CN102146076B - 苯胺喹唑啉衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种式I的苯胺喹唑啉衍生物及其制备方法和它们治疗肿瘤的用途。本发明提供的苯胺喹唑啉衍生物或其盐制备工艺简单,重现性好;抗癌活性试验研究结果表明,此类化合物对人表皮癌细胞、人宫颈癌细胞、人低分化胃腺癌细胞、人乳腺癌细胞的增殖都具有明显的抑制作用,大部分化合物的效果要好于阳性对照药吉非替尼,而且本发明化合物对人乳腺癌细胞的增值抑制作用均明显好于吉非替尼。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型的苯胺喹唑啉衍生物及其制备方法和它们治疗肿瘤的用途。
背景技术
近年来,癌症已成为人类致命的疾病之一,化疗是抑制肿瘤生长和癌细胞扩散、使肿瘤消退的重要手段。多数传统的化疗药物在直接杀死癌细胞的同时也杀伤正常细胞,毒副作用强。为了提高对癌细胞作用的选择性,人们已在研究选择性地针对肿瘤细胞发生作用的抗癌药物。
酪氨酸激酶是一个重要的药物靶点,酪氨酸激酶的过度表达可以导致恶性肿瘤。因此,抑制酪氨酸激酶活性,阻断其活化的信号传导路径成为治疗肿瘤的新途径。人们已经发现了许多小分子表皮生长因子(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂,如黄酮和异黄酮类、喹唑啉类、硫代肉桂酰胺类、吡咯或吡唑并嘧啶类、喹啉类、吡啶并嘧啶和嘧啶并嘧啶类等化合物。其中喹唑啉类化合物是研究最多的抑制EGFR活性较高的一类化合物。已用于临床的Iressa和Tarceva都是喹唑啉衍生物。喹唑啉类化合物因其与ATP有相似的结合能力而成为EGFR激酶拮抗剂的首选(Klohs WD.Curr.Opin.Oncol,1997,9:562-568)。另外,EP0566226,WO9961428,WO0051587,WO0375947,WO0132651,WO9633980,WO9630347等专利所报道的抗肿瘤药物几乎都具有4-苯胺基喹唑啉的结构特征,可见,4-苯胺基喹唑啉类衍生物是一种很有效的酪氨酸激酶抑制剂。
另外,分子结构中含有喹唑啉母核的化合物还具有抗疟和抗艾滋病病毒 (HIV)活性;还可用于治疗良性前列腺增生和肥大;也可预防动脉粥样硬化和冠心病。
本发明人经过长期试验研究,发现了一类抗肿瘤活性良好的新型喹唑啉类化合物,并基于该发现完成本发明。
发明内容
本发明一方面提供一种通式I的苯胺喹唑啉衍生物或其盐:
式I
其中R1、R2、R3、R4各自独立地选自氢、溴、氟、氯、羟基、取代或非取代的烷基或烷氧基,取代基选自烷氧基;R1、R2、R3、R4各自独立地优选为氢、溴、氟、氯、羟基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、4-甲氧基丁氧基、2-乙氧基乙氧基、3-乙氧基丙氧基等;R1、R2、R3、R4各自独立地更优选为氢、溴、氟、氯、羟基、甲氧基。
R5选自取代或非取代的五元或六元芳基或含有一个O、N或S的杂芳基,取代基选自卤素、羟基、烷氧基、胺基、氰基、烷基、烷烯基、烷炔基;R5优选取代或非取代的六元芳基或含有一个O、N或S的五元杂芳基,可以列举苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基,取代基优选卤素、羟基、烷氧基、胺基、氰基、烷基、烷烯基、烷炔基;R5最优选苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、 3-溴苯基、3-羟基苯基、3-溴-4-羟基苯基、3,5-二溴-4-羟基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、4-N,N-二甲胺基苯基、3-氰基苯基、3-甲基苯基、2-氟-4-溴苯基、、3-烯基苯基、3-炔基苯基、4-氰基-2-氟苯基、3-羟基-4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基等;R5尤其优选苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、呋喃基。
式I的化合物或其盐优选下列化合物或其盐,其中:R1、R2、R3、R4各自独立地为氢、溴、氟、氯、羟基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、4-甲氧基丁氧基、2-乙氧基乙氧基、3-乙氧基丙氧基等;R5优选取代或非取代的苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基,取代基选自卤素、羟基、烷氧基、胺基、氰基、烷基、烷烯基、烷炔基。
