KR20030090739A - αｖβ6 인테그린의 리간드 - Google Patents

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KR20030090739A
KR20030090739A KR10-2003-7013447A KR20037013447A KR20030090739A KR 20030090739 A KR20030090739 A KR 20030090739A KR 20037013447 A KR20037013447 A KR 20037013447A KR 20030090739 A KR20030090739 A KR 20030090739A
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ethanoylamino
propionic acid
ureido
butanoylamino
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KR10-2003-7013447A
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샤트올리버
욘크직알프레트
슈탈레볼프강
굿맨시몬
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메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I 의 신규한 비페닐 유도체에 관한 것이다:
[화학식 I]
[식 중, R1, R1', R1", R2및 n 은 청구항 1 에 정의되어 있다].
또한, 본 발명은 신규한 인테그린 리간드, 특히 αｖβ6인테그린 수용체를 나타내는 이의 입체 이성체 및 생리적 허용가능염에 관한 것이다. 상기의 신규한 화합물은 약제로서 사용되기에 적합하다.

Description

αｖβ6 인테그린의 리간드{LIGANDS OF THE αｖβ6 INTEGRIN}
부분적으로 유사한 구조를 갖는 화합물이 WO 96/22966 A1, WO 97/08145 A1 및 WO 00/48996 A2 에 개시되어 있으며, 모든 화합물이 인테그린 저해제로서 효과적이다. 인테그린은 α- 서브유닛(subunit) 및 보다 작은 β- 서브유닛으로 이루어진, 막 결합된 헤테로다이머릭(membrane-bound heterodimeric) 당단백질이다. 리간드 결합에 대한 상대 친화도 및 특이성은 상이한 α- 서브유닛 및 β- 서브유닛의 조합에 의해 결정된다. 상기 특허 출원의 개시 내용에 따라, WO 96/22966 A1 의 화합물은 α4β1인테그린 수용체를 선택적으로 저해하고, WO 97/08145 A1 의 화합물은 αｖβ3인테그린 수용체를 선택적으로 저해한다. WO 00/48996 A2 의 화합물은 주로 αｖβ3및 αｖβ5인테그린 수용체를 저해한다.
본 발명은 하기 화학식 I 의 신규한 화합물, 그의 입체 이성체 및 그의 생리적 허용가능염 및 용매화물에 관한 것이다:
[식 중,
X 는 O 또는 S 이고,
Y 는 서로 독립적으로 NH, O 또는 S 이며,
R1, R1'및 R1"는 H, A, Ar, Het, Hal, NO2, CN, OH, OA, NH2, NHA, NA2, COOH, COOA, CONH2, CONHA 또는 CONA2이고,
R2는 H, A, 탄소수 1 내지 8 이며 1 내지 2개의 이중 결합을 갖는 알케닐, (CH2)mAr, (CH2)mHet, (CH2)m시클로알킬, (CH2)mCHAAr, (CH2)mCHAHet 또는 (CH2)mCHA-시클로알킬이며,
A 는 탄소수 1 내지 8 의 알킬이고,
Het 는 비치환되거나, Hal, A, OH, OA, SA, OCF3, -CO-A, CN, COOA, COOH, CONH2, CONHA, CONA2, NH2, NHA, NA2및/또는 NO2로 단치환되거나 이치환될 수 있는, 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 방향족 단환식 또는 이환식 헤테로시클릭 라디칼이며,
m 은 0, 1 또는 2 이고,
n 은 1, 2, 3 또는 4 임].
본 발명은 유용한 성질을 갖는 신규한 화합물, 특히 약제의 제조에 사용되는 화합물을 발견하는 것을 목적으로 했다.
화학식 I 의 화합물 및 그의 염은 매우 유용한 약리적 성질을 가지며, 약물 복용에 대한 적응성이 뛰어나다는 것이 발견되었다. 놀랍게도, 본 발명에 따른 신규한 화합물은 αｖβ6인테그린 수용체의 바람직한 리간드이다.
상기 화합물은 특히 작용제로서 뿐 아니라 길항제로서 작용한다. 반면, 상기 작용제는 친화성 및 고유 활성을 모두 가지며, 수용체를 자극하며, 길항제는 작용제의 자극 작용을 저해한다.
인테그린은 예를 들어 하기 리뷰 논문에 나타낸 각종 생리적 및 병리적 작용의 원인이 되는 것으로 생각된다:
[Integrins and signal transduction. Dedhar-S, Curr-Opin-Hematol. 1999 Jan; 6(1): 37-43], [Integrins take partners: cross-talk between integrins and other membrane receptors. Porter-JC; Hogg-N, Trends-Cell-Biol. 1998 Oct; 8(10): 390-6], [Regulation of integrin-mediated adhesion during cell migration. Cox-EA; Huttenlocher-A, Microsc-Res-Tech. 1998 Dec 1; 43(5): 412-9], [The role of integrins in the malignant phenotype of gliomas. Uhm-JH; Gladson-CL; Rao-JS, Front-Biosci. 1999 Feb 15; 4: D188-99], 또는 [Sperm disintegrins, egg integrins, and other cell adhesion molecules of mammaliangamete plasma membrane interactions. Evans-JP Front-Biosci. 1999 Jan 15; 4:D114-31].
여기서 중요한 역할은 예를 들어 [The role of alpha v-integrins in tumor progression and metastasis. Marshall-JF; Hart-IR Semin-Cancer-Biol. 1996 Jun; 7(3): 129-38] 또는 [The role of alpha v-integrins during angiogenesis. Eliceiri-BP and Cheresh-DA Molecular Medicine 4: 741-750 (1998)] 에서 밝혀진 바와 같이 αｖ가 원인이 되는 것으로 생각된다.
이들 인테그린은 또한 αｖβ6[Epithelial integrins, Sheppard-D Bioessays. 1996 Aug; 18(8):655-60], 및 2종의 인테그린 αｖβ3및 αｖβ5을 포함하며, 이는 부착 수용체로서 공지되어 있고, 이의 생물학적 중요성은 예를 들어 [J.A. Varner et al. Cell Adhesion and Communication 3, 367-374 (1995)] 및 [J. Samanen et al. Curr. Pharmaceutical Design, 3, 545-584 (1997)] 에 참조되어 있다.
αｖβ6는 비교적 희귀한 인테그린 ([Busk et al., 1992 J. Biol. Chem. 267(9), 5790]) 이며, 이는 회복 과정 동안 상피 조직에 증가적으로 형성되며, 천연 매트릭스 분자 피브로넥틴과 테나신을 우세하게 결합시킨다 ([Wang et al., 1996, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 15(5), 664]). 또한, 바이브로넥틴도 αｖβ6에 결합한다 ([Characterization of the integrin alpha v beta 6 as afibronectin-binding protein. Busk-M; Pytela-R; Sheppard-D. J-Biol-Chem. 1992 Mar 25; 267(9): 5790-6]; [Restricted distribution of integrin beta 6 mRNA in primate epithelial tissues. Breuss, -J-M; Gillett, -N; Lu, -L; Sheppard,-D; Pytela,-R J-Histochem-Cytochem. 1993 Oct; 41(10): 1521-7]; [Differential regulation of airway epithelial integrins by growth factors. Wang-A; Yokosaki-Y; Ferrando-R; Balmes-J; Sheppard-D. Am-J-Respir-Cell-Mol-Biol. 1996 Nov; 15(5): 664-72)]; [The integrin alphavbeta6 is critical for keratinocyte migration on both its known ligand, fibronectin, and on vitronectin. Huang,-X; Wu,-J; Spong,-S; Sheppard,-D J-Cell-Sci. 1998 Aug; 111 (Pt 15) 2189-95]).
αｖβ6의 생리적 및 병리적 작용은 여전히 정확하게 알려져 있지 않지만, 상기 인테그린은 상피 세포가 관련되는 생리적 과정 및 장애 (예를 들어, 염증, 상처 치유 및 종양)에 역할을 하는 것으로 추정된다 ([Expression of the beta 6 integrin subunit in development, neoplasia and tissue repair suggests a role in epithelial remodeling. Breuss,-J-M; Gallo,-J; DeLisser,-H-M; Klimanskaya,-I-V; Folkesson,-H-G; Pittet,-J-F; Nishimura,-S-L; Aldape,-K; Landers,-D-V; Carpenter,-W; et-al. J-Cell-Sci. 1995 Jun; 108 (Pt 6)2241-51]).
그리하여, αｖβ6는 상처의 각질세포에서 발현되며([Keratinocytes in human wounds express alpha v beta 6 integrin. Haapasalmi-K, Zhang-K, Tonnesen-M, Olerud-J, Sheppard-D, Salo-T, Kramer-R, Clark-RA, Uitto-VJ,Larjava-H. J-Invest-Dermatol. 1996 Jan, 106(1): 42-8]; [Epidermal integrin expression is upregulated rapidly in human fetal wound repair. Cass-D-L, Bullard-K-M, Sylvester-K-G, Yang-E-Y, Sheppard-D, Herlyn-M, Adzick-N-S J-Pediatr-Surg. 1998 Feb, 33(2): 312-6]), 이로부터 상처 치유 과정 및 염증 이외에도, 예를 들어 건선과 같은 피부에서의 기타 병리적 발생은 상기 인테그린의 작용제 또는 길항제의 영향을 받을 수 있다.
또한, (구강 점막, 입술, 혀 및 생식기에서의) 피부의 방해된 각화증 (disturbed hornification of the skin), 소위 백색판증에 있어서, αｖβ6는 정상의 비교 조직에 비해 보다 심한 정도로 발현된다. 백색판증의 발현 빈도와 수준은 편평 태선을 통해 편평세포암종까지 증가하며, 그 결과 αｖβ6의 발현과 백색판증의 악성 세포전환의 상호관계가 추정된다:
([Expression of alpha(v)beta6 integrin in oral leukoplakia. Hamidi-S, Salo-T, Kainulainen-T, Epstein-J, Lerner-K, Larjava-H Br-J-Cancer. 2000 Apr, 82(8): 1433-40]; [Stromal fibroblasts influence oral squamous-cell carcinoma cell interactions with tenascin-C. Ramos-D-M, Chen-B-L, Boylen-K, Stern-M, Kramer-R-H, heppard-D,Nishimura-S-L, Greenspan-D, Zardi-L, Pytela-R Int-J-Cancer. 1997 Jul 17, 72(2): 369-76]; [Expression of the alpha v beta 6 integrin promotes migration and invasion in squamous carcinoma cells Thomas-GJ, Lewis-MP, Whawell-SA, Russell-A, Sheppard-D, Hart-IR, Speight-PM,Marshall-JF JOURNAL-OF-INVESTIGATIVE-DERMATOLOGY. JUL 2001; 117 (1) : 67-73]; [Integrins alpha5beta1, alphavbeta1, and alphavbeta6 collaborate in squamous carcinoma cell spreading and migration on fibronectin. Koivisto,-L, Grenman-R, Heino-J, Larjava-H Exp-Cell-Res. 2000 Feb 25, 255(1): 10-7]).
또한, αｖβ6는 순환기관 상피에서 역할을 하므로 ([Weinacker et al., 1995, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 12(5), 547-56]; [Expression of the human integrin beta6 subunit in alveolar type II cells and bronchiolar epithelial cells reverses lung inflammation in beta6 knockout mice. Huang X, Wu J, Zhu W, Pytela R, Sheppard D, Am-J-Respir-Cell-Moi-Biol. 1998 Oct, 19(4): 636-42]; [Expression of integrin cell adhesion receptors during human airway epithelial repair in vivo. Pilewski JM, Latoche JD, Arcasoy SM, Albelda-S-M Am-J-Physiol. 1997 Jul, 273(1 Pt 1): L256-63]; [Global analysis of gene expression in pulmonary fibrosis reveals distinct programs regulating lung inflammation and fibrosis. Kaminski,-N; Allard JD, Pittet JF, Zuo F, Griffiths MJ, Morris D, Huang X, Sheppard D, Heller RA, Proc-Natl-Acad-Sci-U-S-A. 2000.Feb 15, 97(4): 1778-83]), 상기 인테그린의 해당 작용제/길항제는 기관지염, 천식, 폐섬유증 및 순환기관 종양과 같은 순환기관 장애에 성공적으로 사용될 수 있다.
섬유증은 폐(기관지) 이외에도, 예를 들어, 피부, 간 (경화증으로 심화), 신장 및 방광, 심장 및 췌장 (담낭 섬유증) 과 같은 기타 기관에서도 발생할 수 있다. 인테그린 αｖβ6는 병리적 결합 조직 증식에 있어서 역할을 하므로, 질병의 진행과정은 인테그린 αｖβ6의 작용제/길항제의 영향을 받을 수 있다 ([Mechanisms of tissue repair: from wound healing to fibrosis, Mutsaers SE, Bishop JE, Mcgrouther G, Laurent G, J Int. J. Biochem. Cell Biol. (1997) 29(1): 5-17]; [avb6 Integrin mediates latent TGFßactivation: Implications for cutaneous fibrosis. Dalton SL, J.Am.Acad.Dermatol (1999) 41: 457-463]; [Clinical significance of blood serum connective tissue components in organ fibrosis, Kropf J, Gressner AM, Z. Med. Laboratoriumsdiagn. (1991) 32(3/4): 150-8]; [Angiotensin II, adhesion, and cardiac fibrosis, Schnee JM, Hsueh WA, Cardiovasc. Res. (2000) 46(2): 264-268]; [Pulmonary fibrosis and its treatment: today and in the next millennium. Sime P, J. Curr. Opin. Anti-Inflammatory Immunomodulatory Invest. Drugs (1999) 1(5): 423-432]; [Hepatic fibrosis: pathophysiology and laboratory diagnosis, Housset C, Guechot J, Pathol. Biol. (1999) 47(9): 886-894]; [Progressive renal disease. Fibroblasts, extracellular matrix, and integrins, Norman JT, Fine LG, Exp. Nephrol. (1999) 7(2): 167-177]; [Renal fibrosis: insights into pathogenesis and treatment, Nahas AM EI, Muchaneta-Kubara EC, Essawy M, Soylemezoglu O, Int. J. Biochem. Cell Biol. (1997) 29(1): 55-62]).
