CZ20033000A3 - Inhibitory integrinů a(v)B6 - Google Patents

Inhibitory integrinů a(v)B6 Download PDF

Info

Publication number
CZ20033000A3
CZ20033000A3 CZ20033000A CZ20033000A CZ20033000A3 CZ 20033000 A3 CZ20033000 A3 CZ 20033000A3 CZ 20033000 A CZ20033000 A CZ 20033000A CZ 20033000 A CZ20033000 A CZ 20033000A CZ 20033000 A3 CZ20033000 A3 CZ 20033000A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
biphenyl
ethanoylamino
propionic acid
ureido
propanoylamino
Prior art date
Application number
CZ20033000A
Other languages
English (en)
Inventor
Wolfgang Stähle
Simon Goodman
Oliver Schadt
Alfred Jonczyk
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ20033000A3 publication Critical patent/CZ20033000A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
    • C07C275/16—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/18—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/26—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/06—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C335/08—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/06—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C335/10—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C335/12—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)

Description

Oblast techniky
kde znamená
X * atom kyslíku nebo síry,
Y na sobě nezávisle skupinu NH, atom kyslíku nebo siry,
R1, R*· a R1*' atom H, skupinu A, Ar, Het, Hal. NO2. CN, OH, OA, NH2, NHA, NA2, COOH, COOA, CONH2, CONHA. CONA2
R2 atom H, skupinu A, alkenylovou s 1 až 8 atomy uhlíku a s jednou nebo se dvěma dvojnými vazbami, skupinu (CH2)mAr, (CH2)mHet, <CH2)acykloalkýlovou, (CH2)mCHAAr, (CHz)mCHAHet nebo (CH2>»CHňcyk1oalky1ovou,
A skupinu alkylovou s 1 aá 8 atomy uhlíku,
Het skupinu aromatickou monocyklickou nebo dicyklickou heterocykl ickou s jedním až čtyřmi heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, nesubstituovanou nebo monosubstituovanou nebo disubstituovanou
skup i nou ze souboru zahrnuj ícího Hal , A, OH, OA, SA
OCF3 . -CO-A, CN, COOA, COOH, CONH2, CONHA, CONA2, NH2
NHA. NA2 a NO3,
ffl 0, 1 nebo 2
n 1 , 2, 3 nebo 4,
jejich stereoisomeru jakož také fyziologicky přijatelných solí a so1vátů.
Dosavadní stav technik y
Sloučeniny s částečně podobnou strukturou jsou popsány ve světových patentových spisech Číslo HO 96/22966 Al. HO 97/ 08145 Al a HO 00/48996 A2, přičemž všechny popsané sloučeniny působí jako inhibitory integrinu. Integriny jsou heterodinerní glykoproteiny vázané na membrány, které sestávají z ct-subjednotky a z menši /3 - subjednotky. Vzájemná afinita a specifičnost pro ligandové spojení je určována kombinací různých a-subjednotek a (3-subjednotek. Podle shora uvedených patentových spisů inhibují sloučeniny podle HO 96/22966 Al selektivně βίβι integrinový receptor a sloučeniny podle HO97/O8145 Al selektivně otv(33 integrinový receptor. Sloučeniny podle HO 00/48996 A2 inhibují přednostně integrinové receptory a avfis .
Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, obzvláště sloučeniny použitelné k výrobě léčiv.
Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají při dobré snášenlivosti cenné farmako1ogické vlastnosti. S překvapením jsou vynalezené nové sloučeniny přednostními 1 i gandy σν/Je i ntegr i nových receptorů.
Sloučeniny působí obzvláště jako antagonisty, mohou však působit také jako agonisty. Zatímco agonisty mají jak afinitu tak intrjsincké účinky a stimulují receptory, inhibují antago• · · · n i sty stimulační působení agonistů.
Integrinů· se přičítají různé fyziologické a pathologické funkce popsané v literatuře (například: Integrins and signál transducti on, Dedhar S., Curr. Opin. Hematol. 6(1) str. 37 aš 43, leden 1999; Integrins také parlners; cross-talk betveen integrins and other membrane receptors, Porter J.C. , Hogg N. , Trends Cell Biol. 8(10), str. 390 až 396, říjen 1998; Regulation of integrin-mediated adhesion
E.A. , Huttenlocher A., Micros Res during cell nigration, Cox Tech. 43(5), str. 412 aš
419, 1. prosince 1998: The role of integrins in the malignant phenotype of gliomas, Uhm J.H.; Gladson C.L., Rao J.S., Front. Biosci. 4, str. Dl88 aš Dl 99, 15. února 1999: nebo Sper· disintegrins, egg integrins and other cell adhesion molecules of mannalian gamete plasma membrane interactions, Evans J.P., Front. Biosci. 4, str. Dl 14 až D131, 15. ledna 1999).
Z literatury je znám význam cfv - i ntegr i nů (například The role of alpha v-integrins in tumor progression and metastasis, Harshal1 J.F., Hart I.R., Sem in-Cancer-Biol . 7(3), str. 129 aš 38, červen 1996; nebo The role of alpha v-integrins during angiogenesis, EliceriB.P. a Cheresh D.A. Holecular Medicine 4, str. 741 aš 750, 1998).
Tyto integriny zahrnují také otv/3e> epithelové integriny (Sheppard D., Bioessays 18(8), str. 655 aš 660, srpen 1996) a oba integriny, ctvfl3 a avfte, představují známé adhezní receptory, jejichž biologický význam je popsán v literatuře (například J.A. Varner a kol., Cell Adhesion and Communicati on 3, str, 367 až 374, 1995; a J. Samanen a kol . , Curr. Pharmaceutical Design 3, str. 545 aš 584, 1997).
Integrin crvJ3e> je poměrně vzácný integrin ( Busk a kol. J. Biol. Chem. 267(9), str. 5790, 1992), kterým se ve větší míře provádějí opravné pochody v epitelových tkáních a který před• · · ♦ nostně váže přírodní matricové molekuly fibronectin a tenascin (Mang a kol , , Am. J. Resp i r. Ce11 Mo1. Biol. 15(5), str. 664, 1996) . Vedle toho se na ανβο váže vitronectin ( Characteri 2aLion of the Integrin alpha v beta 6 as a fibronectin-binding protein. Busk Μ. , Pytel a R. , Sheppard D. , J. Biol . Chem, 267 (9), str. 5790 aě 5796, 25. března 1992; Restricted distribut i on of Integrin beta 6 mRNA in primáte epithelial tissues. Breuss J.M., Gillet N . , Lu L. , Sheppard D, , Pytel a R.J. , Histochem-Cytochem 41(10) str. 1521 aě 1527, říjen 1993; Differential regulation of airway epitehelial integrins by growth factor, Wang A. Yokosaki Y. Ferrando R., Balmes J., Sheppard D., Am-J-Respir-Ce11 - Mol-Biol , 15(5), str. 664 až 672, listopad 1996; The integrin alphavbetaó is critical for keratinocyte migration on both its known ligand, fibronectin and on vitronectin, Huang X., Hu J., Spong S., Sheppard D., J. Cell Sci 111 (Ptl5) str. 2189 aě 2195, srpen 1998).
Fyziologické a pathologické funkce civíte nejsou dosud přesně známy, existuje však domněnka, že tento integrin má významnou úlohu ve fyziologických pochodech a onemocněních (například pči zánětech, při hojení ran, při léčeni nádoru), na kterých se podílí epitělové buňky (Expression of the beta 6 integrin subunit in development, neoplasia and tissue řepa ir suggests a role in epithelial remodeling. Breuss J.M., Gallo J., DeLisser H.M., Klimanskaya IV., Folkesson H.G., Pittet J.
F. , Nishimůra S.L. , A1dape K. , Landers D.V. , Carpenter H. a kol., J. Cell Sci. 108 (Pt6), str. 2241 aě 2451, červen 1995).
Konaly se pokusy s integrinem cevPe, na kerat inocytech v ranách (Keratinocytes in human wounds express alpha v beta 6 integrin. Haapasalmi K., Zhank K., Tonnesen Μ., Olerud J., Sheppard D. , Sa1 o T. , Kramer R. , Clark R.A., Uitto V.J,, Larjava H., J. Invest . Dematol . 106(1), str. 42-8, leden 1996; Epidermal integrin expression is upregulated rapi dly in human fetal wound repair, Cass D.L., Bullard K.M., Sylvester K.G.,
Yang Ε Υ. , Sheppard D. , Herlyn Μ. , Adzick N.S. , J. Pediatr. Surg. 33(2), str. 312 až 316, únor 1998), z čehož plyne, že vedle hojení ran a zánětů mohou být agonisty nebo antagonisty jmenovaných integrinů ovlivnitelné také jiné pathologické příhody pokožky, jako je například B. lupenka.
Dále se zesíleně projevuje ανβ& v poruchách zrohovatění kůže (ve sliznici ústní dutiny, na rtech, jazyku a na genitáliích), tak zvané leukoplakie, oproti normální porovnávací tkáni. Přitom se zvyšuje četnost a výška exprese leukoplakií přes lišej 1 ichen planus ke karcinomu destičkového epitelu (squamous cell carcinoma), takže je možná doměnka, že existuje souvislost mezi expresí ctvpe a maligními transformacemi leukoplakii (Expression of a 1pha(v)beta6 integrin in oral leukoplakia, Hamidi S. , Sálo T. , Kainulainen T. , Epstein J, Lemer K. Larjava H., Br. J. Cancer 82 (8), str. 1433 až 1440, duben 2000: Stromal bibroblasts influence oral squanous-cel1 carcinoma cell interactions wíth tenascin-C. Ramos D.M. , Chen B.L., Boylen K. , Stern Μ, , Kráter R.H. , Heppard D. , Nishimura S.L. , Greenspan D, , Zardi L. , Pytel a R. , Int. J. Cancer 72(2) , str. 369 až 376, 17. červenec 1997; Expression of the alpha v beta 6 integrin promotes migration and invasion in squamous carcinoma cells, Thomas G.J., Lewis M.P., Whawel S.A., Russel A., Sheppard D., Hart I.R., Speight P.M., Marshall J.F., Journal of investigati ve dermatology, 117 (1), str. 67 až 73, červenec 2001: Integrins alpha5betal, alphavbetal, and alphavbetaé col laborate in squamous carcinoma cells spreading and migration on fibronectin, Koivisto L. , Grenman R. , Hei no J. , Larjava Η. , Exp. Cell. Res. 255 (1) str 10 až 17, 25 února 2000).
Dále má cfvpe význam v epitelu dýchacích cest (Weinacker a kol., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol, 12(5) str. 547 až 556, 1995; Expression of human integrin betafi subunit in alveolar type II cells and bronchiolar epithelial cells reverses lung inflattmation in beta6 knockout mice. Huang X., WU J,, Zhu W.,
Pyte1 a R. , Sheppard D. , Am. J. Resp ir. Cell Mo1. Biol. 19(4), str. 636 až 642, říjen 1998: Expression of integrin cell adhesion receptors during human airway epithelial repair in vivo. Pilevsk i J.M. , Latoche J.D. , Arcasoy S . Μ . , A1be1da S.M. , Am, J. Physiol. 273 (1 Ptl), str. L256-L263, červenec 1997: Global analysis of gene espression inpulnonary fibrosis reveals distinct programs regulating lung inflammation and fibrosis, Kain i nsk i Ν. , A 11ard J.D., Pittet J.F., Zuo F. , Gr i f f i ths M . J . , Morris D., Huang X., Sheppard D., Heller R.A., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 15,97(4), str. 1778 až 1783, únor 2000), takže mohou být odpovídající agoni sty/antagoni sty tohoto integrinu používány při onemocněních dýchacích cest, jako je bronchitida, astma, plicní fibróza a nádory dýchacích cest.
Vedle plic (bronchů) se mohou fibrózy vyskytovat i v jiných orgánech, jako jsou například kůže, játra (až k cirhóze), ledviny, měchýř, srdce a slinivka břišní (mukoviscidóza). Lze se domnívat, že integrin otvpe» má význam také v těchto chorobných vazivových zvětšeních a průběh nemoci je proto ovlivnitelný agoni sty/antagoni sty integrinu crvfk> (Mechanisms of tissue repair'· from wound healing to fibrosis, Mutsaers S.E, Mcgouther G., Laurent G., J. Biochem.
až 17, 1997: avb6 Integrin mediates latent
Implications for cutaneous fibrosis. Dalton S.L., Dermatol 41, str. 457 až 463 1999; Clinical significance of blood sérum connective tissue coiponents in organ fibrosis, Kropf J., Gressner A.M., Z. Med. Laboratoř iumsdiagn. 32(3/4), str. 150 až 158, 1991; Angiotensin II, adhesion, and cardiac fibrosis, Schnee J.M., Hsueh W.A., Cardiovasc, Res.
2000; Pulmonary fibrosis and its next millenium, Sine P. , J, Curr.
Immunomodulatory Invest. Drugs 1(5),
Hepatic fibrosis: patophysiology and laboratory diagnosis, Housset C., Guechot J., Pathol. Biol 47 (9), str. 886 až 894, 1999; Progressive renal disease FibroBi Cell Biol.
TGF0 shop J.E. , 29(1), str. act i vat i on J. Am. Acad.
46(2), str. 264 až 268, treatment: today and in the Opin. Ant i - inf1ammatory str. 423 až 432, 1999;
blasts, extracellular matrix and integrins, Norman J.T., Fine L.G., Exp. Nephrol. 7(2), str. 167 až 177, 1999; Renal fibrosis; ínsights into pathogenesis and treatment, Nahas A.M., El, tluchaneta-Kubara E.C. , Essavy Μ. , Soylenezoglu O, , Int. J. Biochem. Ce11 Biol, . 29(1) , str. 55 až 62, 1997) .
Dále je známo, še cťvPe má význam také ve střevním epi tělu, takže odpovídající agonisty/antagoni sty integrinu se mohou uplatnit při ošetřování zánětů, nádorů a poranění zažívacího traktu. Je známo, že integrin otvpe ovlivňuje také sekreci matricových meta11oproteáz, jako například gelatinázy Β (MMP-9) (The alpha v beta 6 integrin promotes proliferation of colon carcinoea cells through a unigue region of the beta 6 cytoplasmic domain, Agrez M., Chen A., Cone R.I., Pytel a R., Sheppard D., J. Cell Biol. 127(2), str. 547 až 556, 1994: Integrin-mediated signalling of gelatinase B serection in colon cancer cells, Niu J. , Gu X. , Turton J. , íleldruB C. , Hovard E. W. , Agrez Μ. , Biochem Biophys Res Commun 249(1), str. 287 až 191, 1998).
Zjistilo se, že exprese crvPe> se podílí na změnách hustoty buněk a aktivity MMP (The alpha v beta 6 integrin regulates its own express i on with cell crovding: Itplications for tuiour progression, Niu J. , Gu X. , Ahmed Ν, , Andrews S. , Turton J. , Bates R., Agrez Μ,, International Journal of Cancer 92<1), str. 40 až 48, 2001: The alpha v beta 6 integrin induces gelatinase B secretion in colon cancer cells, Agrez M., Gu X., Turton J., Meldrum C., Niu J., Antalis T., Hovard E.W., Int. J. Cancer 81(1) str. 90 až 97, 1999: alpha v beta 6 integrin upregulates matrix metal 1oprotei naše 9 and promotes migration of normál oral keratinocytes, Thomas G.J., Poonsawat S., Lewis M . P . , Har t I . R . , Spe i ght Ρ. M . , Marsha 11 J . F . , Journa 1 o f I n vestigative Devrmatology 116(6), str. 898 až 904, 2001; alpha v beta 6 integrin promotes invasion of squamous carcinoma cells through up-regu1ati on of matrix meta11oproteinase-9, Thomas G . J . , Lev i s Μ.P. , Hart I . R . , Marsha11 J . F . , Spe i ght P. M . ,
641 až 650, 2001).
(případně různých
International Journal of Cancer 92(5), str Tak by mohla být regulace aktivity MMP MMP) nádorovými buňkami v závislosti na jejich hustotě mechanismem, který buňkám umožní při růstu nádoropvé hmoty opatřit si proteolýzou obklopující matrice nové místo - k proliferací a k m i grac i .
Na základě úlohy integrinu avPe> při infekčních pochodech je možno se domnívat, že najít použití také při
T.
1 jeho agoni sty/antagoni sty by mohly mikrobiálních infekcích (protozoa, mikrofyty, bakterie, viry, kvasnice, houby). Souvislost s integrinei cfvťie» například pro coxsackievirus je popsána nebo pro napadení hostitelských buněk s virem kulhavky a slintavky (FMDV) , který může probíhat závisle na ctvP3, avšak také závisle na <χνβ6 (Integrin alpha v beta 6 enhances coxsackievirus Bl lytic infection of human colon cancer cells, Agrez M.V,, Shaf ren D. R. Gu X. , Cox K. , Sheppard D. , Barry R.D. , V i ro1ogy 239(1), str. 71 až 77, 1997; The epithelial integrin alphavbeLa6 is a receptor for foot-and-mouth disease virus, Jackson Sheppard D., Denyer M., Blakemore W-, King A.M., J. V i rol. str. 4949 až 56, 2000; Role of the cytoplasmic doma in of the beta-subunit of integrin a1pha(v)beta6 in infection by foot-and mouth disease virus, Miller L.C., Blakemore W., Sheppard D , Atakilit A., King A.M., Jackson T., J. V i rol 75(9), str. 4158 až 4164, 2001: The ability of integrin avb3 to function as a receptor for foot-and-mouth disease virus is not dependent on the presence of complete súbunit cytoplasmic doma i ns, Ne f f S. , Baxt B. , J. V i ro1 75(1) , str.527 až 532, 2001; Foot-and mouth disease virus virulent for cattle utilizes the integrin avb3 as its receptor, Neff S. , Sa-Carvalho D. , Rieder Brovn E.J., Baxt B., J. V i rol 1998: Argini ne -g1yci ne aspartic acid-specific binding by foot- and-mouth disease viruses to the purified integrin avb3 in vitro, Jackson T., Sharma A., GhazeE . , Mason P. W 72(5), str.
, Β1ystone S.D.,
3587 až 3594, leh R . A . , Blakemore W . E . , Eliard F . M . , S i mmons D.L. , Neuman
J.W.I , Stuart D.I., King A.M.Q., J. Virol 71C11), str. 8357 až 8361. 1997).
Také infekce HIV (AIDS) je 2ávislá na integrinech otvf), takže agoni sty/antagoni sty integrinu ατνβ6 mohou zde být také nasazeny (A novel integrín spécificity for the human immunodeficiency virus (HIV) Tat protein, Ruoslahti E.I., Vogel B.E., Vong-Staal F.Y., PCT patentový spis číslo WO 92/14755, 1992).
Podle nových poznatků sekretuje Bacterium Bacillus anthracis toxin, který sestává ze tří proteinů, z nichž jeden tvoří tak zvaný protektivní antigen (Protective Antigen, PA) na receptorech buněčných membrán (Anlhrax Toxin Receptor, ATR). ATR je typ I membránový protein s extrabuněčnou doménou typu Wíllebrandtova faktoru ( vWF A) . Také integriny obsahují takové domény vWF A. Jak pro integrín dvPe je integrín dostupný přes zkoumání homologie ve švýcarské databance Datenbank Sviss Prot (http://www.expasy,ch/cg i-b i η/n i ceprot.pl?Pl8564: zde sekvence (131-371)) tak také pro otvp3 ( ht tp : / / www . expasy. Ch/ cg i . b i n/ n i ceprot.pl7P05106 i β3 ( 135-377)). Lze se proto domnívat, Se agoni sty/antagoni sty avPe jsou také uSi tečné při anthraxu (zánět epitelu plic, pokožky a střeva) (Identification of the cellular receptor for antbrax toxin. Bradley K.A. a kol,, Nátuře 414, str. 225 aě 229, 2001) [a doprovodné články]: Evolution of von Wi 11ebrand factor A (vWA) domains, Tuckwell-D,
Biochem Soc Trans 27(6), str. 835 až 840, (1999).
Ee závislosti napadení hostitelských buněk jejich adhezními receptory pro bakterie i kvasnice (houby Candida) (Cell adhesion molecules in the pathologenesis of and host defence against microbial infection, Kerr J,R,, Medical Microbi o1ogy, Manchester Royal Infirmary, UK, Molecular Pathology 52(4), str. 220 až 230, 1999: V itronectin-dependent invasion of epi thelial cells by Neissería gonorhoeae involves a 1pha(v) integ10 rin receptors, Dehío M. Gonel-Duarle O.G., Dehio C., Meyer T, F., FEBS Letters 424(1-2) str. 84 až 88, 1998: A natural variant of the cysteine protease virulence factor of group A Sreptococcus with an argini ne-g1yci ne-aspartic acíd (RGD) notif preferenti a 11y binds hunan integrins alphavbeta3 and alphallbbeta3, Stockbauer K.E., Magoun L., Liu M., Burns E.H.3r, Gubba S. , Ren i sh S. , Pan X. , Bodary Ξ.C. , Baker E. , Coburn J. , Leong J.M., Musser J.M. Proceedings of the National Acadeny of Sciences of the United States of America 96(1), str. 242 až 247, 1999: InvolveienL of alpha(v)beta3 integri η - 1 ike receptor and g1ycosa»inog1ycans in Candida albicans germ tube adhesion to vitronectin and to a human endothelial cell line, Santoni
G. , Spreghini E. , Lucciarini R. robial Pathogenesis 31(4), str.
Amantini C. 159 až 172, , Picolli M. , Mic2001), vyplývá použitelnost agonistů/antagonistů i ntegr i nu orvpe také v těchto př í pádech.
ting pulnonary Ce11 96, str.
Integrin avPe vtupuje do vzájemného působení s TGF-β a vede při tom k jeho aktivaci ( abv6 Integrin mediates latent TGFp activation: Iaplications for cutaneous fibrosis, Dalton S.L., J. Am. Acad. Dermacol 41, str. 457 až 463, 1999: The integrin avb6 binds and activates latent TGFbl ’ a mechanism for regulainf1ammati on and fibrosis, tlunger J.S, a kol., 319 až 328, 1999). Latentní TGFPi (jedma z proforem) se váže na integrin avfit, a tím se proteolyt íčky aktivuje. Agon i sty/ant agon i sty integrinu ofvPe, podle vynálezu mohou tak přes inhibici vazby TGFP (pro-formy, LAP-peptid, LAP-TGFp, latentní TGF) bránit aktivaci TGFp a jiných subtypů a tak modulovat působení TGFp.
