UA85871C2 - Інгібітори дипептидилпептидази - Google Patents

Інгібітори дипептидилпептидази Download PDF

Info

Publication number
UA85871C2
UA85871C2 UAA200610844A UAA200610844A UA85871C2 UA 85871 C2 UA85871 C2 UA 85871C2 UA A200610844 A UAA200610844 A UA A200610844A UA A200610844 A UAA200610844 A UA A200610844A UA 85871 C2 UA85871 C2 UA 85871C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
group
phenyl
compound
substituted
Prior art date
Application number
UAA200610844A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Цзюнь Фен
Стефен Л. Гуолтні
Стефен Л. Гуолтни
Джеффрі А. Стеффорд
Джеффри А. Стеффорд
Чжиюань Чжан
Брюс Елдер
Брюс Элдер
Пол Ізбестер
Поль Избестер
Грант Палмер
Джонатон Селсбері
Джонатон Селсбери
Лакнер Юлісс
Лакнер Юлисс
Original Assignee
Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед
Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34930979&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA85871(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед, Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед filed Critical Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед
Publication of UA85871C2 publication Critical patent/UA85871C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

Представлені сполуки, фармацевтичні засоби, набори і способи для застосування з DPP-IV і іншими протеазами S9, які включають сполуку формули І: , І де М є N або CR4; Q1 і Q2 кожний незалежно вибирають із групи, яка включає CO, CS, SO, SO2 і C=NR9; і кожний R1 R2, R3, R4 і R9 такі, як визначено в описі.

