SK13732003A3 - Inhibítory integrínov 'alfa'v'beta'6 - Google Patents

Inhibítory integrínov 'alfa'v'beta'6 Download PDF

Info

Publication number
SK13732003A3
SK13732003A3 SK1373-2003A SK13732003A SK13732003A3 SK 13732003 A3 SK13732003 A3 SK 13732003A3 SK 13732003 A SK13732003 A SK 13732003A SK 13732003 A3 SK13732003 A3 SK 13732003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
biphenyl
propionic acid
ethanoylamino
ureido
butanoylamino
Prior art date
Application number
SK1373-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Oliver Schadt
Alfred Jonczyk
Wolfgang St�Hle
Simon Goodman
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK13732003A3 publication Critical patent/SK13732003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
    • C07C275/16—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/18—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/26—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/06—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C335/08—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/06—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C335/10—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C335/12—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov bifenylu všeobecného vzorca I
kde znamená
X atóm kyslíka alebo síry, ?
Y od seba nezávisle skupinu NH, atóm kyslíka alebo síry,
R1, R1' a R1'' atóm H, skupinu A, Ar, Het, Hal, N02, CN, OH, OA, NH2, NHA, NA2, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2
R2 atóm H, skupinu A, alkenylovú s 1 až 8 atómami uhlíka a s jednou alebo sa dvoma dvojnými väzbami, skupinu (CH2)mAr, (CH2)mHet, (CH2)mcykloalkylovú, (CH2)mCHAAr, (CH2J^CHAHet alebo (CH2)mCHAcykloalkylovú,
A skupinu alkylovú s 1 až 8 atómami uhlíka,
Het skupinu aromatickú monocyklickú alebo dicyklickú heterocyklickú s jedným až štyrmi heteroatómami zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry, nesubstituovanú alebo monosubstituovanú alebo disubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho Hal, A, OH, OA, SA,
OCF3, -CO-A, CN, COOA, COOH, CONH2, CONHA, CONA2, NH2, NHA, NA2 a NO2, m θ/l alebo 2 n 1, 2, 3 alebo 4, ich stereoizomérov ako tiež fyziologicky prijateľných solí a solvátov.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny s čiastočne podobnou štruktúrou sú opísané v svetových patentových spisoch číslo WO 96/22966 Al, WO 97/ 08145 Al a WO 00/48996 A2, pričom všetky opísané zlúčeniny pôsobia ako inhibítory integrínu. Integríny sú heterodimérne glykoproteíny viazané na membrány, ktoré sa skladajú z a-subjednotky a z menšej β-subjednotky. Vzájomná afinita a špecifickosť: pre ligandové spojenia je určovaná kombináciou rôznych α-subjednotiek a β-subjednotiek. Podľa hore uvedených patentových spisov inhibujú zlúčeniny podľa WO 96/22966 Al selektívne α4β^ integrínový receptor a zlúčeniny podľa WO 97/08145 Al selektívne ανβ3 integrínový receptor. Zlúčeniny podľa WO 00/48996 A2 inhibujú prednostne integrínové receptory ανβ3 a aV^5’
Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami, osobitne zlúčeniny použiteľné na výrobu liečiv.
Zistilo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli majú pri dobrej znášanlivosti cenné farmakologické vlastnosti. S prekvapením sú nájdené nové zlúčeniny prednostnými ligandami α^βθ integrínových receptorov.
Zlúčeniny pôsobia predovšetkým ako antagonisty, môžu však pôsobiť tiež ako agonisty. Zatiaľ čo agonisty majú ako afinitu tak vnútorné účinky a stimulujú receptory, inhibujú antagonisty stimulačné pôsobenie agonistov.
Integrínom sa prisudzujú rôzne fyziologické a patologické funkcie opísané v literatúre (napríklad: Integrins and signál transduction, Dedhar S., Curr. Opin. Hematol. 6(1) str. 37 až 43, január 1999; Integrins také partners: cross-talk between integrins and other membráne receptors, Porter J.C., Hogg N., Trends Celí Biol. 8(10), str. 390 až 396, október 1998; Regulation of integrin-mediated adhesion during celí migration,
Cox E.A. , Huttenlocher A., Micros Res. Tech. 43(5), str. 412 až 419, 1. december 1998; The role of integrins in the malignant phenotype of gliomas, Uhm J.H.; Gladson C.L., Rao J. S., Front. Biosci. 4, str. D188 až D199, 15. február 1999; alebo Sperm disintegrins, egg integrins and other celí adhesion molecules of mammalian gamete plasma membráne interactions, Evans J.P., Front. Biosci. 4, str. D114 až D131, 15. január 1999) .
Z literatúry je známy význam av-integrínov (napríklad The role of alpha v-integrins in tumor progression and metastasis, Marshall J.F., Hart I.R., Semin-Cancer-Biol. 7(3), str. 129 až 38, jún 1996; alebo The role of alpha v-integrins during angiogenesis, Eliceri B.P. a Cheresh D.A. Molecular Medicíne 4, Str. 741 až 750, 1998).
Tieto integríny zahŕňajú tiež αγβ6 epitelové integríny (Sheppard D., Bioessays 18(8), str. 655 až 660, august 1996) a obidva integríny, ανβ3 a ανβ5, predstavujú známe adhézne receptory, ktorých biologický význam je opísaný v literatúre (napríklad J.A. Varner a kol., Celí Adhesion and Communication 3, str. 367 až 374, 1995; a J. Samanen a kol., Curr. Pharmaceutical Design 3, str. 545 až 584, 1997).
Integrín ανβ6 je pomerne vzácny integrín (Busk a kol.
J. Biol. Chem. 267(9), str. 5790, 1992), ktorým sa vo väčšej miere vykonávajú opravné procesy v epitelových tkanivách a ktorý prednostne viaže prírodné matricové molekuly fibronektin a tenascin (Wang a kol., Am. J. Respir. Celí Mol. Biol. 15(5), str. 664, 1996). Popri tom sa na ανβθ viaže vitronektin (Characterization of the Integrin alpha v beta 6 as a fibronectin-binding protein. Busk M., Pytela R., Sheppard D., J. Biol. Chem. 267 (9), str. 5790 až 5796, 25. marec 1992; Restricted distribution of Integrin beta 6 mRNA in primáte epithelial tissues. Breuss J.M., Gillet N., Lu L., Sheppard D., Pytela
R.J., Histochem-Cytochem 41(10) str. 1521 až 1527, október 1993; Differential regulation of airway epithelial integrins by growth factor, Wang A. Yokosaki Y. Ferrando R., Balmes J., Sheppard D., Am-J-Respir-Cell-Mol-Biol. 15(5), str. 664 až 672, november 1996; The integrin alphavbetaô is critical for keratinocyte migration on both its known ligand, fibronectin and on vitronectin, Huang X., Wu J., Spong S., Sheppard D.,
J. Celí Sci 111 (Ptl5) str. 2189 až 2195, august 1998).
Fyziologické a patologické funkcie ανβ6 nie sú doposial presne známe, existuje však domnienka, že tento integrin má významnú úlohu vo fyziologických procesoch a ochoreniach (napríklad pri zápaloch, pri hojení rán, pri liečení nádorov), na ktorých sa podielajú epitelové bunky (Expression of the beta 6 integrin subunit in development, neoplasia and tissue repair suggests a role in epithelial remodeling. Breuss J.M., Gallo J., DeLisser H.M., Klimanskaya I.V., Folkesson H.G., Pittet J. F., Nishimura S.L., Aldape K., Landers D.V., Carpenter W. a kol., J. Celí Sci. 108 (Pt6), str. 2241 až 2451, jún 1995).
Konali sa pokusy s integrínom ανβθ na keratinocytoch v ranách (Keratinocytes in human wounds express alpha v beta 6 integrin. Haapasalmi K. , Zhank K., Tonnesen M., Olerud J., Sheppard D., Salo T., Kramer R., Clark R.A., Uitto V.J. , Larjava H., J. Invest. Dermatol. 106(1), str. 42-8, január 1996; Epidermal integrin expression is upregulated rapidly in human fetal wound repair, Cass D.L., Bullard K.M. , Sylvester K.G., Yang E.Y., Sheppard D., Herlyn M., Adzick N.S.,
J. Pediatr. Surg. 33(2), str. 312 až 316, február 1998), a z toho plynie, že popri hojení rán a zápalov môžu byť agonistani alebo antagonistami menovaných integrínov ovplyvnitelné tiež iné patologické príhody pokožky, ako je napríklad B. psoriáza.
Ďalej sa ανβ6 zosilnené prejavuje v poruchách zrohovatenia kože (v sliznice dutiny ústnej, na perách, jazyku a na genitáliách), pri takzvanej leukoplakii, oproti normálnemu porovnávaciemu tkanivu. Pritom sa zvyšuje početnosť a výška expresie leukoplakii cez lišaj (lichen planus) ku karcinómu doštičkového epitelu (squamous celí carcinoma), takže je možná domnienka, že existuje súvislosť medzi expresiou ανβθ a malígnymi transformáciami leukoplakii (Expression of alpha(v) beta6 integrin in oral leukoplakia, Hamidi S., Salo T., Kainulainen T., Epstein J, Lemer K. Larjava H., Br. J. Cancer 82 (8), str. 1433 až 1440, apríl 2000; Stromal bibroblasts influence oral squamous-cell carcinoma celí interactions with tenascin-C. Ramos D.M., Chen B.L., Boylen K., Stern M., Kramer R.H., Heppard D., Nishimura S.L., Greenspan D., Zardi L., Pytela R., Int. J. Cancer 72(2), str. 369 až 376, 17. júl 1997; Expression of the alpha v beta 6 integrin promotes migration and invasion in squamous carcinoma cells, Thomas G.
J., Lewis M.P., Whawel S.A., Russel A., Sheppard D., Hart I.R., Speight P.M., Marshall J.F., Journal of investigative dermatology, 117 (1), str. 67 až 73, júl 2001; Integrins alphaôbetal, alphavbetal, and alphavbetaô collaborate in squamous carcinoma cells spreading and migration on fibronectin, Koivisto L., Grenman R., Heino J., Larjava H., Exp. Celí. Res. 255 (1) str 10 až 17, 25 február 2000).
Ďalej má ανβ6 význam v epiteli dýchacích ciest (Weinacker a kol., Am. J. Respir. Celí Mol. Biol. 12(5) str. 547 až 556, 1995; Expression of human integrin beta6 subunit in alveolar type II cells and bronchiolar epithelial cells reverses lung inflammation in betaô knockout mice. Huang X., WU J., Zhu W., Pytela R., Sheppard D., Am. J. Respir. Celí Mol. Biol. 19(4), str. 636 až 642, október 1998; Expression of integrin celí adhesion receptors during human airway epithelial repair in vivo. Pilewski J.M., Latoche J.D., Arcasoy S.M., Albelda
S.M., Am. J. Physiol. 273 (1 Ptl), str. L256-L263, júl 1997; Global analysis of gene espression inpulmonary fibrosis reveals distinct programs regulating lung inflammation and fibrosis, Kaminski N., Allard J.D., Pittet J.F., Zuo F., Griffiths M.J., Morris D., Huang X., Sheppard D., Heller R.A., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 15,97(4), str. 1778 až 1783, február 2000), takže môžu byť zodpovedajúce agonisty/antagonisty tohto integrínu používané pri ochoreniach dýchacích ciest, ako je bronchitída, astma, píúcna fibróza a nádory dýchacích ciest.
Popri plúcach (bronchoch) sa môžu fibrózy vyskytovať tiež v iných orgánoch, ako sú napríklad koža, pečeň (až k cirhóze), obličky, mechúr, srdce a slinivka brušná (mukoviscidóza). Je možné sa domnievať, že integrin ανβ6 má význam tiež v týchto chorobných väzivových zväčšeniach a priebeh ochorenia je preto ovplyvnitelný agonistami/antagonistami integrínu ανβ6 (Mechanisms of tissue repair: from wound healing to fibrosis, Mutsaers S.E., Bishop J.E., Mcgouther G., Laurent G., J. Biochem. Celí Biol. 29(1), str. 5 až 17, 1997; avb6 Integrin mediates latent ΤΘΕβ activation: Implications for cutaneous fibrosis. Dalton S.L., J. Am. Acad. Dermatol 41, str. 457 až 463 1999; Clinical significance of blood sérum connective tissue components in organ fibrosis, Kropf J., Gressner A.M., Z. Med. Laboratoriumsdiagn. 32(3/4), str. 150 až 158, 1991; Angiotensin II, adhesion, and cardiac fibrosis, Schnee J.M., Hsueh W.
A., Cardiovasc. Res. 46(2), str. 264 až 268, 2000; Pulmonary fibrosis and its treatment: today and in the next millenium, Sine P., J. Curr. Opin. Anti-inflammatory Immunomodulatory Invest. Drugs 1(5), str. 423 až 432, 1999; Hepatic fibrosis:
patophysiology and laboratory diagnosis, Housset C., Guechot J., Pathol. Biol 47 (9), str. 886 až 894, 1999; Progressive renal disease Fibroblasts, extracellular matrix and integrins, Norman J.T., Fine L.G., Exp. Nephrol. 7(2), str. 167 až 177, 1999; Renal fibrosis: insights into pathogenesis and treatment, Nahas A.M., El, Muchaneta-Kubara E.C., Essawy M., Soylemezoglu O., Int. J. Biochem. Celí Biol,. 29(1), str. 55 až 62, 1997).
Ďalej je známe, že ανβ6 má význam tiež v črevovom epiteli, takže zodpovedajúce agonisty/antagonisty integrínu sa môžu uplatnit pri ošetrovaní zápalov, nádorov a poranení zažívacieho traktu. Je známe, že integrín ανβθ ovplyvňuje tiež sekréciu matricových metaloproteáz, ako napríklad želatinázy B (MMP-9) (The alpha v beta 6 integrin promotes proliferation of colon carcinoma cells through a unique región of the beta 6 cytoplasmic domain, Agrez M., Chen A., Cone R.I., Pytela R., Sheppard D., J. Celí Biol. 127(2), str. 547 až 556, 1994; Integrin-mediated signalling of gelatinase B serection in colon cancer cells, Niu J., Gu X., Turton J., Meldrum C., Howard E. W.,
Agrez M., Biochem Biophys Res Commun 249(1), str. 287 až 191, 1998) .
Zistilo sa, že expresia ανβ6 sa podiela na zmenách hustoty buniek a aktivity MMP (The alpha v beta 6 integrin regulates its own expression with celí crowding: Implications for tumour progression, Niu J., Gu X., Ahmed N., Andrews S., Turton J., Bates R., Agrez M., International Journal of Cancer 92(1), str. 40 až 48, 2001; The alpha v beta 6 integrin induces gelatinase B secretion in colon cancer cells, Agrez M., Gu X., Turton J., Meldrum C., Niu J., Antalis T., Howard E.W., Int.
J. Cancer 81(1) str. 90 až 97, 1999; alpha v beta 6 integrin upregulates matrix metalloproteinase 9 and promotes migration of normál oral keratinocytes, Thomas G.J., Poomsawat S., Lewis M.P., Hart I.R., Speight P.M., Marshall J.F., Journal of Investigative Dermatology 116(6), str. 898 až 904, 2001; alpha v beta 6 integrin promotes invasion of squamous carcinoma cells through up-regulation of matrix metalloproteinase-9, Thomas G.J., Lewis M.P., Hart I.R., Marshall J.F., Speight P.M., International Journal of Cancer 92(5), str. 641 až 650, 2001). Tak by mohla byť regulácia aktivity MMP (prípadne rôznych MMP) nádorovými bunkami v závislosti od ich hustoty mechanizmom, ktorý bunkám umožní pri rastu nádorovej hmoty opatriť si proteolýzou obklopujúcej matrice nové miesto na proliferáciu a na migráciu.
Na základe úlohy integrínu ανβ6 pri infekčných procesoch je možné sa domnievať, že jeho agonisty/antagonisty by mohli nájsť použitie tiež pri mikrobiálnych infekciách (protozoá, mikrofyty, baktérie, vírusy, kvasinky, huby). Je opísaná súvislosť s integrínom ανβ6 napríklad pre coxsackievírus alebo pre napadnutie hostiteľských buniek vírusom krívačky a slintačky (FMDV), ktoré môže prebiehať v závislosti od ανβ3, avšak tiež v závislosti od ανβ6 (Integrin alpha v beta 6 enhances coxsackievirus BI lytic infection of human colon cancer cells, Agrez M.V., Shafren D.R. Gu X., Cox K., Sheppard D., Barry R.D., Virology 239(1), str. 71 až 77, 1997; The epithelial integrin alphavbeta6 is a receptor for foot-and-mouth disease virus, Jackson T., Sheppard D., Denyer M., Blakemore W., King
A.M., J. Virol. 11, str. 4949 až 56, 2000; Role of the cytoplasmic domain of the beta-subunit of integrin alpha(v)beta6 in infection by foot-and-mouth disease virus, Miller L.C. , Blakemore W., Sheppard D., Atakilit A., King A.M., Jackson T., J. Virol 75(9), str. 4158 až 4164, 2001: The ability of integrin avb3 to function as a receptor for foot-and-mouth disease virus is not dependent on the presence of complete subunit cytoplasmic domains, Neff S., Baxt B., J. Virol 75(1), str. 527 až 532, 2001; Foot-and-mouth disease virus virulent for cattle utilizes the integrin avb3 as its receptor, Neff S., Sa-Carvalho D., Rieder E., Mason P.W., Blystone S.D., Brown E.J., Baxt B., J. Virol 72(5), str. 3587 až 3594, 1998; Arginine-glycine aspartic acid-specific binding by foot-and-mouth disease viruses to the purified integrin avb3 in vitro, Jackson
T., Sharma A., Ghazeleh R.A., Blakemore W.E., Ellard F.M., Simmons D.L., Newman J.W.I., Stuart D.I., King A.M.Q., J.
