CZ340898A3 - Sloučenina, způsob její výroby a farmaceutický prostředek - Google Patents
Sloučenina, způsob její výroby a farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ340898A3 CZ340898A3 CZ983408A CZ340898A CZ340898A3 CZ 340898 A3 CZ340898 A3 CZ 340898A3 CZ 983408 A CZ983408 A CZ 983408A CZ 340898 A CZ340898 A CZ 340898A CZ 340898 A3 CZ340898 A3 CZ 340898A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- mammal
- alkyl
- amino
- composition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/20—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Sloučenina, způsob její výroby prostředek
Oblast techniky
Vynález se týká sloučeniny inhibující úbytek krevních destiček, s vytváření agregátů krevních destiček, tvorbu fibrinu, vytváření trombu a embolii u savců.
Dosavadní stav techniky
Trombin je serinová proteáza přítomná v krevní plazmě ve formě 10 prekurzoru, protrombinu. Trombin má klíčovou úlohu v mechanismu koagulace krve přeměnou rozpuštěného proteinu plazmy fibrinogenu na nerozpustný fibrin.
Edwards a další, J. Amer. Chem. Soc., (1992) díl 114, str. 1854 - 63, popisuje peptidyl a-ketobenzoxazoly, které jsou reverzibilní inhibitory serinových proteáz lidské leukocytové elastázy a prasečí pankreatické elastázy.
Evropská zveřejněná přihláška 363 284 popisuje analogy peptidázových substrátů, ve kterých byl atom dusíku odštěpitelné amidové skupiny peptidového substrátu nahrazen atomem vodíku
2o nebo substituovanou karbonylovou skupinou.
Australská zveřejněná přihláška 86245677 popisuje také inhibitory peptidáz s aktivovanou eiektrofilní ketonovou skupinou jako jsou fluormethylenketon nebo a-ketokarboxylové deriváty.
R. J. Brown a další, J. Med. Chem., díl 37, str. 1259 - 1261 (1994) popisuje orálně aktivní nepeptidové inhibitory lidské leukocytové elastázy, které obsahují trifluormethylketonové a pyridinonové skupiny.
9 • · • ♦«· , · -·2 *
9 99 *·
Η. Mack a další, J. Enzyme Inhibifíon, díl 9, str. 73 - 86 (1995) popisuje rigidní amidino-fenylalaninové trombinové inhibitory, které obsahují pyridinonovou skupinu jako centrální strukturu jádra.
s Podstata vynálezu
Vynález se týká sloučeniny inhibujicí úbytek krevních destiček, vytváření agregátů krevních destiček, tvorbu fibrinu, vytváření trombu a embólii u savců obsahující sloučeninu podle vynálezu spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem. Tyto prostředky mohou popřípadě io obsahovat antikoagulanty, prostředky působící proti destičkám a trombolytické prostředky. Prostředky mohou být pro dosažení požadovaného inhibičního účinku přidávány do krve, krevních produktů nebo savčích orgánů.
Vynález také zahrnuje prostředek pro prevenci nebo léčení 15 nestabilní angíny, refrakterní angíny, infarktu myokardu, přechodných ischemických záchvatů, fibrilace síní, mrtvice na bázi trombózy, mrtvice na bázi embólie, trombózy hlubokých žil, roztroušené intravaskulární koagulace, tvorby fibrinu v oku a reokluze nebo restenózy zprůchodněných cév u savců, které obsahují sloučeninu χ podle vynálezu ve farmaceuticky přijatelném nosiči. Tyto prostředky mohou popřípadě obsahovat antikoagulanty, prostředky působící proti krevním destičkám a trombolytické prostředky.
Vynález také''zahrnuje způsob' snížení frombogěhícity povrchu u savce navázáním sloučeniny podle vynálezu kovalentně nebo nekovalentně na povrch.
Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné jako inhibitory trombinu a mají terapeutický význam např. při prevenci onemocnění srdečních tepen a vyznačují se následující strukturou:
• * · a ♦ · ·*
9*9 9 4 • « 4 • 9 ·
kde
W je atom vodíku,
R1,
R’OCO, io R1CO,
R1(CH2)nNHC0, nebo (R1)2CH(CH2)nNHCO, kde n je O - 4;
R1 je
R2,
R2(CH2)mC(R12)2l kde m je 0-3, a každá skupina R12 může být stejná nebo různá, (R2)(OR2)CH(CH2)p, kde p je 1 - 4, aa R2C(R12)2(CH2)m, kde m je O - 3, a každá R12 může být stejná nebo různá, kde (R12)2 může také vytvářet kruh, kde C znamená C3-? cykloalkyl,
R2CH2C(R12)2(CH2)q, kde m je O - 2, a každá R12 může být stejná nebo různá, kde (R12)2 může také vytvářet kruh, kde
C znamená C3-7 cykloalkyl, (R2)2CH(CH2)„ kde r je O - 4 a každá R2 může být stejná nebo různá, a kde (R2)2 může také vytvářet kruh, kde CH znamená C3-7 cykloalkyl, C7-12 bicyklický alkyl, C10.ie tricylický alkyl, nebo 5- až 7- členný mono- nebo bicyklický heterocyklický kruh, který může být nasycený • · • · • · ·· nebo nenasycený, a který obsahuje od jednoho do tří heteroatomú zvolených ze skupiny N, O a S,
R20(CH2)p, kde p je 1 - 4, nebo R2(COOR3)(CH2)r, kde r je 1 - 4;
R2 a R14 jsou nezávisle fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více skupinami Ci.4 alkyl, Ci.4 alkoxy, halogen, hydroxy, COOH, CONH2 nebo S02NH2, io naftyl, bifenyl,
5- až 7-členný mono- nebo 9- až 10-členný bicyklický heterocyklický kruh nebo neheterocyklický kruh, který’ může být nasycený nebo nenasycená, kde heterocyklický is kruh obsahuje od jednoho do čtyř heteroatomú zvolených ze skupiny N, O a S, a kde heterocyklický nebo neheterocyklický kruh je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami halogen nebo hydroxy,
CV7 alkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více skupinami hydroxy,
COOH, amino,
...... aryl,..... ......25 C3.7 cykloalkyl,
CF3,
N(CH3)2,
-Cv3 alkylaryl, heteroaryl, nebo heterocykloalkyl, * 9 9 999 <9 999« « 9 9 · 9
9 «999 « ·9*
9·· ·« ·· cf3
C3.7 cykloalkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný aryiem,
C7-12 bicykitcký alkyl, nebo 5 Cio-ie tricycklícký alkyl;
R3je atom vodíku,
C1.4 alkyl,
C3-7 cykloalkyl, nebo trifluormethyi;
Xje atom vodíku nebo 15 halogen;
A je zvoleno z následujících radikálu:
R5
A
R‘ kde Y1 a Y2 jsou nezávisle atom vodíku,
CV4 alkyl,
C1.4 alkoxy,
C3.7 cykloalkyl, halogen, nebo trifluormethyi;
• ·
R4je atom vodíku,
Cv4 alkyl,
C1.4 alkoxy, halogen,
-OCH2CF3,
-och2cn,
-COOH,
-OH,
-COOR®, kde R6 je Cw alkyl,
-CONR7R3, kde R7 a R8 jsou nezávisle atom vodíku nebo C1-4 alkyi,
-(CH2)mŮH,
-CH2NHC(O)CH3t
-CH2NHC(0)CF3,
-ch2nhso2ch3,
-so2nh2,
-(CH2)1.4SO2NR7R3,
-(CH2)mSO2R6,
5- až 7-členný mono- nebo 9- až 10-členný bicyklický heterocyklický kruh, který může být nasycený nebo nenasycený, a který obsahuje od jednoho do čtyř heteroatomů zvolených ze skupiny N, O a S, -ZCH2CO2H,
-ZCH2CO2CH3,
-zch2r14,
-ZCH2C02(CH2)^CH3,
-Z(CHR9)mC(O)NR10 nebo R1t, kde
R9 je H nebo C1.4 alkyl,
R10 a R11 jsou nezávisle • 9
999
9 • »99 • *7 * • 9 9 9 /· *
9 9 ·
9 ··
999 9 9
9 ·
99 atom vodíku,
C3.7 cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl,
-(CH2)i.2NCH2CH3,
Cm alkyl nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více skupinami;
hydroxy, io COOH, amino, aryl, heteroaryl, nebo heterocykloalkyl, nebo
R10 a R11 jsou spojeny za vytvoření čtyř až sedmičlenného cykloalkylového kruhu nesubstituovaného nebo substituovaného skupinami hydroxy, amino nebo aryl, kde Z je O, S nebo CH2;
R5 je atom vodíku, halogen,
C1-4 alkyl,
C1-4 alkoxy,
..CF3,.............. _
CN, nebo
CO2NH2; a
R12 je atom vodíku, fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více skupinami Cm alkyl, Cm alkoxy, halogen, hydroxy,
COOH, CONH2,
4 4 • *·
4 *
4 • 4
444
4 · 4
4 naftyl, bifenyl,
5- až 7-členný mono- nebo 9- až 10-čienný bicykltcký heterocyklický kruh, který může být nasycený nebo s nenasycený, a který obsahuje od jednoho do čtyř heteroatomů zvolených ze skupiny N, O a S,
Cm alkyi, nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více skupinami hydroxy, io COOH, amino, aryl, heteroaryl, nebo heterocykloalkyl, is CF3
C3.7 cykloalkyl,
C7.12 bicyklický alkyl, nebo Cio-ie tricyklický alkyl; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
V jedné třídě sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí znamená R3 Cw alkyl.
V podtřídě této třídy sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí
A je zvoleno z následujících radikálu:
kde Y1 a Y2 jsou nezávisle atom vodíku nebo Cm alkyl;
R4je atom vodíku, halogen,
-OCH2CN,
-OH,
-ZCH2C02H, nebo
-Z(CHR9)1.3C(O)NRl0R11, kde
R9 je H nebo C1.4 alkyl, a
R10 a R11 jsou nezávisle atom vodíku,
C3.7 cykloalkyl,
-(ČH2)i.2NCH2CH3, nebo C1.4 alkyl, kde Z je O, S nebo CH2;
Rsje atom vodíku, halogen, nebo CF3.
Ve skupině této podtřídy sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí Wje H nebo R1.
V podskupině této skupiny sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí R1 je
R2, ....................-........ -.............
R2(CH2)ntC(R12)2, kde m je 0 - 3, každá R12 může být stejná nebo různá,
R2C(R12)2(CH2)m, kde m je 0 - 3, a každá R12 může být stejná nebo různá, kde (R12)2 může také tvořit kruh, kde C znamená C3.7 cykloalkyl, (R2)2CH(CH2)r, kde r je O - 4 a každá R2 může být stejná nebo různá, a kde (R2)2 může také tvořit kruh, kde CH znamená
C3-7 cykloalkyl, C7.i2 bicyklický alkyl, C10-16 tricyklický alkyl, nebo a 5- až 7- členný mono- nebo bicyklický heterocykl ický kruh, který může být nasycený nebo nenasycený, a který obsahuje jeden až tři heteroatomy zvolené ze skupiny N, O a S, nebo s R2O(CH2)P, kde p je 1 - 4;
R2 a R14 jsou nezávisle fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více skupinami Ci.4 alkyl, C1-4 alkoxy, halogen, hydroxy, nebo S02NH2, io 5- až 7-členný mono- nebo 9- až 10-členný bicyklický heterocyklický kruh nebo neheterocyklický kruh, který může být nasycený nebo nenasycený, kde heterocyklický kruh obsahuje od jednoho do čtyř heteroatomů zvolených ze skupiny N, O a S, . a kde heterocyklický nebo neheterocyklický kruh je nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem nebo skupinou hydroxy,
C1-7 alkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více skupinami hydroxy,
COOH,
C3.7 cykloalkyl,
CF3,
N(CH3)2,
-Ová alkylary I, heteroaryl, nebo heterocykloalkyl,
CF3, nebo
C3-7 cykloalkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný arylem; a
R12 je • ··
11*· atom vodíku, alkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více skupinami hydroxy, s COOH, amino, aryl, heteroaryl, nebo heterocykloalkyl.
ία V rodině této podskupiny sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí,
A je
kde
Rs je H, fluor, chlor, a
R10 a R11 jsou nezávisle zvoleny ze skupin 20 H,
C2H5,
........- C3H5,..................
(CH2)2N(CH3)2,
C3 cykloalkyl,
·· · kde R4 je ÓH, chlor, H, -0CH2CN, fluor, -0CH2C00H,
R3 je CH3, nebo CH2CH3; X je H nebo chlor; a W je
2o PhCH2CH2l (CH3)3C-, HOOCCH2i CF3CH2i (CH3)2N(CH2)2i
PhCH20(CH2)2,
PhCH(CH3), PhCH2CH(COOH),
A · · · 4 • · « * ··
CH3(CH2)5, PhCHa,
H,
CH3(CH2)4,
CH3CH2CH(CH3)CH2, (Ph)2CHCH2,
PhCH2CH(CH3),
PhCH2C(CH3)2,
PhCH(CH3)CH2, (CH3)2CH, io PhCH(0H)CH2,
PhC(CH3)CH2, (Ph)2CHCH2,
9 9 9 9 9 • 9 99 9 · 9 9 9 • 9 9 9 • 999 9^ 9 9 9 9
9 9
9·· · · * • 9 9
C>~4 , >-CH2 ' £>-ch2ch2 ř
°_3Ν·(εΗώ ,
CM-
4 4 ·
4 ·4
4 4 4
4 *
4· ♦·
4 β • 4 4 * * 4 4 ••••-ÝŽ (CH2)2
O (CH2)2 , {CK2)2 v
Ν^-ίΟΠ^ , (CH^ ,
(CHJa
θ-Ο-ίΟΗ^ ,
HO -σ (CH2)2 ,
Q-íCHjfe \
C(CH3)2CH2 *-47 99 · · « • 9 4 «9 99
F
ΟΜθ
CH, .ijra • · • * • e « · ··· ··· • · ·» ·· · · « · * * ·
Příklady této rodiny jsou vyjmenovány v následujících tabulkách 1 - 4 a zahrnují (methylová skupina je označována tak jak je obvyklé jednoduchou vazbou připojenou na kruh):
IZ
Konkrétním příkladem je sloučenina 3-(2-fenethylamino)-6methyl-1-(2-amino-6-methyl-5-methylkarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon a její farmaceuticky přijatelné soli. Konkrétní solí této sloučeniny je dihydrochiorid 3-(2-fenethylamino)-6-methyl-1-(2-amino10 6-methyi-5-methyikarboxamidomethylpyridinyl)-pyrazinonu. Tuto sůl je možno připravit v jedné ze dvou krystalických polymorfních formách, které budou dále označovány jako typ A a typ B (viz příklad V).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat centra chirality a vyskytují se jako racemáty, racemické směsi a jako is jednotlivé diastereomery nebo enantiomery, přičemž všechny izomerní formy jsou zahrnuty v rámci předkládaného vynálezu. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou také mít polymorfní krystalické formy, kde všechny polymorfní krystalické formy jsou zahrnuty v rámci předkládaného vynálezu.
Jestliže se v jakékoliv složce nebo ve vzorci I vyskytuje jakákoliv proměnná více než jednou, její definice při každém výskytu je nezávislá na její definici při každém dalším výskytu. Také kombinace substituentů á/nébo proměnných jsou přípustné pouze v těch případech, jestliže tyto kombinace vedou ke stabilním sloučeninám.
Dále jsou uvedeny některé zkratky, které se mohou v přihlášce vyskytnout.
i * ··· • « · • · • · 9
-21 • · ·Φ· *·«
Zkratky
| Označení | Ochranná skupina |
| BOC (Boc) | t-butyloxykarbonyl |
| CBZ (Cbz) | benzyloxykarbonyl (karbobenzoxy) |
| TBS (TBDMS) | t-butyl-dimethylsilyt |
| Aktivační skupina | |
| HBT(HOBT nebo HOBt) 1-hydroxybenzotriazolhydrát | |
| Označení | Vazebné činidlo |
| činidlo BOP | benztriazol-l-yloxytris-(dimethylamino) fosfonium hexafluorfosfát |
| BOP-CI | bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinchlorid |
| EDC | 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)- karbodiimid hydrochlorid |
| Další | |
| (BOC)2O (BOC2O) dí-t-butyl dikarbonát | |
| n-Bu4N+F- | tetrabutylamoniumfluorid |
| nBuLi (n-Buli) | n-butyllithium |
| DMF | dimethylformamid |
| Et3N (TEA) | triethylamin |
| EtOAc | ethylacetát |
| TFA | kyselina trifluoroctová |
| DMAP | dimethylaminopyridin |
| DME | dímethoxyethan |
| NMM | N-methylmorfoiin ·- |
| DPPA | difenylfosforylazid |
| THF . | tetrahydrofuran |
• »·· • · *· » « · • · i • · · ·
| DIPEA | dilzopropylethylamin |
| Ile | Aminokvselinv izoleucin |
| Fe | fenyialanin |
| Pro | prolin |
| Ala | alanín |
| Val | valin |
Jak se zde používá, alkyl má zahrnovat jak přímé tak větvené nasycené alifatické uhlovodíkové skupiny s udaným počtem atomů uhlíku (Me je methyl, Et je ethyl, Pr je propyl, Bu je butyl); alkoxy označuje přímou nebo větvenou alkylovou skupinu s uvedeným počtem atomů uhlíku připojenou kyslíkovým můstkem; halo, jak se zde používá, znamená fluor, chlor, brom a jód; a protiiont (counterion) se používá pro označení malého iontu s jedním negativním nábojem, jako je chlorid, bromid, hydroxid, acetát, trifluoracetát, perchlorát, nitrát, benzoát, maleát, sulfát, tartrát, hemitartrát, benzensulfonát apod.
a Termín C3-7cykloalkyl má označovat cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl; cyklohexyl a cykloheptyl apod.
Termín C7-12 bicyklický alkyl” má označovat bicyklo[2.2.1 jheptyl (norbornyl), bicyklo[2.2.2]oktyl, 1,1,3-trimethylbicyklo[2.2.1 jheptyl (bornyl) apod.
Termín aryl, jak se zde používá, znamená v případech, kde není uvedeno jinak, stabilní 6- až 10-členný mono- ,nebo bicyklický kruhový systém jako je fenyl nebo naftyl. Arylový kruh může být nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více skupin C1-4 nižší. alkyl; hydroxy; alkoxy; halogen; amino. Termín heteroaryl
In '/5
-23* · » ·« 9 znamená 5- až 7-členný nenasycený kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené z O, N nebo S.
Termín heterocykl nebo heterocyklický kruh, jak se zde používá, znamená kromě případů, kde není uvedeno jinak, stabilní 55 až 7-členný mono- nebo bicyklický nebo stabilní 7- až 10-členný bicyklický heterocyklický kruhový systém, jehož kterýkoliv kruh může být nasycený nebo nenasycený, a který se skládá z atomů uhlíku a z jednoho až čtyř heteroatomů zvolených ze skupiny N, O a S, a kde heteroatomy dusíku a síry mohou být popřípadě oxidovány a io heteroatom dusíku může být popřípadě kvarternizován a včetně jakékoliv bicyklické skupiny, ve které je jakýkoliv z výše definovaných heterocyklických kruhů fúzován k benzenovému kruhu. Zvláště užitečné jsou kruhy obsahující jeden atom kyslíku nebo síry, jeden až čtyři atomy dusíku nebo jeden atom kyslíku nebo síry kombinovaný is s jedním nebo dvěma atomy dusíku. Heterocyklický kruh může být napojen na jakémkoliv heteroatomů nebo atomu uhlíku, jestliže touto vazbou vznikne stabilní struktura. Příklady takových heterocyklických skupin jsou piperidinyI, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopÍperidinyl, 2-oxopyrrolidinyl, 2-oxoazepinyl, azepinyl, pyrrolyl, 4-piperidonyl,
2o pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolidinyl, ímidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, oxazolidinyi, izoxazolyl, izoxazolidinyl, morfolinyl, thiazolyl, thiazolidinyl, izothiazolyl, chinuklidinyl, izothiazolidinyl, indolyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzimidazolyl, thiadiazoyl, benzpyranyl, benzthiazólyl, benžoxázolyí, fuřyl, tetrahydrdfuryl, tetrahydropyranyl, tetrazol, thienyl, benzthienyl, thiamorfolinyl, thiamorfolinylsulfoxid, thiamorfolinylsulfon, a oxadiazolyl. Morfolino má stejný význam jako morfolinyl.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin vzorce l (ve formě ve
3o vodě nebo v oleji rozpustných nebo dispergovatelných produktů) ΐ zahrnují běžné netoxické soli jako jsou sol: odvozené od « · ♦ · · • ft » • · · »
-24 > »·· ? • · * · · « « · « • · · t · · · · «·« anorganických kyselin, jako např. kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, sulfamové, fosforečné, dusičné apod. nebo kvarterní amoniové soli, které jsou vytvořeny např. z anorganických nebo organických kyselin nebo bází. Příklady kyselých adičních solí zahrnují acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, bisulfát, butyrát, citrát, kafrát, kafrsulfonát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, ethansulfonát, fumarát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát, laktát, maleát, methansulfonát, naftalensulfonát, nikotinát, nitrát, oxalát, pamoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, sulfát, tartrát, thiokyanát, tosylát a undekanoát. Bazické soli zahrnují soli amonné, soli alkalických kovů jako jsou soli sodné a draselné, soli kovů alkalických zemin jako jsou soli vápenaté a horečnaté, soli s organickými bázemi jako jsou soli dicyklohexylamonné, N-methyl-D-glukaminové a soli s aminokyselinami jako je arginin, lyzin atd. Skupiny obsahující bazický dusík mohou být kvartemizovány takovými činidly jako jsou nižší alkylhalogenidy jako jsou methyl, ethyl, propyl a butylchloridy, bromidy a jodidy; dialkylsulfáty jako dimethyl, diethyl, dibutyl; a diamylsulfáty, halogenidy s dlouhým řetězcem jako jsou decyl, lauryl, myristyl a stearylchloridy, bromidy a jodidy, aralkyl halogenidy jako benzyl a fenethylbromidy a další.
Trombinové inhibitory - terapeutická použití - způsob použití
Léčení antikoagulanty je indikováno pro léčení a prevenci řady trombotických stavů, zvláště onemocnění koronárních tepen a cerebrovaskulárních onemocnění. Odborníkům v oboru budou okolnosti vyžadující terapii antikoagulanty ihnedíř zřejmé. Termín „pacient, jak se zde používá, má znamenat savce jako jsou primáti, • · · v .- 25 • « * »» • » · ···«··« « · « « · · ·» »· · · ·· ·· ·· včetně lidí, ovcí, koní, hovězího dobytka, vepřů, psú, koček, krys a myší.
Inhibice trombinu není využitelná pouze při antikoaguiační terapii jednotlivců s trombotickými stavy, ale je použitelná kdykoliv se požaduje inhibice koagulace krve jako v případe prevence koagulace skladované úplné krve a pro zabránění koagulaci u jiných biologických vzorků pro testování nebo skladování. Trombinové inhibitory mohou být tedy přidávány nebo uváděny do styku s jakýmkoliv médiem, které obsahuje nebo u kterého se předpokládá, že obsahuje trombin a u kterého se požaduje inhibice koagulace krve, například při styku savčí krve s materiály ze skupiny cévních štěpů, stentů, ortopedických protéz, srdečních protéz a systémů mimotělního oběhu.
Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné pro léčení nebo prevenci cévní tromboembólie (ucpání nebo uzávěr cévy uvolněným is trombem; ucpání nebo uzávěr plícní tepny uvolněným trombem), kardiogenní tromboembólie (např. ucpání nebo uzávěr srdce usazeným trombem), tepenné trombózy (např. vytváření trombu uvnitř tepny, které může způsobit infarkt tkáně zásobované touto tepnou), aterosklerózy (např. arteriosklerózy charakterizované nepravidelně rozloženými usazeninami tuků) u savců a pro snížení náchylnosti zařízení, která přicházejí do styku s krví ke srážení krve.
Příklady žilní tromboembólie, které mohou být léčeny nebo předcházeny sloučeninami podle vynálezu, zahrnují uzávěr žíly, uzávěr plícní artérie (plícní embólie), trombózu hlubokých žil, trombózu spojenou s rakovinou a chemoterapií rakoviny, trombózu v souvislosti s geneticky podmíněnými trombofilními onemocněními jako je deficience proteinu C, deficience proteinu S, deficience antitrombinu III a faktoru V Leiden a trombózu v důsledku získaných trombofilních poruch jako je systemický - lupus erythematosus (zánětlivé onemocnění pojivové tkáně). V souvislosti s žilní φ φ φφ φ φ • φ · φφφ tromboembólií jsou sloučeniny podle vynálezu použitelné také pro udržení průchodnosti vsunutých katetrů.
Příklady kardiogenní tromboembólie, která může být léčena nebo předcházena sloučeninami podle vynálezu, zahrnují tromboembolickou mrtvici (odtržený trombus,způsobující neurologické poškození způsobené omezením dodávky krve do mozku), kardiogenní tromboembólíi spojenou s fibrilací síní (rychlé nepravidelné stahy svalových fibril horní srdeční komory), kardiogenní tromboembólií spojenou s umělými chlopněmi, jako jsou mechanické srdeční chlopně io a kardiogenní tromboembólií spojenou s onemocněním srdce.
Příklady tepenné trombózy zahrnují nestabilní angínu (těžké bolesti na hrudi srdečního původu), infarkt myokardu (odumírání buněk srdečního svalu v důsledku nedostatečného zásobování krví), ischemická srdeční choroba (místní anémie v důsledku obstrukce, (jako je zúžení tepen) dodávky krve), znovuuzávěr v průběhu nebo po perkutánni translumináfní koronární angioplaštice, restenózu po perkutánní transiuminální koronární angioplaštice, uzávěr štěpů po bypasu a okluzívní cerebrovaskulární onemocnění. Rovněž v souvislosti s tepennou trombózou jsou sloučeniny podle vynálezu
2ó použitelné při zachovávání průchodnosti arteriovenózních kanyl.
Příkladem aterosklerózy je arterioskleróza.
Příklady zařízení, která přicházejí do styku s krví, jsou cévní štěpy, stenty, ortopedické protézy, srdeční protézy a systémy mimotělníhooběhu.
