BR112019009293A2 - pirrol amidas como inibidores de integrina alfa v - Google Patents

Abstract

a presente invenção refere-se a compostos de fórmula (i): (i), ou estereoisômeros, tautômeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos dos mesmos, em que todas as variáveis são como definidas aqui. estes compostos são inibidores de integrinas contendo av. esta invenção também se refere a composições farmacêuticas compreendendo estes compostos e métodos de tratamento de uma doença, distúrbio, ou condição associada com desregulação de integrinas contendo av, tais como fibrose patológica, rejeição a transplante, câncer, osteoporose, e distúrbios inflamatórios, usando os compostos e composições farmacêuticas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para PIRROL AMIDAS COMO INIBIDORES DE INTEGRINA ALFA V.

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDO RELACIONADO [001] Este pedido reivindica a prioridade de Pedido Provisório Norte-Americano número de série 62/418.833 depositado em 8 de novembro de 2016 que é aqui incorporado por referência.

CAMPO DA INVENÇÃO [002] A presente invenção refere-se a pirrol amidas substituídas como inibidores de integrina αν, composições farmacêuticas compreendendo tais compostos e a seu uso na terapia, especialmente no tratamento ou profilaxia de doenças, distúrbios, e condições para as quais um inibidor de integrina αν é indicado em um humano. ANTECEDENTE DA INVENÇÃO [003] As integrinas pertencem a uma grande família de proteínas de transmembrane heterodiméricas α/β que estão envolvidas na adesão celular a uma ampla variedade de proteínas matrizes extracelulares, interações célula-célula, migração celular, proliferação, sobrevivência, e na manutenção da integridade do tecido (Barczyk e outro(s) Cell e Tissue Research 2010, 339, 269; Srichai, M. B.; Zent, R. em Cell-Extracellular Matrix Interactions in Cancer, 2010). Nos mamíferos, existem 24 heterodimeros de integrina α/β conhecidos de várias combinações de subunidades 18 alfas e 8 betas. O Fator-β de crescimento de transformação (TGF-β) possui um papel central na condução de vários processos patológicos sujeitos à fibrose, crescimento celular, e doenças autoimunes. As integrinas Alfas V (αν), que incluem ανβ1, ανβ3, ανβ5, ανβ6, e ανβδ, estão envolvidas em uma trilha crítica que induz à conversão de TGF-β latente a sua forma ativa (Henderson, N. C.; Sheppard, D. Biochim, Biophys. Acta 2013, 1832, 891). Desse modo, o antagonismo de tal ativação mediada pela integrina αν de TGF-β latente fornece uma pesquisa terapêutica viável

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2/116 para intervir nos estados patológicos induzidos por TGF-β (Sheppard, D. Eur. Resp. Rev. 2008, 17, 157; Goodman, S. L; Picard, M. Trends Pharmacol. Sciences 2012, 33(7), 405; Hinz, B. Nature Medicine 2&\3, 19(12), 1567; Pozzi, A.; Zent, R. J. Am. Soc. Nephrol. 2013, 24(7), 1034). Todas as cinco integrinas αν pertencem a um subgrupo pequeno (8 de 24) de integrinas que reconhecem o ácido ArgininaGlicina-Aspártico (RGD) motivo presente em seus ligantes nativos tais como fibronectina, vitronectina, e Peptídeo associado à latência (LAP). [004] A expressão de subtipos aV integrina varia significantemente. Por exemplo, ανβ6 é expressa em células epiteliais em níveis muito baixos em tecido saudável, porém é significantemente sub-regulado durante a inflamação e cicatrização de ferimento. ανβ3 e ανβ5 são expressas em células de osteoclastos, endoteliais, músculo liso, e de tumor sólido, bem como em pericitos e podócitos, enquanto que ανβ1 é expressa em fibroblastos ativados e células mesangiais.

[005] Condições fibróticas que representam as principais necessidades médicas não atendidas são Fibrose Pulmonar Idiopática (IPF), fibrose hepática e renal, Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (NAFLD), Esteato-Hepatite Não Alcoólica (NASH), bem como esclerose sistêmica. Dois fármacos, pirfenidona e nintedanibe, que age por mecanismos não mediados por integrina, foram recentemente aprovados para tratamento de IPF. A presente invenção refere-se a compostos que inibem ou antagonizam a ação de uma ou mais das aV integrinas no tratamento de condições patológicas, tais como fibrose e câncer, mediadas por estas integrinas.

[006] Várias moléculas pequenas seletivas ou não seletivas, peptídicas, e inibidores com base em anticorpo de aV integrinas foram reportadas na literatura (Kapp, T. G. et ai. Expert Opin. Ther. Patents 2013, 23(10), 1273; O’Day, S. et al. Brit. J. Cancer, 2011, 105(3), 346; Pickarski, M. et al. Oncol. Rep. 2015, 33, 2737; Wirth, M. et al. Eur.

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Urol. 2014, 897; Henderson, N. C. etal. Nature Medicine 2012, 19(12), 1617; Horan, G. S. et al. Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2008, 177, 56; Put hawala, K. et al. Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2008, 177, 82; Reed, N. I. et al. Sci. Transi. Med. 2015, 7(288), 288ra79; Anderson, N. A. et al. WO 2014/154725 A1, WO 2016/046225 A1, WO 2016/046226 A1, WO 2016/046230 A1, WO 2016/046241 A1).

SUMÁRIO DA INVENÇÃO [007] Em um aspecto, a presente invenção fornece compostos de Fórmula (I) bem como os subgêneros e espécies dos mesmos, incluindo estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, e solvates dos mesmos, que são úteis como inibidores de integrina αν.

[008] Em outro aspecto, a presente invenção também fornece processos e intermediários para a preparação dos compostos da presente invenção.

[009] Em outro aspecto, a presente invenção também fornece composições farmacêuticas compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e pelo menos um dos compostos da presente invenção ou estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, ou solvatos dos mesmos.

[010] Em outro aspecto, os compostos da invenção podem ser usados em terapia, sozinhos ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais.

[011] Os compostos da invenção podem ser usados no tratamento de uma doença, distúrbio, ou condição associada com desregulação de integrinas contendo a_v em um paciente em necessidade de tal tratamento administrando uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, ou um estereoisômero, um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ao paciente. A doença, distúrbio, ou condição pode estar

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4/116 relacionada com a fibrose patológica. Os compostos da invenção podem ser usados sozinhos, em combinação com um ou mais compostos da presente invenção, ou em combinação com um ou mais, por exemplo, um a dois, outros agentes terapêuticos.

[012] Os compostos da invenção podem ser usados para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença, distúrbio, ou condição associada com desregulação de integrinas contendo a_v em um paciente.

[013] Outros aspectos e vantagens da invenção ficarão evidentes a partir da seguinte descrição detalhada e das reivindicações. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [014] O presente pedido fornece compostos, incluindo todos os estereoisômeros, solvatos, pró-fármacos e formas de sal farmaceuticamente aceitável e solvato dos mesmos, de acordo com a Fórmula I. O presente pedido também fornece composições farmacêuticas contendo pelo menos um composto de acordo com a Fórmula I, ou ou um estereoisômero, um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, e opcionalmente pelo menos um agente terapêutico adicional. Adicional mente, o presente pedido fornece métodos para o tratamento de um paciente sofrendo de uma doença ou distúrbio modulado por αν Integrina tal como, por exemplo, fibrose pulmonar idiopática (IPF), fibrose hepática e renal, Doença do Fígado Gorduroso Não Alcoólico (NAFLD), Esteato-hepatite Não Alcoólica (NASH), fibrose cardíaca, e esclerose sistêmica, administrando a um paciaente em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um estereoisômero, um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, e opcionalmente em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional.

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I. COMPOSTOS DA INVENÇÃO [015] Em uma modalidade, a presente invenção fornece, inter alia, um composto de Fórmula (I):

[016] ou um estereoisômero, um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, em que:

[017] A é uma ligação covalente, O, S, NH, -0-(0^ alquileno)-, S^C^alquileno)-, ou -NH-(C₁.₃ alquileno)-, em que o alquileno é cada independentemente substituído com 0, 1, ou 2 R^7a;

[018] X é ausente ou C1-5 alquileno linear substituído com 0, 1,2, ou 3 R^7b;

[019] Y é C(O) ou C(R^6aR^6b);

[020] R¹ é uma porção mimética de arginina selecionada do grupo que consiste em

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Η

Η

(R^e)r

[021] um dos asteriscos em cada uma das porções miméticas de arginina é um ponto de ligação a X e os outros dois asteriscos são hidrogênio, [022] R® é OH, amino, amido, carbamato, sulfonamida, alquila, halo, haloalquila, ou C₃.₆ cicloalquila;

[023] R^f = H, CH₃, CH2CH3, C(O)OCH₂CH₃;

[024] R^g = CH₃, CH2CH3, CH2CCI3, fenila, 4-fluorofenila, 4metoxifenila, benzila,

[025] r é um número inteiro de 0, 1,2, ou 3;

[026] R² é hidrogênio ou C1 _q alquila;

[027] R³ é hidrogênio, C-|_6 alquila, carbociclila de 3 a 10 membros, carbociclilalquila, arila de 6 a 10 membros, arilalquila, heterociclila de 3 a 14 membros, heterociclilalquila, heteroarila de 5 a 14 membros, heteroarilalquila, em que a alquila, carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila, sozinhos ou como parte de outro grupo, são cada qual independentemente substituído com 0, 1,2, ou 3

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R⁸;

[028] R^3a é hidrogênio; ou alternativamente, R^3a e R³, juntamente com o átomo ou átomos aos quais eles são ligados, formam um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 6 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de halo, ciano, hidroxila, amino, oxo, C-|_6 alquila, haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcóxi, haloalcóxi, amido, carbamato, e sulfonamida;

[029] R⁴ é hidrogênio, C-|_iq alquila, carbociclila de 3 a 10 membros, carbociclilalquila, heterociclilas de 3 a 10 membros, heterociclilalquila, arila de 6 a 10 membros, arilalquila, heteroarila de 5 a 14 membros, heteroarilalquila, NR^aR^b, OR^a, S(O)nR¹⁰, C(O)NR^aR^b, NHC(O)OR^a, NHC(O)NR^aR^b, NHC(O)R¹⁰, OC(O)NR^aR^b, OC(O)R¹⁰, NHS(O)nNR^aR^b, ou NHS(O)_nR¹⁰; em que a alquila, carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila, sozinhos ou como parte de outro grupo, são cada qual independentemente substituído com 0, 1,2, ou 3 R⁹;

[030] n é um número inteiro de 1 ou 2;

[031] R⁵ é hidrogênio, R^5a, ou uma porção estrutural selecionada de

[032] L¹ e L² são cada qual independentemente C1-4 alquileno; [033] R^5a e R^5b são cada qual independentemente Ci_q alquila, fenila, benzila, ou heterociclila de 5 a 7 membros; em que a alquila, fenila, e heterociclila são cada qual independentemente substituída com 0 a 3 R^5d;

[034] R^5c é C-| _6 alquila ou carbociclila de 5 a 7 membros; em que a alquila, fenila, e heterociclila são cada qual independentemente

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8/116 substituída com 0 a 3 R^5d;

[035] R^5d, em cada ocorrência, é independentemente halo, OH, alcóxi, oxo, ou alquila; ou alternativamente, dois adjacentes R^5d, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam uma porção carbociclila;

[036] R^6a e R^6b são cada qual independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila;

[037] R^7a e R^7b são cada qual independentemente halo, ciano, hidroxila, amino, Ci_q alquila, haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcóxi, haloalcóxi, amido, carbamato, ou sulfonamida;

[038] R⁸ é cada qual independentemente halo, ciano, OH, NR^aR^b, C-|_6 alquila, alcóxi, alquilamino, haloalquila, haloalcóxi, haloaminoalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alquilsulfonila (por exemplo, -S(O)2R’), sulfonamida (por exemplo, -S(O)2NR’R”), carbociclila de 3 a 6 membros, heterociclila de 3 a 6 membros, arila de 6 a 10 membros, ou heteroarila de 5 a 10 membros; ou alternativamente, dois R⁸ em posições adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam uma carbociclila ou heterociclila; em que a arila e heteroarila são cada qual independentemente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de halo, ciano, hidroxila, amino, C-|. 6 alquila, haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcóxi, haloalcóxi, amido, carbamato, e sulfonamida; e a carbociclila e heterociclila são cada qual independentemente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de halo, ciano, hidroxila, amino, oxo, C-|_6 alquila, haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcóxi, haloalcóxi, amido, carbamato, e sulfonamida;

[039] R⁹ em cada ocorrência é independentemente halo, ciano, OH, NR^aR^b, C-|_6 alquila, alcóxi, alquilamino, haloalquila, haloalcóxi, haloaminoalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alquilsulfonila (por

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9/116 exemplo, -S(O)2R’), sulfonamida (por exemplo, -S(O)2NR’R”), carbociclila de 3 a 6 membros, heterociclila de 3 a 6 membros, arila de 6 a 10 membros, ou heteroarila de 5 a 10 membros; ou alternativamente, dois R⁹ em posições adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam uma carbociclila ou heterociclila; em que a arila e heteroarila são cada qual independentemente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de halo, ciano, hidroxila, amino, C-|. 6 alquila, haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcóxi, haloalcóxi, amido, carbamato, e sulfonamida; e a carbociclila e heterociclila são cada qual independentemente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de halo, ciano, hidroxila, amino, oxo, C-|_6 alquila, haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcóxi, haloalcóxi, amido, carbamato, e sulfonamida;

[040] R¹⁰ é C-|_6 alquila, carbociclila de 3 a 10 membros, heterociclilas de 3 a 10 membros, arila de 6 a 10 membros, ou heteroarila de 5 a 10 membros; em que a alquila, carbociclila, heterociclila são cada qual independentemente substituída com 0,1,2, ou 3 R¹¹;

[041] R¹¹ é halo, ciano, hidroxila, amino, amino, amido, carbamato, sulfonamida, C-|_6 alquila, alcóxi, carbociclila de 3 a 10 membros, heterociclilas de 3 a 10 membros, arila de 6 a 10 membros, ou heteroarila de 5 a 10 membros; em que o arila, alquila, cicloalquila, heteroarila, e ciclo-heteroalquila são cada qual independentemente substituída com 0, 1,2, ou 3 R¹²;

[042] R^a, R^b, e R^c, em cada ocorrência, são independentemente hidrogênio, C-|_iq alquila, carbociclila de 3 a 10 membros, ou heterociclila de 3 a 10 membros; em que a alquila, carbociclila, heterociclila são cada qual independentemente substituída com 0,1,2, ou 3 R¹³; e

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10/116 [043] R¹² e R¹³, em cada ocorrência, são independentemente halo, ciano, OH, amino, C-|_6 alquila, alcóxi, alquilamino, haloalquila, haloalcóxi, haloaminoalquila, carbociclila de 3 a 6 membros, ou heterociclila de 3 a 6 membros, arila de 6 a 10 membros, ou heteroarila de 5 a 10 membros; em que a arila e heteroarila são cada qual independentemente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de halo, ciano, hidroxila, amino, C-|. 6 alquila, haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcóxi, haloalcóxi, amido, carbamato, e sulfonamida; e a carbociclila e heterociclila são cada qual independentemente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de halo, ciano, hidroxila, amino, oxo, C-|_6 alquila, haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcóxi, haloalcóxi, amido, carbamato, e sulfonamida.

[044] Em uma modalidade de Fórmula (I), C(R^6aR^6b) é CHR^6b, ao mesmo tempo que em outra modalidade, C(R^6aR^6b) é CH₂.

[045] Em uma modalidade de Fórmula (I), R^c é hidrogênio ou C-|. q alquila.

[046] Em uma modalidade de Fórmula (I), Y é C(O).

[047] Em uma modalidade de Fórmula (I), X é C₂-4 alquileno linear.

[048] Em uma modalidade de Fórmula (I), R¹ é selecionado de uma fórmula estrutural selecionada do grupo que consiste em

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[049] Em uma modalidade de Fórmula (I), R³ e R⁴ não são ambos hidrogênio.

[050] Em uma modalidade de Fórmula (I), R⁴ é hidrogênio; e R³ é carbociclila de 3 a 10 membros, arila de 6 a 10 membros, heterociclila de 3 a 14 membros, heteroarila de 5 a 14 membros, em que as carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila são cada qual independentemente substituídas com 0, 1,2, ou 3 R⁸.

[051] Em uma modalidade de Fórmula (I), R³ é hidrogênio; e R⁴ é NR^aR^b, OR^a, S(O)nR¹⁰, C(O)NR^aR^b, NHC(O)OR^a, NHC(O)NR^aR^b, NHC(O)R¹⁰, OC(O)NR^aR^b, OC(O)R¹⁰, NHS(O)nNR^aR^b, ou NHS(O)_nR¹⁰.

[052] Em uma modalidade de Fórmula (I), R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,

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Η

[053] Em uma modalidade de Fórmula (I), R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,

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[054] Em uma modalidade de Fórmula (I), R4 é selecionado de hidrogênio e a seguinte porção estrutural [055] Em uma modalidade de Fórmula (I), R⁵ é H ou R^5a; e R^5a é metila, etila, isopropila, n-butila, isopentila, ou uma porção estrutural selecionada de

Em uma modalidade de Fórmula (I), R² é H; e R⁵ é H.

Em qualquer uma modalidade de Fórmula (I), o composto é

UTILIDADES [056] [057] selecionado de qualquel um dos Exemplos como descrito nesta especificação, ou um estereoisômero, um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste.

II. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, TERAPÊUTICAS E COMBINAÇÕES [058] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição compreendendo pelo menos um dos compostos da presente invenção, ou um estereoisômero, um tautômero, ou um sal

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14/116 farmaceuticamente aceitável ou um solvato deste.

[059] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e pelo menos um dos compostos da presente invenção ou um estereoisômero, um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou a solvato deste.

[060] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica, compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção ou um estereoisômero, um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato deste.

[061] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um processo para preparar um composto da presente invenção.

[062] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um intermediário para preparar um composto da presente invenção.

[063] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica, como acima definido, também compreendendo um ou mais agentes terapêuticos adicionais.

[064] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para o tratamento de uma doença, distúrbio, ou condição associada com desregulação de integrinas αν em um paciente em necessidade de tal tratamento compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um estereoisômero, um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, ao paciente.

[065] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para o tratamento da doença, distúrbio, ou condição compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos

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15/116 um dos compostos da presente invenção, sozinho, ou, opcionalmente, em combinação com outro composto da presente invenção e/ou pelo menos outro tipo de agente terapêutico.

[066] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para eliciar um efeito antagonizante do receptor de integrina em um paciente compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um estereoisômero, um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, ao paciente. Em uma modalidade, o efeito antagonizante do receptor de integrina é um efeito antagonizante para qualquer um de ανβ6, ανβ1, ανβ3, ανβ5, e ανβδ; ou uma combinação de um ou mais de ανβ6, ανβ1, ανβ3, ανβ5, e ανβδ. Por exemplo, ο efeito antagonizante do receptor de integrina pode ser um efeito antagonizante de ανβ6, ανβ1, ανβδ, ανβδ, e ανβδ.

[067] Em algumas modalidades, a doença, distúrbio, ou condição está associada com fibrose, incluindo fibrose pulmonar, do fígado, renal, cardíaca, dermal, ocular, e pancreática.

[06δ] Em outras modalidades, a doença, distúrbio, ou condição está associado com distúrbios proliferativos celulares, tal como câncer. Em algumas modalidades, o câncer inclui desenvolvimento de tumor sólido ou neoplasia. Em outras modalidades, o câncer inclui metástase de tumor. Em algumas modalidades, o câncer é da bexiga, sangue, osso, cérebro, mama, sistema nervoso central, colo do útero, cólon, endométrio, esôfago, vesícula biliar, genitália, trato genitourinário, cabeça, rim, laringe, fígado, pulmão, tecido muscular, pescoço, mucosa oral ou nasal, ovário, pâncreas, próstata, pele, baço, intestino delgado, intestino grosso, estômago, testículo, ou tireoide. Em outras modalidades, o câncer é um carcinoma, sarcoma, linfoma, leucemia, melanoma, mesotelioma, mieloma múltiplo, ou seminoma.

[069] Exemplos de doenças, distúrbios, ou condições associados

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16/116 com a atividade das integrinas αν que podem ser prevenidos, modulados ou tratados de acordo com a presente invenção incluem, porém não estão limitados a, injeção de transplante, distúrbios fibróticos (por exemplo, fibrose pulmonar idiopática (IPF), doença de pulmão intersticial, fibrose de fígado, fibrose do rim, fibrose de pele, esclerose sistêmica), distúrbios inflamatórios (por exemplo, hepatite aguda, hepatite crônica, esteatoepatite não alcoólica (NASH), psoríase, síndrome do intestino irritável (IBS), doença do intestino inflamatória (IBD)), osteoporose, bem como distúrbios proliferativos celulares (por exemplo, câncer, mieloma, fibroma, hepatocarcinoma, leucemia, sarcoma de Kaposi, tumores sólidos).

[070] Os distúrbios fibróticos, distúrbios inflamatórios, bem como os distúrbios proliferativos celulares os quais são adequados para serem prevenidos ou tratados pelos compostos da presente invenção incluem, porém não estão limitados a, fibrose pulmonar idiopática (IPF), doença de pulmão intersticial, pneumonia intersticial não específica (NSIP), pneumonia intersticial habitual (UIP), fibrose induzida por radiação, fibrose pulmonar familiar, fibrose das vias aéreas, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), nefropatia diabética, glomerulosclerose segmentai focal, nefropatia de IgA, nefropatia induzida por fármacos ou transplante, nefropatia autoimune, lupus nefrite, fibrose de fígado, fibrose de rim, doença renal crônica (CKD), doença renal diabética (DKD), fibrose de pele, queloides, esclerose sistêmica, eesclerodermia, fibrose induzida por vírus, doença do fígado gordo não alcoólica (NAFLD), esteatoepatite alcoólica ou não alcoólica (NASH), hepatite aguda, hepatite crônica, cirrose do fígado, colangite esclerosante primária, hepatite induzida por fármaco, cirrose biliar, hipertensão portal, insuficiência regenerativa, hipofunção do fígado, distúrbio do fluxo sanguíneo hepático, nefropatia, pneumonia, psoríase, síndrome do intestino

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17/116 irritável (IBS), doença do intestino inflamatória (IBD), secreção pancreática anormal, hiperplasia prostática benigna, doença da bexiga neuropática, tumor da medula espinhal, hérnia de disco intervertebral, estenose do canal espinhal, insuficiência cardíaca, fibrose cardíaca, fibrose vascular, fibrose perivascular, doença do pé e da boca, câncer, mieloma, fibroma, hepatocarcinoma, leucemia, leucemia linfocítica crônica, sarcoma de Kaposi, tumores sólidos, infarto cerebral, hemorragia cerebral, dor neuropática, neuropatia periférica, degeneração macular relacionada com a idade (AMD), glaucoma, fibrose ocular, cicatrizes corneanas, retinopatia diabética, vitreoretinopatia proliferativa (PVR), cicatriz de cirurgia de filtração de glaucoma penfigoide cicatricial, doença de Crohn ou lúpus eritematoso sistêmico; formação de queloide resultante de cicatrização de ferida anormal; fibrose de ocorrência após transplante de órgão, mielofibrose, e fibroides. Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método para o tratamento de um distúrbio fibrótico, distúrbio inflamatório, ou um distúrbio proliferativo celular, compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção, sozinho, ou, opcionalmente, em combinação com outro composto da presente invenção e/ou pelo menos outro tipo de agente terapêutico.

[071] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto da presente invenção para o uso na terapia.

[072] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto da presente invenção para o uso na terapia para o tratamento de um distúrbio fibrótico, um distúrbio inflamatório, ou um distúrbio proliferativo celular deste.

[073] Em outra modalidade, a presente invenção também fornece o uso de um composto da presente invenção para a fabricação de um

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18/116 medicamento para o tratamento de um distúrbio fibrótico, um distúrbio inflamatório, ou um distúrbio proliferativo celular deste.

[074] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para o tratamento de um distúrbio fibrótico, um distúrbio inflamatório, ou um distúrbio proliferativo celular, compreendendo administrar, a um paciente em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um primeiro e segundo agente terapêutico, em que o primeiro agente terapêutico é um composto da presente invenção.

[075] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma preparação combinada de um composto da presente invenção e agente(s) terapêutico(s) adicionais para o uso simultâneo, separado ou sequencial na terapia.

[076] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma preparação combinada de um composto da presente invenção e agente(s) terapêutico(s) adicionais para o uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento de um distúrbio fibrótico, um distúrbio inflamatório, ou um distúrbio proliferativo celular.

