JP2003507458A

JP2003507458A - 新規なインテグリンαｖβ３阻害剤

Info

Publication number: JP2003507458A
Application number: JP2001518427A
Authority: JP
Inventors: アルフレッドヨンツィク，; オリバーシャッド，; ジモングッドマン，
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1999-08-24
Filing date: 2000-08-04
Publication date: 2003-02-25
Also published as: BR0013504A; DE19939981A1; WO2001014338A1; HK1049666A1; HUP0203697A3; CN1370147A; ZA200202287B; NO20020886D0; HUP0203697A2; CZ2002523A3; AU6570500A; KR20020016651A; MXPA02001861A; EP1206454A1; CA2382850A1; NO20020886L; SK2282002A3; PL352989A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、インテグリンα_ｖβ_３のリガンドとして存在する際に生物学的に活性な式（Ｉ）：Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｒ^１−ＣＨ_２−Ｒ^２（Ｒ^４）−ＣＨ_２−ＣＯ−Ｒ^５（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^５の意味は、請求項１に示されている）で表される新規な化合物に関する。本発明はまた、該化合物の生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、式ＩＸ−Ｙ−Ｚ−Ｒ^１−ＣＨ_２−Ｒ^２（Ｒ^４）−ＣＨ_２−ＣＯ−Ｒ^５Ｉ式中、Ｘは、Ｈ_２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−、Ｈ_２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−、Ａ−Ｃ（＝Ｎ
Ｈ）−ＮＨ−、Ｈｅｔ^１−またはＨｅｔ^１−ＮＨ−であり、ここでまた、第一ア
ミノ基に、従来のアミノ保護基を提供することができ、Ｙは、

【化２】であり、ここで、１つ、２つ、３つまたは４つのメチレン基は、Ｎ、Ｏおよび／
またはＳにより置換することができ、

【０００２】Ｚは、存在しないか、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＡ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ
（ＯＡ）−、−ＣＨＡ−、−ＣＡ_２−または−Ｓ−であり、Ｒ^１は、非置換あるいはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ａ、ＯＡ、ＯＣＦ_３またはＣＮにより
一、二または三置換されているフェニレンであり、Ｒ^２は、Ｎ、ＣＨまたはＣＡであり、Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ａ、ＯＡまたはＯＣＦ_３であり、Ｒ^４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ａ、アリール、ＯＡ、ＳＡ、ＣＯ−Ａ、ＣＮ、ＣＯＯ
Ａ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ_２またはＮＯ_２により一置換または多置
換された、フェニル、ナフチルまたはＨｅｔ^２であり、

【０００３】Ｒ^５は、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ_２、ＮＨＡまたはＮＡ_２であり、Ｈｅｔ^１は、非置換であるか、あるいはＮＨ_２により一置換または二置換されて
いることができる、１〜４個のＮ原子を有する単核または２核複素環であり、Ｈｅｔ^２は、非置換であるか、あるいはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ａ、ＯＡ、ＳＡ、ＯＣ
Ｆ_３、−ＣＯ−Ａ、ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ_２また
はＮＯ_２により一置換または二置換されていてもよい、１〜３個のＮ、Ｏおよび
／またはＳ原子を有する芳香族単核または２核複素環であり、

【０００４】アリールは、非置換であるか、あるいはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、−ＣＯ−Ａ、
ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ_２またはＮＯ_２により一置換または多置換されているフェニルまたはナフチルであり、Ａは、１〜１２個のＣ原子を有するアルキルであり、ｎは、１、２、３、４、５または６であり、ｍ、ｏは、各々の場合において、互いに独立して、０、１、２、３、４、５また
は６であり、ただし、Ｒ^４は、Ａまたはアリールにより一置換されたフェニルまたはナフチル
基ではない、で表される新規な化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化
合物に関する。

【０００５】本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬の製造に用いることが
できる化合物を見出すことを目的としたものである。

【０００６】式Ｉで表される化合物およびこれらの塩は、良好な許容性と共に、極めて有用
な薬理学的特性を有することが見出された。これらは、特にα_ｖインテグリン受
容体のリガンドとの相互作用を阻害する、特にインテグリン阻害剤として作用す
る。化合物は、インテグリンα_ｖβ_３およびα_ｖβ_５の場合において特定の活性
を示す。この化合物は、受容体α_ｖβ_３についての接着受容体アンタゴニストと
して極めて特に活性である。この作用は、J.W. Smith et al.により、J. Biol. Chem. 265, 11008-11013お
よび12267-12271 (1990)中に記載された方法により例示することができる。

【０００７】受容体α_ｖβ_３に結合するビトロネクチンの阻害が、３−（４−フルオロフェ
ニル）−４−｛４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル
｝酪酸について、実験的に確認された。 Curr. Opin. Cell. Biol. 5, 864 (1993)において、B. Felding-Habermannお
よびD.A. Chereshは、広範囲の現象および症候群、特に受容体α_ｖβ_３に関する
接着受容体としてのインテグリンの重要性について記載している。

【０００８】インテグリンα_ｖβ_３の他の阻害剤は、EP 0820988に記載されている。ビトロ
ネクチン受容体アンタゴニストはまた、WO 97/24124およびEP 0820991に記載さ
れている。血管インテグリンと細胞外マトリックスタンパク質との間の相互作用に対する
新脈管形成の起源の依存性は、P.C. Brooks, R.A. ClarkおよびD.A. Chereshに
より、Science 264, 569-71 (1994)中に記載されている。

【０００９】この相互作用の阻害および従って環式ペプチドによる脈管形成血管細胞のアポ
トーシス（計画された細胞死）の開始の可能性は、P.C. Brooks, A.M. Montgome
ry, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, T.-Hu, G. KlierおよびD.A. Chereshにより
、Cell 79, 1157-64 (1994)中に記載されている。また本発明の化合物が、対応するマトリックスタンパク質への生存細胞の接着
およびそれによって腫瘍細胞のマトリックスタンパク質への接着もまた防止する
という実験的根拠は、F. Mitjans et al., J. Cell Science 108, 2825-2838 (1
995)の方法と同様に実施される細胞接着試験において提供することができる。

【００１０】 J. Clin. Invest. 96, 1815-1822 (1995)において、P.C. Brooks et al.は、
癌の抑制のための、および腫瘍誘発新脈管形成疾患の治療のためのα_ｖβ_３アン
タゴニストについて記載している。従って、本発明の式Ｉで表される化合物は、薬学的に活性な化合物として、特
に腫瘍症、骨粗鬆症、骨溶解性障害の治療のために、および新脈管形成の抑制の
ために、用いることができる。

【００１１】インテグリン受容体とリガンドとの相互作用、例えばフィブリノーゲン受容体
（糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ）に対するフィブリノーゲンの相互作用を遮断
する式Ｉで表される化合物は、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストとして、転
移による腫瘍細胞の拡散を防止する。このことは、以下の所見により確認される
：局所的な腫瘍から血管系への腫瘍細胞の拡散は、腫瘍細胞の血小板との相互作
用による微小凝集体(microaggregates)（微小血栓(microthrombi)）の形成によ
り生じる。腫瘍細胞は、微小凝集体における保護によりスクリーニングされ、免
疫系の細胞により認識されない。微小凝集体は、腫瘍細胞の組織中へのさらなる
浸透が促進されることによって、血管壁に付着することができる。微小血栓の形
成が、活性化された血小板におけるフィブリノーゲン受容体へのフィブリノーゲ
ン結合により媒介されるため、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストを、有効な
転移阻害剤と見なすことができる。