Trombinové inhibitory podle vynálezu mohou být podávány v orálních formách jako jsou tablety, kapsle (obě formy zahrnují prostředky s opožděným uvolňováním nebo uvolňováním v určitém čase), pilulky, prášky, granule, elixíry, tinktury, suspenze, sirupy a emulze. Podobně mohou být podávány v intraveňózní Qednorázové
3o nebo infuzní), intraperitoneální, subkutánní nebo intramuskulární formě, přičemž všechny tyto formy jsou odborníkům ve farmacii dobře ·· * · · ·· 4 4 « · · · * · · «44 · · · · známy. Jako prostředek proti agregaci může být použito účinné ale ne toxické množství požadované sloučeniny. Pro léčení tvorby fibrinu v oku mohou být sloučeniny podávány do oka nebo místně, stejně jako orálně nebo parenterálně.
Trombinové inhibitory mohou být podávány ve formě depotní injekce nebo implantátu, který může být formulován takovým způsobem, aby umožnil prodloužené uvolňování aktivní složky. Aktivní složka může být slisována do granulí nebo malých válečků a implantována subkutánně nebo intramuskulárně jako depotní injekce io nebo implantáty. Implantáty mohou obsahovat inertní materiály, jako jsou biodegradovatelné polymery nebo syntetické silikony, například Silastic, silikonový kaučuk nebo jiné polymery vyrobené firmou DowCorning Corporation.
Trombinové inhibitory mohou být také podávány ve formě dodávaciho systému s li pozorný, jako jsou malé jednomembránové váčky, velké jednomembránové váčky a vícemembránové váčky. Lipozomy mohou být tvořeny řadou fosfolipidů jako je cholesterol, stearylamin nebo fosfatidylchlolih.
Trombinové inhibitory mohou být také dodávány použitím monoklonálních protilátek jako individuálních nosičů, na které jsou molekuly sloučenin navázány. Inhibitory trombínu mohou být také spojeny s rozpustnými polymery jako cílenými nosiči léčiv. Těmito polymery mohou být polyvinylpyrrolidon, pyranový kopolymer, polyhydroxy-propylmethakrylamid-fenol, polyhydroxyethyl-aspartamid25 fenol nebo polyethylenoxid-polylyzin substituované palmitoylovými zbytky.
Inhibitory trombínu mohou být dále navázány na třídu biodegradovatelných polymerů použitelných pro dosažení řízeného uvolňování léčiva, například kyselinu polymléčnou, polyglykolovou,
3o kopolymery kyseliny polymléčné a polyglykolové, polyepsilonkaprolakton, polyhydroxybutyrát, polyorthoestery, ·♦ · φ φ ··· · · • · · ♦ ·· ·· ·· polyacetaly, polydihydropyrany, polykyanoakryláty a zesítěné amfipatické blokové kopolymery hydrogelú.
Dávkovači režim využívající inhibitory trombinu se volí podle řady faktorů, včetně typu, druhu, věku, hmotnosti, pohlaví a zdravotního stavu pacienta; vážnosti léčeného stavu; cesty podávání; jaterní a ledvinové funkce pacienta; a konkrétní použité sloučeniny nebo její soli. Lékař nebo veterinární lékař s obvyklou zkušeností . v oboru může snadno určit a předepsat , účinné množství léčiva pro prevenci, boji proti onemocnění nebo zastavení postupu onemocnění.
Orální dávky trombinových inhibitorů při použití pro dosažení uvedených účinků se budou pohybovat mezi přibližně 0,01 mg na kg tělesné hmotnosti na den (mg/kg/den) až přibližně 30 mg/kg/den, s výhodou 0,025 - 7,5 mg/kg/den, výhodněji 0,1 - 2,5 mg/kg/den a nejvýhodněji 0,1 - 0,5 mg/kg/den (pokud není uvedeno jinak, množství aktivních složek jsou vztažena na volnou bázi). Například pacient o hmotnosti 80 kg by dostal· mezi přibližně 0,8 mg/den a 2,4 g/den, s výhodou 2 - 600 mg/den, výhodněji 8 - 200 mg/den a nejvýhodněji 8-40 mg/kg/den. Vhodně připravený lék pro podávání jednou denně by tedy obsahoval mezi 0,8 mg a 2,4 g, s výhodou; mezi
2o 2 mg a 600 mg, výhodněji mezi 8 mg a 200 mg a nejvýhodněji 8 mg až 40 mg, například 8 mg, 10 mg, 20 mg a 40 mg. S výhodou budou trombinové inhibitory podávány v rozdělených dávkách dvakrát, třikrát nebo čtyřikrát za den. Pro podávání dvakrát denně bude vhodně připravený lék obsahovat mezi 0,4 mg a 4 g, s výhodou mezi 1 mg a
300 mg, výhodněji mezi 4 mg a 100 mg a nejvýhodněji 4 mg až 20 mg, například 4 mg, 5 mg, 10 mg a 20 mg.
Intravenózně bude pacient dostávat aktivní složku v množství dostatečném pro dodání mezi 0,025 - 7,5 mg/kg/den, s výhodou 0,1 2,5 mg/kg/den a výhodněji 0,1 - 0,5 mg/kg/den. Tato množství budou podávána vhodnými způsoby, například velké objemy s nízkými koncentracemi aktivní složky v průběhu jednoho prodlouženého »!
·*« ··«
Časového období nebo několikrát za den, nízké objemy s vysokými koncentracemi aktivní složky krátkodobě, například jednou denně. Typicky je možno připravit běžný intravenózní prostředek obsahující koncentraci aktivní složky mezi přibližně 0,01 - 1,0 mg/ml, např. 0,1 s mg/ml, 0,3 mg/ml a 0,6 mg/ml, a podávat jej v denních dávkách mezi
0,01 ml/kg hmotnosti pacienta a 10,0 ml/kg hmotnosti pacienta, například 0,1 ml/kg, 0,2 ml/kg, 0,5 ml/kg. V jednom příkladu dostane pacient o hmotnosti 80 kg 8 ml intravenózního prostředku s koncentrací aktivní složky 0,5 mg/ml, dvakrát za den, a dostane tedy io celkem 8 mg aktivní složky za den. Jako pufry mohou být použity kyselina glukuronová, kyselina L-mléčná, kyselina octová, kyselina citrónová nebo jakákoliv farmaceuticky přijatelná kyselina/konjugovaná zásada s dostatečnou pufrační kapacitou v rozmezí pH přijatelném pro intravenózní podávání. Při volbě vhodného is pufru a pH prostředku by měl být brán ohled také na rozpustnost léčiva v závislosti na pH. Volbu vhodného pufru a pH prostředku může snadno učinit osoba s běžnou zkušeností v oboru.
Sloučeniny mohou být také podávány v intranazální formě místním použitím vhodných intranazálních nosičů nebo transdermálními cestami s použitím odborníkům v oboru známých transdermálních kožních náplastí. Při podávání ve formě transdermálního dodávacího systému bude podávání v průběhu dávkovacího režimu samozřejmě spíše trvalé než přerušované.
Trombinové inhibitory se typicky podávají jako aktivní složky ve směsi s vhodnými farmaceutickými ředivy, pomocnými látkami nebo nosiči (souhrnně nazývanými „nosné“ materiály), vhodně zvolenými s ohledem na zamýšlenou formu podávání, tj. orální tablety, kapsle, elixíry, sirupy apod. a v souladu s běžnou farmaceutickou praxí.
Například pro orální podávání ve formě tablety nebo kapsle
3o bude aktivní složka léku kombinována s orálním netoxickým farmaceuticky přijatelným inertním nosičem jako je laktoza, škrob, *
<·· to to · • v to * « to · · · to to • to to « · • * to toto ·· sacharóza, glukóza, methyicelulóza, stearan hořečnatý, dikalciumfosfát, kalciumsulfát, mannitol, sorbitol apod.; pro orální podávání v kapalné formě mohou být složky léku pro orální podávání kombinovány s jakýmkoliv orálním netoxickým farmaceuticky přijatelným inertním nosičem, jako je ethanol, glycerol, voda apod. Kde je to žádoucí nebo nutné, mohou být navíc do směsi přidána vhodná pojivá, kluzné látky, rozvolňovadla a barviva. Vhodnými pojivý jsou škrob, želatina, přírodní cukry jako je glukóza nebo beta-laktóza, kukuřičná sladidla, přírodní a syntetické gumy jako je akácie, tragakant nebo alginát sodný, karboxymethylcelulóza, polyethylenglykol, vosky apod. Mezi kluzné látky používané v těchto dávkovačích formách patří oleát sodný, stearát sodný, stearát hořečnatý, benzoan sodný, octan sodný, chlorid sodný apod. Mezi rozvolňovadla patří bez omezení methyicelulóza škrobu, agar, bentonit, xanthaňová guma apod.
Typická jádra tablet vhodná pro podávání inhibitorů trombinu jsou bez omezení složena z následujících množství standardních složek:
Navržené složení směsí pro nepotahovaná jádra tablet
| Excipient | Obecné rozmezí (%) | Výhodné rozmezí (%) | Nejvýhod. rozmezí (%) |
| mannitol | 10-90 | 25-75 | 30-60 |
| mikrokrystalická celulóza | 10-90 | 25 - 75 | 30-60 |
| stearan hořečnatý | 0,1-5,0 | 0,1-2,5 | 0,5-1,5 |
Mannitol, mikrokrystalická celulóza a stearan horečnatý mohou být nahrazeny alternativními farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami.
• ·
9 • 9 *
9« • 9 999 9 9
9 9 9 ♦♦ ··
Trombinové inhibitory mohou být také společně podávány s vhodnými prostředky působícími proti destičkám včetně bez omezení antagonistů fibrinogenového receptoru (např. pro léčení nebo prevenci nestabilní angíny nebo pro prevenci znovuuzávěr po angioplastice a restenóze), antikoagulanty jako je aspirin, trombolytickými prostředky jako jsou aktivátory plazminogenu nebo streptokináza pro dosažení synergických účinků při léčení různých patologických stavů cév nebo prostředků pro snížení hladiny lipidů včetně antihypercholesterolemických prostředků (například inhibitory HMG CoA reduktázy, jako je lovastatiň, inhibitory HMG CoA syntázy atd.) pro léčení nebo prevenci aterosklerózy. Například u pacientů trpících onemocněním koronárních artérií a u pacientů po angioplastice bude výhodné společné podávání antagonistů fibrinogenového receptoru a inhibitorů trombinu. Trombinové inhibitory také zvyšují trombolytickou reperfuzi zprostředkovanou aktivátorem tkáňového plazminogenu. Trombinové inhibitory mohou být podávány nejdříve po vytvoření trombu a aktivátor tkáňového plazminogenu nebo jiného plazminogenu se podává potom.
Typické dávky trombinových inhibitorů podle vynálezu v kombinaci s dalšími prostředky působícími proti krevním destičkám, antikoagulačními prostředky nebo trombolytickými prostředky mohou být stejné jako dávky trombinových inhibitorů bez spolupodávání s dalšími prostředky působícími proti krevním destičkám, antikoagulačními prostředky nebo trombolytickými prostředky, nebo mohou být podstatně menší než dávky trombinových inhibitorů podávané bez společného podávání dalších prostředků působících proti krevním destičkám, antikoaguiačních prostředků nebo trombolytických prostředků v závislosti na potřebách léčby pacienta.
Pro výrobu sloučenin podle předkládaného vynálezu mohou být použity následující metody syntézy:
Následující příklady ilustrují vynález tak jak byl zamýšlen autory a neměly by být pokládány za omezující podstatu nebo myšlenku předkládaného vynálezu.
s Způsob 1 (dokumentován příkladem I)
Výchozí allylamin se kondenzuje v kroku A s acetaldehydem a kyanidem za získání aminonitríiu. Ten reaguje v kroku B s oxalyichloridem podle metody Hoomaert [J. Heterocyclic. Chem., 20, 919, (1983)] za získání pyrazinonu. Olefin je oxidačně štěpen oxidem io ruthenovým a získaný aídehyd se přeměňuje na kyselinu oxidací oxidačním činidlem jako je kyselina chromová v kroku C. Skupina 3chlor je potom zaměněna amoniOvým ekvivalentem, v případě pmethoxybenzyiamínu v kroku D. Zbývající chlor se odstraní redukcí Raneyovým niklem v kroku E a v kroku F se odstraní pis methoxybenzylová skupina působením silné kyseliny jako je TFA. Nakonec, v kroku G, reaguje kyselina s vhodným aminem, v tomto případě ethyl-2-aminomethyi-4-chlorfenoxyacetamidem za poskytnutí konečného produktu (způsob výroby tohoto aminu je uveden níže).
^NH2 ch3cho KCN, HCI EtOH, H2O
NC r
HN.
(C0CI)2 c6h4ci2
Krok A
Krok B
-33-/ ·»· · • β ···· · • · · ♦ ·· ·♦ ·»
Způsob 1 (dokumentován příkladem l)
i. RuCl3, Nal04 cci4, ch3cn, h2o 9' ii. CrO3, H2$O4, aceton q
Krok C ΝχΧ^0Η
O
4-MeOPhCH2NH2,
Et3N, dioxan
Krok D
OH
Krok E
RaNiT NaOH
Amidové vazby, např. v kroku G, pro vytvoření sloučenin podle vynálezu, mohou být provedeny karbodiimidovou metodou s činidly jako dicyklohexylkarbodiímid nebo 1-éthyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid. Další způsoby vytváření amidové nebo peptidové vazby zahrnují bez omezení způsoby syntézy přes chlorid, azid, směsný anhydrid nebo aktivovaný ester kyseliny. Typicky se vytvářejí amidové vazby ve fázi rozpouštědla, ale mohou být také použity
2o syntézy na pevné fázi s použitím klasických Merrifieldových technik. Typickou praxí je také přídavek nebo odstranění jedné nebo více ochranných skupin.
Modifikací této metody bude umožněna přítomnost odlišných skupin W, R3, X a A, které jsou v rámci širšího nároku níže
2s vyrobených použití vhodných Činidel nebo vhodně substituovaného výchozího materiálu v uvedeném kroku syntézy. Například výchozí aldehyd v kroku A může mít jako postranní řetězec ethyl, izopropyl, cyklopropyl, trifluormethyl apod., pro dosažení různých významů
000 • « · · 0·· 000« 00
-35• *»« * >
0 ·
0 ·0 skupiny R3. Podobné je možno použitím vhodného aminu v kroku D dosáhnout různých skupin W. Rozdílné skupiny X mohou být přítomny vynecháním kroku E a použitím činidla jako je oxalylbromid v kroku B. Vhodná volba aminu v kroku G umožní získání různých variant A. s Variace a modifikace této metody vedoucí k vytvoření zřejmých variant budou odborníkům v oboru jasné.
Způsob výroby ethvl-2-aminomethvl-4-chlorfenoxyacetamidu
. NH2OH.HC! NagCOg, EiOH7H2O
Krok A
CI
OH
H2, Rh/C EtOH, H2SQA
Krok B
BrCH2CO2Et C52CO3, dmf
Krok D
Krok F
EDC, ElNH2.HCI HOBT, NMM, DMF
Modifikace této metody umožní přítomnost odlišných skupin R4 a Rs v rámci širokých nároků níže použitím vhodného činidla nebo vhodně substituovaného výchozího materiálu v uvedeném kroku syntézy. Například vhodná volba aminu v kroku F umožní dosažení různých významů skupin R10 a R11. Zřejmé variace a modifikace způsobu vedoucího k vytvoření podobných a zřejmých variant budou odborníkům v oboru jasné.
is Krok A: 4-chlorsalicaldehydoxim
Roztok hydroxyiaminhydrochloridu (16,7 g, 0,24 mol) a uhličitanu sodného (12,7 g, 0,12 mol) ve vodě (120 mi) byl přidán k míchanému roztoku 4-chlorsalicaldehydu (25,0 g, 0,16 mol) v ethanolu (160 ml) a získaný roztok byl vařen pod zpětným chladičem. 2Q Po 1 h byla reakční směs ochlazena, byla přidána voda (320 mi) a získaná krystalická sraženina byla izolována filtrací. Podobně byl získán druhý podíl a spojené pevné podíly byly sušeny za získání v názvu uvedené sloučeniny:
1H NMR (400 Mz, CDCI3) d 6,92 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J=2,6
Hz, 1H), 7,23 (dd, J=2,6 a 8,8 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 8,16 (s, 1Ή), 9,71 (s, 1H).
• ««« v « • « * · · * . 37 *··· ·· ··· ··* • »· · «
B B ·
BB 4·
Krok B: 2-hydroxv-5-chlorbenzylamin
Směs 4-chlorsalicaldehydoximu (10 g, 58,3 mmol) a 5 % Rh/C (2,0 g) v ethanolu (100 ml) obsahující koncentrovanou kyselinu sírovou (10 ml) byla třepána v Parrově přístroji v atmosféře H2 (413 kPa) 24 h. Byla přidána voda (100 ml) a směs byla zfiltrována přes celit. Filtrát byl koncentrován až do krystalizace produktu z roztoku. Pevná látka byla oddělena filtrací a filtrát byl dále koncentrován a byla přidána voda za získání druhého podílu, který byl spojen s prvním a po usušení byla získána v názvu uvedená sloučenina jako síran:
io 1H NMR (400 Mz, CD3OD) d 4,07 (s, 2H), 6,88 (d, J=8,6 Hz,1H),
7,25 (dd, J=2,6 a 8,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J=2,6 Hz, 1H).
Krok C: N-t-butoxvkarbonyl-2-hvdroxv-5-chlorbenzvíamÍn
Směs 2-hydroxy-5-chlorbenzylaminu (1,22 g, 4,77 mmol za předpokladu bisulfátové soli), (B0C)20 (1,56 g, 7,16 mmol) a Nmethylmorfolinu (1,05 ml, 9,54 mmol) v DMF (10 ml) byla míchána 5 h při pokojové teplotě. Reakční směs byla rozdělena mezi vodu a ethylacetát a organická vrstva byla promyta 5 % roztokem KHSO4 (2 x), roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem soli, sušena (Na2SO4) a odpařena ve vakuu za získání pevné látky. Surový produkt byl· rekrystalizován ze smési ethylacetát/hexany (1:5, 12 ml) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny:
1H NMR (400 Mz, CDCI3) d 1,44 (s, 9H, t-Bu), 4,17 (d, J=6, 8 Hz, 2H, CH2), 5,22 (br t, 1H, NH), 6,87 (d, J=8,6 Hz, 1H, H-3), 7,03 (d,
J=2,6 Hz, 1H, H-6), 7,15 (dd, J=2,6 a 8,6 Hz, 1H, H-4).
Krok D: ethvl-2-t-butoxvkarbonvlaminomethvl-4-chíorfenoxvacetát
Směs N-t-butoxykarbonyl-2-hydroxy-5-chlorbenzylaminu ? (730 mg, 2,83 mmol), Cs2COý (923 mg, 2,83 mmol) a etbylbromacetátu ·
.:. .-38 (0,314 ml, 2,83 mmol) v DMF (5 ml) byla míchána 2 h. Surová reakční směs byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu a organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena (Na2SO4) a odpařena ve vakuu na olej, který byl použit v dalším kroku.
Krok E: Kyselina 2-t-butoxvkarbonvlaminomethyl-4-chlorfenoxvoctová
Produkt z kroku D byl suspendován ve směsi 1:1:1 methanol/THF/voda (9 ml) a byl přidán hydrát hydroxidu lithného (126 mg, 3,0 mmol). Po 16 h byly ve vakuu odstraněny těkavé látky a io roztok byl zředěn vodou a promyt ethylacetátem, přičemž bylo přidáno dostatečné množství roztoku soli pro dispergaci emulze. Vodná vrstva byla okyselena 5 % roztokem KHSÓ4 a extrahována methylenchloridem, který byl potom sušen (Na2SO4) a odpařen ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako pevné látky:
1H NMR (400 Mz, CDCI3) d 1,44 (s, 9H, t-Bu), 4,35 (br s, 2H,
NCH2), 4,62 (s, 2H, OCH2), 5,04 (br s,1H, NH), 6,74 (d, J=7,9 Hz,1H, H-3), 7,20 (d, J=2,6 Hz, 1H, H-6), 7,24 (d velmi slabý 1H, H-4).
Krok F: ethvl-2-t-butoxvkarbonvlaminomethvl-4-chlorfenoxyacetamid
EDC hydrochlorid (249 mg, 1,3 mmol) byl přidán k míchané směsi kyseliny 2-t-butoxykarbonylaminomethyl-4-chlorfenoxyoctové (316 mg, 1,0 mmol), HOBT (176 mg, 1,3 mmol), ethylaminhydrochloridu (106 mg, 1,3 mmol) a N-methylmorfolinu (0,396 ml, 3,6 mmol) v DMF (4 ml) a směs byla míchána 16 h. Reakční směs byla rozdělena mezi ethylacetát a 5 % roztok KHSO4, vodu, roztok NaHCO3 a roztok soli, sušena (Na2SO4) a odpařena ve vakuu na pevnou látku (333 mg), která byla použita v dalším kroku.
Krok G: ethvl-2-aminomethvl-4-chíorfenoxvacetamid
Ethyl-2-t-butoxykarbonylaminomethyl-4chlorfenoxyacetamid z kroku F byl rozpuštěn ve směsi 2:1 methylenchlorid/TFA (3 ml) a po 15 min bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě a roztok byl dvakrát promyt methylenchloridem. Vodná vrstva byla potom zalkalizována nasyceným roztokem uhličitanu sodného a byl přidán NaCl až do saturace. Směs byla extrahována ethylacetátem a organická vrstva byla sušena (Na2SO4) a odpařena ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako krystalické ία látky:
1H NMR (300 MHz, CDCb) d 1,12 (t, J=7,3 Hz, 3H, Me), 1,54 (s, 9H, t-Bu), 3,31 (kvintet, J=7,3 Hz, 2H, CH2Me), 3,90 (s, 2H, NCH2), 4,58 (s, 2H, OCH2), 6,80 (d, J=8,3 Hz, 1H, H-3), 7,19-7,23 (m, 2H, H4, H-6), 8,01 (brs, 1H, CONH).
15
Způsob 2 (dokumentován příkladem III)
Alternativní způsob výroby sloučenin podle předkládaného vynálezu je dokumentován příkladem II.
Kyselina ze Způsobu I, krok C se naváže na odpovídající amin, χ v tomto případě 2-t-butoxykarbonytamino-5-aminomethyl-6methylpyridin (způsob výroby tohoto aminu je uveden níže) v kroku A. Skupina 3-chlor se potom nahradí odpovídajícím aminem, v tomto případě fenethylaminem, v kroku B a skupina BOC se potom odstraní v kroku C za poskytnutí konečného produktu.
* · • ·♦· 9 · 9
9 9 9 9 9999
Modifikace tohoto způsobu umožní přítomnost různých skupin
W, R3, X a A uvažovaných v rámci širšího nároku níže použitím vhodných reagencií nebo vhodně substituovaného výchozího materiálu v uvedeném syntetickém kroku. Odborníkům v oboru budou »·· ♦ ·· zřejmé různé variace a modifikace tohoto způsobu za vytvoření jeho podobných a zřejmých variant.
Způsob výroby 2-t-butoxvkarbonvlamino-5-aminomethvl-65 methylpyridinu
Výroba 2-amino-5-kyano-6-methyÍpyridinu
Směs 6-amino-3-brom-2-methylpyridinu (20,0 g, 0,107 mol) (Maybridge) a kyanidu měďného (11,0 g, 0,123 mol) v DMF (25 ml) byla zahřívána 4 h pod zpětným chladičem. DMF byl odpařen ve io vakuu a zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a 10 % roztok kyanidu sodného. Organická vrstva byla promyta 10 % roztokem kyanidu sodného a soli, sušena (Na2SO4) a odpařena ve vakuu na hnědou pevnou látku. Tato látka byla rozpuštěna v minimálním množství ethylacetátu a produkt byl srážen přídavkem hexanů. Směs byla is filtrována za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako hnědého prášku:
1H NMR (CDCIa) d 2,56 (s, 3 H), 4,97 (br s, 2H), 6,33 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J=8,6 Hz, 1H).
Výroba 2-t-butoxvkarbonvlamino-5-kvano-6-methvlpyridinu
Směs 2-amino-5-kyano-6-methylpyridinu (10,0 g, 75,1 mmol), (BOC)2O (16,39 g, 75,1 mmol), triethylaminu (11,5 ml, 82,6 mmol) a DMAP (0,92 g, 7,5 mmol) v methylenchloridu (200 ml) byla míchána 3 h. Byl přidán další triethylamin (4,22 ml) a (B0C2)0 (1,64 g) a po 16 h byla reakční směs zředěna ethylacetátem a promyta 1M AcOH (třikrát), sušena (Na2SO4) a odpařena ve vakuu za poskytnutí tmavě hnědé pevné látky. Surový produkt byl čištěn bleskovou kolonovou chromatografií (10 % ethylacetát/hexany) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky:
• · ·Φ
φ · ·· • ··« · · • · · ♦ · · ’Η NMR (CDCí3) d 1,52 (s, 9Η), 2,62 (s, 3H), 7,46 (br s, 1H), 7,80 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
Výroba 2-t-butoxvkarbonvlamino-5-aminomethvl-6-methvlpyridinu s Směs 2-t-butoxykarbonylamino-5-kyano-6-methylpyridinu (14,68 g, 62,9 mmol) a 10 % Pd/C (1,5 g) v ledové kyselině octové (150 ml) byla třepána v Parrově přístroji při tlaku 413 kPa po dobu 88 h. Reakční směs byla filtrována přes celit a odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě a roztok byl promyt methylenchloridem io (dvakrát), potom zalkalizován uhličitanem sodným a extrahován ethylacetátem (dvakrát). Spojené ethylacetátové vrstvy byly sušeny (Na2SO4) a odpařeny ve vakuu na pevnou látku. Surový produkt byl rekrystalizován (ethylacetát/hexany) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny:
1H NMR (CDCI3) d 1,50 (s, 9H), 2,43 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 7,23 (br s, H), 7,57 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J=8,3 Hz, 1H).
Modifikace tohoto způsobu umožní získání odlišných skupin Y1 a Y2 předpokládaných v rámci širšího nároku níže použitím vhodných činidel nebo vhodně substituovaných výchozích materiálů v uvedeném 2o kroku syntézy. Další variace a modifikace tohoto způsobu za získání podobných zřejmých variant budou odborníkům v oboru jasné.