Description

простати і у простатосомах. Вони являють собою одержані із простати органели, важливі для поліпшення рухливості сперми (Маппсої, с., еї аІ., Ет. 9. Сіїп. Спет. Сіїп. Віоспет., 1992, 30, 3331. Інгібітори ОРР-ІМ також можуть пригнічувати рухливість сперми й, тому, діяти як контрацептивний агент для чоловіків. Навпаки, інгібітори ОРР-ІМ розглядаються як нові агенти для лікування безплідності, особливо безплідності у жінок внаслідок синдрому полікістозу яєчників (РСО5, синдром Стейна-Левенталя), що являє собою стан, який характеризується стовщенням капсули яєчників і утворенням множини фолікулярних кіст. Це призводить до безплідності і аменореї.
Думають, що ОРР-ЇМ відіграє роль у розщепленні різних цитокінів (стимулюючих кровотворних клітин), факторів росту і нейропептидів.
Стимульовані кровотворні клітини корисні при лікуванні розладів, які характеризуються зниженою кількістю кровотворних клітин або їхніх попередників іп мімо. Такі стани часто виникають у пацієнтів з пригніченою імунною системою, наприклад, як наслідок хіміотерапії й/або радіаційної терапії раку. Було виявлено, що інгібітори дипептидилпептидази ІМ типу корисні для стимулювання росту і диференціювання кровотворних клітин при відсутності доданих екзогенно цитокінів або інших факторів росту або клітин строми. Це відкриття суперечить догмату в галузі стимулювання кровотворних клітин, який говорить, що додавання цитокінів або клітин, які продукують цитокіни (стромальні клітини) є суттєвим елементом для збереження і стимулювання росту і диференціювання кровотворних клітин у культурі (див., наприклад, міжнародну заявку РСТ Мо
РСТ/ІО593/017173, опубліковану як МО 94/03055).
Було показано, що ОРР-ЇМ у плазмі людини відщеплюють Туг-АІа М-закінчення від фактора, що вивільняє гормон росту, і приводить до інактивації цього гормону. Тому інгібітори ЮОРР-ІМ можуть бути корисні при лікуванні низького росту внаслідок дефіциту гормону росту (карликовості) і для промотування СсН-залежного росту тканини або повторного росту.
ОРР-ЇМ також може розщеплювати нейропептиди, і було показано, що вона модулює активність речовини
Р. нейроактивних пептидів, нейропептиду МУ і СІ ІР |Мепіїєїп, В., ОСантв», Р., Стгапаї, О., Кипидег, В., Ргоїеоуїс ргосезвіпуд ої пеигореріїде М апа реріа У ру аіреріау! реріїдазе ІМ, Недиї. Рері., 49, 133, 1993; М/еї2еї, МУ.,
М/адпег, Т., Модеї, О., ЮОетицй, Н.-О., Ваівспип, О., ЕнНесів ої Ше СІ ІР їадтепі АСТН 20-24 оп Ше ашигайоп ої
ВЕМ зієер ерізодез5, Мепгореріїдев5, 31, 41, 1997). Таким чином, інгібітори ОРР-ІМ можуть бути корисними агентами для регулювання або нормалізації неврологічних розладів.
Було показано, що деякі сполуки інгібують ОРР-ІМ. Незважаючи на це, усе ще існує необхідність у нових інгібіторах ОРР-ІМ, які мають переважну ефективність, стабільність, селективність, токсичність й/або фармакодинамічні властивості. У зв'язку із цим далі представлений новий клас інгібіторів ОРР-ЇМ.
Даний винахід належить до сполук, які мають активність, інгібуючу ОРР-ІМ. Слід зазначити, що ці сполуки також можуть мати активність, інгібуючу інші 59 протеази й, таким чином, можуть застосовуватися проти таких інших 59 протеаз, на додаток до ЮОРР-ІМ. У даному винаході також представлені композиції, промислові вироби і набори, що містять такі сполуки.
В одному варіанті здійснення представлена фармацевтична композиція, яка містить інгібітор ОРР-ЇМ відповідно до даного винаходу як активний інгредієнт. Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу можуть необов'язково містити 0,00195-10095 одного або більше інгібітору ОРР-ЇМ відповідно до даного винаходу. Такі фармацевтичні композиції можуть уводитися або спільно вводитися множиною способів, включаючи, наприклад, пероральний, парентеральний, внутрішньочеревинний, внутрішньовенний, внутрішньоартеріальний, черезшкірний, під'язичний, внутрішньом'язовий, ректальний, трансбукальний, інтраназальний, ліпосомальний, шляхом інгаляції, вагінальний, внутрішньоочний, місцевий (наприклад, за допомогою катетера або стента), підшкірний, інтраадипозальний, внутрішньосуглобовий або інтратекальний.
Композиції також можуть уводитися або спільно вводитися у вигляді дозованої форми з уповільненим вивільненням.
Даний винахід також належить до наборів і інших промислових виробів для лікування хворобливих станів, пов'язаних з ОРР-ЇМ.
В одному варіанті здійснення представлений набір, який включає композицію, що містить принаймні один інгібітор ОРР-ЇМ відповідно до даного винаходу в сполученні з інструкцією. Інструкції можуть містити вказівку на хворобливий стан, для якого призначена дана композиція, інформацію зі зберігання, інформацію з дозування й/або інструкції із введення композиції. Набір також може містити пакувальний матеріал.
Пакувальний матеріал може включати контейнер для зберігання композиції. Набір також може містити додаткові компоненти, такі як шприци для введення композиції. Набір може містити композицію в одиничній або багаторазовій дозованій формі.
В іншому варіанті здійснення представлений промисловий виріб, який включає композицію, що містить принаймні один інгібітор ОРР-ІМ відповідно до даного винаходу в сполученні з пакувальним матеріалом.
Пакувальний матеріал може містити контейнер для зберігання композиції. Контейнер може необов'язково мати етикетку, у якій дана вказівка на хворобливий стан, для якого призначена дана композиція, інформація зі зберігання, інформація з дозування й/або інструкція із введення композиції. Набір також може містити додаткові компоненти, такі як шприци для введення композиції. Набір може містити композицію в одиничній або багаторазовій дозованій формі.
Також представлені способи одержання сполук, композицій і наборів відповідно до даного винаходу.
Наприклад, представлено кілька схем синтезу для одержання сполук відповідно до даного винаходу.
Також представлені способи застосування сполук, композицій, наборів і промислових виробів відповідно до даного винаходу.
В одному варіанті здійснення сполуки, композиції, набори і промислові вироби застосовують для інгібування ОРР-ЇМ.
В іншому варіанті здійснення сполуки, композиції, набори і промислові вироби застосовують для лікування хворобливого стану, на який ОРР-ІМ впливає, що приводить до патології і /"а4бо симптоматики хворобливого стану.
В іншому варіанті здійснення сполуку вводять пацієнтові, у якого активність ОРР-ІМ змінена, переважно знижена.
В іншому варіанті здійснення пацієнтові вводять проліки сполуки, що перетворюється в сполуку іп мімо, де вона інгібує ОРР-ЇМ.
В іншому варіанті здійснення представлений спосіб інгібування ОРР-ЇІМ, що включає контактування ОРР-ЇМ зі сполукою відповідно до даного винаходу.
В іншому варіанті здійснення представлений спосіб інгібування ОРР-ІМ, що включає введення суб'єктові сполуки відповідно до даного винаходу для інгібування ОРРА-ЇМ іп мімо.
В іншому варіанті здійснення представлений спосіб інгібування ОРР-ІМ, що включає введення пацієнтові першої сполуки, яка перетворюється іп мімо у другу сполуку, де друга сполука інгібує ОРР-ЇМ іп мімо. Слід зазначити, що сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути першою або другою сполуками.
В іншому варіанті здійснення представлений терапевтичний спосіб, який включає введення сполуки відповідно до даного винаходу.
В іншому варіанті здійснення представлений спосіб інгібування проліферації клітин, який включає контактування клітини з ефективною кількістю сполуки відповідно до даного винаходу.
В іншому варіанті здійснення представлений спосіб інгібування проліферації клітин у пацієнта, який включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки відповідно до даного винаходу.
В іншому варіанті здійснення представлений спосіб лікування стану у пацієнта, який опосередковується
ОРРА-ЇМ, або який, як відомо, лікується інгібіторами ОРР-ІМ, що включає введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки відповідно до даного винаходу.
В іншому варіанті здійснення представлений спосіб застосування сполуки відповідно до даного винаходу для виробництва лікарського засобу для застосування при лікуванні хворобливого стану, який, як відомо, опосередковується ОРР-ІМ, або який, як відомо, лікується інгібіторами ОРР-ЇМ.
В іншому варіанті здійснення представлений спосіб лікування хворобливого стану, при якому ОРР-ЇМ має дію, що викликає патологію й/(або симптоматику хворобливого стану, де спосіб включає введення сполуки відповідно до даного винаходу пацієнтові в терапевтично ефективній кількості для даного хворобливого стану.
В іншому варіанті здійснення представлений спосіб лікування хворобливого стану, при якому ОРР-ЇМ має дію, що викликає патологію й/або симптоматику хворобливого стану, де спосіб включає: введення пацієнтові першої сполуки, яка перетворюється іп мімо у другу сполуку, так що друга сполука присутня в організмі пацієнта в терапевтично ефективній кількості для даного хворобливого стану. Слід зазначити, що сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути першою або другою сполуками.
В іншому варіанті здійснення представлений спосіб лікування хворобливого стану, при якому ОРР-ЇМ має дію, що викликає патологію й/або симптоматику хворобливого стану, де спосіб включає: введення сполуки відповідно до даного винаходу пацієнтові таким чином, щоб сполука була присутньою в організмі пацієнта в терапевтично ефективній кількості для даного хворобливого стану.
В іншому варіанті здійснення представлений спосіб лікування проліферативного захворювання клітин, який включає обробку клітин сполукою відповідно до даного винаходу в сполученні з антипроліферативним агентом, де клітини обробляють сполукою відповідно до даного винаходу до, одночасно й/або після того, як клітини оброблять антипроліферативним агентом, де спосіб названий у даному описі як комбінована терапія.
Слід зазначити, що лікування одним агентом перед введенням іншого позначене як послідовна терапія, навіть якщо агенти вводять разом. Слід зазначити, що комбінована терапія включає випадки, коли агенти вводять один за одним до або після (послідовна терапія), а також коли агенти вводять одночасно.
Приклади захворювань, які можна лікувати введенням сполук і композицій відповідно до даного винаходу, включають, але не обмежуються ними, стани, опосередковані ОРР-ІМ, зокрема діабет, більш конкретно, цукровий діабет ІІ типи, діабетичну дисліпідемію, стани порушеної толерантності до глюкози (ЮТ), стани порушених рівнів глюкози в плазмі натще (ІЕС), метаболічний ацидоз, кетоз, регулювання апетиту, ожиріння, регулювання вивільнення імунодепресантів або цитокіну, автоїмунні захворювання, такі як запалення кишечнику, розсіяний склероз і ревматоїдний артрит, СНІД, рак (профілактика метастазів, наприклад, пухлин грудей і простати в легені), дерматологічні захворювання, такі як псоріаз і плескатий лишай, лікування безплідності в жінок, остеопороз, контрацепцію чоловіків і неврологічні захворювання.
Щодо всіх представлених вище варіантів відзначено, що даний винахід охоплює всі фармацевтично прийнятні іонізовані форми (наприклад, солі) і сольвати (наприклад, гідрати) сполук, незалежно від того, чи визначені такі іонізовані форми і сольвати, тому що вони добре відомі в даній галузі для введення фармацевтичних агентів в іонізованій або сольватованій формі. Також слід зазначити, що якщо не зазначена конкретна стереохімія, перерахування сполук охоплює всі можливі стереоізомери (наприклад, енантіомери або діастереомери залежно від кількості хіральних центрів), незалежно від того, чи є присутнім сполуки у вигляді окремого ізомеру або суміші ізомерів. Далі, якщо не зазначене інше, перерахування сполук охоплює всі можливі резонансні форми і таутомери. Щодо формули винаходу, вираз «сполука, що включає формулу» охоплює сполуку і всі фармацевтично прийнятні іонізовані форми і сольвати, всі можливі стереоізомери і всі можливі резонансні форми і таутомери, якщо не зазначено конкретно в конкретному пункті формули винаходу.
Також слід зазначити, що можуть уводитися проліки, які змінюються іп мімо і стають сполуками відповідно до даного винаходу. Різні способи застосування сполук відповідно до даного винаходу, незалежно від того, чи визначене введення проліків, охоплюють введення проліків, які перетворюються іп мімо у сполуку відповідно до даного винаходу. Також слід зазначити, що певні сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути змінені іп мімо до інгібування ОРР-ІМ і, таким чином, можуть самі по собі бути проліками для інших сполук. Такі проліки для інших сполук можуть самі по собі мати або не мати інгібуючу активність щодо ОРР-ЇМ.
На кресленні фіг. представлена стрічкова діаграма структури ОРР-ЇМ з виділенням вторинних структурних елементів білка.
Визначення
Якщо не зазначене інше, представлені нижче терміни, використовувані в описі і формулі винаходу, мають зазначені нижче значення для цілей даної заявки. «Аліциклічний» означає групу, яка включає неароматичну кільцеву структуру. Аліциклічні групи можуть бути насиченими або частково ненасиченими, з одним, двома або більше подвійними або потрійними зв'язками. Аліциклічні групи також можуть необов'язково містити гетероатоми, такі як азот, кисень і сірка.
Атоми азоту можуть бути необов'язково кватернізовані або окислені, і атоми сірки можуть бути необов'язково окислені. Приклади ациклічних груп включають, але не обмежуються ними, групи із Сз-Св кільцями, такі як циклопропіл, циклогексан, циклопентан, циклопентен, циклопентадієн, циклогексан, циклогексен, циклогексадієн, циклогептан, циклогептен, циклогептадієн, циклооктан, циклооктен і циклооктадієн. «Аліфатичний» означає групу, яка характеризується прямим або розгалуженим ланцюгом, що складається з атомів вуглецю, і може бути насичений або частково ненасичений, з одним, двома або більше подвійними або потрійними зв'язками. «Алкеніл», представлений сам по собі, означає прямий або розгалужений, ненасичений аліфатичний радикал, що має ланцюг з атомів вуглецю, який має принаймні один подвійний зв'язок між сусідніми атомами вуглецю. Звичайно використовують Схалкеніл і Сх.ухалкеніл, де Х і М означають кількість атомів вуглецю в ланцюзі. Наприклад, Сго-валкеніл включає алкеніли, які мають ланцюг, який складається з від 2 до 6 атомів вуглецю. «Алкокси» означає кисневу групу, яка має алкільний замісник. Алкоксигрупи відповідно до даного винаходу можуть бути необов'язково заміщені. «Алкіл», представлений сам по собі, означає прямий або розгалужений, насичений або ненасичений, аліфатичний радикал, що має ланцюг атомів вуглецю, який необов'язково містить атоми кисню (див. «оксаалкіл») або азоту (див. «аміноалкіл») між атомами вуглецю. Звичайно використовують Схалкіл і Сх- уалкіл, де Х і М означають кількість атомів вуглецю в ланцюзі. Наприклад, Сі-всалкіл включає алкіли, які мають ланцюг з від 1 до 6 атомів вуглецю (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, вініл, аліл, 1-пропеніл, ізопропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, 3-бутеніл, 2-метилаліл, етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл і подібні). Алкіл, представлений у складі інших радикалів (наприклад, таких як арилалкіл, гетероарил алкіл), означає прямий або розгалужений, насичений або ненасичений аліфатичний двовалентний радикал, що має зазначену кількість атомів вуглецю або, якщо атоми не зазначені, означає зв'язок (наприклад, (Сі-іо)дарил(Сі-з)алкіл включає бензил, фенетил, 1-фенілетил, 3-фенілпропіл, 2-тієнілметил, 2- піридинілметил і подібні). «Алкілен», якщо не зазначене інше, означає прямий або розгалужений, насичений або ненасичений аліфатичний двовалентний радикал. Звичайно використовують Схалкілен і Сх-уалкілен, де Х і М означають кількість атомів вуглецю в ланцюзі. Наприклад, Сі-єалкілен включає метилен (-СНег-), етилен (-СНаСНег-), триметилен (-СНа.СНоСН»г-), тетраметилен (-СНаСН»СНоСН»г-), 2-бутенілен (-СНаСНеСНеСНн»-), /-2- метилтетраметилен (-СНЕСН(СНз)СНесСнНе»-), пентаметилен (-СНЄСНаСНаСН»сСнН -) і подібні. «Алкіліден» означає прямий або розгалужений, насичений або ненасичений аліфатичний радикал, сполучений з основною молекулою подвійним зв'язком. Звичайно використовують Схалкіліден і Сх-ухалкіліден, де Х і У означають кількість атомів вуглецю в ланцюзі. Наприклад, Сі-валкіліден включає метилен (СН), етиліден («СНСН»), ізопропіліден («С(СнНвз)»г), пропіліден (-ССНСНеСН»), аліліден (-СН-СН-АСН 5) і подібні. «Алкініл», представлений сам по собі, означає прямий або розгалужений, ненасичений аліфатичний радикал, що має ланцюг атомів вуглецю, який має принаймні один потрійний зв'язок між сусідніми атомами вуглецю. Звичайно використовують Схалкініл і Сх. ухалкініл, де Х і М означають кількість атомів вуглецю в ланцюзі. Наприклад, Сг-всалкініл включає алкініли, які мають ланцюг з від 2 до 6 атомів вуглецю. «Аміно» означає азотну групу, що має два інших замісники, де атом водню або вуглецю приєднаний до атома азоту. Наприклад, характерні аміногрупи включають -МНе-, -МНОНз, -М(СНз)2, -МНСз-залкіл, -М(Сч1- залкіл)2 і подібні. Якщо не зазначене інше, сполуки відповідно до даного винаходу, які містять аміногрупи, можуть включати їхні захищені похідні. Придатні захисні групи для аміногруп включають ацетил, трет- бутоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл і подібні. «Аміноалкіл» означає алкіл, такий як визначено вище, за винятком того, що один або більше заміщений або незаміщений атом азоту (-М-) розташований між атомами вуглецю алкілу. Наприклад, (Сг2-б)аміноалкіл належить до ланцюга, який містить від 2 до 6 атомів вуглецю і один або більше атомів азоту, розташованих між атомами вуглецю. «Тварина» включає людину, ссавців, відмінних від людини (наприклад, собак, кішок, кроликів, корів, коней, овець, кіз, свиней, оленів і подібних) і не ссавців (наприклад, птахів і подібних). «Ароматичний» означає групу, у якій атоми, з яких вона складається, утворюють ненасичену кільцеву систему, всі атоми в кільцевій системі є зр? гібридизованими і загальна кількість пі-електронів дорівнює 4п--2.
Ароматичне кільце може бути таким, що атоми кільця є тільки атомами вуглецю або можуть включати атоми вуглецю і невуглецю (див. «гетероарил»). «Арил» означає моноциклічну або поліциклічну систему кілець, де кожне кільце є ароматичним або, будучи конденсованим з одним або більше кільцями, утворює ароматичну систему кілець. Якщо один або більше атомів кільця не є вуглецем (наприклад, М, 5), арил є гетероарилом. Звичайно використовують Схарил і Сх-«арил, де Х і У означають кількість атомів вуглецю в кільці. «Біциклоалкіл» означає насичену або частково ненасичену конденсовану біциклічну або місточкову поліциклічну систему кілець. «Біциклоарил» означає біциклічну систему кілець, у якій кільця зв'язані одинарним зв'язком або конденсовані, і принаймні одне з кілець, з яких складається система, є ароматичним. Звичайно використовують Схбіциклоарил і Сх-убіциклоарил, де Х і М означають кількість атомів вуглецю в біциклічній кільцевій системі, і безпосередньо приєднані до кільця. «Місточкове кільце» у даному описі належить до кільця, яке сполучене з іншим кільцем з одержанням сполуки, що має біциклічну структуру, де два атоми кільця, загальні для обох кілець, не зв'язані безпосередньо один з одним. Невиняткові приклади загальних сполук, що мають місточкове кільце,
включають борнеол, норборнан, 7-оксабіцикло|(2.2.1|)гептан і подібні. Одне або обидва кільця біциклічної системи також можуть містити гетероатоми. «Карбамоїл» означає радикал -ОС(О)МНаНь, де На і Аь кожний незалежно є двома додатковими замісниками, де атом водню або вуглецю приєднаний до атома азоту. «Карбоцикл» означає кільце, яке складається з атомів вуглецю. «Похідне карбоциклічного кетону» означає карбоциклічне похідне, у якому кільце містить групу -СО-. «Карбоніл» означає радикал -СО-. Слід зазначити, що карбонільний радикал може бути заміщений множиною замісників з одержанням різних карбонільних груп, включаючи кислоти, галоїдангідриди кислот, альдегіди, аміди, складні ефіри і кетони. «Карбокси» означає радикал -СО»-. Слід зазначити, що сполуки відповідно до даного винаходу, які містять карбоксигрупи, можуть включати їхні захищені похідні, наприклад, де атом кисню заміщений захисною групою.
Придатні захисні групи для карбоксигруп включають бензил, трет-бутил і подібні. «Ціано» означає радикал -СМ. «Циклоалкіл» означає неароматичну, насичену або частково ненасичену, моноциклічну, конденсовану біциклічну або місточкову поліциклічну систему кілець. Звичайно використовують Схциклоалкіл і Сх- уциклоалкіл, де Х і У означають кількість атомів вуглецю в кільцевій системі. Наприклад, Сз юциклоалкіл включає циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексеніл, 2,5-циклогексадієніл, біцикло(2.2.2|октил, адамантант-1-ил, декагідронафтил, оксоциклогексил, діоксоциклогексил, тіоциклогексил, 2-оксобіцикло(2.2.1|гепт-1-ил і подібні. «Циклоалкілен» означає двовалентну насичену або частково ненасичену моноциклічну або поліциклічну систему кілець. Звичайно використовують Схциклоалкілен і Сх-уциклоалкілен, де Х і У означають кількість атомів вуглецю в кільцевій системі. «Захворювання» конкретно включає будь-який нездоровий стан тварини або його частини, і включає нездоровий стан, який може бути викликаний, або може відбутися внаслідок медичної або ветеринарної терапії, застосовуваної до тварини, наприклад, «побічні ефекти» такої терапії. «Конденсоване кільце» у даному описі означає кільце, яке сполучене з іншим кільцем з одержанням сполуки, що має біциклічну структуру, де атоми кільця, які є загальними для обох кілець, безпосередньо сполучені один з одним. Невиняткові приклади звичайних конденсованих кілець включають декалін, нафталін, антрацен, фенатрен, індол, фуран, бензофуран, хінолін і подібні. Сполуки, які мають конденсовані кільцеві системи, можуть бути насиченими, частково насиченими, карбоциклічними, гетероциклічними, ароматичними, гетероароматичними і так далі. «Галоген» означає фтор, хлор, бом або йод. «Галоїдзаміщений алкіл», як окрема група або частина більшої групи, означає «алкіл», заміщений одним або більше атомами «галогену», де зазначені терміни такі, як визначено в даному описі. Галоїдзаміщений алкіл включає галоїдалкіл, дигалоїдалкіл, тригалоїдалкілпергалоїдалкіл і подібні (наприклад, галоїдзаміщений (С1і-з)далкіл включає хлорметил, дихлорметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторетил, перфторетил, 2,2,2-трифтор-1,1-дихлоретил і подібні). «Гетероатом» належить до атома, який не є атомом вуглецю. Конкретні приклади гетероатомів включають, але не обмежуються ними, азот, кисень і сірку. «Гетероатомна група» означає групу, у якій атом, за допомогою якого група приєднана, не є вуглецем.
Приклади гетероатомних груп включають -М--, -МАс-, -М'(О)-, -О-, -5- або -5(0)2-, де Не є замісником. «Гетеробіциклоалкіл» означає біциклоалкіл, такий як визначено в даному описі, за умови, що один або більше атомів кільця є гетероатомами. Наприклад, гетеро(Се-12)біциклоалкіл у даному описі включає, але не обмежується ними, З-азабіцикло(4.1.0|гепт-З-ил, 2-азабіцикло|3.1.0)гекс-2-ил, З-азабіцикло(|3.1.О|гекс-3-ил і подібні. «Гетероциклоалкілен» означає циклоалкілен, такий як визначено в даному описі, за умови, що один або більше атомів вуглецю кільця заміщені гетероатомом. «Гетероарил» означає циклічну ароматичну групу, яка має п'ять або шість атомів у кільці, де принаймні один атом кільця є гетероатомом, і атоми кільця, що залишилися, є вуглецем. Атоми азоту можуть бути необов'язково кватернізовані, і атоми сірки можуть бути необов'язково окислені. Гетероарильні групи відповідно до даного винаходу включають, але не обмежуються ними, одержані з фурану, імідазолу, ізотіазолу, ізоксазолу, оксадіазолу, оксазолу, 1,2,3-оксадіазолу, піразину, піразолу, піридазину, піридину, піримідину, піроліну, тіазолу, 1,3,4-тіадіазолу, триазолу і тетразолу. «Гетероарил» також включає, але не обмежується ними, біциклічні або трициклічні кільця, де гетероарильне кільце конденсоване з одним або двома кільцями, незалежно вибраними із групи, яка включає арильне кільце, циклоалкільне кільце, циклоалкенільне кільце і інші моноциклічні гетероарильні або гетероциклоалкільні кільця. Такі біциклічні або трициклічні гетероарили включають, але не обмежуються ними, похідні бензоГ(рб|фурану, бензо(|рІгіофену, бензімідазолу, імідазо|4,5-с|Іпіридину, хіназоліну, тієно(2,3-с|Іпіридину, тієно|З,2-б|Іпіридину, тієно(2,3-б|Іпіридину, індолізину, імідазо|(1,2-а|Іпіридину, хіноліну, ізохіноліну, фталазину, хіноксаліну, нафтиридину, хінолізину, індолу, ізоіїндолу, індазолу, індоліну, бензоксазолу, бензопіразолу, бензотіазолу, імідазо|(1,5-а|Іпіридину, піразоло|1,5-а|піридину, імідазо|(1,2-а|Іпіримідину, імідазо(1,2-с|Іпіримідину, імідазо|(1,5-а|піримідину, імідазо(|1,5- с|Іпіримідину, піроло|2,3-б|Іпіридину, піроло(2,3-с|Іпіридину, піроло|3,2-с|Іпіридину, піроло|З3,2-б|піридину, піроло(2,3-б|Іпіримідину, піроло|З,2-а|Іпіримідину, піроло(2,3-б|Іпіразину, піразоло(1,5-а|Іпіридину, піроло|1,2-
БІпіридазину, піроло|1,2-с| піримідину, піроло(1,2-а|Іпіримідину, піроло(1,2-а|Іпіразину, триазо|1,5-а|Іпіридину, птеридину, пурину, карбазолу, акридину, феназину, фенотіазину, феноксазину, 1,2-дигідропіролоїЇ3,2,1-
Нііндолу, індолізину, піридо|1,2-а|ндолу і 2(1Н)-піридинону. Біциклічні або трициклічні гетероарильні кільця можуть бути приєднані до основної молекули або через саму гетероарильну групу, або через арильну, циклоалкільну, циклоалкенільну або гетероциклоалкільну групу, з якої вони конденсовані. Гетероарильні групи відповідно до даного винаходу можуть бути заміщені або не заміщені. «Гетеробіциклоарил» означає біциклоарил, такий як визначено в даному описі, за умови, що один або більше атомів кільця є гетероатомами. Наприклад, гетеро(Са4-10)біциклоарил у даному описі включає, але не обмежується ними, 2-аміно-4-оксо-3,4-дигідроптеридин-б-іл, тетрагідроізохінолініл і подібні. «Гетероциклоалкіл» означає циклоалкіл, такий як визначено в даному описі, за умови, що один або більше атомів, які утворюють кільце, є гетероатомами, вибраними, незалежно, з М, О або 5. Необмежувальні приклади гетероциклоалкілу включають піперидил, 4-морфоліл, 4-піперазиніл, піролідиніл, пергідропіролізиніл, 1,4-діазапергідроетиніл, 1,3-діоксаніл, 1,4-діоксаніл і подібні. «Гідрокси» означає радикал -ОН. «Похідне імінокетону» означає похідну, яка містить групу -С(МА)-, де АВ є атомом водню або вуглецю, приєднаним до азоту. «Ізомери» означають будь-яку сполуку, яка має ідентичну молекулярну формулу, але відрізняється по природі або послідовності зв'язків її атомів, або по розташуванню її атомів у просторі. Ізомери, які відрізняється розташуванням їхніх атомів у просторі, позначені як «стереоізомери». Стереоізомери, які не є дзеркальними відбиттями один одного, позначені як «діастереомери», і стереоізомери, які є ненакладаними дзеркальними відбиттями, позначені як «енантіомери» або, іноді, «оптичні ізомери». Атом вуглецю, сполучений із чотирма неідентичними замісниками, позначений як «хіральний центр». Сполука з одним хіральним центром має дві енантіомерні форми із протилежною хіральністю. Суміш двох енантіомерних форм позначена як «рацемічна суміш». Сполука, яка має більше одного хірального центра, має 2"! енантіомерні пари, де п є числом хіральних центрів. Сполуки з більш ніж одним хіральним центром можуть існувати як у вигляді індивідуального діастереомеру, так і у вигляді суміші діастереомерів, позначеної як «діастереомерна суміш». Якщо є один хіральний центр, стереоіїзомер може бути охарактеризований абсолютною конфігурацією цього хірального центра. Абсолютною конфігурацією називається розташування в просторі замісників, приєднаних до хірального центра. Енантіомери характеризуються абсолютною конфігурацією їх хіральних центрів і описуються правилами Н- і б-послідовності по Сайпп, Іпдоій і Ргеюд. Умовні позначки для стереохімічної номенклатури, методи визначення стереохімії і поділи стереоізомерів добре відомі в даній галузі |наприклад, див. "Аамапсед Огдапіс Спетівігу" 4" еййоп, Магсн, дету, дойп УМієу 5 Бопв5, Мем Моїк, 1992). «Нітро» означає радикал -МО». «Оксаалкіл» означає алкіл, такий як визначено вище, за винятком того, що один або більше атомів кисню (-0-) розташовані між атомами вуглецю алкілу. Наприклад, (Сг2-б)оксаалкіл належить до ланцюга, який містить від 2 до 6 атомів вуглецю і один або більше атомів кисню, розташованих між атомами вуглецю. «Оксоалкіл» означає алкіл, заміщений карбонільною групою. Карбонільна група може бути альдегідом, кетоном, складним ефіром, амідом, кислотою або хлорангідридом. «Фармацевтично прийнятний» означає продукт, використовуваний для одержання фармацевтичної композиції, який звичайно безпечний, нетоксичний і ні біологічно, ні яким-небудь іншим чином не є небажаним, і включає такі продукти, які прийнятні для ветеринарії, а також для фармацевтики. «Фармацевтично прийнятні солі» означають солі інгібіторів відповідно до даного винаходу, які є фармацевтично прийнятними, як визначено вище, і які мають бажану фармакологічну дію. Такі солі включають кислотно-адитивні солі, одержані з неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бормистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота і подібні; або з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, пропіонова кислота, гексанова кислота, гептанова кислота, циклопентанпропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, молочна кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, яблучна кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, о-(4-гідроксибензоїл)бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, 1,2-етандисульфонова кислота, 2- гідроксіетансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, п-хлорбензолсульфонова кислота, 2- нафталінсульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, камфорсульфонова кислота, 4- метилбіцикло(|2.2.2|окт-2-ен-1-карбонова кислота, глюкогептонова кислота, 4,4-метиленбіс(3-гідроксі-2-єн-1- карбонова кислота), З-фенілпропіонова кислота, триметилоцтова кислота, трет-бутилоцтова кислота, лаурилсірчана кислота, глюконова кислота, глутамінова кислота, гідроксинафтойна кислота, саліцилова кислота, стеаринова кислота, муконова кислота і подібні.
Фармацевтично прийнятні солі також включають основно-адитивні солі, які можуть бути одержані з кислотними протонами, здатними взаємодіяти з неорганічними або органічними основами. Прийнятні неорганічні основи включають гідроксид натрію, карбонат натрію, гідроксид калію, гідроксид алюмінію і гідроксид кальцію. Прийнятні органічні основи включають етаноламін, діетантоламін, триетаноламін, трометамін, М-метилглюкамін і подібні. «Проліки» означає сполуку, яка перетворюється іп ммо метаболічно на інгібітор відповідно до даного винаходу. Проліки самі по собі можуть мати або можуть не мати інгібуючу активність щодо ОРР-ІМ. Наприклад, інгібітор, який містить гідроксигрупу, може вводитися у вигляді складного ефіру, що у процесі гідролізу іп мімо перетворюється на гідроксисполуку. Придатні складні ефіри, які можуть бути перетворені іп муїмо на гідроксисполуки, включають ацетати, цитрати, лактати, тартрати, малонати, оксалати, саліцилати, пропіонати, сукцинати, фумарати, малеати, метилен-біс-р-гідроксинафтоати, гентизати, ізотіонати, ди-п-толуоїлтартрати, метансульфонати, етансульфонати, бензолсульфонати, п-толуолсульфонати, циклогексилсульфамати, хінати, складні ефіри амінокислот і подібні. Аналогічно, інгібітор, який містить аміногрупу, може вводитися у вигляді аміду, що перетворюється гідролізом іп мімо на аміносполуку. «Захищені похідні» означає похідні інгібіторів, у яких реакційноздатна група або групи блоковані захисними групами. Захищені похідні корисні при одержанні інгібіторів або самі по собі можуть бути активними як інгібітори. Повний список придатних захисних груп можна знайти в |Г.М/. Стеєпе, Ргоїесіїпд Сптоире іп
Огдапіс бупінезів, З'Я еайіоп, донп Умієу 4 бопв, Іпс. 1999). «Заміщений або незаміщений» означає, що дана група може містити тільки водневі замісники в межах доступної валентності (незаміщена) або може також містити один або більше замісників, відмінних від водню,
у межах доступної валентності (заміщена), які інше не визначені конкретним найменуванням даної групи.
Наприклад, ізопропіл являє приклад етиленової групи, яка заміщена -СНз. Загалом, відмінним від водню замісником може бути будь-який замісник, який може бути сполучений з атомом даної групи, визначеної як заміщена. Приклади замісників включають, але не обмежуються ними, альдегідну, аліциклічну, аліфатичну, алкільну, алкіленову, алкіліденову, амідну, аміно, аміноалкільну, ароматичну, арильну, біциклоалкільну, біциклоарильну, карбамоїльну, карбоциклільну, карбоксильну, карбонільну групу, циклоалкільну, циклоалкіленову, складноефірну, галогенову, гетеробіциклоалкільну, гетероциклоалкіленову, гетероарильну, гетеробіциклоарильну, гетероциклоалкільну, оксо, гідрокси, імінокетонну, кетонну, нітро і оксаалкільну групи, кожна з яких може бути необов'язково заміщена або є незаміщеною. «Сульфініл» означає радикал -50-. Слід зазначити, що сульфінільний радикал може бути заміщений різними замісниками з одержанням різних сульфінільних груп, включаючи сульфінові кислоти, сульфінаміди, складні ефіри сульфінілу і сульфоксиди. «Сульфоніл» означає радикал -502-. Слід зазначити, що сульфонільний радикал може бути заміщений різними замісниками з одержанням різних сульфонільних груп, включаючи сульфонові кислоти, сульфонаміди, складні ефіри сульфонату і сульфони. «Терапевтично ефективна кількість» означає таку кількість, яка при введенні тварині для лікування захворювання є достатньою для проведення такого лікування захворювання. «Тіокарбоніл» означає радикал -С5-. Слід зазначити, що тіокарбонільний радикал може бути заміщений різними замісниками з одержанням різних тіокарбонільних груп, включаючи тіокислоти, тіоаміди, складні тіоефіри і тіокетони. «Лікування» або «лікувати» означає будь-яке введення сполуки відповідно до даного винаходу і включає: (1) профілактику виникнення захворювання у тварини, яка може бути схильна до захворювання, але ще не має або не виявляє патологію або симптоматику захворювання, (2) інгібування захворювання у тварини, яка має або виявляє патологію або симптоматику захворювання (наприклад, зупинка подальшого розвитку патології й/або симптоматики), або (3) полегшення захворювання у тварини, яка має або виявляє патологію або симптоматику захворювання (наприклад, реверсування патології й/або симптоматики).
Щодо всіх представлених у даному описі визначень слід зазначити, що визначення повинні розумітися як розкриті в розумінні того, що можуть бути додані інші замісники, не визначені в них. Отже Сзалкіл означає, що є один атом вуглецю, але не означає, які замісники є на атомі вуглецю. Отже, Сіалкіл включає метил (тобто -
СнН3), а також -ВаРьНсе, де Ва, РНь і Ас кожний може незалежно бути воднем або будь-яким іншим замісником, де атом, приєднаний до атома вуглецю, є гетероатомом або ціано. Отже, СЕз, СН2ОН і СН-СМ, наприклад, усі є
Стіалкілами.
Даний винахід належить до сполук, композицій, наборів і промислових виробів, які можуть застосовуватися для інгібування дипептидилпептидаз ІМ (далі позначених як ОРР-ІМ).
ОРР-ІМ (ЄС.3.4.14.5 також відома як ОРРЯ4, ОР4, МОАР-ЇМ, білок 2, який утворює комплекс із аденозиндеаміназою, білок, що зв'язує аденозиндеаміназу (АСАБбр), являє собою 766 залишок, 240кДа білок, який є високоспецифічною мембранозв'язаною некласичною серинамінопептидазою. ОРР-ЇМ має сериноподібний механізм протеазної активності, відщдеплюючи дипептиди від амінокінця пептидів із проліном або аланіном у передостанньому положенні. Крім того, повільне вивільнення дипептидів типу Х-Сіу або Х-5ег описано для деяких природних пептидів. ОРР-ІМ в основному експресується в епітеліальних і ендотеліальних клітинах множини різних тканин (кишечник, печінка, легені, нирки і плацента), а також знайдена в рідинах організму. ОРР-ІМ також експресується в циркулюючих Т-лімфоцитах і, як було показано, є синонімічною антигену поверхні клітин СО-26. Дика форма ОРР-ЇМ повної довжини описана в СепВапк Ассезвіоп Митбрег
ММ 001935 | "Оірерііду! реріїдазе ІМ (СО 26) депе ехргеввіоп іп епіегосуїе-Їїке соїоп сапсег сеї! Іпез НТ-29 апа
Сасо-2. Сіопіпд ої Ше сотрієїе Нпитап содіпд зедоепсе апа спапдез ої аїіреріау! реріїдазе ІМ тАМА Іеємеїв5 дигіпду сеї! айегепіайноп", ЮСагтоиі, О., І асаза, М., Вагісації, Г., Магонеєї, О., Заріп, С, Тгоюї, Р., Вагбаї, А. апа
Тгидпап, О., 9. Віої. Спет., 267 (7), 4824-4833, 19921.
ОРРА-ЇМ є членом 59 сімейства серинпротеаз, більш конкретно, 598 сімейства. Інші члени сімейства 59 включають, але не обмежуються ними:
Підродина 59А: дипептидилпептидаза; олігопептидаза В (ЄС 3.4.21.83); оолігопептидаза В; пролілолігопептидаза (СС 3.4.21.26);
Підродина 598: дипептидиламінопептидаза А; дипептидиламінопептидаза В; дипептидилпептидаза ІМ (СС 3.4.14.5); дипептидилпептидаза У; підодиниця білка альфа, що активує фібробласт; сепраза;
Підродина 59С: ациламіноацилпептидаза (ЄС 3.4.19.1).
Слід зазначити, що сполуки відповідно до даного винаходу також можуть мати інгібуючу активність відносно інших членів сімейства 59 і, таким чином, можуть застосовуватися до хворобливих станів, пов'язаних з такими іншими членами сімейства. 1. Кристалічна структура ОРР-ЇМ
В бБуїтх, Іпс. (Зап Оіедо, СаїйОгпіа) нещодавно встановили кристалічну структуру ОРР-ЇМ. Знання кристалічної структури використовують як орієнтир для створення інгібіторів ОРР-ІМ, представлених у даному описі.
На кресленні Фіг. представлена стрічкова діаграма структури ОРР-ЇМ, з виділенням вторинних структурних елементів білка. ОРР-ІМ являє собою молекулу циліндричної форми із приблизною висотою 7ОА і діаметром 6ОА. Каталітична тріада ОРР-ЇМ (Зегб42, Авр720 і Ніз752) проілюстрована в центрі фігури у вигляді «кульок і паличок». Тріада амінокислот розташована в домені пептидази або каталітичному домені ОРР-М.
Каталітичний домен ковалентно зв'язаний з В-закрученим доменом. Каталітичний домен ЮОРР-ЇМ включає залишки 1-67 і 511-778. Каталітичний домен ОРР-ІМ приймає характерний вигин а/р-гідролази. Серцевина цього домену містить В-складку з 8 ланками, де всі ланки паралельні за винятком однієї. д-Складка значно скручена і фланкована трьома а-спіралями з однієї сторони і п'ятьма а-спіралями з іншої. Топологія |Д-
структури являє собою 1, 2, -1х, 2х і (1х) 1У.5. Віспагазоп: Тне апаюту апа (ахопоту ої ргоїєїп вігисішге; (1981)
Адм. Ргоївїп Спет. 269, 15076-15084). Була ідентифікована кількість залишків, які визначають форму і характеристики заряду активного сайта. Знання цих залишків є важливим фактором при створенні інгібіторів
ОРРА-ЇМ відповідно до даного винаходу. 2. Інгібітори ОРР-ЇМ
В одному варіанті здійснення інгібітори ЮОРР-ІМ відповідно до даного винаходу містять сполуки, які включають:
В а! те у; се т з
Е оз де
М є М або СВ;
ОС? кожний незалежно вибирають із групи, яка включає СО, С5, 50, 50» і С-МВ58;
Вег є воднем або вибраний із групи, яка включає (С1-10)алкіл, (Сз-12)уциклоалкіл, (Сз-12)циклоалкіл(С-5)алкіл, гетеро(Сз-12)уциклоалкіл(Сі-в)алкіл, гетеро(Сз-і2)циклоалкіл, арил(Сі-о)алкіл, гетероарил(Сі-5)алкіл, (Се- 12)біциклоарил, гетеро(Са-12)біциклоарил, гетеро(Са-12)біциклоарил(Сі-5)алкіл, карбоніл(Сі-з)алкіл, тіокарбоніл(Сі-з)алкіл, сульфоніл(Сі-з)алкіл, сульфініл(Сі-з)алкіл, іміно(Сі-з)алкіл, аміно, арил, гетероарил, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонільну групу, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним;
Аз вибирають із групи, яка включає пергалоїд(Сі-10)алкіл, аміно, (С1-1о)далкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, арил, гетероарил, карбоніл(С 1-з)алкіл, тіокарбоніл(Сі-з)алкіл, сульфоніл(Сі-з)алкіл, сульфініл(Сі-з)алкіл, іміно(Сі-з)алкіл, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонільну групу, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним, і заміщені або незаміщені 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членні кільця;
Ах є воднем або вибраний із групи, яка включає галоген, пергалоїд(Сі-10)алкіл, аміно, ціано, тіо, (Сч1- 1і0далкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, арил, гетероарил, карбоніл(С1-з)алкіл, тіокарбоніл(Сі-з)алкіл, сульфоніл(Сі-з)алкіл, сульфініл(С1-з)алкіл, іміно(Сі-з)алкіл, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонільну групу, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним;
Во є воднем або вибраний із групи, яка включає алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, біциклоарил і гетеробіциклоарил, кожний з яких заміщений або є незаміщеним;
Ї є лінкером, що забезпечує 1-, 2- або З-атомний поділ між Х і кільцем, до якого І приєднаний, де атоми лінкера, які забезпечують поділ, вибирають із групи, яка включає вуглець, кисень, азот і сірку; і
Х вибирають із групи, яка включає (Сі-і0)алкіл, (Сз-12)уциклоалкіл, гетеро(Сз-12)циклоалкіл, арил(Сі-1од)алкіл, гетероарил(С -5)алкіл, (Се-2)біциклоарил, гетеро(Са-12)біциклоарил, карбоніл(С1-з)алкіл, тіокарбоніл(Сі-з)алкіл, сульфоніл(Сі-з)алкіл, сульфініл(Сі-з)алкіл, іміно(Сі-з)алкіл, аміно, арил, гетероарил, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, алкеніл, алкініл, карбонільну групу, ціано, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним.
В іншому варіанті здійснення інгібітори ОРР-ІМ відповідно до даного винаходу включають сполуки, які містять: о ни,
КА у де
М є М або СВ;
Вег є воднем або вибраний із групи, яка включає (С1-10)алкіл, (Сз-12)уциклоалкіл, (Сз-12)циклоалкіл(С-5)алкіл, гетеро(Сз-і2г)уциклоалкіл о (Сі-5)алкіл, гетеро(Сз-2)циклоалкіл, арил(Сі-іо)алкіл, гетероарил(Сі-5)алкіл, (Се- 12)біциклоарил, гетеро(Са-12)біциклоарил, гетеро(Са-12)біциклоарил(Сі-5)алкіл, карбоніл(Сі-з)алкіл, тіокарбоніл(Сі-з)алкіл, сульфоніл(Сі-з)алкіл, сульфініл(Сі-з)алкіл, іміно(Сі-з)алкіл, аміно, арил, гетероарил, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонільну групу, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним;
Аз вибирають із групи, яка включає пергалоїд(Сі-10)алкіл, аміно, (С1-1о)далкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, арил, гетероарил, карбоніл(Сі-з)алкіл, тіокарбоніл(Сі-з)алкіл, сульфоніл(Сі-з)алкіл, сульфініл(Сі-з)алкіл, іміно(Сі-з)алкіл, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонільну групу, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним, і заміщені або незаміщені 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членні кільця;
Ах є воднем або вибраний із групи, яка включає галоген, пергалоїд(Сі-10)алкіл, аміно, ціано, тіо, (Сч1- 1і0далкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, арил, гетероарил, карбоніл(Сі-з)алкіл, тіокарбоніл(Сі-з)алкіл, сульфоніл(Сі-з)алкіл, сульфініл(С1-з)алкіл, іміно(Сі-з)алкіл, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонільну групу, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним;
Ї є лінкером, що забезпечує 1-, 2- або З-атомний поділ між Х і кільцем, до якого І приєднаний, де атоми лінкера, які забезпечують поділ, вибирають із групи, яка включає вуглець, кисень, азот і сірку; і
Х вибирають із групи, яка включає (Сі-і0)алкіл, (Сз-12)уциклоалкіл, гетеро(Сз-12)циклоалкіл, арил(Сі-1од)алкіл, гетероарил(С -5)алкіл, (Се-2)біциклоарил, гетеро(Са-12)біциклоарил, карбоніл(С1-з)алкіл, тіокарбоніл(Сі-з)алкіл, сульфоніл(Сі-з)алкіл, сульфініл(Сі-з)алкіл, іміно(Сі-з)алкіл, аміно, арил, гетероарил, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, алкеніл, алкініл, карбонільну групу, ціано, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним.
Замісник І:
В одному варіанті із зазначених вище варіантів здійснення інгібітори ОРР-ЇМ включають сполуки, де 1, 2 або З атоми І, що забезпечують поділ, складаються з атомів вуглецю. В іншому варіанті, 1, 2 або З атоми І, що забезпечують поділ, вибирають із групи лінкерів, які включають принаймні один атом кисню або принаймні один атом азоту. У ще одному варіанті, Ї відокремлює Х від атома кільця одним атомом.
В одному конкретному варіанті із зазначених вище варіантів здійснення І. вибирають із групи, яка включає -Сне-, -СНаСНе-, -СНаСНаСНе-, -С(0)-, -СН»С(О)-, -С(О)СНе-, -«СН»С(О)СНе-, -Ф(О)СНосСНе-, -СНСНоС(О)-, -О-, - осне-, -СНго-, -СНг6ОосСнН»-, -ОСН».СН»-, -«СНаСНго-, -М(СНз)-, - МНС Не-, -«СНоМН-, -СНг.МНеНе-, -МНОНеСНе-, -
СнгснНагмн-, -МН-С(0)-, -МОНзб(0)-, -С(Ф0)МН-, -С(О)МОНз-, -МНО(О)СНе-, -С(О)МНОН»-, -С(О)СНеаМН-, -
СнгМесн(О)-, -СНгС(О)МНн-, -МНОНегС(О)-, -5-, -9ОНег-, -СНгв-, -ЗОНаСНе-, -«СНгЗСН»-, -«СНаСНегоз-, -(О)5-, -
Фс(0)5СНе-, -СНгС(О)5-, -Ф(О)СНего5- і -СНгЗО(О)-, кожний з яких заміщений або є незаміщеним.
