KR20030063432A - 인테그린 억제제로서의 요소 및 우레탄 유도체 - Google Patents

인테그린 억제제로서의 요소 및 우레탄 유도체 Download PDF

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KR20030063432A
KR20030063432A KR10-2003-7008122A KR20037008122A KR20030063432A KR 20030063432 A KR20030063432 A KR 20030063432A KR 20037008122 A KR20037008122 A KR 20037008122A KR 20030063432 A KR20030063432 A KR 20030063432A
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Abstract

R1, R2, R3, R5, R5', X, Y, B, m, n 및 o 가 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I 의 신규 요소 및 우레탄 유도체 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 인테그린 억제제이고, 혈전증, 심근 경색, 관상 동맥 심질환, 동맥경화증, 염증, 종양, 골다공증, 감염 및 혈관성형술 후 재협착을 치유하는데 또는 혈관신생에 의해 유지되거나 만연된 병리학적 진행에 사용할 수 있다.

Description

인테그린 억제제로서의 요소 및 우레탄 유도체 {UREA AND URETHANE DERIVATIVES AS INTEGRIN INHIBITORS}
본 발명은 화학식 I 의 요소 및/또는 우레탄 유도체 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물 (solvate) 에 관한 것이다.
[식 중, X 는 O 또는 NR5이고,
Y 는 -N(R5)R4, -C(=NR7)-NHR7또는 -C(=NR9)-NHR7이고,
B 는 H 또는이고,
R 은 H, A, 시클로알킬, Ar, 아릴알킬 또는 Pol 이고,
R1은 OR 또는 N(R)2이고,
R2및 R3은 각각, 서로 독립적으로, H, A, Hal, NO2, OR, N(R)2, CN, CO-R, SO3R, SO2R, NH-C(O)A 또는 SR 이고,
R4는 H, R7, -C(=NR7)-NHR7, -C(=NR9)-NHR7, -C(=CH-NO2)-NHR7또는 Het 이고,
R5및 R5'는 각각, 서로 독립적으로, H 또는 A 이고,
R6은 Hal 또는 NO2이고,
R7은 H, -C(O)R8, -C(O)-Ar, R8, COOR8, COO-(CH2)o-Ar, SO2-Ar, SO2R8또는 SO2-Het 이고,
R8은 A 또는 시클로알킬이고,
R9는 CN 또는 NO2이고,
A 는 1 내지 8 개의 탄소 원자를 가지는 알킬이고, 여기서 알킬기는 R6에 의해 단일치환 또는 다중치환될 수 있고/있거나, 이들의 알킬 탄소 사슬에 -O- 가 삽입될 수 있고,
Ar 은 페닐, 나프틸, 안트릴 또는 비페닐릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 A, OH, OA, CN, NO2또는 Hal 에 의해 단일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
시클로알킬은 3 내지 15 개의 탄소 원자를 가지는 시클로알킬이고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 이고,
Het 는 5 내지 10 개의 고리 원을 가지는 포화, 부분적 불포화 또는 완전 불포화 단일환형 또는 이환형 복소환형 라디칼이고, 여기에는 1 또는 2 개의 N 및/또는 1 또는 2 개의 S 또는 O 원자가 존재할 수 있고, 복소환형 라디칼은 =O, A, NO2, NHCOA 또는 NHA 에 의해 단일치환 또는 이치환될 수 있고,
Pol 은 말단 작용기가 없는 고체상이고,
n 및 m 은 각각, 서로 독립적으로, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 이고,
o 는 1, 2, 3 또는 4 이고,
p 는 1, 2, 3, 4 또는 5 이다].
부분적으로 유사한 화합물이 WO 97/26250 에 기재되어 있다.
본 발명의 목적은 유익한 특성을 가지는 신규 화합물, 특히 의약 (medicament) 의 제조에 사용되는 것들을 발견하는 것이었다.
화학식 I 의 화합물 및 이들의 염은 매우 내성이 있고, 매우 유익한 약리학적 특성을 가진다는 것을 발견하였다. 특히, 이들은 αv β3 또는 αv β6 인테그린 수용체와 리간드의 상호작용을 억제시키는 인테그린 억제제로서 작용한다. 인테그린은 α하위단위 및 더 작은 β하위단위로 구성되는, 막으로 둘러싸인 복소이량체성 당단백질이다. 리간드 결합에 대한 상대적 친화도 및 특이성은 다양한 α및 β하위단위를 재조합함으로써 결정된다. 인테그린 αv β1, αv β3, αv β5, αⅡb β3, αv β6 및 αv β8, 바람직하게는 αv β3, αv β5 및 αvβ6 의 경우에, 본 발명에 따른 화합물에 의해 특정 효능이 나타난다. 특히, 인테그린 αv β3 및 αv β6 의 강한 선택적 억제제, 매우 특별하게는 인테그린 αv β6 의 강한 선택적 억제제를 발견하였다. αv β3 인테그린은 다수의 세포, 예를 들어, 내피세포, 혈관 평활근, 예를 들어, 대동맥 세포, 뼈 기질 (bone matrix) 을 파괴하는 세포 (파골 세포) 또는 종양 세포에서 발현된다.
본 발명에 따른 화합물의 작용은 예를 들어, J.W. Smith 등에 의해 [J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267 ~ 12271] 에 기술되어 있는 방법에 의해 입증될 수 있다.
혈관 인테그린 및 세포외 기질 단백질 사이의 상호작용에 대한 혈관신생 (angiogenesis) 의 형성 의존도는 P.C. Brooks, R.A. Clark 및 D.A. Cheresh 에 의해 [Science 1994, 264, 569 ~ 571] 에 기술되어 있다.
환형 펩티드에 의해 이 상호작용을 억제해서 혈관신생 혈관 세포의 세포자멸사 (apoptosis) (프로그램화된 세포사) 를 개시시킬 가능성이 P.C. Brooks, A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, T. Hu, G, Klier 및 D.A. Cheresh 에 의해 [Cell 1994, 79, 1157 ~ 1164] 에 기술되어 있다. 여기에는, 예를 들어, 세포자멸사의 개시에 기인한 종양의 수축을 야기시키는 αv β3 길항제 또는 αv β3 에 대한 항체가 기술되어 있다.
본 발명에 따른 화합물이 또한 살아있는 세포가 해당 기질 단백질에 부착되는 것을 방지하고, 따라서 또한 종양 세포가 기질 단백질에 부착되는 것을 방지한다는 실험적 증거가 [F. Mitjans 등, J. Cell Science 1995, 108, 2825 ~ 2838] 의방법과 유사한 세포 접착 시험에서 제공될 수 있다.
화학식 I 의 화합물은 메탈로프로테나제 (metalloproteinase) 가 인테그린에 결합하는 것을 억제하므로, 세포가 단백질 분해효소의 효소적 활성을 이용하는 것을 방지할 수 있다. [P.C. Brooks 등, Cell 1996, 85, 683 ~ 693] 에 기술되어 있는 바와 같이, MMP-2 (matrix-metalloproteinase-2: 기질-메탈로프로테나제-2) 가 비트로넥틴 (vitronectin) 수용체 αv β3 에 결합하는 것을 억제하는 시클로-RGD 펩티드의 능력에서 일례를 발견할 수 있다.
예를 들어, 피브리노겐 수용체 (당단백질 Ⅱb/Ⅲa) 에 대한 피브리노겐의 상호작용과 같은 인테그린 수용체와 리간드의 상호작용을 막는 화학식 I 의 화합물은, 길항제로서, 전이 (metastasis) 에 의한 종양 세포의 확산을 방지하므로, 종양을 외과적으로 제거하거나 공격하는 수술에서 전이방지 물질로서 사용될 수 있다. 이는 하기의 관찰에 의해 확인된다:
국소적 종양으로부터 혈관계로의 종양 세포의 확산은 종양 세포와 혈소판의 상호작용에 기인한 미세응집괴 (microaggregates) (미세혈전 : microthromboses) 의 형성을 통해 일어난다. 종양 세포는 미세응집괴 내에서 보호되어 가리워지고 (masked) 면역계 세포에 의해 인식되지 못한다. 미세응집괴는 혈관 벽에 부착하여 조직으로의 종양 세포의 추가적 침투를 간편하게 할 수 있다. 활성화 혈소판 상에서 해당 인테그린 수용체, 예를 들어, αv β3 또는 αⅡb β3 에 대한 리간드 결합에 의해 미세혈전의 형성이 촉진되므로, 해당 길항제를 효과적인 전이 억제제로서 간주할 수 있다.
αv β5 인테그린 수용체에 대한 화합물의 작용 및, 따라서 억제제로서의 활성을, 예를 들어, J.W. Smith 등에 의해 [J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267 ~ 12271] 에 기술된 방법에 의해 입증할 수 있다.
화학식 I 의 화합물을 인간 및 가축용, 특히 순환 장애, 혈전증, 심근 경색, 동맥경화증, 뇌졸중, 협심증, 종양 발달 또는 종양 전이와 같은 종양 질환, 골다공증과 같은 골용해성 질환, 병리학적 혈관신생적 질환, 예를 들어, 염증, 안과 질환, 당뇨성 망막병증, 황반 변성, 근시, 안구 히스토플라스마증, 류머티스성 관절염, 골 관절염, 루베오시스성 (rubeotic) 녹내장, 궤양성 대장염, 크론병, 죽상동맥경화, 건선, 혈관성형술 후의 재협착, 다발성 경화증, 급성 신부전 및 치유 과정을 지지하기 위한 창상 치유 (wound healing) 에서의 바이러스성 감염, 박테리아성 감염, 진균성 감염의 예방 및/또는 치료용 약에 있어서 의약 활성 성분으로서 사용할 수 있다.
αv β6 은 비교적 드문 인테그린이고 ([Busk 등, 1992 J. Biol. Chem. 267(9), 5790]), 이것은 상피 조직에서의 치료 과정에서 더욱더 형성되고, 천연 기질 분자 피브로넥틴 (fibronectin) 및 테나신 (tenascin) 에 우선적으로 결합한다 ([Wang 등, 1996, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 15(5), 664]). αv β6 의 생리학적 및 병리학적 작용은 아직 정확하게 알려져 있지는 않지만, 이 인테그린이 상피 세포를 포함하는 생리학적 진행 및 병 (예를 들어, 염증, 창상 치유, 종양) 에서 중요한 역할을 한다고 추정된다. 따라서, αv β6 은 창상에서 각질세포 (keratinocyte) 상에 발현되고 ([Haapasalmi 등, 1996, J. Invest. Dermatol.106(1), 42]), 이것으로부터 창상 치유 진행 및 염증 이외에, 예를 들어, 건선과 같은 피부에서의 다른 병리학적 현상이 또한 상기 인테그린의 작용제 또는 길항제에 의해 영향받을 수 있다고 추정할 수 있다. 또한, αv β6 은 호흡기 상피에서의 역할을 가지고 ([Weinacker 등, 1995, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 12(5), 547]), 결과적으로 이 인테그린의 해당 작용제/길항제는 기관지염, 천식, 폐 섬유증 및 호흡기 종양과 같은 호흡기 병에 성공적으로 사용할 수 있다. 마지막으로, αv β6 은 또한 위장 상피에서의 역할을 가진다는 것이 공지되어 있고, 이는 해당 인테그린 작용제/길항제를 위/장관의 염증, 종양 및 창상의 치료에 사용할 수 있다는 것을 의미한다.
αv β6 인테그린 수용체에 대한 화합물의 작용 및, 따라서 억제제로서의 활성은 예를 들어, J.W. Smith 등에 의해 [J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267 ~ 12271] 에 기술된 방법에 의해 입증될 수 있다.
