CZ20031775A3 - Derivát močoviny a urethanu jakožto inhibitor integrinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát močoviny a urethanu jakožto inhibitor integrinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ20031775A3
CZ20031775A3 CZ20031775A CZ20031775A CZ20031775A3 CZ 20031775 A3 CZ20031775 A3 CZ 20031775A3 CZ 20031775 A CZ20031775 A CZ 20031775A CZ 20031775 A CZ20031775 A CZ 20031775A CZ 20031775 A3 CZ20031775 A3 CZ 20031775A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ylamino
pyridin
group
formula
ethanoylamino
Prior art date
Application number
CZ20031775A
Other languages
English (en)
Inventor
Wolfgang Staehle
Alfred Jonczyk
Oliver Schadt
Simon Goodman
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ20031775A3 publication Critical patent/CZ20031775A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Derivát močoviny a urethanu jakožto inhibitor jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický ho obsahuje • · · · · · · ··· ··· · · · ··· · · · · · · · · • ······ ·· ··· · · • · ···· · · · · ···· · ·· ·· ·· ··
01-1009-03-Ma integrinu, způsob prostře 4% který
Oblast techniky
Vynález se týká derivátu močoviny a urethanu jakožto inhibitoru integrinu, způsobu jeho přípravy, jeho použití a farmaceutického prostředku, který ho obsahuje. Jde derivát močoviny a urethanu obecného vzorce I
kde znamená atom kyslíku nebo skupinu NR5, skupinu -NCR5)R4, -CC=NR7 j-NHR7 nebo -CONR9 ) -NHR7 , atom vodíku nebo skupinu
(<n
R atom vodíku, skupinu A, cykloalkylovou, Ar, arylalkylovou nebo Pol,
R1 skupinu OR nebo NCR>2, • · • · ··· · · · · · · · · ······· · · ··· · ·
R2 a R3
R4
R5 a R5
R6
R7
R8
R9
A
Ar cykloalkyl
Hal
Het na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, Hal, NO2,
OR, NCR)2, CN, CO-R, SO3R, S02R, NH-CCO1A nebo SR, atom vodíku, skupinu R7 , -CC=NR7)-NHR7, -CC=NR9)-NHR7, -CC=CH-N02)-NHR7 nebo Het, na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A atom halogenu nebo skupinu NO2, atom vodíku, skupinu -C(0)R8, -C(O)Ar, R8 , C00R8,
C00-CCH2)o-Ar, S02-Ar, SO2R8 nebo S02~Het, skupinu A nebo cykloalkylovou, skupinu CN nebo NO2, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž alkylová skupina je popřípadě monosubstituovaná nebo polysubst. i tuovaná skupinou R6 a/nebo je alkylový uhlíkový řetězec přerušen atomem kyslíku, skupinu fenylovou, naftylovou, antrylovou nebo blfenylylovou, přičemž je každá tato skupina nesubstituovaná nebo monosubstltuovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, OH, OA, CN, NO2 nebo Hal, skupinu cykloalkylovou se 3 až 15 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nasycenou, částeně nenasycenou nebo plně nenasycenou monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu s 5 až 10 členy v cyklu, obsahující jeden nebo dva a_··· · · · ·· · ··· · · · · · · · · • ······ ·· · · · · · • · ···· · · · · ···· · ·· · · · · · · torny dusíku a/nebo jeden nebo dua atomy síry nebo kyslíku, která je popřípadě monosubstituovaná nebo disubstituovaná atomem kyslíku =0, skupinou A, NO2 , NHCOA nebo NHA,
Pol pevnou fázi prostou koncové funkční skupiny, man na sobě nezávisle 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, o 1,2,3 nebo 4, p 1,2,3,4 nebo 5, a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty.
Dosavadní stav techniky
Částečně podobné sloučeniny jako podle vynálezu jsou popsány ve světovém patentovém spise VO 97/26250.
Ukolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny mající hodnotné vlastnosti a zvláště sloučeniny použitelné pro přípravu léčiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou shora definované deriváty močoviny a urethanu obecného vzorce I.
Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich solí mají velmi hodnotné farmakologické vlastnosti spolu s dobrou snášenlivostí- Působí zvláště jako inhibitory integrinu, přičemž především inhibuj i vzájemné působení «vfr3 nebo «νβ6 integrinových receptorů s ligandy. Integriny jsou na membránu vázané heterodimerní glykoproteiny sestávající z a podjednotky a z menší β podjednotky. Relativní afinita a specificita pro ligandovou vazbu je dána rekombinací různých α a β podjednotek. Obzvláštní účinnosti se dosahuje sloučeninami podle vynálezu v případě integrinů «νβι , ανβ3 , ανβ5 , eciibto ανββ a , především «νβ3, ανβδ a «νβ6- Byly nalezeny obzvláště mocné selektivní inhibitory integrinů av@3 a «νβ6- Integrin ανβ3 se expresuje četnými buňkami například buňkami endothelia, buňkami hladkého vaskulárního svalstva například buňkami aorty, buňkami pro odbourávání kostní matrice (ost-eoklasty) nebo nádorovými buňkami.
Působení sloučenin podle vynálezu lze doložit například způsobem, který popsal J. W. Smith a kol. (J. Biol. Chem. 265, str. 12267 až 12271, 1990).
Závislost původu angiogeneze na vzájemné působení vaskulárních integrinů a extracelulárních matricových proteinů popsal P.C. Brooks, R.A. Clark a D.A. Cheresh CScience 264, str. 569 až 571, 1994).
Možnost využití inhibice tohoto vzájemného působení a tím navození apoptosy (programované umírání buněk) angiogenních vaskulárních buněk působením cyklického peptidu popsal P.C. Brooks, A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, T.-Hu, G. Klier- a D.A. Cheresh (Cell 79, str. 1157 až 1164, 1994). Například antagonisty nebo protilátky proti «νβ3 jsou popsány jako účinné na smršťování nádorů v důsledku iniciace apoptózy.
Experimentální důkaz, že také sloučeniny podle vynálezu brání vázání živoucích buněk na odpovídající matricové proteiny a tím také brání vázání nádorových buněk na matricové proteiny, je možno také odvozovat z testu adheze buněk, prováděného podobným způsobem, jako popsali F. Mitjans a kol. (J.Cell Science 108, str. 2825 až 2838, 1995).
• · • · • · · · ··· · · · · * fl ··· · ···» · · · ······· ·· ··· · · • · ···· ···· ···· · · · ·· ·· ··
Sloučeniny obecného vzorce I mohou brzdit vázání metaloproteináz na integriny a tak bránit buňkám využívat enzymatickou aktivitu proteinázy. Příkladem je možnost brzdícího působení vazby MMP-2 (matrice-metalo-proteináza-2) na vitronektinový receptor <ζνβ3 , prostřednictvím cyklo-RGD-peptidu (P.C. Brooks a kol-, Cell 85, str. 683 až 693, 1996).
Sloučeniny obecného vzorce I, které blokují interakci integrlnových receptorů a ligandů, jako fibrinogen k fibrinogenovému receptoru (glykoprotein Ilb/IIIa), zabraňují jakožto GPIIb/IIIa antagonisty rozšiřování nádorových buněk metastázováním a mohou se proto používat jako látky proti metastázám při operacích, při kterých se odstraňuje nádor nebo se do nádoru chirurgicky zasahuje. Je to doloženo následujícím pozorováním K rozšiřování nádorových buněk z lokalizovaného nádoru do vaskulárního systému dochází vytvářením mikroaregátů (mikrothrombů) jako následek vzájemného působení nádorových buněk a krevních destiček. Nádorové buňky jsou odstíněny ochranou v mikroagregátu a nejsou od buněk imunitního systému rozpoznány. Mikroagregáty se mohou usazovat na stěnách cév, tím usnadňují další penetraci nádorových buněk do tkáně. Jelikož je vytváření mikrotrombů podporováno ligandovou vazbou na odpovídající integrinové receptory, například «νβ3 nebo «libte, na aktivovaných krevních destičkách, mohou být odpovídající antagonisty považovány za účinné inhibitory metastáz.
Působení sloučenin podle vynálezu na «νβ5 integrinový receptor a tak působení jako inhibitor lze doložit například způsobem, který popsal J. W. Smith a kol. (J. Biol. Chem. 265, str. 12267 až 12271, 1990).
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jakožto účinná léčiva v humánní a veterinární medicíně zvláště k profylaxi a/nebo k ošetřování nemocí krevního oběhu, thrombosy, srdečního infarktu, arteriosklerosy, apoplexie, anginy pektoris, nádorových onemocnění, jako je vývoj nádoru nebo nádorových metastáz, osteolytických nemocí, jako je zvláště osteoporosa, patologicky angiogenních nemocí, jako jsou například záněty, oftalmologických onemocnění, diabetické retinopathie, rohovkové degenerace, krátkozrakosti, okulární histoplasmosy, reumatické artritidy, osteoartritidy, rhubeotického glaukomu, vředovité kolitidy, Crohnovy nemoci, aterosklerosy, lupénky, anglogenesy a restenosy po angioplastice, rozptýlené sklerosy, virových infekcí, bakteriálních infekcí, houbových infekcí, akutního selhání ledvin a při podpoře procesů hojení ran a při podpoře léčivých procesů.
Integrin ανβ6 je poměrně vzácný integrin (Busk a kol., J. Biol. Chem. 267(9), str. 5790, 1992), který se při procesech opravy epitělových tkání ve větším množství vytváří a přednostně váže přirozené matricové molekuly fibronektin a tenascin (Want a kol., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 15(5), str. 664, 1996). Fyziologické a patologické funkce «νβ6 nejsou dosud dokonale známy, je však domněnka, že tento integrin má důležitou úlohu při fyziologických pochodech a nemocech (například záněty, hojení ran, nádory), na kterých se podílí epitělové buňky. Tak se «νββ exprimuje na keratinocytech v ranách (Haapasalmi a kol., J. Invest. Dermatol. 106(1), str. 42, 1996), z čehož lze usuzovat, že agonisty a antagonisty tohoto integrinu ovlivňují vedle procesů hojení ran a zánětů i jiné patologické jevy kůže, jako například lupénku. Kromě toho má ανβ6 význam v epitelu dýchacích cest (Veinacker a kol., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 12(5), str. 547, 1995), takže by se mohly úspěšně nasazovat odpovídající agonisty/antagonisty tohoto integrinu při onemocnění dýchacích cest, jako jsou broncliitida, astma, plicní fibróza a nádory dýchacích cest- Je také známo, že «νβ6 mají význam pro střevní epitel, takže by bylo možno používat odpovídající integrinové agonisty/antagonis• ······ ·· ··· · · • · · · · · ···· ···· · « · ·· ·· ·· ty při ošetřování zánětů, nádorů a poranění gastrointestilnálního traktu.
Působení sloučenin obecného vzorce I na «vj6 Integrinový receptor a tedy aktivita jakožto inhibitor se může doložit například způsoben, který popsal J.V. Smith a kol. (J. Biol. Chem. 265, str. 12267 až 12271, 1990).
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jakožto ant.imikrobiálně působící látky při operacích, při kterých se používá biologického materiálu, implantátů, kat-heteru nebo srdečních stimulátorů. Přitom tyto sloučeniny působí antiseptický. Účinnost antimikrobiální aktivity se může doložit způsobem, který popsal P. Valentin-Weigund a kol. (Infection and Immunity, str. 2851 až 2855, 1988).
Mírou absorpce léčebně účinné sloučeniny organizmem je její biologická dostupnost.
Je-li léčebně účinná látka podávána do organismu intravenozně ve formě roztoku k injektování, je její biologická dostupnost, tedy procento léčiva, které vstoupí nezměněno do krevního oběhového systému, tedy do větší cirkulace, 1OO%.
Je-li léčebně účinná látka podávána orálně, je účinná látka obvykle obsažena ve formulaci jako pevná látka a podle toho se musí napřed rozpustit, aby byla schopna překonat vstupní bariéry, například zažívacího traktu, ústní sliznice, nosních přepážek nebo kůže, obzvláště stratům corneum, nebo být resorbována tělem. Farmakokinetlcké údaje, tedy data biologické dostupnosti lze získat analogicky způsobem, který popsal J.Shaffer a kol. CJ. Pharm. Sciences 88, str. 313 až 318, 1999). Další mírou absorpční schopnosti terapeuticky účinné látky je logD hodnota, jelikož tato hodnota je mírou lipofilicity molekuly.
··· «· · · ······ — ··· ··· « « · ··· · ···· · · « ······· ·· ··· « · • · · · · · ···· ···· · « » ·· «· · ·
Sloučeniny obecného vzorce I mají alespoň jedno centrum chirallty a mohou být proto v četných stereoisomernich formách. Vynález zahrnuje všechny tyto formy (například R- a S-enantiomery) a diastereomery (například RR-, RS-, SR- nebo SSformy v případě sloučenin majících dvě stereocentra).
