JP2003505365A - ジアシルヒドラジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式（Ｉ）で表わされるジアシルヒドラジン誘導体およびその生理学的に許容される塩または溶媒和物に関する： 【化１】 式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＲ³ は、請求項１に記載の意味を有する。 これらの化合物は、インテグリンインヒビターであり、血栓症、心筋梗塞、冠動脈心臓疾病、動脈硬化症、炎症、腫瘍、骨粗鬆症、感染および血管形成後の再狭窄の対処に、または新脈管形成により維持または進行せしめられる病理学的プロセスに、使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、下記式Ｉで表わされる化合物ならびにそれらの生理学的に許容され
る塩および溶媒和物に関する：

【化７】 式中、 Ｘは、Ｈ₂ Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−、Ｈ₃ Ｃ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−または
Ｈｅｔ¹ −ＮＨ−であり、 Ｙは、下記基であり：

【化８】

【０００２】 Ｚは、Ｎ−Ｒ² またはＣＨ−Ｒ² であり、 Ｒ¹ 、Ｒ² は、それぞれ相互に独立して、ＨまたはＡであり、 Ｒ³ は、Ｈ、ＡｒまたはＨｅｔであり、 Ｒ⁴ は、Ｈ、Ａ、Ａｒ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＡｒ、アリールアルキル、Ｈａｌ、Ｃ
Ｎ、ＮＯ₂ 、ＣＦ₃ またはＯＣＦ₃ であり、 Ａは、炭素原子１〜６個を有するアルキルであり、 Ａｒは、未置換であるか、または１個、２個または３個のＡ、ＯＨ、ＯＡ、Ｃ
Ｆ₃ 、ＯＣＦ₃ 、ＣＮ、ＮＯ₂ またはＨａｌにより置換されていてもよく、また
未置換または置換ビフェニルを形成している様相で、フェニル（この基は、１個
、２個または３個のＡ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ₃ 、ＯＣＦ₃ 、ＣＮ、ＮＯ₂ またはＨ
ａｌにより置換されていてもよい）により置換されていてもよく、またはＡｒは
、ナフチルであり、この基は、未置換であるか、または１個、２個または３個の
Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ₃ 、ＯＣＦ₃ 、ＣＮ、ＮＯ₂ またはＨａｌにより置換され
ていてもよく、

【０００３】 Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、 Ｈｅｔは、５〜１０個の環員を有する飽和、部分的不飽和または完全不飽和の
一環状または二環状ヘテロ環状基であり、このヘテロ環状基には１個または２個
の窒素原子および／または１個または２個のイオウ原子または酸素原子が存在す
ることができ、およびこのヘテロ環状基は１個または２個のＣＮ、Ｈａｌ、ＯＨ
、ＯＡ、ＣＦ₃ 、Ａ、ＮＯ₂ またはＯＣＦ₃ により置換されていてもよく、 Ｈｅｔ¹ は、１〜４個の窒素原子を有する５員または６員の芳香族ヘテロ環状
基であり、この基は未置換であるか、または１個または２個のＨａｌ、Ａ、ＯＡ
、Ａｒ、ＯＡｒ、アリールアルキル、ＣＮ、ＮＯ₂ 、ＣＦ₃ またはＯＣＦ₃ によ
り置換されていてもよく、 ｎは、２、３、４、５または６であり、 ｍ、ｏは、０、１または２である。

【０００４】 部分的に類似する化合物は、EP 0632016、WO 97/26250 、WO 97/24124 または
DE 19831710 から公知である。 本発明は、有用な性質、特に医薬の製造に使用することができる性質を有する
新規化合物を見出すという目的に基づいていた。 式Ｉで表わされる化合物およびそれらの塩が、良好な寛容性とともに、非常に
有用な性質を有することが見出された。中でも、これらの化合物は、インテグリ
ンインヒビターとして作用し、特にαｖ−、β３−、β５−またはβ６−インテ
グリンレセプターとリガンドとの相互反応を抑制し、例えばインテグリンレセプ
ターへのフィブリンの結合を阻害する。

【０００５】 インテグリンは、ヘテロダイマークラスＩの一族に属し、多くの細胞−マトリ
ックスまたは細胞−細胞接着プロセスで重要な役割を演じる膜内外(transmembra
ne) レセプターである(Tuckwell 等によるSymp.Soc.Exp.Biol.,47,1996) 。おお
まかに言えば、これらの化合物は、３群に分けることができる：β１−インテグ
リン（これは細胞外マトリックスに対するレセプターである）、β２−インテグ
リン（これは白血球細胞で活性化でき、炎症プロセスの引き金を引く）、および
αｖ−インテグリン（これは傷の回復およびその他の病理学的プロセスにおける
細胞応答に影響を及ぼす）(Marshall およびHartによるSemin.Cancer Biol.,7,1
91,1996)。リガンド結合に対する相対的親和性および特異性は、各種α−および
β−サブユニットの組合わせにより決定される。 本発明による化合物は、インテグリンαｖβ１−、αｖβ３−、αｖβ５−、
αＩＩｂβ３−およびまたαｖβ６−およびαｖβ８−、好ましくはαｖβ３、
αｖβ５およびαｖβ６、およびまたαＩＩｂβ３の場合に特に有効である。

【０００６】 αｖβ６は、比較的稀なインテグリンであり(Buskn等によるJ.Biol.Chem.,199
2,267(9),5790)、上皮組織における修復プロセス中に増加して産生され、また天
然マトリックス分子フィブロネクチンおよびテナシン(tenascin)と好ましく結合
する(Wang 等によるAm.J.Respir.Cell Mol.Biol.,1996,15(5),664)。αｖβ６の
生理学的および病理学的機能はまだ、詳細には知られていない；しかしながら、
このインテグリンは上皮細胞が含まれる病理学的プロセスおよび障害（例えば、
炎症、傷修復、腫瘍）において重要な役割を演じるものと見做される。すなわち
、αｖβ６は傷部分のケラチノサイトで産生される(Haapasalmi 等によるJ.Inve
st.Dermatol.,1996,106(1),42)。このことは、傷修復プロセスおよび炎症に加え
て、皮膚におけるその他の病的プロセス、例えば乾癬、水泡性天疱瘡、皮膚炎お
よび紅斑、ならびにまた脳疱性線維症、子宮内膜症、肝硬変または歯周病などが
上記インテグリンのアゴニストまたはアンタゴニストにより影響を受けることが
あることを示唆している。さらにまた、αｖβ６は呼吸器官の上皮で役割を演じ
る(Weinacker等によるAm.J.Respir.Cell Mol.Biol.,1995,12(5),547)。従って、
気管支炎、喘息、肺線維症および呼吸器官の腫瘍などの呼吸器官の障害にこの種
のインテグリンの対応するアゴニスト／アンタゴニストの使用を可能にすること
ができる。さらにまた、αｖβ６はまた、腸上皮で役割を演じる、すならち対応
するインテグリンアゴニスト／アンタゴニストは、胃腸器官の炎症、腫瘍および
傷の処置に使用することができる。

【０００７】 本発明による式Ｉで表わされる化合物およびそれらの塩は、可溶性分子として
、前記レセプターを担持する細胞で作用し、またはこれらが表面に付着している
場合、これらはαｖβ６媒介細胞接着のための人工的リガンドである。特に、こ
れらの化合物はαｖβ６インテグリンインヒビターとして作用し、特に当該レセ
プターと別種のリガンドとの相互反応、例えばフィブロネクチンの結合を抑制す
る。 特に、本発明による化合物はビトロネクチンレセプターαｖβ３の強力な
インヒビターであり、および／またはαｖβ６−レセプターの強力なインヒビタ
ーである。 αｖβ３インテグリンは、多くの細胞、例えば内皮細胞、例えば動脈の血管平
滑筋細胞（例えば動脈の）、骨マトリックスを分解する細胞（骨粗鬆症）または
腫瘍細胞で発現される。

【０００８】 本発明による化合物の作用は、例えばJ.W.Smith 等により開示された方法(J.B
iol.Chem.,1990,265,12267〜12271)を用いて証明することができる。 Curr.Opin.Cell.Biol.,1993,5,864 において、B.Felding-Habermann およびD.
A.Cheresh は、種々の現象および症候群、特にビトロネクチンレセプターαｖβ
３が関連する現象および症候群に対する接着レセプターとしてのインテグリンの
重要性を開示している。 血管インテグリンと細胞外マトリックスタンパク質との間の相互反応に対する
新脈管形成(angiogenesis)の依存性は、P.C.Brooks、R.A.Clark およびD.A,Cher
esh によりScience,1994,264,569〜671 に開示されている。

【０００９】 P.C.Brooks、A.M.Montgomery、M.Rosenfeld 、R.A.Reisfeld、A.Hu.G.Klierお
よびD.A.Cheresh は、Cell,1994,79,1157 〜1164において、このインテグリンの
阻害可能性、すなわち環状ペプチドによる新脈管形成性血管細胞のアポトーシス
の抑制（プロクラムされた細胞死）を開示している。彼等は、例えば腫瘍に収縮
を生じさせるアポトーシスを開始させることによって腫瘍に収縮を生じさせる、
αｖβ３アンタゴニストまたはαｖβ３に対する抗体を開示している。 本発明による化合物がまた、相当するマトリックスタンパク質に対する生きて
いる細胞の接着を防止すること、従ってまた、腫瘍細胞のマトリックスタンパク
質に対する接着を防止することを示す具体的証明は、F.Mitjans 等による方法(J
.Cell Science,1995,108,2825 〜2838) と同様にして、細胞接着試験で得ること
ができる。

【００１０】 J.Clin.Invest.,1995,96,1815 〜1822において、P.C.Brooks等は癌の制御およ
び腫瘍誘発新脈管形成障害の処置用のα_v β₃ アンタゴニストを開示している。
これらの化合物は金属プロテイナーゼのインテグリンへの結合を抑制することが
でき、従ってこのプロテイナーゼの酵素活性を利用して細胞を防護することがで
きる。この例は、P.C.Brooks等によりCell,1996,85,683〜693 に記載されている
ように、シクロ−ＲＧＤペプチドによるビトロネクチンレセプターに対するＭＭ
Ｐ−２（マトリックスメタロプロテイナーゼ２）結合の抑制によって示されてい
る。 従って、本発明による式Ｉで表わされる化合物は医薬活性化合物として、特に
腫瘍障害、骨粗鬆症、骨溶解障害の処置に、また新脈管形成抑制に使用すること
ができる。

【００１１】 インテグリンレセプターとリガンドとの相互反応、例えばフィブリノーゲンの
フィブリノーゲンレセプター（糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ）に対する相互反
応を阻害する式Ｉで表わされる化合物は、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト
として、転移による腫瘍細胞の拡散を抑制する。このことは、次の発見により証
明される： 腫瘍細胞は、腫瘍細胞と血小板との相互反応による微小凝集体（微小血栓）の
形成によって、局限されている腫瘍から血管系中に拡散する。この微小凝集体を
防護すると、腫瘍細胞が遮蔽され、免疫系の細胞によって認識されない。これら
の微小凝集体はそれら自体が、血管壁で確立することができ、従って腫瘍細胞の
組織への浸透をさらに促進する。微小血栓の形成は活性化された血小板における
フィブリノーゲンレセプターに対するフィブリノーゲン結合により媒介されるこ
とから、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストは有効な転移阻止剤であると考え
ることができる。

【００１２】 フィブリノーゲン、フィブロネクチンおよびホンウイルブランド(von-Willebr
and)因子の血小板フィブリノーゲンレセプターに対する結合に加えて、式Ｉで表
わされる化合物は、種々の種類の細胞の表面における別種の接着性タンパク質、
例えばビトロネクチン、コラーゲンおよびラミニンなどの対応するレセプターへ
の結合を抑制する。特に、これらは血小板トロンビの形成を抑制し、従って血栓
症、脳卒中、心筋梗塞、炎症および動脈硬化症の処置に使用することができる。 血小板凝集に対する抑制効果は、Bornの方法(Nature,1962,4832,927 〜929)を
用いてインビトロで証明することができる。 医薬的に活性な化合物の吸収にかかわる尺度は、その生体利用性にある。

【００１３】 医薬的に活性な化合物を注射用溶液の形態で生物の血管系に投与した場合、そ
の絶対生体利用性、すなわち未変化全身循環系、すなわちより大きい循環系に入
る医薬のパーセンテージは、１００％である。 治療活性化合物を経口投与した場合、活性化合物は一般に、固形物として製剤
中に存在し、従って先ず入り口障害物、例えば胃腸器官、口の粘膜、鼻膜または
皮膚、特に角質層を克服することができる溶液に変換されるか、または身体によ
り再溶解されなければならない。薬動態学的データ、すなわち生体利用性にかか
わるデータは、J.Shaffer 等の方法(J.Pharm.Sciences,1999,88,313 〜318)と同
様にして得ることができる。

【００１４】 本発明は、治療活性化合物として使用するための、請求項１に記載の式Ｉで表
わされる化合物およびそれらの生理学的に許容される塩および／または溶媒和物
を提供する。 従って、本発明は、インテグリンインヒビターとして使用するための、請求項
１に記載の式Ｉで表わされる化合物およびそれらの生理学的に許容される塩およ
び／または溶媒和物を提供する。 本発明は、病気を制御するための、請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物
およびそれらの生理学的に許容される塩および／または溶媒和物を提供する。 式Ｉで表わされる化合物は、ヒトおよび動物医療における医薬活性化合物とし
て、特に心臓血管系障害、血栓症、心筋梗塞、動脈硬化症、脳卒中、狭心症、腫
瘍疾病（例えば、腫瘍成長または腫瘍転移）、骨溶解性疾病（例えば、骨粗鬆症
）、病的血管形成性疾病（例えば、炎症）、眼科疾病、糖尿病性網膜症、黄斑変
質症、近視、眼ヒストプラスマ症、リュウマチ性関節炎、変形性関節炎、風疹緑
内障、潰瘍性大腸炎、クローン病、動脈硬化症、乾癬症、水泡性天疱瘡症、皮膚
炎、紅斑、肺線維症、嚢胞性線維症、子宮内膜症、肝硬変、歯周病、新脈管形成
後の再狭窄、多発性硬化症、ウイルス感染、細菌感染、カビ感染、急性腎不全の
場合および傷修復過程を助けるための傷修復の場合の、予防および／または治療
に使用することができる。

