KR20020073585A

KR20020073585A - 인돌-３-일 유도체

Info

Publication number: KR20020073585A
Application number: KR1020027010302A
Authority: KR
Inventors: 고트만시몬; 고트쉴리히루돌프; 비스너마티아스
Original assignee: 메르크 파텐트 게엠베하
Priority date: 2000-02-11
Filing date: 2001-01-05
Publication date: 2002-09-27
Also published as: CZ20022616A3; AU2001231664C1; BR0108154A; RU2002123332A; US6743810B2; ECSP013923A; CN1398264A; AU2001231664B2; EP1254133B9; DE50105955D1; PE20011125A1; CA2399813A1; JP2003530319A; WO2001058893A3; US20030045728A1; WO2001058893A2; AU3166401A; PL356427A1; CN1214026C; ZA200207273B

Abstract

화학식 I의 인돌-3-일 유도체:

[화학식 I]

(단, 상기 식에서, A, B, X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, n 또는 m은 특허청구범위 제 1항에서의 의미를 갖는다) 및 생리학적으로 허용가능한 이의 염 또는 용매화합물은 인테그린 억제제로, 혈전증, 심근 경색, 관상동맥 심장 질환, 동맥경화증, 염증, 종양, 골다공증, 류마티스성 관절염, 황반 변성 질환, 당뇨성 망막증, 혈관성형 후 또는 혈관형성에 의하여 유지 또는 전파되는 병리학적 작용의 경우의 감염 및 재발협착증을 치료하기 위하여 사용할 수 있다.

Description

인돌-３-일 유도체{INDOL-3-YL DERIVATIVES}

본 발명은 화학식 I의 인돌-3-일 유도체:

(단, 상기 식에서,

A 및 B는 각각 상호 독립적으로 O, S, NH, NR⁷, CO, CONH, NHCO 또는 직접적인 결합이고,

X는 비치환되거나 R⁴또는 R⁵로 일치환된 탄소수 1 내지 2의 알킬렌, 또는 직접적인 결합이고,

R¹은 H, Z 또는 -(CH₂)_o-Ar이고,

R²는 H, R⁷또는 -C(O)Z이고,

R³은 NHR⁶, -NR⁶-C(=NR⁶)-NHR⁶, -C(=NR⁶)-NHR⁶, -NR⁶-C(=NR⁹)-NHR⁶, -C(=NR⁹)-NHR⁶또는 Het¹이고,

R⁴및 R⁵는 각각 상호 독립적으로 H, 옥소, R⁷, -(CH₂)_o-Ar, -C(O)-(CH₂)_o-Ar, -C(O)-(CH₂)_o-R⁷, -C(O)-(CH₂)_o-Het, Het, NHR⁶, NHAr, NH-Het, CONH-R⁷, CONH-(CH₂)_o-Ar, CONH-(CH₂)_o-Het, OR⁷, OAR, OR⁶또는 O-Het이고,

R⁶는 H, -C(O)R⁷, -C(O)-Ar, -C(O)-Het, R⁷, COOR⁷, COO-(CH₂)_o-Ar, COO-(CH₂)_o-Het, SO₂-Ar, SO₂R⁷또는 SO₂-Het이고,

R⁷은 탄소수 1 내지 10의 알킬 또는 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬이고,

R⁸은 Hal, NO₂, CN, Z, -(CH₂)_o-Ar, COOR¹, OR¹, CF₃, OCF₃, SO₂R¹, NHR¹, N(R¹)₂, NH-C(O)R¹, NHCOOR¹, COOH, COOZ 또는 C(O)R¹이고,

R⁹는 CN 또는 NO₂이고,

Z는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,

Ar은 비치환되거나 R⁸으로 일치환 또는 다치환된 아릴이고,

Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,

Het는 5 내지 10 원자 고리를 갖는, 포화되거나, 일부 또는 전체가 불포화된 일환 또는 이환 헤테로고리 라디칼로, 1 또는 2 N 및/또는 1 또는 2 S 또는 O 원자가 존재할 수 있으며, 헤테로고리 라디칼은 R⁸로 일치환 또는 이치환될 수 있고,

Het¹은 5 내지 10 원자 고리 및 1 내지 4 N 원자를 갖는, 포화되거나, 일부 또는 전체가 불포화된 일환 또는 이환 헤테로고리 라디칼로, 비치환되거나 Hal, R⁷, OR⁷, CN, NHZ, 옥소 또는 NO₂로 일치환 또는 이치환될 수 있고,

n은 0, 1 또는 2이고,

m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,

o는 0, 1 또는 2이다)

및 생리학적으로 허용가능한 이의 염 및 용매화합물에 관한 것이다.

몇가지 유사한 화합물이 WO 99/30713 및 WO 94/12478에 개시되어 있다.

본 발명은 유용한 성질을 갖는 신규 화합물, 특히 약제 제조에 사용할 수 있는 신규 화합물을 찾아내는 것을 목적으로 한다.

밝혀진 바에 따르면, 화학식 I의 화합물 및 이의 염은 매우 우수한 약리학적 성질 및 우수한 내성을 갖는다. 특히, 이들은 특히 αV-, β3- 및 β5-인테그린 수용체와 리간드의 상호작용(예를 들어, 인테그린 수용체에 대한 비트로넥틴의 결합)을 억제하는 인테그린 억제제로서 작용한다. 인테그린은 α서브유닛과 이보다 작은 β 서브유닛으로 구성되는 막-결합된 헤테로다이머 당단백질이다. 리간드 결합에 대한 상대적 친화도 및 특이도는 다양한 α 및 β 서브유닛의 재조합으로 측정한다. 본 발명에 따른 화합물은 인테그린 αvβ1, αvβ3, αvβ5, αIIbβ3, αvβ6 및 αvβ8, 특히 αvβ3, αvβ5 및 αIIbβ3의 경우에 특히 효능을 나타낸다. 본 발명에 따른 화합물은 특히 비트로넥틴 수용체 αvβ3 및/또는 αvβ5 및/또는 피브리노겐 수용체 αIIbβ3의 잠재적인 억제제이다. 본 발명에 따른 화합물은 특히 비트로넥틴 수용체 αvβ3의 억제제로서 바람직하다.

인테그린 억제제의 활성을 위한 필수 인자는 염기 중심으로부터 적당한 거리에 산의 작용이 존재하는 것이다. 활성 및 특이도는 염기 중심의 형태 및 스페이서 길이를 조정함으로써 조절할 수 있다. 적당한 중심 주형은 인돌이다.

αvβ3 인테그린은 다수의 세포, 예를 들어 내피 세포, 평활근 세포, 예를 들어 대동맥, 골매트릭스를 파괴하는 세포(오스테오클라스트) 또는 종양 세포에서 발현된다.

본 발명에 따른 화합물의 작용은 예를 들어 문헌(J.W. Smith et al., J. Biol. Chem.1990, 265, 12267-12271)에 기재된 방법으로 확인될 수 있다.

문헌(B. Felding-Habermann 및 D.A.Cheresh, Curr. Opin. Cell. Biol.1993, 5, 864)에는 광범위한 증상 및 임상적 징후에 있어 부착 수용체로서의 인테그린의 중요성(특히 비트로넥틴 수용체 αvβ3 와 관련하여)이 개시되어 있다.

혈관 인테그린과 세포외 매트릭스 단백질 간의 상호작용에 대한 혈관형성 시작의 의존성이 문헌(P.C. Brooks, R.A. Clark 및 D.A. Cheresh, Science1994, 264, 569-571)에 개시되어 있다.

문헌(P.C.Brooks, A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, T. Hu, G. Klier and D.A. Cheresh, Cell1994, 79, 1157-1164)에는, 사이클릭 펩티드를 사용하여 이러한 상호작용을 억제함으로써 맥관유래 혈관 세포의 세포자멸사(apoptosis, 계획된 세포 사망)를 개시할 가능성이 개시되어 있다. 여기에는, 예를 들어, 세포자멸사를 개시하여 종양을 축소시키는 αvβ3 에 대한 αvβ3 길항제 또는 항체가 기재되어 있다.

본 발명에 따른 화합물은 또한 살아있는 세포가 해당 매트릭스 단백질에 부착하는 것을 억제할 수 있으며, 따라서 종양 세포가 매트릭스 단백질에 부착하는 것도 억제할 수 있다는 것은, 세포 부착 테스트를 문헌(F. Mitjans et al., J. Cell Science1995, 108, 2825-2838)과 유사한 방법으로 실시하여, 실험적으로 증명할 수 있다.

문헌(P.C. Brooks et al. J.Clin. Invest.1995, 96, 1815-1822)에는 암 억제용 및 종양-유도된 맥관 유래 질환 치료용 α_vβ₃길항제가 기재되어 있다.

이 화합물은 인테그린에 대한 금속 프로테나아제의 결합을 억제하여, 세포가 프로테나아제의 효소 활성을 이용하는 것을 예방할 수 있다. 일례로 비트로넥틴 수용체 α_vβ₃에 대한 MMP-2(매트릭스-메탈로-프로테나아제-2)의 결합을 억제하는 사이클로-RGD 펩타이드의 능력이 문헌(P.C. Brooks et al., Cell1996, 85, 683-693)에 개시되어 있다.

따라서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을, 특히 종양 질환, 골다공증 및 골용해성 질환의 치료 및 혈관형성 억제를 위한 약제학적 활성 성분으로 사용할 수 있다.

인테그린 수용체와 리간드[예를 들면 피브리노겐 수용체(당단백 IIb/IIIa 또는 αIIβ3)에 대한 피브리노겐]의 상호작용을 차단하는 화학식 I의 화합물은, 종양 세포가 전이를 통하여 확산되는 것을 억제하고, 따라서 외과적으로 종양을 제거 또는 처치하는 수술 시에 항전이 물질로 사용될 수 있다. 이것은 하기 관찰 결과를 통하여 확인된다:

종양 세포는, 혈소판과 종양 세포가 상호작용한 결과, 미소응집체(미세혈전)가 형성됨으로써, 국부 종양에서 혈관계로 확산된다. 종양 세포는 미소응집체 내에 보호됨으로써 차폐되어, 면역계 세포가 이를 인식할 수 없다. 미소응집체는 혈관벽에 부착되어 종양 세포가 조직에 더욱 용이하게 침투할 수 있도록 한다. 활성화된 혈소판 상에서 해당 인테그린 수용체, 예를 들어 αvβ3 또는 αIIbβ3에 리간드가 결합하여 미세혈전 형성이 촉진되므로, 해당 길항제는 효과적인 전이 억제제로 간주될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 또한 피브리노겐, 피브로넥틴 및 윌레브란드 인자(Willebrand factor)가 혈소판의 피브리노겐 수용체에 결합하는 것을 억제할 뿐 아니라, 비트로넥틴, 콜라겐 및 라미닌과 같은 다른 부착 단백질이 다양한 세포 형태의 표면에서 해당 수용체에 결합하는 것도 억제한다. 이들은 특히 혈소판 혈전의 형성을 억제하므로, 혈전증, 뇌졸증, 심근경색, 염증 및 동맥경화증의 치료에 사용될 수 있다.

혈소판 응집-억제 작용은 본(Born)(Nature1962, 4832, 927-929)의 방법을 통하여 시험관 내에서 확인할 수 있다.

화학식 I의 화합물은, 특히 혈액순환 질환, 혈전증, 심근 경색, 동맥경화증, 졸중, 협심증, 종양 질환, 예를 들어 종양 성장 또는 종양 전이, 골용해성 질환, 예를 들어 골다공증, 병리학적 맥관 유래 질환, 예를 들어 염증, 안과학적 질환, 당뇨성 망막증, 황반 변성, 근시, 안 히스토플라즈마증, 재발협착증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 홍색 녹내장, 궤양성 대장염, 크론병, 아테로마성 동맥경화증, 건선, 혈관성형 후 재발협착증, 다발성 경화증, 바이러스 감염, 박테리아 감염, 진균성 감염의 예방 및/또는 치료를 위한 인간 및 동물 약제에서, 급성 신부전에서, 및 치유 과정을 돕기 위한 상처의 치유에서 약제 활성 성분으로 사용할 수 있다.

화학식 I의 화합물은, 생체적합물질, 이식물, 카테터 또는 심박 조정기를 이용하여 수술할 때 항균 물질로 사용할 수 있다. 이 때, 살균 효과를 나타낸다. 항균 활성 효과는 문헌(P.Valentin-Weigund et al., Infection and Immunity,1988, 2851-2855)의 방법을 통하여 확인할 수 있다.

유기체의 약제 활성 성분의 흡수 척도가 생체이용가능성이다.

약제 활성 성분을 주사 용액 형태로 유기체의 정맥 내에 투여하면, 절대적인 생체이용가능성(즉, 일반적으로 순환하는 순환혈에서 변하지 않는 약제학적 종의 비율)은 100% 이다. 치료 활성 성분을 경구 투여하는 경우, 활성 성분은 일반적으로 조성물의 고체 형태이며, 따라서 엔트리 장벽(예를 들어 위장관, 경구 점막, 코의 막 또는 피부, 특히 스트라툼 코니움(stratum corneum)을 통과할 수 있도록 먼저 용해된 후 신체에 흡수될 수 있어야 한다. 문헌(J. Pharm. Sciences, 1999, 88, 313-318)의 방법과 유사하게 약물 생체 반응 데이터(예를 들어, 생체 이용가능성)를 얻을 수 있다.

본 발명은, 치료 활성 성분으로서의 특허청구범위 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화합물에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 αv-인테그린 억제제로서의 특허청구범위 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화합물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 GPIIb/IIIa 길항제로서의 특허청구범위 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화합물에 관한 것이다.

본 발명은 질환 치료에 사용하기 위한 특허청구범위 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화합물에 관한 것이다.

화학식 I의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가지므로, 입체 이성질체 형태가 여러 가지로 나타날 수 있다. 이들의 모든 형태(예를 들면, D 및 L형) 및 이들의 혼합물(예를 들면, DL형)이 화학식 I에 포함된다.

소위 프로드러그 유도체(즉, 예를 들면 알킬 또는 아실기, 당류 또는 올리고펩티드류로 변형되어 있으며, 체내에서 신속히 분해되어 본 발명에 따른 유효한 화합물을 형성하는 화학식 I의 화합물)도 특허청구범위 제 1항에 따른 본 발명의 화합물에 포함된다.

유리 아미노기 또는 유리 히드록실기가 또한 해당 보호기를 가진 화학식 I의 화합물의 치환체로서 제공될 수 있다.

화학식 I의 화합물의 용매화합물은, 화학식 I의 화합물과 불활성 용매 분자 간의 상호 인력으로 형성되는 화학식 I의 화합물에 대한 불활성 용매 분자의 부가물을 의미한다. 예를 들어 용매화합물로는 일- 또는 이수화물 또는 메탄올 또는 에탄올 등의 알콜과의 첨가 화합물이 있다.

본 발명은 특허청구범위 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 염과 용매화합물과, 화학식 I의 화합물 및 이의 염과 용매화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 이 방법은

a) 화학식 I의 화합물의 기능적 유도체를 가용매분해제 또는 가수소분해제로 처리하여 화학식 I의 화합물을 유리시키거나,

b) 예를 들어,

i) 아미노기를 아미드화제와 반응시켜 구아니디노기로 전환시키거나,

ii) 에스테르를 비누화하거나,

iii) 아미노기를 알킬화 또는 아실화하거나,

iv) 시아노기를 아미디노기로 전환시킴으로써, 라디칼 R¹, R², R³, R⁴, R⁵및/또는 R⁶를 다른 라디칼 R¹, R², R³, R⁴, R⁵및/또는 R⁶로 전환시키거나,

및/또는 화학식 I의 염기 또는 산을 이의 염 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 한다.

상기 식에서, Z는 선형 또는 분지형이고 탄수소 1 내지 6, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 알킬이다. Z는 바람직하게는 메틸, 또한 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸, 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필이다. Z는 특히 메틸 또는 에틸이 바람직하다.

탄소수 1 내지 10의 알킬은 선형 또는 분지형이 될 수 있으며, 바람직하게는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다. 탄소수 1 내지 10의 알킬은 바람직하게는 메틸, 또한 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸, 또한 n-펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, n-헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 또는 n-데실이다.

탄소수 1 내지 2의 알킬렌은 메틸렌 또는 에틸렌이고, 알킬렌의 하나 이상의 C-H 결합은 C-R⁴또는 C-R⁵결합으로 치환될 수 있다.

