KR20030061807A - 4-아미노-퀴나졸린 - Google Patents

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KR20030061807A KR10-2003-7004020A KR20037004020A KR20030061807A KR 20030061807 A KR20030061807 A KR 20030061807A KR 20037004020 A KR20037004020 A KR 20037004020A KR 20030061807 A KR20030061807 A KR 20030061807A
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Abstract

당단백질 IbⅨ 길항제로서의, R, R1, R2, R3, R4및 Y가 특허청구범위 제 1항에 주어진 의미를 갖는 화학식 I의 퀴나졸린:
[화학식 I]
및 이의 염 또는 용매화물.

Description

4-아미노-퀴나졸린{4-AMINO-QUINAZOLINES}
유사한 4-아미노 치환된 퀴나졸린이 WO 99/09986, 문헌(Mastafanova, Li et al, Khim.-Farm.Zh. 1982, 16, 938-42) 또는 DE 2135172에 개시되어 있다.
본 발명은 약제의 제조에 사용될 수 있는 신규한 당단백질 IbⅨ 저해제를 발견하고자 하는 목적에 기초한다.
특허청구범위 제 1항 내지 제 5항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 염 또는 용매화물은 특히, 리간드 폰 윌레브란트 인자(vWF)와 이 수용체의 상호작용을 저해하는 GPIbIX 저해제로서 작용한다. 이 작용은 예를 들어, 문헌(S. Meyer et al. in J. Biol. Chem. 1993, 268, 20555-20562)에 기재되어 있는 방법에 의해 증명될 수 있다. 또한 상기한 화합물은 GPIbIX 알파-트롬빈 수용체로서의 특성(N.J.Greco, Biochemistry 1996, 35, 915-921)을 차단할 수도 있다.
혈소판에 발현된 vWF에 결합함으로써 동맥경화적으로 변형된 혈관벽과 혈소판의 일차적 상호작용을 매개하는, 혈소판에 대한 부착 수용체로서의 GPIbIX의 중요성은 수많은 문헌(예를 들어, Z.M. Ruggeri in Thromd. Hemost. 1997, 78, 611-616)에 기재되어 있다. GPIbIX-vWF 상호작용 이후의 또다른 혈소판 부착 수용체, GPⅡbⅢa의 활성화는 혈소판 응집 및 그로 인한 혈전성 혈관 폐색을 야기한다.
따라서, GPIbIX 길항제는 혈전 형성의 시작 및 따라서 또한 예를 들어, 혈전 성장을 촉진하고 혈관벽에 추가 영양 작용을 갖는 혈소판으로부터의 활성 물질의 방출을 예방할 수 있다. 이는 다양한 실험적 모델에서 저해성 펩티드 또는 항체로 나타났다(예를 들어, H Yamamoto et al., Thromb. Hemost. 1998, 79, 202-210).
문헌(J.J. Sixma et al. in Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 1996, 16, 64-71)에 기재된 바와 같이, 보다 높은 전단 응력의 경우, GPIbIX 저해제의 차단 작용은 이의 최대 효과를 발휘한다. 상기 문헌에 사용된 플로 챔버 방법(flow chamber method)에 따르면, 화학식 I의 화합물은 전혈에서 GPIbIX 저해제로 특징화될 수 있다.
GPIbIX 저해제의 혈전 형성의 저해는 응집 촉진제로 보트로세틴 또는 리스토세틴을 사용하여 변형된 Born 방법(Nature 1962, 4832, 927-929)으로 측정할 수 있다.
본 발명은, IbⅨ 길항제로서의 화학식 I의 치환된 4-아미노-퀴나졸린:
(상기 식에서,
R 및 R1은 서로 독립적으로, H, A, OH, OA, Hal, N(R5)2, NO2, CN, C(O)R2, CON(R5)2, COOR5, 알릴, CH=CH-COOR5, CH=CHCON(R5)2, SO2A 또는 치환되지 않거나, A에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되는 페닐이고,
R2및 R3은 서로 독립적으로, R2및 R3가 함께 H가 아닌 것을 조건으로 하는, H, A, 사이클로알킬, -Het3, -(CH2)o-OR5, -(CH2)o-OR6, -(CH2)o-Het1, -(CH2)o-NR5-Het1, -(CHA)p-(CH2)o-N(R5)2, -(CH2)P-(CHA)p-(CH2)m-Ar, -(CH2)o-Z-(CH2)q-N(R5)2,
이거나,
또는, NR2R3은 함께 1 또는 2개의 N 원자가 존재하며 헤테로사이클릭 라디칼이 OH, Ar, OAr 또는 아릴알킬에 의해 일- 또는 이치환될 수 있는 5 내지 6개의 성분을 갖는 포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하고,
R4는 Ar 또는 Het1이고,
R5는 H 또는 A이고,
R6는 벤조[1,3]디옥솔-5-일이고,
R7은 H, A, 사이클로알킬 또는 -(CH2)q-OR5이고,
Q는 O 또는 S이고,
Y는 직접 결합, (CH2)n또는 -NR5-(CH2)m-이고,
Z는 페닐렌, 사이클로헥실렌, -NR5-, -O-, -CH(OH)-, -CA2- 또는이고,
A는 탄소수 1 내지 6을 갖는 직쇄 또는 분지쇄이고,
Ar은 치환되지 않거나, A, OH, OA, 사이클로알킬옥시, O-(CH2)p-Ph, CF3, OCF3, Hal, CN, CHO, COA, COOR5,N(R5)2, NR5-COA, NO2, SO2N(R5)2, mor, SO2-mor, 5-메틸-3-옥소-2,4-디하이드로피라졸-2-일, 나프틸 또는 Het2에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되는 페닐, 나프틸 또는 비페닐이고,
Het1는, 1 또는 2개의 N 및/또는 1 또는 2개의 S 또는 O 원자가 존재할 수 있고 헤테로사이클릭 라디칼이 A, Hal, OH, OA, CF3, OCF3, N(R5)2, 카르보닐 산소, COOR5, Het2, 벤질 또는 치환되지 않거나 A, OH, OA, CF3, OCF3, Hal, CN, COOR5, N(R5)2, NO2또는 SO2N(R5)2에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되는 페닐에 의해 일- 또는 이치환될 수 있는, 5 내지 10개의 고리 성분을 갖는 포화, 부분 또는 완전 불포화 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이고,
Het2는 1 또는 2개의 N 및/또는 1 또는 2개의 S 또는 O 원자가 존재할 수 있고 헤테로사이클릭 라디칼이 A, Hal, OH, OA, CF3, OCF3, N(R5)2, COOR5에 의해 일- 또는 이치환될 수 있는, 5 내지 10개의 고리 성분을 갖는 불포화 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이고,
Het3은 헤테로사이클릭 라디칼이 N 원자를 통해 결합되지 않는 것을 조건으로 하여, 1 또는 2개의 N 원자가 존재하고 헤테로사이클릭 라디칼이 A, Hal, OH, OA, CF3, OCF3, N(R5)2, SO2A 또는 COOR5에 의해 일- 또는 이치환될 수 있는, 5 내지 10개의 고리 성분을 갖는 부분 또는 완전 불포화 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
mor은 모르폴린-4-일이고,
Ph는 페닐이고,
n은 1 또는 2이고,
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
o는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고,
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
q는 1, 2, 3 또는 4이다)
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 인간 및 동물의 의약에서 약제 학적 활성 성분으로 사용될 수 있다. 이들은 부착 수용체 길항제, 특히 당단백질 IbIX 길항제로 작용하며, 혈전성 장애 및 이로부터 유래한 후유증의 예방 및/또는 치료에 적합하다. 우선적 최우수 작용은 동맥의 혈관계에서의 혈전성 장애의 경우에 기대될 것이나, GPIbIX 저해제는 또한 정맥의 혈관층(vascular bed)에서의 혈전성 장애의 경우에도 효과를 나타낸다. 상기 장애는 급성 관상동맥혈전 증후군, 협심증, 심근경색, 말초 순환 장애, 졸중, 일시적 허혈성 발작, 동맥경화, 혈관성형수술/스텐트 이식 후의 재폐색/재발협착증이다. 또한, 상기 화합물은 신체가 임플란트, 카테터 또는 심장 페이스메이커와 같은 외래 표면과 접촉하게 되는 경우, 항-부착성 물질로 사용될 수 있다.
언급될 수 있는 시판 중인 비교 약물은 아스피린 및 GPⅡbⅢa 길항제이다.
본 발명은 화학식 I의 신규 화합물 및 이의 염 또는 용매화물, 특히 그룹 Ia 내지 Ic에 관한 화합물, 및
a) 특허청구범위 제 1항 내지 4항에 따른 화학식 I의 화합물을 가용매분해제 또는 가수소분해제로 처리하여 이의 기능성 유도체 중 하나로부터 유리해내거나, 또는
b) 단계 1)에서 화학식 Ⅱ의 화합물:
(상기 식에서, R 및 R1은 특허청구범위 제 1항 내지 제 4항에 주어진 의미를 가진다)
을 화학식 Ⅲ의 화합물:
(상기 식에서, R4는 특허청구범위 제 1항 내지 제 4항에 주어진 의미를 가지고, s는 0 또는 1이다)
과 반응시켜 화학식 Ⅳ의 화합물:
(상기 식에서, R, R1및 R4는 특허청구범위 제 1항 내지 제 4항에 주어진 의미를 가지고, s는 0 또는 1이다)
을 생성하고,
단계 2)에서, 상기한 바와 같은 화학식 Ⅳ의 화합물을 염소화제와 반응시켜 화학식 V의 화합물:
(상기 식에서, R, R1및 R4는 특허청구범위 제 1항 내지 제 4항에 주어진 의미를 가지고, s는 0 또는 1이다)
을 생성하고,
단계 3)에서, 상기한 바와 같은 화학식 V의 화합물을 화학식 Ⅵ의 화합물:
(상기 식에서, R2및 R3또는 NR2R3는 특허청구범위 제 1항 내지 제 4항에 주어진 의미를 가진다)
과 반응시키거나,
또는
c) 단계 1)에서 화학식 Ⅱ의 화합물:
[화학식 Ⅱ]
(상기 식에서, R 및 R1은 특허청구범위 제 1항 내지 제 4항에 주어진 의미를 가진다)
을 염소화제와 반응시켜 화학식 Ⅶ의 화합물:
(상기 식에서, R 및 R1은 특허청구범위 제 1항 내지 제 4항에 주어진 의미를 가진다)
을 생성하고,
단계 2)에서, 상기한 바와 같은 화학식 Ⅶ의 화합물을 화학식 Ⅵ의 화합물:
[화학식 Ⅵ]
(상기 식에서, R2및 R3또는 NR2R3는 특허청구범위 제 1항 내지 제 4항에 주어진 의미를 가진다)
과 반응시켜 화학식 Ⅷ의 화합물:
(상기 식에서, R, R1, R2, R3및 NR2R3는 특허청구범위 제 1항 내지 제 4항에 주어진 의미를 가진다)
을 생성하고
단계 3)에서, 상기한 바와 같은 화학식 Ⅷ의 화합물을 화학식 Ⅲ의 화합물:
[화학식 Ⅲ]
(상기 식에서, R4는 특허청구범위 제 1항 내지 제 4항에 주어진 의미를 가지고 s는 0 또는 1이다)
과 반응시키거나,
또는
d) 예를 들어,
- 니트로기, 술포닐기 또는 술폭시기를 환원시킴,
- OH기를 에스테르화하거나 OA기를 에테르 분해시킴,
- 일차 또는 이차 아미노기를 알킬화함,
- CN기를 부분적으로 또는 완전히 가수분해시킴,
- 에스테르기를 분해하거나 카르복실산 라디칼을 에스테르화함,
- 아릴 브로마이드, 아릴 요오다이드, 헤테로아릴 브로마이드 또는 헤테로아릴요오다이드를 반응시켜 보론산으로 스즈키 커플링(Suzuki coupling)에 의해 대응하는 커플링 생성물을 생성함,
- 요오도퀴나졸린 또는 브로모퀴나졸린을 반응시켜 아릴트리부틸틴을 사용한 스틸 커플링(Stille coupling)에 의해 대응하는 커플링 생성물을 생성함,
- 요오도퀴나졸린 또는 브로모퀴나졸린을 반응시켜 아크릴레이트를 사용한 헥 커플링(Heck coupling)에 의해 대응하는 커플링 생성물을 생성함,
- 또는 친핵성 또는 친전자성 치환을 수행함
으로써, 라디칼 R, R1, R2, R3및/또는 R4를 다른 라디칼 R, R1, R2, R3및/또는 R4로 전환하거나, 및/또는 화학식 I의 염기 또는 산을 이의 염 또는 용매화물 중 하나로 전환하는 것을 특징으로 하는, 이러한 신규 화합물 및 이의 염 또는 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 키랄 중심을 가질 수 있으며, 따라서 수많은 입체이성질체를 야기한다. 이러한 형태(예를 들어, R 및 S형) 및 이의 혼합물(예를 들어, RS형)은 모두 화학식 I에 포함된다.
본 발명에 따른 화합물에는, 또한 소위 약물전구체, 즉, 예를 들어, 알킬 또는 아실기, 당 또는 올리고펩티드로 변형되고 체내에서 빠르게 분해되어 본 발명에 따른 활성 화합물을 생성하는 화학식 I의 화합물이 포함한다.
또한, 화학식 I의 화합물의 치환기로서의 유리 아미노기에는 적절한 통상의 보호기가 제공된다.
화학식 I의 화합물의 용매화물은, 이의 상호 인력으로 인해 형성되는 화학식 I의 화합물에 대한 불활성 용매 분자의 부가물을 의미하는 것으로 이해된다. 용매화물은 예를 들어, 모노- 또는 디하이드레이트 또는 알콜레이트이다.
사용된 약어는 하기의 의미를 가진다:
Ac 아세틸,
Bu n-부틸,
DBU 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔,
DMA 디메틸아세트아미드,
DMF 디메틸포름아미드,
dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
Et 에틸,
Me 메틸,
Ph 페닐,
TEA 트리에틸아민,
TFA 트리플루오로아세트산.
상기 화학식에서, A는 알킬이며 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4를 가진다. 알킬은 바람직하게, 메틸, 또한 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸, 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2-, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필이다. A는 우선적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 펜틸이다.
Ar은 치환되지 않거나, A, OH, OA, 사이클로알킬옥시, O-(CH2)p-Ph, CF3, OCF3, Hal, CN, CHO, COA, COOR5, N(R5)2, NR5-COA, NO2, SO2N(R5)2, mor, SO2-mor, 5-메틸-3-옥소-2,4-디하이드로피라졸-2-일, 나프틸 또는 Het2에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되는 되는 페닐, 나프틸 또는 비페닐이다.
Ar은 우선적으로 페닐, 바람직하게는 상기한 바와 같은 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐, 특히 우선적으로 페닐, 2-, 3-, 또는 4-메틸페닐, 2-, 3- 또는 4-에틸페닐, 2-, 3-, 또는 4-프로필페닐, 2-, 3-, 또는 4-이소프로필페닐, 2-, 3-, 또는 4-부틸페닐, 2-, 3-, 또는 4-3차-부틸페닐, 2-, 3-, 또는 4-아미노페닐, 2-, 3-, 또는 4-N,N-디메틸아미노페닐, 2-, 3-, 또는 4-술파모일페닐, 2-, 3-, 또는 4-니트로페닐, 2-, 3-, 또는 4-하이드록시페닐, 2-, 3-, 또는 4-메톡시페닐, 2-, 3-, 또는 4-에톡시페닐, 2-, 3-, 또는 4-펜톡시페닐, 2-, 3-, 또는 4-페녹시페닐, 2-, 3-, 또는 4-페닐메톡시페닐, 2-, 3-, 또는 4-트리플루오로메틸페닐, 2-, 3-, 또는 4-트리플루오로메톡시페닐, 2-, 3-, 또는 4-사이클로펜틸옥시페닐, 2-, 3-, 또는 4-카르복시페닐, 2-, 3-, 또는 4-(N,N-디에틸)술파모일페닐, 2-, 3-, 또는 4-시아노페닐, 2-, 3-, 또는 4-플루오로페닐, 2-, 3-, 또는 4-클로로페닐, 2-, 3-, 또는 4-브로모페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디메톡시페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디(트리플루오로메틸)페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디(페닐메톡시)페닐, 2-클로로-6-메틸페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 3-브로로-6-플루오로페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 4-(모르폴린-4-일)페닐, 4-(모르폴린-4-일술포닐)페닐, 4-(5-메틸-3-옥소-2,4-디하이드로피라졸-2-일)페닐, 4-(4,6-디메톡시-피리딘-2-일)페닐, 3-(4,6-디메톡시-피리딘-2-일)페닐, 4-(피리드-3-일)페닐, 3-(피리드-3-일)페닐, 4-(티오펜-2-일)페닐, 3-(티오펜-2-일)페닐, 4-(벤조[C]티오펜-2-일)페닐, 4-(나프탈렌-1-일)페닐이다.
