KR20060123414A - 신규한 ｍ3 무스카린성 아세틸콜린 수용체 길항제 - Google Patents

신규한 ｍ3 무스카린성 아세틸콜린 수용체 길항제 Download PDF

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KR20060123414A
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웨이 푸
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Abstract

본 발명은 무스카린성 아세틸콜린 수용체 길항제 및 이의 사용 방법을 제공한다.
시클릭 4급 암모늄 염, M3 무스카린성 아세틸콜린 수용체 길항제, 흡입, 작용 지속 기간

Description

신규한 Ｍ3 무스카린성 아세틸콜린 수용체 길항제 {NOVEL M3 MUSCARINIC ACETYLCHOLINE RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 신규한 시클릭 4급 암모늄 염의 유도체, 제약 조성물, 이의 제조 방법, 및 M3 무스카린성 아세틸콜린 수용체 매개 질환 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
말초 및 중추 신경계의 콜린성 뉴런으로부터 방출되는 아세틸콜린은 2가지 주요 부류의 아세틸콜린 수용체 - 니코틴성 및 무스카린성 아세틸콜린 수용체와의 상호작용을 통해 많은 상이한 생물학적 과정에 영향을 미친다. 무스카린성 아세틸콜린 수용체 (mAChR)는 7개의 막횡단 도메인을 갖는 G-단백질 커플링 수용체의 상족에 속한다. M1 내지 M5로 불리는 5개의 mAChR 아형이 존재하고, 각각은 별개의 유전자의 생성물이다. 이들 5개의 아형 각각은 독특한 약리학적 특성을 나타낸다. 무스카린성 아세틸콜린 수용체는 척추동물의 기관에 광범위하게 분포되어 있고, 이들 수용체는 억제 및 흥분 작용 둘 다를 매개할 수 있다. 예를 들어, 기도, 방광 및 위장관에서 발견되는 평활근에서, M3 mAChR은 수축성 반응을 매개한다. 검토를 위해, 문헌 [Brown 1989 247 /id]를 참조한다.
무스카린성 아세틸콜린 수용체 기능장애는 다양한 병태생리학적 상태에서 주목되고 있다. 예를 들어, 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)에서는 염증성 상태가 폐 평활근을 채운 부교감 신경 상에서의 억제성 M2 무스카린성 아세틸콜린 자가수용체 기능의 상실을 유도하여, 미주 신경 자극 후에 아세틸콜린 방출의 증가를 유발한다. 상기 mAChR 기능장애는 M3 mAChR의 증가된 자극에 의해 매개되는 기도 반응항진을 야기한다 (문헌 [Costello, Evans, et al. 1999 72 /id], [Minette, Lammers, et al. 1989 248 /id] 참조). 유사하게, 염증성 장 질환 (IBD)에서 위장관 염증은 M3 mAChR-매개 운동항진을 야기한다 (문헌 [Oprins, Meijer, et al. 2000 245 /id] 참조). 또한, 방광 수축항진으로 인한 실금은 M3 mAChR의 증가된 자극을 통해 매개되는 것으로 입증되어 있다 (문헌 [Hegde & Eglen 1999 251 /id] 참조). 따라서 아형-선택적 mAChR 길항제의 확인은 상기 mAChR-매개 질환의 치료법으로서 유용할 수 있다.
다양한 질환 상태의 치료를 위한 항-무스카린성 수용체 요법의 용도를 뒷받침하는 많은 증거에도 불구하고, 임상에서는 비교적 적은 항-무스카린성 화합물이 사용되고 있다. 따라서, M3 mAChR에서의 차단을 유발할 수 있는 신규한 화합물이 여전히 요구되고 있다. M3 mAChR의 자극의 증가와 관련된 증상, 예컨대, 천식, COPD, IBD 및 요실금은 mAChR 결합의 억제제인 화합물에 의해 이익을 얻을 것이다.
[발명의 요약]
본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112006047261808-PCT00001
상기 식에서,
n은 0 또는 1이고;
X가 질소 또는 산소인 경우, Y는 존재하지 않고;
Y가 질소 또는 산소인 경우, X는 존재하지 않고;
T는 술포닐기 (SO2) 또는 카르보닐기 (CO)이고;
T가 CO인 경우, X는 산소 또는 질소이고;
Z-는 할로, CF3COO-, 메실레이트, 토실레이트, 또는 임의의 다른 제약상 허용되는 반대 이온으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 C1-C8 분지형 또는 비분지형 알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬 저급 알킬, C3-C8 알케닐, 비치환 또는 치환된 페닐, 또는 비치환 또는 치환된 페닐 C1-C3 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, 치환되는 경우에, 상기 기는 C1-C8 알콕시, 할로, 히드록시, 아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C8 분지형 또는 비분지형 알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬 저급 알킬, 페닐 및 페 닐 C1-C3 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼로 치환되고;
R2는 C1-C8 분지형 또는 비분지형 알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬 저급 알킬, 비치환 또는 치환된 페닐, 또는 비치환 또는 치환된 페닐 C1-C3 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, 치환되는 경우에, 상기 기는 C1-C8 알콕시, 할로, 히드록시, 아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C8 분지형 또는 비분지형 알킬, C3-C8 시클로알킬 및 C3-C8 시클로알킬 저급 알킬 및 헤테로사이클 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼로 치환되고;
R3은 비치환 또는 치환된 페닐, 페닐 C1-C6 저급 알킬, 티오페닐, 티오페닐 C1-C6 저급 알킬, 푸라닐, 푸라닐 C1-C6 저급 알킬, 피리디닐, 피리디닐 C1-C6 저급 알킬, 이미다졸릴, 이미다졸릴 C1-C6 저급 알킬, 나프틸, 나프틸 C1-C6 저급 알킬, 퀴놀리닐, 퀴놀리닐 C1-C6 저급 알킬, 인돌릴, 인돌릴 C1-C6 저급 알킬, 벤조티오페닐, 벤조티오페닐 C1-C6 저급 알킬, 벤조푸라닐, 벤조푸라닐 C1-C6 저급 알킬, 벤조이미다졸릴, 벤조이미다졸릴 C1-C6 저급 알킬, C1-C8 분지형 또는 비분지형 알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬 C1-C6 저급 알킬, 또는 C3-C8 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, 치환되는 경우에, 상기 기는 C1-C8 알콕시, 페녹시, 페닐 C1-C3 알콕시, 할로, 히드록시, 아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 프로필렌디옥시, 부틸렌디옥시, C1-C8 분지형 또는 비분지형 알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬 저급 알킬, 페닐, 페닐 C1-C3 저급 알킬, 티오페닐, 티오페닐 C1-C3 저급 알킬, 푸라닐, 푸라닐 C1-C3 저급 알킬, 피리디닐, 피리디닐 C1-C3 저급 알킬, 나프틸, 나프틸 C1-C3 저급 알킬, 퀴놀리닐, 퀴놀리닐 C1-C3 저급 알킬, 인돌릴, 인돌릴 C1-C3 저급 알킬, 벤조티오페닐, 벤조티오페닐 C1-C3 저급 알킬, 벤조푸라닐, 벤조푸라닐 C1-C3 저급 알킬, COOH, COR6, COOR6, CONHR6, CON(R6)2, COG, NHR6, N(R6)2, G, OCOR6, OCONHR6, NHCOR6, N(R6)COR6, NHCOOR6 및 NHCONHR6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼로 치환되고;
R4는 C1-C8 분지형 또는 비분지형 알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 수화물, 용매화물, 착물 및 전구약물을 포함한다. 전구약물은 생체 내에서 화학식 I에 따른 활성 모약물을 방출하는 임의의 공유결합된 화합물이다. 키랄 중심 또는 다른 형태의 이성질체 중심이 본 발명의 화합물에 존재하는 경우, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 비롯한 모든 형태의 상기 이성질체 또는 이성질체들은 본원에 포함되는 것으로 한다. 키랄 중심을 함유하는 본 발명의 화합물은 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물인 라세미 혼합물로서 사용될 수 있거나, 또는 라세미 혼합물은 익히-공지된 기법을 사용하여 분리될 수 있어 개별 거울상이성질체가 단독으로 사용될 수 있다. 화합물이 불포화 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 경우에, 시스 (Z) 및 트랜스 (E) 이성질체 둘 다 본 발명의 범위 내에 있다. 본원의 화합물이 케토-엔올 호변이성질체와 같은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 경우에, 각각의 호변이성질체 형태는 평형으로 존재하든지 또는 한 형태가 우세하게 존재하든지 본 발명 내에 포함되는 것으로 간주된다.
임의의 한 경우에서 화학식 I 또는 이의 임의의 하위화학식의 임의의 치환체의 의미는 달리 제시하지 않는다면, 임의의 다른 경우에서의 이의 의미 또는 임의의 다른 치환체의 의미와는 독립적이다.
펩티드 및 화학 분야에서 통상적으로 사용되는 약어 및 기호가 본 발명의 화합물을 기술하기 위해 본원에서 사용된다. 일반적으로, 아미노산 약어는 문헌 [Eur . J. Biochem ., 158, 9 (1984)]에 기술된 바와 같은 생화학 명명법에 관한 IUPAC-IUB 공동 위원회 (IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature)를 따른다.
본원에 사용되는 용어 "C1-C8 알킬" 및 "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개 또는 1 내지 8개 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼 둘 다를 포함한다. 상기 용어의 예로는, 비제한적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등이 있다. "저급 알킬"은 C1-C8 알킬과 동일한 의미를 갖는다.