Ar은 비치환되거나 R⁸로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 아릴이며, 아릴은 페닐, 나프틸, 안트릴 또는 비페닐이다. Ar은 바람직하게는 페닐, 나프틸 또는 비페닐이며, 이들은 각각 R⁸로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다. Ar은 특히 페닐 또는 비페닐-4-일이 바람직하고, 이들은 각각 비치환되거나 R⁸로 일치환 또는 다치환된다.

따라서, Ar은 바람직하게는 페닐, o-, m- 또는 p-메틸페닐, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-3차-부틸페닐, o-, m- 또는 p-하이드록시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-플루오로메틸페닐, o-, m- 또는 p-트리플루오로메톡시페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-카르복시페닐이고, 또한 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디메틸페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디하이드록시페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디메톡시페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로-2-하이드록시페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2-클로로-3,6-디플루오로페닐, 3-시아노-4-디메틸아미노-2-플루오로페닐 또는 비페닐-4-일, 나프탈렌-1-일, 나프탈렌-2-일 또는 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-메틸-나프탈렌-1-일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-에틸나프탈렌-1-일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-클로로나프탈렌-1-일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-플루오로나프탈렌-1-일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-브로모나프탈렌-1-일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-하이드록시나프탈렌-1-일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-메틸나프탈렌-2-일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-에틸나프탈렌-2-일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-클로로나프탈렌-2-일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-플루오로나프탈렌-2-일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-브로모나프탈렌-2-일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-하이드록시나프탈렌-2-일이다.

Ar은 특히 바람직하게는 페닐, m- 또는 p-트리플루오로메톡시페닐, p-이소프로필페닐, p-플루오로페닐, m-클로로페닐, m-하이드록시페닐, p-카르복시페닐, 2,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2-클로로-3,6-디플루오로페닐, 3-시아노-4-디메틸-아미노-2-플루오로페닐 또는 비페닐-4-일이다. Ar은 특히 바람직하게는 p-플루오로페닐이다.

C(O)Z는 알카노일이고, 바람직하게는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 펜타노일 또는 헥사노일이다.

C(O)-Ar은 아로일이고, Ar은 상기 정의된 바와 같다. 특히 바람직하게는 벤조일이다.

COO-(CH₂)_o-Ar은 아릴알킬옥시카르보닐이고, -(CH₂)_o-Ar은 하기 정의된 바와 같다. 특히 바람직하게는 벤질옥시카르보닐이다.

탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬은 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸이다. 사이클로알킬은 또한 일환 또는 이환 테르펜, 바람직하게는 p-메탄, 멘톨, 피난, 보난 또는 캄포르이고(각각 알려진 입체이성질체 형태가 포함된다), 또는 아다만틸이다. 캄포르는 L-캄포르 및 D-캄포르 모두이다.

-(CH₂)_o-Ar은 o=0인 Ar, o=1 또는 2인 벤질, 페닐에틸 또는 나프틸메틸이 바람직하다. -(CH₂)_o-Ar은 o=1인 벤질 또는 o=0인 Ar이 특히 바람직하다.

Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고, 특히 바람직하게는 F, Cl 또는 Br이다.

Het¹은 바람직하게는 비치환되거나 치환된 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티엔일, 1-, 2- 또는 3-피롤일, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸일, 3-, 4- 또는 5-피라졸일, 2-, 4- 또는 5-옥사졸일, 3-, 4- 또는 5-이속사졸일, 2-, 4- 또는 5-티아졸일, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미딘일, 또한 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸일, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-2H-티오피란일, 2-, 3- 또는 4-4H-티오피란일, 3- 또는 4-피리다진일, 피라진일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티엔일, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-1H-인돌일, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸일, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸일, 4- 또는 5-벤조티아디아졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸일, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸일, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀린일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀린일, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 9-카르바졸일, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-아크리딘일, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀린일, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸린일이다. 헤테로고리 라디칼은 또한 일부 또는 전부 수소화될 수도 있다. Het는 또한 2,3-디하이드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디하이드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 테트라하이드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라하이드로-2- 또는 -3-티엔일, 2,3-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤일, 2,5-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤일, 1-, 2- 또는 3-피롤리딘일, 테트라하이드로-1-, -2- 또는 -3-피롤일, 테트라하이드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸일, 2,3-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-1H-인돌일, 2,3-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸일, 테트라하이드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸일, 1,4-디하이드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, `1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1,2,3,6-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리딘일, 1-, 2-, 3-또는 4-아제판일, 2-, 3- 또는 4-모르폴린일, 테트라하이드로-2-, -3- 또는 -4-피란일, 1,4-디옥산일, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사하이드로-1-, -3- 또는 -4-피리다진일, 헥사하이드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미딘일, 1-, 2- 또는 3-피페라진일, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀린일, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀린일이다.

Het는 바람직하게는 Z-치환되거나 비치환된 모르폴린-4-일, 테트라하이드로-피란-4-일, 피페리딘-4-일, 인돌-2-일, 피롤-2-일, 피리딘-4-일, 티오펜-2-일, 티아졸-2-일 또는 벤조티아디아졸-5-일이다. Het는 특히 바람직하게는 비치환된 인돌-2-일, 피롤-2-일, 피리딘-4-일, 티오펜-2-일, 티아졸-2-일 또는 벤조티아디아졸-5-일이다.

Het¹은 바람직하게는 치환되거나 비치환된 1-, 2- 또는 3-피롤일, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸일, 3-, 4- 또는 5-피라졸일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미딘일, 또한 바람직하게는 3- 또는 4-피리다진일, 피라진일, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-1H-인돌일, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸일, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀린일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀린일, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-시놀린일, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-프탈라진일, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴녹살린일, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸린일이다. 헤테로고리 라디칼은 또한 일부 또는 전부 수소화될 수도 있다. Het¹은 또한 2,3-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤일, 2,5-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤일, 1-, 2- 또는 3-피롤리딘일, 테트라하이드로-1-, -2- 또는 -3-피롤일, 테트라하이드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸일, 2,3-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-1H-인돌일,2,3-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸일, 테트라하이드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸일, 1,5-디하이드로이미다졸-4-온-2- 또는 -5-일, 1,4-디하이드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1,2,3,6-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리딘일, 1-, 2-, 3- 또는 4-아제판일, 테트라하이드로 -2-, -3-또는 -4-피란일, 헥사하이드로-1-, -3- 또는 -4-피리다진일, 헥사하이드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미딘일, 1-, 2- 또는 3-피페라진일, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀린일, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀린일이다.

상기 헤테로고리환은 또한 =O 또는 NHZ로 일치환 또는 이치환될 수도 있다.

Het¹은 특히 바람직하게는 3-니트로피리딘-2-일, 3-아미노피리딘-2-일, 3-(N-아세틸아미노)피리딘-2-일, 피리딘-2-일, 1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-2-일, 벤즈이미다졸-2-일, 이미다졸-2-일, 4,5-디하이드로이미다졸-2-일, 3,5-디하이드로이미다졸-4-온-2-일, 피리미딘-2-일 또는 1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일이다.

A 및 B는 각각 상호 독립적으로 O, S, NH, NR⁷, CO, CONH, NHCO 또는 직접적인 결합이고, R⁷은 하기 정의된 바와 같다. A는 특히 바람직하게는 NH, CONH, NHCO 또는 직접적인 결합이고, 특히 더 바람직하게는 NH이다. B는 특히 바람직하게는 O 또는 직접적인 결합이고, 특히 더 바람직하게는 O이다.

X는 비치환되거나 R⁴또는 R⁵로 일치환된 탄소수 1 내지 2의 알킬렌(R⁴및 R⁵는 하기 정의된 바와 같다) 또는 직접적인 결합이다. X는 특히 바람직하게는 결합 또는 페닐-치환된 메틸렌이다. X는 특히 더 바람직하게는 직접적인 결합이다.

m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. m은 특히 바람직하게는 3 또는 4이다. m은 특히 더 바람직하게는 3이다.

n은 0, 1 또는 2이다. n은 특히 바람직하게는 0이다.

o는 0, 1 또는 2이고, 바람직하게는 0 또는 1이고, 특히 바람직하게는 0이다.

R¹은 H, Z 또는 -(CH₂)_o-Ar로, Z, o 및 -(CH₂)_o-Ar는 상기 정의된 바와 같다.

R¹은 특히 바람직하게는 H이다.

R²는 H, R⁷또는 -C(O)Z로, R⁷은 하기 정의된 바와 같고, Z는 상기 정의된 바와 같다. R²는 특히 바람직하게는 H, 메틸 또는 아세틸이다. R²는 특히 더 바람직하게는 H이다.

R³은 NHR⁶, -NR⁶-C(=NR⁶)-NHR⁶, -C(=NR⁶)-NHR⁶, -NR⁶-C(=NR⁹)-NHR⁶, -C(=NR⁹)-NHR⁶또는 Het¹으로, R⁶는 하기 정의된 바와 같고, Het¹은 상기 정의된 바와 같다. R³은 바람직하게는 아미노, 구아니디노, NHBoc, -C(=N-Boc)-NHBoc, -NH-C(=N-Boc)-NHBoc, -NBoc-C(=N-Boc)-NH₂로, Boc는 3차-부톡시카르보닐, -NH-D(=N-CN)-NR⁶또는 -NH-C(=N-NO₂)-NR⁶로, R⁶는 하기 정의된 바와 같거나, 3-니트로피리딘-2-일, 3-아미노피리딘-2-일, 3-(N-아세틸-아미노)피리딘-2-일, 피리딘-2-일, 1,4,5,6-테트라하이드로피리딘-2-일, 벤즈이미다졸-2-일, 이미다졸-2-일, 4,5-디하이드로이미다졸-2-일, 3,5-디하이드로이미다졸-4-온-2-일, 피리미딘-2-일 또느 1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일이다. R³은 특히 바람직하게는 1H-이미다졸-2-일, 4,5-디하이드로이미다졸-2-일, 3,5-디하이드로이미다졸-4-온-2-일 또는 피리딘-2-일이다.

R⁴및 R⁵는 각각 상호 독립적으로 H, 옥소, R⁷, -(CH₂)_o-Ar, -C(O)-(CH₂)_o-Ar, -C(O)-(CH₂)_o-R⁷, -C(O)-(CH₂)_o-Het, Het, NHR⁶, NHAr, NH-Het, CONH-R⁷, CONH-(CH₂)_o-Ar, CONH-(CH₂)_o-Het, OR⁷, OAr, OR⁶또는 O-Het로, Ar 및 Het는 상기 정의된 바와 같고, R⁶및 R⁷은 하기 정의된 바와 같다.

-C(O)-(CH₂)_o-Ar은 바람직하게는 페닐카르보닐, 벤질카르보닐 또는 페닐에틸카르보닐이다.

-C(O)-(CH₂)_o-R⁷에서, R⁷은 하기 정의된 바와 같다. -C(O)-(CH₂)_o-R⁷은 바람직하게는 아세틸, 프로피오닐, 부타노일, 사이클로헥실카르보닐, 사이클로펜틸카르보닐, 사이클로헥실메틸카르보닐 또는 사이클로헥실에틸카르보닐이다.

-C(O)-(CH₂)_o-Het에서, Het는 상기 정의된 바와 같다. -C(O)-(CH₂)_o-Het는 바람직하게는 피리딘-4-일카르보닐, 피리딘-4-일메틸카르보닐 또는 피리딘-4-일-에틸카르보닐이다.

CONH-R⁷에서, R⁷은 하기 정의된 바와 같다. CONH-R⁷은 바람직하게는 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 사이클로헥실아미노카르보닐, 사이클로펜틸아미노카르보닐, 사이클로헥실메틸아미노카르보닐 또는 사이클로헥실에틸아미노카르보닐이다. CONH-(CH₂)_o-Ar은 바람직하게는 페닐아미노카르보닐, 벤질아미노카르보닐 또는 페닐에틸아미노카르보닐이다.

CONH-(CH₂)_o-Het는 바람직하게는 피리딘-4-일아미노카르보닐, 피리딘-4-일메틸아미노카르보닐 또는 피리딘-4-일에틸아미노카르보닐이다.

R⁴및 R⁵는 바람직하게는 각각 상호 독립적으로 H, (CH₂)_o-Ar, R⁷또는 Het로 o는 0 또는 1이다. R⁴는 특히 바람직하게는 페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-하이드록시페닐, 피리딘-4-일, 3,5-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 사이클로헥실, 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐, 벤조티아디아졸-4-일, 2,6-디플루오로페닐, 2-클로로-3,6-디플루오로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐 또는 사이클로헥실이다. R⁵는 특히 바람직하게는 H이다.

R⁶는 바람직하게는 H, -C(O)R⁷, -C(O)-Ar, R⁷, COOR⁷, COO-(CH₂)_o-Ar, SO₂-Ar, SO₂R⁷또는 SO₂-Het로, Ar 및 Het는 상기 정의된 바와 같고, R⁷은 탄소수 1 내지 10의 알킬 또는 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬이다. R⁶는 바람직하게는 H, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 3차-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐이다.

R⁷은 탄소수 1 내지 10의 알킬 또는 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬로, 알킬 및 사이클로알킬이란 상기 정의된 바와 같다. R⁷은 바람직하게는 3차-부틸, 2,2-디메틸프로필, 사이클로프로필 또는 사이클로헥실이다.

R⁸은 Hal, NO₂, CN, Z, -(CH₂)_o-Ar, COOR¹, OR¹, CF₃, OCF₃, SO₂R¹, NHR¹, N(R¹)₂, NH-C(O)R¹, NHCOOR¹또는 C(O)R¹으로, Hal, Z, -(CH₂)_o-Ar 및 R¹은 상기 정의된 바와 같다.

R⁹는 CN 또는 NO₂, 특히 바람직하게는 CN이다.

치환체 R³-(CH₂)_n-A-(CH₂)_m-B-은 바람직하게는 다음과 같다.

치환체 R³-(CH₂)_n-A-(CH₂)_m-B-는 바람직하게는 인돌 고리의 5- 또는 6-위치에 있는 것이 바람직하고, 특히 6-위치에 있는 것이 바람직하다.

따라서, 본 발명은 특히 하나 이상의 라디칼이 상기한 바람직한 의미 중 하나를 갖는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 바람직한 화합물 그룹 중 몇가지를 화학식 I에 상응하며 더욱 상세히 언급되지 않은 라디칼은 화학식 I에 주어진 의미를 갖는 하기 화학식 Ia 내지 Ii로 나타낼 수 있다. 이 때,

화학식 Ia:

에서 X는 직접적인 결합이고;

화학식 Ib:

에서 X는 직접적인 결합이고,

R²는 H이고,

R⁵는 H이고,

R⁴는 (CH₂)_o-Ar이고,

o는 0이고;

화학식 Ic에서 X는 직접적인 결합이고,

R⁵는 H이고,

R⁴는 (CH₂)_o-Ar 또는 Het이고,

o는 0이고;

화학식 Id:

에서 X는 직접적인 결합이고,

R⁵는 H이고,

B는 O이고,

A는 NH이고,

n은 0이고,

m은 3 또는 4이고,

R³은 Het¹이고,

R⁴는 (CH₂)_o-Ar이고,

o는 0이고;

화학식 Ie:

에서 X는 직접적인 결합이고,

R⁵는 H이고,

B는 O이고,

A는 NH이고,

n은 0이고,

m은 3 또는 4이고,

R³은 Het¹이고;

화학식 If:

에서 X는 비치환되거나 Ar로 치환된 메틸렌이고,

R²는 H이고,

R⁵는 H 또는 Ar이고,

R⁴는 옥소이고;

화학식 Ig:

에서 X는 메틸렌이고,

화학식 Ih에서 X는 메틸렌이고,

R⁴는 H 또는 (CH₂)_o-Ar이고,

R⁵는 H 또는 (CH₂)_o-Ar이고,

o는 0이고,

R²는 H이고;

화학식 Ii:

에서 X는 메틸렌이고,

R⁴는 H 또는 (CH₂)_o-Ar이고,

R⁵는 H 또는 (CH₂)_o-Ar이고,

o는 0이고,

B는 O이고,

A는 NH이고,

n은 0이고,

m은 3 또는 4이고,

R³은 Het¹이고,

R²는 H이다.

특허청구범위 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이를 제조하기 위한 출발 물질은 문헌(예를 들면, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie[Methodsof Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준 작업서)에 기재된 바와 같은 공지된 방법으로, 구체적으로는 상기 반응에 적합한 공지된 반응조건 하에서 제조한다. 또한, 여기서 상세히 언급되지 않은 공지의 변형된 방법을 사용할 수 있다.