【００１５】 式Ｉで表わされる化合物は、生体材料、インプラント、カテーテルまたは心臓
ペースメーカーが用いられる場合、手術中の抗菌作用性物質として使用すること
ができる。 この場合、これらの化合物は、防腐作用を有する。抗菌活性の効力は、P.Vale
ntin-Weigund等によりInfection and Immunity,1988,2851〜2855に記載された方
法により証明することができる。 式Ｉで表わされる化合物は、フィブリノーゲン結合のインヒビターであり、従
って血小板におけるフィブリノーゲンレセプターのリガンドであることから、こ
れらの化合物は、例えば放射性またはＵＶ検出可能な基と置き換えると、血管系
における血栓の検出および場所限定にインビボで診断助剤として使用することが
できる。

【００１６】 フィブリノーゲン結合のインヒビターとして、式Ｉで表わされる化合物はまた
、種々の活性化段階の血小板の代謝の研究、またはフィブリノーゲンレセプター
の細胞内シグナルメカニズムの研究に、効果的な助剤として使用することもでき
る。配合することができる「標識」(label) の検出可能単位、例えば³ Ｈによる
アイソトープ標識は、レセプター結合後の前記メカニズムの検討を可能にする。

【００１７】 下記の略語を使用する： Ａｃ アセチル Ａｚａ−Ｇｌｙ Ｈ₂ Ｎ−ＮＨ−ＣＯＯＨ ＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ＣＢＺまたはＺ ベンジルオキシカルボニル ＤＣＣＩ ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＣＭ ジクロロメタン ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＥＤＣＩ Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ´−（ジメチルアミノプロピル）カルボ ジイミド Ｅｔ エチル Ｆｍｏｃ ９−フルオレニルメトキシカルボニル Ｇｌｙ グリシン

【００１８】 ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アゾベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ， Ｎ´，Ｎ´−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフ ェート ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール Ｍｅ メチル ＭＢＨＡ ４−メチルベンズヒドリルアミン Ｍｔｒ ４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニルスルホニル ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリドン ＮＭＲ 核磁気共鳴 ＨＯＮＳｕ ｎ−ヒドロキシスクシンイミド ＯＢｚｌ ベンジルエステル ＯｔＢｕ ｔｅｒｔ−ブチルエステル Ｏｃｔ オクタノイル ＯＭｅ メチルエステル

【００１９】 ＯＥｔ エチルエステル Ｐｂｆ ２，２，４，６，７−ペンタメチルヒドロベンゾフラン−５ −スルホニル β−Ｐｈｅ β−フェニルアラニン ＰＯＡ フェノキシアセチル Ｒ_f 値 保持因子 ＲＰ 逆相 ＲＴ 保持時間 Ｓａｌ サリチロイル ＴＢＴＵ Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ ´，Ｎ´−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 Ｔｒｔ トリチル（トリフェニルメチル）。

【００２０】 式Ｉで表わされる化合物は、少なくとも１個のキラル中心を有し、従って複数
の立体異性体の形態で存在することができる。これらの形態の全部（例えば、Ｄ
−およびＬ−形）およびそれらの混合物（例えば、ＤＬ形）が、式Ｉに包含され
る。 請求項１の本発明による化合物はまた、いわゆるプロドラッグ誘導体、すなわ
ち例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより誘導体化され
ており、生物内で本発明による活性化合物に急速に分解される式Ｉで表わされる
化合物を包含する。 これらにはまた、例えばInt.J.Pharm.,1995,115,61〜67に記載されているよう
な、本発明による化合物の生体分解性ポリマー誘導体が包含される。 請求項１の本発明による化合物はまた、そのカルボキシル基が医薬として許容
され、代謝により遊離するエステルまたはアミドである式Ｉで表わされる化合物
の誘導体を包含する。

【００２１】 さらにまた、式Ｉで表わされる化合物の置換基として存在する遊離アミノ基ま
たは遊離ヒドロキシル基は適当な保護基を有することができる。 式Ｉで表わされる化合物の溶媒和物は、式Ｉで表わされる化合物の不活性溶媒
分子の付加化合物であると理解する。この溶媒和物は、それらの相互引力により
生成される。溶媒和物の例には、一または二水和物、または例えばメタノールま
たはエタノールなどのアルコール付加物がある。

【００２２】 本発明はまた、請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物を製造するための方
法を提供し、この方法は、 a)式Ｉにおいて、ＺがＮ−Ｒ² である化合物を製造する場合、 式ＩＩ：

【化９】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ¹ およびＲ² は、請求項１に定義されているとおりであり、
および式中に存在する遊離アミノ基は適当なアミノ保護基により保護されている
）で表わされる化合物を、式ＩＩＩ：

【化１０】 （式中、Ｒ² およびＲ³ は、請求項１に定義されているとおりであり、および式
中に存在する遊離ヒドロキシル基は適当なヒドロキシル保護基により保護されて
いるか、または固体相に結合されている） で表わされる化合物と反応させ、次いで保護基および／または固体相を引き続い
て分離するか、または

【００２３】 b)式ＩＶ：

【化１１】 （式中、ＸおよびＹは、請求項１に定義されているとおりであり、および式中に
存在する遊離アミノ基は適当なアミノ保護基により保護されている） で表わされる化合物を、式Ｖ：

【化１２】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ およびＺは、請求項１に定義されているとおりであり
、および式中に存在する遊離ヒドロキシル基は適当なヒドロキシル保護基により
保護されているか、または固体相に結合されている） で表わされる化合物と反応させ、次いで保護基および／または固体相を引き続い
て分離するか、または

【００２４】 c)式Ｉで表わされる化合物を、溶媒分解剤または水素添加分解剤で処理するこ
とによって、その官能性誘導体の１種から遊離させること、および／または 式Ｉで表わされる塩基または酸化合物を、酸または塩基で処理することによっ
て、その塩の１種に変換すること、 を特徴とする方法である。 本発明の全体について、１個以上が存在する基、例えばＲ² は、同一または相
違していてもよい、すなわち相互に独立しているものとする。

【００２５】 上記式において、Ａは、直鎖状または分枝鎖状であって、炭素原子１〜６個、
好ましくは１個、２個、３個、４個、５個または６個を有するアルキル基である
。Ａは好ましくは、メチルであり、さらにまたエチル、イソプロピル、ｎ−プロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり
、さらにまたｎ−ペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１
，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−
、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，
２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、
１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，
２−または１，２，２−トリメチルプロピルであることができる。Ａは、特に好
ましくはメチルである。

【００２６】 アミノ保護基は、好ましくはアセチル、プロピオニル、ブチリル、フェニルア
セチル、ベンゾイル、トルオイル、ＰＯＡ、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ、２−ヨウドエト
キシカルボニル、ＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、Ｆｍｏｃ、Ｍｔｒまたはベンジルである。 Ｆｍｏｃは、特に好ましい。

【００２７】 Ａｒは、好ましくは未置換フェニルであり、さらにまた好ましくは１個、２個
または３個のＡ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ₃ 、ＯＣＦ₃ 、ＣＮ、ＮＯ₂ またはＨａｌに
より置換されていてもよく、また未置換または置換ビフェニルを形成している様
相で、フェニル（この基は、１個、２個または３個のＡ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ₃ 、
ＯＣＦ₃ 、ＣＮ、ＮＯ₂ またはＨａｌにより置換されていてもよい）により置換
されていてもよいフェニルであることができる。ＡおよびＨａｌは、上記または
下記で挙げられている好適または特に好適な意味を有する。 Ａｒはまた、好ましくは未置換であるか、または１個、２個または３個のＡ、
ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ₃ 、ＯＣＦ₃ 、ＣＮ、ＮＯ₂ またはＨａｌにより置換されてい
てもよいナフチルであり、ここでＡおよびＨａｌは上記または下記で挙げられて
いる好適または特に好適な意味を有する。

【００２８】 従って、Ａｒは好ましくは、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルフェニル
、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニ
ル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒ
ｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−ま
たはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ
−またはｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロ
メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−または
ｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−または
ｐ−ニトロフェニルであり、さらにまた好ましくは２，３−、２，４−、２，５
−、２，６−、３，４−または３，５−ジメチルフェニル、２，３−、２，４−
、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジメトキシフェニル、２，３−
、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジヒドロキシフェニ
ル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジトリ
フルオロメチルフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−
または３，５−ジトリフルオロメトキシフェニル、２，３−、２，４−、２，５
−、２，６−、３，４−または３，５−ジニトロフェニル、２，３−、２，４−
、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−
、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、
２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフ
ェニルであることができる。

【００２９】 しかしながら、未置換ビフェニルまたは置換ビフェニルもまた、好ましいもの
として挙げられ、特に好ましくは４−ビフェニルまたは３−ビフェニル、４´−
（２−メチルビフェニル）、４´−（３−メチルビフェニル）、４´−（４−メ
チルビフェニル）、３´−（２−メチルビフェニル）、３´−（３−メチルビフ
ェニル）、３´−（４−メチルビフェニル）、４−（２−メチルビフェニル）、
４−（３−メチルビフェニル）、３−（２−メチルビフェニル）、３−（４−メ
チルビフェニル）、４´−（２−フルオロビフェニル）、４´−（３−フルオロ
ビフェニル）、４´−（４−フルオロビフェニル）、３´−（２−フルオロビフ
ェニル）、３´−（３−フルオロビフェニル）、３´−（４−フルオロビフェニ
ル）、４−（２−フルオロビフェニル）、４−（３−フルオロビフェニル）、３
−（２−フルオロビフェニル）または３−（４−フルオロビフェニル）が挙げら
れる。

【００３０】 しかしながら、未置換ナフタリン−１−イルまたはナフタリン−２−イルもま
た、好ましいものとして挙げられる。 Ａｒは、特に好ましくはフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−ブロモフェニル
、ｐ−フルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、ｏ−またはｍ−ニトロフ
ェニル、ｐ−トリフルオロメトキシフェニル、ｐ−メトキシフェニル、３，５−
ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル、ナフタリン−１−イル、ビフェニル−４−
イルまたは４´−（４−フルオロビフェニル）である。 アラルキルは、好ましくはベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピルまた
はナフチルメチルであり、特に好ましくはベンジルである。 Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒである。

【００３１】 Ｈｅｔは、５〜１０個の環員を有する飽和、部分的不飽和また完全不飽和の一
環状または二環状ヘテロ環状基であり、この環中には１または２個の窒素原子お
よび／または１または２個のイオウ原子または酸素原子が存在することができ、
またこのヘテロ環状基は１個または２個のＣＮ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ₃ 、
Ａ、ＮＯ₂ またはＯＣＦ₃ により置換されていてもよい。 Ｈｅｔは、好ましくは置換または未置換の２−または３−フリル、２−または
３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イ
ミダゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾ
イル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾイ
ル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２
−、４−、５−または６−ピリミジニルであり、さらにまた好ましくは１，２，
３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール
−１−、−４−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−
オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３
−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１
，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、

【００３２】 １，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、２−、３−、４−、５−
または６−２Ｈ−チオピラニル、２−、３−または４−４Ｈ−チオピラニル、３
−または４−ピリダジニル、ピラジニル、２−、３−、４−、５−、６−または
７−ベンゾフリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾチエニル、
１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−１Ｈ−インドリル、１−、２−
、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７
−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズオキサゾリル、
３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソオキサゾリル、２−、４−、５−
、６−または７−ベンズチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズ
イソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジア
ゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１
−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、１−、２−、３
−、４−または９−カルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−
、８−または９−アクリジニル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シン
ノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニルであることが
できる。

【００３３】 このヘテロ環状基はまた、部分的に、または完全に水素添加されていてもよい
。従って、Ｈｅｔはまた、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５
−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、テト
ラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラ
ヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−
、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−
４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ
−１−、−２−または−３−ピロリル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４
−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、
−６−、−７−１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、
−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラ
ゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，
２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６
−ピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、
−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、１−
、２−、３−または４−アゼパニル、２−、３−または４−モルホリニル、テト
ラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３
−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−ま
たは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピ
リミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒド
ロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノ
リニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５
−、−６−、−７−または−８−イソキノリニルであることができる。

【００３４】 Ｈｅｔは、特に好ましくは２−、３−または４−ピリジル、または１−、２−
、３−、４−、５−、６−または７−１Ｈ−インドリルである。 Ｈｅｔ¹ は、１〜４個の窒素原子を有する５員または６員の芳香族ヘテロ環で
あり、この環は未置換であるか、または１個または２個のＨａｌ、Ａ、ＯＡ、Ａ
ｒ、ＯＡｒ、アリールアルキル、ＣＮ、ＮＯ₂ 、ＣＦ₃ またはＯＣＦ₃ により置
換されていてもよく、ここでＨａｌ、Ａ、アリールアルキルおよびＡｒは上記意
味の一つを有する。 Ｈｅｔ¹ は、好ましくは未置換または置換２−または３−ピロリル、２−、４
−または５−イミダゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、３−また
は４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、３−または４−ピ
リダジニル、２−または３−ピラジニルである。ピリジン−２−イル、イミダゾ
ール−２−イルまたは４−メチルピリジン−２−イルは特に好適なものとして挙
げられる。

【００３５】 Ｈｅｔ¹ −ＮＨは、好ましくはピロール−２−またはピロール−３−イルアミ
ン、イミダゾール−２−、イミダゾール−４−またはイミダゾール−５−イルア
ミン、ピラゾール−３−、ピラゾール−４−またはピラゾール−５−イルアミン
、ピリド−２−、ピリド−３−またはピリド−４−イルアミン、ピリミジン−２
−、ピリミジン−４−、ピリミジン−５−またはピリミジン−６−イルアミン、
ピリダジン−３−またはピリダジン−４−イルアミン、ピラジン−２−またはピ
ラジン−３−イルアミンであり、ここで上記ヘテロ環状環は、好ましくはアルキ
ルにより置換されていてもよい。 Ｈｅｔ¹ −ＮＨは、特に好ましくはピリド−２−イルアミン、イミダゾール−
２−イルアミンまたは４−メチルピリジン−３−イルアミンである。

