JP4615826B2 - 置換インドールおよびインテグリンアンタゴニストとしてのそれらの使用 - Google Patents
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Description
(発明の分野)
本発明は、アルファV(αv)インテグリン(例えば、αvβ3およびαvβ5インテグリン)のアンタゴニストである、新規の置換インドール化合物、それらの薬学的に受容可能な塩およびその薬学的組成物に関する。
インテグリンは、細胞外マトリクスタンパク質に結合し、そして細胞間相互作用および細胞−細胞外マトリクス相互作用(一般に、細胞接着事象という)を媒介する細胞表面糖タンパク質レセプターである。(Hynes,R.O.,Cell 69:11−25(1992))。これらのレセプターは、非共有結合的に結合するアルファ(α)鎖とベータ(β)鎖とからなり、これらは、別個の細胞特異性および接着特異性を有する種々のヘテロダイマータンパク質を生ずるように結合する(Albeda,S.M.,Lab.Invest.68:4−14(1993))。最近の研究は、細胞接着、遊走、浸潤、増殖、アポトーシス、および遺伝子発現の調節においてインテグリンを関連付けている(Albeda,S.M.,Lab.Invest.68:4−14(1993);Juliano,R.,Cancer Met.Rev.13:25−30(1994);Ruoslahti,E.およびReed,J.C.,Cell 77:477−478(1994);ならびにRuoslahti,E.およびGiancotti,F.G.,Cancer Cells 1:119−126(1989))。
Bは、−CH2CONH−、−CONR52−(CH2)p−、−C(O)O−、−SO2NH−、−CH2O−、または−OCH2−であり;
Y1は、N−R2、OおよびSからなる群より選択され;
Y3およびZ3は、H、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群より独立して選択されるか、またはY3およびZ3は、Cと一緒になってカルボニルを形成し;
R50は、H、アルキル、アリール、カルボキシル誘導体および−CONHCH2CO2R53からなる群より選択され、ここで、R53は、Hまたは低級アルキルであり;そして
R51は、H、アルキル、カルボキシル誘導体、
ここで、R54は、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニルおよび1つ以上のアルキルまたはハロによって置換されたアリールからなる群より選択され;そしてここで、R55は、N−置換ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホニリルからなる群より選択される。
Xは、Cl〜6アルキレンまたは1,4−ピペリジルであり;
Yは、存在しないか、O、CONHまたは−C≡C−であり;
R1は、H、CN、N3、NH2、H2N−C(=NH)、またはH2N−C(=NH)−NHであり、ここで、一級アミノ基はまた、従来のアミノ保護基を伴って提供され得;
R2およびR3は、独立して、H、A、A−SO2−、Ar−SO2−、カンファー(camphor)−10−SO2−、COOAまたは従来のアミノ保護基であり;
AおよびR4は、独立して、H、C1〜10アルキル、またはベンジルであり;そして
Arは、フェニルまたはベンジルであり、そのそれぞれは、置換されていないかまたはCH3によって一置換されている。
YおよびZは、アルキル、O、S、NH、C(=O)、CONH、NHCO、C(=S)、SO2NH、NHSO2、CA=CA’または−C≡C−であり得;
R1は、H2N−C(=NH)またはH2N−(C=NH)−NHであり得;
R2は、A、アリールまたはアラルキルであり;
R3は、水素またはAであり;
R4は、水素、ハロゲン、OA、NHA、NAA’、−NH−アシル、−O−アシル、CN、NO2、SA、SOA、SO2A、SO2ArまたはSO3Hであり;そして
AおよびA’は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり得る。
本発明は、式IV(下記)を有する置換インドールに関する。式IVの化合物を調製するためのプロセスもまた、提供される。本発明の新規の化合物は、αvβ3およびαvβ5インテグリンレセプター結合の阻害を示す。αvβ3インテグリンが媒介する病理学的状態およびαvβ5インテグリンが媒介する病理学的状態(例えば、腫瘍増殖、転移、骨粗鬆症、再狭窄、炎症、黄斑変性、糖尿病性網膜症、鎌状赤血球貧血、CNS傷害および慢性関節リウマチ)の処置を必要とする哺乳動物において、そのような状態を処置する方法もまた提供され、この方法は、この哺乳動物に、有効量の式IVの化合物を投与する工程を包含する。式IVの化合物および1つ以上の薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含む薬学的組成物が、さらに提供される。
本発明は、式IVの化合物:
R1、R2、R3、R4およびR5は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルを表わし;
R6、R7、R8およびR9は、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アリールまたはアラルキルを表わすか;あるいは
R6およびR7は、一緒になって−(CH2)p−を形成し、ここでpは、2〜8であり、一方、R8およびR9は、上記のように定義されるか;あるいは、R8およびR9は、一緒になって−(CH2)q−を提供し、ここでqは、2〜8であり、一方、R6およびR7は、上記のように定義されるか;あるいは、R6およびR8は、一緒になって−(CH2)r−を形成し、ここでrは、0(結合)、1または2であり、一方で、R7およびR9は、上記のように定義され;
Xは、酸素、硫黄、−CH2−、−NH−、−(C=O)NH−または−NH(C=O)−を表わし;
nは、0〜4であり;
mは、0〜4であり;
aは、0または1であり;
Dは、酸素を表わし;
vは、0または1であり;
R10、R11、R12およびR13は、独立して:水素;ヒドロキシ;アルキル;アルコキシ;シクロアルキル;必要に応じて、1つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アリール、アルコキシ、ハロアルキル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルコキシアリールアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルカノイルによって置換されたアリール;モノアルキルアミノ;ジアルキルアミノ;アミノアルキル;モノアルキルアミノアルキル;ジアルキルアミノアルキル;アルカノイル;必要に応じて、1つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アリール、アルコキシ、ハロアルキル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルコキシアリールアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルカノイルによって置換された、5〜14員環を有するヘテロアリール;または
ここで、Rl7とRl8とが一緒になって、−CH2CH2−O−、−O−CH2CH2−、−O−CH2−O−または−O−CH2CH2−O−を形成するか;または
R10とRl2は、一緒になって、−(CH2)s−を形成し、ここでsは、0(結合)または1〜4であり、一方でRllおよびR13は、上記のように規定されるとおりであるか;またはR10およびR12は、iが0であり、そしてkが1である場合、一緒になって二重結合を形成し、一方、RllおよびR13は、上記に規定されるとおりであるか;またはR10およびR11は、一緒になって、−(CH2)t−を形成し、ここでtは、2〜8であり、一方、Rl2およびR13は、上記に規定されるとおりであるか、またはRl2およびR13は、一緒になって、−(CH2)uを形成し、ここでuは、2〜8であり、一方、R10およびR11は、上記に規定されるとおりであり;
iは、0〜4であり;
jは、0〜4であり;
kは、0または1であり;
R14は、水素、またはプロドラッグとして作用する(すなわち、内因性の生物学的プロセス(例えば、エステラーゼ、リパーゼ、または他の加水分解酵素)により活性種に変換する)官能基(例えば、アルキル、アリール、アラルキル、ジアルキルアミノアルキル、1−モルホリノアルキル、1−ピペリジニルアルキル、ピリジニルアルキル、アルコキシ(アルコキシ)アルコキシアルキル、または(アルコキシカルボニル)オキシエチル)であり;
Wは、
ここで:
Yは、−N−または−CH−であり;
Zは、−N−または−CH−であり;
R15は、水素、ハロゲン、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり;
R16は、水素、アルキル、ハロアルキルまたはハロゲンであり;
Rl9およびR20は、独立して、水素、ハロゲンまたはアルキルであり;
R27、R28、R29、R30およびR31は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシまたはアリールであり;そして
oおよびpは、独立して、0、1または2である。
ここで、Y、R15、R16、R19、R20、R27〜R31は、上記に定義されるとおりである、式IVの化合物が、好ましく;
より好ましくは、
Yは、−N−または−CH−であり;
R15は、水素、ハロゲン、(C1〜8)アルキル、(C6〜10)アリールまたは(C6〜10)アリール(C1〜8)アルキルであり;
R16は、水素、(C1〜8)アルキル、ハロ(C1〜8)アルキルまたはハロゲンであり;
Rl9およびR20は、水素、ハロゲンまたは(C1〜8)アルキルであり;そして
R27、R28、R29、R30およびR31は、水素、ハロゲン、(C1〜8)アルキル、(C1〜8)アルコキシ、(C6〜10)アリールである。
ここで:
bは、0〜4であり;
R32は、ハロゲン、(C1〜8)アルキル、ハロ(C1〜8)アルキル、(C1〜8)アルコキシ、(C1〜8)アルコキシ(C1〜8)アルキルまたはハロ(C1〜8)アルコキシであり;
R33は、ハロゲンであり;
R34は、(C1〜8)アルキル、ヒドロキシまたは(C1〜8)アルコキシであり;あるいは
2つのR32、または2つのR33、またはR33およびR34の一方は、隣接する炭素原子と結合する場合、一緒になって、環:モノアルキルアミノ;ジアルキルアミノ;アミノアルキル;モノアルキルアミノアルキル;ジアルキルアミノアルキル;アルカノイルを形成し得、ここで、形成される環は、脂肪族環、アリール環またはヘテロアリール環であり、そのそれぞれが、必要に応じて1つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アリール、アルコキシ、ハロアルキル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルコキシアリールアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルカノイルによって必要に応じて置換され得る。
R1は、水素または(C1〜4)アルキルであり、より好ましくは、水素またはメチルであり;
R2、R3、R4、およびR5は、水素または(C1〜4)アルキルであり、より好ましくは、水素であり;
R6、R7、R8およびR9は、好ましくは、水素または(C1〜4)アルキルであり、より好ましくは、水素であり;
Xは、酸素または−CH2−であり;
nは、0または1であり;
mは、0または1であり;
R10、R11、R12およびR13は、独立して、水素、(Cl〜6)アルキルまたは(C6〜10)アル(C1〜6)アルキルを表わし;あるいは
R10またはR11、R12またはR13、R10およびR12の組み合わせのうち1つは、一緒になって−(CH2)s−を形成し、ここで、sは、1または2であり、一方、残っているR10〜R13は、上記に定義され;
iは、0または1であり;
jは、0または1であり;
kは、0または1であり;
R14は、水素、(C1〜6)アルキルまたはベンジルであり;
Wは、以下:
ここで:
Yは、−N−または−CH−であり;
R15は、水素、ハロゲン、(C1〜8)アルキル、(C6〜10)アリールまたは(C6〜10)アリール(C1〜8)アルキルであり;
R16は、水素、(C1〜8)アルキル、ハロ(C1〜8)アルキルまたはハロゲンであり;
Rl9およびR20は、水素、ハロゲンまたは(C1〜8)アルキルであり;そして
R27、R28、R29、R30およびR31は、水素、ハロゲン、(C1〜8)アルキル、(C1〜8)アルコキシ、(C6〜10)アリールである。
Xが、−(C=O)NH−であり;
n、m、aおよびvが、それぞれ0であり;そして
R6、R7、R12およびR13が、水素である、
化合物である。
Xが、酸素であり;
nおよびmが、それぞれ0であり;
aおよびvが、それぞれ1であり;
Dが、酸素であり;
R6、R7、R8およびR9が、水素である、
化合物である。
Xが、酸素であり;
n、mおよびvが、それぞれ0であり;
aが、それぞれ1であり;そして
R6、R7、R12およびR13が、水素である、
化合物である。
Xが、−CH2−であり;
n、mおよびvが、それぞれ0であり;
aが、1であり;そして
R6、R7、R12およびR13が、水素である、
化合物である。
3−{5−[3−(2−ピリジルアミノ)プロポキシ]インドリル}プロパン酸;
3−{5−[3−(2−ピリジルアミノ)プロポキシ]インドリル}酢酸;
3−{2−メチル−5−[3−(2−ピリジルアミノ)プロポキシ]インドリル}プロパン酸;
2−(トランス−2−{5−[3−(2−ピリジルアミノ)プロポキシ]インドリル}シクロプロピル)酢酸;
3−(5−{2−[6−(メチルアミノ)−2−ピリジル]エトキシ}インドリル)プロパン酸;
2−ベンジル−3−{5[3−(2−ピリジルアミノ)プロポキシ]インドリル}プロパン酸;
2−メチル−3−{5−[3−(2−ピリジルアミノ)プロポキシ]インドリル}プロパン酸;
2−({5−[3−(2−ピリジルアミノ)プロポキシ]インドリル}メチル)ペンタン酸;
2−({5−[3−(2−ピリジルアミノ)プロポキシ]インドリル}メチル)オクタン酸;
3−[5−(3−{[ベンジルアミノ]カルボニルアミノ}プロポキシ)インドリル]プロパン酸;
3−[5−(2−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル−アセチルアミノ)−インドール−1−イル]−ヘキサン酸;
3−(5−{2−[N−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−アミノオキシ]−エトキシ}−インドール−1−イル)−3−フェニル−プロピオン酸;
3−(5−{2−[グアニジノ−オキシ]−エトキシ}−インドール−1−イル)−3−フェニル−プロピオン酸;
3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−ヘキサン酸;
3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−プロピオン酸;
3−フェニル−3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−プロピオン酸;
3−フェニル−3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−プロピオン酸;
3−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−プロピオン酸;
3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−3−p−トリル−プロピオン酸;
3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−3−m−トリル−プロピオン酸;
3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−3−o−トリル−プロピオン酸;
3−ビフェニル−4−イル−3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−プロピオン酸;
3−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[l,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−プロピオン酸;
3−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−プロピオン酸;
3−(3−シアノ−フェニル)−3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−プロピオン酸;
3−(4−シアノ−フェニル)−3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−プロピオン酸;
3−(2−メトキシ−フェニル)−3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−プロピオン酸;
3−(3−メトキシ−フェニル)−3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−プロピオン酸;
3−(4−メトキシ−フェニル)−3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−プロピオン酸;
3−キノリン−3−イル−3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−プロピオン酸;
3−(3−クロロ−フェニル)−3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−プロピオン酸;
3−ナフタレン−2−イル−3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−プロピオン酸;
3−(2−クロロ−フェニル)−3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−プロピオン酸;
3−ナフタレン−1−イル−3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−プロピオン酸;
3−(4−フルオロ−フェニル)−3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[l,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−プロピオン酸;
3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸;
3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸;
3−ピリジン−3−イル−3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)エトキシ]−インドール−1−イル}−プロピオン酸;
3−ピリジン−2−イル−3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)エトキシ]−インドール−1−イル}−プロピオン酸;
3−ピリジン−4−イル−3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)エトキシ]−インドール−1−イル}−アクリル酸;
3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−プロピオン酸;
3−ベンゾ[1,3]ジオキソル−5−イル−3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−プロピオン酸;
3−(5−メタンスルホニル−ピリジン−3−イル)−3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エチオキシ(ethyoxy)]−インドール−1−イル}−プロピオン酸;
3−{5−[2−(6−メチルアミノ−ピリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−3−フェニル−プロピオン酸;
3−{5−[2−(6−メチルアミノ−ピリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−3−キノリン−3−イル−プロピオン酸;
3−{5−[2−(6−メチルアミノ−ピリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−3−ピリジン−3−イル−プロピオン酸;
3−{5−[2−(6−メチルアミノ−ピリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−ヘキサン酸;
3−{5−[2−(2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−イル)−エチル]−インドール−1−イル}−プロピオン酸;
3−{5−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−インドール−1−イル}−プロピオン酸;
3−{5−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−プロピル]−インドール−1−イル}−ヘキサン酸;
3−フェニル−3−{5−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−プロピル]インドール−1−イル}−プロピオン酸;
3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−3−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−プロピオン酸;
3−(5−エトキシ−ピリジン−3−イル)−3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−プロピオン酸;
3−ピリジン−4−イル−3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)エトキシ]−インドール−1−イル}−プロピオン酸;
3−ピリジン−2−イル−3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−アクリル酸;
6−(2−ヒドロキシ−エチル)−2,3−ジヒドロ−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル;
3−{5−[2−(6−メチルアミノ−ピリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−3−キノリン−3−イル−プロピオン酸;
またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
3−(3−メトキシ−フェニル)−3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−プロピオン酸;
3−キノリン−3−イル−3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−プロピオン酸;
3−ピリジン−3−イル−3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[l,8]ナフチリジン−2−イル)エトキシ]−インドール−1−イル}−プロピオン酸;
3−ピリジン−2−イル−3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[l,8]ナフチリジン−2−イル)エトキシ]−インドール−1−イル}−プロピオン酸;
3−{5−[2−(6−メチルアミノ−ピリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−3−キノリン−3−イル−プロピオン酸;
またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
用語「アルキル」が、単独でかまたは別の基の一部として本明細書中で使用される場合、炭素が12個まで、好ましくは炭素が1〜8個の直鎖および分枝鎖の両方の基をいい、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、へキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4−ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルである。
式Vの化合物、あるいはその塩、水和物または溶媒和化合物:
式Vの化合物、あるいはその塩、水和物または溶媒和化合物:
R17、R18、R19、R20、R24、およびR25は、独立して水素、ハロゲンまたはアルキルであり;
R21は、トリアルキルシリルまたはアルキルオルト蟻酸エステルであり;好ましくは、トリメチルシリルまたは(C1〜6)アルキルオルト蟻酸エステルであり;
R22は、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは脂肪族環系であり;
R23は、トリアルキルシリル(例えば、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル);ベンジルまたはスルホニルのような保護基であり;
R26は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは脂肪族環系であり;
R27、R28、R29、R30およびR31は、独立して水素、ハロゲン、アルコキシアリールまたは脂肪族環系であり;
R30およびR31は、独立して、水素、アルキル、アリールまたは脂肪族環系であり;
R32は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルまたはハロアルコキシであり;
R33は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルまたはハロアルコキシであり、好ましくはハロゲンであり;