Způsob 3 (dokumentován příkladem V)
Ester glycinu, v tomto případě benzylester, se kondenzuje 25 s acetaldehydem a kyanidem v kroku A za získání aminonitrilu. Ten reaguje v kroku B s oxalylchloridem za poskytnutí pyrázinonu. Skupina 3-chlor je potom nahrazena vhodným aminem, v tomto případě fenethylaminem v kroku C. Ester se hydrolyzuje v kroku D a zbývající : chlor se potom odstraní hydrogenolýzou v kroku E. Kyselina se potom χ naváže v kroku F na odpovídající amin, v tomto případě 2-amino-5• ··· .· :-43·ι« to toto ** · · • to ♦ to « aminomethyl-6-methyipyridin (způsob jeho výroby je ukázán níže) za získání konečného produktu.
i. CH3CHO
O ΤΜδΟΝ,ΟΗ2ΟΙ2 Νθγ^ q (COCI)2
H2N^A0Bn — HN^OBn C6H4CI2
Krok B
OBn
Ph(CH2)2NH2
EtOAc
Krok C
LiOHt H20 MeOH,THF
Krok D ‘•‘*44
Φ
Φφφ φ φφ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ
Krok F
Výroba 2-amino-5-amÍnomethvl-6-methvlpyridin díhydrochloridu
Směs 2-amino-5-kyano-6-methylpyndÍnu (4,0 g, 30,0 mmol) 2o a 10 % Pd/C (3,08 g) v ethanolu (80 ml), methanolu (30 ml), koncentrované HCI (6 ml) a vodě (10 ml) byla třepána v Parrové přístroji při tlaku 413 kPa 25 h. Reakční směs byla zfiltrována přes celit, s opláchnutím směsí 1:1 ethanol/methanol a byla odpařena ve vakuu za získání pevné látky, která byla rozetřena se směsí 2s ethylacetát/ethanol 5:1 za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (5,95 g, 94 %):
-·45ΒΒ · < · · ΒΒ
Β · ΒΒ Β · · • · · · ΒΒ ΒΒ ΒΒ 1Η NMR (CD30D): d 2,58 (s, 3Η), 4,12 (s, 2H), 6,92 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,93 (d, J=9,2 Hz, 1H).
Odborníkům v oboru budou jasné další zřejmé variace a modifikace tohoto způsobu za vytvoření podobných a zřejmých s variant.
Způsob 4
Produkt z kroku E, Způsob 3, se naváže na odpovídající chráněný amin, například 2-t-butůxykarbonylamino-5-aminomethyl-6io methytpyridin a potom se odstraní ochranné skupiny za získání konečného produktu. Odborníkům v oboru budou zřejmé další variace a modifikace tohoto způsobu vedoucí k vytvoření podobných a zjevných variant.
is Způsob 5 (dokumentovaný příkladem LXXXII)
Výchozí atlylamin se kondenzuje s acetaldehydem a kyanidem v kroku A za získání aminonitrilu. Ten reaguje v kroku B s oxalylchloridem metodou podle Hoornaerta [J.Heterocyctic. Chem., 20, 919, (1983)) za získání pyrazinonu. Olefin se oxidačně štěpí
2o oxidem ruthenovým a získaný aldehyd se převede na kyselinu oxidačním činidlem jako je kyselina chromová v kroku C. Skupina 3chlor se potom nahradí odpovídajícím aminem, v tomto případě fenethylaminem v kroku B a zbývající chlor se potom odstraní v kroku E Raneyovým niklem. Kyselina se potom naváže v kroku F na vhodný amin, v tomto případě 3-aminomethyl-6-BOC-amino-2-methylpyridin a skupina BOC se odstraní použitím silné kyseliny jako je plynný HCl v kroku G za získání konečného produktu.
·*** *··- 46 · • 9 · ·· · 9999 9
9 9 9
999 99 ··
Způsob 5 (pokračování) ch3cho KCN, HCI EtOH, H2O
NC
Y
HN, (COCI)2
CgH4Cl2
Krok A
Krok B
i. RuCI3, NalO4 CCU CH3CN, H2O it. CrO3, H2SO4, aceton
Krok C
Krok E
RaNi, NaOH
1( EDC, HOBT
NMM, DMF
Krok F • ··· * · « a · · · · • · · · 4 ···· t*47 , ··· ··· « · ·» ··· · · »« · et ♦·
Způsob 5 (pokračování)
Amidová vazba může být vytvořena například v kroku F za vytvoření sloučenin podle vynálezu karbodiimidavou metodou s činidly jako je dicyklohexylkarbodiimid nebo 1 -ethyl-3-(3dimethylaminopropyl)karbodiimid. Další způsoby vytváření amidové nebo peptidové vazby zahrnují bez omezení syntetické cesty přes chlorid, azid, směsný anhydrid nebo aktivovaný ester kyseliny.
2o Typicky se amidové vazby vytvářejí ve fázi roztoku, ale může být také použita klasická syntéz na pevné fázi podle Merrifíelda. V typické praxi může být také přidána a odstraněna jedna nebo více ochranných skupin.
Modifikace tohoto způsobu umožní přítomnost různých skupin
W, R3, X a A předpokládaných v rámci širšího nároku níže použitím vhodného činidla nebo vhodně substituovaného výchozího materiálu v uvedeném syntetickém kroků. Například výchozí aldehyd v kroku A může mít pro dosažení různých významů skupiny R3 ve svém • · · ·
ΦΦ · Φ ♦ • φ i φ φ φ φ
Φ Φ ·♦ · postranním řetězci skupiny jako ethyl, izopropyl, cyklopropyf, trifluormethyl apod. Podobně mohou být přítomny rozdílné skupiny W při použití vhodného aminu v kroku D. Rozdílné skupiny X mohou být přítomny při vynechání kroku E a použitím činidla jako je oxalylbromid v kroku B. Vhodná volba aminu v kroku F umožní dosažení různých významů skupiny A. Jak je tedy dokumentováno v příkladu VI, produkt kroku E se naváže na deriváty 2-hydroxybenzylaminu, v tomto případě na ethyl-(2-amínomethyl-4-chlorfenoxy)-acetamÍd za získání konečného produktu. Odborníkům v oboru budou jasné různé variace io a modifikace tohoto způsobu za vytvoření podobných a zřejmých variant.
Následující příklady ilustrují vynález tak jak byl autory uvažován a neměly by být pokládány za. omezující rozsah a myšlenku předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Přiklad I
Výroba 3-amino-6-methvl-1-Fethvl-f2-methvlkarboxamidomethvl-420 chlorfenoxv-acetamidoÍ-2-pyrazinonu
Krok A: ct-(allvlamino)-propionitril hydrochlorid
Koncentrovaná HCI (20 ml, 0,24 mol) byla přidána k míchanému roztoku allylaminu (36 ml, 0,48 mol) ve vodě (100 ml) • 99 9 4 • 9 á
9 9 a ethanolu (60 ml) při O °C. Potom byl přidán kyanid draselný (15 g, 0,23 mol) a acetaldehyd (11,2 ml, 0,20 mol)a směs byla vařena pod zpětným chladičem. Po 15 h byly těkavé podíly odstraněny ve vakuu a zbylý roztok byl nasycen NaCI a extrahován methylenchloridem (třikrát). Spojené extrakty byly sušeny (Na2SO4) a odpařeny ve vakuu na olej, který byl rozpuštěn v 1M HCI (200 ml). Roztok byl odpařen ve vakuu a azeotropně destilován se směsí 1:1 toluen/methanol za poskytnutí pevné látky, která byla vařena pod zpětným chladičem v ethylacetátu (200 ml), ochlazena, filtrována a sušena za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako soli s HCI: NMR (400 MHz,
CD3OD) d 1,72 (d, J=7,0 Hz, 3H, CH3), 3,78-3,90 (m, 2H, CH2), 4,63 (q, J=7,0 Hz, a-CH), 5,56-5,66 (m, 2H, CHCH2), 5,91-6,02 (m, 1H, CHCH2).
Krok B: 1-aHvl-3,5-dichlor-6-methvlpyrazinon
Míchaná směs oxalylchloridu (30,5 ml, 0,35 mol) a a(allylamino)-propionítrilhydrochloridu (10,26 g, 70 mmol) v 0dichlorbenzenu (100 ml) byla zahřívána na 100 eC 15 h. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbylý černý olej byl čištěn bleskovou chromatografíí na koloně silikagelu (eluce směsí 30 % ethylacetát/hexany) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako žlutohnědé krystalické pevné látky: 1H NMR (400 Mz, CDCI3) d 2,48 (s, 3H, CH3), 4,75 (m, 2H, NCH2), 5,18 (m, 1H, CHCHaHb), 5,33 (m, 1H, CHCHaHb), 5,85-5,92 (m, 1H, CHCHAHB).
Krok C: 3 5-dichlor-6-methvl-1-karboxvmethvlpvrazinon
Hydrát chloridu ruthenitého (114 mg, 0,547 mmol) byl přidán k míchané směsi 1-allyl-3,5-dichlor-6-methylpyrazinonu (5,45 g,
24,88 mmol) a jodistanu sodného (21,82 g, 0,102 mol) ve vodě (75 ml), acetonitrilu (50 ml) a chloridu uhličitém (50 ml). Po 3 h byla?
-50reakční směs extrahována methylenchloridem (čtyřikrát) a spojené extrakty byly sušeny (Na2SO4) a odpařeny ve vakuu na sirup. 1H NMR (CDCI3) tohoto materiálu ukázala, že jde o směs 1:1 kyseliny a aldehydu. Surová směs byla rozpuštěna v acetonu (50 ml) a bylo přidáváno Jonesovo činidlo (2,7 M), dokud nezůstala reakční směs oranžová. Reakční směs byla potom extrahována do ethylacetátu, který byl potom promyt roztokem soli, sušen (Na2S04) a odpařen ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako žlutohnědé pevné látky: 1H NMR (400 Mz, DMSO) d 2,41 (s, 3H, Me), 4,86 (s, 2H,
CH2).
Krok D: 3-(4-methoxybenzvlamino)-5-chlor-6-methvl-1-karboxvmethylpyrazinon
4-methoxybenzylamin (0,83 ml, 6,33 mmol) byl přidán k míchanému roztoku 3,5-dichlor-6-methyl-1-karboxymethylpyrazinonu (0,50 g, 2,11 mmol) v dioxanu (6 ml) a získaná směs byla zahřívána na 60 °C. Po 16 h byla reakční Směs rozdělena mezi chloroform a 10% roztok kyseliny citrónové a organická vrstva byla sušena (Na2SO4) a odpařena ve vakuu. Surový produkt byl čištěn bleskovou chromatografíí na koloně (eluce směsí 2 % methanol/chloroform/2 % kyselina octová) a po azeotropním sušení směsí toluen/methanol byla získána v názvu uvedená sloučenina jako bílá pevná látka: 1H NMR (300 Mz, CD3OD) d 2,27 (s, 3H, CCH3), 3,76 (s, 3H, OCH3), 4,46 (s, 2H, CH2), 4,87 (s, 2H, CH2), 6,85 (d, J=8,8 Hz, 1H, arylové H), 7,27 (d,
J=8,8 Hz, 1H, arylové H).
Krok E: 3-(4-methoxvbenzvlamino)-6-methyl-1-karboxymethylpyrazinon
Slitina Raneyova niklu (2 g) byla přidána k míchanému roztoku
3-(4-methoxybenzy lamino)-5-chlor-6-methyl-1 -karboxymethyl· pyrazinonu (448 mg, 1,33 mmol) ve směsi 1:1 methanol/1M NaOH (50 ml). Po 2 h byla reakční směs filtrována přes celit, promyta směsí 1:1 methanol/voda a filtrát byl odpařen ve vakuu na bílou pevnou látku. Anorganické soli byly odstraněny preparativní HPLC (C18, voda/acetonitril/0,1 % TFA gradient) za poskytnutí soli TFA v názvu uvedené sloučeniny jako pěny: 1H NMR (300 Mz, CDCI3) d 2,15 (s, 3H, CCH3), 3,81 (s, 3H, OCH3), 4,63 (s, 4H, 2x CH2), 6,57 (s, 1H, pyrazinonový H), 6,91 (d, J=8,7 Hz, 1H, aryl H's), 7,30 (d, J=8,7 Hz, 1H, arylové H).
Krok F: 3-amíno-6-methyl-1-karboxvmethvlpyrazinon
Míchaný roztok 3-(4-methoxybenzylamino)-6-methyl-1karboxymethylpyrazinonu (387 mg, 0,927 mmol) v TFA (8 ml) byl vařen pod zpětným chladičem 6 h. Reakční směs byla odpařena ve vakuu s azeotropní destilací se směsí methylenchloridu a ethylacetátu. K surovému produktu byl přidán methanol a získaná pevná látka byla filtrována a sušena za poskytnutí soli TFA v názvu uvedené sloučeniny: 1H NMR (400 Mz, CD3OD) d 2,21 (s, 3H, CH3), 4,81 (s, 2H, CH2), 6,56 (s, 1H, pyrazinonový H).
Krok G: 3-amino-6-methvl-1-fethvl-(2-methylkarboxamidomethvÍ-4ch lorf enoxy)-acetam idol-2-pvrazinon
Hydrochlorid EDC (67 mg, 0,35 mmol) byl přidán k míchané směsi 3-amino-6-methyl-1-karboxymethylpyrazinonu (80 mg,
0,27 mmol), HOBT (47 mg, 0,35 mmol), ethyl-(2-aminomethyl-4chlorfenoxy)-acetamidu (85 mg, 0,35 mmol) a N-methylmorfolinu (0,11 ml, 0,97 mmol) v DMF (1 ml) a směs byla míchána 16 h. K reakční směsi byla přidána voda a vysrážená pevná látka byla oddělena filtrací a sušena ve vakuu. Surový produkt byl suspendován v ethylacetátu, který byl potom vařen pod zpětným chladičem,
44« • 4 ·
ochlazen a filtrován za poskytnutí, po usušení, v názvu uvedené sloučeniny jako bílé krystalické látky, teplota tání >200 °C: 1H NMR (300 Mz, DMSO) d 0,97 (t, J=7,2 Hz, 3H, CH2CH3), 2,02 (s, 3H, CH3), 3,09 (kvintet, J=6,8 Hz, 2H, CbbCHj), 4,37 (d, J=5,6 Hz, 2H, s CONHCji), 4,47 (s, 2H, CH2CO), 4,63 (s, 2H, CH2CO), 6,30 (br s, 2H,
NH2), 6,51 (s, 1H, pyrazinonový H-5), 6,94 (d, J=9,3 Hz, 1H, H-6 skupiny fenoxy), 7,28 (m, 2H, zbytek), 7,98 (br t, 1H, NH), 8,67 (br t, 1H, NH); MS (FAB) 408 (M+1)*.
io Příklad II
Výroba 3-amino-6-methvl-1-(2-amino-6-methvl-5-methvlkarboxaniidomethylpyridinyl-pyrazinonu
V názvu uvedená sloučenina byla připravena jako súl HCI z 3amino-6-methyl-1 -karboxymethylpyrazinonu a 2-amino-5-aminomethyl6-methylpyridindihydrochloridu za použití postupu z příkladu 1, krok G, teplota tání >200 ’C: MS (FAB) 303 (M+1)*.
Příklad III
Výroba 3-f2-fenethvlamino)-5-chlor-6-methyl-1-(2-amino-6-methvl-5methylkarboxamidomethylpyridinvO-pyrazinonu
O
Krok A: 3,5-dichlor-6-methyl-1-(2-t-butoxvkarbonvlamÍno-6-methvl-5methylkarboxamidomethylpyrídinvO-pyrazinon
Hydrochlorid EDC (249 mg, 1,3 mmol) byl přidán k míchané s směsi 3,5-dichlor-6-methyl-1-karboxymethylpyrazinonu (237 mg, 1,0 mmol), HOBT (176 mg, 1,3 mmol), 5-aminomethyl-2-tbutoxykarbonylamino-6-methylpyridinu (237 mg, 1,0 mmol) a Nmethylmorfolinu (0,25 ml, 2,3 mmol) v DMF (4 ml) a směs byla míchána 2 h. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem a promyta io 10 % roztokem kyseliny citrónové, vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a soli, sušena (Na2SO4) a odpařena ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako pěny:
1H NMR (400 Mz, CDCI3) d 1,51 (s, 9H, t-Bu), 2,39 (s, 3H, CH3), 2,59 (s, 3H, CH3), 4,37 (d, J=5,5 Hz, NHCHs), 4,71 (s, 2H, CH2CO),
6,76 (br t, 1H, NHCH2), 7,14 (s, 1H, NHBOC), .7,44 (d, J=8,3 Hz, pyridihový H-3), 7,66 (d, J=8,3 Hz, pyridinový H-3).
Krok B: 3-ť2-fenethylamino)-5-chlor-6-methvl-1-(2-t-butoxykarbonylamino-6-methvl-5-methvlkarboxamídomethylpyridinví)-pvrazinon
Fenethylamin (0,10 ml, 0,80 mmol) byl přidán k míchanému roztoku 3,5-dichlor-6-methyl-1-(2-t-butoxykarbonylamino-6-methyl-5methylenkarboxamidomethylpyridinyl)-pyrazinonu (182 mg, 0,40 mmol) v dioxanu (0,8 ml) a získaný roztok byl ohřát 60 °C. Po 16 h byla reakční směs rozdělena mezí vodu a chloroform. Organická vrstva byla sušena (Na2SO4) a odpařena ve vakuu. Surový produkt byl čištěn bleskovou chromatografií na koloně sllikagelu (gradient ethylacetát/hexany, 40 - 75 % ethylacetát) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny.
1H NMR (300 Mz, CDCI3) d 1,51 (s, 9H, t-Bu), 2,36 (s, 3H, CH3),
2,41 (s, 3H, CH3), 2,92 (t, J=7,1 Hz, PhCH2), 3,66 (q, J=7,1 Hz, » » ··'» · I • ·*· » · *
PhCH2CH2), 4,35 (d, J=5,4 Hz, 2H, CONHCtb), 4,63 (s, 2H, CH2CO),
6,05 (br t, 1H, NH), 6,54 (br t, 1H, NH), 7,14 (s, 1H, NHBOC), 7,217,31 (m, 5H, Ph), 7,43 (d, J=8,3 Hz,1H, pyridinový H-3), 7,69 (d, J=8,3 Hz, 1H, pyridinový H-4).
Krok C: 3-(2-fenethvlamino)-5-chlor-6-methyl-1-(2-amino-6-methyl-5methytkarboxamidomethylpyridinyl-pyrazinon
Plynný HCI byl probubláván roztokem 3-(2-fenethyfamino)-5chlor-6-methyl-1-(2-t-butoxykarbonylamino-6-methyl-5-methylenio karboxamidomethylpyridinyi)-pyrazinonu (83 mg, 0,153 mmol) v ethylacetátu (10 ml) při 0 °C 10 min. Reakční směs byla zahřáta na pokojovou teplotu a po 1 h byl roztok odplyněn argonem za poskytnutí bílé sraženiny, která byla oddělena filtrací a sušena za poskytnutí r v názvu uvedené sloučeniny jako soli HCI.
is 1 H NMR (400 Mz, CO3OO). d 2,26 (s, 3H, CH3), 2,50 (s, 3H,
CH3), 2,91 (t, J=7,0 Hz, PhCH2), 3,60 (t, J=7,0 Hz, PhCH2CH2), 4,29 (s, 2H, CONHCHa), 4,74 (s, 2H, CH2C0), 6,82 (d, J=9,0 Hz, 1H, pyridin H-3), 7,18-7,29 (m, 5H, Phj, 7,83 (d, J=9,0 Hz, 1H, pyridinový ’ H-4); MS (FAB ) 441 (M+1)+.
Příklad IV
Výroba 3-benzylamino-5-chlor-6-methvl-1 -(2-amino-6-methyl-5methvIkarboxamidomethvIpvridinvD-pyrazinonu
NH2:
t 9*
Η» · 4
9 99 · » 9 9 ·
9f9
999· 9 9 9··
-55V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena jako súl TFA z 3,5dÍchlor-6-methyl-1 -(2-t-butoxykarbonylamino-6-methyl-5methylenkarboxamidomethylpyridinyl)-pyrazinonu a benzylaminu s použitím postupu podle příkladu III, kroky B a C: MS (FAB) 428 s (M+1)*.
Přiklad V
Výroba 3-f2-fenethvlamino)-6-methyl-1-(2-amino-6-methvl-5-methvlkarboxamidomethylridinvO-pyrazinonu
Krok A: benzvl-N-(1-kvanoethyQqlvcin hydrochlorid
TMSCN (18,8 ml, 141 mmól) byl opatrně přidán (reakce: je exothermní) k míchanému roztoku volné báze benzylglycinu (23,3 g, 141 mmol - získána ze soli HCI rozdělením mezi EtOAc a roztok soli zalkalizovaný nasyceným roztokem Na2CO3) a acetaldehydu (7,88 ml,
141 mmol) v methylenchloridu (50 ml). Po 4 h byly těkavé podíly odstraněny ve vakuu a zbytek byl převeden do EtOAc a promyt roztokem soli, sušen (Na2SO4) a odpařen ve vakuu na olej. Olej byl znovu rozpuštěn v EtOAc a byl přidán 9,9M HCI v EtOH (15,25 ml, 151 mmol) za získání krystalické sraženiny, která byla izolována filtrací a promyta EtOAc a Ét2O za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny: 1H NMR (CD3OD): d 1,70 (d, J=7,0 Hz, 3H, CH3), 4,16 (d, J=16,8 Hz, 1H, CH4HB), 4,21 (d, J=16,8 Hz, 1H, CHAHs), 4,64 (q, J=7,0 Hz, a-CH), 5,31 (s, 2H, CH2O), 7,35-7,44 (m, 5H, Ph).
« · %··· «0
Krok B: 1-benzvloxvkarbonvlmethvl-3,5-dichlorr6-methvlpyrazinon
Míchaná směs oxalylchloridu (40,4 ml, 463 mmol) a benzyl-N-(1kyanoethyl)glycin hydrochloridu (29,51 g, 116 mmol) v 1,2dichlorbenzenu (110 ml) byla zahřívána na 100 *C 15 h. Těkavé podíly s byly odpařeny ve vakuu a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí hexanů a potom směsí 30 % ethylacetát/hexany) za získání pevné látky, která byla vařena pod zpětným chladičem ve směsi 2:5 EtOAc/hexany (140 ml), ochlazena a oddělena filtrací za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako ío bledězelené krystalické pevné látky:
1H NMR (CDCI3): d 2,35 (s, 3H, CH3), 4,88 (s, 2H, CH2), 5,24 (s, 2H, CH2), 7,38 (m, 5H, Ph).
Krok C: 3-(2-fenethvlamino)-5-chlor-6-methyl-1-(benzyloxvkarbonvl15 methvO-pyrazinon
Fenethylamin (15,07 ml, 120 mmol) byl přidán k míchané směsi 1-benzyloxykarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-methylpyrazinonu (13,09 g, 40 mmol) v EtOAc (80 ml) a výsledná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem v atmosféře argonu. Po 2 h byla reakční směs ochlazena, zředěna chloroformem (500 ml) a promyta 5 % roztokem kyseliny citrónové a soli, sušena (Na2SO4) a odpařena ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako krystalické látky:
1H NMR (CDCI3): d 2,21 (s, 3H, CH3), 2,93 (t, J=7,1 Hz, 2H, PhCHs), 3,67 (q, J=6,7 Hz, 2H, CHjNH), 4,79 (s, 2H, CH2), 5,21 (s, 2H,
CH2), 6,10 (br t, 1H, NH), 7,20-7,39 (m, 10H, 2Ph).
Krok D: 3-(2-fenethvlamino)-5-chlor-6-methvl-1-karboxvmethylpyrazinon
LiOH.H2O (3,36 g, 80 mmol) byl přidán k míchané suspenzi produktu z kroku C ve směsi 3:3:1 THF/MeOH/H2O (280 ml) při 0 °C a směs byla ohřátá na pokojovou teplotu. Po 16 h byly těkavé podíly odpařeny ve vakuu a roztok byl zředěn vodou (500 ml) a promyt EtOAc. Vodná vrstva byla nasycena NaCI a okyselena 20 % roztokem KHSO4 (20 mi) za poskytnutí sraženiny, která byla extrahována do směsi 1:1 ethylacetát/THF (400 ml). Organická vrstva byla sušena (Na2SO4) a odpařena ve vakuu za získání pevné látky, která byla vařena pod zpětným chladičem ve, směsi .1:1 ethylacetát/hexany, ochlazena a oddělena filtrací za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako krystalické pevné látky: 1H NMR (DMSO-de): d 2,21 (s, 3H, Me), 2,86 (t, J=7,4 Hz, 2H, PhChb), 3,47 (dt, J=5,9 a 7,4 Hz,
2H, CH2NH), 4,72 (s, 2H, CH2CO2), 7,18-7,31 (m, 5H, Ph), 7,46 (t,
J=5,9 Hz, 1H, NH), 13,30 (br s, 1H, COOH).
i
Krok E: 3-(2-fenethvlamino)-6-methvl-1-karboxvmethvlpyrazinon
3-(2-fenethylamino)-5-chlor-6-methyl-1-karboxymethylpyrazinon (11,66 g, 36,2 mmol) byl přidán k míchanému roztoku hydroxidu draselného (86 % hmotnostních, 6,10 g, 93,5 mmol) ve vodě (400 ml). Po odplynění získaného roztoku argonem bylo přidáno 10% Pd/C (3,48 g) a směs byla míchána v atmosféře vodíku dodávaného z balónku. Po 16 h byla směs odplyněna dusíkem, bylo přidáno další
10 % Pd/C (3,0 g) a směs byla míchána v atmosféře vodíku z balónku dalších 7 h, filtrována pres celit, koláč byl promyt vodou (200 ml). Filtrát byl okyselen roztokem KHSO4 (7,8 g, 57,3 mmol) ve vodě (35 ml) a získaná sraženina byla oddělen filtrací, promyta vodou (200 ml) a sušena 16 h ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako krystalické látky: , » w w • · « * ♦ · !··< M *· · ··· 1H NMR (DMSO-de): d 2,07 (d, J=O,7 Hz, 3H, Me), 2,84 (t, J=7,4 Hz, 2H, PhCH*). 3,47 (dt, J=5,9 a 7,4 Hz, 2H, Ch^NH), 4,66 (s, 2H, CH2CO2), 6,67 (s, 1H, pyrazinonový H-5), 6,88 (br t, J=5,9 Hz, 1H, NH), 7,17-7,32 (m, 5H, Ph).