또한, αｖβ6가 장의 상피에서도 역할을 하므로, 해당 인테그린 작용제/길항제가 위장/장 관의 염증, 종양 및 상처의 치료에도 사용될 수 있다는 것이 공지되어 있다. 여기에는 인테그린 αｖβ6가 또한 젤라티나아제 B (MMP-9) 과 같은 매트릭스 메탈로프로테아제의 분비에도 영향을 준다는 것이 제시되어 있다: ([The alpha v beta 6 integrin promotes proliferation of colon carcinoma cells through a unique region of the beta 6 cytoplasmic domain, Agrez M, Chen A, Cone RI, Pytela R, Sheppard D, J Cell Biol (1994) 127(2): 547-56]; [Integrin-mediated signalling of gelatinase B secretion in colon cancer cells, Niu J, Gu X, Turton J, Meldrum C, Howard EW, Agrez M, Biochem Biophys Res Commun (1998) 249(1): 287-91].
αｖβ6의 발현이 세포 밀도와 MMP 활성의 변화를 수반한다는 것이 알려져 있다 ([The alpha v beta 6 integrin regulates its own expression with cell crowding: Implications for tumour progression, Niu J, Gu X, Ahmed N, Andrews S, Turton J, Bates R, Agrez M, INTERNATIONAL JOURNAL OF CANCER, (2001) 92 (1): 40-48]; [The alpha v beta 6 integrin induces gelatinase B secretion in colon cancer cells, Agrez M, Gu X, Turton J, Meldrum C, Niu J, Antalis T, Howard EW, Int J Cancer (1999) 81(1): 90-7], [alpha v beta 6 integrin upregulates matrix metalloproteinase 9 and promotes migration of normal oral keratinocytes, Thomas GJ, Poomsawat S, Lewis MP, Hart IR, Speight PM,Marshall JF, JOURNAL OF INVESTIGATIVE DERMATOLOGY (2001) 116 (6): 898-904]; [alpha V beta 6 integrin promotes invasion of squamous carcinoma cells through up-regulation of matrix metalloproteinase-9, Thomas GJ, Lewis MP, Hart IR, Marshall JF, Speight PM, INTERNATIONAL JOURNAL OF CANCER (2001) 92 (5): 641-650]). 세포 밀도의 작용인 종양 세포에 의한 MMP 활성 (가능성이 상이한 MMPs) 의 조절은, 세포가 종양 덩어리의 성장 동안 주변 매트릭스의 단백질 분해에 의해 증식 및 이동을 위한 공간을 재창출 하도록하는 메카니즘일 수 있다.
감염 과정에서의 인테그린 αｖβ6의 역할 때문에, 그의 작용제/길항제가 또한 미생물 감염시 (원생동물, 미소식물 (microphyte), 세균, 바이러스, 이스트 및 진균) 사용될 수 있다는 것이 추정된다. 인테그린 αｖβ6와의 관계는 예를 들어 αｖβ6의존적으로 일어날 뿐 아니라 αｖβ3의존적으로 진행되는 구제역 바이러스 (FMDV) 의 숙주 세포의 감염 또는 코싸키바이러스(coxsackievirus) 에 대해 기술되어 왔다. ([Integrin alpha v beta 6 enhances coxsackievirus B1 lytic infection of human colon cancer cells. Agrez MV, Shafren DR, Gu X, Cox K, Sheppard D, Barry RD, Virology (1997) 239(1): 71-7]; [The epithelial integrin alphavbeta6 is a receptor for foot-and-mouth disease virus, Jackson T, Sheppard D, Denyer M, Blakemore W, King AM, J Virol (2000) 11: 4949-56; Role of the cytoplasmic domain of the beta-subunit of integrin alpha(v)beta6 in infection by foot-and-mouth disease virus, Miller LC, Blakemore W, SheppardD, Atakilit A, King AM, Jackson T, J Virol (2001) 75(9): 4158-64]; [The ability of integrin avb3 to function as a receptor for foot-and-mouth disease virus is not dependent on the presence of complete subunit cytoplasmic domains, Neff S, Baxt B, J Virol (2001) 75(1): 527-532]; [Foot-and-mouth disease virus virulent for cattle utilizes the integrin avb3 as its receptor, Neff S, Sa-Carvalho D, Rieder E, Mason, PW, Blystone SD, Brown EJ, Baxt B, J Virol (1998) 72(5): 3587-3594]; [Arginine-glycine-aspartic acid-specific binding by foot-and-mouth disease viruses to the purified integrin avb3 in vitro, Jackson T, Sharma A, Ghazaleh RA, Blakemore WE, Ellard FM, Simmons DL, Newman JWI, Stuart DI, King AMQ, J Virol (1997) 71(11): 8357-8361]).
HIV (AIDS) 감염 또한 αｖβ 인테그린 의존적이므로, 인테그린 αｖβ6의 작용제/길항제가 마찬가지로 사용될 수 있다 ([A novel integrin specificity for the human immunodeficiency virus (HIV) Tat protein, Ruoslahti EI, Vogel BE, Wong-Staal FY, PCT Int. Appl (1992) WO 9214755]).
더욱 최근 지식에 따르면, 세균 Bacillus anthracis 는 3개의 단백질로 이루어진 독소를 분비하며, 소위 PA 또는 보호성 항원인 이들 중 하나는 세포막 상의 수용체 (탄저병 독소 수용체, ATR) 에 결합한다. ATR 은 Willebrandt 인자형 (vWF A) 의 세포외 영역을 갖는 I 형 막 단백질이다. 인테그린은 또한 상기 유형의 vWF A 영역을 포함한다. 이는 αｖβ6(http://www.expasy.ch/cgi-bin/niceprot.pl?P18564; sequence β6(131-371)), 그리고 αｖβ3(http://www.expasy.ch/cgi-bin/niceprot.pl?P05106; β3(135-377)) 의 두 인테그린에 대한 Swiss Prot 데이터베이스에의 상동성 분석을 통해 이해가능하다. 따라서, αｖβ6작용제/길항제는 또한 폐, 피부 및 장의 탄저병에 대해 사용가능할 것으로 추정된다 ([Identification of the cellular receptor for anthrax toxin. K.A. Bradley et al. Nature 414, 225-229 (2001) [and accompanying articles]; [Evolution of von Willebrand factor A (vWA) domains, Tuckwell D, Biochem Soc Trans (1999) 27(6): 835-840]).
세균 및 이스트 (발아 진균, 칸디다) 에 대한 부착 수용체에 대한, 숙주 세포의 감염 의존성 ([Cell adhesion molecules in the pathogenesis of and host defence against microbial infection, Kerr JR, Medical Microbiology, Manchester Royal Infirmary, UK, MOLECULAR PATHOLOGY (1999) 52(4): 220-30]; [Vitronectin-dependent invasion of epithelial cells by Neisseria gonorrhoeae involves alpha(v) integrin receptors, Dehio M, Gomez-Duarte OG, Dehio C, Meyer TF, FEBS LETTERS (1998) 424(1-2): 84-8]; [A natural variant of the cysteine protease virulence factor of group A Streptococcus with an arginine-glycine-aspartic acid (RGD) motif preferentially binds human integrins alphavbeta3 and alphaIIbbeta3, Stockbauer KE, Magoun L, Liu M, Burns EH Jr, Gubba S, Renish S, Pan X, Bodary SC, Baker E, Coburn J, Leong JM, Musser JM,PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA (1999), 96(1): 242-7]; [Involvement of alpha(v)beta3 integrin-like receptor and glycosaminoglycans in Candida albicans germ tube adhesion to vitronectin and to a human endothelial cell line, Santoni G, Spreghini E, Lucciarini R, Amantini Q Piccoli M, MICROBIAL PATHOGENESIS (2001) 31(4): 159-72]) 는 상기 경우에 있어서의 인테그린 αｖβ6의 작용제/길항제의 사용 가능성을 제시한다.
인테그린 αｖβ6는 TGF-β 와 상호 작용하여, 이를 활성화시킨다 ([avb6 Integrin mediates latent TGFß activation: Implications for cutaneous fibrosis, Dalton SL, J Am Acad Dermatol (1999) 41: 457-463]; [The integrin avb6 binds and activates latent TGFb1: a mechanism for regulating pulmonary inflammation and fibrosis, Munger JS et al. Cell (1999) 96: 319-328]). 잠재성 TGFβ1(전형태물의 하나) 는 인테그린 αｖβ6에 결합하여, 단백질 분해적으로 활성화된다. 이에, 본 발명에 따른 인테그린 αｖβ6작용제/길항제는 TGF-β(전형태물, LAP 펩타이드, LAP-TGFβ, 잠재성 TGF) 의 결합을 저해함으로써, TGF-β1의 활성화 및 기타 서브 유닛의 활성화를 방지하여, TGFβ의 효과를 조정할 수 있다.
성장 및 분화 과정의 다중성, 특히 염증성 과정, 섬유증, 상처 치유, 뼈성장, 면역기능의 조정, 혈관신생 및 종양 전이에서 역할을 하는 것으로 생각되는 3가지의 인간 TGFβ동종효소가 최근 발견되었다 ([Rifkin DB et al., Thrombosis and Haemostasis (1993) 70: 177-179; Hata A et al., Molecular Medicine Today (June 1998) 257-262]; [lntegrin-mediated activation of transforming growth factor-beta(1) in pulmonary fibrosis, Sheppard DC, (2001) 120(1 Suppl): 49S-53S], [Wickstom P et al., Prostate (1998) 37: 19-29]). 본 발명에 따른 αｖβ6작용제/길항제는 또한 상기 과정에서 사용될 수 있다.
면역적 과정에서의 αｖβ6의 열할을 강조하는 추가의 논문은, 폐의 화학적 손상 후 호중성백혈구의 유입을 기재하고 있다 ([Expression of the beta6 integrin subunit is associated with sites of neutrophil influx in lung epithelium, Miller LA, Barnett NL, Sheppard D, Hyde DM, J Histochem Cytochem (2001) 49(1): 41-8]).
αｖβ6인테그린 수용체, 따라서 저해제로서의 활성에 대한 화합물의 효과는 예를 들어 [J.W. Smith et al. in J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267-12271] 에 의해 기재된 방법에 의해 예시될 수 있다.
αｖβ6인테그린 수용체의 바람직한 저해 이외에도, 상기 화합물은 또한 αｖβ3또는 αｖβ5인테그린 수용체의 저해제 및 당단백질 IIb/IIIa 의 저해제로서 작용한다. 인테그린 αｖβ3는 다수의 세포, 예를 들어 내피 세포, 혈관 평활근 세포, 예를 들어 대동맥, 뼈 매트릭스의 파괴에 대한 세포 (파골세포) 또는 종양세포에 대해 발현된다.
본 발명에 따른 세포의 작용은 예를 들어 [J.W. Smith et al. in J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267-12271] 에 의해 기재된 방법에 의해 예시될 수 있다.
혈관 인테그린 및 세포외 매트릭스 단백질 사이의 상호작용에 대한 혈관신생 형성 의존성은 [P.C. Brooks, R.A. Clark and D.A. Cheresh in Science 1994, 264, 569-571] 에 의해 기재되었다.
상기 상호작용을 저해하여, 시클릭 펩티드에 의해 혈관신생성 혈관 세포의 아폽토시스(apoptosis, 예정된 세포사멸)를 개시하도록 하는 가능성이 [P.C. Brooks, A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, T. Hu, G. Klier and D.A. Cheresh in Cell 1994, 79, 1157-1164] 에 기재되어 있다. 여기에는, 예를 들어, 아폽토시스의 개시에 기인하여 종양의 수축을 유발하는 αvβ3 에 대한 αvβ3 길항제 또는 항체가 기재되어 있다.
본 발명에 따른 화합물이 또한 해당 매트릭스 단백질에의 활생 세포의 부착을 방지하므로, 따라서 매트릭스 단백질에 대한 종양 세포의 부착을 예방할 수 있다는 실험적 증거가 또한 [F. Mitjans et al., J. Cell Science 1995, 108, 2825-2838] 의 방법과 유사한 세포 부착 시험에서 제공될 수 있다.
화학식 I 의 화합물은 인테그린에 대한 메탈로프로테나아제의 결합을 저해하여, 세포가 프로테나아제의 효소적 활성을 이용하는 것을 방지할 수 있다. 예는 [P.C. Brooks et al., Cell 1996, 85, 683-693] 에 기재되어 있는 바와 같이, 바이브로넥틴 수용체에 대한 αｖβ3 MMP-2 (매트릭스-메탈로-프로테나아제-2) 의 결합을 저해하는 시클로 RGD 펩티드의 능력에서 관찰될 수 있다.
