JP2007528420A - 新規m3ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規ビアリール誘導体、医薬組成物、それらの調製方法、およびM3ムスカリン性アセチルコリン受容体介在疾患の処置におけるそれらの使用に関する。
末梢および中枢神経系にあるコリン作用性ニューロンから放出されるアセチルコリンは、2つの主要な類のアセチルコリン受容体−ニコチン性およびムスカリン性アセチルコリン受容体との相互作用を介して、多種多様な生物学的過程に作用する。ムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)は、7回膜貫通型ドメインを有するG−蛋白質共役型受容体のスーパーファミリーに属する。mAChRにはM1−M5と呼ばれる5つのサブタイプがあり、それぞれ別個の遺伝子の産物である。これらの5つのサブタイプのそれぞれは、独特の薬理特性を示す。ムスカリン性アセチルコリン受容体は、脊椎動物の器官に広く分布しており、そこで、それらは多数の重要な機能を仲介する。ムスカリン性受容体は阻害性および興奮性作用の両方を仲介し得る。例えば、気道に見られる平滑筋において、M3 mAChRは、収縮反応を仲介する。報文については、Caulfield(1993 Pharmac.Ther.58:319−79)を参照のこと。
本発明は、アセチルコリンがM3 mAChRに結合する、ムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)介在疾患の処置方法であって、有効量の式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
Ar1およびAr2は独立して、所望により置換されていてもよいフェニルおよび所望により置換されていてもよい単環ヘテロアリールからなる群より選択され;
R6は、NR7R8であるか、或いは、所望により置換されていてもよい飽和もしくは部分飽和の4〜10員環系であり、その1またはそれ以上の環は、1またはそれ以上の2級もしくは3級窒素を含み、かつ1またはそれ以上のOもしくはSを含んでいてもよく;
Xは、C(R1)pまたはC(O)であり;ここで、XがC(R1)pの場合、mは0〜3の整数であり;XがC(O)の場合、mは1であり;
pは、0〜2の整数であり;
nは、0〜3の整数であり;
Yは、C(O)、S(O)q、HNC(O)またはOC(O)であり;ここで、qは1もしくは2であり;
で表される。
本発明は、本発明の化合物の全ての水和物、溶媒和物、複合体およびプロドラッグを含む。プロドラッグは、インビボにおいて式Iで示される活性のある親薬剤を放出する任意の共有結合化合物である。キラル中心もしくは異性体中心の別形態が本発明の化合物中に存在するならば、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含むかかる1もしくは複数の異性体の全ての形態は、本発明に含まれることが意図される。キラル中心を含む本発明の化合物をラセミ混合物、エナンチオマーに富む混合物として用いてもよく、またはよく知られている技法を用いてラセミ混合物を分離してもよく、および個々のエナンチオマーを単独で用いてもよい。化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合、シス(Z)およびトランス(E)異性体は共に本発明の範囲内である。化合物がケト−エノール互変体のごとき互変異性形態にて存在してもよい場合、平衡状態で存在しているかまたは一形態が優勢的に存在しているかに関わらず、各互変異性形態は本発明内に含まれるものと熟慮される。
「ハロ」もしくは「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを言い、
「C1−10アルキル」もしくは「アルキル」は、鎖長が別に制限されない限り、1〜10個の炭素原子からなる直鎖および分岐鎖部分を言い、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチルなどを含むが、これらに限定されず、
「C1−C10アルコキシ」は、−O−CH3、−O−CH2CH3のごとき直鎖および分岐鎖ラジカルならびにn−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、sec−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシおよびヘキソキシなどを含み、
本明細書中用いられる「アルケニル」は全ての場合において、鎖長が制限されない限り、2〜10個の炭素原子からなる直鎖もしくは分岐鎖部分を意味し、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニルなど含むが、これらに限定されず、
「アリール」は、フェニルおよびナフチルを言い;
「ヘテロアリール」(それ自体または「ヘテロアリールオキシ」もしくは「ヘテロアリールアルキル」のごとき任意の組み合わせにおいて)は、5〜10員芳香環系を言い、ここで、1またはそれ以上の環は、N、OもしくはSからなる群より選択される1またはそれ以上のヘテロ原子を含み、例えば、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾールもしくはベンズイミダゾールであるが、これらに限定されず、
本明細書中用いられる「2級窒素」は、1つの水素、所望により置換されていてもよい1つの炭素、および所望により置換されていてもよい1つの炭素、C(O)もしくはS(O)m[ここで、m’は1もしくは2である]に直接連結されている窒素を意味し、
本明細書中用いられる「3級窒素」は、所望により置換されていてもよい2つの別個の炭素、および所望により置換されていてもよい1つの炭素、C(O)もしくはS(O)m[ここで、m’は1もしくは2である]に直接連結されている窒素を意味し、
本明細書中用いられる「アリールアルキル」もしくは「ヘテロアリールアルキル」もしくは「複素環アルキル」は、別記しない限り、本明細書で定義するようなアリール、ヘテロアリールもしくは複素環部分に結合した、上で定義したようなC1−10アルキルを意味し、
「スルフィニル」は、対応するスルフィドのオキシドS(O)を言い、用語「チオ」は、スルフィドを言い、および用語「スルホニル」は、完全に酸化されたS(O)2部分を言う。
Ar1およびAr2が独立して、所望により置換されていてもよいフェニルおよび所望により置換されていてもよい単環ヘテロアリールからなる群より選択され;
R6が、所望により置換されていてもよい4〜10員の飽和もしくは部分飽和環系であり、ここで、1またはそれ以上の環は、1またはそれ以上の2級もしくは3級窒素を含み;
Xが、C(R1)pであり、mは0〜3の整数であり;
pが2であり;
nが、1〜3の整数であり;
YがC(O)もしくはS(O)qであり;ここで、qは1もしくは2であり;
R1が水素であり;
化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
Ar1およびAr2が独立して、所望により置換されていてもよいフェニルおよび所望により置換されていてもよい単環ヘテロアリールからなる群より選択され;
R6が、所望により置換されていてもよい5〜8員の飽和もしくは部分飽和環系であり、ここで、1またはそれ以上の環は、1またはそれ以上の2級もしくは3級窒素を含み;
XがC(R1)pであり;
R1が水素であり:
pが2であり;
mが1であり;
nが1であり;
YがC(O)もしくはS(O)qであり;ここで、qは1もしくは2であり;
R2が、水素、所望により置換されていてもよいC1−C10アルキル、所望により置換されていてもよいアルケニル、所望により置換されていてもよいC3−C10シクロアルキル、所望により置換されていてもよいC3−C10シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよい複素環、所望により置換されていてもよい複素環アルキル、所望により置換されていてもよいアリールアルキルおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
化合物またはその医薬上許容される塩である。
N−[(6−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]−3−オキソ−2,3ジヒドロ−1H−インデン−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−[(6−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]−3−プロパノイルベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−アセチル−N−[(6−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−[(6−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]−3−(2−オキソプロピル)ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−(エチルオキシ)−N−({6−フルオロ−3’−[(3−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−ビフェニリル}メチル)ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−アセチル−N−[(3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−シアノ−N−[(6−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−アセチル−N−[(6−(メチルオキシ)−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−シアノ−N−[(3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−({3’−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルメチル]−6−フルオロ−3−ビフェニリル}メチル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−(エチルオキシ)−N−({6−(メチルオキシ)−3’−[(3−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−ビフェニリル}メチル)ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−[(3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−アセチル−N−({3’−[(3−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−ビフェニリル}メチル)ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−アセチル−N−[(3’−{[(3R)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−{[6−フルオロ−3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−{[({3’−[(3−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−ビフェニリル}メチル)アミノ]カルボニル}安息香酸メチル・ビス(トリフルオロアセテート);
3−シアノ−N−({3’−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルメチル]−6−フルオロ−3−ビフェニリル}メチル)ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−シアノ−N−({3’−[(3−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−ビフェニリル}メチル)ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−アセチル−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−シアノ−N−[(6−(メチルオキシ)−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−(エチルオキシ)−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−シアノ−N−{[6−フルオロ−4’−(メチルオキシ)−3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−({3’−[(3−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−ビフェニリル}メチル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−{[6−フルオロ−4’−(メチルオキシ)−3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−(エチルオキシ)−N−({3’−[(3−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−ビフェニリル}メチル)ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−アセチル−N−({3’−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルメチル]−3−ビフェニリル}メチル)ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−({3’−[(3−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−ビフェニリル}メチル)−2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}−2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−{[4’,6−ジフルオロ−3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−(メチルオキシ)−N−({3’−[(3−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−ビフェニリル}メチル)ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−シアノ−N−{[4’,6−ジフルオロ−3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−シアノ−N−{[6−(メチルオキシ)−3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−[({[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}アミノ)カルボニル]安息香酸メチル・ビス(トリフルオロアセテート);
3−(メチルスルホニル)−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル]−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}オクタンアミド・テトラキス(トリフルオロアセテート);
N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−{[({3’−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルメチル]−3−ビフェニリル}メチル)アミノ]カルボニル}安息香酸メチル・ビス(トリフルオロアセテート);
