KR20000010650A - 피라지논 트롬빈 저해제 - Google Patents

피라지논 트롬빈 저해제 Download PDF

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KR20000010650A
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필립 이 샌더슨
테리 에이 라일
브루스 디 도르세이
리차드 제이 바르솔로나
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폴락 돈나 엘.
머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
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Abstract

본 발명의 화합물은 트롬빈 및 관련된 혈전성 폐색을 저해하는데 유용하며 화학식 1, 예를 들어 화학식 1a의 구조를 갖는다.
화학식 1

Description

피라지논 트롬빈 저해제
트롬빈은 전구체인 프로트롬빈 형태로 혈장속에 존재하는 세린 프로테아제이다. 트롬빈은 용액 상태의 혈장 단백질인 피브리노겐을 불용성 피브린으로 전환시킴으로써 혈액 응고의 메카니즘에서 중요한 역할을 수행한다.
문헌[Edwards et al., J. Amer. Chem. Soc., (1992) vol. 114, pp. 1854-63]은 세린 프로테아제인 사람 백혈구 엘라스타제(elastase) 및 돼지 췌장 엘라스타제에 대한 가역적인 저해제로서 펩티딜 α-케토벤족사졸을 기술하고 있다.
문헌[European Publication 363 284]는 기질 펩타이드의 절단 가능한 아미드 그룹의 질소 원자가 수소 또는 치환된 카보닐 잔기로 교체된 펩티다제 기질의 동족체를 기술하고 있다.
문헌[Australian Punblication 86245677]은 또한 플루오로메틸렌 케톤 또는 α-케토 카복실 유도체 같은 활성화된 친전자성 케톤 잔기를 갖는 펩티다제 저해제를 기술하고 있다.
문헌[R.J. Brown et al., J. Med. Chem., Vol. 37, pages 1259-1261(1994)]는 트리플루오로메틸케톤 및 피리디논 잔기를 함유하는 사람 백혈구 엘라스타제의 경구적 활성이 있는 비-펩타이드성 저해제를 기술하고 있다.
문헌[H. Mack et al., J. Enzyme Inhibition, Vol. 9, pages 73-86(1995)]는 중심 코어 구조로서 피리디논 잔기를 함유하는 강성 아미디노-페닐알라닌 트롬빈 저해제를 기술하고 있다.
발명의 요약
본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 중의 본 발명의 화합물로 이루어지는, 포유 동물에서 혈소판 손실, 혈소판 응집 형성, 피브린 형성, 혈전 형성 및 색전 형성을 저해하는 조성물을 포함한다. 이들 조성물은 임의로 항응고제, 항혈소판 제제 및 혈전 용해제를 포함할 수 있다. 조성물은 혈액, 혈액 생성물 또는 포유동물의 장기로 부가되어 바람직한 억제 효과를 발휘할 수 있다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체 중의 본 발명의 화합물로 이루어지는, 포유 동물에서 불안정한 협심증, 불응성 협심증, 심근 경색, 일시적인 빈혈, 심방성 세동, 혈전 발작, 색전 발작, 심부 정맥 혈전, 산재 맥관 응고, 눈에 대한 피브린의 축적 및 재소통된 혈관의 폐색 또는 재발협착증을 예방하거나 치료하는 조성물을 포함한다. 이러한 조성물들은 임의로 항응고제, 항혈소판 제제 및 혈소판 용해제를 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 공유 결합 또는 비공유 결합적으로 표면에 부착시킴으로써, 포유 동물에서 표면의 혈전 형성을 감소시키는 방법을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 트롬빈 저해제로서 유용하며 예를 들어, 관상 동맥 질환을 예방하는 치료학적 가치가 있으며 화학식 1의 구조를 갖는다:
상기식에서,
W는 수소, R1, R1OCO, R1CO, R1(CH2)nNHCO 또는(R1)2CH(CH2)nNHCO(이때, n은 0 내지 4이다)이며;
R1은 R2, R2(CH2)mC(R12)2(이때, m은 0 내지 3이고, R12각각은 동일하거나 상이하다), (R2)(OR2)CH(CH2)p(이때, p는 1 내지 4이다), R2C(R12)2(CH2)m(이때, m은 0 내지 3이고, R12각각은 동일하거나 상이하고, (R12)2는 또한 C와 함께 C3-7사이클로알킬로 나타내는 환을 형성할 수 있다), R2CH2C(R12)2(CH2)q(이때, m은 0 내지 2이고, R12각각은 동일하거나 상이하고, (R12)2는 또한 C와 함께 C3-7사이클로알킬로 나타내는 환을 형성할 수 있다), (R2)2CH(CH2)r(이때, r은 0 내지 4이고, R2각각은 동일하거나 상이하며, (R2)2는 또한 CH와 함께 C3-7사이클로알킬, C7-12비사이클릭 알킬, C10-16트리사이클릭 알킬로 나타내는 환, 또는 포화되거나 불포화될 수 있으며 N, O 및 S로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 7-원 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다), R2O(CH2)p(이때, p는 1 내지 4이다) 또는 R2(COOR3)(CH2)r(이때, r은 1 내지 4이다)이고;
R2및 R14는 독립적으로, 비치환되거나 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐, 하이드록시, COOH, CONH2또는 SO2NH2중 하나 이상으로 치환된 페닐, 나프틸, 비페닐, 포화되거나 불포화될 수 있는 5- 내지 7-원 모노- 또는 9- 내지 10-원 비사이클릭 헤테로사이클릭 환 또는 비-헤테로사이클릭 환(이때, 헤테로사이클릭 환은 N, O 및 S로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며, 헤테로사이클릭 또는 비-사이클릭 환은 비치환되거나 할로겐 또는 하이드록시에 의해 치환된다), 비치환되거나 하이드록시, COOH, 아미노, 아릴, C3-7사이클로알킬, CF3, N(CH3)2, -C1-3알킬아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 중 하나 이상에 의해 치환되는 C1-7알킬, CF3, 비치환되거나 아릴에 의해 치환되는 C3-7사이클로알킬, C7-12비사이클릭 알킬 또는 C10-16트리사이클릭 알킬이며;
R3은 수소, C1-4알킬, C3-7사이클로알킬 또는 트리플루오로메틸이고;
X는 수소 또는 할로겐이고;
A는 라디칼중 하나로부터 선택되고(이때, Y1및 Y2는 독립적으로 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시, C3-7사이클로알킬, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이다);
R4는 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐, -OCH2CF3, -OCH2CN, -COOH, -OH, -COOR6(이때, R6은 C1-4알킬이다), CONR7R8(이때 R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이다), -(CH2)1-4OH, -CH2NHC(O)CH3, -CH2NHC(O)CF3, -CH2NHSO2CH3, -SO2NH2, -(CH2)1-4SO2NR7R8, -(CH2)1-4SO2R6, 포화되거나 불포화될 수 있으며 N, O 및 S로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 7-원 모노- 또는 9- 내지 10-원 비사이클릭 헤테로사이클릭 환, -ZCH2CO2H, -ZCH2CO2CH3, -ZCH2R14, -ZCH2CO2(CH2)1-3CH3또는 -Z(CHR9)1-3C(O)NR10R11(이때, R9는 수소 또는 C1-4알킬이고, R10및 R11은 독립적으로 수소, C3-7사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, -(CH2)1-2NCH2CH3, 비치환되거나 하이드록시, COOH, 아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 중 하나 이상에 의해 치환되는 C1-4알킬이거나, R10및 R11은 결합되어 비치환되거나 하이드록실, 아미노 또는 아릴에 의해 치환되는 4 내지 7-원 사이클로알킬 환을 형성하며 Z는 O, S 또는 CH2이다)이고;
R5는 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, CF3, CN 또는 CO2NH2이며;
R12은 수소, 비치환되거나 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐, 하이드록시, COOH, CONH2중 하나 이상에 의해 치환되는 페닐, 나프틸, 비페닐, 포화되거나 불포화될 수 있으며 N, O 또는 S로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 7-원 모노- 또는 9- 내지 10-원 비사이클릭 헤테로사이클릭 환, 비치환되거나 하이드록시, COOH, 아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 중 하나 이상에 의해 치환되는 C1-4알킬, CF3, C3-7사이클로알킬, C7-12비사이클릭 알킬 또는 C10-16트리사이클릭 알킬이다.
한가지 유형의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, R3은 C1-4알킬이다.
이러한 유형의 서브클래스의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에서,
A는 라디칼중 하나로부터 선택되고(이때, Y1및 Y2는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이다);
R4는 수소, 할로겐, OCH2CN, -OH, -ZCH2CO2H 또는 -Z(CHR9)1-3C(O)NR10R11(이때, R9는 수소 또는 C1-4알킬이고, R10및 R11은 독립적으로 수소, C3-7사이클로알킬, -(CH2)1-2NCH2CH3또는 C1-4알킬이며, Z는 O, S 또는 CH2이다)이며;
R5는 수소, 할로겐 또는 CF3이다.
이러한 서브클래스의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 한 그룹에서, W는 수소 또는 R1이다.
이러한 그룹의 서브그룹의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에서, R1은 R2, R2(CH2)mC(R12)2(이때, m은 0 내지 3이고 R12각각은 동일하거나 상이할 수 있다), R2C(R12)2(CH2)m(이때, m은 0 내지 3이고, R12각각은 동일하거나 상이할 수 있으며, (R2)2는 또한 C와 함께 C3-7사이클로알킬로 나타내는 환을 형성한다), (R2)2CH(CH2)r(이때, r은 0 내지 4이고 R2각각은 동일하거나 상이할 수 있으며, (R2)2는 또한 CH와 함께 C3-7사이클로알킬, C7-12비사이클릭 알킬, C10-16트리사이클릭 알킬 또는 포화되거나 불포화될 수 있으며 N, O 또는 S로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 7-원 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다) 또는 R2O(CH2)p(이때, p는 1 내지 4이다)이고;
R2및 R14는 독립적으로 비치환되거나 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 SO2NH2중 하나 이상에 의해 치환되는 페닐, 포화되거나 불포화될 수 있는 5- 내지 7-원 모노- 또는 9- 내지 10-원 비사이클릭 헤테로사이클릭 환(이때, 헤테로사이클릭 환은 N, O 또는 S로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며, 헤테로사이클릭 또는 비-헤테로사이클릭 환은 비치환되거나 할로겐 또는 하이드록시에 의해 치환된다), 비치환되거나 하이드록시, COOH, C3-7사이클로알킬, CF3, N(CH3)2, -C1-3알킬아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 중 하나 이상에 의해 치환되는 C1-7알킬, CF3또는 비치환되거나 아릴에 의해 치환되는 C3-7사이클로알킬이며;
R12는 수소, 비치환되거나 하이드록시, COOH, 아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 중 하나 이상에 의해 치환되는 C1-4알킬이다.
이러한 서브그룹의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 한 계열에서,
A는
i)(이때, R5는 수소, 플루오로, 클로로이고 R10및 R11은 독립적으로 수소, C2H5, C3H5, (CH2)2N(CH3)2, C3사이클로알킬이다),
ii)
iii)
iv)
v)(이때, R4는 OH, 클로로, 수소, -OCH2CN, 플루오로, -OCH2COOH이고 R5는 클로로 또는 CF3이다) 또는,
vi)이고;
R3은 CH3또는 CH2CH3이고;
X는 수소 또는 클로로이며;
W는 PhCH2CH2, (CH3)3C-, HOOCCH2, CF3CH2, (CH3)2N(CH2)2, PhCH2O(CH2)2, PhCH(CH3), PhCH2CH(COOH), CH3(CH2)5, PhCH2, H, CH3(CH2)4, CH3CH2CH(CH3)CH2, (Ph)2CHCH2, PhCH2CH(CH3), PhCH2C(CH3)2, PhCH(CH3)CH2, (CH3)2CH, PhCH(OH)CH2, PhC(CH3)CH2, (Ph)2CHCH2,
이다.