В іншому конкретному варіанті із зазначених вище варіантів здійснення І вибирають із групи, яка включає -Сне-, -С(0)-, -СН»С(О)-, -(О)СНе-, -СНгС(О)СНе-, -С(О)СНоСнН»- і -СНаСНоС(О)-, кожний з яких заміщений або є незаміщеним.
В одному конкретному варіанті із зазначених вище варіантів здійснення -І-Х, узяті разом, вибирають із групи, яка включає -(СНег)-(2-ціано)феніл; -(СНг)-(З-ціано)феніл; -(СНг)-(2-гідрокси)феніл; -(СНг)-(3- гідрокси)феніл; -(«СН»2)-(2-алкеніл)феніл; -(СН»2)-(З-алкеніл)феніл; -(«СН»2)-(2-алкінілуфеніл; -(СН»г)-(3- алкінілуфеніл; -««СНг)-(2-метокси)феніл; -(СНег)-(З-метокси)феніл; -(СН»2)-(2-нітро)феніл; -«(СНг)-(З-нітро)феніл; - (СН2г)-(2-карбокси)феніл; -(СН2г)-(3-карбокси)феніл; -(СН2г2)-(2-карбоксамідо)феніл; -(СнН»г)-(3- карбоксамідо)феніл; -««СНег)-(2-сульфонамідо)феніл; -(СНг)-(3-сульфонамідо)феніл; -(СіНг)-(2-тетразоліл)феніл; -(СН»2)-(З-тетразоліл)феніл; -«СН»2)-(2-амінометил)феніл; -«СН»2)-(3-амінометил)феніл; -(«СНг)-(2- гідроксиметил)феніл;. -«(СНг)-(3-гідроксиметил)феніл;. -«СНг)-(2-феніл)феніл;. -«(СН2г)-(3-феніл)феніл;. -(СНг)-(2- галоїд)феніл; -«(СНг)-(З-галоїд)феніл; -(СіНг)-(2-СОМНг)феніл; -(СіНг)-(3-СОМНг)феніл; -«(СіНг)-(2-СОМН(С:- 7)алкіл)феніл; -(СНг)-(3-СОМН(Сі-7)алкілуфеніл; -(СіНг)-(2-СО5(Сі-7)алкіл)феніл; -«СН2г)-(3-СО»(Сі-7)алкіл)уфеніл; - (СНнг)-(2-МНг)феніл;. -««СНг)-(3-МНг)феніл;. -«(СНг)-(2-(Сз-7)алкілуфеніл;. -««(СНг)-(3-(Сз-7)алкілуфеніл;. -«(СНг)-(2-(Сз- 7)циклоалкіл)феніл; -«(СНг)-(3-(Сз-7)уциклоалкіл)феніл; -««(СНг)-(2-арил)феніл; -«(СНг)-(З-арил)феніл; -««СНг)-(2- гетероарил)феніл; -(СНг)-(З-гетероарил)феніл; -(СНг)-2-бром-5-фторфеніл; -(СНег)-2-хлор-5-фторфеніл; -(СНг)- 2-ціано-5-фторфеніл; -«(СН»2)-2,5-дихлорфеніл; -(СНег)-2,5-дифторфеніл; -««СНег)-2,5-дибромфеніл; -«(СНг)-2-бром-
З,5-дифторфеніл; -(СНг)-2-хлор-3,5-дифторфеніл; -(СНег)-2,3,5-трифторфеніл; -(СНг)-2,3,5,6-тетрафторфеніл; - (СНег)-2-бром-3,5,6-трифторфеніл;. -(СН2)-2-хлор-3,5,6-трифторфеніл;. -(СНг)-2-ціано-3,5-дифторфеніл;. -«(СН2г)- 2-ціано-3,5,6-трифторфеніл; -««СН»е)-(2-гетероциклоалкілуфеніл і -(СН»е)-(З-гетероциклоалкіл)уфеніл, кожний з яких заміщений або є незаміщеним.
В іншому варіанті здійснення інгібітори ОРР-ІМ відповідно до даного винаходу включають сполуки, які містять: п 2
Ше Ез пес: те х де п дорівнює 1,2 або 3;
М є М або СВ;
ФО! ї С2 кожний незалежно вибирають із групи, яка включає СО, С5, 50, 5021 С-МВ»;
Вег є воднем або вибраний із групи, яка включає (С1-10)алкіл, (Сз-12)уциклоалкіл, (Сз-12)циклоалкіл(С-5)алкіл, гетеро(Сз-12)уциклоалкіл(Сі-в)алкіл, гетеро(Сз-і2)циклоалкіл, арил(Сі-о)алкіл, гетероарил(Сі-5)алкіл, (Се- 12)біциклоарил, гетеро(Са-12)біциклоарил, гетеро(Са-12)біциклоарил(Сі-5)алкіл, карбоніл(С:-з)алкіл, тіокарбоніл(Сі-з)алкіл, сульфоніл(Сі-з)алкіл, сульфініл(Сі-з)алкіл, іміно(Сі-з)алкіл, аміно, арил, гетероарил, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонільну групу, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним;
Аз вибирають із групи, яка включає пергалоїд(Сі-10)алкіл, аміно, (С1-1о)далкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, арил, гетероарил, карбоніл(С 1-з)алкіл, тіокарбоніл(Сі-з)алкіл, сульфоніл(Сі-з)алкіл, сульфініл(Сі1-з)3з)алкіл, іміно(Сі-з)алкіл, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонільну групу, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним, і заміщені або незаміщені 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членні кільця;
Ах є воднем або вибраний із групи, яка включає галоген, пергалоїд(Сі-10)алкіл, аміно, ціано, тіо, (Сч1- 1і0далкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, арил, гетероарил, карбоніл(С1-з)алкіл, тіокарбоніл(Сі-з)алкіл, сульфоніл(Сі-з)алкіл, сульфініл(Сі-з)алкіл, іміно(Сі-з)алкіл, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонільну групу, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним; кожний 5 і Нє незалежно є воднем або вибраний із групи, яка включає заміщений або незаміщений (С-ч- 10)далкіл, заміщений або незаміщений (Сі-10)алкокси, ціано і галоген, або В5 і Нв, узяті разом, утворюють кільце;
Во є воднем або вибраний із групи, яка включає алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, біциклоарил і гетеробіциклоарил, кожний з яких заміщений або є незаміщеним; і
Х вибирають із групи, яка включає (Сі-і0)алкіл, (Сз-12)уциклоалкіл, гетеро(Сз-12)циклоалкіл, арил(Сі-1од)алкіл, гетероарил(С -5)алкіл, (Се-і2)біциклоарил, гетеро(Са-12)біциклоарил, карбоніл (Сі-з)алкіл, тіокарбоніл(Сі-з)алкіл, сульфоніл(Сі-з)алкіл, сульфініл(Сі-з)алкіл, іміно(Сі-з)алкіл, аміно, арил, гетероарил, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, алкеніл, алкініл, карбонільну групу, ціано, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним.
Замісник Х:
Що стосується конкретних варіантів здійснення даного винаходу, представлені сполуки, де Х є заміщеним або незаміщеним (Сз-7)уциклоалкілом. Відповідно до кожного із представлених вище варіантів, у даному винаході представлені сполуки, де Х є заміщеним або незаміщеним (Сз-7)гетероциклоалкілом, або де Х є заміщеним або незаміщеним арилом.
Далі, відповідно до кожного із представлених вище варіантів, у даному винаході представлені сполуки, де
Х є заміщеним або незаміщеним фенілом, або в яких Х є заміщеним або незаміщеним гетероарилом. В іншому варіанті зазначених вище варіантів здійснення, Х є кільцем, яке має відмінний від водню замісник у положенні 2 або З кільця.
Відповідно до представлених вище варіантів, представлені сполуки, де Х є кільцем, яке має відмінний від водню замісник у положенні 2 або З кільця, вибраний із групи, яка включає (Сі-1ід))далкіл, (Сз-12)уциклоалкіл, гетеро(Сз-12)циклоалкіл, арил(Сі-іо)далкіл, гетероарил(С-5)алкіл, (Се-12)біциклоарил, гетеро(Са-12)біциклоарил, карбоніл(Сі-з)алкіл, тіокарбоніл(Сі-з)алкіл, сульфоніл(Сі-з)алкіл, сульфініл(Сі-з)алкіл, іміно(Сі-з)алкіл, аміно, арил, гетероарил, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонільну групу, ціано, нітро, галоген, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним. В іншому варіанті здійснення Х є заміщеним або незаміщеним галоїдфенілом або дигалоїд фенілом. У ще одному варіанті Х є заміщеним або незаміщеним галоїдарилом, галоїдгетероарилом, дигалоїдарилом і дигалоїдгетероарилом.
Відповідно до зазначених вище варіантів, Х вибирають із групи, яка включає (2-ціано)феніл; (3- ціано)феніл; (2-гідрокси)феніл; (3-гідрокси)феніл; (2-алкеніл)феніл; (З-алкеніл)феніл; (2-алкініл)уфеніл; (3- алкініл)уфеніл; (2-метокси)феніл; (З-метокси)феніл; (2-нітро)феніл; (З-нітро)феніл; (2-карбокси)феніл; (3- карбокси)феніл; (2-карбоксамідо)феніл; (З-карбоксамідо) феніл; (2-сульфонамідо)феніл; (3- сульфонамідо)феніл; (2-тетразоліл)феніл; (3-тетразоліл)феніл; (2-амінометил)феніл; (З-амінометил)феніл; (2- гідроксиметил)феніл; (З-гідроксиметил)феніл; (2-феніл)уфеніл; (3-феніл)уфеніл; (2-галоїд)феніл; (3- галоїд)феніл;. (2-СОМН»г)феніл;. (3-СОМН»)феніл; / (2-СОМН(Сі-7)алкілуфеніл;. (3-СОМН(Сі-7)алкіл)феніл; (2-
СО»5(Сі1-7)алкіл)уфеніл; (3-СО2(Сі1-7)алкілуфеніл; (2-МНг)феніл; (3-МНег)феніл; (2-(Сз-7)алкіл)феніл; (3-(Сз- 7)алкіл)феніл; (2-(Сз-7)уциклоалкіл)феніл; (3-(Сз-7)циклоалкіл)уфеніл; (2-арил)феніл; (З-арил)феніл; (2- гетероарил)феніл; (3-гетероарил)феніл; 2-бром-5-фторфеніл; 2-хлор-5-фторфеніл; 2-ціано-5-фторфеніл; 2,5- дихлорфеніл; 2,5-дифторфеніл; 2,5-дибромфеніл;. 2-бром-3,5-дифторфеніл; 2-хлор-3,5-дифторфеніл; 2,3,5- трифторфеніл; 2,3,5,6-тетрафторфеніл; 2-бром-3,5,6-трифторфеніл; 2-хлор-3,5,6-трифторфеніл; 2-ціано-3,5- дифторфеніл; 2-ціано-3,5,6-трифторфеніл; (2-гетероциклоалкіл)феніл і (3-гетероциклоалкіл)уфеніл, кожний з яких заміщений або є незаміщеним.
Щодо зазначених вище конкретних варіантів, даний винахід також включає сполуки, де Х вибирають із групи, яка включає
А
ОКУ
І ДАНЕ ЧИ де
А є 5, О або МАга;
В є СВ2з або М;
Агз незалежно вибирають із групи, яка включає водень, галоген, перталоїд(Сі-1і))далкіл, аміно, тіо, ціано,
СЕз, нітро, (Сі-ло)алкіл, (Сз-12)циклоалкіл, гетеро(Сз-і2)уциклоалкіл, арил(Сі-10)далкіл, гетероарил (Сі-5)алкіл, (Со- 12)біциклоарил, гетеро(Св-12)біциклоарил, карбоніл(Сі-з)алкіл, тіокарбоніл(Сі-з)алкіл, арил, гетероарил, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, іміногрупу, карбонільну групу, аміносульфоніл, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, гетероарилсульфоніл і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним; і
Ага незалежно вибирають із групи, яка включає водень, пергалоїд(Сі-1і0)алкіл, аміно, (Сі-іо)алкіл, (Сз- 12)циклоалкіл, гетеро(Сз-1і2)уциклоалкіл, арил(Сі-1іо)алкіл, гетероарил (Сі-5)алкіл, (Се-12)біциклоарил, гетеро(Св- 12)біциклоарил, карбоніл(Сі-з)алкіл, тіокарбоніл(Сі-з)алкіл, арил, гетероарил, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, іміногрупу, карбонільну групу, аміносульфоніл, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, гетероарилсульфоніл і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним.
В одному з варіантів представлених вище сполук Х вибирають із групи, яка включає
М-- - М п
ОУН но (бох фл (вух де
Ії дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; і кожний АН? незалежно вибирають із групи, яка включає галоген, пергалоїд(Сі-іо)алкіл, СЕз, (Сіло)алкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, аміносульфоніл, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, гетероарилсульфоніл, арилокси, гетероарилокси, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, аміно, тіо, ціано, нітро, гідрокси, алкокси, карбонільну групу, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним.
В іншому з варіантів представлених вище сполук Х вибирають із групи, яка включає тата що , М ЕВ, (Кв де дорівнює 0, 1, 2 або З; і кожний АН? незалежно вибирають із групи, яка включає галоген, пергалоїд(Сі-о)алкіл, СЕз, (Сіло)алкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, аміносульфоніл, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, гетероарилсульфоніл, арилокси, гетероарилокси, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, аміно, тіо, ціано, нітро, гідрокси, алкокси, карбонільну групу, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним.
В одному з конкретних варіантів зазначених вище сполук, В? незалежно вибирають із групи, яка включає - ціано, -метокси, -нітро, -карбокси, -сульфонамідо, -тетразоліл, -амінометил, -гідроксиметил, -феніл, -галоген, -
СОМН», -СОМН(Сі-7)алкіл, -СО2(Сі-7)алкіл, -МНг, -ОН, -(Сі-5)алкіл, -алкеніл, -алкініл, (Сі-5)циклоалкіл, арил, гетероарил і гетероциклоалкіл, кожний з яких заміщений або є незаміщеним.
В іншому варіанті здійснення інгібітори ЮОРР-ІМ відповідно до даного винаходу містять сполуки, які включають: шк " Ж ет яз (Вт, утект В и де т дорівнює 0, 1 2, 3, 4 або 5; п дорівнює 1, 2 або 3;
М є М або СВ;
ОС? кожний незалежно вибирають із групи, яка включає СО, С5, 50, 50» і С-МВ58;
Вег є воднем або вибраний із групи, яка включає (С1-10)алкіл, (Сз-12)уциклоалкіл, (Сз-12)циклоалкіл(С-5)алкіл, гетеро(Сз-12)уциклоалкіл(Сі-в)алкіл, гетеро(Сз-і2)циклоалкіл, арил(Сі-о)алкіл, гетероарил(Сі-5)алкіл, (Се- 12)біциклоарил, гетеро(Са-12)біциклоарил, гетеро(Са-12)біциклоарил(Сі-5)алкіл, карбоніл(Сі-з)алкіл, тіокарбоніл(Сі-з)алкіл, сульфоніл(Сі-з)алкіл, сульфініл(Сі-з)алкіл, іміно(Сі-з)алкіл, аміно, арил, гетероарил, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонільну групу, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним;
Аз вибирають із групи, яка включає пергалоїд(Сі-1о)алкіл, аміно, (Сі-10)далкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, арил, гетероарил, карбоніл(Сі-з)алкіл, тіокарбоніл(Сі-з)алкіл, сульфоніл(Сі-з)алкіл, сульфініл(Сі-з)алкіл, іміно(Сі-з)алкіл, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонільну групу, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним, і заміщені або незаміщені 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членні кільця;
Ва є воднем або вибраний із групи, яка включає галоген, пергалоїд(Сі-1і0)далкіл, аміно, ціано, тіо, (Сі- 10)далкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, арил, гетероарил, карбоніл(Сі-з)алкіл, тіокарбоніл(Сі-з)алкіл, сульфоніл(Сі-з)алкіл, сульфініл(С1-з)алкіл, іміно(Сі-з)алкіл, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонільну групу, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним; кожний 5 і Нє незалежно є воднем або вибраний із групи, яка включає заміщений або незаміщений (С-ч- 10д)далкіл, заміщений або незаміщений (Сі-10)алкокси, ціано і галоген, або Рв і Нв, узяті разом, утворюють кільце; кожний АН? незалежно вибирають із групи, яка включає галоген, пергалоїд(Сі-іо)алкіл, СЕз, (Сіло)алкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, аміносульфоніл, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, гетероарилсульфоніл, арилокси, гетероарилокси, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, аміно, тіо, ціано, нітро, гідрокси, алкокси, карбонільну групу, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним; і
Во є воднем або вибраний із групи, яка включає алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, біциклоарил і гетеробіциклоарил, кожний з яких заміщений або є незаміщеним.
В іншому варіанті здійснення інгібітори ОРР-ІМ відповідно до даного винаходу включають сполуки, які містять: член, вибраний із групи, яка включає: ле ех плен в ве в
МВ М Вз М ВЗ ур ! урве | ур» щи Не рн су де п дорівнює 1, 2 або 3;
М є М або СВ; кожний з Т, О, М, М ї М незалежно є азотом або СВівє, за умови, що не більше двох з Т, 0, М, М і М є азотом;
ОС? кожний незалежно вибирають із групи, яка включає СО, С5, 50, 50» і С-МВ58;
Вег є воднем або вибраний із групи, яка включає (Сі-1о)алкіл, (Сз-12)уциклоалкіл, (Сз-12)циклоалкіл(С-5)алкіл,
гетеро(Сз-12)уциклоалкіл(Сі-в)алкіл, гетеро(Сз-і2)циклоалкіл, арил(Сі-о)алкіл, гетероарил(Сі-5)алкіл, (Се- 12)біциклоарил, гетеро(Са-12)біциклоарил, гетеро(Са-12)біциклоарил(Сі-5)алкіл, карбоніл(Сі-з)алкіл, тіокарбоніл(Сі-з)алкіл, сульфоніл(Сі-з)алкіл, сульфініл(Сі-з)алкіл, іміно(Сі-з)алкіл, аміно, арил, гетероарил, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонільну групу, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним;
Аз вибирають із групи, яка включає пергалоїд(Сі-1о)алкіл, аміно, (Сі-10)далкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, арил, гетероарил, карбоніл(С 1-з)алкіл, тіокарбоніл(Сі-з)алкіл, сульфоніл(Сі-з)алкіл, сульфініл(Сі-з)алкіл, іміно(Сі-з)алкіл, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонільну групу, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним, і заміщені або незаміщені 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членні кільця;
Ва є воднем або вибраний із групи, яка включає галоген, пергалоїд(Сі-1і0)далкіл, аміно, ціано, тіо, (Сі- 10)далкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, арил, гетероарил, карбоніл(С1-з)алкіл, тіокарбоніл(Сі-з)алкіл, сульфоніл(Сі-з)алкіл, сульфініл(С1-з)алкіл, іміно(Сі-з)алкіл, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонільну групу, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним; кожний Н5 і Нє незалежно є воднем або вибраний із групи, яка включає заміщений або незаміщений (С-ч- 10д)далкіл, заміщений або незаміщений (Сі-10)алкокси, ціано і галоген, або 5 і Нв, узяті разом, утворюють кільце;
Во є воднем або вибраний із групи, яка включає алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, біциклоарил і гетеробіциклоарил, кожний з яких заміщений або є незаміщеним; і кожний Ніє незалежно вибирають із групи, яка включає галоген, пергалоїд(Сі-10)алкіл, СЕз, (Сі-ло)алкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, аміносульфоніл, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, гетероарилсульфоніл, арилокси, гетероарилокси, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, аміно, тіо, ціано, нітро, гідрокси, алкокси, карбонільну групу, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним.
В іншому варіанті здійснення інгібітори ОРР-ІМ відповідно до даного винаходу включають сполуки, які містять:
В и и-Х
Ж ог її; вз
Кк де
ФО! ї С2 кожний незалежно вибирають із групи, яка включає СО, С5, 50, 50» і ОМА»;
АВі є воднем або вибраний із групи, яка включає галоген, пергалоїд(Сі-1і0)далкіл, аміно, ціано, тіо, (Сі- 10)далкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, арил, гетероарил, карбоніл(С-з)алкіл, тіокарбоніл(Сі-з)алкіл, сульфоніл(Сі-з)алкіл, сульфініл(С1-з)алкіл, іміно(Сі-з)алкіл, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонільну групу, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним;
Ве є воднем або вибраний із групи, яка включає (Сі1-10)алкіл, (Сз-12)циклоалкіл, (Сз-12)циклоалкіл (Сі-5)алкіл, гетеро(Сз-і2г)уциклоалкіл о (Сі-5)алкіл, гетеро(Сз-2)циклоалкіл, арил(Сі-іо)алкіл, гетероарил(Сі-5)алкіл, (Се- 12)біциклоарил, гетеро(Са-12)біциклоарил, гетеро(Са-12)біциклоарил(Сі-5)алкіл, карбоніл(Сі-з)алкіл, тіокарбоніл(Сі-з)алкіл, сульфоніл(Сі-з)алкіл, сульфініл(Сі-з)алкіл, іміно(Сі-з)алкіл, аміно, арил, гетероарил, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонільну групу, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним;
Аз вибирають із групи, яка включає пергалоїд(Сі-о), аміно, (Сі-ід)далкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, арил, гетероарил, карбоніл(С 1-з)алкіл, тіокарбоніл(Сі-з)алкіл, сульфоніл(Сі-з)алкіл, сульфініл(Сі-з)алкіл, іміно(Сі-з)алкіл, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонільну групу, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним, і заміщені або незаміщені 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членні кільця;
Во є воднем або вибраний із групи, яка включає алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, біциклоарил і гетеробіциклоарил, кожний з яких заміщений або є незаміщеним;
Ї є лінкером, що забезпечує 1-, 2- або З-атомний поділ між Х і кільцем, до якого І приєднаний, де атоми лінкера, які забезпечують поділ, вибирають із групи, яка включає вуглець, кисень, азот і сірку; і
Х вибирають із групи, яка включає (Сі-іо)алкіл, (Сз-12)уциклоалкіл, гетеро(Сз-12)циклоалкіл, арил(Сі-1о)алкіл, гетероарил(С -5)алкіл, (Се-2)біциклоарил, гетеро(Са-12)біциклоарил, карбоніл(С1-з)алкіл, тіокарбоніл(Сі-з)алкіл, сульфоніл(Сі-з)алкіл, сульфініл(Сі-з)алкіл, іміно(Сі-з)алкіл, аміно, арил, гетероарил, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, алкеніл, алкініл, карбонільну групу, ціано, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним.
В іншому варіанті здійснення інгібітори ЮОРР-ІМ відповідно до даного винаходу містять сполуки, які включають: 9)
Кк І. гу -х нак Аз
Кк де
АВі є воднем або вибраний із групи, яка включає галоген, пергалоїд(Сі-1і0)далкіл, аміно, ціано, тіо, (Сі- 10)далкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, арил, гетероарил, карбоніл(С-з)алкіл, тіокарбоніл(Сі-з)алкіл, сульфоніл(Сі-з)алкіл, сульфініл(С1-з)алкіл, іміно(Сі-з)алкіл, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонільну групу, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним;
Вег є воднем або вибраний із групи, яка включає (Сі-1о)алкіл, (Сз-12)уциклоалкіл, (Сз-12)циклоалкіл(С-5)алкіл, гетеро(Сз-і2г)уциклоалкіл о (Сі-5)алкіл, гетеро(Сз-2)циклоалкіл, арил(Сі-іо)алкіл, гетероарил(Сі-5)алкіл, (Се- 12)біциклоарил, гетеро(Са-12)біциклоарил, гетеро(Са-12)біциклоарил(Сі-5)алкіл, карбоніл(Сі-з)алкіл, тіокарбоніл(Сі-з)алкіл, сульфоніл(Сі-з)алкіл, сульфініл(Сі-з)алкіл, іміно(Сі-з)алкіл, аміно, арил, гетероарил, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонільну групу, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним;
Аз вибирають із групи, яка включає пергалоїд(Сі-1о)алкіл, аміно, (Сі-10)далкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, арил, гетероарил, карбоніл(С 1-з)алкіл, тіокарбоніл(Сі-з)алкіл, сульфоніл(Сі-з)алкіл, сульфініл(Сі-з)алкіл, іміно(Сі-з)алкіл, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонільну групу, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним, і заміщені або незаміщені 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членні кільця;
Ї є лінкером, що забезпечує 1-, 2- або З-атомний поділ між Х і кільцем, до якого І приєднаний, де атоми лінкера, які забезпечують поділ, вибирають із групи, яка включає вуглець, кисень, азот і сірку; і
Х вибирають із групи, яка включає (Сі-іо)алкіл, (Сз-12)уциклоалкіл, гетеро(Сз-12)циклоалкіл, арил(Сі-1о)алкіл, гетероарил(С -5)алкіл, (Се-2)біциклоарил, гетеро(Са-12)біциклоарил, карбоніл(С1-з)алкіл, тіокарбоніл(Сі-з)алкіл, сульфоніл(Сі-з)алкіл, сульфініл(Сі-з)алкіл, іміно(Сі-з)алкіл, аміно, арил, гетероарил, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, алкеніл, алкініл, карбонільну групу, ціано, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним.
Замісник І:
В одному варіанті даного винаходу, запропоновані сполуки, де 1, 2 або З атоми І, що забезпечують поділ, складаються з атомів вуглецю. В іншому варіанті, 1, 2 або З атоми І, що забезпечують поділ, вибирають із групи лінкерів, які включають принаймні один атом кисню або принаймні один атом азоту. У ще одному варіанті, І відокремлює Х від атома кільця одним атомом.
В одному конкретному варіанті зазначених вище варіантів Ї вибирають із групи, яка включає -СНе-, -
СсненН»е-, -СНаСНосСнНе-, -С(0)-, -«СН»С(О)-, -ЯЧ(О)СНе-, -«СНгС(О0)СНег-, -С(О)СНоСН»-, -СНоСНоС(О)-, -О-, -ОСН»-, -бнго-, -СН»2ОосСНг-, -ОСНоСН»-, -СНаСНгОо-, -М(СНз)-, -МНОНе-, -СНаМН-, -СНаМНОоН»-, -МНОНеСН»-, -
Сн.сНноМн-, -МН-С(0)-, -МОНзб(0)-, -С(О)МН-, -С(О)МСНз-, -МНО(О)СНег-, -С(О)МНОН»-, -С(О)СНаМН-, -
СнгМесн(О)-, -СНгС(О)МНн-, -МНОНегС(О)-, -5-, -9ОНег-, -СНгв-, -ЗОНаСНе-, -«СНгЗСН»-, -«СНаСНегоз-, -(О)5-, -
Фс(0)5СНе-, -СНгС(О)5-, -Ф(О)СНего5- і -СНгЗО(О)-, кожний з яких заміщений або є незаміщеним.
В іншому конкретному варіанті зазначених вище варіантів І вибирають із групи, яка включає -СНе-, -С(О)-, -бнге(0)-, -ФК(0)СНе-, -СНоС(О)СНг-, -С(О)СНаСНг- і -СНаСН2С(О)-, кожний з яких заміщений або є незаміщеним.
В одному конкретному варіанті представлених вище сполук -1-Х, узяті разом, вибирають із групи, яка включає -«СН»г)-(2-ціано)феніл;. -««СНег)-(3-ціано)феніл;. -«(СНг)-(2-гідрокси)феніл;. -«(СНе)-(З-гідрокси)феніл;. -«(СН2г)-(2- алкеніл)феніл; -(СН»2)-(3-алкеніл)феніл; -(СН»2)-(2-алкініл)феніл; -(СН»2)-(З-алкініл)феніл; -(«СН»г)-(2- метокси)феніл; -(СНг)-(З-метокси)феніл; -(СНг)-(2-нітро)феніл; -(СНг)-(З-нітро)феніл; -(СНг)-(2-карбокси)феніл; -(СНг)-(З-карбокси)феніл; -(СНг)-(2-карбоксамідо)феніл; -(СН2г2)-(3-карбоксамідо)феніл; -(«СНг)-(2- сульфонамідо)феніл;. -(СНег)-(3-сульфонамідо)феніл;. -«(СН2)-(2-тетразоліл)феніл;. -(СНг)-(З-тетразоліл)феніл; - (СНг)-(2-амінометил)феніл; -«СН»2)-(3-амінометил)феніл; -бнег)-(2-гідроксиметил)феніл; -(СнН2г)-(3- гідроксиметил)феніл; /-(СНг)-(2-фенілуфеніл; -(СНг)-(3З-феніл)феніл; /-(СНг)-(2-галоїд)феніл; -«(СНг)-(3- галоїд)феніл; -(СНг)-(2-СОМНг)феніл; -(СНг)-(3-СОМНг)феніл; /-«(СНег)-(2-СОМН(Сі-7)алкілуфеніл; -(СНг)-(3-
СОМН(Сі-7)алкіл)феніл;. -««СНг)-(2-СО5(Сі1-7)алкілуфеніл;. -«СіНг)-(3-СО5(Сі-7)алкіл)уфеніл;.. -(СНг)-(2-МНег)феніл; - (СНг)-(3-МНг)феніл;. ««СНг)-(2-(Сз-7)алкілуфеніл;. -(СНг)-(3-(Сз-7)алкілуфеніл;. -««СНг)-(2-(Сз-7)уциклоалкіл)феніл; - (СН2г)-(3-(Сз-7)циклоалкіл)феніл; -(СНег)-(2-арил)феніл; -(СНг)-(З-арил)феніл; -«(СНг)-(2-гетероарил)феніл; - (СНг)-(3-гетероарил)феніл; -(СНг2)-2-бром-5-фторфеніл; -(«СН2)-2-хлор-5-фторфеніл; -(«СН»г)-2-ціано-5- фторфеніл; -(СНег)-2,5-дихлорфеніл; -(СНг)-2,5-дифторфеніл; -(СНг)-2,5-дибромфеніл; -(СНг)-2-бром-3,5- дифторфеніл;. -(СНг)-2-хлор-3,5-дифторфеніл;. -(СНг)-2,3,5-трифторфеніл;. -«(СНг)-2,3,5,6-тетрафторфеніл; - (СНег)-2-бром-3,5,6-трифторфеніл;. -(СН2)-2-хлор-3,5,6-трифторфеніл;. -(СНг)-2-ціано-3,5-дифторфеніл;. -«(СН2г)- 2-ціано-3,5,6-трифторфеніл; -««СН»е)-(2-гетероциклоалкілуфеніл і -(СН»е)-(З-гетероциклоалкіл)уфеніл, кожний з яких заміщений або є незаміщеним.
В іншому варіанті здійснення інгібітори ЮОРР-ІМ відповідно до даного винаходу містять сполуки, які включають:
Ме 1 ве 2
Шк щі кі де п дорівнює 1, 2 або 3;
ОС? кожний незалежно вибирають із групи, яка включає СО, С5, 50, 50» і ОМА»;
Ві є воднем або вибраний із групи, яка включає галоген, пергалоїд(Сі-10)алкіл, аміно, ціано, тіо, (Сч1- 1і0далкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, арил, гетероарил, карбоніл(С1-з)алкіл,
тіокарбоніл(Сі-з)алкіл, сульфоніл(Сі-з)алкіл, сульфініл(С1-з)алкіл, іміно(Сі-з)алкіл, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонільну групу, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним;
Вег є воднем або вибраний із групи, яка включає (Сі-10)алкіл, (Сз-12)уциклоалкіл, (Сз-12)циклоалкіл(С-5)алкіл, гетеро(Сз-12)уциклоалкіл(Сі-5)алкіл, гетеро(Сз-і2)уциклоалкіл, арил((Сі-о)алкіл, гетероарил(Сі-5)алкіл, (Се- 12)біциклоарил, гетеро(Са-12)біциклоарил, гетеро(Са-12)біциклоарил(Сі-5)алкіл, карбоніл(Сі-з)алкіл, тіокарбоніл(Сі-з)алкіл, сульфоніл(Сі-з)алкіл, сульфініл(Сі-з)алкіл, іміно(Сі-з)алкіл, аміно, арил, гетероарил, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонільну групу, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним;
Аз вибирають із групи, яка включає пергалоїд(Сі-10)алкіл, аміно, (С1-1о)далкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, арил, гетероарил, карбоніл(С 1-з)алкіл, тіокарбоніл(Сі-з)алкіл, сульфоніл(Сі-з)алкіл, сульфініл(Сі-з)алкіл, іміно(Сі-з)алкіл, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонільну групу, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним, і заміщені або незаміщені 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членні кільця; кожний 5 і Нє незалежно є воднем або вибраний із групи, яка включає заміщений або незаміщений (С- 10)далкіл, заміщений або незаміщений (Сі-10)алкокси, ціано і галоген, або 5 і Нв, узяті разом, утворюють кільце;
Во є воднем або вибраний із групи, яка включає алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, біциклоарил і гетеробіциклоарил, кожний з яких заміщений або є незаміщеним; і
Х вибирають із групи, яка включає (Сі-і0)алкіл, (Сз-12)уциклоалкіл, гетеро(Сз-12)циклоалкіл, арил(Сі-1од)алкіл, гетероарил(С -5)алкіл, (Се-2)біциклоарил, гетеро(Са-12)біциклоарил, карбоніл(С1-з)алкіл, тіокарбоніл(Сі-з)алкіл, сульфоніл(Сі-з)алкіл, сульфініл(Сі-з)алкіл, іміно(Сі-з)алкіл, аміно, арил, гетероарил, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, алкеніл, алкініл, карбонільну групу, ціано, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним.
Замісник Х:
Відповідно до представлених вище варіантів, у даному винаході представлені сполуки, де Х є заміщеним або незаміщеним (Сз-7)циклоалкілом. В іншому конкретному варіанті даного винаходу Х є заміщеним або незаміщеним (Сз-7)угетероциклоалкілом, Х є заміщеним або незаміщеним арилом, Х є заміщеним або незаміщеним фенілом. В інших конкретних варіантах Х є заміщеним або незаміщеним гетероарилом.
В іншому варіанті зазначених вище сполук, Х є кільцем, яке має відмінний від водню замісник у положенні 2 або З кільця. В одному з варіантів представлених вище сполук Х є кільцем, яке має відмінний від водню замісник у положенні 2 або З кільця, вибраний із групи, яка включає (Сі-1і0)алкіл, (Сз-12)уциклоалкіл, гетеро(Сз- 12)циклоалкіл, арил(Сі-о)залкіл, гетероарил(Сі-5)алкіл, (Се-2)біциклоарил, гетеро(Са-і12)біциклоарил, карбоніл(Сі-з)алкіл, тіокарбоніл(С1-з))алкіл, сульфоніл(Сі-з)алкіл, сульфініл(Сі-з)алкіл, іміно(Сі-з)алкіл, аміно, арил, гетероарил, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонільну групу, ціано, нітро, галоген, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним.
В іншому конкретному варіанті Х є заміщеним або незаміщеним галоїдфенілом або дигалоїдфенілом. У ще одному конкретному варіанті представлені сполуки, де Х є заміщеним або незаміщеним галоїдарилом, галоїдгетероарилом, дигалоїдарилом і дигалоїдгетероарилом.
Відповідно до зазначених вище варіантів, у даному винаході представлені сполуки, де Х вибирають із групи, яка включає (2-ціано)феніл; (3-ціано)феніл; (2-гідрокси)феніл; (3-гідрокси)феніл; (2-алкеніл)феніл; (3- алкеніл)феніл; (2-алкініл/феніл; (З-алкінілуфеніл; (2-метокси)феніл; (З-метокси)феніл; (2-нітро)феніл; (3- нітро)феніл; (2-карбокси)феніл; (З-карбокси)феніл; (2-карбоксамідо)феніл; (З3-карбоксамідо)феніл; (2- сульфонамідо)феніл; (3-сульфонамідо)феніл; (2-тетразоліл)феніл; (3-тетразоліл)феніл; (2-амінометил)феніл; (З-амінометил)феніл; (2-гідроксиметил)феніл; (З-гідроксиметил)феніл; (2-феніл)феніл; (3-феніл)феніл; (2- галоїд)феніл; (З-галоїд)феніл; (2-СОМНг)феніл; (3-СОМНг)феніл; (2-СОМНІ(С:і-7)алкілуфеніл; (3-СОМН(СІ1- 7)алкіл)уфеніл; (2-СО5(Сі1-7)алкіл)уфеніл; (3-СО5(Сі1-7)алкілуфеніл; (2-МНг)феніл; (3-МНг)феніл; (2-(Сз- 7)алкіл)феніл; (3-(Сз-7)алкілуфеніл; (2-(Сз-7)циклоалкіл)феніл; (3-(Сз-7)уциклоалкіл)феніл; (2-арил)феніл; (3- арил)феніл; (2-гетероарил)феніл; (3-гетероарил)феніл; 2-бром-5-фторфеніл; 2-хлор-5-фторфеніл; 2-ціано-5- фторфеніл; 2,5-дихлорфеніл; 2,5-дифторфеніл; 2,5-дибромфеніл; 2-бром-3,5-дифторфеніл; 2-хлор-3,5- дифторфеніл; 2,3,5-трифторфеніл; 2,3,5,6-тетрафторфеніл; 2-бром-3,5,6-трифторфеніл; 2-хлор-3,5,6- трифторфеніл; 2-ціано-3,5-дифторфеніл; 2-ціано-3,5,б6-трифторфеніл; (2-гетероциклоалкіл)феніл. і (3- гетероциклоалкіл)феніл, кожний з яких заміщений або є незаміщеним.
В одному з варіантів зазначених вище сполук Х вибирають із групи, яка включає
Кв Ве «С де
А є 5, О або МАга;
В є СВ2з або М;
Агз незалежно вибирають із групи, яка включає водень, галоген, пергалоїд(Сі-ід)алкіл, аміно, тіо, ціано,
СЕз, нітро, (Сі-і0)алкіл, (Сз-12)уциклоалкіл, гетеро(Сз-12)уциклоалкіл, арил(Сі-ід)далкіл, гетероарил(Сі-5)алкіл, (Сое- 12)біциклоарил, гетеро(Св-12)біциклоарил, карбоніл(Сі-з)алкіл, тіокарбоніл(Сі-з)алкіл, арил, гетероарил, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, іміногрупу, карбонільну групу, аміносульфоніл, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, гетероарилсульфоніл і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним; і
Ага незалежно вибирають із групи, яка включає водень, пергалоїд(С1-1і0)алкіл, аміно, (Сі-ід)алкіл, (Сз- 12)циклоалкіл, гетеро(Сз-1і2)уциклоалкіл, арил(Сі-1іо)алкіл, гетероарил (Сі-5)алкіл, (Се-12)біциклоарил, гетеро(Св- 12)біциклоарил, карбоніл(Сі-з)алкіл, тіокарбоніл(Сі-з)алкіл, арил, гетероарил, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, іміногрупу, карбонільну групу, аміносульфоніл, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, гетероарилсульфоніл і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним.
В іншому конкретному варіанті представлених вище сполук Х вибирають із групи, яка включає
Ма- -- м -
НО НО ОУ вх й (Бл (ух де
Ії дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; і кожний А; незалежно вибирають із групи, яка включає галоген, пергалоїд(Сі-о)алкіл, СЕз, (Сі-д)алкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, аміносульфоніл, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, гетероарилсульфоніл, арилокси, гетероарилокси, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, аміно, тіо, ціано, нітро, гідрокси, алкокси, карбонільну групу, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним.
У ще одному варіанті Х вибирають із групи, яка включає каша. / , Х А», 5-х (7 де дорівнює 0, 1, 2 або З; і кожний А; незалежно вибирають із групи, яка включає галоген, пергалоїд(Сі-о)алкіл, СЕз, (Сі-д)алкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, аміносульфоніл, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, гетероарилсульфоніл, арилокси, гетероарилокси, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, аміно, тіо, ціано, нітро, гідрокси, алкокси, карбонільну групу, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним.
В одному з конкретних варіантів зазначених вище сполук, В? незалежно вибирають із групи, яка включає - ціано, -метокси, -нітро, -карбокси, -сульфонамідо, -тетразоліл, -амінометил, -гідроксиметил, -феніл, -галоген, -
СОМН», -СОМН(Сі-7)алкіл, -СО»з(Сі-7)алкіл, -МН»г, -ОН, -(Сі-5)алкіл, -алкеніл, -алкініл, (Сі-5)циклоалкіл, арил, гетероарил і гетероциклоалкіл, кожний з яких заміщений або є незаміщеним.
В іншому варіанті здійснення інгібітори ЮОРР-ІМ відповідно до даного винаходу містять сполуки, які включають:
Кок в (Но т 1 пох Й
Фа тв Вз ,
В. де т дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; п дорівнює 1, 2 або 3;
ОС? кожний незалежно вибирають із групи, яка включає СО, С5, 50, 50» і ОМА»;
Ві є воднем або вибраний із групи, яка включає галоген, пергалоїд(Сі-10)алкіл, аміно, ціано, тіо, (Сч1- 1і0далкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, арил, гетероарил, карбоніл(С1-з)алкіл, тіокарбоніл(Сі-з)алкіл, сульфоніл(Сі-з)алкіл, сульфініл(С1-з)алкіл, іміно(Сі-з)алкіл, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонільну групу, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним;
Вег є воднем або вибраний із групи, яка включає (С1-10)алкіл, (Сз-12)уциклоалкіл, (Сз-12)циклоалкіл(С-5)алкіл, гетеро(Сз-12)уциклоалкіл(Сі-в)алкіл, гетеро(Сз-і2)циклоалкіл, арил(Сі-о)алкіл, гетероарил(Сі-5)алкіл, (Се- 12)біциклоарил, гетеро(Са-12)біциклоарил, гетеро(Са-12)біциклоарил(Сі-5)алкіл, карбоніл(Сі-з)алкіл, тіокарбоніл(Сі-з)алкіл, сульфоніл(Сі-з)алкіл, сульфініл(Сі-з)алкіл, іміно(Сі-з)алкіл, аміно, арил, гетероарил, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонільну групу, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним;
Аз вибирають із групи, яка включає пергалоїд(Сі-10)алкіл, аміно, (С1-1о)далкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, арил, гетероарил, карбоніл(С 1-з)алкіл, тіокарбоніл(Сі-з)алкіл, сульфоніл(Сі-з)алкіл, сульфініл(Сі-з)алкіл, іміно(Сі-з)алкіл, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонільну групу, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним, і заміщені або незаміщені 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членні кільця; кожний 5 і Нє незалежно є воднем або вибраний із групи, яка включає заміщений або незаміщений (С-ч- 10)далкіл, заміщений або незаміщений (Сі-10)алкокси, ціано і галоген, або 5 і Нв, узяті разом, утворюють кільце; кожний А; незалежно вибирають із групи, яка включає галоген, пергалоїд(Сі-о)алкіл, СЕз, (Сі-д)алкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, аміносульфоніл, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, гетероарилсульфоніл, арилокси, гетероарилокси, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, аміно, тіо, ціано, нітро, гідрокси, алкокси, карбонільну групу, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним; і
Во є воднем або вибраний із групи, яка включає алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, біциклоарил і гетеробіциклоарил, кожний з яких заміщений або є незаміщеним.
В іншому варіанті здійснення інгібітори ОРР-ІМ відповідно до даного винаходу включають сполуки, які містять: член, вибраний із групи, яка включає:
Ввйе М-у Кв лем,
Вени ХМ ве М (е | -жм. фе | --ч,
МТА ТМ От,
І
Кк. Кк.
Кей ле ер м і. | у-М се (о
Кі де п дорівнює 1, 2 або 3;
ФО! ї С2 кожний незалежно вибирають із групи, яка включає СО, С5, 50, 50» і С-МВ»; кожний з Т, І), М, М ї М незалежно є азотом або СВівє, за умови, що не більше двох з Т, 0, М, М і М є азотом;
Ві є воднем або вибраний із групи, яка включає галоген, пергалоїд(Сі-10)алкіл, аміно, ціано, тіо, (Сч- 1ід)дал:кіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, арил, гетероарил, карбоніл(С1-з)алкіл, тіокарбоніл(Сі-з)алкіл, сульфоніл(Сі-з)алкіл, сульфініл(С1-з)алкіл, іміно(Сі-з)алкіл, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонільну групу, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним;
Вег є воднем або вибраний із групи, яка включає (С1-10)алкіл, (Сз-12)уциклоалкіл, (Сз-12)циклоалкіл(С-5)алкіл, гетеро(Сз-і2г)уциклоалкіл о (Сі-5)алкіл, гетеро(Сз-2)циклоалкіл, арил(Сі-іо)алкіл, гетероарил(Сі-5)алкіл, (Се- 12)біциклоарил, гетеро(Са-12)біциклоарил, гетеро(Са-12)біциклоарил(Сі-5)алкіл, карбоніл(Сі-з)алкіл, тіокарбоніл(Сі-з)алкіл, сульфоніл(Сі-з)алкіл, сульфініл(Сі-з)алкіл, іміно(Сі-з)алкіл, аміно, арил, гетероарил, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонільну групу, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним;
Аз вибирають із групи, яка включає пергалоїд(Сі-10)алкіл, аміно, (С1-1о)далкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, арил, гетероарил, карбоніл(С 1-з)алкіл, тіокарбоніл(Сі-з)алкіл, сульфоніл(Сі-з)алкіл, сульфініл(Сі-з)алкіл, іміно(Сі-з)алкіл, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонільну групу, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним, і заміщені або незаміщені 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членні кільця; кожний 5 і Нє незалежно є воднем або вибраний із групи, яка включає заміщений або незаміщений (С- 10)далкіл, заміщений або незаміщений (Сі-10)алкокси, ціано і галоген, або 5 і Нв, узяті разом, утворюють кільце;
Во є воднем або вибраний із групи, яка включає алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, біциклоарил і гетеробіциклоарил, кожний з яких заміщений або є незаміщеним; і кожний Ніє незалежно вибирають із групи, яка включає галоген, пергалоїд(Сі-і0)алкіл, СЕз, (Сі-од)алкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, аміносульфоніл, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, гетероарилсульфоніл, арилокси, гетероарилокси, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, аміно, тіо, ціано, нітро, гідрокси, алкокси, карбонільну групу, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним.
Замісник Аз:
Відповідно до кожного із зазначених вище варіантів здійснення, у даному винаході представлені сполуки, де Аз вибирають із групи, яка включає аміно, (Сі-іо)алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, арил і гетероарил, кожний з яких заміщений або є незаміщеним, і заміщені або незаміщені 3- ; 4-, 5-, 6- або 7-членні кільця.
Далі, відповідно до кожного із зазначених вище варіантів здійснення в даному винаході також представлені сполуки, де Аз включає формулу ! АКю -- М
Ки де Віо і Вії кожний незалежно вибирають із групи, яка включає водень, пергалоїд(Сі1і-ід)алкіл, аміно, (С1- 1ддалкіл, (Сз-12)уциклоалкіл, гетеро(Сз-іг)циклоалкіл, арил(Сі-10)далкіл, гетероарил(Сі-в5)алкіл, (Се-і2)біциклоарил, гетеро(Са-12)біциклоарил, карбоніл(Сі-з)алкіл, тіокарбоніл(Сі-з)яалкіл, арил, гетероарил, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонільну групу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним, або Во і Вії, узяті разом, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членне кільце, кожне з яких заміщене або є незаміщеним.
Відповідно до іншого варіанта кожного із зазначених вище варіантів здійснення, Аз є заміщеним або незаміщеним 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членним кільцем, де Аз є заміщеним або незаміщеним 3-, 4-, 5-, 6- або 7- членним циклоалкілом, або де Аз є заміщеним або незаміщеним 4-, 5-, 6- або 7--ленним гетероциклоалкілом.
В іншому варіанті зазначений вище Нз є заміщеним або незаміщеним арилом, або Аз є заміщеним або незаміщеним гетероарилом.
В одному з конкретних варіантів зазначених вище варіантів здійснення, Нз вибирають із групи, яка включає вер, кое (Кар
КЗ. у
М Уч вер кох " (Ка)р де дорівнює 0-12, і кожний На незалежно вибирають із групи, яка включає галоген, пергалоїд(С1-10)алкіл,
СЕз, ціано, нітро, гідрокси, алкіл, арил, гетероарил, аміносульфоніл, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, гетероарилсульфоніл, арилокси, гетероарилокси, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, аміно, тіо, алкокси, карбонільну групу, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним.
В іншому конкретному варіанті зазначених вище варіантів здійснення Нз вибирають із групи, яка включає
За ОК з Кв) , (Кв) (Нв
КД, (Кв де г дорівнює 0-13, і кожний На незалежно вибирають із групи, яка включає галоген, пергалоїд(Сі-1і)алкіл,
СЕз, ціано, нітро, гідрокси, алкіл, арил, гетероарил, аміносульфоніл, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, гетероарилсульфоніл, арилокси, гетероарилокси, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, аміно, тіо, алкокси, карбонільну групу, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним.
Відповідно до кожного із представлених вище варіантів здійснення інгібітори ОРР-ІМ відповідно до даного винаходу можуть включати сполуки, де Аз є заміщеним або незаміщеним гетероарилом, вибраним із групи, яка включає фуран, тіофен, пірол, піразол, триазол, ізоксазол, оксазол, тіазол, ізотіазол, оксадіазол, піридин, піридазин, піримідин, піразин, триазин, бензофуран, ізобензофуран, бензотіофен, ізобензотіофен, імідазол, бензімідазол, індол, ізоіндол, хінолін, ізохінолін, цинолін, хіназолін, нафтиридин, піридопіридин, хіноксалін, фталазин і бензотіазол, кожний з яких заміщений або є незаміщеним.
Далі, відповідно до зазначених вище варіантів здійснення Аз може бути вибраний із групи, яка включає (Сз-і2)уциклоалкіл, гетеро(Сз-і2)уциклоалкіл, арил(Сі-о)алкіл, гетероарил(Сі-в)алкіл, (Се-12)біциклоарил, гетеро(Са-12)біциклоарил, кожний з яких заміщений або є незаміщеним. В іншому варіанті, Аз є заміщеним або незаміщеним (Сз-7)циклоалкільним кільцем, що має О, М(О), М, 5, 50, 50» або карбонільну групу в кільці.
Відповідно до кожного із представлених вище варіантів здійснення Аз також може бути заміщений таким чином, що Аз містить замісник, вибраний із групи, яка включає первинний, вторинний або третинний амін, гетероциклоалкіл, що містить атом азоту в кільці, і гетероарил, що містить атом азоту в кільці.
У конкретних варіантах даного винаходу НААз включає основний атом азоту, що здатний взаємодіяти з бічним ланцюгом карбонової кислоти в активному сайті залишку білка. В одному з варіантів, основний азот Нз відділений від атома кільця, до якого приєднаний Рз, 1-5 атомами. В іншому варіанті основний атом азоту є частиною первинного, вторинного або третинного аміну. У ще одному варіанті основний атом азоту є атомом азоту кільця гетероциклоалкілу або гетероарилу.
В одному з варіантів кожного із представлених вище варіантів даного винаходу Нз включає основний атом азоту, що здатний взаємодіяти з бічним ланцюгом карбонової кислоти залишку в активному сайті ОР-4 і, таким чином, робить внесок в афінність зв'язування сполуки з ОР-4. Грунтуючись на співкристалічних структурах, одержаних авторами даного винаходу, схоже, що спостережувана взаємодія між основним азотним замісником і карбоновою кислотою відбувається за рахунок водневого зв'язку або за рахунок утворення сольового містка.
Основний азот групи Аз у цьому варіанті, який забезпечує бажану взаємодію бічного ланцюга карбонової кислоти, звичайно не приєднаний безпосередньо до атома кільця, до якого приєднаний Аз. У цьому випадку, основний азот може розглядатися як замісник всієї Аз групи. Наприклад, якщо Аз є З-амінопіперидиніл-1-ілом, основним азотом є З3-аміногрупа, а не атом азоту піперидинового кільця. Таким чином, Аз може розглядатися як заміщене піперидинове кільце, що додатково включає амін як основний азотний замісник. У конкретному варіанті, основний азот групи Аз необов'язково відділений від атома кільця, до якого приєднаний з, 1-5 атомами.
Група основного атома азоту групи Аз необов'язково може бути вибрана із групи, яка включає первинний, вторинний або третинний амін, гетероциклоалкіл, що містить атом азоту в кільці, гетероарил, що містить атом азоту в кільці, а також інші азотовмісні групи, у яких азот здатний діяти як основа Льюїса. Очевидно, що крім груп, які містять основний азот, інші основи Льюїса, такі як кисень із основними одиночними парами, можуть бути здатні взаємодіяти з бічним ланцюгом карбонової кислоти залишку в активному сайті ОР-4.
Слід зазначити, що в певних варіантах здійснення Аз може бути додатково заміщений одним або більше замісниками Рв. Також слід зазначити, що принаймні один із замісників Аз може містити основний атом азоту, здатний до взаємодії з бічним ланцюгом карбонової кислоти. У цьому випадку, На необов'язково може містити групу, вибрану із групи, яка включає первинний, вторинний або третинний амін, гетероциклоалкіл, що містить атом азоту в кільці, гетероарил, що містить атом азоту в кільці, а також інші азотовмісні групи, у яких азот може діяти як основа Льюїса.
Конкретні приклади груп з основним азотом згідно з даними варіантами включають, але не обмежуються ними, -МНе, -МН(Сі-залкіл), -М(Сі-залкіл)2, піперазин, імідазол і піридин. Додаткові конкретні НАз групи, які містять основний азот, включають, але не обмежуються ними, 3З-амінопіперидиніл-1-іл, З-амінометилпіролідин- 1-іл, З-аміноазетидин-1-іл, З-аміно-3-метилпіперидин-1-іл, З-аміноциклопент-1-ил, З-амінометилциклопент-1- ил, З-амінометилциклогекс-1-ил, З-аміногексагідроазепін-1-іл, З-аміноциклогексо-1-ил, піперазин-1-іл, гомопіперазин-1-іл, З-амінопіролідин-1-іл, В-3З-амінопіперидин-і-іл, ВА-3-аміно-З-метилпіперидин-1-іл, 3- аміноциклогекс-1-ил, З-аміноциклопент-1-ил і З-амінопіролідин-1-іл, кожний з яких необов'язково додатково заміщений.