Krok F: 3-(2-fenethylamino)-6-methvl-1-(2-amino-6-methyl-5methylkarboxamidomethvIpvridinvD-pyrazinon
EDC.HCI (0,962 g, 5,02 mmol) byl přidán k míchanému roztoku 3-(2-fenethylamino)-6-methyl-1-karboxymethylpyrazinonu (1,20 g, io 4,18 mmol), 2-amino-5-aminomethyl-6-methylpyridin díhydrochloridu (0,874 g, 4,16 mmol), HOBT.H2O (0,678 g, 5,02 mmol) a Nmethylmorfolinu (2,30 ml, 20,9 mmol) v suchém DMF (10 ml). Po 16 h byly těkavé podíly odpařeny ve vakuu a zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a 1M růztok HCI. pH vodné vrstvy bylo nastaveno na 10 nasyceným roztokem uhličitanu sodného a sraženina byla oddělena filtrací, promyta vodou a ethanolem za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako volné báze.
Materiál volné báze byl použit jako výchozí materiál pro vytvoření 3-(2-fenethylamino)-6-methyl-1-(2-amlno-6-methyl-5-methyl· karboxamidomethylpyridinyl)-pyrazinon díhydrochloridu (krok G1), 3(2-fenethylamino)-6-methyl-1-(2-amino-6-methyl-5-methylkarboxamidomethylpyridinyl)-pyrazinon díhydrochloridu typ A monohydrátu (krok G2, také označovaný jako polymorfní krystalická forma monohydrátu typu A) nebo 3-(2-fenethyiamino)-6-methyl-1-(2-amino25 6-methyl-5-methylkarboxamidomethylpyridinyl)-pyrazinon díhydrochloridu monohydrátu typu B (krok G3, označovaný také jako polymorfní krystalická forma monohydrátu typu B ).
Obecně zahrnuje výroba 3-(2-fenethylamino)-6-methyl-1-(2amino-6-methyl-5-methylkarboxamidomethylpyridinyl)-pyrazinon
3o díhydrochloridu monohydrátu typu A kroky a) rozpuštění 3-(2fenethylamino)-6-methyl-1-(2-amino-6-methyl-5-methylkarboxamidomethylpyrídinylj-pyrazinonu v kyselině octové a přídavek vodného HCI; b) oddělení získané pevné fáze; a c) odstranění rozpouštědla ze získané pevné fáze. V jednom hledisku tohoto způsobu je množství přidaného vodného HCI v kroku a) takové, že konečný obsah vody v kyselině octové je mezi 1 a 5 % hmotnostními.
Obecně zahrnuje výroba 3-(2-fenethylamino)-6-methyl-1-(2amino-6-methyl-5-methylkarboxamidomethylpyridinyl)-pyrazinon dihydrochloridu monohydrátu typu B kroky a) rozpuštění 3-(2fenethylamino)-6-methyl-1-(2-amino-6-methyl-5-methylkarboxio amidomethylpyridinylj-pyrazinonu v kyselině chlorovodíkové; b) oddělení získané pevné fáze; a c) odstranění rozpouštědla z této pevné fáze.
Krok G1: 3-(2-fenethylamino)-6-methyl-1-(2-amino-6-methyl-515 methylkarhoxamidomethvlpvridinyQ-pyrazinon dihydrochlorid
Volná báze 3-(2-fenethylamino)-6-methyl-1-(2-amino-6-methyl5-methylkarboxamidomethylpyridinyl)-pyrazinonu byla suspendována v ethanolu (20 ml) a za míchání byl přidán ethanolický HCI (9,9M, 8,36 mmol) při O °C. Sůl bis-HCI rychle krystalizuje ze směsi a po 30 min byla oddělena filtrací, promyta ethanolem a sušena 16 h při 67 Pa za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny;
1H NMR (DMSO-de): d 2,10 (s, 3H, CH3), 2,45 (s, 3H, CH3), 2,91 (t, J=7,6 Hz, PhCH2), 3,63 (br q, CH2NH), 4,17 (d, J=5,5 Hz, 2H, C0NHCH2), 4,62 (s, 2H, CH2C0), 6,68 (s, 1H, pyrazinonový H-5), 6,81 (d, J=9,0 Hz, 1H, pyridinový H-3), 7,21-7,31 (m, 5H, Ph), 7,76 (velmi slabý d, 1H, pyridinový H-4), 7,77 (br s, 2H, NH2), 8,81 (br t, J=5,5 Hz, 1H, CONH).
• · · · · ♦· ··» ·· ··
Krok G2: 3-(2-fenethviamino)-6-methyl-1-(2-arnino-6-methyl-5-methvlkarboxamidomethylpvridinyD-pvrazinon dihydrochlorid monohydrát typu A
Volná báze 3“(2-fenethyl-amino)-6-methyl-1-(2-amino-6-methyl5-methylen-karboxamidpmethylpyridinyl)-pyrazinonu (680 g) byla rozpuštěna v 6,0 I kyseliny octové a směs byla za zahřívání míchána při 60 °C pro získání roztoku. Směs byla filtrována a filtr promyt 7,6 I kyseliny octové a k ochlazenému roztoku byl při teplotě 28 °C přidán vodný HCl (734 ml 5N HCl a147 ml vody). Směs byla zaočkována a ohřátá na 73 eC za získání jemného očkovacího lože a potom chlazena v průběhu několika hodin na 20 °C a zfiitrována a filtrační koláč promyt kyselinou octovou a potom 190 proof ethanolem a sušen při 60 °C ve vakuové sušárně za promývání dusíkem za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny.
Sloučenina typu A je charakterizována odlišnou křivkou diferenciální skanovací kalorimetrie (DSC); při rychlosti zahřívání 5 °C/min v otevřeném kelímku za průchodu dusíku probublávaného vodou při 5 °C vykazuje endotherm s extrapolovanou teplotou nástupu přibližně 102 °C á teplotou vrcholu přibližně 112 °C s teplem přeměny přibližně 115 J/g; poté následuje endotherm s extrapolovanou teplotou nástupu přibližně 171 eC, teplotou vrcholu přibližně 194 eC a s teplem přeměny 83 J/g. Endotherm při nižší teplotě nastává v důsledku ztráty hydratační vody a endotherm při vyšší teplotě v důsledku tavení s rozkladem zbývající bezvodé fáze. Rentgenový difrakční obraz je charakterizován vzdálenostmi d 1,306, 1,216, 0,740, 0,571, 0,492, 0,448, 0,440, 0,363, 0,307, 0,298, 0,286 a 0,262 nm.
* » ·
Krok G3: 3-(2-fenethylamino)-6-methyl-1 -(2-amino-6-methvl-5methylkarboxamidomethylpyrídínyO-pyrazinon_ díhyrdrochlorid monohydrat typu B
Do 100 I nádoby bylo vloženo 8,12 I 2N kyseliny chlorovodíkové (HCl) a potom bylo při pokojové teplotě přidáno 1,62 I deionizované vody. Do nádoby byla přidána volná báze 3-(2-fenethylamino)-6methyl-1-{2-amÍno-6-methyl-5-methylenkarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinonu (3,30 kg) a obsah byl zahříván na 82 °C. Po zrání po dobu 15 min byl přidán Solka flok (24 g) a získaný roztok byl filtrován io pomocí zbytkového vakua za sebou zařazenými průtočnými filtry (20 a 5 pm), Použitá nádoba byla opláchnuta 3,25 I deionizované vody (při pokojové teplotě), která byla spojena s původním filtrátem a zahřáta na 72 ’C. Roztok byl ochlazen na 53 °C, zaočkován a ochlazování pokračovalo v průběhu 3 h na teplotu 25 °C. V průběhu 30 min byla do kaše po kapkách přidávána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1,30 I). Kaše byla ochlazena na 20 °C a pevné podíly izolovány vakuovou filtrací. Koláč byl promyt 6,4g I 1N HCl. Koláč byl potom promyt ethanolem (190 proof; 3 x 6,48 I). Mokrý koláč byl sušen ve vakuu při pokojové teplotě za získání v názvu uvedené sloučeniny.
2o Sloučenina typu B je charakterizována křivkou diferenciální skanovací kalorimetrie (DSC); při rychlosti zahřívání 5 ’C/min v otevřeném kelímku za průchodu dusíku probublávaného vodou při 5 °C vykazuje endotherm s extrapolovanou teplotou nástupu přibližně 120 °C a teplotou vrcholu přibližně 132 °C a teplem přeměny přibližně
2s 123 J/g následovaný endothermem s extrapolovanou teplotou nástupu přibližně 160 °C, teplotou vrcholu přibližně 191 °C a teplem přeměny přibližně 78 J/g. Endotherm při nízké teplotě je způsoben ztrátou hydratační vody a endotherm při vyšší teplotě tavením s rozkladem zbylé bezvodé fáze. Obraz rentgenové práškové difrakce je
3o charakterizován vzdálenostmi d 1,298, 1,191, 0,724, 0,598, 0,490, 0,446, 0,423, 0,399,.0,375, 0,361, 0,341, 0,294, 0,285 a 0,261 nm.
Z ♦ • · · · ·· <32·-··
Příklad VI
3-f2-fenethvlamino)-6-methyl-1-íethvl-(2-methvlkarboxamidomethvi-4chlorfenoxv)-acetamido1-2-pvrazinon » · • · ··
EDO hydrochlorid (56 mg, 0,29 mmol) byl přidán k míchané směsi 3-(2-fenethylarnino)-6-methyl-1 -karboxymethylpyrazinonu (91 mg, 0,23 mmol), HOBT (40 mg, 0,29 mmol), ethyl-(2aminomethyl-4-chlorfenoxy)-acetamid hydrochloridu (82 mg, 0,29 mmol) a N-methylmorfolinu (0,13 ml, 1,17 mmol) v DMF (1 ml) a směs byla míchána 16 h. Reakční směs byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu, a bylo přidáno dostatečné množství roztoku soli pro dispergaci emulze. Kalná organická vrstva byla oddělena a pevné podíly rozpuštěny přídavkem chloroformu a methanolu a roztok byl sušen a odpařen dosucha. Surový produkt byl suspendován v ethylacetátu a filtrován, promyt vodou a potom ethylacetátem za získání, po usušení v názvu uvedené sloučeniny, jako bílé krystalické pevné látky, teplota táni >200 °C:
1H NMR (400 Mz, DMSO) d 0,97 (t, J=7,2 Hz, 3H, CH2CH3), 2,03 (s, 3H, CH3), 2,83 (t, J=7,4 Hz, 2H, PhCH2), 3,09 (kvintet, J=6,7 Hz, 25 2H, CtbCH3), 3,47 (q, J=6,9 Hz, 2H, PhC^CH^), 4,37 (d, J=5,7 Hz,
2H, CONHCHa), 4,64 (s, 2H, CH2CO), 6,63 (s, 1H, pyrazinonový H-5), 6,77 (br t, 1H, NH), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H-6 skupiny fenoxy), 7,167,30 (m, 7H, zbytek), 7,98 (br t, 1H, NH), 8,67 (br t, 1H, NH); MS (FAB) 512 (M+1j*.
Příklad Vil
Výroba ÍR1-3-Í1 -fenvl-2-propylamino)-6-methvl-1 -('S-aminQ-G-methvI-SmethvIkarboxamidomethvIpvridinvD-ovrazinonu • 9 * 9« •es-,· «
« • 9«
I·· · 9 ·
ίο V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena jako HCI sul z1' benzyloxykarbonylmethyl-3,5-dichlár-6-methylpyrazinonú a. (Ř]-1fenyl-2-propylaminu s použitím postupu z příkladu V, kroky C - F: MS (FAB) 421 (M+1)*.
Příklad Vlil
Výroba ÍSb3-H-fenvl-2-propvlamino)-6-methyl-1-(2-amino-6-methyl-5ΓηβίΙινΙΚβΓϋοχΒΓηιάοΓηβΐΐΊνΙρν^ίηνΡ-ρνΓΒζίποηυ
V názvu uvedená sloučenina byla připravena jako HCI sůl z 1benzyloxykarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-methylpyrazinonu a [S]-1 -fenyl25 2-propyfaminu s použitím postupu z příkladu V, kroky C - F: MS (FAB)
421 (M+1)*.
Příklad IX t » • »·· ·&:· , « φφ «φφ · « • · « φφ ··
Výroba 3-(1-fenvl-2-methvl-2-propvlamino)-6-methvl-1-(2-amÍno-Qmethvf-5-methvlkarboxamidomethvlpvridinyl)-pyrazinonu
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena jako HCI sul z 110 benzyloxykarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-methylpyrazinonu a 1Jenyl-2methyl-2-propylaminu za použití postupu z příkladu V, kroky C ~ F: MS (FAB) 435 (M+1)*.
Příklad X is Výroba 3-(2-methvl-2-propvlamino)-6-methvl-1-f2-amino-6-methvl-5methylkarboxamidomethylpyridinvO-pyrazinonu
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena jako HCl sůl z 1benzyloxykarbonylmethyi-3(5-dichlor-6-methylpyrazinonu a 2-methyl2-propylaminu za použití postupu z příkladu V, kroky C - F: MS (FAB) 358 (M+1)\ • · *
«44 4
4 • 4' • 4
Příklad XI
Výroba 3-(2-fenethvlarnino)-6-methvl-1-(2-amino-4,6-dimethyl-5methvlkarboxamidometfiylpyridinvO-pyrazinonu
4 • 44. 444
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena jako HCl sul z 3-(2io fenethylamino)-6-methyl-1-niethylkarboxypyrazinonu a 2-amino-5aminomethyl-4,6-dimethylpyridin dihydrochlorídu za použití postupu z příkladu V, krok F, teplota tání. >200 °C: MS (FAB) 421 (M+1)*.
Příklad XII
Výroba [R,S1-3-(2-fenyl-1-oropvlamino)-6-methvl-1-(2-amino-6-methyl5-methvlkarboxamidomethvlpyridinyQ-pyrazinonu
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena jako HCl sul z1benzyloxykarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-methylpyrazinonu a rac-2fenyl-1-propylaminu za použití postupu z příkladu V, kroky C - F, teplota tání >200 »C: MS (FAB) 421 (M+1)*.
Příklad XIII
Výroba 3-f2-propvlamino)-6-methvl-1-(2-amino-6-rnethvl-5-methvl· karboxamidomethvlpvridin)-pyrazinonu ‘66’• ·· ··· · · • * · • · · ·
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena jako HCI sul z 110 benzyloxykaΓbonyfmethyl·3,5-dichlor-6-methylpyrazίπoπu a 2-propylaminu za použití postupu ž příkladu V, kroky C - F, teplota tání >200 *C: MS (FAB) 345 (M+1)+.
Příklad XIV
Výroba 3-(2-fenoxvethvlamino)-6-methvl-1 -(2-amino-6-methvl-5methylkarboxamidómethvIpvridinvO-pvrazinonu
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena jako HCI sůl z 1benzyloxykarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-methylpyrazinonu a 2fenoxyethylaminu za použití postupu z příkladu V, kroky C - F, teplota tání >200 ŮC: MS (FAB) 423 (M+1)*.
• · ·
Příklad XV
Výroba 3-f2-(4-hvdroxyfenvl)-ethvlaminoí-6-methvl-1 -(2-amino-6methvl-5-methylkarboxamidomethvlpYrídÍnvl)-pvrazinonu ‘-•67
benzyloxykarbonylmethyf-3,5-dÍchlor-6-methylpyrazinonu a 2-(4hydroxyfenyl)-ethylaminu za použití postupu z příkladu V, kroky C - F, teplota tání 195 - 199 ’C: MS (FAB) 423 (M+1)+.
Příklad XVI is Výroba 3-cyklopropylamino-6-methyl-1 -(2-amino-6-methyl-5methylkarboxamidomethylpvridinvO-pvrazinonu
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena jako TFA súl z 1benzyloxykarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-methylpyrazinonu a cyklopropylaminu za použití postupu z příkladu V, kroky C - F: MS (FAB) s 343 (M+1)*.
» . ·· • ·· · · • · ·· ··
Přiklad XVII
Výroba 3-cvklopropvlmethvlamino-6-methvl-1-(2-amino-6-methvl-5methylkarboxamidomethvlpvridinvO-pvrazinonu «*φ ·
V názvu uvedená sloučenina bylá vyrobena jako HCl sůl z 1.10 benzyÍoxykarbonylmethyl-3,5-dichlpr-6-methylpyrazinonu a cyklo/ propylmethylaminu .za. použití postupu ž-příkladu V, kroky C - F, , teplota tání. >200 eC: MS (FAB) 357 (M+1)\
Příklad XVIII
Výroba [S)-3-(2-hvdroxv-2-fenethvlamino)-6-methvM-(2-amino-6-
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena jako HCl sul z 1benzyloxykarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-methylpyrazinonu a [S]-2hydroxyfenethylaminu za použití postupu z příkladu V, kroky C - F, teplota tání >200 ’C: MS (FAB) 423 (M+1)*.
• ·· *> »
Příklad XIX
Výroba fR1-3-(2-hvdroxv-2-fenethvlamino)-6-methvl-1-(2-amino-emethvl-5-methvlkarboxamidomethvlpvridinvn-pvrazinonu
V názvu uvedená sloučenina byla. vyrobena jako HCI sůl z 1io benzyloxykarbonylmethyf-3,5-dichlor-6-methylpyrazinonu a [R]-2hydroxyfenethy laminu za použití postupu ž příkladu V; kroky C - F: MS (FAB) 423 (M+1)+.
Příklad XX
Výroba 3-(2-cvklopropvlethvlamino)-6-methvl'1-(2-amino-6-methvl-5methylkarboxamidomethylpytidinvO-pyrazinonu
Krok A: 4-fthalimido-1-buten
Směs 4-brom-1-butenu (1,01 ml, 10,0 mmol) a ftalimidu draselného (1,85 g, 10,0 mmol) v DMF (10 ml) byla míchána při
100 °C 3 h. Výsledná směs byla ochlazena a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta vodou a roztokem soli, sušena (Na2SO4) a odpařena ve vakuu na krystalickou pevnou
-70’ látku. Surový produkt byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce směsí 20 % ethylacetát/hexany) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako krystalické pevné látky:
1H NMR (300 Mz, CDCI3) d 2,45 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,78 (t, J=7,0
Hz 2H), 5,04 (m, 2H), 5,76 (m, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,84 (m, 2H).
Krok B: 2-ftalimidoethvlcvklopropan
- 4-ftalimid-1-buten byl cyklopropanován s použitím postupu podle Suda (Synthesis, 1981, 714) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako krystalické pevné látky:
1H NMR (400 Mz, CDCI3) d 0,05 (m, 2H), 0,42 (m, 2H), 0,69 (m, 1H), 1,58 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,77 (t, J=7,1 Hz, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,84 (m,2H).
Krok C: 2-cvklopropvlethvlamin
Směs 2-ftalimidoethylcyklopropanu (1,40 g, 6,50 mmol) a hydrátu hydrazinu (0,32 ml, 6,50 mmol) v ethanolu (10 ml) byla míchána pod zpětným chladičem 1 h. Směs byla ochlazena a byla přidána cHCI (0,54 ml, 6,50 mmol) za získání husté sraženiny. Směs byla odpařena ve vakuu a zbytek byl suspendován v 1M roztoku HCI (10 ml) a ohříván na 50 °C 5 min, ochlazen a zfiltrován. Filtrát byl promyt methylenchloridem a potom odpařen ve vakuu a azeotropně destilován se směsí toluen/ethanol za získání HCI soli v názvu uvedené sloučeniny jako krystalické pevné látky:
1H NMR (400 Mz, CD3OD) d 0,15 (m, 2H), 0,54 (m, 2H), 0,74 (m, 1H), 1,55 (q, J=7,3 Hz, 2H), 3,01 (t, J=7,3 Hz, 2H).
• ···
Krok D: β-^-ονΚΙορΓορνΙβίΙινίΒηιιηοΙ-δ-οΙιΙοΓ-β-ΓηβίήνΙ-Ι-ΟίβηζνΙοχνkarbonylmethylpyrazinon
Směs 2-cyklopropylethylamin hydrochloridu (73 mg, 0,60 mmol), 1 -benzyioxykarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-methylpyrazinonu (164 mg, s 0,50 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (101 mg, 1,20 mmol) v toluenu (1 ml) a vodě (0,5 ml) byla míchána při 80 ’C 3 h. Reakční směs byla potom ochlazena a rozdělena mezi methylenchlorid a 10 % roztok kyseliny citrónové. Organická vrstva byla sušena (Na2S04) a odpařena ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako io krystalické pevné látky:
1H NMR (400 MHz, GDCI3): d 0,10 (m, 2H), 0,47 (m, 2H), 0,74 (m, 1H), 1,53 (q, J=7,0 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H, CH3), 3,49 (q, J=6,6 Hz, 2H), 4,80 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 6,18 (br t, 1Ή), 7,33-7,40 (m, 5H).
Krok E: 3-ť2-cyklopropylethylamino)-6-methvl-1 -(2-amino-6-methvl-5methylkarboxamidomethvIpyridinvD-pvrazinon
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena z 3-(2cyklopropylethylamino)-5-chlor-6-methyl-1-(benzyloxykarbonylmethyl)pyrazinonu za použití postupu z příkladu V, kroky D - F, teplota tání >200 °C: MS (FAB) 371 (M+1)+.
·
Příklad XXI
Výroba 3-(2-fenethylamino)-6-ethvl-1-(2-amino-6-methvl-5methvíkarboxamidomethvIpvridínvO-Pvrazinonu
9 · ·» • 9 9999 ·
9 9 9
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena jako HCI sůl io z propionaldehydu za použití postupu z příkladu V: MS (FAB) 421 (M+1)*.
Příklad XXII
Výroba 3-(2-fenethvlamino)-6-methvl-1-(2-amino-5-methvlkarboxis amidomethylpyridinvO-pyrazinonu
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena jako HCI sul z 3-(2fenethylamino)-6-methyi-1-karboxymethytpyrazinonu a 2-amino-5aminomethylpyridinu za použití postupu z příkladu V, krok F, teplota tání >220 °C: MS (FAB) 393 (M+1)*.
Příklad XXIII
Výroba 3-(5-indanylmethvlamino)-e-tnethvl-1-(2-amino-6-methvl-5methvlkarboxamidomethylpyridinyO-pvrazinonu
S «9 + 9 9 9
9 •j73 v
9 99 9 > » »* 99 9 9 I
9 ·*
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena jako TFA sůl z 1io benzyloxykarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-methylpyrazinonu a 5-indanylmethylaminu za použití postupu z příkladu. V, kroky C - F: MS .(FAB)
434 (M+1)*.
Příklad XXIV
Výroba 3-(2-fenethvlamino)-6-fnethvl-1-fethvl-ť2-methvlkarboxamidomethylfenoxv) -acetamidol-pyrazinonu
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena z 3-(2fenethylamino)-6-methyl-1-karboxymethylpyrazinonu a ethyl-2aminomethylfenoxyacetamidu za použití postupu z příkladu VI: MS (FAB) 478 (M+1)*.
Příklad XXV
Výroba 3-(4-methoxvbenzvlamíno)-6-methvl-1-fethvl-(2-methv)karboxamidomethví-4-chlorfenoxy)-acetamídoí-pyrazinonu .«74« *
4·· 4·4
4 44 • 444 4 4
4 4
4· 44
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena z benzyioxykarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-methylpyrazinonu a methoxybenzylaminu za použití postupu z příkladu V, kroky 0 následovaného postupem z příkladu Vt, teplota tání >200?Č
14E,
MS (FAB) 528 (M+1)*.
is Příklad XXVI
Výroba 3-í2-fenethvlamino)-6-methvl-1-fmethvlkarboxamidomethyl-2hvdroxy-5-chlorfenyO-pyrazÍnonu
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena z 3-(2fenethylamino)-6-methyl-1 -karboxymethylpyrazinonu a 2-aminomethyl25 4-chlorfenoiu za použití postupu z příkladu VI: MS (FAB) 427 (M+1)*.
Příklad XXVII
Výroba 3-(2-fenethvlamino)-6-methvl-1-rethvl-(2-methylkarboxamidomethvl-4-chlorfenoxv)-acetvn-pvrazinonu • 000 0 0 · i 55
0 • . · ··
0 000 0 0 0 0 0 0
0 0 · · ·
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena z 3-(2io fenethylámino)-6-methyí-1-karboxymethylpyrazinonu a ethyl-2aminomethylmethyl-4-chiorfenoxyacetátu za použití postupu z příkladu
VI: MS (FAB) 513 (M+1)*.
Příklad XXVIII
Výroba 3-(2-methvl-2-propylamino)-6-methvl-1-fethvl-(2-nnethvlkarboxamidomethyl-4-chiorfenoxv)-acetamidoi-pyrazinonu
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena jako TFA sul z 3-(2methyl-2-propylamino)-6-methyl-1 -karboxymethylpyrazinonu za použití postupu z příkladu VI, teplota tání 64 - 70 ’C: MS (FAB) 464 (M+1)*.
Příklad XXIX
Výroba rac-trans-3-(2-fenvlcvklohexvfamino)-6-methvl-1-(2-amino-6methvl-5-methvlkarboxamidomethvlpvridinvn-pyrazinonu
Μ· ··· Μ·
I · ·· ·· · · I v · i • fl ··
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena jako HCl sůl z 110 benzyloxykarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-methylpyrazinonu a rac-trans2-fenylcyklohexylaminu za použití postupu z příkladu V, kroky C - E, ' následovaného postupem podle Způsobu 4: MS (FAB) 461 (M+1)*.
Příklad XXX is Výroba rac-cis-3-(2-fenvlcykiohexylamino)-g-methyl-1-f2-amino-6methvl-5-methvlkarboxamidomethvlpyrídinvO-pvrazinonu
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena jako HCl sůl z1benzyloxykarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-methylpyrazinonu a rac-cis-2fenylcyklohexylaminu za použití postupu z příkladu V, kroky C - E, následovaného postupy podle Způsobu 4: MS (FAB) 461 (M+1)*.
Příklad XXXI
Výroba 3-(2-fenethylamino)-6-methyi“1 -(2-amino-4-methylk^rboícarnidorTiethYlEyrídinykByrazinonu rí77·..