【００３６】 ＯＡは、好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシであり、
さらにまたペンチルオキシまたはヘキシルオキシであることができる。 Ｒ¹ は、好ましくはＨまたはＡ（ここでＡは上記の意味の一つを有する）であ
り、特にＨである。 Ｒ² は、好ましくはＨまたはＡ（ここでＡは上記の意味の一つを有する）であ
り、特にＨである。 Ｒ³ は、好ましくはＨ、ＡｒまたはＨｅｔ（ここでＡｒおよびＨｅｔは上記の
意味の一つを有する）であり、特にＨ、フェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−ブ
ロモフェニル、ｐ−フルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、ｏ−または
ｍ−ニトロフェニル、ｐ−トリフルオロメトキシフェニル、ｐ−メトキシフェニ
ル、３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル、ナフタリン−１−イル、ビフ
ェニル−４−イルまたは４´−（４−フルオロビフェニル）である。

【００３７】 Ｒ⁴ は、好ましくはＨ、Ａ、Ａｒ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＡｒ、アリールアルキル、
Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ₂ 、ＣＦ₃ またはＯＣＦ₃ （ここでＡ、アリールアルキル、
ＡｒおよびＨａｌは上記の意味の一つを有する）であり、特にＨおよびメチルで
ある。 Ｘは、Ｈ₂ Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−、Ｈ₃ Ｃ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−または
Ｈｅｔ¹ −ＮＨ−（ここでＨｅｔ¹ −ＮＨ−は上記の意味の一つを有する）であ
り、特にＸは、Ｈ₂ Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−、Ｈ₃ Ｃ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−
、ピリジン−２−イルアミン、イミダゾール−２−イルアミンまたは４−メチル
ピリジン−２−イルアミンである。

【００３８】 Ｙは、下記の基である：

【化１３】 （ここで、ｎは２、３、４、５または６、特に３または４であり、またｍは０、
１または２、特に０であり、またｏは０、１または２、特に０または１であり、
およびＲ⁴ は上記意味の一つを有する）。

【００３９】 Ｚは、Ｎ−Ｒ² またはＣＨ−Ｒ² （ここでＲ² は上記意味の一つを有する）で
あり、特にＮＨまたはＣＨ₂ である。 従って、本発明は特に、式Ｉにおいて、その分子中に存在する前記基の少なく
とも１個が上記の好適意味の一つを有する化合物を提供する。数群の好適化合物
群は下記部分式Ｉａ〜Ｉｒで表わすことができ、これらの部分式は式Ｉに対応し
、さらに詳細に特定されていない基は式Ｉについて定義されているとおりである
： Ｉａ）において、Ｘは、Ｈ₂ Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−である、 Ｉｂ）において、Ｙは、下記基である：

【化１４】

【００４０】 Ｉｃ）において、Ｚは、Ｎ−Ｒ² である、 Ｉｄ）において、Ｚは、ＣＨ−Ｒ² である、 Ｉｅ）において、Ｘは、Ｈ₂ Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−、Ｈ₃ Ｃ−Ｃ（＝ＮＨ ） −ＮＨ−またはＨｅｔ¹ −ＮＨ−であり、および Ｙは、−（ＣＨ₂ ）_n −である、 Ｉｆ）において、Ｘは、Ｈ₂ Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−であり、および Ｙは、下記基である：

【化１５】

【００４１】 Ｉｇ）において、Ｘは、Ｈ₂ Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−またはＨｅｔ¹ −ＮＨ −であり、および Ｙは、−（ＣＨ₂ ）_n −であり、 Ｒ³ は、Ａｒであり、 Ｚは、ＮＨである、 Ｉｈ）において、Ｘは、Ｈ₂ Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−であり、 Ｒ³ は、Ａｒであり、 Ｚは、ＮＨであり、および Ｙは、下記基である：

【化１６】

【００４２】 Ｉｉ）において、Ｘは、Ｈ₂ Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−またはＨｅｔ¹ −ＮＨ −であり、 Ｒ³ は、Ａｒであり、 Ｙは、−（ＣＨ₂ ）_n −であり、および Ｚは、ＣＨ₂ である、 Ｉｋ）において、Ｘは、Ｈ₂ Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−であり、 Ｒ³ は、Ａｒであり、 Ｚは、ＣＨ₂ であり、および Ｙは、下記基である：

【化１７】

【００４３】 Ｉｍ）において、Ｘは、Ｈ₂ Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−、Ｈ₃ Ｃ−Ｃ（＝ＮＨ ）−ＮＨ−またはＨｅｔ¹ −ＮＨ−であり、 Ｙは、下記基であり：

【化１８】 Ｚは、ＮＨまたはＣＨ₂ であり、 Ｒ¹ 、Ｒ² は、Ｈであり、 Ｒ³ は、Ａｒであり、 Ｒ⁴ は、Ｈであり、 Ｈｅｔ¹ は、４−メチルピリジン−２−イル、ピリジン−２ −イルまたはイミダゾール−２−イルであり、 ｎは、３または４であり、 ｍは、０であり、および ｏは、０または１である、

【００４４】 Ｉｎ）において、Ｘは、Ｈ₂ Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−またはＨｅｔ¹ −ＮＨ −であり、 Ｙは、下記基であり：

【化１９】 Ｚは、ＮＨであり、 Ｒ¹ 、Ｒ² は、Ｈであり、 Ｒ³ は、未置換であるか、または１個、２個または３個のＯ Ｈ、ＯＡ、ＯＣＦ₃ 、ＮＯ₂ またはＨａｌにより置換されて いてもよく、また未置換または置換ビフェニルを形成してい る様相で、フェニル（この基は、１個、２個または３個のＨ ａｌにより置換されてもよい）により置換されていてもよい フェニルであり、または未置換ナフチルであり、 Ｒ⁴ は、Ｈであり、 Ｈｅｔ¹ は、４−メチルピリジン−２−イル、またはピリジ ン−２−イルまたはイミダゾール−２−イルであり、 ｎは、３または４であり、および ｍは、０であり、および ｏは、０または１である、

【００４５】 Ｉｏ）において、Ｘは、Ｈ₂ Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−またはＨｅｔ¹ −ＮＨ −であり、 Ｙは、下記基であり：

【化２０】 Ｚは、ＣＨ₂ であり、 Ｒ¹ 、Ｒ² は、Ｈであり、 Ｒ⁴ は、Ｈであり、 Ｒ³ は、未置換であるか、または１個、２個または３個のＯ Ｈ、ＯＡ、ＯＣＦ₃ 、ＮＯ₂ またはＨａｌにより置換されて いてもよく、また未置換または置換ビフェニルを形成してい る様相で、フェニル（この基は、１個、２個または３個のＨ ａｌにより置換されていてもよい）により置換されていても よいフェニルであり、または未置換ナフチルであり、 Ｈｅｔ¹ は、４−メチルピリジン−２−イル、ピリジン−２ −イルまたはイミダゾール−２−イルであり、 ｎは、４であり、および ｍ、ｏは、０である、

【００４６】 Ｉｐ）において、Ｘは、Ｈ₂ Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−またはＨｅｔ¹ −ＮＨ −であり、 Ｙは、下記基であり：

【化２１】 Ｚは、ＮＨまたはＣＨ₂ であり、 Ｒ¹ 、Ｒ² は、Ｈであり、 Ｒ⁴ は、Ｈであり、 Ｒ³ は、未置換であるか、または１個、２個または３個のＯ Ｈ、ＯＡ、ＯＣＦ₃ 、ＮＯ₂ またはＨａｌにより置換されて いてもよく、また未置換または置換ビフェニルを形成してい る様相で、フェニル（この基は、１個、２個または３個のＨ ａｌにより置換されていてもよい）により置換されていても よいフェニルであり、または未置換ナフチルであり、 Ｈｅｔ¹ は、４−メチルピリジン−２−イル、ピリジン−２ −イルまたはイミダゾール−２−イルであり、 ｎは、３または４であり、 ｍは、０であり、および ｏは、０または１である、

【００４７】 Ｉｑ）において、Ｒ³ は、未置換のビフェニル−４−イルであるか、または１ 個、２個または３個のＨａｌにより置換されていてもよいフ ェニルである、 Ｉｒ）において、Ｘは、Ｈ₂ Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−またはＨｅｔ¹ −ＮＨ −であり、 Ｙは、下記基であり：

【化２２】 Ｚは、ＮＨまたはＣＨ₂ であり、 Ｒ¹ 、Ｒ² は、Ｈであり、 Ｒ⁴ は、Ｈであり、 Ｒ³ は、ビフェニル−４−イル、４−クロロフェニルまたは ３，５−ジクロロフェニルであり、 Ｈｅｔ¹ は、４−メチルピリジン−２−イル、ピリジン−２ −イルまたはイミダゾール−２−イルであり、 ｎは、３または４であり、 ｍは、０であり、および ｏは、０または１である。

【００４８】 式Ｉで表わされる化合物およびまたこれらの化合物を製造するための出発物質
は、別段には、刊行物（例えばHouben-Weyl によるMethoden der Organischen C
hemi［有機化学の方法］、Georg-Thieme出版社、Stuttgart などの標準的学術書
）に記載されているようなそれ自体公知の方法により、特に当該反応に適する公
知の反応条件下に製造することができる。これらの反応において、本明細書には
詳細に記載されていないが、それ自体公知である変法を使用することもできる。 所望により、出発物質はまた、これらを反応混合物から分離せず、直ちにさら
に反応させ、式Ｉで表わされる化合物を生成させるような方法で、その場で生成
することもできる。

【００４９】 式Ｉで表わされる化合物は好ましくは、ペプチド合成の条件下に得ることがで
きる。例えば、Houben-Weyl による上記刊行物、volume15/II, 1〜806 頁(1974)
に記載されているようなペプチド合成の慣用の方法を用いると有利である。 式Ｉで表わされる化合物の直接先駆化合物はまた、例えばMerrifield(Angew.C
hem.,97,801 〜812,1985) に従い固体相、例えば膨潤性ポリスチレン樹脂上で合
成することができる。原則的に、例えば固体相ペプチド化学または核酸合成から
公知の全部の支持体を適当に使用することができる。

【００５０】 適当なポリマー支持体には、親水性を有すると好ましいポリマー系固体相、例
えば交叉結合した多糖類(polysugars)、例えばセルロース、セファロースまたは
セファデックス(Sephadex)（登録商品名）、アクリルアミド、ポリエチレングリ
コールを基材とするポリマーまたはテンタケルポリマー(Tentakelpolymere)（登
録商品名）がある。使用される固体相は好ましくは、トリチルクロライドポリス
チレン樹脂、４−メトキシトリチルクロライド樹脂、メリフィールド(Merrifiel
d)樹脂およびワング(Wang)樹脂である。 従って、式Ｉで表わされる化合物は、式ＩＩで表わされる化合物を式ＩＩＩで
表わされる化合物と反応させ、次いで保護基または固体相を分離することによっ
て得ることができる。 式Ｉで表わされる化合物はまた、式ＩＶで表わされる化合物を式Ｖで表わされ
る化合物と反応させ、次いで保護基を分離することによって得ることもできる。

【００５１】 このカプリング反応は、脱水剤、例えばＤＣＣＩまたはＥＤＣＩなどのカルボ
ジイミド、さらにまた例えば無水プロパンホスホン酸（Angew.Chem.,1980,92,12
9 参照）、ジフェニルホスホリルアジドまたは２−エトキシ−Ｎ−エトキシカル
ボニル−１，２−ジヒドロキノリンの存在下に、不活性溶媒中で、例えばジクロ
ロメタンなどのハロゲン化炭化水素中で、テトラヒドロフランまたはジオキサン
などのエーテル中で、ＤＭＦまたはジメチルアセトアミドなどのアミド中で、ア
セトニトリルなどのニトリル中で、ジメチルスルホキシド中で、またはこれらの
溶媒の存在下に、約−１０〜４０、好ましくは０〜３０゜の温度で行うと好まし
い。分子内ペプチド形成よりはむしろ分子内環化を促進させるために、稀釈溶液
中で操作すると有利である。 使用される条件に応じて、反応時間は、数分から１４日間である。

【００５２】 式ＩＩで表わされる化合物および／または式ＩＶで表わされる化合物の代わり
に、式ＩＩで表わされる化合物および／または式ＩＶで表わされる化合物の誘導
体、好ましくは予備活性化されたカルボン酸またはカルボニルハライド、対称ま
たは混合酸無水物または活性化エステルを用いることもできる。典型的アシル化
反応においてはカルボニル基を活性化させる、このような基は刊行物（例えば、
Houben-Weyl によるMethoden der Organischen Chemie 、Georg-Thieme出版社、
Stuttgart などの標準的学術書）に記載されている。 活性化エステルは、例えばＨＯＢｔまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドの添
加によって、その場で生成させると有利である。 この反応は一般に、不活性溶媒中で行い、酸結合剤の存在下にカルボニルハラ
イドを用いる場合、好ましくはトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン
またはキノリンなどの有機塩基の存在下に行う。

【００５３】 アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、ま
たはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の弱酸の別種の塩、好ましくはカリウ
ム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウム塩を添加すると好ましいことがある
。 式Ｉで表わされる化合物はまた、加溶媒分解、特に加水分解または水素添加
分解によって、それらの官能性誘導体から遊離させることにより得ることもでき
る。 加溶媒分解または水素添加分解に好適な出発物質は、別段では式Ｉに相当
するが、１個または２個以上の遊離アミノ基および／またはヒドロキシル基の代
わりに、対応する保護されているアミノ基および／またはヒドロキシル基を有す
る化合物、特にＨ−Ｎ基の代わりに、ＰＧ¹ −Ｎ基（ここで、ＰＧ¹ はアミノ保
護基である）を有する化合物、および／またはヒドロキシル基のＨ原子の代わり
に、ヒドロキシル保護基を有する化合物、例えば式Ｉに相当するが、基−ＣＯＯ
Ｈの代わりに、基−ＣＯＯＰＧ¹ （ここで、ＰＧ¹ はヒドロキシル保護基である
）を有する化合物である。

【００５４】 出発物質中にはまた、同一または相違する数個の保護されているアミノおよび
ヒドロキシル基が存在することができる。これらの保護基が相互に相違する場合
、多くの場合、これらは選択的に分離することができる（T.W.Greene,P.G.M.Wut
s によるProtective Groups in Organic Chemistry,2nd Ed.,Wiley,New York,19
91またはP.J.Kocienski によるProtective Groups,1st Ed.,Georg Thieme Verla
g,Stuttgart-New York,1994 またはH.Kunz,H.Waldmann in Comprehensive Organ
ic Synthesis,Vol.6(Eds.B.M.Trost,I.Fleming,E.Winterfeldt),Pergamon,Oxfor
d,1991,631-701頁参照）。

