CZ200219A3 - Derivát diacylhydrazinu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát diacylhydrazinu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ200219A3
CZ200219A3 CZ200219A CZ200219A CZ200219A3 CZ 200219 A3 CZ200219 A3 CZ 200219A3 CZ 200219 A CZ200219 A CZ 200219A CZ 200219 A CZ200219 A CZ 200219A CZ 200219 A3 CZ200219 A3 CZ 200219A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
general formula
acid
reaction
physiologically acceptable
Prior art date
Application number
CZ200219A
Other languages
English (en)
Inventor
Günter Holzemann
Simon Goodman
Horst Kessler
Christoph Gibson
Gábor Sulyok
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ200219A3 publication Critical patent/CZ200219A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/06—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/02—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Derivát diacylhydrazinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů diacylhydrazinu jakožto integrinového inhibitoru, způsobu jeho přípravy, jeho použití a farmaceutických prostředků, které ho obsahují.
Vynález se týká derivátů diacyIhydrazinu obecného vzorce I
Cl) kde znamená
X skupinu H2N-CC=NH)-NH, H3C-CC=NH)-NH-, Het1-NH-,
Y skupinu -CCH2>n- nebo
R4
Z skupinu N-R2 nebo CH-R2.
R1, R2 vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A,
R3 atom vodíku, skupinu Ar nebo Het,
R4 atom vodíku, skupinu A, Ar, OH, OA, OAr. arylalkylovou,
Hal , CN, HU? , CF3 nebo OCF3 ,
A
Ar
Hal
Het
Het1 n
m , 0, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo monosubstituovanou, disubstituovanou nebo trisubstituovanou skupinou A, OH, OA, CF3 , OCF3 , CN, NO2 nebo Hal a která je popřípadě substituovanána fenylovou skupinou, která je monosubstituována, disubstituována nebo trisubstituována skupinou A, OH, OA, CF3 , DCF3 , CN, NOa nebo Hal za vytvoření nesubstit.uované nebo substituované bifenylové skupiny, nebo znamená naftylovou skupinu nesubstituovanou nebo monosubstituovanou, disubstituovanou nebo trisubsti tuovanou skupinou A, OH, OA, CF3, OCF3 , CN, NOa nebo Hal, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nasycenou, částečně nebo plně nenasycenou monocyk1ickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu se 5 až 6 členy v kruhu s 1 nebo 2 atomy dusíku a/nebo s 1 nebo 2 atomy síry nebo kyslíku, přičemž je heterocyklický podíl popřípadě monosubstituován nebo disubstituován skupinou CN, Hal, OH, OA, CF3, A, NO2 nebo OCF3, pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou aromatickou skupinu s 1 až 4 atomy dusíku nesubstituovanou nebo monosubstituovanoun nebo di substituovanou skupinou Hal, A, Ar, OA, OAr, ary1 a 1kylovou, CN, NO2, CF3 nebo OCF3, 2, 3, 4, 5 nebo 6, 0, 1 nebo 2 a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů.
Dosavadní stav techniky
Podobné sloučeniny jsou známy z patentových spisů číslo EP O 632016, V0 97/26250, V0 97/24124 nebo DE 198 31 710.
Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, které by se zvláště hodily pro výrobu léčiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je shora charakterizovaný derivát di-acylhydrazinu jakožto integrinový inhibitor.
S překvapením se zjistilo, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají při dobré snášenlivosti velmi hodnotné farmakologické vlastnosti- Především působí jako inhibitory integrinu, přičemž především inhibují vzájemné působení <ζν~, β3 - nebo β5- nebo <3e - integrinových receptorfl s ligandy, například vazbu fibrinogenu na integrinový receptor.
Integriny patří do rodiny heterodimerní třídy I - transmembránových receptorfl, které mají významnou úlohu v četných adhezních procesech buňka-matrice popřípadě buňka-buňka CTuckwell a kol., 1996, Symp. Soc. Ex. Blol. 47). Zhruba se mohou dělit do tří třídí pi-integriny, které představují receptor/ pro extracelulární matrici, βζ- integriny, které jsou aktlvovatelné na leukocyty, a jsou spouštěny při zánětlivých procesech, jakož také av-integriny, které ovlivňují buněčnou odezvu při hojení ran a při jiných patologických procesech (Marshall a Hart, Semin. Cancer Biol. 7, str. 191, 1996). Relativní afinita a specificita pro ligandovou vazbu se stanovuje kombinací rflzných ct-subjednotek a β-subjednotek.
Obzvláštní účinnost vykazují sloučeniny obecného vzorce I v případě integrlnů av31 , av33 . «νβ5. aiibfó jakož také αν(3β a ofvBs , s výhodou av{$3 , avíis .
ανββ a také aiibítí .
Inteqrin ανβε je poměrně vzácný (Busk a kol- J. Biol. Chern. 267(9), str. 5790. 1992) a ve zvětšené míře se tvoří během opravných procesů v epitelové tkáni a přednostně váže přírodní matricové molekuly fibronektinu a tenascinu (Vang a kol., flm. J. Respir. Cell Mol. Biol. 15(5), str. 664, 1996). Fyziologické a pathologické funkce <ζνβ6 nejsou dosud podrobně známy: avšak má se zato, že tento integrin má významnou úlohu ve fyziologických procesech a poruchách (například záněty, hojení ran, nádory), na nichž se účastní epitelové buňky. Integrin αν<36 je tedy expresován na keratinocyty v ranách (Haapasalmi a kol., J. Invest. Dermatol. 106(1), str. 42, 1996), což znamená, že kromě procesů hojení ran a zánětů v kůži mohou být i jiné pathologické procesy, jako například lupenka, puchýřnaté onemocnění, zánět kůže a zarudnutí kůže a také cystický zánět kůže, endometrióza, cirrhosa jater nebo periodontitida ovlivněny agonisty nebo antagonisty tohoto integrinu. Kromě toho má a-νίίβ význam v epitelu dýchacího traktu (Veinacker a kol. , Am. J. Respir. Cell Mol- Biol. 12(5), str. 547, 1995), takže je možné použít vhodných agonistů/antagonistů tohoto integrinu s úspěchem pro poruchy dýchacího traktu, jako je branch itida, astma, plicní fibróza a nádory v dýchacím traktu. Je také konečně známo, že avP6 má význam v zažívacím epitelu, takže by mohlo být použito vhodných agonistů/antagonistů tohoto integrinu k léčení zánětů, nádorů a ran gastrointestlnálního traktu
Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a jejích soli, jako rozpustné molekuly, působí na buňky nesoucí zmíněný receptor, nebo jsou-li připojeny k povrchům, jsou umělými ligandy pro adhesi na buňkách zprostředkovanou «νβ6- Obzvláště působí jako inhibitory integrinu , tím, že inhibují obzvláště interakce receptoru s ostatními ligandy, jako je například vázání fibronektinu.
Sloučeniny podle vynálezu jsou mocnými inhibitory vitronekt.inového receptoru ανβ3 a/nebo mocnými inhibitory receptoru <Zvfl6 Integrin ανβ3 je expresován na mnoho buněk, jako jsou například endothelové buňky, buňky hladkého svalstva cév, například aorty, buňky, které znehodnocují kostní matrici (osteo klasty) nebo nádorové buňky.
Působení sloučenin podle vynáleu lze doložit například způsobem, který popsal J. V. Smith a kol. CJ. Biol. Chem- 265, str. 12267 až 12271, 1990).
Ei. Fei ding-Habermann a D.A. Cheresh popisují CCurr. Opin.
Cell. Biol. 5, str. 864, 1993) význam integrinů jakožto receptorů adheze pro různé jevy a symptomy, zvláště se zřetelem na v itronektinový receptor avfaZávislost vývoje angiogeneze na vzájemném působení vaskulárních integrinů a extracelulárních matricových proteinů popisují P-C. Brooks, R.A. Clark a D.A. Cheresh (Science 264, str. 569 až 571, 1994).
P-C. Brooks, A-M- Montgomery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, T.-Hu, G. Klier a D.A- Cheresh (Cell 79, str. 1157 až 1164, 1994) popsali možnost použití inhi biče tohoto vzájemného působení a tím navození apoptosy (programované umírání buněk) angiogenních vaskulárních buněk působením cyklického peptidu. Popisují například ανβ3 antagonisty nebo protilátky proti avfe, které způsobují zmenšování nádorů iniciací apoptosy.
Experimentá1ní důkaz, že sloučeniny podle vynálezu také zabraňují adhesi živých buňkách na odpovídajících matričních proteinech a podle toho také adhesi nádorových buněk na matričních proteinech, může být získán testem adhese na buňkách podle způsobu, který popsal Mitjans F- a kol, J. Cell Science
108, str.2825 až 2838, 1995).
P.C.Brooks a kol- popisuje v časopise J.Cl in-Invest - 96, str. 1815 až 1822, 1995 antagonisty <ΐνβ3 k ovládání rakoviny a k léčení nádorem vyvolaných angiogenních poruch. Sloučeniny jsou schopné inhibovat vazbu meta 1oproteináz na integriny a tím zabraňují buňkám využívat enzymatickou aktivitu proteinázy. Je uveden příklad inhibice vazby MMP-2 Cmatriční metaloproteinázy-2) na vítronektinový receptor cyklo-RGD peptidem, jak popsal P.C-Brooks a kol-, Cell 85, str.683 až 693,
1996.
Je tedy možno používat sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu jako léčebně účinných sloučenin obzvláště k léčení nádorových onemocnění, osteoporózy, osteolytických poruch a k potlačování angiogenese.
Sloučeniny obecného vzorce I, které blokují interakci receptorů integrinu a ligandů, jako například fibrinogenu na fibrinogenový receptor Cglykoprotein IlblIIa), inhibují jako GPIIb/IIIa antagonisty rozptyl nádorových buněk metastázováním. Je to dokládáno následujícími poznatky: nádorové buňky se rozšiřují z lokalizovaného nádoru do cévního systému vytvářením mikroagregátů tmikrotrombfl) interakcí nádorových buněk s destičkami. Chráněny v mikroagregátech jsou nádorové buňky zaštítěny a nejsou poznány buňkami imunitního systému. Tyto mikroagregáty se mohou usadit na stěnách krevních cév, čímž usnadní další pronikání nádorových buněk do tkáně. Jelikož je vytváření mikrotrombů zprostředkováváno fibrinogenovou vazbou k receptorům fibrinogenu na aktivované destičky, je možno považovat antagonisty GPIIb/IIIa za účinné inhibitory metastáz.
Vedle vázání fibrinogenů, fibronektinu a von-Vi 1lebrandova faktoru na destičkový receptor fibrinogenu inhibují sloučeniny obecného vzorce I také vázání dalších adhezivních proteinů, jako je vitronektln, kolagen a laminin, na odpovídající receptový na povrchu různých buněčných typů. Inhibují zejména tvoření destičkových trombů a může jich být proto používáno k léčení trombóz, apoplexie, infarktu myokardu, zánětů a arteriosk1erózyInhibiční účinek agregace ro způsobem, který popsal Born 1962).
Mírou absorpce léčebně její biologická dostupnost.
t.rombocytů lze předvést in vitCNature 4832, str. 927 až 929, účinné sloučeniny organizmem je
Je-li léčebně účinná látka podávána do organismu intravenozně ve formě roztoku k injektování, je její biologická dostupnost, tedy procento léčiva, které vstoupí nezměněno do oběhového systému, tedy větší cirkulace, 100¾.
Je-Ii léčebně účinná látka podávána orálně, je účinná látka obvykle obsažena ve formulaci jako pevná látka a podle toho se musí napřed rozpustit, aby byla schopna překonat vstupní bariéry, například zažívacího traktu, ústní sliznice, nosních přepážek nebo kůže, obzvláště stratum corneum, nebo být resorbována tělem. Farmakokinetické údaje, tedy data biologické dostupnosti lze získat analogicky způsobem, který popsal J.Shaffer a kol. (J. Pharm. Sciences 88, str. 313 až 318, 1999.
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I a ziologicky přijatelné soli a/nebo solvátu k použití pentíčky účinných látek.
jejich fyjako teraVynález se tedy týká sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů k použití jako integrinových inhibitorů.
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů k léčení nemocíSloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jakožto účinná léčiva v humánní a veterinární medicíně zvláště k profylaxi a/nebo k ošetřování kardiovaskulárních poruch, thrombó zy, infarktu myokardu, arteriosklerózy, zánětů, apoplexie, angíny pektoris, nádorových onemocnění, jako je růst nádoru a vytvářeními metastáz, osteolytických nemocí, jako je zvláště osteoporóza, patologicky angiogenních nemocí, jako jsou například záněty, ofta 1mologických onemocnění, diabetické retinopathie, rohovkové degenerace, krátkozrakosti, oční histoplasmózy, reumatické arthritidy, osteoarthritidy, rhubeotického glaukomu, vředovité kolitidy, Crohnovy nemoci, atherosklerózy, lupénky, velkého puchýřnatého onemocnění, dermatitidy, erythema, pulmonární fibrózy, cystické fibrózy, endometriozy. cirhózy jater, periodontitidy, restenózy po angiop1astice, rozptýlené sklerózy virových infekcí, bakteriálních infekcí, plísňových infekcí, akutního selhání ledvin a při podpoře procesů hojení ran a při podpoře léčivých procesů.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jakožto antimikrobiálně působící látky při operacích, při kterých se používá biologického materiálu, implantátů, katheteru nebo srdečních stimulátorň.
Přitom tyto sloučeniny působí antiseptický. Účinnost antimikrobiální aktivity se může doložit způsobem, který popsal P. Valentin-Veigund a kol- (Infection and Immunity, str. 2851 až 2855, 1988).