Až dosud byly objeveny tři lidské isoformy TGFp, kterým se přičítá úloha při četných procesech, jako jsou růst a diferenciace, obzvláště však zánětlivé procesy, fibrózy, hojení ran, růst kostí, modulace imunitních funkcí, angiogeneze a vytváření nádorových metastáz (Rifkin D.B. a kol., Throibosís > ·· I • · • · · I and Haenostasis 70, str. 177 aě 179, 1993: Hata A. a kol., Molecular Meídicine Today, str. 257 aě 262, červen 1998: Integrin-med1ated activation of transforming grovth factor-betat1) in pulmonary fibrosis, Sheppard D.C., 120, (1 Suppl . ) str. 49S aě 53S, 2001: Wicktom P. a kol., Prostatě 37, str. 19 až 29, 1998). Agon i sty/antagon i sty crvPe podle vynálezu mohou tak být použitelné i v těchto procesech.
Další práce, která vyzdvihuje úlohu cfvPe> při imunologických pochodech, popisuje influx neutrofilů po chemickém poškozeni plic (Expression of the beta6 integrin subunit is associated with sites of neutrophi1 influx in 1ung epithelium, Milí er L . A . , Bamett N . L . , Sheppard D , , Hyde D . li. , J . H i stochee Cytochem 49(1), str 41 aě 48, 2001).
Působení sloučeniny na integrinový receptor βνΡ6 a tím působení jako inhibitor mohou být prokázány způsobem, který popsal Smith J.W. (J. Biol. Chem. 265, str, 12267 aě 12271, 1990).
Vedle výhodné inhibice receptorů integrinu ctvPe působí sloučeniny také jako inhibitory receptorů integrinu crvp3 nebo oívPs i jako inhibitory g 1 ykoprote i nu Ilb/IIIa. Integrin ofvP3 je exprimován například na řadě buněk, jako jsou například buňky endothelové, buňky hladkých cévových svalů například aorty, buňky odbourávání kostní matrice (osteok1asty) nebo nádorové buňky.
Působení sloučenin podle vynálezu na různé integrinové receptory může být prokázáno například způsobem, který popsal Smith J.W. a kol. CJ. Biol. Chem. 265, str. 12267 až 12271, 1990)
Závislost vzniku angiogeneze vzájemným působením mezi vaskulárními integriny a extrabunědnými matricovými proteiny po·»*♦ • · φ φ • · φ · φ φφ
ΦΦ φφφφ · · • φ φ ·« φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ psal Brooks PC,, Clark R.A., Cheresh D.A. (Science 264, str. 569 aě 571, 1994).
Možnost inhibice tohoto vzájemného působení a tím zavedení apoptózy ( programované smrti buněk) angiogenních vaskulárních buněk cyklickým peptidem popsal Brooks P.C., Montgomery A.M., Rosenfeld M., Reisfeld R.A., Hu T., Klier G. a Cheresh D.A, (Cell 79, str. 1157 až 1164, 1994). Popisují například antagonisty avP3 nebo protilátky proti otv(S3> které způsobují smrštění nádorů zavedením apoptózy.
Experimentální důkaz, že sloučeniny podle vynálezu brání ulpívání živých buněk na odpovídajících matricových proteinech a zabraňují tomu odpovídajícímu ulpívání nádorových buněk na matricových proteinech, může být podán testem ulpívání buněk obdobně jako způsobem, který popsal Mitjans F. a kol. (J. Cell Science 108, str. 2825 až 2838, 1995).
Sloučeniny obecného vzorce I mohou brzdit vazbu metaloproteinás na integrinech a tim zabraňovat, aby buňky mohly využívat enzymatické aktivity proteináz. Příkladem je brzdění vázání MMP-2 (Matrix-Metal 1 o-Proteinaše - 2) na v itronekti novém receptoru dvP3 cyklo-RGD-peptidem (Brooks P.C. a kol., Cell 85, str. 683 až 693, 1996).
Sloučeniny obecného vzorce I, které blokují vzájemné působení integri nových receptorů a ligandu, jako například fibrinogenu na fibrínogenový receptor (glykoprotein Ilb/IIIa), zabraňují jako antagonisty rozšiřování nádorových buněk vytvářením metastáz a může jich být použito jako antimetastázově působících látek při opere ich, při kterých se nádory chirurgicky odstraňují nebo napadají. To je doloženo následujícím poznatkem :
0000 • · * • 0 000 • 0 0
0
Rozšiřováni nádorových bunék z (jednoho lokálního nádoru do vaskulámího systému se uskutečňuje tvořením mikroagregátů (mikrotrombů) vzájemným působením nádorových buněk a krevních destiček. Nádorové buňky jsou odstíněny ochranou v mikroagregátu a nejsou buňkami imunitního systému poznány. Mikroagregáty se mohou pevně uchytit na cévních stěnách, čímž je usnadněno další pronikání nádorových buněk do tkáně. Jelikož je vytváření mikrotrombů zprostředkováno ligandovou vazbou na odpovídající integrinové receptory, například otv/33 nebo criifc>/33 na aktivované krevní destičky, je možno odpovídající antagonisty považovat za účinné brzdiče metastáz.
Působení nějaké sloučeniny na receptor integrinu ΰν/te a tím aktivita jako inhibitoru, může být prokázáno způsobem, který popsal Smith J.W. a kol. (J. Biol. Chem. 265, str. 12267 až 12271, 1990).
Mírou přijetí léčivé účinné látky v nějakém organismu je biologická dostupnost. Když je léčivá účinná látka ve formě injekčního roztoku intravenosvě do organismu zavedena, existuje absolutní biologická dostupnost, tedy podíl léčiva se lOOSí dostane v nezměněné formě do systém ické krve, tedy do velkého krevního oběhu. Při orálním podáni terapeuticky účinné látky existuje účinná látka zpravidla jako pevná látka v prostředku a musí se proto napřed rozpustit, aby mohla překonat vstupní bariéry, například zažívací trakt, ústní sliznici, nosní membrány nebo pokožku, obzvláště stratům corneum, a být tělem resorbována . Hodnoty farmak.ok inet i ky, tedy biologické dostupností, je možno získat obdobným způsobem, jako popsal Shaffer J. a kol.(Pharm.Sciences 88, str. 313 až 318, 1999). Další mírou resorpce terapeutické účinné látky je hodnota logD, neboť tato hodnota je mírou lipofilie molekuly.
Podstata vyná 1 ezu
Podstatou vynálezu jsou tedy sloučeniny obecného vzorce
I a jejich soli a solváty.
4 · · i
Sloučeniny obecného vzorce I mají alespoň jedno chirální centrum a mohou být proto v několika stereo isomerních formách.
Všechny tyto formy (například D a L-formy) a jejich směsi (například DL-formy) vynález zahrnuje.
Obecný vzorece I sloučenin podle vynálezu zahrnuje také tak zvané prodrogové deriváty, tedy sloučeniny obecného vzorce
I, obměněné například skupinou nebo oligopeptidy, které se v alkylovou nebo acylovou, cukry organismu rychle rozštěpí na účinné sloučeniny podle vynálezu.
Dále mohou být opatřeny volné aminoskupiny nebo volné hydroxyskupiny jakožto substituenty sloučenin obecného vzorce I příslušnými chránícími skupinami.
Solváty sloučenin obecného vzorce I se míní adice molekul inertního rozpouštědla na sloučeniny obecného vzorce I, které se vytvářejí v důsledku vzájemných přitažlivých sil. Jakožto příklady solvátů se uvádějí monohydráty nebo dihydráty nebo adiční sloučeniny s alkoholy, například s methanolem nebo s ethanolem.
Podstatou vynálezu jsou tedy sloučeniny obecného vzorce I a jejich solí a solváty. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich solí a solvátů spočívá podle vynálezu v tom, že
a) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce II
( II) kde znamená R chránící skupinu a R1 , R1-a R1'* mají u obecného vzorce I uvedený význam, při černá vády pokud R1, R1‘ a/ nebo R1’’ obsahují volnou hydroxylovou skupinu a/nebo volnou aminoskupinu, má taková skupina vždy chránící skupinu, se sloučeninou obecného vzorce III x o kde R2 má u obecného vzorce I uvedený význam, přičemž pokud Rs obsahuje volnou hydroxylovou skupinu nebo volnou aminoskupinu, má taková skupina vždy chránící skupinu, a chránící skupina R jakož také chránící skupiny obsažené ve skupinách R1, R1' , R1' ' a/nebo Ra se odštěpí, nebo
b) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce IV
kde znamená R chránící skupinu a R1 , R*’a R1' ’ mají u obecného vzorce I uvedený význam, přičemž vády pokud R1 , R1' a/ nebo R1’’ obsahují volnou .hydroxylovou skupinu a/nebo volnou aminoskupinu, má taková skupina vždy chránící skupinu, se sloučeninou obecného vzorce V r2/YmV x OH kde n a R2 mají u obecného vzorce I uvedený význam, přičemž pokud R2 obsahuje volnou hydroxylovou skupinu nebo volnou aminoskupinu, má taková skupina vědy chrániči skupinu, a chránící skupina R jakož také chránící skupiny obsažené ve skupinách R1, R1' , R1’’ a/nebo R2 se odštěpí, nebo
c) ve sloučenině obecného vzorce I se jedna nebo několik skupin symbolu R1, R1’ , R1* ’ a/nebo R2 převádí na jednu nebo několik jiných skupin symbolu R1 , R1' , R1 ’ ' a/nebo R2 tak, že se
i) alkyluje se hydroxylová skupina, i i) esterová skupina se hydrolyzuje na karboxylovou skupinu iii) karboxylová skupina se ester ifi kuje, iv) aminoskupina se alkyluje,
v) arylbromid nebo aryljodid se nechává reagovat kopulací, kterou popsal Suzuki, s kyselinami boru za získáni odpovídajících kopulačních produktů, vi) aminoskupina se acyluje, nebo
d) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce II, kde znamená R chránící skupinu a R1 , R1’ a R1 ‘ ' mají u obecného vzorce I uvedený význam, přičemž vědy pokud R1, R1' a/nebo R1*’ obsahují volnou hydroxylovou skupinu a/nebo volnou aminoskupinu, má taková skupina vždy chránící skupinu, se sloučeninou obecného vzorce VI
O
H,N
OH ( VI)
ve které je volná aminoskupina opatřena chránící skupinou, za získání sloučeniny obecného vzorce IV, kde znamená R chránící skupinu a R1 . R1' a R1'* mají u obecného vzorce I uvedený význam, přičemž vždy pokud R1, R1' a/nebo R1'' obsahují volnou hydroxy1ovou skupinu a/nebo volnou aminoskupinu, má taková skupina vždy chránící skupinu, a chránící skupina se odštěpí, získaná sloučenina obecného vzorce IV se nechává reagovat způsobem podle odstavce b) se sloučeninou obecného vzorce V, kde n a R2 mají u obecného vzorce I uvedený význam, přičemž pokud R2 obsahuje volnou hydroxylovou skupinu nebo volnou aminoskupinu, má taková skupina vždy chránící skupinu, a chránící skupina R jakož také chránící skupiny obsažené ve skupinách R1, R1 ‘ , R1 ' ’ a/nebo R2 se odštěpí, a/nebo zásaditá nebo kyselá sloučenina obecného vzorce I se zpracováním kyselinou nebo zásadou převádí na svoji sůl nebo na solvát
Všechny skupiny, které se vyskytují více než jednou, například skupina A, jsou stejné nebo různé, mají tedy na sobě nezávislý význam.
Ve shora uvedených vzorcích se symbolem A míní alkylová skupina lineární nebo rozvětvená s 1 až 8, s výhodou s 1, 2,
3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku. S výhodou znamená A skupinu, jako je skupina methylová, dále ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, sek-butylová nebo terc-butylová, dále také pentylová, 1 -, 2- nebo 3-methylbuty1ová, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-diaethylpropylová, 1 -ethy1propylová, hexylová, 1-, 2-, 3- nebo 4-methyl pentyl ová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3,3dimethylbutylová, 1- nebo 2-ethylbutylová, 1 - ethyl - 1 -methy1 propylová, 1 - ethyl - 2-methy1propylová a 1,1,2- nebo 1,2,2-tri-methylpropylová skupina, heptylová nebo oktylová skupina. Dá18 le s výhodou znamená A shora upřesněné alkylové skupiny, které jsou však monosubstituované nebo polysubstituované atomem halogenu nebo nitroskupinou, s výhodou skupinu trifluormethylovou, 2,2,2-trif1uorethy1ovou, nebo 2-nitroethy1ovou nebo alkylové skupiny, jejichž uhlíkový řetězec je popřípadě přerušen atomem kyslíku -O-, s výhodou skupinou -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2*CH3 nebo -CH2-CH2- O-CH3. S výhodou A znamená skupinu methylovou nebo ethylovou.
Alkenylové skupina je lineární nebo rozvětvená se 2 až 8, s výhodou se 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku. S výhodou je al kenylovou skupinou skupina ethenylová, 1 - propeny1ová, 2-propenylová, 1 -buteny1ová, 2-butenylová, isobutenylová, 1,4-butadienylová, 1 -penteny1ová, 2-pentenylová, 2-methyl - 1 -buteny1 ová, 2-methyl-2-butenylová, 3-methyl- 1-butenylová, 1,4-pentadienylová nebo 1,5-pentadieny1ová. Obzvláště výhodnou je skupina allylová chemického vzorce H2C=CH-CH2.
Symboly R1, R*'a R1'' mají na sobě nezávislý význam. S výhodou znamená R1 skupinu arylovou. Obzvláště znamená R1 nesubstituovanou nebo monosubstituovanou nebo po Iysubstituovanou skupinu fenylovou a především nesubstituovanou skupinu fenylovou.
Symbol Ar znamená nesubstituovanou nebo skupinou ze souboru zahrnujícího Hal, A, OA, OH, CO-A, CN, COOA, COOH, CONHs, CONHA, CONA2, CF3, OCF3 nebo NO2, monosubstituovanou nebo po1ysubstituovanou skupinu fenylovou, naftylovou, antrany1ovou, f1uoreny1ovou, indenylovou, antraceny1ovou nebo bifenylovou. Výrazem polysubstituovaná se vždy míní skupina se dvěma, třemi nebo čtyřmi a zvláště se dvěma nebo třemi substituenty. S výhodou se symbolem Ar míní nesubstituovaná, s výhodou, jak uvedeno, monosubstituovaná skupina fenylová, naftylová, fluorenylová nebo bifenylovou. Jako výhodné se uvádějí skupina naftylová, fenylová, f1uoreny1ová, o-, m- nebo p-Lolylová, o-,
* · · ♦ ·· ·· · • • · · • · « ·
m- nebo p-ethy1feny1ová, o-, m- nebo p-propylfenylová, o - m -
nebo p-isopropy1feny1ová, o- , m- nebo p-butylfeny1ová. o - m -
nebo p-kyanofeny1ová, o-, m- nebo p-methoxyfenylová, O ‘ m-
nebo p-ethoxyfenylovou, o-, m- nebo p-f1uorfeny1ovou, o- m -
nebo p-bronfenylová, ο-, m- nebo p-chlorfenylová, o-, m- nebo p-methy1thiofeny1ová, o-, m- nebo p-methy1 sulfinylfeny1ová, o-, m- nebo p-methy1su1fony1 feny1ová, o-, m- nebo p-amínofenylová, o-, m- nebo p-methy1aminofeny1ová, o-, m- nebo p-dimethy1ami nořeny1ová, o-, m- nebo p-nitrofenylová, o-, m- nebo p-acetylfeny1ová, o-, m- nebo p-methoxykarbony1 feny1ová, o-, m- nebo p-aminokarbony1fenylová skupina dále s výhodou skupina
2.3- , 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-difluorfenylová, 2,3-,
2.4- , 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dí chl orf eny 1 ová, 2,3-, 2,4-,
2.5- , 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dibromfeny1ová, 2-chlor~3-methylfenylová, 2-chlor-4-methy1feny1ová, 2-chlor-5-methy1 fenylová, 2-chlor-6-methy1feny1ová, 2-methy1 - 3-chlorfeny1ová, 2-methyl-4-chlorfenylová, 2-methyl-5-chlorfenylová, 2-methy1 - 6-chlorfenylová, 3-chlor-4-methy1feny1ová, 3-chlor-5-methy1feny1ová nebo 3-methy1 - 4-chlorfeny1ová skupina, skupina 2-brom - 3-methy1 fenylová, 2-brom-4-methy1fenylová, 2-brom-5-methylfenylová, 2-brom-6-methy1 feny1ová, 2-methyl-3-bromfenylová, 2-methyl-4-bromfenylová, 2-methy1 - 5-bromfeny1ová, 2-methyl-6-bromfenylová, 3-brom-4-methy1feny1ová, 3-broa-5-aethylfenylová nebo 3-methy1 - 4-bromfeny1ová skupina, skupina 2,4- nebo 2,5-dinitrofenylová, 2,5- nebo 3,4-dimethoxyfeny1ová, 2,3,4-, 2,3,5-,
2,3,6-, 2,4,6- nebo 3 , 4, 5 - tr i chl or f eny 1 ová, 2, 4, 6-tr i terc-butylfenylová, 2,5-dimethylfenylová, p-jodfenylová, 4-fluor-3-ch1orfeny1ová, 4-f1uor-3.5-dimethy1feny1ová, 2-f1uor-4-bromfenylová, 2,5-dif1uor-4-bromfeny1ová, 2,4-dich1or-5-methy1fenylová, 3-brom-6-methoxyfeny1ová, 3-chlor-6-methoxyfeny1ová, 2-methoxy-5-methy1feny1ová nebo 2,4,6-triisopropylfenylová skupí na.
Cyk1oa1ky1ovou skupinou se míní skupina se 3 až 15 atomy uhlíku a s výhodou skupina cyk1opropy1ová, cyk1obuty1ová, cyk20 lopentylová, cyklohexylová, cykloheplylová nebo cyklooktylová, s výhodou však skupina cyklohexylová. Cykloalkylovou skupinou se však rovněž míní skupina monocyklická nebo bicyklická terpenová, s výhodou skupina p-aenLhanová, mentholová, pinanová, bornanová nebo kafrová, včetně všech známých stereo i soiúer nich forem nebo skupina adamanty1ová. Kafrovou skupinou se míní jak skupina L-kafrová tak D-kafrová.
Symbolem Hal se míní atom fluoru, chloru nebo bromu. Obzvláště s výhodou znamená Hal atom fluoru nebo chloru.
Skupinou chránící aminoskupinu se míní s výhodou skupina formylová, acetylová, propionylová, butyrylová, feny1acetylová, benzoylová, toluylová, POA, methoxykarbony1ová, ethoxykarbonylová, 2,2,2-tri chlorethoxykarbony1ová, BOC, 2-jodethoxykarbonylová, CBZ (karbobenzyloxyskupina), skupina 4-methoxybenzy1oxykarbonylová FMOC, Mtr nebo benzylová skupina.
Het znamená nesubstituovanou heterocyklickou skupinu nebo heterocyklickou skupinu s jedním, se dvěma, s třemi nebo se čtyřmi substituenty a s jedním, dvěma, třemi a/nebo čtyřmi heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a/nebo síry, s výhodou nesubstituovanou nebo skupinou A, NHA a/nebo NH2 monosubstituovanou nebo disubstituovanou skupinu t-, 2nebo 3-pyrrolylovou, 1-, 2-, 4- nebo 5-iraidazoly1ovou, 1-, 3-,
4- nebo 5-pyrazolylovou, nebo 6-pyrimidiny1 dále ϊ-, 3- nebo 4-pyridylovou, 2-, 4-, 1 s výhodou skupinu 1,2,3-triazol- 1
-4- nebo 5-ylovou, t,2,4-triazol- 1 -, -3- nebo 5-ylovou, 1- nebo 5-tetrazo1y1ovou, 3- nebo 4-pyridaziny1ovou, pyraziny1ovou, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indoly1ovou, 1-, 2-, 4- nebo 5-benzimidazolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzpyrazolylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8 - ch i no 1 y 1 ovou, 1-, 3-, 4-,
5-, 6-, 7- nebo 8 - i soch i nol y 1 ovou, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-c i nno1 i ny1ovou, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8 -chinazoli ny1ovou,
1H-imidazot4,5-b]pyridin-2-y1ovou nebo 1,8-naftyridin-7-y1ovou « · *©
skupinu. Obzvláště s výhodou znamená Het skupinu 4-pyridylovou. Heterocyklické skupiny mohou být také částečně nebo plně hydrogenovány. Proto Het znamená také například skupinu 2,3-dihydro-1’, -2-, -3-, -4- nebo - 5-pyrrolylovou, 2,5-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrrolyIovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolidinylovou, tetrahydro-1 -, -2- nebo - 4-imidazo1y1ovou, 4,5dihydro imidazo1 - 2-y1ovou, 2,3-dihydro-1 -, -2-, -3-, -4- nebo
- 5-pyrazo1ylovou, tetrahydro-1 -, -3- nebo - 4-pyrazo1ylovou,
1,4-di hydro-1 -, -2-, -3- nebo - 4-pyridylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-1 -, -2-, -3-, -4-, -5- nebo - 6-pyridylovou, 1-, 2-, 3nebo 4-piper idiny1ovou, morfolinylovou, hexahydro-1 -, -3- nebo
- 4-pyridaziny1ovou, hexahydro-1 -, -2-, -4- nebo - 5-pyrimidi nýtovou, 1-, 2- nebo 3-piperaziny1ovou, 1,2,3,4-tetrahydro-1 -, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo - 8-chinoly1ovou, 1,2,3,4tetrahydro- 1 - , -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo -8-isochinolylovou, nebo 1,2,3,4-tetrahydro-1,8-naftyridin-7-y 1 ovou skupinu. Hydrogenované a částečně hydrogenované heterocyklické skupiny mohou být přídavně substituovány skupinou =NH nebo oxoskupi nou.
Index n znamená s výhodou 1, 2, 3 nebo 4 a především 2 nebo 3, index m znamená s výhodou O, 1 nebo 2 a především O nebo í.
Výrazem několik substituentů” se vědy míní jeden, dva, tři nebo čtyři substituenty.
Výraz Pol znamená pevnou fázi bez koncových funkčních skupin, jak bude níže objasněno. Výraz “pevná fáze a pryskyřice jsou synonyma.
Pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují bifenylovou skupinu, je druhý fenylový podlí kopulován s výhodou na polohu 3 nebo 4 prvního podílu, především na polohu 4 prvního fenylového podílu.
