KR20020047185A - 퀴나졸리논 - Google Patents

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멜쩨르귀도
다노아달지트
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Abstract

당단백질 IbIX 길항제로서의 화학식 I의 퀴나졸리논:
[화학식 I]
(단, 상기 식에서, R, R1, R2, R3, R4, Y, n 및 m은 특허청구범위 제 1항의 의미를 가진다) 및 이의 염 또는 용매화합물.

Description

퀴나졸리논{QUINAZOLINONES}
조합 라이브러리(combinatorial library)로서 퀴나졸리논 모 구조를 갖는 유사한 화합물이 WO 98/11438에 개시되어 있다. 문헌(W.D. Dean et al., J. Het. Chem. 1982, 1117-24 및 L. Legrand et al., Bull. Soc. Chim. Fr. 1976, 1853-6)에는 유사한 퀴나졸리논 화합물의 합성 방법이 개시되어 있다.
본 발명은 특히 약제 제조에 사용할 수 있는 유용한 성질을 갖는 신규한 화합물을 찾아내는 것을 목적으로 한다.
화학식 I의 화합물 및 이의 염 또는 용매화합물은 매우 유용한 약리학적 성질 및 우수한 내성을 갖는다.
이들은 특히 GPIbIX 억제제로 작용하며, 특히 이의 수용체와 리간드 폰 윌리브란드 인자(von Willebrand factor)(vWF)와의 상호작용을 억제한다. 이 작용은 예를 들어, 문헌(S. Meyer et al. J. Biol. Chem.1993, 268, 20555-20562)에 기재된 방법으로 확인될 수 있다. GPIbIX 알파-트롬빈 수용체로서의 성질(N.J. Greco, Biochemistry1996, 35, 915-921)도 상기 화합물로 차단될 수 있다.
동맥경화로 변형된 혈관벽과 혈소판의 일차적인 상호작용을, 여기에 발현된 vWF와의 결합을 통하여 매개하는, 혈소판 상의 부착 수용체로서의 GPIbIX의 중요성이 많은 저서(예를 들어, Z.M. Ruggeri in Thromb. Hemost.1997, 78, 611-616)에 기재되어 있다. GPIbIX-vWF 상호작용 후, 다른 혈소판 부착 수용체인 GPIIbIIIa가 활성화되어 혈소판이 응집하고, 이에 따라 혈전증의 혈관 폐색이 일어나게 된다.
따라서, GPIbIX 길항제는 혈전 형성의 개시를 막을 수 있고, 예를 들어 혈전 성장을 촉진하며 혈관벽에 부가적인 영양 작용을 하는 활성 물질이 혈소판으로부터 방출되는 것도 막을 수 있다. 이는, 다양한 실험 모델에서 억제 펩티드 또는 항체로 나타난다(예를 들어, H Yamamoto et al., Thromb. Hemost.1998, 79, 202-210).
문헌(J.J. Sixma et al. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology1996, 16, 64-71)에 기재된 바와 같이, 전단력이 큰 경우, GPIbIX 억제제의 차단 작용은 최대 효과를 나타낸다. 이에 사용되는 플로우 챔버(flow chamber) 법에 따르면, 화학식 I의 화합물은 전혈에서 GPIbIX 억제제로 간주될 수 있다.
GPIbIX 억제제의 혈전 형성 억제는, 응집 자극제로서 보트로세틴(botrocetin) 또는 리스토세틴(ristocetin)을 사용하여 변형된 본 방법(Born method)(Nature1962, 4832, 927-929)으로 측정할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 사람 및 동물 약제의 약제학적 활성 화합물로 사용할 수 있다. 이들은 부착 수용체 길항제, 특히 당단백질 IbIX 길항제로 작용하며, 혈전증 질환 및 이로 인한 후유증의 예방 및/또는 치료에 적합하다. GPIbiX 억제제는 동맥 혈관계의 혈전증 질환의 경우에 특히 우수한 작용을 가지는 것으로 예상되나, 정맥 혈관상(vascular bed)의 혈전증 질환의 경우에도 효과가 있다. 이러한 질병은 급성 관상동맥 증후군, 협심증, 심근경색, 말초혈관 순환 장애, 졸중, 일시적 허혈성 발작, 동맥경화증, 재패색/혈관성형후 재발협착증/스텐트 이식이다. 이 화합물은 또한, 신체가 이식물, 카테터 또는 심박 조율기와 같은 이물 표면과 접촉하게 되는 부분에서 항-부착 물질로 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 약제학적 활성 화합물로서의 특허청구범위 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물에 관한 것이다.
본 발명은 당단백질 IbIX 길항제로서의 특허청구범위 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물에 관한 것이다.
시판중인 유사 약제로는 아스피린 및 GPIIbIIIa 길항제를 들 수 있다.
본 발명은, 화학식 I의 화합물 및 이의 염 또는 용매화합물에 관한 것이며,
a) 가용매분해제 또는 가수소분해제로 처리하여 화학식 I의 화합물의 기능적 유도체 중 하나로부터 화학식 I의 화합물을 유리시키거나,
b) 단계 1)에서, 화학식 II의 화합물:
(단, 상기 식에서,
X는 Cl, Br, OH 또는 에스테르화된 반응성 OH기이고,
Q는 NH2또는 NHA이고, 이 중 하나는 선택적으로 보호되고, R 및 R1이 NH2또는 NHA이거나 이를 함유하는 경우에 R 및 R1은 선택적으로 보호된다)
을 화학식 III의 화합물:
(단, 상기 식에서,
R2, R3, n 및 m은 특허청구범위 제 1항에서의 의미를 가진다)
과 반응시켜,
화학식 IV의 화합물:
(단, 상기 식에서,
R, R1, R2, R3, Q, n 및 m은 상기와 같은 의미를 가진다)
을 얻고,
단계 2)에서, 상기와 같은 화학식 IV의 화합물을, 필요하다면 탈보호하여 화학식 IV의 화합물(단, Q는 NH2또는 NHA 이다)을 얻고, 화학식 V의 화합물:
R4-Y-CHO
(단, 상기 식에서 R4및 Y는 특허청구범위 제 1항에서의 의미를 갖는다)
과 반응시키거나,
c) 예를 들어,
- 아미노기를 아미딘화제와 반응시켜 구아니디노기로 전환시키거나,
- 니트로기, 술포닐기 또는 술폭실기를 환원시키거나,
-OH기를 에테르화하거나 OA기를 에테르 분해하거나,
- 일차 또는 이차 아미노기를 알킬화하거나,
- CN 기를 부분적으로 또는 완전히 가수분해하거나,
- 에스테르기를 분해하거나 카르복실산 라디칼을 에스테르화하거나,
- 브롬화 아릴, 요오드화 아릴, 브롬화 헤테로아릴 또는 요오드화 헤테로아릴을 반응시켜, 붕산과 스즈키 커플링을 통하여, 대응하는 커플링 제품을 얻거나,
- 친핵성 또는 친전자성 치환을 시킴으로써,
라디칼 R, R1, R2, R3및/또는 R4를 다른 라디칼 R, R1, R2, R3및/또는 R4로 전환시키거나,
및/또는 화학식 I의 염기 또는 산을 이의 염 또는 용매화합물 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 및 이의 염 또는 용매화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 키랄 중심을 가지며, 따라서 다수의 입체이성질체 형태가 나타난다. 이러한 모든 형태(예를 들어, R 및 S 형) 및 이의 혼합물(예를 들어, RS 형태)은 화학식 I에 포함된다.
본 발명에 따른 화합물은 또한, 소위 프로드러그(prodrug) 유도체, 즉 예를 들어 알킬 또는 아실기, 당 또는 올리고펩티드로 변형되어 있으며, 체내에서 신속하게 분해되어 본 발명에 따른 활성 화합물이 되는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또한, 화학식 I의 화합물의 치환체로서의 유리 아미노기에 적당한 통상적인보호기가 제공될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 용매화합물은, 화학식 I의 화합물과 불활성 용매 분자 상호간의 인력으로 형성되는, 화학식 I의 화합물에 대한 불활성 용매 분자의 부가물을 의미하는 것으로 이해한다. 용매화합물은 예를 들어, 일- 또는 이수화물 또는 알콜화물이 있다.
상기 및 하기 약자는 다음의 의미를 갖는다.
BOC 3차-부톡시카르보닐,
CBZ 벤질옥시카르보닐,
DBU1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔,
DCC디시클로헥실카르보디이미드,
DCE디클로로에탄,
DDQ2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논,
DMA디메틸아세트아미드,
DMF 디메틸포름아미드,
dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센,
Et 에틸,
Fmoc 플루오레닐메톡시카르보닐,
HBTUO-(벤조트리아졸릴)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로 포스페이트,
Me 메틸,
Mtr 4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐술포닐,
OBut 3차-부틸 에스테르,
OMe 메틸 에스테르,
OEt 에틸 에스테르,
POA 페녹시아세틸,
Ph 페닐,
TEA 트리에틸아민,
TFA 트리플루오로아세트산.
상기 식에서, A는 알킬이고 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4이다. 알킬은 바람직하게는 메틸, 또한 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸, 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필이다.
A는 메틸이 바람직하다.
탄소수 2 내지 4인 알켄일은 바람직하게는 비닐 또는 부타-1,3-디엔일이고, 비닐이 특히 바람직하다.
Ar은 비치환되거나, A, OH, OA, CF3, OCF3, Hal, CN, COOH, COOA, NH2, NHA, NA2, NO2, SO2NH2, SO2NAH 또는 SO2NA2로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐, 나프틸, 비페닐 또는 벤조퓨란일이다.
