DE69709727T2 - Parazinon thrombin inhibitoren - Google Patents

Parazinon thrombin inhibitoren

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DE69709727T2
DE69709727T2 DE69709727T DE69709727T DE69709727T2 DE 69709727 T2 DE69709727 T2 DE 69709727T2 DE 69709727 T DE69709727 T DE 69709727T DE 69709727 T DE69709727 T DE 69709727T DE 69709727 T2 DE69709727 T2 DE 69709727T2
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methyl
amino
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Description

  • Thrombin ist eine Serin-Protease, die in Blutplasma in der Form eines Vorläufers, Prothrombin, vorkommt. Thrombin spielt eine zentrale Rolle beim Mechanismus der Blutkoagulation durch Umwandlung des Lösungsplasmaproteins, Fibrinogen, in unlösliches Fibrin.
  • Edwards et al., J. Amer. Chem. Soc., (1992), Band 114, S. 1854-1863, beschreiben Peptidyl-a-ketobenzoxazole, die reversible Inhibitoren der Serin-Proteasen humane Leukozytenelastase und Schweinepankreaselastase sind.
  • Die Europäische Veröffentlichung 363 284 beschreibt Analoga von Peptidase-Substraten, bei denen das Stickstoffatom der abspaltbaren Amidgruppe des Substratpeptids durch Wasserstoff oder einen substituierten Carbonylrest ersetzt worden ist.
  • Die Australische Veröffentlichung 86245677 beschreibt ebenfalls Peptidase-Inhibitoren mit einem aktivierten elektrophilen Ketonrest, wie z. B. Fluormethylenketon oder a-Ketocarboxylderivate.
  • R. J, ßrown et al., J. Med. Chem., Band 37, Seiten 1259-1261 (1994), beschreiben oral aktive nichtpeptidische Inhibitoren von humaner Leukozytenelastase, die Trifluormethylketon- und Pyridinonreste enthalten.
  • H. Mack et al., J. Enzyme Inhibition, Band 9, Seiten 73-86 (1995) beschreiben starre Amidinophenylalaninthrombin-Inhibitoren, die einen Pyridinonrest als eine zentrale Kernstruktur enthalten.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung umfaßt eine Zusammensetzung zur Inhibierung des Verlusts von Blutplättchen, zur Inhibierung der Bildung von Blutplättchenaggregaten, zur Inhibierung von Fibrinbildung, zur Inhibierung von Thrombusbildung und zur Inhibierung von Embolusbildung bei einem Säugetier, die eine Verbindung der Erfindung in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält. Diese Zusammensetzungen können gegebenenfalls Antikoagulantien, Antiblutplättchenmittel und Thrombolytika enthalten. Die Zusammensetzungen können zu Blut, Blutprodukten oder Säugetierorganen hinzugegeben werden, um die erwünschten Inhibierungen zu bewirken.
  • Die Erfindung umfaßt auch eine Zusammensetzung zur Prävention oder Behandlung von instabiler Angina, refraktärer Angina, Myokardinfarkt, flüchtigen Ischämieattacken, Kammerflimmern, thrombotischem Infarkt, embolischem Infarkt, tiefer Venenthrombose, Verbrauchskoagulopathie, okulärem Fibrinaufbau und Reokklusion oder Restenose von rekanalisierten Gefäßen bei einem Säugetier, die eine Verbindung der Erfindung in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält. Diese Zusammensetzungen können gegebenenfalls Antikoagulantien, Antiblutplättchenmittel und Thrombolytika enthalten.
  • Die Erfindung umfaßt auch ein Verfahren zur Verringerung der Thrombogenizität einer Oberfläche bei einem Säugetier durch Binden einer Verbindung der Erfindung, entweder kovalent oder nichtkovalent, an die Oberfläche.
    • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG UND BEVORZUGTER AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Die Verbindungen der Erfindung sind als Thrombin-Inhibitoren geeignet und haben therapeutischen Nutzen zum Beispiel bei der Prävention von Koronararterienerkrankung und haben die folgende Struktur:
  • worin
  • w ist.
  • Wasserstoff,
  • R¹,
  • R¹OCO,
  • R¹CO,
  • R¹(CH&sub2;)nNHCO oder
  • (R¹)&sub2;CH(CH&sub2;)nNHCO,
  • worin n 0-4 ist,
  • R¹ isi.
  • R²,
  • R²(CH&sub2;)mC (R¹²)&sub2;, worin m 0-3 ist und jeder Rest R¹² gleich oder verschieden sein kann,
  • (R²)(OR²)CH(CH&sub2;)p, worin p 1-4 ist,
  • R²C(R¹²)&sub2;(CH&sub2;)m, worin m 0-3 ist und jeder Rest R¹² gleich oder verschieden sein kann, wobei (R¹²)&sub2; auch mit C einen Ring bilden kann, der C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl bedeutet,
  • R²CH&sub2;C(R¹²)&sub2;(CH&sub2;)q, wobei m 0-2 ist und jeder Rest R¹² gleich oder verschieden sein kann, wobei (R¹²)&sub2; auch mit C einen Ring bilden kann, der C&sub3;&submin;&sub7;-Cyclaalkyl bedeutet,
  • (R²)&sub2;CH((CH&sub2;)r, wobei r 0-4 ist und jeder Rest R² gleich oder verschieden sein kann und wobei (R²)&sub2; auch mit CH einen Ring bilden kann, der C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, bicyclisches C&sub7;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl, tricyclisches C&sub1;&sub0;&submin;&sub1;&sub6;-AlkYl oder einen 5- bis 7gliedrigen mono- oder bicyclischen heterocyclischen Ring bedeutet, der gesättigt oder ungesättigt sein kann und ein bis drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S. enthält, R²O(CH&sub2;)p, worin p 1-4 ist, oder
  • R²(COOR³)(CH&sub2;)r, worin r 1-4 ist,
  • R² und R¹&sup4; unabhängig sind
  • Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, COOH, CONH&sub2; oder SO&sub2;NHz,
  • Naphthyl,
  • Biphenyl,
  • ein 5- bis 7gliedriger monocyclischer oder ein 9- bis lOgliedriger bicyclischer heterocylischer Ring oder nicht-heterocyclischer Ring, der gesättigt oder ungesättigt sein kann, wobei der heterocyclische Ring ein bis vier Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, enthält, und worin der heterocyclische oder nicht-heterocyclische Ring unsubstituiert oder mit Halogen oder Hydroxy substituiert ist,
  • C&sub1;&submin;&sub7;-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren
  • Hydroxy,
  • COOH,
  • Amino,
  • Aryl,
  • C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,
  • CF&sub3;,
  • N(CH&sub3;)&sub2;,
  • -C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylaryl,
  • Heteroaryl oder
  • Heterocycloalkyl,
  • CF&sub3;,
  • C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, unsubstituiert oder mit Aryl substituiert,
  • bicyclisches C&sub7;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl oder
  • tricyclisches C&sub1;&sub0;&submin;&sub1;&sub6;-Alkyl,
  • R³ ist
  • Wasserstoff,
  • C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
  • C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder
  • Trifluormethyl,
  • X ist
  • Wasserstoff oder
  • Halogen,
  • A ausgewählt ist aus einem der folgenden Reste;
  • worin Y¹ und Y² unabhängig
  • Wasserstoff,
  • C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
  • C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
  • C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,
  • Halogen oder
  • Trifluormethyl sind,
  • R&sup4; ist:
  • Wasserstoff,
  • C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
  • C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
  • Halogen,
  • -OCH&sub2;CF&sub3;,
  • -OCH&sub2;CN,
  • -COOH,
  • -OH,
  • -COOR&sup6;, worin R&sup6; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist,
  • -CONR&sup7;R&sup8;, worin R&sup7; und R&sup8; unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl sind,
  • -(CH&sub2;)CH&sub3;,
  • -CH&sub2;NHC(O)CH&sub3;,
  • -CH&sub2;NHC(O)CF&sub3;,
  • -CH&sub2;NHSO&sub2;CH&sub3;,
  • -SO&sub2;NHz,
  • -(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub4;-SO&sub2;NR&sup7;R&sup8;,
  • -(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub4;-SO&sub2;R&sup6;,
  • ein 5- bis 7gliedriger monocyclischer oder ein 9- bis 10gliedriger bicyclischer heterocyclischer Ring, der gesättigt oder ungesättigt sein kann und ein bis vier Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, enthält,
  • -ZCH&sub2;CO&sub2;H,
  • -ZCH&sub2;CO&sub2;CH&sub3;,
  • -ZCH&sub2;R¹&sup4;,
  • -ZCH&sub2;CO&sub2;(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub3;CH&sub3;,
  • -Z(CHR&sup9;)&sub1;&submin;&sub3;(O)NR¹&sup0;R¹¹,
  • worin
  • R&sup9; H oder C&sub1;&sub4;-Alkyl ist,
  • R¹&sup0; und R¹¹ unabhängig sind
  • Wasserstoff,
  • C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,
  • Aryl,
  • Heteroaryl,
  • Heterocycloalkyl,
  • -(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub2;-NCH&sub2;CH&sub3;,
  • C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit
  • einem oder mehreren:
  • Hydroxy,
  • COOH,
  • Amino,
  • Aryl,
  • Heteroaryl oder
  • Heterocycloalkyl, oder
  • R¹&sup0; und R¹¹ verbunden sind, um einen vier- bis siebengliedrigen Cycloalkylring zu bilden, der unsubstituiert oder mit Hydroxy, Amino oder Aryl substituiert ist,
  • wobei Z O, S oder CH&sub2; ist,
  • R&sup5; ist
  • Wasserstoff,
  • Halogen,
  • C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
  • C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
  • CF&sub3;,
  • CN oder
  • CO&sub2;NHz, und
  • R¹² ist
  • Wasserstoff,
  • Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, COOH, CONHz,
  • Naphthyl,
  • Biphenyl,
  • ein 5- bis 7gliedriger monocyclischer oder ein 9- bis 10gliedriger bicyclischer heterocyclischer Ring, der gesättigt oder ungesättigt sein kann und ein bis vier Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, enthält,
  • C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Hydroxy,
  • COOH,
  • Amino,
  • Aryl,
  • Heteroaryl oder
  • Heterocycloalkyl,
  • CF&sub3;,
  • C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,
  • bicyclisches C&sub7;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl oder
  • tricyclisches C&sub1;&sub0;&submin;&sub1;&sub6;-Alkyl,
  • und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • In einer Klasse von Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon ist R³ C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl.
  • In einer Unterklasse dieser Klasse von Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon ist A ausgewählt aus einem der folgenden Reste:
  • worin Y¹ und Y² unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl sind, R&sup4; ist
  • Wasserstoff,
  • Halogen,
  • -OCH&sub2;CN,
  • -OH,
  • -ZCH&sub2;CO&sub2;H oder
  • -Z(CHR&sup9;)&sub1;&submin;&sub3;C(O)NR¹&sup0;R¹¹,
  • worin
  • R&sup9; H oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist und
  • R¹&sup0; und R¹¹ unabhängig
  • Wasserstoff,
  • C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,
  • -(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub2;NCH&sub2;CH&sub3; oder
  • C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl sind,
  • wobei Z O, S oder CH&sub2; ist,
  • R&sup5; ist.
  • Wasserstoff,
  • Halogen oder
  • CF&sub3;.
  • In einer Gruppe dieser Unterklasse von Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon ist W H oder R¹.
  • In einer Untergruppe dieser Gruppe von Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon ist R¹
  • R²,
  • R²(CH&sub2;)mC(R¹²)&sub2;, worin m 0-3 ist und jeder Rest R¹² gleich oder verschieden sein kann,
  • R²C(R¹²)&sub2;(CH&sub2;)m, worin m 0-3 ist und jeder Rest R¹² gleich oder verschieden sein kann, wobei (R¹²)&sub2; auch mit C einen Ring bilden kann, der C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl bedeutet,
  • (R²)&sub2;CH(CH&sub2;)r, wobei r 0-4 ist und jeder Rest R² gleich oder verschieden sein kann und wobei (R²)&sub2; auch mit CH einen Ring bilden kann, der C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, bicyclisches C&sub7;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl, tricyclisches C&sub1;&sub0;&submin;&sub1;&sub6;-Alkyl oder einen 5- bis 7gliedrigen mono- oder bicyclischen heterocyclischen Ring bedeutet, der gesättigt oder ungesättigt sein kann und ein bis drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, enthält, oder
  • R²O(CH&sub2;)p, worin p 1-4 ist,
  • R² und R¹&sup4; sind unabhängig
  • Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Halogen, Hydroxy oder SO&sub2;NHz, ein 5- bis 7gliedriger monocyclischer oder ein 9- bis 10gliedriger bicyclischer heterocylischer Ring oder nicht-heterocyclischer Ring, der gesättigt oder ungesättigt sein kann, wobei der heterocyclische Ring ein bis vier Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, enthält, und worin der heterocyclische oder nicht-heterocyclische Ring unsubstituiert oder mit Halogen oder Hydroxy substituiert ist,
  • C&sub1;&submin;&sub7;-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Hydroxy,
  • COOH,
  • C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,
  • CF&sub3;,
  • N(CH&sub3;)&sub2;,
  • -C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylaryl,
  • Heteroaryl oder
  • Heterocycloalkyl,
  • CF&sub3; oder
  • C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, unsubstituiert oder mit Aryl substituiert, und R¹² ist
  • Wasserstoff,
  • C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Hydroxy,
  • COOH,
  • Amino,
  • Aryl,
  • Heteroaryl oder
  • Heterocycloalkyl.
  • In einer Familie dieser Untergruppe von Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon ist A
  • worin
  • R&sup5; H, Fluor, Chlor ist und
  • R¹&sup0; und R¹¹ unabhängig ausgewählt sind aus
  • H,
  • C&sub2;H&sub5;.
  • C&sub3;H&sub5;.
  • (CH&sub2;)&sub2;N(CH&sub3;)2,
  • C&sub3;-Cycloalkyl,
  • worin R&sup4; OH, Chlor, H, -OCH&sub2;CN, Fluor, -OCH&sub2;COOH ist und R&sup5; Chlor oder CF&sub3; ist,
  • R³ ist CH&sub3; oder CH&sub2;CH&sub3;,
  • X ist H oder Chlor und
  • W ist
  • PhCH&sub2;CH&sub2;,
  • (CH&sub3;)&sub3;C-
  • HOOCCHz,
  • CF&sub3;CH&sub2;,
  • (CH&sub3;)&sub2;N(CH&sub2;)&sub2;,
  • PhCH&sub2;O(CH&sub2;)&sub2;,
  • PhCH(CH&sub3;),
  • PhCH&sub2;CH(COOH),
  • CH&sub3;(CH&sub2;)&sub5;,
  • PhCH&sub2;,
  • H,
  • CH&sub3;(CH&sub2;)&sub4;,
  • CH&sub3;CH&sub2;CH(CH&sub3;)CH&sub2;,
  • (Ph)&sub2;CHCH&sub2;,
  • PhCH&sub2;CH(CH&sub3;),
  • PhCH&sub2;C(CH&sub3;)&sub2;,
  • PhCH(CH&sub3;)CH&sub2;,
  • (CH&sub3;)&sub2;CH,
  • PhCH(OH)CH&sub2;,
  • PhC(CH&sub3;)CH&sub2;,
  • (Ph)&sub2;CHCH&sub2;,
  • Beispiele für diese Familie sind in den Tabellen 1-4 und daran anschließend aufgeführt und umfassen (beachte, daß die Methylgruppe herkömmlicherweise als eine an einen Ring gebundene Einfachbindung dargestellt wird):
  • Ein spezielles Beispiel ist die Verbindung 3-(2-Phenethylamino)-6- methyl-1-(2-amino-6-methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon und pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Ein spezielles Salz dieser Verbindung ist 3-(2-Phenethylamino)-6-methyl-1-(2-amino-6-methyl-5- methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon-Dihydrochlorid. Dieses Salz kann in einer von zwei polymorphen Kristallformen hergestellt werden, die nachstehend als "Typ A" und "Typ B" bezeichnet werden (siehe Beispiel V).
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können Chiralitätszentren besitzen und als Racemate, racemische Mischungen und als einzelne Diastereomere oder Enantiomere auftreten, wobei alle isomeren Formen vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfaßt sind. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch polymorphe Kristallformen besitzen, wobei alle polymorphen Kristallformen von der vorliegenden Erfindung umfaßt sind.
  • Wenn irgendeine Variable mehr als einmal in irgendeinem Bestandteil oder in Formel I auftritt, ist ihre Definition bei jedem Auftreten unabhängig von ihrer Definition bei jedem anderen Auftreten. Auch sind Kombinationen aus Substituenten und/oder Variablen nur zulässig, wenn solche Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen.
  • Einige Abkürzungen, die in dieser Anmeldung vorkommen können, sind wie folgt:
    • ABKÜRZUNGEN Bezeichnung Schutzgruppe
  • SOC (Boc) t-Butyloxycarbonyl
  • CBZ (Cbz) Benzyloxycarbonyl (Carbobenzoxy)
  • TBS (TBDMS) t-Butyldimethylsilyl
    • Aktivierungsgruppe
  • HBT (HOBT oder HOBt) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat
    • Bezeichnung Kupplungsreagenz
  • BOP-Reagenz Benzotriazol-1-yloxytris(dimethyl- amino)phosphoniumhexafluorphosphat
  • BOP-Cl Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphin- säurechlorid
  • EDC 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)- carbodiimid-Hydrochlorid
    • Andere
  • (BOC)&sub2;O(BOC&sub2;O) Di-tbutyldicarbonat
  • n-Bu&sub4;N&spplus;F&supmin; Tetrabutylammoniumfluorid
  • nBuLi (n-Buli) n-Butyllithium
  • DMF Dimethylformamid
  • Et&sub3;N (TEA) Triethylamin
  • EtOAc Ethylacetat
  • TFA Trifluoressigsäure
  • DMAP Dimethylaminopyridin
  • DME Dimethoxyethan
  • NMM N-Methylmorpholin
  • DPPA Diphenylphosphorylazid
  • THF Tetrahydrofuran
  • DIPEA Diisopropylethylamin
    • Aminosäure
  • Ile Isoleucin
  • Phe Phenylalanin
  • Pro Prolin
  • Ala Alanin
  • Val Valin
  • So wie hier verwendet, außer wo angegeben, soll "Alkyl" sowohl verzweigt- als auch geradkettige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit der angegebenen Zahl von Kohlenstoffatomen umfassen (Me ist Methyl, Et ist Ethyl, Pr ist Propyl, Bu ist Butyl); "Alkoxy" bedeutet eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit der angegebenen Zahl von Kohlenstoffatomen, die durch eine Sauerstoffbrücke gebunden sind; "Halogen", so wie hier verwendet, bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Iod; und "Gegenion", wird verwendet, um eine kleine, einfach negativ geladene Spezies zu kennzeichnen, wie z. B. Chlorid, Bromid, Hydroxid, Acetat, Triflu oracetat, Perchlorat, Nitrat, Benzoat, Maleat, Sulfat, Tartrat, Hemitartrat, Benzolsulfonat und dergleichen.
  • Die Bezeichnung "C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl" soll Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl und dergleichen umfassen.
  • Die Bezeichnung "bicyclisches C&sub7;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl" soll Bicyclo[2.2.1]heptyl (Norbornyl), Bicyclo[2.2.2]octyl, 1,1,3-Trimethylbicyclo[2.2.1]heptyl (Bornyl) und dergleichen umfassen.
  • Die Bezeichnung "Aryl", so wie sie hier verwendet wird, außer wo angegeeben, bedeutet ein stabiles 6- bis 10gliedriges mono- oder bicyclisches Ringsystem, wie z. B. Phenyl oder Naphthyl. Der Arylring kann unsubtituiert oder mit einem oder mehreren C&sub1;&submin;&sub4;-Niedrigalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Halogen, Amino substituiert sein. Die Bezeichnung "Heteroaryl" bedeutet einen 5- bis 7gliedrigen ungesättigten Ring mit 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus O, N oder S.
  • Die Bezeichnung "Heterocyclus" oder "heterocyclischer Ring" bedeutet, so wie sie hier verwendet wird, außer wo angegeben, ein stabiles 5- bis 7gliedriges mono- oder bicyclisches oder stabiles 7- bis 10gliedriges bicyclisches heterocyclisches Ringsystem, wobei jeder der Ringe gesäatigt oder ungesättigt sein kann, und das aus Kohlenstoffatomen und ein bis vier Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, besteht, und wobei die Stickstoff- und Schwefel-Heteroatome gegebenenfalls oxidiert sein können und das Stickstoff-Heteroatom gegebenenfalls quaternisiert sein kann, sowie einschließlich einer beliebigen bicyclischen Gruppe, worin irgendeiner der oben definierten heterocyclischen Ringe an einen Benzolring kondensiert ist. Besonders geeignet sind Ringe mit einem Sauerstoff oder Schwefel, ein bis vier Stickstoffatomen oder einem Sauerstoff oder Schwefel, kombiniert mit ein oder zwei Stickstoffatomen. Der hea erocyclische Ring kann an irgendein Heteroatom oder Kohlenstoffatom gebuncien sein, was zur Bildung einer stabilen Struktur führt. Beispiele für solche heterocyclischen Gruppen sind u. a. Piperidinyl, Piperazinyl, 2- Oxopip erazinyl, 2-Oxopiperidinyl, 2-Oxopyrrolodinyl, 2-Oxoazepinyl, Azepinyl, Pyrrolyl, 4-Piperidonyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolyl, Pyrazolidinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Isoxazolyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Thiazolyl, Thiazolidinyl, Isothiazolyl, Chinuclidinyl, Isothiazolidinyl, Indolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Thiadiazolyl, Benzopyranyl, Benzothiazoly, Benzoxazolyl, Furyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, Tetrazol, Thienyl, Benzothienyl, Thiamorpholinyl, Thiamorpholinylsulfoxid, Thiamorpholinylsulfon und Oxadiazolyl. Morpholino ist dasselbe wie Morpholinyl.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel I (in Form von wasser- oder öllöslichen oder -dispergierbaren Produkten) sind u. a. die herkömmlichen nichttoxischen Salze, wie z. B. diejenigen, die abgeleitet sind aus anorganischen Säuren, z. B. Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Sulfamin-, Phosphor-, Salpetersäure und dergleichen, oder die quartä ren Ammoniumsalze, die z. B. aus anorganischen oder organischen Säuren oder Basen gebildet werden. Beispiele solcher Säureadditionssalze sind u. a. Acetat, Adipat, Alginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Hydrog ensulfat, Butyrat, Citrat, Camphorat, Camphersulfonat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Glucoheptanoat, Glycerinphosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Picrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Sulfat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat und Undecanoat. Basensalze sind u. a. Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie z. B. Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie z. B. Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen, wie z. B. Dicyclohexylaminsalze, N-Methyl- D-glucamin, und Salze mit Aminosäuren, wie z. B. Arginin, Lysin usw. Ebenso können die basischen stickstoffhaltigen Gruppen quaternisiert sein mit Stoffen wie Niedrigalkylhalogeniden, wie z. B. Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchlorid, -bromide und -iodide; Dialkylsulfaten, wie z. B. Dimethyl-, Diethyl-, Dibutylsulfat; und Diamylsulfate; langkettigen Halogeniden, wie z. B. Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloride, -bromide und -iodide, Aralkylhalogenide, wie z. B. Benzyl- und Phenethylbromide und andere.
    • Thrombin-Inhibitoren - Therapeutische Anwendungen - Anwendungsverfahren
  • Eine Antikoagulantientherapie ist für die Behandlung und Prävention einer Reihe von thrombotischen Zuständen, insbesondere Koronararterien- und zerebrovaskulärer Erkrankung, indiziert. Diejenigen, die auf diesem Gebiet Erfahrung haben, sind sich den Umständen, die eine Antikoagulantientherapie erfordern, klar bewußt. Die Bezeichnung "Patient", die hier verwendet wird, soll Säugetiere, wie z. B. Primaten, einschließlich Menschen, Schafe, Pferde, Rinder, Schweine, Hunde, Katzen, Ratten und Mäuse, bedeuten.