Vynález se tedy týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů ná shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců la až li, kde zvlášti neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž však znamená v obecných V2orcích: la R2 atom H, skupinu A, alkenylovou, (CH2>i»Ar, (CH2)mHet, (CHs)mcykloalkýlovou, (CH2)mCHAAr, (CH2)mCHAHet nebo <CH2)mCHAcyk1oa1kyl ovou;
lb R2 atom H, skupinu A, alkenylovou, (CH2)»Ar, (CH2)mHet, (CHs)mcyk1oa1kylovou, (CH2)aCHAAr, ( CH2>mCHAHet nebo (CH2)mCHAcyk1oalkylovou, kde znamená
Ar nesubstituovanou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího Hal, A, OA, OH, CO-A, CN, COOA, COOH, CONH2, CONHA, CONA2, CF3 , OCF3 nebo NO2· substituovanou skupinu fenylovou, naftylovou, antrany1ovou, fluorenylovou, a pokud znamená skupinu (CH2)mCHAAr, (CH2)mCHAHet nebo (CH2)»CHAcyk1oa1ky1ovou, znamená m nul u;
Ic R2 atom H, skupinu A, alkenylovou, (CH2)»Ar, (CH2)mHet, (CHz)rncyk1oa1kylovou nebo CHAAr;
Id R1 , R1 a R1'· atom H, Ar, Het, Hal, OA, NHA, NA2,
COOA, CONH3, CONHA a/nebo CONA2!
Ie R1 skupinu Ar;
If R1 skupinu Ar, přičemž Ar znamená skupinu fenylovou nesubstituovanou nebo substituovanou jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího A, OA, OH, Hal a CF3:
• a • •«a • • a a • aaa
• a a a a • a a a a
♦ • aa· • • • a a
•
a «· a • • aa a aa a • aaa • aa a a a aa
Ig R1 skupinu Ar, přičemž Ar znamená skupinu fenylovou.
R1' , R1' ‘ vždy atom vodíku;
Ih X atom kyslíku nebo síry,
Y na sobě nezávisle skupinu NH nebo atom kyslíku,
R1, R1’ a R1’* atom H, skupinu A, Ar, Het, Hal, OA, NH2, NHA, NA2 , COOA, CONHz, CONHA a/nebo CONA2 a/nebo skupinu alkenylovou s 1 až 4 atomy uhlíku a s jednou dvojnou vazbou,
R2 atom H, skupinu A, (CH2)mAr, (CHžlmHet, (CHz)»cyk1 oalkylovou nebo CHAAr,
A skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku,
Ar nesubstituovanou nebo několika skupinami ze souboru zahrnujícího Hal, A, OA, COOA, COOH, CONH2. CONHA, CONAz, CF3 a OCF3 substituovanou skupinu fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou,
Het skupinu aromatickou monocyklickou nebo dicyklickou heterocyklickou s jedním až čtyřmi heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, nesubstituovanou nebo monosubstituovanou nebo disubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího Hal, A, OA, OCF3,
-CO-A, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, NH2, NHA a NA2, m O, 1 nebo 2 n 2 nebo 3;
li X atom kyslíku nebo síry,
Y na sobě nezávisle skupinu NH nebo atom kyslíku,
R1 skupinu Ar1,
R1'a Rl‘‘ vždy atom H,
R2 atom H, skupinu A, (CH2)mAr2, (CHzlmcykloalkylovou, skupinu alkenylovou s 1 až 4 atomy uhlíku a s jednou dvojnou vazbou nebo skupinu CHA’Ar2, kde znamená A* skupinu alkylovou s 1, 2 nebo 3 atomy uhlí ku, φφφφ φ
* φ
A skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uh)íku,
Ar1 skupinu fenylovou,
Ar2 nesubstituovanou nebo jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího Hal, A, OA, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, CF3 a OCF3 substituovanou skupinu fenylovou.
naftylovou nebo f1uoreny1ovou, m 0, 1 nebo 2 nebo 3.
Obzvláště výhodné jsou následující sloučeniny obecného vzorce I:
3-bi fenyl-4-yl-3-t 2-[3 - ( 3-benzylthioure i do)propanoy1ami no3 ethanoy3ami no)propionová kysel i na,
3-bi fenyl-4-yl-3-(2-14-(3-benzylure i do)butanoylam i no 3 ethanoy1ami no)propionová kyselina,
3-bi f enyl-4-yl-3-[2-(4-ure i dobutanoy1am i no)ethanoy1amino3propionová kyselina,
3-b i fenyl-4-yl-3-( 2-[4-( 3-ethy1ure i do)butanoy1am i no3 ethanoy1ami no)propionová kyselina,
3-bi fenyl-4-yl-3-(2-[4-( 3-cyk1ohexy1ure i do)butanoy1am i no 3 ethanoy1ami no)propionová kyselina,
3-b i feny1 - 4-y1 - 3-(2-[4- ( 3 - i sopropy1ure i do)butanoy1am i no]ethanoy1ami no)propionová kyselina,
3-bi f enyl-4-yl-3-(2-[4-( 3-buty1ure i do)butanoy1am i no 3 ethanoy1am i no)prop i onová kyše 1 i na,
3-bifenyl-4-yl-3-(2-[4-(3-terc-butylure i do)butanoy1am i no3 ethanoylamí no)propionová kyselina,
3-bi fenyl-4-yl-3-(2-[ 4 - ( 3-methy1ure i do)butanoy1am i no 3 ethanoy1ami no)propionová kyselina,
3-bi fenyl-4-yl-3-( 2-[4-( 3-methylth i oure i do)butanoy1am i no 3 ethanoylami no)propionová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-(2-[4-( 3-fenylure i do)butanoylami nojethanoy1ami no)propionová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-(2-(4-(3-fenylethy1ure i do)butanoy1am i no 3 ethanoy1am1 no)propionová kysel ina, • · · ·
•·· ·· ··
3-bi fenyl-4-yl-3-(2-14-(3 - ( 2-chlorfeny 1 )urei do)butanoy1am i no ]ethanoy1ami no)propionová kysel i na,
3-b i fenyl-4-yl-3-(2-(4-(3-(3-chlorf eny1)ure i do)butanoy1am i no]ethanoy1amino)prop i onová kyše lina,
3-bi fenyl-4-yl-3-(2-[4-(3 - ( 4-chlorfenyl)ure ido)butanoy1amino]ethanoy1ami no)propionová kysel i na,
3-bifenyl-4-yl-3-(2-(4-(3-( 2-methoxyfeny1)ure i do)butanoy1 ami no]ethanoy1ami no)propionová kyselína,
3-bi feny1-4-yl-3-(2-(4 - ( 3 - ( 4-methoxyf eny1)ure i do)butanoy1 ami no)ethanoy1ami no)propionová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-(2-(3-ure i dopropanoy1ami no)ethanoy1amino]propionová kyselína,
3-bi fenyl-4-yl-3-(2-(3-(3-ethylure i do)propanoy1am i no]ethanoy1ami no)propionová kyselina,
3-b i f eny1-4-yl-3-(2-(3-( 3-cyk1ohexy1ure i do)propanoy1am i no]ethanoy1ami no)propionová kyselina,
3-bi fenyl-4-yl-3-(2-(3-( 3-butylure i do)propanoy1am i no]ethanoy1ami no)propionová kyselina,
3-bi fenyl-4-yl-3-(2-(3-(3-terc-butylure i do)propanoy1am i no]ethanoy1ami no)propionová kyselina,
3-bi fenyl-4-yl-3-(2-(3-( 3-methy1th i oure i do)propanoy1am i no]ethanoy1ami no)propionová kysel ina,
3-b i f eny1-4-yl-3-(2-(3-(3-fenylure i do)propanoy1am inolethanoy1ami no)propionová kyselina,
3-bi fenyl-4-yl-3-(2-[ 3 - ( 3 - fenylethylure i do)propanoy1am i no 1 ethanoy1ami no)propionová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-(2-[3-(3-(2-chlorfenyl ethyl)ure i do)propanoy1 am i no]ethanoy1am i no)prop i onová kyše 1 i na,
3-bi feny1-4-yl-3-(2-(3-(3-(3-chlorfenyl )ethylure i do)propanoy1 aminolethanoy1ami no)propionová kysel ina,
3-bi fenyl-4-yl-3-(2-(3-(3-(4-chlorfenyl)ethylure i do)propanoy1 ami no]ethanoy1ami no)propionová kysel ina,
3-bi fenyl-4-yl-3-(2-[3-(3-(2-methoxyfenyl)ure i do)propanoy1 aminolethanoy1ami no)propionová kyselina,
3-b i f eny1-4-yl-3-(2-(3-(3-(4-methoxyf eny1)ure i do)propanoy1 26
am i no) ethanoy 1 am i no ) prop i cínová kysel ina,
3-bifenyl-4-yl-3-(2-[3-(3-(3-neLhoxyfeny1)urei do)propanoy1 am i no 5 ethanoy1amino)prop i onová kyše lina,
3-b i feny1 - 4-y1 - 3-{2-[3-(3 - ( ( R)-1-fenylethyl)urei do)propanoy1 aminolethanoy1ami no)propjonová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-(2-13-(3-((3)-1 -fenylethyl)ure i do)propanoy1 am i no]ethanoy1am i no)prop i onová kyše 1 i na,
3-b i fenyl-4-yl-3-(2-l3-(3-( ( R) -1-na ftalen-1-ylethyl)ure i do) propanoy1ami no]ethanoy1ami no)propionová kyselina,
3-b i fenyl-4-yl-3-(2-I3-(3-((S)-l-nafta 1en- 1 -y1 ethyl)ure i do)propanoy1ami no1ethanoy1ami no)propionová kyselina,
3-b i f enyl-4-yl-3-(2-[3-(3-naf ta1en- 1 -y1ure i do)propanoy1ami no]ethanoy1ami no)propionová kyselina,
3-b i fenyl-4-yl-3-(2-13-(3-naf ta1en-2-y1ure i do)propanoy1am i no]ethanoy1ami no)propionová kyselina,
3-b i f enyl-4-yl-3-í2-[3-(3-benzylth i oure i do)propanoy1am i no]ethanoy1ami no)propionová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-(2-13-(3-( 4-methylbenzy1)ure i do)propanoy1 ami no]ethanoy1ami no)propionová kyselina,
- b i f enyl-4-yl-3-(2-13-(3-(2, 4-di chlorbenzy1)ure i do)propanoy1 am i no]ethanoy1am i no)prop i onová kyše 1 i na,
3-b i fenyl-4-yl-3-(2-[3-(3-(4-fluorbenzy1)ure i do)propanoy1 ami no]ethanoy1ami no)propionová kyselina,
3-bi fenyl-4-y]-3-(2-[3-(3-(3, 4-di chlorbenzy1)ure i do)propanoy1ami no]ethanoy1ami no)propionová kyselina,
3-bi fenyl-4-yl-3-(2-[3-( 3-( 2-chlorbenzy1)ure i do)propanoy1 ami no]ethanoy1ami no)propionová kyselina,
-b i f enyl-4-yl-3-(2-[3-(3-(3-propy1)ure i do)propanoy1am i no]ethanoy1am i no)prop i onová kyše lina,
3-bi fenyl-4-yl-3-Í2-[3-(3-allylure i do)propanoy1am i no)ethanoy lamino)prop i onová kyše 1 i na,
3-bifenyl-4-yl-3-[2-(5-ure i dopentanoy1am i no)ethanoy1am i no)prop i onová kyše 1 i na,
3-b i f enyl-4-yl-3-(2-[5-(3-ethylure i do)pentanoylam i no]ethanoy1ami no)propionová kyselina.
3-bif enyl-4-yl-3-(2-[5-C3-cyk1ohexyl urei do)pentanoylam i no]ethanoy1ami no)propionová kysel i na ,
3-b i f enyl-4-yl-3-Í2-[ 5 - ( 3-i sopropy1ure i do)pentanoy1am i no]ethanoy1ami no)propionová kysel i na,
3-b i fenyl-4-yl-3-(2-L5-<3-butylurei do)pentanoy1am i no]ethanoylam i no)propionová kysel i na,
3-bi fenyl-4-yl-3-(2-[5-(3-terc-buty1ure i do)pentanoylamí no]ethanoy1ami no)propionová kysel i na,
3-b i fenyl-4-yl-3-C2-[5-( 3-methy1thioure ido)pentanoy1ami no]ethanoy1ami no)propionová kyselina,
3-b i fenyl-4-yl-3-ť2-[5-(3-fenylure i do)pentanoy1am inol ethanoy1am i no > propi onová kyše 1 i na,
3-b i fenyl-4-yl-3-(2-[ 5 - < 3-fenylethylure i do)pentanoy1am i no]ethanoy1ami no)propionová kysel ina,
3-b i fenyl-4-yl-3-<2-[5-(3-<2-chlorfenyl)ure i do)pentanoylaminolethanoy1ami no)propionová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-<2-[5-<3-<3-chlorfenyl)ure i do)pentanoylani no]ethanoy1aminolpropionová kyselina,
3-b i fenyl-4-yl-3-(2-(5 - ( 3 - ( 4-chlorfenyl)ure i do)pentanoylam i no]ethanoy1am i no)prop i onová kyše 1 i na,
3-bi fenyl-4-yl-3-í2-í5-(3-( 2-methoxyfeny1)ure i do)pentanoylami no]ethanoy1ami no)propionová kysel ina,
3-b i f enyl-4-yl-3-(2-[5-(3-(4-methoxyfenyl)ure i do)pentanoylami no)ethanoy1ami no)propionová kysel ina,
3-b i fenyl-4-yl- 3-C 2-[ 5 - C 3-( 3-methoxyfenyl)ure i do)pentanoylamjno)ethanoy1ami no)propionová kyselina,
3-b i fenyl-4-yl-3~{2-[4-(3-( CR)-1-feny1 ethyl)ure i do)butanoy1 am i no]ethanoy1am i no)prop i onová kysel i na,
3-bi f eny1 -4-y1 - 3-{2-[4-í 3 - ( CS) -1-f eny1 ethyl)ure ido)butanoy1 ami no]ethanoy1ami no)propionová kyselina,
3-bífenyl-4-yl-3-C2-[ 4 - ( 3-naf talen-1 -ylure i do)butanoy1amino]ethanoy1am i no)propionová kyše 1 i na,
3-b i f enyl-4-yl-3-í2-[4-( 3-benzy1thioure i do)butanoy1am i no]ethanoy1ami no)propionová kyselina,
3-bi fenyl-4-yl-3-C2-[4-(3-naftalen-2-y1ure i do)butanoy1am i no]- 28 ethanoy1ami no)propionová kysel ina,
3-bi fenyl-4-yl-3-(2-1 4- ( 3 - ( 4-methylbenzy1)urei do)butanoy1am i no] ethanoy1ami no)propionová kyselina,
3-bi fenyl-4-yl-3-12-14 - ( 3 - ( 3-methylbenzy1)urei do)butanoy1am i no3 ethanoy1ami no)propionová kysel ina,
3-bi fenyl-4-yl-3-12-(4-(3-(2-methy1benzyl)ure i do)butanoy1am i no] ethanoylamino>propionová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-(2 (4-( 3-(2, 4-dichlorbenzy1)ure i do)butanoy1 aminolethanoyIami no)propionová kyselina,
3-b i f enyl-4-yl-3-(2-(4-(3-(4-fluorbenzy1)ure i do)butanoy1 aminolethanoy1ami no)propionová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-(2-(4-( 3-(3,4-dí chlorbenzy1)ure i do)butanoy1am i no]e thanoy1am i no >propi onov á kyše 1 i na,
3-bi fenyl-4-yl-3-(2-(4-( 3 - ( 2-chlorbenzy1)ure í do)butanoy1 aminolethanoylamínolpropionová kyselina,
3-b i f enyl-4-yl-3-(2-[4 - ( 3-( 4-methoxybenzy1)ure i do)butanoy1 am i no]ethanoy1am i no)propi onová kyše 1 i na,
3-b i f enyl-4-yl-3-(2-(4-(3-propy1ure i do)butanoy1am i no 3 ethanoy1 am i no)prop i onová kyše lina,
3-bi fenyl-4-yl-3-(2-(4-<3-al1y1ure i do)butanoy1am i no]ethanoy1 am i no)propi onová kyše 1 i na,
3-bi fenyl-4-yl-3-(2-(5-(3-((R) - 1 -fenylethyl)ureído)pentanoylami no]ethanoy1ami no)propionová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-(2-(5-(3-( (S) - 1 -feny1ethy1)ure i do)pentanoylam i no]ethanoy1am i no)prop i onová kyše 1 i na,
3-bi fenyl-4-yl-3-(2-(5-( 3-nafbalen-1-ylure i do)pentanoylamino]ethanoy1ami no)propionová kyselina,
3-bi fenyl-4-yl-3-(2-(5-( 3-benzylth i ourei do)pentanoy1am i no)ethanoy1ami no)propionová kysel ina,
3-bifenyl-4-yl-3-[5-(3-naflalen-2-ylure i do)pentanoylamí no) ethanoy1ami no]propionová kyselina,
3-bi fenyl-4-yl-3-(2-(5-(3-(4-methy1benzyl)ure i do)pentanoylami no]ethanoy1ami no)propionová kyselina,
3-bi fenyl-4-yl-3-(2-(5-(3-(3-methy1benzyl)ure i do)pentanoylam i no1e thanoy1am i no)propi onová kyše 1 i na,
3-bí fenyl-4-yl-3-(2-(5 -(3-(2-methy1benzyl)urei do)pentanoy1 am i no]ethanoy1ami no)propi onová kyše lina,
3-bifenyl-4-yl-3-(2-t 5 - (3-(2,4-dichlorbenzy1)ure i do)pentanoy1 ami no]ethanoy1ami no)propionová kysel ina,
3-bi fenyl-4-yl-3-í 2 -15-(3 - (4-fluorbenzy1)ure i do)pentanoy1 am i no 3 ethanoy1am i no)propi onová kyše 1 i na,
3-bi fenyl-4-yl-3-(2-E5 - ( 3 - ( 3, 4-dichlorbenzy1)ure i do)pentanoy1am i no1ethanoy1am i no)prop i onov á kyše1 i na,
3-b i f enyl-4-yl-3-(2-[5-(3-(2-chlorbenzy1)ure i do)pentanoy1 ami no]ethanoy1ami no)propionová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3- ( 2-[5-(3-(4-methoxybenzy1)ure i do)pentanoylami no]ethanoylami no)propionová kyselina,
3-bi fenyl-4-yl-3-<2-(5-(3-propylure i do)pentanoy1am i nolethanoy1ami no)propionová kyselina,
3-bi fenyl-4-yl-3-<2-[3-(9H-f1uoren- 9-y1 -methoxykarbony1am i no)propanoylami no]ethanoy1ami no)propionová kyselina,
3-b i f eny]-4-yl-3-(2-(4-( 9H-f1uoren- 9-y1 -methoxykarbony1am i no)butanoylami no1ethanoy1ami no)propionová kyselina,
3-bi fenyl-4-yl- 3 - ( 2 -(5 - ( 9H-f1uoren- 9-y1 -methoxykarbony1am i no)pentanoy1ami no]ethanoy1ami no)propionová kyselina,
3-bi fenyl-4-yl-3-(2-(5-(3-allylure i do)pentanoy1am i no 1ethanoy1 ami no)propionová kyselina,
3-bi feny1-4-yl- 3-(2-(3-(3-ethoxykarbony1am i no)propynoylamí no1ethanoy1ami no)propionová kyselina,
3-bi feny]-4-yl-3-(2-[3-(3-benzyloxykarbony1am i no)propynoylamí no] ethanoy 1 ara i no) prop i onová kyselina,
3-b i f enyl-4-yl-3-(2-[ 3 - ( 2,2-di methy1propoxykarbony 1ami no)pro panoy1ami no1ethanoy1mi no) propionová kyselina,
3-b i f enyl-4-yl-3-(2-(4-ethoxykarbony1am i nobutanoy1am i no)ethanoy1mi no)propionová kyselina,
3-b i f enyl-4-yl-3-(2-(4-benzyloxykarbony1ami nobutanoy1am i no)ethanoy1mi no)propionová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-(2-(4-(2,2-di methylpropoxykarbony1am i nobutanoy1ami no)ethanoy1mi no)propionová kyselina,
3-bi fenyl-4-yl-3-(2-(3-(9H-f1uoren- 9-y1 -methoxykarbony1am i no)«φ ΦΦΦΦ
propanoy1amino]e thanoylamino)propi onová kyše lina,
3-bifenyI-4-yl-3-(2-[4-( 9H-f1uoren- 9-y1 -methoxykarbony1an i no) butanoy1an i nolet hanoy1an i no)propi onová kyše 1 i na,
3-bí fenyl-4-yl-3-(2-[5-(9H-f1uoren-9-y1 - methoxykarbony1an i no) pentanoy1ami no1ethanoy1ami no)propíonová kysel ina,
3-b i f enyl-4-yl-3-[2-(3-ethoxykarbony1am i nopropanoy1am i no)ethanoylmino)propionová kyselina,
3-b i f enyl-4-yl-3-[2-(3-benzyloxykarbonylan i nopropanoy]am i no) ethnaoy1minolpropionová kyselína,
3-b i f enyl-4-yl-3-<2-[3-(2,2-di methy1propoxykarbony1ami no)propanoy1aminolethanoyImi no)propionová kyselina,
3-b i f enyl-4-yl-3-[2-14-e thoxykarbony1am i nobutanoy1am i no)e thanoyImino)propionová kyselina,
3-b i f enyl-4-yl-3-[2-( 4-benzyloxykarbonylam i nobutanoy1am i no) ethanoyImino)propionová kyselina,
3-b i f enyl-4-yl-3-12-I4-Í2, 2-di methy1propoxykarbony1am i nobutanoylam i no)ethanoy1mi no)propionová kyselina,
Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Meyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in sítu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
V molekule výchozí látky může stejných nebo různých skupin chránících hydroxylovou skupinu. Pokud jsou chránící skupiny navzájem odlišné, mohou být v mnoha případech selektivně odštěpovány (T.
H. Greene, P.G.M. Wuts, Protéct i ve Groups in Organ iσ Chemisbýt obsaženo několik aminoskupinu a/nebo ·* « · • · · • · · ♦« try, 2 vydání, Wiley, Nev York 1991: nebo P.J. Kocienski, Protécting Groups, 1. vydání, Georg Thiene Verlag, Stuttgart -Nev-York, 1994).
j e zde vždy η í něn
Výraz skupina chránící aminoskupinu je obecně znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) aminoskupiny před chemickými reakcemi. Typickými takovými skupinami jsou zvláště nesubstituované nebo substituované skupiny acylové, arylové, ara1koxymethy1ové nebo aralkylové. Jelikož se skupiny, chránící aminoskupinu, po žádoucí reakci (nebo reakčním sledu) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 8 atomy uhlíku. Výraz “acylová skupina' v nejšírším slova smyslu. Zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, aralifatických, alicyk1 ických, aromatických nebo heterocyklických karboxy1ových nebo sulfonových kyselin, jakož zvláště skupiny alkoxykarbonylové, alkenyloxykarbonylové, ary1oxykarbony1ové a především aralkoxykarbonylové. Jakožto příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny alkanoylové jako acetylová, propiony1ová, butyrylová skupina: aralkanoylové jako feny1acetylová skupina: aroylové jako benzoylová nebo toluylová skupina: ary1oxya1kanoy1ové jako fenoxyacetylová skupina: alkoxykarbony1ové, jako skupina methoxykarbony1ová, ethoxykarbony1ová, 2,2,2-trichlorethoxykarbony1ová, tercbutoxykarbony1ová (BOC), 2-jodethoxykarbonylová: alkenyloxykarbonylové jako a 11yloxykarbony1ová (Aloe): aralkoxykarbony1ové jako skupina benzy1oxykarbony1ová (CBZ synonym se Z), 4-methoxybenzyloxykarbony1ová (ÍÍOZ), 4-nitrobenzyloxykarbony1ová a 9-f1uorenylmethoxykarbony1ová (FMOC) skupina: 2-(fenylsulf onyl)ethoxykarbony1ová: tri methyls i 1ylethoxykarbony1ová (Teoc): nebo ary1 sulfony1ové jako 4-methoxy-2,3,6-trimethy1fenylsulfonylová (Mtr). Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou skupiny BOC, Fmoc a Aloe dále skupina CBZ, benzylová a acetylová skupina. Především jsou výhodnými chránícími skupinami skupina BOC a Fmoc.