【００１２】フィブリノーゲン、フィブロネクチンおよびフォンウィルブランド因子の、血
小板のフィブリノーゲン受容体への結合に加えて、式Ｉで表される化合物はまた
、種々の細胞タイプの表面上の対応する受容体への、他の接着性タンパク質、例
えばビトロネクチン、コラーゲンおよびラミニンの結合を阻害する。特に、これ
らは、血小板血栓の形成を防止し、従って血栓症、脳卒中、心筋梗塞、炎症およ
び動脈硬化の治療に用いることができる。化合物の特性はまた、EP-A1-0 462 960に記載されている方法により例証する
ことができる。フィブリノーゲン受容体に結合するフィブリノーゲンの阻害は、
EP-A1-0 381 033に示された方法により例証することができる。

【００１３】血小板凝集阻害作用は、インビトロで、Born (Nature 4832, 927-929, 1962)
の方法により例証することができる。本発明の化合物による骨吸収の阻害は、WO
95/32710に類似する破骨細胞吸収試験によって確認することができる。従って、本発明は、インテグリン阻害剤として用いるための医薬の製造用の、
請求項１の式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る
塩に関する。本発明は、特に、病理学的脈管形成障害、腫瘍、骨粗鬆症、炎症お
よび感染症の抑制用の医薬の製造への、請求項１の式Ｉで表される化合物および
／またはこれらの許容し得る塩に関する。

【００１４】式Ｉで表される化合物は、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、炎症、脳卒中、狭心
症、腫瘍症、骨溶解性疾患、例えば骨粗鬆症、高カルシウム血症、病理学的脈管
形成疾患、例えば炎症、眼科的疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、近視、眼のヒ
ストプラスマ症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、ルベオーシス緑内障、潰瘍
性大腸炎、クローン病、アテローム硬化症、乾癬、血管形成後の再狭窄、ウイル
ス感染症、細菌感染症、真菌類感染症の、急性腎臓損傷における、および治癒過
程を補助する創傷治癒における予防および／または治療用の、ヒト医学および獣
医学における薬学的活性化合物として用いることができる。

【００１５】式Ｉで表される化合物を、医用材料、移植片、カテーテルまたは心臓ペースメ
ーカーを用いる操作において、抗菌活性物質として用いることができる。これら
は、ここで防腐作用を有する。抗菌活性の効率は、P. Valentin-Weigund et al.
によりInfection and Immunity, 2851-2855 (1988)に記載された方法により例証
することができる。本発明はまた、これらの化合物の水和物および溶媒和化合物、例えばアルコレ
ートに関する。

【００１６】本発明はさらに、請求項１の式Ｉで表される化合物およびこれらの塩の製造方
法であって、ａ）式Ｉで表される化合物を、加溶媒分解剤、還元剤または水素化分解剤で処理
することにより、この機能的誘導体から遊離させ、またはｂ）基Ｘおよび／またはＲ^５を、他の基Ｘおよび／またはＲ^５に、例えばｉ）アミノ基をグアニジノ基に、アミジン化(amidinating)剤との反応により転
化し、ｉｉ）エステルを加水分解し、ｉｉｉ）ヒドロキシアミジンをアミジンに、水素化により転化することにより転化し、および／または式Ｉで表される塩基または酸を、この塩の１種に転化することを特徴とする、前記方法に関する。

【００１７】式Ｉで表される化合物は、キラルな中心部を有することができ、従って多くの
立体異性体の形で存在することができる。これらの形態（例えばＤ体およびＬ体
）のすべておよびこれらの混合物（例えばＤＬ体）は、式Ｉに含まれる。いわゆるプロドラッグ誘導体、即ち、体内において本発明の活性化合物に迅速
に開裂する、例えばアルキルまたはアシル基で修飾された式Ｉで表される化合物
、糖またはオリゴペプチドもまた、本発明の化合物に含まれる。

【００１８】本明細書中で述べる略語は、以下のことを意味する：ＡｃアセチルＢＯＣｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルＣＢＺまたはＺベンジルオキシカルボニルＤＣＣＩジシクロヘキシルカルボジイミドＤＭＦジメチルホルムアミドＥＤＣＩＮ−エチル−Ｎ，Ｎ’−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥｔエチルＦｍｏｃ９−フルオレニルメトキシカルボニルＨＯＢｔ１−ヒドロキシベンゾトリアゾール

【００１９】ＭｅメチルＭｔｒ４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスルホニルＨＯＮＳｕＮ−ヒドロキシスクシンイミドＯＢｕｔｔｅｒｔ−ブチルエステルＯｃｔオクタノイルＯＭｅメチルエステルＯＥｔエチルエステルＰＯＡフェノキシアセチルＴＦＡトリフルオロ酢酸Ｔｒｔトリチル（トリフェニルメチル）。

【００２０】多数回出現するすべての基、例えばＡは、同一であるかまたは異なることがで
きる、即ち互いに独立していることは、本発明全体に該当する。

【００２１】Ａは、アルキルであり、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１ま
たは１２個のＣ原子を有し、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまた
ペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，
２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−また
は４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−ま
たは３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−
メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−、１，２，２
−トリメチルプロピル、ヘプチル、オクチル、ノニルまたはデシル、ウンデシル
またはドデシルである。Ａはまた、ハロゲンにより置換されたアルキル、好まし
くはＣＦ_３である。

【００２２】Ｘは、好ましくは、例えばピリミジン−２−イルアミノ、ピリジン−２−イル
アミノ、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イルアミノ、ベンズイミ
ダゾール−２−イルアミノ、４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イルアミノ、
２−アミノイミダゾール−５−イルアミノ、２−アミノピリジン−６−イルアミ
ノ、２−アミノイミダゾール−５−イルまたは２−アミノピリジン−６−イルで
ある。Ｙは、好ましくは、例えば、エチレン、プロピレンまたはブチレンである。

【００２３】Ｚは、好ましくは、例えばＯである。Ｒ^１は、好ましくは、例えば１，４−フェニレンである。Ｒ^２は、好ましくは、例えば、ＣＨまたはＮ、極めて特にＣＨである。Ｒ^４は、好ましくは、例えば、Ｆにより一置換または多置換されたフェニルで
ある。Ｒ^５は、好ましくは、例えばＯＨである。

【００２４】Ｈｅｔ^１は、好ましくは、非置換であるか、あるいはＡ、ＮＨＡおよび／また
はＮＨ_２により一置換または二置換された１−、２−または３−ピロリル、１−
、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル
、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、
さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、
１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テ
トラゾリル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４
−、５−、６−または７−インドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミ
ダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、
３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、
６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−
シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、１Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルまたは１，８−ナフチリジン−７−
イルである。

【００２５】複素環基はまた、部分的にまたは完全に水素化されていることができる。

【００２６】従って、Ｈｅｔ^１は、例えば、また、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３
−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、
−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒド
ロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、４，５−ジヒドロイミダゾール−
２−イル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラ
ゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒド
ロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒド
ロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−
、３−または４−ピペリジニル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリ
ダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１
−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２
−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７
−または−８−イソキノリルまたは１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナ
フチリジン−７−イルであってもよい。

【００２７】水素化されたかまたは部分的に水素化されたＨｅｔ^１基は、さらに、＝ＮＨま
たはカルボニル酸素により置換されていてもよい。Ｈｅｔ^２は、好ましくは、非置換であるか、あるいはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ａ、Ｏ
ＡまたはＯＣＦ_３により一置換された２，３−、２，４−、２，５−または３，
４−チエニル、２，３−、２，４−、２，５−または３，４−ピロリル、２，４
−、２，５−または４，５−イミダゾリル、２，３−、２，４−、２，６−また
は３，５−ピリジル、２，４−、２，５−、２，６−、４，５−または５，６−
ピリミジニルである。