그러나, 또한, Ar은 우선적으로 상기한 바와 같은 치환되지 않은 나프틸 또는 비페닐 또는 선택적으로 일-, 이- 또는 삼치환된 비페닐, 특히 우선적으로는 비페닐-4-일 또는 비페닐-3-일, 2'-메틸비페닐-4-일, 3'-메틸비페닐-4-일, 4'-메틸비페닐-4-일, 2'-메틸비페닐-3-일, 3'-메틸비페닐-3-일, 4'-메틸비페닐-3-일, 2-메틸비페닐-4-일, 3-메틸비페닐-4-일, 2-메틸비페닐-3-일, 4-메틸비페닐-3-일, 2'-3차-부틸비페닐-4-일, 3'-3차-부틸비페닐-4-일, 4'-3차-부틸비페닐-4-일, 2'-3차-부틸비페닐-3-일, 3'-3차-부틸비페닐-3-일, 4'-3차-부틸비페닐-3-일, 2-3차-부틸비페닐-4-일, 3-3차-부틸비페닐-4-일, 2-3차-부틸비페닐-3-일, 4-3차-부틸비페닐-3-일, 2'-이소프로필비페닐-4-일, 3'-이소프로필비페닐-4-일, 4'-이소프로필비페닐-4-일, 2'-이소프로필비페닐-3-일, 3'-이소프로필비페닐-3-일, 4'-이소프로필비페닐-3-일, 2-이소프로필비페닐-4-일, 3-이소프로필비페닐-4-일, 2-이소프로필비페닐, 4-이소프로필비페닐-3-일, 2'-플루오로비페닐-4-일, 3'-플루오로비페닐-4-일, 4'-플루오로비페닐-4-일, 2'-플루오로비페닐-3-일, 3'-플루오로비페닐-3-일, 4'-플루오로비페닐-3-일, 2-플루오로비페닐-4-일, 3-플루오로비페닐-4-일, 2-플루오로비페닐-3-일, 4-플루오로비페닐-3-일, 2'-클로로비페닐-4-일, 3'-클로로비페닐-4-일, 4'-클로로비페닐-4-일, 2'-클로로비페닐-3-일, 3'-클로로비페닐-3-일, 4'-클로로비페닐-3-일, 2-클로로비페닐-4-일, 3-클로로비페닐-4-일, 2-클로로비페닐-3-일, 4-클로로비페닐-3-일, 2'-메톡시비페닐-4-일, 3'-메톡시비페닐-4-일, 4'-메톡시비페닐-4-일, 2'-메톡시비페닐-3-일, 3'-메톡시비페닐-3-일, 4'-메톡시비페닐-3-일, 2-메톡시비페닐-4-일, 3-메톡시비페닐-4-일, 2-메톡시비페닐-3-일, 4-메톡시비페닐-3-일, 2'-니트로비페닐-4-일, 3'-니트로비페닐-4-일, 4'-니트로비페닐-4-일, 2'-니트로비페닐-3-일, 3'-니트로비페닐-3-일, 4'-니트로비페닐-3-일, 2-니트로비페닐-4-일, 3-니트로비페닐-4-일, 2-니트로비페닐-3-일, 4-니트로페닐-3-일, 2'-트리플루오로메틸비페닐-4-일, 3'-트리플루오로메틸비페닐-4-일, 4'-트리플루오로메틸비페닐-4-일, 2'-트리플루오로메틸비페닐-3-일, 3'-트리플루오로메틸비페닐-3-일, 4'-트리플루오로메틸비페닐-3-일, 2-트리플루오로메틸비페닐-4-일, 3-트리플루오로메틸비페닐-4-일, 2-트리플루오로메틸비페닐-3-일, 4-트리플루오로메틸비페닐-3-일, 2'-트리플루오로메톡시비페닐-4-일, 3'-트리플루오로메톡시비페닐-4-일, 4'-트리플루오로메톡시비페닐-4-일, 2'-트리플루오로메톡시비페닐-3-일, 3'-트리플루오로메톡시비페닐-3-일, 4'-트리플루오로메톡시비페닐-3-일, 2-트리플루오로메톡시비페닐-4-일, 3-트리플루오로메톡시비페닐-4-일, 2-트리플루오로메톡시비페닐-3-일, 4-트리플루오로메톡시비페닐-3-일, 3'-아세틸비페닐-4-일, 3'-아세틸아미노비페닐-4-일, 3'-아미노비페닐-4-일, 또한 우선적으로 이치환된 비페닐, 예를 들어, 2'-메틸-3'-니트로비페닐-4-일, 2'-메틸-4'-니트로비페닐-4-일, 2'-메틸-5'-니트로비페닐-4-일, 2'-메틸-6'-니트로비페닐-4-일, 3'-메틸-2'-니트로비페닐-4-일, 3'-메틸-4'-니트로비페닐-4-일, 3'-메틸-5'-니트로비페닐-4-일, 3'-메틸-6'-니트로비페닐-4-일, 4'-메틸-2'-니트로비페닐-4-일, 4'-메틸-3'-니트로비페닐-4-일, 2'-메틸-3'-니트로비페닐-3-일, 2'-메틸-4'-니트로비페닐-3-일, 2'-메틸-5'-니트로비페닐-3-일, 2'-메틸-6'-니트로비페닐-3-일, 3'-메틸-2'-니트로비페닐-3-일, 3'-메틸-4'-니트로비페닐-3-일, 3'-메틸-5'-니트로비페닐-3-일, 3'-메틸-6'-니트로비페닐-3-일, 4'-메틸-2'-니트로비페닐-3-일, 4'-메틸-3'-니트로비페닐-3-일, 2'-메톡시-2-메틸비페닐-4-일, 3'-메톡시-2-메틸비페닐-4-일, 4'-메톡시-2-메틸비페닐-4-일, 4'-메톡시-3-니트로비페닐-4-일, 2'-클로로-3'-플루오로비페닐-4-일, 2'-클로로-4'-플루오로비페닐-4-일, 2'-클로로-5'-플루오로비페닐-4-일, 2'-클로로-6'-플루오로비페닐-4-일, 3'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일, 3'-클로로-4'-플루오로비페닐-4-일, 3'-클로로-5'-플루오로비페닐-4-일, 3'-클로로-6'-플루오로비페닐-4-일, 4'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일, 4'-클로로-3'-플루오로비페닐-4-일, 2'-클로로-3'-플루오로비페닐-3-일, 2'-클로로-4'-플루오로비페닐-3-일, 2'-클로로-5'-플루오로비페닐-3-일, 2'-클로로-6'-플루오로비페닐-3-일, 3'-클로로-2'-플루오로비페닐-3-일, 3'-클로로-4'-플루오로비페닐-3-일, 3'-클로로-5'-플루오로비페닐-3-일, 3'-클로로-6'-플루오로비페닐-3-일, 4'-클로로-2'-플루오로비페닐-3-일, 4'-클로로-3'-플루오로비페닐-3-일, (2,3'-디에틸)비페닐-4-일, (3,3'-디에틸)비페닐-4-일, (2,2'-디에틸)비페닐-4-일, (2,4'-디에톡시)비페닐-4-일, (2',3'-디메톡시)비페닐-4-일, (2',4'-디메톡시)비페닐-4-일, (2',5'-디메톡시)비페닐-4-일, (2',6'-디메톡시)비페닐-4-일, (3',4'-디메톡시)비페닐-4-일, (3',5'-디메톡시)비페닐-4-일, (2',3'-디메톡시)비페닐-3-일, (2',4'-디메톡시)비페닐-3-일, (2',5'-디메톡시)비페닐-3-일, (2',6'-디메톡시)비페닐-3-일, (3',4'-디메톡시)비페닐-3-일, (3',5'-디메톡시)비페닐-3-일, (3',5'-디클로로)비페닐-4-일, (3',5'-디클로로)비페닐-3-일, (2',4'-디클로로)비페닐-4-일, (3',4',5'-트리메톡시)비페닐-4-일, (2',3'-디(트리플루오로메틸))비페닐-4-일, (2',4'-디(트리플루오로메틸))비페닐-4-일, (2',5'-디(트리플루오로메틸))비페닐-4-일, (2',6'-디(트리플루오로메틸))비페닐-4-일, (3',4'-디(트리플루오로메틸))비페닐-4-일, (3',5'-디(트리플루오로메틸))비페닐-4-일, (2',3'-디(트리플루오로메틸))비페닐-3-일, (2',4'-디(트리플루오로메틸))비페닐-3-일, (2',5'-디(트리플루오로메틸))비페닐-3-일, (2',6'-디(트리플루오로메틸))비페닐-3-일, (3',4'-디(트리플루오로메틸))비페닐-3-일, (3',5'-디(트리플루오로메틸))비페닐-3-일, (2,2'-디메틸)비페닐-4-일, (2,3'-디메틸)비페닐-4-일, (2,4'-디메틸)비페닐-4-일, (2,2'-디메틸)비페닐-3-일, (2,3'-디메틸)비페닐-3-일 또는 (2,4'-디메틸)비페닐-3-일이다.
페닐, 2-, 3- 또는 4-플루오로페닐, 3- 또는 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 2,4- 또는 3,4-디클로로페닐, 2,3-디메톡시페닐, 4-아미노페닐, 4-디메틸아미노페닐, 2-,3- 또는 4-메틸페닐, 2-,3- 또는 4-메톡시페닐, 4-프로필페닐, 4-이소프로필페닐, 4-부틸페닐, 2-,3- 또는 4-니트로페닐, 2-,3- 또는 4-펜톡시페닐, 2-, 3- 또는 4-페녹시페닐, 2- 또는 4-페닐메톡시페닐, 2-,3- 또는 4-트리플루오로메틸페닐, 2-,3- 또는 4-트리플루오로메톡시페닐, 2- 또는 4-사이클로펜틸옥시페닐, 3- 또는 4-카르복시페닐, 2-,3- 또는 4-(N,N-디에틸)술파모일페닐, 3,4-디(페닐메톡시)페닐, 2-클로로-6-메틸페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 5-브로모-2-플루오로페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 4-(모르폴린-4-일)페닐, 4-(모르폴린-4-일-술포닐)페닐, 4-(5-메틸-3-옥소-2,4-디하이드로피라졸-2-일)페닐, 4-(4,6-디메톡시-피리딘-2-일)페닐, 3-(4,6-디메톡시-피리딘-2-일)페닐, 4-(피리딘-3-일)페닐, 3-(피리딘-3-일)페닐, 4-(티오펜-2-일)페닐, 3-(티오펜-2-일)페닐, 4-(벤조[c]티오펜-2-일)페닐, 4-(나프탈렌-1-일)페닐, 나프틸, 비페닐-4-일, 2'-플루오로비페닐-4-일, 4-플루오로비페닐-4-일, 4'-플루오로비페닐-3-일, 4'-클로로비페닐-4-일, 4'-클로로비페닐-3-일, 4'-메톡시비페닐-4-일, 4'-메톡시비페닐-3-일, 3'-니트로비페닐-4-일, 3'-아세틸비페닐-4-일, 3'-아세틸아미노비페닐-4-일, 3'-아미노비페닐-4-일, 3'-포르밀비페닐-4-일, (2,3'-디에틸)비페닐-4-일, (3',5'-디클로로)비페닐-3-일, (2',4'-디클로로)비페닐-4-일, (3',4',5'-트리메톡시)비페닐-4-일이 Ar로 특히 바람직하다.
아릴알킬은 우선적으로 벤질이다.
O-(CH2)p-Ph는 p가 0, 1, 2, 3 또는 4가 될 수 있는 페닐알킬옥시이다. 벤질옥시 또는 페닐옥시가 특히 바람직하다.
사이클로 알킬은 바람직하게 탄소수 3 내지 7을 가지며, 바람직하게 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실, 및 또한 사이클로펜틸메틸, 사이클로펜틸에틸 또는 사이클로헥실메틸이고; 사이클로펜틸, 사이클로헥실메틸 또는 사이클로헥실이 특히 바람직하다.
Hal은 바람직하게 F, Cl, Br 또는 I이다.
Het1는 1 또는 2개의 N 및/또는 1 또는 2개의 S 또는 O 원자가 존재할 수 있고 헤테로사이클릭 라디칼이 A, Hal, OH, OA, CF3, OCF3, N(R5)2, 카르보닐 산소, COOR5, Het2, 벤질 또는 치환되지 않거나 A, OH, OA, CF3, OCF3, Hal, CN, COOR5, N(R5)2, NO2, SO2N(R5)2에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되는 페닐에 의해 일- 또는 이치환될 수 있는, 5 내지 10개의 고리 성분을 갖는 포화, 부분 또는 완전 불포화 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이다.
Het는 바람직하게 치환되지 않은 2- 또는 3-퓨릴, 2- 또는 3-티오페닐, 1-, 2- 또는 3-피롤일, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸일, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸일,2-, 4- 또는 5-옥사졸일, 3-, 4- 또는 5-이속사졸일, 2-, 4- 또는 5-티아졸일, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미딘일, 또한 바람직하게 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, -1- 또는 -5-테트라졸일, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-2H-티오피란일, 2-, 3- 또는 4-4H-티오피란일, 3- 또는 4-피리다진일, 피라진일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조퓨릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티오페닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-1H-인돌일, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸일, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸일, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸일, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀린일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀린일, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 9-카르바졸일, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-아크리딘일, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-시놀린일, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸린일이다. 헤테로사이클릭 라디칼은 또한 부분적으로 또는 완전히 수소화될 수 있다. 따라서, Het는 또한, 상기한 바와 같이 치환되거나, A, OA, 카르보닐 산소, NO, Het2, 또는 Hal, CN 또는 OA에 의해 치환되는 페닐로 치환될 수 있는, 2,3-디하이드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-퓨릴, 2,5-디하이드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-퓨릴,테트라하이드로-2- 또는 -3-퓨릴, 1,3-디옥소란-4-일, 테트라하이드로-2- 또는 -3-티오페닐, 2,3-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤일, 2,5-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤일, 1-, 2- 또는 3-피롤리딘일, 테트라하이드로-1-, -2- 또는 -3-피롤일, 테트라하이드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸일, 2,3-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-1H-인돌일, 2,3-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸일, 테트라하이드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸일, 1,4-디하이드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1,2,3,6-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리딘일, 1-, 2-, 3- 또는 4-아제판일, 2-, 3- 또는 4-모르폴린일, 테트라하이드로-2-, -3- 또는 -4-피란일, 1,4-디옥산일, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사하이드로-1-, -3- 또는 -4-피리다진일, 헥사하이드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미딘일, 1-, 2- 또는 3-피페라진일, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀린일, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀린일이 될 수 있다.
티오펜-2-일, 테트라하이드로-퓨란-2-일, 1-메틸-옥타하이드로-인돌-3-일, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 피페라진-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 4-벤질-피페리딘-1-일, 2-메틸-피페리딘-1-일, 1-에틸-피롤리딘-2-일, 1-메틸-피롤리딘-2-일, 2-옥소-피롤리딘-2-일, 피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 5-니트로-피리딘-2-일, 이미다졸-1-일, 모르폴린-4-일, 5-메톡시-1H-인돌-2-일, 5-(3-클로로페닐)-푸란-2-일, 5-(4-플루오로페닐)-티오펜-2-일, 5-(2-메톡시페닐)-티오펜-2-일, 5-(2-메톡시페닐)-티오펜-2-일, 5-(2-시아노페닐)-티오펜-2-일, 5-(2,5-디메톡시페닐)-티오펜-2-일, 2-[2,2']비티오페닐-5-일, 5-(피리딘-4-일)-티오펜-2-일, 5-(1H-인돌-5-일)-티오펜-2-일, 5-퀴놀린-8-일-티오펜-2-일 또는 5-(벤조[b]티오펜-2-일)-티오펜-2-일이 Het1로 특히 바람직하다.
Het2는 1 또는 2개의 N 및/또는 1 또는 2개의 S 또는 O 원자가 존재할 수 있고 헤테로사이클릭 라디칼이 A, Hal, OH, OA, CF3, OCF3, N(R5)2또는 COOR5에 의해 일- 또는 이치환될 수 있는, 5 내지 10개의 고리 성분을 갖는 불포화 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이다.
티오펜-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 인돌-5-일, 퀴놀린-8-일, 4,6-디메톡시-피리딘-2-일 또는 벤조[b]티오펜-2-일이 Het2로 특히 바람직하다.
Het3은 헤테로사이클릭 라디칼이 N 원자를 통해 결합되지 않는 것을 조건으로 하여, 1 또는 2개의 N 원자가 존재하고 헤테로사이클릭 라디칼이 A, Hal, OH, OA, CF3, OCF3, N(R5)2, SO2A 또는 COOR5에 의해 일- 또는 이치환될 수 있는, 5 내지 10개의 고리 성분을 갖는 부분 또는 완전 불포화 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이다.
퀴놀린-5-일 및 1-메탄술포닐-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일이 Het3로 특히바람직하다.
(CH2)o-Het1는 우선적으로 티오펜-2-일-에틸, 테트라하이드로-퓨란-2-일-메틸, 1-메틸-옥타하이드로-인돌-3-일-메틸, 1-메틸-옥타하이드로-인돌-3-일-에틸, 벤조[1,3]디옥솔-5-일-메틸, 벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸, 피페라진-1-일-에틸, 4-메틸-피페라진-1-일-프로필, 피페리딘-1-일-에틸, 피페리딘-4-일-메틸, 1-메틸-피페리딘-3-일-에틸, 4-벤질-피페리딘-1-일-에틸, 2-메틸-피페리딘-1-일-프로필, 1-에틸-피롤린-2-일-메틸, 1-메틸-피롤린-2-일-메틸, 2-옥소-피롤린-1-일-프로필, 피리딘-2-일-에틸, 피리딘-4-일-메틸, 피리딘-4-일-에틸, 이미다졸-1-일-프로필, 모르폴린-4-일-프로필 또는 모르폴린-4-일-에틸이다.
피리딘-4-일-메틸, 2-옥소-피롤리딘-1-일-프로필, 피리딘-4-일-메틸, 이미다졸-1-일-프로필 또는 모르폴린-4-일-프로필이 (CH2)o-Het1로 특히 바람직하다.
(CH2)o-NR5는 우선적으로 (CH2)2-OCH3, (CH2)3-OCH3또는 (CH2)3-O(iPr)이다.
(CH2)o-OR6는 우선적으로이다.
(CH2)o-Z-(CH2)q-N(R5)2는 우선적으로,
또는 -(CH2)3-O-(CH2)3-NH2이다.
가 (CH)0-Z-(CH2)q-N(R5)2로 특히 바람직하다.
(CH2)p-(CHA)p-(CH2)m-Ar는 우선적으로 페닐,
이다.
이 (CH2)p-(CHA)p-(CH2)m-Ar로 특히 바람직하다.
R 및 R1은 서로 독립적으로, H, A, OH, OA, Hal, N(R5)2, NO2, CN, C(O)R2, CON(R5)2, COOR5, 알릴, CH=CH-COOR5, CH=CHCON(R5)2, SO2A, 또는 A 및 Hal이 상기의 바람직한 의미를 갖고 R5는 하기의 바람직한 의미를 갖는, 치환되지 않거나, A에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되는 페닐이다.
R은 우선적으로 H이다.
R1은 우선적으로 H, Hal, 알릴, CH=CH-COOR5, CH=CHCON(R5)2, 또는 치환되지 않거나, A에 의해 일치환되는 페닐이다. H, Cl, Br, I, CH=CH-COOEt, 4-메틸페닐, 알릴 또는 CH=CH-CONMe2가 R1으로 특히 바람직하다.
R1의 바람직한 위치는 퀴나졸린 고리계의 6- 또는 7-위치이다.
R2및 R3은 서로 독립적으로 R2및 R3가 함께 H가 아닌 것을 조건으로 하는, A, Ar, 사이클로알킬, Het1또는 Het3가 상기의 바람직한 의미를 갖고 R5, R6, Q 및 Z가 하기의 바람직한 의미를 갖는, H, A, 사이클로알킬, -Het3, -(CH2)o-OR5, -(CH2)o-OR6, -(CH2)o-Het1, -(CH2)o-NR5-Het1, -(CHA)p-(CH2)o-N(R5)2, -(CH2)P-(CHA)p-(CH2)m-Ar, -(CH2)o-Z-(CH2)q-N(R5)2,
이다.
R2는 우선적으로 H 또는 A이다.
R3은 우선적으로, A, 사이클로알킬, -Het3, -(CH2)o-OR5, -(CH2)o-OR6, -(CH2)o-Het1, -(CH2)o-NR5-Het1, -(CHA)p-(CH2)o-N(R5)2, -(CH2)P-(CHA)p-(CH2)m-Ar, -(CH2)o-Z-(CH2)q-N(R5)2,
이다.