Výraz skupina chráníc! hydroxyskupinu“ je obecně rovněž zná· a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokováni) hydroxyskupiny před chemickými reakcemi. Typickými takovými skupinami jsou shora uvedené nesubstituované nebo substituované skupiny arylové, aralkylové, aroylové nebo acylové, dále také skupiny alkylové, a 1ky1si 1y1ové, arylsilylové a aralkylsilylové, a 0,0- a O,S-aceta1ové. Jelikož se skupiny, chránící hydroxyskupinu, po žádoucí reakci (nebo reakčním sledu) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 1O atomy uhlíku. Jakožto příklady skupin chránících hydroxylovou skupinu, se uvádějí skupiny aralkylové jako skupina benzylová, 4-methoxybenzy1ová a 2,4-dimethoxybenzy1ová skupina; aroylové jako benzoylová, p-nitrobenzoylová: skupiny acylové jako acetylová a pivaloylová; p-toluensulfony1ová skupina; alkylové jako methylová a terč-butylová skupina: avšak také skupina allylová; alky1si 1y1ové jako trimethy1si 1ylová (TMS), triisopropylsilylová (TIPS), terč-butyldimethy1si 1y1ová (TBS) , triethylsilylová a trimethy1sj1ylethy1ová; aralkylsilylové jako terc-butyldifeny]silylová (TBDPS); cyklické acetalové skupiny jako isopropy1 idenaceta1ová, cyklopentylidenacetalová, cyklohexyl idenaceta1ová, benzylidenacetalová, p-aethoxybenzylidenacetalová a o,p-dimethoxybenzy1 idenaceta1ová skupina; acyklické acetalové skupiny jako tetrahydropyrany1ová (Thp), methoxymethylová (MOU), methoxyethoxynethylová (MEM), benzy1oxymethylová (BOM) a methy1thiomethylová (MTM). Obzvláště výhodnými skupinami chránícími hydroxylovou skupinu, jsou skupina benzylová a acetylová, terc-butylová a TBS skupina.
Uvélňování sloučenin obecného vzorce I z jejich funkčních derivátů je pro každou chránící skupinu známo z literatury (T, W. Greene, P.G.M. Huts, Protective Groups in Organ i c Chenistry, 2. vydání, Wiley, New York 1991; nebo P.J.
Kocienski, Protecting Groups, 1. vydání, Georg Thieme Verlag, Stuttgart-New - York, 1994). Přitom se může také používat o sobě
známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Skupina BOC a O-terc-butylová se může například s výhodou odštěpovat kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu nebo přibližně 3 až 5 N kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu při teplotě v rozmezí 15 až 30 C, zatímco skupina FMOC přibližně 5 až 50% roztokem dimethylami nu, diethylaminu nebo piperidinu v dimethylformamidu při teplotě v rozmezí 15 až 30 C. Skupina Aloe se může šetrně odstraňovat v přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu v chloroformu při teplotě v rozmezí 20 β
až 30 C- Výhodnými» katalyzátorem je tetrakisí trifenylfosfin) pa11 ad i um(0) .
Výchozí látky obecného vzorce II až VI a 1 až 3 jsou zpravidla známy. Pokud jsou nové, mohou se připravovat o sobě známým i způsoby.
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou připravovat na pevné fázi, přičemž k vázáni na pevnou fázi dochází prostřednictvím hydroxylové nebo karboxylové skupiny. V případě přípravy na pevné fázi je karboxylové skupina substituována skupinou OPol, přičemž Pol znamená pevnou fázi prostou koncové funkční skupiny. Pol znamená polymerní nosičovy materiál pro všechny atomy kotvicí skupiny pevné fáze kromě koncové funkční skupiny. Kotvicí skupiny pevné fáze, známé také jako spojovníky, jsou nutné pro vazbu sloučeniny k funkcionalizouání na pevné fázi. Přehled příprav na pevné fázi a pevných fázi a/nebo spojovníků je znám z literatury (například Novabiochea The Combinatori a1 Chemístry Catalog, březen 1999, str. Sl až S72) .
Obzvláště vhodnými pevnými fázemi pro přípravu sloučenin podle vynálezu jsou pevné fáze mající hydroxylovou skupinu jako koncovou funkční skupinu, například Wangova pryskyřice nebo polystyren A OH.
Sloučeniny obecného vzorce II skupinu OL, přičemž L znamená Pol, způsobem podle reakčního schéma 1, chráníc! aminoskupinu.
kde znamená R1 Ar a R se připravuji například kde znamená SGi skupinu
Reakční schéma 1
+ substituovaná nebo nesubstituovaná arylboritá kyselina podmínky reakce Suzuk i odštěpeni SGi
Bromfeny1ovou skupinou obecného vzorce 1 se aktivu subst i tuovaná je i n šitu o karboxylová sobě známým i kyše1 i na způsoby, například reakcí s di isopropy1karbodi imídem, a nechává se ·· ···· • » « ·* ·· · · · ··«·· · 9 · · ·
reagovat s alkoholem obecného vzorce HO-L, přičemž L má shora uvedený význam, Následnou kopulací sloučeniny obecného vzorce 2 s nesubstituovanou nebo se substituovanou arylboritou kyselinou za podmínek reakce Suzuki se získá derivát obecného vzorce 3. Odštěpením chránící skuiny SG1 za o sobě známých podmínek se uvolňuje sloučenina obecného vzorce II.
Reakce Suzuki se provádí účelně v přítomnosti palladia, s výhodou přidáním sloučeniny paladi a Pd(PPh3)4, v přítomnosti zásady, jako je například uhličitan draselný, v inertním rozpouštědle nabo ve směsi rozpouštědel, například v dimethylforraamidu při teplotě v rozmezí O až 150 C, s výhodou při teplotě v rozmezí 60 až 120 C. Reakční doba je podle použitých podmínek v rozmezí několika minut až několika dní. Sloučeniny kyseliny borité se mohou připravovat za o sobě známých podmínek a jsou obchodně dostupné. Reakce se může provádět obdobně jako popsal Suzuki a kol. (J. Am. Chem. Soc. 111, od str. 314, 1989: a Chem. Rev. 95, od str. 2457, 1995).
Sloučeniny obecného vzorce I se získají analogickým způsobem jako je peptidová kopulace sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III nebo analogickým způsobem jako je peptidová kopulace sloučenin obecného vzorce IV se sloučeninami obecného vzorce V za o sobě známých podmínek. Sloučeniny obecného vzorce III se získají analogickým způsobem jako je peptidová kopulace sloučenin obecného vzorce V s aminos1oučeninou obecného vzorce HaN-CHa-COOSG2 za o sobě známých podmínek. přičemž SG3 znamená skupinu chránící hydroxylovou skupinu, shora popsanou, která se po kopulaci odštěpí. Sloučeniny obecného vzorce IV se získají analogickým způsobem jako je peptidová kopulace sloučenin obecného vzorce II s karboxylovou sloučeninou obecného vzorce HOOC-CHz-NHSG1 za o sobě známých podmínek, přičemž SG1 znamená skupinu chránící aminoskupinu, shora popsanou, která se po kopulaci odštěpí. Obvyklé způsoby peptidové syntézy jsou popsány v literatuře (například
Houben-Weyl, lc., Svazek 15/11, str. 1 až 806, 1974).
Kopulačnf reakce se daří s výhodou v přítomnosti dehydratizačního činidla vybraného ze souboru zahrnujícího například karbodiimid, jako jsou dicyk1ohexy1karbodi imid (DCC), N- ( 3 - d i methy1am i nopropy!)-N' -ethy1karbod i i m idhydrochlor i d (EDC) nebo di isopropy1karbodi imid (DIC), dále anhydrid propanfosfonové kyseliny (Angew. Chem. 92, str. 129, 1980), difenylfosforylazid a 2-ethoxy-N-ethoxykarbony1 -1,2-dihydrochinolin, v inertním rozpouštědle, jako je například halogenovaný uhlovodík, jako dichlormethan: ether, jako tetrahydrofuran nebo dioxan: amid, jako dimethy1formamid nebo dimethy1acetam id: nitril, jako acetonitril, dimethy1sulfoxid nebo ve směsi těchto «
rozpouštědel, při teplotě v rozmezí přibližně -10 až +40 C, s výhodou v rozmezí O až 30 C. Reakční doba je podle použitých reakčních podmínek v rozmezí několika minut až několika dn í .
Obzvláště výhodná je přísada kopulačniho činidla 0-(benzotriazol -1- yl)-N,N,N* ,N' - tetramethyluroň i umtetraf1uorborát (TBTU) nebo O - (benzotriazol-l-yl)-N,N,N* , N' -tetramethyluroň i umhexaf1uorfosfát, jelikož v přítomnosti jedné z těchto sloučenin dochází jen k nepatrné rcemizaci a nevznikají žádné cytotoxické vedlejší produkty.
Místo sloučeniny obecného vzorce III, V a/nebo VI se mohou pro reakci používat také vhodné deriváty sloučenin obecného vzorce III, V a/nebo VI, s výhodou předaktivovaná karboxylová kyselina nebo halogenid karboxylové kyseliny, symetrický nebo směsný anhydrid nebo aktivní ester. Takové skupiny k aktivaci karboxylové skupiny v typických acylačnich reakcích jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organ ischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart). Aktivované estery se účelně vytvářejí in sítu, například přísadou 1 -hydroxybenzotriazolu (HOBt) ·· ···<
*· MH » * · » ♦ · ·· nebo N-hydroxysukcinimidu.
Reakce se zpravidla provádí v inertní» organickém rozpouštědle, za použití halogenidu karboxylové kyseliny v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, s výhodou organické zásady, jako je triethy1ami η, dimethy1ani 1 i η, pyridin nebo chinolin.
Příznivé může být také přidání hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, s výhodou draslíku, sodíku, vápníku nebo cesia.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzlášte kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyseliny sira, dithonová, dusičná, ha1ogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, a1 i cyklické, ara1 ifatické , aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo něko1 ikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionové, hexanová, oktanová, dekanová, hexadekanová, oktadekanová, pivalová, diethy1 octová. Balonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, ísoni kot i nová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, trimethoxybenzoová, adamantankarboxylová, p-toluensulfonová, glykolová, embonová, chlorfenoxyoctová, asparagová, glutamová, prolin, glyoxylová, palmitová, párách 1 orf enoxy i somáse 1 ná , cyk1ohexankarboxy1ová, glukos-1 - fosfát, naftalenmonosulfonová a naftalendi sulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napři·· 9··
9· ··*· ♦ · · • · · 99 • « * • · « ·· 99 · • 9 ·* klad pikrátů, se může používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Na druhé straně se sloučeniny obecného vzorce I mohou zásadami (například hydroxidem nebo uhličitanem sodným nebo draselným) převádět na odpovídající soli s kovem, zvláště s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo na odpovídající amoniové soli.
Podstatou vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, jejich stereo isomery a/nebo fyziologicky přijatelné soli nebo solváty jakožto léčivě účinné látky.
Podstatou vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, jejich stereo isomery a/nebo fyziologicky přijatelné soli nebo solváty jakožto integrinové agonisty a/nebo antagonisty.
Podstatou vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, jejich stereo isomery a/nebo fyziologicky přijatelné soli nebo solváty pro použití k ošetřování nemocí. Použití sloučenin pro ošetřování nemocí zahrnuje použití k terapii a/nebo k profylaxi.
Podstatou vynálezu jsou také farmaceutické prostředky, které obsahuji alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, její stereo isomery a/nebo fyziologicky přijatelné soli nebo solváty. Pro tento účel se může sloučenin obecného vzorce I používat spolu s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polokapalným nosičem nebo s popocnou látkou a popřípadě v kombinaci s jednou nebo s několika dalšími účinnými látkami po uvedení do vhodné dávkovači formy.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče při39 *·*« «· *·· cházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podáváni nebo pro podávání ve formě inhalačních sprejů a které nereaguji se sloučeninami obecného vzorce I. jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzy1 a 1 koho1y, alky lengl ykoly, polyethylenglykoly, g1ycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstři kováte 1ných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/ nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, solí k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Pro podávání ve formě inhalačních sprejů se účinná látka rozpouští nebo suspenduje ve hnacím plynu nebo ve směsi hnacích plynů (jako jsou například oxid uhličitý nebo fluorchlorované uhlovodíky). V takovém případě se přitom používá účinné látky v mikronizované formě, přičemž se může přidávat alespoň jedno fyziologické kompatibilní rozpouštědlo, například ethanol. Inhalační roztoky se mohou podávat za použití o sobě známých inhalátorů.
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich stereo isomery a/nebo fyziologicky přijatelné soli nebo solváty se mohou jako léčivě účinné látky používat v humánní a ve veterinární medicíně zvláště pro profylaxi a terapii nemocí krevního oběhu, plicní fibrózy, plicní embolie, trombózy, zvláště trombózy
• a • a • a aaaa • • a · • a· a a aa a • a a a a a • aaa a a
• a • • a a • • a
aa aaa • a· • a a a a aa
hloubkových žil a dále nemocí, jako jsou infarkt srdce, arterioskleróza, aneurisma dissecans, přechodné ischemické případy, apoplexie, angína pektoris, zvláště nestabilní angína pektoris, chorobné zmnožováni tkání v orgánech nebo fibrózy, zvláště fibróza plic avšak také mukoviszidóza, fibróza kůže, fibróza jater, cirhóza jater, fibróza močovodu, fibróza ledvin, fibróza srdce, infantilní endokardiální fibróza, fibróza pankreasu, poruchy zrohovnatění kůže zvláště leukoplakie, lichen planus a nádorový destičkový epitělový karcinom nebo nádorová onemocnění, jako je vývoj nádoru, nádorová angiogenéze nebo nádorové metastázováni, také solidní nádory a krevní nádory nebo nádory imunního systému, například nádory kůže, epi tělový karcinom destiček, nádory cévní, zažívacího traktu, plic, prsu, jater, ledvin, sleziny, slinivky, mozku, varlat, vaječníků, dělohy, pochvy, svalů, kostí, krku, oblasti hlavy, osteolytická onemocnění jako osteoporóza, hyperparathyreoidismus, nemoc morbus Paget, maligní hyperka1cemie, inkompatibilni krevní transfúze, patologické angiogenní nomoci jako například záněty, ofta1mo1ogické nemocí, diabetická ret inopathie, makulární degenerace, myopie, transplantace rohovky, oční histoplasmóza, reumatická artritida, osteoartritida, rubeotický glaukom, vředovitá kolitida, Crohnova nemoc, aterosk1eróza, lupénka, restenóza zvláště po angi opiastice, rozptýlená skleróza, těhotenství, absumtio placentaris, virová infekce, bakteriální infekce, houbová infekce, slinkavka a kulhavka (FMDV), HIV, antrax, candida albicans, napadení parazity, akutní selhání ledvin a hojení ran za podpory procesu hojení.
Při virovém napaden i dochází k působení sloučenin podle vynálezu zvláště prostřednictvím inhibice nebo štěpení virových vazeb mezi buňkami zprostředkovanými integrinem vázaných proteinů a virového obalu nebo nepřímo zábranou přijímání virů, které jsou vázány na extrace1ulární podíly matrice, které jsou být rozpoznány jako integriny, nebo štěpením intagriny zprostředkovávaných mechanizmů, které se podílejí na ivrové φφ φφφφ φφ φφφφ φ φ φ φ φφφφ » φ až 26210, 13.
Commun. 283(3) infekci ( J . Vi ro1 74(11), str. 4949 aě 4956, červen 2000 J.
Virol 74(16), str. 7298 až 7306, srpen 2000; J. Virol 75(9), str. 4158 až 4164, květen 2001: Virology 288(2), str. 192 až 202, 30. září 2001, (FMDV); Virus Res. 76(1), str. 1 až 8, červenec 2001, (Echovirus): J. Biol. Chem. 276(28), str. 26204 červenec 2001, (HIV); Biochem. Biophys. Res. str. 668 až 673, 11. května 2001, (Papillomavirus): Proč. Nati. ftcad. Sci. USA 97(26), str. 14644 až
14649, 19. prosince 2000, (Rotavirus)),
Při bakteriálním napadeni dochází k působí sloučenin podle vynálezu zvláště prostřednictvím inhibice vazby a/nebo přijímání bakterií nebo bakteriálních toxinů nebo bakteriální infekcí navozených toxických produktů na buňky prostřednictvím integrínem zprostředkovaných mechanizmů (Nátuře, str. 225 až 229, 8, listopadu 2001, (antrax); J. Exp. Med. 193(9), str. 1035 až 1044, 7. května 2001, (Pertussis); Proč, Nati. Acad. Sci. USA 97(5), str. 2235 až 2240, 29. února 2000 (grp A streptococcus) ; Infect. Immun. 68(1), str. 72 až 79, leden 2000, (Pasturella Haemolyti ca Leukotoxin); J. Biol. Chem. 272(48), str. 30463 až 30469, 28. listopadu 1997 (RTX Leukotox i n ) .
Při napadení parazity dochází k působí sloučenin podle vynálezu zvláště prostřednictvím inhibice vazby a/nebo přijímání parazitových nebo od parazitů navozených nebo parazity navozených toxinů na buňky prostřednictvím integrínem řízených mechanizmů (Infect Immun. 67(9), str 4477 až 4484, září 1999 < Le i shman i a)) .
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách přibližně 0,05 až 500 mg, zvláště 0,5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je přibližně 0,01 až 2 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každného jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na ú·· ©©Φ© • © © • Φ © ©Φ ···© © © © © a « ·· ·» ©· © © « © © ·· ·· činnosti určité použité sloučeniny, na stáři, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti ošetřovaného onemocnění. Výhodné je parenterální podáván 1 .
Sloučenin obecného vzorce I je možno také používat jako integri nových ligandu k výrobě sloupců pro afinitni chromatograf i i k výrobě čistých integrinů, Ligand, to je sloučenina obecného vzorce I, se v takovém případě prostřednictvím kotvící skupiny, například karboxylové skupiny, kopuluje kovalentně na polymerní nosič.
nosiče jsou vhodné z chemie peptidů o pevné fáze s výhodou s hydrofilními například sesítěné polycukry, jako celulóza, seSephadexR, akrylamidy, polymery na polyethylenJakožto polymerní sobě známé polymerní vlastnostmi , pharose nebo glykolové bázi nebo Tentakelpolymer” ··
44·· · • · 4 4· · • «··· * • · · · · • 4 * 4 ·· 4·· ··» *
44 4 •
4 stránka se ztratila v době publikace • a · » »· · · ·«» a
Φ
Φ a Φ
Vynález objasňuji, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracováni obvyklým způsobem” v následujících příkladech praktického provedení znamená;
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištěni chromatografií na silikagelu a/nebo krystal izaci .Vyčištěné sloučeniny se popřípadě suší vymrazováním.
Jakožto elučních činidel se používá gradientu acetonitrilu (B) obsahujícího 0,08 % kyše 1 iny trifluoroctové (TFA) a vody (A) obsahujícího 0,1 % TFA. Gradient se udává v objemových procentech akry1 on itri 1u.
Retenční doba (RT) je při chromatografické analýze HPLC pro následující systémy:
Sloupec 3 ym oxidu křemičitého Silica-Rod s 210 sekundovými gradienty od 20 do 100 % vody/aceton i tr i 1 / 0. 01 5£ kyseliny trifluoroctové pří toku 2,2 ml/min a při detekci při 220 nm.
Preparativní chromatografi i HPLC čištěné sloučeniny se izoluji v podobě trif1uoracetáru.
Hmotová spektrometrie (MS): FAB (bombardování rychlými atomy) MS-FAB (M+H)+
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Pokud mohou být v příkladech popsané sloučeniny v podobě různých stereo izomerů a o stereochemii nejsou uvedeny žádné údale, jsou sloučeniny v podobě směsi stereo izomerů.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Příprava kyseliny 3-bifeny1 -4~y1-3-( 2-[ 3-( 3-isopropy1urei do) propanoy1am i no]ethanoyllami no)propi onové
HO
i
H
ZI γ'-'-'Ύ γ n n * • · * ·
a) Suspenduje se 7,36 g tri tylové pryskyřice (Rapp) v 50 ml dichlormethanu a přidá se 3,6 ml diisopropy1ethy1ami nu. Do této suspenze se přidá roztok 6,50 g kyseliny Fmocdi fenylami nopropionové v dichlormethanu a směs se třepe 4 hodiny při teplotě místnosti. Pro zpracování se pevná fáze odfiltruje a promyje se 3x dichlormethanem, di methy1formami dera, dichlormethanem a methanolem a usuší se ve vakuové sušárně.
b) Pevná fáze se suspenduje v dimethylformamidu (DMF) a nechá se reagovat s 50% roztokem piperidinu v DMF: směs se protřepává se 30 minut pří teplotě místnosti. Pevná fáze se odfiltruje a stejný postup se dvakrát opakuje. Pevná fáze se promyje 3x DMF, dichloriethanea a methanolem a suší se přes noc ve vakuové sušárně. Získá se 3-bifeny1 - 4-y1 - 3-aminopropionová kyselina “ AB” , vázaná na pryskyřici.
c) Suspenduje se 14,098 g pevné fáze v 80 ml DMF a nechá se reagovat se 13,83 ml diisopropy1ethy1ami nu. Přidá 21,28 g Fmoc-g1ycinu, 14,00 g 1 -hydroxybenzotriazolu (HOBt) a 13,84 ml diisopropylkarbodiimidu v podobě roztoku ve 130 ml DMF a reakční směs se protřepává přes noc při teplotě místnosti. Pro zpracování se pevná fáze odfiltruje a promyje se 3x DMF, dichlormethanem a methanolem a usuší se přes noc ve vakuové sušárně. Získá se 3-bifenyl-4-yl-3-(2-aninoethanoy1ami no)propionová kyselina BC , vázaná na pryskyřici.
d) Suspenduje se 5,25 g polymeru ve 30 ml DMF, nechá se reagovat se 5,33 ml diisopropylethyl aminu a přidá se roztok 5,90 g Fmoc -/3 - al an i nu, 5,4 g HOBt a 5,36 ml di isopropy1karbodiimidu. Tato suspenze se protřepává přes noc při teplotě místnosti. Přikape se 622 μΐ diethy1azadikarboxy1átu. Suspenze se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pro zpracování se pevná fáze odfiltruje, promyje se 3x DMF, dichlormethanera a methanolem a usuší se přes noc ve vakuové sušárně, Získá se 3-bifeny1 - 4-y1 - 3 - [ 2-( 3-aminopropanoy1ami no]et- 47
hanoy1ami no]propionová kyselina CD, vázaná na pryskyřici.
e) Suspenduje se 150 mg polymeru ve 2 ml dichlormethanu a nechá se reagovat se 187 μΐ diisopropylethylaminu. Do této suspenze se přidá roztok 93 mg isopropylisokyanátu v dichlor met hanu a reakční směs se protřepává přes noc při teplotě místnosti. Pro zpracování se pevná fáze odfiltruje, promyje se 3x DMF, dichlormethanem a methanolem a usuší se přes noc ve vakuové sušárně. Získá se 3-bifeny1 -4-y1 -3-i 2-13-< 3-í sopropy1ure i do)propanoy1ami no]ethanoy1ami no ) propionová kyselina DE, vázaná na pryskyřici,
f) Suspenduje se 164 mg polymeru v 1 ml dichlormethanu, nechá se reagovat se 3 ml 50% roztoku trifluoroctové kyseliny (TFA) v dichlormethanu a protřepává se jednu hodinu při teplotě místnosti. Pevná fáze se odfiltruje a roztok se odpaří k suchu v přístroji Speedvac. Získá se 34 mg žádaného produktu, kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-(2-(3-(3-isopropylureido)propanoy1ami no]ethanoy11ami no)propionové (EMD 388100) v podobě světle hnědého oleje.
