JP2020500182A - アルファｖインテグリン阻害剤としてのピロールアミド - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）：の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、ここでその可変基はすべて本明細書にて定義されるとおりである。これらの化合物はαＶ含有のインテグリンの阻害剤である。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物に、ならびに該化合物および医薬組成物を用いることによる、病理的線維症、移植片拒絶反応、がん、骨粗しょう症、および炎症性障害などの、αＶ含有のインテグリンの調節異常と関連付けられる疾患、障害、または症状を治療する方法にも関する。

Description

（関連出願の相互参照）
本願は、２０１６年１１月８日付け出願の米国仮特許出願番号６２／４１８,８３３（出典明示により本明細書の一部とする）の優先権を主張する。
（発明の分野）
本発明は、αｖインテグリン阻害剤として有用な置換ピロールアミドに、かかる化合物を含む医薬組成物に、およびそれらの療法における、特にαｖインテグリン阻害剤がヒトにて示唆される疾患、障害および症状の治療または予防における使用に関する。
インテグリンは、多種多様な細胞外マトリックスタンパク質との細胞接着、細胞−細胞相互作用、細胞移動、増殖、生存、および組織の完全性の維持に関与する、α／βヘテロダイマー膜貫通タンパク質の大きなファミリーに属する（Barczykら、Cell and Tissue Research 2010, 339, 269; Srichai, M. B.; Zent, R. in Cell-Extracellular Matrix Interactions in Cancer, 2010）。哺乳動物においては、１８種のアルファおよび８種のベータのサブユニットを種々組み合わせることで公知な２４種のα／βインテグリンヘテロダイマーがある。形質転換成長因子−β（ＴＧＦ−β）は、線維化、細胞成長、および自己免疫疾患の根底にある、多くの病理学的プロセスを動作させるにおいて中心的役割を果たす。αｖβ１、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、およびαｖβ８を含む、アルファＶ（αｖ）インテグリンは、潜伏状態のＴＧＦ−βをその活性な形態に変換することに繋げる臨界的経路に関与する（Henderson, N. C.; Sheppard, D.、Biochim, Biophys. Acta 2013, 1832, 891）。このように、かかるαｖインテグリン介在の潜伏状態のＴＧＦ−βの活性化を拮抗することは、ＴＧＦ−β作動の病的状態に介入するのに実行可能な治療的アプローチを提供する（Sheppard, D.、Eur. Resp. Rev. 2008, 17, 157; Goodman, S. L.; Picard, M.、Trends Pharmacol. Sciences 2012, 33(7), 405; Hinz, B. Nature Medicine 2013, 19(12), 1567; Pozzi, A.; Zent, R.、J. Am. Soc. Nephrol. 2013, 24(7), 1034）。５種類のαｖインテグリンはすべて、フィブロネクチン、ビトロネクチン、および潜在関連ペプチド（ＬＡＰ）などのその天然リガンドに存するアルギニン−グリシン−アスパラギン酸（ＲＧＤ）モチーフを認識する、インテグリンの小さなサブセット（２４種のうちの８種）に属する。
αｖインテグリンサブタイプの発現は有意に変化する。例えば、αｖβ６は健康な組織では表皮細胞にて極めて低いレベルで発現されるが、炎症および創傷治癒の間に有意にアップレギュレートする。αｖβ３およびαｖβ５は、破骨細胞、内皮細胞、平滑筋、および充実性腫瘍細胞上、ならびに周皮細胞および有足細胞上で発現されるのに対して、αｖβ１は活性化線維芽細胞および中隔細胞上で発現される。
満たされない大きな医学的要求を示す線維性症状が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、肝臓および腎臓線維症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、ならびに全身性硬化症である。非インテグリン介在の機構によって作用する、２種類の薬物、ピルフェニドンおよびニンテダニブが、最近、ＩＰＦの治療用に承認された。本発明は、これらのインテグリンが介在する、線維症およびがんなどの病理学的状態の治療において、１または複数のαｖインテグリンの作用を阻害または拮抗する化合物に関する。
多数の選択的または非選択的な小分子のペプチド性の抗体をベースとするαｖインテグリンの阻害剤が文献にて報告されている（Kapp, T. G.ら、Expert Opin. Ther. Patents 2013, 23(10), 1273；O’Day, S.ら、Brit. J. Cancer 2011, 105(3), 346；Pickarski, M.ら、Oncol. Rep. 2015, 33, 2737；Wirth, M.ら、Eur. Urol. 2014, 897；Henderson, N. C.らNature Medicine 2012, 19(12), 1617；Horan, G. S.ら、Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2008, 177, 56；Puthawala, K.ら、Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2008, 177, 82；Reed, N. I.ら、Sci. Transl. Med. 2015, 7(288), 288ra79；Anderson, N. A.ら、WO 2014/154725 A1、WO 2016/046225 A1、WO 2016/046226 A1、WO 2016/046230 A1、WO 2016/046241 A1）。
１の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにαｖインテグリン阻害剤として有用である、その立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、および溶媒和物を含む、それらの亜属および種類を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明はまた、医薬的に許容される担体、および少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明の化合物は、単独で、または１または複数のさらなる治療剤と組み合わせるかのいずれかで、療法にて使用されてもよい。
本発明の化合物は、αｖ含有のインテグリンの調節異常と関連付けられる疾患、障害、または症状の治療を必要とする患者にて、治療的に効果的な量の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物をその患者に投与することによって、その治療において使用されてもよい。該疾患、障害、または症状は、病理的線維症と関連付けられてもよい。本発明の化合物は、単独で、１または複数の本発明の化合物と組み合わせて、または１または複数の、例えば、１ないし２の別の治療剤と組み合わせて、使用されてもよい。
本発明の化合物は、患者でのαｖ含有のインテグリンの調節異常と関連付けられる疾患、障害、または症状の治療用の医薬の製造のために使用されてもよい。
本発明の他の特徴および利点は、下記の詳細な記載および特許請求の範囲から明らかであろう。
本発明は、式Ｉに係る、そのすべての立体異性体、溶媒和物、プロドラッグ、および医薬的に許容される塩および溶媒和物の形態を含む、化合物を提供する。本願はまた、式Ｉに係る少なくとも１つの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含有し、所望により少なくとも１つのさらなる治療剤を含有してもよい、医薬組成物を提供する。さらには、本願は、例えば、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、肝臓および腎臓線維症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、心臓線維症、および全身性硬化症などのαｖインテグリン調節の疾患または障害に罹患している患者を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に治療的に効果的な量の本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与し、所望により少なくとも１つのさらなる治療剤を組み合わせて投与してもよい、方法を提供する。
Ｉ． 本発明の化合物
１の実施態様において、本発明は、とりわけ、式（Ｉ）：
［式中：
Ａは、共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、−Ｏ−（Ｃ１−３アルキレン）−、−Ｓ−（Ｃ１−３アルキレン）−、または−ＮＨ−（Ｃ１−３アルキレン）−であり、ここで該Ｃ１−３アルキレンは、各々独立して、０、１、または２個のＲ７ａで置換され；
Ｘは、不在であるか、または０、１、２、または３個のＲ７ｂで置換されたＣ１−５の直鎖アルキレンであり；
ＹはＣ（Ｏ）またはＣ（Ｒ６ａＲ６ｂ）であり；
Ｒ１は
からなる群より選択されるアルギニン模倣部分であり；
各アルギニン模倣部分にある星印の１つはＸとの結合点であって、他の２つの星印は水素であり；
Ｒｅは、ＯＨ、アミノ、アミド、カルバメート、スルホンアミド、Ｃ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒｆは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒｇは、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＣｌ３、フェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、
であり；
ｒは０、１、２、または３の整数であり；
Ｒ２は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、３〜１０員のカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、５〜１４員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ８で置換され；
Ｒ３ａは、水素であるか；あるいはまた、Ｒ３ａおよびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で所望により置換されてもよい３〜６員の炭素環式またはヘテロ環式環を形成し；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−１０アルキル、３〜１０員のカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、３〜１０員のヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、５〜１４員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ＮＲａＲｂ、ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＨＳ（Ｏ）ｎＮＲａＲｂ、またはＮＨＳ（Ｏ）ｎＲ１０であり；ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ９で置換され；
ｎは１または２の整数であり；
Ｒ５は、水素、Ｒ５ａ、または
より選択される構造的部分であり；
Ｌ１およびＬ２は、各々独立して、Ｃ１−４アルキレンであり；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、または５〜７員のヘテロシクリルであり；ここで該アルキル、フェニル、およびヘテロシクリルは、各々独立して、０〜３個のＲ５ｄで置換され；
Ｒ５ｃは、Ｃ１−６アルキルまたは５〜７員のカルボシクリルであり；ここで該アルキル、フェニル、およびヘテロシクリルは、各々独立して、０〜３個のＲ５ｄで置換され；
Ｒ５ｄは、各場合で、独立して、ハロ、ＯＨ、アルコキシ、オキソ、またはアルキルであるか；あるいはまた、隣接する２個のＲ５ｄが、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリル部分を形成し；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、またはスルホンアミドであり；
Ｒ８は、各々独立して、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルスルホニル（例、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’）、スルホンアミド（例、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”）、３〜６員のカルボシクリル、３〜６員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール、または５〜１０員のヘテロアリールであるか；あるいはまた、隣接する位置にある２個のＲ８が、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し；ここで該アリールおよびヘテロアリールは、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換され；該カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換され；
Ｒ９は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルスルホニル（例、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’）、スルホンアミド（例、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”）、３〜６員のカルボシクリル、３〜６員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール、または５〜１０員のヘテロアリールであるか；あるいはまた、隣接する位置にある２個のＲ９が、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し；ここで該アリールおよびヘテロアリールは、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換され；該カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換され；
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル、３〜１０員のカルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり；ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルは、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ１１で置換され；
Ｒ１１は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アミノ、アミド、カルバメート、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、アルコキシ、３〜１０員のカルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり；ここで該アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびシクロヘテロアルキルは、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ１２で置換され；
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、各場合で、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、３〜１０員のカルボシクリル、または３〜１０員のヘテロシクリルであり；ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルは、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ１３で置換され；および
Ｒ１２およびＲ１３は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ＯＨ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアミノアルキル、３〜６員のカルボシクリル、または３〜６員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり；ここで該アリールおよびヘテロアリールは、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換され；該カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ｃ（Ｒ６ａＲ６ｂ）はＣＨＲ６ｂであるのに対して、もう一つ別の実施態様では、Ｃ（Ｒ６ａＲ６ｂ）はＣＨ２である。
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ｒｃは水素またはＣ１−６アルキルである。
式（Ｉ）の１の実施態様において、ＹはＣ（Ｏ）である。
式（Ｉ）の１の実施態様において、ＸはＣ２−４の直鎖アルキレンである。
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ｒ１は
からなる群より選択される構造式から選ばれる。
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の両方が水素であることはない。
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ｒ４は水素であり；Ｒ３は、３〜１０員のカルボシクリル、６〜１０員のアリール、３〜１４員のヘテロシクリル、５〜１４員のヘテロアリールであり、ここで該カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ８で置換される。
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ｒ３は水素であり；Ｒ４は、ＮＲａＲｂ、ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＨＳ（Ｏ）ｎＮＲａＲｂ、またはＮＨＳ（Ｏ）ｎＲ１０である。
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ｒ３は、水素、
からなる群より選択される。
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ｒ３は、水素、
からなる群より選択される。
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ｒ４は、水素および次の構造的部分
より選択される。
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ｒ５はＨまたはＲ５ａであり；Ｒ５ａは、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソペンチル、または
より選択される構造的部分である。
式（Ｉ）の１の実施態様において、Ｒ２はＨであり；Ｒ５はＨである。
式（Ｉ）のいずれか１つの実施態様において、化合物は、本明細書に記載されるようないずれか１つの実施例より選択されるもの、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
ＩＩ． 医薬組成物、治療的有用性、および組み合わせ
もう一つ別の実施態様において、本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体、および少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体、および治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物の製造方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物を製造するための中間体を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、１または複数のさらなる治療剤をさらに含む、上記した医薬組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、αｖインテグリンの調節異常と関連付けられる疾患、障害、または症状の治療を必要とする患者にて、治療的に効果的な量の本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を該患者に投与することを含む、その治療方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、疾患、障害、または症状の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の本発明の少なくとも１つの化合物を、単独で、あるいは所望により本発明のもう一つ別の化合物と、および／または少なくとも１つの別の型の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、患者においてインテグリン受容体を拮抗する作用を誘発する方法であって、治療的に効果的な量の本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を該患者に投与することを含む、方法を提供する。１の実施態様において、インテグリン受容体を拮抗する作用は、Ｖβ６、αＶβ１、αＶβ３、αＶβ５、およびαＶβ８のいずれか、またはαＶβ６、αＶβ１、αＶβ３、αＶβ５、αＶβ８の１または複数の組み合わせに対する拮抗作用である。例えば、インテグリン受容体を拮抗する作用は、αＶβ６、αＶβ１、αＶβ３、αＶβ５、およびαＶβ８を拮抗する作用とすることができる。
いくつかの実施態様において、疾患、障害、または症状は、肺、肝臓、腎臓、心臓、皮膚、眼、および膵臓の線維症を含む、線維症と関連付けられる。
別の実施態様において、疾患、障害、または症状は、がんなどの細胞増殖性障害と関連付けられる。いくつかの実施態様において、がんは充実性腫瘍成長または新生物を包含する。別の実施態様において、がんは主要転移を包含する。いくつかの実施態様において、がんは、膀胱、血液、骨、脳、乳房、中枢神経系、子宮頸部、結腸、子宮内膜、食道、胆嚢、生殖器、泌尿生殖器系、頭部、腎臓、咽頭、肝臓、肺、筋肉組織、頸部、口腔または鼻腔粘膜、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、脾臓、小腸、大腸、胃、精巣、または甲状腺のがんである。別の実施態様において、がんは、癌腫、肉腫、リンパ腫、白血病、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫または精腫である。
本発明に従って防止、調整または治療され得る、αｖインテグリンの活性と関連付けられる疾患、障害、または症状の例として、限定されるものではないが、移植片拒絶反応、線維性障害（例えば、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、間質性肺疾患、肝線維症、腎臓線維症、皮膚繊維症、全身性硬化症）、炎症性障害（例えば、急性肝炎、慢性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、乾癬、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、骨粗しょう症、ならびに細胞増殖性障害（例えば、がん、ミエローマ、線維腫、肝がん、白血病、カポジ肉腫、充実性腫瘍）が挙げられる。
本発明の化合物によって防止または治療されるのに適する、線維性障害、炎症性障害、ならびに細胞増殖性障害は、限定されないが、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、間質性肺疾患、非特異的間質性肺炎（ＮＳＩＰ）、一般的間質性肺炎（ＵＩＰ）、放射線誘発性線維症、家族性肺線維症、気道線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、糖尿病性ネフロパシー、焦点部分糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、薬物または移植により誘発されるネフロパシー、自己免疫性ネフロパシー、ループス腎炎、肝線維症、腎線維症、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、糖尿病性腎疾患（ＤＫＤ）、皮膚線維症、ケロイド、全身性硬化症、強皮症、ウイルス誘発性線維症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコールまたは非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬変、原発性硬化性胆管炎、薬物誘発性肝炎、胆汁性肝硬変、門型高血圧、再発障害、肝機能低下、肝血流障害、腎症、肺炎、乾癬、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、異常膵分泌、良性前立腺過形成、神経障害性膀胱疾患、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症、心不全、心臓線維症、血管線維症、血管周囲線維症、口蹄疫、がん、骨髄腫、線維腫、肝がん、白血病、慢性リンパ性白血病、カポジ肉腫、充実性腫瘍、脳梗塞、脳出血、神経因性疼痛、末梢神経障害、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、緑内障、眼繊維症、角膜瘢痕化、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、瘢痕性類天疱瘡、緑内障濾過手術瘢痕化、クローン病または全身性エリトマトーデス；異常な創傷治癒から生じるケロイド形成；臓器移植後に発生する繊維症、骨髄線維症、および線維腫を包含する。１の実施態様において、本発明は線維性障害、炎症性障害、または細胞増殖性障害の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で投与するか、あるいは所望により、本発明のもう一つ別の化合物と、および／または少なくとも１つの他の型の治療剤と組み合わせて投与してもよいことを含む、方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、療法にて用いるための本発明の化合物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、その線維性障害、炎症性障害、または細胞増殖性障害の治療用の療法にて用いるための本発明の化合物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明はまた、その線維性障害、炎症性障害、または細胞増殖性障害の治療用の医薬の製造での本発明の化合物の使用を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、線維性障害、炎症性障害、または細胞増殖性障害の治療のための方法であって、その必要とする患者に、治療的に効果的な量の第１および第２の治療剤を投与することを含み、ここで該第１の薬剤が本発明の化合物である、方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、療法において同時に、別々に、または連続して用いるための本発明の化合物と、さらなる治療剤との組み合わせ製剤を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、線維性障害、炎症性障害、または細胞増殖性障害の治療において、同時に、別々に、または連続して用いるための本発明の化合物と、さらなる治療剤との組み合わせ製剤を提供する。
本発明の化合物は、１または複数の抗線維性および／または抗炎症性治療剤などのさらなる治療剤と組み合わせて利用されてもよい。