【００２８】ｎは、好ましくは、２、３、４、５または６、極めて特に好ましくは、ｎは３
、４または５である。ｍおよびｏは、好ましくは、各々の場合において、互いに独立して、０、１ま
たは２、極めて特に好ましくは、これらは０である。「１回または２回以上」置換されているは、一、二、三または四置換されてい
ることを意味する。

【００２９】アリールは、非置換、好ましくは、−示したように−一置換であるフェニル、
特に好ましくは、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ
−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−または
ｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、
ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル
、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェ
ニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェ
ニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルチオフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチル
スルフィニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルスルホニルフェニル、ｏ−
、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルアミノフェニル
、ｏ−、ｍ−またはｐ−ジメチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロ
フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メト
キシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノカルボニルフェニル、

【００３０】さらに好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または
３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，
４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６
−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２−クロロ−３−メチル−、２
−クロロ−４−メチル−、２−クロロ−５−メチル−、２−クロロ−６−メチル
−、２−メチル−３−クロロ−、２−メチル−４−クロロ−、２−メチル−５−
クロロ−、２−メチル−６−クロロ−、３−クロロ−４−メチル−、３−クロロ
−５−メチル−または３−メチル−４−クロロフェニル、２−ブロモ−３−メチ
ル−、２−ブロモ−４−メチル−、２−ブロモ−５−メチル−、２−ブロモ−６
−メチル−、２−メチル−３−ブロモ−、２−メチル−４−ブロモ−、２−メチ
ル−５−ブロモ−、２−メチル−６−ブロモ−、３−ブロモ−４−メチル−、３
−ブロモ−５−メチル−または３−メチル−４−ブロモフェニル、２，４−また
は２，５−ジニトロフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、２
，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−ト
リクロロフェニル、２，４，６−トリ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２，５−ジ
メチルフェニル、ｐ−ヨードフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、４
−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、
２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、２，４−ジクロロ−５−メチルフェ
ニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル
、２−メトキシ−５−メチルフェニル、２，４，６−トリイソプロピルフェニル
である。

【００３１】アミノ保護基は、好ましくは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル
、フェニルアセチル、ベンゾイル、トルイル、ＰＯＡ、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ、２−
ヨードエトキシカルボニル、ＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル、ＦＭＯＣ、Ｍｔｒまたはベンジルである。

【００３２】従って、本発明は、特に、前述の基の少なくとも１つが、前に示した好ましい
意味の１つを有する、式Ｉで表される当該化合物に関する。化合物のいくつかの
好ましい群を、式Ｉに対応する以下の従属式Ｉａ〜Ｉｍにより表すことができ、
ここで、一層詳細には表示されていない基は、式Ｉに示す意味を有するが、ここ
で、ａ）において、Ｘは、ピリミジン−２−イルアミノ、ピリジン−２−イルアミノ
、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イルアミノ、ベンズイミダゾー
ル−２−イルアミノ、４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イルアミノ、２−ア
ミノイミダゾール−５−イルアミノ、２−アミノピリジン−６−イルアミノ、２
−アミノイミダゾール−５−イルまたは２−アミノピリジン−６−イルであり；

【００３３】ｂ）において、Ｘは、ピリミジン−２−イルアミノ、ピリジン−２−イルアミノ
、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イルアミノ、ベンズイミダゾー
ル−２−イルアミノまたは４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イルアミノであ
り、Ｙは、−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、ｎは、２、３または４であり；ｃ）において、Ｘは、ピリミジン−２−イルアミノ、ピリジン−２−イルアミノ
、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イルアミノ、ベンズイミダゾー
ル−２−イルアミノまたは４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イルアミノであ
り、Ｙは、−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、ｎは、２、３または４であり；

【００３４】ｄ）において、Ｘは、ピリミジン−２−イルアミノ、ピリジン−２−イルアミノ
、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イルアミノ、ベンズイミダゾー
ル−２−イルアミノまたは４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イルアミノであ
り、Ｙは、−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、ｎは、２、３または４であり、Ｚは、Ｏであり；ｅ）において、Ｘは、ピリミジン−２−イルアミノ、ピリジン−２−イルアミノ
、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イルアミノ、ベンズイミダゾー
ル−２−イルアミノまたは４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イルアミノであ
り、Ｙは、−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、ｎは、２、３または４であり、Ｚは、Ｏであり、Ｒ^２は、ＮまたはＣＨであり；

【００３５】ｆ）において、Ｘは、ピリミジン−２−イルアミノ、ピリジン−２−イルアミノ
、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イルアミノ、ベンズイミダゾー
ル−２−イルアミノまたは４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イルアミノであ
り、Ｙは、−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、ｎは、２、３または４であり、Ｚは、Ｏであり、Ｒ^２は、ＮまたはＣＨであり、Ｒ^４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＡ、ＯＣＦ_３、−ＣＯ−Ａ、ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯ
ＮＨ_２またはＮＯ_２により一置換または多置換されたフェニルであり；

【００３６】ｇ）において、Ｘは、ピリミジン−２−イルアミノ、ピリジン−２−イルアミノ
、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イルアミノ、ベンズイミダゾー
ル−２−イルアミノまたは４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イルアミノであ
り、Ｙは、−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、ｎは、２、３または４であり、Ｚは、Ｏであり、Ｒ^２は、ＮまたはＣＨであり、Ｒ^４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＡまたはＯＣＦ_３により一置換または多置換された
フェニルであり；Ｒ^５は、ＯＡまたはＯＨであり；

【００３７】ｈ）において、Ｘは、ピリミジン−２−イルアミノ、ピリジン−２−イルアミノ
、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イルアミノ、ベンズイミダゾー
ル−２−イルアミノまたは４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イルアミノであ
り、Ｙは、−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、ｎは、２、３または４であり、Ｚは、Ｏであり、Ｒ^２は、ＮまたはＣＨであり、Ｒ^４は、Ｆにより一置換または多置換されたフェニルであり、Ｒ^５は、ＯＡまたはＯＨであり；

【００３８】ｉ）において、Ｘは、ピリミジン−２−イルアミノ、ピリジン−２−イルアミノ
、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イルアミノ、ベンズイミダゾー
ル−２−イルアミノまたは４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イルアミノであ
り、Ｙは、−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、ｎは、２、３または４であり、Ｚは、Ｏであり、Ｒ^２は、ＮまたはＣＨであり、Ｒ^４は、Ｈａｌ、Ａまたはアリールにより一置換または多置換されたフェニルで
あり、Ｒ^５は、ＯＡまたはＯＨであり、ただし、Ｒ^４は、Ａまたはアリールにより一置換されたフェニルまたはナフチル
基でなく；

【００３９】ｋ）において、Ｘは、ピリミジン−２−イルアミノ、ピリジン−２−イルアミノ
、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イルアミノ、ベンズイミダゾー
ル−２−イルアミノまたは４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イルアミノであ
り、Ｙは、−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、ｎは、２、３または４であり、Ｚは、Ｏであり、Ｒ^２は、ＮまたはＣＨであり、Ｒ^４は、Ｈａｌおよびアリールにより置換されたフェニルであり、Ｒ^５は、ＯＡまたはＯＨであり、ただし、Ｒ^４は、Ａまたはアリールにより一置換されたフェニルまたはナフチル
基でなく；