式I化合物或其盐优选下列化合物或其盐,其中:R1、R2、R3、R4各自独立地为氢、溴、氟、氯、羟基、甲氧基;R5选自苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、呋喃基。
本发明提供的苯胺喹唑啉衍生物或其盐的具体结构举例如下,但不限于下列化合物或其盐:
化合物A:4-[4-((E)-3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)]苯胺基-6-氟喹唑啉
化合物B:4-[4-((E)-3,4-二甲氧基苯乙烯基)]苯胺基-6-氟喹唑啉
化合物C:4-[4-((E)-3,5-二甲氧基苯乙烯基)]苯胺基-6-氟喹唑啉
化合物D:4-[4-((E)-4-甲氧基苯乙烯基)]苯胺基-6-氟喹唑啉
化合物E:4-[4-(E)-苯乙烯基]苯胺基-6-氟喹唑啉
化合物F:4-[4-((E)-2-(2-呋喃基)乙烯基)]苯胺基-6-氟喹唑啉
化合物G:4-[4-((E)-3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)]苯胺基-6,7-二甲氧基喹唑啉
化合物H:4-[4-((E)-3,4-二甲氧基苯乙烯基)]苯胺基-6,7-二甲氧基喹唑啉
化合物I:4-[4-((E)-4-甲氧基苯乙烯基)]苯胺基-6,7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐
化合物J:4-[4-((E)-2-(2-呋喃基)乙烯基)]苯胺基-6,7-二甲氧基喹唑啉
化合物K:4-[4-((E)-3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)]苯胺基-6-溴喹唑啉盐酸盐
化合物L:4-[4-((E)-3,4-二甲氧基苯乙烯基)]苯胺基-6-溴喹唑啉盐酸盐
化合物M:4-[4-((E)-3,5-二甲氧基苯乙烯基)]苯胺基-6-溴喹唑啉盐酸盐
化合物N:4-[4-((E)-4-甲氧基苯乙烯基)]苯胺基-6-溴喹唑啉盐酸盐
化合物O:4-[4-(E)-苯乙烯基]苯胺基-6-溴喹唑啉盐酸盐
化合物P:4-[4-((E)-2-(2-呋喃基)乙烯基)]苯胺基-6-溴喹唑啉盐酸盐
本发明还包括上述化合物的药学上可接受的无机酸或有机酸盐。所述的无机酸包括但不限于盐酸,氢溴酸,硫酸,磷酸等;所述的有机酸包括但不限于甲酸,乙酸,三氟乙酸,枸橼酸,马来酸,酒石酸,富马酸,苯甲酸、乳酸、甲磺酸或4-甲基苯磺酸等。
本发明另一方面提供所述的苯胺喹唑啉衍生物或其盐的制备方法,所述方法的反应通式如下:
其中R1、R2、R3、R4、R5的定义如上所述。
该反应以4-氯喹唑啉的衍生物为原料,经与4-(2-取代)乙烯基苯胺之间的取代反应,合成了式I的目标化合物。
本发明所述的烷基指由碳和氢原子组成的直链或支链的饱和脂肪族原子团, 优选含有1到6个碳原子的烷基,最优选由1到4个碳原子组成的直链或支链的饱和烷基,具体的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等。
本发明所述的烷氧基表示具有进一步的烷基取代基的含氧部分,即-O-烷基基团。具体的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
“胺基”表示具有两个取代基的含氮部分,其中氢或碳原子与氮连接。胺基的具体例子包括但不限于-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC1-3烷基、-N(C1-3烷基)2等。
本发明再一方面提供所述的苯胺喹唑啉衍生物或其盐抑制EGFR活性的用途,治疗肿瘤的用途,所述肿瘤选自人表皮癌、宫颈癌、肾癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、结直肠癌、膀胱癌、肺癌、头颈癌、卵巢癌、前列腺癌、生殖泌尿道癌、黑素瘤、鳞状细胞癌、星形细胞癌、Kaposi肉瘤、成胶质细胞癌。
本发明再一方面提供一种治疗肿瘤的药物组合物,所述组合物含有所述式I的苯胺喹唑啉衍生物或其盐和药学上可接受的辅料。
药用组合物的形式可以是通过口服给药的,例如片剂或胶囊剂,通过非肠道注射的(如静脉内、皮下、肌肉内、血管内或输注)灭菌溶液,悬浮液或乳浊液,通过局部给药的如软膏剂或霜剂,或通过肠道给药的如栓剂等。通常,可采用常规方法,利用常规赋形剂来制备上述组合物。
本发明提供的式I的苯胺喹唑啉衍生物或其盐制备工艺简单,重现性好;抗癌活性试验研究结果表明,此类化合物对人宫颈癌细胞、人肝癌癌细胞、人乳腺癌细胞的增殖都具有明显的抑制作用,大部分化合物的效果要好于阳性对照药吉非替尼,而且本发明化合物对人乳腺癌细胞的增值抑制作用明显好于吉非替尼。