화학식 I 의 화합물은 생물학적 재료, 임플란트, 카테터 (catheter) 또는 심장 박동기를 사용하는 수술에서 항균 물질로서 사용될 수 있다. 이들은 여기서 살균 작용을 한다. 항균 활성의 효능은 P. Valentin-Weigund 등에 의해 [Infection and Immunity, 1988, 2851 ~ 2855] 에 기술된 방법에 의해 입증될 수 있다.
생물 내에서의 의약 활성 성분의 섭취의 측정은 이의 생체이용률이다.
의약 활성 성분을 주사 용액의 형태로 정맥내로 생물에게 투여한 경우, 이의 순수 생체이용률, 즉 전신성 혈액에서 바뀌지 않는, 즉 대순환하는 약학적 종의 비율은 100% 이다.
치료적 활성 성분의 경구 투여시, 활성 성분은 일반적으로 제형 내에서 고체 형태이고, 따라서 일차로 용해시켜야만 진입 장벽, 예를 들어, 위장관, 구강 점막, 비강 점막 또는 피부, 특히 각질층을 넘어설 수 있고, 신체에 흡수될 수 있다. 즉, 생체이용률에 대한 약동학 (pharmacokinetic) 데이타는 [J. Shaffer 등, J. Pharm. Sciences, 1999, 88, 313 ~ 318] 의 방법과 유사하게 수득될 수 있다. 치료적 활성 성분의 흡수성의 또다른 측정은 logD 값인데, 이 값이 분자의 친지질성 (lipophilicity) 의 측정이기 때문이다.
화학식 I 의 화합물은 하나 이상의 손대칭성 (chirality) 중심을 가지므로, 다수의 입체이성질성 형태로 나타날 수 있다. 이러한 모든 형태 (예를 들어, R- 및 S-거울상이성질체 (enantiomer)) 및 부분입체이성질체 (diastereomer) (예를 들어, 2 개의 입체중심을 가지는 화합물의 경우, RR-, RS-, SR- 또는 SS-형태) 가 상기 식에 포함된다.
청구항 제 1 항에 있어서, 본 발명에 따른 화합물에는 또한 소위 전구약물 (prodrug) 유도체, 즉, 예를 들어, 알킬 또는 아실기, 당 또는 올리고펩티드로 개질된 화학식 I 의 화합물이 포함되고, 이들은 생물 내에서 급속도로 쪼개져서 (cleaved) 본 발명에 따른 유효 화합물을 제공한다.
또한, 유리 아미노기 또는 유리 히드록실기를 해당 보호기와 함께 화학식 I 의 화합물의 치환기로서 제공할 수 있다.
화학식 I 의 화합물의 용매화물이라는 용어는 그 형태가 이들의 상호 인력에기인한, 화학식 I 의 화합물 상의 비활성 용매 분자들의 부가물을 의미한다. 용매화물로는 예를 들어, 1 또는 2수화물, 또는 예를 들어, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜과의 부가 화합물이 있다.
본 발명은 청구항 제 1 항에 따른 화학식 I 의 화합물 및 이들의 염 및 용매화물, 및 하기를 특징으로 하는, 화학식 I 의 화합물 및 이들의 염 및 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다:
(a) 화학식 Ⅱ 의 화합물을 화학식 Ⅲ 의 화합물과 반응시킴:
[식 중, B, R, R1, R2, R3, o 및 p 는 청구항 제 1 항에서 정의된 바와 같지만, R ≠H 이고, 치환기 R2또는 R3으로서의 유리 히드록실 또는 아미노기는 보호기에 의해 보호된다],
[식 중, X, Y, R5, R5', n 및 m 은 청구항 제 1 항에서 정의된 바와 같고, 원한다면, H 가 아닌 라디칼 R 은 H 인 라디칼 R 로 전환되고, R2및/또는 R3상의 임의의 보호기는 제거된다],
또는
(b) 화학식 Ⅳ 의 화합물을 화학식 Ⅴ 의 화합물과 반응시킴:
[식 중, B, R, R1, R2, R3, R5, n, o 및 p 는 청구항 제 1 항에서 정의된 바와 같지만, R ≠H 이고, 치환기 R2또는 R3으로서의 유리 히드록실 또는 아미노기는 보호기에 의해 보호된다],
[식 중, X, Y, R5'및 m 은 청구항 제 1 항에서 정의된 바와 같고, L 은 Cl, Br, OH 또는 반응성 에스테르화 OH 기이고, 원한다면, H 가 아닌 라디칼 R 은 H 인 라디칼R 로 전환되고, R2및/또는 R3상의 임의의 보호기는 제거된다],
또는
(c) 화학식 I 의 화합물에서, 하나 이상의 라디칼 R, R1, R2, R3, R4및/또는 R5를 예를 들어, 하기에 의해 하나 이상의 라디칼 R, R1, R2, R3, R4및/또는 R5로 전환시키고/시키거나, 화학식 I 의 염기성 또는 산성 화합물을 산 또는 염기로 처리함으로써 이의 염 또는 용매화물로 전환시킴:
ⅰ) 히드록실기를 알킬화시킴,
ⅱ) 에스테르기를 카르복실기로 가수분해시킴,
ⅲ) 카르복실기를 에스테르화시킴,
ⅳ) 아미노기를 알킬화시킴,
ⅴ) Suzuki 커플링에 의해 아릴 브로마이드 또는 요오다이드를 붕산과 반응시켜 해당하는 커플링 생성물을 제공함, 또는
ⅵ) 아미노기를 아실화시킴.
본원 전체에서, 라디칼 R1내지 R9, R5', B, X 및 Y 는 특별히 달리 제시되지 않는다면, 제시된 화학식에서 정의된 바와 같다. 특히, 1 회 이상 나열된 라디칼, 예를 들어, R5는 정의에 해당하는 상이한 의미를 가질 수 있다.
상기 화학식에서, A 는 알킬이고, 선형 또는 분지형이고, 1 내지 8, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 가진다. A 는 바람직하게는 메틸, 또한 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 더욱 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, 헵틸 또는 옥틸이다. A 의 더욱 바람직한 구현예는 상기 알킬기 (그러나, 이들은 Hal 또는 NO2에 의해 단일치환 또는 다중치환될 수 있음), 바람직하게는 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 2-니트로에틸, 또는 탄소 사슬에 -O- 가 삽입될 수 있는 알킬기, 바람직하게는 -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CH3또는 -CH2-CH2-O-CH3이다.
A 는 특히 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸이다. A 는 매우 특히 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
Ar 은 비치환되거나 A, OH, OA, CN, NO2또는 Hal 로 단일치환, 이치환 또는 삼치환된 아릴이고, 여기서 아릴은 페닐, 나프틸, 안트릴 또는 비페닐릴이다. Ar 은 바람직하게는 비치환되거나, A, OH, OA, CN, NO2또는 Hal 로 단일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐 또는 나프틸이다. Ar 은 특히 바람직하게는 페닐이다.
아릴알킬은 또한 -(CH2)x-Ar (식 중, Ar 은 상기 지시된 바람직한 의미 중 하나를 가지고, x 는 1, 2 또는 3 일 수 있다) 이다. 아릴알킬은 바람직하게는 벤질, 페닐에틸 또는 페닐프로필이고; 아릴알킬은 특히 바람직하게는 벤질이다.
3 내지 15 개의 탄소 원자를 가지는 시클로알킬은 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸이다. 시클로알킬은 마찬가지로 단일환형 또는 이환형 테르펜, 바람직하게는 p-멘탄, 멘톨, 피난, 보르난 또는 캄포 (이들 각각의 공지된 입체이성질성 형태 포함), 또는 아다만틸이다. 캄포에 있어서는, L-캄포 및 D-캄포 둘 다이다.
Hal 은 바람직하게는 F, Cl 또는 브롬이다. Hal 은 특히 바람직하게는 Cl 이다.
Het 는 5 내지 10 개의 고리 원을 가지는 포화, 부분적 불포화 또는 완전 불포화 단일환형 또는 이환형 복소환형 라디칼이고, 여기에는 1 또는 2 개의 N 및/또는 1 또는 2 개의 S 또는 O 원자가 존재할 수 있고, 이것은 =O, A, NO2, NHCOA 또는 NHA 로 단일치환 또는 이치환될 수 있다.
Het 는 바람직하게는 치환 또는 비치환 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 더욱 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-2H-티오피라닐, 2-, 3- 또는 4-4H-티오피라닐, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티에닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-1H-인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 4- 또는 5-벤조티아디아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 9-카르바졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-아크리디닐, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐이다. 복소환형 라디칼은 또한 부분적으로 또는 완전히 수소화될 수 있다. 따라서, Het 는 또한 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -3-피롤릴, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-1H-인돌릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1,2,3,6-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 1-, 2-, 3- 또는 4-아제파닐,2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀리닐일 수 있다.
상기 복소환형 고리는 또한 =O, A, NO2, NHCOA 또는 NHA 에 의해 단일치환 또는 이치환될 수 있다.
Het 는 바람직하게는 3-니트로피리딘-2-일, 6-메틸피리딘-2-일, 3-아미노피리딘-2-일, 3-(N-아세틸아미노)피리딘-2-일, 피리딘-2-일, 1,4,5,6-테트라히드로피리딘-2-일, 벤즈이미다졸-2-일, 이미다졸-2-일, 4,5-디히드로이미다졸-2-일, 3,5-디히드로이미다졸-4-온-2-일, 피리미딘-2-일, 퀴나졸린-2-일 또는 1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일이다. Het 는 특히 바람직하게는 피리딘-2-일 또는 벤즈이미다졸-2-일이다. Het 는 매우 특히 바람직하게는 피리딘-2-일이다.
Pol 은 하기에 더욱 상세하게 설명된 바와 같이, 말단 작용기가 없는 고체상이다. 고체상 및 수지라는 용어는 하기에서 동의어로 사용된다.
B ≠H 인 화학식 I 의 화합물에서, 제 2 페닐 라디칼은 바람직하게는 제 1 페닐 고리의 3- 또는 4-위치, 특히 바람직하게는 4-위치에서 제 1 페닐 라디칼과 커플링된다.
X 는 O 또는 NR5이고, 여기서 R5는 하기 기술된 의미 중 하나를 가진다.
Y 는 -N(R5)R4, -C(=NR7)-NHR7또는 -C(=NR9)-NHR7이고, 여기서 R4, R5, R7및 R9는 하기 기술된 의미 중 하나를 가진다. Y 는 특히 바람직하게는 -N(R5)R4기이다.
B 는 H 또는이고, 여기서 R3및 p 는 하기 제시된 의미 중 하나를 가진다.
R1은 OR 또는 N(R)2이고, 여기서 R 은 하기 의미 중 하나를 가진다. R1은 바람직하게는 OR 이다.
R 은 H, A, 시클로알킬, Ar, 아릴알킬 또는 Pol 이고, 여기서 A, 시클로알킬, Ar 및 아릴알킬은 상기 기술된 의미 중 하나를 가지고, Pol 은 하기 기술된 의미 중 하나를 가진다. R 은 바람직하게는 A, Pol 또는 H 이다. R 은 특히 바람직하게는 H 또는 A 이다. R 은 매우 특히 바람직하게는 H 이다.
OR 이 OPol 인 화학식 I 의 화합물은 다시 말해서, 산 작용부가 중합체성 지지체에 결합된 화학식 I 의 중합체-결합 화합물이다. 화학식 I 의 중합체-결합 화합물은 화학식 I 의 유리 산 또는 이의 염 또는 수화물의 합성에서 중간체이다.