예를 들어 피브리노겐 수용체 (당단백질 IIb/IIIa) 에 대한 피브리노겐의 상호작용과 같은 인테그린 수용체와 리간드의 상호작용을 차단하는 화학식 I 의 화합물은, 길항제로서 전이에 의해 종양 세포의 확산을 방지하여, 종양을 수술로 제거하거나 공격하는 수술시 항전이 물질로서 사용될 수 있다.
종양세포의 국소 종양으로부터 혈관계로의 확산은 종양세포와 혈소판의 상호작용에 기인한 미세응집물의 형성 (미소혈전증) 을 통해 발생한다. 종양 세포는 미세응집물의 보호에 의해 차폐되어, 면역계 세포에 의해 인지되지 않는다. 미세응집물은 혈관벽에 부착되어, 종양 세포의 조직으로의 추가적 관통을 더욱 간편하게 한다. 미소혈전증의 형성은 활성화된 혈소판 상에서 αvβ3 또는 αIIbβ3 와 같은, 해당 인테그린 수용체에 결합하는 리간드에 의해 촉진되기 때문에, 해당 길항제는 효과적인 전이 저해제로서 간주될 수 있다.
αvβ5 인테그린 수용체 및 따라서 저해제로서의 활성에 대한 화합물의 작용은 예를 들어 [J.W. Smith et al. in J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267-12271] 에 의해 기재된 방법에 의해 예시될 수 있다.
유기체에서 약제적 활성 성분의 흡수 척도는 그의 생체이용률이다.
약제 활성 성분을 주사액 형태로 유기체에 정맥내 투여하는 경우, 이의 절대 생체이용률, 즉 전신 혈액에서 불변하는, 즉 전신 순환으로 들어가는 약제 종의 비율은 100% 이다.
치료적 활성 성분의 경구 투여시, 활성 성분은 일반적으로 고체 제형의 형태이므로, 진입 장벽, 예를 들어 위장관, 구강 점막, 비(鼻)점막 또는 피부, 특히 피부각질층을 극복하여, 신체에 흡수될 수 있기 위해, 우선 용해되어야 한다. 즉, 생체이용률에 대한 약동학적 데이타는 [J. Shaffer et al., J. Pharm. Sciences, 1999, 88, 313-318] 의 방법과 유사하게 수득될 수 있다.
치료적 활성 성분 흡수율의 또다른 척도는 logD 값인데, 이는 상기 값이 분자의 지용성 척도이기 때문이다.
화학식 I 의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가지므로, 다수의 입체이성질체 형태를 유발할 수 있다. 모든 상기 형태물 (예를 들어 D 및 L 형태) 및 이의 혼합물 (예를 들어 DL 형태) 는 상기 화학식에 포함된다.
청구항 1 에 따른 본 발명의 화합물은 또한, 유기체에서 급속히 분해되어 본 발명에 따른 효과적인 화합물을 생성하는, 소위 전구약물 유도체, 즉 예를 들어 알킬 또는 아실 기, 당 또는 올리고펩티드에 의해 변형되는 화학식 1 의 화합물을 포함한다.
또한, 자유 아미노기 또는 자유 히드록실기는 해당 보호기를 갖는 화학식 I 의 화합물의 치환체로서 제공될 수 있다.
화학식 I 의 화합물의 용매화물이라는 용어는 상호 인력때문에 형성되는 화학식 I 의 화합물에 대한 불활성 용매 분자의 부가첨가물을 의미한다. 용매화물은 예를 들어 일수화물 또는 이수화물이거나, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜과의 첨가 화합물이다.
본 발명은 화학식 I 의 화합물 및 그의 염 및 용매화물, 그리고 하기를 특징으로 하는 화학식 I 의 화합물 및 그의 염 및 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다:
(a) 하기 화학식 II 의 화합물을 하기 화학식 III 의 화합물과 반응시키고:
[식 중, R 은 보호기이고, R1, R1'및 R1"은 화학식 I 에 정의된 바와 같고, 여기서, R1, R1'및/또는 R1"이 자유 히드록실 또는 아미노기를 갖는 경우, 이들은 각각의 경우에 보호기로 보호됨],
[식 중, R2및 n 은 화학식 I 에 정의된 바와 같고, 여기서, R2가 자유 히드록실 및/또는 아미노기를 함유하는 경우, 이들은 각각의 경우에 보호기로 보호됨],
보호기 R, 그리고 R1, R1', R1"및/또는 R2에 존재하는 임의의 보호기를 제거함;
또는
(b) 하기 화학식 IV 의 화합물을 하기 화학식 V 의 화합물과 반응시키고:
[식 중, R 은 보호기이고, R1, R1'및 R1"은 화학식 I 에 정의된 바와 같고, 여기서, R1, R1'및/또는 R1"이 자유 히드록실 및/또는 아미노기를 함유하는 경우, 이들은 각각의 경우에 보호기로 보호됨],
[식 중, n 및 R2는 화학식 I 에 정의된 바와 같고, 여기서, R2가 자유 히드록실 및/또는 아미노기를 갖는 경우, 이들은 각각의 경우에 보호기로 보호됨],
보호기 R, 그리고 R1, R1', R1"및/또는 R2에 존재하는 임의의 보호기를 제거함;
또는
(c) 화학식 I 의 화합물에서 하나 이상의 라디칼 R1, R1', R1"및/또는 R2를 예를 들어, 하기에 의해 하나 이상의 라디칼 R1, R1', R1"및/또는 R2로 변환시킴:
i) 히드록실기를 알킬화함,
ii) 에스테르기를 카르복실기로 가수분해함,
iii) 카르복실기를 에스테르화함,
iv) 아미노기를 알킬화함,
v) 스즈키(Suzuki) 커플링에 의해 아릴 브롬화물 또는 요오드화물을 붕산과 반응시켜, 해당하는 커플링 생성물을 수득함, 또는
vi) 아미노기를 아실화함,
또는
(d) 하기 화학식 VI 의 화합물:
[식 중, 자유 아미노기는 보호기로 보호됨]
을 화학식 II 의 화합물 [식 중, R 은 보호기이고, R1, R1'및 R1"은 화학식 I 에 정의된 바와 같고, 여기서, R1, R1'및/또는 R1"이 자유 히드록실 또는 아미노기를 갖는 경우, 이들은 각각의 경우에 보호기로 보호됨] 과 반응시켜, 화학식 IV 의 화합물 [식 중, R 은 보호기이고, R1, R1'및 R1"은 화학식 I 에 정의된 바와 같고, 여기서, R1, R1'및/또는 R1"이 자유 히드록실 또는 아미노기를 갖는 경우, 이들은 각각의 경우에 보호기로 보호됨] 을 수득하고,
아미노기 상의 보호기를 제거하고,
이어서, (b) 에 기재되어 있는 바와 같이 화학식 IV 의 화합물을 화학식 V 의 화합물 [식 중, n 및 R2는 화학식 I 에 정의된 바와 같고, 여기서, R2가 자유 히드록실 및/또는 아미노기를 함유하는 경우, 이들은 각각의 경우에 보호기로 보호됨] 의 화합물과 반응시키고,
보호기 R, 그리고 R1, R1', R1"및/또는 R2에 존재하는 임의의 보호기를 제거함,
그리고/또는
화학식 I 의 염기성 또는 산성 화합물을 산 또는 염기 처리에 의해 그의 염 또는 용매화물 중 하나로 변환시킴.
본 발명 전체를 통해, 예를 들어 A 와 같이 1회 넘게 출현하는 모든 라디칼은 동일하거나 상이할 수 있으며, 즉 서로 독립적이다.
상기 화학식에서, A 는 알킬이고, 선형 또는 분지형이며, 탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 이다. A 는 바람직하게는 메틸, 더욱 바람직하게는 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, 헵틸 또는 옥틸이다. A 의 더욱 바람직한 구현예는, 한 편 Hal 또는 NO2에 의해 단치환되거나 다치환될 수 있는 상기 알킬기, 바람직하게는 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 2-니트로에틸, 또는 탄소 사슬에 -O- 가 삽입될 수 있는 알킬기, 바람직하게는 -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CH3또는 -CH2-CH2-O-CH3이다. A 는 특히 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
알케닐은 선형 또는 분지형이며, 탄소수 2 내지 8, 바람직하게는 탄소수 2, 3, 4, 5 또는 6 이다. 알케닐은 바람직하게는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부테닐, 1,4-부타디에닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 2-메틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-1-부테닐, 1,4-펜타디에닐 또는 1,5-펜타디에닐이다. 화학식 H2C=CH-CH2- 을 갖는 알릴이 특히 바람직하다.
치환체 R1, R1'및 R1"의 의미는 각각의 경우 서로 독립적이다. R1은 바람직하게는 아릴이다. R1은 특히 바람직하게는 비치환되거나, 단치환 또는 이치환된 페닐, 특히 비치환 페닐이다.
Ar 은 각각 비치환되거나, Hal, A, OA, OH, CO-A, CN, COOA, COOH, CONH2, CONHA, CONA2, CF3, OCF3또는 NO2로 단치환 또는 이치환된 페닐, 나프틸, 안트라닐, 플루오레닐, 인데닐, 안트라세닐 또는 비페닐이다. 다치환의 의미는 이치환, 삼치환 또는 사치환, 바람직하게는 이치환 또는 삼치환을 의미한다. 각각 비치환되거나, 바람직하게는 제시된 바와 같이 단치환된 페닐, 나프틸, 플루오레닐 또는 비페닐이 바람직하다. 특히 바람직하게는 나프틸, 페닐, 플루오레닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-메틸티오페닐, o-, m- 또는 p-메틸술피닐페닐, o-, m- 또는 p-메틸술포닐페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-메틸아미노페닐, o-, m- 또는 p-디메틸아미노페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아세틸페닐, o-, m- 또는 p-메톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-아미노카르보닐페닐, 더더욱 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2-클로로-3-메틸-, 2-클로로-4-메틸-, 2-클로로-5-메틸-, 2-클로로-6-메틸-, 2-메틸-3-클로로-, 2-메틸-4-클로로-, 2-메틸-5-클로로-, 2-메틸-6-클로로-, 3-클로로-4-메틸-, 3-클로로-5-메틸- 또는 3-메틸-4-클로로페닐, 2-브로모-3-메틸-, 2-브로모-4-메틸-, 2-브로모-5-메틸-, 2-브로모-6-메틸-, 2-메틸-3-브로모-, 2-메틸-4-브로모-, 2-메틸-5-브로모-, 2-메틸-6-브로모-, 3-브로모-4-메틸-, 3-브로모-5-메틸- 또는 3-메틸-4-브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리-tert-부틸페닐, 2,5-디메틸페닐, p-요오도페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 4-플루오로-3,5-디메틸페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 2,4-디클로로-5-메틸페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 2-메톡시-5-메틸페닐 또는 2,4,6-트리이소프로필페닐이다.
시클로알킬은 탄소수 3 내지 15 이며, 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸, 특히 바람직하게는 시클로헥실이다. 마찬가지로 시클로알킬은 단환식 또는 이환식 테르펜(terpene)이며, 바람직하게는 각각의 공지된 입체이성체 형태가 포함되는 p-멘탄, 멘톨, 피난, 보르난 또는 캄포르, 또는 아다만틸이다. 캄포르의 경우, 이는 L-캄포르 및 D-캄포르 둘 다이다.
Hal 은 바람직하게는 F, Cl 또는 Br 이다. Hal 은 특히 바람직하게는 F 또는 Cl 이다.
아미노 보호기는 바람직하게는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 페닐아세틸, 벤조일, 톨릴, POA, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, BOC, 2-요오도에톡시카르보닐, CBZ ("카르보벤족시"), 4-메톡시벤질옥시카르보닐, FMOC, Mtr 또는 벤질이다.
Het 는 1, 2, 3 및/또는 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 비치환, 단치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환된 헤테로시클릭 라디칼, 바람직하게는 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 더더욱 바람직하게는, 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5- 벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일 또는 1,8-나프티리딘-7-일이며, 각각은 비치환되거나, A, NHA 및/또는 NH2에 의해 단치환되거나 이치환된다. 4-피리딜이 특히 바람직하다.
헤테로시클릭 라디칼은 또한 부분적으로 또는 완전히 수소첨가될 수 있다. Het2는 따라서 예를 들어 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 4,5-디히드로이미다졸-2-일, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 모르폴리닐, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘-7-일일 수 있다. 수소첨가되거나 부분 수소첨가된 Het2라디칼은 =NH 또는 카르보닐 산소에 의해 부가적으로 치환될 수 있다.
n 은 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4 이며, n 은 매우 특히 바람직하게는 2 또는 3 이다.
"다"치환됨은 1-, 2-, 3- 또는 4-치환됨을 의미한다.
Pol 은 하기에 더욱 상세히 설명되는 바와 같이, 말단 관능기를 갖지 않는 고체상을 의미한다. 고체상 및 수지라는 용어는 하기에 동의어로 사용된다.
화학식 I 의 화합물이 비페닐을 포함하면, 두번째 페닐 라디칼은 바람직하게는 첫번째 페닐 라디칼과, 첫번째 페닐 고리의 3- 또는 4-위치, 특히 바람직하게는 4-위치에서 커플링된다.