Ar은 바람직하게는 페닐, 바람직하게는-지시된 바와 같이- 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐, 특히 바람직하게는 페닐, 2-,3- 또는 4-메틸페닐, 2-,3- 또는 4-에틸페닐, 2-,3- 또는 4-프로필페닐, 2-,3- 또는 4-이소프로필페닐, 2-,3- 또는 4-3차-부틸페닐, 2-,3- 또는 4-아미노페닐, 2-,3- 또는 4-N,N-디메틸아미노페닐, 2-,3- 또는 4-술폰아미도페닐, 2-,3- 또는 4-니트로페닐, 2-,3- 또는 4-히드록시페닐, 2-, 3- 또는 4-메톡시페닐, 2-,3- 또는 4-에톡시페닐, 2-,3- 또는 4-트리플루오로메틸페닐, 2-,3- 또는 4-트리플루오로메톡시페닐, 2-,3- 또는 4-카르복시페닐, 2-,3- 또는 4-시아노페닐, 2-,3- 또는 4-플루오로페닐, 2-,3- 또는 4-클로로페닐, 2-,3- 또는 4-브로모페닐이다. 또한, Ar은 바람직하게는 비치환 나프틸, 비페닐 또는 벤조퓨란-5-일이다.
Ar로는 페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-3차-부틸페닐, 4-디메틸아미노페닐, 4-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 3-클로로페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2,5-디메톡시페닐, 3'5'-디메톡시비페닐-4-일, 2',4'-디메톡시비페닐-4-일, 비페닐-4-일, 나프탈렌-1-일, 나프탈렌-2-일 또는 벤조퓨란-5-일이 특히 바람직하다.
시클로알킬은 바람직하게는 탄소수 3 내지 7이고, 바람직하게는 시클로프로필 또는 시클로부틸이고, 또한 바람직하게는 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고, 또한 시클로헵틸이다; 시클로헥실이 특히 바람직하다.
Hal은 바람직하게는 F, Cl 또는 Br이다.
Het는 포화되거나, 부분적으로 또는 완전히 불포화된 일- 또는 이환의 5 내지 10원 헤테로고리 라디칼로, 1 또는 2N 및/또는 1 또는 2S 또는 O 원자가 존재할 수 있고, 헤테로고리 라디칼이 A, Hal, OH, OA, CF3, OCF3, NH2, NHA, NA2, COOH, COOA, 비치환되거나 A, OH, OA, CF3, OCF3, Hal, CN, COOH, COOA, NH2, NHA, NA2, NO2, SO2NH2, SO2NAH 또는 SO2NA2로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐, 또는 비치환되거나 A, OH, OA, CF3, OCF3, Hal, CN, COOH, COOA, NH2, NHA, NA2, NO2, SO2NH2, SO2NAH 또는 SO2NA2로 일-, 이- 또는 삼치환된 티오페닐로 일- 또는 이치환될 수 있다.
Het는 바람직하게는 A, OH, OA, CF3, OCF3, Hal, CN, COOH, COOA, NH2, NHA, NA2, NO2, SO2NH2, SO2NAH 또는 SO2NA2, 또는 비치환되거나 A, OH, OA, CF3, OCF3, Hal, CN, COOH, COOA, NH2, NHA, NA2, NO2, SO2NH2, SO2NAH 또는 SO2NA2로 일-, 이- 또는 삼치환된 티오페닐, 또는 비치환된 2- 또는 3-퓨릴, 2- 또는 3-티오페닐, 1-, 2- 또는 3-피롤일, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸일, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸일, 2-, 4- 또는 5-옥사졸일, 3-, 4- 또는 5-이속사졸일, 2-, 4- 또는 5-티아졸일, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 또한 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸일, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-2H-티오피란일, 2-, 3- 또는 4-4H-티오피란일, 3- 또는 4-피리다진일, 피라진일, 2-, 3-, 4-,5-, 6- 또는 7-벤조퓨릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티엔일, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-1H-인돌일, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸일, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸일, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸일, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀린일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀린일, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 9-카르바졸일, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-아크리딘일, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-시놀린일, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸린일로 치환된다. 헤테로고리 라디칼은 또한 부분적으로 또는 완전히 수소화될 수 있다. 따라서, Het는 또한 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-퓨릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-퓨릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-퓨릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티엔일, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤일, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤일, 1-, 2- 또는 3-피롤리딘일, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -3-피롤일, 테트라히드로-1-, -2- 또는 4- 이미다졸일, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-1H-인돌일, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸일, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸일, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1,2,3,6-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1- ,2-, 3- 또는 4-피페리딘일, 1-, 2-, 3- 또는 4-아제판일, 2-, 3- 또는 4-모르폴린일, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피란일, 1,4-디옥산일, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다진일, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미딘일, 1-, 2- 또는 3-피페라진일, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀린일, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀린일이다.
Het로 2-퓨릴, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 5-(3,4-디메톡시페닐)-티오펜-2-일 또는 5-[2,2']비티오페닐이 특히 바람직하다.
페닐알킬은 바람직하게는 탄소수 7, 8, 9 또는 10이며, 바람직하게는 페닐메틸, 페닐에틸, 페닐프로필 또는 페닐부틸이고, 페닐에틸이 특히 바람직하다.
고체상이라는 용어는, 로봇- 및 컴퓨터-지원 합성(robot- and computer-assisted syntheses)을 이용한, 고체상 화학에서의 수지, 특히 조합 화학에서의 수지를 나타내며, 문헌(US 5,463,564; M.A. Gallop et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 1233-1251 및 1385-1401 및 M.J. Sofia, Drugs Discovery Today 1996, 1, 27-34)에 나타낸 바와 같은 매스 스크리닝(mass screening)된다. 고체상의 중합체 물질은 일반적으로 가교결합 폴리스티렌, 가교결합 폴리아크릴아미드 또는 다른 수지, 천연 중합체 또는 실리카겔로 구성되는 그룹에서 선택된다.
가교결합 폴리스티렌, 가교결합 폴리아크릴아미드 또는 다른 수지의 그룹에는 예를 들어 폴리아크릴아미드, 폴리메타크릴아미드, 폴리히드록시에틸메타크릴레이트, 폴리아미드, 폴리스티렌, 예를 들어 (메트)아크릴산으로부터의 (메트)아크릴레이트 공중합체, (메트)아크릴산의 에스테르 및/또는 2-메틸렌-숙신산, 부트-2-엔산 또는 말레산, 폴리우레탄 또는 다른 공중합체가 포함된다.
수지 표면에 적당한 말단 작용기 또는 링커를 선택하여, 화합물을 수지에 부착시켜야 한다. 예를 들어 노바바이오켐(Novabiochem-The Combinatorial Chemistry Catalog, March 99)에 다양한 시판 수지가 나타나 있다. 적당한 수지의 예로는, p-니트로페닐카르보네이트 수지와 같은 말단 작용기로서 변형된 카르보네이트 기를 갖는 카르보네이트 수지, 메리필드(Merrifield) 수지(클로로메틸폴리스티렌)과 같은 할로겐화된 수지, 또는 카르복시 폴리스티렌 수지 또는 NovaSynTG 카르복시 수지와 같은 카르복시 수지가 있다. p-니트로페닐카르보네이트 수지가 특히 바람직하다. 본 기술분야에 주지되어 있는 이러한 형태 및 다른 형태의 수지를 본 발명에 사용할 수 있다.
R 및 R1은 상호 독립적으로 H, A, OH, OA, OCH2-Ar, Hal, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, C(O)R2, CONH2, CONHA, CONA2, COOH, COOA 또는 SO2A이고, A, Ar, Hal은 상기된 바와 같은 바람직한 의미를 가지며, R2는 다음과 같은 바람직한 의미를 갖는다.
R은 바람직하게는 H이다.
R1은 바람직하게는 H, A, OA 또는 Hal이다.
R1의 바람직한 위치는 퀴나졸리논 고리계의 6- 또는 7-위치이다.
R2및 R3은 상호 독립적으로 H, A, -C(=NH)-NH2또는 고체상이며, A 또는 고체상은 상기한 바와 같은 바람직한 의미를 갖는다.
R2는 바람직하게는 H이다.
R3은 바람직하게는 H 또는 -C(=NH)-NH2, 특히 바람직하게는 H이다.
R4는 Ar, 페닐알킬, 시클로알킬 또는 Het이고, Ar, 페닐알킬, 시클로알킬 또는 Het는 상기된 바와 같은 바람직한 의미를 갖는다. R4는 바람직하게는 페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-3차-부틸페닐, 4-디메틸아미노페닐, 4-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 3-클로로페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2,5-디메톡시페닐, 3',5'-디메톡시비페닐-4-일, 2',4'-디메톡시비페닐-4-일, 비페닐-4-일, 나프탈렌-1-일, 나프탈렌-2-일 또는 벤조퓨란-5-일, 페닐에틸, 시클로헥실, 2-퓨릴, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 5-(3,4-디메톡시페닐)-티오펜-2-일 또는 5-[2,2']비티오페닐이다.
Y는 부재 및 존재한다면 탄소수 2 내지 4인 알켄일이 될 수 있다. Y는 바람직하게는 부재이거나 비닐이다.
Z는 부재 및 존재한다면 페닐렌이 될 수 있다.
n 및 m은 상호독립적으로 1, 2 또는 3이고, 1이 특히 바람직하다.
몇가지 바람직한 화합물 그룹을, 화학식 I에 대응하며, 더 상세히 설명되지 않은 라디칼은 화학식 I에서의 의미를 갖는 하기 화학식 Ia 내지 Im으로 나타낼 수 있다.