Příklad 2
Obdobně jako podle příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice
BC“ s p-alaninem chráněným FMOC a s benzylisothiokyanátem, Získá se kyselina 3-bifeny1 -4-y1 - 3-(2-[3-(3-benzy1thiourei do) propanoy1am i no]ethanoy1am i no)propionová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyseI i ny 3-b i fenyl-4-yl-3-(2-[3-( 3-benzy1thi oure i do)propanoy1am i no]ethanoy1am i no)prop i onové ,
RT 1,887 min, FAB-MS (M+H)+ 519,15 (EMD 388118).
Obdobně jako podle příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice ”BC se 4-aminobutanovou kyselinou chráněnou FMOC a s ethyl isokyanátem. Získá se kyselina 3-bifeny1 - 4-y1 - 3-(2-[4-(3-benzy1ure i do)butanoy1am i no]ethanoy1am i no)propi onová.
♦ ··· • · ·♦ ·
Preparativní chromatografi í HPLC se ziská trifluoracetát kyše 1 i ny 3-b i f eny]-4-yl-3-(2-( 4 - ( 3-benzylthiourei do)propanoy1am i nolet hanoy1am i no)prop i onové ,
RT 1,627 min, FAB-MS (M+H)+ 517,2 (EMD 387143).
Obdobně jako podle příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC‘· se 4 - am i nobutanovou kyselinou chráněnou FMOC a s isokyanovou kyselinou. Získá se kyselina 3-bifeny1 -4-y1 -3-[2-( 4-ureidobutanoy1amí no)ethanoy1ami nolpropi onová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyse1 i ny 3-b i f eny1-4-yl-3-[2-(4-ure i dobutanoy1am i no)ethanoy1am i no1prop i onové ,
RT 1,232 min, FAB-MS (M+H)+ 427,1 (EMD 387505).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC se 4-aminobutanovou kyselinou chráněnou FMOC a s benzyli sokyanátem. Získá se kyselina 3-bifenyl-4-y]-3-(2-[4-(3-ethylure ido)butanoy1am i nolethanoy1am i no)propionová.
Preparativní chromatografií HPLC se ziská trifluoracetát kyse1 i ny 3-bi fenyl-4-yl-3-(2-[4-(3-ethyl re i do)butanoy1am i no]ethanoy 1am i no > prop i onové,
RT 1,363 min, FAB-MS (M+H)+ 455,2 (EMD 387506).
Obdobně jako v přikladu 1 se nechá reagovat pryskyřice “BC“ se 4-aminobutanovou kyselinou chráněnou FMOC a s cyklohexyl isokyanáte®. Získá se kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-í2-[4-(3-cyk1ohexy1ure i do)butanoy1am i nolethanoy1am i no)prop i onová. Preparativní chromatografií HPLC se získá trif1uoracetát kyseliny 3-bi fenyl-4-yl-3-(2-L4-(3-cyk1ohexy1ure i do)butanolyam i no)ethanoy1am i no)prop i onové,
RT 1,688 min, FAB-MS (M+H)* 508,2 (EMD 387507).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC se 4-aminobutanovou kyselinou chráněnou FMOC a s isopropyl isokyanátem. Získá se kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-(2-[4-(349
- i sopropy1urei do)butanoy1ami no]ethanoy1am i no)propi onová. Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyse1 i ny 3-b i f enyl-4-yl-3-(2-[4- (3-i sopropy1ure i do)butanoy1am i no] ethanoy1am i no)propi onové,
RT 1,454 min, FAB-MS (M+H)+ 462,2 (EMD 387508).
Obdobně jako v přikladu 1 se nechá reagovat pryskyřice '‘BC se 4-aminobutanovou kyselinou chráněnou FMOC a s n-buty1 isokyanátem . Získá se kyselina 3 - b i f eny 1 - 4-y 1 - 3-í 2-I-4-( 3-buLy1ure i do)butanoy1ami no]ethanoy1am i no)prop i onová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-(2-[4-(3-buty1ure i do)butanoy1am i no]ethanoy 1am i no)prop i onové,
RT 1,588 min, FAB-MS (M+H)+ 483,2 (EMD 387509).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice ’ BC se 4-aminobutanovou kysel i nou chráněnou FMOC a s terc-buty 1 i sokyanátem . Získá se kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-(2-[4-(3terc-buty1ure i do)butanoylam i no]ethanoy1am i no)prop i onová. Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyse1 i ny 3-bi f enyl-4-yl-3-(2-[4-(3-terč -buty1ure i do)butanoy1ami no]ethanoy1am i no)propi onové,
RT 1,6 min, FAB-MS (M+H)+ 483,2 (EMD 387510).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice ”BC se 4-aminobutanovou kyselinou chráněnou FMOC a s methylisokyanátem, Získá se kyselina 3-bifeny1 - 4-y1 - 3-(2-[4-t3-methy1thioure ido)butanoy1amino]ethanoy1ami no)propionová,
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyse1 i ny 3-b i f enyl-4-yl-3-(2-(4-(3-methylthi oure i do)butanoylam i no]ethanoylam i no)prop i onové,
RT 1,399 min, FAB-MS (M+H)+ 457,2 (EMD 387511).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC se 4-aminobutanovou kyselinou chráněnou FMOC a fenyliso50 ··· · kyanátem Získá se kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-(2-[4-( 3-fenylourei do)butanoy1am i no3 ethanoy1am i no)prop i onová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyse1 i ny 3-b i f enyl-4-yl- 3 -í 2-I4-Í 3-f eny1ure i do)butanoy1am i no]etha noy1am i no)prop j onové,
RT 1,66 min, FAB-MS (M+H)+ 503,2 (EMD 387512).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC se 4-aminobutanovou kyselinou chráněnou FMOC a s fenylethy1 isokyanátem. Získá se kyselina 3-bifeny1 - 4-y1 -3-í2-I4-( 3-fenylethyloure i do)butanoy1am i no]ethanoy1am i no)propi onová. Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyse1 i ny 3-bi f enyl-4-yl-3-(2-[4-(3-fenylethylure i do)butanoy1am i no]ethanoylam i no)propi onové ,
RT 1,717 min, FAB-MS (M+H)+ 531,2 (EMD 387513).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC se 4-aminobutanovou kyselinou chráněnou FMOC a s 2-chlorfeny1 isokyanátem. Získá se kyselina 3-bifeny1 - 4-y1 - 3-(2 - í 4-( 3- (2-chl orf enyl)ure i do)butanoy1am i no]ethanoy1am i no)prop i onová. Preparativní chromatografii HPLC se získá trifluoracetát kyse1 i ny 3-b i f enyl-4-yl-3-(2-14-(3-( 2-chlorfeny 1 )ure i do)butanoyla m i no]ethanoylam i no)prop i onové,
RT 1,778 min, FAB-MS (M+H)* 537,2/539 (EMD 387514).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice ”BC se 4-aminobutanovou kyselinou chráněnou FMOC a s 3-chlorfenylisokyanátem. Získá se kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-( 2-[ 4-( 3-(3-chlorfenyl)ure i do)butanoy1am i no]ethanoy1am i no)prop i onová. Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyše 1 i ny 3-b i f enyl-4-yl-3-(2-I4-(3-<3-chl orf enyl)ure i do)butanoy1 a m i no]ethanoy1am i no)prop i onové,
RT 1,883 min, FAB-MS (M+H)* 537,2/539 (EMD 387515).
Obdobně jako v přikladu 1 se nechá reagovat pryskyřice
BC se 4-aminobutanovou kyselinou chráněnou FMOC a s 4-chlorfenylisokyanátei. Získá se kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-(2-[4-<3- ( 4-chlorfeny1)urei do)buLanoy1am i no]ethanoy1am i no)propi onová. Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyseliny 3-b i f eny1 - 4-y1 - 3-í 2-[4 - ( 3- ( 4-chlorfenyl)ure i do)butanoy1 a m i no]ethanoy1am i no1propi onové,
RT 1,834 min, FAB-MS (M+H)* 537,2/539 (EMD 387516).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC se 4-aminobutanovou kyselinou chráněnou FMOC a se 2-methoxy feny 1 i sokyanátem . Získá se kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-(2-(4-(3-(2-methoxyfenyl)ure i do)butanoy1am i no]ethanoy1am i no)pro pi onová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyse1 i ny 3-bi fenyl-4-yl-3-(2-[4-(3-(2-metboxyf eny1)ure i doj butanoylam i no]ethanoy1am i no)prop i onové,
RT 1,709 min, FAB-MS (M+H)+ 533,2 (EMD 387517).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC“ se 4-aminobutanovou kyselinou chráněnou FMOC a se 4-methoxyfeny1 isokyanátem. Získá se kyselina 3-bi feny1 - 4-y1 - 3-f2-[4-(3-(4-methoxyfenyl)ure i do)butanoy1am i no]ethanoy1am i no)proP i onová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyseliny 3-bif enyl-4-yl-3-(2-[4 - ( 3-( 4-methoxyfenyl)urei do)butanoy1am i no]ethanoylamino)prop i onové ,
RT 1,622 min, FAB-MS (M+H)+ 533,2 (EMD 387518).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC s p-alaninem chráněným FMOC a s isokyanovou kyselinou. Získá se kyselina 3-bifeny1 - 4-y1 - 3-[2-<3-ureidopropanoy1ami no)ethanoy1am i no]propionová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-[2-(3-ure i dopropanoy1am i no)ethanoy1am i no1propi onové , ···· ·♦·
RT 1,197 min, FAB-MS (M+H)+ 413,2 (EMD 388097).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC s β-alaninen chráněným FMOC a s ethylisokyanátem, Získá se kyselina 3-bifeny1 - 4-y1 - 3-<2-[3-(3-ethy1ureido)propanoy1 a m i no] ethanoy1am í no)propionová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyseliny 3-bifeny]-4-yl-3-{2-[3-(3- ethylure i do)propanoy1am inolethanoy1am i no)prop i onové ,
RT 1,32 min, FAB-MS (M+H)+ 441,2 (EMD 388098)
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC s /3-alaninem chráněným FMOC a s cyklohexylísokyanáte·. Získá se kyselina 3-bifeny1 - 4-y1 - 3-í2-[3-( 3-cyk1ohexy1urei do)propanoylam i no]ethanoy1am i no)propi onová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyse1 i ny 3-b i fenyl-4-yl-3-(2-(3-(3-cyk1ohexy1ure i do)propanoy1am i no]ethanoy1am i no)prop i onové,
RT 1,634 min, FAB-MS (M+H)* 495,2 (EMD 388099)
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC” s /3-alaninem chráněným FMOC a s n-butylisokyanátee. Získá se kyselina 3-bifeny1 - 4-y1 - 3-í2-[3-(3-buty1ureido)propanoy1 am i no]ethanoylam i no)propi onová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyse1 i ny 3-bi fenyl-4-yl-3-(2-(3-(3-buty1ure i do)propanoy1am i no)ethanoy1am i no)propi onové ,
RT 1,536 min, FAB-MS (M+H)+ 469,2 (EMD 388101).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice “BC” s p-alaninem chráněným FMOC a s Lerc-butylisokyanáteB. Získá se kyselina 3-bifeny1 - 4-y1 - 3-(2-(3-(3-terč-buty1urei do) propanoy1am i no]ethanoy1am i no)prop i onová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyše1 i ny 3-b i f enyl-4-yl-3-(2-(3-(3-terč-buty1ure i do)propanoy1am i 53 ·* ···· • · · · ·«· • · · • · · ·· ··· no]eLhanoylanino)prop i onové ,
RT 1,543 min, FAB-MS (M+H)+ 469,2 CEMD 388102)
Obdobně jako v přikladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC s p-alaninem chráněným FMOC a s methylthioisokyanátem. Získá se kyselina 3-bifeny1 - 4-y1 - 3-( 2-[3 - ( 3-methy1thiourei do)propanoy1am i no]ethanoy1am i no)prop i onová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyse1 i ny 3-b i f enyl-4-yl-3-(2-[3-( 3-methy1thi oure i do)propanoy1am i no]ethanoy1am i no)prop i onové ,
RT 1,363 min, FAB-MS (M+H)* 443,2 (EMD 388103).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC s β-alaninen chráněným FMOC a s fenylisokyanátem. Získá se kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-(2-[3-( 3-fenylureido)propanoylan i no]ethanoy1am i no)prop ionová.
Preparativní chromatografii HPLC se získá trifluoracetát kyseliny 3-bi fenyl-4-yl-3-í2-[3-(3-fenylure i do)propanoy1am i no]ethanoy 1am i no)propi onové ,
RT 1,615 min, FAB-MS (M+H)* 489,2 (EMD 388104).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC s 0-alaninem chráněným FMOC a s fenylethylisokyanátem. Získá se kyselina 3-bifeny1 - 4-y1 - 3-t2-[3-( 3-feny1ethy1urei do) propanoy1am i no]ethanoy1am i no)prop i onová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyseliny 3-bi fenyl-4-yl-3-(2-[3-(3-fenylethylurei do)propanoy1am i no]ethanoy1am ino)propionové ,
RT 1,662 min, FAB-MS (M+H)*517,2 (EMD 388105)
Obdobně jako v přikladu 1 se nechá reagovat pryskyřice “BC s p-alaninem chráněným FMOC a se 2-chlorfeny1 isokyanátem. Získá se kyselina 3-bifeny1 - 4-y1 - 3-(2-[3-( 3-(2-chlorfeny1ethyl)ure i do)propanoy1am i no]ethanoy1am i no)propi onová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyše1 i ny 3-bi fenyl-4-yl-3-(2-[3-(3-( 2-chlorfeny1 ethyl)ure i do)pro54
9
9
9· 9999 • · • ··* panoylamino]ethanoy1am i no)prop i onové,
RT 1,772 min, FAB-MS (M+H)+523,2/525 (EMD 388106).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC s p-alaninen chráněným FMOC a se 3-chlorfenylisokyanátem. Získá se kyselina 3-bifeny1 -4-y1 -3-(2-[3-( 3-( 3-chlorfeny1ethy1)ure i do)propanoy1am ino]ethanoy1am i no)propi onová,
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyše 1 i ny 3-b i f enyl-4-yl-3-(2-[3-( 3 - ( 3-chlorf eny1 ethyl)ure i do)pro panoylam i no]ethanoy1am i no)prop ionové ,
RT 1,782 min, FAB-MS (M+H)+523,2/525 (EMD 388107).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC s p-alaninem chráněným FMOC a se 4-chlorfeny1 isokyanátem. Získá se kyselina 3-bifeny1 - 4-y1-3-(2-[3-( 3-(4-chlorfeny1ethy1)ure i do)propanoy1am i no]ethanoylamino)propi onová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyse1 i ny 3-b i f enyl-4-yl-3-(2-13-(3-( 4-chlorf eny1 ethyl)ure i do)propanoylam i no1ethanoy1am i no)propionová ,
RT 1,779 min, FAB-MS (M+H)+523,2/525 (EMD 388108),
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC s p-alaninem chráněným FMOC a se 2-methoxyfeny1 isokyanátem. Získá se kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-í2-[3-( 3-( 2-methoxyfeny 1)ure i do)propanoy1am i no]ethanoy1am i no)propionová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyše1 i ny 3-bi fenyl-4-yl-3-(2-[3-(3-(2-methoxyfenyl)ure i do)propanoy1am i no]ethanoy1am i no)propionová,
RT 1,65 min, FAB-MS (M+H)+519,2 (EMD 388109).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC“ s p-alaninem chráněným FMOC a se 4-methoxyfeny1 isokyanátem . Získá se kyselina 3-bifeny1 - 4-y1 - 3-(2-[3-( 3-( 4-methoxyfeny1)ure i do)propanoy1am i no]ethanoy]am i no)propionová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyše··*« •4 ··*· » 4 4
líny 3-bif enyl-4-yl-3-(2-13-( 3-( 4-methoxyf enyl)urei do)propanoylamino]ethanoylamino)propi onové ,
RT 1,572 min, FAB-MS (M+H)*519,2 (EMD 388110),
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC s β-alaninen chráněným FMOC a se 3-methoxyfeny1 isokyanátem. Získá se kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-(2-[3-(3-( 3-methoxyfeny1)ure i do)propanoy1am i no 3 ethanoy1ami no)prop i onová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyseliny 3-bi feny1-4-yl-3-(2-[3-(3-(3-methoxyfeny1)ure i do)propanoylamino]ethanoylamino)propi onové,
RT 1,624 min, FAB-MS (M+H)*519,2 (EMD 388111).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice ”BC s p-alaninem chráněným FMOC a s (R)- 1 -feny1ethy1 isokyanátem. Ziská se kyselina 3 - b i f eny 1 - 4-y 1 - 3-í 2-t 3 - ( 3 - ( ( R) - 1 - f eny 1 ethyl)ure i do)propanoy1am i no]ethanoy1am i no)prop ionová.
Preparativní chromatografi i HPLC se získá trifluoracetát kyse1 i ny 3-bif enyl-4-yl-3-<2-[3-(3-( (R) -1 -f eny 1 ethy1)ure i do)propanoy 1am i no]ethanoy1am i no)propi onové,
RT 1,653 min, FAB-MS ÍM+H)*517,2, (EMD 388112).
Obdobně jako v přikladu 1 se nechá reagovat pryskyřice “BC s (3-alaninem chráněným FMOC a s ( S) - 1 - feny 1 ethy 1 isokyanálem. Ziská se kyselina 3-bifenyl-4-y1 -3-<2-[3-(3-((S) - 1 -feny1ethyl)ure i do)propanoy1am i no]ethanoy1ami no)prop i onová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyse1 i ny 3-bif enyl-4-yl-3-<2-[3-(3-( (S)-1 -fenylethyl)ure i do)propanoy 1 am i no]ethanoy1am j no)prop i onové,
RT 1,656 min, FAB-MS (M+H)*517,2, (EMD 388113).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC s p-alaninem chráněným FMOC a s (R)- 1 -naftalen- 1 -ylethy1isokyanátem. Ziská se kyselina 3-bifeny1 -4-y1 -3-(2-[3-< 3-(( R) 1 -naf talen-1-y1 ethyl)ure i do)propanoy1am i no]ethanoylam i no)pro -
pi onová
Preparativní chroiatografií HPLC se získá trifluoracetát kyše 1 i ny 3-b i f enyl-4-yl-3-Í2-[3-(3-( (R)-1-naftalen-1-y1 ethyl)urei do)propanoy1an i no1ethanoylamino)propi onové,
RT 1,854 min, FAB-MS <M+H)*567,2, (EMD 388114).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC s p-alaninem chráněným FMOC a s {S) - 1 -nafta 1en-1 -ylethyl isokyanátem. Získá se kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-(2-[3-(3-((S)1-nafta1en- 1 -ylethyl)ure i do)propanoy1am i no]ethanoy1am i no)pro p i onová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyseliny 3-bif enyl-4-yl-3-(2-(3-(3-( (S) -1-naftalen-1 -ylethyl)ure i do)propanoy1am i no]ethanoylam i no)propi onové„
RT 1,851 min, FAB-MS (M+H)+567,2, (EMD 388115).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC” s p-alaninem chráněným FMOC a s naftalen- 1 -y1 isokyanátem. Získá se kyselina 3-bifeny1 - 4-y1 - 3-(2-[3-( 3-naftalen- 1 -y1)ure i do)propanoy1an i no]ethanoy1am i no)prop i onová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyše1 i ny 3-bi fenyl-4-yl-3-(2-[3-(3-naftalen-1-yl-ure i do)propanoy1 ami no]ethanoy1amino)propionové,
RT 1,742 min, FAB-MS (M+H)+539,2, (EMD 388116).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC“ s fj-alaninem chráněným FMOC a s naf ta 1 en-2-yl i sokyanátem . Získá se kyselina 3-bifeny1 - 4-y1 - 3-(2-[3-(3-naftalen-2-y1 -ure i do)propanoy1am i no]ethanoy1am i no)propi onová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyše1 i ny 3-bi fenyl-4-yl-3-(2-(3-(3-naf La1en-2-y1ure ido)propanoy1 a ra i no]ethanoy1am i no)propionové,
RT 1,829 min, FAB-MS (M+H)+539,2, (EMD 388117).
Obdobně jako v přikladu 1 se nechá reagovat pryskyřice • φ ···« » · φ » φφφφ
BC s p-alaninem chráněným FMOC a s benzy1 isokyanátem. Získá se kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-(2-E3-( 3-benzylthioureido)propanoy1am i no ]ethanoy1am i no)propi onová .