이들 계열의 예를 하기 표 1 내지 4에 기재되어 있으며, 다음의 화학식(메틸 그룹은 통상적으로 환에 부착된 단일 결합으로서 나타낸다)을 포함한다:
한가지 특별한 예는 화합물 3-(2-펜에틸아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 이러한 화합물의 한가지 특별한 염은 3-(2-펜에틸아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논 디하이드로클로라이드이다. 이러한 염은 하기 "A 형" 및 "B 형"(실시예 V 참조)으로 나타낸 두 개의 결정성 다형성 형태 중 하나의 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 키랄 중심을 가지며 라세미체, 라세미 혼합물 및 각각의 부분 입체 이성질체 또는 본 발명에 포함되는 모든 이성체형과 함께 거울상 이성질체로서 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 본 발명에 포함되는 모든 다형성 결정 형태와 함께, 다형성 결정 형태를 가질 수 있다.
모든 변형들이 모든 성분 또는 화학식 I에서 한 번 이상 나타나는 경우, 각각의 발생시 이의 정의는 모든 기타 발생 부위에서의 이의 정의와 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 변형들의 혼합은 이러한 혼합이 안정한 화합물을 형성하는 경우에 한하여 허용된다.
본원에서 나타나는 몇몇 약어들은 하기와 같다.
약어
표시 보호 그룹
BOC(Boc) 3급-부틸옥시카보닐
CBZ(Cbz) 벤질옥시카보닐(카보벤즈옥시)
TBS(TBDMS) 3급-부틸-디메틸실릴
활성화 그룹
HBT(HOBT 또는 HOBt) 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트
표시 커플링 제제
BOP 제제 벤조트리아졸-1-일옥시트리스-(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
BOP-Cl 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드
EDC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드
하이드로클로라이드
기타
(BOC)2O(BOC2O) 디-3급-부틸 디카보네이트
n-Bu4N+F- 테트라부틸 암모늄 플루오라이드
nBuLi(n-BuLi) n-부틸리튬
DMF 디메틸포름아미드
Et3N(TEA) 트리에틸아민
EtOAc 에틸 아세테이트
TFA 트리플루오로아세트산
DMAP 디메틸아미노피리딘
DME 디메톡시에탄
NMM N-메틸모르폴린
DPPA 디페닐포스포릴 아지드
THF 테트라하이드로푸란
DIPEA 디이소프로필에틸아민
아미노산
Ile 이소루이신
Phe 페닐알라닌
Pro 프롤린
Ala 알라닌
Val 발린
달리 언급되는 경우를 제외하고 본원에서, "알킬"은 특정 수의 탄소를 갖는 측쇄- 및 직쇄-포화된 지방족 탄화수소 그룹(Me는 메틸이고, Et는 에틸이고, Pr은 프로필이며 Bu는 부틸이다)을 포함하는 것으로 간주되며; "알콕시"는 산소 브릿지를 통해 부착된 지정된 수의 탄소 원자의 선형 또는 측쇄 알킬 그룹을 나타내고; "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드를 의미하며; "대이온"은 클로라이드, 브로마이드, 하이드록사이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 퍼클로레이트, 니트레이트, 벤조에이트, 말레에이트, 설페이트, 타르타레이트, 헤미타르타레이트, 벤젠 설포네이트 같은 작고, 단일 음하전된 종을 나타내는데 사용된다.
용어 "C3-7사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸 등을 포함하는 것으로 간주된다.
용어 "C7-12비사이클릭 알킬"은 비사이클로[2.2.1]헵틸(노르보닐), 비사이클로[2.2.2]옥틸, 1,1,3-트리메틸-비사이클로[2.2.1]헵틸(보르닐) 등을 포함하는 것으로 간주된다.
용어 "아릴"은 달리 언급되는 경우를 제외하고 본원에서, 페닐 또는 나프틸 같은 안정한 6- 내지 10-원 모노- 또는 비사이클릭 환 계를 나타낸다. 아릴 환은 비치환되거나 C1-4저급 알킬; 하이드록시; 알콕시; 할로겐; 아미노 중 하나 이상에 의해 치환될 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 O, N 또는 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 7-원 불포화된 환을 나타낸다.
용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭 환"은 달리 언급되는 경우를 제외하고 본원에서, 모든 환이 포화되거나 불포화될 수 있으며, 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자로 이루어지는 안정한 5- 내지 7-원 모노- 또는 비사이클릭 또는 안정한 7- 내지 10-원 비사이클릭 헤테로사이클릭 환 계를 나타내며, 질소 및 황 헤테로 원자는 임의로 산화될 수 있으며, 질소 헤테로 원자는 임의로 4급화될 수 있으며, 상기 정의된 헤테로사이클릭 환 모두가 벤젠 환으로 융합될 수 있는 모든 비사이클릭 그룹을 포함한다. 산소 또는 황 하나, 1 내지 4개의 질소원자, 또는 하나 또는 2개의 질소 원자와 함께 혼합되는 산소 또는 황 하나를 포함하는 환이 특히 유용하다. 헤테로사이클릭 환은 안정한 구조를 창출하는 탄소 원자의 모든 헤테로 원자에 부착될 수 있다. 이러한 헤테로사이클릭 그룹의 예는 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 피롤릴, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 퀴누클리디닐, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 티아디아조일, 벤조피라닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 푸릴, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라졸, 티에닐, 벤조티에닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 설폭사이드, 티아모르폴리닐 설폰 및 옥사디아졸릴을 포함한다. 모르폴리노는 모르폴리닐과 동일하다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염(수용성 또는 지용성 또는 분산성 생성물의 형태로)은 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기산으로부터 유도되는 것과 같은 염 또는 예를 들어 무기산, 유기산 또는 염기로부터 형성되는 4급 암모늄염 같은 통상적인 비-독성 염을 포함한다. 산부가염의 예는 아세트산, 아디페이트, 알기네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코틴에이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 설페이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트를 포함한다. 염기염은 암모늄염, 나트륨 및 칼륨 염 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염 같은 알칼리 토금속 염, 디사이클로헥실아민 염, N-메틸-D-글루카민 같은 유기 염기 염 및 아르기닌, 라이신 같은 아미노산 염 등을 포함한다. 또한, 염기성 질소-함유 그룹은 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드 같은 저급 알킬 할라이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 같은 디알킬 설페이트; 및 디아밀 설페이트, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드 같은 장쇄 할라이드, 브로마이드 및 요오다이드, 벤질 및 펜에틸 브로마이드 같은 아르알킬 및 기타 같은 제제에 의해 4급화될 수 있다.
트롬빈 저해제-치료학적 용도-사용 방법
항응고제 치료는 다양한 혈전성 조건, 특히 관상 동맥 및 뇌혈관 질환의 치료 및 예방용으로 지정된다. 이러한 분야의 경험자는 항응고제 치료를 필요로 하는 상황을 쉽게 인식한다. 본원에서 사용되는 용어 "환자"는 사람을 포함하는 영장류, 양, 말, 소, 돼지, 개, 고양이, 랫트 및 마우스 같은 포유 동물을 의미한다.
트롬빈 저해는 혈전 조건을 갖는 개개인의 항응고제 치료뿐만 아니라 저장 전혈의 응고 및 기타 시험 또는 저장을 위한 생물학적 샘플의 응고를 억제하는 것과 같이 혈액 응고의 억제가 필요한 모든 경우에 유용하다. 따라서, 트롬빈 저해제는 트롬빈을 함유하거나 함유하는 것으로 짐작되는 모든 매질에 부가되거나 모든 매질과 접촉시킬 수 있으며, 이때 예를 들어, 포유 동물의 혈액이 혈관 이식 조직, 스텐트(stent), 정형외과적 보철, 인공 심장 기관 및 체외 순환 시스템로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 물질과 함께 접촉하는 경우, 혈액 응고가 억제되는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 포유 동물에 있어서 정맥의 혈전색전증(예를 들어, 단리된 혈전에 의한 정맥의 장애 또는 폐색; 단리된 혈전에 의한 폐동맥의 장애 또는 폐색), 심장 혈전색전증(예를 들어, 단리된 혈전에 의한 심장의 장애 또는 폐색), 동맥 혈전(예를 들어, 동맥에 의해 보충되는 조직의 경색을 야기할 수 있는 동맥내에서의 혈전 형성), 동맥경화증(예를 들어, 불규칙하게 분포되는 지질 축적에 의해 특징지어지는 동맥경화증)을 치료하고 예방하는데 유용하며 혈액과 접촉하는 장치의 혈액 응고 경향을 경감시키는데 유용하다.
본 발명의 화합물을 사용하여 치료하거나 예방할 수 있는 정맥의 혈전색전증의 예는 정맥 폐색, 폐동맥 폐색(폐색전증), 심정맥 혈전, 암 및 암 화학치료요법과 관련된 혈전증, 프로테인(Protein) C 결핍, 프로테인 S 결핍, 항트롬빈 III 결핍 및 인자 V 라이덴 같은 혈전기호증 질환으로 유전된 혈전, 및 전신성 낭창 홍반(염증성 결합조직 질환) 같은 후천성 혈전기호증 질환으로부터 야기되는 혈전을 포함한다. 또한 정맥 혈전 색전증과 관련하여, 본 발명의 화합물은 내부 삽입된 카테테르의 개출성을 유지하는데 유용하다.
본 발명의 화합물을 사용하여 치료하거나 예방할 수 있는 심장성 혈전색전증의 예는 혈전색전증 발작(손상된 뇌 혈액 공급과 관련된 신경학적인 통증을 야기시키는 분리된 혈전), 동맥 세동과 관련된 심장성 혈전 색전증(심장 심방 근육 피브릴의 급성, 불규칙성 뒤틀림), 기계적 심장 밸브 같은 보철 심장 밸브와 관련된 심장성 혈전색전증 및 심장 질환과 관련된 심장성 혈전색전증을 포함한다.
동맥 혈전의 예는 불안정한 앙기나(심장 기원의 흉부의 심각한 수축 통증), 심근 경색(불충분한 혈액 공급으로 야기되는 심장 근육 세포의 죽음), 허혈성 심장 질환(동맥 협심) 같은 혈액 공급의 장애로 인한 국부적인 빈혈), 경피 관상 동맥 관통 혈관 성형수술동안 또는 후의 폐색, 경피 관상 동맥 관통 혈관 성형수술 후 재발협착증, 관상 동맥 바이패스 이식의 폐색 및 폐색성 뇌혈관 질환을 포함한다. 또한 동맥 혈전과 관련하여, 본 발명의 화합물은 동정맥 캐뉼러에서 개출성 유지에 유용하다.
죽상동맥경화증의 예는 동맥경화증을 포함한다.
혈액과 접촉하는 장치의 예는 혈관 이식물, 스텐트, 정형외과적인 보철, 심장 보철 및 체외 순환 시스템을 포함한다.
본 발명의 트롬빈 저해제는 정제, 캡슐제(이의 각각은 서방성 또는 특정 시간 경과후 방출되는 제제를 포함한다), 환제, 산제, 과립제, 엘릭서제, 팅크제, 현탁제, 시럽제 및 에멀션화제 같은 경구적 형태로 투여될 수 있다. 마찬가지로, 이들은 정맥주사(농축괴(bolus) 또는 주입물)적으로, 복강내로, 피하로 또는 근육내 형태, 약제학적 분야에서 통상적인 기술을 가진 자에게 널리 공지되어 있는 모든 형태로 투여될 수 있다. 효과적이지만 비-독성적인 양의 목적하는 화합물을 항응고제로서 사용할 수 있다. 피브린의 안구 축적을 치료하는데 있어서, 화합물은 경구적 또는 비경구적으로 뿐만 아니라 안(眼)내로 또는 국부적으로 투여될 수 있다.
트롬빈 저해제는 활성 성분의 서방성을 가능케 하는 그러한 방식으로 제제화될 수 있는 디포우 주입제 또는 이식제의 형태로 투여될 수 있다. 활성 성분은 펠렛 또는 작은 원통형으로 압축되어 디포우 주입제 또는 이식제로서 피하로 또는 근육내로 이식될 수 있다. 이식제는 다우-코닝사에 의해 제조되는 생분해성 중합체 또는 합성 실리콘, 예를 들어, 실라스틱(Silastic), 실리콘 고무 또는 기타 중합체들 같은 불활성 물질를 사용할 수 있다.