【００５５】 「アミノ保護基」の用語は一般に公知であり、アミノ基を化学反応から保護
（ブロック）するのに適する基を意味する。このような代表的基は、特に未置換
または置換アシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。
アミノ保護基は、所望の化学反応（または一連の反応）の後に分離されることか
ら、それらの種類および大きさに別段の制限はない；しかしながら、炭素原子１
〜２０個を有する基は好適である。

【００５６】 「アシル基」の用語は、本発明の方法にかかわり最も広い意味で解釈されるべ
きである。この用語には、脂肪族、芳香族−脂肪族、芳香族またはヘテロ環状カ
ルボン酸またはスルホン酸、特にアルコキシカルボニル、アルケニルオキシカル
ボニル、アリールオキシカルボニルおよび中でも、アラルコキシカルボニル基か
ら誘導されるアシル基が包含される。このようなアシル基の例には、アセチル、
プロピオニル、ブチリルなどのアルカノイル；フェニルアセチルなどのアラルカ
ノイル；ベンゾイルまたはトルオイルなどのアロイル；フェノキシアセチルなど
のアリールオキシアルカノイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２
，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ、２−ヨウドエトキシカルボ
ニルなどのアルコキシカルボニル；アリルオキシカルボニル（Ａｌｏｃ）などの
アルケニルオキシカルボニル；ＣＢＺ（Ｚに相当する）、４−メトキシベンジル
オキシカルボニル（ＭＯＺ）、４−ニトロベンジルオキシカルボニルまたは９−
フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などのアラルキルオキシカルボニ
ル；２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル；トリメチルシリルエトキ
シカルボニル（Ｔｅｏｃ）；または４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェ
ニルスルホニル（Ｍｔｒ）などのアリールスルホニルがある。好適アミノ保護基
は、Ｂｏｃ、ＦｍｏｃおよびＡｌｏｃであり、さらにまたＺ、ベンジルおよびア
セチルである。

【００５７】 「ヒドロキシル保護基」の用語はまた、一般に公知であり、ヒドロキシル基を
化学反応から保護するのに適する基を意味する。このような代表的基は、上記未
置換または置換アリール、アラルキル、アロイルまたはアシル基であり、さらに
またアルキル基、アルキル−、アリール−またはアラルキルシリル基、もしくは
Ｏ，Ｏ−またはＯ，Ｓ−アセタールである。ヒドロキシル保護基は、所望の化学
反応または一連の反応後に再度、分離されることから、それらの種類および大き
さに制限はない；炭素原子１〜２０個、特に１〜１０個を有する基は好適である
。

【００５８】 ヒドロキシル保護基の例には、中でも、ベンジル、４−メトキシベンジルまた
は２，４−ジメトキシベンジルなどのアラルキル基；ベンゾイルまたはｐ−ニト
ロベンゾイルなどのアロイル基；アセチルまたはピバロイルなどのアシル基；ｐ
−トルエンスルホニル；メチルまたはｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキル基がある
が、またアリル；トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩ
ＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）またはトリエチルシリル、
トリメチルシリルエチルなどのアルキルシリル基；ｔｅｒｔ−ブチルジフェニル
シリル（ＴＢＤＰＳ）などのアラルキルシリル基；イソプロピリデン、シクロペ
ンチリデン、シクロヘキシリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリデンま
たはｏ，ｐ−ジメトキシベンジリデンアセタールなどの環状アセタール；テトラ
ヒドロピラニル（Ｔｈｐ）などの非環状アセタール；メトキシメチル（ＭＯＭ）
；メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）；ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）；また
はメチルチオメチル（ＭＴＭ）がある。ベンジル、アセチル、ｔｅｒｔ−ブチル
およびＴＢＳは特に好適なヒドロキシル保護基である。

【００５９】 それらの官能性誘導体からの式Ｉで表わされる化合物の遊離は、それぞれ使用
されている保護基について、刊行物から公知である（例えば、T.W.Greene,P.G.M
.Wuts によるProtective Groups in Organic Chemistry,2nd Ed.,Wiley,New Yor
k,1991またはP.J.Kocienski によるProtective Groups,1st Ed.,Georg Thieme V
erlag,Stuttgart-New York,1994 ）。ここには詳細に記載されていないが、それ
自体公知の変法を用いることもできる。

【００６０】 式Ｉで表わされる塩基は、例えばエタノールなどの不活性溶媒中で等量の酸と
塩基とを反応させ、次いで蒸発させることによって、酸を用いて付随する酸付加
塩に変換することができる。生理学的に許容される塩を生成させる酸は、この反
応に特に適している。従って、無機酸、例えば硫酸、亜硫酸、ジチオン酸、硝酸
、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸または臭化水素酸）、リン酸（例えば、オル
トリン酸など）、スルファミン酸を使用することができ、さらにまた有機酸、特
に脂肪族、脂環族、脂肪族−芳香族、芳香族または複素環状一塩基性または多塩
基性カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘ
キサン酸、オクタン酸、デカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸、ピバリン
酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸
、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン
酸、イソニコチン酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸
、トリメトキシベンゼンスルホン酸、アダマンタンカルボン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、グリコール酸、エンボン酸、クロロフェノキシ酢酸、アスパラギン酸
、グルタミン酸、プロリン、グリオキシル酸、パルミチン酸、パラクロロフェノ
キシイソ酪酸、シクロヘキサンカルボン酸、グルコース１−ホスフェート、ナフ
タレンモノ−および−ジスルホン酸、またはラウリル硫酸を使用することができ
る。

【００６１】 生理学的に許容されない酸による塩、例えばピクリン酸塩は、式Ｉで表わされ
る化合物の単離および／または精製に使用することができる。他方、式Ｉで表わ
される化合物は、塩基（例えば、水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウム）を用い
て対応する金属塩、特にアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩に、または対
応するアンモニウム塩に変換することができる。適当な塩にはまた、置換アンモ
ニウム塩、例えばジメチル−、ジエチル−またはジイソプロピルアンモニウム塩
、モノエタノール−、ジエタノール−またはジイソプロピルアンモニウム塩、シ
クロヘキシルジシクロヘキシルアンモニウム塩、ジベンジルエチレンジアンモニ
ウム塩があり、さらにまた例えばアルギニンまたはリジンによる塩がある。

【００６２】 本発明はさらにまた、式Ｉで表わされる化合物および／またはそれらの生理学
的に許容される塩の医薬製剤の製造における使用に関する。 本発明はさらにまた、少なくとも１種の式Ｉで表わされる化合物および／また
はその生理学的に許容される塩または溶媒和物の１種を含有し、特に非化学的方
法によって製造される医薬製剤を提供する。この目的には、式Ｉで表わされる化
合物を、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体の賦形剤または助剤
とともに、所望により１種または２種以上の別の活性化合物と組み合わせて、適
当な剤型にすることができる。

【００６３】 これらの製剤は、ヒトまたは動物医療における医薬として使用することができ
る。使用可能な賦形剤は、経腸（例えば経口）、非経口または局所投与に適して
おり、また新規化合物と反応しない有機物質または無機物質、例えば水、植物油
、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリ
セロールトリアセテート、ゼラチン、炭水化物（例えば乳糖またはデンプン）、
ステアリン酸マグネシウム、タルクおよび石油ゼリーである。錠剤、丸剤、被覆
錠剤、カプセル剤、粉末、顆粒、シロップ、ジュースまたは滴剤は、特に経口投
与に使用され、座薬は直腸投与に使用され、溶液、好ましくは油性または水性溶
液およびまた懸濁液、エマルジョンまたはインプラントは非経口投与に使用され
、および軟膏、クリームまたは粉末は局所投与に使用される。新規化合物はまた
、凍結乾燥させることができ、得られる凍結乾燥物は、例えば注射製剤の製造に
使用することができる。上記製剤は、殺菌することができ、および／または助剤
、例えば滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響す
る塩類、緩衝物質、染料、風味付与剤および／または数種の別の活性化合物、例
えば１種または２種以上のビタミン類を含有することができる。

【００６４】 吸入スプレイとして投与する場合、推進剤または推進剤混合物（例えば、ＣＯ ₂ またはクロロフルオロ炭素）中に溶解または懸濁した活性化合物を含有するス
プレイを用いることができる。この場合、活性化合物は、微粉砕した形態で使用
すると有利であり、１種または２種以上の追加の生理学的に許容される溶剤、例
えばエタノールを存在させることができる。吸入用溶液は、慣用の吸入器を用い
て投与することができる。 式Ｉで表わされる化合物およびそれらの生理学的に許容される塩は、病気、特
に血栓症、心筋梗塞、冠状動脈心臓疾病、動脈硬化症、腫瘍、骨粗鬆症、炎症お
よび感染の制御にインテグリンインヒビターとして用いることができる。 請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物およびそれらの生理学的に許容され
る塩はまた、特に腫瘍またはリウマチ性関節炎などの新脈管形成により維持また
は進行せしめられる(propagated)病的プロセスに対して使用される。

【００６５】 この目的には、本発明による物質は一般に、別種の市販されている公知ペプチ
ドと同様に、特にUS-A-4472305に記載の化合物と同様に、好ましくは約０．０５
〜５００ｍｇ／剤型、特に０．５〜１００ｍｇ／剤型の用量で投与することがで
きる。一日薬用量は、好ましくは約０．０１〜２ｍｇ／体重ｋｇである。しかし
ながら、各患者に対する特定の薬用量は、多くの種々の因子、例えば使用される
特定の化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与の時期およ
び経路、および排泄速度、医薬物質の組み合わせおよび治療しようとする特定の
疾患の重篤度に依存する。経口投与が好ましい。

【００６６】 式Ｉで表わされる化合物はさらにまた、純粋なインテグリンを製造するための
アフィニテイクロマトグラフイカラム用のインテグリンリガンドとして使用する
ことができる。 この目的には、このリガンド、すなわち式Ｉで表わされる化合物をアンカー官
能性基、例えばＡｓｐのカルボキシル基を経てポリマー支持体に共有結合させる
。 インテグリン精製用のアフィニテイクロマトグラフイ材料は、アミノ酸の重
合に慣用であり、またそれ自体公知である条件と同様の条件下に製造される。

【００６７】 式Ｉで表わされる化合物は、１個または２個以上のカイラル中心を有し、従っ
て、本発明による式Ｉで表わされる化合物はラセミ体または光学活性形態で存在
することができる。得られるラセミ体は、物理的にまたは化学的にそれ自体公知
の方法によってエナンチオマーに分離することができる。ラセミ体混合物は、光
学活性分割剤との反応によってジアステレオマーに変換すると好ましい。適当な
分割剤には、例えば光学活性酸化合物、例えばＤおよびＬ形の酒石酸、ジアセチ
ル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸または相違する光
学活性を有するカンファースルホン酸（例えば、β−カンファースルホン酸）が
ある。また、光学活性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）
を充填したカラムを用いるエナンチオマー分離は有利である；適当な移動相の例
には、例えば８２：１５：３の容量比のヘキサン／イソプロパノール／アセトニ
トリル混合物がある。 すでに光学活性である出発物質を用いることにより上記方法によって、式Ｉで
表わされる光学活性化合物を得ることができることは勿論のことである。

【００６８】 本明細書全体をとおして、温度は全部が℃で示されている。以下の例において
、「慣用の仕上げ処理(work-up)」の用語は：必要に応じて、水を添加し、最終
生成物の構造に依存して必要に応じて、ｐＨを２〜１０の数値に調整し、この混
合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンにより抽出し、この有機相を分離採取し
、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで蒸発させ、この残留物を、シリカゲルク
ロマトグラフイおよび／または結晶化により精製することを意味する。 ＲＴ＝下記システムにおけるＨＰＬＣの保持時間（分）： Omnicrom YMCからのカラム： 1.4.6 × 250mm、 5μm 、Ｃ₁₈（分析用）。 2.30250mm 、７μｍ、Ｃ₁₈（製造用）。

【００６９】 使用された移動相は、０．１％ＴＦＡとアセトニトリル（Ｂ）および０．１％
ＴＦＡと水（Ａ）の勾配であった（各場合のデータはアセトニトリルの容量パー
セントである）。保持時間ＲＴは、１ｍｌ／分の流速で測定した。 ２２０ｎｍで検出。 ジアステレオマーは一定の条件下に分離すると好ましい。 質量分光分析（ＭＳ）：ＥＳＩ（電子衝撃イオン化）（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＦＡＢ（急速原子衝突）（Ｍ＋Ｈ）⁺ 。

【００７０】例１ ： １．５−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）−３Ｈ−［１，３，４］オキ
サジアゾール−２−オン： ジクロロメタン４０ｍｌおよび飽和水性ＮａＨＣＯ₃ 溶液４０ｍｌ中の９Ｈ−
フルオレン−９−イルメチル３．９１ｍｍｏｌの溶液に、２当量のホスゲン（ト
ルエン中１．８９Ｍ；４．２ｍｌ）を添加する。この混合物を１５分間にわたり
撹拌し、次いで慣用の仕上げ処理に付し、５−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメ
トキシ）−３Ｈ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オン（“ＡＢ”）５８
ｍｇを得る：

【化２３】 ＩＲ（ＫＢｒ）：3300s 、1780s 、1650s 、1451m 、1426m 、1347m 、1224m 、
918m、758w、740m/cm 。

【００７１】 ２．樹脂−結合したＦｍｏｃ−β−Ｐｈｅ−ＯＨ（“ＢＣ”）： トリチルクロライドポリスチレン樹脂２．０ｇ（理論的充填量：１．８ｍｍｏ
ｌ）を、ＤＭＦ２０ｍｌで洗浄する。この樹脂を次いで、ＤＭＦ２０ｍｌ中のＦ
ｍｏｃ−β−Ｐｈｅ−ＯＨ２．７ｍｍｏｌおよびＤＩＰＥＡ２．２５ｍｍｏｌの
溶液と混合し、この混合物を室温で２時間にわたり振り混ぜ、次いでメタノール
１ｍｌを添加する。この混合物をＤＣＭ（５×２０ｍｌ）およびメタノール（３
×２０ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥させる：

【化２４】

【００７２】 ３．樹脂−結合したＦｍｏｃ−ａｚａＧｌｙ−β−Ｐｈｅ（“ＣＤ”）： “ＢＣ”０．４８ｍｍｏｌ／ｇを、ＤＣＭ（２×７ｍｌ）およびＮＭＰ（１×
７ｍｌ）で洗浄し、次いでＤＣＭ７ｍｌ中の２０％ピペリジンを用いて２回、最
初に５分間、次いで１５分間、脱保護処理する。この脱保護した樹脂をＮＭＰ
（５×７ｍｌ）および無水ＤＣＭ（５×７ｍｌ）で洗浄し、ＤＣＭ７ｍｌ中の
“ＡＢ”０．７２ｍｍｏｌの溶液と混合し、次いで室温で９０分間にわたり振り
混ぜる。 この樹脂をＤＣＭ（５×７ｍｌ）およびＮＭＰ（５×７ｍｌ）で洗浄し、次い
で乾燥させる：

【化２５】

【００７３】 ４．３−［４−（３−グアニジノベンゾイル）セミカルバジド］−３−フェニル
プロピオン酸 “ＣＤ”０．２４ｍｍｏｌを、ＮＭＰ（７×５ｍｌ）で洗浄し、次いでＤＭＦ
７ｍｌ中の２０％ピペリジンを用いて２回、最初に５分間、次いで１５分間、脱
保護処理する。この樹脂を次いで、ＮＭＰ（５×７ｍｌ）およびＤＭＦ（２×７
ｍｌ）で洗浄し、ＤＣＭ５ｍｌ中の３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ
カルボニルアミノ）安息香酸０．４８ｍｍｏｌ、ＨＡＴＵ ０．４８ｍｍｏｌお
よびコリジン２．４ｍｍｏｌの溶液と混合し、次いで室温で９０分間にわたり振
り混ぜる。この樹脂を前記のとおりに洗浄し、次いで脱保護処理する。

【００７４】 この樹脂を次いで、クロロホルム４ｍｌ中のＮ，Ｎ´−ビス−ＢＯＣ−１−グ
アニルピラゾール（“ＤＥ”）２．４ｍｍｏｌの溶液と混合し、次いで５０゜で
１６時間、放置する。この樹脂をＤＣＭ、メタノールおよびジエチルエーテルで
洗浄する。ＢＯＣ基を分離するために、この樹脂を室温で、９５％ＴＦＡと５％
トリイソプロピルシランとの混合物（５ｍｌ）とともに２回、最初に９０分間、
次いで３０分間、振り混ぜる。溶媒を除去し、次いでプレパラティブＲＰ−ＨＰ
ＬＣにより精製し、３−［４−（３−グアニジノベンゾイル）セミカルバジド］
−３−フェニルプロピオン酸、トリフルオロアセテートを得る。 ＲＴ＝１９．１（０→５０％Ｂ、３０分間） ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝３８５．１（［Ｍ＋Ｈ］⁺ ）。

【化２６】

【００７５】例２ ： １．例１と同様にして、“ＣＤ”を３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ
カルボニルアミノ）フェニル酢酸と反応させ、次いでＦｍｏｃ基を分離し、次い
で“ＤＥ”と反応させ、ＢＯＣ基を分離し、次いで樹脂から分離し、３−［４−
（３−グアニジノフェニルアセチル）セミカルバジド］−３−フェニルプロピオ
ン酸、トリフルオロアセテートを得る。 ＲＴ＝４．３（１０→５０％Ｂ、３０分間） ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝３９９．１（［Ｍ＋Ｈ］⁺ ）。

【００７６】 ２．例１と同様にして、“ＡＢ”と樹脂結合したＦｍｏｃ保護β−（４−クロロ
フェニル）アラニンとの反応によって製造された“ＥＦ”：

【化２７】 を３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）安息香酸と反
応させ、次いでＦｍｏｃ基を分離し、次いで“ＤＥ”と反応させ、ＢＯＣ基を分
離し、次いで樹脂から分離し、３−［４−（３−グアニジノフェニルアセチル）
セミカルバジド］−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸、トリフルオロア
セテートを得る。 ＲＴ＝２２．８（０→５０％Ｂ、３０分間） ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４１９．０（［Ｍ＋Ｈ］⁺ ）。

【００７７】例３ ： “ＣＤ”０．２４ｍｍｏｌをＮＭＰ（７×５ｍｌ）で洗浄し、次いでＤＭＦ７
ｍｌ中の２０％ピペリジンを用いて２回、最初に５分間、次いで１５分間、脱保
護処理する。この樹脂を次いで、ＮＭＰ（５×７ｍｌ）およびＤＭＦ（２×７ｍ
ｌ）で洗浄し、ＤＭＦ５ｍｌ中の３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカ
ルボニルアミノ）バレリアン酸０．４８ｍｍｏｌ、ＨＡＴＵ ０．４８ｍｍｏｌ
およびコリジン２．４ｍｍｏｌの溶液と混合し、次いで室温で９０分間にわたり
振り混ぜる。この樹脂を前記のとおりに洗浄し、次いで脱保護処理する。

【００７８】 この樹脂を次いで、クロロホルム４ｍｌ中のＮ，Ｎ´−ビス−ＢＯＣ−１−グ
アニルピラゾール（“ＤＥ”）２．４ｍｍｏｌの溶液と混合し、次いで５０゜で
１６時間、放置する。この樹脂をＤＣＭで洗浄する。 ＢＯＣ基を分離するために、この樹脂を室温で、９５％ＴＦＡと５％トリイソ
プロピルシランとの混合物（５ｍｌ）とともに２回、最初に９０分間、次いで３
０分間、振り混ぜる。溶媒を除去し、次いでプレパラティブＲＰ−ＨＰＬＣによ
り精製し、３−［４−（３−グアニジノペンタノイル）セミカルバジド］−３−
フェニルプロピオン酸、トリフルオロアセテートを得る。 ＲＴ＝１８．２（０→５０％Ｂ、３０分間） ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝３６５．１（［Ｍ＋Ｈ］⁺ ）。

【化２８】

【００７９】例４ ： 例３と同様にして、“ＥＦ”を３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカ
ルボニルアミノ）バレリアン酸と反応させ、次いでＦｍｏｃ基を分離し、“ＤＥ
”と反応させ、次いでＢＯＣ基を分離し、次いで樹脂から分離し、３−［４−（
３−グアニジノペンタノイル）セミカルバジド］−３−（４−クロロフェニル）
プロピオン酸、トリフルオロアセテートを得る。 ＲＴ＝２１．９（０→５０％Ｂ、３０分間） ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝３９９．１（［Ｍ＋Ｈ］⁺ ）。

【００８０】例５ ： “ＥＦ”０．６０ｍｍｏｌを、ＮＭＰ ２０ｍｌで洗浄し、次いでＤＭＦ２０
ｍｌ中の２０％ピペリジンを用いて２回、最初に５分間、次いで１５分間、脱保
護処理する。この樹脂を次いで、ＮＭＰ（５×２０ｍｌ）およびＤＭＦ（２×２
０ｍｌ）で洗浄し、ＤＭＦ５ｍｌ中のＮ−［２−（４−メチルピリジル）−５−
アミノバレリアン酸０．９０ｍｍｏｌ、ＨＡＴＵ ０．９０ｍｍｏｌおよびコリ
ジン６．０ｍｍｏｌの溶液と混合し、次いで室温で一夜にわたり振り混ぜる。こ
の樹脂をＤＭＦ、ＮＭＰおよびＤＣＭで洗浄する。この洗浄した樹脂を固体相か
ら分離するために、室温において、ＤＣＭ／酢酸／トリフルオロエタノールの混
合物（３：１：１）２０ｍｌと、最初に９０分間、次いで３０分間、振り混ぜる
。

【００８１】 溶媒を分離し、３−｛４−［５−（４−メチルピリド−２−イルアミノ）ペン
タノイル］セミカルバジド｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸、アセ
テートを得る。 プレパラティブＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、３−｛４−［５−（４−メチル
ピリド−２−イルアミノ）ペンタノイル］セミカルバジド｝−３−（４−クロロ
フェニル）プロピオン酸、トリフルオロアセテートを得る。 ＲＴ＝１９．３（１０→６０％Ｂ、３０分間） ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４４８．１（［Ｍ＋Ｈ］⁺ ）。

【化２９】

【００８２】例６ ： １．例５と同様にして、“ＡＢ”と樹脂結合したＦｍｏｃ保護β−（３，５−ジ
クロロフェニル）アラニンとの反応によって製造された“ＦＧ”：

【化３０】 をＮ−［２−（４−メチルピリジル）−５−アミノバレリアン酸と反応させ、次
いで樹脂から分離し、３−｛４−［５−（４−メチルピリド−２−イルアミノ）
ペンタノイル］セミカルバジド｝−３−（３，５−ジクロロフェニル）プロピオ
ン酸、アセテートを得る。 プレパラティブＨＰＬＣにより精製し、３−｛４−［５−（４−メチルピリド
−２−イルアミノ）ペンタノイル］セミカルバジド｝−３−（３，５−ジクロロ
フェニル）プロピオン酸、トリフルオロアセテートを得る。 ＲＴ＝１９．３（０→６０％Ｂ、３０分間） ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４８３．４（［Ｍ＋Ｈ］⁺ ）。

【００８３】 樹脂から分離した後で、濾過により固体相から分離した後、この溶液を塩酸に
よりｐＨ４．０に酸性化すると、３−｛４−［５−（４−メチルピリド−２−イ
ルアミノ）ペンタノイル］セミカルバジド｝−３−（３，５−ジクロロフェニル
）プロピオン酸の内部塩が生成される。 ＲＴ＝１９．２（０→６０％Ｂ、３０分間）。

【００８４】 ２．例５と同様にして、“ＡＢ”と樹脂結合したＦｍｏｃ保護β−（３−ニトロ
フェニル）アラニンとの反応によって製造された“ＧＨ”：

【化３１】 をＮ−［２−（４−メチルピリジル）−５−アミノバレリアン酸と反応させ、次
いで樹脂から分離し、３−｛４−［５−（４−メチルピリド−２−イルアミノ）
ペンタノイル］セミカルバジド｝−３−（３−ニトロフェニル）プロピオン酸、
アセテートを得る。 プレパラティブＨＰＬＣにより精製し、３−｛４−［５−（４−メチルピリド
−２−イルアミノ）ペンタノイル］セミカルバジド｝−３−（３−ニトロフェニ
ル）プロピオン酸、トリフルオロアセテートを得る。 ＲＴ＝１４．９（０→６０％Ｂ、３０分間） ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４５９．５（［Ｍ＋Ｈ］⁺ ）。

【００８５】 ３．例５と同様にして、“ＡＢ”と樹脂結合したＦｍｏｃ保護β−（４−フルオ
ロフェニル）フェニルアラニンとの反応によって製造された“ＨＫ”：

【化３２】 をＮ−［２−（４−メチルピリジル）−５−アミノバレリアン酸と反応させ、次
いで樹脂から分離し、３−｛４−［５−（４−メチルピリド−２−イルアミノ）
ペンタノイル］セミカルバジド｝−３−［４´−（４−フルオロ）ビフェニル］
プロピオン酸、アセテートを得る。 プレパラティブＨＰＬＣにより精製し、３−｛４−［５−（４−メチルピリド
−２−イルアミノ）ペンタノイル］セミカルバジド｝−３−［４´−（４−フル
オロ）ビフェニル］プロピオン酸、トリフルオロアセテートを得る。

【００８６】 ４．例５と同様にして、“ＡＢ”と樹脂結合したＦｍｏｃ保護β−（２−ニトロ
フェニル）アラニンとの反応によって製造された“ＫＬ”：

【化３３】 をＮ−［２−（４−メチルピリジル）−５−アミノバレリアン酸と反応させ、次
いで樹脂から分離し、３−｛４−［５−（４−メチルピリド−２−イルアミノ）
ペンタノイル］セミカルバジド｝−３−（２−ニトロフェニル）プロピオン酸、
アセテートを得る。 プレパラティブＨＰＬＣにより精製し、３−｛４−［５−（４−メチルピリド
−２−イルアミノ）ペンタノイル］セミカルバジド｝−３−（２−ニトロフェニ
ル）プロピオン酸、トリフルオロアセテートを得る。 ＲＴ＝１４．７（０→６０％Ｂ、３０分間） ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４９８．５（［Ｍ＋Ｈ］⁺ ）。

【００８７】 ５．例５と同様にして、“ＡＢ”と樹脂結合したＦｍｏｃ保護β−（４−トリフ
ルオロメトキシフェニル）アラニンとの反応によって製造された“ＬＭ”：

【化３４】 を、Ｎ−［２−（４−メチルピリジル）−５−アミノバレリアン酸と反応させ、
次いで樹脂から分離し、３−｛４−［５−（４−メチルピリド−２−イルアミノ
）ペンタノイル］セミカルバジド｝−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル
）プロピオン酸、アセテートを得る。 プレパラティブＨＰＬＣにより精製し、３−｛４−［５−（４−メチルピリド
−２−イルアミノ）ペンタノイル］セミカルバジド｝−３−（４−トリフルオロ
メトキシフェニル）プロピオン酸、トリフルオロアセテートを得る。 ＲＴ＝１９．８（０→６０％Ｂ、３０分間） ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４９８．５（［Ｍ＋Ｈ］⁺ ）。

【００８８】例７ ： 例１．２．と同様にして、トリチルクロライドポリスチレン樹脂とＦｍｏｃ保
護した３−アミノプロピオン酸との反応によって、樹脂“ＬＯ”を得る：

【化３５】 この樹脂を、例１．３．と同様にして、脱保護処理し、“ＭＮ”を得る：

【化３６】

【００８９】 例５と同様にして、“ＭＮ”をＮ−［２−（４−メチルピリジル）−５−アミ
ノバレリアン酸と反応させる。樹脂から分離した後、３−｛４−［５−（４−メ
チルピリド−２−イルアミノ）ペンタノイル］セミカルバジド｝−３−プロピオ
ン酸、アセテートを得る。 プレパラティブＨＰＬＣにより精製し、３−｛４−［５−（４−メチルピリド
−２−イルアミノ）ペンタノイル］セミカルバジド｝−３−プロピオン酸、トリ
フルオロアセテートを得る。 ＲＴ＝７．３（０→６０％Ｂ、３０分間） ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝３３８．４（［Ｍ＋Ｈ］⁺ ）。

