MXPA02000415A - Derivados de diacilhidrazina. - Google Patents

Derivados de diacilhidrazina.

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Abstract

Los derivados de la diacilihidrazina de formula general I (ver formula) en donde X, Y, Z, R1, R2 y R3 tienen los significados indicados en la reivindicacion 1, y sus solvatos o sales aceptables desde el punto de vista fisiologico son inhibidores de integrinas y pueden ser empleados para combatir las trombosis, el infarto de miocardio, las enfermedades cardiacas coronarias, la arteriosclerosis, las inflamaciones, los tumores, la osteoporosis, las infecciones y la estenosis recurrente despues de una angioplastia, o en los procesos patologicos que se propagan o mantienen por angiogenesis.

Description

DERIVADOS DE LA DIACILHIDRAZINA Descripción de la Invención El invento se refiere a los derivados de la diacilhidrazina de fórmula general I en donde X representa H2N-C (=NH) -NH- , H3C-C (=NR) -NR- o Het1-NH Y representa - (CH2) n o Z representa N-R2 o CH-R2, R1, R2 representan independientemente H o A, R3 representa H, Ar o Het, R4 representa H, A, Ar, OH, OA, OAr, arilalquilo, Hal, CN, N02 CF3 o OCF3, A representa alquilo de 1 a 6 átomos de C, REF.: 134701 Ar representa fenilo no sustituido o mono, di o tri-sustituido con A, OH, OA, CF3, OCF3, CN, N02 o Hal, el cual puede estar sustituido con un fenilo mono, di o trisustituido con A, OH, DA, CF3, 0CF3 CN, N02 0 Hal de manera tal de formar un bifenilo no sustituido 0 sustituido, o naftilo no sustituido o menor di o trisustituido con A, OH, OA, CF3, OCF3, CN, N02 o Hal, Hal representa F, Cl, Br o I, Het representa un radical heterocíclico mono o bicíclico, saturado o parcialmente o totalmente insaturado, con 5 a 10 miembros en el anillo, que puede contener 1 ó 2 átomos de N y/o 1 ó 2 átomos de S u O, y que puede estar mono o disustituido con CN, Hal, OH, OA, CF3, A, N02 o 0CF3, Het1 representa un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros y con 1 a 4 átomos de N, el cual puede no estar sustituido o estar monosustituido o disustituido con Hal, A, OA, Ar, OAr, arilalquilo, CN, N02, CF3 o 0CF3, n es 2, 3, 4, 5 ó 6, m, o son 0, 1 6 2, y sus solvatos y sales aceptables desde el punto de vista fisiológico. En la patente europea N° 0 632 016, en las patentes mundiales N° 97/26250 y 97/24124 o en la patente alemana N° 198 31 710 se describen compuestos que son bastante parecidos.
El objetivo del invento era el de desarrollar nuevos compuestos con propiedades valiosas, en particular compuestos que puedan ser empleados en la elaboración de medicamentos. Se descubrió que los compuestos de fórmula I y sus sales poseen propiedades farmacológicas muy valiosas y se toleran bien. Ante todo actúan como inhibidores de la integrina, en particular, inhibiendo la interacción de los receptores de integrina av, ß3, ßs o ß6 con los ligandos como, por ejemplo, la unión de fibrinógeno al receptor de integrina. Las integrinas pertenecen a la familia de los receptores transmembránicos heterodiméricos de clase I, y tienen un papel importante en numerosos procesos de adhesión de célula - matriz o célula - célula (Tuckwell y col., 1996, Symp. Soc. Exp. Biol. 47). En forma general, pueden ser clasificadas en tres clases: las integrinas ßi, que constituyen receptores para la matriz extracelular; las integrinas ß2 que son activables sobre los leucocitos y son "disparadas" durante los procesos inflamatorios; y las integrinas av, que influyen sobre la respuesta celular en los procesos de cicatrización y otros procesos patológicos (Marshall y Hart, 1996, Semin. Cáncer Biol. 7, 191) . La afinidad y jj *** ****,-* especificidad relativa para una unión con el ligando está determinada por la combinación de las distintas subunidades a y ß- Los compuestos del invento presentan un efecto particular en el caso de las integrinas avß?, avß3/ otv ßs ctubß3 y también de las integrinas avßd y ctvßs preferentemente en el caso de las integrinas avß3, avßsf y avßß también a??bß3. La dvß? es una integrina relativamente poco abundante (Busk y col., 1992, J. Biol. Chem. 267 (9), 5790) que se incrementa en número ante la presencia de procesos de reparación en el tejido epitelial, y que une preferentemente fibronectina „y tenascina que son moléculas naturales de matriz (Wang y col., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1996, 15 (5), 664). Aun no se conocen con precisión las funciones fisiológicas y patológicas de la avß6 pero se supone que esta integrina juega un papel fundamental en los procesos fisiológicos y en las enfermedades (por ejemplo, inflamaciones, cicatrización, tumores) en donde intervienen células epiteliales. Por consiguiente, la avßß se expresa sobre queratinocitos en heridas (Haapasalmi y col., J. Invest. Dermatol. 1996, 106(1), 42), a partir de lo cual se deduce que, además de los procesos de cicatrización y de las inflamaciones, también existen otros procesos patológicos de la piel como, por ejemplo la psoriasis, el pénfigo ampollar, la dermatitis y los eritemas, y también la fibrosis quística, la endometriosis, la cirrosis hepática o la periodontitis, que pueden ser influenciados por agonistas o antagonistas de la integrina mencionada. La avßß también juega un papel importante en el epitelio del tracto respiratorio (Weinacker y col., Am. J. Respir. Cell Mol.Biol.1995, 12(5), 547), de manera que en los casos de enfermedades de las vías respiratorias, tales como la bronquitis, el asma, la fibrosis pulmonar y los tumores en las vías respiratorias, se debería poder emplear con éxito los agonistas/antagonistas correspondientes de esta integrina. Finalmente se sabe que la avßd también interviene en el epitelio intestinal, por lo que los agonistas/antagonistas correspondientes de esta integrina también deberían ser apropiados para el tratamiento de inflamaciones, tumores y heridas del tracto gastrointestinal . Se descubrió que los compuestos del invento, de fórmula I, y sus sales son moléculas solubles que actúan sobre células que portan el receptor mencionado, o que cuando se encuentran unidos sobre superficies constituyen ligandos sintéticos para la adhesión celular promovida por la avßß. Ante todo actúan como inhibidores de la integrina avß6/ en particular, inhibiendo las interacciones del receptor con otros ligandos como, por ejemplo, la adhesión de fibronectina. Los compuestos del invento son, en particular, inhibidores potentes del receptor de vitronectina avß3 y/o inhibidores potentes del receptor de avße. La integrina avß3 se expresa sobre una serie de células, por ejemplo, las células endoteliales, las células de la musculatura vascular lisa como, por ejemplo, de la aorta, las células que degradan el tejido óseo (osteoclastos) o las células tumorales. El efecto de los compuestos del invento puede ser comprobado, por ejemplo, según el método de J.W.Sminh y col. que se describe en J.Biol.Chem, 1990, 265, págs. 12267 a 12271. B. Felding-Habermann y D.A. Cheresh describen en Curr. Opin. Cell. Biol. 1993, 5, 864, la importancia que tienen las integrinas como receptores de adhesión para los fenómenos y cuadros clínicos más diversos, en particular, con referencia al receptor de vitronectina avß3. P.C. Brooks, R.A. Clark y D.A. Cheresh describen en Science 1994, 264, págs. 569-571, la dependencia del comienzo de la angiogénesis de la interacción entre las integrinas vasculares y las proteínas extracelulares de matriz.
La posibilidad de inhibir este intercambio y así introducir la apoptosis (muerte programada de células) de células vasculares angiogénicas mediante un péptido cíclico se describe en Cell 1994, 79, págs 1157-64, por P.C. Brooks, A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, T. -Hu, G. Klier y D.A. Cheresh. Aquí también se describen, por ejemplo, avß3-antagonistas o anticuerpos, que producen una reducción de los tumores por introducción de la apoptosis. La comprobación experimental de que los compuesto del invento también impiden que las células vivas se fijen sobre las correspondientes proteínas de matriz y, por lo tanto, que también las células tumorales se fijen sobre las proteínas de matriz, puede ser llevada a cabo mediante un ensayo de adhesión de células similar al método empleado por F. Mitjans y col, en J. Cell Science 1995, 108, 2825-2838. P.C.Brooks y col. describen en J. Clin. Invest. 1995, 96, 1815-1822, los av ß3-antagonistas que se destinan a combatir el cáncer y al tratamiento de las enfermedades angiogénicas inducidas por tumores. Los compuestos pueden inhibir la unión de metaloproteinasas a las integrinas y así evitar que las células puedan aprovechar la actividad enzimática de la proteinasa. Como ejemplo se puede citar la posibilidad de inhibir la unión de MPM-2- (metaloproteinasa de matriz-2-) al receptor avß3para vitronectina mediante un péptido cíclico RGD, tal como lo describen P.C.Brooks y col. en Cell, 1996, 85, págs. 683 a 693. Por consiguiente, los compuestos del invento, de fórmula I, pueden actuar como sustancias activas de medicamentos, en particular, para el tratamiento de las enfermedades tumorales, las osteoporosis, las enfermedades osteolíticas, y también para reprimir la angiogénesis. Los compuestos de fórmula I que bloquean la interacción de los receptores de integrina con los ligandos tal como, por ejemplo, la unión de fibrinógeno al receptor de fibrinógeno (glicoproteína ?lb/IIIa) , actúan en calidad de antagonistas de la GPIIb/IIIa y evitan la proliferación de células tumorales por metástasis. Este concepto está sustentado por las siguientes observaciones: la extensión de células tumorales de un tumor local al sistema vascular se produce a través de la formación de microagregados (microtrombos) por interacción de las células tumorales con plaquetas. Las células tumorales se encuentran protegidas y camufladas en el microagregado y no son reconocidas por las células del sistema inmunológico. Los microagregados se pueden fijar a las paredes de los vasos, lo cual facilita la internalización de las células tumo-rales en el tejido. Dado que la formación de microtrombos está facilitada por la unión de fibrinógeno a los receptores de fibrinógeno en plaquetas activadas, los antagonistas de la GPIIa/IIIb pueden ser considerados inhibidores activos de la metástasis. Los compuestos de fórmula I inhiben tanto la unión de fibrinógeno, fibronectina y del factor de von- illebrand al receptor de fibrinógeno de las plaquetas como también la unión de otras proteínas adhesivas tales como la vitronectina, el colágeno y la laminina a los receptores correspondientes ubicados sobre la superficie de diferentes tipos de célula. En particular, inhiben la formación de trombos de plaquetas y, por lo tanto, pueden ser empleados para el tratamiento de las trombosis, apoplejías, el infarto de miocardio, las inflamaciones y la arteriosclerosis. El efecto inhibidor de la agregación de trombocitos se puede comprobar in vitro según el método de Born (Nature 1962, 4832, págs. 927 a 929) . Una medida de la absorción de un ingrediente activo de un medicamento en el organismo es su biodisponibilidad. Si el ingrediente activo del medicamento se administra al organismo en forma intravenosa como solución inyectable, entonces su biodisponibilidad absoluta, es decir la porción del fármaco que llega a la sangre sistémica, o sea al gran . *,***^A¡ sistema circulatorio, en forma inalterada es del 100%. Cuando un ingrediente activo terapéutico se administra por vía oral, dicho ingrediente activo se encuentra en la formulación generalmente como sólido y, por lo tanto, debe ser primero diluido para poder superar las barreras de entrada tales como, por ejemplo, el tracto gastrointestinal, la mucosa bucal, las membranas nasales o la piel, en particular el Stratum corneum, o bien para poder ser absorbido por el organismo. Los datos sobre la farmacocinética, es decir sobre la biodisponibilidad, pueden ser obtenidos de manera análoga a la del método de J. Shaffer y col. J. Pharm. Sciences, 1999, 88, págs. 313 a 318. El objeto del invento está constituido por los compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, y sus solvatos y/o sales aceptables desde el punto de vista fisiológico que actúan como sustancias activas terapéuticas. Por consiguiente, el objeto del invento está constituido por los compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, y sus solvatos y/o sales aceptables desde el punto de vista fisiológico que actúan como inhibidores de integrinas. El objeto del invento está constituido por los compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, y sus solvatos y/o sales aceptables desde el punto de vista fisiológico que se destinan a combatir enfermedades.