１の実施態様において、組み合わせ医薬組成物、あるいは組み合わせ方法または組み合わせ使用において使用されるさらなる治療剤は、１または複数の、好ましくは１ないし３個の以下の治療剤：ＴＧＦβ合成の阻害剤（例えば、ピルフェニドン）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）の阻害剤、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）および線維芽細胞成長員（ＦＧＦ）受容体キナーゼ（例えば、ニンテダニブ）、ヒト化抗−αｖβ６モノクローナル抗体（例えば、３Ｇ９）、ヒト組換えペントラキシン−２、組換えヒト血清アミロイドＰ、ＴＧＦβ−１、−２および−３に対する組換えヒト抗体、エンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、マシテンタン）、インターフェロンガンマ、ｃ−Ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤（例えば、４−［［９−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル］−８−［（２,４,６−トリフルオロフェニル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル］アミノ］−トランス−シクロヘキサノール）、３−ペンチルベンゼン酢酸（ＰＢＩ−４０５０）、マンガン（ＩＩＩ）含有の四置換ポルフィリン誘導体、エオタキシン−２を標的とするモノクローナル抗体、インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）抗体（例えば、レブリキズマブ、トラロキヌマブ）、インターロイキン４（ＩＬ−４）およびインターロイキン１３（ＩＬ−１３）を標的とする二重特異性抗体、ＮＫ１タキキニン受容体アゴニスト（例えば、Ｓａｒ９、Ｍｅｔ（Ｏ２）１１−サブスタンスＰ）、シントレデキン・ベスドトックス（Cintredekin Besudotox）、ヒト組換えＤＮＡ由来の、結合性成長因子に対するＩｇＧ１カッパモノクローナル抗体、およびＣＣ−ケモカインリガンド２について十分に選択的なヒトＩｇＧ１カッパ抗体（例えば、カルルマブ、ＣＣＸ１４０）、抗酸化剤（例えば、Ｎ−アセチルシステイン）、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害剤（例えば、シルデナフィル）、ムスカリン性アンタゴニストなどの閉塞性気道疾患の治療剤（例えば、チオトロピウム、イパトロピウムブロミド）、アドレナリン作動性β２アゴニスト（例えば、サルブタモール、サルメテロール）、コルチコステロイド（例えば、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルチカゾン）、免疫抑制剤（例えば、タクロリムス、ラパマイシン、ピメクロリムス）、および特発性肺線維症（ＩＰＦ）、肝臓および腎臓線維症、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＬＦＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、心臓線維症、および全身性硬化症などの線維性症状の治療に有用な治療剤から選択される。かかる線維性症状の治療に有用な治療剤は、限定されるものではないが、ＦＸＲアゴニスト（例えば、ＯＣＡ、ＧＳ−９６７４およびＬＪＮ４５２）、ＬＯＸＬ２阻害剤（例えば、シムツズマブ）、ＬＰＡ１アンタゴニスト（例えば、ＳＡＲ１００８４２）、ＰＰＡＲ調整剤（例えば、エラビブリノール、ピオグリラゾンおよびサログリタザール、ＩＶＡ３３７）、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１阻害剤（例えば、ＰＸＳ−４７２８ＡおよびＳＺＥ５３０２）、ＡＳＫ−１阻害剤（例えば、ＧＳ−４９９７）、ＡＣＣ阻害剤（例えば、ＣＰ−６４０１８６およびＮＤＩ−０１０９７６）、ＦＧＦ２１アゴニスト（例えば、ＬＹ２４０５３１９およびＢＭＳ−９８６０３６）、カスパーゼ阻害剤（例えば、エムリカザン）、ＮＯＸ４阻害剤（例えば、ＧＫＴ１３７８３１）、ＭＧＡＴ２阻害剤（例えば、ＢＭＳ−９６３２７２）、および胆汁酸／脂肪酸コンジュゲート（例えば、アラムコール）を包含する。本発明の種々の実施態様のαｖ阻害剤も、ＣＣＲ２／５阻害剤（例えば、セニクリビロク）、ガレクチン−３阻害剤（例えば、ＴＤ−１３９、ＧＲ−ＭＤ−０２）、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（例えば、チペルカスト、モンテルカスト）、ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、レモグリフロジン）、ＧＬＰ−１アゴニスト（例えば、リラグルチドおよびセマグルチド）、ＦＡＫ阻害剤（例えば、ＧＳＫ−２２５６０９８）、ＣＢ１インバーズアゴニスト（例えば、ＪＤ−５０３７）、ＣＢ２アゴニスト（例えば、ＡＰＤ−３７１およびＪＢＴ−１０１）、オートタキシン阻害剤（例えば、ＧＬＰＧ１６９０）、プロリルｔ−ＲＮＡシンターゼ阻害剤（例えば、ハロフゲノン）、ＦＰＲ２アゴニスト（例えば、ＺＫ−９９４）およびＴＨＲアゴニスト（例えば、ＭＧＬ：３１９６）などの１または複数の治療剤と組み合わせて使用されてもよい。もう一つ別の実施態様において、組み合わせ医薬組成物、あるいは組み合わせ方法または組み合わせ使用において使用されるさらなる治療剤は、１または複数の、好ましくは１ないし３個の、アレムツズマブ、アテゾリズマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、オファツムマブ、ペムブロリズマブ、およびリツキシマブより選択される。
本発明の化合物は、本明細書に記載されるいずれかの使用のために、いずれか適切な手段、例えば、錠剤、カプセル剤（それらは、各々、徐放性または時間遅延性製剤を含む）、ピル剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ剤、およびエマルジョンなどの経口的に；舌下的に；バッカル的に；皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨下注射、または注入の技法（例えば、滅菌注射可能な水性または非水性溶液もしくは懸濁液のような技法）によるなどの非経口的に；吸入噴霧によるなどの鼻粘膜への投与を含め、経鼻的に；クリームまたは軟膏の形態のように、局所的に；あるいは坐剤の形態のように経直腸的に投与され得る。それらは、単独で投与され得るが、一般には、選ばれる投与経路および標準的な薬務を基礎として選択される医薬担体と一緒に投与されるであろう。
「医薬組成物」なる語は、本発明の化合物を少なくとも１つのさらなる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、投与経路および投与剤形の性質に依存する、生理学的に活性な剤を動物、特に哺乳類に送達するための分野で一般的に許容される媒体であって、すなわち、希釈剤、保存料、増量剤、流動性制御剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤などのアジュバント、賦形剤またはベヒクルを含む、媒体をいう。医薬的に許容される担体は、当業者の権限の範囲内にある数多くの因子に従って、製剤化される。これらは、限定されないが、製剤化される活性薬剤の型および性質；薬剤を含む組成物が投与されるべき対象；該組成物の意図される投与経路；および目標の治療指標を包含する。医薬的に許容される担体は水性および非水性の両方の液体媒体、ならびに様々な固形および半固形の投与剤形を含む。かかる担体は活性成分に加えて数多くの異なる成分および添加剤を含み得、かかるさらなる成分は、当業者に周知の様々な理由、例えば、活性薬剤の安定化、結合剤等の理由で該製剤に含まれる。適切な医薬的に許容される担体およびそれらの選択に関与する因子に関する記述は、容易に入手できる様々な情報源、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990) において見受けられる。
本明細書中で用いられる「治療する」または「治療」なる語は、本発明の化合物または組成物を用いることによって、臨床結果を含め、有益なまたは望ましい結果を得るための解決方法をいう。本発明の目的のために、有益なまたは望ましい結果は、限定されないが、１または複数の以下の：疾患、障害または症状よりもたらされる１または複数の徴候の重篤度および／または頻度を下げること；疾患、障害または症状の程度を軽減すること、またはその退縮を生じさせること；疾患、障害または症状を安定化させること（例えば、疾患、障害または症状の悪化を防止または遅らせること）；疾患、障害または症状の進行を遅延または遅らせること；疾患、障害または症状を改善すること；疾患、障害または症状を治療するのに必要とされる１または複数の医薬の用量を軽減させること；および／または生活の質を向上させること、を包含する。
本発明の化合物の用量レジメンは、当然のことながら、特定の薬剤の薬物動態学的性質ならびにその投与方法および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重；症状の性質および度合い；現在行われている治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに所望する効果といった、公知の因子に応じて変化するであろう。
一般的な指標として、各活性成分の１日あたりの経口投与量は、指示された効果に用いる場合、約０.０１から約５０００ｍｇ／日、好ましくは約０.１から約１０００ｍｇ／日、最も好ましくは約０.１から約２５０ｍｇ／日の範囲にあるであろう。静脈内投与では、最も好ましい用量は持続静注の間で約０.０１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲にあろう。本発明の化合物は、１日に１回で投与されてもよく、あるいは、１日当たりの総用量を１日に２、３、または４回に分割した用量で投与されてもよい。
該化合物は、典型的には、意図する投与形態、例えば、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、およびシロップ剤について、一般的な薬務に一致する、適宜選択される適切な医薬的希釈剤、賦形剤または担体（本明細書中では医薬担体と総称する）と混合して投与される。
投与に適した剤形（医薬組成物）は、用量単位当たり約１ミリグラムから約２０００ミリグラムの活性成分を含んでもよい。これらの医薬組成物において、活性成分は、一般的に、該組成物の総重量に基づいて約０.１−９５重量％の量において配合されるであろう。
経口投与用の典型的なカプセルは、少なくとも１つの本発明の化合物（２５０ｍｇ）、ラクトース（７５ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）を含有する。その混合物を６０メッシュのシーブに通し、Ｎｏ．１ゼラチンカプセルに詰める。
典型的な注射可能な製剤は、少なくとも１つの本発明の化合物（２５０ｍｇ）をバイアルに無菌状態で入れ、無菌状態で凍結乾燥および密封することにより製造される。使用するには、そのバイアルの中身を２ｍＬの生理食塩水と混合し、注射可能な製剤を生成する。
本発明は、その範囲内に、活性成分として、治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単独で、または医薬的担体と組み合わせて含む、医薬組成物を包含する。所望により、本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、あるいは１または複数の、好ましくは１ないし３種の他の治療剤、例えば、ＦＸＲアゴニスト、または他の薬学的に活性な材料と組み合わせて使用され得る。
上記した他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて利用される場合に、例えば、the Physicians’ Desk Referenceに示されるそれらの量で、上記の特許文献にあるように、さもなければ当業者により決定される量で使用されてもよい。
特に単一の投与単位で付与される場合、組み合わされた活性成分間で化学的に相互作用の起こる可能性がある。このため、本発明の化合物および第２の治療剤が単一の投与単位中で合わされる場合、それらは、活性成分が単一の投与単位にて組み合わされるが、活性成分間の物理的接触は最小限に抑えられる（即ち、軽減される）ように処方される。例えば、１つの活性成分が腸溶性コーティングされてもよい。活性成分の一方を腸溶性コーティングすることにより、組み合わされた活性成分間の接触が最小となるだけでなく、これらの成分の一方は胃で放出されず、むしろ小腸で放出され、これらの成分の一方の胃腸管での放出を制御することが可能となる。活性成分の一方は、胃腸管内を通し持続放出に作用し、組み合わされた活性成分間の物理的接触を最小限にするようにも働く材料でコーティングされてもよい。さらに、持続放出成分は、該成分の放出が小腸でのみ起こるようにさらに腸溶性コーティングされ得る。さらなる別のアプローチは、１の成分を持続および／または腸放出ポリマーでコーティングし、活性成分をさらに分離するため、他の成分も低粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）もしくは当該分野にて公知の別の適切な材料などのポリマーでコーティングした、組み合わせの製剤を処方することを含む。該ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用に対するさらなるバリアーを形成するように供する。
本発明の組み合わせの成分間の接触を最小限にするためのこれらのならびに別の方法は、単一投与剤形で投与されるか、または別々の剤形だが同時に同じ方法で投与されるかにかかわらず、本開示に触れた当業者には容易に明らかとなろう。
本発明の化合物は単独で投与することができ、あるいは１つまたはそれ以上のさらなる治療薬と組み合わせて投与することができる。「組み合わせて投与される」または「併用療法」により、そのことは、本発明の化合物と、１つまたはそれ以上の、好ましくは１ないし３種のさらなる治療薬とが治療される哺乳類に同時に投与されることを意味する。組み合わせて投与される場合、各成分は同時または時間差で任意の順序において異なる時点で投与されてもよい。故に、各成分は、別々であるが目的の治療効果が得られるように十分に近接した時間で投与されてもよい。
本発明の化合物はまた、標体または対照となる化合物として、例えば、αｖインテグリンに関する試験またはアッセイにおいて、質の高い標体または対照として有用である。かかる化合物は、例えば、αｖインテグリン活性についての薬学研究にて用いるための市販のキットにおいて提供されてもよい。例えば、本発明の化合物は、その既知の活性を活性が不明な化合物と比べるアッセイにおいて、対照として使用され得る。このことは実験者に確かに該アッセイが適切に行われたものとし、比較のための、特に試験化合物が対照となる化合物の誘導体であるかどうかの基準を提供する。新しいアッセイまたはプロトコルが開発された場合、本発明に係る化合物はそれらの有効性を試験するのに使用され得る。
本発明は製造品も包含する。本明細書中で用いられるように、製造品は、例えば、限定されないが、キットおよびパッケージを包含するものとする。本発明の製造品は、（ａ）第１の容器と；（ｂ）第１の容器に入れられる医薬組成物（ここで、該組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む第１の治療薬を含む）と；（ｃ）該医薬組成物が脂質異常症およびその続発症の治療に用いることができる旨を記載した添付説明書とを含む。もう一つ別の実施態様において、該添付説明書には、該医薬組成物が第２の治療剤と組み合わせて（上と同義）、線維症およびその続発症の治療に用いることができる旨が記載される。該製造品はさらに、（ｄ）第２の容器（ここで、構成要素（ａ）および（ｂ）は第２の容器に入れられ、構成要素（ｃ）は第２の容器内または容器外に置かれる）を含みうる。第１および第２の容器に入れられるとは、各容器が該アイテムをその領域内に保持することを意味する。
第１の容器は、医薬組成物の保持に用いられる容器である。この容器は、製造、貯蔵、運搬、および／または個別／大量販売のためのものである。第１の容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製剤用のもの）、または医薬製剤の製造、保持、貯蔵、または流通に用いられる任意の別の容器を包含するものとする。
第２の容器は、第１の容器を、所望により適宜添付説明書を保持するために用いられるものである。第２の容器の例は、限定されないが、箱（例えば、ダンボールまたはプラスチック）、木箱、紙箱（carton）、袋（例えば、紙またはプラスチックの袋）、ポーチ、および布袋（sack）である。添付説明書は、テープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により第１の容器の外側に物理的に付着しているか、または、第１の容器と物理的に付着する手段を用いることなく第２の容器内に置くこともできる。あるいは、添付説明書は第２の容器の外に置かれる。第２の容器の外に置く場合、添付説明書はテープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により物理的に付着していることが好ましい。あるいは、物理的に付着することなく第２の容器に近接または接触した状態とすることもできる。
添付説明書は、第１の容器に入れられた医薬組成物に関連する情報が記載されたラベル、タグ、マーカー等である。その記載された情報は、通常、該製造品が販売される地域を管理する規制当局（例えば、アメリカ食品医薬品局）により決定されるであろう。好ましくは、添付説明書は、特に、該医薬組成物が認可された旨の表示を記載したものである。添付説明書は、人々がその内にまたはその上に記載された情報を読み取ることができる、いずれの材料で作られていてもよい。好ましくは、添付説明書は、それ上に目的の情報が形成される（例えば、印刷または貼り付けられる）印刷可能な材料（例えば、紙、プラスチック、ダンボール、ホイール、紙またはプラスチック製のシール等）である。
ＩＩＩ． 定義
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、そのすべての立体および光学異性体ならびにそのラセミ体を包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体は本発明の範囲内にある。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系等の多数の幾何異性体も本発明の化合物において存在することができ、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれる。本発明の化合物のシス−およびトランス−（あるいはＥ−およびＺ−）幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてあるいは分離した異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ形態にて単離され得る。光学活性体は、ラセミ体を分割することにより、あるいは光学活性な出発材料より合成することにより、製造されてもよい。本発明の化合物を製造するのに使用されるすべての方法およびその方法の中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が製造される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離されてもよい。その方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離（中性）または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離形態および塩の両方が本発明の範囲内にある。所望により、化合物の一の形態が別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく；塩は遊離化合物または他の塩に変換されてもよく；本発明の異性体の化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がそれに伴って再編成された、複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。存在する限り、すべての互変異性体の形態が本発明に含まれることは明らかである。本明細書にて使用されるように、「本発明の化合物」は、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）により包含される１または複数の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を意味する。
本明細書で用いるように、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定される数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」または「Ｃ１−１０アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０アルキル基を含むものとする。また、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」または「Ｃ１−６アルキル」は１ないし６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は置換されていなくても、少なくとも１つの水素が別の化学基で置き換えられるように置換され得る。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。「Ｃ０アルキル」または「Ｃ０アルキレン」が用いられる場合、直接結合を意味するものとする。
特記されない限り、本明細書中に使用される「低級アルキル」なる語は、単独で、または他の基の一部として、直鎖および分岐鎖の両方で１〜８個の炭素を含有する炭化水素を包含し、本明細書中に使用される「アルキル」および「ａｌｋ」なる語は、単独で、または他の基の一部として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４−ジメチルペンチル、オクチル、２,２,４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、その種々の分岐鎖異性体等などの直鎖において炭素数が１〜２０、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜８の直鎖および分岐鎖の両方の炭化水素を包含し、かかる基は、ハロ、例えば、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌまたはＩ、あるいはＣＦ３、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール（アリール）またはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルカノイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロヘテロアルキル、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキル、および／またはアルキルチオなどの１ないし４個の置換基を含む。
「ヘテロアルキル」は、１または複数の炭素原子が、Ｏ、ＮまたはＳなどのヘテロ原子と置き換えられている、アルキル基をいう。例えば、親分子と結合しているアルキル基の炭素原子がヘテロ原子（例、Ｏ、ＮまたはＳ）と置き換えられている場合、その得られるヘテロアルキル基は、各々、アルコキシ基（例えば、−ＯＣＨ３等）、アミン（例えば、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２等）またはチオアルキル基（例えば、−ＳＣＨ３）である。親化合物と結合しない末端以外の炭素原子がヘテロ原子（例、Ｏ、ＮまたはＳ）と置き換えられている場合、その得られるヘテロアルキル基は、各々、アルキルエーテル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３等）、アルキルアミン（例えば、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２等）またはチオアルキルエーテル（例えば、−ＣＨ２ＳＣＨ３）である。アルキル基の末端の炭素原子がヘテロ原子（例、Ｏ、ＮまたはＳ）と置き換えられている場合、その得られるヘテロアルキル基は、各々、ヒドロキシアルキル基（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、アミノアルキル基（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２）またはアルキルチオール基（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＨ）である。ヘテロアルキル基は、例えば、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有しうる。Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル基は、１ないし６個の炭素原子を有するヘテロアルキル基を意味する。
「アルケニル」または「アルケニレン」は、特定数の炭素原子と、鎖に沿ったいずれか安定した位置にて存在し得る１または複数の、好ましくは１または２個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖を包含するものとする。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２−６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を包含するものとする。アルケニルの例は、限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、および４−メチル−３−ペンテニルを包含する。
「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖に沿ったいずれか安定した位置にて存在し得る１または複数の、好ましくは１ないし３個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖を包含するものとする。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２−６アルキニル」（またはアルキニレン）は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルなどのＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキニル基を包含するものとする。
本明細書にて使用されるように、「アリールアルキル」（ａ.ｋ.ａ、アラルキル）、「ヘテロアリールアルキル」、「カルボシクリルアルキル」または「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル基にある炭素原子、典型的には、末端またはｓｐ３炭素原子と結合した水素原子の１つが、各々、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリル基と置換されている非環式アルキル基をいう。典型的なアリールアルキル基は、限定されないが、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イル等を包含する。アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルアルキル、またはヘテロシクリルアルキル基は、４ないし２０個の炭素原子と、０〜５個のヘテロ原子を含むことができ、例えば、アルキル部分は１ないし６個の炭素原子を含有してもよい。
本明細書で用いられる場合、「ベンジル」なる語は、メチル基にある水素原子の１つがフェニル基で置き換えられているメチル基をいい、ここで該フェニル基は、所望により、１ないし５個の基、好ましくは１ないし３個の基、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２ＣＨ３で置換されてもよい。「ベンジル」は「Ｂｎ」の記号で表すこともできる。
「低級アルコキシ」、「アルコキシ」または「アルキルオキシ」、「アリールオキシ」あるいは「アラルコキシ」なる語は、酸素原子と結合した上記のアルキル、アラルキル、またはアリール基のいずれかをいう。「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルコキシ基を包含するものとする。アルコキシ基の例として、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）およびｔ−ブトキシが挙げられる。同様に、「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、「チオアルコキシ」、「アリールチオ」または「アラルキルチオ」は、硫黄架橋を介して結合した特定数の炭素原子を有する上記したアルキル、アリール、またはアラルキル基；例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を表す。
本明細書で用いられる時の「アルカノイル」または「アルキルカルボニル」なる語は、単独で、またはもう一つ別の基の一部として、カルボニル基と結合したアルキルをいう。例えば、アルキルカルボニルはアルキル−Ｃ（Ｏ）−で表されてもよい。「Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル」（またはアルキル）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−基を包含するものとする。
本明細書で用いられる時の「アルキルスルホニル」または「スルホンアミド」なる語は、単独で、またはもう一つ別の基の一部として、スルホニル基と結合したアルキルまたはアミノをいう。例えば、アルキルスルホニルは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’で表されてもよく、一方でスルホンアミドは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄで表されてもよい。Ｒ’はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；ＲｃおよびＲｄは「アミノ」について下記されるとおりである。