트롬빈 저해제는 또한 소 단층 소포, 대 단층 소포 및 다층 소포 같은, 리포좀 전달 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다.
트롬빈 저해제는 또한 화합물 분자에 결합되는 개별적인 담체로서 모노클로날 항체를 사용하여 전달할 수 있다. 트롬빈 저해제는 또한 표적을 정할 수 있는 약물 담체로서 가용성 중합체와 함께 결합시킬 수 있다. 그러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시-프로필-메타크릴아미드-페놀, 폴리하이드록시에틸-아스파르트아미드-페놀 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드-폴리라이신을 포함할 수 있다. 추가로, 트롬빈 저해제는 약물의 서방성을 달성하는데 유용한 일종의 생분해성 중합체, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산 및 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 교차 결합된 또는 양성 차단 공중합체에 결합될 수 있다.
트롬빈 저해제를 사용하는 투여 섭생은 환자의 유형, 종류, 나이, 체중, 성별 및 의학적 조건; 치료하고자 하는 질환의 심각성; 투여 경로; 환자의 신장 및 간장의 기능; 및 사용하는 특정한 화합물 또는 이의 염을 포함하는 다양한 인자들에 따라서 선택된다. 통상적인 의사 또는 수의사는 조건의 진전을 예방하고, 무효화시키거나 저지하는데 필요한 약물의 효과적인 양을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다.
지시된 효과를 위해 사용하는 경우, 트롬빈 저해제의 경구 투여량은 약 0.01mg/kg 체중/일(mg/kg/day) 내지 약 30mg/kg/일이고, 바람직하게 0.025 내지 7.5mg/kg/일이고, 보다 바람직하게 0.1 내지 2.5mg/kg/일이며, 가장 바람직하게 0.1 내지 0.5mg/kg/일(특별한 언급이 없는 한, 활성 성분의 양은 유리 염기에 기초한다)이다. 예를 들어, 체중 80kg의 환자는 약 0.8mg/일 내지 2.4g/일, 바람직하게 2 내지 600mg/일, 보다 바람직하게 8 내지 200mg/일 및 가장 바람직하게 8 내지 40mg/kg/일 정도를 투여 받는다. 따라서, 1일 1회 투여용으로 적합하게 제조된 약제는 0.8mg 내지 2.4g, 바람직하게 2mg 내지 600mg, 보다 바람직하게 8mg 내지 200mg, 및 가장 바람직하게 8mg 내지 40mg, 예를 들어, 8mg, 10mg, 20mg 및 40mg을 포함한다. 유리하게, 트롬빈 저해제는 하루 2회, 3회 또는 4회로 분할 투여형으로 투여될 수 있다. 하루 2회 투여형의 경우, 적합하게 제조된 약제는 0.4mg 내지 4g, 바람직하게 1mg 내지 300mg, 보다 바람직하게 4mg 내지 100mg, 및 가장 바람직하게 4mg 내지 20mg, 예를 들어, 4mg, 5mg, 10mg 및 20mg 정도를 포함한다.
정맥주사를 통해, 환자는 0.025 내지 7.5mg/kg/일, 바람직하게 0.1 내지 2.5mg/kg/일 및 보다 바람직하게 0.1 내지 0.5mg/kg/일 정도를 전달하기에 충분한 양의 활성 성분을 투여 받는다.
이러한 양은 수많은 적합한 방법으로, 예를 들어, 하루에 1회의 연장된 시간 동안 또는 수회에 걸쳐서 많은 부피의 저농도 활성 성분, 단기간 동안 예를 들어 하루 1회로 적은 부피의 고농도 활성 성분으로 투여할 수 있다. 전형적으로, 통상적인 정맥 주사제는 약 0.01 내지 1.0mg/ml, 예를 들어, 0.1mg/ml, 0.3mg/ml 및 0.6mg/ml 정도의 활성 성분 농도를 포함하여 제조되며, 하루에 0.01mg/kg 환자 체중 내지 10.0mg/kg 환자 체중, 예를 들어, 0.1mg/kg, 0.2mg/kg, 0.5mg/kg의 양으로 투여될 수 있다. 한가지 예에서, 활성 성분 농도 0.5mg/ml을 갖는 정맥주사용 제제를 하루 2회 8ml씩 투여 받는 체중 80kg의 환자는 하루에 활성 성분 8mg을 수용하게 된다. 정맥주사용 투여를 위해 허용되는 pH 범위의 적당한 완충 능력을 갖는 글루쿠론산, L-락트산, 아세트산, 시트르산 또는 모든 약제학적으로 허용되는 염/접합체 염기는 완충액으로 사용할 수 있다. 선택에 있어서 약물의 용해도를 고려해야만 한다. 제제의 적합한 완충액 및 pH는 투여할 약물의 용해도에 따라, 당해 기술 분야의 통상적인 숙련자에 의해 쉽게 선택된다.
화합물은 또한 당해 기술 분야의 통상적인 숙련자에게 널리 공지되어 있는 적합한 비강내 전달 수단의 국부적 사용을 통해 비강내 형태로 또는 경피 피부 패치의 형태를 사용하여 경피적 경로를 통해 투여될 수 있다. 경피적 전달 시스템 형태로 투여되는 경우, 투여량은 투여 체제 전반에 걸쳐 간헐적이기 보다는 연속적이다.
트롬빈 저해제는 전형적으로 적합한 약제학적인 희석제, 부형제 또는 담체(본원에서는 통합해서 "담체" 물질로서 인용한다)와 함께 활성 성분으로서 의도된 투여형, 즉, 경구적 정제, 캡슐제, 엘릭서제, 시럽제 등의 형태로 적합하게 선택되어 통상적인 약제학적 실시에 따라 투여된다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐제 형태의 경구 투여의 경우, 활성 약물 성분은 락토오스, 전분, 수크로오스, 글루코오스, 메틸 셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트, 이칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 만니톨, 솔비톨 같은 경구적, 비-독성 약제학적으로 허용되는 불활성 담체와 혼입될 수 있으며; 액상 제형의 경구 투여의 경우, 경구적 약물 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 같은 모든 경구적, 비-독성 약제학적으로 허용되는 불활성 담체와 혼입될 수 있다. 추가로, 바람직하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제를 또한 혼합물에 혼입할 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 글루코오스 또는 베타-락토오스 같은 천연 당, 옥수수 감미료, 아카시아, 트래거캔스 고무 또는 나트륨 알기네이트, 카복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 같은 천연 또는 합성 고무를 포함한다. 이러한 투여형에 사용되는 윤활제는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 클로라이드를 포함한다. 붕해제는 제한없이, 전분 메틸 셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다.
트롬빈 저해제의 투여에 적합한 전형적인 정제 코어는 하기된 표준 성분의 양으로 이루어지지만 이에 제한되지는 않는다:
비피복된 정제 코어에서 부형제 조성물의 제안된 범위
부형제 전체 범위(%) 바람직한범위 (%) 가장 바람직한범위 (%)
만니톨 10-90 25-75 30-60
미세결정셀룰로오스 10-90 25-75 30-60
마그네슘스테아레이트 0.1-5.0 0.1-2.5 0.5-1.5
만니톨, 미세결정 셀룰로오스 및 마그네슘 스테아레이트는 기타 약제학적으로 허용되는 부형제로 치환될 수 있다.
트롬빈 저해제는 또한 적합한 피브리노겐 수용체 길항제를 포함하지만 이에 제한되지 않는, (예를 들어, 불안정한 앙기나를 치료 또는 예방하거나 혈관성형술 후 폐색 및 재발협착증을 예방하기 위해서) 혈소판 억제제, 아스피린 같은 항응고제, 다양한 혈관 질환의 치료에 상승효과를 달성하기 위해서 플라스미노겐 활성인자 또는 스트렙토키나제 같은 혈전 용해제, 또는 동맥경화증을 치료 또는 예방하기 위해서 고콜레스테롤혈증 저해제(예를 들어, 로바스타틴, HMG CoA 신타제 저해제 같은 HMG CoA 리덕타제 저해제)를 포함하는 지질 저하제를 공-투여할 수 있다. 예를 들어, 관상 동맥 질환으로 고통 받고 있는 환자, 및 혈관성형술을 받은 환자는 피브리노겐 수용체 길항제 및 트롬빈 저해제의 공-투여의 혜택을 받는다. 또한, 트롬빈 저해제는 조직 플라스미노겐 활성 인자-매개된 혈전 용해성 관류의 효과를 강화시킨다. 혈전 형성이후 처음에 트롬빈 저해제가 투여되며, 조직 플라스미노겐 활성 인자 또는 기타 플라스미노겐 활성 인자가 다음으로 투여될 수 있다.
기타 적합한 혈소판 억제제, 항응고제, 또는 트롬빈 용해제와 혼합하는 본 발명의 트롬빈 저해제의 전형적인 투여량은 부가적인 혈소판 억제제, 항응고제, 또는 혈전 용해제의 공-투여 없이 투여되는 트롬빈 저해제의 투여량과 동일하거나, 환자의 치료학적 요구에 따라서, 부가적인 혈소판 억제제, 항응고제, 또는 트롬빈 용해제의 공-투여 없이 투여되는 트롬빈 저해제의 양보다 실질적으로 적을 수 있다.
하기 합성 방법을 사용하여 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다:
하기 실시예들은 본 발명자들에 의해 의도된 바와 같이 본 발명에 대한 예증이며, 이 실시예들만이 본 발명의 범위 및 정신에 제한되는 것으로 이해하지는 말아야한다.
방법 1(실시예 I에 의해 예증됨)
출발 물질 알릴아민을 단계 A에서 아세트알데하이드 및 시아나이드와 함께 축합하여 아미노니트릴을 제조한다. 이를 단계 B에서 Hoornaert의 방법[J. Heterocyclic Chem., 20, 919, (1983)]에 따라서 옥살릴 클로라이드와 반응시켜 피라지논을 제조한다. 올레핀을 루테늄 테트라옥사이드를 사용하여 산화적으로 절단하고 결과로 수득되는 알데하이드를 단계 C에서 크롬산 같은 산화제를 사용하여 산으로 전환시킨다. 이후 3-클로로 그룹은 단계 D에서 암모니아 등가물, 본원의 경우엔 p-메톡시벤질아민에 의해 교체된다. 잔류하는 염소는 단계 E에서 라네 니켈을 사용하여 환원시켜 제거하고 단계 F에서 p-메톡시벤질 그룹은 TFA 같은 강산으로 처리하여 제거한다. 최종적으로 단계 G에서, 산을 적합한 아민, 본원의 경우엔 에틸-2-아미노메틸-4-클로로페녹시아세트아미드와 커플링시켜 최종 생성물(이 아민의 제조 방법은 하기된다)을 수득한다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 아미드 커플링(예를 들어, 단계 G)은 디사이클로헥실카보디이미드 또는 1-에틸-3-(3-디메틸-아미노프로필)카보디이미드 같은 시약을 사용하여 카보디이미드 방법에 의해 수행될 수 있다. 기타 아미드 또는 펩타이드 결합을 형성하는 방법들은 산 클로라이드, 아지드, 혼합된 무수물 또는 활성화된 에스테르를 경유하는 합성 과정을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 전형적으로, 용액상 아미드 커플링이 수행되지만, 대신에 전형적인 메리필드 기술에 의한 고체-상 합성도 사용될 수 있다. 하나 이상의 보호 그룹의 부가 및 제거도 또한 전형적인 방법이다.
본 방법의 변형은 지시된 합성 단계에서 적합한 시약 또는 적합한 치환된 출발 물질을 사용하여 하기된 광범위한 청구항의 범위에 의해 의도된 상이한 W, R3, X 및 A 그룹이 존재하는 것을 가능하게 한다. 예를 들어, 단계 A에서 출발 물질 알데하이드는 이의 측쇄로서, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 트리플루오로메틸 등을 갖기 때문에 상이한 실시 가능한 R3의 값을 달성한다. 마찬가지로, 상이한 W 그룹은 단계 D에서 적합한 아민을 사용함으로써 존재할 수 있다. 상이한 X 그룹은 단계 E를 생략함으로써 및 단계 B에서 옥살릴 브로마이드 같은 시약을 사용함으로써 존재할 수 있다. 단계 G에서 아민의 적절한 선택으로 상이한 실시 가능한 A 값이 달성될 수 있다. 이의 유사하고 명백한 변형을 제조하기 위한 방법의 명백한 변형 및 변경은 당해 기술분야의 숙련자에게 명백할 것이다.