Los compuestos de fórmula I pueden ser empleados en la medicina y veterinaria como sustancias activas de los medicamentos, en particular para la profilaxis y/o terapia de las enfermedades del sistema circulatorio, las trombosis, el infarto de miocardio, la arterieesclerosis, la apoplejía, la angina de pecho, las enfermedades tumorales, tales como el crecimiento o la metástasis de tumores, las enfermedades osteolíticas tales como la osteoporosis, las enfermedades angiogénicas patológicas tales como las inflamaciones, las enfermedades oftalmológicas, la retinopatía diabética, la degeneración macular, la miopía, la histoplasmosis ocular, la artritis reumática, la osteoartritis, el glaucoma rubeótico, la colitis ulcerativa, el Morbus Crohn, la arteroesclerosis, la psoriasis, el pénfigo ampollar, la dermatitis, los eritemas, la fibrosis pulmonar, la fibrosis quistica, la endometriosis, la cirrosis hepática, la periodontitis, la restenosis recurrente después de una angioplastia, la esclerosis múltiple, la infección viral, la infección bacteriana, la infección por hongos, las insuficiencias renales agudas y en la cicatrización de heridas para ayudar a los procesos curativos. Los compuestos de fórmula I pueden ser empleados en calidad de sustancias con efecto antimicrobiano en operaciones en las que se utilizan materiales biológicos, implantes, un **********.** .-- .... - - - • ^---^-t¿¿3 catéter o un marcapasos. En estos casos actúan como sustancias antisépticas. El efecto de la actividad antimicrobiana puede ser comprobado de acuerdo al procedimiento descrito por P. Valentin-Weigund y col. en "Infection and Immunity", 1988, págs. 2851 a 2855. Dado que los compuestos de fórmula I inhiben la unión de fibrinógeno y, por lo tanto, constituyen ligandos de los receptores de fibrinógeno situados sobre las plaquetas, pueden ser empleados in vivo como agentes de diagnóstico para la detección y localización de trombos en el sistema vascular, siempre y cuando se encuentren sustituidos, por ejemplo, con un resto radioactivo o detectable con radiación UV. Los compuestos de fórmula I, en su condición de inhibidores de la unión de fibrinógeno, también pueden ser empleados en calidad de agentes auxiliares efectivos para el estudio del metabolismo de las plaquetas en diferentes estadios de activación o de los mecanismos intracelulares de señalización del receptor de fibrinógeno. La unidad detectable de un marcador (o trazador) a ser introducido, por ejemplo, la marcación isotópica con 3H, permite estudiar los mecanismos mencionados después de producida la unión al receptor. Las abreviaciones que se indican a continuación significan lo siguiente: Ac acetilo Az-Gli H2N-NH-COOH BOC terbutoxicarbonilo CBZ o Z benciloxicarbonilo DCC1 diciclohexilcarbodiimida DCM diclorometano DIPEA diisopropiletilamina DMF dimetilformamida EDC1 N-etil-N,N'- (dimetilaminopropil) -carbodiimida Et etilo Fmoc 9-fluorenilmetoxicarbonilo Gli glicina HATU hexafluorofosfato de o- (7-azabenzotriazol-l-il) -N,N, N' , N* -tetra etiluronio HOBt 1-hidroxibenzotriazol Me metilo MBHA 4-metil-benzhidrilamina Mtr 4-metoxi-2, 3, 6-trimetilfenil-sulfonilo NMP N-metilpirrolidona RMN resonancia magnética nuclear HONSu N-hidroxisuccinimida Obzl éster bencílico OtBu éster terbutílico Oct octanoilo Orne éster metílico OEt éster etilico Pbf 2,2,4, 6, 7-pentametildihidrobenzofurano-5-sulfonilo ß-Fen ß-fenilalanina POA fenoxiacetilo Valor Rf factor de retención RP (FR) fase reversa TR tiempo de retención Sal saliciloilo TBTU tetrafluoroborato de 0- (lH-benzotriazol-1-il) -N,N, N' ,N' -tetrametiluronio TFA ácido trifluoroacético Trt tritilo (trifenilmetilo) . Los compuestos de fórmula I contienen al menos un centro quiral, por lo que pueden presentar varias formas estereo-isómeras. La fórmula I abarca todas estas formas (por ejemplo, las formas D y L) y sus mezclas (por ejemplo, las formas DL) . Entre los compuestos del invento, según la reivindicación 1, también se incluyen las llamadas "predrogras", es decir, compuestos de fórmula I que han sido derivatizados con, por ejemplo, grupos de alquilo o acilo, azúcares u oligopéptidos, los cuales se escinden rápidamente en el organismo liberando así los compuestos activos del invento. A este grupo también pertenecen los polímeros biodegradables de los compuestos del invento, tal como se describe, por ejemplo, en Int. J. Pharm. 1995, 115, pág. 61 a 67. Entre los compuestos del invento, según la reivindicación 1, también se incluyen los derivados de los compuestos de fórmula I cuyos grupos carboxilo se encuentran transformados en un éster o una amida que sea metabólicamente lábil y aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Asimismo, los grupos de amino libre o de hidroxilo libre pueden estar protegidos con grupos protectores correspondientes y encontrarse como sustituyentes de los compuestos de fórmula I . Por solvatos de los compuestos de fórmula I se entienden las adiciones de moléculas de disolvente inerte a los compuestos de fórmula I que se producen debido a su poder mutuo de atracción. Entre los solvatos se encuentran, por ejemplo, los mono o dihidratos o los compuestos de adición con alcoholes tales como, por ejemplo, el metanol o etanol. También es objeto del invento un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, y sus sales, caracterizado porque a) para preparar compuestos de fórmula I, en los cuales Z representa N-R2, se hace reaccionar un compuesto de fórmula II en donde X, Y, R1 y R2 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, y en donde los grupos de amino libre se encuentran protegidos mediante un grupo protector de amino adecuado, con un compuesto de fórmula III en donde R2 y R3 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, y en donde un grupo de hidroxilo libre se encuentra protegido mediante un grupo protector de hidroxilo adecuado o se encuentra unido a una fase fija, y luego se escinden los grupos protectores y/o se remueve la fase fija, o b) se hace reaccionar un compuesto de fórmula IV en donde X e Y tienen los significados indicados en la reivindicación 1, y en donde los grupos de amino libre se encuentran protegidos mediante un grupo protector de amino adecuado, con un compuesto de fórmula V en donde R1, R2, R3 y Z tienen los significados indicados en la reivindicación 1, y en donde un grupo de hidroxilo libre se encuentra protegido mediante un grupo protector de hidroxilo adecuado o se encuentra unido a una fase fija, y luego se escinden los grupos protectores y/o se remueve la fase fija, o c) se libera un compuesto de fórmula I de uno de sus derivados funcionales por tratamiento con un agente de solvólisis o hidrogenólisis, y/o se transforma un compuesto ácido o básico de fórmula I en una de sus sales por tratamiento con un ácido o una base. Todos los restos que a lo largo de todo el invento aparecen reiteradas veces tales como, por ejemplo, R2, pueden ser iguales o diferentes, es decir, son independientes entre sí.
En las fórmulas indicadas anteriormente A representa alquilo de cadena recta o ramificada y tiene 1 a 6, preferentemente 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C. A representa preferentemente metilo, luego etilo, isopropilo, n-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o terbutilo, luego también n-pentilo, 1-, 2- ó 3-metilbutilo, 1,1- 1/2- ó 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- ó 4-metilpentilo, 1,1-, 1/2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- ó 3,3- dimetilbutilo, 1- ó 2-etilbutilo, 1-etil-l-metilpropilo, l-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- ó 1, 2, 2-trimetilpropilo. El significado particularmente preferido para A es metilo. El término "grupo protector de amino" representa preferentemente acetilo, propionilo, butirilo, fenilacetilo, benzoilo, toluilo, POA, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2, 2, 2-tricloroetoxicarbonilo, BOC, 2-yodoetoxicarbonilo, CBZ (carbobenzoxi) , 4-metoxibenciloxicarbonilo, Fmoc, Mtr o bencilo. Se prefiere particularmente el Fmoc. Ar representa particularmente fenilo no sustituido, luego preferentemente fenilo mono, di o trisustituido con A, OH, OA, CF3, OCF3, CN, N02 o Hal, el cual también puede estar sustituido con un fenilo mono, di o trisustituido con A, OH, OA, CF3, OCF3, CN, N02 o Hal de manera tal de formar un bifenilo sustituido o no sustituido. A y Hal tienen ios significados preferidos o particularmente preferidos que se indicaron más arriba o se indican más adelante. Además, Ar representa preferentemente naftilo no sustituido o mono, di o trisustituido con A, OH, OA, CF3, OCF3, CN, N02 o Hal, en donde A y Hal tienen uno de los significados preferidos o particularmente preferidos que se indicaron más arriba o se indican más adelante. Por lo tanto, Ar representa preferentemente fenilo, o-, m-ó p-metilfenilo, o-, m- ó p-etilfenilo, o-, m- ó p-propilfenilo, o-, m- ó p-isopropilfenilo, o-, m- ó p-terbutilfenilo, o-, m- ó p-hidroxifenilo, o-, m- ó p-metoxifenilo, " o-, m- ó p-etoxifenilo, o-, m- ó p-trifluorometilfenilo, o-, m- ó p-trifluorometoxifenilo, o-, m- ó p-fluorofenilo, o-, m- ó p-clorofenilo, o-, m- ó p-bro-mofenilo, o-, m- ó p-nitrofenilo, luego preferentemente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ó 3, 5-dimetilfenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ó 3, 5-dimetoxifenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ó 3,5-dihidroxifenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-ó 3,5-ditrifluorometilfenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ó 3, 5-ditrifluorometoxifenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ó 3,5-dinitrofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ó 3,5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ó 3,5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ó 3, 5-dibromofenilo. También representa preferentemente bifenilo no sustituido o también bifenilo sustituido, en particular preferentemente 4-bifenilo o 3-bifenilo, 4'- (2-metil-bifenilo) , 4'- (3-metil-bifenilo) , 4'- (4-metil-bifenilo), 3'- (2-metil-bifenilo) , 3'- (3-metil-bifenilo) , 3'- (4-metil-bifenilo) , 4- (2-metil-bifenilo) , 4-(3-metil-bifenilo) , 3- (2-metil-bifenilo) , 3- (4-metilbifenilo) , 4'-(2-fluoro-bifenilo) 4' - (3-fluoro-bifenilo) , 4' - (4-fluoro-bifenilo) , 3' - (2-fluoro-bifenilo) , 3' - (3-fluoro-bifenilo) , 3'- (4-fluoro-bifenilo) , 4- (2-fluoro-bifenilo) , 4-(3-fluoro-bifenilo) , 3- (2-fluoro-bifenilo) ó 3- (4-fluoro-bifenilo) . También representa preferentemente un grupo no sustituido de náftalen-1-ilo o naftalen-2-ilo. Los significados particularmente preferidos de Ar son fenilo, p-clorofenilo, p-bromofenilo, p-fluorofenilo, 3,5-diclorofenilo, o- ó m-nitrofenilo, p-trifluorometoxifenilo, p-metoxifenilo, 3, 5-dicloro-2-hidroxi-fenilo, naftalen-1-ilo, bifenil-4-ilo ó 4 '- (4-fluoro-bifenilo) . Arilalquilo representa preferentemente bencilo, feniletilo, fenilpropilo o naftilmetilo, en particular, preferentemente bencilo. Hal representa preferentemente F, Cl o Br. Het representa un radical heterocíclico mono o bicíclico, saturado o parcialmente o totalmente insaturado, con 5 a 10 miembros en el anillo, que puede contener 1 ó 2 átomos de N y/o 1 ó 2 átomos de S u O, y que puede estar mono o disustituido con CN, Hal, OH, OA, CF3, A, N02 o 0CF3. Het representa preferentemente un grupo sustituido o no sustituido de 2- ó 3-furilo, 2- ó 3-tienilo, 1-, 2- ó 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- ó 5-imidazolilo, 3-, 4- ó 5-pirazolilo, 2-, 4- ó 5-oxazolilo, 3-, 4- ó 5-isoxazolilo, 2-, 4- ó 5-tiazolilo, 3-, 4- ó 5-isotiazolilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2-, 4-, 5- ó 6-pirimidinilo, luego preferentemente 1, 2, 3-triazol-1-, -4- ó -5-ilo, 1,2,4-triazol-l-, -4- ó -5-ilo, 1- ó 5-tetrazolilo, 1, 2, 3-oxadiazol-4- ó -5-ilo, 1, 2, 4-oxadiazol-3-ó 5-ilo, 1, 3, 4-tiadiazol-2- ó -5-ilo, 1, 2, 4-tiadiazol-3- ó -5-ilo, l,2,3-tiadiazol-4- ó -5-ilo, 2-, 3-, 4-, 5- ó 6-2H-tiopiranilo, 2-, 3- ó 4-4H-tiopiranilo, 3- ó 4-piridazinilo, pirazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzonienilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-1H-indolilo, 1-, 2-, 4- ó 5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzoisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzo-tiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzisotiazolilo, 4-, 5-, 6- ó 7-benzo-2, 1, 3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quino-leilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinoleílo, 1-, 2-, 3-, 4-ó 9-carbazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- ó 9-acri-dinilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, Los radicales heterocíclicos también pueden estar parcial o totalmente hidrogenados. Así, Het también puede representar, por ejemplo, 2,3-dihidro-2-, -3-, -4- ó -5-furilo, 2, 5-dihidro-2-, -3-, -4- ó -5-furilo, tetrahidro-2- ó -3-furilo, 1, 3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- ó -3-tienilo, 2, 3-dihidro-l-, -2-, -3-, -4- ó -5-pirrolilo, 2, 5-dihidro-l-, -2-, -3-, -4- ó -5-pirrolilo, 1-, 2- ó 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2- ó -3-pirrolilo, tetrahidro-1-, -2- ó -4-imidazolilo, 2, 3-dihidro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-lH-indolilo, 2, 3-dihidro-l-, -2-, -3-, -4- ó -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- ó -4-pirazolilo, 1,4-dihidro-1-, -2-, -3- ó -4-piridilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro- 1-, -2-, -3-, -4-," -5- ó -6-piridilo, 1, 2, 3, 6-tetrahidro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- ó -6-piridilo, 1-, 2-, 3- ó 4-piperidinilo, 1-, 2-, 3- ó 4-azepanilo, 2-, 3- ó 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- ó 4-piranilo, 1, 4-dioxanilo, 1, 3-dioxan-2-, 4- ó -5-ilo, hexahidro-1-, -3- ó -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4- ó -5-pirimidinilo, 1-, 2- ó 3-piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-quinoleílo, 1, 2, 3, -tetrahidro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-isoquinoleílo. Los significados particularmente preferidos de Het son 2-, 3- ó 4-piridilo ó 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-1H-indolilo.