또한, NR2R3는 함께, 1 또는 2개의 N 원자가 존재하며, 헤테로사이클릭 라디칼이, Ar 또는 아릴알킬이 상기의 바람직한 의미를 갖는 OH, Ar, OAr 또는 아릴알킬에 의해 일- 또는 이치환될 수 있는, 5 내지 6개의 고리 성분을 갖는 포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼을 형성한다. 바람직한 포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼은 피페리딘 또는 피페라진이 될 수 있다.
또는
이 NR2R3로 특히 바람직하다.
R4는, Ar 또는 Het1이 상기의 바람직한 의미를 갖는 Ar 또는 Het1이다.
R5는, A가 상기의 바람직한 의미를 갖는, H 또는 A이다.
Q는 O 또는 S이고, 우선적으로는 O이다.
Y는 n이 1 또는 2가 될 수 있는 (CH=CH)n이다.
Z는, R5및 A가 상기의 바람직한 의미를 갖는, 페닐렌, 사이클로헥실렌, -NR5-, -O-, -CH(OH)-, -CA2- 또는이다. 페닐렌 및/또는 사이클로헥실렌은 특히 1,4- 또는 1,3-위치에서 결합된다. m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, 우선적으로는 0, 1 또는 2이다.
o는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7, 우선적으로는 1, 2, 3 또는 7이다.
p는 0, 1, 2, 3 또는 4, 우선적으로는 0, 1 또는 2이다.
q는 1, 2, 3 또는 4, 우선적으로는 1, 2 또는 3이다.
신규한 화학식 I의 화합물의 일부 바람직한 기는 하기의 부분화학식 Ia 내지 Ic로 표현될 수 있으며, 이는 화학식 I과 일치하고 자세히 명시되지 않은 라디칼은 특허청구범위 제 1 항에 따른 화학식 I에서 정의한 의미를 갖지만,
I. 그룹 Ia에 대해
Ia-1에서
R 및 R1은 서로 독립적으로, H, A, OH, OA, Hal, N(R5)2, NO2, CN, C(O)R2, CON(R5)2, COOR5, 알릴, CH=CH-COOR5, CH=CHCON(R5)2, SO2A 또는 치환되지 않거나, A에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되는 페닐이고,
R2는 H이고,
R3은 -(CH2)o-Z-(CH2)q-N(R5)2이고,
R4는 Ar이고,
R5는 H 또는 A이고,
Y는 (CH=CH)n이고,
Z는 페닐렌, 사이클로헥실렌, -NR5-, -O-, -CH(OH)-, -CA2- 또는이고,
A는 탄소수 1 내지 6을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
Ar은 치환되지 않거나, A, OH, OA, CF3, OCF3, Hal, CN, CHO, COA, COOR5, N(R5)2, NO2또는 SO2N(R5)2에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되는 되는 페닐 또는 나프틸이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
n은 1 또는 2이고,
o는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고
q는 1, 2, 3 또는 4이며;
Ia-2에서
R 및 R1은 서로 독립적으로, H 또는 Hal이고,
R2는 H이고,
R3는 -(CH2)o-Z-(CH2)q-N(R5)2이고,
R4는 Ar이고,
R5는 H 또는 A이고,
Y는 (CH=CH)n이고,
Z는 페닐렌, 사이클로헥실렌, -NR5-, -O-, -CH(OH)-, -CA2- 또는이고,
A는 탄소수 1 내지 6을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
Ar은 치환되지 않거나, A, OH, OA, Hal, COOR5, N(R5)2또는 NO2에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되는 되는 페닐 또는 나프틸이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
n은 1 또는 2이고,
o는 1, 2 또는 3이고
q는 1, 2 또는 3이며;
Ia-3에서
R 및 R1은 서로 독립적으로, H 또는 Hal이고,
R2는 H이고,
R3는 -(CH2)o-Z-(CH2)q-N(R5)2이고,
-(CH2)o-Z-(CH2)q-N(R5)2는이고,
R4는 Ar이고,
R5는 H 또는 A이고,
Y는 (CH=CH)n이고,
A는 탄소수 1 내지 6을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
Ar은 치환되지 않거나, A, OH, OA, Hal, COOR5, N(R5)2또는 NO2에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되는 되는 페닐 또는 나프틸이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
n은 1 또는 2이며;
Ⅱ. 그룹 Ib에 대해
Ib-1에서
R 및 R1은 서로 독립적으로, H, A, OH, OA, Hal, N(R5)2, NO2, CN, C(O)R2, CON(R5)2, COOR5, 알릴, CH=CH-COOR5, CH=CHCON(R5)2, SO2A, 또는 치환되지 않거나, A에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되는 페닐이고,
R2및 R3은 서로 독립적으로 R2및 R3가 함께 H가 아닌 것을 조건으로 하는,H, A, 사이클로알킬, -Het3, -(CH2)o-OR5, -(CH2)o-OR6, -(CH2)o-Het1, -(CH2)o-NR5-Het1, -(CHA)p-(CH2)o-N(R5)2, -(CH2)P-(CHA)p-(CH2)m-Ar, 또는 -(CH2)o-Z-(CH2)q-N(R5)2이고,
이고,
R4는 Ar이고,
R5는 H 또는 A이고,
R6는 벤조[1,3]디옥솔-5-일이고,
Y는 (CH=CH)n이고,
Z는 페닐렌, 사이클로헥실렌, -NR5-, -O-, -CH(OH)-, -CA2- 또는이고,
A는 탄소수 1 내지 6을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
Ar은, O-(CH2)p-Ph, 나프틸 또는 Het2에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되는 페닐, 또는 치환되지 않거나, A, OH, OA, CF3, OCF3, Hal, CN, CHO, COA, COOR5, N(R5)2, NR5-COA, NO2, SO2N(R5)2, 나프틸 또는 Het2에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되는 되는 비페닐이고,
Het1은 1 또는 2개의 N 및/또는 1 또는 2개의 S 또는 O 원자가 존재할 수 있고 헤테로사이클릭 라디칼이 A, Hal, OH, OA, CF3, OCF3, N(R5)2, 카르보닐 산소, COOR5, Het2, 벤질 또는 치환되지 않거나 A, OH, OA, CF3, OCF3, Hal, CN, COOR5, N(R5)2, NO2또는 SO2N(R5)2에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되는 페닐에 의해 일- 또는 이치환될 수 있는, 5 내지 10개의 고리 성분을 갖는 포화, 부분 또는 완전 불포화 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이고,
Het2는 1 또는 2개의 N 및/또는 1 또는 2개의 S 또는 O 원자가 존재할 수 있고 헤테로사이클릭 라디칼이 A, Hal, OH, OA, CF3, OCF3, N(R5)2또는 COOR5에 의해 일- 또는 이치환될 수 있는, 5 내지 10개의 고리 성분을 갖는 불포화 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이고,
Het3은, 헤테로사이클릭 라디칼이 N 원자를 통해 결합되지 않는 것을 조건으로 하여, 1 또는 2개의 N 원자가 존재하고 헤테로사이클릭 라디칼이 A, Hal, OH,OA, CF3, OCF3, N(R5)2, SO2A 또는 COOR5에 의해 일- 또는 이치환될 수 있는, 5 내지 10개의 고리 성분을 갖는 부분 또는 완전 불포화 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
Ph는 페닐이고,
n은 1 또는 2이고,
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
o는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고,
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
q는 1, 2, 3 또는 4이며;
Ib-2에서,
R 및 R1은 서로 독립적으로, H, Hal, 알릴, CH=CH-COOR5, CH=CHCON(R5)2, 또는 치환되지 않거나, A에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되는 페닐이고,
R2및 R3은 서로 독립적으로 R2및 R3가 함께 H가 아닌 것을 조건으로 하는, H, 사이클로알킬, -(CH2)o-Het1, -(CHA)p-(CH2)o-N(R5)2, -(CH2)P-(CHA)p-(CH2)m-Ar, 또는 -(CH2)o-Z-(CH2)q-N(R5)2이고,
R4는 Ar이고,
R5는 H 또는 A이고,
Y는 (CH=CH)n이고,
Z는 페닐렌, 사이클로헥실렌, -NR5-, -O-, -CH(OH)-, -CA2- 또는이고,
A는 탄소수 1 내지 6을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
Ar은 O-(CH2)p-Ph, 나프틸 또는 Het2에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되는 페닐, 또는 치환되지 않거나, A, OH, OA, CF3, OCF3, Hal, CN, CHO, COA, COOR5, N(R5)2, NR5-COA, NO2, SO2N(R5)2, 나프틸 또는 Het2에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되는 되는 비페닐이고,
Het1은 1 또는 2개의 N 및/또는 1 또는 2개의 S 또는 O 원자가 존재할 수 있고 헤테로사이클릭 라디칼이 A, Hal, OH, OA, CF3, OCF3, N(R5)2, 카르보닐 산소, COOR5, Het2, 벤질 또는 치환되지 않거나 A, OH, OA, CF3, OCF3, Hal, CN, COOR5,N(R5)2, NO2, SO2N(R5)2에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되는 페닐에 의해 일- 또는 이치환될 수 있는, 5 내지 10개의 고리 성분을 갖는 포화, 부분 또는 완전 불포화 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이고,
Het2는 1 또는 2개의 N 및/또는 1 또는 2개의 S 또는 O 원자가 존재할 수 있고 헤테로사이클릭 라디칼이 A, Hal, OH, OA, CF3, OCF3, N(R5)2또는 COOR5에 의해 일- 또는 이치환될 수 있는, 5 내지 10개의 고리 성분을 갖는 불포화 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
Ph는 페닐이고,
n은 1 또는 2이고,
m은 0, 1 또는 2이고,
o는 1, 2, 3 또는 7이고,
p는 0 또는 1이고
q는 1, 2 또는 3이며;
Ib-3에서,
R 및 R1은 서로 독립적으로, H, Hal, 알릴, CH=CH-COOR5, CH=CHCON(R5)2, 또는 치환되지 않거나, A에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되는 페닐이고,
R2및 R3은 서로 독립적으로 R2및 R3가 함께 H가 아닌 것을 조건으로 하는, H, 사이클로알킬, -(CH2)o-Het1, -(CHA)p-(CH2)o-N(R5)2, -(CH2)P-(CHA)p-(CH2)m-Ar, 또는 -(CH2)o-Z-(CH2)q-N(R5)2이고,
R4는 Ar이고,
R5는 H 또는 A이고,
Y는 (CH=CH)n이고,
Z는 페닐렌, 사이클로헥실렌, -NR5-, -O-, -CH(OH)-, -CA2- 또는이고,
A는 탄소수 1 내지 6을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
Ar은 O-(CH2)p-Ph, 나프틸 또는 Het2에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되는 페닐, 또는 치환되지 않거나, A, OH, OA, CF3, Hal, COA, N(R5)2, NO2, NR5-COA 또는 Het2에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되는 되는 비페닐이고,
Het1은 티오펜-2-일, 테트라하이드로-퓨란-2-일, 1-메틸-옥타하이드로-인돌-3-일, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 피페라진-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 페페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸-피페리딘-3-일, 4-벤질-피페리딘-1-일, 2-메틸-피페리딘-1-일, 1-에틸-피롤리딘-2-일, 1-메틸-피롤리딘-2-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 5-니트로-피리딘-2-일, 이미다졸-1-일, 모르폴린-4-일, 5-메톡시-1H-인돌-2-일, 5-(3-클로로페닐)-퓨란-2-일, 5-(4-플루오로페닐)-티오펜-2-일, 5-(2-메톡시페닐)-티오펜-2-일, 5-(2-시아노페닐)-티오펜-2-일, 5-(2,5-디메톡시페닐)-티오펜-2-일, 2-[2,2']비티오페닐-5-일, 2-(5-피리딘-4-일)-티오펜-2-일, 5-(1H-인돌-5-일)-티오펜-2-일, 5-퀴놀린-8-일-티오펜-2-일 또는 5-(벤조[b]티오펜-2-일)-티오펜-2-일이고,
Het2는 티오펜-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 인돌-5-일, 퀴놀린-8-일, 4,6-디메톡시-피리딘-2-일 또는 벤조[b]티오펜-2-일이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
Ph는 페닐이고,
n은 1 또는 2이고,
m은 0, 1 또는 2이고,
o는 1, 2, 3 또는 7이고,
p는 0 또는 1이고
q는 1, 2 또는 3이며;
Ib-4에서,
R 및 R1은 서로 독립적으로, H, Hal, 알릴, CH=CH-COOR5, CH=CHCON(R5)2, 또는 치환되지 않거나, A에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되는 페닐이고,
R2및 R3은 서로 독립적으로 R2및 R3가 함께 H가 아닌 것을 조건으로 하는, H, 사이클로알킬, -(CH2)o-Het1, -(CHA)p-(CH2)o-N(R5)2, -(CH2)P-(CHA)p-(CH2)m-Ar, 또는 -(CH2)o-Z-(CH2)q-N(R5)2이고,
R4는 Ar이고,
R5는 H 또는 A이고,
Y는 (CH=CH)n이고,
Z는 페닐렌, 사이클로헥실렌, -NR5-, -O-, -CH(OH)-, -CA2- 또는이고,
A는 탄소수 1 내지 6을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
Ar은 O-(CH2)p-Ph, 나프틸 또는 Het2에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되는 페닐, 또는 치환되지 않거나, A, OH, OA, CF3, Hal, COA, N(R5)2, NO2, NR5-COA 또는 Het2에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되는 되는 비페닐이고,
Het1은 4-메틸-피페라진-1-일, 이미다졸-1-일 또는 모르폴린-4-일이고,
Het2는 티오펜-2-일, 피리딘-3-일 또는 벤조[b]티오펜-2-일이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
Ph는 페닐이고,
n은 1 또는 2이고,
m은 0, 1 또는 2이고,
o는 1, 2, 3 또는 7이고,
p는 0 또는 1이고
q는 1, 2 또는 3이며;
Ⅲ. Ic에 대해,
Ic-1에서,
R 및 R1은 서로 독립적으로, H, A, OH, OA, Hal, N(R5)2, NO2, CN, C(O)R2, CON(R5)2, CO0R5, 알릴, CH=CH-COOR5, CH=CHCON(R5)2, SO2A, 또는 치환되지 않거나, A에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되는 페닐이고,
R2및 R3은 서로 독립적으로, R2및 R3가 함께 H가 아닌 것을 조건으로 하는, H, A, 사이클로알킬, -Het3, -(CH2)o-OR5, -(CH2)o-OR6, -(CH2)o-Het1, -(CH2)o-NR5-Het1, -(CHA)p-(CH2)o-N(R5)2, -(CH2)P--(CHA)p-(CH2)m-Ar, -(CH2)o-Z-(CH2)q-N(R5)2또는(그림) 이거나,
NR2R3가 1 또는 2개의 N 원자가 존재하고 Ar 또는 아릴알킬이 상기의 바람직한 의미를 갖는 헤테로사이클릭 라디칼이 OH, Ar, OAr 또는 아릴알킬에 의해 일- 또는 이치환될 수 있는 5 내지 6개의 고리 성분을 갖는 포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼을 함께 형성하고,
R4는 Het1이고,
R5는 H 또는 A이고,
R6는 벤조[1,3]디옥솔-5-일이고,
Q는 O 또는 S이고,
Y는 (CH=CH)n이고,
Z는 페닐렌, 사이클로헥실렌, -NR5-, -O-, -CH(OH)-, -CA2- 또는이고,
A는 탄소수 1 내지 6을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
Ar은 O-(CH2)p-Ph, 나프틸 또는 Het2에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되는 페닐, 또는 치환되지 않거나, A, OH, OA, 사이클로알킬옥시, O-(CH2)p-Ph, CF3, OCF3, Hal,CN, CHO, COA, COOR5, N(R5)2, NR5-COA, NO2또는 SO2N(R5)2, mor, SO2-mor, 5-메틸-3-옥소-2,4-디하이드로피라졸-2-일, 나프틸 또는 Het2에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되는 되는 페닐, 나프틸, 비페닐이고,
Het1은 1 또는 2개의 N 및/또는 1 또는 2개의 S 또는 O 원자가 존재할 수 있고 헤테로사이클릭 라디칼이 A, Hal, OH, OA, CF3, OCF3, N(R5)2, 카르보닐 산소, COOR5, Het2, 벤질 또는 치환되지 않거나 A, OH, OA, CF3, OCF3, Hal, CN, COOR5, N(R5)2, NO2또는 SO2N(R5)2에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되는 페닐에 의해 일- 또는 이치환될 수 있는, 5 내지 10개의 고리 성분을 갖는 포화, 부분 또는 완전 불포화 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이고,
Het2는 1 또는 2개의 N 및/또는 1 또는 2개의 S 또는 O 원자가 존재할 수 있고 헤테로사이클릭 라디칼이 A, Hal, OH, OA, CF3, OCF3, N(R5)2또는 COOR5에 의해 일- 또는 이치환될 수 있는, 5 내지 10개의 고리 성분을 갖는 불포화 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이고,
Het3은 헤테로사이클릭 라디칼이 N 원자를 통해 결합되지 않는 것을 조건으로 하여, 1 또는 2개의 N 원자가 존재하고 헤테로사이클릭 라디칼이 A, Hal, OH,OA, CF3, OCF3, N(R5)2, SO2A 또는 COOR5에 의해 일- 또는 이치환될 수 있는, 5 내지 10개의 고리 성분을 갖는 부분 또는 완전 불포화 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
mor는 모르폴린-4-일이고,
Ph는 페닐이고,
n은 1 또는 2이고,
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