具体实施方式
下面以具体实施例对本发明作进一步详细说明,但本发明内容不限于这些实施例。
本发明实施例中所用的原料4-氯喹唑啉的衍生物(1)可以从市场上买到,或者按照文献“6-氟-4-(N-芳基)胺基喹唑啉类化合物的微波合成及生物活性研究”(张培权等,有机化学,2006,26(9):1275-1278);或“4-(4’-羟基苯基)氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉的合成”(张洋,马玉卓,刘鹰翔.化学试剂,2007,29(2),109-110)中报道的方法合成。4-(2-取代)乙烯基苯胺(2)可以从市场上买到,或者按照参考文献中国发明专利CN200810154963.1,或“白藜芦醇类似物的合成研究”(赖宜天,张喜全,郭键,李宝林.,化学试剂,2007,29(5):257-259,262)中报道的方法合成,其它所用试剂均为分析纯。化合物结构确定所用的核磁共振仪为Bruker Avance 300超导核磁共振仪,TMS作为内标;红外光谱采用Nicolet170SX FT-IR红外光谱仪测定;熔点采用WRS-113数字熔点测定仪测定(熔点未进行校正);元素分析在Vario EL III元素分析仪(德国元素分析系统公司)上进行测定;质谱用Bruker Esquire 3000plus质谱仪测定。
实施例1:化合物A的制备
在50mL三口瓶中依次加入6-氟-4-氯喹唑啉(0.11g,0.58mmol),(E)-3,4,5-三甲氧基-4′-胺基二苯乙烯(0.17g,0.58mmol)和无水乙醇(20mL)。加热回流1h,冷却,过滤得亮黄色固体。将得到的固体用乙醇和三乙胺的混合溶剂洗涤直到杂质消失为止,再用水反复洗涤,抽滤,得到亮黄色固体0.19g,即目标化合物,产率76%。m.p.:255.0-255.2℃;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:3.71(s,3H,OCH3),3.87(s,6H,2OCH3),6.94(s,2H),7.17-7.29(m,2H),7.62-7.95(m,6H),8.46(d,1H),8.65(s,1H),9.79(s,1H,NH);
IR vmax(KBr)cm-1:3618,3333,2991,2935,1634,1609,1577,1507,1422,1343,1243,1127,1006,970(trans,CH=CH);
元素分析(%):C25H22FN3O3,实测值(计算值):C,69.74(69.59);H,5.41(5.14);N,9.51(9.74)。
实施例2:化合物B的制备
在50mL三口瓶中依次加入6-氟-4-氯喹唑啉(0.16g,0.87mmol),(E)-3,4-二甲氧基-4′-胺基二苯乙烯(0.22g 0.87mmol)和无水乙醇(30mL)。加热回流2h,冷却,过滤得黄色固体。将得到的固体用乙醇和三乙胺的混合溶剂洗涤直到杂质消失为止,再用水反复洗涤,抽滤,得到浅黄色固体0.23g,即目标化合物,产率66%。m.p.:265.5-267.1℃;
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:3.78(s,3H,OCH3),3.84(s,3H,OCH3),6.94-7.25(m,5H),7.61(d,2H),7.78-7.9(m,4H),8.46(d,1H),8.63(s,1H),9.77(s,1H,NH);
IR vmax(KBr)cm-1:3351(NH),3051,2933,2835,1630,1600,1522,1419,1280,1237,1140,1024,951(trans,CH=CH);
元素分析(%):C24H20FN3O2,实测值(计算值):C,71.44(71.81),H,5.10(5.02),N,10.33(10.47)。
实施例3:化合物C的制备
在50mL三口瓶中加入6-氟-4-氯喹唑啉(0.91g,5.0mmol),(E)-3,5-二甲氧基-4′-胺基二苯乙烯(1.28g,5.0mmol)和异丙醇(35mL)。加热回流4h,加入1.0mL三乙胺,继续搅拌0.5h,蒸干后加10mL水,搅拌,过滤。将所得固体进行硅胶柱色谱分离(乙酸乙酯∶石油醚=1∶2,V/V),得浅黄色固体1.15g,产率57%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:3.80(s,6H,2OCH3),6.42(s,1H),6.79(s,2H),7.12-7.32(dd,2H,J=16.2),7.65-7.94(m,5H),8.10(s,1H),8.46(br s,1H),8.65(s,1H),9.79(s,1H,NH);