Het1 representa un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros y con 1 a 4 átomos de N, el cual puede no estar sustituido o estar monosustituido o disustituido con Hal, A, OA, Ar, OAr, arilalquilo, CN, N02, CF3 o 0CF3, en donde Hal, A, arilalquilo y Ar tienen uno de los significados preferidos que se indicaron anteriormente. Het1 representa preferentemente un grupo no sustituido o sustituido de 2- ó 3-pirrolilo, 2-, 4- ó 5-imidazolilo, 3-, 4-ó 5-pirazolilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2-, 4-, 5- ó 6-pirimidinilo, 3- ó 4-piridazinilo, 2- ó 3-pirazinilo. Los significados particularmente preferidos son piridin-2-ilo, imidazol-2-ilo o 4-metil-piridin-2-ilo. Het1-NH representa preferentemente pirrol-2- ó pirrol-3-ilamina, imidazol-2-, imidazol-4- ó imidazol-5-ilamina, pirazol-3-, pirazol-4- ó pirazol-5-ilamina, piridil-2-, piridil-3- ó piridil-4-ilamina, pirimidin-2-, pirimidin-4-, pirimidin-5- ó pirimidin-6-ilamina, piridazin-3- ó piri-dazin-4-ilamina, pirazin-2- ó pirazin-3-ilamina, en donde los anillos heterocíclicos mencionados pueden estar pre-ferentemente sustituidos con alquilo. Los significados particularmente preferidos para Het1-NH son piridil-2-ilamina, imidazol-2-ilamina y 4-metil-piridin-2-ilamina. OA representa preferentemente metoxi, etoxi, propoxi o butoxi, luego también pentiloxi o hexiloxi.
R1 representa preferentemente H o A, en donde A tiene uno de los significados indicados anteriormente; en particular, representa H. R2 representa preferentemente H o A en donde A tiene uno de los significados indicados anteriormente; en particular, representa H. R3 representa preferentemente H, Ar o Het, en donde Ar y Het tienen uno de los significados indicados anteriormente; en particular, representa H, fenilo, p-clorofenilo, p-bromofenilo, p-fluorofenilo, 3, 5-diclorofenilo, o- ó m-nitrofenilo, p-trifluorometoxifenilo, p-metoxifenilo, 3,5-dicloro-2-hidroxi-fenilo, naftalen-1-ilo, bifenil-4-ilo o 4'-(4-fluoro-bifenilo) . R4 representa preferentemente H, A, Ar, OH, OA, OAr, arilalquilo, Hal," CN, N02, CF3 o CCF3, en donde A, arilalquilo, Ar y Hal tienen uno de los significados indicados anteriormente; en particular, representa H y metilo. X representa H2N-C (=NH)-NH-, H3C-C (=NH) -NH- o He^-NH, en donde Het1-NH tiene uno de los significados indicados anteriormente; en particular, X representa H2N-C (=NH) -NH-, H3C-C(=NH)-NH-, piridin-2-ilamino, imidazol-2-ilamino o 4-metil-piridin-2-ilamino. Y representa -(CH2)n- o -(CH2)rtr .(CH2)0- R4 en donde n es 2, 3, 4, 5 ó 6, en particular, 3 ó 4, y m es 0, 1 ó 2, en particular, 0, y o es 0, 1 ó 2, en particular, 0 ó 1, y R4 tiene uno de los significados indicados anteriormente. Z representa N-R2 o CH-R2, en donde R2 tiene uno de los significados indicados anteriormente, en particular NH o CH2. Por lo tanto, constituyen un objeto particular del invento aquellos compuestos de fórmula I en los cuales al menos uno de los restos mencionados tiene uno de los significados preferidos que se indicaron anteriormente. Algunos grupos preferidos de compuestos pueden ser representados mediante las fórmulas parciales la a Ir que se indican a continuación, que responden a la fórmula I "y en las cuales los restos que no se detallan explícitamente tienen los significados indicados para la fórmula I, a saber: en la) X representa H2N-C (=NH) -NH-, en Ib) Y representa en le) Z representa N-R2, en Id) Z representa CH-R2, en le) X representa H2N-C (=NH) -NH-, Y representa - (CH2) n-, en If ) X representa H2N-C (=NH) -NH- y Y representa en Ig) X representa H2N-C (=NH) -NH- o He^-NH-, Y representa - (CH2) n-, 10 R > 3J representa Ar, Z representa NH, en Ih) X representa H2N-C (=NH)-NH-, R3 representa Ar, Z representa NH y 15 Y representa 20 en Ii) X representa H2N-C (=NH) -NH- o He^-NH-, R3 representa Ar, Y representa -(CH2)n- y Z representa CH2, en Ik) X representa H2N-C (=NH) -NH-, , aaa^fikjMaW^ RJ representa Ar, Z representa CH2 y Y representa X representa H2N-C (=NH)-NH-, H3C-C(=NH) -NH- o Het^NH-, representa -(CH2)n- o Z representa NH o CH2, R1, R2 representan H, R3 representa Ar, R4 representa H, Het1 representa 4-metil-piridin-2-ilo, piridin-2-ilo o imidazol-2-ilo, -.** * **.***** ****»,** n es 3 ó 4, es 0 y o es 0 ó 1, X representa H2N-C ONH) -NH o Het1-NH-, Y representa- (CH2) n- o Z " representa NH, R1, R2 representan H, R3 representa fenilo no substituido o mono, di o trisustituido con OH, OA, OCF3, N02 o Hal, el cual puede estar sustituido con un fenilo no sustituido o mono, di o trisustituido con Hal de manera tal de formar un bifenilo no susti- tuido o sustituido, o naftilo no sustituido, R4 representa H, Het1 representa 4-metil-piridin-2-ilo, piridin-2-ilo o imidazol-2-ilo, n es 3 ó 4, n es 3 ó 4 , m es O y o es 0 ó 1 , en I (o) X representa H2N-C ONH) -NH-, o Het^NH- , Y representa - (CH2)n- o Z representa CH2, R1, R2 representan H, R4 representa H, R3 " representa fenilo no sustituido o mono, di o trisustituido con OH, OA, OCF3, N02 o Hal, el cual puede estar sustituido con un fenilo no sustituido o mono, di o trisustituido con Hal de manera tal de formar un bifenilo no sustituido o sustituido, o naftilo no sustituido, Het1 representa 4-metil-piridin-2-ilo, piridin-2-ilo o imidazol-2-ilo, n es 4 y m, o son 0, en Ip) X representa H2N-C (=NH) -NH-, o Het^NH-, representa -(CH2)n- o Z representa NH o CH2, R1, R2 representan H, R4 representa H, R3 representa fenilo no sustituido o mono, di o trisustituido con OH, OA, 0CF3, N02 o Hal, el cual puede estar sustituido con un fenilo no sustituido o mono, di o trisustituido con Hal de manera tal de formar un bifenilo no sustituido o sustituido, o naftilo no sustituido, Het1 representa 4-metil-piridin-2-ilo, piridin-2-ilo o imidazol-2-ilo, n es 3 ó 4, m es 0 y o es 0 ó 1, R3 representa bifenil-4-ilo no sustituido o fenilo mono, di o trisustituido con Hal, en Ir) X representa H2N-C ONH) -NH-, o He^-NH-, Y representa -(CH2)r.- o Z representa NH o CH2, R1, R2 representan H, R4 representa H, R3 bífenil-4-ilo, 4-clorofenilo o 3, 5-diclorofenilo, Het1 representa 4-metil-piridin-2-ilo, piridin-2-ilo o imidazol-2-ilo, n es 3 ó 4, m es 0 y o es 0 ó 1. Por lo general, tanto los compuestos de fórmula I como las sustancias de partida para su elaboración se preparan de acuerdo a métodos conocidos, tal como se describen en la literatura (por ejemplo, en ciertas publicaciones como las de Houben Weyl, "Methoden der organischen Chemie" (Métodos de la Química Orgánica), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) y en condiciones de reacción que son conocidas y adecuadas para las reacciones mencionadas. También se puede hacer uso de variantes conocidas de estos métodos que no se detallan en este texto. Si se desea, los materiales de partida se pueden preparar in situ, pero de manera tal que en lugar de aislarlos de la mezcla de reacción se los hace reaccionar directamente para formar los compuestos de fórmula I . Los compuestos de fórmula I se pueden obtener preferentemente en las condiciones de una síntesis de péptidos.
Para ello conviene trabajar de acuerdo a los métodos usuales de la síntesis de péptidos como, por ejemplo, los que se describen en Houben- eyl,' l.c. , tomo 15/11, págs. 1 a 806 (1974). Los precursores directos de los compuestos de fórmula I también pueden ser preparados, por ejemplo, según el método de Merrifield (Angew. Chem. 97, páqs. 801 a 812, 1985) sobre una fase sólida o fija tal como una resina hinchable de poliestireno. En calidad de fase sólida o fija se pueden emplear, en principio, todos los vehículos que se conocen, por ejemplo, de la química de los péptidos sobre fases sólidas o de la síntesis de ácidos nucleicos. En calidad de materiales poliméricos de soporte apropiados se pueden nombrar las fases fijas a base de polímeros que tienen preferentemente propiedades hidrófilas, por ejemplo, los poliazúcares reticulados tales como la celulosa, la sepharosa o el SephadexR, las acrilamidas, los polímeros a base de polietilenglicol o los polímeros TentakelR. En calidad de fases fijas se prefieren la resina de poliestireno y cloruro de tritilo, la resina de cloruro de 4-metoxitritilo, la resina de Merrifield y la resina de Wang. Así, los compuestos de fórmula I se pueden obtener por reacción de un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula II, y luego por escisión de los grupos protectores o de la fase fija. Los compuestos de fórmula I también pueden ser obtenidos por reacción de un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula V, y luego por escisión de los grupos protectores. La reacción de acoplamiento se lleva a cabo convenientemente en presencia de un agente de deshidratación, por ejemplo, de una carbodiimida tal como la DCC1 o EDC1, también, por ejemplo, de anhídrido propanofosfónico (véase Angew. Chem. 1980, 92 pág. 129) , difenilfosforilazida o 2-etoxi-N-etoxicarbonil-l, 2-dihidroquinoleina, en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado como el diclorometano, un éter como el tetrahidrofurano o dioxano, una amida como la DMF o dimetilacetamida, un nitrilo co o el acetonitrilo, en dimetilsulfóxido o en presencia de estos disolventes, a temperaturas comprendidas entre aproximadamente -10 y 40, preferentemente entre 0 y 30°. Para favorecer la ciclación intramolecular frente a la unión peptidica intermolecular conviene trabajar con soluciones diluidas. Los tiempos de reacción oscilan, según las condiciones empleadas, entre algunos minutos y 14 días. En lugar de los compuestos de fórmula II y/o IV también se pueden emplear los derivados de los compuestos de fórmula II y/o IV, preferentemente un ácido carboxílico que ha sido activado previamente, o un halogenuro de ácido, un anhídrido simétrico o mixto o un éster activo. Este tipo de restos, que se emplean para activar el grupo de carboxilo en reacciones típicas de acilación, se encuentran descritos en la literatura (por ejemplo, en trabajos estándar tales como los de Houben-Weyl, "Methoden der orqanisohen Chemie" (Métodos de la Química Orgánica) , Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) . Los esteres activos se preparan preferentemente in situ, por ejemplo, agregando HOBt o N-hidroxisuccinimida. Por lo general, la reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte, y cuando se emplea un halogenuro de ácido carboxílico se trabaja en presencia de un agente capturador del ácido, preferentemente de una base orgánica tal como la trietilamina, dimetilanilina, piridina o quinoleina. También puede ser favorable el agregado de un hidróxido, carbonato o bicarbonato de metal alcalino o alcalinotérreo o de otra sal alcalina o alcalinotérrea de un ácido débil, preferentemente de una sal de potasio, sodio, calcio o cesio. Los compuestos de fórmula I también pueden ser obtenidos por solvólisis, en particular hidrólisis, o por hidrogenólisis de sus derivados funcionales. En calidad de sustancias de partida para la solvólisis o hidrogenólisis se prefieren aquellas sustancias que responden a la fórmula I, pero que en lugar de uno o varios grupos de amino libre y/o grupos de hidroxilo libre contienen grupos de amino y/o de hidroxilo correspondientemente protegidos, en particular aquéllas que en lugar de un grupo N-H llevan un grupo N-SG1, siendo SG1 un grupo protector de amino, y/o aquéllas que en lugar de un átomo de H de un grupo hidroxilo llevan un grupo protector de hidroxilo, por ejemplo, aquéllas que responden a la fórmula I, pero que en lugar de un grupo COOH llevan un grupo -C00SG2, siendo SG2 un grupo protector de hidroxilo. En la molécula de la sustancia de partida también pueden existir varios grupos, iguales o diferentes, de amino y/o de hidroxilo protegidos. Si los grupos protectores presentes son diferentes entre sí, entonces se los puede escindir en muchos casos de manera selectiva (véase T.W.Greene, P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry (Grupos Protectores en Química Orgánica), 2da edición, Wiley, New York 1991, o Y P. J.Kocienskir Protecting Groups (Grupos Protectores), 1ra edición, Georg Thieme Verlag, Stuttgart-New York, 1994, H.Kunz, H.Waldmann en Comprehensive Organic Synthesis (Síntesis Orgánica Extensiva), Vol 6 (Hrsg. B.M.Trost, I. Fleming, E.Winterfeldt) , Pergamon, Oxford, 1991, págs. 631-701) . La expresión "grupo protector de amino" es conocida y se refiere a los grupos que son apropiados para proteger (bloquear) a un grupo de amino de las reacciones químicas. Ejemplos típicos de estos grupos son, en particular, los grupos no sustituidos o sustituidos de acilo, arilo, aralcoximetilo o de aralquilo. Dado que los grupos protectores de amino se escinden después de transcurrida la reacción deseada (o la secuencia de reacciones) , el tipo y el tamaño de los mismos no es un punto crítico; sin embargo se prefieren aquellos grupos de 1 a 20 átomos de C. En el contexto del procedimiento del presente invento, la expresión "grupo de acilo" tiene una interpretación muy amplia. Abarca los grupos de acilo que derivan de ácidos carboxílícos o sulfónicos alifáticos, aralifáticos, alicíclicos, aromáticos o heterocíclicos tales como, en particular, los grupos de alcoxicar-bonilo, alqueniloxicarbonilo, ariloxicarbonilo y principalmente aralcoxicarbonilo. Ejemplos de grupos de acilo de este tipo son los grupos de alcanoilo tales como el acetilo, propionilo y butirilo; aralcanoilo tales como el fenil-acetilo; aroilo tales como el benzoilo o toluilo; ariloxialcanoilo tales como el fenoxiacetilo; alcoxicarbonilo tales como el metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, BOC, 2-yodoetoxicarbonilo; alqueniloxicarbonilo tales como el aliloxicarbonilo (Aloe; aralquiloxicarbonilo tales como el CBZ (o Z) , 4-metoxibenciloxicarbonilo (MOZ) , 4-nitrobenciloxicarbonilo o 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) ; 2- ( feni1sulfonil)'etoxicarbonilo; trimetilsililetoxicarbonilo (Teoc) o ariisulfonilo tales como el 4-metoxi-2, 3, 6-trime-tilfenil-sulfonilo (Mtr) . Los grupos protectores de amino preferidos son BOC, Fmoc y Aloe, luego Z, bencilo y acetilo. La expresión "grupo protector de hidroxilo" también es conocida y se refiere a los grupos que son apropiados para proteger a un grupo de hidroxilo de las reacciones químicas. Ejemplos típicos de estos grupos son los grupos sustituidos o no sustituidos de arilo, aralquilo, aroilo o acilo que se han mencionado anteriormente, y también los grupos de alquilo, alquilsililo, arilsililo o aralquilsililo o los acétales 0,0 u 0, S . La naturaleza y el tamaño de los grupos protectores de hidroxilo no constituyen un punto crítico, pues estos se vuelven a escindir una vez culminada la reacción química (o la secuencia de reacciones químicas) deseada; sin embargo se prefieren los grupos de 1 a 20, en particular de 1 a 10 átomos de C. Ejemplos de grupos protectores de hidroxilo son, entre otros, los grupos de aralquilo tales como el bencilo, 4-metoxibencilo o 2, -dimetoxibencilo; los grupos de aroilo tales como el benzoilo o el p-nitrobenzoilo; los grupos de acilo tales como el acetilo o el pivaloilo, p-toluenosul-fonilo,los grupos de alquilo tales como el metilo o el terbu-tilo, pero también el alilo; los grupos de alquilsililo tales como el trimetilsililo (TMS) , triisopropilsililo (TIPS) , ter-butildimetilsililo (TBS) o trietilsililo, trimetilsililetilo; los grupos de alralquilsililo tales como el terbutildifenilsililo (TBDPS) ; los acétales cíclicos tales como el isopropiliden-ciclopentiliden-acetal, ciclohexiliden-acetal, benciliden-acetal, p-metoxibenciliden-acetal o o,p-dimetoxibencilidenacetal; los acétales acíclicos tales como el tetrahidropiranilo (Thp) , el metoximetilo (MOM) , metoxietoximetilo (MEM) , benciloximetilo (BOM) o metiltiometilo (MTM) . Los grupos protectores de hidroxilo particularmente preferidos son el bencilo, acetilo, terbutilo o TBS. La liberación de los compuestos de fórmula I a partir de sus derivados funcionales se describe en la literatura para cada grupo protector empleado (véase, por ejemplo, T.W.Greene, P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organis Chemistry (Grupos Protectores en Química Orgánica) , 2da edición, Wiley, New York 1991, o P. J.Kocienski, Protecting Groups (Grupos Protectores), 1ra edición, Georg Thieme Verlag, Stuttgart-New York, 1994) . También se puede hacer uso de variantes en sí conocidas, las cuales no se describen detalladamente en este texto. Una base de fórmula I se puede convertir en su sal por adición de un ácido, por ejemplo, por reacción de cantidades equivalentes de la base y del ácido en un disolvente inerte como el etanol" y luego por evaporación de este último. Para esta reacción son particularmente adecuados los ácidos que forman sales aceptables desde el punto de vista fisiológico. Por lo tanto, se pueden emplear los ácidos inorgánicos como, por ejemplo, el ácido sulfúrico, sulfuroso, ditiónico, nítrico, los hidrácidos tales como el ácido clorhídrico o bromhídrico, los ácidos fosfóricos tales como el ácido ortofosfórico, el ácido sulfámico, luego también los ácidos orgánicos, en particular los ácidos carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos mono o polibásicos alifáticos, alicíclicos, arali-fáticos, aromáticos o heterocíclicos tales como, por ejemplo, el ácido fórmico, acético, propiónico, hexanoico, octanoico, S decanoico, hexadecanoico, octadecanoico, piválico, dietila-cético, malónico, succinico, pimélico, fumárico, Haleico, láctico, tartárico, málico, cítrico, glucónico, ascórbico, nicotínico, isonicotínico, metanosulfónico o etanosulfónico, bencenosulfónico, trimetoxibenzoico, adamantanocarboxílico, p-toluenosulfónico, glicólico, embónico, clorofenoxiacético, aspártico, glutámico, la prolina, el ácido glioxílico, pal-mítico, paraclorofenoxiisobutírico, ciclo exanocarboxílico, la glucosa-1-fosfato, el ácido naftalenomonosulfónico, nafta-lenodisulfónico y laurilsulfúrico. Las sales de ácidos no aceptables desde el punto de vista fisiológico, por ejemplo los picratos, pueden ser empleados para aislar y/o purificar los compuestos de fórmula I. También se pueden convertir los compuestos de fórmula y en sus respectivas sales de amonio o sus respectivas sales metálicas, en particular en sus sales de metal alcalino o alcalinotérreo, por tratamiento con bases (por ejemplo, el hidróxido o carbonato de sodio o potasio) . Entre las sales también se incluyen las sales de amonio sustituidas, por ejemplo, las sales de dimetilamonio, dietilamonio o diisopropilamonio, las de monoetanolamonio, dietanolamonio, las de ciclohexilamonio, diciclohexilamonio, dibenciletilendiamonio, y también, por ejemplo, las sales formadas con arginina o lisina.
* El invento también se refiere al empleo de los compuestos de fórmula I y/o de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico para preparar una composición farmacéutica. También son objeto del invento las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de fórmula I y/o uno de sus solvatos o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico, las cuales se preparan, en particular, por una vía no química. . A estos fines, los compuestos de fórmula I pueden ser llevados a una forma de dosificación adecuada, junto con al menos un excipiente o producto auxiliar sólido, liquido y/o semilíquido y, eventualmente, en combinación con una o varias sustancias activas adicionales. Estas composiciones pueden ser empleadas en la medicina y la veterinaria en calidad de medicamento. Entre los excipientes se pueden mencionar las sustancias orgánicas o inorgánicas que son adecuadas para la aplicación enteral (por ejemplo, oral), parenteral o tópica, y que no reaccionan con los nuevos compuestos. Ejemplos de estos excipientes son el agua, los aceites vegetales, alcoholes bencílicos, alquilenglicoles, polietilenglicoles, triacetato de glicerina, gelatina, los hidratos de carbono tales como la lactosa o el almidón, el estarato de magnesio, talco y la vaselina. Para la administración por vía oral se emplean, en particular, las tabletas, pildoras, grageas, cápsulas, polvos, granulados, jarabes, jugos o gotas, para la aplicación rectal los supositorios, para la administración parenteral las soluciones, preferentemente las soluciones aceitosas o acuosas, y también las suspensiones, emulsiones o implantes, y para la aplicación tópica los ungüentos, las cremas o los polvos. Los nuevos compuestos también se pueden liofilizar y los productos liofilizados resultantes pueden ser empleados, por ejemplo, para la elaboración de preparaciones inyectables. Las composiciones mencionadas pueden estar esterilizadas y/o contener sustancias auxiliares tales como lubricantes, conservantes, estabilizantes y/o agentes humectantes, agentes emulsionantes, ' sales para influenciar la presión osmótica, sustancias reguladoras del pH, colorantes, sustancias correctoras del sabor y/o varias sustancias activas adicionales como, por ejemplo, una o varias vitaminas. Para la aplicación en forma de solución inhalante en aerosol se pueden emplear aerosoles que contienen a la sustancia activa ya sea disuelta o suspendida en un gas portador o en una mezcla de gases (por ejemplo, C02 o clorofluocarburos) . Las partículas de sustancia activa suelen tener convenientemente un tamaño de micrones, pudiéndose agregar también uno o varios disolventes adicionales que sean aceptables desde el punto de vista fisiológico como, por ejemplo, el etanol. Las soluciones inhalantes pueden ser administradas empleando inhaladores usuales. Los compuestos de fórmula I y sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico pueden ser empleados en calidad de inhibidores de la integrina para combatir enfermedades, en particular las trombosis, el infarto de miocardio, las enfermedades coronarias, la arteriosclerosis, los tumores, la osteoporosis, las inflamaciones e infecciones. Los compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, y/o sus sales aceptables desde el punto, de vista fisiológico también pueden ser empleados en los procesos patológicos que se propagan o mantienen por angiogénesis, en particular, en el caso de los tumores o de la artritis reumatoidea. Para estos tratamientos, las sustancias de fórmula I del invento se administran, por lo general, de manera análoga a la de los demás péptidos ya conocidos y comerciales, en particular, de manera análoga a la de los compuestos descritos en el documento estadounidense A-4.472.305, preferentemente en dosis comprendidas aproximadamente entre 0.05 y 500 mg, en particular entre 0.5 y 100 mg por unidad de dosificación. La dosis diaria se encuentra comprendida preferentemente entre aproximadamente 0.01 y 2 mg/kg de peso corporal. Sin embargo, la dosis particular para cada paciente depende de una gran variedad de factores, por ejemplo, de la eficacia del compuesto particular que se emplea, de la edad, del peso corporal, del estado general de salud, del sexo, de la dieta, del momento y del método de administración, de la velocidad de excreción, de la combinación de medicamentos y de la gravedad de la enfermedad particular a la que se aplica la terapia. Se prefiere la administración parenteral. Los nuevos compuestos de fórmula I también pueden ser empleados en calidad de ligandos de integrina en la preparación de columnas para la cromatografía de afinidad con el fin de obtener integrinas al estado puro. Para ello se acopla el ligando - es decir, un compuesto de fórmula I - en forma covalente a un soporte polimérico a través de una función de sujeción como, "por ejemplo, el grupo carboxilo de Asp. La preparación de los materiales para la cromatografía de afinidad, destinada a la purificación de integrinas, se lleva a cabo en las condiciones conocidas y usuales de la condensación de aminoácidos. Los compuestos de fórmula I tienen uno o varios centros quirales, por lo cual pueden ser obtenidos como racematos o en sus formas ópticamente activas. Los racematos obtenidos se pueden separar en sus enantiómeros por medio de métodos químicos o mecánicos conocidos. A partir de la mezcla racémica se forman los diastereómeros preferentemente por reacción con un agente de separación ópticamente activo. Ejemplos de agentes de separación adecuados son los ácidos ópticamente activos tales como las formas D y L de los ácidos tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, mandélico, málico, láctico, o los diferentes ácidos canfosulfónicos ópticamente activos tal como el ácido ß-canfosulfónico. También conviene separar los enantiómeros a través de una columna rellena con un agente de separación ópticamente activo (por ejemplo dinitro-benzoil-fenil-glicina) ; en calidad de fase móvil se puede emplear, por ejemplo, una mezcla de hexano/isopropanol/aceto-nitrilo en una relación de volumen de, por ejemplo, 82:15:3. Desde luego que también es posible obtener compuestos de fórmula I ópticamente activos aplicando los métodos descritos anteriormente y empleando sustancias de partida que ya son ópticamente activas. Todas las temperaturas del presente texto están dadas en °C. En los ejemplos que siguen, la expresión "se trabaja (o se trata) de manera usual" significa lo siguiente: si es necesario, se agrega agua, en caso necesario se ajusta el pH entre 2 y 10 según la constitución del producto final, se extrae con acetato de etilo o diclorometano, se separan las fases, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice y/o por recristalización. TR = tiempo de retención (minutos) en HPLC y en las siguientes condiciones: Columnas de la firma Omnicrom YMC: 1. 4.6 x 250 mm, 5µm, C?8 (analítica); 2. 30 x 250 mm, 7µm, Cíe (preparación). En calidad de eluyentes se emplearon gradientes de acetonitrilo (B) con TFA 0.1% y agua (A) con TFA 0.1% (cada valor se indica en porcentaje en volumen de acetonitrilo) . El tiempo de retención TR se determinó con un flujo de 1 ml/min Detección a 220 nm. La separación de los diastereómeros se lleva a cabo preferentemente en las condiciones indicadas más abajo. Espectrometría de masa (MS) : ESI (ionización con electrospray) (M + H)+ FAB (bombardeo rápido de átomos) (M + H) + Ejemplo 1 1. 5- (9H-fluoren-9-ilmetoxi)-3H-[l,3,4]oxadiazol-2-ona A una solución de 3.91 mmoles de hidrazincarboxilato de 9H-fluoren-9-il-metilo en 40 mi de diclorometano y 40 mi de solución saturada y acuosa de NaHC03 se agregan 2 equivalentes de fosgeno (1.89M en tolueno; 4.2 mi). Después de agitar durante 15 minutos y de trabajar la mezcla de manera usual se obtiene la 5- (9H-fluoren-9-ilmetoxi) -3H [l,3,4]oxadiazol-2-ona ( ABn) 58 mg; IR (KBr) : 3300s, 1780s, 1650s, 1451m, 1426m, 1347m, 1224m, 918m, 758w, 740m cm"1. 2. Fmoc-ß-Fen-OH unido a una resina ("BC") : Se lavan 2.0 g de resina de cloruro de tritilo-poliestireno (carga teórica 1.8 mmoles) en 20 mi de DMF. Luego se mezcla la resina con una solución compuesta por 2.7 mmoles de Fmoc-ß-Fen-OH y 2.25 mmoles de DIPEA en 20 mi de DMF, se agita y sacude durante 2 horas a temperatura ambiente y finalmente se agrega 1 mi de metanol. Se lava con DCM (5 x 20ml) y metanol (3 x 20 mi) y se seca.
