JP7220653B2 - アルファvインテグリン阻害剤としてのピロールアミド - Google Patents
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Description
本願は、2016年11月8日付け出願の米国仮特許出願番号62/418,833(出典明示により本明細書の一部とする)の優先権を主張する。
本発明は、αvインテグリン阻害剤として有用な置換ピロールアミドに、かかる化合物を含む医薬組成物に、およびそれらの療法における、特にαvインテグリン阻害剤がヒトにて示唆される疾患、障害および症状の治療または予防における使用に関する。
1の実施態様において、本発明は、とりわけ、式(I):
Aは、共有結合、O、S、NH、-O-(C1-3アルキレン)-、-S-(C1-3アルキレン)-、または-NH-(C1-3アルキレン)-であり、ここで該C1-3アルキレンは、各々独立して、0、1、または2個のR7aで置換され;
Xは、不在であるか、または0、1、2、または3個のR7bで置換されたC1-5の直鎖アルキレンであり;
YはC(O)またはC(R6aR6b)であり;
R1は
各アルギニン模倣部分にある星印の1つはXとの結合点であって、他の2つの星印は水素であり;
Reは、OH、アミノ、アミド、カルバメート、スルホンアミド、C1-4アルキル、ハロ、C1-4ハロアルキル、またはC3-6シクロアルキルであり;
Rfは、H、CH3、CH2CH3、C(O)OCH2CH3であり;
Rgは、CH3、CH2CH3、CH2CCl3、フェニル、4-フルオロフェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、
rは0、1、2、または3の整数であり;
R2は、水素またはC1-6アルキルであり;
R3は、水素、C1-6アルキル、3~10員のカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、6~10員のアリール、アリールアルキル、3~14員のヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、5~14員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、0、1、2、または3個のR8で置換され;
R3aは、水素であるか;あるいはまた、R3aおよびR3は、それらが結合する原子と一緒になって、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、C1-6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される1または複数の基で所望により置換されてもよい3~6員の炭素環式またはヘテロ環式環を形成し;
R4は、水素、C1-10アルキル、3~10員のカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、3~10員のヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、6~10員のアリール、アリールアルキル、5~14員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、NRaRb、ORa、S(O)nR10、C(O)NRaRb、NHC(O)ORa、NHC(O)NRaRb、NHC(O)R10、OC(O)NRaRb、OC(O)R10、NHS(O)nNRaRb、またはNHS(O)nR10であり;ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、0、1、2、または3個のR9で置換され;
nは1または2の整数であり;
R5は、水素、R5a、または
L1およびL2は、各々独立して、C1-4アルキレンであり;
R5aおよびR5bは、各々独立して、C1-6アルキル、フェニル、ベンジル、または5~7員のヘテロシクリルであり;ここで該アルキル、フェニル、およびヘテロシクリルは、各々独立して、0~3個のR5dで置換され;
R5cは、C1-6アルキルまたは5~7員のカルボシクリルであり;ここで該アルキル、フェニル、およびヘテロシクリルは、各々独立して、0~3個のR5dで置換され;
R5dは、各場合で、独立して、ハロ、OH、アルコキシ、オキソ、またはアルキルであるか;あるいはまた、隣接する2個のR5dが、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリル部分を形成し;
R6aおよびR6bは、各々独立して、水素またはC1-6アルキルであり;
R7aおよびR7bは、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1-6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、またはスルホンアミドであり;
R8は、各々独立して、ハロ、シアノ、OH、NRaRb、C1-6アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルスルホニル(例、-S(O)2R’)、スルホンアミド(例、-S(O)2NR’R”)、3~6員のカルボシクリル、3~6員のヘテロシクリル、6~10員のアリール、または5~10員のヘテロアリールであるか;あるいはまた、隣接する位置にある2個のR8が、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し;ここで該アリールおよびヘテロアリールは、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1-6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される1または複数の基で置換され;該カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、C1-6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される1または複数の基で置換され;
R9は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、OH、NRaRb、C1-6アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルスルホニル(例、-S(O)2R’)、スルホンアミド(例、-S(O)2NR’R”)、3~6員のカルボシクリル、3~6員のヘテロシクリル、6~10員のアリール、または5~10員のヘテロアリールであるか;あるいはまた、隣接する位置にある2個のR9が、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し;ここで該アリールおよびヘテロアリールは、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1-6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される1または複数の基で置換され;該カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、C1-6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される1または複数の基で置換され;
R10は、C1-6アルキル、3~10員のカルボシクリル、3~10員のヘテロシクリル、6~10員のアリール、または5~10員のヘテロアリールであり;ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルは、各々独立して、0、1、2、または3個のR11で置換され;
R11は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アミノ、アミド、カルバメート、スルホンアミド、C1-6アルキル、アルコキシ、3~10員のカルボシクリル、3~10員のヘテロシクリル、6~10員のアリール、または5~10員のヘテロアリールであり;ここで該アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびシクロヘテロアルキルは、各々独立して、0、1、2、または3個のR12で置換され;
Ra、Rb、およびRcは、各場合で、独立して、水素、C1-10アルキル、3~10員のカルボシクリル、または3~10員のヘテロシクリルであり;ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルは、各々独立して、0、1、2、または3個のR13で置換され;および
R12およびR13は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、OH、アミノ、C1-6アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアミノアルキル、3~6員のカルボシクリル、または3~6員のヘテロシクリル、6~10員のアリール、または5~10員のヘテロアリールであり;ここで該アリールおよびヘテロアリールは、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1-6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される1または複数の基で置換され;該カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、C1-6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される1または複数の基で置換される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
式(I)の1の実施態様において、Rcは水素またはC1-6アルキルである。
式(I)の1の実施態様において、XはC2-4の直鎖アルキレンである。
式(I)の1の実施態様において、R1は
式(I)の1の実施態様において、R4は水素であり;R3は、3~10員のカルボシクリル、6~10員のアリール、3~14員のヘテロシクリル、5~14員のヘテロアリールであり、ここで該カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、各々独立して、0、1、2、または3個のR8で置換される。
式(I)の1の実施態様において、R2はHであり;R5はHである。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、本発明の少なくとも1つの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物を製造するための中間体を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、1または複数のさらなる治療剤をさらに含む、上記した医薬組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、その線維性障害、炎症性障害、または細胞増殖性障害の治療用の療法にて用いるための本発明の化合物を提供する。
