CZ20023952A3 - Derivát pyridin-2-ylaminoalkylkarbonylglycyl-beta-alaninu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát pyridin-2-ylaminoalkylkarbonylglycyl-beta-alaninu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ20023952A3
CZ20023952A3 CZ20023952A CZ20023952A CZ20023952A3 CZ 20023952 A3 CZ20023952 A3 CZ 20023952A3 CZ 20023952 A CZ20023952 A CZ 20023952A CZ 20023952 A CZ20023952 A CZ 20023952A CZ 20023952 A3 CZ20023952 A3 CZ 20023952A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
pyridin
ethanoylamino
butanoylamino
Prior art date
Application number
CZ20023952A
Other languages
English (en)
Inventor
Günter Hölzemann
Simon Goodman
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ20023952A3 publication Critical patent/CZ20023952A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Derivát pyridin-2-ylam i noa1ky1 karbonylglycyl-p-alaninu, zpfisob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
kde znamená
R1 atom H skupinu A, Ar, Hal, -OH, -0-A
-CF3 nebo -OCF3,
R2 a R7 atom H nebo skupinu A,
R3 skupinu obecného vzorce
R4 , R5 a
R6 na sobě nezávisle atom H, Hal, skupinu A, -OH
-CF3, -OCF3, -CN, -NH2, -A-NH2,
-0-A, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Ar skupinu tvořenou aromatickým podílem, který je popřípadě substituován jednou, dvěma nebo třemi skupinami
R5 a který vytváří jedno až trícyklovou strukturu, která je popřípadě kondenzovaná s jinými cyklickými strukturami za vytvoření konjugovaného cyklirkého systému ,
Het skupinu tvořenou heterocyk1em, který má jednou až tri cyklické struktury, přičemž každou cyklickou strukturou je nasycený, nenasycený nebo aromatický cyklus, popřípadě kondenzovný s jinými cyklickými strukturami za vytvoření kondenzovaného cyklického systému, přičemž heterocyklus má celkem 1 až 4 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry v cyklu a je popřípadě substituován skupinou R6
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, n 2,3,-4,5 nebo 6 a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů.
Dosavadní stav techniky
Světový patentový spis číslo VO 97/26250 a V0 97/24124 popisují sloučeniny podobné třídy sloučenin.
Světový patentový spis číslo VO 97/26250 se týká sloučenin obecného vzorce
COOR6 a jejich použití jakožto integrinových inhibitorů, přičemž X, Y, m, n, R3 , R4 , R5 a R6 mají ve světovém patentovém spise číslo VO 97/26250 uvedený význam. Symbol X znamená pětičlenný až šestičlenný monocyklický aromatický kruh, který má 0 až 4 atomy dusíku, kyslíku nebo síry a který je popřípadě substitu3 ován skupinou symbolu R1 nebo R2 , nebo znamená devítičlenný až desetičlenný polycyklický kruhový systém, ve kterém alespoň jeden kruh je aromatický a který má 0 až 4 atomy dusíku, kyslíku nebo síry a je popřípadě substituován. Indexy n a m znamenají přirozená čísla 0 až 6.
Světový patentový spis číslo VO 97/24124 popisuje vitronektlnové receptorové antagonisty obecného vzorce ,t\L „NR1·
CR'—W-A
QK.3-Q Ry Q kde jednotlivé symboly mají ve světovém patentovém spise číslo WO 97/24124 uvedený význam.
Úkolem vyválezu je vyvinout nové sloučeniny, které by měly hodnotné vlastnosti, zvláště sloučeniny použitelné pro výrobu drog.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou shora charakterizované sloučeniny obecného vzorce I.
Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají při dobré snášenlivosti hodnotné farmaceutické vlastnosti. Především působí jako inhibitory integrinu, přičemž obzvláště brzdí vzájemné působení «νβ3 nebo «νβ5 integrinových receptorů s ligandy, jako je například vázání vitronektinu na «νβ3 integrinový receptor. Integriny jsou membránou vázané, heterodimerní glykoproteiny, které jsou složeny z α-podjednotek a z menších β-subjednotek. Relativní afinita a specificita pro vázání ligandů je dána kombinací různých «-podjednotek a β-pod jednotek. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vykazují zvláště vysoký stupeň aktivity v případě integrinů ανβι.
• · • · · · · · • · · · · ······ · · ···» «νΡ3 , «νβ5 θ «llbŮ3 a také α-νββ a «νββ , s výhodou ανβ3 , «vfšs a «ν(*6 - Zvláště byly zjištěny jako mocné selektivní inhibitory integrinu «vfš3 - Integrin avlb je expresován na četných buňkách. jako jsou endoteiální buňky, buňky hladkého svalstva krevních cév, například aorty, buňky pro odbourání kostní matrice (osteoklasty) a nádorové buňky.
Působení sloučenin podle vynálezu lze doložit například způsobem, který popsal J.V. Smith a kol. (J. Biol. Chem. 265, str. 12267 až 12271, 1990).
Závislost výskytu angiogeneze na vzájemném působení vaskulárních integrinů a extracelulárních matricových proteinů popisují P.C. Brooks, R.A. Clark a D.A- Cheresh (Science 264, str. 569 až 571, 1994).
P.C. Brooks, A.M- Montgomery, M. Roseníeld, R.A. Reisfeld, T.-Hu, G. Klier a D.A. Cheresh (Cell 79, str. 1157 až 1164, 1994) popsali možnost použití cyklických peptidů k inhibicí tohoto vzájemného působení a tím navození apoptosy (programované umírání buněk) angiogenních vaskulárních buněk. Popsali například «νβ3 antagonisty nebo protilátky proti avřt , které zmenšují rozměr nádorů iniciací apoptozy.
Experimentální důkaz, že sloučeniny podle vynálezu také zabraňují adhezi živých buněk na odpovídajících matricových proteinech a podle toho také adhezi nádorových buněk na matricových proteinech, může být získán testem adheze na buňkách způsobem, který popsal Mitjans F. a kol., J. Cell Science 108, str. 2825 až 2838, 1995).
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou schopny inhibovat vazbu metaloproteináz na int-egriny a tak předcházet tomu, aby byly buňky schopny využívat enzymatickou aktivitu proteináz. Jako příklad se uvádí schopnost cyklo-RGD peptidu inhibovat. vazbu matricové metaloproteinázy 2 (MMP-2) na vitronekti nový receptor avfá (Cell 85, str. 683 až 693, 1996).
Sloučen iny obecného vzorce I podle vynálezu, které blokují vzájemné působení integrinových receptorů a ligandů, například vázání fibrinogenu na fibrinogenový receptor Cglykoprotein Ilb/IIIa) předcházejí jakožto antagonisty, rozšiřování nádorových buněk inetas bázován ím a mohou se proto používat jakožto látky s antimetastázovým působením při operacích, při kterých se chirurgicky odstraňuje nádor. Tento poznatek je podložen následujícím pozorováním:
nádorové buňky se rozšiřují z lokalizovaného nádoru do cévního systému vytvářením mikroagregátů (mikrotrombů) interakcí nádorových buněk s krevními destičkami. Chráněny v mikroagregátech jsou nádorové buňky odstíněny a nejsou poznány buňkami imunitního systému. Tyto mikroagregáty se mohou usadit na stěnách krevních cév, čímž usnadní další pronikání nádorových buněk do tkáně. Jelikož je vytváření mikrotrombů zprostředkováváno vázáním ligandů na odpovídající integrinové receptory, například av(i3 nebo αιχρβ3 , na aktivované krevní destičky, je možno považovat odpovídající antagonisty za účinné inhibitory metastáz.
Působení sloučenin podle vynálezu jeko «νβϋ integrinový receptor a následně jejich aktivita jakožto inhibitor, se může doložit například způsobem, který popsal J.W. Smith a kol. ( J . Biol- Chem- 265, str. 12267 až 12271, 1990).