따라서, 본 발명은 특히 하나 이상의 상기 라디칼이 상기 제시된 바람직한 의미중 하나를 갖는, 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다. 화합물의 몇몇 바람직한 기는, 화학식 I 에 부합되며, 상세히 정의되지 않은 라디칼이 화학식 I 하에 제시된 의미를 갖는 하기의 하위 화학식 Ia 내지 Ii 로 표시될 수 있다:
Ia) 에서,
R2는 H, A, 알케닐, (CH2)mAr, (CH2)mHet, (CH2)m시클로알킬, (CH2)mCHAAr, (CH2)mCHAHet 또는 (CH2)mCHA-시클로알킬임;
Ib) 에서,
R2는 H, A, 알케닐, (CH2)mAr, (CH2)mHet, (CH2)m시클로알킬, (CH2)mCHAAr, (CH2)mCHAHet 또는 (CH2)mCHA-시클로알킬이고,
여기서 Ar 은 각각 비치환되거나, Hal, A, OA, OH, CO-A, CN, COOA, COOH, CONH2, CONHA, CONA2, CF3, OCF3또는 NO2로 단치환 또는 다치환된 페닐, 나프틸, 안트라닐 또는 플루오레닐이며,
(CH2)mCHAAr, (CH2)mCHAHet 또는 (CH2)mCHA-시클로알킬의 존재 하에서, m=0 임;
Ic) 에서,
R2는 H, A, 알케닐, (CH2)mAr, (CH2)mHet, (CH2)m시클로알킬 또는 CHAAr 임;
Id) 에서,
R1, R1'및 R1"은 H, Ar, Het, Hal, OH, NHA, NA2, COOA, CONH2, CONHA 및/또는 CONA2임;
Ie) 에서,
R1은 Ar 임;
If) 에서,
R1은 Ar 이고,
여기서, Ar 은 비치환되거나, A, OA, OH, Hal 또는 CF3로 단치환 또는 이치환된 페닐라디칼임;
Ig) 에서,
R1은 Ar 이고,
여기서, Ar 은 페닐이고,
R1'및 R1''은 각각 H 임;
Ih) 에서,
X 는 O 또는 S 이고,
Y 는 서로 독립적으로 NH 또는 O 이며,
R1, R1'및 R1"는 H, A, Ar, Het, Hal, OA, NH2, NHA, NA2, COOA, CONH2, CONHA, CONA2및/또는 탄소수 1 내지 4 이고 1개의 이중 결합을 갖는 알케닐이고,
R2는 H, A, (CH2)mAr, (CH2)mHet, (CH2)m시클로알킬 또는 CHAAr 이며,
A 는 탄소수 1 내지 6 의 알킬이고,
Ar 은 각각 비치환되거나, Hal, A, OA, COOA, COOH, CONH2, CONHA, CONA2, CF3또는 OCF3로 단치환 또는 이치환된 페닐, 나프틸 또는 비페닐이고,
Het 는 비치환되거나, Hal, A, OA, OCF3, -CO-A, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, NH2, NHA 또는 NA2로 단치환되거나 이치환될 수 있는, 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 방향족 단환식 또는 이환식 헤테로시클릭 라디칼이며,
m 은 0, 1 또는 2 이고,
n 은 2 또는 3 임;
Ii) 에서,
X 는 O 또는 S 이고,
Y 는 서로 독립적으로 NH 또는 O 이며,
R1은 Ar1이고,
R1및 R1''은 각각 H 이며,
R2는 H, A, (CH2)mAr2, (CH2)m시클로알킬, 탄소수 1 내지 4 이고 1개의 이중 결합을 갖는 알케닐, 또는 CHA'Ar2이며,
여기서,
A' 은 탄소수 1, 2 또는 3 의 알킬이고,
A 는 탄소수 1 내지 6 의 알킬이며,
Ar1은 페닐이고,
Ar2는 각각 비치환되거나, Hal, A, OA, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, CF3또는 OCF3로 단치환 또는 이치환된 페닐, 나프틸 또는 플루오레닐이고,
m 은 0, 1 또는 2 이고,
n 은 1, 2 또는 3 임.
하기에 언급되는 일반식 I 의 화합물이 특히 바람직하다:
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3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산,
3-비페닐-4-일-3-[2-(3-에톡시카르보닐아미노프로파노일아미노)에타노일아미노]프로피온산,
3-비페닐-4-일-3-[2-(3-벤질옥시카르보닐아미노프로파노일아미노)에타노일아미노]프로피온산,
3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(2,2-디메틸프로폭시카르보닐아미노)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산,
3-비페닐-4-일-3-[2-(4-에톡시카르보닐아미노부타노일아미노)에타노일아미노]프로피온산,
3-비페닐-4-일-3-[2-(4-벤질옥시카르보닐아미노부타노일아미노)에타노일아미노]프로피온산, 또는
3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(2,2-디메틸프로폭시카르보닐아미노)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산.
제 1 항에 따른 화학식 I 의 화합물, 및 또한 그의 제조를 위한 출발 물질은, 공지되어 있고 상기 반응에 적합한 반응 조건 하에서 문헌에 명확하게 기재되어 있는 바와 같이, 그 자체로 공지된 방법에 의해 또한 제조된다 (예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 과 같은 표준 저서). 또한 그 자체로 공지된 변형법이 사용될 수 있지만, 여기서 상세히 언급하진 않는다.
필요에 따라, 출발 물질은 또한 반응 혼합물로부터 단리되지 않고, 대신 즉시 청구항 1 에 따른 화학식 I 의 화합물로 추가로 전환되도록, 제자리 형성될 수 있다.
또한, 복수개의 -동일하거나 상이한- 보호 아미노 및/또는 히드록실기가 출발 물질의 분자 내에 존재하는 것이 가능하다. 존재하는 보호기가 서로 상이하다면, 다수의 경우 이들은 선택적으로 제거될 수 있다 (이 관점에서 참조: T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2nd Edn., Wiley, New York 1991 or P.J. Kocienski, Protecting Groups, 1st Edn., Georg Thieme Verlag, Stuttgart-New-York, 1994).
"아미노 보호기" 라는 용어는 일반적으로 공지되어 있으며, 화학 반응에 대해 아미노기를 보호 (차폐) 하는데 적합한 기에 관한 것이다. 대표적인 상기 기는, 특히 비치환되거나 치환된 아실, 아릴, 아르알콕시메틸 또는 아르알킬기이다. 아미노 보호기는 목적하는 반응 (또는 일련의 합성) 후 제거되기 때문에, 보호기의 종류 및 크기가 보다 결정적인 것은 아니지만; 탄소수 1 내지 20, 특히 1 내지 8 의 보호기가 바람직하다. "아실기" 라는 용어는 본 방법과 관련하여 넓은 의미로 이해되어진다. 이는 아실기 유래의 지방족, 지방방향족(araliphatic), 지환족, 방향족 및 헤테로시클릭 카르복실산 또는 술폰산, 또한 특히, 알콕시카르보닐, 알케닐옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 및 특히 아르알콕시카르보닐기를 포함한다. 상기 아실기의 예는 알카노일, 예컨대 아세틸, 프로피오닐 및 부티릴; 아르알카노일, 예컨대 페닐아세틸; 아로일, 예컨대 벤조일 및 톨릴; 아릴옥시알카노일, 예컨대 페녹시아세틸; 알콕시카르보닐, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, BOC 및 2-요오도에톡시카르보닐; 알케닐옥시카르보닐, 예컨대 알릴옥시카르보닐 (Aloc), 아르알콕시카르보닐, 예컨대 CBZ (Z 와 동의어), 4-메톡시벤질옥시카르보닐 (MOZ), 4-니트로벤질-옥시카르보닐 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc); 2-(페닐술포닐)-에톡시카르보닐; 트리메틸실릴에톡시카르보닐 (Teoc), 및 아릴술포닐, 예컨대 4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐술포닐 (Mtr) 이다. 바람직한 아미노 보호기는 BOC, Fmoc 및 Aloc, 또한 CBZ, 벤질 및 아세틸이다. 특히 바람직한 보호기는 BOC 및 Fmoc 이다.
마찬가지로 "히드록실 보호기" 라는 용어는 일반적으로 공지되어 있으며, 화학 반응에 대해 히드록실기를 보호하는데 적합한 기에 관한 것이다. 대표적인 상기 기는 상기 언급된 비치환되거나 치환된 아릴, 아르알킬, 아로일 또는 아실기,또한 알킬기, 알킬-, 아릴- 및 아르알킬실릴기, 및 O,O- 및 O,S-아세탈이다. 히드록실보호기는 목적하는 화학 반응 또는 일련의 합성 후 다시 제거되기 때문에, 이의 성질 및 크기가 결정적인 것은 아니지만; 탄소수 1 내지 20, 특히 1 내지 10 의 보호기가 바람직하다. 그 중에서도, 히드록실 보호기의 예는 아르알킬기, 예컨대 벤질, 4-메톡시벤질 및 2,4-디메톡시벤질, 아로일기, 예컨대 벤조일 및 p-니트로벤조일, 아실기, 예컨대 아세틸 및 피발로일, p-톨루엔술포닐, 알킬기, 예컨대 메틸 및 tert-부틸 뿐만 아니라 알릴, 알킬실릴기, 예컨대 트리메틸실릴 (TMS), 트리이소프로필실릴 (TIPS), tert-부틸디메틸실릴 (TBS) 및 트리에틸실릴, 트리메틸실릴에틸, 아르알킬실릴기, 예컨대 tert-부틸디페닐실릴 (TBDPS), 시클릭 아세탈, 예컨대 이소프로필리덴 아세탈, 시클로펜틸리덴 아세탈, 시클로헥실리덴 아세탈, 벤질리덴 아세탈, p-메톡시벤질리덴 아세탈 및 o,p-디메톡시벤질리덴 아세탈, 비(非)시클릭 아세탈, 예컨대 테트라히드로피라닐 (Thp), 메톡시메틸 (MOM), 메톡시에톡시메틸 (MEM), 벤질옥시메틸 (BOM) 및 메틸티오메틸 (MTM) 이다. 특히 바람직한 히드록실 보호기는 벤질, 아세틸, tert-부틸 및 TBS 이다.
화학식 I 의 관능성 유도체로부터의 화학식 I 의 화합물의 유리는 각 경우에 사용되는 보호기에 대한 문헌으로부터 공지되어 있다 (예를 들어, [T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2nd Edn., Wiley, New York 1991 or P.J. Kocienski, Protecting Groups, 1st Edn., Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New York, 1994]). 그 자체로 공지된 변형법이 사용될 수 있지만, 여기서 상세히 언급하진 않는다.
예를 들어, BOC 및 O-tert-부틸기는 주로 예를 들어 디클로로메탄 중 TFA 을 사용하거나, 디옥산 중 대략 3 내지 5N HCl 을 15 내지 30℃ 에서 사용하여, Fmoc 기는 대략 5 내지 50% 의 디메틸아민, 디에틸아민 또는 피페리딘의 DMF 용액을 15 내지 30℃ 에서 사용하여 제거된다. Aloc 기는 20 내지 30℃ 에서 클로로포름 중 귀금속 촉매를 사용하여 온화한 조건 하에 제거될 수 있다. 바람직한 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이다.
화학식 II 내지 VI 및 1 내지 3 의 출발 화합물은 일반적으로 공지되어 있다. 하지만, 만약 이들이 신규하다면, 이들은 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
또한, 화학식 I 의 화합물은 고체상에서 합성될 수 있고, 고체상에 대한 결합은 카르복실기의 OH 를 통해 일어난다. 고체상에서의 합성의 경우, 카르복실기는 Pol 이 말단 관능기를 갖지 않는 고체상인 OPol 에 의해 치환된다. Pol 은 중합체성 지지체 물질을 나타내며, 고체상의 앵커(anchor) 기의 모든 원자는 말단 관능기로부터 떨어져 있다. 또한 연결기(linker) 로서 공지된 고체상의 앵커기는 화합물의 결합이 고체상으로 관능화되도록하는데 필요하다. 고체상에서의 합성, 및 상기 목적을 위해 사용될 수 있는 고체상 및/또는 연결기의 개략적 설명이 예를 들어 [Novabiochem-The Combinatiorial Chemistry Catalog, March 99, pp. S1-S72] 에 있다.
본 발명에 따른 화합물의 합성에 대해 특히 적합한 고체상은 히드록실기를 말단 관능기로서 갖는 고체상, 예를 들어 Wang 수지 또는 폴리스티렌 A OH 이다.
R1 = Ar 이고 R = OL (L 은 Pol 임) 인 화학식 II 의 화합물은 예를 들어, SG1이 상기 기재된 것과 같은 아미노 보호기를 의미하는 하기 반응식 1 에 따라 제조된다:
반응식 1:
브로모페닐 치환된 카르복실산 1 은 공지된 방법, 예를 들어 디이소프로필카르보디이미드와의 반응에 의해 활성화되고, 알콜 HO-L (L 은 상기 정의된 바와 같음) 과 반응된다. 스즈키 조건 하에서의 비치환되거나 치환된 아릴붕산에 대한 화합물 2 의 연속적인 커플링은 유도체 3 을 생성한다. 공지된 조건 하의 보호기 SG1의 제거는 화학식 II 의 화합물을 유리시킨다.
스즈키 반응은 불활성 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어 DMF 중, 0° 내지 150°, 바람직하게는 60° 내지 120° 의 온도에서, 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에, 팔라듐 콘트롤, 바람직하게는 Pd(PPh3)4의 첨가에 의해 수행되는 것이 유리하다. 사용되는 조건에 따라 반응 시간은 수 초 내지 수 일이 된다. 붕산 유도체는 종래의 방법에 의해 제조될 수 있으며, 시판되는 것일 수 있다. 상기 반응은 [Suzuki et al., J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 314ff] 및 [Suzuki et al. Chem. Rev. 1995, 957 2457ff] 에 제시된 방법과 유사하게 수행될 수 있다.