本明細書で用いられる時の「カルバメート」なる語は、単独で、またはもう一つ別の基の一部として、アミド基結合した酸素をいう。例えば、カルバメートは、Ｎ（ＲｃＲｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−で表されてもよく、ＲｃおよびＲｄは「アミノ」について下記されるとおりである。
本明細書で用いられる時の「アミド」なる語は、単独で、またはもう一つ別の基の一部として、カルボニル基と結合したアミノをいう。例えば、アミドは、Ｎ（ＲｃＲｄ）−Ｃ（Ｏ）−で表されてもよく、ＲｃおよびＲｄは「アミノ」について下記されるとおりである。
「アミノ」なる語は、−ＮＲ’Ｒ”として定義され、ここでＲ’およびＲ”は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであるか；あるいはまた、Ｒ’およびＲ”は、それらが結合する原子と一緒になって、３ないし８員のヘテロ環式環を形成し、それは、所望により、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、アルコキシ、およびアミノアルキルより選択される１または複数の基で置換されてもよい。ＲｃまたはＲｄ（あるいはその両方）がＣ１−６アルキルである場合、そのアミノ基はアルキルアミノともいう。アルキルアミノ基の例として、限定されないが、−ＮＨ２、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ等が挙げられる。
「アミノアルキル」なる語は、水素原子の一つがアミノ基と置き換えられているアルキル基をいう。例えば、アミノアルキルは、Ｎ（ＲｃＲｄ）−アルキレン−で表されてもよい。「Ｃ１〜Ｃ６」または「Ｃ１−６アミノアルキル」（またはアミノアルキル）はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アミノアルキル基を包含するものとする。
本明細書中にて使用される「ハロゲン」または「ハロ」なる語は、単独で、またはもう一つ別の基の一部として、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素をいい、塩素またはフッ素が好ましい。
「ハロアルキル」は、特定数の炭素原子を有し、１または複数のハロゲンで置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」または「Ｃ１−６ハロアルキル」（またはハロアルキル）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６ハロアルキル基を包含するものとする。ハロアルキルの例として、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルおよびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例としては、また、特定数の炭素原子を有し、１または複数のフッ素原子で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するものとする、「フルオロアルキル」が挙げられる。本明細書で使用される時の「ポリハロアルキル」なる語は、２ないし９個の、好ましくは２ないし５個のＦまたはＣｌ、好ましくはＦなどのハロ置換基を含む、ポリフルオロアルキル、例えばＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３またはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２などの上記される「アルキル」基をいう。
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合した所定の数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ」または「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６ハロアルコキシ基を含むものとする。ハロアルコキシの例として、以下に限定されないが、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロエトキシが挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した所定の数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、およびペンタフルオロエチル−Ｓ−を表す。
本明細書で用いられる時の「ポリハロアルキルオキシ」なる語は、２ないし９個の、好ましくは２ないし５個のＦまたはＣｌ、好ましくはＦなどのハロ置換基を含む、ポリフルオロアルコキシ、例えばＣＦ３ＣＨ２Ｏ、ＣＦ３ＯまたはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２Ｏなどの上記される「アルコキシ」または「アルキルオキシ」基をいう。
「ヒドロキシアルキル」は、特定数の炭素原子を有し、１または複数のヒドロキシル（ＯＨ）で置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。「Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル」（またはヒドロキシアルキル）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６ヒドロキシアルキル基を包含するものとする。
「シクロアルキル」なる語は、単環式、二環式または多環式環系を含む、環状アルキル基をいう。「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」または「Ｃ３−７シクロアルキル」はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロアルキル基を包含するものとする。シクロアルキル基の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびノルボルニルが挙げられる。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルなどの分枝したシクロアルキル基は「シクロアルキル」の定義に含まれる。
「シクロヘテロアルキル」なる語は、単環、二環または多環式環系を含む、環状ヘテロアルキル基をいう。「Ｃ３〜Ｃ７シクロヘテロアルキル」または「Ｃ３−７シクロヘテロアルキル」はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロヘテロアルキル基を包含するものとする。例としてのシクロヘテロアルキル基は、限定されないが、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルを包含する。ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピリジニルメチル、ピリジジルメチル、ピリミジルメチル、およびピラジニルメチルなどの分岐したシクロヘテロアルキル基は、「シクロヘテロアルキル」の定義に含まれる。
本明細書で用いられる時の「アザシクリル」なる語は、環中に１または複数の窒素原子を含有するシクロヘテロアルキルをいう。例としてのアザシクリル基は、限定されないが、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルを包含する。
本明細書で用いられる場合、「炭素環」、「カルボシクリル」または「炭素環式」は、いずれか安定した３、４、５、６、７または８員の単環式、または５、６、７、８、９、１０、１１、１２または１３員の多環式（二環式または三環式を含む）炭化水素環を意味するものとし、そのいずれも飽和または部分不飽和であってもよい。すなわち、「炭素環」、「カルボシクリル」または「炭素環式」なる語は、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン（デカリン）、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、インダニル、アダマンチル、およびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。上記されるように、架橋環も、炭素環（例えば、［２.２.２］ビシクロオクタン）の定義に含まれる。好ましい炭素環は、特に断りがなければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、インダニル、およびテトラヒドロナフチルである。架橋環は１または複数の、好ましくは１ないし３個の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子を連結する場合に生じる。好ましい架橋は１または２個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋されると、その環にある置換基はまた架橋上に存在してもよい。
さらには、「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」を含む、「カルボシクリル」は、本明細書で用いられる時に、単独で、またはもう一つ別の基の一部として、合計で３ないし２０個の環を形成する炭素を、好ましくは３ないし１０個の環を形成する炭素を含有し、単環式アルキル、二環式アルキルおよび三環式アルキルを含め、１ないし３個の環を含有する、飽和または部分的に不飽和（１または２個の二重結合を含有する）の環状炭化水素基であって、アリールについて記載されるような１または２個の芳香族環と縮合してもよい、環状炭化水素基を包含する。それは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロヘキセニル、
を含み、そのいずれの基も、所望により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／またはアルキルチオおよび／またはアルキル置換基のいずれかなどの１ないし４個の置換基で置換されてもよい。
本明細書で用いられる場合、「二環式炭素環」または「二環式炭素環基」なる語は、２個の縮合環を含有し、炭素原子からなる安定した９または１０員の炭素環式環系を意味するものとする。２個の縮合環のうち１つの環は第二の環に縮合したベンゾ環であり；第二の環は、飽和または部分不飽和の５または６員の炭素環である。二環式炭素環基は任意の炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定な構造となっていてもよい。本明細書に記載の二環式炭素環基は、得られる化合物が安定しているならば、いずれの炭素上で置換されてもよい。二環式炭素環基の例は、以下に限定されないが、１,２−ジヒドロナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルおよびインダニルである。
本明細書で用いられる時の「アリール」なる語は、単独で、またはもう一つ別の基の一部として、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフェナントラニルを含む、単環式または多環式（二環式または三環式を含む）芳香族炭化水素をいう。アリール部は、周知であり、例えば、Lewis, R.J.編、Hawley’s Condensed Chemical Dictionary, 13th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (1997) において記載されている。１の実施態様において、「アリール」なる語は、環の部分にて６ないし１０個の炭素を含有する単環式および二環式芳香族基（フェニルまたは１−ナフチルおよび２−ナフチルを含むナフチルなど）を意味する。例えば、「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６−１０アリール」はフェニルおよびナフチルをいう。特記されない限り、「アリール」、「Ｃ６またはＣ１０アリール」、「Ｃ６−１０アリール」、または「芳香族残基」は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ２ＣＨ３より選択される１ないし５個の基、好ましくは１ないし３個の基で置換されていても、置換されていなくてもよい。
本明細書で用いられる場合、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環基」は、飽和、または部分的に不飽和であり、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、安定した３、４、５、６または７員の単環式、あるいは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４員の多環式（二環式および三環式を含む）ヘテロ環式環を意味するものとし；上記のヘテロ環式環のいずれかが炭素環式またはアリール（例えば、ベンゼン）環に縮合するいずれの多環式基も包含する。すなわち、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環基」なる語は、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルなどの非芳香族環系を包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。窒素原子は置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、定義されるとすれば、Ｈまたは別の置換基である）。ヘテロ環式環は、安定した構造をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合してもよい。本明細書に記載のヘテロ環式環は、得られる化合物が安定しているならば、炭素原子上でまたは窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロ環の窒素は所望により四級化されてもよい。ヘテロ環にあるＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環にあるＳおよびＯ原子の総数は１以下であることが好ましい。ヘテロシクシルの例として、限定されないが、アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペロニル、ピラニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、モルホリニル、ジヒドロフロ［２,３−ｂ］テトラヒドロフランが挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環基」なる語は、２個の縮合環を含有し、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とから構成される、安定した９または１０員のヘテロ環式環系を意味するものとする。２個の縮合環のうち、一の環は、５員のヘテロアリール環、６員のヘテロアリール環、またはベンゾ環を含む５または６員の単環式芳香族環であり、その各々が第二の環に縮合する。第二の環は、飽和、部分的に不飽和、または不飽和であり、５員のヘテロ環、６員のヘテロ環、または炭素環を含む（ただし、第二の環が炭素環の場合、第一の環はベンゾ以外の環である）、５または６員の単環式環である。
二環式ヘテロ環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定構造となってもよい。本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、得られる化合物が安定しているならば、炭素または窒素原子にて置換されてもよい。ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数が１を越える場合、その時はこれらヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数は１を越えないことが好ましい。二環式ヘテロ環式基の例として、限定されないが、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、５,６,７,８−テトラヒドロキノリニル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノキサリニル、および１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリニルが挙げられる。
架橋環もヘテロ環の定義に含まれる。架橋環は、１または複数の、好ましくは１ないし３個の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２個の隣接しない炭素または窒素原子を連結する場合に生じる。架橋環の例は、限定されないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および炭素−窒素基を含む。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋している場合、該環に示される置換基はまた架橋上に存在してもよい。
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリール」なる語は、硫黄、酸素または窒素などの少なくとも１のヘテロ原子の環構成員を含む、安定した単環式および多環式（二環および三環式を含む）芳香族炭化水素を意味するものとする。ヘテロアリール基は、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサンを包含する。ヘテロアリール基は置換されているか、置換されていないかである。窒素原子は置換されているか、置換されていないかである（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここで定義されるとすれば、ＲはＨまたは別の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。
ヘテロアリールの例は、限定されないが、アクリジニル、アゾチニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチアニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、クヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、およびキサンテニルを包含する。
５ないし１０員のヘテロ環の例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、オキシインドリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニルおよびピラゾロピリジニルが挙げられる。５ないし６員のヘテロ環の例として、限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリルが挙げられる。
特記されない限り、「カルボシクリル」または「ヘテロシクリル」は、炭素環式環またはヘテロ環式環（アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルなど）に縮合した１ないし３個のさらなる環、例えば、
を含み、所望により、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル−アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルケニル、アミノカルボニルアリール、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノ、およびアリールスルホンアミノカルボニル、および／または本明細書にて記載されるアルキル置換基のいずれかより選択される１、２または３個の基で、利用可能な炭素原子を介して置換されてもよい。
当該分野にて使用される慣習によれば、本明細書での構造式にて用いられる、
などの太線に向かう結合は、部分または置換基が核または骨格構造と接合する点での結合を意味する。
当該分野にて使用される慣習によれば、
などの構造式中にある波線の結合は、Ｘ’、Ｙ’およびＺ’が立体中心の炭素原子に結合していることを示すのに用いられ、１つの図表で両方のエナンチオマーを表すものとする。すなわち、波線の結合などで示される構造式は、
などのエナンチオマーを個々に、ならびにそのラセミ混合物を意味する。
本明細書では、仮に炭素環またはヘテロ環の部分が、特定の結合点を示すことなく、異なる環原子を介して指定された基質と結合、あるいは別に接合してもよいとすれば、その場合、炭素原子を介するか、あるいは、例えば３価の窒素原子を介するかどうかで、可能性のあるすべての点を意図するものと、理解される。例えば、「ピリジル」なる語は、２−、３−または４−ピリジルを意味し、「チエニル」なる語は２−または３−チエニル等を意味する。
点線環が環構造内に使用される場合、これは環構造が飽和、部分飽和または不飽和であってもよいことを示す。
置換基との結合が環の２つの原子を連結する結合と交差して示される場合、その場合にはかかる置換基は環上のいずれの原子に結合してもよい。置換基が、かかる置換基が所定の式で示される化合物の残基に結合する、その原子を示すことなく列挙される場合、その場合にはかかる置換基はその置換基にあるいずれの原子を介して結合してもよい。置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合に限り許容される。
当業者は、本発明の化合物の置換基および他の部分が、容認できる安定性のある医薬組成物に処方され得る、医薬的に有用な化合物を提供するのに十分に安定している化合物を提供するために選択されるべきであることを理解するであろう。かかる安定性のある本発明の化合物は、本発明の範囲内にあると考えられる。
「対イオン」なる語は、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテートおよびサルフェートなどの負に帯電した種類を表すのに使用される。「金属イオン」なる語は、ナトリウム、カリウムまたはリチウムなどのアルカリ金属イオン、およびマグネシウムおよびカルシウムなどのアルカリ土類金属、ならびに亜鉛およびアルミニウムをいう。
本明細書中で言及されるように、「置換」なる語は、少なくとも１つの水素原子が水素以外の基と置き換えられているが、通常の原子価が維持され、置換が安定した化合物をもたらすことを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、その場合にはその原子で２個の水素が置き換えられる。ケト置換基は芳香族部では存在しない。環系（例えば、炭素環またはヘテロ環）がカルボニル基または二重結合で置換されているような時、それはカルボニル基または二重結合が環の一部である（すなわち、内部にある）ことを意図とする。本明細書で使用されるような環二重結合は、２個の隣接する環原子の間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）である。
本発明の化合物で窒素原子がある場合（例えば、アミン）には、これらの原子は、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによりＮ−オキシドに変換され、本発明の他の化合物とすることができる。かくして、特定される窒素原子はその示される窒素およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方に及ぶものと考えられる。
任意の可変基が化合物の構成または式中で２回以上示される場合、その定義は、各々、他の場合のその定義からは独立している。かくして、例えば、一の基が０、１、２または３個のＲ基で置換して示される場合、その場合、該基はそれが０個のＲ基で置換される場合には非置換であるか、あるいは３個までのＲ基で所望により置換されてもよく、Ｒは、各々、Ｒの定義から独立して選択される。
置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
本明細書で用いられる時の「互変異性体」なる語は、一緒になって平衡状態で存在し、その分子内で原子または基が移動することにより容易に交換しうる、化合物の２またはそれ以上の各異性体をいう。例えば、当業者であれば、１,２,３−トリアゾールが、上記されるように２つの互変異性体の形態にて存在することを容易に理解するであろう。
かくして、本開示は、構造式がそのうちの一つだけを示す場合であっても、可能性のあるすべての互変異性体を網羅するものである。
「医薬的に許容される」なる語は、本明細書では、正常な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および／または他の問題または合併症がなく、合理的な利点／危険性の割合を考慮して、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適する、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいうのに利用される。
本発明の化合物は、本発明の範囲内にもある、塩として存在しうる。医薬的に許容される塩が好ましい。本明細書にて使用される場合に、「医薬的に許容される塩」は、親化合物がその酸または塩基の塩を製造することによって修飾される、開示化合物の誘導体をいう。本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性または酸性の部分を含有する本発明の化合物より、慣用的な化学的方法によって合成され得る。一般的に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基の形態を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水中または有機溶媒中、あるいはその２つの混合液中にて反応させることにより製造され得る；一般には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。適切な塩の一覧は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990) において見出すことができ、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。
本発明の化合物が、例えば、少なくとも１つの塩基性中心を有する場合、それらは酸付加塩を形成しうる。これらは、例えば、鉱酸、例えば、硫酸、リン酸または塩酸などの無機強酸を用いて、炭素数１ないし４のアルカンカルボン酸などの、例えば、置換されていないか、またはクロロ酢酸のようなハロゲンで置換された酢酸、または飽和または不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸またはテレフタル酸など、ヒドロキシカルボン酸、例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸など、アミノ酸（例えば、アスコルビンまたはグルタミン酸あるいはリジンまたはアルギニン）など、または安息香酸などの有機カルボン酸、あるいは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはアリールスルホン酸などの有機スルホン酸（置換されていないか、例えばハロゲンで置換されている）、例えば、メチル−またはｐ−トルエン−スルホン酸などの有機スルホン酸を用いて形成される。対応する酸付加塩はまた、所望により、さらに塩基性中心を有するようにも形成され得る。少なくとも１個の酸性基（例えば、ＣＯＯＨ）を有する本発明の化合物はまた、塩基との塩を形成しうる。塩基との適切な塩は、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩などの金属塩、あるいはアンモニア、またはモルホリン、チオモルホリン、ピぺリジン、ピロリジン、モノ、ジまたはトリ−低級アルキルアミン、例えばエチル、tert−ブチル、ジエチル、ジイソプロピル、トリエチル、トリブチル、またはジメチル−プロピルアミン、またはモノ、ジまたはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えば、モノ、ジまたはトリエタノールアミンなどの有機アミンとの塩である。さらには、対応する分子内塩が形成されてもよい。医薬的用途には適さないが、例えば、式Ｉの遊離化合物、またはその医薬的に許容される塩の単離または精製のために利用することのできる塩もまた包含される。
塩基性基を含有する式Ｉの化合物の好ましい塩として、一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩、硝酸塩または酢酸塩が挙げられる。
酸性基を含有する式Ｉの化合物の好ましい塩として、ナトリウム、カリウムおよびマグネシウム塩および医薬的に許容される有機アミンが挙げられる。
加えて、本発明の化合物はプロドラッグの形態を有してもよい。インビボにて変換して生物活性剤を提供する化合物はいずれも、本発明の範囲内および精神内にあるプロドラッグである。本明細書で用いられる時の「プロドラッグ」なる語は、カルボン酸残基に基づくプロドラッグ、すなわち、「プロドラッグエステル」と、アルギニン模倣部分に基づくプロドラッグ、すなわち、「アルギニン模倣性プロドラッグ」の両方を包含する。かかるプロドラッグは、多くの場合で、主として加水分解が消化酵素の影響下で起こるため、経口投与されるのが好ましい。エステルそれ自体が活性である場合、あるいは加水分解が血中で起こる場合には、非経口投与が用いられてもよい。