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu zahrnují také tak zvané prodrogové deriváty, to je sloučeniny obecného vzorce I modifikované například alkylovými nebo acylovými skupinami, cukry nebo oligopeptidy, které se v organizmu rychle štěpí za uvolňování účinné sloučeniny podle vynálezu. Kromě toho volné aminoskupiny nebo volné hydroxylové skupiny, jakožto substituenty sloučenin obecného vzorce I, mohou být chráněny odpovídajícími chránícími skupinami.
Výrazem solváty sloučenin obecného vzorce I se míní adice molekul inertního rozpouštědla na sloučeniny obecného vzorce I, ke které dochází vzájemnými přitažlivými silami- Jakožto solváty se příkladně uvádějí monohydráty nebo dihydráty nebo adiční sloučeniny s alkoholy, například s methanolem nebo s ethanolem.
Vynález se tedy týká sloučenin obecného vzorce I a jejich solí a solvátů. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich solí a solvátů spočívá podle vynálezu v tom, že (a) sloučenina obecného vzorce II
(II) (R2)o kde B, R, R1 , R2 , R3 , o a p mají u obecného vzorce I uvedený význam, přičemž však R neznamená atom vodíku a přičemž volné hydroxylové skupiny nebo aminoskupiny jakožto substituenty R2 nebo R3 jsou chráněny chránícími skupinám i , se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III . R5 0 HO^(CH)—N ·
O
R5' (CH)r
Clil) kde X, Y, R5, R5‘, n a m mají u obecného vzorce I uvedený význam, popřípadě skupina R neznamenající atom vodíku se převádí na skupinu R znamenající atom vodíku, a popřípadě se chránící skupiny z R2 a R3 odstraní, nebo (b) sloučenina obecného vzorce IV
<IV) kde B, R, R1, R2, R3, R5, n, o a p mají u obecného vzorce I uvedený význam, přičemž však R neznamená atom vodíku a přičemž volné hydroxylové skupiny nebo aminoskupiny jakožto substituenty R2 nebo R3 jsou chráněny chránícími skupinami , se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce V
R5’
CV) • * ·· · · ···· » ♦ · · · · • · · · · · · · • ·· · · · · · • · · · · ·· · • · ·· ·· · · kde X, Y, R&‘ a m mají u obecného vzorce I uvedený význam, a L znamená atom chloru, bromu, skupinu hydroxyklovou nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, popřípadě skupina R neznamenající atom vodíku se převádí na skupinu R znamenající atom vodíku, a popřípadě se chránící skupiny z R2 a R3 odstraní, nebo (c) ve sloučenině obecného vzorce I se jedna nebo několik skupin symbolu R, R1, R2 , R3 , R4 a/nebo R5 převádí na jednu nebo několik jiných skupin R, R1 , R2 , R3 , R4 a/nebo R5 například tak, že se
i) hydroxylová skupina alkyluje, ii) esterová skupina se hydrolyzuje na karboxylovou skupinu , iii) esterifikuje se karboxylová skupina, iv) alkyluje se aminoskupina,
v) nechává se reagovat arylbromid nebo aryljodid s kyselinou boritou Suzukovou kopulací za získání odpovídajících kopulačních produktů nebo vi) acyluje se aminoskupina, a/nebo se zásaditá nebo kyselá sloučenina obecného vzorce I převádí na jednu ze svých solí nebo solvát zpracováním kyselinou nebo zásadou.
Jednotlivé symboly R1 až R9 , R5' , Β, X a Y mají význam uvedený u obecných vzorců, pokud není vysloveně uvedeno jinak, například R5 má různé významy odpovídající shora uvedenému def inování.
Ve shora uvedených vzorcích se symbolem A míní alkylová skupina lineární nebo rozvětvená s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku s výhodou s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku.
S výhodou znamená A skupinu, jako je skupina methylová, dále ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, sek-butylová ··« ·· ·· ·· • · ·«· « · · • · · « ···· · · · • ······ ·· ··· · · • · ···· ···· • · · · · « · ·· «· ·· nebo terč-butylová, dále také pentylová, 1-, 2- nebo 3-methylbutylová, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimethylpropylová, 1-ethylpropylová, hexylová, 1-, 2-, 3- nebo 4-methylpěntylová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3,3-dimethylbutylová, 1- nebo 2-ethylbutylová, 1-ethy1-1-methylpropylová, 1-ethy1-2-methylpropylová a 1,1,2- nebo 1,2,2-tri-methylpropylová skupina, heptylová nebo oktylová skupina. Dále s výhodou znamená A shora upřesněné alkylové skupiny, které jsou však monosubstituované nebo polysubstituované atomem halogenu nebo nitroskupinou, s výhodou skupinu trifluormethylovou, 2,2,2-trifluorethylovou, nebo 2-nitroethylovou nebo alkylové skupiny, jejichž uhlíkový řetězec je popřípadě přerušen atomem kyslíku -0-, výhodou skupinou -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CH3 nebo -CH2-CH2-0-CH3. S výhodou A znamená skupinu methylovou, ethylovou nebo trifluormethylovou. Především však A znamená skupinu methylovou nebo ethylovou.
Symbol Ar znamená skupinu arylovou, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, OH, OA, CN, N02 nebo Hal, přičemž aryl znamená skupinu fenylovou, naftylovou, antrylovou nebo bifenylylovou. S výhodou znamená Ar skupinu fenylovou nebo naftylovou, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, OH, OA, CN, N02 nebo Hal. Především znamená Ar skupinu fenylovou.
Arylaikylovou skupinou je skupina -CCH2)X-Ar, kde Ar má shora uvedený výhodný význam a x znamená 1, 2 nebo 3. Arylalkyl ovou skupinou je s výhodou skupina benzylová, fenylethylová nebo fenylpropylová; především je arylaikylovou skupinou skupina benzylová,
Cykloalkylovou skupinou se míní skupina se 3 až 15 atomy uhlíku a s výhodou skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentyl ová, cyklohexylová, cykloheptylová nebo cyklooktylová. Cykloalkylovou skupinou mflže být také skupina monocyklická ne• · • · · · • · · · ···· · · · • ······ ·· ··· · · • · · · · · ···· bo bicyklická terpenová, s výhodou skupina p-menthanová, metholová, pinanová, bornanová nebo karfová, přičemž jsou zahrnuty známé stereoizomerní formy, nebo adamantylová skupina. Například je kafrovou skupinou jak skupina L-kafrová tak D-kafrová.
Symbol Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu. Především znamená Hal atom chloru.
Symbol Het znamená nasycenou, částeně nenasycenou nebo plně nenasycenou monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu s 5 až 10 členy v cyklu, obsahující jeden nebo dva atomy dusíku a/nebo jeden nebo dva atomy síry nebo kyslíku, která je popřípadě monosubstituovaná nebo disubstituovaná atomem kyslíku =0, skupinou A, NO2 , NHCOA nebo NHA.
Symbol Het znamená s výhdou substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu 2- nebo 3-furylovou, 2-nebo 3-thienylovou,
1- , 2- nebo 3-pyrrolylovou, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolylovou,
3- , 4- nebo 5-pyrazolylovou, 2-, 4- nebo 5-oxazolylovou, 3-,
4- nebo 5-isoxazolylovou, 2-, 4- nebo 5-thiazolylovou, 3-, 4nebo 5-isothiazolylovou, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou, 2-, 4-,
5- nebo 6-pyrimidinylovou, dále s výhodou skupinu 1,2,3-t.riazol-1-, -4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-triazol-1-, -4- nebo -5-ylovou, 1- nebo 5-t.et.razoly lovou , 1,2,3-oxadiazol -4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-oxadiazol-3- nebo -5-ylovou, 1,3,4-thiadiazol-2nebo -5-ylovou, 1,2,4-thiadiazol-3- nebo -5-ylovou, 1,2,3-thiadiazol-4- nebo -5-ylovou, 2-, 3-, 4-, 5- nebo 6-2H-thiopyranylovou, 2-, 3- nebo 4-4H-thiopyranylovou, 3- nebo 4-pyridazinylovou, pyrazinylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzofurylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzothienylovou, 1-, 2-,
3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-lH-indolylovou, 1-, 2-, 4- nebo 5-benzimidazolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzopyrazolylovou,
2- , 4-, 5-, 6- nebo 7-benzoxazolylovou, 3-, 4-, 5-, 6- nebo
7-benzisoxazolylovou, 2-, 4-, 5-,
6- nebo 7-benzthiazolylovou • · • · * · · ·
4- nebo 5-benzthiadiazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzisothiazolylovou, 4-, 5-, 6- nebo 7-benz-2,1,3-oxadiazolylovou, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinolinylovou, 1-, 3-, 4-,
5- , 6-, 7- nebo 8-isochinolinylovou, 1-, 2-, 3-, 4 nebo 9-karbazolylovou, 1-,2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- nebo 9-akridinylovou, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinnolinylovou, 2-, 4-,
5-, 6-, 7- nebo 8-chinazolinylovou skupinu. Tyto heterocyklické skupiny jsou popřípadě částečně nebo plně hydrogenované. Het proto také znamená například skupinu 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- nebo 5-fůrylovou, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- nebo -5-fůrylovou, tetrahydro-2- nebo -3-furylovou, tetrahydro-2-nebo -3-furylovou, 1,3-dioxolan-4-ylovou, tetrahydro-2- nebo 3-thienylovou, 2,3-dihydro-l-, 2-, -3-, -4- nebo 5-pyrrolylovou, 2,5-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrrolylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrol idinylovou, t-etrahydro-1-, -2- nebo -3-pyrrolylovou, tet.rahydro-1-, -2- nebo -4-imidazolylovou, 2,3-dihydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6- nebo -7-lH-indolylovou, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrazolylovou, tetrahydro-1-, -3nebo 4-pyrazolylovou, 1,4-dihydro-l-, -3- nebo -4-yridylovou,
1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- nebo -6-pyridylovou , 1,2,3,6-t-etrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- nebo -6-pyridylovou, 1-, 2- ,3- nebo 4-piperidinylovou, 1-, 2-, 3- nebo 4-azepanylovou, 2-, 3- nebo 4-morfolinylovou, tetrahydro-2-, -3- nebo 4-pyranylovou, 1,4-dioxanylovou, 1,3-dioxan-2-, -4nebo -5-ylovou, hexahydro-1-, -3- nebo -4-pyridazinylovou, hexahydro-1-, -3- nebo -4-pyrimidinylovou, 1-, 2- nebo 3-piperazinylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7nebo -8-chinol iny lovou, 1,2,3,4-tet.rahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo 8-isoehinolinylovou skupinuTyto heterocykly jsou popřípadě monosubstituované nebo disubstituované atomem kyslíku =0, skupinou A, NO2, NHCOA nebo NHA.
Het znamená s výhodou skupinu 3-nitropyridin-2-ylovou, • · » · · · • · · · · · • · · · · · · · · · · • ······ ·· · · · · · • · · · · t · · · · • · · · · ·· · · ·· ··
6-methylpyridin-2-ylovou, 3-aminopyridin-2-ylovou, 3-(N-acety1amino)pyrldin-2-ylovou, pyridin-2-ylovou, 1,4,5,6-tetrahydropyridin-2-ylovou, benzimidazol-2-ylovou, imidazol-2-ylovou, 4,5-dihydroimidazol-2-ylovou, 3,5-dihydroimidazol-4-on-2-ylovou, pyrimidin-2-ylovou, chinazolin-2-ylovou nebo 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylovou. Zvláště s výhodou Het znamená skupinu pyridin-2-ylovou nebo benzimidazol-2-ylovou. Především Het znaená skupinu pyridin-2-ylovou.
Symbol Pol znamená pevnou fázi prostou koncové funkční skupiny, jak bude ještě níže podrobně objasněno. Výrazů pevná fáze a pryskyřice se zde používá jako synonym.
Ve sloučeninách obecného vzorce I, kde B neznamená atom vodíku, je druhá fenylová skupina s výhodou kopulována na první fenylovou skupinu v poloze 3 nebo 4, zvláště s výhodou v poloze 4 první fenylové skupiny.
Symbol X znamená atom kyslíku nebo skupinu NR5, kde R5 má níže uvedený význam.
Symbol Y znamená skupinu -NCR5)R4, -C(=NR7)-NHR7 nebo -C(=NR9)-NHR7, kde R4, R5. R7 a R9 mají níže uvedený význam. Y znamená zvláště skupinu -N(R5)R4.
Symbol B znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce
kde R3 a p mají níže uvedený význam.
Symbol R1 znamená skupinu OR nebo NCR>2, kde R má níže uvedený význam. S výhodou R1 znamená skupinu OR.
Symbol R znamená atom vodíku, skupinu A, cykloalkylovou, • · * · * · • · · · * · • · · · · · φ « « · · ·
Ar, arylaikylovou nebo Pol, přičemž skupina A, cykloalkylová,
Ar, arylalkylová mají shora uvedený význam a Pol má některý z níže uvedených významů. S výhodou R znamená skupinu A, Pol nebo atom vodíku. Obzvláště s výhodou R znamená atom vodíku nebo skupinu A. Především R znamená atom vodíku.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená OR skupinu OPol jsou jinými slovy na polymer vázané sloučeniny obecného vzorce I, přičemž kyselá skupina je vázána na polymerní nosič. Na polymer vázané sloučeniny obecného vzorce I jsou meziprodukty pro přípravu volných kyselin obecného vzorce I nebo jejich solí nebo hydrátů.