R34およびR35は、独立してアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、アルキルアリールまたはアリールアルキルであり;ならびに
oおよびpは、0、1または2である。
好ましいカップリング条件は、トリフェニルホスフィンまたはトリ−n−ブチルホスフィンのようなトリアルキルホスフィンまたはトリアリールホスフィンの、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンのような適切な溶媒中における使用、およびアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルまたは1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジンのようなアゾジカルボニル試薬を包含する。化合物22を、必要に応じて、メタノールおよび水のような溶媒中の水酸化ナトリウムのような標準的な手順によって、化合物23に変換する。または、化合物21を、Mitsunobuカップリング法(Mitsunobu,O.,Synthesis,1(1981))を使用して、化合物8または11とカップリングし、化合物24を得る。好ましいカップリング条件は、トリフェニルホスフィンまたはトリ−n−ブチルホスフィンのようなトリアルキルホスフィンまたはトリアリールホスフィンの、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンのような適切な溶媒中における使用、およびジエチルアゾカルボン酸、アゾジカルボン酸ジイソプロピルまたは1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジンのようなアゾジカルボニル試薬を包含する。化合物24を、ZがBocである場合、必要に応じて、標準的な脱保護条件(Greene,T.W.およびWuts,P.G.M.,上記)を用いて脱保護し、次いで、必要に応じて、メタノールおよび水のような溶媒中の水酸化ナトリウムのような標準的な条件を使用する加水分解によって、化合物25を得る。
(3−{5−[3−(2−ピリジルアミノ)プロポキシ]インドリル}プロパン酸アンモニウム塩)
2−クロロピリジン−N−オキシド塩酸塩(3.32g、20mmol)、3−アミノ−1−プロパノール(3.06mL、40mmol)、NaHCO3(8.4g、100mmol)の混合物を、tert−アミルアルコール(20mL)中で、加熱し、還流した。一晩攪拌した後、反応混合物を冷却し、塩化メチレン(100mL)で希釈し、吸引濾過し、不溶性物質を除去した。濾過物を濃縮し、塩化メチレンにより2回、再濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンにより再結晶化し、濾過によって回収し、酢酸エチルで洗浄し、そして、高真空下で乾燥し、淡い黄色固体として表題の化合物を得た(3.2g、95%)。
前工程で調製された、2−(3−ヒドロキシプロピル)アミノピリジン)N−オキシド(3.0g、17.9mmol)、シクロヘキセン(10mL、100mmol)、および炭素(300mg)上の10%パラジウム(0)のエタノール(50mL)中の混合物を、加熱し、還流した。2日後、反応溶液を冷却した。触媒をセライトを通した濾過によって除去し、濾過物を濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン中のシリカゲル、5%メタノール)によって精製し、無色の油として、表題の化合物(2.4g、88%)を得た。
5−ベンジルオキシインドール(1.30g、5.82mmol)の溶液は、窒素下で、無水N、N−ジメチルホルムアミド(25mL)中に溶解し、鉱油(0.60g、15mmol)中で、水素化ナトリウムの60%懸濁物で処理した。周囲温度での1時間(「h」)の攪拌の後、反応物を、エチル 3−ブロモプロピオン酸(1.00mL、6.96mmol)で処理し、さらに18時間攪拌した。反応物を、次いで、さらなる水素化ナトリウム(0.3g、7.5mmol)で処理し、2時間より長く攪拌し、そして、真空下で溶媒を除去した。粗生成物を塩化メチレン中で溶解し、10%塩酸、水、および鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濾過した。濾過物を、エバポレートし、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:1 塩化メチレン:酢酸エチル溶出液)で精製し、黄色油として表題の化合物(0.96g、51%)を得た。
試薬エタノール(40mL)中の、前工程の生成物(0.94g、2.90mmol)および炭素(97mg)上の10%パラジウム(0)の溶液を、周囲圧力および周囲温度で、水素条件下で18時間攪拌した。反応物を、セライトで濾過し、そして、エバポレートされた濾過物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン中の10%酢酸エチル溶出液)によって精製し、無色の油として表題の化合物(0.36g、53%)を得た。
無水テトラヒドロフラン(25mL)中の、前工程の生成物(0.35g、1.51mmol)および実施例1、工程bの生成物(0.24g、1.58mmol)を、周囲温度で、トリ−n−ブチルホスフィン(0.43mL、1.72mmol)および1,1−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.43g、1.70mmol)で処理した。18時間後、反応物を、真空中で濃縮し、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(1:1 塩化メチレン:酢酸エチル溶出液)で精製し、黄色油として表題の化合物(0.33g、60%)を得た。
前工程の生成物(0.33g、0.90mmol)を、メタノール(10mL)中で溶解し、周囲温度で1NLiOH水(2mL)で処理した。18時間後、反応物を10%塩酸で酸性化し、真空化で濃縮し、そして、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン中の15%メタノール溶出液)で精製し、非常に吸湿性の固体を得た。これを、塩化メチレンおよびメタノール混合物(アンモニア気体で飽和)中に溶解し、濾過し、そして、この濾過物を、真空中で濃縮し、安定な淡い黄色固体として表題の化合物(0.14g、42%)を得た。
5−ベンジルオキシインドール(0.80g、3.58mmol)を、無水N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中に溶解し、周囲温度で鉱油(0.36g、9.00mmol)中の、60%水素化ナトリウムで処理した。2時間後、ブロモ酢酸エチル(0.45mL、4.06mmol)を加え、反応物を6時間攪拌し、そして、さらなる水素化ナトリウム(0.36g、9.00)を加えた。反応物を3日間攪拌し、N,N−ジメチルホルムアミドを真空中で除去し、残渣を塩化メチレン中に溶解した。得られた溶液を、10%塩酸、水、および鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。次いで、エバポレートした濾過物を、N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中に溶解し、セシウムカルボネート(1.57g、4.80mmol)およびインドメタン(0.30mL、3.75mmol)で、周囲温度で18時間処理した。反応物を、真空中で濃縮し、粗生成物を塩化メチレン中に溶解し、そして、溶液を飽和炭酸水素水、水、および鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濾過した。次いで、エバポレートした濾過物から、油状のオレンジ色固体として、表題の化合物(0.93g、84%)を得た。
前工程の生成物(0.92g、2.97mmol)および炭素(94mg)上の10%パラジウム(0)の試薬エタノール(40mL)中の溶液を、周囲圧力および周囲温度で18時間、水素下で攪拌した。反応物を、セライトで濾過し、そして、エバポレートした濾過物を、試薬エタノール(50mL)中に溶解し、上記のように炭素(170mg)上の10%パラジウム(0)上で、24時間再度水素化した。反応物を再度、セライトで濾過し、エバポレートされた濾過物を、塩化メチレン中に溶解し、短いベッドの、シリカゲルに注ぎ、1:1 塩化メチレン:酢酸メチルで溶出した。次いで、溶出液を真空中で濃縮し、淡い茶色の油として、表題の化合物(0.61g、93%)を得た。
無水テトラヒドロフラン(30mL)中の前工程の生成物(0.31g、1.41mmol)および実施例1、工程bの生成物(0.23g、1.48mmol)の溶液を、周囲温度で、トリ−n−ブチルホスフィン(0.41mL、1.64mmol)および1,1−アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.41g、1.63mmol)で処理した。18時間後、反応物を真空中で濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:1 塩化メチレン:酢酸エチル溶出液)で精製し、金色油として表題の化合物(0.24g、48%)を得た。
前工程の生成物(0.23g、0.65mmol)を、メタノール(15mL)中に溶解し、周囲温度で1NのLiOH(2mL)で処理した。3日後、反応物を10%塩酸で酸性化し、真空中で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液として、アンモニア気体で飽和させた塩化メチレン中の25%エタノール)で精製し、濃縮された分画をジオキサン中の数滴の4N HClで処理し、真空中で濃縮し、黄色のガムを得た。これを、塩化メチレンおよびメタノールの(アンモニア気体で飽和させた)混合物中に溶解し、濾過し、そして濾過物を真空中で濃縮し、黄色の固体として、表題の化合物(0.16g、70%)を得た。
5−メトキシ−2−メチルインドール(0.50g、3.10mmol)を、無水N,N−ジメチルホルムアミド(25mL)中に溶解し、そして、周囲温度で2時間、鉱油中(0.19g、4.7mmol)の60%水素化ナトリウムで処理した。エチル 3−ブロモプロピオネート(0.60mL、4.2mmol)を加え、反応物を3.5時間攪拌し、さらなる水素化ナトリウム(0.20g、4.88mmol)で処理し、そしてさらに24時間攪拌した。真空中での濃縮後、粗生成物を、塩化メチレン中に溶解し、溶液を、希釈塩酸および鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。エバポレートした濾過物は、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液として、1:1 ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、黄色オレンジ油として表題の化合物(0.56g、77%)を得た。
前工程の生成物(0.55g、2.36mmol)を、窒素下で、無水塩化メチレン(25mL)中に溶解し、−78℃に冷却し、塩化メチレン中の1N三臭化ホウ酸(4.8mL、4.8mmol)で処理した。反応物を、周囲温度で18時間ゆっくりと加熱し、過剰の水でクエンチし、相を分離した。有機相を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして、エバポレートした濾過物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液として、塩化メチレン中の10%メタノール)で精製し、淡い茶色油として、表題の化合物(0.17g、32%)を得た。
前工程の生成物(0.16g、0.73mmol)、炭酸水素ナトリウム(0.06g、0.75mmol)、およびインドメタン(0.06mL、0.96mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の溶液を、周囲温度で3日間攪拌した。さらなる炭酸水素ナトリウム(0.10g、1.25mmol)およびインドメタン(0.20mL、3.21mmol)を加え、反応物をさらに24時間攪拌した。粗生成物を、真空中で濃縮し、短いベッドの、シリカゲルに置き、1:1 塩化メチレン:酢酸エチルで溶出し、溶出液をエバポレートし、黄色油として、表題の化合物(0.17g、97%)を得た。
前工程の生成物(0.16g、0.68mmol)および実施例1、工程bの生成物(0.12g、0.82mmol)の無水テトラヒドロフラン(15mL)中の溶液を、トリ−n−ブチルホスフィン(0.19ml,0.76mmol)および1,1−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.20g、0.79mmol)で、周囲温度で処理した。18時間後、反応物を真空中で濃縮し、そして、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:1 塩化メチレン:酢酸エチル溶出液)で精製し、淡い黄色固体として表題の化合物(94mg、48%)を得た。
前工程の生成物(94mg、0.26mmol)を、メタノール(10mL)中に溶解し、周囲温度で18時間、1N水酸化ナトリウム(1.5mL)で処理した。反応物を真空中で濃縮し、粗生成物を分離用薄相クロマトグラフィー(溶出液としての塩化メチレン中の10%エタノール)で精製し、淡い黄色固体として、表題の化合物(34mg、35%)を得た。
ビニルブロミド(50g、0.47mol)およびロジウム(II)酢酸二量体(0.1g、0.2mol)の混合物を、20mlの1,2−ジクロロエタン中に溶解した。エチルジアゾ酢酸(20g、0.18mol)を、30分間にわたり、滴下した。反応物を室温で4時間混合し、溶媒を真空化で除去し、残渣を油ポンプの補助を用いて、蒸留し、表題の化合物(14g、16%)を得た。
100mlの乾燥N,N−ジメチルホルムアミド中の、NaH(0.355g、14.0mmol)の懸濁物に、5−ベンジルオキシインドール(3.0g、13.4mmol)をゆっくりと加えた。H2の発生が終わった時、前工程で調製されたエチル2−ブロモシクロプロパンカルボキシレート(2.85g、0.0148mol)を、混合物に加え、反応物を、アルゴン下で17時間還流した。次いで、反応物を、周囲温度に冷却し、水で注意深くクエンチした。真空下での溶媒のエバポレーション後、粗生成物を、シリカゲルの、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物(3.45g、77%)を得た。
前工程で調製された、エチル 2−(5−ヒドロキシインドリル)シクロプロパンカルボキシレート(1.75g、0.0052mol)を、アルゴン下で、メタノール(50mL)中の炭素(0.50g)上の10%パラジウム(0)の懸濁物に加えた。反応物を、H2雰囲気下で6時間、実行した、反応物のセライト上での濾過および濾過物のエバポレーションによって、表題の化合物(1.27g、99%)を得た。
前工程で調製した、エチル 2−(5−ヒドロキシインドリル)シクロプロパンカルボキシレート(0.59g、2.40mmol)および実施例1の工程bで調整される、3−ヒドロプロピルアミノピリジン(0.37g、2.40mmol)を、周囲温度で、テトラヒドロフラン(25mL)中に溶解した。トリ−n−ブチルホスフィン(0.97g、4.80mL)、続いて、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.20g、4.79mmol)を加え、反応物を、一晩、周囲温度で攪拌した。溶媒を真空化で除去し、粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフし、表題の化合物(0.38g、42%)を得た。
前工程で調製した、エチル 2−{5−[3−(2−ピリジルアミノ)プロポキシ]インドリル}シクロプロパンカルボキシレート(0.38g、1.056mmol)を7.5mLのメタノール中に溶解した。水(2.5mL)中のNaOH(0.13g、3.18mmol)溶液を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。次いで、塩基をHCl溶液(3.18mmol)で中和し、溶媒を真空下でエバポレートした。粗生成物を、シリカゲルでクロマトグラフし、表題の化合物(200mg、57%)を得た。
2−アミノ−ピコリン(6.0g、5.5mmol)およびジ−tert−ブチルジカルボネート(13.3g、6.0mmol)の混合物を、60℃で一晩(16時間)加熱した。反応物を冷却し、飽和NH4Cl(250mL)に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した(2×250mL)。合わせた有機相を、鹹水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、黄色油(粗生成物12.3g)を得た。これを次の反応に直接使用した。
200mLのN,N−ジメチルホルムアミド中のNaH(2.63g 6.6mmol)の懸濁液に、0℃で上記の工程において調製されるような、50mLのN,N−ジメチルホルムアミド中の(tert−ブトキシ)−N−[6−メチル−(2−ピリジル)]カルボキサミド(12.3g、粗生成物)の溶液を添加した。この反応物を、0℃で15分間、次いで周囲温度で、1時間にわたり攪拌した。次いでヨードメタン(10.22g、7.2mmol)を、添加し、そしてその混合物を、周囲温度で一晩(16時間)攪拌した。この反応混合物を、真空中で濃縮し、飽和NH4Cl(400ml)を用いて希釈し、そして酢酸エチル(2×250mL)を用いて抽出した。その合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、そして濃縮した。この残渣を、シリカゲル(ヘキサン中の10%酢酸エチル)上のフラッシュクロマトグラフィーにより、精製して、表題の化合物を、黄色油(7.56g、57%)として得た。
リチウムジイソプロピルアミド(6.6mmol)を、テトラヒドロフラン(60mL)中に調製し、−78℃まで冷却し、そして上記の工程において調製されるような、(tert−ブトキシ)−N−メチル−N−[6−メチル−(2−ピリジル)]カルボキサミド(7.56g、3.3mmol)を、テトラヒドロフラン(100mL)中に溶解し、そして30分間にわたり滴下した。この混合物を15分間攪拌し、次いでエチルカルボネート(6.24g、5.3mmol)を添加した。この溶液を、さらに15分間攪拌し、次いで2時間にわたり、0℃まで昇温した。この反応物を、飽和NH4Cl溶液(200mL)を用いてクエンチした。この混合物を、周囲温度まで昇温し、そして酢酸エチル(2×100mL)を用いて抽出した。それらの合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、そして濃縮した。その残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中の10%酢酸エチル)により精製して、表題の化合物(5.51g、60%)を黄色油として得た。
メチレンクロリド(25mL)中の、上記の工程において調製されるような、エチル2−{6−[(tert−ブトキシ)−N−メチルカルボニルアミノ]−2−ピリジル}アセテート(5.51g、1.9gmmol)の溶液を、0℃の氷浴中で攪拌した。次いでトリフルオロ酢酸(10mL)を、添加し、そしてその溶液を、周囲温度まで温め、一晩(16時間)攪拌した。この反応物混合物を、濃縮し、10%K2CO3水溶液(300mL)を添加し、そしてこの混合物を、酢酸エチル(2×100mL)を用いて抽出した。それらの合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、そして濃縮して、表題の化合物を、淡黄色油(3.4g、100%)として得た。
テトラヒドロフラン(50mL)中のリチウムアルミニウムヒドリド(1.8g、4.9mmol)の懸濁液に、テトラヒドロフラン(50mL)中の、上記の工程において調製されるような、2−[6−(メチルアミノ)−2−ピリジルアセテート(3.5g、1.9mmol)の溶液を0℃で滴下した。この添加が完了した後、この反応混合物を、0℃で30分間攪拌し、次いで周囲温度で、2時間攪拌した。次いでこの混合物を、0℃まで冷却し直し、H2O(1.8mL)、10%NaOH(1.8mL)およびH2O(3.0mL)を用いてクエンチし、そして周囲温度まで昇温し直した。その固体を、セライトを通してろ過し、そしてテトラヒドロフラン(100mL)で洗浄した。この濾液を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、そして濃縮した。その残渣を、シリカゲル(メチレンクロリド中の3%メタノール)上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を、黄色油(2.1g、70%)として得た。
N,N−ジメチルホルムアミド(40mL)中の5−ベンジルオキシインドール(1.15g、5mmol)の懸濁液に、水素化ナトリウム(200mg、5mmol)を添加した。30分間の攪拌の後、エチルブロモプロピオネート(900mg、5.0mmol)を添加し、そしてその混合物を、周囲温度で1時間攪拌し、追加の水素化ナトリウム(100mg、2.5mmol)を添加した。10分間の撹拌の後、追加のエチルブロモプロピオネート(180mg、1.0mmol)を添加した。その混合物を、周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を、高真空化で除去し、残渣を水(10mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)中に溶解し、NaOH(500mg)を添加し、そして2時間攪拌した。pH4〜5まで酸性化した後、この混合物を、メチレンクロリドを用いて抽出した。このメチレンクロリド層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4を介して乾燥した。この溶媒を真空中でエバポレートさせた後、その残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(メチレンクロリド中の1〜5%酢酸エチル)により精製して、3−(5−ベンジルオキシインドリル)プロパン酸を白色固体として得た。この固体を、N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中に溶解し、K2CO3(1.0g)およびヨードメタン(840mg)を添加し、そしてその反応物を、周囲温度で3時間攪拌した。その混合物を、高真空化で、濃縮し、そしてその残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(メチレンクロリド)により精製して、表題の化合物を、無色の油(1.10g、71%)として得た。
エタノール中の、上記の工程において調製されるような、メチル3−(5−ベンジルオキシインドリル)プロパノエート(1.1g、3.56mmol)、炭素(100mg)に担持した10%パラジウム(0)の混合物を、水素下で、3時間攪拌した。触媒を、ろ過により除去し、その濾液を、真空中で濃縮し、その残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(メチレンクロリド中の1〜5%酢酸エチル)により精製して、表題の化合物を、淡黄色の油(700mg、90%)として得た。
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.19g、0.94mmol)を、テトラヒドロフラン(5.0mL)中の、実施例5の工程eにおいて調製されるような、2−[6−(メチルアミノ)−2−ピリジル]エタン−1−オール)(0.10g、0.66mmol)、上記の工程において調製されるような、メチル3−(5−ヒドロキシインドリル)プロパノエート(0.10g、0.46mmol)、およびトリフェニルフホスフィン(0.24g、0.92mmol)の溶液に氷浴中0℃で添加した。周囲温度での一晩(16時間)の攪拌の後、この反応物を、濃縮し、そしてその残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の20%〜30%の酢酸エチル)により精製して、表題の化合物を、黄色の油(0.023g、15%)として得た。
メタノール(3mL)中の上記の工程において調製されるような、メチル3−(5−{2−[6−(メチルアミノ)−2−ピリジル]エトキシ}インドリル)プロパノエート(0.023g、0.65mmol)の溶液に、水(0.5mL)中の水酸化ナトリウム(0.15g、3.8mmol)を添加し、そしてその反応物中を、周囲温度で、6時間攪拌した。真空中で溶媒をエバポレートさせた後、その残渣を、H2O(5mL)中に取り出し、そして10%のHClでpH4〜5に酸性化し、酢酸エチルおよびブタノール(2×50mL)の混合物を用いて抽出し、それらを合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、そして濃縮して表題の化合物を、固体として得た(0.018g、82%)。
リチウムジイソプロピルアミド(0.55mmol)を、テトラヒドロフラン(4.0mL)中に調製し、−78℃まで冷却し、そしてテトラヒドロフラン(4.0mL)中の、実施例5の工程fにおいて調製されるような、メチル3−(5−ベンジルオキシインドリル)プロパノエート(0.15g、0.49mmol)の溶液を用いて処理した。−78℃での90分間の攪拌の後、ベンジルブロミド(0.08g、0.49mmol)を、添加し、その反応物混合物を、3時間にわたり、周囲温度まで徐々に昇温した。この反応混合物を、飽和NH4Cl(20mL)中に注ぎ、そして酢酸エチル(2×50mL)を用いて抽出した。これらを合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、そして濃縮した。その残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の8%の酢酸エチル)により精製して、表題の化合物を、油(0.09g、50%)として得た。
エタノール(10mL)中の上記の工程において調製されるような、メチル3−(5−ベンジルオキシインドリル)−2−ベンジルプロパノエート(0.16、0.39mmol)、炭素(0.02g)に担持した10%パラジウム(0)を、周囲温度で、水素(バルーン)下で一晩(16時間)攪拌した。その触媒を、セライトを介する濾過により除去した。その濾液を、濃縮して、表題の化合物を、淡褐色の油(0.12g、100%)として得、これを次の反応に使用した。