【００４０】ｌ）において、Ｘは、ピリミジン−２−イルアミノ、ピリジン−２−イルアミノ
、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イルアミノ、ベンズイミダゾー
ル−２−イルアミノまたは４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イルアミノであ
り、Ｙは、−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、ｎは、２、３または４であり、Ｚは、Ｏであり、Ｒ^２は、ＮまたはＣＨであり、Ｒ^４は、Ｈａｌおよびアリールにより置換されたフェニルであり、Ｒ^５は、ＯＡまたはＯＨであり、アリールは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＣＦ_３、ＣＮまたはＮＯ_２により一置換、二置
換または三置換されたフェニルであり、ただし、Ｒ^４は、Ａまたはアリールにより一置換されたフェニルまたはナフチル
基でなく；

【００４１】ｍ）において、Ｘは、ピリミジン−２−イルアミノ、ピリジン−２−イルアミノ
、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イルアミノ、ベンズイミダゾー
ル−２−イルアミノ、４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イルアミノ、２−ア
ミノイミダゾール−５−イルアミノ、２−アミノピリジン−６−イルアミノ、２
−アミノイミダゾール−５−イルまたは２−アミノピリジン−６−イルであり、
Ｙは、−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、ｎは、２、３または４であり、Ｚは、Ｏであり、Ｒ^２は、ＮまたはＣＨであり、Ｒ^４は、Ｈａｌ、Ａまたはアリールにより一置換または多置換されたフェニルで
あり、Ｒ^５は、ＯＡまたはＯＨであり、ただし、Ｒ^４は、Ａまたはアリールにより一置換されたフェニルまたはナフチル
基でない。

【００４２】式Ｉで表される化合物およびまたこれらの製造のための出発物質は、他の方法
では、刊行物（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie ［有機
化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart等の標準的学術書）に記載され
ているようなそれ自体知られている方法により、即ち公知の記載された反応に適
する反応条件の下で、製造される。また、この場合において、それ自体知られて
いるが、本明細書には一層詳細には述べない変法を用いることができる。

【００４３】所望により、出発物質をまた、インサイチュで生成して、これらが、反応混合
物から単離されず、直ちにさらに反応して式Ｉで表される化合物を生成するよう
にすることができる。式Ｉで表される化合物は、好ましくは、式Ｉで表される化合物を、これらの機
能的誘導体の１種から、加溶媒分解剤または水素化分解剤で処理することで遊離
させて得ることができる。

【００４４】加溶媒分解または水素化分解に好ましい出発物質は、他の点では式Ｉに相当す
るが、１種または２種以上の遊離アミノ基および／または水酸基の代わりに、対
応する保護されたアミノ基および／または水酸基を含む物質、好ましくはＮ原子
に結合しているＨ原子の代わりに、アミノ保護基を担持している物質、特にＨＮ
基の代わりに、Ｒ’Ｎ基（ここで、Ｒ’は、アミノ保護基である）を担持してい
る物質、および／または水酸基のＨ原子の代わりに、水酸保護基を担持している
物質、例えば式Ｉに対応するが、−ＣＯＯＨ基の代わりに−ＣＯＯＲ”基（ここ
で、Ｒ”は、水酸保護基である）を担持している物質である。

【００４５】また、多数の−同一のまたは異なる−保護されたアミノ基および／または水酸
基が、出発物質の分子中に存在することも可能である。存在する保護基が、互い
に異なっている場合には、多くの場合において、これらを、選択的に除去するこ
とができる。

【００４６】「アミノ保護基」という表現は、一般的に知られており、化学反応からアミノ
基を保護（または遮断）するのに適するが、分子中の他の位置において所望の化
学反応が実施された後に容易に除去可能である基に関する。このタイプの代表的
な基は、特に、非置換または置換アシル、アリール、アラルコキシメチルまたは
アラルキル基である。アミノ保護基は、所望の反応（または反応順序）の後に除
去されるため、これらの性質および大きさは、他の点では重要ではない；しかし
、１〜２０個、特に１〜８個のＣ原子を有するものが好ましい。

【００４７】「アシル基」という表現は、本方法に関連して、最も広い意味で解釈されるべ
きである。これは、脂肪族、アラリファティック(araliphatic)、芳香族または
複素環式カルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基、特に、アルコキ
シカルボニル、アリールオキシカルボニルおよび特にアラルコキシカルボニル基
を含む。このタイプのアシル基の例は、ホルミルまたはアルカノイル、例えばア
セチル、プロピオニル、ブチリル；アラルカノイル、例えばフェニルアセチル；
アロイル、例えばベンゾイルまたはトルイル；アリールオキシアルカノイル、例
えばＰＯＡ；アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ、２−ヨードエト
キシカルボニル；アラルキルオキシカルボニル、例えばＣＢＺ（「カルボベンゾ
キシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、Ｆｍｏｃ；アリールスルホ
ニル、例えばＭｔｒである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さ
らにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジル、ホルミルおよびアセチルである。

【００４８】アミノ保護基の除去は、−用いる保護基に依存して−例えば、強酸を用いて、
有利にはＴＦＡまたは過塩素酸を用いて、しかしまた他の強無機酸、例えば塩酸
または硫酸、強有機カルボン酸、例えばトリクロロ酢酸またはスルホン酸、例え
ばベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸を用いて、実施する。追加
の不活性溶媒の存在は、可能であるが、常に必要ではない。適切な不活性溶媒は
、好ましくは有機溶媒、例えばカルボン酸、例えば酢酸、エーテル、例えばテト
ラヒドロフランまたはジオキサン、アミド、例えばＤＭＦ、ハロゲン化炭化水素
、例えばジクロロメタン、追加的にまたアルコール、例えばメタノール、エタノ
ールまたはイソプロパノール、およびまた水である。前述の溶媒の混合物は、追
加的に適切である。ＴＦＡは、好ましくは、他の溶媒を加えずに過剰量で用い、
過塩素酸は、酢酸と７０％過塩素酸との９：１の比率での混合物の形態で用いる
。開裂のための反応温度は、有利には、約０〜約５０℃であり；反応を、好まし
くは１５〜３０℃（室温）で実施する。

【００４９】基ＢＯＣ、ＯＢｕｔおよびＭｔｒを、好ましくは、例えば、ジクロロメタン中
のＴＦＡを用いて、または１５〜３０℃でジオキサン中の約３〜５ＮのＨＣｌを
用いて除去し、Ｆｍｏｃ基を、ＤＭＦに溶解した第二アミン、例えばジメチルア
ミン、ジエチルアミンまたはピペリジンの約５〜５０％強度溶液を用いて、１５
〜３０℃で除去することができる。

【００５０】水素化分解的に除去可能な保護基（例えばＣＢＺまたはベンジル）を、例えば
、触媒（例えば、有利には支持体、例えば炭素上の貴金属触媒、例えばパラジウ
ム）の存在下で水素で処理することにより、除去することができる。ここで適切
な溶媒は、前に示した溶媒、特に、例えばアルコール、例えばメタノールまたは
エタノール、あるいはアミド、例えばＤＭＦである。原則として、水素化分解を
、約０〜１００℃の温度および約１〜２００バールの圧力において、好ましくは
２０〜３０℃および１〜１０バールにおいて実施する。ＣＢＺ基の水素化分解は
、例えばメタノール中の５〜１０％のＰｄ／Ｃ上で、または２０〜３０℃におい
て、メタノール／ＤＭＦ中のＰｄ／Ｃ上で、ギ酸アンモニウムを（水素の代わり
に）用いて、良好に実施される。

【００５１】適切な不活性溶媒は、例えば、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベ
ンゼン、トルエンまたはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン
、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタン；
アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノ
ール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオ
キサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルまたはモノ
エチルエーテル（メチルグリコールまたはエチルグリコール）、エチレングリコ
ールジメチルエーテル（ジグリム(diglyme)）；ケトン、例えばアセトンまたは
ブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例
えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸
または酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンまたはニトロベンゼン；エステ
ル、例えば酢酸エチル、水または述べた溶媒の混合物である。