Symboly R2 a R3 znamenají na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, Hal, N02 , OR, NCR)2, CN, CO-R, SO3R, S02R, NH-C(O)A nebo SR, přičemž A a R mají shora uvedený význam. Symbol R2 znamená zvláště s výhodou atom vodíku nebo halogenu. Především R2 znamená atom halogenu a o 2 pokud B znamená atom vodíku. Nejvýhodněji znamená R2 atom vodíku, jestliže B znamená skupinu obecného vzorce
Symbol R3 znamená zvláště s výhodou atom vodíku, skupinu A, Hal, OA nebo CN, přičemž Hal znamená s výhodou atom fluoru a/nebo chloru. Symbol R3 velmi výhodně znamená atom vodíku nebo skupinu Hal.
Symbol R4 znamená atom vodíku, skupinu R7 , -CC=NR7)-NHR7, -CC=NR9)-NHR7 nebo Het, přičemž Het má jeden ze shora uvedených významů a R7 a R9 mají níže uvedený význam. S výhodou znamená R4 skupinu Het.
Symbol R5 znamená atom vodíku nebo skupinu A, přičemž A má jeden ze shora uvedených významů. Zvláště s výhodou R5 znamená atom vodíku.
Symbol R5' znamená atom vodíku nebo skupinu A, přičemž A má jeden ze shora uvedených významů. Zvláště s výhodou R5' znamená atom vodíku.
Symbol R6 znamená atom halogenu nebo skupinu NO2, přičemž Hal má jeden ze shora uvedených významů. Zvláště s výhodou R6 znamená atom Hal.
Symbol R7 znamená s výhodou atom vodíku, skupinu -C(0)R8, -CCCDAr, R8 , COOR8, COO-CCH2)o_Ar, S02~Ar, SO2R8 nebo SO2~Het, přičemž Ar a Het má jeden ze shora uvedených významů a R8 znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 15 atomy uhlíku. Symbol R7 znamená s výhodou atom vodíku skupinu raethoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou, terč-butoxykarbonylovou nebo benzy1oxykarbonylovou.
Symbol R8 znamená skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 15 atomy uhlíku, přičemž alkyl a cykloalkyl mají shora uvedený význam. Symbol R8 znamená s výhodou skupinu terc-buty lovou, 2,2-dimet.hy lpropy lovou , cyklopropylovou nebo cyklohexylovou.
Symbol R9 znamená skupinu CN nebo NO2, zvláště s výhodou kyanoskupi nu.
Indexy man znamenají na sobě nezávisle 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6. Index m znamená zvláště výhodně 2, 3 nebo 4 a především znamená m číslo 2. Index n znamená s výhodou 1 nebo 2 a znamená zvláště výhodně 1- Index o znamená 1, 2, 3 nebo 4, zvláště výhodně 1. Index p znamená 1, 2, 3, 4 nebo 5, s výhodou 1 nebo 2 a zvláště výhodně 1.
« * · · • · w « « * * »·
9 9 1 ί « « · ··· # 9 9 99 Ί 9 9 » »*««·· ί · 9 9 9 » 9 • > 9 9 9 9 ·>··
9 9 9 » «4 99 9 9 99
Vynález se tedy týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců Ia až In, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž však znamená v obecných vzorcích:
Ia R1 skupinu OR;
Ib R1 skupinu OR a
R atom vodíku i
Ic R1 skupinu OR a
R skupinu Pol;
Id R1 skupinu OR a
X atom kyslíku
Ie R1 skupinu OR a
X skupinu NR5;
lf R1 skupinu OR,
R atom vodíku i
B atom vodíku,
X atom kyslíku
Y skupinu -N(R!
R4 Het,
R5 v -N<R5)R4, atom vodíku,
iii 2 nebo 3 a
n 1,
ig R1 skupinu OR,
R atom vodíku,
B atom vodíku,
R2 Hal ,
·* · ·· *·
44« ·» » · < · 9 ··· 9 · · 4 · « · « »·>«··< · « «·· · « • » · · 9 · · » « fc
9 9 9 9 «« ·· ·· ·*·«
X
Y
R4
R5 v -NCR5)R4, o
m n
atom kyslíku, skupinu -NCR5IR4, Het, atom vodíku,
2, a 1;
lh R1 R skupinu OR atom vodíku nebo skupinu A,
B
X
Y
R4
R5 v -NCR5)R4, m
n skupinu
-r (R3\ atom kyslíku, skupinu -NCR5)R4, Het, atom vodíku, nebo 3 a
1;
li R1 R
X
R2
R3
Hal
Y
R4
Het
R5 v -NCR5IR4, skupinu OR atom vodíku nebo skupinu A, atom kyslíku, atom vodíku,
Hal nebo skupinu A, atom chloru nebo fluoru, skupinu -NCR5)R4,
Het, skupinu pyridin-2-ylovou, atom vodíku, m 2, η 1, o 1 a p 1 nebo 2;
·· «· • * * « » · • » ··· · « · • · * · · · <* · • · · · · ·· · ·· ·· ·· ·»
Ij
R1
R
X
R2
R3
Y
R4
Het
R5 v -NCR5)R4, m
n o
skupinu OR atom vodíku nebo skupinu A, atom kys1iku, atom vodíku, atom vodíku, skupinu -N<R5)R4,
Het, skupinu pyridin-2-ylovou nebo benzimid azo1-2-y1ovou, atom vodíku, nebo 3, a
1;
Ik R1 R
B
X
Y
R4
R5 m
n skupinu OR atom vodíku nebo skupinu A, atom vodíku, skupinu NR5, skupinu -NCR5)R4,
Het, atom vodíku,
2, 3 nebo 4 a
1;
R1 skupinu OR
R atom vodíku nebo skupinu
B skupinu —jj—(R3)
X t skupinu NR5,
Y skupinu -N(R5)R4,
R4 Het,
R5 atom vodíku,
m 2, 3 nebo 4 a
n 1;
In
Rl skupinu OR
R atom vodíku nebo skupinu
X skupinu NR5,
R2 atom vodíku,
R3 atom vodíku nebo Hal,
Hal v R3 atom chloru,
Y skupinu -NCR5)R4,
R4 skupinu pyridin-2-ylovou azo1-2-y1ovou,
R5 atom vodíku,
m 2, 3 nebo 4,
n 1,
o 1 a
P 1.
nebo benzimidJakožto výhodné sloučeniny obecného vzorce I se uvádělía) 3-bifeny1-4-yl-3-<2-[3-Cpyridin-2-ylamino)propoxykarbony1amino]ethanoylaminoipropionová kyselina,
b) 3-bifeny1-4-y1-3-<2-13-Cpyridin-2-ylamino)ethoxykarbony1amino]ethanoylamino)propionová kyselina,
c) 3-C3'-chlorbifenyl-4-yl)-3-<2-[2-Cpyridin-2-ylamino)ethoxykarbonylamino]ethanoylamino)propionová kyselina,
d) 3-C4’-chlorbifeny1-4-y1)-3-<2-12-Cpyridin-2-ylamino)ethoxykarbony lamino]ethanoylamino)propionová kyselina,
e) 3-C3’-fluorbifenyl-4-yl)-3-í2-12-Cpyridin-2-ylamino)ethoxykarbonylamino]ethanoylamino)propionová kyselina, f ) 3-(2'-fluorbifeny1-4-y1)-3-f2-12-Cpyridin-2-ylamino)ethoxykarbony lamino!ethanoylamino)prop i onová kyše1 i na,
g) 3-(4'-methy1bifenyl-4-yl)-3-<2-[2-(pyridin-2-ylamino)ethoxykarbony lamino] ethanoylamino)propionová kyselina,
h) 3-(3'-chlor-4’-fluorbifeny1-4-y1)-3-Í2-12-Cpyridin-2-ylamino)ethoxykarbonylamino]ethanoylamino)propionová kyselina,
i) 3-<2-[2-(pyridin-2-ylamino)ethoxykarbony1amino]ethanoy1amino)-3-C4'-trifluormethylbifenyl-4-yl)propionová kyselina, • ·· ·· ······ ··· ··· ·· · ··· · ···· · · · • ······ ·· ··· · · • · ···· ···· ···· · ·· ·· · · ··
j) 3-í2-[2-CΙΗ-benzimidazol-2-ylamino)ethoxykarbonylamino] ethanoylamino)-3-bifeny1-4-y1propionová kysel ina,
k) C3R)-3-bifenyl-4-yl-3-C2-[2-Cpyridin-2-y 1amino)ethoxykarbony1am i no]ethanoylamí no)prop i onová kyšelina,
l) methyl-3-bifenyl-4-y1-3-C2-[2-Cpyridin-2-ylamino)ethoxykarbonylamino]ethanoylamino)propionát,
m) 3-(3,5-dichlorbifenyl)-3-<2-[2-(pyridin-2-ylamino)ethoxykarbonyl amino]ethanoylamino)propionová kyselina,
n) 3-bifeny1-4-yl-3-C2-<3-[3-Cpyridin-2-ylamino)propy1]ureido)ethanoylamino)propionová kyselina,
o) 3-C2-C3-[2-C1H-benzimidazol-2-ylamino)ethy1]ureIdo)ethanoy1amino)-3-bifenyl-4-ylpropionová kyselina,
p) 3-bif eny 1-4-y 1-3-C2-Í 3-[2- Cpyr idin-2-y lam i no) et-hy 11 ure i do) ethanoylamino)propionová kyselina,
q) 3-<4' -chlorbifeny1-4-y1-3-C2-<3-C3-Cpyridin-2-ylamino)propyl] ureido)ethanoylamino)propionová kyselina,
r) 3-C2-Í3-[3-C1H-benzimidazol-2-ylamino)propy11ureido>ethanoy1 amino)-3-bifeny1-4-y1propionová kyselina, a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty.
Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře Cnapříklad ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organisehen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za rekčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodně. Přitom se může také používat sobě námých, zde blíže nepopisovaných variant..
Výchozí látky se popřípadě mohou také vytvářet in šitu, to znamená, že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
V molekule výchozí látky může být obsaženo několik • · · · · · · ··· · · · ·· · ··· · ···· · · · • ······ · · ··· · · • · ···· ···· ···· · ·· ·· ·· ·· stejných nebo různých skupin chránících aminoskupinu a/nebo hydroxylovou skupinu. Pokud jsou chránící skupiny navzájem odlišné, mohou být v mnoha případech selektivně odštěpovány (například T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2. vydání, Wiley, New York 1991 nebo P.J. Kocienski, Protecting Groups, 1. vydání, Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New York, 1994)..
Výraz skupina chránící aminoskupinu je obecně znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) aminoskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou zvláště nesubstituované nebo substituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymethylové nebo aralkylové. Jelikož se skupiny, chránící aminoskupinu, po žádoucí reakci (nebo reakčním sledu) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 8 atomy uhlíku. Výraz acylová skupina při způsobu podle vynálezu je zde vždy míněn v nejširším slova smyslu. Zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, aralifatických, alycyklických, aromatických nebo heterocyklických karboxylových nebo sulfonových kyselin, jakož zvláště skupiny alkoxykarbonylové, alkenyloxykarbonylové, aryloxykarbonylové a především aralkoxykarbonylové. Jakožto příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny alkanoylové jako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové jako fenylacetylová skupina; aroylové jako benzoylová nebo tolylová skupina; aryloxyalkanoylové jako fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylové, jako skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová, terc-butoxykarbonyl ová (BOC) a 2-jodethoxykarbonylová; alkenyloxykarbonylové jako a1lyloxykarbonylová (Aloe) skupina; aralkoxykarbonylové jako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ synonymum se Z),
4-methoxybenzyloxykarbonylová (MOZ), 4-nitrobenzyloxykarbonylová a 9-fluoreny lxnethoxykarbonylová (FMOC) skupina; 2-fenyl23 sulf ony1ethoxykarbony1ová skupina; tri methy1s i 1y1ethoxykarbonylová (TEOC) skupina; a arylsulfonylové jako 4-methoxy-2,3,6-trimethylfenylsulfonylová (MTR). Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou skupiny BOC, Fmoc a Aloe, dále CBZ, benzylová a acetylová skupina. Obzvláště výhodnými chránícími skupinami jsou skupina BOC a Fmoc.