1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.18g、0.7mmol)を、テトラヒドロフラン(6.0mL)中の、上記の工程において調製されるような、メチル3−(5−ヒドロキシリインドリル)−2−ベンジルプロパノエート(0.12g、0.39mmol)、実施例1の工程bにおいて調製されるような、2−(3−ヒドロキシプロピル)アミノピリジン(0.07g、0.47mmol)、およびトリ−n−ブチルホスフィン(0.14g、0.7mmol)に添加した。周囲温度での一晩(16時間)の攪拌の後、この反応物を、真空中で濃縮し、そしてその残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の10〜15%の酢酸エチル)により精製して、表題の化合物を、黄色の油(0.064g、38%)として得た。
メタノール(3.0mL)中の、上記の工程において調製されるような、メチル2−ベンジル−3−{5−[2−(ピリジルアミノ)プロポキシ]インドリル}プロパノエート(0.06g、0.13mmol)の溶液に、H2O(0.3mL)中のNaOH(0.1g、2.5mmol)の溶液を添加し、そしてこの反応物を、周囲温度で、一晩攪拌した。真空中で溶媒を蒸発させた後、その残渣を、H2O(5mL)と混合して、10%のHClを用いてpH4〜5まで酸性化し、酢酸エチル(2×25mL)を用いて抽出した。それらを合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、そして濃縮した。その残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(メチレンクロリド中の4%メタノール)により精製して、表題の化合物を、油(0.043g、80%)として得た。
リチウムジイソプロピルアミド(0.99mmol)を、テトラヒドロフラン(4.0mL)中に調製し、−78℃まで冷却し、そして実施例5の工程fにおいて調製されるような、メチル3−(5−ベンジルオキシインドリル)プロパノエート(0.19g、0.62mmol)をテトラヒドロフラン(4.0mL)中に滴下した。−78℃での90分間の攪拌の後、ヨードメタン(0.44g、3.1mmol)を、添加し、その反応物を、3時間にわたり、周囲温度まで徐々に昇温した。この反応混合物を、飽和NH4Cl(20mL)中に注ぎ、そして酢酸エチル(2×50mL)を用いて抽出した。これらを合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、そして濃縮した。その残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の8%の酢酸エチル)により精製して、表題の化合物を、油(0.18g、90%)として得た。
エタノール(10mL)中の、上記の工程において調製されるような、メチル2−メチル−3−[5−ベンジルオキシインドリル]プロパノエート(0.18g、0.56mmol)、炭素(0.018g)に担持した10%パラジウム(0)の混合物を、周囲温度で、水素(バルーン)下で一晩(16時間)攪拌した。その触媒を、セライトを介する濾過により除去した。その濾液を、濃縮して、表題の化合物を、淡褐色の油(0.11g、85%)として得た。これを直接、次の反応に使用した。
1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.13g、0.57mmol)を、テトラヒドロフラン(6.0mL)中の、上記の工程において調製されるような、メチル3−(5−ヒドロキシインドリル)−2−メチルプロパノエート(0.062g、0.27mmol)、実施例1の工程bにおいて調製されるような、2−(3−ヒドロキシプロピル)アミノピリジン(0.06g、0.40mmol)、およびトリ−n−ブチルホスフィン(0.11g、0.53mmol)の溶液に添加した。周囲温度での一晩(16時間)の攪拌の後、この反応物を、濃縮し、そしてその残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の10〜50%の酢酸エチル)により精製して、表題の化合物を、黄色の油(0.015g、15%)として得た。
メタノール(5.0mL)中の、上記の工程において調製されるような、メチル2−メチル−3−{5−[3−(2−ピリジルアミノ)プロポキシ]インドリル}プロパノエート(0.015g、0.04mmol)の溶液に、H2O(0.3mL)中のNaOH(0.1g、2.5mmol)の溶液を添加し、そしてこの反応物を、周囲温度で、一晩攪拌した。真空中で溶媒をエバポレートさせた後、その残渣を、H2O(5mL)中に取り出し、10%のHClを用いてpH4〜5まで酸性化し、酢酸エチル(2×15mL)を用いて抽出した。それらを合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、そして濃縮した。その残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(メチレンクロリド中の4%メタノール)により精製して、表題の化合物を、油(0.011g、80%)として得た。
リチウムジイソプロピルアミド(0.51mmol)を、テトラヒドロフラン(4.0mL)中に調製し、−78℃まで冷却し、そして実施例5の工程fにおいて調製されるような、メチル3−(5−ベンジルオキシインドリル)プロパノエート(0.14g、0.46mmol)をテトラヒドロフラン(4.0mL)中に滴下した。−78℃での90分間の攪拌の後、ヨードプロパン(0.08g、0.46mmol)を、添加し、その反応混合物を、3時間にわたり、周囲温度まで徐々に昇温した。この反応混合物を、飽和NH4Cl(20mL)中に注ぎ、そして酢酸エチル(2×50mL)を用いて抽出した。これらを合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、そして濃縮した。その残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の8%の酢酸エチル)により精製して、表題の化合物を、油(0.025g、16%)として得た。
エタノール(5mL)中の、上記の工程において調製されるような、メチル2−[(5−ベンジルオキシインドリル)メチル]ペンタノエート(0.036g)、炭素(0.005g)に担持した10%パラジウム(0)の混合物を、周囲温度で、水素(バルーン)下で一晩(16時間)攪拌した。その触媒を、セライトを介する濾過により除去した。その濾液を、濃縮して、表題の化合物を、淡褐色の油(0.03g、100%)として得た。これを次の反応に直接使用した。
1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.12g、0.48mmol)を、テトラヒドロフラン(6.0mL)中の、上記の工程において調製されるような、メチル2−[(5−ヒドロキシインドリル)メチル]ペンタノエート(0.03g、0.12mmol)、実施例1の工程bにおいて調製されるような、2−(3−ヒドロキシプロピル)アミノピリジン(0.026g、0.17mmol)、およびトリ−n−ブチルホスフィン(0.09g、0.46mmol)の溶液に添加した。周囲温度での一晩(16時間)の攪拌の後、この反応物を、濃縮し、そしてその残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の10〜50%の酢酸エチル)により精製して、表題の化合物を、黄色の油(0.016g、36%)として得た。
メタノール(2.0mL)中の、上記の工程において調製されるような、メチル2−({5−[3−(2−ピリジルアミノ)プロポキシ]インドリル}メチル)ペンタノエート(0.015g、0.004mmol)の溶液に、H2O(0.3mL)中のNaOHの溶液(0.1g、2.5mmol)を添加し、そしてこの反応物を、周囲温度で、一晩攪拌した。真空中で溶媒をエバポレートさせた後、その残渣を、H2O(5mL)中に取り出し、10%のHClを用いてpH4〜5まで酸性化し、そして酢酸エチル(2×15mL)を用いて抽出した。それらを合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、そして濃縮した。その残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(メチレンクロリド中の4%メタノール)により精製して、表題の化合物を、油(0.011g、85%)として得た。
リチウムジイソプロピルアミド(1.3mmol)を、テトラヒドロフラン(4.0mL)中に調製し、−78℃まで冷却し、そして実施例5の工程fにおいて調製されるような、メチル3−(5−ベンジルオキシインドリル)プロパノエート(0.21g、0.7mmol)をテトラヒドロフラン(4.0mL)中に滴下した。−78℃での90分間の攪拌の後、ヨードヘキサン(0.7g、3.4mmol)を、添加し、その反応混合物を、3時間にわたり、周囲温度まで昇温した。この反応混合物を、飽和NH4Cl(20mL)中に注ぎ、そして酢酸エチル(2×50mL)を用いて抽出した。これらを合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、そして濃縮した。その残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の8%の酢酸エチル)により精製して、表題の化合物を、油(0.13g、50%)として得た。
エタノール(10mL)中の、上記の工程において調製されるような、メチル2−[(5−ベンジルオキシインドリル)メチルオクタノエート(0.15g、0.37mmol)、炭素に担持した10%パラジウム(0)の混合物を、周囲温度で、水素(バルーン)下で一晩(16時間)攪拌した。その触媒を、セライトを介する濾過により除去した。その濾液を、濃縮して、表題の化合物を、淡褐色の油(0.11g、100%)として得、この化合物を次の反応に直接用いた。
1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.19g、0.75mmol)を、テトラヒドロフラン(6.0mL)中の、上記の工程において調製されるような、メチル2−[(5−ヒドロキシインドリル)メチルオクタノエート(0.11g、0.38mmol)、実施例1の工程bにおいて調製されるような、2−(3−ヒドロキシプロピル)アミノピリジン(0.09g、0.56mmol)、およびトリ−n−ブチルホスフィン(0.13g、0.75mmol)の溶液に添加した。周囲温度での一晩(16時間)の攪拌の後、この反応物を、濃縮し、そしてその残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の10%〜15%の酢酸エチル)により精製して、表題の化合物を、黄色の油(0.04g、25%)として得た。
メタノール(5.0mL)中の、上記の工程において調製されるような、メチル2−({5−[3−(2−ピリジルアミノ)プロポキシ]−インドリル}メチル)オクタノエート(0.04g、0.09mmol)の溶液に、H2O(0.3mL)中のNaOH(0.1g、2.5mmol)の溶液を添加し、そしてこの反応物を、周囲温度で、一晩攪拌した。真空中で溶媒をエバポレートさせた後、その残渣を、H2O(5mL)中に取り出し、10%のHClを用いてpH4〜5まで酸性化し、そして酢酸エチル(2×15mL)を用いて抽出した。それらを合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、ろ過し、そして濃縮した。その残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(メチレンクロリド中の4%メタノール)により精製して、表題の化合物を、油(0.34g、90%)として得た。
1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(370mg、1.5mmol)を、テトラヒドロフラン(20mL)中の、実施例5の工程gにおいて調製されるような、メチル3−(5−ヒドロキシインドリル)プロパノエート(220mg、1.0mmol)、3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロパノール(230mg、1.1mmol)、およびトリ−n−ブチルホスフィン(305mg、1.5mmol)の溶液に添加した。周囲温度での一晩の攪拌の後、この反応混合物を、濃縮し、そしてその残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(メチレンクロリド中の0〜2%の酢酸エチル)により精製して、表題の化合物を、灰色がかった白色の油(310mg、76%)として得た。
エタノール(20mL)中の、上記の工程において調製されるような、メチル3−{5−[3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロポキシ]インドリル}プロパノエート(300mg、0.73mmol)、炭素(50mg)に担持した10%パラジウム(0)の混合物を、周囲温度で、水素(バルーン)下で3時間攪拌した。その触媒を、セライトを介する濾過により除去した。その濾液を、濃縮して、表題の化合物を、灰色がかった白色の油(150mg、74%)として得た。
アセトニトリル(10mL)中の、上記の工程において調製されるような、メチル3−[(5−アミノプロポキシ)インドリル]プロパノエート(140mg、0.5mmol)の溶液にベンジルイソシアネート(135mg、1.0mmol)を添加し、そしてこの混合物を、周囲温度で、一晩攪拌した。真空中で溶媒をエバポレートさせた後、その残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(メチレンクロリドからメチレンクロリド中の5%酢酸エチル)により精製して、表題の化合物を、白色の固体(85mg、42%)として得た。
テトラヒドロフラン(5mL)および水(5mL)中の、上記の工程において調製されるような、メチル3−[5−(3−{[ベンジルアミノ]カルボニルアミノ}プロポキシ)インドリル]プロパノエート(80mg、0.2mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(20mg)を添加し、そしてこの反応混合物を、周囲温度で、2時間攪拌した。真空中でテトラヒドロフランをエバポレートさせた後、その水溶液を、酸性化(pH5〜6)し、形成された白色の固体を回収し、水洗し、そして高真空下で乾燥して、表題の化合物を得た(65mg、82%)。
メタノール(10mL)中の7−エトキシカルボニルメチル−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.0g、3.12mmol)の溶液に、H2O(1.0mL)中のNaOH(0.15g、3.75mmol)を添加し、そして周囲温度で、一晩攪拌した。溶媒をエバポレートさせた後、得られた混合物を、1NのHClを用いてpH3〜4まで酸性化し、そしてEtOAcを用いて抽出した(3回)。その抽出物を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し、そしてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフをし、MeOH/DCM(1%、2.5%、および5%)を用いて溶出して、所望の酸を、黄色の固体(0.57g、63%収率)として得た。この固体(0.57g、1.95mmol)を、DCM(5.0mL)に溶解し、そしてTFA(0.45mL)を添加した。室温で、一晩撹拌し、さらなるTFA(0.9mL)を添加し、そしてその混合物を、24時間攪拌した。溶媒を、エバポレートさせて、表題の化合物を黄色の固体(0.60g、定量的収率)として得た。マススペクトル(LCMS、ESI)C10N13N2O2に対する計算値193.1(M+H);実測値193.2。
(b)3−(5−ニトロ−インドール−1−イル)−ヘキサン酸エチルエステル)
表題の化合物を、実施例2、工程(c)に記載される手順を用いて、5−ニトロインドールから34%の収率でオレンジの油として合成した。マススペクトル(LCMS、ESI)C16N21N2O4に対する計算値305.3(M+H);実測値305.2。
(c)3−(5−アミノ−インドール−1−イル)−ヘキサン酸エチルエステル)
エタノール(15mL)中の3−(5−ニトロ−インドリル−1−イル)−ヘキサン酸エチルエステル(1.49g、4.9mmol)、および活性炭素(149mg)に担持した10%パラジウムの混合物を、水素風船中で2日間水素化した。この混合物を、セライトを通して濾過し、そしてこのセライトを、メタノールで洗浄した。この濾液と洗浄液とを合わせ、濃縮し、そしてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフをし、EtOAc/DCM(20、30%)を用いて溶出して、表題の化合物(1.05g、78%収率)を暗褐色の油として得た。
DMF(2.5mL)中の(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−酢酸(0.2g、0.65mmol)、3−(5−アミノ−インドール−1−イル)−ヘキサン酸エチルエステル(0.19g、0.71mmol)、BOP(0.35g、0.78mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(0.45mL、2.6mmol)の溶液を16時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。得られた残渣を、H2OとEtOAcとの間で分配した。水層を分離し、そしてEtOAtでもう1回抽出した。この抽出物を、合わせ、H2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲル上のクロマトグラフをし、EtOAc/DCM(15%、30%、50%および80%)を用いて溶出して、表題の化合物(0.20g、67%収率)を褐色の油として得た。マススペクトル(LCMS、ESI)C26N33N4O3に対する計算値449.3(M+H);実測値449.3。
(e)3−[5−(2−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル−アセチルアミノ)−インドール−1−イル])−ヘキサン酸)
THF(1.0mL)中の3−[5−(2−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル−アセチルアミノ)−インドール−1−イル])−ヘキサン酸エチルエステル(50mg、0.12mmol)の溶液に、H2O(0.15mL)中のNaOH(18mg、0.45mmol)の溶液を添加し、そして周囲温度で、14時間攪拌した。溶媒をエバポレートさせた。得られた残渣に、pH5に達するまで1NのHClを添加した。その混合物を、EtOAc/DCM(9:1)を用いて、TLCにより水層が生成物を含まなくなるまで複数回抽出した。その抽出物を合わせて、Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲル上をフラッシュクロマトグラフをし、MeOH/DCM(2.5%、5%および7.5%)を用いて溶出して、表題の化合物(38mg、81%収率)を、淡褐色の固体として得た。
3−メチル−4−ニトロフェノール(8.75g、57.1mmol)、2−ベンジルオキシエタノール(8.70g、57.1mmol)およびトリフェニルホスフィン(22.5g、85.1mmol)を、テトラヒドロフラン(200mL)中に溶解した。この混合物を、0℃でアルゴン下に置き、そして10分間攪拌した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(17.3g、58.1mmol)を一回で全て添加した。この反応物を、一晩(16時間)攪拌した。その溶媒を、真空下で除去し、そして粗混合物を、カラムクロマトグラフィーを介して精製してジイソプロピルアゾジカルボキシレート不純物を減少した生成物を得た。この不純物を、ヘキサン/酢酸エチルを用いる再結晶を介して除去した。この結晶を、濾過してそして母液を真空下で濃縮して、表題の化合物(12.36g、75%)を油として得た。
5−(2−ベンジルオキシ−エトキシ)−2−ニトロ−トルエン(12.4g、43.0mmol)、N−N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(6.55g、51.6mmol)およびピロリジン(3.68g、51.6mmol)を、N−N−ジメチルホルムアミド(25mL)中に溶解した。この混合物を、16時間にわたり120℃まで昇温した。その溶媒を、真空下でエバポレートし、そして粗反応物を、70%酢酸エチル/メタノール(250mL)中に溶解した。この反応物を、50psiでの炭素(3.00g)に担持した10%パラジウム[10% w/w]を共に水素雰囲気下で、16時間、Parr Hydrogenator中に置いた。この反応物を、セライトを通してろ過し、そしてその粗混合物を、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーを介して精製しヘキサン/酢酸エチルを溶出し、表題の化合物(22%収率)を得た。
5−(2−ベンジルオキシ−エトキシ)−1H−インドール(2.20g、8.20mmol)およびエチルフェニルプロピオレート(1.72g、9.80mmol)を、アルゴン雰囲気下でテトラフドロフラン(5mL)中に溶解した。フッ化テトラブチルアンモニウム[THF中1M](20.5ml、20.5mmol)を一度に添加し、その反応物を、16時間にわたり70℃まで昇温した。その反応物を、酢酸エチルおよびブラインの混合物を用いて抽出した。その有機層を回収し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、そして真空下でエバポレートさせて粗混合物を得、そして粗混合物を、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーを介して精製して、ヘキサン/酢酸エチルを用いて溶出し、表題の化合物(69%収率)をE/Z異性体混合物として得た。
3−[5−(2−ベンジルオキシ−エトキシ)−インドール−1−イル]−3−フェニル−アクリル酸エチルエステル(2.5g、5.6mmol)を、70%酢酸エチル/メタノール(50mL)中に溶解し、アルゴン雰囲気下で同じ溶媒(50mL)中の炭素(3.0g)に担持した10%パラジウム[10% w/w]の懸濁液に添加した。その反応物を、6時間、Parr Hydrogenator中に置いた。この反応物を、セライトを通してろ過し、そしてその溶媒を、真空条件下でエバポレートさせた。シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーを介して粗混合物を精製し、ヘキサン/酢酸エチルを溶出し、表題の化合物(80%収率)を得た。
3−[5−(2−ヒドロキシキシ−エトキシ)−インドール−1−イル]−3−フェニル−プロピオン酸エチルエステル(0.77g、2.10mmol)、N−ヒドロキシフタルイミド(0.40g、2.40mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.85g、3.24mmol)を、テトラフドロフラン(5mL)中に溶解した。この混合物を、0℃でアルゴン雰囲気下に置き、そして10分間攪拌した。全てのジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.65g、3.24mmol)を一度に添加した。一晩(16時間)の攪拌の後、その溶媒を、真空下で除去し、そして粗混合物を、カラムクロマトグラフィーを介して精製し、表題の化合物(96%収率)を得た。
3−{5−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イルオキシ)−エトキシ]−インドール−1−イル}−3−フェニル−プロピオン酸エチルエステル(1.0g、2.0mmol)を、室温でテトラヒドロフラン(4mL)中に溶解した。ジメチルアミン[THF中1.0M](10mL、10mmol)を添加し、そしてその反応物を、室温で、16時間攪拌した。その溶媒を、真空条件下で蒸発させ、その粗混合物を、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーを介して精製し、表題の化合物(73%収率)を得た。
3−[5−(2−アミノオキシ−エトキシ)−インドール−1−イル]−3−フェニル−プロピオン酸エチルエステル(208mg、0.56mmol)および2−(3,5−ジメチルピラゾリル)−4,5−ジヒドロイミダゾールヒドロブロミド(125mg、0.95mmol)を、メタノール(3mL)中に溶解し、5日間攪拌した。その溶媒を真空下でエバポレートさせ、そしてその粗混合物を、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーを介して精製し、ジクロロメタン中の10%のメタノールを用いて溶出させ、表題の化合物(99%収率)を得た。
3−(5−{2−[N−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−アミノオキシ]−エトキシ}−インドール−1−イル)−3−フェニル−プロピオン酸エチルエステル(0.24g、0.55mmol)を、70%メタノール/水(4mL)中に溶解した。水酸化リチウム一水和物(0.70g、4.67mmol)を添加しそしてその反応物をアルゴン雰囲気下で、室温で、16時間攪拌した。その溶液を、1.0NのHCl(4.67mL)を用いて中和し、そしてその溶媒を真空下でエバポレートさせた。その粗混合物を、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーを介して精製し、10%のメタノール/ジクロロメタンを用いて溶出させ、表題の化合物(74%収率)を得た。
3−[5−(2−アミノオキシ−エトキシ)−インドール−1−イル]−3−フェニル−プロピオン酸エチルエステル(0.28g、0.75mmol)およびト1H−ピラゾール−1−カルボキサミド塩酸塩(0.99g、0.67mmol)を、メタノール(3mL)中に溶解し、そして5日間攪拌した。その溶媒を、真空下でエバポレートし、そして粗混合物を、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーを介して精製し、10%のメタノール/ジクロロメタンを用いて溶出させ、表題の化合物(97%収率)を得た。
