CN102225965B - 取代-四氢异喹啉-3-羧酸化合物、其制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了具有抗血栓活性的通式II化合物，其制备方法以及它们作为抗血栓剂的应用。本发明采用大鼠颈动静脉旁路插管血栓模型上评价了通式II化合物的抗血栓活性，实验结果表明，本发明通式II化合物具有优秀的抗血栓活性，临床上可作为抗血栓剂应用。
Description
本案是申请号为“200710100029.7”，申请日为“2007年6月4日”，发明名称为“取代-四氢异喹啉-3-羧酸化合物、其制备方法及应用”的分案申请文件。
技术领域
本发明涉及异喹啉类化合物，尤其涉及2位或3位取代的四氢异喹啉-3-羧酸化合物、其制备方法及为抗血栓药物的应用，属于医药领域。
背景技术
血管栓塞性疾病对心脑血管疾病的高死亡率负最重要的责任。血栓形成是血管栓塞性疾病发病的最重要的病因。目前临床使用的治疗急性血栓栓塞性疾病的链激酶、尿激酶和重组组织型纤溶酶原激活剂等药物普遍存在全身出血倾向和免疫原性反应，寻找安全有效的溶血栓药物是新药研究的热点之一。
Arg-Gly-Asp-Ser-OH、Arg-Gly-Asp-Val-OH及Arg-Gly-Asp-Phe-OH是纤维蛋白原与血小板表面GP IIb/IIIa受体结合的关键序列，具有抗血栓活性。血小板聚集与Ca离子浓度有关。胞浆内Ca离子浓度升高，血小板激活并聚集。胞浆内Ca离子浓度降低，血小板抑制。四氢异喹啉类化合物大都具有钙拮抗和抑制血小板聚集活性。此外，四氢异喹啉分子中的苯环紫外发色团，方便药物代谢研究。
发明内容
本发明目的之一是提供下述具有优秀抗血栓活性的通式I或通式II的化合物：
通式I 通式II
其中，在通式I或通式II中，AA选自Ser、Val或Phe残基。
本发明将Arg-Gly-Asp-Ser-OH、Arg-Gly-Asp-Val-OH或Arg-Gly-Asp-Phe-OH的N-端和侧链保护或者C-端和侧链保护后分别通过2位氮或3位羧基与3-S-四氢异喹啉-3-羧酸偶联，得到的通式I或通式II的化合物均具有优秀的抗血栓活性、GP IIb/IIIa受体定向性和紫外可检测性。
本发明目的之二是提供一种通式I和通式II化合物的制备方法。
一种制备通式I化合物的方法，包括：
1、按照常规方法分别制备Arg-Gly-Asp-Ser-OH、Arg-Gly-Asp-Val-OH或Arg-Gly-Asp-Phe-OH三种短肽，将三种短肽的C-端和侧链用保护基进行保护；
2、按照常规方法制备3S-四氢异喹啉-3-羧酸，将3S-四氢异喹啉-3-羧酸苄基化得到3S-四氢异喹啉-3-羧酸苄酯或3S-2-Boc-四氢异喹啉-3-羧酸；
3、按照常规方法将C-端和侧链用保护基保护的Arg-Gly-Asp-Ser-OH、Arg-Gly-Asp-Val-OH或Arg-Gly-Asp-Phe-OH分别连接到3S-2-Boc-四氢异喹啉-3-羧酸的2-位氮上、脱去所有保护基，得到通式I化合物。
一种制备通式II化合物的方法，包括：
1、按照常规方法分别制备Arg-Gly-Asp-Ser-OH、Arg-Gly-Asp-Val-OH及Arg-Gly-Asp-Phe-OH三种短肽，将三种短肽的N-端和侧链分别用保护基保护；
2、按照常规方法制备3S-四氢异喹啉-3-羧酸，将3S-四氢异喹啉-3-羧酸苄基化得到3S-四氢异喹啉-3-羧酸苄酯或3S-2-Boc-四氢异喹啉-3-羧酸；
3、按照常规方法将N-端和侧链用保护基保护的Arg-Gly-Asp-Ser-OH、Arg-Gly-Asp-Val-OH或Arg-Gly-Asp-Phe-OH分别连接到3S-2-Boc-四氢异喹啉-3-羧酸的3-羧基上、脱去所有保护基，得到通式II化合物。
作为参考，所述的3S-四氢异喹啉-3-羧酸可按照以下方法制备得到：将L-苯丙氨酸与甲醛缩合制备得到3S-四氢异喹啉-3-羧酸。
本发明采用大鼠颈动静脉旁路插管血栓模型上评价了通式I和通式II化合物的抗血栓活性，实验结果表明，本发明通式I或通式II化合物均具有优秀的抗血栓活性，临床上可作为抗血栓剂应用。
附图说明
图1、通式I化合物的制备路线；其中AA选自Ser、Val或Phe残基。
图2、通式II化合物的制备路线；其中AA选自Ser、Val或Phe残基。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明。应当指出，这些实施例仅仅是本发明的例证，不应理解为对本发明的限制。
实施例1 Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl的制备
1)制备Boc-Ser(Bzl)-OBzl
738mg(2.5mmol)Boc-Ser(Bzl)-OH溶于10ml无水乙醇，加入407mg(1.25mmol)Cs2CO3，室温反应15分钟，TLC显示原料点消失。减压浓缩除去溶剂，得对应的铯盐。将得到的铯盐先溶于2ml无水DMF，再往里加0.3ml(2.5mmol)溴苄。反应混合物于50-55℃搅拌16h，TLC(展开剂CHCl3∶MeOH＝20∶1)显示Boc-Ser(Bzl)-OH的铯盐消失。反应混合物减压浓缩至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37℃减压浓缩，得到874mg(90.7％)标题化合物，为无色油状物。ESI-MS(m/e)386[M+H]+。
2)制备HCl·Ser(Bzl)-OBzl
将963mg(2.5mmol)Boc-Ser(Bzl)-OBzl与10ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物室温搅拌3小时，TLC(展开剂CHCl3∶MeOH＝20∶1)显示Boc-Ser(Bzl)-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。
3)制备Boc-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl
将808mg(2.5mmol)Boc-Asp(OBzl)-OH溶于10ml无水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmol)HOBt和619mg(3mmol)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。
将740mg(2.3mmol)HCl·Ser(Bzl)-OBzl和232mg(2.3mmol)N-甲基吗啉先与6ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHCl3∶MeOH＝20∶1)显示Boc-Asp(OBzl)-OH消失。反应混合物减压浓缩至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37℃减压浓缩，得1.29g(95％)标题化合物，为无色油状物，ESI-MS(m/e)[M+H]591.7。
4)制备HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl
将1.477g(2.5mmol)Boc-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl与10ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物室温搅拌3小时，TLC(展开剂CHCl3∶MeOH＝20∶1)显示Boc-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。
5)制备Boc-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl
将438mg(2.5mmol)Boc-Gly-OH溶于6ml无水THF，冰浴下往里加10ml 338mg(2.5mmol)HOBt和619mg(3mmol)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。
将1.212g(2.3mmol)HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl和232mg(2.3mmol)N-甲基吗啉先与6ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHCl3∶MeOH＝10∶1)显示HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl消失。反应混合物减压浓缩至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37℃减压浓缩，得1.461g(98.1％)标题化合物，为无色固体。Mp 53～55℃[α]D＝-23.7(c＝0.11，CHCl3)ESI-MS(m/z)649[M+H]+。