Відповідно до конкретних варіантів принаймні один Рв включає основний атом азоту, здатний взаємодіяти з бічним ланцюгом карбонової кислоти в активному сайті залишку білка. В іншому конкретному варіанті, основний атом азоту утворює частину первинного, вторинного або третинного аміну. В іншому варіанті зазначених вище сполук, основним атомом азоту є атом азоту кільця гетероциклоалкілу, що містить атом азоту в кільці, або гетероарилу, що містить атом азоту в кільці.
В одному з варіантів кожного з варіантів здійснення даного винаходу принаймні один На є первинним, вторинним або третинним аміном. В іншому варіанті принаймні один Нз є заміщеним або незаміщеним гетероциклоалкілом, що містить атом азоту в кільці, або заміщеним або незаміщеним гетероарилом, що містить атом азоту в кільці. У ще одному конкретному варіанті принаймні один Не вибирають із групи, яка включає -МН», -МН(Сз-залкіл), -М(Сі-залкіл)2, піперазин, імідазол і піридин.
Відповідно до кожного із зазначених вище варіантів здійснення Аз вибирають із групи, яка включає 3- амінопіперидиніл-1-іл, З-амінометилпіролідин-1-іл, З-аміноазетидин-1-іл, З-аміно-3-метилпіперидин-і1-іл, 3- аміноциклопент-1-ил, З-амінометилциклопент-1-ил, З-амінометилциклогекс-1-ил, З-аміногексагідроазепін-1-іл,
З-аміноциклогекс-1-ил, піперазин-1-іл, гомопіперазин-1-іл, З-амінопіролідин-1-іл, В-З-амінопіперидин-і-іл, В-3- аміно-3-метилпіперидин-1-іл, З-аміноциклогекс-1-ил, З-аміноциклопент-1-ил і З-амінопіролідин-1-іл, кожний з яких заміщений або є незаміщеним.
В одному з конкретних варіантів принаймні один з С! і С є СО. В іншому варіанті зазначених вище сполук,
Сі С є СО.
Замісник М:
В іншому конкретному варіанті в даному винаході представлені сполуки, де М є азотом. В іншому конкретному варіанті М є СВ», де Ва вибирають із групи, яка включає
А
«о
М " з с- де
А є 5, О або МАга;
В є СВг2з або М;
Агз незалежно вибирають із групи, яка включає водень, галоген, пергалоїд(Сі-ід)алкіл, аміно, тіо, ціано,
СЕз, нітро, (Сі-і0)алкіл, (Сз-12)уциклоалкіл, гетеро(Сз-12)уциклоалкіл, арил(Сі-ід)далкіл, гетероарил(Сі-5)алкіл, (Сое- 12)біциклоарил, гетеро(Св-12)біциклоарил, карбоніл(Сі-з)алкіл, тіокарбоніл(Сі-з)алкіл, арил, гетероарил, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, іміногрупу, карбонільну групу, аміносульфоніл, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, гетероарилсульфоніл і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним; і
Ага незалежно вибирають із групи, яка включає водень, пергалоїд(С1-1і0)алкіл, аміно, (Сі-ід)алкіл, (Сз- 12)циклоалкіл, гетеро(Сз-і2)циклоалкіл, арил(Сі-ід)далкіл, гетероарил(Сі-5)алкіл, (Се-2)біциклоарил, гетеро(Св- 12)біциклоарил, карбоніл(Сі-з)алкіл, тіокарбоніл(Сі-з))алкіл, арил, гетероарил, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, іміногрупу, карбонільну групу, аміносульфоніл, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, гетероарилсульфоніл і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним.
В іншому конкретному варіанті в даному винаході представлені сполуки, де М є СВа, де На вибирають із групи, яка включає пл ТА ча о : Сл вет Ї їх
Мак йвавїь й ї. я мк -
ПУ т Се звів де и дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5, і кожний Рів незалежно вибирають із групи, яка включає галоген, пергалоїд(Сі-іо)алкіл, СЕз, (Сі-0)алкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, аміносульфоніл, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, гетероарилсульфоніл, арилокси, гетероарилокси, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, аміно, тіо, ціано, нітро, гідрокси, алкокси, карбонільну групу, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним.
У ще одному варіанті представлені сполуки, де М є СВ», де Ва вибирають із групи, яка включає
/ у вл 5-Х (лю " де 5 дорівнює 0, 1, 2 або 3; і кожний А; незалежно вибирають із групи, яка включає галоген, пергалоїд(Сч- 1о)алкіл, СЕз, (С1і-0)алкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, аміносульфоніл, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, гетероарилсульфоніл, арилокси, гетероарилокси, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, аміно, тіо, ціано, нітро, гідрокси, алкокси, карбонільну групу, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним.
Замісники Вб і Не:
У конкретних варіантах даного винаходу представлені сполуки, де 5 і Не є воднем. В іншому варіанті В5 і
Ав, узяті разом, утворюють кільця. У ще одному варіанті принаймні один з Е5 і Не є галогеном, таким як фтор.
В іншому варіанті даного винаходу представлені сполуки, де принаймні один з Е5 і Нє є заміщеним або незаміщеним -(Сі-в)алкіленАїз, де Ніз вибирають із групи, яка включає (Сз-іг)уциклоалкіл, гетеро(Са- 12)циклоалкіл, (Св-і2)арил, гетеро(С5-і2)арил, (Се-12)біциклоалкіл, гетеро(Се-12)біциклоалкіл (Со-12)біциклоарил і гетеро(Са4-12)біциклоарил, кожний з яких заміщений або є незаміщеним.
В іншому конкретному варіанті зазначених вище сполук, НЕ і Не є воднем, т дорівнює 1 або 2, і кожний В? незалежно вибирають із групи, яка включає галоген, пергалоїд(Сі1-1і0)алкіл, СЕз, ціано, нітро, гідрокси, алкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, аміносульфоніл, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, гетероарилсульфоніл, арилокси, гетероарилокси, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, аміно, тіо, алкокси, карбонільну групу, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним.
Що стосується конкретних варіантів здійснення даного винаходу, представлені сполуки, де два В; узяті разом з утворенням заміщеного або незаміщеного конденсованого або місточкового кільця.
У ще одному конкретному варіанті представлені сполуки, де п дорівнює 1, 2 або 3; і А5 і Ре є воднем. У ще одному варіанті п дорівнює 71 або 2; Аз вибирають із групи, яка включає аміно, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонільну групу, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, і заміщене або незаміщене 4-, 5-, 6- або 7-членне кільце; і В5 і Не є воднем.
В одному конкретному варіанті зазначених вище сполук 5 і Нє є воднем і А; є 2-ціано. В іншому варіанті зазначеної вище сполуки, п дорівнює 1. У ще одному конкретному варіанті зазначених вище сполук п дорівнює 1, 2 або 3; Н5 і Ае є воднем; і Аз вибирають із групи, яка включає (Сз-і2)уциклоалкіл, гетеро(Сз-12)уциклоалкіл, арил(Сі-ід)алкіл, гетероарил(Сі-5)алкіл, (Се-1і2)біциклоарил і гетеро(Са-12)біциклоарил, кожний з яких заміщений або є незаміщеним.
Відповідно до конкретного варіанта зазначених вище сполук, Пп дорівнює 1, 2 або 3; Н5 і Не є воднем; і кожний А незалежно вибирають із групи, яка включає галоген, пергалоїд(Сі-1і0)алкіл, алкеніл, алкініл, СЕз, ціано, нітро, гідрокси, гетероарил, арилокси, гетероарилокси, алкокси, карбонільну групу, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним.
Замісник В?:
У конкретних варіантах зазначених вище варіантів представлені сполуки, де два 7 узяті разом з утворенням заміщеного або незаміщеного конденсованого кільця. В іншому конкретному варіанті два А; узяті разом з утворенням заміщеного або незаміщеного місточкового кільця.
Відповідно до конкретних варіантів зазначених вище сполук, два з Т, М, М, МУ і У узяті разом і заміщені в межах доступної валентності з утворенням заміщеного або незаміщеного кільця, конденсованого або місточкового, з кільцем, утвореним Т, ШО, М, М і М.
Замісник Во:
Відповідно до кожного із представлених вище варіантів, у даному винаході представлені сполуки, де Н2 є заміщеним або незаміщеним (Сі-іо)далкілом. В іншому варіанті Рг є заміщеним або незаміщеним (Сзі-4)алкілом.
У ще одному варіанті Р» є -У-7, де У є лінкером, що забезпечує поділ 1, 2 або З атомами між 7 і кільцем, до якого приєднаний У, де атоми лінкера, які забезпечують поділ, вибирають із групи, яка включає вуглець, кисень, азот і сірку; і 7 є воднем або вибраний із групи, яка включає (Сі-1ід)алкіл, (Сз-іг)циклоалкіл, гетеро(Сз- 12)циклоалкіл, арил(Сі-о)залкіл, гетероарил(Сі-5)алкіл, (Се-2)біциклоарил, гетеро(Са-і12)біциклоарил, карбоніл(Сі-з)алкіл, тіокарбоніл(Сі-з)алкіл, сульфоніл(Сі-з)алкіл, сульфініл(Сі-з)алкіл, іміно(Сі-з)алкіл, аміно, арил, гетероарил, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, алкеніл, алкініл, карбонільну групу, ціано, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним.
У ще одному варіанті Рг вибирають із групи, яка включає
А в
АКТ
У 7 па сі де А є 5, О або МАга;
В є СВ2з або М;
Агз незалежно вибирають із групи, яка включає водень, галоген, пергалоїд(Сі-ід)алкіл, аміно, тіо, ціано,
СЕз, нітро, (Сі-ло)алкіл, (Сз-12)циклоалкіл, гетеро(Сз-і2)уциклоалкіл, арил(Сі1-10)далкіл, гетероарил (Сі-5)алкіл, (Со- 12)біциклоарил, гетеро(Св-12)біциклоарил, карбоніл(Сі-з)алкіл, тіокарбоніл(Сі-з)алкіл, арил, гетероарил, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, іміногрупу, карбонільну групу, аміносульфоніл, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, гетероарилсульфоніл і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним; і
Ага незалежно вибирають із групи, яка включає водень, пергалоїд(Сі-1і0)алкіл, аміно, (Сі-ід)алкіл, (Сз- 12)циклоалкіл, гетеро(Сз-і2)циклоалкіл, арил(Сі-ід)далкіл, гетероарил(Сі-5)алкіл, (Се-2)біциклоарил, гетеро(Св- 12)біциклоарил, карбоніл(Сі-з)алкіл, тіокарбоніл(Сі-з)алкіл, арил, гетероарил, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, іміногрупу, карбонільну групу, аміносульфоніл, алкілсульфоніл, арилсульфоніл,
гетероарилсульфоніл і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним.
У ще одному варіанті Рг вибирають із групи, яка включає
ГО Ого го
М
(чи (Вів) (яв! (Ківх де Ії дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5, і кожний Вів незалежно вибирають із групи, яка включає галоген, пергалоїд(Сі-іо)алкіл, СЕз, (Сі-0)алкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, аміносульфоніл, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, гетероарилсульфоніл, арилокси, гетероарилокси, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, аміно, тіо, ціано, нітро, гідрокси, алкокси, карбонільну групу, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним.
Конкретні приклади інгібіторів ОРР-ІМ відповідно до даного винаходу включають, але не обмежуються ними: 2-(6б-хлор-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметил)бензонітрил; 2-(6б-хлор-3-метил-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметил)бензонітрил; 2-6-ІЗ-амінопіперидин-1-іл|-3-метил-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметилібензонітрил; 2-6-ІЗ-амінопіперидин-1-іл|-3-етил-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметилібензонітрил; 2-16-ІЗ-амінопіперидин-1-іл|-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметиліюензонітрил; 2-6-ІЗ-амінопіперидин-1-іл|-5-хлор-3-метил-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметилібензонітрил; 6-ІЗ-амінопіперидин-1-іл|-1-(2-бромбензил)-1Н-піримідин-2,4-діон; 6-ІЗ-амінопіперидин-1-іл|-1-(2-йодбензил)-1Н-піримідин-2,4-діон; 6-ІЗ-амінопіперидин-1-іл|-1-(2-бром-5-фторбензил)-3-метил-1 Н-піримідин-2,4-діон; 6-ІЗ-амінопіперидин-1-іл|-1-(2-хлор-5-фторбензил)-3-метил-1Н-піримідин-2,4-діон; 6-ІЗ-амінопіперидин-1-іл|-1-(2-хлор-4-фторбензил)-3-метил-1Н-піримідин-2,4-діон; 6-ІЗ-амінопіперидин-1-іл|-1-(2-бромбензил)-3-метил-1Н-піримідин-2,4-діон; 2-16-(азепан-3(х)-іламіно|-З-метил-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметилібензонітрил (14); 2-16-І(3(5)-аміноазепан-1-іл|-3-метил-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметилібензонітрил; 2-І6-(2-аміноетиламіно)-3-етил-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметилі|бензонітрил; 2-16-ІЗ-амінопіперидин-1-іл|-3-(3З-ціанобензил)-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметилібензонітрил; 2-16-ІЗ-амінопіперидин-1-іл|-3-(2-ціанобензил)-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметилібензонітрил; 2-16-ІЗ-амінопіперидин-1-іл|-3-(4-ціанобензил)-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметилібензонітрил; 2-І6-(З-амінопіперидин-1-іл)-3-(1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1- ілметилібензонітрил; 2-16-ІЗ-амінопіперидин-1-іл|-2,4-діоксо-3-(4-піразол-1-ілбензил)-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1- ілметилібензонітрил; 2-16-ІЗ-амінопіперидин-1-іл|-2,4-діоксо-3-(З-пірол-1-ілбензил)-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1- ілметилібензонітрил; 6-ІЗ-амінопіперидин-1-іл|-3-(2-ціанобензил)-2,6-діоксо-3,6-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметилігіофен-3- карбонітрил; метиловий ефір //3-4-(3-амінопіперидин-1-іл|-3-(2-ціанобензил)-2,6-діоксо-3,6-дигідро-2Н-піримідин-1- ілметил) бензойної кислоти; 3-4-ІЗ-амінопіперидин-1-іл|-3-(2-ціанобензил)-2,6-діоксо-3,6-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметил) бензойну кислоту; 6-ІЗ-амінопіперидин-1-іл|-1,3-біс-(2-бром-5-фторбензил)-1Н-піримідин-2,4-діон; 2-6-ІЗ(А)-амінопіперидин-1-іл|-5-хлор-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметилубензонітрил; 6-ІЗ(А)-амінопіперидин-1-іл|-1-(2,5-дихлорбензил)-3-метил-1 Н-піримідин-2,4-діон; 6-ІЗ(А)-амінопіперидин-1-іл|-1-(2-хлор-3,6-дифторбензил)-3-метил-1Н-піримідин-2,4-діон; (2)-2-(6-(3-аміно-3-метилпіперидин-1-іл)-3-метил-2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-ілуметил)-4- фторбензонітрил і 2-І6-(З-амінопіперидин-1-іл)-3-метил-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметил|-4-фторбензонітрил.
Конкретні приклади інгібіторів ОРР-ІМ відповідно до даного винаходу також включають: 2-16-ІЗ(А)-амінопіперидин-1-іл|-3-метил-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметилубензонітрил; 2-6-ІЗ(А)-амінопіперидин-1-іл|-3-етил-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметилібензонітрил; 2-6-ІЗ(А)-амінопіперидин-1-іл|-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметилібензонітрил; 2-6-ІЗ(А)-амінопіперидин-1-іл|-5-хлор-3-метил-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметил)бензонітрил; 6-ІЗ(А)-амінопіперидин-1-іл|-1-(2-бромбензил)-1Н-піримідин-2,4-діон; 6-ІЗ(А)-амінопіперидин-1-іл|-1-(2-йодбензил)-1Н-піримідин-2,4-діон; 6-ІЗ(А)-амінопіперидин-1-ілІ-1-(2-бром-5-фторбензил)-3-метил-1 Н-піримідин-2,4-діон; 6-ІЗ(А)-амінопіперидин-1-іл|-1-(2-хлор-5-фторбензил)-3-метил-1Н-піримідин-2,4-діон; 6-ІЗ(А)-амінопіперидин-1-іл|-1-(2-хлор-4-фторбензил)-3-метил-1Н-піримідин-2,4-діон; 6-ІЗ(А)-амінопіперидин-1-іл|-1-(2-бромбензил)-3-метил-1Н-піримідин-2,4-діон; 2-6-ІЗ(А)-амінопіперидин-1-іл|-3-(3-ціанобензил)-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1- ілметилібензонітрил; 2-6-ІЗ(А)-амінопіперидин-1-ілІ|-3-(2-ціанобензил)-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1- ілметилібензонітрил; 2-6-ІЗ(А)-амінопіперидин-1-ілІ|-3-(4-ціанобензил)-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1- ілметилібензонітрил; 2-І6-(З-амінопіперидин-1-іл)-3-(1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-
ілметиліІбензонітрил; 2-6-ІЗ(А)-амінопіперидин-1-іл|-2,4-діоксо-3-(4-піразол-1-ілбензил)-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1- ілметилібензонітрил; 2-6-ІЗ(А)-амінопіперидин-1-іл|-2,4-діоксо-3-(З-пірол-1-ілбензил)-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1- ілметилібензонітрил; 6-ІЗ(А)-амінопіперидин-1-ілІ|-3-(2-ціанобензил)-2,6-діоксо-3,6-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметилі|тіофен-3- карбонітрил; метиловий ефір 3-(4-ІЗ(В)-амінопіперидин-1-ілІ|-3-(2-ціанобензил)-2,6-діоксо-3,6-дигідро-2Н-піримідин-1- ілметилуібензойної кислоти; 3-4-ІЗ(А)-амінопіперидин-1-ілІ|-3-(2-ціанобензил)-2,6-діоксо-3,6-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметил) бензойну кислоту; 6-ІЗ(А)-амінопіперидин-1-іл|-1,3-біс-(2-бром-5-фторбензил)-1Н-піримідин-2,4-діон і 2-І6-(3(А)-амінопіперидин-1-іл)-3-метил-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметил|-4-фторбензонітрил.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу представлені сполуки у вигляді фармацевтично прийнятної солі.
У ще одному варіанті здійснення даного винаходу представлені сполуки у вигляді суміші стереоізомерів. У ще одному варіанті в даному винаході представлені сполуки у вигляді одного стереоізомера.
У ще одному варіанті здійснення даного винаходу представлені фармацевтичні композиції, які містять сполуку як активний інгредієнт. У ще одному варіанті, у даному винаході представлені фармацевтичні композиції, де композиції являють собою тверді форми, адаптовані для перорального введення. У ще одному конкретному варіанті здійснення в даному винаході представлена фармацевтична композиція, де композиція є таблеткою. В іншому конкретному варіанті в даному винаході представлена фармацевтична композиція, де композиція є рідкою композицією, адаптованої для перорального введення. В іншому конкретному варіанті в даному винаході представлена фармацевтична композиція, де композиція є рідкою композицією, адаптованою для парентерального введення.
У ще одному конкретному варіанті здійснення даного винаходу представлені фармацевтичні композиції, які містять сполуку відповідно до даного винаходу, де композиція адаптована для введення способом, вибраним із групи, яка включає пероральний, парентеральний, внутрішньочеревинний, внутрішньовенний, внутрішньоартеріальний, черезшкірний, під'язичний, внутрішньом'язовий, ректальний, трансбукальний, інтраназальний, ліпосомальний, шляхом інгаляції, вагінальний, внутрішньоочний, місцевий (наприклад, за допомогою катетера або стента), підшкірний, інтраадипозальний, внутрішньосуглобовий або інтратекальний.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу представлений набір, який містить сполуку відповідно до даного винаходу і інструкції, які включають один або більше видів інформації, вибраної із групи, яка включає зазначення хворобливого стану, при якому вводиться сполука, інформацію про зберігання сполуки, інформацію з дозування і інструкції із введення сполуки. В іншому варіанті здійснення даного винаходу представлений набір, який містить сполуку в багаторазовій дозованій формі.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу представлений промисловий виріб, який включає сполуку відповідно до даного винаходу і пакувальні матеріали. В іншому варіанті пакувальний матеріал включає контейнер для зберігання сполуки. У ще одному варіанті здійснення даного винаходу представлений промисловий виріб, у якому контейнер має етикетку, на якій зазначена одна або більше груп із групи, яка включає зазначення хворобливого стану, при якому вводиться сполука, інформацію про зберігання сполуки, інформацію з дозування і інструкції із введення композиції.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу представлений промисловий виріб, де промисловий виріб включає сполуку в багаторазовій дозованій формі.
У ще одному варіанті здійснення даного винаходу представлений спосіб інгібування ОРР-ЇМ, який включає контактування ОРР-ІМ зі сполукою відповідно до даного винаходу.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу представлений спосіб інгібування ОРР-ЇМ, який включає введення суб'єктові сполуки відповідно до даного винаходу для інгібування ОРР-ЇМ іп мімо.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу представлений спосіб інгібування ОРР-ЇМ, який включає: введення пацієнтові першої сполуки, що перетворюється іп мімо у другу сполуку, так що друга сполука інгібує
ОРРАЇМ іп мімо, де друга сполука є сполукою відповідно до даного винаходу.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу представлений терапевтичний спосіб, який включає: введення сполуки відповідно до даного винаходу пацієнтові.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу представлений спосіб лікування хворобливих станів, при яких ОРР-ЇМ має активність, яка сприяє патології й/(або симптоматиці хворобливого стану, де спосіб включає введення суб'єктові сполуки відповідно до даного винаходу в терапевтично ефективній кількості для даного хворобливого стану.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу представлений спосіб лікування раку у пацієнта, який потребує такого лікування, що включає введення зазначеному пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки відповідно до даного винаходу.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу представлений спосіб лікування захворювання, де захворюванням є діабет І або ІІ типу.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу представлений спосіб лікування автоіїмунного захворювання, такого як, але не обмежувальними, ревматоїдний артрит, псоріаз і розсіяний склероз, у пацієнта, який потребує такого лікування, що включає введення зазначеному пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки відповідно до даного винаходу.
У ще одному варіанті здійснення даного винаходу представлений спосіб лікування раку, де раком, що піддають лікуванню, є колоректальний рак, простати, грудей, щитовидної залози, шкіри, легенів або голови і шиї.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу представлений спосіб лікування стану, який характеризується неадекватною активацією або концентрацією лімфоцитів або кровотворних клітин, у пацієнта, який потребує такого лікування, що включає введення зазначеному пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки відповідно до даного винаходу.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу представлений спосіб лікування інфекції ВІЛ у пацієнта, який потребує такого лікування, що включає введення зазначеному пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки відповідно до даного винаходу.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу представлений спосіб лікування стану, який характеризується неадекватною активацією або концентрацією лімфоцитів або кровотворних клітин, у пацієнта, який потребує такого лікування, де стан являє собою побічний ефект хіміотерапії або радіаційної терапії.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу представлений спосіб лікування стану, який характеризується неадекватною активацією або концентрацією лімфоцитів або кровотворних клітин, у пацієнта, який потребує такого лікування, де стан є результатом ниркової недостатності.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу представлений спосіб лікування стану, який характеризується неадекватною активацією або концентрацією лімфоцитів або кровотворних клітин, у пацієнта, який потребує такого лікування, де стан є результатом розладу кісткового мозку.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу представлений спосіб лікування стану, який характеризується симптомами імунодефіциту, у пацієнта, який потребує такого лікування, що включає введення зазначеному пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки відповідно до даного винаходу.
У ще одному варіанті здійснення даного винаходу представлений спосіб одержання піримідиндіону формули: и,
А,
Сх де
М є М або СВ;
Вег є воднем або вибраний із групи, яка включає (С1-10)алкіл, (Сз-12)уциклоалкіл, (Сз-12)циклоалкіл(С-5)алкіл, гетеро(Сз-12)уциклоалкіл(Сі-в)алкіл, гетеро(Сз-і2)циклоалкіл, арил(Сі-о)алкіл, гетероарил(Сі-5)алкіл, (Се- 12)біциклоарил, гетеро(Са-12)біциклоарил, гетеро(Са-12)біциклоарил(Сі-5)алкіл, карбоніл(Сі-з)алкіл, тіокарбоніл(Сі-з)алкіл, сульфоніл(Сі-з)алкіл, сульфініл(Сі-з)алкіл, іміно(Сі-з)алкіл, аміно, арил, гетероарил, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонільну групу, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним;
Аз вибирають із групи, яка включає пергалоїд(Сі-10)алкіл, аміно, (С1-1о)далкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, арил, гетероарил, карбоніл(Сі-з)алкіл, тіокарбоніл(Сі-з)алкіл, сульфоніл(Сі-з)алкіл, сульфініл(Сі-з)алкіл, іміно(Сі-з)алкіл, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонільну групу, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним, і заміщені або незаміщені 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членні кільця;
Ах є воднем або вибраний із групи, яка включає галоген, пергалоїд(Сі-10)алкіл, аміно, ціано, тіо, (Сч1- 1і0далкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, арил, гетероарил, карбоніл(Сі-з)алкіл, тіокарбоніл(Сі-з)алкіл, сульфоніл(Сі-з)алкіл, сульфініл(С1-з)алкіл, іміно(Сі-з)алкіл, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонільну групу, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним;
Ї є лінкером, що забезпечує 1-, 2- або З-атомний поділ між Х і кільцем, до якого І приєднаний, де атоми лінкера, які забезпечують поділ, вибирають із групи, яка включає вуглець, кисень, азот і сірку; і
Х вибирають із групи, яка включає (Сі-і0)алкіл, (Сз-12)уциклоалкіл, гетеро(Сз-12)циклоалкіл, арил(Сі-1од)алкіл, гетероарил(С -5)алкіл, (Се-2)біциклоарил, гетеро(Са-12)біциклоарил, карбоніл(С1-з)алкіл, тіокарбоніл(Сі-з)алкіл, сульфоніл(Сі-з)алкіл, сульфініл(Сі-з)алкіл, іміно(Сі-з)алкіл, аміно, арил, гетероарил, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, алкеніл, алкініл, карбонільну групу, ціано, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним; де спосіб включає стадії: () взаємодії сполуки формули А о й Ж т М
А Х й о Ї На я де Наї є галогеном; зі сполукою формули В х--їб В де Г С є відхідною групою;
Ї є лінкером, що забезпечує 1-, 2- або З-атомний поділ між Х і кільцем, до якого І приєднаний, де атоми лінкера, які забезпечують поділ, вибирають із групи, яка включає вуглець, кисень, азот і сірку; і
Х вибирають із групи, яка включає (Сі-і0)алкіл, (Сз-12)уциклоалкіл, гетеро(Сз-12)циклоалкіл, арил(Сі-1од)алкіл,
гетероарил(С -5)алкіл, (Се-12)біциклоарил, гетеро(Са4-і2)біциклоарил, карбоніл(Сз-з)алкіл, тіокарбоніл(Сі-з)алкіл, сульфоніл(Сі-з)алкіл, сульфініл(Сі-з)алкіл, іміно(Сі-з)алкіл, аміно, арил, гетероарил, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, алкеніл, алкініл, карбонільну групу, ціано, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним; в умовах, достатніх для одержання сполуки формули С н
Ж
АХ : с) Ї На
Гу 7-х (і) взаємодії сполуки формули С зі сполукою формули Ю к-- р де І Сх є відхідною групою; в умовах, достатніх для одержання сполуки формули Е
Ге) що
Ш- М
Аж ї о Ї Най це де В» вибирають із групи, яка включає (Сі-1і0)алкіл, (Сз-і2)уциклоалкіл, (Сз-12)циклоалкіл(Сі-5)алкіл, гетеро(Сз- 12)циклоалкіл(Сі-5)алкіл, гетеро(Сз-12)уциклоалкіл, арил(Сі-іо)алкіл, гетероарил(Сі-5)алкіл, (Сое-2)біциклоарил, гетеро(Сал-12)біциклоарил, гетеро(Са4-12)біциклоарил(Сі-)алкіл, карбоніл(Сі-з)алкіл, тіокарбоніл(С1-з)алкіл, сульфоніл(Сі-з)алкіл, сульфініл(Сі-з)алкіл, іміно(Сі-з)алкіл, аміно, арил, гетероарил, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонільну групу, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним; і (ії) взаємодії сполуки формули Е зі сполукою формули Нз-Н в умовах, достатніх для одержання піримідиндіону.
В одному з варіантів продукт піримідиндіону далі перетворюють у кислотно-адитивну сіль. У конкретних варіантах, кислотно-адитивну сіль вибирають із групи, яка включає ацетат, цитрат, гідрохлорид, І -лактат, сукцинат, сульфат, п-толуолсульфонат, бензолсульфонат, бензоат, метансульфонат, нафталін-2-сульфонат, пропіонат, гідробромат, гідройодат, В-манделат і І -тартрат.
В іншому варіанті кожного із зазначених вище варіантів здійснення і їхніх варіантів, На! вибирають із групи, яка включає ВГ, СІ і Е у сполуці формули А.
У ще одному варіанті зазначених вище варіантів здійснення і їхніх варіантів, відхідну групу 2 вибирають із групи, яка включає Вг, СІ і І.
В іншому варіанті зазначених вище варіантів здійснення і їхніх варіантів, стадія (ії) також включає додавання основи. У конкретних варіантах основою є карбонат калію.
У ще одному варіанті зазначених вище варіантів здійснення і їхніх варіантів, продукт Е очищають перед стадією (її). У конкретному варіанті очищення продукту Е проводять промиванням розчинником і/або хроматографією.
В іншому варіанті зазначених вище варіантів здійснення і їхніх варіантів, Аз-Н являє собою вторинний амін або гідрохлорид аміну. У конкретному варіанті, Вз-Н вибирають із групи, яка включає н-У ун, вар (Кар н-М ) 3
М Учвюр мо: (Кер де р дорівнює 0-12, і кожний Нг незалежно вибирають із групи, яка включає галоген, пергалоїд(С1-0)алкіл,
СЕз, ціано, нітро, гідрокси, алкіл, арил, гетероарил, аміносульфоніл, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, гетероарилсульфоніл, арилокси, гетероарилокси, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, аміно, тіо, алкокси, карбонільну групу, іміногрупу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним, або моно- або дигідрохлориду.
У ще одному варіанті зазначених вище варіантів здійснення і їхніх варіантів, стадія (ії) також включає очищення продукту промиванням продукту одним або більше органічними розчинниками або сумішами розчинників і/або колонковою хроматографією.
У додатковому варіанті зазначених вище варіантів здійснення і їхніх варіантів, Ї вибирають із групи, яка включає -СНо- , -СН»СНе-, -СНаСНеаСНе-, -С(0)-, -СН2С(0)-, -СК(О)СН»-, -СН»С(О)СНе-, -ФС(О)СНСН»-, -
СНнсноС(О)-, -0-, -ОСНе-, -СНг2Оо-, -СН»2ОоСНн»о-, -ОСНоСН»-, -СНаСНзОо-, -М(СНз)-, -МНОН»-, -СНаМН-, -
СНн»МНеН»г-, -МНОН»СН»-, -СНгСНоМН-, -МН-С(0)-, -МОНзС(0)-, -С(О0)МН-, -С(О)МОНз-, -МНОТ(О)СНе-, -
С(ОМНеН»-, -С(О)СН»МН-, -СНаМСН(О)-, -СНаС(О)МН-, -МНОНгС(О)-, -5-, -5СНо-, -СНг5-, -5С0НаСНе-, -
СнНаБоН»е-, -СНаСНег5-, -С(0)5-, -С(О0)5СНе-, -СНаС(О0)5-, -С(О)СНег5- і -СН2ЗО(О)-, кожний з яких заміщений або є незаміщеним. У конкретному варіанті Ї вибирають із групи, яка включає -СНе- , -С(0)-, -СНаС(О)-, - с(Ф)сСНнег-, -СНеС(О)СН»-, -С(О)СНоСН»- і -СНаСНоС(О)-, кожний з яких заміщений або є незаміщеним.
У ще одному варіанті зазначених вище варіантів здійснення і їхніх варіантів, -І--Х, узяті разом, вибирають із групи, яка включає -(СНг)-(2-ціано)феніл; -«(СНег)-(З-ціано)феніл; -(СНг)-(2-гідрокси)феніл; -«(СНг)-(3- гідрокси)феніл; -(«СН»2)-(2-алкеніл)феніл; -(СН»2)-(З-алкеніл)феніл; -(«СН»2)-(2-алкінілуфеніл; -(СН»г)-(3- алкінілуфеніл; -««СНг)-(2-метокси)феніл; -(СНег)-(З-метокси)феніл; -(СН»2)-(2-нітро)феніл; -«(СНг)-(З-нітро)феніл; - (СН2г)-(2-карбокси)феніл; -(СН2г)-(3-карбокси)феніл; -(СН2г2)-(2-карбоксамідо)феніл; -(СН»г)-(3- карбоксамідо)феніл; -««СНег)-(2-сульфонамідо)феніл; -(СНг)-(3-сульфонамідо)феніл; -(СіНг)-(2-тетразоліл)феніл; -(СН»2)-(З-тетразоліл)феніл; -«СН2)-(2-амінометил)феніл; -«СН»2)-(3-амінометил)феніл; -(«СНг)-(2- гідроксиметил)феніл;. -«(СНг)-(3-гідроксиметил)феніл;. -«СНг)-(2-феніл)феніл;. -«(СН2г)-(3-феніл)феніл;. -(СНг)-(2- галоїд)феніл; -(СНег)-(З-галоїд)феніл; -(СНег)-(2-СОМН»г)феніл; -(СНг)-(3-СОМНг)феніл; -«(СНг)-(2-СОМН(Сз- 7)алкіл)феніл; -«СНг)-(3-СОМН(СІ-7)алкіл)уфеніл; -«СНег)-(2-СО5(С1-7)алкіл)уфеніл; -"«СН2)-(3-бО(Сі-7)алкіл)феніл; - (СНнг)-(2-МНг)феніл;. -««СНг)-(3-МНг)феніл;. -«(СНг)-(2-(Сз-7)алкілуфеніл;. -««(СНг)-(3-(Сз-7)алкілуфеніл;. -«(СНг)-(2-(Сз- 7)циклоалкіл)феніл; -«(СНг)-(3-(Сз-7)уциклоалкілуфеніл; -««(СНг)-(2-арил)феніл; -«(СНг)-(З-арил)феніл; -««СНг)-(2- гетероарил)феніл; -(СНг)-(З-гетероарил)феніл; -(СНг)-2-бром-5-фторфеніл; -(СНег)-2-хлор-5-фторфеніл; -(СНг)- 2-ціано-5-фторфеніл; -«(СН»2)-2,5-дихлорфеніл; -(СНег)-2,5-дифторфеніл; -««СНег)-2,5-дибромфеніл; -«(СНг)-2-бром-
З,5-дифторфеніл; -(СНг)-2-хлор-3,5-дифторфеніл; -(СНег)-2,3,5-трифторфеніл; -(СНг)-2,3,5,6-тетрафторфеніл; - (СНег)-2-бром-3,5,6-трифторфеніл;. -(СН2)-2-хлор-3,5,6-трифторфеніл;. -(СНг)-2-ціано-3,5-дифторфеніл;. -«(СН2г)- 2-ціано-3,5,6-трифторфеніл; -««СН»е)-(2-гетероциклоалкілуфеніл і -(СН»е)-(З-гетероциклоалкіл)уфеніл, кожний з яких заміщений або є незаміщеним.
У ще додатковому варіанті зазначених вище варіантів здійснення і їхніх варіантів М є СН і Аз включає формулу 1 і"
Кі де Віо і Вії кожний незалежно вибирають із групи, яка включає водень, пергалоїд(С1-0д)алкіл, аміно, (С1- 1ддалкіл, (Сз-12)уциклоалкіл, гетеро(Сз-іг)циклоалкіл, арил(Сі-10)далкіл, гетероарил(Сі-в5)алкіл, (Се-і2)біциклоарил, гетеро(Са-12)біциклоарил, карбоніл(Сі-з)алкіл, тіокарбоніл(С1-з)яалкіл, арил, гетероарил, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, карбонільну групу, сульфонільну групу і сульфінільну групу, кожний з яких заміщений або є незаміщеним, або Во і Вії, узяті разом, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членне кільце, кожне з яких заміщене або є незаміщеним.
У ще одному варіанті М є СН і Аз вибирають із групи, яка включає 3-амінопіперидиніл-1-іл, 3- амінометилпіролідин-1-іл, 2-аміноазетидин-і-іл, З-аміно-З-метилпіперидин-1-іл, З-аміноциклопент-1-ил, 3- амінометилциклопент-1-ил, З-амінометилциклогекс-1-ил, З-аміногексагідроазепін-і-іл, З-аміноциклогекс-1-ил, піперазин-1-іл, гомопіперазин-1-іл, З-амінопіролідин-1-іл, В-3-амінопіперидин-1-іл, В-3-аміно-3- метилпіперидин- 1-іл, З-аміноциклогекс-1-ил, З-аміноциклопент-1-ил і З-амінопіролідин-1-іл, кожний з яких заміщений або є незаміщеним.
У ще одному варіанті М є СН і Р» є заміщеним або незаміщеним (Сі-1і0)алкілом.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу представлений спосіб одержання піримідиндіону формули о с те мо ве який включає: () змішування б-хлор-1Н-піримідин-2,4-діону з арилгалогенідом формули
СМ де Наї є Вг, СІ або І, в умовах, достатніх для одержання сполуки формули
Ге) ува сі но со (ії) алкілування зазначеного вище продукту з метилгалогенідом в умовах, достатніх для одержання сполуки формули о ува с но се і (ії) конденсацію зазначеного вище продукту зі сполукою формули
МН; «2НСі
МН
В одному з варіантів зазначеного вище варіанта здійснення спосіб одержання піримідиндіону також включає утворення кислотно-адитивної солі. В одному з конкретних варіантів кислотно-адитивної сіллю є бензоат.
В іншому варіанті зазначених вище варіантів здійснення і їхніх варіантів, піримідиндіон вибирають із групи, яка включає: 2-(6б-хлор-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметил)бензонітрил; 2-(6б-хлор-3-метил-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметил)бензонітрил; 2-6-ІЗ-амінопіперидин-1-іл|-3-метил-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметилібензонітрил; 2-6-ІЗ-амінопіперидин-1-іл|-3-етил-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметилібензонітрил; 2-16-ІЗ-амінопіперидин-1-іл|-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметиліюензонітрил; 2-6-ІЗ-амінопіперидин-1-іл|-5-хлор-3-метил-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметилібензонітрил; 6-ІЗ-амінопіперидин-1-іл|-1-(2-бромбензил)-1Н-піримідин-2,4-діон; 6-ІЗ-амінопіперидин-1-іл|-1-(2-йодбензил)-1Н-піримідин-2,4-діон; 6-ІЗ-амінопіперидин-1-іл|-1-(2-бром-5-фторбензил)-3-метил-1 Н-піримідин-2,4-діон; 6-ІЗ-амінопіперидин-1-іл|-1-(2-хлор-5-фторбензил)-3-метил-1Н-піримідин-2,4-діон; 6-ІЗ-амінопіперидин-1-іл|-1-(2-хлор-4-фторбензил)-3-метил-1Н-піримідин-2,4-діон; 6-ІЗ-амінопіперидин-1-іл|-1-(2-бромбензил)-3-метил-1Н-піримідин-2,4-діон; 2-16-(азепан-3(х)-іламіно|-З-метил-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметилібензонітрил (14); 2-16-І(3(5)-аміноазепан-1-іл|-3-метил-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметилібензонітрил; 2-І6-(2-аміноетиламіно)-3-етил-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметилі|бензонітрил; 2-16-ІЗ-амінопіперидин-1-іл|-3-(3З-ціанобензил)-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметилібензонітрил; 2-16-ІЗ-амінопіперидин-1-іл|-3-(2-ціанобензил)-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметилібензонітрил; 2-16-ІЗ-амінопіперидин-1-іл|-3-(4-ціанобензил)-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметилібензонітрил; 2-І6-(З-амінопіперидин-1-іл)-3-(1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1- ілметиліІбензонітрил; 2-16-ІЗ-амінопіперидин-1-іл|-2,4-діоксо-3-(4-піразол-1-ілбензил)-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1- ілметилібензонітрил; 2-16-ІЗ-амінопіперидин-1-іл|-2,4-діоксо-3-(З-пірол-1-ілбензил)-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1- ілметилубензонітрил; 6-ІЗ-амінопіперидин-1-іл|-3-(2-ціанобензил)-2,6-діоксо-3,6-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметилігіофен-3- карбонітрил; метиловий ефір //3-4-(3-амінопіперидин-1-іл|-3-(2-ціанобензил)-2,6-діоксо-3,6-дигідро-2Н-піримідин-1- ілметилуібензойної кислоти; 3-4-ІЗ-амінопіперидин-1-іл|-3-(2-ціанобензил)-2,6-діоксо-3,6-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметил) бензойну кислоту; 2-6-ІЗ(А)-амінопіперидин-1-іл|-5-хлор-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметилубензонітрил; 6-ІЗ(А)-амінопіперидин-1-іл|-1-(2,5-дихлорбензил)-3-метил-1Н-піримідин-2,4-діон; 6-ІЗ(А)-амінопіперидин-1-іл|-1-(2-хлор-3,6-дифторбегайил)-3-метил-1Н-піримідин-2,4-діон; (2)-2-(6-(3-аміно-3-метилпіперидин-1-іл)-3-метил-2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-ілуметил)-4- фторбензонітрил і 6-ІЗ-амінопіперидин-1-іл|-1,3-біс-(2-бром-5-фторбензил)-1Н-піримідин-2,4-діон.
Переважно, піримідиндіон вибирають із групи, яка включає: 2-16-ІЗ(А)-амінопіперидин-1-іл|-3-метил-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметилубензонітрил; 2-6-ІЗ(А)-амінопіперидин-1-іл|-3-етил-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметилібензонітрил; 2-6-ІЗ(А)-амінопіперидин-1-іл|-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметилібензонітрил; 2-6-ІЗ(А)-амінопіперидин-1-іл|-5-хлор-3-метил-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметил) бензонітрил; 6-ІЗ(А)-амінопіперидин-1-іл|-1-(2-бромбензил)-1Н-піримідин-2,4-діон; 6-ІЗ(А)-амінопіперидин-1-іл|-1-(2-йодбензил)-1Н-піримідин-2,4-діон; 6-ІЗ(А)-амінопіперидин-1-ілІ-1-(2-бром-5-фторбензил)-3-метил-1 Н-піримідин-2,4-діон; 6-ІЗ(А)-амінопіперидин-1-іл|-1-(2-хлор-5-фторбензил)-3-метил-1Н-піримідин-2,4-діон; 6-ІЗ(А)-амінопіперидин-1-іл|-1-(2-хлор-4-фторбензил)-3-метил-1Н-піримідин-2,4-діон; 6-ІЗ(А)-амінопіперидин-1-іл|-1-(2-бромбензил)-3-метил-1Н-піримідин-2,4-діон; 2-6-ІЗ(А)-амінопіперидин-1-іл|-3-(3-ціанобензил)-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1- ілметилібензонітрил; 2-6-ІЗ(А)-амінопіперидин-1-ілІ|-3-(2-ціанобензил)-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1- ілметилібензонітрил; 2-6-ІЗ(А)-амінопіперидин-1-ілІ|-3-(4-ціанобензил)-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-
ілметилібензонітрил; 2-6-ІЗ(А)-амінопіперидин-1-іл|-2,4-діоксо-3-(4-піразол-1-ілбензил)-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1- ілметилібензонітрил; 2-6-ІЗ(А)-амінопіперидин-1-іл|-2,4-діоксо-3-(З-пірол-1-ілбензил)-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1- ілметилібензонітрил; 6-ІЗ(А)-амінопіперидин-1-ілІ|-3-(2-ціанобензил)-2,6-діоксо-3,6-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметилі|тіофен-3- карбонітрил; метиловий ефір 3-(4-ІЗ(В)-амінопіперидин-1-ілІ|-3-(2-ціанобензил)-2,6-діоксо-3,6-дигідро-2Н-піримідин-1- ілметил) бензойної кислоти; 3-4-ІЗ(А)-амінопіперидин-1-ілІ|-3-(2-ціанобензил)-2,6-діоксо-3,6-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметил) бензойну кислоту й 6-ІЗ(А)-амінопіперидин-1-іл|-1,3-біс-(2-бром-5-фторбензил)-1Н-піримідин-2,4-діон.
У ще одному варіанті зазначених вище варіантів здійснення і їхніх варіантів піримідиндіон є присутнім у вигляді суміші стереоізомерів. У ще одному варіанті піримідиндіон включає один стереоізомер.
Для всіх представлених варіантів здійснення і будь-яких інших варіантів, варіантів зазначених варіантів здійснення або окремих сполук, представлених в описі або формулі винаходу, слід зазначити, що всі такі варіанти здійснення, варіанти зазначених варіантів здійснення й/або окремі сполуки охоплюють всі фармацевтично прийнятні солі, незалежно від того, чи присутні вони у вигляді окремого стереоізомера або суміші стереоізомерів, якщо інше не зазначено спеціально. Так само, якщо в кожному з варіантів, варіантів зазначених варіантів і/або окремих сполук, представлених в описі або формулі винаходу, є присутнім один або більше потенційних хіральних центрів, в об'єм включені обидва можливих хіральних центри, якщо інше не зазначено спеціально.
А. Солі, гідрати і проліки інгібіторів ОРР-ЇМ
Повинно бути зрозуміло, що сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути й, необов'язково, уводитися у вигляді солей, гідратів і проліків, які перетворюються іп мімо у сполуки відповідно до даного винаходу. Наприклад, в об'єм даного винаходу включене перетворення сполук відповідно до даного винаходу і застосування їх у вигляді їх фармацевтично прийнятних солей, одержаних з різними органічними і неорганічними кислотами і основами відповідно до методик, добре відомих у даній галузі.
Якщо сполуки відповідно до даного винаходу мають форму вільної основи, сполуки можуть бути одержані у вигляді фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей взаємодією вільної основи сполуки з фармацевтично прийнятною неорганічною або органічною кислотою, наприклад, у вигляді гідрогалогенідів, таких як гідрохлорид, гідробромід, гідройодид; з іншими мінеральними кислотами і їхніми відповідними солями, такими як сульфат, нітрат, фосфат і т. д.; і алкіл- їі моноарилсульфонатами, такими як етансульфонат, толуолсульфонат і бензолсульфонат; і іншими органічними кислотами і їхніми відповідними солями, такими як ацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, саліцилат і аскорбат. Інші кислотно-адитивні солі відповідно до даного винаходу включають, але не обмежуються ними, адипат, альгінат, аргінат, аспартат, бісульфат, бісульфіт, бромід, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, циклопентанпропіонат, диглюконат, дигідрофосфат, динітробензоат, додецилсульфат, фумарат, галактерат (зі слизової кислоти), галактонурат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, гліцерофосфат, гемісукцинат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, гіпурат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, 2-гідроксіетансульфонат, йодид, ізотіонат, ізобутират, лактат, лактобіонат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногідрофосфат, 2-нафталінсульфонат, нікотинат, нітрат, оксалат, олеат, памоат, пектинат, персульфат, фенілацетат, З-фенілпропіонат, фосфат, фосфонат і фталат. Повинно бути зрозуміло, що вільні основи звичайно відрізняються від їхніх відповідних солей фізичними властивостями, такими як розчинність у полярних розчинниках, але в інших аспектах солі еквівалентні їх відповідним вільним основам для цілей даного винаходу.
Якщо сполуки відповідно до даного винаходу мають форму вільної кислоти, фармацевтично прийнятні основно-адитивні солі можуть бути одержані взаємодією вільної кислоти сполуки з фармацевтично прийнятною неорганічною або органічною основою. Приклади таких основ включають гідроксиди лужних металів, включаючи гідроксиди калію, натрію і літію; гідроксиди лужноземельних металів, такі як гідроксиди барію і кальцію; алкоксиди лужних металів, наприклад, етанолат калію і пропанолат натрію; і різні органічні основи, такі як гідроксид амонію, піперидин, діетаноламін і М-метилглутамін. Також включені солі алюмінію сполук відповідно до даного винаходу. Інші основні солі відповідно до даного винаходу включають, але не обмежуються ними: солі міді, окису заліза, залізисті солі, солі літію, магнію, тривалентного марганцю, марганцеві, калію, натрію і цинку. Органічні основні солі включають, але не обмежуються ними, солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщені аміни, включаючи природні заміщені аміни, циклічні аміни і основні іонообмінні смоли, наприклад, аргінін, бетаїн, кофеїн, хлорпрокаїн, холін, М,М'-дибензилетилендіамін (бензатин), дициклогексиламін, діетиламін, 2-діетиламіноетанол, 2-диметиламіноетанол, етаноламін, етилендіамін, М-етилморфолін, М-етилпіперидин, глюкамін, глюкозамін, гістидин, гідрабамін, іопропіламін, лідокаїн, лізин, меглумін, М-метил-О-глюкамін, морфолін, піперазин, піперидин, поліамінові смоли, прокаїн, пурини, теобромін, триетаноламін, триетиламін, триметиламін, трипропіламін і трис(гідроксиметил)метиламін (трометамін). Повинно бути зрозуміло, що вільні кислоти звичайно відрізняються від їхніх відповідних солей фізичними властивостями, такими як розчинність у полярних розчинниках, але в інших аспектах солі еквівалентні їх відповідним вільним кислотам для цілей даного винаходу.
Сполуки відповідно до даного винаходу, які включають основні азотовмісні групи, можуть бути кватернізовані із застосуванням таких агентів, як (С:і-4)далкілгалогеніди, наприклад, метил, етил, ізопропіл і трет-бутилхлориди, броміди і йодиди; ді(С1-4)алкілсульфати, наприклад, диметил, діетил і діамілсульфати; (Сіо-ів)алкілгалогеніди, наприклад, децил, додецил, лаурил, міристил і стеарилхлориди, броміди і йодиди; і арил(Сі-4)алкілгалогеніди, наприклад, бензилхлорид і фенетилбромід. Такі солі дозволяють одержувати розчинні у воді і розчинні в маслі сполуки відповідно до даного винаходу.