Výraz skupina chránící hydroxyskupinu je obecně rovněž znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) hydroxyskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou shora uvedené nesubstituované nebo substituované skupiny arylové, aralkylové, aroylové nebo acylové, dále také skupiny alkylové, alkylsilylové, arylsilylové a aralkylsilylové, a 0,0- a 0,S-acetalové. Jelikož se skupiny, chránící hydroxyskupinu, po žádoucí reakci (nebo reakčním sledu) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 10 atomy uhlíku. Jakožto příklady skupin chránících hydroxylovou skupinu, se uvádějí skupiny aralkyl ové jako skupina benzylová, 4-methoxybenzylová a 2,4-dimethoxybenzylová skupina; aroylové jako benzoylová, p-nitrobenzoylová; skupiny acylové jako acetylová a pivaloylová; p-toluensulfonylová skupina; alkylové jako methylová a terc-butylová skupina; avšak také skupina allylová; alkylsilylové jako trimethylsilylová (TMS), triisopropyls1lylová (TIPS), terc-buty ldimet-hy ls i ly lová (TBS) , tr iet.hy ls i ly lová a trimethylsi lylet-hylová; aralkylsilylové jako terc-buty ldif eny ls i ly lová (TBDPS); cyklické acetalové skupiny jako isopropylidenacetalová, cyklopentylidenacetalová, cyklohexylidenacetalová, benzy1idenacetalová, p-methoxybenzy1 idenacetalová a o,p-dimethoxybenzylidenacetalová skupina; acyklické acetalové skupiny jako tetrahydropyranylová (Thp) methoxymethylová (MOM), methoxyethoxymethylová (MEM), benzyloxymethylová (BOM) a methylthiomethylová (MTM). Obzvláště výhodnými skupinami chránícími hydro24 xylovou skupinu, jsou skupina benzylová a acetylová, terc-butylová a TBS skupina.
Uvolňování sloučenin obecného vzorce I z jejich funkčních derivátů je známé z literatury týkající se chránících skupin, používaných v jednotlivých případech (například T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2. vydání, Wiley, New York 1991 nebo P.J. Kocienski, Protécting Groups, 1. vydání, Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New York, 1994). Přitom se může také používat o sobě námých, zde blíže nepop i sovaných var i ant.
Skupina BOC a O-terc-butylová se může například s výhodou odštěpovat kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu nebo přibližně 3 aš 5N kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu při tepo lote v rozmezí 15 aš 30 C, skupina FMOC 5 aš 50% roztokem dimethylaminu, diethylaminu nebo piperidinu v dimethylformamidu o
při teplotě v rozmezí 15 aš 30 C. Skupina Aloe se můše odstraňovat za mírných podmínek v přítomnosti ušlechtilého kovu jakožto katalyzátopru v chloroformu při telotě v rozmezí 20 aš o
C. Výhodným katalyzátorem je tetrakis(tri feny1fosfin)pal 1a diumí 0) .
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II až Val až 8 jsou obecně známé. Pokud nejsou známé, mohou se připravovat o sobě známým i způsoby.
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou připravovat na pevné fázi, přičemš k vázání na pevnou fázi dochází na R1. V případě přípravy na pevné fázi znamená R1 skupinu OPol, NHPol nebo NRPol, přičemš Pol je pevná fáze prostá koncové funkční skupiny. Pol znamená polymerní nosičový materiál a všechny atomy kotvicí skupiny pevné fáze kromě koncové funkční skupiny. Kotvicí skupiny pevné fáze, známé také jako spojovníky, jsou nutné pro vazbu sloučeniny k funkcionalizování na pev • · · > * · • · · • · · · · • · » · · · · né fázi. Přehled příprav na pevné fázi a pevných fází a/nebo spojovníků je znám z literatury (například Novabiochem - The
Combinatorial Chemistry Catalog, březen 1999, str. SI až S72) .
Obzvláště vhodnými pevnými fázemi podle vynálezu s R1=OR jsou pevné mající hydroxylovou skupinu jako koncovou funkční skupinu, například Wangova pryskyřice nebo polystyren ft OH. Zvláště vhodnými pevnými fázemi pro přípravu sloučenin podle vynálezu s R1=N(R)2 jsou pevné fáze mající aminoskupinu jako koncovou funkční skupinu například amidová pryskyřice Rink.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená R1 skupinu OL, kde L znamená Pol nebo R, B skupinu, obecného vzorce
Τ' (R3)p a R neznamená atom vodíku, se připravují například podle reakčního schéma 1, kde SGi znamená skupinu chránící aminoskupinu, shora definovanou.
3' • · • · • · · ·
Bromfenylovou skupinou substituovaná karboxylová kyselina obecného vzorce 1 se aktivuje in šitu o sobě známými způsoby, například reakcí s diisopropylkarbodiimidem, a nechává se reagovat s alkoholem obecného vzorce HO-L, kde L má shora uvedený význam. Následující kopulace obecného skupinou R3 substituovanou fenylboritou kyselinu
Suzuki vede k bifenylovému derivátu obecného vzorce 3. Odstraněním chránící skupiny SGi za o sobě známých podmínek se uvolní sloučenina obecného vzorce II-l.
vzorce 2 na za podmínek
Suzuki reakce se s výhodou provádí v přítomnosti palladia, s výhodou za přidání tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O) (Pd(PPh3)< v přítomnosti zásady, jako je například uhličitan draselný, v inertním rozpouštědle nebo ve směsi inertníách rozpouštědel, jako je například dimethylformamid, při teplotě o o v rozmezí O až 150 C, s výhodou v rozmezí 60 až 120 C. Reakční doba je v závislosti na reakčních podmínkách několik minut až několik dní. Deriváty kyseliny borité se mohou připravovat o sobě známými způsoby nebo jsou obchodně dostupné. Reakce se může provádět obdobně jako popsal Suzuki a kol. (J.Am. Chem. Soc. 111, od str. 314, 1989; a Suzuki a kol. (Chem. Rev. 95, od str. 2457, 1995).
Sloučeniny obecného vzorce III, kde znamená X skupinu NH (obecného vzorce III-l) se mohou připravovat například podle reakčního schéma 2, kde znamená SG2 skupinu chránící hydroxylovou skupinu, shora charakterizovanou. Skupiny Y, R5 a R5' a indexy m a n v obecném vzorci 4 až 6 mají shora uvedený význam; Ar ve sloučenině obecného vzorce 5 znamená zvláště skupinu 4-nitrofeny1ovou-
• ······ ·· ··· · ·
Reakční schéma 2R5'
A.
Y—(CH)m—NH2 + Ar—O Cl +
R5
I 0
H2N— (CH)„—\
O—sg2 kopulace odstranění SGz
R5
O H
A-n—
R5' (CH)
-Y
111-1
Při reakci v jedné nádobě se sloučenina obecného vzorce 4 nebo její sůl nechává reagovat s chlorformátem obecného vzorce 5, kde Ar znamená zvláště skupinu 4-nitrofeny1ovou, a pak se nechává reagovat s aminem obecného vzorce 6. Vhodné pomocné zásady pro tuto reakci jsou pracovníkům v oboru známy. S výhodou se používá diisopropylethylaminu (DIPEA). Odstraněním chránící skupiny SG2 za o sobě známých podmínek se uvolní kyselina obecného vzorce III-l.
Sloučeniny obecného vzorce III, kde znamená X atom kyslíku (obecného vzorce III-2) se připravují například podle reakčního schéma 3, kde kde znamená SG2 skupinu chránící hydroxylovou skupinu, shora charakterizovanou. Skupiny Y, R5 a R5‘ a indexy m a n v obecném vzorci 5 až 7 mají shora uvedený význam; Ar ve sloučenině obecného vzorce 5 má jeden ze shora uvedených významů; ve sloučenině obecného vzorce 5 znamená Ar • · • · * « · • · · · · zvláště skupinu 4-nitrofenylovou.
Reakční schéma 3=
R5'
A.
R5 Y (CH)m~OH + Ar—O^CI + . H2N— (CH)n— .0
SG,
R5 0 kopulace odstranění SG2
R5’
1-2
Při reakci v jedné nádobě se sloučenina obecného vzorce 7 nebo její sfll nechává reagovat s chlorformátem obecného vzorce 5, kde Ar znamená zvláště skupinu 4-nitrofenylovou, a pak se nechává reagovat s aminem obecného vzorce 6. Vhodné pomocné zásady pro tuto reakci jsou pracovníkům v oboru známy. S výhodou se používá diisopropylethylaminu (DIPEA). Odstraněním chránící skupiny SG2 za o sobě známých podmínek se uvolní kyselina obecného vzorce III-2.
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce III, kde X, Y, R5 , R5’ , n a m mají význam uvedený v nároku 14. Sloučeniny obecného vzorce III jsou důležitými meziprodukty při přípravě sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I se získají kopulací, podobnou jako při přípravě peptidů, sloučenin obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III nebo kopulací, podobnou jako • · • · ···· · · · · ···· · ·· · · ·· · · při přípravě peptidfl, sloučenin obecného vzorce IV se sloučeninami obecného vzorce V za o sobě známých podmínek.
Sloučeniny obecného vzorce IV se získají kopulací, podobnou jako při přípravě peptidfl, sloučenin obecného vzorce II se sloučeninou karboxylovou HOOC-CCH(Rs)3n-NHSGi za o sobě známých podmínek, přičemž SGi znamená skupinu chránící aminosku pinu, shora definovanou, která se odštěpuje po kopulaci. Obecné způsoby přípravy peptidfl jsou popsány v literatuře (například Houben Veyl l.c., svazek 15/11, str. 1 až 806, 1974).
Kopulační reakce se daří v přítomnosti dehydratačního činidla, například karbodiimidu, jako je dicyklohexylkarbodii mid CDCC), N-(3-dimethylaminopropy1)-N' -ethylkarbodiimidhydrochlorid CEDC) nebo diisopropylkarbodiimid (DIC), dále například anhydrid propanf osf onové kyseliny (flngev. Chem. 92, st.r. 129, 1980), difenylfosforylazid nebo 2-ethoxy-N-ethoxykarbony1-1,2-dihydrochinolin, v inertním rozpouštědle, jako je například halogenovaný uhlovodík jako dichlormethan, ether jako tetrahydrofuran nebo dioxan, amid jako dimethylformamid nebo dimethy1acetamid, nitril jako acetonitril, dimethylsulfoxid nebo v přtítomnosti tohoto rozpouštědla, při teplotě v rozmezí o o přibližně -10 až 40 C, s výhodou v rozmezí □ až 30 C. Reakční doba je v závislosti na reakčních podmínkách několik minut až několik dní. Jako zvláště výhodné se osvědčilo přidávat kopulační reakční činidlo (0-(benzotriazol-1-y1)-Ν,Ν,NN'-tetramethyluroniumtetrafluorborát (TBTU) nebo (0-(benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N’-tetramethy1uroňiumhexafluorfosfát, jelikož v přítomnosti jedné z těchto sloučenin dochází pouze k mírné racemizaci a nevytvářejí se žádné cytotoxické vedlejší produkty
Místo sloučenin obecného vzorce obecného vzorce III je možno používat derivátů sloučenin obecného vzorce III, s výhodou preakt.ivované karboxylové kyseliny nebo halogenidů karbo30 • · • · · · • · 4 • · « » · · xylové kyseliny, symetrického nebo směsného anhydridu nebo aktivního esteru. Skupiny tohoto typu pro aktivaci karboxylové skupiny v typických acylačních reakcích jsou popsány v literatuře (Houben-Wey1, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart). Aktivované estery se s výhodou vytvářejí in sítu, například adicí 1-hydroxybenzotriazolu (HOBt) nebo N-hydroxysukclnimidu.
Reakce se zpravidla provádí v inertním rozpouštědle; pokud se používá halogenidu karboxylové kyseliny, provádí se reakce v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, s výhodou v přítomnosti organické zásady, jako je triethylamin, dimethylani1in, pyridin nebo chinolin.
Může být také příznivá přísada hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy, jako jsou draslík, sodík, vápník nebo cesium
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou připravovat kopulací sloučeniny obecného vzorce 8
Br kde R1, R2, R5, R5', X, Y, n, o a m mají shora uvedený význam, se skupinou R3 substituovanou fenylboritou kyselinou za podmínek Suzuki reakce, jak shora popsáno. Hydroxylová skupina a aminoskupina, které jsou v chráněné formě v průběhu Suzuki • « • · k t • · * · kopulace, se mohou zbavovat chránící skupiny po kopulaci za o sobě známých podmínek, jak shora popsáno.
Sloučeniny obecného vzorce 8 se připravují obdobně jako sloučeniny obecného vzorce I z odpovídajících výchozích sloučenin obecného vzorce II nebo obecného vzorce IV majících bromový substituent místo skupinou (R3)p substituovaného fenylového cyklu:
výchozí sloučenina obecného vzorce 8-II výchozí sloučenina obecného vzorce 8-IV
Br
Br
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol, a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, ktex^é poskytují fyziologicky přijatelné soli- Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, siřičitá, dithionová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště ali32 fatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, hexanová, oktanová, děkanova, hexadekanová, oktadekanová, pivalová, diethy1octová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, trimethoxybenzoová, adamantankarboxylová, p-toluensulfonová, glykolová, chlorfenoxyoctová, asparagová, glutamová, prolin, glyoxalová, palmitová, par-achlorf enoxy isomáselná , cyklohexankarboxylová, gl úkos-1-fosfát, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina- Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Na druhé straně se sloučeniny obecného vzorce I mohou převádět na odpovídající kovové soli, zvláště na soli s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo na odpovídající amoniové soli za použití zásad (například hydroxidu nebo uhličitanu sodného nebo draselného).
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli nebo solváty jsou léčivě účinnými látkami.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli nebo solváty jsou inhibitory integrinů.