[077] Os compostos da presente invenção podem ser utilizados em combinação com agente(s) terapêutico(s) adicional(is), tal como um ou mais agentes terapêuticos anti-fibróticos e/ou anti-inflamatórios. [078] Em uma modalidade, o(s) agente(s) terapêutico(s) adicional(is) utilizados em composições farmacêuticas combinadas ou métodos combinados ou usos combinados, são selecionados de um ou mais, preferivelmente de um a três, dos seguintes agentes terapêuticos: inibidores de síntese de TGFp (por exemplo, pirfenidona), inibidores do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGF) e cinases do receptor de fator de crescimento de fibroblasto (FGF) (por exemplo, nintedanibe), anticorpo monoclonal humanizado anti-avP6

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19/116 (por exemplo, 3G9), pentraxina-2 recombinante humana, Amiloide P de soro humano recombinante, anticorpo humano recombinante contra TGFp-1, -2, e -3, antagonistas de receptor de endotelina (por exemplo, macitentan), interferon gama, inibidor de c-Jun amino-terminal cinase (JNK) (por exemplo, 4-[[9-[(3S)-tetra-hidro-3-furanil]-8-[(2,4,6trifluorofenil)amino]-9/-/-purin-2-il]amino]-trans-cicloexanol, ácido 3pentilbenzenoacético (PBI-4050), derivado de porfirina tetrasubstituído contendo manganês (III), eotaxina-2 de alvejamento de anticorpo monoclonal, anticorpo de interleucina-13 (IL-13) (por exemplo, lebriquizumabe, traloquinumab), interleucina 4 (IL-4) de alvejamento de anticorpo biespecícido e interleucina 13 (IL-13), agonista de receptor de taquicina NK1 (por exemplo, Sar⁹, Met(O2)¹¹Substância P), Cintredecina Besudotox, derivado de DNA recombinante humano, anticorpo monoclonal lgG1 capa para fator de crescimento conjuntivo, e anticorpo lgG1 capa totalmente humano, seletivo para ligante 2 de CC-quimiocina (por exemplo, carlumabe, CCX140), antioxidantes (por exemplo, N-acetilcisteína), inibidores de fosfodiesterase 5 (PDE5) (por exemplo, sildenafil), agentes para o tratamento de doenças das vias aéreas obstrutivas tais como antagonistas muscarínicos (por exemplo, tiotrópio, brometo de ipatrópio), agonistas adrenérgicos β2 (por exemplo, salbutamol, salmeterol), corticosteroides (por exemplo, triancinolona, dexametasona, fluticasona), agentes imunossupressores (por exemplo, tacrolimo, rapamicina, pimecrolimo), e agentes terapêuticos úteis para o tratamento de condições fibróticas, tal como fibrose pulmonar idiopática (IPF), fibrose do rim e fígado, doença do fígado gordo não alcoólica (NALFD), Esteato-Hepatite não alcoólica (NASH), fibrose cardíaca, e esclerose sistêmica. Os agentes terapêuticos úteis para o tratamento de tais condições fibróticas incluem, porém não estão limitados a, agonistas de FXR (por exemplo, OCA, GS-9674, e

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LJN452), inibidores de LOXL2 (por exemplo, sintuzumabe), LPA1 antagonists (por exemploe SAR 100842), moduladores de PPAR (por exemplo, elafibrinor, pioglitazona, e saroglitazar, IVA337), inibidores de SSAO/VAP-1 (por exemplo, PXS-4728A e SZE5302), inibidores de ASK-1 (por exemplo GS-4997), inibidores de ACC (por exemplo, CP640186 e NDI-010976), Agonista de FGF21 (por exemplo, LY2405319 e BMS-986036), inibidores de caspase (por exemplo, enricasano), inibidores de NOX4 (por exemplo, GKT137831), inibidor de MGAT2 (por exemplo, BMS-963272), e conjugados de ácido biliar / ácido graxo (por exemplo arancol). Os inibidores de αν de várias modalidades da presente invenção podem também ser usados em combinação com um ou mais agente terapêuticos, tais como inibidores de CCR2/5 (por exemplo, cenicriviroc), inibidores de Galectina-3 (por exemplo, TD-139, GR-MD-02), antagonistas de receptor de leucotrieno (por exemplo, tipelucaste, montelucaste), inibidores de SGLT2 (por exemplo, dapagliflozina, remogliflozina), agonistas de GLP-1 (por exemplo, liraglutida e semaglutida), inibidores de FAK (por exemplo, GSK2256098), Agonistas inversos de CB1 (por exemplo, JD-5037), agonistas de CB2 (por exemplo, APD-371 e JBT-101), inibidores de autotaxina (por exemplo, GLPG1690), inibidores de prolil t-RNA sintetase (por exemplo, halofugenona), agonistas de FPR2 (por exemplo, ZK-994), e agonistas de THR (por exemplo, MGL:3196). Em outra modalidade, agente(s) terapêutico(s) adicionais usados em composições farmacêuticas combinadas ou métodos combinados ou usos combinados, são selecionados de um ou mais, preferivelmente um a três, de agentes de imunoncologia, tal como Alentuzumabe, Atezolizumabe, Ipilimumabe, Nivolumabe, Ofatumumabe, Pembrolizumabe, e Rituximabe.

[079] Os compostos desta invenção podem ser administrados para qualquer um dos usos descritos aqui por qualquer método

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21/116 adequado, por exemplo, oralmente, tal como comprimidos, cápsulas (cada um dos quais inclui formulações de liberação sustentada ou liberação programada), pílulas, pós, grânulos, elixires, tinturas, suspensões, xaropes, e emulsões; sublingualmente; bucalmente; parenteral mente, tal como por injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular, ou intraesternal, ou técnicas de infusão (por exemplo, como soluções ou suspensões aquosas ou não aquosas injetáveis estéreis); nasalmente, incluindo administração às membranas nasais, tal como por spray de inalação; topicamente, tal como na forma de um creme ou unguento; ou retalmente tal como na forma de supositórios. Eles podem ser administrados sozinhos, porém geralmente serão administrados com um veículo farmacêutico selecionado com base na rotina de administração escolhida e prática farmacêutica padrão.

[080] O termo composição farmacêutica” significa uma composição compreendendo um composto da invenção em combinação com at least um veículo farmaceuticamente aceitável adicional. Um “veículo farmaceuticamente aceitável” refere-se a meio geralmente aceito na técnica para a liberação de agentes biologicamente ativos para animais, em particular, mamíferos, incluindo, isto é, adjuvante, excipiente ou vehicle, tal como diluentes, agentes conservantes, cargas, agentes de regulação do fluxo, agentes desintegrantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes, agentes de suspensão, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubrificantes e agentes dispersantes, dependendo da natureza do modo de administração e dosage forms. Veículos farmaceuticamente aceitáveis são formulados de acordo com vários fatores que se incluem no âmbito da competência daqueles versados na técnica. Estes incluem, sem limitação: o tipo e natureza do agente ativo que está sendo formulado; o indivíduo ao qual a composição contendo o

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22/116 agente deve ser administrada; a rotina de administração pretendida da composição; e a indicação terapêutica que está sendo visada. Veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem meios líquidos tanto aquosos quanto não aquosos, bem como uma variedade de formas de dosagem sólidas e semissólidas. Tais veículos podem incluir vários diferentes ingredientes e aditivos além do agente ativo, tais ingredientes adicionais a ser incluídos na formulação para uma variedade de razões, por exemplo, estabilização do agente ativo, aglutinantes, etc., bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Descrições de veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados, e fatores envolvidos em sua seleção, são encontrados em uma variedade de fontes protamente disponíveis tal como, por exemplo, Flemington's Pharmaceutical Sciences, 18a. Edição (1990).

[081] Os termos tratar ou tratamento quando aqui utilizado refere-se a um método para a obtenção de resultados benéficos ou desejados, incluindo resultados clínicos, usando um composto ou uma composição da presente invenção. Para os propósitos desta invenção, resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, porém não estão limitados a, um ou mais dos seguintes: redução da severidade e/ou frequência de um ou mais sintomas resultantes da doença, distúrbio, ou condição; diminuição da extensão de, ou causar a regressão da doença, distúrbio, ou condição; estabilização da doença, distúrbio, ou condição (por exemplo, prevenção ou retardo da piora da doença, distúrbio, ou condição); retardando ou tornando mais lenta a progressão da doença, distúrbio, ou condição; melhora do estado de doença, distúrbio, ou condição; redução da dose de uma ou mais outras medicações requeridas para tratar a doença, distúrbio, ou condição; e/ou aumento da qualidade de vida.

[082] O regime de dosagem para os compostos da presente invenção, de fato, variará dependendo de fatores conhecidos, tal como

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23/116 as características farmacodinâmicas do agente particular e seu modo e rotina de administração; a espécie, idade, sexo, saúde, condição médica, e peso do receptor; a natureza e extensão dos sintomas; o tipo de tratamento simultâneo; a frequência de tratamento; a rotina de administração, a função renal e hepática do paciente, e o efeito desejado.

[083] A título de orientação geral, a dosagem oral diária de cada ingrediente ativo, quando usado para os efeitos indicados, variará entre cerca de 0,01 a cerca de 5000 mg por dia, preferivelmente entre cerca de 0,1 a cerca de 1000 mg por dia, e mais preferivelmente entre cerca de 0,1 a cerca de 250 mg por dia. Intravenosamente, as doses mais preferidas variarão de cerca de 0,01 a cerca de 10 mg/kg/minuto durante uma infusão de taxa constante. Os compostos desta invenção podem ser administrados em uma única dose diária, ou a dosagem total diária pode ser administrada em doses divididas de duas, três, ou quatro vezes ao dia.

[084] Os compostos são tipicamente administrados em mistura com diluentes, excipientes, ou veículos farmacêuticos adequados (coletivamente referidos aqui como veículos farmacêuticos) adequadamente selecionados com respeito à forma de administração pretendida, por exemplo, comprimidos, cápsulas, elixires, e xaropes orais, e consistentes com práticas farmacêuticas convencionais.

[085] Formas de dosagem (composições farmacêuticas) adequadas para administração podem conter de cerca de 1 miligrama a cerca de 2000 miligramas de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Nestas composições farmacêuticas o ingrediente ativo normalmente estará presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 95% em peso com base no peso total da composição.

[086] Uma cápsula típica para administração oral contém pelo menos um dos compostos da presente invenção (250 mg), lactose (75

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24/116 mg), e estearato de magnésio (15 mg). A mistura é passada através da peneira de 60 malhas e embalada em uma cápsula de gelatina No. 1.

[087] Uma preparação injetável típica é produzida assepticamente colocando pelo menos um dos compostos da presente invenção (250 mg) dentro de um frasconete, assepticamente liofilizando e selando. Para uso, o conteúdo do frasconete é misturado com 2 mL de salina fisiológica, para produzir uma preparação injetável. [088] A presente invenção inclui, dentro de seu escopo, composições farmacêuticas compreendendo, como um ingrediente ativo, a quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção, sozinho ou em combinação com um veículo farmacêutico. Opcionalmente, os compostos da presente invenção podem ser usados sozinhos, em combinação com outros compostos da invenção, ou em combinação com um ou mais, preferivelmente um a três, outro(s) agente(s) terapêutico(s), por exemplo, agonistas de FXR ou outro material farmaceuticamente ativo. [089] Os outros agentes terapêuticos acima mencionados, quando utilizados em combinação com os compostos da presente invenção podem ser usados, por exemplo, naquelas quantidades indicadas no Physicians' Desk Reference, como nas patentes mencionadas acima, ou como de outro modo determinado por alguém versado na técnica.

[090] Particularmente quando fornecido como uma unidade de dosagem única, existe potencial para uma interação química entre os ingredientes ativos combinados. Por esta razão, quando o composto da presente invenção e um segundo agente terapêutico são combinados em uma única unidade de dosagem, eles são formulados de modo que embora os ingredientes ativos sejam combinados em uma única unidade de dosagem, o contato físico entre os ingredientes

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25/116 ativos é minimizado (isto é, reduzido). Por exemplo, um ingrediente ativo pode ser revestido por entérico. É possível que o revestimento por entérico de um dos ingredientes ativos, não apenas minimize o contato entre os ingredientes ativos combinados, porém também controle a liberação de um destes componentes no trato gastrointestinal, de modo que um destes componentes não seja liberado no estômago, porém em vez disso, seja liberado nos intestinos. Um dos ingredientes ativos pode também ser revestido com um material que afete uma liberação sustentada em todo o trato gastrointestinal e também sirva para minimizar o contato físico entre os ingredientes ativos combinados. Além disso, o componente de liberação sustentada pode ser adicionalmente revestido por entérico de modo que a liberação deste componente ocorra apenas no intestino. Ainda outro método envolvería a formulação de um produto de combinação em que um dos componentes é revestido com um polímero de liberação sustentada e/ou entérico, e o outro componente é também revestido com um polímero tal como um grau de baixa viscosidade de hidroxipropil metilcelulose (HPMC) ou outros materiais apropriados como conhecido na técnica, de modo a também separar os componentes ativos. O revestimento polímero serve para formar uma barreira adicional para interação com o outro componente.

[091] Estes, bem como outros modos de minimizar o contato entre os componentes de produtos de combinação da presente invenção, se administrados em uma forma de dose única ou administrados em formas separadas, porém ao mesmo tempo, da mesma maneira, ficarão facilmente evidentes para aqueles versados na técnica, uma vez de posse da presente invenção.

[092] Os compostos da presente invenção podem ser administrados sozinhos ou em combinação com um ou mais, preferivelmente um a três, agentes terapêuticos adicionais. Por

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26/116 “administrado em combinação” ou terapia de combinação entende-se que o composto da presente invenção e um ou mais, preferivelmente um a três, agentes terapêuticos adicionais são administrados concomitantemente ao mamífero que está sendo tratado. Quando administrado em combinação, cada componente pode ser administrado ao mesmo tempo ou sequencialmente em qualquer ordem, em diferentes pontos do tempo. Desse modo, cada componente pode ser administrado separadamente, porém em momentos suficientemente próximos de modo a fornecer o efeito terapêutico desejado.

[093] Os compostos da presente invenção são também úteis como compostos padrão ou de referência, por exemplo, como um padrão de qualidade ou controle, em testes ou ensaios envolvendo as αν integrinas. Tais compostos podem ser fornecidos em um kit comercial, por exemplo, para uso em pesquisa farmacêutica envolvendo atividade de aV integrinas. Por exemplo, um composto da presente invenção pode ser usado como uma referência em um ensaio para comparar sua atividade conhecida a um composto com uma atividade desconhecida. Isto garantiría ao experimentador que o ensaio estava sendo realizado adequadamente e fornecería uma base para comparação, especialmente se o composto teste era um derivado do composto de referência. Quando desenvolvendo novos ensaios ou protocolos, compostos de acordo com a presente invenção podem ser usados para testar sua eficácia.

[094] A presente invenção também abrange um artigo de fabricação. Como utilizado aqui, o artigo de fabricação destina-se a incluir, porém não a ser limitado a, kits e pacotes. O artigo de fabricação da presente invenção, compreende: (a) um primeiro recipiente; (b) uma composição farmacêutica localizada dentro do primeiro recipiente, em que a composição compreende: um primeiro

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27/116 agente terapêutico, compreendendo um composto da presente invenção ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e, (c) um folheto informativo da embalagem estabelecendo que a composição farmacêutica pode ser usada para o tratamento de dislipidemias e as sequelas da mesma. Em outra modalidade, o folheto informativo da embalagem estabelece que a composição farmacêutica pode ser usada em combinação (como definido anteriormente) com um segundo agente terapêutico para o tratamento de fibrose e as sequelas da mesma. O artigo de fabricação pode também compreender: (d) um segundo recipiente, em que os componentes (a) e (b) estão localizados dentro do segundo recipiente e o componente (c) é localizado dentro ou fora do segundo recipiente. Localizado dentro do primeiro e segundo recipients significa que o respective recipient retém o item dentro de seus limites.

[095] O primeiro recipiente é um receptáculo usado para reter uma composição farmacêutica. Este recipiente pode ser para fabricação, armazenagem, transporte, e/ou venda individual/a granel. O primeiro recipiente destina-se a abranger uma garrafa, jarro, frasconete, frasco, seringa, tubo (por exemplo, para uma preparação de creme), ou qualquer outro recipiente usado para fabricação, retenção, armazenagem, ou distribuição de um produto farmacêutico.

[096] O segundo recipiente é aquele usado para reter o primeiro recipiente e, opcionalmente, o folheto informativo da embalagem. Exemplos do segundo recipiente incluem, porém não estão limitados a, caixas (por exemplo, papelão ou plástico), engradados, caixas de papelão, bolsas (por exemplo, bolsas de papel ou plástico), bolsas, e sacos. O folheto informativo da embalagem pode ser fisicamente ligado ao exterior do primeiro recipiente por meio de fita, cola, grampo, ou outro método de fixação, ou ele pode descansar dentro do segundo recipiente sem qualquer método físico de ligação ao primeiro

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28/116 recipiente. Alternativamente, o folheto informativo da embalagem é localizado sobre o lado externo do segundo recipiente. Quando localizado sobre o lado externo do segundo recipiente, é preferível que o folheto informativo da embalagem seja fisicamente ligado por meio de fita, cola, grampo, ou outro método de fixação. Alternativamente, ele pode estar adjacente a, ou tocando o lado externo do segundo recipiente sem estar fisicamente ligado.

[097] O folheto informativo da embalagem é um rótulo, etiqueta, marcador, etc. que recita informações relativas à composição farmacêutica localizada dentro do primeiro recipiente. A informação recitada será normalmente determinada pela agência reguladora que rege a área em que o artigo de fabricação deve ser vendido (por exemplo, o United States Food and Drug Administration). Preferivelmente, o folheto informativo da embalagem especificamente recita as indicações para as quais a composição farmacêutica foi aprovada. O folheto informativo da embalagem pode ser feito de qualquer material sobre o qual uma pessoa pode ler a informação contida nele ou sobre ele. Preferivelmente, o folheto informativo da embalagem é um material imprimível (por exemplo, papel, plástico, papelão, papel alumínio, papel ou plástico com adesivo no verso, etc.) sobre o qual a informação desejada foi formada (por exemplo, impressa ou aplicada).

III. DEFINIÇÕES [098] Em toda a especificação e nas reivindicações anexas, um dado nome ou fórmula química deve abranger todos os isômeros estéreos ou óticos e racematos dos mesmos onde tais isômeros existem. A menos que de outro modo indicado, todas as formas quirais (enantioméricas e diastereoméricas) e racêmicas incluem-se no escopo da invenção. Muitos isômeros geométricos de ligações duplas C=C, ligações duplas C=N, sistemas de anel, e similares, podem

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29/116 também estar presentes nos compostos, e todos os tais isômeros estáveis são contemplados na presente invenção. Isômeros geométricos cis- e trans- (ou E- e Z-) dos compostos da presente invenção são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isômeros ou como formas isoméricas separadas. Os presentes compostos podem ser isolados em formas oticamente ativas ou racêmicas. Formas oticamente ativas podem ser preparadas por resolução de formas racêmicas ou por síntese de materiais de partida oticamente ativos. Todos os processos usados para preparar compostos da presente invenção e intermediários feitos deles são considerados ser parte da presente invenção. Quando produtos enantioméricos ou diastereoméricos são preparados, eles podem ser separados por métodos convencionais, por exemplo, por cromatografiaa ou cristalização fracional. Dependendo das condições de processo os produtos finais da presente invenção são obtidos em forma livre (neutra) ou de sal. Tanto a forma livre quanto os sais destes produtos finais incluem-se no escopo da invenção. Se desse modo desejado, uma forma de um composto pode ser convertida em outra forma. Uma base livre ou ácido pode ser convertido em um sal; um sal pode ser convertido no compoosto livre ou outro sal; uma mistura de compostos isoméricos da presente invenção pode ser separada nos isômeros individuais. Compostos da presente invenção, forma livre e sais dos mesmos, podem existir em múltiplas formas tautoméricas, nas quais átomos de hidrogênio são transpostos para outras partes das moléculas e as ligações químicas entre os átomos das moléculas são consequentemente rearranjados. Deve-se entender que todas as formas tautoméricas, na medida em que elas possam existir, são incluídas na invenção. Como utilizado aqui, a composto da invenção ou compostos da invenção” significa um ou mais compostos abrangidos por qualquer uma das Fórmulas (I), (lia), (llb),

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30/116 (lie), (lid), (lie), (Ilf), (Illa), (lllb), (IVa) e (IVb), ou um estereoisômero, um tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato dos mesmos.

[099] Como utilizado aqui, o termo alquila” ou alquileno destina-se a incluir grupos hidrocarboneto alifáticos tanto de cadeia ramificada quanto de cadeia linear saturados tendo o número especificado de átomos de carbono. Por exemplo, Ci _a C10 alquila” ou C-|_io alquila” (ou alquileno), destina-se a incluir grupos C-|, C2, C3, C4, C5, Cq, C7, Cq, C9, e C10 alquila. Adicionalmente, por exemplo, C1 a Cg alquila” ou C-|_6 alquila” denota alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono. Grupo alquila pode ser não substituído ou substituído com pelo menos um hidrogênio sendo substituído por outro grupo químico. Exemplos de grupos alquila incluem, porém não estão limitados a, metila (Me), etila (Et), propila (por exemplo, n-propila e isopropila), butila (por exemplo, n-butila, isobutila, í-butila), e pentila (por exemplo, n-pentila, isopentila, neopentila). Quando Cg alquila” ou Cq alquileno é usado, destina-se a denotar uma ligação direta.

[0100] A menos que de outro modo indicado, 0 termo “alquila inferior” como utilizado aqui sozinho ou como parte de outro grupo inclui hidrocarbonetos tanto de cadeia linear quanto ramificada contendo 1 a 8 carbonos, e os termos “alquila” e “alq” como utilizado aqui sozinho ou como parte de outro grupo inclui hidrocarbonetos tanto de cadeia linear quanto ramificada contendo 1 a 20 carbonos, preferivelmente 1 a 10 carbonos, mais preferivelmente 1 a 8 carbonos, na cadeia normal, tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, tbutila, isobutila, pentila, hexila, iso-hexila, heptila, 4,4-dimetilpentila, octil, 2,2,4-trimetilpentila, nonila, decila, undecila, dodecila, os vários isômeros de cadeia ramificada dos mesmos, e similares, bem como tais grupos incluindo 1 a 4 substituintes tais como halo, por exemplo,

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F, Br, Cl ou I ou CF₃, alquila, alcóxi, arila, arilóxi, aril(arila) ou diarila, arilalquila, arilalquilóxi, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquilalquila, cicloalquilalquilóxi, hidróxi, hidroxialquila, acila, alcanoíla, heteroarila, heteroarilóxi, ciclo-heteroalquila, arilheteroarila, arilalcoxicarbonila, heteroarilalquila, heteroarilalcóxi, ariloxialquila, ariloxiarila, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, haloalquila, trihaloalquila e/ou alquiltio.

[0101] “Heteroalquila” refere-se a um grupo alquila onde um ou mais átomos de carbono foram substituídos com um heteroátomo, tais como, O, N, ou S. Por exemplo, se o átomo de carbono do grupo alquila que é ligado à molécula origem for substituído com um heteroátomo (por exemplo, O, N, ou S) os grupos heteroalquila resultantes são, respectivamente, um grupo alcóxi (por exemplo, OCH₃, etc.), uma amina (por exemplo, -NHCH3, -N(CH₃)2, etc.), ou um grupo tioalquila (por exemplo, -SCH₃). Se um átomo de carbono não terminal do grupo alquila que não é ligado à molécula origem for substituído com um heteroátomo (por exemplo, O, N, ou S) e os grupos heteroalquila resultantes são, respectivamente, um alquil éter (por exemplo, -CH2CH2-O-CH3, etc.), uma alquil amina (por exemplo, CH2NHCH3, -CH₂N(CH3)2, etc.), ou um tioalquil éter (por exemplo,CH2-S-CH3). Se um átomo de carbono terminal do grupo alquila for substituído com um heteroátomo (por exemplo, O, N, ou S), os grupos heteroalquila resultantes são, respectivamente, um grupo hidroxialquila (por exemplo, -CH2CH2-OH), um grupo aminoalquila (por exemplo, CH2NH2), ou um grupo alquil tiol (por exemplo, -CH2CH2-SH). Um grupo heteroalquila pode ter, por exemplo, 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, ou 1 a 6 átomos de carbono. Um grupo C1Ce heteroalquila significa um grupo heteroalquila tendo 1 a 6 átomos de carbono.

[0102] Alquenila” ou alquenileno” destina-se a incluir cadeias de

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32/116 hidrocarboneto de configuração linear ou ramificada tendo o número especificado de átomos de carbono e um ou mais, preferivelmente uma a duas ligações duplas de carbono-carbono que podem ocorrer em qualquer ponto estável ao longo da cadeia. Por exemplo, C2 a C6 alquenila” ou C2-6 alquenila” (ou alquenileno), destina-se a incluir grupos C2, C3, C4, C5, e Cg alquenila. Exemplos de alquenila incluem, porém não estão limitados a, etenila, 1-propenila, 2-propenila,

2- butenila, 3-butenila, 2-pentenila, 3, pentenila, 4-pentenila, 2-hexenila,

3- hexenila, 4-hexenila, 5-hexenila, 2-metil-2-propenila, e 4-metil-3pentenila.

[0103] Alquinila” ou alquinileno” destina-se a incluir cadeias hidrocarboneto de configuração linear ou ramificada, tendo um ou mais, preferivelmente um a três, ligações triplas de carbono-carbono que podem ocorrer em qualquer ponto estável ao longo da cadeia. Por exemplo, C2 a C6 alquinila” ou C2-6 alquinila” (ou alquinileno), destina-se a incluir grupos C2, C3, C4, C5, e Cg alquinila; tal como etinila, propinila, butinila, pentinila, e hexinila.

[0104] Como utilizado aqui, “arilalquila” (a.k.a. aralquila), “heteroarilalquila”, “carbociclilalquila” ou “heterociclilalquila” refere-se a um radical alquila acíclico em que um dos átomos de hidrogênio ligado a um átomo de carbono, tipicamente a átomo de carbono terminal ou sp³, é substituído com um radical arila, heteroarila, carbociclila, ou heterociclila, respectivamente. Grupos arilalquila típicos incluem, porém não estão limitados a, benzila, 2-feniletan-1 -ila, naftilmetila, 2naftiletan-1 -ila, naftobenzila, 2-naftofeniletan-1-ila, e similares. O grupo arilalquila, heteroarilalquila, carbociclilalquila, ou heterociclilalquila pode compreender 4 a 20 átomos de carbono e 0 a 5 heteroátomos, por exemplo, a porção alquila pode conter 1 a 6 átomos de carbono.