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyse1 i ny 3-b i fenyl-4-yl-3-<2-[3-(3-benzy1thiourei do)propanoy1am i no]ethanoy1am i no)propionové ,
RT 1,77 min, FAB-MS (M+H)+519,2, (EMD 388118).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC s /3-alaninem chráněným FMOC a se 4-methylbenzyl isokyanátem. Získá se kyselina 3-bifeny1 - 4-y1 - 3-(2-[3-(3-( 4-methylbenzy1)ure i do)propanoylam i no]ethanoy1am i no)propi onová.
Preparativní chromatografií HPLC se z i ská trifluoracetát kyseliny 3-b i feny1 - 4-y1 - 3-í 2-[3-(3-(4-methy1benzy1)ure i do)propanoylam i no]ethanoy1am i no)propi onové,
RT 1,696 min, FAB-MS (M+H)+517,2, (EMD 388119).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice “BC” s /3-alaninem chráněným FMOC a se 2, 4-dichlorbenzyl isokyanátem. Získá se kyselina 3-bifeny1 - 4-y1 - 3-12-[3-( 3-<2,4-dichlorbenzy1)ure i do)propanoy1am i no1ethanoy1am i no)propi onová Preparativní chromatografi i HPLC se získá trifluoracetát kyse1 i ny 3-bi fenyl-4-yl-3-í 2-[3-í 3-(2,4-di chlorbenzy1)ure ido)propanoy1am i no]ethanoy1am i no)prop i onové,
RT 1,852 min, FAB-MS (M+H)+572,l, (EMD 388120).
Obdobně jako v přikladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC s /3-alanínem chráněným FMOC a se 4-f 1 uorbenzy 1 isokyanátem Získá se kyselina 3-bifeny1 - 4-y1 -3-(2-[3-(3-( 4-f1uorbenzy1)ure i do)propanoylam i no]ethanoy1am i no)prop i onová.
Preparativní chromatografi i HPLC se získá trifluoracetát kyseliny 3-b i feny1 - 4-y1 -3-(2-[3-(3-(4-f1uorbenzy1)ure ido)propanoy1am i no]ethanoy1am i no) prop i onové,
RT 1,632 min, FAB-MS (M+H)+521,2, (EMD 388121).
» · · * · • * • ·♦
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC s p-alaninea chráněný® FMOC a se 3,4-dichlorbenzy1 isokyanátem. Získá se kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-(2-[3-(3-( 3,4-dichlorbenzy1)ure i do)propanoyla» i nolethanoy1am i no)propi onová, Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyse1 i ny 3-b i f enyl-4-yl-3-(2-[3-(3-(3, 4-di chlorbenzy1)ure i do)propanoyl am i no]ethanoylam i no) propionové,
RT 1,833 min, FAB-MS (M+H)*572,2, (EMD 388122).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC s (3-alaninera chráněným FMOC a se 2-chlorbenzy1isokyanátem Získá se kyselina 3-bifeny1 - 4-y1 - 3-í2-[3-( 3-( 2-chlorbenzy1)ure i do)propanoylam i no1ethanoy1am i no ipropionová.
Preparativní chromatografii HPLC se získá trifluoracetát kyse1 i ny 3-b i f enyl-4-yl-3-(2-(3-(3-(2-chlorbenzy1)ure i do)propanoyl am i no]ethanoy1am i no)propionové,
RT 1,694 min, FAB-MS (M+H)+537,2/539, (EMD 388123).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC s β-alaninem chráněným FMOC a s n-propylisokyanátem. Získá se kyselina 3-bifeny1 - 4-yl-3-í2-[3-( 3-( 3-propy1)urei do)propanoy 1 am i no]ethanoylam i no)prop i onová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyse1 i ny 3-bí f enyl-4-yl-3-í2-[3-(3-( 3-propy1)ure i do)propanoylam i no]ethanoy1ami no) propionové,
RT 1,418 min, FAB-MS (M+H)+455,2, (EMD 388124).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC s β-alaninem chráněným FMOC a s a 11y1 isokyanátem. Získá se kyselina 3-bifeny1 - 4-y1 -3-(2-[3-( 3 - a11y1urei do)propanoy1am i no]ethanoy1am i no)propionová.
Preparativní chromatografii HPLC se získá trifluoracetát kyse1 i ny 3-bi fenyl-4-yl-3-(2-[3-(3-allylure i do)propanoy1am i no]ethanoy1am i no)prop i onové,
RT 1,376 min, FAB-MS (M+H)+453,2, (EMD 388125).
··· > · ··· * * • ··· • · ·
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC” s kyselinou 5-aminopentanovou chráněnou FMOC a s isokyanovou kyselinou. Získá se kyselina 3-bifeny1 - 4-y1 - 3-t2-(5-ure idopentanoy1ami no)ethanoylam i nolpropionová,
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyše 1 i ny 3 -b i fenyl-4-yl- 3-[2 - ( 5-ure i dopentanoy1 a» i no)ethanoy1am i no1prop i onové ,
RT 1,225 min. FAB-MS (M+H)+441,2, (EMD 388126).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC“ s kyselinou 5-aminopentanovou chráněnou FMOC a s ethyl isokyanovou kyselinou. Získá se kyselina 3-bi feny1-4-yl-3-(2-[5-(3-ethy1ure i do)pentanoylami nolethanoy1am i no)propionová. Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyse1 i ny 3-b i fenyl-4-yl-3-(2-[5-(3-ethy1ure i do)pentanoy1am i no]ethanoy1am i no)prop i onové,
RT 1,354 min, FAB-MS (M+H)+496,2, (EMD 388127),
Obdobně jako v přikladu 1 se nechá reagovat pryskyřice “BC s kyselinou 5-aminopentanovou chráněnou FMOC a s cyklohexyl isokyanátem. Získá se kyselina 3-bifeny1 - 4-y1 - 3-í2-í5-(3 cyk1ohexy1ure i do)pentanoylami no]ethanoy1am i no)prop i onová. Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyse1 i ny 3-b i f enyl-4-yl-3-(2-[5-( 3-cyklohexy1ure i do)pentanoy1am i no]ethanoy1am i no)propi onové,
RT 1,678 min, FAB-ΜΞ (M+H)+523,2, (EMD 388128).
Obdobně jako v přikladu 1 se nechá reagovat pryskyřice “BC“ s kyselinou 5-aminopentanovou chráněnou FMOC a s isopropalisokyanátem. Získá se kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-(2-[5-(3- i sopropylure i do)pentanoy1amino]ethanoy1ami no)propionová. Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyse1 i ny 3-bi f enyl-4-yl-3-(2-[5-(3-i sopropy1ure i do)pentanoy1am i no]ethanoy1am i no)prop i onové,
RT 1,447 min, FAB-MS (M+H)+483,2, (EMD 388129).
···· > · · <
·· »· pryskyř i ce s n-butyl• · · • · ··· * · · · • · · ·· ···
Obdobně }ako v přikladu 1 se nechá reagovat BC s kyselinou 5-aminopentanovou chráněnou FMOC a isokyanátem. Získá se kyselina 3-bifeny1 - 4-y1 - 3-(2-[5-(3-bu ty1ure i do)pentanoylamí no 1ethanoy1am ino)propionová.
Preparativní chroBatografií HPLC se získá trifluoracetát kyše1 i ny 3-b i fenyl-4-yl-3-(2-15-(3-buty1ure i do)pentanoylam i no]ethanoylamíno)propi onové,
RT 1,572 min, FAB-MS (M+H)+497,2, (EMD 388130).
Obdobně jako v přikladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC s kyselinou 5-aminopentanovou chráněnou FMOC a s terc-buty 1 i sokyanátem . Získá se kyselina 3-bifeny1 - 4-y1 -3-í2-[5-(3terc-buty1ure i do)pentanoy1am i no]ethanoy1am i no)prop i onová. Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyse1 i ny 3-b i fenyl-4-yl-3-(2-[5-(3-terč-butylure i do)pentanoy1am i no1ethanoy1am i no)propi onové ,
RT 1,588 min, FAB-MS (M+H)+497,2, (EMD 388131).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice “BC“ s kyselinou 5-aminopentanovou chráněnou FMOC a s methyl i sokyanátem Získá se kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-<2-[5-(3-methy1th i oure i do)pentanoy1am i no]ethanoy1am i no)prop i onová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyse1 i ny 3-bi fenyl-4-yl-3-(2-15-(3-methylth i oure i do)pentanoy1am i no]ethanoy1am i no)propi onové ,
RT 1,393 min, FAB-MS (M+H)+471,2, (EMD 388132)
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC s kyselinou 5-aminopentanovou chráněnou FMOC a s fenyl isokyanátem. Získá se kyselina 3-bifeny1 - 4-γ1 - 3-(2-[5-(3-feny1 ure i do)pentanoy1am i no]ethanoy1am i no)propionová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyse1 i ny 3-b i f enyl-4-yl-3-(2-[5-(3-feny1ure i do)pentanoy1am i no]ethanoy1am i no)prop i onové,
RT 1,645 min, FAB-MS (M+H)+517,2, (EMD 388133).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC s kyselinou 5-aminopentanovou chráněnou FMOC a s fenylethylisokyanátem. Získá se kyselina 3-bifeny1 - 4-y1 -3-í2-[5-(3feny1ethy1oure í do)pentanoylam i no 1ethanoy1am i no)propi onová, Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyseliny 3 -b i fenyl-4-yl-3-12-15-(3-f eny1ethy1ure i do)pentanoy1am i nolethanoylamino)propi onové ,
RT 1,698 min, FAB-MS (M + H>+545,2, (EMD 388134).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC s kyselinou 5 - am i nopentanovou chráněnou FMOC a s 2-chlorfeny1 isokyanátem. Získá se kyselina 3-bifeny1 -4-y1 -3-í2-[5-(3-(2-chlorf eny1ure i do)pentanoylam i no)ethanoy1ami no)propi onová. Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyseliny 3-bi fenyl-4-yl-3-12-[5-(3-(2-chlorf enylure í do)pentanoy1 amino]e thanoy1ami no)propi onové ,
RT 1,768 min, FAB-MS (M+H)+551,2/553, (EMD 388135).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC s kyselinou 5-aminopentanovou chráněnou FMOC a s 3-chlorfeny1 isokyanátem, Získá se kyselina 3-bifeny1 - 4-y1-3-<2-[5-(3 (3-chlorf eny1ure i do)pentanoylamino]ethanoy1am i no)propi onová. Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyse1iny 3-bi fenyl-4-yl-3-(2-[5-(3-(3-chlorf enylure i do)pentanoy1 a mino]ethanoy1am i no}propi onové ,
RT 1,823 min, FAB-MS (M+H)+551,2/553, (EMD 388136).
Obdobně jako v přikladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC s kyselinou 5-aminopentanovou chráněnou FMOC a s 4-chlorfenylisokyanátem. Získá se kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-(2-[5-(3-(4-chlorf eny1ure i do)pentanoylam i no]ethanoy1am i no)prop i onová. Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyse1 i ny 3 -b i f eny1-4-yl-3-(2-[5-(3-(4-chlorfenylure ido)pentanoylam i nolethanoy1ara i no)propi onové ,
RT 1,816 min, FAB-MS (M+H)+551,04/553, (EMD 388137).
Obdobně )ako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC s kyselinou 5-aminopentanovou chráněnou FMOC a s 2-methoxyfenylísokyanáteB. Získá se kyselina 3-bifeny1 - 4-y1 - 3-{2-I5 (3-(2-me thoxyfenyl)ure i do)pentanoy1am i no]e thanoylam i no)prop i onová .
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyse1iny 3-bifenyl-4-yl-3-(2-[5 - ( 3-(2-methoxyfenyl)ure i do)pentanoy 1 am i no3 ethanoy1am i no1prop i onové ,
RT 1,693 min, FAB-MS (M + H)+547,2, (EMD 388138).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC s kyselinou 5-aminopentanovou chráněnou FMOC a se 4-methoxyfenylisokyanátem. Získá se kyselina 3-bifeny1 -4-y1 -3-(2-15-(3-(4-methoxyf enyl)ure i do)pentanoylara i no]ethanoylam i no)prop i onová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyse1 i ny 3-b i fenyl-4-yl-3-(2-[5-(3-(4-methoxyf enyl)ure i do)pentanoy1am i no]ethanoy1am i no)prop i onové,
RT 1,602 min, FAB-MS (M+H)* 547,2, (EMD 388139).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC s kyselinou 5-aminopentanovou chráněnou FMOC a se 3-raethoxyfenylisokyanátem. Získá se kyselina 3-foifeny1 -4-yl-3-(2-15-(3-(3-methoxyf enyl)ure i do)pentanoy1am i no 3 ethanoy1am i no)propi onová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyse1 i ny 3-b i f eny1-4-yl-3-(2-15-(3-( 3-methoxyf eny1)ure i do)pentanoyl am i no]e thanoy1am i no)prop i onové,
RT 1,660 min, FAB-MS (M+H)*547,2, (EMD 388140).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice “BC“ s kyselinou 5-aminopentanovou chráněnou FMOC a s (9H-fluoren-9-y1)methy1 esterem kyseliny mravenčí. Získá se kyselina 3-b i f enyl-4-yl-3-(2-[3-(9H-f1uoren- 9-y1 -methoxykarbony1am i no) propanoyIam i no3 ethanoy1am i no)propionová .
♦ · · • · ·* ·
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyseliny 3 -b i f enyl-4-yl-3-(2-(3-( 9H-f1uoren- 9 -y1)methoxykarbonyla tn i no) propanoy lamino] ethanoy lamino) prop i onové ,
RT 2,089 min, FAB-MS (M+H)+ 529,2, (EMD 388141),
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC” s kyselinou 5-aminopentanovou chráněnou FMOC a s (9H-fluoren-9-yl)methy1 esterem kyseliny mravenčí. Získá se kyselina 3-bifenyl-4-y1-3-(2-(4-( 9H-fluoren- 9-y1 -methoxykarbonylam i no) butanoylam i nolethanoylamino)prop i onová.
Preparativní chromatografi 1 HPLC se získá trifluoracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-(2-(4-(9H-f1uoren- 9-y1)methoxykarbonyla mi no)butanoylam i no]e thanoy1am i no)prop i onové,
RT 2,120 min, FAB-MS <M+H)+ 606,2, (EMD 388142).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC” s kyselinou 5-aminopentanovou chráněnou FMOC a s (9H-fluoren-9-yl)methy1 esterem kyseliny Mravenčí. Získá se kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-(2-[5-(9H-f1uoren-9-y1 - methoxykarbony1am i no) pentanoylam i no]e thanoy1am i no)prop i onová.
Preparativní chromatografi i HPLC se získá trifluoracetát kyse1 i ny 3-b i f enyl-4-yl-3-(2-(5-(9H-f1uoren-9-y1)methoxykarbony1 am i no)pentanoy1am i no]ethanoy1am i no)prop i onové,
RT 2,142 min, FAB-MS (M+H)* 620,2, (EMD 388143).
Obdobně gako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice 'BC s kyselinou 4 - am i nobutanovou chráněnou FMOC a s (R)-l-feny1ethy1 isokyanátem. Získá se kyselina 3-bifeny1 - 4-y1 - 3-(2-[4-(3-( (R) -1-f enylethyl)ure i do)butanoylam i no]ethanoy1am i no)pro pí onová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyseliny 3-bif enyl-4-yl-3-(2-(4-(3-( (R) -1-f eny1ethy1)ure i do)butanoy 1am i no]ethanoy1am i no)prop i onové,
RT 1,677 min, FAB-MS (M+H)+ 531,2, (EMD 383181).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC s kyselinou 4-a·inobutanovou chráněnou FMOC a s (S)-l-feny1ethy1 isokyanátem. Získá se kyselina 3-bifeny1 - 4-y1 - 3-(2-[4-(3-( ( Ξ) - 1 -fenyle thy1)ure i do)butanoylamí no]ethanoy1am i no)pro pi onová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyse1 iny 3-bífenyl-4-yl-3-(2-[4-(3-( ( S) -1-fenyle thy1)ure i do)butanoy1am i no]ethanoy1ami no)prop i onové ,
RT 1,674 min, FAB-MS (M+H)* 531,2, (EMD 383182).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC” s kyselinou 4-aminobutanovou chráněnou FMOC a s naftalen- 1 -y1 - isokyanátem . Získá se kyselina 3-bifeny1 - 4-y1 - 3-í2-t4- (3-naf ta len-1-yl)ure i do)butanoy 1 amino]etbanoy1am i no)propi ono vá.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyse1iny 3-bifenyl-4-yl-3-(2-[4-(3-naftalen-1-yl)ure i do)butanoy1 a m i no]ethanoy1am i no)prop i onové,
RT 1,756 min, FAB-MS (M+K)* 553,2, (EMD 388183).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC“ s kyselinou 4-aminobutanovou chráněnou FMOC a s benzylisothiokyanátem. Získá se kyselina 3-bífenyl-4-yl-3-(2-[4-(3benzy1th i oure i do)butanoy1am i no]ethanoy1am i no)prop i onov á. Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyseliny 3-b i f eny1 -4-y1 - 3-í 2- I4 - ( 3-benzylth i oure i do)butanoylami no]ethanoy1am i no)propi onové,
RT 1,765 min, FAB-MS (M+H)* 533,2, (EMD 388185).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC s kyselinou 4-aminobutanovou chráněnou FMOC a s naftalen- 2-ylisokyanátem. Získá se kyše 1 i na 3-bifeny1 - 4-y1 - 3-(2-[4-(3naf talen-2-ylure i do)butanoy1am i no]ethanoy1am i no)propi onová. Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyse1 i ny 3-b i f enyl-4-yl-3-(2-[4-(3-naf ta1en-2-ylure i do)bytanoy1 a 65
m i no]ethanoy1aai no)propi onové,
RT 1,842 min, FAB-MS (M+H)+ 553,2, (EMD 388186).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC s kyselinou 4-aminobutanovou chráněnou FMOC a s 4-methylbenzylisokyanátem. Získá se kyselina 3-bifeny1 - 4-y1 - 3-(2-[4-(3-(4- methylbenzyl)ure i do)butanoy1amino]ethanoylamino)propi o nová .
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyse1 i ny 3-b i f enyl- 4-y1 - 3- (2-14-(3-(4 - methylbenzyl)ure i do)butanoy11am i no]ethanoylami no)prop i onové ,
RT 1,706 min, FAB-MS (M+H)+ 531,2, (EMD 388187).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC s kyselinou 4-aminobutanovou chráněnou FMOC a s 3-methylbenzylisokyanátei. Získá se kyše 1 i na 3-bifeny1 - 4-y1 - 3-(2-[4-(3-(3- methylbenzyl)ure i do)butanoy1am i no]e thanoy1amino)prop í onová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyse1 i ny 3-b i f enyl-4-yl-3-(2-[4-(3-( 3-methylbenzy1)ure i do)butanoy1am i no]ethanoy1am i no)prop i onové,
RT 1,705 min, FAB-MS (M+H)+ 531,2, (EMD 388188).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice “BC s kysel lnou 4-aminobutanovou chráněnou FMOC a s 2-methylbenzylisokyanátem. Získá se kyselina 3-bifeny1 -4-y1 - 3-(2-[4-(3-(2- methylbenzyl)ure i do)butanoy1am i no]ethanoy1ami no)prop i o nová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyse1 i ny 3 -b i f enyl-4-yl-3-(2-[4-(3-(2-methylbenzy1)ure i do)butanoy1am i nolethanoylamino)prop i onové,
RT 1,691 min, FAB-MS (M+H)* 531,2, (EMD 388189).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice “BC s kyselinou 4-aminobutanovou chráněnou FMOC a se 2,4-dí66 chlorbenzylisokyanátem. Získá se kyselina 3-bifenyl-4-y1-3-{2-(4-(3-(2,4-di chlorbenzylure i do)butanoylamí nolethanoylamí no > prop i onová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyseliny 3-bi f eny1 - 4-y1 - 3-l2-(4-< 3-(2,4-dichlorbenzy1)ure i do)butanoy 1aminoIethanoy1am i no Iprop i onové,
RT 1,864 min, FAB-MS (M+H)+ 585,2/587, (EMD 388190).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC s kyselinou 4-aminobutanovou chráněnou FMOC a se 4-fluorbenzyl isokyanátem. Získá se kyselina 3-bifeny1 - 4-y1 - 3-í2-(4-<3-(4-fluorbenzy1ure i do)butanoy1am i no]ethanoy1ami no)propi onová.
Preparativní chromatografií HPLC se ziská trifluoracetát kyse1 i ny 3-b i f eny]-4-yl-3-(2-[4-(3-(4-fluorbenzy1)ure i do)butanoy1 am i no let hanoy1am i no)prop i onové ,
RT 1,646 min, FAB-MS (M+H)+ 535,2, (EMD 388191).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC“ s kyselinou 4-aminobutanovou chráněnou FMOC a se 3,4-dich1orbenzy1 isokyanátem. Získá se kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-(2-(4-(3-(3, 4-di ch1orbenzy1ure i do)butanoy1am i nolethanoy1am i no)propionová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyse1iny 3-bifenyl - 4-yl-3 - (2-(4-(3-( 3, 4-di chlorbenzyl)ure i do)butanoy1am i nolethanoy1am i no)propionové,
RT 1,851 min, FAB-MS ( M + H)* 585,2/587, (EMD 388192).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC s kyselinou 4-aminobutanovou chráněnou FMOC a se 2-chlorbenzylisokyanátem. Získá se kyselina 3-bi Feny1 - 4-y1 - 3-(2-[4-(3-(2-chlorbenzy1)ure i do)butanoy1am i no]ethanoy1am i no)propionová .
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-(2-(4-(3-(2-chlorbenzy1)ure i do)butanoy1 67
·♦· • φ · amino]ethanoylamino)propi onové,
RT 1,713 min, FAB-MS (M+H)* 551,2/553, (EMD 388193).