【００５２】さらに、式Ｉで表されるエステルを加水分解することが可能である。有利には
、これを、前に示したように、例えばメタノール中のＬｉＯＨ、ジオキサン／水
中のＮａＯＨまたはＫＯＨを用いて、０〜６０℃、好ましくは１０〜４０℃の温
度で、加溶媒分解または水素化分解により実施する。

【００５３】シアノ基のアミジノ基への転化を、例えばヒドロキシルアミンとの反応および
その後のＮ−ヒドロキシアミジンの水素での、触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下で
の還元により実施する。さらに、従来のアミノ保護基を、水素で、保護基を前記したように加溶媒分解
的にまたは水素化分解的に除去することにより、あるいは従来の保護基により保
護されたアミノ基を、加溶媒分解または水素化分解により遊離することにより、
置換することが可能である。

【００５４】ＸがＨ_２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−である、式Ｉで表される化合物の調製のた
めに、適切なアミノ化合物を、アミジン化剤で処理することができる。好ましい
アミジン化剤は、１−アミジノ−３，５−ジメチルピラゾール（ＤＰＦＮ）であ
り、これを、特に、この硝酸塩の形態で用いる。反応を、有利には、塩基、例え
ばトリエチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミンを加えて、不活性溶媒ま
たは溶媒混合物、例えば水／ジオキサン中で、０〜１２０℃、好ましくは６０〜
１２０℃の温度で実施する。

【００５５】式Ｉ（Ｘ＝−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２）で表されるアミジンの調製のために、ア
ンモニアを、式Ｉで表されるニトリル（Ｘ＝ＣＮ）に加えることができる。この
添加を、好ましくは、ａ）ニトリルを、それ自体知られている方法で、Ｈ_２Ｓを
用いてチオアミドに転化し、これを、アルキル化剤、例えばＣＨ_３Ｉを用いて、
対応するＳ−アルキルイミドチオエステルに転化し、これを、この一部において
、ＮＨ_３と反応させて、アミジンを得るか、ｂ）ニトリルを、アルコール、例え
ばエタノールを用いて、ＨＣｌの存在下で対応するイミドエステルに転化し、こ
れをアンモニアで処理するか、またはｃ）ニトリルをリチウムビス（トリメチル
シリル）アミドと反応させ、次に生成物を加水分解することによる、多くの段階
で実施する。

【００５６】式Ｉで表される化合物の、酸化された先駆物質からの、例えば還元剤、例えば
三塩化リンを用いて不活性溶媒中でオキシ複素環を還元することによる遊離が、
さらに好ましい。さらに、遊離アミノ基を、有利には不活性溶媒、例えばジクロロメタンまたは
ＴＨＦ中で、および／または塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジンの存
在下で、−６０〜＋３０℃の温度で、酸塩化物または無水物を用いて慣例的な方
法でアシル化するか、あるいは非置換または置換ハロゲン化アルキルを用いてア
ルキル化することができる。

【００５７】式Ｉで表される塩基を、酸を用いて関連する酸付加塩に、例えば等量の塩基お
よび酸の不活性溶媒、例えばエタノール中での反応およびその後の蒸発により転
化することができる。この反応に適切な酸は、特に、生理学的に許容し得る塩を
生成する酸である。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、ハロゲン化水素酸、例
えば塩酸または臭化水素酸、リン酸、例えばオルトリン酸、スルファミン酸、さ
らに有機酸、特に脂肪族、脂環式、アラリファティック、芳香族または複素環式
一塩基または多塩基カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えばギ酸、酢酸、プ
ロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フ
マル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコ
ルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタ
ンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸、ラウリル硫酸を用い
ることができる。生理学的に許容し得ない酸との塩、例えばピクリン酸塩を、式
Ｉで表される化合物の単離および／または精製のために用いることができる。

【００５８】他方、式Ｉで表される酸を、この生理学的に許容し得る金属塩またはアンモニ
ウム塩の１種に、塩基との反応により転化することができる。ここで可能な塩は
、特に、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩およびアン
モニウム塩、さらに置換アンモニウム塩、例えばジメチル、ジエチルまたはジイ
ソプロピルアンモニウム塩、モノエタノール、ジエタノールまたはジイソプロピ
ルアンモニウム塩、シクロヘキシル、ジシクロヘキシルアンモニウム塩、ジベン
ジルエチレンジアンモニウム塩、さらに例えばアルギニンまたはリシンとの塩で
ある。

【００５９】式Ｉで表される化合物は、１種または２種以上のキラルな中心部を含み、従っ
てラセミ形態または光学的に活性な形態で存在することができる。得られたラセ
ミ体を、鏡像異性体に、機械的にまたは化学的に、それ自体知られている方法に
より分離することができる。好ましくは、ジアステレオ異性体が、ラセミ混合物
から、光学的に活性な分割剤との反応から形成する。適切な分割剤は、例えば、
光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マ
ンデル酸、リンゴ酸、乳酸または種々の光学的に活性な樟脳スルホン酸、例えば
β−樟脳スルホン酸のＤおよびＬ体である。光学的に活性な分割剤（例えばジニ
トロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムを用いる鏡像異性体の分割
はまた、有利である；適切な溶離剤は、例えば、ヘキサン／イソプロパノール／
アセトニトリルの、例えば８２：１５：３の体積比の混合物である。

【００６０】当然、式Ｉで表される光学的に活性な化合物を、前述の方法において、すでに
光学的に活性である出発物質を用いることにより得ることも可能である。

【００６１】本発明は、前述の化合物のみならず、本発明のこれらの化合物に加えて、また
所望の方法で本発明の化合物の一次的な薬理学的作用に影響し得る他の薬理学的
活性化合物または補助剤を含む混合物および製剤を含む。これらを、治療剤、診
断剤または試薬として用いることができる。これらを、ヒトまたは動物に、局所
的にまたは全身的に、経口的に、静脈内に、腹腔内に、筋肉内に、皮下に、経皮
的に、経鼻的に、頬内に、またはイオン導入的に投与することができ、これには
、懸濁剤、乳濁剤または溶液の処方物、リポソーム、軟膏、ペースト、生分解性
重合体またはナノ粒子、錠剤、カプセルまたはピル、顆粒または粉末として、吸
入用のエアロゾルとして、鼻腔内ドロップまたはスプレーとして含まれる。

【００６２】新規な生成物の他の手法、例えば手術、照射、診断、放射線療法、光力学的療
法および遺伝子療法、並びに他の医薬との組み合わせが、また可能である。この
ような医薬は、例えば心臓血管、中枢神経系または腫瘍学分野から生じ得る。こ
れらは、腫瘍剤、例えば新脈管形成阻害剤または細胞性塞栓、アルキル化剤の群
の化学療法剤、抗生物質、代謝拮抗物質、生物学的製剤および免疫調節剤、ホル
モンおよびこれらのアンタゴニスト、マスタードガス誘導体、アルカロイドおよ
び他のものであることができ、ここで、これらの物質は、低分子量または高分子
量のものであることができる。これらは、脂質、炭水化物またはタンパク質であ
ることができる。また、これらの中に、サイトカイン、トキシン、融合タンパク
質、モノクローナル抗体およびワクチンが含まれる。

【００６３】従って、本発明は、医薬、診断剤または試薬としての、生理学的に許容し得る
塩を含む、本明細書中およびまた請求項中に定義した式で表される化合物に関す
る。