[0105] O termo benzila”, como utilizado aqui, refere-se a um grupo metila no qual um dos átomos de hidrogênio é substituído por

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33/116 um grupo fenila, em que o referido grupo fenila pode opcionalmente ser substituído com 1 a 5 grupos, preferivelmente 1 a 3 grupos, OH, OCH₃, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, NH₂, N(CH₃)H, N(CH₃)₂, CF₃, OCF₃, C(=O)CH₃, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, CH₃, CH₂CH₃, CO₂H, e CO₂CH₃. “Benzila” pode também ser representado pela fórmula “Bn”. [0106] O termo “alcóxi inferior”, alcóxi” ou alquilóxi”, “arilóxi” ou “aralcóxi” refere-se a qualquer dos grupos alquila, aralquila ou arila acima citados ligados a um átomo de oxigênio. C-| _a alcóxi” ou C-|_6 alcóxi” (ou alquilóxi), destina-se a incluir grupos C-|, C₂, C₃, C4, C5, e Cg alcóxi. Exemplos de grupos alcóxi incluem, porém não estão limitados a, metóxi, etóxi, propóxi (por exemplo, n-propóxi e isopropóxi), e f-butóxi. Similarmente, “alquiltio inferior”, alquiltio, tioalcóxi”, “ariltio”, ou “aralquiltio” representa um grupo alquila, arila, ou aralquila como definido acima com 0 número indicado de átomos de carbono ligados por meio de uma fonte de enxofre; por exemplo, metil-S- e etil-S-.

[0107] O termo “alcanoíla” ou “alquilcarbonila” como utilizado aqui sozinho ou como parte de outro grupo refere-se à alquila ligada a um grupo carbonila. Por exemplo, alquilcarbonila pode ser representada por alquil-C(O)-. C-| _a cg alquilcarbonila” (ou alquilcarbonila), destinase a incluir grupos C-|, C₂, C₃, C4, C5, e Cg alquil-C(O)-.

[0108] O termo “alquilsulfonila” ou “sulfonamida” como utilizado aqui sozinho ou como parte de outro grupo refere-se à alquila ou amino ligado a um grupo sulfonila. Por exemplo, alquilsulfonila pode ser representada por -S(O)2R’, enquanto que a sulfonamida pode ser representada por -S(O)2NR^cR^d. R’ é C-| _a cg alquila; e R^c e R^d são os mesmos definidos abaixo para “amino”.

[0109] O termo “carbamato” como utilizado aqui sozinho ou como parte de outro grupo refere-se a oxigênio ligado a um grupo amido. Por

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34/116 exemplo, carbamato pode ser representado por N(R^cR^d)-C(O)-O-, e R^c e R^d são os mesmos definidos abaixo para “amino”.

[0110] O termo “amido” como utilizado aqui sozinho ou como parte de outro grupo refere-se a amino ligado a um grupo carbonila. Por exemplo, amido pode ser representado por N(R^cR^d)-C(O)-, e R^c e R^d são os mesmos definidos abaixo para “amino”.

[0111] O termo “amino” é definido como -NR’R”, em que R’ e R” são independentemente H ou C1-6 alquila; ou alternativamente, R’ e R”, tomados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 3 a 8 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de halo, ciano, hidroxila, amino, oxo, C1-6 alquila, alcóxi, e aminoalquila. Quando R^c ou R^d (ou ambos) é C1-6 alquila, o grupo amino pode também ser referido como alquilamino. Exemplos de grupo alquilamino incluem, sem limitação, -NH2, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino e similares.

[0112] O termo “aminoalquila” refere-se a um grupo alquila no qual um dos átomos de hidrogênio é substituído por um grupo amino. Por exemplo, aminoalquila pode ser representada por N(R^cR^d)-alquileno-. Cf a C6 ^ou “C1-6” aminoalquila” (ou aminoalquila), destina-se a incluir grupos Ci, C2, C3, C4, C5, e Cg aminoalquila.

[0113] O termo “halogênio” ou “halo” Como utilizado aqui sozinho ou como parte de outro grupo refere-se a cloro, bromo, flúor, e iodo, com cloro ou flúor sendo 0 preferido.

[0114] Haloalquila” destina-se a incluir grupos hidrocarboneto alifático saturado de cadeia ramificada e linear tendo 0 número especificado de átomos de carbono, substituído com um ou mais halogênios. C1 _a ce haloalquila” ou C-|_6 haloalquila” (ou haloalquila), destina-se a incluir grupos C-|, C2, C3, C4, C5, e Cg

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35/116 haloalquila. Exemplos de haloalquila incluem, porém não estão limitados a, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, triclorometila, pentafluoroetila, pentacloroetila, 2,2,2-trifluoroetila, heptafluoropropila, e heptacloropropila. Exemplos de haloalquila também incluem fluoroalquila” que se destina a incluir grupos hidrocarboneto alifático saturado tanto de cadeia ramificada quanto linear tendo o número especificado de átomos de carbono, substituído com 1 ou mais átomos de flúor. O termo “polihaloalquila” como aqui utilizado refere-se a um grupo “alquila” como definido acima que inclui de 2 a 9, preferivelmente de 2 a 5, substituintes halo, tal como F ou Cl, preferivelmente F, tal como polifluoroalquila, por exemplo, CF3CH2, CF3 OU CF3CF2CH2.

[0115] Haloalcóxi” ou haloalquilóxi” representa um grupo haloalquila como definido acima com 0 número indicado de átomos de carbono ligados por meio de uma ponte de oxigênio. Por exemplo, C1 _a cg haloalcóxi” ou C-|_6 haloalcóxi”, destina-se a incluir grupos C-|, C2, C3, C4, C5, e Cg haloalcóxi. Exemplos de haloalcóxi incluem, porém não estão limitados a, trifluorometóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, e pentafluoretóxi. Similarmente, haloalquiltio ou tiohaloalcóxi” representa um grupo haloalquila como definido acima com 0 número indicado de átomos de carbono ligados por meio de uma ponte de enxofre; por exemplo, trifluorometil-S-, e pentafluoroetil-S-. O termo “polihaloalquilóxi” como utilizado aqui se refere a um grupo “alcóxi” ou “alquilóxi” como definido acima que inclui de 2 a 9, preferivelmente de 2 a 5, substituintes halo, tal como F ou Cl, preferivelmente F, tal como polifluoroalcóxi, por exemplo, CF3CH2O, CF₃O ou CF3CF2CH2O.

[0116] Hidroxialquila” destina-se a incluir grupos hidrocarboneto alifático saturado tanto de cadeia ramificada quanto linear tendo 0 número especificado de átomos de carbono, substituído com 1 ou mais hidroxilas (OH). C1 _a ce hidroxialquila” (ou hidroxialquila),

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36/116 destina-se a incluir grupos Ci, C2, C3, C4, C5, e Cg hidroxialquila. [0117] O termo cicloalquila” refere-se a grupos alquila ciclizados, incluindo sistemas de anel mono-, bi- ou poli-cíclicos. C3 a C7 cicloalquila” ou C3.7 cicloalquila” destina-se a incluir C3, C4, C5, Cq, e C7 cicloalquila grupos. Exemplo grupos cicloalquila incluem, porém não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexil, e norbornila. Grupos cicloalquila ramificados, tais como 1metilciclopropila e 2-metilciclopropila são incluídos na definição de cicloalquila”.

[0118] O termo ciclo-heteroalquila” refere-se a grupos heteroalquila ciclizados, incluindo sistemas de anel mono-, bi- ou policíclicos. C3 a C7 ciclo-heteroalquila” ou C3.7 ciclo-heteroalquila” destina-se a incluir grupos C3, C4, C5, Cq, e C7 ciclo-heteroalquila. Exemplos de grupos ciclo-heteroalquila incluem, porém não estão limitados a, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, e piperazinila. Grupos cicloheteroalquila ramificados, tal como piperidinilmetila, piperazinilmetila, morfolinilmetila, piridinilmetila, piridizilmetila, pirimidilmetila, e pirazinilmetila, são incluídos na definição de ciclo-heteroalquila”.

[0119] Como utilizado aqui, 0 termo azaciclila” refere-se a um ciclo-heteroalquila contendo um ou mais átomos de nitrogênio no anel. Exemplos de grupos azaciclila incluem, porém não estão limitados a, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, e piperazinila.

[0120] Como utilizado aqui, carbociclo, carbociclila”, ou carbocíclico” destina-se a significar qualquer anel hidrocarboneto estável de monocíclico de 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 membros ou policíclico de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, ou 13 membros, qualquer um dos quais pode ser saturado ou parcialmente insaturado. Isto é, 0 termo carbociclo, carbociclila”, ou carbocíclico inclui, sem limitação, cicloalquila e cicloalquenila. Exemplos de tais carbociclos incluem, porém não estão

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37/116 limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclobutenila, ciclopentila, ciclopentenila, cicloexil, ciclo-heptenila, ciclo-heptila, ciclo-heptenila, adamantila, ciclooctil, ciclooctenila, ciclooctadienila, [3,3,0]biciclooctano, [4,3,0]biciclononano, [4,4,0]biciclodecano (decalina), [2,2,2]biciclooctano, fluorenila, indanila, adamantila, e tetrahidronaftila (tetralina). Como mostrado acima, anéis em ponte são também incluídos na definição de carbociclo (por exemplo, [2,2,2]biciclooctano). Carbociclos preferidos, a menos que de outro modo especificado, são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, indanila, e tetra-hidronaftila. Um anel em ponte ocorre quando um ou mais, preferivelmente um a três, átomos de carbono ligam dois átomos de carbono não adjacentes. Pontes preferidas são um ou dois átomos de carbono. Nota-se que uma ponte sempre converte um anel monocíclico em um anel tricíclico. Quando um anel é em ponte, os substituintes citados para o anel podem também estar presentes na ponte.

[0121] Além disso, o termo “carbociclila”, incluindo “cicloalquila” e “cicloalquenila”, como utilizado aqui sozinho ou como parte de outro grupo inclui grupos hidrocarboneto cíclicos saturados ou parcialmente insaturados (contendo 1 ou 2 ligações duplas) contendo 1 a 3 anéis, incluindo monocíclicoalquila, bicíclicoalquila e tricíclicoalquila, contendo um total de 3 a 20 carbonos formando os anéis, preferivelmente 3 a 10 carbonos, formando o anel e que podem ser fundidos a 1 ou 2 anéis aromáticos como descrito para arila, que incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexil, ciclo-heptila, ciclooctila, ciclodecila e ciclododecila, ciclo-hexenila,

qualquer um dos quais grupos pode ser opcionalmente

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38/116 substituído com 1 a 4 substituintes tais como halogênio, alquila, alcóxi, hidróxi, arila, arilóxi, arilalquila, cicloalquila, alquilamido, alcanoylamino, oxo, acila, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol e/ou alquiltio e/ou qualquer dos substituintes alquila.

[0122] Como utilizado aqui, o termo “carbociclo bicíclico” ou grupo carbocíclico bicíclico destina-se a significar um sistema de anel carbocíclico de 9 ou 10 membros estável que contém dois anéis fundidos e consiste em átomos de carbono. Dos dois anéis fundidos, um anel é um anel benzo fundido a um segundo anel; e o segundo anel é um anel carbono de 5 ou 6 membros que é saturado ou parcialmente insaturado. O grupo carbocíclico bicíclico pode ser ligado a seu grupo pendente em qualquer átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável. O grupo carbocíclico bicíclico descrito aqui pode ser substituído em qualquer carbono se o composto resultante for estável. Exemplos de um grupo carbocíclico bicíclico são, porém não estão limitados a, 1,2-diidronaftila, 1,2,3,4-tetra-hidronaftila, e indanila.

[0123] Como utilizado aqui, o termo arila”, como utilizado aqui sozinho ou como parte de outro grupo, refere-se a hidrocarbonetos aromáticos monocíclicos ou policíclicos (incluindo bicíclico e tricíclico), incluindo, por exemplo, fenila, naftila, antracenila, e fenantranila. Porções arila são bem conhecidas e descritas, por exemplo, em Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13a. Edição, John Wiley & Sons, Inc., Nova lorque (1997). Em uma modalidade, o termo “arila” denota grupos aromáticos monocíclicos e bicíclicos contendo 6 a 10 carbonos na porção de anel (tal como fenila ou naftila incluindo 1naftila e 2-naftila). Por exemplo, Cg ou Cio arila” ou Cg-io ^arila” refere-se à fenila e naftila. A menos que de outro modo especificado, arila”, Cg ou Cio arila”, Cg-io arila”, ou “resíduo aromático” pode ser não substituído ou substituído com 1 a 5 grupos, preferivelmente 1

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39/116 a 3 grupos, selecionados de -OH, -OCH3, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -NO2, NH₂, -N(CH₃)H, -N(CH₃)2, -CF₃, -OCF₃, -C(O)CH₃, -SCH₃, S(O)CH₃, -S(O)₂CH₃, -CH₃, -CH₂CH₃, -CO₂H, e -CO₂CH₃.

[0124] Como utilizado aqui, 0 termo heterociclo, heterociclila”, ou “grupo heterocíclico” destina-se a significar um anel heterocíclico estável monocíclico de 3, 4, 5, 6, ou 7 membros ou policíclico de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ou 14 membros que é saturado, ou parcialmente insaturado, e que contém átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionada do grupo que consiste em N, O e S; e incluindo qualquer grupo policíclico em que qualquer dos anéis heterocíclicos acima definidos é fundido a um anel carbocíclico ou um arila (por exemplo, benzeno). Isto é, 0 termo heterociclo, heterociclila”, ou “grupo heterocíclico” inclui sistemas de anel não aromáticos, tal como heterocicloalquila e heterocicloalquenila. Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados (isto é, N^O e S(O)p, em que p é 0, 1 ou 2). O átomo de nitrogênio pode ser substituído ou não substituído (isto é, N ou NR em que R é H ou outro substituinte, se definido). O anel heterocíclico pode ser ligado a seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável. Os anéis heterocíclicos descritos aqui podem ser substituídos em carbono ou em um átomo de nitrogênio, se 0 composto resultante for estável. Um nitrogênio no heterociclo pode opcionalmente ser quaternizado. É preferido que quando 0 número total de átomos de S e O no heterociclo excede a 1, então estes heteroátomos não são adjacentes entre si. É preferido que 0 número total de átomos de S e O no heterociclo não é maior que 1. Exemplos de heterociclila incluem, sem limitação, azetidinila, piperazinila, piperidinila, piperidonila, piperonila, piranila, morfolinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidroisoquinolinila, tetrahidroquinolinila, morfolinila, diidrofuro[2,3-ò]tetra-hidrofuran.

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40/116 [0125] Como utilizado aqui, o termo heterociclo bicíclico ou grupo heterocíclico bicíclico destina-se a significar um sistema de anel heterocíclico de 9 ou 10 membros estável que contém dois anéis fundidos e consiste em átomos de carbono e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O e S. Dos dois anéis fundidos, um anel é anel aromático monocíclico de 5 a 6 membros compreendendo um anel heteroarila de 5 membros, um anel heteroarila de 6-membros ou um anel benzo, cada qual fundido a um segundo anel. O segundo anel é um anel monocíclico de 5 a 6 membros que é saturado, parcialmente insaturado, ou insaturado, e compreende um heterociclo de 5 membros, um heterociclo de 6 membros ou a carbociclo (contanto que o primeiro anel não seja benzo quando o segundo anel é um carbociclo).

[0126] O grupo heterocíclico bicíclico pode ser ligado a seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulta em uma estrutura estável. O grupo heterocíclico bicíclico aqui descrito pode ser substituído no carbono ou em um átomo de nitrogênio se o composto resultante for estável. É preferido que quando o número total de átomos S e O no heterociclo excede a 1, então estes heteroátomos não são adjacentes entre si. É preferido que o número total de átomos de S e O no heterociclo não é maior que 1. Exemplos de um grupo heterocíclico bicíclico são, porém não estão limitados a, 1,2,3,4-tetrahidroqui noli nila, 1,2,3,4-tetra-hidroisoqui noli nila, 5,6,7,8-tetra-hidroquinolinila, 2,3-diidro-benzofuranila, cromanila, 1,2,3,4-tetra-hidroquinoxalinila, e 1,2,3,4-tetra-hidro-quinazolinila.

[0127] Anéis em ponte são também incluídos na definição de heterociclo. Um anel em ponte ocorre quando um ou mais, preferivelmente um a três, átomos (isto é, C, O, N, ou S) ligam dois átomos de carbono ou nitrogênio não adjacentes. Exemplos de anéis

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41/116 em ponte incluem, porém não estão limitados a, um átomo de carbono, dois átomos de carbono, um átomo de nitrogênio, dois átomos de nitrogênio, e um grupo carbono-nitrogênio. Nota-se que uma ponte sempre converte um anel monocíclico em um anel tricíclico. Quando um anel é em ponte, os substituintes citados para o anel podem também estar presentes na ponte.

[0128] Como utilizado aqui, o termo heteroarila” destina-se a significar hidrocarbonetos aromáticos estáveis monocíclico e policíclico (incluindo bicíclico e tricíclico) que incluem pelo menos um membro de anel heteroátomo tal como enxofre, oxigênio, ou nitrogênio. Grupos heteroarila incluem, sem limitação, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, furila, quinolila, isoquinolila, tienila, imidazolila, tiazolila, indolila, pirroíla, oxazolila, benzofurila, benzotienila, benztiazolila, isoxazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, indazolila, 1,2,4-tiadiazolila, isotiazolila, purinila, carbazolila, benzimidazolila, indolinila, benzodioxolanila, e benzodioxano. Grupos heteroarila são substituídos ou não substituídos. O átomo de nitrogênio é substituído ou não substituído (isto é, N ou NR em que R é H ou outro substituinte, se definido). Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados (isto é, N^O e S(O)p, em que p é 0, 1 ou 2).

[0129] Exemplos de heteroarila incluem, porém não estão limitados a, acridinila, azocinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benztiazolila, benzisotiazolila, benzotiofenila, benztriazolila, benzimidazolinila, benzoxazolila, benztetrazolila, carbazolila, benzoxazolinila, benzisoxazolila,

4a/-/-carbazolila, carbolinila, cromanila, cromenila,

2/-/,6/-/-1,5,2-ditiazi nila, furanila, cinnolinila, decahydroquinolinila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1/-/-indazolila, imidazolopiridinila, indolenila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isatinoíla, isobenzofuranila,

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42/116 isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, isotiazolopiridinila, isoxazolila, isoxazolopiridinila, metilenodioxifenila, naftiridinila, octa-hidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolopiridinila, oxazolidinilperimidinila, oxindolila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatianila, fenoxazinila, ftalazinila, pteridinila, purinila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolopiridinila, pirazolila, piridazinila, piridooxazolila, piridoimidazolila, piridotiazolila, piridinila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2-pirrolidonila, 2H-pirrolila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, 4/-/-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, tetrazolila, tetrahidrofuranila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, 6/-/-1,2,5tiadiazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, tienila, tiazolopiridinila, tienotiazolila, tienooxazolila, tienoimidazolila, tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila, exantenila.

[0130] Exemplos de heterorila de 5 a 10 membros incluem, porém não estão limitados a, piridinila, furanila, tienila, pirazolila, imidazolila, imidazolidinila, indolila, tetrazolila, isoxazolila, oxazolila, oxadiazolila, oxazolidinila, tiadiazinila, tiadiazolila, tiazolila, triazinila, triazolila, benzimidazolila, 1/-/-indazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benztetrazolila, benzotriazolila, benzisoxazolila, benzoxazolila, oxindolila, benzoxazolinila, benztiazolila, benzisotiazolila, isatinoíla, isoquinolinila, octa-hidroisoquinolinila, isoxazolopiridinila, quinazolinila, quinolinila, isotiazolopiridinila, tiazolopiridinila, oxazolopiridinila, imidazolopiridinila, e pirazolopiridinila. Exemplos de heterociclos de 5 a 6 membros incluem, porém não estão limitados a, piridinila, furanila, tienila, pirrolila, pirazolila, pirazinila, imidazolila, imidazolidinila, indolila, tetrazolila, isoxazolila, oxazolila, oxadiazolila, oxazolidinila, tiadiazinila,

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43/116 tiadiazolila, tiazolila, triazinila, e triazolila.

[0131] A menos que de outro modo indicado, carbociclila” ou heterociclila” inclui um a três anéis adicionais fundidos ao anel carbocíclico ou ao anel heterocíclico (tal como arila, cicloalquila, heteroarila ou ciclo-heteroalquila anéis, por exemplo, [0132] e podem ser opcionalmente substituídos por átomos de carbono disponíveis com 1,2, ou 3 grupos selecionados de hidrogênio, halo, haloalquila, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, alquenila, trifluorometila, trifluorometóxi, alquinil, cicloalquil-alquila, cicloheteroalquila, ciclo-heteroalquilalquila, arila, heteroarila, arilalquila, arilóxi, ariloxialquila, arilalcóxi, alcoxicarbonila, arilcarbonila, arilalquenila, aminocarbonilarila, ariltio, arilsulfinila, arilazo, heteroarilalquila, heteroarilalquenila, heteroarilheteroarila, heteroarilóxi, hidróxi, nitro, ciano, tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquila, alcoxiariltio, alquilcarbonila, arilcarbonila, alquilaminocarbonila, arilaminocarbonila, alcoxicarbonila, aminocarbonila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinila, arilsulfinilalquila, arilsulfonilamino e arilsulfonaminocarbonila e/ou qualquer dos substituintes alquila mencionados aqui.

[0133] De acordo com uma convenção utilizada na técnica, uma ligação apontando para uma linha negritada, tal como Ά como usada em fórmulas estruturais aqui, representa a ligação que é o ponto de ligação da porção ou substituinte ao núcleo ou estrutura de cadeia

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44/116 principal.

[0134] De acordo com uma convenção utilizada na técnica, uma Z' linha ondulada em uma fórmula estrutural, tal como x^,x^Y', é usada para representar um centro estereogênico do átomo de carbono ao qual X’, Y’, e Z’ são ligados e destina-se a representar ambos os enantiômeros em uma única figura. Isto é, uma fórmula estrutural com tal ligação ondulada denota cada um dos enantiômeros Z' Z' individualmente, tal como x'^Y' ou χ'^υ, bem como uma mistura racêmica dos mesmos.

[0135] É entendido aqui que se uma porção carbocíclica ou heterocíclica pode ser ligada ou de outro modo fixada a um substrato designado por meio de átomos de anel divergentes sem denotar um ponto específico de ligação, então todos os possíveis pontos são pretendidos, seja por meio de um átomo de carbono ou, por exemplo, um átomo de nitrogênio trivalente. Por exemplo, o termo “piridila” significa 2-, 3- ou 4-piridila, o termo “tienila” significa 2- ou 3-tienila, e assim em diante.

[0136] Quando um anel pontilhado é usado dentro de uma estrutura de anel, isto indica que a estrutura de anel pode ser saturada, parcialmente saturada ou insaturada.

[0137] Quando uma ligação a um substituinte é mostrada, uma ligação cruzada conectando dois átomos em um anel, então tal substituinte pode ser ligado a qualquer átomo no anel. Quando o substituinte é listado sem indicar o átomo no qual tal substituinte é ligado ao resto do composto de uma dada fórmula, então tal substituinte pode ser ligado por meio de qualquer átomo em tal substituinte. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais combinações resultarem em compostos

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45/116 estáveis.

[0138] Alguém versado na técnica reconhecerá que substituintes e outras porções dos compostos da presente invenção deve ser selecionado a fim de fornecer um composto que é suficientemente estável para fornecer um composto farmaceuticamente útil que pode ser formulado em uma composição farmacêutica aceitavelmente estável. Compostos da presente invenção que têm tal estabilidade são contemplados como incluídos no escopo da presente invenção.

[0139] O termo contraíon é usado para representar uma espécie negativamente carregada tal como cloreto, brometo, hidróxido, acetato, e sulfato. O termo “íon de metal” refere-se a íons de metal de álcali, tal como sódio, potássio ou lítio e íons de metal alcalino terroso, tais como magnésio e cálcio, bem como zinco e alumínio.

[0140] Como referido aqui, o termo substituído” significa que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído com um grupo não hidrogênio, contanto que as valências normais sejam mantidas e que a substituição resulte em um composto estável. Quando a substituinte é ceto (isto é, =0), então 2 hidrogênios sobre o átomo são substituídos. Substituintes ceto não estão presentes em porções aromáticas. Quando um sistema de anel (por exemplo, carbocíclico ou heterocíclico) é dito ser substituído com um grupo carbonila ou uma ligação dupla, pretende-se que o grupo carbonila ou ligação dupla seja parte (isto é, dentro) do anel. Ligações duplas de anel, como utilizado aqui, são ligações duplas que são formadas entre dois átomos de anel adjacentes (por exemplo, C=C, C=N, ou N=N).

[0141] Em casos em que existem átomos de nitrogênio (por exemplo, aminas) nos compostos da presente invenção, estes odem ser convertidos em N-óxidos por tratamento com um agente oxidante (por exemplo, mCPBA e/ou peróxidos de hidrogênio) para dar origem a outros compostos desta invenção. Desse modo, átomos de

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46/116 nitrogênio mostrados e reivindicados são considerados abranger tanto o nitrogênio mostrado quanto seu derivado de N-óxido (N^O).

[0142] Quando qualquer variável ocorre mais de uma vez em qualquer constituinte ou fórmula para um composto, sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição em todas as outras ocorrências. Desse modo, por exemplo, se um grupo for mostrado ser substituído com 0, 1,2, ou 3 grupos R, então o referido grupo será não substituído quando ele é substituído com 0 grupo R, ou é substituído com até três grupos R, e em cada ocorrência R é selecionado independentemente da definição de R.

[0143] Além disso, combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis.

[0144] Como utilizado aqui, o termo “tautômero” refere-se a cada de dois ou mais isômeros de um composto, que existem juntos em equilíbrio, e são prontamente trocados por migração de um átomo ou grupo dentro da molécula. Por exemplo, alguém versado na técnica facilmente entenderá que um 1,2,3-triazol existe em duas formas tautoméricas como definido acima:

.41 „41

ÍÊ Ài - · ·*· Γ NH Sí 'M

H .2,.3- triazol 2H-1,2,3- triazoí [0145] Desse modo, esta invenção destina-se a abranger todos os possíveis tautômeros mesmo quando a estrutura representa apenas um deles.