화학식 I 의 화합물은 표준 조건 하에, 화학식 II 의 화합물과 화학식 III 의 화합물의 펩티드-유사 커플링에 의해, 또는 화학식 IV 의 화합물과 화학식 V 의 화합물의 펩티드-유사 커플링에 의해 수득된다. 화학식 III 의 화합물은 표준 조건 하에, 화학식 V 의 화합물과 아미노 화합물 H2N-CH2-COOSG2(SG2는 커플링 후 제거되는, 상기 기재된 히드록실 보호기를 의미함) 의 펩티드-유사 커플링에 의해 수득된다. 화학식 IV 의 화합물은 표준 조건 하에, 화학식 II 의 화합물과 카르복실 화합물 HOOC-CH2-NHSG1(SG1는 커플링 후 분리되는, 상기 기재된 아미노 보호기를 의미함) 의 펩티드-유사 커플링에 의해 수득된다. 펩티드 합성의 통상적 방법은 예를 들어 [Houben-Weyl, 1.c., Volume 15/II, 1974, pp.1-806] 에 기재되어 있다.
커플링 반응은 바람직하게는 탈수제, 예를 들어 카르보디이미드, 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) 또는 디이소프로필카르보디이미드 (DIC), 또한 예를 들어 프로판포스폰산 무수물 (참조 [Angew. Chem. 1980, 92, 129]), 디페닐포스포릴 아지드 또는 2-에톡시-N-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린의 존재 하에, 불활성 용매, 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 아미드, 예컨대 DMF 또는 디메틸아세트아미드, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴 중, 디메틸 술폭시드에서 또는 용매의 존재 하에, 약 -10 내지 40°, 바람직하게는 0 내지 30°의 온도에서 진행된다. 사용되는 조건에 따라 반응 시간은 수 분 내지 수 일이다. 커플링 시약 TBTU (O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트) 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 중 한 화합물의 존재 하에서는 단지 미약한 라세미반응이 일어나며 세포독성적인 부생성물이 형성되지 않기 때문에, 커플링 시약 TBTU (O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트) 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 첨가하는 것이 특히 유리하다는 것이 입증되었다.
화학식 III, V 및/또는 VI 의 화합물 대신, 화학식 III, V 및/또는 VI 의 화합물의 유도체, 바람직하게는 예비 활성돠된 카르복실산 또는 카르복실산 할라이드, 대칭적 또는 혼합 무수물 또는 활성 에스테르를 사용할 수 있다. 대표적인 아실화 반응에서의 카르복실기의 활성화를 위한 이러한 유형의 라디칼은 문헌에 기재되어 있다 (예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 과 같은 표준 저서). 활성화된 에스테르는 예를 들어 HOBt (1-히드록시벤조트리아졸) 또는 N-히드록시숙신이미드의 첨가에 의해 제자리 형성되는 것이 유리하다.
상기 반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서 수행된다; 카르복실산 할라이드가 사용된다면, 이는 산 결합제, 바람직하게는 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린의 존재 하에 수행된다.
알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염 또는 알칼리 또는 알칼리 토금속, 바람직하게는 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세슘의 또다른 염을 첨가하는 것도 유리하다.
화학식 I 의 염기는, 예를 들어 등가량의 염기와 산을 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서 반응시킨 후 증발시킴으로써, 산을 사용하여 회합 산 첨가염으로 전환될 수 있다. 상기 반응에 대한 적합한 산은 특히 생리적 허용가능 염을 생성하는 것이다. 이에, 무기산, 예를 들어, 황산, 아황산, 디티온산, 질산, 할로겐화수소산, 예컨대 염화수소산 또는 브롬화수소산, 인산, 예컨대 예를 들어 오르토인산, 술팜산, 또한 유기산, 특히 지방족, 지환족, 지방방향족, 방향족 또는 헤테로시클릭 단염기염 또는 다염기성 카르복실산, 술폰산 또는 황산, 예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 옥탄산, 데칸산, 헥사데칸산, 옥타데칸산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산,말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄 또는 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 트리메톡시벤조산, 아다만탄카르복실산, p-톨루엔술폰산, 글리콜산, 엠본산, 클로로페녹시아세트산, 아스파르트산, 글루탐산, 프롤린, 글리콜산, 팔미트산, 파라-클로로페녹시이소부티르산, 시클로헥산카르복실산, 글루코스 1-포스페이트, 나프탈렌모노- 및 디술폰산 또는 라우릴황산을 사용하는 것이 가능한다. 생리적으로 허용가능한 산과의 염, 예를 들어 피크레이트(picrate)가 화학식 I 의 화합물을 단리 및/또는 정제하는데 사용될 수 있다.
한 편, 화학식 I 의 화합물은 염기 (예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산 칼륨) 를 사용하여, 해당 금속 염, 특히, 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토금속 염, 또는 해당 암모늄 염으로 전환될 수 있다.
본 발명은 또한 약제 활성 성분인 청구항 1 에 따른 화학식 I 의 화합물, 그의 입체 이성체 및/또는 그의 생리적 허용가능염 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 인테그린 작용제 및/또는 길항제인 청구항 1 에 따른 화학식 I 의 화합물, 그의 입체 이성체 및/또는 그의 생리적 허용가능염 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 질병에 대해 투병하는데 사용되는 청구항 1 에 따른 화학식 I 의 화합물, 그의 입체 이성체 및/또는 그의 생리적 허용가능염 또는 용매화물에 관한 것이다. 질병이 투병하는데 사용되는 화합물의 용도는 이들의 치료 및/또는 예방을 위한 용도를 포괄한다.
본 발명은 또한 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 화학식 I 의 화합물, 그의입체 이성체 및/또는 생리적 허용가능 염 또는 용매화물 중 하나를 적어도 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다. 화학식 I 의 화합물은 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반액체성 부형제 또는 보조제와 함께, 필요에 따라 하나 이상의 추가적 활성 성분과 조합되어 적합한 투약 형태로 될 수 있다.
이들 제제는 인간 또는 가축 의약의 약제로서 사용될 수 있다. 적합한 부형제는 장용(예를 들어 경구), 비경구 또는 국소 투여에 적합하고, 신규한 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 성분, 예를 들어 물, 식물유, 벤질 알콜, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 카르보히드레이트, 예컨대 락토스 또는 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 바셀린이다. 특히, 정제, 환약, 코팅된 정제, 캡슐, 분말, 과립, 시럽, 주스 또는 점적액이 경구 투여에 적합하고, 좌약이 직장 투여에 적합하고, 용액, 바람직하게는 오일성 또는 수성 용액, 또한 현탁액, 에멀션 또는 임플란트가 비경구 투여에 적합하고, 연고, 크림 또는 파우더가 국소 적용에 적합한다. 신규한 화합물은 또한 동결건조될 수 있고, 생성된 동결건조물은 예를 들어 주사 제제의 제조에 사용된다. 제시된 제제는 멸균될 수 있고/있거나, 보조제, 예컨대 윤활제, 보존제, 안정화제 및/또는 습윤제, 유화제, 삼투압 개질용 염, 완충 물질, 염료, 향료 및/또는 복수의 추가적 활성 성분, 예를 들어 1종 이상의 비타민을 포함할 수 있다.
흡입 스프레이로서 투여를 위해, 활성 성분이 추진제 기체 또는 추진제 기체 혼합물 (예를 들어, CO2또는 염소불화탄소) 에 용해되거나 현탁되어 있는 스프레이를 사용할 수 있다. 활성 성분은 여기서 마이크론화된 형태로 사용되며, 이 경우, 에탄올과 같은 하나 이상의 부가적인 생리적 허용가능 용매가 존재할 수 있다. 흡입 용액은 통상적 흡입기의 보조로 투여될 수 있다.
화학식 I 의 화합물, 그의 입체 이성체 및/또는 그의 생리적 허용가능염 또는 용매화물은 인간 및 가축의 의약에서의 약제 활성 성분으로서, 특히 순환 장애, 폐섬유증, 폐색전증, 혈전증, 특히, 심정맥 혈전증, 심근경색증, 동맥경화증, 박리 동맥류 (aneurysma dissecans), 일시적 허혈성 발작, 중풍, 협심증, 특히 불안정 협심증, 장기에서의 병리 관련 조직 증식 또는 섬유증, 특히 폐섬유증, 또한 담낭섬유증, 피부섬유증, 간섬유증, 간경화증, 요도섬유증, 신장섬유증, 심장섬유증, 영아 심장내막 섬유증, 췌장섬유증, 피부의 방해된 각화증 (disturbed hornification of the skin), 특히 백색판증, 편평태선 및 편평세포암종, 종양 질병, 예컨대 고체 종양의 종양 발달, 종양 혈관신생 또는 종양 전이, 및 혈액 또는 면역 체계의 종양 질병, 예컨대 피부 종양, 편평세포암종, 혈관, 위장관, 폐, 가슴, 간, 신장, 비장, 췌장, 뇌, 고환, 난소, 자궁, 질, 근육, 뼈의 종양, 및 인후부 및 두부의 종양, 뼈용해 질병, 예컨대 골다공증, 부갑상샘항진증, 파제트병, 악성 칼슘혈증, 부적합 수혈, 병리적 혈관신생 장애, 예컨대 예를 들어, 염증, 안질환, 당뇨망막병증, 황반변성, 근시, 각막이식, 눈 히스토플라스마증, 류마티스 관절염, 골관절염, 신생혈관 녹내장, 궤양결장염, 크론병, 죽상경화증, 건선, 재협착, 특히 혈관성형술 후의 재협착, 다발성 경화증, 임신, 소모성 태반 (absumptio placentaris), 바이러스 감염, 세균 감염, 진균 감염, 구제역 (FMD), HIV, 탄저병,칸디다알비칸스, 기생충 감염의 경우, 급성 신장 발작의 경우 및 치유 방법 보조용 상처 치유의 경우, 이들의 예방 및/또는 치료를 위해 사용될 수 있다.
바이러스 감염의 경우, 본 발명에 따른 화합물은 특히 세포 매개된 (cell-mediated) 인테그린 결합 단백질과 바이러스 껍질 사이의 바이러스 결합을 저해하거나 깨뜨림으로써, 또는 인테그린으로서 인지되는, 세포외 매트릭스 구성체에 결합된 바이러스의 업테이크(uptake)를 간접적으로 방지함으로써, 또는 바이러스성 감염과 관련된 인테그린 촉진된 메카니즘을 파괴함으로써 작용한다 (J Virol 2000 Jun;74(11):4949-56, J Virol 2000 Aug;74(16):7298-306, J Virol 2001 May;75(9):4158-64, Virology. 2001 Sep 30;288(2):192 (FMDV), Virus Res. 2001 Jul;76(1):l-8 (echovirus), J Biol Chem. 2001 Jul 13;276(28):26204-10 (HIV), Biochem Biophys Res Commun. 2001 May 11;283(3):668-73 (papillomavirus), Proc Natl Acad Sci U S A. 2000 Dec 19;97(26):14644-9 (rotavirus)).
박테리아 감염의 경우, 특히 세균성 또는 세균성 독소의 결합 및/또는 업테이크, 또는 인테그린 촉진된 메카니즘을 통해 세포에 대해 또는 세포에 의한 세포 감염에 의해 유발된 독소 생성물을 저해함으로써 작용을 하게 된다 (Nature 2001: Nov 8 : 225-229 (Anthrax), J Exp Med. 2001 May 7;193(9):1035-44 (Pertussis), Proc Natl Acad Sci U S A. 2000 Feb 29;97(5):2235-40 (group A streptococcus), Infect Immun. 2000 Jan;68(1):72-9 (Pasteurella Haemolytica Leucotoxin), J Biol Chem. 1997 Nov 28;272(48):30463-9 (RTX Leucotoxine)).
기생충 감염의 경우, 특히 인테그린 직접 (integrin-directed) 메카니즘을통해 세포에 대해 또는 세포에 의한 기생충 또는 기생충 유래 또는 유도된 독소를 저해함으로써 작용을 하게된다 (Infect Immun. 1999 Sep;67(9):4477 (leishmania)).
본 발명에 따른 물질은 일반적으로 투약 단위 당, 약 0.05 내지 500 mg, 특히 0.5 내지 100 mg 의 투약량으로 투여되는 것이 바람직하다. 1일 투약량은 바람직하게는 약 0.01 내지 2 mg/1kg (체중) 이다. 하지만, 각 환자에 대한 특이적 투약량은 매우 다양한 요인, 예를 들어 사용된 특이적 화합물의 효능, 연령, 체중, 전반적 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간 및 방법, 분비 속도, 약제 배합 및 치료가 적용될 특별한 질병의 심각도에 의존적이다. 비경구 투여가 바람직하다.
또한, 화학식 I 의 화합물은 인테그린의 정제를 위한 친화도 크로바토그래피용 컬럼의 제조용 인테그린 리간드로서 사용될 수 있다.
상기 방법에서, 리간드, 즉 화학식 I 의 화합물은 앵커 관능기, 예를 들어 카르복실 기를 통해 중합체성 지지체에 공유적으로 커플링된다.
적합한 중합체성 지지체 재료는 펩티드 화학에서 공지된 바람직하게는 친수성을 갖는 중합체성 고체상, 예를 들어 가교된 다당류, 예컨대 셀룰로스, 세파로스 또는 세파덱스(Sephadex), 아크릴아미드, 폴리에틸렌 글리콜 기재 중합체 또는 Tentakel중합체이다.