본원에서 "C1-C8 알콕시"는 -O-CH3, -O-CH2CH3과 같은 것, 및 n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜톡시 및 헥속시 등의 직쇄 및 분지쇄 라디칼을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 "C3-C8-시클로알킬"은 치환 및 비치환된 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄 및 시클로헥산 등을 포함하는 것으로 한다.
"할로겐" 또는 "할로"는 F, Cl, Br 및 I를 의미한다.
바람직한 화학식 I의 화합물은
n이 0 또는 1이고;
X가 질소 또는 산소인 경우, Y는 존재하지 않고;
Y가 질소 또는 산소인 경우, X는 존재하지 않고;
T가 술포닐기 SO2 또는 카르보닐기 CO이고;
R1이 C1-C8 분지형 또는 비분지형 알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬 저급 알킬, C3-C8 알케닐, 또는 비치환 또는 치환된 페닐 C1-C3 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, 치환되는 경우에, 상기 기는 C1-C8 알콕시, 할로, 히드록시, 아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C8 분지형 또는 비분지형 알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬 저급 알킬, 페닐 및 페닐 C1-C3 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼로 치환되거나; 또는
R2 및 R3이 -(CH2)j-, 또는 -(CH2)i-페닐-(CH2)i-이고; 여기서, j는 3 내지 8의 정수이고, i는 1 내지 3의 정수이고;
R2가 수소, 히드록시, 아미노, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬 저급 알킬, 페닐, 페닐 C1-C3 저급 알킬, 페닐카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 비치환 또는 치환된 페닐 C1-C6 저급 알킬, 티오페닐 C1-C6 저급 알킬, 푸라닐 C1-C6 저급 알킬, 피리디닐 C1-C6 저급 알킬, 이미다졸릴 C1-C6 저급 알킬, 나프틸 C1-C6 저급 알킬, 퀴놀리닐 C1-C6 저급 알킬, 인돌릴 C1-C6 저급 알킬, 벤조티오페닐 C1-C6 저급 알킬, 벤조푸라닐 C1-C6 저급 알킬, 벤조이미다졸릴 C1-C6 저급 알킬, C1-C8 분지형 또는 비분지형 알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬 C1-C6 저급 알킬, 또는 C3-C8 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, 치환되는 경우에, 상기 기는 C1-C8 알콕시, 페녹시, 페닐 C1-C3 알콕시, 할로, 히드록시, 아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 프로필렌디옥시, 부틸렌디옥시, C1-C8 분지형 또는 비분지형 알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬 저급 알킬, 페닐, 페닐 C1-C3 저급 알킬, 티오페닐, 티오페닐 C1-C3 저급 알킬, 푸라닐, 푸라닐 C1-C3 저급 알킬, 피리디닐, 피리디닐 C1-C3 저급 알킬, 나프틸, 나프틸 C1-C3 저급 알킬, 퀴놀리닐, 퀴놀리닐 C1-C3 저급 알킬, 인돌릴, 인돌릴 C1-C3 저급 알킬, 벤조티오페닐, 벤조티오페닐 C1-C3 저급 알킬, 벤조푸라닐, 벤조푸라닐 C1-C3 저급 알킬, COOH, COR6, COOR6, CONHR6, CON(R6)2, COG, NHR6, N(R6)2, G, OCOR6, OCONHR6, NHCOR6, N(R6)COR6, NHCOOR6 및 NHCONHR6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼로 치환되고;
R4가 C1-C8 분지형 또는 비분지형 알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬 저급 알킬, 또는 페닐 C1-C3 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함한다.
더 바람직한 화합물은
n이 1이고;
X가 질소 또는 산소이며, Y가 존재하지 않고;
T가 술포닐기 SO2이고;
Z-가 I-, Br-, Cl-, F-, CF3COO-, 메실레이트, 토실레이트, 또는 임의의 다른 제약상 허용되는 반대 이온으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4가 C1-C8 분지형 또는 비분지형 알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 비치환 또는 치환된 페닐 C1-C6 저급 알킬, 티오페닐 C1-C6 저급 알킬, 푸라닐 C1-C6 저급 알킬, 피리디닐 C1-C6 저급 알킬, 이미다졸릴 C1-C6 저급 알킬, 나프틸 C1-C6 저급 알킬, 퀴놀리닐 C1-C6 저급 알킬, 인돌릴 C1-C6 저급 알킬, 벤조티오페닐 C1-C6 저급 알킬, 벤조푸라닐 C1-C6 저급 알킬, 벤조이미다졸릴 C1-C6 저급 알킬, C1-C8 분지형 또는 비분지형 알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬 C1-C6 저급 알킬, 또는 C3-C8 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, 치환되는 경우에, 상기 기는 C1-C8 알콕시, 페녹시, 페닐 C1-C3 알콕시, 할로, 히드록시, 아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 프로필렌디옥시, 부틸렌디옥시, C1-C8 분지형 또는 비분지형 알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬 저급 알킬, 페닐, 페닐 C1-C3 저급 알킬, 티오페닐, 티오페닐 C1-C3 저급 알킬, 푸라닐, 푸라닐 C1-C3 저급 알킬, 피리디닐, 피리디닐 C1-C3 저급 알킬, 나프틸, 나프틸 C1-C3 저급 알킬, 퀴놀리닐, 퀴놀리닐 C1-C3 저급 알킬, 인돌릴, 인돌릴 C1-C3 저급 알킬, 벤조티오페닐, 벤조티오페닐 C1-C3 저급 알킬, 벤조푸라닐, 벤조푸라닐 C1-C3 저급 알킬, COOH, COR6, COOR6, CONHR6, CON(R6)2, COG, NHR6, N(R6)2, G, OCOR6 및 NHCOR6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼로 치환되고;
R2가 히드록시, 아미노, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C8 알콕시, C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬 저급 알킬, 페닐, 페닐 C1-C3 저급 알킬, 페닐카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1이 C1-C8 분지형 또는 비분지형 알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬 저급 알킬, 또는 C3-C8 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2가 -(CH2)j-, 또는 -(CH2)i-페닐-(CH2)i-인 화합물이다.
바람직한 화합물은
N-((3S)-1-{[3,4-비스(메틸옥시)페닐]메틸}-1-메틸-3-피페리디늄일)-N-{[(4-{[(2,2,2-트리플루오로에틸)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
N-((3S)-1-{[3,4-비스(메틸옥시)페닐]메틸}-1-메틸-3-피페리디늄일)-N-{[(4-{[(5-메틸-2-티에닐)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
N-((3S)-1-{[3,4-비스(메틸옥시)페닐]메틸}-1-메틸-3-피페리디늄일)-N-{[(4-{[(4-메틸-2-티에닐)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
N-((3S)-1-{[3,4-비스(메틸옥시)페닐]메틸}-1-메틸-3-피페리디늄일)-N-[({4-[(8-퀴놀리닐술포닐)옥시]페닐}아미노)카르보닐]-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
N-((3S)-1-{[3,4-비스(메틸옥시)페닐]메틸}-1-메틸-3-피페리디늄일)-N-({[4-({[3,4-비스(메틸옥시)페닐]술포닐}옥시)페닐]아미노}카르보닐)-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
N-((3S)-1-{[3,4-비스(메틸옥시)페닐]메틸}-1-메틸-3-피페리디늄일)-N-{[(4-{[(2-브로모페닐)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
N-((3S)-1-{[3,4-비스(메틸옥시)페닐]메틸}-1-메틸-3-피페리디늄일)-N-{[(4-{[(4-플루오로페닐)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
N-((3S)-1-{[3,4-비스(메틸옥시)페닐]메틸}-1-메틸-3-피페리디늄일)-N-[({4-[(페닐술포닐)옥시]페닐}아미노)카르보닐]-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
N-((3S)-1-{[3,4-비스(메틸옥시)페닐]메틸}-1-메틸-3-피페리디늄일)-N-{[(4-{[(5-브로모-2-티에닐)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
N-((3S)-1-{[3,4-비스(메틸옥시)페닐]메틸}-1-메틸-3-피페리디늄일)-N-[({4-[(3-티에닐술포닐)옥시]페닐}아미노)카르보닐]-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
N-[(3S)-1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-1-메틸-3-피페리디늄일]-N-{[(4-{[(2,5-디메틸-3-티에닐)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
N-[(3S)-1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-1-메틸-3-피페리디늄일]-N-{[(4-{[(2,2,2-트리플루오로에틸)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
N-[(3S)-1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-1-메틸-3-피페리디늄일]-N-{[(4-{[(5-메틸-2-티에닐)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
N-[(3S)-1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-1-메틸-3-피페리디늄일]-N-{[(4-{[(4-메틸-2-티에닐)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
N-[(3S)-1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-1-메틸-3-피페리디늄일]-N-{[(4-{[(5-클로로-2-티에닐)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
N-[(3S)-1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-1-메틸-3-피페리디늄일]-N-[({4-[(메틸술포닐)옥시]페닐}아미노)카르보닐]-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
N-[(3S)-1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-1-메틸-3-피페리디늄일]-N-[({4-[(프로필술포닐)옥시]페닐}아미노)카르보닐]-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
N-({[4-({[2-(아세틸아미노)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]술포닐}옥시)페닐]아미노}카르보닐)-N-[(3S)-1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-1-메틸-3-피페리디늄일]-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
N-[(3S)-1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-1-메틸-3-피페리디늄일]-N-({[4-({[4-(페닐술포닐)-2-티에닐]술포닐}옥시)페닐]아미노}카르보닐)-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