Vynález se týká také sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí nebo solvátů pro léčení nemoc i Vynález se týká také farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné soli nebo solváty, připravených zvláš33 tě nechemickou cestou. Za tímto účelem se sloučeniny obecného vzorce I mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární médieině. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzyl alkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glyceroltriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, povlečené tablety, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, štávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy, pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikováte1ných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Pro podání ve formě inhalačních sprejů se používá sprejů, které obsahují účinnou látku rozpuštěnou nebo suspendovanou ve hmacím plynu nebo ve směsi hnacích plynů (například oxid uhličitý nebo chlorfluoruhlovodíky). Účelně se používá účinné látky v mikronizované formě, přičemž se může přidávat jedno nebo několik fyziologicky přijatelných rozpouštědel, jako je ·· ·· ···· • ·· » « t * * · · · ·«· ·«··· * · w • 999 9 · Ϊ * · · · # · · ···· 9 9 9 9
9999 s ·· 99 »· ·· například ethanol. Inhalační roztoky se mohou aplikovat pomocí o sobě známých inhalátorů.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty se mohou používat jakožto inhibitory int-egrinu pro léčení nemocí, zvláště trombóz, srdečního infarktu, koronárních nemocí srdce, arteriosklerózy, nádorů, osteoporózy, zánětů a infekcí.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli se mohou používat pro ošetřování patologických procesů, které se udržují nebo šíří angiogenezi, zvláště nádorů, restenózy, diabetické retinopatie nebo reumatoidní artritidy.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v podobných dávkách jako známé a ochodně dostupné pept-idy, zvláště v analogických dávkách jako podle světového patentového spisu číslo WO 97/26250, zvláště v dávkách přibližně 0,05 až 500 mg, zvláště 0,5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,01 až 2 mg/kg tělesné hmotnosti- Určitá dávka pro každného jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti ošetřovaného onemocnění. Výhodné je parenterálni podávání.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou dále používat jakožto integrinové ligandy pro výrobu sloupců pro afinitní chromatograf i i pro čištění integrinů- Při tomto způsobu se ligand, to je sloučenina obecného vzorce I, kovalentně kopuluje na polymerní nosič prostřednictvím kotvicí skupiny, například karboxylové skupiny.
Vhodnými nosičovými materiály jsou polymerní pevné fáze mající s výhodou hydrofilní vlastnosti, které jsou v chemii peptidů známy, například zesítěné polycukry, jako celulóza, sefaróza nebo Sephadex®, akrylamidy, polymery na polyethylenglykolové bázi nebo polymery TentakelR.
Materiály pro afinitní chroraatogrfi i k čištění integrinů se připravují za podmínek obvyklých a o sobě známých pro kondenzaci aminokyselin.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno nebo několik chirálních center a mohou být proto v racemické nebo v opticky aktivní formě. Popřípadě se získané racemáty mohou o sobě známými způsoby mechanicky nebo chemicky dělit na své enantiomery. S výhodou se vytvářejí diastereomery z racemátu reakcí s opticky aktivním dělicím činidlem. Jakožto příklady takových dělicích činidel se uvádějí opticky aktivní kyseliny, jako jsou D a L formy kyseliny vinné, diacetylvinné, dibenzoylvinné, kyseliny mandlové, jablečné nebo mléčné nebo různé opticky aktivní kafrsulfonové kyseliny, jako je kyselina fs-kafrsulfonová. Výhodné je také dělení enantiomerů pomocí sloupců plněných opticky aktivními dělicími činidly (například dinitrobenzoylfenylglycinem); jako eluční činidlo je vhodná například směs hexan/isopropanol/acetonitri1 například v objemovém poměru 82 = 15 : 3.
Je rovněž možné získat opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I způsoby shora popsanými za použití výchozích látek, které jsou již opticky aktivní.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce ko
- 36 «-**·:
• · · • · · · · • · • · · · · nečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení fází, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění preparativní chromatografií HPLC na silikagelu a/nebo krystalizací- Čištěné sloučeniny se popřípadě mohou sušit vymrazováním.
RT znamená retenční dobu (v minutách) v případě chromatografie HPLC v následujících systémech:
sloupec-' Lichrosorb RP Select B 250x4,4 mm2 Chromollth SpeedROD, 50x4,6 mm2.
Jako eluční činidla se používají gradienty acetonitrilu CB) s 0,08 % trifluoroctové kyseliny (TFA) a vody CA) s 0,1 % TFAGradient se charakterizuje objemovým procentem acetonitrilu. Výhodný gradient: lineární, t = 0 min, A = B == 80:20, t =15 min, A:B=0:100
Ct. = čas) nebo lineární, t. = 0, A:B=80:20, t = 3-3,5 min,
A:B=0;100,
Detekce při 225 nm.
Sllučeniny, čištěné preprarativní chromatografií HPLC se obecně izolují jako trifluoracetáty. Pokud se použije nadbytku hydroxidu sodného v průběhu oddělování od nosiče, získá se sodná sůl odpovídající sloučeniny nebo podvojného iontu. Hmotová spektrometrie CMS).
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Př í prava 3-b i f eny1-4-y1-3-Í2-E3-C pyr i d i n-2-y1am i no)propoxykarbony lamino] ethanoy lam i no.) propionové kyseliny • · • · · · · · • ···· · · · • · · ··· · ·
........
• · ·· ·· ·· (1) Přidá se 2,6 ml diisopropylethylaminu do roztoku 0,9 g 3-Cpyridin-2-ylamino)propan-l-olu ve 3 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Získaný roztok se následně přikape do roztoku 1 g 4-nitrofenylehlorformátu v 10 ml dichlormethanu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny, načež se přidá se 0,7 g terč-butylaminoacetátu a 0,8 ml DIPEA a směs se míchá po dobu dalších dvou hodin. Zpracováním obvyklým způsobem se získá terč-buty1 - [ 3 - (pyr idin-2-ylami no)propoxykarbony1am i no]acetát,
Rf = 0,488 (ethylacetát).
(2) Přidá se 1 ml kyseliny trifluoroctové do roztoku 0,6 g terč-buty1-13-(pyridin-2- ylamino)propoxykarbonylamino]acetátu v 10 ml dichlormethanu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny, rozpouštědlo se oddestiluje a produkt se destiluje společně s toluenem, čímž se získá volná kyselina [3-(pyridin-2-ylamino)propoxykarbonylamino]octová.
(3) Přidá se 4,1 g diisopropylkarbodiimidu (DIC) a 14,1 g jakožto pevné fáze polystyrenu A OH (Rapp, Art. No. HA 1 40 000) do roztoku 14,1 g kyseliny 3-(4-bromfenyl)-3-(9H-fluoren-9-ylmethoxykarbonylamino)propionové ve 100 ml N,N-dimethylformamidu a přidá se 100 mg dimethylaminopyridinu (DMAP). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvanáct hodin a zfiltruje se. Pryskyřice se promyje třikrát 150 ml vždy dimethylformamidu, dichlormethanu a diethyletheru a usuší se. Získá se sloučenina obecného vzorce AB vázaná na pryskyřici, přičemž Pol znamená pevnou fázi polystyren A OH bez funkční hydroxylové skupiny.
Br
Uk (4) Přidá se 250 ng tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O) a 1,7 g kyseliny fenylborité v prostředí inertního plynu do suspenze 5 g sloučeniny AB ve 40 g ethylenglykoldimethyletheru. Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě varu po dobu dvanáct hodin. Reakční směs se ochladí, přidá se 100 ml 25% roztoku octanu amonného a pryskyřice se odfiltruje. Pryskařice se promyje 50 ml vždy následujících rozpouštědel nebo kyselin: dvakrát dimethoxyethanem (DME), jednou vodou, jednou 0,2N kyselinou chlorovodíkovou, dvakrát DME, dvakrát dichlormethanem a dvakrát methanolem, čímž se získá na pryskyřici vázaná kyse1ina 3-bifenyl-4-y1-3-(9H-fluoren-9-ylmethoxykarbonylamino)propionová BC.
(5) Přidá se 2 ml piperidinu do suspenze 1 g pevně fáze BC ve 2 ml dimethylformamidu a směs se míchá po dobu 30 minut k odstranění skupiny chránící aminoskupinu. Pryskyřice se odfiltruje, promyje se dimethylformamidem a suspenduje se v 10 ml dimethylformamidu. Přidá se 0,3 g kyseliny [3-(pyridin-2-ylamino)propoxykarbonylamino]octové, 0,4 g TBTU a 0,4 ml DIPEA do této suspenze a směs se míchá po dobu dvanáct hodin. Pryskyřice se odfiltruje a promyje se dimethylformamidem, dichlormethanem a methanolem.
• · • ·
-ϊ • · • · · • · · · · • · · • · · • · · ·
Pro odštěpení:
Pryskyřice (přibližně 1 g) se míchá při teplotě místnosti po dobu pěti hodin ve směsi 1 ml 4N roztoku hydroxidu sodného, ml methanolu a 10 ml dioxanu. Pevný nosič se odfiltruje a roztok se odpaří k suchu za sníženého tlaku.
Preparativní chromatografie HPLC poskytuje trifluoracetát kyseliny 3-bifeny1-4-y1-3-<2-E3-(pyridin-2-ylamino)propoxy karbony1am i no]ethanoy1am i no > prop i onové.
RT = 7,41 min, MS (M+H)+ 477.
Příklad 2
Obdobně jako podle příkladu 1 se nechává reagovat pryskyřice BC s kyselinou E2-(pyridin-2-ylamino)ethoxykarbonylamino] octovou (připravenou podobně jako podle příkladu 1 reakcí 2-(pyridin-2-ylamino)ethanolu se 4-nitrofenylchlorfornátem a s terc-butylaminoacetátem a štěpením esteru). Oddělení od nosiče poskytuje kyselinu 3-bifenyl-4-yl-3-<2-[2-(pyridin-2-ylamino)ethoxykarbony1am i no]ethanoy1am i no)propi onovou.
Preparativní chromatografie HPLC poskytuje trifluoracetát kyseliny 3-bifeny1-4-y1-3-f2-[2-(pyridin-2-y1amino)ethoxykarbony1am i no]ethanoy1am i no)prop i onové.
RT = 7,41 min, MS (M+H)+ 463.
Methylací, to je mícháním v methanolické kyselině chlorovodíkové (přibližně dvanáct hodin) a zpracováním obvyklým způsobem, shora uvedeným, se získá methyl-3-bifenyl-4-yl-3-(2-E2-(pyridin-2-ylamino)ethoxykarbonylamino]ethanoylam ino)propi o nát. RT = 8,64 min, MS (M+H)* 477.
Příklad 3
Pryskyřice BC se nechává reagovat obdobně jako podle • · • · · · příkladu 1 s kyselinou <3-[3-(pyridin-2-ylamino)propy1]urei doloctovou (připravenou podobně jako podle příkladu 1 reakcí N1 -pyr idin-2-y lpropan-1,3-d i am i nd i hydrochloridu se 4-nitrefeny lehl orf ormátem a s terč-butylamínoacetátem a štěpením esteru). Oddělení od nosiče poskytuje kyselinu 3-bifeny1-4-yl-3-(2-(3-(3-(pyr idin- 2-ylam i no)propy11ure i do)ethanoy1am i no)proP i onovou.
Preparativní chromatografie HPLC poskytuje trifluoracetát kyseliny 3-bifenyl-4-y1-3-(2-(3-(3-(pyridin- 2-ylamino)propy1]ureidolethanoylamino)propionové.
RT = 7,71 min, MS (M+H)- 476.
Obdobně jako podle příkladu 1 se nechává reagovat pryskyřice BC“ s kyselinou (3-[4-(pyridin-2-ylamino)butyllureido)octovou (připravenou podobně jako podle příkladu 1 reakcí N1-pyr i d i n-2-y1butan-1,4-d i am i nd i hydroch1or idu se 4-n i trof eny1chlorformátem a s terc-butylaminoacetátem a štěpením esteru) . Oddělení od nosiče poskytuje kyselinu 3-bifeny1-4-y1-3-(2-(3-14-(pyridin-2-ylamino)buty11ureido)ethanoylami no)propionovou.
Preparativní chromatografie HPLC poskytuje trifluoracetát kyseliny 3-bifeny1-4-y1-3-(2-í3-[4-(pyridin- 2-ylamino)buty11ureido)ethanoylamino)propionové.
RT = 7,25 min, MS (M+H)+ 490.
Obdobně jako podle příkladu 1 se nechává reagovat pryskyřice BC s kyselinou (3-[2-(pyridin-2-ylamino)ethyllureido)octovou (připravenou podobně jako podle příkladu 1 reakcí N1-pyridin-2-ylethan-l,2-diamindihydrochloridu se 4-nitrofenylchlorformátem a s terc-butylaminoacetátem a štěpením esteru). Oddělení od nosiče poskytuje kyselinu 3-bifeny1-4-y1-3-(2-(3-[2-(pyridi n-2-ylami no)ethy11ureido)ethanoy1amino)propionovou.