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ:55.69,100.24,104.85,107.73,110.77,122.55,123.06,127.20,127.87,129.05,131.23,132.91,139.13,139.77,145.29,147.35,154.44,157.77,161.17。
实施例4:化合物D的制备
在50mL三口瓶中依次加入6-氟-4-氯喹唑啉(0.27g,1.45mmol),(E)-4-甲氧基-4′-胺基二苯乙烯(0.32g,1.45mmol)和异丙醇(40mL)。加热回流4h,冷却,过滤得橙黄色固体。将得到的固体溶于甲醇和三乙胺的混合溶剂中,加水后,有沉淀生成,抽滤,得米黄色固体。用丙酮重结晶,即得目标化合物0.34g,产率64%。m.p.:256.1-257.1℃;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:3.79(s,3H,-OCH3),6.97-7.14(m,4H),7.53-7.89(m,8H),8.45(d,1H),8.63(s,1H),9.74(s,1H,NH);
IRvmax(KBr)cm-1:3291(NH),3186,3031,2830,1606,1573,1514,1422,1253,1206,1178,1032,968(trans,CH=CH);
元素分析(%):C23H18FN3O,实测值(计算值):C,74.26(74.38),H,4.58(4.88),N, 11.13(11.31)。
实施例5:化合物E的制备
在50mL三口瓶中加入6-氟-4-氯喹唑啉(0.91g,5.0mmol),(E)-4-胺基二苯乙烯(0.98g,5.0mmol)和异丙醇(35mL)。加热回流6h,冷却,过滤,滤饼用异丙醇洗涤三次,得黄色固体。对此固体进行硅胶柱色谱分离(石油醚∶乙酸乙酯=2∶1,V/V),得目标产物0.94g,产率55%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.24(m,3H),7.39(m,2H),7.59-7.67(m,4H),7.76-7.82(m,2H),7.93(m,2H),8.48(d,J=18Hz,1H),8.64(s,1H),9.78(s,1H,NH);
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ:161.57,158.33,157.78,154.46,147.34,139.06,137.70,133.00,131.23,129.17,128.53,127.79,127.15,126.79,123.09,122.56,108.04,107.73。
实施例6:化合物F的制备
在50mL三口瓶中依次加入6-氟-4-氯喹唑啉(0.16g,0.87mmol),(E)-2-(4-胺基苯乙烯基)呋喃(0.16g,0.87mmol)和无水乙醇(30mL)。加热回流1h,冷却,过滤得橙红色固体。将得到的固体溶于乙醇和三乙胺的混合溶剂中,加水,得到土黄色固体,抽滤,将此固体经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶石油醚=1∶1,V/V),即得目标化合物0.20g,产率68%。m.p.:237.9-238.7℃;
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:6.56(s,2H),7.02(d,1H,J=18Hz,-CH=CH-), 7.08(d,1H,J=18Hz,-CH=CH-),7.59-7.93(m,7H),8.45(d,1H),8.63(s,1H),9.77(s,1H,NH);
IR vmax(KBr)cm-1:3278(NH),3027,2921,1606,1572,1527,1510,1423,1359,1204,1012,946(trans,CH=CH);
元素分析(%):C20H14FN3O,实测值(计算值):C,72.46(72.50),H,4.24(4.26),N,12.69(12.68)。
实施例7:化合物G的制备
在50mL三口瓶中加入4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(0.79g,3.74mmol),(E)-3,4,5-三甲氧基-4′-胺基二苯乙烯(1.07g,3.74mmol)和异丙醇(30mL),加热回流2.5h,冷却,过滤得黄色固体。将得到的固体溶于乙醇和三乙胺的混合溶剂中,加水,有浅黄色固体析出。用乙醇和DMF的混合溶剂重结晶得淡黄色目标化合物固体0.96g,产率54%。m.p.:243.6-245.1℃;