Jelikož sloučeniny obecného vzorce I představují inhibi tory vazby fibrinogenu a tím ligandy receptorů fibrinogenu na krevní destičky, jsou použitelné jako diagnostika k detekci a k lokalizaci thrombO ve vaskulárním systému in vivo, pokud jsou například substituovány radioaktivním nebo UV detektovatelným zbytkem.
Sloučeniny obecného vzorce I jakožto inhibitory vazby fibrinogenu se mohou také používat jako účinné pomocné prostředky ke studiu metabolismu krevních destiček při různých aktivačních stadiích nebo v intracelulárních signálních mechanismech receptorů fibrinogenu. Zjistitelná jednotka zabudovatelného značení například isotopového značení 3H dovoluje po vázání na receptor zkoumat uvedené mechanismy.
Používané zkratky mají následující význam:
Ac acetyl
Aza-Gly HaN-NH-COOH
BOC terč.-butoxykarbony1
CBz nebo Z benzyloxykarbony1
DCCI dicyklohexy1karbod iimid
DCM dichlormethan
DIPEA d i i sopropy1ethy1am i n
DME d imethy1f ormam i d
EDCI N-ethyl-N,N - (dimethylam inopropyljkarbodi imid
Et ethy 1
Fmoc 9-f1 nořenyImethoxykarbony1
Gly glycin
HATU 0-C7-azabenzotri azol-1-y1)-N,N,Ν' ,N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfát
HGBt 1-hydroxybenzotri azo1
HOMSu N-hydroxysukc inim id
Me methyl
MBHA 4-methy1benzhydry 1am i n
Mtr 4-methoxy-2,3,6-tr imethy1 feny 1sulfony1
NMP N-methylpyrrol idon
NMR nukleární magnetická rezonance
OBzl benzylester
OtBu terč-buty1ester
Oct oktanoy1
OEt ethyl ester
OMe methylester
Pbf 2,2,4,6,7-pentamethyIdihydrobenzofuran-5-sulfony1
(3-Phe (3-feny lalanin
PDA fenoxyacetyl
Rf retenční faktor
RP reverzní fáze
RT retenční doba
Sal sal icyloy1
TEJTIJ O-(IH-benzotr iazol-l-yl)-N,N,N' ,NJ-tetramethyl-
-uroň i umtetraf1uorborát
TEA trifluoroctová kyselina
Trt trityl (trifenyImethyl)
Sloučeniny obecného vzorce I mají alespoň jedno chirální centrum a mohou být- proto v několika stereoizomern ích formách. Vynález zahrnuje všechny tyto formy (například D- a L-formy) a jejich směsi (například DL-formy).
Sloučeniny podle vynálezu zahrnují také tak zvané prodrogové deriváty, to znamená například alkylovými nebo acylovými skupinami, cukry nebo oligopeptidy obměněné sloučeniny obecného vzorce I, které se v organismu rychle štěpí na účinné sloučeniny podle vynálezu- Do této skupiny patří také biologicky odbouratelné polymerní deriváty sloučenin podle vynálezu popsané v literatuře (například Int. J. Pharm- 115, str. 61 až 67, 1995).
Sloučeniny podle vynálezu zahrnují také deriváty obecného vzorce I, jejichž karboxylová skupina je převedena na farmaceuticky přijatelnou, metabolicky labilní skupinu esteru ne11 bo amidu.
Volné aninoskupiny nebo volné hydroxylové skupiny jakožto subst.ituenty sloučenin obecného vzorce I mohou být chráněny vhodnými chránícími skupinami.
Solváty sloučenin obecného vzorce I se míní adiční sloučeII niny sloučenin obecného vzorce I s inertními rozpouštědly, které se vytvářejí vzájemnou přitažlivostí. Solváty se míní například monohydráty a di hydraty nebo adiční sloučeniny s alkoholy, například s methanolem nebo s ethanolem.
Zpílsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, nebo jejich soli spočívá podle vynálezu v tom, že
a) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde znamená Z skupinu N-R2 , se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
Cil) kde X, Y, R1 a R2 mají shora uvedený význam a ve které jsou volné aminoskupiny chráněny vhodnou skupinou chránící ami noskupinu, se sloučeninou obecného vzorce III
Clil) kde R2 a R3 má shora uvedený význam a ve které jsou volné hydroxy lově skupiny chráněny vhodnou skupinou chránící hydroxylovou skupinu, nebo vázány na pevnou fázi, a následně se chránící skupiny a/nebo pevná fáze odštěpí, nebo
b) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV
<IV) kde X a Y mají shora uvedený význam a ve které jsou volné aminoskupiny chráněny vhodnou skupinou chránící aminoskupi se sloučeninou obecného vzorce V
R3
CV) kde R1, R2 , R3 a Z má shora uvedený význam a ve které jsou volné hydroxylové skupiny chráněny vhodnou skupinou chránící hydroxylovou skupinu, nebo vázány na pevnou fázi, a následně se chránící skupiny a/nebo pevná fáze odštěpí, nebo
c) se uvolňuje sloučenina obecného vzorce I ze svého funkčního derivátu zpracováním solvolyzačním nebo hydrogenolyzačním činidlem a/nebo, se zásaditá sloučenina nebo kyselá sloučenina obecného vzorce I zpracováním kyselinou nebo zásadou převádí na svoji sůl.
Všechny skupiny, které jsou obsaženy ve sloučenině více než jednou, například R2. mohou být na sobě nezávisle stejné nebo odlišné.
Ve shora uvedených vzorcích znamená A alkylovou skupinu lineární nebo rozvětvenou s 1 až 6 , s výhodou s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku. S výhodou je A skupina methylová, ethylová. isopropylová, n-propylová. n-butylová, isobutylová. sek-butylová nebo terč-butylová, dále také n-pentylová, 1-, 2nebo 3-methylbutylová, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimet.hyl propyl ová , 1-ethyIpropylová, hexylová, 1-, 2-, 3- nebo 4-methylpentylová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3,3-dimethy1butylová, 1nebo 2-ethy1butylová, 1-ethyl-1-methyIpropylová, l-ethyl-2methyIpropylová a 1,1,2- nebo 1,2,2-trimethyl propylová skupina, především skupina methylová.
Skupinou chránící aminoskupinu je s výhodou skupina acetyl ová, propiony 1ová, butyrylová, fenylacetylová, benzoylová, toluylová, PDA, methoxykarbonylová, ethoxykarbony1ová, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová, BOC, 2-jodethoxykarbony1ová, CBZ (karbobenzoxy) , 4-methoxybenzyloxykarbony1ová, FMOC, MTr nebo benzylová skupina. Zvláště výhodnou je skupina Fmoc Symbol Ar znamená s výhodou fenylovou skupinu, dále s výhodou fenylovou skupinu monosubstituovanou, disubstituovanou nebo trisubstituovanou skupinou A, OH, OA, CF3 , OCF3 , CN, NO2 nebo Hal a která je popřípadě substituovanána fenylovou skupinou, která je monosubstituována, disubstituována nebo trisubstituouána skupinou A, OH, OA , CF3, OCF3 . CN, NO2 nebo Hal za vytvoření nesubstituované nebo substituované bifenylové skupiny, přičemž A a Hal mají shora uvedený výhodný nebo obzvláště výhodný význam.
Symbol Ar znamená dále naftylovou skupinu nesubstituovanou nebo monosubstituovanou , disubstituovanou nebo trisubstituovanou skupinou A, OH, OA, CF3, OCF3 , CN, NO2 nebo Hal, přičemž A a Hal mají některý ze shora a níže uvedených výhodných nebo obzvláště výhodných významů.
Proto znamená Ar s výhodou skupinu fenolovou, o-, m- nebo p-raethylfenylovou, o-, m- nebo p-ethylfenylovou, o-, m- nebo p-propylfenylovou, o-, m- nebo p-isopropylfenylovou, o-, mnebo p-terč-buty1feny1ovou, o-, m- nebo p-hydroxyfenylovou, o-, m- nebo p-methoxyfeny1ovou, o-, m- nebo p-ethoxy-fenylovou, o-, m- nebo p-trifluormethylfenylovou, o-, m- nebo p-tri£ 1uormethoxyfeny1ovou, o-, m- nebo p-fluorfenylovou, o-, raného p-bromf enylovou, o-, m- nebo p-chlorf eny lovou, o-, ni- nebo p-nitrofenylovou, dále s výhodou skupinu 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-diraethyIfenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dimethoxyfenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4nebo 3,5-dihydroxyfenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-d i t-r i f 1 uormethy 1 f eny 1 ovou , 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4nebo 3,5-d i tr i f 1 uormethoxyf eny 1 ovou , 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-,
3,4- nebo 3,5-d i n i t.rof eny 1 ovou , 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dlfluorfenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo
3,5- dichlorfenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-
-dibromfeny lovou. Avšak s výhodou dále také nesubstituovanou skupinu bifenylovou nebo substituovanou skupinu bifenylovou, zvláště s výhodou skupinu 4-bi feny lovou nebo 3-b i feny 1 ovou ,
4' -C2-methylbifenylovou) , 4' -C3-methyIbifenylovou) , 4' -(4-methylbifenylovou) , 3’ -C2-met.hylbifenylovou) , 3' -C3-met.hylbifenylovou), 3’-C4-methy1 bifenylovou), 4-C2-methy Ibif eny lovou) , 4- (3 -raethy 1 b if eny 1 ovou) , 3 - C 2-met.hy 1 bifenylovou) , 3-C4-methy 1 bifeny1ovou), 4'-< 2-f1uorbi fenylovou), 4’ -C3-f1uorbifenylovou), 4'-C4-fluorbifenylovou), 3'-C2-f1uorbifenylovou), 3’-C3
-f1uorbi f eny1ovou), 3‘-C4-f1uorb i feny1ovou), 4-C 2-f1uorbi fenylovou), 4-C3-fluorbifeny1ovou), 3-<2-f1uorbifenylovou), 3-C4-f1uorbifeny1ovou). S výhodou však také znamená nesuhstituovanou skupinu naftalen-l-ylovou nebo naftalen-2-ylovou skupinu.
Obzvláště s výhodou znamená Ar fenylovou, p-chlorfenylovou, ρ-bromfenylovou, p-f1uorfeny1ovou, 3,5-di-chlorfeny1ovou, o- nebo m-nitrofeny1ovou, p-trifluormethoxyfenylovou, p-methoxyf enylovou, 3,5-d i chlor-2-hydroxyfenylovou, naf talen-1-y1ovou
bifeny1-4-y1 dvou nebo 4’-(4-fluorbifenyl)ovou skupinu.
flralkylovou skupinou je s výhodou skupina benzylová, feny 1 ethylová, feny 1 propyl o vá nebo naf t.y 1 methyl ová , zvláště však skupina benzylová.
Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu.
Symbol Het znamená nasycenou, částečně nebo plně nenasycenou monocyk1ickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu se 5 až 6 členy v kruhu s 1 nebo 2 atomy dusíku a/nebo s 1 nebo 2 atomy síry nebo kyslíku, přičemž je heterocyk1 ický podíl popřípadě monosubstituován nebo disubstituován skupinou CN, Hal, OH, OA , CF3, A, NOa nebo OCF3.
Symbol Het znamená s výhodou substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu 2- nebo 3-furylovou, 2- nebo 3-thienylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolylovou, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolylovou, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylovou, 2-, 4- nebo 5-oxazolylovou, 3-, 4- nebo 5-isoxazolylovou, 2-, 4- nebo 5-thiazolylovou, 3-, 4nebo 5-isothiazolylovou, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou, 2-, 4-, 5nebo 6-pyrimidinylovou, dále s výhodou skupinu 1,2,3-triazol-1-, -4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-triazol-1-, -4- nebo -5-ylovou, 1- nebo 5-tetrazoly1ovou, 1,2,3-oxadiazol-4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-oxadi azo1-3- nebo -5-ylovou, 1,3,4-th iadiazo1-2- nebo
-5-ylovou, 1,2,4-thiadiazol-3- nebo -5-ylovou, 1,2,3-t-hiadiazol-4- nebo -5-ylovou, 2-, 3-, 4-. 5- nebo 6-2H-thiopyranylovou, 2-, 3- nebo 4-4H-thiopyranylovou, 3- nebo 4-pyridazinylo vou , pyrazinylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzofurylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzothienylovou, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-1H-indoly1ovou, 1-, 2-, 4- nebo 5-benzimidazolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzopyrazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzoxazolylovou, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzisoxazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzthiazolylovou, 2-, 4-,
5-, 6- nebo 7-benzisot.hiazolylovou, 4-, 5-, 6- nebo 7-benz
-2,1,3-oxadiazo1y1ovou, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolynylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolynylovou, 1-, 2-, 3-, 4- nebo 9-karbazolylovou, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- nebo 9-akridlnylovou, 3-, 4-, 5-, 6- , 7- nebo 8-cinnolinylovou nebo 2-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinazolinylovou skupinu. Heterocyklické skupiny mohou být. také částečně nebo plně hydrogenovane. Het. proto take mflzi? znamenat skupinu 2,3 — -dihydro-2-, -3-, -4- nebo 5-fury 1ovou, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- nebo -5-furylovou, tetraliydro-2- nebo -3-f ury lovou , 1,3dioxolan-4-ylovou, tetrahydro-2- nebo -3-t.hieny 1 ovou , 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrroly1ovou, 2,5-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrrolylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolidinylovou, tetrahydro-1-, -2- nebo -3-pyrolylovou, tetrahydro-1-, 2- nebo 4-imidazolylovou, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-lH-indolylovou, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, 4- nebo -5 pyrazolylovou, tetrahydro-1-, -3- nebo -4-pyrazolylovou, 1,4-dihydro-1-, -2-, -3-, nebo -4-pyr1dy1ovou, 1,2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- nebo -6-pyridylovou, 1,2,3,6-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- nebo -6-pyridylovou, 1-, 2-, 3nebo 4-plperidinylovou, 1,2,3 nebo 4-azepanylovou, 2-, 3- nebo
4-morfolinylovou, tetrahydro-2-, -3- nebo 4-pyrany1ovou, 1,4-dioxanylovou, 1,3-dioxan-2-, -4- nebo -5-ylovou, hexahydro-1-, -3- nebo -4-pyridazinylovou, hexahydro-1-, -2-, -4- nebo -5-pyrImidinylovou, 1-, 2- nebo 3-piperazinylovou, 1,2,3,4-tet rahydro-1-» -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo 8-chinolyny1ovou, 1,2,3,4-tet.rahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo -8-isoch inolynylovou skupinu.