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jakožto účinná léčiva v humánní a veterinární medicíně zvláště k profylaxi a/nebo k ošetřování thrombóz, oběhových chorov, infarktu myokardu, arteriosklerózy, mrtvice, angíny pektoris, nádorových onemocnění, jako je vývoj nádoru a rozšiřování metastáz, osteolytických nemocí, jako je zvláště osteopciróza, patologicky angiogenních nemocí, jako jsou například záněty, oftalmologických onemocnění, diabetické retinopathie, rohovkové
- ¢.
degenerace, krátkozrakosti, oční histoplasmózy, reumatické artritidy, osteoartritidy, rhubeotického glaukomu, vředovité kolitidy, Crohnovy nemoci, aterosklerózy, lupénky, restenózy po angioplastice, rozptýlené sklerózy, virových infekcí, bakteriálních infekcí, plísňových infekcí, akutního selhání ledvin a při podpoře procesů hojení ran a při podpoře léčivých procesů.
je poměrně vzácný integrin (Busk a kol., J. Biol Chem. 267(9), str. 5790, 1992), který se vytváří ve zvýšeném množství ve spojení s procesy opravy v epitheliální tkáni a které přednostně váží přírodní matricové molekuly fibronektin a tenascin (Wang a kol
J. Respír. Cell Nol. Biol 15(5), str. 664, 1996). Fyziologické a patologické funkce nejsou dosud přesně známy: pravděpodobně má však tento integrin významný úkol ve fyziologických procesech a v nemocech (jako jsou například záněty, hojení ran a nádory), ve kterých jsou zahrnuty epitheliální buňky. Proto se <zv06 expresu je na keratinocytech v ranách (Haapasalmi a kol., J. Invest. Dermatol. 160(1), str. 42, 1996), z čehož lze soudit, že je možné pro agonisty nebo antagonisty tohoto integrinu ovlivňovat jiné patologické příhody v pokožce, jako jsou lupenka, přídavně k hojení ran a zánětů. Kromě toho má ανβ6 význam v epitelu respiračního traktu /Weinecker a kol., Am. J. Respír, Cell Mol . Biol- 12(5), str. 547, 1995), což znamená, že by bylo možné použít odpovídájícíh agonistů/antagonistů tohoto integrinu pro úspěšné ošetřování nemocí respiračního traktu, jako jsou bronchitida, astma, plicní fibrózy a nádory respiračního traktu. Je také známo, že «vp6 má význam ve střevním epithelu, což znamená, že odpovídající integrinové agonisty/antagonisty by se mohly používat při ošetřování zánětů, nádorů a poranění ža1udečního/strevního traktu.
Vliv sloučenin na «vfie integrinový receptor a následně jeho působení jako inhibitoru, se může doložit například způsobem, který popsal J.W. Smith a kol. (J. Biol. Chem. 265,
Str- 12267 až 12271, 1990).
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jakožto látky mající antimikrobiální působení při operacích, při kterých se používá biologických materiálů, implantátů, kateterů nebo srdečních stimulátorů.
Působení sloučenin obecného vzorce I je stejné jako antispetik. Účinnost anmimikrobiální aktivity se může doložit způsobem, který popsal P. Valentin-Weigund a kol. (Infection and Iinmunity, str. 2851 až 2855, 1988).
Míra absorpce drogově aktivní sloučeniny organizmem je její biologickou dostupností.
Jestliže se drogově aktivní sloučenina podává do organizmu intravenozně ve formě injekčního roztoku, je absolutně biologicky dostupná, to znamená, že podíl drogy, který se dostává do systémové krve, to je do krevního oběhu, v nezměněné formě, je 100%.
.Jestliže se drogově aktivní sloučenina podává orálně, je účinná látka zpravidla v prostředku obsažena jako pevná látka a má se proto především rozpouštět, aby překonala vstupní bariery, například gastrointestinální trakt, ústní sliznici, nasál ní membrány nebo pokožku, zvláště stratům corneum, nebo se může absorbovat tělem. Hodnoty farmakokinetik, to je biologické dostpnosti se mohou doložit způsobem, který popsal J. Shaffer a kol-, J- Pharm. Sciences 88, str. 313 až 318, 1999. Sloučeniny obecného vzorce I mají alespoň jedno chirální centrum a mohou být proto v několika stereoisomerních formách. Všechny tyto formy (například D a L formy) a jejich směsi (například DL formy) obecný vzorec I zahrnuje.
Sloučeniny podle vynálezu zahrnují také tak zvané prodro gově deriváty. Jako příklady takových sloučenin obecného vzorce I se uvádějí sloučeniny modifikované alkylovými nebo acylovými skupinami, cukry nebo oligopeptidy, které se v organismu rychle štěpí na účinné sloučeniny podle vynálezu. Pokud se nedbá farmakokinetických rozdílů, které jsou často okrajové, je působení prodrogových derivátů stejné jako jejich aktivních odštěpených produktů, které se úspěšně ve formě prodrogy chrání .
Volné aminoskupiny nebo volné hydroxylové skupiny jakožto substituenty sloučenin obecného vzorce I se chrání vhodnými chránícími skupinami.
Solváty sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny, které vznikají adicí molekul inertních rozpouštědel na sloučeniny obecného vzorce I, přičemž k adici dochází v důsledku vzájemné přitažlivostí molekul sloučeniny a rozpouštědla. Jakožto příklady solvátů se uvádějí monohydráty nebo dihydráty nebo adiční sloučeniny s alkoholy například s methanolem a s ethanolem.
Pro bližší pochopení shora uvedených významů a výhodných významů jsou symboly R1 , R2 , R3 , R4, R5 , R6 , R7 , A, Ar, Het, Hal a n a m podrobně objasněny:
R1 znamená s výhodou atom vodíku, skupinu A, Hal, nebo hydroxylovou skupinu. S výhodou je skupina R1 v poloze para k pyridinovému dusíku.
R2 a
R7 znamená s výhodou atom vodíku.
R3 znamená s výhodou fenylovou skupinu, která je substituována v poloze para skupinou Het a popřípadě skupinou R4
s výhodou
R4 znamená s výhodou atom vodíku, skupinu A nebo Hal, avšak zvláště atom vodíku.
Rb znamená s výhodou skupinu methylovou, ethylovou, -OCH3, -CF3. -OH, atom fluoru, chloru nebo bromu.
A znamená lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku:
S výhodou znamená A skupinu methylovovou a přídavně skupinu ethylovovou, n-propylovovou, isopropylovovou, n-butylovovou, sek-butylovovou nebo terc-butylovovou, dále také pentylovovou, 1-, 2- nebo 3-methylbutylovovou, 1,1-,
1.2- nebo 2,2-dimethy1propylovovou, 1-ethylpropylovovou, hexylovovou, 1-, 2-, 3- nebo 4-methy1pentylovovou, 1,1-,
1.2- , 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3,3-diraethylbutylovovou, 1nebo 2-ethy1buty1ovovou, 1-ethyl-1-methylpropylovovou,
1-ethyl-2-methylpropylovovou a 1,1,2- nebo 1,2,2-trimethy lpropylovovou: obzvláště s výhodou znamená A skupinu methylovou, ethylovou, iso-propylovou, n-propy1ovou, n-butylovou a především terc-butylovovou.
Ar znamená skupinu tvořenou aromatickým podílem, který je popřípadě substituován jednou, dvěma nebo třemi skupinami Rb a který vytváří jedno až třícyklovou strukturu, která je popřípadě kondenzovaná s jinými cyklickými strukturami za vytvoření kondenzovaného cyklického systému: počet cyklických struktur v aromatické skupině je stejný jako počet otevření cyklu, která se mohou teoreticky provést k převedení aromatické skupiny na acyklickou sloučeninu; s výhodou znamenmá Ar monocyk1 ickou strukturu.