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:3.68(s,3H,-OCH3),3.84(s,6H,2OCH3),3.94(s,3H,OCH3),3.98(s,3H,OCH3),6.93(s,2H),7.16-7.26(m,3H),7.63(d,2H),7.86(t,3H),8.50(s,1H),9.54(s,1H,NH);
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ:55.79,55.89,56.22,60.06,101.89,103.76,107.18,108.98,122.07,126.43,127.18,127.50,132.12,133.00,137.20,138.94,146.96,148.92,152.79,153.06,154.25,156.10;IR vmax(KBr)cm-1:3605(NH),3310,3003,2932,1622,1580,1515,1420,1332,1241,1126,1002(trans,CH=CH);
元素分析(%):C27H27N3O5,实测值(计算值):C,68.21(68.48);H,5.75(5.75);N,8.51(8.87)。
实施例8:化合物H的制备
在50mL三口瓶中加入4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(0.39g,1.85mmol),(E)-3,4-二甲氧基-4′-胺基二苯乙烯(0.47g,1.85mmol)和异丙醇(22mL),加热回流3h,冷却,过滤得橙黄色固体。将得到的固体溶于乙醇和三乙胺的混合溶剂中,加水析出固体,抽滤得乳白色滤饼。用乙醇和DMF的混合溶剂重结晶后,即得目标化合物0.42g,产率51%。m.p.:249.6-249.8℃;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:3.87(s,3H,OCH3),3.91(s,3H,OCH3),3.96(s,3H,OCH3),4.05(s,3H,OCH3),6.76-7.12(m,6H),7.53(d,3H),7.73(d,2H),8.63(s,1H);
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:55.42,55.468,55.75,55.85,98.97,107.27,108.43,108.56,110.92,119.34,121.58,121.97,125.72,126.42,127.34,130.12,133.30,137.21,148.75,149.14,152.91,154.41,155.72;IR vmax(KBr)cm-1:3397(NH),3010,2981,2932,2833,1622,1600,1572,1514,1417,1389,1243,1137,1024,990,959(trans,CH=CH);
元素分析(%):C26H25N3O4,实测值(计算值):C,69.53(70.41);H,5.35(5.68);N,9.45(9.47)。
实施例9:化合物I的制备
在50mL三口瓶中加入4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(0.31g,1.48mmol),(E)- 4-甲氧基-4′-胺基二苯乙烯(0.33g,1.48mmol)和异丙醇(17mL),加热回流2.5h,冷却,过滤得橙红色固体。将此固体经硅胶制备薄层色谱纯化(展开剂:乙酸乙酯)得米黄色固体目标化合物0.33g,产率49%。m.p.:231.9-232.5℃;
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:3.78(s,3H,-OCH3),3.94(s,3H,-OCH3),3.97(s,3H,-OCH3),6.94-7.23(m,5H),7.57(q,4H),7.85(t,3H),8.48(s,1H),9.52(s,1H,NH);
IR vmax(KBr)cm-1:3281(NH),3068,2928,2835,2361,1625,1602,1579,1515,1420,1393,1245,1175,1034,994,966(trans,CH=CH);
元素分析(%):C25H24ClN3O3,实测值(计算值):C,66.84(66.74);H,5.22(5.38);N,8.99(9.34)。
实施例10:化合物J的制备