Obzvláště s výhodou znamená Het skupinu 2-, 3- nebo 4-pyridylovou nebo 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-1H-indolylovou skupinu.
Symbol Het1· znamená pětičlennou nebo šestičlennou heterocykl ickou aromatickou skupinu s 1 až 4 atomy dusíku popřípadě monosubst.ituovánou nebo disubstituovánou skupinou Hal, A,
OA , Ar, OAr, ary la 1ky1ovou, CN, Ν02, CFs nebo OCF3 , přičemž Hal, A, arylalkyl a Ar mají některý ze shora uvedených výhodných nebo obzvláště výhodných významů.
S výhodou znamená Het1 nesubstituovanou nebo substituovanou skupinu 2- nebo 3-pyrroly1ovou, 2-, 4- nebo 5-imidazolylovou, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylovou, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimIdinylovou, 3- nebo 4-pyridazinylovou a 2- nebo 3-pyraziny1ovou skupinu. Obzvláště s výhodou znamená Het1 skupinu pyrid in-2-ylovou, imidazoly1-2-y1ovou nebo 4-methylpyridin-2-ylovou.
Symbol HetT-NH znamená s výhodou pyrrol-2- nebo pyrrol-3-y1aminoskupinu, imidazol-2-, imidazol-4- nebo imidazol-5-ylaminoskupinu, pyrazol-3-, pyrazol-4- nebo pyrazol-5-ylaminoskupinu, pyrid-2-, pyrid-3- nebo pyrid-4-ylaminoskupi nu, pyrimidin-2-, pyrimidin-4-, pyrimidln-5- nebo pyrimidin-&-ylam inoskupinu, pyridazin-3-, pyridazln-4-ylam inoskupi nu, pyrazin-2-, pyrazin-3-ylaminoskupinu, přičemž heterocyklické kruhy jsou popřípadě substituovány s výhodou alkýlovou skupínou.
Obzvláště s výhodou znamená Het1-NH pyrid-2-y1 an inoskupi nu, im i dazo 1-2-y 1 am i noskupi nu , nebo 4-met.hylpyridin-2-y laminoskup i nu.
Symbol OA znamená s výhodou methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, nebo butoxyskupinu, dále také penty1oxyskupi nu nebo hexy1oxyskupi nu .
.Symbol R1 znamená s výhodou atom vodíku nebo skupinu A, kde A má shora uvedený význam a zvláště atom vodíku.
Symbol R2 znamená s výhodou atom vodíku nebo skupinu A, kde A má shora uvedený význam a zvláště atom vodíku.
Symbol R3 znamená s výhodou atom vodíku, skupinu Ar nebo Het, kde Ar a Het mají shora uvedený význam a zvláště atom vodíku, skupinu fenylovou, p-ch1orfeny1ovou, p-bromfenylovou. p-fluorfeny1ovou, 3,5-d1ch 1orfenylovou, o- nebo n-nitrofenylovou, p-trifluormethoxyfenylovou, p-methoxyfeny1ovou, 3,5rdlch 1or-2*hydroxyfeny1ovou, naftalen-l-ylovou, bifenyl—4—y1ovou nebo 4'-<4-fluorbifenyllovou skupinu.
Symbol R4 znamená s výhodou atom vodíku, skupinu A, Ar, OH, OA. OAr, ary la 1kylovou, Hal, CN, NOz . CF3 nebo OCF3 , přičemž A, arylalkyl. Ar a Hal mají shora uvedený význam a zvláště znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.
Symbol X znamená skupinu HaN-CC=NH1-NH, H3C-C<=NH1-NH- nebo , Het1-NH-, přičemž Het1-NH- má některý ze shora uvedených významů a zvláště znamená X skupinu H2N-CC=NH)-NH, H3C-CX=NH)-NH-, pyridin-2-ylaminoskupinu, imidazoly1-2-ylaminoskupinu nebo 4-methy1pyridin-2-ylam 1noskupinu.
Symbol Y znamená skupinu CCHzln nebo skupinu obecného vzorce
kde znamená n 2, 3, 4, 5 nebo 6, zvláště 3 nebo 4 a m O, 1 nebo 2, zvláště 0 a o 0, 1 nebo 2, zvláště O nebo 1 a R4 má shora uvedený význam.
Symbol Z znamená skupinu N-R2 nebo CH-R2, kde R2 má shora uvedený význam a zvláště skupinu NH nebo CH2 Vynález se tedy týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců la až Ir. kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce
I, přičemž znamená v obecném vzorci la) X skupinu HzN-CC-NH) NH
Ib) Y skupinu
Ic) Z skupinu N-R2,
Id) Z skupinu CH-R2,
Ie) X skupinu H2N-C<=NH)-NH- , H3C-CC=NH)-NH- nebo
HetT-NH- a
Y skupinu <CH2)n.
If) X skupinu H2N-CC=NH)-NHY skupinu
Ig) X skupinu H2N-CC=NH)-NH- nebo HetT-NH- a
Y skupinu CCH2)n,
R3 skupinu Ar,
Z skupinu NH,
Ih) X skupinu H2N-C(=NH)-NHR3 skupinu Ar,
Z skupinu NH,
Y skupinu
li)
X skupinu HaN-CC=NH)-NH- nebo Het1-NHR3 skupinu Ar,
Y skupinu CCHa)n a
Z skupinu CHa ,
Ik)
X skupinu H2N-CC=NH)-NH-,
R3 skupinu Ar,
Z skupinu CHa,
Y skupinu
Im)
X skupinu HaN-C<=NH)-NH- , H3C-C<=NH)-NH- nebo
Het1-NH- a
Y skupinu CCHa)n nebo
Z skupinu NH nebo CHa,
R1, R2 atom vodíku.
R3 skupinu Ar
R4 atom vodíku,
Het1 skupinu 4-methy1pyrId in-2-ylouou, pyridin-2-ylovou nebo imidazol-2-ylovou, n 3 nebo 4 m O a o O nebo 1,
In)
X skupinu HaN-Cť=NH)-ΝΗ- nebo HetA-NH-,
Y skupinu CCHa>n nebo
-(CH^aX 2j_(CH2)oR* f
Z skupinu NH,
R1 , R2 atom vodíku,
R3 fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo monosubstituovanou, disubstituovanou nebo trisubstituovanou skupinou OH, OA, OCF3, NO2 nebo Hal a která je popřípadě subst it-uovanána fenylovou skupinou, která je nesubstituována nebo je monosubstituována, disubstituována nebo trisubstituována atomem halogenu za vytvoření nesubstituované nebo substituované bifenylové skupiny, nebo znamená nesubstituovanou naftylovou skupinu,
R4 atom vodíku,
Het1 skupinu 4-methylpyridin-2-ylovou, pyridin-2-ylovou nebo imidazol-2-ylovou, n 3 nebo 4 m O a o 0 nebo 1,
Ιο)
X skupinu HaN-CC=NH)-NH- nebo Het^-NH-.
Y skupinu CCHa)n nebo
R«
Z skupinu CHa ,
Ip)
R1 , R2 atom vodíku, r3 fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo monosubstituovanou, disubstituovanou nebo trisubstituovanou skupinou OH, OA, OCF3 , NO2 nebo Hal a která je popřípadě substituovanána fenylovou skupinou, která je nesubstituována nebo je monosubstituována, disubstituována nebo trisubstituována atomem halogenu za vytvoření nesubstituované nebo substituované bifenylové skupiny, nebo znamená nesubstituovanou naftylovou skupinu,
R4 atom vodíku,
Het1 skupinu 4-methylpyridin-2-ylovou, pyridin-2-ylovou nebo imidazol-2-y1ovou, n4 m0 a oO,
X skupinu H2N-CC=NH)-NH- nebo Ηβί^-ΝΗ- a
Y skupinu CCHzín nebo
Z skupinu NH nebo CH2.
R1 , R2 atom vodíku,
R3 fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo monosubstituovanou, disubstituovanou nebo trisubstituovanou skupinou OH, OA, OCF3, NOz nebo Hal a která je popřípadě subst1tuovanána fenylovou skupinou, která je nesubstituována nebo je monosubstituována, disubstituována nebo trisubstituována atomem halogenu za vytvoření nesubst!tuované nebo substituované bifenylové skupiny, nebo znamená nesubstituovanou naftylovou skupinu.
R*4 atom vodíku,
Het1 skupinu 4-methy1pyridiπ-2-y1ovou, pyridin-2-ylovou nebo imidazol-2-ylovou,
n 3 nebo 4,
m O a
o 0 nebo 1,
Ig) R3 skupinu nesubstituovanou b1 feny 1-4-y1ovou nebo feny lovou skupinu, která je monosubstituována, disubstituována nebo trisubst1tuována skupinou atomem halogenu
Ir) X skupinu HaN-C(=NH)-NH- nebo Het1-NH- a
y skupinu (CHa)n nebo r
Z skupinu NH nebo CHa,
R1 , R2 atom vodíku,
R3 skupinu bifenyl-4-ylovou, 4-chlorfenylovou nebo 3,5-di-chlorfenylovou,
R4 atom vodíku.
Het1 skupinu 4-methylpyridin-2-ylovou, pyridin-2-ylovou nebo imidazol-2-ylovou,
n 3 nebo 4,
m 0 a
o 0 nebo 1,
Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag. Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné- Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variantVýchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in situ, to znamená že se z reakční směsí neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
Sloučen iny obecného vzorce I se mohou získat za podmínek peptidové syntézy. Přitom se účelně pracuje o sobě známými obvyklými způsoby peptidové syntézy popsanými v literatuře (například Houben-Veyl, l.c., svazek 15/11, str. 1 až 806, 1974).
Přímé prekursory sloučenin obecného vzorce I se také mohou připravovat na pevné fázi, například na bobtnatelné polystyrénové pryskyřici, například způsobem, který popsal Merrifield (Angev. Chem. 97, str. 801 až 812, 1985).
Vhodně se jako pevné fáze může používat v podstatě všech známých nosičů například z chemie peptidů na pevné fázi nebo z přípravy nukleových kyselin.
Vhodnými polymerními nosičovými materiály jsou polymerní pevné fáze s výhodou mající hydrofilní vlastnosti například zesítěné polycukry, jako jsou celulóza, sepharóza nebo SephadexR, akrylamidy, polymery na bázi polyethylenglykolŮ nebo TentakelpolymerR. Používanou pevnou fází je s výhodou tritylch lor i dpólystycenová prysky ř i ce, 4-met boxy tri tyl ch 107' idová pryskyřice, Merrífieldova pryskyřice a Vangova pryskyřice.
Sloučeniny obecného vzorce T se mohou získat tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III a následným odstraněním chránící skupiny nebo pevné fáze.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou rovněž získat reakcí sloučenin obecného vzorce IV se sloučeninami obecného vzorce V a následným odstraněním chránící skupiny.
Kopulační reakce se daří s výhodou v přítomnosti dehydratačního činidla vybraného ze souboru zahrnujícího například karbodiimid, jako jsou DCC1 nebo EDC1, dále anhydrid prppanfosfonové kyseliny (Angew. Chem . 92, str.129, 1980), difeny 1 fosf ory1azi d nebo 2-ethoxy-N-ethoxykarbony1-1,2-d i hydrochinolin, v inertním rozpouštědle, jako je například halogenovaný uhlovodík, jako dichlormethan; ether, jako tetrahydrofuran nebo dioxan; amid, jako dimethylformám id nebo dimethylacetainid; nitril, jako acetonitril; dimethylsulf oxid nebo ve směsi těchto rozpouštědel, při teplotě přibližně -10 až +40 o o
C, s výhodou 0 až 30 C. K podpoře intramo1eku1ární cyklizace před intramolekulární peptidovou vazbou je účelné pracovat ve zředěných roztocích- Reakční doba je podle použitích reakčních podmínek několik minut až 14 dní.
Místo sloučenin obecného vzorce II a/nebo IV se mohou pro reakci používat také vhodné reaktivní deriváty těchto sloučenin obecného vzorce II a/nebo IV, s výhodou předaktivovaná karboxylová kyselina nebo halogenid karboxylové kyseliny, symetrický nebo směsný anhydrid nebo aktivovaný ester. Takové skupiny k aktivací karboxylové skupiny v typických acylačních reakcích jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Veyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart). Aktivované estery se účelně vytvářejí in situ, například přísadou HOBt. nebo N-hydroxysukc in imiduReakce se zpravidla provádí v inertním rozpouštědle, za použití halogenidu karboxylové kyseliny v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, s výhodou organické zásady, jako je triethylamin, dimethyl an i 1 in, pyridin nebo chinolin.
Příznivé mflže být také přidání hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo Jiné soli slabé kyseliny alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, s výhodou draslíku, sodíku, vápníku nebo cesia.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou získat také tak, že se uvolňují ze svých funkčních derivátu solvolýzou zvláště hydrolýzou nebo hydrogenolýzou.