  • Die Thrombin-Inhibierung ist nicht nur bei der Antikoagulantientherapie von Personen mit thrombotischen Zuständen geeignet, sondern eignet sich auch, wann immer die Inhibierung der Blutkoagulation erforderlich ist, wie z. B. um die Koagulation von gelagertem Vollblut zu verhindert und die Koagulation bei anderen biologischen Proben zum Test oder zur Lagerung zu verhindern. Somit können die Thrombin-Inhibitoren zu jedem beliebigen Medium hinzugegeben oder damit in Kontakt gebracht werden, das Thrombin enthält oder von dem vermutet wird, daß es Thrombin enthält, und bei dem es erwünscht ist, daß die Blutkoagulation inhibiert wird, z. B. wenn das Säugetierblut mit Material, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Gefäßtransplantaten, Gefäßstützen, orthopädischen Prothesen, Herzprothesen und extrakorporalen Kreislaufsystemen, in Kontakt gebracht wird.
  • Die Verbindungen der Erfindung eignen sich zur Behandlung oder Prävention von Venenthromboembolie (z. B. Obstruktion oder Okklusion einer Vene durch einen abgelösten Thrombus, Obstruktion oder Okklusion einer Lungenarterie durch einen abgelösten Thrombus), kardiogener Thromboembolie (z. B. Obstruktion oder Okklusion des Herzens durch einen abgelösten Thromb us), arterieller Thrombose (z. B. Bildung eines Thrombus innerhalb einer Arterie, die einen Infarkt des von der Arterie versorgten Gewebes verursachen kann), Atherosklerose (z. B. Arteriosklerose, die durch unregelmäßig verteilte Lipid-Depots gekennzeichnet ist) bei Säugetieren und zur Verringerung der Neigung von Vorrichtungen, die mit Blut in Kontakt kommen, Blut zu gerinnen.
  • Beispiele für eine Venenthromboembolie, die mit Verbindungen der Erfindung behandelt oder verhindert werden kann, sind u. a. die Obstruktion einer Vene, die Obstruktion einer Lungenarterie (Pulmonalembolie), die tiefe Venenthrombose, Thrombose in Verbindung mit Krebs und Krebs-Chemotherapie, Thrombose, die mit thrombophilen Erkrankungen, wie z. B. Protein- C-Mangel, Protein-S-Mangel, Antithrombin-III-Mangel und Faktor-V-Mangel, angeboren ist, und Thrombose, die von erworbenen thrombophilen Störungen, wie z. B. systemischem Lupus erythematodes (entzündliche Bindegewebeerkrankung) stammt. Auch sind im Hinblick auf Venenthromboembolien Verbindung der Erfindung zur Aufrechterhaltung der Durchgängigkeit von Ballonkathetern geeignet.
  • Beispiele für eine kardiogene Thromboembolie, die mit Verbindungen der Erfindung behandelt oder verhindert werden kann, sind u. a. thromboembolischer Infarkt (ein abgelöster Thrombus verursacht ein Nervenleiden, das mit beeinträchtigter zerebraler Blutversorgung in Verbindung steht), kardiogene Thromboembolie in Verbindung mit Kammerflimmern (schnelles unregelmäßiges Zucken der oberen Herzkammermuskelfibrillen), kardiogene Thromboembolie in Verbindung mit Herzklappenprothesen, wie z. B. mechanische Herzklappen, und kardiogene Thromboembolie in Verbindung mit Herzerkrankung.
  • Beispiele für eine arterielle Thrombose sind u. a. instabile Angina (schwerer zusammenziehender Schmerz in der Brust mit Ursprung im Herzen), Myokardinfarkt (Herzmuskelzellentot, der durch eine unzureichende Blutzufuhr verursacht wird), ischämische Herzerkrankung (Lokalanämie aufgrund einer Obstruktion (wie z. B. durch Arterienverengung) der Blutzufuhr), Reokklusion während oder nach der perkutanen transluminalen Koronarangioplastie, Restenose nach der perkutanen transluminalen Koronarangioplastie, Okklusion von Koronararterien-Bypasstransplantaten und okklusive zerebrovaskuläre Erkrankung. Auch sind im Hinblick auf arterielle Thrombosen die Verbindungen der Erfindung zur Aufrechterhaltung der Durchgängigkeit in arter Lovenösen Kanülen geeignet.
  • Beispiele für Atherosklerose sind u. a. die Arteriosklerose.
  • Beispiele für Vorrichtungen, die mit Blut in Kontakt kommen, sind u. a. Gefäßtransplantate, Gefäßstützen, orthopädische Prothesen, Herzprothesen und extrakorporale Kreislaufsysteme.
  • Die Thrombin-Inhibitoren der Erfindung können in solchen oralen Formen wie Tabletten, Kapseln (jeweils einschließlich Formulierungen mit verzögerter und zeitlich festgelegter Abgabe), Pillen, Pulvern, Granula- ten, Elixieren, Tinkturen, Suspensionen, Sirupen und Emulsionen verabreicht werden. Ebenso können sie in intravenöser (sowohl als Bolus als auch als Infusion), intrageritonealer, subkutaner oder intramuskulärer Form verabreicht werden, wobei jeweils Formen verwendet werden, die den Durchschnittsfachleuten auf pharmazeutischem Gebiet gut bekannt sind. Eine wirksame, jedoch nichttoxische Menge der erwünschten Verbindung kann als ein Antiaggregationsmittel eingesetzt werden. Zur Behandlung von okulärem Fibrinaufbau können die Verbindungen intraokular oder topisch sowie oral oder parenteral verabreicht werden.
  • Die Thrombininhibitoren können in Form einer Depotinjektion oder eines Implantatpräparats verabreicht werden, welches derart formuliert sein kann, daß eine verzögerte Freisetzung des Wirkstoffes ermöglicht wird. Der Wirkstoff kann zu Pellets oder kleinen Zylindern gepreßt werden und subkutan oder intramuskulär als Depotinjektionen oder -implantate implantiert werden. Die Implantate können inerte Materialien, wie z. B. biologisch abbaubare Polymere oder synthetische Silicone, zum Beispiel Silastic, Siliconkautschuk oder andere Polymere, die von der Dow-Corning Corporation hergestellt werden, einsetzen.
  • Die Thrombin-Inhibitoren können auch in Form von Liposomabgabesystemen, wie z. B. kleinen einlamellaren Vesikeln, großen einlamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreicht werden. Liposome können aus einer Vielzahl von Phospholipiden, wie z. B. Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
  • Die Thrombin-Inhibitoren können auch durch die Verwendung monoklonaler Antikörper als einzelne Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt sind, zugeführt werden. Die Thrombin-Inhibitoren können auch mit löslichen Polymeren als auf ein Ziel ausrichtbare Arzneistoffträger gekoppelt sein. Solche Polymere können u. a. Polyvinylpyrrolidon, Pyrancopolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder mit Palmitoylresten substituiertes Polyethylenoxidpolylysin sein. Darüber hinaus können die Thrombin-Inhibitoren an eine Klasse biologisch abbaubarer Polymere gekopgelt sein, die geeignet sind, eine gesteuerte Arzneistoffabgabe zu erzielen, zum Beispiel Polymilchsäure, Polyglycolsäure, Copolymere aus Polymilch- und Polyglycolsäure, Poly-epsilon-caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydropyrane, Polycyanoacrylate und vernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen.
  • Die Therapiedosis bei der Verwendung der Thrombin-Inhibitoren wird gemäß einer Vielzahl von Faktoren ausgewählt, einschließlich Typ, Spezies, Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischem Zustand des Patienten, der Schwere des zu behandelnden Zustandes, des Verabreichungsweges, der Nieren- und Leber-Funktion des Patienten und der verwendeten speziellen Verbindung oder des verwendeten speziellen Salzes davon. Ein Arzt oder Tierarzt mit durchschnittlichen fachlichen Fähigkeiten kann leicht die wirksame Menge des Arzneistoffes, die benötigt wird, um das Fortschreiten des Zustandes zu verhindern, zu bekämpfen oder aufzuhalten, ermitteln und verschreiben.
  • Orale Dosen der Thrombin-Inhibitoren werden, wenn sie für die angegebenen Wirkungen eingesetzt werden, zwischen etwa 0,01 mg pro kg Körpergewicht pro Tag (mg/kg/Tag) bis etwa 30 mg/kg/Tag, vorzugsweise 0,025-7,5 mg/kg/Tag, besonders bevorzugt 0,1-2,5 mg/kg/Tag und ganz besonders bevorzugt 0,1-0,5 mg/kg/Tag liegen (sofern nichts anderes angegeben ist, sind die Mengen der Wirkstoffe auf der Grundlage der freien Base angegeben). Zum Beispiel würde ein 80-kg-Patient zwischen etwa 0, 8 mg/Tag und 2,4 g/Tag, vorzugsweise 2-600 mg/Tag, besonders bevorzugt 8-200 mg/Tag und ganz besonders bevorzugt 8-40 mg/kg/Tag erhalten. Ein geeignet hergetelltes Medikament zur Verabreichung einmal am Tag würde daher zwischen 0,8 mg und 2,4 g, vorzugsweise zwischen 2 mg und 600 mg, besonders bevorzugt zwischen 8 mg und 200 mg und ganz besonders bevorzugt 8 mg und 40 mg, z. B. 8 mg, 10 mg, 20 mg und 40 mg, enthalten. Vorteilhafterweise können die Thrombin-Inhibitoren in Teildosen zwei-, drei- oder viermal am Tag verabreicht werden. Zur Verabreichung zweimal am Tag würde ein geeignet hergestelltes Medikament zwischen 0,4 mg und 4 mg, vorzugsweise zwischen 1 mg und 300 mg, besonders bevorzugt zwischen 4 mg und 100 mg und ganz besonders bevorzugt 4 mg und 20 mg, z. B. 4 mg, 5 mg, 10 mg und 20 mg, enthalten.
  • Intravenös wurde der Patient den Wirkstoff in Mengen erhalten, die ausreichen, um zwischen 0,025-7,5 mg/kg/Tag, vorzugsweise 0,1-2,5 mg/kg/- Tag und besonders bevorzugt 0,1-0,5 mg/kg/Tag zuzuführen.
  • Solche Mengen können auf mehreren geeigneten Wegen verabreicht werden, z. B. große Volumen mit niedrigen Wirkstoffkonzentrationen während eines langen Zeitraums oder mehrmals am Tag kleine Volumen mit hoher Wirkstoffkonzentration während eines kurzen Zeitraums, z. B. einmal am Tag. Typischerweise kann eine herkömmliche intravenöse Formulierung zubereitet werden, die eine Wirkstoffkonzentration zwischen etwa 0,01-1,0 mg/ml, z. B. 0,1 mg/ml, 0,3 mg/ml und 0,6 mg/ml, enthält und in Mengen pro Tag zwischen 0,01 ml/kg Patientengewicht und 10,0 ml/kg Patientengewicht, z. B. 0,1 ml/kg, 0,2 ml/kg, 0,5 ml/kg, verabreicht wird. In einem Beispiel erhält ein 80-kg-Patient, der zweimal am Tag 8 ml einer intravenösen Formulierung mit einer Wirkstoffkonzentration von 0,5 mg/ml erhält, 8 mg Wirkstoff pro Tag. Glucuronsäure, L-Milchsäure, Essigsäure, Citronensäure oder irgendeine pharmazeutisch annehmbare Säurekonjugierte Base mit brauchbarer Pufferkapazität im pH-Wert, der für die intravenöse Verabreichung annehmbar ist, kann als Puffer verwendet werden. Die Löslichkeit des Arzneistoffes sollte bei der Auswahl in Betracht gezogen werden. Die Auswahl des geeigneten Puffers und pH-Werts einer Formulierung, in Abhängigkeit von der Löslichkeit des zu verabreichenden Arzneistoffes, kann von einer Person mit durchschnittlichen fachlichen Fähigkeiten leicht getroffen werden.
  • Die Verbindungen können auch in intranasaler Form durch topische Verwendung geeigneter Intranasalvehikel oder auf transdermalen Wegen verabreicht werden, wobei jene Formen transdermaler Hautpflaster verwendet werden, die den Durchschnittsfachleuten gut bekannt sind. Zur Verabreichung in der Form eines transdermalen Abgabesystems wird die Dosisverabreichung während der Dosistherapie natürlich kontinuierlich anstatt intermittierend sein.
  • Die Thrombin-Inhibitoren werden typischerweise als Wirkstoffe mit geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Hilfsstoffen oder Trägern (hierin gemeinsam als "Träger"-Materialen bezeichnet) vermischt verabreicht, welche im Hinblick auf die vorgesehene Verabreichungsform, d. h. Oraltabletten, Kapseln, Elixiere, Sirupe und dergleichen, und in Übereinstimmung mit herkömmlichen pharmazeutischen Praktiken geeignet ausgewählt werden.
  • Zum Beispiel kann zur oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die wirksame Arzneistoffkomponente mit einem oralen, nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren inerten Träger, wie z. B. Lactose, Stärke, Saccharose, Glucose, Methylcellulose, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Mannit, Sorbit und dergleichen, kombiniert werden; zur oralen Verabreichung in flüssiger Form können die oralen Arzneistoffkomponenten mit einem beliebigen oralen nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren inerten Träger, wie z. B. Ethanol, Glycerin, Wasser und dergleichen, kombiniert werden. Darüber hinaus können, falls erwünscht oder notwendig, auch geeignete Bindemittel, Gleitmittel, Sprengmittel und Färbemittel in die Mischung eingebracht werden. Geeignete Bindemittel sind u. a. Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie z. B. Glukose oder beta- Lactose, Maissüßmittel, natürliche und synthetische Gummen, wie z. B. Akazien-, Tragantgummi oder Natriumalginat, Carboxymethylcellulose, Polyethylenglycol, Wachse und dergleichen. Gleitmittel, die in diesen Dosisformen verwendet werden, sind u. a. Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und dergleichen. Sprengmittel sind u. a., ohne Beschränkung, Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi und dergleichen.
  • Typische Tablettenkerne, die sich zur Verabreichung von Thrombin- Inhibitoren eignen, bestehen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, aus den folgenden Mengen an Standard-Inhaltsstoffen: Vorgeschlagene Zusammensetzungsbereiche für Hilfsstoffe in überzugsfreien Tablettenkernen
  • Mannit, mikrokristalline Cellulose und Magnesiumstearat können durch alternative pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe ersetzt werden.
  • Die Thrombin-Inhibitoren können auch zusammen mit geeigneten Antiblutplättchenmitteln, einschließlich, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Fibrinogenrezeptorantagonisten (z. B. um instabile Angina zu behandeln oder zu verhindern oder um die Reokklusion nach der Angioplastie und Restenose zu verhindern), Antikoagulantien, wie z. B. Aspirin, Thrombolytika wie Plasminogenaktivatoren oder Streptokinase, um synergistische Wirkungen bei der Behandlung verschiedener Gefäßpathologien zu erzielen, oder lLipidsenkungsmittel, einschließlich antihypercholesterinämische Mittel (z. B. HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren, wie z. B. Lovastatin, HMG-CoA- Synthaseinhibitoren usw.), um Atherosklerose zu behandeln oder zu verhindern, verabreicht werden. Zum Beispiel würden Patienten, die an Koronararterienerkrankung leiden, und Patienten, die Angioplastie-Verfahren ausgesetzt sind, von der gemeinsamen Verabreichung von Fibrinogenrezeptorantagonisten und Thrombin-Inhibitoren profitieren. Auch steigern Thrombin- Inhibitoren die Wirksamkeit von gewebeplasminogenaktivator-vermittelter thrombolytischer Reperfusion. Thrombin-Inhibitoren können zuerst im Anschluß an die Thrombusbildung verabreicht werden, und anschließend wird der Gewebeplasminogenaktivator oder ein anderer Plasminogenaktivator verabreicht.
  • Typische Dosen des Thrombin-Inhibitors der Erfindung in Kombination mit anderen geeigneten Antiblutplättchenmitteln, Antikoagulantien oder Thrornbolytika können, in Abhängigkeit von den therapeutischen Bedürfnissen des Patienten, die gleichen sein wie die Thrombin-Inhibitordosen, die ohne gemeinsame Verabreichung zusätzlicher Antiblutplättchenmittel, Antikoagulantien oder Thrombolytika verabreicht werden, oder sie können wesentlich geringer sein als die Thrombin-Inhibitordosen, die ohne gemeinsame Verabreichung zusätzlicher Antiblutplättchenmittel, Antikoagulantien oder Throntbolytika verabreicht werden.
  • Die folgenden Syntheseverfahren können angewandt werden, um die Verbindungen der vorliegenden Erfindung herzustellen:
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, wie sie von den Erfindern beabsichtigt ist, und sollen nicht als Einschränkungen des Umfangs oder Sinns der vorliegenden Erfindung aufgefaßt werden.
    • VERFAHREN 1 (Veranschaulicht durch Beispiel I)
  • Das Ausgangs-Allylamin wird mit Acetaldehyd und Cyanid in Schritt A kondensiert, um das Aminonitril zu ergeben. Dieses wird in Schritt B gemäß dem Verfahren von Hoornaert [J. Heterocyclic Chem., 20, 919 (1983)] mit Oxalylchlorid umgesetzt, um das Pyrazinon zu ergeben. Das Olefin wird mit Rutheniumtetraoxid oxidativ gespalten und der resultierende Aldehyd durch ein oxidierendes Mittel, wie z. B. Chromsäure, in Schritt C in die Säure umgewandelt. Die 3-Chlor-Gruppe wird dann in Schritt D durch ein Ammoniak- Äquivalent, in diesem Fall p-Methoxybenzylamin, ersetzt. Das verbleibende Chlor wird in Schritt E durch Reduktion mit Raney-Nickel entfernt, und in Schritt F wird die p-Methoxybenzylgruppe durch Behandeln mit einer starken Säure, wie z. B. TFA, entfernt. Schließlich wird in Schritt G die Säure an das passende Amin, in diesem Fall Ethyl-2-aminomethyl-4-chlorphenoxyacetamid, gekuppelt, um das Endprodukt zu ergeben (ein Verfahren zur Herstellung dieses Amins ist nachstehend angegeben). VERFAHREN 1 (Veranschaulicht durch Beispiel 1)
  • Die Amidkupplungen, z. B. Schritt G, um die Verbindungen dieser Erfindung zu bilden, können durch das Carbodiimidverfahren mit Reagenzien, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid, durchgeführt werden. Andere Verfahren zur Bildung der Amid- oder Peptid-Bindung sind u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, die Synthesewege über ein Säurechlorid, Azid, gemischtes Anhydrid oder einen aktivierten Ester. Typischerweise werden Lösungsphasen-Amidkupplungen durchgeführt, jedoch können statt dessen Festphasensynthesen durch klassische Merrifield-Verfahren angewendet werden. Die Zugabe und Entfernung von einer oder mehrerer Schutzgruppen ist ebenfalls eine gängige Praxis.
  • Verfahrensmodifikationen werden es möglich machen, daß, durch Verwendung eines geeigneten Reagenzes oder geeignet substituierten Ausgangsmaterials in dem angegebenen Syntheseschritt, verschiedene W-, R³-, X- und A-Gruppen, die vom Umfang der nachstehenden breiten Ansprüche umfaßt sind, vorhanden sind. Zum Beispiel kann der Ausgangs-Aldehyd in Schritt A als Seitenkette Ethyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Trifluormethyl und dergleichen besitzen, um die verschiedenen durchführbaren Werte für R³ zu ergeben. Ähnlich können verschiedene W-Gruppen durch Verwendung eines passenden Amins in Schritt D vorliegen. Verschiedene X-Gruppen können durch Auslassen von Schritt E und durch Verwendung eines Reagenzes, wie z. B. Oxalylbromid, in Schritt B vorliegen. Eine geeignete Auswahl des Amins in Schritt G wird ermöglichen, daß verschiedene durchführbare Werte für A erhalten werden. Offensichtliche Variationen und Modifikationen des Verfahrens, um ähnliche und offensichtliche Varianten davon zu erzeugen,
  • Modifikationen dieses Verfahrens werden es ermöglichen, daß, durch die Verwendung eines geeigneten Reagenzes und eines geeignet substituierten Ausgangsmaterials in dem angegebenen Syntheseschritt, verschiedene R&sup4;- und R&sup5;-Gruppen, die vom Umfang der nachstehenden breiten Ansprüche umfaßt sind, vorhanden sind. Zum Beispiel wird die geeignete Auswahl des Amins in Schritt F es ermöglichen, daß verschiedene Werte für R¹&sup0; und R¹¹ erhalten werden. Offensichtliche Variationen und Modifikationen des Verfahrens, um ähnliche und offensichtliche Varianten davon zu erzeugen, werden den Fachleuten offensichtlich sein.
    • Schritt A: 4-Chlorsalicaldehydoxim
  • Eine Lösung von Hydroxylamin-Hydrochlorid (16,7 g, 0,24 mol) und Natriumcarbonat (12,7 g, 0,12 mol) in Wasser (120 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 4-Chlorsalicaldehyd (25,0 g, 0,16 mol) in Ethanol. (160 ml) zugegeben und die resultierende Lösung zum Rückfluß erhitzt. Nach 1 Stunde wurde die Reaktion abgekühlt, mit Wasser (320 ml) versetzt und der resultierende kristalline Niederschlag durch Filtration isoliert. Eine zweite: Ausbeute wurde ähnlich gesammelt, und die vereinten Feststoffe wurden getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben:
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) d 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 2,6 und 8,8 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 9,71 (s, 1H).
    • Schritt B: 2-HVdroxy-5-chlorbenzylamin
  • Eine Mischung aus 4-Chlorsalicaldehydoxim (10 g, 58,3 mmol) und 5% Rh/C (2,0 g) in Ethanol (100 ml), die konzentrierte Schwefelsäure (10 ml) enthielt, wurde in einer Parr-Apparatur unter H&sub2; (60 psi) 24 Stunden lang geschüttelt. Wasser (100 ml) wurde zugegeben und die Mischung durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, bis das Produkt aus der Lösung auskristallisiert war. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und das Filtrat weiter eingeengt; Wasser wurde zugegeben, um eine zweite Ausbeute zu erhalten, welche mit der ersten vereint wurde, um, nach dem Trocknen, die Titelverbindung als das Sulfatsalz zu ergeben:
  • ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD) d 4,07 (s, 2H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,25 (dd, 1 = 2,6 und 8,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,6 Hz, 1H).
    • Schritt C: N-t-Butoxycarbonyl-2-hydroxy-5-chlorbenzylamin
  • Eine Mischung aus 2-Hydroxy-5-chlorbenzylamin (1,22 g, 4,77 mmol, ausgehend vom Hydrogensulfatsalz), (BOC)&sub2;O (1,56 g, 7,16 mmol) und N- Methylmorpholin (1,05 ml, 9,54 mmol) in DMF (10 ml) wurde 5 Stunden lang bei RT gerührt. Die Reaktion wurde zwischen Wasser und Ethylacetat aufgetrennt und die organische Schicht mit 5%iger KHSOq-Lösung (2mal), Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum zu einem Feststoff eingedampft. Das Rohprodukt wurde aus Ethylacetat/Hexanen (1 : 5, 12 ml) umkristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben:
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) d 1,44 (s, 9H, t-Bu), 4,17 (d, J = 6,8 Hz, 2H, CH&sub2;), 5,22 (br. t, 1H, NH), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H, H-3), 7,03 (d, J = 2,6 Hz, 1H, H-6), 7,15 (dd, J = 2,6 und 8,6 Hz, 1H, H-4).