Preparativní chromatografie HPLC poskytuje trifluoracetát kyseliny 3-bifeny1-4-y1-3-(2-(3-[2-(pyridin- 2-ylamino)ethy11ureido)ethanoylamino)propionové.
RT = 7,17 min, MS (M+H)- 462.
-.
• · • · · ft · · · ·
Obdobně jako podle příkladu 1 se nechává reagovat pryskyřice BC s kyselinou í3-C2-(lH-benzimidazol-2-ylamino)ethyl]ureido)octovou (připravenou podobně jako podle příkladu 1 reakc í N1-(lH-benzimidazol-2-y1)ethan-1,2-diamindihydrochloridu se 4-nitrofenylchlorformátem a s terc-butylaminoacetátem a štěpením esteru). Oddělení od nosiče poskytuje kyselinu 3-C2-Í.3-E2-C ΙΗ-benzimidazol-2-ylamino)ethyl] ureido)ethanoylamino)-3-bifenyl-4-yIpropionovou.
Preparativní chromatografie HPLC poskytuje trifluoracetát kyseliny 3-C2-<3-[2-(ΙΗ-benzimidazol-2-ylamino)ethy11ureido)ethanoylamino)-3-bifeny1-4-ylpropionové.
RT = 7,09 min, MS (M+H)+ 501.
Obdobně jako podle příkladu 1 se nechává reagovat pryskyřice BC s kyselinou (3-13-(lH-benzimidazol-2-ylamino)propl]ureido)octovou (připravenou podobně jako podle příkladu 1 reakcí N1-(ΙΗ-benzimidazol-2-y1)propan-1,3-diamindihydrochloridu se 4-nitrofenylehlorformátem a s terc-butylaminoacetátem a štěpením esteru). Oddělení od nosiče poskytuje kyselinu 3-C2-(3-13-(1H-benz i m i dazo1-2-y1am i no)propy1]ure i do)ethanoy1am i no) -3-b i f eny1-4-y1prop i onovou.
Preparativní chromatografie HPLC poskytuje trifluoracetát kyseliny 3-(2-(3-13-(lH-benzimidazol-2-ylamino)propyl]ureido)ethanoylamino)-3-bifenyl-4-y1propionové.
RT = 8,05 min, MS (M+H)+ 515.
Příklad 4
Obdobně jako podle příkladu 3 se pryskyřice “CD
připravená způsobem podle příkladu 1 reakcí pryskyřice AB se
4-chlorfenylboritou kyselinou, nechává reagovat s kyselinou í 3-[3-(pyr idin-2-ylam i no)propy1]ure i doloc tovou (př i pravenou odobně jako podle příkladu 1 reakcí N1-pyridin-2-ylpropan-1,3-diamindihydrochloridu se 4-nitrofenylchlorformátem a s tercbutyl am i noacetátem a Štěpením esteru). Oddělení od nosiče poskytuje kyselinu 3-(4’-chlorbifenyl-4-yl)-3-(2-í3-[3-(pyridin-2-y1amino)propy1]ure i do)ethanoy1am i no)prop i onovou.
Preparativní chromatografie HPLC poskytuje trifluoracetát kyseliny 3-C4’-chlorbifenyl-4-yl)-3-(2-<3-[3-Cpyridin-2y1am i no)propy11ure ido)ethanoylamino)prop i onové.
RT = 7,92 min, MS CM+H)+ 510.
Příklad 5
1. Obdobně jako podle příkladu 1 až 3 pryskyřice DE”
CDE) «
• · připravená reakcí kyseliny 3-Cfenyl)-3-C9H-fluoren-9-ylmethoxykarbonylamino)propionové s pevnou fází polystyren A OH CRapp, Art. No. HA 1 400 00) se nechává reagovat s kyselinou { 3 - [ 3 - Cpyr i d i n-2-y1am i no)propy1]ure i do)octovou C př i pravenou odobně jako podle příkladu 1 reakcí N1-pyridin-2-ylpropan-1,3-diamindihydrochloridu se 4-nitrofenylchlorfornátem a s tercbuty lamí noacetátem a Štěpením esteru). Oddělení od nosiče poskytuje kysel inu 3-Cfeny1)-3-C2-C3-1 3-Cpyridin-2-ylamino)propy 11ure i do)ethanoy1am i no)prop i onovou.
Preparativní chromatografie HPLC poskytuje trifluoracetát kyseliny 3-Cfenyl)-3-C2-í3-[3-Cpyridin-2-ylamino)propyl]ure i do)ethanoy1am i no)prop i onové.
RT = 4,99 min, MS CM+H)-*- 400.
2. Obdobně jako podle příkladu 1 až 3 se pryskyřice DE nechává reagovat s kyselinou [3-Cpyridin-2-ylamino)propoxykarbonylamino]octovou Cpřipravenou podle příkladu 1). Oddělení od nosiče poskytuje kyselinu 3-fenyl-3-í2-[3-Cpyridin-2-ylamino)propoxykarbony1am i no]ethanoy1am i no)prop i onovou.
Preparativní chromatografie HPLC poskytuje trifluoracetát kyseliny 3-feny1-3-Í2-E3-Cpyridin-2~ylamino)propoxykarbony1am i no]ethanoy1am i no)prop i onové.
RT = 5,28 min, MS CM+H)+ 401.
Příklad 6
Obdobně jako podle příkladu 1 se nechává reagovat pryskyřice BC s kyselinou [l-methyl-2-Cpyridin-2-ylamino)ethoxykarbonylamino]octovou (připravenou podobně jako podle příkladu 1 reakcí 1-methyl-2-Cpyridin-2-ylamino)ethanolu se 4-nitrofenylchlorformátem a s terc-butylaminoacetátem a štěpením esteru). Oddělení od nosiče poskytuje kyselinu 3-bifenyl-4-y1-3-C2-11methyl-2-Cpyridin-2- ylamino)ethoxykarbonylamino]ethanoylami no)propionovou.
Preparativní chromatografie HPLC poskytuje trifluorace• · • *> · · • · · · · · tát kyseliny 3-bifenyl-4-yl-3-<2-[1-methy1-2-(pyridin-2-ylamino)ethoxykarbonylami no]ethanoy1am i no)propi onové.
RT = 3,07 min, MS (M+H)+ 477.
Obdobně jako podle příkladu 1 se nechává reagovat pryskyřice BC s kyselinou [2-(pyridin-2-ylamino)propoxykarbonylamino] octovou (připravenou podobně jako podle příkladu 1 reakcí 2-(pyridin-2-ylamino)propan-l-olu se 4-nitrofeny1chlorformátem a s terč-butylaminoacetátem a štěpením esteru). Oddělení od nosiče poskytuje kyselinu 3-bifenyl-4-yl-3-<2-[2-pyridin-2-ylam i no)propoxykarbony1am i no]ethanoylami no)prop i onovouPreparativní chromatografie HPLC poskytuje trifluoracetát kyseliny 3-bif eny1-4-y1-3-(2-[2-pyr i d i n-2-ylami no)propoxykarbony lamino] ethanoylamino)propionové.
RT = 3,25 min, MS (M+H)+ 517.
Obdobně jako podle příkladu 1 se nechává reagovat pryskyřice BC s kyselinou [2-(ΙΗ-benzimidazol-2-ylamino)ethoxykarbony lamino]octovou (připravenou podobně jako podle příkladu 1 reakcí 2-(ΙΗ-benzimidazol-2-ylamino)ethanolu se 4-nitrofenylchlorformátem a s terč-butylaminoacetátem a štěpením esteru). Oddělení od nosiče poskytuje kyselinu 3-(2-[2-(lH-benzimidazol-2-ylamino)ethoxykarbonylamino]ethanoylamino)-3-bifeny1-4y1prop i onovou.
Preparativní chromatografie HPLC poskytuje trifluoracetát kyseliny 3-(2-[2-(lH-benzimidazol-2-ylamino)ethoxykarbony lamino] ethanoylamino)-3-bi feny1-4-y1propionové.
RT = 3,20 min, MS (M+H)+ 502.
Příklad 7
Obdobně jako podle příkladu 1 se nechává reagovat pryskyřice CD s kyselinou [2-(pyridin-2-ylamino)ethoxykarbonylamino] octovou (připravenou podobně jako podle příkladu 1 reakcí 2-(pyridin-2-ylamino)ethanolu se 4-nitrofenylchlorformátem a • ·
-.
« · s terc-buty1aminoacetátem a štěpením esteru). Oddělení od nosiče poskytuje kyselinu 3-(4*-chlorbifeny1-4-yl)-3-<2-[2-(pyri d i n-2-y1am i no)ethoxykarbonylamí no]ethanoylamí no)prop i onovou.
Preparativní chromatografie HPLC poskytuje trifluoracetát kyseliny 3-(4’-chlorbifenyl-4-yl)-3-12-[2-(pyridin-2-ylam i no)ethoxykarbonylamí no]ethanoylamí no)propi onové.
RT = 8,00 min, MS (Μ+Η)+ 497.
Příklad 8
připr-avená reakcí kyseliny 3-(3,5-dichlorfeny1)-3-(9H-fluoren-9-ylmethoxykarbonylamino)propIonové s pevnou fází polystyren A OH (Rapp, Art. No. HA 1 400 00) se nechává reagovat s kyse1 i nou [2-C pyr i d i n-2-y1am i no)ethoxykarbony1am ino]octovou. Oddělení od nosiče poskytuje kyselinu 3-(3,5-dichlorfenyl)-3-12-<pyr idin-2-ylamino)ethoxykarbonylamino]ethanoy1ara i no)prop i o novou.
Preparativní chromatografie HPLC poskytuje trifluoracetát kyseliny 3-(3,5-dichlorfeny1)-3-12-[2-(pyridin-2-ylamino)ethoxykarbony1am i no]ethanoy1am i no)prop i onové.
RT = 2,75 min, MS <M+H)+ 456.
Příklad 9
Obdobně jako podle příkladu 8 se nechává reagovat pryskyřáce ''EF s kyselinou [2-(6-methylpyridin-2-ylamino)ethoxykarbonylamino]octovou (připravenou podobně jako podle příkladu 1 • * « » reakcí 2-(6-methylpyridin-2-ylamino)ethanolu se 4-nitrofenylchlorformátem a s terc-butylaminoacetátem a štěpením esteru).
Oddělení od nosíce poskytuje kyselinu 3-(3,5-dichlorfeny1-3-(2-[2-<6-methylpyridin-2-ylamino)ethoxykarbonylamino]ethano y1am i no1prop i onovou.
Preparativní chromatografie HPLC poskytuje trifluoracetát kyseliny 3-(3,5-dichlorfeny1-3-<2-[2-(6-methylpyridin-2-ylamino)ethoxykarbony1am i no]ethanoy1am i no)prop i onové.
RT = 2,83 min, MS (M+H)+ 470.
Ethylací kyseliny 3-(3,5-dichlorfeny1-3-í2-E2-(6-methy1pyr i d i n-2-y1am i no)ethoxykarbony1am i no]ethanoy1am i no)prop i onové mícháním v ethanolické kyselině chlorovodíkové a zpracováním obvyklým způsobem, shora uvedeným, se získá ethyl-3-(3,5-dichlorfeny1-3-í2-12-(6-methylpyridin-2-ylamino)ethoxykarbonylamino] ethanoylamino)propionát.
RT = 3,31 min, MS CM+H)- 498.
Příklad 10
Obdobně jako podle příkladu 8 se nechává reagovat pryskyřáce EF s kyselinou E3-(pyridin-2-ylamino)propoxykarbonylamino]octovou (připravenou podobně jako podle příkladu 1 reakcí 3-(pyridin-2-ylamino)propanolu se 4-nitrofenylehlorformátem a s terc-butylaminoacetátem a štěpením esteru). Oddělení od nosiče poskytuje kyselinu 3-(3,5-dichlorfenyl-3-(2-E3-ípyridin-2-ylam ino)propoxykarbony1am i no]ethanoy1am i no)prop i onovou.
Preparativní chromatografie HPLC poskytuje trifluoracetát kyseliny 3-(3,5-dichlorfenyl-3-í2-E3-(pyridin-2-ylamino)propoxykarbony1amino]ethanoylam i no)propionové.
RT = 2,77 min, MS (M+H)- 470.
Příklad 11
Obdobně jako podle příkladu 1 až 3 pryskyřice FG —»
CFG) připravená reakcí pryskyřice AB s kyselinou 4-Ctrifluormet hy1)fenylboritou podle příkladu 1, se nechává reagovat s kyše linou [2-Cpyridin-2-ylamino)ethoxykarbonylaminoloctovou. Oddě lení od nosiče poskytuje kyselinu 3-<2-[2-Cpyridin-2-ylamino) ethoxykarbony1am i no]ethanoylamino)-3-C4*-trifluormethy1b i feny 1-4-yl )prop1onovou.
Preparativní chromatografie HPLC poskytuje trifluorace tát kyseliny 3-<2-[2-Cpyridin-2-ylamino)ethoxykarbonylamino] ethanoy1am i no)-3-C4'-trifluormethy1b i feny1-4-y1)prop i onové.
RT = 8,27 min, MS CM+H)+ 531.