6)制备HCl·Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl
将1.619g(2.5mmol)Boc-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl与15ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物室温搅拌3小时，TLC(展开剂CHCl3∶MeOH＝10∶1)显示Boc-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。
7)制备Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl
将798mg(2.5mmol)Boc-Arg(NO2)-OH溶于10ml无水THF，冰浴下往里加10ml 338mg(2.5mmol)HOBt和619mg(3mmol)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。
将1.343g(2.3mmol)HCl·Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl和232mg(2.3mmol)N-甲基吗啉先与6ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHCl3∶MeOH＝10∶1)显示HCl·Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl消失。反应混合物减压浓缩至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37℃减压浓缩，得1.854g(95％)标题化合物，为无色固体。Mp 74～75℃[α]D＝-26.2(c＝0.13，CHCl3)ESI-MS(m/z)872[M+Na]+。
实施例2 Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl的制备
1)制备HCl·Val-OBzl
将5.855g(50mmol)H-Val-OH、55ml苯甲醇和11.5g多聚磷酸的悬浮液于90-95℃搅拌8h，使变澄清。将反应混合液倒入300ml(5％)硫酸液中，用乙醚萃取5次，分出水层。乙醚层用2％盐酸洗涤3次，合并的水相用NaHCO3固体调节pH 9。水相用乙醚萃取3次(100ml×3)，合并的乙醚层用无水MgSO4干燥。过滤，往滤液里通HCl气体约20分钟。混浊的乙醚层过虑，滤集到3.034g(25％)标题化合物。ESI-MS(m/e)208[M+H]+。
2)制备Boc-Asp(OBzl)-Val-OBzl
将808mg(2.5mmol)Boc-Asp(OBzl)-OH溶于10ml无水THF，冰浴下往里加10ml 338mg(2.5mmol)HOBt和619mg(3.0mmol)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。
将558mg(2.3mmol)HCl·Val-OBzl和232mg(2.3mmol)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHCl3∶MeOH＝20∶1)显示HCl·Val-OBzl消失。反应混合物减压浓缩至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37℃减压浓缩，得1.29g(96％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)513[M+H]+。
2)制备HCl·Asp(OBzl)-Val-OBzl
将1.278g(2.5mmol)Boc-Asp(OBzl)-Val-OBzl与10ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物室温搅拌3小时，TLC(展开剂CHCl3∶MeOH＝20∶1)显示Boc-Asp(OBzl)-Val-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。
3)制备Boc-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl
将438mg(2.5mmol)Boc-Gly-OH溶于6ml无水THF，冰浴下往里加10ml 338mg(2.5mmol)HOBt和619mg(3.0mmol)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。
将1.03g(2.3mmol)HCl·Asp(OBzl)-Val-OBzl和232mg(2.3mmol)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHCl3∶MeOH＝10∶1)显示HCl·Asp(OBzl)-Val-OBzl消失。反应混合物减压浓缩至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37℃减压浓缩，得1.242g(95％)标题化合物，为无色固体。Mp 66.1～68.1℃，[α]D＝-43.8(c＝0.12，CHCl3)；ESI-MS(m/z)592[M+Na]+。
3)制备HCl·Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl
将1.421g(2.5mmol)Boc-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl与10ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物室温搅拌3小时，TLC(展开剂CHCl3∶MeOH＝10∶1)显示Boc-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。
4)制备Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl
将798mg(2.5mmol)Boc-Arg(NO2)-OH溶于10ml无水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmol)HOBt和619mg(3.0mmol)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。
将1.162g(2.3mmol)HCl·Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl和232mg(2.3mmol)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHCl3∶MeOH＝10∶1)显示HCl·Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl消失。反应混合物减压浓缩至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37℃减压浓缩，得1.523g(86％)标题化合物，为无色固体。Mp 107～109℃，[α]D＝-38(c＝0.13，CHCl3)；ESI-MS(m/z)794[M+H+Na]+。
实施例3 Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl的制备
1)制备HCl·Phe-OBzl
将10.85g(66mmol)Phe-OH、74.6ml苯甲醇和14.93g多聚磷酸的悬浮液于90-95℃搅拌8h，使变澄清。将反应混合液倒入600ml(5％)硫酸液中，用乙醚萃取5次，分出水层。乙醚层用2％盐酸洗涤3次，合并的水相用NaHCO3固体调节pH 9。水相用乙醚萃取3次(100ml×3)，合并的乙醚层用无水Na2SO4干燥。过滤，往滤液里通HCl气体约20分钟。混浊的乙醚层过滤，滤集到5.641g(30％)标题化合物。ESI-MS(m/e)256[M+H]+。
2)制备Boc-Asp(OBzl)-Phe-OBzl
将808mg(2.5mmol)Boc-Asp(OBzl)-OH溶于10ml无水THF，冰浴下往里加10ml 338mg(2.5mmol)HOBt和619mg(3mmol)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。