필요한 경우, 출발 물질을 동일 반응계에서 형성시켜, 반응 혼합물에서 분리하지 않고, 즉시 특허청구범위 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수도 있다.

화학식 I의 화합물은 바람직하게는 해당 기능적 유도체 중 하나를 가용매분해제 또는 가수소분해제로 처리하여 화학식 I의 화합물을 유리시킴으로써 얻을 수 있다.

가용매분해 또는 가수소분해에 바람직한 출발 물질로는, 하나 이상의 유리 아미노기 및/또는 히드록실기를 대신하여 대응하는 보호된 아미노기 및/또는 히드록실기를 갖는 것 이외에는 화학식 I에 상응하는 물질이 바람직하며, 특히 H-N기를 대신하여 SG¹-N기(SG¹은 아미노 보호기임)를 갖는 출발 물질 및/또는 히드록실기의 H 원자를 대신하여 하이드록시 보호기를 갖는 출발 물질[예를 들면, -COOH기를 대신하여 SG²가 히드록실 보호기인 -COOSG²기를 갖는 화학식 I에 대응하는 물질]이 바람직하다.

출발 물질의 분자 내에는, 수 개의 같거나 다른 보호된 아미노기 및/또는 하이드록시기가 존재할 수도 있다. 존재하는 보호기들이 서로 다를 경우, 대부분 선택적으로 제거할 수 있다(cf. 이에 관하여: T.W.Greene, P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry 2nd Edn., Wiley, New York1991, 또는 P.J.Kocienski, Protecting Groups, 1st Edn., Georg Thieme Verlag, Stuttgart-New York,1994, H.Kunz, H.Waldmann in Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 6(Eds. B.M. Trost, I. Fleming, E. Winterfeldt), Pergamon, Oxford,1991, pp. 631-701).

"아미노 보호기"라는 용어는, 일반적으로 공지되고, 아미노기를 화학 반응으로부터 보호(차단)하기에 적당한 기를 의미한다. 전형적인 이런 기로는, 비치환 또는 치환된 아실, 아릴, 아르알콕시메틸 또는 아르알킬기가 있다. 아미노 보호기는 원하는 반응(또는 일련반응)후 제거되므로, 그 성질과 크기는 중요하지 않다; 그러나, 탄소수 1 내지 20인 것이 바람직하다. "아실기" 라는 용어는, 본 발명의 방법과 관련하여, 가장 넓은 의미에서 해석될 수 있다. 아실기에는, 지방족, 방향성지방족, 방향족 또는 헤테로고리 카르복실산 또는 술폰산에서 유도되는 아실기와, 특히, 알콕시카르보닐기, 알켄일옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐기 및 특히 아르알콕시카르보닐기가 포함된다. 이러한 아실기의 예로는, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴과 같은 알카노일; 페닐아세틸과 같은 아르알카노일; 벤조일 및 톨루일과 같은 아로일; 페녹시아세틸과 같은 아릴옥시알카노일; 메톡시카르보닐, 에톡시카로보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, Boc 및 2-요오도에톡시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐; 알릴옥시카르보닐(Aloc)과 같은 알켄일옥시카르보닐, CBZ(Z와 동의어), 4-메틸벤질옥시카르보닐(MOZ), 4-니트로벤질옥시카르보닐 및 9-플루오렌일메톡시카르보닐(Fmoc)과 같은 아르알콕시카르보닐; 2-(페닐술포닐)-에톡시카르보닐; 트리메틸실릴에톡시카르보닐(Teoc), 및 4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐술포닐(Mtr)과 같은 아릴술포닐을 들 수 있다. 아미노 보호기로는 Boc, Fmoc 및 Aloc가 바람직하고, Z, 벤질 및 아세틸도 바람직하다.

"히드록실 보호기"라는 용어는 또한 일반적으로 공지되고, 히드록실기를 화학 반응으로부터 보호하기에 적당한 기를 의미한다. 이러한 전형적인 기로는, 상기된 비치환 또는 치환된 아릴, 아르알킬, 아로일 또는 아실기, 또한 알킬기, 알킬-, 아릴- 또는 아르알킬실릴기 또는 O,O- 또는 O,S-아세탈을 들 수 있다. 히드록실 보호기는 원하는 화학 반응 또는 일련 반응 후 제거되므로, 그 성질과 크기는 중요하지 않다; 탄소수 1 내지 20, 특히 탄소수 1 내지 10인 것이 바람직하다. 히드록실 보호기의 예로는, 특히 벤질, 4-메톡시벤질 또는 2,4-디메톡시벤질과 같은 아르알킬기, 벤조일 및 p-니트로벤조일과 같은 아로일기, 아세틸 또는 피발로일과 같은 아실기, p-톨루엔술포닐, 메틸 또는 3차-부틸과 같은 알킬기, 또한 알릴, 트리메틸실릴(TMS), 트리이소프로필실릴(TIPS), 3차-부틸디메틸실릴(TBS) 및 트리에틸실릴과 같은 알킬실릴기, 트리메틸실릴에틸, 3차-부틸디페닐실릴(TBDPS)과 같은 아르알킬실릴기, 이소프로필리덴 아세탈, 사이클로펜틸리덴 아세탈, 사이클로헥실리덴 아세탈, 벤질리덴 아세탈, p-메톡시벤질리덴 아세탈 및 o,p-디메톡시벤질리덴 아세탈과 같은 사이클릭 아세탈, 테트라히드로피란일(Thp), 메톡시메틸(MOM), 메톡시에톡시메틸(MEM), 벤질옥시메틸(BOM) 또는 메틸티오메틸(MTM)과 같은 비사이클릭 아세탈을 들 수 있다. 벤질, 아세틸, 3차-부틸 또는 TBS가 특히 바람직하다.

화학식 I의 화합물의 기능적 유도체로부터 화학식 I의 화합물의 분리는 사용된 보호기에 따라 결정된다는 것이 문헌(T.W.Greene, P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry,2^nded., Wiley, New York1991P.J. Kocienski,Protecting Groups,1^stedn., Georg Thieme Verlag, Stuttgart-New-York,1994)에 공지되어 있다. 이러한 경우, 여기서 상세히 언급되지 않은 공지의 변형된 방법을 사용할 수 있다.

R³=Het¹, B=O, A=NH 및 n=0인 화학식 I의 화합물(화학식 I-1)은 바람직하게는 하기 반응식 1에 따라 얻을 수 있다. SG³및 SG⁴는 상기 정의된 바와 같은 히드록실 보호기이다. SG⁵는 상기 정의된 바와 같은 아미노 보호기이다. 화학식 I-1 및 II-VI의 라디칼 X, R¹, R², R⁴및 R⁵및 변수 m은 특허청구범위 제 1항에 정의된 바와 같다.

대응하는 공지된 반응 조건하에 히드록실 보호기 SG⁴를 화학식 II의 화합물로부터 제거한 후, 친핵성 치환 반응 조건과 유사하게 화학식 III의 화합물과 반응시킨다. 연이어, Mitsunobu 반응[문헌: O.Mitsunobu, Synthesis 1981, 1-28]의 공지된 반응 조건 하에 화학식 V의 화합물과 반응시키고, 대응하여 아미노 보호기 SG⁵를 제거한다. 히드록실 보호기 SG³을 제거하여 화학식 I-1(R¹=H)의 유리산을 얻는다. 필요시, 히드록실 보호기 SG³을 치환체 R¹으로 전환시킨다.

본 발명은 또한 화학식 IIa의 화합물:

(단, 상기 식에서,

R²,R⁴및 R⁵는 특허청구범위 제 1항에서 정의된 바와 같고,

X는 결합이고,

R¹⁰은 히드록실 보호기 또는 H이고,

R¹¹은 히드록실 보호기 또는 H이다)

에 관한 것이다.

R¹⁰은 바람직하게는 H 또는 히드록실 보호기로서의 알킬기 Z이고, Z는 상기 정의된 바와 같다.

R¹¹은 바람직하게는 H 또는 히드록실 보호기로서의 아르알킬기이고, 상기된 바와 같다.

히드록실기 R¹¹은 인돌 고리의 6-위치에 있는 것이 바람직하다.

화학식 IIa의 화합물은, X가 결합인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 합성에 유용한 중간체이다.

화학식 IIa의 바람직한 화합물은,

에틸 3-페닐-3-(6-O-벤질-인돌-3-일)프로피오네이트;

에틸 3-페닐-3-(6-하이드록시-인돌-3-일)프로피오네이트;

에틸 3-페닐-3-(5-O-벤질-인돌-3-일)프로피오네이트;

에틸 3-페닐-3-(5-하이드록시-인돌-3-일)프로피오네이트;

에틸 3-(4-메틸페닐)-3-(6-O-벤질-인돌-3-일)프로피오네이트;

에틸 3-(4-메틸페닐)-3-(6-하이드록시-인돌-3-일)프로피오네이트;

에틸 3-(3-메틸페닐)-3-(6-O-벤질-인돌-3-일)프로피오네이트;

에틸 3-(3-메틸페닐)-3-(6-하이드록시-인돌-3-일)프로피오네이트;

에틸 3-(2-메틸페닐)-3-(6-O-벤질-인돌-3-일)프로피오네이트;

에틸 3-(2-메틸페닐)-3-(6-하이드록시-인돌-3-일)프로피오네이트;

에틸 3-[(4-트리플루오로메틸)페닐]-3-(6-O-벤질인돌-3-일)프로피오네이트;

에틸 3-[(4-트리플루오로메틸)페닐]-3-(6-하이드록시인돌-3-일)프로피오네이트;

에틸 3-(4-메톡시페닐)-3-(6-O-벤질인돌-3-일)프로피오네이트;

에틸 3-(4-메톡시페닐)-3-(6-하이드록시인돌-3-일)프로피오네이트;

에틸 3-(4-에톡시페닐)-3-(6-O-벤질인돌-3-일)프로피오네이트;

에틸 3-(4-에톡시페닐)-3-(6-하이드록시인돌-3-일)프로피오네이트;

에틸 3-(4-클로로페닐)-3-(6-O-벤질인돌-3-일)프로피오네이트;

에틸 3-(4-클로로페닐)-3-(6-하이드록시인돌-3-일)프로피오네이트;

에틸 3-(3-클로로페닐)-3-(6-O-벤질인돌-3-일)프로피오네이트;

에틸 3-(3-클로로페닐)-3-(6-하이드록시인돌-3-일)프로피오네이트;

에틸 3-(6-벤질옥시-1H-인돌-3-일)-3-피리딘-4-일프로피오네이트;

에틸 3-(6-하이드록시-1H-인돌-3-일)-3-피리딘-4-일프로피오네이트;

에틸 3-벤조-1,2,5-티아디아졸-4-일-3-(6-벤질옥시-1H-인돌-3-일)프로피오네이트;

에틸 3-벤조-1,2,5-티아디아졸-4-일-3-(6-하이드록시-1H-인돌-3-일)프로피오네이트;

에틸 3-벤조-1,2,5-티아디아졸-5-일-3-(6-벤질옥시-1H-인돌-3-일)프로피오네이트;

에틸 3-벤조-1,2,5-티아디아졸-5-일-3-(6-하이드록시-1H-인돌-3-일)프로피오네이트;

에틸 3-(6-벤질옥시-1H-인돌-3-일)-3-나프탈렌-1-일프로피오네이트;

에틸 3-(6-하이드록시-1H-인돌-3-일)-3-나프탈렌-1-일프로피오네이트;

에틸 3-(6-벤질옥시-1H-인돌-3-일)-3-나프탈렌-2-일프로피오네이트;

에틸 3-(6-하이드록시-1H-인돌-3-일)-3-나프탈렌-2-일프로피오네이트;

에틸 3-(6-벤질옥시-1H-인돌-3-일)-3-(1H-인돌-2-일)프로피오네이트;

에틸 3-(6-하이드록시-1H-인돌-3-일)-3-(1H-인돌-2-일)프로피오네이트;

에틸 3-(6-벤질옥시-1H-인돌-3-일)-3-(티오펜-2-일)프로피오네이트;

에틸 3-(6-하이드록시-1H-인돌-3-일)-3-(티오펜-2-일)프로피오네이트;

에틸 3-(6-벤질옥시-1H-인돌-3-일)-3-(1H-피롤-2-일)프로피오네이트;

에틸 3-(6-하이드록시-1H-인돌-3-일)-3-(1H-피롤-2-일)프로피오네이트;

에틸 3-(6-벤질옥시-1H-인돌-3-일)-3-(티아졸-2-일)프로피오네이트;

에틸 3-(6-하이드록시-1H-인돌-3-일)-3-(티아졸-2-일)프로피오네이트;

에틸 3-비페닐-4-일-3-(6-벤질옥시-1H-인돌-3-일)프로피오네이트;

에틸 3-비페닐-4-일-3-(6-하이드록시-1H-인돌-3-일)프로피오네이트;

에틸 3-(3-시아노-4-디메틸아미노-2-플루오로페닐)-3-(6-벤질옥시-1H-인돌-3-일)프로피오네이트;

에틸 3-(3-시아노-4-디메틸아미노-2-플루오로페닐)-3-(6-하이드록시-1H-인돌-3-일)프로피오네이트;

에틸 3-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-(6-벤질옥시-1H-인돌-3-일)프로피오네이트;

에틸 3-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-(6-하이드록시-1H-인돌-3-일)프로피오네이트;

에틸 3-(4-이소프로필페닐)-3-(6-벤질옥시-1H-인돌-3-일)프로피오네이트;

에틸 3-(4-이소프로필페닐)-3-(6-하이드록시-1H-인돌-3-일)프로피오네이트;

에틸 3-사이클로헥실-3-(6-벤질옥시-1H-인돌-3-일)프로피오네이트;

에틸 3-사이클로헥실-3-(6-하이드록시-1H-인돌-3-일)프로피오네이트;

에틸 3-사이클로프로필-3-(6-벤질옥시-1H-인돌-3-일)프로피오네이트;

에틸 3-사이클로프로필-3-(6-하이드록시-1H-인돌-3-일)프로피오네이트;

에틸 3-(6-벤질옥시-1H-인돌-3-일)-4,4-디메틸-펜타노에이트;

에틸 3-(6-하이드록시-1H-인돌-3-일)-4,4-디메틸-펜타노에이트;

에틸 3-(6-벤질옥시-1H-인돌-3-일)-5,5-디메틸-헥사노에이트 또는

에틸 3-(6-하이드록시-1H-인돌-3-일)-5,5-디메틸-헥사노에이트가 있다.

상기한 바와 같이, R⁵가 H이고 R¹¹이 히드록실 보호기 SG⁴인 화학식 IIa의 화합물은, 실시예 1과 유사하게 반응식 1a에 따라 제조할 수 있다.

축합 반응에 공지된 반응 조건 하에, 화학식 1a-I의 화합물을 알데히드 XI 및 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(Meldrum's 산)과 축합하여 화학식 1a-II의 화합물을 얻는다. 에스테르 분해/탈카르복실화/에스테르화를 결합시켜 화학식 1a-III의 에틸 에스테르를 얻는다. 히드록실 보호기 SG⁴를 문헌에 공지된 방법으로 제거하여, 화학식 IIa의 유리 히드록실 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 1a-II의 화합물 또는 히드록실 유사체의 에스테르 분해를 통하여 화학식 IIa의 유리 산을 얻는다.

R³=Het¹, B=O, A=NHCO 및 n=0(화학식 I-2)인 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 하기 반응식 2에 따라 얻을 수 있다. SG³, SG⁴및 SG⁶는 상기 정의된 바와 같은 하이드록시-보호기이다. 화합물 I-2, II 및 VII 내지 IX의 라디칼 X, R¹, R², R⁴및 R⁵및 변수 m은 특허청구범위 제 1항에 정의된 바와 같다.

대응하는 공지된 반응 조건하에 히드록실 보호기 SG⁴를 화학식 II의 화합물로부터 제거한 후, 친핵성 치환 반응 조건과 유사하게 화학식 VII의 화합물과 반응시킨다. 히드록실 보호기 SG⁶을 제거한 후 공지된 펩티드-유사 커플링 반응 조건 하에 화학식 IX의 화합물과 반응시킨다. 히드록실 보호기 SG³을 제거하여 화학식 I-2(R¹=H)의 유리산을 얻는다. 필요시, 히드록실 보호기 SG³을 치환체 R¹으로 전환시킨다.