М-оксиди сполук відповідно до даного винаходу можуть бути одержані способами, відомими фахівцям у даній галузі Наприклад, М-оксиди можуть бути одержані обробкою неокисленої форми сполуки окислювальним агентом (наприклад, трифторпероцтовою кислотою, пермалеїновою кислотою, пербензойною кислотою, пероцтовою кислотою, метахлорпероксибензойною кислотою або подібними) у придатному інертному органічному розчиннику (наприклад, галоїдованому вуглеводні, такому як дихлорметан) при температурі приблизно 0"С. Альтернативно, М-оксиди сполук можуть бути одержані з М-оксиду відповідних вихідних речовин.
Проліки сполук відповідно до даного винаходу можуть бути одержані модифікацією замісників сполук відповідно до даного винаходу, які потім перетворюються іп мімо в інші замісники. Слід зазначити, що в множині випадків проліки самі по собі також входять в об'єм сполук відповідно до даного винаходу.
Наприклад, проліки можуть бути одержані взаємодією сполуки з карбамілуючим агентом (наприклад, 1,1- ацилоксіалкілкарбонхлоридатом, паранітрофенілкарбонатом або подібними) або ацилуючим агентом. Інші приклади способів одержання проліків описані в |Заціпієг єї аї. (1994), Віоогдапіс апіа Меадісіпа! Спетівігу
Ї ецегз, Мої!.4, р.1985).
Захищені похідні сполук відповідно до даного винаходу також можуть бути одержані. Приклади методик, застосовуваних для створення захисних груп і їхнього видалення, описані в (Т.М/. Сгеепе, Ргоїесіїпд Сспгоирзв іп
Огдапіс Зупіневзів, З'Я еайіоп, донп У/іІєу 4 бопв, Іпс. 1999).
Сполуки відповідно до даного винаходу також можуть бути одержані або утворені під час здійснення способу відповідно до даного винаходу, у вигляді сольватів (наприклад, гідратів). Гідрати сполук відповідно до даного винаходу можуть бути одержані перекристалізацією із суміші водного/органічного розчинників з використанням органічних розчинників, таких як діоксан, тетрагідрофуран або метанол. «Фармацевтично прийнятна сіль» у даному описі охоплює будь-яку сполуку відповідно до даного винаходу, яку застосовують у вигляді солі, особливо якщо сіль надає сполуці поліпшені фармакокінетичні властивості в порівнянні з вільною формою сполуки або іншою сіллю сполуки. Фармацевтично прийнятна сіль також може спочатку надавати бажані фармакокінетичні властивості сполуці, яких вона раніше не мала, і навіть може позитивно впливати на фармакодинаміку сполуки щодо її терапевтичної активності в організмі.
Приклад фармакокінетичних властивостей, на які здійснюється сприятливий вплив, включає спосіб, яким сполука транспортується через мембрани клітин, що, у свою чергу, може безпосередньо і позитивно впливати на абсорбцію, розподіл, біоперетворення і виведення сполуки. Хоча спосіб введення фармацевтичної композиції є важливим, і різні анатомічні, фізіологічні і патологічні фактори можуть критично вплинути на біодоступність, розчинність сполуки звичайно залежить від характеру конкретної його солі, у вигляді якої вона застосовується. Фахівцеві в даній галузі буде зрозуміло, що водний розчин сполуки забезпечує найбільш швидку абсорбцію сполуки в організмі пацієнта, який піддається лікуванню, у той час як жирові розчини і суспензії, а також тверді дозовані форми, забезпечують менш швидку абсорбцію сполуки. 3. Показання до застосування інгібіторів ОРР-ЇМ
Думають, що ОРР-ЇМ сприяє патології й/або симптоматиці ряду різних захворювань, таким чином, що зниження активності ОРР-ІМ у пацієнта шляхом інгібування може застосовуватися для терапевтичного впливу на ці хворобливі стани. Приклади різних захворювань, які можуть лікуватися застосуванням інгібіторів ОРР-ЇМ відповідно до даного винаходу, представлені в даному описі. Слід зазначити, що інші захворювання, що не входять у перераховані в даному описі, можуть бути ідентифіковані пізніше, тому що біологічна роль, яку ОРР-
ІМ відіграє в різних шляхах, стане більше зрозумілою.
Одна група показань для терапевтичного застосування інгібіторів ОРР-ІМ відповідно до даного винаходу включає профілактику і лікування діабету і ожиріння, зокрема, цукрового діабету І типу, діабетичної дисліпідемії, станів порушеної толерантності до глюкози (ІСТ), станів порушених рівнів глюкози в плазмі натще (ІС), метаболічного ацидозу, кетозу, регулювання апетиту і ожиріння.
Інгібітори ОРР-ЇМ відповідно до даного винаходу також можуть застосовуватися як імунодепресанти (або лікарські засоби, що пригнічують вивільнення цитокіну) для лікування, серед інших: відторгнення трансплантованих органів; автоїмунних захворювань, таких як запалення кишечнику, розсіяний склероз і ревматоїдний артрит; і для лікування СНІД.
Інгібітори ОРР-ЇМ відповідно до даного винаходу також можуть застосовуватися для лікування різних видів раку, включаючи рак грудей, рак легенів і рак простати.
Інгібітори ЮОРР-ІМ відповідно до даного винаходу також можуть застосовуватися для лікування дерматологічних захворювань, таких як псоріаз, ревматоїдний артрит (РА) і плескатий лишай.
Інгібітори ОРР-ЇМ відповідно до даного винаходу також можуть застосовуватися для лікування безплідності і аменореї.
Інгібітори ЮОРР-ІМ відповідно до даного винаходу також можуть застосовуватися для модулювання розщеплення різних цитокінів (стимулюючих кровотворні клітини), факторів росту і нейропептидів. Наприклад, такі стани часто виникають у пацієнтів з пригніченою імунною системою, наприклад, внаслідок хіміотерапії й/або радіаційної терапії при лікуванні раку.
Інгібітори ОРР-ІМ відповідно до даного винаходу також можуть застосовуватися для профілактики або зниження відщіплення М-кінцевого Туг-Аіа від фактора, що вивільняє гормон росту. Отже, ці інгібітори можуть застосовуватися при лікуванні низького росту внаслідок дефіциту гормону росту (карликовість) і сприяти СІН- залежному росту або повторному росту тканини.
Інгібітори ОРР-ЇМ відповідно до даного винаходу також можуть застосовуватися для впливу на хворобливі стани, пов'язані з розщепленням нейропептидів і, таким чином, можуть бути корисні для регулювання або нормалізації неврологічних розладів.
При онкологічних показаннях інгібітори ОРР-ІМ можуть застосовуватися в сполученні з іншими агентами для інгібування небажаної і неконтрольованої проліферації клітин. Приклади інших агентів проти проліферації клітин, які можуть застосовуватися в сполученні з інгібіторами ЮРР-ІМ відповідно до даного винаходу, включають, але не обмежуються ними, ретиноєву кислоту і її похідні, 2-метоксіестрадіол, АМСІО5ТАТІМ тм білок. ЕМОО5ТАТІМ "М білок, сурамін, скваламін, інгібітор тканини на основі металопротеїнази-1, інгібітор тканини на основі металопротеїнази-2, |інгібітор-ї- активатора плазміногена, інгібітор-2 активатора плазміногена, похідний із хряща інгібітор, паклітаксел, тромбоцитний фактор 4, сульфат протаміну (клупеїн), сульфовані похідні хітину (одержані з панцира королівського краба), сульфований комплекс полісахариду і пептидоглікану (5р-рд), стауроспорин, модулятори метаболізму матриксу, включаючи, наприклад, аналоги проліну (1-азетидин-2-карбонову кислоту (ГАСА)), цисгідроксипролін, е,1-3,4-дегідропролін, тіапролін, фумарат бета-амінопропіонітрилу, 4-пропіл-5-(4-піридиніл)-2(3Н)-оксазолон, метотрексат, мітоксантрон, гепарин, інтерферони, 2-макроглобулінову сироватку, шимп-3, хімостатин, тетрадекасульфат бета- циклодекстрину, епонеміцин; фумагілін, тіомалат золота натрію, -пеніциламін (СОРТ), бета-1- антиколагеназну сироватку, альфа-2-антиплазмін, бісантрен, динатрій лобензарит, динатрій /н-2- карбоксифеніл-4-хлороантронілінову кислоту або «ССА», талідомід; ангіостатичний стероїд, карбоксіаміноїмідазол; інгібітори металопротеїнази, такі як ВВ94. Інші антиангіогенезні агенти, які можуть застосовуватися, включають антитіла, переважно, моноклональні антитіла проти цих ангіогенних факторів росту: БЕСЕ, агсв, БОБ-5, ізоформи МЕСЕ, МЕСЕ-С, НОаР/5Е і Апд-1/Апо-2. |Регтага М. апа Аїйаїо, К. "Сііпіса! арріїсаноп ої апдіодепіс дгомп Гасюг»5 апа (Неїг іппіріюгв" (1999) Машге Меаісіпе 5: 1359-1364). 4. Композиції, які містять інгібітори ОРР-ЇМ
Широкий спектр композицій і способів введення може застосовуватися для інгібіторів ООР-ІМ відповідно до даного винаходу. Такі композиції можуть включати, на додаток до інгібіторів ОРР-ІМ відповідно до даного винаходу, звичайні фармацевтичні ексципієнти і інші звичайні, фармацевтично неактивні агенти. Крім того, композиції можуть включати активні агенти на додаток до інгібіторів ОРР-ІМ відповідно до даного винаходу.
Такі додаткові активні агенти можуть включати додаткові сполуки відповідно до даного винаходу й/або один або більше фармацевтично активних агентів.
Композиції можуть бути в газоподібній, рідкій, напіврідкій або твердій формі, приготовлені методом, придатним для застосовуваного способу введення. Для перорального введення звичайно використовують капсули і таблетки. Для парентерального введення звичайно застосовується відновлення ліофілізованого порошку, одержаного, як описано нижче.
Композиції, які містять інгібітори ОРР-ІМ відповідно до даного винаходу, можуть уводитися або спільно вводитися перорально, парентерально, внутрішньочеревинно, внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, черезшкірно, під'язиково, внутрішньом'язово, ректально, трансбукально, інтраназально, ліпосомально, інгаляцією, вагінально, внутрішньоочно, місцево (наприклад, за допомогою катетера або стента), підшкірно, інтраадипозально, внутрішньосуглобово або інтратекально. Сполуки й/або композиції відповідно до даного винаходу також можуть уводитися або спільно вводитися в дозованих формах уповільненого вивільнення.
Інгібітори ОРР-ЇМ їі композиції, які їх включають, можуть уводитися або спільно вводитися в будь-якій придатній дозованій формі. Спільне введення в контексті даного винаходу означає введення більше одного терапевтичного агента, один із яких є інгібітором ОРР-ЇМ, у ході координованого лікування для досягнення поліпшеного завершення хвороби. Таке спільне введення також може мати однакову тривалість у часі, тобто проходити протягом співпадаючих періодів часу.
Розчини або суспензії, застосовувані для парентерального, внутрішньошкірного, підшкірного або місцевого введення можуть необов'язково включати один або більше наступних компонентів: стерильний розріджувач, такий як вода для ін'єкцій, фізіологічний розчин, жирне масло, поліетиленгліколь, гліцерин, пропіленгліколь або інші синтетичні розчинники; протимікробні агенти, такі як бензиловий спирт і метилпарабени; антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота і бісульфіт натрію; хелатуючі агенти, такі як етилендіамінтетраоцтова кислота (ЕОТА); буфери, такі як ацетати, цитрати і фосфати; агенти для досягнення тонічності, такі як хлорид натрію або декстроза, і агенти для досягнення кислотності або лужності композиції, такі як підлуговуючі або підкислюючі агенти або буфери, такі як карбонати, бікарбонати, фосфати, хлористоводнева кислота і органічні кислоти, такі як оцтова і лимонна кислота. Парентеральні препарати необов'язково можуть бути укладені в ампули, одноразові шприци або флакони з однократною або багаторазовою дозами, зроблені зі скла, пластику або іншого придатного матеріалу.
Якщо інгібітори ОРР-ІМ відповідно до даного винаходу демонструють недостатню розчинність, можуть бути використані методи солюбілізації сполук. Такі методи відомі фахівцям у даній галузі і включають, але не обмежуються ними, застосування співрозчинників, таких як диметилсульфоксид (ДМСО), застосування поверхнево-активних речовин, таких як ТУ/ЕЕМ, або розчинення у водному бікарбонаті натрію. Похідні сполук, таких як проліки відповідно до даного винаходу, можуть бути використані для одержання ефективних фармацевтичних композицій.
При змішуванні або додаванні інгібіторів ОРР-ІМ відповідно до даного винаходу в композицію може бути одержаний розчин, суспензія, емульсія або подібні форми. Форма одержаної композиції залежить від множини факторів, включаючи передбачуваний спосіб введення і розчинність сполуки у вибраному носії або наповнювачі. Ефективна концентрація, необхідна для полегшення захворювання, яке піддається лікуванню, може бути визначена емпірично.
Композиції відповідно до даного винаходу необов'язково призначені для введення людині і тваринам в одиничних дозованих формах, таких як таблетки, капсули, пігулки, порошки, сухі порошки для інгаляторів, гранули, стерильні парентеральні розчини або суспензії, і пероральні розчини або суспензії, і емульсії масло- вода, що містять придатні кількості сполук, особливо фармацевтично прийнятні солі, переважно солі натрію.
Фармацевтично терапевтично активні сполуки і їхні похідні звичайно готовлять і вводять в одиничних дозованих формах або багаторазових дозованих формах. Одиничні дозовані форми в даному описі належать до фізично роздільних одиниць, придатних для людини і тварин, і упакованих індивідуально, як відомо в даній галузі Кожна одинична доза містить визначену кількість терапевтично активної сполуки, достатню для одержання бажаного терапевтичного ефекту, у сполученні з необхідним фармацевтичним носієм, наповнювачем або розріджувачем. Приклади одиничних дозованих форм включають ампули і шприци, індивідуально упаковані таблетки або капсули. Одиничні дозовані форми можуть уводитися частками або багаторазово. Багаторазові дозовані форми являють собою множину ідентичних одиничних дозованих форм, упакованих в один контейнер, що вводять у вигляді окремих одиничних дозованих форм. Приклади багаторазових дозованих форм включають флакони, баночки з таблетками або капсулами, пінтові або галонові пляшки. Отже, багаторазова дозована форма являє собою множину одиничних доз, які не розділені в упаковці.
На додаток до одного або більше інгібіторів ОРР-ІМ відповідно до даного винаходу композиція може містити: розріджувач, такий як лактоза, сахароза, фосфат дикальцію або карбоксиметилцелюлоза; лубрикант, такий як стеарат магнію, стеарат кальцію і тальк; і сполучний агент, такий як крохмаль, природні смоли, такі як аравійська камедь, желатин, глюкозу, меласу, полівінілпіролідин, целюлози і їхні похідні, повідон, кросповідони і інші подібні сполучні агенти, відомі фахівцям у даній галузі. Рідкі фармацевтичні композиції для введення можуть бути приготовлені, наприклад, розчиненням, диспергуванням або іншим змішуванням активної сполуки, визначеної вище, і необов'язкового фармацевтичного ад'юванту в носії, такому як, наприклад, вода, фізіологічний розчин, водна декстроза, гліцерин, гліколі, етанол і подібні, з одержанням розчину або суспензії.
При бажанні фармацевтична композиція, яку вводять, також може містити незначні кількості допоміжних речовин, таких як змочувальні агенти, емульгуючі агенти або солюбілізуючі агенти, РН буферні агенти і подібні, наприклад, ацетат, цитрат натрію, похідні циклодекстрину, сорбітмонолаурат, триетаноламінацетат натрію, олеат триетаноламіну і інші подібні агенти. Сучасні методи одержання таких дозованих форм відомі в даній галузі або очевидні фахівцям у даній галузі; наприклад, |див. Нетіпдіоп'є Рпаппасеціїса! Зсіепсе5, Маск
Рибіївпіпд Сотрапу, Еавіюоп, Ра., 15" Еайоп, 1975). Композиції або лікарські форми, які вводять, в кожному випадку містять достатню кількість інгібітору ОРР-ІМ відповідно до даного винаходу для зниження активності
ОРРАЇМ іп мімо, тим самим, забезпечуючи лікування хворобливого стану у пацієнта.
Дозовані форми композицій можуть необов'язково містити один або більше інгібіторів ОРР-ІМ відповідно до даного винаходу в кількості від 0,00595 до 10095 (мас/мас), де залишок включає додаткові речовини, такі як описано в даному описі. Для перорального введення фармацевтично прийнятна композиція може необов'язково містити один або більше звичайно застосовуваних ексципієнтів, таких як, наприклад, фармацевтичної чистоти маніт, лактоза, крохмаль, стеарат магнію, тальк, похідні целюлози, кроскармелоза натрію, глюкоза, сахароза, карбонат магнію, сахарин натрію, тальк. Такі композиції включають розчини, суспензії, таблетки, капсули, порошки, сухі порошки для інгаляторів і композиції уповільненого вивільнення, такі як, але не обмежувальнись ними, імплантати і мікроінкапсульовані системи доставки, і біорозкладані біосумісні полімери, такі як колаген, етиленвінілацетат, поліангідриди, полігліколева кислота, поліортоефіри, полімолочна кислота і інші. Способи одержання таких композицій відомі фахівцям у даній галузі. Композиції можуть необов'язково містити 0,0195-10095 (мас/мас.) одного або більше інгібіторів ОРР-ІМ, необов'язково 0,1- 9590, і необов'язково 1-9595.
Солі, переважно солі натрію, інгібіторів ОРР-ЇМ можуть бути одержані з використанням носіїв, які захищають сполуку від швидкого виведення з організму, таких як композиції або покриття з уповільненим вивільненням. Композиції також можуть включати інші активні сполуки з одержанням бажаних поєднань властивостей.
А. Композиції для перорального введення
Пероральні фармацевтичні дозовані форми можуть бути твердими, гелями або рідкими. Приклади твердих дозованих форм включають, але не обмежуються ними, таблетки, капсули, гранули і об'ємні порошки.
Більше конкретні приклади пероральних таблеток включають пресовані, жувальні пастилки і таблетки, які можуть мати ентеросолюбільну оболонку, цукрову оболонку або плівкову оболонку. Приклади капсул включають тверді або м'які желатинові капсули. Гранули і порошки можуть бути представлені в нешипучих або шипучих формах. Кожна з них може бути об'єднана з іншими інгредієнтами, відомими фахівцям у даній галузі.
У певних варіантах інгібітори ОРР-ІМ відповідно до даного винаходу представлені у твердих дозованих формах, переважно, капсулах або таблетках. Таблетки, пігулки, капсули, пастилки і подібні можуть необов'язково містити один або більше наступних інгредієнтів або сполук аналогічної природи: сполучний агент; розріджувач; дезінтегрант; лубрикант, глідант; підсолоджувач і флаворант.
Приклади сполучних агентів, які застосовуються, включають, але не обмежуються ними, мікрокристалічну целюлозу, трагакант, розчин глюкози, клейку речовину акації, розчин желатину, сахарозу і крохмальну пасту.
Приклади лубрикантів, які застосовуються, включають, але не обмежуються ними, тальк, крохмаль, стеарат магнію або кальцію, лікоподій і стеаринову кислоту.
Приклади розріджувачів, які можуть застосовуватися, включають, але не обмежуються ними, лактозу, сахарозу, крохмаль, каолін, сіль, маніт і фосфат дикальцію.
Приклади глідантів, які можуть застосовуватися, включають, але не обмежуються ними, колоїдний двоокис кремнію.
Приклади дезінтегрантів, які можуть застосовуватися, включають, але не обмежуються ними, кроскармелозу натрію, гліколят натрію крохмалю, альгінову кислоту, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, бентоніт, метилцелюлозу, агар і карбоксиметилцелюлозу.
Приклади барвників, які можуть застосовуватися, включають, але не обмежуються ними, будь-які схвалені сертифіковані розчинні у воді ЕО і С барвники, їхні суміші; і нерозчинні у воді ЕО і С барвники, суспендовані в гідраті оксиду алюмінію.
Приклади підсолоджувачів, які можуть застосовуватися, включають, але не обмежуються ними, сахарозу, лактозу, маніт і штучні підсолоджувачі, такі як цикламат натрію і сахарин, і будь-яку кількість висушених розпиленням смакових добавок.
Приклади флаворантів, які застосовуються, включають, але не обмежуються ними, природні флаворанти, екстраговані з рослин, таких як фрукти, і синтетичні суміші сполук, які дають приємні смакові відчуття, такі як, але не обмежувались ними, перцева м'ята і метилсаліцилат.
Приклади змочувальних агентів, які застосовуються, включають, але не обмежуються ними, моностеарат пропіленгліколю, моноолеат сорбіту, монолаурат діетиленгліколю і лауриловий ефір поліоксіетилену.
Приклади протиблювотних оболонок, які застосовуються, включають, але не обмежуються ними, жирні кислоти, жири, воски, шелак, амонійований шелак і фталати ацетату целюлози.
Приклади плівкових оболонок, які застосовуються, включають, але не обмежуються ними, гідроксіетилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу натрію, поліетиленгліколь 4000 і фталат ацетату целюлози.
Якщо бажане пероральне введення, сіль сполуки може необов'язково бути представлена в композиції, що захищає її від кислого середовища шлунка. Наприклад, композиція може бути приготовлена в ентеросолюбільній оболонці, що зберігає її цілісність у шлунку і вивільняє активну сполуку в кишечнику.
Композиція також може бути приготовлена в сполученні з антацидом або іншими подібними інгредієнтами.
Якщо дозована форма являє собою капсулу, вона може необов'язково додатково містити рідкий носій, такий як жирне масло. Крім того, одиничні дозовані форми можуть необов'язково додатково містити різні інші матеріали, які модифікують фізичну форму дозованої одиниці, наприклад, оболонки із цукру або інші ентеросолюбільні агенти.
Сполуки відповідно до даного винаходу також можуть уводитися у вигляді компонента еліксиру, суспензії, сиропу, вафлі, посипки, жувальної гумки або подібної форми. Сироп може необов'язково містити, на додаток до активної сполуки, сахарозу як підсолоджувач, і визначені консерванти, барвники і флаворанти.
Інгібітори ЮОРР-ІМ відповідно до даного винаходу також можуть бути змішані з іншими активними речовинами, які не погіршують бажаної дії, або з матеріалами, які доповнюють бажану дію, такими як антациди, блокатори На і сечогінні засоби. Наприклад, якщо сполуку застосовують для лікування астми або гіпертензії вона може застосовуватися з іншими бронходилататорами і антигіпертензивними агентами, відповідно.
Приклади фармацевтично прийнятних носіїв, які можуть бути включені в таблетки, що містять інгібітори
ОРРА-ЇМ відповідно до даного винаходу, включають, але не обмежуються ними, сполучні агенти, лубриканти, розріджувачі, дезінтегранти, барвники, флаворанти і змочувальні агенти. Таблетки з ентеросолюбільними оболонками, завдяки зазначеним оболонкам, є стійкими до впливу кислоти шлунка і розчиняються або розпадаються в нейтральному або лужному середовищі кишечнику. Таблетки із цукровою оболонкою можуть являти собою пресовані таблетки, на які нанесені різні шари фармацевтично прийнятних речовин. Таблетки із плівковою оболонкою можуть являти собою пресовані таблетки, які покриті полімерами або іншими придатними оболонками. Багаторазово пресовані таблетки можуть являти собою пресовані таблетки, одержані в більш ніж одному циклі пресування з використанням фармацевтично прийнятних речовин, зазначених вище. Барвники також можуть застосовуватися в таблетках. Флаворанти і підсолоджувачі можуть застосовуватися в таблетках, вони особливо корисні при готуванні жувальних таблеток і пастилок.
Приклади рідких пероральних дозованих форм, які застосовуються, включають, але не обмежуються ними, водні розчини, емульсії, суспензії, розчини й/або суспензії, відновлювані з нешипучих гранул, і шипучі препарати, відновлювані із шипучих гранул.
Приклади водних розчинів, які застосовуються, включають, але не обмежуються ними, еліксири і сиропи. У даному описі еліксир означає прозорі, підсолоджені, водно-спиртові препарати. Приклади фармацевтично прийнятних носіїв, які можуть застосовуватися в еліксирах, включають, але не обмежуються ними, розчинники.
Конкретні приклади розчинників, які можна використовувати, включають гліцерин, сорбіт, етиловий спирт і сироп. У даному описі сироп означає концентрований водний розчин цукру, наприклад, сахарози. Сиропи необов'язково можуть містити консервант.
Емульсії означають двофазні системи, у яких одна рідина диспергована у вигляді невеликих крапель в іншій рідині. Емульсії можуть необов'язково являти собою емульсії «масло-у-воді» або «вода-в-маслі».
Приклади фармацевтично прийнятних носіїв, які застосовуються в емульсіях, включають, але не обмежуються ними, неводні рідини, емульгуючі агенти і консерванти.
Приклади фармацевтично прийнятних речовин, які можуть застосовуватися в нешипучих гранулах, відновлюваних у вигляді рідкої пероральної дозованої форми, включають розріджувачі, підсолоджувачі і змочувальні агенти.
Приклади фармацевтично прийнятних речовин, які можуть застосовуватися в шипучих гранулах, відновлюваних у вигляді рідкої пероральної дозованої форми, включають органічні добавки і джерело двоокису вуглецю.
У зазначених вище дозованих формах можуть необов'язково застосовуватися барвники і флаворанти.
Конкретні приклади застосовуваних консервантів включають гліцерин, метил- і пропілпарабен, бензойну добавку, бензоат натрію і спирт.
Конкретні приклади неводних рідин, застосовуваних в емульсіях, включають мінеральне масло і бавовняну олію.
Конкретні приклади застосовуваних емульгуючих агентів включають желатин, аравійську камедь, трагакант, бентоніт і поверхнево-активні речовини, такі як сорбітмоноолеат поліоксіетилену.
Конкретні приклади застосовуваних суспендуючих агентів включають карбоксиметилцелюлозу натрію, пектин, трагакант, Меедит і аравійську камедь. Розріджувачі включають лактозу і сахарозу. Підсолоджувачі включають сахарозу, сиропи, гліцерин і штучні підсолоджувачі, такі як цикламат натрію і сахарин.
Конкретні приклади застосовуваних змочувальних агентів включають моностеарат пропіленгліколю, сорбітмоноолеат, монолаурат діетиленгліколю і лауриловий ефір поліоксіетилену.
Конкретні приклади застосовуваних органічних кислот включають лимонну і винну кислоту.
Джерела двоокису вуглецю, застосовувані в шипучих композиціях, включають бікарбонат натрію і карбонат натрію. Барвники включають будь-які схвалені сертифіковані розчинні у воді ЕО і С барвники і їхні суміші.
Конкретні приклади застосовуваних флаворантів включають природні флаворанти, екстраговані з рослин, таких як фрукти, і синтетичні суміші сполук, які дають приємні смакові відчуття.
Для одержання твердої дозованої форми розчин або суспензію, наприклад, у пропіленкарбонаті, рослинній олії або тригліцеридах, переважно інкапсулюють у желатинову капсулу. Такі розчини, їхнє готування і інкапсулювання, описані в (патентах США МоМо 4328245; 4409239 і 44105451. Для одержання рідкої дозованої форми розчин, наприклад, у поліетиленгліколі, може бути розведений достатньою кількістю фармацевтично прийнятного рідкого носія, наприклад, водою, для легкого відмірювання при застосуванні.
Альтернативно, рідкі і напівтверді пероральні дозовані форми можуть бути одержані розчиненням або диспергуванням активної сполуки або солі в рослинних оліях, гліколях, тригліцеридах, складних ефірах пропіленгліколю (наприклад, пропіленкарбонаті) і інших подібних носіях, і інкапсулюванням цих розчинів або суспензій у тверді або м'які желатинові капсули. Інші корисні дозовані форми композицій включають описані в
Іпатентах США МоМе Ве 28819 і 4358603).
В. Ін'єкції, розчини і емульсії
Даний винахід також належить до композицій, призначених для введення інгібіторів ОРР-ІМ відповідно до даного винаходу парентеральним шляхом, який звичайно характеризується ін'єкціями, підшкірними, внутрішньом'язовими або внутрішньовенними. Ін'єкції можуть бути приготовлені в будь-якій звичайній формі, наприклад, у вигляді рідких розчинів або суспензій, твердих форм, що придатні для розчинення або суспендування в рідині перед введенням, або емульсій.
Приклади ексципієнтів, які можна використовувати для ін'єкцій відповідно до даного винаходу, включають, але не обмежуються ними, воду, фізіологічний розчин, декстрозу, гліцерин або етанол. Композиції для ін'єкцій також можуть необов'язково включати незначні кількості нетоксичних допоміжних речовин, таких як змочувальні або емульгуючі агенти, рН буферні агенти, стабілізатори, підсилювачі розчинності, і інших подібних агентів, таких як, наприклад, ацетат натрію, сорбітмонолаурат, олеат триетаноламіну і циклодекстрини. Імплантація систем уповільненого вивільнення або відкладеного вивільнення, таких, які забезпечують постійний рівень дозування |див., наприклад, патент США Ме3710795), також розглядається в даному винаході. Відсоток активної сполуки, яка міститься в таких парентеральних композиціях, значною мірою залежить від їхньої конкретної природи, а також від активності сполуки і потреб пацієнта.
Парентеральне введення композицій включає внутрішньовенне, підшкірне і внутрішньом'язове введення.
Препарати для парентерального введення включають стерильні розчини, готові для ін'єкцій, стерильні сухі розчинні продукти, такі як ліофілізовані порошки, описані нижче, готові до сполучання з розчинником безпосередньо перед застосуванням, включаючи підшкірні таблетки, стерильні суспензії, готові для ін'єкцій, стерильні сухі нерозчинні продукти, готові до сполучання з носієм безпосередньо перед застосуванням, і стерильні емульсії. Розчини можуть бути або водними, або неводними.
При внутрішньовенному введенні приклади придатних носіїв включають, але не обмежуються ними, фізіологічний розчин або забуферений фосфатом фізіологічний розчин (РВ5) і розчини, що містять загущувальні і солюбілізуючі агенти, такі як глюкоза, поліетиленгліколь і поліпропіленгліколь і їхні суміші.
Приклади фармацевтично прийнятних носіїв, які необов'язково можуть застосовуватися в парентеральних дозованих формах, включають, але не обмежуються ними, водні носії, не водні носії, протимікробні агенти, ізотонічні агенти, буфери, антиоксиданти, місцеві анестетики, суспендуючі і диспергуючі агенти, емульгуючі агенти, комплексоутворюючі або хелатуючі агенти і інші фармацевтично прийнятні речовини.
Приклади необов'язково застосовуваних водних носіїв включають хлорид натрію для ін'єкцій, розчин
Рінгера для ін'єкцій, ізотонічну декстрозу для ін'єкцій, стерильну воду для ін'єкцій, декстрозу і лактований розчин Рінгера для ін'єкцій.
Приклади необов'язково застосовуваних неводних носіїв включають жирні олії рослинного походження, бавовняну олію, кукурудзяну олію, конопельну олію і арахісову олію.
До парентеральних препаратів можуть бути додані протимікробні агенти в бактеріостатичних або фунгістатичних концентраціях, особливо якщо препарати упаковані в контейнери з багаторазовими дозами й, таким чином, розроблені для зберігання і відбору множини аліквот. Приклади застосовуваних протимікробних агентів включають феноли або крезоли, ртутні сполуки, бензиловий спирт, хлорбутанол, метиловий і пропіловий ефіри п-гідроксибензойної кислоти, тимерозал, хлорид бензалконію і хлорид бензетонію.
Приклади застосовуваних ізотонічних агентів включають хлорид натрію і декстрозу. Приклади застосовуваних буферів включають фосфат і цитрат. Приклади застосовуваних антиоксидантів включають бісульфат натрію. Приклади застосовуваних місцевих анестетиків включають гідрохлорид прокаїну. Приклади застосовуваних суспендуючих і диспергуючих агентів включають карбоксиметилцелюлзу натрію, гідроксипропілметилцелюлозу і полівінілпіролідон. Приклади застосовуваних емульгуючих агентів включають полісорбат 80 (ТМ/ЕЕМ 80). Приклади комплексоутворюючих або хелатуючих агентів іонів металу включають
ЕОТА.
Фармацевтичні носії також можуть необов'язково включати етиловий спирт, поліетиленгліколь і пропіленгліколь для змішуваних із водою носіїв, і гідроксид натрію, хлористоводневу кислоту, лимонну кислоту або молочну кислоту для доведення рн.
Концентрація інгібітору ОРР-ІМ у парентеральній композиції може бути доведена таким чином, щоб ін'єкція містила фармацевтично ефективну кількість, достатню для одержання бажаного фармакологічного ефекту.
Точна концентрація інгібітору ОРР-ЇМ і/або застосовуване дозування залежить від віку, маси і стану пацієнта або тварини, як це прийнято в даній галузі.
Одиничні дозовані парентеральні препарати можуть бути упаковані в ампули, флакони або шприц із голкою. Всі препарати для парентерального введення повинні бути стерильними, як це прийнято і практикується в даній галузі.
Ін'єкції можуть бути розроблені для місцевого і системного введення. Звичайно терапевтично ефективна доза включає концентрацію принаймні від близько 0,195 мас/мас, до близько 9095 мас/мас, переважно більше 190 мас/мас, інгібітору ЮОРР-ІМ до тканини, що піддають лікуванню. Інгібітор ЮОРР-ЇМ може вводитися однократно або може бути розділений на кілька менших доз для введення через певні інтервали часу.
Зрозуміло, що точне дозування і тривалість лікування залежить від місця, у яке композиція вводиться парентерально, носія і інших факторів, які можуть бути емпірично визначені із застосуванням відомих протоколів тестування, або екстраполяцією даних тестування іп міїго або іп мімо. Необхідно відзначити, що концентрації і дозування також залежать від віку пацієнта, якого піддають лікуванню. Також повинно бути зрозуміло, що для будь-якого конкретного пацієнта може бути необхідно визначення конкретного режиму дозування протягом часу, відповідно до індивідуальних потреб і професійного досвіду фахівця, що вводить або спостерігає за введенням композицій. Отже, представлені в даному описі концентрації є зразковими і не повинні обмежувати об'єм або практику заявлених у формулі винаходу композицій.
Інгібітор ОРР-ІМ необов'язково може бути суспендований у дуже тонкоподрібненій або іншій придатній формі, або може бути модифікований з одержанням більш розчинного активного продукту або з одержанням проліків. Форма одержаної суміші залежить від множини факторів, включаючи передбачуваний спосіб введення і розчинність сполуки у вибраному носії або наповнювачі. Ефективна концентрація повинна бути достатньою для полегшення симптомів хворобливого стану, вона може бути визначена емпірично.
С Ліофілізовані порошки
Інгібітори ОРР-ІМ відповідно до даного винаходу також можуть бути одержані у вигляді ліофілізованих порошків, які можуть бути відновлені для введення у вигляді розчинів, емульсій і інших сумішей. Ліофілізовані порошки також можуть бути приготовлені у вигляді твердих речовин або гелів.
Стерильні ліофілізовані порошки можуть бути одержані розчиненням сполуки в буферному розчині фосфату натрію, що містить декстрозу або інший придатний ексципієнт. Подальша стерильна фільтрація розчину з наступною ліофілізацією у стандартних умовах, відомих фахівцеві в даній галузі, дає бажану композицію. Коротко, ліофілізований порошок необов'язково може бути одержаний розчиненням декстрози, сорбіту, фруктози, кукурудзяного сиропу, ксиліту, гліцерину, глюкози, сахарози або іншого придатного агента, близько 1-2095, переважно від близько 5 до 1595, у придатному буфері, такому як цитрат, фосфат натрію або калію і інший подібний буфер, відомий фахівцеві в даній галузі, звичайно із значенням рН близьким до нейтрального. Потім до одержаної суміші додають інгібітор ОРР-ІМ, переважно при кімнатній температурі, більш переважно при температурі близько 30-35"С, і перемішують до розчинення. Одержану суміш розбавляють додаванням буфера до бажаної концентрації. Одержану суміш фільтрують у стерильних умовах або обробляють для видалення частинок і для забезпечення стерильності, і розподіляють у флакони для ліофілізації. Кожний флакон може містити однократну дозу або багаторазову дозу інгібітору ОРР-ЇМ.
Ор. Місцеве введення
Інгібітори ОРР-ЇМ відповідно до даного винаходу також можуть уводитися у вигляді сумішей для місцевого застосування. Місцеві суміші можуть застосовуватися для місцевого і системного введення. Одержана суміш може являти собою розчин, суспензію, емульсію або подібну форму, і приготовлена у вигляді кремів, гелів, мазей, емульсій, розчинів, еліксирів, лосьйонів, суспензій, тинктур, паст, пін, аерозолів, спринцівок, спреїв, супозиторіїв, пов'язок, шкірних пластирів або будь-яких інших композицій, придатних для місцевого введення.
Інгібітори ОРР-ІМ можуть бути приготовлені у вигляді аерозолів для місцевого застосування, наприклад, у вигляді інгаляцій (див. патенти США МеоМе4044126, 4414209 і 4364923), у яких описані аерозолі для доставки стероїдів, застосовуваних для лікування запальних захворювань, зокрема астми). Такі композиції для введення в дихальні шляхи можуть бути у вигляді аерозолю або розчину для розпилювача, або у вигляді тонкоподрібненого порошку для вдування, у чистому вигляді або в сполученні з інертним носієм, таким як лактоза. У такому випадку частинки композиції звичайно мають діаметр менше 50 мікронів, переважно менше мікронів.
Інгібітори ОРР-ЇМ також можуть бути приготовлені для місцевого введення, наприклад, для місцевого введення на шкіру і слизисті мембрани, такі як в оці, у вигляді гелів, кремів і лосьйонів, і для введення в око або для інтрацистернального введення або внутрішньохребетного введення. Місцеве введення включає черезшкірну доставку, а також введення в око або слизисту, або лікування інгаляціями. Також можуть уводитися назальні розчини інгібітору ОРР-ІМ, у чистому вигляді або в сполученні з іншими фармацевтично прийнятними ексципієнтами.
Е. Композиції для інших шляхів введення
Залежно від хворобливого стану, який піддають лікуванню, можуть застосовуватися інші шляхи введення, такі як місцеве нанесення, черезшкірні пластири і ректальне введення. Наприклад, фармацевтичні дозовані форми для ректального введення включають ректальні супозиторії, капсули і таблетки для системної дії.
Ректальні супозиторії в даному описі означають тверді предмети для введення в пряму кишку, які плавляться або розм'якшуються при температурі тіла, вивільняючи один або більше фармакологічно або терапевтично активних інгредієнтів. Фармацевтично прийнятні речовини, застосовувані в ректальних супозиторіях, включають наповнювачі або носії і агенти для підвищення температури плавлення. Приклади основ включають масло какао (теобромінове масло), гліцерин-желатин, карбовіск, (поліоксіетиленгліколь) і придатні суміші моно-, ди- і тригліцеридів жирних кислот. Можуть застосовуватися сполучення різних основ. Агенти для підвищення температури плавлення супозиторіїв включають спермацет і віск. Ректальні супозиторії можуть бути одержані методом пресування або плавлення. Звичайна маса ректального супозиторія становить від близько 2 до З грамів. Таблетки і капсули для ректального введення можуть бути одержані із застосуванням тих же фармацевтично прийнятних речовин і тих же методів, як і композиції для перорального введення.
Е. Приклади композицій
Далі представлені конкретні приклади пероральної, внутрішньовенної композиції і таблетки, які необов'язково можуть застосовуватися для сполук відповідно до даного винаходу. Слід зазначити, що ці форми композицій можуть змінюватися залежно від конкретної застосовуваної сполуки і показань, для яких застосовується композиція.
Пероральна композиція
Сполука відповідно до даного винаходу 10-100мг
Моногідрат лимонної кислоти 105мг
Гідроксид натрію 18мМг
Смакова добавка
Вода до 100мл
Внутрішньовенна композиція
Сполука відповідно до даного винаходу 0,1-10мг
Моногідрат декстрози до одержання ізотонічності
Моногідрат лимонної кислоти 1,05мг
Гідроксид натрію 018мг
Вода для ін'єкцій до 1,0мл
Таблетка
Сполука відповідно до даного винаходу 196
Мікрокристалічна целюлоза 7390
Стеаринова кислота 2590
Колоїдний двоокис кремнію 196 5. Набори, які містять інгібітори ОРР-ЇМ
Даний винахід також належить до наборів і інших промислових виробів для лікування захворювань, пов'язаних з ОРР-ІМ. Слід зазначити, що захворювання охоплюють всі стани при яких ОРР-ІМ має дію, що впливає на патологію й/або симптоматику стану.
В одному варіанті здійснення представлений набір, який включає композицію, що містить принаймні один інгібітор ЮРР-ІЇМ відповідно до даного винаходу в сполученні з інструкціями. В інструкціях може бути зазначений хворобливий стан для якого призначена композиція, інформація зі зберігання, інформація з дозування й/або інструкції із введення композиції. Набір також може містити пакувальні матеріали.
Пакувальний матеріал може включати контейнер для зберігання композиції. Набір також може необов'язково містити додаткові компоненти, такі як шприци для введення композиції. Набір може містити композицію в однократній або багаторазовій дозованій формі.
В іншому варіанті здійснення представлений промисловий виріб, що містить композицію, яка включає принаймні один інгібітор ОРР-ІМ відповідно до даного винаходу в сполученні з пакувальними матеріалами.
Пакувальний матеріал може включати контейнер для зберігання композиції. Контейнер може необов'язково містити етикетку, на якій зазначене хворобливий стан для якого призначена композиція, інформацію зі зберігання, інформацію з дозування й/або інструкцію із введення композиції. Набір також може необов'язково містити додаткові компоненти, такі як шприци для введення композиції. Набір може містити композицію в однократній або багаторазовій дозованій формі.
Слід зазначити, що пакувальний матеріал, застосовуваний у наборах і промислових виробах відповідно до даного винаходу, може являти собою множину окремих контейнерів, таких як відділена баночка або відділений пакет з фольги. Контейнер може мати будь-яку придатну форму або форму, відому в даній галузі, яку виробляють із фармацевтично прийнятного матеріалу, наприклад, форму паперової або картонної коробки, скляної або пластикової баночки або пляшки, пакета, що багаторазово герметично закривається (наприклад, для зберігання або «додавання» таблеток для поміщення в інший контейнер), або блістера з окремими дозами для розкривання упаковки відповідно до терапевтичного розкладу. Вигляд застосовуваного контейнера залежить від конкретної дозованої форми, наприклад, звичайна картонна коробка, як правило, не застосовується для зберігання рідкої суспензії. Імовірно, що більше одного контейнера може застосовуватися разом в одній упаковці для поділу одиничних дозованих форм. Наприклад, таблетки можуть поміщатися в банку, що, у свою чергу, упакована в коробку. Звичайно набір включає інструкції із введення окремих компонентів. Форма набору є особливо переважною, якщо окремі компоненти переважно вводяться в різних дозованих формах (наприклад, пероральній, місцевій, черезшкірній і парентеральній), уводяться з різними інтервалами дозування, або якщо титрування окремих компонентів комбінації бажане для лікуючого терапевта.
Одним з конкретних прикладів набору відповідно до даного винаходу є так званий блістер. Блістери добре відомі в індустрії упакування і широко застосовуються для упакування фармацевтичних одиничних дозованих форм (таблеток, капсул і подібних). Блістери звичайно складаються із пластини відносно твердого матеріалу, покритого фольгою з переважно прозорого пластичного матеріалу. Під час процесу упакування в пластиковій фользі утворюються поглиблення. Поглиблення мають розмір і форму конкретних запаковуваних таблеток або капсул, або можуть мати розмір і форму, пристосовані для множини запаковуваних таблеток і/або капсул.
Потім таблетки або капсули поміщають у поглиблення і пластину з відносно твердого матеріалу спаюють із пластиковою фольгою на поверхні фольги, яка є протилежною напрямку, у якому видавлені поглиблення. У результаті таблетки або капсули індивідуально запечатані або разом запечатані, при бажанні, у поглиблення між пластиковою фольгою і пластиною. Переважно міцність пластини така, що таблетки або капсули можуть бути вийняті із блістера вручну, надавлюючи на поглиблення, з одержанням отвору в пластині в місці поглиблення. Потім таблетка або капсула може бути вийнята через зазначений отвір.
Іншим конкретним варіантом набору є дозатор, розроблений для одночасного вивільнення добової дози в порядку її передбачуваного застосування. Переважно, дозатор обладнаний пам'яттю, щоб у ще більшій мірі сприяти відповідності режиму. Прикладом такої пам'яті є механічний лічильник, що вказує кількість відпущених добових доз. Іншим прикладом такої пам'яті є мікрочип на батарейках з рідкокристалічним екраном або звуковий сигнал, що, наприклад, виводить дату відпускання останньої добової дози й/або нагадує про необхідність одержання наступної дози.
Приклади 1. Одержання інгібіторів ОРР-ЇМ
Різні способи можуть бути розроблені для синтезу сполук відповідно до даного винаходу. Типові способи синтезу сполук представлені в прикладах. Слід зазначити, однак, що сполуки відповідно до даного винаходу також можуть бути синтезовані іншими способами синтезу, які можуть бути винайдені іншими.
Зрозуміло, що певні сполуки відповідно до даного винаходу мають атоми зі зв'язками з іншими атомами, які надають певну стереохімію сполуці (наприклад, хіральні центри). Зрозуміло, що синтез сполук відповідно до даного винаходу може дати суміші різних стереоізомерів (енантіомерів, діастереомерів). Якщо не зазначена конкретна стереохімія, зазначена сполука включає всі різні можливі стереоізомери.