本発明の化合物は、体内で加水分解され、本発明の化合物それ自体を生成する、プロドラッグとして、すなわち「プロドラッグエステル」として役立つ、生理学的に加水分解可能なエステルを形成しうるカルボキシ基を含有する。本発明の化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例として、Ｃ１ないしＣ６アルキル、Ｃ１ないしＣ６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１ないしＣ６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１ないしＣ６アルキル（例えば、メトキシカルボニルオキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル）メチル、および例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野にて使用される、他の周知の薬理学的に加水分解可能なエステルが挙げられる。かかるエステルは、当該分野にて知られる一般的技法により製造されてもよい。「プロドラッグエステル」は、当業者に公知の操作を利用して、本発明の化合物のカルボン酸部分を、アルキルまたはアリールアルコール、ハライドまたはスルホネートのいずれかと反応させることにより形成され得る。かかるプロドラッグエステルの例として：
が挙げられる。
本発明の化合物は、体内で加水分解されることで、本発明の化合物そのものを生成する、プロドラッグとして、「アルギニン模倣体のプロドラッグ」として供する、生理学的に加水分解可能なエステルを形成しうる。アルギニン模倣体のプロドラッグの代表例として：
を挙げることができ、ここで、アルギニン模倣体部分の各々にある星印の１つは親分子との結合点であり、他の２つの星印は水素であり；Ｒｆ＝Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＯＯＥｔ；Ｒｇ＝ＣＨ３、ＣＨ２ＣＣｌ３、フェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、
であり；ＲｅはＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ハロアルキル、またはＣ１−４シクロアルキルであり；ｒは０、１、２または３の整数である。
さらには、種々の形態のプロドラッグが当該分野にて周知である。かかるプロドラッグ誘導体の例として、以下の文献を参照のこと：
Bundgaard,H.編, Design of Prodrugs, Elsevier（1985）、およびWidder, K.ら編, Methods in Enzymology, 112：309-396, Academic Press（1985）；
Bundgaard,H.、第5章, 「プロドラッグの設計および用途（Design and Application of Prodrugs）」, Krosgaard-Larsen,P.ら編、A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Harwood Academic Publishers（1991）；
Bundgaard,H.、Adv. Drug Deliv Rev., 8：1-38（1992）；
Bundgaard,H.ら、J. Pharm. Sci., 77：285（1988）；および
Kakeya,N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32：692（1984）
プロドラッグの製造は当該分野にて周知であり、例えば、King, F.D.編、Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994) ；Testa, B.ら、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003) ；Wermuth, C.G.編、The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA (1999) において記載される。
本発明は本発明の化合物に含まれる原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体は原子番号が同じであるが、質量数の異なるそれらの原子を包含する。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体は重水素および三重水素を含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。本発明の同位体標識された化合物は、通常、当業者に公知の一般的技法により、あるいは、そうでなければ使用される非標識の試薬の代わりに適切に同位体標識された試薬を用いて、本明細書に記載の方法に類似する方法により製造され得る。かかる化合物は、種々の潜在的用途、例えば、可能性のある医薬化合物の標的とするタンパク質または受容体との結合能を測定するにおいて、標体および試薬としての用途、または本発明の化合物のインビボまたはインビトロにおける生物学的受容体との結合を画像化するための用途を有する。
「安定した化合物」および「安定した構造」とは、反応混合物から有用な純度で単離し、効果的な治療剤に処方しても存在し続ける、十分に頑丈である化合物を示すものとする。本発明の化合物はＮ−ハロ、Ｓ（Ｏ）２Ｈ、またはＳ（Ｏ）Ｈ基を含有しないことが好ましい。
「溶媒和物」なる語は、本発明の化合物と、有機または無機のいずれかの、１または複数の溶媒分子との物理的会合物を意味する。この物理的会合は水素結合を包含する。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配置および／または非規則的配置にて存在してもよい。溶媒和物は化学量論量または非化学量論量のいずれかで溶媒分子を含みうる。「溶媒和物」は液相と分離可能な溶媒和物との両方を包含する。溶媒和物の例は、以下に限定されないが、水和物、エタノール和物、メタノール和物、およびイソプロパノール和物を包含する。溶媒和の方法は一般に当該分野で公知である。
本明細書で使用される略語は以下のように定義される：「１ｘ」は１回と、「２ｘ」は２回と、「３ｘ」は３回と、「℃」は摂氏温度と、「ｅｑ」は当量と、「ｇ」はグラムと、「ｍｇ」はミリグラムと、「Ｌ」はリットルと、「ｍＬ」はミリリットルと、「μＬ」はマイクロリットルと、「Ｎ」は規定度と、「Ｍ」はモルと、「ｍｍｏｌ」はミリモルと、「ｍｉｎ」は分と、「ｈ」は時間と、「ｒｔ」は 室温と、「ＲＢＦ」は丸底フラスコと、「ａｔｍ」は大気圧と、「ｐｓｉ」はポンド毎平方インチと、「ｃｏｎｃ．」は濃縮と、「ＲＣＭ」は閉環メタセシスと、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和と、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーと、「ＭＷ」は分子量と、「ｍｐ」は融点と、「ｅｅ」はエナンチオマー過剰率と、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」は質量分析と、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析と、「ＨＲ」は高分解能と、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析と、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析と、「ＨＰＬＣ」は高圧液体クロマトグラフィーと、「ＲＰ ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣと、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィーと、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法と、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果分光法と、「１Ｈ」はプロトンと、「δ」はデルタと、「ｓ」は一重項と、「ｄ」はニ重項と、「ｔ」は三重項と、「ｑ」は四重項と、「ｍ」は多重項と、「ｂｒ」はブロードなと、「Ｈｚ」はヘルツと定義され、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、および「Ｚ」は当業者に周知の立体化学表示である。
略語
次の略語が本明細書にて利用される：
ＩＶ． 製造方法
本発明の化合物は、下記の方法を合成有機化学の分野にて公知の合成方法と一緒に用いるか、あるいは当業者が適宜それに変形を加えて、有機合成の分野における当業者に周知の多数の方法にて製造され得る。好ましい方法として、下記の方法が挙げられるが、これに限定されない。本明細書にて引用されるすべての文献は出典明示によりその内容を本明細書の一部とする。反応は、利用する試剤および材料に適し、変形を行うのに適する溶媒または混合溶媒中で行われる。分子上に存在する官能基が提案される変形と整合する必要のあることは有機合成の分野における当業者であれば理解するであろう。このことは、時に、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を修飾するように、あるいは１の特定のプロセススキームを他のプロセススキームに優先して選択するように判断することを要求する。反応条件に適合する置換基に対する制限は当業者に自明であり、その場合には別法を使用しなければならない。この分野でいずれの合成経路を計画する際においても考慮すべきもう一つ別の大きな要因が、本発明に記載の化合物に存在する反応性官能基を保護するのに使用される保護基の賢明な選択であることも理解されよう。本発明の化合物の製造に適用できる合成方法の特に有用な概要が、Larock, R.C.、Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York (1989) に記載されているかもしれない。
本発明の化合物は、このセクションに記載の反応および技法を用いて製造され得る。反応は、利用する試剤および材料に適し、変形を行うのに適する溶媒中で行われる。また、以下に記載の合成方法の記載において、溶媒、反応環境、反応温度、実験期間および後処理操作を含む、提案されるすべての反応条件は、その反応に標準的な条件であるように選択されると理解されるべきであり、そのことは当業者によって容易に認識されるはずである。有機合成の分野における当業者は、指示された分子の様々な部分に存在する官能基が提案される試薬および反応と適合しなければならないことを理解する。所定の種類に分類される式Ｉの化合物のすべてがすべて、記載のいくつかの方法にて必要とされるいくつかの反応条件と適合するとは限らない。反応条件に適合する置換基に対するそのような制限は当業者に自明であり、別法を用いなければならない。本発明の化合物の製造に適用できる合成方法の特に有用な概要が、Larock, R.C.、Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York (1989) に記載されているかもしれない。
一般的スキーム
式（Ｉ’）のピロール類似体は、文献にて公知の方法を用い、スキーム１〜４に示される一般的経路に従って、製造され得る。製造される個々の式（Ｉ’）の分子に応じて、Ｒ１−Ｘ−Ａ−、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、式（Ｉ’）のピロールアミド構造物を組み立てる前に完全に組み込まれるか、または組み立てた後に変化させるかのいずれかである。スキーム１に示されるように、ピロールエステル４は、Tetrahedron Lett. 2003, 44, 427（Handyら）にて記載されるように、スズキ（Suzuki）反応またはスティル（Stille）反応を通してピロールエステル１から合成され得る。あるいはまた、ピロールエステル４は、当業者に既知の合成変換によって、対応するメチル １Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートから、またはGuptonら、J. Org. Chem. 1990, 55, 4735の操作を用いて、ビナミジニウム塩２とグリシンエステル３との環化を介するかのいずれかで製造され得る。ビナミジニウム塩２は市販されているか、Daviesら、J. Org. Chem. 2001, 66, 251の操作（ヘキサフルオロリン酸塩）またはArnoldら、Collect. Czech. Chem. Commun. 1973, 38, 2633の操作（過塩素酸塩）を用いることによって合成され得るかのいずれかである。ピロールカルボン酸５は、ピロールエステル４を、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨなどの溶媒中、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＬｉＯＨなどの塩基でケン化し、つづいてＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４などの酸で酸性にすることにより合成され得る。式（Ｉ’）の化合物（Ｙ＝ＣＯおよびＲ５＝Ｈの場合）は、当業者に既知のアミド形成に対してコンダクティブな種々の操作の１つを用い、アミノエステル６とピロールカルボン酸５との間でアミド結合を形成し、その後で得られたカルボンエステルを脱保護に供することで得ることができる。アミノエステル６は、文献（例えば、Hutchinson, J. H.ら、J. Med Chem. 2003, 46, 4790；Henderson, N. C.ら、Nature Medicine 2013, 19, 1617）において公知な方法を用いて製造され得る。式（Ｉ’）の化合物（Ｙ＝ＣＲ６ａＲ６ｂ；およびＲ５＝Ｈの場合）は、アミノエステル６をピロール７でアルキル化するか、またはピロールアルデヒド／ケトン８をアミノエステル６で還元的アミノ化に付し、つづいて得られたカルボンン酸エステルを脱保護することにより製造され得る。ピロール７は、ピロールエステル４、ピロールカルボン酸５、またはピロールアルデヒド／ケトンを、適当な試剤でアルコールに還元し、７で示されるメシラート、トシラートまたはハライドなどの脱離基に変換することを介して製造され得る。ピロールエステル４またはピロールカルボン酸５のピロールアルデヒド／ケトン８への変換は、当業者に自明な操作を利用することにより達成され得る。
スキーム１：式（Ｉ’）の化合物（Ｒ５＝Ｈ）を製造するための一般的スキーム
アルギニン模倣部分としてテトラヒドロナフチリジンを含有する式（Ｉ’）の化合物（Ｙ＝ＣＯ；Ｒ５＝Ｈ；式１５および１６）の合成をスキーム２にて説明する。ピロールエステル１は、ａ）ケトンアルケン９またはｂ）ヒドロキシルアルキルアルケン１０と、標準ヘック（Heck）カップリング条件下（Felpin, F.-X.；Nassar-Hardy, L.；Le Callonnec, F.；Fouquet, E.、Tetrahedron 2011, 67, 2815-2831）でカップリングさせ、得られたアルコールをその後で酸化することによりケトンエステル１１に変換され得る。ナフチリジンエステル１２は、ケトンエステル１１を２−アミノ−３−ホルミルピリジンと、フリードレンダー（Friedlander）条件（Jose Marco-Contelles；Elena Perez-Mayoral；Abdelouahid Samadi；Maria do Carmo Carreiras；Elena Soriano（2009）, 「フリードレンダー反応における近年の進歩（Recent Advances in the Friedlander Reaction）」, Chemical Reviews., 109（6）：2652-2671）下で縮合させることにより、または標準ヘックカップリング条件下でナフチリジニルアルケン１３とカップリングさせることにより形成され得る。ナフチリジンアミド１４は、ナフチリジンエステル１２を脱保護して得られるカルボンン酸を、当業者に既知の種々のアミド形成操作の一つを使用してアミノエステル６とカップリングさせることにより得ることができる。テトラヒドロナフチリジン酸１５（主生成物）および１６（副生成物）は、ＰｔＯ２などの触媒の存在下で１４を選択的環還元に付し、その後で得られたカルボンン酸エステルを脱保護に供することによって合成され得る。テトラヒドロナフチリジン酸１５および１６はまた、アルデヒドエステル１７を、ｐ−トシルアミドなどのスルホンアミドの存在下、メチルナフチリジンなどの予め形成されたナフチリジン環を有する出発材料と縮合させ（Yizhe Yan；Kun Xu；Yang Fang；およびZhiyong Wang.、J. Org. Chem. 2011, 76, 6849-6855）、その後で１２を１５および１６に変換するのに使用された方法と同様の方法を利用して製造され得る。別法として、１５および１６は、１２または１８を選択的環還元に付し、テトラヒドロナフチリジンエステル１９（主生成物）および２０（副生成物）を得、つづいて１２を１５および１６に変換するために使用される変形と同様の方法によって合成され得る。
スキーム２： アルギニン模倣部分（Ｒ１）としてテトラヒドロナフチリジンを有する式（Ｉ’）の化合物（Ｙ＝ＣＯ；Ｒ５＝Ｈ；式１５および１６）を製造するための一般的スキーム
スキーム３： アルギニン模倣部分（Ｒ１）として２−アミノピリジンを有する式（Ｉ’）の化合物（Ｙ＝ＣＯ；Ｒ５＝Ｈ；式２５）の合成例
スキーム３は、アルギニン模倣部分として２−アミノピリジンを有する式（Ｉ’）の化合物（Ｙ＝ＣＯ；Ｒ５＝Ｈ；式２５）の合成例を記載する。アミノエステル２２は、ピロールエステル１を、ヘック反応条件下、保護されたアミノアルケン２１とカップリングさせ、その後で脱保護することにより製造され得る。Ｎ−オキシド２３は、２−クロロピリジンオキシドをアミノエステル２２で求核置換に付すことにより形成され得る。アミノピリジン酸２４は、Ｎ−オキシド２３をＰｄ／Ｃの存在下で還元し、つづいてエステル脱保護に付すことにより製造され得る。アミノピリジン酸２５は、アミノエステル６とアミノピリジン酸２４の間でアミド結合を形成し、その後で得られたカルボンン酸エステルを脱保護に付すことにより得ることができる。
スキーム４： アルギニン模倣部分（Ｒ１）として２−アミノジヒドロイミダゾールを有する式（Ｉ’）の化合物（Ｙ＝ＣＯ；Ｒ５＝Ｈ；式２９）の合成例
アルギニン模倣部分として２−アミノジヒドロイミダゾールを有する式（Ｉ’）の化合物（Ｙ＝ＣＯ；Ｒ５＝Ｈ；式２９）の合成例がスキーム４にて示される。アミノジヒドロイミダゾールエステル２７は、上記される、アミノエステル２２を、２−（メチルチオ）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールなどの適切な求電子剤を反応させ、つづいてエステル脱保護に付すことにより製造され得る。アミノジヒドロイミダゾール酸２８は、Ｐｄ／Ｃの存在下でアミノジヒドロイミダゾールエステル２７の二重結合を還元し、つづいてエステル脱保護に付すことにより製造され得る。アミノピリジン酸２９は、アミノエステル６とアミノジヒドロイミダゾール酸２８の間でアミド結合を形成し、その後で得られたカルボンン酸エステルを脱保護に付すことにより得ることができる。
実施例
以下の実施例は、本発明の、例示として、部分的範囲および個々の実施態様として、提供されるものであり、本発明の範囲を限定することを意図としない。特記されない限り、略語および化学的記号はその一般的および慣習的意義を有する。特記されない限り、本明細書に記載の化合物は、本明細書にて開示されるスキームおよび他の方法を用いて製造、単離かつ特徴付けられるか、または同じ方法を用いて製造されてもよい。
必要に応じて、反応は乾燥窒素（またはアルゴン）雰囲気下で行われた。無水反応の場合、ＥＭから由来のDRISOLV（登録商標）溶媒を利用した。他の反応の場合、試薬等級またはＨＰＬＣ等級の溶媒を利用した。特記されない限り、商業的に入手される試薬はすべて、受け取った時に使用した。
実施例の特徴付けまたは精製のために使用されるＨＰＬＣ／ＭＳおよび分取性／分析性ＨＰＬＣ方法
ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルは、典型的には、ブルカー（Bruker）または日本電子（JEOL）製の４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚ装置で、指示される溶媒を用いて得られた。化学シフトはすべて、内部標準として溶媒共鳴のあるテトラメチルシランからのｐｐｍで報告される。１Ｈ ＮＭＲスペクトルデータは、典型的には、次のように：化学シフト、多重度（ｓ＝一重線、ｂｒｓ＝ブロードな一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｓｅｐ＝七重線、ｍ＝多重線、ａｐｐ＝見かけ）、カップリング定数（Ｈｚ）、および積分値で報告される。
ＨＰＬＣは、次の方法のうちの１つの方法での、島津製（Shimadzu）高性能液体クロマトグラフィー装置をいう：
分析性ＨＰＬＣ方法１：フェノメネクス（Phenomenex）（登録商標）ルナ（Luna） ５μ Ｃ１８ ４.６ｘ５０ｍｍ、４分間勾配、１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％Ｈ３ＰＯ４〜９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％Ｈ３ＰＯ４、１分間保持する；４ｍＬ／分、ＵＶ検出（２２０ｎｍ）
分析性ＨＰＬＣ方法２：ＹＭＣ ｓ５ コンビスクリーン（Combiscreen）ＯＤＳ ６ｘ５０ｍｍ、４分間勾配、１０％ＡＣＮ／９０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ〜９０％ＡＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ／０.１％ＴＦＡ、１分間保持する；４ｍＬ／分、ＵＶ検出（２２０ｎｍ）
中間体１
エチル （Ｓ）−３−アミノ−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパノエート・ＨＣｌ
Ｉｎｔ−１Ａ、Ｉｎｔ−１Ｂ、およびＩｎｔ−１Ｃは、Hutchinson, J. H.ら、J. Med. Chem. 2003, 46, 4790において記載される操作に従って製造された。
Ｉｎｔ−１Ａ． エチル （Ｅ）−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アクリレート：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.５９（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３−７.２１（ｍ，２Ｈ）、６.９６（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.３０（ｄ，Ｊ＝１５.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.２７（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）、１.３４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２５.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｉｎｔ−１Ｂ． エチル （Ｓ）−３−（ベンジル（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパノエート：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.５９（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３−７.２１（ｍ，２Ｈ）、６.９６（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.３０（ｄ，Ｊ＝１５.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.２７（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）、１.３４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４３６.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｉｎｔ−１Ｃ． エチル （Ｓ）−３−アミノ−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパノエート：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.１３（ｄｄ，Ｊ＝１２.２、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｄｔ，Ｊ＝８.３、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.３７（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.１５（ｑｄ，Ｊ＝７.１、１.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、２.６５−２.５５（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４２.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｉｎｔ−１Ｄ． エチル （Ｓ）−３−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパノエート：
Ｉｎｔ−１Ｃ（３１.７５ｇ、１３２ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（１８９ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（２０.１８ｍＬ、１４５ミリモル）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（３０.６ｍＬ、１３２ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温までの加温に供し、１８.５時間撹拌し、そのすぐ後で該化合物をＥｔＯＡｃで希釈した。該反応混合物を水、１０％クエン酸およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、真空下で乾燥させてＩｎｔ−１Ｄを得た。
Ｉｎｔ−１Ｅ． （Ｓ）−エチル ３−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパノエート：
Ｉｎｔ−１Ｄを分取性キラルＳＦＣ（カラム：ウェルク−ｏ（Whelko）−ＲＲ（５ｘ５０ｃｍ、１０μＭ、＃４０８０）、ＢＰＲ圧：１００バール、温度：３５℃、流速：３００ｍＬ／分、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（７０／３０）、検出器波長：２２０ｎｍ；分離プログラム：スタック注入；注入量：サイクル時間：２分間で４ｍＬ；サンプル調製：４４.４ｇ／３１０ｍＬ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（９：１）、１４３.２ｍｇ／ｍＬ；スループット：１６.３ｇ／時間）に付して精製し、Ｉｎｔ−１Ｅ（４１.１ｇ、９１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.０９−６.９７（ｍ，２Ｈ）、６.９４−６.８７（ｍ，１Ｈ）、５.４７（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.０３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０９（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、２.９２−２.７０（ｍ，２Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）、１.２０（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３６４ ［Ｍ＋Ｎａ］＋；＞９９％ｅｅ；［α］Ｄ ２０ −２７.３６°（ｃ １.５４、ＣＨＣｌ３）
Ｉｎｔ−１Ｆ． エチル （Ｒ）−３−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパノエート：
上記した分取性キラルＳＦＣ分離によって、Ｉｎｔ−１Ｆ（１.５ｇ、３％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.１０−６.９７（ｍ，２Ｈ）、６.９５−６.８６（ｍ，１Ｈ）、５.４７（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.０２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、２.９１−２.６９（ｍ，２Ｈ）、１.４７−１.３７（ｍ，９Ｈ）、１.２０（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３６４.１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋；９６.４％ｅｅ；［α］Ｄ ２０ ＋２０.７６°（ｃ １.５４、ＣＨＣｌ３）
中間体１：