[0146] A frase farmaceuticamente aceitável é utilizada aqui para se referir àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que se incluem no escopo de diagnóstico médico seguro, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais, sem excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica, e/ou

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47/116 outro problema ou complicação, comensurado com a relação risco/benefício razoável.

[0147] Os compostos da presente invenção podem estar presentes como sais, que se incluem também no escopo desta invenção. Sais farmaceuticamente aceitáveis são preferidos. Como utilizado aqui, sais farmaceuticamente aceitáveis referem-se a derivados dos compostos descritos em que o composto origem é modificado preparando sais de ácido ou base do mesmo. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados do composto origem que contém uma porção básica ou acídica por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados reagindo as formas de base ou ácido livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica da apropriada base ou ácido em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; geralmente, meios não aquosos como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila são preferidos. Listas de sais adequados são encontradas em Flemington's Pharmaceutical Sciences, 18a. Edição, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990), a descrição do qual é pelo presente incorporada por referência.

[0148] Se os compostos da presente invenção têm, por exemplo, pelo menos um centro básico, eles podem formar sais de adição de ácido. Estes são formados, por exemplo, com ácidos inorgânicos fortes, tal como ácidos minerais, por exemplo, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou um ácido hidro-hálico, com ácidos carboxílicos orgânicos, tais como ácidos alcanocarboxílicos de 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo, ácido acético, que são não substituídos ou substituídos, por exemplo, por halogênio como ácido cloroacético, tal como ácidos dicarboxílicos saturados ou insaturados, por exemplo, ácido oxálico, malônico, sucínico, maleico, fumárico, ftálico ou tereftálico, tal como ácidos hidróxi-carboxílicos, por exemplo, ácido ascórbico, glicólico,

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48/116 lático, málico, tartárico ou cítrico, tal como aminoácidos, (por exemplo, ácido aspártico ou glutâmico ou lisina ou arginina), ou ácido benzoico, ou com ácidos sulfônicos orgânicos, tal como (C1-C4) alquila ou ácidos arilsulfônicos que são não substituídos ou substituídos, por exemplo, por halogênio, por exemplo, ácido metil- ou p-tolueno sulfônico. Sais de adição de ácido correspondentes podem também ser formados tendo, se desejado, um centro básico adicionalmente presente. Os compostos da presente invenção tendo pelo menos um grupo ácido (por exemplo, COOH) podem também formar sais com bases. Sais com bases adequados são, por exemplo, sais de metal, tais como metal alcalino ou sais de metal alcalino terroso, por exemplo, sais de sódio, potássio ou magnésio, ou sais com amônia ou uma amina orgânica, tal como morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, uma alquilamina mono, di ou tri-inferior, por exemplo, etila, terc-butila, dietila, di-isopropila, trietila, tributila ou dimetil-propilamina, ou uma alquilamina mono, di ou tri-hidróxi inferior, por exemplo, mono, di ou trietanolamina. Sais internos correspondentes podem, além disso, ser formados. Sais que são inadequados para usos farmacêuticos, mas que podem ser utilizados, por exemplo, para 0 isolamento ou purificação de três compostos de Fórmula I ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são também incluídos.

[0149] Sais preferidos dos compostos de Fórmula I que contêm um grupo básico incluem mono-hidrocloreto, hidrogêniossulfato, metanossulfonato, fosfato, nitrato ou acetato.

[0150] Sais preferidos dos compostos de Fórmula I que contêm um grupo ácido incluem sais de sódio, potássio e magnésio e aminas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis.

[0151] Além disso, os compostos da presente invenção podem ter formas de pró-fármaco. Qualquer composto que será convertido in vivo para fornecer 0 agente bioativo é um pró-fármaco dentro do escopo e

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49/116 espírito da invenção. O termo “pró-fármaco” Como utilizado aqui engloba ambos os pró-fármacos baseados no resíduo de ácido carboxílico, isto é, “ésteres de pró-fármaco”, e os pró-fármacos baseados nas porções miméticas de arginina, isto é, “pró-fármacos de miméticos de arginina”. Tais pró-fármacos são preferivelmente administrados oralmente uma vez que hidrólise em muitos casos ocorre principalmente sob a influência das enzimas digestivas. Administração parenteral pode ser usada onde o éster por si é ativo, ou nos casos onde hidrólise ocorre no sangue.

[0152] Os compostos da presente invenção contêm um grupo carbóxi que pode formar ésteres fisiologicamente hidrolisáveis que servem como pró-fármacos, isto é, “ésteres de pró-fármaco”, sendo hidrolisados no corpo para produzir os compostos da presente invenção por si. Exemplos de ésteres fisiologicamente hidrolisáveis de compostos da presente invenção incluem C-| _a ce alquila, C-| a Cg alquilbenzila, 4-metóxi-benzila, indanila, ftalila, metóxi-metila, C-|_6 alcanoilóxi-C-|_6 alquila (por exemplo, acetóxi-metila, pivaloilóxi-metila ou propionilóxi-metila), C-| a Cg alcóxi-carbonilóxi-C-| a Cg alquila (por exemplo, metóxi-carbonil-óxi-metila ou etóxi-carbonilóxi-metila, glicilóxi-metila, fenilglicilóxi-metila, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metila), e outros ésteres fisiologicamente hidrolisáveis bem conhecidos usados, por exemplo, nas técnicas de penicilina e cefalosporina. Tais ésteres podem ser preparados por técnicas convencionais conhecidas na técnica. Os “ésteres de pró-fármaco” podem ser formados reagindo a porção de ácido carboxílico dos compostos da presente invenção com ou álcool alquílico ou arílico, haleto, ou sulfonato utilizando procedimentos conhecidos por aqueles versados na técnica. Exemplos de tais ésteres de pró-fármaco incluem:

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50/116

Ο

ο

ο

ο

ο [0153] Os compostos da presente invenção contêm uma porção mimética de arginina que pode formar ésteres fisiologicamente hidrolisáveis que servem como pró-fármacos, isto é, “pró-fármacos de miméticos de arginina”, sendo hidrolisados no corpo para produzir os compostos da presente invenção por si. Exemplos representativos de pró-fármacos de miméticos de arginina incluem:

[0154] em que, um dos asteriscos em cada uma das porções miméticas de arginina é um ponto de ligação à molécula principal e os outros dois asteriscos são hidrogênio R^f = H, Me, Et, COOEt; R^g = CH3, CH2CH3, CH2CCI3, fenila, 4-fluorofenila, 4-metóxi-fenila, benzila,

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51/116 ; R® é OH, ¢^-4 alquila, halo, haloalquila, ou ¢^-4 cicloalquila; e r é um número inteiro de 0, 1,2, ou 3.

[0155] Além disso, várias formas de pró-fármacos são bem conhecidas na técnica. Para exemplos de tais derivados de prófármacos, ver:

Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), e Widder, K. e outro(s), eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);

Bundgaard, H., Capítulo 5, Design e Application of Prodrugs, Krosgaard-Larsen, P. e outro(s), eds., A Textbook of Drug Design e Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991); Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);

Bundgaard, H. e outro(s), J. Pharm. Sci., 77:285 (1988); e Kakeya, N. e outro(s), Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984).

[0156] Preparação de pró-fármacos é bem conhecida na técnica e descrita em, por exemplo, King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles e Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994); Testa, B. e outro(s), Hydrolysis in Drug e Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry e Enzymology, VCHA e Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA (1999).

[0157] A presente invenção destina-se a incluir todos os isótopos de átomos ocorrendo nos presentes compostos. Isótopos incluem aqueles átomos tendo o mesmo número atômico, porém diferentes números de massa. Por meio de exemplo geral e sem limitação, isótopos de hidrogênio incluem deutério e trítio. Isótopos de carbono incluem ¹³C e ¹⁴C. Compostos isotopicamente rotulados da invenção podem geralmente ser preparados por técnicas convencionais

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52/116 conhecidas por aquele versado na técnica ou por processos análogos àqueles descritos aqui, usando um reagente isotopicamente rotulado apropriado no lugar do reagente não rotulado de outro modo utilizado. Tais compostos têm uma variedade de usos potenciais, por exemplo, como padrões e reagentes na determinação da habilidade de um composto farmacêutico potencial para se ligar a proteínas ou receptores alvo, ou para imagear compostos desta invenção ligados a receptores biológicos in vivo ou in vitro.

[0158] Compostos estáveis e estrutura estável se destinam a indicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver isolamento a um grau útil de pureza de uma mistura de reação, e formulação em um agente terapêutico eficaz. É preferido que compostos da presente invenção não contenham um grupo N-halo, S(O)₂H, ou S(O)H.

[0159] O termo solvato” significa uma associação física de um composto desta invenção com um ou mais moléculas solventes, seja orgânica ou inorgânica. Esta associação física inclui ligação de hidrogênio. Os solventes de moléculas no solvato podem estar presentes em um arranjo regular e/ou um arranjo não ordenado. O solvato pode compreender ou uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica das moléculas solventes. Solvato engloba ambos: solvatos de fase de solução e isoláveis. Solvatos exemplares incluem, porém não estão limitados a, hidratos, etanolatos, metanolatos, e isopropanolatos. Métodos de solvatação são geral mente conhecidos na técnica.

[0160] Abreviações como utilizadas aqui são definidas como segue: 1 x para uma vez, 2 x para duas vezes , 3 x para três vezes, Ό para graus Celsius, eq para equivale nte ou equivalentes, g para grama ou gramas, mg para miligrama ou miligramas, L para litro ou litros, ml_ para mililitro ou mililitros, μΙ_ para microlitro

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53/116 ou microlitros, N para normal, M para molar, mmol para milimol ou milimols, min para minuto ou minutos, h para hora ou horas, rt para temperatura ambiente, “RBF” para frasco de base redonda, atm para atmosfera, psi para libras por polegada quadrada, conc. para concentrado, “RCM” para metátese de fechamento de anel, sat ou sat'd para concentrado, “SFC” para cromatografia de fluido supercrítico, MW para peso molecular, mp para ponto de fusão, ee para excesso enantiomérico, MS ou Mass Spec para espectrometria de massa, ESI para espectroscopia de massa por ionização de eletrospray, HR para alta resolução, HRMS para espectrometria de massa de alta resolução, LCMS para espectrometria de massa de cromatografia líquida, HPLC para cromatografia líquida de alta pressão, RP HPLC para HPLC de fase reversa, TLC ou tlc para cromatografia de camada fina, RMN para espectroscopia de ressonância magnética nuclear, nOe para espectroscopia de efeito Overhauser nuclear, ¹H para próton, δ para delta, s para singleto, d para dubleto, t para tripleto, q para quarteto, m para multipleto, br para amplo, Hz para hertz, e a, β, R, S, E, e Z são designações estereoquímicas familiares para aqueles versados na técnica.

Me	Metila
Et	Etila
Pr	Propila
/-Pr	Isopropila
Bu	Butila
/-Bu	Isobutila
í-Bu	íerc-butila
Ph	Fenila
Bn	Benzila
Boc ou BOC	íerc-b uti 1 óxi-carbo ni 1 a

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BOC2O	di-ierc-butil dicarbonato
ACN	acetonitrila
AcOH ou HOAc	Ácido acético
AlCh	Cloreto de alumínio
AIBN	Azobisisobutironitrila
BBr3	tribrometo de boro
BCI3	tricloreto de boro
BEMP	2-ierc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilper- hidro-1,3,2-diazafosforina
Reagente BOP	hexafluorofosfato de benzotriazol-1-ilóxi- tris(dimetilamino)fosfônio
Reagente Burgess	1-metóxi-N-trietilammoniosulfonil-metanimidato
CBz	Carbobenzilóxi-
DCM ou CH2CI2	Diclorometano
CH3CN ou ACN	Acetonitrila
CDCh	deutero-clorofórmio
CHCh	Clorofórmio
mCPBA ou m-	Ácido meía-cloroperbenzoico

CPBA

CS2CO3	carbonato de césio
Cu(OAc)2	acetato de cobre (II)
Cy2NMe	N-cicloexil-N-metilciclo-hexanamina
DBU	1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
DCE	1,2 dicloroetano
D EA	Dietilamina
DMP ou	1,1,1 -tris(acetilóxi)-1,1 -di-hidro-1,2-beniziodoxol-
Periodinano Dess-	3-(1H)-ona

Martin

DIC ou DIPCDI

Di-isopropilcarbodi-imida

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DIEA, DIPEA ou base de Hunig DMAP	Di-isopropiletilamina 4-dimetilaminopiridina
DME	1,2-dimetóxi-etano
DMF	dimetil formamida
DMSO	dimetil sulfóxido
cDNA	DNA complementar
Dppp DuPhos	(F?)-(+)-1,2-bis(difenilfosfino)propano (+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)benzeno
EDC	A/-(3-dimtilaminopropil)-A/'-etilcarbodiimida
EDCI	Cloridrato de A/-(3-dimtilaminopropil)-A/'etilcarbodi-imida
EDTA	Ácido etilenodiaminatetraacético
(S,S)- EtDuPhosRh(l)	trifluorometanossulfonato de (+)-1,2-bis((2S,5S)- 2,5-dietilfosfolano)benzeno(1,5- ciclooctadieno)ródio(l)
Et3N ou TEA	Trietilamina
EtOAc	acetato de etila
Et2O	dietil éter
EtOH	Etanol
GMF	filtro de microfibra de vidro
Grubbs II	(1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilideno) dicloro(fenilmetileno) (triicicloexilfosfina)rutênio
HCI	Ácido hidroclórico
HATU	hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)- Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilurônio
HEPES	Ácido 4-(2-hidróxi-etil)piperaxina-1 etanossulfônico
Hex	Hexanos
HOBt ou HOBT	1 -hidróxi-benzotriazol

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H2O2	Peróxido de hidrogênio
IBX	Ácido 2-iodóxi-benzoico
H2SO4	Ácido sulfúrico
Jones reagent	CrOs em H2SO4 aquoso, a 2 M
K2CO3	carbonato de potássio
K2HPO4	fosfato de potássio dibásico
KOAc	acetato de potássio
K3PO4	fosfato de potássio
LAH	Hidreto de alumínio de lítio
LG	Grupo de partida
LiOH	hidróxido de lítio
MeOH	Metanol
MgSO4	Sulfato de magnésio
MsCI	cloreto de metanossulfonila
MsOH ou MSA	Ácido metilsulfônico
NaCI	cloreto de sódio
NaH	Hidreto de sódio
NaHCO3	bicarbonato de sódio
Na2COs	carbonato de sódio
NaOH	hidróxido de sódio
Na2SOs	Sulfito de sódio
Na2SO4	sulfato de sódio
NBS	N-bromossucinimida
NCS	N-clorossucinimida
nh3	Amônia
NH4CI	Cloreto de amônio
NH4OH	hidróxido de amônio
NH4COOH	Formiato de amônio
NMM	N-metilmorfolina
OTf	triflato ou trifluorometanossulfonato

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Pd2(dba)3 Pd(OAc)2 Pd/C	tris(dibenzilidenoacetona)dipalâdio(0) acetato de paládio(ll) Paládio sobre carbono
Pd(dppf)CI2	[1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll)
Ph3PCI2	dicloreto de trifenilfosfina
PG	Grupo de proteção
POCI3	óxi-cloreto de fósforo
PPTS	p-toluenossulfonato de piridínio
i-PrOH ou IPA	Isopropanol
PS	Polistireno
PtO2	Óxido de platina
Rt	temperatura ambiente
SEM-CI	2- (tri m eti si I i I) etóxi - m eti I cl oreto
SiO2	óxido de silica
SnCI2	cloreto de estanho(ll)
TBAI	lodeto de tetra-/?-butilamônio
TFA	Ácido trifluoroacético
THF	tetra-hidrofurano
tmschn2	Trimetilsilildiazometano
T3P	Anidrido de ácido fosfônico de propano
TRIS	tris (hidróxi-metil)aminometano
pTsOH TsCI	Ácido p-toluenossulfônico p-tolunossulfonil cloreto

IV. MÉTODOS DE PREPARAÇÃO [0161] Os compostos da presente invenção podem ser preparados em um número de formas bem conhecidas por aqueles versados na técnica de síntese orgânica usando os métodos descritos abaixo, junto com métodos sintéticos conhecidos na técnica de química orgânica sintética, ou suas variações como apreciado por aqueles versados na

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58/116 técnica. Métodos preferidos incluem, porém não estão limitados a, aqueles descritos abaixo. Todas as referências citadas aqui são aqui incorporadas em sua totalidade por referência. As reações são realizadas em um solvente ou mistura de solvente apropriado para os reagentes e materiais utilizados e adequadas para as transformações sendo afetadas. Deve-se ser entendido por aquele versado na técnica de síntese orgânica que a funcionalidade presente na molécula deve ser consistente com as transformações propostas. Isso, às vezes, requer um julgamento para modificar a ordem das etapas sintéticas ou para selecionar um esquema de processo particular sobre outro de modo a obter um composto da invenção desejado. Restrições aos substituintes que são compatíveis com as condições de reação serão prontamente aparentes para aquele versado na técnica e métodos alternados devem então ser usados. Será reconhecido também que outra consideração maior no planejamento de qualquer via sintética neste campo é a escolha judiciosa do grupo de proteção usado para proteção dos grupos funcionais reativos presentes nos compostos descritos nesta invenção. Um resumo particularmente útil de métodos sintéticos que podem ser aplicáveis à Preparação de compostos da presente invenção pode ser encontrado em Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH, Nova Iorque (1989). [0162] Os compostos da presente invenção podem ser preparados usando as reações e técnicas descritas nesta seção. As reações são realizadas em solventes apropriados para os reagentes e materiais utilizados e são adequadas para as transformações sendo realizadas. Além disso, na descrição dos métodos sintéticos descritos abaixo, deve ser entendido que todas as condições de reação propostas, incluindo solvente, atmosfera de reação, temperatura de reação, duração do experimento e procedimentos de processamento, são escolhidos para serem as condições padrão para aquela reação, que

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59/116 deve ser prontamente reconhecida por aquele versado na técnica. Aquele versado na técnica de síntese orgânica entende que a funcionalidade presente em várias porções da molécula edital deve ser compatível com os reagentes e reações propostas. Nem todos os compostos de Fórmula I caindo em uma determinada classe podem ser compatíveis com algumas das condições reação requeridas em alguns dos métodos descritos. Tais restrições aos substituintes, que são compatíveis com as condições de reação, serão prontamente aparentes para aquele versado na técnica e métodos alternados devem ser usados. Um resumo particularmente útil de métodos sintéticos que podem ser aplicáveis à Preparação de compostos da presente invenção pode ser encontrado em Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH, Nova Iorque (1989).

ESQUEMAS GENÉRICOS [0163] Os análogos de pirrol de Fórmula (I’) podem ser preparados de acordo com as vias gerais mostradas em Esquemas 1 a 4 usando métodos conhecidos na literatura. Dependendo da molécula particular de Fórmula (I’) sendo preparada, R¹-X-A-, R², R³, R^3a, R⁴,R^a, R^b, e R^c pode ou ser completamente instalado antes de ou elaborado após montagem da estrutura de pirrol amida de Fórmula (I’). Como mostrado em Esquema 1, éster de pirrol 4 pode ser sintetizado de éster de pirrol 1 por meio de reação de Suzuki ou reação de Stille como descrito em Tetrahedron Lett. 2003, 44, 427 (Handy, e outro(s)). Alternativamente éster de pirrol 4 pode ser ou feita do metil 1 /-/-pirrol-2carbóxi-lato correspondente por transformações sintéticas conhecidas por aquele versado na técnica ou por meio da ciclização de sal de vinamidínio 2 e éster de glicina 4 usando os procedimentos de Gupton e outro(s) J. Org. Chem. 1990, 55, 4735. Sal de vinamidínio 2 é ou comercialmente disponível ou pode ser sintetizado usando os procedimentos de Davies e outro(s) J. Org. Chem. 2001, 66, 251 (sais

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60/116 de hexafluorofosfato) ou os procedimentos de Arnold e outro(s) Collect. Czech. Chem. Commun. 1973, 38, 2633 (sais de perclorato). Ácido pirrol carboxilico 5 pode ser sintetizado pela saponificação de éster de pirrol 4 com uma base tal como NaOH, KOH ou LiOH, em solvente tal como EtOH ou MeOH, seguido por acidificação com um ácido tal como HCI ou H2SO4. Compostos de Fórmula (I’), quando Y = CO e R⁵ = H, podem ser obtidos pela formação de ligação de amida entre éster de amino 6 com ácido pirrol carboxilico 5 usando um da variedade de procedimentos conducentes para formação de amida conhecidos por aquele versado na técnica e subsequente desproteção do éster carboxilico resultante. Éster de amino 6 pode ser preparado usando os métodos conhecidos na literatura (por exemplo, Hutchinson, J. H. e outro(s) J. Med Chem. 2003, 46, 4790; Henderson, N. C. e outro(s) Nature Medicine 2013, 19, 1617). Compostos de Fórmula (I’), quando Y = CR^6aR^6b; e R⁵ = H, podem ser preparados por alquilação de éster de amino 6 com pirrol 7 ou por meio de uma aminação de redução de pirrol aldeído/cetona 8 e éster de amino 6, seguido por desproteção do éster carboxilico resultante. Pirrol 7 pode ser feito de éster de pirrol 4, ácido pirrol carboxilico 5, ou aldeído/cetona de pirrol por meio de redução para 0 álcool por um reagente adequado e conversão para um grupo de partida tal como um mesilato, tosilato, ou um haleto representado por 7. A transformação de éster de pirrol 4 ou ácido pirrol carboxilico 5 para aldeído/cetona de pirrol 8 pode ser alcançada utilizando os procedimentos prontamente conhecidos por aquele versado na técnica.

Esquema 1: Esquema geral para a preparação de compostos de Fórmula (I’) (R⁵ = H)

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R⁵-X-A-8(OH)_a

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A,//^-'' or¹ de éster

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Z* = PF/ C1CV «s«S”G v g H/' Y XX g fBBgenle tie acoptamenlo _R

G desproteção de ester

(Y« CO)

OUS etapas

1. N-aíauftacão , 2. desprateção de ester

<Y- gfArY

1. animação redufeva ² desproteção de ester [0164] Síntese de compostos de Fórmula (I’) (Y = CO; R⁵ = H; Fórmulas 15, e 16) que contêm tetra-hidronaftiridinas como miméticos de arginina são ilustrados em Esquema 2. Éster de pirrol 1 pode ser convertido para éster de cetona 11 por acoplamento com a) alqueno de cetona 9 ou b) hidróxi-lalquil alqueno 10 sob condições de acoplamento de Heck padrões (Felpin, F.-X.; Nassar-Hardy, L; Le Callonnec, F.; Fouquet, E. Tetrahedron 2011, 67, 2815-2831) e subsequente oxidação do álcool resultante. Éster de naftiridina 12 pode ser formado pela condensação de éster de cetona 11 com 2amino-3-formilpiridina sob condições de Friedlãnder (Jose MarcoContelles; Elena Perez-Mayoral; Abdelouahid Samadi; Maria do Carmo Carreiras; Elena Soriano (2009). Recent Advances in the Friedlander Reaction. Chemical Reviews. 109 (6): 2652-2671), ou por

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62/116 acoplamento com naftiridinil alqueno 13 sob condições de acoplamento de Heck padrões. Amida de naftiridina 14 pode ser obtida por acoplamento do ácido carboxílico resultante da desproteção de éster de naftiridina 12 com éster de amino 6 usando um da variedade de procedimentos de formação de amida conhecidos por aquele versado na técnica. Ácidos de tetra-hidronaftiridinas 15 (maior) e 16 (menor) podem ser sintetizados pela redução de anel seletiva de 14 na presença de um catalisador tal como PtC>2 e a desproteção subsequente do éster carboxílico resultante. Ácido de tetrahidronaftiridinas 15 e 16 podem também ser preparados pela condensação de éster de aldeído 17 com um material de partida tendo um anel de naftiridina pré-formado, tal como metil naftiridina, na presença de uma sulfonamida, tal como p-tosilamida (Yizhe Yan; Kun Xu; Yang Fang; e Zhiyong Wang. J. Org. Chem. 2011, 76, 68496855), e subsequentemente utilizando o método similar àquele usado para a conversão de 12 para 15 e 16. Alternativamente, 15 e 16 podem ser sintetizados pela redução de anel seletivo de 12 ou 18 para fornecer 19 (maior) e 20 (menor) seguido pelas transformações similares àquelas usadas para a conversão de 12 para 15 e 16.

Esquema geral para a preparação de compostos de Fórmula (Γ) (Y = CO; R⁵ = H; Fórmula 15 e 16) com tetra-hidronaftridina como um mimético de Arginina (R¹)

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Esquema 3: Exemplo da síntese de compostos de Fórmula (Γ) (Y = CO; R⁵ = H; Fórmula 25) com 2-aminopiridina como um mimético de Arginina (R¹)

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Z' -S. St, 1, wTO

ExempÍos de R’

tHs.. PcUC ¹ «-' &S

2, desproteção

So 'dsS SfOtSCSO de eater

;, reagenie tie acopbmenio r^;r^:;íO

3, <tes proteção de ester [0165] Esquema 3 descreve um exemplo da síntese de compostos de Fórmula (I’) (Y = CO; R⁵ = H; Fórmula 25) com 2-aminopiridina como um mimético de Arginina. Éster de amino 22 pode ser preparado de éster de pirrol 1 por acoplamento com alqueno de amino 21 protegido sob condições de reação de Heck e subsequente desproteção. N-óxido 23 pode ser formado pela substituição nucleofílica de óxido de 2-cloropiridina pelo éster de amino 22. Ácido de aminopiridina 24 pode ser feito pela redução de N-óxido 23 na presença de Pd/C seguido por desproteção de éster. Ácido de aminopiridina 25 pode ser obtido pela formação de ligação de amida entre éster de amino 6 com ácido de aminopiridina 24 e subsequente desproteção do éster carboxílico resultante.