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、そのすべての立体および光学異性体ならびにそのラセミ体を包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体は本発明の範囲内にある。C=C二重結合、C=N二重結合、環系等の多数の幾何異性体も本発明の化合物において存在することができ、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれる。本発明の化合物のシス-およびトランス-(あるいはE-およびZ-)幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてあるいは分離した異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ形態にて単離され得る。光学活性体は、ラセミ体を分割することにより、あるいは光学活性な出発材料より合成することにより、製造されてもよい。本発明の化合物を製造するのに使用されるすべての方法およびその方法の中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が製造される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離されてもよい。その方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離(中性)または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離形態および塩の両方が本発明の範囲内にある。所望により、化合物の一の形態が別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく;塩は遊離化合物または他の塩に変換されてもよく;本発明の異性体の化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がそれに伴って再編成された、複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。存在する限り、すべての互変異性体の形態が本発明に含まれることは明らかである。本明細書にて使用されるように、「本発明の化合物」は、式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)および(IVb)により包含される1または複数の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を意味する。
本明細書で用いられる時の「ポリハロアルキルオキシ」なる語は、2ないし9個の、好ましくは2ないし5個のFまたはCl、好ましくはFなどのハロ置換基を含む、ポリフルオロアルコキシ、例えばCF3CH2O、CF3OまたはCF3CF2CH2Oなどの上記される「アルコキシ」または「アルキルオキシ」基をいう。
酸性基を含有する式Iの化合物の好ましい塩として、ナトリウム、カリウムおよびマグネシウム塩および医薬的に許容される有機アミンが挙げられる。
Bundgaard,H.編, Design of Prodrugs, Elsevier(1985)、およびWidder, K.ら編, Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press(1985);
Bundgaard,H.、第5章, 「プロドラッグの設計および用途(Design and Application of Prodrugs)」, Krosgaard-Larsen,P.ら編、A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Harwood Academic Publishers(1991);
Bundgaard,H.、Adv. Drug Deliv Rev., 8:1-38(1992);
Bundgaard,H.ら、J. Pharm. Sci., 77:285(1988);および
Kakeya,N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32:692(1984)
本発明の化合物は、下記の方法を合成有機化学の分野にて公知の合成方法と一緒に用いるか、あるいは当業者が適宜それに変形を加えて、有機合成の分野における当業者に周知の多数の方法にて製造され得る。好ましい方法として、下記の方法が挙げられるが、これに限定されない。本明細書にて引用されるすべての文献は出典明示によりその内容を本明細書の一部とする。反応は、利用する試剤および材料に適し、変形を行うのに適する溶媒または混合溶媒中で行われる。分子上に存在する官能基が提案される変形と整合する必要のあることは有機合成の分野における当業者であれば理解するであろう。このことは、時に、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を修飾するように、あるいは1の特定のプロセススキームを他のプロセススキームに優先して選択するように判断することを要求する。反応条件に適合する置換基に対する制限は当業者に自明であり、その場合には別法を使用しなければならない。この分野でいずれの合成経路を計画する際においても考慮すべきもう一つ別の大きな要因が、本発明に記載の化合物に存在する反応性官能基を保護するのに使用される保護基の賢明な選択であることも理解されよう。本発明の化合物の製造に適用できる合成方法の特に有用な概要が、Larock, R.C.、Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York (1989) に記載されているかもしれない。
式(I’)のピロール類似体は、文献にて公知の方法を用い、スキーム1~4に示される一般的経路に従って、製造され得る。製造される個々の式(I’)の分子に応じて、R1-X-A-、R2、R3、R3a、R4、Ra、Rb、およびRcは、式(I’)のピロールアミド構造物を組み立てる前に完全に組み込まれるか、または組み立てた後に変化させるかのいずれかである。スキーム1に示されるように、ピロールエステル4は、Tetrahedron Lett. 2003, 44, 427(Handyら)にて記載されるように、スズキ(Suzuki)反応またはスティル(Stille)反応を通してピロールエステル1から合成され得る。あるいはまた、ピロールエステル4は、当業者に既知の合成変換によって、対応するメチル 1H-ピロール-2-カルボキシレートから、またはGuptonら、J. Org. Chem. 1990, 55, 4735の操作を用いて、ビナミジニウム塩2とグリシンエステル3との環化を介するかのいずれかで製造され得る。ビナミジニウム塩2は市販されているか、Daviesら、J. Org. Chem. 2001, 66, 251の操作(ヘキサフルオロリン酸塩)またはArnoldら、Collect. Czech. Chem. Commun. 1973, 38, 2633の操作(過塩素酸塩)を用いることによって合成され得るかのいずれかである。ピロールカルボン酸5は、ピロールエステル4を、EtOHまたはMeOHなどの溶媒中、NaOH、KOHまたはLiOHなどの塩基でケン化し、つづいてHClまたはH2SO4などの酸で酸性にすることにより合成され得る。式(I’)の化合物(Y=COおよびR5=Hの場合)は、当業者に既知のアミド形成に対してコンダクティブな種々の操作の1つを用い、アミノエステル6とピロールカルボン酸5との間でアミド結合を形成し、その後で得られたカルボンエステルを脱保護に供することで得ることができる。アミノエステル6は、文献(例えば、Hutchinson, J. H.ら、J. Med Chem. 2003, 46, 4790;Henderson, N. C.ら、Nature Medicine 2013, 19, 1617)において公知な方法を用いて製造され得る。式(I’)の化合物(Y=CR6aR6b;およびR5=Hの場合)は、アミノエステル6をピロール7でアルキル化するか、またはピロールアルデヒド/ケトン8をアミノエステル6で還元的アミノ化に付し、つづいて得られたカルボンン酸エステルを脱保護することにより製造され得る。ピロール7は、ピロールエステル4、ピロールカルボン酸5、またはピロールアルデヒド/ケトンを、適当な試剤でアルコールに還元し、7で示されるメシラート、トシラートまたはハライドなどの脱離基に変換することを介して製造され得る。ピロールエステル4またはピロールカルボン酸5のピロールアルデヒド/ケトン8への変換は、当業者に自明な操作を利用することにより達成され得る。
以下の実施例は、本発明の、例示として、部分的範囲および個々の実施態様として、提供されるものであり、本発明の範囲を限定することを意図としない。特記されない限り、略語および化学的記号はその一般的および慣習的意義を有する。特記されない限り、本明細書に記載の化合物は、本明細書にて開示されるスキームおよび他の方法を用いて製造、単離かつ特徴付けられるか、または同じ方法を用いて製造されてもよい。
NMR(核磁気共鳴)スペクトルは、典型的には、ブルカー(Bruker)または日本電子(JEOL)製の400MHzおよび500MHz装置で、指示される溶媒を用いて得られた。化学シフトはすべて、内部標準として溶媒共鳴のあるテトラメチルシランからのppmで報告される。1H NMRスペクトルデータは、典型的には、次のように:化学シフト、多重度(s=一重線、brs=ブロードな一重線、d=二重線、dd=二重線の二重線、t=三重線、q=四重線、sep=七重線、m=多重線、app=見かけ)、カップリング定数(Hz)、および積分値で報告される。
1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.59(d,J=16.0Hz,1H)、7.33-7.21(m,2H)、6.96(t,J=8.5Hz,1H)、6.30(d,J=15.7Hz,1H)、4.27(q,J=7.2Hz,2H)、3.93(s,3H)、1.34(t,J=7.2Hz,3H);LCMS(ES):m/z 225.1 [M+H]+
1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.59(d,J=16.0Hz,1H)、7.33-7.21(m,2H)、6.96(t,J=8.5Hz,1H)、6.30(d,J=15.7Hz,1H)、4.27(q,J=7.2Hz,2H)、3.93(s,3H)、1.34(t,J=7.2Hz,3H);LCMS(ES):m/z 436.2 [M+H]+
1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.13(dd,J=12.2、2.1Hz,1H)、7.07(dt,J=8.3、1.5Hz,1H)、6.92(t,J=8.5Hz,1H)、4.37(t,J=6.7Hz,1H)、4.15(qd,J=7.1、1.0Hz,2H)、3.88(s,3H)、2.65-2.55(m,2H)、1.25(t,J=7.2Hz,3H);LCMS(ES):m/z 242.1 [M+H]+
Int-1C(31.75g、132ミリモル)の0℃でのTHF(189mL)中溶液に、トリエチルアミン(20.18mL、145ミリモル)および(Boc)2O(30.6mL、132ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温までの加温に供し、18.5時間撹拌し、そのすぐ後で該化合物をEtOAcで希釈した。該反応混合物を水、10%クエン酸およびブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、真空下で乾燥させてInt-1Dを得た。
Int-1Dを分取性キラルSFC(カラム:ウェルク-o(Whelko)-RR(5x50cm、10μM、#4080)、BPR圧:100バール、温度:35℃、流速:300mL/分、移動相:CO2/MeOH(70/30)、検出器波長:220nm;分離プログラム:スタック注入;注入量:サイクル時間:2分間で4mL;サンプル調製:44.4g/310mL MeOH:DCM(9:1)、143.2mg/mL;スループット:16.3g/時間)に付して精製し、Int-1E(41.1g、91%)を白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.09-6.97(m,2H)、6.94-6.87(m,1H)、5.47(brs,1H)、5.03(brs,1H)、4.09(q,J=7.2Hz,2H)、3.88(s,3H)、2.92-2.70(m,2H)、1.44(s,9H)、1.20(t,J=7.2Hz,3H);LCMS(ES):m/z 364 [M+Na]+;>99%ee;[α]D 20 -27.36°(c 1.54、CHCl3)