Ia는 R이 H 및
R1이 H, A, OA 또는 Hal이고;
Ib는 R이 H,
R1이 H, A, OA 또는 Hal 및
Y는 부재이고;
Ic는 R이 H,
R1이 H, A, OA 또는 Hal 및
Y는 탄소수 2 내지 4인 알켄일이고;
Id는 R이 H,
R1이 H, A, OA 또는 Hal,
R2가 H 및
R4가 Ar이고;
Ie는 R이 H,
R1이 H, A, OA 또는 Hal,
R2가 H 및
R4가 페닐알킬이고;
If는 R이 H,
R1이 H, A, OA 또는 Hal,
R2가 H 및
R4가 시클로알킬이고;
Ig는 R이 H,
R1이 H, A, OA 또는 Hal,
R2가 H 및
R4가 Het이고;
Ih는 R이 H,
R1이 H, A, OA 또는 Hal,
R2가 H,
R3가 H,
R4가 페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-3차-부틸페닐, 4-디메틸아미노페닐, 4-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 3-클로로페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2,5-디메톡시페닐, 3',5'-디메톡시비페닐-4-일, 2',4'-디메톡시비페닐-4-일, 비페닐-4-일, 나프탈렌-1-일, 나프탈렌-2-일 또는 벤조퓨란-5-일, 페닐에틸, 시클로헥실, 2-퓨릴, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 5-(3,4-디메톡시페닐)-티오펜-2-일 또는 5-[2,2']비티오페닐,
n은 1 및
m은 1이고;
Ik는 R이 H,
R1이 H, A, OA 또는 Hal,
R2는 H,
R3는 H,
Y는 -CH=CH-,
R4는 페닐, 4-디메틸아미노페닐 또는 2,5-디메톡시페닐,
n은 1 및
m은 1이고;
Im은 R이 H,
R1이 H, A, OA 또는 Hal,
R2는 H,
R3는 H,
Y는 부재,
R4는 페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-3차-부틸페닐, 4-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 3-클로로페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3',5'-디메톡시비페닐, 2',4'-디메톡시비페닐-4-일, 비페닐-4-일, 나프탈렌-1-일, 나프탈렌-2-일 또는 벤조퓨란-5-일, 페닐에틸, 시클로헥실, 2-퓨릴, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 5-(3,4-디메톡시페닐)-티오펜-2-일 또는 5-[2,2']비티오페닐,
n은 1 및
m은 1이다.
화학식 I의 화합물 및 이를 제조하기 위한 출발 물질은 문헌(예를 들면, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준 작업서)에 기재된 바와 같은 공지된 방법으로, 즉 반응에 적합한 공지된 반응조건 하에서 제조한다. 또한, 여기서 상세히 언급되지 않은 공지의 변형된 방법을 사용할 수 있다.
필요한 경우, 출발 물질을 반응 혼합물에서 분리하지 않고 즉시 계속 반응시키도록 동일 반응계에서 형성하여 화학식 I의 화합물이 생성되도록 할 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 이의 기능적 유도체를 가용매분해, 특히 가수분해 또는 가수소분해하여 이들을 유리시킴으로써 얻을 수 있다.
가용매분해 또는 가수소분해에 바람직한 출발 물질로는, 하나 이상의 유리 아미노기 및/또는 히드록실기를 대신하여 대응하는 보호된 아미노기 및/또는 히드록실기를 갖는 것 이외에는 화학식 I에 대응하는 물질이 바람직하며, 특히 N-H- 기를 대신하여 R'-N기(R'는 아미노 보호기임)를 갖는 출발 물질 및/또는 히드록실기의 H 원자를 대신하여 히드록실 보호기를 갖는 출발 물질[예를 들면, -COOH기를 대신하여 R"가 히드록실 보호기인 -COOR"기를 갖는 화학식 I에 대응하는 물질]이 바람직하다.
다수의 -동일하거나 상이한- 보호된 아미노기 및/또는 히드록실기가 출발 물질 분자 내에 존재할 수도 있다. 존재하는 보호기가 서로 상이하면, 많은 경우에 있어서, 선택적으로 제거될 수 있다(문헌: T.W.Greene, P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry,2nd ed., Wiley, New York 1991 또는 P.J. Kocienski,Protecting Groups,1st ed., Georg Thieme Verlag, Stuttgart-New-York, 1994).
"아미노 보호기"라는 용어는, 일반적으로 공지되고, 아미노기를 화학 반응으로부터 보호(차단)하기에 적당하지만, 분자의 다른 부분에서 원하는 화학 반응을 실시한 후에는 용이하게 제거할 수 있는 기를 의미한다. 전형적인 예로는, 특히 비치환되거나 치환된 아실, 아릴, 아르알콕시메틸 또는 아르알킬기가 있다. 아미노 보호기는 원하는 반응(또는 일련 반응)후 제거되므로, 그 성질과 크기는 중요하지 않다; 그러나, 탄소수 1 내지 20, 특히 탄소수 1 내지 8인 것이 바람직하다. "아실기" 라는 용어는, 본 발명의 방법과 관련하여, 가장 넓은 의미에서 해석될 수 있다. 아실기에는, 지방족, 방향성지방족, 방향족 또는 헤테로고리 카르복실산 또는 술폰산에서 유도되는 아실기와, 특히, 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기 및 아르알콕시카르보닐기가 포함된다. 이러한 형태의 아실기의 예로는, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴과 같은 알카노일; 페닐아세틸과 같은 아르알카노일; 벤조일 또는 톨루일과 같은 아로일; POA와 같은 아릴옥시알카노일; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, BOC 및 2-요오도에톡시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐; CBZ("카르보벤즈옥시"), 4-메톡시벤질옥시카르보닐(MOZ), 4-니트로벤질옥시카르보닐 또는 9-플루오렌일메톡시카르보닐(Fmoc)과 같은 아르알킬옥시카르보닐; 2-(페닐술포닐)에톡시카르보닐; 트리메틸실릴에톡시카르보닐(Teoc) 또는 4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐-술포닐(Mtr)과 같은 아릴술포닐을 들 수 있다. 아미노 보호기로는 BOC가 바람직하고, CBZ, Fmoc, 벤질 및 아세틸도 바람직하다; 특히 Fmoc가 바람직하다.
"히드록실 보호기"라는 용어는 일반적으로 공지되고, 히드록실기를 화학 반응으로부터 보호(차단)하기에 적당하지만, 분자의 다른 부분에서 원하는 화학 반응을 실시한 후에는 용이하게 제거할 수 있는 기를 의미한다.
이러한 형태의 전형적인 기로는, 상기된 비치환 또는 치환된 아릴, 아르알킬, 아로일 또는 아실기, 또한 알킬기, 알킬-, 아릴- 또는 아르알킬실릴기 또는 O,O- 또는 O,S-아세탈을 들 수 있다. 히드록실 보호기는 원하는 화학 반응 또는 일련 반응 후 제거되므로, 그 성질과 크기는 중요하지 않다; 탄소수 1 내지 20, 특히 탄소수 1 내지 10인 것이 바람직하다. 히드록실 보호기의 예로는, 특히 벤질, 4-메톡시벤질 또는 2,4-디메톡시벤질, 벤조일 또는 p-니트로벤조일과 같은 아로일기, 아세틸 또는 피발로일과 같은 아실기, p-톨루올술포닐, 메틸 또는 3차-부틸과 같은 알킬기, 또한 알릴, 트리메틸실릴(TMS), 트리이소프로필실릴(TIPS), 3차-부틸디메틸실릴(TBS) 또는 트리에틸실릴과 같은 알킬실릴기, 트리메틸실릴에틸, 3차-부틸디페닐실릴(TBDPS)과 같은 아르알킬실릴기, 이소프로필리덴-, 시클로펜틸리덴-,시클로헥실리덴-, 벤질리덴-, p-메톡시벤질리덴- 또는 o,p-디메톡시벤질리덴아세탈과 같은 시클릭 아세탈, 테트라히드로피란일(Thp), 메톡시메틸(MOM), 메톡시에톡시메틸(MEM), 벤질옥시메틸(BOM) 또는 메틸티오메틸(MTM)과 같은 비시클릭 아세탈을 들 수 있다. 아세틸, 벤질, 3차-부틸 또는 TBS가 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 기능적 유도체로부터 화학식 I의 화합물의 분리는 사용된 보호기에 따라 결정된다는 것이 문헌(T.W.Greene, P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry,2nd ed., Wiley, New York 1991 P.J. Kocienski,Protecting Groups,1st ed., Georg Thieme Verlag, Stuttgart-New-York, 1994 등)에 공지되어 있다. 이러한 경우, 여기서 상세히 언급되지 않은 공지의 변형된 방법을 사용할 수 있다.
BOC 및 O-3차-부틸기는 예를 들어, 15 내지 30°의 온도에서 디클로로메탄 중의 TFA 또는 디옥산중의 약 3 내지 5N HCl을 사용하여 제거하는 것이 바람직하며, Fmoc기는 15 내지 30°의 온도에서 DMF 중 디메틸아민, 디에틸아민 또는 피페리딘의 약 5 내지 50% 용액을 사용하여 제거할 수 있다.
가용매분해 또는 가수소분해에 바람직한 출발물질에는, 고체상에 부착되는 것을 제외하고는 화학식 I에 대응하는 물질도 포함된다. 고체상으로부터 화학식 I의 화합물의 분리는 노바바이오켐(Novabiochem - The Combinatorial Chemistry Catalog, March 99) 및 인용문헌과 같은 문헌에 공지되어 있다.
말단 작용기로서 카르보네이트 잔기를 갖는 고체상은, 예를 들어 디클로로메탄 중의 TFA(50%)를 사용하여 제거하는 것이 바람직할 수 있다.
화학식 I의 퀴나졸리논은 또한, 용액 또는 고체상 기술을 사용하여, 화학식 II의 안트라닐산을 화학식 III의 아민과 결합 및 반응시키고, 필요하다면 주어진 화학식 IV의 화합물(단, Q는 NH2또는 NHA)을 탈보호하고, 화학식 IV의 화합물(단, Q는 NH2또는 NHA)을 화학식 V의 알데히드와 반응시켜 제조하는 것이 바람직하다.
대체로, 화학식 II, III 및 V의 출발 물질은 공지되어 있거나 시판되고 있다.
그러나, 비공지 화합물은 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 II의 화합물은 안트라닐산이다. 또한, 통상적인 친전자성 또는 선택적으로 친핵성 치환을 통하여, 적당한 치환체를 방향족에 도입할 수도 있다.
Fmoc 보호된 안트라닐산의 예로는, Fmoc 보호된 안트라닐산, Fmoc 보호된 3-메틸 안트라닐산, Fmoc 보호된 3-메톡시 안트라닐산, Fmoc 보호된 3-클로로 안트라닐산 또는 Fmoc 보호된 4-클로로 안트라닐산이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
고체상 기술을 사용하여 화학식 II의 안트라닐산과 수지 결합된 화학식 III의 아민 성분(R2또는 R3이 고체상이다)을 축합할 수 있다.
화학식 III의 아민(R2또는 R3이 H이다)은 대체로 시판중이고, 본 기술분야에서 주지되어 있으며 하기 실시예에 기재된 바와 같은 커플링법을 통하여 적당한 수지에 부착될 수 있다. 또한, 예를 들어 가브리엘 합성법(Gabriel synthesis)과 같은 화학식 III의 아민을 제조하기 위한 합성법을 사용할 수 있다.