B=O, X=결합, R¹=H 및 R⁵=H인 화학식 I의 화합물(화학식 I-3)은 바람직하게는 하기 반응식 3에 따라 얻을 수 있다. 화합물 X-XII의 라디칼 R³, R²및 R⁴및 변수 A, n 및 m은 특허청구범위 제 1항에 정의된 바와 같으며, R³의 유리 아미노기는 합성동안에 아미노 보호기에 의하여 보호되고, 최종 반응 단계에서 이 보호기는 제거된다.

축합 반응에 공지된 반응 조건 하에서 알데히드 XI 및 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온과 화학식 X의 화합물을 축합시켜 화학식 XII의 화합물을 얻는다. 에스테르 분해 및 탈카르복실화하여 화학식 I-3의 유리산을 얻는다. 필요시, 히드록실기는 치환체 R¹로 전환시키고, 화학식 I-3의 산은 생리학적으로 허용가능한 염으로 전환시킨다. 화학식 X의 화합물은, 라디칼 R³및 변수 A, n 및 m이 특허청구범위 제 1항에서 정의된 바와 같은 화학식 XIII:

R³-(CH₂)_n-A-(CH₂)_m-Br

의 브롬화물을 사용하여 1H-인돌-6-올을 알킬화함으로써 얻는다.

R³=Het¹, R⁵=H, X=결합, A=NH, B=O 및 n=0인 화학식 I의 화합물(화학식 I-4)은 바람직하게는 하기 반응식 4에 따라 얻을 수 있다. 화학식 Iia의 화합물에서, 상기 정의된 바와 같이, R¹⁰은 SG³이고 R¹¹은 SG⁴이고(화학식 Iia-1), SG³및 SG⁴는 상기 정의된 바와 같은 히드록실-보호기이다. SG⁵는 상기 정의된 바와 같은 아미노 보호기이다. 화합물 I-4, XV - XVIII의 라디칼 R¹, R²및 R⁴및 변수 m은 특허청구범위 제 1항에 정의된 바와 같다.

대응하는 공지된 반응 조건하에 반응식 4에서 히드록실 보호기 SG⁴를 화학식 Iia-1의 화합물로부터 제거한 후, 친핵성 치환 반응 조건과 유사하게 화학식 XV의화합물과 반응시킨다. 연이은 단계에서, 아미노 보호기 SG⁵를 제거하고, 유리 아민을 화학식 XVII의 티오메틸 또는 클로로 화합물과 반응시킨다. 히드록실 보호기 SG³을 제거하여 화학식 I-4(R¹=H)의 유리산을 얻는다. 필요시, 히드록실 보호기 SG³을 치환체 R¹으로 전환시킨다.

이와 유사하게 R³=-C(=NR⁶)-NHR⁶또는 -C(=NR⁹)-NHR⁶, R⁵=H, X=결합, A=NH, B=O 및 n=0인 화학식 I의 화합물(화학식 I-5)을 또한 반응식 4에 따라 얻을 수 있다.

화학식 XVII의 화합물(Het¹-SMe 또는 Het¹-Cl)과 반응시키는 대신에, 화학식 XIX 의 화합물:

또는 화학식 XX의 화합물:

Me-S-C(=NR^6/9)-SMe

과 반응시키고, 이어서 화학식 XXI의 아민화합물:

R⁶NH₂

로 치환시킨다.

화학식 I-4 및 XIX-XXI의 라디칼 R⁶및 R⁹은 특허청구범위 제 1항에서 정의된 바와 같다.

화학식 X의 화합물:

(단, 상기 식에서,

R², R³, A, n 및 m은 특허청구범위 제 1항에서 정의된 바와 같다)

은 화학식 IIa-1의 화합물을 히드록실-치환된 인돌 화합물 XXII:

(단, 상기 식에서,

R²는 상기 정의된 바와 같다)

로 치환함으로써 반응식 4의 일련 합성과 유사하게 제조할 수 있다. 하이드록시인돌 XXII 를 화학식 XV의 화합물과 반응시키고, 상기된 바와 같은 아미노 보호기 SG⁵를 제거한 후, 치환체 R³에 따라, 화학식 XVII 또는 XIX의 화합물과, 또는 화학식 XX의 화합물과 반응시키고, 이어서 화학식 XXI의 화합물과 반응시킬 수 있다. 화학식 XVII의 화합물의 유리 아미노기는 합성 동안 아미노 보호기로 보호된다.

본 발명은 또한 화학식 X의 화합물:

[화학식 X]

(단, 상기 식에서,

R², R³, A, n 및 m은 특허청구범위 제 1항에서 정의된 바와 같다) 또는 이의 염에 관한 것이다.

화학식 X의 바람직한 화합물은

6-(3-(N-벤질피리디늄-2-일-아미노)프로폭시)인돌;

6-(3-(N-벤질피리디늄-2-일-아미노)프로폭시)인돌 하이드로브로마이드;

6-(3-(피리딘-2-일-아미노)프로폭시)인돌;

6-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일-아미노)프로폭시]인돌 또는

6-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일-아미노)부톡시]인돌이 있다.

적당한 불활성 용매로는 예를 들어, 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 및 자일렌과 같은 탄화수소류; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염화 탄화수소류; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 3차-부탄올과 같은 알콜류; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로퓨란(THF) 및 디옥산과 같은 에테르류; 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 및 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)와 같은 글리콜 에테르류; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤류; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 및 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드류; 아세토니트릴과 같은 니트릴류; 디메틸 술폭사이드(DMSO)와 같은 술폭사이드류; 이황화탄소; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산류; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물류; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르류, 또는 상기 용매의 혼합물을 들 수 있다.

라디칼 R¹, R², R³, R⁴, R⁵및/또는 R⁶는 다른 라디칼 R¹, R², R³, R⁴, R⁵및/또는 R⁶로 전환시킬 수도 있다. 예를 들어 디옥산/물 중의 NaOH, 0-60℃의 표준 조건 하에 화학식 I의 에스테르를 비누화할 수 있다.

예를 들어 하이드록실아민과 반응시킨 후, Pd/C 등의 촉매의 존재하에 수소를 사용하여 N-하이드록시아미딘을 환원시켜, 시아노기를 아미디노기로 전환시킨다.

화학식 I의 아미딘(R³=-C(=NH)-NH₂)을 제조하기 위하여, 암모니아를 화학식 I의 니트릴 상에 부가할 수 있다. 공지된 방법으로, a) H₂S를 사용하여 니트릴을 티오아미드로 전환시킨 후, CH₃I 등의 알킬화제를 사용하여 티오아미드를 대응하는 S-알킬이미도티오에스테르로 전환시키고, 이어서 티오에스테르와 NH₃를 반응시켜 아미딘을 얻는 단계, b) HCl의 존재 하에 에탄올 등의 알콜을 사용하여 니트릴을 대응하는 이미도 에스테르로 전환시키고, 이 에스테르를 암모니아로 처리하는 단계, 또는 c) 니트릴을 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 반응시킨 후 생성물을 가수분해하는 단계의 다수의 단계로 부가를 실시하는 것이 바람직하다.

특히 질산염 형태로 사용되는, 1-아미디노-3,5-디메틸피라졸(DPFN)과 같은 아미드화제를 사용하여 아미노기를 구아니디노기로 전환시킨다. 트리에틸아민 또는 에틸 디이소프로필아민과 같은 염기를 첨가하여, 물/디옥산 등의 불활성 용매 또는 용매 혼합물 중에서, 0 내지 120℃, 바람직하게는 60 내지 120℃의 온도에서 전환이 유리하다.

또한, 유리하게는 디클로로메탄 또는 THF와 같은 불활성 용매 중에서 및/또는 트리에틸아민 또는 피리딘 등의 염기의 존재 하에, -60 내지 +30℃의 온도에서, 유리 아미노기를, 산 염화물 또는 무수물을 사용하여 통상적인 방법으로 아실화하거나, 비치환 또는 치환된 알킬 할라이드를 사용하여 알킬화할 수 있다.

화학식 I의 염기는 산을 사용하여, 예를 들면 동량의 염기와 산을 에탄올과 같은 불활성 용매에서 반응시킨 후 증발시킴으로써 관련 산 부가염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 반응에는 특히 생리학적으로 허용 가능한 염을 얻을 수 있는 산이 적당하다. 예를 들면, 황산, 아황산, 디티온산, 질산, 염화수소산 또는 브롬화수소산과 같은 할로겐화수소산, 오르도인산과 같은 인산, 설팜산 등의 무기산, 또한 특히 예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 옥탄산, 데칸산, 헥사데칸산, 옥타데칸산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산,이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 트리메톡시벤조산, 아다만탄카르복실산, p-톨루엔술폰산, 글리콕산, 엠본산, 클로로페녹시아세트산, 아스파르트산, 글루탐산, 프로린, 글리옥실산, 팔미트산, 파라클로로페녹시이소부티르산, 사이클로-헥산카르복실산, 글루코오스 1-포스페이트, 나프탈렌모노- 및 디술폰산 또는 라우릴황산과 같은 지방족성, 지환족성, 방향성지방족성, 방향족성 또는 헤테로고리 모노염기 또는 폴리염기 카르복실산, 술폰산 또는 황산 등의 유기산을 사용할 수 있다. 화학식 I의 화합물을 분리 및/또는 정제하기 위하여 피크르산염과 같은 생리학적으로 허용 가능하지 않은 산의 염을 사용할 수 있다. 한편, 화학식 I의 화합물을, 염기(예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨)를 사용하여 해당 금속 염, 특히 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염 또는 해당 암모늄염으로 전환시킬 수 있다. 적당한 염은 또한, 치환된 암모늄염, 예를 들어 디메틸-, 디에틸- 및 디이소프로필암모늄염, 모노에탄올-, 디에탄올- 및 디이소프로판올암모늄염, 사이클로헥실- 및 디사이클로헥실암모늄염, 디벤질에틸렌디암모늄염과, 또한 예를 들어 아르기닌 또는 리신과의 염이 있다.

화학식 I의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가지며, 따라서 라세미 형태 또는 광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 얻어진 라세미체는 공지된 방법으로 기계적 또는 화학적으로 이성질체로 분리할 수 있다. 부분입체 이성질체는 광학 활성 분할제와 반응시켜 라세미 혼합물로부터 형성시키는 것이 바람직하다. 적당한 분할제의 예로는, D 및 L 형태의 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산 또는 β-캄포르술폰산과 같은 다양한 광학 활성 캄포르술폰산 등의 광학 활성 산이 있다. 또한, 광학 활성 분할제(예를 들어 디니트로벤조일페닐글리신)로 충전된 칼럼을 사용하여 거울상 이성질체를 분리하는 것이 유리하다; 적당한 용리액의 예로는 예를 들어 부피비 82:15:3의 헥산/이소프로판올/아세토니트릴 혼합물이 있다.

예를 들어 크로마토그래피 또는 분별결정과 같은 표준 정제 공정으로 부분입체 이성질체 분리를 실시할 수도 있다.

이미 광학 활성인 출발 물질을 사용하여 상기된 방법으로 화학식 I의 광학 활성 화합물을 얻는 것도 물론 가능하다.

본 발명은 또한, 특히 비화학적인 방법으로 제조되는, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물을 포함하여 이루어지는 약제학적 제제에 관한 것이다. 이 때, 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반액체 부형제 또는 보조제와 함께, 필요시 하나 이상의 다른 활성 성분과 조합하여, 적당한 투여 형태로 만들 수 있다.

이러한 제제들은 사람 또는 동물 약제에 사용할 수 있다. 적당한 부형제로는, 신규 화합물과 반응하지 않고, 장(예를 들면, 경구), 비경구 투여 또는 국부 투여에 적합한 유기 또는 무기 물질로서, 예를 들면, 물, 야채기름, 벤질알콜, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 락토오즈 또는 녹말 등의 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 바셀린이 있다. 특히 정제, 환제, 제피정, 캅셀제, 산제, 과립제, 시럽제, 주스제 또는 드롭제가 경구 투여에 적합하며, 좌약은 직장투여에, 용액제, 바람직하게는 유성 또는 수성 용액제 및 현탁액제, 에멀젼 또는 이식제는 비경구 투여에, 연고제, 크림제 또는 산제가 국부적용에 적합하다. 본 신규화합물은 또한 동결건조될 수 있으며, 얻어진 동결 건조물은 예를 들어, 주사제의 제조에 사용될 수 있다. 상기 제제는 멸균 처리할 수 있고, 및/또는 윤활제, 방부제, 안정화제 및/또는 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충제, 착색제, 향미제 및/또는 다수의 다른 활성 성분(예를 들면 1종 이상의 비타민)과 같은 보조제를 함유할 수 있다.

흡입 스프레이로 투여하기 위하여, 활성 성분이 추진 가스 또는 추진 가스 혼합물(예를 들어 CO₂또는 클로로플루오로카본)에 용해되어 있거나 현탁되어 있는 스프레이를 사용할 수 있다. 이 때 활성 성분은 미분화된 형태로 사용되는 것이 유리하며, 에탄올 등의 하나 이상의 추가적인 생리학적으로 허용가능한 용매가 존재할 수 있다. 흡입 용액은 통상적인 흡입기를 사용하여 투여할 수 있다.

화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 인테그린 억제제제로, 질병, 특히 혈전증, 심근 경색, 관상동맥 심장 질환, 동맥경화증, 종양, 골다공증, 염증 및 감염 치료에 사용될 수 있다.

특허청구범위 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 또한 혈관 형성 질환으로 유지되거나 전파되는 병리학적 과정, 특히 종양, 재발협착증, 당뇨성 망막증, 황반 변성 질환 또는 류마티스성 관절염에 사용될 수 있다.

일반적으로, 본 발명에 따른 물질은 다른 공지된 시판 펩티드와 유사하게,특히 WO 99/30713 및 WO 94/12478에 기재된 화합물과 유사하게, 바람직하기는 투여 단위당 약 0.05 내지 500mg, 특히 0.5 내지 100mg 의 투여량으로 투여한다. 1일 투여 용량은 체중 1kg당 약 0.01 내지 2mg의 범위가 바람직하다. 그러나, 각 환자의 특정 투여량은 모든 요인, 예를 들어 투여된 특정 화합물의 효능, 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여시간 및 경로, 및 배설속도, 약제학적 병용 약물 및 치료할 특정 질병의 경중에 따라 달라진다. 비경구 투여가 바람직하다.

상기 및 하기에서 모든 온도는 ℃이다. 다음 실시예에서, "통상의 반응 마무리"란: 포화된 NaHCO₃용액, 필요한 경우, 물 및 포화된 NaCl 용액으로 유기상을 세척하고, 상을 분리하고, 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 증발시키고, 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피, 예비 HPLC 및/또는 결정화하여 정제하는 것이다. 필요시, 정제된 화합물을 동결 건조한다.

HPLC: 용리액 A=물+0.3% TFA, 용리액 B=4:1 비율의 아세토니트릴/물+0.3% TFA. R_t는 보유 시간. R_f는 보유 인자를 의미한다.

실시예 1

1. 5-[페닐(6-O-벤질인돌-3-일)메틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 2

5g(22.4mmol)의 6-벤질옥시인돌을, 2.26ml(22.4mmol)의 벤즈알데히드 및 3.23g(22.4mmol)의 Meldrum's 산(2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온산)과 함께 100ml의 무수 아세토니트릴에 용해시키고, 반응이 완료될 때까지(3시간, TLC 검사) 30℃에서 129mg(1.1mmol)의 L-프롤린의 존재하에 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 형성된 침전을 흡인여과하여 에테르로 세척한다. 완전히 건조시킨 후, 조생성물 5-[페닐(6-O-벤질인돌-3-일)메틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온을 더 반응시키되 추가로 정제하지 않는다.

HPLC:(RP-18, 구배 A/B 50:50→1:99 1시간, A=물+0.3%의 TFA, B=4:1 비율의 아세토니트릴/물+0.3%의 TFA) R_t=41.4분; TLC: Si-60, 톨루엔/아세톤 4:1, R_f=0.3;

FAB-MS:(M+1)=456.

2. 에틸 3-페닐-3-(6-O-벤질인돌-3-일)프로피오네이트 3

5g(11mmol)의 2 를 30ml의 무수 피리딘 중에 300mg의 구리 분말 및 3ml의 건조된 에탄올과 함께 넣고, 혼합물을 3시간동안 교반하면서 환류한다(TLC 검사). 이어서, 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 용액을 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트와 혼합한다. 통상의 반응마무리를 통하여 에틸 3-페닐-3-(6-O-벤질인돌-3-일)프로피오네이트를 얻고, 이를 용리액으로서 톨루엔/아세톤 20:1을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제한다.

HPLC:(상기와 같이 RP-18, 구배 A/B 50:50→1:99 1시간) R_t=54분; TLC: Si-60, 톨루엔/아세톤 4:1, R_f=0.7;

FAB-MS:(M+1)=400.

3. 에틸 3-페닐-3-(6-하이드록시인돌-3-일)프로피오네이트 4

3.7g(9.26mmol)의 3 을 60ml의 에탄올에 용해시키고, 실온 및 대기압에서900mg의 활성탄 상의 팔라듐/10%의 존재하에 2.5시간동안 수소화한다. 모든 벤질이 제거되면 촉매를 여과해내고, 소량의 에탄올올 세정하고, 용액을 증발시켜 3-페닐-3-(6-하이드록시-인돌-3-일)프로피오네이트를 얻는다.

HPLC:(RP-18, 구배 A/B 50:50→1:99 1시간) R_t=40.3분; TLC: Si-60, 톨루엔/아세톤 4:1, R_f=0.2;

FAB-MS:(M+1)=310.

4. 에틸 3-페닐-3-[6-(3-하이드록시프로폭시)인돌-3-일]프로피오네이트 5

1.2g(3.88mmol)의 4 를 30ml의 아세톤에서 0.66ml(7.6mmol)의 3-브로모-1-프로판올 및 2.1g(15.2mmol)의 탄산칼륨과 함께 밤새 환류한다. 냉각 후, 불용성 잔사를 여과해내고, 여과물을 증발시킨다. 조생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용리액 구배 톨루엔/아세톤 9:1→4:1)로 정제하여, 3-페닐-3-[6-(3-하이드록시프로폭시)인돌-3-일]프로피오네이트를 얻는다.

HPLC:(RP-18, 구배 A/B 99:1→1:99 1시간) R_t=42.4분; TLC: Si-60, 톨루엔/아세톤 4:1, R_f=0.1;

FAB-MS:(M+1)=368.

5. 에틸 3-페닐-3-(6-{3-[(피리딘-2-일)(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)아미노]프로폭시}인돌-3-일)프로피오네이트 6

500mg(1.36mmol)의 5 및 550mg(2.04mmol)의 2-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노)피리딘 및 907mg(2.72mmol)의 트리페닐포스핀(중합체-결합된)을 7.5ml의 무수 THF 에 넣고, 0.32ml(2.04mmol)의 아조디카르복실산 디에틸 에스테르(디에틸 아조디카르복실레이트, DEAD)를 7.5ml의 THF에 용해시킨 용액을 실온에서 30분에 걸쳐 적가한다. TLC 시험으로 1.5 시간 후 완전히 전환됨을 확인한다. 중합체를 여과해내고, 용액을 소량의 물로 세척하고, 건조하고 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용리액 구배 톨루엔/아세톤 20:1→4:1)로 정제하여, 에틸 3-페닐-3-[6-{3-[(피리딘-2-일)(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)아미노]프로폭시}인돌-3-일)프로피오네이트를 얻는다.

HPLC:(RP-18, 구배 A/B 99:1→1:99 1시간) R_t=56.1분; TLC: Si-60, 톨루엔/아세톤 4:1, R_f=0.5;

FAB-MS:(M+1)=619.

6. 에틸 3-페닐-3-[6-{3-[(피리딘-2-일)프로폭시]인돌-3-일}프로피오네이트

7

275mg(0.44 mmol)의 6 을 2.5 시간동안 실온에서 5ml의 THF 중의 500mg의 아연 더스트, 0.5ml의 물 및 0.5ml의 아세트산과 함께 교반하고, 아연을 여과해내고, 용액을 증발시키고, 잔사를 RP-18 상에서 예비 HPLC(용리액 구배 물/아세톤 99:1→1:99)로 정제하여, 에틸 3-페닐-3-{6-[(3-피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피오네이트 트리플루오로아세테이트를 얻는다.

HPLC:(RP-18, 구배 A/B 99:1→1:99 1시간) R_t=42.8분; FAB-MS:(M+1)=444.

7.3-페닐-3-{6-[(3-피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산 8

80mg(0.18mmol)의 7 을 2ml의 디옥산에 용해시키고, 혼합물을 0.9ml의 1N NaOH(0.9mmol)와 함께 실온에서 밤새 교반한다. 에테르 분해가 완료되면, 용액을 소량의 아세트산으로 중화하여, 3-페닐-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC를 통하여 3-페닐-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산 트리플루오로아세테이트를 얻는다; m.p. 232°(분해).

HPLC:(RP-18, 구배 A/B 99:1→1:99 1시간) R_t=34.7분; FAB-MS:(M+1)=416.

실시예 2

1. 에틸 3-페닐-3-(6-{3-[(이미다졸-2-일)(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)-아미노]프로폭시}인돌-3-일)프로피오네이트 9

실시예 1.5에 대응하여, 907mg(2.72mmol)의 트리페닐포스핀(중합체-결합된)을 7.5ml의 무수 THF에 500mg(1.36mmol)의 5 , 527mg(2.04mmol) 및 2-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노)이미다졸을 용해시킨 용액에 첨가하고, 이어서 0.32ml(2.04mmol)의 DEAD 를 실온에서 천천히 적가한다. 용액을 밤새 교반하고, 중합체를 여과해내고, THF 용액을 물로 세척하고, MgSO₄상에서 건조하고 증발시킨다. 조생성물을 예비 HPLC 로 정제하여, 에틸 3-페닐-3-(6-{3-[(이미다졸-2-일)(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)아미노]프로폭시}인돌-3-일)프로피오네이트오네이트 트리플루오로아세테이트를 얻는다.

HPLC:(RP-18, 구배 A/B 99:1→1:99 1시간) R_t=47.5분; FAB-MS:(M+1)=608.

2. 에틸 3-페닐-3-{6-[3-(이미다졸-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피오네이트 10

실시예 1.6에 대응하여, 185mg(0.304mmol)의 9 를 4ml의 THF 중의 400mg의 아연 더스트 및 0.4ml의 아세트산과 반응시키고, 혼합물을 통상의 반응마무리한다. RP-18 상에서 예비 HPLC로 정제하여 에틸 3-페닐-3-{6-[3-(이미다졸-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피오네이트 트리플루오로아세테이트를 얻는다.

HPLC:(RP-18, 구배 A/B 99:1→1:99 1시간) R_t=40.9분; FAB-MS:(M+1)=433.

3.3-페닐-3-{6-[3-(이미다졸-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산 11

25mg(0.058mmol)의 10 을 1ml의 디옥산 중에서 0.3ml의 1N HCl(0.3mmol)과 함께 70℃에서 36시간동안 교반하여 3-페닐-3-{6-[3-(이미다졸-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC를 통하여 3-페닐-3-{6-[3-(이미다졸-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산 트리플루오로아세테이트를 얻는다.

HPLC:(RP-18, 구배 A/B 99:1→1:99 1시간) R_t=33.4분; FAB-MS:(M+1)=405.

실시예 3

실시예 1과 유사하게, 6-벤질옥시인돌을,

4-메틸벤즈알데하이드와 반응시킨 후 일련 합성을 통하여 3-(4-메틸페닐)-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC후: 3-(4-메틸페닐)-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산 트리플루오로아세테이트;

3-메틸벤즈알데하이드와 반응시킨 후 일련 합성을 통하여 3-(3-메틸페닐)-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC 후: 3-(3-메틸페닐)-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산 트리플루오로아세테이트;

2-메틸벤즈알데하이드와 반응시킨 후 일련 합성을 통하여 3-(2-메틸페닐)-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC 후: 3-(2-메틸페닐)-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산 트리플루오로아세테이트;

4-트리플루오로메틸벤즈알데하이드와 반응시킨 후 일련 합성을 통하여 3-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC 후: 3-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산 트리플루오로아세테이트;

4-메톡시벤즈알데하이드와 반응시킨 후 일련 합성을 통하여 3-(4-메톡시페닐)-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC 후: 3-(4-메톡시페닐)-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산 트리플루오로아세테이트;

4-에톡시벤즈알데하이드와 반응시킨 후 일련 합성을 통하여 3-(4-에톡시페닐)-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산을 얻는다. 예비HPLC 후: 3-(4-에톡시페닐)-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산 트리플루오로아세테이트;

4-클로로벤즈알데하이드와 반응시킨 후 일련 합성을 통하여 3-(4-클로로페닐)-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC 후: 3-(4-클로로페닐)-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산 트리플루오로아세테이트;

3-클로로벤즈알데하이드와 반응시킨 후 일련 합성을 통하여 3-(3-클로로페닐)-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC 후: 3-(3-클로로페닐)-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산 트리플루오로아세테이트;

HPLC:(RP-18, 구배 A/B 99:1→1:99 1시간) R_t=34.3분; FAB-MS:(M+1)=450.

피리딘-4-카르브알데하이드와 반응시킨 후 일련 합성을 통하여 3-피리딘-4-일-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC 후: 3-피리딘-4-일-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}프로피온산 트리플루오로아세테이트;

HPLC:(RP-18, 구배 A/B 99:1→1:99 1시간) R_t=20.7분; FAB-MS:(M+1)=417.

벤조-1,2,5-티아디아졸-4-카르브알데하이드와 반응시킨 후 일련 합성을 통하여 3-벤조-1,2,5-티아디아졸-4-일-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC 후: 3-벤조-1,2,5-티아디아졸-4-일-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}프로피온산 트리플루오로아세테이트;

나프탈렌-1-카르브알데하이드와 반응시킨 후 일련 합성을 통하여 3-나프탈렌-1-일-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC 후: 3-나프탈렌-1-일-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}프로피온산 트리플루오로아세테이트; 또는

나프탈렌-2-카르브알데하이드와 반응시킨 후 일련 합성을 통하여 3-나프탈렌-2-일-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC 후: 3-나프탈렌-2-일-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}프로피온산 트리플루오로아세테이트.

실시예 4

실시예 2와 유사하게, 6-벤질옥시인돌을

4-메틸벤즈알데하이드와 반응시킨 후 일련 합성을 통하여 3-(4-메틸페닐)-3-{6-[3-(이미다졸-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC 후: 3-(4-메틸페닐)-3-{6-[3-(이미다졸-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산 트리플루오로아세테이트;

3-메틸벤즈알데하이드와 반응시킨 후 일련 합성을 통하여 3-(3-메틸페닐)-3-{6-[3-(이미다졸-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC 후: 3-(3-메틸페닐)-3-{6-[3-(이미다졸-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산 트리플루오로아세테이트;

2-메틸벤즈알데하이드와 반응시킨 후 일련 합성을 통하여 3-(2-메틸페닐)-3-{6-[3-(이미다졸-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC 후: 3-(2-메틸페닐)-3-{6-[3-(이미다졸-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산 트리플루오로아세테이트;

4-트리플루오로메틸벤즈알데하이드와 반응시킨 후 일련 합성을 통하여 3-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-{6-[3-(이미다졸-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC 후: 3-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-{6-[3-(이미다졸-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산 트리플루오로아세테이트;

4-메톡시벤즈알데하이드와 반응시킨 후 일련 합성을 통하여 3-(4-메톡시페닐)-3-{6-[3-(이미다졸-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC 후: 3-(4-메톡시페닐)-3-{6-[3-(이미다졸-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산 트리플루오로아세테이트;

4-에톡시벤즈알데하이드와 반응시킨 후 일련 합성을 통하여 3-(4-에톡시페닐)-3-{6-[3-(이미다졸-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC 후: 3-(4-에톡시페닐)-3-{6-[3-(이미다졸-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산 트리플루오로아세테이트;

4-클로로벤즈알데하이드와 반응시킨 후 일련 합성을 통하여 3-(4-클로로페닐)-3-{6-[3-(이미다졸-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC 후: 3-(4-클로로페닐)-3-{6-[3-(이미다졸-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산 트리플루오로아세테이트;

4-플루오로벤즈알데하이드와 반응시킨 후 일련 합성을 통하여 3-(4-플루오로페닐)-3-{6-[3-(이미다졸-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC 후: 3-(4-플루오로페닐)-3-{6-[3-(이미다졸-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산 트리플루오로아세테이트;

피리딘-4-카르브알데하이드와 반응시킨 후 일련 합성을 통하여 3-피리딘-4-일-3-{6-[3-(이미다졸-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC 후: 3-피리딘-4-일-3-{6-[3-(이미다졸-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}프로피온산 트리플루오로아세테이트;

벤조-1,2,5-티아디아졸-4-카르브알데하이드와 반응시킨 후 일련 합성을 통하여 3-벤조-1,2,5-티아디아졸-4-일-3-{6-[3-(이미다졸-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC 후: 3-벤조-1,2,5-티아디아졸-4-일-3-{6-[3-(이미다졸-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}프로피온산 트리플루오로아세테이트;

나프탈렌-1-카르브알데하이드와 반응시킨 후 일련 합성을 통하여 3-나프탈렌-1-일-3-{6-[3-(이미다졸-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC 후: 3-나프탈렌-1-일-3-{6-[3-(이미다졸-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}프로피온산 트리플루오로아세테이트; 또는

나프탈렌-2-카르브알데하이드와 반응시킨 후 일련 합성을 통하여 3-나프탈렌-2-일-3-{6-[3-(이미다졸-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC 후: 3-나프탈렌-2-일-3-{6-[3-(이미다졸-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}프로피온산 트리플루오로아세테이트.

실시예 5:

1. 에틸 3-페닐-3-[6-(4-하이드록시부톡시)인돌-3-일]프로피오네이트 12

실시예 1.4와 유사하게, 1.2g(3.88mmol)의 에틸 3-페닐-3-(6-하이드록시인돌-3-일)프로피오네이트를 1.16g(7.6mmol)의 4-브로모-1-부탄올과 30ml의 아세톤 중의 2.1g(15.2mmol)의 탄산칼륨이 존재 하에 반응시켜 에틸 3-페닐-3-[6-(4-하이드록시-부톡시)인돌-3-일]프로피오네이트를 얻는다.

HPLC:(RP-18, 구배 A/B 99:1→1:99 1시간) R_t=43.4분;

TLC:Si-60, 톨루엔/아세톤 4:1, R_f=0.13;

FAB-MS:(M+1)=382.

2. 에틸 3-페닐-3-(6-{4-[(피리딘-2-일)(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)아미노]부톡시}인돌-3-일)프로피오네이트 13

170mg(0.45mmol)의 12 를 6ml의 THF 중의 293mg(0.88mmol)의 트리페닐포스핀(중합체-결합된) 및 0.103ml(0.66mmol)의 DEAD의 존재 하에 178mg(0.66mmol)의 2-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노)피리딘과 실시예 1.5에 따라 반응시켜, 반응마무리 및 크로마토그래피 후, 에틸 3-페닐-3-(6-{4-[(피리딘-2-일)(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)아미노]부톡시}인돌-3-일)프로피오네이트를 얻는다.

HPLC:(상기한 바와 같이 RP-18, 구배 A/B 99:1→1:99 1시간) R_t=57.4분;

TLC:Si-60, 톨루엔/아세톤 4:1, R_f=0.47;

FAB-MS:(M+1)=633.

3. 에틸 3-페닐-3-{6-[4-(피리딘-2-일아미노)부톡시]인돌-3-일}프로피오네이트 14

실시예 1.6과 유사하게, 아세트산/THF 중의 아연을 사용하여 Troc를 제거하여, 에틸 3-페닐-3-{6-[4-(피리딘-2-일아미노)부톡시]인돌-3-일}프로피오네이트를 얻는다.

HPLC:(상기한 바와 같이 RP-18, 구배 A/B 99:1→1:99 1시간) R_t=44.3분;

FAB-MS:(M+1)=458.

4.3-페닐-3-{6-[4-(피리딘-2-일아미노)부톡시]인돌-3-일}프로피온산 15

실시예 1.7과 유사하게, 디옥산 중의 1N 수산화나트륨 용액을 사용하여 염기 조건 하에 에틸 에스테르 분해를 통하여, 3-페닐-3-{6-[4-(피리딘-2-일아미노)부톡시]인돌-3-일}프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC를 통하여 3-페닐-3-{6-[4-(피리딘-2-일아미노)부톡시]인돌-3-일}프로피온산 트리플루오로아세테이트를 얻는다.