Ar znamená s výhodou skupinu fenylovou, naftylovou, antrylovou nebo bifenylylovou, která je popřípadě substituována jednou, dvěma nebo třemi skupinami R5 zvláště sku10 pinii fenylovou nebo naf ty lovou, substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami Rb ; s výhodou znamená Ar skupinu fenylovou, o-, m- nebo p-methy1fenylovou, o-, mnebo p-ethy1feny1ovou, o-, m- nebo p-propy1feny1ovou, o-, m- nebo p-isopropy1fenylovou, o-, m-nebo p-terc-butylfenylovou, o-, m-nebo p-hydroxyfenylovou, o-, m- nebo p-methoxyfenylovou, o-, m- nebo p-ethoxyfenylovou, o-, m- nebo p-trifluormethylfenylovouovou, o-, m- nebo p-f1uorfenylovou, o-, m- nebo p-chlorfenylovou, o-, mnebo p-bromfeny1ovou, dále s výhodou 2,3-, 2,4-, 2,5-,
2,6-, 3,4- nebo 3,5-dimethylfenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-,
2,6-, 3,4 nebo 3,5-dihydroxyfenylovou, 2,3-, 2,4-,
2,5-, 2,6- , 3,4- nebo 3,5-difluorfenylovou, 2,3-, 2,4-,
2,5-, 2,6- , 3,4- nebo 3,5-dichlorfenylovou , 2,3-, 2,4-,
2,5-, 2,6- , 3,4- nebo 3,5-dibromfeny1ovou, 2,3-, 2,4-,
2,5-, 2,6- , 3,4- nebo 3,5-dimethoxyfeny1ovou, 3-chlor-
-4-f1uorfenylovou, 4-f1uor-2-hydroxyfenylovou, naftalen-
-1-y] nebo ovou, naftalen-2-ylovou nebo 2- , 3- 3- , , 4- 4- , , 5- 5- , 6-, 7-
8-methy1naftalen-l-ylovou, 2-, , 6- , 7-
nebo 8-ethy1naf ta1en-1-y1ovou, 2- , 3- , 4- , 5- , 6- , 7-
nebo 8-chlornaftalen-l-ylovou, 2- , 3- , 4- , 5- , 6- , 7-
nebo 8-f1uornaf talen-l-ylovou, 2- , 3- , 4- , 5- , 6- , 7-
nebo 8-bromnaftalen-l-ylovou, 2 - , 3- , 4- , 5- , 6- , 7- ne-
bo 8-hydroxynaftalen-l-ylovou, 1- , 3- , 4-, 5- , 6- , 7-
nebo 8-methylnaf talen-2-y1ovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- , 7-
nebo 8-et.hy lnaf talen-2-y lovou , 1-, 3-, 4- , 5- , 6- , 7-
nebo 8-chlornafta1en-2-y1, 1- , 3 - , 4- , 5- , 6- , 7- nebo
8-f1uornafta 1en-2-ylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8bromnafha 1en-2-y1ovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-hydroxynafta 1en-2-ylovou skupinu, které jsou rovněž výhodné; především s výhodou znamená Ar skupinu fenylovou, o-, m- nebo p-fluorfenylovou, m- nebo p-chlorfenylovou, p-methy1 fenylovou, p-trifluormethylfeny1ovou, 3-chlor-4-fluorfenylovou, 4-f1uor-2-hydroxyfenylovou, naftalen-l-ylovou nebo naftalen-2-ylovou11
Het znamená skupinu tvořenou popřípadě substituovaným heterocykl em, který má jednu až tři cyklické struktury: výhodné jsou monocyklické heterocykl/. Počet cyklických struktur v heterocyklu je stejný jako počet otevření cyklu, která se mohou teoreticky provést k převedení heterocyklu na acyklickou sloučeninu. Pokud je to chemicky možné, mohou být cyklické struktury na sobě nezávisle nasycené, nenasycené nebo aromatické- Kruhové struktury mohou být kondenzované s jinými kruhovými strukturami za vytvoření kondenzovného kruhového systému. Nearomatické nasycené nebo nenasycené kruhové stuktury mohou být vázány na jiné analogické kondenzované kruhové systémy, to znamená podílet se na vzájemných vazbách jako v případě například se steroidy nebo s chromany. Heterocykly mají celkem 1 až 4 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry nahrazující atomy uhlíku ve struktuře kruhu. Tyto atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry s výhodou navzájem nesousedí. Heterocyklus je popřípadě substituován skupinou R6. Heterocyklem je s výhodou skupina pyridylová, chinolylová, thienylová, benzolb]thienylová, indolylová, zvláště skupina pyridin-3-ylová nebo pyridin-4-ylová, chinolin-8ylová, thiofen-3-ylová, benzolb]thiofen-6-ylová nebo indol -7-y lová skupina.
Hal znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, zvláště fluoru, chloru nebo bromu.
n znamená číslo 2.
především 3.
4, 5 nebo 6, s výhodou 3, 4 nebo 5 a díku při testech in vitro
Sloučeniny obecného vzorce I, kde neznamená R7 atom vojsou, jak známo prodrogami, to znamená, že nejsou účinné jelikož je maskována biologicky aktivní karboxylová skupina. V těle se však prodrogy metabolicky převádějí na biologicky aktivní formu. Odpovídající volná kyselí·· ·· ♦ * • · • * na, která odpovídá sloučenině obecného vzorce I, kdp znamená
R7 atom vodíku, a také její soli a solváty jsou aktivní in v i tro.
Vynález se týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, kde alespoň jedna skupina má shora uvedený výhodný význam.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich solí a solvátů spočívá podle vynálezu v tom, že
Ca) sloučenina obecného vzorce II
(II) kde R 1 a n mají v nároku 1 uvedený význam vat se sloučeninou obecného vzorce III se nechává reago-
COOR7 (III) kde R2, R3 a R7 mají v nároku 1 uvedený význam, a R6 neznamenající atom vodíku se popřípadě převádí na R6 znamenající atom vodíku nebo (b) sloučenina obecného vzorce IV
OH
O (IV) ·· ·· ř * * ► · » ♦ * i · · • · ···« kde R1 , R2 a n nají v nároku 1 uvedený význam reagovat se sloučeninou obecného vzorce V se nechává nh2
COOR7 (V)
R3 kde R3 a R7 mají v nároku 1 uvedený význam, a R7 neznamenající atom vodíku se popřípadě převádí na R7 znamenající atom vodíku nebo <c) kolik nebo nebo vi i ) vi i i ) se ve sloučenině obecného vzorce I převádí jedna nebo něskupin symbolu R1 . R2 , R3 , R4 , R5 , R6 a/nebo R7 na jednu několik jiných skupin symbolu R1 . R2 , R3 , R4, R5 , R6 a/
R7 tak. že se hydroxylová skupina alkyluje a/nebo esterová skupina se hydrolyzuje na karboxylovou skupinu a/nebo ix) karboxylová skupina se esterifikuje a/nebo
x) aminoskupina se alkyluje a/nebo xi) aminoskupina se acyluje a/nebo xii) zásaditá nebo kyselá sloučenina obecného vzorce I se převádí na své soli nebo solváty zpracováním kyselinou nebo zásadou.
Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Veyl. Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in sítu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční smě• · ►· ♦··· si ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
Molekula výchozí sloučeniny může obsahovat stejné nebo různé skupiny chránící aminoskupinu a/nebo hydroxylovou skupinu. Pokud molekula obsahuje navzájem odlišné chránící skupiny, mohou se tyto chránící skupiny v četných případech selektivně odštěpovat (T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2. vydání, Wiley, New York 1991; P.J. Kocienski, Protective Groups, 1. vydání, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart, 1994;, H.Kunz, H. Waldmann, Vomprehensive Organic Synthesis, svazek 6, (vyd. B.M. Trošt., I. Fleming, E. Winterfeldt), Pergamon, Oxford, str. 631 až 701, 19915.)