o는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고,
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고
q는 1, 2, 3 또는 4이며;
Ic-2에서
R 및 R1은 서로 독립적으로, H, Hal, 알릴, CH=CH-COOR5, CH=CHCON(R5)2또는 치환되지 않거나, A에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되는 페닐이고,
R2및 R3은 서로 독립적으로 R2및 R3가 함께 H가 아닌 것을 조건으로 하는, H, 사이클로알킬, -(CH2)o-Het1, -(CHA)p-(CH2)o-N(R5)2, -(CH2)P--(CHA)p-(CH2)m-Ar, 또는 -(CH2)o-Z-(CH2)q-N(R5)2이고,
R4는 Het1이고,
R5는 H 또는 A이고,
Y는 (CH=CH)n이고,
Z는 페닐렌, 사이클로헥실렌, -NR5-, -O-, -CH(OH)-, -CA2- 또는이고,
A는 탄소수 1 내지 6을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
Het1은 1 또는 2개의 N 및/또는 1 또는 2개의 S 또는 O 원자가 존재할 수 있고 헤테로사이클릭 라디칼이 A, Hal, OH, OA, CF3, OCF3, N(R5)2, 카르보닐 산소, COOR5, Het2, 벤질 또는 치환되지 않거나 A, OH, OA, CF3, OCF3, Hal, CN, COOR5, N(R5)2, NO2, SO2N(R5)2에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되는 페닐에 의해 일- 또는 이치환될 수 있는, 5 내지 10개의 고리 성분을 갖는 포화, 부분 또는 완전 불포화 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이고,
Het2는 1 또는 2개의 N 및/또는 1 또는 2개의 S 또는 O 원자가 존재할 수 있고 헤테로사이클릭 라디칼이 A, Hal, OH, OA, CF3, OCF3, N(R5)2, 또는 COOR5에 의해일- 또는 이치환될 수 있는, 5 내지 10개의 고리 성분을 갖는 불포화 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
n은 1 또는 2이고,
o는 1, 2, 3 또는 7이고,
p는 0, 1, 2 또는 3이고
q는 1, 2 또는 3이며;
Ic-3에서
R 및 R1은 서로 독립적으로, H 또는 Hal이고,
R2및 R3은 서로 독립적으로 R2및 R3가 함께 H가 아닌 것을 조건으로 하는, H, 사이클로알킬, -(CH2)o-Het1, -(CHA)p-(CH2)o-N(R5)2, 또는 -(CH2)o-Z-(CH2)q-N(R5)2이고,
R4는 Het1이고,
R5는 H 또는 A이고,
Y는 (CH=CH)n이고,
Z는 페닐렌, 사이클로헥실렌, -NR5-, -O-, -CH(OH)-, -CA2-또는이고,
A는 탄소수 1 내지 6을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
Het1은 티오펜-2-일, 테트라하이드로-퓨란-2-일, 1-메틸-옥타하이드로-인돌-3-일, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 피페라진-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 4-벤질-피페리딘-1-일, 2-메틸-피페리딘-1-일, 1-에틸-피롤리딘-2-일, 1-메틸-피롤리딘-2-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 5-니트로-피리딘-2-일, 이미다졸-1-일, 모르폴린-4-일, 5-메톡시-1H-인돌-2-일, 5-(3-클로로페닐)-퓨란-2-일, 5-(4-플루오로페닐)-티오펜-2-일, 5-(2-메톡시페닐)-티오펜-2-일, 5-(2-시아노페닐)-티오펜-2-일, 5-(2,5-디메톡시페닐)-티오펜-2-일, 2-[2,2']비티오페닐-5-일, 2-(5-피리딘-4-일)-티오펜-2-일, 5-(1H-인돌-5-일)-티오펜-2-일, 5-퀴놀린-8-일-티오펜-2-일 또는 5-(벤조[b]티오펜-2-일)-티오펜-2-일이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
n은 1 또는 2이고,
o는 1, 2, 3 또는 7이고,
p는 0, 1, 2 또는 3이고
q는 1, 2 또는 3이며;
Ic-4에서
R 및 R1은 서로 독립적으로, H 또는 Hal이고,
R2및 R3은 서로 독립적으로 R2및 R3가 함께 H가 아닌 것을 조건으로 하는, H, 사이클로알킬, -(CH2)o-Het1, -(CHA)p-(CH2)o-N(R5)2또는 -(CH2)o-Z-(CH2)q-N(R5)2이고,
R4는 Het1이고,
R4에서 Het1은 2-[2,2']비티오페닐-5-일 또는 5-(3-클로로페닐)-퓨란-2-일이고,
R5는 H 또는 A이고,
Y는 (CH=CH)n이고,
Z는 페닐렌, 사이클로헥실렌, -NR5-, -O-, -CH(OH)-, -CA2- 또는이고,
A는 탄소수 1 내지 6을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
-(CH2)o-Het1에서 Het1은 티오펜-2-일, 테트라하이드로-퓨란-2-일, 1-메틸-옥타하이드로-인돌-3-일, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 피페라진-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 페페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 4-벤질-피페리딘-1-일, 2-메틸-피페리딘-1-일,1-에틸-피롤리딘-2-일, 1-메틸-피롤리딘-2-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 5-니트로-피리딘-2-일, 이미다졸-1-일, 모르폴린-4-일, 5-메톡시-1H-인돌-2-일, 5-(3-클로로페닐)-퓨란-2-일, 5-(4-플루오로페닐)-티오펜-2-일, 5-(2-메톡시페닐)-티오펜-2-일, 5-(2-시아노페닐)-티오펜-2-일, 5-(2,5-디메톡시페닐)-티오펜-2-일, 2-[2,2']비티오페닐-5-일, 2-(5-피리딘-4-일)-티오펜-2-일, 5-(1H-인돌-5-일)-티오펜-2-일, 5-퀴놀린-8-일-티오펜-2-일 또는 5-(벤조[b]티오펜-2-일)-티오펜-2-일이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
n은 1 또는 2이고,
o는 1, 2, 3 또는 7이고,
p는 0, 1, 2 또는 3이고
q는 1, 2 또는 3이며;
Ic-5에서
R 및 R1은 서로 독립적으로, H 또는 Hal이고,
R2및 R3은 서로 독립적으로 R2및 R3가 함께 H가 아닌 것을 조건으로 하는, H, 사이클로알킬, -(CH2)o-Het1, -(CHA)p-(CH2)o-N(R5)2또는 -(CH2)o-Z-(CH2)q-N(R5)2이고,
R4는 Het1이고,
R4에서 Het1은 2-[2,2']비티오페닐-5-일이고,
R5는 H 또는 A이고,
Y는 (CH=CH)n이고,
Z는 페닐렌, 사이클로헥실렌, -NR5-, -O-, -CH(OH)-, -CA2- 또는이고,
A는 탄소수 1 내지 6을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
-(CH2)o-Het1에서 Het1은 피페리딘-4-일 또는 피리딘-4-일이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
n은 1이고,
o는 1, 2, 3 또는 7이고,
p는 0, 1, 2 또는 3이고
q는 1, 2 또는 3이다.
본 발명은 또한 그룹 Ia에 따른 화학식 I의 신규한 치환된 4-아미노-퀴나졸린 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 그룹 Ib에 따른 화학식 I의 신규한 치환된 4-아미노-퀴나졸린 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 그룹 Ic에 따른 화학식 I의 신규한 치환된 4-아미노-퀴나졸린 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 약제로서의 그룹 Ia 내지 Ic에 따른 화학식 I의 신규한 치환된 4-아미노-퀴나졸린 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 당단백질 IbⅨ 길항제로서의 그룹 Ia 내지 Ic에 따른 화학식 I의 신규한 치환된 4-아미노-퀴나졸린 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기의 그룹:
a) (7-클로로-2-스티릴-퀴나졸린-4-일)-(3-이미다졸-1-일-프로필)-아민,
b) N'-(7-클로로-2-스티릴-퀴나졸린-4-일)-N,N-디에틸-에탄-1,2-디아민,
c) N'-(7-클로로-2-스티릴-퀴나졸린-4-일)-N,N-디에틸-프로판-1,3-디아민,
d) (7-클로로-2-스티릴-퀴나졸린-4-일)-(3-모르폴린-4-일-프로필)-아민,
e) 1-[3-(7-클로로-2-스티릴-퀴나졸린-4-일아미노)-프로필]-피롤린딘-2-온,
f) [2-(4-아미노-페닐)-에틸]-(7-클로로-2-스티릴-퀴나졸린-4-일)-아민,
g) N4-{2-[2-(4-브로모-페닐)-비닐]-7-클로로-퀴나졸린-4-일}-N1,N1-디에틸-펜탄-1,4-디아민 및
h) N4-[7-클로로-2-(4-페닐-부타-1,3-디에닐)-퀴나졸린-4-일]-N1,N1-디에틸-펜탄-1,4-디아민
으로부터 선택된 화학식 I의 신규한 특정 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 약제로서의 화학식 I의 신규한 치환된 4-아미노-퀴나졸린 a) 내지 h) 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 당단백질 IbⅨ 길항제로서의 화학식 I의 신규한 치환된 4-아미노-퀴나졸린 a) 내지 h) 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물 및 이의 제조를 위한 출발물질은, 또한, 문헌(예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie[유기화학의 방법], Georg-Tieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준작업서)에 기재된 바와 같이 그 자체로 공지된 방법에 의해, 즉 상기 반응에 공지되고 적합한 반응 조건하에서 제조된다. 그 자체로 공지되었으나 본 명세서에서 상세히 언급되지 않은 변형법이 또한 사용될 수 있다.
필요 시, 상기 출발물질은, 이를 반응 혼합물로부터 분리하지 않고 화학식 I의 화합물을 더 반응시켜, 동일 반응계에서 형성시킬 수도 있다.
특허청구범위 제 1항 내지 제 4항에 따른 화학식 I의 화합물은 가용매분해, 특히 가수분해 또는 가수소분해에 의해 그의 기능성 유도체 중 하나로부터 화학식 I의 화합물을 유리해냄으로써 바람직하게 얻어질 수 있다.
가용매분해 또는 가수소분해로 바람직한 출발 물질은, 특허청구범위 제 1항 내지 제 4항에 따른 화학식 I과 일치하지만, 하나 이상의 유리 아미노 및/또는 하이드록실기 대신 대응하는 보호된 아미노 및/또는 하이드록실기를 포함하는 물질,특히 HN기 대신 R'가 아미노-보호기인 R'-N 기를 가진 물질, 및/또는 하이드록실기의 H원자 대신 하이드록실 보호기를 가진 물질, 예를 들어, 화학식 I과 일치하지만 -COOH기 대신 R''가 하이드록실-보호기인 -COOR''기를 가진 물질이다.
다수의-동일하거나 서로 다른-보호된 아미노 및/또는 하이드록실기가 출발 물질의 분자에 존재할 수 있다. 존재하는 보호기가 서로 다를 경우, 많은 경우 그들은 선택적으로 제거될 수 있다(문헌: T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2nd ed., Wiley, New York 1991 또는 P.J. Kocienski, Protecting Groups, 1st ed., Georg Thieme Verlag, Sttuttgart-New-York, 1994).
"아미노-보호기" 라는 표현은 일반적으로 공지되어 있으며, 화학 반응에 대해 아미노기를 보호(차단)하는 데 적합하지만, 분자내 다른 위치에서 원하는 화학 반응이 수행된 후 제거하기 쉬운 기에 관한 것이다. 그러한 기로서 전형적인 것은, 특히, 치환되지 않거나, 치환된 아실, 아릴, 아르알콕시메틸 또는 아르알킬기이다. 아미노-보호기는 원하는 반응(또는 반응 순서) 후에 제거되기 때문에, 이들의 형태와 크기는 중요하지 않다; 그러나, 탄소수 1 내지 20, 특히 1 내지 8이 바람직하다. "아실기"라는 표현은 본 방법과 관련하여 최광의의 의미로 이해되어야 한다. 그것은, 지방족, 방향성지방족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 카르복실산 또는 술폰산, 및 특히, 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기 및 특히 아르알콕시카르보닐기에서 유래된 아실기를 포함한다. 그러한 아실기의 예로는 아세틸, 프로피오닐 및 부티릴과 같은 알카노일; 페닐아세틸과 같은 아르알카노일; 벤조일 및 톨루일과 같은 아로일; POA와 같은 아릴옥시알카노일; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, BOC, 2-요오도에톡시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐; CBZ("카르보벤즈옥시"), 4-메톡시벤질옥시카르보닐(MOZ), 4-니트로-벤질옥시카르보닐 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc)와 같은 아르알킬옥시카르보닐; 2-(페닐술포닐)에톡시카르보닐; 트리메틸실릴에톡시카르보닐(Teoc) 또는 4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐-술포닐(Mtr)과 같은 아릴술포닐이다. 바람직한 아미노-보호기는 BOC, 또한 CBZ, Fmoc, 벤질 및 아세틸이 있으며; 특히 Fmoc가 바람직하다.
"하이드록실 보호기"라는 표현은 또한 일반적으로 공지되어 있으며 화학 반응에 대해 하이드록실 기를 보호하는 데 적합하지만, 분자의 다른 위치에서 원하는 화학 반응을 수행한 후 용이하게 제거할 수 있는 기에 관한 것이다.
이러한 형태의 전형적인 기는 상기한 치환되지 않거나 치환된 아릴, 아르알킬, 아로일 또는 아실기, 또한 알킬기, 알킬-, 아릴- 또는 아르알킬실릴기 또는 O,O- 또는 O,S-아세탈이다. 하이드록실 보호기는 원하는 화학 반응 또는 반응 순서 후에 다시 제거되므로, 이의 성질 및 크기는 중요하지 않으며; 탄소수 1 내지 20, 특히 1 내지 10인 기가 바람직하다. 하이드록실 보호기의 예로는, 특히, 벤질, 4-메톡시벤질 또는 2,4-디메톡시벤질, 벤조일 또는 p-니트로벤조일과 같은 아로일기, 아세틸 또는 피발로일과 같은 아실기, p-톨루올술포닐, 메틸 또는 3차-부틸과 같은 알킬기, 또한, 알릴, 트리메틸실릴(TMS), 트리이소프로필실릴(TIPS), 3차-부틸디메틸실릴(TBS) 또는 트리에틸실릴, 트리메틸실릴에틸과 같은 알킬실릴기, 3차-부틸디페닐실릴(TBDPS)와 같은 아르알킬실릴기, 이소프로필리덴-, 사이클로펜틸리덴-, 사이클로헥실리덴-, 벤질리덴-, p-메톡시벤질리덴- 또는 o,p-디메톡시벤질리덴아세탈과 같은 사이클릭 아세탈, 테트라하이드로피란일(Thp), 메톡시메틸(MOM), 메톡시에톡시메틸(MEM), 벤질옥시메틸(BOM) 또는 메틸티오메틸(MTM)과 같은 아사이클릭(acyclic) 아세탈이 있다. 아세틸, 벤질, 3차-부틸 또는 TBS가 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물을 사용된 보호기에 따라 이의 기능성 유도체로부터 유리해내는 것은 현존하는 문헌(T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2nd ed., Wiley, New York 1991, P.J. Kocienski, Protecting Groups, 1st ed., George Thieme Verlag, Sttutgart-New-York, 1994)에 공지되어 있다. 이 경우, 또한 그 자체로 공지되었으나 본 명세서에 상세히 언급되지 않은 변형법이 사용될 수 있다.
예를 들어, 15 내지 30℃에서 디클로로메탄 중의 TFA를 사용하거나 디옥산 중의 약 3 내지 5N HCl을 사용하여 BOC 및 O-3차-부틸기를 바람직하게 제거할 수 있고, 15 내지 30℃에서 DMF 중의 약 5 내지 50% 디메틸아민, 디에틸아민 또는 피페리딘 용액을 사용하여 Fmoc기를 제거할 수 있다.
가용매분해 또는 가수소분해에 바람직한 출발 물질에는 또한 화학식 I에 대응하나 고체 상에 부착되는 것이 포함된다. 화학식 I의 화합물을 고체 상으로부터 유리해내는 것은 현존 문헌(예를 들어, Novabiochem-The Combinatorial Chemisty Catalog, March 99) 및 예를 들어, 인용된 문헌에 공지되어 있다.
바람직하게는, 예를 들어, 디클로로메탄 중의 TFA(50%)를 사용하여 말단 작용기로서 카르보네이트 잔기를 갖는 고체 상을 제거할 수 있다.
또한 바람직하게, 용액 또는 고체-상 기술을 이용하여 특허청구범위 제 1항 내지 제 4항에 따른 화학식 I의 퀴나졸린을 제조할 수 있다.
고체 상이라는 용어는 고체-상 화학, 특히 결합 화학을 위한, 즉, 로봇- 및 컴퓨터-보조 합성에 의한 수지를 나타내며, 문헌(미국 특허 제 5,463,564호; M.A. Gallop et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 1233-1251 및 1385-1401 및 M.J. Sofia, Drug Discovery Today 1996, 1, 27-34)에 나타난 바와 같이 매스 스크리닝(mass screening)되는 수지를 가리킨다. 고체 상의 폴리머성 물질은 일반적으로 가교결합된 폴리스티렌, 가교결합된 폴리아크릴아미드 또는 다른 수지, 천연 폴리머 또는 실리카겔로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
가교결합된 폴리스티렌, 가교결합된 폴리아크릴아미드 또는 다른 수지의 그룹에는 예를 들어, 폴리아크릴아미드, 폴리메타크릴아미드, 폴리하이드록시에틸메타크릴레이트, 폴리아미드, 폴리스티렌, 예를 들어, (메티)아크릴산으로부터의 (메트)아크릴레이트 공중합체, (메트)아크릴산 및/또는 2-메틸렌-숙신산의 에스테르, 부트-2-엔산 또는 말레산, 폴리우레탄 또는 다른 공중합체가 포함된다.
화합물을 수지에 부착시키기 위해, 수지의 표면 상에 적합한 말단 작용기 또는 링커를 선택해야 한다. 예를 들어, 문헌(Novabiochem - The Combinatorial Chemisty Catalog, March 99)에는 상업적으로 입수가능한 다양한 수지가 존재한다. 적합한 수지의 예로는 p-니트로페닐카르보네이트 수지와 같은 말단 작용기로 변형된 카르보네이트를 가진 카르보네이트 수지, 메리필드(Merrifield) 수지(클로로메틸폴리스티렌)과 같은 할로겐화 수지 또는 카르복시 폴리스티렌 수지 또는 NovaSynTG 카르복시 수지와 같은 카르복시 수지가 있다. p-니트로페닐카르보네이트 수지가 특히 바람직하다. 해당 기술 분야에 주지된 상기 및 다른 형태의 수지가 본 발명에 사용될 수 있다.
따라서, 화학식 Ⅱ의 2-메틸-3H-퀴나졸린-4-온을 화학식 Ⅲ의 알데히드와 결합 및 반응시키고, 상기의 화학식 Ⅳ를 염소화시키고 상기의 화학식 V를 화학식 Ⅵ의 아민과 반응시킴으로써, 특허청구범위 제 1항 내지 제 4항에 따른 화학식 I의 퀴나졸린을 제조할 수 있다.
또한, 화학식 Ⅱ의 2-메틸-3H-퀴나졸린-4-온을 염소화시키고, 상기의 화학식 Ⅶ를 화학식 Ⅵ의 아민과 반응시키고 상기의 화학식 Ⅷ을 화학식 Ⅲ의 알데히드와 반응시킴으로써, 특허청구범위 제 1항 내지 제 4항에 따른 화학식 I의 퀴나졸린을 제조할 수 있다.
일반적으로, 화학식 Ⅱ, Ⅲ 및 Ⅵ의 출발 화합물은 공지되어 있거나 상업적으로 입수가능하다.
그러나, 그 자체로 공지된 방법으로 공지되지 않은 화합물을 제조할 수 있다.
치환된 안트라닐산을 아세트산 무수물과 반응시키고 주어진 2-메틸-벤족사진-4-온을 아세트산암모늄과 반응시킴으로써, R 및 R1이 특허청구범위 제 1항 내지 제 4항에 주어진 의미를 갖는 화학식 Ⅱ의 2-메틸-3H-퀴나졸린-4-온을제조할 수 있다.