« Β Β Β ΒΒ
Β Β Β ΒΒΒ Β Β
Β Β Β Β · • ΒΒ ΒΒΒ · ·.- *·
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena jako HCl sůl z 3-(210 fenethylamino)-6-methyl-1-methylkarboxypyrazinonu a 2-amino-4aminomethylpyridinu za použití postupu z příkladu V, krok F: MS (FAB)
393 (M+1)+.
Příklad XXXII is Výroba 3-f2-fenethyiamino)-6-methyi-1 -(2-amÍno-3-methvl-4methvIkarboxamidomethvIpvridinyO-pyrazinonu
Krok A: 2-t-butvloxvkarbonvlamino-3-methvlpvridin-N-oxid
K roztoku 1,0 g (4,8 mmol) 2-t-butyloxykarbonylamino-3methylpyridinu v 25 ml CH2CI2 bylo při 0 ’C přidáno 25 mi 5 % NaHCO3. K rychle míchané směsi bylo v průběhu 20 min přidáno pět dávek 1,73 g (5 mmol) kyseliny 3-chlorperoxybenzoové.Chladná. lázeň byla ponechána zrát přes noc a reakce byla zastavena 10 % Na2SO3. Po míchání pó dobu 5 min byla vodná vrstva extrahována CH2CI2,
999 9 9 9 9
7,3.-. ·..*
9 9«9
9 99
99· · ·
9 9
9>
sušena nad Na2S04, bylo přidáno aktivní uhlí a rozpouštědla byla odstraněna za vzniku oleje, který byf chromatograf i cky čištěn na 50 g jemného SiO2 s použitím směsi 98:2 až 96:4 CHCI3-CH3OH za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bělavé pevné látky:
1H NMR (CDCb) δ 8,23 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, 6,6 Hz), 7,15 (d, 1H,
6,8 Hz), 6,98 (t, 1H, 6,3 Hz), 2,36 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
Krok B: 2-t-butvloxykarbonvlamino-3-methyl-1-methoxypyridinium methylsulfát
K míchanému roztoku 620 mg (0,29 mmol) 2-tbutyloxykarbonylamino-3-methylpyridin-N-oxidu v 8 ml CH2CI2 pod Ar bylo přidáno 262 pl (0,3 mmol) dimethylsuífátu. CH2CI2 byl ponechán odpařit v pomalém proudu Ar přes noc za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako světle žlutohnědé pevné látky:
1H NMR (DMSO-d6) δ 10,8 (s,1H), 9,32 (d, 1H, 6,6 Hz), 8,50 (d,
1H, 7,8 Hz), 7,98 (t, 1H, 7,1 Hz), 4,28 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,49 (s, 9H).
Krok C: 2-t-butyloxykarbonvlamíno-4-kvano-3-methylpyridin
Produkt z předcházející reakce byl zahříván s 651 mg (10 mmol) kyanidu draselného v 4,5 ml vody při 50 °C přes noc. Reakční směs byla zředěna vodou a 10 % Na2CO3, extrahována 3 x CHCI3, spojená organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad Na2SO4 a rozpouštědla byla odstraněna za poskytnutí tmavého oleje, který byl rozpuštěn v CHCI3 a nanesen na kolonu 20 g jemného SiO2. Kolona byla eluována směsí 1:4 - 1:3 EtOAc-hexan za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bezbarvé pevné látky:
1H NMR (CDCI3) 3 7,64 (d, 1H, 7,7 Hz), 7,44 (d, 1H, 7,7 Hz), 6,80 (s, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
• · · t φ·· ·ΦΦ φφ · · ι • · 1 «φ ·
Krok D: 4-aminomethvl-2-t-butvloxvkarbonvlamino-3-methylpyridÍn
Roztok 175 mg (0,75 mmol) 2-t-butyloxykarbonylamino-4-kyano3-methylpyridinu a 88 μΙ (1,5 mmol) kyseliny octové v 10 ml MeOH byl s hydrogenován na 75 mg 10 % Pd-C při tlaku 379 kPa přes noc na Parrově přístroji. Katalyzátor byl odstraněn filtrací, směs byla koncentrována za sníženého tlaku a zbytek rozdělen mezi CHCI3 a 10 % Na2C03. Vodná vrstva byla extrahována CHCI3 a spojené organické vrstvy byly sušeny nad Na2SO4 a koncentrovány za io poskytnutí 150 mg v názvu uvedené sloučeniny jako bezbarvého oleje: 1H NMR (CDCI3) δ 7,48 (d, 1H, 7,7 Hz), 7,02 (d, 1Ή, 7,7 Hz), 6,69 (s,
1H), 3,88 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,51 (s, 9H).
Krok E: 3-('2-fenethvlamino)-S-methvl-1-(2-amino-3-methyl-415 methvIkarboxamidomethylpyridinyD-pyrazinon
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena jako TFA sůl z 3-(2fenethylamino)-6-methyl-1 -karboxymethylpyrazinonu a 4-aminomethyl2-t-butyloxykarbonylamino-3-methylpyridinu za použití postupu podle Způsobu 4: MS (FAB) 407 (M+1)*.
Příklad XXXIII
Výroba 3-F2-(2-pyridvl)ethylamino1-6-methvl-í-(2-amino-6-methvl-5methvIkarboxamidomethylpvridinvD-pvrazinonu
N'
H
nh2
* *·« « to to • · · • •toto to*
-80• · « · < · • toto ·« • to ·» to ·<· · » • · · to* ··
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena jako HCI sul z 3,5dichlor-6-methyl-1 -karboxymethylpyrazinonu a 2-(2-pyridylethyl)aminu za použití postupu z příkladu I, krok D, následovaného postupem z příkladu V, kroky E a F, teplota tání 209,5 - 212 ’C: MS (FAB) 408 (M+1)*.
Příklad XXXIV
Výroba 3-(1-pentvlamino)-5-chlor-6-methvl-1-(2-amino-6-methvl-5methvlkarboxamidomethvlpvridinvl-pvrazinonu
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena z 3,5-dichlor-6methyl-1-karboxymethylpyrazinonu a pentyfaminu za použití postupu z příkladu I, krok D, následovaného postupem z příkladu V, krok F: MS (FAB) 407 (M+1)*.
Příklad XXXV
Výroba 3-í2-(4-morfolino)ethvlamino1-6-methvl-1-f2-amino-6-methyl-5methylkarboxamidomethylpyridinvO-ovrazinonu
nh2 *
9 • 9 •99 999 ·* 9 9 * • · v 9 • 9 · .
*999 9 9
-81 V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena jako HCI sůl z 3,5dichlor-6-meíhyl-1-karboxymethylpyrazinonu a 2-(4-morfolťnoethyi)aminu za použití postupu z příkladu I, krok D, následovaného postupem z příkladu V, krok E a postupem podle Způsobu 4:
Analýza pro C20H29N7O3.3,7 HCI. 3,05 H2O Vypočteno C 39,69 H 6,46 N 16,20 Nalezeno C 39,69 H 6,46 N 15,95
Příklad XXXVI
Výroba 3-f2(S)-methyl-1-butylamino1-6-methyl-1-(2-amino-6-methyl-5methylkarboxamidomethylpyridinvO-pyrazinonu
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena z 3,5-dichlor-6methyl-1-karboxymethylpyrazinonu a 2(S)-methyl-1-butylaminu za použití postupu z příkladu i, krok D, následovaného postupem z příkladu V, kroky E a F, teplota tání 188,5 - 193,5 °C.
Přiklad XXXVII
Výroba 3-(1-pentylamino)-6-methyl-1-(2-amino-6-methyl-5methylkarboxamidomethylpyridinvO-pyrazinonu • « • · • · • · * · · · • · ·*
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena z 3,5-dichior-8methyl-1-karboxymethylpyrazinonu a 1-pentylaminu za použití postupu z příkladu I, krok D, následovaného postupem z příkladu V, kroky E a F, teplota tání 115-118 °C.
Příklad XXXVIII
Výroba 3-(2.2-difenethvlamino’)-6-methvl-i-(2-3mino-6-methvl-5methylkarboxamidomethylpyridinvO-pyrazinonu
dichlor-6-methyl-1-karboxymethylpyrazinonu a 2,2-dÍfenethylaminu za is použití postupu z příkladu I, krok D, následovaného postupem z příkladu V, krok E a postupem podle Způsobu 4:
Analýza pro C38H3oN602.2,0 HCI. 0,50 H2Ó Vypočteno C 59,56 H 5,89 N 14,89 Nalezeno C 59,53 H 5,72 N 14,59
Příklad XXXIX
Výroba 3-cyklohexylaniino-6-methvl-1 -(2-amino-6-methyl-5methylkarboxamidomethylpyridinvO-pyrazinonu
O • β · · · ·* · . 33”..............
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena jako HCI sul z 3,5dichlor-6-methyl-1-karboxymethylpyrazinonu a cyklohexylaminu za použití postupu z příkladu I, krok D, následovaného postupem z příkladu V, krok E a postupem podle Způsobu 4, teplota tání 221 s 227 eC.
Příklad XL
Výroba 3-(2-indanylamino)-6-methvl-1 -(2-amino-5-methyl-5methvlkarboxamidomethylpvridinvn-pyrazinonu
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena jako HCI sůl z 3,5dichlor-6-methyl-1-karboxymethylpyrazinonu a 2-aminoindanu za použití postupu z příkladu I, krok D, následovaného postupem z příkladu V, krok E a postupem podle Způsobu 4:
Analýza pro C23H26N6O2.2,0 HCI .1,0 H2O . 0,35 EtOAc
Vypočteno C 54,25 H 6,12 N 15,56 Nalezeno C 54,20 H 5,85 N 15,54
Přiklad XLI
Výroba 3-f2ťR)-hydroxv-1 (Sl-indanylaminol-e-methyl-l -(2-amino-625 methvl-5-methvlkarboxamidomethvlpvridinvn-pyrazinonu
• » v
L_
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena z 3,5-dichtor-6NH2 methyl-1-karboxymethylpyrazinonu a 2(R)-hydroxy-1(S)-aminoindanu za použití postupu z příkladu I, krok D, následovaného postupem z příkladu V, krok E a postupem podle Způsobu 4, teplota tání 280 283 °C.
Příklad XLII
Výroba 3-f2-(3,4-methylendioxvfenethvlamino)1-6-methyl-1-(2-amino6-methvl-5-methylkarboxamidomethylpyridinvÍ)-pvrazinonu
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena jako HCI sůl z 3,520 dichlor-6-methyl-1-karboxymethylpyrazinonu a 2-(3,4-methylendioxyfenyl)-ethylaminu za použití postupu z příkladu I, krok D, následovaného postupem z příkladu V, krok E a postupem podle Způsobu 4:
Analýza pro C23H2eNsO4.3,0 HCI. 0,30 EtOAc
2s Vypočteno C 49,57 H 5,40 N 14,33 Nalezeno C 49,94 H 5,25 N 14,48 φ
φφφ
Příklad XL1I1
Výroba 3-í2-f4-fluorfenethv(amino)1-6-methvl-1-f2-amino-6-methyl-5methvIkarboxamidomethvIpyridinvO-pyrazinonu φ φ»· φ
φ φ
-W-
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena jako TFA šúl z 3,510 dichlor-6-methyl-1-karboxymethylpyrazinonu a 2-(4-fluorfenyl)ethylaminu za použití postupu z příkladu I, krok D, následovaného postupem z příkladu V, krok E a postupem podle Způsobu 4: MS (FAB)
425 (M+1)*.
15 Příklad XLIV
Výroba 3-[2-(4-pvridy0-ethvfamino1-e-methvl-1-(2-amino-6-rnethyl-5methylkarboxamidomethvIpvridinvD-pyrazinonu
NH'
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena jako HCl sůl z 3,5dichlor-6-methyl-1 -karboxymethylpyrazinonu a 2-(4-pyridyl)ethylaminu za použití postupu z příkladu I, krok D, následovaného postupem z příkladu V, krok E a postupem podle Způsobu 4, teplota tání 220 226 ’C: MS (FAB) 408 (M+1)*.
v «·Φ
I Φ · · • « φ ·
-ar···
Příklad XIV
Výroba rac 3-(1-indanviamino)-6-methvl-1-(2-amino-6-methyl-5methylkarboxamidomethylpyrídinyll-pyrazinonu
, 10 V názvu uvedená sloučenina byia vyrobena jako HCl sůl z 3,5dichlor-6-methyl-1-karboxymethy1pyrázinonu a rac 1-aminóíndanu za použití postupu z příkladu I, krok D, následovaného postupem z příkladu V, krok E a postupem podle Způsobu 4:
Analýza pro C23H26NeO2.2,0 HCl. 1,0 H2O 15 Vypočteno C 54,22 H 5,94 N 16,50
Nalezeno C 54,12 H 5,65 N 16,45
Příklad XLVI
Výroba rac 3-í2-(2-tetrahvdropvranvl)-ethvlamino1-6-methvl-1 -(220 amino-6-methvl-5-methylkarboxamidomethvlpyridÍnvO-pvrazinonu
0'
NH2
-87·-*
9 94 • 9 4
9 «
9999 99 ¥ ’ , » 9 9 ·9 · 9 ·
9 9 9« «99 ·· ·*
Krok A: rac 2-kvanomethvlpyran
Směs rac 2-brommethylpyranu (3,0 g, 16 mmol) a kyanidu sodného (1,6 g, 33 mmol) v DMF (50 ml) byla zahřívána při 100 °C přes noc. Rozpouštědlo bylo potom odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozdělen mezi methylenchlorid a vodu. Organická fáze byla sušena nad síranem sodným. Odstranění rozpouštědla a chromatografie zbytku (4:1 hexan/ethylacetát) poskytla v názvu uvedenou sloučeninu:
1H NMR (CDCb) d 1,35-1,91 (m, 6H), 2,50 (d, J=6,0 Hz, 2H), 3,59 (m, 2H), 4,01 (m, 1H).
10 '
Krok B: rac 2-aminoethylpyran
Směs rac 2-kyanomethylpyranu (4,2 g) a 10 % Pd/C (4,0 g) ve směsi 1:1 ethanoLkyselina octová (150 mi) byla hydrogenována při 379 kPa přes noc. Reakční směs byla zfiltrována přes celit a rozpouštědla a byla potom odstraněna ve vakuu. Zbytek byl rozdělen mezi chloroform a 10% roztok uhličitanu sodného. Organická fáze byla sušena nad síranem sodným. Odstranění rozpouštědla poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu:
1H NMR (CDCI3) d 1,32-1,84 (m, 6H), 3,06 (m, 2H), 3,44 (m, 2H),
3,98 (m, ΊΗ).
Krok C: rac 3-f2-(2-tetrahvdropyranvl)-ethvlaminol-6-methvl-1-(2amino-6-methvl-5-methvlkarboxamidomethylpyridinvl)-pyrazinon
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena jako TFA sul z 125 benzyloxykarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-methylpyrazinonu a 2-(2tetrahydropyranyl)-ethylaminu za použiti postupu z příkladu V, kroky C
- E, následovaného postupem podle Způsobu 4: MS (FAB) 415 (M+1)*.
··· ·
Příklad XLVII
Výroba 3-í2-(3-pvhdvl)-ethylaminol-6-methvl-1-(2-amino-6-methvl-5methylkarboxamidomethylpyridinvO-pyrazinonu *
• » • · · · · · ·»♦ ·· · ·
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena jako HCI sul z 3,510 dichlor-6-methyl-1-karboxymethylpyrazinonu a 2-{3-pyridyl)ethyiaminu za použití postupu z příkladu I, krok D, následovaného postupem z příkladu V, krok Ea postupem podle Způsobu 4, teplota tání >250 aC: MS (FAB) 408 (M+1)+.
Příklad XLVIII
Výroba 3-r2-(4-imidazolvl)-ethvlamino)-6-methvÍ-1-(2-amino-6-methyl5-methyikarboxamidomethvlpvndinvO-pvrazinonu
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena jako HCI sůl z 1benzyloxykarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-methylpyrazinonu a histaminu za použití postupu z příkladu V, kroky C - E a postupu podle Způsobu
4: MS (FAB) 397 (M+ 1)+.
» » »· • φ · φ φ φ φ φ φ · φ φ
Příklad IL
Výroba S-fŽ-fS-indolvO-ethylaminol-S-methyl-l-^-amino-g-rnethyl-SmethylkarboxamidomethylpyridinvO-pyrazínonu
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena z 1-benzyloxyia karbonylmethyl-3,5-dichlor-6-methylpyrazinonu a tryptaminu za použití postupu z příkladu V, kroky C-Ea postupu podle Způsobu 4, teplota tání 195 - 197 °C; MS (FAB) 446 (M+1)+.
Příklad L
Výroba 3-f2-f3-(6-fluor)-indoívH-ethvlamino)-6-methyl-1-(2-amino-6methvl-5-methvlkarboxamidomethvlpvridinvl)-pvrazinonu 20
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena jako TFA sůl z 1benzyloxykarbonylmethyf-3,5-dichlor-6-methylpyrazinonu a 6-fluortryptamínu za použití postupu z příkladu V, kroky C-Ea postupu podle Způsobu 4: MS (FAB) 464 (M+1 )*.
Příklad LI
Výroba 3-(2-cyklopentylethylamino)-6-nnethyM-(2-amino-6-methvl-5methvlkarboxamidomethvlpyridinvn-pvrazinonu
- sra - «4 4 ·Μ
4 * 4 • 4 1 «4
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena jako HCI sůl z 1io benzyloxykarbonylmethyl-3,5-dÍchlor-6-methylpyrazinonu a 2cyklopentylethylaminu za použití postupu z příkladu V, kroky C - E a postupu podle Způsobu 4; MS (FAB) 399 (M+1)+.
Přiklad Lil
Výroba 3-(2-(4-methvifenvl>)-gthvlaminoI-6-methvl-1-<'2-amino-6methyl-S-methylkarboxamidomethylpyridinvO-pyrazinonu
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena z 1-benzyloxykarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-methylpyraztnonu a 2-(4-methylfenyl)ethylaminu za použití postupu z příkladu V, kroky C - F, teplota tání
254,5 - 260 °C: MS (FAB) 421 (M+1)+.
• ·· « · · * · • · ·τ · ·· ί»
Příklad Lili
Výroba 3-|2-(2-thienvl)-ethvlaminoí-6-methvl-1-(2-amino-6-methyl-5methylkarboxamidomethylpyridinvO-pyrazinonu
- ÉH“- *
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena z 3,5-dichlor-610 methyl-1-karboxymethylpyrazinonu a 2-(2'thienyl)ethylaminu za použití postupu z. příkladu I, krok D, následovaného postupem z příkladu V, krok E a postupém podle Způsobu 4, teplota tání 245,5 249,5 °C: MS (FAB) 413 (M+1)*.
is Příklad L1V
Výroba rac 3-11 -(3-pyridvl)-2-propylamino)-6-methyl-1 -(2-amíno-6methvl-5-methvlkarboxamidomethvlpyridinvD-pyrazinonu
benzyloxykarbonylmethyl-3,5-dÍchlor-6-methylpyrazinonu a 1-(325 pyridyl)-2-propylaminu (který byl vyroben postupem podle Burger a další; J. Org. Chem., 1957, 22, 143) za použití postupu z Příkladu V,
9&* * · · kroky C - E následovaného postupem podle Způsobu 4: MS (FAB) 422 (M+1)+;
Analýza pro C22H27N7O2.4,1 HCI. 1,0 EtOAc Vypočteno C 47,38 H 5,98 N 14,88
Nalezeno C 47,37 H 6,11 N 14,88
Příklad LV
Výroba rac 3-f2-(3-pyridyl)-1 -propyfamÍnol-6-methvl-1 -(2-amino-6methyt-5-methylkarboxamfdomethylpyridinvO-pyrazinonu
Krok A: 2-(3-pvridvl)-1-nitropropan
K roztoku bezvodého CeCI3 (8,63 g, 35,0 mmol) v 200 ml bezvodého THF, ochlazeného na 0 °C, byl po kapkách přidán MeMgBr (1,0M v etheru, 11,7 ml, 35,0 mmol). Po míchání po dobu 1,5 h byl roztok ochlazen na -40 ’C a po kapkách byl v průběhu 15 min přidán roztok 3-(2-nitroethenyl)pyridinu (dostupný od firmy TCI-USA) (1,50 g, 10,0 mmol) v 5 ml THF. Po 5 min byla reakce ukončena ledovým AcOH (1 ml) a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v methylenchloridu (200 ml) a promyt NaOH (1 x 50 ml, IN) a vodou (1 x 50 ml), sušen nad Na2SO4, zfiltrován a koncentrován ve vakuu, zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií (30 x 150 mm kolona Si02, EtOAc/CH2CI2 (1:3)) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako oleje:
1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1,40 (d, J=6,9 Hz, 3H), 3,62-3,71 (m, 1H), 4,53-4,62 (m, 2H), 7,26-7,36 (m, 1H), 7,54-7,59 (m, 1H), 8,48-8,53 (m, 2H).
Krok B: 2-(3-pvridvl)-1-propylamin
K roztoku 2-{3-pyridyl)-1-nitropropanu (0,91 g, 5,48 mmol) ve 20 ml ethanolu a 0,1 ml 12N HCl bylo přidáno 10 % Pd/C (1,00 g) pod argonem. Roztok byl evakuován a promyt několikrát vodíkem, umístěn ' do atmosféry vodíku a důkladně míchán. Po 14 h byla směs io evakuována a promyta několikrát argonem, zfiltrována přes celit a promyta 200 ml ethanolu. Těkavé podíly byly odstraněny ve vakuu za získání zbytku, který byl rozdělen mezi methylenchlorid (100 ml) a NaOH (50 ml, 10%) a vodná vrstva byla extrahována methylenchloridem (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy byly sušeny nad MgSO4, filtrovány, koncentrovány ve vakuu a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií (20 x 150 mm kolona SÍO2l CH2CI2/CH2CI2 nasycený směsí NH3/MeOH 60:39:1) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako oleje:
1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1,28 (d, J=6,8 Hz, 3H), 2,74-2,85
2o (m, 1H), 2,87-2,92 (m, 2H), 7,23-7,26 (m, 1H), 7,51-7,54 (m, 1H), 8,47-8,49 (m, 2H).
Krok C: rac 3-í2-(3-pvridvl)-1-propylamino1-6-methvl-1-(2-amino-6methvl-5-methvlkarboxamidomethylpvridinvl)-pyrazinon
2s V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena z 1-benzyloxykarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-methylpyrazinonu a 2-(3-pyridyl)-1 propylaminu za použití postupu z příkladu V, kroky C - F:
Analýza pro C22H27N7O2.0,1 H2O
Vypočteno C 62,42 H 6,48 N 23,10
Nalezeno C 62,08 H 6,28 N 23,55 • 0*
000 0 0
0 0
00 » 0·«
0Příklad LVI
Výroba 3-f2-methyl-2-(2-pyridyl)-1 -propylamino|-6-methyl-1 -(2-amino6-methvl-5-methvlkarboxamidomethvlpvridinv0-pyrazinonu
ío Krok A: 2-methyl-2-(2-pyridvl)-propionitril
K roztoku 2-pyrÍdylacetonitriIu (1,00 g,. 8,44 mmol) v bezvodém 4 DMF (20 ml) ochlazenému na 0 ’C byl po částech přidán NaH (0,743 t g, 18,58 mmol, 60 % hmotnostních jako disperze v minerálním oleji).
Po 10 min byt přidán jodmethan (1,31 ml, 21,1 T mmol) pomocí stříkačky v průběhu 15 min. Po 1 h byla reakční směs zředěna do ; ethylacetátu (200 ml) a promyta vodou (5 x 20 ml) a roztokem soli (1 x 20 ml) a sušena nad MgSO4. Roztok byl zfiltrován, těkavé látky byly í odstraněny ve vakuu a olej byl čištěn bleskovou chromatografií (30 x 150 mm kolona SiO2l eluce gradientem EtOAc/hex 1:4 až 1:3) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bezbarvého oleje:
1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1,77 (s, 6H), 7,22-7,27 (m, 1H), 7,59 (dd, J=7,8 a 0,9 Hz, 1H), 7,71-7,75 (m, 1H), 8,59-8,61 (m, 1H).
Krok B: 2-methvl-2-(2-pyridvB-1-propyiamin
K roztoku 2-methyl-2-{2-pyridyl)-propionitrilu (1,018 g,
6,97 mmol) v 25 ml bezvodého diethyletheru v atmosféře argonu byl po částech přidán LiAIH4 (0,538 g, 14,17 mmol). Po 1 h byla reakce ukončena přídavkem vody (1 ml), NaOH (1,0' ml, 1N), vody (8 ml), « · *· ·9· · « • · · · «·
- S?r • . ♦ ·· potom diethyletheru (20 ml) a ponechána míchat 10 h. Roztok byl zfiltrován přes lože celitu a promyt směsí diethylether: MeOH (1:1) (200 ml). Filtrát byl koncentrován ve . vakuu a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií (30 x 150 mm kolona SiO2, CH2CI2/CH2CI2 nasycený NH3/MeOH, gradientova eluce 60:39:1 až 60:38:2 až 60:37:3) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako pryskyřice:
1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1,21 (br ,s.' 2H), 1,38.(s, 6H), 2,98 (s, 2H), 7,05-7,14 (m, 1H), 7,34-7,38 (m, 1H), 7,60-7,64 (m, 1H), 8,598,61 (m, 1H).