"BC" 3. Rnoc-azaGli-ß-Fen unido a una resina ("CD") Se lavan 0.48 mmol/g de "BC" con DCM (2 x 7 mi) y con NMP (1 x 7 mi) y luego se desprotegen empleando dos veces piperidina 20% en 7 mi de DMF, primero durante 5 minutos y luego durante 15 min. La resina desprotegida se lava con NMP (5 x 7 mi) y DCM absoluto (5 x 7 mi), se mezcla con una solución compuesta por 0.72 mmol "AB" en 7 mi DCM y se agita y sacude durante 90 minutos a temperatura ambiente. Se lava con DCM (5 x 7 mi) y NMP (5 x 7 mi) y se seca la resina. 4. Acido 3- [4- (3-guanidinobenzoil) -semicarbazido] -3-fenil-propiónico: Se lavan 0.24 mmol de "BC" con NMP (7 x 5 mi) y se desprotegen empleando dos veces piperidina 20% en 7 mi de DMF, primero durante 5 minutos y luego durante 15 min. Luego se lava la resina con NMP (5 x 7 mi) y DMF (2 x 7 mi), se mezcla con una solución de 0.46 mmol de ácido 3- (9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino) -benzoico, 0.48 mmol de HATU y 2.4 mmoles de colidina en 5 mi de DMF y se agita durante 90 minutos a temperatura ambiente. Se lava y desprotege de la manera descrita anteriormente. Luego se mezcla la resina con una solución de 2.4 mmoles de N,N'-bis-BOC-l-guanilpirazol ("DE") en 4 mi de cloroformo y se deja reposar durante 16 horas a 50°. Se lava con DCM, metanol y éter dietílico. Para remover los grupos BOC se agina la resina primero durante 90 minutos y luego durante 30 minutos con una mezcla de 95% TFA y 5% triisopropilsilano (5 mi) a temperatura ambiente. Se remueve el disolvente y se purifica por HPLC-FR a escala preparativa. Se" obtiene el trifluoroacetato del ácido 3- [4- (3-guanidinobenzoil) -semicarbazido] -3-fenilpropiónico. TR = 19,1 (0 ? 50% B, 30 min.) MS (ESI) : m/z = 385,1 ([M+H]+).
Ejemplo 2 1. Por reacción análoga a la descrita en el ejemplo 1 de "CD" con ácido 3- (9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino) -fenilacéti-co, por escisión subsiguiente del grupo Fmoc y reacción con "DE" y finalmente por escisión del grupo BOC de la resina se obtiene el trifluoroacetato del ácido 3- [4- (3-guanidino-fenilacetil) -semicarbazido]-3-fenilpropiónico. TR = 4,3 (10?50% B, 30 min.) MS (ESI) : m/z = 399,1 ([M+H]+). 2. De manera análoga a la del ejemplo 1, por reacción de "EF" (obtenido por reacción de "AB" con ß- (4-clorofenil) -alanina protegida con Fmoc y unida a una resina) con ácido3- (9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino) -benzoico, por escisión subsiguiente del grupo Fmoc y reacción con "DE" y finalmente por escisión del grupo BOC de la resina se obtiene el trifluoroacetato del ácido 3- [4- (3-guanidinobenzoil) -semicarbazido]-3- (4-clorofenil) -propiónico. TR = 22,8 (0?50% B, 30 min.) MS (ESI) m/z = 419,0 ([M+H]+). Ejemplo 3: Se lavan 0.24 mmol de "CD" con NMP (7 x 5 mi) y se desprotegen empleando dos veces piperidina 20% en 7 mi de DMF, primero durante 5 minutos y luego durante 15 min. Luego se lava la resina con NMP (5 x 7 mi) y DMF (2 x 7 mi) , se mezcla con una solución de 0.48 mmol de ácido 3- (9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino) -valeriánico, 0.48 mmol de HATU y 2.4 mmoles de colidina en 5 mi de DMF y se agita durante 90 minutos a temperatura ambiente. Se lava y desprotege de la manera descrita anteriormente. Luego se mezcla la resina con una solución de 2.4 mmoles de N,N'-bis-BOC-l-guanilpirazol ("DE") en 4 mi de cloroformo y se deja reposar durante 16 horas a 50°. Se lava con DCM. Para remover los grupos BOC se agita la resina primero durante 90 minutos y luego durante 30 minutos con una mezcla de 95% TEA y 5% triisopropilsilano (5 mi) a temperatura ambiente. Se remueve el disolvente y se purifica por HPLC-FR a escala preparativa. Se obtiene el trifluoroacetato del ácido 3-[4- (3-guanidinopentanoil) -semicarbazido] -3-fenilpropiónico. TR = 18,2 (0?50% B, 30 min.) MS (ESI): m/z = 365,1 ([M+H]+) Ejemplo 4 1. Por reacción análoga a la descrita en el ejemplo 3 de "EF" con ácido 3- ("9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino) -valeriánico, por escisión subsiguiente del grupo Fmoc y reacción con "DE" y finalmente por escisión del grupo BOC de la resina se obtiene el trifluoroacetato del ácido 3- [4- (3-guanidino-pentanoil) -semicarbazido] -3- (4-clorofenil) -propiónico. TR = 21,9 (0?50% B, 30 min.) MS (ESI) m/z = 399,1 ([M+H]+). Ejemplo 5: Se lavan 0.60 mmol de "EF" con 20 mi de NMP y se desprotegen empleando dos veces piperidina 20% en 20 mi de DMF, primero durante 5 minutos y luego durante 15 min. Luego se lava la resina con NMP (5 x 20 mi) y DMF (2 x 20 mi), se mezcla con una solución de 0.90 mol de ácido N- (2- (4-metilpiridil) -5 aminovaleriánico, 0.90 mmol de HATU y 6.0 mmoles de colidina en 5 mi de DMF y se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. Se lava con DMF, NMP y DCM. Para remover la fase fija se agita la resina lavada con 20 mi de una mezcla compuesta por DCM/ácido acético/trifluoroetanol (3:1:1) a temperatura ambiente, primero durante 90 minutos y luego durante 30 minutos. Al remover el disolvente se obtiene el acetato del ácido 3- {4- [5- (4-metil-piridin-2-ilamino) -pentanoil] -semicarbazido} 3- (4-clorofenil) -propiónico. Al purificar por HPLC a escala preparativa se obtiene el trifluoroacetato del ácido " 3-{4- (5- (4-metil-piridin-2-ilamino) -pentanoil) -semicarbazido}-3- (4-clorofenil) -propiónico. TR = 19,3 (10?60% B, 30 min.) MS (ESI) m/z = 448,1 ([M+H]+).
Ejemplo 6 1. De manera análoga a la del ejemplo 5, por reacción de "FG" (obtenido por reacción de "AB" con ß-(3, 5-diclorofenil) -alanina protegida con Fmoc y unida a una resina) con ácido N- (2- (4-metilpiridil) -5-aminovaleriánico y por escisión subsiguiente de la resina se obtiene el acetato del ácido 3-{4- [5- (4-metil-piridin-2-ilamino) -pentanoil] -semicarbazido}-3- (3, 5-diclorofenil) -propiónico. Al purificar por HPLC a escala preparativa se obtiene el trifluoroacetato del ácido 3-{4- [5- (4-metil-piridin-2-ilamino) -pentanoil] -semicarbazido}-3- (3, 5-diclorofenil) -propiónico. TR = 19,3 (0?60% B, 30 min.) MS (ESI): m/z = 483,4 ([M+H]+). Si después de escindir la resina y de separar la fase fija por filtración se acidifica la solución de reacción con ácido clorhídrico hasta un valor de pH de 4.0, entonces se obtiene la sal interna del ácido 3-{4- [5- (4-metil-piridin-2-ilamino) -pentanoil] -semicarbazido}-3- (3, 5-diclorofenil) -propiónico. TR = 19,2 (0-»60% B 30 min.) 2. De manera análoga a la del ejemplo 5, por reacción de "GH" (obtenido por reacción de ".AB" con ß- (B-nitrofenil) -alanina protegida con Fmoc y unida a una resina) con ácido N- (2- (4-metilpiridil) -5-aminovaleriánico y por escisión subsiguiente de la resina se obtiene el acetato del ácido 3-{4- [5- (4-metil-piridin-2-ilamino) -pentanoil] -semicarbazido} -3- (3-nitrofenil) -propiónico . Al purificar por HPLC a escala preparativa se obtiene el trifluoroacetato del ácido 3-{4- [5- (4-metil-piridin-2-ilamino) -pentanoil] -semicarbazido} -3- (3-nitrofenil) -propiónico. TR = 14,9 (0?60% B, 30 min.) S (ESI): m/z = 459,5 ([M+H]+). 3. De manera análoga a la del ejemplo 5, por reacción de "HK' (obtenido por reacción de "AB" con ß- (4-fluorofenil) -alanina protegida con Fmoc y unida a una resina) con ácido N- (2- (4-metilpiridil) -5-aminovaleriánico y por escisión subsiguiente de la resina se obtiene el acetato del ácido 3-{4- [5- (4-metil-piridin-2-ilamino) -pentanoil] -semicarbazido}-3- (4 ' - (4-fluoro) -bifenil) -propiónico. Al purificar por HPLC a escala preparativa se obtiene el trifluoroacetato del ácido 3-{4- [5- (4-metil-piridin-2-ilamino) -pentanoil] -semicarbazido) -3- (4 '- (4-fluoro) -bifenil) -propiónico. 4. De manera análoga a la del ejemplo 5, por reacción de "KL" (obtenido por reacción de "AB" con ß- (2-nitrofenil) -alanina protegida con Fmoc y unida a una resina) con ácido N- (2- (4-metilpiridil) -5-aminovaleriánico y por escisión subsiguiente de la resina se obtiene el acetato del ácido 3-{4- [5- (4-metil-piridin-2-ilamino) -pentanoil] -semicarbazido}-3- (2-nitrofenil) -propiónico. Al purificar por HPLC a escala preparativa se obtiene el trifluoroacetato del ácido 3-{4- [5- (4-metil-piridin-2-ilamino) -pentanoil] -semicarbazido}-3- (2-nitrofenil) -propiónico, TR = 14,7 (0?60% B, 30 min.) MS (ESI) : m/z 459,5 ([M+H]+) 5. De manera análoga a la del ejemplo 5, por reacción de "LM" (obtenido por reacción de "AB" con ß- (4-trifluorometoxi-fenil) -alanina protegida con Fmoc y unida a una resina) .****.*******-*--*.a con ácido N- (2- (4-metilpiridil) -5-aminovaleriánico y por escisión subsiguiente de la resina se obtiene el acetato" del ácido 3-{4- [5- (4-metil-piridin-2-ilamino) -pentanoil] -semicarbazido} -3- (4-trifluorometoxifenil) -propiónico. Al purificar por HPLC a escala preparativa se obtiene el trifluoroacetato del ácido 3- (4- [5- (4-metil-piridin-2-ilamino) -pentanoil] -semicarbazido}-3- (4-trifluorometoxifenil) -propiónico. TR = 19,8 (0-»60% B, 30 min.) MS (ESI): m/z = 498,5 ([M+H]+).