N-[(3S)-1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-1-메틸-3-피페리디늄일]-N-{[(4-{[(5-클로로-2,1,3-벤족사디아졸-4-일)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
N-[(3S)-1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-1-메틸-3-피페리디늄일]-N-[({4-[(2-나프탈레닐술포닐)옥시]페닐}아미노)카르보닐]-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
N-[(3S)-1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-1-메틸-3-피페리디늄일]-N-{[(4-{[(2,2,2-트리플루오로에틸)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
N-{(3S)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1-메틸-3-피페리디늄일}-N-{[(4-{[(5-메틸-2-티에닐)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
N-{(3S)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1-메틸-3-피페리디늄일}-N-{[(4-{[(4-메틸-2-티에닐)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
N-{[(4-{[(4-시아노페닐)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-N-{(3S)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1-메틸-3-피페리디늄일}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
N-{(3S)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1-메틸-3-피페리디늄일}-N-({[4-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}옥시)페닐]아미노}카르보닐)-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
N-{(3S)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1-메틸-3-피페리디늄일}-N-({[4-({[5-(3-이속사졸릴)-2-티에닐]술포닐}옥시)페닐]아미노}카르보닐)-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
N-{(3S)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1-메틸-3-피페리디늄일}-N-{[(4-{[(3-플루오로페닐)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
N-{(3S)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1-메틸-3-피페리디늄일}-N-{[(4-{[(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
N-{(3S)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1-메틸-3-피페리디늄일}-N-{[(4-{[(5-메틸-4-이속사졸릴)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
N-{[(4-{[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-N-{(3S)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1-메틸-3-피페리디늄일}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
N-{[(4-{[(2,4-디클로로페닐)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-N-{(3S)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1-메틸-3-피페리디늄일}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
N-{(3S)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1-메틸-3-피페리디늄일}-N-[({4-[({4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}술포닐)옥시]페닐}아미노)카르보닐]-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
N-{(3S)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1-메틸-3-피페리디늄일}-N-{[(4-{[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
N-[({4-[(시클로헥실카르보닐)옥시]페닐}아미노)카르보닐]-N-{(3S)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1-메틸-3-피페리디늄일}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
N-[(3S)-1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-1-메틸-3-피페리디늄일]-N-[({4-[(시클로헥실카르보닐)옥시]페닐}아미노)카르보닐]-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
N-{(3S)-1-[(4-클로로페닐)메틸]-1-메틸-3-피페리디늄일}-N-[({4-[(시클로헥실카르보닐)옥시]페닐}아미노)카르보닐]-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
N-{(3S)-1-[(3-클로로페닐)메틸]-1-메틸-3-피페리디늄일}-N-[({4-[(시클로헥실카르보닐)옥시]페닐}아미노)카르보닐]-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
N-((3S)-1-{[3,4-비스(메틸옥시)페닐]메틸}-1-메틸-3-피페리디늄일)-N-[({4-[(시클로헥실카르보닐)옥시]페닐}아미노)카르보닐]-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
N-{(3S)-1-[(3-히드록시페닐)메틸]-1-메틸-3-피페리디늄일}-N-[({4-[(2-메틸프로파노일)옥시]페닐}아미노)카르보닐]-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
N-{(3S)-1-[(3-클로로페닐)메틸]-1-메틸-3-피페리디늄일}-N-[({4-[(2-메틸프로파노일)옥시]페닐}아미노)카르보닐]-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
N-{(3S)-1-[(4-클로로페닐)메틸]-1-메틸-3-피페리디늄일}-N-[({4-[(2-메틸프로파노일)옥시]페닐}아미노)카르보닐]-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
N-[(3S)-1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-1-메틸-3-피페리디늄일]-N-{[(4-{[(1-메틸에틸)아미노]술포닐}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트; 및
N-{(3S)-1-에틸-1-[(3-히드록시페닐)메틸]-3-피롤리디늄일}-N-{[(4-{[(1-메틸에틸)아미노]술포닐}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트
또는 임의의 다른 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
가장 바람직한 화합물은
N-((3S)-1-{[3,4-비스(메틸옥시)페닐]메틸}-1-메틸-3-피페리디늄일)-N-{[(4-{[(2,5-디메틸-3-티에닐)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
N-((3S)-1-{[3,4-비스(메틸옥시)페닐]메틸}-1-메틸-3-피페리디늄일)-N-{[(4-{[(2,5-디메틸-3-티에닐)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
N-((3S)-1-{[3,4-비스(메틸옥시)페닐]메틸}-1-메틸-3-피페리디늄일)-N-{[(4-{[(1-메틸에틸)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
N-[(3S)-1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-1-메틸-3-피페리디늄일]-N-{[(4-{[(6-클로로-3-메틸-1-벤조티엔-2-일)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
N-{[(4-{[(2,5-디메틸-3-티에닐)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-N-{(3S)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1-메틸-3-피페리디늄일}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
N-{(3S)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1-메틸-3-피페리디늄일}-N-{[(4-{[(1-메틸에틸)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
N-{(3S)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1-메틸-3-피페리디늄일}-N-{[(4-{[(1-메틸에틸)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
N-{(3S)-1-[(3-히드록시페닐)메틸]-1-메틸-3-피페리디늄일}-N-{[(4-{[(1-메틸에틸)아미노]술포닐}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제조 방법
제조
화학식 I의 화합물은, 그 일부가 하기 반응식에 예시되어 있는 합성 절차를 적용함으로써 수득할 수 있다. 이 반응식에 제공된 합성법은 본원에 개략된 반응과의 상용성을 달성하기 위해 적합하게 보호된 치환체를 사용하면서 반응되어지는, 다양한 R1, R2, R3 및 R4를 갖는 화학식 I의 화합물을 제조하는데 적용가능하다. 이 경우에는, 이어서 후속적인 탈보호로 일반적으로 개시되어 있는 천연 화합물을 수득한다. 일부 반응식이 특정 화합물로 제시되는 경우, 이는 단지 예시 목적에 불과하다.
제조 1
2,6-디메톡시-4-폴리스티렌벤질옥시-벤즈알데히드 (DMHB 수지)를 Boc-보호된 디아민 1로부터 제조된 N-보호된 디아민 HCl 염 2로 환원성 알킬화시켜 수지-결합된 아민 3을 제조하였다 (반응식 1). 3을 Fmoc-보호된 아미노산과 반응시키고, 이어서 보호기를 제거하여 수지-결합된 중간체 4를 수득하였다. 4-히드록실아닐린을 수지-결합된 중간체 4와 커플링시켜 상응하는 수지-결합된 우레아 5를 수득하고, 후속적으로 탄산칼륨 및 티오페놀로 처리하여 2급 아민을 얻었다. 2급 아민을 알데히드로 환원성 아미노화시켜 수지-결합된 3급 아민 6을 생성하였다. 이어서, 아민 6을 술포닐 클로라이드로 처리하여 상응하는 수지-결합된 술포닐 에스테르 7을 얻고, 알킬 할라이드 (R4Z)로 처리하여 상응하는 수지-결합된 4급 암모늄 염을 얻었다. 수지-결합된 4급 암모늄 염을 디클로로메탄 중 50％ 트리플루오로아세트산으로 분해시켜 표적 화합물 8을 수득하였다.
Figure 112006047261808-PCT00002
조건: a) 2-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (노실-Cl), 피리딘, CH2Cl2, 0℃ 내지 실온; b) 1,4-디옥산 중 4 M HCl, MeOH, 실온; c) 2,6-디메톡시-4-폴리스티렌벤질옥시-벤즈알데히드 (DMHB 수지), Na(OAc)3BH, 디이소프로필에틸아민, 1-메틸-2-피롤리디논 중 10％ 아세트산, 실온; d) Fmoc-보호된 아미노산, 1,3-디이소프로필카르보디이미드, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸, 1-메틸-2-피롤리디논, 실온; e) 1-메틸-2-피롤리디논 중 20％ 피페리딘, 실온; f) 4-니트로벤젠 클로로포르메이트, 4-히드록실아닐린, 테트라히드로푸란, 디이소프로필에틸아민, 디메틸 포름아미드, 실온; g) K2CO3, PhSH, 1-메틸-2-피롤리디논, 실온; h) R2CHO, Na(OAc)3BH, 1-메틸-2-피롤리디논 중 10％ 아세트산, 실온; i) 술포닐 클로라이드, TEA, 디클로로메탄; j) R4Z, 아세토니트릴, 실온; k) 디클로로메탄 중 50％ 트리플루오로아세트산, 실온.