【化３７】

【００９０】例８ ： １．無水３−フェニルグルタル酸 ３−フェニルグルタル酸１０ｍｍｏｌおよび無水酢酸３０ｍｍｏｌを、これら
が完全に溶解するまで、加熱還流させる。冷却後、ジエチルエーテル３ｍｌを添
加し、沈殿を濾取し、次いでジエチルエーテルで洗浄する。これにより、無水３
−フェニルグルタル酸が得られる。 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃ ）：δ＝2.85(dd,2H, CH(HCH)₂ )
、3.1(dd,2H, CH(CHH)₂ ) 、3.4(m,1H,CH(CH₂ ) ₂ ) 、7.15-7.45(m,5H,arom.H)
。

【００９１】 ２．５−［Ｎ´−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）ヒドラジ
ノ］−５−オキソ−３−フェニルペンタン酸 無水３−フェニルグルタル酸２．０ｍｍｏｌおよびＦｍｏｃ−ヒドラジン２．
０ｍｍｏｌを、ＴＨＦ３０ｍｌ中に溶解し、次いで１６時間にわたり加熱還流さ
せる。この生成物を次いで、ＤＣＭ ５０ｍｌおよび１Ｎ ＨＣｌ溶液５０ｍｌ
で抽出し、この有機相をＭｇＳＯ₄ で乾燥させ、次いで濾過する。溶媒を分離し
、５−［Ｎ´（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）ヒドラジノ］
−５−オキソ−３−フェニルペンタン酸を得る。 ＲＴ＝１０．４（３０→８０％Ｂ、３０分間） ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝９１０．８（［２Ｍ＋Ｎａ］⁺ ）。

【化３８】

【００９２】 ３．５−［Ｎ´−（３−グアニジノベンゾイル）ヒドラジノ］−５−オキソ−３
−フェニルペンタン酸 ５−［Ｎ´（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）ヒドラジノ］
−５−オキソ−３−フェニルペンタン酸を、例１に記載の方法と同様にして脱保
護処理する。この脱保護した化合物を次いで、クロロホルム４ｍｌ中のＮ，Ｎ´
−ビス−ＢＯＣ−１−グアニルピラゾール（“ＤＥ”）２．０ｍｍｏｌの溶液と
混合し、次いで５０゜で１６時間にわたり放置する。溶媒を減圧下に分離する。
ＢＯＣ基を分離するために、この残留物を室温において、９５％ＴＦＡと５％ト
リイソプロピルシランとの混合物（５ｍｌ）とともに、最初に９０分間、次いで
３０分間、撹拌する。溶媒を分離し、次いでプレパラティブＲＰ−ＨＰＬＣによ
り精製し、５−［Ｎ´−（３−グアニジノベンゾイル）ヒドラジノ］−５−オキ
ソ−３−フェニルペンタン酸、トリフルオロアセテートを得る。 ＲＴ＝１７．０（１０→５０％Ｂ、３０分間） ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝３８４．１（［Ｍ＋Ｈ］⁺ ）。

【化３９】

【００９３】例９ ： １．例５と同様にして、５−［Ｎ´−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカ
ルボニル）ヒドラジノ］−５−オキソ−３−フェニルペンタン酸を、Ｎ−［２−
（４−メチルピリジル）−５−アミノバレリアン酸と反応させ、４−｛Ｎ´−
［５−（４−メチルピリジル−２−イルアミノ）ペンタノイル］ヒドラジノカル
ボニル）−３−フェニル酪酸、アセテートを得る。 ＲＴ＝２２．１（１０→６０％Ｂ、３０分間） ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４１３．１（［Ｍ＋Ｈ］⁺ ）。

【００９４】 ２．例５と同様にして、（３Ｒ）−５−［Ｎ´−（９Ｈ−フルオレン−９−イル
メトキシカルボニル）ヒドラジノ］−５−オキソ−３−（４−クロロフェニル）
ペンタン酸を、Ｎ−［２−（４−メチルピリジル）−５−アミノバレリアン酸と
反応させ、（３Ｒ）−４−｛Ｎ´−［５−（４−メチルピリド−２−イルアミノ
）ペンタノイル］ヒドラジノカルボニル｝−３−（４−クロロフェニル）酪酸、
アセテートを得る。 ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４４７．９（［Ｍ＋Ｈ］⁺ ）。

【００９５】 樹脂から分離した後で、濾過により固体相から分離した後、この溶液を塩酸に
よりｐＨ４．０に酸性化すると、（３Ｒ）−４−｛Ｎ´−［５−（４−メチルピ
リド−２−イルアミノ）ペンタノイル］ヒドラジノカルボニル｝−３−（４−ク
ロロフェニル）酪酸の内部塩が生成される。

【化４０】

【００９６】例１０ ： 例３と同様にして、５−［Ｎ´−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカル
ボニル）ヒドラジノ］−５−オキソ−３−（４−クロロフェニル）ペンタン酸を
、３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）バレリアン酸
と反応させ、次いでＦｍｏｃ基を分離し、次いで“ＤＥ”と反応させ、次いでＢ
ＯＣ基を分離し、４−［Ｎ´−（５−グアニジノペンタノイル）ヒドラジノカル
ボニル］−３−フェニル酪酸、トリフルオロアセテートを得る。 ＲＴ＝１９．４（０→５０％Ｂ、３０分間） ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝３６４．２（［Ｍ＋Ｈ］⁺ ）。

【００９７】例１１ ： 無水グルタル酸をＦｍｏｃ−ヒドラジンとの反応によって例８．２と同様にし
て製造された５−［Ｎ´−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）
ヒドラジノ］−５−オキソペンタン酸を、例５と同様にして、Ｎ−［２−（４−
メチルピリジル）−５−アミノバレリアン酸と反応させ、４−｛Ｎ´−［５−
（４−メチルピリド−２−イルアミノ）ペンタノイル］ヒドラジノカルボニル｝
酪酸、アセテートを得る。 ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝３３７．４（［Ｍ＋Ｈ］⁺ ）。

【００９８】例１２ ： １．“ＡＢ”と樹脂結合したＦｍｏｃ−保護β−（４−ブロモフェニル）アニリ
ンとの反応によって製造される“ＮＯ”：

【化４１】 を、Ｎ−［２−（４−メチルピリジル）−５−アミノバレリアン酸と反応させ、
次いで樹脂から分離し、３−｛４−［５−（４−メチルピリド−２−イルアミノ
）ペンタノイル］セミカルバジド｝−３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸
、トリフルオロアセテートを得る。 プレパラティブＨＰＬＣにより、３−｛４−［５−（４−メチルピリド−２−
イルアミノ）ペンタノイル］セミカルバジド｝−３−（４−ブロモフェニル）プ
ロピオン酸、トリフルオロアセテートを得る。 ＲＴ＝１７．０（０→６０％Ｂ、３０分間） ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４９３．４（［Ｍ＋Ｈ］⁺ ）。

【００９９】 ２．“ＡＢ”と樹脂結合したＦｍｏｃ−保護β−（ナフタレン−１−イル）アニ
リンとの反応によって製造される“ＯＰ”：

【化４２】 を、Ｎ−［２−（４−メチルピリジル）−５−アミノバレリアン酸と、例５と同
様にして、反応させ、次いで樹脂から分離し、３−｛４−［５−（４−メチルピ
リド−２−イルアミノ）ペンタノイル］セミカルバジド｝−３−（ナフタリン−
１−イル）プロピオン酸、アセテートを得る。 プレパラティブＨＰＬＣによって、３−｛４−［５−（４−メチルピリド−２
−イルアミノ）ペンタノイル］セミカルバジド｝−３−（ナフタリン−１−イル
）プロピオン酸、トリフルオロアセテートを得る。 ＲＴ＝１７．６（０→６０％Ｂ、３０分間） ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４６４．５（［Ｍ＋Ｈ］⁺ ）。

【０１００】例１３ ： １．“ＡＢ”と樹脂結合したＦｍｏｃ−保護β−（４−トリフルオロメトキシフ
ェニル）アニリンとの反応によって製造される“ＬＭ”：

【化４３】 を、例１と同様にして、３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル
アミノ）安息香酸と反応させ、次いでＦｍｏｃ基を分離し、次いで“ＤＥ”と反
応させ、次いでＢＯＣ基を分離し、次いで樹脂から分離し、３−［４−（３−グ
アニジノベンゾイル）セミカルバジド］−３−（４−トリフルオロメトキシフェ
ニル）プロピオン酸、トリフルオロアセテートを得る。 ＲＴ＝１７．６（０→６０％Ｂ、３０分間） ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４６８．５（［Ｍ＋Ｈ］⁺ ）。

【０１０１】例１４ ： １．例１と同様にして、“ＰＧ”を３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ
カルボニルアミノ）安息香酸と反応させ、次いでＦｍｏc基を分離し、次いで
“ＤＥ”と反応させ、ＢＯＣ基を分離し、次いで樹脂から分離し、３−［４−
（３−グアニジノベンゾイル）セミカルバジド］−３−（３，５−ジクロロフェ
ニル）プロピオン酸、トリフルオロアセテートを得る。 ＲＴ＝１７．０（０→６０％Ｂ、３０分間）； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４５４．３（［Ｍ＋Ｈ］⁺ ）。

【０１０２】 ２．例１と同様にして、“ＯＰ”を３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ
カルボニルアミノ）安息香酸と反応させ、次いでＦｍｏc基を分離し、次いで
“ＤＥ”と反応させ、ＢＯＣ基を分離し、次いで樹脂から分離し、３−［４−
（３−グアニジノベンゾイル）セミカルバジド］−３−ナフチルプロピオン酸、
トリフルオロアセテートを得る。 ＲＴ＝１５．９（０→６０％Ｂ、３０分間） ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４３５．５（［Ｍ＋Ｈ］⁺ ）。

【０１０３】 ３．例１と同様にして、“ＮＯ”を３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ
カルボニルアミノ）安息香酸と反応させ、次いでＦｍｏc基を分離し、次いで
“ＤＥ”と反応させ、ＢＯＣ基を分離し、次いで樹脂から分離し、３−［４−
（３−グアニジノベンゾイル）セミカルバジド］−３−（４−ブロモフェニル）
プロピオン酸、トリフルオロアセテートを得る。 ＲＴ＝１４．９（０→６０％Ｂ、３０分間） ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４６４．３（［Ｍ＋Ｈ］⁺ ）。

【０１０４】 ４．例５と同様にして、“ＣＤ”をＮ−［２−（４−メチルピリジル）−５−ア
ミノバレリアン酸と反応させ、次いで樹脂から分離し、３−｛４−［５−（４−
メチルピリド−２−イルアミノ）ペンタノイル］セミカルバジド｝−３−フェニ
ルプロピオン酸、アセテートを得る。 プレパラティブＨＰＬＣにより、３−｛４−［５−（４−メチルピリド−２−
イルアミノ）ペンタノイル］セミカルバジド｝−３−フェニルプロピオン酸、ト
リフルオロアセテートを得る。 ＲＴ＝１３．２（０→６０％Ｂ、３０分間） ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４１４．５（［Ｍ＋Ｈ］⁺ ）。

【０１０５】例１５ ： １．例９と同様にして、無水３−（４−ブロモフェニル）グルタル酸とＦｍｏｃ
−ヒドラジンとの反応によって製造される５−［Ｎ´−（９Ｈ−フルオレン−９
−イルメトキシカルボニル）ヒドラジノ］−５−オキソ−３−（４−ブロモフェ
ニル）ペンタン酸を、Ｎ−［２−（４−メチルピリジル）−５−アミノバレリア
ン酸と反応させ、３−（４−ブロモフェニル）−４−｛Ｎ´−［５−（４−メチ
ルピリド−２−イルアミノ）ペンタノイル］ヒドラジノカルボニル｝酪酸、アセ
テートを得る。 プレパラティブＨＰＬＣにより、３−（４−ブロモフェニル）−４−｛Ｎ´−
［５−（４−メチルピリド−２−イルアミノ）ペンタノイル］ヒドラジノカルボ
ニル｝酪酸、トリフルオロアセテートを得る。 ＲＴ＝１７．０（０→６０％Ｂ、３０分間） ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４９２．４（［Ｍ＋Ｈ］⁺ ）。

【０１０６】 ２．例８と同様にして、５−［Ｎ´−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカ
ルボニル）ヒドラジノ］−５−オキソ−３−（４−ブロモフェニル）ペンタン酸
を、“ＤＥ”と反応させ、３−（４−ブロモフェニル）−５−｛Ｎ´−［１−
（３−グアニジノフェニル）メタノイル］ヒドラジノ｝−５−オキソペンタン酸
、トリフルオロアセテートを得る。 ＲＴ＝１５．０（０→６０％Ｂ、３０分間） ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４６３．３（［Ｍ＋Ｈ］⁺ ）。

【０１０７】 ３．例１と同様にして、５−［Ｎ´−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカ
ルボニル）ヒドラジノ］−５−オキソ−３−（４−ブロモフェニル）ペンタン酸
を、３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）安息香酸お
よびナフタレン−２−イルメチルチオアセトイミデートと反応させ、５−｛Ｎ´
−［１−（３−アセトイミドイルアミノフェニル）メタノイル］ヒドラジノ｝−
３−（４−ブロモフェニル）−５−オキソペンタン酸、トリフルオロアセテート
を得る。 ＲＴ＝１５．４（０→６０％Ｂ、３０分間） ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４６２．３（［Ｍ＋Ｈ］⁺ ）。

【０１０８】例１６ ： １．無水３−（４−フルオロフェニル）グルタル酸とＦｍｏｃ−ヒドラジンとの
反応によって製造される５−［Ｎ´−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカ
ルボニル）ヒドラジノ］−５−オキソ−３−（４−フルオロフェニル）ペンタン
酸を、例９と同様にして、Ｎ−［２−（４−メチルピリジル）−５−アミノバレ
リアン酸と反応させ、３−（４−フルオロフェニル）−４−｛Ｎ´−［５−（４
−メチルピリド−２−イルアミノ）ペンタノイル］ヒドラジノカルボニル｝酪酸
、アセテートを得る。 プレパラティブＨＰＬＣにより、３−（４−フルオロフェニル）−４−｛Ｎ´
−［５−（４−メチルピリド−２−イルアミノ）ペンタノイル］ヒドラジノカル
ボニル｝酪酸、トリフルオロアセテートを得る。 ＲＴ＝１４．１（０→６０％Ｂ、３０分間） ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４３１．５（［Ｍ＋Ｈ］⁺ ）。