R2및 R3은 각각, 서로 독립적으로, H, A, Hal, NO2, OR, N(R)2, CN, CO-R, SO3R, SO2R, NH-C(O)A 또는 SR 이고, 여기서 A 및 R 은 상기 기술된 의미 중 하나를가진다. R2는 특히 바람직하게는 H 또는 Hal 이다. R2는 매우 특히 바람직하게는 Hal 이고, B 가 H 인 경우, o = 2 이다. B 가인 경우, R2는 매우 특히 바람직하게는 H 이다.
R3은 특히 바람직하게는 H, A, Hal, OA 또는 CN 이고, 여기서 Hal 은 특히 바람직하게는 F 및/또는 Cl 이다. R3은 매우 특히 바람직하게는 H 또는 Hal 이다.
R4는 H, R7, -C(=NR7)-NHR7, -C(=NR9)-NHR7또는 Het 이고, 여기서 Het 는 상기 지시된 의미 중 하나를 가지고, R7및 R9는 하기 제시된 의미 중 하나를 가진다. R4는 바람직하게는 Het 이다.
R5는 H 또는 A 이고, 여기서 A 는 상기 제시된 의미 중 하나를 가진다. R5는 특히 바람직하게는 H 이다.
R5'는 H 또는 A 이고, 여기서 A 는 상기 제시된 의미 중 하나를 가진다. R5'는 특히 바람직하게는 H 이다.
R6은 Hal 또는 NO2이고, 여기서 Hal 은 상기 제시된 의미 중 하나를 가진다. R6은 특히 바람직하게는 Hal 이다.
R7은 바람직하게는 H, -C(O)R8, -C(O)-Ar, R8, COOR8, COO-(CH2)o-Ar, SO2-Ar, SO2R8또는 SO2-Het 이고, 여기서 Ar 및 Het 는 상기 지시된 의미 중 하나를 가지고, R8은 1 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 알킬 또는 3 내지 15 개의 탄소 원자를 가지는 시클로알킬이다. R7은 바람직하게는 H, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐이다.
R8은 1 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 알킬 또는 3 내지 15 개의 탄소 원자를 가지는 시클로알킬이고, 여기서 알킬 및 시클로알킬이라는 용어는 상기 기술된 의미 중 하나를 가진다. R7은 바람직하게는 tert-부틸, 2,2-디메틸프로필, 시클로프로필 또는 시클로헥실이다.
R9는 CN 또는 NO2, 특히 바람직하게는 CN 이다.
m 및 n 은 각각, 서로 독립적으로, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 이다. m 은 특히 바람직하게는 2, 3 또는 4 이다. m 은 매우 특히 바람직하게는 2 이다.
n 은 바람직하게는 1 또는 2 이다. n 은 특히 바람직하게는 1 이다.
o 는 1, 2, 3 또는 4, 특히 바람직하게는 1 이다.
p 는 1, 2, 3, 4 또는 5, 특히 바람직하게는 1 또는 2, 매우 특히 바람직하게는 1 이다.
따라서, 본 발명은 특히 하나 이상의 상기 라디칼이 상기 지시된 바람직한 의미 중 하나를 가지는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다. 화합물의 일부 바람직한 기를 하기 하위 화학식 la 내지 ln 으로 나타낼 수 있고, 이는 화학식 I 에 맞고, 여기서 더욱 상세하게 나타내지 않은 라디칼은 화학식 I 에서 지시한 의미를 가진다:
la 에서, R1은 OR 이고;
lb 에서, R1은 OR 이고,
R 은 H 또는 A 이고;
lc 에서, R1은 OR 이고,
R 은 Pol 이고;
ld 에서, R1은 OR 이고,
X 는 O 이고;
le 에서, R1은 OR 이고,
X 는 NR5이고;
lf 에서, R1은 OR 이고,
R 은 H 또는 A 이고,
B 는 H 이고,
X 는 O 이고,
Y 는 -N(R5)R4이고,
R4는 Het 이고,
-N(R5)R4에서 R5는 H 이고,
m 은 2 또는 3 이고,
n 은 1 이고;
lg 에서, R1은 OR 이고,
R 은 H 이고,
B 는 H 이고,
R2는 Hal 이고,
X 는 O 이고,
Y 는 -N(R5)R4이고,
R4는 Het 이고,
-N(R5)R4에서 R5는 H 이고,
o 는 2 이고,
m 은 2 이고,
n 은 1 이고;
lh 에서, R1은 OR 이고,
R 은 H 또는 A 이고,
B 는이고,
X 는 O 이고,
Y 는 -N(R5)R4이고,
R4는 Het 이고,
-N(R5)R4에서 R5는 H 이고,
m 은 2 또는 3 이고,
n 은 1 이고;
li 에서, R1은 OR 이고,
R 은 H 또는 A 이고,
X 는 O 이고,
R2는 H 이고,
R3은 Hal 또는 A 이고,
Hal 은 Cl 또는 F 이고,
Y 는 -N(R5)R4이고,
R4는 Het 이고,
Het 는 피리딘-2-일이고,
-N(R5)R4에서 R5는 H 이고,
m 은 2 이고,
n 은 1 이고,
o 는 1 이고,
p 는 1 또는 2 이고;
lj 에서, R1은 OR 이고,
R 은 H 또는 A 이고,
X 는 O 이고,
R2는 H 이고,
R3은 H 이고,
Y 는 -N(R5)R4이고,
R4는 Het 이고,
Het 는 피리딘-2-일 또는 벤즈이미다졸-2-일이고,
-N(R5)R4에서 R5는 H 이고,
m 은 2 또는 3 이고,
n 은 1 이고,
o 는 1 이고;
lk 에서, R1은 OR 이고,
R 은 H 또는 A 이고,
B 는 H 이고,
X 는 NR5이고,
Y 는 -N(R5)R4이고,
R4는 Het 이고,
R5는 H 이고,
m 은 2, 3 또는 4 이고,
n 은 1 이고;
lm 에서, R1은 OR 이고,
R 은 H 또는 A 이고,
B 는이고,
X 는 NR5이고,
Y 는 -N(R5)R4이고,
R4는 Het 이고,
R5는 H 이고,
m 은 2, 3 또는 4 이고,
n 은 1 이고;
ln 에서, R1은 OR 이고,
R 은 H 또는 A 이고,
X 는 NR5이고,
R2는 H 이고,
R3은 H 또는 Hal 이고,
R3에서 Hal 은 Cl 이고,
Y 는 -N(R5)R4이고,
R4는 피리딘-2-일 또는 벤즈이미다졸-2-일이고,
R5는 H 이고,
m 은 2, 3 또는 4 이고,
n 은 1 이고,
o 는 1 이고,
p 는 1 이다.
화학식 I 의 바람직한 화합물로는
a) 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피온산,
b) 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피온산,
c) 3-(3'-클로로비페닐-4-일)-3-{2-[2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피온산,
d) 3-(4'-클로로비페닐-4-일)-3-{2-[2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피온산,
e) 3-(3'-플루오로비페닐-4-일)-3-{2-[2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피온산,
f) 3-(2'-플루오로비페닐-4-일)-3-{2-[2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피온산,
g) 3-(4'-메틸비페닐-4-일)-3-{2-[2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피온산,
h) 3-(3'-클로로-4'-플루오로비페닐-4-일)-3-{2-[2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피온산,
i) 3-{2-[2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}-3-(4'-트리플루오로메틸비페닐-4-일)프로피온산,
j) 3-{2-[2-(1H-벤즈이미다졸-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}-3-비페닐-4-일프로피온산,
k) (3R)-3-비페닐-4-일-3-{2-[2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피온산,
l) 메틸 3-비페닐-4-일-3-{2-[2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피오네이트,
m) 3-(3,5-디클로로페닐)-3-{2-[2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피온산,
n) 3-비페닐-4-일-3-(2-{3-[3-(피리딘-2-일아미노)프로필]우레이도}에타노일아미노)프로피온산,
o) 3-(2-{3-[2-(1H-벤즈이미다졸-2-일아미노)에틸]우레이도}에타노일아미노)-3-비페닐-4-일프로피온산,
p) 3-비페닐-4-일-3-(2-{3-[2-(피리딘-2-일아미노)에틸]우레이도}에타노일아미노)프로피온산,
q) 3-(4'-클로로비페닐-4-일)-3-(2-{3-[3-(피리딘-2-일아미노)프로필]우레이도}에타노일아미노)프로피온산,
r) 3-(2-{3-[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일아미노)프로필]우레이도}에타노일아미노)-3-비페닐-4-일프로피온산
및 이들의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물이 있다.
청구항 제 1 항에 따른 화학식 I 의 화합물 및, 또한 이들의 제조용 출발 물질은 또한 문헌 (예를 들어, [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart] 와 같은 표준 논문) 에 기술된 바와 같이, 그 자체로 공지된 방법에 의해, 정확히 상기 반응에 적합한 공지의 반응 조건 하에서 제조된다. 그 자체로 공지된 변형을 본원에서 사용할 수 있지만, 본원에서 더욱 상세하게 언급하지는 않는다.
원한다면, 출발 물질은 또한 원위치에서 형성할 수 있어서, 이들은 반응 혼합물로부터 단리되지 않지만, 대신에 청구항 제 1 항에 따른 화학식 I 의 화합물로 즉시 전환된다.
또한 (동일하거나 상이한) 복수의 보호 아미노 및/또는 히드록실기가 출발 물질의 분자 내에 존재할 수 있다. 존재하는 보호기가 서로 상이한 경우, 이들은 많은 경우에 선택적으로 제거될 수 있다 (예를 들어, 이 경우: [T.W. Greene, P.G.M. Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,2nd Edn., Wiley, New York 1991] 또는 [P.J. Kocienski,Protecting Groups,1st Edn., Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New-York, 1994]).
"아미노 보호기" 라는 용어는 일반적으로 공지되어 있고, 화학적 반응에 대항하여 아미노기를 보호 (블로킹) 하는데 적합한 기에 관한 것이다. 이같은 기의 전형적인 것으로는, 특히, 비치환 또는 치환 아실, 아릴, 아르알콕시메틸 또는 아르알킬기가 있다. 원하는 반응 (또는 합성 순서) 후에 아미노 보호기를 제거하기 때문에, 이들의 유형 및 크기는 더욱 결정적인 것을 아니다; 그러나, 바람직하게는 1 ~ 20, 특히 1 ~ 8 개의 탄소 원자를 가지는 것들이 제공된다. "아실기" 라는 용어는 본 공정과 연관되는 가장 넓은 의미로 이해된다. 여기에는 아실기 유도 지방족, 아르지방족, 지환족, 방향족 및 복소환형 카르복실산 또는 술폰산 뿐만 아니라, 특히 알콕시카르보닐, 알케닐옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 특히 아르알콕시카르보닐기가 포함된다. 이같은 아실기의 예로는 아세틸, 프로피오닐 및 부티릴과 같은 알카노일; 페닐아세틸과 같은 아르알카노일; 벤조일 및 톨릴과 같은 아로일; 페녹시아세틸과 같은 아릴옥시알카노일; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, BOC 및 2-요오도에톡시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐; 알릴옥시카르보닐 (Aloc) 과 같은 알케닐옥시카르보닐, CBZ (Z 와 유사), 4-메톡시벤질옥시카르보닐 (MOZ), 4-니트로벤질옥시카르보닐 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc) 과 같은 아르알콕시카르보닐; 2-(페닐술포닐)-에톡시카르보닐; 트리메틸실릴에톡시카르보닐 (Teoc), 및 4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐술포닐 (Mtr) 과 같은 아릴술포닐이 있다. 바람직한 아미노 보호기로는 BOC, Fmoc 및 Aloc, 또한 CBZ, 벤질 및 아세틸이 있다. 특히 바람직한 보호기는 BOC 및 Fmoc 이다.