Pro solvolýzu nebo pro hydrogenolýzu jsou jako výchozí látky vhodné sloučeniny, které mají místo jedné nebo několika volných aminoskupin a/nebo hydroxy 1ových skupin odpovídající chráněné aminoskupiny a/nebo hydroxylové skupiny, s výhodou sloučeniny, které místo H-N skupiny mají skupinu PG1 N , kde znamená PG1 skupinu chránící aminoskuplnu a/nebo sloučeniny, které místo atomu vodíku hydroxylové skupiny mají skupinu chránící hydroxylovou skupinu, například sloučeniny, které odpovídají obecnému vzorci I, avšak místo skupiny -COOH mají skupinu -C00PG2 , kde znamená PG2 skupinu chránící hydroxylovou skupinu.
Je také možné, že v molekule výchozí látky je několik stejných nebo různých skupin chránících aminoskupinu a/nebo hydroxylovou skupinu. Pokud jsou chránící skupiny navzájem odlišné, mohou se v mnoha případech selektivně odštěpovat <T. W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2. vydání, Viley. New York, 1991; nebo P.J. Kocienski, Protecting Groups, 1. vydání, Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New York 1994; H- Kunz, H. Waldmann, Comprehensive Organic Synthesis, Sv. 6, Cvyd. B.M. Trost, I. Fleming, E. VinterfeldtJ . Pergamon, Oxford, str. 631 az 701, 19915.
Výraz skupina chránící aminoskupinu je obecně znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně Ck blokování! aminoskupiny před chemickými reakcemi, které jsou vsak snadno od stranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou zvláště nesubstitu ováné nebo substituované skupiny acylové, arylové, aralkoxy methylové nebo aralkylové- Jelikož se skupiny, chránící aminoskupinu, po žádoucí reakcí (nebo po sledu reakcí) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 atomy uhlíku. Výraz acylová skupina' je zde vždy míněn v nejširším slova smyslu. Zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, aralifatických, aromatických nebo jakož zvláště skupiny vé, ary 1oxykarbony 1ové karboxy1ových nebo sulfonových kyselin, a 1koxykarbony 1ové, a 1keny1oxykarbony1oa především ara1koxykarbonylové. Jakož to příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny alkanoylové jako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; ar alkanoylové jako feny1acety1ová skupina; aroylové jako benzoylová nebo toluylová skupina; ary1oxya1kanoy1ové jako fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylové, jako skupina methoxykarhony1ová, ethoxykarbony1ová, 2,2,2-tr i ch1 orethoxykarbony 1ová, terč-butoxykarbony1ová (BOB), 2-jodethoxykarbonylová; alkenyloxykarbonylové, jako skupina allyloxykarbonylová (Aloe); aralkyl oxykarbonyl ové jako skupina benzyloxykarbonylová (karbobenzoxy“-CBZ synonymní se Z), 4-methoxybenzyloxykarbonylová (MOZ), 4-nitrobenzyloxykarbonylová nebo 9-f1 nořenyIraethoxykarbonylová (Fmoc) skupina; 2-Cfeny1su1fony 1)ethoxykarbony1ová; trimethyls ily1ethoxykarbonylová (Teoc) a arylsulfonylové jako skupina 4-methoxy-2,3,6-trimethylfenyIsulfonylová (Mtr). Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou skupiny BOC, Fmoc a Aloe, dále také Z, skupina benzylová a acetylová skupina .
Výraz skupina chránící hydroxyskupinu je obecně rovněž znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně Ck blokování) hydroxyskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou shora uvedené nesubstituované nebo substituované skupiny arylové, aral kýlové, aroylové, nebo acylové dále také skupiny a 1kýlové, alkyl ary love, nebo aralkylsi lylové nebo O, (1-aceta 1 ové nebo O,S-acetalové skupiny. Jelikož se skupiny, chránící hydroxyskupinu, po žádoucí reakci (nebo reakčním sledu) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 1O atomy uhlíku. Jakožto příklady skupin chránících hydroxylovou skupinu, se uvádějí aralkylové skupiny jako skupina benzylová, 4-methoxybenzylová nebo 2,4-diroethoxybenzy1ová; aroylové jako benzoylová nebo p-nitrobenzoylová; acylové skupiny, jako skupina acetylová nebo pivaloylová, p-toluensu1fony 1ová; alkylově skupiny jako skupina methylová nebo terc-butylová; však také skupiny allylové: a 1ky1silylové jako skupina trimethy1silylová CTMS), tri isopropyls i ly lová CTIF’S) , terc-buty 1 dimethyl s i ly 1 ová CTBS) nebo triethylsllylová, trimethy1sily1 ethylová; aralkylsilylové jako skupina terc-butyIdifenyIsilylová CTBDPS); cyklické acetal ové jako skupina isopropyl idenacetalová, cyklopentylidenacetalová, cyklohexy1 idenacetalová, benzy1idenacetalová, p-methoxybenzylidenacetalová nebo o,p-dimethoxybenzy1idenacetalová skupina; acyklické acetalové jako skupina tetrahydropyranylová CThpj, methoxymethylová CMGM), nethoxyethoxymethylová benzyloxymethylová ťBOM) nebo methy1 thiomethy1ová CMTM). Obzvláště výhodnými skupinami, chránícími hydroxylovou skupinu, jsou skupina benzylová, acetylová, terc-butylová a TBS.
Uvolňování sloučenin obecného vzorce f unkčn í ch derivátů a odstraňování chránících skupin je známo i tetrratury Cnapříklad T.V. Greene
P.G.M.
Vuts
Protective
Groups in
Organic Chemistry vydán í,
Viley, New
York. 1991;
nebo P.J.
Kocienski, Protecting Groups
1. vydání
Georg Thieme Verlag
Stuttgart
New York 1994). Je také možno používat o sobě známých obměn takových způsobil, které zde nejsou podrobně popiso vány .
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou ad i ční sůl s kysel lnou, například reakcí ekvivalentního množství zásady kyse 1 i ny i nertním rozpouštět! 1 e, jako je například ethanol nás 1edným odpařen ím rozpouštět! la.
Pro tuto reakci přicházej úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fysiologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, d i th i onová, dusičná, ha 1ogenovodíkové kyseliny jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aral if atické, aromatické nebo het-erocyklické jednosytné nebo něko1 i kasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, prop ionová, hexanová, oktanová, děkanova, hexadekanová, oktadekanová, pivalová, diethy1 octová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná vinná, jablečná, citrónová glukonová, askorbová, n i kot i nová, i son i kot i nová, methansu1f onová, ethansuIfonová, benzensu1f onová, tr imethoxybenzensu1f onová, adamantankarboxylová p-to1uensu1fonová, glýkolová, emhonová ch 1orf enoxyoctová, asparagová, glut-amová , rol in , glyoxylová, palm i tová, párách 1orf enoxyisomáse1ná cyk1ohexankarboxylová, glukos-l-fosfát, naftalenmonosulfonová a naftalendisu1f onová laurylsírová kyselina. Solí s fysiologicky nevhodnýrai kyselinami, např ík1 ad pí krátil, se mflže používat k izolac i a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Na druhé straně se sloučeniny obecného vzorce I reakcí se zásadou (například s hydroxidem nebo s uhličitanem sodným nebo draselným) mohou převádět na své fysiologicky přijatelné soli kovové, zvláště na soli s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo na amoniové soli. Vhodnými solemi jsou dále substituované amoniové soli, například dimethylamoniové, diethy1amoniové, di isopropylamoniové, monoethanolamou iové, diethanolamoniové, nebo diisopropy1amoniové, cyklohexylamoniové, dícyk1ohexy1amoniové, dibenzylethy1endiamoniové, dále napřík lad soli s argininem nebo s lysinem.
Vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu farraaceutických prostředků.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fysiologicky přijatelné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět, na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topícké podávání nebo ve formě inhalačních sprejů a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, a 1kyIeng1yko1y. polyethy1englykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát horečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, štávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topícké použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/ nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgát-ory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/ nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Pro podávání ve formě inhalačních sprejů se účinná látka rozpouští nebo suspenduje ve hnacím plynu nebo ve směsi hnacích plynů Cjako jsou například oxid uhličitý nebo fluorchlorované uhlovodíky). V takovém případě se přitom používá účinné látky v mikronizované formě, přičemž se může přidávat alespoň jedno fyziologicky přijatelné rozpouštědlo, například ethanol. Inhalační roztoky se mohou podávat za použití o sobě známých zařízení k tomuto účelu.
Sloučen iny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli se mohou používat jakožto inhibitory integrinu k léčení nemocí, jako jsou zvláště thrombosa, infarkt myokardu, koronární onemocnění srdce, arteriosklerosa, nádorová onemocnění, osteoporosa, záněty a infekce.
Sloučeniny obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelné soli, jsou také vhodné pro použití při patologických pochodech udržovaných a šířených angiogenezí, zvláště nádorů, nebo rheumatoidní arthritidy.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako obchodně známé peptidy, zvláště obdobně jako sloučeniny podle amerického patentového spisu číslo 4 472305, s výhodou v dávce přibližně 0,05 až 500 mg, zvláště 0,5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,01 až 2 mg/kg tělesné hmotnostní- Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je parenterální podávání.
Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I jakožto integrinové ligandy mohou používat pro výrobu sloupců pro afi 32
ni tni chromatografi i k výrobě čistého integrinu. Ligand, to znamená sloučenina obecného vzorce I, se přitom přes například karboxylovou skupinu Asp kovalentně kopuluje na polymerní nos ič.
Výroba materiálů pro afinitní chromatografi i k čištění aminokyselin běžné a o sobě známé.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno nebo několik chirálních center a mohou být proto v racemické nebo v opticky aktivní formě. Popřípadě se získané racemáty mohou o so bě známými způsoby mechanicky nebo chemicky dělit na své enantiomery. S výhodou se vytvářejí diastereomery z racemátu reakcí s opticky aktivním dělicím činidlem. Jakožto příklady takových dělicích činidel se uvádějí opticky aktivní kyseliny, jako jsou D a L formy kyseliny vinné, diacety1vínné, dibenzoylvinné, kyseliny mandlové, jabl ticky aktivní kafrsulfonové kys sulfonová. Výhodné je také děl plněných opticky aktivními děl ečné nebo mléčné nebo různé opeliny, jako je kyselina β-kafrení enantiomerň pomocí sloupců icími činidly (například dinit robenzoylfenyIglycinem): vhodnou mobilní fází je například směs hexan/isopropanol/aceton itri 1 například v objemovém pomě ru 82:15:3.
Je také samozřejmě možné opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I získat některým ze shora uvedených způsobů, přičemž se vychází z opticky aktivních látek.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce ko nečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethy1acetátem nebo di ch 1ormethanem, provádí se oddělení organické fáze a její vysušení síranem sodným, filtrace, odpaření a čištění chroinatograf i í na silikagelu a/ nebo krystalizací.
RT je retenční doba (v minutách) při HPLC v následujících systémech :
Sloupec z Omnicromu YMC:
1. 4,6 x 250 mm, 5 um, Cis (pro analýzu)
2. 30 x 250 mm, 7 um, Cis (pro přípravy)
Jakožto mobilní fáze se používají gradienty acetonitrilu CB) s 0,1 % triíluoroctové kyseliny a voda CA) s 0,1 % trifluoroctové kyseliny (procenta jsou míněna objemově a vztahují se k acetonitri 1u). Retenční doba Rt se uvádí při toku 1 ml/min. Detekce při 220 nm.
Dělení diastereomerft se provádí s výhodou za uvedených podmínek .
Hmotová spektrometrie CMS): ESI (elektronová sprejová ionizace) CM+H)+ FAB (bombardování rychlým atomem) CM+H)+
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
1. 5-C 9H-F1uoren-9-y1methoxy)-3H-[1,3,4]oxad i azo1-2-on
Dva ekvivalenty fosgenu Cl,£19 M v toluenu, 4,2 ml) se přidají do roztoku 3,91 mmol 9H-f1uoren-9-yImethy1hydrazinkarboxylátu ve 40 ml dichlormethanu a 40 ml nasyceného vodného roztoku hydrogennh1ičitanu sodného. Míchá se po dobu patnáct minut a zpracuje se obvyklým způsobem. Získá se 5-C9H-fluoren-9-ylmethoxy)-3H-[1,3,4]oxad i azol-2-on ( AB)
mg; IR (KBD = 3300s, 1780s, 1650s, 1451m, 1426m. 1347m.
1224m, 918m, 758w , 740m cm-1.
2. Pryskyřicí vázaný Fmoc-p-Phe-OH (BL.)
Promyjí se 2,0 g tri tyIchloridpolystyrenové pryskyřice (teoretické zatížení 1,8 mmol) ve 20 ml dimethy1 formámidu. Pryskyřice se smísí s roztokem 2,7 mmol Fmoc-3-Phe-0H a 2,25 mmol DIPEA ve 20 ml dimethyl formám idu. směs se protřepáva při teplotě místnosti po dobu dvou hodin a přidá se 1 ml methanolu- Směs se promyje DCM (5 x 20 ml) a methanolem (3 x 20 ml) a vysuší se.
3. Pryskyřicí vázaný Fmoc-aza-Gly-β Phe ( CD )
Promyje se 0,48 mmol/g BC použitím DCM (2 x 7 ml) a NMP (1 x 7 ml) a dvakrát se odstraňují chránící skupiny použitím 20 % piperidinu v 7 ml dimethy 1 formámidu nejdříve po dobu 5 minut a pak po dobu 15 minut. Pryskyřice, zbavená chránících skupin se promyje NMP (5x7 ml) a absolutním DCM (5 x 7 ml), smísí se s roztokem 0.72 mmol AB·· v 7 ml DCM a protřepává se Při teplotě místnosti po dobu 90 minut. Pryskyřice se promyje
DCM ¢5 x 7 ml) a NMP (5 x 7 ml) a usuší se.