【００６４】本発明は、特に、α_ｖβ_３インテグリン受容体の発現に間接的に、または直接
的に基づく障害、特に、病理学的新脈管形成障害、血栓症、心筋梗塞、冠血管心
臓障害、動脈硬化、腫瘍、骨粗鬆症、炎症、感染症の場合における抑制およびま
た創傷治癒過程に作用する阻害剤としての対応する医薬に関する。

【００６５】本発明はまた、式Ｉで表される少なくとも１種の医薬および、適切であれば賦
形剤および／または補形剤を含む、対応する医薬製剤に関する。

【００６６】本発明はさらに、請求項および記載における化合物および／またはこれらの生
理学的に許容し得る塩の、α_ｖβ_３インテグリン受容体の発現に間接的に、また
は直接的に基づく障害、特に、病理学的新脈管形成障害、血栓症、心筋梗塞、冠
血管心臓障害、動脈硬化、腫瘍、骨粗鬆症、炎症、感染症の場合における抑制お
よびまた創傷治癒過程に作用する医薬の製造のための使用に関する。本発明の医
薬またはこれらを含む医薬製剤を、ヒト医学または獣医学における医薬として用
いることができる。

【００６７】適切な賦形剤は、腸内（例えば経口）または非経口投与または局所的適用ある
いは吸入スプレーの形態での適用に適し、新規な化合物と反応しない有機または
無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポ
リエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、炭水化物、例えばラク
トースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、石油ゼリーである
。

【００６８】錠剤、ピル、被覆した錠剤、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、果汁またはド
ロップを、経口投与に用い、座剤を、特に直腸内投与に用い、溶液、好ましくは
油性または水性溶液、さらに懸濁液、乳濁液または移植片を、非経口投与に用い
、軟膏、クリームまたは粉末を、局所的適用に用いる。新規な化合物はまた、凍
結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を、例えば、注射製剤の製造に用い
ることができる。示した製剤は、滅菌することができ、および／またはこれは、
補形剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧
に影響するための塩、緩衝物質、着色剤、調味剤および／または１種または２種
以上の他の活性化合物、例えば１種または２種以上のビタミンを含むことができ
る。

【００６９】吸入スプレーとしての投与のために、噴霧剤または噴霧剤混合物（例えばＣＯ _２またはクロロフルオロ炭化水素）に溶解したかまたは懸濁させた活性化合物を
含むスプレーを用いることができる。有利には、活性化合物を、ここでは、微細
化した形態で用い、１種または２種以上の追加の生理学的に許容し得る溶媒、例
えばエタノールが存在してもよい。吸入溶液を、慣例的な吸入器を用いて投与す
ることができる。

【００７０】原則として、本発明の物質は、他の既知の市場で入手し得る製剤（例えばUS-A
-4 472 305に記載されている）と同様に、好ましくは単位用量あたり約０．０５
〜５００ｍｇ、特に０．５〜１００ｍｇの用量で投与することができる。毎日の
用量は、好ましくは、約０．０１〜２０ｍｇ／体重１ｋｇである。しかし、各々
の患者への特定の用量は、すべての群の因子、例えば用いる特定の化合物の効率
、年齢、体重、健康の一般的状態および性別、食物、投与の時間および経路並び
に排出速度、薬学的組み合わせおよび療法を適用する特定の障害の重篤度に依存
する。非経口投与が好ましい。

【００７１】本明細書中、すべての温度を、℃で示す。ＨＰＬＣ分析（滞留時間Ｒｔ）を、以下の系において実施した：２．２ｍｌ／分の流速、２２０ｎｍでの検出、２０〜１００％の水／アセトニ
トリル／０．０１％トリフルオロ酢酸の２１０秒勾配でカラム３μｍシリカロッ
ド。質量分析法（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ^＋ＦＡＢ（迅速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）^＋

【００７２】例１３−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ
）プロポキシ］フェニル｝酪酸の合成８３５ｍｇのＭｇを、５ｍｌの無水ＴＨＦに懸濁させた。次に、２．０ｇの４
−ベンジルオキシベンジルクロリドを５ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解し
た溶液を、滴下して加えた。添加が完了した後に、濁った溶液を、室温で１時間
かきまぜ、次に１．７３ｇの２−シアノ−３−（４−フルオロフェニル）アクリ
ル酸エチルを１０ｍｌの無水トルエンに溶解した溶液を加え、混合物を、１６時
間還流させた。溶媒を除去し、慣例的な作業の後に、４−（４−ベンジルオキシ
フェニル）−２−シアノ−３−（４−フルオロフェニル）酪酸エチル（「ＡＡ」
）が得られた。

【００７３】８．２７ｇの「ＡＡ」を、８０ｍｌの酢酸と８０ｍｌの濃ＨＣｌとの混合物に
懸濁し、次に混合物を、１６時間還流させた。慣例的な作業の後、４−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）酪酸（「ＡＢ」）が得られ
た。１．０ｇの「ＡＢ」を１０ｍｌの無水メタノールに溶解した溶液を、０．４ｍ
ｌの塩化チオニルで処理し、室温で１６時間かきまぜた。慣例的な作業の後に、
４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）酪酸メチル（
「ＡＣ」）が得られた。

【００７４】０．６２ｍｌのアゾジカルボン酸ジエチルを、０．４ｇの「ＡＣ」、０．５ｇ
の３−（１−オキシピリジン−２−イルアミノ）プロパン−１−オールおよび１
．２３ｇの重合体結合トリフェニルホスフィン（負荷約３ｍｍｏｌ／ｇ）を１７
ｍｌの無水ＴＨＦに懸濁させた懸濁液に滴下して加え、混合物をその後１６時間
かきまぜた。濾過および溶媒の除去後、残留物を、ＨＰＬＣにより精製した。３
−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（１−オキシピリジン−２−イ
ルアミノ）プロポキシ］フェニル｝酪酸メチル（「ＡＤ」）が得られた。

【００７５】０．４５ｇの「ＡＤ」を３０ｍｌのクロロホルムに溶解した溶液を、０．５９
ｇの三塩化リンで処理し、室温で２時間および還流下でさらに２時間かきまぜた
。慣例的な作業の後、残留物を、１５ｍｌのメタノール中で０．２ｇの水酸化リ
チウムで処理し、室温で１６時間かきまぜた。溶媒の除去後、残留物を、０．６
６ｍｌのトリフルオロ酢酸で処理し、ＨＰＬＣにより精製した。３−（４−フル
オロフェニル）−４−｛４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］
フェニル｝酪酸、トリフルオロ酢酸塩が、得られた。

【化３】

【００７６】３−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル｝酪酸によるα_ｖβ_３阻害の試験結果ＩＣ_５０値、即ち対応する単離した受容体に結合するビトロネクチンの５０％
を阻害する濃度（ｎｍｏｌ／リットル）を、ビトロネクチン結合試験（Smith et
al., J. Biol. Chem. 265, 12267-71, 1990の方法）に適用した。ＩＣ_５０α_ｖβ_３：１０。薬理学的データは、本発明の化合物の、受容体α_ｖβ_３についてのアンタゴニ
スト活性を確認した。

【００７７】以下の化合物を、前述の合成図式と同様に得た。３−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［２−（ピリミジン−２−イルア
ミノ）エトキシ］フェニル｝酪酸、トリフルオロ酢酸塩；３−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（ピリミジン−２−イルア
ミノ）プロポキシ］フェニル｝酪酸、トリフルオロ酢酸塩；３−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［４−（ピリミジン−２−イルア
ミノ）ブトキシ］フェニル｝酪酸、トリフルオロ酢酸塩；