将668mg(2.3mmol)HCl·Phe-OBzl和232mg(2.3mmol)N-甲基吗啉先与6ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHCl3∶MeOH＝20∶1)显示HCl·Phe-OBzl消失。反应混合物减压浓缩至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37℃减压浓缩，得1.264g(98.1％)标题化合物，为无色固体。Mp 79～80℃，[α]D＝-24.2(c＝0.12，CHCl3)；ESI-MS(m/z)561[M+H]+。
3)制备HCl·Asp(OBzl)-Phe-OBzl
将1.398g(2.5mmol)Boc-Asp(OBzl)-Phe-OBzl与15ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物室温搅拌3小时，TLC(展开剂CHCl3∶MeOH＝20∶1)显示Boc-Asp(OBzl)-Phe-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。
4)制备Boc-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl
将438mg(2.5mmol)Boc-Gly-OH溶于5ml无水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmol)HOBt和619mg(3mmol)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。
将1.141g(2.3mmol)HCl·Asp(OBzl)-Phe-OBzl和232mg(2.3mmol)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHCl3∶MeOH＝10∶1)显示HCl·Asp(OBzl)-Phe-OBzl消失。反应混合物减压浓缩至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37℃减压浓缩，得1.29g(91％)标题化合物，为无色固体。Mp70～71℃，[α]D＝-22.5(c＝0.12，CHCl3)；ESI-MS(m/z)640[M+Na]+。
5)制备HCl·Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl
将1.541g(2.5mmol)Boc-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl与15ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物室温搅拌3小时，TLC(展开剂CHCl3∶MeOH＝10∶1)显示Boc-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。
6)制备Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl
将798mg(2.5mmol)Boc Arg(NO2)-OH溶于10ml无水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmol)HOBt和619mg(3.0mmol)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。
将1.272g(2.3mmol)HCl·Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl和232mg(2.3mmol)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHCl3∶MeOH＝10∶1)显示HCl·Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl消失。反应混合物减压浓缩至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37℃减压浓缩，得1.712g(91％)标题化合物，为无色固体。Mp 77～79℃，[α]D＝-22.6(c＝0.12，CHCl3)；ESI-MS(m/z)841[M+Na]+。
实施例4 3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸的制备
将10.00g(60.6mmol)Phe-OH、24mlHCHO、90ml浓HCl加入反应瓶中，90℃油浴加热反应6.5h。TLC(展开剂CHCl3∶MeOH＝2∶1+3d冰醋酸)显示Phe-OH消失。反应液冷却后过滤，用丙酮冲洗固体三次。得到白色固体8.64g。加入176.3ml80％EtOH，90℃加热回流，约8-10h后，待反应液全部变澄清，停止加热回流，冷却。配制KOH水溶液(2.97gKOH溶于2.16mlH2O中)后加入搅拌下的EtOHaq中，立即析出大量白色晶体，减压过滤，用80％EtOH冲洗产品，得到5.7g(53.14％)标题化合物，为白色晶体。Mp252～253℃，[α]D＝-98.5(c＝CHCl3)；ESI-MS(m/z)178[M+H]+。
实施例5 3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸苄酯的制备
将3.00g(16.9mmol)3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸、19.26ml苯甲醇和3.85g多聚磷酸的悬浮液于90-95℃搅拌12h，使变澄清。将反应混合液倒入90ml H2O中，用乙醚萃取5次，分出水层。乙醚层用2％盐酸洗涤3次，合并的水相用NaHCO3固体调节pH 9。水相用乙醚萃取3次(100ml×3)，合并的乙醚层用无水Na2SO4干燥。过滤，往滤液里通HCl气体约10分钟。混浊的乙醚层过滤，滤集到3.6g(70％)标题化合物。Mp146～148℃，[α]D＝-132.2(c＝0.11，CHCl3)；ESI-MS(m/e)268[M+H]+。
实施例6 3S-2-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸的制备
先将5.0g(28.25mmol)3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸与400ml饱和碳酸氢钠溶液混合，抽气搅拌溶解，未能全部溶解。再用约60mlTHF溶解8.0g(36.66mmol)(Boc)2O，加入到上述反应体系中，抽气搅拌。片刻后溶解，变为澄清溶液。反应约三天，TLC(CHCl3∶MeOH＝20∶1+3d冰醋酸)显示3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸消失，停反应。反应混合物减压浓缩至THF全部去除，残余溶液用硫酸氢钾固体调节PH值为5～6，再用乙酸乙酯萃取该溶液三次，合并乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37℃减压浓缩，得5.869g(75％)标题化合物，为无色固体。Mp119～120℃，[α]D＝-7.7(c＝0.12，CHCl3)；ESI-MS(m/z)278[M+H]+。
实施例7 Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)-OBzl的制备
1)制备Boc-Ser(Bzl)-OBzl
738mg(2.5mmol)Boc-Ser(Bzl)-OH溶于10ml无水乙醇，加入407mg(1.25mmol)Cs2CO3，室温反应15分钟，TLC显示原料点消失。减压浓缩除去溶剂，得对应的铯盐。将得到的铯盐先溶于2ml无水DMF，再往里加0.3ml(2.5mmol)溴苄。反应混合物于50-55℃搅拌16h，TLC(展开剂CHCl3∶MeOH＝20∶1)显示Boc-Ser(Bzl)-OH的铯盐消失。反应混合物减压浓缩至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37℃减压浓缩，得到874mg(90.7％)标题化合物，为无色油状物。ESI-MS(m/e)386[M+H]+。
2)制备HCl·Ser(Bzl)-OBzl
将963mg(2.5mmol)Boc-Ser(Bzl)-OBzl与10ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物室温搅拌3小时，TLC(展开剂CHCl3∶MeOH＝20∶1)显示Boc-Ser(Bzl)-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。
3)制备Boc-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)-OBzl