CD
4. 3-[4-<3-Guan id i nobenzoyl)semi karazido]-3-feny 1propionová kyše1 i na
Promyje se 0,24 mmol CD použitím NMP (7x5 ml) a dvakrát se odstraňují chránící skupiny použitím 20 % piperidinu v 7 ml dimethyl formám idu nejdříve po dobu 5 minut a pak po dobu 15 minut. Pryskyřice se promyje NMP (5 x 7 ml) a dimethylformamidem (2 x 7 ml), smísí se s roztokem 0,48 mmol 3-(9H-fluoren-9-yImethoxykarbonylam ino)benzoové kyseliny, 0,48 mmol HATH a 2,4 mmol kolidinu v 5 ml dimethylformamidu a protřepává se při teplotě místnosti po dobu 90 minut. Pryskyřice se promyje a chránící skupiny se odstraní shora popsaným způsobem.
Pryskyřice se následně smísí s roztokem 2,4 mmol N, N'-bis-BOC-1-guany1pyrazolu (DE) ve 4 ml chloroformu a udržuje se na teplotě 50 C po dobu 16 hodin. Pryskyřice se promyje DCM, methanelem a diethyletherem. K odstranění skupin BOC se pryskyřice protřepává se směsí 95 % TEA a 5 % tri isopropyls! lanu (5 ml) při teplotě místnosti, nejdříve 90 minut a pak 30 minut. Odstraněním rozpouštědla čištěním preparátivní chromatografií RP-HPLC se získá trif1uoracetát 3-[4-(3-guani di nobenzoy1)sem i karazido]-3-f eny1propionové kysel i ny.
RT = 19,1 (0 50¾ B, 30 minut)
MS (ESI): m/e = 385,1 Í[M+H]+).
Příklad 2
1. Podobně jako podle příkladu 1 se reakcí CD se 3-C9H-
-fluoren-9-yImet.hoxykarbonylamino)feny1octovou kyselinou s následným odstraněním skupiny Fmoc a reakcí s ”DE s následným odstraněním skupiny BIJC a odloučením od pryskyřice získá trifluoracetát 3-[4-<3-guani dinořeny1 acetyl)semikarazidol-3-fe nylpropionové kyseliny.
RT = 4,3 ¢10 50¾ B, 30 minut)
MS CESI): m/e = 399,1 C[M+H1+)
2. Podobně jako podle příkladu 1 se reakcí EF, při pravé něho reakcí AEl s na pryskyřici vázaným, Fmoc chráněným p-C4
-ch1orfeny1)a lan i nem
se 3-<9H-fluoren-9-ylmethoxykarbonylamino)benzoovou kyselinou s následným odstraněním skupiny Fmoc a reakcí s DE s následným odstraněním skupiny BOC a odloučením od pryskyřice se získá trif1uoracetát 3-[4-<3-guanidinofenylácety1ísemikarazido]-3-C4-chlorfeny1)propionové kyseliny.
RT = 22,8 ¢0-—> 50¾ B, 30 minut) MS fESI): m/e = 419,0 C[M+H1+).
Příklad 3
Promyje se 0,24 mmol CD NMP ¢7 x 5 ml) a dvakrát se odstraňují chránící skupiny použitím 20 ¾ piperidinu v 7 ml dimethyl formám i du nejdříve po dobu 5 minut a pak po dobu 15 mi nut.. Pryskyřice se promyje NMP ¢5 x 7 ml) a dimethy 1 fortnamidem C2 x 7 ml), smísí se s roztokem 0,48 mmol 3-C9H-f1uoren-9-y1~ met.hoxykarbonylamino)valerové kyseliny, 0,48 mmol HATH a 2,4 mmol kolidinu v 5 ml dimethylformámidu a protrepává se při teplotě místnosti po dobu 90 minut- Pryskyřice se promyje a chránící skupiny se odstraní shora popsaným způsobem.
Pryskyřice se následně smísí s roztokem 2,4 mmol N,N'-bls-BOC-l-guany1pyrazolu (DE“) ve 4 ml chloroformu a udržuje se na teplotě 50 °C po dobu 16 hodin. Pryskyřice se promyje DCM. K odstranění skupin BOC se pryskyřice protrepává se směsí % TEA a 5 % tri isopropyls!lanu <5 ml) při teplotě místnos ti, nejdříve 90 minut, a pak 30 minut. Odstraněním rozpouštědla, čištěním preparativní chromatografií RP-HPLC se získá trif 1 uoracetá t. 3-l4-C 3-guan i d i nopentanoy 1 )sem i karaz i do] -3 -feny 1 propionové kyseliny.
RT = 18,2 ¢0 50¾ 8, 30 minut)
MS CEST): m/e = 365,1 C[M+H]+).
Příklad 4
Podobně jako podle příkladu 3 se reakcí EF se 3-C9Hf1uoren-9-y1methoxykarbony1 am i no)va1erovou kyselinou s následným odstraněním Fmot^ chránící skupiny, reakcí s DE a odstraněním BOC chránící skupiny a odštěpením od pryskyřice získá tr if luoracetát. 3-[4-C3-guan id i nopentanoy 1 )sem i karaz i do] -3-C4-ch1orfeny1propionové kysel lny.
RT = 21,9 CO 50¾ B, 30 minut.)
MS CESI): m/e - 399,1 (ΙΜ+Η]+).
Příklad 5
Pronyje se 0,60 mmol EF” použitím 20 ml NMP a dvakrát se odstraňují chránící skupiny použitím 20 % piperidinu v 20 ml dimethylformamidu nejdříve po dobu 5 minut a pak po dobu 15 minut. Pryskyřice se pronyje NMP ¢5 x 20 ml) a dimethylformamidem ¢2 x 20 ml), smísí se s roztokem 0,90 mmol N-C2-C4-met hylpyridyl)-5-ami novalerové [sic] kyseliny, 0,90 mmol HATU a 6,0 mmol kol i dinu v 5 ml dimethylf ormamidu a protřepává se při teplotě místnosti přes noc. Pryskyřice se promyje dimethylformamidem, NMP a DCM. Pro odštěpení promyté pryskyřice od pevné fáze se produkt protřepává se 20 ml směsi DCMZkyšeli na octová/trif1uorethanol ¢3=1=1) při teplotě místnosti, nejdříve po dobu 90 minut a pak po dobu 30 minut. Odstraněním rozpouštědla se získá acet-át 3-¢4-[ 5-C4-methy 1 pyrid-2-y 1 ami no )pentanoy1]semi karazido)-3-(4-chlorfeny1)propionové kysel iny.
Čištěním preparativní chromatografií HPLC se získá trlfluoracetát 3-<4-[5-C4-methy 1 pyrid-2-y lam i no)pentanoy 1 ] semikarazido)-3-C4-chlorfeny1)propionové kyseliny.
RT = 19,3 ¢10 —> 60¾ B, 30 minut)
MS ¢£51)= m/e = 448.1 Í[M+H1+).
Příklad 6
1. Podobně jako podle příkladu 5 se reakcí FG” , připraveného reakcí “AB se s pryskyřicí vázaným Fmoc-chráněným íi-f3,5-di-
s N-C2-C4-methyIpyridy1)-5-ami nova 1erovou [sic] kyselinou a odštěpením od pryskyřice získá acetát 3-<4-[5-C4-methylpyrid-2-ylam i no)pentanoy1]semi karazido)-3-C3,5-d ichlorfenyl)propionové kyseliny. Čištěním preparativní chromatografií HPLC se získá trlf 1 uor acetát 3-14 - [ 5- (4-met.hy 1 pyrid-2-y lam i no)pentanoyl ]sem ikarazido)-3-C3,5-dichlorfenyl)propionové kysel lny.
RT = 19,3 CO -5= 60¾ B, 30 minut)
MS CESI): m/e = 483,4 CÍM+H]*)
Pokud se reakční roztok po odštěpení od pryskyřice a po odstranění pevné fáze odfiltrováním okyselí na hodnotu pH 4,0 kyselinou chlorovodíkovou, vytvoří se vnitřní sůl 3-{4-[5-C4-methyIpyrid-2-y1 am i no)pentanoy11 semi karazido)-3-C3,5-dichlorfeny1)propionové kyseliny.
RT = 19,2 CO —^-60¾ B. 30 minut)
2. Podobně jako podle příkladu 5 se reakcí GH, připraveného reakcí AB se s pryskyřicí vázaným Fmoc-chránaným p-C3-nitro f eny1)a1an i nem
s N-C2-C4-methylpyridyl)-5-amlnová lenovou [sic] kyselinou a odštěpením od pryskyřice získá acetát 3-C4-[5-C4-methyIpyrid-2-y1 am i no)pentanoy 1]sem i karazIdo)—3-C3-ni trofeny1)propionové kyseliny. Čistěním preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát 3-<4-[5-(4-methylpyrid-2-ylamino)pentanoyl]semi karaz i do) -3-C3-nitrofeny1)propionové kyseliny.
RT = 14,9 CO —60¾ B, 30 minut)
MS (ESI): m/e = 459,5 C[M+H]+)
3. Podobně jako podle příkladu 5 se reakcí HK, připraveného reakcí AB se s pryskyřicí vázaným Fmoc-chránaným p-(4-fluorf enyl)fenylalaninem
s N-(2-(4-met.hy Ipyridy 1 )-5-ami novalerovou [sic] kyselinou a odštěpením od pryskyřice získá acetát 3-(4-[5-(4-methy1pyrid-2-y1am i nolpentanoy11 sem i karazi do)-3-<4'- <4-fluorlbif enyl)propionové kyseliny.
Čištěním preparativní chromatografií HPLC se získá trif1uoracetát 3-<4-[5-(4-methy1pyrid-2-y1 am i noipentanoy11 semi karazido)-3-(4'-C4-fluoríbifenyl)propionové kyseliny.
4. Podobně jako podle příkladu 5 se reakcí KL, připraveného reakcí AB se s pryskyřicí vázaným Fmoc-chránaným 0-(2-nitrofeny1lalaninem
s N-C2-(4-methylpyridy1)-5-ami novalerovou [sic] kyselinou a odštěpením od pryskyřice získá acetát 3-<4-[5-(4-methylpyrid-2-ylaminojpentanoy1]sem ikarazido)-3-C2-nitrofeny1Ipropionové kyseliny.
Čištěním preparátivní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát 3-<4-[5-C4-met.hy1pyrid-2-y1am ino)pentanoy11semikarazido)-3-C2-nitrofenyl)propionové kysel lny.
RT = 14,7 ¢0 -^-60¾ B, 30 minut)
MS CESI): m/e = 459,5 C[M+H1+)
5. Podobně jako podle příkladu 5 se reakcí LM, připraveného reakcí AEl se s pryskyřicí vázaným Fmoc-chránaným <3-C4-tri fluormethoxyfenyl)alaninem vzorce
OCFa s N-C2-C4-methy1pyridy1)-5-aminovalerovou [sici kyselinou a odštěpením od pryskyřice získá acetát 3-C4-15-C4-methy1pyrid-2-y1 am ino)pentanoy11 sem i karaz i do)-3-C4-tr i f1uormethoxyfenyl)propionové kyseliny.
Čištěním preparativní chromatografií HPLC se získá tri fluoracetát 3-<4-[5-C4-methy1pyrid-2-ylami no)pentanoy1]semikarazido)-3-(4-trifluormethoxyfeny1)propionové kysel lny.
RT = 19,8 CO —60¾ B, 30 minut)
MS CESI): m/e = 498,5 CiM-t-HJ + ).
Příklad 7
Podobně jako podle příkladu 1 - 2 se reakcí trity 1chloridpolystyrenové pryskyřice se skupinou Fmoc-chráněnou 3-amlno propionovou kyselinou vzorce
získá pryskyřice LO, ze které se chránící skupina odstraní podobně jako podle příkladu 1-3 a reakci s AB se získá sloučenina MN .
MN
Podobně jako podle příkladu □ se MN nechává reagovat s N-C2-C4-methylpyridy1í-5-aminovalerovou [sic] kyselinou- Po odštěpení od pryskyřice se získá acetát. 3-<4-[5-C4-methylpyrid-2-ylamí noípentanoy1]senikarazidol-3-propionové kyseliny.
Čištěním preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát 3-<4-[5-C4-methyIpyrid-2-ylamino!pentanoy 1 ]sem i karazido)-3-propionové kysel inyRT = 7,3 CO 60¾ B, 30 minut! MS CESIÍ: m/e = 338,4 C[M+HJ+5.
Příklad 8
1. Anhydrid 3-fenyIglutarové kyseliny
Pod zpětným chladičem se zahřívá 10 mmol 3-fenylglutarové kyseliny a 30 mmol acetanhydridu až do dokonalého rozpuštění. Po ochlazení se přidají 3 ml diethyletheru. sraženina se odfiltruje a promyje se diethyletherem - Tak se získá anhydrid 3-fenyIglutarové kyseliny.
H NMR (250 MHz, CDC13): δ = 2,85 (dd, 2H, CH(HCH)2), 3,1 (dd, 2H, CH(CHíf)2), 3,4 (m, 1H, CH(CH2)2), 7,15-7 45 (m, 5H, arom. H).
*2.. 5-[N' -C9H-f luoren-9-y 1 met-hoxykarbony 1 íhydrazlno] -5-oxo-3-feny1pentanová kyselina
Rozpustí se 2,0 mmol anhydridu 3-fenyIglutarové kyseliny a 2,0 mmol Fhoc-hydrazinu ve 30 ml tetrahydrofuranu a zahřívá se pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Produkt se extrahuje roztokem 50 ml DCM a 50 ml 1N kyseliny chlorovodíkově, organická fáze se vysuší síranem horečnatým a odfiltruje se. Odstraněním rozpouštědla se získá 5-1N’-(9H-f1uoren-9-yImethoxykarbonyl)hydrazino]-5-oxo-3-feny1pentanová kyseli na.
RT = 10,4 ¢30 80¾ B, 30 minut)
MS (ESI): m/e = 910,8 Í[2M+Na]+).