Virol 71(11), str. 8357 až 8361, 1997).
Tiež infekcia HIV (AIDS) je závislá od integrínov α,γβ, takže agonisty/antagonisty integrínu ανβ6 tu môžu byt takisto nasadené (A novel integrin specificity for the human immunodeficiency vírus (HIV) Tat protein, Ruoslahti E.I., Vogel B.E., Vong-Staal F.Y., PCT patentový spis číslo WO 92/14755, 1992).
Podľa nových poznatkov sekretuje Bacterium Bacillus antrax toxín, ktorý sa skladá z troch proteínov, z ktorých jeden tvorí takzvaný protektívny antigén (Protective Antigén, PA) na receptoroch bunkových membrán (Anthrax Toxín Receptor, ATR). ATR je typ I membránový proteín s extrabunkovou doménou typu Willebrandtovho faktoru (vWF A) . Tiež integríny obsahujú také domény vWF A. Ako pre integrin ανβθ je tento integrin dostupný cez skúmanie homológie v švajčiarskej databanke Datenbank Swiss Prot (http://www.expasv.ch/cgi-bin/niceprot. pl?P18564; tu sekvencia β6 (131-371)) takisto pre ανβ3 (http://www.expasy.ch/cgi .bin/niceprot.pl?P05106 ; β3 (13 5377)). Je preto možné sa domnievať, že agonisty/antagonisty ανβθ sú tiež užitočné pri antraxe (zápal epitelu pľúc, pokožky a čreva) (Identification of the cellular receptor for anthrax toxin. Bradley K.A. a kol., Náture 414, str. 225 až 229, 2001) [a sprievodné články]; Evolution of von Willebrandt factor A (vWA) domains, Tuckwell-D, Biochem Soc Trans 27(6), str.
835 až 840, (1999).
Zo závislosti napadnutia hostiteľských buniek ich adhéznymi receptormi pre baktérie aj kvasinky (huby Candida) (Celí adhesion molecules in the pathologenesis of and host defence against microbial infection, Kerr J.R., Medical Microbiology, Manchester Royal Infirmary, UK, Molecular Pathology 52(4), str. 220 až 230, 1999; Vitronectin-dependent invasion of epithelial cells by Neisseria gonorhoeae involves alpha(v)inte10 grin receptors, Dehio M. Gomet-Duarte O.G. , Dehio C., Meyer T. F., FEBS Letters 424(1-2) str. 84 až 88, 1998; A natural variant of the cysteine protease virulence factor of group A Sreptococcus with an arginine-glycine-aspartic acid (RGD) motif preferentially binds human integrins alphavbeta3 and alphallbbeta3, Stockbauer K.E., Magoun L., Liu M., Burns E.H. Jr, Gubba S., Renish S., Pan X., Bodary S.C., Baker E., Coburn J., Leong J.M., Musser J.M. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 96(1), str. 242 až 247, 1999; Involvement of alpha(v)beta3 integrin-like receptor and glycosaminoglycans in Candida albicans germ tube adhesion to vitronectin and to a human endothelial celí line, Santoni G., Spreghini E., Lucciarini R., Amantini C., Picolli M., Microbial Pathogenesis 31(4), str. 159 až 172, 2001), vyplýva použitelnosť agonistov/antagonistov integrínu ανβ6 tiež v týchto prípadoch.
Integrín ανβ6 vstupuje do vzájomného pôsobenia s TGF-β a to vedie pritom k jeho aktivácii (abv6 Integrin mediates latent ΤΰΕβ activation: Implications for cutaneous fibrosis, Dalton S.L., J. Am. Acad. Dermacol 41, str. 457 až 463, 1999; The integrin avb6 binds and activates latent TGFbl: a mechanism for regulating pulmonary inflammation and fibrosis, Munger J.S. a kol., Celí 96, str. 319 až 328, 1999). Latentná ΤσΡβ^^ (jedna z proforiem) sa viaže na integrín ανβ6 a tým sa proteolyticky aktivuje. Agonisty/antagonisty integrínu ανβθ podlá vynálezu môžu tak cez inhibíciu väzby ΤΟΓβ (proformy, LAP-peptid, ΣΑΡ-τσΕβ, latentná TGF) brániť aktivácii ΤΘΕβ a iných subtypov a tak modulovať pôsobenie ΤβΕβ.
Až dosial boli objavené tri ludské izoformy ΤϋΕβ, ktorým sa prisudzuje úloha pri početných procesoch, ako sú rast a diferenciácia, predovšetkým však zápalové procesy, fibrózy, hojenie rán, rast kostí, modulácia imunitných funkcií, angiogenéza a vytváranie nádorových metastáz (Rifkin D.B. a kol., Thrombosis and Haemostasis 70, str. 177 až 179, 1993; Hata A.
a kol., Molecular Meidicine Today, str. 257 až 262, jún 1998; Integrin-mediated activation of transforming growth factorbeta(l) in pulmonary fibrosis, Sheppard D.C., 120, (1 Suppl.) str. 49S až 53S, 2001; Wicktom P. a kol., Prostate 37, str.
až 29, 1998). Agonisty/antagonisty ανβ6 podlá vynálezu môžu tak byt použitelné i v týchto procesoch.
Ďalšia práca, ktorá vyzdvihuje úlohu ανβ6 pri imunologických procesoch, opisuje influx neutrofilov po chemickom poškodení plúc (Expression of the beta6 integrin subunit is associated with sites of neutrophil influx in lung epithelium, Miller L.A., Bamett N.L., Sheppard D., Hyde D.M., J. Histochem Cytochem 49(1), str. 41 až 48, 2001).
Pôsobenie zlúčeniny na integrínový receptor ανβ6 a tým pôsobenie ako inhibítor môžu byt preukázané spôsobom, ktorý opísal Smith J.W. (J. Biol. Chem. 265, str. 12267 až 12271, 1990).
Popri výhodnej inhibícii receptorov integrínu ανβ6 pôsobia zlúčeniny tiež ako inhibítory receptorov integrínu ανβ3 alebo ανβ5 aj ako inhibítory glykoproteínu Ilb/IIIa. Integrin ανβ3 je exprimovaný napríklad na rade buniek, ako sú napríklad bunky endotelové, bunky hladkých cievových svalov napríklad aorty, bunky odbúravania kostovej matrice (osteoklasty) alebo nádorové bunky.
Pôsobenie zlúčenín podlá vynálezu na rôzne integrínové receptory môže byt preukázané napríklad spôsobom, ktorý opísal Smith J.W. a kol. (J. Biol. Chem. 265, str. 12267 až 12271, 1990).
Závislost vzniku angiogenézy vzájomným pôsobením medzi vaskulárnymi integrínmi a extrabunkovými matricovými proteínmi opísal Brooks P.C., Clark R.A., Cheresh D.A. (Science 264, str 569 až 571, 1994) .
Možnosť inhibície tohto vzájomného pôsobenia a tým zavedenia apoptózy (programovanej smrti buniek) angiogénnych vaskulárnych buniek cyklickým peptidom opísal Brooks P.C., Montgomery A.M. , Rosenfeld M., Reisfeld R.A., Hu T. , Klier G. a Cheresh D.A. (Celí 79, str. 1157 až 1164, 1994). Opisujú napríklad antagonisty ανβ3 alebo protilátky proti ανβ3, ktoré spôsobujú zmrštenie nádorov zavedením apoptózy.
Experimentálny dôkaz, že zlúčeniny podlá vynálezu bránia prilipovaniu živých buniek na zodpovedajúcich matricových proteínoch a zabraňujú tomu zodpovedajúcemu zachyteniu nádorových buniek na matricových proteínoch, môže byť podaný testom prilipovania buniek obdobne ako spôsobom, ktorý opísal Mitjans F. a kol. (J. Celí Science 108, str. 2825 až 2838, 1995).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu brzdiť väzbu metaloproteináz na integrínoch a tým zabraňovať, aby bunky mohli využívať enzymatické aktivity proteináz. Príkladom je brzdenie viazania MMP-2 (Matrix-Metallo-Proteinase-2) na vitronektinovom receptore ανβ3 cyklo-RGD-peptidom (Brooks P.C. a kol., Celí 85, str. 683 až 693, 1996).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré blokujú vzájomné pôsobenie integrínových receptorov a ligandov, ako napríklad fibrinogénu na fibrinogénový receptor (glykoproteín Ilb/IIIa), zabraňujú ako antagonisty rozširovaniu nádorových buniek vytváraním metastáz a môžu sa použiť ako antimetastázovo pôsobiace látky pri operáciách, pri ktorých sa nádory chirurgicky odstraňujú alebo napadajú. To je doložené nasledujúcim poznatkom:
Rozširovanie nádorových buniek z jedného lokálneho nádoru do vaskulárneho systému sa uskutočňuje tvorením mikroagregátov (mikrotrombov) vzájomným pôsobením nádorových buniek a krvných doštičiek. Nádorové bunky sú odtienené ochranou v mikroagregáte a nie sú bunkami imunitného systému poznané. Mikroagregáty sa môžu pevne uchytiť na cievnych stenách, čim je uľahčené ďalšie prenikanie nádorových buniek do tkaniva. Pretože je vytváranie mikrotrombov sprostredkované ligandovou väzbou na zodpovedajúce integrínové receptory, napríklad ανβ3 alebo αΙΙ]3β3 na aktivované krvné doštičky, je možné zodpovedajúce antagonisty považovať za účinné brzdiče metastáz.
Pôsobenie nejakej zlúčeniny na receptor integrínu ανβ5 a tým aktivita ako inhibítoru, môžu byť preukázané spôsobom, ktorý opísal Smith J.W. a kol. (J. Biol. Chem. 265, str. 12267 až 12271, 1990).
Mierou prijatia liečivej účinnej látky v dajakom organizmu je biologická dostupnosť. Keď je liečivá účinná látka vo forme injekčného roztoku intravenózne do organizmu zavedená, existuje absolútna biologická dostupnosť, čiže podiel liečiva sa 100% dostane v nezmenenej forme do systemickej krvi, teda do veľkého krvného obehu. Pri orálnom podaní terapeuticky účinnej látky existuje účinná látka spravidla ako pevná látka v prostriedku a musí sa preto napred rozpustiť, aby mohla prekonať vstupné bariéry, napríklad zažívací trakt, ústnu sliznicu, nosné membrány alebo pokožku, najmä stratum corneum, a byť telom resorbovaná. Hodnoty farmakokinetiky, čiže biologickej dostupnosti, je možné získať obdobným spôsobom, ako opísal Shaffer J. a kol. (Pharm. Sciences 88, str. 313 až 318, 1999). Ďalšou mierou resorpcie terapeutickej účinnej látky je hodnota logD, pretože táto hodnota je mierou lipofílie molekuly.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú teda zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli a solváty.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú aspoň jedno chirálne centrum a môžu byť preto v niekoľkých stereoizomérnych formách. Všetky tieto formy (napríklad D a L-formy) a ich zmesi (napríklad DL-formy) vynález zahŕňa.
Všeobecný vzorec I zlúčenín podľa vynálezu zahŕňa tiež takzvané prodrogové deriváty, čiže zlúčeniny všeobecného vzorca I, obmenené napríklad skupinou alkylovou alebo acylovou, cukry alebo oligopeptidy, ktoré sa v organizmu rýchlo rozštiepia na účinné zlúčeniny podľa vynálezu.
Ďalej môžu byť opatrené voľné aminoskupiny alebo voľné hydroxyskupiny ako substituenty zlúčenín všeobecného vzorca I príslušnými chrániacimi skupinami.
Solvátmi zlúčenín všeobecného vzorca I sa rozumejú adície molekúl inertného rozpúšťadla na zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sa vytvárajú v dôsledku vzájomných príťažlivých síl. Ako príklady solvátov sa uvádzajú monohydráty alebo dihydráty alebo adičné zlúčeniny s alkoholmi, napríklad s metanolom alebo s etanolom.
Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I a ich solí a solvátov spočíva podľa vynálezu v tom, že
a) sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II
(II) kde znamená R chrániacu skupinu a R1, R1'a R1'' majú pri všeobecnom vzorci I uvedený význam, pričom vždy pokiaľ R1, η -i
R ' a/alebo'R1 obsahujú voľnú hydroxylovú skupinu a/alebo voľnú aminoskupinu, má taká skupina vždy chrániacu skupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca III
O
ΚΖ/ΥΥΥΙΤΥΝ''^ΟΗ X o (m) n
kde R ma pri všeobecnom vzorci I uvedený význam, pričom pokiaľ R2 obsahuje voľnú hydroxylovú skupinu alebo voľnú aminoskupinu, má taká skupina vždy chrániacu skupinu, a chrániaca skupina R ako tiež chrániace skupiny obsiahnuté v skupinách R1, R1', R1'' a/alebo R2 sa odštiepia, alebo
b) necháva sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca IV
kde znamená R chrániacu skupinu a R1, R1'a R1'' majú pri všeobecnom vzorci I uvedený význam, pričom vždy pokial R1, Rx’ a/alebo Rx'' obsahujú voľnú hydroxylovú skupinu a/alebo voľnú aminoskupinu, má taká skupina vždy chrániacu skupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca V R2^YYYMTf°
X OH (v) kde n a R majú pri všeobecnom vzorci I uvedený význam, pričom pokiai R2 obsahuje νοϊηύ hydroxylovú skupinu alebo νοϊηύ aminoskupinu, má taká skupina vždy chrániacu skupinu, a chrániaca skupina R ako tiež chrániace skupiny obsiahnuté v skupinách R·*·, R1*, R1’’ a/alebo R2 sa odštiepia, alebo
c) v zlúčenine všeobecného vzorca I sa jedna alebo niekolko skupín symbolu R1, R1', R1'' a/alebo R2 mení na jednu alebo niekolko iných skupín symbolu R1, R1', R1'' a/alebo R2 tak, že sa
i) alkyluje hydroxylová skupina, ii) esterová skupina sa hydrolyzuje na karboxylovú skupinu, iii) karboxylová skupina sa esterifikuje, iv) aminoskupina sa alkyluje,
v) arylbromid alebo aryljodid sa necháva reagovať kopuláciou, ktorú opísal Suzuki, s kyselinami boru za získania zodpovedajúcich kopulačných produktov, vi) aminoskupina sa acyluje, alebo
d) necháva sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II, kde znamená R chrániacu skupinu a R1, R1' a R1' ' majú pri všeobecnom vzorci I uvedený význam, pričom vždy pokial R1,
R1' a/alebo R1’’ obsahujú νοϊηύ hydroxylovú skupinu a/alebo νοϊηύ aminoskupinu, má taká skupina vždy chrániacu skupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca VI
v ktorej je volná aminoskupina opatrená chrániacou skupinou, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde znamená R chrániacu skupinu a R1, R1, a R1'' majú pri všeobecnom vzorci I uvedený význam, pričom vždy pokial R1, R1' a/alebo R1'' obsahujú volnú hydroxylovú skupinu a/alebo volnú aminoskupinu, má taká skupina vždy chrániacu skupinu, a chrániaca skupina sa odštiepi, získaná zlúčenina všeobecného vzorca IV sa necháva reagovať spôsobom podlá odseku b) so zlúčeninou všeobecného vzorca V, o
kde n a R majú pri všeobecnom vzorci I uvedený význam, pričom pokial R2 obsahuje volnú hydroxylovú skupinu alebo volnú aminoskupinu, má taká skupina vždy chrániacu skupinu, a chrániaca skupina R ako tiež chrániace skupiny obsiahnuté v skupinách R·*-, R1’, R1'' a/alebo R2 sa odštiepia, a/alebo zásaditá alebo kyslá zlúčenina všeobecného vzorca I sa spracovaním kyselinou alebo zásadou mení na svoju sol alebo na solvát.
Všetky skupiny, ktoré sa vyskytujú viac ako raz, napríklad skupina A, sú rovnaké alebo rôzne, majú teda od seba nezávislý význam.
V hore uvedených vzorcoch sa symbolom A rozumie alkylová skupina lineárna alebo rozvetvená s 1 až 8, s výhodou s 1, 2,
3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka. S výhodou znamená A skupinu, ako je skupina metylová, ďalej etylová, n-propylová, izopropylová, n-butylová, sek-butylová alebo terc-butylová, ďalej tiež pentylová, 1-, 2- alebo 3-metylbutylová, 1,1-, 1,2- alebo 2,2-dimetylpropylová, 1-etylpropylová, hexylová, 1-, 2-, 3- alebo
4-metylpentylová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- alebo 3,3-dimetylbutylová, 1- alebo 2-etylbutylová, 1-etyl-l-metylpropylová, l-etyl-2-metylpropylová a 1,1,2- alebo 1,2,2-tri-metylpropylová skupina, heptylová alebo oktylová skupina. Ďalej s výhodou znamená A hore upresnené alkylové skupiny, ktoré sú však monosubstituované alebo polysubstituované atómom halogénu alebo nitroskupinou, s výhodou skupinu trifluórmetylovou, 2,2,2 -trifluóretylovou, alebo 2-nitroetylovou alebo alkylové skupiny ktorých uhlíkový reťazec je prípadne prerušený atómom kyslíka -0-, s výhodou skupinou -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CH3 alebo -CH2-CH2-O-CH3. S výhodou A znamená skupinu metylovú alebo etylovú.
Alkenylová skupina je lineárna alebo rozvetvená s 2 až 8, s výhodou s 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka. S výhodou je alkenylovou skupinou skupina etenylová, 1-propenylová, 2-propenylová, 1-butenylová, 2-butenylová, izobutenylová, 1,4-butadienylová, 1-pentenylová, 2-pentenylová, 2-metyl-1-butenylová,
2-metyl-2-butenylová, 3-metyl-l-butenylová, 1,4-pentadienylová alebo 1,5-pentadienylová. Osobitne výhodná je skupina alylová chemického vzorca H2C=CH-CH2.