하기 실시예는 본 발명의 예시로서 제공되는 것이지, 어떠한 방식으로든 제한하지 않는다:
실시예 1
N-((3S)-1-{[3,4-비스( 메틸옥시 ) 페닐 ] 메틸 }-1- 메틸 -3- 피페리디늄일 )-N-{[(4-{[(2,5-디메틸-3-티에닐)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트의 제조
a) 3(S)-아미노-N-(2-니트로벤젠술포닐)피롤리딘 HCl 염
무수 메틸렌 클로라이드 250 mL 중 3(S)-(-)-(tert-부톡시카르보닐-아미노)피롤리딘 (20.12 g, 108 mmol)의 용액에 무수 피리딘 13.1 mL (162 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 이어서 2-니트로벤젠술포닐 클로라이드 25.2 g (113.4 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온하고 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 1 M 수성 NaHCO3 용액 300 mL 중에 주입하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한 후, 유기 층을 분리하고 1 N 수성 HCl 용액 500 mL로 2회 세척하였다. 생성된 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축 시켰다. 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
무수 MeOH 140 mL 중 상기 잔류물의 혼합물에 1,4-디옥산 중 4 M HCl 용액 136 mL (544 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한 다음, 진공 하에 농축시키고 24시간 동안 35℃의 진공 오븐에서 추가로 건조시켜, 황색 고체로서 3(S)-아미노-N-(2-니트로벤젠술포닐)피롤리딘 HCl 염을 수득하였다 (30.5 g, 2 단계에 걸쳐 92％):
Figure 112006047261808-PCT00003
b) DMHB 수지-결합된 O-(1,1-디메틸에틸)-N-{(3S)-1-[(2-니트로페닐)술포닐]-3-피롤리디닐}-L-티로신아미드
무수 1-메틸-2-피롤리디논 중의 10％ 아세트산 156 mL 중 2,6-디메톡시-4-폴리스티렌벤질옥시-벤즈알데히드 (DMHB 수지) 7.20 g (10.37 mmol, 1.44 mmol/g)의 혼합물에 3(S)-아미노-N-(2-니트로벤젠술포닐)피롤리딘 HCl 염 9.56 g (31.1 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 9.03 mL (51.84 mmol)를 첨가하고, 이어서 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 11.0 g (51.84 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 실온에서 진탕시킨 후, 수지를 DMF (3 x 250 mL), CH2Cl2/MeOH (1:1, 3 x 250 mL) 및 MeOH (3 x 250 mL)로 세척하였다. 생성된 수지를 24시간 동안 35℃의 진공 오븐에서 건조시켰다. 원소 분석 N: 4.16, S: 3.12.
무수 1-메틸-2-피롤리디논 15 mL 중 상기 수지 800 mg (0.860 mmol, 1.075 mmol/g)의 혼합물에 Fmoc-Try(tBu)-OH 1.98 g (4.30 mmol) 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 117 mg (0.86 mmol)을 첨가하고, 이어서 1,3-디이소프로필카르보디이미드 0.82 mL (5.16 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 24시간 동안 실온에서 진탕시킨 후, 수지를 DMF (3 x 25 mL), CH2Cl2/MeOH (1:1, 3 x 25 mL) 및 MeOH (3 x 25 mL)로 세척하였다. 생성된 수지를 24시간 동안 35℃의 진공 오븐에서 건조시켰다. 분석량의 수지를 실온에서 2시간 동안 디클로로에탄 중 50％ 트리플루오로아세트산으로 분해시켰다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시켰다: MS (ESI) 657 [M+H-tBu]+.
상기 수지 (0.860 mmol)를 무수 1-메틸-2-피롤리디논 중 20％ 피페리딘 용액 15 mL로 처리하였다. 혼합물을 15분 동안 실온에서 진탕시킨 후, 용액을 배출시키고 추가의 무수 1-메틸-2-피롤리디논 중 20％ 피페리딘 용액 15 mL를 첨가하였다. 혼합물을 다시 15분 동안 실온에서 진탕시켰다. 용액을 배출시키고, 수지를 DMF (3 x 25 mL), CH2Cl2/MeOH (1:1, 3 x 25 mL) 및 MeOH (3 x 25 mL)로 세척하였다. 생성된 수지를 24시간 동안 35℃의 진공 오븐에서 건조시켜, DHMB 수지-결합된 O-(1,1-디메틸에틸)-N-{(3S)-1-[(2-니트로페닐)술포닐]-3-피롤리디닐}-L-티로신아미드 (0.86 mmol)를 수득하였다. 분석량의 수지를 실온에서 2시간 동안 디클로로에탄 중 50％ 트리플루오로아세트산으로 분해시켰다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시켰다: MS (ESI) 435 [M+H-tBu]+.
c) N-((3S)-1-{[3,4-비스(메틸옥시)페닐]메틸}-1-메틸-3-피페리디늄일)-N-{[(4-{[(2,5-디메틸-3-티에닐)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드
무수 테트라히드로푸란 20 mL 중 4-히드록실아닐린 1.1 g (9.26 mmol)의 혼합물에 4-니트로벤젠클로로포르메이트 1.81 g (9.26 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 실온에서 교반하고 농축시켰다. 디이소프로필에틸아민 (5 mL, 35.25 mmol), DMHB 수지-결합된 O-(1,1-디메틸에틸)-N-{(3S)-1-[(2-니트로페닐)술포닐]-3-피롤리디닐}-L-티로신아미드 4 (3 g, 2.4 mmol) 및 디메틸 포름아미드 (25 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고 밤새 진탕시켰다. 수지를 DMF (3 x 10 mL), CH2Cl2/MeOH (1:1, 3 x 10 mL) 및 MeOH (3 x 10 mL)로 세척하였다. 생성된 우레아 수지 5를 24시간 동안 35℃의 진공 오븐에서 건조시켰다. 분석량의 수지를 실온에서 2시간 동안 디클로로메탄 중 50％ 트리플루오로아세트산으로 분해시켰다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시켰다: MS (ESI) 584.4 [M+H-tBu]+.
1-메틸-2-피롤리디논 60 mL 중 우레아 수지 5 (2.4 mmol)의 혼합물에 K2CO3 2.5 g (18 mmol) 및 PhSH 0.92 mL (9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 진탕시킨 후, 수지를 DMF (3 x 10 mL), H2O (3 x 10 mL), DMF (3 x 10 mL), CH2Cl2/MeOH (1:1, 3 x 10 mL) 및 MeOH (3 x 10 mL)로 세척하였다. 생성된 수지를 24시간 동안 35℃의 진공 오븐에서 건조시켰다. 무수 1-메틸-2-피롤리디논 중의 10％ HOAc 용액 40 mL 중 상기 건조 수지 2급 아민 1 g (0.8 mmol)의 혼합물 에 3,4-비스(메틸옥시)벤즈알데히드 997 mg (6 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 1.272 g (6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 72시간 동안 실온에서 진탕시킨 후, 수지를 DMF (3 x 10 mL), CH2Cl2/MeOH (1:1, 3 x 10 mL) 및 MeOH (3 x 10 mL)로 세척하였다. 생성된 수지 6을 24시간 동안 35℃의 진공 오븐에서 건조시켰다. 분석량의 수지를 실온에서 2시간 동안 디클로로에탄 중 50％ 트리플루오로아세트산으로 분해시켰다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시켰다: MS (ESI) 550 [M+H-tBu]+.
메틸렌 클로라이드 10 mL 중 수지-결합된 3급 아민 6 (100 mg, 0.08 mmol) 및 트리에틸아민 (0.52 mL, 4 mmol)의 혼합물에 2,5-디메틸-3-티오펜술포닐 클로라이드 (421.4 mg, 2 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 진탕시켰다. 수지를 DMF (3 x 10 mL), CH2Cl2/MeOH (1:1, 3 x 10 mL), MeOH (3 x 10 mL) 및 CH2Cl2 (3 x 10 mL)로 세척하였다. 생성된 수지를 24시간 동안 35℃의 진공 오븐에서 건조시켰다.
무수 아세토니트릴 3 mL 중 상기 건조 수지 (0.08 mmol)의 혼합물에 요오도메탄 120 μL (1.918 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 진탕시킨 후, 수지를 DMF (3 x 10 mL), CH2Cl2/MeOH (1:1, 3 x 10 mL), MeOH (3 x 10 mL) 및 CH2Cl2 (3 x 10 mL)로 세척하였다. 생성된 수지를 24시간 동안 35℃의 진공 오븐에서 건조시켰다. 건조 수지를 2시간 동안 실온에서 디클로로에탄 중 50％ 트리 플루오로아세트산 4 mL로 처리하였다. 분해 용액을 수집한 후, 수지를 10분 동안 실온에서 추가의 디클로로에탄 중 50％ 트리플루오로아세트산 4 mL로 처리하였다. 합한 분해 용액을 진공 하에 농축시켰다. 3.2분 동안에 10％ B→90％ B로 용리하고, 1분 동안 유지 (여기서, A = H2O (0.1％ 트리플루오로아세트산) 및 B = CH3CN (0.1％ 트리플루오로아세트산), 25 mL/분으로 펌핑됨)하는 50 mm x 20 mm ID의 YMC ODS-A (C-18) 컬럼을 장착한 길슨 (Gilson) 반-분취용 HPLC 시스템을 사용하여 잔류물을 정제하여, N-[({4-[(에틸옥시)카르보닐]페닐}아미노)카르보닐]-N-{(3S)-1-[(4-히드록시페닐)메틸]-1-메틸-3-피롤리디늄일}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트를 생성하였다 (백색 분말, 32 mg, 6 단계에 걸쳐 54％): MS (ESI) 737.4[M]+.
2,5-디메틸-3-티오펜술포닐 클로라이드를 적당한 술포닐 클로라이드로 대체하고(하거나) 3,4-비스(메틸옥시)벤즈알데히드를 적당한 알데히드로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 바와 같은 유사 방식으로 진행하여 표 1-3에 열거된 화합물을 제조하였다.