3. 5-[N'-(3-guanidi nobenzoy1jhydrazi no]-5-oxo-3-feny1pentanová kysel 1 na
5-[N'-(9H-Fluoren-9-yImethoxykarbony1íhydrazino]-5-oxo-3-feny1pentanová kyselina se zbaví chránících skupin podobně, jako je popsáno v příkladu 1- Chráních skupin zbavená sloučenina se smísí s roztokem 2,0 mmol N,N'-bis-BOC-l-guanyIpyrazolu C*DE) ve 4 ml chloroformu a udržuje se na teplotě 50 C po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku.
K odstranění skupin BOC se zbytek míchá se směsí 95 % TFA a 5 % tri isopropyls i 1anu <5 ml) při teplotě místnosti, nejprve 90 minut a pak 30 minut. Odstraněním rozpouštědla a čištěním preparativní chromatografií RP-HPLC se získá trif1uoracetát 5-[ N' -(3-guani dinobenzoy1 )hydrazino] -5-oxo-3-f eny 1 pent.anové kysel i ny. RT = 17,0 (10 -^50¾ B, 30 minut) MS (ESI): m/e = 384,1 ([M+H]+).
Příklad 9
1. Podobně jako podle příkladu 5 se reakcí 5-[N*-(9H-f1uoren-9-yImethoxykarbony1)hydrazino]-5-oxo-3-fenyIpentanové kyseliny s N-(2-(4-methy1pyridy1)-5-aminova 1erovou [sic] kyselinou získá acetát 4-<N'-[5-(4-methylpyrid-2-ylamino)pentanoy11 hydrazi nokarbony1>-3-f eny1másel né kyše1 i ny.
RT = 22,1 (10 —r 60¾ B, 30 minut)
MS (ESI): m/e = 413.1 (CM+HJ+).
2. Podobně jako podle příkladu 5 se reakcí 5-[N’-(9H-fluoren-9-yImethoxykarbony1)hydrazi no]-5-oxo-3-(4-chlorfeny1)pen tanové kyseliny s N-(2-(4-methy1pyridy1)-5-ami novalerovou kyselinou získá acetát (3R)-4-<N'~[5-(4-methylpyrid-2-ylamino)pentanoyl1hydrazinokarbony1)-3-(4-chlorfenyl)máselné kyseliny. MS (FAB): m/e = 447,9 (EM+H]+).
Pokud se reakční roztok po odštěpení od pryskyřice a po odstranění pevné fáze odfiltrováním okyselí na hodnotu pH 4,0 ky selinou chlorovodíkovou, vytvoří se vnitřní sfll (3R)-4-(N'-[5-(4-methy1pyri d-2-y1am i no)pentanoy11hydraz i nokarbony1)-345
-C4-chlorfeny1)náselné kysel i ny.
Příklad 10
Podobně jako podle příkladu 3 se reakcí 5-[N'-C9H-fluoren-9-y1methoxykarbony 1 Ihydrazinol -5-oxo-3-C4-chlorf eny 1 jpentanové kyseliny se 3-C9H-fluoren-9-y1methoxykarbonylamino)valerovou kyselinou s následným odstraněním Fmoc skupiny, reakcí s DE a odstraněním BOC skupiny získá trifluoracetát 4-[N'-C5—cjuanidinopentanoy 1 Jhydrazinokarbony 11 -3-fenyImáse 1 né kyseliny. RT = 19,41 CO —50% B, 30 minut) MS CESI): m/e = 364,2 C[M+H]*)Příklad 11
Podobně jako podle příkladu 5 se reakcí 5-[N'-<9H-fluoren-9-ylmethoxykarbony1)hydrazino]-5-oxopentanové kysel lny, připravené podobně jako podle příkladu 8.2 reakcí se glutaranhydridem s Fmoc hydrazinem, s N-C2-C4-methyIpyridy1)-5-aminovalerovou [sic] kyselinou získá acetát. 4-<N'-[5-C4-methylpyrid-2-ylam i no)pentanoy11hydrazinokarbony1imáse1 né kysel i ny. MS CESI): m/e = 337,4 CtM+H]-).
Příklad 12
1. Podobně jako podle příkladu 5 se reakcí NO, připraveného reakcí AB se s pryskyřicí vázaným Fmoc chráněným p-C4-bromfeny1Jalaninem vzorce se N-C2-C4-methy Ipyridy 1 )-5-ami novalerovou [sic] kyselinou a odštěpením od pryskyřice získá acetát 3-<4-[5-<4-methylpyrid-2-y1 am inoJpentanoy1]semikarbazidoj-3-(4-bronfeny1jpropionové kysel iny.
Preparátivní chromatografií HPLC se získá trif1uoracetát
3-<4-[5-<4-methylpyrid-2-ylam i no)pentanoy1]sem i karbazido)-3C4-bromfenyljpropionové kyseliny. RT - 17,0 <0 —5* 60¾ B, 30 minut) MS CESI): m/e = 493,4 C[M+H]+).
2. Podobně jako podle příkladu 5 se reakcí OP“, připraveného reakcí AB se s pryskyřicí vázaným Fmoc chráněným β-Cnaftalen-l-y1)alaninem vzorce
Polymer se N-C2-C4-methyIpyridyl}-5-am i novalerovou [sic] kyselinou a od
- 47 štěpením od pryskyřice získá acetát 3-C4-E5-C4-methy 1 pyrid-2-y 1 am Ino) pentanoy 1 1 sem i karbaz i do) -3-(naftalen-l-yl ) prop i onové kyseliny.
FTeparatlvní chromatografií HPLC se získá trlfluoracetát 3-(4-[5-C4-methy1pyrid-2-ylamino)pentanoy1J sem i karbaz i do) - 3_ C naftalen-1-y1)prop i onové kysel i ny.
RT — 17,6 CO 60¾ B, 30 minut)
MS CESI): m/e = 464,5 C [M+H] *) .
Příklad 13
1- Podobně jako podle příkladu 1 se reakcí LM, připraveveného reakcí AB se s pryskyřicí vázaným Fmoc chráněným β-C4-tri fluormethoxyfeny1)alaninem vzorce
ocf3
3-C9H-f 1 uoren-9-yl methoxy karbony lam i no) benzoovou kysel i nou , následným odštěpením Fmoc skupiny a reakcí s DE a odstraněním BOC skupiny a odštěpením od pryskyřice získá trifluoracetát 3-E4-C3-guanidinobenzoy1 )semikarbazido] -3-C4-trif luormet hoxyfeny1)proplonové kyseliny.
RT = 17,6 CO 60¾ B, 30 minut)
MS CESI): m/e = 468,5 C[M+H]+).
Příklad 14
1. Podobně jako podle příkladu 1 se reakcí EG se 3-C9H- f 1 noren-9-yImethoxykarbonylam ino)benzoovou kysel i nou, následným odštěpením Fmoc skupiny a reakcí s DE a odstraněním BOC skupiny a odštěpením od pryskyřice získá trif1uoracetát 3-E4- (. 3-guanid i nobenzoy 1 ) semi kar bázi do] -3-C3,5-d i ch lorf eny 1 )propionové kyseliny.
RT = 17,0 ¢0 60¾ B, 30 minut)
MS CESI): m/e = 454,3 C[M+Hl+).
2. Podobně jako podle příkladu 1 se reakcí OP se 3-C9H- f1uoren-9-yImethoxykarbonylam i no)benzoovou kyše1 i nou, nás 1edným odštěpením Fmoc skupiny a reakcí s DE a odstraněním EIOC skupiny a odštěpením od pryskyřice získá trif 1uoracetát 3-[4-(3-guani d i nobenzoy1)semikarbazi do]-3-naf ty 1 prop i onové kysel i ny.
RT = 15,9 CO 60¾ B, 30 minut)
MS CESI); m/e = 435.5 C[M+H]+).
3. Podobně jako podle příkladu 1 se reakcí NO se 3-C9H- f1 nořen-9-yImethoxykarbony1 am i no)benzoovou kysel i nou, následným odštěpením Fmoc skupiny a reakcí s DE a odstraněním BOC skupiny a odštěpením od pryskyřice získá trif1uoracetát 3-[4- C3-guanid inobenzoy1)sem ikarbazido]-3-C4-bromfeny1)propionové kysel iny.
RT = 14,9 CO 60¾ B, 30 minut)
MS CEST): m/e = 464,3 C[M+H]+).
4. Podobně jako podle příkladu 5 se reakcí CD se N-C2C4-methylpyridyl)-5-aminovalerovou [sic] kyselinou a následným odštěpením od pryskyřice získá acetát 3-C4-Í5-C4-methy1pyri d-2-y1 am i no)pentanoy1]semikarbazido)-3-feny1proplonové kysel lny.
Preparati vní chromatograf i í HPLC se získá trif luoracetát 3-C4-Í 5- C4-methylpyrid-2-ylamino)pentanoyl ] semikarbazido) -3fenyIpropionové kyseliny. RT = 13,2 CO 60¾ B, 30 minut) MS CESI): m/e = 414,5 CiM+H]-*-).
Příklad 15
1. Podobně jako podle příkladu 9 se reakcí 5-[NC9H-f1 nořen-9-y 1 methoxy karbony 1 )hydrazi no]-5-oxo-3-C4-bromfeny1)pentanové kyseliny, připravené reakcí 3-C4-bromfeny1íglutaranhydridu s Fmoc-hydrazinem, se N-C2-C4-methyIpyrIdy1)-5-ami novalerovou kyselinou získá acetát 3-C4-bromfenyl)-4-<N*-[5-C4-methy1pyr id-2-y1 am i nolpentanoyl1hydrazinokarbony1ImáseIné kysel iny.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát 3-C4-bromf eny1)-4-< N’-[5-C4-methy1pyrid-2-ylam i noIpentanoy11 hydrazinokarbony1Imáselné kyselinyRT = 17,0 CO 60¾ B, 30 minut) MS CESI): m/e = 492,4 (LM+HJK).
2. Podobně jako podle příkladu 8 se reakcí 5-[N’-C9H-fluoren-9-y1methoxykarbony1)hydraž i no]-5-oxo-3- C 4 -bromf eny1)pen taliové kyseliny s DE získá trifluoracetát 3-C4-bromfeny1)-5-<N*-[l-C3-guanidinofeny1)methanoy1]hydrazino)-5-oxopentanové kysel iny.
RT = 15,0 CO —^60¾ B, 30 minut)
MS CESI): m/e = 463,3 C1M+H]+).
3, Podobně jako podle příkladu 1 se reakcí 5-íN'-C9H-f1uoren-9-y Imet.hoxykarbony 1 )hydrazino] -5-oxo-3-C4-bromf eny 1 Jpentanové kyseliny se 3-C9H-fluoren-9-ylmethoxykarbonylamino)benzoovou kyselinou a s naftalen-2-yImethy1 th ioacetimidátem získá trif 1 uoracetát 5 - [ N' - Cl - C3-acet. im i doy lam i nof enyl Jmethanoy 1 ] hydrazino)-3-C4-bromfeny1)-5-oxopentanové [sici kyseliny.
RT = 15,4 <0 60¾ B, 30 minut)
MS (ESI): m/e = 462,3 ([M+H]+).
Příklad 16
1- Podobné jaku podle přikladu 9 s«— reakci 3 —[Ν' — (9H—f1 nořen -9-yImethoxy kar bony 1 ) hydrazino] -5-oxo-3-(4-f 1 uorfenyl )pen tanové kyseliny, připravené reakcí 3-(4-f luorfenyl )glut.aranhydridu s Fmoc-hydrazínem, se N-(2-(4-methylpyridy1)-5-aminovalerovou [sic] kyselinou získá acetát 3-(4-fluorfenyl)-4-<N‘- [5-(4-methy 1 pyr id-2-y lam i no)pentanoy 1 ] hydraz inokarbony 1}másel né kysel lny.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát 3-(4-f1uorfeny1)-4-<N*-[5-(4-methy1pyrid-2-y1am ino)pentanoy1]hydrazinokarbony1)máselné kyseliny.
RT = 14,1 (0 —> 60¾ B, 30 minut) MS (ESI): m/e = 431,5 ([M+H]-).
2. Podobně jako podle příkladu 8 se reakcí 5-[N'-(9H-f1uoren-9-yImethoxykarbony1)hydrazino]-5-oxo-3-(4-fluorfenyl)pen tanové kyseliny s DE získá trif1uoracetát 3-C4-f1uorfeny1)-5-í N'-[1-(3-guanidinofeny1)methanoy11hydrazino)-5-oxopentanové kyseliny.
RT = 11,2 (0 60¾ B, 30 minut)
MS (ESI): m/e = 402,4 ([M+H]-).
3. Podobně jako podle příkladu 1 se reakcí 5-[N'-(9H-f1uoren-9-yImethoxykarbony1)hydrazino]-5-oxo-3-(4-fluorfenyl)pen tanové kyseliny se 3-(9H-fluoren-9-yImethoxykarbonylamino)benzoovou kyselinou a s naftalen-2-y1 methylthioacetimidátem získá trifluoracetát 5-[N'-<1-(3-acetimidoylaminofeny1)methanoy1]hydrazino) -3-(4-f luorfenyl )-5-oxopent.anové kysel iny.
RT = 12,0 (0 60¾ B, 30 minut)
MS (ESI): m/e = 401,4 (ΓΜ+Η1Ό.
Příklad 17
1- Podobně jako podle příkladu 9 se reakcí 5-[N’-(9H-f1nořen -9-y Imethoxykarbony1)hydrazinol -5-oxo-3-(4-chlorfeny1)pen Lanové kyseliny, připravené reakcí 3-(4-chlorfenyl)glutaranhydridu s Fmoc-hydrazinem, se N-(2-(4-methylpyridyl)-5-aminovalerovou [sic] kyselinou získá acetát 3-(4-ch1orfeny1)-4-<N'— 15-(4-methy1pyrid-2-y1 am ino)pentanoy1]hydrazinokarbony1)máselné kyseliny.