3−シアノ−N−{[3’−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルメチル]−6−(メチルオキシ)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−({3’−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルメチル]−3−ビフェニリル}メチル)−3−(エチルオキシ)ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−{[6−(メチルオキシ)−3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−({3’−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルメチル]−3−ビフェニリル}メチル)−2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−({3’−[(3−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−ビフェニリル}メチル)−3−(メチルスルホニル)ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−シアノ−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−(メチルオキシ)−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−{[3’−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルメチル]−6−(メチルオキシ)−3−ビフェニリル]メチル}−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−[(3’−{[(3R)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−シアノ−N−[(3’−{[(3R)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−({3’−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルメチル]−3−ビフェニリル}メチル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−({3’−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルメチル]−3−ビフェニリル}メチル)−3−(メチルスルホニル)ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−クロロ−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
(E)−2−フェニル−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}エテンスルホンアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−シアノ−N−({3’−[(1R,4R)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルメチル]−3−ビフェニリル}メチル)ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−({3’−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルメチル]−3−ビフェニリル}メチル)−3−(メチルオキシ)ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−{[3’−(ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
4−(メチルオキシ)−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンゼンスルホンアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−({3’−[(4−アセチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−ビフェニリル}メチル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド・トリフルオロアセテート;
N−({3’−[(2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−ビフェニリル}メチル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−({3’−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)メチル]−3−ビフェニリル}メチル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−シアノ−N−({3’−[(2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−ビフェニリル}メチル)ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−({3’−[(3−ピロリジニルアミノ)メチル]−3−ビフェニリル}メチル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−({3’−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−ビフェニリル}メチル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−[(6−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]−3−(フェニルカルボニル)ベンズアミド;
3−(エチルオキシ)−N−[(6−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド;
3−アセチル−N−[(4−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド;
3−(エチルオキシ)−N−[(4−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド;
N−[(4−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]−3−(フェニルカルボニル)ベンズアミド;
N−[(4−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド;
3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド;
2−[({[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}アミノ)カルボニル]安息香酸メチル;
3−[(4−クロロ−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド;
1−メチル−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−6−カルボキサミド;
3−[(2−ヒドロキシエチル)オキシ]−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド;
3−[アセチル(メチル)アミノ]−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド;
3−[(3,4−ジクロロフェニル)カルボニル]−N−[(6−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド;
3−エチル−N−[(6−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド;
N−[(6−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド・トリフルオロアセテート;
3−[(2,5−ジオキソ−4−イミダゾリジニル)メチル]−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド;
{3−[({[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}アミノ)カルボニル]フェニル}酢酸メチル;
3−(3−アミノ−4,5ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド・トリフルオロアセテート;
2’−メチル−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}−3−ビフェニルカルボキサミド;
3−[(メチルアミノ)スルホニル]−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド;
N−メチル−N’−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}−1,3−ベンゼンジカルボキサミド;
3−(3,5−ジメチル−4−イソオキサゾリル)−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド;
3−[(メチルスルホニル)アミノ]−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド;
3−シアノ−N−[(4−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド;
N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}−2−(3−ピリジニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
3−アセチル−N−{[3−(6−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−2−ピリジニル)フェニル]メチル}ベンズアミド・トリフルオロアセテート;
N−{[3−(6−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−2−ピリジニル)フェニル]メチル}−3−(フェニルカルボニル)ベンズアミド・トリフルオロアセテート;
3−アセチル−N−{[3−(5−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−2−チエニル)フェニル]メチル}ベンズアミド・トリフルオロアセテート;
N−{[3−(6−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−2−ピリジニル)フェニル]メチル}−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド・トリフルオロアセテート;
3−(ヒドロキシメチル)−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド;
3−(エチルオキシ)−N−{[3−(6−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−2−ピリジニル)フェニル]メチル}ベンズアミド・トリフルオロアセテート;
N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}−1,3−ベンゼンジカルボキサミド;
N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}−8−キノリンカルボキサミド;
3−(アミノスルホニル)−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド;
3−[(3,4−ジクロロフェニル)カルボニル]−N−{[3−(6−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−2−ピリジニル)フェニル]メチル}ベンズアミド・トリフルオロアセテート;
N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}−6−(1H−ピロール−1−イル)−3−ピリジンカルボキサミド;および
3−[(アミノカルボニル)アミノ]−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド;
またはその任意の他の医薬上許容される塩もしくは塩以外の形態からなる群より選択される。
N−[(6−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]−3−オキソ−2,3ジヒドロ−1H−インデン−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−[(6−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]−3−プロパノイルベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−アセチル−N−[(6−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−[(6−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]−3−(2−オキソプロピル)ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−(エチルオキシ)−N−({6−フルオロ−3’−[(3−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−ビフェニリル}メチル)ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−アセチル−N−[(3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−シアノ−N−[(6−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−アセチル−N−[(6−(メチルオキシ)−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−シアノ−N−[(3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−({3’−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルメチル]−6−フルオロ−3−ビフェニリル}メチル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−(エチルオキシ)−N−({6−(メチルオキシ)−3’−[(3−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−ビフェニリル}メチル)ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−[(3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−アセチル−N−({3’−[(3−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−ビフェニリル}メチル)ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−アセチル−N−[(3’−{[(3R)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−{[6−フルオロ−3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−{[({3’−[(3−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−ビフェニリル}メチル)アミノ]カルボニル}安息香酸メチル・ビス(トリフルオロアセテート);