Ｉｎｔ−１Ｅ（１.０ｇ、２.９３ミリモル）のジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（４８ｍＬ）中溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、該残渣を真空下で風乾させた。次に該残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、真空下で濃縮し、真空下で乾燥させて中間体１（０.８０１ｇ、９８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.８０（ｂｒｓ，３Ｈ）、７.３７−７.２８（ｍ，２Ｈ）、６.９５（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.６８（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、３.２２（ｄｄ，Ｊ＝１６.６、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.００（ｄｄ，Ｊ＝１６.５、７.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.１８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４２.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；＞９９％ｅｅ；［α］Ｄ ２０ ＋１１.８２°（ｃ １.５４、ＣＨＣｌ３）
中間体２
エチル （Ｒ）−３−アミノ−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパノエート・ＨＣｌ
中間体２：中間体１の合成について記載される操作、Ｉｎｔ−１Ｆ（１.５ｇ、４.３９ミリモル）およびジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（４８ｍＬ）を用いて、中間体２（１.１６ｇ、９５％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.８１（ｂｒｓ，３Ｈ）、７.３７−７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.０１−６.８８（ｍ，１Ｈ）、４.６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０８（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、３.２３（ｄｄ，Ｊ＝１６.６、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.０１（ｄｄ，Ｊ＝１６.６、７.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.１８（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４２.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；９６.４％ｅｅ；［α］Ｄ ２０ −１１.２６°（ｃ １.５４、ＣＨＣｌ３）
中間体３
エチル （Ｓ）−３−アミノ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）プロパノエート
中間体３は中間体１について記載される操作を用いて製造された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.１４（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.４６（ｄｄ，Ｊ＝８.８、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１５（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）、２.８２（ｄｄ，Ｊ＝１６.２、８.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.７２−２.５６（ｍ，１Ｈ）、１.２４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間（方法１）：１.１３２分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２５.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体４
エチル （Ｒ）−３−アミノ−３−（３−ブロモ−５−（tert−ブチル）フェニル）プロパノエート
中間体４は、Henderson, N. C.ら、Nature Medicine 2013, 19, 1617において記載される操作に従って製造された。
中間体５
メチル ３−アミノ−３−（３,５−ジクロロフェニル）プロパノエート
中間体６
メチル （Ｓ）−３−アミノ−３−（３,５−ジクロロフェニル）プロパノエート
中間体７
メチル （Ｒ）−３−アミノ−３−（３,５−ジクロロフェニル）プロパノエート
Ｉｎｔ−５Ａ： ３−アミノ−３−（３,５−ジクロロフェニル）プロパン酸：
酢酸アンモニウム（１４.０９ｇ、１８３ミリモル）、３,５−ジクロロベンズアルデヒド（８.０ｇ、４５.７ミリモル）およびマロン酸（５.２３ｇ、５０.３ミリモル）のＥｔＯＨ（９０ｍＬ）中混合物を還流温度で１６時間加熱した。室温に冷却した後、該固体を濾過で集め、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（無水ＭｇＳＯ４）させて粗Ｉｎｔ−５Ａ（７.０ｇ、６６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３４.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体５：
Ｉｎｔ−５Ａ（７.０ｇ、２９.９ミリモル）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中混合物に、ＳＯＣｌ２（５.０２ｍＬ、６８.８ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で６時間撹拌した。固体を濾過で除去した。濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得、それをＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶かした。有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（無水ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、１００：０〜９５：５）に付して精製し、中間体５（３.３ｇ、４６％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.３１（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.２８（ｔ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.４４（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、２.８１−２.６３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４８.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体６：
中間体５（３.３ｇ）を分取性キラルＳＦＣ（カラム：キラルパック（Chiralpak）ＡＤ、３０ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、ＢＰＲ圧：１５０バール、温度：４０℃、流速：８０ｍＬ／分、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（９５／５）＋０.１％ＤＥＡ、検出器波長：２２０ｎｍ）に付して精製し、中間体６（２.３ｇ）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.２８（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｔ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.４３−４.３４（ｍ，１Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、２.７６−２.５６（ｍ，２Ｈ）
中間体７：
中間体５（３.３ｇ）を分取性キラルＳＦＣ（カラム：キラルパックＡＤ、３０ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン、ＢＰＲ圧：１５０バール、温度：４０℃、流速：８０ｍＬ／分、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（９５／５）＋０.１％ＤＥＡ、検出器波長：２２０ｎｍ）に付して精製し、中間体７（１.３１ｇ）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.２７（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｔ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.３８（ｄｄ，Ｊ＝８.７、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、２.６５（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.６０（ｄｄ，Ｊ＝１６.０、８.７Ｈｚ，１Ｈ）
中間体８
（Ｓ）−エチル ３−アミノ−３−（２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）プロパノエート
中間体８は、中間体１について記載される操作に従って製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７.１７−７.１０（ｍ，１Ｈ）、６.８６−６.７４（ｍ，２Ｈ）、４.４９（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.１９（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６−３.９４（ｍ，２Ｈ）、３.１２（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.７０−２.５４（ｍ，３Ｈ）、１.２１−１.０５（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １７１.１３、１５９.７５、１４６.２４、１２５.４３、１２４.３７、１１８.２１、１０６.８０、７０.８０、５９.６２、５２.６１、４４.１２、２８.７９、１４.０２；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２３６.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；［α］Ｄ ２５Ｃ ６.０°（ｃ ０.１０ ＣＨＣｌ３中）
中間体９
エチル （Ｓ）−３−アミノ−３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）プロパノエート
Ｉｎｔ−９ＡはＩｎｔ−１Ａに記載される操作に従って製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６８（ｓ，２Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.４６（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２８（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）、１.３５（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２０９.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体９：
tert−ブチルアルコール（３００ｍＬ）を、温度を０−２０℃に保持しながら、アンモニアで１時間パージした。そのアンモニアでパージしたtert−ブチルアルコールおよびＩｎｔ−９Ａ（２０ｇ、９６ミリモル）を１Ｌのオートクレーブに入れた。反応物を８０℃で３０時間加熱した。該反応物を室温に冷却した。該反応混合物をオートクレーブから取り出し、濃縮した。その粗固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過した。ろ液を濃縮し、ＩＳＣＯ（クロロホルム中５％メタノール）に付して精製し、ラセミ体（５.９ｇ）を得た。該ラセミ体をＳＦＣ（キラルパックＩＡ（２５０ｘ４.６）ｍｍ、５μ；％ＣＯ２：８０％；％共溶媒：２０％（メタノール中０.２％ＤＥＡ）；全体としての流速（Total Flow）：１２０.０ｇ／分；背圧：１００バール；温度：３０℃；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ））に付してさらに精製し、中間体９（２.３ｇ、１０％）を最初に溶出する異性体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５８（ｓ，２Ｈ）、４.２０（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２（ｑ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、２.６７（ｄｄ，Ｊ＝７.２、４.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.０９（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.１３（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２６.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１０
（Ｓ）−エチル ３−アミノ−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）プロパノエート
中間体１０は、中間体９について記載される操作に従って製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.６６（ｓ，２Ｈ）、４.２０（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５−３.９８（ｍ，２Ｈ）、２.６８（ｄｄ，Ｊ＝７.０、５.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.５７（ｓ，３Ｈ）、２.０９（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.１５−１.０９（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２１０.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１１
（Ｓ）−エチル ３−アミノ−３−（ピリミジン−５−イル）プロパノエート
中間体１１は、中間体９について記載される操作に従って製造された。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.０５（ｓ，１Ｈ）、８.８０（ｓ，２Ｈ）、４.２４（ｔ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｑ，Ｊ＝６.９０Ｈｚ，２Ｈ）、２.７４（ｑ，Ｊ＝３.９０Ｈｚ，２Ｈ）、１.１１（ｔ，Ｊ＝６.９０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９６.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１２
エチル ３−アミノ−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）プロパノエート（ラセミ体）
Ｉｎｔ−１２Ａ． ３−アミノ−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）プロパン酸：
商業的に入手可能な２−メチルピリミジン−５−カルバルデヒド（１.００ｇ、８.１９ミリモル）、マロン酸（１.２８ｇ、１２.３ミリモル）および酢酸アンモニウム（１.５８ｇ、２０.５ミリモル）のＥｔＯＨ（６.５５ｍＬ）中混合物を８０℃で４時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾過で集め、冷ＥｔＯＨで洗浄し、真空下で乾燥させてＩｎｔ−１２Ａ（１.０８ｇ、７３％）をオフホワイトの固体として得、それを次の工程にてさらに精製することなく用いた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ） δ ８.７９（ｓ，２Ｈ）、４.７５−４.７３（ｍ，１Ｈ）、３.０１−２.９２（ｍ，１Ｈ）、２.９０−２.８２（ｍ，１Ｈ）、２.７０（ｓ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間（方法２）：０.１６８分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １８２.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１２：
ＳＯＣｌ２（０.１８５ｍＬ、２.５４ミリモル）をＩｎｔ−１２Ａ（０.２００ｇ、１.１０ミリモル）の室温でのＥｔＯＨ（２.９０ｍＬ）中溶液に滴下して加え、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、該残渣をＤＣＭに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１００：０〜９０：１０）に付して精製し、中間体１２（０.１１５ｇ、５０％）を明黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６８（ｓ，２Ｈ）、４.４７（ｄｄ，Ｊ＝８.０、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１６（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.７９−２.５８（ｍ，５Ｈ）、１.２５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間（方法２）：０.３１７分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２１０.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１３
エチル ３−アミノ−３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）プロパノエート（ラセミ体）
中間体１３は、中間体１２について記載される操作を用いて製造された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.５４（ｓ，２Ｈ）、４.４６−４.３９（ｍ，１Ｈ）、４.１６（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.０１（ｄ，Ｊ＝０.６Ｈｚ，３Ｈ）、２.７５−２.６０（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間（方法２）：０.４９０分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２６.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１４
エチル ３−アミノ−３−（ピリミジン−５−イル）プロパノエート（ラセミ体）
中間体１４は、中間体１２について記載される操作を用いて製造された。. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９.１５（ｓ，１Ｈ）、８.７９（ｓ，２Ｈ）、４.５０（ｄｄ，Ｊ＝７.８、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.１６（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.７７−２.６４（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間（方法２）：０.３１８分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １９６.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１５
（Ｓ）−エチル ３−アミノ−３−（キノリン−３−イル）プロパノエート
Ｉｎｔ−１５Ａ． （Ｓ,Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（キノリン−３−イルメチレン）プロパン−２−スルフィンアミド：
キノリン−３−カルバルデヒド（２５ｇ、１５９ミリモル）のＤＣＭ（７００ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１９.２８ｇ、１５９ミリモル）を、つづいてＴｉ（ＯＥｔ）４（１６７ｍＬ、７９５ミリモル）を添加した。反応物を４０℃で一夜加熱した。該反応物を室温に冷却し、水でクエンチさせた。固体をセライト（登録商標）床を通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、Ｉｎｔ−１５Ａ（４０ｇ、９７％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９.４５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.８３（ｓ，１Ｈ）、８.５４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３−７.８６（ｍ，１Ｈ）、７.６３−７.６７（ｍ，１Ｈ）、１.３４（ｓ，９Ｈ）
Ｉｎｔ−１５Ｂ． （Ｓ）−エチル ３−（（Ｓ）−１,１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−（キノリン−３−イル）プロパノエート：
ＴＨＦ中１Ｎ ＮａＨＭＤＳ（２３０ｍＬ、２３０ミリモル）の−７８℃でのＴＨＦ（７５０ｍＬ）中溶液に、酢酸エチル（２２.５６ｍＬ、２３０ミリモル）を滴下して加えた。反応物を０.５時間撹拌し、Ｉｎｔ−１５Ａ（４０ｇ、１５４ミリモル）／ＴＨＦ（５００ｍＬ）を滴下して加えた。該反応物を−７８℃で１時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチさせた。該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。その粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２−３％メタノール）に付して精製し、Ｉｎｔ−１５Ｂ（５０ｇ、９３％）を淡黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.９１−９.０２（ｍ，１Ｈ）、８.３８−８.２５（ｍ，１Ｈ）、７.９３−８.０３（ｍ，２Ｈ）、７.７４−７.７７（ｍ，１Ｈ）、７.５８−７.６３（ｍ，１Ｈ）、４.９２−４.８０（ｍ，１Ｈ）、４.１０−３.９２（ｍ，２Ｈ）、３.０６−２.８９（ｍ，２Ｈ）、１.１８−１.０１（ｍ，１２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３４９.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１５：
Ｉｎｔ−１５Ｂ（５０ｇ、１４３ミリモル）のエタノール（５００ｍｌ）中溶液に、１,４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２００ｍＬ）を添加した。該反応物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。該残渣を水（１５０ｍＬ）に溶かし、ＭＴＢＥ（３ｘ７５ｍＬ）で洗浄した。水層を１０％ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし、酢酸エチル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗製物をＳＦＣ（ウェルク（Whelk）（ＲＲ）（２５０ｘ３０）ｍｍ、５μ；％ＣＯ２：７０％；％共溶媒：３０％（メタノール中０.２％ＤＥＡ）；全体としての流速：１３０.０ｇ／分；背圧：１００バール；温度：３０℃；検出：ＵＶ（２２６ｎｍ））に付して精製し、中間体１５（１５ｇ、４３％）を褐色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.９４（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.２７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２−８.０２（ｍ，２Ｈ）、７.７４−７.６９（ｍ，１Ｈ）、７.５６−７.６０（ｍ，１Ｈ）、４.４４（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５−３.９７（ｍ，２Ｈ）、２.７６（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.１７（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.０９（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４５.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ９９.３％ｅｅ
中間体１６
エチル ３−アミノ−３−（キノキサリン−２−イル）プロパノエート（ラセミ体）
Ｉｎｔ−１６Ａ． （Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（キノキサリン−２−イルメチレン）プロパン−２−スルフィンアミド；
商業的に入手可能なキノキサリン−２−カルバルデヒド（０.５００ｇ、３.１６ミリモル）のＤＣＭ（１４.０ｍＬ）中溶液に、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０.３８３ｇ、３.１６ミリモル）およびＴｉ（ＯＥｔ）４（３.３１ｍＬ、１５.８ミリモル）を添加した。該反応混合物を１７時間還流させ、その時点で該混合物を室温に冷却し、水でクエンチさせた。反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、その後で該ケーキをＤＣＭで洗浄した後、濾液の有機相を分離し、水、飽和ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０〜５０：５０）に付して精製し、Ｉｎｔ−１６Ａ（０.６９０ｇ、８４％）を黄褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.５４（ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｓ，１Ｈ）、８.２９−８.１７（ｍ，２Ｈ）、８.０６−７.９２（ｍ，２Ｈ）、１.２７（ｓ，９Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間（方法２）：２.１３２分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６２.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｉｎｔ−１６Ｂ． エチル ３−（（tert−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−（キノキサリン−２−イル）プロパノエート；
ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、０.５７４ｍＬ、０.５７４ミリモル）のＴＨＦ（１.８７ｍＬ）中の−７８℃溶液に、酢酸エチル（０.０５６ｍＬ、０.５７４ミリモル）を滴下して加え、該反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次にＩｎｔ−１６Ａ（０.１００ｇ、０.３８３ミリモル）のＴＨＦ（１.２５ｍＬ）中溶液を滴下して加え、該反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌させた。該反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機相を合わせ、水、飽和ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１００：０〜９０：１０）に付して精製し、Ｉｎｔ−１６Ｂ（０.１１１ｇ、８３％）を明橙色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.２３（ｓ，１Ｈ）、８.０７−８.１４（ｍ，１Ｈ）、７.９９−８.０７（ｍ，１Ｈ）、７.８２−７.９１（ｍ，２Ｈ）、６.１７（ｄ，Ｊ＝９.３５Ｈｚ，１Ｈ）、４.９７−５.１４（ｍ，１Ｈ）、４.０５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６.８１Ｈｚ，２Ｈ）、３.１０−３.２６（ｍ，１Ｈ）、２.９４（ｄｄ，Ｊ＝８.８０、１５.６８Ｈｚ，１Ｈ）、１.１０−１.１９（ｍ，１２Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間（方法２）：１.９３５分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３５０.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１６：