3−(5−{2−[グアニジノ−オキシ]−エトキシ}−インドール−1−イル)−3−フェニル−プロピオン酸エチルエステル(0.30g、0.71mmol)を、70%メタノール/水(4mL)中に溶解し、水酸化リチウム一水和物(0.70g、4.67mmol)を添加した。その反応物をアルゴン雰囲気下で、室温で、16時間攪拌した。その溶液を、1.0NのHCl(4.67mL)を用いて中和し、そしてその溶媒を真空下でエバポレートさせた。その粗混合物を、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーを介して精製し、10%のメタノール/ジクロロメタンを用いて溶出させ、表題の化合物(80%収率)を得た。
5−ベンジルオキシインドール(5.00g、22.4mmol)のDMF(20mL)溶液を、水酸化ナトリウム(0.91g、38.1mmol)のDMF(50mL)攪拌溶液に、0℃にて滴下し、そして20分間攪拌した。エチル−β−ブロモカプロエート(5.59g、26.9mmol)を含むDMF(20mL)を加え、この反応物を、室温にて一晩攪拌した。次いで、この反応物を、冷H2O(150mL)中に注ぎ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中、40%酢酸エチル)により精製して、油状物(40%収率)として表題化合物を得た。
炭素担持パラジウム(0)[10% w/w](0.20g)を、(5−ベンジルオキシ−インドール−1−イル)−ヘキサン酸エチルエステル(2.00g、5.47mmol)のメタノール(10mL)溶液に、アルゴン雰囲気下にて加えた。この反応物を、H2雰囲気下に置いて、一晩攪拌した。この溶液を、セライト床を通して濾過し、そして濃縮した。残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中、10%酢酸エチル)により精製して、固形物(93%収率)として表題化合物を得た。
トリフェニルホスフィン(0.20g、0.77mmol)を、7−(2−ヒドロキシ−エチル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.16g、0.58mmol)および3−(5−ヒドロキシ−インドール−1−イル)−ヘキサン酸エチルエステル(0.10g、0.38mmol)を含有するTHF(4mL)溶液に、0℃にて加えた。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.15g、0.77mmol)を滴下し、そしてこの反応物を、室温にて一晩攪拌した。次いで、この溶液を濃縮した。残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中、30%酢酸エチル)により精製して、表題化合物を得た(13%収率)。
7−{2−[1−(1−エトキシカルボニルメチル−ブチル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−エチル}−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.02g、0.04mmol)を、15分間、200℃まで適切に加熱した。残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製して、表題化合物を得た(90%収率)。
水酸化ナトリウム(0.01g、0.23mmol)を、3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−ヘキサン酸エチルエステル(0.02g、0.04mmol)のメタノール/水(9/1、1mL)溶液に加え、そして一晩攪拌した。この反応物を、pHが6になるまで、1NのHClで酸性化し、そしてこの粗生成物を、酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、そして濃縮した。残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル中、10%メタノール)により精製して、表題化合物を得た(28%収率)。
表題化合物を、実施例14の工程(c)に記載の手順を使用して、7−(2−ヒドロキシ−エチル)−3,4ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルおよびエチル2−(5−ヒドロキシインドリル)プロパノエートから20%収率で合成した。
表題化合物を、実施例14の工程(d)に記載の手順を使用して、7−{2−[1−(2−エトキシカルボニルエチル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−エチル}−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから50%収率で合成した。
表題化合物を、実施例14の工程(e)に記載の手順を使用して、3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−プロピオン酸エチルエステルから99%収率で合成した。
7−エトキシカルボニルメチル−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(公開されている国際特許番号WO 00/33838に記載の合成方法論)(6.11g、19.0mmol)を、テトラヒドロフラン(40mL)中に、室温にて溶解した。この溶液を、アルゴン下に置いた。水素化ホウ素リチウム[テトラヒドロフラン中、2M](22.8mmol、11.43mL)を、慎重に加え、そしてこの反応物を、一晩(16時間)還流した。この混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレートして、粗製混合物を得、これを、カラムクロマトグラフィーによって精製して、7−(2−ヒドロキシ−エチル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た(49%収率)。
7−(2−ヒドロキシ−エチル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(100g、359mmol)、3−メチル−4−ニトロフェノール(45.7g、298mmol)およびトリフェニルホスフィン(157g、597mmol)を含有する無水THF(1.5L)の氷冷溶液を、窒素雰囲気下にて15分間攪拌した。この溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(118mL、597mmol)を5分間にわたって加え、そしてこの混合物を、徐々に温めて、室温にて16時間攪拌した。この混合物を濾過して不溶性材料を取り除き、そしてこの濾液を、減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル(1L)中に再溶解して、濾過によって、還元ジイソプロピルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンオキシド(125g)のほとんどを取り除いた。このエーテル溶液を減圧下で濃縮して、粗生成物としてゴム(286g)を得た。この粗生成物を、2:1 エーテル/石油エーテルを溶離液として使用する、シリカゲル(1Kg)のプラグを通して濾過して、残存するトリフェニルホスフィンを取り除いた。このプラグからの画分を合わせて、1Lまで濃縮し、これにより、表題化合物(91g、61%収率)の結晶体を得た。
7−[2−(3−メチル−4−ニトロ−フェノキシ)−エチル]−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(14.0g、33.9mmol)を、DMF(20mL)中75℃にて、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(5.40mL、40.7mmol)およびピロリジン(3.37mL、40.7mmol)で処理することにより、16時間後に深橙色の溶液を得た。この期間後、この溶媒を減圧下で取り除いて、7−{2−[4−ニトロ−3−(2−ピロリジン−1−イル−ビニル)−フェノキシ]−エチル}−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルと対応する赤色ゴム(15.5g)を得た。この化合物を、さらなる精製なしに、次の工程に使用した。15.5gの粗製7−{2−[4−ニトロ−3−(2−ピロリジン−1−イル−ビニル)−フェノキシ]−エチル}−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、Parrボトル中の9:1のEtOAc/MeOH溶液中に溶解した。この溶液を排出し、窒素でパージした後、炭素担持パラジウム[10% w/w](1.52g)を加え、そしてこの混合物を、水素雰囲気下にて50psiで一晩(16時間)振盪した。この混合物を、セライトを通して濾過し、そしてメタノールで洗浄した。この濾液を、減圧下で濃縮して、褐色ゴム(15.8g)を得た。この粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、4:1〜2:1 ヘプタン/酢酸エチル)により精製して、不純物が混入した灰色固形物として、7−[2−(1H−インドール−5−イルオキシ)−エチル]−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。この固体を、1:1 エーテル/石油エーテル(30mL)で洗浄して、純粋な白色固形物として表題化合物を得た(7.14g、54%収率)。
(方法dl)
CsF(15.2g、100mmol)を、7−[2−(1H−インドール−5−イルオキシ)−エチル]−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(20.0g、50.8mmol)の無水DMF(50mL)溶液に加えた。エチルフェニルプロピオレート(16.5mL、100mmol)を、室温にてこの混合物に加え、そしてこの溶液を、窒素雰囲気下で、60℃にて4時間攪拌した。この混合物を、水(1L)で希釈し、この粗製混合物を、酢酸エチル(500mL)中に溶解し、水で洗浄し、続いてブラインで洗浄し、乾燥し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物として黄色ゴムを得た。この粗製混合物をシリカゲル(1:1 石油エーテル/エーテル)により精製して、淡黄色固形物(25.5g、88%収率)(E/Z異性体の混合物)として表題化合物を得た。
7−[2−(1H−インドール−5−イルオキシ)−エチル]−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(5.00g、12.7mmol)、フェニル−プロピオン酸エチルエステル(4.43g、25.4mmol)、およびテトラブチルアンモニウムフルオリド[THF中、1.0M](31.8mL、31.8mmol)の混合物を、75℃にて3日間攪拌した。溶媒を取り除いた後、この粗製反応混合物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、1:4)に供して、E/Z混合物として表題化合物を得た(4.66g、78%収率)。
10%活性炭素担持パラジウム(0.06g)を、メタノール(10mL)中、7−{2−[1−(2−エトキシカルボニル−1−フェニル−ビニル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−エチル}−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.50g、0.88mmol)に、アルゴン下で加えた。この溶液を、Parr振盪機を使用して24時間、水素雰囲気下(50psi)に曝した。この反応物を、セライトを通して濾過し、そしてメタノールで洗浄した。この濾液を、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た(0.48g、98%)。
7−{2−[1−(2−エトキシカルボニル−1−フェニル−エチル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−エチル}−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(22.9g、40.0mmol)の、無水トルエン/DMF(220mL)の10:1混合溶液を、130℃にて75分間、銅(I)トリフルオロメタンスルホン酸ベンゼン錯体[30% w/w](6.87g)で処理した。この混合物を、室温まで冷却し、水(200mL)で希釈し、ジクロロメタン(2×300mL)で抽出し、水で洗浄し、続いてブラインで洗浄し、乾燥しそして減圧下で濃縮して、黒色ゴムを得た(26.0g)。シリカゲル(1:1 酢酸エチル/ヘプタン)により精製して、オフホワイトの固形物(16.2g、86%収率)として表題化合物を得た。
3−フェニル−3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−プロピオン酸エチルエステル(2.14g、4.49mmol)の、2:1:0.2 THF/MeOH/H2O(67mL)溶液を、室温にて、水酸化リチウム一水和物(0.38g、9.00mmol)で処理した。この反応物を、20時間攪拌した。この混合物を、酢酸エチルで希釈し、pHが4になるまで酸性化し(0.5N HC1)、水で洗浄し、続いてブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、粗製混合物(2.02g)を得、これを、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(39:1〜29:1 ジクロロメタン/MeOH)により精製して、表題化合物を得た(1.31g、66%収率)。
5−ベンジルオキシ−1H−インドール(4.46g、20.0mmol)、フェニルプロピオン酸エチルエステル(7.00g、40.0mmol)、およびテトラブチルアンモニウムフルオリド[THF中、1.0M](36.0mL、50.0mmol)の混合物を、3日間攪拌した。溶媒を除去した後、この粗製反応混合物を、酢酸エチル/ヘキサン(1:4)を用いる、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーに供して、E/Z異性体混合物として表題化合物を得た(5.42g、68%収率)。質量スペクトル(LCMS、ESI)、C26H24NO3についての計算値:398.2(M+H);実測値:398.2。
メタノール(25mL)中、3−(5−ベンジルオキシ−インドール−1−イル)−3−フェニル−アクリル酸エチルエステル(1.94g、4.89mmol)および炭素担持パラジウム[10% w/w](60mg)の混合物を、水素雰囲気下にて24時間攪拌した。濾過によって触媒を除去した後、この粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチル(4:1)を使用する、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を96%収率で得た。
表題化合物を、実施例16の工程(d2)に記載の手順を使用して、3−(5−ヒドロキシ−インドール−1−イル)−3−フェニル−プロピオン酸エチルエステルから、E/Z異性体混合物として81%収率で合成した。質量スペクトル(LCMS、ESI)、C29H30N3O3についての計算値:468.2(M−Boc+H);実測値:469.4。
表題化合物を、実施例14の工程(b)に記載の手順を使用して、3−(5−ヒドロキシ−インドール−1−イル)−3−フェニル−プロピオン酸エチルエステルから24%収率で合成した。
表題化合物を、実施例14の工程(d)に記載の手順を使用して、7−{2−[1−(2−エトキシカルボニル−1−フェニル−エチル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−エチル}−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから43%収率で合成した。
表題化合物を、実施例14の工程(e)に記載の手順を使用して、3−フェニル−3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−プロピオン酸エチルエステルから51%収率で合成した。
3−ベンジルオキシ−1−ヨードフェニル(8.40g、27.0mmol)、トリメチルシリルアセチレン(4.21mL、29.8mmol)、ヨウ化銅(I)(0.51g、2.71mmol)、およびトリエチルアミン(8.22mL、81.2mmol)を含有するジクロロメタン(30mL)溶液に、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.38g、5.41mmol)を、3分間にわたって一部ずつ滴下し、そしてこの反応混合物を、一晩攪拌した。次いで、この混合物を濃縮し、そして得られた残渣を、セライトを通して濾過した。この濾液を濃縮し、そして、ジクロロメタン/ヘキサン/酢酸エチル(10/1)で溶出する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の油状物として表題化合物を得た(98%収率)。
テトラブチルアンモニウムフルオリド[THF中、1.0M](28.0mL)を、室温にて、(3−ベンジルオキシ−フェニルエチニル)−トリメチル−シラン(6.40g、22.7mmol)の水性THF(30mL)溶液に滴下し、そしてこの反応物を、1時間攪拌した。水(100mL)を加え、そしてこの粗生成物を、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。次いで、この粗製混合物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中、10%酢酸エチル)により精製して、表題化合物を得た(89%収率)。
トルエン(10mL)中、エチルクロロホルム(2.90mL、26.7mmol)、3−ベンジルオキシフェニルエチニル(2.50g、8.91mmol)、およびカルボニルクロロビス−(トリフェニルホスフィン)−ロジウム(I)(0.03g、0.05mmol)の混合物を、アルゴン下にて、110℃で12時間加熱した。溶媒を減圧下で取り除き、そしてこの粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチル(10/1)で溶出する、シリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状物として表題化合物を得た(50%)。
7−[2−(1H−インドール−5−イルオキシ)−エチル]−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.20g、0.51mmol)、7−(2−{1−[1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−2−エトキシカルボニル−ビニル]−1H−インドール−5−イルオキシ}−エチル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.18g、0.56mmol)、リン酸カリウム(0.16g、0.77mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(0.03g、0.08mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.03mg、0.08mmol)を含有する10% DMF/トルエン(3mL)溶液を、110℃で6日間、アルゴン下にて加熱した。この反応物を、室温まで冷却し、そして溶媒を、減圧下で取り除いた。この粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチル(4/1)で溶出する、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、E/Z異性体混合物として表題化合物(29%)を得た。
ヨウ化サマリウム(II)[THF中、0.1M](14.8mL、14.8mmol)を、7−(2−{1−[1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−2−エトキシカルボニル−ビニル]−1H−インドール−5−イルオキシ}−エチル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.10g、0.15mmol)、ヘキサメチルホスホルアミド(0.39mL、2.22mmol)およびエタノールまたはメタノールのいずれか(10当量)の溶液に加え、そして室温にて一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム(20mL)を、この反応物に加え、そしてこの粗生成物を、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。次いで、この粗製混合物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中、20%酢酸エチル)により精製して、表題化合物を得た(0.50g、50%収率)。
表題化合物を、実施例16の工程(f)に記載の手順を使用して、7−(2−{1−[1−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−2−エトキシカルボニル−エチル]−1H−インドール−5−イルオキシ}−エチル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから43%収率で合成した。
3−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−プロピオン酸エチルエステル(0.08g、0.14mmol)、水酸化リチウム(0.01g、0.22mol)およびTHF/メタノール/水[2.0/1.0/0.2mL](3.2mL)溶液を、100℃にて15分間マイクロ波処理した。飽和塩化アンモニウムを加え(10mL)、そしてこの生成物を、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。この粗生成物を、ジクロロメタン:酢酸エチル(10:1)で溶出する、カラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物として表題化合物を得た(25%収率)。
表題化合物を、実施例18の工程(d)に示した手順を使用して、3−クロロ−3−p−トリル−アクリル酸エチルエステルおよび7−[2−(1H−インドール−5−イルオキシ)−エチル]−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、E/Z異性体混合物として36%収率で合成した。
表題化合物を、実施例18の工程(e)に示した手順を使用して、7−{2−[1−(2−エトキシカルボニル−1−p−トリル−ビニル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−エチル}−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから合成した。還元の間に、エステル交換反応が起こり、エチルエステルとメチルエステルの1:4混合物が、60%収率で生じた。
表題化合物を、実施例16の工程(f)に示した手順を使用して、7−{2−[1−(2−エトキシカルボニル−1−p−トリル−エチル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−エチル}−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、エチルエステルとメチルエステルの1:1混合物の78%収率で合成した。
表題化合物を、実施例18の工程(g)に示した手順使用して、3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−3−p−トリル−プロピオン酸エチルエステルから23%収率で合成した。
表題化合物を、実施例18の工程(a)および工程(b)示した手順を使用して、市販の3−ヨードトルエンから、全収率37%で合成した。1H NMR(CDCl3)δ7.32(m,2H)、7.18(m,2H)、3.03(s,1H)、2.32(s,3H)。
表題化合物を、実施例18の工程(c)に示した手順を使用して、1−エチニル−3−メチル−ベンゼンから70%収率で合成した。
表題化合物を、実施例18の工程(d)に示した手順を使用して、3−クロロ−3−m−トリル−アクリル酸エチルエステルおよび7−[2−(1H−インドール−5−イルオキシ)−エチル]−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、E/Z異性体混合物として40%収率で合成した。
表題化合物を、実施例18の工程(e)に示した手順を使用して、7−{2−[1−(2−エトキシカルボニル−1−m−トリル−ビニル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−エチル}−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから合成した。還元の間に、エステル交換反応が起こり、エチルエステルとメチルエステルの2:3混合物が、58%収率で生じた。
表題化合物を、実施例16の工程(f)に記載の手順を使用して、7−{2−[1−(2−エトキシカルボニル−1−p−トリル−エチル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−エチル}−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、エチルエステルとメチルエステルの1:1混合物として75%収率で合成した。
表題化合物を、実施例18の工程(g)に記載の手順を使用して、3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−3−m−トリル−プロピオン酸エチルエステルから37%収率で合成した。