将789mg(2.5mmol)Boc-Asp(OcHex)-OH溶于10ml无水四氢呋喃(THF)，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmol)HOBt和619mg(3mmol)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。
将740mg(2.3mmol)HCl·Ser(Bzl)-OBzl和232mg(2.3mmol)N-甲基吗啉先与6ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHCl3∶MeOH＝20∶1)显示Boc-Asp(OcHex)-OH消失。反应混合物减压浓缩至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37℃减压浓缩，得1.27g(95％)标题化合物，为无色油状物，ESI-MS(m/e)584[M+H]+。
4)制备HCl·Asp(OcHex)-Ser(Bzl)-OBzl
将1.457g(2.5mmol)Boc-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)-OBzl与10ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物室温搅拌3小时，TLC(展开剂CHCl3∶MeOH＝20∶1)显示Boc-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。
5)制备Boc-Gly-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)-OBzl
将438mg(2.5mmol)Boc-Gly-OH溶于6ml无水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmol)HOBt和619mg(3mmol)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。
将1.194g(2.3mmol)HCl·Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl和232mg(2.3mmol)N-甲基吗啉先与6ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHCl3∶MeOH＝10∶1)显示HCl·Asp(OcHex)-Ser(Bzl)-OBzl消失。反应混合物减压浓缩至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37℃减压浓缩，得1.443g(98.1％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)641[M+H]+。
6)制备HCl·Gly-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)-OBzl
将1.599g(2.5mmol)Boc-Gly-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)-OBzl与15ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物室温搅拌3小时，TLC(展开剂CHCl3∶MeOH＝10∶1)显示Boc-Gly-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。
7)制备Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)-OBzl
将1.071g(2.5mmol)Boc-Arg(Tos)-OH溶于10ml无水THF，冰浴下往里加10ml 338mg(2.5mmol)HOBt和619mg(3mmol)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。
将1.325g(2.3mmol)HCl·Gly-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)-OBzl和232mg(2.3mmol)N-甲基吗啉先与6ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHCl3∶MeOH＝10∶1)显示HCl·Gly-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)-OBzl消失。反应混合物减压浓缩至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37℃减压浓缩，得2.144g(98.1％)标题化合物，为无色固体。Mp87～88℃，[α]D＝-11.01(c＝0.1，CHCl3)；ESI-MS(m/z)951[M+H]+。
实施例8 Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Val-OBzl的制备
1)制备HCl·Val-OBzl
将5.855g(50mmol)H-Val-OH、55ml苯甲醇和11.5g多聚磷酸的悬浮液于90-95℃搅拌8h，使变澄清。将反应混合液倒入300ml(5％)硫酸液中，用乙醚萃取5次，分出水层。乙醚层用2％盐酸洗涤3次，合并的水相用NaHCO3固体调节pH 9。水相用乙醚萃取3次(100ml×3)，合并的乙醚层用无水MgSO4干燥。过滤，往滤液里通HCl气体约20分钟。混浊的乙醚层过虑，滤集到3.034g(25％)标题化合物。ESI-MS(m/e)208[M+H]+。
2)制备Boc-Asp(OcHex)-Val-OBzl
将789mg(2.5mmol)Boc-Asp(OcHex)-OH溶于10ml无水THF，冰浴下往里加10ml 338mg(2.5mmol)HOBt和619mg(3.0mmol)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。
将558mg(2.3mmol)HCl·Val-OBzl和232mg(2.3mmol)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHCl3∶MeOH＝20∶1)显示HCl·Val-OBzl消失。反应混合物减压浓缩至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37℃减压浓缩，得1.11g(96％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)505[M+H]+。
3)制备HCl·Asp(OcHex)-Val-OBzl
将1.261g(2.5mmol)Boc-Asp(OcHex)-Val-OBzl与10ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物室温搅拌3小时，TLC(展开剂CHCl3∶MeOH＝20∶1)显示Boc-Asp(OcHex)-Val-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。
4)制备Boc-Gly-Asp(OcHex)-Val-OBzl
将438mg(2.5mmol)Boc-Gly-OH溶于6ml无水THF，冰浴下往里加10ml 338mg(2.5mmol)HOBt和619mg(3.0mmol)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。
将1.014g(2.3mmol)HCl·Asp(OBzl)-Val-OBzl和232mg(2.3mmol)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHCl3∶MeOH＝10∶1)显示HCl·Asp(OBzl)-Val-OBzl消失。反应混合物减压浓缩至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37℃减压浓缩，得1.242g(95％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)584[M+Na]+。
5)制备HCl·Gly-Asp(OcHex)-Val-OBzl
将1.404g(2.5mmol)Boc-Gly-Asp(OcHex)-Val-OBzl与10ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物室温搅拌3小时，TLC(展开剂CHCl3∶MeOH＝10∶1)显示Boc-Gly-Asp(OcHex)-Val-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。
6)制备Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Val-OBzl