Ｉｎｔ−１６Ｂ（０.１１１ｇ、０.３１８ミリモル）のＥｔＯＨ（１.１１ｍＬ）中溶液に、室温にてジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０.４４３ｍＬ）を添加した。該反応混合物を室温で１.５時間撹拌し、ついで溶媒を真空下で除去した。該残渣を水に溶かし、ジエチルエーテル（３ｘ）で洗浄した。水層を１０％水性ＮａＨＣＯ３を用いて塩基性にし、次にＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、真空下で乾燥させて中間体１６（５９.３ｍｇ、７６％）を黄褐色の油として得、それはさらに精製されなかった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８.９９（ｓ，１Ｈ）、８.１６−８.００（ｍ，２Ｈ）、７.９０−７.７４（ｍ，２Ｈ）、４.６６（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.１４−３.０３（ｍ，１Ｈ）、２.９８−２.８７（ｍ，１Ｈ）、１.１５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間（方法２）：０.９８３分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４６.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１７
エチル （Ｓ）−３−アミノ−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパノエート・ＨＣｌ
中間体１７．
中間体１７は、特許文献：ＰＣＴ国際出願２００００２１９３２に記載される操作に従って製造された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.１６（ｂｒｓ，３Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３−７.２６（ｍ，５Ｈ）、５.０８（ｓ，２Ｈ）、４.３８（ｔｄ，Ｊ＝８.７、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.１３（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.２２（ｄｄ，Ｊ＝１２.９、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.０５（ｄｄ，Ｊ＝１２.８、９.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.１８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間（方法２）：１.０７８分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１８
エチル （Ｓ）−３−アミノ−２−（（２,４,６−トリメチルフェニル）スルホンアミド）プロパノエート
中間体１８は、Pitts, J. W.ら、J. Med. Chem. 2000, 43, 27にて記載される操作に従って製造された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ６.９５（ｓ，２Ｈ）、５.６３（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.３１（ｓ，１Ｈ）、３.９７−４.０５（ｍ，２Ｈ）、３.８２（ｔ，Ｊ＝４.６８Ｈｚ，１Ｈ）、２.９４−３.０５（ｍ，２Ｈ）、２.６６（ｓ，６Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、１.１４（ｔ，Ｊ＝７.１５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１９
（Ｅ）−４−（２−（１,８−ナフチリジン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸・ＨＣｌ
Ｉｎｔ−１９Ａ． ２−メチル−１,８−ナフチリジン：
Ｉｎｔ−１９Ａは、特許文献：ＰＣＴ国際出願２０１１１５０１５６に記載される操作に従って製造された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.０２（ｄｄ，Ｊ＝４.３、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.４０（ｄｄ，Ｊ＝８.０、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄｄ，Ｊ＝８.１、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｓ，１Ｈ）、２.７０（ｓ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間（方法１）：０.３０３分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １４５.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｉｎｔ−１９Ｂ． エチル （Ｅ）−４−（２−（１,８−ナフチリジン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート：
Ｉｎｔ−１９Ａ（０.３００ｇ、２.０８ミリモル）、市販のエチル ４−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（０.３４８ｇ、２.０８ミリモル）、および４−メチルベンゼンスルホンアミド（０.３５６ｇ、２.０８ミリモル）のトルエン（４.５ｍＬ）中溶液を還流温度で２１時間撹拌した。沈殿物を集め、ＤＣＭ（２ｘ）でトリチュレートし、その固体を真空下で風乾させ、Ｉｎｔ−１９Ｂ（０.５１９ｇ、９４％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２.１４（ｂｒｓ，１Ｈ）、９.０１（ｄｄ，Ｊ＝４.３、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.４１−８.２８（ｍ，２Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝８.０、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｓ，１Ｈ）、７.２４−７.１６（ｍ，２Ｈ）、４.２７（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.３１（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間（方法１）：１.９７３分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２９４.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１９：
Ｉｎｔ−１９Ｂ（３５.０ｇ、９５.０ミリモル）およびＮａＯＨ（１１.５ｇ、２８６ミリモル）を含有する９５：５ ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏの溶液（４２１ｍＬ）を４時間還流させ、そのすぐ後にＥｔＯＨを真空下で除去した。真空下で風乾させて、微量のＥｔＯＨを除去した後、該残渣を１Ｍ水性ＨＣｌでｐＨを約２の酸性にした。沈殿物を濾過で集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて中間体１９（１４.２ｇ、３９％）を橙色の粗固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２.３１（ｂｒｓ，１Ｈ）、９.１６（ｄｄ，Ｊ＝４.８、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.８０（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.７５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２−８.０８（ｍ，２Ｈ）、７.８５（ｄｄ，Ｊ＝８.０、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄｄ，Ｊ＝２.６、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間（方法１）：１.４０２分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６６.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１９の別の製造
Ｉｎｔ−１９Ｃ． １−（tert−ブチル） ２−メチル ４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１,２−ジカルボキシレート：
Ｉｎｔ−１９Ｃは、Desplat, V.ら、Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry 2010, 25, 204にて記載される操作に従って製造された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.３１（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、１.５８（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４９.９［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋
Ｉｎｔ−１９Ｄ． １−（tert−ブチル） ２−メチル （Ｅ）−４−（３−オキソブタ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピロール−１,２−ジカルボキシレート：
Ｉｎｔ−１９Ｃ（０.１００ｇ、０.３２９ミリモル）、ブタ−３−エン−２−オン（０.０２７ｍＬ、０.３２９ミリモル）、トリエチルアミン（０.１２４ｍＬ、０.８８８ミリモル）、酢酸パラジウム（８.３ｍｇ、０.０３７ミリモル）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（１７ｍｇ、０.０５５ミリモル）のＡＣＮ（０.１１０ｍＬ）中溶液をアルゴンを用いて脱気処理に付し、次に９０℃で１７時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０〜７５：２５）に付して精製し、Ｉｎｔ−１９Ｄ（３６.７ｍｇ、３８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.５３（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.４８（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、１.６０（ｓ，９Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間（方法１）：３.１９３分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２９４.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｉｎｔ−１９Ｅ． １−（tert−ブチル） ２−メチル （Ｅ）−４−（２−（１,８−ナフチリジン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピロール−１,２−ジカルボキシレート・ＴＦＡ：
Ｉｎｔ−１９Ｄ（３６ｍｇ、０.１２３ミリモル）、２−アミノニコチンアルデヒド（１９.５ｍｇ、０.１６０ミリモル）およびＬ−プロリン（４.５８ｍｇ、０.１１５ミリモル）のＥｔＯＨ（０.３６６ｍＬ）中溶液を８０℃で１９時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、該残渣を分取性ＨＰＬＣ（フェノメネクス・ルナ・アキシア（Phenomenex Luna AXIA）５μ Ｃ１８ ２１.１ｘ１００ｍｍ、１０分間の勾配、１５分間の操作、１０％〜１００％：溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ）に付して精製し、Ｉｎｔ−１９Ｅ（１１.３ｍｇ、１９％）を橙色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２８０.０ ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋
中間体１９．
上記の操作に従って、Ｉｎｔ−１９Ｅ（１１.３ｍｇ、０.０２３ミリモル）およびＮａＯＨ（４.５８ｍｇ、０.１１５ミリモル）のＥｔＯＨ（０.１７７ｍＬ）および水（９.３２μＬ）中溶液から、中間体１９を橙色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２６６.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２０．
（Ｅ）−４−（２−（１,８−ナフチリジン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸・ＨＣｌ
Ｉｎｔ−２０Ａ． メチル １−エチル−４−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート：
メチル １−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（０.４３０ｇ、２.８１ミリモル）およびＡｌＣｌ３（０.７４９ｇ、５.６１ミリモル）を、−２０℃でＤＣＥ（２.９０ｍＬ）およびニトロメタン（２.９０ｍＬ）の１：１溶液に添加した。１,１−ジクロロジメチルエーテル（０.３０６ｍＬ、３.４６ミリモル）を滴下して加え、該反応混合物を−２０℃で１時間撹拌した。該反応混合物を氷上に注ぎ、相を分離させた。水層をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、水、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ、１００：０〜０：１００）に付して精製し、Ｉｎｔ−２０Ａ（０.４３９ｇ、８６ ％）を橙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９.７８（ｓ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、１.４６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間（方法１）：２.１２２分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ １８２.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｉｎｔ−２０Ｂ． メチル （Ｅ）−４−（２−（１,８−ナフチリジン−２−イル）ビニル）−１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート：
Ｉｎｔ−１９Ｂにて記載される操作に従って、Ｉｎｔ−１９Ａ（０.３４９ｇ、２.４２ミリモル）、Ｉｎｔ−２０Ａ（０.４３８ｇ、２.４２ミリモル）、および４−メチルベンゼンスルホンアミド（０.４１３ｇ、２.２１ミリモル）のトルエン（５.２３ｍＬ）中溶液からＩｎｔ−２０Ｂ（０.４８８ｍｇ、６６％）を橙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９.０７（ｄｄ，Ｊ＝４.４、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６−８.０３（ｍ，２Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄｄ，Ｊ＝８.０、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５−７.０３（ｍ，２Ｈ）、４.３８（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、１.４４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３０８.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２０．
中間体１９にて記載される操作に従って、Ｉｎｔ−２０ＢおよびＮａＯＨ（０.３１６ｇ、７.８９ミリモル）のＥｔＯＨ（１２.２ｍＬ）および水（０.６４２ｍＬ）中溶液から中間体２０（０.３８７ｇ、７４％）を橙色の固体として得た。５０ｍｇのこの材料を分取性ＨＰＬＣ（フェノメネクス・ルナ・アキシア ５μ Ｃ１８ ２１.２ｘ１００ｍｍ、１０分間の勾配、１２分間の操作、５％〜１００％：溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ）に付して精製し、中間体２０を橙色の固体、ＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２.６２（ｂｒｓ，１Ｈ）、９.１３（ｄｄ，Ｊ＝４.７、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.６８（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.６４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄｄ，Ｊ＝８.０、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３６（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.３４（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２９４.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２１．
（Ｅ）−４−（２−（１,８−ナフチリジン−２−イル）ビニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸・ＨＣｌ
中間体２１は、中間体１９に記載される操作に従って、市販のメチル ４−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートから出発して製造された。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２８０.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２２．
（Ｅ）−４−（２−（１,８−ナフチリジン−２−イル）ビニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸・ＨＣｌ
中間体２２は、中間体１９にて記載される操作に従って、エチル ４−ホルミル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレートから出発して製造され、それは、特許：ＰＣＴ国際特許出願２００５０２６１４９に記載される操作に従って製造された。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２８０.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２３．
４−（１,８−ナフチリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸・ＨＣｌ
Ｉｎｔ−２３Ａ． メチル ４−（１,８−ナフチリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート：
メチル ４−アセチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（０.３４２ｇ、２.０５ミリモル）およびピロリジン（０.３７２ｍＬ、４.５０ｍｍＬ）のＤＣＭ（１.７１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５.１２ｍＬ）中溶液に、室温にて２−アミノニコチンアルデヒド（０.２５０ｇ、２.０５ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で２４時間撹拌した。該沈殿物を集め、ＭｅＯＨで洗浄し、真空下で乾燥させてＩｎｔ−２３Ａ（０.３４５ｇ、６７％）を明黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２.３７（ｂｒｓ，１Ｈ）、９.００（ｄｄ，Ｊ＝４.３、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.４４−８.３０（ｍ，２Ｈ）、８.０５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝８.０、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間（方法１）：１.５１５分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２５４.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２３．
中間体１９にて記載される操作に従って、Ｉｎｔ−２３Ａ（０.１００ｇ、０.３９５ミリモル）およびＮａＯＨ（０.０４７ｇ、１.１９ミリモル）／ＥｔＯＨ（３.７５ｍＬ）および水（０.１９７ｍＬ）から中間体２３（０.１０９ｇ、１００％）を橙色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２.６２（ｂｒｓ，１Ｈ）、９.１７（ｄｄ，Ｊ＝５.０、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.９１−８.８１（ｍ，１Ｈ）、８.７２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.２３−８.１３（ｍ，１Ｈ）、７.８８（ｄｄ，Ｊ＝８.１、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｔ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間（方法１）：１.２０５分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２４０.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２４．
４−（３−（１,８−ナフチリジン−２−イル）プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸・ＨＣｌ・３ＮａＣｌ
Ｉｎｔ−２４Ａ． エチル （Ｅ）−４−（４−ヒドロキシペンタ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート：
Ｉｎｔ−１Ａにて記載される操作に従って、エチル ４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（０.５００ｇ、２.２９ミリモル）、ペンタ−４−エン−２−オール（０.８２９ｍＬ、８.０３ミリモル）、トリエチルアミン（０.８６３ｍＬ、６.１９ミリモル）、酢酸パラジウム（５８.０ｍｇ、０.２５８ミリモル）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（０.１１６ｇ、０.３８１ミリモル）のＡＣＮ（２２.７ｍＬ）中溶液からＩｎｔ−２４Ａ（０.２０１ｇ、３９％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.９９（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.９９（ｓ，１Ｈ）、６.９１−６.８７（ｍ，１Ｈ）、６.３４（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.０１−５.９０（ｍ，１Ｈ）、４.３６−４.２８（ｍ，２Ｈ）、３.８９（ｄｄ，Ｊ＝１２.２、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.４０−２.３２（ｍ，１Ｈ）、２.３０−２.１９（ｍ，１Ｈ）、１.４１−１.３２（ｍ，３Ｈ）、１.２５（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間（方法２）：１.５６８分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２４.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｉｎｔ−２４Ｂ． エチル （Ｅ）−４−（４−オキソペンタ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート：
デス−マーチン・ペルヨージナン（Dess-Martin periodinane）（０.４５６ｇ、１.０８ミリモル）を、Ｉｎｔ−２４Ａ（０.２００ｇ、０.８９６ミリモル）のＤＣＭ（８.３７ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ついでジエチルエーテルで希釈した。該混合物をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、その後でケーキをジエチルエーテルで洗浄した後、濾液を真空下で濃縮し、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１００：０〜７０：３０）に付して精製し、Ｉｎｔ−２４Ｂ（１０６ｍｇ、５３％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.９３（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.９０−６.８８（ｍ，１Ｈ）、６.８１（ｄｄ，Ｊ＝２.８、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.２３（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.９２（ｄｔ，Ｊ＝１５.７、７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.２２（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.１６（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.０９（ｓ，３Ｈ）、１.２６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間（方法２）：０.７０３分間；１.７３３分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２２.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｉｎｔ−２４Ｃ． エチル ４−（４−オキソペンチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート：
Ｉｎｔ−２４Ｂ（９５ｍｇ、０.１８５ミリモル）のＥｔＯＨ（６.３３ｍＬ）中溶液に、ＰｔＯ２（２２ｍｇ、０.０９５ミリモル）を添加した。該懸濁液を室温で２時間水素添加（１ａｔｍのＨ２、バルーン）した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、その後で該ケーキをＥｔＯＨで洗浄した後、濾液を真空下で濃縮し、真空下で乾燥させてＩｎｔ−２４Ｃ（８２ｍｇ、７７％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.９１（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.７９−６.６８（ｍ，２Ｈ）、４.３１（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.４７（ｄｔ，Ｊ＝１７.５、７.５Ｈｚ，４Ｈ）、２.１３（ｓ，３Ｈ）、１.８６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.３６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間（方法２）：１.７８８分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２２４.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｉｎｔ−２４Ｄ． エチル ４−（３−（１,８−ナフチリジン−２−イル）プロピル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート：