3−シアノ−N−({3’−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルメチル]−6−フルオロ−3−ビフェニリル}メチル)ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−シアノ−N−({3’−[(3−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−ビフェニリル}メチル)ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−アセチル−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−シアノ−N−[(6−(メチルオキシ)−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−(エチルオキシ)−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−シアノ−N−{[6−フルオロ−4’−(メチルオキシ)−3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−({3’−[(3−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−ビフェニリル}メチル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−{[6−フルオロ−4’−(メチルオキシ)−3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−(エチルオキシ)−N−({3’−[(3−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−ビフェニリル}メチル)ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−アセチル−N−({3’−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルメチル]−3−ビフェニリル}メチル)ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−({3’−[(3−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−ビフェニリル}メチル)−2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}−2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−{[4’,6−ジフルオロ−3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−(メチルオキシ)−N−({3’−[(3−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−ビフェニリル}メチル)ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−シアノ−N−{[4’,6−ジフルオロ−3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−シアノ−N−{[6−(メチルオキシ)−3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−[({[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}アミノ)カルボニル]安息香酸メチル・ビス(トリフルオロアセテート);
3−(メチルスルホニル)−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル]−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}オクタンアミド・テトラキス(トリフルオロアセテート);
N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−{[({3’−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルメチル]−3−ビフェニリル}メチル)アミノ]カルボニル}安息香酸メチル・ビス(トリフルオロアセテート);
3−シアノ−N−{[3’−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルメチル]−6−(メチルオキシ)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−({3’−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルメチル]−3−ビフェニリル}メチル)−3−(エチルオキシ)ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−[(6−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]−3−(フェニルカルボニル)ベンズアミド;
3−(エチルオキシ)−N−[(6−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド;
3−アセチル−N−[(4−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド;
3−(エチルオキシ)−N−[(4−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド;
N−[(4−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]−3−(フェニルカルボニル)ベンズアミド;
N−[(4−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド;
3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド;
2−[({[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}アミノ)カルボニル]安息香酸メチル;
3−[(4−クロロ−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド;
1−メチル−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−6−カルボキサミド;
3−[(2−ヒドロキシエチル)オキシ]−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド;
3−[アセチル(メチル)アミノ]−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド;
3−[(3,4−ジクロロフェニル)カルボニル]−N−[(6−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド;
3−エチル−N−[(6−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド;
N−[(6−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド・トリフルオロアセテート;および
3−[(2,5−ジオキソ−4−イミダゾリジニル)メチル]−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド;
またはその任意の他の医薬上許容される塩もしくは塩以外の形態からなる群より選択される。
調製
式(I)の化合物は、その幾つかが以下のスキームに示されている合成手順を適用することにより得られてもよい。これらのスキームにより提供される合成は、本明細書中に記載の反応との適合性を達成するのに、反応性を有する多種多様なR1、R2およびR3を有し、適宜保護されている置換基を利用する、式(I)の化合物を調製するために適用できる。これらの場合、その後に脱保護を行い、一般的に開示されている性質の化合物を得る。幾つかのスキームが特定の化合物について示されているが、これは単に例示を目的としている。
スキーム1に示すように、還元的アミノ化を介して、ブロモベンジルアミン1を2,6−ジメトキシ−4−ポリスチレンベンジルオキシ−ベンズアルデヒド(DMHB樹脂)中にロードした。樹脂に結合したアミン2を様々なスルホニルクロリドと反応させて、スルホンアミド3を得、これを置換ホルミルフェニルボロン酸と共に鈴木カップリングに付し、ビフェニルアルデヒド4を得た。アミンを用いて4の還元的アルキル化を行い、次いで、ジクロロエタン中の20%のトリフルオロ酢酸を用いて切断することにより、所望の生成物5を得た。
条件:a)DMHB樹脂,Na(OAc)3BH,ジイソプロピルエチルアミン,酢酸,1−メチル−2−ピロリジノン,室温;b)R1SO2Cl,ピリジン,ジクロロエタン,室温;c)置換ホルミルフェニル−ボロン酸,Pd(PPh3)4,K2CO3,ジメトキシエタン,80℃;d)NHR2R3,Na(OAc)3BH,Na2SO4,ジクロロエタン,室温;e)ジクロロエタン中、20%のトリフルオロ酢酸,室温
本発明は、本明細書中、以下の実施例を参照することにより説明されよう。該実施例は単なる例示であり、本発明の範囲を限定するものではない。ほとんどの試薬および中間体は市販されているか、または文献の方法に従って調製される。文献に記載のない中間体の調製は、以下に説明する。
・カラム:3.3cm×4.6mmID,3umのABZ+PLUS
・流速:3ml/分
・注入量:5μl
・温度:室温
・溶媒:A:0.1%のギ酸+10mMの酢酸アンモニウム
B:95%のアセトニトリル+0.05%のギ酸
・勾配:
系A:ギ酸塩
・用いた分取用カラムは、Supelcosil ABZplus(内径10cm×2.12cm;粒子径5m)だった。
・UV検出波長:200〜320nM ・流速:20ml/分
・注入量:0.5ml
・溶媒A:0.1%のギ酸
・溶媒B:95%のアセトニトリル+0.05%のギ酸
・用いた分取用カラムは、Supelcosil ABZplus(内径10cm×2.12cm;粒子径5m)だった。
・UV検出波長:200〜320nM
・流速:20ml/分
・注入量:0.5ml
・溶媒A:水+0.1%のトリフルオロ酢酸
・溶媒B:アセトニトリル+0.1%のトリフルオロ酢酸
・カラム:75×33mmI.D.,S−5um,12nm
・流速:30mL/分
・注入量:0.800mL
・室温
・溶媒A:水中、0.1%のトリフルオロ酢酸
・溶媒B:アセトニトリル中、0.1%のトリフルオロ酢酸
実施例1
4−(メチルオキシ)−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンゼンスルホンアミドの調製
a)DMHB樹脂結合型3−ブロモ−ベンジルアミン
250mLの振盪容器へ、2,6−ジメトキシ−4−ポリスチレンベンジルオキシ−ベンズアルデヒド(DMHB樹脂)(10g,1.5mmol/g,15mmol)および150mLの1−メチル−2−ピロリジノン(NMP)を加えた。次いで、3−ブロモ−ベンジルアミンHCl塩(17g,75mmol),ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(13mL,75mmol)、酢酸(HOAc)(15mL)およびNa(OAc)3BH(19.1g,90mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩振盪し、次いで、NMP(150mL×2)、ジクロロメタン(DCM)(150mL×2)、MeOH(150mL×2)およびDCM(150mL×2)を用いて洗浄した。得られた樹脂を真空オーブン中、35℃で一晩乾燥させ、DMHB樹脂結合型3−ブロモ−ベンジルアミン(15mmol)を得た。
80mLのジクロロエタン(DCE)中の上の樹脂結合型3−ブロモ−ベンジルアミン(1a,2g,1.2mmol/g(理論量),2.4mmol)の混合物へ、4−メトキシベンゼンスルホニルクロリド(5.0g,24mmol)およびピリジン(13mL,160mmol)を加えた。その混合物を室温で一晩振盪し、次いで、DCM(100mL×2)、MeOH(100mL×2)およびDCM(100mL×2)を用いて洗浄した。得られた樹脂を真空オーブン中、35℃で一晩乾燥させた。DCE中の20%のトリフルオロ酢酸を用いて分析用量の樹脂を10分間分解した。得られた溶液を真空濃縮し、次いで、0.5mLのMeOH中に溶解した。MS(ESI):356[M+H]+.
樹脂結合型ブロモベンジルアミン2を酸と反応させて、アミド6を得、これを置換ホルミルフェニルボロン酸と共に鈴木カップリングに付し、ビフェニルアルデヒド7を得た(スキーム2)。アミンを用いて7の還元的アルキル化を行い、次いで、分解することにより、所望の生成物8を得た。
N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミドの調製
a)DMHB樹脂結合型N−[(3−ブロモフェニル)メチル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド
DCE/DMF(1:1,80mL)中のDMHB樹脂結合型3−ブロモ−ベンジルアミン(1a,2g,1.2mmol/g(理論量),2.4mmol)の混合物へ、ピペロニル酸(4.0g,24mmol)およびDIC(3.7mL,24mmol)を加えた。その混合物を室温で一晩振盪し、次いで、DMF(100mL×2)、DCM(100mL×2)、MeOH(100mL×2)およびDCM(100mL×2)で洗浄した。得られた樹脂を真空オーブン中、35℃で一晩乾燥させ、DMHB樹脂結合型N−[(3−ブロモフェニル)メチル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(2.4mmol)を得た。DCE中の20%のTFAを用いて、分析用量の樹脂を10分間分解した。得られた溶液を真空濃縮し、次いで、0.5mLのMeOH中に溶解した。MS(ESI):334[M+H]+.
76mLのDME中のDMHB樹脂結合型N−[(3−ブロモフェニル)メチル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(36a,3.03g,1.0mmol/g(理論量),3.03mmol)の混合物へ、3−ホルミルフェニルボロン酸(1.36g,9.09mmol)、2MのK2CO3水溶液(4.5mL,9.09mmol)およびPd(PPh3)4(0.18g,0.15mmol)を加えた。5〜10分間、アルゴンでパージした後、アルゴン下、80℃で10時間、混合物を加熱した。THF(100mL×2)、THF:H2O(1:1,100mL×2)、H2O(100mL×2)、THF:H2O(1:1,100mL×2)、THF(100mL×2)、DCM(100mL×2)を用いて得られた樹脂を洗浄し、次いで、真空オーブン中、35℃で一晩乾燥させた。DCM中の20%のTFAを用いて、分析用量の樹脂を10分間分解した。得られた溶液を真空濃縮し、次いで、0.5mLのCH3CN中に溶解した。MS(ESI):360[M+H]+.