Výraz skupina chránící aminoskupinu je obecně znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) aminoskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou zvláště nesubstituované nebo substituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymethylové nebo aralkylové. Jelikož se skupiny, chránící aminoskupinii, po žádoucí reakci (nebo po sledu reakcí) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 atomy uhlíku a zvláště s 1 až 8 atomy uhlíku. Výraz acylová skupina je zde vždy míněn v nejširším slova smyslu. Zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, aralifatických, alicyklických, aromatických nebo heterocyklických karboxylových nebo sulfonových kyselin, jakož zvláště skupiny alkoxykarbonylové, a1keny1oxykarbony1ové, aryloxykarbonylové a především aralkoxykarbony1ové. Jakožto příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny alkanoylové jako acetylová, propiony1ová, butyrylová skupina; aralkanoylové jako feny lacet-y lová skupina; aroylové jako benzoylová nebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylové jako fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylové, jako skupina methoxykarbonylová , ethoxykarbonylová, 2,2,2-trich1orethoxykarbony1ová, terč• 9 butoxykarbony 1 ová (BBC) , 2- jodethoxykarbony 1 ová ; alkenyloxykarbonylové jako skupina allyloxykarbonylová (Aloe); aralkyloxykarbony 1 ové jako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ), 4-metlioxybenzy 1 oxykarbony 1 ová (MOZ) , 4-nitrobenzy 1 oxy karbony lová , nebo 9-f1uoreny1methoxykarbony 1ová (Fmoc) skupina; 2-fenylsulf ony 1ethoxykarbonynová, trimethy1s ily1ethoxykarbony1ová (Teoc) nebo ary 1 su 1 f ony 1 ové jako skupina 4-raethoxy-2,3,6-trimethyl feny 1su1fony 1ová (Mtr). Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou skupiny BOC, Fmoc, Aloe a dále CBZ, skupina benzylová a acetylová skupina.
Výraz skupina chránící hydroxyskupinu je obecně rovněž znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně hydroxylové skupiny před chemickými reakcemi. Typické pro takové skupiny jsou shora uvedené nesubstituované nebo substituované skupiny arylové, araikýlové, aroylové nebo acylové stejně jako také skupiny alkylové, arylové nebo araiky1sily3ové nebo 0,0-acetaIové nebo 0,S-aceta1ové skupiny. Jelikož se skupiny, chránící hydroxylovou skupinu, po žádoucí reakci (nebo reakčním sledu) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 10 atomy uhlíku. Jakožto příklady skupin chránících hydroxylovou skupinu, se uvádějí skupiny araikýlové jako skupina benzylová, 4-metlioxybenzy l ová , nebo 2,4-dimethoxyhenzylová; aroylové jako skupina benzoylová nebo ρ-π itrobenzoylová; acylové jako skupina acetylová nebo pivaloylová; skupina p-to 1uensu1fonylová; skupiny alkylové jako methylová nebo terc-butylová; a také skupina allylová; skupiny a 1ky1silylové jako trimethylsilylová (TMS), triisopropylsilylová (TIPS), terc-butyldimethylsilylová (TBS) nebo triethylsi 1y1ová, trimethyIsily1ethy1ová; aralkylsilylové jako skupina terč-blity 1 dif eny 1 s i ly 1 ová (TBDPS); cyklické acetalové jako skupina isopropylidenacetalová, cyklopentyl idenacetalová, cyklohexyl idenacetalová, benzyl idenaceta1ová, ρ-methoxybenzy1 i denaceta1ová nebo o,p-d imethoxyhenzy1 i denaceta1ová; acyklické acetalové jako skupina tetrahydropyra» »» • · · · t · » « « >· ·» • · » • · · • ♦ · • · * »· »»·· nylová (Thp), methoxymethy1ová (MOM), raetlioxyetlioxymethylová (MEM), benzyloxymethylová (BOM) nebo methy 1 th i oinethy 1 ová (MTM). Zvláště výhodnou skupinou, chránící hydroxylovou skupinu je skupina benzylová, acetylová, terc-buty1ová nebo TBS.
V literaruře jsou popsány způsoby, jak se jednotlivé chrání skupiny odštěpují k uvolnění sloučenin obecného vzorce
I ze jejich funkčních derivátů (například T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Ghemistry, 2. vydání, Wiley, New York 1991; nebo P.J. Kocienski, Protécting Groups, 1. vydání, Georg Thieine Verlag, Stuttgart-New York, 1994). Je také možno používat o sobě známých způsobů, které zde podrobně nejsou zmiňovány.
Skupiny BOC a 0-terc-but.ylové se mohou například s výhodou odštěpovat kyselinou trifluoroctovou v dlchlormethanu nebo přibližně 3 až 5N kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu při teplotě 15 až 30 C, skupina FMOC 5 až 50% roztokem dimethylaminu, diethy1ami nu nebo piperidinu v dimethylformamidu při teplotě 15 až 30 G. Skupina Aloe se může odštěpovat za mírných podmínek za použití katalyzátoru na bázi vzácného kovu v chloroformu při teplotě 20 až 30 0. Výhodným katalyzátorem je tetrakisítrifenylfosfin)palladium(O).
Zpravidla jsou používané výchozí látky obecného vzorce
II až V známé. Pokud jsou nové, mohou se připravovat o sobě známými způsoby.
Sloučeniny obecného vzorce II se získají například kopulací odpovídajících derivátů 2-aminopyridi nu s odpovídajícími estery n-bromkarboxylově kyseliny (Br-(GH2jn-COOSG1, kde znamená SG1 shora popsanou skupinu chránící hydroxylovou skupinu) v přítomnosti zásady a následným odštěpením chránící skupiny za o sobě známých podmínek.
• * • · ♦ *0 0000
Sloučeniny obecného vzorce IV se získají kopulací obdobnou peptidové sloučenin obecného vzorce II s derivátem glycinu obecného vzorce H2N-CH2 -C00SG2 , kde znamená SG2 shora popsanou skupinu chránící hydroxylovou skupinu, za o sobě známých podmínek .
* ·0·
Sloučeniny obecného vzorce V (β-ami nokyse 1 i ny1 se mohou připravit obdobným způsobem jako popsal Skinner a kol- (J. Org. Chem. 23, str. 1736, 1960). Reakce odpovídajícího aldehydu obecného vzorce R3-CHO s malonovou kyselinou a s octanem amonným ve vhodném rozpouštědle, například s alkoholy, jako je ethanol , je zvláště výhodná a poskytuje β-aminokyselinu obecného vzorce V, kde znamená R7 atom vodíku. Esterifikace této volné kyseliny obecného vzorce V za o sobě známých podmínek poskytuje sloučeniny obecného vzorce V, kde znamená R7 skupinu A.
Pro přípravu sloučenin obecného vzorce III se β-aminokyse líny obecného vzorce V, které mají chráněnou kyselinovou skupinu (buď je sloučenina chráněna vhodnou chránící skupinou nebo znamená K’7 skupinu A) kopulují na glycin obecného vzorce SG3-NH2-GH2-C00H. Substituent SG3 glycinového derivátu SG3-NH2-CH2-COOH je skupinou chránící aminoskupinu, shora popsanou, která se následně odštěpí. Obvyklé způsoby peptidové syntézy jsou popsány v literatuře (například Houben-Veyl svazek 13/11, str. 1 až 806, 19741.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou získat reakcí sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III a následným odštěpením chránící skupiny nebo převedením skupiny R7, která znamená skupinu A na skupinu R7 znamenající atom vod íku .