화학식 V의 알데히드도 대체로 시판중이다. 또한, 예를 들어 알콜의 산화와 같은 화학식 V의 알데히드 제조를 위한 합성법도 사용할 수 있다.
대체로, 수지에 대한 부착 및 반응은 불활성 용매 중에서 실시된다. 사용 조건에 따라, 반응 시간은 수분 내지 수일이며, 반응 온도는 약 0° 내지 150℃, 일반적으로 20°내지 130℃이다. 적당한 불활성 용매로는 예를 들어, 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소류; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염화 탄화수소류; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 3차-부탄올과 같은 알콜류; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로퓨란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르류; 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(메틸 글리콜 또는 에틸 글리콜), 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)와 같은 글리콜 에테르류; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤류; 아세트아미드, N-메틸피롤리돈(NMP), 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드류; 아세토니트릴과 같은 니트릴류; 디메틸 술폭사이드(DMSO)와 같은 술폭사이드류; 이황화탄소; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산류; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물류; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르류, 또는 상기 용매의 혼합물을 들 수 있다.
화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응은 펩티드의 커플링과 유사하다. 화학식 II과 화학식 III의 축합 반응은 바람직하게는 상기한 바와 같은불활성 용매 중에서, 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드-히드로클로라이드(EDC) 또는 디이소프로필카르보디이미드(DIC)과 같은 탈수제의 존재 하에, 또한 예를 들어 프로판포스폰산의 무수물(Angew, Chem. 1980, 92, 129), 디페닐포스포릴아지드 또는 2-에톡시-N-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린의 존재하에 실시된다.
TBTU(O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-비스-(테트라메틸렌)-우로늄 테트라플루오로보레이트) 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-비스-(테트라메틸렌)-우로늄 헥사플루오로포르페이트와 같은 커플링제가 존재하는 것이 특히 바람직하다.
화학식 II의 화합물(단, X는 에스테르화된 반응성 OH기이다)은, 화학식 II의 화합물(단, X 는 OH이다)을 HOBt(1-히드록시벤조트리아졸) 또는 N-히드록시숙신이미드(예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준 작업서)와 반응시켜 합성할 수 있다.
화학식 I의 화합물(단, R2또는 R3는 -C(=NH)-NH-이다)을 제조하기 위하여, 화학식 I의 화합물(단, R2및 R3는 H이다)을 아미딘화제로 처리할 수 있다. 바람직한 아미딘화제는 1-아미디노-3,5-디메틸피라졸(DPFN)(이는 특히 질산염 형태로 사용된다) 또는 피라졸-1-카르복사미딘이다. 반응은 편리하게는 트리에틸아민 또는 에틸디이소프로필아민과 같은 염기를 첨가하여 불활성 용매 또는 용매 혼합물(예를 들어 DMF)에서, 0° 내지 150℃, 바람직하게는 60°내지 120℃의 온도로 실시한다.
화학식 I의 화합물(단, R4는 비치환되거나 치환된 비페닐, 5-(3,4-디메톡시페닐)-티오펜-2-일 또는 5-[2,2']비티오페닐)을 제조하기 위하여, 적당한 화학식 I의 화합물(단, R4는 염화 페닐, 브롬화 페닐, 요오드화 페닐, 염화 티오페닐, 브롬화 티오페닐 또는 요오드화 티오페닐)을 적당한 붕산 유도체와 스즈키형 커플링 반응으로 반응시킬 수 있다. 이 반응은 편리하게는 팔라듐 촉매작용 하에 배위 리간드로서 다른 포스핀{예를 들어, Pd(P(Ph)3)2, Pd(II)Cl2dppf, PdOAc2+P(R*)3(R*=페닐, 시클로헥실, 3차-부틸) 등}을 사용하여, 탄산칼륨, 탄산세슘, DBU, NaOH와 같은 염기의 존재 하에 불활성 용매 또는 용매 혼합물(예를 들어 DMF, 1,4-디옥산) 중에서 0 내지 150°, 바람직하게는 60 내지 120°의 온도에서 실시한다. 사용 조건에 따라, 반응 시간은 수분 내지 수일이다. 통상적인 방법으로 붕산 유도체를 제조하거나 구매할 수 있다. 문헌(Suzuki et al., J.Am.Chem. Soc. 1989, 111, 314ff., Suzuki et al., Chem. Rev. 1995, 95, 2457ff and G.C. Fu et al. Angew. Chem 1998, 110, 3586)의 방법과 유사하게 반응을 실시할 수 있다.
화학식 I의 염기는 산을 사용하여, 예를 들면 동량의 염기와 산을 에탄올과 같은 불활성 용매에서 반응시킨 후 증발시킴으로써 관련 산 부가염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 반응에는 특히 생리학적으로 허용 가능한 염을 얻을 수 있는 산이 적당하다. 예를 들면, 황산, 질산, 염화수소산 또는 브롬화수소산과 같은 할로겐화수소산, 오르도인산과 같은 인산, 설팜산 등의 무기산, 또한 특히 예를 들어,포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌모노- 및 디술폰산 또는 라우릴황산과 같은 지방족성, 지환족성, 방향성지방족성, 방향족성 또는 헤테로고리 모노염기 또는 폴리염기 카르복실산, 술폰산 또는 황산 등의 유기산을 사용할 수 있다. 화학식 I의 화합물을 분리 및/또는 정제하기 위하여 피크르산염과 같은 생리학적으로 허용 가능하지 않은 산의 염을 사용할 수 있다.
한편, 화학식 I의 화합물은 염기(예를 들어, 나트륨 또는 칼륨의 수산화물 또는 탄산염)와 반응시켜 대응하는 금속염, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리토금속염으로 전환시키거나 대응하는 암모늄염으로 전환시킬 수 있다.
본 발명은 또한, 특히 비화학적인 방법으로 제조되는, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하여 이루어지는 약제학적 제제에 관한 것이다. 이 때, 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반액체 부형제 또는 보조제와 함께, 적당하다면 하나 이상의 다른 활성 화합물과 조합하여, 적당한 투여 형태로 만들 수 있다.
이러한 제제들은 사람 또는 동물 약제에 사용할 수 있다. 적당한 부형제로는, 신규 화합물과 반응하지 않고, 장(예를 들면, 경구), 비경구 투여 또는 국부 투여에 적합한 유기 또는 무기 물질로서, 예를 들면, 물, 야채기름, 벤질알콜, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 락토오즈 또는 녹말 등의 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 바셀린이 있다. 정제,환제, 제피정, 캅셀제, 산제, 과립제, 시럽제, 주스제 또는 드롭제가 경구 투여에 사용되며, 좌약은 직장투여에, 용액제, 바람직하게는 유성 또는 수성 용액제 및 현탁액제, 에멀젼 또는 이식제는 비경구 투여에 사용되며, 연고제, 크림제 또는 산제가 국부적용에 사용된다. 본 신규화합물은 또한 동결건조될 수 있으며, 얻어진 동결 건조물은 예를 들어, 주사제의 제조에 사용될 수 있다. 상기 제제는 멸균 처리할 수 있고, 및/또는 윤활제, 방부제, 안정화제 및/또는 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충제, 착색제, 향미제 및/또는 하나 이상의 다른 활성 화합물(예를 들면 1종 이상의 비타민)과 같은 보조제를 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 부착 수용체 길항제, 특히 당단백질 IbIX 길항제로 작용하며, 혈전증 질환 및 이로 인한 후유증의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다. 이러한 질병은, 급성 관상동맥 증후군, 협심증, 심근경색, 말초혈관 순환 장애, 졸중, 일시적 허혈성 발작, 동맥경화증 및 재패색/혈관성형후 재발협착증/스텐트 이식이다.
대체로, 본 발명에 따른 물질은 당단백질 IIbIIIa 길항제 ReoPro의 투여량으로, 바람직하기는 투여 단위당 약 1 내지 500mg, 특히 5 내지 100mg 의 투여량으로 투여한다. 1일 투여 용량은 체중 1kg당 약 0.02 내지 10mg의 범위가 바람직하다. 그러나, 각 환자의 특정 투여량은 모든 요인, 예를 들어 투여된 특정 화합물의 효능, 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여시간 및 경로, 및 배설속도, 약제학적 병용 약물 및 치료할 특정 질병의 경중에 따라 달라진다. 경구 투여가 바람직하다.
상기 및 하기에서 모든 온도는 ℃이다. 다음 실시예에서, "통상의 반응 마무리"란: 필요한 경우, 물을 가하고, 최종 산물의 조성에 따라 필요하다면, 혼합물의 pH값을 2 내지 10으로 조절하고, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 분리하여, 황산 나트륨으로 건조하고, 증발시키고, 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하고 및/또는 결정화하여 정제하는 것이다.
고체상 반응의 "통상의 반응 마무리"란: 조반응물을 여과하고, DMF로 2회 세척한 후, 연속적으로 메탄올 및 염화 메틸렌으로 3회 세척하고, 최종적으로 메틸 3차-부틸 에테르로 한번 세척하는 것이다. 이어서, 수지를 진공 하에 건조한다.
질량 분광분석(MS) 장치(Kratos Maldi III 및 Finnigan LCQ.)로 (M + H)+또는 M+값을 측정한다.