将1.071g(2.5mmol)Boc-Arg(Tos)-OH溶于10ml无水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmol)HOBt和619mg(3.0mmol)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。
将1.145g(2.3mmol)HCl·Gly-Asp(OcHex)-Val-OBzl和232mg(2.3mmol)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHCl3∶MeOH＝10∶1)显示HCl·Gly-Asp(OcHex)-Val-OBzl消失。反应混合物减压浓缩至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37℃减压浓缩，得1.725g(86％)标题化合物，为无色固体。Mp78～79℃，[α]D＝-16.1(c＝0.12，CHCl3)；ESI-MS(m/z)896[M+H+Na]+。
实施例9 Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Phe-OBzl的制备
1)制备HCl·Phe-OBzl
将10.85g(66mmol)Phe-OH、74.6ml苯甲醇和14.93g多聚磷酸的悬浮液于90-95℃搅拌8h，使变澄清。将反应混合液倒入600ml(5％)硫酸液中，用乙醚萃取5次，分出水层。乙醚层用2％盐酸洗涤3次，合并的水相用NaHCO3固体调节pH 9。水相用乙醚萃取3次(100ml×3)，合并的乙醚层用无水Na2SO4干燥。过滤，往滤液里通HCl气体约20分钟。混浊的乙醚层过滤，滤集到5.641g(30％)标题化合物。ESI-MS(m/e)256[M+H]+。
2)制备Boc-Asp(OcHex)-Phe-OBzl
将789mg(2.5mmol)Boc-Asp(OcHex)-OH溶于10ml无水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmol)HOBt和619mg(3mmol)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。
将668mg(2.3mmol)HCl·Phe-OBzl和232mg(2.3mmol)N-甲基吗啉先与6ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHCl3∶MeOH＝20∶1)显示HCl·Phe-OBzl消失。反应混合物减压浓缩至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37℃减压浓缩，得1.242g(98.1％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)553[M+H]+。
3)制备HCl·Asp(OcHex)-Phe-OBzl
将1.381g(2.5mmol)Boc-Asp(OcHex)-Phe-OBzl与15ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物室温搅拌3小时，TLC(展开剂CHCl3∶MeOH＝20∶1)显示Boc-Asp(OcHex)-Phe-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。
4)制备Boc-Gly-Asp(OcHex)-Phe-OBzl
将438mg(2.5mmol)Boc-Gly-OH溶于5ml无水THF，冰浴下往里加10ml 338mg(2.5mmol)HOBt和619mg(3mmol)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。
将1.124g(2.3mmol)HCl·Asp(OcHex)-Phe-OBzl和232mg(2.3mmol)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHCl3∶MeOH＝10∶1)显示HCl·Asp(OcHex)-Phe-OBzl消失。反应混合物减压浓缩至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37℃减压浓缩，得1.275g(91％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)632[M+Na]+。
5)制备HCl·Gly-Asp(OcHex)-Phe-OBzl
将1.524g(2.5mmol)Boc-Gly-Asp(OcHex)-Phe-OBzl与15ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物室温搅拌3小时，TLC(展开剂CHCl3∶MeOH＝10∶1)显示Boc-Gly-Asp(OcHex)-Phe-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。
6)制备Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Phe-OBzl
将1.071g(2.5mmol)Boc Arg(Tos)-OH溶于10ml无水THF，冰浴下往里加10ml 338mg(2.5mmol)HOBt和619mg(3.0mmol)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。
将1.256g(2.3mmol)HCl·Gly-Asp(OcHex)-Phe-OBzl和232mg(2.3mmol)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHCl3∶MeOH＝10∶1)显示HCl·Gly-Asp(OcHex)-Phe-OBzl消失。反应混合物减压浓缩至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37℃减压浓缩，得1.925g(91％)标题化合物，为无色固体。Mp88～89℃，[α]D＝-10.8(c＝0.14，CHCl3)；ESI-MS(m/z)943[M+Na]+。
实施例10 3S-2-(H-Arg-Gly-Asp-Ser)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(Ia)的制备
1)制备Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)-OH：先将2.376g(2.5mmol)Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)-OBzl溶于10ml水和乙醇的混合液，再加入300mgPd/C(5％)，减压排出反应瓶中的空气，通入氢气置换，反复置换5次后通氢气室温搅拌4小时，TLC(展开剂CHCl3∶MeOH＝10∶1+3滴冰醋酸)显示Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)-OBzl消失。停止反应，滤除Pd/C，滤液减压浓缩，得2.108g(98％)标题化合物，为无色固体。Mp108～109，[α]D＝-1.9(c＝0.14，CHCl3)；ESI-MS(m/z)861[M+H]+。
2)制备3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸苄酯
将2.151g(2.5mmol)Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)-OH溶于10ml无水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmol)HOBt和619mg(3.0mmol)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。
将698mg(2.3mmol)HCl·IQ-OBzl和232mg(2.3mmol)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHCl3∶MeOH＝10∶1)显示HCl·3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸苄酯消失。反应混合物减压浓缩至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37℃减压浓缩，得2.347g(92％)标题化合物，为无色固体。Mp103～104℃，[α]D＝-11.7(c＝0.14，CHCl3)；ESI-MS(m/z)1110[M+H]+。
3)制备3S-2-(H-Arg-Gly-Asp-Ser)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸
将2.773g(2.5mmol)3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)]-1，2，3，4-四氢-β-异喹啉-3-羧酸苄酯与30mlCF3COOH∶CF3SO3H＝4∶1的混合物室温搅拌3小时，TLC(展开剂正丁醇∶冰醋酸∶水＝1∶1∶1)显示3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Ser(Bzl)]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸苄酯消失。用水泵将反应液抽干，加入大量无水乙醚沉降，将无水乙醚倾出，反复5次，再用水泵将其抽干，残余物用SephadexG-10柱纯化，得1.036g(70％)标题化合物，为无色固体。Mp148～149℃；[α]D＝-2.3(c＝0.14，CHCl3)；ESI-MS(m/z)593[M+H]+。
实施例11 3S-2-(H-Arg-Gly-Asp-Val)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(Ib)的制备
1)制备Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Val-OH
先将2.180g(2.5mmol)Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Val-OBzl溶于10ml水和乙醇的混合液，再加入300mgPd/C(5％)，减压排出反应瓶中的空气，通入氢气置换，反复置换5次后，通氢气室温搅拌4小时，TLC(展开剂CHCl3∶MeOH＝10∶1+3滴冰醋酸)显示Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Val-OBzl消失。停止反应，滤除Pd/C，滤液减压浓缩除去溶剂，得1.916g(98％)标题化合物，为无色固体。Mp119～120℃，[α]D＝-7.7(c＝0.15，CH3OH)；ESI-MS(m/z)783[M+H]+。
2)制备3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Val]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸苄酯
将1.955g(2.5mmol)Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Val-OH溶于10ml无水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmol)HOBt和619mg(3.0mmol)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。
将698mg(2.3mmol)HCl·3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸苄酯和232mg(2.3mmol)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHCl3∶MeOH＝10∶1)显示HCl·3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸苄酯消失。反应混合物减压浓缩至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37℃减压浓缩，得2.181g(92％)标题化合物，为无色固体。Mp105～106℃，[α]D＝-17.3(c＝0.14，CHCl3)；ESI-MS(m/z)1032[M+H]+。
3)制备3S-2-(H-Arg-Gly-Asp-Val)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸
将2.577g(2.5mmol)3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Val]-1，2，3，4-四氢-β-异喹啉-3-羧酸苄酯与30mlCF3CO2H∶CF3SO3H＝4∶1的混合物室温搅拌3小时，TLC(展开剂正丁醇∶冰醋酸∶水＝1∶1∶1)显示3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Val]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸苄酯消失。用水泵将反应液抽干，加入大量无水乙醚沉降，将无水乙醚倾出，反复5次，再用水泵将其抽干，残余物用SephadexG-10柱纯化，得1.057g(70％)标题化合物，为无色固体。Mp151.4～152.2℃，[α]D＝-0.1(c＝0.14，CH3OH)；ESI-MS(m/z)605[M+H]+。
实施例12 3S-2-(H-Arg-Gly-Asp-Phe)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(Ic)的制备
1)制备Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Phe-OH
先将2.300g(2.5mmol)Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Phe-OBzl溶于10ml水和乙醇的混合液，再加入300mgPd/C(5％)，减压排出反应瓶中的空气，通入氢气置换，反复置换5次后，通氢气室温搅拌4小时，TLC(展开剂CHCl3∶MeOH＝10∶1+3滴冰醋酸)显示Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Phe-OBzl消失。停止反应，滤除Pd/C，滤液减压浓缩除去溶剂，得2.033g(98％)标题化合物，为无色固体。Mp119～120℃，[α]D＝-7.1(c＝0.14，CH3OH)；ESI-MS(m/z)831[M+H]+。
2)制备3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Phe]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸苄酯
将2.075g(2.5mmol)Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Phe-OH溶于10ml无水THF，冰浴下往里加10ml 338mg(2.5mmol)HOBt和619mg(3.0mmol)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。
将698mg(2.3mmol)HCl·3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸苄酯和232mg(2.3mmol)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHCl3∶MeOH＝10∶1)显示HCl·3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸苄酯消失。反应混合物减压浓缩至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37℃减压浓缩，得2.283g(92％)标题化合物，为无色固体。Mp105～107℃，[α]D＝-14.4(c＝0.14，CHCl3)；ESI-MS(m/z)1080[M+H]+。
3)制备3S-2-(H-Arg-Gly-Asp-Phe)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸
将2.697g(2.5mmol)3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Phe]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸苄酯与30ml CF3CO2H∶CF3SO3H＝4∶1的混合物室温搅拌3小时，TLC(展开剂正丁醇∶冰醋酸∶水＝1∶1∶1)显示3S-2-[Boc-Arg(Tos)-Gly-Asp(OcHex)-Phe]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸苄酯消失。用水泵将反应液抽干，加入大量无水乙醚沉降，将无水乙醚倾出，反复5次，再用水泵将其抽干，残余物用SephadexG-10柱纯化，得1.141g(70％)标题化合物，为无色固体。Mp132～133℃，[α]D＝-1.0(c＝0.14，CH3OH)；ESI-MS(m/z)653[M+H]+。