Figure 112006047261808-PCT00004
Figure 112006047261808-PCT00005
Figure 112006047261808-PCT00006
Figure 112006047261808-PCT00007
Figure 112006047261808-PCT00008
Figure 112006047261808-PCT00009
Figure 112006047261808-PCT00010
Figure 112006047261808-PCT00011
Figure 112006047261808-PCT00012
술포닐 클로라이드를 산 클로라이드로 대체하고(하거나) 3,4-비스(메틸옥시)벤즈알데히드를 적당한 알데히드로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 바와 같은 유사 방식으로 진행하여 표 4-5에 열거된 화합물을 제조하였다.
Figure 112006047261808-PCT00013
Figure 112006047261808-PCT00014
Figure 112006047261808-PCT00015
Figure 112006047261808-PCT00016
제조 2
4-니트로벤젠술포닐 클로라이드를 이소프로필아민과 반응시켜 이소프로필 술포닐 아미드 9를 수득하였다. 9의 니트로기를 SnCl2에 의해 아민 10으로 전환시켰다. 아민을 수지-결합된 아민 4와 커플링시켜 상응하는 수지-결합된 우레아 11을 수득하였다. 후속적으로, 우레아를 벤젠티올레이트로 처리하여 2급 아민을 얻고, 적당한 알데히드로 환원성 아미노화를 진행하여 3급 아민 12를 생성하였다. 이어서, 아민 12를 알킬 할라이드로 처리하여 상응하는 수지-결합된 4급 암모늄 염을 형성하고, 이를 디클로로메탄 중 50％ 트리플루오로아세트산으로 분해시켜 표적 화합물 13을 수득하였다.
Figure 112006047261808-PCT00017
조건: a) 톨루엔, 80℃; b) SnCl2, EtOH, 70℃; c) 4-니트로벤젠 클로로포르메이트, 테트라히드로푸란, 디이소프로필에틸아민, 디메틸 포름아미드, 실온; d) K2CO3, PhSH, 1-메틸-2-피롤리디논, 실온; e) R2CHO, Na(OAc)3BH, 1-메틸-2-피롤리디논 중 10％ 아세트산, 실온; f) R4Z, 아세토니트릴, 실온; g) 디클로로메탄 중 50％ 트리플루오로아세트산, 실온.
하기 실시예는 본 발명의 예시로서 제공되는 것이지, 어떠한 방식으로든 제한하지 않는다:
실시예 49
N-{(3S)-1-[(3- 히드록시페닐 ) 메틸 ]-1- 메틸 -3- 피페리디늄일 }-N-{[(4-{[(1- 메틸에틸 )아미노]술포닐}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트의 제조
톨루엔 20 mL 중 4-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (2000 mg, 9.05 mmol)의 용액에 톨루엔 50 mL 중 이소프로필아민 (1067 mg, 18.1 mmol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 물 (25 mL)을 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시킨 다음 농축시키고, 헥산:에틸 아세테이트 (1:1)로 용리하며 실리카 겔의 패드를 통해 진행시켜 아미드를 얻었다 (1800 mg, 93％). MS (ESI) 245 [M+H]+.
에틸 알코올 200 mL 중 이소프로필 아미드 (1400 mg, 5.71 mmol)에 SnCl2 (5420 mg, 28.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 70℃에서 교반하 였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 포화된 NaHCO3 (60 mL)을 첨가하였다. 30분 후에 Sn 염이 침전되었고 여과제거하였다. 유기 상을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켜 아민 10을 수득하였다 (1100 mg, 90％). MS (ESI) 215 [M+H]+.
무수 테트라히드로푸란 3 mL 중 4-아미노-N-(1-메틸에틸)벤젠술폰아미드 196 mg (0.8 mmol)의 혼합물에 4-니트로벤젠클로로포르메이트 169 mg (0.84 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 실온에서 교반하고 농축시켰다. 디이소프로필에틸아민 (0.28 mL, 1.6 mmol), DMHB 수지-결합된 O-(1,1-디메틸에틸)-N-{(3S)-1-[(2-니트로페닐)술포닐]-3-피롤리디닐}-L-티로신아미드 4 (400 mg, 0.32 mmol) 및 디메틸 포름아미드 (5 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고 밤새 진탕시켰다. 수지를 DMF (3 x 10 mL), CH2Cl2/MeOH (1:1, 3 x 10 mL) 및 MeOH (3 x 10 mL)로 세척하였다. 생성된 우레아 수지 11을 24시간 동안 35℃의 진공 오븐에서 건조시켰다. 분석량의 수지를 실온에서 2시간 동안 디클로로메탄 중 50％ 트리플루오로아세트산으로 분해시켰다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시켰다: MS (ESI) 689.6 [M+H-tBu]+.
1-메틸-2-피롤리디논 4 mL 중 우레아 수지 11 (0.32 mmol)의 혼합물에 K2CO3 332 mg (2.4 mmol) 및 PhSH 0.12 mL (1.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 진탕시킨 후, 수지를 DMF (3 x 10 mL), H2O (3 x 10 mL), DMF (3 x 10 mL), CH2Cl2/MeOH (1:1, 3 x 10 mL) 및 MeOH (3 x 10 mL)로 세척하였다. 생성된 수지를 24시간 동안 35℃의 진공 오븐에서 건조시켰다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시켰다: MS (ESI) 504.4 [M+H-tBu]+.
무수 1-메틸-2-피롤리디논 중의 10％ HOAc 용액 4 mL 중 상기 건조 수지 2급 아민 (0.16 mmol)의 혼합물에 3-히드록실벤즈알데히드 292.8 mg (2.4 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 508.8 mg (2.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 24시간 동안 실온에서 진탕시킨 후, 수지를 DMF (3 x 10 mL), CH2Cl2/MeOH (1:1, 3 x 10 mL) 및 MeOH (3 x 10 mL)로 세척하였다. 생성된 수지 12를 24시간 동안 35℃의 진공 오븐에서 건조시켰다. 분석량의 수지를 실온에서 2시간 동안 디클로로에탄 중 50％ 트리플루오로아세트산으로 분해시켰다. 생성된 용액을 진공 하에 농축시켰다: MS (ESI) 610.4 [M+H-tBu]+.
무수 아세토니트릴 4 mL 중 수지-결합된 3급 아민 12 (0.16 mmol)의 혼합물에 요오도메탄 74 μL (1.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 진탕시킨 후, 수지를 DMF (3 x 10 mL), CH2Cl2/MeOH (1:1, 3 x 10 mL), MeOH (3 x 10 mL) 및 CH2Cl2 (3 x 10 mL)로 세척하였다. 생성된 수지를 24시간 동안 35℃의 진공 오븐에서 건조시켰다. 건조 수지를 2시간 동안 실온에서 디클로로에탄 중 50％ 트리플루오로아세트산 4 mL로 처리하였다. 분해 용액을 수집한 후, 수지를 10분 동안 실온에서 추가의 디클로로에탄 중 50％ 트리플루오로아세트산 4 mL로 처리 하였다. 합한 분해 용액을 진공 하에 농축시켰다. 3.2분 동안에 10％ B→90％ B로 용리하고 1분 동안 유지 (여기서, A = H2O (0.1％ 트리플루오로아세트산) 및 B = CH3CN (0.1％ 트리플루오로아세트산), 25 mL/분으로 펌핑됨)하는 50 mm x 20 mm ID의 YMC ODS-A (C-18) 컬럼을 장착한 길슨 반-분취용 HPLC 시스템을 사용하여 잔류물을 정제하여, N-{(3S)-1-[(3-히드록시페닐)메틸]-1-메틸-3-피페리디늄일}-N-{[(4-{[(1-메틸에틸)아미노]술포닐}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트를 생성하였다 (백색 분말, 50 mg, 5 단계에 걸쳐 50％): MS (ESI) 624 [M]+.
3-히드록실벤즈알데히드를 1,3-벤조디옥솔-5-카르브알데히드로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 49에 기술된 바와 같은 유사 방식으로 진행하여 표 6에 열거된 화합물을 제조하였다.
Figure 112006047261808-PCT00018
Figure 112006047261808-PCT00019
4급 암모늄 염을 수득하기 위해, 1,1-디메틸에틸 (3S)-3-피페리디닐카르바메이트를 1,1-디메틸에틸 (3S)-3-피롤리디닐카르바메이트로 대체하고(하거나) 3,4-비스(메틸옥시)벤즈알데히드를 3-히드록실벤즈알데히드로 대체하고 메틸 요오다이드를 에틸 요오다이드로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 바와 같은 유사 방식으로 진행하여 표 7에 열거된 화합물을 제조하였다.