에틸-2-아미노메틸-4-클로로페녹시아세트아미드의 제조 방법
이러한 방법의 변형은 지시된 합성 단계에서 적합한 시약 또는 적합하게 치환된 출발 물질을 사용함으로써 하기의 광범위한 청구항의 범위에 의해 의도된 상이한 R4및 R5그룹이 존재하는 것을 가능하게 한다. 예를 들어, 단계 F에서 적합한 아민의 선택으로 상이한 R10및 R11의 값을 달성하는 것이 가능해 진다. 이의 유사하고 명백한 변형을 제조하는 방법의 명백한 변형 및 변경은 당해 분야의 숙련자에게 명백할 것이다.
단계 A: 4-클로로살리크알데하이드 옥심
물(120ml)중 하이드록시아민 하이드로클로라이드(16.7g, 0.24몰) 및 나트륨 카보네이트(12.7g, 0.12몰)의 용액을 교반시킨 에탄올(160ml)중 4-클로로살리크알데하이드(25.0g, 0.16몰)의 용액에 부가하고 결과로 수득되는 용액을 가열하여 환류시킨다. 1시간 후 반응물을 냉각시키고, 물(320ml)을 부가하고 결과로 수득되는 결정성 침전물을 여과시켜 분리한다. 제2 분리물도 유사하게 수득되며 혼합시킨 고체를 건조시켜 표제 화합물을 수득한다:
1H NMR(400Mz, CDCl3): d 6.92(d, J=8.8Hz, 1H), 7.15(d, J=2.6Hz, 1H), 7.23(dd, J=2.6 및 8.8Hz, 1H), 7.26(s, 1H), 8.16(s, 1H), 9.71(s,1H).
단계 B: 2-하이드록시-5-클로로벤질아민
농축시킨 황산(10ml)을 함유하고 있는 에탄올(100ml)중 4-클로로살리크알데하이드 옥심(10g, 58.3밀리몰) 및 5% Rh/C(2.0g)의 혼합물을 H2하에서 파아르 장치(Parr apparatus)에서 24시간 동안 진탕시킨다. 물(100ml)을 부가하고 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시킨다. 생성물이 용액으로부터 결정화될 때까지 여과액을 농축시킨다. 고체를 여과시켜 수득하고 물을 부가하고 여과액을 추가로 농축하여 제2 분리물을 수득하고 이를 제1 분리물과 혼합한 후 건조시켜 표제 화합물, 설페이트염을 수득한다:
1H NMR(400Mz, CD3OD): d 4.07(s, 2H), 6.88(d, J=8.6Hz, 1H), 7.25(dd, J=2.6 및 8.6Hz, 1H), 7.31(d, J=2.6Hz, 1H).
단계 C: N-3급-부톡시카보닐-2-하이드록시-5-클로로벤질아민
DMF(10ml)중 2-하이드록시-5-클로로벤질아민(1.22g, 4.77밀리몰 비설페이트염으로 나타남), (BOC)2O(1.56g, 7.16밀리몰) 및 N-메틸모르폴린(1.05ml, 9.54밀리몰)을 실온에서 5시간 동안 교반시킨다. 반응물은 물과 에틸 아세테이트사이에서 분획되며 유기층을 5% KHSO4용액(2회), 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세정하고, 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 증발시켜 고체를 수득한다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 수득한다:
1H NMR(400Mz, CDCl3): d 1.44(s, 9H, t-Bu), 4.17(d, J=6.8Hz, 2H, CH2), 5.22(br t, 1H, NH), 6.87(d, J=8.6Hz, 1H, H-3), 7.03(d, J=2.6Hz, 1, H-6), 7.15(dd, J=2.6 및 8.6Hz, 1H, H-4).
단계 D: 에틸-2-3급-부톡시카보닐아미노메틸-4-클로로페녹시아세테이트
DMF(5ml)중 N-3급-부톡시카보닐-2-하이드록시-5-클로로벤질아민(730mg, 2.83밀리몰), Cs2CO3(923mg, 2.83밀리몰) 및 에틸브로모아세테이트(0.314ml, 2.83밀리몰)의 혼합물을 2시간 동안 교반시킨다. 조 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물사이에서 분획시키고 유기층을 염수로 세정하고, 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 증발시켜 다음 단계에서 사용되는 오일을 수득한다.
단계 E: 2-3급-부톡시카보닐아미노메틸-4-클로로페녹시아세트산
단계 D의 생성물을 1:1:1 메탄올/THF/물(9ml)에 현탁시키고 리튬 하이드록사이드 하이드레이트(126mg, 3.0밀리몰)을 부가한다. 16시간 후 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 용액을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 세정한 후 충분한 염수를 부가하여 유상액을 분산시킨다. 수층을 5% KHSO4용액을 사용하여 산성화시키고 메틸렌 클로라이드로 추출한 후 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 고체로 수득한다:
1H NMR(400Mz, CDCl3): d 1.44(s, 9H, t-Bu), 4.35(br s, 2H, NCH2), 4.62(s, 2H, OCH2), 5.04(br s, 1H, NH), 6.74(d, J=7.9Hz, 1H, H-3), 7.20(d, J=2.6Hz, 1H, H-6), 7.24(d 불투명, 1H, H-4).
단계 F: 에틸-2-3급-부톡시카보닐아미노메틸-4-클로로페녹시아세트아미드
EDC 하이드로클로라이드(249mg, 1.3밀리몰)를 교반시킨 DMF(4ml)중 2-3급-부톡시카보닐아미노메틸-4-클로로페녹시아세트산(316mg, 1.0밀리몰), HOBT(176mg, 1.3밀리몰), 에틸아민 하이드로클로라이드(106mg, 1.3밀리몰) 및 N-메틸모르폴린(0.396ml, 3.6밀리몰)의 혼합물에 부가하고 이 혼합물을 16시간 동안 교반시킨다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 5% KHSO4용액사이에서 분획시키고 유기층을 5% KHSO4용액, 물, NaHCO3용액 및 염수로 세정하고, 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 증발시켜 다음 단계에서 사용되는 고체(333mg)를 수득한다.
단계 G: 에틸-2-아미노메틸-4-클로로페녹시아세트아미드
단계 F의 에틸-2-3급-부톡시카보닐아미노메틸-4-클로로페녹시아세트아미드를 2:1 메틸렌 클로라이드/TFA(3ml)에 용해시키고 15분 후 용매를 진공에서 증발시킨다. 잔사를 물에 용해시키고 용액을 메틸렌 클로라이드로 세정한다(2회). 수층을 포화된 탄산나트륨 용액으로 염기성화시키고 NaCl를 포화될 때까지 부가한다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 결정성 고체로서 수득한다:
1H NMR(300Mz, CDCl3): d 1.12(t, J=7.3Hz, 3H, Me), 1.54(s, 9H, t-Bu), 3.31(오중선, J=7.3Hz, 2H, CH2Me), 3.90(s, 2H, NCH2),4.58(s, 2H, OCH2), 6.80(d, J=8.3Hz, 1H, H-3), 7.19-7.23(m, 2H, H-4, H-6), 8.01(br s, 1H, CONH).
방법 2(실시예 III에서 예증됨)
본 발명의 화합물을 제조하는 다른 방법은 실시예 II에서 예증된다. 방법 1의 단계 C의 산을 단계 A의 적합한 아민, 본원의 경우엔 2-3급-부톡시카보닐아미노-5-아미노메틸-6-메틸피리딘(이러한 아민의 제조 방법은 하기된다)과 커플링시킨다. 이후 3-클로로 그룹을 적합한 아민, 본원의 경우 단계 B의 펜에틸아민으로 교체한 후 단계 C에서 BOC 그룹을 제거하여 최종 생성물을 수득한다.
본 방법의 변형은 지시된 합성 단계에서 적합한 시약 또는 적합한 치환된 출발 물질을 사용하여 하기된 광범위한 청구항의 범위에 의해 의도된 상이한 W, R3, X 및 A 그룹이 존재하는 것을 가능하게 한다. 이의 유사하고 명백한 변형을 제조하기 위한 방법의 명백한 변형 및 변경은 당해 기술분야의 숙련자에게 명백할 것이다.
2-3급-부톡시카보닐아미노-5-아미노메틸-6-메틸피리딘의 제조 방법
2-아미노-5-시아노-6-메틸피리딘의 제조
DMF(25ml)중 6-아미노-3-브로모-2-메틸피리딘(20.0g, 0.107몰)(제조원: 메이브릿지사) 및 구리(I) 시아나이드(11.0g, 0.123몰)의 혼합물을 4시간 동안 가열하여 환류시킨다. DMF를 진공에서 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트 및 10% 나트륨 시아나이드 용액사이에서 분획시킨다. 유기층을 10% 나트륨 시아나이드 용액 및 염수로 세정하고, 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 증발시켜 갈색 고체를 수득한다. 이를 최소량의 에틸 아세테이트에 용해시키고 헥산을 부가하여 생성물을 침전시킨다. 이 혼합물을 여과시켜 표제 화합물을 갈색 분말로서 수득한다:
1H NMR(CDCl3): d 2.56(s, 3H), 4.97(br s, 2H), 6.33(d, J=8.6Hz, 1H), 7.54(d, J=8.6Hz, 1H).
2-3급-부톡시카보닐아미노-5-시아노-6-메틸피리딘의 제조
메틸렌 클로라이드(200ml)중 2-아미노-5-시아노-6-메틸피리딘(10.0g, 75.1밀리몰), (BOC)2O(16.39g, 75.1밀리몰), 트리에틸아민(11.5ml, 82.6밀리몰) 및 DMAP(0.92g, 7.5밀리몰)의 혼합물을 3시간 동안 교반시킨다. 트리에틸아민(4.22ml) 및 (BOC)2O(1.64g)을 추가로 부가하고 16시간 후 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고 1M AcOH(3회)로 세정한 후, 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 증발시켜 암갈색 고체를 수득한다. 조 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득한다:
1H NMR(CDCl3): d 1.52(s, 9H), 2.62(s, 3H), 7.46(br s, 1H), 7.80(d, J=8.8Hz, 1H), 7.88(d, J=8.8Hz, 1H).
2-3급-부톡시카보닐아미노-5-아미노메틸-6-메틸피리딘
냉각시킨 아세트산(150ml)중 2-3급-부톡시카보닐아미노-5-시아노-6-메틸피리딘(14.68g, 62.99밀리몰) 및 10% Pd/C의 혼합물을 파아르 장치에서 60psi에서 88시간 동안 진탕시킨다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고 진공에서 증발시킨다. 잔사를 물에 용해시키고 용액을 메틸렌 클라이드(2회)로 세정한 후, 탄산나트륨으로 염기성화시키고 에틸 아세테이트(2회)로 추출한다. 혼합시킨 에틸 아세테이트층을 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 증발시켜 고체를 수득한다. 조 생성물을 재결정화(에틸 아세테이트/헥산)시켜 표제 화합물을 수득한다:
1H NMR(CDCl3): d 1.50(s, 9H), 2.43(s, 3H), 3.81(s, 2H), 7.23(br s, 1H), 7.57(d, J=8.3Hz, 1H), 7.70(d, J=8.3Hz, 1H).
본 방법의 변형은 지시된 합성 단계에서 적합한 시약 또는 적합한 치환된 출발 물질을 사용하여 하기된 광범위한 청구항의 범위에 의해 의도된 상이한 Y1및 Y2그룹이 존재하는 것을 가능하게 한다. 이의 유사하고 명백한 변형을 제조하기 위한 방법의 명백한 변형 및 변경은 당해 기술분야의 숙련자에게 명백할 것이다.