クロロ置換ベンジルアミン9をDMHB樹脂へロードした(スキーム3)。その樹脂結合型アミン10を酸と反応させて、アミド11を得、これを(調製2と異なる条件を用いて)鈴木カップリングに付し、ビフェニルアルデヒド7を得た。アミンを用いて7の還元的アルキル化を行い、次いで、分解することにより、所望の生成物8を得た。
3−シアノ−N−{[6−フルオロ−2’−(メチルオキシ)−5’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミドの調製
50mLの振盪容器へ、2,6−ジメトキシ−4−ポリスチレンベンジルオキシ−ベンズアルデヒド(DMHB樹脂)(2g,1.5mmol/g,3mmol)および25mLのNMPを加えた。次いで、3−クロロ−4−フルオロベンジルアミン(1.92g,12mmol)、HOAc(2.5mL,10%)およびNa(OAc)3BH(3.18g,15mmol)を加えた。その混合物を室温で一晩振盪した。得られた樹脂をNMP(25mL×2)、DCM(25mL×2)、MeOH(25mL×2)およびDCM(25mL×2)で洗浄し、次いで、真空オーブン中、35℃で一晩乾燥させ、DMHB樹脂結合型3−クロロ−4−フルオロベンジルアミンを得た。
樹脂結合型ブロモベンジルアミド6をジヒドロキシボラニル安息香酸と共に鈴木カップリングに付し、ビアリール酸12を得た(スキーム4)。アミンを用いて12のアミド形成を行い、次いで、分解し、所望のビアリールアミド13を得た。
N−{[3’−(1−ピペラジニルカルボニル)−3−ビフェニリル]メチル}−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミドの調製
30mLのDMF中のDMHB樹脂結合型N−[(3−ブロモフェニル)メチル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド(36a,1.3g,1.0mmol/g(理論量),1.3mmol)の混合物へ、3−(ジヒドロキシボラニル)安息香酸(1.3g,7.8mmol)、2MのCsCO3水溶液(1.95mL,3.9mmol)およびPd(PPh3)4(0.15g,0.13mmol)を加えた。混合物をアルゴンで5分間パージし、次いで、80℃で一晩加熱した。その樹脂をDMF(50mL)、THF(50mL×2)、THF:H2O(1:1,50mL×2)、H2O(50mL×2)、THF:H2O(1:1,50mL×2)、THF(50mL×2)、DCM(50mL×2)で洗浄し、次いで、真空オーブン中、35℃で一晩乾燥させた。DCM中の20%のTFAを用いて、分析用量の樹脂を10分間分解した。得られた溶液を真空濃縮し、次いで、0.5mLのMeOH中に溶解した。MS(ESI):376[M+H]+.
1−(3−ブロモベンジル)ピペラジン(15)を活性Wang−樹脂14へロードし、樹脂結合型ブロミド16を形成し、これを3−ホルミルベンゼンボロン酸と共に鈴木カップリングに付し、アルデヒド17を得た(スキーム5)。1級アミンを用いて17の還元的アルキル化を行い、ベンジルアミン18を得た。酸クロリドを用いてアミドを形成し、次いで、樹脂分解し、N−アルキル化ベンジルアミド19を得た。
N−シクロプロピル−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}オクタンアミドの調製
乾燥ジクロロメタン(250mL)中のN−Boc−ピペラジン(18.6g,0.1mol)の溶液へ、攪拌しながら、3−ブロモベンズアルデヒド(19.43g,0.105mol)を加えた。アルゴン下で30分間攪拌した後、酢酸(6.3g,0.105mol)を加え、次いで、固体トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(25.4g,0.12mol)を20分かけて少しずつ加え、過剰な温度上昇および発泡を抑制した。次いで、その混合物をアルゴン下で18時間攪拌した。飽和NaHCO3溶液を攪拌しながら発泡が止むまで慎重に加え、次いで、有機相を分け、NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、次いで、(MgSO4)で乾燥させ、真空蒸発させた。
スキーム6で説明する経路に従って、一般構造24の4−フルオロ−誘導体を溶液相中で調製した。初めに、ボロン酸20をブロミド21と共に鈴木パラジウムカップリングに付し、4−フルオロ−ビフェニル誘導体22を得た。さらに、ボランを用いてニトリル部分を還元し、1級アミン23を得た。次いで、23を適切な安息香酸にカップリングさせて、それぞれの生成物24を得た。
スキーム6
3−シアノ−N−[(4−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミドの調製
(2S)−4−[(3’−シアノ−4’−フルオロ−3−ビフェニリル)メチル]−2−メチル−1−ピペラジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
DME(40mL)中の(3−シアノ−4−フルオロフェニル)ボロン酸(0.983g,5.96mmol)の溶液へ、(2S)−4−[(3−ブロモフェニル)メチル]−2−メチル−1−ピペラジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(2.20g,5.96mmol)を加え、次いで、Na2CO3(17mL,H2O中の2M,34.0mmol)を加えた。反応容器をアルゴンでフラッシュし、次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.06g,1.78mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン下の78℃の油浴に一晩セットした。反応物をEtOAc(600mL)で希釈し、次いで、H2O(250mL)で洗浄した。水相をEtOAc(1×100mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、次いで、真空濃縮した。粗残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(20%のEtOAc/80%のヘキサン)により精製し、標記化合物(1.77g,73.1%)を得た。EI−MS m/z 410(M−H)+.
THF(50mL)中の(2S)−4−[(3’−シアノ−4’−フルオロ−3−ビフェニリル)メチル]−2−メチル−1−ピペラジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(2.29g,5.59mmol)の溶液をアルゴンでフラッシュした。ボラン(19mL,THF中の1M,19mmol)を徐々に加え、次いで、反応物を室温で一晩攪拌しておいた。反応を水(175mL)で徐々にクエンチし、次いで、水(175mL)で希釈し、次いで、EtOAc(2×250mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、次いで、真空濃縮した。粗残渣をSPEシリカカートリッジ(20g)上にセットし、50%のヘキサン/50%のEtOAcを用い、次いで、以下の順序:50%のヘキサン/50%のEtOAc、10%のMeOH/90%のDCM、30%のMeOH/70%のDCMで溶離した。生成物のフラクションを合わせ、次いで、濃縮し、標記化合物(1.48g,64.1%)を得た。EI−MS m/z 414(M−H)+.
3−シアノ−N−[(4−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド
DMF(2.5mL)中の(2S)−4−{[3’−(アミノメチル)−4’−フルオロ−3−ビフェニリル]メチル}−2−メチル−1−ピペラジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(0.100g,0.242mmol)の溶液へ、3−シアノ安息香酸(0.038g,0.260mmol)、HATU(0.102g,0.268mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.10mL,0.574mmol)を加えた。反応物を室温で2日間攪拌しておいた。反応物をEtOAc(75mL)で希釈し、1NのHCl(2×20mL)、飽和NaHCO3(3×20mL)、次いで、ブライン(2×20mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、次いで、真空濃縮した。残りをMeOH(4mL)中で処理し、次いで、HCl(1,2−ジオキサン中、4N,2.5mL)を加えた。反応物を室温で一晩攪拌させておいた。反応物を真空濃縮し、次いで、残りを1mLのDMSO/1mLのMeOH中で処理し、次いで、MDAP(10〜90%のCH3CN/H2O/(0.1%のTFA))を介して精製した。所望のフラクションを単離し、次いで、DCM(8mL)および1NのNaOH(8mL)中で処理し、次いで、1時間攪拌しておいた。相分離器を用いてDCMを単離し、次いで、真空濃縮し、標記化合物(96mg,90%)を得た。EI−MS m/z 443(M−H)+.
N−[(4−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]−3−(フェニルカルボニル)ベンズアミドの調製
実施例294に記載の一般的手順に従って、DMF(2.5mL)中、(2S)−4−{[3’−(アミノメチル)−4’−フルオロ−3−ビフェニリル]メチル}−2−メチル−1−ピペラジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(0.095g,0.231mmol)、3−(フェニルカルボニル)安息香酸(0.058g,0.255mmol)、HATU(0.102g,0.268mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.10mL,0.574mmol)を反応させて、所望の生成物(0.045g,37.4%)を得た。EI−MS m/z 522(M−H)+.
N−[(4−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミドの調製
実施例294に記載の一般的手順に従って、DMF(2.5mL)中、(2S)−4−{[3’−(アミノメチル)−4’−フルオロ−3−ビフェニリル]メチル}−2−メチル−1−ピペラジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(0.098g,0.235mmol)、1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボン酸(0.039g,0.235mmol)、HATU(0.107g,0.280mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.10mL,0.574mmol)を反応させて、所望の生成物(0.043g,40.1%)を得た。EI−MS m/z 462(M−H)+.