Esquema 4: Exemplo de síntese de compostos de Fórmula (Γ) (Y = CO); R⁵ = H; Fórmula 2) com 2-aminodi-hidroimidazol como um mimético de Arginina (R¹):

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OH [0166] Um exemplo da síntese de compostos de Fórmula (I’) (Y = CO; R⁵ = H; Fórmula 29) com 2-aminodi-hidroimidazol como um mimético de Arginina é descrito em Esquema 4. Éster de aminodihidroimidazol 27 pode ser feito pela reação de éster de amino 22, descrita anteriormente, com um eletrófilo adequado tal como 2(metiltio)-4,5-di-hidro-1/-/-imidazol seguido por desproteção de éster. Ácido de aminodi-hidroimidazol 28 pode ser preparado pela redução da ligação dupla de éster de aminodi-hidroimidazol 27 na presença de Pd/C seguido por desproteção de éster. Ácido de aminopiridina 29 pode ser obtido pela formação de ligação de amida entre éster de amino 6 com ácido de aminodi-hidroimidazol 28 e subsequente desproteção do éster carboxílico resultante.

EXEMPLOS [0167] Os seguintes Exemplos são oferecidos como ilustrativos, como um escopo parcial e modalidades particulares da invenção e não são pretendidos ser limitantes do escopo da invenção. As abreviações e símbolos químicos têm seus significados habituais e costumeiros a menos que de outro modo indicado. A menos que de outro modo indicado, os compostos descritos aqui foram preparados, isolados e caracterizados utilizando-se os esquemas e outros métodos descritos aqui ou podem ser preparados utilizando-se o mesmo.

[0168] Como apropriado, as reações foram conduzidas sob uma

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66/116 atmosfera de nitrogênio seco (ou argônio). Para as reações anidrosas, solventes DRISOLV® de EM foram utilizados. Para outras reações, o grau de reagente ou solvents de grau de HPLC foram utilizados. A não ser que de outra forma estabelecido, todos os reagentes comercialmente obtidos foram utilizados como recebido.

HPLC/MS E MÉTODOS DE HPLC PREPARATÓRIA/ANALÍTICA UTILIZADOS NA CARACTERIZAÇÃO OU PURIFICAÇÃO DOS EXEMPLOS [0169] Os espectros de RMN (ressonância magnética nuclear) foram tipicamente obtidos em instrumentos Bruker ou JEOL 400 MHz e 500 MHz nos solvents indicados. Todas as alterações químicas relatadas em ppm de tetrametilsilano com a ressonância de solvente como o padrão interno. Os dados espectrais de ¹HNMR são tipicamente relatados como segue: alteração química, multiplicidade (s = singleto, br s = singleto amplo, d = dupleto, dd = dupleto de dupletos, t = tripleto, q = quarteto, sep = septeto, m = multipleto, app = aparente), constantes de acoplamento (Hz), e integração.

[0170] O termo HPLC refere-se a um instrument de cromatografia líquida de alta performance Shimadzu com um dos seguintes métodos: [0171] Método #1 de HPLC analítica: Fenomenex® Luna 5μ C18 4,6 x 50 mm, gradiente de 4 min, 10% de MeOH/90% de H2O/0,1% de H3PO4 para 90% de MeOH/10% de H₂O/0,1% de H3PO4, espera de 1 min; 4 mL/min, detecção de UV a 220 nm.

[0172] Método #2 de HPLC analítica: YMC s5 Combiscreen ODS 6 x 50 mm, gradiente de 4 min, 10% de ACN/90% de H2O/0,1% de TFA para 90% de ACN/10% de H₂O/0,1% de TFA, espera de 1 min; 4 mL/min, detecção de UV a 220 nm.

Intermediário 1

Etil (S)-3-amino-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)propanoato, HCI

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separaçsó Èluirai

FC13 4 S3 era BtoJtaiso $ íííESitrjedrtíK! 1 [0173] lnt-1A, lnt-1B, e lnt-1C foram preparados de acordo com o procedimento descrito em: Hutchinson, J. H. e outro(s), J. Med. Chem. 2003, 46, 4790.

[0174] lnt-1A. Etil (E)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)acrilato. ¹H RMN (500 MHz, CDCh) δ 7,59 (d, J= 16,0 Hz, 1H), 7,33 - 7,21 (m, 2H), 6,96 (t, J= 8,5 Hz, 1H), 6,30 (d, J= 15,7 Hz, 1H), 4,27 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 225,1 [M+H]⁺.

[0175] lnt-1B. Etil (S)-3-(benzil((S)-1-feniletil)amino)-3-(3-fluoro4-metoxifenil)propanoato. ¹H RMN (500 MHz, CDCh) δ 7,59 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,33 - 7,21 (m, 2H), 6,96 (t, J= 8,5 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 4,27 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,34 (t, J= 7,2 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 436,2 [M+H]⁺.

[0176] lnt-1C. Etil (S)-3-amino-3-(3-fluoro-4-metoxifenil) propanoato. ¹H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7,13 (dd, J = 12,2, 2,1 Hz, 1H), 7,07 (dt, J= 8,3, 1,5 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,37 (t, J =

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6,7 Hz, 1H), 4,15 (qd, J = 7,1, 1,0 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,65 - 2,55 (m, 2H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 242,1 [M+H]⁺.

[0177] lnt-1D. Etil (S)-3-(ierc-butoxicarbonil)amino)-3-(3-fluoro4-metoxifenil)propanoato. A uma solução de lnt-1 C (31,75 g, 132 mmol) em THF (189 ml_) a 0 Ό foram adicionados trietilamina (20,18 ml_, 145 mmol) e (Boc)2O (30,6 ml_, 132 mmol). A mistura reacional foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 18,5 horas em que ela foi diluída com EtOAc. A mistura reacional foi lavada com água, 10% de ácido cítrico e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SÜ4 anidroso, concentrada e seca sob vácuo para fornecer o lnt-1 D.

[0178] lnt-1 E. (S)-Etil 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3-fluoro4-metoxifenil)propanoato. O lnt-1 D foi purificado por SFC quiral preparativa (Coluna: Whelko-RR (5 x 50 cm, 10 uM, #4080), Pressão de BPR: 100 bars, Temperatura: 35 Ό, Taxa de fluxo: 300 mL/min, Fase Móvel: CO2 / MeOH (70/30), Comprimento de onda do detector: 220 nm; Programa de separação: injeção de pilha; Injeção: 4 ml_ com tempo de ciclo: 2 minutos; Preparação da amostra: 44,4 g/310 ml_ MeOH:DCM (9:1), 143,2 mg/mL; Produtividade: 16,3 g/hr) para fornecer 0 lnt-1 E (41,1 g, 91%) como um sólido branco: ¹H RMN (500 MHz, CDCh) δ 7,09 - 6,97 (m, 2H), 6,94 - 6,87 (m, 1H), 5,47 (br. s., 1H), 5,03 (br. s., 1H), 4,09 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,92 - 2,70 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 364 [M+Na]⁺. >99% ee. [a]_D ²⁰ -27,36^(c 1,54, CHCI 3).

[0179] lnt-1 F. Etil (fí)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(3-fluoro4-metoxifenil)propanoato. A separação preparativa quiral de SFC acima produziu 0 lnt-1 F (1,5 g, 3%) como um sólido branco: ¹H RMN (500 MHz, CDCh) δ 7,10 - 6,97 (m, 2H), 6,95 - 6,86 (m, 1H), 5,47 (br. s., 1H), 5,02 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 4,09 (q, J= 7,0 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,91 - 2,69 (m, 2H), 1,47 - 1,37 (m, 9H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS

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69/116 (ES): m/z 364,1 [M+Na]⁺. 96,4% ee. [a]D²⁰ +20,76Ί(ο 1,54, CHCI 3). [0180] Intermediário 1: Uma solução de lnt-1 E (1,0 g, 2,93 mmol) em 4 M de HCI em dioxano (48 ml_) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi seco por ar sob vácuo. O resíduo foi em seguida dissolvido em EtOH (10 ml_), concentrado sob vácuo e seco sob vácuo para produzir o Intermediário 1 (0,801 g, 98%) como um sólido branco. ¹H RMN (500 MHz, CDCh) δ 8,80 (br. s., 3H), 7,37 - 7,28 (m, 2H), 6,95 (t, J= 8,5 Hz, 1H), 4,68 (t, J= 6,9 Hz, 1H), 4,08 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,22 (dd, J= 16,6, 6,2 Hz, 1H), 3,00 (dd, J= 16,5, 7,7 Hz, 1H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 242,1 [M+H]⁺. >99% ee. [a]_D ²⁰ +1 1,823(c 1,54, CHCh).

Intermediário 2

Etil (fí)-3-amino-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)propanoato, HCI

[0181] O Intermediário 2 foi preparado utilizando-se 0 procedimento descrito para a síntese de Intermediário 1, lnt-1 F (1,5 g, 4,39 mmol) e 4 M de HCI em dioxano (48 ml_) produziu 0 Intermediário 2 (1,16 g, 95%) como um sólido branco: ¹H RMN (500 MHz, CDCh) δ 8,81 (br. s., 3H), 7,37 - 7,27 (m, 2H), 7,01 - 6,88 (m, 1H), 4,68 (br. s., 1H), 4,08 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,23 (dd, J= 16,6, 6,2 Hz, 1H), 3,01 (dd, J= 16,6, 7,6 Hz, 1H), 1,18 (t, J= 7,0 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 242,1 [M+H]⁺. 96,4% ee. [a]_D ²⁰ -1 1,263(c 1,54, CHCI 3).

Intermediário 3

Etil (S)-3-amino-3-(6-metoxipiridin-3-il)propanoato

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tateniMdiár» 3 [0182] O Intermediário 3 foi preparado utilizando-se o procedimento descrito para o Intermediário 1. ¹H RMN (500 MHz, CDCh) δ 8,14 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,66 (dd, J= 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 4,46 (dd, J= 8,8, 5,0 Hz, 1H), 4,15 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,82 (dd, J= 16,2, 8,8 Hz, 1H), 2,72 - 2,56 (m, 1H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Tempo de retenção por HPLC (Método #1): 1,132 min.; LCMS (ES): m/z 225,0 [M+H]⁺.

Intermediário 4 (fí)-3-amino-3-(3-bromo-5-(terc-butil)fenil)propanoato de etila

Mefsnetóio 4 [0183] O Intermediário 4 foi preparado de acordo com o procedimento descrito em: Henderson, N. C. e outro(s), Nature Medicine 2013 19, 1617.

Intermediário 5

3-amino-3-(3,5-diclorofenil)propanoato de metila

Intermediário 6 (S)-3-amino-3-(3,5-diclorofenil)propanoato de metila

Intermediário 7

Metil (fí)-3-amino-3-(3,5-diclorofenil)propanoato

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'SFEXSuifaF

Ifitermedi ária íníeimaaiàfi&X [0184] lnt-5A: Ácido 3-amino-3-(3,5-diclorofenil)propanoico: Uma mistura de acetato de amônio (14,09 g, 183 mmol), 3,5diclorobenzaldeido (8,0 g, 45,7 mmol) e ácido malônico (5,23 g, 50,3 mmol) em EtOH (90 ml_) foi aquecida ao refluxo durante 16 horas. Após resfriar à temperatura ambiente, o sólido foi coletado por filtração, lavado com EtOH (15 ml_), e seco (MgSO4 anidroso) para fornecer o lnt-5a bruto (7,0 g, 66%) como um sólido branco. LCMS (ES): m/z 234,3 [M+H]⁺.

[0185] Intermediário 5: A uma mistura de lnt-5A (7,0 g, 29,9 mmol) em MeOH (50 ml_) foi adicionado SOCk (5,02 ml_, 68,8 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 6 h. O sólido foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer um produto bruto, que foi dissolvido em EtOAc (150 ml_). A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCOs, salmoura, seca (MgSÜ4 anidroso), filtrado e concentrado sob pressão reduzida para fornecer 0 produto bruto, que foi purificado por cromatografia rápida (sílica-gel, CH2CI2 : MeOH, 100:0 a 95:5) para fornecer Intermediário 5 (3,3 g, 46%) como um óleo amarelo: ¹H RMN (500 MHz, CDCh) δ 7,31 (d, J= 1,9 Hz, 2H), 7,28 (t, J= 1,9 Hz, 1H),

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4,44 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,81 - 2,63 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 248,3 [M+H]⁺.

[0186] Intermediário 6: O Intermediário 5 (3,3 g) foi purificado por SFC quiral preparativa (Coluna: Chiralpak AD, 30 x 250 mm, 5 micron, Pressão de BPR: 150 bars, Temperatura: 40 °C, Taxa de fluxo: 80 mL/min, Fase Móvel: CO2 / MeOH (95/5) + 0,1% de DEA, Comprimento de onda do detector: 220 nm) para fornecer Intermediário 6 (2,3 g) como um óleo amarelo. ¹H RMN (500 MHz, CDCh) δ 7,28 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 4,43 - 4,34 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,76 - 2,56 (m, 2H).

[0187] Intermediário 7: O Intermediário 5 (3,3 g) foi purificado por SFC quiral preparativa (Coluna: Chiralpak AD, 30 x 250 mm, 5 micron, Pressão de BPR: 150 bars, Temperatura: 40 °C, Taxa de fluxo: 80 mL/min, Fase Móvel: CO2 / MeOH (95/5)+ 0,1% de DEA, Comprimento de onda do detector: 220 nm) para fornecer 0 Intermediário 7 (1,31 g) como um óleo amarelo. ¹H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7,27 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,26 (t, J= 1,9 Hz, 1H), 4,38 (dd, J= 8,7, 4,8 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,65 (dd, J= 16,0, 4,8 Hz, 1H), 2,60 (dd, J= 16,0, 8,7 Hz, 1H).

Intermediário 8 (S)-Etil 3-amino-3-(2,3-di-hidrobenzofuran-6-il)propanoato

HsH· Ό'

Inísr^edíário 8 [0188] O Intermediário 8 foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário 1. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-ok) δ 7,17 - 7,10 (m, 1H), 6,86 - 6,74 (m, 2H), 4,49 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,19 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,06 - 3,94 (m, 2H), 3,12 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 2,70 - 2,54 (m, 3H), 1,21 - 1,05 (m, 3H). ¹³C RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 171,13, 159,75, 146,24, 125,43, 124,37, 118,21, 106,80,

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70,80, 59,62, 52,61, 44,12, 28,79, 14,02. LCMS (ES): m/z 236,0 [M+H]⁺. [q]d^25C 6,0 Ί(ο 0,10 in CHCI ₃).

Intermediário 9

Etil (S)-3-amino-3-(2-metoxipirimidin-5-il)propanoato

GW

ίίίΐν'&Α [0189] O lnt-9A foi preparado de acordo com o procedimento descrito em lnt-1 A. ¹H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,68 (s, 2H), 7,58 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,28 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 209,0 [M+H]⁺.

[0190] Intermediário 9: álcool de terc-butílico (300 mL) foi purgado com amônia mantendo a temperatura entre 0 a 20 ^QC durante 1 h. A amônia purgou o álcool de terc-butila e o lnt-9A (20 g, 96 mmol) foi adicionado a 1 L de autoclave. A reação foi aquecida a 80 ΐ durante 30 h. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente. A mistura reacional foi removida do autoclave e concentrada. O sólido bruto foi triturado com dietil éter e filtrado. O filtrado foi concentrado e purificado por ISCO (5% de metanol em clorofórmio) para produzir o racemato (5,9 g). O racemato foi também purificado por SFC (Chiralpak IA (250 x 4,6)mm, 5u; % de CO₂: 80%; % de Cossolvente: 20% (0,2% de DEA em Metanol); Fluxo Total: 120,0 g/min; Contrapressão: 100 bars; Temperatura: 300; Detecção: UV a 220 nm) para produzir 0 Intermediário 9 (2,3 g, 10%) como 0 primeiro isômero

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74/116 de eluição. ¹H RMN (300 MHz, DMSO-ok) δ 8,58 (s, 2H), 4,20 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,02 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,67 (dd, J =7,2, 4,9 Hz, 2H), 2,09 (brs, 2H), 1,13 (t, J =7,2 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 226,2 [M+H]⁺.

Intermediário 10 (S)-Etil 3-amino-3-(2-metilpirimidin-5-il)propanoato

!atenne$ãfk> ία [0191] Intermediário 10 foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário 9. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-ok) δ 8,66 (s, 2H), 4,20 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,05 - 3,98 (m, 2H), 2,68 (dd, J = 7,0, 5,0 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,09 (br s, 2H), 1,15 - 1,09 (m, 3H). LCMS (ES): m/z 210,2 [M+H]⁺.

Intermediário 11 (S)-Etil 3-amino-3-(pirimidin-5-il)propanoato

Inte me ár· c 11 [0192] O Intermediário 11 foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário 9. ¹H RMN (300 MHz, DMSO-ok) δ 9,05 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 4,24 (t, J = 7,20 Hz, 1H), 4,01 (q, J = 6,90 Hz, 2H), 2,74 (q, J = 3,90 Hz, 2H), 1,11 (t, J = 6,90 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 196,2 [M+H]⁺.

Intermediário 12

Etil 3-amino-3-(2-metilpirimidin-5-il)propanoato (racemato)

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íní§:rms^i.ánc· 1·2

[0193] lnt-12A. Ácido 3-amino-3-(2-metilpirimidin-5-il)propanoico: Uma mistura do comercialmente disponível 2-metilpirimidina-5carbaldeído (1,00 g, 8,19 mmol), ácido malônico (1,28 g, 12,3 mmol) e acetato de amônio (1,58 g, 20,5 mmol) em EtOH (6,55 mL) foi aquecida a 80 Ό durante 4 horas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e o precipitado foi coletado por filtração, lavado com EtOH frio e seco sob vácuo para produzir o lnt-12A (1,08 g, 73%) como um sólido não totalmente branco o qual foi utilizado na etapa seguinte sem outra purificação. ¹H RMN (500 MHz, D₂O) δ 8,79 (s, 2H), 4,75 - 4,73 (m, 1H), 3,01 - 2,92 (m, 1H), 2,90 - 2,82 (m, 1H), 2,70 (s, 3H). Tempo de retenção por HPLC (Método #2): 0,168 min.; LCMS (ES): m/z 182,1 [M+H]⁺.

[0194] Intermediário 12: SOCI₂ (0,185 mL, 2,54 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução em temperatura ambiente do lnt-12A (0,200 g, 1,10 mmol) em EtOH (2,90 mL) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM, lavado com NaHCOs saturado, água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na₂SO4 anidroso e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica-gel, DCM : MeOH, 100:0 a 90:10 ) para produzir o Intermediário 12 (0,115 g, 50%) como um óleo amarelo claro. ¹H RMN (500 MHz, CDCh) δ 8,68 (s, 2H), 4,47 (dd, J= 8,0, 5,5 Hz, 1H), 4,16 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 2,79 - 2,58 (m, 5H), 1,25 (t, J= 7,2 Hz, 3H). Tempo de retenção por HPLC (Método #2): 0,317 min.; LCMS

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76/116 (ES): m/z 210,1 [M+H]⁺.

Intermediário 13

Etil 3-amino-3-(2-metoxipirimidin-5-il)propanoato (racemato)

O'· ntemetBárto 13 foi preparado utilizando-se o Intermediário 12. ¹H RMN (500 MHz, [0195] O Intermediário procedimento descrito para o

CDCh) δ 8,54 (s, 2H), 4,46 - 4,39 (m, 1H), 4,16 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,01 (d, J= 0,6 Hz, 3H), 2,75 - 2,60 (m, 2H), 1,25 (t, J= 7,2 Hz, 3H). Tempo de retenção por HPLC (Método #2): 0,490 min.; LCMS (ES): m/z 226,1 [M+H]⁺.

Intermediário 14

Etil 3-amino-3-(pirimidin-5-il)propanoato (racemato) o' inierme<fónül4 [0196] O Intermediário 14 foi preparado utilizando-se 0 procedimento descrito para 0 Intermediário 12. ¹H RMN (500 MHz, CDCh) δ 9,15 (s, 1H), 8,79 (s, 2H), 4,50 (dd, J= 7,8, 5,6 Hz, 1H), 4,16 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,77 - 2,64 (m, 2H), 1,25 (t, J= 7,2 Hz, 3H). Tempo de retenção por HPLC (Método #2): 0,318 min.; LCMS (ES): m/z 196,1 [M+H]⁺

Intermediário 15 (S)-Etil 3-amino-3-(quinolin-3-il)propanoato

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Metmeâtârfo is

[0197] lnt-15A. (S,E)-2-Metil-/V-(quinolin-3-ilmetileno)propano2-sulfinamida. A uma solução de quinolina-3-carbaldeído (25 g, 159 mmol) em DCM (700 ml_) foi adicionado (S)-2-metilpropane-2sulfinamida (19,28 g, 159 mmol) seguido por Ti(0Et)4 (167 ml_, 795 mmol). A reação foi aquecida a 40 Ό durante a noite. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e saciada com água. Os sólidos foram filtrados através de um leito de CELITE ® e lavados com DCM. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida para produzir o lnt-15A (40 g, 97%) como um sólido amarelo. ¹H RMN (400 MHz, CDCh) δ 9,45 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,54 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 8,19 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,83-7,86 (m, 1H), 7,63-7,67 (m, 1H), 1,34 (s, 9H).

[0198] lnt-15B. (S)-Etil 3-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-3(quinolin-3-il)propanoato. A uma solução de 1 N de NaHMDS em THF (230 ml_, 230 mmol) em THF (750 ml_) a -78 Ό foi adicionado acetato de etila (22,56 ml_, 230 mmol) gota a gota. A reação foi agitada durante 0,5 h e o lnt-15A (40 g, 154 mmol) em THF (500 ml_) foi adicionado gota a gota. A reação foi agitada durante 1 hora a -78 í e saciada com solução saturada de NH4CI. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada. O produto bruto

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78/116 foi purificado por cromatografia rápida (2-3% de metanol em DCM) para fornecer o lnt-15B (50 g, 93%) como um líquido amarelo claro. ¹H RMN (300 MHz, DMSO-ok) δ 8,91-9,02 (m, 1H), 8,38 - 8,25 (m, 1H), 7,93-8,03 (m, 2H), 7,74-7,77 (m, 1H), 7,58-7,63 (m, 1H), 4,92 - 4,80 (m, 1H), 4,10 - 3,92 (m, 2H), 3,06 - 2,89 (m, 2H), 1,18 - 1,01 (m, 12H). LCMS (ES): m/z 349,0 [M+H]⁺.

[0199] Intermediário 15: A uma solução de lnt-15B (50 g, 143 mmol) em etanol (500 ml) foi adicionado 4 M de HCI em 1,4-dioxano (200 ml_). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água (150 ml_) e lavado com MTBE (3 x 75 ml_). A camada aquosa foi basificada com 10% de solução de NaHCOs e extraída com acetato de etila (3 x 150 ml_). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidroso, e concentradas. O produto bruto foi purificado por SFC (Whelk (RR) (250 x 30)mm, 5u; % de CO₂: 70%; % de Cossolvente: 30% (0,2% de DEA em metanol); Fluxo Total: 130,0 g/min; Contrapressão: 100 bars; Temperatura: 30Ό; Detecção: UV a 226 nm) para produzir o Intermediário 15 (15 g, 43%) como um líquido marrom. ¹H RMN (400 MHz, DMSO-ó₆) δ 8,94 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,92-8,02 (m, 2H), 7,74 - 7,69 (m, 1H), 7,56-7,60 (m, 1H), 4,44 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 4,05 - 3,97 (m, 2H), 2,76 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,17 (br. s., 2H), 1,09 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 245,2 [M+H]⁺. 99,3% ee.

Intermediário 16 [0200] Etil 3-amino-3-(quinoxalin-2-il)propanoato (racemato)

N .....

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sr?M 6 A

NaHMDS

[0201] lnt-16A. (E)-2-Metil-N-(quinoxalin-2-ilmetileno)propano2-sulfinamida. A uma solução de comercialmente disponível quinoxalina-2-carbaldeído (0,500 g, 3,16 mmol) em DCM (14,0 ml_) foram adicionados 2-metilpropano-2-sulfinamida (0,383 g, 3,16 mmol) e Ti(0Et)4 (3,31 ml_, 15,8 mmol). A mistura reacional foi refluxada durante 17 horas, ponto no qual ela foi resfriada para a temperatura ambiente e saciada com água. Após a filtração da mistura reacional através de uma almofada de CELITE® e lavagem subsequente da massa com DCM, a fase orgânica do filtrado foi separada e lavada com água, salmoura saturada, seca sobre Na2SÜ4 anidroso e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílicagel, hexanos : EtOAc, 100:0 para 50:50) para produzir o lnt-16A (0,690 g, 84%) como um sólido bronzeado. ¹H RMN (500 MHz, DMSO-ok) δ 9,54 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,29 - 8,17 (m, 2H), 8,06 - 7,92 (m, 2H), 1,27 (s, 9H). Tempo de retenção por HPLC (Método #2): 2,132 min.; LCMS (ES): m/z 262,2 [M+H]⁺.

[0202] lnt-16B. Etil 3-((terc-butilsulfinil) amino)-3-(quinoxalin-2il) propanoato. A uma solução a -78 Ό de NaHMDS (1M em THF, 0,574 ml_, 0,574 mmol) em THF (1,87 ml_) foi adicionado acetato de etila (0,056 ml_, 0,574 mmol) gota a gota e a mistura reacional foi agitada a -78 Ό durante 30 min. Uma solução de lnt-16A (0,100 g,

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0,383 mmol) em THF (1,25 ml_) foie m seguida adicionada gota a gota e a mistura reacional foi deixada agitar a -78 °C durante 30 min. A mistura reacional foi saciada com NH4CI saturado e extraída com EtOAc (3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura saturada, secas sobre Na₂SÜ4 anidroso e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica-gel, DCM: MeOH, 100:0 a 90:10) para produzir 0 lnt-16B (0,111 g, 83%) como um óleo alaranjado claro. ¹H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) δ 9,23 (s, 1H), 8,078,14 (m, 1H), 7,99-8,07 (m, 1H), 7,82-7,91 (m, 2H), 6,17 (d, J = 9,35 Hz, 1H), 4,97-5,14 (m, 1H), 4,05 (quin, J = 6,81 Hz, 2H), 3,10-3,26 (m, 1H), 2,94 (dd, J= 8,80, 15,68 Hz, 1H), 1,10-1,19 (m, 12H). Tempo de retenção por HPLC (Método #2): 1,935 min.; LCMS (ES): m/z 350,1 [M+H]⁺.