방법 3(실시예 V에서 예증됨)
글리신의 에스테르, 본원의 경우 벤질 에스테르를 단계 A에서 아세트알데하이드 및 시아나이드와 함께 축합시켜 아미노니트릴을 제조한다. 이를 단계 B에서 옥살릴 클로라이드와 반응시켜 피라지논을 제조한다. 이후 3-클로로 그룹을 단계 C에서 적합한 아민, 본원의 경우 펜에틸아민으로 교체한다. 에스테르를 단계 D에서 가수분해시킨 후 잔류하는 염소는 단계 E에서 가수소 분해시켜 제거한다. 이후 산을 단계 F에서 적합한 아민, 본원의 경우 2-아미노-5-아미노메틸-6-메틸피리딘(이러한 아민의 제조 방법은 하기된다)과 커플링시켜 최종 생성물을 수득한다.
2-아미노-5-아미노메틸-6-메틸피리딘 디하이드로클로라이드의 제조
에탄올(80ml), 메탄올(30ml), 농축시킨 HCl(6ml) 및 물(10ml)중 2-아미노-5-시아노-6-메틸피리딘(4.0g, 30.0밀리몰) 및 10% Pd/C(3.08g)의 혼합물을 파아르 장치에서 60psi에서 25시간 동안 진탕시킨다. 반응물을 셀라이트에서 여과시키고, 1:1 에탄올/메탄올을 사용하여 세정하고 진공에서 농축하여 고체를 수득하고, 5:1 에틸 아세테이트/에탄올로 조절하여 표제 화합물(5.95g, 94%)을 수득한다:
1H NMR(CD3OD): d 2.58(s, 3H), 4.12(s, 2H), 6.92(d, J=9.2Hz, 1H), 7.93(d, J=9.2Hz, 1H).
이의 유사하고 명백한 변형을 제조하기 위한 방법의 명백한 변형 및 변경은 당해 분야의 숙련자에게 명백할 것이다.
방법 4
방법 3의 단계 E의 생성물을 적합한 아민, 예를 들어, 2-3급-부톡시카보닐아미노-5-아미노메틸-6-메틸피리딘과 함께 커플링시킨 후, 탈보호화시켜 최종 생성물을 수득한다. 이의 유사하고 명백한 변형을 제조하기 위한 방법의 명백한 변형 및 변경은 당해 분야의 숙련자에게 명백할 것이다.
방법 5(실시예 LXXXII에 의해 예증됨)
출발 물질 알릴아민을 단계 A에서 아세트알데하이드 및 시아나이드와 축합시켜 아미노니트릴을 수득한다. 이를 단계 B에서 Hoornaert의 방법[J. Heterocyclic Chem., 20, 919, (1983)]에 따라 옥살릴 클로라이드와 반응시켜 피라지논을 수득한다. 이 올레핀을 루테늄 테트라옥사이드를 사용하여 산화시켜 절단하고 결과로 수득되는 알데하이드를 단계 C에서 크롬산 같은 산화제를 사용하여 산으로 전환시킨다. 이후 3-클로로 그룹을 단계 D에서 적합한 아민, 본원의 경우 펜에틸아민으로 교체하고 단계 E에서 잔류하는 염소를 라네 니켈을 사용하여 환원시킨다. 이후 산을 단계 F에서 적합한 아민, 본원의 경우 3-아미노메틸-6-BOC-아미노-2-메틸피리딘을 사용하여 커플링시키고 BOC 그룹을 단계 G에서 HCl 가스 같은 강산을 사용하여 제거하고 최종 생성물을 수득한다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 아미드 커플링, 예를 들어, 단계 F는 디사이클로헥실카보디이미드 또는 1-에틸-3-(3-디메틸-아미노프로필)카보디이미드 같은 시약을 사용하여 카보디이미드 방법에 의해 수행될 수 있다. 아미도 또는 펩타이드 결합을 형성하는 기타 방법들은 산 클로라이드, 아지드, 혼합된 무수물 또는 활성화된 에스테르를 통한 합성 경로를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 전형적으로, 용액상 아미드 커플링이 수행되지만, 전형적인 메리필드 기술에 의한 고체상 합성이 대신 사용될 수 있다. 또한 하나 이상의 보호 그룹의 부가 및 제거는 전형적인 실시이다.
본 방법의 변형은 지시된 합성 단계에서 적합한 시약 또는 적합한 치환된 출발 물질을 사용하여 하기된 광범위한 청구항의 범위에 의해 의도된 상이한 W, R3, X 및 A 그룹이 존재하는 것을 가능하게 한다. 예를 들어, 단계 A에서 출발 물질 알데하이드는 측쇄로서 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필 또는 트리플루오로메틸 등을 갖기 때문에 상이한 실행 가능한 R3값을 달성할 수 있다. 마찬가지로, 상이한 W 그룹은 단계 D에서 적합한 아민의 사용에 의해 존재할 수 있다. 상이한 X 그룹은 단계 E의 생략 및 단계 B에서 옥살릴 브로마이드 같은 시약의 사용에 의해 존재할 수 있다. 단계 F에서 적합한 아민의 선택은 상이한 실행 가능한 A값을 달성하게 한다. 따라서, 실시예 VI에서 예증되는 바와 같이, 단계 E의 생성물을 2-하이드록시벤질아민, 본원의 경우 에틸-(2-아미노메틸-4-클로로페녹시)-아세트아미드와 커플링시켜 최종 생성물을 수득한다. 이의 유사하고 명백한 변형을 제조하기 위한 방법의 명백한 변형 및 변경은 당해 분야의 숙련자에게 명백할 것이다.
하기 실시예들은 본 발명자들에 의해 의도된 바와 같이 본 발명을 예증하기 위한 것이며 본 발명의 범위 또는 정신을 이에 제한하는 것은 아니다.
실시예 I
3-아미노-6-메틸-1-[에틸-(2-메틸-카복스아미도메틸-4-클로로페녹시)-아세트아미도]-2-피라지논의 제조
단계 A: α-(알릴아미노)-프로피오니트릴 하이드로클로라이드
농축시킨 HCl(20ml, 024몰)을 0℃에서 교반시킨 물(100ml) 및 에탄올(60ml)중 알릴아민(36ml, 0.48몰) 용액에 부가한다. 이후 칼륨 시아나이드(15g, 0.23몰) 및 아세트알데하이드(11.2ml, 0.20몰)를 부가하고 이 혼합물을 가열하여 환류시킨다. 15시간 후 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 잔류하는 용액을 NaCl로 포화시키고 메틸렌 클로라이드(3회)로 추출한다. 혼합된 추출물을 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 증발시켜 오일을 수득하고 1M HCl(200ml)에 용해시킨다. 이 용액을 진공에서 증발시켜 1:1 톨루엔/메탄올과 함께 공비등시켜 고체를 수득하고 이를 에틸 아세테이트(200ml)에서 가열하여 환류시키고, 냉각시키고 여과하고 건조하여 표제 화합물을 HCl 염으로서 수득한다:
1H NMR(400Mz, CD3OD): d 1.72(d, J=7.0Hz, 3H, CH3), 3.78-3.90(m, 2H, CH2), 4.63(q, J=7.0Hz, a-CH), 5.56-5.66(m, 2H, CHCH2), 5.91-6.02(m, 1H, CHCH2).
단계 B: 1-알릴-3,5-디클로로-6-메틸피라지논
교반시킨 o-디클로로벤젠(100ml)중 옥살릴 클로라이드(30.5ml, 0.35몰) 및 α-(알릴아미노)-프로피오니트릴 하이드로클로라이드(10.26g, 70밀리몰)의 혼합물을 100℃까지 15시간 동안 가열한다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류하는 흑색 오일을 실리카상에서 섬광 칼럼 크로마토그래피(30% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시킴)를 통해 정제하여 황갈색 결정성 고체로서 표제 화합물을 수득한다:
1H NMR(400Mz, CDCl3): d 2.48(s, 3H, CH3), 4.75(m, 2H, NCH2), 5.18(m, 1H, CHCHAHB), 5.33(m, 1H, CHCHAHB),5.85-5.92(m, 1H, CHCHAHB).
단계 C: 3,5-디클로로-6-메틸-1-카복시메틸피라지논
루테늄 트리클로라이드 하이드레이트(114mg, 0.547밀리몰)를 교반시킨 물(75ml), 아세토니트릴(50ml) 및 4염화탄소(50ml)중 1-알릴-3,5-디클로로-6-메틸피라지논(5.45g, 24.88밀리몰) 및 나트륨 페리오데이트(21.82g, 0.102몰)의 혼합물에 부가한다. 3시간 후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(4회)로 추출하고 혼합된 추출물을 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 증발시켜 시럽을 수득한다. 이러한 물질의 1H NMR(CDCl3)는 산 및 알데하이드의 1:1 혼합물임을 나타낸다. 조 혼합물을 아세톤(50ml)에 용해시키고 존즈 시약(Jones Reagent, 2.7M)을 반응물이 오렌지색이 될 때까지 부가한다. 이후 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고 염수로 세정하고 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득한다.
1H NMR(400Mz, DMSO): d 2.41(s, 3H, Me), 4.86(s, 2H, CH2).
단계 D: 3-(4-메톡시벤질아미노)-5-클로로-6-메틸-1-카복시메틸피라지논
4-메톡시벤질아민(0.83ml, 6.33밀리몰)을 교반시킨 디옥산(6ml)중 3,5-디클로로-6-메틸-1-카복시메틸피라지논(0.50g, 2.11밀리몰) 용액에 부가하고 결과로 수득된 혼합물을 60℃까지 승온시킨다. 16시간 후, 반응 혼합물을 클로로포름 및 10% 스트르산 용액사이에서 분획시키고 유기층을 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 증발시킨다. 조 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피(2% 메탄올/클로로포름/2% 아세트산으로 용출시킴)하여 톨루엔/메탄올을 사용하여 공비등시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다:
1H NMR(300Mz, CD3OD): d 2.27(s, 3H, CCH3), 3.76(s, 3H, OCH3), 4.46(s, 2H, CH2), 4.87(s, 2H, CH2), 6.85(d, J=8.8Hz, 1H, 아릴 H's), 7.27(d, J=8.8Hz, 1H, 아릴 H's).
단계 E: 3-(4-메톡시벤질아미노)-6-메틸-1-카복시메틸피라지논
라네 니켈 합금(2g)을 교반시킨 1:1 메탄올/1M NaOH(50ml)중 3-(4-메톡시벤질아미노)-5-클로로-6-메틸-1-카복시메틸피라지논(448mg, 1.33밀리몰) 용액에 부가한다. 2시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 1:1 메탄올/물로 세정하고 여과액을 진공에서 증발시켜 백색 고체를 수득한다. 무기염을 예비 HPLC(C18, 물/아세트니트릴/0.1% TFA 농도 구배)에 의해 제거하여 표제 화합물의 TFA 염을 발포체로서 수득한다:
1H NMR(300Mz, CDCl3): d 2.15(s, 3H, CCH3), 3.81(s, 3H, OCH3), 4.63(s, 4H, 2xCH2), 6.57(s, 1H, 피라지논 H), 6.91(d, J=8.7Hz, 1H, 아릴 H's), 7.30(d, J=8.7Hz, 1H, 아릴 H's).
단계 F: 3-아미노-6-메틸-1-카복시메틸피라지논
교반시킨 TFA(8ml)중 3-(4-메톡시벤질아미노)-6-메틸-1-카복시메틸피라지논(387mg, 0.927밀리몰) 용액을 6시간 동안 가열하여 환류시킨다. 반응물을 진공에서 메틸렌 클로라이드 및 에틸 아세테이트와 함께 공비등시킨다. 메탄올을 조 생성물에 부가하고 결과로 수득되는 고체를 여과하고 건조하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득한다:
1H NMR(400Mz, CD3OD): d 2.21(s,3H, CH3), 4.81(s, 2H, CH2), 6.56(s, 1H, 피라지논 H).