Příklad 12
Obdobně jako podle příkladu 1 až 3 pryskyřice GH
CGH)
F • · • · připravená reakcí pryskyřice AB s kyselinou 3-chlor-4-fluorfenylboritou podle příkladu 1, se nechává reagovat s kyselinou [2-(pyridin-2-ylamino)ethoxykarbonylamino]octovou. Oddělení od nosiče poskytuje kyselinu 3-(3'-chlor-4'-fluoi’bifenyl-4-yl)-3< 2-[2-(pyr i d i n-2-y1am i no)ethoxykarbonylamino]ethanoylamino)propionovouPreparativní chromatografie HPLC poskytuje trifluoracetát kyseliny 3-(3’-chlor-4'-fluorbifenyl-4-yl)-3-(2-[2-(pyrid i n-2-y1am i no)ethoxykarbonylamino]ethanoy1am i no)prop i onové.
RT = 7,87 min, MS (M+H)+ 515.
Příklad 13
Obdobně jako podle příkladu 1 až 3 pryskyřice HI
připravená reakcí pryskyřice AB s kyselinou 4-methy1fenylboritou podle příkladu 1, se nechává reagovat s kyselinou [2-Cpyridin-2-ylaminoíethoxykarbonylamino]octovou. Oddělení od nosiče poskytuje kyselinu 3-(4'-methylbifeny1-4-y1)-3-(2-E2-(pyri d i n-2-y1am i no)ethoxykarbony1am i no]ethanoy1am i no)prop i onovou.
Preparativní chromatografie HPLC poskytuje trifluoracetát kyseliny 3-(4-methylbifenyl-4-yl)-3-(2-[2-(pyridin-2-ylam i no)ethoxykarbony1am i no]ethanoylamino)prop i onové.
RT = 7,25 min, MS (M+H)+ 477.
• · • · • · • · · ·
Příklad 14
připravená reakcí pryskyřice AB s kyselinou 2-fluorfenylbori tou podle příkladu 1, se nechává reagovat s kyselinou [2-(py ridin-2-ylamino)ethoxykarbonylamino]octovou. Oddělení od nosi ěe poskytuje kyselinu 3-(2’-fluorbifeny1-4-yl)-3-<2-[2-(pyri d i n—2-y 1 am i no)ethoxykarbony1am i no]ethanoy1am i no)propi onovou.
Preparativní chromatografie HPLC poskytuje trifluorace tát kyseliny 3-(2*-f1uorbifeny1-4-y1)-3-í2-[2-(pyridin-2-yla mino)ethoxykarbony1am i no]ethanoylamino)prop i onové.
RT = 7,47 min, MS (M+H)+ 481.
Příklad 15
Obdobně jako podle příkladu až 3 pryskyřice JK“
F (JK) • · • · ··· · ···· · · · • ······ · · · · · · · • · ···· ···· ···· · ·· · · · · · · připravená reakcí pryskyřice AB s kyselinou 3-fluorfenylboritou podle příkladu 1, se nechává reagovat s kyselinou [2-Cpyridin-2-ylamino)ethoxykarbonylamino]octovou. Oddělení od nosiče poskytuje kyselinu 3-(3'-fluorbifenyl-4-yl)-3-í2-[2-(pyrid i n-2-y1am i no)ethoxykarbonylamino]ethanoylamí no)prop i onovou.
Preparativní chromatografie HPLC poskytuje trifluoracetát kyseliny 3-<3*-fluorbifenyl-4-yl)-3-í2-[2-Cpyridin-2-ylam i no)ethoxykarbonylamino]ethanoy1am i no)prop i onové.
RT „ 7,55 min, MS (M+H)+ 481.
Příklad 16
Obdobně jako podle příkladu 1 až 3 pryskyřice KL
připravená reakcí pryskyřice AB s kyselinou 4-fluorfenylboritou podle příkladu 1, se nechává reagovat s kyselinou [2-Cpyridin-2-ylamino)ethoxykarbonylamino]octovou. Oddělení od nosiče poskytuje kyselinu 3-C4'-fluorbifenyl-4-yl)-3-(2-[2-(pyrid i n-2-y1am i no)ethoxykarbony1am i no]ethanoy1am i no)prop i onovou.
Preparativní chromatografie HPLC poskytuje trifluoracetát kyseliny 3-(4'-fluorblfenyl-4-yl)-3-{2-[2-(pyridin-2-ylamino) ethoxykarbonylamino]ethanoy1am i no)prop1onové.
RT = 7,71 min, MS CM+H)+ 481.
Následnou ethylací způsobem podle příkladu 9.2 se získá ethy1-3-C4'-fluorbifenyl-4-yl)-3-<2-[2-(pyridin-2-ylamino)etho xykarbony1am1nolethanoy1am i no)prop i onát.
RT = 8,99 min, MS CM+H)+ 509.
Příklad 17
Obdobně jako podle příkladu 1 až 3 pryskyřice LM
připravená reakcí pryskyřice AB s kyselinou 3-chlorfenylboritou podle příkladu 1, se nechává reagovat s kyselinou [2-Cpyridin-2-ylamino)ethoxykarbonylamino]octovou. Oddělení od nosiče poskytuje kyselinu 3-C3’-chlorbifenyl-4-yl)-3-{2-[2-Cpyrid i n-2-y1am i no)ethoxykarbonylamí no]ethanoylamí no)prop i onovou.
Preparativní chromatografie HPLC poskytuje trifluoracetát kyseliny 3-(3’-chlorbifeny1-4-y1)-3-<2-[2-Cpyridin-2-ylam i no)ethoxykarbonylamino]ethanoy1am i no)prop i onové.
RT = 8,00 min, MS (M+H)+ 497.
Příklad 18
Štěpení racemátu kyselina 3-bifenyl-4-yl-3-<2-[2-Cpyridin- 2-y1am i no)ethoxykarbony1am i no]ethanoy1am i no)prop i onová, připraveného způsobem podle příkladu 2, se provádí na chirální chromatografické HPLC fázi CHibow 25 X 5 cm sloupec plněný materiálem Chíralpak AD C20 pm) společnosti Chiral Technologies Inc. COrder No. 19020)). Jako elučního činidla se používá acetonitrilu ¢100^) za průtokové rychlosti 60 m/min a za tlaku 3 MPa.
Získá se kyselina (3S)-3-bifenyl-4-yl-3-<2-[2-Cpyridin-2-ylam i no)ethoxykarbony1am i no]ethanoy1am i no)prop i onová « · • · ··· · ···· · · · ······· ·· ··· · « • · ···· ···· ···· · · · ·· · · · ·
RT = 7,28 min, MS (M+H)+ 463; a kysel ina (3R)-3-bi feny1-4-yl-3-<2-[2-Cpyridin-2-ylamincOethoxy karbony 1am i no]ethanoy1am i no)prop i onová.
RT = 7,33 min, MS CM+H)+ 463.
Methylací za podmínek podle příkladu 2 se získá methyl-C3S)-3-bifenyl-4-yl-3-í2-[2-<pyridin-2-ylamino)ethoxy karbonylamino]ethanoylamino)propionát a methyl-C3R)-3-bifeny1-4-y1-3-í 2-[2-Cpyr i d i n-2-y1am i no)ethoxykarbonylamí no]ethanoy1am i no)prop i onát.
Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky
Příklad A
Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatři umhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulí, za sterilních podmínek se lyofi lizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B
Cípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C
Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a ··· ·· · · ······ «· ··· · · · ··· · ···· · · · ······· ·· ··· · · • · ···· · · · · • · · * ·· ·· · · · ·
9,38 g dlhydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát, destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tento roztok se může použít jako oční kapky.
Příklad I)
Mast
Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I a 99,5 g vaseliny za aseptických podmínek.
Příklad E
Tablety
Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktosy,
1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky obecného vzorce I Příklad F- Dražé
Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharosy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G
Kapsle
Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želatinových kapslí o sobě známým způsobem, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky obecného vzorce I.
• · · · · · · « · · · · « · · ··· · ···· · · · • ······ ·· ··· · · • · ···· ···· ···· « «· ·· ·· · ·
Příklad Η
Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, plní se do ampul í, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad 1= Inhalační sprej
Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I v 10 1 isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.
Průmyslová využitelnost
Derivát močoviny a urethanu jakožto inhibitor integrinu pro výrobu léčiv k ošetřování například thrombos, srdečního infarktu, koronárních nemocí srdce, arteriosklerosy, zánětů, nádorových onemocnění, osteoporózy, infekcí, reumatické artritidy, diabetické retinopathie a restenózy po angioplastice.
• · · · · • · · · · » · · · · ^00

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Derivát močoviny a urethanu obecného vzorce I
    Cl) kde znamená
    X atom kyslíku nebo skupinu NR5 ,
    Y skupinu -N(R5)R4, -C(=NR7)-NHR7 nebo -CC=NR9)-NHR7 atom vodíku nebo skup inu 0^R3)P
    R1 atom vodíku, skupinu A, cykloalkylovou, Ar, arylalkylovou nebo Pol, skupinu OR nebo NCR)2,
    R2 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, Hal, NO2, OR, NCR)2, CN, CO-R, SO3R, S02R, NH-CCO)A nebo SR,
    R4 atom vodíku, skupinu R7 , -C(=NR7)-NHR7, -CC=NR9)-NHR7
    -CC=CH-N02)-NHR7 nebo Het,
    R5 a R5’ na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A
    R6 atom halogenu nebo skupinu NO2,
    R7
    R8
    R9
    A
    Ar cykloalkyl
    Hal
    Het
    Pol man o
    atom vodíku, skupinu -C(0)R8, -CCOlAr, R8, COOR8, COO-CCH2 )O-Ar, S02-Ar, S02R8 nebo S02-Het, skupinu A nebo cykloalkylovou, skupinu CN nebo N02, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž alkylová skupina je popřípadě monosubstituovaná nebo polysubst. i tuovaná skupinou R6 a/nebo je alky lovy uhlíkový řetězec přerušen atomem kyslíku, skupinu fenylovou, naftylovou, antrylovou nebo bifenylylovou, přičemž je každá tato skupina nesubstituovaná nebo monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, OH, OA, C.‘N, N02 nebo Hal, skupinu cykloalkylovou se 3 až 15 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nasycenou, částeně nenasycenou nebo plně nenasycenou monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu s 5 až 10 členy v cyklu, obsahující jeden nebo dva atomy dusíku a/nebo jeden nebo dva atomy síry nebo kyslíku, která je popřípadě monosubstituovaná nebo disubstituovaná atomem kyslíku =0, skupinou A, NO2 , NHCOA nebo NHA, pevnou fázi prostou koncové funkční skupiny, na sobě nezávisle 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,
    1, 2, 3 nebo 4,
    P 1,2,3,4 nebo 5, a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty.
  2. 2. Derivát močoviny a urethanu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R2 skupinu OR a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
  3. 3. Derivát močoviny a urethanu podle nároku 1 a 2 obecného vzorce I, kde znamená R1 skupinu OR a X atom kyslíku a ostatní symboly mají v nároku 1 a 2 uvedený význam.
  4. 4. Derivát močoviny a urethanu podle nároku 1 a 2 obecného vzorce I, kde znamená R1 skupinu OR a X skupinu NR5 a ostatní symboly mají v nároku 1 a 2 uvedený význam.
  5. 5. Derivát močoviny a urethanu podle nároku 1, kterým je
    a) 3-bifeny1-4-yl-3-<2-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxykarbony1amino]ethanoylamino)propionová kyselina,
    b) 3-bifeny1-4-yl-3-<2-[3-(pyridin-2-ylamino)ethoxykarbony1amino]ethanoylamino)propionová kyselina,
    c) 3-(3’-chlorbifenyl-4-yl)-3-(2-12-(pyridin-2-ylamino)ethoxykarbonylamino]ethanoylamino)propionová kyselina,
    d) 3-(4’-chlorbifeny1-4-yl)-3-<2-[2-(pyridin-2-ylaminojethoxykarbonylamino] ethanoylamino)propionová kyselina,
    e) 3 - (3 ’ -fluorbifenyl-4-yl )-3-<2-[2-(pyridin-2-ylamino)et.hoxykarbonylamino]ethanoylamino)propionová kyselina,
    f) 3-(2'-fluorbifeny1-4-y1)-3-(2-12-(pyridin-2-ylamino)ethoxykarbonylamino]ethanoylamino)propionová kyselina,
    g) 3-(4'-methy1bifenyl-4-y1)-3-(2-12-(pyridin-2-ylamino)ethoxykarbony lam i no] ethanoylamino)propionová kyselina,
    h) 3-(3J-chlor-4’-fluorblfenyl-4-yl)-3-(2-I2-(pyridin-2-ylamino)ethoxykarbonylamino] ethanoyl ani no) prop i onová kysel ina ,
    i) 3-(2-12-(pyr idin-2-ylami no)ethoxykarbony1am i no]ethanoy1amino)-3-(4’-trif1uormethylbifeny1-4-y1)propionová kysel i na • · • a · * « a · · • ······ · · · • · · · · ···· · ·· ·· j ) 3-<2-[2-(ΙΗ-benzimidazol-2-ylamino)ethoxykarbonylamino]ethanoy lamino) -3-bifeny1-4-ylpropionová kyselina,
    k) (3R)-3-bifenyl-4-y1-3-(2-[2-(pyridin-2-ylamino)ethoxykarbony lamino]ethanoylamino)propionová kyselina,
    l) methyl-3-bifenyl-4-yl-3-(2-[2-(pyridin-2-ylamino)ethoxykarbony1am i no]ethanoy1am i no)prop i onát,
    m) 3-(3,5-dichlorbifenyl)-3-(2-12-(pyridin-2-ylamino)ethoxykarbony1am i no]ethanoy1am i no)prop ionová kysel i na, n ) 3-bif eny1-4-y1-3-(2-(3-[3-(pyr i d i n-2-y1am i no)propy1]ure ido)ethanoylamino)propionová kyselina,
    o) 3-(2-(3-12-(ΙΗ-benzimidazo1-2-ylamino)ethy1]ureido)ethanoy1 amino)-3-bifenyl-4-ylpropionová kyselina,
    p) 3-bifeny1-4-y1-3-(2-(3-12-(pyridin-2-ylamino)ethy1]ureido)ethanoylamino)propionová kyselina,
    q) 3-(4'-chlorbifenyl-4-y1-3-(2-(3-[3-(pyridin-2-ylamíno)propyl] ureido)ethanoylamino)propionová kyselina,
    r) 3-(2-(3-[3-(ΙΗ-benzimidazol-2-ylamino)propy1]ureido)ethanoy 1am ino)-3-bif eny1-4-y1prop i onová kyšelina, a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty.