在50mL三口瓶中加入4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(0.53g,2.5mmol),(E)-2-(4-胺基苯乙烯基)呋喃(0.46g,2.5mmol)和异丙醇(30mL),加热回流2.5h,冷却,过滤得橙红色固体。将得到的固体溶于甲醇和三乙胺的混合溶剂中,得澄清透明溶液。加水析出沉淀,抽滤得棕黄色固体。用乙醇重结晶,得红褐色固体目标化合物0.43g,产率46%。m.p.:235.9-236.3℃;
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:3.94(s,3H,OCH3),3.97(s,3H,OCH3),6.53(s,2H),7.01(d,1H,J=16.2Hz,-CH=CH-),7.12(d,1H,J=16.2Hz,-CH=CH-),7.20(s,1H),7.58-7.68(m,3H),7.85(d,3H),8.49(s,1H),9.53(s,1H,NH);
IR vmax(KBr)cm-1:3422(NH),2962,1628,1572,1512,1418,1389,1241,1141,1066,992,956(trans,CH=CH);
元素分析(%):C22H19N3O3,实测值(计算值):C,70.38(70.76);H,4.81(5.13);N,10.79(11.25)。
实施例11:化合物K的制备
称6-溴-4-氯喹唑啉(0.61g,2.5mmol),(E)-3,4,5-三甲氧基-4′-胺基二苯乙烯(0.71g,2.5mmol)和异丙醇(30mL)置于50mL三口瓶中,加热回流,2h,冷却,抽滤,将得到的橙黄色固体用DMF洗涤多次,得目标产物0.87g,产率66%。m.p.:288.9-289.2℃;
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:3.68(s,3H,OCH3),3.84(s,6H,2OCH3),6.93(s,2H),7.18(d,1H,J=18.0Hz,-CH=CH-),7.21(d,1H,J=18.0Hz,-CH=CH-),7.63(d,2H),7.75(d,1H,J=9.0Hz),7.94(d,2H),7.99(d,1H,J=9.0Hz),8.67(s,1H),8.90(s,1H),9.94(s,1H,NH);
IR vmax(KBr)cm-1:3345(NH),3003,2942,2830,2593,1661,1567,1517,1415,1331,1234,1125,1004,954(trans,CH=CH);
元素分析(%):C25H23BrClN3O3,实测值(计算值):C,56.38(56.78);H,4.62(4.38);N,8.10(7.95)。
实施例12:化合物L的制备
称取6-溴-4-氯喹唑啉(0.61g,2.5mmol),(E)-3,4-二甲氧基-4′-胺基二苯乙烯(0.64g,2.5mmol)和异丙醇(30mL)于50mL三口瓶中,回流约3h,冷却,抽 滤得到的橙色固体,用DMF重结晶,得黄色固体0.62g,产率50%。m.p.:263.9-264.4℃;
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:3.81(s,3H,OCH3),4.04(s,3H,OCH3),6.96(d,1H,J=9.0Hz),7.11(d,1H,J=9.0Hz),7.20(m,2H,-CH=CH-),7.26(s,1H),7.66(d,2H),7.80-7.86(m,3H),8.18(d,1H),8.87(s,1H),9.10(s,1H),11.12(s,1H,NH);
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ:56.03,109.77,112.35,115.96,120.53,121.00,124.237,124.49,126.03,126.82,127.29,129.16,130.44,135.80,136.43,138.68,140.75,149.35,149.48,152.48,158.48;
IRvmax(KBr)cm-1:3433(NH),3066,2999,2826,2580,1611,1561,1518,1441,1373,1266,1143,1022,959(trans,CH=CH);
元素分析(%):C24H21BrClN3O2,实测值(计算值):C,57.73(57.79);H,4.20(4.24);N,8.42(8.42)。
实施例13:化合物M的制备