. Krok C: 3-(2-methvl-2-(2-pyrídvl)-1-propylamino)-6-methvl-1-(2-amino6-methvl-5-methylkarboxamidomethvlpvrÍdínyl)-pvrazinon
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena jako HCI sul z 1benzyloxykarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-methylpyrazinonu a 2-methyl15 2-(2-pyridyl)-1-propyIaminu za použití postupu z příkladu V, kroky C E následovaného postupem podle Způsobu 4: MS (FAB) 436 ( M+1)*; Analýza pro C23H29N7O2.3,0 HCI . 0,3 EtOAc
Vypočteno C 50,87 H 6,07 N 17,16 Nalezeno C 50,52 H 5,76 N 16,88
Příklad LVII
Výroba rac 3-{1-í5-(2-methvlaminopvridví)1-2-propylaminoH6-methyl-1(2-amino-6-methyl-5-methvlkarboxamidomethvlpvridÍnvl)-pyrazinonu
•·*« · » · » o »·** · ······· _ Qfi _··· ♦ · ··· vU ·»·· ·· ··· ··· ·· ·*
Krok A: methvl-6-(t-butoxykarbonvlamino)-níkotinát
K roztoku kyseliny 6-aminonikotinové (2,00 g, 14,48 mmol) rozpuštěné ve směsi chloroform/MeOH (90 ml : 30 ml) byl přidán (trimethylsilyl)diazomethan (2,0M v hexanech, 25 ml). Po 15 min byfa přidána kyselina octová (0,1 ml) a roztok byl koncentrován ve vakuu na zbytek. Rozetření se směsí EtOAc/hex (2:1) poskytlo methyl-6aminonikotinát jako bleděžlutou pevnou látku po filtraci. Tento materiál byl přímo použit v následujícím kroku. K roztoku methyl-6aminonikotinátu (1,86 g,12,22 mmol) rozpuštěnému v io methylenchloridu (90 ml) byl přidán dl-t-butyldikarbonát (2,69 g, 12,34 mmol), 4-dimethylaminopyridin (0,15 g, 1,22 mmol) a triethylamin (2,00 ml, 14,66 mmol). Po 14 h byla reakční směs zředěna EtOAc (400 ml) a promyta kyselinou citrónovou (1 x 50.ml, 10 %), vodou (1 x 50 ml) a roztokem soli (1 x 50 ml) a byla sušena nad MgSO4, filtrována a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií (40 x 150 mm kolona SiO2, EtOAc/hex, gradientově eluce 1:6,1:5,1:3) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky:
1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1,56 (s, 9H), 3,91 (s, 3H), 8,06 (d,
J=8,2 Hz, 1H), 8,24-8,27 (m, 1H), 8,57 (br s, 1H), 8,93 (dd, J=0,7 a 2,4 Hz, 1H).
Krok B: 2-(t-butoxvkarbonvlamino)-5-pyridinkarboxaldehvd
K roztoku methyl-6-(terc-butoxykarbonylamino)nikotinátu (2,20 g, 8,72 mmol) v bezvodém THF (50 ml), ochlazenému na -30 °C bylo po kapkách přidáno DIBAL-H (1,0M v hexanu, 34,8 ml, 34,8 mmol). Po 1 h bylo přidáno 40 ml nasyceného roztoku vínanu sodnodraselného a roztok byl důkladně míchán 10 h. Těkavé podíly byly odstraněny ve vakuu a vodná vrstva byla extrahována
3o methylenchloridem (3 x 50 ml). Organická vrstva byla promyta vodou (1 x 50 ml) a roztokem soli (1 x 50 ml), sušena nad MgSO4, filtrována a · aa • · 4 a · i *«·* aa * · · a a a · ··a · · • · a a • aa aa aa a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl použit přímo v následujícím kroku. K roztoku oxalylchloridu (4,12 g, 32,46 mmol) v methylenchloridu (30 ml), ochlazenému na -78 °C byl po kapkách přidán DMSO (2,54 g, 32,46 mmol) rozpuštěný v methylenchloridu (9 ml). Po 20 min byl přidán surový alkohol (1,82 g, 8,11 mmol) rozpuštěný v 35 ml methylenchloridu a potom byl přidán triethylamin (4,92 g, 48,66 mmol). Ledová lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána 1 hod při pokojové teplotě a potom byla přidána voda (30 ml). Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována io méthylenchloridem (2 x 50 ml). Organická vrstva byla promyta vodou (1 x 50 ml) a roztokem soli (1 x 50 ml), sušena nad MgSO4, filtrována a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií (30 x 150 mm kolona SiO2, EtOAc/methylenchlorid 1:11 ) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bezbarvé pevné látky:
1H NMR (400 MHz, C0CI3) d 1,55 (s, 9H), 7,79 (br s, 1H), 8,138,14 (m, 2H), 8,71 (dd, J=1,1 a 1,8 Hz, 1H), 9,96( s, 1H).
Krok C: 2-(t-butoxvkarbonvlamino)-5-f1-(2-nitropropenvl)-1-pyridin
K roztoku Z-^butoxykarbonylaminoJ-S-pyridinkarboxaldehydu (1,20 g, 5,40 mmol) rozpuštěného v N-methylmorfolinu (40 ml) byl přidán nitroethan (2,20 g, 27,0 mmol), fluorid draselný (0,144 g, 2,49 mmol), a 18-crown-6 (0,036g). Po 1 h byl přidán acetanhydrid (2,20 g, 21,6 mmol) a katalytické množství 4-dimethylaminopyridinu (0,05 g). Reakce byla ukončena po 12 h vlitím do 200 mi ledu. Vodná
2s vrstva byla extrahována méthylenchloridem (3 x 75 ml) a spojená organická vrstva byla promyta vodou (2 x 50 ml) a roztokem (1 x 50 ml), sušena nad MgSO4, filtrována a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozetřen s méthylenchloridem a pevný podíl byl oddělen filtrací za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bleděžluté pevné látky:
» **· • to·
- 98·..
toto to to to ·« • to· · to to· · to toto toto 1H NMR (400 MHz, COCI3) d 1,54 (s, 9H), 2,47 (d, J=0,9 Hz, 3H), 7,41 (br s, 1H), 7,76 (dd, J=2,3 a 8,8Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,05 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,33 (d, J=2,4 Hz,1H).
Krok D: rac 1-f5-(2-methvlamínopvrídy01-2-propylamin
K roztoku 2-(t-butoxykarbonylamino)’5-[1-(2-nitropropenyl)]pyridinu (0,20 g, 0,716 mmol) rozpuštěného v THF (8 ml), ochlazenému na 0 °C, byl přidán boranový komplex s THF (4,30 ml, 1,0 M v THF, 4,30 mmol). Ledová lázeň byla odstraněna a byl přidán
NaBH4 (0,0135 g, 0,358 mmol) a reakční směs byla ohřátá na 65 °C. Po 24 h byla reakční směs vlita do ledu (50 ml), okyselena na pH 2 3N HCI a ohřívána 2 h na 65 °C. pH bylo nastaveno na 8 vodným roztokem NaOH (1N) a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Vodná vrstva byla extrahována methylenchloridem (3 x 75 ml) a spojené organické vrstvy byly promyty vodou (2 x 50 ml) a roztokem soli (1 x 50 ml), sušeny nad MgSO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografíí (15 x 150 mm kolona SiO2, CH2CI2/CH2CI2 nasycená směs NH3/MeOH 60:37:3) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako oleje:
1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1,09 (d, J=6,2 Hz, 3H), 2,37-2,42 (m, 1H), 2,54 (dd, J=5,5 a 13,7 Hz, 1H), 2,90 (d, J=4,9Hz, 3H), 3,033,09 (m, 1H), 4,62 (br s, 1H), 6,34-6,37 (m, 1H), 7,26-7,33 (m, 1H), 7,89-7,92 (m, 1H).
2s Krok E: rac 3-f1-r5-(2-methvlaminopvridvn)-2-propylamino>-6-methvl1-(2-amino-6-fnethyl-5-methvlkarboxamidomethylpyridinyl)-pvrazinon
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena jako HCI sůl z 1benzyloxykarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-methylpyrazinonu a rac 1-[5(2methylaminopyridyl)]-2-propylaminu za použití postupu z příkladu V, kroky C - F: MS (FAB) 451 (M+1)*;
···
Β · · • Β
ΒΒ
-9^* *B«
ΒΒΒ • Β Bb • - Β·Β Β *
Β · Β
ΒΒ ΒΒ
Analýza pro C23H3oNe02.2,45 HCl. 1,25 CH2CI2 Vypočteno C 45,08 H 5,45 N 17,35 Nalezeno C 45,03 H 5,48 N 17,37 s Příklad LVIII
Výroba 3-(2-methvl-2-fenvl-1-propvlarnino)-6-methvl-1-(2-amino-6ηιβίΙινΙ-β-ίηθίΙιν^^οχΒΐηίάοΓηθίΙινΙρνΓίυίηνΡ-ρν^ζίποηυ
nh2
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena z 1benzyloxykarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-methylpyrazinonu a 2-methyl15 2-fenyl-1-propylaminu za použití postupu z příkladu V, kroky C - F, teplota tání 179-181 ŮC: MS (FAB) 435 (M+1)+.
Příklad UX
Výroba 3-r2-methvl-2-(3.4-methvlendioxvfenyl)-1-propvlamino1-62o methvl-1-f2-amino-6-methvl-5-methvlkarboxamidomethvlpyridínyl)pyrazinonu
O0'
Ν'
H
O • 99 ♦·· 9 ·
9 » 9 9
9 9999 9
9 9 *
9 9 9 9 9 ·
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena jako HCI sui z 1benzyloxykarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-methylpyrazinonu a 2-methyl2-(3,4-methylendioxyfenyl)-1-propylaminu (který byl vyroben z 3,4methylendioxyfenylacetonitrilu za použití postupu z příkladu LVI, kroky s A a B) za použití postupu z příkladu V, kroky C - F: MS (FAB) 479 (M+1)*;
Analýza pro C25H3oN604.2,10 HCI. 0,7 H2O Vypočteno C 52,88 H 5,95 N 14,80 Nalezeno C 52,88 H 5,96 N 14,51
Příklad LX
Výroba rac 3-í1-(3,4-methvlendioxvfenvl)-2-propylaminol-6-methvl-1(2-amino-6-methvl-5-methvlkarboxamidomethvlpvridinvl)-pvrazínonu
Krok A: rac 1-(3 4-methvlendioxvfenyl)-2-propvlamin
K roztoku 1-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-nitropropenu (0,938 g,
4,53 mmol) rozpuštěného v absolutním ethanolu (40 ml), methanolu (8 ml), a HCI (4N, 4 ml) v atmosféře argonu bylo přidáno Pd/C (10 %, 0,902 g). Směs byla umístěna do atmosféry vodíku (balónek, 0,1 MPa) a míchána 14 h. Reakční směs byla zfiltrována přes celit, promyta ethanolem (200 ml) a koncentrována ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako hnědavé pevné látky:
1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 1,35 (d, J=6,6 Hz, 3H), 2,76 (dd, J=8,6 a 13,5 Hz, 1H), 3,09 (dd, J=5,9 a .13,5 Hz, 1H), 3,41-3,49 (m, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,27-6,77 (m, 3H).
• ··· * · ·
• » ♦ • · · ··· * · « » · » » • · · · · · « · ·
Krok B: rac 3-f1-f3.4-methvlendioxyfenvl)-2-propylaminoí-6-methvl-1(2-amino-6-methyl-5-methvlkarboxamidomethvlpyridinvl)-pvrazinon
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena jako HCI sůl z 1benzyloxykarbonylmethyl-3,5-dÍchlor-6-methylpyrazinonu 1 -(3,4methylendioxyfenyl)-2-propyiaminu za použití postupu z příkladu V, kroky C - E následovaného postupem podle Způsobu 4: MS (FAB) 465 (M+1)*;
Analýza pro CzJ^NeC^ . 2,40 HCI . 0,65 EtOAc
Vypočteno C 52,43 H 5,89 N 13,79
Nalezeno C 52,39 H 5,57 N 13,82.
Příklad LXI
Výroba 3-f2-(4-sulfonamidofenv0ethvlaminoi-6-methyl-1-(2-amino-6methvl-5-methylkarboxamidomethylpyridinvl)-pvrazinonu
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena jako HCI sůl z 1benzyloxykarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-methylpyrazinonu a 4-(2aminoethyljbenzensulfonamidu za použití postupu z příkladu V, kroky C - E následovaného postupem podle Způsobu 4, teplota tání 214 221 °C: MS (FAB) 486 (M+1)+.
• 494 • 4 * '·
9' 9 ♦ 9
9 99i
44 p 9 4 1
Příklad LXII
Výroba 3-12-(3,4-difluorfenyi)ethylamino1-6-methyl-1-f2-amino-emethvl-5-methvlkarboxamidomethvlpvridinvl)-pvrazinonu
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena jako HCI sůl z 1ia benzyloxykarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-methylpyrazinonu a 2-(3,4difluorfenyl)ethylaminu za použití postupu z příkladu V, kroky C - E následovaného postupem podle Způsobu 4, teplota tání >235 °C‘, MS (FAB) 443 (M+1 )*.
is Příklad LXHl
Výroba 3-(3,4-methvlendÍoxybenzvlamÍno)-6-methvl-1-(2-amino-6methvl-5-methvlkarboxamidomethvlpyridinyl)-pvrazinonu
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena jako HCI sůl z 1benzyloxykarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-methylpyrazinonu a 3,425 methylendioxybenzylaminu za použití postupu z příkladu V, kroky C E následovaného postupem podle Způsobu 4, teplota tání >255 °C:
·. MS (FAB) 437 (M+1 )*.
,· 444 .X4Q31
4
4 . 4
44 4 4 * 44 • · 4 · · 4
Příklad LXIV
Výroba 3-(1-fenvl-1-cyklobutanmethvlamíno)-6-methvl-1-(2-amino-6methyl-S-methylkarboxamidomethylpyridlnvO-pyrazinonu
nh2
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena jako HCI sůl 1io benzyloxykarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-methylpyrazinonu a 1-feny 1-1cyklobutanmethylaminu (který byl vyroben z 1-fenyl-1cyklobutankarbonitrilu za použití postupu z příkladu LVI, krok B) za použití postupu z příkladu V, kroky C - E následovaného postupem » podle Způsobu 4, teplota tání 252 - 259 eC: MS (FAB) 447 (M+1)\
Příklad LXV
Výroba 3-(1-fenvl-1-cyklopropanmethylamino)-6-methyí-1-(2-amÍno-6methvl-5-methylkarboxamidomethyÍpyridínyO-pvrazinonu
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena z 125 benzyloxykarbonylmethy-3,5-dichlor-6-methylpyrazinonu a 1-fenyl-1cyklopropanmethylaminu (který byl vyroben z 1-fenyl-1cyklopropankarbonitrilu za použití postupu z příkladu LVI, krok B) za
použití postupu z příkladu V, kroky C - E následovaného postupem podle Způsobu 4: MS (FAB) 433 (M+1)*.
Příklad LXVI s Výroba 3-[2-(2,5-άίΑοοιΐ6πνΙ)6ίίΊνΐ3Γηίπο1-6-Γη6ΐίινΙ-1-(2-3Γηίηο-6methvl-5-methvlkarboxamidomethylpvridinyl)-pyrazinonu
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena jako TFA sůl z 1benzyloxykarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-methylpyrazinonu a 2-(2,5difluorfenyl)ethylaminu za použití postupu z příkladu V, kroky C - F:
is MS (FAB) 443 (M+1)*.
Přiklad LXVII
3-f2-(2-pvndvl)ethvlaminol-5-chlor-6-methvl-1-íethvl-(2-methvlkarboxamídomethvl-4-chlorfenoxv)-acetamido]-2-pvrazinon
NHEt
Cl
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena z 3,5-dichIor-6methyl-1 -[ethyl-(2-methyl-karboxamidomethyl-4-chlorfenoxy)acetamidoj-pyraZinonu [který byl vyroben za použití postupu z příkladu ···· ··
-105 *
··· • · · ··
V t φ φ Φ φ Φ Φ · · • Φφ ·♦ ♦♦ lll, krok A, z 3,5-dichlor-6-methyl-1-karboxymethylpyrazinonu a ethyl2-aminomethyl-4-chlorfenoxy)-acetamÍdu)] a 2-(2-pyridyl)ethyfaminu za použití postupu z příkladu lll, krok B, teplota tání 207 - 209 °C.
Příklad LXVIII
S^-fS-pvrídvOethvIaminoí-S-methví-l-fethvI-té-methvlkarboxamidomethvl-4-chlorfenoxy)-acetamidol-2-pvrazinon
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena z 3-(2-(2pyridyl)ethylamino]-6-methyl-1 -karboxymethylpyrazinonu a ethyl-2aminomethyl-4-chlorfenoxy)-acetamidu za použití postupu z příkladu V, krok F, teplota tání 195 - 197 ’C.
Příklad LXIX
3-[2-(4-morfolino')ethvlamino)-6-methvl-1-fcvkioproDvl-f2methvlkarboxamidomethvl-4-čhlorfenoxv)-acetamidoí-2-pyrazinon
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena z 3-(2-(4morf olÍno)ethylamino]-6-methyl-1 -karboxymethylpyrazinonu a
cyklopropyl-2-aminomethyl-4-chlorfenoxy)-acetamidu za použití postupu z příkladu V, krok F:
Analýza pro C2sH33NeO5CI. 0,45 H20 Vypočteno C 55,49 H 6,31 N 15,53 Nalezeno C 55,14 H 6,16 N 16,13
Příklad LXX
3-f2-(2-pyrídyl)ethylamino1-6-methvl-1-rcyklopropyl-(2-methylkarboxamidomethyl-4-chlorfenoxv)-acetamidoí-2-pyrazinon
Cl
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena z 3-[2-(2pyridyl)ethylamino]-6-methyl-1 -karboxymethylpyrazinonu čyklopropyl-2-aminomethyl-4-chlorfenoxy)-acetamidu za použití postupu z příkladu V, krok F, teplota tání 196 - 199 °C: MS (FAB) 525 (M+1)*.
Příklad LXXl
3-f2(S>methyl-1-butvlamino1-6-methvl-1-ícyklopropyl-(2-methylkarboxamidomethvl-4-chlorfenoxv)-acetamido1-2-pyrazinon
Cl
*· · · • ·
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena z 3-[2(S)-methyl-1butylamino]-6-methyi-1-karboxymethylpyrazinonu a cyklopropyl-2aminomethyl-4-chlorfenoxy)-acetamidu za použití postupu z příkladu V, krok F, teplota tání 195 - 198 °C: MS (FAB) 490 (M+1)+.
Příklad LXXII
3-(1-pentylamÍno)-6-methvl-1-fethvl-(2-methvlkarboxamidomethvl-4chlorfenoxv)-acetamido1-2-pyrazinon
Ct
NHEt
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena z 3-(1-pentylamino)is 6-methyl-1-karboxymethylpyrazinonu a ethyl-2-aminomethyl-4chlorfenoxy)-acetamidu za použití postupu z příkladu V, krok F, teplota tání 125 - 127 eC;
Příklad LXXlll
2o 3-f2,2-difenethvlamino)-6-metliyl-1-fcvklopropvl-(2-methylkarboxamidomethvl-4-chlorfenoxy')-acetamido1-2-pvrazinon
Cl «9« 9 * 9 4 9' 4 *i »' ϊ 9
9' 9 9' 99 • 4 49· 4 4
4 4 4 « 9 99 9 *
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena z 3-(1-pentylamino)6-methyl-1-karboxymethy1pyrazinonu a cyklopropyl-2-aminomethyl-4chlorfenoxy)-acetamidu za použití postupu z příkladu V, krok F, teplota tání 153 - 159 eC: MS (FAB) 600 (M+1 )*.
Příklad LXXIV
3-fcvklohexvlarnino1)-6-methvl-1-fcvklopropyt-(f2-methvlkarboxamidQmethyl-4-chlorfenoxy)-acetamidol-2-pvrazinon
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena z 3(cyklohexylamino)-6-methyl-1-karboxymethylpyrazinonu a cykl o pro pyl 15 2-aminomethyl-4-chlorfenoxy)-acetamidu za použití postupu z příkladu V, krok F, teplota tání 114 -121 aC: MS (FAB) 502 (M+1/.
Příklad LXXV
3-(2-(2-07^71)6^71317111101-6-016^71-1-(2.5-dichlorbenzvlacetamido)-2-
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena z 3-(2-(2pyridyf)etbylamino]-6-methyi-1-karboxymethylpyrazinonu a 2,5dichlorbenzylaminu za použití postupu ž příkladu V, krok F, teplota tání 188-191 eC: MS (FAB) 446 (M+1 )\
Příklad LXXVI .5 .....3-f2-(2-pvrídvf)ethvlaminol-6-methvl-í-(3-chlorbenzvlacetamido)-2pyrazinon
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena z 3-(2-(2pyridyl)ethylamino]-6-methyl-1-karboxymethylpyrazinonu a 3chlorbenzylaminu za použití postupu z příkladu V, krok F, teplota tání
201 -207 ’C: MS (FAB) 412 (M+1)*.
Příklad LXXVII
3-f2-(2-pvridvl)ethvlamino)-6-methvl-1-f3-chlor-6-(kyanomethoxvl· benzvlacetamído)-2-pyrazinon
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena z 3-(2-(2i pyridyl)ethyíamino]-6-methyl-1-karboxymethylpyrazinonu a 3-chlor-6• ». v · ·· «
- ···· η0 -..........
(kyano methoxy)benzylaminu za použití postupu z příkladu V, krok F teplota tání 207 - 211 °C.
Příklad LXXVIII s 3-í2-(2-pyridv0ethylamino)-6-methvl-1-(2-fluor-5-(trifluormethv0benzylacetannido)-2-pyrazinon
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena z 3-[2-(2 pyridyl)ethylamíno]-6-methyl-1-karboxymethylpyrazinonu a 2-fluor-5 trifluormethyl)benzylaminu za použití postupu z příkladu V, krok F is teplota tání 181 -184 *C.
Příklad LXXIX
3-f2-(4-pvridvl)ethylamino|-6-methvl-1-fcyklopropvl-(2-methvlkarboxamidomethvl-4-chlorfenoxv)-acetamidol1-2-pvrazinon
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena z 3-[2-(4-pyridyl) ethylamino]-6-methyl-1-karboxymethyfpyrazinonu a cyklopropyl-2 aminomethyl-4-chlorfenoxy)-acetamidu za použití postupu z příkladu V, krok F, teplota tání 190 - 192,5 eC: MS (FAB) 525 (M+1)*.
Příklad LXXX s 3-(2-(3,4-methylendíoxvfenvl')ethvlaminoí-6-methvM-ícvklopropyl-f2methvlkarboxamidomethvl-4-chlorfenoxv)-acetamidol-2-pyrazinon
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena z 3-(2-(3,4methylendioxyfenyl)ethylamino]-6-methyl-1.-karboxymethylpyrazinonu a cyklopropyl-2-aminomethyl-4-chlorfenoxy)-acetamidu za použití is postupu Z příkladu V, krok F, teplota tání 202 - 204 eC: MS (FAB) 568 .. (M+1)*.
Příklad LXXXI
3-(2-fenethvlamino)-6-methvl-1-f3-chlor-6-(karboxvřnethoxv)2o benzylacetamidol-2-pyrazinon
V názvu uvedená sloučenina byla vyrobena z 3-(2fenethylamÍno)-6-methyl-1-karboxymethylpyrazinonu a ethyl-2aminomethyl-4-chlorfenoxyacetátu za použití postupu z příkladu V, krok F, s následnou hydrolýzou s použitím postupu podle příkladu V, krok D: MS (FAB) 485 (M+1)*.
Příklad LXXXII
Výroba 3-(2-fenvlethylamino)-6-methvl-1-f2-amino-6-methvl-5methylenkarboxamidomethvlpyridinyl)-2-pvridÍnonu
Krok A: a-ťallylamino)-propionítril hydrochlorid
Koncentrovaná HCl (20 ml, 0,24 mol) byla přidána k míchanému ,·~ roztoku allylaminu (36 ml, 0,48 moi) vodě (100 ml) a ethanolu (60 ml) x při 0 °C. Potom byly přidány kyanid draselný (15 g, 0,23ΐ mol) a acetaldehyd (11,2 ml, 0,20 mol) a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem. Po 15 h byly těkavé látky odstraněny ve vakuu a zbylý roztok byl nasycen NaCl a extrahován methylénchloridem (třikrát).
Spojené extrakty byly sušeny (Na2SO4) a odpařeny ve vakuu na olej, který byl rozpuštěn v 1M HCl (200 ml). Roztok byl odpařen ve vakuu a azeotropně destilován se směsí 1:1 toluen/methanol za poskytnutí pevné látky, která byla zahřívána pod zpětným chladičem v ethylacetátu (200 ml), ochlazena, filtrována a sušena za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako soli HCl: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d
1,72 (d, J=7,0 Hz, 3H, CH3), 3,78-3,90 (m, 2H, CH2), 4,63 (q, J=7,0 Hz, a-CH), 5,56-5,66 (m, 2H, CHCHz), 5,91-6,02 (m, 1H, CHCH2).
a β» a · a1 * i a.
« · *·
V113·.
Krok B: 1-aHyl-3,5-dichlor-6-methvl-pyrazinon
Míchaná směs oxalylchloridu (30,5 ml, 0,35 mol) a a(allylamino)-propionitril hydrochloridu (10,26 g, 70 mmol) v odichlorbenzenu (100 ml) byla zahřívána na 100 °C 15 h. Rozpouštědlo 5 bylo odpařeno ve vakuu a zbylý černý olej byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (s elucí 30 % směsí ethylacetát-hexany) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako světlehnědé krystalické látky:
1H NMR (400 Mz, CDCI3) d 2,48 (s, 3H, CH3), 4,75 (m, 2H, io NCH2), 5,18 (m, 1H, CHCHaHb), 5,33 (m, 1H, CHCHaHb), 5,85-5,92 (m,
1H, CHCHaHb).
Krok C: S.S-dichlor-e-methyl-l-nnethvIenkarboxvpyrazinon
Hydrát chloridu ruthenitého (114 mg, 0,547 mmol) byl přidán is k míchané směsi 1-allyl-3,5-dichlor-6-methylpyrazinonu (5,45 g, 24,88 mmol) a jodistanu sodného (21,82 g, 0,102 mol) ve vodě (75 ml), acetonitrilu (50 ml) a chloridu uhličitém (50 ml). Po 3 h; byla reakční směs extrahována méthylenchloridem (čtyřikrát) a spojené extrakty byly sušeny (Na2SO4) a odpařeny ve vakuu na sirup. ’H NMR (CDCI3) tohoto materiálu ukázala, že jde o směs kyseliny a aldehydu v poměru 1:1. Surová směs byla rozpuštěna ,v acetonu (50 ml) a Jonesově činidle (2,7 M) a přidávána, dokud reakční směs nezůstala oranžová. Reakční směs byla potom extrahována do ethylacetátu, který byl potom promyt roztokem soli, sušen (Na2SO4) a odpařen ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako žlutohnědé pevné látky:
1H NMR (400 Mz, DMSO) d 2,41 (s, 3H, Me), 4,86 (s, 2H, CH2).