일반적으로, 화학식 Ⅲ의 알데히드는 또한 상업적으로 입수가능하다. 또한, 예를 들어, 알콜의 산화와 같은, 화학식 Ⅲ의 알데히드의 제조를 위한 합성법이 사용될 수 있다.
일반적으로, R2또는 R3가 특허청구범위 제 1항 내지 제 4항에 주어진 의미를 갖는, 화학식 Ⅵ의 아민은 또한 상업적으로 입수가능하며, 해당 기술 분야에 잘 알려져 있으며 하기의 실시예에 기재되는 바와 같은 커플링 방법에 의해 적합한 수지 또는 화학식 V 또는 Ⅶ의 화합물에 부착될 수 있다. 또한, 예를 들어, 가브리엘(Gabriel) 합성과 같은, 화학식 Ⅲ의 아민의 제조를 위한 합성법이 사용될 수 있다.
R4가 치환되지 않거나 치환된 비페닐, 아릴치환된 퓨란일 또는 5-[2,2']비티오페닐인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, R4가 페닐 클로라이드, 페닐 브로마이드, 페닐 요오다이드, 퓨란 클로라이드, 퓨란 브로마이드, 퓨란 요오다이드, 티오페닐 클로라이드, 티오페닐 브로마이드 또는 티오페닐 요오다이드인 화학식 I의 적절한 화합물을, 스즈키 형 커플링 반응에서의 적절한 보론산 유도체와 반응시킬 수 있다. 이 반응은, 예를 들어, Pd(P(Ph)3)2, Pd(Ⅱ)Cl2dppf, PdOAc2+ P(R*)3(R*= 페닐, 사이클로헥실, 3차-부틸) 등과 같이, 배위 리간드로서 서로 다른 포스핀을 갖는 팔라듐 촉매작용 하에서, 탄산칼륨, 탄산세슘, DBU, NaOH와 같은 염기의 존재하에, 예를 들어, DMF 또는 1,4-디옥산과 같은 불활성 용매 또는 용매 혼합물 중에서, 60° 내지 150°, 바람직하게는 60° 내지 120°에서 적절히 수행된다. 사용된 조건에 따라, 반응 시간은 수분 내지 수일이 걸린다. 통상의 방법으로 보론산 유도체를 제조할 수 있으며 상업적으로 입수가능하다. 문헌(Suzuki et al., J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 314ff., Suzuki et al., Chem. Rev. 1995, 95, 2457ff 및 G.C. Fu et al. Angew. Chem 1998, 110, 3586)에 나타나 있는 방법과 유사하게 반응을 수행할 수 있다.
스즈키 형 커플링 반응은 또한, 예를 들어, 할로겐 치환된 퀴나졸린을 치환되거나 치환되지 않은 페닐에 의해 치환된 퀴나졸린으로 전환시키는 것과 같이, 라디칼 R 및 R1을 다른 라디칼 R 및 R1으로 전환하는 데 이용될 수 있다.
R 및 R1가 알릴인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, R4가 퀴나졸린 클로라이드, 퀴나졸린 브로마이드 또는 퀴나졸린 요오다이드인 화학식 I의 적절한 화합물을 스틸(Stille) 형 커플링 반응으로 알릴트리부틸틴과 반응시킬 수 있다. 이 반응은 예를 들어, Pd(P(Ph)3)2, Pd(Ⅱ)Cl2dppf, PdOAc2+ P(R*)3(R*= 페닐, 사이클로헥실, 3차-부틸) 등과 같이, 배위 리간드로서 서로 다른 포스핀을 갖는 팔라듐 촉매작용 하에서, 예를 들어, DMF 또는 1,4-디옥산과 같은 불활성 용매 또는 용매 혼합물 중에서, 0° 내지 150°, 바람직하게는 60° 내지 120°에서 적절히 수행된다. 사용된 조건에 따라, 반응 시간은 수분 내지 수일이 걸린다.
R 또는 R1이 CH=CH-COOR5또는 CH=CH-CON(R5)2인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해, R4가 퀴나졸린 클로라이드, 퀴나졸린 브로마이드 또는 퀴나졸린 요오다이드인 화학식 I의 적절한 화합물을 헥(Heck) 형 커플링 반응으로 치환된 아크릴레이트와 반응시킬 수 있다. 이 반응은 예를 들어, Pd(P(Ph)3)2, Pd(Ⅱ)Cl2dppf, PdOAc2+ P(R*)3(R*= 페닐, 사이클로헥실, 3차-부틸) 등과 같이, 배위 리간드로서 서로 다른 포스핀을 갖는 팔라듐 촉매작용 하에서, 트리에틸아민과 같은 염기 또는 촉매 테트라부틸요오다이드의 존재 하에, 예를 들어, DMF 또는 1,4-디옥산과 같은 불활성 용매 또는 용매 혼합물 중에서, 0° 내지 150°, 바람직하게는 60° 내지 120°에서 적절히 수행된다. 사용된 조건에 따라, 반응 시간은 수분 내지 수일이 걸린다.
화학식 I의 염기를 예를 들어, 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서 등량의 염기와 산을 반응시킨 후 증발시킴으로써, 산을 사용하여 관련 산-부가염으로 전환할 수 있다. 이 반응에 적합한 산은, 특히, 생리학적으로 허용가능한 염을 생성하는 산이다. 그러므로, 예를 들어 황산, 질산, 염산 또는 브롬산과 같은 할로겐화수소산, 오르소인산과 같은 인산, 술팜산과 같은 무기산, 또한 유기산, 특히, 지방족, 지환족, 방향성지방족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 일염기 또는 다염기 카르복실산, 술폰산 또는 황산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌모노- 및 -디술폰산, 및 라우릴황산을 사용할 수 있다. 예를 들면, 피크레이트와 같은 생리학적으로 허용가능하지 않은 산과의 염이 화학식 I의 화합물의 분리 및/또는 정제에 사용될 수 있다.
반면에, 화학식 I의 화합물은 염기(예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨)를 사용하여 대응하는 금속염, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염으로 전환할 수 있거나, 대응하는 암모늄염으로 전환할 수 있다.
본 발명은 또한 특허청구범위 제 1항 내지 제 5항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 중 하나를 포함하는, 특히 비-화학적 방법으로 제조되는 약제학적 제제에 관한 것이다. 이 경우, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 고체, 액체 및/반액체 부형제 또는 보조제와 함께 및, 적절한 경우, 하나 이상의 다른 활성 화합물과 함께, 적절한 투여형태로 도입될 수 있다.
이러한 제제는 인간 또는 동물의 의약에서 약제로 사용될 수 있다. 가능한 부형제는, 장내(예를 들어, 경구적), 비경구적 또는 국소적 투여에 적합하고, 예를 들어, 물, 식물성 기름, 벤질 알콜, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세릴 트리아세테이트, 젤라틴, 락토오스 또는 녹말과 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 바셀린과 같이 신규 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질이다. 특히, 정제, 환제, 제피정, 캅셀제, 산제, 과립제, 시럽제, 주스제 또는 드롭제가 경구 투여에 사용되고, 좌약이 직장 투여에 사용되며, 용액, 바람직하게 오일계 용액 또는 수용액, 또한 현탁액, 에멀젼 또는 임플란트가 비경구 투여에 사용되며, 연고제, 크림제 또는 산제가 국소 투여에 사용된다. 신규 화합물은 동결건조될 수 있고, 예를 들어 생성된 동결건조물을 사용하여 주사제를 제조할 수 있다. 상기 제제는 멸균처리되고 및/또는 윤활제, 방부제, 안정화제 및/또는 습윤제, 에멀젼화제, 삼투압 조절용 염, 완충 물질, 착색제 및 향미제 및/또는 예를 들어 하나 이상의 비타민과 같은 하나 이상의 다른 활성 화합물과 같은 보조제를 포함할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 부착 수용체 길항제, 특히 당단백질 IbⅨ 길항제로서 작용하며, 혈전성 장애 및 이로부터 유래한 후유증의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다. 상기 장애는 급성 관상동맥혈전 증후군, 협심증, 심근경색, 말초 순환 장애, 졸중, 일시적 허혈성 발작, 동맥경화, 혈관성형수술/스텐트 이식 후의 재폐색/재발협착증이다.
이 경우, 일반적으로 본 발명에 따른 물질은 투여 단위 당 대략 1 내지 500 mg, 특히 5 내지 100 mg의 당단백질 ⅡbⅢa 길항제 ReoPro의 투여량으로 투여된다. 1일 투여량은 바람직하게 체중 1 kg 당 약 0.02 내지 10 mg이다. 그러나, 각각의 환자에 대한 특정한 투여량은, 예를 들어, 사용된 특정 화합물의 효능, 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간 및 방법, 배설 속도, 약제 조합 및 상기 치료법이 적용되는 특정 질환의 경중과 같은 다양한 요인에 따라 결정된다. 경구 투여가 바람직하다.
상기 및 하기에서, 모든 온도는 ℃로 주어진다. 하기의 실시예에서, '통상의반응 마무리'는, 필요하다면 물을 첨가하고, 필요하다면 최종생성물의 조성에 따라 혼합물을 pH를 2 내지 10 으로 조절하고, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 분리하고, 황산 나트륨으로 건조하여 증발시키고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피 및/또는 결정화로 잔류물을 정제하는 것을 의미한다.
고체-상 반응에 대한 "통상의 반응 마무리"는, 조(crude) 반응물을 여과하고 DMF로 두번 세척하고, 그리고 나서 연속적으로 메탄올 및 메틸렌 클로라이드로 세번 세척하고, 최종적으로 메틸 3차-부틸 에테르로 한 번 세척하는 것을 의미한다. 그리고 나서 수지를 진공 속에서 건조시킨다.
질량 분광분석(MS)은 Kratos OMIT 및 Finnigan LCQ를 기구로 사용한다. (M+H)+값 또는 M+값을 결정한다.
실시예 1:
(3-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-[2-(2-나프탈렌-1-일-비닐)-퀴나졸린-4-일]-아민
1. 안트라닐산(0.29몰)을 아세트산 무수물 170 ㎖에 첨가한다. 용액을 세시간 동안 140°로 가열한다. 실온(rt)으로 냉각시킨 후, 여과하여 백색 고체를 수집하고, 디에틸 에테르로 세척한다. 공기 건조시켜 2-메틸벤족사진-4-온을 생성한다.
2. 2-메틸벤족사진-4-온(0.24몰) 및 아세트산암모늄(0.30몰)을 N,N-디메틸아세트아미드 50 ㎖ 중에 넣고 나서 질소 블랭킷 하에 2시간 동안 160°로 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 여과하여 백색 고체를 수집하고 디에틸 에테르로 세척한다.공기 건조시켜 2-메틸-퀴나졸린-4-온을 생성한다.
3. 2-메틸퀴나졸린-4-온(50 mmol) 및 나프탈렌-1-카르브알데히드(54 mmol)을 아세트산 80 ㎖ 중에 현탁시킨다. 상기 혼합물을 24시간 동안 100°로 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성물을 결정화한다. 여과 후, 에틸 아세테이트로 세척하고 공기 건조시켜 2-(2-나프탈렌-1-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온을 생성한다.
4. 2-(2-나프탈렌-1-일-비닐)-3H-퀴나졸린-4-온(11 mmol), 옥시염화인(20 ㎖) 및 N,N-디에틸아닐린(1.0 ㎖)을 둥근바닥 플라스크에 첨가한다. 상기 혼합물을 12시간 동안 110°로 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 얼음물로 반응을 종결하고 흡인 여과에 의해 조 생성물을 수집한다. 조 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 통상의 반응 마무리하여 4-클로로-2-(2-나프탈렌-1-일-비닐)-3,4-디하이드로-퀴나졸린을 얻는다.
5. 4-클로로-2-(2-나프탈렌-1-일-비닐)-3,4-디하이드로-퀴나졸린(0.08 mmol), C-(3-아미노메틸-사이클로헥실)-메틸아민(0.24 mmol) 및 에틸 알콜 2 ㎖를 테플론-피복 스큐(teflon-lined scue) 캡으로 밀봉되어 있는 8 ㎖ 유리 바이알에 넣는다. 상기 혼합물을 3시간 동안 80°로 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 알콜을 제거한다. 에틸 아세테이트(3 ㎖) 및 물(3 ㎖)을 상기 바이알에 첨가한다. 교반시킨 후, 물을 제거한다. 물과 수성 NaCl(포화)을 사용하여 상기 과정을 반복한다. 실리카 겔로 정제하여 (3-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-[2-(2-나프탈렌-1-일-비닐)-퀴나졸린-4-일]-아민을 얻는다; MS 계산치:422.6; 측정치:423.5.
실시예 2:
실시예 1과 유사하게, 2-메틸퀴나졸린-4-온을,
4-펜틸옥시-벤즈알데히드와 반응시키고, 염소화시키고 C-(3-아미노메틸-사이클로헥실)-메틸아민과 반응시켜서 (3-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-{2-[2-(4-펜틸옥시-페닐)-비닐]-퀴나졸린-4-일}-아민을 얻고; MS 계산치:458.6;측정치:459.5;
3-페닐-프로펜알과 반응시키고, 염소화시키고 C-(3-아미노메틸-사이클로헥실)-메틸아민과 반응시켜서 (3-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-[2-(4-페닐-부타-1,3-디에닐)-퀴나졸린-4-일}-아민을 얻고; MS 계산치:398.6; 측정치:399.4;
3-플루오로-벤즈알데히드와 반응시키고, 염소화시키고 C-(3-아미노메틸-사이클로헥실)-메틸아민과 반응시켜서 (3-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-{2-[2-(3-플루오로-페닐)-비닐]-퀴나졸린-4-일}-아민을 얻고; MS 계산치:390.5; 측정치:391.4;
2-플루오로-벤즈알데히드와 반응시키고, 염소화시키고 C-(3-아미노메틸-사이클로헥실)-메틸아민과 반응시켜서 (3-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-{2-[2-(2-플루오로-페닐)-비닐]-퀴나졸린-4-일}-아민을 얻고; MS 계산치:390.5; 측정치:391.3;
4-클로로-벤즈알데히드와 반응시키고, 염소화시키고 C-(3-아미노메틸-사이클로헥실)-메틸아민과 반응시켜서 (3-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-{2-[2-(4-클로로-페닐)-비닐]-퀴나졸린-4-일}-아민을 얻고; MS 계산치:407.0; 측정치:410.3;
3-클로로-벤즈알데히드와 반응시키고, 염소화시키고 C-(3-아미노메틸-사이클로헥실)-메틸아민과 반응시켜서 (3-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-{2-[2-(3-클로로-페닐)-비닐]-퀴나졸린-4-일}-아민을 얻고; MS 계산치:407.0; 측정치:407.3;
4-아미노-벤즈알데히드와 반응시키고, 염소화시키고 C-(3-아미노메틸-사이클로헥실)-메틸아민과 반응시켜서 (3-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-{2-[2-(4-아미노-페닐)-비닐]-퀴나졸린-4-일}-아민을 얻고; MS 계산치:387.5; 측정치:388.4;
4-메톡시-벤즈알데히드와 반응시키고, 염소화시키고 C-(3-아미노메틸-사이클로헥실)-메틸아민과 반응시켜서 (3-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-{2-[2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-퀴나졸린-4-일}-아민을 얻고; MS 계산치:402.5; 측정치:403.3;
3-메톡시-벤즈알데히드와 반응시키고, 염소화시키고 C-(3-아미노메틸-사이클로헥실)-메틸아민과 반응시켜서 (3-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-{2-[2-(3-메톡시-페닐)-비닐]-퀴나졸린-4-일}-아민을 얻고; MS 계산치:402.5; 측정치:403.3;
4-메틸-벤즈알데히드와 반응시키고, 염소화시키고 C-(3-아미노메틸-사이클로헥실)-메틸아민과 반응시켜 (3-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-{2-[2-(4-메틸-페닐)-비닐]-퀴나졸린-4-일}-아민을 얻고; MS 계산치:386.5; 측정치:387.3;
3-메틸-벤즈알데히드와 반응시키고, 염소화시키고 C-(3-아미노메틸-사이클로헥실)-메틸아민과 반응시켜 (3-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-{2-[2-(3-메틸-페닐)-비닐]-퀴나졸린-4-일}-아민을 얻고; MS 계산치:386.5; 측정치:387.3;
2-메틸-벤즈알데히드와 반응시키고, 염소화시키고 C-(3-아미노메틸-사이클로헥실)-메틸아민과 반응시켜 (3-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-{2-[2-(2-메틸-페닐)-비닐]-퀴나졸린-4-일}-아민을 얻고; MS 계산치:386.5; 측정치:387.3;
2-니트로-벤즈알데히드와 반응시키고, 염소화시키고 C-(3-아미노메틸-사이클로헥실)-메틸아민과 반응시켜 (3-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-{2-[2-(2-니트로-페닐)-비닐]-퀴나졸린-4-일}-아민을 얻고; MS 계산치:417.5; 측정치:418.3;
3-니트로-벤즈알데히드와 반응시키고, 염소화시키고 C-(3-아미노메틸-사이클로헥실)-메틸아민과 반응시켜 (3-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-{2-[2-(3-니트로-페닐)-비닐]-퀴나졸린-4-일}-아민을 얻고; MS 계산치:417.5; 측정치:418.3;
4-니트로-벤즈알데히드와 반응시키고, 염소화시키고 C-(3-아미노메틸-사이클로헥실)-메틸아민과 반응시켜 (3-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-{2-[2-(4-니트로-페닐)-비닐]-퀴나졸린-4-일}-아민을 얻고; MS 계산치:417.5; 측정치:418.3;
3,4,5-트리메톡시-벤즈알데히드와 반응시키고, 염소화시키고 C-(3-아미노메틸-사이클로헥실)-메틸아민과 반응시켜 (3-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-{2-[2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-비닐]-퀴나졸린-4-일}-아민을 얻고;
4-카르복시-벤즈알데히드와 반응시키고, 염소화시키고 C-(3-아미노메틸-사이클로헥실)-메틸아민과 반응시켜서 (3-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-{2-[2-(4-카르복시-페닐)-비닐]-퀴나졸린-4-일}-아민을 얻는다; MS 계산치:416.5;측정치:417.3.
3-카르복시-벤즈알데히드와 반응시키고, 염소화시키고 C-(3-아미노메틸-사이클로헥실)-메틸아민과 반응시켜 (3-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-{2-[2-(3-카르복시-페닐)-비닐]-퀴나졸린-4-일}-아민을 얻고; MS 계산치:416.5; 측정치:417.3;
실시예 1과 유사하게, 7-클로로-2-메틸퀴나졸린-4-온을 4-브로모-벤즈알데히드와 반응시키고, 염소화시키고 C-(3-아미노메틸-사이클로헥실)-메틸아민과 반응시켜 (3-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-{2-[2-(4-브로모-페닐)-비닐]-7-클로로-퀴나졸린-4-일}-아민을 얻는다; MS 계산치:485.9; 측정치:487.2.