Ejemplo 7: Por reacción análoga a la del ejemplo 1.2 de la resina de '*****k* ****** cloruro de tritilo-poliestireno con el ácido 3-aminopro-piónico protegido con Fmoc se obtiene la resina "LO" la cual se desprotege de manera análoga a la del ejemplo 1.3 y se hace reaccionar con "AB" para obtener "MN" .
Procediendo de manera análoga a la descrita en el ejemplo 5, se hace reaccionar "MN" con el ácido N- (2- (4-metilpiridil) -5-aminovaleriánico. Después de remover la resina se obtiene el acetato del ácido 3-{4- [5- (4-metil-piridin-2-ilamino) pentanoil) -semicarbazido) -3-propiónico. Al purificar por HPLC a escala preparativa se obtiene el trifluoroacetato del ácido 3-{4- [5- (4-metil-piridin-2-ilamino) -pentanoil] -semicarbazido}-3-propiónico. TR = 7,3 (0?60% B, 30 min.) MS (ESI): m/z = 338,4 ([M+H]+).
Ej emplo 8 1. Anhídrido 3-fenilglutárico Se calientan a reflujo 10 inmoles de ácido 3-fenilglutárico y 30 mmoles de anhídrido acético hasta disolución completa.
Después de enfriar se agregan 3 mi de éter dietílico, se filtra el precipitado y se lava con éter dietílico. Se obtiene el anhídrido 3-fenilglutárico. XH-RMN (250 MHz, CDC13) : d = (dd, 2H, CH(HCH)2), 3,1 (dd, 2H, CH(HCH)2, 3,4 (m, 1H, CH(CH2)2), 7,15-7,45 ( , 5H, arom. H) . 2. Ácido 5- [N'-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil) -hidrazino]-5-oxo-3-fenil-pentanoico Se disuelven 2.0 mmoles de anhídrido 3-fenilglutárico y 2.0 mmoles de Fmoc-hidrazina en 30 mi de THF y se calientan a reflujo durante 16 horas. A continuación se extrae el producto con 50 mi de DCM y 50 mi de solución de HCl ÍN, se seca la fase orgánica con MgS04 y se filtra. Después de remover el disolvente se obtiene el ácido 5-[N*-(9H-fluoren-9-ilmetoxicsrbonil)-hidrazino]-5-oxo- 5-fenil-pentanoico. TR = 10,4(30-80% B, 30 min.); MS (ESI) m z = 910, 8 ([2MNa]+). 3. Acido 5- [N' - (3-guanidino-benzoil) -hidrazino] -5-oxo-3-f eni 1 -pen anoi co El ácido 5- [N' - (9H- fluoren-9-ilmetoxicarbonil) -hidrazino] -5-OXO-3-fenil-pentanoico se desprotege de manera análoga a la descrita en el ejemplo 1. Luego se mezcla el compuesto desprotegido con una solución de 2.0 mmoles de N,N'-bis-BOC-l-guanilpirazol ("DE") en 4 mi de cloroformo y se deja reposar la mezcla durante 16 horas a 50° . Se remueve el disolvente con vacío. Para remover los grupos BOC se agita la preparación con una mezcla de TEA 5% y triisopropilsilano 5% (5 mi) a temperatura ambiente, primero durante 90 minutos y luego durante 30 minuto s . De spué s de remover e l di s o lvente y de puri f icar por HPLO- FR a escal a preparat iva se obt iene el acetato del ácido 5- [N'~ (3-guanidino-benzoil) -hidrazino] -5-oxo- 3-fenil-pentanoico . TR = 17,0 (10?50% B, 30 min.) MS (ESI) m/Z = 384,1 ([M+H]+).
Ejemplo 9 1. Por reacción análoga a la descrita en el ejemplo 5 del ácido 5- [N - (9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil) -hidrazino] -5-oxo-3-fenil-pentanoico con ácido N- (2- (4-metilpiridil) 5-aminovaleriánico se obtiene el acetato del ácido 4-{N'- [5- (4-metil-piridin-2-ilamino) -pentanoil] -hidrazinocarbonil}-3-fenil-butírico. TR = 22,1 (10?60% B, 30 min.) MS (ESI): m/z = 413,1 ((M+H]+). 2. Por reacción análoga a la descrita en el ejemplo 5 del ácido (3R) -5- [N' - (9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil) -hidrazino] -5-OXO-3- (4-clorofenil) -pentanoico con ácido N- (2- (4-metilpiridil) 5-aminovaleriánico se obtiene el acetato del ácido (3R) -4-{N' - [5- (4-metil-piridin-2-ilamino) -pentanoil] -hidrazinocarbonil}-3- (4-clorofenil) -butírico. MS (FAB): m/z = 447,9 ([M+H]+). Si después de escindir lá resina y de separar la fase fija por filtración se acidifica la solución de reacción con ácido clorhídrico hasta un valor de pH de 4.0, entonces se obtiene la sal interna del ácido (3R) -4-{N'-[5- (4-metil-piridin-2-ilamino) -penta noil] -hidrazinocarbonil}-3- (4-clorofenil) -butírico.
Ejemplo 10 Procediendo de manera análoga a la descrita en el ejemplo 3, por reacción del ácido 5- [N1- (9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil) hidrazino] -5-oxo-3- (4-clorofenil) -pentanoico con ácido 3- (9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino) -valeriánico, por escisión subsiguiente del grupo Fmoc y reacción con "DE" y finalmente por escisión del grupo BOC de la resina se obtiene el trifluoroacetato del ácido 4- [N*- (5-guanidino-pentanoil) -hidrazinocarbonil] -3-fenil-butírico. TR = 19,4 (0-50% B, 30 min.) MS (ESI) m/z = 364,2 ([M+H]+). Ejemplo 11 Por reacción análoga a la del ejemplo 5 del ácido 5-[N'- (9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil) -hidrazino] -5-oxo-pentanoico (preparado de manera análoga a la descrita en el ejemplo 8.2, o sea por reacción de anhídrido glutárico con ETmoc-hidrazina) con ácido N- (2- (4-metilpiridil) -5-aminovaleriánico se obtiene el acetato del ácido 4-{N'- [5- (4-metil-piridin-2 ilamino) -pentanoil] -hidrazinocarbonil }-butírico. MS (ESI): m/z = 337,4 ([M+H]+). Ejemplo 12 1. De manera análoga a la del ejemplo 5, por reacción de "NO" (obtenido por reacción de "AB" con ß- (4-bromofenil) -alanina protegida con Fmoc y unida a una resina) con ácido N- (2- (4-metilpiridil) -5-aminovaleriánico y por escisión subsiguiente de la resina se obtiene el acetato del ácido 3-{4- [5- (4-metil-piridin-2-ilamino) -pentanoil] -semicarbazido}-3- (4-bromofenil) -propiónico. Después de purificar por HPLO a escala preparativa se obtiene el trifluoroacetato del ácido 3-{4- [5- (4-metil-piridin-2 ila ino) -pentanoil] -semicarbazido}-3- (4-bromofenil) -propiónico. TR = 17,0 (0?60% B, 30 min.) MS (ESI) m/z = 493,4 ([M+H]+). 2. De manera análoga a la del ejemplo 5, por reacción de "OP" (obtenido por reacción de "AB" con ß- (4-naftalen-l-il) -alanina protegida con Fmoc y unida a una resina) con ácido N- (2- (4-metilpiridil) -5-aminovaleriánico y por escisión subsiguiente de la resina se obtiene el acetato del ácido 3-{4- [5- (4-metil-piridin-2-ilamino) -pentanoil] -semicarbazido}-3- (naftalen-1-il) -propiónico. Después de purificar por HPLC a escala preparativa se obtiene el trifluoroacetato del ácido 3-{4- (5- (4-metil-piridin-2-ilamino) -pentanoil-semicarbazido}-3- (naftalen-1-il) -propiónico. TR = 17,6 (0?60% B, 30 min.) MS (ESI): m/z = 464,5 ([M+H]+). Ejemplo 13: 1. De manera análoga a la del ejemplo 1, por reacción de "LM" (obtenido por reacción de ".AB" con ß- (4-trifluorometoxi-fenil) -alanina protegida con Fmoc y unida a una resina) con ácido 3- (9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino) -benzoico, por escisión subsiguiente del grupo Fmoc y reacción con "DE" y finalmente por escisión del grupo BOC de la resina se obtiene el trifluoroacetato del ácido 3- [4- (3-guanidinobenzoil) -semicarbazido] -3- (4-trifluorometoxifenil) -propiónico.
TR = 17,6 (0->60% B, 30 min.) MS (ESI): m/z = 468,5 ([M+H]+). Ejemplo 14: 1. De manera análoga a la del ejemplo 1, por reacción de "FG" con ácido3- (9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino) -benzoico, por escisión subsiguiente del grupo Fmoc y reacción con "DE" y finalmente por escisión del grupo BOC de la resina se obtiene el trifluoroacetato del ácido 3- [4- (5-guanidinobenzoil) semicarbazido] -3- (3, 5-diclorofenil) -propiónico. TR = 17,0 (0-60% B, 30 min.) MS (ESI): m/z = 454,3 ([M+H]+). 2. De manera análoga a la del ejemplo 1, por reacción de "Op" con ácido3- (9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino) -benzoico, por escisión subsiguiente del grupo Fmoc y reacción con "DE" y finalmente por escisión del grupo BOC de la resina se obtiene el trífluoroacetato del ácido 3- [4- (3-guanidinobenzoil) -semicarbazido] -3-naftil-propiónico. TR = 15,9 (0?60% B, 30 min.) MS (ESI): m/z = 435,5 ([M+H]+). 3. De manera análoga a la del ejemplo 1, por reacción de "NO" con ácido 3- (9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino) -benzoico, por escisión subsiguiente del grupo Fmoc y reacción con "DE" y finalmente por escisión del grupo BOC de la resina se obtiene el trifluoroacetato del ácido 3- [4- (3-guanidinobenzoil) -semicarbazido] -3- (4-bromofenil) -propiónico. TR = 14,9 (0?60% B, 30 min.) MS (ESI): m/z 464,3 ([M+H]+). 4. De manera análoga a la del ejemplo 5, por reacción de "CD" con ácido N- (2- (4-metilpiridil) -5-aminovaleriánico y por escisión subsiguiente de la resina se obtiene el acetato del ácido 3-{4- [5- (4-metil-piridin-2-ilamino) -pentanoil] -semicarbazido}-3-fenil-propiónico. Después de purificar por HPLC a escala preparativa se obtiene el trifluoroacetato del ácido 3-{4- [5- (4-metil-piridin-2-ilamino) -pentanoil] -semicarbazido}-3-fenil-propiónico. TR = 13,2 (0-?60% B, 30 min.) MS (ESI) m/z = 414,5 ([M+H]+). Ejemplo 15 1. Por reacción análoga a la del ejemplo 9 del ácido 5-{N'- (9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil) -hidrazino] -5-oxo-3- (4-bromofenil) -pentanoico (preparado por reacción de anhídrido 3- (4-bromofenil) -glutárico con Fmoc-hidrazina) con ácido N- (2- (4-metilpiridil) -5-aminovaleriánico se obtiene el acetato del ácido 3- (4-bromofenil) -4-{N'- [5- (4-metil-piridin-2-ilamino) -pentanoil] -hidrazinocarbonil }-butírico . Después de purificar por HPLC a escala preparativa se obtiene i ^¿aefc^aM el trifluoroacetato del ácido 3- (4-bromofenil) -4-{N'- [5- (4-metil-piridin-2-ilamino) -pentanoil] -hidrazinocarbonil }-butírico. TR = 17,0 (0->60% B, 30 min.) MS (ESI): m/z - 492,4 ([M+H]+). 2. Por reacción análoga a la del ejemplo 8 del ácido 5-[N'- (9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil) -hidrazino] -5-oxo-3- (4-bromofenil) -pentanoico con "DE" se obtiene el trifluoroacetato del ácido 3- (4-bromofenil) -5-{N'- [1- (3-guanidinofenil) -metanoil] -hidrazino}-5-oxo-pentanoico. TR = 15,0 (0?60% B, 30 min.) MS (ESI): m/z = 463,3 ([M+H]+). 3. Procediendo de manera análoga a la descrita en el ejemplo 1, por reacción del ácido 5- [N' - (9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil) -hidrazino] -5-oxo-3- (4-bromofenil) -pentanoico con ácido 3-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino) -benzoico y tioacetimidato de naftalen-2-ilmetilo se obtiene el trifluoroacetato del ácido 5-{N'- [1- (3-acetimido-ilamino-fenil) -metanoil] -hidrazino}-3- (4-bromofenil) -5-oxo-pentanoico. TR = 15,4 (0?60% E, 30 min.) MS (ESI) : m/z 462,3 ([M+H]+).