"히드록실 보호기" 라는 용어는 마찬가지로 일반적으로 공지되어 있고, 화학적 반응에 대항하여 히드록실기를 보호하는데 적합한 기에 관한 것이다. 이같은 기의 전형적인 것으로는 상기 언급한 비치환 또는 치환 아릴, 아르알킬, 아로일 또는 아실기, 더욱이 또한 알킬기, 알킬-, 아릴- 및 아르알킬실릴기, 및 O,O- 및 O,S-아세탈이 있다. 히드록실 보호기의 성질 및 크기는, 이들이 원하는 화학적 반응 또는 합성 순서 후에 다시 제거되기 때문에, 결정적인 것은 아니다; 바람직하게는 1 ~ 20 개의 탄소 원자, 특히 1 ~ 10 개의 탄소 원자를 가지는 기가 제공된다. 히드록실 보호기의 예로는, 특히 벤질, 4-메톡시벤질 및 2,4-디메톡시벤질과 같은 아르알킬기, 벤조일 및 p-니트로벤조일과 같은 아로일기, 아세틸 및 피발로일과 같은 아실기, p-톨루엔술포닐, 메틸 및 tert-부틸과 같은 알킬기가 포함되지만, 또한 알릴, 트리메틸실릴 (TMS), 트리이소프로필실릴 (TIPS), tert-부틸디메틸실릴 (TBS) 및 트리에틸실릴과 같은 알킬실릴기, 트리메틸실릴에틸, tert-부틸디페닐실릴 (TBDPS) 과 같은 아르알킬실릴기, 이소프로필리덴 아세탈, 시클로펜틸리덴 아세탈, 시클로헥실리덴 아세탈, 벤질리덴 아세탈, p-메톡시벤질리덴 아세탈 및 o,p-디메톡시벤질리덴 아세탈과 같은 환형 아세탈, 테트라히드로피라닐 (Thp) 과 같은 비환형 아세탈, 메톡시메틸 (MOM), 메톡시에톡시메틸 (MEM), 벤질옥시메틸 (BOM) 및 메틸티오메틸 (MTM) 이 있다. 특히 바람직한 히드록실 보호기는 벤질, 아세틸, tert-부틸 및 TBS 이다.
화학식 I 의 화합물의, 이들의 작용 유도체로부터의 유리는 각각의 경우에 사용되는 보호기에 대한 문헌으로부터 공지되어 있다 (예를 들어, [T.W. Greene, P.G.M. Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,2nd Edn., Wiley, New York 1991] 또는 [P.J. Kocienski,Protecting Groups,1st Edn., Georg ThiemeVerlag, Stuttgart - New-York, 1994]). 그 자체로 공지되어 있는 변형을 본원에서 또한 사용할 수 있지만, 본원에서 더욱 상세하게 언급하지는 않는다.
BOC 및 O-tert-부틸기는, 예를 들어, 우선적으로 15 ~ 30℃ 에서 디클로로메탄 중 TFA 를 사용하거나 디옥산 중 대략 3 내지 5 N HCl 을 사용하고; Fmoc 기는 15 ~ 30℃ 에서 DMF 중 디메틸아민, 디에틸아민 또는 피페리딘의 대략 5 내지 50% 용액을 사용하여 제거할 수 있다. Aloc 기는 20 ~ 30℃ 에서 클로로포름 중 귀금속 촉매작용으로 온화한 조건 하에서 제거할 수 있다. 바람직한 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 이다.
화학식 Ⅱ 내지 Ⅴ 및1내지8의 출발 화합물은 일반적으로 공지되어 있다. 그러나, 이들이 신규한 경우, 이들은 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I 의 화합물은 또한 고체상 상에서 합성시킬 수 있고, 고체상에 대한 결합은 R1에서 발생한다. 고체상 상에서의 합성의 경우, R1은 마찬가지로 OPol, NHPol 또는 NRPol 이고, 여기서 Pol 은 말단 작용기가 없는 고체상이다. Pol 은 중합체성 지지체 물질을 나타내고, 고체상의 버팀 (anchor) 기의 모든 원자는 말단 작용기로부터 떨어져 있다. 연결기 (linker) 로서 또한 공지되어 있는, 고체상의 버팀 기는 화합물의 결합이 고체상에 작용화되는데 필요하다. 고체상 상에서의 합성의 개관, 및 이 목적에 사용될 수 있는 고체상들 및/또는 연결기들은 예를 들어, [Novabiochem - The Combinatorial Chemistry Catalog, 99 년 3월, S1 ~ S72 쪽] 에서 제공된다.
R1= OR 인, 본 발명에 따른 화합물의 합성에 특히 적합한 고체상들은 말단 작용기로서 히드록실기를 가지는 고체상들이고, 예를 들어, Wang 수지 또는 폴리스티렌 A OH 이다. R1= N(R)2인, 본 발명에 따른 화합물의 합성에 특히 적합한 고체상들은 말단 작용기로서 아미노기를 가지는 고체상들이고, 예를 들어, Rink 아미드 수지이다.
R1= OL 인 화학식 Ⅱ 의 화합물 (여기서 L 은 Pol 또는 R 이고, B =이고, R ≠H 이다) (화학식 Ⅱ-1) 은 예를 들어, 하기 반응식 1 (여기서 SG1은 상기 기술된 바와 같이 아미노 보호기를 가리킨다) 에 따라 제조된다.
브포모페닐-치환 카르복실산 1 을 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 디이소프로필카르보디이미드와의 반응에 의해 원위치에서 활성화시키고, 알콜 HO-L (식 중, L 은 상기 정의된 바와 같다) 과 반응시킨다. 이어서, Suzuki 조건 하에서 화합물 2 를 (R3)-치환 페닐붕산에 커플링시키면 비페닐 유도체 3 이 발생한다. 공지된 조건 하에서 보호기 SG1을 제거하면 화학식 Ⅱ-1 의 화합물이 유리된다.
Suzuki 반응은 유리하게는 0℃ 내지 150℃ , 바람직하게는 60℃ 내지 120℃ 의 온도에서, 비활성 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어, DMF 내에서 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에, 팔라듐 조절로, 바람직하게는 Pd(PPh3)4를 첨가하여 수행된다. 사용하는 조건에 의존하는 반응 시간은 수 분 내지 수 일이다. 붕산 유도체는 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있거나, 시판된다. 반응은 [Suzuki 등, J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 314 ff] 및 [Suzuki 등, Chem. Rev. 1995, 95, 2457 ff] 에서 지시된 방법에 유사하게 수행될 수 있다.
X 가 NH 인 화학식 Ⅲ 의 화합물 (화학식 Ⅲ-1) 은 예를 들어, 하기 반응식 2 에 따라 제조되고, 여기서 SG2는 상기 기술된 바와 같이 히드록실 보호기이다. 화학식4내지6에서의 라디칼 Y, R5및 R5'및 변수 m 및 n 은 청구항 제 1 항에서 정의된 바와 같다. 화학식5의 화합물에서의 Ar 은 상기 지시된 의미 중 하나를 가지고; 화학식5의 화합물에서의 Ar 은 특히 바람직하게는 4-니트로페닐이다.
한 용기 (one-pot) 반응에서, 화학식 4 의 화합물 또는 이의 염을 화학식 5 의 클로로포르메이트 (식 중, Ar 이 바람직하게는 4-니트로페닐임) 와 반응시킨 후, 화학식 6 의 아민과 반응시킨다. 상기 반응에 적합한 보조 염기는 당업자에게 공지되어 있다. 바람직하게는 DIPEA (디이소프로필에틸아민) 를 사용한다. 공지된 조건 하에서 보호기 SG2를 제거하면 화학식 Ⅲ-1 의 산이 유리된다.
X 가 O 인 화학식 Ⅲ 의 화합물 (화학식 Ⅲ-2) 은 예를 들어, 하기 반응식 3 에 따라 제조되고, 여기서 SG2는 상기 기술된 바와 같이 히드록실 보호기이다. 화학식5내지7에서의 라디칼 Y, R5및 R5'및 변수 m 및 n 은 청구항 제 1 항에서 정의된 바와 같다. 화학식5의 화합물에서의 Ar 은 상기 지시된 의미 중 하나를 가지고; 화학식5의 화합물에서의 Ar 은 특히 바람직하게는 4-니트로페닐이다.
한 용기 반응에서, 화학식7의 화합물 또는 이의 염을 화학식 5 의 클로로포르메이트 (식 중, Ar 이 바람직하게는 4-니트로페닐임) 와 반응시킨 후, 화학식 6 의 아민과 반응시킨다. 적합한 보조 염기는 당업자에게 공지되어 있다. 바람직하게는 DIPEA (디이소프로필에틸아민) 를 사용한다. 공지된 조건 하에서 보호기 SG2를 제거하면 화학식 Ⅲ-2 의 산이 유리된다.
본 발명은 마찬가지로 X, Y, R5, R5', n 및 m 이 청구항 제 14 항에서 정의된 바와 같은 화학식 Ⅲ 의 화합물에 관한 것이다.
화학식 Ⅲ 의 화합물은 화학식 I 의 화합물의 합성에서 중요한 중간체이다.
화학식 I 의 화합물은 표준 조건 하에서, 화학식 Ⅱ 의 화합물과 화학식 Ⅲ 의 화합물의 펩티드-유사 커플링에 의해서, 또는 화학식 Ⅳ 의 화합물과 화학식 Ⅴ의 화합물의 펩티드-유사 커플링에 의해서 수득된다.
화학식 Ⅳ 의 화합물은 표준 조건 하에서, 화학식 Ⅱ 의 화합물과 카르복실 화합물 HOOC-[CH(R5)]n-NHSG1의 펩티드-유사 커플링에 의해 수득되고, 여기서 SG1은 커플링 후에 쪼개지는, 상기 기술된 바와 같은 아미노 보호기이다. 펩티드 합성의 통상적인 방법은 예를 들어, [Houben-Weyl, 1.c., 15/Ⅱ 권, 1974, 1 내지 806 쪽] 에 기술되어 있다.
커플링 반응은 바람직하게는 약 -10 내지 40℃ , 바람직하게는 0 내지 30℃ 의 온도에서, 비활성 용매, 예를 들어, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르, DMF 또는 디메틸아세트아미드와 같은 아미드, 아세토니트릴과 같은 니트릴 내, 디메틸 술폭시드 내 또는 이 용매의 존재 하에서, 탈수화제, 예를 들어, 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) 또는 디이소프로필카르보디이미드 (DIC) 와 같은 카르보디이미드, 또한 예를 들어, 프로판포스폰산 무수물 (예를 들어, [Angew. Chem. 1980, 92, 129]), 디페닐포스포릴 아지드 또는 2-에톡시-N-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린의 존재 하에 일어난다. 사용하는 조건에 의존하는 반응 시간은 수 분 내지 수 일이다.
커플링 시약 TBTU (O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트) 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 첨가하는 것이 특히 유리하다는 것이 입증되었는데, 이는이러한 화합물 중 하나의 존재 하에서는 약한 라세미화 (racemisation) 만이 발생하고, 세포독성 부생성물이 형성되지 않기 때문이다.