Figure 112006047261808-PCT00020
Figure 112006047261808-PCT00021
생물학적 실시예
M3 mAChR에서 본 발명의 화합물의 억제 효과를 하기 시험관 내 및 생체 내 분석법으로 측정하였다:
칼슘 이동에 의한 수용체 활성화의 억제 분석
1) 384-웰 FLIPR 분석법
인간 M3 무스카린성 아세틸콜린 수용체를 안정하게 발현하는 CHO (중국산 햄스터 난소) 세포주를 10％ FBS, 2 mM 글루타민 및 200 ug/ml G418이 보충된 DMEM 중에서 성장시켰다. 분석의 준비로 유지 및 플레이팅을 위해 효소적 또는 이온 킬레이트화 방법을 사용하여 세포를 탈리시켰다. FLIPR (형광성 영상화 플레이트 판독기) 분석 전날에, 세포를 탈리, 재현탁, 카운팅, 및 플레이팅하여 50 ul 용적 중 384웰 당 20,000개의 세포를 얻었다. 분석 플레이트는 벡톤 디킨슨 (Becton Dickinson) 카탈로그 번호 35 3962인 흑색의 투명 바닥 플레이트였다. 플레이팅된 세포를 조직 배양 인큐베이터 안에서 밤새 37℃에서 인큐베이션한 후, 다음날 분석을 진행하였다. 분석의 진행을 위해, 배지를 흡인하고 세포를 1 x 분석 완충액 (145 mM NaCl, 2.5 mM KCl, 10 mM 글루코스, 10 mM HEPES, 1.2 mM MgCl2, 2.5 mM CaCl2, 2.5 mM 프로베네시드 (pH 7.4))으로 세척하였다. 이어서, 세포를 37℃에서 60 내지 90분 동안 플루오-3 (Fluo-3) 염료 (분석 완충액 중 4 uM) 50 ul과 함께 인큐베이션하였다. 칼슘-민감성 염료는 세포내 칼슘 저장소로부터의 칼슘의 방출을 통해 세포가 리간드에 대한 반응시 형광의 증가로 나타내게 한다. 세포를 분석 완충액으로 세척한 다음, 실험에 사용하기 전에 분석 완충액 50 ul 중에 재현탁시켰다. 시험 화합물 및 길항제를 25 ul 용적으로 첨가하고, 플레이트를 5 내지 30분 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 이어서, 이번에는 아세틸콜린인 효능제 챌린지로 각각의 웰에 제2 첨가를 하였다. 이를 FLIPR 기기 상에 25 ul 용적으로 첨가하였다. 칼슘 반응을 형광 단위의 변화량으로 측정하였다. 억제제/길항제의 활성을 측정하기 위해, 아세틸콜린 리간드를 EC80 농도로 첨가한 다음, 선량 반응 희석 곡선 (dose response dilution curve)을 사용하여 길항제 IC50을 측정할 수 있었다. M3에 대해 사용된 대조군 길항제는 아트로핀이었다.
2) 96-웰 FLIPR 분석법
상기 기술된 바와 같은 수용체-활성화된 칼슘 이동을 모니터링함으로써 CHO 세포 상에서 발현된 mAChR의 자극을 분석하였다. M3 mAChR을 안정하게 발현하는 CHO 세포를 96웰 흑색 벽/투명 바닥 플레이트에 플레이팅하였다. 18 내지 24시간 후, 배지를 흡인하고, 로드 배지 (얼스 염 (Earl's salt), 0.1％ RIA-등급 BSA (미국 미주리주 세인트 루이스에 소재하는 시그마 (Sigma)사), 및 4 μM 플루오-3-아세톡시메틸 에스테르 형광 지시제 염료 (플루오-3 AM, 미국 오레곤주 유진에 소재하는 몰레큘라 프로브 (Molecular Probes)사)를 함유하는 EMEM) 100 μl로 대체한 다음, 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 염료-함유 배지를 흡인하고, 새로운 배지 (플루오-3 AM을 함유하지 않음)로 대체한 다음, 세포를 37℃에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 3회 세척하고, 분석 완충액 (0.1％ 젤라틴 (시그마사), 120 mM NaCl, 4.6 mM KCl, 1 mM KH2PO4, 25 mM NaHCO3, 1.0 mM CaCl2, 1.1 mM MgCl2, 11 mM 글루코스, 20 mM HEPES (pH 7.4)) 100 μl 중에서 37℃에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 화합물 (분석시 1 x 10-11 M 내지 1 x 10-5 M의 최종 농도) 50 μl를 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 형광 광도 플레이트 판독기 (FLIPR, 몰레큘라 프로브스사) 안에 놓고, 염료가 로딩된 세포를 6 와트 아르곤 레이저로부터의 여기광 (488 nm)에 노출시켰다. 0.1％ BSA를 함유하는 완충액 중에서 제조된 아세틸콜린 (0.1 nM 내지 10 nM의 최종 농도) 50 μl를 50 μl/초의 속도로 첨가함으로써 세포를 활성화시켰다. 세포질의 칼슘 농도의 변화량으로 모니터링된 칼슘 이동을 566 nm 방출 강도에서의 변화량으로 측정하였다. 방출 강도에서의 변화량은 세포질의 칼슘 수치와 직접적으로 관련된다. 96웰 모두로부터 방출된 형광은 냉각된 CCD 카메라를 사용하여 동시에 측정하였다. 데이타 포인트를 초마다 수집하였다. 이어서, 이들 데이타를 그래프패드 프리즘 (GraphPad PRISM) 소프트웨어를 사용하여 플롯팅 및 분석하였다.
메타콜린 -유도 기관지수축
메타콜린에 대한 기도 반응성을 깨어있으면서 구속되지 않은 BalbC 마우스 (각각의 군에서 n = 6)에서 측정하였다. 메타콜린으로 기관지를 자극하는 동안에 발생하는 기도 저항의 변화량과의 상관관계를 나타내는 단위가 없는 척도인 인핸스드 포즈 (enhanced pause: Penh)를 측정하기 위해, 기압성 체적변동기록법 (Barometric plethysmography)을 사용하였다. 마우스를 비히클 (10％ DMSO) 50 μl 중 화합물 (0.003 μg 내지 10 μg/마우스) 50 μl로 비내로 예비처리한 다음, 체적변동기록 챔버 안에 넣었다. 일단 챔버 안에서 마우스를 10분 동안 평형화시킨 후에, 5분 동안 바셀린 Penh를 측정하였다. 이어서, 마우스를 메타콜린 (10 mg/ml) 에어로졸로 2분 동안 자극하였다. 처음의 메타콜린 에어로졸을 출발로 하여 Penh를 7분 동안 연속적으로 기록한 다음, 이후 5분 동안 계속하였다. 각각의 마우스에 대한 데이타를 그래프패드 프리즘 소프트웨어를 사용하여 분석 및 플롯팅하였다.
본 명세서에 인용되는 특허 및 특허 출원을 비제한적으로 포함하는 모든 간행물은 각각의 개별 간행물이 구체적으로 및 개별적으로 전문이 기재된 바와 같이 본원에 참고로 도입된 것으로 제시된 것처럼 본원에 참고로 도입되어 있다.
상기 기재는 이의 바람직한 실시양태를 포함한 본 발명을 전체적으로 개시하고 있다. 본원에 구체적으로 개시된 실시양태의 변형 및 개선은 하기 청구의 범위 내에 있다. 추가의 부연설명 없이, 당업자는 상기 기재를 이용하여 본 발명을 완전히 활용할 수 있는 것으로 간주된다. 따라서 본원의 실시예는 단지 예시로서 해석되어야 하고, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 배타적인 소유권 또는 특권이 청구된 본 발명의 실시양태는 다음과 같이 정의된다.