3−(エチルオキシ)−N−[(4−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミドの調製
実施例294に記載の一般的手順に従って、DMF(2.5mL)中、(2S)−4−{[3’−(アミノメチル)−4’−フルオロ−3−ビフェニリル]メチル}−2−メチル−1−ピペラジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(0.099g,0.240mmol)、3−(エチルオキシ)安息香酸(0.042g,0.253mmol)、HATU(0.103g,0.271mmol)およジイソプロピルエチルアミン(0.10mL,0.574mmol)を反応させて、所望の生成物(0.037g,33.7%)を得た。EI−MS m/z 462(M−H)+.
3−アセチル−N−[(4−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミドの調製
実施例294に記載の一般的手順に従って、DMF(2.5mL)中、(2S)−4−{[3’−(アミノメチル)−4’−フルオロ−3−ビフェニリル]メチル}−2−メチル−1−ピペラジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(0.100g,0.242mmol)、3−アセチル安息香酸(0.044g,0.269mmol)、HATU(0.104g,0.274mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.10mL,0.574mmol)を反応させて、所望の生成物(0.039g,35.4%)を得た。EI−MS m/z 460(M−H)+.
3−[(3,4−ジクロロフェニル)カルボニル]−N−[(4−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミドの調製
実施例294に記載の一般的手順に従って、DMF(2.5mL)中、(2S)−4−{[3’−(アミノメチル)−4’−フルオロ−3−ビフェニリル]メチル}−2−メチル−1−ピペラジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(0.108g,0.261mmol)、3−[(3,4−ジクロロフェニル)カルボニル]安息香酸(0.074g,0.251mmol)、HATU(0.110g,0.290mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.10mL,0.574mmol)を反応させて、所望の生成物(0.1095g,76.0%)を得た。EI−MS m/z 590(M−H)+.
スキーム7は、構造31を有する化合物を合成するための溶液相経路を示す。BOC保護ピペラジン26を用いてベンズアルデヒド25を還元的アミノ化することにより、3級アミン27を得た。ホウ酸トリメチルを用いてホウ素化することにより、ボロン酸28を生じた。さらに、市販のブロミド29と共に28を鈴木カップリングに付すことで、化合物30を得、これを順次適切なカルボン酸R1CO2Hもしくはハロゲン化アシルとカップリングさせ、次いで、脱保護し、生成物31を得ることができた。
(2S)−2−メチル−1−ピペラジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
(2S)−4−[(3−ブロモフェニル)メチル]−2−メチル−1−ピペラジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
{3−[((3S)−4−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−3−メチル−1−ピペラジニル)メチル]フェニル}ボロン酸
N−[(6−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド
3−[(3,4−ジクロロフェニル)カルボニル]−N−[(6−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド
N−[(6−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]−3−(フェニルカルボニル)ベンズアミド
スキーム8に示すように、一般構造36のチオフェン誘導体を調製した。BOC保護ピペラジン26を用いてチオフェンカルボキサルデヒド誘導体32を還元的アミノ化することにより、3級アミン33を得た。さらに、市販のボロン酸34を用いて33をパラジウムカップリングすることにより、化合物35を得、これを順次、適切なカルボン酸R1CO2Hとカップリングさせて、生成物36を得ることができた。
条件:a)NaB(OAc)3H,DCM,室温,b)Pd(PH3)4,K2CO3,mw,150℃,20分間.;c)CHCl3、次いで、TFA中のR1CO2H,TEA,EDC,TEA,HOBt
(2S)−4−[(5−ブロモ−2−チエニル)メチル]−2−メチル−1−ピペラジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
(2S)−4−({5−[3−(アミノメチル)フェニル]−2−チエニル}メチル)−2−メチル−1−ピペラジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
N−{[3−(5−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−2−チエニル)フェニル]メチル}−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド
スキーム9に示すように、一般構造40のピリジン誘導体を調製した。BOC保護ピペラジン26を用いてピリジンカルボキサルデヒド誘導体37を還元的アミノ化することにより、3級アミン38を得た。さらに、市販のボロン酸34と共に38をパラジウムカップリングさせることにより、化合物39を得、これを順次、適切なカルボン酸R1CO2Hとカップリングさせて、生成物40を得ることができた。
(2S)−4−[(6−ブロモ−2−ピリジニル)メチル]−2−メチル−1−ピペラジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
(2S)−4−({6−[3−(アミノメチル)フェニル]−2−ピリジニル}メチル)−2−メチル−1−ピペラジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
3−アセチル−N−{[3−(6−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−2−ピリジニル)フェニル]メチル}ベンズアミド
スキーム10に示すように、一般構造45の誘導体を調製した。ベンジルブロミド誘導体41を用いてBOC保護ピペラジン42をモノアルキル化し、次いで、強塩基条件下、得られたブロミドをホウ酸トリメチルでホウ素化することにより、対応するボロン酸43を得た。さらに、3−ブロモベンゾニトリルと一緒に43をパラジウムカップリングさせ、次いで、ニトリル部分を還元することにより、化合物44を得た。順次、化合物44を適切なカルボン酸R1CO2Hとカップリングさせ、次いで、脱保護し、生成物45を得ることができた。
4−{[3’−(アミノメチル)−3−ビフェニリル]メチル}−1−ピペラジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル
PyBOP(200mLのDMF中、0.08mmol)、{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}アミン(200mLのDMF中、44mmol)およびDIPEA(30mL)の混合物を3−(アミノスルホニル)安息香酸(70mmol)に加えた。得られた混合物を16時間室温で攪拌し、次いで、溶媒を真空除去した。残りをメタノール中に溶解し、次いで、SPEカートリッジ(SCX,500mg)中にロードし、MeOHで洗浄し、次いで、MeOH中のNH3の2M溶液で溶離することにより精製した。NH3フラクションを集め、次いで、真空蒸発させ、ガムを得、これを1:1のCHCl3/TFA(0.5mL)中に溶解させた。2時間攪拌した後、溶媒を真空除去し、次いで、残りをMeOH中に溶解させた。溶液をSPEカートリッジ(SCX,500mg)中にロードし、MeOHで洗浄し、次いで、2MのNH3/MeOHで溶離させることにより、化合物の遊離塩基を得た。アンモニアフラクションを集め、次いで、溶媒を真空除去し、標記化合物(14.3mg,70%)を得た。LC/MS:m/z,465(M+H),2.29分間.
DMF(200mL)中の(4−オキソ−4,5ジヒドロ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)酢酸(0.1mmol)の溶液へ、DMF(100mL)中のHATU(0.1mmol)の溶液を加え、次いで、DIPEA(50mL)を加えた。室温で10分間攪拌した後、その混合物を、DMF(200mL)中の{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}アミン(0.075mmol)の溶液で処理した。3日間攪拌した後、溶媒を真空除去した。残りをメタノール中に溶解し、次いで、SPEカートリッジ(SCX,500mg)中にロードし、MeOH(5mL)で洗浄し、次いで、MeOH(5mL)中のNH3の2M溶液で溶離させることにより精製した。溶媒を真空除去し、次いで、得られたガムを1:1のCHCl3/TFA(0.5mL)中に溶解した。2時間攪拌した後、溶媒を真空除去し、粗残渣を得、これをMDAPによりさらに精製し、標記化合物をTFA塩(3.8mg,10%)として得た。LC/MS:m/z,408(M+H),2.18分間.
PyBOP(200mLのDMF中、0.08mmol)、{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}アミン(200mLのDMF中、44mmol)およびDIPEA(30mL)の混合物を1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル酢酸(0.07mmol)に加えた。得られた混合物を16時間室温で攪拌し、次いで、溶媒を真空除去した。残りをメタノール中に再溶解させ、次いで、SPEカートリッジ(SCX,500mg)中にロードし、MeOH(5mL)で洗浄し、次いで、MeOH(5mL)中のNH3の2M溶液で溶離させることにより精製した。NH3フラクションを集め、真空蒸発させ、ガムを得、これを1:1のCHCl3/TFA(0.5mL)中に再溶解させた。2時間攪拌した後、溶媒を真空除去し、次いで、残りをMDAPにより精製し、所望の化合物をTFA塩として得た。その塩をSPEカートリッジ(SCX,500mg)中にロードし、MeOHで洗浄し、次いで、2MのNH3/MeOHで溶離させることにより、化合物の遊離塩基を得た。アンモニアフラクションを集め、次いで、溶媒を真空除去し、標記化合物(11.1mg,65%)を得た。LC/MS:m/z,391(M+H),2.04分間.