Різні методи поділу сумішей різних стереоізомерів відомі в даній галузі. Наприклад, рацемічна суміш сполуки може бути піддана взаємодії з оптично активним поділяючим агентом з одержанням пари діастереоїзомерних сполук. Потім діастереомери можуть бути розділені для виділення оптично чистих енантіомерів. Для поділу енантіомерів також можуть використовуватися дисоційовані комплекси (наприклад, кристалічні діастереоізомерні солі). Діастереомери звичайно мають у достатній мірі різні фізичні властивості (наприклад, температуру плавлення, температуру кипіння, розчинність, реакційноздатність і т. д.), щоб вони могли бути легко роздільні з одержанням переваг таких розходжень. Наприклад, діастереомери звичайно можуть бути розділені хроматографією або методами поділу/розчинення на основі розходжень у розчинності.
Більше докладний опис методів, які можна використати для поділу стереоізомерів сполук з рацемічних сумішей, можуть бути знайдені в (Чеап дасдиез Апаге СоїІеї, Затиє! Н. УМієп, Епапіте!г!в, Насетаїйевз апа
Везої!шіопв, допп УМієу 5 бопв, Іпс. (1981).
Сполуки відповідно до даного винаходу також можуть бути одержані у вигляді фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі взаємодією вільної основи сполуки з фармацевтично прийнятною неорганічною або органічною кислотою. Альтернативно, фармацевтично прийнятні основно-адитивні солі можуть бути одержані взаємодією вільної кислоти сполуки з фармацевтично прийнятною неорганічною або органічною основою.
Неорганічні і органічні кислоти і основи, що придатні для одержання фармацевтично прийнятних солей сполук, перераховані в розділі визначень даного опису. Альтернативно, солі сполук можуть бути одержані з використанням солей вихідних речовин або проміжних сполук.
Вільна кислота або вільна основа сполук можуть бути одержані з відповідних основно-адитивних солей або кислотно-адитивних солей. Наприклад, сполука у вигляді кислотно-адитивної солі може бути перетворена у відповідну вільну основу обробкою придатною основою (наприклад, розчином гідроксиду амонію, гідроксидом натрію і подібними). Сполука у вигляді основно-адитивної солі може бути перетворена у відповідну вільну кислоту обробкою придатною кислотою (наприклад, хлористоводневою кислотою і т. д.).
М-оксиди сполук відповідно до даного винаходу можуть бути одержані способами, відомими фахівцям у даній галузі Наприклад, М-оксиди можуть бути одержані обробкою неокисленої форми сполуки окислювальним агентом (наприклад, трифторпероцтовою кислотою, пермалеїновою кислотою, пербензойною кислотою, пероцтовою кислотою, метахлорпербензойною кислотою або подібними) у придатному інертному органічному розчиннику (наприклад, галоїдованому вуглеводні, такому як дихлорметан) при температурі приблизно 0"С. Альтернативно, М-оксиди сполук можуть бути одержані з М-оксиду відповідної вихідної сполуки.
Сполуки в неокисленій формі можуть бути одержані з М-оксидів сполук обробкою відновним агентом (наприклад, сіркою, діоксидом сірки, трифенілфосфіном, боргідридом літію, боргідридом натрію, трихлоридом фосфору, трибромідом або подібними) у придатному органічному розчиннику (наприклад, ацетонітрилі, етанолі, водному діоксані або подібних) при температурі від 0 до 802С.
Похідні проліки сполук можуть бути одержані способами, відомими фахівцям у даній галузі (наприклад, більш докладно див. в баціпієг еї аіЇ. (1994), Віоогдапіс апа Меадісіпаї Спетізігу Гейцегв5, Мої.4, р.1985).
Наприклад, придатні проліки можуть бути одержані взаємодією немодифікованої сполуки з придатним карбамілуючим агентом (наприклад, 1,1-ацилоксіалкілкарбонохлоридатом, паранітрофенілкарбонатом або подібними).
Захищені похідні сполук можуть бути одержані способами, відомими фахівцям у даній галузі. Докладний опис методів, застосовуваних для створення захисних груп і їхнього зняття представлений в (Т.М. Стеепе,
Ргоїесііпд Стоишрз іп Огдапіс Зупіпевів, 39 еайіоп, донп Умієу 5 бопв, Іпс. 19991.
Сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути одержані або утворені в способі відповідно до даного винаходу у вигляді сольватів (наприклад, гідратів). Гідрати сполук відповідно до даного винаходу можуть бути одержані перекристалізацією із суміші водного/органічного розчинників з використанням органічних розчинників, таких як діоксин, тетрагідрофуран або метанол.
Сполуки відповідно до даного винаходу також можуть бути одержані у вигляді їхніх окремих стереоізомерів взаємодією рацемічної суміші сполуки з оптично активним поділяючим агентом з одержанням пари діастереоіїзомерних сполук, поділом діастереомерів і виділенням оптично чистого енантіомера. Хоча поділ енантіомерів можна проводити з використанням ковалентних діастереомерних похідних сполук, переважними є дисоційовані комплекси (наприклад, кристалічні діастереоізомерні солі). Діастереомери мають різні фізичні властивості (наприклад, температуру оплавлення, температуру кипіння, розчинність, реакційноздатність і т. д.), і можуть бути легко розділені з одержанням переваг таких розходжень.
Діастереомери можуть бути розділені хроматографією або, переважно, методами поділу/розчинення на основі розходжень у розчинності. Оптично чистий енантіомер потім виділяють разом з поділялючим агентом будь- якими практичними засобами, які не дадуть рацемізації. Більш докладний опис методів, які можна використати для поділу стереоізомерів сполук з рацемічних сумішей може бути знайдений в Шеап дасднев Апаге Соїеї,
Затиеї! Н. Уієп, Епапіотегв, Насетагїез апа Незоїшіопв, доп УМієу 5 бопв, Іпс. (1981)|.
У даному описі символи і умовні позначення, використовувані в способах, схемах і прикладах, відповідають тим, які використаються в сучасній науковій літературі, наприклад в дошгпа! ої Ше Атеїгісап
Зосієїу або доцгтпа! ої Віоіодісаї СПетівзігу. Стандартні однобуквені або трибуквені абревіатури використовуються для позначення залишків амінокислот, які, як прийнято, мають І-конфігурацію, якщо не зазначене інше. Якщо не зазначене інше, всі вихідні сполуки одержують із комерційних джерел і використовують без подальшого очищення. Більш конкретно, наступні абревіатури можуть використовуватися в прикладах і в описі:
ф/д" (фунти на квадратний дюйм); хв. (хвилини); год. (години);
БЧетилу.їу/////11111
ВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія); нн
ВОР (біс(2-оксо-3-оксазолідинілуфосфіновий под хлорангідрид);
ТВАР (фторид тетра-н-бутиламоніюб;.у/ 77777771 (пСРВА(метахлорпербензойнакислота.д/ ЇЇ
Всі посилання на простий ефір або ЕБО належать до діетилового ефіру; насичений розчин солі належить до насиченого водного розчину МасСі. Якщо не зазначене інше, всі температури виражені в "С (градусах
Цельсія). Всі реакції проводяться в інертній атмосфері при КТ, якщо не зазначене інше.
ІН ЯМР спектр записують на ВгисКег Амапсе 400. Хімічні зсуви виражені в мільйонних частках (м.ч.).
Константи взаємодії дані в одиницях герців (Гц). Схеми розщеплення описують очевидні мультиплетності, позначені як с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв (квартет), м (мультиплет), ушир, (широкий).
Мас-спектр низького розрізнення (МС) і дані чистоти сполуки одержують на У/айег5 20 І С/М5 одиничній квадрупольній системі, обладнаній джерелом іонізуючого електророзпилювання (Е5І), детектором УФ (220 і 254Ннм) і детектором випарного світлорозсіювання (ЕІ 50). Тонкошарову хроматографію проводять на 0,25мМм пластинах із силікагелем ЕЕ. Мегск (600-254), що візуалізуються ультрафіолетовим світлом, в 595 етанолізованій фосфомолібденовій кислоті, нінгідрині або розчині п-анісальдегіду. Колонкову флеш- хроматографію проводять на силікагелі (230-400меш, МегскК). 2. Схеми синтезу інгібіторів ОРР-ІМ відповідно до даного винаходу
Інгібітори ЮОРР-ІМ відповідно до даного винаходу можуть бути синтезовані відповідно до множини реакційних схем. Деякі ілюстративні схеми представлені в прикладах. Інші реакційні схеми можуть бути легко розроблені фахівцями в даній галузі.
В описаних нижче реакціях може бути необхідним захист реакційноздатних функціональних груп, наприклад, гідрокси, аміно, іміно, тіо або карбоксигруп, якщо вони бажані в кінцевому продукті, щоб уникнути їхньої небажаної участі в реакціях. Звичайні захисні групи можуть використовуватися відповідно до стандартної практики, наприклад, |див. Т.М. Стеепе апа Р.а.М. Умиїв іп "Ргоїесіїме Стгоирз іп Огдапіс Спетівігу"
Уонп УМієу апа бопв, 1991).
Зміною С і 2, Ві, В» і Вз груп, може бути синтезована множина різних інгібіторів ОРР-ІМ відповідно до даного винаходу.
В кожній із представлених реакційних схем різні замісники можуть бути вибрані з множини різних замісників, якщо не зазначене інше.
Опис синтезу певних сполук відповідно до даного винаходу, оснований на представлених реакційних схемах, представлений нижче. 3. Приклади інгібіторів ОРР-ЇМ
Даний винахід далі представлений, але не обмежувальнись ними, наступними прикладами, у яких описаний синтез певних сполук відповідно до даного винаходу.
Експериментальні способи ман, ВГ о бе Бе сн с їе АХ Мманмеє с іо сі н о дмФідмсо со тгФо-дМФ Со і сн з 2 "Кана ве
Мн, то но мансоз ве меон, 1002С, 2 год. (70-7098) а 2-(6б-хлор-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметил)бензонітрил (2). До розчину б-хлорурацилу (20г, 122ммоль) у суміші ДМФА-ДМСО (6:1, б0Омл) в атмосфері азоту при температурі 0"С порціями додають гідрид натрію (6095, 5,5г, 137ммоль). Через 0,5год. у суміш додають бромід літію (8г, "бммоль) і перемішують протягом 15хв. при температурі 0"С. По краплях додають розчин а-бром-о-толунітрилу (25,1г, 128ммоль) у
ДМФА (ЗОмл) і перемішують при цій температурі протягом 1год., потім при КТ протягом ночі. Повинно бути зрозуміло, що алкілування аміну можна проводити в стандартних умовах, відомих у даній галузі, включаючи використання основи, такої як Ман, ГІН або подібні, в органічному розчиннику або суміші розчинників.
Розчинник може включати ДМСО, ТГФ, ДМФА і подібні або їхні суміші. Крім того, можна використовувати добавки, включаючи ГіВг, ГІЇ, Ма! і подібні. Суміш випарюють і співвипарюють із водою у вакуумі для видалення більшої частини ДМФА і потім виливають у льодяну воду (1л). Осад збирають фільтруванням.
Неочищений продукт суспендують у гарячому АсОБІСНСЇз і обробляють ультразвуком протягом 5хв., вистоюють при температурі 0"С протягом год. і потім фільтрують із одержанням білої твердої речовини зазначеної в заголовку сполуки (19г) з 5495 виходом. Фахівцеві в даній галузі також буде очевидно, що очищення можна проводити із застосуванням множини методів, відомих у даній галузі, включаючи промивання водним/органічним розчинником або сумішшю розчинників, перекристалізацію й/або колонкову хроматографію. Не обмежувальні приклади органічних розчинників і сумішей розчинників можуть включати етилацетат, ізопропілацетат, ацетон, ТГф і подібні. "Н-ЯМР (400МГц, ДМСО): б 11,82 (с, 1Н), 7,87 (д, 1Н, 7,6Гц), 7,71 (т, 1Н, 9У-7,6Гц), 7,51 (т, 1Н, 9У-7,6Гц), 7,37 (д, 1Н, У-8Гц, 6,06 (с, 1Н), 5,91 (с, 2Н). МО (51) |т--МІ обчислено для СагНеСіМзО», 262,0; знайдено 262,0. 2-(6-Хлор-3-метил-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметил)бензонітрил (3). До холодного (0"С) розчину бензилованого б-хлорурацилу 2 (10г, Здаммоль) у ДМФА-ТГФф (1:1, З0Омл) в атмосфері азоту, порціями додають Ман (6095, 1,бг, 39, 9ммоль), з наступним додаванням І іВг (2г). Суміш перемішують при КТ протягом 20хв. Після додавання йодметану (4,5мл, 7бммоль) колбу герметично закривають і перемішують при цій температурі протягом 10хв., при КТ протягом 2год. і при температурі 35"С протягом ночі, і потім концентрують у вакуумі. Буде очевидно, що алкілування аміну можна проводити в стандартних умовах, відомих у даній галузі, включаючи використання основи, такої як Ман, ГіН або подібні, в органічному розчиннику або суміші розчинників. Розчинник може включати ДМСО, ТГФ, ДМФА і подібні або їх суміші. Крім того, можна використовувати добавки, включаючи ІГіВг, 1 її, Ма! і подібні. Наприклад, алкілування можна проводити з використанням метилйиодиду і Кг2СОз в ацетоні. Реакцію можна проводити при температурі близько 15-457С, переважно при температурі 20-43"С, більш переважно при температурі близько 35-41" до завершення реакції. Залишок розчиняють в СНСІз і промивають водою і насиченим розчином солі, сушать (Ма?5О») і фільтрують, потім концентрують у вакуумі. Неочищений продукт перекристалізовують із суміші ТГФ-гексан з одержанням 7,6г (72905) зазначеної в заголовку сполуки 3. Фахівцеві в даній галузі також буде очевидно, що бензонітрил може бути очищений у множині органічних розчинників або сумішей розчинників. Наприклад, бензонітрил може бути очищений додаванням суміші дихлорметану і гептану. Необов'язково, бензонітрил може бути далі очищений в органічному розчиннику або суміші розчинників, такому як дихлорметан, хлороформ, ацетонітрил, ТГФ, етилацетат, ізопропілацетат і подібні. Переважно, продукт очищають і промивають етилацетатом. "Н ЯМР (400МГц, ДМСО): б 7,87 (д, 1Н, 9У-7,6Гц), 7,70 (т, 1Н, 9уУ-7,6Гц), 7,51 (т, 1Н, у-7,6Гцу), 7,40 (д, 1Н, 9У-8Гц), 6,21 (с, 1Н), 5,38 (с, 2Н), 3,28 (с, ЗН). МО (51) |те-МІ обчислено для СізНиїСІМзО», 216,1; знайдено 276,1. 2-16-ІЗ(А)-Амінопіперидин-1-іл|-3-метил-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметилібензонітрил (4). .-2- (6-Хлор-3-метил-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметил)бензонітрил, дигідрохлорид (8)-3- амінопіперидину (246мг, 1, 4ммоль) і бікарбонат натрію (500мг, 5,4ммоль) перемішують із 200мг активованих молекулярних сит (4А) у сухому МеонН (5мл) при температурі 1007"С протягом 2год. Реакційну суміш фільтрують через целіт, концентрують у вакуумі і потім розбавляють СНСіз і промивають водою. Водну фазу екстрагують СНСЇІз, об'єднані органічні фази промивають водою, сушать (Ма?»25О4) і фільтрують. У розчин додають ТФК (мл) і потім концентрують у вакуумі. Залишок розчиняють у невеликій кількості МеОнН і додають
ЕБО для посилення осадження. Суміш вистоюють при КТ протягом ночі. Фахівцеві в даній галузі буде очевидно, що конденсацію з аміном або гідрохлоридом аміну можна проводити в розчиннику або суміші розчинників, з використанням основи, такої як карбонат калію, бікарбонат натрію і подібні, або їхніх сумішей.
Розчинник може містити як протонні, так і апротонні розчинники або їх суміш. Наприклад, розчинник може містити суміш ізопропілового спирту і води. Далі, реакційна суміш може бути нагріта до температури близько 30-100"С, переважно близько 35-557С, більш переважно, близько 45-507С доти, поки реакція не завершиться.
Розчинники декантують і тверду речовину промивають ЕСО два рази з одержанням 27Омг продукту у вигляді не зовсім білого порошку. Також буде очевидно, що продукт може бути далі очищений промиванням органічним розчинником або сумішшю розчинників. Не обмежувальні приклади розчинника або суміші розчинників включають ізопропілацетат, етилацетат, дихлорметан, гептан і подібні. Далі продукт може бути необов'язково очищений колонковою хроматографією.
Продукт бензонітрилу може бути виділений у вигляді вільної основи, при бажанні, але переважно продукт може бути далі перетворений у відповідну кислотно-адитивну сіль, таку як сіль бензойної кислоти. Переважно, продукт бензонітрилу може бути оброблений бензойною кислотою з одержанням бензоату 2-|6-(3- амінопіперидин-1-іл)-3-метил-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметил|бензонітрилу (4). Одержання і виділення бензоату можна проводити звичайними методами одержання кислотно-адитивних солей.
На кожній із зазначених вище стадій стадії виділення й/або очищення проміжних сполук можна уникнути, якщо проміжні сполуки з реакційної суміші одержують у вигляді відносно чистих сполук, і побічні продукти і домішки реакційної суміші не впливають на наступні стадії реакції. Там, де це можливо, можна уникнути однієї або більше стадій виділення для скорочення часу процесу, і крім того, щоб уникнути зайвої обробки, одержати більш високий загальний вихід.
Сполука 5 о те вч о щ Ї Мне ем
ТФК сіль 2-(6-ІЗ(А)-амінопіперидин-1-іл|-3З-етил-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметилібензонітрилу (5). Зазначену в заголовку сполуку, 5, одержують зі сполуки 2 із застосуванням методики, описаної для одержання сполук 3 і 4, за винятком того, що використовують етилбромід замість йодметану. "Н-ЯМР (400МГц, СОСІз-СОз300 10:1): б 7,66 (д, 9-7,8ГЦ, 1Н), 7,59 (тд, 9У-7,8, 1,4ГцЦ, 1Н), 7,40 (т, 9-7,6ГцЦ, 1Н), 7,26 (д, 9-7,6ГЦ, 1), 5,41 (с, 1Н), 5,13-5,23 (АВкв, 2Н, 9У-41,6, 15,2 ГЦ), 3,91 (кв, У-7,1ГцЦ, 2Н), 3,37 (м, 2Н), 2,87-2,98 (м, 2Н), 2,70 (м, 1Н), 2,12 (м, 1Н), 1,88 (м, 1Н), 1,67 (м, 2Н), 1,15 (т, 9-6,9Гц, ЗН). МС (51) |т-НІ обчислено для
СеНгаМ5О», 354,2; знайдено 354 2.
Сполука 6 2) од мно ен 2-16-ІЗ(А)-Амінопіперидин-1-іл)|-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметилубензонітрил (6). Зазначену в заголовку сполуку, 6, одержують зі сполуки 2 із застосуванням методики, описаної для одержання сполуки 4.
І"Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІз-СОзОЮО 10:1): б 7,65 (д, 9У-7,5Гц, 1), 7,58 (т, У-7,8Гц, 1), 7,39 (т, 9-7,5Гц, 1Н), 7,27 (д, 9-7,8Гц, 1Н), 5,32 (с, 1Н), 5,13-5,13 (АВкв, 2Н, 9У-30,0, 15,0Гц), 3,39 (м, 2Н), 2,95 (м, 2Н), 2,69 (м, 1Н), 2,12 (м, 1Н), 1,85 (м, 1Н), 1,64 (м, 2Н). МС (51) |т--НІ обчислено для С17НгоМ5О», 326,2; знайдено 326,2.
Сполука 7 о же 2) М
Мне ен 2-16-ІЗ(А)-Амінопіперидин-1-іл|-5-хлор-3-метил-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметилібензонітрил (7). Сполуку 4 (40мг, О0,їммоль) в СНСіІз (2мл) обробляють 5ОСІ» (200мкл) при температурі 1007С протягом
ЗОхв., концентрують і потім очищають РХ-МС із одержанням зазначеної в заголовку сполуки 7. "Н-ЯМР (400МГц, СОСІз-СОзО0 10:1): 6 7,73 (д, 9-7,6ГЦ, 1), 7,64 (т, 9У-7,6Гц, 1Н), 7,45 (т, 9У-7,6ГцЦ, 1Н), 7,14 (д, 98, 1ГгЦ, 1), 5,32-5,42 (м, 2Н), 3,43 (с, ЗН), 3,33-3,40 (м, 2Н), 3,17 (м, 2Н), 2,87 (с, 1Н), 2,08 (м, 1Н), 1,70 (м, 1Н), 1,32-1,43 (м, 2Н). МО (51) |теАНІ обчислено для СтівНа1СІМ5О», 374,1; знайдено 374 1.
Сполука 8 о оч Й за Мно 6-ІЗ(А)-Амінопіперидин- 1-іл|-1-(2-бромбензил)-1Н-піримідин-2,4-діон (8). Зазначену в заголовку сполуку одержують у дві стадії. Першу стадію проводять із застосуванням методики одержання сполуки 2, за винятком того, що використовують 2-бромбензилбромід замість а-бром-о-толунітрилу. Неочищений продукт потім перетворюють у зазначену в заголовку сполуку способом, використовуваним при одержанні сполуки 4. "Н-
ЯМР (400МГц, СОСІз-СОз3О0 10:1): 6 7,52 (д, 9-8,1ГЦ, 1), 7,24 (т, 9-7,8ГЦ, 1), 7,10 (т, 9-7,8Гцу, 1Н), 6,89 (д, у-7,579ГЦ, 1), 5,27 (с, 1Н), 4,92-5,04 (АВкв, У- 34,1, 15,0Гц, 2Н), 3,27 (ушир, д, 9У-10,4Гц, 1Н), 3,09-3,18 (м, 1Н), 2,89 (м, 1Н), 2,70 (т, 9-10,9ГЦ, 1Н), 2,48 (т, 9-12,0Гц, 1Н), 2,03 (м, 1Н), 1,60-1,71 (м, 1Н), 1,42-1,53 (м, 2Н).
МС (51) |теАНІ обчислено для СтівНгоВіМаО», 379,1; знайдено 379,1.
Сполука 9 о
М
, ві сг
Фе Мне 6-ІЗ(А)-Амінопіперидин- 1-іл|-1-(2-йодбензил)-1Н-піримідин-2,4-діон (9). Зазначену в заголовку сполуку одержують за методикою одержання сполуки 8, за винятком того, що використовують хлорид 2-йодбензилу як бензилуючий агент. "Н-ЯМР (400МГц, СОСІз-СОзЗОЮ 10:1): б 7,76 (д, У-7,6Гц, 1Н), 7,21 (т, 927,3Гц, 1Н), 6,89 (т, 9У-7,2ГЦ, 1Н), 6,79 (д, 9-7,3Гц, 1Н), 5,26 (с, 1Н), 4,79-4,92 (АВкв, У-34.1, 6,7,0Гц, 2Н), 3,27 (м, 1Н), 3,13 (с, 1Н), 2,85 (д, 9У-11,6ГЦц, 1Н), 2,70 (м, 1Н), 2,41 (м, 1Н), 2,02 (м, 1Н), 1,60 (м, 1Н), 1,45 (м, 2Н), МС (51) (т--Н обчислено для СівНгоЇМаО», 427 1; знайдено 427,1.
Сполука 10 о ;в оч мтчуєна йо
Ве 6-ІЗ(А)-Амінопіперидин- 1-іл|-1-(2-бром-5-фторбензил)-3-метил-1 Н-піримідин-2,4-діон (10). До розчину 6- хлорурацилу (200мг, 1,5ммоль) у суміші сухий ДМФА-ДМСО (61, 5мл) в атмосфері азоту при температурі 0"7С порціями додають гідрид натрію (60905, 6б1мг, 1,Зммоль). Через 0,5год. додають бромід літію (8Змг, 1ммоль) і суміш перемішують протягом 15хв. при температурі 0"С. По краплях додають розчин броміду 2-бром-5- фторбензилу (497мг, 1,9ммоль) у ДМФА (ЗОмл) і перемішують при цій температурі протягом 1год., потім при
КТ протягом ночі. Суміш випарюють і співвипарюють із водою у вакуумі для видалення більшої частини ДМФА, потім виливають у льодяну воду. Осад збирають фільтруванням, суспендують у холодному Меон і фільтрують. Розчин концентрують із одержанням неочищеного монобензилованого продукту.
Неочищений продукт обробляють Ман і Ме! за методикою, описаною для одержання сполуки 3, з наступним застосуванням методики, описаної для одержання сполуки 4, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. -Н-ЯМР (400МГц, СОСІз-СОзОЮ 10:1): б 7,46 (дд, 9У-8,7, 5,2ГЦ, 1Н), 6,82 (тд, 9У-8,3, 2,9ГЦ, 1Н), 6,59 (дд, 7-9,1, 3,0ГЦ, 1Н), 5,28 (с, 1Н), 4,99-5,06 (АВкв, 9У-41,7, 16,7 Гц, 2Н), 3,28 (м, 1Н), 3,23 (с, ЗН), 3,13-3,21 (м, 1Н), 2,86 (ушир, д, У9-12,6Гц, 1Н), 2,71 (т, 9-10,5ГцЦ, 1Н), 2,47 (т, 9-11,0Гц, 1Н), 2,00-2,08 (м, 1Н), 1,65-1,74 (м, 1Н), 1,42-1,53 (м, 2Н). МС (51) |т-НІ обчислено для С17Н21ВгЕМаО», 411,1; знайдено 411,1.
Сполука 11 о у он мч
Со сі 6-ІЗ(А)-Амінопіперидин- 1-іл|-1-(2-хлор-5-фторбензил)-3-метил-1Н-піримідин-2,4-діон (11). Зазначену в заголовку сполуку одержують зі сполуки 1 із застосуванням методики одержання сполуки 10, за винятком того, що використовують бромід 2-хлор-5-фторбензилу замість броміду 2-бром-5-фторбензилу. "Н-ЯМР (400МГЦ,
СОСІз-СОзО0 10:1): б 7,34-7,40 (дд, 9У-8,5, 5,1Гц, 1Н), 6,97 (тд, 9У-8,3, 2,9Гц, 1Н), 6,72 (дд, 9У-9,0, 2,9Гц, 1Н), 5,41 (с, 1Н), 5,11-5,19 (АВкв, У-41,7, 16,7ГцЦ, 2Н), 3,37 (с, 1Н), 3,32 (с, ЗН), 3,23-3,30 (м, 1Н), 2,96 (д, 9-121ГЦ, 1Н), 2,81 (т, 9-10,2ГЦ, 1Н), 2,59 (т, 9-11,1ГЦ, 1), 2,13 (д, 9-10,4 Гц, 1Н), 1,76-1,86 (м, 1Н), 1,52-1,63 (м, 2Н). МС (51) (т-е-АНІ обчислено для С17НгіСІЕМаО», 367,1; знайдено 367,1.
Сполука 12
Ге 2 обчн С о 6-ІЗ(А)-Амінопіперидин- 1-іл|-1-(2-хлор-4-фторбензил)-3-метил-1Н-піримідин-2,4-діон (12). Зазначену в заголовку сполуку одержують зі сполуки 1 із застосуванням методики одержання сполуки 10, за винятком того, що використовують бромід 2-хлор-4-фторбензилу замість броміду 2-бром-5-фторбензилу. "Н-ЯМР (400МГЦц,
СОСІз-СОзО0О 10:1): 6 7,15 (дд, У-8,211, 2,400Гуц, 1Н), 6,95-7,06 (м, 2Н), 5,40 (с, 1Н), 5,09-5,18 (АВкв, У-37,7,
15,9Гц, 2Н), 3,33-3,39 (м, 1Н), 3,30 (с, ЗН), 3,23-3,29 (м, 1Н), 2,98 (ушир, д, 9У-12,9Гц, 1Н), 2,79 (т, У9-10,4Гц, 1Н), 2,55-2,66 (т, 9-11,2ГЦ, 1), 2,13 (м, 1Н), 1,78-1,88 (м, 1Н), 1,55-1,65 (м, 2Н). МС (51) |т-НІ обчислено для
С7На СІЕМаО», 367,1; знайдено 367,1.
Сполука 13 рі он ут со 6-ІЗ(А)-Амінопіперидин- 1-іл|-1-(2-бромбензил)-3-метил-1Н-піримідин-2,4-діон (13). Зазначену в заголовку сполуку одержують зі сполуки 1 із застосуванням методики одержання сполуки 10, за винятком того, що використовують бромід 2-бромбензилу замість броміду 2-бром-5-фторбензилу. "Н-ЯМР (400МГц, СОСІЗз-
СбОзОО 10:11): 6 7,45 (д, У-7,8ГЦ, 1), 7,16 (т, 9-7,5Гц, 1Н), 7,03 (т, 9-7,2ГцЦ, 1Н), 6,80 (д, 9-7,3ГцЦ, 1Н), 5,28 (с, 1Н), 4,93-5,05 (АВкв, 2Н, 9У-36,4, 16,4 ГЦ), 3,22 (м, 1Н), 3,19 (м, ЗН), 3,09 (м, 1Н), 2,84 (д, 9У-12,6Гц, 1Н), 2,63 (т, 9У-10,5ГЦ, 1Н), 2,42 (т, 9-10,9ГцЦ, 1Н), 1,97 (д, 9У-11,1Гуц, 1Н), 1,58-1,69 (м, 1Н), 1,38-1,48 (м, 2Н). МО (51) т--НІ обчислено для С17Нг22ВІ/МаО», 393,1; знайдено 393,1.
Сполука 14 Сполука 15 о о ві зві мно обчн | зо очи г
М ; БУ 2-16-(Азепан-3(5)-іламіно|-З-метил-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметилубензонітрил (14) і 2-(6-
ІЗ(5)-аміноазепан-1-іл|-3-метил-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметилібензонітрил (15). Зазначені в заголовку сполуки 14 і 15 одержують зі сполуки З (7Омг, 0,27ммоль) і азепан-3-іламіну (7Омг, О0,6бтммоль) за методикою одержання сполуки 4. Обидві сполуки очищають РХ-МС. 14: "Н-ЯМР (400МГц, СОСІз-СОзЗОЮ 10:1): 6 7,77 (д, 9-7,8Гц, 1Н), 7,66 (т, У-7,6Гц, 1), 7,47 (т, У-8,0ГЦ, 1Н), 7,36 (д, 9-8,1ГцЦ, 1Н), 5,54 (с, 1Н), 5,49 (с, 1Н), 5,27-5,36 (АВкв, 9У-26,0, 16,4Гц, 2Н), 3,50 (м, 2Н), 3,37 (с, 2Н), 3,26 (с, ЗН), 3,12 (м, 1Н), 3,04 (м, 1Н), 2,07 (м, 1Н), 1,86 (м, 1Н), 1,60-1,71 (м, ЗН). МС (51) |теАНІ обчислено для
Сч9НгаМ5О», 354,2; знайдено 354 2. 15: "Н-ЯМР (400МГуц, СОСІз-СОз00 10:1): 6 7,77 (д, 9-8,1Гц, 1), 7,63 (т, 9-7,6Гц, 1), 7,46 (т, У-8,0ГЦ, 1Н), 7,19 (д, 9-7,6ГцЦ, 1), 5,48 (с, 1Н), 5,44-5,52 (АВкв, У-61,9, 18,4Гц, 2Н), 3,80 (с, 1Н), 3,58-3,50 (м, 1Н), 3,39-3,39 (м, 1Н), 3,26 (с, ЗН), 3,13 (м, 1Н), 2,89 (т, 9У-12,АГЦ, 1Н), 2,04 (м, 1Н), 1,93 (м, 1Н), 1,86 (м, 2Н), 1,59-1,70 (м, 2Н).
МС (51) |теАНІ обчислено для СеНгаМ5О», 354,2; знайдено 354 2.
Сполука 16 нн. "М вн
М п
Х ютуо - 7. 2-І6-(2-Аміноетиламіно)-3-етил-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметиліІбензонітрил (16). Сполуку 2 (150мг, 0,57ммоль) у ТГФ-ДМСО (6:1, 4мл) обробляють 6095 Ман (26мг, 0,65ммоль) з наступним додаванням етилброміду (З0Омкл). У герметично закритій колбі -2095 неочищений продукт у сухому Меон (Змл) обробляють Мансоз і етан-1,2-діаміном (200мкл) при температурі 120"С протягом 2год. і очищають РХ-МС із одержанням зазначеної в заголовку сполуки 16. "Н-ЯМР (400МГц, СОСІЗ-СОзО0О 10:1): б 7,70 (д, 9-7,8Гц, 1Н), 7,58 (т, 9-7,7ГЦ, 1Н), 7,40 (т, 9-7,4ГЦ, 1Н), 7,12 (д, 9У-8,1ГЦ, 1), 5,37 (с, 2Н), 3,95 (кв, У-6,6Гц, 2Н), 3,45 (т, 9щ5,9ГЦ, 2Н), 3,11 (т, У-6,1Гц, 2Н), 1,19 (т, у-6,8Гц, 3). МО (51) |те-НІ обчислено для СівНгоМ5О», 314,2; знайдено 314,2.
Сполука 17
Мах 9 "сах он Ку зм 2-16-ІЗ3-Амінопіперидин-1-іл|-3-(3-ціанобензил)-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметилубензонітрил (17). Сполуку 2 (65мг, 0,25ммоль) у ДМЕ-ДМФА (2:11, 2,5мл) обробляють 6095 Ман (15мг, 0,3в8ммоль) при температурі 0"С протягом 20хв., потім додають І іВг (25 мг). Через 10хв. додають бромід м-ціанобензилу (55мг, 0, 28ммоль), суміш перемішують при КТ протягом 5год. і концентрують. Неочищений залишок розчиняють у
Меон (Змл). Додають дигідрохлорид (К)-3-амінопіперидину (52мг, 0,Зммоль) і бікарбонат натрію (100мг).
Суміш нагрівають у герметично закритій колбі при температурі 1207С протягом 2год., потім фільтрують і концентрують. Очищення РХ-МС дає зазначену в заголовку сполуку 17 з 8495 виходом. "Н-ЯМР (400МГЦ,
СОСІз-СОзО0 10:1): б 7,67 (д, 9-7,8Гц, 1Н), 7,52-7,62 (м, 4Н), 7,35-7,46 (м, 2Н), 7,27 (д, 9-7,8Гцу, 1Н), 5,43 (с, 1Н), 5,15-5,31 (АВкв, .-40,9, 13,7Гц, 2Н), 5,04 (с, 2Н), 3,40 (с, 1Н), 3,40 (м, 1Н), 3,03 (м, 1Н), 2,91 (м, 1Н), 2,76 (с, 1Н), 2,13 (с, 1Н), 1,92 (м, 1Н), 1,63-1,74 (м, 2Н). МО (51) |теАНІ обчислено для С25На5МеО», 441,2; знайдено 441,2.
Сполука 18
М
ЦІ о г об гу зм 2-16-ІЗ3-Амінопіперидин-1-іл|-3-(2-ціанобензил)-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметилубензонітрил (18). Зазначену в заголовку сполуку 18 одержують за методикою одержання сполуки 17 за винятком того, що використовують а-бром-о-толунітрил замість броміду м-ціанобензилу. "Н-ЯМР (400МГц, СОСІз-СОзОО 10:1): б 7,64 (д, У-6,8Гц, 1), 7,60 (д, 9-7, Гц, 1Н), 7,55 (т, 9-7,6Гц, 2Н), 7,44 (т, 9-7,6Гц, 1), 7,38 (т, 9-7,5Гц, 1Н), 7,31 (т, уУ-7,6ГЦ, 1Н), 7,27 (д, У-7,8Гц, 1Н), 7,12 (д, 9-7,8Гц, 1Н), 5,45 (с, 1Н), 5,15-5,32 (м, 4Н), 3,36-3,47 (м, 2Н), 2,98 (м, 2Н), 2,10 (м, 1Н), 1,91 (м, 1Н), 1,68 (м, 2Н). МС (51) |т-АНІ обчислено для С25На5МеО», 441,2; знайдено 441,2.
Сполука 19 о)
Бова «2 оч гу 2-16-ІЗ3-Амінопіперидин-1-іл|-3-(4-ціанобензил)-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметилубензонітрил (19). Зазначену в заголовку сполуку 19 одержують за методикою одержання сполуки 17 за винятком того, що використовують бромід п-ціанобензилу замість броміду м-ціанобензилу. "Н-ЯМР (400МГц, СОСІзЗ-СОзО0 10:1): б 7,70 (д, 9-78 Гц, 1Н), 7,56-7,63 (м, ЗН), 7,46 (м, ЗН), 7,29 (д, 9У-7,8Гц, 1), 5,47 (с, 1Н), 5,16-5,36 (АВкв, 9У-51,1, 14,7Гц, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 3,36-3,47 (м, 2Н), 2,90-3,07 (м, 2Н), 2,79 (с, 1Н), 2,15 (с, 1Н), 1,95 (с, 1Н), 1,73 (с, 2Н).
МС (51) |т-е-НІ обчислено для С25Но5МевО», 441,2; знайдено 441,2.
Сполука 20
Нам );
М
М то
Х мон а в) - 2-І6-(3-Амінопіперидин-1-іл)-3-(1Н-бензоімідазол-2-ілметил)-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1- ілметилібензонітрил (20). Зазначену в заголовку сполуку 20 одержують за методикою одержання сполуки 17 за винятком того, що використовують 2-хлорметилбензімідазол замість броміду м-ціанобензилу. "Н-ЯМР (400МГц, СОСІ-СО300 10:1): 6 7,67 (д, 9У-3,0Гц, 1Н), 7,65-7,56 (м, 2Н), 7,47 (д, 9У-3,3Гц, 2Н), 7,46 (д, У9-3,3Гу, 1Н), 7,37-7,40 (м, 2Н), 5,52 (с, ЗН), 5,23 (с, 2Н), 3,51 (д, 9У-9,6Гц, 1Н), 3,36 (м, 1Н), 2,87-2,92 (м, 2Н), 2,64-2,72 (м, 1Н), 2,09 (м, 1Н), 1,76 (м, 1Н), 1,52-1,64 (м, 2Н). МС (51) |теНІ обчислено для С25НовМ7О», 456,2; знайдено 456,2.
Сполука 21
Ноамес )
М
М --
Х в;
М М. -0г-о 2-16-ІЗ3-Амінопіперидин-1-іл|-2,4-діоксо-3-(4-піразол-1-ілбензил)-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1- ілметилібензонітрил (21). Зазначену в заголовку сполуку 21 одержують за методикою одержання сполуки 17 за винятком того, що використовують 1-(4-бромметилфеніл)-1Н-піразол замість броміду м-ціанобензилу. "Н-
ЯМР (400МГц, СОСІз-СОз300 101): б 7,90 (д, 9-52,5ГЦ, 1), 7,71 (д, 9-І,8Гц, 1), 7,65 (д, 9У-7,6Гц, 1Н), 7,51-7,58 (м, ЗН), 7,43-7,37 (м, ЗН), 7,22 (д, 9-7,8Гц, 1Н), 6,47 (т, У-2,1Гуц, 1Н), 5,43 (с, 1Н), 5,14-5,30 (АВкв, 9У-41,2, 16,4Гу, 2Н), 5,05 (с, 2Н), 3,32-3,40 (м, 2Н), 2,96 (м, 1Н), 2,89 (м, 1Н), 2,70 (м, 1Н), 2,10 (м, 1Н), 1,88 (м, 1Н), 1,66 (с, 2Н). МС (51) |т--НІ обчислено для С27НгвіМ7О», 482,2; знайдено 482,2.
Сполука 22
НаМме |;
М я ШК - о м
Да; в) 2-16-(З3-Амінопіперидин-1-ілІ|-2,4-діоксо-3-(З-пірол-1-ілбензил)-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1- ілметилібензонітрил (22). Зазначену в заголовку сполуку 22 одержують за методикою одержання сполуки 17 за винятком того, що використовують 1-(3-бромметилфеніл)-1Н-пірол замість броміду м-ціанобензилу. "Н-ЯМР (400МГц, СОСІз-СОз00 10:1): б 7,59 (д, 9У-7,3Гц, 1), 7,48 (т, 9У-7,7Гц, 1Н), 7,24-7,36 (м, 4Н), 7,21 (т, У-7,6Гц, 2Н), 7,02 (т, У-21Гц, 2Н), 6,32 (т, У-2,0ГцЦ, 2Н), 5,42 (с, 1Н), 5,11-5,20 (АВкв, 9У-44,7, 15,9Гц, 2Н), 5,06 (с, 2Н), 3,36 (м, 2Н), 2,98 (м, 1Н), 2,89 (м, 1Н), 2,70 (м, 1Н), 2,10 (м, 1Н), 1,88 (м, 1Н), 1,73-1,58 (м, 2Н). МО (51) |т-АНІ обчислено для СгвНгоМвО», 481,2; знайдено 481,2.
Сполука 23 х й іх МК хв Аа чемно о 2-І4-І3-Амінопіперидин-1 -іл|-3-(2-ціанобензил)-2,6-діоксо-3,6-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметилігіофен-3- карбонітрил (23). Зазначену в заголовку сполуку 23 одержують за методикою одержання сполуки 17 за винятком того, що використовують 2-бромметилтіофен-З-карбонітрил замість броміду м-ціанобензилу. "Н-ЯМР (400МГц, СОСІз-СОз3О0 10:1): б 7,65 (д, 9У-7,6ГцЦ, 1), 7,57 (т, 9У-7,8Гц, 1Н), 7,40 (т, 9-7,7Гц, 1Н), 7,29 (д, у 7,8ГЦ, 1), 7,25 (дд, 9У-5,3, 1,3ГЦ, 1Н), 7,11 (дд, 925,3, 1,0ГуЦ, 1Н), 5,45 (с, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 5,15-5,33 (АВкв, 945,0, 15,5Гц, 2Н), 3,38 (ушир, д, 9У-10,1Гц, 2Н), 2,98 (м, 2Н), 2,72 (с, 1Н), 2,12 (д, 9-7,3Гц, 1Н), 1,83-1,93 (м, 1Н), 1,61-1,72 (м, 2Н). МС (51) |т--НІ обчислено для СгзНгзМвО», 447,1; знайдено 447,1.
Сполука 24 до у (9) о
Гай
СКС еру
Метиловий ефір //3-4-І(З-амінопіперидин-1-іл|-3-(2-ціанобензил)-2,6-діоксо-3,6-дигідро-2Н-піримідин-1- ілметилубензойної кислоти (24). Зазначену в заголовку сполуку 24 одержують за методикою одержання сполуки 17 за винятком того, що використовують метиловий ефір З-бромметилбензойної кислоти замість броміду м-ціанобензилу. "Н-ЯМР (400МГц, СОСІзЗ-СОзОЮ 10:1): б 7,99 (с, 1Н), 7,91 (д, 9У-7,8Гц, 1), 7,65 (д, у7,6ГЦ, 1), 7,56 (д, 9У-7,9Гц, 1), 7,52 (д, 9У-7,6Гц, 1), 7,39 (т, 9У-7,6Гц, 1Н), 7,34 (т, 9-7,6Гц, 1Н), 7,23 (д, 98, 1гЦ, 1), 5,44 (с, 1Н), 5,12-5,31 (АВкв, У-43,7, 15,9Гц, 2Н), 5,08 (с, 2Н), 3,90 (с, ЗН), 3,31 -3,39 (м, 2Н), 2,98 (д, 9-11,9Гц, 1), 2,87 (м, 1Н), 2,71 (м, 1Н), 2,11 (м, 1Н), 1,89 (м, 1Н), 1,73-1,59 (м, 2Н). МС (51) Іт.-НІ обчислено для СгвНгвМ5О4, 474,2; знайдено 474 2.
Сполука 25
Наме у;
М
М п-- о пуу У - г) 3-4-ІЗ3-Амінопіперидин-1-іл|-3-(2-ціанобензил)-2,6-діоксо-3,6-дигідро-2Н-піримідин-1-іл метил) бензойна кислота (25). Неочищену суміш сполуки 24 («50мг) обробляють ПОН у суміші ТГф-вода (101) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки 25. "Н-ЯМР (400МГц, СОСІз-СОзО0 10:1): б 7,90 (с, 1Н), 7,86 (д, 9У-7,6Гц, 1Н), 7,60 (д, 9-7 ,6ГЦ, 1Н), 7,50 (т, У-8,2Гц, 1Н), 7,45 (д, 9-7,3Гц, 1Н), 7,26-7,36 (м, 2Н), 7,17 (д, 9У-8,1ГцЦ, 1Н), 5,39 (с, 1Н), 5,10-5,25 (АВкв, У-36,9, 15,5Гц, 2Н), 5,03 (с, 2Н), 3,31 (м, 2Н), 2,95 (м, 1Н), 2,81 (м, 1Н), 2,64 (м, 1Н), 2,07 (м, 1Н), 1,82 (м, 1Н), 1,51-1,68 (м, 2Н). МО (51) |тАНІ обчислено для С25НовМ5О4, 460,2; знайдено 460 2.
Сполука 26
Е що очи М «МЧНа йо
Вг 6-ІЗ-Амінопіперидин- 1-іл|-1,3-біс-(2-бром-5-фторбензил)-1Н-піримідин-2,4-діон (26). Зазначену в заголовку сполуку одержують із сполуки 1 дибензилуванням за методикою одержання сполуки 2 за винятком того, що використовують бромід 2-бром-5-фторбензилу замість а-бром-о-толунітрилу, з наступною обробкою 3-(НВ)- амінопіперидином в умовах, описаних для одержання сполуки 4. "Н-ЯМР (400МГц, СОСІз-СОзО0 10:1): б 7,42 (дд, У-8,6, 5,3Гц, 2Н), 7,11-7,08 (дд, 9-91, 2,2ГЦ, 1Н), 7,06 (дд, 9У-9,3, 2,8Гц, 1Н), 6,78-6,84 (м, 2Н), 5,71 (с, 1Н), 5,29 (с, АН), 4,22 (д, 9-11,1ГЦ, 1), 3,82 (д, 9-13,4Гц, 1Н), 3,07-3,24 (м, ЗН), 2,06 (м, 1Н), 1,75-1,83 (м, 1Н), 1,63- 1,72 (м, 1Н), 1,50-1,59 (м, 1Н). МО (51) |(тАНІ обчислено для СгзНгзВі2Р2МзО», 583,01; знайдено 583,01.
Сполука 27 сі
М ро:
М ОО
ЧЕ
М
2-16-ІЗ(А)-Амінопіперидин-1-іл|-5-хлор-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметил)бензонітрил (27).
Сполуку 4 (100мг) у ТГФ (2мл) обробляють 4М НС у діоксані (1мл) при КТ протягом 1год., концентрують і потім очищають РХ-МС із одержанням зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-О6б): б м. ч. 12,0 (с, 1Н), 7,88 (д, 9У-7,6Гц, 1), 7,68 (т, 9-7,7Гц, 1Н), 7,49 (т, 9-7,7Гц, 1Н), 7,36 (д, 9У-7,8Гц, 1Н), 5,09-5,21 (м, 2Н), 3,17 (м, 2Н), 2,96 (т, 9-11,1ГцЦ, 1Н), 2,86 (д, 9-10,6Гц, 1Н), 2,65 (м, 1Н), 1,90 (д, 9-1 1,6Гц, 1Н), 1,57 (д, 9-131 ГЦ, 1Н), 1,19-1,31 (м, 1Н), 1,03-1,15 (м, 1Н). МО (51) (т--НІ обчислено для Сі17НізСІМ5О», 360,1; знайдено 360,1.
Сполука 28
Ге вві оби йо а 6-ІЗ(А)-Амінопіперидин- 1-іл|-1-(2,5-дихлорбензил)-3-метил-1Н-піримідин-2,4-діон (28). Зазначену в заголовку сполуку одержують зі сполуки 1 за методикою одержання сполуки 10 за винятком того, що використовують бромід 2,5-дихлорбензилу замість броміду 2-бром-5-фторбензилу. "Н-ЯМР (400МГц, СОСІз-
СОзОО 10:1): б м. ч. 7,50 (д, У-8,6Гц, 1Н), 7,39 (дд, 9У-8,3, 2,526Гц, 1Н), 7,22 (д, 9-2,5Гц, 1Н), 5,41 (с, 1Н), 5,01- 4,93 (АВкв, 9У-41,9, 16,2Гц, 2Н), 3,25 (м, 2Н), 3,10 (с, ЗН), 2,85 (м, 1Н), 2,76 (м, 1Н), 2,67 (м, 1Н), 1,91 (м, 1Н), 1,75 (м, 1Н), 1,45 (м, 2Н). МО (51) |т-НІ обчислено для С17НаіСІ2МаО», 383,1; знайдено 383,1.
Сполука 29 (в) ві
Ж ам г» ж Мк у
ГО сі
Е
6-ІЗ(А)-Амінопіперидин- 1-іл|-1-(2-хлор-3,6-дифторбензил)-3-метил-1 Н-піримідин-2,4-діон (29). Зазначену в заголовку сполуку одержують зі сполуки 1 за методикою одержання сполуки 10 за винятком того, що використовують бромід 2-хлор-3,6-дифторбензилу замість броміду 2-бром-5-фторбензилу. "Н-ЯМР (400МГЦ,
СОСІз-СОзОО 10:1): б м. ч. 6,98-7,06 (м, 2Н), 6,90 (м, 2Н), 5,31 (с, 1Н), 5,01-5,20 (АВкв, У-24.2, 14.4Гц, 2Н), 3,28-3,37 (м, 2Н) 3,13 (с, ЗН), 3,01-2,94 (м, 1Н), 2,6-2,9 (м, 2Н), 2,10 (м, 1Н), 1,92 (м, 2Н), 1,73 (с, 1Н), 1,6-1,75 (м, 2Н). МО (51) |т-А-НІ обчислено для С17НгоСі2МаО», 385,1; знайдено 385,1.
Сполука 30
Е.
Ме зи яю (2)-2-(6-(3-Аміно-3-метилпіперидин- 1-іл)-3-метил-2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)метил)-4- фторбензонітрил (30). 2-(6-Хлор-3-метил-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметил)-4-фторбензонітрил (З00мг, 1,0ммоль), дигідрохлорид (К)-3-аміно-3-метилпіперидину (266мг, 1,4ммоль) і бікарбонат натрію (500мг, 5,4ммоль) перемішують у герметично закритій колбі в ЕН (Змл) при температурі 1007С протягом 2год.
Кінцеву сполуку одержують у вигляді ТФК солі після очищення ВЕРХ. "Н-ЯМР (400МГц, СОзОб): б 7,78-7,83 (м, 1Н), 7,14-7,26 (м, 2Н), 5,47 (с, 1Н), 5,12-5,36 (АВкв, 2Н, У-105,2, 15,6Гц), 3,21 (с, 1Н), 2,72-3,15 (м, 4Н), 1,75- 1,95 (м, 4Н), 1,39 (с, ЗН). МО (51) |теАНІ обчислено для С19Нгг2ЕМ5О», 372,41; знайдено 372,41.
Сполука 34
Е сим Є ма г, ро о
Ве з з2 о око до «ее юсоУДдМсОо 07 тнтн варі ру 33 з4 4-Фтор-2-метилбензонітрил (31). Суміш 2-бром-5-фтортолуолу (3,5г, 18,5ммоль) і СиСМ (2г, 22ммоль) у
ДМФА (100мл) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 24 годин. Реакційну суміш розбавляють водою і екстрагують гексаном. Органічні шари сушать над Мд5Ох і розчинник видаляють із одержанням продукту 31 (вихід 60905). І!Н-ЯМР (400МГц, СОСІз): б 7,60 (дд, уУ-5,6, 8,8Гц, 1Н), 6,93-7,06 (м, 2Н), 2,55 (с, ЗН). 2-Бромметил-4-фторбензонітрил (32). Суміш 4-фтор-2-метилбензонітрилу (2г, 14,6ммоль), МВ5 (2,64г, 15ммоль) і АІВМ (100мг) в СсСіх кип'ятять зі зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом 2 годин.
Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури. Тверду речовину видаляють фільтруванням.
Органічний розчин концентрують із одержанням неочищеного продукту у вигляді масла, яке використовують на наступній стадії без подальшого очищення. "Н-ЯМР (400МГц, СОСІз): б 7,68 (дд, 95,2, 8,4Гц, 1Н), 7,28 (дд, 9-24, 8,8ГцЦ, 1Н), 7,12 (м, 1Н), 4,6 (с, 2Н). 2-(6-Хлор-3-метил-2,4-діоксо-3.4-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметил)-4-фторбензонітрил (33). Суміш неочищеного 3-метил-б-хлорурацилу (0,6г, 3,6ммоль), 2-бромметил-4-фторбензонітрилу (0,86г, 4ммоль) і
КСО (0,5г, 4ммоль) у ДМСО (1Омл) перемішують при температурі 60"С протягом 2 годин. Реакційну суміш розбавляють водою і екстрагують ЕЮАс. Органічні шари сушать над Мо5Ох і розчинник випарюють. Залишок очищають колонковою хроматографією. Одержують 0,66бг продукту (вихід: 6095). "І!Н-ЯМР (400МГц, СОСІз): б 7,73 (дд, У-7,2, 8,А4Гц, 1), 7,26 (д, 9У-4,0Гц, 1Н), 7,11-7,17 (м, 1Н), 6,94 (дд, У-2,0, 9,0Гц, 1Н), 6,034 (с, 2Н), 3,39 (с, ЗН). МС (51) |т--НІ обчислено для СізНеСІЕМзО»,293,68; знайдено 293,68. 2-І6-(3-Амінопіперидин-1-іл)-3-метил-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-їлметил|-4-фторбензонітрил (34). 2-(6-Хлор-3-метил-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-ілметил)-4-фторбензонітрил (З0Омг, 1,Оммоль), гідрохлорид (К)-3-амінопіперидину (266мг, 1,5ммоль) і бікарбонат натрію (500мг, 5,4ммоль) перемішують у герметично закритій колбі в ЕН (Змл) при температурі 100"С протягом 2год. Кінцевий продукт одержують у вигляді ТФК солі після очищення ВЕРХ. "Н-ЯМР (400МГц, СОзО0): б 7,77-7,84 (м, 1Н), 7,16-7,27 (м, 2Н), 5,46 (с, 1Н), 5,17-5,34 (АВкв, 2Н, 9У-35,2, 15,6Гц), 3,33-3,47 (м, 2Н), 3,22 (с, ЗН), 2,98-3,08 (м, 1Н), 2,67-2,92 (м, 2Н), 2,07-2,17 (м, 1Н), 1,82-1,92 (м, 1Н), 1,51-1,79 (м, 2Н). МО (51) |т-НІ обчислено для СівНгоЕМ5О», 357,38; знайдено 357,38. 4. Приклади аналізів іп міо
Інгібуюча протеазу активність інгібіторів ОРР-ІМ може бути легко визначена методами, відомими фахівцям у даній галузі, тому що відомі придатні іп мйго аналізи для виміру активності протеази і її інгібування тестованими сполуками. Приклади аналізів, які можна використовувати для виміру інгібуючої протеазу активності і селективності, представлені нижче.
Аналіз ОРР-ЇМ
Розчини тестованих сполук у різних концентраціях (кінцева концентрація «10мММ) одержують у диметилсульфоксиді (ДМСО) і потім розводять у буфері для досліджень, що містить: 20мМ Тріс, рін7,4; 20мММ
КСІ ї 0, Тїмг/мл ВЗА. Людську ОРР-ІМ (кінцева концентрація 0,1нМ) додають до розчинів і попередньо інкубують протягом 10 хвилин при температурі навколишнього середовища перед ініціацією реакції із застосуванням А-
Р-7-амідо-4-трифторметилкумарину (АР-АЕС; кінцева концентрація 10мкМ). Загальний об'єм реакційної суміші становить 10-100мкл залежно від застосовуваних форматів аналізу (384- або 96-ямкові планшети). Реакцію відслідковують кінетично (збудження 7Х-400Онм; емісія Х-505нм) протягом 5-10 хвилин, або кінцеву точку вимірюють через 10 хвилин. Константи інгібування (ІСво) розраховують із апроксимаційних кривих ферментативної реакції із застосуванням стандартних математичних моделей.
Аналіз ЕАРО
Розчини тестованих сполук у різних концентраціях (кінцева концентрація «10мММ) одержують у диметилсульфоксиді (ДМСО) і потім розводять у буфері для досліджень, що містить: 20мМ Тріс, рін7,4; 20мММ
КСІ і 0.Тїмг/мл В5А. Людську РАРа (кінцева концентрація 2НМ) додають до розчинів і попередньо інкубують протягом 10 хвилин при температурі навколишнього середовища перед ініціацією реакції із застосуванням А-
Р-7-амідо-4-трифторметилкумарину (АР-АЕС; кінцева концентрація 40мкМ). Загальний об'єм реакційної суміші становить 10-100мкл залежно від застосовуваних форматів аналізу (384- або 96-ямкові планшети). Реакцію відслідковують кінетично (збудження 7Х-400Онм; емісія Х-505нм) протягом 5-10 хвилин, або кінцеву точку вимірюють через 10 хвилин. Константи інгібування (ІСво) розраховують із апроксимаційних кривих ферментативної реакції із застосуванням стандартних математичних моделей.
Аналіз РВЕР
Розчини тестованих сполук у різних концентраціях (кінцева концентрація «10мММ) одержують у диметилсульфоксиді (ДМСО) і потім розводять у буфері для досліджень, що містить: 20мММ фосфату натрію, рн?7,4; 0,5ММ ЕОТА; 0,5мм ДТТ і 0,1мг/мл В5А. РАЕР (ЄС3.4.21.26 з Ріаморасієйцт тепіпдозеріїсит; кінцева концентрація 0,2нМ) додають до розчинів. РАЕР і сполуку попередньо інкубують протягом 10 хвилин при температурі навколишнього середовища перед |ініціацією реакції із застосуванням 2-5-АМС (кінцева концентрація 10мкМ). Загальний об'єм реакційної суміші становить 10-100мкл залежно від застосовуваних форматів аналізу (384- або 96-ямкові планшети). Реакцію відслідковують кінетично (збудження Х-375нм; емісія Х-46Онм) протягом 5-10 хвилин, або кінцеву точку вимірюють через 10 хвилин. Константи інгібування (ІСво) розраховують із апроксимаційних кривих ферментативної реакції із застосуванням стандартних математичних моделей.
Аналіз триптази
Розчини тестованих сполук у різних концентраціях (кінцева концентрація «10мММ) одержують у диметилсульфоксиді (ДМСО) і потім розводять у буфері для досліджень, що містить: 100мМ Нерез, рн?7,4; 00195 Ви) 35 і 1095 гліцерину. Триптазу (ПІ пд бета; кінцева концентрація 0,1нМ) додають до розчинів і попередньо інкубують протягом 10 хвилин при температурі навколишнього середовища. Ферментативну реакцію ініціюють за допомогою 25мкМ 2-Іу5-582і і 400мкМ ОТМВ. Загальний об'єм реакційної суміші становить 100мкл в 96-ямкових планшетах Совіаг А/2. Реакцію відслідковують колориметрично (7Х-405нм) протягом 10 хвилин. Константи інгібування (ІСзо) розраховують із апроксимаційних кривих ферментативної реакції із застосуванням стандартних математичних моделей.
Сполуки відповідно до даного винаходу тестують відповідно до зазначених вище аналізів для визначення інгібування протеази і одержують селективну інгібуючу ЮОРР-ІМ активність. Наприклад, було виявлено, що сполуки відповідно до даного винаходу інгібують активність ОРР-ІМ у концентраціях, які принаймні в 50 разів менше, ніж концентрації, необхідні для одержання рівнозначного інгібування активності протеази для ГАРа.
Гадані константи інгібування (Кі) для сполук відповідно до даного винаходу, проти ЮОРР-ЇМ, становлять від близько 109М до близько 1025М.
Спеціалісту в даній галузі очевидно, що різні модифікації і варіації можуть бути застосовані до сполук, композицій, наборів і способів відповідно до даного винаходу, не відходячи від сутності або об'єму даного винаходу. Таким чином, мається на увазі, що даний винахід включає всі модифікації і варіації даного винаходу за умови, що вони попадають в об'єм представленої формули винаходу і її еквівалентів.
дб, х щ
У у дек тм, з І:
Я ее дО, . се йх шої ач : В "щи з ; : в ЩІ ря й г Х Ж зу ВИВН З ч ноя Ди я лай І а ь-аку ШИ ЛЕ гос оон Нд Мана у в вне Ех соку В ту
М. КВН КБ ся й 4 . із в я ай й в мон й ; За ян в
Мао ИН ку с й А дей сш ме В з. В сь Ся у. ? кон шк СО й ле ий й х. Кк й Ся З сення же. а уко свй ? о : я Ь и - ь оре ха Кв І в Є чок мне да НЕ тА Как ай ши хе У І свй зрнеся Оу вн й
ЕЕ хдкнсня кв і т ї: й ще і па й хау ; и Кві Й роса ен ве х. я ВОК ке ; іона, з сни Я НЯ і о ВХ ї
НЕ, ВЕ, о сн В вес МНК НКИ к к - й я м з, р Й о ка З я
А кі. ЗИ ши я, ї поча лк, З й 4
Те У сне кий і "і й ; тв. Ї х ох Шо се вих жити х Льд
Шпп сша си й 1 ши і На ее, шо ї і й са я Що й нин
Ме
Фіг,
UAA200610844A 2004-03-15 2004-12-15 Інгібітори дипептидилпептидази UA85871C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55357104P 2004-03-15 2004-03-15
US62952404P 2004-11-18 2004-11-18
PCT/US2004/042209 WO2005095381A1 (en) 2004-03-15 2004-12-15 Dipeptidyl peptidase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA85871C2 true UA85871C2 (uk) 2009-03-10