Obdobně jako v přikladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC” s kyselinou 4-aminobutanovou chráněnou FMOC a se 4-methoxybenzy1 isokyanátem. Získá se kyselina 3-bifeny1 - 4-y1 -3-(2-[4-(3-(4-nethoxybenzy1)ure i do)butanoy1am i no]e thanoy1amino)pro pi onová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyse1 i ny 3-b i fenyl-4-yl-3-(2-l4-(3-(4-nethoxybenzy1)ure i do)butanoyIam i nolethanoy1am i no)prop i onové ,
RT 1,598 min, FAB-MS (M+H)* 547,2, (EMD 388194).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC“ s kyselinou 4-aminobutanovou chráněnou FMOC a se n-propyl isokyanátem. Získá se kyselina 3-bifeny1 -4-y1 -3-í2-t4-(3-propy1ure i do)butanoy1am i no]ethanoy1am i no)prop i onová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyse1 i ny 3-b i f enyl-4-yl-3-(2-[4-(3-propy1)ure i do)butanoylam i no]ethanoy1am i no)prop i onové ,
RT 1,432 min, FAB-MS (M+H)* 469,2, (EMD 388195).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC s kyselinou 4-aminobutanovou chráněnou FMOC a s allylisokyanátem . Získá se kyselina 3-bifeny1 - 4-y1 - 3-(2-l4-( 3-al1y1ure i do)butanoylamino]ethanoy1amino)prop i onová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyse1 i ny 3-b i fenyl-4-yl-3-(2-14 - ( 3-allyl ure i do)butanoy1am í no]eLha noylamino)propi onové,
RT 1,393 min, FAB-MS (M+H)* 467,2, (EMD 388196).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice “BC s kyselinou 4-aminopentanovou chráněnou FMOC a s (R)-l-feny1 ethyl isokyanátem. Získá se kyselina 3-bifeny1 -4-y1 - 3-(2[5-(3-( ( R)- 1 -f eny1 ethylure i do)pentanoy1am i no]ethanoy1am i no)68 ·· ·*·· » · · » · · * ·
propionová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyseliny 3-bi fenyl-4-yl-3-(2-[5-(3-((R)-l-f eny1 ethyl)ure i do)pentanoylamino]ethanoy1am i no)prop i onové,
RT 1,694 min, FAB-MS (M+H)* 545,2, (EMD 388197).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC s kyše 1 inou 4-aminopentanovou chráněnou FMOC a s ( S) - 1 - feny1 ethyl isokyanátem. Získá se kyselina 3-bifeny1 - 4-y1 - 3-(2L 5-(3 -((S) -1-fenylethylure i do)pentanoy1am i nolethanoy1am i no)prop i onová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyse1 i ny 3-b i f enyl-4-yl-3-(2-[5-( 3-( (S)- 1 -fenylethyl)ure i do)pentanoyl am i no1ethanoylamí no)prop i onové ,
RT 1,698 min, FAB-MS (M+H)+ 545,2, (EMD 388198).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC“ s kyselinou 4-aminopentanovou chráněnou FMOC a s naftalen-1 -yl isokyanátem. Získá se kyselina 3-bifeny1 - 4-y1 -3-(2-(5-(3-naftalen-1-ylure i do)pentanoy1am i no]ethanoy1am i no)propi onová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyse1 i ny 3 -b i f enyl-4-yl-3-(2-[5-(3-na f talen-1 -y1ure i do)pentanoylam i no]ethanoylami no)propi onové,
RT 1,780 min, FAB-MS (M+H)* 567,2, (EMD 388199).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC” s kyselinou 4-aminopentanovou chráněnou FMOC a s benzylisothiokyanátem. Získá se kyselina 3-bifeny1 - 4-y1 -3-(2-[5-(3benzylth i oure i do)pentanoy1am i no1ethanoylam i no)prop i onová. Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-(2-t5-(3-benzy1th i oure i do)pentanoylamino ]ethanoy1am i no)prop i onové,
RT 1,788 min, FAB-MS (M+H)* 547,3, (EMD 388200).
• · · · *· ·*·«
I · ·
I · *··
Obdobně jako v příkladu í se nechá reagovat pryskyřice “BC s kyselinou 4-aminopentanovou chráněnou FMOC a s nafta1en-2-ylisokyanátem. Získá se kyselina 3-bifeny1 - 4-y1 - 3-(2-[5-(3-naf ta 1en-2 -y1ure i do)pentanoylam i no]ethanoy1am i no)prop i onová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyse1 i ny 3-b i f enyl-4-yl-3-12-15-(3-na f ta 1en-2-y1ure i do)pentanoy1 a m i no]ethanoy1am i no)prop i onové,
RT 1,862 min, FAB-MS (M+H)* 567,2, (EMD 338201).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC s kyselinou 4-aminopentanovou chráněnou FMOC a se 4-methylbenzylisokyanátem. Získá se kyselina 3-bifenyl-4-yl- 3-(2[ 5 - (3-(4-methylbenzyl)ure i do)pentanoy1am i no]ethanoy1am i no)propionová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyse1 i ny 3-b i f enyl-4-yl-3-(2-[5-(3-( 4-methy1benzy1)ure i do)pentanoy1am i no]ethanoy1am i no)propi onové ,
RT 1,729 min, FAB-MS (M+H)* 545,2, (EMD 388202).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice “BC s kyselinou 4-aminopentanovou chráněnou FMOC a se 3-methylbenzy1 isokyanátem. Získá se kyselina 3-bífenyl-4-yl-3-í2[5-(3-(3-methy1benzyl)ure i do)pentanoy1am i no]ethanoy1am i no)prop i onová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyse1 i ny 3-b i f enyl-4-yl-3-(2-[5-(3-( 3-methy 1 benzy1)ure i do)pentanoyl amino] ethanoylami no)propionové,
RT 1,724 min, FAB-MS (M+H)* 545,2, (EMD 388203).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC” s kyselinou 4-aminopentanovou chráněnou FMOC a se 2-methylbenzylisokyanátem. Získá se kyselina 3-bifeny1 -4-y1 -3-í2[5-(3-(2-methy1benzylure i do)pentanoy 1 am i no]ethanoy1am i no)propi onová .
» ··♦· * · • ··
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyseliny 3-b i f eny1 - 4-y1 - 3-í 2-[5-(2-methy1benzy1ure i do)pentanoyla mino]ethanoy]amino)propi onové,
RT 1,708 min, FAB-MS (M+H)+ 545,2, (EMD 388204).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC s kyselinou 4-aminopentanovou chráněnou FMOC a se 2,4-dichlorbenzy1 isokyanátem. Získá se kyselina 3-bifeny1 - 4-y1 - 3 -í2(5-(3-(2,4-di chlorbenzyl)ure i do)pentanoylam i no]ethanoy1am i no)propi onová
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyse1 i ny 3-bi fenyl-4-yl-3-(2-(5-(3-(2,4-di chlorbenzy1)ure i do)pentanoy1am i no]ethanoy1am i no)propi onové,
RT 1,891 min, FAB-MS CM+H)+ 600,2, (EMD 388205).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice ”BC s kyselinou 4-aminopentanovou chráněnou FMOC a se 4f1uorbenzylisokyanátem. Ziská se kyselina 3-bifeny1 - 4-y1 - 3-(2[5-(3-( 4-fluorobenzy1)ure i do)pentanoylara i no]ethanoy1am i no)proP i onová.
Preparativní chromatografií HPLC se ziská trifluoracetát kyše1iny 3-bi fenyl-4-yl-3-Í2-[5-( 3-( 4-fluorobenzy1)ure i do)pentanoyl am i no)ethanoy1am i no)propi onové,
RT 1,669 min, FAB-MS (M+H)+ 549,2, (EMD 388206.
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC s kyselinou 4-aminopentanovou chráněnou FMOC a se 3,4-díchlorbenzylisokyanátem. Získá se kyselina 3-bifeny1 -4-y1 -3-(2[5-(3-(3, 4-di ch1orobenzy1)ure i do)pentanoylamino]ethanoy1am i no1propionová .
Preparativní chromatografií HPLC se ziská trifluoracetát kyseliny 3-bif enyl-4-yl-3-(2-(5-(3-(3, 4-di chlorbenzy1)ure i do)pentanoy1am i no]ethanoy1am i no)prop i onové,
RT 1,875 min, FAB-MS (M+H)+ 600,2, (EMD 388207.
Obdobně jako v přikladu 1 se nechá reagovat pryskyřice 'BC s kyselinou 4-aí inopentanovou chráněnou FMOC a s 2-chlorben2ylisokyanátem. Získá se kyselina 3-bifeny1 - 4-y1 - 3-(2 - £ 5(3-(2-ch1orobenzy1)ure i do)pentanoy1am i no1ethanoy1am i no)prop i onová .
Preparativní chromatografií HPLC se z i ská trifluoracetát kyse1 iny 3-b i f eny1 - 4-y1 -3-(2-[5-(3-(2-chlorbenzy1)ure i do)pentanoyl am í no]ethanoy1am i no)propionové,
RT 1,735 min, FAB-MS (M+H)* 565,2/567,2,(EMD 388208).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC s kyselinou 4-aminopentanovou chráněnou FMOC a se 4-methoxybenzylisokyanátem. Získá se kyselina 3-bifeny1 -4-yl-3-(2[5-(3-(4-methoxybenzy1)ure i do)pentanoy1am i no)ethanoy1am i no)propi onová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyše1iny 3-bi fenyl-4-yl-3-(2-[5-(3-(4-methoxybenzy1)urei do)pentanoy 1am i no 3 ethanoy1am i no)propionové,
RT 1,622 min, FAB-MS (M+H)* 561,2, (EMD 388209).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC s kyselinou 4-aminopentanovou chráněnou FMOC a se N-propy1 isokyanátem. Získá se kyselina 3-bifeny1 -4-yl-3-(2-[5-(3propy1ure i do)pentanoy1am i no1ethanoy1am i no)propi onová.
Preparativní chromatografií HPLC se z i ská trifluoracetát kyše1 i ny 3-b i f enyl-4-yl-3-(2-[5- ( 3-propylure í do)pentanoylam i nolethanoy1ami no)propi onové ,
RT 1,451 min, FAB-MS (M+H)* 483,2 (EMD 388210).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice ”BC” s kyselinou 4-aminopentanovou chráněnou FMOC a s allylisokyanátem. Získá se kyselina 3-bifenyl-4-y1-3-(2-[5-(3-al1y 1 ure i do)pentanoylam i no)e thanoy1am i no)propi onová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyse1 i ny 3-b i f enyl-4-yl-3-(2-[5-(3-allylure i do)pentanoylam i no]et• · ©··© » © ·
F · · *·©© ♦ © © ·©· hanoy1am i no1propi onové,
RT 1,414 min, FAB-MS (M+H)+ 481,2, (EMD 388211).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC s kyselinou 4-aiinopropanovou chráněnou FMOC a s ethylesteree kyseliny mravenčí, Získá se kyselina 3-bifeny1 - 4-y1 - 3-í 2 -(3-ethoxykarbonylamí nopropanoy1am i no)ethanoy1am i nol proP i onová
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyse1 iny 3-bi f enyl-4-yl-3-[2-(3 -ethoxykarbony1am i nopropanoylamino)e thanoy1am i no]prop i onové,
RT 1,467 min, FAB-MS (M + H)+ 442,2, (EMD 391898).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC” s kyselinou 4-aminopropanovou chráněnou FMOC a s benzylesterem kyseliny mravenčí, Získá se kyselina 3-bifeny1 -4-yl-3-(2-(3-benzyloxykarbony1am i nopropanoylam i no)e thanoy1amino]propionová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyse1 i ny 3-b i fenyl-4-yl-3-(2-( 3-benzyloxykarbony1am i nopropanoylam i no)ethanoy1am i no]prop i onové,
RT 1,758 min, FAB-MS (M+H)+ 504,2,(EMD 391899).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC s kyselinou 4-aminopropanovou chráněnou FMOC a s 2,2-dimethy1propy1 esterem kyseliny mravenčí. Získá se kyselina 3-bif enyl-4-yl-3-(2-[3-(2,2-dimethy1propoxykarbonylami no)propano ylaminolethanoy1 m i no 1propi onová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyseliny 3-bif eny1 -4-yl-3-(2-(3-(2,2-dí methylpropoxykarbonylam i no)propanoy1am i no]ethanoy1am i no)propionové,
RT 1,801 min, FAB-MS (M+H)+ 484,2, (EMD 391900).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice “BC s kyselinou 4-aminobutanovou chráněnou FMOC a s ethyles• 9 9 9 9 « * 9
9 9 9 9
teren kyseliny mravenčí, Získá se kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-[2 -(4-ethoxykarbonylaa i nobutanoylami no)ethanoy1n i no)propionová .
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyseliny 3-b i f enyl-4-yl-3-12-( 4-ethoxykarbonylam i nobutanoylam i no) ethanoylamino)prop i onové,
RT 1,501 min, FAB-MS (M+H)+ 456,2,(EMD 391901).
Obdobně jako v příkladu 1 se nechá reagovat pryskyřice BC s kyselinou 4-aminobutanovou chráněnou FMOC a s benzylesterem kyseliny mravenčí. Získá se kyselina 3-bífeny1 -4-yl-3- 12-(4-benzy1oxykarbony1ami nobutanoy1am i no)ethanoy1m i no)proP i onová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-12-( 4-benzy1oxykarbony1am i nobutanoylam i no)ethanoy1am i no]propi onové ,
RT 1,789 min, FAB-MS (M+H)+ 518,2,(EMD 391902).
Obdobně jako v přikladu 1 se nechá reagovat pryskyřice *'BC s kyselinou 4-aminobutanovou chráněnou FMOC a se 2,2-dimety1propylesterem kyseliny mravenčí Získá se kyselina 3-bif enyl-4-yl-3-(2-14- ( 2, 2-di methy1propoxykarbonylam i nobutanoyla mi no)ethanoy1mi no) propionová.
Preparativní chromatografií HPLC se získá trifluoracetát kyše1 i ny 3-bi feny1-4-yl-3-(2-14-(2,2-dimethylpropoxykarbonmy1am i no)butanoy1ami no ]ethanoy1am i no) propi onové,
RT 1,842 min, FAB-MS (M+H)+ 498,2, (EMD 391903).
Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky:
Příklad A. Injekční ampulky
Roztok 1OO g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B. Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C. Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné sloučeniny obecného vzorce I, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku je možno používat jakožto očních kapek.
Příklad D. Mast
500 mg účinné látky obecného vzorce I se smísí s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek,
Příklad E. Tablety
Ze směsi 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a O, 1 kg stearátu hořečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety, tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
··»♦ « «·
Příklad F. Dražé
Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G Kapsle
O sobě známým způsobem se plní do kapsli z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky obecného vzorce I tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad H. Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do aBpuli, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad I. Inhalační sprej
Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I v 10 1 isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně O,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.
Průmyslová využitelnost
Derivát bifenylu, jejich stereo isomery jakož také fyziologicky přijatelné soli a solváty jakožto integrinové ligandy, zvláště receptory otví3e> i ntegr i nového receptoru, jsou vhodné pro výrobu 1 éč i v.

Claims (7)

  1. Derivát bifenylu obecného V2orce I
    OH 'fy ~?>CwV ( I) kde znamená atom kyslíku nebo síry, na sobě nezávisle skupinu NH, atom kyslíku nebo síry,
    R1, R1'
    R2
    atom H, skup i nu A, Ar, Het, Hal , NO2, CN, OH, OA, NH2, NHA, na2, COOH, COOA , CONH2, CONHA . CONA2 atom H, skup i nu A, alkenylovou s 1 až 8 atomy uhli ku a
    s jednou nebo se (CH2)mAr, (CHz)aHet dvěma dvojnými vazbami, skupinu (CH2)a cyk1oalkylovou, ( CH2)m CHAAr,
    Het (CH2)mCHAHet nebo (CH2)aCHAcyk1oa1kylovou, skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, skupinu aromatickou ttonocykl ickou nebo dicykl ickou he terocyk1ickou s jedním aě čtyřmi heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, nesubstituovanou nebo monosubstituovanou nebo disubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího Hal, A, OH, OA, SA, OCF3 , -CO-A, CN, COOA, COOH, CONHs, CONHA, C0NA2, NHa ,
    NA2 a NO2 .
    Bl 0,1 nebo 2 n 1,2,3 nebo 4, jejich stereo isomery jakož také fyziologicky přijatelné soli a so 1 váty.
  2. 2. Derivát bifenylu obecného vzorce I podle nároku 1, kterým j e
  3. 3-bif enyl-4-yl-3-(2-[3-( 3-benzylthi ourei do)propanoy1am i no 1 ethanoy1ami no)propionová kyselina,
    3-bif enyl-4-yl-3-í2-L4-( 3-benzy1ure i do)butanoylam i no]ethanoy1ami no)propionová kysel ina,
    3-bi fenyl-4-yl- 3-[2 -(4-ure i dobutanoylamino)ethanoy1ami no]propionová kysel ina,
    3-bif enyl-4-yl-3-(2-[4-(3-ethylure i do)butanoy1am i no]ethanoy1ami no)propionová kyselina,
    3-bif enyl-4-yl-3*<2-[4-( 3-cyk1ohexy1ure i do)butanoylam i no]ethanoy1ami no)propionová kyselina,
    3-bi fenyl-4-yl-3-í2-[4-(3~ i sopropy1ure ido)butanoylam i no]ethanoy1am i no)propi onová kyše 1:na,
    3-bif enyl-4-yl-3-f2-[4-( 3-butylure i do)butanoy1am ino]ethanoy1ami no)propionová kyselina,
    3-bi fenyl-4-yl-3-í2-[4-(3-terc-butylure i do)butanoy1am i no]ethanoylamino)propi onová kyše lina,
    3-bif enyl-4-yl-3-{2-[4-(3-methy1ure i do)butanoy1am i no]ethanoy1ami no)propionová kysel ina,
    3-bif enyl-4-yl-3-(2-[4-( 3-methy1th i oure i do)butanoy1am i no]ethanoy1ami no)propionová kysel ina,
    3-bifenyl-4-yl-3-(2-I4-(3-fenylure i do)butanoylam i nolethanoy1ami no)propionová kyselina,
    3-bi fenyl-4-yl-3-t2-[4-(3-f eny1ethy1ure i do)butanoylam i no]ethanoy1ami no)propionová kyselina,
    3-bif enyl-4-yl-3-í2-t4-(3-(2-chlorf eny1)ure i do)butanoy1am i no]ethanoy1ami no)propionová kyselina.
    3-bifenyl-4-yl-3-(2-[4- ( 3 - ( 3-chlorf eny1)ure i do)butanoylamino] ethanoy1ami no)propionová kysel ina,
    3-bifenyl-4-yl- 3-í 2-(4 - (3-(4-chlorf eny1)ure i do)butanoylamí no]ethanoylamino)propi onová kyše lina,
    3-bifenyl-4-yl- 3 -(2-(4 - ( 3 - (2-methoxyf eny1)ure i do)butanoylami no]ethanoy1ami no)propionová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-(2-(4-<3-(4-methoxyfeny1)ure i do)butanoylami no)ethanoy1ami no)propionová kysel ina,
    3-b i f enyl-4-yl-3-(2-(3-ure i dopropanoy1ara i no)ethanoy1ami no]propionová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-(2-(3-(3 - ethylure i do)propanoy1am i no]ethanoy1amino)propionová kyselina,
    3-bi f enyl-4-yl-3-(2-(3-(3-cyk1ohexy1ure i do)propanoy1am i no]ethanoylamí no)propionová kyselina,
    3-bi fenyl-4-yl-3-(2-(3-( 3-butylure i do)propanoy1am i no]ethanoy1ami no)propionová kyselina,
    3-bi fenyl-4-yl-3-(2-(3-(3-terč-butylure i do)propanoy1am i no]ethanoy1ami no)propionová kyselina,
    3-bi fenyl-4-yl-3-(2-[3-( 3-methylthi oure ido)propanoy1am i no]ethanoylamino)propionová kyselina,
    3-b i f eny1-4-yl-3-(2-(3-(3-fenylure i do)propanoy1am i no]ethanoy1ami no)propionová kyselina,
    3-bi fenyl-4-yl-3-Í2-(3-(3-fenylethylure ido)propanoy1amino]ethanoy1ami no)propionová kysel ina,
    3-bi feny1 - 4-y1 - 3-(2-(3- ( 3 - ( 2-chlor fenylethyl)ure i do)propanoylami no]ethanoy1ami no)propionová kysel ina,
    3-b i f eny1-4-yl-3-(2-í 3-( 3-( 3-chlorf eny1)ethylure i do)propanoylami no]ethanoy1arai no)propionová kyselina,
    3-bi fenyl-4-yl -3-(2-(3-(3-( 4-chlor fenyl)ethylure i do)propanoylam i no]ethanoy1am i no)propi onová kyše lina,
    3-b i f enyl-4-yl-3-(2-(3-(3-(2-methoxyfenyl )ure i do)propanoylamino]ethanoy1ami no)propionová kyselina,
    3-bi fenyl-4-yl-3-(2-(3-(3-( 4-methoxyfeny1)ure i do)propanoylami no)ethanoy1ami no)propionová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-(3-(3-(3-methoxyfeny1)ure i do)propanoyl79 ami no)ethanoy1ami no)propionová kysel ina,
    3-bi f enyl-4-yl-3-(2-[3-(3-( ( R) -1-f eny1 ethyl)ure i do)propanoy1 ami no]ethanoy1ami no)propionová kyselina,
    3-b i f enyl-4-yl-3-í2-[3-(3-( ( S) -1-fenylethyl)ure i do)propanoy1 ami no1ethanoy1ami no)propionová kyselina,
    3-bi fenyl-4-yl-3-(2-[3-(3-( ( R)-1-naftalen-1-ylethyl)ureido)propanoy1ami no]ethanoy1ami no)propionová kysel ina,
    3-bi fenyl-4-yl-3-(2-[3 - ( 3 - ( ( S) - 1 -naf ta 1en- 1-ylet hy1)ure i do) propanoy1ami no]ethanoy1ami no)propionová kyselina,
    3-bi fenyl-4-yl-3-í 2-13-( 3-nať talen-1-ylure i do)propanoy1am ino]ethanoy1ami no)propionová kysel ina,
    3-bi fenyl-4-yl-3-(2-[3- ( 3-naftalen-2-ylure i do)propanoylamí no]ethanoy1amino)propionová kyselina,
    3-b i f enyl-4-yl-3-(2-[3-(3-benzyl th i oure i do)propanoy1am i no]ethanoy1am i no)prop i onová kyše 1 i na,
    3-b i f enyl-4-yl-3-(2-[3-(3-(4-methy 1 benzy1)ure i do)propanoy1 ami no]ethanoy1ami no)propionová kyselina,
    3-bi fenyl-4-yl-3-(2-[3-(3-( 2, 4-di ch1orbenzy1)ure i do)propanoy1 ami no]ethanoy1ami no)propionová kyselina,
    3-b i f enyl-4-yl-3-(2-13-(3-( 4-fluorbenzy1)ure i do)propanoy1 ami no]ethanoy1ami no)propionová kysel ina,
    3-bi fenyl-4-yl-3-í 2-[3-( 3 - ( 3, 4-di chlorbenzy1)ure i do)propanoy 1 am i no ] ethanoy 1 am i no) prop i onová kyselina,
    3-bi fenyl-4-yl-3-(2-E3-( 3-( 2-chlorbenzy1)ure i do)propanoy1 ami no]ethanoy1ami no)propionová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-(2-13-(3-(3-propyl)ure i do)propanoylamino]ethanoy1ami no)propionová kyselina,
    3-b i f eny1-4-yl-3-(2-[3-(3-allylure i do)propanoy1am i no]etha noy1ami no)propionová kyselina,
    3-b i f enyl-4-yl-3-[2-(5-ure i dopentanoy 1 am i no)ethanoy1am i no]propionová kyselina,
    3-bi fenyl-4-yl-3-(2-[5-(3-ethylure i do)pentanoy1am i no1ethanoy1 am ino)prop i onová kyše 1 i na,
    3-bi fenyl-4-yl-3-(2-[5-( 3-cyklohexylure i do)pentanoylam i no]ethanoy1ami no)propionová kyselina.