BOC tert−ブチルオキシカルボニル
DCM ジクロロメタン
DIC 1,3−ジイソプロピルカルボジイミド
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP ジメチルアミノピリジン
DME ジメトキシエタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMHB 2,6−ジメトキシ−4−ポリスチレンベンジルオキシ−ベンズアルデヒド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDCI 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
EDC 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
ESI エレクトロスプレーイオン化
EI−MS エレクトロスプレーイオン化−質量分析
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムフルオロホスフェート
HOAc 酢酸
HOBt ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LC/MS 液体クロマトグラフィー/質量分析
MDAP 質量特異的自動分取
mw マイクロ波
NMP 1−メチル−2−ピロリジノン
NMR 核磁気共鳴
rt 室温
SPE 固相抽出
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
M3 mAChRにおける本発明の化合物の阻害効果を以下のインビトロおよびインビボアッセイにより測定する:
1)384−ウェルFLIPRアッセイ
ヒトM3ムスカリン性アセチルコリン受容体を安定に発現しているCHO(チャイニーズハムスター卵巣)細胞株を、10%のFBS、2mMのグルタミンおよび200ug/mlのG418を加えたDMEM中で成長させる。酵素もしくはイオンキレート化による方法のいずれかを用いるアッセイに備えて、管理およびプレート用の細胞を剥離する。FLIPR(蛍光イメージングプレートリーダー)アッセイの前日、細胞を剥離し、再懸濁し、カウントし、次いで、50ul容量で、384ウェルあたり20,000細胞を与えるようにプレートする。アッセイプレートはブラッククリアーボトムプレート、BectonDickinsonカタログ番号35 3962である。組織培養インキュベーター中、プレートした細胞を一晩37℃でインキュベーションした次の日にアッセイを行う。アッセイを行うために、培地を吸引し、次いで、細胞を1×アッセイバッファー(145mMのNaCl、2.5mMのKCl、10mMのグルコース、10mMのHEPES、1.2mMのMgCl2、2.5mMのCaCl2、2.5mMのプロベネシド(pH7.4.)で洗浄する。次いで、細胞を50ulのFluo−3色素(アッセイバッファー中、4uM)と一緒に60〜90分間37℃でインキュベーションする。カルシウム感受性色素により、細胞は、細胞内カルシウム貯蔵からのカルシウムの放出を介するリガンドに応答する、蛍光における増大を示すことが可能となる。細胞は、アッセイバッファーで洗浄し、次いで、50ulのアッセイバッファー中に再懸濁した後に、実験に用いる。試験化合物およびアンタゴニストを25ul容量で加え、次いで、37℃で5〜30分間インキュベーションする。次いで、今度は、アゴニスト攻撃、アセチルコリンを用いて、各ウェルに2度目の添加を行う。それを、FLIPR装置に、25ul容量で加える。蛍光単位における変化によりカルシウム応答を測定する。阻害剤/アンタゴニストの活性を測定するために、アセチルコリンリガンドをEC80濃度で加え、次いで、用量応答希釈曲線を用いて、アンタゴニストIC50を測定することができる。M3について用いた対照アンタゴニストはアントロピンである。
既に記載されているように、受容体活性化カルシウム動員をモニタリングすることにより、CHO細胞上で発現されているmAChRの刺激を分析した。96ウェルブラックウォール/クリアーボトムプレート中に、M3 mAChRを安定に発現しているCHO細胞をプレートした。18〜24時間後、培地を吸引し、次いで、100μlのローディング培地(Earl’s塩,0.1%のRIA−グレードのBSA(Sigma,St.Louis MO)および4μMのFluo−3−アセトキシメチルエステル蛍光指示色素(Fluo−3 AM,Molecular Probes,Eugene,OR)を加えたEMEM)と交換し、次いで、37℃で1時間インキュベーションした。次いで、色素を含有する培地を吸引し、新鮮な培地(Fluo−3 AMなし)と交換し、次いで、細胞を37℃で10分間インキュベーションした。次いで、細胞を3回洗浄し、100μlのアッセイバッファー(0.1%のゼラチン(Sigma)、120mMのNaCl、4.6mMのKCl、1mMのKH2PO4、25mMのNaHCO3、1.0mMのCaCl2、1.1mMのMgCl2、11mMのグルコース、20mMのHEPES(pH7.4))中、37℃で10分間インキュベーションした。50μlの化合物(アッセイ中、1×10−11〜1×10−5M最終)を加え、そのプレートを37℃で10分間インキュベーションした。次いで、プレートを蛍光強度プレートリーダー(FLIPR,Molecular Probes)中にセットし、そこで、色素をローディングした細胞を、6ワットのアルゴンレーザーからの励起光(488nm)に曝した。0.1%のBSAを含有するバッファー中に調製した50μlのアセチルコリン(0.1〜10nM最終)を50μl/秒で加えることにより、細胞を活性化した。サイトゾルのカルシウム濃度における変化としてモニタリングされるカルシウム動員を、566nmの発光強度における変化として測定した。発光強度における変化は、サイトゾルのカルシウムレベルに直接関連付けられる。同時に、冷却CCDカメラを用いて、全96ウェルから放出された蛍光を測定する。データポイントを毎秒集める。次いで、GraphPad PRISMソフトウェアを用いて、データをプロットし、解析する。
覚醒、無拘束のBalbCマウス(各群、n=6)において、メタコリンに対する気道応答性を測定した。圧プレスチモグラフィを用いて、メタコリンでの気管支の攻撃の間に生じる気道抵抗の変化と相関関係にあることが分かっている、ポウズの増大(Penh)、すなわち、単位のない尺度を測定した。50μlのビヒクル(10%のDMSO)中の50μlの化合物(0.003〜10μg/マウス)を用いてマウスの鼻腔内を予め処置し、次いで、プレスチモグラフィチャンバー内に置いた。そのチャンバー内で、一旦、マウスを10分間平衡状態とし、その後、5分間のベースラインPenh測定を行った。次いで、メタコリン(10mg/ml)のエアロゾルを用いて2分間マウスを攻撃した。メタコリンエアロゾルの攻撃開始から7分間連続してPenhを記録し、その後5分間攻撃を続けた。GraphPad PRISMソフトウェアを用いて、各マウスについてのデータを解析し、プロットした。
従って、本発明はさらに、式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理機能誘導体(例えば、塩およびエステル)および医薬上許容される担体もしくは賦形剤ならびに所望により1またはそれ以上の他の治療成分を含む医薬処方を提供する。
Claims (14)
- 以下に示す式I:
Ar1およびAr2は独立して、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよい単環ヘテロアリールからなる群より選択され;
R6は、NR7R8であるか、或いは、置換されていてもよい飽和もしくは部分飽和の4〜10員環系であり、その1またはそれ以上の環は、1またはそれ以上の2級もしくは3級窒素を含み、かつ1またはそれ以上のOもしくはSを含んでいてもよく;
Xは、C(R1)pまたはC(O)であり;ここで、XがC(R1)pの場合、mは0〜3の整数であり;XがC(O)の場合、mは1であり;
pは、0〜2の整数であり;
nは、0〜3の整数であり;
Yは、C(O)、S(O)q、HNC(O)またはOC(O)であり;ここで、qは1もしくは2であり;
R1およびR2は独立して、水素、置換されていてもよいC1−C10アルキル、置換されていてもよいC3−C10シクロアルキル、置換されていてもよいC3−C10シクロアルキルアルキル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R3は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいC1−C10アルキル、置換されていてもよいC3−C10シクロアルキル、置換されていてもよいC3−C10シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリールアルキルおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;ここで、置換されている場合、一つの基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、S(O)m’C1−10アルキル、C(O)R4、C(O)NR4R5;C(O)OH;S(O)2NR4R5、NHC(O)R4、NHS(O)2R4、C1−10アルキル、アルケニル、ハロ置換C1−10アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択される1またはそれ以上のラジカルで置換され、ここで、これらのアリールもしくはヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換アルキル、C1−10アルコキシ、S(O)m’C1−10アルキル、C1−10アルキルもしくはハロ置換C1−10アルキルで1〜2回置換されていてもよく;およびm’は0、1もしくは2であり;
R4およびR5は独立して、水素、置換されていてもよいC1−10アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいC3−C10シクロアルキル、置換されていてもよいC3−C10シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか;またはR4およびR5はそれらが結合している窒素と一緒になって、OおよびSから選択されるさらなる1個のヘテロ原子を含んでいてもよい5〜7員環を形成し;
R7およびR8は独立して、水素、置換されていてもよいC1−10アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいC3−C10シクロアルキル、置換されていてもよいC3−C10シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよい複素環および置換されていてもよい複素環アルキルからなる群より選択されるか;またはR7およびR8はそれらが結合している窒素と一緒になって、O、NおよびSから選択されるさらなる1個のヘテロ原子を含んでいてもよい5〜7員環を形成する]
の化合物またはその医薬上許容される塩。 - Ar1およびAr2が独立して、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよい単環ヘテロアリールからなる群より選択される;
R6が、置換されていてもよい飽和もしくは部分飽和の4〜10員環系であり、その1またはそれ以上の環が、1またはそれ以上の2級もしくは3級窒素を含む;
XがC(R1)pであり、mが0〜3の整数である;
pが2である;
nが1〜3の整数である;
YがC(O)またはS(O)qであり;ここで、qが1または2である;
R1が水素である;
R2が、水素、置換されていてもよいC1−C10アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいC3−C10シクロアルキル、置換されていてもよいC3−C10シクロアルキルアルキル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択される;
R3が、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいC1−C10アルキル、置換されていてもよいC3−C10シクロアルキルおよび置換されていてもよいC3−C10シクロアルキルアルキルからなる群より選択され;ここで、置換されている場合、一つの基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、S(O)m’C1−10アルキル、C(O)R4、C(O)NR4R5;C(O)OH;S(O)2NR4R5、NHC(O)R4、NHS(O)2R4、C1−10アルキル、アルケニル、ハロ置換C1−10アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択される1またはそれ以上のラジカルで置換されており、ここで、これらのアリールまたはヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換アルキル、C1−10アルコキシ、S(O)mC1−10アルキル、C1−10アルキルまたはハロ置換C1−10アルキルで1〜2回置換されていてもよく;およびm’は0、1または2である;
R4およびR5が独立して、水素、置換されていてもよいC1−10アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいC3−C10シクロアルキル、置換されていてもよいC3−C10シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか;またはR4およびR5はそれらが結合している窒素と一緒になって、OおよびSから選択されるさらなる1個のヘテロ原子を含んでいてもよい5〜7員環を形成する;
R7およびR8が独立して、水素、置換されていてもよいC1−10アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいC3−C10シクロアルキル、置換されていてもよいC3−C10シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよい複素環および置換されていてもよい複素環アルキルからなる群より選択されるか;またはR7およびR8はそれらが結合している窒素と一緒になって、O、NおよびSから選択されるさらなる1個のヘテロ原子を含んでいてもよい5〜7員環を形成する:
からなる群より選択される請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - Ar1およびAr2が独立して、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよい単環ヘテロアリールからなる群より選択される;
R6が、置換されていてもよい飽和もしくは部分飽和の5〜8員環系であり、ここで、その1またはそれ以上の環は、1またはそれ以上の2級もしくは3級窒素を含む;
XがC(R1)pである;
R1が水素である;
pが2である;
mが1である;
nが1である;
YがC(O)またはS(O)qであり;ここで、qは1または2である;
R2が、水素、置換されていてもよいC1−C10アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいC3−C10シクロアルキル、置換されていてもよいC3−C10シクロアルキルアルキル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリールアルキルおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択される;
R3が、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいC1−C10アルキル、置換されていてもよいC3−C10シクロアルキルおよび置換されていてもよいC3−C10シクロアルキルアルキルからなる群より選択され;ここで、置換されている場合、一つの基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ置換C1−10アルキル、C1−10アルコキシ、S(O)mC1−10アルキル、C(O)R4、C(O)NR4R5;C(O)OH;S(O)2NR4R5、NHC(O)R4、NHS(O)2R4、C1−10アルキル、アルケニルおよびハロ置換C1−10アルキルからなる群より選択される1またはそれ以上のラジカルで置換され;ここで、m’は0、1または2である;
R4およびR5が独立して、水素、置換されていてもよいC1−10アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいC3−C10シクロアルキル、置換されていてもよいC3−C10シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか;またはR4およびR5はそれらが結合している窒素と一緒になって、OおよびSから選択されるさらなる1個のヘテロ原子を含んでいてもよい5〜7員環を形成する;