HPLC:(상기한 바와 같이 RP-18, 구배 A/B 99:1→1:99 1시간) R_t=36.1분;

FAB-MS:(M+1)=430.

실시예 6

1. 실시예 1과 유사하게, 5-벤질옥시인돌을 벤즈알데하이드 및 Meldrum's 산과 반응시킨 후, 일련 합성을 통하여 3-페닐-3-{5-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC 후: 3-페닐-3-{5-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산 트리플루오로아세테이트, m.p. 240°(분해).

HPLC:(상기한 바와 같이 RP-18, 구배 A/B 99:1→1:99 1시간) R_t=33.5분;

FAB-MS:(M+1)=416.

2. 실시예 1과 유사하게, 5-벤질옥시인돌을 벤즈알데하이드 및 Meldrum's 산과 반응시킨 후, 4-브로모-1-부탄올과 일련의 합성을 통하여 3-페닐-3-{5-[4-(피리딘-2-일아미노)부톡시]인돌-3-일}프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC 후: 3-페닐-3-{5-[4-(피리딘-2-일아미노)부톡시]인돌-3-일}프로피온산 트리플루오로아세테이트.

HPLC:(상기한 바와 같이 RP-18, 구배 A/B 99:1→1:99 1시간) R_t=35.1분;

FAB-MS:(M+1)=430.

실시예 7

1. 에틸 3-페닐-3-[6-(3차-부톡시카르보닐메톡시)인돌-3-일]프로피오네이트 18

실시예 1.1-1.3(3.23mmol)과 유사하게 제조한 화합물 에틸 3-페닐-3-(6-하이드록시인돌-3-일)프로피오네이트 4를 60℃에서 20ml의 아세톤 중의 0.94ml(6.4mmol)의 3차-부틸 브로모아세테이트 및 1.8g(13mmol)의 탄산칼륨과 교반한다. 반응이 완료된 후(TLC 검사 톨루엔/아세톤 4:1), 잔사를 여과해내고, 용액을 증발시키고, 조생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용리액 톨루엔/아세톤 9:1)로 정제하여, 에틸 3-페닐-3-[6-(3차-부톡시카르보닐메톡시)인돌-3-일]프로피오네이트를 얻는다.

TLC:Si-60, 톨루엔/아세톤 4:1, R_f=0.56;

FAB-MS:(M+1)=424.

2. 에틸 3-페닐-3-(6-카르복시메톡시인돌-3-일)프로피오네이트 19

1g(2.36mmol)의 18 을 20ml의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 실온에서 20 시간동안 2ml의 트리플루오로아세트산과 함께 교반한다. 이어서 이 용액을 증발시키고, 잔사를 RP-18 상에서 예비 HPLC로 정제하여 에틸 3-페닐-3-(6-카르복시메톡시인돌-3-일)-프로피오네이트 트리플루오로아세테이트를 얻는다.

HPLC:(RP-18, 구배 A/B 99:1→1:99 1시간) R_t=40.72분;

FAB-MS:(M+1)=368.

3. 에틸 3-페닐-3-[6-(피리딘-2-일아미도카르복시메톡시)인돌-3-일]-프로피오네이트 20

100mg(0.27mmol)의 19 를 5ml의 DMF 중 112mg(0.35mmol)의 TBTU(O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트), 11mg(81μmol)의 HOBT(1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트) 및 90μl(0.82mmol)의 4-메틸모르폴린의 존재 하에 51mg(0.54mmol)의 2-아미노피리딘과 함께 실온에서 밤새 교반한다. 반응이 완료되면 반응 용액을 100ml의 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 통상적인 반응마무리하여 에틸 3-페닐-3-[6-(피리딘-2-일아미도카르복시메톡시)인돌-3-일]프로피오네이트를 얻는다.

HPLC:(RP-18, 구배 A/B 99:1→1:99 1시간) R_t=40.96분;

FAB-MS:(M+1)=444.

4.3-페닐-3-[6-(피리딘-2-일아미도카르복시메톡시)인돌-3-일]프로피온산 21

50mg(113μmol)의 20 을 1ml의 디옥산 중의 0.15ml의 1N NaOH과 반응시켜, 24 시간 후 3-페닐-3-[6-(피리딘-2-일아미도카르복시메톡시)인돌-3-일]프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC후: 3-페닐-3-[6-(피리딘-2-일아미도카르복시메톡시)인돌-3-일]프로피온산 트리플루오로아세테이트.

HPLC:(RP-18, 구배 A/B 99:1→1:99 1시간) R_t=32.1분;

FAB-MS:(M+1)=416.

실시예 8

1. 실시예 7.3과 유사하게, 에틸 3-페닐-3-(6-카르복시메톡시인돌-3-일)프로피오네이트를 2-아미노이미다졸과 반응시킨다. 실시예 7.4의 조건하에 에스테르 비누화하여 3-페닐-3-[6-(벤즈이미다졸-2-일아미도카르복시메톡시)인돌-3-일]프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC 후: 3-페닐-3-[6-(벤즈이미다졸-2-일아미도카르복시메톡시)인돌-3-일]프로피온산 트리플루오로아세테이트.

HPLC:(RP-18, 구배 A/B 99:1→1:99 1시간) R_t=35.4분;

FAB-MS:(M+1)=455.

1. 실시예 7.3과 유사하게, 에틸 3-페닐-3-(6-카르복시메톡시인돌-3-일)프로피오네이트를 2-아미노벤즈이미다졸과 반응시킨다. 실시예 7.4의 조건하에 에스테르 비누화하여 3-페닐-3-[6-(이미다졸-2-일아미도카르복시메톡시)인돌-3-일]프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC 후: 3-페닐-3-[6-(벤즈이미다졸-2-일아미도카르복시메톡시)인돌-3-일]프로피온산 트리플루오로아세테이트.

HPLC:(RP-18, 구배 A/B 99:1→1:99 1시간) R_t=29.3분;

FAB-MS:(M+1)=405.

실시예 9

1. 6-(3-벤질옥시카르보닐아미노프로폭시)인돌 22

10g(75mmol)의 6-하이드록시인돌 및 21.5g(79mmol)의 3-벤질옥시카르보닐아미노프로필 브로마이드를 150ml의 아세토니트릴에 용해시키고, 80℃에서 12 시간동안 31.1g(225mmol)의 탄산칼륨과 함께 교반한다. 반응이 완료되면(TLC 검사: 실리카겔 Si-60, 톨루엔/아세톤 10:1), 불용성 잔사를 여과해내고, 용액을 증발시키고, 생성물을 용리액으로서 톨루엔/아세톤 10:1을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 정제한다.

HPLC/MS:(Chromolith RP-18, 구배 A/B 80:20→0:100 3.5분, A=물+0.01%의 TFA, B=아세토니트릴 사용) R_t=2.13분; TLC: Si-60, 톨루엔/아세톤 6:1, R_f=0.31;

FAB-MS:(M+1)=325.

2. 6-(3-아미노프로폭시)인돌 23

15g(46mmol)의 22 를 100ml의 에탄올에 용해시키고, 대기압하 실온(RT)에서2g의 팔라듐/활성탄(10%)을 사용하여 수소화한다. 4시간 후, 촉매를 여과해내고 용액을 증발시킨다. 조생성물을 더 정제 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.

HPLC:(RP-18, 구배 A/B 99:1→1:99 1시간), R_t=19.1분;

TLC: Si-60, 에틸 아세테이트/메탄올/물 4:3:2, R_f=0.07;

FAB-MS:(M+1)=191.

3. 6-(3-(N-벤질피리디늄-2-일아미노)프로폭시)인돌 하이드로브로마이드 24

3.5g(18.4mmol)의 23 을 보호가스(질소) 하에 RT에서 12시간동안 5.2g(18.4mmol)의 N-벤질-2-클로로피리디늄 하이드로브로마이드와 함께 200ml의 에탄올 중의 11g(129mmol)의 탄산수소나트륨의 존재 하에 교반한다. 반응이 완료되면, 무기염을 여과해내고, 용액을 감압하에 증발시킨다.

HPLC:(RP-18, 구배 A/B 99:1→1:99 1시간), R_t=35.6분;

TLC: Si-60, 디클로로메탄/메탄올 6:1, R_f=0.55;

FAB-MS:(M⁺)=438.

4. 3-[(1-(4-플루오로페닐)-2-(4,6-디옥소-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)에틸

-6-[3-(N-벤질피리디늄-2-일아미노)프로폭시]인돌 하이드로브로마이드 25

500mg(1.05mmol)의 24 를 12시간동안 30℃에서 4ml의 아세토니트릴 중의 110㎕(1.05mmol)의 4-플루오로벤즈알데하이드, 150mg(1.05mmol)의 Meldrum's 산(2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온) 및 6mg(0.05mmol)의 L-프롤린과 함께 교반한다. 용액을 증발시킨 후, 조생성물을 MTB 에테르(메틸 3차-부틸 에테르)로 분쇄하고, 결정성 잔사를 흡인 여과해낸다. 이를 바로 사용하여 에스테르 분해 및 탈카르복실화할 수도 있다.

HPLC/MS:(Chromolith RP-18, 구배 A/B 80:20→0:100 3.5분, A=물+0.01%의 TFA, B=아세토니트릴) R_t=1.77분;

M⁺=608.

5. 3-(4-플루오로페닐)-3-{6-[3-(N-벤질피리디늄-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산 트리플루오로아세테이트 26

295mg(0.43mmol)의 25 를 3.5ml의 DMSO 에 용해시키고, 12시간동안 100℃에서 36mg(0.85mmol)의 리튬 클로라이드 및 9㎕의 물과 함께 교반한다. 반응이 완료되면(HPLC/MS 검사), 용액을 증발시키고, 잔사를 RP-18 상에서 예비 HPLC하여 정제한다. HPLC 용액을 동결건조 후, 트리플루오로아세테이트 형태의 백색 무정형 고체로서 생성물을 얻는다.

HPLC:(RP-18, 구배 A/B 99:1→1:99 1시간), R_t=38.1분;

FAB-MS:(M⁺)=524.

6.3-(4-플루오로페닐)-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산 27

60mg(94μmol)의 26을 5ml의 아세톤중에 용해시키고, RT 및 대기압에서 40mg(0.48mmol)의 탄산수소나트륨 및 20mg의 팔라듐/활성탄(10%)의 존재 하에 수소화한다. 용액 여과 및 증발로 촉매를 제거하여, 3-(4-플루오로페닐)-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산을 얻는다. RP-18 상에서 예비 HPLC하여 3-(4-플루오로페닐)-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산 트리플루오로아세테이트를 얻는다.

HPLC:(RP-18, 구배 A/B 99:1→1:99 1시간), R_t=31.6분;

FAB-MS:(M+1)=434.

실시예 10

실시예 9와 유사하게, 6-(3-(N-벤질피리디늄-2-일-아미노)프로폭시)인돌 하이드로브로마이드 24 를

3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드와 반응시킨 후 일련합성으로, 3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC 후: 3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산 트리플루오로아세테이트;

HPLC:(RP-18, 구배 A:B 99:1→1:99 1시간), R_t=36.5분;

FAB-MS:(M+1)=594.

3,5-디클로로벤즈알데하이드와 반응시킨 후 일련합성으로, 3-(3,5-디클로로페닐)-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC 후: 3-(3,5-디클로로페닐)-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산 트리플루오로아세테이트;

HPLC:(RP-18, 구배 A:B 99:1→1:99 1시간), R_t=37.2분;

FAB-MS:(M+1)=485.

4,6-디클로로벤즈알데하이드와 반응시킨 후 일련합성으로, 3-(4,6-디클로로페닐)-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC 후: 3-(4,6-디클로로페닐)-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산 트리플루오로아세테이트;

HPLC:(RP-18, 구배 A/B 99:1→1:99 1시간), R_t=37.3분;

FAB-MS:(M+1)=485.

4-클로로-5-트리플루오로메틸벤즈알데하이드와 반응시킨 후 일련합성으로, 3-(4-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC 후: 3-(4-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산 트리플루오로아세테이트;

HPLC:(RP-18, 구배 A:B 99:1→1:99 1시간), R_t=38.7분;

FAB-MS:(M+1)=518.

3-사이클로헥실벤즈알데히드와 반응시킨 후 일련합성으로, 3-사이클로헥실-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC 후: 3-사이클로헥실-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산 트리플루오로아세테이트;

HPLC:(RP-18, 구배 A:B 99:1→1:99 1시간), R_t=37.2분;

FAB-MS:(M+1)=422.

벤조-1,2,5-티아디이아졸-5-카르브알데하이드와 반응시킨 후 일련합성으로, 3-벤조-1,2,5-티아디이아졸-5-일-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC 후: 3-벤조-1,2,5-티아디이아졸-5-일-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}프로피온산 트리플루오로아세테이트;

HPLC:(RP-18, 구배 A:B 99:1→1:99 1시간), R_t=30.7분;

FAB-MS:(M+1)=474.

2,6-디플루오로벤즈알데하이드와 반응시킨 후 일련합성으로, 3-(2,6-디플루오로페닐)-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC 후: 3-(2,6-디플루오로페닐)-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산 트리플루오로아세테이트;

HPLC:(RP-18, 구배 A:B 99:1→1:99 1시간), R_t=32.6분;

FAB-MS:(M+1)=452.

2-클로로-3,6-디플루오로벤즈알데하이드와 반응시킨 후 일련합성으로, 3-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC 후: 3-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산 트리플루오로아세테이트;

HPLC:(RP-18, 구배 A:B 99:1→1:99 1시간), R_t=34.6분;

FAB-MS:(M+1)=486.

2,4,6-트리플루오로벤즈알데하이드와 반응시킨 후 일련합성으로, 3-(2,4,6-트리플루오로페닐)-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC 후: 3-(2,4,6-트리플루오로페닐)-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산 트리플루오로아세테이트;

HPLC:(RP-18, 구배 A:B 99:1→1:99 1시간), R_t=33.8분;

FAB-MS:(M+1)=470.

4-메톡시카르보닐벤즈알데하이드와 반응시킨 후 일련합성으로, 3-(4-메톡시카르보닐페닐)-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC 후: 3-(4-메톡시카르보닐페닐)-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산 트리플루오로아세테이트.

실시예 11

1. 6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌 28

6g(12.9mmol)의 6-(3-(N-벤질피리디늄-2-일아미노)프로폭시)인돌 하이드로브로마이드 24 (실시예 9.1-9.3과 유사하게 제조)를 300ml의 아세톤에 용해시키고, RT 및 대기압에서 8시간동안 2g의 팔라듐/활성탄(10%)의 존재하에 수소화한다. 촉매를 여과해내고, 용액을 증발시키고, 조생성물을 백색고체로서 얻는다.

TLC: Si-60, 디클로로메탄/메탄올 6:1, R_f=0.67;

HPLC:(RP-18, 구배 A/B 99:1→1:99 1시간), R_t=28.6분;

FAB-MS:(M+1)=268.

2. 3-[(1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2-(4,6-디옥소-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)에틸]-6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌 29

350mg(1.3mmol)의 28 를 12시간동안 RT에서 5ml의 아세토니트릴 중의 190㎕(1.3mmol)의 4-트리플루오로메톡시벤즈알데하이드, 190mg(1.3mmol)의 Meldrum's 산 및 9mg(0.07mmol)의 프롤린과 함께 교반한다. 반응이 완료되면(HPLC/MS 검사), 용액을 증발시키고, 생성물을 더 정제 없이 에스테르 분해 및 탈카르복실화에 사용한다.

HPLC/MS:(Chromolith RP-18, 구배 A/B 80:20→0:100 3.5분, A=물+0.01%의 TFA, B=아세토니트릴) R_t=1.71분;

(M+1)=544.

3. 3-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산 트리플루오로아세테이트 30

실시예 9.5에 대응하여, 760mg(1.3mmol의 29 를 100℃에서 110mg의 리튬 클로라이드 및 29㎕의 물과 함께 4ml의 DMSO에 용해시킨다. 반응이 완료되면, 용액을 증발시켜, 3-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산을 얻는다. RP-18 상에서 예비 HPLC하여 3-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산 트리플루오로아세테이트를 얻는다.

HPLC:(RP-18, 구배 A/B 99:1→1:99 1시간), R_t=36.7분;

FAB-MS:(M+1)=498.