Krok D: 3-(2-fenethvlamino)-5-chlor-6-methvl-1-methvlenkarboxypyrazinon
Fenethylamin (0,80 ml, 6,33 mmol) byl přidán k míchanému roztoku 3,5-dichlor-6-methyl-1-methylenkarboxypyrazinonu (0,50 g,
2,11 mmol) v dioxanu (6 ml) a získaný roztok byl ohřát na 60 °C. Po h byla reakční směs rozdělena mezi methylenchlorid a 10 % roztok kyseliny citrónové. Organická vrstva byla sušena (Na2SO4) a odpařena ve vakuu za poskytnutí žlutohnědé pevné látky, která byla čištěna bleskovou chromatografií (eluce gradientem methanol/chloroform/2 % iq kyselina octová, 2 - 5 % methanolu) a po azeotropním sušení toluenem byla získána v názvu uvedená sloučenina jako bílá pevná látka:
1H NMR (300 Mz, DMSO) d 2,19 (s, 3H, Me), 2,84 (t, J=7,.O Hz, 2H, PhCH2), 3,45 (q, J=7,0 Hz, 2H, GHsNH), 4,70 (s, 2H, CH2CO2),
7,18-7,31 (m, 5H, Ph), 7,46 (brt, 1H, NH).
Krok E: 3-(2-fenethyiamino)-6-methvl-1-methylenkarboxvpyrazinon
Slitina Raneyova niklu (1 g) byla přidána k míchanému roztoku 3-(2-fenethylamino)-5-chlor-6-methyM-methylenkarboxypyrazinonu
2o (158 mg, 0,49 mmol) ve směsi 1:1 methanol/1M NaOH (24 ml). Po 2 h byla reakční směs zfiltrována přes celit, promyta 1:1 methanol/voda a filtrát byl odpařen ve vakuu na bílou pevnou látku. Tento surový produkt, který byl kontaminován anorganickými solemi, byl čištěn preparativní HPLC (C18, voda/acetonitril/ 0,1 % TFA gradient) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako pěny:
1H NMR (400 Mz, DMSO) d 2,11 (s, 3H, Me), 2,87 (t, J=7,6 Hz, 2H, PhCH2), 3,53 (br s, 2H, CI+zNH), 4,68 (s, 2H, CH2CO2), 6,68 (s, 1H, pyrazinonový H-5), 7,20-7,31 (m, 5H, Ph), 8,16 (br s, 1H, NH).
Krok F: 3-(2-fenethylamino)-6-methyl-1 -(2-t-butoxvkarbonvlamino-6methyl-5-methvlenkarboxamidomethvipyridinvl)-pvrazinon
EDC hydrochlorid (56 mg, 0,29 mmol) byl přidán k míchané směsi 3-{2-fenethylamino)-6-methyl-1 -methylenkarboxypyrazinonu (91 s mg, 0,23 mmol), HOBT (40 mg, 0,29 mmol), 5-aminomethyl-2-tbutoxykarbonylamino-6-methylpyridinu (70 mg, 0,29 mmol) a Nmethylmorfolinu (0,13 ml, 1,17 mmol) v DMF (1 ml) a směs byla míchána 16 h. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem a byla promyta vodou, sušena (Na2SO4) a odpařena ve vakuu. Surový ío produkt byl čištěn bleskovou chromatografií na koloně silikagelu (gradient ethylacetát/hexany, 80 - 100 % ethylacetát), za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny:
1H NMR (300 Mz, CDCb) d 1,51 (s, 9H, t-Bu), 2,26 (s, 3H, CH3), 2,36 (s, 3H, CH3), 2,93 (t, J=7,0 Hz, PhCFb.). 3,65 (q, J=7,0 Hz,
PhCH2CH2), 4,36 (d, J=5,6 Hz, 2H, CONHCH2,), 4,61 (s, 2H, CH2CO), .5,91 (brt, 1H, NH), 6,65 (br t, 1H, NH), 6,77 (s, 1H, pyrazinonový H5), 7,12 (s, 1H, NHBOC), 7,21-7,32 (m, 5H, Ph), 7,42 (d, J=8,5 Hz„ 1H, pyridinový H-3), 7,68 (d, J=8,5 Hz, 1H, pyridinový H-4).
Krok G: 3-(2-fenethvlamino)-6-methvl-1-(2-amino-6-methvl-5methvIenkarboxamidomethylpvridinvD-pvrazinon
Plynný HCI byl probubláván míchanou suspenzí 3-(2-fenethylamino)-6-methyl-1-(2-t-butoxykarbonylamino-6-methyl-5-methyfenkarboxamidomethylpyridinyi)-pyrazinonu (85 mg, 0,17 mmol) v ethylacetátu (10 ml) při 0 °C až do vytvoření roztoku, který byl nasycený HCI. Po 2 h při pokojové teplotě byla směs odplyněna dusíkem a filtrována za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bis HCI soli ve formě bílé krystalické pevné látky, teplota tání >200 °C:
'H NMR (300 Μζ, CD3OD) d 2,18 (s, 3H, CH3), 2,52 (s, 3H, CH3), 3,00 (t, J=7,4 Hz, PhCH2), 3,68 (t, J=7,4 Hz, PhCH2CH2), 4,33 (d, J=5,4 Hz, 2H, CONHCHa), 4,76 (s, 2H, CH2C0), 6,55 (s, 1H, pyrazinonový H-5), 6,84 (d, J=9,3 Hz, 1H, pyridinový H-3), 7,23-7,31 (m, 5H, Ph), 7,86 (d, J=9,3 Hz, 1H, pyridinový H-4); MS (FAB) 407 (M+1)*.
Test in vitro na stanovení inhibice proteinázy
Testy lidského α-trombinu a lidského trypsinu byly provedeny io metodami v podstatě stejnými jak bylo popsáno v Thrombosis
Research. No. 70, str. 173 (1993), S.D. Lewis a další.
Testy byly prováděny při 25 *C v 0,05M pufru TRIS pH 7,4, 0,15M NaCI, 0,1 % PEG. Testy na trypsin také obsahovaly 1mM CaCÍ2. V testech, kde byly určovány rychlosti hydrolýzy substrátu p15 nitroanilidu (pna), bylo použito zařízení Thermomax na odečítání 96jamkových destiček pro měření (při 405 nm) na čase závislého vzniku p-nitroanilinu. Pro testování lidského α-trombinu bylo použito sar-PRpna (Km=125 μΜ) a bovinního trypsinu (Km=125 μΜ). Koncentrace substrátu p-nitroanilidu byla určena z měření absorbance při 342 nm s použitím extinkčního koeficientu 8270 cm-1M'1.
V některých studiích s velmi silnými inhibitory (K <10 nM), kde byl vysoký stupeň inhibice trombinu, bylo použito citlivějšího testu na aktivitu. V tomto testu byla stanovena rychlost hydrolýzy fluorogenního substrátu Z-GPR-afc (Km=27 μΜ) katalyzovaná trombínem z přírůstku fluorescence při 500 nm (excitace pří 400 nm) spojená s tvorbou 7-amino-4-trifluormethylkumarinu. Koncentrace zásobních roztoků Z-GPR-afc byly stanoveny z měření absorbance při 380 nm 7-amino-4-trifluormethylkumarinu vytvořeného po úplné hydrolýze alikvotu zásobního roztoku trombínem.
r i >
999 9 · 9 ‘•ιι?·-’
W 9 V V v
9 9 · * .
9' 9 ··· 9 9
9- 9-9 9
999 99 99
Testy na aktivitu byly prováděny zředěním zásobního roztoku substrátu alespoň desetkrát na konečnou koncentraci <0,1 Km do roztoku obsahujícího enzym nebo enzym ekvilibrovaný s inhibitorem. Doby potřebné pro dosažení ekvilibrace mezi enzymem a inhibitorem s byly určeny při kontrolních experimentech. Byly měřeny počáteční rychlosti tvorby produktu v nepřítomnosti (Vo) nebo přítomnosti inhibitoru (Ví). Za předpokladu kompetitívní inhibicea za předpokladu, že jednotka je zanedbatelná ve srovnání s Km/[S], [l]/e, a [l]/e (kde [S], [I], a e znamenají celkové koncentrace substrátu, inhibitoru a enzymu), io může být získána rovnovážná konstanta (Ki) pro disociaci inhibitoru od enzymu ze závislosti poměru ν0Λ/, na [I] uvedené v rovnici 1.
V0/Vi =1 + [l]/K, (1)
Aktivity ukázané tímto testem naznačují, že sloučeniny podle , vynálezu jsou terapeuticky použitelné pro léčení různých stavů u 15 pacientů trpících nestabilní angínou, refrakterní angínou, infarktem myokardu, přechodnými isChemickýmí záchvaty, f ibrilací síní, trombotickou mrtvicí, embolickou mrtvicí, trombózou hlubokých žil, intravaskulární koagulací a znovu uzávěrem nebo znovuzúžením zprůchodněných cév. Inhibiční aktivita sloučenin podle vynálezu proti lidskému trombinu vyjádřená konstantou Ki je menší než 24 nM. Tyto sloučeniny jsou selektivními inhibitory, jak je dokázáno jejich inhibičním účinkem proti lidskému trypsinu (vyjádřeným konstantou Ki), která je alespoň 1000 nM.
Následující tabulky ilustrují další sloučeniny v rámci předkládaného vynálezu. Inhibiční účinek je znázorněn označující Ki větší nebo rovno 1 nM, nebo označující Ki menší než 1 nM.
• 1 · • »·· * · · . · ♦!· · »«·· ··
-118 • · ·♦ ·«· · ·
Tabulka 1
Η
Η
Η
F
F
F nhc2h5
NHC3Hs
NH(CH2)2N(CH3)2
NHC2Hs
NHC3Hs
NH(CH2)2N(CH3)2 is Tabulka 2
R_;_Ki
C3H5
C3HsCH2 t-C4H9
HO2CCH2 cf3ch2 (CH3)2N(CH2)2 **’’ *119 -* • · to ·*♦ to to to ’ to to ·♦ to ···to · • · · toto ·»
Tabulka 3
R _ Ki
PhCH2C(CH3)2
PhCHCHa
PhCH2CHC02H n-CeH13
R a PhCH2C(CH3)2
PhCHCH3 PhCH2CHC02H n-CeH13
2s Další příklady sloučenin podle vynálezu se spojeným inhibičním účinkem sloučenin proti lidskému trombinu (představovaným Kf) jsou ukázány níže. Stejně jako ve výše uvedených tabulkách je inhibiční » * * φφφ
-Ί2ο φφφ φ φ φ účinek znázorněn označující Kj větší nebo rovno 1 nM, nebo označující Kj menší než 1 nM.
WW*W
• φ φ φ ·* •t22 » · φ • φφφ • φφ « « φ · · φφ »«
* 9
v v
H
I ·»«
••**127 • · a · · · • a a ··· ♦ • · a · ··« aa· a a · ·
·»
O
• · φφφ φ φφφ φ • φ · · φ •Φφ ·ΦΦ •132· φ φ · φ φ φ φφ ··
NHEt
Ο
CI
ct *««
Příklad LXXXHI
Studie in vivo pro měření trombotické uzávěry
Pro určení aktivity inhibitoru trombinu podle vynálezu in vivo byly použity studie 3-(2-fenylethylamtno)-6-methyl-1-(2-amino-6methyl-5-methylenkarboxamidomethylpyridinyl)-pyridinonu s použitím následujícího testu na krysách s chloridem železitým v podstatě podle popisu v Thrombosis Research, No. 60, str. 269 (1990), Kurtz a další. Samci krys Male Sprague-Dawley (tělesná hmotnost 200 - 350 g) byli anestetizováni roztokem dial-urethan (0,1 ml/100 g tělesné hmotnosti i.p.) a do laterální ocasní žíly byla zavedena kanyla s jehlou číslo 23 připojená na hadičku PR50 o délce 40 cm. Hadička byla připojena na trojcestný kohout pomocí adaptéru. Katetrem zavedeným do ocasní žíly byl podle potřeby podáván fyziologický roztok (kontrola) nebo testovaná sloučenina. Byla provedena tracheostomie hadičkou PE205 o délce 19 mm. Byla vypreparována pravá krkavice a byla do ní zavedena Dopplerova průtoková sonda o průměru 1,3 mm. Tělesná teplota byia udržována na 37 °C s použitím topné lampy.
-136
I to · · · · · · • ·· * · · «··· « • · · · · · ♦ • ·· ··· ··· ·· ··
Šest krys bylo náhodně vybráno pro kontinuální intravenózní infuze fyziologického roztoku nebo testované sloučeniny podávaných ocasní žilou. Testovaná sloučenina byla podávána rychlostí 10 pg/kg/min, Infuze byly zahájeny 60 min před přiložením čtvercového s kousku filtračního papíru Whatman No. 1 o hraně 3 mm na vypreparovanou krkavici distálně vzhledem k průtokové sondě. Infuze pokračovaly dalších 90 min po aplikaci FeCI3 (celková doba trvání infuze 150 min), jestliže nedošlo k trombotickému uzávěru, nebo byly ukončeny 30 min po trombotickém uzávěru cévy. Čas potřebný io k uzávěru byl definován jako doba od aplikace FeCI3 do vytvoření trombotického uzávěru cévy. Při ukončení studie (90 min po aplikaci FeCI3 u zvířat, u kterých nedošlo k uzávěru, nebo 30 min po trombotickém uzávěru) byly srdeční punkcí odebrány vzorky krve 3 ml do 0,3 ml 3,8 % citrátu sodného.
Výsledky této studie ukázaly, že testovaná sloučenina byla plně účinná. Žádná z krys, ošetřená testovanou sloučeninou, neprojevila známky trombotického uzávěru.
Příklad LXXXIV
2o Výroba tablet
Připraví se tablety obsahující 25,0, 50,0 a 100,0 mg následujících aktivních sloučenin, jak je ukázáno níže (prostředky A I):
3-(2-fenylethylamino)-6-methyl-1-(2-amino-6-methyl-5-methylen25 karboxamidomethylpyridinyl)-2’pyridinon (aktivní látka I)
3-{2-fenethylamÍno)-6-methyl-1-[ethyl-(2-methylen-karboxamídomethyl-4-chlorfenoxy)-acetamido]-2-pyrazinon (aktivní látka II), a
3-amino-6-methyl-1-[ethyl-(2-methylen-karboxamidomethyl-4chlorfenoxy)-acetamido]-2-pyrazinon (aktivní látka III).
to · »· * ·»· » φ
Tabulka pro dávky 25 až 100 mg aktivní sloučeniny
Množství - mg
| Složka | A | B | C | D | E | F | G |
| Akt.l. I | 25 | 50 | 100 | - | - | - | - |
| Akt.l. II | - | - | - | 25 | 50 | 100 | - |
| Akt.l. III | - | - | - | - | - | - | 25 |
| Mikrokryst celulóza | 37,25 | 100 | 200 | 37,25 | 100 | 200 | 37,25 |
| Škrob1 * * * V | 37,25 | 4,25 | 8,5 | 37,25 | 4,25 | 8,5 | 37,25 |
| Stearan hořečnatý | 0,5 | 0,75 | 1,5 | 0,5 | 0,75 | 1,5 | 0,5 |
Η I
100
100 200
4,25 8,5 0,75 1,5 1 Modifikovaný potravinářský kukuřičný škrob
Všechny aktivní sloučeniny, celulóza a část kukuřičného škrobu s se smísí a granulují za vytvoření 10 % pasty kukuřičného škrobu. Získaný granulát se prošije, suší. a smísí se zbytkem kukuřičného škrobu a stearanem hořečnatým. Výsledný granulát se potom lisuje do tablet obsahujících 25,0, 50,0, popřípadě 100,0 mg aktivní složky na tabletu.
Příklad LXXXV
Výroba tablet
V následující tabulce jsou uvedeny příklady tablet prostředků obsahujících 3-(2-fenethylamino)-6-methyl-1-(2-amino-6-methyl-5is methylkarboxamidomethylpyridinyl)-pyrazinon dihydrochlorid monohydrát typu A (aktivní látka IV):
• ··
-138··
9« » · · • 9 *·« »99
| Složka | 0,25 mg | 2 mg | 10 mg | 50 mg |
| Akt. I. IV | 0,500 % | 1,000 % | 5,000 % | 14,29 % |
| Mannitol | 49,50 % | 49,25 % | 47,25 % | 42,61 % |
| Mikrokryst. celulóza | 49,50 % | 49,25 % | 47,25 % | 42,61 % |
| Stearan hořečnatý | 0,500 % | 0,500 % | 0,500 % | 0,500 % |
2, 10 a 50 mg tablety byly potaženy filmem vodnou disperzí hydroxypropylcelulózy, hydroxypropyimethylcelulózy a oxidu titaničitého, čímž došlo k přírůstku jmenovité hmotnosti 2,4 %.
Výroba tablet přímým lisováním
Aktivní látka IV, mannitol a mikrokrystalická celulóza byly prosáty síty o stanovené velikosti (obecně 250 - 750 pm) a spojeny ve vhodném mísiči. Směs byla potom míchána (typicky 15-30 min) až do stejnoměrného rozdělení léčiva ve výsledné suché práškové směsi. io Do mísiče byl přidán prosátý stearan hořečnatý a směs byla* dále míšena (typicky 2-10 min) za získání předběžné směsi pro lisování. Předběžná směs pro lisování byla potom lisována použitím síly typicky v rozmezí 0,5 - 2,5 x 103 kg dostatečné pro získání tablet s dostatečnou fyzikální pevností a přijatelnými dobami rozpadu (specifikace se budou lišit s velikostí a obsahem účinné látky slisované tablety). V případě obsahů 2, 10 a 50 mg byly tablety odprášeny a potahovány filmem pomocí vodné disperze ve vodě rozpustných polymerů a pigmentu.
• · ··' « * · · ι
-139
Příprava tablet suchou granulací
Alternativně je možno lisovat suchou práškovou směs za použitímírné síly a získaný materiál rozemlít za získání granulí o specifikované velikosti částic. Granule se potom smísí se stearanem hořečnatým a tabletují se jak je uvedeno výše.
Příklad LXXXVI
Intravenózní formulace
Obecnými postupy intravenózní formulace byly připraveny 10 intravenózní prostředky s obsahem 3-(2-fenethylamino)-6-methyl-1-(2amino-6-methyl-5-methylkarboxamidomethylpyridinyl)-pyrazinon dihydrochloridu monohydrátu typu A (aktivní látka IV).
• · ·· ·· · · · • · «
4* ♦·
-140 • · · • ··· · • * · · • · · « ·· ··
Složka
Aktivní látka IV Kyselina D-glukuronová* Mannitol NF
1N hydroxid sodný do
Voda pro injekce do
Přibližné rozmezí i
0,12-0,61 mg |
0,5 - 5 ,g
- 53 mg pH 3,9-4,1
1,0 ml
Příklady farmaceutických prostředků A - C mají následující složení:
| Složka | A | B | C |
| Aktivní látka IV | 0,61 mg* | 0,30** | 0,15*** |
| Kyselina D-glukuronová* | 1,94 mg | 1,94 mg | 1,94 mg |
| Mannitol NF | 51,2 mg | 51,2 mg | 51,2 mg |
| 1N hydroxid sodný do | pH 4,0 | pH 4,0 | pH 4,0 |
| Voda pro injekce do | 1,0 ml | 1,0 ml | 1,0 ml |
0,50 mg volná báze
0,25 mg volná báze
0,12 mg volná báze
Kyselina glukuronová může být nahrazena dalšími pufrujícími kyselinami, jako je kyselina L-mléčná, octová, citrónová nebo jakoukoliv farmaceuticky přijatelnou kyselinou/konjugovanou bází s dostatečnou pufrační kapacitou v rozmezí pH přijatelném pro intravenózní podávání.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKYSloučenina vzorce:ίο kdeW je atom vodíku,R1,R^CO,R’CO,R^CHzKNHCO, nebo (R1)2CH(CH2)nNHCO( kde n je 0 - 4;R1 je33 R2,R2(CH2)mC(R12)2l kde m je 0-3, a každá skupina R12 muže být stejná nebo různá, (R2)(OR2)CH(CH2)pt kde p je 1 - 4,R2C(R,2)2(CH2)m, kde m je O - 3, a každá R12 může být
- 2s stejná nebo různá, kde (R12)2 může také vytvářet kruh, kde C znamená C3.7 cykloalkyl,R2CH2C(R12)2(CH2)q, kde m je O - 2, a každá R12 může být stejná nebo různá, kde (R12)2 může také vytvářet kruh, kde C znamená C3.7 cykloalkyl, φ » φ ·· φ · φ * φ φ φ ·-142(R2)2CH(CH2)r, kde r je Ο - 4 a každá R2 může být stejná nebo různá, a kde (R2)2 může také vytvářet kruh, kde CH znamená C3-7 cykloalkyl, C7-12 bicykiický alkyl, C10-i6 tricylický alkyl, nebo 5- až 7- člennýI5 mono- nebo bicykiický heterocyklický kruh, který může být nasycený nebo nenasycený, a který obsahuje od jednoho do tří heteroatomů zvolených ze skupiny N, O a S,R2O(CH2)P, kde p je 1 - 4, nebo10 R2(COOR3)(CH2)r, kde r je 1 - 4;R2 a R14 jsou nezávisle fenyl, nesubstítuovaný nebo substituovaný jednou nebo více skupinami C1.4 alkyl, C,.4 alkoxy, halogen,15 hydroxy, COOH, CONH2 nebo SO2NH2, naftyl, bifenyl,5- až 7-členný mono- nebo 9- až 10-členný bicykiický heterocyklický kruh nebo neheterocyklický kruh,20 který může být nasycený nebo nenasycený, kde heterocyklický kruh obsahuje od jednoho do čtyř heteroatomů zvolených ze skupiny N, O a S, a kde heterocyklický nebo neheterocyklický kruh je nesubstítuovaný nebo substituovaný skupinami25 halogen nebo hydroxy,C1-7 alkyl, nesubstítuovaný nebo substituovaný jednou nebo více skupinami hydroxy,COOH,30 amino, aryl, • · ·· « · · · * • · * ·· ··4 4 44 • 4 • 4 · 4 * 4- 1431».'··* »·· ··C3.7 cykloalkyl,CF3,N(CH3)2,-Ci.3 alkylaryl, heteroaryl, nebo heterocykloalkyl,CF3C3.7 cykloalkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný arylem,C7.12 bicyklický alkyl, neboC10-1S tricycklický alkyl;R3je atom vodíku,C1 -4 alkyl,C3.7 cykloalkyl, nebo trifluormethyl;X je atom vodíku nebo halogen;A je zvoleno z následujících radikálu:kde Y1 a Y2 jsou nezávisle atom vodíku, » φ · ·ΒΒ Β ΒΒ Β Β Β ·ΒΒ Β ΒΒ· · · Β ΒCi.4 alkyl,C1.4 alkoxy,C3.7 cykloalkyl, > halogen, nebo5 trifluormethyl;R4 je atom vodíku,C1-4 alkyl,10 C1-4 alkoxy, halogen,-OCH2CF3,-och2cn,-COOH,15 -OH,-COOR6, kde R6 je C1-4 alkyl,-CONR7R8, kde R7 a R8 jsou nezávisle atom vodíku nebo C1.4 alkyl,-(CH2)i.4OH,20 -CH2NHC(O)CH3,-CH2NHC(O)CF3i-ch2nhso2ch3,-so2nh2,-(CH2)i-4$O2NR7R8,25 -{CH2)i.4SO2R6,5- až 7-členný mono- nebo 9- až 10-členný bícyklický heterocyklický kruh, který může být nasycený nebo nenasycený, a který obsahuje od jednoho do čtyř heteroatomů zvolených ze skupiny N, O a S,30 -ZCH2CO2H,-ZCH2CO2CH3i9 9 999 9 9 · . 145 -Λ··'··’9 9 f 9 »99 » ,ď *· 9 99.- · · 9 999· 999 99 99-zch2r14,-ZČH2CO2(CH2)mCH3,-ZÍCHR^mCíCONR10 nebo R11 , kde s R9 je H nebo Cm alkyl,R10 a R11 jsou nezávisle atom vodíku,C3-7 cykloalkyl, aryl, io heteroaryl, heterocykloalkyl, (CH2)1.2NCH2CH3,Cm alkyl nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více skupinami:15 hydroxy,COOH, amino, aryl, heteroaryl, nebo2o heterocykloalkyl, neboR10 a R11 jsou spojeny za vytvoření čtyř až sedmičlenného cykloalkylového kruhu nesub stituovaného nebo substituovaného skupina mi hydroxy, amino nebo aryl,25 kde Z je O, S nebo CH2;R5 je atom vodíku, halogen,Cm alkyl,Cm alkoxy,CF3,146 - ·* « φφφ • · · · • φ • Φ φφ • ΦΦ φ* »·φ ♦ » ν» • Φ·Φ· · φ · · ·« φφCN, nebo CO2NH2; aR12je atom vodíku,5 fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více skupinami C1.4 alkyl, C1-4 alkoxy, halogen, hydroxy, COOH, CONH2| naftyl, bifenyl,10 5- až 7-členný mono- nebo 9- až 10-členný bicyklický heterocyklický kruh, který může být nasycený nebo nenasycený, a který obsahuje od jednoho do čtyř heteroatomú zvolených ze skupiny N, O a S,C1-4 alkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jednou15 nebo více skupinami hydroxy,COOH, amino, aryi,20 heteroaryl, nebo heterocykloalkyl,CF3C3.7 cykloalkyl,C7-12 bicyklický alkyl, nebo25 C10-18 tricyklický alkyl;a jejich farmaceuticky přijatelné soli.2. Sloučenina podle nároku 1 a její farmaceuticky přijatelné soli, kde R3 je C1.4 alkyl.• · .· |M * *ť.iř'147’* * I ’ · · ♦ 'A .·.....//.μ
- 3. Sloučenina podle nároku 2 a její farmaceuticky přijatelné soli, kde A je zvoleno z jednoho z následujících radikálůB5 Y?R4jeR5 je kde Y1 a Y2 jsou nezávisle atom vodíku nebo Cw alkyl;atom vodíku, halogen, .-OCH2CN,-OH,-ZCH2CO2H, nebo*-Z(CHR9)wC(O)NR1°R11, kdeR9 je H nebo alkyl, a R10 a R11 jsou nezávisle atom vodíku,C3.7 cykloalkyl,-(CH2)i.2NCH2CH3l nebo Cí.4 alkyl, kde Z je O, S nebo CH2;atom vodíku, halogen, neboCF3.