화학식 Ⅲ 의 화합물 대신에, 화학식 Ⅲ 의 화합물의 유도체, 바람직하게는 예비 활성화 카르복실산, 또는 카르복실산 할라이드, 대칭형 또는 혼합 무수물 또는 활성 에스테르를 사용하는 것이 또한 가능하다. 전형적인 아실화 반응에서 카르복실기의 활성화를 위한 이 유형의 라디칼은 문헌 (예를 들어, [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart] 와 같은 표준 논문) 에 기술되어 있다. 활성화 에스테르는 유리하게는 예를 들어, HOBt (1-히드록시벤조트리아졸) 또는 N-히드록시숙신이미드를 첨가함으로써 원위치에서 형성된다.
반응은 일반적으로 비활성 용매에서 수행한다; 카르복실산 할라이드를 사용하는 경우, 산 결합제, 바람직하게는 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린과 같은 유기 염기의 존재 하에 수행된다.
알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염, 또는 알칼리 또는 알칼리 토금속의 약산의 또다른 염, 바람직하게는 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세슘의 것들을 첨가하는 것이 또한 바람직하다.
화학식 I 의 화합물은 대안적으로는 상기 기술된 바와 같이 Suzuki 조건 하에서 화학식8의 화합물을 (R3)-치환 페닐붕산과 커플링시킴으로써 제조될 수 있다:
[식 중, R1, R2, R5, R5', X, Y, n, o 및 m 은 청구항 제 1 항에서 정의된 바와 같다]. Suzuki 커플링 도중에 보호 형태인 히드록실 또는 아미노기는 상기 기술된 바와 같이, 각각의 경우에 공지된 조건 하에서 커플링 후, 제거될 수 있다.
화학식8의 화합물은 화학식 I 의 화합물에 유사하게 제조되지만, 화학식 Ⅱ 또는 화학식 Ⅳ 의 해당 출발 물질은 (R3)p-치환 페닐 고리 대신에 브롬 치환기를 보유한다:
화학식 I 의 염기는 산을 이용하여, 예를 들어, 에탄올과 같은 비활성 용매 내에서 동량의 염기와 산을 반응시킨 후, 증발시킴으로써 연관된 산 부가염으로 전환될 수 있다. 이 반응에 적합한 산으로는, 특히, 생리학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것들이 있다. 따라서, 무기 산, 예를 들어, 황산, 아황산, 디티온산, 질산, 염산 또는 브롬화수소산과 같은 할로겐화수소산, 예를 들어, 오르토인산과 같은 인산, 술팜산, 또한 유기산, 특히 지방족, 지환족, 아르지방족, 방향족 또는 복소환형 단일염기성 또는 다중염기성 카르복실산, 술폰산 또는 황산, 예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 옥탄산, 데칸산, 헥사데칸산, 옥타데칸산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 트리메톡시벤조산, 아다만탄카르복실산, p-톨루엔술폰산, 글리콜산, 엠본산 (embonic acid), 클로로페녹시 아세트산, 아스파르트산, 글투탐산, 프롤린, 글리옥실산, 팔미트산, 파라-클로로페녹시이소부티르산, 시클로헥산카르복실산, 글루코스 1-포스페이트, 나프탈렌모노- 및 -디술폰산 또는 라우릴황산을 사용하는 것이 가능하다. 생리적으로 허용불가능한 산과의염, 예를 들어, 피크레이트 (picrate) 를 사용하여 화학식 I 의 화합물을 단리시키고/시키거나 정제할 수 있다.
다른 한편으로는, 염기 (예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨) 를 사용하여 화학식 I 의 화합물을 해당 금속 염, 특히 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토금속 염으로, 또는 해당 암모늄 염으로 전환시킬 수 있다.
본 발명은 또한 의약 활성 성분으로서의, 청구항 제 1 항에 따른 화학식 I 의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 인테그린 억제제로서의, 청구항 제 1 항에 따른 화학식 I 의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 병과 싸우는데 사용하기 위한, 청구항 제 1 항에 따른 화학식 1 의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 특히 비화학적 방법에 의해 제조된, 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 및/또는 이들의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 함유하는 약학적 제제에 관한 것이다. 화학식 I 의 화합물은 본원에서 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반액체 부형제 또는 보조제와 함께, 및 원한다면, 하나 이상의 추가의 활성 성분과 조합하여 적합한 투여 형태로 만들 수 있다.
이러한 제제는 인간 또는 가축용 약에서 의약으로서 사용할 수 있다. 적합한 부형제로는 장내 (예를 들어, 경구), 비경구 또는 국소적 투여에 적합하고, 신규 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질, 예를 들어, 물, 식물성 오일,벤질 알콜, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 락토스 또는 전분과 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 바세린이 있다. 경구 투여에 적합한 것으로는 특히, 정제, 알약, 코팅된 정제, 캡슐, 분말, 과립, 시럽, 쥬스 또는 점적제가 있고, 직장 투여에 적합한 것으로는 좌제가 있고, 비경구 투여에 적합한 것으로는 용액, 바람직하게는 오일성 또는 수성 용액, 더욱이 현탁액, 에멀션 또는 임플란트가 있고, 국소적 적용에 적합한 것으로는, 연고, 크림 또는 분말이 있다. 신규 화합물을 또한 동결건조시킬 수 있고, 생성된 동결건조물을, 예를 들어, 주사용 제제의 제조에 사용할 수 있다. 지시된 제제는 살균될 수 있고/있거나 윤활제, 방부제, 안정화제 및/또는 습윤화제, 유화제, 삼투압 조절용 염, 완충 물질, 염료, 풍미제 및/또는 복수의 추가의 활성 성분, 예를 들어, 하나 이상의 비타민을 함유할 수 있다. 흡입 분무로서 투여하기 위하여, 활성 성분을 추진 기체 또는 추진 기체 혼합물 (예를 들어, CO2또는 클로로플루오로카본) 에 용해시키거나 현탁시킨 분무액을 사용하는 것이 가능하다. 활성 성분은 유리하게는 본원에서 미분시킨 형태로 사용할 수 있고, 이 경우, 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 부가적 용매, 예를 들어, 에탄올이 존재할 수 있다. 흡입 용액을 통상적인 흡입기를 사용하여 투여할 수 있다.
청구항 제 1 항에 따른 화학식 I 의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 인테그린 억제제로서, 병 특히 혈전증, 심근 경색, 관상 동맥 심질환, 동맥경화증, 종양, 골다공증, 염증 및 감염과 싸우는데 사용할 수 있다.
화학식 I 의 화합물 및/또는 이들의 생리학적으로 허용가능한 염을 또한 혈관신생술에 의해 유지되거나 만연된 병리학적 진행, 특히 종양, 재협착, 당뇨성 망막병증, 또는 류머티스성 관절염에 사용한다.
본 발명에 따른 물질은 일반적으로 다른 공지된 시판 펩티드와 유사하게, 그러나, 특히 WO 97/26250 에 기술된 화합물과 유사하게, 투여 단위 당 바람직하게는 약 0.05 내지 500 mg, 특히 0.5 내지 100 mg 의 투여량으로 투여된다. 1 일 투여량은 바람직하게는 약 0.01 내지 2 mg/체중 kg 이다. 그러나, 각각의 환자에 대한 특정 투여량은 광범위한 요소, 예를 들어, 사용하는 특정 화합물의 효능, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 음식물, 투여 시간 및 방법, 배설율, 의약 조합 및 치료를 적용하는 특정한 병의 심각성에 의존한다. 비경구 투여가 바람직하다.
또한, 화학식 I 의 화합물을 인테그린 정제용 친화 크로마토그래피용 칼럼의 제조를 위한 인테그린 리간드로서 사용할 수 있다.
이 방법에서, 리간드, 즉, 화학식 I 의 화합물은 버팀 작용부, 예를 들어 카르복실기를 통해 중합체성 지지체에 공유적으로 커플링된다.
적합한 중합체성 지지체 물질로는 바람직하게는 펩티드 화학에서 공지되어 있는 친수성 특성을 가지는 중합체성 고체상들, 예를 들어, 셀룰로스, 세파로스 또는 SephadexR과 같은 가교결합 다당, 아크릴아미드, 폴리에틸렌 글리콜 기재 중합체 또는 TentakelR중합체가 있다.
인테그린 정제용 친화 크로마토그래피용 물질은 아미노산의 축합에 있어서 통상적이고 그 자체로 공지되어 있는 조건 하에서 제조된다.
화학식 I 의 화합물은 하나 이상의 손대칭성 중심을 가지므로, 라세미성 또는 광학적으로 활성인 형태로 존재할 수 있다. 수득한 라세미체는 그 자체로 공지되어 있는 방법에 의해 기계적으로 또는 화학적으로 거울상이성질체로 분해될수 있다. 부분입체이성질체는 바람직하게는 광학적으로 활성인 분해제와의 반응에 의해 라세미성 혼합물로부터 형성된다. 적합한 분해제의 예로는 D 및 L 형의 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산, 및 β-캄포술폰산과 같은 광학적으로 활성인 다양한 캄포술폰산과 같은 광학적으로 활성인 산이 있다. 광학적으로 활성인 분해제 (예를 들어, 디니트로벤조일페닐글리신) 로 채워진 칼럼을 사용하여 거울상이성질체를 분해하는 것이 또한 유리하다; 적합한 용출액의 예로는 예를 들어 부피 비 82:15:3 의 헥산/이소프로판올/아세토니트릴의 혼합물이 있다.
물론 이미 광학적으로 활성인 출발 물질을 사용함으로써 상기 기술된 방법에 의해 화학식 I 의 광학적으로 활성인 화합물을 수득하는 것이 또한 가능하다.
본원의 전체에서, 모든 온도는 ℃ 로 제공된다. 하기 실시예에서, "통상적인 작업" 은 필요하다면 최종 생성물의 구성에 따라, 필요하다면 물을 첨가하고, pH 를 2 내지 10 의 값으로 조절하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 상들을 분리하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시키고, 생성물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피, 제조용 HPLC 및/또는 결정화에 의해 정제시킨다는 것을 의미한다. 정제 화합물은 원한다면 동결건조시킨다.
RT = 하기 시스템에서 HPLC 의 경우의 체류 시간 (분):
칼럼: Lichrosorb RP Select B 250 ×4.4 ㎟;
Chromolith SpeedROD, 50 ×4.6 ㎟.
사용하는 용출액은 아세토니트릴 (B) 과 0.08% TFA (트리플루오로아세트산) 및 물 (A) 과 0.1% TFA 의 구배 (gradient) 이다. 구배는 아세토니트릴의 부피에 의한 % 로 나타낸다.
바람직한 구배: 선형, t = 0 분, A:B = 80:20, t = 15 분, A:B = 0:100 (t = 시간) 또는 선형, t = 0 분, A:B = 80:20, t = 3 ~ 3.5 분, A:B = 0:100.
225 nm 에서 검출.
제조용 HPLC 에 의해 정제한 화합물은 일반적으로 트리플루오로아세테이트로서 단리시킨다. 지지체로부터의 쪼갬 도중 과량의 NaOH 를 사용하는 경우, 해당 화합물의 나트륨 염 또는 쯔비터이온 (zwitterion) 이 수득된다.
질량 분광분석법 (MS).
실시예 1:
3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피온산의 합성
(1) 2.6 ㎖ 의 디이소프로필에틸아민을 3 ㎖ 의 N,N-디메틸포름아미드 중 0.9 g 의 3-(피리딘-2-일아미노)프로판-1-올의 용액에 첨가하였다. 이 용액을 이어서 10 ㎖ 의 디클로로메탄 중 1 g 의 4-니트로페닐 클로로포르메이트의 용액에 적하하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 0.7 g 의 tert-부틸 아미노아세테이트 및 0.8 ㎖ 의 DIPEA 를 첨가하고, 혼합물을 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 통상적인 작업을 하여 tert-부틸[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시카르보닐아미노]아세테이트를 제공하였고, Rf= 0.488 (에틸 아세테이트) 이었다.
(2) 1 ㎖ 의 트리플루오로아세트산을 10 ㎖ 의 디클로로메탄 중 0.6 g 의 tert-부틸[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시카르보닐아미노]아세테이트의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 증류제거하고, 생성물을 톨루엔으로 공증류시켜 유리산 [3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시카르보닐아미노]아세트산을 제공하였다.
(3) 4.1 g 의 디이소프로필카르보디이미드 (DIC) 및 14.1 g 의 고체상 폴리스티렌 A OH (Rapp, Art. No. HA 1 400 00) 를 100 ㎖ 의 N,N-디메틸포름아미드 중 14.1 g 의 3-(4-브로모페닐)-3-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)프로피온산의 용액에 첨가하고, 100 mg 의 디메틸아미노피리딘 (DMAP) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 후 여과하였다. 수지를 150 ㎖ 의 각각의 DMF, 디클로로메탄 및 디에틸 에테르로 3 회 세정하고 건조시켰다. 수지-결합 화합물 "AB" 를 수득하였고, 여기서 Pol 은 작용성 OH 기가 없는 고체상 폴리스티렌 A OH 를 나타내었다.
(4) 250 mg 의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 1.7 g 의 페닐붕산을 비활성 기체 대기 하에서 40 g 의 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 중 5 g 의 화합물 "AB" 의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 비점에서 12 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 100 ㎖ 의 25% 암모늄 아세테이트 용액을 첨가하고, 수지를 여과제거하였다. 수지를 이어서 50 ㎖ 의 각각의 하기 용매 또는 산으로 세정하여, 수지-결합 3-비페닐-4-일-3-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)프로피온산 "BC" 를 제공하였다: 디메톡시에탄 (DME) 으로 2 회, 물로 1 회, 0.2 N 염산으로 1 회, DME 로 2 회, 디클로로메탄으로 2 회 및 메탄올로 2 회.
(5) 2 ㎖ 의 피페리딘을 2 ㎖ 의 DMF 중 1 g 의 고체상 "BC" 의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하여, 아미노 보호기를 제거하였다. 수지를 여과제거하고, DMF 로 세정하고, 10 ㎖ 의 DMF 에 현탁시켰다. 0.3 g 의 [3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시카르보닐아미노]아세트산, 0.4 g 의 TBTU 및 0.4 ㎖ 의 DIPEA 를 이 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 12 시간 동안 교반하였다. 수지를 여과제거하고, DMF, 디클로로메탄 및 메탄올로 세정하였다.
쪼갬을 위하여:
수지 (약 1 g) 를 실온에서 5 시간 동안 1 ㎖ 의 4N NaOH, 4 ㎖ 의 MeOH 및 10 ㎖ 의 디옥산의 혼합물에서 교반하였다. 고체 지지체를 여과제거하고, 쪼갬 용액을 감압 하에 증발시켜 건조시켰다.
제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트를 제공하였고, RT = 7.41 이고, MS (M+H)+477 이었다.
실시예 2:
실시예 1 과 유사하게, 수지 "BC" 를 [2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]아세트산 (2-(피리딘-2-일아미노)에탄올과 4-니트로페닐 클로로포르메이트 및 tert-부틸 아미노아세테이트의 반응 및 에스테르의 쪼갬에 의해 실시예 1 과 유사하게 제조) 과 반응시켰다. 지지체로부터 쪼개어 3-비페닐-4-일-3-{2-[2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피온산을 제공하였다.
제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트를 제공하였고, RT = 7.41 분이고, MS (M+H)+463 이었다.
메틸화, 즉 메탄올계 염산에서 교반 (약 12 시간) 한 후, 상기 기술한 바와 같이 작업하여, 3-비페닐-4-일-3-{2-[2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피오네이트를 제공하였고, RT = 8.64 분이고, MS (M+H)+477 이었다.
실시예 3:
수지 "BC" 를 실시예 1 과 유사하게 {3-[3-(피리딘-2-일아미노)프로필]우레이도}아세트산 (N1-피리딘-2-일프로판-1,3-디아민 디히드로클로라이드와 4-니트로페닐 클로로포르메이트 및 tert-부틸 아미노아세테이트의 반응 및 에스테르의 쪼갬에 의해 실시예 1 과 유사하게 제조) 과 반응시켰다. 지지체로부터 쪼개어 3-비페닐-4-일-3-(2-{3-[3-(피리딘-2-일아미노)프로필]우레이도}에타노일아미노}프로피온산을 제공하였다.
제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-(2-{3-[3-(피리딘-2-일아미노)프로필]우레이도}에타노일아미노)프로피온산 트리플루오로아세테이트를 제공하였고, RT = 7.71 분이고, MS (M+H)+476 이었다.
실시예 1 과 유사하게, 수지 "BC" 를 {3-[4-(피리딘-2-일아미노)부틸]우레이도}아세트산 (N1-피리딘-2-일부탄-1,4-디아민 디히드로클로라이드와 4-니트로페닐 클로로포르메이트 및 tert-부틸 아미노아세테이트의 반응 및 에스테르의 쪼갬에 의해 실시예 1 과 유사하게 제조) 과 반응시켰다. 지지체로부터 쪼개어 3-비페닐-4-일-3-(2-{3-[4-(피리딘-2-일아미노)부틸]우레이도}에타노일아미노}프로피온산을 제공하였다.
제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-(2-{3-[4-(피리딘-2-일아미노)부틸]우레이도}에타노일아미노)프로피온산 트리플루오로아세테이트를 제공하였고, RT = 7.25 분이고, MS (M+H)+490 이었다.
실시예 1 과 유사하게, 수지 "BC" 를 {3-[2-(피리딘-2-일아미노)에틸]우레이도}아세트산 (N1-피리딘-2-일에탄-1,2-디아민 디히드로클로라이드와 4-니트로페닐 클로로포르메이트 및 tert-부틸 아미노아세테이트의 반응 및 에스테르의 쪼갬에 의해 실시예 1 과 유사하게 제조) 과 반응시켰다. 지지체로부터 쪼개어 3-비페닐-4-일-3-(2-{3-[2-(피리딘-2-일아미노)에틸]우레이도}에타노일아미노)프로피온산을 제공하였다.
제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-(2-{3-[2-(피리딘-2-일아미노)에틸]우레이도}에타노일아미노)프로피온산 트리플루오로아세테이트를 제공하였고, RT = 7.17 분이고, MS (M+H)+462 였다.
실시예 1 과 유사하게, 수지 "BC" 를 {3-[2-(1H-벤즈이미다졸-2-일아미노)에틸]우레이도}아세트산 (N1-(1H-벤즈이미다졸-2-일)에탄-1,2-디아민 디히드로클로라이드와 4-니트로페닐 클로로포르메이트 및 tert-부틸 아미노아세테이트의 반응 및 에스테르의 쪼갬에 의해 실시예 1 과 유사하게 제조) 과 반응시켰다. 지지체로부터 쪼개어 3-(2-{3-[2-(1H-벤즈이미다졸-2-일아미노)에틸]우레이도}에타노일아미노)-3-비페닐-4-일프로피온산을 제공하였다.
제조용 HPLC 로 3-(2-{3-[2-(1H-벤즈이미다졸-2-일아미노)에틸]우레이도}에타노일아미노)-3-비페닐-4-일프로피온산 트리플루오로아세테이트를 제공하였고, RT = 7.09 분이고, MS (M+H)+501 이었다.
실시예 1 과 유사하게, 수지 "BC" 를 {3-[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일아미노)프로필]우레이도}아세트산 (N1-(1H-벤즈이미다졸-2-일)프로판-1,3-디아민 디히드로클로라이드와 4-니트로페닐 클로로포르메이트 및 tert-부틸 아미노아세테이트의 반응 및 에스테르의 쪼갬에 의해 실시예 1 과 유사하게 제조) 과 반응시켰다. 지지체로부터 쪼개어 3-(2-{3-[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일아미노)프로필]우레이도}에타노일아미노)-3-비페닐-4-일프로피온산을 제공하였다.
제조용 HPLC 로 3-(2-{3-[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일아미노)프로필]우레이도}에타노일아미노)-3-비페닐-4-일프로피온산 트리플루오로아세테이트를 제공하였고, RT = 8.05 분이고, MS (M+H)+515 였다.
실시예 4:
실시예 4 와 유사하게, 실시예 1 에 기술된 바와 같이 수지 AB 와 4-클로로페닐붕산을 반응시킴으로써 제조한 수지 "CD" 를 {3-[3-(피리딘-2-일아미노)프로필]우레이도}아세트산 (N1-피리딘-2-일프로판-1,3-디아민 디히드로클로라이드와 4-니트로페닐 클로로포르메이트 및 tert-부틸 아미노아세테이트의 반응 및 에스테르의 쪼갬에 의해 실시예 1 과 유사하게 제조) 과 반응시키고, 지지체로부터 쪼개어 3-(4'-클로로비페닐-4-일)-3-(2-{3-[3-(피리딘-2-일아미노)프로필]우레이도}에타노일아미노)프로피온산을 제공하였다.
제조용 HPLC 로 3-(4'-클로로비페닐-4-일)-3-(2-{3-[3-(피리딘-2-일아미노)프로필]우레이도}에타노일아미노)프로피온산 트리플루오로아세테이트를 제공하였고, RT = 7.92 분이고, MS (M+H)+510 이었다.
실시예 5:
1. 실시예 1 ~ 3 과 유사하게, 3-(페닐)-3-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)프로피온산과 고체상 폴리스티렌 A OH (Rapp, Art. No. HA 1 400 00) 의 반응에 의해 제조된 수지 "DE" 를 {3-[3-(피리딘-2-일아미노)프로필]우레이도}아세트산 (N1-피리딘-2-일프로판-1,3-디아민 디히드로클로라이드와 4-니트로페닐 클로로포르메이트 및 tert-부틸 아미노아세테이트의 반응 및 에스테르의 쪼갬에 의해 실시예 1 과 유사하게 제조) 과 반응시키고, 지지체로부터 쪼개어 3-페닐-3-(2-{3-[3-(피리딘-2-일아미노)프로필]우레이도}에타노일아미노)프로피온산을 제공하였다.
제조용 HPLC 로 3-페닐-3-(2-{3-[3-(피리딘-2-일아미노)프로필]우레이도}에타노일아미노)프로피온산 트리플루오로아세테이트를 제공하였고, RT = 4.99 분이고, MS (M+H)+400 이었다.
2. 실시예 1 ~ 3 과 유사하게, 수지 "DE" 를 [3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시카르보닐아미노]아세트산 (실시예 1 에서 제조) 과 반응시키고 지지체로부터 쪼개어 3-페닐-3-{2-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피온산을 제공하였다.
제조용 HPLC 로 3-페닐-3-{2-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트를 제공하였고, RT = 5.28 분이고, MS (M+H)+401 이었다.
실시예 6:
실시예 1 과 유사하게, 수지 "BC" 를 [1-메틸-2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]아세트산 (1-메틸-2-(피리딘-2-일아미노)에탄올과 4-니트로페닐 클로로포르메이트 및 tert-부틸 아미노아세테이트의 반응 및 에스테르의 쪼갬에 의해실시예 1 과 유사하게 제조) 과 반응시켰다. 지지체로부터 쪼개어 3-비페닐-4-일-3-{2-[1-메틸-2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피온산을 제공하였다.