R7およびR8が独立して、水素、置換されていてもよいC1−10アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいC3−C10シクロアルキル、置換されていてもよいC3−C10シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよい複素環および置換されていてもよい複素環アルキルからなる群より選択されるか;またはR7およびR8はそれらが結合している窒素と一緒になって、O、NおよびSから選択されるさらなる1個のヘテロ原子を含んでいてもよい5〜7員環を形成する;
からなる群より選択される請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - N−[(6−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−[(6−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]−3−プロパノイルベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−アセチル−N−[(6−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−[(6−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]−3−(2−オキソプロピル)ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−(エチルオキシ)−N−({6−フルオロ−3’−[(3−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−ビフェニリル}メチル)ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−アセチル−N−[(3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−シアノ−N−[(6−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−アセチル−N−[(6−(メチルオキシ)−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−シアノ−N−[(3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−({3’−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルメチル]−6−フルオロ−3−ビフェニリル}メチル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−(エチルオキシ)−N−({6−(メチルオキシ)−3’−[(3−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−ビフェニリル}メチル)ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−[(3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−アセチル−N−({3’−[(3−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−ビフェニリル}メチル)ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−アセチル−N−[(3’−{[(3R)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−{[6−フルオロ−3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−{[({3’−[(3−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−ビフェニリル}メチル)アミノ]カルボニル}安息香酸メチル・ビス(トリフルオロアセテート);
3−シアノ−N−({3’−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルメチル]−6−フルオロ−3−ビフェニリル}メチル)ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−シアノ−N−({3’−[(3−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−ビフェニリル}メチル)ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−アセチル−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−シアノ−N−[(6−(メチルオキシ)−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−(エチルオキシ)−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−シアノ−N−{[6−フルオロ−4’−(メチルオキシ)−3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−({3’−[(3−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−ビフェニリル}メチル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−{[6−フルオロ−4’−(メチルオキシ)−3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−(エチルオキシ)−N−({3’−[(3−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−ビフェニリル}メチル)ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−アセチル−N−({3’−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルメチル]−3−ビフェニリル}メチル)ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−({3’−[(3−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−ビフェニリル}メチル)−2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}−2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−{[4’,6−ジフルオロ−3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−(メチルオキシ)−N−({3’−[(3−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−ビフェニリル}メチル)ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−シアノ−N−{[4’,6−ジフルオロ−3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−シアノ−N−{[6−(メチルオキシ)−3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−[({[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}アミノ)カルボニル]安息香酸メチル・ビス(トリフルオロアセテート);
3−(メチルスルホニル)−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル]−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}オクタンアミド・テトラキス(トリフルオロアセテート);
N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−{[({3’−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルメチル]−3−ビフェニリル}メチル)アミノ]カルボニル}安息香酸メチル・ビス(トリフルオロアセテート);
3−シアノ−N−{[3’−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルメチル]−6−(メチルオキシ)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−({3’−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルメチル]−3−ビフェニリル}メチル)−3−(エチルオキシ)ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−{[6−(メチルオキシ)−3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−({3’−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルメチル]−3−ビフェニリル}メチル)−2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−({3’−[(3−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−ビフェニリル}メチル)−3−(メチルスルホニル)ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−シアノ−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−(メチルオキシ)−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−{[3’−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルメチル]−6−(メチルオキシ)−3−ビフェニリル]メチル}−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−[(3’−{[(3R)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−シアノ−N−[(3’−{[(3R)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−({3’−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルメチル]−3−ビフェニリル}メチル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−({3’−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルメチル]−3−ビフェニリル}メチル)−3−(メチルスルホニル)ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−クロロ−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
(E)−2−フェニル−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}エテンスルホンアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−シアノ−N−({3’−[(1R,4R)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルメチル]−3−ビフェニリル}メチル)ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−({3’−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルメチル]−3−ビフェニリル}メチル)−3−(メチルオキシ)ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−{[3’−(ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
4−(メチルオキシ)−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンゼンスルホンアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−({3’−[(4−アセチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−ビフェニリル}メチル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド・トリフルオロアセテート;
N−({3’−[(2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−ビフェニリル}メチル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−({3’−[(3−アミノ−1−ピロリジニル)メチル]−3−ビフェニリル}メチル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−シアノ−N−({3’−[(2,5−ジメチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−ビフェニリル}メチル)ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−({3’−[(3−ピロリジニルアミノ)メチル]−3−ビフェニリル}メチル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−({3’−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−ビフェニリル}メチル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−[(6−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]−3−(フェニルカルボニル)ベンズアミド;
3−(エチルオキシ)−N−[(6−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド;
3−アセチル−N−[(4−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド;
3−(エチルオキシ)−N−[(4−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド;
N−[(4−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]−3−(フェニルカルボニル)ベンズアミド;
N−[(4−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド;
3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド;
2−[({[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}アミノ)カルボニル]安息香酸メチル;
3−[(4−クロロ−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド;
1−メチル−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−6−カルボキサミド;
3−[(2−ヒドロキシエチル)オキシ]−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド;
3−[アセチル(メチル)アミノ]−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド;
3−[(3,4−ジクロロフェニル)カルボニル]−N−[(6−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド;
3−エチル−N−[(6−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド;
N−[(6−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド・トリフルオロアセテート;
3−[(2,5−ジオキソ−4−イミダゾリジニル)メチル]−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド;
{3−[({[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}アミノ)カルボニル]フェニル}酢酸メチル;