본 발명은 화학식 I의 치환된 퀴나졸리논:
(단, 상기 식에서,
R 및 R1은 상호 독립적으로 H, A, OH, OA, OCH2-Ar, Hal, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, C(O)R2, CONH2, CONHA, CONA2, COOH, COOA 또는 SO2A이고,
R2및 R3은 상호 독립적으로 H, A, -C(=NH)-NH2또는 고체상이고,
R4는 Ar, 페닐알킬, 시클로알킬 또는 Het이고,
Y는 부재 및 존재한다면 탄소수 2 내지 4인 알켄일이 될 수 있고,
A는 탄소수 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
Ar은 비치환되거나 A, OH, OA, CF3, OCF3, Hal, CN, COOH, COOA, NH2, NHA,NA2, NO2, SO2NH2, SO2NAH 또는 SO2NA2로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐, 나프틸, 비페닐 또는 벤조퓨란일이고,
Het는 포화되거나, 부분적으로 또는 완전히 불포화된 일- 또는 이환의 5 내지 10원 헤테로고리 라디칼로, 1 또는 2N 및/또는 1 또는 2S 또는 O 원자가 존재할 수 있고, 헤테로고리 라디칼이 A, Hal, OH, OA, CF3, OCF3, NH2, NHA, NA2, COOH, COOA, 비치환되거나 A, OH, OA, CF3, OCF3, Hal, CN, COOH, COOA, NH2, NHA, NA2, NO2, SO2NH2, SO2NAH 또는 SO2NA2로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐, 또는 비치환되거나 A, OH, OA, CF3, OCF3, Hal, CN, COOH, COOA, NH2, NHA, NA2, NO2, SO2NH2, SO2NAH 또는 SO2NA2로 일-, 이- 또는 삼치환된 티오페닐로 일- 또는 이치환될 수 있고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
n은 1, 2 또는 3이고,
m은 0, 1, 2 또는 3이다),
이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물에 관한 것이다.
실시예 1
3g(1.62mmol)의 p-니트로페닐카르보네이트 수지(화학식 1):
[노바바이오켐:0.54mmol/g 로딩]를 30ml의 DMF에 현탁시키고, 8.1mmol의 C(3-아미노메틸-시클로헥실)-메틸아민을 실온에서 첨가한다. 이어서, 반응물을 55°로 가열하여 2일동안 교반한다. 이어서, 조반응물을 고체상을 위한 통상의 반응마무리하여, 수지 결합된 비스 아민(화학식 2):
을 얻는다.
유사하게, p-니트로페닐카르보네이트 수지(화학식 1)를 화학식 III:
[화학식 III]
(단, 상기 식에서,
R2및 R3은 H이고, C-(3-아미노메틸-시클로헥실)-메틸아민은 제외되며, n 및 m은 특허청구범위 제 1항에서의 의미를 갖는다)의 비스 아민과 반응시켜, 하기 수지 결합된 비스 아민을 얻는다:
시클로헥산-1,3-디아민, 수지 결합;
3-아미노메틸-시클로헥실아민, 수지 결합;
3-아미노에틸-시클로헥실아민, 수지 결합;
3-아미노프로필-시클로헥실아민, 수지 결합;
C-(3-아미노에틸-시클로헥실)-메틸아민, 수지 결합;
C-(3-아미노프로필-시클로헥실)-메틸아민, 수지 결합;
C-(3-아미노에틸-시클로헥실)-에틸아민, 수지 결합; 및
C-(3-아미노프로필-시클로헥실)-프로필아민, 수지 결합;
시클로헥산-1,4-디아민, 수지 결합;
4-아미노메틸-시클로헥실아민, 수지 결합;
4-아미노에틸-시클로헥실아민, 수지 결합;
4-아미노프로필-시클로헥실아민, 수지 결합;
C-(4-아미노메틸-시클로헥실)-메틸아민, 수지 결합;
C-(4-아미노에틸-시클로헥실)-메틸아민, 수지 결합;
C-(4-아미노프로필-시클로헥실)-메틸아민, 수지 결합;
C-(4-아미노에틸-시클로헥실)-에틸아민, 수지 결합; 및
C-(4-아미노프로필-시클로헥실)-프로필아민, 수지 결합.
실시예 2
1.Fmoc 보호된 안트라닐산의 합성
29.15mmol의 안트라닐산을 100ml의 1,4-디옥산에 넣은 후, 20ml 물 중의 145mmol의 중탄산 나트륨을 첨가한다. 이어서, 32mmol의 Fmoc-Cl을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하여 반응시킨다. 그리고 나서, 반응물을 진공하에 농축시키고 통상의 반응 마무리하여 용액 반응시킨다. 얻어진 고체를 에틸 에테르 중에서 분쇄하여 순수한 생성물을 얻는다.
2.수지에 Fmoc 보호된 안트라닐산을 커플링
1g의 수지(화학식 2)를 10ml의 DMF에 현탁시킨다. 이어서, 반응물을 1.62mmol의 Fmoc 보호된 안트라닐산, 1.62mmol의 HBTU 및 1.62mmol의 트리에틸아민으로 처리한다. 그리고나서, 반응물을 실온에서 밤새 흔들어준다. 통상의 반응 마무리 후, 수지를 진공 하에 건조시켜 수지 결합된 안트라닐산(화학식 3):
을 얻는다.
3.Fmoc 보호된 기의 분해
1g의 수지(화학식 3)를 10ml의 20% 피페리딘/DMF 중에 현탁시키고, 실온에서 1.5 시간동안 흔들어준다. 이어서, 반응물을 고체상 반응을 위한 통상의 반응마무리하여 유리 아닐린(화학식 4)을 얻는다.
4.알데히드 축합 및 고리 폐쇄
100mg의 수지(화학식 4)를 1ml의 디메틸 아세트아미드 중에 현탁시킨 후 200㎕의 아세트산을 첨가하고, 이어서 2.16mmol의 벤즈알데히드를 첨가한다. 이어서,반응물을 80°로 2일간 가열한다. 그리고나서, 반응물을 실온으로 냉각하고, 고체상 반응을 위한 통상의 반응 마무리하여 수지(화학식 5):
을 얻는다.
5.퀴나졸리논으로 산화
100mg의 수지(화학식 5)를 DMF 중에 36mg의 DDQ를 용해시킨 용액 4ml 중에 현탁시킨다. 이어서, 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 그리고나서, 반응물을 고체상 반응을 위한 통상의 반응마무리하여 퀴나졸리논(화학식 6):
수지 결합물을 얻는다.
6.최종 생성물인 3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-페닐-3H-퀴나졸린-4-온의 분해
100mg의 수지(화학식 6)를 2ml의 50% 트리플루오로아세트산/염화메틸렌 용액에 현탁시키고 실온에서 1.5시간동안 흔들어준다. 고체상 반응을 위한 통상의 반응마무리를 통하여 3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-페닐-3H-퀴나졸린-4-온을 얻는다;
MS. 계산값: 347.4, 실측값: 348.2.
실시예 3
실시예 2와 유사하게, 수지(화학식 2)를 화학식 IIa의 화합물:
과 반응시키고, Fmoc 보호기를 분해하고 벤즈알데히드와 반응시키고, 산화시키고 고체상으로부터 분해하여 하기 화합물을 얻는다.
화학식 IIa에서 R'=3-Cl 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-6-클로로-2-페닐-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 381.9, 실측값: 382.2;
화학식 IIa에서 R'=3-CH3인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-6-메틸-2-페닐-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 361.5, 실측값: 362.2;
화학식 IIa에서 R'=4-Cl 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-7-클로로-2-페닐-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 381.9, 실측값: 382.2;
화학식 IIa에서 R'=3-OCH3인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-6-메톡시-2-페닐-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 377.5.
실시예 2와 유사하게, 수지(화학식 2)를 화학식 IIa의 화합물과 반응시키고, Fmoc 보호기를 분해하고, 2-메틸-벤즈알데히드와 반응시키고, 산화시키고, 고체상으로부터 분해하여 하기 화합물을 얻는다.
화학식 IIa에서 R'=3-Cl 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-6-클로로-2-(2-메틸페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 395.9, 실측값: 396.2;
화학식 IIa에서 R'=3-CH3인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-6-메틸-2-(2-메틸페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 375.5, 실측값: 376.2;
화학식 IIa에서 R'=4-Cl 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-7-클로로-2-(2-메틸페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 395.9, 실측값: 396.2;
화학식 IIa에서 R'=3-OCH3인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-6-메톡시-2-(2-메틸페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 391.5, 실측값: 392.2;
화학식 IIa에서 R'=H 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-(2-메틸페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 361.5, 실측값: 362.2.
실시예 2와 유사하게, 수지(화학식 2)를 화학식 IIa의 화합물과 반응시키고, Fmoc 보호기를 분해하고, 3-메틸-벤즈알데히드와 반응시키고, 산화시키고, 고체상으로부터 분해하여 하기 화합물을 얻는다.
화학식 IIa에서 R'=3-Cl 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-6-클로로-2-(3-메틸페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 395.9, 실측값: 396.2 ;
화학식 IIa에서 R'=3-CH3인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-6-메틸-2-(3-메틸페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 375.5, 실측값: 376.2;
화학식 IIa에서 R'=4-Cl 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-7-클로로-2-(3-메틸페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 395.9, 실측값: 396.2;
화학식 IIa에서 R'=3-OCH3인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-6-메톡시-2-(3-메틸페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 391.5, 실측값: 392.2;
화학식 IIa에서 R'=H 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-(3-메틸페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 361.5, 실측값: 362.2.
실시예 2와 유사하게, 수지(화학식 2)를 화학식 IIa의 화합물과 반응시키고, Fmoc 보호기를 분해하고, 4-메틸-벤즈알데히드와 반응시키고, 산화시키고, 고체상으로부터 분해하여 하기 화합물을 얻는다.
화학식 IIa에서 R'=3-Cl 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-6-클로로-2-(4-메틸페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 395.9, 실측값: 396.2;
화학식 IIa에서 R'=3-CH3인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-6-메틸-2-(4-메틸페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 375.5, 실측값: 376.2;
화학식 IIa에서 R'=4-Cl 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-7-클로로-2-(4-메틸페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 395.9, 실측값: 396.2;
화학식 IIa에서 R'=3-OCH3인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-6-메톡시-2-(4-메틸페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 391.5, 실측값: 392.2;
화학식 IIa에서 R'=H 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-(4-메틸페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 361.5, 실측값: 362.2.
실시예 2와 유사하게, 수지(화학식 2)를 화학식 IIa의 화합물과 반응시키고, Fmoc 보호기를 분해하고, 4-3차-부틸-벤즈알데히드와 반응시키고, 산화시키고, 고체상으로부터 분해하여 하기 화합물을 얻는다.