Ejemplo 16 1. Por reacción análoga a la del ejemplo 9 del ácido 5-[N'-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil) -hidrazino] -5-oxo-3- (4-fluorofenil) -pentanoico (preparado por reacción de anhídrido 3- (4-fluorofenil) -glutárico con Fmoc-hidrazina) con ácido N- (2- (4-metilpiridil) -5-aminovaleriánico se obtiene el acetato del ácido 3- (4-fluorofenil) -4-{N'- [5- (4-metil-piridin-2-ilamino) -pentanoil] -hidrazinocarbonil }-butírico. Después de purificar por HPLC a escala preparativa se obtiene el trifluoroacetato del ácido 3- (4-fluorofenil) -4- {N'~ [5- (4-metil-piridin-2-ilamino) -pentanoil] -hidrazinocarbonil}-butírico. TR = 14,1 (0?60% B, 30 min.) MS (ESI): m/z = 431,5 ([M+H]+). 2. Por reacción análoga a la del ejemplo 8 del ácido 5-[N'-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil) -hidrazino] -5-oxo-3- (4-fluorofenil) -pentanoico con "DE" se obtiene el trifluoroacetato del ácido 3- (4-fluorofenil) -5- {N'~ [1- (3-guanidinofenil) -metanoil] -hidrazino) -5-oxo-pentanoico. TR = 11,2 (0?60% B, 30 min.) MS (ESI): m/z 402,4 ([M+H]+). 4. Procediendo de manera análoga a la descrita en el ejemplo 1, por reacción del ácido 5- [N'~ (9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil) -hidrazino] -5-oxo-3- (4-fluorofenil) -pentanoico con ácido 3- (9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino) -benzoico y tioacetimidato de naftalen-2-ilmetilo se obtiene el trifluoroacetato del ácido 5-{N'-[l-(3-acetimidoilamino-fenil) -metanoil] -hidrazino}-3- (4-fluorofenil) -5-oxo-pentanoico . TR = 12,0 (0?60% B, 30 min.) MS (ESI): m/z = 401,4 ([M+H]+). Ejemplo 17 1. Por reacción análoga a la del ejemplo 9 del ácido 5-[N*-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil) -hidrazino] -5-oxo-3- (4-clorofenil) -pentanoico (preparado por reacción de anhídrido 3- (4-clorofenil) -glutárico con Fmoc-hidrazina) con ácido N- (2- (4-metilpiridil) -5-aminovaleriánico se obtiene el acetato del ácido 3- (4-clorofenil) -4- (N'- [5- (4-metil-piridin-2-ilamino) -pentanoil] -hidrazinocarbonil} -butírico. Después de purificar por HPLC a escala preparativa se obtiene el trifluoroacetato del ácido 3- (4-clorofenil) -4- (N'- [5- (4-metil-piridin-2-ilamino) -pentanoil] -hidrazinocarbonil }butírico. TR = 16,3 (0->60% B, 30 min.) MS (ESI): m/z = 447r9 ([M+H]+). 2. Por reacción análoga a la del ejemplo 8 del ácido 5-[N'- (9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil) -hidrazino] -5-oxo-3- (4-clorofenil) -pentanoico con "DE" se obtiene el trifluoroacetato del ácido 3- (4-clorofenil) -5-{N'- [1- (3-guanidinofenil) -metanoil] -hidrazino}-5-oxo-pentanoico. TR = 13,9 (0?60% B, 30 min.) MS (ESI): m/z = 418,9 ([M+H]+). 3. Procediendo de manera análoga a la descrita en el ejemplo 1, por reacción del ácido 5- [N'~ (9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil) -hidrazino] -5-oxo-3- (4-clorofenil) -pentanoico con ácido 3- (9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino) -benzoico y tioacetimidato de naftalen-2-ilmetilo se obtiene el trifluoroacetato del ácido 5-{N'-[l-(3-acetimidoilamino-fenil) -metanoil] -hidrazino}-3- (4-clorofenil) -5-oxo-pentanoico. MS (ESI): m/z " 417,9 ([M+H]+). 4. Por reacción análoga a la del ejemplo 3 del ácido 5-[N'-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil) -hidrazino] -5-oxo-3- (4-cloro-fenil) -pentanoico con ácido 3- (9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino) -valeriánico y "DE" se obtiene el trifluoroacetato del ácido 3- (4-clorofenil) -5- [N'~ (5-guanidino-pentanoil) -hidrazino] -5-oxo-pentanoico. TR = 13,7 (0?60% B, 30 min.) MS (ESI) : m/z = 398,5 ([M+H]+). Ejemplo 18 1. Por reacción análoga a la del ejemplo 9 del ácido 5-[N'- (9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil) -hidrazino] -5-oxo-3- (3, 5-diclo-rofenil) -pentanoico (preparado por reacción de anhídrido 3- (3, 5-diclorofenil) -glutárico con Fmoc-hidrazina) con ácido N- (2- (4-metilpiridil) -5-aminovaleriánico se obtiene el acetato del ácido 3- (3, 5-diclorofenil) -4-{N'- [5- (4 metil-piridin-2-ilamino) -pentanoil] -hidrazinocarbonil}-butírico. Después de purificar por HPLC a escala preparativa se obtiene el trifluoroacetato del ácido 3- (3, 5-diclorofenil) -4-{N'-{5- (4-metil-piridin-2-ilamino) -pentanoil] -hidrazinocarbonil }-butírico. TR 18,7 (0?60% B, 30 min.) MS (ESI): m/z = 482,4 ([M+H]+). 2. Por reacción análoga a la del ejemplo 8 del ácido 5-{N'-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil) -hidrazino] -5-oxo-3- (3, 5-dicloro-fenil) -pentanoico con "DE" se obtiene el trifluoroacetato del ácido 3- (3, 5-diclorofenil) -5- {N' - [1- (3-guanidinofenil) -metanoil] -hidrazino}-5-oxo-pentanoico. TR = 17,7 (0-»60% B, 30 min.) MS (ESI) : m/z = 453,3 ([M+H]+). 3. Procediendo de manera análoga a la descrita en el ejemplo 1, por reacción del ácido 5- [N'- (9H-fluoren-9-ilmetoxi-carbonil) -hidrazino] -5-oxo-3- (3, 5-diclorofenil) -pentanoico con ácido 3- (9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino) -benzoico y tioacetimidato de naftalen-2-ilmetilo se obtiene el trifluoroacetato del ácido 5-{N'- [1- (3-acetimi-doilamino-fenil) -metanoil] -hidrazino}-3- (3, 5-diclorofenil) -5-oxo-pentanoico . TR = 16,6 (0?60% B, 30 min.) MS (ESI): m/z 452,3 ([M+H]+). 4. Por reacción análoga a la del ejemplo 9 del ácido 5-[N'-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil) -hidrazino] -5-oxo-3- (3, 5-diclorofenil) -pentanoico con ácido 3- (piridin-2-ilamino) -benzoico se obtiene el acetato del ácido 3- (3, 5-diclorofenil) -5-oxo-5-{N'- [3- (piridin-2-ilamino) -benzoil] -hidrazino}-pentanoico. Después de purificar por HPLC a escala preparativa se obtiene el trifluoroacetato del ácido 3- (3, 5-diclorofenil) -5-oxo-5-{N'- [3- (piridin-2-ilamino) -benzoil] -hidrazino}-pentanoico. TR 33,5 (0?60% B, 30 min.) MS (ESI) : m/z 488,3 ([M+H]+). 5. Por reacción análoga a la del ejemplo 3 del ácido 5-[N'-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil) -hidrazino] -5-oxo-3- (3, 5-diclorofenil) -pentanoico con ácido 3- (9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino) -valeriánico y "DE" se obtiene el trifluoroacetato del ácido 3- (3, 5-diclorofenil] -5-[N' - (5-guanidino-pentanoil) -hidrazino] -5-oxo-pentanoico. 6. Por reacción análoga a la del ejemplo 9 del ácido 5-[N'-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil) -hidrazino] -5-oxo-3- (3, 5-diclorofenil) -pentanoico con ácido 4- (piridin-2-ilamino) -butírico se obtiene el acetato del ácido 3- (3,5-diclorofenil) -5-oxo-5-{N'- [4- (piridin-2-ilamino) -butanoil] -hidrazino}-pentanoico. Después de purificar por HPLC a escala preparativa se obtiene el trifluoroacetato del ácido 3- (3, 5-diclorofenil) -5-oxo-5-{N'- [4- (piridin-2-ilamino) -butanoil] -hidrazinoj-pentanoico. 7. Por reacción análoga a la del ejemplo 9 del ácido 5-[N'-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil) -hidrazino] -5-oxo-3- (3, 5-diclorofenil) -pentanoico con ácido 4- (lH-imidazol-2-ilamino) -butírico se obtiene el acetato del ácido 3- (3, 5-diclorofenil) -5-oxo-5-{N'- [4- (lH-imidazol-2-ilamino) -butanoil] -hidrazino}-pentanoico . Después de purificar por HPLC a escala preparativa se obtiene el trifluoroacetato del ácido 3- (3, 5-diclorofenil) -5-oxo-5-{N'- [4- (lH-imidazol-2-ilamino) -butanoil] -hidrazino}-pentanoico. MS (ESI) : m/z = 443,3 ( [M+H]+). Ejemplo 19 1. Por reacción análoga a la del ejemplo 9 del ácido 5-[N'-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil) -hidrazino] -5-oxo-3- (bifenil-4-il) -pentanoico (preparado por reacción de anhídrido 3- (bifenil-4-il) -glutárico con Fmoc-hidrazina) con ácido N- (2- (4-metilpiridil) -5-aminovaleriánico se obtiene el acetato del ácido 3- (bifenil-4-il) -4-{N'- [5- (4-metil-piridin-2-ilamino) -pentanoil] -hidrazinocarbonil}-butírico. TR = 20,3 (0-»60% B, 30 min.) MS (ESI) : m/z 489,6 ([M+H]+). 2. Por reacción análoga a la del ejemplo 8 del ácido 5-[N'- (9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil) -hidrazino] -5-oxo-3- (bifenil-4-il) -pentanoico con "DE" se obtiene el trifluoroacetato del ácido 3-bifenil-4-il-5-{N'- [1- (3-guanidinofenil) -metanoil] -hidrazino}-5-oxo-pentanoico. TR = 19,3 (0->60% B, 30 min.) MS (ESI) : m/z = 460,5 ([M+H]+). 3. Procediendo de manera análoga a la descrita en el ejemplo 1, por reacción del ácido 5- [N'~ (9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil) -hidrazino] -5-OXO-3- (bifenil-4-il) -pentanoico con ácido 3-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino) -benzoico y tioacetimidato de naftalen-2-ilmetilo se obtiene el trifluoroacetato del ácido 5-{N'-[l-(3-acetimidoilamino-fenil) -metanoil] -hidrazino}-3-bifenil-4-i1-5-oxo-pentanoico . TR 19,6 (0?60% B, 30 min.) MS (ESI) : m/z = 459,5 ([M+H]+). Ejemplo 20 1. Por reacción análoga a la del ejemplo 9 del ácido 5-[N'- (9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil) -hidrazino] -5-oxo-3- (3, 5-dicloro-2-hidroxi-fenil) -pentanoico (preparado por reacción de anhídrido 3- (3, 5-dicloro-2-hidroxi-fenil) -glutárico con F oc-hidrazina) con ácido 4- (piridin-2-ilamino) -butírico se obtiene el acetato del ácido 3- (3, 5-dicloro-2-hidroxi-fenil) -5-oxo-5-{N'- [4- (piridin-2-ilamino) -butanoil] -hidrazino}-pentanoico. Después de purificar por HPLC a escala preparativa se obtiene el trifluoroacetato del ácido 3- (3, 5-dicloro-2-hidroxi fenil) -5-oxo-5-{N'- [4- (piridin-2-ilamino) -butanoil] -hidrazino}-pentanoico. MS (ESI): m/z 470,3 ([M+H]+). 2. Por reacción análoga a la del ejemplo 9 del ácido 5-[N'-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil) -hidrazino] -5-oxo-3- (3, 5-dicloro-2-hidroxifenil) -pentanoico con ácido 4- (lH-imidazol-2-ilamino) -butírico se obtiene el acetato del ácido 3- (3, 5-dicloro-2-hidroxi-fenil) -5-oxo-5-{N' - [4- (lH-imidazol-2-ilamino) -butanoil] -hidrazino}-pentanoico. Después de purificar por HPLC a escala preparativa se obtiene el trifluoroacetato del ácido 3- (3, 5-dicloro-2-hidroxi-fenil) -5-OXO-5- {N' - [4- (lH-imidazol-2-ilamino) -butanoil] -hidrazino} -pentanoico . MS (ESI) : m/z = 459,3 ([M+H]+).