    • Schritt D: Ethyl-2-t-butoxycarbonylaminomethyl-4-chlorphenoxyacetat
  • Eine Mischung aus N-t-Butoxycarbonyl-2-hydroxy-5-chiorbenzylamin (730 mg, 2,83 mmol), Cs&sub2;CO&sub3; (923 mg, 2,83 mmol) und Ethylbromacetat (0,314 ml, 2,83 mmol) in DMF (5 ml) wurde 2 Stunden lang gerührt. Die rohe Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt und die organische Schicht mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum zu einem Öl eingedampft, das für den nächsten Schritt verwendet wurde.
    • Schritt E: 2-t-Butoxvcarbonylaminomethyl-4-chlorphenoxyessigsäure
  • Das Produkt von Schritt D wurde in 1 : 1 : 1 Methanol/THF/Wasser (9 ml) suspendiert und mit Lithiumhydroxid-Hydrat (126 mg, 3,0 mmol) versetzt. Nach 16 Stunden wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt und die Lösung mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat gewaschen, wobei ausreichend Salzlösung zugegeben wurde, um die Emulsion zu dispergieren. Die wäßrige Schicht wurde mit 5%iger KHSO&sub4;-Lösung angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert, welches dann getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft wurde, um die Titelverbindung als einen Feststoff zu ergeben:
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) d 1,44 (s, 9H, t-Bu), 4,35 (br. s, 2H, NCH&sub2;), 4,62 (s, 2H, OCH&sub2;), 5,04 (br. s, 1H, NH), 6,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H, H-3), 7,20 (d, J = 2,6 Hz, 1H, H-6), 7,24 (d, verdeckt, 1H, H-4).
    • Schritt F: Ethyl-2-t-butoxycarbonylaminomethyl-4-chlorphenoxyacetamid
  • EDC-Hydrochlorid (249 mg, 1,3 mmol) wurde zu einer gerührten Mischung aus 2-t-Butoxycarbonylaminomethyl-4-chlorphenoxyessigsäure (316 mg, 1,0 mmol), HOBT (176 mg, 1,3 mmol), Ethylamin-Hydrochlorid (106 mg, 1,3 mmol) und N-Methylmorpholin (Ö,396 ml, 3,6 mmol) in DMF (4 ml) zugegeben und die Mischung 16 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde zwischen Ethylacetat und 5%iger KHSO&sub4;-Lösung aufgetrennt und die organische Schicht mit 5%iger KHSO&sub4;-Lösung, Wasser, NaHCO&sub3;-Lösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum zu einem Feststoff (333 mg) eingeengt, der für den nächsten Schritt verwendet wurde.
    • Schritt G: Ethyl-2-aminomethyl-4-chlorphenoxyacetamid
  • Ethyl-2-t-butoxycarbonylaminomethyl-4-chlorphenoxyacetamid von Schritt F wurde in 2 : 1 Methylenchlorid/TFA (3 ml) gelöst, und nach 15 Minuten wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und die Lösung mit Methylenchlorid (zweimal) gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde dann mit gesättigter Natriumcarbonatlösung basisch gemacht und bis zur Sättigung mit NaCl versetzt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung als einen kristallinen Feststoff zu ergeben:
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) d 1,12 (t, J = 7,3 Hz, 3H, Me), 1,54 (s, 9H, t- Bu), 3,31 (Quint. J = 7,3 Hz, 2H, CH&sub2;Me), 3,90 (s, 2H, NCH&sub2;), 4,58 (s, 2H, OCH&sub2;), 6,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H), H-3), 7,19-7,23 (m, 2H, H-4, H-6), 8,01 (br. s, 1H, CONH).
    • VERFAHREN 2 (Veranschaulicht durch Beispiel III)
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird durch Beispiel II veranschaulicht.
  • Die Säure von VERFAHREN I, Schritt C, wird in Schritt A an das passende Amin, in diesem Fall 2-t-Butoxycarbonylamino-5-aminomethyl-6- methylpyridin (ein Verfahren zur Herstellung dieses Amins ist nachstehend gezeigt), gekuppelt. Die 3-Chlor-Gruppe wird dann in Schritt B durch das passende Amin, in diesem Fall Phenethylamin, ersetzt und die BOC-Gruppe anschließend in Schritt C entfernt, um das Endprodukt zu ergeben. VERFAHREN 2 (Veranschaulicht durch Beispiel II)
  • Verfahrensmodifikationen werden es möglich machen, daß, durch rerwendung eines geeigneten Reagenzes oder geeignet substituierten Ausangsmaterials in dem angegebenen Syntheseschritt, verschiedene W-, R³-, X- und A-Gruppen, die vom Umfang der nachstehenden breiten Ansprüche unfaßt sind, vorhanden sind. Offensichtliche Variationen und Modifikatioien des Verfahrens, um ähnliche und offensichtliche Varianten davon zu erzeugen, werden dem Fachmann offensichtlich sein.
    • Verfahren zur Herstellung von 2-t-Butoxycarbonylamino-5- aminomethyl-6-methylpyridin Herstellung von 2-Amino-5-cyano-6-methylpyridin
  • Eine Mischung aus 6-Amino-3-brom-2-methylpyridin (20,0 g, 0,107 mol) (Maybridge) und Kupfer(I)cyanid (11,0 g, 0,123 mol) in DMF (25 ml) wurde 4 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Das DMF wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und 10%iger Natriumcyanidlösung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit 10%iger Natriumcyanidlösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum zu einem braunen Feststoff eingedampft. Dieser wurde in einer minimalen Menge Ethylacetat gelöst und das Produkt durch Zugabe von Hexanen ausgefällt. Die Mischung wurde filtriert, um die Titelverbindung als ein braunes Pulver zu erhalten:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) d 2,56 (s, 3H), 4,97 (br. s, 2H), 6,33 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 1H).
    • Herstellung von 2-t-Butoxycarbonylamino-5-cvano-6-methylpyridin
  • Eine Mischung aus 2-Amino-5-cyano-6-methylpyridin (10,0 g, 75,1 mmol), (BOC)&sub2;O (16,39 g, 75,1 mmol), Triethylamin (11,5 ml, 82,6 mmol) und DMAP (0,92 g, 7,5 mmol) in Methylenchlorid (200 ml) wurde 3 Stunden lang gerührt. Weiteres Triethylamin (4,22 ml) und (BOC)&sub2;O (1,64 g) wurden zugegeben, und nach 16 Stunden wurde die Reaktion mit Ethylacetat verdünnt und mit 1M AcOH (3mal) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, um einen dunkelbraunen Feststoff zu ergeben. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (10% Ethylacetat/Hexane) gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) d 1,52 (s, 9H), 2,62 (s, 3H), 7,46 (br. s, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
    • Herstellung von 2-t-Butoxycarbonvlamino-5-aminomethyl-6-methylpyridin
  • Eine Mischung aus 2-t-Butoxycarbonylamino-5-cyano-6-methylpyridin (14,68 g, 62,9 mmol) und 10% Pd/C (1,5 g) in Eisessig (150 ml) wurde auf einer Parr-Apparatur bei 60 psi 88 Stunden lang geschüttelt. Die Reaktion wurde durch Celite filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und die Lösung mit Methylenchlorid (2mal) gewaschen, dann mit Natriumcarbonat basisch gemacht und mit Ethylacetat (2mal) extrahiert. Die vereinten Ethylacetatschichten wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum zu einem Feststoff eingedampft. Das Rohprodukt wurde umkristallisiert (Ethylacetat/Hexane), um die Titelverbindung zu ergeben:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) d 1,50 (s, 9H), 2,43 (s, 3H1, 3,81 (s, 2H), 7,23 (br. s, 1H), 7,57 (d, J 8,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H).
  • Modifizierungen dieses Verfahrens werden es möglich machen, daß, durch Verwendung eines geeigneten Reagenzes oder geeignet substituierten Ausgangsmaterials in dem angegebenen Syntheseschritt, verschiedene Y¹- und Y²-Gruppen, die vom Umfang der nachstehenden breiten Ansprüche umfaßt sind, vorhanden sind. Offensichtliche Variationen und Modifikationen des Verfahrens, um ähnliche und offensichtliche Varianten davon zu erzeugen, werden dem Fachmann offensichtlich sein.
    • VERFAHREN 3 (Veranschaulicht durch Beispiel V)
  • Ein Ester von Glycin, in diesem Fall der Benzylester, wird in Schritt A mit Acetaldehyd und Cyanid kondensiert, um das Aminonitril zu ergeben. Dieses wird in Schritt B mit Oxalylchlorid umgesetzt, um das Pyrazinon zu ergeben. Die 3-Chlor-Gruppe wird dann in Schritt C durch das passende Amin, in diesem Fall Phenethylamin, ersetzt. In Schritt D wird der Ester hydrolysiert und das verbleibende Chlorid dann in Schritt E durch Hydrogenolyse entfernt. Die Säure wird anschließend in Schritt F mit dem passenden Amin, in diesem Fall 2-Amino-5-aminomethyl-6-methylpyridin (ein Verfahren zur Herstellung dieses Amins ist nachstehend gezeigt), gekuppelt, um das Endprodukt zu ergeben.
    • Herstellung von 2-Amino-S-aminomethyl-6-methylpyridin-Dihydrochlorid
  • Eine Mischung aus 2-Amino-5-cyano-6-methylpyridin (4,0 g, 30,0 mmol) und 10% Pd/C (3,08 g) in Ethanol (80 ml), Methanol (30 ml), konzentrierte HCl (6 ml) und Wasser (10 ml) wurde auf einer Parr-Apparatur bei 60 psi 25 Stunden lang geschüttelt. Die Reaktion wurde durch Celite filtriert, wobei mit 1 : 1 Ethanol/Methanol gespült wurde, und im Vakuum zu einem Feststoff eingedampft, welcher mit 5 : 1 Ethylacetat/Ethanol verrieben wurde, um die Titelverbindung zu ergeben (5,95 g, 94%):
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD): d 2,58 (s, 3H), 4,12 (s, 2H), 6,92 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 9,2 Hz, 1H).
  • Offensichtliche Variationen und Modifikationen des Verfahrens, um ähnliche und offensichtliche Varianten davon zu erzeugen, werden dem Fachmann offensichtlich sein.
    • VERFAHREN 4
  • Das Produkt von Schritt E, Verfahren 3, wird mit dem passenden geschützten Amin, zum Beispiel 2-t-Butoxycarbonylamino-5-aminomethyl-6- methylpyridin, gekuppelt und anschließend die Schutzgruppe entfernt, um das Endprodukt zu ergeben. Offensichtliche Variationen und Modifikationen des Verfahrens, um ähnliche und offensichtliche Varianten davon zu erzeugen, werden dem Fachmann offensichtlich sein.
    • VERFAHREN 5 (Veranschaulicht durch Beispiel LXXXII)
  • Das Ausgangs-Allylamin wird mit Acetaldehyd und Cyanid in Schritt A kondensiert, um das Aminonitril zu ergeben. Dieses wird in Schritt B gemäß dem Verfahren von Hoornaert [J. Heterocyclic Chem., 20, 919 (1983)] mit Oxalylchlorid umgesetzt, um das Pyrazinon zu ergeben. Das Olefin wird mit Rutheniumtetraoxid oxidativ gespalten und der resultierende Aldehyd durch ein oxidierendes Mittel, wie z. B. Chromsäure, in Schritt C in die Säure umgewandelt. Die 3-Chlor-Gruppe wird dann in Schritt D durch das passende Amin, in diesem Fall Phenethylamin, ersetzt und das verbleibende Chlor in Schritt E durch Reduktion mit Raney-Nickel entfernt. Anschließend wird in Schritt F die Säure mit dem passenden Amin, in diesem Fall 3-Aminomethyl- 6-BOC-amino-2-methylpyridin, gekuppelt und die BOC-Gruppe durch Verwendung einer starken Säure, wie z. B. HCl-Gas, in Schritt G entfernt, um das Endprodukt zu ergeben. VERFAHREN 5 (FORTS.) VERFAHREN 5 (FORTS.)
  • Amidkupplungen, z. B. Schritt F, um die Verbindungen dieser Erfindung zu bilden, können durch das Carbodiimidverfahren mit Reagenzien, wie z. B. Dicyclohexylcarbod!!iixrtid oder 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodümid, durchgeführt werden. Andere Verfahren zur Bildung der Amid- oder Peptid- Bindung sind u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, die Synthesewege über ein Säurechlorid, Azid, gemischtes Anhydrid oder einen aktivierten Ester. Typischerweise werden Lösungsphasen-Amidkupplungen durchgeführt, jedoch können statt dessen Festphasensynthesen durch klassische Merrifield-Verfahren angewendet werden. Die Zugabe und Entfernung von einer oder mehrerer Schutzgruppen ist ebenfalls eine gängige Praxis. Verfahrensmodifikationen werden es möglich machen, daß, durch Verwendung eines geeigneten Reagenzes oder geeignet substituierten Ausgangsmaterials in dem angegebenen Syntheseschritt, verschiedene W-, R³-, X- und A-Gruppen, die vom Umfang der nachstehenden breiten Ansprüche umfaßt sind, vorhanden sind. Zum Beispiel kann der Ausgangs-Aldehyd in Schritt A als Seitenkette Ethyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Trifluormethyl und dergleichen besitzen, um die verschiedenen durchführbaren Werte für R³ zu ergeben. Ähnlich können verschiedene W-Gruppen durch Verwendung eines passe nden Amins in Schritt D vorliegen. Verschiedene X-Gruppen können durch Auslassen von Schritt E und durch Verwendung eines Reagenzes, wie z. B. Oxalylbromid, in Schritt B vorliegen. Eine geeignete Auswahl des Amins in Schritt F wird ermöglichen, daß verschiedene durchführbare Werte für A erhalten werden. So wird, wie durch Beispiel VI veranschaulicht, das Produlkt von Schritt E an Derivate von 2-Hydroxybenzylamin, in diesem Fall Ethyl-(2-aminomethyl-4-chlorphenoxy)acetamid, gekuppelt, um das Endprodukt zu ergeben. Offensichtliche Variationen und Modifikationen des Verfahrens, um ähnliche und offensichtliche Varianten davon zu erzeugen, werden dem Fachmann offensichtlich sein.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, wie sie von den Erfindern beabsichtig ist, und sollen nicht als Einschränkungen des Umfangs oder Sinns der vorliegenden Erfindung aufgefaßt werden. BEISPIEL 1 Herstellung von 3-Amino-6-methyl-1-[ethyl-(2-methylcarboxamidomethyl-4- chlorxhenoxy)acetamido]-2-pyrazinon
    • Schritt A: α-(Allylamino)propionitril-Hydrochlorid
  • Konzentrierte HCl (20 ml, 0,24 mol) wurde mit einer gerührten Lösung von Allylamin (36 ml, 0,48 mol) in Wasser (100 ml) und Ethanol (60 ml) bei 0ºC versetzt. Kaliumcyanid (15 g, 0,23 mol) und Acetaldehyd (11,2 ml, 0,20 mol) wurden anschließend zugegeben und die Mischung zum Rückfluß erhitzt. Nach 15 Stunden wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt und die restliche Lösung mit NaCl gesättigt und mit Methylenchlorid (3mal) extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum zu einem Öl eingedampft, welches in 1M HCl (200 ml) gelöst wurde. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft, mit 1 : 1 Toluol/Methanol azeotrop behandelt, um einen Feststoff zu ergeben, der in Ethylacetat (200 ml) zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, filtriert und getrocknet wurde, um die Titelverbindung als das HOi-Salz zu ergeben: ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD) d 1,72 (d, J = 7,0 Hz, 3H, CH&sub3;), 3,78-3,90 (m, 2H, CH&sub2;), 4,63 (q, J = 7,0 Hz, a-CH), 5,56-5,66 (m, 2H, CHCH&sub2;), 5,91-6,02 (m, 1H, CHCH&sub2;).
    • Schritt B: 1-Allyl-3,5-dichlor-6-methylpyrazinon
  • Eine gerührte Mischung aus Oxalylchlorid (30,5 ml, 0,35 mol) und a- (Allylamino)propionitril-Hydrochlorid (10,26 g, 70 mmol) in o-Dichlorbenzol. (100 ml) wurde 15 Stunden lang auf 100ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft und das verbleibende schwarze Öl durch Flash- Säulenchromatographie auf Silica (mit 30% Ethylacetat/Hexanen als Elutionsmittel) gereinigt, um die Titelverbindung als einen gelbbraunen kristallinen Feststoff zu ergeben:
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) d 2,48 (s, 3H, CH&sub3;), 4,75 (m, 2H, NCH&sub2;), 5,18 (m, 1H, CHCHE), 5,33 (m, 1H, CHCHAHB), 5,85-5,92 (m, 1H, CHCHAHB).
    • Schritt C: 3,5-Dichlor-6-methyl-1-carboxymethylpyrazinon
  • Rutheniumtrichlorid-Hydrat (114 mg, 0,547 mmol) wurde zu einer gerührten Mischung aus 1-Allyl-3,5-dichlor-6-methylpyrazinon (5,45 g, 24,88 mmol) und Natriumperiodat (21,82 g, 0,102 mol) in Wasser (75 ml), Acetonitril (50 ml) und Tetrachlorkohlenstoff (50 ml) zugegeben. Nach 3 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit Methylenchlorid (4mal) extrahiert, und die vereinten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum zu einem Sirup eingedampft. Das ¹H-NMR (CDCl&sub3;) dieses Materials zeigte, daß es eine 1 : 1-Mischung aus der Säure und dem Aldehyd war. Die rohe Mischung wurde in Aceton (50 ml) gelöst und mit Jones-Reagenz (2,7M) versetzt, bis die Reaktion orange blieb. Die Reaktion wurde dann in Ethylacetat extrahiert, welches anschließend mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft wurde, um die Titelverbindung als einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben:
  • ¹H-NMR (400 MHz, DMSO) d 2,41 (s, 3H, Me), 4,86 (s, 2H, CH&sub2;).
    • Schritt D: 3-(4-Methoxybenzylamino)-5-chlor-6-methyl-1-carboxymethylpyrazinon
  • 4-Methoxybenzylamin (0,83 ml, 6,33 mmol) wurde zueiner gerührten Lösung von 3,5-Dichlor-6-methyl-1-carboxymethylpyrazinon (0,50 g, 2,11 mmol) in Dioxan (6 ml) zugegeben und die resultierende Mischung auf 60ºC erwärmt. Nach 16 Stunden wurde die Reaktionsmischung zwischen Chloroform und 10%iger Citronensäurelösung aufgetrennt und die organische Schicht getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash--Säulenchromatographie (mit 2% Methanol/Chloroform/2% Essigsäure als Elutionsmittel) gereinigt, um nach der azeotropen Trocknung mit Toluol/- Methanol die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben:
  • ¹H-NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) d 2, 27 (s, 3H, CCH&sub3;), 3,76 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,46 (s, 2H, CH&sub2;), 4,87 (s, 2H, CH&sub2;), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Aryl-Hs), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Aryl-Hs).
    • Schritt E: 3-(4-Methoxybenzylamino)-6-methyl-1-carboxymethylpyrazinon
  • Raney-Nickellegierung (2 g) wurde zu einer gerührten Lösung von 3- (4-Methoxybenzylamino)-5-chlor-6-methyl-1-carboxymethylpyrazinon (448 mg, 1,33 rnmol) in 1 : 1 Methanol/1M NaOH (50 ml) zugegeben. Nach 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung durch Celite filtriert, mit 1 : 1 Methanol/Wasser gewaschen und das Filtrat im Vakuum zu einem weißen Feststoff eingedampft. Die anorganischen Salze wurden durch präparative HPLC (C18, Wasser/AcetonitriI/0,1% TFA-Gradient) entfernt, um das TFA-Salz der Titelverbindung als einen Schaum zu ergeben:
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) d 2,15 (s, 3H, CCH&sub3;), 3,81 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,63 (s, 4H, 2 · CH&sub2;), 6,57 (s, 1H, Pyrazinon-H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H, Aryl- Hs), 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H, Aryl Hs).
    • Schritt F: 3-Amino-6-methyl-1-carboxymethylpyrazinon
  • Eine gerührte Lösung von 3-(4-Methoxybenzylamino)-6-methyl-1- carboxymethylpyrazinon (387 mg, 0,927 mmol) in TFA (8 ml) wurde 6 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde im Vakuum eingedampft, wobei mit Methylenchlorid und Ethylacetat azeotrop behandelt wurde. Methanol wurde zu dem Rohprodukt hinzugegeben, und die resultierenden Feststoffe wurden filtriert und getrocknet, um das TFA-Salz der Titelverbindung zu ergebesn
  • ¹H-NMR. (400 MHz, CD&sub3;OD) d 2,21 (s, 3H, CH&sub3;), 4,81 (s, 2H, CH&sub2;), 6,56 (s, 1H, Pyrazinon-H).
    • Schritt G: 3-Amino-6-methyl-1-[ethyl-(2-methylcarboxamidomethyl-4- chlorphenoxy)acetamido]-2-pyrazinon
  • EDC-Hydrochlorid (67 mg, 0,35 mmol) wurde zu einer gerührten Mischung aus 3-Amino-6-methyl-1-carboxymethylpyrazinon (80 mg, 0,27 mmol), HOBT (47 mg, 0,35 mmol), Ethyl-(2-aminomethyl-4-chlorphenoxy)acetamid (85 mg, 0,35 mmol) und N-Methylmorpholin (0,11 ml, 0,97 mmol) in DMF (1 ml) zugegeben und die Mischung 16 Stunden lang gerührt. Wasser wurde zu der Reaktion hinzugegeben und der ausgefallene Feststoff durch Filtration gesammelt und dann im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde in Ethylacetat suspendiert, welches dann zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und filtriert wurde, um nach dem Trocknen die Titelverbindung als einen weißen kristallinen Feststoff zu ergeben, Schmp. > 200ºC: ¹H-NMR (300 MHz, DMSO) d 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH&sub2;CH&sub3;), 2,02 (s, 3H, CH&sub3;), 3,09 (quint., J = 6,8 Hz, 2H, CH&sub2;CH&sub3;), 4,37 (d, J = 5,6 Hz, 2H, CONHCH&sub2;), 4,97 (s, 2H, CH&sub2;CO), 4,63 (s, 2H, CH&sub2;CO), 6,30 (br. s, 2H, NH&sub2;), 6,51 (s, 1H, Pyrazinon-H-5), 6,94 (d, J = 9,3 Hz, 1H, Phenoxy-H-6), 7,28 (m, 2H, Rest), 7,98 (br. t, 1H, NH), 8,67 (br. t, 1H, NH); MS (FAB) 408 (M + 1)&spplus;. BEISPIEL II Herstellung von 3-Amino-6-methyl-1-(2-amino-6-methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde als das Mci-Salz aus 3-Amino-6-methyl-1- carboxymethylpyrazinon und 2-Amino-5-aminomethyl-6-methylpyridin-Dihydrochlorid durch Anwendung des Verfahrens von BEISPIEL 1, Schritt G, hergesteilt, Schmp. > 200ºC: MS (FAB) 303 (M + 1)&spplus;. BEISPIEL III Herstellung von 3-(2-Phenethylamino)-5-chlor-6-methyl-1-(2-amino-6- methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
    • Schritt A: 3,5-Dichlor-6-methyl-1-(2-t-butoxycarbonylamino-6-methyl- 5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • EDC-Hydrochlorid (249 mg, 1,3 mmol) wurde zu einer gerührten Mischung aus 3,5-Dichlor-6-methyl-1-carboxymethylpyrazinon (237 mg, 1,0 mmol), HOBT (176 mg, 1,3 mmol), 5-Aminomethyl-2-t-butoxycarbonylamino-6- methylpyridin (237 mg, 1,0 mmol) und N-Methylmorpholin (0,25 ml, 2,3 mmol) in DMF (4 ml) zugegeben und die Mischung 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 10%iger Citronensäurelösung, Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung als einen Schaum zu ergeben:
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) d 1,51 (s, 9H, t-Bu), 2,39 (s, 3H, CH&sub3;), 2,59 (s, 3H, CH&sub3;), 4,37 (d, J = 5,5 Hz, NHCH&sub2;), 4,71 (s, 2H, CH&sub2;CO), 6,76 (br. t, 1H, NHCH&sub2;), 7,14 (s, 1H, NHBOC), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, Pyridin-H-3), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, Pyridin-H-3).