인테그린 정제용 친화도 크로마토그래피용 물질은 아미노산의 축합에 대해 통상적이고 그자체로 공지된 조건 하에 제조된다.
화학식 I 의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가지므로, 라세미 또는 광학활성 형태로 존재할 수 있다. 수득된 라세미체는 그 자체로 공지된 방법에 의해 기계적으로 또는 화학적으로 거울상 이성체로 분리될 수 있다. 부분입체 이성체는 바람직하게는 광학 활성 분리제와의 반응에 의해 라세미 혼합물로부터 형성된다. 적합한 분리제의 예는 광학적으로 활성인 산, 예컨대 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산 및 다양한 광학적으로 활성인 캄포르술폰산, 예컨대 β-캄포르술폰산의 D 및 L 형태이다. 광학적으로 활성인 분리제 (예를 들어 디니트로벤조일페닐글리신) 으로 충전된 컬럼의 보조로 부분입체 이성체를 분리하는 것 또한 유리하며; 적합한 용리제의 예는 예를 들어 부피비 82:15:3 인 헥산/이소프로판올/아세토니트릴의 혼합물이다.
이미 광학적으로 활성인 출발 재료를 사용하여 상기 기재된 방법에 의해 화학식 I 의 광학적으로 활성인 화합물을 수득하는 것 또한 물론 가능하다.
상기 및 하기에서, 모든 온도는 ℃ 이다. 하기 실시예에서, "통상적인 워크업 (work-up)" 이란 필요하다면 물을 첨가하고, 필요하다면 최종 생성물의 구성에 따라, pH 를 2 내지 10 의 값으로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 상을 분리하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고 증발하고, 생성물을 제조용 HPLC 및/또는 결정화에 의해 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하는 것을 의미한다. 필요에 따라 정제된 화합물을 동결 건조한다.
사용된 용리액은 0.08% 의 TFA (트리플루오로아세트산) 을 갖는 아세토니트릴 (B) 및 0.1% 의 TFA 를 갖는 물 (A) 의 그래디언트이다. 그래디언트는 아세토니트릴의 부피에 의해 % 로 나타낸다.
HPLC 분석 (체류 시간 RT) 는 하기 시스템에서 수행되었다:
2.2 ㎖/분의 흐름 속도로 220 ㎚ 에서 검출을 갖는, 20 내지 100% 의 물/아세토니트릴/0.01% 트리플루오로아세트산의 210초 그래디언트를 갖는 3 ㎛ 실리카-막대형(Rod) 컬럼.
제조용 HPLC 에 의해 정제된 화합물은 트리플루오로아세테이트로서 단리된다.
FAB (고속 원자 충격) 에 의한 질량 분석법 (MS): MS-FAB (M+H)+.
실시예는 본 발명을 제한하지 않고 본 발명을 설명한다.
예로서 기재된 화합물이 다양한 입체 이성체로서 존재할 수 있고, 입체 화학적 데이터가 주어지지 않았다면, 각 경우 입체 이성체의 혼합물이 존재한다.
실시예 1
3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-이소프로필우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산의 합성
a. 50 ㎖ 의 디클로로메탄으로 7.36 g 의 트리틸 수지 (Rapp) 를 현탁하고, 이어서 3.6 ㎖ 의 디이소프로필에틸아민을 첨가했다. 상기 현탁액에 6.50 g 의 Fmoc-디페닐아미노프로피온산의 디클로로메탄 용액을 첨가하고, 이어서 혼합물을 RT 에서 4 시간 동안 진탕했다. 워크업을 위해, 고체상을 여과 제거하고, 각각의 디클로로메탄, DMF, 디클로로메탄 및 메탄올로 3 회 세척하고, 진공 건조 캐비넷에서 건조시켰다.
b. DMF 로 고체상을 현탁하고, 이어서 50% 피페리딘의 DMF 용액을 첨가하고, 혼합물을 RT 에서 30분 동안 진탕했다. 이어서, 고체상을 여과 제거하고, 동일한 과정을 2회 반복했다. 이어서, 고체상을 각각의 DMF, 디클로로메탄 및 메탄올로 3회 세척하고, 진공 건조 캐비넷에서 밤새 건조하여, 수지 결합된 3-비페닐-4-일-3-아미노프로피온산 "AB" 를 수득했다.
c. 80 ㎖ 의 DMF 에 14.098 g 의 고체상을 현탁시키고, 13.83 ㎖ 의 디이소프로필에틸아민을 첨가했다. 연속적으로, 21.28 g 의 Fmoc-글리신, 14.00 g 의 HOBt 및 13.84 ㎖ 의 디이소프로필카르보디이미드를 130 ㎖ 의 DMF 용액으로서 첨가하고, 반응 뱃치를 RT 에서 밤새 진탕했다. 워크업을 위해, 고체상을 여과 제거하고, 각각의 DMF, 디클로로메탄 및 메탄올로 3 회 세척하고, 진공 건조 캐비넷에서 밤새 건조시켜, 수지 결합된 3-비페닐-4-일-3-(2-아미노에타노일아미노)프로피온산 "BC" 를 수득했다.
d. 30 ㎖ 의 DMF 로 5.25 g 의 중합체를 현탁시키고, 5.33 ㎖ 의 디이소프로필에틸아민을 첨가하고, 5.90 g 의 Fmoc-β-알라닌, 5.4 g 의 HOBt 및 5.36 ㎖ 의 디이소프로필카르보디이미드의 용액을 첨가했다. 상기 현탁액을 RT 에서 밤새 진탕했다. 622 ㎕ 의 디에틸 아자디카르복실레이트를 적가했다. 현탁액을 RT 에서 밤새 교반했다. 워크업을 위해, 고체상을 여과 제거하고, 각각의 DMF, 디클로로메탄 및 메탄올로 3 회 세척하고, 진공 건조 캐비넷에서 밤새 건조시켜, 수지 결합된 3-비페닐-4-일-3-[2-(3-아미노프로파노일아미노)에타노일아미노]프로피온산 "CD"를 수득했다.
e. 2 ㎖ 의 디클로로메탄에 150 mg 의 중합체를 현탁시키고, 187 ㎕ 의 디이소프로필에틸아민을 첨가했다. 상기 현탁액에, 93 mg 의 이소프로필 이소시아네이트의 디클로로메탄 용액을 첨가하고, 반응 뱃치를 RT 에서 밤새 진탕했다. 워크업을 위해, 고체상을 여과 제거하고, 각각의 DMF, 디클로로메탄 및 메탄올로 3 회 세척하고, 진공 건조 캐비넷에서 밤새 건조시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-이소프로필우레이도)-프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 "DE" 를 수득했다.
f. 164 mg 의 중합체를 1 ㎖ 의 디클로로메탄에 현탁시키고, 3 ㎖ 의 50% TFA 의 디클로로메탄 용액을 첨가하고, 혼합물을 RT 에서 1 시간 동안 진탕했다. 고체상을 여과 제거하고, 용액을 Speedvac 에서 증발 건조시켜, 34 mg 의 목적 생성물 (3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-이소프로필우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산; (EMD 388100)) 을 미갈색 오일로서 수득했다.
실시예 2:
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 β-알라닌 및 벤질 이소티오시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-벤질티오우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-벤질티오우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.887 분, FAB-MS (M+H)+519.15 (EMD 388118) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 4-아미노부탄산 및 벤질 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-벤질우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-벤질우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.627 분, FAB-MS (M+H)+517.2 (EMD 387143) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 4-아미노부탄산 및 이소시안산과 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-[2-(4-우레이도부타노일아미노)에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-[2-(4-우레이도부타노일아미노)에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.232 분, FAB-MS (M+H)+427.1 (EMD 387505) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 4-아미노부탄산 및 에틸 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-에틸우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-에틸우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.363 분, FAB-MS (M+H)+455.2 (EMD 387506) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 4-아미노부탄산 및 시클로헥실 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-시클로헥실우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-시클로헥실우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.688 분, FAB-MS (M+H)+508.2 (EMD 387507) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 4-아미노부탄산 및 이소프로필 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-이소프로일우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-이소프로일우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.454 분, FAB-MS (M+H)+462.2 (EMD 387508) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 4-아미노부탄산 및 n-부틸 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-부틸우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-부틸우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.588 분, FAB-MS (M+H)+483.2 (EMD 387509) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 4-아미노부탄산 및 tert-부틸 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-tert-부틸우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-tert-부틸우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.6 분, FAB-MS (M+H)+483.2 (EMD 387510) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 4-아미노부탄산 및 메틸 이소티오시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-메틸티오우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-메틸티오우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.399 분, FAB-MS (M+H)+457.2 (EMD 387511) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 4-아미노부탄산 및 메틸 이소티오시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-메틸티오우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-메틸티오우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.399 분, FAB-MS (M+H)+457.2 (EMD 387511) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 4-아미노부탄산 및 페닐 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-페닐우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-페닐우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.66 분, FAB-MS (M+H)+503.2 (EMD 387512) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 4-아미노부탄산 및 페닐에틸 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-페닐에틸우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-페닐에틸우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.717 분, FAB-MS (M+H)+531.2 (EMD 387513) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 4-아미노부탄산 및 2-클로로페닐 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.778 분, FAB-MS (M+H)+537.2/539 (EMD 387514) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 4-아미노부탄산 및 3-클로로페닐 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.883 분, FAB-MS (M+H)+537.2/539 (EMD 387515) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 4-아미노부탄산 및 4-클로로페닐 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-(4-클로로페닐)우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-(4-클로로페닐)우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.834 분, FAB-MS (M+H)+537.2/539 (EMD 387516) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 4-아미노부탄산 및 2-메톡시페닐 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-(2-메톡시페닐)우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-(2-메톡시페닐)우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.709 분, FAB-MS (M+H)+533.2 (EMD 387517) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 4-아미노부탄산 및 4-메톡시페닐 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-(4-메톡시페닐)우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-(4-메톡시페닐)우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.622 분, FAB-MS (M+H)+533.2 (EMD 387518) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 β-알라닌 및 이소시안산과 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-[2-(3-우레이도프로파노일아미노)에타노일아미노]프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-[2-(3-우레이도프로파노일아미노)에타노일아미노]프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.197 분, FAB-MS (M+H)+413.2 (EMD 388097) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 β-알라닌 및 에틸 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-에틸우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-에틸우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.32 분, FAB-MS (M+H)+441.2 (EMD 388098) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 β-알라닌 및 시클로헥실 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-시클로헥실우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-시클로헥실우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.634 분, FAB-MS (M+H)+495.2 (EMD 388099) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 β-알라닌 및 n-부틸 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-부틸우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-부틸우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.536 분, FAB-MS (M+H)+469.2 (EMD 388101) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 β-알라닌 및 tert-부틸 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-tert-부틸우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-tert-부틸우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.543 분, FAB-MS (M+H)+469.2 (EMD 388102) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 β-알라닌 및 메틸 이소티오시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-메틸티오우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-메틸티오우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.363 분, FAB-MS (M+H)+443.2 (EMD 388103) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 β-알라닌 및 페닐 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-페닐우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-페닐우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.615 분, FAB-MS (M+H)+489.2 (EMD 388104) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 β-알라닌 및 페닐에틸 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-페닐에틸우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-페닐에틸우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.662 분, FAB-MS (M+H)+517.2 (EMD 388105) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 β-알라닌 및 2-클로로페닐 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-(2-클로로페닐에틸)우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-(2-클로로페닐에틸)우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.772 분, FAB-MS (M+H)+523.2/525 (EMD 388106) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 β-알라닌 및 3-클로로페닐 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-(3-클로로페닐에틸)우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-(3-클로로페닐에틸)우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.782 분, FAB-MS (M+H)+523.2/525 (EMD 388107) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 β-알라닌 및 4-클로로페닐 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-(4-클로로페닐에틸)우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC로 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-(4-클로로페닐에틸)우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.779 분, FAB-MS (M+H)+523.2/525 (EMD 388108) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 β-알라닌 및 2-메톡시페닐 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-(2-메톡시페닐)우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-(2-메톡시페닐)우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.65 분, FAB-MS (M+H)+519.2 (EMD 388109) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 β-알라닌 및 4-메톡시페닐 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-(4-메톡시페닐)우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-(4-메톡시페닐)우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.572 분, FAB-MS (M+H)+519.2 (EMD 388110) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 β-알라닌 및 3-메톡시페닐 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-(3-메톡시페닐)우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-(3-메톡시페닐)우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.624 분, FAB-MS (M+H)+519.2 (EMD 388111) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 β-알라닌 및 (R)-1-페닐에틸 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-((R)-1-페닐에틸)우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-((R)-1-페닐에틸)우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.653 분, FAB-MS (M+H)+517.2 (EMD 388112) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 β-알라닌 및 (S)-1-페닐에틸 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-((S)-1-페닐에틸)우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-((S)-1-페닐에틸)우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.656 분, FAB-MS (M+H)+517.2 (EMD 388113) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 β-알라닌 및 (R)-1-나프탈렌-1-일에틸 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-((R)-1-나프탈렌-1-일에틸)우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-((R)-1-나프탈렌-1-일에틸)우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT1.854 분, FAB-MS (M+H)+567.2 (EMD 388114) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 β-알라닌 및 (S)-1-나프탈렌-1-일에틸 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-((S)-1-나프탈렌-1-일에틸)우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-((S)-1-나프탈렌-1-일에틸)우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.851 분, FAB-MS (M+H)+567.2 (EMD 388115) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 β-알라닌 및 나프탈렌-1-일 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-나프탈렌-1-일우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-나프탈렌-1-일우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.742 분, FAB-MS (M+H)+539.2 (EMD 388116) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 β-알라닌 및 나프탈렌-2-일 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-나프탈렌-2-일우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-나프탈렌-2-일우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.829 분, FAB-MS (M+H)+539.2 (EMD388117) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 β-알라닌 및 벤질 이소티오시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-벤질티오우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-벤질티오우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.77 분, FAB-MS (M+H)+519.2 (EMD 388118) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 β-알라닌 및 4-메틸벤질 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-(4-메틸벤질)우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-(4-메틸벤질)우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.696 분, FAB-MS (M+H)+517.2 (EMD 388119) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 β-알라닌 및 2,4-디클로로벤질 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-(2,4-디클로로벤질)우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-(2,4-디클로로벤질)우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.852 분, FAB-MS (M+H)+572.1 (EMD 388120) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 β-알라닌 및 4-플루오로벤질 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-(4-플루오로벤질)우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-(4-플루오로벤질)우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.632 분, FAB-MS (M+H)+521.2 (EMD 388121) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 β-알라닌 및 3,4-디클로로벤질 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-(3,4-디클로로벤질)우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-(3,4-디클로로벤질)우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.833 분, FAB-MS (M+H)+572.2 (EMD 388122) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 β-알라닌 및 2-클로로벤질 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-(2-클로로벤질)우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-(2-클로로벤질)우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.694 분, FAB-MS (M+H)+537.2/539 (EMD 388123) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 β-알라닌 및 n-프로필 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-(3-프로필)우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-(3-프로필)우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.418 분, FAB-MS (M+H)+455.2 (EMD 388124) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 β-알라닌 및 알릴 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-알릴우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-알릴우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.376 분, FAB-MS (M+H)+453.2 (EMD 388125) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 