Ｉｎｔ−２４Ｃ（８２ｍｇ、０.３６７ミリモル）およびピロリジン（３６μＬ、０.４４１ミリモル）のＤＣＭ（０.３０７ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０.９２１ｍＬ）中溶液に、２−アミノニコチンアルデヒド（４５ｍｇ、０.３６７ミリモル）を添加し、該混合物を室温で７時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ、１００：０〜２５：７５）に付して精製し、Ｉｎｔ−２４Ｄ（６１.２ｍｇ、５４％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９.１０（ｄｄ，Ｊ＝４.１、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.８８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１６（ｄｄ，Ｊ＝８.０、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄｄ，Ｊ＝８.１、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９（ｓ，２Ｈ）、４.３０（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.１８−３.００（ｍ，２Ｈ）、２.６１（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.２０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.３５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間（方法２）：１.１４０分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３１０.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２４：
Ｉｎｔ−２４Ｄ（６１.２ｍｇ、０.１９８ミリモル）およびＮａＯＨ（２３.７ｍｇ、０.５９３ミリモル）を含有する９５：５ ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ溶液（１.５８ｍＬ）を２時間還流させ、そのすぐ後でＥｔＯＨを真空下で除去した。真空下で風乾させて微量のＥｔＯＨを除去した後、該残渣を１Ｍ水性ＨＣｌでｐＨを約２の酸性にした。水を真空下で除去し、該残渣を真空下で風乾させ、中間体２４（９８ｍｇ、１００％）を橙色の粗固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１.４３（ｂｒｓ，１Ｈ）、９.２５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.８８（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.８２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、６.７９（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.５９（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.１４（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.５６−２.５１（ｍ，２Ｈ）、２.０９（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間（方法２）：０.７０３分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２８２.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２５−１
４−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸・ＨＣｌ・４ＮａＣｌ
および
中間体２５−２
４−（２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸・ＨＣｌ・４ＮａＣｌ
Ｉｎｔ−２５Ａ−１． エチル ４−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート・ＴＦＡ、および
Ｉｎｔ−２５Ａ−２． エチル ４−（２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート・ＴＦＡ：
Ｉｎｔ−１９Ｂ（０.５００ｇ、１.６９ミリモル）のＥｔＯＨ（２２.６ｍＬ）中溶液に、ＰｔＯ２（７７.０ｍｇ、０.３３９ミリモル）を添加した。該懸濁液を室温で２４時間水素添加（１ａｔｍのＨ２、バルーン）した。形成された白色の沈殿物をＭｅＯＨに溶かし、セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、該ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、真空下で風乾させた。該残渣を逆相ＩＳＣＯクロマトグラフィー（５０ｇカラム−ＨＰＣ １８Ａｑ シリカゲルカートリッジ、２４分間の操作）に付し、１０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（５％／９５％／０.０５％）〜１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９５％.５％／０.０５％）の勾配で溶出して精製し、Ｉｎｔ−２５Ａ−１およびＩｎｔ−２５Ａ−２（０.５４４ｍｇ、７７％）の混合物を略５：１の割合で白色の固体として得た。ＨＰＬＣ保持時間（方法２）：１.３６３分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３００.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２５−１および中間体２５−２．
中間体２４を製造するのに記載される操作を用い、Ｉｎｔ−２５Ａ−１とＩｎｔ−２５Ａ−２（０.５４４ｇ、１.３２ミリモル）およびＮａＯＨ（０.２１１ｇ、０.５２６ミリモル）のＥｔＯＨ（６.２６ｍＬ）および水（０.３２９ｍＬ）中混合物から、中間体２５−１および中間体２５−２（０.７１３ｇ、１００％）の混合物をおよそ５：１の割合で明橙色の粗固体として得た。ＨＰＬＣ保持時間（方法２）：０.９３８分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２７２.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１
（Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（４−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアミド）プロパン酸
および
実施例２
（３Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（４−（２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアミド）プロパン酸
１Ａ． エチル （Ｓ,Ｅ）−３−（４−（２−（１,８−ナフチリジン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアミド）−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパノエート：
中間体１９（１３.９ｇ、３７.０ミリモル）および中間体１（１０.３ｇ、３７.０ミリモル）のＤＭＦ（１８５ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣ（１４.２ｇ、７３.９ミリモル）、ＨＯＢＴ（１１.３ｇ、７３.９ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（２０.５ｍＬ、１１８ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で２時間撹拌し、そのすぐ後でそれを水（２００ｍＬ）で希釈した。沈殿物を集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて１Ａ（２０.０ｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１.７６（ｂｒｓ，１Ｈ）、９.００（ｄｄ，Ｊ＝４.１、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.５２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.４０−８.３２（ｍ，２Ｈ）、７.８７−７.７６（ｍ，２Ｈ）、７.５１（ｄｄ，Ｊ＝８.１、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６−７.２２（ｍ，３Ｈ）、７.２０−７.１０（ｍ，２Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，１Ｈ）、５.４６−５.３３（ｍ，１Ｈ）、４.０８−３.９７（ｍ，２Ｈ）、３.８３−３.７８（ｍ，３Ｈ）、２.９９−２.７９（ｍ，２Ｈ）、１.１２（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間（方法１）：２.４４０分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４８９.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｂ−１． エチル （Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（４−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアミド）プロパノエート、および
１Ｂ−２． エチル （３Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（４−（２−（１,２,３,４,４ａ,８ａ−ヘキサヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアミド）プロパノエート：
１Ａ（０.１００ｇ、０.２０５ミリモル）のＥｔＯＨ（５.５３ｍＬ）中溶液に、ＰｔＯ２（９.３ｍｇ、０.０４１ミリモル）を添加した。該懸濁液を室温で１８時間水素添加（１ａｔｍのＨ２、バルーン）した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、その後で該ケーキをＥｔＯＨで洗浄した後、濾液を真空下で濃縮し、真空下で乾燥させて１Ｂ−１および１Ｂ−２の混合物（１００ｍｇ、９９％）を黄色の粗ガム状泡沫体としておよそ９：１の割合で得た。ＨＰＬＣ保持時間（方法１）：２.２５３分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４９５.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１：
１Ｂ−１および１Ｂ−２の混合物（３４.２ｍｇ、０.０６９ミリモル）のＥｔＯＨ（１.３ｍＬ）中溶液に、室温で１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０.２０７ｍＬ、０.２０７ミリモル）を添加し、反応混合物を１時間撹拌し、その時点でＥｔＯＨを真空下で除去した。真空下で風乾させて微量のＥｔＯＨを除去した後、該残渣を１Ｍ水性ＨＣｌでｐＨを約２の酸性にした。水を真空下で除去し、該残渣を分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ（XBridge）Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２５分間にわたって１３−４３％Ｂとし、次に４３％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、実施例１（１２ｍｇ、３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １０.８３（ｂｒｓ，１Ｈ）、９.１４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.８４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.２６−７.２１（ｍ，１Ｈ）、７.１９−７.１２（ｍ，２Ｈ）、６.８９（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.４３（ｂｒｓ，２Ｈ）、６.１８（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.３７（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、３.４３（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.９５−２.７３（ｍ，６Ｈ）、２.６８（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.８９（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間（方法１）：１.８３７分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４６７.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝２.５５
実施例２：
実施例１にて記載される分取性ＨＰＬＣ精製に付して、実施例２（２.７ｍｇ、８％）をジアステレオマーの混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １０.１７−９.９３（ｍ，１Ｈ）、９.４８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.８１−８.５４（ｍ，１Ｈ）、７.５９−７.４１（ｍ，１Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１−７.０６（ｍ，２Ｈ）、６.９３−６.７９（ｍ，１Ｈ）、６.７０−６.４０（ｍ，３Ｈ）、５.３７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.８２（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，３Ｈ）、３.５２（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.９２−２.５７（ｍ，６Ｈ）、２.００−１.８３（ｍ，２Ｈ）、１.７５（ｄｄ，Ｊ＝１３.６、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.６０（ｄｄ，Ｊ＝１３.６、９.２Ｈｚ，１Ｈ）. ＨＰＬＣ保持時間（方法１）：１.８９２分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４６７.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝３.７５
次の表１にある実施例は実施例１−１と同様の方法において製造された。１Ｈ ＮＭＲは、特記されない限り、５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６で測定された。
表１
実施例２３
（Ｓ）−３−（４−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアミド）−２−（（２,４,６−トリメチルフェニル）スルホンアミド）プロパン酸
および
実施例２４
（２Ｓ）−３−（４−（２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアミド）−２−（（２,４,６−トリメチルフェニル）スルホンアミド）プロパン酸
２３−１Ａ． エチル （Ｓ）−３−（４−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアミド）−２−（（２,４,６−トリメチルフェニル）スルホンアミド）プロパノエート：
中間体２５−１および中間体２５−２の混合物（０.７１３ｇ、１.３２ミリモル）および中間体１８（０.４１４ｇ、１.３２ミリモル）のＤＭＦ（６.５８ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣ（０.５０５ｇ、２.６３ミリモル）、ＨＯＢＴ（０.４０３ｇ、２.６３ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０.５０６ｍＬ、２.９０ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で１６時間撹拌し、そのすぐ後でそれを水で希釈した。沈殿物を集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて褐色の粗固体を得、それをキラル分取性ＳＦＣ（装置：Berger Multigram II Prep SFC；カラム：エチル ２−ピリジン ２１ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン；移動相：ＭｅＯＨ＋３％Ｈ２Ｏ中１５％１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／８５％ＣＯ２；流れ条件：４５ｍＬ／分、１００バール、４０℃；検出器波長：２２０ｎｍ；インジェクションディテール：１ｍＬのＭｅＯＨ中に約５０ｍｇを０.５ｍＬ）に付して精製し、２３Ａ−１（０.１３５ｇ、１６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ７.５４（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２（ｓ，２Ｈ）、６.７２（ｓ，１Ｈ）、６.５８（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.５３（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｄｄ，Ｊ＝８.１、５.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１−３.８０（ｍ，２Ｈ）、３.６４（ｄｄ，Ｊ＝１３.８、５.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.５１−３.４０（ｍ，３Ｈ）、２.９３（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.８９−２.８３（ｍ，２Ｈ）、２.８０（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.５９（ｓ，６Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）、１.９３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、１.０４（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間（方法２）：１.９５２分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５６８.５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
２３Ａ−２． エチル（２Ｓ）−３−（４−（２−（１,２,３,４−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアミド）−２−（（２,４,６−トリメチルフェニル）スルホンアミド）プロパノエート：
２３Ａ−１について記載されるキラル分取性ＳＦＣ精製から２３Ａ−２（３６.６ｍｇ、５％）も黄色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ７.７２−７.６２（ｍ，２Ｈ）、６.９２（ｓ，２Ｈ）、６.８２−６.７３（ｍ，２Ｈ）、６.６０（ｓ，１Ｈ）、４.０４（ｄｄ，Ｊ＝７.８、５.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.８７（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.７０−３.５７（ｍ，２Ｈ）、３.４６（ｄｄ，Ｊ＝１３.６、８.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.８９（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.８４（ｄｄ，Ｊ＝９.５、５.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.６５（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.５９（ｓ，６Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）、２.０９（ｄｄ，Ｊ＝１３.５、５.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.９６−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.８９−１.８２（ｍ，１Ｈ）、１.７６−１.６８（ｍ，１Ｈ）、１.０４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間（方法２）：１.９７２分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５６８.５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３：
２３Ａ−１（５０.０ｍｇ、０.０７８ミリモル）のＥｔＯＨ（１.４１ｍＬ）中溶液に、室温で１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０.２７１ｍＬ、０.２７１ミリモル）を添加し、その反応混合物を２１時間撹拌し、その際にＥｔＯＨを真空下で除去した。真空下で乾燥させて微量のＥｔＯＨを除去した後、該残渣を１Ｍ水性ＨＣｌでｐＨを約２の酸性にした。水を真空下で除去し、該残渣を分取性ＨＰＬＣ（カラム：ルナ−アキシア（Luna-AXIA）Ｃ１８ ５μｍ ３０ｘ１００ｍｍ、勾配時間：１０分間、停止時間：１５分間、開始％Ｂ：２０％；最終％Ｂ：１００％；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＮＨ４ＯＡｃ、溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１ＮＨ４ＯＡｃ；注入容量：２０００μＬ；流速：４０ｍＬ／分；波長：２２０ｎｍ）に付して精製し、実施例２３（１５.２ｍｇ、３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１.０６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１２−７.７４（ｍ，２Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.９１（ｓ，２Ｈ）、６.６１（ｓ，１Ｈ）、６.５１（ｓ，１Ｈ）、６.４１（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.２９（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.８３（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.４７−３.１２（ｍ，４Ｈ）、２.６７（ｓ，４Ｈ）、２.６０（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.５３（ｓ，６Ｈ）、２.２０（ｓ，３Ｈ）、１.７５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間（方法２）：１.６０８分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５４０.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝１.０２；ヒトαＶβ３ ＩＣ５０（ｎＭ）＝５.３６；ヒトαＶβ５ ＩＣ５０（ｎＭ）＝０.５４；およびヒトαＶβ８ ＩＣ５０（ｎＭ）＝９.０６
実施例２４：
実施例２３にて記載される操作に従って、２３−２Ａ（３０ｍｇ、０.０５０ミリモル）および１Ｍ水性ＮａＯＨ（０.１７４ｍＬ、０.１７４ミリモル）／ＥｔＯＨ（０.９０４ｍＬ）から、実施例２４（７.４ｍｇ、２６％）をジアステレオマーの混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１.０８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２（ｓ，２Ｈ）、６.６７（ｓ，１Ｈ）、６.５１（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.４４−６.３７（ｍ，１Ｈ）、６.３２（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.８０（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.４４−３.３５（ｍ，５Ｈ）、２.７３−２.６０（ｍ，２Ｈ）、２.５４（ｓ，６Ｈ）、２.２１（ｓ，３Ｈ）、１.９２−１.８５（ｍ，１Ｈ）、１.８２−１.７１（ｍ，１Ｈ）、１.６７−１.５６（ｍ，１Ｈ）、１.５１（ｄｄ，Ｊ＝１３.１、７.８Ｈｚ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間（方法２）：１.６３５分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５４０.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝０.６１；ヒトαＶβ１ ＩＣ５０（ｎＭ）＝３.０３；ヒトαＶβ３ ＩＣ５０（ｎＭ）＝２.００；ヒトαＶβ５ ＩＣ５０（ｎＭ）＝０.２３；およびヒトαＶβ８ ＩＣ５０（ｎＭ）＝１１.８７
実施例２５
（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアミド）プロパン酸・ＴＦＡ
２５Ａ． １−（tert−ブチル） ２−エチル （Ｅ）−４−（２−（１,８−ナフチリジン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピロール−１,２−ジカルボキシレート：
Ｉｎｔ−１９Ｂ（２.５０ｇ、８.５２ミリモル）のＡＣＮ（１７.２ｍＬ）中溶液に、ＤＭＡＰ（０.１０４ｇ、０.８５２ミリモル）およびＢｏｃ２Ｏ（２.４２ｇ、１１.１ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３、水および飽和ブラインで洗浄した。次に有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ、１００：０〜５０：５０）に付して精製し、２５Ａ（２.４０ｇ、７２％）を明緑色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９.０９（ｄｄ，Ｊ＝４.１、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８−８.０７（ｍ，２Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝１６.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄｄ，Ｊ＝８.１、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８−７.０６（ｍ，２Ｈ）、４.３５（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.６１（ｓ，９Ｈ）、１.３９（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間（方法２）：１.９７３分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３９４.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
２５Ｂ． １−（tert−ブチル） ２−エチル ４−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピロール−１,２−ジカルボキシレート：
２５Ａ（２.４０ｇ、６.１０ミリモル）のＥｔＯＨ（８１ｍＬ）中溶液に、ＰｔＯ２（０.２７７ｇ、１.２２ミリモル）を添加した。該懸濁液を室温で３.５時間水素添加（１ａｔｍのＨ２、バルーン）した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、その後で該ケーキをＥｔＯＨで洗浄した後、濾液を真空下で濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１００：０〜９５：５）に付して精製し、２５Ｂ（１.４６ｇ、６０％）を橙色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.０９（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７２（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.３４（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.７８（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.２９（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.４６−３.３７（ｍ，２Ｈ）、２.８１−２.７４（ｍ，４Ｈ）、２.７０（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.９２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.５７（ｓ，９Ｈ）、１.３５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間（方法２）：２.０８０分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４００.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