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou také získat reakcí sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V a následným odštěpením chránící skupiny nebo převedením skupíφφ • · «
····
1.8 ·· ··· φφ ·· • * * • · · • 4 ·
4 4
4« 4Φ44 ny R7 , která znamená skupinu vodíku.
A na skupinu R’7 znaraenaj í c í atom
Kopu lační reakce se s výhodou provádí v přítomnosti dehydrat.ačního činidla, například karbodiimidu, jako dicyklohexylkarbodi imidu (DCC), N-(3-dimehhylam inopropy1)-N'-ethylkarbodiimidhydroch1oridu (EDC) nebo di isopropy1karbodi imidu <DIC> nebo též v přítomnosti anhydridu propansu1fonové kyseliny (Angev. Chem. 92, str. 129, 1980), difenylfosforylazidu nebo 2-ethoxy-N-et.hoxykarbony 1-1,2-dihydrochinol inu , v inertním rozpouštědle, jako je například halogenovaný uhlovodík jako dichlonnethan: ether jako tetrahydrofuran nebo dioxan: amid jako dimethylformamid nebo dimethy1acetamid: nit.ríl jako acetonitríl; dimethy1su1foxid; nebo v přítomnosti těchto rozpouštědel, při teplotě v rozmezí přibližně -10 až 40 C, s výhodou v rozmezí 0 až 30 C. V závislosti na použitých podmínkách je reakční doba několik minut až několik dní.
Přísada kopulačního činidla 0-(benzotriazo1-1-y1)-Ν,NN' , N'-tet.ramet.hyl uroň i um tetraf 1 uorborátu (TESTU) nebo 0-Cbenzot.r i azo l-l-yl)-N,N,N' , N' - tet. ráme thy 1 uroň i umhexaf luorf osf á tu se osvědčila jako zvláště výhodná, jelikož dochází pouze k malému stupni racemizace v případě jedné z těchto sloučenin a nevytvářejí se cytotoxické vedlejší produkty.
Místo sloučenin obecného vzorce II a/nebo IV je také možno použít derivátů sloučenin obecného vzorce II a/nebo IV, s výhodou předaktivované karboxylové kyseliny nebo karbonylhalogenidu, symetrického nebo smíšeného anhydridu nebo aktivního esteru. Takové radikály pro aktivací karboxylové skupiny v typických acylačních reakcích jsou v literatuře popsány (například ve standardních publikacích jako je Houben-Veyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry!, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart). Aktivované estery se účelně vytvářejí in sítu, například přidáním 1-hydroxybenzotriazo1u (HOESt) • ·» ·*·· ♦ · » · ♦· · • · ·· ·· > * • · ♦ • · ·«· »·« «·· ·»·· ·· ···· n i? b o N -11 y d r ox y s ti k c i n i m idu.
Reakce se zpravidla provádí v inertním rozpouštědle; jestliže se použitje karbonylhalogenidu, provádí se reakce v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, s výhodou v přítomnosti organické zásady, jako je triethylamin, dimethylanilin, pyr1d i n nebo chinol i n.
Přidání hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy, s výhodou s draslíkem, se sodíkem, s vápníkem nebo s cesiem, může být rovněž výhodná.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, siřičitá, hexaoxodisírová, dusičná, ha 1ogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, ara1 ifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionové, hexanová, oktanová, děkanova, hexadekanová, oktadekanová, pivalová, diethy1octová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glúkonová, askorbová, nikotinová, isoni koti nová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, trimethoxybenzoová , adamantankarboxylová, p-toluensulfonová, glykolové, embonová, chlorfenoxyoctová, asparagová, glutampová, prolin, glyoxylová, palmitová, p-ch1orfenoxyisomáselná, cyklohexankarbo20 • · · *· ·· ·· ·· · 0 · · · « 4 t · • · · · · · · xylová, glukos-l-fosfát, kyselina naftalenmonosulfonová a naft.al end i su 1 f onová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Na druhé straně se sloučeniny obecného vzorce I mohou převádět zásadami (například hydroxidem nebo uhličitanem sodným nebo draselným) na odpovídající kovové soli, zvláště na soli s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo na odpovídající amoniové soli.
Vynález se také týká s1oučen i n obecného vzorce I a jejich
fyziologicky při jatelných solí nebo solvátu jakožto drogově ú-
činných látek
Vynález se také týká s1oučen i n obecného vzorce I a j e j i c h
fyziologicky při jatelných solí nebo solvátu jakožto integríno-
vých inhibitorů.
Vynález se také týká sloučen i n obecného vzorce I a jejich
fyziologicky při jatelných solí nebo solvátu pro léčení nemocí.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné soli nebo solváty, které se připravují zvláště nechemickou cestou. Sloučeniny obecného vzorce I se za tímto účelem moho zpracovávvat s alespoň jedním pevným, kapalným a/nebo polokapalným excipientem nebo adjuvantein a popřípadě s jednou nebo s několika dalšími účinnými látkami.
Tyto farmaceutické prostředky se mohou používat jakožto drogy v humánní a ve veterinární medicíně- Vhodnými excipienty jsou organické nebo anorganické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterálni nebo topíc21
štávy nebo kapky, použití roztoky, ké podávání nebo pro podávání ve formě inhalačních sprejů a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, g lycer i nt.r i acetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vazelína. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, pro rektální použití čípky, pro parenterální zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat. a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Pro podávání ve formě inhalačních sprejů se účinná látka rozpouští nebo suspenduje ve hnacím plynu nebo ve směsi hnacích plynů (jako jsou například oxid uhličitý nebo fluorchlorované uhlovodíky). V takovém případě se přitom používá účinné látky v mikronizované formě, přičemž se může přidávat alespoň jedno fyziologicky kompatibilní rozpouštědlo, například ethanol- Inhalační roztoky se mohou podávat za použití o sobě známých zařízení k tomuto účelu.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli nebo solváty se mohou používat jakožto integrinové inhibitory pro ošetřování nemocí, zvláště trombóz, infarktu srdce, koronárních onemocnění srdce, arteriosklerózy, nádorů, osteoporózy, zánětů a infekcí.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přija77.
• · · *· · · • · · « · * · tělně soli se také mohou používat v případě patologických procesu, které se udržují nebo šíří angiogenezi, zvláště v případě nádorů a reumtoidní artritidy.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako sloučeniny podle světového patentového spisu číslo VO 97/26250 nebo WO 97/24124, s výhodou v dávce přibližně 0,05 až 500 mg, zvláště 0,5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,01 až 2 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je parenterá1ni podáván i.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se také může používat jako integri nových ligandů pro přípravu sloupců pro afinitní chromatograf i i pro řičely čištění integrinů.
V takovém případě ligand, to je sloučenina obecného vzorce I, se kovalentně kopuluje na polymerní nosič prostřednictvím kotvicí skupiny, například karboxylové skupiny.
Vhodnými polymemími nosiči jsou polymerní pevné fáze, které jsou o sobě známé v chemii peptidů a které s výhodou vykazují hydrofilní vlastnosti, například zesítěné polymerní cukry, jako jsou celulóza, Sepharosa nebo SephadexR, akrylamidy, polymery na polyethylenglýkolově bázi nebo Tentakel polymery R .
Materiály pro afinitní chromatografií pro čištění integrinfl se připravují za podmínek, které jsou běžné pro kondenzaci aminokyselin a které jsou o sobě známé.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují jedno nebo několik ehirálních center a mohou být proto v racemické nebo v opticky aktivní formě. Popřípadě se získané racemáty mohou o sobě známými způsoby mechanicky nebo chemicky dělit na své enantiomery. S výhodou se vytvářejí diastereomery z racemické směsi reakcí s opticky aktivním dělicím činidlem. Jakožto příklady takových dělicích činidel se uvádějí opticky aktivní kyseliny, jako jsou D a L formy kyseliny vinné, diacetylvinné, dibenzoylvinné, kyseliny mandlové, jablečné nebo mléčné nebo různé opticky aktivní kafrsu1fonové kyseliny, jako je kyselina β-kafrsu1fonová. Výhodné je také dělení enantiomerů pomocí sloupců plněných opticky aktivními dělicími činidly (například dinitrobenzoy1fenylglyeinem); jako e luční činidlo je vhodný například systém hexan/isopropanol/aeetonitri 1 například v objemovém poměru 82;15:3.