上記した分取性キラルSFC分離によって、Int-1F(1.5g、3%)が白色の固体として得られた。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.10-6.97(m,2H)、6.95-6.86(m,1H)、5.47(brs,1H)、5.02(d,J=8.0Hz,1H)、4.09(q,J=7.0Hz,2H)、3.88(s,3H)、2.91-2.69(m,2H)、1.47-1.37(m,9H)、1.20(t,J=7.2Hz,3H);LCMS(ES):m/z 364.1 [M+Na]+;96.4%ee;[α]D 20 +20.76°(c 1.54、CHCl3)
Int-1E(1.0g、2.93ミリモル)のジオキサン中4M HCl(48mL)中溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、該残渣を真空下で風乾させた。次に該残渣をEtOH(10mL)に溶かし、真空下で濃縮し、真空下で乾燥させて中間体1(0.801g、98%)を白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.80(brs,3H)、7.37-7.28(m,2H)、6.95(t,J=8.5Hz,1H)、4.68(t,J=6.9Hz,1H)、4.08(q,J=7.1Hz,2H)、3.88(s,3H)、3.22(dd,J=16.6、6.2Hz,1H)、3.00(dd,J=16.5、7.7Hz,1H)、1.18(t,J=7.2Hz,3H);LCMS(ES):m/z 242.1 [M+H]+;>99%ee;[α]D 20 +11.82°(c 1.54、CHCl3)
エチル (R)-3-アミノ-3-(3-ブロモ-5-(tert-ブチル)フェニル)プロパノエート
メチル 3-アミノ-3-(3,5-ジクロロフェニル)プロパノエート
中間体6
メチル (S)-3-アミノ-3-(3,5-ジクロロフェニル)プロパノエート
中間体7
メチル (R)-3-アミノ-3-(3,5-ジクロロフェニル)プロパノエート
酢酸アンモニウム(14.09g、183ミリモル)、3,5-ジクロロベンズアルデヒド(8.0g、45.7ミリモル)およびマロン酸(5.23g、50.3ミリモル)のEtOH(90mL)中混合物を還流温度で16時間加熱した。室温に冷却した後、該固体を濾過で集め、EtOH(15mL)で洗浄し、乾燥(無水MgSO4)させて粗Int-5A(7.0g、66%)を白色の固体として得た。LCMS(ES):m/z 234.3 [M+H]+
Int-5A(7.0g、29.9ミリモル)のMeOH(50mL)中混合物に、SOCl2(5.02mL、68.8ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で6時間撹拌した。固体を濾過で除去した。濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得、それをEtOAc(150mL)に溶かした。有機層をNaHCO3飽和溶液、ブラインで洗浄し、乾燥(無水MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2:MeOH、100:0~95:5)に付して精製し、中間体5(3.3g、46%)を黄色の油として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.31(d,J=1.9Hz,2H)、7.28(t,J=1.9Hz,1H)、4.44(t,J=6.7Hz,1H)、3.69(s,3H)、2.81-2.63(m,2H);LCMS(ES):m/z 248.3 [M+H]+
中間体5(3.3g)を分取性キラルSFC(カラム:キラルパック(Chiralpak)AD、30x250mm、5ミクロン、BPR圧:150バール、温度:40℃、流速:80mL/分、移動相:CO2/MeOH(95/5)+0.1%DEA、検出器波長:220nm)に付して精製し、中間体6(2.3g)を黄色の油として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.28(d,J=1.9Hz,1H)、7.26(t,J=1.9Hz,1H)、4.43-4.34(m,1H)、3.70(s,3H)、2.76-2.56(m,2H)
中間体5(3.3g)を分取性キラルSFC(カラム:キラルパックAD、30x250mm、5ミクロン、BPR圧:150バール、温度:40℃、流速:80mL/分、移動相:CO2/MeOH(95/5)+0.1%DEA、検出器波長:220nm)に付して精製し、中間体7(1.31g)を黄色の油として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.27(d,J=1.9Hz,1H)、7.26(t,J=1.9Hz,1H)、4.38(dd,J=8.7、4.8Hz,1H)、3.70(s,3H)、2.65(dd,J=16.0、4.8Hz,1H)、2.60(dd,J=16.0、8.7Hz,1H)
tert-ブチルアルコール(300mL)を、温度を0-20℃に保持しながら、アンモニアで1時間パージした。そのアンモニアでパージしたtert-ブチルアルコールおよびInt-9A(20g、96ミリモル)を1Lのオートクレーブに入れた。反応物を80℃で30時間加熱した。該反応物を室温に冷却した。該反応混合物をオートクレーブから取り出し、濃縮した。その粗固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過した。ろ液を濃縮し、ISCO(クロロホルム中5%メタノール)に付して精製し、ラセミ体(5.9g)を得た。該ラセミ体をSFC(キラルパックIA(250x4.6)mm、5μ;%CO2:80%;%共溶媒:20%(メタノール中0.2%DEA);全体としての流速(Total Flow):120.0g/分;背圧:100バール;温度:30℃;検出:UV(220nm))に付してさらに精製し、中間体9(2.3g、10%)を最初に溶出する異性体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ 8.58(s,2H)、4.20(t,J=7.2Hz,1H)、4.02(q,J=6.9Hz,2H)、3.89(s,3H)、2.67(dd,J=7.2、4.9Hz,2H)、2.09(brs,2H)、1.13(t,J=7.2Hz,3H);LCMS(ES):m/z 226.2 [M+H]+
商業的に入手可能な2-メチルピリミジン-5-カルバルデヒド(1.00g、8.19ミリモル)、マロン酸(1.28g、12.3ミリモル)および酢酸アンモニウム(1.58g、20.5ミリモル)のEtOH(6.55mL)中混合物を80℃で4時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾過で集め、冷EtOHで洗浄し、真空下で乾燥させてInt-12A(1.08g、73%)をオフホワイトの固体として得、それを次の工程にてさらに精製することなく用いた。1H NMR(500MHz、D2O) δ 8.79(s,2H)、4.75-4.73(m,1H)、3.01-2.92(m,1H)、2.90-2.82(m,1H)、2.70(s,3H);HPLC保持時間(方法2):0.168分間;LCMS(ES):m/z 182.1 [M+H]+
SOCl2(0.185mL、2.54ミリモル)をInt-12A(0.200g、1.10ミリモル)の室温でのEtOH(2.90mL)中溶液に滴下して加え、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、該残渣をDCMに溶かし、飽和NaHCO3、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させて濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM:MeOH、100:0~90:10)に付して精製し、中間体12(0.115g、50%)を明黄色の油として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.68(s,2H)、4.47(dd,J=8.0、5.5Hz,1H)、4.16(q,J=7.2Hz,2H)、2.79-2.58(m,5H)、1.25(t,J=7.2Hz,3H);HPLC保持時間(方法2):0.317分間;LCMS(ES):m/z 210.1 [M+H]+
キノリン-3-カルバルデヒド(25g、159ミリモル)のDCM(700mL)中溶液に、(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(19.28g、159ミリモル)を、つづいてTi(OEt)4(167mL、795ミリモル)を添加した。反応物を40℃で一夜加熱した。該反応物を室温に冷却し、水でクエンチさせた。固体をセライト(登録商標)床を通して濾過し、DCMで洗浄した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、Int-15A(40g、97%)を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3) δ 9.45(d,J=2.0Hz,1H)、8.83(s,1H)、8.54(d,J=1.8Hz,1H)、8.19(d,J=8.5Hz,1H)、7.96(d,J=8.3Hz,1H)、7.83-7.86(m,1H)、7.63-7.67(m,1H)、1.34(s,9H)
THF中1N NaHMDS(230mL、230ミリモル)の-78℃でのTHF(750mL)中溶液に、酢酸エチル(22.56mL、230ミリモル)を滴下して加えた。反応物を0.5時間撹拌し、Int-15A(40g、154ミリモル)/THF(500mL)を滴下して加えた。該反応物を-78℃で1時間撹拌し、NH4Cl飽和溶液でクエンチさせた。該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。その粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中2-3%メタノール)に付して精製し、Int-15B(50g、93%)を淡黄色の液体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO-d6) δ 8.91-9.02(m,1H)、8.38-8.25(m,1H)、7.93-8.03(m,2H)、7.74-7.77(m,1H)、7.58-7.63(m,1H)、4.92-4.80(m,1H)、4.10-3.92(m,2H)、3.06-2.89(m,2H)、1.18-1.01(m,12H);LCMS(ES):m/z 349.0 [M+H]+
Int-15B(50g、143ミリモル)のエタノール(500ml)中溶液に、1,4-ジオキサン中4M HCl(200mL)を添加した。該反応物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。該残渣を水(150mL)に溶かし、MTBE(3x75mL)で洗浄した。水層を10%NaHCO3溶液で塩基性にし、酢酸エチル(3x150mL)で抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗製物をSFC(ウェルク(Whelk)(RR)(250x30)mm、5μ;%CO2:70%;%共溶媒:30%(メタノール中0.2%DEA);全体としての流速:130.0g/分;背圧:100バール;温度:30℃;検出:UV(226nm))に付して精製し、中間体15(15g、43%)を褐色の液体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6) δ 8.94(d,J=2.6Hz,1H)、8.27(d,J=2.0Hz,1H)、7.92-8.02(m,2H)、7.74-7.69(m,1H)、7.56-7.60(m,1H)、4.44(t,J=7.4Hz,1H)、4.05-3.97(m,2H)、2.76(d,J=6.6Hz,2H)、2.17(brs,2H)、1.09(t,J=7.3Hz,3H);LCMS(ES):m/z 245.2 [M+H]+ 99.3%ee