단계 G: 3-아미노-6-메틸-1-[에틸-(2-메틸카복스아미도메틸-4-클로로페녹시)-아세트아미도]-2-피라지논
EDC 하이드로클로라이드(67mg, 0.35밀리몰)을 DMF(1ml)중 3-아미노-6-메틸-1-카복시메틸피라지논(80mg, 0.27밀리몰), HOBT(47mg, 0.35밀리몰), 에틸-(2-아미노메틸-4-클로로페녹시)-아세트아미드(85mg, 0.35밀리몰) 및 N-메틸모르폴린(0.11ml, 0.97밀리몰)에 부가하고 이 혼합물을 16시간 동안 교반시킨다. 반응물에 물을 부가하고 고체를 침전시키고 여과를 통해 수득한 후 진공에서 건조시킨다. 조 생성물을 에틸 아세테이트에 현탁시킨 후 가열하여 환류시키고, 냉각시키고 여과하여 건조시켜 표제 화합물을 융점 > 200℃인 백색 결정성 고체로서 수득한다:
1H NMR(300Mz, DMSO): d 0.97(t, J=7.2Hz, 3H, CH2CH3), 2.02(s, 3H, CH3), 3.09(오중선, J=6.8Hz, 2H, CH2CH3), 4.37(d, J=5.6Hz, 2H, CONHCH2),4.47(s, 2H, CH2CO), 4.63(s, 2H, CH2CO), 6.30(br s, 2H, NH2), 6.51(s, 1H, 피라지논 H-5), 6.94(d, J=9.3Hz, 1H, 페녹시 H-6), 7.28(m, 2H, 잔사), 7.98(br t, 1H, NH), 8.67(br t, 1H, NH): MS(FAB) 408(M+1)+.
실시예 II
3-아미노-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논의 제조
표제 화합물은 실시예 1의 단계 G의 방법을 사용하여 3-아미노-6-메틸-1-카복시메틸피라지논 및 2-아미노-5-아미노메틸-6-메틸피리딘 디하이드로클로라이드로부터 HCl 염으로서 제조된다: 융점 > 200℃, MS(FAB) 303(M+1)+.
실시예 III
3-(2-펜에틸아미노)-5-클로로-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논의 제조
단계 A: 3,5-디클로로-6-메틸-1-(2-3급-부톡시카보닐아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논
EDC 하이드로클로라이드(249mg, 1.3밀리몰)을 교반시킨 DMF(176mg, 1.3밀리몰)중 3,5-디클로로-6-메틸-1-카복시메틸피라지논(237mg, 1.0밀리몰), HOBT(176mg, 1.3밀리몰), 5-아미노메틸-2-3급-부톡시카보닐아미노-6-메틸피리딘(237mg, 1.0밀리몰) 및 N-메틸모르폴린(0.25ml, 2.3밀리몰)의 혼합물에 부가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 교반시킨다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 10% 시트르산 용액, 물, 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세정하고 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 발포체로서 수득한다:
1H NMR(400Mz, CDCl3): d 1.51(s, 9H, t-Bu), 2.39(s, 3H, CH3), 2.59(s, 3H, CH3), 4.37(d, J=5.5Hz, NHCH2), 4.71(s, 2, CH2CO), 6.76(br t, 1H, NHCH2), 7.14(s, 1H, NHBOC), 7.44(d, J=8.3Hz, 피리딘 H-3), 7.66(d, J=8.3Hz, 피리딘 H-3).
단계 B: 3-(2-펜에틸아미노)-5-클로로-6-메틸-1-(2-3급-부톡시카보닐아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논
펜에틸아민(0.10ml, 0.80밀리몰)을 교반시킨 디옥산(0.8ml)중 3,5-디클로로-6-메틸-1-(2-3급-부톡시카보닐아미노-6-메틸-5-메틸렌카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논(182mg, 0.40밀리몰) 용액에 부가하고 결과로 수득된 용액을 60℃까지 승온시킨다. 16시간 후, 반응 혼합물을 물 및 클로로포름사이에서 분획시킨다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 증발시킨다. 조 생성물을 실리카 겔상에서 섬광 칼럼 크로마토그래피(에틸/아세테이트/헥산 농도 구배, 40-75% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR(300Mz, CDCl3) d 1.51(s, 9H, t-Bu), 2.36(s, 3H, CH3), 2.41(s, 3, CH3), 2.92(t, J=7.1Hz, PhCH2), 3.66(q, J=7.1Hz, PhCH2CH2), 4.35(d, J=5.4Hz, 2H, CONHCH2), 4.63(s, 2H, CH2CO), 6.05(br t, 1, NH), 6.54(br t, 1, NH), 7.14(s, 1H, NHBOC), 7.21-7.31(m, 5H, Ph), 7.43(d, J=8.3Hz, 1H, 피리딘 H-3), 7.69(d, J=8.3Hz, 1H, 피리딘 H-4).
단계 C: 3-(2-펜에틸아미노)-5-클로로-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논
HCl 가스를 0℃에서 에틸 아세테이트(10ml)중 3-(2-펜에틸아미노)-5-클로로-6-메틸-1-(2-3급-부톡시카보닐아미노-6-메틸-5-메틸렌카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논(83mg, 0.153밀리몰) 용액을 통해 10분간 버블링(bubbling)한다. 반응을 실온으로 승온시키고 1시간 후 용액을 아르곤을 사용하여 가스 제거시켜 백색 침전물을 수득하여 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 HCl 염으로서 수득한다.
1H NMR(400Mz, CD3OD): d 2.26(s, 3, CH3), 2.50(s, 3H, CH3), 2.91(t, J=7.0Hz, PhCH2), 3.60(t, J=7.0Hz, PhCH2CH2), 4.29(s, 2H, CONHCH2), 4.74(s, 2H, CH2CO), 6.82(d, J=9.0Hz, 1H, 피리딘 H-3), 7.18-7.29(m, 5H, Ph), 7.83(d, J=9.0Hz, 1H, 피리딘 H-4); MS(FAB) 441(M+1)+.
실시예 IV
3-벤질아미노-5-클로로-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논의 제조
표제 화합물을 실시예 III의 단계 B 및 C의 방법을 사용하여 3,5-디클로로-6-메틸-1-(2-3급-부톡시카보닐아미노-6-메틸-5-메틸렌카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논 및 벤질아민으로부터 TFA 염으로서 제조된다: MS(FAB) 428(M+1)+.
실시예 V
3-(2-펜에틸아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논의 제조
단계 A: 벤질-N-(1-시아노에틸)글리신 하이드로클로라이드
TMSCN(18.8ml, 141밀리몰)을 교반시킨 메틸렌 클로라이드(50ml)중 벤질글리신 유리 염기(23.3g, 141밀리몰 - EtOAc 및 포화된 Na2SO3용액으로 염기성화시킨 염수사이에서의 분획에 의해 HCl 염으로부터) 및 아세트알데하이드(7.88ml, 141밀리몰)의 용액에 조심스럽게 부가한다(반응은 발열 반응이다). 4시간 후, 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 잔사를 EtOAc에 넣고 염수로 세정하고, 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 증발시켜 오일을 수득한다. 오일을 EtOAc에 용해시키고 EtOH(15.25ml, 151밀리몰)중 9.9M HCl을 부가하여 결정성 침전물을 수득하고 이를 여과를 통해 분리하고 EtOAc 및 Et2O를 사용하여 세정하여 표제 화합물을 수득한다:
1H NMR(CD3OD): d 1.70(d, J=7.0Hz, 3H, CH3), 4.16(d, J=16.8Hz, 1H, CHACHB), 4.21(d, J=16.8Hz, 1H,CHACHB), 4.64(q, J=7.0Hz, a-CH), 5.31(s, 2H, CH2O), 7.35-7.44(m, 5H, Ph).
단계 B: 1-벤질옥시카보닐메틸-3,5-디클로로-6-메틸피라지논
교반시킨 1,2-디클로로벤젠(110ml)중 옥살릴 클로라이드(40.4ml, 463밀리몰) 및 벤질-1-N-(1-시아노에틸)글리신 하이드로클로라이드(29.51g, 116밀리몰)의 혼합물을 15시간 동안 100℃까지 가열한다. 휘발성 물질을 진공에서 증발시키고 잔사를 실리카 겔상에서 섬광 칼럼 크로마토그래피(헥산을 용출시키고 30% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시킴)로 정제하여 고체를 수득하고 2:5 EtOAc/헥산(140ml)에서 가열하여 환류시키고, 냉각하고, 여과시켜 표제 화합물을 담녹색 결정성 고체로서 수득한다:
1H NMR(CDCl3): d 2.35(s, 3H, CH3), 4.88(s, 2H, CH2), 5.24(s, 2H, CH2), 7.38(m, 5H, Ph).
단계 C: 3-(2-펜에틸아미노)-5-클로로-6-메틸-1-(벤질옥시카보닐메틸)-피라지논
펜에틸아민(15.07ml, 120밀리몰)을 교반시킨 EtOAc(80ml)중 1-벤질옥시카보닐메틸-3,5-디클로로-6-메틸피라지논(13.09g, 40밀리몰)의 혼합물에 부가하고 결과로 수득된 혼합물을 아르곤하에서 가열하여 환류시킨다. 2시간 후, 반응물을 냉각시키고, 클로로포름(500ml)으로 희석하고 5% 시트르산 용액으로 세정한 후 건조(Na2SO4)하고 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 결정성 고체로서 수득한다:
1H NMR(CDCl3): s 2.21(s, 3H, CH3), 2.93(t, J=7.1Hz, 2, PhCH2), 3.67(q, J=6.7Hz, 2H, CH2NH), 4.79(s, 2H, CH2), 5.21(s, 2H, CH2), 6.10(br t, 1H, NH), 7.20-7.39(m, 10H, 2Ph).
단계 D: 3-(2-펜에틸아미노)-5-클로로-6-메틸-1-카복시메틸피라지논
LiOH.H2(3.36g, 80밀리몰)을 0℃에서 교반시킨 3:3:1 THF/MeOH/H2O(280ml)중 단계 C의 생성물의 현탁액에 부가하고 이 혼합물을 실온으로 승온시킨다. 16시간 후, 휘발성 물질을 진공에서 증발시키고 용액을 물(500ml)로 희석시키고 EtOAc로 세정한다. 수층을 NaCl로 포화시키고 20% KHSO4용액(20ml)으로 산성화시켜 침전물을 수득하고 1:1 에틸 아세테이트/THF(400ml)내로 추출시킨다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 증발시켜 고체를 수득하고 1:1 에틸 에세테이트/헥산 중에서 가열하여 환류시킨 후, 냉각시키고 여과시켜 표제 화합물을 결정성 고체로서 수득한다:
1H NMR(DMSO-d6): d 2.21(s, 3H, Me), 2.86(t, J=7.4Hz, 2H, PhCH2), 3.47(dt, J=5.9 및 7.4Hz, 2H, CH2NH), 4.72(s, 2H, CH2CO2), 7.18-7.31(m, 5H, Ph), 7.46(t, J=5.9Hz, 1H,NH), 13.30(br s, 1H, COOH).
단계 E: 3-(2-펜에틸아미노)-6-메틸-1-카복시메틸피라지논
3-(2-펜에틸아미노)-5-클로로-6-메틸-1-카복시메틸피라지논(11.66g, 36.2밀리몰)을 교반시킨 물(400ml)중 칼륨 하이드록사이드(86 중량%, 6.10g, 93.5밀리몰) 용액에 부가한다. 결과로 수득되는 용액으로부터 아르곤을 사용하여 가스를 제거한 후, 10% Pd/C(3.48g)을 부가하고 이 혼합물을 수소로 채워진 풍선형 플라스크에서 교반시킨다. 16시간 후, 이 혼합물로부터 질소를 사용하여 가스를 제거하고 10% Pd/C(3.0g)을 추가로 부가하고 이 혼합물을 수소로 채워진 풍선형 플라스크에서 추가로 7시간 동안 교반시킨 후, 셀라이트를 통해 여과하고, 물(200ml)을 사용하여 케이크를 세정한다. 여과물을 물(35ml)중 KHSO4(7.8g, 57.3밀리몰) 용액을 사용하여 산성화시키고 결과로 수득된 침전물을 여과를 통해 수득하고, 물(200ml)로 세정하고 진공에서 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 결정성 고체로서 수득한다:
1H NMR(DMSO-d6): d 2.07(d, J=0.7Hz, 3H, Me), 2.84(t, J=7.4Hz, 2H, PhCH2), 3.47(dt, J=5.9 및 7.4Hz, 2H, CH2NH), 4.66(s, 2H, CH2CO2), 6.67(s, 1H, 피라지논 H-5), 6.88(br t, J=5.9Hz, 1H, NH), 7.17-7.32(m, 5H, Ph).