Symboly R1, R1'a R1'' majú od seba nezávislý význam. S výhodou znamená R1 skupinu arylovú. Osobitne znamená R1 nesubstituovanú alebo monosubstituovanú alebo polysubstituovanú skupinu fenylovú a predovšetkým nesubstituovanú skupinu fenylovú.
Symbol Ar znamená nesubstituovanú alebo skupinou zo súboru zahŕňajúceho Hal, A, OA, OH, CO-A, CN, COOA, COOH, C0NH2, CONHA, CONA2, CF3, OCF3 alebo N02, monosubstituovanú alebo polysubstituovanú skupinu fenylovú, naftylovú, antranylovú, fluórenylovú, indenylovú, antracenylovú alebo bifenylovú. Výrazom polysubstituovanú sa vždy rozumie skupina s dvoma, tromi alebo štyrmi a najmä s dvoma alebo tromi substituentmi.
S výhodou sa symbolom Ar rozumie nesubstituovaná, s výhodou, ako je uvedené, monosubstituované skupina fenylová, naftylová, fluorenylová alebo bifenylová. Ako výhodné sa uvádzajú skupina naftylová, fenylová, fluorenylová, o-, m- alebo p-tolyloyá, o-, m- alebo p-etylfenylová, o-, m- alebo p-propylfenylová, ο-, m- alebo p-izopropylfenylová, ο-, m- alebo p-butylfenylová, o-, m- alebo p-kyanofenylová, o-, m- alebo p-metoxyfenylová, o-, m- alebo p-etoxyfenylová, o-, m- alebo p-fluórfenylová, o-, m- alebo p-brómfenylová, o-, m- alebo p-chlórfenylová, o-, m- alebo p-metyltiofenylová, o-, m- alebo p-metylsulfinylfenylová, o-, m- alebo p-metylsulfonylfenylová, o-, m- alebo p-aminofenylová, o-, m- alebo p-metylaminofenylová, o-, m- alebo p-di- metylaminofenylová, o-, m- alebo p-nitrofenylová, o-, m- alebo p-acetylfenylová, o-, m- alebo p-metoxykarbonylfenylová, o-, m- alebo p-aminokarbonylfenylová skupina ďalej s výhodou skupina 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4alebo 3,5-difluórfenylová, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5-dichlórfenylová, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3,5-dibrómfenylová, 2-chlór-3-metylfenylová, 2-chlór-4-metylfenylová, 2-chlór-5-metylfenylová, 2-chlór-6-metylfenylová, 2-metyl-3-chlórfenylová, 2-metyl-4-chlórfenylová, 2-metyl-5-chlórfenylová, 2-metyl-6-chlórfenylová, 3-chlór-4-metylfenylová, 3-chlór-5-metylfenylová alebo 3-metyl-4-chlórfenylová skupina, skupina 2-bróm-3-metyl- fenylová, 2-bróm-4-metylfenylová, 2-bróm-5-metylfenylová, 2-bróm-6-metylfenylová,
2- metyl-3-brómfenylová, 2-metyl-4-brómfenylová, 2-metyl-5-brómfenylová, 2-metyl-6-brómfenylová, 3-bróm-4-metylfenylová,
3- bróm-5-metylfenylová alebo 3-metyl-4-brómfenylová skupina, skupina 2,4- alebo 2,5-dinitrofenylová, 2,5- alebo 3,4-dimetoxyfenylová, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- alebo 3,4,5-trichlórfenylová, 2,4,6-triterc-butylfenylová, 2,5-dimetylfenylová, p-jódfenylová, 4-fluór-3-chlórfenylová, 4-fluór-3,5-dimetylfenylová, 2-fluór-4-brómfenylová, 2,5-difluór-4-brómfenylová, 2,4-dichlór-5-metylfenylová, 3-bróm-6-metoxyfenylová, 3-chlór-6-metoxyfenylová, 2-metoxy-5-metylfenylová alebo 2,4,6-triizopropylfenylová skupina.
Cykloalkylovou skupinou sa rozumie skupina s 3 až 15 atómami uhlíka a s výhodou skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová alebo cyklooktylová, s výhodou však skupina cyklohexylová. Cyklo20 alkylovou skupinou sa však rovnako rozumie skupina monocyklická alebo bicyklické terpénová, s výhodou skupina p-mentánová, mentolová, pinánová, bórnanová alebo gáfrová, vrátane všetkých známych stereoizomérnych foriem alebo skupina adamantylová. Gáfrovou skupinou sa rozumie ako skupina L-gáfrová tak D-gáfrová.
Symbolom Hal sa rozumie atóm fluóru, chlóru alebo brómu. Osobitne s výhodou znamená Hal atóm fluóru alebo chlóru.
Skupinou chrániacou aminoskupinu sa rozumie s výhodou skupina formylová, acetylová, propionylová, butyrylová, fenylacetylová, benzoylová, toluylová, POA, metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová, BOC, 2-jódetoxykarbonylová, CBZ (karbobenzyloxyskupina), skupina 4-metoxybenzyloxykarbonylová FMOC, Mtr alebo benzylová skupina .
Het znamená nesubstituovanú heterocyklickú skupinu alebo heterocyklickú skupinu s jedným, s dvoma, s tromi alebo s štyrmi substituentmi a s jedným, dvoma, tromi a/alebo štyrmi heteroatómami zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a/alebo síry, s výhodou nesubstituovanú alebo skupinou A, NHA a/alebo NH2 monosubstituovanú alebo disubstituovanú skupinu
1-, 2- alebo 3-pyrolylovú, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolylovú,
1- , 3-, 4- alebo 5-pyrazolylovú, 2-, 3- alebo 4-pyridylovú,
2- , 4-, 5- alebo 6-pyrimidinyl ďalej s výhodou skupinu 1,2,3-triazol-1-, -4- alebo 5-ylovú, 1,2,4-triazol-l-, -3- alebo 5-ylovú, 1- alebo 5-tetrazolylovú, 3- alebo 4-pyridazinylovú, pyrazinylovú, 1-,2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-indolylovú, 1-,
2-, 4- alebo 5-benzimidazolylovú, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo
7- benzpyrazolylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinolylovú, 1-, 3-,4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-izochinolylovú, 3-,
4—, 5-, 6-, 7- alebo 8-cinolinylovú, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo
8- chinazolinylovú, lH-imidazo[4,5-b]pyridín-2-ylovú alebo 1,8 -naftyridin-7-ylovú skupinu. Osobitne s výhodou znamená Het skupinu 4-pyridylovú. Heterocyklické skupiny môžu byt tiež čiastočne alebo úplne hydrogenované. Preto Het znamená tiež napríklad skupinu 2,3- -dihydro-1-, -2-, -3-, -4- alebo -5-pyrolylovú, 2,5-dihydro-l-, -2-, -3-, -4- alebo -5-pyrolylovú, 1-, 2- alebo 3-pyrolidinylovú, tetrahydro-1-, -2- alebo -4-imidazolylovú, 4,5-dihydroimidazol-2-ylovú, 2,3-dihydro-l-, -2-, -3-, -4— alebo -5-pyrazolylovú, tetrahydro-1-, -3- alebo -4-pyrazolylovú, 1,4-dihydro-l-, -2-, -3- alebo -4-pyridylovú,
1.2.3.4- tetra- hydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- alebo -6-pyridylovú, 1-, 2—, 3- alebo 4-piperidinylovú, morfolinylovú, hexahydro-1-, —3— alebo -4-pyridazinylovú, hexahydro-1-, -2-, -4- alebo -5-pyrimidinylovú, 1-, 2- alebo 3-piperazinylovú, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- alebo -8-chinolylovú,
1.2.3.4- tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- alebo -8-izochinolylovú, alebo 1,2,3,4-tetrahydro-l,8-naftyridin-7-ylovú skupinu. Hydrogenované a čiastočne hydrogenované heterocyklické skupiny môžu byt prídavné substituované skupinou =NH alebo oxoskupinou.
Index n znamená s výhodou 1, 2, 3 alebo 4 a predovšetkým 2 alebo 3, index m znamená s výhodou 0, 1 alebo 2 a predovšetkým 0 alebo 1.
Výrazom niekolko substituentov sa vždy rozumie jeden, dva, tri alebo štyri substituenty.
Výraz Pol znamená pevnú fázu bez koncových funkčných skupín, ako bude dalej objasnené. Výraz pevná fáza a živica sú synonymá.
Pokial zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú bifenylovú skupinu, je druhý fenylový podiel kopulovaný s výhodou na polohu 3 alebo 4 prvého podielu, predovšetkým na polohu 4 prvého fenylového podielu.
Vynález sa teda týka najmä zlúčenín všeobecného vzorca
I, v ktorých aspoň jeden zo symbolov má hore uvedený výhodný význam. Niektorými výhodnými skupinami zlúčenín všeobecného vzorca I sú nasledujúce zlúčeniny čiastkových vzorcov la až Ii, kde osobitne neuvedené symboly majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, pričom však znamená vo všeobecných vzorcoch:
la R2 atóm H, skupinu A, alkenylovú, (CH2)mAr, (CH2)mHet, (CH2)cykloalkylovú, (CH2)mCHAAr, (CH2)mCHAHet alebo (CH2)mCHAcykloalkylovú;
lb R2 atóm H, skupinu A, alkenylovú, (CH2)mAr, (CH2)mHet, (CH2)mcy*l°alkyl°vú, (CH2)mCHAAr, (CH2)mCHAHet alebo (CH2)mCHAcykloalkylovú, kde znamená
Ar nesubstituovanú alebo niekolkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho Hal, A, OA, OH, CO-A, CN, COOA, COOH, CONH2, CONHA, CONA2, CF3, OCF3 alebo NO2, substituovanú skupinu fenylovú, naftylovú, antranylovú, fluór enylovú, a pokial znamená skupinu (CH2)mCHAAr, (CH2)mCHAHet alebo (CH2)mCHAcykloalkylovú, znamená m nulu;
Ic R2 atóm H, skupinu A, alkenylovú, (CH2)mAr, (CH2)mHet, (CH2)mcykloalkylovou alebo CHAAr;
Id R1, R1, a R1'' atóm H, Ar, Het, Hal, OA, NHA, NA2,
COOA, CONH2, CONHA a/alebo CONA2;
Ie R1 skupinu Ar;
If R1 skupinu Ar, pričom Ar znamená skupinu fenylovú nesubstituovanú alebo substituovanú jednou alebo dvoma skupinami zo súboru zahŕňajúceho A, OA, OH, Hal a CF3;
Ig R1 skupinu Ar, pričom Ar znamená skupinu fenylovú,
R1', R1'* vždy atóm vodíka;
Ih X atóm kyslíka alebo síry,
Y od seba nezávisle skupinu NH alebo atóm kyslíka,
R1, R1' a R1'' atóm H, skupinu A, Ar, Het, Hal, OA, NH2, NHA, NA2,
COOA, CONH2, CONHA a/alebo CONA2 a/alebo skupinu alkeny lovú s 1 až 4 atómami uhlíka a s jednou dvojnou väzbou,
R2 atóm H, skupinu A, (CH^^Ar, (CH2)mHet, (CH2)mcykloalkylovú alebo CHAAr,
A skupinu alkylovú s l až 6 atómami uhlíka,
Ar nesubstituovanú alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho Hal, A, OA, COOA, COOH, CONH2, CONHA, CONA2, CF3 a OCF3 substituovanú skupinu fenylovú, naftylovú alebo bifenylovú,
Het skupinu aromatickú monocyklickú alebo dicyklickú heterocyklickú s jedným až štyrmi heteroatómami zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry, nesubstituovanú alebo monosubstituovanú alebo disubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho Hal, A, OA, OCF3,
-CO-A, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, NH2, NHA a NA2, m 0,1 alebo 2 n 2 alebo 3;
Ii X atóm kyslíka alebo síry,
Y od seba nezávisle skupinu NH alebo atóm kyslíka,
Ί T
R skupinu Ar ,
R1'a R1’’ vždy atóm H,
R2 atóm H, skupinu A, (CH2)mAr2, (CH2)mcykloalkylovú, skupinu alkenylovú s 1 až 4 atómami uhlíka
O a s jednou dvojnou väzbou alebo skupinu CHA'Ar , kde znamená A' skupinu alkylovú s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka,
A skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka,
Ar1 skupinu fenylovú, η
Ar nesubstituovanu alebo jednou alebo dvoma skupinami zo súboru zahŕňajúceho Hal, A, OA, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, CF3 a OCF3 substituovanú skupinu fenylovú, naftylovú alebo fluórenylovú, m 0, 1 alebo 2 n 1, 2 alebo 3.
Osobitne výhodné sú nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I:
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-benzyltioureido)propanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-benzylureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-[2-(4-ureidobutanoylamino)etanoylamino]propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-etylureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-cyklohexylureido)butanoylamino]etanoylaminojpropiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-izopropylureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-butylureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-terc-butylureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-metylureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-metyltioureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-fenylureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-fenyletylureido)butanoylamino ] etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(2-chlórfenyl)ureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-y1-3-{2-[4-(3-(3-chlórfenyl)ureido)butanoylamino] etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(4-chlórfenyl)ureido)butanoylamino] etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(2-metoxyfenyl)ureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(4-metoxyfenyl)ureido)butanoylamino} etanoylamino} propiónová kyselina,
3-bifeny1-4-y1-3-[2-(3-ureidopropanoylamino)etanoylamino]propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-etylureido)propanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-cyklohexylureido) propanoylamino ] etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-butylureido)propanoylamino jetanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-terc-butylureido)propanoylamino ] etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-metyltioureido)propanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-fenylureido)propanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-fenyletylureido)propanoylamino ]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(2-chlórfenyletyl)ureido)propanoylamino] etanoylamino} propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{ 2- [ 3- ( 3- (3-chlórf enyl) ety lureido) propanoylamino ]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[ 3-( 3-(4-chlórfenyl )etylureido)propanoylamino ]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(2-metoxyfenyl)ureido)propanoylamino ]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(4-metoxyfenyl)ureido)propanoylamino} etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(3-metoxyfenyl)ureido)propanoylamino }etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-((R)-l-fenyletyl)ureido)propanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-((S)-1-fenyletyl)ureido)propanoylamino] etanoylamino }propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-((R)-l-naftalen-l-yletyl)ureido)propanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-((S)-1-naftalen-l-yletyl)ureido)propanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-naftalen-l-ylureido)propanoylamino] etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-naftalen-2-ylureido)propanoylamino] etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-benzyltioureido)propanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(4-metylbenzyl)ureido)propanoylamino ]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(2,4-dichlórbenzyl)ureido)propanoyl amino]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(4-fluórbenzyl)ureido)propanoylamino ]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(3,4-dichlórbenzyl)ureido)propanoylamino ]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(2-chlórbenzyl)ureido)propanoylamino] etanoylamino} propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(3-propyl)ureido)propanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-alylureido)propanoylamino]etanoylamino} propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-[2-(5-ureidopentanoylamino)etanoylamino]propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-etylureido)pentanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-cyklohexylureido)pentanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-izopropylureido)pentanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2 —[5 —(3-butylureido)pentanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-terc-butylureido)pentanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-C 5-(3-metyltioureido)pentanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-fenylureido)pentanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-y1-3-{2—[5—(3-fenyletylureido)pentanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(2-chlórfenyl)ureido)pentanoylamino ]eťanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(3-chlórfenyl)ureido)pentanoylamino ]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(4-chlórfenyl)ureido)pentanoylamino ]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(2-metoxyfenyl)ureido)pentanoylamino ]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(4-metoxyfenyl)ureido)pentanoylamino) etanoylamino)propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(3-metoxyfenyl)ureido)pentanoylamino} etanoylamino} propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-((R)-1-fenyletyl)ureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-((S)-1-fenyletyl)ureido)butanoylamino] etanoylamino} propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-naftalen-l-ylureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-y1-3-{2-[4-(3-benzyltioureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-naftalen-2-ylureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-y1-3-{2-[4-(3-(4-metylbenzyl)ureido)butanoylamino] etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(3-metylbenzyl)ureido)butanoylamino] etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bif enyl-4-y 1-3-( 2-[ 4- (3-( 2-metylbenzyl)ureido)butanoylamino] etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(2,4-dichlórbenzyl)ureido)butanoy1amino]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(4-fluórbenzyl)ureido)butanoy1amino]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(3,4-dichlórbenzyl)ureido)butanoy lamino ]etanoylamino}propiónová kyselina, 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(2-chlórbenzyl)ureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bif enyl-4-yl-3- { 2- [ 4- (3- (4-metoxybenzyl) ureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-propylureido)butanoylamino]etanoylamino} propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-alylureido Jbutanoylamino]etanoylamino} propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-((R)-l-fenyletyl)ureido)pentanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-((S)-l-fenyletyl)ureido)pentanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-naftalen-l-ylureido)pentanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-benzyltioureido)pentanoylamino}etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-[5-(3-naftalen-2-ylureido)pentanoylamino)etanoylamino]propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(4-metylbenzyl)ureido)pentanoylamino ]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(3-metylbenzyl)ureido)pentanoylamino] etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(2-metylbenzyl)ureido)pentanoylamino ]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(2,4-dichlórbenzyl)ureido)pentanoylamino ]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(4-fluórbenzyl)ureido)pentanoylamino ]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(3,4-dichlórbenzyl)ureido)pentanoylamino ]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(2-chlórbenzyl)ureido)pentanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(4-metoxybenzyl)ureido)pentanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-propylureido)pentanoylamino]ethanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(9H-fluóren-9-yl-metoxykarbonylamino) propanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(9H-fluóren-9-yl-metoxykarbonylamino) butanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(9H-fluóren-9-yl-metoxykarbonylamino) pentanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-alylureido)pentanoylamino]etanoylamino } propiónová kyselina,
3-bifeny1-4-y1-3-{2-[3-(3-etoxykarbony1amino)propynoy1amino]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-benzyloxykarbonylamino)propynoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(2,2-dimetylpropoxykarbonylamino)propanoylamino ]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-[2-(4-etoxykarbonylaminobutanoylamino)etanoylamino }propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-[2-(4-benzyloxykarbonylaminobutanoylamino)etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(2,2-dimetylpropoxykarbonylaminobutanoylamino)etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(9H-fluóren-9-yl-metoxykarbonylamino) propanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(9H-fluóren-9-yl-metoxykarbonylamino) butanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(9H-fluóren-9-yl-metoxykarbonylamino) pentanoylamino)etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-[2-(3-etoxykarbonylaminopropanoylamino)etanoylamino }propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-[2-(3-benzyloxykarbonylaminopropanoylamino) etaoylmino]propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(2,2-dimetylpropoxykarbonylamino) propanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bifenyl-4-yl-3-[2-(4-etoxykarbonylaminobutanoylamino) etanoylamino} propiónová kyselina,
3-bif enyl-4-yl-3-( 2- (4-benzyloxykarbonylaminobutanoylamino) etanoylamino}propiónová kyselina,
3-bif enyl-4-yl-3-{ 2—[ 4— (2,2-dimetylpropoxykarbonylaminobutanoylamino)etanoylamino}propiónová kyselina.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a východiskové látky na ich prípravu sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.