商業的に入手可能なキノキサリン-2-カルバルデヒド(0.500g、3.16ミリモル)のDCM(14.0mL)中溶液に、2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.383g、3.16ミリモル)およびTi(OEt)4(3.31mL、15.8ミリモル)を添加した。該反応混合物を17時間還流させ、その時点で該混合物を室温に冷却し、水でクエンチさせた。反応混合物をセライト(登録商標)パッドを通して濾過し、その後で該ケーキをDCMで洗浄した後、濾液の有機相を分離し、水、飽和ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc、100:0~50:50)に付して精製し、Int-16A(0.690g、84%)を黄褐色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 9.54(s,1H)、8.68(s,1H)、8.29-8.17(m,2H)、8.06-7.92(m,2H)、1.27(s,9H);HPLC保持時間(方法2):2.132分間;LCMS(ES):m/z 262.2 [M+H]+
NaHMDS(THF中1M、0.574mL、0.574ミリモル)のTHF(1.87mL)中の-78℃溶液に、酢酸エチル(0.056mL、0.574ミリモル)を滴下して加え、該反応混合物を-78℃で30分間撹拌した。次にInt-16A(0.100g、0.383ミリモル)のTHF(1.25mL)中溶液を滴下して加え、該反応混合物を-78℃で30分間撹拌させた。該反応混合物を飽和NH4Clでクエンチさせ、EtOAc(3x)で抽出した。有機相を合わせ、水、飽和ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM:MeOH、100:0~90:10)に付して精製し、Int-16B(0.111g、83%)を明橙色の油として得た。1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 9.23(s,1H)、8.07-8.14(m,1H)、7.99-8.07(m,1H)、7.82-7.91(m,2H)、6.17(d,J=9.35Hz,1H)、4.97-5.14(m,1H)、4.05(quin,J=6.81Hz,2H)、3.10-3.26(m,1H)、2.94(dd,J=8.80、15.68Hz,1H)、1.10-1.19(m,12H);HPLC保持時間(方法2):1.935分間;LCMS(ES):m/z 350.1 [M+H]+
Int-16B(0.111g、0.318ミリモル)のEtOH(1.11mL)中溶液に、室温にてジオキサン中4M HCl(0.443mL)を添加した。該反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、ついで溶媒を真空下で除去した。該残渣を水に溶かし、ジエチルエーテル(3x)で洗浄した。水層を10%水性NaHCO3を用いて塩基性にし、次にEtOAc(3x)で抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、真空下で乾燥させて中間体16(59.3mg、76%)を黄褐色の油として得、それはさらに精製されなかった。1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 8.99(s,1H)、8.16-8.00(m,2H)、7.90-7.74(m,2H)、4.66(t,J=6.8Hz,1H)、4.08(q,J=7.2Hz,2H)、3.14-3.03(m,1H)、2.98-2.87(m,1H)、1.15(t,J=7.2Hz,3H);HPLC保持時間(方法2):0.983分間;LCMS(ES):m/z 246.2 [M+H]+
中間体17は、特許文献:PCT国際出願2000021932に記載される操作に従って製造された。1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 8.16(brs,3H)、7.88(d,J=8.3Hz,1H)、7.43-7.26(m,5H)、5.08(s,2H)、4.38(td,J=8.7、4.7Hz,1H)、4.13(q,J=7.2Hz,2H)、3.22(dd,J=12.9、4.4Hz,1H)、3.05(dd,J=12.8、9.5Hz,1H)、1.18(t,J=7.2Hz,3H);HPLC保持時間(方法2):1.078分間;LCMS(ES):m/z 267 [M+H]+
Int-19Aは、特許文献:PCT国際出願2011150156に記載される操作に従って製造された。1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 9.02(dd,J=4.3、2.1Hz,1H)、8.40(dd,J=8.0、1.9Hz,1H)、8.34(d,J=8.3Hz,1H)、7.56(dd,J=8.1、4.3Hz,1H)、7.51(s,1H)、2.70(s,3H);HPLC保持時間(方法1):0.303分間;LCMS(ES):m/z 145.0 [M+H]+
Int-19A(0.300g、2.08ミリモル)、市販のエチル 4-ホルミル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(0.348g、2.08ミリモル)、および4-メチルベンゼンスルホンアミド(0.356g、2.08ミリモル)のトルエン(4.5mL)中溶液を還流温度で21時間撹拌した。沈殿物を集め、DCM(2x)でトリチュレートし、その固体を真空下で風乾させ、Int-19B(0.519g、94%)を黄色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 12.14(brs,1H)、9.01(dd,J=4.3、2.1Hz,1H)、8.41-8.28(m,2H)、7.82(d,J=16.2Hz,1H)、7.76(d,J=8.5Hz,1H)、7.52(dd,J=8.0、4.1Hz,1H)、7.46(s,1H)、7.24-7.16(m,2H)、4.27(q,J=7.2Hz,2H)、1.31(t,J=7.0Hz,3H);HPLC保持時間(方法1):1.973分間;LCMS(ES):m/z 294.0 [M+H]+
Int-19B(35.0g、95.0ミリモル)およびNaOH(11.5g、286ミリモル)を含有する95:5 EtOH/H2Oの溶液(421mL)を4時間還流させ、そのすぐ後にEtOHを真空下で除去した。真空下で風乾させて、微量のEtOHを除去した後、該残渣を1M水性HClでpHを約2の酸性にした。沈殿物を濾過で集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて中間体19(14.2g、39%)を橙色の粗固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 12.31(brs,1H)、9.16(dd,J=4.8、1.8Hz,1H)、8.80(d,J=8.0Hz,1H)、8.75(d,J=8.8Hz,1H)、8.22-8.08(m,2H)、7.85(dd,J=8.0、4.7Hz,1H)、7.53(dd,J=2.6、1.5Hz,1H)、7.33(d,J=16.0Hz,1H)、7.18(s,1H);HPLC保持時間(方法1):1.402分間;LCMS(ES):m/z 266.0 [M+H]+
Int-19Cは、Desplat, V.ら、Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry 2010, 25, 204にて記載される操作に従って製造された。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.31(d,J=1.9Hz,1H)、6.79(d,J=1.9Hz,1H)、3.85(s,3H)、1.58(s,9H);LCMS(ES):m/z 249.9[M-tBu+H]+
Int-19C(0.100g、0.329ミリモル)、ブタ-3-エン-2-オン(0.027mL、0.329ミリモル)、トリエチルアミン(0.124mL、0.888ミリモル)、酢酸パラジウム(8.3mg、0.037ミリモル)およびトリ-o-トリルホスフィン(17mg、0.055ミリモル)のACN(0.110mL)中溶液をアルゴンを用いて脱気処理に付し、次に90℃で17時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc、100:0~75:25)に付して精製し、Int-19D(36.7mg、38%)を白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.53(d,J=1.9Hz,1H)、7.36(d,J=16.0Hz,1H)、7.01(d,J=1.9Hz,1H)、6.48(d,J=16.2Hz,1H)、3.88(s,3H)、2.33(s,3H)、1.60(s,9H);HPLC保持時間(方法1):3.193分間;LCMS(ES):m/z 294.1 [M+H]+
Int-19D(36mg、0.123ミリモル)、2-アミノニコチンアルデヒド(19.5mg、0.160ミリモル)およびL-プロリン(4.58mg、0.115ミリモル)のEtOH(0.366mL)中溶液を80℃で19時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、該残渣を分取性HPLC(フェノメネクス・ルナ・アキシア(Phenomenex Luna AXIA)5μ C18 21.1x100mm、10分間の勾配、15分間の操作、10%~100%:溶媒B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA、溶媒A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA)に付して精製し、Int-19E(11.3mg、19%)を橙色油として得た。LCMS(ES):m/z 280.0 [M-Boc+H]+
上記の操作に従って、Int-19E(11.3mg、0.023ミリモル)およびNaOH(4.58mg、0.115ミリモル)のEtOH(0.177mL)および水(9.32μL)中溶液から、中間体19を橙色の固体として得た。LCMS(ES):m/z 266.0 [M+H]+
メチル 1-エチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(0.430g、2.81ミリモル)およびAlCl3(0.749g、5.61ミリモル)を、-20℃でDCE(2.90mL)およびニトロメタン(2.90mL)の1:1溶液に添加した。1,1-ジクロロジメチルエーテル(0.306mL、3.46ミリモル)を滴下して加え、該反応混合物を-20℃で1時間撹拌した。該反応混合物を氷上に注ぎ、相を分離させた。水層をDCMで抽出し、有機層を合わせ、水、飽和NH4Cl、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM:EtOAc、100:0~0:100)に付して精製し、Int-20A(0.439g、86 %)を橙色の固体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 9.78(s,1H)、7.48(d,J=1.9Hz,1H)、7.37(d,J=1.9Hz,1H)、4.42(q,J=7.2Hz,2H)、3.86(s,3H)、1.46(t,J=7.2Hz,3H);HPLC保持時間(方法1):2.122分間;LCMS(ES):m/z 182.1 [M+H]+