    • Schritt B: 3-(2-Phenethylamino)-5-chlor-6-methyl-1-(2-t-butoxycarbonylamino-6-methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • Phenethylamin (0,10 ml, 0,80 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 3,5-Dichlor-6-methyl-1-(2-t-butoxycarbonylamino-6-methyl-5-methylencarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon (182 mg, 0,40 mmol) in Dioxan {0,8 ml) zugegeben und die resultierende Lösung auf 60ºC erwärmt. Nach 16 Stunden wurde die Reaktionsmischung zwischen Wasser und Chloroform aufget rennt. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie auf Kieselgel {Ethylacetat/Hexane-Gradient, 40-75% Ethylacetat) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) d 1,51 (s, 9H, t-Bu), 2,36 (s, 3H, CH&sub3;), 2,41 (s, 3H, CH&sub3;), 2,92 (t, J = 7,1 Hz, PhCH&sub2;), 3,66 (q, J = 7,1 Hz, PhCH&sub2;CH&sub2;), 4,35 (d, J = 5,4 Hz, 2H, CONHCH&sub2;, 9,63 (s, 2H, CH&sub2;CO), 6,05 (br. t, 1H, NH), 6,54 (br. t, 1H, NH), 7,14 (s, 1H, NHBOC), 7,21-7,31 (m, 5H, Ph), 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Pyridin-H-3), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Pyridin-H-4).
    • Schritt C: 3-(2-Phenethylamino)-5-chlor-6-methyl-1-(2-amino-6-methyl-5- methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • HCl-Gas wurde 10 Minuten lang durch eine Lösung von 3-(2- Pheneahylamino)-5-chlor-6-methyl-1-(2-t-butoxycarbonylamino-6-methyl-5- methylencarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon (83 mg, 0,153 mmol) in Ethylacetat (10 ml) bei 0ºC geleitet. Die Reaktion wurde auf RT erwärmt und die Lösung nach 1 Stunde mit Argon entgast, um einen weißen Niederschlag zu ergeben, der durch Filtration gesammelt und getrocknet wurde, um die Titelverbindung als das HCl-Salz zu ergeben.
  • ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD) d 2,26 (s, 3H, CH&sub3;), 2,50 (s, 3H, CH&sub3;), 2,91 (t, J = 7,0 Hz, PhCH&sub2;), 3,60 (t, J = 7,0 Hz, PhCH&sub2;CH&sub2;), 4,29 (s, 2H, CONHCH&sub2;), 4,74 (s, 2H, CH&sub2;CO), 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H, Pyridin-H-3), 7,18-7,29 (m, 5H, Ph), 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 1H, Pyridin-H-4); MS (FAB) 441 (M + 1)&spplus;. BEISPIEL IV Herstellung von 3-Benzylamino-5-chlor-6-methyl-1-(2-amino-6-methyl-5- methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde als das TFA-Salz aus 3,5-Dichlor-6-methyl- 1-(2-t-butoxycarbonylamino-6-methyl-5-methylencarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon und Benzylamin durch Anwendung des Verfahrens von BEISPIEL III, Schritte B und C, hergestellt: MS (FAB) 428 (M + 1)&spplus;. BEISPIEL V Herstellung von 3-(2-Phenethylamino)-6-methyl-1-(2-amino-6-methyl-5- methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
    • Schritt A: Benzvl-N-(1-cyanoethyl)Qlycin-Hvdrochlorid
  • TMSCH (18,8 ml, 141 mmol) wurde vorsichtig (die Reaktion ist exotherm) zu einer gerührten Lösung von Benzylglycin-Freie-Base (23,3 g, 141 mmol - aus dem HCl-Salz durch Auftrennung zwischen EtOAc und Salzlösung, basisch gemacht mit gesättigter Na&sub2;CO&sub3;-Lösung) und Acetaldehyd (7,88 ml, 141 mmol) in Methylenchlorid (50 ml) zugegeben. Nach 4 Stunden wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt und der Rückstand in EtOAc aufgenommen und mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde in EtOAc erneut gelöst und mit 9,9M Hei in EtOH (15,25 ml, 151 mmol) versetzt, um einen kristallinen Niederschlag zu ergeben, der durch Filtration isoliert, mit EtOAc und Et&sub2;O gewaschen wurde, um die Titelverbindung zu ergeben:
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD): d 1,70 (d, J = 7,0 Hz, 3H, CH&sub3;), 4,16 (d, J = 16,8 Hz, 1H, CHAHe), 4,21 (d, J = 16,8 Hz, 1H, CHAHe), 4,64 (q, J = 7,0 Hz, a-CH), 5,31 (s, 2H, CH&sub2;O), 7,35-7,44 (m, 5H, Ph).
    • Schritt B: 1-Benzyloxycarbonylmethyl-3, 5-dichlor-6-methylpyrazinon
  • Eine gerührte Mischung aus Oxalylchlorid (40,4 ml, 463 mmol) und Benzyl-N-(1-cyanoethyl)glycin-Hydrochlorid (29,51 g, 116 mmol) in 1,2- Dichlorbenzol 110 ml) wurde 15 Stunden lang auf 100ºC erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum abgedampft und der Rückstand durch Flash-Säulenchromatographie auf Silica (mit Hexanen, gefolgt von 30% Ethylacetat/Hexanen als Elutionsmittel) gereinigt, um einen Feststoff zu ergeben, der in 2 : 5 EtOAc/Hexanen (140 ml) zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und durch Filtration gesammelt wurde, um die Titelverbindung als einen blaßgrünen kristallinen Feststoff zu ergeben:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): d 2,35 (s, 3H, CH&sub3;), 4,88 (s, 2H, CH&sub2;), 5,24 (s, 2H, CH&sub2;), 7,38 (m, 5H, Ph).
    • Schritt C: 3-(2-Phenethylamino)-5-chlor-6-methyl-1-(benzyloxycarbonylmethyl)pyrazinon
  • Phenethylamin (15,07 ml, 120 mmol) wurde zu einer gerührten Mischung aus 1-Benzyloxycarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-methylpyrazinon (13,09 g, 40 mmol) in EtOAc (80 ml) zugegeben und die resultierende Mischung unter Argon zum Rückfluß erhitzt. Nach 2 Stunden wurde die Reaktion abgekühlt, mit Chloroform (500 ml) verdünnt und mit 5%iger Citronensäurelösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung als einen kristallinen Feststoff zu ergeben:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): d 2,21 (s, 3H, CH&sub3;), 2,93 (t, J = 7,1 Hz, 2H, PhCH&sub2;), 3,67 (q, J = 6,7 Hz, 2H, CH&sub2;NH), 4,79 (s, 2H, CH&sub2;), 5,21 (s, 2H, CH&sub2;), 6,10 (br. t, 1H, NH), 7,20-7,39 (m, 10H, 2Ph).
    • Schritt D: 3-(2-Phenethylamino)-5-chlor-6-methyl-1-carboxymethylpyrazinon
  • LiOH. H&sub2;O (3,36 g, 80 mmol) wurde zu einer gerührten Suspension des Produkts von Schritt C in 3 : 3 : 1 THF/MeOH/H&sub2;O (280 ml) bei 0ºC zugegeben und die Mischung auf RT erwärmt. Nach 16 Stunden wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum eingedampft und die Lösung mit Wasser (500 ml) verdünnt und mit EtOAc gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit NaCl gesättigt und mit 20%iger KHSO&sub4;-Lösung (20 ml) angesäuert, um einen Niederschlag zu ergeben, der in 1 : 1 Ethylacetat/THF (400 ml) extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum zu einem Feststoff eingedampft, der in 1 : 1 Ethylacetat/Hexanen zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und durch Filtration gesammelt wurde, um die Titelverbindung als einen kristallinen Feststoff zu ergeben:
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): d 2,21 (s, 3H, Me), 2,86 (t, J = 7,4 Hz, 2H, PhCHz), 3,47 (dt, J = 5,9 und 7,4 Hz, 2H, CH&sub2;NH), 4,72 (s, 2H, CH&sub2;CO&sub2;), 7,18-7,31 (m, 5H, Ph), 7,46 (t, J = -5,9 Hz, 1H, NH), 13,30 (br. s, 1H, COOH).
    • Schritt E: 3-(2-Phenethylamino)-6-methyl-1-carboxymethylpyrazinon
  • 3-(2-Phenethylamino)-5-chlor-6-methyl-1-carboxymethylpyrazinon (11,66 g, 36,2 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von Kaliumhydroxid (86 Gew.-%, 6,10 g, 93,5 mmol) in Wasser (400 ml) zugegeben. Nach dem Entgasen der resultierenden Lösung mit Argon wurde 10% Pd/C (3,48 g) zugegeben und die Mischung unter einem mit Wasserstoff gefüllten Ballon gerührt. Nach 16 Stunden wurde die Mischung mit Stickstoff entgast, weiteres 10% Pd/C (3,0 g) wurde zugegeben und die Mischung unter einem mit Wasserstoff gefüllten Ballon weitere 7 Stunden lang gerührt, durch Celite filtriert, der Kuchen mit Wasser (200 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde mit einer Lösung von KHSO&sub4; (7,8 g, 57,3 mmol) in Wasser (35 ml) angesäuert und der resultierende Niederschlag durch Filtration gesammelt, mit Wasser (200 ml) gewaschen und 16 Stunden lang im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als einen kristallinen Feststoff zu ergeben:
  • ¹H-NMR (DMSO, d&sub6;): d 2,07 (d, J = 0,7 Hz, 3H, Me), 2,84 (t, J = 7,4 Hz, 2H, PhCH&sub2;), 3,47 (dt, J = 5,9 und 7,4 Hz, 2H, CH&sub2;NH), 4,66 (s, 2H, CH&sub2;CO&sub2;), 6,67 (s, 1H, Pyrazinon-H-5), 6,88 (br. t, J = 5,9 Hz, 1H, NH), 7,17-7,32 (m, 5H, Ph).
    • Schritt F: 3-(2-Phenethylamino)-6-methyl-1-(2-amino-6-methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • EDC. HCl (0,962 g, 5,02 mmol) wurde zu einer gerührten Mischung aus 3-(2-Phenethylamino)-6-methyl-1-carboxymethylpyrazinon (1,20 g, 4,18 mmol), 2-Amino-5-aminomethyl-6-methylpyridin-Dihydrochlorid (0,874 g, 4,16 mmol), HOBT. H&sub2;O (0,678 g, 5,02 mmol) und N-Methylmorpholin (2,30 ml, 20,9 mmol) in trockenem DMF (10 ml) zugegeben. Nach 16 Stunden wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und 1M HCl-Lösung aufgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit gesätaigter Natriumcarbonatlösung auf pH 10 eingestellt und der Niederschlag durch Filträtion gesammelt, mit Wasser und Ethanol gewaschen, um die Titelverbindung als die freie Base zu ergeben.
  • Das Freie-Base-Material wurde als ein Ausgangsmaterial zur Bildung von 3-(2-Phenethylamino)-6-methyl-1-(2-amino-6-methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon-Dihydrochlorid (Schritt Gl), 3-(2-Phenethylamino)-6-methyl-1-(2-amino-6-methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)- pyrazinon-Dihydrochlorid-Typ-A-Monohydrat (Schritt G2, auch als "polymorphe Kristallform Typ-A-Monohydrat" bezeichnet) oder 3-(2-Phenethylamino)- 6-methyl-1-(2-amino-6-methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl) pyrazinon- Dihydrochlorid-Typ-B-Monohydrat (Schritt G3, auch als "polymorphe Kristallform Typ-B-Monohydrat bezeichnet) verwendet.
  • Im allgemeinen umfaßt die Herstellung von 3-(2-Phenethylamino)-6- methyl-1-(2-amino-6-methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon- Dihyctrochlorid-Typ-A-Monohydrat die Schritte a) Lösen von 3-(2-Phenethylamino)-6-methyl-1-(2-amino-6-methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl) - pyrazinon in Essigsäure-Lösungsmittel und Zugabe von wäßriger HCl, b) Gewinnung der resultierenden festen Phase und c) Entfernen des Lösungsmittels davon. In einem Aspekt dieses Verfahrens ist die Menge an in Schritt a) zugegebener wäßriger HCl derart, daß der Wasser-Endgehalt in der Essigsäure zwischen 1 und 5 Gew.-% liegt.
  • Im allgemeinen umfaßt die Herstellung von 3-(2-Phenethylamino)-6- methyl-1-(2-amino-6-methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon- Dihyclrochlorid-Typ-B-Monohydrat die Schritte a) Lösen von 3-(2- Pheneahylamino)-6-methyl-1-(2-amino-6-methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon in Salzsäure-Lösungsmittel, b) Gewinnung der resultierenden festen Phase und c) Entfernen des Lösungsmittel davon.
    • Schritt G1 3-(2-Phenethylamino)-6-methyl-1-(2-amino-6-methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon-Dihydrochlorid
  • 3-(2-Phenethylamino)-6-methyl-1-(2-amino-6-methyl-5- methylcarböxamidomethylpyridinyl)pyrazinon-Freie-Base wurde in Ethanol (20 ml) suspendiert und mit ethanolischer HCl (9,9M, 8,36 mmol) unter Rühren bei 0ºC versetzt. Das Bis-Rd-Salz kristallisiert rasch aus der Mischung aus und wird nach 30 Minuten durch Filtration gesammelt, mit Ethanol gewaschen und 16 Stunden lang bei 0,5 mm Hg getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben:
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): d 2,10 (s, 3H, CH&sub3;), 2,45 (s, 3H, CH&sub3;), 2,91 (t, J = 7,6 Hz, PhCH&sub2;), 3,63 (br. q, CH&sub2;NH), 4,17 (d, J = 5,5 Hz, 2H, CONHCH&sub2;), 4,62 (s, 2H, CH&sub2;CO), 6,68 (s, 1H, Pyrazinon-H-5), 6,81 (d, J = 9,0 Hz, 1H, Pyridin-H-3), 7,21-7,31 (m, 5H, Ph), 7,76 (verdecktes d, 1H, Pyridin-H-4), 7,77 (br. s, 2H, NM&sub2;), 8,81 (br. t, J = 5,5 Hz, 2H, CONH).
    • Schritt G2 3-(2-Phenethylamino)-6-methyl-1-(2-amino-6-methyl-S-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon-Dihydrochlorid-Typ-A- Monohydrat
  • 3-(2-Phenethylamino)-6-methyl-1-(2-amino-6-methyl-5- methylencarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon-Freie-Base (680 g) wurde in 6,0 l Essigsäure gelöst und die Mischung unter Erwärmen auf 60ºC gerührt, um eine Lösung zu erhalten. Die Mischung wurde filtriert und der Filter mit 7,6 l Essigsäure gespült, und wäßrige HCl (734 ml 5 N HCl und 147 ml Wasser) wurde zu der gekühlten Lösung bei 28C zugegeben. Die Mischung wurde: angeimpft und auf 73ºC erwärmt, um ein feines Keimbett zu ergeben, dann mehrere Stunden lang auf 20ºC gekühlt und filtriert, und der Filterkuchen wurden mit Essigsäure, gefolgt von 190 Proof Ethanol gewaschen und bei 60ºc im Vakuumofen unter Stickstoffspülung getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Die Typ-A-Verbindung ist durch eine Differentialscanningkalorimetrie(DSC)-Kurve bei einer Erwärmungsgeschwindigkeit von 5ºC/Minute in einem offenen Gefäß unter einem durch Wasser bei 5ºC geleiteten Stickstoffstrom gekennzeichnet, die eine Endotherme mit einer extrapolierten Anfangstemperatur von etwa 102ºC, einer Temperatur am Peakmaximum von etwa 112ºC und einer damit verbundenen Wärme von etwa 115 J/g, gefolgt von einer Endothermen mit einer extrapolierten Anfangstemperatur von etwa 171ºC, einer Temperatur am Peakmaximum von etwa 194ºC und einer damit verbundenen Wärme von etwa 83 J/g, zeigt. Die Endotherme bei niedriger Temperatur stammt vom Hydratationswasserverlust, und die Endotherme bei hoher Temperatur stammt vom Schmelzen unter Zersetzung der verbleibenden wasserfreien Phase. Das Röntgenpulverbeugungsdiagramm ist durch spektrale d-Abstände von 13,06, 12,16, 7,40, 5,71, 4,92, 4,48, 4,40, 3,63, 3,07, 2,98, 2,86 und 2,62 Å gekennzeichnet.
    • Schritt G3 3-(2-Phenethylamino)-6-methyl-1-(2-amino-6-methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon-Dihydrochlorid-Typ-B- Monohydrat
  • Ein 100-Liter-Gefäß wurde mit 8,12 Liter 2 N Salzsäure (HCl) beschiclct, gefolgt von der Zugabe von 1,62 Liter entionisiertem Wasser bei Umgebungstemperatur. Zu dem Gefäß wurden 3-(2-Phenethylamino)-6-methyl-1- (2-amino-6-methyl-5-methylencarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon-Freie- Base (3,30 kg) zugegeben, und die Bestandteile wurden auf 82ºC erwärmt. Nach der iSminütigen Alterung wurde Solka-Flok (24 g) zugegeben und die resultierende Lösung durch Restvakuum durch Reihenfilter (20 und 5 Mikron) filtriert. Das ursprüngliche Gefäß wurde mit 3,25 Liter entionisiertem Wasser (Umgebungstemperatur) gespült, welches mit dem ursprünglichen Filtrat vereint und erneut auf 72ºC erwärmt wird. Die Lösung wurde auf 53ºC abgekühlt, angeimpft und das Kühlen 3 Stunden lang auf 25ºC fortgesetzt. Konzentrierte Salzsäure (1,30 Liter) wurde tropfenweise innerhalb von 30 Minuten zu der Aufschlämmung hinzugegeben. Der Kuchen wurde auf 20ºC abgekühlt, und die Feststoffe wurden durch Vakuumfiltration entfernt. Der Kuchen wurde mit 6,48 Liter 1N HCl gewaschen. Der Kuchen wurde dann mit Ethanol (190 Proof, 3 · 6,48 Liter) gewaschen. Der nasse Kuchen wurde im Vakuum bei Umgebungstemperatur getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Die Typ-B-Verbindung ist durch eine Differentialscanningkalorimetrie(DSC)-Kurve bei einer Erwärmungsgeschwindigkeit von 5ºC/Minute in einem offenen Gefäß unter einem durch Wasser bei 5ºC geleiteten Stickstoffstrom gekennzeichnet, die eine Endotherme mit einer extrapolierten Anfangstemperatur von etwa 120ºC, einer Temperatur am Peakmaximum von etwa 132ºC: und einer damit verbundenen Wärme von etwa 123 J/g, gefolgt von einer Endotherme mit einer extrapolierten Anfangstemperatur von etwa 160ºC, einer Temperatur am Peakmaximum von etwa 191ºC und einer damit verbundenen Wärme von etwa 78 J/g, zeigt. Die Endotherme bei niedriger Temperatur stammt vom Hydratationswasserverlust, und die Endotherme bei hoher Temperatur stammt vom Schmelzen unter Zersetzung der verbleibenden wasserfreien Phase. Das Röntgenpulverbeugungsdiagramm ist durch spektrale d-Abstände von 12,98, 11,91, 7,24, 5,98, 4,90, 4,46, 4,23, 3,99, 3,75, 3,61, 3,41, 2,94, 2,85 und 2,61 Å gekennzeichnet. BEISPIEL VI 3-(2-Phenethylamino)-6-methyl-1-[ethyl-(2-methylcarboxamidomethyl-4-chlorphenoxy)acetamido]-2-pyrazinon
  • EDC-Hydrochlorid (56 mg, 0,29 mmol) wurde zu einer gerührten Mischung aus 3-(2-Phenethylamino)-6-methyl-1-carboxymethylpyrazinon (91 mg, 0,23 mmol), HOBT (40 mg, 0,29 mmol), Ethyl-(2-aminomethyl-4- chlorphenoxy)acetamid-Hydrochlorid (82 mg, 0,29 mmol) und N-Methylmorpholin (0,13 ml, 1,17 mmol) in DMF (1 ml) hinzugegeben und die Mischung 16 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt, wobei ausreichend Salzlösung hinzugegeben wurde, um die Emulsion zu dispergieren. Die trübe organische Schicht wurde gesammelt, und die Feststoffe wurden durch Zugabe von Chloroform und Methanol gelöst, und die Lösung wurde getrocknet und zu einem Feststoff eingedampft. Das Rohprodukt wurde in Ethylacetat suspendiert und filtriert, mit Wasser und anschließend Ethylacetat gewaschen, um nach dem Trocknen die Titelverbindung als einen weißen kristallinen Feststoff zu ergeben, Schmp. > 200ºC:
  • ¹H-NMR (400 MHz, DMSO) d 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH&sub2;CH&sub3;), 2,03 (s, 3H, CH&sub3;), 2,83 (t, J = 7,4 Hz, 2H, PhCH&sub2;), 3,09 (Quintett, J = 6, 7 Hz, 2H, CH&sub2;CH&sub3;), 3, 47 (q J = 6, 9 Hz, 2H, PhCHZCIIJ, 4, 37 (d, J = 5,7 Hz, 2H, CONHCH&sub2;), 4,64 (s, 2H, CH&sub2;CO), 6,63 (s, 1H, Pyrazinon-H-5), 6,77 (br. t, 1H, NH, 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Phenoxy-H-6), 7,16-7,30 (m, 7H, Rest), 7,98 (br. t, 1H, NH), 8,67 (br. t, 1H, NH); MS (FAB) 512 (M + 1)&spplus;. BEISPIEL VII Herstellung von [R]-3-(1-Phenyl-2-propylamino)-6-methyl-1-(2-amino-6- methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde als das HCl-Salz aus 1-Benzyloxycarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-methylpyrazinon und [R]-1-Phenyl-2-propylamin unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL V, Schritte C-F, hergestellt: MS (FABY 421 (M + 1)&spplus;. BEISPIEL VIII Herstellung von [S]-3-(1-Phenyl-2-propylamino)-6-methyl-1-(2-amino-6- methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde als das HCl-Salz aus 1-Benzyloxycarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-methylpyrazinon und [S]-1-Phenyl-2-propylamin unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL V, Schritte C-F, hergestellt: MS (FAB) 421 (M + 1)&spplus;. BEISPIEL IX Herstellung von 3-(1-Phenyl-2-methyl-2-propylamino)-6-methyl-1-(2-amino- 6-methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde als das HCl-Salz aus 1-Benzyloxycarbonylmethyl-3, 5-dichlor-6-methylpyrazinon und 1-Phenyl-2-methyl-2-propylamin unter Verwendung von BEISPIEL V, Schritte C-F, hergestellt: MS (FAB) 435 (M + 1)&spplus;. BEISPIEL X Herstellung von 3-(2-Methyl-2-propylamino)-6-methyl-1-(2-amino-6-methyl- 5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde als das HCl-Salz aus 1-Benzyloxycarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-methylpyrazinon und 2-Methyl-2-propylamin unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL V, Schritte C-F, hergestellt: MS (FAB) 358 (M + 1)&spplus;. BEISPIEL XI Herstellung von 3-(2-Phenethylamino)-6-methyl-1-(2-amino-9,6-dimethyl- 5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde als das HCl-Salz aus 3-(2-Phenethylamino)- 6-methyl-1-methylcarboxypyrazinon und 2-Amino-5-aminomethyl-4,6- dimethylpyridin-Dihydrochlorid unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL V, Schritt F, hergestellt. Schmp. > 200 C: MS (FAB) 421 (M + 1)&spplus;. BEISPIEL XII Herstellung von [R,S]-3-(2-Phenyl-1-propylamino)-6-methyl-1-(2-amino-6- meahyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde als das HCl-Salz aus 1-Benzyloxycarbonylmethyl-3, 5-dichlor-6-methylpyrazinon und rac-2-Phenyl-1-propylamin unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL V, Schritte C-F, hergestellt. Schrnp. > 200ºC: MS (FAB) 421 (M + 1)&spplus;. BEISPIEL XIII Herstellung von 3-(2-Propylamino)-6-methyl-1-(2-amino-6-methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde als das Hoi-Salz aus 1-Benzyloxycarbonyl- methyl-3,5-dichlor-6-methylpyrazinon und 2-Propylamin unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL V, Schritte C-F, hergestellt, Schmp. > 200C: MS (FAB) 345 (M + 1)&spplus;. BEISPIEL XIV Herstellung von 3-(2-Phenoxyethylamino)-6-methyl-1-(2-amino-6-methyl-5- methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde als das HCl-Salz aus 1-Benzyloxycarbonylmethyl-3, 5-dichlor-6-methylpyrazinon und 2-Phenoxyethylamin unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL V, Schritte C-F, hergestellt, Schmp. > 200ºC: MS (FAB) 423 (M + 1)&spplus;. BEISPIEL XV Herstellung von 3-[2-(4-Hydroxyphenyl)ethylamino]-6-methyl-1-(2-amino-6- methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde als das HCl-Salz aus 1-Benzyloxycarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-methylpyrazinon und 2-(4-Hydroxyphenyl)ethylamin unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL V, Schritte C-F, hergestellt, Schmp. 195-199C: MS (FAB) 423 (M + 1)&spplus;. BEISPIEL XVI Herstellung von 3-Cyclopropylamino-6-methyl-1-(2-amino-6-methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde als das TFA-Salz aus 1-Benzyloxycarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-methylpyrazinon und Cyclopropylamin unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL V, Schritte C-F, hergestellt: MS (FAB) 343 (M + 1)&spplus;. BEISPIEL XVII Herstellung von 3-Cyclopropylmethylamino-6-methyl-1-(2-amino-6-methyl- 5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde als das HCl-Salz aus l-Benzyloxycarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-methylpyrazinon und Cyclopropylmethylamin unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL V, Schritte C-F, hergestellt, Schmp. > 200ºC: MS (FAB) 357 (M + 1)&spplus;. BEISPIEL XVIII Herstellung von [S]-3-(2-Hydrbxy-2-phenethylamino)-6-methyl-1-(2-amino-6- methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde als das HCl-Salz aus 1-Benzyloxycarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-methylpyrazinon und [S]-2-Hydroxyphenethylamin unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL V, Schritte C-F, hergestellt, Schmp. > 200ºC: MS (FAB) 423 (M + 1)&spplus;. BEISPIEL XIX Herstellung von [R]-3-(2-Hydroxy-2-phenethylamino)-6-methyl-1-(2-amino-6- methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde als das HCl-Salz aus 1-Benzyloxycarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-methylpyrazinon und [R]-2-Hydroxyphenethylamin unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL V, Schritte C-F, hergestellt: MS (FAB) 423 (M + 1)&spplus;. BEISPIEL XX Herstellung von 3-(2-Cyclopropylethylamino)-6-methyl-1-(2-amino-6-methyl- 5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
    • Schritt A: 4-Phthalimido-1-buten
  • Eine Mischung aus 4-Brom-1-buten (1,01 ml, 10,0 mmol) und Kaliumphthalimid (1,85 g, 10,0 mmol) in DMF (10 ml) wurde 3 Stunden lang bei 100ºC gerührt. Die resultierende Mischung wurde abgekühlt und zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum zu einem kristallinen Feststoff eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie auf Silica (mit 20% Ethylacetat/Hexanen als Elutionsmittel) gereinigt, um die Titelverbindung als einen kristallinen Feststoff zu ergeben:
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) d 2,45 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,78 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 5,04 (m, 2H), 5,76 (m, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,84 (m, 2H).