【０１０９】 ２．例８と同様にして、５−［Ｎ´−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカ
ルボニル）ヒドラジノ］−５−オキソ−３−（４−フルオロフェニル）ペンタン
酸を、“ＤＥ”と反応させ、３−（４−フルオロフェニル）−５−｛Ｎ´−［１
−（３−グアニジノフェニル）メタノイル］ヒドラジノ｝−５−オキソペンタン
酸、トリフルオロアセテートを得る。 ＲＴ＝１１．２（０→６０％Ｂ、３０分間） ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４０２．４（［Ｍ＋Ｈ］⁺ ）。

【０１１０】 ３．例１と同様にして、５−［Ｎ´−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカ
ルボニル）ヒドラジノ］−５−オキソ−３−（４−フルオロフェニル）ペンタン
酸を、３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）安息香酸
およびナフタレン−２−イルメチルチオアセトイミデートと反応させ、５−｛Ｎ
´−［１−（３−アセトイミドイルアミノフェニル）メタノイル］ヒドラジノ｝
−３−（４−フルオロフェニル）−５−オキソペンタン酸、トリフルオロアセテ
ートを得る。 ＲＴ＝１２．０（０→６０％Ｂ、３０分間） ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４０１．４（［Ｍ＋Ｈ］⁺ ）。

【０１１１】例１７ ： １．無水３−（４−クロロフェニル）グルタル酸とＦｍｏｃ−ヒドラジンとの反
応によって製造される５−［Ｎ´−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカル
ボニル）ヒドラジノ］−５−オキソ−３−（４−クロロフェニル）ペンタン酸を
、例９と同様にして、Ｎ−［２−（４−メチルピリジル）−５−アミノバレリア
ン酸と反応させ、３−（４−クロロフェニル）−４−｛Ｎ´−［５−（４−メチ
ルピリド−２−イルアミノ）ペンタノイル］ヒドラジノカルボニル｝酪酸、アセ
テートを得る。 プレパラティブＨＰＬＣにより、３−（４−クロロフェニル）−４−｛Ｎ´−
［５−（４−メチルピリド−２−イルアミノ）ペンタノイル］ヒドラジノカルボ
ニル｝酪酸、トリフルオロアセテートを得る。 ＲＴ＝１６．３（０→６０％Ｂ、３０分間） ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４４７．９（［Ｍ＋Ｈ］⁺ ）。

【０１１２】 ２．例８と同様にして、５−［Ｎ´−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカ
ルボニル）ヒドラジノ］−５−オキソ−３−（４−クロロフェニル）ペンタン酸
を、“ＤＥ”と反応させ、３−（４−クロロフェニル）−５−｛Ｎ´−［１−
（３−グアニジノフェニル）メタノイル］ヒドラジノ｝−５−オキソペンタン酸
、トリフルオロアセテートを得る。 ＲＴ＝１３．９（０→６０％Ｂ、３０分間） ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４１８．９（［Ｍ＋Ｈ］⁺ ）。

【０１１３】 ３．例１と同様にして、５−［Ｎ´−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカ
ルボニル）ヒドラジノ］−５−オキソ−３−（４−クロロフェニル）ペンタン酸
を、３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）安息香酸お
よびナフタレン−２−イルメチルチオアセトイミデートと反応させ、５−｛Ｎ´
−［１−（３−アセトイミドイルアミノフェニル）メタノイル］ヒドラジノ｝−
３−（４−クロロフェニル）−５−オキソペンタン酸、トリフルオロアセテート
を得る。 ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４１７．９（［Ｍ＋Ｈ］⁺ ）。

【０１１４】 ４．例３と同様にして、５−［Ｎ´−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカ
ルボニル）ヒドラジノ］−５−オキソ−３−（４−クロロフェニル）ペンタン酸
を、３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）バレリアン
酸および“ＤＥ”と反応させ、３−（４−クロロフェニル）−５−［Ｎ´−（５
−グアニジノペンタノイル）ヒドラジノ］−５−オキソペンタン酸、トリフルオ
ロアセテートを得る。 ＲＴ＝１３．７（０→６０％Ｂ、３０分間） ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝３９８．５（［Ｍ＋Ｈ］⁺ ）。

【０１１５】例１８ ： １．無水３−（３，５−ジクロロフェニル）グルタル酸とＦｍｏｃ−ヒドラジン
との反応によって製造される５−［Ｎ´−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキ
シカルボニル）ヒドラジノ］−５−オキソ−３−（３，５−ジクロロフェニル）
ペンタン酸を、例９と同様にして、Ｎ−［２−（４−メチルピリジル）−５−ア
ミノバレリアン酸と反応させ、３−（３，５−ジクロロフェニル）−４−｛Ｎ´
−［５−（４−メチルピリド−２−イルアミノ）ペンタノイル］ヒドラジノカル
ボニル｝酪酸、アセテートを得る。 プレパラティブＨＰＬＣにより、３−（３，５−ジクロロフェニル）−４−
｛Ｎ´−［５−（４−メチルピリド−２−イルアミノ）ペンタノイル］ヒドラジ
ノカルボニル｝酪酸、トリフルオロアセテートを得る。 ＲＴ＝１８．７（０→６０％Ｂ、３０分間） ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４８２．４（［Ｍ＋Ｈ］⁺ ）。

【０１１６】 ２．例８と同様にして、５−［Ｎ´−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカ
ルボニル）ヒドラジノ］−５−オキソ−３−（３，５−ジクロロフェニル）ペン
タン酸を、“ＤＥ”と反応させ、３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−｛Ｎ
´−［１−（３−グアニジノフェニル）メタノイル］ヒドラジノ｝−５−オキソ
ペンタン酸、トリフルオロアセテートを得る。 ＲＴ＝１７．７（０→６０％Ｂ、３０分間） ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４５３．３（［Ｍ＋Ｈ］⁺ ）。

【０１１７】 ３．例１と同様にして、５−［Ｎ´−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカ
ルボニル）ヒドラジノ］−５−オキソ−３−（３，５−ジクロロフェニル）ペン
タン酸を、３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）安息
香酸およびナフタレン−２−イルメチルチオアセトイミデートと反応させ、５−
｛Ｎ´−［１−（３−アセトイミドイルアミノフェニル）メタノイル］ヒドラジ
ノ｝−３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−オキソペンタン酸、トリフルオ
ロアセテートを得る。 ＲＴ＝１６．６（０→６０％Ｂ、３０分間） ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４５２．３（［Ｍ＋Ｈ］⁺ ）。

【０１１８】 ４．例９と同様にして、５−［Ｎ´−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカ
ルボニル）ヒドラジノ］−５−オキソ−３−（３，５−ジクロロフェニル）ペン
タン酸を、３−（ピリド−２−イルアミノ）安息香酸と反応させ、３−（３，５
−ジクロロフェニル）−５−オキソ−５−｛Ｎ´−［３−（ピリド−２−イルア
ミノ）ベンゾイル］ヒドラジノ｝ペンタン酸、アセテートを得る。 ＲＴ＝３３．５（０→６０％Ｂ、３０分間） ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４８８．３（［Ｍ＋Ｈ］⁺ ）。

【０１１９】 ５．例３と同様にして、５−［Ｎ´−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカ
ルボニル）ヒドラジノ］−５−オキソ−３−（３，５−ジクロロフェニル）ペン
タン酸を、３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）バレ
リアン酸および“ＤＥ”と反応させ、３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−
［Ｎ´−（５−グアニジノペンタノイル）ヒドラジノ］−５−オキソペンタン酸
、トリフルオロアセテートを得る。

【０１２０】 ６．例９と同様にして、５−［Ｎ´−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカ
ルボニル）ヒドラジノ］−５−オキソ−３−（３，５−ジクロロフェニル）ペン
タン酸を、４−（ピリド−２−イルアミノ）酪酸と反応させ、３−（３，５−ジ
クロロフェニル）−５−オキソ−５−｛Ｎ´−［４−（ピリド−２−イルアミノ
）ブタノイル］ヒドラジノ｝ペンタン酸、アセテートを得る。 プレパラティブＨＰＬＣにより、３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−オ
キソ−５−｛Ｎ´−［４−（ピリド−２−イルアミノ）ブタノイル］ヒドラジノ
｝−オキソペンタン酸、トリフルオロアセテートを得る。

【０１２１】 ７．例９と同様にして、５−［Ｎ´−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカ
ルボニル）ヒドラジノ］−５−オキソ−３−（３，５−ジクロロフェニル）ペン
タン酸を、４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）酪酸と反応させ、３−
（３，５−ジクロロフェニル）−５−オキソ−５−｛Ｎ´−［４−（１Ｈ−イミ
ダゾール−２−イルアミノ）ブタノイル］ヒドラジノ｝ペンタン酸、アセテート
を得る。 プレパラティブＨＰＬＣにより、３−（３，５−ジクロロフェニル）−５−オ
キソ−５−｛Ｎ´−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ブタノイル
］ヒドラジノ｝ペンタン酸、トリフルオロアセテートを得る。 ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４４３．３（［Ｍ＋Ｈ］⁺ ）。

【０１２２】例１９ ： １．無水３−（ビフェニル−４−イル）グルタル酸とＦｍｏｃ−ヒドラジンとの
反応によって製造される５−［Ｎ´−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカ
ルボニル）ヒドラジノ］−５−オキソ−３−（ビフェニル−４−イル）ペンタン
酸を、例９と同様にして、Ｎ−［２−（４−メチルピリジル）−５−アミノバレ
リアン酸と反応させ、３−（ビフェニル−４−イル）−４−｛Ｎ´−［５−（４
−メチルピリド−２−イルアミノ）ペンタノイル］ヒドラジノカルボニル｝酪酸
、アセテートを得る。 ＲＴ＝２０．３（０→６０％Ｂ、３０分間）； ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４８９．６（［Ｍ＋Ｈ］⁺ ）。

【０１２３】 ２．例８と同様にして、５−［Ｎ´−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカ
ルボニル）ヒドラジノ］−５−オキソ−３−（ビフェニル−４−イル）ペンタン
酸を、“ＤＥ”と反応させ、３−ビフェニル−４−イル−５−｛Ｎ´−［１−
（３−グアニジノフェニル）メタノイル］ヒドラジノ｝−５−オキソペンタン酸
、トリフルオロアセテートを得る。 ＲＴ＝１９．３（０→６０％Ｂ、３０分間） ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４６０．５（［Ｍ＋Ｈ］⁺ ）。

【０１２４】 ３．例１と同様にして、５−［Ｎ´−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカ
ルボニル）ヒドラジノ］−５−オキソ−３−（ビフェニル−４−イル）ペンタン
酸を、３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）安息香酸
およびナフタレン−２−イルメチルチオアセトイミデートと反応させ、５−｛Ｎ
´−［１−（３−アセトイミドイルアミノフェニル）メタノイル］ヒドラジノ｝
−３−ビフェニル−４−イル−５−オキソペンタン酸、トリフルオロアセテート
を得る。 ＲＴ＝１９．６（０→６０％Ｂ、３０分間） ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４５９．５（［Ｍ＋Ｈ］⁺ ）。

【０１２５】例２０ ： １．無水３−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）グルタル酸とＦｍ
ｏｃ−ヒドラジンとの反応によって製造される５−［Ｎ´−（９Ｈ−フルオレン
−９−イルメトキシカルボニル）ヒドラジノ］−５−オキソ−３−（３，５−ジ
クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ペンタン酸を、例９と同様にして、４−（ピ
リジン−２−イルアミノ）酪酸と反応させ、３−（３，５−ジクロロ−２−ヒド
ロキシフェニル）−５−オキソ−｛５−［４−ピリド−２−イルアミノ）ブタノ
イル］ヒドラジノ｝ペンタン酸、アセテートを得る。 プレパラティブＨＰＬＣにより、３−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフ
ェニル）−５−オキソ−５−｛Ｎ´−［４−（ピリド−２−イルアミノ）ブタノ
イル］ヒドラジノ｝ペンタン酸、トリフルオロアセテートを得る。 ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４７０．３（［Ｍ＋Ｈ］⁺ ）。

【０１２６】 ２．例９と同様にして、５−［Ｎ´−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカ
ルボニル）ヒドラジノ］−５−オキソ−３−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキ
シフェニル）ペンタン酸を、４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）酪酸
と反応させ、３−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）−５−オキソ
−５−｛Ｎ´−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）ブタノイル］ヒ
ドラジノ｝ペンタン酸、アセテートを得る。 プレパラティブＨＰＬＣにより、３−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフ
ェニル）−５−オキソ−５−｛Ｎ´−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルア
ミノ）ブタノイル］ヒドラジノ｝ペンタン酸、トリフルオロアセテートを得る。 ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４５９．３（［Ｍ＋Ｈ］⁺ ）。

【０１２７】例２１ ： １．無水３−（３−ニトロフェニル）グルタル酸とＦｍｏｃ−ヒドラジンとの反
応によって製造される５−［Ｎ´−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカル
ボニル）ヒドラジノ］−５−オキソ−３−（３−ニトロフェニル）ペンタン酸を
、例９と同様にして、Ｎ−［２−（４−メチルピリジル）−５−アミノバレリア
ン酸と反応させ、３−（３−ニトロフェニル）−４−｛Ｎ´−［５−（４−メチ
ルピリジン−２−イルアミノ）ペンタノイル］ヒドラジノカルボニル｝酪酸、ア
セテートを得る。 ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４５８．５（［Ｍ＋Ｈ］⁺ ）。

【０１２８】 ２．例８と同様にして、５−［Ｎ´−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカ
ルボニル）ヒドラジノ］−５−オキソ−３−（３−ニトロフェニル）ペンタン酸
を、“ＤＥ”と反応させ、５−｛Ｎ´−［１−（３−グアニジノフェニル）メタ
ノイル］ヒドラジノ｝−３−（３−ニトロフェニル）−５−オキソペンタン酸、
トリフルオロアセテートを得る。 ＲＴ＝１１．３（０→６０％Ｂ、３０分間） ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４２９．４（［Ｍ＋Ｈ］⁺ ）。