【００７８】３−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［２−（ピリジン−２−イルアミ
ノ）エトキシ］フェニル｝酪酸、トリフルオロ酢酸塩；３−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［４−（ピリジン−２−イルアミ
ノ）ブトキシ］フェニル｝酪酸、トリフルオロ酢酸塩；３−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（イミダゾール−１−イル
）プロポキシ］フェニル｝酪酸；３−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ
−イミダゾール−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル｝酪酸；

【００７９】３−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（イミダゾール−２−イル
アミノ）プロポキシ］フェニル｝酪酸；３−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（ベンズイミダゾール−２
−イルアミノ）プロポキシ］フェニル｝酪酸；３−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（２−アミノピリジン−６
−イルアミノ）プロポキシ］フェニル｝酪酸；３−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（２−アミノイミダゾール
−５−イルアミノ）プロポキシ］フェニル｝酪酸。

【００８０】例２（４−フルオロフェニル−｛４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキ
シ］ベンジル｝アミノ）酢酸の合成４０．０ｇの４−ヒドロキシベンズアルデヒドを、４００ｍｌの無水ＴＨＦに
、保護ガス雰囲気下で溶解し、溶液を、５５．１ｇのジヒドロピランおよび１３
．７ｇのピリジニウムｐ−トルエンスルホネートで処理し、室温で一夜かきまぜ
た。溶媒を、回転蒸発器上で除去し、残留物に、慣例的な方法で作業を施し、４
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ベンズアルデヒド（「ＢＡ」）が、
無色油状物として得られた。

【００８１】２．０ｇの「ＢＡ」を２０ｍｌの無水メタノールに溶解した溶液を、１．１７
ｇの４−フルオロアニリンで処理し、６０℃で３時間かきまぜた。０．７９ｇの
シアノホウ水素化ナトリウムを、室温で加え、反応溶液を、１６時間還流させた
。溶媒の除去、慣例的な作業およびクロマトグラフィーによる精製の後、４−フ
ルオロフェニル−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ベンジル］ア
ミン（「ＢＢ」）が、無色液体として得られた。

【００８２】８．０ｇの「ＢＢ」および１０．３６ｇのブロモ酢酸メチルを、１００ｍｌの
無水ＴＨＦに、Ｎ_２雰囲気下で溶解し、１２．０ｇの炭酸カリウムで処理し、１
６時間還流させた。溶媒の除去、慣例的な作業およびクロマトグラフィーによる
精製の後、｛［４−フルオロフェニル］−［４−（テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ）ベンジル］アミノ｝酢酸メチル（「ＢＣ」）が、無色固体として得ら
れた。

【００８３】０．５ｇの「ＢＣ」を２５ｍｌのメタノールおよび５ｍｌのジクロロメタンに
溶解した溶液を、２．７６ｍｌの濃ＨＣｌで処理し、室温で５分間かきまぜた。
溶媒の除去および慣例的な作業の後、残留物を、０．４７ｇの３−（１−オキシ
ピリジン−２−イルアミノ）プロパン−１−オールと共に、１６ｍｌの無水ＴＨ
Ｆに溶解し、次に、１．１７ｇの重合体トリフェニルホスフィン（負荷約３ｍｍ
ｏｌ／ｇ）で処理した。次に、０．６２ｍｌのアゾジカルボン酸ジエチルを、滴
下して加えた。次に、懸濁液を、室温で１６時間かきまぜた。濾過および溶媒の
除去後、残留物を、ＨＰＬＣにより精製した。（｛４−［３−（１−オキシピリ
ジン−２−イルアミノ）プロポキシ］ベンジル｝−（４−フルオロフェニル）ア
ミノ）酢酸メチル（「ＢＤ」）が得られた。

【００８４】０．４４ｇの「ＢＤ」を３０ｍｌのクロロホルムに溶解した溶液を、０．５７
ｇの三塩化リンで処理し、室温で２時間および還流下でさらに２時間かきまぜた
。慣例的な作業の後、残留物を、１５ｍｌのメタノール中で、０．２７ｇの水酸
化リチウムで処理し、室温で１６時間かきまぜた。溶媒の除去後、０．６６ｍｌ
のトリフルオロ酢酸を加え、混合物を、ＨＰＬＣにより精製した。（（４−フル
オロフェニル）−｛４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］ベン
ジル｝アミノ）酢酸、ビストリフルオロ酢酸塩が得られた。

【化４】

【００８５】以下の化合物を、同様に得た。（（４−フルオロフェニル）−｛４−［２−（ピリミジン−２−イルアミノ）
エトキシ］ベンジル｝アミノ）酢酸、（（４−フルオロフェニル）−｛４−［３−（ピリミジン−２−イルアミノ）
プロポキシ］ベンジル｝アミノ）酢酸、（（４−フルオロフェニル）−｛４−［４−（ピリミジン−２−イルアミノ）
ブトキシ］ベンジル｝アミノ）酢酸、

【００８６】（（４−フルオロフェニル）−｛４−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）エ
トキシ］ベンジル｝アミノ）酢酸、（（４−フルオロフェニル）−｛４−［４−（ピリジン−２−イルアミノ）ブ
トキシ］ベンジル｝アミノ）酢酸、（（４−フルオロフェニル）−｛４−［３−（イミダゾール−１−イル）プロ
ポキシ］ベンジル｝アミノ）酢酸、

【００８７】（（４−フルオロフェニル）−｛４−［３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミ
ダゾール−２−イルアミノ）プロポキシ］ベンジル｝アミノ）酢酸、（（４−フルオロフェニル）−｛４−［３−（イミダゾール−２−イルアミノ
）プロポキシ］ベンジル｝アミノ）酢酸、（（４−フルオロフェニル）−｛４−［３−（ベンズイミダゾール−２−イル
アミノ）プロポキシ］ベンジル｝アミノ）酢酸。

【００８８】例３以下の化合物を、例１と同様にして得た。３−（（３−クロロ−４−フェニル）フェニル）−４−｛４−［３−（ピリジ
ン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル｝酪酸。

【化５】

【００８９】以下の例は、医薬製剤に関する：例Ａ：注射バイアル瓶３−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（ピリジン−２−イルアミ
ノ）プロポキシ］フェニル｝酪酸１００ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇの
溶液を、３ｌの２回蒸留水中で、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾
過し、注射バイアル瓶中に充填し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌的に密封した
。各々の注射バイアル瓶は、５ｍｇの活性化合物を含む。

【００９０】例Ｂ：座剤３−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（ピリジン−２−イルアミ
ノ）プロポキシ］フェニル｝酪酸２０ｇの混合物を、１００ｇの大豆レシチンお
よび１４００ｇのココアバターと共に溶融し、型中に注入し、放冷した。各々の
座剤は、２０ｍｇの活性化合物を含む。

【００９１】例Ｃ：溶液９４０ｍｌの２回蒸留水中の３−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［３
−（ピリジン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル｝酪酸１ｇ、ＮａＨ_２Ｐ
Ｏ_４・２Ｈ_２Ｏ９．３８ｇ、Ｎａ_２ＨＰＯ_４・１２Ｈ_２Ｏ２８．４８ｇおよび塩
化ベンザルコニウム０．１ｇから溶液を調製した。この溶液を、ｐＨ６．８に調
整し、１ｌに作成し、放射により滅菌した。この溶液を、点眼剤の形態で用いる
ことができる。

【００９２】例Ｄ：軟膏３−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（ピリジン−２−イルアミ
ノ）プロポキシ］フェニル｝酪酸５００ｍｇを、９９．５ｇの石油ゼリーと、無
菌条件下で混合した。

【００９３】例Ｅ：錠剤３−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（ピリジン−２−イルアミ
ノ）プロポキシ］フェニル｝酪酸１ｋｇ、ラクトース４ｋｇ、ジャガイモデンプ
ン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの
混合物を、慣例的な方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性化
合物を含むようにした。