    • Schritt B: 2-Phthalimidoethylcyclopropan
  • 4-Phthalimido-1-buten wurde unter Verwendung des Verfahrens von Suda (Synthesis, 1981, 714) cyclopropaniert, um die Titelverbindung als einen kristallinen Feststoff zu ergeben:
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) d 0,05 (m, 2H), 0,42 (m, 2H), 0,69 (m, 1H), 1,58 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,77 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,84 (m, 2H).
    • Schritt C: 2-Cyclopropylethylamin
  • Eine Mischung aus 2-Phthalimidoethylcyclopropan (1,40 g, 6,50 mmol) und üydrazinhydrat (0,32 ml, 6,50 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde 1 Stunde lang am Rückfluß gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt und mit konz. HCl (0,54 ml, 6,50 mmol) versetzt, um einen dicken Niederschlag zu ergeben. Die Mischung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 1M HCl- Lösung (10 ml) suspendiert und 5 Minuten lang auf 50ºC erwärmt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Methylenchlorid gewaschen und anschließend im Vakuum eingedampft, wobei mit Toluol/Ethanol azeotrop behandelt wurde, um das HCl-Salz der Titelverbindung als einen kristallinen Feststoff zu ergeben:
  • ¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;OD) d 0,15 (m, 2H), 0,54 (m, 2H), 0,74 (m, 1H), 1,55 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 7,3 Hz, 2H).
    • Schritt D: 3-(2-Cyclopropylethylamino)-5-chlor-6-methyl-1-(benzyloxycarbonylmethyl)pyrazinon
  • Eine Mischung aus 2-Cyclopropylethylamin-Hydrochlorid (73 mg, 0,60 mmol), 1-Benzyloxycarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-methylpyrazinon (164 mg, 0,50 mmol) und Natriumhydrogencarbonat (101 mg, 1,20 mmol) in Toluol (1 ml) und Wasser (0,5 ml) wurde 3 Stunden lang bei 800 gerührt. Die Reaktion wurde anschließend abgekühlt und zwischen Methylenchlorid und 10%iger Citronensäurelösung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung als einen kristallinen Feststoff zu erhalten:
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): d 0,10 (m, 2H), 0,47 (m, 2H), 0,74 (m, 1H), 1,53 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H, CH&sub3;), 3,49 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 4,80 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 6,18 (br, t, 1H), 7,33-7,40 (m, 5H).
    • Schritt E: 3-(2-Cyclopropylethylamino)-6-methyl-1-(2-amino-6-methyl- 5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-(2-Cyclopropylethylamino)-5-chlor-6- methyl-1-(benzyloxycarbonylmethyl) pyrazinon unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL V, Schritte D-F, hergestellt, Schmp. > 200ºC: MS (FAB) 371 (M + 1)&spplus;. BEISPIEL XXI Herstellung von 3-(2-Phenethylamino)-6-ethyl-1-{2-amino-6-methyl-5-methylcarboxamidopyridinvl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde als das HCl-Salz aus Propionaldehyd unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL V hergestellt: MS (FAB) 421 (M + 1)&spplus;. BEISPIEL XXII Herstellung von 3-(2-Phenethylamino)-6-methyl-1-(2-amino-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde als das Hoi-Salz aus 3-(2-Phenethylamino)- 6-methyl-1-carboxymethylpyrazinon und 2-Amino-5-aminomethylpyridin unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL V, Schritt F, hergestellt, Schmp. > 220ºC: MS (FAB) 393 (M + 1)&spplus;. BEISPIEL XXIII Herstellung von 3-(5-Indanylmethylamino)-6-methyl-1-(2-amino-6-methyl- 5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde als das TFA-Salz aus 1-Benzyloxycarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-methylpyrazinon und 5-Indanylmethylamin unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL V, Schritte C-F, hergestellt: MS (FAB) 434 (M + 1)&spplus;. BEISPIEL XXIV Herstellung von 3-(2-Phenethylamino)-6-methyl-1-[ethyl-(2-methylcarboxamidomethylphenoxyl-acetamido]pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-(2-Phenethylamino)-6-methyl-1- carboxymethylpyrazinon und Ethyl-2-aminomethylphenoxyacetamid unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL VI hergestellt: MS (FAB) 478 (M + 1)&spplus;. BEISPIEL XXV Herstellung von 3-(4-Methoxybenzylamino)-6-methyl-1-[ethyl-(2-methylcarboxamidomethyl-4-chlorphenoxy)acetamido]pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde aus 1-Benzyloxycarbonylmethyl-3, 5-dichlor- 6-methylpyrazinon und 4-Methoxybenzylamin unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL V, Schritte C-E, gefolgt von dem Verfahren von BEISPIEL VI, hergestellt, Schmp. > 200ºC: MS (FAB) 528 (M + 1)&spplus;. BEISPIEL XXVI Herstellung von 3-(2-Phenethylamino)-6-methyl-1-(methylcarboxamidomethyl- 2-hydroxy-5-chlorphenyl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-(2-Phenethylamino)-6-methyl-1- carboxymethylpyrazinon und 2-Aminomethyl-4-chlorphenol unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL VI hergestellt: MS (FAB) 427 (M + 1)&spplus;. BEISPIEL XXVII Herstellung von 3-(2-Phenethylamino)-6-methyl-1-[ethyl-(2-methylcarboxamidomethyl-4-chlorphenoxy)acetyl]pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-(2-Phenethylamino)-6-methyl-1- carboxymethylpyrazinon und Ethyl-2-aminomethylmethyl-4-chlorphenoxyacetat unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL VI hergestellt: MS (FAB) 513 (M + 1)&spplus;. BEISPIEL XXVIII Herstellung von 3-(2-Methyl-2-propylamino)-6-methyl-1-Eethyl-(2-methylcarboxamidomethyl-4-chlorphenoxy)acetamidolpyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde als das TFA-Salz aus 3-(2-Methyl-2- propylamino)-6-methyl-1-carboxymethylpyrazinon unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL VI, Schmp. 64-70ºC, hergestellt: MS (FAB) 464 (M + 1)&spplus;. BEISPIEL XXIX Herstellung von rac-trans-3-(2-Phenylcyclohexylamino)-6-methyl-1-(2-amino- 6-methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde als das HCl-Salz aus 1-Benzyloxycarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-methylpyrazinon und rac-trans-2-Phenylcyclohexylamin unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL V, Schritte C-E, gefolgt von den Verfahren von VERFAHREN 4, hergestellt: MS (FAB) 461 (M + 1)&spplus;. BEISPIEL XXX Herstellung von rac-cis-3-(2-Phenylcyclohexylamino)-6-methyl-1-(2- amino-6-methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde als das HOi-Salz aus 1-Benzyloxycarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-methylpyrazinon und rac-cis-2-Phenylcyclohexylamin unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL V, Schritte C-E, gefolgt von den Verfahren von VERFAHREN 4, hergestellt: MS (FAB) 461 (M + 1)&spplus;. BEISPIEL XXXI Herstellung von 3-(2-Phenethylamino)-6-methyl-1-(2-amino-4-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde als das Mci-Salz aus 3-(2-Phenethylamino)- 6-methyl-1-methylcarboxypyrazinon und 2-Amino-4-aminomethylpyridin unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL V, Schritt F, hergestellt: MS (FAB) 393 (M + 1)&spplus;. BEISPIEL XXXII Herstellung von 3-(2-Phenethylamino)-6-methyl-1-(2-amino-3-methyl-4- methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • Schritt A: 2-t-Butyloxycarbonylamino-3-methylpyridin-N-oxid Zu einer 0ºC-Lösung von 1,0 g (4,8 mmol) 2-t-Butyloxycarbonylamino- 3-methylpyridin in 25 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden 25 ml 5%iges NaHCO&sub3; zugegeben. Fünf Portionen aus 1,73 g (5 mmol) 3-Chlorperoxybenzoesäure wurden innerhalb eines Zeitraums von 20 Minuten zu der kräftig gerührten Mischung hinzugegeben. Man ließ das Kühlbad über Nacht unwirksam werden und querichte die Reaktionsmischung mit 10%igem Na&sub2;SO&sub3;. Nach Sminütigem Rühren wurde die wäßrige Schicht mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, und die Lösungsmittel wurden entfernt, um ein Öl zu ergeben, das auf 50 g feinem SiO&sub2; mit 98 : 2 bis 96 : 4 CHCl&sub3;-CH&sub3;OH chromatographiert wurde, um die Titelverbindung als einen nicht ganz weißen Feststoff zu ergeben:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 8,23 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, 6,6 Hz), 7,15 (d, 1H, 6,8 Hz), 6,98 (t, 1H, 6,3 Hz), 2,36 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
    • Schritt B: 2-t-Butyloxycarbonylamino-3-methyl-1-methoxypyridiniummethylsulfat
  • Zu einer gerührten Lösung von 620 mg (0,29 mmol) 2-t-Butyloxyarbonylamino-3-methylpyridin-N-oxid in 8 ml CH&sub2;Cl&sub2; unter Ar wurden 262 ul (0,3 mmol) Dimethylsulfat zugegeben. Man ließ das CH&sub2;CI2 unter. einem langsamen Ar-Strom über Nacht abdampfen, um die Titelverbindung als einen hellgelbbraunen Feststoff zu ergeben:
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 10,8 (s, 1H), 9,32 (d, 1H, 6,6 Hz), 8,50 (d, 1H, 7,8 H&sub2;), 7,98 (t, 1H, 7,1 Hz), 4,28 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,49 (s, 9H).
    • Schritt C: 2-t-Butyloxycarbonylamino-4-cyano-3-methylpyridin
  • Das Produkt aus der vorherigen Reaktion wurde mit 651 mg (10 mmol) Kaliumcyanid in 4,5 ml Wasser über Nacht auf 50ºC erwärmt. Die Reaktion wurde mit Wasser und 10%igem Na&sub2;CO&sub3; verdünnt, mit 3 · CHCl&sub3; extrahiert, die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und die Lösungsmittel entfernt, um ein dunkles Öl zu ergeben, das in CHCl&sub3; gelöst und auf eine Säule aus 20 g feinem SiO&sub2; aufgetragen wurde. Die Säule wurde mit 1 : 4 - 1 : 3 EtOAc-Hexan eluiert, um die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff zu ergeben:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 5 7, 64 (d, 1H, 7, 7 H&sub2;), 7, 49 (d, 1H, 7, 7 H&sub2;), 6, 80 (s, 1H}, 2, 38 (s, 3H), 1, 52 (s, 9H).
    • Schrita D: 4-Rminomethyl-2-t-butyloxycarbonylamino-3-methylpyridin
  • Eine Lösung von 175 mg (0,75 mmol) 2-t-Butyloxyarbonylamino-4-cyano- 3-methylpyridin und 88 ul (1,5 mmol) Essigsäure in 10 ml MeOH wurde über 75 mg 10% Pd-C bei 55 psi auf einer Parr-Apparatur über Nacht hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand zwischen CHCl&sub3; und 10%igem Na&sub2;OO&sub3; aufgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit CHCl&sub3; extrahiert, und die vereinten organischen Schichten wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingeengt, um 150 mg der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben: ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,48 (d, 1H, 7,7 Hz), 7,02 (d, 1H, 7,7 Hz), 6,69 (s, 1H), 3,88 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,51 (s, 9H).
    • Schritt E: 3-(2-Phenethylamino)-6-methyl-1-(2-amino-3-methyl-4-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde als das TFA-Salz aus 3-(2-Phenethylamino)- 6-methyl-1-carboxymethylpyrazinon und 4-Aminomethyl-2-t-butyloxycarbonylamino-3-methylpyridin unter Verwendung des Verfahrens von VERFAHREN 4 hergestellt: MS (FAB) 407 (M + 1)&spplus;. BEISPIEL XXXIII Herstellung von 3-[2-(2-Pyridyl)ethylamino]-6-methyl-1-(2-amino-6-methyl- 5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde als das HCl-Salz aus 3,5-Dichlor-6-methyl- 1-carboxymethylpyrazinon und 2-(2-Pyridylethyl)amin unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL I, Schritt D, gefolgt von dem Verfahren von BEISPIEL V, Schritte E und F, hergestellt, Schmp. 209,5-212ºC: MS (FAB) 408 (M + 1)&spplus;. BEISPIEL XXXIV Herstellung von 3-(1-Pentylamino)-5-chlor-6-methyl-1-(2-amino-6-methyl-5- methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde aus 3,5-Dichlor-6-methyl-1-carboxymethylpyrazinon und Pentylamin unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL I, Schritt D, gefolgt von dem Verfahren von BEISPIEL V, Schritt F, hergestellt: MS (FAB) 407 (M + 1)&spplus;. BEISPIEL XXXV Herstellung von 3-[2-(4-Morpholino)ethylamino]-6-methyl-1-(2-amino-6- methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde als das HCl-Salz aus 3,5-Dichlor-6-methyl- 1-carboxymethylpyrazinon und 2-(4-Morpholinoethyl)amin unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL I, Schritt D, gefolgt von dem Verfahren von BEISPIEL V, Schritt E, und dem Verfahren von VERFAHREN 4, hergestellt: Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub9;N&sub7;O&sub3;.3,7HCl.3,05H&sub2;O
  • berechn. C, 39,69; H, 6,46; N, 16,20
  • gefunden C, 39,69; H, 6,46; N, 15,95. BEISPIEL XXXVI Herstellung von 3-[2(S)-Methyl-1-butylamino]-6-methyl-1-(2-amino-6-methyl- 5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde aus 3,5-Dichlor-6-methyl-1-carboxymethylpyrazinon und 2(S)-Methyl-1-butylamin unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL I, Schritt D, gefolgt von dem Verfahren von BEISPIEL V, Schritte E und F, hergestellt, Schmp. 188,5-193,5ºC. BEISPIEL XXXVII Herstellung von 3-(1-Pentylamino)-6-methyl-1-(2-amino-6-methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde aus 3,5-Dichlor-6-methyl-1-carboxymethylpyrazinon und 1-Pentylamin unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL I, Schritt D, gefolgt von dem Verfahren von BEISPIEL V, Schritte E und F, hergestellt, Schmp. 115-118C. BEISPIEL XXXVIII Herstellung von 3-(2,2-Diphenethylamino)-6-methyl-1-(2-amino-6-methyl-5- methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde als das HCl-Salz aus 3,5-Dichlor-6-methyl- 1-carboxymethylpyrazinon und 2,2-Diphenethylamin unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL I, Schritt D, gefolgt von dem Verfahren von BEISEIEL V, Schritt E, und dem Verfahren von VERFAHREN 4, hergestellt: Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub0;N&sub6;o&sub2;.2, OHCl. 0,50H&sub2;O
  • berechn. C, 59,56; H, 5,89; N, 14,89
  • gefunden C, 59,53; H, 5,72; N, 14,59. BEISPIEL XXXIX Herstellung von 3-Cyclohexylamino-6-methyl-1-(2-amino-6-methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde als das HCl-Salz aus 3,5-Dichlor-6-methyl- 1-carboxymethylpyrazinon und Cyclohexylamin unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL I, Schritt D, gefolgt von dem Verfahren von BEISPIEL V, Schritt E, und dem Verfahren von VERFAHREN 4, hergestellt, Schmp. 221- 227ºC. BEISPIEL XL Herstellung von 3-(2-Indanylamino)-6-methyl-1-(2-amino-6-methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde als das HCl-Salz aus 3,5-Dichlor-6-methyl- 1-carkoxymethylpyrazinon und 2-Aminoindan unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL I, Schritt D, gefolgt von dem Verfahren von BEISPIEL V, Schritt E, und dem Verfahren von VERFAHREN 4, hergestellt:
  • Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;N&sub6;O&sub2;.2,0HCl.1,0H&sub2;O.0,35EtOAc
  • berechn. C, 54,25; H, 6,12; N, 15,56
  • gefunden C, 54,20; H, 5,85; N, 15,54. BEISPIEL XLI Herstellung von 3-[2(R)-Hydroxy-1(S)-indanylamino)-6-methyl-1-(2-amino-6- methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde aus 3,5-Dichlor-6-methyl-1-carboxymethylpyrazinon und 2(R)-Hydroxy-1(S)-aminoindan unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL I, Schritt D, gefolgt von dem Verfahren von BEISPIEL V, Schritt E, und dem Verfahren von VERFAHREN 4, hergestellt, Schmp. 280- 283ºC. BEISPIEL XLII Herstellung von 3-[2-(3,4-Methylendioxyphenethylamino)]-6-methyl-1-(2- amino-6-methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde als das HCl-Salz aus 3,5-Dichlor-6-methyl- 1-carboxymethylpyrazinon und 2-(3,4-Methylendioxyphenyl)ethylamin unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL I, Schritt D, gefolgt von dem Verfahren von BEISPIEL V, Schritt E, und dem Verfahren von VERFAHREN 4, hergestellt:
  • Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;N&sub6;O&sub4;.3,0HCl.0,30EtOAc
  • berechn. C, 49,57; H, 5,40; N, 14,33
  • gefunden C, 49,94; H, 5,25; N, 14,48. BEISPIEL XLIII Herstellung von 3-[2-(4-Fluorphenethylamino)]-6-methyl-1-(2-amino-6- methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde als das TFA-Salz aus 3,5-Dichlor-6-methyl- 1-carboxymethylpyrazinon und 2-(4-Fluorphenyl)ethylamin unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL I, Schritt D, gefolgt von dem Verfahren von BEISPIEL V, Schritt E, und dem Verfahren von VERFAHREN 4, hergestellt: MS (FAB) 425 (M + 1)&spplus;. BEISPIEL XLIV Herstellung von 3-[2-(4-Pyridyl)ethylamino]-6-methyl-1-(2-amino-6-methyl- 5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde als das HCl-Salz aus 3,5-Dichlor-6-methyl- 1-carboxymethylpyrazinon und 2-(4-Pyridyl)ethylamin unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL I, Schritt D, gefolgt von dem Verfahren von BEISPIEL V, Schritt E, und dem Verfahren von VERFAHREN 4, hergestellt, Schmp. 220-226ºC: MS (FAB) 408 (M + 1)&spplus;. BEISPIEL XLV Herstellung von rac-3-(1-Indanylamino)-6-methyl-1-(2-amino-6-methyl-5- methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde als das HCL-Salz aus 3,5-Dichlor-6-methyl- 1-carboxymethylpyrazinon und rac-1-Aminoindan unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL I, Schritt D, gefolgt von dem Verfahren von BEISPIEL V, Schritt E, und dem Verfahren von VERFAHREN 4, hergestellt: Analyse für C&sub2;&sub6;N&sub6;O&sub2;.2,0HCl.1,0H&sub2;O
  • berechn. C, 54,22 H, 5,94; N, 16,50
  • gefunden C, 54,12; H, 5,65; N, 16,45. BEISPIEL XLVI Herstellung von rac-3-[2-(2-Tetrahydropyranyl)ethylamino]-6-methyl-1-(2- amino-6-methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
    • Schritt A: rac-2-Cyanomethylpyran
  • Eine Mischung aus rac-2-Brommethylpyran (3,0 g, 16 mmol) und Natriumcyanid (1,6 g, 33 mmol) in DMF (50 ml) wurde über Nacht auf 100ºC erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser aufgetrennt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels und die Chromatographie des Rückstandes (4 : 1 Hexan/Ethylacetat) ergab die Titelverbindung:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) d 1,35-1,91 (m, 6H), 2,50 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,59 (m, 2H), 4,01 (m, 1H).