Int-19Bにて記載される操作に従って、Int-19A(0.349g、2.42ミリモル)、Int-20A(0.438g、2.42ミリモル)、および4-メチルベンゼンスルホンアミド(0.413g、2.21ミリモル)のトルエン(5.23mL)中溶液からInt-20B(0.488mg、66%)を橙色の固体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 9.07(dd,J=4.4、1.9Hz,1H)、8.16-8.03(m,2H)、7.88(d,J=16.0Hz,1H)、7.54(d,J=8.5Hz,1H)、7.39(dd,J=8.0、4.1Hz,1H)、7.25(d,J=1.9Hz,1H)、7.15-7.03(m,2H)、4.38(q,J=7.2Hz,2H)、3.86(s,3H)、1.44(t,J=7.2Hz,3H);LCMS(ES):m/z 308.1 [M+H]+
中間体19にて記載される操作に従って、Int-20BおよびNaOH(0.316g、7.89ミリモル)のEtOH(12.2mL)および水(0.642mL)中溶液から中間体20(0.387g、74%)を橙色の固体として得た。50mgのこの材料を分取性HPLC(フェノメネクス・ルナ・アキシア 5μ C18 21.2x100mm、10分間の勾配、12分間の操作、5%~100%:溶媒B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA、溶媒A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA)に付して精製し、中間体20を橙色の固体、TFA塩として得た。1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 12.62(brs,1H)、9.13(dd,J=4.7、1.7Hz,1H)、8.68(d,J=6.9Hz,1H)、8.64(d,J=8.8Hz,1H)、8.09(d,J=8.8Hz,1H)、8.00(d,J=16.0Hz,1H)、7.77(dd,J=8.0、4.7Hz,1H)、7.66(d,J=1.9Hz,1H)、7.25(d,J=1.9Hz,1H)、7.21(d,J=16.0Hz,1H)、4.36(q,J=7.2Hz,2H)、1.34(t,J=7.0Hz,3H);LCMS(ES):m/z 294.0 [M+H]+
メチル 4-アセチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(0.342g、2.05ミリモル)およびピロリジン(0.372mL、4.50mmL)のDCM(1.71mL)およびMeOH(5.12mL)中溶液に、室温にて2-アミノニコチンアルデヒド(0.250g、2.05ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で24時間撹拌した。該沈殿物を集め、MeOHで洗浄し、真空下で乾燥させてInt-23A(0.345g、67%)を明黄色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 12.37(brs,1H)、9.00(dd,J=4.3、2.1Hz,1H)、8.44-8.30(m,2H)、8.05(d,J=8.5Hz,1H)、7.93(d,J=1.7Hz,1H)、7.57(d,J=1.7Hz,1H)、7.52(dd,J=8.0、4.1Hz,1H)、3.83(s,3H);HPLC保持時間(方法1):1.515分間;LCMS(ES):m/z 254.1 [M+H]+
中間体19にて記載される操作に従って、Int-23A(0.100g、0.395ミリモル)およびNaOH(0.047g、1.19ミリモル)/EtOH(3.75mL)および水(0.197mL)から中間体23(0.109g、100%)を橙色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 12.62(brs,1H)、9.17(dd,J=5.0、1.7Hz,1H)、8.91-8.81(m,1H)、8.72(d,J=8.8Hz,1H)、8.37(d,J=8.5Hz,1H)、8.23-8.13(m,1H)、7.88(dd,J=8.1、5.1Hz,1H)、7.66(t,J=1.9Hz,1H);HPLC保持時間(方法1):1.205分間;LCMS(ES):m/z 240.1 [M+H]+
Int-1Aにて記載される操作に従って、エチル 4-ブロモ-1H-ピロール-2-カルボキシレート(0.500g、2.29ミリモル)、ペンタ-4-エン-2-オール(0.829mL、8.03ミリモル)、トリエチルアミン(0.863mL、6.19ミリモル)、酢酸パラジウム(58.0mg、0.258ミリモル)およびトリ-o-トリルホスフィン(0.116g、0.381ミリモル)のACN(22.7mL)中溶液からInt-24A(0.201g、39%)を黄色の油として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.99(brs,1H)、6.99(s,1H)、6.91-6.87(m,1H)、6.34(d,J=16.0Hz,1H)、6.01-5.90(m,1H)、4.36-4.28(m,2H)、3.89(dd,J=12.2、6.2Hz,1H)、2.40-2.32(m,1H)、2.30-2.19(m,1H)、1.41-1.32(m,3H)、1.25(d,J=6.3Hz,3H);HPLC保持時間(方法2):1.568分間;LCMS(ES):m/z 224.2 [M+H]+
デス-マーチン・ペルヨージナン(Dess-Martin periodinane)(0.456g、1.08ミリモル)を、Int-24A(0.200g、0.896ミリモル)のDCM(8.37mL)中溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、ついでジエチルエーテルで希釈した。該混合物をセライト(登録商標)パッドを通して濾過し、その後でケーキをジエチルエーテルで洗浄した後、濾液を真空下で濃縮し、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc、100:0~70:30)に付して精製し、Int-24B(106mg、53%)を黄色の油として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.93(brs,1H)、6.90-6.88(m,1H)、6.81(dd,J=2.8、1.7Hz,1H)、6.23(d,J=16.0Hz,1H)、5.92(dt,J=15.7、7.2Hz,1H)、4.22(q,J=7.2Hz,2H)、3.16(d,J=7.2Hz,2H)、2.09(s,3H)、1.26(t,J=7.2Hz,3H);HPLC保持時間(方法2):0.703分間;1.733分間;LCMS(ES):m/z 222.2 [M+H]+
Int-24B(95mg、0.185ミリモル)のEtOH(6.33mL)中溶液に、PtO2(22mg、0.095ミリモル)を添加した。該懸濁液を室温で2時間水素添加(1atmのH2、バルーン)した。反応混合物をセライト(登録商標)パッドを通して濾過し、その後で該ケーキをEtOHで洗浄した後、濾液を真空下で濃縮し、真空下で乾燥させてInt-24C(82mg、77%)を黄色の油として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.91(brs,1H)、6.79-6.68(m,2H)、4.31(q,J=7.1Hz,2H)、2.47(dt,J=17.5、7.5Hz,4H)、2.13(s,3H)、1.86(quin,J=7.4Hz,2H)、1.36(t,J=7.2Hz,3H);HPLC保持時間(方法2):1.788分間;LCMS(ES):m/z 224.2 [M+H]+
Int-24C(82mg、0.367ミリモル)およびピロリジン(36μL、0.441ミリモル)のDCM(0.307mL)およびEtOH(0.921mL)中溶液に、2-アミノニコチンアルデヒド(45mg、0.367ミリモル)を添加し、該混合物を室温で7時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM:EtOAc、100:0~25:75)に付して精製し、Int-24D(61.2mg、54%)を白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 9.10(dd,J=4.1、1.9Hz,1H)、8.88(brs,1H)、8.16(dd,J=8.0、1.9Hz,1H)、8.10(d,J=8.3Hz,1H)、7.45(dd,J=8.1、4.3Hz,1H)、7.38(d,J=8.3Hz,1H)、6.79(s,2H)、4.30(q,J=7.2Hz,2H)、3.18-3.00(m,2H)、2.61(t,J=7.6Hz,2H)、2.20(quin,J=7.6Hz,2H)、1.35(t,J=7.2Hz,3H);HPLC保持時間(方法2):1.140分間;LCMS(ES):m/z 310.3 [M+H]+
Int-24D(61.2mg、0.198ミリモル)およびNaOH(23.7mg、0.593ミリモル)を含有する95:5 EtOH/H2O溶液(1.58mL)を2時間還流させ、そのすぐ後でEtOHを真空下で除去した。真空下で風乾させて微量のEtOHを除去した後、該残渣を1M水性HClでpHを約2の酸性にした。水を真空下で除去し、該残渣を真空下で風乾させ、中間体24(98mg、100%)を橙色の粗固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 11.43(brs,1H)、9.25(brs,1H)、8.88(d,J=7.2Hz,1H)、8.82(d,J=8.0Hz,1H)、7.93(d,J=5.8Hz,2H)、6.79(brs,1H)、6.59(brs,1H)、3.14(brs,2H)、2.56-2.51(m,2H)、2.09(brs,2H);HPLC保持時間(方法2):0.703分間;LCMS(ES):m/z 282.2 [M+H]+
4-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-1H-ピロール-2-カルボン酸・HCl・4NaCl
中間体25-2
4-(2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-1H-ピロール-2-カルボン酸・HCl・4NaCl
Int-25A-2. エチル 4-(2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート・TFA:
Int-19B(0.500g、1.69ミリモル)のEtOH(22.6mL)中溶液に、PtO2(77.0mg、0.339ミリモル)を添加した。該懸濁液を室温で24時間水素添加(1atmのH2、バルーン)した。形成された白色の沈殿物をMeOHに溶かし、セライト(登録商標)パッドを通して濾過し、該ケーキをMeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、真空下で風乾させた。該残渣を逆相ISCOクロマトグラフィー(50gカラム-HPC 18Aq シリカゲルカートリッジ、24分間の操作)に付し、10%ACN/H2O/TFA(5%/95%/0.05%)~100%ACN/H2O/TFA(95%.5%/0.05%)の勾配で溶出して精製し、Int-25A-1およびInt-25A-2(0.544mg、77%)の混合物を略5:1の割合で白色の固体として得た。HPLC保持時間(方法2):1.363分間;LCMS(ES):m/z 300.2 [M+H]+