    ) ·« ·* • * • *··
    3-bi fenyl-4-yl-3-(2-[5-(3- i sopropy1ure i do)pentanoy1amino] ethanoy1ami no)propionová kysel i na,
    3-bifenyl -4-yl-3-(2-[5-(3-butylure i do)pentanoy1am i no 1 ethanoy1ami no)propionová kyselina,
    3-bi fenyl-4-yl-3-(2-[5- ( 3-terc-butylure i do)pentanoy1amino]ethanoy1ami no)propionová kyselina,
    3-bi fenyl-4-yl-3-(2-[ 5 - (3-methylth i oure i do)pentanoylamino]ethanoy1ami no)propionová kysel ina,
    3-bi fenyl-4-yl-3-(2-[5-(3-fenylure i do)pentanoy1am i no]ethanoy1ami no)propionová kysel ina,
    3-bi fenyl-4-yl-3-(2-[5(3-f eny1ethy1ure i do)pentanoy1am i no]ethanoy1ami no)propionová kysel ina,
    3-bi fenyl-4-yl-3-(2-[5-(3-(2-chlorf eny1)ure i do)pentanoy1 ami no]ethanoy1ami no)propionová kysel ina,
    3-bifenyl-4-yl-3-(2-[5-( 3-(3-chlorfenyI)ure i do)pentanoy1 ami no]ethanoy1ami no)propionová kyselina,
    3-b i f enyl-4-yl-3-(2-[5-(3-(4-chlorf eny1)ure i do)pentanoy1 am i no]ethanoy1am i no)propi onová kyše 1 i na,
    3-bi fenyl-4-yl-3-Í2-[5-(3-(2-methoxyf eny1)ure i do)pentanoy1 ami no]ethanoy1ami no)propionová kysel ina,
    3-bi fenyl-4-yl-3-(2-[5-(3- ( 4-methoxyf eny1)ure i do)pentanoy]am i no)ethanoy1am i no)propi onová kyše 1 i na,
    3-bifenyl-4-yl-3-(2-[5-( 3 - ( 3-methoxyfenyl)ure i do)pentanoy1 am i no)ethanoy1amino)propi onová kyše 1 i na,
    3-b i f eny1 - 4-y1 - 3 -í 2-[4-(3-((R) -1-fenylethy1)ure i do)butanoy1 am i no]ethanoy1am i no)prop i onová kyše 1 i na,
    3-bifenyl-4-yl-3-(2-[4-(3-((S) -1-fenylethy1)ure i do)butanoy1 ami no]ethanoy1ami no)propionová kyselina,
    3-b i f enyl-4-yl-3-(2-[4-(3-na ftalen-1-ylure i do)butanoy1am i no]etbanoy1ami no)propionová kysel ina,
    3-b i f enyl-4-yl-3-(2-í4-(3-benzy1th i oure i do)butanoy1am i no]ethanoylamino)prop i onová kyše lina,
    3-bí fenyl-4-yl-3-(2-[4-(3-naf talen-2-ylure i do)butanoy1am i no]ethanoy1ami no)propionová kysel ina,
    3-bi fenyl-4-yl-3-(2-[4-(3-(4-methy1benzy1)ure i do)butanoy1 81 ami no)ethanoy1ami no)propionová kysel lna,
    3-bi fenyl-4-yl-3-í 2-[4-(3-(3-methy1benzy1)ure i do)butanoylami no]ethanoy1ami no)propionová kysel ina,
    3-bifenyl -4-yl- 3-í 2-[4-(3-(2-methy1benzy1)ure i do)butanoy1 ami no 1ethanoy1ami no)propionová kysel ina,
    3-bi fenyl-4-yl-3-(2-14-(3-( 2, 4-di chlorbenzy1)ure i do)butanoylamino]ethanoy1am inolpropi onová kyše lina,
    3-bifenyl-4-yl-3-(2-[4-(3-(4-fluorbenzy1)ure i do)butanoy1 am i no]ethanoy1am i no)prop i onová kyše 1 i na,
    3-bif eny1-4-yl-3-(2-[4-(3-(3, 4-di chlorbenzy1)ure i do)buta noyla®i no]ethanoy1ami no)propionová kyselina,
    3-bi fenyl-4-yl-3-í 2-[4-(3-(2-chlorbenzy1)ure i do)butanoy1 ami no]ethanoy1ami no)propionová kyselina,
    3-bif eny1-4-yl-3-(2-[4-(3-(4-methoxybenzy1)ure i do)butanoy]am i no]ethanoy1am i no)prop i onová kyše 1 i na,
    3-bi fenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-propylure i do)butanoylamino]ethanoy1 ami no)propionová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-(2-[4-(3-allylure i do)butanoylam i no]ethanoy1 ami no)propionová kyselina,
    3-bi fenyl-4-yl-3-(2-[5-(3-((R) -í-fenylethy1)ure i do)pentanoylami no]ethanoy1ami no)propienová kysel ina,
    3-bi feny1-4-yl-3-(2-[5-(3-((S) -1-f eny1ethy1)ure i do)pentanoylamino]ethanoy1am i no)propi onová kyše lina,
    3-bif enyl-4-yl-3-<2-[5-(3-naftalen-l-ylure i do)pentanoy1am i no]ethanoy1ami no)propionová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl- 3 -(2-[ 5 - (3-benzylthi oure i do)pentanoy1am i no)ethanoy1ami no)propionová kysel ina,
    3-bifenyl-4-yl-3-(2-[5-(3-benzylthioure ido)pentanoy1am i no]ethanoy 1 am i no) prop i onová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-(5-(3-naf talen-2-ylure i dopentanoy1amino) ethanoyl aíii no] propionové kysel ina,
    3-bifenyl-4-yl-3- ( 2-[5-( 3-( 4-methy1benzy1)ure i do)pentanoy1 ami no]ethanoy1ami no)propionová kysel ina,
    3-bifenyl-4-yl-3-Í2-[ 5 - (3-(3-methy1benzy1)ure i do)pentanoylami no]ethanoy1ami no)propionová kysel ina,
    Mt·
    3-bi Fenyl -4-yl-3-(2-[5-(3-(2-methylbenzyl)urei do)pentanoy1 amíno]ethanoy1ami no)propionová kysel ina,
    3-bi fenyl-4-yl-3-(2-[5 - ( 3 - ( 2, 4-dichlorbenzy1)urei do)pentanoylami no]ethanoy1ami no)propionová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-(2-E 5 -(3-(4-fluorbenzy1)ure i do)pentanoylami no]ethanoy1ami no)propionová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-(2-15-(3-(3,4-dichlorbenzy1)ure i do)pentanoy1 ami no]ethanoy1ami no)propionová kyselina,
    3-b i f enyl-4-y7-3-í2-(5-<3-(2-chlorbenzyl)ure i do)pentanoylami no]ethanoy1ami no)propionová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-(2-(5 - (3-(4-methoxybenzy1)ure i do)pentanoy1 ami no]ethanoy1ami no)propionová kyselina,
    3-b i f enyl-4-yl-3-(2-(5-(3-propylure i do)pentanoy1am i no]ethanoy1ami no)propionová kyselina,
    3-bi fenyl-4-yl-3-(2-[5-(3-al1y1ure ido)pentanoylamí no]ethanoy1 amino)propionová kyselina,
    3-bi feny1-4-yl-3-(2-(3-(9H-f1uoren- 9-y1 methoxykarbony1am i no)propanoylam i no]ethanoy1am i no)propi onová kyše 1 i na,
    3-bifenyl-4-yl-3-(2-(4-(9H-f1uoren- 9-y1methoxykarbony1am i no) butanoylam i no]ethanoy1am i no)propi onová kyše lina,
    3-bi fenyl-4-yl-3-Í2-[5-( 9H-f1uoren-9-y1methoxykarbonylamino) pentanoylam i no]ethanoy1am i no)propi onová kyselina, 3-bifenyl-4-yl-3-(2-(3-ethoxykarbony1am i nopropanoy1ami no)ethanoy1mi no)propionová kyselina,
    3-bi fenyl-4-yl-3-(2-(3-benzy1oxykarbony1am i nopropanoy1am i no) ethnaoy1mi no]propionová kyselina,
    3-bi fenyl-4-yl-3-(2-(3-( 2,2-di methy1propoxykarbony1ami no)propanoy1ami no]ethanoy1mi no)propionová kyselina.
    3 b i fenyl-4-yl-3-(2-( 4-e thoxykarbony1am i nobutanoy1am i no)ethanoy1mi no)propionová kyselina,
    3-bi fenyl-4-yl-3-(2-(4-benzy1oxykarbony1am i nobutanoy1am i no)ethanoy1mi no)propionová kysel ina,
    3 -b i f enyl-4-yl-3-í 2-(4- ( 2, 2-dí methy1propoxykarbony1am i nobutanoy 1ami no)ethanoy1mi no)propionová kysel ina.
    3-bifenyl-4-yl-3-(2-(3-(9H-f1uoren- 9-y1 methoxykarbony lamí no) 83 propanoy1am i no]ethanoy1am i no)propionová kyše 1 i na,
    3-bifenyl-4-yl-3-(2-(4-( 9H-f1uoren- 9-ylmethoxykarbony1am i no) butanoylamí no1ethanoy1am ino1propionová kyše 1 i na,
    3-b i f enyl-4-yl-3-(2-(5-(9H-fluoren-9-ylmethoxykarbony1am i no) pentanoy1ami no]ethanoy1ami no 1propionová kysel i na,
    3-b i fenyl-4-yl-3-(2-(3-ethoxykarbony1am i nopropynoylam i no)ethanoylaainolpropionová kyselina,
    3-b i fenyl-4-yl-3-(2-(3-benzyloxykarbony1am i nopropynoylara i no)ethanoy1amino]propionová kysel i na,
    3-b i fenyl-4-yl-3-(2-(3-(2, 2-di methy1propoxykarbony1amino)propanoylami no]ethanoy1raino)propionová kyselina,
    3.- b i f enyl -4-y) - 3-(2-( 4 - ethoxykarbony 1 am i nobutanoy lam i no) etha noy1m i no]propi onová kyše 1 i na,
    3-b i f enyl-4-yl-3-12-( 4-benzyloxykarbony1am i nobutanoy1am i no) ethanoylraínolpropionová kyselina,
    3-b i f eny]-4-yl-3-(2-(4-(2,2-di methy1propoxykarbony1am i nobutanpy1am i no)ethanoy1m i no1propi onová kyše 1í na,
    3. Způsob přípravy derivátu bifenylu obecného vzorce I podle nároku 1, jejich stereoisomerú jakož také jejich solí a solvátů, vyznačující se tím, že
    a) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce II
    R1
    R'
    R1 ( II) kde znamená R chránící skupinu a Rl, R^a R1*' mají u obecného vzorce I uvedený význam, přičemž vždy pokud R1 , R1* a/ nebo R1 ’ 1 obsahují volnou hydroxylovou skupinu a/nebo volnou aminoskupinu, má taková skupina vždy chránící skupinu,
    H 999 9 • 99 9 se sloučeninou obecného vzorce III
    (III) kde R2 má u obecného vzorce I uvedený význam, přičemž pokud R3 obsahuje volnou hydroxylovou skupinu nebo volnou aminoskupinu, má taková skupina vždy chránící skupinu, chránící skupina R jakož také chránící skupiny obsažené ve skupinách R1, R1' , R1'* a/nebo R3 se odštěpí, nebo
    b) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce IV ( IV) kde znamená R chránící skupinu a R1 , R*‘a R1’’ mají u obecného vzorce I uvedený význam, přičemž vždy pokud R1, R1' a/ nebo R1‘' obsahují volnou hydroxylovou skupinu a/nebo volnou aminoskupinu, má taková skupina vždy chránící skupinu, se sloučeninou obecného vzorce V R2/ γ KY
    X OH ( V) ·· ·«·· » · ·
    I · ··· kde n a R2 mají u obecného vzorce I uvedený význam, přičemž pokud R2 obsahuje volnou hydroxylovou skupinu nebo volnou aminoskupinu, má taková skupina vždy chráníc! skupinu , a chránící skupina R jakož také chránící skupiny obsažené ve skupinách R1 , R1' , R1' ' a/nebo R2 se odštěpí, nebo
    c) ve sloučenině obecného vzorce I se jedna nebo několik skupin symbolu R1, R1’ , R1* ' a/nebo R2 převádí na jednu nebo několik jiných skupin symbolu R1, R1', R1’’ a/nebo R2 tak, že se
    i) alkyluje se hydroxylová skupina, i i) esterová skupina se hydrolyzuje na karboxylovou skupinu iii) karboxylová skupina se ester iíikuje, iv) aminoskupina se alkyluje,
    v) arylbromid nebo aryljodid se nechává reagovat kopulací, kterou popsal Suzuki, s kyselinami boru za získání odpovídajících kopulačních produktů, vi) aminoskupina se acyluje, nebo
    d) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce II, kde znamená R chránící skupinu a R1, R1’ a R1 ' ' mají u obecného vzorce I uvedený význam, přičemž vždy pokud R1, R1' a/nebo R1' ‘ obsahují volnou hydroxylovou skupinu a/nebo volnou aminoskupinu, má taková skupina vždy chránící skupinu, se sloučeninou obecného vzorce VI
    O ve které je volná aminoskupina opatřena chránící skupinou, získání sloučeniny obecného vzorce IV, kde znamená R za • ·♦ • · · * «· *· chránící skupinu a R1 , R1' a R1’1 nají u obecného V2orce I uvedený význam, přičemž vědy pokud R1 , R1’ a/nebo R1’' obsahují volnou hydroxylovou skupinu a/nebo volnou aminoskupinu, má Laková skupina vědy chránící skupinu, a chránící skupina se odštěpí, získaná sloučenina obecného vzorce IV se nechává reagovat způsobem podle odstavce b) se sloučeninou obecného vzorce V, kde n a R2 nají u obecného vzorce I uvedený význam, přičemš pokud R2 obsahuje volnou hydroxylovou skupinu nebo volnou aminoskupinu, má taková skupina vědy chránící skupinu , a chránící skupina R jakoě také chránící skupiny obsažené ve skupinách R1, R*’ , R1’ 1 a/nebo R2 se odštěpí, a/nebo zásaditá nebo kyselá sloučenina obecného vzorce I se zpracováním kyselinou nebo zásadou převádí na svoji sůl nebo na solvát
    Derivát bifenylu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo stereoisomery a/nebo fyziologicky přijatelné soli nebo jakožto léčivě účinné látky.
    Derivát bifenylu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo stereoisomery a/nebo fyziologicky přijatelné soli nebo jakožto integrinové agonisty a/nebo antagonisty,
    Derivát bifenylu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo stereoisomery a/nebo fyziologicky přijatelné soli nebo pro použití k ošetřování nemoci.
    Farmaceutický prostředek, vyznačující se že obsahuje alespoň jeden derivát bifenylu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, jeho stereoisomery a/nebo fyziologicky přijatelné soli nebo solváty.
  4. 4.
    2, jeho so]váty
  5. 5.
    2, jeho sol váty
    2, jeho solváty
    7 .
    ti m.
  6. 8. Použití derivátu bifenylu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, jeho stereoisomerů a/nebo fyziologicky přijatelných solí nebo solvátů pro výrobu léčiv.
  7. 9. Použití derivátu bifenylu obecného vzorce I podle nároku
    1 nebo 2, jeho stereoisomerů a/nebo fyziologicky přijatelných sol í nebo solvátů pro výrobu léčiv pro profylaxi a terapi i nemocí krevního oběhu, plicní fibrózy, plicní embolíe, trombózy, zvláště trombózy hloubkových žil a dále nemocí, jako jsou infarkt srdce, arteriosk1eróza, aneurisma dissecans, přechodné ischémické případy, apoplexie, angína pektoris, zvláště nestabilní angína pektoris, chorobné zmnožování tkání v orgánech nebo fibrózy, zvláště fibróza plic avšak také aukoviszidóza, fibróza kůže, fibróza jater, cirhóza jater, fibróza močovodu, fibróza ledvin, fibróza srdce, infantilní endokardiálηí fibróza, fibróza pankreasu, poruchy zrohovnatění kůže zvláště leukoplakie, lichen planus a nádorový destičkový epi tělový karcinom nebo nádorová onemocnění. jako je vývoj nádoru, nádorová angiogenéze nebo nádorové metastázovánί, také solidní nádory a krevní nádory nebo nádory imunního systému, například nádory kůže, epitelový karcinom destiček, nádory cévní, zažívacího traktu, plic, prsu, jater, ledvin, sleziny, slinivky, mozku, varlat, vaječníků, dělohy, pochvy, svalů, kostí, krku, oblasti hlavy, osteolytická onemocnění jako osteoporóza, hyperparathyreoidismus, nemoc morbus Paget, maligní hyperka1cemie, inkompatibilní krevní transfúze, patologické angiogenní nomoci jako například záněty, oftalmologické nemoci, diabetická retinopathie, makulámí degenerace, myopie, transplantace rohovky, oční histoplasraóza , reumatická artritida, osteoartritida, rubeotický giaukom, vředovitá kolitida, Crohnova nemoc, aterosk1eróza, lupénka, restenóza zvláště po angioplastice, rozptýlená skleróza, těhotenství, absumtio piacentaris, virová infekce, bakteriální infekce, houbová infekce, slinkavka a kulhavka (FMDV) HIV, antrax, candida albicans, napadení parazity, akutní selhání ledvin a hojení ran za podpory procesu hojení.
CZ20033000A 2001-04-14 2002-03-13 Inhibitory integrinů a(v)B6 CZ20033000A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10118550A DE10118550A1 (de) 2001-04-14 2001-04-14 Liganden des Integrins alpha¶nu¶beta¶6¶

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20033000A3 true CZ20033000A3 (cs) 2004-02-18

Family

ID=7681550

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20033000A CZ20033000A3 (cs) 2001-04-14 2002-03-13 Inhibitory integrinů a(v)B6

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20040142877A1 (cs)
EP (1) EP1379495A2 (cs)
JP (1) JP2004528325A (cs)
KR (1) KR20030090739A (cs)
CN (1) CN1501827A (cs)
BR (1) BR0208885A (cs)
CA (1) CA2444247A1 (cs)
CZ (1) CZ20033000A3 (cs)
DE (1) DE10118550A1 (cs)
HU (1) HUP0303804A3 (cs)
MX (1) MXPA03009318A (cs)
PL (1) PL363328A1 (cs)
RU (1) RU2003130639A (cs)
SK (1) SK13732003A3 (cs)
WO (1) WO2002083627A2 (cs)
ZA (1) ZA200308857B (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA011853B1 (ru) 2002-03-13 2009-06-30 Байоджен Айдек Ма Инк. АНТИТЕЛА ПРОТИВ αβ
WO2006089114A2 (en) * 2005-02-17 2006-08-24 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for treating an anthrax toxin mediated condition
CN102875681A (zh) 2005-07-08 2013-01-16 拜奥根Idec马萨诸塞公司 抗-αvβ6抗体及其用途
WO2008008315A2 (en) 2006-07-10 2008-01-17 Biogen Idec Ma Inc. Compositions and methods for inhibiting growth of smad4-deficient cancers
JP2010506944A (ja) * 2006-10-19 2010-03-04 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア インテグリンαＶβ６のアンタゴニストを用いる慢性喘息の処置および予防
WO2014018913A2 (en) * 2012-07-27 2014-01-30 University Of Connecticut Santacruzamate a compositions and analogs and methods of use
US10035860B2 (en) 2013-03-15 2018-07-31 Biogen Ma Inc. Anti-alpha V beta 6 antibodies and uses thereof
WO2014144466A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Biogen Idec Ma Inc. Anti-alpha v beta 6 antibodies and uses thereof
TWI776821B (zh) * 2016-11-01 2022-09-11 美商愛羅海德製藥公司 α-V β-6整合素配位子

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2066015T3 (es) * 1989-01-10 1995-03-01 Sumitomo Chemical Co Composicion de colorantes de dispersion, util para teñir o estampar materiales de fibra hidrofoba.
DE3927069A1 (de) * 1989-08-16 1991-02-21 Basf Ag Phenonazofarbstoffe und verfahren zum thermischen transfer dieser farbstoffe
US5550098A (en) * 1991-11-14 1996-08-27 Dai Nippon Printing Co., Ltd. Thermal transfer sheet
CZ20012785A3 (cs) * 1999-02-20 2001-11-14 Merck Patent Gmbh Derivát ß-alaninu
DE19933173A1 (de) * 1999-07-15 2001-01-18 Merck Patent Gmbh Cyclische Peptidderivate als Inhibitoren des Integrins alpha¶v¶beta¶6¶

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002083627A3 (de) 2003-10-09
JP2004528325A (ja) 2004-09-16
SK13732003A3 (sk) 2004-02-03
US20040142877A1 (en) 2004-07-22
CA2444247A1 (en) 2002-10-24
KR20030090739A (ko) 2003-11-28
DE10118550A1 (de) 2002-10-17
ZA200308857B (en) 2004-09-13
RU2003130639A (ru) 2005-04-10
MXPA03009318A (es) 2004-02-12
EP1379495A2 (de) 2004-01-14
HUP0303804A2 (hu) 2004-03-29
WO2002083627A2 (de) 2002-10-24
BR0208885A (pt) 2004-06-29
CN1501827A (zh) 2004-06-02
HUP0303804A3 (en) 2005-09-28
PL363328A1 (en) 2004-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1377540B1 (en) Inhibitors of integrin alpha-v-beta-6
AU2002254900A1 (en) Inhibitors of integrin AlphavBeta6
SK412001A3 (en) Diacylhydrazine derivatives as integrin inhibitors
US7138417B2 (en) Inhibitors of integrin αvβ6
US6576637B1 (en) β-alanine derivatives
CZ20033000A3 (cs) Inhibitory integrinů a(v)B6
US20030171304A1 (en) Pyridine-2-yl-aminoalkyl carbonyl glycyl-$g(b)-alanine and derivatives thereof
CZ20031775A3 (cs) Derivát močoviny a urethanu jakožto inhibitor integrinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CZ2003671A3 (cs) Derivát bifenylu, způsob jeho přípravy, jeho použití jako integrinových inhibitorů a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CZ200219A3 (cs) Derivát diacylhydrazinu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US20040157902A1 (en) Integrin antagonists
Schadt et al. Inhibitors of integrin α ν β 6
SK2952003A3 (en) Biphenyl derivatives and the use thereof as integrin inhibitors