    • Schritt B: rac-2-Aminoethylpyran
  • Eine Mischung aus rac-2-Cyanomethylpyran (4,2 g) und 10% Pd/C (4,0 g) in 1 : 1 Ethanol : Essigsäure (150 ml) wurde bei 55 psi über Nacht hydriert. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert, und anschließend wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Chloroform und 10%iger Natriumcarbonatlösung aufgetrennt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lcisungsmittels ergab die Titelverbindung.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) d 1,32-1,84 (m, 6H), 3,06 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,98 (m, 1H).
    • Schritt C: rac-3-[2-(2-Tetrahydropyranyl)ethylamino]-6-methyl-1-(2- amino-6-methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde als das TFA-Salz aus 1-Benzyloxycarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-methylpyrazinon und 2-(2-Tetrahydropyranyl)ethylamin unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL V, Schritte C-E, gefolgt von dem Verfahren von VERFAHREN 4, hergestellt: MS (FAB) 415 (M+1}+. BEISPIEL XLVII Herstellung von 3-[2-(3-Pyridyl)ethylamino]-6-methyl-1-(2-amino-6-methyl- 5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde als das HCl-Salz aus 3,5-Dichlor-6-methyl- 1-carboxymethylpyrazinon und 2-(3-Pyridyl)ethylamin unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL 1, Schritt D, gefolgt von dem Verfahren von BEISPIEL V, Schritt E, und dem Verfahren von VERFAHREN 4, hergestellt, Schmp. > 250ºC: MS (FAB) 408 (M + 1)&spplus;. BEISPIEL XLVIII Herstellung von 3-[2-(4-Imidazolyl)ethylamino]-6-methyl-1-(2-amino-6- methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde als das HCl-Salz aus 1-Benzyloxycarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-methylpyrazinon und Histamin unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL V, Schritte C-E, und des Verfahrens von VERFAHREN 4, hergestellt: MS (FAB) 397 (M + 1)&spplus;., BEISPIEL IL Herstellung von 3-[2-(3-Indolyl)ethylamino]-6-methyl-1-(2-amino-6-methyl- 5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde aus 1-Benzyloxycarbonylmethyl-3,5-dichlor- 6-methylpyrazinon und Tryptamin unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL V, Schritte C-E, und des Verfahrens von VERFAHREN 4, hergestellt, Schmp. 195-197C: MS (FAB) 446 (M + 1)&spplus;. BEISPIEL L Herstellung von 3-(2-[3-(6-Fluor)indolyl]ethylamino)-6-methyl-1-(2-amino- 6-methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde als das TFA-Salz aus 1-Benzyloxycarbonylmethyi-3,5-dichlor-6-methylpyrazinon und 6-Fluortryptamin unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL V, Schritte C-E, und des Verfahrens von VERFAFIREN 4, hergestellt: MS (FAB) 464 (M + 1)&spplus;. BEISPIEL LI Herstellung von 3-(2-Cyclopentylethylamino)-6-methyl-1-(2-amino-6-methyl- 5-methylcarboxamidomethylpyridinvl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde als das HCl-Salz aus 1-Benzyloxycarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-methylpyrazinon und 2-Cyclopentylethylamin unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel V, Schritte C-E, und des Verfahrens von VERFAHREN 4, hergestellt: MS (FAB) 399 (M + 1)&spplus;. BEISPIEL LII Herstellung von 3-[2-(4-Methylphenyl)ethylamino]-6-methyl-1-(2-amino-6- methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde aus 1-Benzyloxycarbonylmethyl-3, 5-dichlor- 6-methylpyrazinon und 2-(4-Methylphenyl)ethylamin unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL V, Schritte C-F, hergestellt, Schmp. 254,5-260ºC: MS (FAB) 421 (M + 1)&spplus;. BEISPIEL LIII Herstellung von 3-[2-(Thienyl)ethylamino]-6-methyl-1-(2-amino-6-methyl-5- methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde aus 3,5-Dichlor-6-methyl-1-carboxymethylpyrazinon und 2-(2-Thienyl)ethylamin unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL I, Schritt D, gefolgt von dem Verfahren von BEISPIEL V, Schritt E, und dem Verfahren von VERFAHREN 4, hergestellt, Schmp. 245,5-249,5ºC: MS (FAB) 413 (M + 1)&spplus;. BEISPIEL LIV Herstellung von rac-3-[1-(3-Pyridyl)-2-propylamino]-6-methyl-1-(2-amino- 6-methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde als das HCl-Salz aus 1-Benzyloxycarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-methylpyrazinon und 1-(3-Pyridyl)-2-propylamin (das durch Nacharbeiten des Verfahrens von Burger et al. J. Org. Chem. 1957, 22, 143, hergestellt wurde) unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL V, Schritte C-E, gefolgt von dem Verfahren von VERFAHREN 4, hergestellt: MS (FAB) 422 (M + 1)&spplus;,
  • Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;N&sub7;O&sub2;.4,1HCl.1,0EtOAc
  • berechn. C, 47,38; H, 5,98; N, 14,88
  • gefunden C, 47,37; H, 6,11; N, 14,88. BEISPIEL LV Herstellung von rac-3-[2-(3-Pyridyl)-1-propylamino]-6-methyl-1-(2-amino-6- methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
    • Schritt A: 2-(3-Pyridyl)-1-nitropropan
  • Zu einer Lösung von wasserfreiem CeCl&sub3; (8,63 g, 35,0 mmol) in 200 ml wasserfreiem THF, abgekühlt auf 0ºC, wurde tropfenweise MeMgBr (1,0M in Ether, 11,7 ml, 35,0 mmol) zugegeben. Nach 1,5stündigem Rühren wurde die Lösung auf -40ºC abgekühlt und tropfenweise innerhalb von 15 Minuten mit einer Lösung von 3-(2-Nitroethenyl)pyridin (erhältlich von TCI-USA) (1,50 g, 10,0 mmol) in 5 ml THF versetzt. Nach 5 Minuten wurde die Reaktion mit Eisessig (1 ml) gequericht und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid (200 ml) gelöst und mit NaOH (1 · 50 ml, 1N) und Wasser (1 · 50 ml) gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (30 · 150-mm-SiO&sub2;-Säule, EtOAc/CH&sub2;Cl&sub2; (1 : 3)) gereinigt, um die Titelverbindung als ein Öl zu ergeben:
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) d 1,40 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 3,62-3,71 (m, 1H), 4,53-4,62 (m, 2H), 7,26-7,36 (m, 1H), 7,54-7,59 (m, 1H), 8,48-8,53 (m, 2H).
    • Schritt 8 : 2-(3-Pyridyl)-1-propylamin
  • Zu einer Lösung von 2-(3-Pyridyl)-1-nitropropan (0,91 g, 5,48 mmol) in 20 ml Ethanol und 0,1 ml 12 N HCl wurde 10% Pd/C (1,00 g) unter Argon zugegeben. Die Lösung wurde mehrere Male evakuiert und mit Wasserstoff gespült, unter eine Wasserstoffatmosphäre gesetzt und kräftig gerührt. Nach 14 Stunden wurde die Mischung mehrere Male evakuiert und mit Argon gespült, durch Celite filtriert und mit 200 ml Ethanol gewaschen. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, um einen Rückstand zu ergeben, der zwischen Methylenchlorid (100 ml) und NaOH (50 ml, 10%) aufgetrennt wurde, und die wäßrige Schicht wurde mit Methylenchlorid (2 · 100 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (20 · 150-mm-SiO&sub2;-Säule, CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub2;Cl&sub2; gesättigt mit NH&sub3;/MeOH 60 : 39 : 1) gereinigt, um die Titelverbindung als ein. Öl zu ergeben:
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) d 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,74-2,85 (m, 1H), 2,87-2,92 (m, 2H), 7,23-7,26 (m, 1H), 7,51-7,54 (m, 1H), 8,47-8,49 (m, 2H).
    • Schritt C: rac-3-[2-(3-Pyridyl)-1-propylamino]-6-methyl-1-(2-amino-6- methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde aus 1-Benzyloxycarbonylmethyl-3,5-dichlor- 6-methylpyrazinon und 2-(3-Pyridyl)-1-propylamin unter Verwendung des Verfahrens von BELSPIEL V, Schritte C-F, hergestellt:
  • Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;N&sub7;O&sub2;.0,1H&sub2;O
  • berechn. C, 62,42; H, 6,48; N, 23,10
  • gefunden C, 62,08; H, 6,28; N, 23,55 BEISPIEL LVI Herstellung von 3-[2-Methyl-2-(2-pyridyl)-1-propylamino]-6-methyl-1- (2-amino-6-methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
    • Schritt A: 2-Methyl-2-(2-pyridyl)propionitril
  • Zu einer Lösung von 2-Pyridylacetonitril (1,00 g, 8,44 mmol) in wasserfreiem DMF (20 ml), die auf 0ºC abgekühlt worden war, wurde portionsweise NaH (0,743 g, 18,58 mmol, 60gew.-%ige Dispersion in Mineralöl) zugegeben. Nach 10 Minuten wurde Iodmethan (1,31 ml, 21,11 mmol) durch eine Spritze innerhalb eines Zeitraums von 15 Minuten zugegeben. Nach 1 Stunde wurde die Reaktion in Ethylacetat (200 ml) verdünnt und mit Wasser (5 · 20 ml) und Salzlösung (1 · 20 ml) gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde filtriert, die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und das Öl durch Flash-Säulenchromatographie (30 · 150-mm- SiO&sub2;-Säule, EtOAc/Hex-Gradientenelution 1 : 4 auf 1 : 3) gereinigt, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben:
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) d 1,77 (s, 6H), 7,22-7,27 (m, 1H), 7,59 (dd, J = 7,8 und 0,9 Hz, 1H), 7,71-7,75 (m, 1H), 8,59-8,61 (m, 1H).
    • Schritt B: 2-Methyl-2-(2-pyridyl)-1-propylamin
  • Zu einer Lösung von 2-Methyl-2-(2-pyridyl)propionitril (1,018 g, 6,97 mmol) in 25 ml wasserfreiem Diethylether unter einer Argondecke wurde portionsweise LiAlH&sub4; (0,538 g, 14,17 mmol) zugegeben. Nach 1 Stunde wurde die Reaktion durch Zugabe von Wasser (1 ml), NaOH (1,0 ml, 1N), Wasser (8 ml), dann Diethylether (20 ml) gequericht, und man ließ sie 10 Stunden lang rühren. Die Lösung wurde durch einen Celitepfropfen filtriert und mit Diethylether : MeOH (1 : 1) (200 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Flash-Säulenchromatographie (30 · 150- mm-SiO&sub2;-Säule, CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub2;Cl&sub2; gesättigt mit NH&sub3;/MeOH Gradientenelution 60 : 39 : 1 auf 60 : 38 : 2 auf 60 : 37 : 3) gereinigt, um die Titelverbindung als ein Harz zu ergeben:
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) d 1,21 (br. s, 2H), 1,38 (s, 6H), 2,98 (s, 2H), 7,05-7,14 (m, 1H), 7,34-7,38 (m, 1H), 7,60-7,64 (m, 1H), 8,59-8,61 (m, 1H).
    • Schritt. C: 3-(2-Methyl-2-(2-pyridyl)-1-propylamino)-6-methyl-1-(2-amino- 6-methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde als das Hoi-Salz aus 1- Benzyloxycarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-methylpyrazinon und 2-Methyl-2-(2- pyridyl)-1-propylamin unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL V, Schritte C-E, gefolgt von dem Verfahren von VERFAHREN 4, hergestellt: MS (FAB) 436 (M + 1)&spplus;;
  • Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub9;N&sub7;O&sub2;.3,0HCl.0,3EtOAc
  • berechn. C, 50,87; H, 6,07; N, 17,16
  • gefunden C, 50,52; H, 5,76; N, 16,88. BEISPIEL LVII Herstellung von rac-3-(1-[5-(2-Methylaminopyridyl)]-2-propylamino)-6- methyl-1-(2-amino-6-methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridin)nyrazinon
    • Schritt A: Methyl-6-(t-butoxycarbonylamino)nicotinat
  • Zu einer Lösung von 6-Aminonicotinsäure (2,00 g, 14,48 mmol), gelöst in Chloroform/MeOH (90 ml : 30 ml) wurde (Trimethylsilyl)diazomethan (2,0M in Hexanen, 25 ml) zugegeben. Nach 15 Minuten wurde Essigsäure (0,1 ml) zugegeben und die Lösung im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt. Das Verreiben mit EtOAc/Hex (2 : 1) ergab Methyl-6-aminonicotinat nach der Filtration als einen blaßgelben Feststoff. Dieses Material wurde direkt im nächsten Schritt verwendet. Zu einer Lösung von Methyl-6-aminonicotinat (1,86 g, 12,22 mmol), gelöst in Methylenchlorid (90 ml), wurden Di-tbutyldicarbonat (2,69 g, 12,34 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (0,15 g, 1,22 mmol) und Triethylamin (2,00 ml, 14,66 mmol) zugegeben. Nach 14 Stunden wurde die Reaktion mit EtOAc (400 ml) verdünnt und mit Citronensäure (1 · 50 ml, 10%), Wasser (1 · 50 ml) und Salzlösung (1 · 50 ml) gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (40 · 150-mm-SiO&sub2;-Säule, EtOAc/Hex-Gradientenelution 1 : 6, 1 : 5, 1 : 3) gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben:
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) d 1,56 (s, 9H, 3,91 (s, 3H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,24-8,27 (m, 1H), 8,57 (br. s, 1H), 8,93 (dd, J = 0,7 und 2,4 Hz, 1H).
    • Schritt B: 2-(t-Butoxycarbonylamino)-5-pyridincarboxaldehyd
  • Zu einer Lösung von Methyl-6-(tert.-butoxycarbonylamino)nicotinat (2,20 g, 8,72 mmol) in wasserfreiem THF (50 ml), die auf -30ºC abgekühlt worden war, wurde tropfenweise DIBAL-H (1,0M in Hexan, 34,8 ml, 34,8 mmol) zugegeben. Nach 1 Stunde wurden 40 ml einer gesättigten Lösung von Rochelle-Salzen zugegeben und 10 Stunden lang kräftig gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und die wäßrige Schicht mit Methylenchlorid (3 · 50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (1 · 50 ml) und Salzlösung (1 · 50 ml) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde direkt im nächsten Schritt verwendet. Zu einer Lösung von Oxalylchlorid (4,12 g, 32,46 mmol) in Methylenchlorid (30 ml), die auf -78ºC abgekühlt worden war, wurde DMSO (2,54 g, 32,46 mmol), gelöst in Methylenchlorid (9 ml), tropfenweise zugegeben. Nach 20 Minuten wurde der rohe Alkohol (1,82 g, 8,11 mmol), gelöst in 35 ml Methylenchlorid, zugegeben, gefolgt von Triethylamin (4,92 g, 48,66 mmol). Das Eisbad wurde entfernt und die Reaktion 1 Stunde lang bei RT gerührt, dann wurde Wasser (30 ml) zugegeben. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit Methylenchlorid (2 · 50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (1 · 50 ml) und Salzlösung (1 · 50 ml) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (30 · 150-mm-SiO&sub2;-Säule, EtOAc/Methylenchlorid 1 : 11) gereinigt, um die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff zu ergeben:
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) d 1,55 (s, 9H), 7,79 (br, s, 1H), 8,13-8,14 (m, 2H), 8,71 (dd, J = 1,1 und 1,8 Hz, 1H), 9,96 (s, 1H).
    • Schritt C: 2-(t-Butoxycarbonylamino)-5-[1-(2-nitropropenyl)]pyridin
  • Zu einer Lösung von 2-(t-Butoxycarbonylamino)-5-pyridincarboxaldehyd (1,20 g, 5,40 mmol), gelöst in N-Methylmorpholin (40 ml), wurden Nitroethan (2,20 g, 27,0 mmol), Kaliumfluorid (0,144 g, 2,49 mmol) und 18- Krone-6 (0,036 g) zugegeben. Essigsäureanhydrid (2,20 g, 21,6 mmol) und eine katalytische Menge 4-Dimethylaminopyridin (0,05 g) wurden nach 1 Stunde zugegeben. Die Reaktion wurde nach 12 Stunden durch Gießen in 200 ml Eis gequericht. Die wäßrige Schicht wurde mit Methylenchlorid (3 · 75 ml) extrahiert, und die vereinte organische Schicht wurde mit Wasser (2 · 50 ml) und Salzlösung (1 · 50 ml) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid verrieben und der Feststoff durch Filtration gesammelt, um die Titelverbindung als einen blaßgelben Feststoff zu ergeben:
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) d 1,54 (s, 9H), 2,47 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 7,41 (br. s, 1H), 7,76 (dd, J = 2,3 und 8,8 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 2,4 Hz, 1H).
    • Schritt D: rac-1-[5-(2-Methylaminopyridyl)]-2-propylamin
  • Zu einer Lösung von 2-(t-Butoxycarbonylamino)-5-(1-(2-nitropropenyl)]pyridin (0,20 g, 0,716 mmol), gelöst in THF (8 ml), die auf 0ºC abgekühlt worden war, wurde Boran-THF-Komplex (4,30 ml, 1,0M in THF, 4,30 mmol) zugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und NaßHq (0,0135 g, 0,358 mmol) zugegeben und die Reaktion auf 65C erwärmt. Nach 24 Stunden wurde die Reaktion 2 Stunden lang auf 65C erwärmt. Der pH-Wert wurde mit wäßrigem NaOH (1N) auf 8 eingestellt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die wäßrige Schicht wurde mit Methylenchlorid (3 · 75 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Schichten wurden mit Wasser (2 · 50 ml) und Salzlösung (1 · 50 ml) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash- Säulenchromatographie (15 · 150-mm-SiO&sub2;-Säule, CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub2;Cl&sub2; gesättigt mit NH&sub3;/Me OH 60 : 37 : 3) gereinigt, um die Titelverbindung als ein Öl zu ergeben:
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) d 1,09 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 2,37-2,42 (m, 1H), 2,54 (dd, J = 5,5 und 13,7 Hz, 1H), 2,90 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 3,03-3,09 (m, 1H), 4,62 (br. s, 1H), 6,34-6,37 (m, 1H), 7,26-7,33 (m, 1H), 7,89-7,92 (m, 1H)
    • Schritt E: rac-3-(1-[5-(2-Methylaminopyridyl)]-2-propylamino)-6-methyl-1- (2-amino-6-methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde als das HCl-Salz aus 1-Benzyloxycarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-methylpyrazinon und rac-1-[5-(2-Methylaminopyridyl)]- 2-propylamin unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL V, Schritte C-F, hergestellt: MS (FAB) 451 (M + 1)&spplus;
  • Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub8;O&sub2;.2,45HCl.1,25CH&sub2;Cl&sub2;
  • berec:hn. C, 45,08; H, 5,45; N, 17,35
  • gefunden C, 45,03; H, 5,48; N, 17,37. BEISPIEL LVIII Herstellung von 3-(2-Methyl-2-phenyl-1-propylamino)-6-methyl-1-(2-amino- 6-methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde aus 1-Benzyloxycarbonylmethyl-3, 5-dichlor- 6-methylpyrazinon und 2-Methyl-2-phenyl-1-propylamin unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL V, Schritte C-F, hergestellt, Schmp. 179-181ºC; MS FAB = 435 (M + 1)&spplus;. BEISPIEL LIX Herstellung von 3-[2-Methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-1-propylamino]-6- methyl-1-(2-amino-6-methyl-5-methylcarboxamidomethylpridinyl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde als das HCl-Salz aus 1-Benzyloxycarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-methylpyrazinon und 2-Methyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)-1-propylamin (das aus 3,4-Methylendioxyphenylacetonitril unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL LVI, Schritte A und B, hergestellt wurde) unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL V, Schritte C-F, hergestellt: MS (FAB) 479 (M + 1)&spplus;;
  • Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;N&sub6;O&sub4;.2,10HCl.0,7H&sub2;O
  • berechn. C, 52,88; H, 5,95; N, 14,80
  • gefunden C, 52,88; H, 5,96; N, 14,51. BEISPIEL LX Herstellung von rac-3-[1-(3, 4-Methylendioxyphenyl)-2-propylamino]-6- methyl-1-(2-amino-6-methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
    • Schritt A: rac-1-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-propvlamin
  • Zu einer Lösung von 1-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-nitropropen (0,938 g, 4,53 mmol), gelöst in absolutem Ethanol (40 ml), Methanol (8 ml) und HCl (4 N, 4 ml) unter einer Argonatmosphäre wurde Pd/C (10%, 0,902 g) zugegeben. Die Mischung wurde unter eine Wasserstoffatmosphäre (Ballon, 1 atm) gesetzt und 14 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde durch Celite filtriert, mit Ethanol (200 ml) gewaschen und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung als einen blaßbraunen Feststoff zu ergeben:
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) d 1,35 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 2,76 (dd, J = 8,6 und 13,5 Hz, 1H), 3,09 (dd, J = 5,9 und 13,5 Hz, 1H), 3,41-3,49 (m, 1H), 5,94 (s, 2H), 6,27-6,77 (m, 3H).