5-아미노펜탄산 및 이소시안산과 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-[2-(5-우레이도펜타노일아미노)에타노일아미노]프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-[2-(5-우레이도펜타노일아미노)에타노일아미노]프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.225 분, FAB-MS (M+H)+441.2 (EMD 388126) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 5-아미노펜탄산 및 에틸이소시안산과 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-에틸우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-에틸우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.354 분, FAB-MS (M+H)+496.2 (EMD 388127) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 5-아미노펜탄산 및 시클로헥실 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-시클로헥실우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-시클로헥실우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.678 분, FAB-MS (M+H)+523.2 (EMD 388128) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 5-아미노펜탄산 및 이소프로필 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-이소프로필우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-이소프로필우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.447 분, FAB-MS (M+H)+483.2 (EMD 388129) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 5-아미노펜탄산 및 n-부틸 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-부틸우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-부틸우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.572 분, FAB-MS (M+H)+497.2 (EMD 388130) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 5-아미노펜탄산 및 tert-부틸 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-tert-부틸우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-tert-부틸우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.588 분, FAB-MS (M+H)+497.2 (EMD 388131) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 5-아미노펜탄산 및 메틸이소티오시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-메틸티오우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-메틸티오우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.393 분, FAB-MS (M+H)+471.2 (EMD 388132) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 5-아미노펜탄산 및 페닐 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-페닐우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-페닐우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.645 분, FAB-MS (M+H)+517.2 (EMD 388133) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 5-아미노펜탄산 및 페닐에틸 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-페닐에틸우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-페닐에틸우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.698 분, FAB-MS (M+H)+545.2 (EMD 388134) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 5-아미노펜탄산 및 2-클로로페닐 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-(2-클로로페닐)우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-(2-클로로페닐)우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.768 분, FAB-MS (M+H)+551.2/553 (EMD 388135) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 5-아미노펜탄산 및 3-클로로페닐 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-(3-클로로페닐)우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-(3-클로로페닐)우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.823 분, FAB-MS (M+H)+551.2/553 (EMD 388136) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 5-아미노펜탄산 및 4-클로로페닐 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-(4-클로로페닐)우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-(4-클로로페닐)우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.816 분, FAB-MS (M+H)+551.04/553 (EMD 388137) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 5-아미노펜탄산 및 2-메톡시페닐 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-(2-메톡시페닐)우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-(2-메톡시페닐)우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.693 분, FAB-MS (M+H)+547.2 (EMD 388138) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 5-아미노펜탄산 및 4-메톡시페닐 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-(4-메톡시페닐)우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-(4-메톡시페닐)우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.602 분, FAB-MS (M+H)+547.2 (EMD 388139) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 5-아미노펜탄산 및 3-메톡시페닐 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-(3-메톡시페닐)우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-(3-메톡시페닐)우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.660 분, FAB-MS (M+H)+547.2 (EMD 388140) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 3-아미노-프로판산 및 (9H-플루오렌-9-일)메틸 포르메이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(9H-플루오렌-9-일-메톡시카르보닐아미노)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(9H-플루오렌-9-일-메톡시카르보닐아미노)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 2.089 분, FAB-MS (M+H)+529.2 (EMD 388141) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 4-아미노부탄산 및 (9H-플루오렌-9-일)메틸 포르메이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(9H-플루오렌-9-일-메톡시카르보닐아미노)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(9H-플루오렌-9-일-메톡시카르보닐아미노)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 2.120 분, FAB-MS (M+H)+606.2 (EMD 388142) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 5-아미노펜탄산 및 (9H-플루오렌-9-일)메틸 포르메이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(9H-플루오렌-9-일-메톡시카르보닐아미노)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(9H-플루오렌-9-일-메톡시카르보닐아미노)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT2.142 분, FAB-MS (M+H)+620.2 (EMD 388143) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 4-아미노부탄산 및 (R)-1-페닐에틸 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-((R)-1-페닐에틸)우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-((R)-1-페닐에틸)우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.677 분, FAB-MS (M+H)+531.2 (EMD 388181) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 4-아미노부탄산 및 (S)-1-페닐에틸 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-((S)-1-페닐에틸)우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-((S)-1-페닐에틸)우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.674 분, FAB-MS (M+H)+531.2 (EMD 388182) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 4-아미노부탄산 및 나프탈렌-1-일 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-나프탈렌-1-일우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-나프탈렌-1-일우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.756 분, FAB-MS (M+H)+553.2 (EMD388183) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 4-아미노부탄산 및 벤질 이소티오시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-벤질티오우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-벤질티오우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.765 분, FAB-MS (M+H)+533.2 (EMD 388185) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 4-아미노부탄산 및 나프탈렌-2-일 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-나프탈렌-2-일우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-나프탈렌-2-일우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.842 분, FAB-MS (M+H)+553.2 (EMD 388186) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 4-아미노부탄산 및 4-메틸벤질 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-(4-메틸벤질)우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-(4-메틸벤질)우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.706 분, FAB-MS (M+H)+531.2 (EMD 388187) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 4-아미노부탄산 및 3-메틸벤질 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-(3-메틸벤질)우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-(3-메틸벤질)우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.705 분, FAB-MS (M+H)+531.2 (EMD 388188) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 4-아미노부탄산 및 2-메틸벤질 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-(2-메틸벤질)우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-(2-메틸벤질)우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.691 분, FAB-MS (M+H)+531.2 (EMD 388189) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 4-아미노부탄산 및 2,4-디클로로벤질 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-(2,4-디클로로벤질)우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-(2,4-디클로로벤질)우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.864 분, FAB-MS (M+H)+585.2/587 (EMD 388190) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 4-아미노부탄산 및 4-플루오로벤질 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-(4-플루오로벤질)우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-(4-플루오로벤질)우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.646 분, FAB-MS (M+H)+535.2 (EMD 388191) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 4-아미노부탄산 및 3,4-디클로로벤질 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-(3,4-디클로로벤질)우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-(3,4-디클로로벤질)우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.851 분, FAB-MS (M+H)+585.2/587 (EMD 388192) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 4-아미노부탄산 및 2-클로로벤질 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-(2-클로로벤질)우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-(2-클로로벤질)우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.713 분, FAB-MS (M+H)+551.2/553 (EMD 388193) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 4-아미노부탄산 및 4-메톡시벤질 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-(4-메톡시벤질)우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-(4-메톡시벤질)우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.598 분, FAB-MS (M+H)+547.2 (EMD 388194) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 4-아미노부탄산 및 n-프로필 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-프로필우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-프로필우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.432 분, FAB-MS (M+H)+469.2 (EMD 388195) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 4-아미노부탄산 및 알릴 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-알릴우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-알릴우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.393 분, FAB-MS (M+H)+467.2 (EMD 388196) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 5-아미노펜탄산 및 (R)-1-페닐에틸 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-((R)-1-페닐에틸)우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-((R)-1-페닐에틸)우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.694 분, FAB-MS (M+H)+545.2 (EMD 388197) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 5-아미노펜탄산 및 (S)-1-페닐에틸 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-((S)-1-페닐에틸)우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-((S)-1-페닐에틸)우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.698 분, FAB-MS (M+H)+545.2 (EMD 388198) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 5-아미노펜탄산 및 나프탈렌-1-일 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-나프탈렌-1-일우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-나프탈렌-1-일우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.780 분, FAB-MS (M+H)+567.2 (EMD 388199) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 5-아미노펜탄산 및 벤질 이소티오시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-벤질티오우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-벤질티오우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.788 분, FAB-MS (M+H)+547.3 (EMD 388200) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 5-아미노펜탄산 및 나프탈렌-2-일 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-나프탈렌-2-일우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-나프탈렌-2-일우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.862 분, FAB-MS (M+H)+567.2 (EMD 388201) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 5-아미노펜탄산 및 4-메틸벤질 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-(4-메틸벤질)우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-(4-메틸벤질)우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.729 분, FAB-MS (M+H)+545.2 (EMD 388202) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 5-아미노펜탄산 및 3-메틸벤질 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-(3-메틸벤질)우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-(3-메틸벤질)우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.724 분, FAB-MS (M+H)+545.2 (EMD 388203) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 5-아미노펜탄산 및 2-메틸벤질 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-(2-메틸벤질)우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-(2-메틸벤질)우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.708 분, FAB-MS (M+H)+545.2 (EMD 388204) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 5-아미노펜탄산 및 2,4-디클로로벤질 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-(2,4-디클로로벤질)우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-(2,4-디클로로벤질)우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.891 분, FAB-MS (M+H)+600.2 (EMD 388205) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 5-아미노펜탄산 및 4-플루오로벤질 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-(4-플루오로벤질)우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-(4-플루오로벤질)우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.669 분, FAB-MS (M+H)+549.2 (EMD 388206) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 5-아미노펜탄산 및 3,4-디클로로벤질 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-(3,4-디클로로벤질)우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-(3,4-디클로로벤질)우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.875 분, FAB-MS (M+H)+600.2 (EMD 388207) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 5-아미노펜탄산 및 2-클로로벤질 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-(2-클로로벤질)우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-(2-클로로벤질)우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.735 분, FAB-MS (M+H)+565.2/567.2 (EMD 388208) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 5-아미노펜탄산 및 4-메톡시벤질 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-(4-메톡시벤질)우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-(4-메톡시벤질)우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.622 분, FAB-MS (M+H)+561.2 (EMD 388209) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 5-아미노펜탄산 및 n-프로필 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-프로필우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-프로필우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.451 분, FAB-MS (M+H)+483.2 (EMD 388210) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 5-아미노펜탄산 및 알릴 이소시아네이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-알릴우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[5-(3-알릴우레이도)펜타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.414 분, FAB-MS (M+H)+481.2 (EMD 388211) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 3-아미노프로판산 및 에틸 포르메이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-[2-(3-에톡시카르보닐아미노프로파노일아미노)에타노일아미노]프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-[2-(3-에톡시카르보닐아미노프로파노일아미노)에타노일아미노]프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.467 분, FAB-MS (M+H)+442.2 (EMD 391898) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 3-아미노프로판산 및 벤질 포르메이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-[2-(3-벤질옥시카르보닐아미노프로파노일아미노)에타노일아미노]프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 -비페닐-4-일-3-[2-(3-벤질옥시카르보닐아미노프로파노일아미노)에타노일아미노]프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.758 분, FAB-MS (M+H)+504.2 (EMD 391899) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 3-아미노프로판산 및 2,2-디메틸프로필 포르메이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(2,2-디메틸-프로폭시카르보닐아미노)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(2,2-디메틸-프로폭시카르보닐아미노)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.801 분, FAB-MS (M+H)+484.2 (EMD 391900) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 4-아미노부탄산 및 에틸 포르메이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-[-2-(4-에톡시카르보닐아미노부타노일아미노)에타노일아미노]프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-[-2-(4-에톡시카르보닐아미노부타노일아미노)에타노일아미노]프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.501 분, FAB-MS (M+H)+456.2 (EMD 391901) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 4-아미노부탄산 및 벤질 포르메이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-[2-(4-벤질옥시카르보닐아미노부타노일아미노)에타노일아미노]프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-[2-(4-벤질옥시카르보닐아미노부타노일아미노)에타노일아미노]프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.789 분, FAB-MS (M+H)+518.2 (EMD 391902) 를 수득했다.
실시예 1 에서와 유사하게, 수지 "BC" 를 FMOC 보호된 4-아미노부탄산 및 2,2-디메틸 프로필 포르메이트와 반응시켜, 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(2,2-디메틸-프로폭시카르보닐아미노)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산을 수득했다. 제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(2,2-디메틸-프로폭시카르보닐아미노)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트, RT 1.842 분, FAB-MS (M+H)+498.2 (EMD 391903) 를 수득했다.