中間体24を製造するのに記載される操作を用い、Int-25A-1とInt-25A-2(0.544g、1.32ミリモル)およびNaOH(0.211g、0.526ミリモル)のEtOH(6.26mL)および水(0.329mL)中混合物から、中間体25-1および中間体25-2(0.713g、100%)の混合物をおよそ5:1の割合で明橙色の粗固体として得た。HPLC保持時間(方法2):0.938分間;LCMS(ES):m/z 272.2 [M+H]+
(S)-3-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-(4-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-1H-ピロール-2-カルボキシアミド)プロパン酸
実施例2
(3S)-3-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-(4-(2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-1H-ピロール-2-カルボキシアミド)プロパン酸
中間体19(13.9g、37.0ミリモル)および中間体1(10.3g、37.0ミリモル)のDMF(185mL)中溶液に、EDC(14.2g、73.9ミリモル)、HOBT(11.3g、73.9ミリモル)およびDIPEA(20.5mL、118ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で2時間撹拌し、そのすぐ後でそれを水(200mL)で希釈した。沈殿物を集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて1A(20.0g、100%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 11.76(brs,1H)、9.00(dd,J=4.1、1.9Hz,1H)、8.52(d,J=8.5Hz,1H)、8.40-8.32(m,2H)、7.87-7.76(m,2H)、7.51(dd,J=8.1、4.3Hz,1H)、7.36-7.22(m,3H)、7.20-7.10(m,2H)、7.04(d,J=16.2Hz,1H)、5.46-5.33(m,1H)、4.08-3.97(m,2H)、3.83-3.78(m,3H)、2.99-2.79(m,2H)、1.12(t,J=7.2Hz,3H);HPLC保持時間(方法1):2.440分間;LCMS(ES):m/z 489.0 [M+H]+
1B-2. エチル (3S)-3-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-(4-(2-(1,2,3,4,4a,8a-ヘキサヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-1H-ピロール-2-カルボキシアミド)プロパノエート:
1A(0.100g、0.205ミリモル)のEtOH(5.53mL)中溶液に、PtO2(9.3mg、0.041ミリモル)を添加した。該懸濁液を室温で18時間水素添加(1atmのH2、バルーン)した。反応混合物をセライト(登録商標)パッドを通して濾過し、その後で該ケーキをEtOHで洗浄した後、濾液を真空下で濃縮し、真空下で乾燥させて1B-1および1B-2の混合物(100mg、99%)を黄色の粗ガム状泡沫体としておよそ9:1の割合で得た。HPLC保持時間(方法1):2.253分間;LCMS(ES):m/z 495.0 [M+H]+
1B-1および1B-2の混合物(34.2mg、0.069ミリモル)のEtOH(1.3mL)中溶液に、室温で1M NaOH水溶液(0.207mL、0.207ミリモル)を添加し、反応混合物を1時間撹拌し、その時点でEtOHを真空下で除去した。真空下で風乾させて微量のEtOHを除去した後、該残渣を1M水性HClでpHを約2の酸性にした。水を真空下で除去し、該残渣を分取性HPLC(カラム:エックスブリッジ(XBridge)C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:25分間にわたって13-43%Bとし、次に43%Bで4分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、実施例1(12mg、36%)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 10.83(brs,1H)、9.14(brs,1H)、8.84(brs,1H)、7.26-7.21(m,1H)、7.19-7.12(m,2H)、6.89(t,J=8.7Hz,1H)、6.43(brs,2H)、6.18(d,J=6.9Hz,1H)、5.37(d,J=6.1Hz,1H)、3.85(s,3H)、3.43(brs,2H)、2.95-2.73(m,6H)、2.68(t,J=5.9Hz,2H)、1.89(d,J=5.5Hz,2H);HPLC保持時間(方法1):1.837分間;LCMS(ES):m/z 467.1 [M+H]+;ヒトαVβ6 IC50(nM)=2.55
実施例1にて記載される分取性HPLC精製に付して、実施例2(2.7mg、8%)をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 10.17-9.93(m,1H)、9.48(brs,1H)、8.81-8.54(m,1H)、7.59-7.41(m,1H)、7.33(d,J=5.5Hz,1H)、7.21-7.06(m,2H)、6.93-6.79(m,1H)、6.70-6.40(m,3H)、5.37(brs,1H)、3.82(d,J=5.0Hz,3H)、3.52(brs,1H)、2.92-2.57(m,6H)、2.00-1.83(m,2H)、1.75(dd,J=13.6、7.3Hz,1H)、1.60(dd,J=13.6、9.2Hz,1H). HPLC保持時間(方法1):1.892分間;LCMS(ES):m/z 467.1 [M+H]+;ヒトαVβ6 IC50(nM)=3.75
(S)-3-(4-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-1H-ピロール-2-カルボキシアミド)-2-((2,4,6-トリメチルフェニル)スルホンアミド)プロパン酸
実施例24
(2S)-3-(4-(2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-1H-ピロール-2-カルボキシアミド)-2-((2,4,6-トリメチルフェニル)スルホンアミド)プロパン酸
中間体25-1および中間体25-2の混合物(0.713g、1.32ミリモル)および中間体18(0.414g、1.32ミリモル)のDMF(6.58mL)中溶液に、EDC(0.505g、2.63ミリモル)、HOBT(0.403g、2.63ミリモル)およびDIPEA(0.506mL、2.90ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で16時間撹拌し、そのすぐ後でそれを水で希釈した。沈殿物を集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて褐色の粗固体を得、それをキラル分取性SFC(装置:Berger Multigram II Prep SFC;カラム:エチル 2-ピリジン 21x250mm、5ミクロン;移動相:MeOH+3%H2O中15%10mM NH4OAc/85%CO2;流れ条件:45mL/分、100バール、40℃;検出器波長:220nm;インジェクションディテール:1mLのMeOH中に約50mgを0.5mL)に付して精製し、23A-1(0.135g、16%)を黄色の固体として得た。1H NMR(500MHz、CD3OD) δ 7.54(d,J=7.2Hz,1H)、6.92(s,2H)、6.72(s,1H)、6.58(d,J=7.2Hz,1H)、6.53(d,J=1.1Hz,1H)、4.03(dd,J=8.1、5.9Hz,1H)、3.91-3.80(m,2H)、3.64(dd,J=13.8、5.8Hz,1H)、3.51-3.40(m,3H)、2.93(d,J=6.9Hz,2H)、2.89-2.83(m,2H)、2.80(t,J=6.3Hz,2H)、2.59(s,6H)、2.25(s,3H)、1.93(quin,J=5.9Hz,2H)、1.04(t,J=7.0Hz,3H);HPLC保持時間(方法2):1.952分間;LCMS(ES):m/z 568.5 [M+H]+
23A-1について記載されるキラル分取性SFC精製から23A-2(36.6mg、5%)も黄色の固体として得られた。1H NMR(500MHz、CD3OD) δ 7.72-7.62(m,2H)、6.92(s,2H)、6.82-6.73(m,2H)、6.60(s,1H)、4.04(dd,J=7.8、5.9Hz,1H)、3.87(q,J=7.2Hz,2H)、3.70-3.57(m,2H)、3.46(dd,J=13.6、8.1Hz,1H)、2.89(brs,1H)、2.84(dd,J=9.5、5.1Hz,1H)、2.65(t,J=7.7Hz,2H)、2.59(s,6H)、2.25(s,3H)、2.09(dd,J=13.5、5.2Hz,1H)、1.96-1.91(m,1H)、1.89-1.82(m,1H)、1.76-1.68(m,1H)、1.04(t,J=7.2Hz,3H);HPLC保持時間(方法2):1.972分間;LCMS(ES):m/z 568.5 [M+H]+
23A-1(50.0mg、0.078ミリモル)のEtOH(1.41mL)中溶液に、室温で1M NaOH水溶液(0.271mL、0.271ミリモル)を添加し、その反応混合物を21時間撹拌し、その際にEtOHを真空下で除去した。真空下で乾燥させて微量のEtOHを除去した後、該残渣を1M水性HClでpHを約2の酸性にした。水を真空下で除去し、該残渣を分取性HPLC(カラム:ルナ-アキシア(Luna-AXIA)C18 5μm 30x100mm、勾配時間:10分間、停止時間:15分間、開始%B:20%;最終%B:100%;溶媒B=90%MeOH-10%H2O-0.1%NH4OAc、溶媒A=10%MeOH-90%H2O-0.1NH4OAc;注入容量:2000μL;流速:40mL/分;波長:220nm)に付して精製し、実施例23(15.2mg、36%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 11.06(brs,1H)、8.12-7.74(m,2H)、7.05(d,J=7.2Hz,1H)、6.91(s,2H)、6.61(s,1H)、6.51(s,1H)、6.41(brs,1H)、6.29(d,J=7.4Hz,1H)、3.83(d,J=6.3Hz,1H)、3.47-3.12(m,4H)、2.67(s,4H)、2.60(t,J=6.2Hz,2H)、2.53(s,6H)、2.20(s,3H)、1.75(quin,J=5.8Hz,2H);HPLC保持時間(方法2):1.608分間;LCMS(ES):m/z 540.4 [M+H]+;ヒトαVβ6 IC50(nM)=1.02;ヒトαVβ3 IC50(nM)=5.36;ヒトαVβ5 IC50(nM)=0.54;およびヒトαVβ8 IC50(nM)=9.06
実施例23にて記載される操作に従って、23-2A(30mg、0.050ミリモル)および1M水性NaOH(0.174mL、0.174ミリモル)/EtOH(0.904mL)から、実施例24(7.4mg、26%)をジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 11.08(brs,1H)、7.88(d,J=5.2Hz,2H)、7.74(d,J=4.7Hz,1H)、7.14(d,J=6.6Hz,1H)、6.92(s,2H)、6.67(s,1H)、6.51(brs,1H)、6.44-6.37(m,1H)、6.32(brs,1H)、3.80(brs,1H)、3.44-3.35(m,5H)、2.73-2.60(m,2H)、2.54(s,6H)、2.21(s,3H)、1.92-1.85(m,1H)、1.82-1.71(m,1H)、1.67-1.56(m,1H)、1.51(dd,J=13.1、7.8Hz,1H);HPLC保持時間(方法2):1.635分間;LCMS(ES):m/z 540.4 [M+H]+;ヒトαVβ6 IC50(nM)=0.61;ヒトαVβ1 IC50(nM)=3.03;ヒトαVβ3 IC50(nM)=2.00;ヒトαVβ5 IC50(nM)=0.23;およびヒトαVβ8 IC50(nM)=11.87