２５Ｃ． ４−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸・ＨＣｌ：
ＮａＯＨ（１.５０ｇ、３７.５ミリモル）の水（２.７８ｍＬ）中溶液を２５Ｂ（５.００ｇ、１２.５ミリモル）のＥｔＯＨ（５２.８ｍＬ）中溶液に滴下して加えた。該反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、そのすぐ後でＥｔＯＨを真空下で除去した。真空下で風乾させて微量のＥｔＯＨを除去した後、該残渣を１Ｍ ＨＣｌでｐＨを約６の酸性にした。沈殿物を濾過で集め、水で洗浄し、真空下で風乾させた。この材料をジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）に溶かし、室温で５分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、該残渣を真空下で風乾させ、２５ＣのＨＣｌ塩（２.０３ｇ、５３％）を橙色の粗固体として得た。濾液を真空下で濃縮し、次に逆相ＩＳＣＯクロマトグラフィー（５０ｇカラム−ＨＰＣ １８Ａｑ シリカゲルカートリッジ、２４分間操作）に付し、１０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（５％／９５％／０.０５％）〜１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（９５％.５％／０.０５％）の勾配で溶出して精製し、さらなる２５Ｃ（０.６７９ｍｇ、１４％）をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ７.０９（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.５７−６.５１（ｍ，２Ｈ）、６.３４（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.４０−３.３４（ｍ，２Ｈ）、２.７４（ｓ，４Ｈ）、２.６８（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.９６−１.７９（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間（方法２）：０.９３０分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ２７２.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
２５Ｄ． エチル （Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアミド）プロパノエート・ＴＦＡ：
２５Ｃ（ＨＣｌ塩）（０.７５０ｇ、２.４４ミリモル）および中間体１７（０.７３８ｇ、２.４４ミリモル）のＤＭＦ（４.６５ｍＬ）中溶液に、ＢＯＰ（１.６２ｇ、３.６６ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（２.１３ｍＬ、１２.２ミリモル）を添加した。 該反応混合物を室温で一夜撹拌し、そのすぐ後でそれを水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機相を合わせ、水、飽和ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１００：０〜９０：１０）に付して精製し、２５Ｄ（１.１ｇ、８７％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１.１６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９７（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１−７.２０（ｍ，５Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.６４（ｓ，１Ｈ）、６.５９（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.３５（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.２９（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.０５（ｓ，２Ｈ）、４.２３（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.６０−３.５１（ｍ，２Ｈ）、３.２５（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.６９（ｓ，４Ｈ）、２.６２（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.７８−１.７１（ｍ，２Ｈ）、１.１３（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間（方法２）：１.８１５分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ５２０.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５：
１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０.２０２ｍＬ、０.２０２ミリモル）を２５Ｄ（０.０３０ｇ、０.０５８ミリモル）のＥｔＯＨ（１.０５ｍＬ）中溶液に加え、該反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＨを真空下で除去し、真空下で風乾させて、微量のＥｔＯＨを除去した。該残渣をＡＣＮに溶かし、１Ｍ水性ＨＣｌで酸性にし、次に真空下で再び濃縮した。該残渣を分取性ＨＰＬＣ（フェノメネクス・ルナ・アキシア ５μ Ｃ１８ ２１.２ｘ１００ｍｍ、１０分間勾配、１５分間操作、５％〜１００％；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ、溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ）に付して精製し、実施例２５（２５ｍｇ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２.７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、１１.２５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９９（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.５８（ｄｄ，Ｊ＝１０.７、７.７Ｈｚ，２Ｈ）、７.３９−７.２４（ｍ，５Ｈ）、６.６９（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.６３−６.５５（ｍ，２Ｈ）、５.０２（ｓ，２Ｈ）、４.２２−４.１２（ｍ，１Ｈ）、３.６６−３.４６（ｍ，２Ｈ）、３.４０（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.９４−２.８４（ｍ，２Ｈ）、２.８０−２.６５（ｍ，４Ｈ）、１.８８−１.７４（ｍ，２Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間（方法２）：１.４２３分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４９２.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝０.３４；ヒトαＶβ３ ＩＣ５０（ｎＭ）＝１.５０；ヒトαＶβ５ ＩＣ５０（ｎＭ）＝０.１６；およびヒトαＶβ８ ＩＣ５０（ｎＭ）＝１２.６０
実施例２６
（Ｓ）−２−（（（シクロペンチルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（４−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアミド）プロパン酸
２６Ａ． エチル （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−（５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシアミド）プロパノエート・３ＴＦＡ：
実施例２５（６０.６ｍｇ、０.１１７ミリモル）のＥｔＯＨ（３.５３ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.４６８ミリモル、３６μＬ）およびＰｄ／Ｃ（１２.４ｍｇ、０.０１２ミリモル）を添加した。該懸濁液を室温で８時間水素添加（１ａｔｍ、Ｈ２、バルーン）した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、その後で該ケーキをＥｔＯＨで洗浄した後、濾液を濃縮し、真空下で乾燥させて２６Ａ（５９.４ｍｇ、７２％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ １０.８７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７８（ｓ，１Ｈ）、６.６８（ｓ，１Ｈ）、６.５５（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.３８−４.２６（ｍ，２Ｈ）、４.２２（ｄｄ，Ｊ＝５.９、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１−３.８５（ｍ，１Ｈ）、３.８１−３.７５（ｍ，１Ｈ）、３.５４−３.４３（ｍ，２Ｈ）、２.９４（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.９０−２.８３（ｍ，２Ｈ）、２.８０（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.０５−１.９０（ｍ，２Ｈ）、１.３０（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間（方法２）：０.７７５分間；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ３８６.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２６．
２６Ａ（１５ｍｇ、０.０３９ミリモル）およびＮａＨＣＯ３（８.１７ｍｇ、０.０９７ミリモル）のＴＨＦ（１.３７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０.６８３ｍＬ）中混合物に、カルボノクロリジン酸シクロペンチル（６.９４ｍｇ、０.０４７ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で２１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、該残渣をＥｔＯＨ（１.３７ｍＬ）に溶かし、１Ｍ水性ＮａＯＨ（０.１３６ｍＬ、０.１３６ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌し、その時点で溶媒を真空下で除去し、該残渣を分取性ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２５分間にわたって１３−４３％Ｂとし、次に４３％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分）に付して精製し、実施例２６（５ｍｇ、２６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１.１４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.９５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.２１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.６４（ｓ，１Ｈ）、６.６０（ｓ，１Ｈ）、６.３４−６.２２（ｍ，２Ｈ）、４.９４（ｄｔ，Ｊ＝５.９、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.５６−３.４４（ｍ，２Ｈ）、３.２４（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.７４−２.６３（ｍ，４Ｈ）、２.６１（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.７９−１.７３（ｍ，３Ｈ）、１.６６−１.４９（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ ４７０.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ヒトαＶβ６ ＩＣ５０（ｎＭ）＝０.２８；ヒトαＶβ３ ＩＣ５０（ｎＭ）＝１.６７；ヒトαＶβ５ ＩＣ５０（ｎＭ）＝０.０９；およびヒトαＶβ８ ＩＣ５０（ｎＭ）＝８.７８
生物学的評価
すべての結合アッセイは、シスビオ・インターナショナル（Cisbio International）から由来のＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光測定）技法を用い、従ってアッセイはすべてＨＴＲＦ結合アッセイとして記載される。実施例についてのアッセイ結果はその特性データと一緒に上記にて列挙される。ＨＴＲＦ結合アッセイは、次のインテグリン：ヒトαＶβ６、ヒトαＶβ１、ヒトαＶβ３、ヒトαＶβ５、およびヒトαＶβ８について確立されている。すべてのアッセイは、次のアッセイ緩衝液：２０ｍＭトリス（ｐＨ７.４）、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＭｎＣｌ２、０.０１％ツィーン（Tween）２０および０.０１％ＢＳＡを用いた。別法として、ＳＰＡをベースとするアッセイが受容体結合の評価に使用された。
次に、ヒトαＶβ６ＨＴＲＦ結合アッセイについての成分および代表的操作を記載する：組換えヒトαＶβ６インテグリン（R & D Systems、３８１７−ＡＶ）をビオチニル化した。ビオチニル化したヒトαＶβ６インテグリンを１.２５ｎＭの最終濃度でアッセイ容器に加えた。次にＦＩＴＣとコンジュゲートしたフィブロネクチン（サイトスケルトン（Cytoskeleton）、ＦＮＲ０２）を５ｎＭの最終濃度で添加した。該混合物をテルモ・フィッシャー・へレウス・マルチフュージ（Thermo Fisher Heraeus Multifuge）Ｘ３遠心分離機を用い、６００ｒｐｍで３分間遠心分離に付し、次に室温で１時間インキュベートした。次にストレプトアビジン−テルビウム（シスビオ・インターナショナル６１０ＳＴＬＢ）を０.６２５ｎＭの最終濃度で添加した。得られた混合物をテルモ・フィッシャー・へレウス・マルチフュージＸ３遠心分離機を用いて６００ｒｐｍで３分間遠心分離に付し、次にＨＴＲＦシグナルを読み取る前に、暗所にて室温で一夜インキュベートした。
次の文献にて記載されるプロトコルおよび操作と同様にして、当業者であれば容易に理解しうる適切な修飾を試剤およびリガンドに付して、ＳＰＡをベースとするアッセイを実施した：Pachter JA、Zhang R、Mayer-Ezell R.、「可溶性フィブロネクチンの抗体を捕獲するαＶβ１インテグリンとの結合を測定するためのシンチレーション近接アッセイ（Scintillation proximity assay to measure binding of soluble fibronectin to antibody-captured αVβ1 integrin） Anal Biochem. 1995 Sep 1;230(1):101-7。
本発明の他の特徴は、発明を説明するためであって、発明を限定しないものとする、上記した例示としての実施態様の記載の過程で明らかとなるはずである。本発明は、その精神または本質的特性を逸脱することなく、他の特異的形態にて具現化されてもよい。本発明は本明細書に記載の発明の好ましい態様を組み合わせたすべてを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様は他のいずれの実施態様とも一緒にされてさらに別の実施態様を記載すると理解される。実施態様の各々個々の構成要素はそれ自体が独立した実施態様であるとも理解される。さらには、実施態様のいずれの構成要素もいずれの実施からも由来するありとあらゆる他の構成要素とも合わさって、さらに別の実施態様を記載することも意味する。

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）：
    ［式中：
    Ａは、共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、−Ｏ−（Ｃ１−３アルキレン）−、−Ｓ−（Ｃ１−３アルキレン）−、または−ＮＨ−（Ｃ１−３アルキレン）−であり；ここで、該Ｃ１−３アルキレンは、各々独立して、０、１、または２個のＲ７ａで置換され；
    Ｘは、不在であるか、または０、１、２、または３個のＲ７ｂで置換されたＣ１−５の直鎖アルキレンであり；
    Ｙは、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｒ６ａＲ６ｂ）であり；
    Ｌ１およびＬ２は、各々独立して、Ｃ１−４アルキレンであり；
    ｎは、１または２の整数であり；
    ｒは、０、１、２、または３の整数であり；
    Ｒ１は
    からなる群より選択されるアルギニン模倣部分であり；
    各アルギニン模倣部分にある星印の１つはＸとの結合点であって、他の２つの星印は水素であり；
    Ｒ２は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、３〜１０員のカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、５〜１４員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり；ここで、該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ８で置換され；
    Ｒ３ａは、水素であるか；あるいはまた、Ｒ３ａおよびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換されてもよい３〜６員の炭素環式またはヘテロ環式環を形成し；
    Ｒ４は、水素、Ｃ１−１０アルキル、３〜１０員のカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、３〜１０員のヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、６〜１０員のアリール、アリールアルキル、５〜１４員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ＮＲａＲｂ、ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＨＳ（Ｏ）ｎＮＲａＲｂ、またはＮＨＳ（Ｏ）ｎＲ１０であり；ここで、該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ９で置換され；
    Ｒ５は、水素、Ｒ５ａ、または
    より選択される構造的部分であり；
    Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、または５〜７員のヘテロシクリルであり；ここで、該アルキル、フェニル、およびヘテロシクリルは、各々独立して、０〜３個のＲ５ｄで置換され；
    Ｒ５ｃは、Ｃ１−６アルキルまたは５〜７員のカルボシクリルであり；ここで、該アルキル、フェニル、およびヘテロシクリルは、各々独立して、０〜３個のＲ５ｄで置換され；
    Ｒ５ｄは、各場合で、独立して、ハロ、ＯＨ、アルコキシ、オキソ、またはアルキルであるか；あるいはまた、隣接する２個のＲ５ｄが、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリル部分を形成し；
    Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、またはスルホンアミドであり；
    Ｒ８は、各々独立して、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、３〜６員のカルボシクリル、３〜６員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール、または５〜１０員のヘテロアリールであるか；あるいはまた、隣接する位置にある２個のＲ８が、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し；ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換され；該カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換され；
    Ｒ９は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、３〜６員のカルボシクリル、３〜６員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール、または５〜１０員のヘテロアリールであるか；あるいはまた、隣接する位置にある２個のＲ９が、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し；ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換され；および該カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換され；
    Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル、３〜１０員のカルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり；ここで、該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルは、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ１１で置換され；
    Ｒ１１は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アミノ、アミド、カルバメート、スルホンアミド、Ｃ１−６アルキル、アルコキシ、３〜１０員のカルボシクリル、３〜１０員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり；ここで、該アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびシクロヘテロアルキルは、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ１２で置換され；
    Ｒ１２およびＲ１３は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ＯＨ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアミノアルキル、３〜６員のカルボシクリル、３〜６員のヘテロシクリル、６〜１０員のアリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり；ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換され；および該カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される１または複数の基で置換され；
    Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、各場合で、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、３〜１０員のカルボシクリル、または３〜１０員のヘテロシクリルであり；ここで、該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルは、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ１３で置換され；
    Ｒｅは、ＯＨ、アミノ、アミド、カルバメート、スルホンアミド、Ｃ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキルであり；
    Ｒｆは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３；および
    Ｒｇは、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＣｌ３、フェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、ベンジル、
    である］
    で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  2. ＹがＣ（Ｏ）である、請求項１に記載の化合物。
  3. ＸがＣ２−４の直鎖アルキレンである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１が
    からなる群より選択される、構造式から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ４が水素であり、Ｒ３が３〜１０員のカルボシクリル、６〜１０員のアリール、３〜１４員のヘテロシクリル、５〜１４員のヘテロアリールであって、ここで、該カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、各々独立して、０、１、２、または３個のＲ８で置換される、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ３が、水素、
    からなる群より選択される、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ３が水素であり、Ｒ４がＮＲａＲｂ、ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＨＳ（Ｏ）ｎＮＲａＲｂ、またはＮＨＳ（Ｏ）ｎＲ１０である、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ４が、水素および以下の構造的部分：
    より選択される、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ５がＨまたはＲ５ａであり；Ｒ５ａがメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソペンチル、または
    より選択される構造的部分である、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｒ２がＨであり；Ｒ５がＨである、請求項１に記載の化合物。
  11. 請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  12. 病理的線維症、移植片拒絶反応、がん、骨粗しょう症、または炎症性障害の治療方法であって、治療的に効果的な量の請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
  13. 病理的線維症が、肺、肝臓、腎臓、心臓、皮膚、眼、または膵臓線維症である、請求項１２に記載の方法。
  14. 病理的線維症が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、および全身性硬化症である、請求項１２に記載の方法。
  15. がんが、膀胱がん、血液がん、骨がん、脳がん、乳がん、中枢神経系がん、子宮頸がん、結腸がん、子宮内膜がん、食道がん、胆嚢がん、生殖器がん、泌尿生殖器系がん、頭部がん、腎臓がん、咽頭がん、肝臓がん、肺がん、筋肉組織がん、頸部がん、口腔または鼻腔粘膜がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、皮膚がん、脾臓がん、小腸がん、大腸がん、胃がん、精巣がん、または甲状腺がんである、請求項１２に記載の方法。
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