称取6-溴-4-氯喹唑啉(0.81g,3.6mmol),(E)-3,5-二甲氧基-4′-胺基二苯乙烯(0.92g,3.6mmol)和异丙醇(25mL)于50mL烧瓶中,回流约7h,冷却,抽滤得到的橙黄色固体。将该固体进行硅胶柱色谱分离纯化(乙酸乙酯∶石油醚=1∶2,V/V),得黄色固体0.97g,产率54%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:3.80(s,6H,2OCH3),6.42(s,1H),6.79(s,2H),7.12-7.31(AB,J=16.5Hz,2H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.76(d,J=8.7Hz,1H),7.92-8.01(m,3H),8.67(s,1H),8.90(s,1H),9.93(s,1H, NH);
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ:55.69,100.24,104.84,117.05,119.29,122.59,125.89,127.17,127.91,129.03,130.56,132.98,136.48,139.04,139.74,149.10,155.34,157.08,161.16。
实施例14:化合物M的制备
称6-溴-4-氯喹唑啉(0.29g,1.2mmol),(E)-4-甲氧基-4′-胺基二苯乙烯(0.27g,1.2mmol)和异丙醇(15mL)于50mL三口瓶中,回流2h,冷却,抽滤得橙红色固体,将其用CHCl3和DMF混合溶剂重结晶,得目标产物0.34g,产率61%。m.p.:289.3-291.5℃;
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:3.78(s,3H,OCH3),6.83-7.33(m,6H),7.58-7.82(m,5H),8.20(d,1H),8.90(s,1H),9.08(s,1H),11.20(s,1H,NH);
IRvmax(KBr)cm-1:3452(NH),3424,3026,2954,1605,1562,1514,1440,1374,1245,1177,1081,1017,959(trans,CH=CH);
元素分析(%):C23H19BrClN3O,实测值(计算值):C,59.59(58.93);H,3.81(4.09);N,8.92(8.96)。
实施例15:化合物O的制备
称6-溴-4-氯喹唑啉(0.88g,3.6mmol),(E)-4-胺基二苯乙烯(0.71g,3.6mmol)和异丙醇(35mL)于50mL三口瓶中,加热回流2h,冷却,抽滤得橙红色固体, 用DMF重结晶,得橙黄色固体0.88g,产率56%。m.p.:274.3-275.7℃;
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.18-7.42(m,5H),7.63(d,2H),7.72(d,2H),7.82(d,2H),7.94(d,1H),8.24(d,1H),8.96(s,1H),9.28(s,1H),11.70(s,1H,NH);
IRvmax(KBr)cm-1:3469(NH),3291,3022,2844,2360,1613,1560,1518,1417,1373,1238,1181,1081,965(trans,CH=CH);
元素分析(%):C22H17BrClN3,实测值(计算值):C,60.38(60.22);H,3.87(3.91);N,9.55(9.58)。
实施例16:化合物P的制备
称取6-溴-4-氯喹唑啉(0.61g,2.5mmol),(E)-2-(4-胺基苯乙烯基)呋喃(0.46g,2.5mmol)和异丙醇(30mL)于50mL三口瓶中,加热回流5.5h,冷却,抽滤得橙红色固体,用CHCl3和DMF混合溶剂重结晶,得目标产物0.68g,产率63%。m.p.:227.6-227.7℃;
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:6.56(s,2H),7.01(d,1H,J=16.3Hz,-CH=CH-),7.12(d,1H,J=16.3Hz,-CH=CH-),7.63(d,2H,J=9.0Hz),7.70(s,1H),7.77(d,1H,J=9.0Hz),7.86(d,2H,J=9.0Hz),8.09(d,1H,J=9.0Hz),8.77(s,1H),8.98(s,1H),10.49(s,1H,NH);
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ:109.61,112.53,116.45,116.70,120.13,123.53,126.34,126.39,126.97,127.62,133.73,137.51,137.85,143.31,145.16,153.19,153.98,157.70;