단계 F: 3-(2-펜에틸아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논
EDC.HCl(0.962g, 5.02밀리몰)을 교반시킨 무수 DMF(10ml)중 3-(2-펜에틸아미노)-6-메틸-1-카복시메틸피라지논(1.20g, 4.18밀리몰), 2-아미노-5-아미노메틸-6-메틸피리딘 디하이드로클로라이드(0.874g, 4.16밀리몰), HOBT.H2O(0.678g, 5.02밀리몰) 및 N-메틸모르폴린(2.30ml, 20.9밀리몰)의 혼합물에 부가한다. 16시간 후, 휘발성 물질을 진공에서 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트 및 1M HCl 용액사이에서 분획시킨다. 수층을 포화된 탄산나트륨 용액으로 pH를 10으로 조정하고 침전물을 여과를 통해 수득하고, 물 및 에탄올을 사용하여 세정하여 표제 화합물을 유리 염기로서 수득한다.
유리 염기 물질을 출발 물질로 사용하여 3-(2-펜에틸아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논 디하이드로클로라이드(단계 G1), 3-(2-펜에틸아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논 디하이드로클로라이드 A형 일수화물(단계 G2, 또한 "다형 결정형 A형 일수화물"로서 인용됨) 또는 3-(2-펜에틸아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논 디하이드로클로라이드 B형 일수화물(단계 G3, 또한 "다형 결정형 B형 일수화물"로서 인용됨)를 제조한다.
일반적으로, 3-(2-펜에틸아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논 디하이드로클로라이드 A형 일수화물의 제조는 a) 아세트산 용매중에 3-(2-펜에틸아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논을 용해시키고 HCl 수용액을 부가하고; b) 결과로 수득되는 고체상을 회수하고; c) 이로부터 용매를 제거하는 단계들로 이루어진다. 이러한 방법의 한가지 양태에서, 단계 a)에서 부가되는 HCl 수용액의 양은 아스트산중 최종 물 함량이 1 내지 5 중량% 정도인 양이다.
일반적으로, 3-(2-펜에틸아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논 디하이드로클로라이드 B형 일수화물의 제조는 a) 염산 용매중에 3-(2-펜에틸아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논을 용해시키고; b) 결과로 수득되는 고체상을 수득하고; c) 이로부터 용매를 제거하는 단계들로 이루어진다.
단계 G1 : 3-(2-펜에틸아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논 디하이드로클로라이드
3-(2-펜에틸아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논 유리 염기를 에탄올(20ml)에 현탁시키고 에탄올성 HCl(9.9M, 8.36밀리몰)을 0℃에서 교반과 함께 부가한다. 비스-HCl 염은 이 혼합물로부터 급속히 결정화되며 이를 30분 후 여과를 통해 수득하고, 에탄올로 세정하고, 0.5mm Hg에서 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 수득한다;
1H NMR(DMSO-d6): d 2.10(s, 3H, CH3), 2.45(s, 3H, CH3), 2.91(t, J=7.6Hz, PhCH2), 3.63(br q, CH2NH), 4.17(d, J=5.5Hz, 2H, CONHCH2), 4.62(s, 2H, CH2CO), 6.68(s, 1H, 피라지논 H-5), 6.81(d, J=9.0Hz, 1H, 피리딘 H-3), 7.21-7.31(m, 5H, Ph), 7.76(불투명 d, 1H, 피리딘 H-4), 7.77(br s, 2H, NH2), 8.81(br t, J=5.5Hz, 1H, CONH).
단계 G2 : 3-(2-펜에틸아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논 디하이드로클로라이드 A형 일수화물
3-(2-펜에틸-아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸렌-카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논 유리 염기(680g)를 아세트산 6.0L에 용해시키고 이 혼합물을 60℃까지 승온하면서 교반시켜 용액을 수득한다. 이 혼합물을 여과시키고 여과액을 아세트산 7.6L를 사용하여 플러쉬하고 HCl 수용액(5N HCL 734mL 및 물 147mL)을 28℃에서 냉각시킨 상기 용액에 부가한다. 이 혼합물을 씨딩(seeding)하고 73℃까지 승온시켜 미세한 씨드 베드(seed bed)를 수득한 후, 수시간 동안 20℃로 냉각시키고 여과하고 필터 케이크를 아세트산에 이어 표준 강도 190의 에탄올로 세정하고 60℃에서 진공 오븐에서 질소 제거와 함께 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.
A형 화합물은, 5℃에서 물을 통해 버블링되는 질소 유동하의 오픈 컵(open cup)에서 분당 5℃의 가열 속도에서, 약 102℃의 외삽된 개시 온도, 약 112℃의 피크 온도 및 약 115J/gm의 연관된 열을 갖는 흡열 반응에 이어 약 171℃의 외삽된 개시 온도, 약 194℃의 피크 온도 및 약 83J/gm의 연관된 열을 갖는 흡열 반응을 나타내는 시차 주사 열량계(DSC) 커브에 의해 특징지어 진다. 저온 흡열 반응을 수화에 의한 물의 손실에 기인하며 고온 흡열 반응을 잔류하는 무수상의 분해와 함께 용해되는데 기인한다. x-선 분말 회절 패턴은 13.06, 12.16, 7.40, 5.71, 4.92, 4.48, 4.40, 3,63, 3.07, 2.98, 2.86 및 2.62Å의 d-스패이싱에 의해 특징지어 진다.
단계 G3 : 3-(2-펜에틸아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논 디하이드로클로라이드 B형 일수화물
주위 온도에서, 100리터 용기에 2N 염산(HCl) 8.12리터를 충전하고, DI 물 1.62리터를 부가한다. 이 용기에 3-(2-펜에틸아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸렌-카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논 유리 염기(3.30kg)를 부가하고 내용물을 82℃까지 가열한다. 15분 동안 숙성시킨 후, 솔카 플록(Solka flok)(24g)을 부가하고 결과로 수득되는 용액을 연속적인 라인 필터(20 및 5미크론)를 통해 잔류 진공으로 여과시킨다. 이 용기를 DI 물(주위 온도) 3.25리터를 사용하여 세정하고, 이를 여과액과 혼합한 후 72℃로 재가열한다. 용액을 53℃로 냉각시키고, 씨딩하고, 계속적으로 3시간 동안 25℃까지 냉각시킨다. 농축된 염산(1.30리터)을 그 슬러리에 30분 동안 적가한다. 슬러리를 20℃로 냉각시키고 진공 여과를 통해 고체를 분리한다. 케이크를 1N HCl 6.48리터를 사용하여 세정한다. 이후 케이크를 에탄올(표준 강도 190; 3x 6.48리터)을 사용하여 세정한다. 젖은 케이크를 진공, 주위 온도에서 건조시켜 표준 화합물을 수득한다.
B형 화합물은, 5℃에서 물을 통해 버블링되는 질소 유동하의 오픈 컵에서 분당 5℃의 가열 속도에서, 약 120℃의 외삽된 개시 온도, 약 132℃의 피크 온도 및 약 123J/gm의 연관된 열을 갖는 흡열 반응에 이어 약 160℃의 외삽된 개시 온도, 약 191℃의 피크 온도 및 약 78J/gm의 연관된 열을 갖는 흡열 반응을 나타내는 시차 주사 열량계(DSC) 커브에 의해 특징지어 진다. 저온 흡열 반응은 수화에 의한 물의 손실에 기인하며 고온 흡열 반응을 잔류하는 무수상의 분해와 함께 용해되는데 기인한다. x-선 분말 회절 패턴은 12.98, 11.91, 7.24, 5.98, 4.90, 4.46, 4.23, 3.99, 3.75, 3.61, 3.41, 2.94,2.85 및 2.61Å의 d-스패이싱에 의해 특징지어 진다.
실시예 VI
3-(2-펜에틸아미노)-6-메틸-1-[에틸-(2-메틸카복스아미도메틸-4-클로로페녹시)-아세트아미도]-2-피라지논
EDC 하이드로클로라이드(56mg, 0.29밀리몰)를 교반시킨 DMF(1ml)중 3-(2-펜에틸아미노)-6-메틸-1-카복시메틸피라지논(91mg, 0.23밀리몰), HOBT(40mg, 0.29밀리몰), 에틸-(2-아미노메틸-4-클로로페녹시)-아세트아미드 하이드로클로라이드(82mg, 0.29밀리몰) 및 N-메틸모르폴린(0.13ml,1.17밀리몰)의 혼합물에 부가하고, 이 혼합물을 16시간 동안 교반시킨다. 충분한 염수를 부가하여 유상액을 분산시키면서, 반응물을 에틸 아세테이트 및 물사이에서 분획시킨다. 불투명한 유기층을 수득하고 클로로포름 및 메탄올을 부가하여 고체를 용해시키고, 이 용액을 건조시키고 증발시켜 고체를 수득한다. 조 생성물을 에텔 아세테이트에 현탁시키고 여과하고 물로 세정하고 뒤이어 에틸 아세테이트로 세정한 후 건조시켜 표제 화합물을 융점 > 200℃의 백색 결정성 고체로서 수득한다:
1H NMR(400Mz, DMSO): d 0.97(t, J=7.2Hz, 3H, CH2CH3), 2.03(s, 3H, CH3), 2.83(t, J=7.4Hz, 2H, PhCH2), 3.09(오중선, J=6.7Hz, 2H, CH2CH3), 3.47(q, J=6.9Hz, 2H, PhCH2CH2), 4.37(s, J=5.7Hz, 2H, CONHCH2), 4.64(s, 2H, CH2CO), 6.63(s, 1H, 피라지논 H-5), 6.77(br t, 1H, NH), 6.94(d, J=8.4Hz, 1H, 페녹시 H-6), 7.16-7.30(m, 7H, 잔사), 7.98(br t, 1H, NH), 8.67(br t, 1H, NH); MS(FAB) 512(M+1)+.
실시예 VII
[R]-3-(1-페닐-2-프로필아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논의 제조
표제 화합물은 실시예 V의 단계 C 내지 F의 방법을 사용하여 1-벤질옥시카보닐메틸-3,5-디클로로-6-메틸피라지논 및 [R]-1-페닐-2-프로필아민으로부터 HCl 염으로서 제조된다: MS(FAB) 421(M+1)+.
실시예 VIII
[S]-3-(1-페닐-2-프로필아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논의 제조
표제 화합물은 실시예 V의 단계 C 내지 F의 방법을 사용하여 1-벤질옥시카보닐메틸-3,5-디클로로-6-메틸피라지논 및 [S]-1-페닐-2-프로필아민으로부터 HCl 염으로서 제조된다: MS(FAB) 421(M+1)+.
실시예 IX
3-(1-페닐-2-메틸-2-프로필아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논의 제조
표제 화합물은 실시예 V의 단계 C 내지 F의 방법을 사용하여 1-벤질옥시카보닐메틸-3,5-디클로로-6-메틸피라지논 및 1-페닐-2-메틸-2-프로필아민으로부터 HCl 염으로서 제조된다: MS(FAB) 435(M+1)+.
실시예 X
3-(2-메틸-2-프로필아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논의 제조
표제 화합물은 실시예 V의 단계 C 내지 F의 방법을 사용하여 1-벤질옥시카보닐메틸-3,5-디클로로-6-메틸피라지논 및 2-메틸-2-프로필아민으로부터 HCl 염으로서 제조된다: MS(FAB) 358(M+1)+.
실시예 XI
3-(2-펜에틸아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-4,6-디메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논의 제조
표제 화합물은 실시예 V의 단계 F의 방법을 사용하여 3-(2-펜에틸아미노)-6-메틸-1-메틸카복시피라지논 및 2-아미노-5-아미노메틸-4,6-디메틸피리딘 디하이드로클로라이드로부터 HCl 염으로서 제조된다: 융점 > 200℃, MS(FAB) 421(M+1)+.