【０１２９】 ３．例１と同様にして、５−［Ｎ´−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカ
ルボニル）ヒドラジノ］−５−オキソ−３−（３−ニトロフェニル）ペンタン酸
を、３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）安息香酸お
よびナフタレン−２−イルメチルチオアセトイミデートと反応させ、５−｛Ｎ´
−［１−（３−アセトイミドイルアミノフェニル）メタノイル］ヒドラジノ｝−
３−（３−ニトロフェニル）−５−オキソペンタン酸、トリフルオロアセテート
を得る。

【０１３０】例２２ ： １．無水３−（４−メトキシフェニル）グルタル酸とＦｍｏｃ−ヒドラジンとの
反応によって製造される５−［Ｎ´−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカ
ルボニル）ヒドラジノ］−５−オキソ−３−（４−メトキシフェニル）ペンタン
酸を、例９と同様にして、Ｎ−［２−（４−メチルピリジル）−５−アミノバレ
リアン酸と反応させ、３−（４−メトキシフェニル）−４−｛Ｎ´−［５−（４
−メチルピリジン−２−イルアミノ）ペンタノイル］ヒドラジノカルボニル｝酪
酸、アセテートを得る。 ＲＴ＝１３．７（０→６０％Ｂ、３０分間） ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４４３．４（［Ｍ＋Ｈ］⁺ ）。

【０１３１】 ２．例８と同様にして、５−［Ｎ´−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカ
ルボニル）ヒドラジノ］−５−オキソ−３−（４−メトキシフェニル）ペンタン
酸を、“ＤＥ”と反応させ、５−｛Ｎ´−［１−（３−グアニジノフェニル）メ
タノイル］ヒドラジノ｝−３−（４−メトキシフェニル）−５−オキソペンタン
酸、トリフルオロアセテートを得る。 ＲＴ＝１０．６（０→６０％Ｂ、３０分間） ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４１４．４（［Ｍ＋Ｈ］⁺ ）。

【０１３２】 ３．例１と同様にして、５−［Ｎ´−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカ
ルボニル）ヒドラジノ］−５−オキソ−３−（４−メトキシフェニル）ペンタン
酸を、３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）安息香酸
およびナフタレン−２−イルメチルチオアセトイミデートと反応させ、５−｛Ｎ
´−［１−（３−アセトイミドイルアミノフェニル）メタノイル］ヒドラジノ｝
−３−（４−メトキシフェニル）−５−オキソペンタン酸、トリフルオロアセテ
ートを得る。 ＲＴ＝１０．５（０→６０％Ｂ、３０分間） ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ＝４１３．４（［Ｍ＋Ｈ］⁺ ）。

【０１３３】 下記の例は、医薬製剤に関する： 例Ａ：注射バイアル 二重蒸留水３リットル中の式Ｉで表わされる活性化合物１００ｇおよびリン酸
水素２ナトリウム５ｇの溶液のｐＨを２Ｎ塩酸で６．５に調整し、滅菌濾過に付
し、この溶液を注射バイアルに充填し、無菌条件下に凍結乾燥させ、次いで無菌
条件下に密封する。各注射バイアルは、活性化合物５ｍｇを含有する。 例Ｂ：座薬 式Ｉで表わされる活性化合物２０ｇと大豆レシチン１００ｇおよびカカオ脂１
４００ｇとの混合物を溶融し、型に注入し、次いで冷却させる。各座薬は、活性
化合物２０ｍｇを含有する。

【０１３４】 例Ｃ：溶液 二重蒸留水９４０ｍｌ中の式Ｉで表わされる活性化合物１ｇ、ＮａＨ₂ ＰＯ₄ ・２Ｈ₂ Ｏ ２８．４８ｇ、Ｎａ₂ ＨＰＯ₄ ・１２Ｈ₂ Ｏ ２８．４８ｇおよび
ベンザルコニウムクロライド０．１ｇの溶液を調製する。ｐＨ６．８にし、１リ
ットルまで満たし、次いで照射により殺菌する。この溶液は、点眼剤として使用
することができる。 例Ｄ：軟膏 式Ｉで表わされる活性化合物５００ｇを、無菌条件下に、ワセリン９９．５ｇ
と混合する。 例Ｅ：錠剤 式Ｉで表わされる活性化合物１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２
ｋｇ、タルク０．２ｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を圧
縮し、各錠剤が活性化合物１０ｍｇを含有するように、慣用の方法で錠剤を形成
する。

【０１３５】 例Ｆ：被覆錠剤 例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮成形し、次いでショ糖、ジャガイモデンプン、
タルク、トラガカントガムおよび着色剤のコーティングにより、慣用の方法で被
覆する。 例Ｇ：カプセル剤 式Ｉで表わされる活性化合物２ｋｇを、各カプセルが活性化合物２０ｍｇを含
有するように、慣用の方法で硬質ゼラチンカプセルに充填する。 例Ｈ：アンプル 二重蒸留水６０リットル中の式Ｉで表わされる活性化合物１ｋｇの溶液を、滅
菌濾過に付し、この溶液をアンプルに充填し、無菌条件下に凍結乾燥させ、次い
で無菌条件下に密封する。各アンプルは、活性化合物１０ｍｇを含有する。

【０１３６】 例Ｉ：吸入スプレイ 式Ｉで表わされる活性化合物１４ｇを、等張ＮａＣｌ溶液１０リットルに溶解
し、この溶液をポンプ機能を備えた慣用の市販噴霧容器に充填する。この溶液は
、口または鼻に噴霧することができる。１回の噴出（約０．１ｍｌ）は、約０．
１４ｍｇの用量に相当する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/08 9/08 9/10 9/10 １０１ １０１ １０３ １０３ 19/10 19/10 29/00 29/00 35/00 35/00 Ｃ０７Ｃ 277/08 Ｃ０７Ｃ 277/08 281/06 281/06 Ｃ０７Ｄ 213/74 Ｃ０７Ｄ 213/74 233/88 233/88 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250， Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 ホルツマン， グンター ドイツ連邦共和国 デー−64342 ゼーハ イム、グーテンベルクシュトラーセ ６ベ ー (72)発明者 グッドマン， ジモン ドイツ連邦共和国 デー−64287 ダルム シュタット、モーツァルトヴェーク ８ (72)発明者 ケスラー， ホルスト ドイツ連邦共和国 デー−65824 シュヴ ァルバッハ、フリードリッヒ−シュトルツ −シュトラーセ 53 (72)発明者 ギブソン， クリストフ ドイツ連邦共和国 デー−80799 ミュン ヘン、バーラー シュトラーセ 77 (72)発明者 ズリオク， ガボール ドイツ連邦共和国 デー−80807 ミュン ヘン、フランクフルター リンク 12 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA01 BA52 BB02 BB11 CA01 DA06 FA01 FA15 FA32 GA01 4C086 AA01 AA03 AA04 BC17 BC38 GA16 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA39 ZA40 ZA45 ZA97 ZB11 ZB26 ZB32 4C206 AA01 AA03 AA04 HA03 HA31 KA01 KA15 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA39 ZA40 ZA45 ZA97 ZB11 ZB26 ZB32 4H006 AA01 AA02 AB23 AC59

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式Ｉで表わされる化合物ならびにそれらの生理学的に許容される
   塩および溶媒和物： 【化１】 式中、 Ｘは、Ｈ₂ Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−、Ｈ₃ Ｃ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−または
   Ｈｅｔ¹ −ＮＨ−であり、 Ｙは、下記基であり： 【化２】 Ｚは、Ｎ−Ｒ² またはＣＨ−Ｒ² であり、 Ｒ¹ 、Ｒ² は、それぞれ相互に独立して、ＨまたはＡであり、 Ｒ³ は、Ｈ、ＡｒまたはＨｅｔであり、 Ｒ⁴ は、Ｈ、Ａ、Ａｒ、ＯＨ、ＯＡ、ＯＡｒ、アリールアルキル、Ｈａｌ、Ｃ
   Ｎ、ＮＯ₂ 、ＣＦ₃ またはＯＣＦ₃ であり、 Ａは、炭素原子１〜６個を有するアルキルであり、 Ａｒは、未置換であるか、または１個、２個または３個のＡ、ＯＨ、ＯＡ、Ｃ
   Ｆ₃ 、ＯＣＦ₃ 、ＣＮ、ＮＯ₂ またはＨａｌにより置換されていてもよく、また
   未置換または置換ビフェニルを形成している様相で、フェニル（この基は、１個
   、２個または３個のＡ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＦ₃ 、ＯＣＦ₃ 、ＣＮ、ＮＯ₂ またはＨ
   ａｌにより置換されていてもよい）により置換されていてもよいフェニルであり
   、またはＡｒは、未置換であるか、または１個、２個または３個のＡ、ＯＨ、Ｏ
   Ａ、ＣＦ₃ 、ＯＣＦ₃ 、ＣＮ、ＮＯ₂ またはＨａｌにより置換されていてもよい
   ナフチルであり、 Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、 Ｈｅｔは、５〜１０個の環員を有する飽和、部分的不飽和または完全不飽和の
   一環状または二環状ヘテロ環状基であり、このヘテロ環状基には１個または２個
   の窒素原子および／または１個または２個のイオウ原子または酸素原子が存在す
   ることができ、およびこのヘテロ環状基は１個または２個のＣＮ、Ｈａｌ、ＯＨ
   、ＯＡ、ＣＦ₃ 、Ａ、ＮＯ₂ またはＯＣＦ₃ により置換されていてもよく、 Ｈｅｔ¹ は、１〜４個の窒素原子を有する５員または６員の芳香族ヘテロ環状
   基であり、この基は未置換であるか、または１個または２個のＨａｌ、Ａ、ＯＡ
   、Ａｒ、ＯＡｒ、アリールアルキル、ＣＮ、ＮＯ₂ 、ＣＦ₃ またはＯＣＦ₃ によ
   り置換されていてもよく、 ｎは、２、３、４、５または６であり、 ｍ、ｏは、０、１または２である。
2. 【請求項２】下記化合物およびそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和
   物である、請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物： a)５−［Ｎ´−（３−グアニジノベンゾイル）ヒドラジノ］−５−オキソ−３
   −フェニルペンタン酸、 b)３−［４−（３−グアニジノフェニルアセチル）セミカルバジド］−３−フ
   ェニルプロピオン酸、 c)３−［４−（３−グアニジノベンゾイル）セミカルバジド］−３−フェニル
   プロピオン酸、 d)４−｛Ｎ´−［５−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）ペンタノイル
   ］ヒドラジノカルボニル｝−３−フェニル酪酸、 e)３−［４−（５−グアニジノペンタノイル）セミカルバジド］−３−フェニ
   ルプロピオン酸、 f)４−［Ｎ´−（５−グアニジノペンタノイル）ヒドラジノカルボニル］−３
   −フェニル酪酸、 g)３−［４−（３−グアニジノベンゾイル）セミカルバジド］−３−（４−ク
   ロロフェニル）プロピオン酸、 h)３−｛４−［５−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）ペンタノイル］
   セミカルバジド｝−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸、 i)３−［４−（５−グアニジノペンタノイル）セミカルバジド］−３−（４−
   クロロフェニル）プロピオン酸。
3. 【請求項３】請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物およびそれらの塩を製
   造するための方法であって、 a)式Ｉにおいて、ＺがＮ−Ｒ² である化合物を製造する場合、 式ＩＩ： 【化３】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ¹ およびＲ² は、請求項１に定義されているとおりであり、
   および式中に存在する遊離アミノ基は適当なアミノ保護基により保護されている
   ） で表わされる化合物を、式ＩＩＩ： 【化４】 （式中、Ｒ² およびＲ³ は、請求項１に定義されているとおりであり、および式
   中に存在する遊離ヒドロキシル基は適当なヒドロキシル保護基により保護されて
   いるか、または固体相に結合されている） で表わされる化合物と反応させ、次いで保護基および／または固体相を引き続い
   て分離するか、または b)式ＩＶ： 【化５】 （式中、ＸおよびＹは、請求項１に定義されているとおりであり、および式中に
   存在する遊離アミノ基は適当なアミノ保護基により保護されている） で表わされる化合物を、式Ｖ： 【化６】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ およびＺは、請求項１に定義されているとおりであり
   、および式中に存在する遊離ヒドロキシル基は適当なヒドロキシル保護基により
   保護されているか、または固体相に結合されている） で表わされる化合物と反応させ、次いで保護基および／または固体相を引き続い
   て分離するか、または c)式Ｉで表わされる化合物を、溶媒分解剤または水素添加分解剤で処理するこ
   とによって、その官能性誘導体の１種から遊離させること、および／または 式Ｉで表わされる塩基または酸化合物を、酸または塩基で処理することによっ
   て、その塩の１種に変換すること、 を特徴とする、前記方法。
4. 【請求項４】治療において活性な化合物として使用するための、請求項１に記
   載の式Ｉで表わされる化合物およびそれらの生理学的に許容される塩または溶媒
   和物。
5. 【請求項５】インテグリンインヒビターとして使用するための、請求項１に記
   載の式Ｉで表わされる化合物およびそれらの生理学的に許容される塩または溶媒
   和物。
6. 【請求項６】病気の制御に使用するための、請求項１に記載の式Ｉで表わされ
   る化合物およびそれらの生理学的に許容される塩または溶媒和物。
7. 【請求項７】少なくとも１種の請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物およ
   び／またはその生理学的に許容される塩または溶媒和物を含有することを特徴と
   する医薬製剤。
8. 【請求項８】医薬製剤の製造における、請求項１に記載の式Ｉで表わされる化
   合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩または溶媒和物の使用。
9. 【請求項９】血栓症、心筋梗塞、冠動脈心臓疾病、動脈硬化症、炎症、腫瘍、
   骨粗鬆症、感染および血管形成後の再狭窄を制御するための医薬製剤の製造にお
   ける、請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物および／またはそれらの生理学
   的に許容される塩または溶媒和物の使用。
10. 【請求項１０】新脈管形成により維持され、または進行せしめられる病理学的
    プロセスに対する、請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物および／またはそ
    れらの生理学的に許容される塩または溶媒和物の使用。