表題化合物を、実施例18の工程(d)に示した手順を使用して、3−クロロ−3−o−トリル−アクリル酸エチルエステルおよび7−[2−(1H−インドール−5−イルオキシ)−エチル]−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、E/Z異性体混合物として35%収率で合成した。
表題化合物を、実施例18の工程(e)に記載の手順を使用して、7−{2−[1−(2−エトキシカルボニル−1−o−トリル−ビニル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−エチル}−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから合成した。還元の間に、エステル交換反応が起こり、エチルエステルとメチルエステルの4:1混合物が、72%収率で生じた。
表題化合物を、実施例16の工程(f)に記載の手順を使用して、7−{2−[1−(2−エトキシカルボニル−1−o−トリル−エチル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−エチル}−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、エチルエステルとメチルエステルの1:1混合物として75%収率で合成した。
表題化合物を、実施例18の工程(g)に示した手順を使用して、3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−3−p−トリル−プロピオン酸エチルエステルから30%収率で合成した。
表題化合物を、実施例18の工程(d)に記載の手順を使用して、7−[2−(1H−インドール−5−イルオキシ)−エチル]−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび3−ビフェニル−4−イル−3−クロロ−アクリル酸エチルエステルから、E/Z異性体の混合物として8%収率で合成した。
表題の化合物を、59%の収率で、実施例18、工程(e)に記載される手順を用いて7−{2−[1−(1−ビフェニル−4−イル−2−エトキシカルボニル−ビニル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−エチル}−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから合成した。
表題の化合物を、43%の収率で、実施例16、工程(f)に記載される手順を用いて7−{2−[1−(1−ビフェニル−4−イル−2−エトキシカルボニル−エチル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−エチル}−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから合成した。
表題の化合物を、83%の収率で、実施例18、工程(g)に記載される手順を用いて3−ビフェニル−4−イル−3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−プロピオン酸エチルエステルから合成した。
表題の化合物を、98%の収率で、実施例18、工程(a)に記載される手順を用いて1,3−ジクロロ−5−ヨード−ベンゼンから合成した。1H NMR(CDCl3)δ7.34〜7.33(m,2H),7.31〜7.29(m,1H),0.24(s,9H)。
メタノール(40mL)中の(3,5−ジクロロ−フェニルエチニル)−トリメチル−シラン(1.97g、8.1mmol)の溶液に、H2O(0.24mL)中の水酸化カリウム(6.8mg、0.12mmol)の溶液を添加した。室温で40分間攪拌した後、反応混合物を、水(40mL)で希釈し、そしてTLCによって抽出溶媒が産物を示さなくなるまで、ヘキサンを用いて溶出した。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥し、そして濃縮して表題の化合物(1.21g、87%の収率)を白色の固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ7.37〜7.34(m,3H),3.15(s,1H)。
−78℃で、THF(0.6mL)中のジイソプロピルアミン(0.23mL)の溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中0.46mL、2.0M)の溶液を添加した。この混合物を、−78℃で20分間、0℃で15分間攪拌し、そして−78℃に冷却した。この混合物に、THF(1.0mL)中の1,3−ジクロロ−5−エチニル−ベンゼン(136mg、0.80mmol)の溶液を2分間にわたって添加した。−78℃で1時間攪拌した後、THF(0.2mL)中のエチルクロロホルメート(0.09mL)の溶液を添加し、そして−78℃で1時間攪拌した。この反応を、飽和した塩化アンモニウムを用いてクエンチし、室温まで温め、そして酢酸エチルを用いて抽出した。この抽出物を、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、ヘキサンを用いて溶出して表題の化合物(0.16g、87%収率)を黄色の油状物として得た。1H NMR(CDCl3)δ7.47〜7.44(m,3H),4.31(q,2H,J=7.2Hz),1.36(t,3H,J=7.2Hz)。
表題の化合物を、E/Z異性体の混合物として、43%の収率で、実施例16、工程(dl)に記載される手順を用いて(3,5−ジクロロ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステルから合成した。
表題の化合物を、75%の収率で、実施例18、工程(e)に記載される手順を用いて、7−(2−{1−[1−(3,5−ジクロロ−フェニル)−2−エトキシカルボニル−ビニル]−1H−インドール−5−イルオキシ}−エチル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから合成した。
表題の化合物を、41%の収率で、実施例16、工程(f)および実施例18、工程(e)に記載される手順を用いて2工程で、7−(2−{1−[1−(3,5−ジクロロ−フェニル)−2−エトキシカルボニル−エチル]−1H−インドール−5−イルオキシ}−エチル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから合成した。
表題の化合物を、96%の収率で、実施例18、工程(a)に記載される手順を用いて、1,3−ジフルオロ−5−ブロモベンゼンから合成した。1H NMR(CDCl3)δ7.02〜6.93(m,2H),6.80〜6.74(m,1H),0.25(s,9H)。
表題の化合物を、79%の収率で、実施例23、工程(b)に記載される手順を用いて、(3,5−ジフルオロ−フェニルエチニル)−トリメチル−シランから合成した。1H NMR(CDCl3)δ7.04〜6.97(m,2H),6.85〜6.80(m,1H),3.14(s,1H)。
表題の化合物を、69%の収率で、実施例23、工程(c)に記載される手順を用いて、1−エチニル−3,5−ジフルオロ−ベンゼンから合成した。1H NMR(CDCl3)δ7.13〜7.07(m,2H),6.92(tt,1H,J=2.3,8.8Hz),4.31(q,2H,J=7.2Hz),1.36(t,3H,J=7.2Hz)。
表題の化合物を、E/Z異性体の混合物として47%の収率で、実施例16、工程(dl)に記載される手順を用いて(3,5−ジフルオロ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステルから合成した。
表題の化合物を、71%の収率で、実施例18、工程(e)に記載される手順を用いて、7−(2−{1−[1−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−エトキシカルボニル−ビニル]−1H−インドール−5−イルオキシ}−エチル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから合成した。
表題の化合物を、95%の収率で、実施例16、工程(f)に記載される手順を用いて、7−(2−{1−[1−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−エトキシカルボニル−エチル]−1H−インドール−5−イルオキシ}−エチル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから合成した。質量スペクトル(LCMS,ESI)算出値:C28H28F2N3O3492.2(M+H);実測値492.4。
表題の化合物を、 80%の収率で、実施例18、工程(g)に記載される手順を用いて、3−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−プロピオン酸エチルエステルから合成した。
表題の化合物を、E/Z異性体の混合物として、71%の収率で、実施例16、工程(cl)に記載される手順を用いて、(3−シアノフェニル)プロピオン酸エチルエステルから合成した。
表題の化合物を、エチルエステルおよびメチルエステルの混合物として、80%の収率で実施例18、工程(e)に記載される手順を用いて、7−(2−{1−[1−(3−シアノ−フェニル)−2−エトキシカルボニル−ビニル]−1H−インドール−5−イルオキシ}−エチル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから合成した。
表題の化合物を、白色の固体として、50%の収率で、実施例16、工程(e)に記載される手順を用いて、3−(3−シアノ−フェニル)−3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−プロピオン酸エチルエステルから合成した。
表題の化合物を、80%の収率で、実施例18、工程(a)に記載される手順を用いて、4−ベンゾベンゾニトリルから合成した。1H NMR(CDCl3)δ7.60〜7.58(m,2H),7.54〜7.52(m,2H),0.26(s,9H)。
表題の化合物を、75%の収率で、実施例23、工程(b)に記載される手順を用いて、4−トリメチルシラニルエチニル−ベンゾニトリルから合成した。1H NMR(CDCl3)δ7.64〜7.61(m,2H),7.59〜7.56(m,2H),3.30(s,1H)。
表題の化合物を、59%の収率で、実施例23、工程(c)に記載される手順を用いて、4−エチニル−ベンゾニトリルから合成した。この粗製物を、さらなる精製をせずに次の反応に使用した。
表題の化合物を、E/Z異性体の混合物として、78%の収率で、実施例16、工程(cl)に記載される手順を用いて、(4−シアノ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステルから合成した。
表題の化合物を、45%の収率で、実施例18、工程(e)に記載される手順を用いて、7−(2−{1−[1−(4−シアノ−フェニル)−2−エトキシカルボニル−ビニル]−1H−インドール−5−イルオキシ}−エチル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから合成した。
表題の化合物を、43%の収率で、実施例18、工程(g)に記載される手順を用いて、3−(4−シアノ−フェニル)−3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−プロピオン酸メチルエステルから合成した。
表題の化合物を、98%の収率で、実施例18、工程(a)に記載される手順を用いて、市販の1−ヨード−2−メトキシ−ベンゼンから合成した。1H NMR(CDCl3)δ7.60(dd,1H,J=1.8,5.8Hz),7.43(m,1H),7.04(m,2H),4.03(s,3H),0.34(s,9H)。
表題の化合物を、63%の収率で、実施例18、工程(b)に記載される手順を用いて、(2−メトキシ−フェニルエチニル)−トリメチル−シランから合成した。1H NMR(CDCl3)δ7.46(dd,1H,J=1.6,6.0Hz),7.30(m,1H),6.90(m,2H),3.89(s,3H),3.30(s,1H)。
表題の化合物を、71%の収率で、実施例23、工程(c)に記載される手順を用いて、2−メトキシ−フェニルエチニルから合成した。1H NMR(CDCl3)δ7.27(m,1H),7.16(m,1H),7.09(m,1H),6.98(m,1H),4.28(q,2H,J=7.2Hz),3.79(s,3H),1.25(t,3H,J=7.2Hz)。
表題の化合物を、E/Z異性体混合物として80%の収率で、実施例16、工程(dl)に記載される手順を用いて、(2−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステルおよび7−[2−(1H−インドール−5−イルオキシ)−エチル]−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから合成した。
表題の化合物を、44%の収率で、実施例18、工程(e)に記載される手順を用いて、7−(2−{1−[2−エトキシカルボニル−1−(2−メトキシ−フェニル)−ビニル]−1H−インドール−5−イルオキシ}−エチル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから合成した。
表題の化合物を、84%の収率で、実施例16、工程(f)に記載される手順を用いて、7−(2−{1−[2−エトキシカルボニル−1−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−1H−インドール−5−イルオキシ}−エチル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから合成した。
表題の化合物を、14%の収率で、実施例18、工程(g)に記載される手順を用いて、3−(2−メトキシ−フェニル)−3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−プロピオン酸エチルエステルから合成した。
表題の化合物を、98%の収率で、実施例18、工程(a)に記載される手順を用いて、市販の1−ヨード−3−メトキシ−ベンゼンから合成した。1H NMR(CDCl3)δ7.23(t,1H,J=7.8Hz),7.08(dt,1H J=1.2,7.6Hz),7.02(m,1H),6.89(m,1H),3.82(s,3H),0.28(s,9H)。
表題の化合物を、74%の収率で、実施例18、工程(b)に記載される手順を用いて(3−メトキシ−フェニルエチニル)−トリメチル−シランから合成した。1H NMR(CDCl3)δ7.25(t,1H,J=7.9Hz),7.12(d,1H J=1.0Hz),7.04(m,1H),6.93(m,1H),3.82(s,3H),3.09(s,1H)。
c)(3−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル
表題の化合物を、87%の収率で、実施例23、工程(c)に記載される手順を用いて、3−メトキシ−フェニルエチニルから合成した。
表題の化合物を、E/Z異性体混合物として90%の収率で、実施例16、工程(dl)に記載される手順を用いて、(3−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステルおよび7−[2−(1H−インドール−5−イルオキシ)−エチル]−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから合成した。
表題化合物を、実施例18、工程(e)中に記載した手順を使用して、7−(2−{1−[2−エトキシカルボニル−1−(3−メトキシ−フェニル)−ビニル]−1H−インドール−5−イルオキシ}−エチル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、38%の収率で合成した。
表題化合物を、実施例16、工程(f)に記載の手順を使用して、7−(2−{1−[2−エトキシカルボニル−1−(3−メトキシ−フェニル)−エチル]−lH−インドール−5−イルオキシ}−エチル)−3, 4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−l−カルボン酸tert−ブチルエステルから、78%の収率で合成した。
表題化合物を、実施例18、工程(g)に記載の手順を使用して、3−(3−メトキシ−フェニル)−3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−プロピオン酸エチルエステルから、22%の収率で合成した。
表題化合物を、実施例18、工程(a)に記載の手順を使用して、市販の1−ヨード−4−メトキシ−ベンゼンから、95%の収率で合成した。1H NMR(CDCl3)δ7.43(d,2H,J=4.6Hz),6.83(d,2H,J=4.6Hz),3.82(s,3H),0.26(s,9H)。
表題化合物を、実施例18、工程(b)に記載の手順を使用して、(4−メトキシ−フェニルエチニル)−トリメチル−シランから、88%の収率で合成した。1H NMR(CDCl3)δ7.46(d,2H,J=4.9Hz),6.87(d,2H,J=4.9Hz),3.83(s,3H),3.02(s,1H)。
表題化合物を、実施例23、工程(c)に記載の手順を使用して、4−メトキシ−フェニルエチニルから、69%の収率で合成した。1H NMR(CDCl3)δ7.53(d,2H,J=8.8Hz),6.87(d,2H,J=8.8Hz),4.28(q,2H,J=7.2Hz),3.82(s,3H),1.34(t,3H,J=7.2Hz)。
表題化合物を、実施例16、工程(d1)に記載の手順を使用して、(4−メトキシ−フェニル)プロピオン酸エチルエステルおよび7−[2−(lH−インドール−5−イルオキシ)−エチル]−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、E/Z異性体混合物として88%の収率で合成した。
表題化合物を、実施例18、工程(e)に記載の手順を使用して、7−(2−{1−[2−エトキシカルボニル−1−(4−メトキシ−フェニル)−ビニル]−1H−インドール−5−イルオキシ}−エチル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、37%の収率で合成した。
表題化合物を、実施例16、工程(f)に記載の手順を使用して、7−(2−{1−[2−エトキシカルボニル−1−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−lH−インドール−5−イルオキシ}−エチル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、80%の収率で合成した。
表題化合物を、実施例18、工程(g)に記載の手順を使用して、3−(4−メトキシ−フェニル)−3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−プロピオン酸エチルエステルから、15%の収率で合成した。
表題化合物を、実施例18、工程(a)および工程(b)に記載の手順を使用して、3−ブロモキノリンから、68%の収率で合成した。1H NMR Cl3CD,δ:3.28(s,1H),7.60(m,1H),7.74(m,1H),7.80(m,1H),8.09(d,1H,J=8.8Hz),8.29(d,1H,J=2.0Hz),8.95(d,1H,J=2.0Hz)。
表題化合物を、実施例23、工程(c)に記載の手順を使用して、3−エチニル−キノリンから、34%の収率で合成した。
表題化合物を、実施例16、工程(d1)に記載の手順を使用して、キノリン−3−イル−プロピオン酸エチルエステルおよび7−[2−(1H−インドール−5−イルオキシ)−エチル]−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、E/Z異性体混合物として、81%の収率で合成した。
表題化合物を、実施例18、工程(e)に記載の手順を使用して、7−{2−[1−2−エトキシカルボニル−1−キノリン−3−イル−ビニル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−エチル}−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、17%の収率で合成した。
表題化合物を、実施例16、工程(f)に記載の手順を使用して、7−{2−[1−(2−エトキシカルボニル−1−キノリン−3−イル−エチル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−エチル}−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、60%の収率で合成した。
表題化合物を、実施例18、工程(g)に記載の手順を使用して、3−キノリン−3−イル−3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−プロピオン酸エチルエステルから、21%の収率で合成した。
表題化合物を、実施例18、工程(a)に記載の手順を使用して、市販の1−ヨード−3−クロロ−ベンゼンから、98%の収率で合成した。1H NMR(CDCl3)δ7.48(t,1H、J=1.8Hz),7.36(dt,1H,J=1.4,7.5Hz),7.30(m,1H),7.26(m,1H),0.28(s,9H)。
表題化合物を、実施例23、工程(b)に記載の手順を使用して、(3−クロロ−フェニルエチニル)−トリメチル−シランから、、98%の収率で合成した。1H NMR(CDCl3)δ7.48(m,1H)、7.38(m,2H),7.25(m,1H),3.11(s,1H)。
表題化合物を、実施例23、工程(c)の手順を使用して、4−クロロ−フェニルエチニルから、52%の収率で合成した。1H NMR(CDCl3)δ7.61(m,1H),7.41(m,2H),7.25(m,1H),4.32(q,2H),1.31(t,3H)。
表題化合物を、実施例16、工程(d1)に記載の手順を使用して、(3−クロロ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステルおよび7−[2−(1H−インドール−5−イルオキシ)−エチル]−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、E/Z異性体混合物として90%の収率で合成した。
表題化合物を、実施例18、工程(e)に記載の手順を使用して、7−(2−{1−[1−(3−クロロフェニル)−2−エトキシカルボニル−ビニル]−1H−インドール−5−イルオキシ}−エチル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、86%の収率で合成した。
表題化合物を、実施例16、工程(f)に記載の手順を使用して、7−(2−{1−[1−(3−クロロフェニル)−2−エトキシカルボニル−エチル]−1H−インドール−5−イルオキシ}−エチル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、63%の収率で合成した。
表題化合物を実施例18、工程(g)に記載の手順を使用して、3−(3−クロロ−フェニル)−3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−プロピオン酸エチルエステルから、30%の収率で合成した。
ジエチルカーボネート(3.90mL、33.0mmol)を、トルエン(100mL)中の水素化ナトリウム(1.30g、33.0mmol)の懸濁液に、Ar下、室温で添加した。トルエン(30mL)中の2−アセトフェノン溶液(5.00g、29.0mmol)を直ちに添加し、そして、この混合物を、2時間加熱還流した。室温まで冷却後、この混合物を、氷/水に注ぎ、そして、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして、溶媒を減圧下で除去した。粗製物をシリカで精製し(2.5%酢酸エチル/ヘキサン)、表題化合物を、透明オイルとして得た(4.45g、55%、3:1混合のケト/エノール形態)。
トリフリック無水物(2.9mL,17mmol)を、1,2−ジクロロエタン(40mL)中の酸化トリフェニルホスフィン(4.8g、17mmol)の溶液に、0℃にて滴下した。生じた懸濁液を、15分間撹拌し、続いて、1,2−ジクロロエタン(40mL)中の3−ナフタレン2−イル−3−オキソプロピオン酸エチルエステル(3.2g、12mmol)の溶液を滴下した。添加の完了後、トリエチルアミン(4.0mL、29mmol)を添加し、そして、この反応混合物を1時間加熱還流した。この溶液を、室温まで冷却し、水で洗浄し、そして、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を減圧下で除去し、そして、この生成物を、ヘキサン/酢酸エチル(9/1)で溶出するシリカのカラムクロマトグラフィーを介して精製し、黄色オイルとして、ナフタレン−2−イル−プロピオン酸エチルエステルを得た(1.15g、37%の収率)。1H NMR(CDCl3)δ8.25(s,1H),7.95(m,3H),7.66(m,3H),4.46(m,2H),1.51(t,3H,J=8.0Hz)。
表題化合物を、実施例16、工程(d1)に記載の手順を使用して、ナフタレン−2−イル−プロピオン酸エチルエステルおよび7−[2−(1H−インドール−5−イルオキシ)−エチル]−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、88%の収率でE/Z異性体混合物として合成した。
表題化合物を、実施例18、工程(e)に記載の手順を使用して、7−{2−[1−(2−エトキシカルボニル−1−ナフタレン−2−イル−ビニル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−エチル}−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、80%の収率で合成した。
表題化合物を、実施例16、工程(f)に記載の手順を使用して、7−{2−[1−(2−エトキシカルボニル−1−ナフタレン−2−イル−ビニル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−エチル}−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、71%の収率で合成した。