Preparátivní chromatografií HPLC se získá trif1uoracetát 3-(4-chlorfeny1)-4-<N' -[5-(4-methyIpyr id-2-y1 aminolpentanoy11hydrazinokarbonyDmáselné kysel iny.
RT = 16,3 (O —60¾ B, 30 minut)
MS (ESI): m/e = 447,9 ([M+Hl+).
2. Podobně jako podle příkladu 8 se reakcí 5-[N'-(9H-f1uoren-9-yImethoxykarbony1)hydrazinol -5-oxo-3-(4-ch1orfeny1)pen tanové kyseliny s DE získá trif 1uoracetát 3-(4-ch1orfeny1)5-< N'-[1-(3-guan id i nofeny1)methanoy1]hydraz i nol-5-oxopentanové kysel iny.
RT = 13,9 (0 Sr 60¾ B, 30 minut) MS (ESI): m/e = 418,9 <[M+H]+).
3. Podobně jako podle příkladu 1 se reakcí 5-[N'-(9H-fluoren-9-yImethoxykarbony1)hydrazino]-5-oxo-3-(4-ch1orfeny1)pen tanové kyseliny se 3-(9H-f1uoren-9-yImethoxykarbony1 am ino)benzoovou kyselinou a s naftalen-2-yImethy1thioacetimidátem získá tr i f1uoracetát 5-[N1 -<1-(3-acet im idoylam i nof eny1)methanoy11hydrazino)-3-(4-chlorf eny1)-5-oxopentanové kysel iny.
MS (ESI): m/e = 417,9 (LM+H1*).
4. Podobně jako podle příkladu 3 se reakcí 5-[N'-(9H-fluo ren-9-yImethoxykarbony1)hydrazi noJ-5-oxo-3-(4-ch1orfeny1)pen tanové kyseliny se 3-(9H-fluoren-9-ylmethoxykarbonylamino)va lerovou kyselinou a s (DE) získá trifluoracetát 3-(4-chlorf eny 1 -5 -[N'-(5~guani dinopentanoy1Ihydrazino]-5-oxopentanové kysel inyRT = 13,7 (O —> 60% B, 30 minut)
MS (ESI): m/e = 398,5 <[M+H]+).
Příklad 18
1. Podobně jako podle příkladu 9 se reakcí 5-[N’-(9H-f1uoren-9-yImethoxykarbony1)hydrazino]-5-oxo-3-(3,5-dichlorf eny1)pentanové kyseliny, připravené reakcí 3-(3,5-dichlorfeny1)glutaranhydridu s Fmoc-hydrazinem, se N-(2-C4-methyIpyridyl)-5-ami novalerovou [sic] kyselinou získá acetát 3-(3,5-dichlorfenyl )-4-(N' -[ 5-(4-methylpyrid-2-ylamino)pentanoy1] hydrazinokarbonyiImáselné kyseliny.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát 3- (3 ,5-dichlorfeny1)-4-ÍN' - [ 5-(4-methyIpyrid-2-ylami no)penta noy1]hydrazi nokarbony1)másel né kysel i ny. RT = 18,7 CO —Ž 60% B, 30 minut) MS (ESI): m/e = 482,4 ([M+H]+).
2. Podobně jako podle příkladu 8 se reakcí 5-[N'-C9H-fluoren-9-yImethoxykarbony1 )hydrazino] -5-oxo-3-(3,5-dichlorf enyl )pentanové kyseliny s DE získá trifluoracetát 3-(3,5-dich 1orf eny 1)-5-{N*-[1-(3-guanid inofeny1)methanoy1]hydrazino)-5-oxopentanové kyseliny.
RT = 17,7 CO —> 60% B, 30 minut)
MS (ESI): m/e = 453,3 C[M+H]-).
3. Podobně jako podle příkladu 1 se reakcí 5-[N'-(9H-f1uoren-9-yImethoxykarbony1ihydrazino]-5-oxo-3-(3,5-dichlorfenyl)pentanové kyseliny se 3-(9H-f1uoren-9-yImethoxykarbonylam i no)benzoovou kyselinou a s naftalen-2-yImethylthioacetimidátem získá trifluoracetát 5-lN' -<1-(3-acetimidoy1 am inofeny1)metha-
noy 1 ] hydrazino) -3-¢3,5-d i ch 1 orf eny 1 ) -5-oxopentanové kysel iny. RT = 16,6 (O —ž 60% B, 30 minut) MS (ESI): m/e = 452,3 C[M+H]^).
4. Podobně jako podle příkladu 9 se reakcí 5-[N*-C9H-f1uoren-y-yImethoxykarbony1ihydrazíno]-5-oxo-3-(3,5-dichlorf eny1)pentanové kyseliny se 3-Cpyrid-2-ylamino)benzoovou kyselinou získá acetát 3-C3,5-dichlorfeny1)-5-oxo-5-CN'- i 3-Cpyrid-2-ylami no)benzoyl]hydraz!no)pentanové kyseliny.
RT = 33,5 CO 60¾ B, 30 minut)
MS (ESI): m/e = 488,3 C1M+H]-··).
5. Podobně jako podle příkladu 3 se reakcí 5-1 Ν'-C9H-fluoren-9-yImethoxykarbony1)hydrazino]-5-oxo-3-C3,5-dichlorfeny1)pentanové kyseliny se 3-C9H-f1uoren-9-yImethoxykarbony1 am i no)valenovou kyselinou a s CDE) získá trif1uoracetát 3-C3,5-dich1orf eny1-5-[N'-C 5-guanidi nopentanoy1)hydrazi no1-5-oxopenta nové kyseliny.
6- Podobně jako podle příkladu 9 se reakcí 5-[N* -C9H-fluoren-9-yImethoxykarbony1)hydrazino]-5-oxo-3-C3,5-dichlorfenyl)pentanové kyseliny, se 4-(pyrid-2-ylamino)máselnou kyselinou získá acetát 3-C3,5-dich1orfeny1)-5-oxo-5-<N1 -[4-Cpyrid-2-y1amino)butanoy1]hydrazino)pentanové kyseliny.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trif1uoracetát 3- C3 ,5-dichlorfeny1)-5-oxo-5-< N'-[4-Cpyrid-2-y1 ami no)butanoyl]hydrazino)pentanové kyše1 iny.
7- Podobně jako podle příkladu 9 se reakcí 5-LN'-C9H-f1uoren-9-yImethoxykarbony1)hydrazinol-5-OXO-3-C3,5-dichlorfeny1)pentanové kyseliny, se 4-C1H-imidazo1-2-y1 am ino)máse1nou kyselinou získá acetát 3-¢3,5-di chlorfeny1)-5-oxo-5-<N’-[4-C1H-i midazo1-2-ylamino)butanoy1]hydrazino)pentanové kyseliny.
Preparativní chromatografií HPLC se získá triíluoracetát 3-C 3,5-d ich1orf eny1)-5-oxo-5- < N'-f4-ClH-imi dazo1-2-y1 am inoJbutanoyl]hydrazinolpentanové kysel lny MS (ESI); m/e = 443,3 CEM+H1+).
Příklad 19
1. Podobně jako podle příkladu 9 se reakcí 5-[N'-C9H-f1uoren-9-yImethoxykarbony1)hydrazino]-5-oxo-3-Cbifeny1-4-y1)pen tanové kyseliny, připravené reakcí 3-Cbifeny1-4-y1)glutaranhydridu s Fmoc-hydrazinem, se N-C2-C4-methy Ipyridyl )-5-aminovalerovou [sic] kyselinou získá acetát. 3-Cbifeny1-4-y1)-4-<NJ-[5-(4-methy1pyr i d-2-y1am i no)pentanoy11hydrazi nokarbony1) másel né kyseliny.
RT = 20,3 CO —> 60¾ B, 30 minut)
MS CESI): m/e = 489,6 C[M+H]+).
2. Podobně jako podle příkladu 8 se reakcí 5-ΓN' -C9H-f1uoren-9-yImethoxykarbony1)hydrazino]-5-oxo-3-Cbifenyl-4-y1)pen tanové kyseliny s DE získá trif1uoracetát 3-Cbifeny1-4-yl)-5-CN’-[l-C3-guanidinofeny1)methanoy11hydrazino)-5-oxopentanové kyseliny.
RT = 19,3 CO —> 60¾ B, 30 minut)
MS CESI): m/e = 460,5 C[M+H1+).
3- Podobně jako podle příkladu 1 se reakcí 5-[NJ-C9H-fluoren-9-yImethoxykarbony1)hydrazino]-5-oxo-3-Cbifeny1-4-y1)pen tanové kyseliny se 3-C9H-f1uoren-9-yImethoxykarbonylamino)benzoovou kyselinou a s naftalen-2-yImethylthioacetimidátem získá tri fluoracetát 5-[N'-Cl-¢3-acet im idoy1aminofeny1)methanoy11 hydraz i no)-3-b i f eny1-4-y1-5-oxopentanové kysel i ny.
RT = 19,6 CO —> 60¾ B, 30 minut)
MS CESI): m/e = 459,5 C[M+H]+).
Příklad 20
1- Podobně jako podle příkladu 9 se reakcí 5-1N'-C9H-f1uoren-9-yImethoxykarbony1 Ihydrazino] -5-oxo-3-(3,5-dichlor-2-hydroxyfeny1)pentanové kyseliny, připravené reakcí 3-C3,5-dich lor2-hydroxyf enylJglutaranhydridu s Fmoc-hydrazinem, se 4(pyridin-2-ylanino)náselnou kyselinou získá acetát 3-C3,5-dich1or-2-hydroxyfeny 1 )-5-oxo-5-{N' -Γ4-pyrid-2-ylamino)butanoy11hydraz ino)pentanové kysel iny-
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát 3-C3 , 5 -d i chlor-2-hydroxy feny 1 )-5-oxo-5-<N' -[4-pyrid-2-ylamino)butanoyl]hydrazi no)pentanové kysel lny.
MS (ESI): m/e = 470,3 t[M+H]+).
2. Podobně jako podle příkladu 9 se reakcí 5-[ N' -(9H-f1uoren-9-yImethoxykarbony1 )hydrazi nol -5-oxo-3-(3,5-dich lor-2-hydroxyfeny1)pentanové kyseliny, se 4-(1H-imidazol-2-ylamino)máselnou kyselinou získá acetát 3-C3,5-dichlor-2-hydroxyfenyl)-5-oxo-5-<N' -[4-C1H- imidazol -2-y 1 am i nolbutanoy 11 hydraz i no) pentanové kyseliny.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trif1uoracetát 3-C3,5-dich lor-2-hydroxyf enyl ) -5 - oxo-5-í N' - [ 4 - C 1H- im idazol - 2ylam i no)butanoy1]hydrazi no)pentanové kysel lny.
MS (ESI)- m/e = 459,3 C1M+HJ*).
Příklad 21
1. Podobně jako podle příkladu 9 se reakcí 5-[N'-C9H-f1uoren-9-y Imethoxykarbony 1 ) hydraz i nol -5-oxo-3 -C 3-n i trof enyl ) pen tanové kyseliny, připravené reakcí 3-(3-nitrofeny1)glutaranhydridu s Fmoc-hydrazinem, se N-C2-(4-methy1pyridyl)-5-aminova lerovou [sic] kyselinou získá acetát 3-C3-nitrofeny1)-4-<N'- [ 5 - <4-methy 1 pyr id in-2-y lam i no) pentanoy 1 ] hydraz i nokarbony 1 )máselné kyseliny.
MS (ESI): m/e = 458,5 C[M+H]+).
2. Podobně jako podle příkladu 8 se reakcí 5-[N'-C9H-f1uoren-9-y Imethoxykarbony 1 )hydrazinol -5-oxo-3- (3-nitrofenyl )pen tanové kyseliny s DE získá triíluoracetát 5-<N*-[1-C3-guani d inof eny1)methanoy1]hydrazino)-3-C3-ni trof eny1)-5-oxopentanové kyseliny.
RT = 11.3 CO —> 60¾ B, 30 minut)
MS CESI): m/e = 429.4 C[M+H]-).
3. Podobně jako podle příkladu 1 se reakcí 5-[N'-C9H-f1 nořen-9-y Imethoxykarbony1)hydrazi no]-5-oxo-3-C 3-n i trofeny1)pen tanové kyseliny se 3-C9H-f1uoren-9-yImethoxykarbonylaminolbenzoovou kyselinou a s naftalen-2-ylmethylthioacetimldátem získá tri f1uoracetát 5-[N‘ -C1- (3-acetim idoylam i nofeny1jmethanoy1]hydrazino)-3-C3-nitrofeny1)-5-oxopentanové kyseliny.
Příklad 22
1. Podobně jako podle příkladu 9 se reakcí 5-1N'-C9H-f1 nořen- 9-yImethoxykarbony1)hydrazino]-5-oxo-3-C4-methoxyfenyl) pent.anové kyseliny, připravené reakcí 3-C4-methoxyfeny 1 )glutaranhydridu s Fmoc-hydrazinem, se N-C2-C4-methylpyridy1)-5-aminovalerovou [sic] kyselinou získá acetát 3-(4-methoxyfeny1)-4-CN' -[5-C4-methylpyridin-2-ylamino)pentanoyl]hydrazinokarbonyllmáselné kyseliny.
RT = 13,7 CO 60¾ B, 30 minut)
MS CESI): m/e = 443,4 (ΓΜ+HV).
2- Podobně jako podle příkladu 8 se reakcí 5-[N'-C9H-f1nořen- 9-yImethoxykarbony1)hydrazino]-5-oxo-3-C4-methoxyfeny1) pentanové kyseliny s DE získá tr1f1uoracetát 5-CN'-[l-C3-guani d i nof eny1Imethanoy1]hydrazi no)-3-C4-methoxyf eny1)-5-oxopentanové kyseliny.