Východiskové látky sa môžu prípadne vytvárať in situ, to znamená že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale reakčná zmes sa ihneď používa na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I.
V molekule východiskovej látky môže byt obsiahnutých niekolko rovnakých alebo rôznych skupín chrániacich aminoskupinu a/alebo hydroxylovú skupinu. Pokial sú chrániace skupiny navzájom odlišné, môžu byť v mnohých prípadoch selektívne odštepované (T. W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2. vydanie, Wiley, New York 1991; alebo P.J. Kocienski, Protecting Groups, 1. vydanie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart-New-York, 1994).
Výraz skupina chrániaca aminoskupinu je všeobecne známy a ide o skupiny, ktoré sú vhodné na ochrane (blokovanie) aminoskupiny pred chemickými reakciami. Typickými takými1 skupinami sú najmä nesubstituované alebo substituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymetylové alebo aralkylové. Pretože sa skupiny, chrániace aminoskupinu, po žiadúcej reakcii (alebo reakčnom slede) odstraňujú, nemá ich druh a velkost rozhodujúci význam. Výhodné sú však skupiny s 1 až 20 a najmä s 1 až 8 atómami uhlíka. Výraz acylová skupina sa tu vždy rozumie v najširšom zmysle slova. Zahŕňa acylové skupiny odvodené od alifatických, aralifatických, alicyklických, aromatických alebo heterocyklických karboxylových alebo sulfónových kyselín, ako najmä skupiny alkoxykarbonylové, alkenyloxykarbonylové, aryloxykarbonylové a predovšetkým aralkoxykarbonylové. Ako príklady takých acylových skupín sa uvádzajú skupiny alkanoylové ako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové ako fenylacetylová skupina; aroylové ako benzoylová alebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylové ako fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylové, ako skupina metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová, tercbutoxykarbonylová (BOC), 2-jódetoxykarbonylová; alkenyloxykarbonylové ako alyloxykarbonylová (Aloc); aralkoxykarbonylové ako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ synonymum so Z), 4-metoxybenzyloxykarbonylová (MOZ), 4-nitrobenzyloxykarbonylová a 9-fluórenylmetoxykarbonylová (FMOC) skupina; 2-(fenylsulfonyl)etoxykarbonylová; trimetylsilyletoxykarbonylová (Teoc); alebo arylsulfonylové ako 4-metoxy-2,3,6-trimetylfenylsulfonylová (Mtr). Výhodnými skupinami, chrániacimi aminoskupinu, sú skupiny BOC, Fmoc a Aloc ďalej skupina CBZ, benzylová a acetylová skupina. Predovšetkým sú výhodnými chrániacimi skupinami skupina BOC a Fmoc.
Výraz skupina chrániaca hydroxyskupinu je všeobecne rovnako známy a ide o skupiny, ktoré sú vhodné na ochranu (blokovanie) hydroxyskupiny pred chemickými reakciami. Typickými takými skupinami sú hore uvedené nesubstituované alebo substituované skupiny arylové, aralkylové, aroylové alebo acylové, ďalej tiež skupiny alkylové, alkylsilylové, arylsilylové a aralkylsilylové, a 0,0- a O,S-acetalové. Pretože sa skupiny, chrániace hydroxyskupinu, po žiadúcej reakcii (alebo reakčnom slede) odstraňujú, nemá ich druh a velkosť rozhodujúci význam. Výhodné sú však skupiny s 1 až 20 a najmä s 1 až 10 atómami uhlíka. Ako príklady skupín chrániacich hydroxylovú skupinu, sa uvádzajú skupiny aralkylové ako skupina benzylová, 4-metoxybenzylová a 2,4-dimetoxybenzylová skupina; aroylové ako benzoylová, p-nitrobenzoylová; skupiny acylové ako acetylová a pivaloylová; p-toluénsulfonylová skupina; alkylové ako metylová a terc-butylová skupina; avšak tiež skupina alylová; alkylsilylové ako trimetylsilylová (TMS), triizopropylsilylová (TIPS), terc-butyldimetylsilylová (TBS), trietylsilylová a trimetylsilyletylová; aralkylsilylové ako terc-butyldifenylsilylová (TBDPS); cyklické acetalové skupiny ako izopropylidénacetalová, cyklopentylidénacetalová, cyklohexylidénacetalová, benzylidénacetalová, p-metoxybenzylidénacetalová a o,p-dimetoxybenzylidénacetalová skupina; acyklické acetalové skupiny ako tetrahydropyranylová (Thp), metoxymetylová (MOM), metoxyetoxymetylová (MEM), benzyloxymetylová (BOM) a metyltiometylová (MTM). Osobitne výhodnými skupinami chrániacimi hydroxylovú skupinu, sú skupina benzylová a acetylová, terc-butylová a TBS skupina.
Uvolňovanie zlúčenín všeobecného vzorca I z ich funkčných derivátov je pre každú chrániacu skupinu známe z literatúry (T. W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2. vydanie, Wiley, New York 1991; alebo P.J. Kocienski, Protecting Groups, 1. vydanie, Georg Thieme Verlag, StuttgartNew-York, 1994). Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.
Skupina BOC a O-terc-butylová sa môže napríklad s výhodou odštepovať kyselinou trifluóroctovou v dichlórmetáne alebo približne 3 až 5 N kyselinou chlorovodíkovou v dioxáne pri teplote v rozmedzí 15 až 30°C, zatial čo skupina FMOC približne 5 až 50% roztokom dimetylamínu, dietylamínu alebo piperidínu v dimetylf ormamide pri teplote v rozmedzí 15 až 30°C. Skupina Aloc sa môže šetrne odstraňovať v prítomnosti katalyzátoru na báze ušľachtilého kovu v chloroformu pri teplote v rozmedzí 20 až 30°C. Výhodným katalyzátorom je tetrakis(trifenylfosfín)paládium(O).
Východiskové látky všeobecného vzorca II až VI a 1 až 3 sú spravidla známe. Pokiaí sú nové, môžu sa pripravovať známymi spôsobmi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa tiež môžu pripravovať na pevnej fáze, pričom k viazaniu na pevnú fázu dochádza prostredníctvom hydroxylovej alebo karboxylovej skupiny. V prípade prípravy na pevnej fáze je karboxylová skupina substituovaná skupinou OPol, pričom Pol znamená pevnú fázu bez koncovej funkčnej skupiny. Pol znamená polymérny nosičový materiál pre všetky atómy kotviace skupiny pevnej fázy okrem koncovej funkčnej skupiny. Kotviace skupiny pevnej fázy, známe tiež ako spojovníky, sú nutné pre väzbu zlúčeniny na funkcionalizovanie na pevnej fáze. Prehíad príprav na pevnej fáze a pevných fázach a/alebo spojovníkov je známy z literatúry (napríklad Novabiochem - The Combinatorial Chemistry Catalog, marec 1999, str. SI až S72).
Osobitne vhodnými pevnými fázami na prípravu zlúčenín podía vynálezu sú pevné fázy majúce hydroxylovú skupinu ako koncovú funkčnú skupinu, napríklad Wangova živica alebo polystyrén A OH.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde znamená R1 Ar a R skupinu OL, pričom L znamená Pol, sa pripravujú napríklad spôsobom podía reakčnej schémy 1, kde znamená SG·^ skupinu chrániacu aminoskupinu.
Reakčná schéma 1
SG,
SG, + substituovaná alebo nesubstituovaná arylboritá kyselina -> podmienky Suzukiho reakcie odštiepenie SGj ->
II
Brómfenylovou skupinou substituovaná karboxylová kyselina všeobecného vzorca 1 sa aktivuje in situ známymi spôsobmi, napríklad reakciou s diizopropylkarbodiimidom, a necháva sa reagovať s alkoholom všeobecného vzorca HO-L, pričom L má
- 35 hore uvedený význam. Následnou kopuláciou zlúčeniny všeobecného vzorca 2 s nesubstituovanou alebo so substituovanou arylboritou kyselinou za podmienok Suzukiho reakcie sa získa derivát všeobecného vzorca 3. Odštiepením chrániacej skupiny SG1 za známych podmienok uvolňuje zlúčenina všeobecného vzorca II.
Suzukiho reakcia sa vykonáva účelne v prítomnosti paládia, s výhodou pridaním zlúčeniny paládia Pd(PPh3)4, v prítomnosti zásady, ako je napríklad uhličitan draselný, v inertnom rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel, napríklad v dimetylformamide pri teplote v rozmedzí 0 až 150°C, s výhodou pri teplote v rozmedzí 60 až 120°C. Reakčný čas je podlá použitých podmienok v rozmedzí niekoľkých minút až niekolkých dní. Zlúčeniny kyseliny boritej sa môžu pripravovať za známych podmienok a sú obchodne dostupné. Reakcia sa môže vykonávať obdobne ako opísal Suzuki a kol. (J. Am. Chem. Soc. 111,· od stŕ. 314, 1989; a Chem. Rev. 95, od str. 2457, 1995).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa získajú analogickým spôsobom ako je peptidová kopulácia zlúčenín všeobecného vzorca II so zlúčeninami všeobecného vzorca III alebo analogickým spôsobom ako je peptidová kopulácia zlúčenín všeobecného vzorca IV so zlúčeninami všeobecného vzorca V za známych podmienok. Zlúčeniny všeobecného vzorca III sa získajú analogickým spôsobom ako je peptidová kopulácia zlúčenín všeobecného vzorca V s aminozlúčeninou všeobecného vzorca H2N-CH2-COOSG2 o
za známych podmienok, pričom SG znamená skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu, hore opísanú, ktorá sa po kopulácii odštiepi. Zlúčeniny všeobecného vzorca IV sa získajú analogickým spôsobom ako je peptidová kopulácia zlúčenín všeobecného vzorca II s karboxylovou zlúčeninou všeobecného vzorca HOOC-CH2~NHSG^ q
za známych podmienok, pričom SG znamená skupinu chrániacu aminoskupinu, hore opísanú, ktorá sa po kopulácii odštiepi. Obvyklé spôsoby peptidovej syntézy sú opísané v literatúre (napríklad Houben-Weyl, lc., zväzok 15/11, str. 1 až 806,
1974).
Kopulačná reakcia sa darí s výhodou v prítomnosti dehydratizačného činidla vybraného zo súboru zahŕňajúceho napríklad karbodiimid, ako sú dicyklohexylkarbodiimid (DCC),
N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimidhydrochlorid (EDC) alebo diizopropylkarbodiimid (DIC), ďalej anhydrid propánfosfónovej kyseliny (Angew. Chem. 92, str.129, 1980), difenylfosforylazid a 2-etoxy-N-etoxýkarbonyl-l,2-dihydrochinolín, v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad halogénovaný uhlovodík, ako dichlórmetán; éter, ako tetrahydrofurán alebo dioxán; amid, ako dimetylformamid alebo dimetylacetamid; nitril, ako acetonitril, dimetylsulfoxid alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel, pri teplote v rozmedzí približne -10 až +40°C, s výhodou v rozmedzí 0 až 30°C. Reakčný čas je podlá použitých reakčných podmienok v rozmedzí niekolkých minút až niekolkých dní.
Osobitne výhodná je prísada kopulačného činidla 0-(benzotriazol -1- yl)-N,N,N',N’- tetrametyluróniumtetrafluórborát (TBTU) alebo O-(benzotriazol-l-yl)-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametyluróniumhexafluórfosfát, pretože v prítomnosti jednej z týchto zlúčenín dochádza len k nepatrnej racemizácii a nevznikajú žiadne cytotoxické vediajšie produkty.
Miesto zlúčeniny všeobecného vzorca III, V a/alebo VI sa môžu na reakciu používat tiež vhodné deriváty zlúčenín všeobecného vzorca III, V a/alebo VI, s výhodou predaktivovaná karboxylová kyselina alebo halogenid karboxylovej kyseliny, symetrický alebo zmesový anhydrid alebo aktívny ester. Také skupiny na aktiváciu karboxylovej skupiny v typických acylačných reakciách sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart). Aktivované estery sa účelne vytvárajú in situ, napríklad prísadou 1-hydroxybenzotri azolu (HOBt) alebo N-hydroxysukcínimidu.
Reakcia sa spravidla uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, pri použití halogenidu karboxylovej kyseliny v prítomnosti činidla viažuceho kyselinu, s výhodou organickej zásady, ako je trietylamín, dimetylanilín, pyridín alebo chinolín.
Priaznivé môže byt takisto pridanie hydroxidu, uhličitanu alebo hydrogénuhličitanu alkalického kóvu alebo kovu alkalickej zeminy alebo inej soli slabej kyseliny alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, s výhodou draslíka, sodíka, vápnika alebo cézia.
Zásada všeobecného vzorca I sa môže kyselinou meniť na príslušnú adičnú sol s kyselinou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúštadle, ako je napríklad etanol a následným odparením rozpúšťadla.
Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky prijatelné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyseliny sírová, ditiónová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekolkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, hexánová, oktánová, dekánová, hexadekánová, oktadekánová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, benzénsulfónová, trimetoxybenzoová, adamantankarboxylová, p-toluénsulfónová, glykolová, embónová, chlórfenoxyoctová, asparágová, glutámová, prolín, glyoxylová, palmitová, para chlórfenoxyizomaslová, cyklohexánkarboxylová, glukózo-l-fosfát naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad pikráty, sa môžu používať na izoláciu a/alebo na čistenie zlúčenín všeobecného vzorca I.
Na druhej strane sa zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu zásadami (napríklad hydroxidom alebo uhličitanom sodným alebo draselným) meniť na zodpovedajúce soli s kovom, najmä s alkalickým kovom alebo s kovom alkalickej zeminy alebo na zodpovedajúce amóniové soli.
Podstatou vynálezu sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ich stereoizoméry a/alebo fyziologicky prijateľné soli alebo solváty ako liečivo účinné látky.
Podstatou vynálezu sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ich stereoizoméry a/alebo fyziologicky prijateľné soli alebo solváty ako integrínové agonisty a/alebo antagonisty.
Podstatou vynálezu sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ich stereoizoméry a/alebo fyziologicky prijateľné soli alebo solváty na použitie na ošetrovanie chorôb. Použitie zlúčenín na ošetrovanie chorôb zahŕňa použitie na terapiu a/alebo na profylaxiu.
Podstatou /vynálezu sú tiež farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo 2, jej stereoizoméry a/alebo fyziologicky prijateľné soli alebo solváty. Na tento účel sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I používať spolu s aspoň jedným pevným, kvapalným alebo polokvapalným nosičom alebo s pomocnou látkou a prípadne v kombinácii s jednou alebo s niekolkými ďalšími účinnými látkami po uvedení do vhodnej dávkovacej formy.
Tieto prostriedky podľa vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne) alebo na parenterálne alebo topické podávanie alebo, na podávanie vo forme inhalačných sprejov a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca I, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyetylénglykoly, glyceríntriacetát, želatína, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a vazelína. Na orálne použitie sa hodia predovšetkým tablety, pilulky, dražé, kapsuly, prášky, granuláty, sirupy, stavy alebo kvapky, na rektálne použitie čapíky, na parenterálne použitie roztoky, predovšetkým olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické použitie masti, krémy alebo púdre. Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu lyofilizovat a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu vstrekovateIných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, chuťové prísady a/alebo ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekoľko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.