화학식 IIa에서 R'=3-Cl 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-6-클로로-2-(4-3차-부틸페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 438.0, 실측값: 438.2;
화학식 IIa에서 R'=3-CH3인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-6-메틸-2-(4-3차-부틸페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 417.6, 실측값: 418.2;
화학식 IIa에서 R'=4-Cl 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-7-클로로-2-(4-3차-부틸페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 438.0, 실측값: 438.2;
화학식 IIa에서 R'=3-OCH3인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-6-메톡시-2-(4-3차-부틸페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 433.6, 실측값: 434.2;
화학식 IIa에서 R'=H 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-(4-3차-부틸페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 403.6, 실측값: 404.3.
실시예 2와 유사하게, 수지(화학식 2)를 화학식 IIa의 화합물과 반응시키고, Fmoc 보호기를 분해하고, 3-클로로-벤즈알데히드와 반응시키고, 산화시키고, 고체상으로부터 분해하여 하기 화합물을 얻는다.
화학식 IIa에서 R'=3-Cl 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-6-클로로-2-(3-클로로페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 416.4, 실측값: 416.2;
화학식 IIa에서 R'=3-CH3인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-6-메틸-2-(3-클로로페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 395.9, 실측값: 396.2;
화학식 IIa에서 R'=4-Cl 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-7-클로로-2-(3-클로로페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 416.3, 실측값: 416.2;
화학식 IIa에서 R'=3-OCH3인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-6-메톡시-2-(3-클로로페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 411.9, 실측값: 412.1;
화학식 IIa에서 R'=H 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-(3-클로로페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 381.9, 실측값: 382.2.
실시예 2와 유사하게, 수지(화학식 2)를 화학식 IIa의 화합물과 반응시키고, Fmoc 보호기를 분해하고, 4-메톡시-벤즈알데히드와 반응시키고, 산화시키고, 고체상으로부터 분해하여 하기 화합물을 얻는다.
화학식 IIa에서 R'=3-Cl 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-6-클로로-2-(4-메톡시페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 411.9, 실측값: 412.2;
화학식 IIa에서 R'=3-CH3인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-6-메틸-2-(4-메톡시페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 391.5, 실측값: 392.2;
화학식 IIa에서 R'=4-Cl 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-7-클로로-2-(4-메톡시페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 411.9, 실측값: 412.2;
화학식 IIa에서 R'=3-OCH3인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 407.5, 실측값: 408.2;
화학식 IIa에서 R'=H 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-(4-메톡시페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 377.5, 실측값: 378.2.
실시예 2와 유사하게, 수지(화학식 2)를 화학식 IIa의 화합물과 반응시키고, Fmoc 보호기를 분해하고, 3-메톡시-벤즈알데히드와 반응시키고, 산화시키고, 고체상으로부터 분해하여 하기 화합물을 얻는다.
화학식 IIa에서 R'=3-Cl 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-6-클로로-2-(3-메톡시페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 411.9, 실측값: 412.1;
화학식 IIa에서 R'=3-CH3인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-6-메틸-2-(3-메톡시페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 391.5, 실측값: 392.2;
화학식 IIa에서 R'=4-Cl 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-7-클로로-2-(3-메톡시페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 411.9, 실측값: 412.2;
화학식 IIa에서 R'=3-OCH3인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-6-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 407.5, 실측값: 408.2;
화학식 IIa에서 R'=H 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-(3-메톡시페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 377.5, 실측값: 378.2.
실시예 4
실시예 2와 유사하게, 수지(화학식 2)를 화학식 IIa의 화합물:
[화학식 IIa]
과 반응시키고, Fmoc 보호기를 분해하고, 3,4,5-트리메톡시벤즈알데히드와 반응시키고, 산화시키고, 고체상으로부터 분해하여 하기 화합물을 얻는다.
화학식 IIa에서 R'=3-Cl 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-6-클로로-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
화학식 IIa에서 R'=3-CH3인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-6-메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
화학식 IIa에서 R'=4-Cl 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-7-클로로-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
화학식 IIa에서 R'=3-OCH3인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-6-메톡시-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
화학식 IIa에서 R'=H 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3H-퀴나졸린-4-온.
실시예 2와 유사하게, 수지(화학식 2)를 화학식 IIa의 화합물과 반응시키고, Fmoc 보호기를 분해하고, 3,4-디메톡시벤즈알데히드와 반응시키고, 산화시키고, 고체상으로부터 분해하여 하기 화합물을 얻는다.
화학식 IIa에서 R'=3-Cl 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-6-클로로-2-(3,4-디메톡시페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
화학식 IIa에서 R'=3-CH3인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-6-메틸-2-(3,4-디메톡시페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
화학식 IIa에서 R'=4-Cl 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-7-클로로-2-(3,4-디메톡시페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
화학식 IIa에서 R'=3-OCH3인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-6-메톡시-2-(3,4-디메톡시페닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
화학식 IIa에서 R'=H 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-(3,4-디메톡시페닐)-3H-퀴나졸린-4-온.
실시예 5
실시예 2와 유사하게, 수지(화학식 2)를 화학식 IIa의 화합물과 반응시키고, Fmoc 보호기를 분해하고, [2,2']비티오페닐-5-카르브알데히드와 반응시키고, 산화시키고, 고체상으로부터 분해하여 하기 화합물을 얻는다.
화학식 IIa에서 R'=3-Cl 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-[2,2']비티오페닐-5-일-6-클로로-3H-퀴나졸린-4-온;
MS 계산값: 470.1, 실측값:470.1;
화학식 IIa에서 R'=3-CH3인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-[2,2']비티오페닐-5-일-6-메틸-3H-퀴나졸린-4-온;
MS 계산값: 449.6, 실측값: 450.1;
화학식 IIa에서 R'=4-Cl 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-[2,2']비티오페닐-5-일-7-클로로-3H-퀴나졸린-4-온;
MS 계산값: 470.1, 실측값:470.1;
화학식 IIa에서 R'=3-OCH3인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-[2,2']비티오페닐-5-일-6-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온;
MS 계산값: 465.6, 실측값: 466.1;
화학식 IIa에서 R'=H 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-[2,2']비티오페닐-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
MS 계산값: 435.6, 실측값: 436.1.
실시예 6:
실시예 2와 유사하게, 수지(화학식 2)를 화학식 IIa의 화합물과 반응시키고, Fmoc 보호기를 분해하고, 3-퓨란-2-일-프로페날과 반응시키고, 산화시키고, 고체상으로부터 분해하여 하기 화합물을 얻는다.
화학식 IIa에서 R'=3-Cl 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-6-클로로-2-(2-퓨란-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 397.9, 실측값:398.2;
화학식 IIa에서 R'=3-CH3인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-6-메틸-2-(2-퓨란-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 377.5, 실측값:378.3;
화학식 IIa에서 R'=4-Cl 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-7-클로로-2-(2-퓨란-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 397.9, 실측값:398.2;
화학식 IIa에서 R'=3-OCH3인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-6-메톡시-2-(2-퓨란-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 393.5, 실측값: 394.3;
화학식 IIa에서 R'=H 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-(2-퓨란-2-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 363.5, 실측값: 364.2.
실시예 7
실시예 2와 유사하게, 수지(화학식 2)를 화학식 IIa의 화합물과 반응시키고, Fmoc 보호기를 분해하고, 시클로헥산카르브알데히드와 반응시키고, 산화시키고, 고체상으로부터 분해하여 하기 화합물을 얻는다.
화학식 IIa에서 R'=3-Cl 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-6-클로로-2-시클로헥실-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 388.0, 실측값: 388.2;
화학식 IIa에서 R'=3-CH3인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-6-메틸-2-시클로헥실-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 367.5, 실측값: 368.3;
화학식 IIa에서 R'=4-Cl 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-7-클로로-2-시클로헥실-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 388.0, 실측값: 388.2;
화학식 IIa에서 R'=3-OCH3인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-6-메톡시-2-시클로헥실-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 383.5, 실측값: 384.3;
화학식 IIa에서 R'=H 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-시클로헥실-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 353.5, 실측값: 354.3.
실시예 8
실시예 2와 유사하게, 수지(화학식 2)를 화학식 IIa의 화합물과 반응시키고, Fmoc 보호기를 분해하고, 3-페닐-프로피온알데히드와 반응시키고, 산화시키고, 고체상으로부터 분해하여 하기 화합물을 얻는다.
화학식 IIa에서 R'=3-Cl 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-6-클로로-2-페닐에틸-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 410.0, 실측값: 410.3;
화학식 IIa에서 R'=3-CH3인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-6-메틸-2-페닐에틸-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 389.5, 실측값: 390.4;
화학식 IIa에서 R'=4-Cl 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-7-클로로-2-페닐에틸-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 410.0, 실측값: 410.3;
화학식 IIa에서 R'=3-OCH3인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-6-메톡시-2-페닐에틸-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 405.5, 실측값: 406.3;
화학식 IIa에서 R'=H 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-페닐에틸-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 375.5, 실측값: 376.4.
실시예 9:
실시예 2와 유사하게, 수지(화학식 2)를 화학식 IIa의 화합물과 반응시키고, Fmoc 보호기를 분해하고, 비페닐-4-카르브알데히드와 반응시키고, 산화시키고, 고체상으로부터 분해하여 하기 화합물을 얻는다.
화학식 IIa에서 R'=3-Cl 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-비페닐-4-일-6-클로로-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 458.0, 실측값: 458.2;
화학식 IIa에서 R'=3-CH3인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-비페닐-4-일-6-메틸-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 437.6, 실측값: 438.2;
화학식 IIa에서 R'=4-Cl 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-비페닐-4-일-7-클로로-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 458.0, 실측값: 458.2;
화학식 IIa에서 R'=3-OCH3인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-비페닐-4-일-6-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 453.6, 실측값: 454.2;
화학식 IIa에서 R'=H 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-비페닐-4-일-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 423.6, 실측값: 424.2.
실시예 10:
실시예 2와 유사하게, 수지(화학식 2)를 화학식 IIa의 화합물과 반응시키고, Fmoc 보호기를 분해하고, 티오펜-3-카르브알데히드와 반응시키고, 산화시키고, 고체상으로부터 분해하여 하기 화합물을 얻는다.