表題化合物を、実施例18、工程(g)に記載の手順を使用して、3−ナフタレン−2−イル−3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−プロピオン酸エチルエステルから、34%の収率で合成した。
表題化合物を、実施例32、工程(b)に記載の手順を使用して、市販の3−(2−クロロ−フェニル)−3−オキソ−プロピオン酸メチルエステルから、71%の収率で合成した。
表題化合物を、実施例16、工程(d1)に記載の手順を使用して、(2−クロロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステルおよび7−[2−(1H−インドール−5−イルオキシ)−エチル]−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、43%の収率でE/Z異性体混合物として合成した。
表題化合物を、実施例18、工程(e)に記載の手順を使用して、7−(2−{1−[1−(2−クロロフェニル)−2−メトキシカルボニル−ビニル]−1H−インドール−5−イルオキシ}−エチル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、85%の収率で合成した。
表題化合物を、実施例16、工程(f)に記載の手順を使用して、7−(2−{1−[1−(2−クロロ−フェニル)−2−メトキシカルボニル−エチル]−1H−インドール−5−イルオキシ}−エチル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、45%の収率で合成した。
表題化合物を、実施例18、工程(g)に記載の手順を使用して、3−(2−クロロ−フェニル)−3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−プロピオン酸メチルエステルから、33%の収率で合成した。
表題化合物を、実施例32、工程(a)に記載の手順を使用して、市販の1−アセトナフトロンから、25%の収率で3:1の混合のケト/エノール互変異性体として合成した。
表題化合物を、実施例32、工程(b)に記載の手順を使用して、3−ナフタレン−1−イル−3−オキソ−プロピオン酸エチルエステルから、25%の収率で合成した。
表題化合物を、実施例16、工程(d1)に記載の手順を使用して、ナフタレン−1−イル−プロピオン酸エチルエステルおよび7−[2−(1H−インドール−5−イルオキシ)−エチル]−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、37%の収率でE/Z異性体混合物として合成した。
表題化合物を、実施例18、工程(e)に記載の手順を使用して、7−{2−[1−(2−エトキシカルボニル−1−ナフタレン−1−イル−ビニル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−エチル}−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、23%の収率で合成した。
表題化合物を、実施例16、工程(f)に記載の手順を使用して、7−{2−[1−(2−エトキシカルボニル−1−ナフタレン−1−イル−エチル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−エチル}−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、90%の収率で合成した。
表題化合物を、実施例18、工程(g)に記載の手順を使用して、3−ナフタレン−1−イル−3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−プロピオン酸エチルエステルから、52%の収率で合成した。
表題化合物を、実施例32、工程(b)に記載の手順を使用して、3−(4−フルオロ−フェニル)−3−オキソ−プロピオン酸メチルエステルから、91%の収率で合成した。1H NMR(CDCl3)δ7.59(m,2H),7.08(m,2H),3.84(s,3H)。
表題化合物を、実施例17、工程(a)に記載の手順を使用して、(4−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステルおよび7−[2−(1H−インドール−5−イルオキシ)−エチル]−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、73%の収率でE/Z異性体混合物として合成した。
表題化合物を、実施例 18、工程(e)に記載の手順を使用して、7−(2−{1−[1−(4−フルオロ−フェニル)−2−メトキシカルボニル−ビニル]−1H−インドール−5−イルオキシ}−エチル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、57%の収率で合成した。
表題化合物を、実施例16、工程(f)に記載の手順を使用して、7−(2−{1−[1−(4−フルオロフェニル)−2−メトキシカルボニル−エチル]−1H−インドール−5−イルオキシ}−エチル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、83%の収率で合成した。
表題化合物を、実施例16、工程(g)に記載の手順を使用して、3−(4−フルオロ−フェニル)−3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−プロピオン酸メチルエステルから、64%の収率で合成した。
表題化合物を、実施例32、工程(b)に記載の手順を使用して、市販の3−オキソ−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸メチルエステルから100%の収率で合成した。1H NMR(CDCl3)δ7.84(s,1H),7.75(q,1H),7.50(t,1H),3.90(s,3H)。
表題化合物を、実施例16、工程(d2)に記載の手順を使用して、(3−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸メチルエステルから、47%の収率で合成した。
表題化合物を、実施例18、工程(e)に記載の手順を使用して、7−(2−{1−[2−メトキシカルボニル−1−(3−トリフルオロメチルフェニル)−ビニル]−1H−インドール−5−イルオキシ}−エチル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、70%の収率で合成した。
表題化合物を、実施例16、工程(f)に記載の手順を使用して、7−(2−{1−[2−メトキシカルボニル−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−1H−インドール−5−イルオキシ}−エチル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、37%の収率で合成した。
表題化合物を、実施例16、工程(g)に記載の手順を使用して、3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸メチルエステルから、55%の収率で合成した。
表題化合物を、実施例32、工程(b)に記載の手順を使用して、市販の3−オキソ−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸メチルエステルから、84%の収率で合成した。1H NMR(CDCl3)δ7.70(m,4H),3.85(s,3H)。
表題化合物を、実施例16、工程(d2)に記載の手順を使用して、(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸メチルエステルから、62%の収率でE/Z異性体混合物として合成した。
表題化合物を、実施例18、工程(e)に記載の手順を使用して、7−(2−{1−[2−メトキシカルボニル−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ビニル]−1H−インドール−5−イルオキシ}−エチル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、36%の収率で合成し、そして、精製なしに、次の反応で直接使用した。
表題化合物を、実施例16、工程(f)に記載の手順を使用して、7−(2−{1−[2−メトキシカルボニル−1−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−1H−インドール−5−イルオキシ}−エチル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、33%の収率で合成した。
表題化合物を、実施例16、工程(g)に記載の手順を使用して、3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオン酸メチルエステルから、67%の収率で合成した。
表題化合物を、実施例32、工程(b)に記載の手順を使用して、3−オキソ−3−ピリジン−3−イル−プロピオン酸メチルエステルから、80%の収率で合成した。1H NMR(CDCl3)δ8.80(dd,J=0.7および2.0Hz,1H),8.66(dd,J=1.7および4.9Hz,1H),7.88(m,1H),7.36(m,1H),3.86(s,3H)。
表題化合物を、実施例17、工程(a)に記載の手順を使用して、ピリジン−3−イル−プロピオン酸メチルエステルから、78%の収率でE/Z異性体混合物として合成した。質量スペクトル(LCMS,ESI)算出値:C32H35N4O5 555.3(M+H);実測値455.4(M−Boc+H)。
表題化合物を、実施例17、工程(b)に記載の手順を使用して、7−{2−[1−(2−メトキシカルボニル−1−ピリジン−3−イル−ビニル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−エチル}−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、45%の収率で合成した。
表題化合物を、実施例16、工程(f)に記載の手順を使用して、7−{2−[1−(2−メトキシカルボニル−1−ピリジン−3−イル−エチル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−エチル}−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、26%の収率で合成した。
表題化合物を、36%の収率で、実施例14の工程(e)で記載される手順を使用して、3−ピリジン−3−イル−3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−プロピオン酸メチルエステルから合成した。
表題化合物を、76%の収率で、実施例32の工程(b)で記載される手順を使用して、市販されている3−オキソ−3−ピリジン−2−イル−プロピオン酸メチルエステルから合成した。
表題化合物を、E/Z異性体混合物として90%の収率で、実施例17の工程(a)で記載される手順を使用して、ピリジン−2−イル−プロピオン酸エチルエステルから合成した。質量スペクトル(LCMS、ESI)算出値C33H37N4O5569.3(M+H);実測値469.3(M−Boc+H)
c)7−{2−[1−(2−メトキシカルボニル−1−ピリジン−2−イル−エチル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−エチル}−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
表題化合物を、実施例18の工程(e)で記載される手順を使用して、90%の収率で、7−{2−[1−(2−エトキシカルボニル−1−ピリジン−2−イル−ビニル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−エチル}−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから合成した。エステル交換反応は、還元の間に起こり、エチルエステルおよびメチルエステルの混合物を生じた。
表題化合物を、58%の収率で、実施例16の工程(f)で記載される手順を使用して、7−{2−[1−(2−メトキシカルボニル−1−ピリジン−2−イル−エチル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−エチル}−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから合成した。質量スペクトル(LCMS、ESI)算出値C27H29N4O3457.2(M+H);実測値457.4。
表題化合物を、14%の収率で、実施例16の工程(g)で記載される手順を使用して、3−ピリジン−2−イル−3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−プロピオン酸メチルエステルから合成した。
表題化合物を、65%の収率で、実施例32の工程(b)で記載される手順を使用して、市販されている3−オキソ−3−ピリジン−4−イル−プロピオン酸エチルエステルから合成した。
表題化合物を、E/Z異性体混合物として90%の収率で、実施例17の工程(a)で記載される手順を使用して、ピリジン−4−イル−プロピオン酸エチルエステルから合成した。質量スペクトル(LCMS、ESI)算出値C33H35N4O5569.3(M+H);実測値469.4(M−Boc+H)。
表題化合物を、26%の収率で、実施例14の工程(b)で記載される手順を使用して、7−{2−[1−(2−エトキシカルボニル−1−ピリジン−4−イル−ビニル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−エチル}−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから合成した。質量スペクトル(LCMS、ESI)算出値C33H39N4O5571.3(M+H);実測値471.4(M−Boc+H)。
表題化合物を、E/Z異性体混合物として77%の収率で、実施例16の工程(f)で記載される手順を使用して、7−{2−[1−(2−エトキシカルボニル−1−ピリジン−4−イル−エチル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−エチル}−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから合成した。質量スペクトル(LCMS、ESI)算出値C28H29N4O3469.2(M+H);実測値469.4。
表題化合物を、一つの異性体として23%の収率で、実施例14の工程(e)で記載される手順を使用して、3−ピリジン−4−イル−3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−アクリル酸エチルエステルから合成した。
表題化合物を、47%の収率で、実施例32の工程(a)で記載される手順を使用して、1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−エタノンから合成した。
表題化合物を、65%の収率で、実施例32の工程(b)で記載される手順を使用して、3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−3−オキソ−プロピオン酸エチルエステルから合成した。
表題化合物を、E/Z混合物として52%の収率で、実施例16の工程(c1)で記載される手順を使用して、(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−プロピオン酸エチルエステルおよび7−[2−(1H−インドール−5−イルオキシ)−エチル]−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから合成した。
3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−プロピオン酸
氷水浴中のDCM(120mL)中のピペロナール(4.5g、30mmol)およびトリフェニルホスフィン(24g、90mmol)の溶液に、10分間にわたって四臭化炭素(15g、45mmol)の溶液を添加した。添加を完了した後、氷水浴を取り除き、反応物を2時間、周囲温度で攪拌し、次いで飽和NaHCO3を用いてクエンチした。水溶液を、分離し、そしてジクロロメタンを用いて抽出した(2回)。有機層を、合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、赤色の残渣を得、これはショートパスシリカゲルプラグを通して濾過し、DCM/ヘキサン(10%〜20%)を用いて溶出した。濾過物を濃縮して、淡黄色の液体として表題化合物(6.5g、74%の収率)を得た。
−78℃でTHF(10mL)中の5−(2,2−ジブロモ−ビニル)−ベンゾ[1,3]ジオキソール(1.47g、5.0mmol)の溶液に、5分間にわたって2.0Mのn−ブチルリチウムの溶液(5.5mLシクロヘキサン中)を加えた。添加を完了した後、反応物を1時間、攪拌し、次いで飽和NH4Clを用いてクエンチした。この混合物を、室温まで温めた。THFを除去した。水溶液を、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4により乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、DCM/ヘキサン(5〜10%)を用いて溶出し、オレンジ色のオイルとして、表題化合物(0.64g、95%収率)を得た。
表題化合物を、54%の収率で、実施例23の工程(c)で記載される手順を使用して、5−エチニル−ベンゾ[1,3]ジオキソールおよび7−[2−(1H−インドール−5−イルオキシ)−エチル]−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルから合成した。
表題化合物を、E/Z混合物として39%の収率で、実施例16の工程(c1)で記載される手順を使用して、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−プロピオン酸エチルエステルおよび7−[2−(1H−インドール−5−イルオキシ)−エチル]−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから合成した。
表題化合物を、黄色のオイルとして89%の収率で、実施例18の工程(e)で記載される手順をして、7−{2−[1−(1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−2−エトキシカルボニル−ビニル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−エチル}−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから合成した。
表題化合物を、黄色のオイルとして53%の収率で、実施例16の工程(e)で記載される手順を使用して、7−{2−[1−(1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−2−エトキシカルボニル−エチル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−エチル}−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから合成した。
表題化合物を、黄色のオイルとして87%の収率で、実施例18の工程(g)で記載される手順を使用して3−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−プロピオン酸エチルエステルから合成した。
ボロントリフルオリドジエチルエチレート(etherate)(36.0mL,280mmol)を、アルゴン下でジエチルエーテル(50mL)に加えた。この混合物を、適下漏斗に移し、0℃でジエチルエーテル(100mL)中のテトラエチルオルトカーボネート(40.0g,208mmol)の溶液に、アルゴン下で滴下した。添加を完了した後、この混合物を、5分間攪拌し、次いで78℃まで冷した。別個の反応フラスコにおいて、n−ブチルリチウム(166mL、ヘキサン中2.5M溶液、416mmol)を、アルゴン下で0℃でジエチルエーテル(200mL)中のトリメチルシリルアセチレン(59.0mL、416mmol)の溶液に滴下した。0℃で1時間の攪拌後、この溶液を−78℃まで冷した。この溶液を、これまでに形成したトリエトキシカルベニウムテトラフルオロボレートにカニューレを経て加えた。この混合物を、1時間−78℃で攪拌した、その後、室温まで加温した。飽和水性炭酸カリウムを、添加し、そして混合物を、ジエチルエーテルを用いて抽出した。この有機抽出物を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そしてこの溶媒を、減圧下で取り除き、黄色のオイルとして表題化合物(50.0g,100%収率)を得た。1HNMR(CDCl3)δ3.68(q,6H,J=7.2Hz)、1.23(t,9H,J=7.2Hz)、0.20、(s,9H)。
水(50mL)中の水酸化ナトリウムの溶液(0.14g,3.60mmol)を、エタノール(250mL)中のトリメチル−トリエトキシプロプ−1−イニル−シラン(50.0g,208mmol)の溶液に添加した。室温で1時間の攪拌後、水を加え、そしてこの混合物を、酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そしてこの溶媒を、減圧下で取り除き、黄色のオイルとして表題化合物(20.0g,52%収率)を得た。1HNMR(CDC13)δ3.70(q,6H,J=8.0Hz)、2.56(s,1H)、1.24(t,9H,J=8.0Hz)。
ナトリウムチオメトキシド(1.6g,23mmol)を、DMF(25mL)中の3,5−ジブロモピリジン(5g,21mmol)の溶液に添加した。室温で一晩攪拌後、この反応混合物を、酢酸エチルを用いて希釈し、そしてブラインを用いて数回洗浄した。この抽出物を、硫酸マグネシウムにより乾燥し、そしてこの溶媒を、減圧下で取り除いた。この粗製物質を、シリカのクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)にかけ、透明のオイルとして表題化合物(3.8g,89%収率)を得た。
MCPBA(9.2g,38mmol)を、ジクロロメタン(50mL)中の3−ブロモ−5−メチルスルファニル−ピリジン(3.8g,19mmol)の溶液にゆっくりと添加した。30分の攪拌後、この反応物を、ジクロロメタンを用いて希釈し、そして1N NaOHを用いて注意深くクエンチした。この生成物を、ジクロロメタンを用いて抽出し、そして硫酸マグネシウムにより乾燥した。この溶媒を、減圧下で取り除き、白色の固体として表題化合物(2.7g,82%収率)を得た。
3−ブロモ−5−メタンスルホニル−ピリジン(1.00g,4.20mmol)、3,3,3−トリエトキシプロピン(1.75g,9.4mmol),ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.15g,0.21mmol)、ヨウ化銅(I)(0.08g,0.42mmol)、トリエチルアミン(1.80mL,12.7mmol)およびジクロロメタン(40mL)の溶液を、48時間、加熱還流した。この混合物を、室温まで冷し、そしてこの溶媒を、減圧下で取り除いた。この粗製生成物を、シリカのクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)にかけ、黄色の固体として表題化合物(1.2g,87%収率)を得た。
p−トルエンスルホン酸一水和物(1.39g,0.73mmol)を、トルエン(40mL)中の3−メタンスルホニル−5−トリエトキシプロプ−1−イニル−ピリジン(1.20g,3.70mmol)の溶液に添加した。室温で一晩攪拌後、この溶媒を、減圧下で取り除いた。この粗製生成物を、シリカのクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)にかけ、白色の固体として表題化合物(0.55g,53%収率)を得た。
表題化合物を、実施例16の工程(d1)で記載される手順を使用して、収率80%で(5−メタンスルホニル−ピリジン−3−イル)−プロピオン酸エチル エステルおよび7−[2−(1H−インドール−5−イルオキシ)−エチル]−3,4ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから合成した。質量スペクトル(LCMS,ESI)算出値C29H3lN4O5S:547.2(M−Boc+H);実測値547.3(−Boc)。
表題化合物を、25%の収率で、実施例18の工程(e)で記載される手順を使用して、7−(2−{1−[2−エトキシカルボニル−1−(5−メタンスルホニル−ピリジン−3−イル)−ビニル]−1H−インドール−5−イルオキシ}−エチル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから合成した。
表題化合物を、32%の収率で、実施例16の工程(f)で記載される手順を使用して7−(2−{1−[2−エトキシカルボニル−1−(5−メタンスルホニル−ピリジン−3−イル)−エチル]−1H−インドール−5−イルオキシ}−エチル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから合成した。
表題化合物を、30%の収率で、実施例18の工程(g)で記載される手順を使用して、3−(5−メタンスルホニル−ピリジン−3−イル)−3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}プロピオン酸エチルエステルから合成した。
表題化合物を、80%の収率で、実施例16の工程(a)で記載される手順を使用して、[6−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−ピリジン−2−イル]−酢酸エチルエステル(WO98/14192で記載される合成方法論)から合成した。1HNMR(Cl3CD)、δ:7.55(m,2H)、6.85(dd,1H,J=1.1,6.7Hz)、4.00(m,2H)、3.37(s,3H)、2.97(m,2H)、1.53(s,9H)。