하기 실시예는 약제학적 제제에 관한 것이다:
실시예 A: 주사 바이알
100 g 의 화학식 I 의 활성 성분 및 5 g 의 인산수소이나트륨의 3 ℓ이증류수(bidistilled water)의 용액을 2N 염산을 사용하여 pH 6.5 로 조정하고, 살균 여과하고, 주사 바이알로 전달하고, 살균 조건 하에 동결건조시키고, 살균 조건하에 밀봉했다. 각각의 주사 바이알은 5 mg 의 활성 성분을 함유한다.
실시예 B: 좌약
20 g 의 화학식 I 의 활성 성분의 혼합물을 100 g 의 대두 레시틴 및 1400 g 의 코코아 버터로 용융시키고, 몰드에 부어 냉각시켰다. 각각의 좌약은 20 mg 의 활성 성분을 함유한다.
실시예 C: 용액
940 ㎖ 이증류수내의 1 g 의 화학식 I 의 활성 성분, 9.38 g 의 NaH2PO4ㆍ2H2O, 28.48 g 의 Na2HPO4ㆍ12H2O 및 0.1 g 의 벤잘코늄 클로라이드로부터 용액을 제조했다. pH 를 6.8 로 조정하고, 용액을 1 ℓ로 만든 후, 조사에 의해 멸균시켰다. 상기 용액은 점안액의 형태로 사용될 수 있다.
실시예 D: 연고
500 mg 의 화학식 I 의 활성 성분을 99.5 g 의 바셀린과 무균 조건 하에 혼합했다.
실시예 E: 정제
1 Kg 의 화학식 I 의 활성 성분, 4 Kg 의 락토스, 1.2 Kg 의 감자 전분, 0.2 Kg 의 탈크 및 0.1 Kg 의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을, 각각의 정제가 10 mg 의 활성 성분을 함유하도록 통상적 방법으로 압착하여, 정제를 수득했다.
실시예 F: 코팅된 정제
실시예 E 와 유사하게 정제를 압착하고, 이어서 수크로스, 감자 전분, 탈크, 트라가캔트 및 염료를 사용하여 통상적 방법으로 코팅했다.
실시예 G: 캡슐
각각의 캡슐이 20 mg 의 활성 성분을 함유하도록, 경질 젤라틴 캡슐에 2 Kg 의 화학식 I 의 활성 성분을 통상적 방법으로 도입했다.
실시예 H: 앰플
1 Kg 의 화학식 I 의 활성 성분의 60 ℓ의 이증류수의 용액을 살균 여과하고, 앰플로 전달하고, 살균 조건 하에 동결건조시키고, 살균 조건하에 밀봉했다. 각각의 앰플은 10 mg 의 활성 성분을 함유한다.
실시예 I: 흡입 스프레이
14 g 의 화학식 I 의 활성 성분을 10 ℓ의 등장성 NaCl 용액에 용해시키고, 용액을 펌프 메카니즘으로 시판 스프레이 용기로 전달했다. 용액은 입 또는 코에 분무될 수 있다. 1회의 스프레이 샷 (약 0.1 ㎖) 은 약 0.14 mg 의 투약량에 해당한다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 I 의 화합물, 그의 입체 이성체 및 그의 생리적 허용가능염 및 용매화물:
    [화학식 I]
    [식 중,
    X 는 O 또는 S 이고,
    Y 는 서로 독립적으로 NH, O 또는 S 이며,
    R1, R1'및 R1"는 H, A, Ar, Het, Hal, NO2, CN, OH, OA, NH2, NHA, NA2, COOH, COOA, CONH2, CONHA 또는 CONA2이고,
    R2는 H, A, 탄소수 1 내지 8 이며 1 내지 2개의 이중 결합을 갖는 알케닐, (CH2)mAr, (CH2)mHet, (CH2)m시클로알킬, (CH2)mCHAAr, (CH2)mCHAHet 또는 (CH2)mCHA-시클로알킬이며,
    A 는 탄소수 1 내지 8 의 알킬이고,
    Het 는 비치환되거나, Hal, A, OH, OA, SA, OCF3, -CO-A, CN, COOA, COOH, CONH2, CONHA, CONA2, NH2, NHA, NA2및/또는 NO2로 단치환되거나 이치환될 수 있는, 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 방향족 단환식 또는 이환식 헤테로시클릭 라디칼이며,
    m 은 0, 1 또는 2 이고,
    n 은 1, 2, 3 또는 4 임].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기인 것을 특징으로 하는 화합물:
    3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-벤질티오우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산,
    3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-벤질우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산,
    3-비페닐-4-일-3-[2-(4-우레이도부타노일아미노)에타노일아미노}프로피온산,
    3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-에틸우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산,
    3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-시클로헥실우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산,
    3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-이소프로일우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산,
    3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-부틸우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산,
    3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-tert-부틸우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산,
    3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-메틸티오우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산,
    3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-메틸티오우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산,
    3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-페닐우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산,
    3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-페닐에틸우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산,
    3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-(2-클로로페닐)우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산,
    3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-(3-클로로페닐)우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산,
    3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-(4-클로로페닐)우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산,
    3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-(2-메톡시페닐)우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산,
    3-비페닐-4-일-3-{2-[4-(3-(4-메톡시페닐)우레이도)부타노일아미노]에타노일아미노}프로피온산,
    3-비페닐-4-일-3-[2-(3-우레이도프로파노일아미노)에타노일아미노]프로피온산,
    3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-에틸우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산,
    3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-시클로헥실우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산,
    3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-부틸우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산,
    3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-tert-부틸우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산,
    3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-메틸티오우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산,
    3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-페닐우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산,
    3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-페닐에틸우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산,
    3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-(2-클로로페닐에틸)우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산,
    3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-(3-클로로페닐에틸)우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산,
    3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-(4-클로로페닐에틸)우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산,
    3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-(2-메톡시페닐)우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산,
    3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-(4-메톡시페닐)우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산,
    3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-(3-메톡시페닐)우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산,
    3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-((R)-1-페닐에틸)우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산,
    3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-((S)-1-페닐에틸)우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산,
    3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-((R)-1-나프탈렌-1-일에틸)우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산,
    3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-((S)-1-나프탈렌-1-일에틸)우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산,
    3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-나프탈렌-1-일우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산,
    3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(3-나프탈렌-2-일우레이도)프로파노일아미노]에타노일아미노}프로피온산,
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  3. 제 1 항에 기재된 화학식 I 의 화합물, 그의 입체 이성체 및 그의 염 및 용매화물의 제조 방법으로서, 하기를 특징으로 하는 방법:
    (a) 하기 화학식 II 의 화합물을 하기 화학식 III 의 화합물과 반응시키고:
    [화학식 II]
    [식 중, R 은 보호기이고, R1, R1'및 R1"은 화학식 I 에 정의된 바와 같고, 여기서, R1, R1'및/또는 R1"이 자유 히드록실 또는 아미노기를 갖는 경우, 이들은 각각의 경우에 보호기로 보호됨],
    [화학식 III]
    [식 중, R2및 n 은 화학식 I 에 정의된 바와 같고, 여기서, R2가 자유 히드록실 및/또는 아미노기를 함유하는 경우, 이들은 각각의 경우에 보호기로 보호됨],
    보호기 R, 그리고 R1, R1', R1"및/또는 R2에 존재하는 임의의 보호기를 제거함;
    또는
    (b) 하기 화학식 IV 의 화합물을 하기 화학식 V 의 화합물과 반응시키고:
    [화학식 IV]
    [식 중, R 은 보호기이고, R1, R1'및 R1"은 화학식 I 에 정의된 바와 같고, 여기서, R1, R1'및/또는 R1"이 자유 히드록실 및/또는 아미노기를 함유하는 경우, 이들은 각각의 경우에 보호기로 보호됨],
    [화학식 V]
    [식 중, n 및 R2는 화학식 I 에 정의된 바와 같고, 여기서, R2가 자유 히드록실 및/또는 아미노기를 갖는 경우, 이들은 각각의 경우에 보호기로 보호됨],
    보호기 R, 그리고 R1, R1', R1"및/또는 R2에 존재하는 임의의 보호기를 제거함;
    또는
    (c) 화학식 I 의 화합물에서 하나 이상의 라디칼 R1, R1', R1"및/또는 R2를 하기에 의해 하나 이상의 라디칼 R1, R1', R1"및/또는 R2로 변환시킴:
    i) 히드록실기를 알킬화함,
    ii) 에스테르기를 카르복실기로 가수분해함,
    iii) 카르복실기를 에스테르화함,
    iv) 아미노기를 알킬화함,
    v) 스즈키(Suzuki) 커플링에 의해 아릴 브롬화물 또는 요오드화물을 붕산과 반응시켜, 해당하는 커플링 생성물을 수득함, 또는
    vi) 아미노기를 아실화함,
    또는
    (d) 하기 화학식 VI 의 화합물:
    [화학식 VI]
    [식 중, 자유 아미노기는 보호기로 보호됨]
    을 화학식 II 의 화합물 [식 중, R 은 보호기이고, R1, R1'및 R1"은 화학식 I 에 정의된 바와 같고, 여기서, R1, R1'및/또는 R1"이 자유 히드록실 또는 아미노기를 갖는 경우, 이들은 각각의 경우에 보호기로 보호됨] 과 반응시켜, 화학식 IV 의 화합물 [식 중, R 은 보호기이고, R1, R1'및 R1"은 화학식 I 에 정의된 바와 같고, 여기서, R1, R1'및/또는 R1"이 자유 히드록실 또는 아미노기를 갖는 경우, 이들은 각각의 경우에 보호기로 보호됨] 을 수득하고,
    아미노기 상의 보호기를 제거하고,
    이어서, (b) 에 기재되어 있는 바와 같이 화학식 IV 의 화합물을 화학식 V 의 화합물 [식 중, n 및 R2는 화학식 I 에 정의된 바와 같고, 여기서, R2가 자유 히드록실 및/또는 아미노기를 함유하는 경우, 이들은 각각의 경우에 보호기로 보호됨] 의 화합물과 반응시키고,
    보호기 R, 그리고 R1, R1', R1"및/또는 R2에 존재하는 임의의 보호기를 제거함,
    그리고/또는
    화학식 I 의 염기성 또는 산성 화합물을 산 또는 염기 처리에 의해 그의 염 또는 용매화물 중 하나로 변환시킴.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 약제 활성 성분으로서의 화학식 I 의 화합물, 그의 입체 이성체 및 그의 생리적 허용가능 염 또는 용매화물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 인테그린 작용제 및/또는 길항제로서의 화학식 I 의 화합물, 그의 입체 이성체 및 그의 생리적 허용가능 염 또는 용매화물.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 질병에 대해 투병하는데 사용되는 화학식 I 의 화합물, 그의 입체 이성체 및 그의 생리적 허용가능 염 또는 용매화물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 화학식 I 의 화합물, 그의 입체 이성체 및/또는 그의 생리적 허용가능 염 또는 용매화물 중 하나를 적어도 함유하는 약제학적 제제.
  8. 약제를 제조하기 위한 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 화학식 I 의 화합물, 그의 입체 이성체 및/또는 그의 생리적 허용가능 염 또는 용매화물의 용도.
  9. 순환 장애, 폐섬유증, 폐색전증, 혈전증, 특히, 심정맥 혈전증, 심근경색증, 동맥경화증, 박리 동맥류 (aneurysma dissecans), 일시적 허혈성 발작, 중풍, 협심증, 특히 불안정 협심증, 장기에서의 병리 관련 조직 증식 또는 섬유증, 특히 폐섬유증, 또한 담낭섬유증, 피부섬유증, 간섬유증, 간경화증, 요도섬유증, 신장섬유증, 심장섬유증, 영아 심장내막 섬유증, 췌장섬유증, 피부의 방해된 각화증 (disturbed hornification of the skin), 특히 백색판증, 편평태선 및 편평세포암종, 종양 질병, 예컨대 고체 종양의 종양 발달, 종양 혈관신생 또는 종양 전이, 및 혈액 또는 면역 체계의 종양 질병, 예컨대 피부 종양, 편평세포암종, 혈관, 위장관, 폐, 가슴, 간, 신장, 비장, 췌장, 뇌, 고환, 난소, 자궁, 질, 근육, 뼈의 종양, 및 인후부 및 두부의 종양, 뼈용해 질병, 예컨대 골다공증, 부갑상샘항진증, 파제트병, 악성 칼슘혈증, 부적합 수혈, 병리적 혈관신생 장애, 예컨대 예를 들어, 염증, 안질환, 당뇨망막병증, 황반변성, 근시, 각막이식, 눈 히스토플라스마증, 류마티스 관절염, 골관절염, 신생혈관 녹내장, 궤양결장염, 크론병, 죽상경화증, 건선, 재협착, 특히 혈관성형술 후의 재협착, 다발성 경화증, 임신, 소모성 태반 (absumptio placentaris), 바이러스 감염, 세균 감염, 진균 감염, 구제역 (FMD), HIV, 탄저병, 칸디다알비칸스, 기생충 감염의 경우, 급성 신장 발작의 경우 및 치유 방법 보조용 상처 치유의 경우에서의 예방 및/또는 치료를 위한, 제 1 항 또는제 2 항에 기재된 화학식 I 의 화합물, 그의 입체 이성체 및/또는 그의 생리적 허용가능 염 또는 용매화물의 용도.
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KR20190075937A (ko) * 2016-11-01 2019-07-01 애로우헤드 파마슈티컬스 인코포레이티드 알파-v 베타-6 인테그린 리간드 및 그의 용도

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