Claims (14)

  1. 하기에 제시된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112006047261808-PCT00022
    상기 식에서,
    n은 0 또는 1이고;
    X가 질소 또는 산소인 경우, Y는 존재하지 않고;
    Y가 질소 또는 산소인 경우, X는 존재하지 않고;
    T는 술포닐기 (SO2) 또는 카르보닐기 (CO)이고;
    T가 CO인 경우, X는 산소 또는 질소이고;
    Z-는 할로, CF3COO-, 메실레이트, 토실레이트, 또는 임의의 다른 제약상 허용되는 반대 이온으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 C1-C8 분지형 또는 비분지형 알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬 저급 알킬, C3-C8 알케닐, 비치환 또는 치환된 페닐, 또는 비치환 또는 치환된 페닐 C1-C3 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, 치환되는 경우에, 상기 기는 C1-C8 알콕시, 할로, 히드록시, 아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C8 분지형 또는 비분지형 알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬 저급 알킬, 페닐 및 페닐 C1-C3 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼로 치환되고;
    R2는 C1-C8 분지형 또는 비분지형 알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬 저급 알킬, 비치환 또는 치환된 페닐, 또는 비치환 또는 치환된 페닐 C1-C3 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, 치환되는 경우에, 상기 기는 C1-C8 알콕시, 할로, 히드록시, 아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C8 분지형 또는 비분지형 알킬, C3-C8 시클로알킬 및 C3-C8 시클로알킬 저급 알킬 및 헤테로사이클 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼로 치환되고;
    R3은 비치환 또는 치환된 페닐, 페닐 C1-C6 저급 알킬, 티오페닐, 티오페닐 C1-C6 저급 알킬, 푸라닐, 푸라닐 C1-C6 저급 알킬, 피리디닐, 피리디닐 C1-C6 저급 알킬, 이미다졸릴, 이미다졸릴 C1-C6 저급 알킬, 나프틸, 나프틸 C1-C6 저급 알킬, 퀴놀리닐, 퀴놀리닐 C1-C6 저급 알킬, 인돌릴, 인돌릴 C1-C6 저급 알킬, 벤조티오페닐, 벤조티오페닐 C1-C6 저급 알킬, 벤조푸라닐, 벤조푸라닐 C1-C6 저급 알킬, 벤조 이미다졸릴, 벤조이미다졸릴 C1-C6 저급 알킬, C1-C8 분지형 또는 비분지형 알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬 C1-C6 저급 알킬, 또는 C3-C8 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, 치환되는 경우에, 상기 기는 C1-C8 알콕시, 페녹시, 페닐 C1-C3 알콕시, 할로, 히드록시, 아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 프로필렌디옥시, 부틸렌디옥시, C1-C8 분지형 또는 비분지형 알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬 저급 알킬, 페닐, 페닐 C1-C3 저급 알킬, 티오페닐, 티오페닐 C1-C3 저급 알킬, 푸라닐, 푸라닐 C1-C3 저급 알킬, 피리디닐, 피리디닐 C1-C3 저급 알킬, 나프틸, 나프틸 C1-C3 저급 알킬, 퀴놀리닐, 퀴놀리닐 C1-C3 저급 알킬, 인돌릴, 인돌릴 C1-C3 저급 알킬, 벤조티오페닐, 벤조티오페닐 C1-C3 저급 알킬, 벤조푸라닐, 벤조푸라닐 C1-C3 저급 알킬, COOH, COR6, COOR6, CONHR6, CON(R6)2, COG, NHR6, N(R6)2, G, OCOR6, OCONHR6, NHCOR6, N(R6)COR6, NHCOOR6 및 NHCONHR6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼로 치환되고;
    R4는 C1-C8 분지형 또는 비분지형 알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    n이 0 또는 1이고;
    X가 질소 또는 산소인 경우, Y는 존재하지 않고;
    Y가 질소 또는 산소인 경우, X는 존재하지 않고;
    T가 술포닐기 (SO2) 또는 카르보닐기 (CO)이고;
    T가 CO인 경우, X는 산소 또는 질소이고;
    Z-가 할로, CF3COO-, 메실레이트, 토실레이트, 또는 임의의 다른 제약상 허용되는 반대 이온으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1이 C1-C8 분지형 또는 비분지형 알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬 저급 알킬, C3-C8 알케닐, 비치환 또는 치환된 페닐, 또는 비치환 또는 치환된 페닐 C1-C3 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, 치환되는 경우에, 상기 기는 C1-C8 알콕시, 할로, 히드록시, 아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C8 분지형 또는 비분지형 알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬 저급 알킬, 페닐 및 페닐 C1-C3 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼로 치환되고;
    R2가 C1-C8 분지형 또는 비분지형 알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬 저급 알킬, 비치환 또는 치환된 페닐, 또는 비치환 또는 치환된 페닐 C1-C3 저급 알 킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, 치환되는 경우에, 상기 기는 C1-C8 알콕시, 할로, 히드록시, 아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C8 분지형 또는 비분지형 알킬, C3-C8 시클로알킬 및 C3-C8 시클로알킬 저급 알킬 및 헤테로사이클 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼로 치환되고;
    R3이 비치환 또는 치환된 페닐, 페닐 C1-C6 저급 알킬, 티오페닐, 티오페닐 C1-C6 저급 알킬, 푸라닐, 푸라닐 C1-C6 저급 알킬, 피리디닐, 피리디닐 C1-C6 저급 알킬, 이미다졸릴, 이미다졸릴 C1-C6 저급 알킬, 나프틸, 나프틸 C1-C6 저급 알킬, 퀴놀리닐, 퀴놀리닐 C1-C6 저급 알킬, 인돌릴, 인돌릴 C1-C6 저급 알킬, 벤조티오페닐, 벤조티오페닐 C1-C6 저급 알킬, 벤조푸라닐, 벤조푸라닐 C1-C6 저급 알킬, 벤조이미다졸릴, 벤조이미다졸릴 C1-C6 저급 알킬, C1-C8 분지형 또는 비분지형 알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬 C1-C6 저급 알킬, 또는 C3-C8 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, 치환되는 경우에, 상기 기는 C1-C8 알콕시, 페녹시, 페닐 C1-C3 알콕시, 할로, 히드록시, 아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 프로필렌디옥시, 부틸렌디옥시, C1-C8 분지형 또는 비분지형 알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬 저급 알킬, 페닐, 페닐 C1-C3 저급 알킬, 티오페닐, 티오페닐 C1-C3 저급 알킬, 푸라닐, 푸라닐 C1-C3 저급 알킬, 피리디닐, 피리디닐 C1-C3 저급 알킬, 나프틸, 나프틸 C1-C3 저급 알킬, 퀴놀리닐, 퀴놀리닐 C1-C3 저급 알킬, 인돌릴, 인돌릴 C1-C3 저급 알킬, 벤조티오페닐, 벤조티오페닐 C1-C3 저급 알킬, 벤조푸라닐, 벤조푸라닐 C1-C3 저급 알킬, COOH, COR6, COOR6, CONHR6, CON(R6)2, COG, NHR6, N(R6)2, G, OCOR6, OCONHR6, NHCOR6, N(R6)COR6, NHCOOR6 및 NHCONHR6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼로 치환되고;
    R4가 C1-C8 분지형 또는 비분지형 알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    n이 0 또는 1이고;
    X가 질소 또는 산소인 경우, Y는 존재하지 않고;
    Y가 질소 또는 산소인 경우, X는 존재하지 않고;
    T가 술포닐기 (SO2) 또는 카르보닐기 (CO)이고;
    T가 CO인 경우, X는 산소 또는 질소이고;
    Z-가 할로, CF3COO-, 메실레이트, 토실레이트, 또는 임의의 다른 제약상 허용 되는 반대 이온으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1이 C1-C8 분지형 또는 비분지형 알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬 저급 알킬, C3-C8 알케닐, 비치환 또는 치환된 페닐, 또는 비치환 또는 치환된 페닐 C1-C3 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, 치환되는 경우에, 상기 기는 C1-C8 알콕시, 할로, 히드록시, 아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C8 분지형 또는 비분지형 알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬 저급 알킬, 페닐 및 페닐 C1-C3 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼로 치환되고;
    R2가 C1-C8 분지형 또는 비분지형 알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬 저급 알킬, 비치환 또는 치환된 페닐, 또는 비치환 또는 치환된 페닐 C1-C3 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, 치환되는 경우에, 상기 기는 C1-C8 알콕시, 할로, 히드록시, 아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C8 분지형 또는 비분지형 알킬, C3-C8 시클로알킬 및 C3-C8 시클로알킬 저급 알킬 및 헤테로사이클 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼로 치환되고;
    R3이 비치환 또는 치환된 페닐, 페닐 C1-C6 저급 알킬, 티오페닐, 티오페닐 C1-C6 저급 알킬, 푸라닐, 푸라닐 C1-C6 저급 알킬, 피리디닐, 피리디닐 C1-C6 저급 알킬, 이미다졸릴, 이미다졸릴 C1-C6 저급 알킬, 나프틸, 나프틸 C1-C6 저급 알킬, 퀴놀리닐, 퀴놀리닐 C1-C6 저급 알킬, 인돌릴, 인돌릴 C1-C6 저급 알킬, 벤조티오페닐, 벤조티오페닐 C1-C6 저급 알킬, 벤조푸라닐, 벤조푸라닐 C1-C6 저급 알킬, 벤조이미다졸릴, 벤조이미다졸릴 C1-C6 저급 알킬, C1-C8 분지형 또는 비분지형 알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬 C1-C6 저급 알킬, 또는 C3-C8 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, 치환되는 경우에, 상기 기는 C1-C8 알콕시, 페녹시, 페닐 C1-C3 알콕시, 할로, 히드록시, 아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 프로필렌디옥시, 부틸렌디옥시, C1-C8 분지형 또는 비분지형 알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬 저급 알킬, 페닐, 페닐 C1-C3 저급 알킬, 티오페닐, 티오페닐 C1-C3 저급 알킬, 푸라닐, 푸라닐 C1-C3 저급 알킬, 피리디닐, 피리디닐 C1-C3 저급 알킬, 나프틸, 나프틸 C1-C3 저급 알킬, 퀴놀리닐, 퀴놀리닐 C1-C3 저급 알킬, 인돌릴, 인돌릴 C1-C3 저급 알킬, 벤조티오페닐, 벤조티오페닐 C1-C3 저급 알킬, 벤조푸라닐, 벤조푸라닐 C1-C3 저급 알킬, COOH, COR6, COOR6, CONHR6, CON(R6)2, COG, NHR6, N(R6)2, G, OCOR6, OCONHR6, NHCOR6, N(R6)COR6, NHCOOR6 및 NHCONHR6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼로 치환되고;
    R4가 C1-C8 분지형 또는 비분지형 알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    N-((3S)-1-{[3,4-비스(메틸옥시)페닐]메틸}-1-메틸-3-피페리디늄일)-N-{[(4-{[(2,2,2-트리플루오로에틸)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
    N-((3S)-1-{[3,4-비스(메틸옥시)페닐]메틸}-1-메틸-3-피페리디늄일)-N-{[(4-{[(5-메틸-2-티에닐)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
    N-((3S)-1-{[3,4-비스(메틸옥시)페닐]메틸}-1-메틸-3-피페리디늄일)-N-{[(4-{[(4-메틸-2-티에닐)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
    N-((3S)-1-{[3,4-비스(메틸옥시)페닐]메틸}-1-메틸-3-피페리디늄일)-N-[({4-[(8-퀴놀리닐술포닐)옥시]페닐}아미노)카르보닐]-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
    N-((3S)-1-{[3,4-비스(메틸옥시)페닐]메틸}-1-메틸-3-피페리디늄일)-N-({[4-({[3,4-비스(메틸옥시)페닐]술포닐}옥시)페닐]아미노}카르보닐)-L-티로신아미드 트 리플루오로아세테이트;
    N-((3S)-1-{[3,4-비스(메틸옥시)페닐]메틸}-1-메틸-3-피페리디늄일)-N-{[(4-{[(2-브로모페닐)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
    N-((3S)-1-{[3,4-비스(메틸옥시)페닐]메틸}-1-메틸-3-피페리디늄일)-N-{[(4-{[(4-플루오로페닐)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
    N-((3S)-1-{[3,4-비스(메틸옥시)페닐]메틸}-1-메틸-3-피페리디늄일)-N-[({4-[(페닐술포닐)옥시]페닐}아미노)카르보닐]-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
    N-((3S)-1-{[3,4-비스(메틸옥시)페닐]메틸}-1-메틸-3-피페리디늄일)-N-{[(4-{[(5-브로모-2-티에닐)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