Je rovněž možné získat opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I způsoby shora popsanými za použití výchozích látek, které jsou již opticky aktivní.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedeni znamená'- Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení organické fáze a její vysušení síranem sodným, koncentrování odpařením a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu, preparativní chromatografií HPLC a/nebo krystalizací. Čištěné sloučeniny se suší popřípadě vymrazován ím.
R’T je retenční doba (v minutách) v HPLC v následujících systé24 mec h
Sloupec: Lichrosorb RP-18 (5 pm) 250x4 mm (analytický)
Lichrosorb RP-18 <15 pm) 250x50 mm (preparativní)
Analytická chromatografie HPLC
Jako elučních činidel se používá gradientu složeného z těchto složek: (A) 0.1% trifluoroctová kyselina a (B) 0,1% trifluoroctová kyselina v devíti dílech acetonitrilu a v jednom dílu vody. Gradient se udává v objemových procentech acetonitrilu. Gradient protéká 5 minut při 20 % Ba pak 50 minut. při 90 % B. Retenční doba se zřetekem na Lichrosorb
RP-18C5 pm)250x4) sloupec se udává v minutách. V případě velmi polárních sloučenin se používá jiného gradientu: 5 minut při 5 % B a pak 50 minut při 75 % B. Retenční doba v případě tohoto gradientu je označena hvězdičkou χ. Detekce se provádí při 225 nm.
Preparativní chromatografie HPLC
Používá se sloupce Lichrosorb RP-18 (15 pm) 250x50 mm. Jednotlivé frakce se analyzují a spojují. Sloučeniny se suší vymrazováním. Sloučeniny se čistí preparativní chromatografií HPLC a izolují se v podobě trifluoracetátQ.
Molekulové hmotnosti se stanovují hmotovou spektrometrií (MS) za použití bombardování rychlým atomem (FAB). Označení MS-FAB(M+H)+ .
Používané zkratky:
TBTU 2-(1H-benzotr i azo1-1-yl)-1,1,3,3-tetraměthy1 uroň i umtetraf1uorborát
HOBt 1-hydroxybenzotriazol chromatografie v tenké vrstvě
TLC
Přík1ady_provedení vynálezu
Příklad 1
Př i prava 4-ch i noli n-8-y1benza1dehydu
Rozpustí se v toluenu 1 g 8-bromchinolinu, 720 mg kyseliny 4-formylfenylborité a 166 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O) a do získaného roztoku se přidá vodný roztok uhličitanu sodného (1 g ve 3 ml). Reakční směs se vaří přes noc pod zpětným chladičem. Organická fáze se oddělí a promyje se dvakrát vodou. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným, směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odežene na rotační odparce. Produkt se čistí na si 1ikagelovém chromatografu za požití systému dichlormethan/methanol 9/1. Frakce, obsahující produkt, se triturují s diethy1etherem. Získá se 450 mg slabě růžových krystalů- TLC, systém chloroform/methanol/ledová kyselina octová 85/10/5: Rf=fJ,75
Příklad 2
Příprava β-aminokyselin
Připraví se β-aminokyseliny způsobem popsaným ve shora uvedené literatuře. Získá se 110 mg β-aminokyseliny, kterou je
3- amino-3-(4-chi no1 in-8-y1feny1)propionová kyselina, ze 450 mg
4- chi no1 in-8-y1benza1dehydu, 200 mg malonové kyseliny a 300 mg octanu amonného.
Jiné aminokyseliny se připraví obdobným způsobem. Pro následné reakce se připraví jejich ethylester obvyklým způsobem (varem se systémem thiony lchlor id/et-hanol ) .
Vhodná 1 i teratura
Skinner a kol., J. Org. Chem. 25, str. 1756, 1960,
E. Profft, Ε-J. Becker, Journal fiir Praktische Chemie [Journal of Practícal Chemistry] 30, str. 18 až 38, 1965
Příklad 3
Příprava 3- ( 2-14- (4-methy 1 pyr i d i π-2-y lam i no)but.anoy 1 am i no 3 ethanoy1am i no)-3-<4-ch i no1xn-8-y1f eny1)prop i onové kysel i ny
Rozpustí se 30 mg ethy1-3-amino-3-(4-chinolin-8-ylfeny1)propionát-hydrochlori du v 5 ml dimethylformamidu a 63 mg [4-(4-methy1pyridin-2-ylam ino)butanoylamino]octové kyseliny se přidá do tohoto roztoku. Reakční směs se ochladí na teplotu přibližně 0 C a 30 mg TBTU a 4,3 mg HOBt se přidá při této teplotě. Směs se neutralizuje přidáním přibližně 0,4 ml N-methylmorfolinu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti .
Čirý roztok se odežene za získání zbytku. Do zbytku se přidá 30 ml ethylacetátu a směs se extrahuje dvakrát 20 ml polonasyceným roztokem hydrogenuhličitanu a opět se promyje 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zkoncentruje se. Získaný surový produkt (50 mg) se rozpustí v 4,5 ml ethanolu a přidá se 0,5 ml roztoku hydroxidu sodného (2 mol/l). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti- Roztok se odpaří na rotační odparce a zbytek se čistí preparativní chromatografií HPLC. Získá se 22 mg žádané sloučeniny.
EAB MS (M+H+) 526: retenční doba (RT) 13,88 minut.
Příklad 4
Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem jako je popsáno v příkladu 1 až 3 (výrazem phenyl se vždy míní fenyl).
- 27 » · · · · ·
a)
3-{2-[4-(4-Pyridin2-ylamino)butanoylaminoJethanoylamino}-3-(4-pyridin-4-yifenyl)propionová kyselina FAB MS [M+H4]: 462
b)
3-{2-[4-(4-Methylpyridin-2ylamino)butanoylamino]ethanoylamino}-3-(4-pyrid in-4y|jf eny 1) prop i onová kyselina FAB MS [M+H4]: 476
c)
3-{2-[4-(Pyridin-2ýlamino)butanoylamino]ethanoylamino}-3-(4-pyridÍn-3-ylfenyl)propionová kyselina
FAB MS [M+H4]: 462
d)
3-{2-[4-(4-Methylpyridin-2ylamino)butanoylamino]ethanoylamino}-3-(4-chinoi in-8-yi fenyl)propionová kyselina FAB MS [M+H4]: 526 RT: 13.88 min
e)
3-{2-[4-(Pyridin2-ylamino)butanoylamino]ethanoylamino}-3-(4-<ch i no 11 n - 8 - y i fenyl)propionová kyselina
FAB MS [M+H4]: 512
RT: 10.33 min
f)
3-(4-(1 H-lndol-7-ylpf eny i3 3-{2-[4-(pyridin-2ylamino)butanoylamino]ethanoylamino}propi onová ,kyše 1ina FAB MS [M+H4]: 500 RT: 25.81 min tf
g)
3-{2-[4-(4-M ethyl py rid in-2ylamino)butanoylamino]ethanoylamino}-3-(4- thiofen-3ylf enyl ) propionová kyselina
AB MS [M+H4]: 481 RT: 23.92 min
O
h)
3-{2-[4-(Pyridin2-ylamino)butanoylamino]ethanoylamino}-3-(4-t h i o fen - 3 fenyl)propionová kyselina
FAB MS [M+H4]: 467 RT: 22.32 min
3-{2-[4-(4-Methylpyridin-2ylamino)butanoylamino]ethanoylamino}-3-(4-pyrid in-3yl fenyl ) propionová kyše 1 i na FAB MS [M+H4]: 476
j)
3-(4-Benzo[b!]thiophen-6ylphenyl)-3-(2-[4-(pyridÍn-2ylamino)butanoylamino]ethanoylamino}propionová kyselina
FAB MS [M+H4]: 517 • · · ·
Schéma přípravy sloučenin d) a e)
O ► ·· ·* • * * * • ·· 4 ► · · · · • · · » · · · · φ 0 1
Schéma přípravy sloučeniny f)
Br
H0^ OH B
Příklad 5
Testy
Angiogenní krevní cévy nádoru vykazují zřetelně ανβ3 in tegrin a mohou být tak záměrně vypátrány použitím ccv03 spéci fických inhibitorů.