(S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-(4-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-1H-ピロール-2-カルボキシアミド)プロパン酸・TFA
Int-19B(2.50g、8.52ミリモル)のACN(17.2mL)中溶液に、DMAP(0.104g、0.852ミリモル)およびBoc2O(2.42g、11.1ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で2時間撹拌し、次に飽和NH4Clでクエンチさせ、EtOAc(50mL)で希釈した。有機層を分離し、飽和NaHCO3、水および飽和ブラインで洗浄した。次に有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM:EtOAc、100:0~50:50)に付して精製し、25A(2.40g、72%)を明緑色の固体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 9.09(dd,J=4.1、1.9Hz,1H)、8.18-8.07(m,2H)、7.84(d,J=16.0Hz,1H)、7.57(d,J=8.3Hz,1H)、7.51(d,J=1.7Hz,1H)、7.42(dd,J=8.1、4.3Hz,1H)、7.18-7.06(m,2H)、4.35(q,J=7.0Hz,2H)、1.61(s,9H)、1.39(t,J=7.2Hz,3H);HPLC保持時間(方法2):1.973分間;LCMS(ES):m/z 394.2 [M+H]+
25A(2.40g、6.10ミリモル)のEtOH(81mL)中溶液に、PtO2(0.277g、1.22ミリモル)を添加した。該懸濁液を室温で3.5時間水素添加(1atmのH2、バルーン)した。反応混合物をセライト(登録商標)パッドを通して濾過し、その後で該ケーキをEtOHで洗浄した後、濾液を真空下で濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM:MeOH、100:0~95:5)に付して精製し、25B(1.46g、60%)を橙色油として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.09(d,J=1.7Hz,1H)、7.06(d,J=7.4Hz,1H)、6.72(d,J=1.9Hz,1H)、6.34(d,J=7.2Hz,1H)、4.78(brs,1H)、4.29(q,J=7.2Hz,2H)、3.46-3.37(m,2H)、2.81-2.74(m,4H)、2.70(t,J=6.3Hz,2H)、1.92(quin,J=6.0Hz,2H)、1.57(s,9H)、1.35(t,J=7.2Hz,3H);HPLC保持時間(方法2):2.080分間;LCMS(ES):m/z 400.3 [M+H]+
NaOH(1.50g、37.5ミリモル)の水(2.78mL)中溶液を25B(5.00g、12.5ミリモル)のEtOH(52.8mL)中溶液に滴下して加えた。該反応混合物を80℃で2時間撹拌し、そのすぐ後でEtOHを真空下で除去した。真空下で風乾させて微量のEtOHを除去した後、該残渣を1M HClでpHを約6の酸性にした。沈殿物を濾過で集め、水で洗浄し、真空下で風乾させた。この材料をジオキサン中4M HCl(2mL)に溶かし、室温で5分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、該残渣を真空下で風乾させ、25CのHCl塩(2.03g、53%)を橙色の粗固体として得た。濾液を真空下で濃縮し、次に逆相ISCOクロマトグラフィー(50gカラム-HPC 18Aq シリカゲルカートリッジ、24分間操作)に付し、10%ACN/H2O/TFA(5%/95%/0.05%)~100%ACN/H2O/TFA(95%.5%/0.05%)の勾配で溶出して精製し、さらなる25C(0.679mg、14%)をTFA塩として得た。1H NMR(500MHz、CD3OD) δ 7.09(d,J=7.4Hz,1H)、6.57-6.51(m,2H)、6.34(d,J=7.4Hz,1H)、3.40-3.34(m,2H)、2.74(s,4H)、2.68(t,J=6.3Hz,2H)、1.96-1.79(m,2H);HPLC保持時間(方法2):0.930分間;LCMS(ES):m/z 272.1 [M+H]+
25C(HCl塩)(0.750g、2.44ミリモル)および中間体17(0.738g、2.44ミリモル)のDMF(4.65mL)中溶液に、BOP(1.62g、3.66ミリモル)およびDIPEA(2.13mL、12.2ミリモル)を添加した。 該反応混合物を室温で一夜撹拌し、そのすぐ後でそれを水で希釈し、EtOAc(3x)で抽出した。有機相を合わせ、水、飽和ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM:MeOH、100:0~90:10)に付して精製し、25D(1.1g、87%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 11.16(brs,1H)、7.97(t,J=6.1Hz,1H)、7.70(d,J=7.7Hz,1H)、7.41-7.20(m,5H)、7.06(d,J=7.2Hz,1H)、6.64(s,1H)、6.59(d,J=1.9Hz,1H)、6.35(brs,1H)、6.29(d,J=7.4Hz,1H)、5.05(s,2H)、4.23(d,J=7.4Hz,1H)、4.07(q,J=7.2Hz,2H)、3.60-3.51(m,2H)、3.25(brs,2H)、2.69(s,4H)、2.62(t,J=6.1Hz,2H)、1.78-1.71(m,2H)、1.13(t,J=7.0Hz,3H);HPLC保持時間(方法2):1.815分間;LCMS(ES):m/z 520.3 [M+H]+
1M NaOH水溶液(0.202mL、0.202ミリモル)を25D(0.030g、0.058ミリモル)のEtOH(1.05mL)中溶液に加え、該反応混合物を室温で1時間撹拌した。EtOHを真空下で除去し、真空下で風乾させて、微量のEtOHを除去した。該残渣をACNに溶かし、1M水性HClで酸性にし、次に真空下で再び濃縮した。該残渣を分取性HPLC(フェノメネクス・ルナ・アキシア 5μ C18 21.2x100mm、10分間勾配、15分間操作、5%~100%;溶媒B=90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA、溶媒A=10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA)に付して精製し、実施例25(25mg、71%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 12.70(brs,1H)、11.25(brs,1H)、7.99(t,J=5.9Hz,1H)、7.85(brs,1H)、7.58(dd,J=10.7、7.7Hz,2H)、7.39-7.24(m,5H)、6.69(brs,1H)、6.63-6.55(m,2H)、5.02(s,2H)、4.22-4.12(m,1H)、3.66-3.46(m,2H)、3.40(brs,2H)、2.94-2.84(m,2H)、2.80-2.65(m,4H)、1.88-1.74(m,2H);HPLC保持時間(方法2):1.423分間;LCMS(ES):m/z 492.3 [M+H]+;ヒトαVβ6 IC50(nM)=0.34;ヒトαVβ3 IC50(nM)=1.50;ヒトαVβ5 IC50(nM)=0.16;およびヒトαVβ8 IC50(nM)=12.60
(S)-2-(((シクロペンチルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-(4-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-1H-ピロール-2-カルボキシアミド)プロパン酸
実施例25(60.6mg、0.117ミリモル)のEtOH(3.53mL)中溶液に、TFA(0.468ミリモル、36μL)およびPd/C(12.4mg、0.012ミリモル)を添加した。該懸濁液を室温で8時間水素添加(1atm、H2、バルーン)した。反応混合物をセライト(登録商標)パッドを通して濾過し、その後で該ケーキをEtOHで洗浄した後、濾液を濃縮し、真空下で乾燥させて26A(59.4mg、72%)を黄色の油として得た。1H NMR(500MHz、CD3OD) δ 10.87(brs,1H)、7.54(d,J=7.4Hz,1H)、6.78(s,1H)、6.68(s,1H)、6.55(d,J=7.4Hz,1H)、4.38-4.26(m,2H)、4.22(dd,J=5.9、4.3Hz,1H)、3.91-3.85(m,1H)、3.81-3.75(m,1H)、3.54-3.43(m,2H)、2.94(d,J=7.7Hz,2H)、2.90-2.83(m,2H)、2.80(t,J=6.2Hz,2H)、2.05-1.90(m,2H)、1.30(t,J=7.2Hz,3H);HPLC保持時間(方法2):0.775分間;LCMS(ES):m/z 386.3 [M+H]+
26A(15mg、0.039ミリモル)およびNaHCO3(8.17mg、0.097ミリモル)のTHF(1.37mL)およびH2O(0.683mL)中混合物に、カルボノクロリジン酸シクロペンチル(6.94mg、0.047ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で21時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、該残渣をEtOH(1.37mL)に溶かし、1M水性NaOH(0.136mL、0.136ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌し、その時点で溶媒を真空下で除去し、該残渣を分取性HPLC(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:25分間にわたって13-43%Bとし、次に43%Bで4分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、実施例26(5mg、26%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 11.14(brs,1H)、7.95(brs,1H)、7.21(brs,1H)、7.02(d,J=7.2Hz,1H)、6.64(s,1H)、6.60(s,1H)、6.34-6.22(m,2H)、4.94(dt,J=5.9、3.0Hz,1H)、4.10(d,J=5.8Hz,1H)、4.03(brs,1H)、3.56-3.44(m,2H)、3.24(brs,2H)、2.74-2.63(m,4H)、2.61(t,J=6.3Hz,2H)、1.79-1.73(m,3H)、1.66-1.49(m,6H);LCMS(ES):m/z 470.3 [M+H]+;ヒトαVβ6 IC50(nM)=0.28;ヒトαVβ3 IC50(nM)=1.67;ヒトαVβ5 IC50(nM)=0.09;およびヒトαVβ8 IC50(nM)=8.78