    N-((3S)-1-{[3,4-비스(메틸옥시)페닐]메틸}-1-메틸-3-피페리디늄일)-N-[({4-[(3-티에닐술포닐)옥시]페닐}아미노)카르보닐]-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
    N-[(3S)-1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-1-메틸-3-피페리디늄일]-N-{[(4-{[(2,5-디메틸-3-티에닐)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
    N-[(3S)-1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-1-메틸-3-피페리디늄일]-N-{[(4- {[(2,2,2-트리플루오로에틸)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
    N-[(3S)-1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-1-메틸-3-피페리디늄일]-N-{[(4-{[(5-메틸-2-티에닐)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
    N-[(3S)-1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-1-메틸-3-피페리디늄일]-N-{[(4-{[(4-메틸-2-티에닐)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
    N-[(3S)-1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-1-메틸-3-피페리디늄일]-N-{[(4-{[(5-클로로-2-티에닐)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
    N-[(3S)-1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-1-메틸-3-피페리디늄일]-N-[({4-[(메틸술포닐)옥시]페닐}아미노)카르보닐]-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
    N-[(3S)-1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-1-메틸-3-피페리디늄일]-N-[({4-[(프로필술포닐)옥시]페닐}아미노)카르보닐]-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
    N-({[4-({[2-(아세틸아미노)-4-메틸-1,3-티아졸-5-일]술포닐}옥시)페닐]아미노}카르보닐)-N-[(3S)-1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-1-메틸-3-피페리디늄일]-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
    N-[(3S)-1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-1-메틸-3-피페리디늄일]-N-({[4-({[4-(페닐술포닐)-2-티에닐]술포닐}옥시)페닐]아미노}카르보닐)-L-티로신아미드 트리플 루오로아세테이트;
    N-[(3S)-1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-1-메틸-3-피페리디늄일]-N-{[(4-{[(5-클로로-2,1,3-벤족사디아졸-4-일)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
    N-[(3S)-1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-1-메틸-3-피페리디늄일]-N-[({4-[(2-나프탈레닐술포닐)옥시]페닐}아미노)카르보닐]-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
    N-[(3S)-1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-1-메틸-3-피페리디늄일]-N-{[(4-{[(2,2,2-트리플루오로에틸)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
    N-{(3S)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1-메틸-3-피페리디늄일}-N-{[(4-{[(5-메틸-2-티에닐)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
    N-{(3S)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1-메틸-3-피페리디늄일}-N-{[(4-{[(4-메틸-2-티에닐)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
    N-{[(4-{[(4-시아노페닐)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-N-{(3S)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1-메틸-3-피페리디늄일}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
    N-{(3S)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1-메틸-3-피페리디늄일}-N-({[4-({[4-(트 리플루오로메틸)페닐]술포닐}옥시)페닐]아미노}카르보닐)-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
    N-{(3S)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1-메틸-3-피페리디늄일}-N-({[4-({[5-(3-이속사졸릴)-2-티에닐]술포닐}옥시)페닐]아미노}카르보닐)-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
    N-{(3S)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1-메틸-3-피페리디늄일}-N-{[(4-{[(3-플루오로페닐)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
    N-{(3S)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1-메틸-3-피페리디늄일}-N-{[(4-{[(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
    N-{(3S)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1-메틸-3-피페리디늄일}-N-{[(4-{[(5-메틸-4-이속사졸릴)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
    N-{[(4-{[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-N-{(3S)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1-메틸-3-피페리디늄일}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
    N-{[(4-{[(2,4-디클로로페닐)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-N-{(3S)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1-메틸-3-피페리디늄일}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
    N-{(3S)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1-메틸-3-피페리디늄일}-N-[({4-[({4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}술포닐)옥시]페닐}아미노)카르보닐]-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
    N-{(3S)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1-메틸-3-피페리디늄일}-N-{[(4-{[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
    N-[({4-[(시클로헥실카르보닐)옥시]페닐}아미노)카르보닐]-N-{(3S)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1-메틸-3-피페리디늄일}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
    N-[(3S)-1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-1-메틸-3-피페리디늄일]-N-[({4-[(시클로헥실카르보닐)옥시]페닐}아미노)카르보닐]-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
    N-{(3S)-1-[(4-클로로페닐)메틸]-1-메틸-3-피페리디늄일}-N-[({4-[(시클로헥실카르보닐)옥시]페닐}아미노)카르보닐]-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
    N-{(3S)-1-[(3-클로로페닐)메틸]-1-메틸-3-피페리디늄일}-N-[({4-[(시클로헥실카르보닐)옥시]페닐}아미노)카르보닐]-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
    N-((3S)-1-{[3,4-비스(메틸옥시)페닐]메틸}-1-메틸-3-피페리디늄일)-N-[({4-[(시클로헥실카르보닐)옥시]페닐}아미노)카르보닐]-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
    N-{(3S)-1-[(3-히드록시페닐)메틸]-1-메틸-3-피페리디늄일}-N-[({4-[(2-메틸 프로파노일)옥시]페닐}아미노)카르보닐]-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
    N-{(3S)-1-[(3-클로로페닐)메틸]-1-메틸-3-피페리디늄일}-N-[({4-[(2-메틸프로파노일)옥시]페닐}아미노)카르보닐]-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
    N-{(3S)-1-[(4-클로로페닐)메틸]-1-메틸-3-피페리디늄일}-N-[({4-[(2-메틸프로파노일)옥시]페닐}아미노)카르보닐]-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
    N-[(3S)-1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-1-메틸-3-피페리디늄일]-N-{[(4-{[(1-메틸에틸)아미노]술포닐}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트; 및
    N-{(3S)-1-에틸-1-[(3-히드록시페닐)메틸]-3-피롤리디늄일}-N-{[(4-{[(1-메틸에틸)아미노]술포닐}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 임의의 다른 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서,
    N-((3S)-1-{[3,4-비스(메틸옥시)페닐]메틸}-1-메틸-3-피페리디늄일)-N-{[(4-{[(2,5-디메틸-3-티에닐)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
    N-((3S)-1-{[3,4-비스(메틸옥시)페닐]메틸}-1-메틸-3-피페리디늄일)-N-{[(4-{[(2,5-디메틸-3-티에닐)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
    N-((3S)-1-{[3,4-비스(메틸옥시)페닐]메틸}-1-메틸-3-피페리디늄일)-N-{[(4-{[(1-메틸에틸)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
    N-[(3S)-1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-1-메틸-3-피페리디늄일]-N-{[(4-{[(6-클로로-3-메틸-1-벤조티엔-2-일)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
    N-{[(4-{[(2,5-디메틸-3-티에닐)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-N-{(3S)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1-메틸-3-피페리디늄일}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
    N-{(3S)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1-메틸-3-피페리디늄일}-N-{[(4-{[(1-메틸에틸)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트;
    N-{(3S)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-1-메틸-3-피페리디늄일}-N-{[(4-{[(1-메틸에틸)술포닐]옥시}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트; 및
    N-{(3S)-1-[(3-히드록시페닐)메틸]-1-메틸-3-피페리디늄일}-N-{[(4-{[(1-메틸에틸)아미노]술포닐}페닐)아미노]카르보닐}-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 임의의 다른 제약상 허용되는 염, 또는 이의 비-염 (non-salt) 형태.
  6. 제1항에 따른 화합물 및 이의 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 무스카린성 아세틸콜린 수용체 매개 질환 치료용 제약 조성물.
  7. 안전하고 유효한 양의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 아세틸콜린의 이의 수용체에의 결합의 억제를 필요로 하는 포유동물에서 아세틸콜린의 이의 수용체에의 결합의 억제 방법.
  8. 안전하고 유효한 양의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 아세틸콜린이 무스카린성 아세틸콜린 수용체에 결합하는 무스카린성 아세틸콜린 수용체 매개 질환의 치료 방법.
  9. 제8항에 있어서, 질환이 만성 폐쇄성 폐 질환, 만성 기관지염, 천식, 만성 기도 폐쇄, 폐섬유증, 폐기종 및 알레르기성 비염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 투여가 입 또는 코를 통한 흡입에 의한 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 투여가 저장식 건조 분말 흡입기, 다용량식 건조 분말 흡입기 또는 정량식 흡입기로부터 선택되는 약물 디스펜서에 의한 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 화합물이 인간에게 투여되며, 1 mg의 투여량에 대해 12시간 이상의 작용 지속 기간을 갖는 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 화합물이 24시간 이상의 작용 지속 기간을 갖는 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 화합물이 36시간 이상의 작용 지속 기간을 갖는 것인 방법.
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