실시예 11과 유사하게, 6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌 28 을

3-트리플루오로메톡시벤즈알데하이드와 반응시킨 후 일련합성하여 3-(3-트리플루오로메톡시페닐)-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC하여, 3-(3-트리플루오로메톡시페닐)-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산 트리플루오로아세테이트;

HPLC:(RP-18, 구배 A/B 99:1→1:99 1시간), R_t=40.2분;

FAB-MS:(M+1)=500.

실시예 12

1. 6-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)프로폭시]인돌 31

500mg(2.6mmol)의 6-(3-아미노프로폭시)인돌 23 [실시예 9.1에 따라 제조]을 0.97g(3.9mmol)의 2-(3,5-디메틸피라졸일)-4,5-디하이드로이미다졸 하이드로브로마이드 및 1.7ml(11.9mmol)의 트리에틸아민과 함께 10ml의 DMF에 용해시키고, 이 용액을 60℃에서 12시간동안 교반한다. 용액을 증발시킨 후, 조생성물을 예비 HPLC로 정제한다.

HPLC:(RP-18, 구배 A/B 99:1→1:99 1시간), R_t=26.7분;

FAB-MS:(M+1)=259.

2. 3-[(1-(벤조-1,2,5-티아디아졸-5-일)-2-(4,6-디옥소-2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)에틸]

-6-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)프로폭시]인돌 32

실시예 11.2에 따라, 100mg(0.33mmol)의 31 를 4ml의 아세토니트릴 중 53mg(0.33mmol)의 5-포르밀벤조-1,2,5-티아디아졸, 46mg(0.33mmol)의 Meldrum's 산 및 2mg의 L-프롤린과 함께 30℃에서 교반한다. 증발시켜 정제 없이 더 반응시키는 잔사를 얻는다.

HPLC/MS:(Chromolith RP-18, 구배 A/B 80:20→0:100 3.5분, A=물+0.01%의 TFA, B=아세토니트릴) R_t=1.29분; (M+1)=549.

2. 3-(벤조-1,2,5-티아디아졸-5-일)-3-{6-[3-(4,5-디하이드로-1 H -이미다졸-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산 33

조생성물 32 를 100℃에서 12시간동안 27mg의 리튬 클로라이드 및 7㎕의 물과 함께 4ml의 DMSO에 용해시킨 후 증발시켜 3-(벤조-1,2,5-티아디아졸-5-일)-3-{6-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC하여 3-(벤조-1,2,5-티아디아졸-5-일)-3-{6-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산 트리플루오로아세테이트를 얻는다.

HPLC:(RP-18, 구배 A/B 99:1→1:99 1시간), R_t=28.1분;

FAB-MS:(M+1)=465.

실시예 13

실시예 12와 유사하게, 6-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)프로폭시]인돌 31 을

4-플루오로벤즈알데하이드와 반응시킨 후 일련 합성하여 3-{6-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}-3-(4-플루오로페닐)프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC하여 3-{6-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}-3-(4-플루오로페닐)프로피온산 트리플루오로아세테이트를 얻는다.

벤즈알데하이드와 반응시킨 후 일련 합성하여 3-{6-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}-3-페닐프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC하여 3-{6-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}-3-페닐프로피온산 트리플루오로아세테이트를 얻는다.

HPLC:(RP-18, 구배 A/B 99:1→1:99 1시간), R_t=29.8분;

FAB-MS:(M+1)=407.

피리딘-4-카르브알데하이드와 반응시킨 후 일련 합성하여 3-피리딘-4-일-3-{6-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}-3-페닐프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC하여 3-피리딘-4-일-3-{6-[3-(3,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}-3-페닐프로피온산 트리플루오로아세테이트를 얻는다.

실시예 12와 유사하게, 4-벤질옥시카르보닐아미노부틸 브로마이드와 반응시킴으로써 실시예 9.1-9.3과 유사하게 제조한, 6-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)부톡시]인돌을

벤즈알데하이드와 반응시킨 후 일련 합성하여 3-{6-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)부톡시]-1H-인돌-3-일}-3-페닐프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC하여 3-{6-[4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)부톡시]-1H-인돌-3-일}-3-페닐프로피온산 트리플루오로아세테이트를 얻는다.

HPLC:(RP-18, 구배 A/B 99:1→1:99 1시간), R_t=30.5분;

FAB-MS:(M+1)=421.

실시예 14

1. 에틸 3-페닐-3-[6-(3-프탈이미도프로폭시)인돌-3-일]프로피오네이트 34

25g(81mmol)의 3-페닐-3-(6-하이드록시인돌-3-일)프로피오네이트 4 [실시예 1.1-1.2에 따라 제조]를 30.3g(113mmol)의 N-(3-브로모프로필)프탈이미드와 함께 250ml의 아세토니트릴에 용해시키고, 26.4g(80.6mmol)의 세슘 카르보네이트 및0.67g(4mmol)의 요오드화칼륨을 첨가하고, 혼합물을 12시간동안 환류한다. 반응 생성물을 냉각시킨 후 규조토 층을 통하여 여과하고, 여과물을 증발시킨다. 조생성물을 고온 에탄올로부터 재결정할 수 있다.

m.p.:95℃,

TLC: Si-60, 톨루엔/MTB 에테르 4:1, R_f=0.31,

HPLC:(RP-18, 구배 A/B 99:1→1:99 1시간) R_t=49.9분;

FAB-MS:(M+1)=497.

2. 에틸 3-페닐-3-[6-(3-아미노프로폭시)인돌-3-일]프로피오네이트 하이드로클로라이드 35

34.6g(69.7mmol)의 34 를 350ml의 에탄올 중에 용해시키고, 2.5시간 후 반응이 완료될 때까지 5.1ml(104.5mmol)의 하이드라진 하이드레이트와 함께 환류한다. 용액을 얼음조에서 냉각시킨 후, 침전된 프탈로하이드라자이드를 여과해내고, 용액을 에탄올성 HCl을 사용하여 산성화한다. 프탈로하이드라자이드 하이드로클로라이드 새 침전물을 다시 흡인여과하고, 용액을 약 100ml로 농축한다. 에탄올 용액으로부터 생성물을 0℃에서 하이드로클로라이드로서 결정화한다.

m.p.:158℃,

TLC: Si-60, 디클로로메탄/메탄올/암모니아 4:1:0.1, R_f=0.33,

FAB-MS:(M+1)=367.

3. 3-페닐-3-[6-(3-아미노프로폭시)인돌-3-일]프로피온산 36

1.6g(4mmol)의 35 를 10ml의 디옥산에 용해시키고, 10ml의 2N 수산화나트륨 용액과 함께 RT에서 2일간 교반한다. 반응이 완료되면 용액을 2N HCl로 중화하고, 생성물을 아세톤에 침전시킨다. 화합물을 더 정제 없이 반응시킬 수 있다.

HPLC:(RP-18, 구배 A/B 99:1→1:99 1시간) R_t=25.8분;

FAB-MS:(M+1)=339.

4. 3-페닐-3-[6-(3-구아니디노프로폭시)인돌-3-일]프로피온산 37

250mg(0.74mmol)의 36 을 12시간동안 60℃에서 10ml의 DMF 중의 223mg(1.11mmol)의 3,5-디메틸-1-피라졸로일포름아미디늄 나이트레이트 및 0.31ml(2.22mmol)의 트리에틸아민과 함께 교반한다. 반응이 완료되면(HPLC/MS 검사), 용액을 증발시켜 3-페닐-3-[6-(3-구아니디노프로폭시)인돌-3-일]프로피온산 트리플루오로아세테이트를 얻는다.

HPLC:(RP-18, 구배 A/B 99:1→1:99 1시간) R_t=28.9분;

FAB-MS:(M+1)=381.

실시예 15

실시예 14와 유사하게, 3-페닐-3-(6-하이드록시-인돌-3-일)프로피오네이트 4 를 N-(4-브로모부틸)프탈이미드와 반응시킨 후 일련 합성하여 3-[6-(4-구아니디노부톡시)-1H-인돌-3-일]-페닐프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC하여, 3-[6-(4-구아니디노부톡시)-1H-인돌-3-일]-페닐프로피온산 트리플루오아세테이트를 얻는다.

HPLC:(RP-18, 구배 A/B 99:1→1:99 1시간) R_t=30.6분;

FAB-MS:(M+1)=395.

실시예 16

3-페닐-3-{6-[3-(1,5-디하이드로이미다졸-4-온-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산 38

실시예 14와 유사하게 제조한 130mg(0.29mmol)의 36 을 2ml의 에탄올 및 1ml의 DMF 혼합물 중의 115mg(0.87mmol)의 2-메틸술파닐-1,5-디하이드로이미다졸-4-온 및 0.12ml(0.87mmol)의 트리에틸아민과 함께 RT에서 24시간동안 교반하여, 3-페닐-3-{6-[3-(1,5-디하이드로이미다졸-4-온-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산을 얻는다. RP-18 상에서 예비 HPLC로 정제하여 3-페닐-3-{6-[3-(1,5-디하이드로이미다졸-4-온-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산 트리플루오로아세테이트를 얻는다.

FAB-MS:(M+1)=421.

실시예 17

실시예 16과 유사하게, 3-(4-플루오로페닐)-3-[6-(3-아미노프로폭시)인돌-3-일]프로피온산(실시예 1,1-1.2 및 15와 유사하게 제조)을 2-메틸술파닐-1,5-디하이드로이미다졸-4-온과 반응시킨 후 일련합성하여

3-(4-플루오로페닐)-3-{6-[3-(4-옥소-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC하여, 3-(4-플루오로페닐)-3-{6-[3-(4-옥소-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}프로피온산 트리플루오로아세테이트를 얻는다.

실시예 16과 유사하게, 3-[6-(3-아미노프로폭시)-1H-인돌-3-일]-3-피리딘-4-일프로피온산(실시예 1,1-1.2 및 15와 유사하게 제조)을 2-메틸술파닐-1,5-디하이드로이미다졸-4-온과 반응시킨 후 일련합성하여

3-{6-[3-(4-옥소-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}-3-피리딘-4-일프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC하여, 3-{6-[3-(4-옥소-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}-3-피리딘-4-일-프로피온산 트리플루오로아세테이트를 얻는다.

실시예 16과 유사하게, 3-[6-(3-아미노프로폭시)-1H-인돌-3-일]-3-벤조-1,2,5-티아디아졸-5-일프로피온산(실시예 1,1-1.2 및 15와 유사하게 제조)을 2-메틸술파닐-1,5-디하이드로이미다졸-4-온과 반응시킨 후 일련합성하여

3-벤조-1,2,5-티아디아졸-5-일-3-{6-[3-(4-옥소-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}-3-피리딘-4-일프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC하여, 3-벤조-1,2,5-티아디아졸-5-일-3-{6-[3-(4-옥소-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}프로피온산 트리플루오로아세테이트를 얻는다.

실시예 18

에틸 3-페닐-3-{6-[3-(피리미딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피오네이트 39

실시예 14.2에 따라 제조한 1g(2.48mmol)의 35 를 426mg(3.72mmol)의 2-클로로피리미딘 및 1ml(7.44mmol)의 트리에틸아민과 함께 30ml의 무수 에탄올 중에 용해시키고, 이 용액을 20시간동안 환류한다. 증발 후, 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용리액 에틸 아세테이트)한다.

TLC: Si-60, 에틸아세테이트, R_f=0.42,

HPLC:(RP-18, 구배 A/B 99:1→1:99 1시간) R_t=39.0분;

FAB-MS:(M+1)=445.

RT에서 디옥산 중에 수산화나트륨 용액을 사용하여 에스테르 분해하여, 유리산 3-페닐-3-{6-[3-(피리미딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산을 얻는다.

FAB-MS:(M+1)=417.

실시예 19

에틸 3-페닐-3-{6-[3-(3,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피오네이트 40

200mg(0.45mmol)의 39 를 10ml의 에탄올에 용해시키고, 0.68ml(1.35mmol)의 2 N HCl 및 60mg의 팔라듐/활성탄(10%)의 존재 하에 RT 및 대기압에서 3시간동안 수소화한다. 반응이 완료되면, 촉매를 여과해내고, 용액을 증발시키고, 잔사를 RP-18 상에서 예비 HPLC로 정제한다.

TLC: Si-60, 에틸 아세테이트/메탄올 4:1, R_f=0.08;

HPLC/MS:(Chromolith RP-18, 구배 A/B 80:20→0:100 3.5분, A=물+0.01%의 TFA, B=아세토니트릴 사용) R_t=1.39분;

FAB-MS:(M+1)=449.

RT에서 디옥산 중의 수산화나트륨을 사용하여 에틸 에스테르를 에테르 분해하여 유리산 3-페닐-3-{6-[3-(3,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산을 얻는다.

FAB-MS:M+1=421.

실시예 20

1. 에틸 3-페닐-3-{6-[3-(3,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)아미노프로폭시]인돌-3-일}프로피오네이트 41

실시예 19에 따라, 200mg의 에틸 3-페닐-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피오네이트 7 을 2N 염산 및 팔라듐/활성탄(10%)의 존재하에 수소화하여 41 을 얻는다.

FAB-MS:(M+1)=448.

RT에서 디옥산 중의 수산화나트륨을 사용하여 에테르 분해하여 유리산 3-페닐-3-{6-[3-(3,4,5,6-테트라하이드로피리딘-2-일)아미노프로폭시]인돌-3-일}프로피온산을 얻는다.

FAB-MS:(M+1)=420.

2. 실시예 9와 유사하게, 화합물 24를 3-하이드록시-벤즈알데하이드와 반응시킨 후 일련 합성하여 메틸 3-(3-하이드록시페닐)-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}프로피오네이트를 얻는다.

실시예 19와 유사하게, 메틸 3-(3-하이드록시페닐)-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}프로피오네이트를 수소화하여, 메틸 3-(3-하이드록시페닐)-3-{6-[3-(3,4,5,6-테트라하이드로피리딘-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}프로피오네이트를 얻는다.

RT에서 디옥산 중의 수산화나트륨을 사용하여 에테르 분해하여 유리산 3-(3-하이드록시페닐)-3-{6-[3-(3,4,5,6-테트라하이드로피리딘-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}프로피온산을 얻는다.

HPLC:(RP-18, 구배 A:B 99:1→1:99 1시간) R_t=26.6분;

FAB-MS:(M+1)=436.

실시예 21

1. 3-페닐-3-{6-[3-(티오메틸-N-시아노이미노메틸)아미노프로폭시]인돌-3-일}프로피온산 42

1g(2.9mmol)의 36 을 20시간동안 80℃에서 10ml DMF 중의 1.3g(8.7mmol)의 디메틸 N-시아노디티오이미노카르보네이트와 함께 교반한다. 반응이 완료되면, 용액을 증발시키고, 조생성물 42 를 용리액으로 톨루엔/에틸 아세테이트 1:1을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 정제한다.

TLC: Si-60, 톨루엔/메탄올 3:1, R_f=0.55;

HPLC/MS:(Chromolith RP-18, 구배 A:B 80:20→0:100 3.5분, A=물+0.01%의 TFA, B=아세토니트릴 사용) R_t=1.75분;M+1=437.

2. 페닐-3-{6-[3-(N'-메틸-N"-시아노구아니디노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산 43

100mg(0.23mmol)의 42 를 2ml의 DMF에 용해시키고, 용액을 12 시간동안 60℃에서 1ml의 메틸아민 용액(에탄올 중 33%)와 함께 교반한다. 이어서, 용액을 증발시켜 페닐-3-{6-[3-(N'-메틸-N"-시아노구아니디노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산을 얻는다. RP-18 상에서 예비 HPLC로 정제하여 페닐-3-{6-[3-(N'-메틸-N"-시아노구아니디노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산 트리플루오로아세테이트를 얻는다.

TLC: Si-60, 디클로로메탄/메탄올 1:1, R_f=0.53;

HPLC/MS:(Chromolith RP-18, 구배 A:B 80:20→0:100 3.5분, A=물+0.01%의 TFA, B=아세토니트릴) R_t=1.49분;M+1=420.