실시예 3:
실시예 1과 유사하게, 7-클로로-2-메틸퀴나졸린-4-온을 3-페녹시-벤즈알데히드와 반응시키고, 염소화시키고,
N1,N1-디에틸-펜탄-1,4-디아민과 반응시켜, N4-{7-클로로-2-[2-(3-페녹시-페닐)-비닐]-퀴나졸린-4-일}-N1,N1-디에틸-펜탄-1,4-디아민을 생성하고;
C-(3-아미노메틸-사이클로헥실)-메틸아민과 반응시켜, (3-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-{7-클로로-2-[2-(3-페녹시-페닐)-비닐]-퀴나졸린-4-일}-아민을 얻고; MS 계산치:499.1; 측정치:499.5;
3-아미노메틸-벤질아민과 반응시켜, (3-아미노메틸-벤질)-{7-클로로-2-[2-(3-페녹시-페닐)-비닐]-퀴나졸린-4-일}-아민을 얻고; MS 계산치:493.0; 측정치:493.4
헵탄-1,7-디아민과 반응시켜, N1-{7-클로로-2-[2-(3-페녹시-페닐)-비닐]-퀴나졸린-4-일}-헵탄-1,7-디아민을 얻는다; MS 계산치:487.0; 측정치:487.5.
실시예 4:
실시예 1과 유사하게, 2-메틸퀴나졸린-4-온을 4-벤질옥시-벤즈알데히드와 반응시키고, 염소화시키고,
C-(3-아미노메틸-사이클로헥실)-메틸아민과 반응시켜, (3-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-{2-[2-(4-벤질옥시-페닐)-비닐]-퀴나졸린-4-일}-아민을 얻고; MS 계산치:478.6; 측정치:479.4;
3-(3-아미노-프로폭시)-프로필아민과 반응시켜,[3-(3-아미노-프로폭시)-프로필]-{2-[2-(4-벤질옥시-페닐)-비닐]-퀴나졸린-4-일}-아민을 얻고; MS 계산치:468.6; 측정치:469.3;
2,2-디메틸-프로판-1,3-디아민과 반응시켜, N1-{2-[2-(4-벤질옥시-페닐)-비닐]-퀴나졸린-4-일}-2,2-디메틸-프로판-1,3-디아민을 얻고; MS 계산치:438.6; 측정치:439.3;
N1-(2-디에틸아미노-에틸)-에탄-1,2-디아민과 반응시켜, N-{2-[2-(4-벤질옥시-페닐)-비닐]-퀴나졸린-4-일}-N'-(2-디에틸아미노-에틸)-에탄-1,2-디아민을 얻고; MS 계산치:495.7; 측정치:496.3;
;
헵탄-1,7-디아민과 반응시켜, N1-{2-[2-(4-벤질옥시-페닐)-비닐]-퀴나졸린-4-일}-헵탄-1,7-디아민을 얻고; MS 계산치:466.6; 측정치:467.3;
4-(2-아미노-에틸)-페닐아민과 반응시켜, [2-(4-아미노-페닐)-에틸]-{2-[2-(4-벤질옥시-페닐)-비닐]-퀴나졸린-4-일}-아민을 얻고; MS 계산치:472.6; 측정치:473.2;
3-모르폴린-4-일-프로필아민과 반응시켜, {2-[2-(4-벤질옥시-페닐)-비닐]-퀴나졸린-4-일}-(3-모르폴린-4-일-프로필)-아민을 얻고; MS 계산치:480.6; 측정치:481.3;
;
N1,N1-디에틸-프로판-1,3-디아민과 반응시켜, N'-{2-[2-(4-벤질옥시-페닐)-비닐]-퀴나졸린-4-일}-N,N-디에틸-프로판-1,3-디아민을 얻고; MS 계산치:466.6; 측정치:467.3;
N1,N1-디에틸-에탄-1,2-디아민과 반응시켜, N'-{2-[2-(4-벤질옥시-페닐)-비닐]-퀴나졸린-4-일}-N,N-디에틸-에탄-1,3-디아민을 얻고; MS 계산치:452.6; 측정치:453.2;
3-이미다졸-1-일-프로필아민과 반응시켜, {2-[2-(4-벤질옥시-페닐)-비닐]-퀴나졸린-4-일}-(3-이미다졸-1-일-프로필)-아민을 얻는다; MS 계산치:461.6; 측정치:462.2;
.
실시예 1과 유사하게, 7-클로로-2-메틸퀴나졸린-4-온을 4-벤질옥시-벤즈알데히드와 반응시키고, 염소화시키고
N1,N1-디에틸-펜탄-1,4-디아민과 반응시켜, N4-{2-[2-(4-벤질옥시-페닐)-비닐]-7-클로로-퀴나졸린-4-일}-N1,N1-디에틸-펜탄-1,4-디아민을 얻고;
C-(3-아미노메틸-사이클로헥실)-메틸아민과 반응시켜, (3-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-{2-[2-(4-벤질옥시-페닐)-비닐]-7-클로로-퀴나졸린-4-일}-아민을 얻는다; MS 계산치: 513.1; 측정치:513.3.
실시예 1과 유사하게, 6-요오도-2-메틸퀴나졸린-4-온을 4-벤질옥시-벤즈알데히드와 반응시키고, 염소화시키고
N1,N1-디에틸-펜탄-1,4-디아민과 반응시켜, N4-{2-[2-(4-벤질옥시-페닐)-비닐]-6-요오도-퀴나졸린-4-일}-N1,N1-디에틸-펜탄-1,4-디아민을 얻고; MS 계산치: 620.6; 측정치:621.1;
C-(3-아미노메틸-사이클로헥실)-메틸아민과 반응시켜, (3-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-{2-[2-(4-벤질옥시-페닐)-비닐]-6-요오도-퀴나졸린-4-일}-아민을 얻는다; MS 계산치: 604.5; 측정치:605.2.
실시예 1과 유사하게, 6-브로모-2-메틸퀴나졸린-4-온을 4-벤질옥시-벤즈알데히드와 반응시키고, 염소화시키고
N1,N1-디에틸-펜탄-1,4-디아민과 반응시켜, N4-{2-[2-(4-벤질옥시-페닐)-비닐]-6-브로모-퀴나졸린-4-일}-N1,N1-디에틸-펜탄-1,4-디아민을 얻고; MS 계산치: 573.6; 측정치:575.1;
C-(3-아미노메틸-사이클로헥실)-메틸아민과 반응시켜, (3-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-{2-[2-(4-벤질옥시-페닐)-비닐]-6-브로모-퀴나졸린-4-일}-아민을 얻는다; MS 계산치: 557.5; 측정치:559.2.
실시예 5:
3-{4-[(3-아미노메틸-사이클로헥실메틸)아미노]-2-[2-(4-벤질옥시-페닐)-비닐]-퀴나졸린-6-일}-아크릴산 에틸 에스테르
1.수지 결합된 (3-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-카르바메이트의 합성(화학식 1)
p-니트로페닐 카르보네이트 왕(Wang) 수지 (2.7 mmol, 0,54 mmol/g), 1,3-사이클로헥산-비스(디메틸아민) (2.18 g, 15 mmol) 및 DMF(디메틸포름아미드) 75 ㎖를 밀봉된 유리질(fritted) 폴리프로필렌 듀브에 첨가한다. 상기 혼합물을 72시간 동안 교반한다. 용매를 제거한 후, 고체상 반응을 위해 수지를 통상의 반응마무리한다:
2. 실시예 1과 유사하게, 6-요오도-2-메틸퀴나졸린-4-온을 4-벤질옥시-벤즈알데히드와 반응시키고 염소화시켜서 2-[2-(4-벤질옥시-페닐)-비닐]-4-클로로-6-요오도-퀴나졸린을 생성한다.
3. 수지 결합된 카르바메이트 (화학식 1) (4.8 g, 0.54 mmol/g), 2-[2-(4-벤질옥시-페닐)-비닐]-4-클로로-6-요오도-퀴나졸린 (6.6 mmol), 트리에틸아민 (1 ㎖) 및 DMF 50 ㎖을 유리질 폴리프로필렌 튜브에 넣는다. 상기 혼합물을 80°에서 60시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체 상 반응을 위해 수지를 통상의 반응 마무리한다. 수지 결합된 카르바메이트:
가 얻어진다.
4. 고체 지지된 6-요오도퀴나졸린 (화학식 2)(0.054 mmol, 0.54 mmol/g), 에틸 아크릴레이트(50 mg, 0.5 mmol), Pd(PPh3)4(20 mg), Bu4NI(테트라부틸암노늄-요오다이드, 32 mg, 0.08 mmol) 및 DMF 2 ㎖를 유리질 폴리프로필렌 듀브에 넣는다. 상기 혼합물을 80°에서 24시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고 고체 상 반응을 위해 수지를 통상의 반응 마무리한다. 고체 지지된 6-에톡시아크릴퀴나졸린 및 H2O, TFA(트리플루오르아세트산) 및 디클로로메탄(1:49:50)의 혼합물 2 ㎖를 유리질 폴리프로필렌 튜브에 넣는다. 내용물을 실온에서 2시간 동안 흔들어 준다. 상기 현탁액을 여과하고 각각 디클로로메탄(1 ㎖) 및 메탄올(1 ㎖)을 사용하여 수지를 세척한다. 조합된 여과물을 증발시켜 3-{4-[(3-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-아미노]-2-[2-(4-벤질옥시-페닐)-비닐]-퀴나졸린-6-일}-아크릴산 에틸 에스테르를 얻는다; MS 계산치:576.7; 실험치:577.3.
실시예 5.4와 유사하게, 고체 지지된 6-요오도퀴나졸린 (화학식 2)를 N,N-디메틸-아크릴아미드와 반응시켜 3-{4-[(3-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-아미노]-2-[2-(4-벤질옥시-페닐)-비닐]-퀴나졸린-6-일}-N,N-디메틸-아크릴아미드를 얻는다; MS 계산치:575.8; 실험치:576.4.
실시예 6:
고체 지지된 6-요오도퀴나졸린 (화학식 2)[실시예 5에 따라 합성된] (0.054 mmol, 0.54 mmol/g), 알릴트리부틸틴(140 mg, 0.5 mmol), Pd(PPh3)4(20 mg), 및 DMF 2 ㎖를 유리질 폴리프로필렌 튜브에 넣는다. 상기 혼합물을 80°에서 24시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체 상 반응을 위해 상기 혼합물을 통상의 반응 마무리한다. 고체 지지된 6-알릴퀴나졸린 및 H2O, TFA 및 디클로로메탄(1:49:50)의 혼합물 2 ㎖을 유리질 폴리프로필렌 튜브에 넣는다. 내용물을 실온에서 두 시간 동안 흔들어 준다. 상기 현탁액을 여과하고 각각 디클로로메탄(1 ㎖) 및 메탄올(1 ㎖)을 사용하여 수지를 세척한다. 조합된 여과물을 증발시켜 {6-알릴-2-[2-(4-벤질옥시-페닐)-비닐]-퀴나졸린-4-일}-(3-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-아민; MS 계산치:518.7; 실험치:519.3.
실시예 7:
고체 지지된 6-요오도퀴나졸린 (화학식 2)[실시예 5에 따라 합성된] (0.054 mmol, 0.54 mmol/g), 4-메틸페닐보론산(0.5 mmol), Pd(PPh3)4(20 mg), 및 DMF 2 ㎖를 유리질 폴리프로필렌 튜브에 넣는다. 상기 혼합물을 80°에서 24시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체 상 반응을 위해 상기 혼합물을 통상의 반응 마무리한다. 고체 지지된 6-(4-메틸페닐)퀴나졸린 및 H2O, TFA 및 디클로로메탄(1:49:50)의 혼합물 2 ㎖을 유리질 폴리프로필렌 튜브에 넣는다. 내용물을 실온에서 두 시간 동안 흔들어 준다. 상기 현탁액을 여과하고 각각 디클로로메탄(1 ㎖) 및 메탄올(1 ㎖)을 사용하여 수지를 세척한다. 조합된 여과물을 증발시켜 (3-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-{2-[2-(4-벤질옥시-페닐)-비닐]-6-4-톨릴-퀴나졸린-4-일}-아민; MS 계산치:568.8; 실험치:569.4.
실시예 8:
실시예 1과 유사하게, 7-클로로-2-메틸퀴나졸린-4-온을 3,4-비스-벤질옥시-벤즈알데히드와 반응시키고, 염소화시키고
C-(3-아미노메틸-사이클로헥실)-메틸아민과 반응시켜, (3-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-{2-[2-(3,4-비스-벤질옥시-페닐)-비닐]-7-클로로-퀴나졸린-4-일}-아민을 얻고;
N1,N1-디에틸-펜탄-1,4-디아민과 반응시켜, N4-{2-[2-(3,4-비스-벤질옥시-페닐)-비닐]-7-클로로-퀴나졸린-4-일}-N1,N1-디에틸-펜탄-1,4-디아민을 얻고;
N1,N1-디에틸-펜탄-1,3-디아민과 반응시켜, N'-{2-[2-(3,4-비스-벤질옥시-페닐)-비닐]-7-클로로-퀴나졸린-4-일}-N,N-디에틸-펜탄-1,3-디아민을 얻고; MS 계산치:466.6; 실험치:467.3;
3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아민과 반응시켜, {2-[2-(3,4-비스-벤질옥시-페닐)-비닐]-7-클로로-퀴나졸린-4-일}-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-아민:
을 얻고;
2,2-디메틸-프로판-1,3-디아민과 반응시켜, N1-{2-[2-(3,4-비스-벤질옥시-페닐)-비닐]-7-클로로-퀴나졸린-4-일}-2,2-디메틸-프로판-1,3-디아민을 얻고;
3-아미노메틸-벤질아민과 반응시켜, (3-아미노메틸-벤질)-{2-[2-(3,4-비스-벤질옥시-페닐)-비닐]-7-클로로-퀴나졸린-4-일}-아민을 얻고;
헵탄-1,7-디아민과 반응시켜, N1-{2-[2-(3,4-비스-벤질옥시-페닐)-비닐]-7-클로로-퀴나졸린-4-일}-헵탄-1,7-디아민을 얻고;
N1-(3-아미노-프로필)-N1-메틸-프로판-1,3-디아민과 반응시켜, N1-(3-{2-[2-(3,4-비스-벤질옥시-페닐)-비닐]-7-클로로-퀴나졸린-4-일아미노}-프로필)-N1-메틸-프로판-1,3-디아민을 얻고;
3-[4-(3-아미노-프로필)-피페라진-1-일]-프로필아민과 반응시켜, {3-[4-(3-아미노-프로필)-피페라진-1-일]-프로필}-{2-[2-(3,4-비스-벤질옥시-페닐)-비닐]-7-클로로-퀴나졸린-4-일}-아민;
을 얻고;
C-사이클로헥실-메틸아민과 반응시켜, {2-[2-(3,4-비스-벤질옥시-페닐)-비닐]-7-클로로-퀴나졸린-4-일}-사이클로헥실메틸-아민을 얻고;
3-(3-아미노-프로폭시)-프로필아민과 반응시켜, [3-(3-아미노-프로폭시)-프로필]-{2-[2-(3,4-비스-벤질옥시-페닐)-비닐]-7-클로로-퀴나졸린-4-일}-아민을 얻고;
3-모르폴린-4-일-프로필아민과 반응시켜, {2-[2-(3,4-비스-벤질옥시-페닐)-비닐]-7-클로로-퀴나졸린-4-일}-(3-모르폴린-4-일-프로필)-아민을 얻고;
실시예 9:
실시예 1과 유사하게, 7-클로로-2-메틸퀴나졸린-4-온을 벤즈알데히드와 반응시키고, 염소화시키고
3-이미다졸-1-일-프로필아민과 반응시켜, (7-클로로-2-스티릴-퀴나졸린-4-일)-(3-이미다졸-1-일-프로필)-아민을 얻고;
N1,N1-디에틸-에탄-1,2-디아민과 반응시켜, N'-(7-클로로-2-스티릴-퀴나졸린-4-일)-N,N-디에틸-에탄-1,2-디아민을 얻고;
N1,N1-디에틸-프로판-1,3-디아민과 반응시켜, N'-(7-클로로-2-스티릴-퀴나졸린-4-일)-N,N-디에틸-프로판-1,3-디아민을 얻고;
3-모르폴린-4-일-프로필아민과 반응시켜, (7-클로로-2-스티릴-퀴나졸린-4-일)-(3-모르폴린-4-일-프로필)-아민을 얻고;
1-(3-아미노-프로필)-피롤리딘-2-온과 반응시켜, 1-[3-(7-클로로-2-스티릴-퀴나졸린-4-일아미노)-프로필]-피롤리딘-2-온을 얻고,
4-(2-아미노-에틸)-페닐아민과 반응시켜, [2-(4-아미노-페닐)-에틸]-(7-클로로-2-스티릴-퀴나졸린-4-일)-아민을 얻는다.
실시예 1과 유사하게, 7-클로로-2-메틸퀴나졸릴-4-온을 4-브로모-벤즈알데히드와 반응시키고, 염소화시키고
N1,N1-디에틸-펜탄-1,4-디아민과 반응시켜, N4-{2-[2-(4-브로모-페닐)-비닐]-7-클로로-퀴나졸린-4-일}-N1,N1-디에틸-펜탄-1,4-디아민을 얻는다; MS 계산치:501.9; 측정치:501.9.
실시예 1과 유사하게, 7-클로로-2-메틸퀴나졸릴-4-온을 3-페닐-프로펜알과 반응시키고, 염소화시키고
N1,N1-디에틸-펜탄-1,4-디아민과 반응시켜, N4-[7-클로로-2-(4-페닐-부타-1,3-디에닐)-퀴나졸린-4-일]-N1,N1-디에틸-펜탄-1,4-디아민을 얻는다; MS 계산치:414.6; 측정치:415.3.
실시예 10:
1. 실시예 1과 유사하게, 2-메틸퀴나졸린-4-온을 4-브로모-벤즈알데히드와 반응시키고 염소화시켜 2-[2-(4-브로모-페닐)-비닐]-4-클로로-퀴나졸린을 얻는다.
2. 수지 결합된 카르바메이트 (화학식 1)(4.8 g, 0.54 mmol/g)[실시예 5.1과유사하게 합성된], 2-[2-(4-브로모-페닐)-비닐]-4-클로로-퀴나졸린(6.6 mmol), 트리에틸아민(1 ㎖) 및 DMF 50 ㎖를 유리질 폴리프로필렌 튜브에 넣는다. 상기 혼합물을 80˚에서 60시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체 상 반응을 위해 수지를 통상의 반응 마무리한다. 수지 결합된 카르바메이트 :
이 얻어진다.