RT = 10,6 CO —> 60¾ B, 30 minut)
MS CEST): m/e - 414,4 C[M+H]+).
3. Podobně jako podle příkladu 1 se reakcí 5-[N‘-C9H-fluoren-9-ylmethoxykarbony1)hydrazí no]-5-oxo-3-C4-methoxyf eny1)pentanové kyseliny se 3-C9H-f1uoren-9-y1methoxykarbony1amino)benzoovou kyselinou a s naftalen-2-yImethylthioacetimidátem získá trifluoracetát 5-1N'-t1-(3-acetimidoylaminofeny1ímethanoyl]hydraz i no) - 3 - C4-methoxyf eny 1 ) -5 -oxopen ta nové kyše 1 i ny . RT = 10,5 <0 —60¾ B, 30 minut) MS <ESI): m/e = 413,4 C[M+H1+).
Následující příklady blíže objasňují, nijak však neomezují farmaceutické prostředky podle vynálezu:
Příklad A
Injekční ampulky
Roztok ÍOO g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatři umhydrogenf osfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulí, za sterilních podmínek se lyofllizuje a sterilně se uzavře. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B
C í pky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C
Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatríumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a O,1 g benza1koniumch1orídu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku se může používat například jako očních kapek.
Příklad D
Mast
Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I a 99,5 g vaselíny za aseptických podmínek.
Příklad E
Tablety
Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktosy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu horečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky obecného vzorce I.
Příklad F
Povlečené tablety
Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharosy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G
Kaps1e
Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želatinových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky obecného vzorce IPříklad H
Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně zf ilt.ru je, plní se do ampulí, za sterilních podmínek se lyofillzuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad I. Inhalační sprej
Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I v 10 1 isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik Cpřibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.
Průmyslová využitelnost
Derivát diacylhydrazinu jakožto inhibitor integrinu vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků zvláště pro profylaxi a ošetřování nemocí jako jsou thrombosa, srdeční infarkt, koronární onemocnění srdce, arteriosklerosa, nádorová onemocnění, osteoporosa, záněty a infekce a patologické procesy probíhající a šířící se angiogenezí.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NA' ROKY
    Derivát diacylhydrazinu obecného vzorce I
    kde
    X
    Y z
    R1 ,
    R3
    R4
    A
    Ar znamená skupinu H2N-CC=NH)-NH. H3C-Cí=NHi-NH-, HetT-NH-, skupinu -CCHaín- nebo
    R4 skupinu N-R2 nebo CH-R2,
    R2 vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A, atom vodíku, skupinu Ar nebo Het, atom vodíku, skupinu A, Ar, OH, 0A, OAr, arylalkýlovou, Hal, CN, NO2. CF3 nebo OCF3, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nesubstituovanou nebo monosubstituovanou, disubstituovanou nebo trisubstituovanou skupinou A, OH, 0A, CF3 , OCF3, CN, NOz nebo Hal a která je popřípadě substituovanána fenylovou skupinou, která je monosubstituována, disubst-ituována nebo trisubstituo vána skupinou A, OH, OA , CF3 , 0CF3 , CN, NO2 nebo Hal za vytvoření nesubstituované nebo substituované bifenylové skupiny, nebo znamená naftylovou skupinu nesubstituovanou nebo monosubstituovanou, disubstituovanou nebo trisubst i tuovanou skupinou A, OH, OA, CF3 . 0CF3 , CN, NO2 nebo Ha 1,
    Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu,
    Het. nasycenou, částečně nebo plně nenasycenou monocykl ickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu se 5 až 6 členy v kruhu s 1 nebo 2 atomy dusíku a/nebo s 1 nebo 2 atomy síry nebo kyslíku, přičemž je heterocyk1ický podíl popřípadě monosubstituován nebo disubstituován skupinou CN, Hal, OH, OA, CF3, A. NO2 nebo OCF3,
    Het1 pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou aromatickou skupinu s 1 až 4 atomy dusíku nesubstituovanou nebo monosubst!tuovanoun nebo disubstituovanou skupinou Hal, A, Ar, OA, OAr, arylalkylovou, CN, NOa , CF3 nebo 0CF3, n 2, 3, 4, 5 nebo 6, m, o, 0, 1 nebo 2 a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty.
  2. 2. Derivát diacylhydrazinu obecného vzorce I podle nároku
    1, kterými jsou
    a) 5-ÍN'-(3-guanidinobenzoyl)hydrazi no]-5-oxo-3-fenyIpentanová kysel ina, b ) 3- [4 - (. 3-guanid inof eny 1 acety 1 )sem i karbaz idol - 3-f eny 1 prop i onová kyselina,
    c) 3-[4-C3-guanidinobenzoyl)sem i karbazido]-3-fenylpropionová kyselina,
    d) 4-CN'-[5-C4-methyIpyridin-2-y1aninolpentanoy1]hydrazinokarbony1}-3-fenylmáse1ná kysel i na,
    e) 3-[4-C5-guanidinopentanoy1isemikarbazidol-3-fenylpropionová kysel lna,
    f) 4-[N'-C5-guan id inopentanoy1)hydrazinokarbony11-3-feny 1máselná kyše1 i na,
    g) 3-[4-C3-guanidinopentanoylisem!karbazido]-3-<4-ch1orfeny1)propionové kyselina, h ) 3-<4-[5-<4-methy1pyr idi n-2-y1am ino)pentanoy11 sem i karbazi do>-3-C4-chlorfenyImáselná kyselina,
    i) 3-[4-(5-guanidinopentanoy1)semikarbazido]-3-C4-chlorfeny1)prop i onová kyše1 i na a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty.
  3. 3. Způsob přípravy derivátu diacyIhydrazinu obecného vzorce
    I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam nebo jeho solí podle nároku 1,vyznačující se tím, že
    a) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde znamená Z skupinu N-R2, se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
    kde X, Y, R1 a R2 mají v nároku 1 uvedený význam a ve které jsou volné aminoskupiny chráněny vhodnou skupinou chránící am i noskup inu, se sloučeninou obecného vzorce III
    Clil)
    - 63 kde R2 a R3 mjí v nároku 1 uvedený význam a ve které jsou volné hydroxylové skupiny chráněny vhodnou skupinou chránící hydroxylovou skupinu, nebo vázány na pevnou fázi, a následně se chránící skupiny a/nebo pevná fáze odštěpí, nebo
    b) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce TV
    kde X a Ϋ mají v nároku 1. uvedený význam a ve které jsou volné aminoskupiny chráněny vhodnou skupinou chránící aminoskupi nu, se sloučeninou obecného vzorce V
    R2 kde R1 , R2 , R3 a Z mají v nároku 1 uvedený význam a ve které jsou volné hydroxylové skupiny chráněny vhodnou skupinou chránící hydroxylovou skupinu, nebo vázány na pevnou fázi, a následně se chránící skupiny a/nebo pevná fáze odštěpí, nebo
    c) se uvolňuje sloučenina obecného vzorce I ze svého funkčního derivátu zpracováním solvolyzačním nebo hydrogenolyzačním činidlem a/nebo, se zásaditá sloučenina nebo kyselá sloučenina obecného vzorce
    I zpracováním kyselinou nebo zásadou převádí na svoji sfll-
  4. 4. Derivát dlacylhydrazinu obecného vzorce I podle nároku
    1 nebo jeho fyziologicky přijatelné soli nebo solváty pro
    použití jako terapeuticky účinné sloučeniny.
  5. 5. Derivát diacyIhydrazinu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho fyziologicky přijatelné soli nebo solváty pro použití jako integrinové inhibitory.
  6. 6. Derivát diacyIhydrazinu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho fyziologicky přijatelné soli nebo solváty pro použití při léčení nemocí.
  7. 7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m , že obsahuje jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo její fysiologicky přijatelnou sfil nebo solvát.
  8. 8. Použití derivátu diacyIhydrazinu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho fyziologicky přijatelných solí nebo solvátú pro výrobu farmaceutických prostředků.
  9. 9. Použití derivátu diacyIhydrazi nu obecného vzorce I podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jejich fysiologicky přijatelných solí pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování nemocí jako jsou thrombóza, infarkt myokardu, koronární onemocnění srdce, arterioskleróza, záněty, nádorová onemocnění, osteoporóza, infekce a restenóza po angioplatii.
  10. 10. Derivát diacylhydrazinu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho fyziologicky přijatelné soli nebo solváty pro použití při patologických procesech, které jsou udržovány nebo šířeny angiogenezí.
CZ200219A 1999-07-14 2000-07-05 Derivát diacylhydrazinu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ200219A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19932796A DE19932796A1 (de) 1999-07-14 1999-07-14 Diacylhydrazinderivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ200219A3 true CZ200219A3 (cs) 2002-04-17

Family

ID=7914676

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ200219A CZ200219A3 (cs) 1999-07-14 2000-07-05 Derivát diacylhydrazinu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6649613B1 (cs)
EP (1) EP1194401B1 (cs)
JP (1) JP2003505365A (cs)
KR (1) KR20020022773A (cs)
CN (1) CN1210256C (cs)
AR (1) AR024741A1 (cs)
AT (1) ATE249427T1 (cs)
AU (1) AU762350B2 (cs)
BR (1) BR0012391A (cs)
CA (1) CA2379041A1 (cs)
CZ (1) CZ200219A3 (cs)
DE (2) DE19932796A1 (cs)
DK (1) DK1194401T3 (cs)
ES (1) ES2206275T3 (cs)
HK (1) HK1047085A1 (cs)
HU (1) HUP0202371A3 (cs)
MX (1) MXPA02000415A (cs)
NO (1) NO20020131L (cs)
PL (1) PL352966A1 (cs)
PT (1) PT1194401E (cs)
SI (1) SI1194401T1 (cs)
SK (1) SK192002A3 (cs)
WO (1) WO2001005753A1 (cs)
ZA (1) ZA200201225B (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10040103A1 (de) 2000-08-17 2002-02-28 Merck Patent Gmbh Peptid- und Peptidmimetika-Derivate mit Integrin-Inhibitor-Eigenschaften II
DE10040105A1 (de) 2000-08-17 2002-02-28 Merck Patent Gmbh Peptid- und Peptidmimetika-Derivate mit Integrin-Inhibitor-Eigenschaften
FR2828884B1 (fr) * 2001-08-27 2005-09-09 Centre Nat Rech Scient Hydrazinopeptoides et leurs utilisations dans le traitement des cancers
DE10209692A1 (de) * 2002-03-06 2003-09-18 Merck Patent Gmbh Isochinolinderivate
DE10325049A1 (de) * 2003-06-02 2004-12-23 Merck Patent Gmbh Peptid- und Peptidmimetika-Derivate mit Integrin-Inhibitor-Eigenschaften III
FR2859995A1 (fr) * 2003-09-23 2005-03-25 Centre Nat Rech Scient Hydrazinopeptoides reduits et leurs utilisations dans le traitement des cancers
MXPA06014092A (es) 2004-06-04 2007-03-15 Scripps Research Inst Composiciones y metodos para el tratamiento de enfermedades neovasculares.
US20060126018A1 (en) * 2004-12-10 2006-06-15 Junzhong Liang Methods and apparatus for wavefront sensing of human eyes
MX363066B (es) * 2007-05-29 2019-03-07 Intrexon Corp Ligandos quirales de diacilhidrazina para modular la expresion de genes exogenos por medio de un complejo receptor de ecdisona.

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1361499A (en) * 1997-10-21 1999-05-10 Merck & Co., Inc. Azapeptide acids as cell adhesion inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US6649613B1 (en) 2003-11-18
HUP0202371A3 (en) 2002-11-28
ATE249427T1 (de) 2003-09-15
DE19932796A1 (de) 2001-01-18
BR0012391A (pt) 2002-03-19
NO20020131D0 (no) 2002-01-11
MXPA02000415A (es) 2002-07-30
SI1194401T1 (en) 2004-02-29
HK1047085A1 (zh) 2003-02-07
JP2003505365A (ja) 2003-02-12
AR024741A1 (es) 2002-10-23
CA2379041A1 (en) 2001-01-25
DK1194401T3 (da) 2004-08-16
SK192002A3 (en) 2002-06-04
AU762350B2 (en) 2003-06-26
ZA200201225B (en) 2003-07-30
EP1194401B1 (de) 2003-09-10
DE50003660D1 (de) 2003-10-16
PT1194401E (pt) 2004-02-27
CN1210256C (zh) 2005-07-13
EP1194401A1 (de) 2002-04-10
AU6155100A (en) 2001-02-05
CN1360568A (zh) 2002-07-24
PL352966A1 (en) 2003-09-22
WO2001005753A1 (de) 2001-01-25
ES2206275T3 (es) 2004-05-16
NO20020131L (no) 2002-03-12
HUP0202371A2 (en) 2002-10-28
KR20020022773A (ko) 2002-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK412001A3 (en) Diacylhydrazine derivatives as integrin inhibitors
US20030171304A1 (en) Pyridine-2-yl-aminoalkyl carbonyl glycyl-$g(b)-alanine and derivatives thereof
EP1343764B1 (en) Urea and urethane derivatives as integrin inhibitors
AU762350B2 (en) Diacylhydrazine derivatives
CZ2003671A3 (cs) Derivát bifenylu, způsob jeho přípravy, jeho použití jako integrinových inhibitorů a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US7060707B2 (en) Isoquinoline derivatives
CZ20033000A3 (cs) Inhibitory integrinů a(v)B6
SK2952003A3 (en) Biphenyl derivatives and the use thereof as integrin inhibitors
US20040157902A1 (en) Integrin antagonists
CZ2002298A3 (cs) Derivát fluorenu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CZ2001141A3 (cs) Derivát diacylhydrazinu jakožto integrinový inhibitor, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje