KR20040089704A

KR20040089704A - 이소퀴놀린 유도체

Info

Publication number: KR20040089704A
Application number: KR10-2004-7013809A
Authority: KR
Inventors: 비스너마티아스; 굿맨시몬; 케슬러호르스트; 툼시른게오르게테; 베버디르크; 고트슈링디르크
Original assignee: 메르크 파텐트 게엠베하
Priority date: 2002-03-06
Filing date: 2003-02-07
Publication date: 2004-10-21
Also published as: US7060707B2; BR0308195A; CA2478618A1; US20050090525A1; PL371216A1; ZA200408027B; JP2005525363A; DE10209692A1; AU2003218980A1; CN1639150A; EP1480971A1; RU2004129734A; AR038869A1; MXPA04008469A; WO2003074512A1

Abstract

하기 화학식 I 의 이소퀴놀린 유도체 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 인테그린 억제제이고 혈전증, 심근경색, 관상 심장병, 동맥경화증, 염증, 종양, 골다공증, 감염 및 혈관형성후 재발협착의 투병용으로 또는 혈관형성에 의해 유지되거나 만연되는 병리학적 과정에서 사용될 수 있다:

[화학식 I]

[식중, X, Y, Z, R¹, R²및 n 은 제 1 항에 정의된 바와 같다].

Description

이소퀴놀린 유도체{ISOQUINOLINE DERIVATIVES}

본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물, 및 이의 생리학적으로 허용가능한 유도체, 특히 이의 염 및 용매화물에 관한 것이다:

[식중

X 는 H, -C(=NR³)-NHR⁴또는 Het 이고,

Y 는 -(CH₂)_m-,이고,

Z 는 NH 또는 CH₂이고,

R¹및 R⁵는 각각, 서로 독립적으로, H, A, OH, OA, 아릴알킬, Hal, -CO-A, CN, NO₂, NHR³, COOA, COOH, SO₂A, CF₃또는 OCF₃이고,

R²는 각각의 경우에, 서로 독립적으로, H 또는 A 이고,

R³및 R⁴는 각각, 서로 독립적으로, H, A, -CO-A, NO₂또는 CN 이고,

A 는 탄소수 1 - 6 의 알킬이고,

m 은 O, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 이고,

n 및 p 는, 서로 독립적으로, 1, 2 또는 3 이다].

본 발명은 귀중한 특성을 갖는 신규한 화합물, 특히 약물의 제조에 사용되는 것을 찾는 목적을 가졌다.

화학식 I 의 화합물 및 이의 염은 매우 귀중한 약리학적 특성을 갖고 양호하게 내성이 있다는 것을 알아내었다. 특히, 이들은, 인테그린(integrin) 억제제로서, 특히 αv, β3, β5 또는 β6 인테그린 수용체와 리간드의 상호작용, 예를 들어, 인테그린 수용체에 대한 피브리노겐(fibrinogen)의 결합을 억제하는 작용을 한다.

인테그린은 헤테로이량체성 클래스 I 트랜스맴브레인 수용체의 패밀리에 속하고, 이것은 수많은 세포-매트릭스 및 세포-세포 접착 공정에서 중요한 역할을 한다 (Tuckwell et al., 1996, Symp. Soc. Exp. Biol. 47). 이들을 대략 3 클래스로 분할할 수 있다: 세포외 매트릭스에 대한 수용체인 β1 인테그린, 백혈구 상에서 활성화될 수 있고 염증성 공정동안 유발되는 β2 인테그린, 및 상처 치료 그리고 기타 병리학적 공정동안 세포 응답에 영향을 미치는 αv 인테그린 (Marshall and Hart, 1996, Semin. Cancer Biol. 7, 191). 리간드 결합에 대한 상대적 친화성 및 특이성은 다양한 α 및 β하부 단위의 조합으로 측정된다.

본 발명에 따른 화합물은 인테그린 αvβ1, αvβ3, αvβ5, αllbβ3 뿐만 아니라 αvβ6 그리고 αvβ8, 바람직하게는 αvβ3, αvβ5 및 αvβ6, 뿐만 아니라 αllbβ3 의 경우에 특별한 효능을 나타낸다.

αvβ6 은 상대적으로 희귀한 인테그린이고 (Busk et al., J. Biol. Chem. 1992, 267(9), 5790), 이것은 상피 조직에서 회복 공정동안 증가된 정도로 형성되고 바람직하게는 천연 매트릭스 분자 피브로넥틴(fibronectin) 및 테나스신 (tenascin) 을 결합시킨다 (Wang et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1996, 15(5), 664). αvβ6 의 생리학적 및 병리학적 기능은 아직 정확하게 공지되지 않았지만, 상피세포가 관련되는 생리학적 공정 및 질병 (예를 들어, 염증, 상처 치유, 종양) 에서 상기 인테그린이 중요한 역할을 한다고 추정된다. 그래서, αvβ6 를 상처의 피부세포 상에서 베어나오게 하고 (Haapasalmi et al, J. Invest. Dermatol. 1996, 106(1), 42), 이로부터, 상처 치유 공정 및 염증 이외에, 피부의 기타 병리학적 결과, 예컨대 건선, 수포성 유천포창(bullate pemphigus), 피부염 및 홍반 그리고 또한 낭성 섬유증, 자궁내막증, 간경변증 및 치주염은 또한 상기 인테그린의 아고니스트 또는 안타고니스트에 의해 영향을 받을 수 있다. 더욱이, αvβ6 은 호흡기 관 상피에서 중요한 역할을 하고 (Weinacker et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1995,12(5),547), 결국 상기 인테그린의 대응 아고니스트/안타고니스트를 호흡기 관 질병, 예컨대 기관지염, 천식, 폐 섬유증 및 호흡기 관 종양에서 성공적으로 사용할 수 있다. 마지막으로, αvβ6 이 또한 장 상피에서 중요한 역할을 한다는 것이 공지되어 있고, 이것은 대응 인테그린 아고니스트 /안타고니스트를 위관/장관의 염증, 종양 및 상처의 치료에 사용할 수 있다는 것을 의미한다.

본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물 및 이의 염은, 가용성 분자로서, 상기 수용체를 담지시키는 세포 상의 역할을 발휘하거나, 또는 만일 이들이 표면에 결합되면, αvβ6 매개 세포 접착에 대한 인공 리간드임을 알아내었다. 특히, 이들은, αvβ6 인테그린 억제제로서, 기타 리간드와 수용체의 상호작용, 예를 들어, 피브로넥틴의 결합을 억제하는 작용을 한다.

본 발명에 따른 화합물은, 특히, 비트로넥틴 수용체 αvβ3 의 효능이 있는 억제제 및/또는 αvβ6 수용체의 효능이 있는 억제제이다.

αvβ3 인테그린은 다수의 세포, 예를 들어 내피 세포, 혈관 평활근, 예를 들어, 대동맥의 세포, 뼈기질 파괴용 세포(파골세포) 또는 종양 세포 상에서 배어나온다.

본 발명에 따른 화합물의 작용은, 예를 들어, J.W. Smith et al 에 의해 J. Biol. Chem. [1990, 265, 12267-12271] 에 기재된 방법으로 증명될 수 있다.

B. Felding-Habermann 및 D.A. Cheresh 는 Curr. Opin. Cell. Biol. [1993, 5, 864] 에서 특히 비트로넥틴 수용체 αvβ3 에 관련하여, 광범위의 다양한 현상 및 증후군에 대한 접착 수용체로서 인테그린의 중요성을 기재하고 있다.

혈관성 인테그린과 세포외성 매트릭스 단백질 사이의 상호작용에 관한 종양혈관 형성의 발생 의존성은 P.C. Brooks, R.A. Clark 및 D.A. Cheresh 에 의해Science [1994, 264, 569-571] 에 기재되어 있다.

상기 상호작용의 억제 가능성 및 그래서 환상 펩티드에 의한 혈관형성 혈관 세포의 세포자살프로그램(프로그램화된 세포사) 개시가 P.C. Brooks, A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, T. Hu, G. Klier 및 D.A. Cheresh 에 의해 Cell [1994, 79, 1157-1164] 에 기재되어 있다.

이것은, 예를 들어, 세포자살프로그램의 개시로 인한 종양을 수축시키는 αvβ3 안타고니스트 또는 αvβ3 에 대한 항체를 기재하였다.

본 발명에 따른 화합물이 또한 대응 매트릭스 단백질에 대한 생(生)세포의 접착을 방지하고 따라서 또한 매트릭스 단백질에 대한 종양 세포의 접착을 방지하는 실험 증거를 F. Mitjans et al., [J. Cell Science1995, 108,2825-2838] 의 방법에 유사하게 세포 접착 시험에서 제공할 수 있다.

P.C. Brooks et al. 은 J. Clin. Invest. [1995, 96, 1815-1822] 에서 암 투병용 및 종양 유도 혈관형성 질병의 치료용 αvβ3 안타고니스트를 기재하였다.

화합물은 금속 프로테이나아제의 인테그린에 대한 결합을 억제시킬 수 있고 그래서 세포가 프로테이나아제의 효소적 활성을 이용하는 것을 방지할 수 있다. 한 예는, P.C. Brooks et al. [Cell 1996, 85, 683-693] 에 기재된 바와 같이, 시클로-RGD 펩티드에 의해 비트로넥틴 수용체 αvβ3 에 대한 MMP-2(매트릭스 메탈로프로테이나아제 2-)의 결합 억제 가능성이다.

그러므로 본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물을 약물 활성 구성성분으로, 특히 종양 질병, 골다공증, 용골성 질병의 치료용 및 혈관 형성의 억제용으로 사용할 수 있다.

인테그린 수용체와 리간드, 예를 들어, 피브리노겐 수용체 (당단백질 IIb/IIIa)에 대한 피브리노겐의 상호작용을 차단하는 화학식 I 의 화합물은, GPIIb/IIIa 안타고니스트로서, 신진대사에 의한 종양 세포의 확산을 방지한다. 이것은 하기 관찰로 확인된다:

국부 종양으로부터 혈관계로의 종양 세포의 확산은 종양 세포와 혈소판과의 상호작용을 통해 미세응집물(마이크로트롬비(microthrombi))의 형성을 통해 발생한다. 종양 세포는 미세응집물에서의 보호에 의해 스크리닝되고 면역계의 세포에 의해 인식되지 않는다. 미세응집물은 스스로를 혈관벽에 부착시켜, 종양 세포의 조직으로의 추가 침투를 단순화시킬 수 있다. 마이크로트롬비의 형성은 활성화된 혈소판 상의 피브리노겐 수용체에 대한 피브리노겐 결합에 의해 촉진되고, GPIIb/IIIa 안타고니스트는 효과적인 신진대사 억제제로서 여겨질 수 있다.

혈소판의 피브리노겐 수용체에 대한 피브리노겐, 피브로넥틴 및 본 빌레브란트 (von Willebrand) 인자의 결합 이외에, 화학식 I 의 화합물은 또한 추가 접착성 단백질, 예컨대 비트로넥틴, 콜라겐 및 라미닌의 대응 수용체에 대한 결합을 다양한 형태의 세포 표면 상에서 억제한다. 특히, 이들은 혈소판 트롬비 (thrombi) 의 형성을 방지하고 그러므로 혈전증, 졸중, 심근경색, 염증 및 동맥경화증의 치료에 사용될 수 있다.

혈전구 응집 억제 작용을 Born 의 방법 (Nature 1962,4832,927-929) 에 의해 시험관내 증명될 수 있다.

약물 활성 구성성분의 유기체로의 흡수 평가는 이의 생체이용률이다.

만일 약물 활성 구성성분을 유기체에 주사액의 형태로 정맥내 투여하면, 이의 절대 생체이용률, 즉 전신 혈액에서 미변화되는, 즉 일반 순환에 진입하는 약학적 종의 분율은 100 % 이다.

치료적 활성 구성성분의 경구 투여시, 활성 구성성분은 일반적으로 제형에서 고체의 형태로 존재하고 그러므로 진입 장벽, 예를 들어, 위장관, 구강 점막, 비강 막 또는 피부, 특히 각질층을 극복할 수 있고, 신체에 의해 흡수될 수 있기 위해 먼저 용해시켜야 한다. 약물동력학적 데이터, 즉 생체이용률에 관한 데이터를 J. Shaffer et al., [J. Pharm. Sciences, 1999, 88, 313-318] 의 방법과 유사하게 수득할 수 있다.

본 발명은 치료적 활성 구성성분으로서 제 1 항에 따른 화학식 I 의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물에 관한 것이다.

따라서 본 발명은 인테그린 억제제로서 제 1 항에 따른 화학식 I 의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 질병 투병에 사용하기 위한 제 1 항에 따른 화학식 I 의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물에 관한 것이다.

화학식 I 의 화합물을 약물 활성 구성성분으로서 인간 및 가축 의약에서, 특히 순환계 질병, 혈전증, 심근경색, 동맥경화증, 졸중, 협심증, 종양 질병, 예컨대 종양 성장 또는 종양 신진대사, 용골성 질병, 예컨대 골다공증, 병리학적 혈관형성 질병, 예컨대 염증, 안과 질병, 당뇨병성 망막증, 황반변성, 근시, 눈 히스토플라스마증(ocular histoplasmosis), 류마티스성 관절염, 골관절염, 홍색성 녹내장, 궤양성 대장염, 크론씨병(Crohn's disease), 아테롬성 동맥경화증, 건선, 수포성 유천포창, 피부염, 홍진, 폐 섬유증, 낭성 섬유증, 자궁내막증, 간경변증, 치주염, 혈관형성후 재발협착증, 다발성 경화증, 바이러스 감염, 박테리아 감염, 진균 감염의 예방 및/또는 치료를 위해, 급성 신부전 및 치유 방법을 지지하기 위한 상처 치유에서 사용할 수 있다.

화학식 I 의 화합물은 생체 적합 물질, 임플란트, 카테터 (catheter) 또는 심박조율기를 사용하는 작업에서 항균적 활성 물질로서 사용될 수 있다. 이들은 본 발명에서 살균 작용을 갖는다. 항균 활성의 효능은 P. Valentin-Weigund et al. 에 의해 Infection and Immunity [1988, 2851-2855] 에 기재된 방법으로 증명될 수 있다.

화학식 I 의 화합물이 피브리노겐 결합의 억제제이고 따라서 혈소판 상의 피브리노겐 수용체의 리간드이기 때문에, 만일 이들이, 예를 들어, 방사성 또는 UV 검출성 라디칼에 의해 치환되면 이들을 생체내에서 혈관계에서 트롬비의 검출 및 국부화용 진단제로서 사용할 수 있다.

화학식 I 의 화합물은, 피브리노겐 결합의 억제제로서, 또한 다양한 단계의 활성화에서 혈소판의 대사 연구 또는 피브리노겐 수용체의 신호 메카니즘의 연구용으로 효과적인 보조제로서 사용될 수 있다. 혼입되는 라벨의 검출성 단위체, 예를 들어³H 에 의해 라벨링되는 동위체는 상기 메카니즘을 수용체에 대한 결합후연구하게 한다.

하기 약어를 아래 사용한다:

Ac 아세틸

Aza-Gly H₂N-NH-COOH

BOC tert-부톡시카르보닐

CBZ 또는 Z 벤질옥시카르보닐

DCCI 디시클로헥실카르보디이미드

DCM 디클로로메탄

DIPEA 디이소프로필에틸아민

DMF 디메틸포름아미드

DM50 디메틸 술폭시드

EDCI N-에틸-N,N'-(디메틸아미노프로필)카르보디이미드

Et 에틸

Fmoc 9-플루오레닐메톡시카르보닐

Gly 글리신

Gus 구아니딘

HATU 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로 늄 헥사플루오로포스페이트

HOBt 1-히드록시벤조트리아졸

Me 메틸

MBHA 4-메틸벤즈히드릴아민

Mtr 4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐술포닐

NMP N-메틸피롤리돈

NMR 핵자기공명

HONSu N-히드록시숙신이미드

OBzl 벤질 에스테르

OtBu tert-부틸 에스테르

Oct 옥타노일

OMe 메틸 에스테르

OEt 에틸 에스테르

Pbf 2,2,4,6,7-펜타메틸디히드로벤조푸란-5-술포닐

β-Phe β-페닐알라닌

POA 페녹시아세틸

Pyr 피리딘

Rf 값 체류 인자

RP 역상

RT 체류 시간

Sal 살리실로일

TBTU O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄

테트라플루오로보레이트

TFA 트리플루오로아세트산

Thiqu 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린

Trt 트리틸(트리페닐메틸).

화학식 I 의 화합물은 하나 이상의 키랄성의 중심을 갖고 그러므로 다수의 입체이성체성 형태로 발생할 수 있다. 전체 상기 형태 (예를 들어 D 및 L 형태) 및 이들의 혼합물 (예를 들어 DL 형태) 을 화학식 I 에 포함시킨다.

본 발명에 있어서 제 1 항에 따른 화합물은 또한 소위 프로드러그 유도체, 즉, 예를 들어, 알킬 또는 아실기, 당 또는 올리고펩티드로 변형되고 유기체에서 신속하게 쪼개져서 본 발명에 따른 효과적인 화합물을 제공하는 화학식 I 의 화합물을 포함한다.

이들은 또한, 예를 들어, Int. J. Pharm. [1995,115,61-67] 에 기재된 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물의 생분해성 중합체 유도체를 포함한다.

본 발명에 있어서 제 1 항에 따른 화합물은 또한 카르복실기가 이의 약학적으로 허용가능한 대사적 불안정성 에스테르 또는 아미드로 전환되는 화학식 I 의 화합물의 유도체를 포함한다.

더욱이, 화학식 I 의 화합물의 치환체로서 유리 아미노기 또는 유리 히드록실기를 대응 보호기에 제공할 수 있다.

화학식 I 의 화합물의 용매화물 용어는 이들의 상호 인력으로 인해 형성하는 화학식 I 의 화합물 속으로 불활성 용매 분자의 부가물을 의미하는 것이다. 용매화물은, 예를 들어, 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올을 갖는 일수화물 또는 이수화물 혹은 첨가 화합물이다.

본 발명은 추가로 하기 및/또는 화학식 I 의 염기성 또는 산성 화합물을 산 또는 염기 처리로 이들 염의 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는 제 1 항에 따른 화학식 I 의 화합물 및 이의 염의 제조 방법에 관한 것이다:

a) 하기 화학식 II 의 화합물을

[식중 Z, R¹및 n 은 상기 정의된 바와 같고, W 는 펩티드 화학에서 사용되는 종래 보호기 또는 고체상이다],

하기 화학식 III 의 화합물과

[식중 Y 는 상기 정의된 바와 같고, Q 는 적당한 보호기 또는 Het 이다],

축합제, 예컨대, HATU 의 존재 하에 반응시키고 보호기 및/또는 고체상을 계속해서 제거하고, 적당히, 생성물을, 만일 보호기로서 Q 가 제거되면, 적당한 구아닐 화합물, 예컨대, N,N'-비스-BOC-1-구아닐피라졸과 반응시키고, 만일 원한다면, 잔류 보호기 및/또는 고체상을 제거하거나,

또는

b) 화학식 I 의 화합물을 이의 작용성 유도체 중의 하나로부터 가용매 분해제 또는 가수분해제 처리로 유리화시킨다.

본 발명을 통해, 1회 이상 발생하는 전체 라디칼, 예를 들어, R¹은, 동일하거나 상이할 수 있고, 즉 서로 독립적이다.

상기 화학식들에서, A 는 알킬이고, 선형 또는 분지형이며, 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 이다. A 는 바람직하게는 메틸, 추가로 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 추가로 또한 n-펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필이다.

A 는 특히 바람직하게는 메틸이다.

용어 "보호기" 는 바람직하게는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 페닐아세틸, 벤조일, 톨릴, POA, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, BOC, 2-요오도에톡시카르보닐, CBZ ("카르보벤족시"), 4-메톡시벤질옥시카르보닐, Fmoc, Mtr 또는 벤질, 특히 바람직하게는 Fmoc 를 나타낸다.

아릴알킬은 바람직하게는 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필 또는 나프틸메틸, 특히 바람직하게는 벤질이다.

Hal 은 바람직하게는 F, Cl 또는 Br 이다.

Het 는 3 개 이하의 헤테로원자를 갖는 단환형 또는 이환형 방향족 또는 포화 라디칼, 바람직하게는 고리 원자 5 내지 10 의 포화, 부분 또는 전체 포화 단환형 또는 이환형 헤테로시클릭 라디칼이고, 여기에서 1 또는 2 N 및/또는 1 또는 2 S 또는 0 원자가 존재할 수 있고 헤테로시클릭 라디칼은 CN, Hal, OH, OA, CF₃, A, NO₂또는 OCF₃에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다.

Het 는 바람직하게는 하기이다: 치환 또는 비치환 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 추가로 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-2H-티오피라닐, 2-, 3- 또는 4-4H-티오피라닐, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티에닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-1H-인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤지미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 3-, 4-, 5-,6- 또는 7-벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 9-카르바졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-아크리디닐, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐. 헤테로시클릭 라디칼은 또한 부분 또는 전체 수소화될 수 있다. 그래서 Het 는 또한 하기일 수 있다: 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -3-피롤릴, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-1H-인돌릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1,2,3,6-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 1-, 2-, 3- 또는 4-아제파닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀리닐. Het 는 특히 바람직하게는 메틸피리딜, 특히 4-메틸피리딘-2-일, 피리딘-2-일, 피리미딘-2-일, 이미다졸-2-일, 벤지미다졸-2-일 및 이들의 수소화 유도체이다.

OA 는 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시, 추가로 또한 펜틸옥시 또는 헥실옥시이다.

R¹및 R⁵는, 서로 독립적으로, 바람직하게는 H, A, CN, NO₂, Hal 또는 -COA (여기에서 A 는 상기 정의된 바와 같다) 이고; 특히 R¹및 R⁵는 H 이다.

R²는 바람직하게는 H 또는 A (여기에서 A 는 상기 정의된 바와 같다) 이고 특히 H 이다.

R³및 R⁴는, 서로 독립적으로, 바람직하게는 H 또는 -COA, 특히 H 이다.

X 는 바람직하게는 H, -C(=NH)-NH₂, -C(=N-메틸)-NH₂, 4-메틸피리딘-2-일, 피리딘-2-일, 피리미닌-2-일, 이미다졸-2-일, 벤지미다졸-2-일 및 이들의 수소화 유도체이다.

Y 는 -(CH₂)_m- 또는

특히 -(CH₂)₄- 또는

이다.

n 및 p 는, 서로 독립적으로, 바람직하게는 1 또는 2, 특히 1 이다.

m 은 바람직하게는 0, 2 또는 4, 특히 0 또는 4 이다.

바람직하게는 하기 화학식 IA 및 IB 의 화합물을 제공한다:

[식중, X, Y, Z 및 R²는 상기 정의된 바와 같다]. 화학식 IA 및 IB 에서 R²는 특히 H 이다.

따라서, 본 발명은, 특히, 상기 라디칼 중의 하나 이상이 상기 나타낸 바람직한 의미중 하나를 갖는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다. 화합물의 일부바람직한 기는 하기 하부 화학식 I1 내지 I36 으로 표시될 수 있다:

화학식 I 의 화합물 및 또한 이의 제조용 출발 물질은, 또한, 문헌 (예를 들어 표준 작업에서, 예컨대 Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) 에 기재된 바와 같이, 상기 반응에 공지되고 적합한 반응 조건 하에 정확하게, 그 자체로 공지된 방법으로 제조된다. 또한 본 발명에서 그 자체로 공지된 변형을 사용할 수 있지만, 본 발명에서 더욱 자세히 언급되지 않는다.

만일 원한다면, 출발 물질은 또한 동일 계에서 형성되어, 이들이 반응 혼합물로부터 단리되지 않지만, 대신 추가로 화학식 I 의 화합물로 즉시 전환된다.

화학식 I 의 화합물은 바람직하게는 펩티드 합성의 조건 하에서 수득될 수있다. 예를 들어, Houben-Weyl, 1.c. [Volume 15/II, 1 내지 806 쪽 (1974)] 에 기재된 바와 같이, 펩티드 합성의 종래 방법을 본 발명에서 유리하게 사용한다.

화학식 I 의 화합물의 직접 전구체는 또한, 고체상, 예를 들어, 메리필드 (Merrifield) (Angew. Chem. 97, 801-812, 1985) 에 의해 기재된 바와 같이, 팽창성 폴리스티렌 수지 상에서 구성될 수 있다. 사용될 수 있는 고체상은 원칙적으로, 예를 들어, 고체상 펩티드 화학 또는 핵산 합성으로부터 공지된 대로 전체 지지체이다. 적당한 중합체성 지지체 물질은 바람직하게는 친수성을 갖는 중합체성 고체상, 예를 들어, 가교 폴리슈거 (polysugar), 예컨대 셀룰로오스, 세파로오스 또는 Sephadex^R, 아크릴아미드, 폴리에틸렌 글리콜 기재 중합체 또는 촉수 중합체^R이다.

사용된 고체상은 바람직하게는 트리틸 클로라이드-폴리스티렌 수지, 4-메톡시트리틸 클로라이드 수지, 메리필드 수지 또는 왕(Wang) 수지이다.

따라서, 화학식 I 의 화합물은 화학식 II 의 화합물을 화학식 III 의 화합물과 반응시키고 계속해서 보호기 또는 고체상을 제거시킴으로써 수득될 수 있다.

화학식 I 의 화합물은 유사하게 화학식 IV 의 화합물을 화학식 V 의 화합물과 반응시키고 계속해서 보호기를 제거시킴으로써 수득될 수 있다.

커플링 반응은 바람직하게는 탈수화제, 예를 들어, 카르보디이미드, 예컨대 DCCI 또는 EDCI, 추가로, 예를 들어, 프로판포스폰산 무수물 (참조. Angew. Chem. 1980, 92, 129), 디페닐포스포릴 아지드 또는 2-에톡시-N-에톡시카르보닐-1,2-디히드로-퀴놀린의 존재 하에, 불활성 용매, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 아미드, 예컨대 DMF 또는 디메틸아세트아미드, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴에서, 디메틸술폭시드에서 또는 상기 용매의 존재 하에, 약 -10 내지 40 ℃, 바람직하게는 0 내지 30 ℃ 의 온도에서 계속된다. 분자간 펩티드 결합에 앞서 분자내 고리화를 촉진시키기 위해, 희석액에서 작업하는 것이 유리하다. 사용된 조건에 따라, 반응 시간은 수분 내지 14일이다.

화학식 II 및/또는 IV 의 화합물 대신, 화학식 II 및/또는 IV 의 화합물의 유도체, 바람직하게는 예비활성화 카르복실산, 또는 카르복실산 할라이드, 대칭 또는 혼합 무수물 또는 활성 에스테르를 사용하는 것이 또한 가능하다. 전형적인 아실화 반응에서 카르복실기의 활성화를 위한 상기 형태의 라디칼은 문헌 (예를 들어 표준 작업에서, 예컨대 Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) 에 기재되어 있다. 활성화된 에스테르는 유리하게는 예를 들어 HOBt 또는 N-히드록시숙신이미드의 첨가에 의해 동일 계에서 형성된다.

반응을 일반적으로 불활성 용매에서 실시하고; 만일 카르복실산 할라이드를 사용하면, 산 결합제, 바람직하게는 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린의 존재 하에 실시한다.

알칼리 또는 알칼리토금속 히드록시드, 카르보네이트 또는 비카르보네이트 혹은 알칼리 또는 알칼리토금속, 바람직하게는 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세슘의 약산의 염의 첨가가 또한 바람직할 수 있다.

화학식 I 의 화합물은 추가로 가용매 분해, 특히 가수분해, 또는 가수소 분해에 의해 이들을 이들의 작용성 유도체로부터 유리화시킴으로써 수득될 수 있다.

가용매 분해 또는 가수소 분해용 바람직한 출발 물질은 달리 화학식 I 에 순응하지만, 하나 이상의 유리 아미노 및/또는 히드록실기를 대응 보호 아미노 및/또는 히드록실기로 치환시키고, 특히 H-N 기를 SG¹-N 기로 치환시키고, SG¹이 아미노 보호기이고/거나 히드록실기의 H 원자를 히드록실 보호기로 치환시킨 것, 예를 들어, 화학식 I 에 순응하지만, -COOH 기를 -COOSG²기로 치환시키고, SG²가 히드록실 보호기인 것이다.

또한 복수의 - 동일 또는 상이한 - 보호 아미노 및/또는 히드록실기가 출발 물질의 분자 내에 존재하는 것이 가능하다. 만일 존재하는 보호기가 서로 상이하면, 이들은 다수 경우에서 선택적으로 제거될 수 있다 (참조. 이에 관해: T.W. Greene, P.G.M. Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,2nd Edn., Wiley, New York 1991 또는 P.J. Kocienski, Protecting Groups,1st Edn., Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New-York, 1994), H. Kunz, H. Waldmann inComprehensive Organic Synthesis,Vol. 6 (Eds.. B.M. Trost, I. Fleming, E. Winterfeldt), Pergamon, Oxford, 1991, pp. 631-701).

용어 "아미노 보호기" 는 일반적으로 공지되고 화학 반응에 대한 아미노기의 보호 (차단)에 적합한 기에 관한 것이다. 상기 기의 전형은, 특히, 비치환또는 치환 아실, 아릴, 아르알콕시메틸 또는 아르알킬기이다. 아미노 보호기를 목적 반응 (또는 합성 순서) 후 제거시키기 때문에, 이들의 형태 및 크기는 추가로 중요하지 않지만; 바람직하게는 탄소수 1 - 20 의 것을 제공한다. 용어 "아실기" 는 광범위한 의미로 본 방법과 관련하여 이해된다. 이는 아실기 유도 지방족, 아르지방족(araliphatic), 지환족, 방향족 및 헤테로시클릭 카르복실산 또는 술폰산, 뿐만 아니라, 특히 알콕시카르보닐, 알케닐옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 및 구체적으로 아르알콕시카르보닐기를 포함한다. 상기 아실기의 예는 알카노일, 예컨대 아세틸, 프로피오닐 및 부티릴; 아르알카노일, 예컨대 페닐아세틸; 아로일, 예컨대 벤조일 및 톨릴; 아릴옥시알카노일, 예컨대 페녹시아세틸; 알콕시카르보닐, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, Boc 및 2-요오도에톡시카르보닐; 알케닐옥시카르보닐, 예컨대 알릴옥시카르보닐 (Aloc), 아르알콕시카르보닐, 예컨대 CBZ (Z 와 동의어), 4-메톡시벤질옥시카르보닐 (MOZ), 4-니트로벤질옥시카르보닐 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc); 2-(페닐술포닐)에톡시카르보닐; 트리메틸실릴에톡시카르보닐 (Teoc), 및 아릴술포닐, 예컨대 4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐술포닐 (Mtr) 이다. 바람직한 아미노 보호기는 Boc, Fmoc 및 Aloc, 추가로 Z, 벤질 및 아세틸이다.

용어 "히드록실 보호기" 는 유시하게 일반적으로 공지되고 화학 반응에 대한 히드록실기 보호에 적합한 기에 관한 것이다. 상기 기의 전형은 상기 언급된 비치환 또는 치환 아릴, 아르알킬, 아로일 또는 아실기, 추가로 또한 알킬기, 알킬-, 아릴- 및 아르알킬실릴기, 및 0,0- 및 O,S-아세탈이다. 히드록실 보호기의 성질 및 크기가 중요하지 않은 것은 이들이 목적 화학 반응 또는 합성 순서 후 다시 제거되기 때문이고; 바람직하게는 탄소수 1 - 20, 특히 탄소수 1 - 10 의 기를 제공한다. 히드록실 보호기의 예는, 특히, 아르알킬기, 예컨대 벤질, 4-메톡시벤질 및 2,4-디메톡시벤질, 아로일기, 예컨대 벤조일 및 p-니트로벤조일, 아실기, 예컨대 아세틸 및 피발로일, p-톨루엔술포닐, 알킬기, 예컨대 메틸 및 tert-부틸, 그러나 또한 알릴, 알킬실릴기, 예컨대 트리메틸실릴 (TMS), 트리이소프로필실릴 (TIPS), tert-부틸디메틸실릴 (TBS) 및 트리에틸실릴, 트리메틸실릴에틸, 아르알킬실릴기, 예컨대 tert-부틸디페닐실릴 (TBDPS), 환형 아세탈, 예컨대 이소프로필리덴 아세탈, 시클로펜틸리덴 아세탈, 시클로헥실리덴 아세탈, 벤질리덴 아세탈, p-메톡시벤질리덴 아세탈 및 o,p-디메톡시벤질리덴 아세탈, 비환형 아세탈, 예컨대 테트라히드로피라닐 (Thp), 메톡시메틸 (MOM), 메톡시에톡시메틸 (MEM), 벤질옥시메틸 (BOM) 및 메틸티오메틸 (MTM) 이다. 특히 바람직한 히드록실 보호기는 벤질, 아세틸, tert-부틸 및 TBS 이다.

화학식 I 의 화합물의 이들의 기능성 유도체로부터의 유리화는 각 경우에 사용되는 보호기에 대한 문헌으로부터 공지되어 있다 (예를 들어 T.W. Greene, P.G.M. Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,2nd Edn., Wiley, New York 1991 or P.J. Kocienski,Protecting Groups,1st Edn., Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New York, 1994). 그 자체로 공지되지만, 본 발명에서 더욱 자세히 언급되지 않는 변형을 또한 본 발명에서 이용할 수 있다.

화학식 I 의 염기를, 예를 들어, 불활성 용매, 예컨대 에탄올에서 염기 및산의 동일량의 반응, 이후 증발에 의해, 산을 이용한 회합 산부가 염으로 전환시킬 수 있다. 상기 반응용으로 적당한 산은, 특히, 생리학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다. 그래서, 무기 산, 예를 들어, 황산, 아황산, 디티온산(dithionic acid), 질산, 할로겐화수소산(hydrohalic acid), 예컨대 염화수소산 또는 브롬화수소산, 인산, 예컨대 오르토인산, 술팜산, 추가로 유기산, 특히 지방족, 지환족, 아르지방족, 방향족 또는 헤테로시클릭 1염기성 또는 다염기성 카르복실산, 술폰산 또는 황산, 예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 옥탄산, 데칸산, 헥사데칸산, 옥타데칸산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 트리메톡시벤조산, 아다만탄카르복실산, p-톨루엔술폰산, 글리콜산, 엠본산 (embonic acid), 클로로페녹시아세트산, 아스파르트산, 글루탐산, 프롤린, 글리옥실산, 팔미트산, 파라-클로로페녹시이소부티르산, 시클로헥산카르복실산, 글루코오스 1-포스페이트, 나프탈렌모노- 및 디술폰산 또는 라우릴황산을 이용하는 것이 가능하다. 생리학적으로 허용가능한 산과의 염, 예를 들어 피크레이트를 사용하여 화학식 I 의 화합물을 단리 및/또는 정제시킬 수 있다. 다른 한편, 화학식 I 의 화합물을 대응 금속 염, 특히 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토금속염으로, 또는 대응 암모늄 염으로, 염기 (예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨) 을 이용하여 전환시킬 수 있다. 적당한 염은 추가로 치환 암모늄 염, 예를 들어 디메틸-, 디에틸- 또는 디이소프로필암모늄 염, 시클로헥실- 또는 디시클로헥실암모늄 염, 디벤질에틸렌디암모늄 염, 추가로, 예를 들어, 아르기닌 또는 라이신과의 염이다.

본 발명은 추가로 약물의 제조를 위한 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 추가로, 특히, 비화학적 방법으로 제조되는 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 제제에 관한 것이다. 상기 경우, 화학식 I 의 화합물을 본 발명에서 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반액체 부형제 또는 아주반트와 함께 그리고, 원한다면, 하나 이상의 추가 활성 구성성분과 조합으로 적당한 투여 형태가 될 수 있다.

상기 제제를 인간 또는 가축 의약의 약물로서 사용할 수 있다. 적당한 부형제는 장 (예를 들어 경구), 비경구 또는 국부 투여에 적합한 유기 또는 무기 물질이고 신규 화합물, 예를 들어, 물, 식물성 오일, 벤질 알콜, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 카르보히드레이트, 예컨대 락토오스 또는 전분, 스테아르산마그네슘, 탈크 또는 바셀린과 반응하지 않는다. 특히, 정제, 환제, 코팅 정제, 분말제, 과립제, 시럽, 쥬스 또는 적제(drop)가 경구 투여에 적합하고, 좌약이 직장 투여에 적합하고, 용액, 바람직하게는 유성 또는 수성 용액, 추가로 서스펜션, 에멀션 또는 임플란트가 비경구 투여에 적합하고, 연고, 크림 또는 분말제가 국부 투여에 적합하다. 신규 화합물을 또한 동견건조시킬 수 있고 사용된 동결건조물을, 예를 들어, 주사 제제의 제조에 사용할 수 있다. 표시된 제제는 살균될 수 있고/거나 보조제, 예컨대 윤활제, 보존제, 안정화제 및/또는 습윤제, 에멀션제, 삼투압 조절용 염, 완충 물질, 염료, 방향제 및/또는 다수의 추가 활성 구성성분, 예를 들어 하나 이상의 비타민을 포함한다.

흡입 분무로서 투여를 위해, 활성 구성성분이 추진 가스 또는 추진 가스 혼합물 (예를 들어 CO₂또는 클로로플루오로카본)에 용해시키거나 서스펜션시키는 분무액을 사용하는 것이 가능하다. 활성 구성성분은 유리하게는 본 발명에서 미분 형태로 사용되고, 이 경우 하나 이상의 부가 생리학적으로 허용가능한 용매, 예를 들어 에탄올이 존재할 수 있다. 흡입 용액을 종래 흡입제의 도움으로 투여할 수 있다.

화학식 I 의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 질병, 특히 혈전증, 심근경색, 관상 심장병, 동맥경화증, 종양, 골다공증, 염증 및 감염의 투병에서 인테그린 억제제로서 사용할 수 있다.

화학식 I 의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 혈관 형성에 의해 유지되거나 만연되는 병리학적 과정의 경우에, 특히 종양 또는 류마티스성 관절염의 경우에 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 물질은 일반적으로 기타 공지된, 상용가능한 펩티드에 유사하게, 특히 US-A-4-472,305 에 기재된 화합물에 유사하게, 바람직하게는 투여 단위 당 약 0.05 내지 500 mg, 특히 0.5 내지 100 mg 의 투여량으로 투여된다. 일일 투여량은 바람직하게는 약 0.01 내지 2 mg/kg 체중이다. 그러나, 각 환자에 대한 특이 투여량은 매우 다양한 인자, 예를 들어 사용된 특이 화합물의 효능, 연령,체중, 일반 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간 및 방법, 배설 속도, 약물 조합 및 치료가 적용되는 특정 질병의 심각성에 달려 있다. 비경구 투여가 바람직하다.

추가로, 화학식 I 의 화합물을 인테그린 정제를 위해 친화 크로마토그래피용 칼럼의 제조를 위한 인테그린 리간드로서 사용할 수 있다.

상기 방법에서, 리간드, 즉 화학식 I 의 화합물을 중합체성 지지체에 앵커 기능, 예를 들어 Asp 의 카르복실기를 경유하여 커플링시킨다.

인테그린 정제를 위한 친화 크로마토그래피용 재료는 아미노산의 축합에 그 자체로 일반적이고 공지되는 조건 하에 제조된다.

화학식 I 의 화합물은 하나 이상의 키랄성 중심을을 갖고 그러므로 라세미 또는 광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 수득된 라세미체는 그 자체로 공지된 방법에 의해 기계적으로 또는 화학적으로 거울상이성체로 분해될 수 있다. 부분입체이성체는 바람직하게는 임의 광학 활성 분해제와의 반응으로 라세미 혼합물로부터 형성된다. 적당한 분해제의 예는 광학 활성 산, 예컨대 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산, 및 다양한 광학 활성 캄포술폰산, 예컨대 β-캄포술폰산의 D 및 L 형태이다. 광학 활성 분해제 (예를 들어 디니트로벤조일페닐글리신)으로 충전된 칼럼의 도움으로 거울상이성체를 분해하는 것이 또한 유리하고; 적당한 용리제의 예는 헥산/이소프로판올/아세토니트릴의 82:15:3 부피비의 혼합물이다.

물론 이미 광학 활성인 출발 재료를 사용함으로써 상기 기재된 방법에 의해 화학식 I 의 광학 활성 화합물을 수득하는 것이 또한 가능하다.

상기 및 하기에서, 전체 온도는 ℃ 로 제공된다. 하기 실시예에서, "종래 워크업" 은, 만일 필요하면, 물을 첨가하고, 만일 필요하면, 최종 생성물의 구성에 따라, pH 를 2 내지 10 의 값으로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 상을 분리시키고, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시키고, 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 및/또는 결정화로 정제시키는 것을 의미한다.

RT = 하기 시스템에서 HPLC 의 체류 시간 (분):

Omnicrom YMC 로부터의 칼럼:

1. 4.6 x 250 mm, 5 ㎛, C₁₈(분석);

2. 30 x 250 mm, 7 ㎛, C₁₈(제조).

사용된 용리액은 0.1 % 의 TFA 의 아세토니트릴 (B) 및 0.1 % 의 TFA 의 물 (A) 를 포함하는 기울기이다 (아세토니트릴 부피% 의 각각의 경우의 데이터). 체류 시간 RT 는 1 ㎖/분의 유속으로 측정하였다.

220 nm 검출.

부분입체이성체는 바람직하게는 언급된 조건 하에서 분리된다.

질량 분광계 (MS): ESI (전자분사 이온화) (M+H)⁺

FAB (고속 원자 충돌) (M+H)⁺.

1. 재료 및 일반 작업 과정

합성용 용매는 "기술 등급" 에서 수득되고 사용 전에 증류되거나 "절대" 또는 "합성용" 순도 등급에서 Fluka (Seelze) 또는 Merck (Darmstadt) 로부터 구입되었다. NMP (증류) 는 BASF (Ludwigshafen) 로부터 무료로 수득되었다. 칼럼 크로마토그래피용 용매는 "기술 등급" 으로 수득되고 사용 전에 증류되거나 증류 없이 (헥산) 사용되었다. HPLC 용매 아세토니트릴 (용매 B) 및 TFA 를 순도 등급 "기울기 등급" 으로 Merck (Darmstadt) 로부터 구입하고, 물 (용매 A) 을 탈이온화시키고 Milli-Q 시스템으로 Millipore (Molsheim, France) 로부터 처리하였다.

Fmoc 보호 아미노산을 Novabiochem, Advanced ChemTech, MultiSynTech 또는 PepTech Corporation (Cambridge, USA) 로부터 구입하였다.

수동 고체상 합성에 대해, Becton-Dickinson (Fraga, Spain) 또는 Braun (Melsungen) 으로부터 PE 주사기를 Roland Vetter Laborbedarf (Ammerbuch) 로부터 PE 프릿(frit) 과 함께 사용하였다. 수지 서스펜션을 혼합하기 위해, 주사기를 약 30 rpm 에서 회전시켰다. 수지를 유리 교반 용기에 투입시켰다.

공기- 또는 습기 민감성 반응을 건조 유리 용기에서 그리고 아르곤 대기 (99.996 %) 하에서 실시하였다. 검습 용매 및/또는 절대적으로 만드는 용매를 아르곤 하에서 주사기에 옮겼다.

HPLC 정제에 대해, 화합물을 DMSO, 아세토니트릴 또는 메탄올 ("기울기 등급") 에 용해시키고 Sartorius (Gottingen) 로부터 RC 15 또는 RC 25 (RC membrane, 0.45 ㎛) 주사기 필터를 통해 여과시켰다. 분석형, 반분취형 및 분취형 분리를 Amersham Pharmacia Biotech (분석형: A-900 autosampler 를 갖춘 Akta Basic 1OF; 분취형: P-900 펌프 시스템 및 UV-900 검출기를 갖춘 Akta Basic 100F) 로부터 2 개의 HPLC 시스템에서 그리고 Beckman (125 개의 용매 모듈 및 166 개의 검출기 모듈; 11OB 펌프 시스템, 420 콘트롤 유니트 및 크나우어 유비코드 (Knauer Uvicord) 검출기를 갖춘 골드 시스템) 으로부터 2 개의 시스템에서 실시하였다. 하기 칼럼을 분석형 분리: Omnicrom YMC 으로부터 ODS-A C₁₈(250 mm x 4.6 mm, 5 ㎛, 유속: 1 ㎖/분); Omnicrom YMC 으로부터 반분취형 분리: ODS-A C₁₈(250 mm x 20 mm, 5 ㎛ 또는 10 ㎛, 유속: 8 ㎖/분); 분취형 분리: Omnicrom YMC 으로부터 ODS-A C₁₈(250 mm x 30 mm, 10 ㎛, 유속: 25 ㎖/분) 및 Macherey-Nagel 로부터 Nucleosil C₁₈(250 mm x 20 mm, 7 ㎛, 유속: 25 ㎖/분)으로 사용하였다. 화합물을 물 (용매 A) 및 0.1 % (v/v) 의 TFA 에서 아세토니트릴 (용매 B) 의 선형 기울기(30 분)로 용리시켰다. 반분취형 또는 분취형 HPLC 정제 후 화합물의 분석형 순도 검출을 위해, 분석형 HPLC 크로마토그램의 피크 적분을 220 nm 의 검출기 파장에서 평가하였다.

칼럼 크로마토그래피를 Merck (Darmstadt) 로부터 실리카 겔 60 (230 - 400 메쉬 ASTM, 입자 크기 0.040 - 0.063 mm) 을 이용하여 실시하고, 플래시 크로마토그래피를 대기압 위 1 - 1.2 바의 압력에서 실시하였다.

박층 크로마토그래피 (TLC) 및 Rf 값의 측정을 Merck (Darmstadt) 로부터실리카 겔 60 F₂₅₄로 코팅된 알루미늄 TLC 판을 이용하여 실시하였다. 검출을 위해, TLC 판을 UV 광 (λ= 254 nm) 하에 조사하였다.

융점을 Buchi 510 융점 장비에서 Dr Tottoli 방법으로 측정하고 보정하지 않았다.

전체¹H-NMR 및¹³C-NMR 스펙트럼을 300 K 에서 Bruker AC250 또는 DMX500 분광계 상에서 기록하고, 스펙트럼 데이터를 Bruker Aspekt 1000 (AC 250) 또는 Silicon Graphics Indy 상에서, XWINNMR 소프트웨어를 갖춘 02 및 옥탄 워크스테이션으로 프로세싱하였다. 화학적 이동 (δ) 은 테트라메틸실란에 대해 백만당 부 (ppm) 으로 제공되고, 커플링 상수는 헤르츠 (Hz) 로 제공된다. 사용된 내부 표준은 테트라메틸실란 또는 용매 피크이었다: DMSO-d₆: 2.49 ppm (¹H-NMR) 및 39.5 ppm (¹³C-NMR); CDCl₃: 7.24 ppm (¹H-NMR) 및 77.0 ppm (¹³C-NMR).¹³C-NMR 스펙트럼을¹H 광범위 밴드 디커플링으로 기록하였다. 신호 지정은 대부분의 경우 HMQC 및 COSY 실험의 도움으로 실시되었다.

질량 스펙트럼은 Finnigan MAT 8200 장비 상에서 전자 충격 (EI) 및 화학적 이온화 (CI) 기술로 기록되었다. 전자 분사 이온화 (ESI) 질량 스펙트럼을 Finnigan LCQ 질량 분광계 상에서 Omnicrom YMC 로부터 ODS-A C₁₈(125 mm x 2 mm, 3 ㎛, 유속: 0.2 ㎖/분) 을 갖는 Hewlett Packard 1100 HPLC 시스템과 조합으로 기록하였다. 화합물을 물 (용매 A) 및 0.1 % (v/v) 의 포름산에서 아세토니트릴 (용매 B) 의 선형 기울기(15 분)로 용리시켰다. 질량 스펙트럼은 "X(Y)[M+Z]⁺" (여기에서 "X" 는 검출된 질량이고, "Y" 는 질량 피크의 관찰된 강도이고, "M" 은 조사된 분자량이고, "Z" 는 부가된 양이온이다) 의 형식으로 제공된다.

전자 분사 이온화 - 시간의 비행 (ESI-TOF) 기술을 이용하여 Koka Jajasimhulu Ph.D. (University of Cincinnati, USA) 에 의해 고해상도 질량 스펙트럼 (HRMS) 을 기록하였다.

Christ (Osterode) 로부터 Alpha 2-4 장비를 이용하여 동결건조를 실시하였다.

AAV 1: TCP 수지의 하중

대응 Fmoc 보호 아미노산 (1.56 mmol, 1.5 당량) 및 DIPEA (177 ㎕, 1.03 mmol) 을 건조 CH₂Cl₂(6 ㎖, 10 분) 에 예비팽윤된 TCP 수지 (1.16 g, 최대 하중: 0.9 mmol/g) 에 첨가하였다. 5 분 후, 추가 DIPEA (91 ㎕, 0.52 mmol) 을 첨가하고, 수지를 교반하였다.

2 시간 후, 메탄올 (1.16 ㎖) 을 첨가하여 미반응된 트리틸기를 캡핑하고, 수지를 추가로 15 분 동안 교반하였다. 그 다음 수지를 건조 CH₂Cl₂(5 x 20 ㎖, 3 분 각각), NMP (5 x 20 ㎖, 3 분 각각) 및 다시 건조 CH₂Cl₂(5 x 20 ㎖, 3 분 각각) 그리고 마지막으로 메탄올/CH₂Cl₂(1:1, 20 ㎖) 의 혼합물 및 메탄올 (20㎖) 로 세척하였다. 수지를 고진공으로 건조시키고, 하기 방정식을 이용하여 하중을 측정할 수 있다:

ℓ = {(m₂- m₁) x 1000}/{(MW - 36.45) x m₂}

ℓ 단위를 갖는 수지의 하중 [mmol/g]

m₁커플링 전 수지의 중량 [g]

m₂커플링 후 건조 수지의 중량 [g]

MW Fmoc 보호 아미노산/카르복실산 단위의 분자량 [g/mol]

CI 및 MeO 의 질량 차이를 통해 발생하는 에러를 무시할 수 있다.

AAV 2: Fmoc 보호기의 제거

수지 (100 mg) 를 NMP (5 ㎖, 10 분) 에서 예비팽윤시켰다. Fmoc 보호기를 NMP (5 ㎖) 내 새로 제조된 20 % 피페리딘 용액 (v/v) 으로 15 분 동안 처리하여 제거하였다. 그 다음 수지를 NMP (5 x 5 ㎖, 3 분 각각) 으로 세척하고, NMP (5 ㎖, 15 분) 내 20 % 피페리딘 용액 (v/v) 을 다시 첨가하였다. 마지막으로, 수지를 NMP (5 x 5 ㎖, 3 분 각각) 로 세척하였다.

AAV 3: 깁슨법 (Gibson method) 에 의한 5-(9H-플루오렌-9-일메톡시)-3H-1,3,4-옥사디아졸-2-온 (142) 의 수지계 유리 아민에 대한 커플링

수지계 아민을 탈보호시키기 위해, NMP (2 x 5 ㎖, 15 분 각각) 내 20 % 피페리딘 (v/v) 을 TCP 수지 (100 mg, 0.354 mmol/g, 0.035 mmol) 에 첨가하였다. 그 다음 수지를 NMP (5 x 5 ㎖, 3 분 각각) 및 건조 CH₂Cl₂(5 x 5 ㎖, 3 분 각각)로 세척하고 그 다음 건조 CH₂Cl₂(5 ㎖) 로 30 분 동안 팽윤시켰다. 건조 CH₂Cl₂(1 ㎖) 내 5-(9H-플루오렌-9-일메톡시)-3H-1,3,4-옥사디아졸-2-온 (142) (30.5 mg, 0.108 mmol, 3.1 당량) 의 용액을 수지에 첨가하고, 혼합물을 90 분 동안 교반시켰다. CH₂Cl₂(5 x 5 ㎖, 3 분 각각) 및 NMP (5 x 5 ㎖, 3 분 각각) 로 세척시킴으로써 반응을 종결시켰다.

AAV 4: HATU/HOAt 를 이용한 커플링

수지계 유리 아민 또는 히드라진 (0.389 mmol) 을 NMP (5 x 5 ㎖, 3 분 각각) 로 세척하였다. 그 다음 적당한 Fmoc 보호 아미노산의 용액 또는 NMP (5 ㎖) 내 카르복실산 단위 (0.779 mmol, 2 당량), HATU (296 mg, 0.779 mmol, 2 당량) 및 HOAt (106 mg, 0.779 mmol, 2 당량) 의 용액을 수지에 첨가하였다. 마지막으로, sym-콜리딘(collidine) (1027 ㎕, 7.79 mmol, 20 당량)을 첨가하고, 수지를 밤새 교반하였다. 그 다음 수지를 NMP (5 x 5 ㎖, 3 분 각각) 로 세척하고, 커플링 단계를 동일 시약, 양 및 반응 시간으로 반복하였다. 수지를 계속해서 NMP (5 x 5 ㎖, 3 분 각각) 로 세척하였다.

AAV 5: TCP 수지로부터의 제거

화합물을 하기 공정도에 따라 TCP 수지로부터 제거하였다:

단계	시약	작업	횟수	시간[분]
1	CH₂Cl₂	세척	3	10
2	TFA/TIPS/H₂0(18:1:1)	제거/탈보호	3	30
3	CH₂Cl₂	세척	3	3

100 mg 의 수지에 대해, 2 ㎖ 의 제거 용액을 통상 사용하였다. 단계 2및 3 으로부터 조합된 여과액을 증발시켰다.

2. 실시예

실시예 1a)

N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]히드라진 (141)

Boc-히드라진 (10.0 g, 75.6 mmol) 및 DIPEA (12.95 ㎖, 75.6 mmol) 을 건조 CH₂Cl₂(200 ㎖) 에 용해시키고 0 ℃ 로 냉각시켰다. 그 다음 건조 CH₂Cl₂(100 ㎖) 에 용해된 Fmoc Cl (19.6 g, 75.8 mmol) 을 30 분 동안에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 유기상을 물 (200 ㎖) 로 추출하고 약 100 ㎖ 의 부피로 증발시켰다. 그 다음 트리플루오로아세트산 (100 ㎖) 을 0 ℃ 에서 조심해서 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 생성물을 포화 Na₂CO₃용액 (300 ㎖) 의 신중한 첨가로 침전시키고 건조시켜, 무색 고체 (18.02 g, 70.8 mmol, 94 %) 를 수득하였다.

실시예 1b)

5-(9H-플루오렌-9-일메톡시)-3H-1,3,4-옥사디아졸-2-온 (142)

N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐}히드라진 (141) (1.49 g, 5.78 mmol), CH₂Cl₂(60 ㎖) 및 포화 NaHCO₃용액 (60 ㎖) 의 서스펜션을 0 ℃ 에서 5 분 동안 심하게 교반시키고, 그 다음 용액을 교반 없이 5 분 동안 방치시켰다. 그 다음 포스겐 (톨루엔내 1.89 M, 7.95 ㎖, 15.0 mmol) 을 저급 유기상에 주사기를 이용하여 조심해서 첨가하고, 반응 혼합물의 교반을 첨가 직후 다시 시작하였다. 10 분 후, 물 (20 ㎖) 및 CH₂Cl₂(20 ㎖) 를 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 다음 상을 신속하게 분리시키고, 수상을 CH₂Cl₂(50 ㎖) 로 추출하고, 조합된 유기상을 Na₂SO₄로 건조시켰다. 감압하 용매의 제거 및 건조로 무색 고체 (1.35 g, 4.82 mmol, 83 %) 을 수득하였다.

실시예 2a)

N-페닐에틸포름아미드 (146)

페닐에틸아민 (20.0 g, 0.165 mol) 및 포름산 (49.4 ㎖, 1.309 mol) 의 혼합물을 200 ℃ 로 천천히 가열시켰다. 과량의 물 및 포름산을 공정에서 증류제거시켰다. 그 다음 혼합물을 200 ℃ 에서 1 시간 동안 유지시키고, 생성물을 감압 하에 증류시켜, 무색 오일 (22.0 g, 0.147 mol, 89 %) 을 수득하였다.

실시예 2b)

3,4-디히드로이소퀴놀린 (147)

폴리인산 (25 g) 및 오산화인 (5.4 g, 38.0 mmol) 을 1 시간 동안에 걸쳐 유조에서 아르곤 대기 하에 180 ℃ 로 가열시켰다. 그 다음 N-페닐에틸포름아미드 (146) (4.3 g, 28.8 mmol) 을 160 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 일정 온도에서 교반하였다. 그 다음 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (40 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 계속해서 포화 NaOH 수용액의 신중한 첨가로 pH 10 으로 조정하였다. 그 다음 혼합물을 에테르 (500 ㎖) 로 추출하고, 유기상을 분리 제거하고 NaOH 를 이용하여 건조시켰다. 증발로 갈색 오일 (2.81 g, 21.4 mmol, 74 %) 을 수득하였다.

실시예 2c)

2-(1,2,3,4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐)아세트산 (148)

3,4-디히드로이소퀴놀린 (147) (2.2 g, 16.77 mmol) 및 말론산 (1.94 g, 16.77 mmol) 을 실온에서 혼합시키고 120 ℃ 에서 1 시간 동안 유조에서 가열시켰다. 그 다음 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성물을 메탄올 (150 ㎖) 로부터 재결정화시켰다. 건조로 무색 고체 (1.52 g, 7.99 mmol, 48 %) 를 수득하였다.

실시예 2d)

9H-플루오렌-9-일메틸-1-카르복시메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트 (149)

2-(1,2,3,4-테트라히드로-1-이소퀴놀리닐)아세트산 (148) (0.9 g, 4.73 mmol), 포화 NaHCO₃용액 (15 ㎖) 및 디옥산 (5 ㎖) 의 서스펜션을 0 ℃ 로 냉각시켰다. 그 다음 디옥산 (5 ㎖) 에 용해된 Fmoc Cl (1.35 g, 5.2 mmol) 를 30 분 동안에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 그 다음 혼합물을 에테르(30 ㎖) 를 이용한 교반으로 세척하고, 수상을 진한 HCl 을 이용하여 pH 1 로 조정하였다. 그 다음 생성물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 로 추출하고, 유기상을 MgSO₄로 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 이후 계속해서 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산/아세트산, 1:1:1 %) 로 정제하고 건조시켜, 무색 발포물 (1.54 g, 3.73 mmol, 79 %) 을 수득하였다.

실시예 3a)

에틸 5-[N-(4-메틸피리딘-2-일)아미노]펜타노에이트

에틸 5-브로모펜타노에이트 (33.03 g, 25 ㎖, 158 mmol) 및 2-아미노-4-메틸피리딘 (32.9 g, 304 mmol) 을 130 ℃ (유조 온도) 에서 밤새 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 포화 NaHCO₃용액 (100 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 그 다음 이것을 에테르 (5 x 100 ㎖) 로 추출하였다. 조합된 유기상을 MgSO₄에서 건조시키고, 용매를 제거시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산, 1:1, 2 ℓ; 3:2, 1 ℓ; 7:3, 1 ℓ; 4:1, 1 ℓ) 로 정제하고, 건조시켜,무색 고체 (16.7 g, 70.7 mmol, 45 %) 를 수득하였다.

실시예 3b)

5-[N-(4-메틸피리딘-2-일)아미노]펜탄산

에틸 5-[N-(4-메틸피리딘-2-일)아미노]펜타노에이트 (16.7 g, 70.7 mmol, 실시예 3a) 에 따라 수득가능) 을 메탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 2N 수성 NaOH (71 ㎖, 141 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 그 다음 용매를 제거하고, 생성 고체를 CHCl₃(500 ㎖) 및 과량의 DIPEA 로 철저히 추출하였다. 여과액을 증발시키고 건조시켜, 무색 고체 (3.92 g, 18.8 mmol, 27 %) 를 수득하였다.

실시예 4

WDCE10

TCP 수지에 9H-플루오렌-9-일메틸 1-카르복시메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트 (실시예 2d) 로부터 149) (0.48 g, 1.16 mmol) 를 AAV 1 에 기재된 바와 같이 하중하였다 (m₁= 0.84 g, m₂= 1.0 g, ℓ= 0.426 mmol/g). 새로 제조된 5-(9H-플루오렌-9-일메톡시)-3H-1,3,4-옥사디아졸-2-온 (실시예 1b) 로부터 142) (385 mg, 1.32 mmol) 의 Fmoc 탈보호 및 커플링을 AAV 2 및 3 에 기재된 바와 같이 실시하고, 5-[N-(4-메틸피리딘-2-일)아미노]펜탄산 (177 mg, 0.852 mmol) 의 커플링을 AAV 4 에 기재된 바와 같이 실시하며, 수지의 제거를 AAV 5 에 따라 실시하였다. HPLC 정제 (30 분 지나 10 - 80 %) 및 동결 건조 후, 무색 분말을 수득하였다 (3.0 mg, 0.00542 mmol, 1.3 %).

실시예 5a)

수지계 Fmoc-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3(S)-일아세트산

200 mg 의 트리틸 클로라이드-폴리스티렌 수지 (0.18 mmol 이론적 하중) 를 1.5 ㎖ 의 절대 DCM 에서 세척하였다. 1.5 ㎖ 의 절대 DCM 내 0.24 mmol 의 Fmoc-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3(5)-일아세트산 및 0.6 mmol 의 DIPEA 의 용액을 계속해서 수지에 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 실온에서 교반하고, 그 다음 0.2 ㎖ 의 메탄올을 첨가하였다. 혼합물을 DCM (5 x 1.5 ㎖) 및 메탄올 (3 x 1.5 ㎖) 로 세척하고 건조시켰다.

실시예 5b)

수지계 Fmoc-Gly-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일아세트산 0.072 mmol 의 A 를 DMF (1 x 2 ㎖) 로 세척하였다. 화합물을 계속해서 DMF (2 x 2 ㎖) 내 20 % 의 피페리딘을 이용하여 2 회, 먼저 5 분 및 이후 15 분 동안 탈보호시키고, DMF (6 x 2 ㎖) 로 세척하였다. 건조 DMF 내 2.5 당량 (수지 하중에 대해, 0.18 mmol) 의 Fmoc-글리신, 2.4 당량 (0.17 mmol) 의 HATU 및 30 당량 (2.16mmol) 의 sym-콜리딘의 약 0.1 M 용액을 수지계 유리 아민에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 90 분 동안 교반하였다. DMF (6 x 2 ㎖)에서 세척으로 반응을 종결시켰다.

실시예 5c)

3-구아니디노벤조일글리실-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일아세트산

0.036 mmol 의 B 를 DMF (1 x 1 ㎖) 로 세척하였다. 화합물을 계속해서 DMF (2 x 1 ㎖) 내 20 % 의 피페리딘을 이용하여 2 회, 먼저 5 분 및 이후 15 분 동안 탈보호시키고, DMF (6 x 1 ㎖) 로 세척하였다. 건조 DMF 내 2.5 당량 (수지 하중에 대해, 0.09 mmol) 의 Fmoc-3-아미노벤조산, 2.4 당량 (0.086) 의 HATU 및 30 당량 (1.08) 의 sym-콜리딘의 약 0.1 M 용액을 수지계 유리 아민에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 90 분 동안 교반시켰다. 혼합물을 DMF (6 x 1 ㎖) 로 세척하고 상기와 같이 탈보호시켰다.

수지를 계속해서 무수 클로로포름 (3 x 1 ㎖) 으로 세척하고, 0.4 ㎖ 의 무수 클로로포름내 0.36 mmol 의 N,N'-비스-BOC-1-구아닐피라졸의 용액을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 의 가열성 교반기에서 반응시켰다. 20 시간 후, 수지를 DCM (6 x 1 ㎖) 으로 세척하였다. 수지로부터의 제거와 BOC 의 동시 제거를 위해, 수지를 DCM, TFA 및 TIPS (3 x 1 ㎖) 의 4.75:4.75:0.5 혼합물로, 1.5 시간 동안 1회, 30 분 동안 1 회 및 3 분 동안 1 회 교반하고, 여과 제거시켰다. 조합된 여과액을 증발시키고, 잔류물을 tert-부탄올/물로부터 동결 건조시켰다. 분취형 HPLC 를 이용한 정제로 3-구아니디노벤조일글리실-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일아세트산, 트리플루오로아세테이트를 수득하였다.

RT=12.3 (10 →90 % ACN, 30 분)

MS (ESI): m/e=410.2 ([M+H]⁺).

실시예 6

5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일글리실-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일아세트산

0.036 mmol 의 B (실시예 5b) 에 기재된 바와 같이 수득가능) 를 DMF (1 x 1 ㎖) 로 세척하였다. 화합물을 계속해서 DMF (2 x 1 ㎖) 내 20 % 의 피페리딘을 이용하여 2 회, 먼저 5 분 동안 이후 15 분 동안 탈보호시키고, DMF (6 x 1 ㎖) 로 세척하였다. 수지계 유리 아민을 실온에서 밤새 절대 DMF 내 2.5 당량 (0.09 mmol) 의 5-(N-(4-메틸피리딘-2-일)아미노-펜탄산, 2.4 당량 (0.086 mmol) 의 HATU 및 30 당량 (1.08 mmol) 의 콜리딘의 약 0.1 M 용액으로 교반하였다. 혼합물을 DMF 및 DCM 으로 세척하였다. 고체상으로부터 제거하기 위해, 세척된 수지를 DCM/트리플루오로에탄올/아세트산 (31/1) 의 1 ㎖ 의 혼합물로 먼저 90 분 동안 그 다음 30 분 동안 마지막으로 1 분 동안 교반하였다. 분취형 HPLC 를 이용한 용매 제거 및 정제로 5-(4-메틸피리딘-2-일아미노)펜타노일글리실-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일아세트산, 트리플루오로아세테이트를 수득하였다.

RT = 13.3 (10 →90 % ACN, 30 분)

MS (ESI): m/e = 439.3 ([M+H]⁺).

화학식 I 의 기타 화합물, 특히 화학식 I1 내지 I36 의 화합물을 대응 전구체를 이용하여 유시하게 수득할 수 있다.

하기 실시예는 약학 제제에 관한 것이다:

실시예 A: 주사 바이알

3 ℓ의 이중 증류수내 화학식 I 의 활성 구성성분 100 g 및 인산수소이나트륨 5 g 의 용액을 2N 염산을 이용하여 pH 6.5 로 조정하고, 살균 여과시키고, 주사 바이알에 옮기고, 살균 조건 하에 동결 건조시키고 살균 조건 하에 밀봉시켰다. 각 주사 바이알은 5 mg 의 활성 구성성분을 함유하였다.

실시예 B: 좌제

화학식 I 의 활성 구성성분 20 g 의 혼합물을 100 g 의 대두 레시틴 및 1400 g 의 코코아 버터로 용융시키고, 금형에 붓고 냉각시켰다. 각 좌제는 20 mg 의 활성 구성성분을 함유하였다.

실시예 C: 용액

940 ㎖ 의 이중 증류수내 1 g 의 활성 구성성분의 화학식 I, 9.38 g 의 NaH₂PO₄·2H₂O, 28.48 g 의 Na₂HPO₄·12H₂O 및 0.1 g 의 벤즈알코늄 클로라이드로부터 용액을 제조하였다. pH 를 6.8 로 조정하고, 용액을 1 ℓ로 구성하고 조사로 살균시켰다. 상기 용액을 안액의 형태로 사용할 수 있다.

실시예 D: 연고

500 mg 의 활성 구성성분의 화학식 I 을 99.5 g 의 바셀린과 무균 조건 하에 혼합시켰다.

실시예 E: 정제

1 kg 의 활성 구성성분의 화학식 I, 4 kg 의 락토오스, 1.2 kg 의 감자 전분, 0.2 kg 의 탈크 및 0.1 kg 의 스테아르산마그네슘의 혼합물을 가압시켜 종래 방식으로 정제를 수득하여 각 정제가 10 mg 의 활성 구성성분을 함유하였다.

실시예 F: 코팅 정제

정제를 실시예 E 와 유사하게 가압시키고 계속해서 수크로오스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸트 및 염료의 코팅을 이용하여 종래 방식으로 코팅하였다.

실시예 G: 캡슐

2 kg 의 활성 구성성분의 화학식 I 을 경질 젤라틴 캡슐에 종래 방식으로 도입하여 각 캡슐이 20 mg 의 활성 구성성분을 함유하였다.

실시예 H: 앰풀

60 ℓ이중 증류수내 1 kg 의 활성 구성성분의 화학식 I 을 살균 여과시키고, 앰풀에 옮기고, 살균 조건 하에 동결 건조시키고 살균 조건 하에 밀봉시켰다. 각 앰풀은 10 mg 의 활성 구성성분을 함유하였다.

실시예 I: 흡입 분무

14 g 의 활성 구성성분의 화학식 I 을 10 ℓ의 등장성 NaCl 용액에 용해시키고, 용액을 펌프 메카니즘을 갖는 상용가능한 분무 용기에 옮겼다. 용액을 입 또는 코로 분무시켰다. 1회 분무 샷 (약 0.1 ㎖) 은 약 0.14 mg 의 투여량에 해당한다.

Claims

하기 화학식 I 의 화합물, 및 이의 생리학적으로 허용가능한 유도체, 특히 이의 염 및 용매화물:

[화학식 I]

[식중

X 는 H, -C(=NR³)-NHR⁴또는 Het 이고,

Y 는 -(CH₂)_m-,이고,

Z 는 NH 또는 CH₂이고,

R¹및 R⁵는 각각, 서로 독립적으로, H, A, OH, OA, 아릴알킬, Hal, -CO-A, CN, NO₂, NHR³, COOA, COOH, SO₂A, CF₃또는 OCF₃이고,

R²는 각각의 경우에, 서로 독립적으로, H 또는 A 이고,

R³및 R⁴는 각각, 서로 독립적으로, H, A, -CO-A, NO₂또는 CN 이고,

A 는 탄소수 1 - 6 의 알킬이고,

m 은 O, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 이고,

n 및 p 는, 서로 독립적으로, 1, 2 또는 3 이다].
제 1 항에 있어서, A 가 메틸, 추가로 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸인 화학식 I 의 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Het 가 4-메틸피리딘-2-일, 피리딘-2-일, 피리미닌-2-일, 이미다졸-2-일, 벤지미다졸-2-일 및 이들의 수소화 유도체인 화학식 I 의 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, R¹및 R⁵가, 서로 독립적으로, 바람직하게는 H, A, CN, NO₂, Hal 또는 -COA- 인 것을 특징으로 하는 화학식 I 의 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, R²가 바람직하게는 H 또는 A 인 것을 특징으로 하는 화학식 I 의 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, R³및 R⁴가, 서로 독립적으로, 바람직하게는 H 또는 -COA- 인 것을 특징으로 하는 화학식 I 의 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, X 가 H, -C(NH)-NH₂, -C(=N-메틸)-NH₂, 4-메틸피리딘-2-일, 피리딘-2-일, 피리미딘-2-일, 이미다졸-2-일, 벤지미다졸-2-일 및 이들의 수소화 유도체인 것을 특징으로 하는 화학식 I 의 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, Y 가 -(CH₂)_m- 또는 하기인 것을 특징으로 하는 화학식 I 의 화합물:
제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, n 및 p 가, 서로 독립적으로, 1 또는 2 인 것을 특징으로 하는 화학식 I 의 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, m 이 0, 2 또는 4 인 것을 특징으로 하는 화학식 I 의 화합물.
하기 화학식 I1 내지 I36 의 화합물:
하기 및/또는 화학식 I 의 염기성 또는 산성 화합물을 산 또는 염기 처리로 이들 염의 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물 및 이의 염의 제조 방법:

a) 하기 화학식 II 의 화합물을

[화학식 II]

[식중 Z, R¹및 n 은 상기 정의된 바와 같고, W 는 펩티드 화학에서 사용되는 종래 보호기 또는 고체상이다],

하기 화학식 III 의 화합물과

[화학식 III]

[식중 Y 는 상기 정의된 바와 같고, Q 는 적당한 보호기 또는 Het 이다],

축합제, 예컨대, HATU 의 존재 하에 반응시키고 보호제 및/또는 고체상을 계속해서 제거하고, 적당히, 생성물을, 만일 보호기로서 Q 가 제거되면, 적당한 구아닐 화합물, 예컨대, N,N'-비스-BOC-1-구아닐피라졸과 반응시키고, 만일 원한다면, 잔류 보호기 및/또는 고체상을 제거하거나,

또는

b) 화학식 I 의 화합물을 이의 작용성 유도체 중의 하나로부터 가용매 분해제 또는 가수분해제 처리로 유리화시키는 방법.
치료적 활성 구성성분으로서 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
인테그린 억제제로서 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
질병 투병에 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물 하나 이상 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물중 하나의 내용물을 특징으로 하는 약학 제제.
약학 제제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도.
혈전증, 심근경색, 관상 심장병, 동맥경화증, 염증, 종양, 골다공증, 감염 및 혈관형성후 재발협착의 투병용 약학 제제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도.
혈관형성에 의해 유지되거나 만연되는 병리학적 과정에서 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도.