3. 고체 지지된 2-브로모스티릴퀴나졸린 (화학식 3)(0.054 mmol, O,54 mmol/g), 페닐보론산(0.5 mmol), Pd(PPh3)4(20 mg), 트리에틸아민(20 ㎖) 및 DMF 2 ㎖를 유리질 폴리프로필렌 튜브에 넣는다. 상기 혼합물을 80˚에서 24시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체 상 반응을 위해 상기 혼합물을 통상의 반응 마무리한다. 고체-지지 2-(2-비페닐-4-일-비닐)-퀴나졸린 및 H2O, TFA 및 디클로로메탄(1:49:50)의 혼합물 2 ㎖를 유리질 폴리프로필렌 튜브에 넣는다. 내용물을 실온에서 두 시간 동안 흔들어 준다. 상기 현탁액을 여과하고 각각 디클로로메탄(1 ㎖) 및 메탄올(1 ㎖)을 사용하여 수지를 세척한다. 조합된 여과물을 증발시켜 (3-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-[2-(2-비페닐-4-일-비닐)-퀴나졸린-4-일]-아민을 얻는다; MS 계산치:448.6; 측정치:449.4.
실시예 10과 유사하게, 2-메틸퀴나졸린-4-온을 4-브로모-벤즈알데히드와 반응시키고, 염소화시키고, 수지 결합된 카르바메이트 (4)[실시예 5.1과 유사하게 합성된]:
및 페닐보론산과 반응시켜서, N4-[2-(2-비페닐-4-일-비닐)-7-클로로-퀴나졸린-4-일]-N1,N1-디에틸펜탄-1,4-디아민을 얻는다; MS 계산치:464.7; 측정치:465.2.
실시예 11:
실시예 10과 유사하게, 7-클로로-2-메틸퀴나졸린-4-온을 4-브로모-벤즈알데히드와 반응시키고, 염소화시키고, 수지 결합된 카르바메이트 (화학식 1) 및 페닐보론산과 반응시켜, (3-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-[2-(2-비페닐-4-일-비닐)-7-클로로-퀴나졸린-4-일]-아민을 얻는다; MS 계산치:483.1; 측정치:483.3.
실시예 10과 유사하게, 7-클로로-2-메틸퀴나졸린-4-온을 4-브로모-벤즈알데히드와 반응시키고, 염소화시키고
수지 결합된 카르바메이트[실시예 5.1과 유사하게 합성된]:
및 페닐보론산과 반응시켜, N1-[2-(2-비페닐-4-일-비닐)-7-클로로-퀴나졸린-4-일]-헵탄-1,7-디아민을 얻고; MS 계산치:471.0; 측정치:471.4;
수지 결합된 카르바메이트[실시예 5.1과 유사하게 합성된]:
및 페닐보론산과 반응시켜, [3-(3-아미노-프로폭시)-프로필]-[2-(2-비페닐-4-일-비닐)-7-클로로-퀴나졸린-4-일]-아민을 얻고; MS 계산치:473.0; 측정치:473.3;
수지 결합된 카르바메이트 [실시예 5.1과 유사하게 합성된]:
및 페닐보론산과 반응시켜, 1-아미노-3-[2-(2-비페닐-4-일-비닐)-7-클로로-퀴나졸린-4-일아미노]-프로판-2-올을 얻고; MS 계산치:430.9; 측정치:431.2;
수지 결합된 카르바메이트[실시예 5.1과 유사하게 합성된]:
및 페닐보론산과 반응시켜, N1-[2-(2-비페닐-4-일-비닐)-7-클로로-퀴나졸린-4-일]-2,2-디메틸-프로판-1,3-디아민을 얻고;
수지 결합된 카르바메이트 [실시예 5.1과 유사하게 합성된]:
및 페닐보론산과 반응시켜, {3-[4-(3-아미노-프로필)-피페라진-1-일]-프로필}-[2-(2-비페닐-4-일-비닐)-7-클로로-퀴나졸린-4-일]아민을 얻고; MS 계산치:541.1; 측정치:541.3;
수지 결합된 카르바메이트 [실시예 5.1과 유사하게 합성된]:
및 페닐보론산과 반응시켜, N1-{3-[2-(2-비페닐-4-일-비닐)-7-클로로-퀴나졸린-4-일아미노]-프로필}-N1-메틸-프로판-1,3-디아민을 얻는다; MS 계산치:486.1; 측정치:486.2.
실시예 12:
실시예 10과 유사하게, 6-요오도-2-메틸퀴나졸린-4-온을 4-브로모-벤즈알데히드와 반응시키고, 염소화시키고, 수지 결합된 카르바메이트 (화학식 1) 및 페닐보론산과 반응시켜, (3-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-[2-(2-비페닐-4-일-비닐)-6-요오도-퀴나졸린-4-일]-아민을 얻는다; MS 계산치:574.5; 측정치:575.2.
실시예 10과 유사하게, 6-요오도-2-메틸퀴나졸린-4-온을 4-브로모-벤즈알데히드와 반응시키고, 염소화시키고,
수지 결합된 카르바메이트 (화학식 5) 및 페닐보론산과 반응시켜, N1-[2-(2-비페닐-4-일-비닐)-6-요오도-퀴나졸린-4-일]-헵탄-1,7-디아민을 얻고; MS 계산치:562.5; 측정치:563.3;
수지 결합된 카르바메이트 (화학식 6) 및 페닐보론산과 반응시켜, [3-(3-아미노-프로폭시)-프로필]-[2-(2-비페닐-4-일-비닐)-6-요오도-퀴나졸린-4-일]-아민을 얻고; MS 계산치:564.5; 측정치:565.2;
수지 결합된 카르바메이트 (화학식 7) 및 페닐보론산과 반응시켜, 1-아미노-3-[2-(2-비페닐-4-일-비닐)-6-요오도-퀴나졸린-4-일아미노]-프로판-2-올을 얻고; MS 계산치:522.4; 측정치:523.2;
수지 결합된 카르바메이트 (화학식 8) 및 페닐보론산과 반응시켜, N1-[2-(2-비페닐-4-일-비닐)-6-요오도-퀴나졸린-4-일]-2,2-디메틸-프로판-1,3-디아민을 얻고; MS 계산치:534.4; 측정치:535.2;
수지 결합된 카르바메이트 (화학식 9) 및 페닐보론산과 반응시켜, {3-[4-(3-아미노-프로필)-피페라진-1-일]-프로필}-[2-(2-비페닐-4-일-비닐)-6-요오도-퀴나졸린-4-일]-아민을 얻고; MS 계산치:632.6; 측정치:633.2;
수지 결합된 카르바메이트 (화학식 10) 및 페닐보론산과 반응시켜, N1-{3-[2-(2-비페닐-4-일-비닐)-6-요오도-퀴나졸린-4-일아미노]-프로필}-N1-메틸-프로판-1,3-디아민을 얻는다; MS 계산치:577.5; 측정치:578.1.
실시예 13:
실시예 10과 유사하게, 7-클로로-2-메틸퀴나졸린-4-온을 4-브로모-벤즈알데히드와 반응시키고, 염소화시키고, 수지 결합된 카르바메이트 (화학식 1) 및
2-메틸페닐보론산과 반응시켜, (3-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-{7-클로로-2-[2-(2'-메틸-비페닐-4-일)-비닐]-퀴나졸린-4-일}-아민을 얻고; MS 계산치:497.1; 측정치:497.4;
2,4-디클로로페닐보론산과 반응시켜, (3-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-{7-클로로-2-[2-(2',4'-디클로로-비페닐-4-일)-비닐]-퀴나졸린-4-일}-아민을 얻고; MS 계산치:551.9; 측정치:551.3;
4-플루오로페닐보론산과 반응시켜, (3-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-{7-클로로-2-[2-(4'-플루오로-비페닐-4-일)-비닐]-퀴나졸린-4-일}-아민을 얻고; MS 계산치:501.1; 측정치:501.4;
나프틸보론산과 반응시켜, (3-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-{7-클로로-2-[2-(4-나프탈렌-1-일-페닐)-비닐]-퀴나졸린-4-일}-아민;
을 얻고; MS 계산치:533.1; 측정치:533.4;
4-메톡시페닐보론산과 반응시켜, (3-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-{7-클로로-2-[2-(4'-메톡시-비페닐-4-일)-비닐]-퀴나졸린-4-일}-아민;
을 얻고; MS 계산치:513.1; 측정치:513.4;
3,4,5-트리메톡시페닐보론산과 반응시켜, (3-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-{7-클로로-2-[2-(3',4',5'-트리메톡시-비페닐-4-일)-비닐]-퀴나졸린-4-일}-아민;
을 얻고; MS 계산치:573.1; 측정치:573.4;
3-아세틸아미노페닐보론산과 반응시켜, N-[4'-(2-{4-[(3-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-아미노]-7-클로로-퀴나졸린-2-일}-비닐)-비페닐-3-일]-아세트아미드를 얻고; MS 계산치:540.1; 측정치:540.4;
3-아세틸페닐보론산과 반응시켜, 1-[4'-(2-{4-[(3-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-아미노]-7-클로로-퀴나졸린-2-일}-비닐)-비페닐-3-일]-에탄온을 얻고; MS 계산치:525.1; 측정치:525.4;
벤조[b]-티오펜-2-일보론산과 반응시켜, (3-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-{2-[2-(4-벤조[b]-티오펜-2-일-페닐)-비닐]-7-클로로-퀴나졸린-4-일}-아민을 얻고;
3,5-비스-트리플루오로메틸페닐보론산과 반응시켜, (3-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-{2-[2-(3',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-비닐]-7-클로로-퀴나졸린-4-일}-아민을 얻고;
3-니트로페닐보론산과 반응시켜, (3-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-{7-클로로-2-[2-(3'-니트로-비페닐-4-일)-비닐]-퀴나졸린-4-일}-아민을 얻고; MS 계산치:528.1; 측정치:528.3;
티오페닐보론산과 반응시켜, (3-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-{7-클로로-2-[2-(4-티오펜-2-일-페닐)-비닐]-퀴나졸린-4-일}-아민;
을 얻고; MS 계산치:489.1; 측정치:489.4;
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3-아미노페닐보론산과 반응시켜, (3-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-{7-클로로-2-[2-(3'-아미노-비페닐-4-일)-비닐]-퀴나졸린-4-일}-아민을 얻고; MS 계산치:498.1; 측정치:498.4;
3-이소프로필페닐보론산과 반응시켜, (3-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-{7-클로로-2-[2-(3'-이소프로필-비페닐-4-일)-비닐]-퀴나졸린-4-일}-아민을 얻고; MS 계산치:525.1; 측정치:525.4;
피리딘-3-일보론산과 반응시켜, (3-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-{7-클로로-2-[2-(4-피리딘-3-일-페닐)-비닐]-퀴나졸린-4-일}-아민을 얻고; MS 계산치:484.0; 측정치:484.4;
실시예 14:
실시예 10과 유사하게, 7-클로로-2-메틸퀴나졸린-4-온을 5-브로모-퓨란-2-카르브알데히드와 반응시키고, 염소화시키고, 수지 결합된 카르바메이트 (화학식 1) 및 3-클로로페닐보론산과 반응시켜, (3-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-(7-클로로-2-{2-[5-(3-클로로-페닐)-퓨란-2-일]비닐}-퀴나졸린-4-일-아민을 얻는다; MS 계산치:507.5; 측정치:507.8.
실시예 15:
실시예 10과 유사하게, 7-클로로-2-메틸퀴나졸린-4-온을 5-브로모-티오펜-2-카르브알데히드와 반응시키고, 염소화시키고, 수지 결합된 카르바메이트 (화학식 1) 및 티오펜-2-일보론산과 반응시켜, (3-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-[2-(2-[2,2']비티오페닐-5-일-비닐)-7-클로로-퀴나졸린-4-일]-아민:
을 얻는다.
실시예 10과 유사하게, 7-클로로-2-메틸퀴나졸린-4-온을 5-브로모-티오펜-2-카르브알데히드와 반응시키고, 염소화시키고,
수지 결합된 카르바메이트 (화학식 4) 및 티오페닐보론산과 반응시켜, N4-[2-(2-[2,2']비티오페닐-5-일-비닐)-7-클로로-퀴나졸린-4-일]-N1,N1-디에틸-펜탄-1,4-디아민을 얻고; MS 계산치:511.2; 측정치:511.1;
수지 결합된 카르바메이트 :
및 티오페닐보론산과 반응시켜, N'-[2-(2-[2,2']비티오페닐-5-일-비닐)-7-클로로-퀴나졸린-4-일]-N,N-디에틸-에탄-1,2-디아민을 얻고; MS 계산치:469.1; 측정치:469.1;
수지 결합된 카르바메이트 :
및 티오페닐보론산과 반응시켜, N'-[2-(2-[2,2']비티오페닐-5-일-비닐)-7-클로로-퀴나졸린-4-일]-N,N-디에틸-프로판-1,3-디아민을 얻고; MS 계산치:483.1; 측정치:483.1;
수지 결합된 카르바메이트 :
및 티오페닐보론산과 반응시켜, N1-[2-(2-[2,2']비티오페닐-5-일-비닐)-7-클로로-퀴나졸린-4-일]-프로판-1,3-디아민을 얻고; MS 계산치:427.0; 측정치:427.4;
수지 결합된 카르바메이트 :
및 티오페닐보론산과 반응시켜, (3-아미노메틸-벤질)-[2-(2-[2,2']비티오페닐-5-일-비닐)-7-클로로-퀴나졸린-4-일]-아민을 얻고; MS 계산치:489.1; 측정치:489.1;
수지 결합된 카르바메이트 (화학식 5) 및 티오페닐보론산과 반응시켜, N1-[2-(2-[2,2']비티오페닐-5-일-비닐)-7-클로로-퀴나졸린-4-일]-헵탄-1,7-디아민을 얻고; MS 계산치:483.1; 측정치:483.2;
수지 결합된 카르바메이트 (화학식 10) 및 티오페닐보론산과 반응시켜, N1-{3-[2-(2-[2,2']비티오페닐-5-일-비닐)-7-클로로-퀴나졸린-4-일아미노]-프로필}-N1-메틸-프로판-1,3-디아민을 얻고; MS 계산치:498.1; 측정치:498.1;
수지 결합된 카르바메이트 (화학식 9) 및 티오페닐보론산과 반응시켜, {3-[4-(3-아미노-프로필)-피페라진-1-일]-프로필}-[2-(2-[2,2']비티오페닐-5-일-비닐)-7-클로로-퀴나졸린-4-일]-아민을 얻고; MS 계산치:553.2; 측정치:553.2;
수지 결합된 카르바메이트 (화학식 15):
및 티오페닐보론산과 반응시켜, [2-(2-[2,2']비티오페닐-5-일-비닐)-7-클로로-퀴나졸린-4-일]-피페리딘-4-일메틸-아민을 얻고; MS 계산치:467.1; 측정치:467.2;
수지 결합된 카르바메이트 (화학식 6) 및 티오페닐보론산과 반응시켜, [3-(3-아미노-프로폭시)-프로필]-[2-(2-[2,2']비티오페닐-5-일-비닐)-7-클로로-퀴나졸린-4-일]-아민을 얻고; MS 계산치:485.1; 측정치:485.2;
수지 결합된 카르바메이트 :
및 티오페닐보론산과 반응시켜, [2-(2-[2,2']비티오페닐-5-일-비닐)-7-클로로-퀴나졸린-4-일]-피리딘-4-일메틸-아민을 얻는다; MS 계산치:461.0; 측정치:461.2.
실시예 10과 유사하게, 6-요오도-2-메틸퀴나졸린-4-온을 5-브로모-티오펜-2-카르브알데히드와 반응시키고, 염소화시키고,
수지 결합된 카르바메이트 (화학식 1) 및 티오펜-2-일보론산과 반응시켜, (3-아미노메틸-사이클로헥실메틸]-[2-(2-[2,2']비티오페닐-5-일-비닐)-6-요오도-퀴나졸린-4-일]-아민을 얻는다.
수지 결합된 카르바메이트 (화학식 12) 및 티오펜-2-일보론산과 반응시켜, N'-[2-(2-[2,2']비티오페닐-5-일-비닐)-6-요오도-퀴나졸린-4-일]-N,N-디에틸-프로판-1,3-디아민을 얻는다; MS 계산치:574.5; 측정치:575.2.
하기의 실시예는 약제학적 제제에 관한 것이다:
실시예 A: 주사용 바이알
2N 염산을 사용하여 이차증류수 3 ℓ중의 화학식 I의 활성 화합물 100 g 및 제2인산나트륨 5 g 용액의 pH를 6.5으로 조절하고, 멸균 여과하고, 주사용 바이알로 운반하여, 멸균 조건 하에서 동결건조하고, 멸균 조건 하에서 밀봉하였다. 각각의 주사용 바이알은 활성 화합물 5 mg을 포함한다.
실시예 B: 좌제
화학식 I의 활성 성분 20 g과 콩 레시틴 100 g 및 코코아 버터 1400 g의 혼합물을 용융시키고, 몰드에 부어 냉각시킨다. 각각의 좌제는 활성 화합물 20 mg을 포함한다.
실시예 C: 용액제
이차증류수 940 ㎖ 중에 화학식 I의 활성 화합물 1 g, NaH2PO4ㆍ2H2O 9.38 g, Na2HPO4ㆍ12H2O 28.48 g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1 g을 넣어 용액을 제조한다. 혼합물의 pH를 6.8로 조절하고 상기 용액이 1 ℓ가 되게 하여 방사선조사로 멸균시킨다. 이 용액은 점안액 형태로 사용될 수 있다.
실시예 D: 연고제
무균 조건하에서 화학식 I의 활성 화합물 500 mg을 바셀린 99.5 g과 혼합한다.
실시예 E: 정제
화학식 I의 활성 화합물 1 kg, 락토오스 4 kg, 감자 전분 1.2 kg, 탈크 0.2 kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 kg의 혼합물을 각각의 정제가 활성 화합물 10 mg을 포함하도록 통상의 방법으로 압축하여 정제를 얻는다.
실시예 F: 제피정
실시예 E와 유사하게 정제를 압축하고 이어서 통상의 방법으로 수크로스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸트 및 착색제로 코팅하여 피복시킨다.
실시예 G: 캅셀제
화학식 I의 활성 화합물 2 kg을 각각의 캅셀이 활성 화합물 20 mg을 포함하도록통상의 방법으로 경질젤라틴 캅셀 안으로 도입한다.
실시예 H: 앰플
이차증류수 60 ㎖ 중의 화학식 I의 활성 화합물 1 kg 용액을 멸균여과하고, 앰플 속으로 옮기고, 멸균 조건 하에서 동결 건조하고 멸균 조건 하에서 밀봉한다. 각각의 앰플은 활성 화합물 10 mg을 포함한다.