Na podávanie vo forme inhalačných sprejov sa účinná látka rozpúšťa alebo suspenduje v hnacom plyne alebo v zmesi hnacích plynov (ako sú napríklad oxid uhličitý alebo fluórchlórované uhľovodíky). V takom prípade sa pritom používa účinná látka v mikronizovanej forme, pričom sa môže pridávať aspoň jedno fyziologické kompatibilné rozpúšťadlo, napríklad etanol. Inhalačné roztoky sa môžu podávať pri použití známych inhalátorov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ich stereoizoméry a/alebo fyziologicky prijateľné soli alebo solváty sa môžu ako liečivo účinné látky používať v humánnej a vo veterinárnej medicíne predovšetkým na profylaxiu a terapiu chorôb krvného obehu, pľúcnej fibrózy, pľúcnej embólie, trombózy, najmä trombózy hĺbkových žíl a ďalej chorôb, ako sú infarkt srdca, arterio40 skleróza, aneurisma dissecans, prechodné ischemické prípady, apoplexia, angína pektoris, najmä nestabilná angína pektoris, chorobné zmnožovanie tkanív v orgánoch alebo fibrózy, predovšetkým fibróza pľúc avšak tiež mukoviscidóza, fibróza kože, fibróza pečene, cirhóza pečene, fibróza močovodu, fibróza obličiek, fibróza srdca, infantilná endokardiálna fibróza, fibróza pankreasu, poruchy zrohovatenia kože najmä leukoplakia, lichen planus a nádorový doštičkový epitelový karcinóm alebo nádorové ochorenia, ako je vývoj nádoru, nádorová angiogenéza alebo nádorové metastazovanie,' tiež pevné nádory a krvné nádory alebo nádory imunitného systému, napríklad nádory kože, epitelový karcinóm doštičiek, nádory cievne, zažívacieho traktu, pľúc, prsníka, pečene, obličiek, sleziny, slinivky, mozgu, vajec, vaječníkov, maternice, pošvy, svalov, kostí, krku, oblasti hlavy, osteolytické ochorenia ako osteoporóza, hyperparatyreoidizmus, choroba morbus Paget, malígna hyperkalcémia, inkompatibilná krvná transfúzia, patologické angiogénne choroby ako napríklad zápaly, oftalmologické choroby, diabetická retinopatia, makulárna degenerácia, myopia, transplantácia rohovky, očná histoplazmóza, reumatická artritída, osteoartritída, rubeotický glaukóm, vredovitá kolitída, Crohnova choroba, ateroskleróza, psoriáza, restenóza najmä po angioplastike, rozptýlená skleróza, ťarchavosť, absumtio placentaris, vírusová infekcia, bakteriálna infekcia, hubová infekcia, slintačka a krívačka (FMDV), HIV, antrax, candida albicans, napadnutie parazitmi, akútne zlyhanie obličiek a hojenie rán za podpory procesu hojenia.
Pri vírusovom napadnutí dochádza k pôsobeniu zlúčenín podľa vynálezu najmä prostredníctvom inhibície alebo štiepenia vírusových väzieb medzi bunkami sprostredkovanými integrínom viazaných proteínov a vírusového obalu alebo nepriamo zábranou prijímania vírusov, ktoré sú viazané na extracelulárne podiely matrice, ktoré môžu byť rozpoznané ako integríny, alebo štiepením intagríny sprostredkovávaných mechanizmov, ktoré sa podieľajú na vírusovej infekcii (J. Virol 74(11), str. 4949 až
- .41
4956, jún 2000; J. Virol 74(16), str. 7298 až 7306, august 2000; J. Virol 75(9), str. 4158 až 4164, máj 2001; Virology 288(2), str. 192 až 202, 30. september 2001, (FMDV); Virus Res. 76(1), str. 1 až 8, júl 2001, (Echovirus); J. Biol. Chem. 276(28), str. 26204 až 26210, 13. júl 2001, (HIV); Biochem. Biophys. Res. Commun. 283(3), str. 668 až 673, 11. máj 2001, (Papillomavirus); Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97(26), str.
14644 až 14649, 19. december 2000, (Rotavirus)).
Pri bakteriálnom napadnutí dochádza k pôsobeniu zlúčenín podľa vynálezu najmä prostredníctvom inhibície väzby a/alebo prijímania baktérií alebo bakteriálnych toxínov alebo bakteriálnou infekciou navodených toxických produktov na bunky prostredníctvom integrínom sprostredkovaných mechanizmov (Náture, str. 225 až 229, 8. november 2001, (antrax); J.
Exp. Med. 193(9), str. 1035 až 1044, 7. máj 2001, (Pertussis); Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97(5), str. 2235 až 2240,
29. február 2000 (grp A streptococcus); Infect. Immun. 68(1), str. 72 až 79, január 2000, (Pasturella Haemolytica Leukotoxin); J. Biol. Chem. 272(48), str. 30463 až 30469, 28. november 1997 (RTX Leukotoxín).
Pri napadnutí parazitmi dochádza k pôsobeniu zlúčenín podľa vynálezu najmä prostredníctvom inhibície väzby a/alebo prijímania parazitových alebo od parazitov navodených alebo parazitmi navodených toxínov na bunky prostredníctvom integrínom riadených mechanizmov (Infect. Immun. 67(9), str. 4477 až 4484, zárí 1999 (Leishmania)).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu sa spravidla používajú v dávkach približne 0,05 až 500 mg, najmä 0,5 až 100 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je približne 0,01 až 2 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého jedinca závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stravy, od okamihu a cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácii liečiv a od závažnosti ošetrovaného ochorenia. Výhodné je parenterálne podávanie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné tiež používať ako integrínové ligandovy na výrobu stĺpcov pre afinitnú chromátografiu na výrobu čistých integrínov. Ligand, to je zlúčenina všeobecného vzorca I, sa v takom prípade prostredníctvom kotviacej skupiny, napríklad karboxylovej skupiny, kopuluje kovalentne na polymérny nosič.
Ako polymérne nosiče sú vhodné z chémie peptidov známe polymérne pevné fázy s výhodou s hydrofilnými vlastnosťami, napríklad zositované polycukry, ako celulóza, sepharosa alebo SephadexR, akrylamidy, polyméry na polyetylénglykolové bázy alebo TentakelpolymerR.
- 43 stránka sa stratila v čase publikácie
- 44 Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia. Teploty sa uvádzajú vždy v stupňoch Celsia. Výraz spracovanie obvyklým spôsobom v nasledujúcich príkladoch praktického uskutočnenia znamená:
Prípade sa pridáva voda, prípadne podlá konštitúcie konečného produktu sa hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, vykoná sa oddelenie, vysušenie organickej .fázy síranom sodným, odparenie a čistenie chrómatografiou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou. Vyčistené zlúčeniny sa pripadne sušia vymrazovaním.
Ako elučné činidlá sa používa gradient acetonitrilu (B) obsahujúci 0,08 % kyseliny trifluóroctovej (TFA) a vody (A) obsahujúci 0,1 % TFA. Gradient sa udáva v objemových percentách akrylonitrilu.
Retenčný čas (RT) je pri chromatograf icke j analýze HPLC pre nasledujúce systémy:
Stĺpec 3 μια oxidu kremičitého Silíca-Rod s 210 sekundovými gradientmi od 20 do 100 % vody/acetonitril/0,01 % kyseliny trifluóroctovej pri toku 2,2 ml/min a pri detekcii pri 220 nm.
Preparatívnou chrómatografiou HPLC čistené zlúčeniny sa izolujú v podobe trifluóracetátu.
Hmotová spektrometria (MS): FAB (bombardovanie rýchlymi atómami). MS-FAB (M+H) + .
Vynález objasňujú, nijak však neobmedzujú nasledujúce pri klady praktického uskutočnenia.
Pokiaľ môžu byt v príkladoch opísané zlúčeniny v podobe rôznych stereoizomérov a o stereochémii nie sú uvedené žiadne údaje, sú zlúčeniny v podobe zmesi stereoizomérov.
45. - . ··
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava kyseliny 3-bif enyl-4~yl-3'-{ 2-[ 3-( 3-izopropylureido) propanoylamino]etanoylamimo}propiónovej
H
d. b c, b
o o 1
o
XZ
a) Suspenduje sa 7,36 g tritylovej živice (Rapp) v 50 ml dichlórmetánu a pridá sa 3,6 mľ diizopropyletylamínu. Do tejto suspenzie sa pridá roztok 6,50 g kyseliny Fmoc-difenylaminopropiónovej v dichlórmetáne ä zmes sa trepe 4 hodiny pri teplote miestnosti. Na spracovanie sa pevná fáza odfiltruje a premyje sa 3x dichlórmetánom, dimetylformamidom, dichlórmetánom a metanolom. a usuší sa vo vákuovej sušiarni.
b) Pevná fáza sa suspenduje v dimetylformamide (DMF) a nechá sa reagovať s 50% roztokom piperidínu v DMF; zmes sa pretrepáva 30 minút pri teplote' miestnosti. Pevná fáza sa odfiltruje a rovnaký postup sa dvakrát, opakuje. Pevná fáza sa premyje 3x DMF, dichlórmetánom a metanolom a suší sa cez noc vo vákuovej sušiarni. Získa sa 3T-bifényl-4-yl-3-aminopropiónová kyselina AB, viazaná na živici.
c) Suspenduje sa 14,098 g pevnej.fázy V 80 ml DMF a nechá sa reagovať s 13,83 ml diizopropyletylamínu. Pridá 21,28 g Fmoc-glycínu, 14,00 g 1-hydroxybenzotriazolu (HOBt) a 13,84 ml diizopropylkarbodiimidu v podobe roztoku v 130 ml DMF a reakčná zmes sa pretrepáva cez noc pri teplote miestnosti.
Na spracovanie sa pevná fáza odfiltruje a premyje sa 3x DMF, dichlórmetánom a metanolom a usuší- sa cez noc vo vákuovej sušiarni. Získa sa 3-bifenyl-4-yl-3-(2-aminoetanoylamino)propiónová kyselina BC, viazaná na živici.
d) Suspenduje sa 5,25 g polyméru,v 30 ml DMF, nechá sa reagovať s 5,33 ml diizopropyletylamínu a pridá sa roztok 5,90 g Fmoc^-alanínu, 5,4 g HOBt a 5,36 ml diizopropylkarbodiimidu. Táto suspenzia sa pretrepáva cez noc pri teplote miestnosti. Prikvapká sa 622 μΐ dietylazadikarboxylátu. Suspenzia sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Na spracovanie sa pevná fáza odfiltruje, premyje sa 3x DMF, dichlórmetánom a metanolom a usuší sa cez noc vo vákuovej sušiarni. Získa sa 3-bifenyl-4-yl-3-[2-(3-aminopropanoylamino Jetanoylamino]propiónová kyselina CD, viazaná na živici.
e) Suspenduje sa 150 mg polyméru v 2 ml dichlórmetánu a nechá sa reagovať so 187 μΐ diizoprópyleťy lajní nu. Do tejto suspenzie sa pridá roztok 93 ing izoprgpylizokyanátu v dichlórmetáne a reakčná zmes sa pretrepáva cez noc pri teplote miestnosti. Na spracovanie sa pevná fáza odfiltruje, premyje sa 3x DMF, dichlórmetánom a metanolom a usuší sa cez noc vo vákuovej sušiarni. Získasa3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-izopropylureido)propanoylaminoletanoylamino}propiónová kyselina DE, viazaná na živici.
f) Suspenduje sa 164 mg polyméru.v 1 ml dichlórmetánu, nechá sa reagovať s 3 ml 50% roztoku trifluóroctovej kyseliny (TFA) v dichlórmetáeu a pretrepáva sa jednu hodinu pri teplote miestnosti. Pevná fáza sa odfiltruje a roztok sa odparí k suchu v prístroji Speedvac. Získa sa 34 mg žiadaného produktu, kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-izopropyl ureidoJpropanoylamino]etanoylamino}propiónovej (EMD 388100) v podobe svetlohnedého oleja.
Príklad 2
Obdobne ako pódia príkladu 1 sa nechá reagovať živica BC s β-alanínom chráneným FMOC a s benzylizotiokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-benzyltioureido)propanoylamino ] etanoylamino } propiónová.
Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-benzyltioureido)propanoylamino]etanoylamino}propiónovej,
RT 1,887 min, FAB-MS (M+H)+ 519,15 (EMD 388118).
Obdobne ako podlá príkladu 1 sa nechá reagovať živica
BC s 4-aminobutánovou kyselinou chránenou FMOC a s etylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-benzylureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónová.
Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-.(S-^benzyltioureido)propanoyl amino]etanoylamino}propiónovej z
RT 1,627 min, FAB-MS (M+H)+ 517,2 (EMD .387.143 ) .
Obdobne ako podlá príkladu í sa nechá reagovať živica BC s 4-aminobutánovou kyselinou chránenou FMOC a s izokyánovou kyselinou. Získa sa kyse.li.na 3-bifenyl-4-yl-3-[2-(4-ureidobutanoylamino)etánoylamino]propiónová.
Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-[2-(4-ureidobuťanoylamino)etanoylamino] propiónovej , , ' ·
RT 1,232 min, FAB-MS (M+H)+ 427,1 (EMD 387505).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s 4-aminobutánovou kyselinou chránenou FMOC a s benzylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-etylureido)butanoylamino]etanoylamino }propiónová.
Preparatívnou chromatografiou HPLC sa z íska trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-etylreido)butanoylamino]etanoylamino}propiónovej,
RT 1,363 min, FAB-MS (M+H)+ 455,2 (EMD 387506).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s 4-aminobutánovou kyselinou chránenou FMOC a s cyklohexylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-cyklohexylureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónová. Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-cyklohexylureido)butanoyl amino]etanoylamino}propiónovej,
RT 1,688 min, FAB-MS (M+H)+ 508,2 (EMD 387507).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s 4-aminobutánovou kyselinou chránenou FMOC a s izopropylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-izopropylureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónová.
- 49 Preparatívnou chromatografíou HPLC sa. získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-izopropylureido)butanoylamino) etanoylamino} propiónovej ,
RT 1,454 min, FAB-MS (M+H)+ 462,2 (EMD 387508).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s 4-aminobutánovou kyselinou c.hránenou FMQC a s n-butylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenylr4-yl-.3-{2-t4-(3-butylureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónová.
Preparatívnou chromatografíou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-butylureido)butanoylamino] etanoylamino}propiónovej,
RT 1,588 min, FAB-MS (M+H)+ 483,2 (EMD 387509).
Obdobne ako v príklade 1 sa ňechá reagovať živica BC s 4-aminobutánovou kyselinou chránenou FMOC a s terc-butylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-terc-butylureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónová. Preparatívnou chromatografíou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-terc-butylureido)butanoylamino] etanoylamino }propiónove j ,
RT 1,6 min, FAB-MS (M+H)+ 483,2 (EMD 387510).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s 4-aminobutánovou kyselinou chránenou FMOC a s metylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-metyltioureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónová.
Preparatívnou chromatografíou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-metyltioureido)butanoylamino] etanoylamino} propiónovej ,
RT 1,399 min, FAB-MS (M+H)+ 457,2 (EMD 387511).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s 4-aminobutánovou kyselinou chránenou FMOC a fenylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-fenylureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónová.
- 50 Preparatívnou chromatografiou HPLC- sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-fenylureidoJbutanoylamino] etanoylamino}propiónovej,
RT 1,66 min, FAB-MS (M+H)+ 503,2 (EMD 387512).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s 4-aminobutánovou kyselinou chránenou FMOC a s fenyletylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-f enyletyloureido)butanoylamino]etaňoylamino}propiónová. Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-fenylétylureido)butanoylamino ]etanoylamino}propiónove j ,
RT 1,717 min, FAB-MS (M+H)+ 531,2 (EMD 387513) .
*
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s 4-aminobutánovou kyselinou chránenou FMOC a s 2-chlórfenylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(2-chlórfenyl)ureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónová. Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(2-chlórfenyl)ureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónovej,
RT 1,778 rnin, FAB-MS (M+H)+ 537,2/539 (EMD 387514).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s 4-aminobutánovou kyselinou chránenou FMOC a s 3-chlórfenylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(3-chlór f eny 1) ureido) butanoylamino ] etanoylamino } propiónová. Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(3-qhlórfenyl)ureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónovej, .
RT 1,883 min, FAB-MS (M+H)+ 537,2/539 (EMD 387515).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s 4-aminobutánovou kyselinou chránenou FMOC a s 4-chlórfenylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(4-chlórfenyl)ureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónová.
Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(4-chlórfenyl)ureido)butanoylamino]etanoylaminoJpropióngvej,
RT 1,834 min, FAB-MS (M+H)+ 537,2/539 (EMD 387516).
' f ·
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s 4-aminobutánovou kyselinou chránenou FMOC a s 2-metoxyfenyl i zokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-( 2-metoxyfenyl) ureido) butanoylamino ] etanoylamino} propiónová.
Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(2-metoxyfenyl)ureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónovej,
RT 1,709 min, FAB-MS (M+H)+ 533,2 (EMD 387517).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s 4-aminobutánovou kyselinou chránenou FMOC a s 4-metoxyfenylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(4 -metoxy f enyl) ur e ido) butanoylamino ] etanoylamino} propiónová .
Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(4-metoxyfenylJureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónovej,
RT 1,622 min, FAB-MS (M+H)+ 533,2 (EMD 387518).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s β-alanínom chráneným FMOC a s izokyánovou kyselinou. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-[2-(3-ureidopropanoylamino)etanoylamino ]propiónová.
Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-[2-(3-ureidopropanoylamino)etanoyl amino]propiónovej,
RT 1,197 min, FAB-MS (M+H)+ 413,2 (EMD 388097).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica ’.'BC s β-alanínom chráneným FMOC a š etylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3—(3-etýlureiqlo) propanoylamino] etanoylamino} propiónová.
Preparativnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-etylureido)propanoylamino]etanoylamino}propiónovej,
RT 1,32 min, FAB-MS (M+H)+ 441,2 (EMD 388098).
Obdobne ako v príklade 1 sa' nechá reagovať živica BC s β-alanínom chráneným FMOC a'·s cyklohexylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-.{2-[ 3-( 3-cyklohexylureido)propanoylamino J etanoylaminoIpropiónová.
• *
Preparativnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-£3-(3-cyklohexylureido)propanoylamino ] etanoylamino} propiónovej ,
RT 1,634 min, FAB-MS (M+H)+ 495,2 (EMD 388099).
Obdobne ako v príklade 1 sa -nechá reagovať živica BC s β-alanínom chráneným FMOC á s n-butylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-butylureido)propanoylamino]etanoylamino}propiónová.
Preparativnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-butylureido)propanoylamino] etanoylamino}propiónovej,
RT 1,536 min, FAB-MS (M+H)+ 469,2 (EMD 388101).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s β-alanínom chráneným FMOC a s terc-butylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-terc-butylureido)propanoylamino ]etanoylamino}propiónová.
Preparativnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2—[3 —(3-terc-butylureido)propanoylamino] etanoylamino} propiónovej ,
RT 1,543 min, FAB-MS (M+H)+ 4.69,2 (EMD 388102).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica ,BC s β-alanínom chráneným FMOC a s metyltioizokyanátom. Získa sa
-.'•53'ί··. v kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-metyltioureido)propanoylamino] etanoy lamino} propiónová ;
V '
Preparatívnou chromatografiou ΗΡΪ£ sa.získa· trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-f3- (3-metyltiojireido) propanoylamino] etanoylamino } propiónovej ,· , ·
RT 1,363 min, FAB-MS (M+H)+ 443,2 (EMD 3.88.103 ) .
Obdobne ako v príklade 1-sa nfechá reagoval; živica BC s β-alanínom chráneným FMOC a s fenylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-f3-(3-fenylureidó)propanoylamino] etanoy lamino} propiónová.
Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2^ta-(3-fenylureido)propanoylamino]etanoylamino}propiónovej, /
RT 1,615 min, FAB-MS (M+H)+ 489,¾ (EMD 388104).
Obdobne ako v príklade l sa nechá reagovať živica BC s β-alanínom chráneným FMOC a s fenyletylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-.{'2-[-.3-.(3-fenyletylureido)propanoylamino] etanoy lamino} propiónová.
Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-fenyletylureido)propanoyl amino]etanoylamino}propiónovej,
RT 1,662 min, FAB-MS (M+H)+517,2 (EMD 388105).
Obdobne ako v príklade 1 sa nečhá reagovať; živica BC s β-alanínom chráneným FMOC a s 2-chlórfenylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(2-chlórfenyletyl)ureido)propanoylamino]etanoylamino}propiónová. Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-f3-(3-(2-chlórfenyletyl)ureido) propanoylamino]etanoylamino}propiónovej,
RT 1,772 min, FAB-MS (M+H)+523,2/525 (HMD 388106).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať; živica BC s β-alanínom chráneným FMOC a s 3-chlórfenylizokyanátom.
- 54 Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(3-chlórfenyletyl ) ureido ) propanoylamino ]etanoylamino} propiónová . Preparatívnou chromatografiou- HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-C3-(3-chlórfenyletyl)ureido) propanoylamino ]etanoylamino}pro.piónove j, h RT 1,782 min, FAB-MS (M+H)+523,2/52*5 (EMD- 388107 ) .
• · t ' ' .
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s β-alanínom chráneným FMOC a s 4-chlórfenylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(4-chlórfenyletyl )ureido)propanoylaminoJetanoylamino}propiónová. Preparatívnou chromatografiou HPĹC sa žíska trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(4-chlórfenyletyl)ureido) propanoylamino] etanoy lamino} propiónove j.,
RT 1,779 min, FAB-MS (M+H)+523,2/525 (EMD 388108).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s β-alanínom chráneným FMOC a,s 2-metoxyfénylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(2-metoxyfenyl)ureido)propanoylamino]etanoylämino}propiónová.
Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(2-metoxyfenyl)ureido)propanoylamino]etanoylamino}propiónovej,
RT 1,65 min, FAB-MS (M+H)+519,2 (EMĎ 388109).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s β-alanínom chráneným FMOC aŕ s 4-metoxyfenylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(4-metoxyfenyl)ureido)propanoylamino]etanoylamlno}propiónová.
Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(4-metoxyfenyl)ureido)propanoylamino ]etanoylamino}propiónovej,
RT 1,572 min, FAB-MS (M+H)+519,2 (EMD 388110).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s β-alanínom chráneným FMOC a s 3-metoxyfenylizokyanátom.
Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-r [3-(3-(3-metoxyfenyl)ureido)propanoylamino]etanoylamino}propiónová.
Preparatívnou chromatografiou .HPLC· sa· získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{.2-[3-(3-(37metoxyfenyl)ureido)propanoylamino]etanoylamino}propiónovej,
RT 1,624 min, FAB-MS (M+H)+51^,2 (EMD 388ll‘l) .
* 't '
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s β-alanínom chráneným FMOC a p (R)-l-fenyleťylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-?yl-3r {2- [ 3.-( 3--( (R)-l-fenyletyl)ureido)propanoylamino]etanoylámino}propiónová.
Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-((R)-1-fenyletyl)ureido)propanoylamino]etanoylamino}propiónovej, ·
RT 1,653 min, FAB-MS (M+H)+517,2, (EMD' 388112).
Obdobne ako v príklade 1. sa nechá reagovať živica BC s β-alanínom chráneným FMOC a s (S)-l-fenyletylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-{3-(3-((S)-l-fenyletyl)ureido)propanoylamino]etanoylamino}propiónová.
Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2- [3-(3-((S)-1-fenyletyl)ureido)propanoylamino]etanoylamino}propiónovej,
RT 1,656 min, FAB-MS (M+H)+517,2, (EMD 388113).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s β-alanínom chráneným FMOC a s (R)-l-naftalen-l-yletylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-((R)-1-naftalen-l-yletyl)ureido)propanoylamino]etanoylamino}propiónová.
Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-((R)-1-naftalen-l-yletyl) ureido)propanoylamino]etanoylamino}propiónovej,
RT 1,854 min, FAB-MS (M+H)+567,2, (EMD 388114).
- 56 Obdobne ako v príklade 1, sá nechá reagovať živica BC s β-alanínom chráneným FMOC a s (S)-1-haftaíen-l-yletylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-biŕenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-((S)-1 -naf talen- 1-yl etyl) ureido) propajioýTamino } etanoy lamino } propiónová .
Preparatívnou chromatografiou HPLC sa -získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[ 3-( 3-((S)-1-naftalen-l-yletyl) ureido) propanoylamino ] etanoylamino} propiónove j ,
RT 1,851 min, FAB-MS (M+H)+567,2, (EMD’ 388115) .
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s β-alanínom chráneným FMOC a s naf talenT-l^yiizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{.2-[3-r(3-naftalen-l-yl)ureido) propanoylamino ] etanoylamino} propiónová.
Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-naftalen—1-yl-ureido)propanoylamino ]etanoy lamino} propiónovej , ‘
RT 1,742 min, FAB-MS (M+H)+539,2, (EMD 3£8Í16) .
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s β-alanínom chráneným FMOC a s haf talen-2r-ylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-naftalen-2-ylureido) propanoylamino ] etanoylamino} propiónová.
Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-naf ta.l en-2-ylureido) propanoylamino] etanoy lamino} propiónove j ,
RT 1,829 min, FAB-MS (M+H)+539,2, (EMD 388117).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s β-alanínom chráneným FMOC a s benzylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-benzyltioureido)propanoyl amino]etanoylamino}propiónová.
Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2 — [ 3 — (3-benzyltioureido)propanoyl amino]etanoylamino}propiónovej,
RT 1,77 min, FAB-MS (M+H)+519,2, (EMD 388118).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s β-alanínom chráneným FMOC a s 4-metylbenzýlizokyanátom.
Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-ýl.-3-{ 2-[ 3-(3.-.( 4-metylbenzyl)ureido ) propanoylamino ] etanoylamino }prppióriqyá.
Preparatívnou chrómatografiou .HPLC sa> získia trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-.[' 3 - ( 3-(4-metylbenzyl)ureido) 4. .
propanoylamino ] etanoylamino jpropiónovej ,
RT 1,696 min, FAB-MS (M+H)+517,2, (EMD 388119).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá.reagovať živica BC s β-alanínom chráneným FMOC a s 2,4-dichlórbenzylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(2,4-dichlórbenzyl) ureido) propanoylamino ] etanoylamino} propiónová.
Preparatívnou chrómatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bif enyl-4-yl-3- { 2- [ 3- (3- ( 2 , 4-dichlórbenzyl) ureido) propanoylamino ] etanoylamino jpropiónovej ,
RT 1,852 min, FAB-MS (M+H)+572,.l, (EMD 388120).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s β-alanínom chráneným FMOC a s 4-fluórbenzylizokyanátom.
Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-ýl-3-{2-[3-(3-(4-fluórbenzyl)ureido) propanoylamino ] etanoylamino j propiónová.
Preparatívnou chrómatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(4-fluórbenzyl)ureido)propanoylamino]etanoylaminojpropiónovej,
RT 1,632 min, FAB-MS (M+H)+521,2, (EMD 388121).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s β-alanínom chráneným FMOC a s 3,4-dichlórbenzylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(3,4-dichlórbenzyl) ureido) propanoylamino ] etanoylamino j propiónová.
Preparátívnou chrómatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(3,4-dichlórbenzyl)ureido)propanoylamino]etanoylaminoJpropiónovej ,
RT 1,833 min, FAB-MS (M+H)+572,2, (EMD 388122).
Obdobne ako v príklade í/sa „nechá reagovať živica BC s β-alanínom chráneným FMOC a s ;2-chlóŕbpnzýlizokyanátom.
Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl~3-{24 [ 3-(3-(2-chlórbenzyl)ureido) propanoylamino] etanoylamino·} propiónová,
Preparatívnou chrómatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bif enyl-4-yl-3-{ 2- [ 3.-( 3-( 2-chlórbenzyl)ureido)propanoylamino]etanoylamino}propiónovej,'
RT 1,694 min, FAB-MS (M+H)+53.7,2/539, (EMD 388123).
S .· '
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s β-alanínom chráneným FMOC a s n-propyiizQkyánátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(3-propyl)ureido)propanoylamino ] etanoylamino }propiónová .
Preparatívnou chrómatografiou HPf,C sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(3-propyl)ureido)propanoylamino] etanoylamino} propiónovej ,
RT 1,418 min, FAB-MS (M+H)+455,2, (EMD 388124).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s β-alanínom chráneným FMOC a s alylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[ 3-(3-alylureido)propanoylamino] etanoylamino }propiónová .
Preparatívnou chrómatografiou HPĹC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3H 2- [ 3-.( 3.-alylureido)propanoylamino] etanoylamino}propiónovej,
RT 1,376 min, FAB-MS (M+H)+453,2, (EMD 388125).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s kyselinou 5-aminopentánovou chránenou FMOC a s izokyánovou kyselinou. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-[2-(5-ureidopentanoylamino)etanoylamino]propiónová.
Preparatívnou chrómatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-[ 2-( 5-ureidopentanoylamino )etanoylamino] propiónovej ,
RT 1,225 min, FAB-MS (M+H)+441,2, (EMD 388126).
- 59 Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať, živica BC s kyselinou 5-aminopentánovou chránenou FMOČ a.s etylizokyánovou kyselinou. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3 » ·'
-etylureido)pentanoylamino]etanoylamino}propiónová.
Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-étylureiďp)pentanoylamino]etanoylamino}propiónovej,
RT 1,3 54 min, FAB-MS (M+H)+496,2> (EMD 388127)'.
Obdobne ako v príklade 1 sá nechá reagovať živica BC s kyselinou 5-aminopentánovou chránenou FMOC a s cyklohexylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-;3-{2-[5-(3cyklohexylureido)pentanoylamino]etanoylamino}propiónová. Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-cyklohexylureido)pentanoylamino] etanoylamino}propiónovej,
RT 1,678 min, FAB-MS (M+H)+523,2, (EMD 388128 j.
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s kyselinou 5-aminopentánovou chráhenou FMOC a s izopropylizokyanátom. Získa sa kyselina·3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-i zopropylureido)pentanoylamino]etanoylamino}propiónová. Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-^izopropylureido)pentanoylamino] etanoylamino}propiónovej,
RT 1,447 min, FAB-MS (M+H)+483,2, (EMD 388129).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s kyselinou 5-aminopentánovou chránenou FMOC a s n-butylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifehyl-4-yl-3-{2-[5-(3-butylureido)pentanoylamino]etanoylamino}propiónová.
Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-butýlureido)pentanoylamino] etanoylamino}propiónovej,
RT 1,572 min, FAB-MS (M+H)+497,2, (EMD 388130).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s kyselinou 5-aminopentánovou chránenou FMOC a s terc-butylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3terc-butylureido)pentanoylamino]etanoylamino}propiónová. Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyse1iny 3-bifeny1-4-y1-3-{2-[5-(3-terc-butylureido)pentanoyl amino]etanoylamino}propiónovej,
RT 1,588 min, FAB-MS (M+H)+497,2, (EMD 388131).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s kyselinou 5-aminopentánovou chránenou FMOC a s metylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-metyltioureido)pentanoylamino]etanoylamino}propiónová.
Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-metyltioureido)pentanoylamino] etanoylamino} propiónovej ,
RT 1,393 min, FAB-MS (M+H)+471,2, (EMD 388132).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s kyselinou 5-aminopentánovou chránenou FMOC a s fenylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-fenylureido)pentanoylamino]etanoylamino}propiónová.
Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny
3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-fenylureido)pentanoylamino]etanoylamino}propiónovej,
RT 1,645 min, FAB-MS (M+H)+517,2, (EMD 388133).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s kyselinou 5-aminopentánovou chránenou FMOC a s fenyletylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3fenyletyloureido)pentanoylamino]etanoylamino}propiónová. Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-fenyletylureido)pentanoylamino] etanoylamino} propiónovej ,
RT 1,698 min, FAB-MS (M+H)+545,2, (EMD 388134).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s kyselinou 5-aminopentánovou chránenou FMOC a s 2-chlórfenylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3- (2-chlórfenylureido)pentanoylamino]etanoylamino}propiónová. Preparatívnou chrómatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(2-chlórfenylureido)pentanoylamino ]etanoylamino}propiónovej,
RT 1,768 min, FAB-MS (M+H)+551,2/553, (EMD 388135).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s kyselinou 5-aminopentánovou chránenou FMOC a s 3-chlórfenylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-( 3-chlórfenylureido)pentanoylamino]etanoylamino}propiónová Preparatívnou chrómatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(3-chlórfenylureido)pentanoylamino ]etanoylamino}propiónovej,
RT 1,823 min, FAB-MS (M+H)+551,2/553, (EMD 388136).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s kyselinou 5-aminopentánovou chránenou FMOC a s 4-chlórfenylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(4-chlórfenylureido)pentanoylamino]etanoylamino}propiónová. Preparatívnou chrómatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(4-chlórfenylureido)pentanoylamino] etanoylamino} propiónovej ,
RT 1,816 min, FAB-MS (M+H)+551,04/553, (EMD 388137).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s kyselinou 5-aminopentánovou chránenou FMOC a s 2-metoxyfenylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5(3-(2-metoxyfenyl)ureido)pentanoylamino]etanoylamino}propiónová .
Preparatívnou chrómatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(2-metoxyfenyl)ureido)pentanoylamino]etanoylamino}propiónovej,
RT 1,693 min, FAB-MS (M+H)+547,2, (EMD 388138).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s kyselinou 5-aminopentánovou chránenou FMOC a s 4-metoxyfenylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(4-metoxyfenyl)ureido)pentanoylamino]etanoylamino}propiónová.
Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(4-metoxyfenyl)ureido)pentanoylamino ] etanoylamino} propiónovej ,
RT 1,602 min, FAB-MS (M+H)+ 547,2, (EMD 388139).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s kyselinou 5-aminopentánovou chránenou FMOC a s 3-metoxyfenylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[ 5-(3-(3-metoxyfenyl) ureido) pentanoylamino] etanoylamino}propiónová.
Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(3-metoxyfenyl)ureido)pentanoylamino ] etanoylamino} propiónovej ,
RT 1,660 min, FAB-MS (M+H)+547,2, (EMD 388140).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s kyselinou 5-aminopentánovou chránenou FMOC a s (9H-fluóren-9-ylJmetylesterom kyseliny mravčej. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(9H-fluóren-9-yl-metoxykarbonylamino) propanoylamino ] etanoylamino} propiónová.
Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(9H-fluóren-9-yl)metoxykarbonylamino) propanoylamino ] etanoylamino} propiónovej ,
RT 2,089 min, FAB-MS (M+H)+ 529,2, (EMD 388141).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s kyselinou 5-aminopentánovou chránenou FMOC a s (9H-fluóren-9-yl)metylesterom kyseliny mravčej. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(9H-fluóren-9-yl-metoxykarbonylamino) butanoylamino]etanoylamino}propiónová.
Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(9H-fluóren-9-yl)metoxykarbonylamino) butanoylamino ] etanoylamino} propiónovej ,
RT 2,120 min, FAB-MS (M+H)+ 606,2, (EMD 388142).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s kyselinou 5-aminopentánovou chránenou FMOC a s (9H-fluóren-9-ylJmetylesterom kyseliny mravčej. Získa sa kyselina 3-bif enyl-4-yl-3- {2- [ 5- (9H-f luóren-9-yl-metoxykarbonylamino) pentanoylamino]etanoylamino}propiónová.
Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(9H-fluóren-9-yl)metoxykarbony lamino) pentanoylamino ] etanoy lamino} propiónovej ,
RT 2,142 min, FAB-MS (M+H)+ 620,2, (EMD 388143).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s kyselinou 4-aminobutánovou chránenou FMOC a s (R)-l-fenyletylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-( (R) -1-f enyletyl) ureido) butanoylamino ] etanoylamino }propiónová .
Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-((R)-1-fenyletyl)ureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónovej ,
RT 1,677 min, FAB-MS (M+H)+ 531,2, (EMD 388181).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s kyselinou 4-aminobutánovou chránenou FMOC a s (S)-l-fenyletylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-( (S)-1-fenyletyl)ureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónová.
Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-((S)-1-fenyletyl)ureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónovej,
RT 1,674 min, FAB-MS (M+H)+ 531,2, (EMD 388182).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s kyselinou 4-aminobutánovou chránenou FMOC a s naftalen-l-yl izokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-naftalen-l-yl)ureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónová. Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-naftalen-l-yl)ureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónovej,
RT 1,756 min, FAB-MS (M+H)+ 553,2, (EMD 388183).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s kyselinou 4-aminobutánovou chránenou FMOC a s benzylizotiokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-benzyltioureido )butanoylamino]etanoylamino}propiónová.
Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-benzyltioureidoJbutanoylamino]etanoylamino}propiónovej,
RT 1,765 min, FAB-MS (M+H)+ 533,2, (EMD 388185).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s kyselinou 4-aminobutánovou chránenou FMOC a s naftalen-2-ylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3naf talen-2-ylureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónová. Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-naftalen-2-ylureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónovej,
RT 1,842 min, FAB-MS (M+H)+ 553,2, (EMD 388186).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s kyselinou 4-aminobutánovou chránenou FMOC a s 4-metylbenzyl izokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(4-metylbenzyl)ureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónová. Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(4-metylbenzyl)ureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónovej,
RT 1,706 min, FAB-MS (M+H)+ 531,2, (EMD 388187).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagoval; živica BC s kyselinou 4-aminobutánovou chránenou FMOC a s 3-metylbenzyl izokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(3-metylbenzyl)ureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónová. Preparatívnou chrómatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-(4-(3-(3-metylbenzyl)ureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónovej,
RT 1,705 min, FAB-MS (M+H)+ 531,2, (EMD 388188).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovab živica BC s kyselinou 4-aminobutánovou chránenou FMOC a s 2-metylbenzyl izokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(2-metylbenzyl)ureido)butanoylamino]etanoylamino)propiónová. Preparatívnou chrómatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(2-metylbenzyl)ureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónovej,
RT 1,691 min, FAB-MS (M+H)+ 531,2, (EMD 388189).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovab živica BC s kyselinou 4-aminobutánovou chránenou FMOC a s 2,4-dichlórbenzylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-(4-(3-(2,4-dichlórbenzylureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónová.
Preparatívnou chrómatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-(4-(3-(2,4-dichlórbenzyl)ureido) butanoylamino]etanoylamino}propiónovej,
RT 1,864 min, FAB-MS (M+H)+ 585,2/587, (EMD 388190).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovab živica BC s kyselinou 4-aminobutánovou chránenou FMOC a s 4-fluórbenzylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(4-fluórbenzylureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónová.
Preparatívnou chrómatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-(4-(3-(4-fluórbenzyl)ureido)66 butanoylamino]etanoylamino}propiónovej,
RT 1,646 min, FAB-MS (M+H)+ 535,2, (EMD 388191).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s kyselinou 4-aminobutánovou chránenou FMOC a s 3,4-dichlórbenzylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(3,4-dichlórbenzylureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónová.
Preparatívnou chromatografíou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(3,4-dichlórbenzyl)ureido) butanoylamino]etanoylamino}propiónovej,
RT 1,851 min, FAB-MS (M+H)+ 585,2/587, (EMD 388192).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s kyselinou 4-aminobutánovou chránenou FMOC a s 2-chlórbenzylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(2-chlórbenzy1)ureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónová.
Preparatívnou chromatografíou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(2-chlórbenzyl)ureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónovej,
RT 1,713 min, FAB-MS (M+H)+ 551,2/553, (EMD 388193).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s kyselinou 4-aminobutánovou chránenou FMOC a s 4-metoxybenzylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(4-metoxybenzyl)ureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónová.
Preparatívnou chromatografíou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(4-metoxybenzyl)ureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónovej,
RT 1,598 min, FAB-MS (M+H)+ 547,2, (EMD 388194).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s kyselinou 4-aminobutánovou chránenou FMOC a s n-propylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3- 67 -propylureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónová. Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-propyl)ureido)butanoylamino] etanoylamino }propiónove j ,
RT 1,432 min, FAB-MS (M+H)+ 469,2, (EMD 388195).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s kyselinou 4-aminobutánovou chránenou FMOC a s alylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-alylureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónová.
Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-alylureido)butanoylamino] etanoylamino)propiónovej,
RT 1,393 min, FAB-MS (M+H)+ 467,2, (EMD 388196).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s kyselinou 4-aminopentánovou chránenou FMOC a s (R)-l-fenyl etylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-((R)-1-fenyletylureido)pentanoylamino]etanoylamino)propiónová.
Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-((R)-1-fenyletyl)ureido)pentanoylamino]etanoylamino}propiónovej,
RT 1,694 min, FAB-MS (M+H)+ 545,2, (EMD 388197).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s kyselinou 4-aminopentánovou chránenou FMOC a s (S)-l-fényl etylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-((S)-1-fenyletylureido)pentanoylamino]etanoylamino)propiónová.
Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-((S)-1-fenyletyl)ureido)pentanoylamino]etanoylamino}propiónovej,
RT 1,698 min, FAB-MS (M+H)+ 545,2, (EMD 388198).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s kyselinou 4-aminopentánovou chránenou FMOC a s naftalen-1-ylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-naftalen-l-ylureido)pentanoylamino]etanoylamino}propiónová .
Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-naftalen-l-ylureido)penta noylamino]etanoylamino}propiónovej,
RT 1,780 min, FAB-MS (M+H)+ 567,2, (EMD 388199).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s kyselinou 4-aminopentánovou chránenou FMOC a s benzylizotiokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3benzyltioureido)pentanoylamino]etanoylamino}propiónová. Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-benzyltioureido)pentanoyl amino]etanoylamino}propiónovej,
RT 1,788 min, FAB-MS (M+H)+ 547,3, (EMD 388200).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s kyselinou 4-aminopentánovou chránenou FMOC a s naftalen-2-ylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-naftalen-2-ylureido)pentanoylamino]etanoylamino}propiónová .
Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-naftalen-2-ylureido)penta noylamino]etanoylamino}propiónovej,
RT 1,862 min, FAB-MS (M+H)+ 567,2, (EMD 388201).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s kyselinou 4-aminopentánovou chránenou FMOC a s 4-metylbenzylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2[5-(3-(4-metylbenzyl)ureido)pentanoylamino]etanoylamino}propiónová.
Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(4-metylbenzyl)ureido)69 pentanoylamino]etanoylamino}propiónovej ,
RT 1,729 min, FAB-MS (M+H)+ 545,2, (EMD 388202).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s kyselinou 4-aminopentánovou chránenou FMOC a s 3-metylbenzylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2[5-(3-(3-metylbenzyl)ureido)pentanoylamino]etanoylamino}propiónová.
Preparativnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(3-metylbenzyl)ureido)pentanoylamino]etanoylamino}propiónovej ,
RT 1,724 min, FAB-MS (M+H)+ 545,2, (EMD 388203).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s kyselinou 4-aminopentánovou chránenou FMOC a s 2-metylbenzylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2[5-(3-(2-metylbenzylureido)pentanoylamino]etanoylamino}propiónová.
Preparativnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(2-metylbenzylureido)pentanoylamino ]etanoylamino}propiónovej,
RT 1,708 min, FAB-MS (M+H)+ 545,2, (EMD 388204).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s kyselinou 4-aminopentánovou chránenou FMOC a s 2,4-dichlórbenzylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(2,4-dichlórbenzyl)ureido)pentanoylamino]etanoylamino }propiónová .
Preparativnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(2,4-dichlórbenzyl)ureido) pentanoylamino]etanoylamino}propiónovej,
RT 1,891 min, FAB-MS (M+H)+ 600,2, (EMD 388205).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s kyselinou 4-aminopentánovou chránenou FMOC a s 4-fluórbenzylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{270 [5-(3-(4-fluórobenzyl)ureido)pentanoylamino]etanoylamino}propiónová.
Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(4-fluórobenzyl)ureido)pentanoylamino]etanoylamino}propiónovej,
RT 1,669 min, FAB-MS (M+H)+ 549,2, (EMD 388206).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s kyselinou 4-aminopentánovou chránenou FMOC a s 3,4-dichlórbenzylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl—3—{2 —[5-(3-(3,4-dichlorobenzyl)ureido)pentanoylamino]etanoylamino}propiónová.
Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(3,4-dichlórbenzyl)ureido) pentanoylamino]etanoylamino}propiónovej,
RT 1,875 min, FAB-MS (M+H)+ 600,2, (EMD 388207).
Obdobne ako v príklade l sa nechá reagovať živica BC s kyselinou 4-aminopentánovou chránenou FMOC a s 2-chlórbenzylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[ 5-(3-(2-chlorobenzyl)ureido)pentanoylamino]etanoylamino}propiónová.
Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(2-chlórbenzyl)ureido)pentanoylamino]etanoylamino}propiónovej,
RT 1,735 min, FAB-MS (M+H)+ 565,2/567,2,(EMD 388208).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s kyselinou 4-aminopentánovou chránenou FMOC a s 4-metoxybenzylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2[5-(3-(4-metoxybenzyl)ureido)pentanoylamino]etanoylamino }propiónová.
Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(4-metoxybenzyl)ureido)pentanoylamino]etanoylamino}propiónovej,
RT 1,622 min, FAB-MS (M+H)+ 561,2, (EMD 388209).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s kyselinou 4-aminopentánovou chránenou FMOC a s N-propylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3propy lureido) pentanoy lamino ] etanoylamino} propiónová. Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-propylureido)pentanoylamino]etanoylamino}propiónovej,
RT 1,451 min, FAB-MS (M+H)+ 483,2 (EMD 388210).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s kyselinou 4-aminopentánovou chránenou FMOC a s alylizokyanátom. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-alylureido) pentanoylamino ] etanoylamino} propiónová. Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-alylureido)pentanoylamino] etanoylamino} propiónovej ,
RT 1,414 min, FAB-MS (M+H)+ 481,2, (EMD 388211).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s kyselinou 4-aminopropanovou chránenou FMOC a s etylesterom kyseliny mravčej. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-[2-(3-etoxykarbonylaminopropanoylamino) etanoylamino ] propiónová. Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-[ 2-(3-etoxykarbonylaminopropanoylamino)etanoylamino]propiónovej,
RT 1,467 min, FAB-MS (M+H)+ 442,2,(EMD 391898).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s kyselinou 4-aminopropanovou chránenou FMOC a s benzylesterom kyseliny mravčej. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-[2-(3-benzyloxykarbonylaminopropanoylamino)etanoylamino ] propiónová.
Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-[2-(3-benzyloxykarbonylaminopropaΊ2 noylamino)etanoylamino]propiónovej,
RT 1,758 min, FAB-MS (M+H)+ 504,2,(EMD 391899).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s kyselinou 4-aminopropanovou chránenou FMOC a s 2,2-dimetyl propylesterom kyseliny mravčej. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(2,2-dimetylpropoxykarbonylamino)propanoylamino]etanoylamino}propiónová.
Preparatívnou chrómatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(2,2-dimetylpropoxykarbonylamino)propanoylamino]etanoylamino}propiónovej,
RT 1,801 min, FAB-MS (M+H)+ 484,2, (EMD 391900).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s kyselinou 4-aminobutánovou chránenou FMOC a s etylesterom kyseliny mravčej. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-[2-(4-etoxykarbonylaminobutanoylamino)etanoylamino}propiónová. Preparatívnou chrómatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-[2-(4-etoxykarbonylaminobutanoylamino)etanoylamino]propiónovej,
RT 1,501 min, FAB-MS (M+H)+ 456,2,(EMD 391901).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s kyselinou 4-aminobutánovou chránenou FMOC a s benzylesterom kyseliny mravčej. Získa sa kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-[2-(4-benzyloxykarbonylaminobutanoylamino)etanoylamino } propiónová .
Preparatívnou chrómatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-[2-(4-benzyloxykarbonylaminobutanoylamino)etanoylamino]propiónovej,
RT 1,789 min, FAB-MS (M+H)+ 518,2,(EMD 391902).
Obdobne ako v príklade 1 sa nechá reagovať živica BC s kyselinou 4-aminobutánovou chránenou FMOC a s 2,2-dimetylpropylesterom kyseliny mravčej. Získa sa kyselina 3-bifenyl73
-4-yl-3-{2-[4-(2,2-dimetylpropoxykarbonylaminobutanoylamino)etanoylamino}propiónová.
Preparatívnou chromatografiou HPLC sa získa trifluóracetát kyseliny 3-bif enyl-4-yl-3-~{ 2-[ 4- ( 2,2-dimetylpropoxykarbonylamino)butanoylamino]etanoylamino}propiónovej,
RT 1,842 min, FAB-MS (M+H)+ 498,2, (EMD 391903).
Nasledujúce príklady objasňujú farmaceutické prostriedky:
Príklad A. Injekčné ampulky
Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca I a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu v 3 1 dvakrát destilovanej vody sa nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa prefiltruje a plní sa do injekčných ampuliek, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a ampulky sa sterilné uzatvoria. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B. Čapíky
Roztopí sa zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca I so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do formičiek a nechá sa vychladnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C. Roztok
Pripraví sa roztok 1 g účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca I, 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH roztoku sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok je možné používať vo forme očných kvapiek.
Príklad D. Masť
500 mg účinnej látky všeobecného vzorca I sa zmieša s 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad E. Tablety
Zo zmesi 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa obvyklým spôsobom vylisujú tablety, tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad F. Dražé
Obdobne ako podlá príkladu E sa vylisujú tablety, ktoré sa potom obvyklým spôsobom potiahnu povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad G. Kapsuly
Známym spôsobom sa do kapsúl z tvrdej želatíny plnia 2 kg účinnej látky všeobecného vzorca I tak, že každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad H. Ampuly
Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I v 60 1 dvakrát destilovanej vody sa sterilné prefiltruje a plní sa do ampúl, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a ampuly sa sterilné uzatvoria. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad I. Inhalačný sprej
Rozpustí sa 14 g účinnej látky všeobecného vzorca I v 10 1 izotonického roztoku chloridu sodného a plní sa do bežných ob- 75 chodných nádob na striekanie s pumpovým mechanizmom. Roztok sa môže striekať do úst alebo do nosa. Každé nastrieknutie (približne 0,1 ml) zodpovedá dávke približne 0,14 mg.
Priemyselná využiteľnosť
Deriváty bifenylu, ich stereoizoméry ako tiež fyziologicky prijateľné soli a solváty ako integrínové ligandy, predovšetkým receptory ανβ6 integrínového receptoru, sú vhodné na výrobu liečiv.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát bifenylu všeobecného vzorca I kde znamená
    X atóm kyslíka alebo síry,
    Y od seba nezávisle skupinu NH, atóm kyslíka alebo síry,
    R1, R1, a R1' ' atóm H, skupinu A, Ar, Het, Hal, N02, CN, OH, OA, NH2, NHA, NA2, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2
    R2 atóm H, skupinu A, alkenylovú s 1 až 8 atómami uhlíka a s jednou alebo s dvoma dvojriými väzbami, skupinu (CH2)mAr, (CH2)mHet, (CH2^cykloalkylovú, (CH2)mCHAAr, (CH2)mCHAHet alebo (CH2)mCHAcykloalkylovú,
    A skupinu alkylovú s 1 až 8 atómami uhlíka,
    Het skupinu aromatickú monocyklickú alebo dicyklickú heterocyklickú s jedným až štyrmi heteroatómami zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry, nesubstituovanú alebo monosubstituovanú alebo disubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho Hal, A, OH, OA, SA, OCF3, -CO-A, CN, COOA, COOH, CONH2, CONHA, CONA2, NH2, NHA, NA2 a N02, m 0, 1 alebo 2 n 1, 2, 3 alebo 4, ich stereoizoméry ako tiež fyziologicky prijatelné soli a solváty.