제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[1-메틸-2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트를 제공하였고, RT = 3.07 분이고, MS (M+H)+477 이었다.
실시예 1 과 유사하게, 수지 "BC" 를 [2-(피리딘-2-일아미노)프로폭시카르보닐아미노]아세트산 (2-(피리딘-2-일아미노)프로판-1-올과 4-니트로페닐 클로로포르메이트 및 tert-부틸 아미노아세테이트의 반응 및 에스테르의 쪼갬에 의해 실시예 1 과 유사하게 제조) 과 반응시켰다. 지지체로부터 쪼개어 3-비페닐-4-일-3-{2-[2-(피리딘-2-일아미노)프로폭시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피온산을 제공하였다.
제조용 HPLC 로 3-비페닐-4-일-3-{2-[2-(피리딘-2-일아미노)프로폭시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트를 제공하였고, RT = 3.25 분이고, MS (M+H)+517 이었다.
실시예 1 과 유사하게, 수지 "BC" 를 [2-(1H-벤즈이미다졸-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]아세트산 (2-(1H-벤즈이미다졸-2-일아미노)에탄올과 4-니트로페닐 클로로포르메이트 및 tert-부틸 아미노아세테이트의 반응 및 에스테르의 쪼갬에 의해 실시예 1 과 유사하게 제조) 과 반응시켰다. 지지체로부터 쪼개어 3-{2-[2-(1H-벤즈이미다졸-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}-3-비페닐-4-일프로피온산을 제공하였다.
제조용 HPLC 로 3-{2-[2-(1H-벤즈이미다졸-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}-3-비페닐-4-일프로피온산 트리플루오로아세테이트를 제공하였고, RT = 3.20 분이고, MS (M+H)+502 였다.
실시예 7:
실시예 1 과 유사하게, 수지 "CD" 를 [2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]아세트산 (2-(피리딘-2-일아미노)에탄올과 4-니트로페닐 클로로포르메이트 및 tert-부틸 아미노아세테이트의 반응 및 에스테르의 쪼갬에 의해 실시예 1 과 유사하게 제조) 과 반응시켰다. 지지체로부터 쪼개어 3-(4'-클로로비페닐-4-일)-3-{2-[2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피온산을 제공하였다.
제조용 HPLC 로 3-(4'-클로로비페닐-4-일)-3-{2-[2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트를 제공하였고, RT = 8.00 분이고, MS (M+H)+497 이었다.
실시예 8:
실시예 1 ~ 3 과 유사하게, 3-(3,5-디클로로페닐)-3-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)프로피온산과 고체상 폴리스티렌 A OH (Rapp, Art. No. HA 1 400 00) 의 반응에 의해 제조된 수지 "EF" 를 [2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]아세트산과 반응시키고, 지지체로부터 쪼개어 3-(3,5-디클로로페닐)-3-{2-[2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피온산을 제공하였다.
제조용 HPLC 로 3-(3,5-디클로로페닐)-3-{2-[2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트를 제공하였고, RT = 2.75 분이고, MS (M+H)+456 이었다.
실시예 9:
1. 실시예 8 과 유사하게, 수지 "EF" 를 [2-(6-메틸피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]아세트산 (2-(6-메틸피리딘-2-일아미노)에탄올과 4-니트로페닐 클로로포르메이트 및 tert-부틸 아미노아세테이트의 반응 및 에스테르의 쪼갬에 의해 실시예 1 과 유사하게 제조) 과 반응시켰다. 지지체로부터 쪼개어 3-(3,5-디클로로페닐)-3-{2-[2-(6-메틸피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피온산을 제공하였다.
제조용 HPLC 로 3-(3,5-디클로로페닐)-3-{2-[2-(6-메틸피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트를 제공하였고, RT = 2.83 분이고, MS (M+H)+470 이었다.
2. 3-(3,5-디클로로페닐)-3-{2-[2-(6-메틸피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피온산을 에탄올계 염산 내에서 교반시킴으로써 에틸화시킨 후, 상기 기술된 바와 같이 작업하여 에틸 3-(3,5-디클로로페닐)-3-{2-[2-(6-메틸피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피오네이트를 제공하였고, RT = 3.31 분이고, MS (M+H)+498 이었다.
실시예 10:
실시예 8 과 유사하게, 수지 "EF" 를 [3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시카르보닐아미노]아세트산 (3-(피리딘-2-일아미노)프로판올과 4-니트로페닐 클로로포르메이트 및 tert-부틸 아미노아세테이트의 반응 및 에스테르의 쪼갬에 의해 실시예 1 과 유사하게 제조) 과 반응시켰다. 지지체로부터 쪼개어 3-(3,5-디클로로페닐)-3-{2-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피온산을 제공하였다.
제조용 HPLC 로 3-(3,5-디클로로페닐)-3-{2-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트를 제공하였고, RT = 2.77 분이고, MS (M+H)+470 이었다.
실시예 11:
실시예 1 ~ 3 과 유사하게, 실시예 1 에 따라 수지 AB 와 4-(트리플루오로메틸)페닐붕산을 반응시킴으로써 제조된 수지 "FG" 를 [2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]아세트산과 반응시키고, 지지체로부터 쪼개어 3-{2-[2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}-3-(4'-트리플루오로메틸비페닐-4-일)프로피온산을 제공하였다.
제조용 HPLC 로 3-{2-[2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}-3-(4'-트리플루오로메틸비페닐-4-일)프로피온산 트리플루오로아세테이트를 제공하였고, RT = 8.27 분이고, MS (M+H)+531 이었다.
실시예 12:
실시예 1 ~ 3 과 유사하게, 실시예 1 에 따라 수지 AB 와 3-클로로-4-플루오로페닐붕산을 반응시킴으로써 제조된 수지 "GH" 를 [2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]아세트산과 반응시키고, 지지체로부터 쪼개어 3-(3'-클로로-4'-플루오로비페닐-4-일)-3-{2-[2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피온산을 제공하였다.
제조용 HPLC 로 3-(3'-클로로-4'-플루오로비페닐-4-일)-3-{2-[2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트를 제공하였고, RT = 7.87 분이고, MS (M+H)+515 였다.
실시예 13:
실시예 1 ~ 3 과 유사하게, 실시예 1 에 따라 수지 AB 와 4-메틸페닐붕산을 반응시킴으로써 제조된 수지 "HI" 를 [2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]아세트산과 반응시키고, 지지체로부터 쪼개어 3-(4'-메틸비페닐-4-일)-3-{2-[2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피온산을 제공하였다.
제조용 HPLC 로 3-(4'-메틸비페닐-4-일)-3-{2-[2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트를 제공하였고, RT = 7.25 분이고, MS (M+H)+477 이었다.
실시예 14:
실시예 1 ~ 3 과 유사하게, 실시예 1 에 따라 수지 AB 와 2-플루오로페닐붕산을 반응시킴으로써 제조된 수지 "IJ" 를 [2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]아세트산과 반응시키고, 지지체로부터 쪼개어 3-(2'-플루오로비페닐-4-일)-3-{2-[2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피온산을 제공하였다.
제조용 HPLC 로 3-(2'-플루오로비페닐-4-일)-3-{2-[2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트를 제공하였고, RT = 7.47 분이고, MS (M+H)+481 이었다.
실시예 15:
실시예 1 ~ 3 과 유사하게, 실시예 1 에 따라 수지 AB 와 3-플루오로페닐붕산을 반응시킴으로써 제조된 수지 "JK" 를 [2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]아세트산과 반응시키고, 지지체로부터 쪼개어 3-(3'-플루오로비페닐-4-일)-3-{2-[2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피온산을 제공하였다.
제조용 HPLC 로 3-(3'-플루오로비페닐-4-일)-3-{2-[2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트를 제공하였고, RT = 7.55 분이고, MS (M+H)+481 이었다.
실시예 16:
실시예 1 ~ 3 과 유사하게, 실시예 1 에 따라 수지 AB 와 4-플루오로페닐붕산을 반응시킴으로써 제조된 수지 "KL" 을 [2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]아세트산과 반응시키고, 지지체로부터 쪼개어 3-(4'-플루오로비페닐-4-일)-3-{2-[2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피온산을 제공하였다.
제조용 HPLC 로 3-(4'-플루오로비페닐-4-일)-3-{2-[2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트를 제공하였고, RT = 7.71 분이고, MS (M+H)+481 이었다.
이어서 실시예 9.2 와 유사하게 에틸화시켜 에틸 3-(4'-플루오로비페닐-4-일)-3-{2-[2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피오네이트를 제공하였고, RT = 8.99 분이고, MS (M+H)+509 였다.
실시예 17:
실시예 1 ~ 3 과 유사하게, 실시예 1 에 따라 수지 AB 와 3-클로로페닐붕산을 반응시킴으로써 제조된 수지 "LM" 을 [2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]아세트산과 반응시키고, 지지체로부터 쪼개어 3-(3'-클로로비페닐-4-일)-3-{2-[2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피온산을 제공하였다.
제조용 HPLC 로 3-(3'-클로로비페닐-4-일)-3-{2-[2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피온산 트리플루오로아세테이트를 제공하였고, RT = 8.00 분이고, MS (M+H)+497 이었다.
실시예 18:
실시예 2 에 따라 제조된 라세미체 3-비페닐-4-일-3-{2-[2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피온산의 분해 (resolution) 를 손대칭성 (chiral) HPLC 상 (Chiral Technologies Inc. 사의, Chiralpak AD (20 ㎛) 로 채워진 Hibow 25 ×5 cm 칼럼 (주문 번호 19020)) 에 대하여 수행하였다. 용출액: 아세토니트릴 (100%), 유속: 60 ㎖/분, 압력: 30 bar.
(3S)-3-비페닐-4-일-3-{2-[2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피온산, RT = 7.28 분, MS (M+H)+463; 및 (3R)-3-비페닐-4-일-3-{2-[2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피온산, RT = 7.33 분, MS (M+H)+463 을 수득하였다.
실시예 2 의 조건 하에서 메틸화하여 메틸 (3S)-3-비페닐-4-일-3-{2-[2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피오네이트 및 메틸 (3R)-3-비페닐-4-일-3-{2-[2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피오네이트를 제공하였다.
하기 실시예는 약학적 제제에 관한 것이다:
실시예 A: 주사용 바이알
3 ℓ의 이차증류수 (bidistilled water) 중 화학식 I 의 활성 성분 100 g 및 2나트륨 수소화인산염 5 g 의 용액을 2 N 염산을 사용하여 pH 6.5 로 조정하고, 살균 여과시키고, 주사용 바이알로 옮겨서 살균 조건 하에서 동결건조하고 살균 조건 하에서 밀봉하였다. 각각의 주사용 바이알은 5 mg 의 활성 성분을 포함하였다.
실시예 B: 좌제
화학식 I 의 활성 성분 20 g 의 혼합물을 콩 레시틴 100 g 및 코코아 버터 1400 g 과 용융시키고, 몰드에 붓고, 냉각시켰다. 각각의 좌제는 20 mg 의 활성 성분을 포함하였다.
실시예 C: 용액
940 ㎖ 의 이차증류수 중 화학식 I 의 활성 성분 1 g, NaH2PO4ㆍ2H2O 9.38 g, Na2HPO4ㆍ12H2O 28.48 g 및 염화벤즈알코늄 0.1 g 으로부터 용액을 제조하였다. pH 를 6.8 로 조정하고, 용액을 1 ℓ로 만들고, 조사시켜 살균시켰다. 이 용액을 점안제의 형태로 사용할 수 있다.