[0203] Intermediário 16: A uma solução de lnt-16B (0,111 g, 0,318 mmol) em EtOH (1,11 ml_) em temperatura ambiente foi adicionado 4M de HCI em dioxano (0,443 ml_). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora, e em seguida 0 solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e lavado com dietil éter (3x). A camada aquosa foi basificada utilizandose 10% de NaHCOs aquoso e em seguida extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sobre Na₂SO4 anidroso, concentradas e secas sob vácuo para produzir 0 Intermediário 16 (59,3 mg, 76%) como um óleo bronzeado, que não foi purificado também. ¹H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,99 (s, 1H), 8,16 - 8,00 (m, 2H), 7,90 - 7,74 (m, 2H), 4,66 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 4,08 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,14 - 3,03 (m, 1H), 2,98 -

2,87 (m, 1H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Tempo de retenção por HPLC (Método #2): 0,983 min.; LCMS (ES): m/z 246,2 [M+H]⁺.

Intermediário 17

Etil (S)-3-amino-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)propanoato, HCI

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81/116 'O'

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Uta intermediária 17 < Ο Ο

U-- I] Η SOCb

..--0-——γ-' ^vVíH ------------------------* írfemieátericj 17

Η _Κϊ* EtOH

Cbx [0204] Intermediário 17. Ο Intermediário 17 foi preparado de acordo com o procedimento descrito na Patente: Pedido Internacional PCT, 2000021932. ¹H RMN (500 MHz, DMSO-ok) δ 8,16 (br. s., 3H),

7,88 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,43 - 7,26 (m, 5H), 5,08 (s, 2H), 4,38 (td, J = 8,7, 4,7 Hz, 1H), 4,13 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,22 (dd, J = 12,9, 4,4 Hz, 1H), 3,05 (dd, J= 12,8, 9,5 Hz, 1H), 1,18 (t, J= 7,2 Hz, 3H). Tempo de retenção por HPLC (Método #2): 1,078 min.; LCMS (ES): m/z 267 [M+H]⁺.

Intermediário 18

Etil (S)-3-amino-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonamido)propanoato intermediária [0205] O Intermediário 18 foi preparado de acordo com o procedimento descrito em: Pitts, J. W. e outro(s), J.Med. Chem. 2000 43, 27. ¹H RMN (500 MHz, CDCh) δ 6,95 (s, 2H), 5,63 (br. s., 1H), 5,31 (s, 1H), 3,97-4,05 (m, 2H), 3,82 (t, J= 4,68 Hz, 1H), 2,94-3,05 (m, 2H), 2,66 (s, 6H), 2,29 (s, 3H), 1,14 (t, J = 7,15 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 315[M+H]⁺.

Intermediário 19

Ácido (E)-4-(2-(1,8-Naftiridin-2-il)vinil)-1 /-/-pirrol-2-carboxílico, HCI

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[0206] lnt-19A. 2-Metil-1,8-naftiridina. O lnt-19A foi preparado de acordo com o procedimento descrito na Patente: Pedido Internacional PCT, 2011150156. ¹H RMN (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9,02 (dd, J= 4,3, 2,1 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,1, 4,3 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 2,70 (s, 3H). Tempo de retenção por HPLC (Método #1): 0,303 min.; LCMS (ES): m/z 145,0 [M+H]⁺.

[0207] lnt-19B. Etil (E)-4-(2-(1,8-naftiridin-2-il)vinil)-1H-pirrol-2carboxilato: Uma solução de lnt-19A (0,300 g, 2,08 mmol), comercialmente disponível 4-formil-1/-/-pirrol-2-carboxilato de etila (0,348 g, 2,08 mmol), e 4-metilbenzenossulfonamida (0,356 g, 2,08 mmol) em tolueno (4,5 mL) foi agitada ao refluxo durante 21 horas. O precipitado foi coletado, triturado com DCM (2x) e o sólido seco por ar sob vácuo para produzir o lnt-19B (0,519 g, 94%) como um sólido amarelo. ¹H RMN (500 MHz, DMSO-ok) δ 12,14 (br. s., 1H), 9,01 (dd, J = 4,3, 2,1 Hz, 1H), 8,41 - 8,28 (m, 2H), 7,82 (d, J= 16,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,52 (dd, J= 8,0, 4,1 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,24 7,16 (m, 2H), 4,27 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 1,31 (t, J= 7,0 Hz, 3H). Tempo de retenção por HPLC (Método #1): 1,973 min.; LCMS (ES): m/z 294,0

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83/116 [M+H]⁺.

[0208] Intermediário 19: Uma solução 95 : 5 de EtOH / H₂O (421 ml_) contendo o lnt-19B (35,0 g, 95,0 mmol) e NaOH (11,5 g, 286 mmol) foi refluxada durante 4 horas, depois do que o EtOH foi removido em vácuo. Após a secagem por ar sob vácuo para remover o traço de EtOH, o resíduo foi acidificado ao pH ~2 com HCI a 1 M aquoso. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e seco sob vácuo para produzir o Intermediário 19 (14,2 g, 39%) como um sólido alaranjado bruto. ¹H RMN (500 MHz, DMSO-ok) δ 12,31 (br. s., 1H), 9,16 (dd, J= 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,80 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,75 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 8,22 - 8,08 (m, 2H), 7,85 (dd, J= 8,0, 4,7 Hz, 1H), 7,53 (dd, J= 2,6, 1,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J= 16,0 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H). Tempo de retenção por HPLC Tempo de retenção por HPLC (Método #1): 1,402 min.; LCMS (ES): m/z 266,0 [M+H]⁺.

Preparação alternativa do Intermediário 19.

Sntennetôàriü 19

[0209] lnt-19C. l-(terc-Butil) 2-metil 4-bromo-1H-pirrol-1,2dicarboxilato. O lnt-19C foi preparado de acordo com o procedimento descrito em: Desplat, V. e outro(s), Journal of Enzyme Inhibition e Medicinal Chemistry 2010 25, 204. ¹H RMN (500 MHz, CDCh) δ 7,31 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 6,79 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 1,58 (s, 9H).

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84/116

LCMS (ES): m/z 249,9 [M-tBu+H]⁺.

[0210] lnt-19D. l-(terc-Butil) 2-metil (E)-4-(3-oxobut-1-en-1-il)1 H-pirrol-1,2-dicarboxilato. Uma solução de lnt-19C (0,100 g, 0,329 mmol), but-3-en-2-ona (0,027 mL, 0,329 mmol), trietilamina (0,124 mL, 0,888 mmol), acetato de paládio (8,3 mg, 0,037 mmol) e tri-otolilfosfina (17 mg , 0,055 mmol) em ACN (0,110 mL) foi desgaseificada com argônio e em seguida aquecida a 90 Ό durante 17 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica-gel, hexanos : EtOAc, 100:0 para 75:25) para produzir o lnt-19D (36,7 mg, 38 %) como um sólido branco. ¹H RMN (500 MHz, CDCh) δ 7,53 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J= 16,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 6,48 (d, J= 16,2 Hz, 1H),

3,88 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,60 (s, 9H). Tempo de retenção por HPLC Tempo de retenção por HPLC (Método #1): 3,193 min.; LCMS (ES): m/z 294,1 [M+H]⁺.

[0211] lnt-19E. l-(terc-Butil) 2-metil (E)-4-(2-(1,8-naftiridin-2il)vinil)-1/-/-pirrol-1,2-dicarboxilato, TF A. Uma solução de lnt-19D (36 mg, 0,123 mmol), 2-aminonicotinaldeído (19,5 mg, 0,160 mmol) e Lprolina (4,58 mg, 0,115 mmol) em EtOH (0,366 mL) foi agitada a 80 °C durante 19 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Fenomenex Luna AXIA 5u C18 21,1 x 100 mm, 10 min de gradiente, ciclo de 15 min, 10% a 100% de Solvente B = 90% de MeOH - 10% de H2O-0,1% de TFA, Solvente A = 10% de MeOH-90% de H₂O-0,1% de TFA) para produzir o lnt-19E (11,3 mg, 19%) como um óleo alaranjado. LCMS (ES): m/z 280,0 [MBoc+H]⁺.

[0212] Intermediário 19. Seguindo o procedimento descrito acima, uma solução de lnt-19E (11,3 mg, 0,023 mmol) e NaOH (4,58 mg, 0,115 mmol) em EtOH (0,177 mL) e água (9,32 pL) produziu o Intermediário 19 como um sólido alaranjado. LCMS (ES): m/z 266,0

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85/116 [M+H]⁺.

Intermediário 20.

Ácido (E)-4-(2-(1,8-Naftiridin-2-il)vinil)-1 /-/-pirrol-2-carboxílico, HCI

T ínísreneslíáriB sc

Mermçciiáric· ·'·

S¹' J7 ^ϊίκ>Η· ãaus [0213] lnt-20A. Metil 1-etil-4-formil-1 H-pirrol-2-carboxilato: 1etil-1 H-pirrol-2-carboxilato de metila (0,430 g, 2,81 mmol) e AlCIs (0,749 g, 5,61 mmol) foram adicionados a uma solução 1:1 de DCE (2,90 ml_) e nitrometano (2,90 ml_) a -20 Ό. 1,1-Die lorodimetil éter (0,306 ml_, 3,46 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura reacional foi agitada a -20 Ό durante 1 hora. A mistura reac ional foi despejada em gelo e as fases foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM, as camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com água, NH4CI saturado, salmoura, secas sobre Na2SO4 anidroso e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílicagel, DCM:EtOAc, 100:0 para 0:100 ) para produzir 0 lnt-20A (0,439 g, 86 %) como um sólido alaranjado. ¹H RMN (500 MHz, CDCh) δ 9,78 (s, 1H), 7,48 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 4,42 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 1,46 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Tempo de retenção por HPLC Tempo de retenção por HPLC (Método #1): 2,122 min.; LCMS (ES): m/z 182,1 [M+H]⁺.

[0214] lnt-20B. Metil (E)-4-(2-(1,8-naftiridin-2-il)vinil)-1-etil-1/-/pirrol-2-carboxilato. Seguindo 0 procedimento descrito em lnt-19B, uma solução de lnt-19A (0,349 g, 2,42 mmol), lnt-20A (0,438 g, 2,42

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86/116 mmol), e 4-metilbenzenossulfonamida (0,413 g, 2,21 mmol) em tolueno (5,23 ml_) produziu o lnt-20B (0,488 mg, 66%) como um sólido alaranjado. ¹H RMN (500 MHz, CDCh) δ 9,07 (dd, J = 4,4, 1,9 Hz, 1H), 8,16 - 8,03 (m, 2H), 7,88 (d, J= 16,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,39 (dd, J =8,0, 4,1 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,15 - 7,03 (m, 2H), 4,38 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 1,44 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 308,1 [M+H]⁺.

[0215] Intermediário 20. Seguindo o procedimento descrito no Intermediário 19, uma solução de lnt-20B e NaOH (0,316 g, 7,89 mmol) em EtOH (12,2 ml_) e água (0,642 ml_) produziu o Intermediário 20 (0,387 g, 74%) como um sólido alaranjado. 50 mg deste material foi purificado por HPLC preparativa (Fenomenex Luna AXIA 5u C18 21,2 x 100 mm, gradiente de 10 min, ciclo de 12 min, 5% a 100% de Solvent B = 90% de MeOH-10% de H2O - 0,1% de TFA, Solvente A = 10% de MeOH - 90% de H₂O-0,1% de TFA) para produzir 0 Intermediário 20 como um sólido alaranjado como 0 sal de TFA. ¹H RMN (500 MHz, DMSO-ok) δ 12,62 (br. s., 1H), 9,13 (dd, J = 4,7, 1,7 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,0, 4,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,36 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 294,0 [M+H]⁺.

Intermediário 21.

Ácido (E)-4-(2-(1,8-Nafti ridi n-2-i I) vi ni I)-1 -metil-1 /-7-pi rrol-2-carboxíl i co,

HCI

trit&ffrtediáílo 2,-j [0216] O Intermediário 21 foi preparado de acordo com 0 procedimento descrito em Intermediário 19 partindo do

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87/116 comercialmente disponível 4-formil-1-metil-1 /-/-pirrol-2-carboxilato de metila. LCMS (ES): m/z 280,1 [M+H]⁺.

Intermediário 22.

Ácido (E)-4-(2-(1,8-Naftiridin-2-il)vinil)-5-metil-1 /-/-pirrol-2-carboxilico,

HCI

-tCi

O Intermediário 22 foi preparado de acordo com ο [0217] procedimento descrito em Intermediário 19 partindo do 4-formil-5-metil1 /-/-pirrol-2-carboxilato de metila, que foi preparado de acordo com o procedimento descrito na Patente: Pedido Internacional PCT, 2005026149. LCMS (ES): m/z 280,1 [M+H]⁺.

Intermediário 23.

Ácido 4-(1,8-Naftiridin-2-il)-1/-/-pirrol-2-carboxílico, HCI [0218] lnt-23A. 4-(1,8-naftiridin-2-il)-1 H-pirrol-2-carboxilato de metila. A uma solução de 4-acetil-1/-/-pirrol-2-carboxilato de metila (0,342 g, 2,05 mmol) e pirrolidina (0,372 mL, 4,50 mmL) em DCM (1,71 mL) e MeOH (5,12 mL) em temperatura ambiente foi adicionado 2aminonicotinaldeído (0,250 g, 2,05 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. O precipitado foi coletado, lavado com MeOH e seco sob vácuo para produzir o lnt-23A

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88/116 (0,345 g, 67%) como um sólido amarelo claro. ¹H RMN (500 MHz, DMSO-ok) δ 12,37 (br. s., 1H), 9,00 (dd, J = 4,3, 2,1 Hz, 1H), 8,44 8,30 (m, 2H), 8,05 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,0, 4,1 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H). Tempo de retenção por HPLC (Método #1): 1,515 min.; LCMS (ES): m/z 254,1 [M+H]⁺.

[0219] Intermediário 23. Seguindo o procedimento descrito no Intermediário 19, lnt-23A (0,100 g, 0,395 mmol) e NaOH (0,047 g, 1,19 mmol) em EtOH (3,75 ml_) e água (0,197 ml_) produziu o Intermediário 23 (0,109 g, 100%) como um sólido alaranjado. ¹H RMN (500 MHz, DMSO-ok) δ 12,62 (br. s., 1H), 9,17 (dd, J = 5,0, 1,7 Hz, 1H), 8,91 8,81 (m, 1H), 8,72 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 8,37 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 8,23 8,13 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 8,1, 5,1 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 1,9 Hz, 1H). Tempo de retenção por HPLC (Método #1): 1,205 min.; LCMS (ES): m/z 240,1 [M+H]⁺.

Intermediário 24.

Ácido 4-(3-(1,8-Naftiridin-2-il)propil)-1/-/-pirrol-2-carboxílico, HCI, 3 NaCI

ístefmerâáiró ·'<

........................* [0220] lnt-24A. Etil (E)-4-(4-hidroxipent-1-en-1-il)-1 H-pirrol-2Petição 870190042980, de 07/05/2019, pág. 106/152

89/116 carboxilato. Seguindo o procedimento descrito no lnt-1A, uma solução de 4-bromo-1/-/-pirrol-2-carboxilato de etila (0,500 g, 2,29 mmol), pent-4-en-2-ol (0,829 ml_, 8,03 mmol), trietilamina (0,863 ml_, 6,19 mmol), acetato de paládio (58,0 mg, 0,258 mmol) e tri-otolilfosfina (0,116 g, 0,381 mmol) em ACN (22,7 ml_) produziu o Int24A (0,201 g, 39%) como um óleo amarelo. ¹H RMN (500 MHz, CDCh) δ 8,99 (br. s., 1H), 6,99 (s, 1H), 6,91 - 6,87 (m, 1H), 6,34 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,01 - 5,90 (m, 1H), 4,36- 4,28 (m, 2H), 3,89 (dd, J= 12,2, 6,2 Hz, 1H), 2,40 - 2,32 (m, 1H), 2,30 - 2,19 (m, 1H), 1,41 - 1,32 (m, 3H), 1,25 (d, J = 6,3 Hz, 3H). Tempo de retenção por HPLC (Método #2): 1,568 min.; LCMS (ES): m/z 224,2 [M+H]⁺.

[0221] lnt-24B. Etil (E)-4-(4-oxopent-1-en-1-il)-1H-pirrol-2carboxilato. Periodinano Dess-Martin (0,456 g, 1,08 mmol) foi adicionado a uma solução de lnt-24A (0,200 g, 0,896 mmol) em DCM (8,37 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora em seguida diluída com dietil éter. Após a filtração da mistura através de uma almofada de CELITE® e subsequente lavagem da massa com dietil éter, o filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica-gel, hexanos : EtOAc, 100:0 para 70:30) para produzir o lnt-24B (106 mg, 53%) como um óleo amarelo. ¹H RMN (500 MHz, CDCh) δ 8,93 (br. s., 1H), 6,90 6,88 (m, 1H), 6,81 (dd, J= 2,8, 1,7 Hz, 1H), 6,23 (d, J= 16,0 Hz, 1H), 5,92 (dt, J= 15,7, 7,2 Hz, 1H), 4,22 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 3,16 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Tempo de retenção por HPLC (Método #2): 0,703 min.; 1,733 min LCMS (ES): m/z 222,2 [M+H]⁺.

[0222] lnt-24C. Etil 4-(4-oxopentil)-1H-pirrol-2-carboxilato. A uma solução de lnt-24B (95 mg, 0,185 mmol) em EtOH (6,33 mL) foi adicionado PtCh (22 mg, 0,095 mmol). A suspensão foi hidrogenada (1 atm de balão de H₂) em temperatura ambiente durante 2 horas. Após a

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90/116 filtração da mistura reacional através de uma almofada de CELITE® e subsequente lavagem da massa com EtOH, o filtrado foi concentrado sob vácuo e seco sob vácuo para produzir o lnt-24C (82 mg, 77%) como um óleo amarelo. ¹H RMN (500 MHz, CDCh) δ 8,91 (br. s., 1H), 6,79 - 6,68 (m, 2H), 4,31 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 2,47 (dt, J= 17,5, 7,5 Hz, 4H), 2,13 (s, 3H), 1,86 (quin, J= 7,4 Hz, 2H), 1,36 (t, J= 7,2 Hz, 3H). Tempo de retenção por HPLC (Método #2): 1,788 min.; LCMS (ES): m/z 224,2 [M+H]⁺.

[0223] lnt-24D. Etil 4-(3-(1,8-naftiridin-2-il)propil)-1 H-pirrol-2carboxilato. A uma solução de lnt-24C (82 mg, 0,367 mmol) e pirrolidina (36 pL, 0,441 mmol) em DCM (0,307 mL) e EtOH (0,921 mL) foi adicionado 2-aminonicotinaldeído (45 mg, 0,367 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 7 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica-gel, DCM : EtOAc, 100:0 para 25:75) para produzir lnt-24D (61,2 mg, 54%) como um sólido branco. ¹H RMN (500 MHz, CDCh) δ 9,10 (dd, J = 4,1, 1,9 Hz, 1H), 8,88 (br. s., 1H), 8,16 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 8,10 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,45 (dd, J= 8,1,4,3 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,79 (s, 2H), 4,30 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 3,18 - 3,00 (m, 2H), 2,61 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 2,20 (quin, J= 7,6 Hz, 2H), 1,35 (t, J= 7,2 Hz, 3H). Tempo de retenção por HPLC (Método #2): 1,140 min.; LCMS (ES): m/z 310,3 [M+H]⁺.

[0224] Intermediário 24: Uma solução de 95 : 5 de EtOH / H₂O (1,58 mL) contendo o lnt-24D (61,2 mg, 0,198 mmol) e NaOH (23,7 mg, 0,593 mmol) foi refluxada durante 2 horas depois do que o EtOH foi removido em vácuo. Após a secagem por ar sob vácuo para remover o traço de EtOH, o resíduo foi acidificado ao pH ~2 com HCI a 1 M aquoso. A água foi removida sob vácuo e o resíduo foi seco por ar sob vácuo para produzir o Intermediário 24 (98 mg, 100%) como um sólido alaranjado bruto. ¹H RMN (500 MHz, DMSO-ok) δ 11,43 (br. s.,

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Η), 9,25 (br. s., 1H), 8,88 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 8,82 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 6,79 (br. s., 1H), 6,59 (br. s., 1H), 3,14 (br. s., 2H), 2,56 - 2,51 (m, 2H), 2,09 (br. s., 2H). Tempo de retenção por HPLC (Método #2): 0,703 min.; LCMS (ES): m/z 282,2 [M+H]⁺.

Intermediário 25-1 [0225] Ácido 4-(2-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridi n-2-il)etil)-1Hpirrol-2-carboxílico, HCI, 4 NaCI

lntefme<Sári& 2S-1 e

Intermediário 25-2 [0226] Ácido 4-(2-(1,2,3,4-Tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)etil)-1 Hpirrol-2-carboxílico, HCI, 4 NaCI

írterme<Sârto 25-2

¢--8:1 rafcf

NsO-H ínterms diário 25-1 *hABnwsStóo as-j

BOH. WaO

Legendas da figura: relação de ~ 5:1 [0227] lnt-25A-1. Etil 4-(2-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2il)etil)-1 H-pirrol-2-carboxilato, TFA e lnt-25A-2. Etil 4-(2-(1,2,3,4tetra-hidro-1,8-nafti ridi n-2-i l)eti l)-1 H-pirrol-2-carboxilato, TFA: A uma solução de lnt-19B (0,500 g, 1,69 mmol) em EtOH (22,6 mL) foi

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92/116 adicionado PtO₂ (77,0 mg, 0,339 mmol). A suspensão foi hidrogenada (1 atm balão de H₂) em temperatura ambiente durante 24 horas. O precipitado branco que formou foi dissolvido em MeOH, filtrado através de uma almofada de CELITE® e a massa foi lavada com MeOH. O filtrado foi concentrado sob vácuo e seco por ar sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de ISCO de fase reversa (50 g de coluna - cartucho de HPC 18 Aq sílica-gel, ciclo de 24 minutos) e eluído com um gradiente de 10% de ACN / H₂O / TFA (5% / 95% / 0,05%) para 100% de ACN / H₂O / TFA (95%, 5% / 0,05%) para produzir uma mistura de lnt-25A-1 e lnt-25A-2 (0,544 mg, 77%) em aproximadamente uma relação de 5:1 como um sólido branco. Tempo de retenção por HPLC (Método #2): 1,363 min.; LCMS (ES): m/z 300,2 [M+H]⁺.

[0228] Intermediário 25-1 e Intermediário 25-2. Utilizando-se o procedimento descrito para preparar o Intermediário 24, uma mistura de lnt-25A-1 e lnt-25A-2 (0,544 g, 1,32 mmol) e NaOH (0,211 g, 0,526 mmol) em EtOH (6,26 mL) e água (0,329 mL) produziu uma mistura de Intermediário 25-1 e Intermediário 25-2 (0,713 g, 100%) em aproximadamente uma relação de 5:1 como um sólido alaranjado claro bruto. Tempo de retenção por HPLC (Método #2): 0,938 min.; LCMS (ES): m/z 272,2 [M+H]⁺.

Exemplo 1 [0229] Ácido (S)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(4-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)etil)-1 /-/-pirrol-2-carboxamido)propanoico

EsesTiplas ’ e

Exemplo 2

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Ácido (3S)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(4-(2-(1,2,3,4-tetra-hidro-1,8 naftiridin-2-il)etil)-1 /-/-pirrol-2-carboxamido)propanoico

1} IM NeQH. 80» Exemplos 1

Separação por Exemplos ² HPLC Prep.

[0230] 1 A. (S,E)-3-(4-(2-(1,8-naf ti ridi n-2-i I) vi ni I)-1 H-pirrol-2carboxamido)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)propanoato de etila: A uma solução de Intermediário 19 (13,9 g, 37,0 mmol) e Intermediário 1(10,3 g, 37,0 mmol) em DMF (185 ml_) foram adicionados EDC (14,2 g, 73,9 mmol), HOBT (11,3 g, 73,9 mmol) e DIPEA (20,5 ml_, 118 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, depois do que ela foi diluída com água (200 ml_). O precipitado foi coletado, lavado com água e seco sob vácuo para produzir 1A (20,0 g, 100%). ¹H RMN (500 MHz, DMSO-ofe) δ 11,76 (br. s., 1H), 9,00 (dd, J= 4,1, 1,9 Hz, 1H), 8,52 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 8,40 - 8,32 (m, 2H), 7,87 - 7,76 (m, 2H), 7,51 (dd, J= 8,1,4,3 Hz, 1H), 7,36 - 7,22 (m, 3H), 7,20

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- 7,10 (m, 2H), 7,04 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 5,46 - 5,33 (m, 1H), 4,08 3,97 (m, 2H), 3,83 - 3,78 (m, 3H), 2,99 - 2,79 (m, 2H), 1,12 (t, J= 7,2 Hz, 3H). Tempo de retenção por HPLC (Método #1): 2,440 min.; LCMS (ES): m/z 489,0 [M+H]⁺.

[0231] 1B-1. Etil (S)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(4-(2-(5,6,7,8tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)etil)-1 H-pirrol-2-carboxamido)propanoato e 1B-2. Etil (3S)-3-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(4-(2-(1,2,3,4,4a,8ahexaidro-1,8-naftiridin-2-il)etil)-1 /-/-pirrol-2-carboxamido)propanoato: A uma solução de 1A (0,100 g, 0,205 mmol) em EtOH (5,53 ml_) foi adicionado e PtC>2 (9,3 mg, 0,041 mmol). A suspensão foi hidrogenada (1 atm balão de H₂) em temperatura ambiente durante 18 horas. Após a filtração da mistura reacional através de uma almofada de CELITE® e subsequente lavagem da massa com EtOH, o filtrado foi concentrado sob vácuo e seco sob vácuo para produzir uma mistura de 1B-1 e 1B-2 (100 mg, 99%) como uma espuma gomosa amarela bruta em aproximadamente uma relação de 9:1. Tempo de retenção por HPLC (Método #1): 2,253 min.; LCMS (ES): m/z 495,0 [M+H]⁺.