화학식 IIa에서 R'=3-Cl 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-티오페닐-3-일-6-클로로-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 387.9, 실측값:388.2;
화학식 IIa에서 R'=3-CH3인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-티오페닐-3-일-6-메틸-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 367.5, 실측값: 368.2;
화학식 IIa에서 R'=4-Cl 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-티오페닐-3-일-7-클로로-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 387.9, 실측값:388.2;
화학식 IIa에서 R'=3-OCH3인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-티오페닐-3-일-6-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 385.5, 실측값: 384.2;
화학식 IIa에서 R'=H 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-티오페닐-3-일-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 353.5, 실측값: 354.2.
실시예 2와 유사하게, 수지(화학식 2)를 화학식 IIa의 화합물과 반응시키고, Fmoc 보호기를 분해하고, 티오펜-2-카르브알데히드와 반응시키고, 산화시키고, 고체상으로부터 분해하여 하기 화합물을 얻는다.
화학식 IIa에서 R'=3-Cl 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-티오페닐-2-일-6-클로로-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 387.9, 실측값:388.2;
화학식 IIa에서 R'=3-CH3인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-티오페닐-2-일-6-메틸-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 367.5, 실측값:368.2;
화학식 IIa에서 R'=4-Cl 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-티오페닐-2-일-7-클로로-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 387.9, 실측값: 388.1;
화학식 IIa에서 R'=3-OCH3인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-티오페닐-2-일-6-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 383.5, 실측값: 384.2;
화학식 IIa에서 R'=H 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-티오페닐-2-일-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 353.5, 실측값: 354.2.
실시예 11:
실시예 2와 유사하게, 수지(화학식 2)를 화학식 IIa의 화합물과 반응시키고, Fmoc 보호기를 분해하고, 나프탈렌-2-카르브알데히드와 반응시키고, 산화시키고, 고체상으로부터 분해하여 하기 화합물을 얻는다.
화학식 IIa에서 R'=3-Cl 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-나프탈렌-2-일-6-클로로-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 432.0, 실측값: 432.2;
화학식 IIa에서 R'=3-CH3인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-나프탈렌-2-일-6-메틸-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 411.6, 실측값: 412.2;
화학식 IIa에서 R'=4-Cl 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-나프탈렌-2-일-7-클로로-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 432.0, 실측값:432.2;
화학식 IIa에서 R'=3-OCH3인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-나프탈렌-2-일-6-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 427.6, 실측값: 428.2;
화학식 IIa에서 R'=H 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-나프탈렌-2-일-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 397.5, 실측값: 398.2.
실시예 2와 유사하게, 수지(화학식 2)를 화학식 IIa의 화합물과 반응시키고, Fmoc 보호기를 분해하고, 나프탈렌-1-카르브알데히드와 반응시키고, 산화시키고, 고체상으로부터 분해하여 하기 화합물을 얻는다.
화학식 IIa에서 R'=3-Cl 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-나프탈렌-1-일-6-클로로-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 432.0, 실측값: 432.2;
화학식 IIa에서 R'=3-CH3인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-나프탈렌-1-일-6-메틸-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 411.6, 실측값: 412.2;
화학식 IIa에서 R'=4-Cl 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-나프탈렌-1-일-7-클로로-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 432.0, 실측값: 432.2;
화학식 IIa에서 R'=3-OCH3인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-나프탈렌-1-일-6-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 427.6, 실측값: 428.2;
화학식 IIa에서 R'=H 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-나프탈렌-1-일-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 397.5, 실측값: 398.2.
실시예 12:
실시예 2와 유사하게, 수지(화학식 2)를 화학식 IIa의 화합물과 반응시키고, Fmoc 보호기를 분해하고, 3-페닐-프로페날과 반응시키고, 산화시키고, 고체상으로부터 분해하여 하기 화합물을 얻는다.
화학식 IIa에서 R'=3-Cl 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-스티릴-6-클로로-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 407.9, 실측값:408.2;
화학식 IIa에서 R'=3-CH3인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-스티릴-6-메틸-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 387.5, 실측값:388.3;
화학식 IIa에서 R'=4-Cl 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-스티릴-7-클로로-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 407.9, 실측값: 408.2;
화학식 IIa에서 R'=3-OCH3인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-스티릴-6-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 403.5, 실측값: 404.3;
화학식 IIa에서 R'=H 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-스티릴-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 373.5, 실측값: 374.3.
실시예 13:
실시예 2와 유사하게, 수지(화학식 2)를 화학식 IIa의 화합물과 반응시키고, Fmoc 보호기를 분해하고, 벤조퓨란-5-카르브알데히드와 반응시키고, 산화시키고, 고체상으로부터 분해하여 하기 화합물을 얻는다.
화학식 IIa에서 R'=3-Cl 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-벤조퓨란-5-일-6-클로로-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 421.9, 실측값: 422.2;
화학식 IIa에서 R'=3-CH3인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-벤조퓨란-5-일-6-메틸-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 401.5, 실측값: 402.2;
화학식 IIa에서 R'=4-Cl 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-벤조퓨란-5-일-7-클로로-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 421.9, 실측값: 422.2;
화학식 IIa에서 R'=3-OCH3인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-벤조퓨란-5-일-6-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 417.5, 실측값: 418.1;
화학식 IIa에서 R'=H 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-벤조퓨란-5-일-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 387.5, 실측값: 388.2.
실시예 14:
실시예 2와 유사하게, 수지(화학식 2)를 화학식 IIa의 화합물과 반응시키고, Fmoc 보호기를 분해하고, 3-(4-디메틸아미노-페닐)-프로페날과 반응시키고, 산화시키고, 고체상으로부터 분해하여 하기 화합물을 얻는다.
화학식 IIa에서 R'=3-Cl 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-[2-(4-디메틸아미노-페닐)-비닐]-6-클로로-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 451.0;
화학식 IIa에서 R'=3-CH3인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-[2-(4-디메틸아미노-페닐)-비닐]-6-메틸-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 430.6;
화학식 IIa에서 R'=4-Cl 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-[2-(4-디메틸아미노-페닐)-비닐]-7-클로로-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 451.0;
화학식 IIa에서 R'=3-OCH3인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-[2-(4-디메틸아미노-페닐)-비닐]-6-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 446.6;
화학식 IIa에서 R'=H 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-[2-(4-디메틸아미노-페닐)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온;
MS. 계산값: 416.6.
실시예 2와 유사하게, 수지(화학식 2)를 화학식 IIa의 화합물과 반응시키고, Fmoc 보호기를 분해하고, 3-(2,5-디메톡시-페닐)-프로페날과 반응시키고, 산화시키고, 고체상으로부터 분해하여 하기 화합물을 얻는다.
화학식 IIa에서 R'=3-Cl 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-[2-(2,5-디메톡시-페닐)-비닐]-6-클로로-3H-퀴나졸린-4-온;
화학식 IIa에서 R'=3-CH3인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-[2-(2,5-디메톡시-페닐)-비닐]-6-메틸-3H-퀴나졸린-4-온;
화학식 IIa에서 R'=4-Cl 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-[2-(2,5-디메톡시-페닐)-비닐]-7-클로로-3H-퀴나졸린-4-온;
화학식 IIa에서 R'=3-OCH3인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-[2-(2,5-디메톡시-페닐)비닐]-6-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온;
화학식 IIa에서 R'=H 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-[2-(2,5-디메톡시-페닐)-비닐]-3H-퀴나졸린-4-온.
실시예 15
실시예 2와 유사하게, 수지(화학식 2)를 화학식 IIa의 화합물과 반응시키고, Fmoc 보호기를 분해하고, 4-브로모-벤즈알데히드와 반응시키고, 이후에 설명하는 바와 같이 2,4-디메톡시페닐 붕산과 스즈키-반응시키고, 산화시키고, 고체상으로부터 분해하여 하기 화합물을 얻는다.
화학식 IIa에서 R'=3-Cl 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-(2',4'-디메톡시-비페닐-4-일)-6-클로로-3H-퀴나졸린-4-온;
화학식 IIa에서 R'=3-CH3인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-(2',4'-디메톡시-비페닐-4-일)-6-메틸-3H-퀴나졸린-4-온;
화학식 IIa에서 R'=4-Cl 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-(2',4'-디메톡시-비페닐-4-일)-7-클로로-3H-퀴나졸린-4-온;
화학식 IIa에서 R'=3-OCH3인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-(2',4'-디메톡시-비페닐-4-일)-6-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온;
화학식 IIa에서 R'=H 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-(2',4'-디메톡시-비페닐-4-일)-3H-퀴나졸린-4-온.
문헌(G.C. Fu et al., Angew. Chem. 1998, 110, 3586-3587)에 따른 스즈키 반응:
1 g의 수지 결합된 3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-(4-브로모페닐)-3H-퀴나졸린-4-온을 10ml의 1,4-디옥산 중에 현탁시킨다. 이어서, 반응물을 1.62mmol의 Cs2CO3, 1.62mmol 의 2,4-디메톡시페닐 붕산 및 10몰% ([Pd2(dba)3]+P(3차-Bu)3)로 처리한다. 그리고나서, 전환이 완료될 때까지 반응물을 80°에서 흔들어준다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후 통상의 반응마무리한다.
실시예 2와 유사하게, 수지(화학식 2)를 화학식 IIa의 화합물과 반응시키고, Fmoc 보호기를 분해하고, 4-브로모-벤즈알데히드와 반응시키고, 이후에 설명하는 바와 같이 3,5-디메톡시페닐 붕산과 스즈키-반응시키고, 산화시키고, 고체상으로부터 분해하여 하기 화합물을 얻는다.
화학식 IIa에서 R'=3-Cl 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-(3',5'-디메톡시-비페닐-4-일)-6-클로로-3H-퀴나졸린-4-온;
화학식 IIa에서 R'=3-CH3인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-(3',5'-디메톡시-비페닐-4-일)-6-메틸-3H-퀴나졸린-4-온;
화학식 IIa에서 R'=4-Cl 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-(3',5'-디메톡시-비페닐-4-일)-7-클로로-3H-퀴나졸린-4-온;
화학식 IIa에서 R'=3-OCH3인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-(3',5'-디메톡시-비페닐-4-일)-6-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온;
화학식 IIa에서 R'=H 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-(3',5'-디메톡시-비페닐-4-일)-3H-퀴나졸린-4-온.