    • Schritt B: rac-3-[1-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-propylamino]-6-methyl-1- (2-amino-6-methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde als das HCl-Salz aus 1-Benzyloxycarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-methylpyrazinon-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-2-propylamin unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL V, Schritte C-E, gefolgt von dem Verfahren von VERFAHREN 4, hergestellt: MS (FAB) 465 (M + 1)&spplus;;
  • Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;N&sub6;O&sub4;.2,40HCl.0,65EtOAc
  • berechn. C, 52,43; H, 5,89; N, 13,79
  • gefunden C, 52,39; H, 5,57; N, 13,82. BEISPIEL LXI Herstellung von 3-[2-(4-Sulfonamidophenyl)ethylamino]-6-methyl-1-(2-amino- 6-methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde als das HCi-Salz aus 1-Benzyloxycarbonylmethyl-3, 5-dichlor-6-methylpyrazinon und 4-(2-aminoethyl)benzolsulfonamid unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL V, Schritte C-E, gefolgt von dem Verfahren von VERFAHREN 4, hergestellt, Schmp. 214-221ºC: MS (FAB) 486 (M + 1)&spplus; BEISPIEL LXII Herstellung von 3-[2-(3,4-Difluorphenyl)ethylamino]-6-methyl-1-(2-amino- 6-methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde als das HCl-Salz aus 1-Benzyloxycarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-methylpyrazinon und 2-(3,4-Difluorphenyl)ethylamin unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL V, Schritte C-E, gefolgt von dem Verfahren von VERFAHREN 4, hergestellt, Schmp. > 235 C, MS (FAB) 443 (M + 1)&spplus;. BEISPIEL LXIII Herstellung von 3-(3, 4-Methylendioxybenzylamino)-6-methyl-1-(2-amino-6- methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde als das HCl-Salz aus 1-Benzyloxycarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-methylpyrazinon und 3,4-Methylendioxybenzylamin unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL V, Schritte C-E, gefolgt von dem Verfahren von VERFAHREN 4, hergestellt, Schmp. > 255C: MS (FAB) 437 (M + 1)&spplus;. BEISPIEL LXIV Herstellung von 3-(1-Phenyl-1-cyclobutanmethylamino)-6-methyl-1-(2-amino- 6-methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde als das HCl-Salz aus 1-Benzyloxycarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-methylpyrazinon und 1-Phenyll-cyclobutanmethylamin (das aus 1-Phenyl-1-cyclobutancarbonitril unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL LVI, Schritt B, hergestellt wurde) unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL V, Schritte C-E, gefolgt von dem Verfahren von VERFAHREN 4, hergestellt, Schmp. 252-259ºC: MS (FAB) 447 (M + 1)&spplus;. BEISPIEL LXV Herstellung von 3-(1-Phenyl-1-cyclopropanmethylamino)-6-methyl-1-12-amino- 6-methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde aus 1-Benzyloxycarbonylmethyl-3,5-dichlor- 6-methylpyrazinon und 1-Phenyl-1-cyclopropanmethylamin (das aus 1-Phenyl- 1-cyclopropancarbonitril unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL LVI, Schritt B, hergestellt wurde) unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL V, Schritt C-E, gefolgt von dem Verfahren von VERFAHREN 4, hergestellt: MS (FAB) 433 (M + 1)&spplus;. BEISPIEL LXVI Herstellung von 3-[2-(2,5-Difluorphenyl)ethylamino]-6-methyl-1-(2-amino- 6-methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde als das TFA-Salz aus 1- Benzyloxycarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-methylpyrazinon und 2-(2,5-Difluorphenyl)ethylamin unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL V, Schritte C-F, hergestellt: MS (FAB) 443 (M + 1)&spplus;. BEISPIEL LXVII 3-[2-(2-Pyridyl)ethylamino]-5-chlor-6-methyl-1-[ethyl-(2-methylcarboxamidomethyl-4-chlorphenoxy)acetamido]-2-pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde aus 3,5-Dichlor-6-methyl-1-[ethyl-(2- methylcarboxamidomethyl-4-chlorphenoxy)acetamido]pyrazinon [welches durch Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL III, Schritt A, aus 3,5-Dichlor-6- methyl-2-carboxymethylpyrazinon und Ethyl-2-aminomethyl-4-chlorphenoxy)- acetamid) hergestellt wurde] und 2-(2-Pyridyl)ethylamin unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL III, Schritt B, hergestellt, Schmp. 207-209ºC. BEISPIEL LXVIII 3-[2-(2-Pyridyl)ethylamino]-6-methyl-1-[ethyl-(2-methylcarboxamidomethyl- 4-chlorphenoxy)acetamido]-2-pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-[2-(2-Pyridyl)ethylamino]-6-methyl- 1-carboxymethylpyrazinon und Ethyl-2-aminomethyl-4-chlorphenoxy)acetamid unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL V, Schritt F, hergestellt, Schmp. 195-197ºC. BEISPIEL LXIX 3-[2-(4-Morpholino)ethylamino]-6-methyl-1-[cyclopropyl-(2-methylcarboxamidomethyl-4-chlorphenoxy)acetamido]-2-pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-[2-(4-Morpholino)ethylamino]-6- methyl-1-carboxymethylpyrazinon und Cyclopropyl-2-aminomethyl-4-chlorphenoxy)acetamid unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL V, Schritt F, hergestellt:
  • Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub3;N&sub6;O&sub5;Cl.0,45H&sub2;O
  • berechn. C, 55,49; H, 6,31 N, 15,53
  • gefunden C, 55,14; H, 6,16; N, 16,13. BEISPIEL LXX 3-[2-(2-Pyridyl)ethylamino]-6-methyl-1-[cyclopropyl-(2-methylcarboxamidomethyl-4-chlorphenoxy)acetamidol-2-pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-[2-(2-Pyridyl)ethylamino]-6-methyl- 1-carboxymethylpyrazinon und Cyclopropyl-2-aminomethyl-4-chlorphenoxy)- acetamid unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL V, Schritt F, hergestellt, Schmp. 196-199ºC: MS (FAB) 525 (M + 1)&spplus;. BEISPIEL LXXI 3-[2(5)-Methyl-1-butylamino]-6-methyl-1-[cyclopropyl-(2-methylcarboxamidomethyl-chlorphenoxy)acetamido]-2-pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-[2(S)-Methyl-1-butylamino]-6-methyl- 1-carboxymethylpyrazinon und Cyclopropyl-2-aminomethyl-4-chlorphenoxy)- acetamid unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL V, Schritt F, hergestellt, Schmp. 195-198ºC: MS (FAB) 490 (M + 1)&spplus;. BEISPIEL LXXII 3-(1-Pentylamino)-6-methyl-1-[ethyl-(2-methylcarboxamidomethyl-4-chlorphenoxy)acetamidol-2-pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-(1-Pentylamino)-6-methyl-1-carboxymethylpyrazinon und Ethyl-2-aminomethyl-4-chlorphenoxy)acetamid unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL V, Schritt F, hergestellt, Schmp. 125-127ºC. BEISPIEL LXXIII 3-(2,2-Diphenethylamino)-6-methyl-1-[cyclopropyl-(2-methylcarboxamidomethyl-4-chlorphenoxy)acetamidol-2-pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-(1-Pentylamino)-6-methyl-1-carboxymethylpyrazinon und Cyclopropyl-2-aminomethyl-4-chlorphenoxy)acetamid unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL V, Schritt F, hergestellt, Schmp. 153-159ºC: MS (FAB) 600 . BEISPIEL LXXIV 3-(Cyclohexylamino)-6-methyl-1-[cyclopropyl-(2-methylcarboxamidomethyl-4- chlorphenoxy)acetamido]-2-pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-(Cyclohexylamino)-6-methyl-1- carboxymethylpyrazinon und Cyclopropyl-2-aminomethyl-4-chlorphenoxy)- acetamid unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL V, Schritt F, hergestellt, Schmp. 114-121ºC: MS (FAB) 502 (M + 1)&spplus;. BEISPIEL LXXV 3-[2-(2-Pyridyl)ethylamino]-6-methyl-1-(2,5-dichlorbenzylacetamido)-2- pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-[2-(2-Pyridyl)ethylamino]-6-methyl- 1-carboxymethylpyrazinon und 2,5-Dichlorbenzylamin unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL V, Schritt F, hergestellt, Schmp. 188-191ºC: MS (FAB) 446 (M + 1)&spplus;. BEISPIEL LXXVI 3-[2-(2-Pyridyl)ethylamino]-6-methyl-1-(3-chlorbenzylacetamido)-2- pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-[2-(2-Pyridyl)ethylamino]-6-methyl- 1-carboxymethylpyrazinon und 3-Chlorbenzylamin unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL V, Schritt F, hergestellt, Schmp. 201-207ºC: MS (FAUl 412 (M + 1)&spplus;. BEISPIEL LXXVII 3-[2-(2-Pyridyl)ethylamino]-6-methyl-1-(3-chlor-6-(cyanomethoxy)benzylacetamido)-2-pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-[2-(2-Pyridyl)ethylamino]-6-methyl- 1-carboxymethylpyrazinon und 3-Chlor-6-(cyanomethoxy)benzylamin unter Verweendung des Verfahrens von BEISPIEL V, Schritt F, hergestellt, Schmp. 207-211ºC. BEISPIEL LXXVIII 3-[2-(2-Pyridyl)ethylamino]-6-methyl-1-(2-fluor-5-(trifluormethyl)- benzvlacetamido)-2-pvrazinon
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-[2-(2-Pyridyl)ethylamino]-6-methyl- 1-carboxymethylpyrazinon und 2-Fluor-5-trifluormethyl)benzylamin unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL V, Schritt F, hergestellt, Schmp. 181-184ºC. BEISPIEL LXXIX 3-[2-(4-Pyridyl)ethylamino]-6-methyl-1-[cyclopropyl-(2-methylcarboxamidomethyl-4-chlorphenoxy)acetamidol-2-Dyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-[2-(4-Pyridyl)ethylamino]-6-methyl- 1-carboxymethylpyrazinon und Cyclopropyl-2-aminomethyl-4-chlorphenoxy)- acetamid unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL V, Schritt F, hergestellt, Schmp. 190-192,5ºC: MS (FAB) 525 (M + 1)&spplus;. BEISPIEL LXXX 3-[2-(3,4-Methylendioxyphenyl)ethylamino]-6-methyl-1-[cyclopropyl-(2- methylcarboxamidomethyl-4-chlorphenoxy)acetamidol-2-pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-[2-(3,4-methylendioxyphenyl)- ethylamino]-6-methyl-1-carboxymethylpyrazinon und Cyclopropyl-2- aminomethyl-4-chlorphenoxy)acetamid unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL V, Schritt F, hergestellt, Schmp. 202-204C: MS (FAB) 568 M+1)*. BEISPIEL LXXXI 3-(2-Phenethylamino)-6-methyl-1-[3-chlor-6-(carboxymethoxy)benzylacetamidol -2-pyrazinon
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-(2-Phenethylamino)-6-methyl-1- carboxymethylpyrazinon und Ethyl-2-aminomethyl-4-chlorphenoxyacetat unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL V, Schritt F, gefolgt von einer Hydrolyse unter Verwendung des Verfahrens von BEISPIEL V, Schritt D, hergestellt: MS (FAB) 485 (M + 1)&spplus;. BEISPIEL LXXXII Herstellung von 3-(2-Phenylethylamino)-6-methyl-1-(2-amino-6-methyl-5- methylencarboxamidomethylpyridinyl)-2-pyridinon
    • Schritt A: α-(Allylamino)propionitril-Hydrochlorid
  • Konzentrierte HCl (20 ml, 0,24 mol) wurde zu einer gerührten Lösung von Allylamin (36 ml, 0,48 mol) in Wasser (100 ml) und Ethanol (60 ml) bei 0ºC zugegeben. Anschließend wurden Kaliumcyanid (15 g, 0,23 mol) und Acetaldehyd (11,2 ml, 0,20 mol) zugegeben und die Mischung zum Rückfluß erhitzt. Nach 15 Stunden wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt und die restliche Lösung mit NaCl gesättigt und mit Methylenchlorid (3mal) extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum zu einem Öl eingedampft, das in 1M HCl (200 ml) gelöst wurde. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft, wobei mit 1 : 1 Toluol/Methanol azeotrop behandelt wurde, um einen Feststoff zu ergeben, der in Ethylacetat (200 ml) zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, filtriert und getrocknet wurde, um die Titelverbindung als das HCl-Salz zu ergeben: ¹H- NMR (400 MHz, CD&sub3;OD) d 1,72 (d, J = 7,0 Hz, 3H, CH&sub3;), 3,78, 3,90 (m, 2H, CH&sub2;), 4,63 (q, J = 7,0 Hz, a-CH), 5,56-5,66 (m, 2H, CHCH&sub2;), 5,91-6,02 (m, 1H, CHCH&sub2;).
    • Schritt B: 1-Allyl-3,5-dichlor-6-methylpyrazinon
  • Eine gerührte Mischung aus Oxalylchlorid (30,5 ml, 0,35 mol) und α- (Allylamino)propionitril-Hydrochlorid (10,26 g, 70 mmol) in o-Dichlorbenzol (100 ml) wurde 15 Stunden lang auf 100ºC erwärmt. Das Lösungsmittel wurde· im Vakuum eingedampft und das zurückbleibende schwarze Öl durch Flash-Säulenchromatographie auf Silica (mit 30% Ethylacetat-Hexanen als Elutionsmittel) gereinigt, um die Titelverbindung als einen gelbbraunen Festatoff zu ergeben:
  • ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) d 2,48 (s, 3H, CH&sub3;), 4,75 (m, 2H, NCH&sub2;), 5,18 (m, 1H, CHCHAH&sub8;), 5,33 (m, 1H, CHCHAHB), 5,85-5,92 (m, 1H, CHCHAHB).
    • Schritt C: 3,5-Dichlor-6-methyl-1-methylencarboxvpyrazinon
  • Rutheniumtrichlorid-Hydrat (114 mg, 0,547 mmol) wurde zu einer gerührten Mischung aus 1-Allyl-3,5-dichlor-6-methylpyrazinon (5,45 g, 24,88 mmol) und Natriumperiodat (21,82 g, 0,102 mol) in Wasser (75 ml), Acetonitril (50 ml) und Tetrachlorkohlenstoff (50 ml) zugegeben. Nach 3 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit Methylenchlorid (4mal) extrahiert, und die vereinten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum zu einem Sirup eingedampft. Das ¹H-NMR (CDCl&sub3;) dieses Materials zeigte, daß es eine 1 : 1-Mischung aus der Säure und dem Aldehyd war. Die rohe Mischung wurde in Aceton (50 ml) gelöst und mit Jones-Reagenz (2,7M) versetzt, bis die Reaktion orange blieb. Die Reaktion wurde dann in Ethylacetat extrahiert, welches anschließend mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft wurde, um die Titelverbindung als einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben:
  • ¹H-NMR (400 MHz, DMSO) d 2,41 (s, 3H, Me), 4,86 (s, 2H, CH&sub2;).
    • Schritt D: 3-(2-Phenethylamino)-5-chlor-6-methyl-1-methylencarboxypyrazinon
  • Phenethylamin (0,80 ml, 6,33 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 3,5-Dichlor-6-methyl-1-methylencarboxypyrazinon (0,50 g, 2,11 mmol) in Dioxan (6 ml) hinzugegeben und die resultierende Lösung auf 60ºC erwärmt. Nach 16 Stunden wurde die Reaktionsmischung zwischen Methylenchlorid und 10%iger Citronensäurelösung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, um einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben, der durch Flash-Säulenchromatographie (mit einem Methanol/Chloroform/2% Essigsäure-Gradienten, 2-5% Methanol als Elutionsmittel) gereinigt wurde, um nach der azeotropen Behandlung mit trockenem Toluol die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben:
  • ¹H-NMR (300 MHz, DMSO) d 2,19 (s, 3H, Me), 2,84 (t, J = 7,0 Hz, 2H, PhCH&sub2;), 3,45 (q, J = 7,0 Hz, 2H, CH&sub2;NH), 4,70 (s, 2H, CH&sub2;CO&sub2;), 7,18-7,31 (m, 5H, Ph), 7,46 (br. t, 1H, NH).
    • Schrita E: 3-(2-Phenethylamino)-6-methyl-1-methylencarboxvpyrazinon
  • Raney-Nickel-Legierung (1 g) wurde zu einer gerührten Lösung von 3- (2-Phenethylamino)-5-chlor-6-methyl-1-methylencarboxypyrazinon (158 mg, 0,49 mmol) in 1 : 1 Methanol/1M NaOH (24 ml) zugegeben. Nach 2 Stunden wurde die Resaktionsmischung durch Celite filtriert, mit 1 : 1 Methanol/Wasser gewaschen und das Filtrat im Vakuum zu einem weißen Feststoff eingeengt. Dieses Rohprodukt, das von anorganischen Salzen verunreinigt war, wurde durch präparative HPLC (C18, Wasser/AcetonitriI/O,1% TFA-Gradient} gereinigt, um die Titelverbindung als einen Schaum zu ergeben:
  • ¹H-NMR (400 MHz, DMSO) d 2,11 (s, 3H, Me), 2,87 (t, J = 7,6 Hz, 2H, PhCH&sub2;), 3,53 (br. s, 2H, CH&sub2;NH), 4,68 (s, 2H, CH&sub3;CO&sub2; 6,68 (s, 1H, Pyrazinon-H-5), 7,20-7,31 (m, 5H, Ph), 8,16 (br. s, 1H, NH).
    • Schritt F: 3-(2-Phenethylamino)-6-methyl-1-(2-t-butoxycarbonylamino-6- methyl-5-methylencarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • EDC-Hydrochlorid (56 mg, 0,29 mmol) wurde zu einer gerührten Mischung aus 3-(2-Phenethylamino)-6-methyl-1-methylencarboxypyrazinon (91 mg, 0,23 mmol), HOBT (40 mg, 0,29 mmol), 5-Aminomethyl-2-tbutoxycarbonylamino-6-methylpyridin (70 mg, 0,29 mmol) und N-Methylmorpholin (0,13 ml, 1,17 mmol) in DMF (1 ml) zugegeben und die Mischung 16 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie auf Silica (Ethylacetat/Hexane-Gradient, 80-100% Ethylacetat) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) d 1,51 (s, 9H, t-Bu), 2,26 (s, 3H, CH&sub3;), 2,36 (s, 3H, CH&sub3;), 2,93 (t, J = 7,0 Hz, PhCH&sub2;), 3,65 (q, J = 7,0 Hz, PhCH&sub2;CH&sub2;), 4,36 (d, J = 5,6 Hz, 2H, CONHCH), 4,61 (s, 2H, CH&sub2;CO), 5,91 (br. t, 1H, NH), 6,65 (br. t, 1H, NH), 6,77 (s, 1H, Pyrazinon-H-5), 7,12 (s, 1H, NHBOC), 7,21-7,32 (m, 5H, Ph), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Pyridin-H-3), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Pyridin-H-4).
    • Schritt G: 3-(2-Phenethylamino)-6-methyl-1-(2-amino-6-methyl-5-methylencarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
  • HCl-Gas wurde durch eine gerührte Suspension von 3-(2-Phenethylamino)-6-methyl-1-(2-t-butoxycarbonylamino-6-methyl-5-methylencarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon (85 mg, 0,17 mmol) in Ethylacetat (10 ml) bei 0ºC geleitet, bis sich eine Lösung gebildet hatte, die mit HCi gesättigt wurde. Nach 2 Stunden bei RT wurde die Mischung mit Stickstoff entgast und filtriert, um die Titelverbindung als ein Bis-HCl-Salz als weißen kristallinen. Feststoff zu ergeben, Schmp. > 200ºC:
  • ¹H-NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) d 2, 18 (s, 3H, CH&sub3;), 2,52 (s, 3H, CH&sub3;), 3,00 (t, J = 7,4 Hz, PhCH&sub2;), 3,68 (t, J = 7,4 Hz, PhCH&sub2;CH&sub2;), 4,33 (d, J = 5,4 Hz, 2H, CONHCH&sub2;), 4,76 (s, 2H, CH&sub2;CO), 6,55 (s, 1H, Pyrazinon-H-5), 6,84 (d, J = 9,3 Hz, 1H, Pyridin-H-3), 7,23-7,31 (m, 5H, Ph), 7,86 (d, J = 9,3 Hz, 1H, Pyridin-H-9); MS (FAB) 407 (M + 1)&spplus;.
    • IN-VITRO-ASSAY ZUR BESTIMMUNG DER PROTEINASE-INHIBIERUNG
  • Assays von menschlichem α-Thrombin und menschlichem Trypsin wurden durch die Verfahren, die im wesentlichen von S. D. Lewis et al. in Thrombosis Research, Ausgabe Nr. 70, Seite 173 (1993) beschrieben sind, durchgeführt.
  • Die Assays wurden bei 25ºC in 0,05M TRIS-Puffer, pH 7,4, 0,15M NaCl, 0,1% PEG, durchgeführt. Trypsiri-Assays enthielten auch 1 mM CaCl&sub2;. Bei den Assays, bei denen die Hydrolysegeschwindigkeiten eines p-Nitroanilid(pna)- Substrats bestimmt wurden, wurde ein Thermomax-Plattenlesegerät mit 96 Vertiefungen verwendet, um (bei 405 nm) das zeitabhängige Auftauchen von p-Nitroanilin zu messen. Sar-PR-pna wurde verwendet, um menschliches α- Thrombin (Km = 125 uM) und bovines Trypsin (Km = 125 uM) zu untersuchen. Die p-Nitroanilidsubstratkonzentration wurde durch Messungen der Extinktion bei 342 nm unter Verwendung eines Extinktionskoeffizienten von 8270 cm&supmin;¹H&supmin;¹ ermittelt.
  • Bei bestimmten Untersuchungen mit wirksamen Inhibitoren (Ki < 10 nM) wo der Thrombin-Inhibierungsgrad hoch war, wurde ein empfindlicheres Aktivitäts-Assay verwendet. Bei diesem Assay war die Geschwindigkeit der thrombinkatalysierten Hydrolyse des fluorgenen Substrats Z-GPR-afc (Km = 27 yill) aus der Zunahme der Fluoreszenz bei 500 nm (Anregung bei 400 nm) in Verbindung mit der 7-Amino-4-trifluormethylcumann-Erzeugung bestimmt. Die Konzentrationen der Stammlösungen von Z-GPR-afc wurden durch Messungen der Extinktion bei 380 nm des 7-Amino-4-trifluormethylcumarins, das am Ende der Hydrolyse eines Aliquots der Stammlösung durch Thrombin erzeugt wird, ermittelt.
  • Aktivitäts-Assays wurden durch wenigstens zehnfaches Verdünnen einer Stammlösung des Substrats bis zu einer Endkonzentration von &le; 0,1 Km in einer Lösung, die Enzym oder mit Inhibitor äquilibriertes Enzym enthielt, durchgeführt. Die Zeiten, die nötig waren, um eine Äquilibrierung zwischen dem Enzym und dem Inhibitor zu erreichen, wurden in Kontrollversuchen ermitaelt. Die Anfangsgeschwindigkeiten der Produktbildung in Abwesenheit (V&sub0;) oder Anwesenheit (Vi) von Inhibitor wurden gemessen. Wenn von einer kompeaitiven Inhibierung ausgegangen wird und angenommen wird, daß die Einheit vernachlässigbar ist, verglichen mit Ka/[S], [I]/e und [I]/e (wobei [S], [I] und e die jeweiligen Gesamtkonzentrationen von Substrat, Inhibitor und Enzym sind), kann die Gleichgewichtskonstante (Kl) für die Dissoziation des Inhibitors von dem Enzym aus der Abhängigkeit von V&sub0;/Vi von [I], die in Gleichung 1 gezeigt ist, erhalten werden.
  • V&sub0;/Vi = 1 + [I]/Ki (1)
  • Die in diesem Assay gezeigten Aktivitäten zeigen, daß die Verbindungen der Erfindung therapeutischen Nutzen bei der Behandlung verschiedener Zustände bei Patienten, die an instabiler Angina, refraktärer Angina, Myokardinfarkt, flüchtigen Ischämieattacken, Kammerflimmern, thrombotischem Infarkt, embolischem Infarkt, tiefer Venenthrombose, Verbrauchskoagulopathie und Reokklusion oder Restenose von rekanalisierten Gefäßen leiden, haben. Die Inhibierungswirkung von Verbindungen der Erfindung gegenüber menschlichem Thrombin, dargestellt durch Ki, beträgt weniger als 24 nM. Dieses sind selektive Verbindungen, wie ihre Inhibierungswirkung gegenüber menschlichem Trypsin (dargestellt durch Ki) beweist, welche wenigstens 1000 nM beträgt.
  • Die folgenden Tabellen veranschaulichen zusätzliche Verbindungen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung. Die Inhibierungswirkung wird durch "*", was einen Ki-Wert von größer oder gleich 1 nM bedeutet, oder "**" was einen Ki-Wert von weniger als 1 nM bedeutet, dargestellt. TABELLE 1 TABELLE 2 TABELLE 3 TABELLE 4
  • Weitere beispielhafte Verbindungen der Erfindung mit der damit verbundenen Inhibierungswirkung der Verbindungen gegenüber menschlichem Thrombin (dargestellt durch Ki) sind nachstehend gezeigt. Wie in den obigen Tabellen, wird die Inhibierungswirkung durch "*", was einen Ki-Wert von größer oder gleich 1 nM bedeutet, oder "**" was einen Ki-Wert von weniger als 1 nM bedeutet, dargestellt.
    • BEISPIEL LXXXIII In-Vivo-Untersuchuncien zur Messung thrombotischer Okklusionen
  • Untersuchungen mit 3-(2-Phenylethylamino)-6-methyl-1-(2-amino-6- methyl·-5-methylencarboxamidomethylpyridinyl)-2-pyridinon unter Verwendung des folgenden Ratten-Eisen(III)chlorid-Assays, wie sie im wesentlichen von Kurz et al. in Thrombosis Research, Nr. 60, Seite 269 (1990) beschrieben wurden, wurden verwendet, um die In-vivo-Wirkung der Thrombin-Inhibitoren der Erfindung zu bestimmen. Männliche Sprague-Dawley-Ratten (Körpergewichte von 200-350 Gramm) wurden mit Dial-Urethan-Lösung (0,1 ml/100 g Körpergewicht i.p.) betäubt, und eine laterale Schwanzvene wurde mit einer Kanüle mit einer 23-Gauge-Nadel, die mit einem 12 Inch langen PE50- Schlauch verbunden war, versehen. Der Schlauch wurde mit einem Schlauchadapter an ein 3-Wege-Ventil angeschlossen. Je nach Bedarf wurde Kochsalzlösung (Kontrolle) oder Testverbindung durch den Schwanzvenenkatheter verabreicht. Mit einem 0,75 Inch langem PE205-Schlauch wurde eine Tracheostomiee durchgeführt. Die rechte Halsschlagader wird freigelegt und an das Gefäß eine Doppler-Flow-Sonde mit einem Durchmesser von 1,3 mm angelegt. Die Körpertemperatur wurde mit einer Wärmelampe bei 37ºC gehalten.