Ejemplo 21 1. Por reacción análoga a la del ejemplo 9 del ácido 5-[N'-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil) -hidrazino] -5-oxo-3- (3-nitrotenil) -pentanoico (preparado por reacción de anhídrido 3- (3-nitrofenil) -glutárico con Fmoc-hidrazina) con ácido N- (2- (4-metilpiridil) -5-aminovaleriánico se obtiene el acetato del ácido 3- (3-nitrofenil) -4-{N'- [5- (4-metil-piridin-2-ilamino) -pentanoil] -hidrazinocarbonil}-butírico. MS (ESI) : m/z = 458,5 ([M+H]+). 2. Por reacción análoga a la del ejemplo 8 del ácido 5-[N*-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil) -hidrazino] -5-oxo-3- (3-nitrofenil) -pentanoico con "DE" se obtiene el trifluoroacetato del ácido 5-{N'-[l-(3-guanidinofenil) -metanoil] -hidrazino}-3- (3-nitrofenil) -5-oxo-pentanoico. TR = 11,3 (0-»60% B, 30 min.) MS (ESI) : m/z = 429,4 ([M+H]+). 3. Procediendo de manera análoga a la descrita en el ejemplo 1, por reacción del ácido 5- [N' - (9H-fluoren-9-ilmetoxi-carbonil) -hidrazino] -5-OXO-3- (3-nitrofenil) -pentanoico con ácido 3- (9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino) -benzoico y tioacetimidata de naftalen-2-ilmetilo se obtiene el trifluoroacetato del ácido 5-{N'-[l-(3-acetimidoilamino-fenil) -metanoil] -hidrazino}-3- (3-nitrofenil) - 5-oxo-pentanoico. Ejemplo 22 1. Por reacción análoga a la del ejemplo 9 del ácido 5-[N'-(9H- fluoren-9-ilmetoxicarbonil) -hidrazino] -5-oxo-3- (4-metoxifenil) - 5 pentanoico (preparado por reacción de anhídrido 3- (4- metoxifenil) -glutárico con Fmoc-hidrazina) con ácido N- (2- (4-metilpiridil) -5-aminovaleriánico se obtiene el acetato del ácido 3- (4-metoxifenil) -4-{N'- [5- (4- metil-piridin-2-ilamino) -pentanoil] -hidrazinocarbonil }-10 butírico. TR = 13,7 (0?60% B, 30 min.) MS (ESI) : m/z = 443,4 ([M+H]+). 2. Por reacción análoga a la del ejemplo 8 del ácido 5-[N'-(9H- fluoren-9-ilmetoxicarbonil) -hidrazino] -5-oxo-3- (4-metoxifenil) - 15 pentanoico con "DE" se obtiene el trifluoroacetato del ácido 5-{N'- [1- (3-guanidinofenil) - metanoil] -hidrazino} -3- (4-metoxifenil) -5-oxo-pentanoico . TR = 10,6 (0?60% B, 30 min.) MS (ESI) : m/z = 414,4 ([M+H]+). 20 3. Procediendo de manera análoga a la descrita en el ejemplo 1, por reacción del ácido 5- fN1- (9H-fluoren-9- ilmetoxicarbonil) -hidrazino] -5-oxo-3- (4-metoxifenil) -pentanoico con ácido 3- (9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino) -benzoico y tioacetimidato de naftalen-2-ilmetilo se obtiene el trifluoroacetato del ácido 5-{N'-[l-(3-acetimidoilamino-fenil) -metanoil] -hidrazino}-3- (4-metoxifenil) -5-oxo-pentanoico . TR = 10,5 (0?60% B, 30 min.) MS (ESI) : m/z = 413,4 ([M+H]+). Los ejemplos que siguen se refieren a las composiciones farmacéuticas . Ejemplo A: frascos para inyecciones El pH de una solución de 100 g de una sustancia activa de fórmula I y 5 g de fosfato ácido disódico en 3 1 de agua bidestilada se ajusta a 6.5 con ácido clorhídrico 2 N, luego se filtra en condiciones estériles, se introduce esta solución dentro de los frascos, se liofiliza y finalmente se cierran los frascos en condiciones estériles. Cada frasco para inyección contiene 5 mg de la sustancia activa. Ejemplo B: supositorios Se funde una mezcla compuesta por 20 y de una sustancia activa de fórmula I, 100 y de lecitina de soya y 1400 g de manteca de cacao, se vierte la masa fundida dentro de los moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de sustancia activa. Ejemplo C: solución Se prepara una solución con 1 y de sustancia activa de fórmula I, 9.38 g de NaH2P04 x 2 H20, 28.48 y de Na2HP04 x 12 ______ H20, 0.1 g de cloruro de benzalconio y 940 mi de agua bidestilada. Se ajusta el pH a 6.8, se lleva a un volumen de 1 1 y se esteriliza por irradiación. Esta solución puede ser empleada en forma de gotas para los ojos. Ejemplo D: ungüento En condiciones asépticas se mezclan 500 mg de una sustancia activa de fórmula I con 99.5 g de vaselina. Ejemplo E: tabletas Una mezcla compuesta por 1 kg de una sustancia activa de fórmula I, 4 kg de lactosa, 1.2 kg de almidón de papa, 0.2 kg de talco y 0.1 kg de estearato de magnesio se comprime en forma de tabletas, de manera tal que cada tableta contenga 10 mg de la sustancia activa. Ejemplo F: grageas Se forman las tabletas de manera análoga a la descrita en el ejemplo E y luego se recubren de manera usual con un baño de sacarosa, almidón de papa, talco, tragacanto y colorante. Ejemplo G: cápsulas Con 2 kg de una sustancia activa de fórmula I se llenan cápsulas de gelatina dura, de manera tal que cada cápsula contenga 20 mg de la sustancia activa. Ejemplo H: ampollas Una solución de 1 kg de una sustancia activa de fórmula I en 60 1 de agua bidestilada se filtra en condiciones estériles. Se llenan las ampollas con esta solución y luego se liofilizan y se cierran en condiciones estériles. Cada ampolla contiene 10 mg de la sustancia activa. Ejemplo I: solución inhalante en aerosol Se disuelven 14 y de una sustancia activa de fórmula I en 10 1 de solución isotónica de NaCl. Con esta solución se llenan recipientes comerciales que poseen un mecanismo vaporizador. La solución puede ser inhalada por la boca o la nariz. Cada rociada (aproximadamente 0.1 mi) corresponde a una dosis de aproximadamente 0.14 mg. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido" por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (10)

RE I V I N D I CAC I ON E S Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1.- Compuestos de fórmula I caracterizados porque X representa H2N-C (=NH)-NH-, H3C-C ONR) -NR- o Het^NH, Y representa -'(CH2)n o Z representa N-R2 o CH-R2, R1, R" representan independientemente H o A, R3 representa H, Ar o Het, R4 representa H, A, Ar, OH, OA, OAr, arilalquilo, Hal, CN, N02, CF3 o OCF3, A representa alquilo de 1 a 6 átomos de C, Ar representa fenilo no sustituido o mono, di o tri-sustituido con A, OH, OA, CF3, OCF3, CN, N02 o Hal, el cual puede estar sustituido con un fenilo mono, di o trisustituido con A, OH, DA, CF3, 0CF3, CN, N02 0 Hal de manera tal de formar un bifenilo no sustituido 0 sustituido, o naftilo no sustituido o menor di o trisustituido con A, OH, OA, CF3, OCF3, CN, N02 o Hal, Hal representa F, Cl, Br o I, Het representa un radical heterocíclico mono o bicíclico, saturado o parcialmente o totalmente insaturado, con 5 a 10 miembros en el anillo, que puede contener 1 ó 2 átomos de N y/o
1 ó 2 átomos de S u O, y que puede estar mono o disustituido con CN, Hal, OH, OA, CF3, A, N02 o OCF3, Het1 representa un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros y con 1 a 4 átomos de N, el cual puede no estar sustituido o estar monosustituido o disustituido con Hal, A, OA, Ar, OAr, arilalquilo, CN, N02, CF3 o OCF3, n es 2, 3, 4, 5 ó 6, m, o son 0, 1 ó 2, y sus solvatos y sales aceptables desde el punto de vista fisiológico.
2.- Compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1 a) ácido 5- [N'- (3-guanidino-benzoil) -hidrazino] -5-OXO-3-fenil-pentanoico, b) ácido 3- [4- (3-guanidino-fenilacetil) -semicarbazido] -3-fenil-propiónico, c) ácido 3- [4- (3-guanidinobenzoil) -semicarbazido] -3-fenil-propiónico, d) ácido 4- {N1- [5- (4-metil-piridin-2-ilamino) -pentanoil] -hidrazinocarbonil } -3-fenil-butírico, e) ácido 3- [4- (5-guanidino-pentanoil) -semicarbazido] -3-fenil-propiónico, f) ácido 4-tN1- (5-guanidino-pentanoil) -hidrazinocarbonil] -3-fenil-butírico, g) ácido 3- [4- (3-guanidinobenzoil) -semicarbazido] -3- (4-clorofenil) -propiónico, h) ácido 3-{4- [5- (4-metil-piridin-2-ilamino) -pentanoil] -semicarbazido}-3- (4-clorofenil) -propiónico, i) ácido 3- [4- (5-guanidinopentanoil) -semicarbazido] -3- (4-clorofenil) -propiónico, y sus solvatos o sales aceptables desde el punto de vista fisiológico.
3.- Procedimiento para preparar los compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, y sus sales, caracterizado porque a) para preparar compuestos de fórmula I, en los cuales Z representa N-R2, se hace reaccionar un compuesto de fórmula II 10 en donde X, Y, R1 y R2 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, y en donde los grupos de amino libre se encuentran protegidas mediante un grupo protector de amino adecuado, 15 con un compuesto de fórmula III 20 en donde R2 y R3 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, y en donde un grupo de hidroxilo libre se encuentra protegido mediante un grupo protector de hidroxilo adecuado o se encuentra unido a una fase fija, y luego se escinden los grupos protectores y/o se remueve la fase fija, o b) se hace reaccionar un compuesto de fórmula IV en donde X e Y tienen los significados indicados en la reivindicación 1, y en donde los grupos de amino libre se encuentran protegidos mediante un grupo protector de amino adecuado, con un compuesto de fórmula V en donde R1, R2, R3 y Z tienen los significados indicados en la reivindicación 1, y en donde un grupo de hidroxilo libre se encuentra protegido mediante un grupo protector de hidroxilo adecuado o se encuentra unido a una fase fija, y luego se escinden los grupos protectores y/o se remueve la fase fija, o se libera un compuesto de fórmula I de uno de sus derivados funcionales por tratamiento con un agente de solvólisis o hidrogenólisis, y/o se transforma un compuesto ácido o básico de fórmula I en una de sus sales por tratamiento con un ácido o una base.
4.- Compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, y sus solvatos o sales aceptables desde el punto de vista fisiológico, como sustancias activas terapéuticas.
5.- Compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, y sus solvatos o sales aceptables desde el punto de vista fisiológico, como inhibidores de integrinas.
6.- Compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, y sus solvatos o sales aceptables desde el punto de vista fisiológico, que se aplican para combatir enfermedades.
7.- Composición farmacéutica, caracterizada porque contiene al menos un compuesto de fórmula I, según la reivindicación 1, y/o uno de sus solvatos o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico.
8.- Empleo de los compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, y/o de sus solvatos o sales aceptables desde el punto de vista fisiológico, para preparar una composición farmacéutica.
9.- Empleo de los compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, y/o de sus solvatos o sales aceptables desde el punto de vista fisiológico, para preparar una composición farmacéutica destinada a combatir las trombosis, el infarto de miocardio, las enfermedades cardiacas coronarias, la arteriosclerosis, las inflamaciones, los tumores, la osteoporosis, las infecciones y la estenosis recurrente después de una angioplastia.
10.- Empleo de los compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, y/o de sus solvatos o sales aceptables desde el punto de vista fisiológico, en los procesos patológicos que se propagan o mantienen por angiogénesis.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10040105A1 (de) 2000-08-17 2002-02-28 Merck Patent Gmbh Peptid- und Peptidmimetika-Derivate mit Integrin-Inhibitor-Eigenschaften
DE10040103A1 (de) 2000-08-17 2002-02-28 Merck Patent Gmbh Peptid- und Peptidmimetika-Derivate mit Integrin-Inhibitor-Eigenschaften II
FR2828884B1 (fr) * 2001-08-27 2005-09-09 Centre Nat Rech Scient Hydrazinopeptoides et leurs utilisations dans le traitement des cancers
DE10209692A1 (de) 2002-03-06 2003-09-18 Merck Patent Gmbh Isochinolinderivate
DE10325049A1 (de) * 2003-06-02 2004-12-23 Merck Patent Gmbh Peptid- und Peptidmimetika-Derivate mit Integrin-Inhibitor-Eigenschaften III
FR2859995A1 (fr) * 2003-09-23 2005-03-25 Centre Nat Rech Scient Hydrazinopeptoides reduits et leurs utilisations dans le traitement des cancers
EP2484364B1 (en) 2004-06-04 2014-02-19 The Scripps Research Institute Compositions for treatment of neovascular diseases
US20060126018A1 (en) * 2004-12-10 2006-06-15 Junzhong Liang Methods and apparatus for wavefront sensing of human eyes
MX2009012834A (es) 2007-05-29 2010-05-17 Intrexon Corp Ligandos quirales de diacilhidrazina para modular la expresion de genes exogenos por medio de un complejo receptor de ecdisona.

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999020272A1 (en) * 1997-10-21 1999-04-29 Merck & Co., Inc. Azapeptide acids as cell adhesion inhibitors

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