Family

ID=34930979

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200610844A UA85871C2 (uk) 2004-03-15 2004-12-15 Інгібітори дипептидилпептидази

Country Status (35)

Country Link
US (8) US7807689B2 (uk)
EP (1) EP1586571B3 (uk)
JP (3) JP3895349B2 (uk)
KR (2) KR101071390B1 (uk)
CN (7) CN102134231B (uk)
AR (1) AR048055A1 (uk)
AT (1) ATE401320T1 (uk)
AU (1) AU2004318013B8 (uk)
BR (1) BRPI0418639B8 (uk)
CA (1) CA2559302C (uk)
CR (1) CR8595A (uk)
CY (2) CY1108393T1 (uk)
DE (1) DE602004015067D1 (uk)
DK (1) DK1586571T6 (uk)
EA (1) EA013427B1 (uk)
ES (1) ES2310704T7 (uk)
GE (1) GEP20094679B (uk)
HK (1) HK1083338A1 (uk)
HR (1) HRP20080509T4 (uk)
HU (1) HUS1400007I1 (uk)
IL (2) IL177629A (uk)
LU (1) LU92374I2 (uk)
MA (1) MA28469B1 (uk)
MX (1) MXPA06010571A (uk)
MY (1) MY146290A (uk)
NL (1) NL300640I2 (uk)
NO (2) NO332232B1 (uk)
NZ (1) NZ549716A (uk)
PL (1) PL1586571T6 (uk)
PT (1) PT1586571E (uk)
RS (1) RS50621B2 (uk)
SI (1) SI1586571T1 (uk)
TW (2) TWI344962B (uk)
UA (1) UA85871C2 (uk)
WO (1) WO2005095381A1 (uk)

Families Citing this family (146)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
KR20050122220A (ko) 2003-03-25 2005-12-28 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 디펩티딜 펩티다제 억제제
CN1867560A (zh) * 2003-08-13 2006-11-22 武田药品工株式会社 4－嘧啶酮衍生物及其作为肽基肽酶抑制剂的用途
JP2007505121A (ja) 2003-09-08 2007-03-08 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
WO2005030751A2 (en) * 2003-09-08 2005-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
CN102134231B (zh) * 2004-03-15 2020-08-04 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
US7931661B2 (en) * 2004-06-14 2011-04-26 Usgi Medical, Inc. Apparatus and methods for performing transluminal gastrointestinal procedures
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
JP2008524331A (ja) 2004-12-21 2008-07-10 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CN102908351B (zh) * 2005-09-14 2014-07-23 武田药品工业株式会社 用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂
EA015169B1 (ru) * 2005-09-14 2011-06-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Применение ингибиторов дипептидилпептидазы
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
CA2622642C (en) * 2005-09-16 2013-12-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
MEP7609A (en) * 2005-12-28 2011-12-20 Therapeutic agent for diabetes
UA95789C2 (uk) * 2005-12-28 2011-09-12 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Засіб для захисту підшлункової залози та його застосування
EP1973886B1 (en) * 2005-12-29 2013-02-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Prokineticin 1 receptor antagonists
US20100029941A1 (en) * 2006-03-28 2010-02-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparation of (r)-3-aminopiperidine dihydrochloride
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
CA2649209A1 (en) 2006-04-12 2007-10-18 Probiodrug Ag Enzyme inhibitors
KR101257378B1 (ko) 2006-04-19 2013-04-23 삼진제약주식회사 항바이러스성 피리미딘디온 유도체 및 이의 제조 방법
EA015687B1 (ru) 2006-05-04 2011-10-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Полиморфы
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
JO2934B1 (en) 2006-06-23 2015-09-15 سميث كلاين بيتشام كوربوريشن Prolyl hydroxylase inhibitors
JP5546860B2 (ja) * 2006-08-16 2014-07-09 ノバルティス アーゲー 高結晶性治療化合物の固体分散体を製造するための方法
UA100497C2 (uk) 2006-09-07 2013-01-10 Никомед Гмбх Комбіноване лікування цукрового діабету
ATE522216T1 (de) * 2006-09-13 2011-09-15 Takeda Pharmaceutical Verwendung von 2-6-(3-amin-piperidin-1-yl)-3- methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2h-pyrimidin-1- ylmethyl-4-fluor-benzonitril zur behandlung von diabetes, krebs, autoimmunerkrankungen und hiv- infektionen
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
ATE554085T1 (de) 2006-11-30 2012-05-15 Probiodrug Ag Neue inhibitoren von glutaminylcyclase
US8697125B2 (en) * 2007-02-01 2014-04-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tablet preparation without causing a tableting trouble
MY147596A (en) 2007-02-01 2012-12-31 Takeda Pharmaceutical Solid preparation comprising alogliptin and pioglitazone
US8093236B2 (en) * 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
PE20090015A1 (es) * 2007-03-13 2009-01-30 Takeda Pharmaceutical Preparacion solida
WO2008120813A1 (ja) 2007-04-03 2008-10-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation ジペプチジルペプチダーゼ４阻害化合物と甘味料との併用
EP2865670B1 (en) 2007-04-18 2017-01-11 Probiodrug AG Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
KR101560844B1 (ko) 2007-06-04 2015-10-15 벤-구리온 유니버시티 오브 더 네게브 리서치 앤드 디벨럽먼트 어쏘러티 트라이-아릴계 화합물 및 이를 포함하는 조성물
AU2008276842C9 (en) 2007-07-19 2014-08-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation comprising alogliptin and metformin hydrochloride
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
US20090082376A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched alogliptin
WO2009045476A1 (en) * 2007-10-02 2009-04-09 Concert Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinedione derivatives
WO2009055860A1 (en) 2007-11-02 2009-05-07 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery system
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
WO2009099172A1 (ja) * 2008-02-07 2009-08-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 医薬
WO2009099171A1 (ja) * 2008-02-07 2009-08-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 医薬
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
WO2009140685A2 (en) 2008-05-16 2009-11-19 Bristol-Myers Squibb Company Methods for identifying subjects with an increased likelihood of responding to dpp-iv inhibitors
US20170149600A9 (en) * 2008-05-23 2017-05-25 Nader Asghari Kamrani Music/video messaging
US20110066940A1 (en) 2008-05-23 2011-03-17 Nader Asghari Kamrani Music/video messaging system and method
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
CN103816158A (zh) 2008-08-15 2014-05-28 勃林格殷格翰国际有限公司 用于治疗fab-相关疾病的嘌呤衍生物
CA2736421A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
CN107011345A (zh) 2008-12-23 2017-08-04 勃林格殷格翰国际有限公司 有机化合物的盐形式
JP5712139B2 (ja) * 2008-12-23 2015-05-07 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト 有機化合物の結晶形態
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
TWI466672B (zh) 2009-01-29 2015-01-01 Boehringer Ingelheim Int 小兒科病人糖尿病之治療
CN106177958A (zh) 2009-02-13 2016-12-07 勃林格殷格翰国际有限公司 包含dpp‑4抑制剂(利拉列汀)任选地组合其它抗糖尿病药的抗糖尿病药物
UY32441A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica, metodos de tratamiento y sus usos
CN102361557A (zh) * 2009-03-26 2012-02-22 Mapi医药公司 制备阿格列汀的方法
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
AU2010279171A1 (en) 2009-07-28 2012-03-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tablet
NZ598685A (en) 2009-09-11 2013-05-31 Probiodrug Ag Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
EP2308847B1 (en) 2009-10-09 2014-04-02 EMC microcollections GmbH Substituted pyridines as inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and their application for the treatment of diabetes and related diseases
EA034869B1 (ru) 2009-11-27 2020-03-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Лечение генотипированных пациентов с диабетом ингибиторами дпп-4, такими как линаглиптин
US8648073B2 (en) 2009-12-30 2014-02-11 Fochon Pharma, Inc. Certain dipeptidyl peptidase inhibitors
EP2752368A1 (en) 2010-01-28 2014-07-09 Avery Dennison Corporation Label applicator belt system
EP2542549B1 (en) 2010-03-03 2016-05-11 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
US8269019B2 (en) 2010-03-10 2012-09-18 Probiodrug Ag Inhibitors
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
JP2013523819A (ja) 2010-04-06 2013-06-17 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｇｐｒ１１９レセプターのモジュレーターおよびそれに関連する障害の処置
JP5945532B2 (ja) 2010-04-21 2016-07-05 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
EP2566469B1 (en) 2010-05-05 2022-12-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination therapy
EP2568985A4 (en) * 2010-05-12 2013-10-23 Mapi Pharma Ltd ALOGLIPTINBENZOAT-POLYMORPHS
CN102260265B (zh) 2010-05-24 2015-09-02 上海阳帆医药科技有限公司 六氢吡咯[3,4-b]吡咯衍生物、其制备方法及其用途
CN102971005A (zh) 2010-06-24 2013-03-13 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 糖尿病治疗
CA2812061A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
RU2427373C1 (ru) * 2010-11-08 2011-08-27 Виктор Вениаминович Тец Средство для индукции эндогенного интерферона
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
SG191772A1 (en) 2011-01-31 2013-08-30 Cadila Healthcare Ltd Treatment for lipodystrophy
US8907086B2 (en) 2011-03-03 2014-12-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused bicyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
EP2686313B1 (en) 2011-03-16 2016-02-03 Probiodrug AG Benzimidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2731947B1 (en) 2011-07-15 2019-01-16 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes
WO2013046229A1 (en) * 2011-09-26 2013-04-04 Hetero Research Foundation Novel salts of alogliptin
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
CN103044391B (zh) * 2011-10-13 2015-11-25 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种高效的dpp-iv抑制剂
BR112014011254A2 (pt) 2011-11-11 2017-05-16 Pfizer 2-tiopirimidinonas
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
JP6224084B2 (ja) 2012-05-14 2017-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
UY34847A (es) 2012-06-05 2014-01-31 Takeda Pharmaceutical Preparacion sólida
CN103664801A (zh) * 2012-08-30 2014-03-26 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种制备阿格列汀的方法
CN103788070B (zh) * 2012-10-26 2017-10-20 南京华威医药科技开发有限公司 Dpp‑4抑制剂类多聚物
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
GEP201706663B (en) 2013-04-22 2017-05-10 Cadila Healthcare Ltd Novel composition for nonalcoholic fatty liver disease (nafld
EP3004053B1 (en) 2013-05-30 2021-03-24 Cadila Healthcare Limited A process for preparation of pyrroles having hypolipidemic hypocholesteremic activities
US9199945B2 (en) 2013-06-21 2015-12-01 MyoKardia, Inc. Cycloalkyl-substituted pyrimidinedione compounds
TN2015000553A1 (en) 2013-06-21 2017-04-06 Myokardia Inc Pyrimidinedione compounds against cardiac conditions
TW201513857A (zh) 2013-07-05 2015-04-16 Cadila Healthcare Ltd 協同性組成物
IN2013MU02470A (uk) 2013-07-25 2015-06-26 Cadila Healthcare Ltd
IN2013MU02905A (uk) 2013-09-06 2015-07-03 Cadila Healthcare Ltd
EP3046912A1 (de) 2013-09-16 2016-07-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Disubstituierte trifluormethylpyrimidinone und ihre verwendung als ccr2 antagonisten
KR20160094956A (ko) 2013-11-05 2016-08-10 벤-구리온 유니버시티 오브 더 네게브 리서치 앤드 디벨럽먼트 어쏘러티 당뇨병 및 당뇨병으로부터 발생하는 합병증 질환의 치료를 위한 화합물
WO2015092805A1 (en) * 2013-12-18 2015-06-25 Harman Finochem Limited A process for preparation of trelagliptin succinate
WO2015092739A1 (en) * 2013-12-19 2015-06-25 Mylan Laboratories Ltd. Process for preparation of alogliptin
CN104725350A (zh) * 2013-12-23 2015-06-24 湖北华世通生物医药科技有限公司 阿格列汀盐酸盐的多晶b型晶体、其制备方法及生产用途
CN104725349A (zh) * 2013-12-23 2015-06-24 湖北华世通生物医药科技有限公司 阿格列汀盐酸盐多晶a型晶体、其制备方法及生产用途
JP6615109B2 (ja) 2014-02-28 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用
CN105085475B (zh) * 2014-05-09 2019-05-21 上海科胜药物研发有限公司 一种合成阿格列汀中间体的方法
CN105315256B (zh) * 2014-07-07 2018-02-06 广州朗圣药业有限公司 一种适合工业化的高纯度琥珀酸曲格列汀的制备方法
CN105384724A (zh) * 2014-09-01 2016-03-09 广东东阳光药业有限公司 一种氟代物的晶型及其制备方法
CN105693691A (zh) * 2014-11-25 2016-06-22 上海医药工业研究院 高纯度曲格列汀的新晶型及其制备
WO2016113205A1 (de) 2015-01-13 2016-07-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte pentafluorethylpyrimidinone und ihre verwendung
WO2016139677A1 (en) * 2015-03-02 2016-09-09 Msn Laboratories Private Limited Improved process for the preparation of 2-({6-[(3r)-3-aminopiperidin-1-yl]-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihvdropvrimidin-1(2h)-yl}methyl)benzonitrile and pharmaceutically acceptable salts thereof
JP2018507914A (ja) 2015-03-09 2018-03-22 インテクリン・セラピューティクス・インコーポレイテッド 非アルコール性脂肪肝疾患および／またはリポジストロフィーの処置のための方法
US20190023683A1 (en) 2015-05-04 2019-01-24 Indoco Remedies Limited Process for the preparation of alogliptin
MA42035A (fr) 2015-05-05 2018-03-14 Pfizer 2-thiopyrimidinones
CA2987850A1 (en) 2015-06-17 2016-12-22 Hexal Aktiengesellschaft Alogliptin formulation
WO2017064635A2 (en) 2015-10-14 2017-04-20 Cadila Healthcare Limited Pyrrole compound, compositions and process for preparation thereof
WO2017181924A1 (zh) * 2016-04-20 2017-10-26 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的嘧啶二酮化合物及其药物组合物
CN105837557A (zh) * 2016-05-05 2016-08-10 青岛辰达生物科技有限公司 一种用于治疗ii型糖尿病的阿格列汀的制备方法
WO2017211979A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
CN106039298B (zh) * 2016-07-14 2019-11-12 广东天普生化医药股份有限公司 含有乌司他丁的组合物在制备治疗前列腺癌药物中的用途
CN108072709B (zh) * 2016-11-18 2020-11-24 广东东阳光药业有限公司 测定琥珀酸曲格列汀原料药中对映异构体含量的方法
JP6840853B2 (ja) 2016-12-09 2021-03-10 カディラ・ヘルスケア・リミテッド 原発性胆汁性胆管炎の治療
WO2018187350A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Coherus Biosciences Inc. PPARγ AGONIST FOR TREATMENT OF PROGRESSIVE SUPRANUCLEAR PALSY
EP3461819B1 (en) 2017-09-29 2020-05-27 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
CN108017614A (zh) * 2018-01-25 2018-05-11 中国科学院海洋研究所 Dpp-4抑制剂及其在制备治疗2型糖尿病药物中的应用
CN108558836A (zh) * 2018-05-14 2018-09-21 东南大学 一类具有双重作用机制的dpp-4抑制剂及其用途
CN110950840B (zh) * 2019-12-31 2022-03-15 江苏天和制药有限公司 一种琥珀酸曲格列汀的制备方法
CN111646941A (zh) * 2020-07-17 2020-09-11 天津科技大学 一种磺酰胺类衍生物及其制备方法和应用
TR202022144A1 (tr) 2020-12-29 2022-07-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Alogli̇pti̇n i̇çeren farmasöti̇k kompozi̇syonlar
TR202022612A2 (tr) 2020-12-31 2022-07-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Alogli̇pti̇ni̇n farmasöti̇k kapsül kompozi̇syonlari
AU2022204775B2 (en) * 2021-04-14 2023-03-30 National University Corporation Hokkaido University Triazine derivative having virus propagation inhibitory effect, and pharmaceutical composition containing same