すべての結合アッセイは、シスビオ・インターナショナル(Cisbio International)から由来のHTRF(均一時間分解蛍光測定)技法を用い、従ってアッセイはすべてHTRF結合アッセイとして記載される。実施例についてのアッセイ結果はその特性データと一緒に上記にて列挙される。HTRF結合アッセイは、次のインテグリン:ヒトαVβ6、ヒトαVβ1、ヒトαVβ3、ヒトαVβ5、およびヒトαVβ8について確立されている。すべてのアッセイは、次のアッセイ緩衝液:20mMトリス(pH7.4)、1mM MgCl2、1mM MnCl2、0.01%ツィーン(Tween)20および0.01%BSAを用いた。別法として、SPAをベースとするアッセイが受容体結合の評価に使用された。
Claims (14)
- 式(I):
Aは、共有結合であり;
Xは、不在であるか、またはC1-3の直鎖アルキレンであり;
Yは、C(O)であり;
nは、2であり;
rは、0、1、2、または3の整数であり;
R1は
からなる群より選択されるアルギニン模倣部分であり;
R2は、水素またはC1-6アルキルであり;
R3は、水素、C1-6アルキル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、またはベンゾフラニルであり、各々独立して、0、1、2、または3個のR8で置換され;
R3aは、水素であり;
R4は、水素、NHC(O)ORa、またはNHS(O)nR10であり
R5は、水素であり;
R8は、各々独立して、ハロ、シアノ、OH、NRaRb、C1-6アルキル、またはC1-3アルコキシであり;
R10は、0、1、2、または3個のR11で置換されたフェニルであり;
R11は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1-6アルキルであり;
R13は、フェニルであり;
Ra、Rb、およびRcは、各場合で、独立して、水素、C1-3アルキル、または3~6員のカルボシクリルであり;ここで、該アルキル、およびカルボシクリルは、各々独立して、0、1、2、または3個のR13で置換され;
Reは、OH、アミノ、C1-4アルキル、ハロ、C1-4ハロアルキル、またはC3-6シクロアルキルである]
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - XがC1-3の直鎖アルキレンである、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R4が水素である、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R3が水素であり、R4がNHC(O)ORa、またはNHS(O)nR10である、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- R2がHである、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- 下記:
(S)-3-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-(4-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-1H-ピロール-2-カルボキシアミド)プロパン酸 (1-2);
(R)-3-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-(4-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-1H-ピロール-2-カルボキシアミド)プロパン酸 (3);
(S)-3-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-(1-メチル-4-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-1H-ピロール-2-カルボキシアミド)プロパン酸 (4);
エチル (S)-3-(1-エチル-4-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-1H-ピロール-2-カルボキシアミド)-3-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)プロパノエート (5);
(S)-3-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-(5-メチル-4-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-1H-ピロール-2-カルボキシアミド)プロパン酸 (6);
(S)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(4-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-1H-ピロール-2-カルボキシアミド)プロパン酸 (7);
(S)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(1-メチル-4-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-1H-ピロール-2-カルボキシアミド)プロパン酸 (8);
エチル (S)-3-(1-エチル-4-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-1H-ピロール-2-カルボキシアミド)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)プロパノエート (9);
(S)-3-(6-エトキシピリジン-3-イル)-3-(5-メチル-4-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-1H-ピロール-2-カルボキシアミド)プロパン酸 (10);
(S)-3-(3,5-ジクロロフェニル)-3-(4-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-1H-ピロール-2-カルボキシアミド)プロパン酸 (11);
(S)-3-(3-ブロモ-5-(tert-ブチル)フェニル)-3-(4-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-1H-ピロール-2-カルボキシアミド)プロパン酸 (12);
3-(2-メチルピリミジン-5-イル)-3-(4-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-1H-ピロール-2-カルボキシアミド)プロパン酸 (13);
3-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-3-(4-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-1H-ピロール-2-カルボキシアミド)プロパン酸 (14);
3-(ピリミジン-5-イル)-3-(4-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-1H-ピロール-2-カルボキシアミド)プロパン酸 (15);
(S)-3-(キノリン-3-イル)-3-(4-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-1H-ピロール-2-カルボキシアミド)プロパン酸 (16);
(S)-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イル)-3-(4-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-1H-ピロール-2-カルボキシアミド)プロパン酸 (17);
3-(キノキサリン-2-イル)-3-(4-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-1H-ピロール-2-カルボキシアミド)プロパン酸 (18);
(S)-3-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3-(4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)-1H-ピロール-2-カルボキシアミド)プロパン酸 (19);
(S)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-(4-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)-1H-ピロール-2-カルボキシアミド)プロパン酸, 2 TFA (20);
(S)-3-(2-メチルピリミジン-5-イル)-3-(4-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)-1H-ピロール-2-カルボキシアミド)プロパン酸, TFA (21);
(S)-3-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-3-(4-(3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)プロピル)-1H-ピロール-2-カルボキシアミド)プロパン酸 (22);
(S)-3-(4-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-1H-ピロール-2-カルボキシアミド)-2-((2,4,6-トリメチルフェニル)スルホンアミド)プロパン酸 (23);
(2S)-3-(4-(2-(1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-1H-ピロール-2-カルボキシアミド)-2-((2,4,6-トリメチルフェニル)スルホンアミド)プロパン酸 (24);
(S)-2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-(4-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-1H-ピロール-2-カルボキシアミド)プロパン酸, TFA (25);および
(S)-2-(((シクロペンチルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-(4-(2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-2-イル)エチル)-1H-ピロール-2-カルボキシアミド)プロパン酸 (26)
より選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - 請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 病理的線維症、移植片拒絶反応、がん、骨粗しょう症、または炎症性障害の治療のための医薬の製造における、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用。
- 病理的線維症が、肺線維症、肝臓線維症、腎臓線維症、心臓線維症、皮膚線維症、眼線維症、膵臓線維症、特発性肺線維症(IPF)、または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である、請求項11に記載の使用。
- 病理的線維症、移植片拒絶反応、がん、骨粗しょう症、または炎症性障害の治療における使用のための、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
- 病理的線維症が、肺線維症、肝臓線維症、腎臓線維症、心臓線維症、皮膚線維症、眼線維症、膵臓線維症、特発性肺線維症(IPF)、または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である、請求項13に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
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