[0232] Exemplo 1: A uma solução de uma mistura de 1 B-1 e 1B-2 (34,2 mg, 0,069 mmol) em EtOH (1,3 mL) em temperatura ambiente foi adicionado 1M de NaOH aquoso (0,207 mL, 0,207 mmol) e a mistura reacional foi agitada durante 1 hora, ponto no qual o EtOH foi removido em vácuo. Após a secagem por ar sob vácuo para remover o traço de EtOH, o resíduo foi acidificado ao pH ~2 com HCI a 1 M aquoso. A água foi removida sob vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase Móvel A: 5 : 95 de acetonitrila : água com 10 mM de acetato de amônio; Fase Móvel B: 95 : 5 de acetonitrila: água com 10 mM de acetato de amônio; Gradiente: 13 a 43% de B durante 25 minutos, em seguida uma retenção de 4 minutos a 43% de B; Fluxo: 20 mL/min.) para produzir o Exemplo 1 (12 mg, 36%). ¹H RMN (500 MHz, CDCh) δ

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10,83 (br. s., 1H), 9,14 (br. s., 1H), 8,84 (br. s., 1H), 7,26 - 7,21 (m, 1H), 7,19 - 7,12 (m, 2H), 6,89 (t, J= 8,7 Hz, 1H), 6,43 (br. s., 2H), 6,18 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 5,37 (d, J= 6,1 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,43 (br. s., 2H), 2,95 - 2,73 (m, 6H), 2,68 (t, J= 5,9 Hz, 2H), 1,89 (d, J= 5,5 Hz, 2H). Tempo de retenção por HPLC (Método #1): 1,837 min.; LCMS (ES): m/z 467,1 [M+H]⁺. IC50 (nM) de α\/β6 Humana = 2,55.

[0233] Exemplo 2: A purificação por HPLC preparativa descrita no Exemplo 1 forneceu 0 Exemplo 2 (2,7 mg, 8%) como uma mistura de diastereômeros. ¹H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 10,17 - 9,93 (m, 1H), 9,48 (br. s., 1H), 8,81 - 8,54 (m, 1H), 7,59 - 7,41 (m, 1H), 7,33 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,21 - 7,06 (m, 2H), 6,93 - 6,79 (m, 1H), 6,70 - 6,40 (m, 3H), 5,37 (br. s., 1H), 3,82 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 3,52 (br. s., 1H), 2,92 2,57 (m, 6H), 2,00 - 1,83 (m, 2H), 1,75 (dd, J= 13,6, 7,3 Hz, 1H), 1,60 (dd, J = 13,6, 9,2 Hz, 1H). Tempo de retenção por HPLC (Método #1): 1,892 min.; LCMS (ES): m/z 467,1 [M+H]⁺. IC50 (nM) de α\/β6 Humana = 3,75.

[0234] Os Exemplos na Tabela 1 a seguir, foram preparados de uma maneira similar ao Exemplo 1-1. ¹H RMN foi medido a 500 MHz, DMSO-c/6, a menos que de outro modo indicado.

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Tabela 1.

Exemplo NQ	Estrutura e Nome	Dados analíticos e biológicos
3	ox /L^f ( Y O AA o CKyU h Ácido (fí)-3-(3-fluoro-4- metoxifenil)-3-(4-(2-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)etil)- 1 /7-pirrol-2-carboxamido) propanoico	1H RMN (500 MHz, DMSOde) δ 11,04 (br. s„ 1H), 8,29 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,15 - 7,04 (m, 2H), 7,01 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 6,76 - 6,47 (m, 2H), 6,36 - 6,07 (m, 1H), 5,29 (q, J= 7,6 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,23 (br. s., 2H), 2,81 - 2,63 (m, 6H), 2,59 (t, J= 6,1 Hz, 2H), 1,78 - 1,64 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 467,3 [M+H]+. IC5o (nM) de aVp6 Humana = 228,97.
4	ox àF ο o H Ácido (S)-3-(3-fluoro-4- metoxifenil)-3-(1 -metil-4-(2(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin2-il)etil)-1 /7-pirrol-2carboxamido) propanoico	1H RMN (500 MHz, DMSOdé) δ 8,17 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J= 12,5 Hz, 1H), 7,11 - 7,02 (m, 2H), 6,98 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 6,24 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 5,23 (q, J=7,9 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,20 (br. s., 2H), 2,83 2,71 (m, 1H), 2,69 - 2,54 (m, 7H), 1,75 - 1,63 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 481,3 [M+H]+. IC5o (nM) de aVp6 Humana = 22,09.

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Exemplo NQ	Estrutura e Nome	Dados analíticos e biológicos
5	áF o o —^OH h Etil (S)-3-(1-etil-4-(2-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il) etil)- 1 /7-pirrol-2-carboxamido)-3-(3- fluoro-4-metoxifenil) propanoato	1H RMN (500 MHz, DMSOdé) δ 8,18 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J= 12,8 Hz, 1H), 7,10 - 7,02 (m, 2H), 6,99 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,35 - 6,08 (m, 1H), 5,31 - 5,13 (m, 1H), 4,12 (dquin, J= 13,2, 6,6 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,20 (br. s„ 2H), 2,74 (d, J=8,5 Hz, 1H), 2,68 - 2,63 (m, 1H), 2,61 (s, 4H), 2,56 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 1,75 - 1,60 (m, 2H), 1,13 (t, J = 6,9 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 495,5 [M+H]+. IC50 (nM) de α\/β6 Humana = 50,27.
6	& O 0 /^N.H h Ácido (S)-3-(3-Fluoro-4metoxifenil)-3-(5-metil-4-(2(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-nafti ridi n2-il)etil)-1 /7-pirrol-2carboxamido) propanoico	1H RMN (500 MHz, DMSOdé) δ 10,91 (br. s„ 1H), 8,41 (br. s., 1H), 7,17 (d, J= 12,7 Hz, 1H), 7,11 - 6,84 (m, 3H), 6,60 (s, 1H), 6,24 (d, J=7,2 Hz, 1H), 5,31 - 5,07 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,23 (br. s„ 2H), 2,69 - 2,56 (m, 8H), 2,03 (s, 3H), 1,74 (d, J=5,7 Hz, 2H). LCMS (ES): m/z 481,3 [M+H]+. IC5o (nM) de aVp6 Humana = 5,93.

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Exemplo NQ	Estrutura e Nome	Dados analíticos e biológicos
7	(A ò o 0 CHAU h Ácido (S)-3-(6-Metoxipiridin-3-il)3-(4-(2-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8naftiridin-2-il)etil)-1 /7-pirrol-2carboxamido)propanoico	1H RMN (500 MHz, DMSOdé) δ 11,07 (br. s., 1H), 8,25 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,67 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 6,74 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,61 (br. S., 2H), 6,41 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 5,28 (q, J=7,6 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,29 (br. s., 2H), 2,86 - 2,58 (m, 8H), 1,74 (br. s., 2H). LCMS (ES): m/z 450,1 [M+H]+. IC5o (nM) de α\/β6 Humana = 4,00.
8	(A ò 0 0 h Ácido (S)-3-(6-Metoxipiridin-3-il)- 3-(1 -metil-4-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-nafti ridi n-2-il)etil)-1 Hpirrol-2-carboxamido) propanoico	1H RMN (500 MHz, DMSOde) δ 8,26 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,71 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,77 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,0 Hz, 2H), 6,28 (d, J=7,0 Hz, 1H), 5,28 (q, J = 7,7 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3,24 (br. s., 2H), 2,90 - 2,81 (m, 1H), 2,77- 2.70 (m, 1H), 2,66 - 2,56 (m, 6H), 1,80 - 1,64 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 464,2 [M+H]+. IC50 (nM) de aVp6 Humana = 22,53.

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Exemplo NQ	Estrutura e Nome	Dados analíticos e biológicos
9	o' ò O o h Etil (S)-3-(1-etil-4-(2-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)etil)- 1 /7-pirrol-2-carboxamido)-3-(6- metoxipiridin-3-il) propanoato	1H RMN (500 MHz, DMSOdé) δ 8,26 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,72 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,03 (d, J=7,0 Hz, 1H), 6,78 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,28 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 5,29 (q, J= 7,7 Hz, 1H), 4,28 4,06 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,24 (br. s., 2H), 2,90 - 2,81 (m, 1H), 2,80 - 2,69 (m, 1H), 2,64 (s, 4H), 2,60 (t, J=6,0 Hz, 2H), 1,80 - 1,62 (m, 2H), 1,17 (t, J= 7,0 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 478,1 [M+H]+. IC5o (nM) de aVp6 Humana = 46,81.
10	6 Ο O N^Aqh vHAnh h Ácido (S)-3-(6-etoxipiridin-3-il)-3- (5-metil-4-(2-(5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridi n-2-il)etil)-1 /7-pirrol-2- carboxamido) propanoico	1H RMN (500 MHz, DMSOde) δ 10,82 (br. s„ 1H), 8,24 (d, J=7,9 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,68 (d, J= 6,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J=8,7 Hz, 1H), 6,60 (br. s., 1H), 6,24 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 5,26 (d, J=7,5 Hz, 1H), 3,73 (br. s„ 3H), 3,22 (br. s„ 2H), 2,84- 2,67 (m, 2H), 2,57 (d, J= 7,2 Hz, 6H), 2,01 (s, 3H), 1,72 (br. s„ 2H). LCMS (ES): m/z 464,4 [M+H]+. IC5o (nM) de aVp6

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Exemplo NQ	Estrutura e Nome	Dados analíticos e biológicos
		Humana = 3,96; IC50 (nM) de α\/β3 Humana = 2,49; IC50 (nM) de α\/β5 Humana = 10,45; e IC50 (nM) de α\/β8 Humana = 414,86.
11	Ύ J 0 0 ν'Ά\)Η h Ácido (S)-3-(3,5-diclorofenil)-3(4-(2-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8naftiridin-2-il)etil)-1 /7-pirrol-2carboxamido)propanoico	1H RMN (500 MHz, DMSOde) δ 11,13 (br. s„ 1H), 8,32 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,42 (d, J= 1,5 Hz, 2H), 7,12 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 6,70 (br. s., 1H), 6,65 (br. s., 1H), 6,34 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,39 - 5,25 (m, 1H), 3,27 (br. s., 2H), 2,87-2,74 (m, 2H), 2,71 (s, 4H), 2,62 (t, J=6,0 Hz, 2H), 1,79 - 1,65 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 487,2 [M+H]+. IC5o (nM) de ανβ6 Humana = 2,03.
12	ΊΎ 0 τ 0 y\H /AMoh h Ácido (S)-3-(3-bromo-5-(tercbutil)fenil)-3-(4-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-nafti ridi n-2-il)etil)-1 Hpirrol-2-carboxamido) propanoico	1H RMN (500 MHz, DMSOdé) δ 11,08 (br. s„ 1H), 8,37 (d, J=7,Q Hz, 1H), 7,447,31 (m, 3H), 7,01 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 6,69 (br. s„ 1H), 6.63 (br. s., 1H), 6,30 - 6,20 (m, 1H), 5,33 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 3,23 (br. s., 2H), 2,84- 2.63 (m, 6H), 2,59 (br. s„ 2H), 1,75 (d, J=5,5 Hz, 2H), 1,25 (s, 9H). LCMS (ES): m/z 553,2 [M+H]+. IC5o (nM) de

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Exemplo NQ	Estrutura e Nome	Dados analíticos e biológicos
		α\/β6 Humana = 0,63.
13	N^N o Qo rt /Y'N-X'OH νγγΧΝΗH Ácido 3-(2-Metilpirimidin-5-il)-3- (4-(2-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)etil)-1 /7-pirrol-2- carboxamido)propanoico	1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,73 (s, 2H), 7,35 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,52 - 5,39 (m, 1H), 3,483,38 (m, 2H), 2,94-2,78 (m, 6H), 2,75 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,93 - 1,84 (m. 2H). LCMS (ES): m/z 435,3 [M+H]+. IC50 (nM) de aVp6 Humana = 6,70; IC50 (nM) de α\/β1 Humana = 3,999,74; IC50 (nM) de α\/β3 Humana = 4,59; IC50 (nM) de ανβ5 Humana = 3,84; e IC50 (nM) de α\/β8 Humana = 5.000,00.
14	N^N o Qo H Ácido 3-(2-metoxipirimidin-5-il)3-(4-(2-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8naftiridin-2-il)etil)-1 /7-pirrol-2carboxamido)propanoico	1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,58 (s, 2H), 7,39 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,68 (d, J= 13,4 Hz, 2H), 6,47 (d, J=7,1 Hz, 1H), 5,42 (br. s„ 1H), 3,97 (s, 3H), 3,42 (br. s., 2H), 2,92 2,69 (m, 8H), 1,88 (br. s.,2H). LCMS (ES): m/z 451,1 [M+H]+. IC50 (nM) de α\/β6 Humana = 7,17; IC50 (nM) de α\/β1 Humana =

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Exemplo NQ	Estrutura e Nome	Dados analíticos e biológicos
		3,711,68; IC5o (nM) de aVp3 Humana = 4,69; IC50 (nM) de α\/β5 Humana = 5,68; e IC50 (nM) de α\/β8 Humana = 5.043,53.
15	N^N o Ço A \__# \\__/ V-NH Ácido 3-(pirimidin-5-il)-3-(4-(2(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin2-il)etil)-1 /7-pirrol-2carboxamido) propanoico	1H RMN (500 MHz, DMSOde) δ 11,15 (br. s., 1H), 9,06 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 8,49 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,26 (d, J=7,2 Hz, 1H), 5,40 - 5,22 (m, 1H), 3,23 (br. s., 2H), 2,99 - 2,79 (m, 2H), 2,67 (br. s., 4H), 2,60 (t, J= 6,1 Hz, 2H), 1,78 - 1,68 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 421,1 [M+H]+. IC50 (nM) de α\/β6 Humana = 11,88.
16	O 0 AL /yAãA0H Ácido (S)-3-(quinolin-3-il)-3-(4- (2-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8naftiridin-2-il)etil)-1 /7-pirrol-2carboxamido) propanoico	1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,95 (d, J= 1,3 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,97 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,71 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,60 - 7,52 (m, 1H), 7,33 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,44 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,66 (t, J=6,5 Hz, 1H), 3,38 (t, J=5,5 Hz, 2H), 2,93 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 2,81

Petição 870190042980, de 07/05/2019, pág. 120/152

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Exemplo NQ	Estrutura e Nome	Dados analíticos e biológicos
		(dd, J= 17,0, 6,3 Hz, 4H), 2,71 (t, J= 6,1 Hz, 2H), 1,86 (quin, J= 5,8 Hz, 2H). LCMS (ES): m/z 470,1 [M+H]+. ICso (nM) de α\/β6 Humana = 1,10; ICso (nM) de α\/β1 Humana = 359,96; ICso (nM) de α\/β3 Humana = 3,44; ICso (nM) de α\/β5 Humana = 1,73; e ICso (nM) de α\/β8 Humana = 2.665,62.
17	T/d O o o Ynh h Ácido (S)-3-(2,3-Di- hidrobenzofuran-6-il)-3-(4-(2- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin- 2-il)etil)-1 /7-pirrol-2- carboxamido) propanoico	1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 7,36 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,11 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,66 (d, J= 11,6 Hz, 2H), 6,47 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,34 (t, J= 6,6 Hz, 1H), 4,49 (t, J= 8,6 Hz, 2H), 3,44 3,41 (m, 2H), 3,13 (t, J=8,6 Hz, 2H), 2,90 - 2,79 (m, 4H), 2,77 - 2,69 (m, 4H), 1,92 1,87 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 461,4 [M+H]+. IC50 (nM) de α\/β6 Humana = 4,63; IC50 (nM) de α\/β1 Humana = 1,217,83; IC50 (nM) de α\/β3 Humana = 3,68; IC50 (nM) de α\/β5 Humana = 0,85; e IC50 (nM) de α\/β8

Petição 870190042980, de 07/05/2019, pág. 121/152

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Exemplo NQ	Estrutura e Nome	Dados analíticos e biológicos
		Humana = 3,760,94.
18	Π ΊίΤ ο'Α o LTVAnh h Ácido 3-(quinoxalin-2-il)-3-(4-(2(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin2-il)etil)-1 /7-pirrol-2carboxamido)propanoico	1H RMN (500 MHz, DMSOde) δ 11,12 (br. s„ 1H), 8,96 (br. s„ 1H), 8,71 (br. s„ 1H), 8,05 (dd, J= 16,4, 7,4 Hz, 2H), 7,83 (t, J= 6,7 Hz, 2H), 7,02 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 6,73 (br. s., 1H), 6,65 (br. s., 1H), 6,27 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 5,58 (br. s„ 1H), 3,59 (br. s„ 2H), 3,23 (br. s„ 2H), 2,66 (br. s„ 4H), 2,58 (d, J= 6,1 Hz, 2H), 1,73 (br. s„ 2H). LCMS (ES): m/z 470,0 [M+H]+. IC50 (nM) de α\/β6 Humana = 25,91.
19	o' à’ ANH A A HLJHUh h Ácido (S)-3-(3-fluoro-4metoxifenil)-3-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-nafti ridi n-2-il)-1 /7-pirrol2-carboxamido)propanoico	1H RMN (500 MHz, DMSOdé) δ 11,45 (br. s„ 1H), 8,47 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,34 7,20 (m, 3H), 7,15 - 6,93 (m, 3H), 6,68 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,06 (br. s„ 1H), 5,45 - 5,21 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,27 (br. s., 2H), 2,86 - 2,78 (m, 1H), 2,76 - 2,68 (m, 1H), 2,63 (t, J= 6,1 Hz, 2H), 1,85 - 1,67 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 439,2 [M+H]+. IC50 (nM) de α\/β6 Humana = 81,03.

Petição 870190042980, de 07/05/2019, pág. 122/152

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Exemplo NQ	Estrutura e Nome	Dados analíticos e biológicos
20	Ó o o X---Gh XXh h N=Z HN—# Ácido (S)-3-(6-Metoxipiridin-3-il)- 3-(4-(3-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8nafti ridi n-2-il)propil)-1 /7-pirrol-2carboxamido) propanoico, 2 TFA	1H RMN (500 MHz, DMSOdé) δ 11,08 (br. s., 1H), 8,29 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,71 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,16 (br. s., 1H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,65 (br. s., 2H), 6,34 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 5,32 (q, J=7,7 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,26 (br. s., 2H), 2,942,69 (m, 2H), 2,62 (t, J=5,8 Hz, 2H), 2,49 - 2,46 (m, 2H), 2,38 (t, J= 7,3 Hz, 2H), 1,83 - 1,63 (m, 4H). LCMS (ES): m/z 464,3 [M+H]+. IC50 (nM) de α\/β6 Humana = 22,41.
21	N^N |l o ? /-VVnH H N=ç Ácido (S)-3-(2-metilpirimidin-5il)-3-(4-(3-(5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridi n-2-il)propil)-1 Hpirrol-2-carboxamido) propanoico, TFA	1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,73 (d, J= 1,5 Hz, 2H), 7,53 (br d, J= 7,5 Hz, 1H), 6,76 - 6,65 (m, 2H), 6,59 (dd, J=7,4, 3,6 Hz, 1H), 5,48 5,42 (m, 1H), 3,53 - 3,42 (m, 2H), 3,06 - 2,91 (m, 2H), 2,79 - 2,75 (m, 2H), 2,70 (br d, J= 7,9 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,56 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,03 - 1,87 (m, 4H). LCMS (ES): m/z 449,4 [M+H]+. IC50 (nM) de α\/β6 Humana = 166,60.

Petição 870190042980, de 07/05/2019, pág. 123/152

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Exemplo NQ	Estrutura e Nome	Dados analíticos e biológicos
22	o'' N^'N u o 9 h N=ç Ácido (S)-3-(2-metoxipirimidin-5il)-3-(4-(3-(5,6, 7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridi n-2-il)propil)-1 H- pirrol-2-carboxamido) propanoico	1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,60 (s, 2H), 7,38 (br d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,49 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,36 (br t, J= 6,7 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,45 3,38 (m, 2H), 2,80 (br d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,73 (br t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,65 - 2,61 (m, 2H), 2,52 (brt, J= 6,9 Hz, 2H), 1,97- 1,93 (m, 2H), 1,93 - 1,85 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 465,5 [M+H]+. IC50 (nM) de α\/β6 Humana = 14,48.

Exemplo 23

Ácido (S)-3-(4-(2-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridi n-2-il)etil)-1 /-/-pirrol-2carboxamido)-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonamido)propanoico

Exemplos 23

e

Exemplo 24

Ácido (2S)-3-(4-(2-(1,2,3,4-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)etil)-1 /-/-pirrol-2carboxamido)-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonamido)propanoico

Petição 870190042980, de 07/05/2019, pág. 124/152

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Exem^os a*

Legendas da figura: NaOH a 1M; Exemplo 23; SFC preparativa quiral. [0235] 23-1 A. Etil (S)-3-(4-(2-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il) etil)-1 H-pirrol-2-carboxamido)-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonamido) propanoato: A uma solução de uma mistura de Intermediário 25-1 e Intermediário 25-2 (0,713 g, 1,32 mmol) e Intermediário 18 (0,414 g, 1,32 mmol) em DMF (6,58 mL) foram adicionados EDC (0,505 g, 2,63 mmol), HOBT (0,403 g, 2,63 mmol) e DIPEA (0,506 mL, 2,90 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h, depois do que ela foi diluída com água. O precipitado foi coletado, lavado com água e seco sob vácuo para fornecer um sólido marrom bruto o qual foi purificado por SFC preparativo quiral (Instrumento: Berger Multigrama II Prep SFC; Coluna: Etil 2-Piridina 21 x 250 mm, 5 microns; Fase Móvel: 15% de 10 mM de NFLOAc em MeOH + 3% de H₂O/85% de CO₂; Condições de fluxo: 45 mL/min, 100 Bar, 400; Comprimento de onda do detector: 220 nm; Detalhes da injeção: 0,5 mL de ~50 mg/mL em MeOH) para produzir 23A-1 (0,135 g, 16%)

Petição 870190042980, de 07/05/2019, pág. 125/152

108/116 como um sólido amarelo. ¹H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 7,54 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,92 (s, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,58 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 6,53 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 4,03 (dd, J= 8,1,5,9 Hz, 1H), 3,91 - 3,80 (m, 2H), 3,64 (dd, J= 13,8, 5,8 Hz, 1H), 3,51 - 3,40 (m, 3H), 2,93 (d, J= 6,9 Hz, 2H), 2,89 - 2,83 (m, 2H), 2,80 (t, J= 6,3 Hz, 2H), 2,59 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 1,93 (quin, J = 5,9 Hz, 2H), 1,04 (t, J = 7,0 Hz, 3H). Tempo de retenção por HPLC (Método #2): 1,952 min.; LCMS (ES): m/z 568,5 [M+H]⁺.

[0236] 23A-2. Etil (2S)-3-(4-(2-(1,2,3,4-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2il)etil)-1 H-pirrol-2-carboxamido)-2-((2,4,6trimetilfenil)sulfonamido)propanoato: A purificação por SFC preparativo quiral detalhada para ο 23A-1 também produziu ο 23A-2 (36,6 mg, 5%) como um sólido amarelo. ¹H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 7,72 - 7,62 (m, 2H), 6,92 (s, 2H), 6,82 - 6,73 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 4,04 (dd, J = 7,8, 5,9 Hz, 1H), 3,87 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 3,70 - 3,57 (m, 2H), 3,46 (dd, J = 13,6, 8,1 Hz, 1H), 2,89 (br. s., 1H), 2,84 (dd, J = 9,5, 5,1 Hz, 1H), 2,65 (t, J =7,7 Hz, 2H), 2,59 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,09 (dd, J= 13,5, 5,2 Hz, 1H), 1,96 - 1,91 (m, 1H), 1,89 - 1,82 (m, 1H), 1,76 - 1,68 (m, 1H), 1,04 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Tempo de retenção por HPLC (Método #2): 1,972 min.; LCMS (ES): m/z 568,5 [M+H]⁺.

[0237] Exemplo 23: A uma solução de 23A-1 (50,0 mg, 0,078 mmol) em EtOH (1,41 mL) em temperatura ambiente foi adicionado 1M de NaOH aquoso (0,271 mL, 0,271 mmol) e a mistura reacional foi agitada durante 21 horas, depois do que 0 EtOH foi removido em vácuo. Após a secagem sob vácuo para remover 0 traço de EtOH, 0 resíduo foi acidificado ao pH ~2 com HCI a 1 M aquoso. A água foi removida sob vácuo e 0 resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Coluna: Luna-AXIA C18 5 um 30 x 100 mm, Tempo de Gradiente: 10 minutos, Tempo de interrupção: 15 minutos, Início % de B: 20%; Final % de B: 100% de Solvente B = 90% de MeOH - 10% de H₂O - 0,1% de NH4OAC, Solvente A = 10% de MeOH - 90% de H2O-0,1 de NH₄OAc;

Petição 870190042980, de 07/05/2019, pág. 126/152

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Volume de injeção: 2000 uL; Taxa de fluxo: 40 mL/min; Comprimento de onda: 220 nm) para produzir o Exemplo 23 (15,2 mg, 36%). ¹H RMN (500 MHz, DMSO-ok) δ 11,06 (br. s., 1H), 8,12 - 7,74 (m, 2H), 7,05 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,91 (s, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,41 (br. s., 1H), 6,29 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,47 3,12 (m, 4H), 2,67 (s, 4H), 2,60 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,53 (s, 6H), 2,20 (s, 3H), 1,75 (quin, J = 5,8 Hz, 2H). Tempo de retenção por HPLC (Método #2): 1,608 min.; LCMS (ES): m/z 540,4 [M+H]⁺. IC50 (nM) de ανβ6 Humana = 1,02; IC50 (nM) de ανβ3 Humana = 5,36; IC50 (nM) de ανβ5 Humana = 0,54; e IC50 (nM) de ανβδ Humana = 9,06.