IR vmax(KBr)cm-1:3289(NH),3023,1609,1561,1520,1413,1311,1246,1192,1013,960(trans,CH=CH);
元素分析(%):C20H15BrClN3O,实测值(计算值):C,56.34(56.03);H,3.51(3.53);N,9.94(9.80)。
实施例17:抗癌活性试验
1.受试化合物按照以上实施例的方法制备
2.受试细胞株
人宫颈癌细胞:Hela
人肝癌癌细胞SMMC-7721
人乳腺癌细胞MDA-MB-231
3.实验方法
3.1取处于指数生长期,状态良好的细胞一瓶,加入0.25%胰蛋白酶消化液,消化使贴壁细胞脱落,计数2×104个/mL,制成细胞悬液。
3.2取细胞悬液接种于96孔板上,180μL/孔,置恒温CO2培养箱中培养24小时。
3.3换液,加入受试药物,20μL/孔,再加入含10%血清培养液80ul,培养48小时。
3.4将MTT加入96孔板中,20μL/孔,培养箱中反应4小时。
3.5吸去上清液,加入DMSO,150μL/孔,平板摇床上振摇5分钟。
3.6用酶联免疫检测仪在波长为490nm处测定每孔的吸光值(OD值),并计算细胞抑制率与IC50。以相应溶媒作阴性对照,以Gefitinib为阳性对照。
4.实验结果
表1.受试化合物抑制肿瘤细胞增殖的IC50(μM)
实验数据表明,受试化合物对所用肿瘤细胞株的增殖都具有明显的抑制作用,大部分化合物的效果要好于阳性对照药吉非替尼,而且本发明化合物对人乳腺癌细胞的增值抑制作用均明显好于吉非替尼。
Claims (7)
2.权利要求1所述的苯胺喹唑啉衍生物或其盐,其中:
R1、R2、R3、R4各自独立地为氢、溴、氟、氯、羟基、甲氧基;R5选自苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、呋喃基。
3.权利要求2所述的苯胺喹唑啉衍生物或其盐,选自下列化合物或其盐:
化合物A:4-[4-((E)-3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)]苯胺基-6-氟喹唑啉
化合物B:4-[4-((E)-3,4-二甲氧基苯乙烯基)]苯胺基-6-氟喹唑啉
化合物C:4-[4-((E)-3,5-二甲氧基苯乙烯基)]苯胺基-6-氟喹唑啉
化合物D:4-[4-((E)-4-甲氧基苯乙烯基)]苯胺基-6-氟喹唑啉
化合物E:4-[4-(E)-苯乙烯基]苯胺基-6-氟喹唑啉
化合物F:4-[4-((E)-2-(2-呋喃基)乙烯基)]苯胺基-6-氟喹唑啉
化合物G:4-[4-((E)-3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)]苯胺基-6,7-二甲氧基喹唑啉
化合物H:4-[4-((E)-3,4-二甲氧基苯乙烯基)]苯胺基-6,7-二甲氧基喹唑啉
化合物I:4-[4-((E)-4-甲氧基苯乙烯基)]苯胺基-6,7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐
化合物J:4-[4-((E)-2-(2-呋喃基)乙烯基)]苯胺基-6,7-二甲氧基喹唑啉
化合物K:4-[4-((E)-3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)]苯胺基-6-溴喹唑啉盐酸盐
化合物L:4-[4-((E)-3,4-二甲氧基苯乙烯基)]苯胺基-6-溴喹唑啉盐酸盐
化合物M:4-[4-((E)-3,5-二甲氧基苯乙烯基)]苯胺基-6-溴喹唑啉盐酸盐
化合物N:4-[4-((E)-4-甲氧基苯乙烯基)]苯胺基-6-溴喹唑啉盐酸盐
化合物O:4-[4-(E)-苯乙烯基]苯胺基-6-溴喹唑啉盐酸盐
化合物P:4-[4-((E)-2-(2-呋喃基)乙烯基)]苯胺基-6-溴喹唑啉盐酸盐
5.权利要求1-3中任一项所述的苯胺喹唑啉衍生物或其盐在制备治疗肿瘤的药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途,其中所述的肿瘤选自人表皮癌、宫颈癌、肾癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、结直肠癌、膀胱癌、肺癌、头颈癌、卵巢癌、前列腺癌、生殖泌尿道癌、黑素瘤、鳞状细胞癌、星形细胞癌、Kaposi肉瘤、成胶质细胞癌。
7.一种治疗肿瘤的药物组合物,其含有权利要求1-3中任一项所述的苯胺喹唑啉衍生物或其盐和药学上可接受的辅料。
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