表題化合物を、48%の収率で、実施例16の工程(c)で記載される手順を使用して、メチル−{6−[2−(3−メチル−4−ニトロ−フェノキシ)−エチル]−ピリジン−2−イル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルから合成した。
表題化合物を、E/Z異性体混合物として、81%の収率で、実施例16の工程(d1)で記載される手順を使用して、{6−[2−(1H−インドール−5−イルオキシ)−エチル]−ピリジン−2−イル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルおよび市販されているフェニルプロピオン酸エチルエステルから合成した。
表題化合物を、97%の収率で、実施例16の工程(e)で記載される手順を使用して、3−(5−{2−[6−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−ピリジン−2−イル]−エトキシ}−インドール−1−イル)−3−フェニル−アクリル酸エチルエステルから合成した。
表題化合物を、73%の収率で、実施例16の工程(f)で記載される手順を使用して、3−(5−{2−[6−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−ピリジン−2−イル]−エトキシ}−インドール−1−イル)−3−フェニル−プロピオン酸エチルエステルから合成した。
表題化合物を、66%の収率で、実施例16の工程(g)で記載される手順を使用して、3−{5−[2−(6−メチルアミノピリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−3−フェニル−プロピオン酸エチルエステルから合成した。
表題化合物を、E/Z異性体混合物として48%の収率で、実施例16の工程(d1)で記載される手順を使用して、{6−[2−(1H−インドール−5−イルオキシ)−エチル]−ピリジン−2−イル}−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルおよびキノリン−3−イル−プロピオン酸エチルエステルから合成した。
表題化合物を、53%の収率で、実施例18の工程(d)で記載される手順を使用して、3−(5−{2−[6−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−ピリジン−2−イル]−エトキシ}−インドール−1−イル)−3−キノリン−3−イル−アクリル酸エチルエステルから合成した。
表題化合物を、20%の収率で、実施例16の工程(f)で記載される手順を使用して、3−(5−{2−[6−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−ピリジン−2−イル]−エトキシ}−インドール−1−イル)−3−キノリン−3−イル−プロピオン酸エチルエステルから合成した。
表題化合物を、60%の収率で、実施例18の工程(g)で記載される手順を使用して、3−{5−[2−(6−メチルアミノ−ピリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−3−キノリン−3−イル−プロピオン酸エチルエステルから合成した。
表題化合物を、E/Z異性体混合物として96%の収率で、実施例16の工程(d1)で記載される手順を使用して、{6−[2−(lH−インドール−5−イルオキシ)−エチル]−ピリジン−2−イル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルおよびピリジン−3−イルプロピオン酸メチルエステルから合成した。
表題化合物を、53%の収率で、実施例16の工程(e)で記載される手順を使用して、3−(5−{2−[6−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−ピリジン−2−イル]−エトキシ}−インドール−1−イル)−3−ピリジン−3−イル−アクリル酸メチルエステルから合成した。
表題化合物を、55%の収率で、実施例16の工程(f)で記載される手順を使用して、3−(5−{2−[6−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−ピリジン−2−イル]−エトキシ}−インドール−1−イル)−3−ピリジン−3−イル−プロピオン酸メチルエステルから合成した。
表題化合物を、42%の収率で、実施例16の工程(g)で記載される手順を使用して、3−{5−[2−(6−メチルアミノ−ピリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−3−ピリジン−3−イル−プロピオン酸メチルエステルから合成した。
表題化合物を、25%の収率で、実施例14の工程(c)で記載される手順を使用して、2−(6−メチルアミノ−ピリジン−2−イル)−エタノールおよび3−(5−ヒドロキシ−インドール−1−イル)−ヘキサン酸エチルエステルから合成した。この粗製生成物を、さらなる精製なしに次の工程で使用した。
表題化合物を、51%の収率で、実施例14の工程(e)で記載される手順を使用して、3−{5−[2−(6−メチルアミノ−ピリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−ヘキサン酸エチルエステルから合成した。
5−ブロモインドール(0.25g,1.25mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.10g,0.12mmol)の混合物を、10分間、窒素雰囲気下で、攪拌した。3−シアノプロピル亜鉛ブロミド[THF中に0.5M](5.0mL,2.50mmol)を、この混合物に添加し、そして15分間、100℃でマイクロ波で温めた。この溶媒を取り除き、そしてこの粗製混合物を、ヘキサン/酢酸エチル(4/1)を用いて溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、63%の収率で表題化合物を得た。
リチウムヘキサメチルジシラザン[1.0M](44.7mL,44.4mmol)を、室温で、テトラヒドロフラン(50mL)中の5−ブロモ−1H−インドール(7.30g,37.0mmol)の溶液に添加した。5分間の攪拌後、トリイソプロピルシリルクロライド(8.62g,44.4mmol)を、この反応混合物に添加し、そして30分間攪拌した。水を、添加し、この反応をクエンチし、そしてこの溶媒を、減圧下で取り除き、粗製混合物を得た。これを、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(9:1 ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、92%の収率で表題化合物を得た。
(方法c1)
5−ブロモ−1トリイソプロピルシラニル−1−インドール(4.30g,12.2mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(1.41g,1.22mmol)、および3−シアノプロピル亜鉛ブロミド[THF中0.5M](50mL,24.4mmol)の混合物を、70℃で一晩温めた。この反応物を、冷し、そして1.0N HCl(50mL)を添加した。この粗製生成物を、塩化メチレン(3×30mL)を用いて抽出し、そして合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4により乾燥した。溶媒を除去して、粗製混合物を得、これを、ヘキサン/酢酸エチル(9/1)を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(64%の収率)を得た。
リチウムヘキサメチルジシアザン[1.0M](0.90mL,0.90mmol)を、窒素下−78℃で、THF(2ml)中の4−(1H−インドール−5−イル)−ブチロニトリル(0.15g,0.82mmol)の溶液に滴下した。5分後、トリイソプロピルシリル クロライド(0.40mL,0.90mmol)を添加し、そしてこの反応物を、室温まで温め、そしてさらに4時間攪拌した。水を、添加し、この反応物をクエンチし、そしてこの溶媒を、減圧下で取り除いた。この粗製混合物を、ヘキサン/酢酸エチル(4/1)を用いて溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(95%の収率)を得た。1HNMR(CDCl3)δ7.45(d,2H)、7.25(m,1H)、6.90(m,1H)、6.55(m,1H)、2.86(t,2H)、2.30(t,2H),2.06(m,2H)、1.67(m,3H)、1.10(d,18H)。
メチルヨウ化マグネシウム[エーテル中3M](12.0mL,36.0mmol)を、78℃でエーテル(50mL)中の4−(1H−インドール−5−イル)−ブチロニトリル(6.14g,18.0mmol)の溶液に添加した。添加後、この反応混合物を、室温まで温め、そして2日間攪拌した。この反応物を、飽和塩化アンモニウムを用いてクエンチし、この粗製生成物を、ジクロロメタンを用いて抽出した。この溶媒を、減圧下で取り除き、そしてこの粗製混合物を、ヘキサン/エチル酢酸塩(4/1)を用いて溶出する、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(86%の収率)を得た。
エタノール(15mL)中の5−(1−トリイソプロピルシラニル−lH−インドール−5−イル)−ペンタン−2−オン(1.10g,3.07mmol)、2−アミノ−ピリジン−3−カルバルデヒド(0.37g,3.07mmol)、およびL−プロリン(0.18g,1.53mmol)の混合物を、24時間、加熱還流した。この溶媒を、減圧下で取り除き、粗製生成物を得、これを、ヘキサン/酢酸エチル(1/2)を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、2:1の比率で2つの表題化合物を得た。
2−メチル−3−[2−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−インドール−5−イル)−エチル]−[1,8]ナフチリジン(0.25g,0.74mmol)、プロピオン酸メチルエステル(0.07g,0.84mmol)、およびテトラブチルアンモニウムフルオライド[1.0M](2.23mL,2.23mmol)の混合物を、室温で一晩攪拌した。この溶媒を、減圧下で取り除き、粗製混合物を得、これを、塩化メチレン/メタノール(95/5)を用いて溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、E/Z異性体混合物として表題化合物(66%の収率)を得た。
3−{5−[2−(2−メチル[1,8]ナフチリジン−3−イル)−エチル]−インドール−1−イル}−アクリル酸メチルエステル(230mg,6.1mmol)を、3日間、10%炭素上パラジウム(10%w/w)(20mg)の存在下で水素雰囲気下でメタノール(5mL)中において攪拌した。溶媒の除去後、粗製生成物を、塩化メチレン/メタノール(95/5)を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題の生成物(14mg,6%の収率)を得た。
表題化合物を、56%の収率で、実施例14の工程(e)で記載される手順を使用して、3−{5−[2−(2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−イル)−エチル]−インドール−1−イル}−プロピオン酸メチルエステルから合成した。
テトラブチルフッ化アンモニウム[THF中1.0M](5.10mL、5.10mmol)を、THF(20mL)中の2−[3−(l−トリイソプロピルシラニル−lH−インドール−5−イル)−プロピル]−[1,8]ナフチリジン(1.14g、2.57mmol)の溶液に室温で加え、そして1時間撹拌した。その溶媒を取り除き、そして生成した粗生成物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーを介して精製し、酢酸エチル/ヘキサン(2/1)で溶離して表題の生成物を得た(100%収率)。
この表題の化合物を、実施例17、工程(a)に記載の手順を使用して2−[3−(lH−インドール−5−イル)−プロピル]−[1,8]ナフチリジンからE/Z異性体混合物として78%収率で合成した。質量スペクトル(LCMS,ESI)C23H22N3O2の計算値 372.2(M+H);実測値372.3。
DMF(2mL)中の2−[3−(1H−インドール−5−イル)−プロピル]−[1,8]ナフチリジンの溶液(0.180g、0.627mmol)に0℃で水素化ナトリウム(24.0mg.1.00mmol)を加えた。この反応混合物を室温まで加熱し、そして2時間撹拌した。0℃まで冷却した後、3−クロロ−プロピオン酸エチルエステル(85.0mg、0.63mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。氷水を加え、そして得られた混合物を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。粗生成物のシリカゲル上のクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール、95:5)によって表題の生成物(0.11g、45%収率)を得た。
メタノール(5mL)中の3−[5−(3−[1,8]ナフチリジン−2−イル−プロピル)−インドール−1−イル]−プロピオン酸エチルエステル(0.11g、0.29mmol)を10%のパラジウム担持炭素(30.0mg)の存在下、水素下で24時間撹拌した。溶媒を除去した後、この粗生成物をさらなる精製なしに次の反応に使用した。
テトラヒドロフラン/水(7.5mL、3:1)中の3−{5−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)プロピル]−インドール−1−イル}−プロピオン酸エチル(またはメチル)エステル(0.10g、0.26mmol)と水酸化ナトリウム(0.06g、1.58mmol)との混合物を室温で3日間撹拌した。1.0NのHClでの中性化後、その粗生成物を酢酸エチルによって抽出し、そしてカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール)(95:5)を介して精製して白色の固体として表題の生成物を得た(49%収率)。
DMF(2mL)中の2−[3−(1H−インドール−5−イル)−プロピル]−[1,8]ナフチリジン(0.18g、0.62mmol)に水素化ナトリウム(30.0mg、1.24mmol)を室温で加えた。15分間の撹拌後、3−ブロモ−ヘキサン酸エチルエステル(276mg、1.24mmol)を加えた。この反応混合物を一晩撹拌し、そして水でクエンチした。この粗生成物を塩化メチレンで抽出し、ブラインで洗浄し、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンl:l)を介して精製して、表題の生成物を得た(17%収率)。
メタノール(5mL)中の3−[5−(3−[1,8]ナフチリジン−2−イル−プロピル)−インドール−1−イル]−ヘキサン酸エチルエステル(100mg、0.665mmol)と10%のパラジウム担持炭素(30mg)との混合物を水素下で2日間撹拌した。この反応溶液をセライトを通して濾過し、そして乾燥して粗生成物を得、これをヘキサン/酢酸エチル(4/1)で溶離しながらカラムクロマトグラフィーを介して精製し、表題の化合物を得た(80%収率)。
THF/H2O(3:1)中の3−{5−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)プロピル]−インドール−1−イル}−ヘキサン酸エチルエステル(83.0mg、0.218mmol)とNaOH(52.0mg、1.31mmol)の混合物を室温で2日間撹拌した。HCl水溶液(1N)を加えて、4〜5までのpHに調整した。この粗生成物を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶液を除去して粗生成物を得、これを塩化メチレン中の5%メタノールで溶離しながらカラムクロマトグラフィーを介して精製し、表題の化合物を得た(65%収率)。
THF(3mL)中の2−[3−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−インドール−5−イル)−プロピル]−[1,8]ナフチリジン(125mg、0.282mmol)、フェニル−プロピオン酸エチルエステル(98.0mg、0.563mmol)、およびテトラブチルフッ化アンモニウム[1.0M](0.85mL、0.85mmol)の混合物を24時間撹拌した。溶媒を除去した後、その粗反応混合物を酢酸エチル/ヘキサン(2:1)でシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーを介して精製し、表題の生成物をE/Z異性体混合物として64%の収率で得た。質量スペクトル(LCMS,ESI)C30H28N3O2の計算値462.2(M+H);実測値462.3。
メタノール(2mL)中の3−[5−(3−[1,8]ナフチリジン−2−イル−プロピル)−インドール−1−イル]−3−フェニル−アクリル酸エチルエステル (30.0mg、0.484mmol)を10%のパラジウム担持炭素(15.0mg)の存在下、水素下において室温で3日間撹拌した。次いで、その反応混合物をセライトを通して濾過し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール)(95/5)を介して精製して表題の生成物を黄色のオイルとして得た。
THF/H2O[1/0.3]中の3−フェニル−3−{5−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン2−イル)−プロピル]インドール−1−イル}−プロピオン酸エチルエステル(0.020g、0.04mmol)と水素化ナトリウム(0.01g、0.25mmol)(1.3mL)の混合物を50℃で24時間撹拌した。この反応混合物を1.0NのHClでpH5に中性化し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を除去した後、この粗生成物を塩化メチレン/メタノール(95/5)で溶離しながらカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を白色固体として得た(15%収率)。
表題の化合物を実施例50、工程(b)(副生成物として単離される)および工程(c)に記載される手順を使用して、3−[5−(3−[1,8]ナフチリジン−2−イル−プロピル)−インドール−1−イル]−3−フェニル−アクリル酸エチルエステルから合成し、E/Z異性体混合物として10%の収率で得た。
3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−3−[5(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−プロピオン酸
DMF(15mL)中の水素化ナトリウム(60%で鉱油中に分散、0.54g、14mmol)に市販の2,2,2−トリフルオロエタノール(0.97mL、14mmol)を室温で加えた。15分間の撹拌後、5mLのDMF中の3,5−ジブロモピリジンの溶液(3.2g、14mmol)を滴下して加えた。この反応混合物を一晩70℃で加熱した。室温まで冷却した後、この反応を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下で除去した。この粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)し、表題の化合物を透明のオイルとして得た(1.6g、46%収率)。
表題の化合物を、実施例43、工程(e)に記載される手順を使用して3−ブロモ−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−ピリジンおよび3,3,3−トリエトキシプロピンから合成した(46%収率)。
表題の化合物を、実施例43、工程(f)に記載される手順を使用して、3−トリエトキシプロプ−1−インイル−5(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジンから合成した(100%収率)。
表題の化合物を、実施例16、工程(d1)に記載される手順を使用して、7−[2−(1H−インドール−5−イルオキシ)−エチル]−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルおよび[5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−プロピオン酸エチルエステルからE/Z異性体混合物として合成した(79%収率)。
表題の化合物を、実施例18、工程(e)に記載される手順を使用して、7−[2−(1−{2−エトキシカルボニル−1−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−ビニル}−1H−インドール−5−イルオキシ)−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから合成した(59%収率)。
表題の化合物を、実施例16、工程(f)に記載される手順を使用して、7−[2−(1−{2−エトキシカルボニル1−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−エチル}−1H−インドール−5−イルオキシ)−エチル3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから合成した(71%収率)。
表題の化合物を、実施例18、工程(g)に記載される手順を使用して、3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−3−[5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)ピリジン−3−イル]−プロピオン酸エチルエステルから合成した(56%収率)
表題の化合物を、実施例43、工程(e)に記載される手順を使用して、3−ブロモ−5−エトキシ−ピリジンおよび3,3,3−トリエトキシプロピンから合成した(37%収率)。
表題の化合物を、実施例43、工程(f)に記載される手順を使用して、3−エトキシ−5−トリエトキシプロプ−1−インイル−ピリジンから合成した(96%収率)。
表題の化合物を、実施例16、工程(d1)に記載される手順を使用して、(5−エトキシ−ピリジン−3−イル)プロピオン酸エチルエステルおよび7−[2−(1H−インドール−5−イルオキシ)−エチル]−3,4−ジヒドロ−2H[1、8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから合成した(70%収率)。質量スペクトル(LCMS,ESI)C35H40N4O6の計算値:513.2(M−Boc+H);実測値:513.3(−Boc)。
表題の化合物を、実施例18、工程(e)に記載される手順を使用して、7−(2−{1−[2−エトキシカルボニル−1−(5−エトキシ−ピリジン−3−イル)−ビニル−1H−インドール−5−イルオキシ}−エチル)−3,4−ジヒドロ−2H[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから合成した(60%収率)。
表題の化合物を、実施例16、工程(f)に記載される手順を使用して、7−(2−{1−[2−エトキシカルボニル−1−(5−エトキシ−ピリジン−3−イル)−エチル]−1H−インドール−5−イルオキシ}−エチル)−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから合成した(71%収率)。
表題の化合物を、実施例18、工程(g)に記載される手順を使用して、3−(5−エトキシ−ピリジン−3−イル)−3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ−インドール−1−イル}−プロピオン酸エチルエステルから合成した(69%収率)。
表題の化合物を、実施例32、工程(b)に記載される手順を使用して、市販の3−オキソ−3−ピリジン−4−イル−プロピオン酸エチルエステルから調製した(74%収率)。1H NMR(CDCl3)δ8.69(m,2H),7.43(m,2H),4.32(q,2H),1.45(t,3H)。
表題の化合物を、実施例17、工程(a)に記載される手順を使用して、ピリジン−4−イル−プロピオン酸エチルエステルおよび7−[2−(1H−インドール−5−イルオキシ)−エチル]−3,4−ジヒドロ−2H−[1,8]ナフチリジン1−カルボン酸tert−ブチルエステルからE/Z混合物として調製した(64%収率)。この混合物をさらなる分離なしで、次の反応に使用した。
表題の化合物を、実施例18、工程(e)に記載される手順を使用して、7−{2−[1−(2−エトキシカルボニル−1−ピリジン−4−イル−ビニル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−エチル}−3,4−ジヒドロ−2H[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから合成した(43%収率)。
表題の化合物を、実施例16、工程(e)に記載される手順を使用して、7−{2−[l−(2−エトキシカルボニル−l−ピリジン−4−イル−エチル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−エチル}−3,4−ジヒドロ−2H[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから合成した(36%収率)。
表題の化合物を、実施例16、工程(f)に記載される手順を使用して、3−ピリジン−4−イル−3−{5−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−プロピオン酸エチルエステルから合成した(66%収率)。