실시예 2와 유사하게, 수지(화학식 2)를 화학식 IIa의 화합물과 반응시키고, Fmoc 보호기를 분해하고, 5-브로모-티오페닐-2-카르브알데히드와 반응시키고, 이후에 설명하는 바와 같이 3,4-디메톡시페닐 붕산과 스즈키-반응시키고, 산화시키고, 고체상으로부터 분해하여 하기 화합물을 얻는다.
화학식 IIa에서 R'=3-Cl 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-[5-(2,4-디메톡시-페닐)-2-티오페닐]-6-클로로-3H-퀴나졸린-4-온;
화학식 IIa에서 R'=3-CH3인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-[5-(2,4-디메톡시-페닐)-2-티오페닐]-6-메틸-3H-퀴나졸린-4-온;
화학식 IIa에서 R'=4-Cl 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-[5-(2,4-디메톡시-페닐)-2-티오페닐]-7-클로로-3H-퀴나졸린-4-온;
화학식 IIa에서 R'=3-OCH3인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-[5-(2,4-디메톡시-페닐)-티오펜-2-일]-6-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온;
화학식 IIa에서 R'=H 인 경우,
3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-[5-(2,4-디메톡시-페닐)-티오펜-2-일]-3H-퀴나졸린-4-온.
하기 실시예는 약제학적 제제에 관한 것이다.
실시예 A: 주사용 바이알
화학식 I의 활성 화합물 100g과 제2인산나트륨 5g을 이차증류수 3ℓ중에 용해시킨 용액을 2N의 염산을 사용하여 pH 6.5로 조절하고, 멸균여과하여 주사용 바이알에 충전하고, 멸균 조건하에 동결건조하고, 무균 밀봉한다. 활성 화합물 5mg을 함유하는 주사용 바이알을 얻는다.
실시예 B: 좌제
화학식 I의 활성 화합물 20g을 대두 레시틴 100g과 코코아 버터 1400g과 함께 용융시킨 혼합물을 몰드에 붓고 냉각시킨다. 활성 화합물을 20mg 함유하는 좌제를 얻는다.
실시예 C: 액제
화학식 I의 활성 화합물 1g, NaH2PO4·2H2O 9.38g, Na2HPO4·12H2O 28.48g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1g을 이차 증류수 940㎖ 중에 용해시켜 액제를 제조한다. 이 액제를 pH 6.8로 조절하고, 1ℓ로 맞춘후, 방사선에 의해 멸균처리하여 액제를 제조한다. 이 액제는 점안제 형태로 사용할 수 있다.
실시예 D: 연고제
화학식 I의 활성 화합물 500mg을 무균조건하에서 바셀린 99.5g과 혼합하여 연고제를 제조한다.
실시예 E: 정제
화학식 I의 활성 화합물 1kg, 락토오스 4kg, 감자전분 1.2kg, 탈크 0.2kg과 마그네슘 스테아레이트 0.1kg의 혼합물을 통상적 방법으로 압착하여, 각 정제가 활성 화합물 10mg을 함유하는 정제를 제조한다.
실시예 F: 제피정
실시예 E와 유사하게, 정제를 압착하고, 이어서 수크로오스, 감자전분, 탈크, 트라가칸트와 착색제로 이루어진 제피를 사용하여 통상의 방법으로 제피하여 제피정을 제조한다.
실시예 G: 캅셀제
화학식 I의 활성 화합물 2kg을, 각 캅셀이 활성 화합물 20mg을 함유하도록 통상의 방법으로 경질 젤라틴 캅셀에 충전한다.
실시예 H: 앰플
화학식 I의 활성 화합물 1kg을 이차증류수 60ml중에 용해시킨 용액을 멸균여과하여 앰플에 충전하고, 멸균조건하에서 동결건조하고, 무균밀봉한다. 활성 화합물을 10mg 함유하는 앰플을 얻는다.

Claims (9)

  1. 화학식 I의 치환된 퀴나졸리논:
    [화학식 I]
    (단, 상기 식에서,
    R 및 R1은 상호 독립적으로 H, A, OH, OA, OCH2-Ar, Hal, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, C(O)R2, CONH2, CONHA, CONA2, COOH, COOA 또는 SO2A이고,
    R2및 R3은 상호 독립적으로 H, A, -C(=NH)-NH2또는 고체상이고,
    R4는 Ar, 페닐알킬, 시클로알킬 또는 Het이고,
    Y는 부재 및 존재한다면 탄소수 2 내지 4인 알켄일이 될 수 있고,
    A는 탄소수 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
    Ar은 비치환되거나 A, OH, OA, CF3, OCF3, Hal, CN, COOH, COOA, NH2, NHA, NA2, NO2, SO2NH2, SO2NAH 또는 SO2NA2로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐, 나프틸, 비페닐 또는 벤조퓨란일이고,
    Het는 포화되거나, 부분적으로 또는 완전히 불포화된 일- 또는 이환의 5 내지 10원 헤테로고리 라디칼로, 1 또는 2N 및/또는 1 또는 2S 또는 O 원자가 존재할 수 있고, 헤테로고리 라디칼이 A, Hal, OH, OA, CF3, OCF3, NH2, NHA, NA2, COOH, COOA, 비치환되거나 A, OH, OA, CF3, OCF3, Hal, CN, COOH, COOA, NH2, NHA, NA2, NO2, SO2NH2, SO2NAH 또는 SO2NA2로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐, 또는 비치환되거나 A, OH, OA, CF3, OCF3, Hal, CN, COOH, COOA, NH2, NHA, NA2, NO2, SO2NH2, SO2NAH 또는 SO2NA2로 일-, 이- 또는 삼치환된 티오페닐로 일- 또는 이치환될 수 있고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
    n은 1, 2 또는 3이고,
    m은 0, 1, 2 또는 3이다),
    및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물.
  2. 제 1항에 있어서,
    하기와 같은 화학식 I의 화합물:
    a) 3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-[2,2']비티오페닐-5-일-6-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온,
    b) 3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-나프탈렌-1-일-6-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온,
    c) 3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-나프탈렌-1-일-6-메틸-3H-퀴나졸린-4-온,
    d) 3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-나프탈렌-1-일-3H-퀴나졸린-4-온,
    e) 3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-나프탈렌-2-일-6-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온,
    f) 3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-나프탈렌-2-일-3H-퀴나졸린-4-온,
    g) 3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-2-나프탈렌-2-일-6-메틸-3H-퀴나졸린-4-온,
    h) 3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-6-클로로-2-나프탈렌-2-일-3H-퀴나졸린-4-온,
    i) 3-(3-아미노메틸-시클로헥실메틸)-7-클로로-2-나프탈렌-2-일-3H-퀴나졸린-4-온,
    및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물.
  3. a) 가용매분해제 또는 가수소분해제로 처리하여 화학식 I의 화합물의 기능적 유도체 중 하나로부터 화학식 I의 화합물을 유리시키거나,
    b) 단계 1)에서, 화학식 II의 화합물:
    [화학식 II]
    (단, 상기 식에서,
    X는 Cl, Br, OH 또는 에스테르화된 반응성 OH기이고,
    Q는 NH2또는 NHA이고, 이 중 하나는 선택적으로 보호되고, R 및 R1이 NH2또는 NHA이거나 이를 함유하는 경우에 R 및 R1은 선택적으로 보호된다)
    을 화학식 III의 화합물:
    [화학식 III]
    (단, 상기 식에서,
    R2, R3, n 및 m은 제 1항에서의 의미를 가진다)
    과 반응시켜,
    화학식 IV의 화합물:
    [화학식 IV]
    (단, 상기 식에서,
    R, R1, R2, R3, Q, n 및 m은 상기와 같은 의미를 가진다)
    을 얻고,
    단계 2)에서, 상기와 같은 화학식 IV의 화합물을, 필요하다면 탈보호하여 화학식 IV의 화합물(단, Q는 NH2또는 NHA 이다)을 얻고, 화학식 V의 화합물:
    [화학식 V]
    R4-Y-CHO
    (단, 상기 식에서 R4및 Y는 특허청구범위 제 1항에서의 의미를 갖는다)
    과 반응시키거나,
    c) 예를 들어,
    - 아미노기를 아미딘화제와 반응시켜 구아니디노기로 전환시키거나,
    - 니트로기, 술포닐기 또는 술폭실기를 환원시키거나,
    -OH기를 에테르화하거나 OA기를 에테르 분해하거나,
    - 일차 또는 이차 아미노기를 알킬화하거나,
    - CN 기를 부분적으로 또는 완전히 가수분해하거나,
    - 에스테르기를 분해하거나 카르복실산 라디칼을 에스테르화하거나,
    - 브롬화 아릴, 요오드화 아릴, 브롬화 헤테로아릴 또는 요오드화 헤테로아릴을 반응시켜, 붕산과 스즈키 커플링을 통하여, 대응하는 커플링 제품을 얻거나,
    - 친핵성 또는 친전자성 치환을 시킴으로써,
    라디칼 R, R1, R2, R3및/또는 R4를 다른 라디칼 R, R1, R2, R3및/또는 R4로 전환시키거나,
    및/또는
    (e) 화학식 I의 염기 또는 산을 이의 염 또는 용매화합물 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 및 이의 염 또는 용매화합물의 제조 방법.
  4. 약제학적 활성 화합물로서의 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물.
  5. 당단백질 IbIX 길항제로서의 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물.
  6. 혈전증 질환 및 이로 인한 후유증을 제어하기 위한 당단백질 IbIX 길항제로서의 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물.
  7. 제 4항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  8. 혈전증 질환 및 이로 인한 후유증을 제어하거나 항-부착 물질로 사용하기 위한 약제학적 제제를 제조하기 위한 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물의 용도.
  9. 혈전증 질환, 및 심근 경색, 동맥경화증, 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 말초 혈관 순환 장애, 졸중, 일시적 허혈성 발작, 재패색/혈관성형후 재발협착증/스텐트 이식과 같은 후유증의 예방 및/또는 치료를 위한 질병 치료용 약제학적 제제의 제조를 위하거나, 이식물, 카테터, 심박 조율기용 항-부착 물질로서의, 제 4항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물의 용도.
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