Family Cites Families (323)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB699812A (en) 1950-11-29 1953-11-18 British Ind Solvents Ltd Manufacture of substituted pyrimidones
DE1249281B (uk) 1963-05-18
DE1670912C3 (de) 1967-08-18 1981-06-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Herbizide Mittel auf Basis von 1,2,4-Triazin-5-onen
GB1377642A (en) 1971-01-14 1974-12-18 Koninklijke Gist Spiritus Penicillanic and cephalosporanic acid derivatives
US3960949A (en) 1971-04-02 1976-06-01 Schering Aktiengesellschaft 1,2-Biguanides
DE2142317A1 (de) 1971-08-24 1973-03-01 Bayer Ag Hypnotisches mittel
DE2150686A1 (de) * 1971-10-12 1973-04-19 Basf Ag 6-amino-uracil-5-carbonsaeurethioamide
US3838128A (en) * 1971-11-22 1974-09-24 American Cyanamid Co Process for the preparation of certain n-3-substituted-6-(trichloromethyl)uracils
BE792206A (uk) 1971-12-02 1973-06-01 Byk Gulden Lomberg Chem Fab
AU5996573A (en) 1972-09-11 1975-03-06 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Pyridinium salts
US3823135A (en) 1972-12-26 1974-07-09 Shell Oil Co Pyrimidone herbicides
GB1464248A (en) 1973-11-01 1977-02-09 Ici Ltd Substituted triazinediones their preparation and use as herbicides
DE2361551A1 (de) 1973-12-11 1975-06-19 Basf Ag Wasserloesliche azofarbstoffe
DE2500024A1 (de) 1975-01-02 1976-07-08 Basf Ag Wasserloesliche azofarbstoffe
JPS535180A (en) 1976-07-01 1978-01-18 Sumitomo Chem Co Ltd Preparation of 3,4-dihydro-2 (1h) quinazoline derivatives
DE2720085A1 (de) 1977-05-05 1978-11-16 Hoechst Ag Pyrimido(6,1-a)isochinolin-2-on- derivate
US4494978A (en) 1976-12-30 1985-01-22 Chevron Research Company Herbicidal N-(N'-hydrocarbyloxycarbamylalkyl)-2,6-dialkyl-alpha-haloacetanilides
DE3011809A1 (de) * 1980-03-27 1981-10-01 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Pyrimidyl-chinazoline, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische praeparate und ihre verwendung
CH657851A5 (de) 1983-06-28 1986-09-30 Ciba Geigy Ag Chromogene chinazolonverbindungen.
AR240698A1 (es) 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
EP0237289A3 (en) 1986-03-14 1988-07-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyrazolo [3,4-d] pyrimidine derivatives, their production and use
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
SG59988A1 (en) 1987-09-04 1999-02-22 Beecham Group Plc Substituted thiazolidinedione derivatives
US4935493A (en) 1987-10-06 1990-06-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company Protease inhibitors
JPH01143895A (ja) * 1987-11-30 1989-06-06 Meiji Seika Kaisha Ltd ピリミジン誘導体
FR2631625B1 (fr) * 1988-05-17 1992-10-16 Synthelabo Derives de phenyl-6 piperazinylalkyl-3 1h,3h-pyrimidinedione-2,4, leur preparation et leur application en therapeutique
GB8900382D0 (en) 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives
US5433955A (en) 1989-01-23 1995-07-18 Akzo N.V. Site specific in vivo activation of therapeutic drugs
IE63502B1 (en) 1989-04-21 1995-05-03 Zeneca Ltd Aminopyrimidine derivatives useful for treating cardiovascular disorders
USRE37979E1 (en) * 1989-09-29 2003-02-04 Mitsubishi Chemical Corporation Pyrimidine derivatives and anti-viral agent containing the same as active ingredient thereof
US5814460A (en) 1990-02-14 1998-09-29 Diatide, Inc. Method for generating and screening useful peptides
US5366862A (en) 1990-02-14 1994-11-22 Receptor Laboratories, Inc. Method for generating and screening useful peptides
JP3032844B2 (ja) * 1990-02-15 2000-04-17 武田薬品工業株式会社 ピリミジンジオン誘導体
CA2036304C (en) * 1990-02-15 2001-04-17 Takehiko Naka Pyrimidinedione derivatives, their production and use
US5462928A (en) 1990-04-14 1995-10-31 New England Medical Center Hospitals, Inc. Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV
DE4110019C2 (de) 1991-03-27 2000-04-13 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US5387512A (en) 1991-06-07 1995-02-07 Merck & Co. Inc. Preparation of 3-[z-benzoxazol-2-yl)ethyl]-5-(1-hydroxyethyl)-6-methyl-2-(1H)-pyridinone by biotransformation
EP1050540B1 (en) 1991-10-22 2006-12-27 New England Medical Center Hospitals, Inc. Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV
US6825169B1 (en) 1991-10-22 2004-11-30 Trustees Of Tufts College Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV
US5350752A (en) 1991-12-16 1994-09-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Dihydropyrimidine derivatives
DE4141788A1 (de) 1991-12-18 1993-06-24 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
DE4208050A1 (de) * 1992-03-13 1993-09-23 Bayer Ag Azolylmethyl-fluorcyclopropyl-derivate
DE4305602A1 (de) 1992-06-17 1993-12-23 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
CZ181493A3 (en) 1992-09-10 1994-03-16 Lilly Co Eli The use of rhodanine derivative for the preparation of a pharmaceutical composition reducing level of sugar in blood and for treating alzheimer's disease
IL106998A0 (en) 1992-09-17 1993-12-28 Univ Florida Brain-enhanced delivery of neuroactive peptides by sequential metabolism
JP3481984B2 (ja) * 1992-12-29 2003-12-22 武田薬品工業株式会社 ピリドピリミジン誘導体、その製造方法および用途
US5811281A (en) 1993-07-12 1998-09-22 Cornell Research Foundation, Inc. Immortalized intestinal epithelial cell lines
US5683966A (en) * 1993-08-11 1997-11-04 Fmc Corporation Herbicidal 3-(substituted-benzyl)-1-methyl-6-trifluoromethyluracils
US5391541A (en) * 1993-08-11 1995-02-21 Fmc Corporation Herbicidal 3-(substituted-benzyl)-1-methyl-6-trifluoromethyluracils
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
DE4341453A1 (de) 1993-12-06 1995-06-08 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
WO1995024410A1 (fr) 1994-03-08 1995-09-14 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Derive de diester phosphonique
US5580979A (en) 1994-03-15 1996-12-03 Trustees Of Tufts University Phosphotyrosine peptidomimetics for inhibiting SH2 domain interactions
US5543396A (en) 1994-04-28 1996-08-06 Georgia Tech Research Corp. Proline phosphonate derivatives
EP0764151A2 (en) 1994-06-10 1997-03-26 Universitaire Instelling Antwerpen Purification of serine protease and synthetic inhibitors thereof
US5601986A (en) 1994-07-14 1997-02-11 Amgen Inc. Assays and devices for the detection of extrahepatic biliary atresia
DE4432860A1 (de) 1994-09-15 1996-03-21 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
US5512549A (en) 1994-10-18 1996-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
US5614379A (en) 1995-04-26 1997-03-25 Eli Lilly And Company Process for preparing anti-obesity protein
US6325989B1 (en) 1995-06-01 2001-12-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Form of dipeptidylpeptidase IV (CD26) found in human serum
US6265551B1 (en) 1995-06-01 2001-07-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Form of dipeptidylpeptidase IV (CD26) found in human serum, antibodies thereto, and uses thereof
EP0748800B1 (en) 1995-06-09 2001-05-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrimidinedione, pyrimidinetrione, triazinedione derivatives as alpha-1-adrenergic receptor antagonists
JPH0928376A (ja) 1995-07-21 1997-02-04 Ajinomoto Co Inc 新規ジペプチジルペプチダーゼｉｖとその製造方法
DK1327662T3 (da) 1995-10-13 2005-07-25 Crompton Vinyl Additives Gmbh Stabilisatorkombinationer til chlorholdige polymerer
US20020006899A1 (en) 1998-10-06 2002-01-17 Pospisilik Andrew J. Use of dipeptidyl peptidase IV effectors for lowering blood pressure in mammals
DE19616486C5 (de) 1996-04-25 2016-06-30 Royalty Pharma Collection Trust Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
US5965532A (en) 1996-06-28 1999-10-12 Trustees Of Tufts College Multivalent compounds for crosslinking receptors and uses thereof
US5885997A (en) 1996-07-01 1999-03-23 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
CA2258949C (en) 1996-07-01 2008-05-06 Dr. Reddy's Research Foundation Novel heterocyclic compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6458924B2 (en) 1996-08-30 2002-10-01 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US7235627B2 (en) 1996-08-30 2007-06-26 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US6006753A (en) 1996-08-30 1999-12-28 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery
US6011155A (en) 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
GB9702701D0 (en) 1997-02-01 1997-04-02 Univ Newcastle Ventures Ltd Quinazolinone compounds
US20030060434A1 (en) 1997-02-18 2003-03-27 Loretta Nielsen Combined tumor suppressor gene therapy and chemotherapy in the treatment of neoplasms
US6100234A (en) 1997-05-07 2000-08-08 Tufts University Treatment of HIV
EP0981630B1 (en) 1997-05-16 2008-11-19 Novozymes, Inc. Polypeptides having prolyl pipeptidyl aminopeptidase activity and nucleic acids encoding same
US6011786A (en) * 1997-06-06 2000-01-04 Ericsson Inc. Systems and methods for control channel communication in cellular radiotelephone systems
EP0897012A1 (en) 1997-07-05 1999-02-17 Societe Des Produits Nestle S.A. Cloning of the prolyl-dipeptidyl-peptidase from aspergillus oryzae
US6235493B1 (en) 1997-08-06 2001-05-22 The Regents Of The University Of California Amino acid substituted-cresyl violet, synthetic fluorogenic substrates for the analysis of agents in individual in vivo cells or tissue
CN1163594C (zh) 1997-09-29 2004-08-25 尖端医疗有限公司 体外造血细胞的刺激
US6485955B1 (en) 1997-10-06 2002-11-26 The Trustees Of Tufts University Quiescent cell dipeptidyl peptidase: a novel cytoplasmic serine protease
US6342611B1 (en) 1997-10-10 2002-01-29 Cytovia, Inc. Fluorogenic or fluorescent reporter molecules and their applications for whole-cell fluorescence screening assays for capsases and other enzymes and the use thereof
EP1043328B1 (en) 1997-11-18 2008-03-19 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Novel physiologically active substance sulphostin, process for producing the same, and use thereof
FR2771004B1 (fr) * 1997-11-19 2000-02-18 Inst Curie Utilisation de derives de benzhydryl sulfinyle pour la fabrication de medicaments ayant un effet eveillant dans des situations de troubles de la vigilance d'origine medicamenteuse
CA2315274C (en) 1997-12-16 2009-01-27 Novo Nordisk A/S Polypeptides having aminopeptidase activity and nucleic acids encoding same
US6380357B2 (en) 1997-12-16 2002-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like peptide-1 crystals
JP2002501889A (ja) 1998-02-02 2002-01-22 トラスティーズ オブ タフツ カレッジ グルコース代謝を調節する方法、およびそれに関連する試薬
US20020061839A1 (en) 1998-03-09 2002-05-23 Scharpe Simon Lodewijk Serine peptidase modulators
FR2777283B1 (fr) 1998-04-10 2000-11-24 Adir Nouveaux composes peptidiques analogues du glucagon-peptide- 1 (7-37), leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE19816857A1 (de) * 1998-04-16 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue unsymmetrisch substituierte Xanthin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
ATE231512T1 (de) 1998-06-05 2003-02-15 Point Therapeutics Inc Cyclische boroprolinverbindungen
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
EP0967209B1 (de) 1998-06-26 2003-01-08 Crompton Vinyl Additives GmbH Neue NH2-modifizierte 6-Aminouracile als Stabilisatoren für halogenhaltige Polymere
EP0967208B1 (de) 1998-06-26 2002-08-14 Crompton Vinyl Additives GmbH In 5-Stellung substituierte 6-Aminouracile als Stabilisatoren für halogen-haltige Polymere
EP1510545A3 (de) 1998-06-26 2005-06-15 Wolfgang Dr. Wehner Oxaalkyl-6-Aminouracile zum Stabilisieren von halogenhaltigen Polymeren
US6129911A (en) 1998-07-10 2000-10-10 Rhode Island Hospital, A Lifespan Partner Liver stem cell
DE19834591A1 (de) 1998-07-31 2000-02-03 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern
US6177437B1 (en) * 1998-09-04 2001-01-23 University Of Massachusetts Medical Center Inhibitors of Herpes Simplex virus uracil-DNA glycosylase
US20030176357A1 (en) 1998-10-06 2003-09-18 Pospisilik Andrew J. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses for lowering blood pressure levels
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
GB9906715D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for promoting growth
US6548529B1 (en) 1999-04-05 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method
DE19915388A1 (de) * 1999-04-06 2000-10-12 Witco Vinyl Additives Gmbh 4-Aminopyrimidinone und Oxazolidino-4-amino-pyrimidinone, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung zum Stabilisieren von halogenhaltigen Polymeren
KR20000065885A (ko) * 1999-04-10 2000-11-15 최승주 항바이러스성 피리미딘다이온 유도체 및 그 제조방법
WO2000063209A1 (en) 1999-04-20 2000-10-26 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
US6329336B1 (en) 1999-05-17 2001-12-11 Conjuchem, Inc. Long lasting insulinotropic peptides
DE19926233C1 (de) 1999-06-10 2000-10-19 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Herstellung von Thiazolidin
US6172081B1 (en) 1999-06-24 2001-01-09 Novartis Ag Tetrahydroisoquinoline 3-carboxamide derivatives
US6110949A (en) 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6107317A (en) 1999-06-24 2000-08-22 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-thiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6528486B1 (en) 1999-07-12 2003-03-04 Zealand Pharma A/S Peptide agonists of GLP-1 activity
US6617340B1 (en) 1999-07-29 2003-09-09 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-pyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
DE19940130A1 (de) 1999-08-24 2001-03-01 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung
US6340705B1 (en) * 1999-09-10 2002-01-22 Monsanto Technology, Llc Use of α-linolenic acid metabolites for treatment or prevention of cancer
US6559188B1 (en) 1999-09-17 2003-05-06 Novartis Ag Method of treating metabolic disorders especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes
US6414002B1 (en) 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
KR20020047185A (ko) 1999-09-28 2002-06-21 플레믹 크리스티안 퀴나졸리논
US6251391B1 (en) 1999-10-01 2001-06-26 Klaire Laboratories, Inc. Compositions containing dipepitidyl peptidase IV and tyrosinase or phenylalaninase for reducing opioid-related symptons
US6447772B1 (en) 1999-10-01 2002-09-10 Klaire Laboratories, Inc. Compositions and methods relating to reduction of symptoms of autism
WO2001027090A1 (en) 1999-10-08 2001-04-19 Meiji Seika Kaisha, Ltd. m-SUBSTITUTED BENZOIC ACID DERIVATIVES EXHIBITING INTEGRINαvβ3 ANTAGONISM
US6261794B1 (en) 1999-10-14 2001-07-17 Saint Louis University Methods for identifying inhibitors of methionine aminopeptidases
US7230000B1 (en) 1999-10-27 2007-06-12 Cytokinetics, Incorporated Methods and compositions utilizing quinazolinones
US20040152745A1 (en) 1999-11-12 2004-08-05 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase IV inhibitors
JP2003535034A (ja) 1999-11-12 2003-11-25 ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤並びにジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤の製造及び使用法
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
WO2001041779A2 (en) 1999-12-08 2001-06-14 1149336 Ontario Inc. Combined use of glp-2 receptor agonist and chemotherapeutic agent in treatment
US6380398B2 (en) 2000-01-04 2002-04-30 Novo Nordisk A/S Therapeutically active and selective heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
AU2001237321A1 (en) 2000-01-21 2001-07-31 Novartis Ag Combinations comprising dipeptidylpeptidase - iv inhibitor
US6608197B2 (en) * 2000-01-25 2003-08-19 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
DE60102899T2 (de) 2000-01-27 2005-03-31 Eli Lilly And Co., Indianapolis Verfahren zur lösung von glucagon-ähnlichen peptid-1 (glp-1) verbindungen
US6569901B2 (en) 2000-01-28 2003-05-27 Novo Nordisk A/S Alkynyl-substituted propionic acid derivatives, their preparation and use
US7217722B2 (en) 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
JP4088011B2 (ja) * 2000-02-16 2008-05-21 株式会社東芝 半導体装置及びその製造方法
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US6448045B1 (en) 2000-03-10 2002-09-10 The Regents Of The University Of California Inducing insulin gene expression in pancreas cells expressing recombinant PDX-1
US6608038B2 (en) 2000-03-15 2003-08-19 Novartis Ag Methods and compositions for treatment of diabetes and related conditions via gene therapy
EP1136482A1 (en) 2000-03-23 2001-09-26 Sanofi-Synthelabo 2-Amino-3-(alkyl)-pyrimidone derivatives as GSK3beta inhibitors
US6555519B2 (en) 2000-03-30 2003-04-29 Bristol-Myers Squibb Company O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method
IL151368A0 (en) 2000-03-31 2003-04-10 Probiodrug Ag Use of a dipeptidyl peptidase iv enzyme activity effector for the production of pharmaceutical compositions
US6573096B1 (en) 2000-04-01 2003-06-03 The Research Foundation At State University Of New York Compositions and methods for inhibition of cancer invasion and angiogenesis
US6545170B2 (en) 2000-04-13 2003-04-08 Pharmacia Corporation 2-amino-5, 6 heptenoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
AU5566701A (en) 2000-04-25 2001-11-07 Icos Corp Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta
GB0010188D0 (en) 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
GB0010183D0 (en) 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
US6783757B2 (en) 2000-06-01 2004-08-31 Kirkman Group, Inc. Composition and method for increasing exorphin catabolism to treat autism
TW583185B (en) 2000-06-13 2004-04-11 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same
US6432969B1 (en) 2000-06-13 2002-08-13 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2 cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6627636B2 (en) 2000-06-15 2003-09-30 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US6620821B2 (en) 2000-06-15 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7078397B2 (en) 2000-06-19 2006-07-18 Smithkline Beecham Corporation Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US6558188B1 (en) * 2000-06-22 2003-05-06 Hewlett Packard Development Company, L.P. Impedance controlled electrical connector assembly
KR20030014394A (ko) * 2000-07-04 2003-02-17 노보 노르디스크 에이/에스 효소 ｄｐｐ-ｉｖ의 억제제인 헤테로고리 화합물
JP2004502690A (ja) 2000-07-04 2004-01-29 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 酵素ｄｐｐ−ｉｖのインヒビターである複素環式化合物
JP2002042960A (ja) 2000-07-25 2002-02-08 Yazaki Corp コネクタ支持機構
WO2002010139A1 (en) 2000-08-01 2002-02-07 Pharmacia Corporation Hexahydro-7-1h-azepin-2-yl-haxanoic acid derivatives as inhibitors of inducible nitric oxide synthase
MXPA02011263A (es) 2000-08-04 2003-03-10 Warner Lambert Co 2-(4-piridil)amino-6-dialcoxifenil- pirido(2,3-d) pirimidin-7-onas.
HU227882B1 (hu) 2000-08-10 2012-05-29 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Prolinszármazékok és gyógyszerként való alkalmazásuk
US20020165237A1 (en) 2000-08-11 2002-11-07 Fryburg David Albert Treatment of the insulin resistance syndrome
US20020037829A1 (en) 2000-08-23 2002-03-28 Aronson Peter S. Use of DPPIV inhibitors as diuretic and anti-hypertensive agents
US6900226B2 (en) 2000-09-06 2005-05-31 Hoffman-La Roche Inc. Neuropeptide Y antagonists
WO2002026729A2 (en) 2000-09-27 2002-04-04 Merck & Co., Inc. Benzopyrancarboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders
US20020064736A1 (en) 2000-09-27 2002-05-30 Fuji Photo Film Co., Ltd. Dye-forming coupler, silver halide photographic light-sensitive material, and method for producing an azomethine dye
CA2424600C (en) 2000-10-06 2008-12-02 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Aliphatic nitrogenous five-membered ring compounds
JP2004528812A (ja) 2000-10-12 2004-09-24 フェリング ベスローテン フェンノートシャップ Ｄｐｐｉｖに関連する新規セリンプロテアーゼ遺伝子
AUPR107800A0 (en) 2000-10-27 2000-11-23 University Of Sydney, The Peptide and nucleic acid molecule ii
CA2689012A1 (en) 2000-10-27 2002-05-02 Probiodrug Ag Method for the treatment of neurological and neuropsychological disorders
WO2002064210A2 (en) 2000-10-30 2002-08-22 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Combination therapy comprising anti-diabetic and anticonvulsant agents
CA2427610A1 (en) 2000-10-31 2002-08-08 Merck & Co., Inc. Benzopyrancarboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders
WO2002059343A2 (en) 2000-10-31 2002-08-01 Vanderbilt University Biological markers and diagnostic tests for angiotensin converting enzyme inhibitor- and vasopeptidase inhibitor-associated angioedema
AU2002225954A1 (en) 2000-11-08 2002-05-21 The University Of Georgia Research Foundation, Inc. Dipeptidylpeptidases and methods of use
US20030055052A1 (en) 2000-11-10 2003-03-20 Stefan Peters FAP-activated anti-tumor compounds
TWI243162B (en) 2000-11-10 2005-11-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
US20020155565A1 (en) 2000-11-10 2002-10-24 Pilar Garin-Chesa FAP-activated anti-tumor compounds
US20030203946A1 (en) 2000-11-17 2003-10-30 Carsten Behrens Glucagon antagonists/inverse agonists
AU2002237664A1 (en) 2000-11-20 2002-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyridone derivatives as AP2 inhibitors
NZ526622A (en) 2000-12-11 2006-07-28 Amgen Sf Llc CXCR3 antagonists
EP1354882A1 (en) 2000-12-27 2003-10-22 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
DE10100053A1 (de) 2001-01-02 2002-08-22 Keyneurotek Ag I G Verwendung von Enzyminhibitoren der Dipeptidylpeptidase IV sowie der Aminopeptidase N und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Prävention und/oder Therapie Ischämie-bedingter akuter und chronischer neurodegenerativer Prozesse und Erkrankungen
CN1500080A (zh) 2001-02-02 2004-05-26 ����ҩƷ��ҵ��ʽ���� 稠合杂环化合物
TWI255817B (en) 2001-02-14 2006-06-01 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof
CN100408579C (zh) 2001-02-24 2008-08-06 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 黄嘌呤衍生物,其制法及其作为药物组合物的用途
US6337069B1 (en) 2001-02-28 2002-01-08 B.M.R.A. Corporation B.V. Method of treating rhinitis or sinusitis by intranasally administering a peptidase
JP4178816B2 (ja) 2001-03-15 2008-11-12 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
IL157333A0 (en) 2001-03-19 2004-02-19 Novartis Ag Combinations comprising an antidiarrheal agent and an epothilone or an epothilone derivative
CA2441092A1 (en) 2001-03-27 2002-10-03 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
FR2822826B1 (fr) 2001-03-28 2003-05-09 Servier Lab Nouveaux derives sulfonyles d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE10115921A1 (de) 2001-03-30 2002-10-02 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von 4,6-Diaminopyrimido[5,4-d]pyrimidinen
US6890905B2 (en) 2001-04-02 2005-05-10 Prosidion Limited Methods for improving islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention
GB0109146D0 (en) 2001-04-11 2001-05-30 Ferring Bv Treatment of type 2 diabetes
PE20021080A1 (es) 2001-04-12 2003-02-12 Boehringer Ingelheim Int Un anticuerpo especifico fapo bibh1 en el tratamiento del cancer
US6573287B2 (en) 2001-04-12 2003-06-03 Bristo-Myers Squibb Company 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US6918736B2 (en) * 2001-05-14 2005-07-19 F.R. Drake Company Method and apparatus for stacking discrete planar objects
FR2824825B1 (fr) 2001-05-15 2005-05-06 Servier Lab Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20030060494A1 (en) 2001-05-18 2003-03-27 Nobuyuki Yasuda Pharmaceutical use of N-carbamoylazole derivatives
US7105556B2 (en) 2001-05-30 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Conformationally constrained analogs useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6794379B2 (en) 2001-06-06 2004-09-21 Tularik Inc. CXCR3 antagonists
CA2450475A1 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Linda Brockunier Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
DE60224189T2 (de) 2001-06-20 2008-12-11 Merck & Co., Inc. Dipeptidylpeptidase-hemmer zur behandlung von diabetes
PL367527A1 (en) 2001-06-27 2005-02-21 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
US7368421B2 (en) 2001-06-27 2008-05-06 Probiodrug Ag Use of dipeptidyl peptidase IV inhibitors in the treatment of multiple sclerosis
DE10150203A1 (de) 2001-10-12 2003-04-17 Probiodrug Ag Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV
JP4357293B2 (ja) 2001-06-27 2009-11-04 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのフルオロピロリジン類
DE10154689A1 (de) 2001-11-09 2003-05-22 Probiodrug Ag Substituierte Aminoketonverbindungen
JP2004534836A (ja) 2001-06-27 2004-11-18 プロバイオドラッグ アーゲー ジペプチジルぺプチダ−ゼｉｖ阻害剤の新規な使用
US20030130199A1 (en) 2001-06-27 2003-07-10 Von Hoersten Stephan Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents
AU2002316437A1 (en) 2001-06-27 2003-03-03 Smithkline Beecham Corporation Pyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
ZA200300833B (en) 2001-06-27 2004-02-10 Probiodrug Ag Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents.
US20030135023A1 (en) 2001-06-27 2003-07-17 Hans-Ulrich Demuth Peptide structures useful for competitive modulation of dipeptidyl peptidase IV catalysis
US6869947B2 (en) 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
US20030144350A1 (en) 2001-07-20 2003-07-31 Adipogenix, Inc. Fat accumulation-modulation compounds
TW524754B (en) 2001-07-24 2003-03-21 Nano Dynamics Inc Ink supplying cassette having under pressure regulation mechanism
US7279550B2 (en) 2001-08-13 2007-10-09 Probiodrug Ag Irreversible cysteine protease inhibitors of legumain
EP1285922A1 (en) 2001-08-13 2003-02-26 Warner-Lambert Company 1-Alkyl or 1-cycloalkyltriazolo[4,3-a]quinazolin-5-ones as phosphodiesterase inhibitors
JP2003128551A (ja) 2001-08-15 2003-05-08 Sankyo Co Ltd 新規抗糖尿病医薬組成物
DE10143840A1 (de) 2001-09-06 2003-03-27 Probiodrug Ag Neue Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase I
US6844316B2 (en) 2001-09-06 2005-01-18 Probiodrug Ag Inhibitors of dipeptidyl peptidase I
EP1426366A4 (en) 2001-09-14 2004-12-08 Mitsubishi Pharma Corp THIAZOLIDE DERIVATIVES AND THEIR MEDICAL USE
US6673829B2 (en) 2001-09-14 2004-01-06 Novo Nordisk A/S Aminoazetidine,-pyrrolidine and -piperidine derivatives
US20030186963A1 (en) 2001-09-14 2003-10-02 Dorwald Florencio Zaragoza Substituted piperidines
AU2002331311A1 (en) 2001-09-19 2003-04-01 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
DE60231414D1 (de) 2001-09-21 2009-04-16 Braband Friedrich Wilhelm 3-substituierte 4-pyrimidonderivate
AR036604A1 (es) 2001-09-21 2004-09-22 Mitsubishi Pharma Corp Derivados de 4-pirimidona 3-sustituida
PL204653B1 (pl) 2001-09-21 2010-01-29 Bristol Myers Squibb Co Pochodna pirazolo [3, 4-c] pirydyny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna
US7019010B2 (en) 2001-09-27 2006-03-28 Novertis Ag Combinations
NZ531870A (en) 2001-10-01 2005-08-26 Bristol Myers Squibb Co Spiro-hydantoin compounds useful as anti-inflammatory agents
WO2003030946A1 (en) 2001-10-09 2003-04-17 Novartis Ag Regulation of insulin production
US7064135B2 (en) 2001-10-12 2006-06-20 Novo Nordisk Inc. Substituted piperidines
TWI301834B (en) 2001-10-22 2008-10-11 Eisai R&D Man Co Ltd Pyrimidone compound and pharmaceutical composition including the same
GB0125445D0 (en) * 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Protease Inhibitors
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
US6673815B2 (en) 2001-11-06 2004-01-06 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US20030125304A1 (en) 2001-11-09 2003-07-03 Hans-Ulrich Demuth Substituted amino ketone compounds
US20030093697A1 (en) * 2001-11-13 2003-05-15 Lin Wen Chi Method for preventing unauthorized persons from entering and using a computer facility
US20030089935A1 (en) 2001-11-13 2003-05-15 Macronix International Co., Ltd. Non-volatile semiconductor memory device with multi-layer gate insulating structure
US7727964B2 (en) 2001-11-26 2010-06-01 Trustees Of Tufts College Peptidomimetic inhibitors of post-proline cleaving enzymes
KR20040058307A (ko) 2001-11-26 2004-07-03 쉐링 코포레이션 비만 및 ｃｎｓ 장애를 치료하기 위한 피페리딘계 ｍｃｈ길항제
EP1487471A4 (en) 2001-11-26 2010-03-10 Tufts College METHOD FOR TREATING AUTOIMMUNE DISEASES AND ASSOCIATED REAGENTS
WO2003048081A2 (en) 2001-12-04 2003-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Glycinamides as factor xa inhibitors
EP1458375A2 (en) 2001-12-14 2004-09-22 Novo Nordisk A/S Compositions for decreasing activity of hormone-sensitive lipase
CZ2004747A3 (cs) 2001-12-21 2004-11-10 Novo Nordisk A/S Deriváty amidů jako GK aktivátory
TW200301698A (en) 2001-12-21 2003-07-16 Bristol Myers Squibb Co Acridone inhibitors of IMPDH enzyme
US20050063935A1 (en) * 2001-12-25 2005-03-24 Fumiyasu Hirai Adsorbent for cytokine, method of adsorptive removal, and apparatus adsorptive removal
US6727261B2 (en) 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
EP1790353A1 (en) 2001-12-29 2007-05-30 Novo Nordisk A/S Combined use of a GLP-1 compound and a modulator of diabetic late complications
JP2005513165A (ja) 2002-01-11 2005-05-12 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 糖尿病、高血圧、慢性心不全および体液貯留状態の治療のための方法および組成物
US7192601B2 (en) * 2002-01-18 2007-03-20 Walker Edward B Antimicrobial and sporicidal composition
AU2003218969A1 (en) 2002-02-01 2003-09-02 Probiodrug Ag Modulation of t lymphocytes using dp iv inhibitors
US7101898B2 (en) 2002-02-01 2006-09-05 Novo Nordisk A/S Amides of aminoalkyl-substituted azetidines, pyrrolidines, piperidines and azepanes
MXPA04007743A (es) 2002-02-13 2004-10-15 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de piridina y quinolina.
RU2293731C2 (ru) 2002-02-13 2007-02-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные пиридина и пиримидина, способы их получения (варианты), фармацевтическая композиция и применение
NZ534582A (en) 2002-02-27 2006-03-31 Pfizer Prod Inc ACC inhibitors
BR0215622A (pt) 2002-02-28 2004-12-07 Prosidion Ltd Inibidores da dpiv com base em glutaminila
EP1521746B1 (en) 2002-03-07 2011-04-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Quinazolinone modulators of nuclear receptors
US20030232761A1 (en) 2002-03-28 2003-12-18 Hinke Simon A. Novel analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide
WO2003084940A1 (en) 2002-04-08 2003-10-16 Alangudi Sankaranarayanan Thiazolidine-4-carbonitriles and analogues and their use as dipeptidyl-peptidas inhibitors
US20040106802A1 (en) 2002-04-08 2004-06-03 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Novel compounds and therapeutic uses thereof
JP2003300977A (ja) * 2002-04-10 2003-10-21 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd キサンチン誘導体
WO2003092605A2 (en) 2002-04-30 2003-11-13 Trustees Of Tufts College Protease inhibitors
TW200307667A (en) 2002-05-06 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Sulfonylaminovalerolactams and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
US7057046B2 (en) 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
EP1551834B1 (en) 2002-05-23 2010-08-25 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Substituted quinazolinone compounds
GB0212412D0 (en) 2002-05-29 2002-07-10 Novartis Ag Combination of organic compounds
AU2003233010A1 (en) 2002-06-04 2003-12-19 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of 3,3,4,4-tetrafluoropyrrolidine and derivatives thereof
US6710040B1 (en) 2002-06-04 2004-03-23 Pfizer Inc. Fluorinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase IV inhibitors
KR100985160B1 (ko) 2002-06-06 2010-10-05 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 신규한 축합된 이미다졸 유도체
WO2003106628A2 (en) 2002-06-17 2003-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Benzodiazepine inhibitors of mitochondial f1f0 atp hydrolase and methods of inhibiting f1f0 atp hydrolase
WO2003106416A2 (en) 2002-06-17 2003-12-24 Smithkline Beecham Corporation Chemical process
SE0201976D0 (sv) 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20040054171A1 (en) 2002-07-04 2004-03-18 Jensen Anette Frost Polymorphic forms of a 4H-thieno[3,2-E]-1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide derivative
WO2004017989A1 (en) 2002-08-09 2004-03-04 Prosidion Ltd. Methods for improving islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention
ES2283851T3 (es) * 2002-08-13 2007-11-01 Warner-Lambert Company Llc Derivados de pirimidin-2,4-diona como inhibidores de las metaloproteinasas de matriz.
RS52142B (sr) 2002-08-21 2012-08-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. 8-[3-amino-piperidin-1-il]-ksantini, njihovo dobijanje i njihova primena kao farmaceutskih kompozicija
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495005B2 (en) 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US6998502B1 (en) 2002-09-05 2006-02-14 Sabinsa Corporation Convenient process of manufacture for difluoromethylornithine and related compounds
EP1398032A1 (en) 2002-09-10 2004-03-17 PheneX Pharmaceuticals AG 4-Oxo-quinazolines as LXR nuclear receptor binding compounds
JP2004123738A (ja) 2002-09-11 2004-04-22 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性製剤
US20040058876A1 (en) 2002-09-18 2004-03-25 Torsten Hoffmann Secondary binding site of dipeptidyl peptidase IV (DP IV)
EP1543023B1 (en) 2002-09-18 2010-03-17 Prosidion Limited Secondary binding site of dipeptidyl peptidase iv (dp iv)
US7262207B2 (en) 2002-09-19 2007-08-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US6869966B2 (en) 2002-09-30 2005-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. N-substituted-2-oxodihydropyridine derivatives
WO2004037169A2 (en) 2002-10-18 2004-05-06 Merck & Co., Inc. Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US20040132732A1 (en) 2002-10-21 2004-07-08 Wei Han Quinazolinones and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
US6995180B2 (en) 2002-10-23 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Glycinenitrile-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
CA2502068A1 (en) 2002-11-18 2004-06-03 Pfizer Products Inc. Dipeptidyl peptidase iv inhibiting fluorinated cyclic amides
DE10254304A1 (de) 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10256264A1 (de) 2002-12-03 2004-06-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Imidazo-pyridinone und Imidazo-pyridazinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7109192B2 (en) 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7135467B2 (en) 2003-01-13 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
US20050014732A1 (en) 2003-03-14 2005-01-20 Pharmacia Corporation Combination of an aldosterone receptor antagonist and an anti-diabetic agent
KR20050122220A (ko) 2003-03-25 2005-12-28 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 디펩티딜 펩티다제 억제제
TWI357408B (en) 2003-03-26 2012-02-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
KR20120035203A (ko) 2003-05-05 2012-04-13 프로비오드룩 아게 글루타미닐 및 글루타메이트 사이클라제의 이펙터의 용도
DE602004026289D1 (de) * 2003-05-05 2010-05-12 Probiodrug Ag Glutaminylcyclase-hemmer
EP1622870A2 (en) 2003-05-05 2006-02-08 Prosidion Ltd. Glutaminyl based dp iv-inhibitors
US7638638B2 (en) 2003-05-14 2009-12-29 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
EA009591B1 (ru) 2003-06-20 2008-02-28 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные пиридо[2,1-а]изохинолина в качестве ингибиторов dpp-iv
RU2339636C2 (ru) 2003-06-20 2008-11-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Гексагидропиридоизохинолины в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы iv (dpp-iv)
JO2625B1 (en) 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
ATE428427T1 (de) * 2003-07-07 2009-05-15 Neurocrine Biosciences Inc Pyrimidin-2,4-dion-derivate als gonadotropin freisetzende hormon-rezeptor-antagonisten
ES2387495T3 (es) * 2003-07-07 2012-09-25 Neurocrine Biosciences, Inc. Arilpirimidinas útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con las hormonas sexuales, tales como endometriosis, cáncer de próstata y similares
SI1646389T1 (sl) * 2003-07-07 2009-02-28 Neurocrine Biosciences Inc Derivati pirimidin-2,4-diona kot antagonisti receptorja gonadotropin sproĺ äśajoäśega hormona
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
CN1867560A (zh) 2003-08-13 2006-11-22 武田药品工株式会社 4－嘧啶酮衍生物及其作为肽基肽酶抑制剂的用途
WO2005019168A2 (en) 2003-08-20 2005-03-03 Pfizer Products Inc. Fluorinated lysine derivatives as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
JP2007505121A (ja) 2003-09-08 2007-03-08 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
WO2005030751A2 (en) 2003-09-08 2005-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7238107B2 (en) 2003-09-29 2007-07-03 Mcvay Iii Julian Clyde Consonant pain
AU2005210004B2 (en) * 2004-02-05 2010-10-28 Probiodrug Ag Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
CN102134231B (zh) 2004-03-15 2020-08-04 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
PT1778236E (pt) * 2004-07-02 2010-10-19 Corcept Therapeutics Inc Moduladores do receptor de glucocorticóide de pirimidina modificada
JP2008524331A (ja) 2004-12-21 2008-07-10 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
CN102908351B (zh) 2005-09-14 2014-07-23 武田药品工业株式会社 用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂
EA015169B1 (ru) 2005-09-14 2011-06-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Применение ингибиторов дипептидилпептидазы
TW200745079A (en) 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor

Also Published As

Publication number Publication date
PL1586571T3 (pl) 2008-12-31
BRPI0418639B1 (pt) 2020-07-28
CR8595A (es) 2008-03-18
EP1586571B3 (en) 2015-06-24
CA2559302C (en) 2012-06-19
ES2310704T3 (es) 2009-01-16
TW200531695A (en) 2005-10-01
NZ549716A (en) 2010-04-30
KR101071389B1 (ko) 2011-10-07
GEP20094679B (en) 2009-05-10
BRPI0418639A (pt) 2007-05-29
KR101071390B1 (ko) 2011-10-07
RS50621B2 (sr) 2018-01-31
NL300640I2 (nl) 2018-09-27
RS50621B (sr) 2010-06-30
HUS1400007I1 (hu) 2017-05-29
JP2006298933A (ja) 2006-11-02
EA200601701A1 (ru) 2007-02-27
LU92374I2 (fr) 2015-11-02
IL220480A0 (en) 2012-07-31
US20080188501A1 (en) 2008-08-07
AU2004318013B2 (en) 2011-09-08
PL1586571T6 (pl) 2016-01-29
US7781584B2 (en) 2010-08-24
BRPI0418639B8 (pt) 2021-05-25
CN102134230B (zh) 2019-06-28
CN102134229A (zh) 2011-07-27
NO332232B1 (no) 2012-08-06
US8173663B2 (en) 2012-05-08
MXPA06010571A (es) 2007-02-16
DK1586571T6 (en) 2015-10-12
DK1586571T3 (da) 2008-11-10
CY2014013I2 (el) 2015-12-09
CA2559302A1 (en) 2005-10-13
US20080161562A1 (en) 2008-07-03
JP4948298B2 (ja) 2012-06-06
JP3895349B2 (ja) 2007-03-22
US8188275B2 (en) 2012-05-29
US8288539B2 (en) 2012-10-16
TWI363757B (en) 2012-05-11
EA013427B1 (ru) 2010-04-30
CY2014013I1 (el) 2015-12-09
CN102134231B (zh) 2020-08-04
DE602004015067D1 (de) 2008-08-28
CN102127053A (zh) 2011-07-20
JP2005263780A (ja) 2005-09-29
ES2310704T7 (es) 2015-10-05
US20090012059A1 (en) 2009-01-08
IL177629A (en) 2012-06-28
US8329900B2 (en) 2012-12-11
MA28469B1 (fr) 2007-03-01
PT1586571E (pt) 2008-09-08
CY1108393T1 (el) 2014-02-12
CN102140090A (zh) 2011-08-03
CN102134231A (zh) 2011-07-27
JP2007314551A (ja) 2007-12-06
CN102127057A (zh) 2011-07-20
SI1586571T1 (sl) 2008-12-31
JP4068118B2 (ja) 2008-03-26
TWI344962B (en) 2011-07-11
HK1083338A1 (en) 2006-06-30
EP1586571A1 (en) 2005-10-19
IL177629A0 (en) 2006-12-31
MY146290A (en) 2012-07-31
NO2014004I2 (uk) 2014-02-24
AR048055A1 (es) 2006-03-29
US20080108808A1 (en) 2008-05-08
US20080177064A1 (en) 2008-07-24
KR20070008620A (ko) 2007-01-17
CN102134229B (zh) 2020-08-04
HRP20080509T3 (en) 2008-11-30
US20080003283A1 (en) 2008-01-03
CN102079743A (zh) 2011-06-01
HRP20080509T4 (hr) 2015-10-09
US7807689B2 (en) 2010-10-05
KR20110057274A (ko) 2011-05-31
US20050261271A1 (en) 2005-11-24
NO2014004I1 (no) 2014-06-02
ATE401320T1 (de) 2008-08-15
WO2005095381A1 (en) 2005-10-13
AU2004318013A1 (en) 2005-10-13
US7795428B2 (en) 2010-09-14
AU2004318013B8 (en) 2011-10-06
CN102079743B (zh) 2020-08-25
US20080108807A1 (en) 2008-05-08
US7906523B2 (en) 2011-03-15
NO20064669L (no) 2006-12-13
CN102134230A (zh) 2011-07-27
EP1586571B1 (en) 2008-07-16
TW201129553A (en) 2011-09-01
IL220480A (en) 2014-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA85871C2 (uk) Інгібітори дипептидилпептидази
EP2805953B1 (en) Dipeptidyl peptidase inhibitors
DE602004010206T2 (de) Dipeptidyl Peptidase Inhibitoren.
JP4887139B2 (ja) ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
EP1699777B1 (en) Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP4945443B2 (ja) ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
JP2008501714A (ja) ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
JP2007511467A (ja) ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
CN102675221A (zh) 用于制备嘧啶二酮衍生物的方法中的中间体
US7169926B1 (en) Dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2011203217B2 (en) Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7678909B1 (en) Dipeptidyl peptidase inhibitors