Za použití analytických způsobů je možné identifikovat buněčné linie, které by se mohly izolovat z lidských nádorů a které představují integrin ανβ6 nikloliv však «vto, například Detroit 562, HT-29 a UCLA-P3, nebo které představují dva integriny av(í3 a «νβ6 například Calu-3 a Capan-2. (Analytické způsoby: třídící analýza imunoprecipitací a fluorescencí aktivovaných buněk). Tyto identifikované buněčné linie rostou jako subkutánní nádory u hlodavců s chybějící imunitou, například u nu/nu myší.
Jak již bylo popsáno, inhibitory <fvp3 integrinového receptoru blokují růst nádoru krevními cévami, které prorůstají do nádoru vystaveného apoptotickým signálům a umírají jako následek programované buněčné smrti (apoptosis) (P.C. Brooks, Eur. J. Cancer 32A, str. 2423 až 2426, 1996; P.C. Brooks a kol., Cell 79, str. 1157 až 1164 1994; nebo S. Stomblad a kol., J. Clin. Invest 96, str. 426 až 433, 1996).
Integrinové inhibitory avto poškozují přímo vývoj nádoru. Synergické působení kombinované terapie podle vynálezu dokládají následující řady testů, které se provádějí podobnými testovacími systémy, jaké popsali Mitjans a kol. (J. Cell. Sc i . 108, str. 2825 až 2838, 1995): avfle expresující nádorové buňky se implantují subkutánně například nu/nu myši- Podobně s M2.1 buněčnou linií, kterou popsal Mitjans a kol., se pak pozoruje uliv integri nových inhibitorů na růst těchto nádorových buněk v myš i.
Po implantaci nádorových buněk se myš, připravená tímto způsobem, oddělí a rozdělí se do skupin po 10 myších. Myši se denně ošetřují způsobem podle vynálezu intraperitoneální injekcí vhodných integri nových inhibitorů a pozoruje se růst nádorů. Kontrolní skupině se injekčně podává sterilní, pyrogenu prostá solanka. Dvakrát týdně se měří velikost nádoru a vypočítává se odpovídající objem nádoru.
» 9 9
9 ·
Následující příklady objasňují farmaceutické prost-redky.
Příklad fl
Injekční' ampulky
Roztok 1OO g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulí, za sterilních podmínek se lyofi lizu je a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B
Cípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné 1átky.
Příklad C
Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 9,38 g díhydrátu natřiumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benza1koniumch1oridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tento roztok se může použít jako oční kapky.
Příklad I)
Mast
Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I a 99,5 g uaseliny za aseptických podmínek.
Příklad E
Tablety
Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a horečnatého se lisuje o sobě známým způsobem čemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky
I, 4 kg laktosy, 0,1 kg stearátu na tablety, přiobecného vzorce
Příklad F
Pov1ečené tab1ety
Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharosy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad 0
Kaps1e
Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želatinových kapslí o sobě známým způsobem, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky obecného vzorce I.
Příklad Η
Ampu1e
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad I
Inhalační sprej
Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I v 10 1 isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.
Průmyslová využitelnost
Derivát pyrid i n-2-y1am i noa1ky1 karbonylglycyl-p-a1 ani nu použitelný jako inhibitor integrinů ανβι , ανβ3 , «vfe, avfie a «ιιρβ3 pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování trombóz, infarktu srdce, koronárních nemocí srdce, arteriosklerózy, zánětů, nádorů, osteoporózy, infekcí a rest-enózy po angioplasti-

Claims (10)

  1. S1oučení na obecného vzorce I (I) kde znamená
    R1 at.om H, skupinu A, Ar, Hal, -OH, -0-A, -CE3 nebo -OCF3
    R2 a R7 atom H nebo skupinu A,
    R3 skupinu obecného vzorce
    --R
    Het
    R4, R5 R6 na sobě nezávisle atom H, Hal, skupinu A, -OH, -0-A, -CF3, -OCF3. -CN, -NH2 , -A-NH2.
    alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    Ar skupinu tvořenou aromatickým podílem, který je popřípadě substituován jednou, dvěma nebo třemi skupinami R5 a který vytváří jedno až třícyklovou strukturu, která je popřípadě kondenzovaná s jinými cyklickými strukturami za vytvoření konjugovaného cyklického systému ,
    Het skupinu tvořenou heterocyklem, který má jednou až tři cyklické struktury, přičemž každou cyklickou strukturou je nasycený, nenasycený nebo aromatický cyklus.
    • · popřípadě kondenzovný s jinými cyklickými strukturami za vytvoření kondenzovaného cyklického systému, přičemž heterocyklus má celkem 1 až 4 atomy dusíku, kys-
    1 íku a/nebo síry v cyklu a je popřípadě substituován skup i nou R6 Hal atom f1uoru, chloru, bromu nebo jodu,
    li 2,3,4,5 nebo 6 a její fyziologicky přijatelné soli a solváty.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I volená ze souboru zahrnu jící ho
    a) 3-í.2-14-(4-pyrid in-2-ylam i no)butanoylamino]ethanoylam i no)-3-(4-pyr i di n-4-ylf eny1)propionovou kysel inu,
    b) 3-(2-14-(4-methylpyri d i n-2-ylami no)butanoy1am i no]ethanoy1am i no)-3-(4-pyrid i n-4-y1feny1)propionovou kysel inu,
    c) 3-(2-14-(pyri di n-2-ylami nolbutanoy1am i no]ethanoy1am i no)-3-(4-pyr id i n-3-ylf eny1)propionovou kysel i nu,
    d) 3-í2-14-(4-methy1pyri d i n-2-y1am i no)butanoy1amino]ethanoy1am i no)-3-(4-ch inoli n-8-ylfeny1)propionovou kysel inu,
    e) 3-(2-14-(pyridin-2-ylamino)butanoylamino]ethanoylam i no)-3-(4-chinolin-8-y1 feny 1)propionovou kysel inu,
    f) 3-14-(lH-i ndo1-7-y1)feny1]-3-(2-14-(pyri d i n-2-ylam i no)butanoy1ami no]ethanoy1ami no)propionovou kysel inu,
    g) 3-(2-14-(4-methy1pyr i d i π-2-y1am i no)butanoy1am i no]ethanoy1ami no)-3-(4-thiofen-3-ylfenyl)propionovou kysel i nu,
    h) 3-(2-14-(pyridiπ-2-y1ami no)butanoy1amino]ethanoylami no)-3-(4-th i of en-3-y1f eny1)propi onovou kyše1 i nu,
    i) 3-í 2-[4-(4-methy1pyr id in-2-y1am ino)butanoy1am i no]ethanoy1am i no)-3-(4-pyridi n-3-y1-3-(4-benzolb!]th iofen-6-y1feny1)-3-(214-(pyr idi π-2-y1am i no)butanoylamí no]ethanoy1am i no)37 • 0 propionovou kyselinu, a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty.