  • 6 Ratten wurden zufallsmäßig mit kontinuierlichen intravenösen Infusionen von Kochsalzlösung oder Testverbindung behandelt, welche durch die Schwanzvene verabreicht wurden. Die Testverbindung wurde mit einer Rate von 10 ug/kg/Minute verabreicht. Die Infusionsbehandlungen wurden 60 Minuten, bevor ein 3 mm großes quadratisches Stück Whatman-Nr. l-Filterpapier, das mit 35%igem FeCl&sub3; gesättigt war, auf die freigelegte Halsschlagader distal zur Flow-Sonde gelegt wurde, begonnen. Die Infusionsbehandlungen wurde nach der FeCl&sub3;-Anwendung weitere 90 Minuten lang fortgesetzt (Infusions-Gesamtdauer von 150 Minuten), wenn keine thrombotischen Okklusionen auftraten, oder sie wurden 30 Minuten nach der thrombotischen Okklusion des Gefäßes beendet. Die Zeit bis zur Okklusion wurde als die Zeit von der FeCl&sub3;-Anwendung bis zur thrombotischen Okklusion des Gefäßes definiert. Am Ende der Untersuchung (90 Minuten nach der FeCl&sub3;- Anwendung bei Tieren, die nicht okkludierten, oder 30 Minuten nach der thrombotischen Okklusion) wurden 3-ml-Blutproben durch Herzpunktion in 0,3 ml 3,8%iges Natriumcitrat entnommen.
  • Die Ergebnisse der Untersuchung zeigten, daß die getestete Verbindung voll wirksam war. Keine der mit der Testverbindung behandelten Ratten zeigte ein Anzeichen von thrombotischer Okklusion.
    • BEISPIEL LXXXIV Tablet tenherstellung
  • Tabletten, die 25,0, 50,0 bzw. 100,0 mg der folgenden Wirkverbindungen enthalten, werden wie nachstehend veranschaulicht (Zusammensetzungen A-I) hergestellt:
  • 3-(2-lPhenylethylamino)-6-methyl-1-(2-amino-6-methyl-5-methylencarboxamidomethylpyridinyl)-2-pyridinon (Wirkstoff I),
  • 3-(2-Phenethylamino)-6-methyl-1-[ethyl-(2-methylencarboxamidomethyl-4- chlorphenoxy)acetamido]-2-pyrazinon (Wirkstoff II) und
  • 3-Amino-6-methyl-1-[ethyl-(2-methylencarboxamidomethyl-4-chlorphenoxy)- acetarnido]-2-pyrazinon (Wirkstoff III). TABELLE FÜR DOSEN, DIE 25-100 MG DER WIRKVERBINDUNG ENTHALTEN
  • Die gesamte Wirkverbindung, die Cellulose und ein Teil der Maisstärke werden vermischt und zu einer 10%igen Maisstärkepaste granuliert. Die resultierende Granulierung wird gesiebt, getrocknet und mit dem Rest der Maisstärke und dem Magnesiumstearat vermischt. Die resultierende Granulierung wird dann zu Tabletten gepreßt, die 25,0, 50,0 bzw. 100,0 mg des Wirkstoffs pro Tablette enthalten.
    • BEISPIEL LXXXV Tableatenherstellung
  • Beispielhafte Zusammensetzungen von 3-(2-Phenethylamino)-6-methyl-1- (2-amino-6-methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon- Dihydrochlorid-Typ-A-Monohydrat(Wirkstoff IV)-Tabletten sind nachstehend gezeigt:
  • 2-, 10- und 50-mg-Tabletten wurden mit einer wäßrigen Dispersion aus Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Titandioxid mit einem Film überzogen, was zu einer nominalen Gewichtszunahme von 2,4% führte.
    • Tablettenherstellung durch Direktverpressung
  • Wirkstoff IV, Mannit und mikrokristalline Cellulose wurden durch Mesh-Siebe bestimmter Größe (im allgemeinen 250 bis 750 um) gesiebt und in einem geeigneten Mischer vereint. Die Mischung wurde anschließend gemischt (typischerweise 15 bis 30 Minuten lang), bis der Arzneistoff gleichmäßig in der resultierenden Trockenpulvermischung verteilt war. Magnesiumstearat wurde gesiebt und zu dem Mischer hinzugegeben, wonach beim weiteren Mischen (typischerweise 2 bis 10 Minuten lang) eine Vorverpressungstablettenmischung erhalten wurde. Die Vorverpressungstablettenmischung wurde dann unter Druck, typischerweise im Bereich von 0,5 bis 2,5 Tonnen, der ausreicht, um Tabletten mit geeigneter physikalischer Festigkeit mit annehmbaren Auflösungszeiten zu ergeben, verdichtet (die Anforderungen werden mit der Größe und Stärke der gepreßten Tablette variieren). Im Falle der 2-, 10- und 50-mg-Stärken wurden die Tabletten von Staub befreit und mit einer wäßrigen Dispersion aus wasserlöslichen Polymeren und Pigment mit einem Film überzogen.
    • Tablettenherstellung durch Trockengranulierung
  • Alternativ wird eine Trockenpulvermischung unter mäßigen Drücken verdichtet und erneut gemahlen, um Granulate mit bestimmter Teilchengröße zu ergeben. Die Granulate werden dann mit Magnesiumstearat vermischt und wie oben angegeben zu Tabletten verarbeitet.
    • BEISPIEL LXXXVI Intravenöse Formulierungen
  • Intravenöse Formulierungen von 3-(2-Phenethylamino)-6-methyl-1-(2- amino-6-methyl-5-methylcarboxamldomethylpyridinyl)pyrazinon- Dihydrochlorid-Typ-A-Monohydrat (Wirkstoff IV) wurden gemäß den allgemeinen Verfahren für intravenöse Formulierungen hergestellt.
    • Komponente Geschätzter Bereich
  • Wirkstoff IV 0,12-0,61 mg
  • D-Glucuronsäure* 0,5-5 mg
  • Mannit NF 50-53 mg
  • 1 N Natriumhydroxid q.s. pH 3,9-4,1
  • Wasser zur Injektion q.s. 1,0 ml
  • Beispielhafte Zusammensetzungen A-C sind wie folgt:
  • * 0,50 mg freie Base
  • ** 0,25 mg freie Base
  • *** 0,12 mg freie Base
  • Verschiedene andere Puffersäuren, wie z. B. L-Milchsäure, Essigsäure, Citronensäure oder eine beliebige pharmazeutisch annehmbare Säure/konjugierte Base mit angemessener Pufferkapazität im pH-Bereich, der zur intravenösen Verabreichung annehmbar ist, können anstelle von Glucuronsäure verwendet werden.

Claims (24)

1. Eine Verbindung mit der Formel:
worin
W ist
Wasserstoff,
R¹,
R¹OCO,
R¹CO,
R¹(CH&sub2;)nNHCO oder
(R¹)&sub2;CH(CH&sub2;)nNHCO,
worin n 0-4 ist,
R¹ ist
R²,
R²(CH&sub2;)mC(R¹²)&sub2;, worin m 0-3 ist und jeder Rest R¹² gleich oder verschieden sein kann,
(R²)(OR²)CH(CH&sub2;)p, worin p 1-4 ist,
R²C(R¹²)(CH&sub2;)m, worin m 0-3 ist und jeder Rest R¹² gleich oder verschieden sein kann, wobei (R¹²)&sub2; auch mit C einen Ring bilden kann, der C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl bedeutet,
R²CH&sub2;C(R¹²)&sub2;(CH&sub2;)q, wobei m 0-2 ist und jeder Rest R¹² gleich oder verschieden sein kann, wobei (R¹²)&sub2; auch mit C einen Ring bilden kann, der C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl bedeutet,
(R²)&sub2;CH(CH&sub2;)r, wobei r 0-4 ist und jeder Rest R² gleich oder verschieden sein kann und wobei (R²)&sub2; auch mit CH einen Ring bilden kann, der C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, bicyclisches C&sub7;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl, tricyclisches C&sub1;&sub0;&submin;&sub1;&sub6;-Alkyl oder einen 5- bis 7gliedrigen mono- oder bicyclischen heterocyclischen Ring bedeutet, der gesättigt oder ungesättigt sein kann und ein bis drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, enthält,
R²O(CH&sub2;)p, worin p 1-4 ist, oder
R²(COOR³)(CH&sub2;)r, worin r 1-4 ist,
R² und R¹&sup4; unabhängig sind
Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, COOH, CONH&sub2; oder SO&sub2;NH&sub2;,
Naphthyl,
Biphenyl,
ein 5- bis 7gliedriger monocyclischer oder ein 9- bis 10gliedriger bicyclischer heterocylischer Ring oder nicht-heterocyclischer Ring, der gesättigt oder ungesättigt sein kann, wobei der heterocyclische Ring ein bis vier Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, enthält, und worin der heterocyclische oder nicht-heterocyclische Ring unsubstituiert oder mit Halogen oder Hydroxy substituiert ist,
C&sub1;&submin;&sub7;-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Hydroxy,
COOH,
Amino,
Aryl,
C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,
CF&sub3;,
N(CH&sub3;)&sub2;,
-C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylaryl,
Heteroaryl oder
Heterocycloalkyl,
CF&sub3;,
C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, unsubstituiert oder mit Aryl substituiert,
bicyclisches C&sub7;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl oder
tricyclisches C&sub1;&sub0;&submin;&sub1;&sub6;-Alkyl,
R&sub3; ist
Wasserstoff,
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder
Trifluormethyl,
X ist
Wasserstoff oder
Halogen,
A ausgewählt ist aus einem der folgenden Reste:
worin Y¹ und Y² unabhängig
Wasserstoff,
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,
Halogen oder
Trifluormethyl sind,
R&sup4; ist
Wasserstoff,
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
Halogen,
-OCH&sub2;CF&sub3;,
-OCH&sub2;CN,
-COOH,
-OH,
-COOR&sup6;, worin R&sup6; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist,
-CONR&sup7;R&sup8;, worin R&sup7; und R&sup8; unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl sind,
-CH&sub2;NHC(O)CH&sub3;,
-CH&sub2;NHC(O)CH&sub3;,
-CH&sub2;NHSO&sub2;C(O)CF&sub3;,
-CH&sub2;NHSO&sub2;CH&sub3;,
-SO&sub2;NHz&sub2;
-(CH&sub1;)&sub1;&submin;&sub4;-SO&sub2;NR&sup7;R&sup8;,
-(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub4;-SO&sub2;NR&sup6;,
ein 5- bis 7gliedriger monocyclischer oder ein 9- bis 10gliedriger bicyclischer heterocyclischer Ring, der gesättigt oder ungesättigt sein kann und ein bis vier Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, enthält,
-ZCH&sub2;CO&sub2;H,
-ZCH&sub2;CO&sub2;CH&sub3;,
-ZCH&sub2;R¹&sup4;,
-ZCH&sub2;CO&sub2;(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub3;CH&sub3;,
-Z(CHR&sup9;)&sub1;&submin;&sub3;C(O)NR¹&sup0;R¹¹,
worin
R&sup9; H oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist,
R¹&sup0; und R¹¹ unabhängig sind
Wasserstoff,
C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,
Aryl,
Heteroaryl,
Heterocycloalkyl,
-(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub2;-NCH&sub2;CH&sub3;,
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit
einem oder mehreren:
Hydroxy,
COOH,
Amino,
Aryl,
Heteroaryl oder
Heterocycloalkyl, oder
R¹&sup0; und R¹¹ verbunden sind, um einen vier- bis siebengliedrigen Cycloalkylring zu bilden, der unsubstituiert oder mit Hydroxy, Amino oder Aryl substituiert ist, wobei Z O, S oder CH&sub2; ist,
R&sup5; ist.
Wasserstoff,
Halogen,
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
CF3,
CN oder
CO&sub2;NH&sub2;, und
R¹² ist
Wasserstoff,
Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, COOH, CONH&sub2;,
Naphthyl,
Biphenyl,
ein 5- bis 7gliedriger monocyclischer oder ein 9- bis 10gliedriger bicyclischer heterocyclischer Ring, der gesättigt oder ungesättigt sein kann und ein bis vier Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, enthält, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren
Hydroxy,
COOH,
Amino,
Aryl,
Heteroaryl oder
Heterocycloalkyl,
CF&sub3;,
C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,
bicyclisches C&sub7;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl oder
tricyclisches C&sub1;&sub0;&submin;&sub1;&sub6;-Alkyl,
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
2. Eine Verbindung nach Anspruch 1 und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, worin R³ C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist.
3. Eine Verbindung nach Anspruch 2 und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, worin A ausgewählt ist aus einem der folgenden Reste:
worin Y¹ und Y² unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl sind, R&sup4; ist
Wasserstoff,
Halogen,
-OCH&sub2;CN,
-OH,
-ZCH&sub2;CO&sub2;H oder
-Z(CHR&sup9;)&sub1;&submin;&sub3;C(O)NR¹&sup0;R¹¹,
worin
R&sup9; H oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist und
R¹&sup0; und R¹¹ unabhängig
Wasserstoff,
C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,
-(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub2;NCH&sub2;CH&sub3; oder
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl sind,
wobei Z O, S oder CH&sub2; ist,
R&sup5; ist
Wasserstoff,
Halogen oder
CF&sub3;,
4. Eine Verbindung nach Anspruch 3 und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, worin W Wasserstoff oder R¹ ist.
5. Eine Verbindung nach Anspruch 4 und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, worin
R¹ ist
R²,
R²(CH&sub2;)mC(R¹²)&sub2;, worin m 0-3 ist und jeder Rest R¹² gleich oder verschieden sein kann,
R²C(R¹²)&sub2;(CH&sub2;) m, worin m 0-3 ist und jeder Rest R¹² gleich oder verschieden sein kann, wobei (R¹²)&sub2; auch mit C einen Ring bilden kann, der C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl bedeutet,
(R²)&sub2;CH(CH&sub2;)r, wobei r 0-4 ist und jeder Rest R² gleich oder verschieden sein kann und wobei (R²)&sub2; auch mit CH einen Ring bilden kann, der C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, bicyclisches C&sub7;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl, tricyclisches C&sub1;&sub0;&submin;&sub1;&sub6;-Alkyl oder einen 5- bis 7gliedrigen mono- oder bicyclischen heterocyclischen Ring bedeutet, der gesättigt oder ungesättigt sein kann und ein bis drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, enthält, R²O(CH&sub2;) p, worin p 1-4 ist,
R² und R¹&sup4; unabhängig sind
Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Halogen, Hydroxy oder SO&sub2;NH&sub2;, ein 5- bis 7gliedriger monocyclischer oder ein 9- bis 10gliedriger bicyclischer heterocylischer Ring oder nicht-heterocyclischer Ring, der gesättigt oder ungesättigt sein kann, wobei der heterocyclische Ring ein bis vier Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S, enthält, und worin der heterocyclische oder nicht-heterocyclische Ring unsubstituiert oder mit Halogen oder Hydroxy substituiert ist,
C&sub1;&submin;&sub7;-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren
Hydroxy,
COOH,
C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,
CF&sub3;,
N(CH&sub3;)&sub2;,
-C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylaryl,
Heteroaryl oder
Heterocycloalkyl,
CF&sub3; oder
C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, unsubstituiert oder mit Aryl substituiert, und
R¹² ist
Wasserstoff,
C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl, urisubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren
Hydroxy,
COOH,
Amino,
Aryl,
Heteroaryl oder
Heterocycloalkyl.
6. Eine Verbindung nach Anspruch 5 und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, worin
A ist
worin
R&sup5; H, Fluor, Chlor ist und
R¹&sup0; und R¹¹ unabhängig ausgewähltsind aus
H,
C&sub2;H&sub5;,
C&sub3;H&sub5;,
(CH&sub2;)&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;,
C&sub3;-Cycloalkyl,
worin R&sup4; OH, Chlor, H, -OCH&sub2;CN, Fluor, -OCH&sub2;COOH ist und R&sup5; Chlor oder CF³ ist,
R³ CH&sub3; oder CH&sub2;CH&sub3; ist,
X H oder Chlor ist und
W ist
PhCH&sub2;CH&sub2;,
(CH&sub3;)&sub3;C-
HOOCCH&sub2;,
CF&sub3;CH&sub2;,
(CH&sub3;)&sub2;CH(CH&sub2;)&sub2;,
PhCH&sub2;O(CH&sub2;)&sub2;,
PhCH(CH&sub3;),
PhCH&sub2;CH(COOH),
CH&sub3;(CH&sub2;)&sub5;,
PhCH&sub2;,
H,
CH&sub3;(CH&sub2;)&sub4;,
CH&sub3;CH&sub2;CH(CH&sub3;)CH&sub2;,
(Ph)2CHCH&sub2;,
PhCH&sub2;CH(CH&sub3;),
PhCH&sub2;C(CH&sub3;)&sub2;,
PhCH(CH&sub3;)CH&sub2;,
(CH&sub3;)&sub2;CH,
PhCH(OH)CH&sub2;,
PhC(CH&sub3;)CH&sub2;,
(Ph)&sub2;CHCH&sub2;,
7. Die Verbindung nach Anspruch 6 und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
8. Die Verbindung nach Anspruch 7 und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
9. Die Verbindung nach Anspruch 8 und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, worin die Verbindung 3-(2-Phenethylamino)-6-methyl-1-(2- amino-6-methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon ist.
10. Das Salz nach Anspruch 9, das 3-(2-Phenethylamino)-6-methyl-1- (2-amino-6-methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon-Dihydrochlor.id ist.
11. Das Salz nach Anspruch 10, das als polymorphe Kristallform Typ- A-Monohydrat existiert.
12. Das Salz nach Anspruch 11, gekennzeichnet durch eine Differentialscanningkalorimetriekurve bei einer Erwärmungsgeschwindigkeit von 5ºC/Minute in einem offenen Gefäß unter einem durch Wasser bei 5ºC geleiteten Stickstoffstrom, die eine Endotherme mit einer extrapolierten Anfangstemperatur von etwa 102ºC, einer Temperatur am Peakmaximum von etwa 112ºC und einer damit verbundenen Wärme von etwa 115 J/g, gefolgt von einer Endotherme mit einer extrapolierten Anfangstemperatur von etwa 171ºC, einer Temperatur am Peakmaximum von etwa 194ºC und einer damit verbundenen Wärme von etwa 83 J/g zeigt, und ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm, das durch spektrale d-Abstände von 13,06, 12,16, 7,40, 5,71, 4,92, 4,48, 4,40, 3,63, 3,07, 2,98, 2,86 und 2,62 Å gekennzeichnet ist.
13. Ein Salz nach Anspruch 10, das als polymorphe Kristallform Typ- B-Monohydrat existiert.
14. Das Salz nach Anspruch 13, gekennzeichnet durch eine Differentialscanningkalorimetriekurve bei einer Erwärmungsgeschwindigkeit von 5ºC/Minute in einem offenen Gefäß unter einem durch Wasser bei 50 geleiteten Stickstoffstrom, die eine Endotherme mit einer extrapolierten Anfangstemperatur von etwa 120ºC, einer Temperatur am Peakmaximum von etwa 132ºC und einer damit verbundenen Wärme von etwa 123 J/g, gefolgt von einer Endotherme mit einer extrapolierten Anfangstemperatur von etwa 160ºC, einer Temperatur am Peakmaximum von etwa 191ºC und einer damit verbundenen Wärme von etwa 78 J/g zeigt, und ein Röntgenpulverbeugungsdiagramm, das durch spektrale d-Abstände von 12,98, 11,91, 7,24, 5,98, 4,90, 4,46, 4,23, 3,99, 3,75, 3,61, 3,41, 2,94, 2,85 und 2,61 Å gekennzeichnet ist.
15. Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Inhibierung der Thrombusbildung in Blut, umfassend eine Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 14 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
16. Eine Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 14 zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung des Menschen- oder Tierkörpers.
17. Die Verwendung einer Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung von Thrombin, zur Inhibierung von Thrombusbildung, zur Behandlung von Thrombusbildung oder zur Prävention von Thrombusbildung bei einem Säugetier.
18. Ein Verfahren zur Inhibierung von Thrombin, Blutplättchenaggregatbildung oder Thrombusbildung in Blutprodukten, umfassend die Zugabe einer Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes gemäß irgencieinem der Ansprüche 1 bis 14 zu den Blutprodukten.
19. Die Verwendung einer Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von: Venenthromboembolie und Pulmonalembolie; tiefer Venenthrombose; kardiogener Thromboembolie; thromboembolischem Infarkt; Thrombose in Verbindung mit Krebs und Krebs-Chemotherapie; instabiler Angina; Myokardinfarkt; kardiogener Thromboembolie in Verbindung mit Kammerflimmern; kardiogener Thromboembolie in Verbindung mit Herzklappenprothesen; kardiogener Throcnboembolie in Verbindung mit Herzerkrankung; Atherosklerose; Thrombose bei einem Säugetier mit angeborenen thrombophilen Erkrankungen, wie z. B. Protein-C-Mangel, Protein-S-Mangel, Antithrombin-III- und Faktor-V-Mangel; Thrombose bei einem Säugetier mit erworbenen thrombophilen Störungen, wie z. B. systemischem Lupus erythematodes; ischämischer Herzerkrankung; Reokklusion bei einem Säugetier während oder nach der perkutanen transluminalen Koronarangioplastie; Restenose bei einem Säugetier nach der perkutanen transluminalen Koronarangioplastie; Okklusion von Koronararterien-Bypasstransplantaten oder okklusiver zerebrovaskulärer Erkrankung.
20. Die Verwendung einer Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung eines Medikaments zur Aufrechterhaltung der Durchgängigkeit in arteriovenösen Kanülen oder von Ballonkathetern.
21. Ein Verfahren zur Verringerung der Neigung einer Vorrichtung, die mit Blut in Berührung kommt, die Blutgerinnung herbeizuführen, umfassend die Beschichtung der Vorrichtung mit einer Zusammensetzung, die eine Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 14 enthält.
22. Ein Verfahren zur Herstellung von 3-(2-Phenethylamino)-6-methyl- 1-(2-amino-6-methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon- Dihydrochlorid-Typ-A-Monohydrat, umfassend die Schritte:
a) Auflösen von 3-(2-Phenethylamino)-6-methyl-1-(2-amino-6- methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon in Essigsäure-Lösungsmittel und Zugabe von wäßriger HCl,
b) Gewinnung der resultierenden festen Phase und
c) Entfernen des Lösungsmittels daraus.
23. Ein Verfahren nach Anspruch 22, bei dem die Menge an wäßriger HCl derart ist, daß der Wasser-Endgehalt in der Essigsäure zwischen 1 und 5 Gew.-% beträgt.
24. Ein Verfahren zur Herstellung von 3-(2-Phenethylamino)-6-methyl- 1-(2-amino-6-methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon- Dihydrochlorid-Typ-B-Monohydrat, umfassend die Schritte:
a) Auflösen von 3-(2-Phenethylamino)-6-methyl-1-(2-amino-6- methyl-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon in Salzsäure-Lösungsmittel,
b) Gewinnung der resultierenden festen Phase und
c) Entfernen des Lösungsmittels daraus.
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