실시예 22

실시예 1과 유사하게, 6-벤질옥시인돌을

1H-인돌-2-카르브알데하이드와 반응시킨 후 일련 합성하여 3-(1H-인돌-2-일)-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC 후: 3-(1H-인돌-2-일)-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}프로피온산 트리플루오로아세테이트;

티오펜-2-카르브알데하이드와 반응시킨 후 일련 합성하여 3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}-3-티오펜-2-일-프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC 후: 3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}-3-티오펜-2-일프로피온산 트리플루오로아세테이트;

1H-피롤-2-카르브알데하이드와 반응시킨 후 일련 합성하여 3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}-3-(1H-피롤-2-일)프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC 후: 3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}-3-(1H-피롤-2-일)프로피온산 트리플루오로아세테이트;

티아졸-2-카르브알데하이드와 반응시킨 후 일련 합성하여 3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}-3-티아졸-2-일프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC 후: 3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}-3-티아졸-2-일프로피온산 트리플루오로아세테이트;

비페닐-4-카르브알데하이드와 반응시킨 후 일련 합성하여 3-비페닐-4-일-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC 후: 3-비페닐-4-일-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}프로피온산 트리플루오로아세테이트;

6-디메틸아미노-2-플루오로-3-포르밀벤조니트릴과 반응시킨 후 일련 합성하여 3-(3-시아노-4-디메틸아미노-2-플루오로페닐)-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC 후: 3-(3-시아노-4-디메틸아미노-2-플루오로페닐)-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}프로피온산 트리플루오로아세테이트;

3-플루오로-4-트리플루오로메틸벤질알데하이드와 반응시킨 후 일련 합성하여 3-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC 후: 3-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}프로피온산 트리플루오로아세테이트;

4-이소프로필벤질알데하이드와 반응시킨 후 일련 합성하여 3-(4-이소프로필페닐)-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC 후: 3-(4-이소프로필페닐)-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}프로피온산 트리플루오로아세테이트;

사이클로프로판카르브알데하이드와 반응시킨 후 일련 합성하여 3-사이클로프로필-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC 후: 3-사이클로프로필-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}프로피온산 트리플루오로아세테이트;

2,2-디메틸프로피온벤질알데하이드와 반응시킨 후 일련 합성하여 4,4-디메틸-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}펜탄산을 얻는다. 예비 HPLC 후: 4,4-디메틸-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}펜탄산 트리플루오로아세테이트;

2,2-디메틸부티르알데하이드와 반응시킨 후 일련 합성하여 5,5-디메틸-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}헥산산을 얻는다. 예비 HPLC 후: 5,5-디메틸-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}헥산산 트리플루오로아세테이트.

실시예 23

실시예 1.7과 유사하게, 실시예 1.1-1.6과 유사하게 제조한 에틸 4-(2-에톡시카르보닐-2-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}에틸)벤조에이트를 디옥산/1N NaOH과 함께 교반하여, 4-(2-카르복시-1-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}에틸)벤조산을 얻는다.

실시예 24

실시예 18과 유사하게, 실시예 14.2에 따라 제조한 화합물 35 를 2-클로로-3-니트로피리딘 및 트리에틸아민과 반응시켜 3-{6-[3-(3-니트로피리딘-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}-3-페닐프로판산을 얻는다. 예비 HPLC 후: 3-{6-[3-(니트로피리딘-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}-3-페닐프로피온산 트리플루오로아세테이트.

TLC: Si-60, 톨루엔/메탄올 4:1, R_f=0.36,

HPLC:(RP-18, 구배 A/B 99:1→1:99 1시간) R_t=43.5분;

FAB-MS:(M+1)=461.

촉매 수소화(팔라듐/활성탄, 수소, 에탄올)로 니트로기를 환원시켜, 3-{6-[3-(3-아미노피리딘-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}-3-페닐프로피온산을 얻는다.

예비 HPLC 후: 3-{6-[3-(3-아미노피리딘-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}-3-페닐프로피온산 트리플루오로아세테이트;

HPLC:(RP-18, 구배 A/B 99:1→1:99 1시간) R_t=33.3분;

FAB-MS:(M+1)=431.

아미노기를 아세트산 무수물로 N-아세틸화하여 3-{6-[3-(3-아세틸아미노피리딘-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}-3-페닐프로피온산을 얻는다. 예비 HPLC 후: 3-{6-[3-(3-아세틸아미노피리딘-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}-3-페닐프로피온산 트리플루오로아세테이트.

HPLC:(RP-18, 구배 A:B 99:1→1:99 1시간) R_t=31.7분;

FAB-MS:(M+1)=473.

실시예 25

1.(3S)-3-페닐-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산 46

실시예 1에 따라 제조한 50g(0.113mol)의 에틸 3-페닐-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피오네이트 7 을, 이소프로판올/n-헵탄 30:70으로, 변형된 셀룰로오스 지지체(Chiralcel OD-H) 상에서 연속 크로마토그래피하여 두가지 거울상 이성질체로 분리한다.

수율: 24.5g(이론치의 98%)의 활성 S 거울상 이성질체.

HPLC: Chiralcel OD-H, i-프로판올/n-헵탄 30/70, R_t=14.08분.

에스테르 분해를 위하여, 24.4g(55mmol)의 S 거울상이성질체를 100ml의 에탄올 중에 용해시키고, 12시간동안 60℃에서 110ml(110mmol)의 1N NaOH를 사용하여 교반한다. 반응이 완료되면, 반응 용액을 냉각시켜 1N HCl을 사용하여 pH 6으로 산성화한다. 얻어진 침전을 흡인 여과하고, 물에 이어 MTB 에테르로 세척하고, 건조하여 (3S)-3-페닐-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산을 얻는다.

m.p.:137℃

HPLC:(RP-18, 구배 A:B 99:1→1:99 1시간, A=물+0.3%의 TFA, B=4:1 비율의 아세토니트릴/물+0.3% TFA) R_t=31.1분; 키랄 HPLC: Chirobiotic V, 물(+1% 트리에틸암모늄 아세테이트/메탄올 65:35, R_t=21.15분.

2.(3S)-3-페닐-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산 하이드로클로라이드

2g(4.8mmol)의 염 46 을 5ml의 디옥산에 용해시키고, 2시간동안 RT에서 20ml(20mmol)의 1N HCl과 함께 교반한다. 용액을 이어서 동결건조하여, (3S)-3-페닐-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산 하이드로클로라이드를 얻는다.

분석: 계산치: 66.4% C, 5.80% H, 9.30% N, 7.84% S

실측치: 65.9% C, 5.91% H, 9.11% N, 7.44% S.

3.(3S)-3-페닐-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산 메탄술포네이트

2g(4.8mmol)의 염 46 을 5ml의 디옥산에 용해시키고, 2시간동안 RT에서 5ml 물 중의 310㎕(4.8mmol)의 메탄술폰산과 함께 교반한다. 용액을 이어서 증발시켜, 아세토니트릴/물로부터 동결 건조 후, (3S)-3-페닐-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산 메탄술포네이트를 얻는다.

분석: 계산치: 61.04% C, 5.71% H, 8.21% N, 6.26% S

실측치: 60.90% C, 5.99% H, 8.01% N, 5.92% S.

하기 실시예는 약제학적 제제에 관한 것이다:

실시예 A: 주사용 바이알

화학식 I의 활성 성분 100g과 제2 인산나트륨 5g의 용액을 이차 증류수 3ℓ중에서 2N의 염산을 사용하여 pH 6.5로 조절한 다음, 멸균 여과하고, 주사용 바이알에 충전하고, 멸균 조건하에 동결 건조하고, 멸균 조건 하에 밀봉하였다. 활성 성분을 5mg 함유하는 주사용 바이알을 얻었다.

실시예 B: 좌제

화학식 I의 활성 성분 20g의 혼합물을 소야 레시틴 100g 및 코코아 버터 1400g과 함께 용융시킨 후 몰드에 붓고 냉각시켰다. 활성 화합물을 20mg 함유하는 좌제를 얻었다.

실시예 C: 액제

화학식 I의 활성성분 1g, NaH₂PO₄ㆍ2H₂O 9.38g, Na₂HPO₄ㆍ12H₂0 28.48g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1g을 이차 증류수 940㎖중에 용해시켜 용액을 제조하였다. 이 용액을 pH 6.8로 조절하고, 1ℓ로 채우고, 방사에 의해 멸균 처리하였다. 이 용액은 점안제 형태로 사용할 수 있다.

실시예 D: 연고제

화학식 I의 활성 성분 500mg을 무균 조건하에서 와셀린 99.5g과 혼합하였다.

실시예 E: 정제

화학식 I의 활성 성분 1kg, 락토오스 4kg, 감자전분 1.2kg, 탈크 0.2kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1kg의 혼합물을 각 정제가 활성 성분 10mg을 함유하도록 통상의 방법으로 압착하여 정제를 제조하였다.

실시예 F: 제피정

실시예 E와 유사하게, 정제를 압착하고, 이어서 수크로오스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸트 및 착색제로 이루어진 제피물을 사용하여 통상의 방법으로 제피하였다.

실시예 G: 캅셀제

경질 젤라틴 캅셀에 화학식 I의 활성 성분 2kg을 각 캅셀이 활성 성분 20mg을 함유하도록 통상의 방법으로 충전하여 캅셀제를 제조하였다.

실시예 H: 앰플

화학식 I의 활성 성분 1kg을 이차 증류수 60ℓ중에 용해시킨 용액을 멸균여과하고, 앰플에 충전하고, 멸균 조건하에서 동결 건조하고, 멸균 조건 하에 밀봉하였다. 활성 성분을 10mg 함유하는 앰플을 얻었다.

실시예 I: 흡입 스프레이

화학식 I의 활성 성분 14g을 등장 NaCl 용액 10ℓ에 용해시키고, 이 용액을 펌프 기작의 시판 스프레이 용기에 넣는다. 이 용액을 입 또는 코에 스프레이할 수 있다. 한번의 스프레이(약 0.1ml)는 약 0.14mg의 투여량에 해당한다.

Claims

화학식 I의 인돌-3-일 유도체

[화학식 I]

(단, 상기 식에서,

A 및 B는 각각 상호 독립적으로 O, S, NH, NR⁷, CO, CONH, NHCO 또는 직접적인 결합이고,

X는 비치환되거나 R⁴또는 R⁵로 일치환된 탄소수 1 내지 2의 알킬렌, 또는 직접적인 결합이고,

R¹은 H, Z 또는 -(CH₂)_o-Ar이고,

R²는 H, R⁷또는 -C(O)Z이고,

R³은 NHR⁶, -NR⁶-C(=NR⁶)-NHR⁶, -C(=NR⁶)-NHR⁶, -NR⁶-C(=NR⁹)-NHR⁶, -C(=NR⁹)-NHR⁶또는 Het¹이고,

R⁴및 R⁵는 각각 상호 독립적으로 H, 옥소, R⁷, -(CH₂)_o-Ar, -C(O)-(CH₂)_o-Ar, -C(O)-(CH₂)_o-R⁷, -C(O)-(CH₂)_o-Het, Het, NHR⁶, NHAr, NH-Het, CONH-R⁷, CONH-(CH₂)_o-Ar, CONH-(CH₂)_o-Het, OR⁷, OAR, OR⁶또는 O-Het이고,

R⁶는 H, -C(O)R⁷, -C(O)-Ar, -C(O)-Het, R⁷, COOR⁷, COO-(CH₂)_o-Ar, COO-(CH₂)_o-Het, SO₂-Ar, SO₂R⁷또는 SO₂-Het이고,

R⁷은 탄소수 1 내지 10의 알킬 또는 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬이고,

R⁸은 Hal, NO₂, CN, Z, -(CH₂)_o-Ar, COOR¹, OR¹, CF₃, OCF₃, SO₂R¹, NHR¹, N(R¹)₂, NH-C(O)R¹, NHCOOR¹, COOH, COOZ 또는 C(O)R¹이고,

R⁹는 CN 또는 NO₂이고,

Z는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,

Ar은 비치환되거나 R⁸으로 일치환 또는 다치환된 아릴이고,

Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,

Het는 5 내지 10 원자 고리를 갖는, 포화되거나, 일부 또는 전체가 불포화된 일환 또는 이환 헤테로고리 라디칼로, 1 또는 2 N 및/또는 1 또는 2 S 또는 O 원자가 존재할 수 있으며, 헤테로고리 라디칼은 R⁸로 일치환 또는 이치환될 수 있고,

Het¹은 5 내지 10 원자 고리 및 1 내지 4 N 원자를 갖는, 포화되거나, 일부 또는 전체가 불포화된 일환 또는 이환 헤테로고리 라디칼로, 비치환되거나 Hal, R⁷, OR⁷, CN, NHZ, 옥소 또는 NO₂로 일치환 또는 이치환될 수 있고,

n은 0, 1 또는 2이고,

m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,

o는 0, 1 또는 2이다)

및 생리학적으로 허용가능한 이의 염 및 용매화합물.
제 1항에 따른 화학식 I의 거울상 이성질체.
제 1항 또는 제 2항에 있어서,

X가 직접적인 결합인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서,

B는 O이고,

R⁴는 R⁷, (CH₂)_o-Ar 또는 Het이고,

o는 0 또는 1이고,

R⁵는 H이고,

R⁷은 탄소수 1 내지 10의 알킬 또는 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
제 1항에 있어서,

하기 식으로 표시되는 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용가능한 이의 염 및 용매화합물.

a) 3-페닐-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}프로피온산;

b) 3-페닐-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}프로피온산;

c) 3-페닐-3-{6-[4-(피리딘-2-일아미노)부톡시]-1H-인돌-3-일}프로피온산;

d) 3-페닐-3-{5-[4-(피리딘-2-일아미노)부톡시]-1H-인돌-3-일}프로피온산;

e) 3-페닐-3-{5-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}프로피온산;

f) 3-페닐-3-[6-(피리딘-2-일아미도카르복시메톡시)인돌-3-일]프로피온산;

g) 3-페닐-3-[6-(벤즈이미다졸-2-일아미도카르복시메톡시)인돌-3-일]프로피온산;

h) 3-페닐-3-[6-(이미다졸-2-일아미도카르복시메톡시)인돌-3-일]프로피온산;

i) 3-{6-[3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)프로폭시]-1H-인돌-3-일}-3-페닐프로피온산;

j) 3-(4-플루오로페닐)-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산;

k) 3-(3,5-디클로로페닐)-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산;

l) 3-(4-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산;

m) 3-사이클로헥실-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산;

n) 3-피리딘-4-일-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산;

o) 3-(3-클로로페닐)-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산;

p) 3-페닐-3-[6-[3-(구아니디노프로폭시]인돌-3-일}프로피온산;

q) 3-벤조-1,2,5-티아디아졸-5-일-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산;

r) 3-(3-하이드록시페닐)-3-{6-[3-(3,4,5,6-테트라하이드로피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산 또는

s) 3-[4-메톡시카르보닐페닐]-3-{6-[3-(피리딘-2-일아미노)프로폭시]인돌-3-일}프로피온산.
a) 화학식 I의 화합물의 기능적 유도체 중 하나를 가용매분해제 또는 가수소분해제로 처리하여 화학식 I의 화합물을 유리시키거나,

b) 예를 들어,

i) 아미노기를 아미드화제와 반응시켜 구아니디노기로 전환시키거나,

ii) 에스테르를 비누화하거나,

iii) 아미노기를 알킬화 또는 아실화하거나,

iv) 시아노기를 아미디노기로 전환시킴으로써, 라디칼 R¹, R², R³, R⁴, R⁵및/또는 R⁶를 다른 라디칼 R¹, R², R³, R⁴, R⁵및/또는 R⁶로 전환시키거나,

및/또는 화학식 I의 염기 또는 산을 이의 염 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 염과 용매화합물의 제조 방법.
치료 활성 성분으로서의 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용가능한 이의 염 또는 용매화합물.
인테그린 저해제로서의 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로허용가능한 이의 염 또는 용매화합물.
하나 이상의 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용가능한 이의 염 또는 용매화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
약제 제조를 위한 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용가능한 이의 염 또는 용매화합물의 용도.
혈전증, 심근 경색, 관상동맥 심장 질환, 동맥경화증, 염증, 류마티스성 관절염, 황반 변성 질환, 당뇨성 망막증, 종양 질환, 골다공증, 감염 및 혈관 성형 후의 재발협착증 치료용 약제를 제조하기 위한 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용가능한 이의 염 또는 용매화합물.
화학식 IIa의 화합물.

[화학식 IIa]

(단, 상기 식에서,

R²,R⁴및 R⁵는 제 1항에서 정의된 바와 같고,

X는 결합이고,

R¹⁰및 R¹¹은 각각 상호 독립적으로 히드록실 보호기 또는 H이다)
화학식 X의 화합물:

[화학식 X]

(단, 상기 식에서, R², R³, A, n 및 m은 제 1항에서 정의된 바와 같다)

및 이의 염.