JP2020500182A5

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Publication number: JP2020500182A5
Application number: JP2019523772A
Authority: JP
Filing date: 2017-11-07
Publication date: 2020-12-17
Anticipated expiration: 2037-11-07

Claims

式（Ｉ）：
［式中：
Ａは、共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−３アルキレン）−、−Ｓ−（Ｃ_１−３アルキレン）−、または−ＮＨ−（Ｃ_１−３アルキレン）−であり；ここで、該Ｃ_１−３アルキレンは、各々独立して、０、１、または２個のＲ^７ａで置換され；
Ｘは、不在であるか、または０、１、２、または３個のＲ^７ｂで置換されたＣ_１−５の直鎖アルキレンであり；
Ｙは、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｒ^６ａＲ^６ｂ）であり；
Ｌ^１およびＬ^２は、各々独立して、Ｃ_１−４アルキレンであり；
ｎは、１または２の整数であり；
ｒは、０、１、２、または３の整数であり；
Ｒ^１は
からなる群より選択されるアルギニン模倣部分であり；
各アルギニン模倣部分にある星印の１つはＸとの結合点であって、他の２つの星印は水素であり；
Ｒ^２は、水素またはＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−６アルキル、３〜１０員のカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、５〜１４員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり；ここで、該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ^８で置換され；
Ｒ^３ａは、水素であるか；あるいはまた、Ｒ^３ａおよびＲ^３は、それらが結合する原子と一緒になって、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ_１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換されてもよい３〜６員の炭素環式またはヘテロ環式環を形成し；
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１−１０アルキル、３〜１０員のカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、３〜１０員のヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、５〜１４員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＯＲ^ａ、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１０、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１０、ＮＨＳ（Ｏ）_ｎＮＲ^ａＲ^ｂ、またはＮＨＳ（Ｏ）_ｎＲ^１０であり；ここで、該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ^９で置換され；
Ｒ^５は、水素、Ｒ^５ａ、または
より選択される構造的部分であり；
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、各々独立して、Ｃ_１−６アルキル、フェニル、ベンジル、または５〜７員のヘテロシクリルであり；ここで、該アルキル、フェニル、およびヘテロシクリルは、各々独立して、０〜３個のＲ^５ｄで置換され；
Ｒ^５ｃは、Ｃ_１−６アルキルまたは５〜７員のカルボシクリルであり；ここで、該アルキル、フェニル、およびヘテロシクリルは、各々独立して、０〜３個のＲ^５ｄで置換され；
Ｒ^５ｄは、各場合で、独立して、ハロ、ＯＨ、アルコキシ、オキソ、またはアルキルであるか；あるいはまた、隣接する２個のＲ^５ｄが、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリル部分を形成し；
Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、各々独立して、水素またはＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂは、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ_１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、またはスルホンアミドであり；
Ｒ^８は、各々独立して、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_１−６アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、３〜６員のカルボシクリル、３〜６員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール、または５〜１０員のヘテロアリールであるか；あるいはまた、隣接する位置にある２個のＲ^８が、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し；ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ_１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換され；該カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ_１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換され；
Ｒ^９は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_１−６アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、３〜６員のカルボシクリル、３〜６員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール、または５〜１０員のヘテロアリールであるか；あるいはまた、隣接する位置にある２個のＲ^９が、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し；ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ_１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換され；および該カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ_１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換され；
Ｒ^１０は、Ｃ_１−６アルキル、３〜１０員のカルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり；ここで、該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルは、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ^１１で置換され；
Ｒ^１１は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アミノ、アミド、カルバメート、スルホンアミド、Ｃ_１−６アルキル、アルコキシ、３〜１０員のカルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり；ここで、該アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびシクロヘテロアルキルは、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ^１２で置換され；
Ｒ^１２およびＲ^１３は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ＯＨ、アミノ、Ｃ_１−６アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアミノアルキル、３〜６員のカルボシクリル、３〜６員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり；ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ_１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換され；および該カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ_１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換され；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃは、各場合で、独立して、水素、Ｃ_１−１０アルキル、３〜１０員のカルボシクリル、または３〜１０員のヘテロシクリルであり；ここで、該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルは、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ^１３で置換され；
Ｒ^ｅは、ＯＨ、アミノ、アミド、カルバメート、スルホンアミド、Ｃ_１−４アルキル、ハロ、Ｃ_１−４ハロアルキル、またはＣ_３−６シクロアルキルであり；
Ｒ^ｆは、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３；および
Ｒ^ｇは、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＣｌ_３、フェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、
である］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
ＹがＣ（Ｏ）である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
ＸがＣ_２−４の直鎖アルキレンである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
Ｒ^１が
からなる群より選択される、構造式から選ばれる、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
Ｒ^４が水素であり、Ｒ^３が３〜１０員のカルボシクリル、６〜１０員のアリール、３〜１４員のヘテロシクリル、５〜１４員のヘテロアリールであって、ここで、該カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ^８で置換される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
Ｒ^３が、水素、
からなる群より選択される、請求項５に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４がＮＲ^ａＲ^ｂ、ＯＲ^ａ、Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１０、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１０、ＮＨＳ（Ｏ）_ｎＮＲ^ａＲ^ｂ、またはＮＨＳ（Ｏ）_ｎＲ^１０である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
Ｒ^４が、水素および以下の構造的部分：
より選択される、請求項７に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
Ｒ^５がＨまたはＲ^５ａであり；Ｒ^５ａがメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソペンチル、または
より選択される構造的部分である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
Ｒ^２がＨであり；Ｒ^５がＨである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
病理的線維症、移植片拒絶反応、がん、骨粗しょう症、または炎症性障害の治療のための医薬の製造における、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用。
病理的線維症が、肺線維症、肝臓線維症、腎臓線維症、心臓線維症、皮膚線維症、眼線維症、膵臓線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項１２に記載の使用。
病理的線維症、移植片拒絶反応、がん、骨粗しょう症、または炎症性障害の治療における使用のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
病理的線維症が、肺線維症、肝臓線維症、腎臓線維症、心臓線維症、皮膚線維症、眼線維症、膵臓線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項１４に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。