  2. 2. Derivát bifenylu všeobecného vzorca I podlá nároku 1, ktorým je
  3. 3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-benzyltioureido)propanoylamino]etanoylamino)propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2 — [ 4 — (3-benzylureido)butanoylamino]etanoylamino)propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-[2-(4-ureidobutanoylamino)etanoylamino] propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-etylureido)butanoylamino]etanoylamino)propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-cyklohexylureido)butanoylamino]etanoylamino)propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-izopropylureido)butanoylamino]etanoylamino)propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-butylureido)butanoylamino]etanoylamino)propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-terc-butylureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-metylureido)butanoylamino]etanoylamino)propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-metyltioureido)butanoylamino]etanoylamino)propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-fenylureido)butanoylamino]etanoylamino)propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-fenyletylureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(2-chlórfenyl)ureido)butanoylamino] etanoylamino)propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(3-chlórfenyl)ureido)butanoylamino] etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(4-chlórfenyl)ureido)butanoylamino] etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(2-metoxyfenyl)ureido)butanoylamino ]etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(4-metoxyfenyl)ureido)butanoylamino} etanoylamino} propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-[2-(3-ureidopropanoylamino)etanoylamino]propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-etylureido)propanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-cyklohexylureido)propanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-butylureido)propanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-terc-butylureido)propanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-metyltioureido)propanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-fenylureido)propanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-fenyletylureido)propanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(2-chlórfenyletyl)ureido)propanoylamino] etanoylamino} propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(3-chlórfenyl)etylureido)propanoylamino] etanoy lamino} propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(4-chlórfenyl)etylureido)propanoylamino] etanoy lamino} propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(2-metoxyfenyl)ureido)propanoylamino] etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(4-metoxyfenyl)ureido)propanoylamino} etanoy lamino} propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(3-metoxyfenyl)ureido)propanoylamino }etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-(3-(3-((R)-l-fenyletyl)ureido)propanoylamino ] etanoylamino} propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-((S)-1-fenyletyl)ureido)propanoylamino ]etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-(3-(3-((R)-1-naftalen-l-yletyl)ureido)propanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-(3-(3-( (S)-1-naftalen-l-yletyl)ureido)propanoylamino] etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bif enyl-4-yl-3-{2-[ 3-( 3-naf talen-l-ylureido) propanoylamino] etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bif enyl-4-yl-3-{2-(3-(3-naftalen-2-ylureido)propanoylamino] etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bif enyl-4-yl-3- { 2-(3-( 3-benzyltioureido) propanoylamino ] etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bif enyl-4-yl-3- { 2-(3-(3-( 4-metylbenzyl) ureido) propanoylamino] etanoylamino} propiónová kyselina,
    3-bif enyl-4-yl-3- {2-(3-(3-(2,4-dichlórbenzyl) ureido) propanoyl amino]etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bif enyl-4-yl-3 - {2-(3-(3-( 4-f luórbenzyl) ureido) propanoylamino ]etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(3-(3,4-dichlórbenzyl)ureido)propanoylamino ]etanoylamino}propiónová kyselina, 3-bifenyl-4-yl-3-{2-( 3-( 3-( 2-chlórbenzyl) ureido) propanoylamino ]etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-(3-(3-(3-propyl)ureido)propanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bif enyl-4-yl-3-{2-(3-(3-alylureido)propanoylamino]etanoylamino} propiónová kyselina,
    3-bif enyl-4-yl-3 - [ 2- (5-ureidopentanoylamino) etanoylamino ] propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-(5-(3-etylureido)pentanoylamino]etanoylamino} propiónová kyselina,
    3-bif enyl-4-yl-3-{ 2-[ 5-( 3-cyklohexylureido)pentanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-y1-3-{2-(5-(3-izopropylureido)pentanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3—{2—[5—(3-butylureido)pentanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-terc-butylureido)pentanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-metyltioureido)pentanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-fenylureido)pentanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-fenyletylureido)pentanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(2-chlórfenyl)ureido)pentanoylamino ]etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(3-chlórfenyl)ureido)pentanoylamino] etanoylamino} propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(4-chlórfenyl)ureido)pentanoylamino ]etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(2-metoxyfenyl)ureido)pentanoylamino] etanoylamino }propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(4-metoxyfenyl)ureido)pentanoylamino} etanoylamino} propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(3-metoxyfenyl)ureido)pentanoylamino}etanoylamino)propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-((R)-1-fenyletyl)ureido)butanoylamino ]etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-((S)-1-fenyletyl)ureido)butanoylamino ]etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-naftalen-l-ylureido)butanoylamino] etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-benzyltioureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-naftalen-2-ylureido)butanoylamino] etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(4-metylbenzyl)ureido)butanoylamino] etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(3-metylbenzyl)ureido)butanoylamino] etanoylamino} propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(2-metylbenzyl)ureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(2,4-dichlórbenzyl)ureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(4-fluórbenzyl)ureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(3,4-dichlórbenzyl)ureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(2-chlórbenzyl)ureido)butanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-(4-metoxybenzyl)ureidoJbutanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-propylureido)butanoylamino]etanoylamino} propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(3-alylureido)butanoylamino]etanoylamino} propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-y1-3-{2-[5-(3-((R)-1-fenyletyl)ureido)pentanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-((S)-l-fenyletyl)ureido)pentanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-naftalen-l-ylureido)pentanoylamino] etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-benzyltioureido)pentanoylamino}etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-benzyltioureido Jpentanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-[5-(3-naftalen-2-ylureidopentanoylamino)etanoylamino]propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(4-metylbenzyl)ureido)pentanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(3-metylbenzyl)ureido)pentanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(2-metylbenzyl)ureido)pentanoylamino]etanoylaminojpropiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(2,4-dichlórbenzyl)ureido)pentanoyl amino]etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(4-fluórbenzyl)ureido)pentanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(3,4-dichlórbenzyl)ureido)pentanoylamino ]etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(2-chlórbenzyl)ureido)pentanoylamino ]etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-(4-metoxybenzyl)ureido)pentanoylamino ]etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-propylureido)pentanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(3-alylureido)pentanoylamino]etanoylamino} propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(9H-fluóren-9-ylmetoxykarbonylamino)propanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(9H-fluóren-9-ylmetoxykarbonylamino)butanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(9H-fluóren-9-ylmetoxykarbonylamino)pentanoylamino]etanoylaminojpropiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-[2-(3-etoxykarbonylaminopropanoylamino)etanoyl amino)propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-[2-(3-benzyloxykarbonylaminopropanoylamino)ethnaoylmino]propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(2,2-dimetylpropoxykarbonylamino)propanoylamino ]etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-[2-(4-etoxykarbonylaminobutanoylamino)etanoylamino} propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-[2-(4-benzyloxykarbonylaminobutanoylamino)etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(2,2-dimetylpropoxykarbonylaminobutanoylamino)etanoylamino}propiónová kyselina.
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(9H-fluóren-9-ylmetoxykarbonylamino)propanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(9H-fluóren-9-ylmetoxykarbonylamino)butanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[5-(9H-fluóren-9-ylmetoxykarbonylamino)pentanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-[2-(3-etoxykarbonylaminopropynoylamino)etanoylamino]propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-[2-(3-benzyloxykarbonylaminopropynoylamino)etanoylamino]propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[3-(2,2-dimetylpropoxykarbonylamino)propanoylamino]etanoylamino}propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-[2-(4-etoxykarbonylaminobutanoylamino)etanoylamino] propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-[2-(4-benzyloxykarbonylaminobutanoylamino)etanoylamino]propiónová kyselina,
    3-bifenyl-4-yl-3-{2-[4-(2,2-dimetylpropoxykarbonylaminobutanoylamino)etanoylamino}propiónová kyselina.
    3. Spôsob prípravy derivátov bifenylu všeobecného vzorca I podlá nároku 1, ich stereoizomérov ako tiež ich solí a solvátov, vyznačujúci sa tým, že
    a) sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II
    O nR
    R1 *'R1· (II) kde znamená R chrániacu skupinu a R1, R^a R1' ’ majú pri všeobecnom vzorci I uvedený význam, pričom vždy pokial R1, R1, a/ alebo R1'' obsahujú volnú hydroxylovú skupinu a/alebo volnú aminoskupinu, má taká skupina vždy chrániacu skupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca III
    O
    OH (III) p
    kde R ma pri všeobecnom vzorci I uvedený význam, pričom pokial R2 obsahuje volnú hydroxylovú skupinu alebo voInú aminoskupinu, má taká skupina vždy chrániacu skupinu, a chrániaca skupina R ako tiež chrániace skupiny obsiahnuté v skupinách R1, R1', R1'' a/alebo R2 sa odštiepia, alebo
    b) necháva sa reagovab zlúčenina všeobecného vzorca IV kde znamená R chrániacu skupinu a R1, R1'a R1' ' majú pri všeobecnom vzorci I uvedený význam, pričom vždy pokial R , R1' a/ alebo R1’’ obsahujú volnú hydroxylovú skupinu a/alebo νοϊηύ aminoskupinu, má taká skupina vždy chrániacu skupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca V
    X OH kde n a R2 majú pri všeobecnom vzorci I uvedený význam, pričom pokial R2 obsahuje volnú hydroxylovú skupinu alebo volnú aminoskupinu, má taká skupina vždy chrániacu skupinu, a chrániaca skupina R ako tiež chrániace skupiny obsiahnuté v skupinách R1, R1', R1'' a/alebo R2 sa odštiepia, alebo
    c) v zlúčenine všeobecného vzorca I sa jedna alebo niekolko skupín symbolu R1, R1', R1'' a/alebo R2 mení na jednu alebo niekolko iných skupín symbolu R1, R1', R1'' a/alebo R2 tak, že sa
    i) alkyluje hydroxylová skupina, ii) esterová skupina sa hydrolyzuje na karboxylovú skupinu, iii) karboxylová skupina sa esterifikuje, iv) aminoskupina sa alkyluje,
    v) arylbromid alebo aryljodid sa necháva reagovať kopuláciou, ktorú opísal Suzuki, s kyselinami boru za získania zodpovedajúcich kopulačných produktov, vi) aminoskupina sa acyluje, alebo
    d) necháva sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II, kde znamená R chrániacu skupinu a R1, R1' a R1' ' majú pri všeobecnom vzorca I uvedený význam, pričom vždy pokial R1, R1' a/alebo R1'' obsahujú volnú hydroxylovú skupinu a/alebo volnú aminoskupinu, má taká skupina vždy chrániacu skupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca VI v ktorej je volná aminoskupina opatrená chrániacou skupinou, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde znamená R chrániacu skupinu a R , R ' a R ' ' majú pri všeobecnom vzorci I uvedený význam, pričom vždy pokial R1, R1' a/alebo R1’' obsahujú volnú hydroxylovú skupinu a/alebo volnú aminoskupinu, má taká skupina vždy chrániacu skupinu, a chrániaca skupina sa odštiepi, získaná zlúčenina všeobecného vzorca IV sa necháva reagovať spôsobom podlá odseku b) so zlúčeninou všeobecného vzorca
    Ο
    V, kde n a R magu pri všeobecnom vzorci I uvedený význam,
    Λ pričom pokial Rz obsahuje volnú hydroxylovú skupinu alebo volnú aminoskupinu, má taká skupina vždy chrániacu skupinu, a chrániaca skupina R ako tiež chrániace skupiny obsiahnuté v skupinách R1, R1', R1'' a/alebo R2 sa odštiepia, a/alebo zásaditá alebo kyslá zlúčenina všeobecného vzorca I sa spracovaním kyselinou alebo zásadou premení na svoju sol alebo na solvát.
  4. 4. Derivát bifenylu všeobecného vzorca I podlá nároku 1 alebo 2, jeho stereoizoméry a/alebo fyziologicky prijatelné soli alebo solváty ako liečivo účinné látky.
  5. 5. Derivát bifenylu všeobecného vzorca I podlá nároku 1 alebo 2, jeho stereoizoméry a/alebo fyziologicky prijatelné soli alebo solváty ako integrínové agonisty a/alebo antagonisty.
  6. 6. Derivát bifenylu všeobecného vzorca I podlá nároku 1 alebo 2, jeho stereoizoméry a/alebo fyziologicky prijatelné soli alebo solváty na použitie na ošetrovanie chorôb.
  7. 7. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jeden derivát bifenylu všeobecného vzorca I podlá nároku 1 alebo 2, jeho stereoizoméry a/alebo fyziologicky prijatelné soli alebo solváty.
  8. 8. Použitie derivátu bifenylu všeobecného vzorca I podlá nároku 1 alebo 2, jeho stereoizomérov a/alebo fyziologicky prijatelných solí alebo solvátov na výrobu liečiv.
  9. 9. Použitie derivátu bifenylu všeobecného vzorca I podlá nároku 1 alebo 2, jeho stereoizomérov a/alebo fyziologicky prijatelných solí alebo solvátov na výrobu liečiv na profy87 laxiu a terapiu ochorení krvného obehu, píúcnej fibrózy, pľúcnej embólie, trombózy, najmä trombózy hĺbkových žíl a ďalej chorôb, ako sú infarkt srdca, artérioskleróza, aneurisma dissecans, prechodné ischemické prípady, apoplexia, angína pektoris, predovšetkým nestabilná angína pektoris, chorobné zmnožovanie tkanív v orgánoch alebo fibrózy, najmä fibróza píúc avšak tiež mukoviscidóza, fibróza kože, fibróza pečene, cirhóza pečene, fibróza močovodu, fibróza obličiek, fibróza srdca, infantilná endokardiálna fibróza, fibróza pankreasu, poruchy zrohovatenia kože najmä leukoplakia, lichen planus a nádorový doštičkový epitelový karcinóm alebo nádorové ochorenia ako je vývoj nádoru, nádorová angiogenéza alebo nádorové metastazovanie, tiež pevné nádory a krvné nádory alebo nádory imunitného systému, napríklad nádory kože, epitelový karcinóm doštičiek, nádory cievne, zažívacieho traktu, píúc, prsníka, pečene, obličiek, sleziny, slinivky, mozgu, vajec, vaječníkov, maternice, pošvy, svalov, kostí, krku, oblasti hlavy, osteolytické ochorenia ako osteoporóza, hyperparatyreoidizmus, choroba morbus Paget, malígna hyperkalcémia, inkompatibilná krvná transfúzia, patologické angiogénne ochorenia ako napríklad zápaly, oftalmologické choroby, diabetická retinopatia, makulárna degenerácia, myopia, transplantácia rohovky, očná histoplazmóza, reumatická artritída, osteoartritída, rubeotický glaukóm, vredovitá kolitída, Crohnova choroba, ateroskleróza, psoriáza, restenóza najmä po angioplastike, rozptýlená skleróza, tarchavost, absumtio placentaris, vírusová infekcia, bakteriálna infekcia, hubová infekcia, slintačka a krívačka (FMDV),
    HIV, antrax, candida albicans, napadnutie parazitmi, akútne zlyhanie obličiek a hojenie rán za podpory procesu hojenia.
SK1373-2003A 2001-04-14 2002-03-13 Inhibítory integrínov 'alfa'v'beta'6 SK13732003A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10118550A DE10118550A1 (de) 2001-04-14 2001-04-14 Liganden des Integrins alpha¶nu¶beta¶6¶
PCT/EP2002/002728 WO2002083627A2 (de) 2001-04-14 2002-03-13 Liganden des integrins alpha-v-beta-6

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK13732003A3 true SK13732003A3 (sk) 2004-02-03

Family

ID=7681550

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1373-2003A SK13732003A3 (sk) 2001-04-14 2002-03-13 Inhibítory integrínov 'alfa'v'beta'6

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20040142877A1 (sk)
EP (1) EP1379495A2 (sk)
JP (1) JP2004528325A (sk)
KR (1) KR20030090739A (sk)
CN (1) CN1501827A (sk)
BR (1) BR0208885A (sk)
CA (1) CA2444247A1 (sk)
CZ (1) CZ20033000A3 (sk)
DE (1) DE10118550A1 (sk)
HU (1) HUP0303804A3 (sk)
MX (1) MXPA03009318A (sk)
PL (1) PL363328A1 (sk)
RU (1) RU2003130639A (sk)
SK (1) SK13732003A3 (sk)
WO (1) WO2002083627A2 (sk)
ZA (1) ZA200308857B (sk)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102924598B (zh) 2002-03-13 2014-12-31 拜奥根Idec马萨诸塞公司 抗αvβ6抗体
US7838252B2 (en) * 2005-02-17 2010-11-23 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for treating a subject having an anthrax toxin mediated condition
CN102875681A (zh) 2005-07-08 2013-01-16 拜奥根Idec马萨诸塞公司 抗-αvβ6抗体及其用途
BRPI0714381A2 (pt) 2006-07-10 2013-03-05 Biogen Idec Inc composiÇÕes e mÉtodos para inibir crescimento de cÂnceres deficientes em smad4
EP2087008A1 (en) * 2006-10-19 2009-08-12 The Regents of the University of California TREATMENT AND PREVENTION OF CHRONIC ASTHMA USING ANTAGONISTS OF INTEGRIN alphaVbeta6
WO2014018913A2 (en) * 2012-07-27 2014-01-30 University Of Connecticut Santacruzamate a compositions and analogs and methods of use
US10035860B2 (en) 2013-03-15 2018-07-31 Biogen Ma Inc. Anti-alpha V beta 6 antibodies and uses thereof
US10035859B2 (en) 2013-03-15 2018-07-31 Biogen Ma Inc. Anti-alpha V beta 6 antibodies and uses thereof
EA201991102A1 (ru) * 2016-11-01 2019-09-30 Эрроухед Фармасьютикалс, Инк. Альфа-v бета-6 лиганды интегрина и варианты их применения

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2066015T3 (es) * 1989-01-10 1995-03-01 Sumitomo Chemical Co Composicion de colorantes de dispersion, util para teñir o estampar materiales de fibra hidrofoba.
DE3927069A1 (de) * 1989-08-16 1991-02-21 Basf Ag Phenonazofarbstoffe und verfahren zum thermischen transfer dieser farbstoffe
US5550098A (en) * 1991-11-14 1996-08-27 Dai Nippon Printing Co., Ltd. Thermal transfer sheet
CN1146541C (zh) * 1999-02-20 2004-04-21 默克专利股份有限公司 β-丙氨酸衍生物
DE19933173A1 (de) * 1999-07-15 2001-01-18 Merck Patent Gmbh Cyclische Peptidderivate als Inhibitoren des Integrins alpha¶v¶beta¶6¶

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200308857B (en) 2004-09-13
RU2003130639A (ru) 2005-04-10
PL363328A1 (en) 2004-11-15
CN1501827A (zh) 2004-06-02
HUP0303804A2 (hu) 2004-03-29
BR0208885A (pt) 2004-06-29
DE10118550A1 (de) 2002-10-17
WO2002083627A2 (de) 2002-10-24
CZ20033000A3 (cs) 2004-02-18
KR20030090739A (ko) 2003-11-28
WO2002083627A3 (de) 2003-10-09
US20040142877A1 (en) 2004-07-22
HUP0303804A3 (en) 2005-09-28
EP1379495A2 (de) 2004-01-14
JP2004528325A (ja) 2004-09-16
CA2444247A1 (en) 2002-10-24
MXPA03009318A (es) 2004-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2002254900B2 (en) Inhibitors of integrin AlphavBeta6
AU2002254900A1 (en) Inhibitors of integrin AlphavBeta6
AU2003208325B2 (en) 3-alkanoylamino-propionic acid derivatives used as inhibitors of integrin AVSS6
SK13732003A3 (sk) Inhibítory integrínov 'alfa'v'beta'6
US20030171304A1 (en) Pyridine-2-yl-aminoalkyl carbonyl glycyl-$g(b)-alanine and derivatives thereof
SK8182003A3 (en) Urea and urethane derivative as integrin inhibitor, process for the preparation thereof, its use and pharmaceutical composition comprising same
SK2962003A3 (en) Biphenyl derivatives and the use thereof as integrin inhibitors
US20040157902A1 (en) Integrin antagonists
Schadt et al. Inhibitors of integrin α ν β 6
SK2952003A3 (en) Biphenyl derivatives and the use thereof as integrin inhibitors