实施例13 3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基-Arg-Gly-Asp-Ser-OH(IIa)的制备
1)制备HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl
将2.122g(2.5mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl与20ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物室温搅拌3小时，TLC(展开剂CHCl3∶MeOH＝10∶1)显示Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。
2)制备3S-2-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl
将0.693g(2.5mmol)3S-2-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸溶于10ml无水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmol)HOBt和619mg(3.0mmol)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。
将1.806g(2.3mmol)HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl和232mg(2.3mmol)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHCl3∶MeOH＝10∶1)显示HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl消失。反应混合物减压浓缩至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37℃减压浓缩得2.086g(90％)标题化合物，为无色固体。Mp96～97℃，[α]D＝-13.1(c＝0.14，CHCl3)；ESI-MS(m/z)1008[M+H]+。
3)制备3S-2-H-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl盐酸盐
将2.519g(2.5mmol)3S-2-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl与35ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物室温搅拌3小时，TLC(展开剂CHCl3∶MeOH＝10∶1)显示3S-2-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。
4)制备3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-酰基-Arg-Gly-Asp-Ser-OH
先将2.360g(2.5mmol)3S-2-H-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl盐酸盐溶于10ml水和乙醇的混合液，再加入300mgPd/C(5％)，减压排出反应瓶中的空气，通入氢气置换，反复置换5次后，通氢气室温搅拌24小时，TLC(展开剂正丁醇∶冰醋酸∶水＝1∶1∶1)显示3S-2-H-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Ser(Bzl)-OBzl盐酸盐消失。停止反应，滤除Pd/C，滤液减压浓缩除去溶剂。残余物用C18柱纯化，得0.740g(50％)标题化合物，为无色固体。Mp167～168℃，[α]D＝-32.7(c＝0.14，CH3OH)；ESI-MS(m/z)593[M+H]+。
实施例14 3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基-Arg-Gly-Asp-Val-OH(IIb)的制备
1)制备HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl
将1.767g(2.5mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl与20ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物室温搅拌3小时，TLC(展开剂CHCl3∶MeOH＝10∶1)显示Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。
2)制备3S-2-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl
将0.693g(2.5mmol)3S-2-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸溶于10ml无水THF，冰浴下往里加10ml含338mg(2.5mmol)HOBt和619mg(3.0mmol)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。
将1.626g(2.3mmol)HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl和232mg(2.3mmol)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHCl3∶MeOH＝10∶1)显示HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl消失。反应混合物减压浓缩至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37℃减压浓缩得1.924g(90％)标题化合物，为无色固体。Mp101～103℃，[α]D＝-20.3(c＝0.14，CHCl3)；ESI-MS(m/z)930[M+H]+。
3)制备3S-2-H-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl盐酸盐
将2.323g(2.5mmol)3S-2-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl与35ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物室温搅拌3小时，TLC(展开剂CHCl3∶MeOH＝10∶1)显示3S-2-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。
4)制备3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基-Arg-Gly-Asp-Val-OH先将2.165g(2.5mmol)3S-2-H-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl盐酸盐溶于10ml水和乙醇的混合液，再加入300mgPd/C(5％)，减压排出反应瓶中的空气，通入氢气置换，反复置换5次后，通氢气室温搅拌24小时，TLC(展开剂正丁醇∶冰醋酸∶水＝1∶1∶1)显示3S-2-H-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl盐酸盐消失。停止反应，滤除Pd/C，滤液减压浓缩除去溶剂。残余物用C18柱纯化，得0.754g(50％)标题化合物，为无色固体。Mp151～152℃，[α]D＝-45.5(c＝0.14，CH3OH)；ESI-MS(m/z)604[M+H]+。
实施例15 3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-酰基-Arg-Gly-Asp-Phe-OH(IIc)的制备
1)制备HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl
将1.887g(2.5mmol)Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl与20ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物室温搅拌3小时，TLC(展开剂CHCl3∶MeOH＝10∶1)显示Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。
2)制备3S-2-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl
将0.693g(2.5mmol)3S-2-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸溶于10ml无水THF，冰浴下往里加10ml 338mg(2.5mmol)HOBt和619mg(3.0mmol)DCC的无水THF溶液。反应混合物冰浴搅拌20分钟，得对应的活泼酯溶液，待用。
将1.736g(2.3mmol)HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl和232mg(2.3mmol)N-甲基吗啉先与10ml无水THF混溶，然后与上面待用的活泼酯溶液混溶。得到的反应混合物室温反应24小时。TLC(展开剂CHCl3∶MeOH＝10∶1)显示HCl·Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl消失。反应混合物减压浓缩至干，残留物用乙酸乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗。分出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液37℃减压浓缩得2.023g(90％)标题化合物，为无色固体。Mp111～113℃，[α]D＝-23.5(c＝0.14，CHCl3)；ESI-MS(m/z)978[M+H]+。
3)制备3S-2-H-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl盐酸盐
将2.443g(2.5mmol)3S-2-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl与35ml氯化氢-乙酸乙酯液(4N)的混合物室温搅拌3小时，TLC(展开剂CHCl3∶MeOH＝10∶1)显示3S-2-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl消失。用水泵将反应液抽干，加入无水乙醚，再次用水泵将反应液抽干，重复5次。残留物用无水乙醚泡洗，塑料铲磨洗，将无水乙醚倾出，反复5次。得到的标题化合物直接用于下步反应。
4)制备3S-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基-Arg-Gly-Asp-Phe-OH
先将2.285g(2.5mmol)3S-2-H-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl盐酸盐溶于10ml水和乙醇的混合液，再加入300mgPd/C(5％)，减压排出反应瓶中的空气，通入氢气置换，反复置换5次后，通氢气室温搅拌24小时，TLC(展开剂正丁醇∶冰醋酸∶水＝1∶1∶1)显示3S-2-H-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰基-Arg(NO2)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl盐酸盐消失。停止反应，滤除Pd/C，滤液减压浓缩除去溶剂。残余物用C18柱纯化，得0.814g(50％)标题化合物，为无色固体。Mp149～150℃，[α]D＝-31.0(c＝0.14，CH3OH)；ESI-MS(m/z)652[M+H]+。
试验例1 本发明通式I和通式II化合物体外抗血小板聚集活性测定
1)原理(比浊法)
富血小板血浆(PRP)具有一定浊度，其浊度高低与所含血小板数密切相关。当PRP中加入聚集剂后，在搅拌的条件下，部分血小板聚集呈颗粒状；未聚集的血小板数目减少，PRP的浊度下降。血小板的聚集程度越高，浊度下降越明显。所以，可以用PRP的浊度变化来表示血小板的聚集性能。
2)试剂
二磷酸腺苷(ADP，10-5M)，血小板活化因子(PAF，10-7M)，花生四烯酸(AA，0.25％，用1M Na2CO3配制)，凝血酶(TE，1U/ml)，枸橼酸钠溶液(3.8％，24.71g枸橼酸钠/500ml生理盐水)，硅油(1％，硅油/乙醚)，新鲜猪全血(加1/10容积3.8％的枸橼酸钠溶液抗凝)，乙醚。
3)测定
a.新鲜猪全血1000转/分钟离心10分钟，获得PRP(富血小板血浆)，使用微量加样枪将上层PRP吸出存入硅烷化过的5ml小塑料管中，并保存在保温桶里。
b.新鲜猪全血3000转/分钟离心10分钟获得PPP(贫血小板血浆)。
d.玻璃小管加入500μl PPP，放入仪器上标记有PPP的槽中。
c.玻璃小管放入磁子，加入500μl PRP，放入仪器上标记有PRP的槽中。
d.生理盐水对照组：待基线稳定走出1分钟左右，往含PRP的测定管中使用微量注视针一次性加入5μl生理盐水，待曲线平稳后使用微量注视针一次性加入5μl配好的诱导剂溶液，使血小板发生了聚集。当曲线上升到一定程度后出现平台期，血小板的聚集达到最大值。待曲线稳定后，记录血小板在六分钟之内的最大聚集率(仪器自动计算)。反复测定多次，求得在诱导剂作用下血小板聚集率的平均值。
e.给药组：待基线稳定走出1分钟左右，往含PRP的测定管中使用微量注视针一次性分别加入5μl配好的本发明实施例10-15制备的Ia、Ib、Ic、IIa、IIb或IIc生理盐水溶液，待曲线平稳后使用微量注视针一次性加入5μl配好的诱导剂溶液，曲线陡然升高血小板发生了聚集。当曲线上升到一定程度后出现平台期，血小板的聚集达到最大值。待曲线稳定后，记录血小板在六分钟之内的最大聚集率(仪器自动计算)。反复测定多次，求得加入药物后，ADP作用下血小板聚集率的平均值。
f.按照“抑制率＝(生理盐水组聚集率-给药组聚集率)/生理盐水组聚集率”计算抑制率。结果见表1-4。
表1 Ia-c和IIa-c对ADP诱导的血小板聚集的影响
n＝3，a)与NS相比p＜0.05；b)与NS比p＜0.001；c)与NS及Aspirin比p＜0.001.
表2 Ia-c和IIa-c对PAF诱导的血小板聚集的影响
表3 Ia-c和IIa-c对TE诱导的血小板聚集的影响
n＝3，a)与NS相比p＜0.05；b)与NS比p＜0.001；c)与NS及Aspirin比p＜0.001.
表4 Ia-c和IIa-c对AA诱导的血小板聚集的影响
n＝3，a)与NS相比p＜0.05；b)与NS比p＜0.001；c)与NS及Aspirin比p＜0.001.
试验例2 本发明化合物抗血栓活性测定
1)实验动物
SD雄性大鼠，体重200-260g(购自北京医科大学实验动物部，许可证号为医动字第01-3056)。
2)实验材料
聚乙烯管(外径1.6mm及1.3mm两种)、肝素(50IU/ml)、氨基甲酸乙酯(乌拉坦)。
3)测定方法与结果
雄性SD大鼠(体重200g至260g)腹腔注射戊巴比妥钠溶液进行麻醉，分离出右颈总动脉和左颈外静脉，在聚乙烯管的中段放入事先称重的6cm长的丝线，以肝素生理盐水(50IU/kg)充满聚乙烯管，将一端插入左颈外静脉，用注射器将生理盐水(3ml/kg)，阿司匹林的生理盐水溶液(20mg/kg)，本发明实施例10-15制备的Ia、Ib、Ic、IIa、IIb或IIc(0.5μmol/kg)的生理盐水溶液从另一端缓慢注入聚乙烯管中，此时管中原有的肝素已被推入左颈外静脉中，管内大部分为被测化合物溶液，然后将注射药物端插入右颈总动脉。血液从右颈总动脉经聚乙烯管流向左颈外静脉，15min后中断血流，取出丝线称重，总重量减去丝线重量即为血栓湿重，统计各组的血栓湿重的均值和标准差并作t检验，结果如表5。
表5 经本发明的化合物治疗大鼠的血栓湿重
n＝10；a)与NS比较p＜0.001；
Claims (5)
1.通式II的化合物：
通式II
其中，AA选自Ser、Val或Phe残基。
2.权利要求1所述通式II化合物的制备方法，该方法包括：
（1）按照常规方法分别制备Arg-Gly-Asp-Ser-OH、Arg-Gly-Asp-Val-OH及Arg-Gly-Asp-Phe-OH三种短肽，将三种短肽的C-端和侧链分别用保护基保护；
（2）按照常规方法制备3S-四氢异喹啉-3-羧酸，将3S-四氢异喹啉-3-羧酸与(Boc)2O反应制备得到3S-2-Boc-四氢异喹啉-3-羧酸；
（3）按照常规方法将C-端和侧链用保护基保护的Arg-Gly-Asp-Ser-OH、Arg-Gly-Asp-Val-OH或Arg-Gly-Asp-Phe-OH分别连接到3S-2-Boc-四氢异喹啉-3-羧酸的3-位羧基上、脱去所有保护基，得到通式II化合物。
3.按照权利要求2的制备方法，其特征在于：所述的3S-四氢异喹啉-3-羧酸由L-苯丙氨酸与甲醛缩合制备得到。
4.一种治疗抗血栓的药物组合物，由有效量的权利要求1所述的通式II化合物和药学上可接受的载体或辅料组成。
5.权利要求1所述的通式II化合物在制备抗血栓药物中的用途。
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
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