3−(3−アミノ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イル)−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド・トリフルオロアセテート;
2’−メチル−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}−3−ビフェニルカルボキサミド;
3−[(メチルアミノ)スルホニル]−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド;
N−メチル−N’−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}−1,3−ベンゼンジカルボキサミド;
3−(3,5−ジメチル−4−イソオキサゾリル)−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド;
3−[(メチルスルホニル)アミノ]−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド;
3−シアノ−N−[(4−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド;
N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}−2−(3−ピリジニル)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
3−アセチル−N−{[3−(6−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−2−ピリジニル)フェニル]メチル}ベンズアミド・トリフルオロアセテート;
N−{[3−(6−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−2−ピリジニル)フェニル]メチル}−3−(フェニルカルボニル)ベンズアミド・トリフルオロアセテート;
3−アセチル−N−{[3−(5−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−2−チエニル)フェニル]メチル}ベンズアミド・トリフルオロアセテート;
N−{[3−(6−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−2−ピリジニル)フェニル]メチル}−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド・トリフルオロアセテート;
3−(ヒドロキシメチル)−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド;
3−(エチルオキシ)−N−{[3−(6−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−2−ピリジニル)フェニル]メチル}ベンズアミド・トリフルオロアセテート;
N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}−1,3−ベンゼンジカルボキサミド;
N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}−8−キノリンカルボキサミド;
3−(アミノスルホニル)−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド;
3−[(3,4−ジクロロフェニル)カルボニル]−N−{[3−(6−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−2−ピリジニル)フェニル]メチル}ベンズアミド・トリフルオロアセテート;
N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}−6−(1H−ピロール−1−イル)−3−ピリジンカルボキサミド;および
3−[(アミノカルボニル)アミノ]−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド;
からなる群より選択される請求項1記載の化合物またはその任意の他の医薬上許容される塩もしくは塩以外の形態。 - N−[(6−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]−3−オキソ−2,3ジヒドロ−1H−インデン−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−[(6−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]−3−プロパノイルベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−アセチル−N−[(6−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−[(6−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]−3−(2−オキソプロピル)ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−(エチルオキシ)−N−({6−フルオロ−3’−[(3−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−ビフェニリル}メチル)ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−アセチル−N−[(3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−シアノ−N−[(6−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−アセチル−N−[(6−(メチルオキシ)−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−シアノ−N−[(3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−({3’−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルメチル]−6−フルオロ−3−ビフェニリル}メチル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−(エチルオキシ)−N−({6−(メチルオキシ)−3’−[(3−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−ビフェニリル}メチル)ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−[(3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−アセチル−N−({3’−[(3−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−ビフェニリル}メチル)ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−アセチル−N−[(3’−{[(3R)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−{[6−フルオロ−3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−{[({3’−[(3−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−ビフェニリル}メチル)アミノ]カルボニル}安息香酸メチル・ビス(トリフルオロアセテート);
3−シアノ−N−({3’−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルメチル]−6−フルオロ−3−ビフェニリル}メチル)ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−シアノ−N−({3’−[(3−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−ビフェニリル}メチル)ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−アセチル−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−シアノ−N−[(6−(メチルオキシ)−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−(エチルオキシ)−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−シアノ−N−{[6−フルオロ−4’−(メチルオキシ)−3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−({3’−[(3−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−ビフェニリル}メチル)−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−{[6−フルオロ−4’−(メチルオキシ)−3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−(エチルオキシ)−N−({3’−[(3−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−ビフェニリル}メチル)ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−アセチル−N−({3’−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルメチル]−3−ビフェニリル}メチル)ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−({3’−[(3−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−ビフェニリル}メチル)−2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}−2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−{[4’,6−ジフルオロ−3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−(メチルオキシ)−N−({3’−[(3−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−ビフェニリル}メチル)ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−シアノ−N−{[4’,6−ジフルオロ−3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−シアノ−N−{[6−(メチルオキシ)−3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−[({[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}アミノ)カルボニル]安息香酸メチル・ビス(トリフルオロアセテート);
3−(メチルスルホニル)−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル]−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}オクタンアミド・テトラキス(トリフルオロアセテート);
N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド・ビス(トリフルオロアセテート);
3−{[({3’−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルメチル]−3−ビフェニリル}メチル)アミノ]カルボニル}安息香酸メチル・ビス(トリフルオロアセテート);
3−シアノ−N−{[3’−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルメチル]−6−(メチルオキシ)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−({3’−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルメチル]−3−ビフェニリル}メチル)−3−(エチルオキシ)ベンズアミド・ビス(トリフルオロアセテート);
N−[(6−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]−3−(フェニルカルボニル)ベンズアミド;
3−(エチルオキシ)−N−[(6−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド;
3−アセチル−N−[(4−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド;
3−(エチルオキシ)−N−[(4−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド;
N−[(4−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]−3−(フェニルカルボニル)ベンズアミド;
N−[(4−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボキサミド;
3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド;
2−[({[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}アミノ)カルボニル]安息香酸メチル;
3−[(4−クロロ−1H−ピラゾール−1−イル)メチル]−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド;
1−メチル−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−6−カルボキサミド;
3−[(2−ヒドロキシエチル)オキシ]−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド;
3−[アセチル(メチル)アミノ]−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド;
3−[(3,4−ジクロロフェニル)カルボニル]−N−[(6−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド;
3−エチル−N−[(6−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド;
N−[(6−フルオロ−3’−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−3−ビフェニリル)メチル]ベンズアミド・トリフルオロアセテート;および
3−[(2,5−ジオキソ−4−イミダゾリジニル)メチル]−N−{[3’−(1−ピペラジニルメチル)−3−ビフェニリル]メチル}ベンズアミド;
からなる群より選択される請求項1記載の化合物またはその任意の他の医薬上許容される塩もしくは塩以外の形態。 - 請求項1記載の化合物およびその医薬上許容される担体を含む、ムスカリン性アセチルコリン受容体介在疾患を処置するための医薬組成物。
- その必要のある哺乳類においてアセチルコリンとその受容体の結合を阻害する方法であって、安全かつ有効量の請求項1記載の化合物を投与することを含む、方法。
- アセチルコリンがその受容体に結合している、ムスカリン性アセチルコリン受容体介在疾患の処置方法であって、安全かつ有効量の請求項1記載の化合物を投与することを含む、方法。
- 疾患が、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸器閉塞、肺線維症、肺気腫およびアレルギー性鼻炎からなる群より選択される、請求項8記載の方法。
- 口または鼻を介して吸入投与される、請求項9記載の方法。
- リザーバードライパウダー吸入器、複数回投与用ドライパウダー吸入器または一定用量吸入器から選択される医薬ディスペンサーを介して投与される、請求項10記載の方法。
- 化合物がヒトに投与され、かつ12時間またはそれ以上の作用持続時間を有する、請求項11記載の方法。
- 化合物が24時間またはそれ以上の作用持続時間を有する、請求項12記載の方法。
- 化合物が36時間またはそれ以上の作用持続時間を有する、請求項13記載の方法。
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