表題の化合物を、実施例16、工程(e)の手順を使用して、7−{2−[1−(2−エトキシカルボニル−1ピリジン−2−イル−ビニル)−1H−インドール−5−イルオキシ]−エチル}−3,4−ジヒドロ−2H[1,8]ナフチリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した(74%収率)。
表題の化合物を、実施例16、工程(f)に記載される手順を使用して、3−ピリジン−2−イル−3−{5−[2−(5,6,7,8テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−インドール−1−イル}−アクリル酸エチルエステルから調製した(54%収率)。
6−メチル−2−ニトロ−ピリジン−3−オール(18.5g、0.120mmol)、10%の活性化パラジウム担持炭素(1.35g)、および酢酸エチル(240mL)の混合物を3日間水素化した。この混合物をセライトを通して濾過し、メタノール/酢酸エチル(5%)で洗浄した。この濾液および洗浄液をあわせ、濃縮して表題の化合物を淡褐色の固体として得た(14.7g、99%収率)。1H NMR(DMSO−d6)δ9.19(bs,1H),6.73(d,1H,J=7.6Hz),6.12(d,1H,J=7.6Hz),5.36(bs,2H),2.15(s,3H)。
フラスコに水素化アルミニウムリチウム(607mg、16.0mmol)を入れ、アルゴン雰囲気下で氷水浴中に置いた。THF(13mL)をゆっくりと加えた。この懸濁液にTHF(13mL)中の6メチル−4H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−3−オン(1.05g、6.40mmol)の溶液をゆっくりと加えた。この添加が完了した後、さらにTHF(9mL)を加え、そしてこの反応物を氷水浴中で30分間撹拌した。氷水浴を除去し、この混合物を環境温度で3時間撹拌した。この混合物を氷水浴で冷却し、そしてH2O(0.86mL)、続いて冷却したNaOH水溶液(0.64mL、10%)をゆっくりと加えた。この氷水浴を除去し、さらにH2O(1.8mL)を加えた。30分間撹拌した後、セライトおよびNa2SO4を加えた。この混合物を、セライトを通して濾過し、そしてこのセライトをEtOAcで洗浄した。この濾液および洗浄液をあわせ、Na2SO4で乾燥し、濃縮して表題の化合物を白色固体として得た(0.96g、定量的な収率)。
6−メチル−3,4−ジヒドロ−2h−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン(0.89g、5.93mmol)とジ−tert−ブチルジカーボネートの混合物を加熱し、そして60℃で48時間攪拌し、次いで環境温度まで放冷して粗生成物を得た。ヘキサンからの粗生成物の再結晶化によって表題の化合物を白色の固体として得た(1.18g、80%収率)。この粗生成物をさらなる精製なしに次の工程反応に使用した。
THF(8.0mL)中のジイソプロピルアミン(1.23mL、8. 80mmol)の溶液に−78℃でn−ブチルリチウム(3.26mL、ヘキサン中2.5M)を加え、20分攪拌した。上記の溶液に、THF(15mL)中の6−tert−ブトキシカルボニルメチル−2,3−ジヒドロ−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.1g、4.40mmol)を30分間にわたって加えた。この添加を完了した後、この混合物を40分間攪拌した。ジエチルカーボネート(0.85mL、7.04mmol)をすぐに加え、15分間攪拌した。乾燥氷アセトン浴を除去した。この混合物を氷水浴中で1時間攪拌した。飽和NH4Clを加えた。この混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、H2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、酢酸エチル/ヘキサン(5、10、15、25、30%)で溶離しながらシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフして表題の化合物を黄色のオイルとして得た(755mg、49%収率)。
THF(4.0mL)中の6−tert−ブトキシカルボニルメチル−2,3−ジヒドロ−ピリド[3,2b][1,4]オキサジン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(350mg、lmmol)の溶液に水素化ホウ素リチウム(0.6mL、THF中2.0M)の溶液を加えた。この混合物を一晩還流し、次いで氷浴中で冷却した。NaOH水溶液(0.36mL、5%)を加えた。この氷浴を除去した。さらにH2O(0.36ml)を加えて、この混合物を10分間攪拌した。セライトおよびNa2SO4を加えた。この混合物を、セライトを通して濾過し、EtOAcで洗浄した。この濾液と洗浄液をあわせ、Na2SO4で乾燥し、濃縮してMeOH/DCM(1、2、3、4%)で溶離しながら、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによってこの生成物を黄色のオイルとして得た(171mg、94%収率)。
インビトロでの精製した酵素の阻害
フィブリノゲン−IIb−IIIaアッセイ
このアッセイは、Dennis(Dennis,M.S.ら、Proteins 15:312−321(1993))の方法に基づく。Costar9018平底96−ウェルELISAプレートを、20mMのTris−HCl(pH7.5)、150mMのNaCl、2mMのCaCl2、0.02%NaN3(TAC緩衝液)中の100μL/ウェルのヒトフィブリノゲン(Calbiochem 341578)(10μg/mL)によって、4℃で一晩コーティングし、0.05%のTween 20および1%ウシ血清アルブミン(TACTB緩衝液)を含む150μL/ウェルのTAC緩衝液によって37℃で1時間ブロッキングした。200μL/ウェルの10mM Na2HPO4(pH7.5)、150mMのNaCl、0.01%のTween 20(PBST緩衝液)で3回洗浄した後、コントロール化合物または試験化合物(0.027〜20.0μM)をTACTB緩衝液中の40μg/mLのヒトGPIIbIIIa(Enzyme Research Laboratories)と混合し、100μL/ウェルのこれらの溶液を37℃で1時間インキュベートした。次いで、このプレートをPBST緩衝液で5回洗浄し、そしてTACTB緩衝液(1μg/mL、Enzyme Research Laboratories MabGP2b3a)中の100μL/ウェルのモノクローナル抗−GPIIbIIIa抗体を37℃で1時間インキュベートした。洗浄(PBST緩衝液で5回)後、100μL/ウェルの西洋ワサビペルオキシダーゼと結合したヤギ抗−マウスIgG(Kirkegaard&Perry 14−23−06)を37℃で1時間インキュベートし(PBST緩衝液中25ng/mL)、続けて6倍のPBST緩衝液で洗浄した。このプレートを100μL/ウェルの0.012%H2O21mLあたり0.67mgのo−フェニレンジアミンジヒドロクロライド、22mMのクエン酸ナトリウム、50mMのリン酸ナトリウムをpH5.0、室温で加えることによって発育させた。この反応を50μL/ウェルの2M H2SO4で停止させ、そして492nmにおける吸光度を記録した。パーセント(%)阻害を、緩衝液コントロール(試験化合物を加えないもの)に対する3回の別々の測定の平均から計算し、そして4つのパラメータ合致(Marquardt,D.W.、J.Soc.Indust.Appl.Math.11:431〜441(1963))を最大半減阻害濃度(IC50)を推算するのに使用した。
このアッセイは、Niiya(Niiya,K.ら,Blood 70:475−483(1987))の方法を基にした。Costar9018平底96−ウェルELISAプレートを、TS緩衝液(20mM Tris−HCl pH7.5、150mM NaCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2、1mM MnCl2)中の100μL/ウェルのヒトαvβ3(Chemicon CC1019)(0.4μg/mL)によって室温で一晩コーティングした。全ての連続的な工程を、室温で実施した。プレートを、1%のBSA(TSB緩衝液)を含む150μL/ウェルのTS緩衝液で2時間ブロッキングし、そして200μL/ウェルのPBST緩衝液で3回洗浄した。コントロール化合物および試験化合物(0.0001〜20.0μM)を工場内でスルホ−NHS−LC−LC−ビオチン(Pierce 21338,20:1モル比)によってビオチン化されている1μg/mLのヒトビトロネクチン(Chemicon CC080)と混合し、そして100μL/ウェルのこれらの溶液(TSB緩衝液中)を2時間インキュベートした。次いで、このプレートを5回PBST緩衝液で洗浄し、そしてPBST緩衝液中の100μL/ウェルの0.25μg/mL NeutrAvidin−西洋ワサビペルオキシダーゼ結合体(Pierce 31001)を1時間インキュベートした。5倍のPBST緩衝液による洗浄の後、このプレートを発育させ、そして結果を計算し、フィブリノゲン−IIbIIIaの結果として記載した。本発明の他の化合物によるαvβ3−ビトロネクチン相互作用の阻害に対するIC50値を表Iに示す。
実施例# IC50(nM)
1 500
4 670
5 50
7 500
14 4.00
15 6.00
38 0.24
(αvβ5−ビトロネクチンアッセイ)
このアッセイは、αvβ3−ビトロネクチンアッセイと類似である。Costar9018平底96−ウェルELISAプレートを、TS緩衝液中の100μL/ウェルのヒトαvβ5(Chemicon CC1025)(1μg/mL)によって室温で一晩コーティングした。全ての連続的な工程を、室温で実施した。プレートを、150μL/ウェルのTSB緩衝液によって30℃で2時間ブロッキングし、そして200μL/ウェルのPBST緩衝液で3回洗浄した。コントロール化合物または試験化合物(0.0001〜20μM)を工場内でスルホ−NHS−LC−LC−ビオチン(Pierce 21338,20:1モル比)によってビオチン化されている1μg/mLのヒトビトロネクチン(Chemicon CC080)と混合し、そして100μL/ウェルのこれらの溶液(TSB緩衝液中)を2時間インキュベートした。次いで、このプレートをPBST緩衝液で5回洗浄し、そしてTSB緩衝液中の100μL/ウェルの0.25μg/mL NeutrAvidin−西洋ワサビペルオキシダーゼ結合体(Pierce 31001)を30℃で1時間インキュベートした。5倍のPBST緩衝液による洗浄の後、このプレートを発育させ、そして結果を計算し、フィブリノゲン−IIbIIIaの結果として記載した。
錠剤調製
それぞれ25.0mg、50.0mg、および100.0mgの実施例1の化合物(「活性化合物」)を含む錠剤を、以下に例示するように調製する。
量(mg)
活性化合物 25.0 50.0 100.00
微結晶性セルロース 37.25 100.00 200.0
改変食用コーンスターチ 37.25 4.25 8.5
ステアリン酸マグネシウム 0.50 0.75 1.5
全ての活性化合物、セルロース、およびコーンスターチの一部を混合し、10%のコーンスターチペーストに造粒した。得られた造粒物を、篩にかけ、乾燥し、残りのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムとブレンドした。次いで、得られた造粒物を、錠剤1つにつきそれぞれ25.0mg、50.0mg、および100.0mgの活性成分を含む錠剤に圧縮した。
静脈内溶液の調製
実施例1の化合物(「活性化合物」)の静脈内投与形態を以下のように調製する:
活性化合物 0.5〜10.0mg
クエン酸ナトリウム 5〜50mg
クエン酸 1〜15mg
塩化ナトリウム 1〜8mg
注射用の水(USP) q.s.〜1ml
上記の量を使用することによって、活性化合物を、塩化ナトリウム、クエン酸およびクエン酸ナトリウムを注射用の水(USP、United States Pharmacopeia/National Formulary for 1995、published by United States Pharmacopeial Convention、Inc.、Rockville、Maryland (1994)の1636頁を参照のこと)に溶解した前出の調製した溶液に室温で溶解した。
Claims (15)
- 式IV:
R1が、水素または(C1〜4)アルキルであり;
R2、R3、R4およびR5が、水素または(C1〜4)アルキルであり;
R6、R7、R8およびR9が、水素または(C1〜4)アルキルであり;
Xが、酸素または−CH2−であり;
nが、0または1であり;
mが、0または1であり;
aは、0または1であり;
Dは、酸素を示し;
vは0または1であり;
R10、R11、R12およびR13が、独立して、水素、(C1〜6)アルキルまたは(C6〜10)アリール(C1〜6)アルキルを示すか;
あるいは、R10およびR11、R12およびR13、またはR10およびR12の組み合わせの1つが、一緒になって−(CH2)s−を形成し、ここで、sは、1または2であり、一方でR10〜R13の残りは、上記に規定される通りであり;
iは、0または1であり;
jは、0または1であり;
kは、0または1であり;
R14は、水素、C1〜6アルキルまたはベンジルであり;
Wは、
ここで:
Yは、−N−または−CH−であり;
R15は、水素、ハロゲン、(C1〜8)アルキル、(C6〜10)アリールまたは(C6〜10)アリール(C1〜8)アルキルであり;
R16は、水素、(C1〜8)アルキル、ハロ(C1〜8)アルキルまたはハロゲンであり;
R19およびR20は、水素、ハロゲンまたは(C1〜8)アルキルであり;
R27、R28、R29、R30およびR31は、水素、ハロゲン、(C1〜8)アルキル、(C1〜8)アルコキシ、または(C6〜10)アリールであり;そして、
oおよびpは、独立して、0、1または2であり、
ただし、以下の式:
Z2が(C 1 〜 4 )アルキルであり;
Z1がOであり;
Rcは、水素か(C 1 〜 4 )アルキルであり;
環A−Bはインドールであり、Z 1 が5位に置換し、Xが1位に置換し;
Xは(CHRP)n であり;
nは0〜2であり、RP はHまたは(C 1 〜 6 )アルキルであり;
RbはX3−Rhであり、ここでX3がOであり、Rhが水素、(C 1 〜 6 )アルキルまたはベンジルである〕
を有する化合物でない、上記化合物。 - R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R11、R12、R13およびR14が、水素
である、請求項1に記載の化合物。 - 式IV:
R1は、水素または−CH3であり;
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、水素であり;
Xは、酸素または−CH2−であり;
nは、0または1であり;
mは、0または1であり;
aは、0または1であり;
Dは、酸素を示し;
vは0または1であり;
R10、R11、R12およびR13は、独立して、水素、(C1〜6)アルキルまたは(C6〜10)アリール(C1〜6)アルキルを示すか;あるいは
R10およびR11、R12およびR13、またはR10およびR12の組み合わせの1つが、一緒になって−(CH2)s−を形成し、ここで、sは、1であり、一方でR10〜R13の残りは、上記に定義される通りであり;
iは、0または1であり;
jは、0または1であり;
kは、0または1であり;
R14は、水素または(C 1 〜 6 )アルキルであり;
Wは、
R15は、水素、ハロゲン、(C1〜8)アルキル、(C6〜10)アリールまたは(C6〜10)アリール(C1〜8)アルキルであり;
R16は、水素、(C1〜8)アルキル、ハロ(C1〜8)アルキルまたはハロゲンであり;
R19およびR20は水素、ハロゲンまたは(C1〜6)アルキルであり;そして、
R27、R28およびR29は、水素、ハロゲン、(C1〜8)アルキル、(C1〜8)アルコキシまたは(C6〜10)アリールであり、
ただし、以下の式:
Z2が(C 1 〜 4 )アルキルであり;
Z1がOであり;
Rcは、水素であり;
環A−Bはインドールであり、Z 1 が5位に置換し、Xが1位に置換し;
Xは(CHRP)n であり;
nは0〜2であり、RP はHまたは(C 1 〜 6 )アルキルであり;
RbはX3−Rhであり、ここでX3がOであり、Rh は水素または(C 1 〜 6 )アルキルである〕
を有する化合物でない、上記化合物。 - 請求項1に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含有する、薬学的組成物。
- 請求項1に記載の化合物を有効成分として含んでなる、腫瘍増殖、転移、骨粗鬆症、再狭窄、黄斑変性、糖尿病性網膜症および関節リウマチからなる群より選択される病理学的状態を、このような状態の処置を必要とする哺乳動物において、処置するための医薬組成物。
- 前記状態が、腫瘍増殖である、請求項5に記載の組成物。
- 前記状態が、骨粗鬆症である、請求項5に記載の組成物。
- 前記状態が、再狭窄である、請求項5に記載の組成物。
- 前記状態が、黄斑変性である、請求項5に記載の組成物。
- 前記状態が、糖尿病性網膜症である、請求項5に記載の組成物。
- 前記状態が、関節リウマチである、請求項5に記載の組成物。
- 請求項1に記載の置換インドール化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
式V:
式VIまたは式X:
を包含する、プロセス。 - 請求項1に記載の置換インドール化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
式V:
式IX:
を包含する、プロセス。 - 請求項1に記載の置換インドール化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
式V:
式VII:
を包含する、プロセス。
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US7770309B2 (en) * | 2007-01-31 | 2010-08-10 | Dashamerica, Inc. | Adjustable arch insole |
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CA3042714A1 (en) | 2016-11-08 | 2018-05-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Indazole derivatives as a .alpha.v integrin antagonists |
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WO2018089355A1 (en) | 2016-11-08 | 2018-05-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclobutane- and azetidine-containing mono and spirocyclic compounds as alpha v integrin inhibitors |
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Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5234942A (en) | 1984-10-19 | 1993-08-10 | Ici Americas Inc. | Heterocyclic amides and leucotriene antagonistic use thereof |
DE4027278A1 (de) | 1990-08-29 | 1992-03-05 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte indolsulfonamide |
JPH0764841B2 (ja) * | 1990-10-03 | 1995-07-12 | ファイザー製薬株式会社 | インドール誘導体およびその用途 |
GB9309324D0 (en) | 1993-05-06 | 1993-06-16 | Bayer Ag | Venzofuranyl-and-thiophenyl-alkanecarboxyclic acids derivatives |
GB9317764D0 (en) | 1993-08-26 | 1993-10-13 | Pfizer Ltd | Therapeutic compound |
WO1995032710A1 (en) | 1994-05-27 | 1995-12-07 | Merck & Co., Inc. | Compounds for inhibiting osteoclast-mediated bone resorption |
CA2227265C (en) | 1995-08-14 | 2012-01-03 | The Scripps Research Institute | Methods and compositions useful for inhibition of .alpha.v.beta.5 mediated angiogenesis |
DE19548709A1 (de) | 1995-12-23 | 1997-07-03 | Merck Patent Gmbh | Tyrosinderivate |
CA2195697A1 (en) | 1996-02-02 | 1997-08-03 | Masahumi Kitano | Novel substituted guanidine derivatives, process for production thereof, and pharmaceutical uses thereof |
ATE212978T1 (de) | 1996-03-29 | 2002-02-15 | Searle & Co | Para-substituierte phenylpropansäure derivate als integrin-antagonisten |
EP0951295B1 (en) | 1996-05-31 | 2010-06-09 | The Scripps Research Institute | Compositions for use in inhibiting of alpha-v-beta3 mediated angiogenesis |
SK176898A3 (en) | 1996-06-28 | 1999-05-07 | Merck Patent Gmbh | Phenylalamine derivatives as integrin inhibitors |
TW472045B (en) | 1996-09-25 | 2002-01-11 | Astra Ab | Protein kinase C inhibitor compounds, method for their preparation, pharmaceutical composition thereof and intermediate used for their preparation |
UA60311C2 (uk) | 1996-10-02 | 2003-10-15 | Смітклайн Бічам Корпорейшн | Антагоністи рецептора вітронектину, спосіб одержання цих сполук та фармацевтична композиція |
WO1998018461A1 (en) * | 1996-10-30 | 1998-05-07 | Merck & Co., Inc. | Integrin antagonists |
CA2276042C (en) * | 1996-12-26 | 2002-10-08 | Michika Takano | N-hydroxyurea derivatives and medicinal compositions containing the same |
DE69830806T2 (de) | 1997-12-17 | 2006-04-27 | Merck & Co., Inc. | Integrinrezeptor antagonisten |
US6066648A (en) | 1997-12-17 | 2000-05-23 | Merck & Co., Inc. | Integrin receptor antagonists |
IL135428A0 (en) | 1997-12-23 | 2001-05-20 | Warner Lambert Co | Ace inhibitor-mmp inhibitor combinations |
AU2782699A (en) | 1998-02-25 | 1999-09-15 | Genetics Institute, Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
GB9814801D0 (en) | 1998-07-09 | 1998-09-09 | Univ Strathclyde | Integrin dependent cell adhesion inhibitors |
UA71586C2 (en) | 1998-12-04 | 2004-12-15 | Smithkline Beecham Corp | A vitronectin receptor antagonist |
UA74781C2 (en) * | 1999-04-02 | 2006-02-15 | Abbott Lab | Antiinflammatory and immumosuppressive compounds inhibiting cell adhesion |
DE10006139A1 (de) | 2000-02-11 | 2001-08-16 | Merck Patent Gmbh | Indol-3-yl-Derivate |
WO2002018377A1 (en) * | 2000-08-29 | 2002-03-07 | Pharmacia Corporation | Compounds containing a bicyclic ring system useful as alpha v beta 3 antagonists |
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