  6. 6. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 až 5 jejich solí a solvátů, vyznačující se tím, že (a) sloučenina (II) kde B, R, R1 , R2 ,
    R3 , o a p ma jív nároku 1 až 4 uvede ný význam, přičemž však R neznamená atom vodíku a přičemž volné hydroxylová skupiny nebo aminoskupiny jakožto substituenty R2 nebo R3 jsou chráněny chránícími skupinami, se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
    HO
    R5
    R5' (CH) (III) kde X, Y, R5, R5', n a m mají v nároku 1 až 4 uvedený význam, popřípadě skupina R neznamenající atom vodíku se převádí na skupinu R znamenající atom vodíku, a popřípadě se chránící skupiny z R2 a R3 odstraní, nebo (b) sloučenina obecného vzorce IV kde B, R, R1, R2, R3, R5, n, o a p mají v nároku 1 až 4 uvedený význam, přičemž však R neznamená atom vodíku a přičemž volné hydroxylová skupiny nebo aminoskupiny jakožto substituenty R2 nebo R3 jsou chráněny chránícími skupinám i , se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce V (V) kde X, Y, R5' a m mají v nároku 1 až 4 uvedený význam, a L znamená atom chloru, bromu, skupinu hydroxylovou ne• ·« • · · «
    I · · · · » · · · · · ·
    I · * · · · · bo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, popřípadě skupina R neznamenající atom vodíku se převádí na skupinu R znamenající atom vodíku, a popřípadě se chránící skupiny z R2 a R3 odstraní, nebo (c) ve sloučenině obecného vzorce I se jedna nebo několik skupin symbolu R, R1, R2, R3, R4 a/nebo R5 převádí na jednu nebo několik jiných skupin R, R1, R2, R3, R4 a/nebo Rs například tak, že se vii) hydroxylová skupina alkyluje, vii i)esterová skupina se hydrolyzuje na karboxylovou skupinu , ix) esterifikuje se karboxylová skupina,
    x) alkyluje se aminoskupina,
    Xi) nechává se reagovat arylbromid nebo aryljodid s kyselinou borit-ou Suzukovou kopulací za získání odpovídajících kopulačních produktů nebo xii) acyluje se aminoskupina, a/nebo se zásaditá nebo kyselá sloučenina obecného vzorce I převádí na jednu ze svých solí nebo solvát zpracováním kyselinou nebo zásadou.
  7. 7- Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 až 5 a její fyziologicky přijatelné soli a solváty jakožto léčivě účinné látky.
  8. 8. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 až 5 a její fyziologicky přijatelné soli a solváty jakožto inhibitory integr i nu.
  9. 9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 až 5 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a solváty a farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.
  10. 10. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 až 5 a/nebo jejích fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro přípravu léčiv.
  11. 11. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 až 5 a/nebo jejích fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro přípravu léčiv pro ošetřování thrombos, srdečního infarktu, koronárních nemocí srdce, arteriosklerosy, zánětů, nádorových onemocnění, ost-eoporózy, infekcí, reumatické artritidy, diabetické retinopathie a restenózy po angioplastice.
  12. 12. Použití
    5 a/nebo jejích přípravu léčiv ných a šířených sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 až fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro pro ošetřování patologických procesů udržovaangiogenezí.
  13. 13. Sloučenina obecného vzorce III <? r ',Τχ—(CH)m—Y \
    H
    O kde znamená (III)
    X atom kyslíku nebo skupinu NR5,
    Y skupinu -N(R5)R4, -C(=NR7)-NHR7 nebo -C(=NR9)-NHR7,
    R4 atom vodíku, skupinu R7, -C(=NR7)-NHR7, -C(=NR9)-NHR7,
    -C(=CH-N02)-NHR7 nebo Het,
    R5 a R5’ na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A
    R7 atom vodíku, skupinu -C(O)R8, -C(0)Ar, R8 , COOR8,
    C00-(CH2 )O-Ar, S02-Ar, S02R8 nebo S02-Het, « · ♦ · 9 ···«»« ·<* · · · ·· · ·*· · 9 9 9 9 · · · »·»»«·· · f> ··· · ·
    R8
    R9
    A
    Ar cykloalkyl
    Het.
    Pol man skupinu A nebo cykloalkylovou, skupinu CN nebo NO2, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž alkylová skupina je popřípadě monosubstituovaná nebo polysubst. i tuovaná skupinou R6 a/nebo je alkylový uhlíkový řetězec přerušen atomem kyslíku, skupinu fenylovou, naftylovou, antrylovou nebo bifenyly lovou, přičemž je každá tato skupina nesubstituovaná nebo monosubstituovaná, disubstituované nebo trisuhstituovaná skupinou A, OH, OA, CN, NO2 nebo Hal, skupinu cykloalkylovou se 3 až 15 atomy uhlíku, nasycenou, částečně nenasycenou nebo plně nenasycenou monocyklickou nebo bicykl ickou heterocyklickou skupinu s 5 až 10 členy v cyklu, obsahující jeden nebo dva atomy dusíku a/nebo jeden nebo dva atomy síry nebo kyslíku, která je popřípadě monosubstituovaná nebo disubstituovaná atomem kyslíku =0, skupinou A, NO2, NHCOA nebo NHA, pevnou fázi prostou koncové funkční skupiny, na sobě nezávisle 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, a její fyziologicky přijatelné soli a solváty.
CZ20031775A 2000-12-18 2001-11-30 Derivát močoviny a urethanu jakožto inhibitor integrinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ20031775A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10063173A DE10063173A1 (de) 2000-12-18 2000-12-18 Harnstoff- und Urethanderivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031775A3 true CZ20031775A3 (cs) 2003-09-17

Family

ID=7667710

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031775A CZ20031775A3 (cs) 2000-12-18 2001-11-30 Derivát močoviny a urethanu jakožto inhibitor integrinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (23)

Country Link
US (1) US7135587B2 (cs)
EP (1) EP1343764B1 (cs)
JP (1) JP4216071B2 (cs)
KR (1) KR20030063432A (cs)
CN (1) CN1481364A (cs)
AR (1) AR035608A1 (cs)
AT (1) ATE274497T1 (cs)
AU (1) AU2002217078A1 (cs)
BR (1) BR0116202A (cs)
CA (1) CA2431974C (cs)
CZ (1) CZ20031775A3 (cs)
DE (2) DE10063173A1 (cs)
DK (1) DK1343764T3 (cs)
ES (1) ES2227063T3 (cs)
HU (1) HUP0302753A3 (cs)
MX (1) MXPA03005431A (cs)
NO (1) NO20032754L (cs)
PL (1) PL361745A1 (cs)
PT (1) PT1343764E (cs)
RU (1) RU2003121015A (cs)
SK (1) SK8182003A3 (cs)
WO (1) WO2002050039A1 (cs)
ZA (1) ZA200305550B (cs)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10204789A1 (de) 2002-02-06 2003-08-14 Merck Patent Gmbh Inhibitoren des Integrins alpha¶v¶beta6
IL164021A0 (en) 2002-03-13 2005-12-18 Univ California Antibodies and anti-pharmaceutical compositions containing the same
MXPA06003477A (es) * 2003-10-01 2006-06-05 Merck Patent Gmbh Uso terapuetico de antagonistas de alfavbeta3 y alfavbeta6 integrinas como agentes antifibroticos.
CN102875681A (zh) 2005-07-08 2013-01-16 拜奥根Idec马萨诸塞公司 抗-αvβ6抗体及其用途
BRPI0714381A2 (pt) 2006-07-10 2013-03-05 Biogen Idec Inc composiÇÕes e mÉtodos para inibir crescimento de cÂnceres deficientes em smad4
JP2010506944A (ja) * 2006-10-19 2010-03-04 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア インテグリンαＶβ６のアンタゴニストを用いる慢性喘息の処置および予防
AT509266B1 (de) * 2009-12-28 2014-07-15 Univ Wien Tech Substituierte pyridine und pyrimidine
CN102353728B (zh) * 2011-06-29 2013-03-27 中国食品发酵工业研究院 一种黄酒生产过程质量控制快速检测方法
WO2014144466A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Biogen Idec Ma Inc. Anti-alpha v beta 6 antibodies and uses thereof
US10035860B2 (en) 2013-03-15 2018-07-31 Biogen Ma Inc. Anti-alpha V beta 6 antibodies and uses thereof
AU2016342310B2 (en) 2015-10-23 2020-08-27 Vifor (International) Ag Novel ferroportin inhibitors
JOP20180036A1 (ar) 2017-04-18 2019-01-30 Vifor Int Ag أملاح لمثبطات فروبورتين جديدة

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6306840B1 (en) * 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
DE69939165D1 (de) * 1998-04-16 2008-09-04 Encysive Pharmaceuticals Inc N,n-disubstituierte amide welche die bindung von integrinen an ihre rezeptoren hemmen
GB9909409D0 (en) * 1999-04-24 1999-06-23 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19939980A1 (de) * 1999-08-24 2001-03-01 Merck Patent Gmbh Inhibitoren des Integrins alphavbeta¶3¶

Also Published As

Publication number Publication date
CA2431974A1 (en) 2002-06-27
AU2002217078A1 (en) 2002-07-01
HUP0302753A2 (hu) 2003-12-29
JP4216071B2 (ja) 2009-01-28
NO20032754D0 (no) 2003-06-17
PL361745A1 (en) 2004-10-04
SK8182003A3 (en) 2003-10-07
CA2431974C (en) 2010-08-17
ZA200305550B (en) 2004-10-18
HUP0302753A3 (en) 2005-03-29
CN1481364A (zh) 2004-03-10
EP1343764B1 (en) 2004-08-25
DE60105192T2 (de) 2005-09-08
ES2227063T3 (es) 2005-04-01
DE10063173A1 (de) 2002-06-20
MXPA03005431A (es) 2003-09-10
NO20032754L (no) 2003-06-17
ATE274497T1 (de) 2004-09-15
BR0116202A (pt) 2003-12-23
EP1343764A1 (en) 2003-09-17
AR035608A1 (es) 2004-06-16
DE60105192D1 (de) 2004-09-30
DK1343764T3 (da) 2004-12-06
US20040063644A1 (en) 2004-04-01
US7135587B2 (en) 2006-11-14
PT1343764E (pt) 2005-01-31
RU2003121015A (ru) 2005-02-10
JP2004516282A (ja) 2004-06-03
WO2002050039A1 (en) 2002-06-27
KR20030063432A (ko) 2003-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7632951B2 (en) Inhibitors of integrin ανβ6
CZ20031775A3 (cs) Derivát močoviny a urethanu jakožto inhibitor integrinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CZ20023952A3 (cs) Derivát pyridin-2-ylaminoalkylkarbonylglycyl-beta-alaninu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
SK2962003A3 (en) Biphenyl derivatives and the use thereof as integrin inhibitors
CZ20033000A3 (cs) Inhibitory integrinů a(v)B6
SK192002A3 (en) Diacylhydrazine derivatives, process for the preparation and use thereof and pharmaceutical composition comprising same
US20030187289A1 (en) Biphenyl derivatives and the use thereof as integrin inhibitors
SK2282002A3 (en) Integrin alpha&#39;v&#39;beta&#39;3&#39; inhibitors, process for the preparation and use thereof and pharmaceutical composition comprising same
US20040157902A1 (en) Integrin antagonists
CA2367359A1 (en) Dibenzoazulene derivatives for the treatment of thrombosis, osteoporosis, arteriosclerosis
AU6828600A (en) Fluorene derivatives
MXPA98010586A (en) Phenylalanin derivatives as laintegr inhibitors