실시예 D: 연고
화학식 I 의 활성 성분 500 mg 을 무균 조건 하에서 Vaseline 99.5 g 과 혼합하였다.
실시예 E: 정제
화학식 I 의 활성 성분 1 kg, 락토스 4 kg, 감자 전분 1.2 kg, 탈크 0.2 kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 kg 의 혼합물을 각각의 정제가 10 mg 의 활성 성분을 포함하도록 하는 통상적인 방식으로 가압하여 정제를 제공하였다.
실시예 F: 코팅된 정제
실시예 E 와 유사하게 정제를 가압한 후, 수크로스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸트 (tragacanth) 및 염료 코팅물로 통상적인 방식으로 코팅하였다.
실시예 G: 캡슐
화학식 I 의 활성 성분 2 kg 을 각각의 캡슐이 20 mg 의 활성 성분을 포함하도록 하는 통상적인 방식으로 경질 젤라틴 캡슐에 주입하였다.
실시예 H: 앰플
60 ℓ의 이차증류수 중 화학식 I 의 활성 성분 1 kg 의 용액을 살균 여과하고, 앰플로 옮겨서 살균 조건 하에서 동결건조하고 살균 조건 하에서 밀봉하였다. 각각의 앰플은 10 mg 의 활성 성분을 포함하였다.
실시예 I: 흡입 분무
화학식 I 의 활성 성분 14 g 을 10 ℓ의 등장 (isotonic) NaCl 용액에 용해시키고, 용액을 펌프 기작이 있는 시판하는 분무 용기로 옮겼다. 용액을 입 또는 코로 분무시킬 수 있다. 1 회의 분무 (약 0.1 ㎖) 는 약 0.14 mg 의 투여량에 해당하였다.

Claims (13)

  1. 화학식 I 의 유도체 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물:
    [화학식 I]
    [식 중, X 는 O 또는 NR5이고,
    Y 는 -N(R5)R4, -C(=NR7)-NHR7또는 -C(=NR9)-NHR7이고,
    B 는 H 또는이고,
    R 은 H, A, 시클로알킬, Ar, 아릴알킬 또는 Pol 이고,
    R1은 OR 또는 N(R)2이고,
    R2및 R3은 각각, 서로 독립적으로, H, A, Hal, NO2, OR, N(R)2, CN, CO-R, SO3R, SO2R, NH-C(O)A 또는 SR 이고,
    R4는 H, R7, -C(=NR7)-NHR7, -C(=NR9)-NHR7, -C(=CH-NO2)-NHR7또는 Het 이고,
    R5및 R5'는 각각, 서로 독립적으로, H 또는 A 이고,
    R6은 Hal 또는 NO2이고,
    R7은 H, -C(O)R8, -C(O)-Ar, R8, COOR8, COO-(CH2)o-Ar, SO2-Ar, SO2R8또는 SO2-Het 이고,
    R8은 A 또는 시클로알킬이고,
    R9는 CN 또는 NO2이고,
    A 는 1 내지 8 개의 탄소 원자를 가지는 알킬이고, 여기서 알킬기는 R6에 의해 단일치환 또는 다중치환될 수 있고/있거나, 이들의 알킬 탄소 사슬에는 -O- 가 삽입될 수 있고,
    Ar 은 페닐, 나프틸, 안트릴 또는 비페닐릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 A, OH, OA, CN, NO2또는 Hal 에 의해 단일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
    시클로알킬은 3 내지 15 개의 탄소 원자를 가지는 시클로알킬이고,
    Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 이고,
    Het 는 5 내지 10 개의 고리 원을 가지는 포화, 부분적 불포화 또는 완전 불포화 단일환형 또는 이환형 복소환형 라디칼이고, 여기에는 1 또는 2 개의 N 및/또는 1 또는 2 개의 S 또는 O 원자가 존재할 수 있고, 복소환형 라디칼은 =O, A, NO2, NHCOA 또는 NHA 에 의해 단일치환 또는 이치환될 수 있고,
    Pol 은 말단 작용기가 없는 고체상이고,
    n 및 m 은 각각, 서로 독립적으로, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 이고,
    o 는 1, 2, 3 또는 4 이고,
    p 는 1, 2, 3, 4 또는 5 이다].
  2. 제 1 항에 있어서, R2가 OR 인 것을 특징으로 하는 화학식 I 의 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1이 OR 이고, X 가 O 인 것을 특징으로 하는 화학식 I 의 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1이 OR 이고, X 가 NR5인 것을 특징으로 하는 화학식 I 의 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물:
    a) 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피온산,
    b) 3-비페닐-4-일-3-{2-[3-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피온산,
    c) 3-(3'-클로로비페닐-4-일)-3-{2-[2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피온산,
    d) 3-(4'-클로로비페닐-4-일)-3-{2-[2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피온산,
    e) 3-(3'-플루오로비페닐-4-일)-3-{2-[2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피온산,
    f) 3-(2'-플루오로비페닐-4-일)-3-{2-[2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피온산,
    g) 3-(4'-메틸비페닐-4-일)-3-{2-[2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피온산,
    h) 3-(3'-클로로-4'-플루오로비페닐-4-일)-3-{2-[2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피온산,
    i) 3-{2-[2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}-3-(4'-트리플루오로메틸비페닐-4-일)프로피온산,
    j) 3-{2-[2-(1H-벤즈이미다졸-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}-3-비페닐-4-일프로피온산,
    k) (3R)-3-비페닐-4-일-3-{2-[2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피온산,
    l) 메틸 3-비페닐-4-일-3-{2-[2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피오네이트,
    m) 3-(3,5-디클로로페닐)-3-{2-[2-(피리딘-2-일아미노)에톡시카르보닐아미노]에타노일아미노}프로피온산,
    n) 3-비페닐-4-일-3-(2-{3-[3-(피리딘-2-일아미노)프로필]우레이도}에타노일아미노)프로피온산,
    o) 3-(2-{3-[2-(1H-벤즈이미다졸-2-일아미노)에틸]우레이도}에타노일아미노)-3-비페닐-4-일프로피온산,
    p) 3-비페닐-4-일-3-(2-{3-[2-(피리딘-2-일아미노)에틸]우레이도}에타노일아미노)프로피온산,
    q) 3-(4'-클로로비페닐-4-일)-3-(2-{3-[3-(피리딘-2-일아미노)프로필]우레이도}에타노일아미노)프로피온산,
    r) 3-(2-{3-[3-(1H-벤즈이미다졸-2-일아미노)프로필]우레이도}에타노일아미노)-3-비페닐-4-일프로피온산.
  6. 하기를 특징으로 하는, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물 및 이들의 염 및 용매화물의 제조 방법:
    (a) 화학식 Ⅱ 의 화합물을 화학식 Ⅲ 의 화합물과 반응시킴:
    [화학식 Ⅱ]
    [식 중, B, R, R1, R2, R3, o 및 p 는 제 1 항 내지 제 4 항에서 정의된 바와 같지만, R ≠H 이고, 치환기 R2또는 R3으로서의 유리 히드록실 또는 아미노기는 보호기에 의해 보호된다],
    [화학식 Ⅲ]
    [식 중, X, Y, R5, R5', n 및 m 은 제 1 항 내지 제 4 항에서 정의된 바와 같고, 원한다면, H 가 아닌 라디칼 R 은 H 인 라디칼 R 로 전환되고, R2및/또는 R3상의 임의의 보호기는 제거된다],
    또는
    (b) 화학식 Ⅳ 의 화합물을 화학식 Ⅴ 의 화합물과 반응시킴:
    [화학식 Ⅳ]
    [식 중, B, R, R1, R2, R3, R5, n, o 및 p 는 제 1 항 내지 제 4 항에서 정의된 바와 같지만, R ≠H 이고, 치환기 R2또는 R3으로서의 유리 히드록실 또는 아미노기는 보호기에 의해 보호된다],
    [화학식 Ⅴ]
    [식 중, X, Y, R5'및 m 은 제 1 항 내지 제 4 항에서 정의된 바와 같고, L 은 Cl, Br, OH 또는 반응성 에스테르화 OH 기이고, 원한다면, H 가 아닌 라디칼 R 은 H 인 라디칼 R 로 전환되고, R2및/또는 R3상의 임의의 보호기는 제거된다],
    또는
    (c) 화학식 I 의 화합물에서, 하나 이상의 라디칼 R, R1, R2, R3, R4및/또는 R5를 예를 들어, 하기에 의해 하나 이상의 라디칼 R, R1, R2, R3, R4및/또는 R5로전환시키고/시키거나, 화학식 I 의 염기성 또는 산성 화합물을 산 또는 염기로 처리함으로써 이의 염 또는 용매화물로 전환시킴:
    ⅶ) 히드록실기를 알킬화시킴,
    ⅷ) 에스테르기를 카르복실기로 가수분해시킴,
    ⅸ) 카르복실기를 에스테르화시킴,
    ⅹ) 아미노기를 알킬화시킴,
    xi) Suzuki 커플링에 의해 아릴 브로마이드 또는 요오다이드를 붕산과 반응시켜 해당하는 커플링 생성물을 제공함, 또는
    xⅱ) 아미노기를 아실화시킴.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약 활성 성분으로서의 화학식 I 의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 인테그린 억제제로서의 화학식 I 의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  9. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 중 하나 및 약제학적으로 허용가능한 보조제를 함유하는 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  10. 의약의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도.
  11. 혈전증, 심근 경색, 관상 동맥 심질환, 동맥경화증, 염증, 종양, 골다공증, 감염, 류머티스성 관절염, 당뇨성 망막병증 및 혈관성형술 후의 재협착 치유용 의약의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도.
  12. 혈관신생에 의해 유지되거나 만연된 병리학적 진행에서, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도.
  13. 화학식 Ⅲ 의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물:
    [화학식 Ⅲ]
    [식 중, X 는 O 또는 NR5이고,
    Y 는 -N(R5)R4, -C(=NR7)-NHR7또는 -C(=NR9)-NHR7이고,
    R4는 H, R7, -C(=NR7)-NHR7, -C(=NR9)-NHR7, -C(=CH-NO2)-NHR7또는 Het 이고,
    R5및 R5'는 각각, 서로 독립적으로, H 또는 A 이고,
    R7은 H, -C(O)R8, -C(O)-Ar, R8, COOR8, COO-(CH2)o-Ar, SO2-Ar, SO2R8또는 SO2-Het 이고,
    R8은 A 또는 시클로알킬이고,
    R9는 CN 또는 NO2이고,
    A 는 1 내지 8 개의 탄소 원자를 가지는 알킬이고, 여기서 알킬기는 R6에 의해 단일치환 또는 다중치환될 수 있고/있거나, 이들의 알킬 탄소 사슬에는 -O- 가 삽입될 수 있고,
    Ar 은 페닐, 나프틸, 안트릴 또는 비페닐릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 A, OH, OA, CN, NO2또는 Hal 에 의해 단일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
    시클로알킬은 3 내지 15 개의 탄소 원자를 가지는 시클로알킬이고,
    Het 는 5 내지 10 개의 고리 원을 가지는 포화, 부분적 불포화 또는 완전 불포화 단일환형 또는 이환형 복소환형 라디칼이고, 여기에는 1 또는 2 개의 N 및/또는 1 또는 2 개의 S 또는 O 원자가 존재할 수 있고, 복소환형 라디칼은 =O, A, NO2, NHCOA 또는 NHA 에 의해 단일치환 또는 이치환될 수 있고,
    n 및 m 은 각각, 서로 독립적으로, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 이다].
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