[0238] Exemplo 24: Seguindo 0 procedimento descrito no Exemplo 23, 23-2A (30 mg, 0,050 mmol) e 1M de NaOH aquoso (0,174 mL, 0,174 mmol) em EtOH (0,904 mL) produziu 0 Exemplo 24 (7,4 mg, 26%) como uma mistura de diastereômeros. ¹H RMN (500 MHz, DMSO-ok) δ 11,08 (br. s., 1H), 7,88 (d, J = 5,2. Hz, 2H), 7,74 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,14 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 6,92 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,51 (br. s., 1H), 6,44 - 6,37 (m, 1H), 6,32 (br. s., 1H), 3,80 (br. s., 1H), 3,44 - 3,35 (m, 5H), 2,73 - 2,60 (m, 2H), 2,54 (s, 6H), 2,21 (s, 3H), 1,92 1,85 (m, 1H), 1,82 - 1,71 (m, 1H), 1,67 - 1,56 (m, 1H), 1,51 (dd, J = 13,1, 7,8 Hz, 1H). Tempo de retenção por HPLC (Método #2): 1,635 min.; LCMS (ES): m/z 540,4 [M+H]⁺. IC50 (nM) de ανβ6 Humana = 0,61; IC50 (nM) de ανβ1 Humana = 3,03; IC50 (nM) de ανβ3 Humana = 2,00; IC50 (nM) de ανβ5 Humana = 0,23; e IC50 (nM) de ανβδ Humana = 11,87.

Exemplo 25 [0239] Ácido (S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-3-(4-(2-(5,6,7,8tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)etil)-1 /-/-pirrol-2-carboxamido)propanoico, TFA

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Legendas da figura: Exemplo 25; NaOH aquoso a 1M;

[0240] 25A. 1-( terc-Butil) 2-etil (£)-4-(2-(1,8-naftiridin-2-il)vinil)-1 H pirrol-1,2-dicarboxilato: A uma solução de lnt-19B (2,50 g, 8,52 mmol) em ACN (17,2 mL) foram adicionados DMAP (0,104 g, 0,852 mmol) e BOC2O (2,42 g, 11,1 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas em seguida interrompida bruscamente com NH4CI saturado e diluída com EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com NaHCOs saturado, água e salmoura saturada. A camada orgânica foi em seguida seca sobre Na2SO4 anidroso, concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica-gel, DCM : EtOAc, 100:0 para 50:50) para produzir 25A (2,40 g, 72%) como um sólido verde claro. ¹H RMN (500 MHz, CDCh) δ 9,09 (dd, J= 4,1, 1,9 Hz, 1H), 8,18 - 8,07 (m, 2H), 7,84 (d, J= 16,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,51 (d, J= 1,7 Hz, 1H),

7,42 (dd, J= 8,1, 4,3 Hz, 1H), 7,18 - 7,06 (m, 2H), 4,35 (q, J= 7,0 Hz, 2H), 1,61 (s, 9H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Tempo de retenção por HPLC (Método #2): 1,973 min.; LCMS (ES): m/z 394,2 [M+H]⁺.

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111/116 [0241] 25B. 1 -(terc-Butil) 2-etil 4-(2-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8naftiridin-2-il)etil)-1/-/-pirrol-1,2-dicarboxilato: A uma solução de 25A (2,40 g, 6,10 mmol) em EtOH (81 ml_) foi adicionado PtO₂ (0,277 g, 1,22 mmol). A suspensão foi hidrogenada (1 atm balão de H₂) em temperatura ambiente durante 3,5 horas. Após a filtração da mistura reacional através de uma almofada de CELITE® e subsequente lavagem da massa com EtOH, o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica-gel, DCM : MeOH, 100:0 a 95:5) para produzir 25B (1,46 g, 60%) como um óleo alaranjado. ¹H RMN (500 MHz, CDCh) δ 7,09 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 6,34 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 4,78 (br. s., 1H), 4,29 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,46 - 3,37 (m, 2H), 2,81 2,74 (m, 4H), 2,70 (t, J= 6,3 Hz, 2H), 1,92 (quin, J= 6,0 Hz, 2H), 1,57 (s, 9H), 1,35 (t, J = 7 ,2 Hz, 3H). Tempo de retenção por HPLC (Método #2): 2,080 min.; LCMS (ES): m/z 400,3 [M+H]⁺.

[0242] 25C. Ácido 4-(2-(5,6,7,8-Tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)etil)1/-/-pirrol-2-carboxílico, HCI: Uma solução de NaOH (1,50 g, 37,5 mmol) em água (2,78 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução de 25B (5,00 g, 12,5 mmol) em EtOH (52,8 mL). A mistura reacional foi agitada a 80 ΐ durante 2 horas, depois do que o Et OH foi removido em vácuo. Após a secagem por ar sob vácuo para remover o traço de EtOH, o resíduo foi acidificado ao pH ~6 com HCI a 1M. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e seco por ar sob vácuo. Este material foi dissolvido em 4M de HCI em dioxano (2 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 5 minutos. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi seco por ar sob vácuo para produzir o sal de HCI de 25C (2,03 g, 53%) como um sólido alaranjado bruto. O filtrado foi concentrado sob vácuo e em seguida purificado por cromatografia de ISCO de fase reversa (50 g coluna - cartucho de HPC 18 Aq sílicagel, ciclo de 24 min) e eluído com um gradiente de 10% de ACN / H₂O

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I TFA (5% I 95% I 0,05%) para 100% de ACN I H₂O I TFA (95%, 5% I 0,05%) para produzir 25C adicional (0,679 mg, 14%) como o sal de TFA. ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 7,09 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,57 6,51 (m, 2H), 6,34 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 3,40 - 3,34 (m, 2H), 2,74 (s, 4H), 2,68 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,96 - 1,79 (m, 2H). Tempo de retenção por HPLC (Método #2): 0,930 min.; LCMS (ES): m/z 272,1 [M+H]⁺.

[0243] 25D. Etil (S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-3-(4-(2-(5,6,7,8tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)etil)-1 /-/-pirrol-2-carboxamido)propanoato, TFA: A uma solução de 25C (sal de HCI) (0,750 g, 2,44 mmol) e Intermediário 17 (0,738 g, 2,44 mmol) em DMF (4,65 mL) foram adicionados BOP (1,62 g, 3,66 mmol) e DIPEA (2,13 mL, 12,2 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, depois do que ela foi diluída com água e extraída com EtOAc (3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura saturada, secas sobre Na₂SO4 anidroso e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica-gel, DCM : MeOH, 100:0 a 90:10) para produzir 0 25D (1,1 g, 87%) como um sólido não totalmente branco. ¹H RMN (500 MHz, DMSO-ok) δ 11,16 (br. s., 1H), 7,97 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,41 7,20 (m, 5H), 7,06 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,59 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 6,35 (br. s., 1H), 6,29 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,23 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,07 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 3,60 - 3,51 (m, 2H), 3,25 (br. s., 2H), 2,69 (s, 4H), 2,62 (t, J= 6,1 Hz, 2H), 1,78 - 1,71 (m, 2H), 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3H). Tempo de retenção por HPLC (Método #2): 1,815 min.; LCMS (ES): m/z 520,3 [M+H]⁺.

[0244] Exemplo 25: NaOH aquoso a 1M (0,202 mL, 0,202 mmol) foi adicionado a uma solução de 25D (0,030 g, 0,058 mmol) em EtOH (1,05 mL) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O EtOH foi removido sob vácuo e secagem por ar sob vácuo para remover 0 traço de EtOH. O resíduo foi dissolvido em

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ACN, acidificado com HCI a 1 M aquoso e em seguida reconcentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Fenomenex Luna AXIA 5u C18 21,2 x 100 mm, gradiente de 10 min, ciclo de 15 min, 5% a 100% de Solvente B = 90% de MeOH - 10% de H₂O - 0,1% de TFA, Solvente A = 10% de MeOH - 90% de H₂O - 0,1% de TFA) para produzir o Exemplo 25 (25 mg, 71%). ¹H RMN (500 MHz, DMSOd₆) δ 12,70 (br. s., 1H), 11,25 (br. s., 1H), 7,99 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,85 (br. s., 1H), 7,58 (dd, J = 10,7, 7,7 Hz, 2H), 7,39 - 7,24 (m, 5H), 6,69 (br. s., 1H), 6,63 - 6,55 (m, 2H), 5,02 (s, 2H), 4,22 - 4,12 (m, 1H), 3,66 3,46 (m, 2H), 3,40 (br. s., 2H), 2,94 - 2,84 (m, 2H), 2,80 - 2,65 (m, 4H), 1,88 - 1,74 (m, 2H). Tempo de retenção por HPLC (Método #2): 1,423 min.; LCMS (ES): m/z 492,3 [M+H]⁺. IC50 (nM) de α\/β6 Humana = 0,34; IC50 (nM) de α\/β3 Humana = 1,50; IC50 (nM) de α\/β5 Humana = 0,16; e IC50 (nM) de α\/β8 Humana = 12,60.

Exemplo 26

Ácido (S)-2-(((ciclopentilóxi)carbonil)amino)-3-(4-(2-(5,6,7,8-tetra-hidro1,8-naftiridi n-2-il)etil)-1 /-/-pirrol-2-carboxamido)propanoico

-í)

2) NsCTK

Água [0245] 26A. Etil (S)-2-amino-3-(4-(2-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8naftiridin-2-il)etil)-1/-/-pirrol-2-carboxamido)propanoato, 3-TFA: A uma solução de Exemplo 25 (60,6 mg, 0,117 mmol) em EtOH (3,53 mL)

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114/116 foram adicionados TFA (0,468 mmol, 36 uL) e Pd/C (12,4 mg, 0,012 mmol). A suspensão foi hidrogenada (1 atm, balão de H₂) em temperatura ambiente durante 8 horas. Após a filtração da mistura reacional através de uma almofada de CELITE® e subsequente lavagem da massa com EtOH, o filtrado foi concentrado e seco sob vácuo para produzir ο 26A (59,4 mg, 72%) como um óleo amarelo. ¹H RMN (500 MHz, CD₃OD) δ 10,87 (br. s., 1H), 7,54 (d, J = 7,4 Hz, 1H),

6,78 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,55 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 4,38 - 4,26 (m, 2H),

4,22 (dd, J= 5,9, 4,3 Hz, 1H), 3,91 - 3,85 (m, 1H), 3,81 - 3,75 (m, 1H),

3,54 - 3,43 (m, 2H), 2,94 (d, J= 7,7 Hz, 2H), 2,90 - 2,83 (m, 2H), 2,80 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 2,05 - 1,90 (m, 2H), 1,30 (t, J= 7,2 Hz, 3H). Tempo de retenção por HPLC (Método #2): 0,775 min.; LCMS (ES): m/z 386,3 [M+H]⁺.

[0246] Exemplo 26. A uma mistura de 26A (15 mg, 0,039 mmol) e NaHCOs (8,17 mg, 0,097 mmol) em THF (1,37 mL) e H₂O (0,683 mL) foi adicionado carbonocloridato de ciclopentila (6,94 mg, 0,047 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 21 horas. O solvente foi removido sob vácuo e 0 resíduo foi dissolvido em EtOH (1,37 mL) e NaOH aquoso a 1M (0,136 mL, 0,136 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, ponto no qual, 0 solvente foi removido sob vácuo e 0 resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 pm; Fase Móvel A: 5 : 95 de acetonitrila : água com acetato de amônio a 10 mM; Fase Móvel B: 95 : 5 de acetonitrila: água com acetato de amônio a 10 mM; Gradiente: 13 a 43% de B durante 25 minutos, em seguida uma retenção de 4 minutos a 43% de B; Fluxo: 20 mL/min.) para produzir 0 Exemplo 26 (5 mg, 26%). ¹H RMN (500 MHz, DMSO-d₆) δ 11,14 (br. s., 1H), 7,95 (br. s., 1H), 7,21 (br. s., 1H), 7,02 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,34 - 6,22 (m, 2H), 4,94 (dt, J = 5,9, 3,0 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 5,8

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Hz, 1H), 4,03 (br. s., 1H), 3,56 - 3,44 (m, 2H), 3,24 (br. s., 2H), 2,74 2,63 (m, 4H), 2,61 (t, J= 6,3 Hz, 2H), 1,79 - 1,73 (m, 3H), 1,66 - 1,49 (m, 6H). LCMS (ES): m/z 470,3 [M+H]⁺. IC50 (nM) de α\/β6 Humana = 0,28; IC50 (nM) de α\/β3 Humana = 1,67; IC50 (nM) de α\/β5 Humana = 0,09; e IC50 (nM) de α\/β8 Humana = 8,78.

Avaliação biológica [0247] Todos os ensaios de ligação empregaram 0 HTRF (fluorescência resolvida pelo tempo homogênea) tecnologia de Cisbio International, portanto todos os ensaios são descritos como ensaios de ligação de HTRF. Os resultados do ensaio para os Exemplos são listados acima juntamente com os dados de caracterização. Os ensaios de ligação de HTRF são estabelecidos para as seguintes integrinas: Humano ανβ6, Humano ανβ1, Humano ανβ3, Humano ανβ5, e Humano ανβδ. Todos os ensaios empregaram 0 seguinte tampão de ensaio: 20 mM de Tris, pH 7,4, 1 mM de MgCk, 1 mM de MnCL, 0,01% de Tween 20, e 0,01% de BSA. Alternativamente, um ensaio com base em SPA foi utilizado para a avaliação da ligação do receptor.

[0248] O seguinte descreve os componentes e um procedimento representativo para 0 ensaio de ligação de Humano α\/β6 HTRF: Integrina Recombinante Humana α\/β6 (R & D systems, 3817-AV) foi biotinilada. A integrina biotinilada Humana α\/β6 foi adicionado ao vaso de ensaio em uma concentração final de 1,25 nM. A fibronectina conjugada por FITC (Citoesqueleto, FNR02) foi em seguida adicionada na concentração final de 5 nM. A mistura foi centrifugada a 600 rpm durante três minutos utilizando-se a centrífuga Thermo Fisher Heraeus Multifuge X3 e em seguida incubada em RT durante uma hora. Térbio Estreptavidina (Cisbio international 610STLB) foi em seguida adicionado na concentração final de 0,625 nM. A mistura resultante foi centrifugada a 600 rpm durante três minutos utilizando-se a centrífuga

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Thermo Fisher Heraeus Multifuge X3 e em seguida incubada em temperatura ambiente durante a noite no escuro antes da leitura dos sinais de HTRF.

[0249] O ensaio com base em SPA foi realizado de acordo com o protocolo e procedimentos similares àqueles descritos na seguinte referência com as modificações apropriadas aos agentes e ligantes os quais são facilmente entendidos por alguém versado na técnica: Pachter JA, Zhang R, Mayer-Ezell R., “Scintillation proximity assay to measure binding of soluble fibronectin to antibody-captured ανβ1 integrin” Anal Biochem. 1^Q de setembro de 1995; 230(1):101-7.

[0250] Outras características da invenção devem tornar-se evidente no curso das descrições acima das modalidades exemplares que são fornecidas para ilustração da invenção e não são pretendidas ser limitantes destas. A presente invenção pode ser incorporada em outras formas específicas sem afastar-se do espírito ou atributos essenciais desta. Esta invenção abrange todas as combinações de aspectos preferidos da invenção estabelecidos aqui. É entendido que qualquer e todas as modalidades da presente invenção podem ser tomadas em conjunto com qualquer outra modalidade ou modalidades para descrever modalidades adicionais. É também entendido que cada elemento individual das modalidades é sua própria modalidade independente. Além disso, qualquer elemento de uma modalidade é pretendido ser combinado com qualquer e todos os outros elementos de qualquer modalidade para descrever uma modalidade adicional.

Claims (17)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a

Fórmula (I):

R^b

em que:

A é uma ligação covalente, O, S, NH, -O-(C₁.₃ alquileno)-, S-(C₁.₃ alquileno)-, ou -NH-(C₁.₃ alquileno)-, em que o C₁.₃ alquileno é cada independentemente substituído com 0, 1, ou 2 R^7a;

X é ausente ou um C1-5 alquileno linear substituído com 0, 1,2, ou 3 R^7b;

Yé C(O) ou C(R^6aR^6b);

L¹ e L² são cada qual independentemente C1.4 alquileno;

n é um número inteiro de 1 ou 2;

r é um número inteiro de 0, 1,2, ou 3;

R¹ é uma porção mimética de Arginina selecionada do grupo que consiste em

O

ψ N ψ N

OR^f OCOR^g

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um dos asteriscos em cada uma das porções miméticas de arginina é um ponto de ligação a X e os outros dois asteriscos são hidrogênio

R² é hidrogênio ou C-| _θ alquila;

R³ é hidrogênio, C-|_6 alquila, carbociclila de 3 a 10 membros, carbociclilalquila, arila de 6 a 10 membros, arilalquila, heterociclila de 3 a 14 membros, heterociclilalquila, heteroarila de 5 a 14 membros, heteroarilalquila, em que a alquila, carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila, sozinhos ou como parte de outro grupo, são cada qual independentemente substituído com 0, 1,2, ou 3 R⁸;

R^3a é hidrogênio; ou alternativamente, R^3a e R³, juntamente com o átomo ou átomos aos quais eles são ligados, formam um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3 a 6 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de halo, ciano, hidroxila, amino, oxo, C-|_6 alquila, haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcóxi, haloalcóxi, amido, carbamato, e sulfonamida;

R⁴ é hidrogênio, C-|_iq alquila, carbociclila de 3 a 10 membros, carbociclilalquila, heterociclilas de 3 a 10 membros, heterociclilalquila, arila de 6 a 10 membros, arilalquila, heteroarila de 5 a 14 membros, heteroarilalquila, NR^aR^b, OR^a, S(O)_nR¹⁰, C(O)NR^aR^b,

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NHC(O)OR^a, NHC(O)NR^aR^b, NHC(O)R¹⁰, OC(O)NR^aR^b, OC(O)R¹⁰, NHS(O)nNR^aR^b, ou NHS(O)nR¹⁰; em que a alquila, carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila, sozinhos ou como parte de outro grupo, são cada qual independentemente substituído com 0, 1,2, ou 3 R⁹;

R⁵ é hidrogênio, R^5a, ou uma porção estrutural selecionada de

R^5a e R^5b são cada qual independentemente Ci_q alquila, fenila, benzila, ou heterociclila de 5 a 7 membros; em que a alquila, fenila, e heterociclila são cada qual independentemente substituída com 0 a 3 R^5d;

R^5c é C-|_6 alquila ou carbociclila de 5 a 7 membros; em que a alquila, fenila, e heterociclila são cada qual independentemente substituída com 0 a 3 R^5d;

R^5d, em cada ocorrência, é independentemente halo, OH, alcóxi, oxo, ou alquila; ou alternativamente, dois adjacentes R^5d, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam uma porção carbociclila;

R^6a e R^6b são cada qual independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila;

R^7a e R^7b são cada qual independentemente halo, ciano, hidroxila, amino, Ci_q alquila, haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcóxi, haloalcóxi, amido, carbamato, ou sulfonamida;

R⁸ é cada qual independentemente halo, ciano, OH, NR^aR^b, C-|_6 alquila, alcóxi, alquilamino, haloalquila, haloalcóxi, haloaminoalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alquilsulfonila, sulfonamida, carbociclila de 3 a 6 membros, heterociclila de 3 a 6 membros, arila de 6 a 10 membros, ou heteroarila de 5 a 10 membros;

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4/8 ou alternativamente, dois R⁸ em posições adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam uma carbociclila ou heterociclila; em que a arila e heteroarila são cada qual independentemente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de halo, ciano, hidroxila, amino, C-|_ 6 alquila, haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcóxi, haloalcóxi, amido, carbamato, e sulfonamida; e a carbociclila e heterociclila são cada qual independentemente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de halo, ciano, hidroxila, amino, oxo, C-|_6 alquila, haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcóxi, haloalcóxi, amido, carbamato, e sulfonamida;

R⁹ em cada ocorrência é independentemente halo, ciano, OH, NR^aR^b, C-|_6 alquila, alcóxi, alquilamino, haloalquila, haloalcóxi, haloaminoalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alquilsulfonila, sulfonamida, carbociclila de 3 a 6 membros, heterociclila de 3 a 6 membros, arila de 6 a 10 membros, ou heteroarila de 5 a 10 membros; ou alternativamente, dois R⁹ em posições adjacentes, juntamente com os átomos aos quais eles são ligados, formam uma carbociclila ou heterociclila; em que a arila e heteroarila são cada qual independentemente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de halo, ciano, hidroxila, amino, C-|_ 6 alquila, haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcóxi, haloalcóxi, amido, carbamato, e sulfonamida; e a carbociclila e heterociclila são cada qual independentemente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de halo, ciano, hidroxila, amino, oxo, C-|_6 alquila, haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcóxi, haloalcóxi, amido, carbamato, e sulfonamida;

R¹⁰ é C-|_6 alquila, carbociclila de 3 a 10 membros, heterociclilas de 3 a 10 membros, arila de 6 a 10 membros, ou

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5/8 heteroarila de 5 a 10 membros; em que a alquila, carbociclila, heterociclila são cada qual independentemente substituída com 0,1,2, ou 3 R¹¹;

R¹¹ é halo, ciano, hidroxila, amino, amino, amido, carbamato, sulfonamida, C-|_6 alquila, alcóxi, carbociclila de 3 a 10 membros, heterociclilas de 3 a 10 membros, arila de 6 a 10 membros, ou heteroarila de 5 a 10 membros; em que o arila, alquila, cicloalquila, heteroarila, e ciclo-heteroalquila são cada qual independentemente substituída com 0, 1,2, ou 3 R¹²;

R¹² e R¹³, em cada ocorrência, são independentemente halo, ciano, OH, amino, C-|_6 alquila, alcóxi, alquilamino, haloalquila, haloalcóxi, haloaminoalquila, carbociclila de 3 a 6 membros, ou heterociclila de 3 a 6 membros, arila de 6 a 10 membros, ou heteroarila de 5 a 10 membros; em que a arila e heteroarila são cada qual independentemente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de halo, ciano, hidroxila, amino, C-|. 6 alquila, haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcóxi, haloalcóxi, amido, carbamato, e sulfonamida; e a carbociclila e heterociclila são cada qual independentemente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de halo, ciano, hidroxila, amino, oxo, C-|_6 alquila, haloalquila, hidroxialquila, aminoalquila, alcóxi, haloalcóxi, amido, carbamato, e sulfonamida;

R^a, R^b, e R^c, em cada ocorrência, são independentemente hidrogênio, C-|_iq alquila, carbociclila de 3 a 10 membros, ou heterociclila de 3 a 10 membros; em que a alquila, carbociclila, heterociclila são cada qual independentemente substituída com 0,1,2, ou 3 R¹³;

R® é OH, amino, amido, carbamato, sulfonamida, alquila, halo, haloalquila, ou C₃.₆ cicloalquila;

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6/8

R^f é H, CH₃, CH₂CH₃, C(O)OCH₂CH₃; e

R^g é CH₃, CH₂CH₃, CH₂CCI₃, fenila, 4-fluorofenila, 4metoxifenila, benzila,

ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y é C(O).

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é C₂-4 alquileno linear.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R¹ é selecionado de uma fórmula estrutural selecionada do grupo que consiste em

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R⁴ é hidrogênio e R³ é carbociclila de 3 a 10 membros, arila de 6 a 10 membros, heterociclila de 3 a 14 membros, heteroarila de 5 a 14 membros, em que as carbociclila, heterociclila, arila, e heteroarila são cada qual independentemente substituído com 0, 1,2, ou 3 R^{5 * * 8}.

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6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R³ é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R³ é hidrogênio e R⁴ é NR^aR^b, OR^a, S(O)_nR^{9 10}, C(O)NR^aR^b, NHC(O)OR^a, NHC(O)NR^aR^b, NHC(O)R¹⁰, OC(O)NR^aR^b, OC(O)R¹⁰, NHS(O)nNR^aR^b, ou NHS(O)nR¹⁰.

8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R⁴ é selecionado de hidrogênio e das seguintes porções estruturais:

9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R⁵ é H ou R^5a; e R^5a é metila, etila, isopropila, n-butila, isopentila, ou uma porção estrutural selecionada de

10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R² é H; e R⁵ é H.

11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo

Petição 870190042980, de 07/05/2019, pág. 151/152

8/8 farmaceuticamente aceitável.

12. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento e/ou kit e/ou composição farmacêutica para tratar fibrose patológica, rejeição a transplante, câncer, osteoporose, ou distúrbios inflamatórios.

13. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a fibrose patológica é fibrose pulmonar, hepática, renal, cardíaca, dérmica, ocular, ou pancreática.

14. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a fibrose patológica é fibrose pulmonar idiopática (IPF), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), doença renal crônica, doença renal diabética, ou esclerose sistêmica.

15. Uso,de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o câncer é da bexiga, sangue, osso, cérebro, mama, sistema nervoso central, colo do útero, cólon, endométrio, esôfago, vesícula biliar, genitália, trato genitourinário, cabeça, rim, laringe, fígado, pulmão, tecido muscular, pescoço, mucosa oral ou nasal, ovário, pâncreas, próstata, pele, baço, intestino delgado, intestino grosso, estômago, testículo, ou tireoide.

16. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende (a) um primeiro recipiente;

(b) uma composição farmacêutica; e, (c) um folheto informativo.

17. Invenção, caracterizada por quaisquer de suas concretizações ou categorias de reivindicação englobadas pela matéria inicialmente revelada no pedido de patente ou em seus exemplos aqui apresentados.