Claims (13)

  1. 당단백질 IbⅨ 길항제로서의 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    (R 및 R1은 서로 독립적으로, H, A, OH, OA, Hal, N(R5)2, NO2, CN, C(O)R2, CON(R5)2, COOR5, 알릴, CH=CH-COOR5, CH=CHCON(R5)2, SO2A 또는 치환되지 않거나, A에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되는 페닐이고,
    R2및 R3은 서로 독립적으로, R2및 R3가 함께 H가 아닌 것을 조건으로 하는, H, A, 사이클로알킬, -Het3, -(CH2)o-OR5, -(CH2)o-OR6, -(CH2)o-Het1, -(CH2)o-NR5-Het1, -(CHA)p-(CH2)o-N(R5)2, -(CH2)P-(CHA)p-(CH2)m-Ar, -(CH2)o-Z-(CH2)q-N(R5)2,
    이거나,
    또는, NR2R3은 함께 1 또는 2개의 N 원자가 존재하며 헤테로사이클릭 라디칼이 OH, Ar, OAr 또는 아릴알킬에 의해 일- 또는 이치환될 수 있는 5 내지 6개의 성분을 갖는 포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하고,
    R4는 Ar 또는 Het1이고,
    R5는 H 또는 A이고,
    R6는 벤조[1,3]디옥솔-5-일이고,
    R7은 H, A, 사이클로알킬 또는 -(CH2)q-OR5이고,
    Q는 O 또는 S이고,
    Y는 직접 결합, (CH2)n또는 -NR5-(CH2)m-이고,
    Z는 페닐렌, 사이클로헥실렌, -NR5-, -O-, -CH(OH)-, -CA2- 또는이고,
    A는 탄소수 1 내지 6을 갖는 직쇄 또는 분지쇄이고,
    Ar은 치환되지 않거나, A, OH, OA, 사이클로알킬옥시, O-(CH2)p-Ph, CF3, OCF3, Hal, CN, CHO, COA, COOR5, N(R5)2, NR5-COA, NO2, SO2N(R5)2, mor, SO2-mor, 5-메틸-3-옥소-2,4-디하이드로피라졸-2-일, 나프틸 또는 Het2에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되는 페닐, 나프틸 또는 비페닐이고,
    Het1는, 1 또는 2개의 N 및/또는 1 또는 2개의 S 또는 O 원자가 존재할 수 있고 헤테로사이클릭 라디칼이 A, Hal, OH, OA, CF3, OCF3, N(R5)2, 카르보닐 산소, COOR5, Het2, 벤질 또는 치환되지 않거나 A, OH, OA, CF3, OCF3, Hal, CN, COOR5, N(R5)2, NO2또는 SO2N(R5)2에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되는 페닐에 의해 일- 또는 이치환될 수 있는, 5 내지 10개의 고리 성분을 갖는 포화, 부분 또는 완전 불포화 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이고,
    Het2는, 1 또는 2개의 N 및/또는 1 또는 2개의 S 또는 O 원자가 존재할 수 있고 헤테로사이클릭 라디칼이 A, Hal, OH, OA, CF3, OCF3, N(R5)2또는 COOR5에 의해 일- 또는 이치환될 수 있는, 5 내지 10개의 고리 성분을 갖는 불포화 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이고,
    Het3은 헤테로사이클릭 라디칼이 N 원자를 통해 결합되지 않는 것을 조건으로 하여, 1 또는 2개의 N 원자가 존재하고 헤테로사이클릭 라디칼이 A, Hal, OH, OA, CF3, OCF3, N(R5)2, SO2A 또는 COOR5에 의해 일- 또는 이치환될 수 있는, 5 내지10개의 고리 성분을 갖는 부분 또는 완전 불포화 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
    mor은 모르폴린-4-일이고,
    Ph는 페닐이고,
    n은 1 또는 2이고,
    m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
    o는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고,
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    q는 1, 2, 3 또는 4이다)
    및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물.
  2. 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    (상기 식에서,
    R 및 R1은 서로 독립적으로, H, A, OH, OA, Hal, N(R5)2, NO2, CN, C(O)R2, 알릴, CH=CH-COOR5, CH=CHCON(R5)2, SO2A 또는 치환되지 않거나, A에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되는 페닐이고,
    R2는 H이고,
    R3은 -(CH2)o-Z-(CH2)q-N(R5)2이고,
    R4는 Ar이고,
    R5는 H 또는 A이고,
    Y는 (CH=CH)n이고,
    Z는 페닐렌, 사이클로헥실렌, -NR5-, -O-, -CH(OH)-, -CA2- 또는이고,
    A는 탄소수 1 내지 6을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
    Ar은 치환되지 않거나, A, OH, OA, CF3, OCF3, Hal, CN, CHO, COA, COOR5, N(R5)2, NO2또는 SO2N(R5)2에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되는 되는 페닐 또는 나프틸이고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
    n은 1 또는 2이고,
    o는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고
    q는 1, 2, 3 또는 4이다)
    및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물.
  3. 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    (상기 식에서,
    R 및 R1은 서로 독립적으로, H, A, OH, OA, Hal, N(R5)2, NO2, CN, C(O)R2, CON(R5)2, COOR5, 알릴, CH=CH-COOR5, CH=CHCON(R5)2, SO2A, 또는 치환되지 않거나, A에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되는 페닐이고,
    R2및 R3은 서로 독립적으로 R2및 R3가 함께 H가 아닌 것을 조건으로 하는,H, A, 사이클로알킬, -Het3, -(CH2)o-OR5, -(CH2)o-OR6, -(CH2)o-Het1, -(CH2)o-NR5-Het1, -(CHA)p-(CH2)o-N(R5)2, -(CH2)P-(CHA)p-(CH2)m-Ar 또는 -(CH2)o-Z-(CH2)q-N(R5)2이고,
    이고,
    R4는 Ar이고,
    R5는 H 또는 A이고,
    R6는 벤조[1,3]디옥솔-5-일이고,
    Y는 (CH=CH)n이고,
    Z는 페닐렌, 사이클로헥실렌, -NR5-, -O-, -CH(OH)-, -CA2- 또는이고,
    A는 탄소수 1 내지 6을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
    Ar은 O-(CH2)p-Ph, 나프틸 또는 Het2에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되는 페닐,또는 치환되지 않거나, A, OH, OA, CF3, OCF3, Hal, CN, CHO, COA, COOR5, N(R5)2, NR5-COA, NO2또는 SO2N(R5)2, 나프틸 또는 Het2에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되는 되는 비페닐이고,
    Het1은, 1 또는 2개의 N 및/또는 1 또는 2개의 S 또는 O 원자가 존재할 수 있고 헤테로사이클릭 라디칼이 A, Hal, OH, OA, CF3, OCF3, N(R5)2, 카르보닐 산소, COOR5, Het2, 벤질 또는 치환되지 않거나 A, OH, OA, CF3, OCF3, Hal, CN, COOR5, N(R5)2, NO2, SO2N(R5)2에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되는 페닐에 의해 일- 또는 이치환될 수 있는, 5 내지 10개의 고리 성분을 갖는 포화, 부분 또는 완전 불포화 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이고,
    Het2는, 1 또는 2개의 N 및/또는 1 또는 2개의 S 또는 O 원자가 존재할 수 있고 헤테로사이클릭 라디칼이 A, Hal, OH, OA, CF3, OCF3, N(R5)2또는 COOR5에 의해 일- 또는 이치환될 수 있는, 5 내지 10개의 고리 성분을 갖는 불포화 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이고,
    Het3은, 헤테로사이클릭 라디칼이 N 원자를 통해 결합되지 않는 것을 조건으로 하여, 1 또는 2개의 N 원자가 존재GK고 헤테로사이클릭 라디칼이 A, Hal, OH,OA, CF3, OCF3, N(R5)2, SO2A 또는 COOR5에 의해 일- 또는 이치환될 수 있는, 5 내지 10개의 고리 성분을 갖는 부분 또는 완전 불포화 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
    Ph는 페닐이고,
    n은 1 또는 2이고,
    m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
    o는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고,
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    q는 1, 2, 3 또는 4이다)
    및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물.
  4. 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    (상기 식에서,
    R 및 R1은 서로 독립적으로, H, A, OH, OA, Hal, N(R5)2, NO2, CN, C(O)R2, CON(R5)2, CO0R5, 알릴, CH=CH-COOR5, CH=CHCON(R5)2, SO2A, 또는 치환되지 않거나, A에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되는 페닐이고,
    R2및 R3은 서로 독립적으로, R2및 R3가 함께 H가 아닌 것을 조건으로 하는, H, A, 사이클로알킬, -Het3, -(CH2)o-OR5, -(CH2)o-OR6, -(CH2)o-Het1, -(CH2)o-NR5-Het1, -(CHA)p-(CH2)o-N(R5)2, -(CH2)P-(CHA)p-(CH2)m-Ar, -(CH2)o-Z-(CH2)q-N(R5)2,
    이고,
    NR2R3가 1 또는 2개의 N 원자가 존재하고 헤테로사이클릭 라디칼이 OH, Ar, OAr 또는 아릴알킬에 의해 일- 또는 이치환될 수 있는 5 내지 6개의 고리 성분을 갖는 포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼을 함께 형성하고,
    R4는 Het1이고,
    R5는 H 또는 A이고,
    R6는 벤조[1,3]디옥솔-5-일이고,
    Q는 O 또는 S이고,
    Y는 (CH=CH)n이고,
    Z는 페닐렌, 사이클로헥실렌, -NR5-, -O-, -CH(OH)-, -CA2- 또는이고,
    A는 탄소수 1 내지 6을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
    Ar은, 치환되지 않거나, A, OH, OA, 사이클로알킬옥시, O-(CH2)p-Ph, CF3, OCF3, Hal, CN, CHO, COA, COOR5, N(R5)2, NR5-COA, NO2또는 SO2N(R5)2, mor, SO2-mor, 5-메틸-3-옥소-2,4-디하이드로피라졸-2-일, 나프틸 또는 Het2에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되는 되는 페닐, 나프틸 또는 비페닐이고,
    Het1은 1 또는 2개의 N 및/또는 1 또는 2개의 S 또는 O 원자가 존재할 수 있고 헤테로사이클릭 라디칼이 A, Hal, OA, CH3, OCF3, N(R5)2, 카르보닐 산소, COOR5, 벤질, Het2또는 치환되지 않거나 A, OH, OA, CF3, OCF3, Hal, CN, COOR5, N(R5)2, NO2, SO2N(R5)2에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되는 페닐에 의해 일- 또는 이치환될 수 있는, 5 내지 10개의 고리 성분을 갖는 포화, 부분 또는 완전 불포화 모노- 또는비사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이고,
    Het2는, 1 또는 2개의 N 및/또는 1 또는 2개의 S 또는 O 원자가 존재할 수 있고 헤테로사이클릭 라디칼이 A, Hal, OH, OA, CF3, OCF3, N(R5)2또는 COOR5에 의해 일- 또는 이치환될 수 있는, 5 내지 10개의 고리 성분을 갖는 불포화 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이고,
    Het3은, 헤테로사이클릭 라디칼이 N 원자를 통해 결합되지 않는 것을 조건으로 하여, 1 또는 2개의 N 원자가 존재GK고 헤테로사이클릭 라디칼이 A, Hal, OH, OA, CF3, OCF3, N(R5)2, SO2A 또는 COOR5에 의해 일- 또는 이치환될 수 있는, 5 내지 10개의 고리 성분을 갖는 부분 또는 완전 불포화 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
    mor는 모르폴린-4-일이고,
    Ph는 페닐이고,
    n은 1 또는 2이고,
    m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
    o는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고,
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고
    q는 1, 2, 3 또는 4이다)
    및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물.
  5. 하기의 그룹:
    a) (7-클로로-2-스티릴-퀴나졸린-4-일)-(3-이미다졸-1-일-프로필)-아민,
    b) N'-(7-클로로-2-스티릴-퀴나졸린-4-일)-N,N-디에틸-에탄-1,2-디아민,
    c) N'-(7-클로로-2-스티릴-퀴나졸린-4-일)-N,N-디에틸-프로판-1,3-디아민,
    d) (7-클로로-2-스티릴-퀴나졸린-4-일)-(3-모르폴린-4-일-프로필)-아민,
    e) 1-[3-(7-클로로-2-스티릴-퀴나졸린-4-일아미노)-프로필]-피롤린딘-2-온,
    f) [2-(4-아미노-페닐)-에틸]-(7-클로로-2-스티릴-퀴나졸린-4-일)-아민,
    g) N4-{2-[2-(4-브로모-페닐)-비닐]-7-클로로-퀴나졸린-4-일}-N1,N1-디에틸-펜탄-1,4-디아민 및
    h) N4-[7-클로로-2-(4-페닐-부타-1,3-디에닐)-퀴나졸린-4-일]-N1,N1-디에틸-펜탄-1,4-디아민
    으로부터 선택된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물.
  6. 제 4항에 있어서,
    화학식 I의 화합물:
    a) N'-[2-(2-[2,2']비티오페닐-5-일-비닐)-6-요오도-퀴나졸린-4-일]-N,N-디에틸-프로판-1,3-디아민,
    b) (3-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-[2-(2-[2,2']비티오페닐-5-일-비닐)-7-클로로-퀴나졸린-4-일]-아민
    및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물.
  7. a) 제 1항 내지 4항에 따른 화학식 I의 화합물을 가용매분해제 또는 가수소분해제로 처리하여 이의 기능성 유도체 중 하나로부터 유리해내거나, 또는
    b) 단계 1)에서 화학식 Ⅱ의 화합물:
    [화학식 Ⅱ]
    (상기 식에서, R 및 R1은 제 1항 내지 제 4항에 주어진 의미를 가진다)
    을 화학식 Ⅲ의 화합물:
    [화학식 Ⅲ]
    (상기 식에서, R4는 제 1항 내지 제 4항에 주어진 의미를 가지고, s는 0 또는 1이다)
    과 반응시켜 화학식 Ⅳ의 화합물:
    [화학식 Ⅳ]
    (상기 식에서, R, R1및 R4는 제 1항 내지 제 4항에 주어진 의미를 가지고, s는 0 또는 1이다)
    을 생성하고,
    단계 2)에서, 상기한 바와 같은 화학식 Ⅳ의 화합물을 염소화제와 반응시켜 화학식 V의 화합물:
    [화학식 V]
    (상기 식에서, R, R1및 R4는 제 1항 내지 제 4항에 주어진 의미를 가지고, s는 0 또는 1이다)
    을 생성하고,
    단계 3)에서, 상기한 바와 같은 화학식 V의 화합물을 화학식 Ⅵ의 화합물:
    [화학식 Ⅵ]
    (상기 식에서, R2및 R3또는 NR2R3는 제 1항 내지 제 4항에 주어진 의미를 가지고, s는 0 또는 1이다)
    을 생성하거나,
    또는
    c) 단계 1)에서 화학식 Ⅱ의 화합물:
    [화학식 Ⅱ]
    (상기 식에서, R 및 R1은 제 1항 내지 제 4항에 주어진 의미를 가진다)
    을 염소화제와 반응시켜 화학식 Ⅶ의 화합물:
    [화학식 Ⅶ]
    (상기 식에서, R 및 R1은 제 1항 내지 제 4항에 주어진 의미를 가진다)
    을 생성하고,
    단계 2)에서, 상기한 바와 같은 화학식 Ⅶ의 화합물을 화학식 Ⅵ의 화합물:
    [화학식 Ⅵ]
    (상기 식에서, R2및 R3또는 NR2R3는 제 1항 내지 제 4항에 주어진 의미를 가진다)
    과 반응시켜 화학식 Ⅷ의 화합물:
    [화학식 Ⅷ]
    (상기 식에서, R, R1, R2, R3및 NR2R3는 제 1항 내지 제 4항에 주어진 의미를 가진다)
    을 생성하고
    단계 3)에서, 상기한 바와 같은 화학식 Ⅷ의 화합물을 화학식 Ⅲ의 화합물:
    [화학식 Ⅲ]
    (상기 식에서, R4는 제 1항 내지 제 4항에 주어진 의미를 가지고 s는 0 또는 1이다)
    과 반응시키거나,
    또는
    d) 예를 들어,
    - 니트로기, 술포닐기 또는 술폭실기를 환원시킴,
    - OH기를 에스테르화하거나 OA기를 에테르 분해시킴,
    - 일차 또는 이차 아미노기를 알킬화함,
    - CN기를 부분적으로 또는 완전히 가수분해시킴,
    - 에스테르기를 분해하거나 카르복실산 라디칼을 에스테르화함,
    - 아릴 브로마이드, 아릴 요오다이드, 헤테로아릴 브로마이드 또는 헤테로아릴요오다이드를 반응시켜 보론산으로 스즈키 커플링(Suzuki coupling)에 의해 대응하는 커플링 생성물을 생성함,
    - 요오도퀴나졸린 또는 브로모퀴나졸린을 반응시켜 아릴트리부틸틴을 사용한 스틸 커플링(Stille coupling)에 의해 대응하는 커플링 생성물을 생성함,
    - 요오도퀴나졸린 또는 브로모퀴나졸린을 반응시켜 아크릴레이트를 사용한 헥 커플링(Heck coupling)에 의해 대응하는 커플링 생성물을 생성함,
    - 또는 친핵성 또는 친전자성 치환을 수행함
    으로써, 라디칼 R, R1, R2, R3및/또는 R4를 다른 라디칼 R, R1, R2, R3및/또는 R4로 전환하거나,
    및/또는 화학식 I의 염기 또는 산을 이의 염 또는 용매화물 중 하나로 전환하는 것을 특징으로 하는,
    화학식 I의 신규 화합물:
    [화학식 I]
    (상기 식에서, R, R1, R2, R3, R4및 Y는 제 1항 내지 제 4항에 주어진 의미를 가진다)
    및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 제조 방법.
  8. 약제학적 활성 화합물로서의 제 2항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  9. 당단백질 IbⅨ 길항제로서의 제 8항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  10. 혈전성 장애 및 이로부터 유래한 후유증의 치료를 위한 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 당단백질 IbⅨ 길항제로서의 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  11. 제 10항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 중 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 생리학적 제제.
  12. 혈전성 장애 및 이로부터 유래한 후유증의 치료용 약제학적 제제의 제조 또는 항-부착성 물질로서의 사용을 위한, 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 다른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도.
  13. 혈전성 장애, 또한 예를 들어, 심근경색, 동맥경화증, 협심증, 급성 관상동맥혈전 증후군, 말초 순환 장애, 졸중, 일시적 허혈성 발작, 혈관성형수술/스텐트 이식 후의 재폐색/재발협착증과 같은 후유증의 예방 및/또는 치료용과 같은 질병 치료용 약제학적 제제의 제조를 위한 및 임플란트, 카테터 또는 심장 페이스메이커용 항-부착성 물질로서의 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 다른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도.
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