    0000
  3. 3. Způsob roku 1 nebo 2 a tů, vyznač přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nájejich fyziologicky přijatelných solí a solváu j í c í se tím, že (a) sloučenina obecného vzorce II kde R 1 a n mají v nároku 1 uvedený význam, se nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III (III) kde R2, R3 a R7 mají v nároku 1 uvedený význam, a R6 neznamenající atom vodíku se popřípadě převádí na R6 znamenající atom vodíku nebo (b) sloučenina obecného vzorce IV kde R1 , R2 a n mají reagovat se sloučeninou v nároku 1 uvedený obecného vzorce V nh2
    COOR7 význam.
    se nechává
    CV)
    R3 ř· ··· · kde R3 a R7 mají v nároku 1 uvedený význam, a R7 neznamenající atom vodíku se popřípadě převádí na R7 znamenající atom vodíku nebo viii) ix)
    x) xi) xii) (c) se ve sloučenině obecného vzorce I převádí jedna nebo několik skupin symbolu R1, R2, R3 , R4, R&, R6 a/nebo R7 na jednu nebo několik jiných skupin symbolu R1 , R2 , R3 , R'1, R5 , R6 a/ nebo R7 tak, že se vii) hydroxylová skupina alkylu je a/nebo esterová skupina se hydrolyžuje na karboxylovou skupinu a/nebo karboxylová skupina se esterifikuje a/nebo aminoskupina se alkyluje a/nebo aminoskupina se acyluje a/nebo zásaditá nebo kyselá sloučenina obecného vzorce I se převádí na své soli nebo solváty zpracováním kyselinou nebo zásadou.
  4. 4.
    Droga.vyznačující se t i m, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 25. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t i m, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2.
  5. 6. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2 pro výrobu drogy.
  6. 7. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2 jakožto inhibitoru integrinů.
  7. 8. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2 jakožto inhibitoru integrinů «νβι, «vto, , «vpe a «IIbp3 39 ft t ft* ·♦ ft* • · ft ft · ft · ft ft • ft · ft ft • · ft ft •ftftft *· ftftftft
  8. 9. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2 jakožto inhibitoru integrinů ανβ3, «vPs, avfie
  9. 10. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 ne bo 2 pro terapii patologických procesů, které se udržují nebo šíří a ng i ogenez í.
  10. 11. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 ne bo 2 pro výrobu drog pro ošetřování trombóz, infarktu srdce, koronárních nemocí srdce, arteriosklerózy, zánětů, nádorů, osteoporózy, infekcí a restenózy po angioplastice.
CZ20023952A 2000-06-13 2001-06-12 Derivát pyridin-2-ylaminoalkylkarbonylglycyl-beta-alaninu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ20023952A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10028402A DE10028402A1 (de) 2000-06-13 2000-06-13 Pyridin-2-yl-aminoalkycarbonylglycyl-beta-alanin und Derivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20023952A3 true CZ20023952A3 (cs) 2003-03-12

Family

ID=7645128

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023952A CZ20023952A3 (cs) 2000-06-13 2001-06-12 Derivát pyridin-2-ylaminoalkylkarbonylglycyl-beta-alaninu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20030171304A1 (cs)
EP (1) EP1290010A1 (cs)
JP (1) JP2004503562A (cs)
KR (1) KR20030022145A (cs)
CN (1) CN1436196A (cs)
AR (1) AR028714A1 (cs)
AU (1) AU6606301A (cs)
BR (1) BR0111555A (cs)
CA (1) CA2414000A1 (cs)
CZ (1) CZ20023952A3 (cs)
DE (1) DE10028402A1 (cs)
HU (1) HUP0303716A2 (cs)
MX (1) MXPA02012411A (cs)
NO (1) NO20025968D0 (cs)
PL (1) PL358671A1 (cs)
SK (1) SK17112002A3 (cs)
WO (1) WO2001096365A1 (cs)
ZA (1) ZA200209410B (cs)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6455734B1 (en) * 2000-08-09 2002-09-24 Magnesium Diagnostics, Inc. Antagonists of the magnesium binding defect as therapeutic agents and methods for treatment of abnormal physiological states
EE200100651A (et) 1999-06-01 2003-02-17 Biogen, Inc. VLA-1 blokeeriv monoklonaalne antikeha ja tema kasutamine põletiku raviks
MXPA03009390A (es) 2001-04-13 2004-01-29 Biogen Inc Anticuerpos para integrina vla-1.
US7176322B2 (en) 2002-05-23 2007-02-13 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
US6908935B2 (en) 2002-05-23 2005-06-21 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
MXPA06010756A (es) 2004-03-24 2006-12-15 Jerini Ag Nuevos compuestos para la inhibicion de la angiogenesis y su uso.
US20090196912A1 (en) * 2004-07-30 2009-08-06 Gpc Botech Ag Pyridinylamines
PL2034830T3 (pl) 2006-05-25 2015-04-30 Biogen Ma Inc Przeciwciało anty-VLA-1 do leczenia udaru
WO2010057922A1 (en) * 2008-11-24 2010-05-27 Basf Se Curable composition comprising a thermolatent base
CN104271122A (zh) 2012-02-16 2015-01-07 桑塔鲁斯股份有限公司 抗vla1(cd49a)抗体药物组合物
MY208467A (en) * 2017-11-01 2025-05-11 Arrowhead Pharmaceuticals Inc Integrin ligands and uses thereof
CA3213968A1 (en) 2021-04-08 2022-10-13 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Rnai agents for inhibiting expression of receptor for advanced glycation end-products, compositions thereof, and methods of use
WO2025152967A1 (zh) * 2024-01-15 2025-07-24 武汉人福创新药物研发中心有限公司 靶向αvβ6的化合物及其用途
WO2025152969A1 (zh) * 2024-01-15 2025-07-24 武汉人福创新药物研发中心有限公司 靶向化合物及其用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997024124A1 (en) * 1995-12-29 1997-07-10 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
EP1290010A1 (de) 2003-03-12
NO20025968L (no) 2002-12-12
ZA200209410B (en) 2004-02-19
DE10028402A1 (de) 2001-12-20
US20030171304A1 (en) 2003-09-11
BR0111555A (pt) 2003-07-08
PL358671A1 (en) 2004-08-09
AU6606301A (en) 2001-12-24
CA2414000A1 (en) 2002-12-03
HUP0303716A2 (hu) 2004-03-01
KR20030022145A (ko) 2003-03-15
CN1436196A (zh) 2003-08-13
WO2001096365A1 (de) 2001-12-20
NO20025968D0 (no) 2002-12-12
SK17112002A3 (sk) 2003-04-01
MXPA02012411A (es) 2003-04-25
AR028714A1 (es) 2003-05-21
JP2004503562A (ja) 2004-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1377540B1 (en) Inhibitors of integrin alpha-v-beta-6
AU2002254900A1 (en) Inhibitors of integrin AlphavBeta6
KR20020073585A (ko) 인돌-３-일 유도체
CZ20023952A3 (cs) Derivát pyridin-2-ylaminoalkylkarbonylglycyl-beta-alaninu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US6576637B1 (en) β-alanine derivatives
US7138417B2 (en) Inhibitors of integrin αvβ6
US7135587B2 (en) Urea and urethane derivatives as integrin inhibitors
KR20030022418A (ko) 비페닐 유도체, 및 인테그린 저해제로서의 그의 용도
CZ20033000A3 (cs) Inhibitory integrinů a(v)B6
KR20020022773A (ko) 디아실히드라진 유도체
HUP0105477A2 (hu) Metalloproteináz mátrixok reverz hidroxamát inhibitorai és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására
US20040157902A1 (en) Integrin antagonists
KR20030022419A (ko) 비페닐 유도체, 및 인테그린 저해제로서의 그의 용도