【００９４】例Ｆ：被覆した錠剤例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、これを次に、慣例的な方法で、スクロース
、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび着色剤の被膜で被覆した。

【００９５】例Ｇ：カプセル３−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（ピリジン−２−イルアミ
ノ）プロポキシ］フェニル｝酪酸２ｋｇを、硬質ゼラチンカプセル中に、慣例的
な方法で充填して、各々のカプセルが、２０ｍｇの活性化合物を含むようにした
。

【００９６】例Ｈ：アンプル３−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（ピリジン−２−イルアミ
ノ）プロポキシ］フェニル｝酪酸１ｋｇを６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を
、滅菌濾過し、アンプル中に充填し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌的に密封し
た。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性化合物を含む。

【００９７】例Ｉ：吸入用のスプレー３−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（ピリジン−２−イルアミ
ノ）プロポキシ］フェニル｝酪酸１４ｇを、１０ｌの等張性ＮａＣｌ溶液中に溶
解し、溶液を、ポンプ機構を有する市場で入手できるスプレー容器中に充填した
。この溶液を、口または鼻中に噴霧することができる。スプレーの１回の噴射（
約０．１ｍｌ）は、約０．１４ｍｇの用量に相当する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/4402 Ａ６１Ｋ 31/4402 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/10 9/10 １０１１０１ 17/02 17/02 17/06 17/06 19/10 19/10 29/00 29/00 31/00 31/00 35/00 35/00 Ｃ０７Ｄ 233/64 １０３Ｃ０７Ｄ 233/64 １０３ 233/88 233/88 235/30 235/30 Ａ 239/42 239/42 Ｚ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人ＦｒａｎｋｆｕｒｔｅｒＳｔｒ． 250，Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，ＦｅｄｅｒａｌＲｅｐｕｂｌｉｃｏｆＧｅｒｍａｎｙ (72)発明者ヨンツィク，アルフレッドドイツ連邦共和国デー−64295 ダルムシュタット、シェップアレー 57 (72)発明者シャッド，オリバードイツ連邦共和国デー−63517 ローデンバッハ、エッシェンシュトラーセ 22 (72)発明者グッドマン，ジモンドイツ連邦共和国デー−64347 グリースハイム、フリードリッヒ−エベルト−シュトラーセ 102アーＦターム(参考） 4C055 AA01 BA52 BB08 CA01 DA01 FA01 4C086 AA02 AA03 AA04 BC17 BC38 BC39 BC42 MA02 MA05 NA14 ZA36 ZA45 ZA54 ZA59 ZA89 ZA97 ZB11 ZB26 ZB31

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式ＩＸ−Ｙ−Ｚ−Ｒ^１−ＣＨ_２−Ｒ^２（Ｒ^４）−ＣＨ_２−ＣＯ−Ｒ^５Ｉ式中、Ｘは、Ｈ_２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−、Ｈ_２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−、Ａ−Ｃ（＝Ｎ
Ｈ）−ＮＨ−、Ｈｅｔ^１−またはＨｅｔ^１−ＮＨ−であり、ここでまた、第一ア
ミノ基に、従来のアミノ保護基を提供することができ、Ｙは、【化１】であり、ここで、１つ、２つ、３つまたは４つのメチレン基は、Ｎ、Ｏおよび／
またはＳにより置換することができ、Ｚは、存在しないか、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＡ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ
（ＯＡ）−、−ＣＨＡ−、−ＣＡ_２−または−Ｓ−であり、Ｒ^１は、非置換あるいはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ａ、ＯＡ、ＯＣＦ_３またはＣＮにより
一、二または三置換されているフェニレンであり、Ｒ^２は、Ｎ、ＣＨまたはＣＡであり、Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ａ、ＯＡまたはＯＣＦ_３であり、Ｒ^４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ａ、アリール、ＯＡ、ＳＡ、ＣＯ−Ａ、ＣＮ、ＣＯＯ
Ａ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ_２またはＮＯ_２により一置換または多置
換された、フェニル、ナフチルまたはＨｅｔ^２であり、Ｒ^５は、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ_２、ＮＨＡまたはＮＡ_２であり、Ｈｅｔ^１は、非置換であるか、あるいはＮＨ_２により一置換または二置換されて
いることができる、１〜４個のＮ原子を有する単核または２核複素環であり、Ｈｅｔ^２は、非置換であるか、あるいはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ａ、ＯＡ、ＳＡ、ＯＣ
Ｆ_３、−ＣＯ−Ａ、ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ_２また
はＮＯ_２により一置換または二置換されていてもよい、１〜３個のＮ、Ｏおよび
／またはＳ原子を有する芳香族単核または２核複素環であり、アリールは、非置換であるか、あるいはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、−ＣＯ−Ａ、
ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ_２またはＮＯ_２により一置換または多置換されているフェニルまたはナフチルであり、Ａは、１〜１２個のＣ原子を有するアルキルであり、ｎは、１、２、３、４、５または６であり、ｍ、ｏは、各々の場合において、互いに独立して、０、１、２、３、４、５また
は６であり、ただし、Ｒ^４は、Ａまたはアリールにより一置換されたフェニルまたはナフチル
基ではない、で表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物。
【請求項２】ａ）３−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（ピ
リジン−２−イルアミノ）プロポキシ］フェニル｝酪酸、ｂ）３−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（２−アミノピリジン−
６−イルアミノ）プロポキシ］フェニル｝酪酸、ｃ）３−（４−フルオロフェニル）−４−｛４−［３−（２−アミノイミダゾー
ル−５−イルアミノ）プロポキシ］フェニル｝酪酸である、請求項１に記載の化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩および
溶媒和化合物。
【請求項３】請求項１の式Ｉで表される化合物およびこれらの塩の製造方
法であって、ａ）式Ｉで表される化合物を、加溶媒分解剤、還元剤または水素化分解剤で処理
することにより、この機能的誘導体から遊離させ、またはｂ）基Ｘおよび／またはＲ^５を、他の基Ｘおよび／またはＲ^５に、例えばｉ）アミノ基をグアニジノ基に、アミジン化剤との反応により転化し、ｉｉ）エステルを加水分解し、ｉｉｉ）ヒドロキシアミジンをアミジンに、水素化により転化することにより転化し、および／または式Ｉで表される塩基または酸を、この塩の１種に転化することを特徴とする、前記方法。
【請求項４】医薬としての、請求項１の式Ｉで表される化合物および請求
項２に記載の化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和化合物
。
【請求項５】 α_ｖβ_３インテグリン受容体の発現および病理学的機能に基
づく障害抑制阻害剤としての、請求項４に記載の医薬。
【請求項６】血栓症、心筋梗塞、冠血管心臓障害、動脈硬化、腫瘍、骨粗
鬆症、線維症、炎症、感染症、乾癬の抑制、およびまた創傷治癒過程に作用する
、請求項５に記載の医薬。
【請求項７】請求項５および６のいずれかに記載の少なくとも１種の医薬
および、適切であれば、賦形剤および／または補形剤および、適切であれば、他
の活性化合物を含む、医薬製剤。
【請求項８】請求項１および２に記載の化合物および／またはこれらの生
理学的に許容し得る塩の、α_ｖβ_３インテグリン受容体の発現および病理学的機
能に基づく障害抑制用医薬の製造への使用。
【請求項９】新脈管形成により支持されるかまたは広められる病理学的過
程の抑制用の医薬を製造するための、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】血栓症、心筋梗塞、冠血管心臓障害、動脈硬化、腫瘍、骨
粗鬆症、線維症、炎症、感染症、乾癬の抑制、および創傷治癒過程に作用する医
薬の製造への、請求項８に記載の使用。