- 4. Sloučenina podle nároku 3 a její farmaceuticky přijatelné soli, kde W je atom vodíku nebo R1.-148 • ” · · ·’ · • · · · ν· · · ·· * · v ·· »» ♦ *·* ·
- 5. Sloučenina podle nároku 4 a její farmaceuticky přijatelné solí, kde R1 je s R2,R2(CH2)mC(R12)2, kde m je 0 - 3, každá R12 může být stejná nebo různá,R2C(R12)2(CH2)m, kde m je 0 - 3, a každá R12 může být stejná nebo různá, kde (R12)2 může také tvořit kruh, io kde C znamená C3-? cykloalkyl, (R2)2CH(CH2)f1 kde r je O - 4 a každá R2 může být stejná nebo různá, a kde (R2)2 může také tvořit kruh, kde CH znamená C3-7 cykloalkyl, C7-i2 bicyklický alkyl, Cio-ie tricyklický alkyl, nebo 5- až 7- členný mono15 nebo bicyklický heterocyklický kruh, který může být nasycený nebo nenasycený, a který obsahuje jeden až tři heteroatomy zvolené ze skupiny N, O a S,neboR2O(CH2)P, kde p je 1 - 4;20 R2 a R14 jsou nezávisle fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více skupinami Cm alkyl, Cm alkoxy, halogen, hydroxy, nebo S02NH2t5- až 7-členný mono- nebo 9- až 10-členný bicyklický25 heterocyklický kruh nebo neheterocyklický kruh, který může být nasycený nebo nenasycený, kde heterocyklický kruh obsahuje od jednoho do čtyř heteroatomú zvolených ze skupiny N, O a S, a kde heterocyklický nebo nehetero cyklický kruh je nesubstituovaný nebo substituovaný30 halogenem nebo skupinou hydroxy,Ci-7 alkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více skupinami hydroxy,COOH,C3-7 cykloalkyl,CF3,N(CH3)2,-C1.3 alky lary I, heteroaryl, nebo heterocykloalkyl,CF3, neboC3-7 cykloalkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný arylem; a25
- 6.25 6.atom vodíku,C1.4 alkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více skupinami hydroxy,COOH, amino, aryl, heteroaryl, nebo heterocykloalkyl.Sloučenina podle nároku 5 a její farmaceuticky přijatelné soli, kdeA je')- 15ύ' ·· · 9 c· kdeRs je H, fluor, chlor, aR’° a R11 jsou nezávisle zvoleny ze skupin H,C2H5,C3H5, {CH2)2N(CH3)2,C3 cykloalkyl,R4 kde R4 je OH, chlor, H, -OCH2CN, fluor, -0CH2C00H, a R5 je chlor nebo CF3, ví)NH,4 ·· • ♦ · • 4« ’ ’9 9 99 9 ··-151R3je CH3, nebo CH2CH3;X je H nebo chlor; a W jePhCH2CH2, (CH3)3C-,HOOCCH2i cf3ch2, (CH3)2N(CH2)2iPhCH2O(CH2)2,PhCH(CH3),PhCH2CH(COOH),CH3(CH2)5lPhCH2,H,CH3(CH2)4,CH3CH2CH(CH3)CH2, (Ph)2CHCH2lPhCH2CH(CH3),PhCH2C(CH3)2,PhCH(CH3)CH2, (CH3)2CH,PhCH(0H)CH2,PhC(CH3)CH2, (Ph)2CHCH2, »·* · * * ♦ · ·· ··-122.• ··· • ♦ · ♦ · · · ·* *·· ··· ν'Λί /—\O N-(CHjJ2 , cx • ··· « · ·-15?V ··· · * * * b • « · · (CHj)2C-^%/ 'CH20-0(CHJa-O o(CH2)2 , H3C_O“ (CHjk , // \\CH2CH(CH3)CH(CH3)CH2 ,C(CH3)2CH2- 15ST-.W ch3 ·'··♦ ί toto ·· ·· • ··* • to * · · ·
- 7. Sloučenina podle nároku 6 a její farmaceuticky přijatelné solí, zvolená ze skupiny:-157--158♦ ···.* 4 · · · · “ • ! · · . · . · . || ·· ·*· ··♦ ·ΝΗίPhCH(CH3) ν^ΝΗ2PhCH2CH(COOH)Η3(Ζ^ν νη2ΝΗ2Ο φφφ · φ · φφ φ φφφ '· -1-159φ • ·Φ φ ··« φφCl • ·*· . * ♦ ♦-161 to to· 4 ♦• toto » · »· ··· · « . ·' · « • to *· nh2I4 * ·»44* 44' 444 44-182’ * « • ♦ • · l»t 44 4 ιδδ' • fl ·· ·»♦ • fl · ·· • ♦ flflfl · * fl · · * ·· ·· *· oNH2 '-768 » w « ·*·Β ♦ 1 ··· » · ·· »»« · » ♦ · · ♦ · ·· * v « • ··· • « · • · · ·-1δ9·- ·* ·»· ··· • · ♦ · ··· · · «Α 44ONHNHEt-170-·· ·· · 99 • φ · . ·Cl • * 9 999 9 • 9 • 9 »·Cl-171..b'-F· — W V* • · · ♦ ·' · j • · · · 9 • * · ·, ···» ·♦·.. «*·ClCl • <· *· · « • · ♦ · ··Cl
- 8. Sloučenina podle nároku 7 a její farmaceuticky přijatelné soli, kde sloučenina je zvolena ze skupinyO ♦ 9-1759. Sloučenina podle nároku 8 a její farmaceuticky přijatelné soli, kterou je 3-(2-fenethylamino)-6-methyl-1-(2-amino-6-methyl-5methylkarboxamtdomethylpyndinyl)-pyrazinon.10. Sůl podle nároku 9, kterou je dihydrochlorid 3-(2fenethylamino)-6-methyl-1-(2-amino-6-methyl-5-methylkarboxamidomethylpyridinyl)-pyrazinonu.io 11. Sůl podle nároku 10, vyznačující se tím, že je v polymorfní krystalické formě monohydrátu typu A.12. Súl podle nároku 11, v y z n a č u j í c í se tím, že je charakterizovaná křivkou diferenciální skanovací kalorimetrie,15 která při rychlosti zahřívání 5 ’C/min v otevřeném kelímku za průchodu dusíku probublávaného vodou při 5 °C vykazuje endotherm s extrapolovanou teplotou nástupu přibližně 1.02 °C a teplotou vrcholu přibližně 112°C s teplem přeměny přibližně 115 J/g následovaný endothermem s extrapolovanou teplotou2o nástupu přibližně 171 “C, teplotou vrcholu přibližně 194 °C a s teplem přeměny 83 J/g a rentgenovým difrakčním obrazem charakterizovaným vzdálenostmi d 1,306, 1,216, 0,740, 0,571, 0,492, 0,448, 0,440, 0,363, 0,307, 0,298, 0,286 a 0,262 nm.13. Sůl podle nároku 10, vyznačující se tím, • že existuje v polymorfní krystalické formě monohydrátu typu B.·· φ · <φ φ · φφ φφ • φ-176Φ « ΦΦΦΦ φ φ14. Sůl podle nároku 13, vyznačující se tím, ž e je charakterizovaná křivkou diferenciální skanovací kalorimetrie, která při rychlosti zahřívání 5 °C/min v otevřeném kelímku za průchodu dusíku probublávaného vodou při 5 °C5 vykazuje endotherm s extrapolovanou teplotou nástupu přibližně 120 °C a teplotou vrcholu přibližně 132 °C s teplem přeměny i přibližně 123 J/g následovaný endothermem s extrapolovanou teplotou nástupu přibližně 160 °C, teplotou vrcholu přibližně 191 °C a s teplem přeměny 78 J/g io a rentgenovým . difrakčním obrazem charakterizovaným vzdálenostmi d 1,298, 1,191, 0,724, 0,598, 0,490, 0,446,0,423, 0,399, 0,375, 0,361, 0,341, 0,294, 0,285 a 0,261 nm.15. Farmaceutický prostředek pro inhibici vytváření trombu v krvi,15 vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.16. Způsob inhibice trombinu v krvi, vyznačující se tím, že zahrnuje přidávání prostředku podle nároku 15 do2o krve.17. Způsob inhibice tvorby agregátů krevních destiček v krvi, vyznačující se tím, že zahrnuje přidávání prostředku podle nároku 15 do krve.18. Způsob inhibice tvorby trombu v krvi, vyznačující se tím, že zahrnuje přidávání prostředku podle nároku 15 do krve.-177* · · · * · · « · · · · ♦ • ♦··*··· « · · 1 Β
- 9» 9 «·· ♦· ··19. Způsob inhibice tvorby trombu v krvi, vyznačující se tím, že zahrnuje přidávání sloučeniny podle nároku 1 s antagonistou fibrinogenového receptoru do krve.5 20.· Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli při výrobě farmaceutického prostředku pro inhibici trombinu, inhibici vytváření trombu, léčení tvorby trombu nebo prevenci vytváření trombu u savce.io 21. Způsob léčení nebo prevence žilní tromboembólie a plicní embólie u savce zahrnující podávání prostředku podle nároku 15 savci.22. Způsob léčení nebo prevence trombózy hlubokých žil u savce is zahrnující podávání prostředku podle nároku 15 savci.23. Způsob léčení nebo prevence kardiogenní tromboembólie u savce zahrnující podávání prostředku podle nároku 15 savci.20 24. Způsob léčení nebo prevence tromboembolické mrtvice u lidí a jiných savců zahrnující podávání prostředku podle nároku 15 savci.25. Způsob léčení nebo prevence trombózy spojené s rakovinou a chemoterapií rakoviny u savce zahrnující podávání prostředku podle nároku 15 savci.• fl-178« fl • · · I26. Způsob léčení nebo prevence nestabilní angíny u savce zahrnující podávání prostředku podle nároku 15 savci.27. Způsob léčení nebo prevence infarktu myokardu u savce5 zahrnující podávání prostředku podle nároku 15 savci.28. Způsob léčení nebo prevence kardlogenní tromboembólie spojené s fibrilací síní u savce zahrnující podávání prostředku podle nároku 15 savci.29. Způsob léčení nebo prevence kardiogenní tromboembólie spojené s umělými srdečními chlopněmi u savce zahrnující podávání prostředku podle nároku .15 savci.15 30. Způsob léčení nebo prevence kardiogenní tromboembólie spojené s onemocněním srdce u savce zahrnující podávání prostředku podle nároku 15 savci.31. Způsob léčení nebo prevence aterosklerózy u savce zahrnující2o podávání prostředku podle nároku 15 savci.32. Způsob léčení nebo prevence trombózy u savce s geneticky podmíněnými trombofilními onemocněními jako je deficience proteinu C, deficience proteinu S. antitrombinu III a faktoru V25 Leiden zahrnující podávání prostředku podle nároku 15 savci.33. Způsob léčení nebo prevence trombózy u savce se získanými trombofilními poruchami jako je systémový lupus • 4-179erythematosus zahrnující podávání prostředku podle nároku 15 savci.34. Způsob léčení nebo prevence ischemické srdeční choroby5 , u savce zahrnující podávání prostředku podle nároku 15 savci.35. Způsob snížení náchylnosti zařízení přicházejícího do kontaktu s krví k tvorbě krevní sraženiny zahrnující potahování zařízení prostředkem podle nároku 15.36. Způsob léčení nebo prevence reokluze u savce v průběhu nebo po perkutánní transluminální koronární angioplastice zahrnující podávání prostředku podle nároku 15 savci.is 37. Způsob léčení nebo prevence restenózy u savce po perkutánní transluminální koronární angioplastice zahrnující podávání prostředku podle nároku 15 savci.38. Způsob léčení nebo prevence uzávěr štěpů při bypasu20 koronární artérie u savce zahrnující podávání prostředku podle nároku 15 savci.39. Způsob léčení nebo prevence okluzívního cerebrovaskulámího onemocnění u savce zahrnující podávání prostředku podle2s nároku 15 savci.• 9 9 9 99 9 9 *99 9 9999 9 • 9 9 999« ·· 9940. Způsob zachování průchodnosti arteriovenózních kanyl zavedených savci zahrnující podávání prostředku podle nároku 15 savci.5 41..Způsob zachování průchodnosti zavedených katetrů u savce zahrnující podávání prostředku podle nároku 15 savci.42. Způsob výroby dihydrochloridu 3-(2-fenethylamino)-6-methyl-1(2-amino-6-methyl-5-methylkarboxamidomethylpyridinyl)io pyrazinonu monohydrátu typu A, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:a), rozpuštění 3-(2-fenethylamino)-6-methyl-1-(2-amino-6methyl-5-methylkarboxamidomethylpyridinyl)-pyrazinonu v kyselině octové a přidání vodného HCI;15 b) oddělení vzniklé pevné fáze; ac) odstranění rozpouštědla z této pevné fáze.43. Způsob podle nároku 42, vyznačující se tím, ž e množství vodné HCI je takové, že konečný obsah vody v20 kyselině octové je mezi 1 a 5 % hmotnostními.44. Způsob výroby dihydrochloridu 3-{2-fenethylamino)-6-methyl-1(2-amino-6-methy!-5-methylkarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinonu monohydrátu typu B vyznačující se2s t í m , ž e zahrnuje kroky:a) rozpuštění 3-(2-fenethylamino)-6-methyl-1-(2-amino-6methyl-5-methylkarboxamidomethylpyridinyl)-pyrazinonu v kyselině chlorovodíkové;·♦ ·« • · • »*· • · · *-181 • toto • t · * • to toto • to· to · ·· · ·· ♦ ·b) oddělení vzniklé pevné fáze; ac) odstranění rozpouštědla z této pevné fáze.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1604196P | 1996-04-23 | 1996-04-23 | |
| GBGB9609714.2A GB9609714D0 (en) | 1996-05-09 | 1996-05-09 | Pyridinone thrombin inhibitors |
| US4300997P | 1997-04-14 | 1997-04-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ340898A3 true CZ340898A3 (cs) | 1999-02-17 |
Family
ID=27268274
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ983408A CZ340898A3 (cs) | 1996-04-23 | 1997-04-18 | Sloučenina, způsob její výroby a farmaceutický prostředek |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0900207B1 (cs) |
| JP (1) | JP3140790B2 (cs) |
| KR (1) | KR20000010650A (cs) |
| AT (1) | ATE209191T1 (cs) |
| AU (1) | AU714985B2 (cs) |
| BG (1) | BG102948A (cs) |
| BR (1) | BR9708859A (cs) |
| CA (1) | CA2252964A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ340898A3 (cs) |
| DE (1) | DE69709727T2 (cs) |
| EE (1) | EE9800353A (cs) |
| HR (1) | HRP970211A2 (cs) |
| IL (1) | IL126404A0 (cs) |
| IS (1) | IS4853A (cs) |
| NO (1) | NO984928L (cs) |
| NZ (1) | NZ331993A (cs) |
| PE (1) | PE13399A1 (cs) |
| PL (1) | PL329441A1 (cs) |
| SK (1) | SK145398A3 (cs) |
| TR (1) | TR199802133T2 (cs) |
| WO (1) | WO1997040024A1 (cs) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU746024B2 (en) * | 1996-04-23 | 2002-04-11 | Merck & Co., Inc. | Pyrazinone thrombin inhibitors |
| CA2265672C (en) | 1996-09-16 | 2008-12-02 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Pyrazinones and triazinones and their derivatives thereof |
| EP0969840A4 (en) * | 1997-03-24 | 2001-02-28 | Merck & Co Inc | THROMBIN INHIBITORS |
| US6011038A (en) * | 1997-09-05 | 2000-01-04 | Merck & Co., Inc. | Pyrazinone thrombin inhibitors |
| CA2329914A1 (en) * | 1998-05-19 | 1999-11-25 | Merck & Co., Inc. | Pyrazinone thrombin inhibitors |
| US6147078A (en) * | 1998-05-19 | 2000-11-14 | Merck & Co., Inc. | Pyrazinone thrombin inhibitors |
| AU742178B2 (en) * | 1998-05-26 | 2001-12-20 | Merck & Co., Inc. | Imidazopyridine thrombin inhibitors |
| SI1086122T1 (sl) | 1998-06-11 | 2006-02-28 | Pment L L C Johnson & Johnson | Inhibitorji pirazinon-proteaze |
| ATE253076T1 (de) | 1998-08-14 | 2003-11-15 | Pfizer | Antithrombosemittel |
| CA2343109A1 (en) * | 1998-09-28 | 2000-04-06 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| WO2000026210A1 (en) | 1998-10-30 | 2000-05-11 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| JP2002528543A (ja) | 1998-10-30 | 2002-09-03 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | トロンビン阻害剤 |
| CA2320730A1 (en) * | 1998-12-23 | 2000-07-06 | Renhua Li | Thrombin or factor xa inhibitors |
| AR023510A1 (es) | 1999-04-21 | 2002-09-04 | Astrazeneca Ab | Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina. |
| US6716838B1 (en) | 1999-05-19 | 2004-04-06 | Pharmacia Corporation | Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils as anticoagulative agents |
| US6458952B1 (en) | 1999-05-19 | 2002-10-01 | Pharmacia Corporation | Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
| US6750342B1 (en) | 1999-05-19 | 2004-06-15 | Pharmacia Corporation | Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrimidinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
| US6867217B1 (en) | 1999-05-19 | 2005-03-15 | Pharmacia Corporation | Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridones useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
| MXPA01011807A (es) * | 1999-05-19 | 2003-09-04 | Pharmacia Corp | Aril y heteroaril pirazinonas policiclicas sustituidas utiles para inhibicion selectiva de la cascada de coagulacion. |
| EP1586565A1 (en) * | 1999-05-19 | 2005-10-19 | Pharmacia Corporation | Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
| US6664255B1 (en) * | 1999-05-19 | 2003-12-16 | Pharmacia Corporation | Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
| US6653316B1 (en) | 1999-05-19 | 2003-11-25 | Pharmacia Corporation | Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrimidinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
| US7015230B1 (en) | 1999-05-19 | 2006-03-21 | Pharmacia Corporation | Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
| UA58636C2 (uk) * | 1999-06-04 | 2003-08-15 | Мерк Енд Ко., Інк. | Піразинонові інгібітори тромбіну, фармацевтична композиція, спосіб інгібування утворення тромбів у крові, спосіб лікування станів, пов'язаних із тромбоутворенням |
| AU773317B2 (en) * | 1999-07-19 | 2004-05-20 | Merck Canada Inc. | Pyrazinones, compositions containing such compounds |
| WO2001038323A1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-05-31 | Merck & Co., Inc. | Pyrazinone thrombin inhibitors |
| WO2001068605A1 (en) | 2000-03-13 | 2001-09-20 | Pharmacia Corporation | Polycyclic aryl and heteroaryl substituted benzenes useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
| WO2001070229A1 (en) | 2000-03-23 | 2001-09-27 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| WO2001077097A2 (en) | 2000-04-05 | 2001-10-18 | Pharmacia Corporation | Polycyclic aryl and heteroaryl substituted 4-pyrones useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
| CA2405306A1 (en) | 2000-04-05 | 2001-10-18 | Pharmacia Corporation | Polycyclic aryl and heteroaryl substituted 4-pyridones useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
| WO2001079193A2 (en) * | 2000-04-14 | 2001-10-25 | Corvas International, Inc. | Substituted hydrazinyl heteroaromatic inhibitors of thrombin |
| US6506761B1 (en) | 2000-04-14 | 2003-01-14 | Corvas International, Inc. | Substituted hydrazinyl heteroaromatic inhibitors of thrombin |
| US6506760B1 (en) | 2000-04-14 | 2003-01-14 | Corvas International, Inc. | Substituted hydrazinyl heteroaromatic inhibitors of thrombin |
| US20040171616A9 (en) | 2000-04-17 | 2004-09-02 | South Michael S. | Polycyclic aryl and heteroaryl substituted 1,4-quinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
| WO2002006248A2 (en) * | 2000-07-17 | 2002-01-24 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic oxyguanidine pyrazinones as protease inhibitors |
| US6710058B2 (en) | 2000-11-06 | 2004-03-23 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Monocyclic or bicyclic carbocycles and heterocycles as factor Xa inhibitors |
| CA2430037A1 (en) | 2000-11-20 | 2002-05-30 | Michael S. South | Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridines useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
| US7119094B1 (en) | 2000-11-20 | 2006-10-10 | Warner-Lambert Company | Substituted polycyclic aryl and heteroarpyl pyrazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
| US7015223B1 (en) | 2000-11-20 | 2006-03-21 | Pharmacia Corporation | Substituted polycyclic aryl and heteroaryl 1,2,4-triazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
| BR0213099A (pt) | 2001-10-03 | 2004-10-19 | Pharmacia Corp | Compostos policìclicos de 5 membros substituìdos úteis para inibição seletiva da cascata de coagulação |
| CA2462305A1 (en) | 2001-10-03 | 2003-04-10 | Michael S. South | 6-membered heterocyclic compounds useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
| US7067540B2 (en) | 2002-02-14 | 2006-06-27 | Pharmacia Corporation | Substituted pyridinones |
| GB0306615D0 (en) * | 2003-03-22 | 2003-04-30 | Astrazeneca Ab | New use |
| EP1526131A1 (en) * | 2003-10-22 | 2005-04-27 | Graffinity Pharmaceuticals Aktiengesellschaft | Aminoalkyl-pyrazinones and -pyridones as thrombin inhibitors |
| GB0507577D0 (en) | 2005-04-14 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| UY29600A1 (es) * | 2005-06-17 | 2007-01-31 | Astrazeneca Ab | Nuevos heterociclos como inhibidores de trombina, composiciones farmacéuticas que los contienen, procedimientos para su preparación y aplicaciones |
| CN108271369A (zh) | 2015-10-23 | 2018-07-10 | 法尔玛赞公司 | 用于制备色胺及其衍生物的新工艺 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE71096T1 (de) * | 1986-09-26 | 1992-01-15 | Ciba Geigy Ag | Aminopyrazinone und aminotriazinone. |
-
1997
- 1997-04-18 EE EE9800353A patent/EE9800353A/xx unknown
- 1997-04-18 KR KR1019980708609A patent/KR20000010650A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-04-18 BR BR9708859A patent/BR9708859A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-04-18 DE DE69709727T patent/DE69709727T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-18 AU AU26799/97A patent/AU714985B2/en not_active Ceased
- 1997-04-18 EP EP97918780A patent/EP0900207B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-18 IL IL12640497A patent/IL126404A0/xx unknown
- 1997-04-18 AT AT97918780T patent/ATE209191T1/de active
- 1997-04-18 JP JP09538296A patent/JP3140790B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-18 NZ NZ331993A patent/NZ331993A/xx unknown
- 1997-04-18 CA CA002252964A patent/CA2252964A1/en not_active Abandoned
- 1997-04-18 PL PL97329441A patent/PL329441A1/xx unknown
- 1997-04-18 SK SK1453-98A patent/SK145398A3/sk unknown
- 1997-04-18 WO PCT/US1997/006744 patent/WO1997040024A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-04-18 CZ CZ983408A patent/CZ340898A3/cs unknown
- 1997-04-18 TR TR1998/02133T patent/TR199802133T2/xx unknown
- 1997-04-21 HR HR60/043,009A patent/HRP970211A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1997-04-23 PE PE1997000308A patent/PE13399A1/es not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-09-25 IS IS4853A patent/IS4853A/is unknown
- 1998-10-22 NO NO984928A patent/NO984928L/no unknown
- 1998-11-23 BG BG102948A patent/BG102948A/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE209191T1 (de) | 2001-12-15 |
| NO984928D0 (no) | 1998-10-22 |
| BG102948A (bg) | 1999-11-30 |
| SK145398A3 (en) | 1999-05-07 |
| IL126404A0 (en) | 1999-05-09 |
| TR199802133T2 (xx) | 2000-09-21 |
| AU2679997A (en) | 1997-11-12 |
| BR9708859A (pt) | 1999-08-03 |
| JP3140790B2 (ja) | 2001-03-05 |
| DE69709727T2 (de) | 2002-08-08 |
| IS4853A (is) | 1998-09-25 |
| AU714985B2 (en) | 2000-01-13 |
| PL329441A1 (en) | 1999-03-29 |
| WO1997040024A1 (en) | 1997-10-30 |
| KR20000010650A (ko) | 2000-02-25 |
| CA2252964A1 (en) | 1997-10-30 |
| EP0900207B1 (en) | 2001-11-21 |
| HRP970211A2 (en) | 1998-06-30 |
| EE9800353A (et) | 1999-04-15 |
| PE13399A1 (es) | 1999-02-11 |
| NZ331993A (en) | 2000-04-28 |
| DE69709727D1 (de) | 2002-02-21 |
| NO984928L (no) | 1998-12-22 |
| JP2000508334A (ja) | 2000-07-04 |
| EP0900207A1 (en) | 1999-03-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ340898A3 (cs) | Sloučenina, způsob její výroby a farmaceutický prostředek | |
| US5866573A (en) | Pyrazinone thrombin inhibitors | |
| US6376499B1 (en) | Thrombin inhibitors | |
| WO1999011267A1 (en) | Pyrazinone thrombin inhibitors | |
| WO1999061442A1 (en) | Imidazopyridine thrombin inhibitors | |
| WO2002064211A1 (en) | Thrombin inhibitors | |
| AU6161399A (en) | Thrombin inhibitors | |
| US6387911B1 (en) | Pyrazinone thrombin inhibitors | |
| EP1189899B1 (en) | Pyrazinone thrombin inhibitors | |
| US6610701B2 (en) | Thrombin inhibitors | |
| US20030158218A1 (en) | Thrombin inhibitors | |
| US6011038A (en) | Pyrazinone thrombin inhibitors | |
| US6462050B1 (en) | Thrombin inhibitors | |
| WO2000064449A1 (en) | Thrombin inhibitors | |
| JP2001524522A (ja) | トロンビン阻害剤 | |
| US6133297A (en) | Thrombin inhibitors | |
| EP1189618A1 (en) | Thrombin inhibitors | |
| AU746024B2 (en) | Pyrazinone thrombin inhibitors | |
| WO2002057225A2 (en) | Thrombin inhibitors | |
| WO1999016750A1 (en) | Thrombin inhibitors |