실시예 XII
[R,S]-3-(2-페닐-1-프로필아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논의 제조
표제 화합물을 실시예 V의 단계 C 내지 F의 방법을 사용하여 1-벤질옥시카보닐메틸-3,5-디클로로-6-메틸피라지논 및 락-2-페닐-1-프로필아민으로부터 HCl 염으로서 제조된다: 융점 > 200℃, MS(FAB) 421(M+1)+.
실시예 XIII
3-(2-프로필아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논의 제조
표제 화합물은 실시예 V의 단계 C 내지 F의 방법을 사용하여 1-벤질옥시카보닐메틸-3,5-디클로로-6-메틸피라지논 및 2-프로필아민으로부터 HCl 염으로서 제조된다: 융점 > 200℃, MS(FAB) 345(M+1)+.
실시예 XIV
3-(2-페녹시에틸아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논의 제조
표제 화합물은 실시예 V의 단계 C 내지 F의 방법을 사용하여 1-벤질옥시카보닐메틸-3,5-디클로로-6-메틸피라지논 및 2-페녹시에틸아민으로부터 HCl 염으로서 제조된다: 융점 >200℃, MS(FAB) 423(M+1)+.
실시예 XV
3-[2-(4-하이드록시페닐)-에틸아미노]-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논의 제조
표제 화합물은 실시예 V의 단계 C 내지 F의 방법을 사용하여 1-벤질옥시카보닐메틸-3,5-디클로로-6-메틸피라지논 및 2-(4-하이드록시페닐)-에틸아민으로부터 HCl 염으로서 제조된다: 융점 195 내지 199℃, MS(FAB) 423(M+1)+.
실시예 XVI
3-사이클로프로필아미노-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논의 제조
표제 화합물은 실시예 V의 단계 C 내지 F의 방법을 사용하여 1-벤질옥시카보닐메틸-3,5-디클로로-6-메틸피라지논 및 사이클로프로필아민으로부터 TFA 염으로서 제조된다: MS(FAB) 343(M+1)+.
실시예 XVII
3-사이클로프로필메틸아미노-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논의 제조
표제 화합물은 실시예 V의 단계 C 내지 F의 방법을 사용하여 1-벤질옥시카보닐메틸-3,5-디클로로-6-메틸피라지논 및 사이클로프로필메틸아민으로부터 HCl 염으로서 제조된다: 융점 > 200℃, MS(FAB) 357(M+1)+.
실시예 XVIII
[S]-3-(2-하이드록시-2-펜에틸아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논의 제조
표제 화합물은 실시예 V의 단계 C 내지 F의 방법을 사용하여 1-벤질옥시카보닐메틸-3,5-디클로로-6-메틸피라지논 및 [S]-2-하이드록시펜에틸아민으로부터 HCl 염으로서 제조된다: 융점 > 200℃, MS(FAB) 423(M+1)+.
실시예 XIX
[R]-3-(2-하이드록시-2-펜에틸아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논의 제조
표제 화합물은 실시예 V의 단계 C 내지 F의 방법을 사용하여 1-벤질옥시카보닐메틸-3,5-디클로로-6-메틸피라지논 및 [R]-2-하이드록시펜에틸아민으로부터 HCl 염으로서 제조된다: MS(FAB) 423(M+1)+.
실시예 XX
3-(2-사이클로프로필에틸아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논의 제조
단계 A: 4-프탈이미도-1-부텐
DMF(10ml)중 4-브로모-1-부텐(1.01ml, 10.0밀리몰) 및 칼륨 프탈이미드(1.85g, 10.0밀리몰)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반시킨다. 결과로 수득되는 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트 및 물사이에서 분획시킨다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 증발시켜 결정성 고체를 수득한다. 조 생성물을 실리카 겔상에서 섬광 칼럼 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시킴)하여 표제 화합물을 결정성 고체로서 수득한다:
1H NMR(300Mz, CDCl3): d 2.45(q, J=7.0Hz, 2H), 3.78(t, J=7.0Hz, 2H), 5.04(m, 2H), 5.76(m, 1H), 7.71(m, 2H), 7.84(m, 2H).
단계 B: 2-프탈이미도에틸사이클로프로판
4-프탈이미도-1-부텐을 수다의 방법[Synthesis, 1981, 714]을 사용하여 사이클로프로판화시켜 표제 화합물을 결정성 고체로서 수득한다:
1H NMR(400Mz, CDCl3): d 0.05(m, 2H), 0.42(m, 2H), 0.69(m, 1H), 1.58(q, J=7.1Hz, 2H), 3.77(t, J=7.1Hz, 2H), 7.71(m, 2H), 7.84(m, 2H).
단계 C: 2-사이클로프로필에틸아민
에탄올(10ml)중 2-프탈이미도에틸사이클로프로판(1.40g, 6.50밀리몰) 및 히드라진 하이드레이트(0.32mL, 6.50밀리몰)의 혼합물을 1시간 동안 환류하에 교반시킨다. 이 혼합물을 냉각시키고 농 HCl(0.54mL, 6.50밀리몰)을 부가하여 두꺼운 침전물을 형성시킨다. 이 혼합물을 진공에서 증발시키고 잔사를 1M HCl 용액(10mL)에 현탁시키고 5분 동안 50℃로 승온시키고, 냉각시킨 후 여과시킨다. 여과물을 메틸렌 클로라이드로 세정한 후 진공에서 증발시키고 톨루엔/에탄올을 사용하여 공비등시켜 표제 화합물의 HCl 염을 결정성 고체로서 수득한다:
1H NMR(400Mz, CD3OD): d 0.15(m, 2H), 0.74(m, 1H), 1.55(q, J=7.3Hz, 2H), 3.01(t, J=7.3Hz, 2H).
단계 D: 3-(2-사이클로프로필에틸아미노)-5-클로로-6-메틸-1-(벤질옥시카보닐메틸)-피라지논
톨루엔(1mL) 및 물(0.5mL)중 2-사이클로프로필에틸아민 하이드로클로라이드(73mg, 0.60밀리몰), 1-벤질옥시카보닐메틸-3,5-디클로로-6-메틸피라지논(164mg, 0.50밀리몰) 및 탄산수소나트륨(101mg, 1.20밀리몰)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반시킨다. 이후 반응물을 냉각시키고 메틸렌 클로라이드 및 10% 시트르산 용액사이에서 분획시킨다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 결정성 고체로서 수득한다:
1H NMR(400Mz, CDCl3): d 0.10(m, 2H), 0.47(m, 2H), 0.74(m, 1H), 1.53(q, J=7.0Hz, 2H), 2.21(s, 3H, CH3), 3.49(q, J=6.6Hz, 2H), 4.80(s, 2H), 5.22(s,2H), 6.18(br t, 1H), 7.33-7.40(m, 5H).
단계 E: 3-(2-사이클로프로필에틸아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논
표제 화합물은 실시예 V의 단계 D 내지 F의 방법을 사용하여 3-(2-사이클로프로필에틸아미노)-5-클로로-6-메틸-1-(벤질옥시카보닐메틸)-피라지논으로부터 제조된다: > 200℃, MS(FAB) 371(M+1)+.
실시예 XXI
3-(2-펜에틸아미노)-6-에틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논의 제조
표제 화합물은 실시예 V의 방법을 사용하여 프로피온알데하이드로부터 HCl 염으로서 제조된다: MS(FAB) 421(M+1)+,
실시예 XXII
3-(2-펜에틸아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논의 제조
표제 화합물은 실시예 V의 단계 F의 방법을 사용하여 3-(2-펜에틸아미노)-6-메틸-1-카복시메틸피라지논 및 2-아미노-5-아미노메틸피리딘으로부터 HCl 염으로서 제조된다: 융점 > 200℃, MS(FAB) 393(M+1)+.
실시예 XXIII
3-(5-인다닐메틸아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논의 제조
표제 화합물은 실시예 V의 단계 C 내지 F의 방법을 사용하여 1-벤질옥시카보닐메틸-3,5-디클로로-6-메틸피라지논 및 5-인다닐메틸아민으로부터 TFA 염으로서 제조된다: MS(FAB) 434(M+1)+.
실시예 XXIV
3-(2-펜에틸아미노)-6-메틸-1-[에틸-(2-메틸카복스아미도메틸페녹시)-아세트아미도]-피라지논의 제조
표제 화합물은 실시예 VI의 방법을 사용하여 3-(2-펜에틸아미노)-6-메틸-1-카복시메틸피라지논 및 에틸-2-아미노메틸페녹시아세트아미드로부터 제조된다: MS(FAB) 478(M+1)+.
실시예 XXV
3-(4-메톡시벤질아미노)-6-메틸-1-[에틸-(2-메틸카복스아미도메틸-4-클로로페녹시)-아세트아미도]-피라지논의 제조
표제 화합물은 실시예 V의 단계 C 내지 E의 방법에 뒤이어 실시예 VI의 방법을 사용하여 1-벤질옥시카보닐메틸-3,5-디클로로-6-메틸피라지논 및 4-메톡시벤질아민으로부터 제조된다: 융점 > 200℃, MS(FAB) 528(M+1)+.
실시예 XXVI
3-(2-펜에틸아미노)-6-메틸-1-(메틸카복스아미도-메틸-2-하이드록시-5-클로로페닐)-피라지논의 제조
표제 화합물은 실시예 VI의 방법을 사용하여 3-(2-펜에틸아미노)-6-메틸-1-카복시메틸피라지논 및 2-아미노메틸-4-클로로페놀로부터 제조된다: MS(FAB) 427(M+1)+.
실시예 XXVII
3-(2-펜에틸아미노)-6-메틸-1-[에틸-(2-메틸카복스아미도메틸-4-클로로페녹시)-아세틸]-피라지논의 제조
표제 화합물은 실시예 VI의 방법을 사용하여 3-(2-펜에틸아미노)-6-메틸-1-카복시메틸피라지논 및 에틸-2-아미노메틸메틸-4-클로로페녹시아세테이트로부터 제조된다: MS(FAB) 513(M+1)+.
실시예 XXVIII
3-(2-메틸-2-프로필아미노)-6-메틸-1-[에틸-(2-메틸카복스아미도메틸-4-클로로페녹시)-아세트아미도]-피라지논의 제조
표제 화합물은 실시예 VI의 방법을 사용하여 3-(2-메틸-2-프로필아미노)-6-메틸-1-카복시메틸피라지논으로부터 제조된다: 융점 64 내지 70℃, MS(FAB) 464(M+1)+.
실시예 XXIX
rac-트랜스-3-(2-페닐사이클로헥실아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논의 제조
표제 화합물은 실시예 V의 단계 C 내지 E의 방법에 뒤이어 방법 4의 방법을 사용하여 1-벤질옥시카보닐메틸-3,5-디클로로-6-메틸피라지논 및 rac-트랜스-2-페닐사이클로헥실아민으로부터 HCl 염으로서 제조된다: MS(FAB) 461(M+1)+.
실시예 XXX
rac-시스-3-(2-페닐사이클로헥실아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논의 제조
표제 화합물은 실시예 V의 단계 C 내지 E의 방법에 뒤이어 방법 4의 방법을 사용하여 1-벤질옥시카보닐메틸-3,5-디클로로-6-메틸피라지논 및 rac-시스-2-페닐사이클로헥실아민으로부터 HCl 염으로서 제조된다: MS(FAB) 461(M+1)+.
실시예 XXXI
3-(2-펜에틸아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-4-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논의 제조
표제 화합물은 실시예 V의 단계 F의 방법을 사용하여 3-(2-펜에틸아미노)-6-메틸-1-메틸카복시피라지논 및 2-아미노-4-아미노메틸피리딘으로부터 HCl 염으로서 제조된다: MS(FAB) 393(M+1)+.
실시예 XXXII
3-(2-펜에틸아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-3-메틸-4-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논의 제조
단계 A: 2-3급-부틸옥시카보닐아미노-3-메틸피리딘-N-옥사이드
CH2Cl225mL중 2-3급-부틸옥시카보닐아미노-3-메틸피리딘 1.0g(4.8밀리몰)의 0℃ 용액에 5% NaHCO325mL을 부가한다. 3-클로로퍼옥시벤즈산 1.73g(5밀리몰) 5 분할분을 약 20분간 빠르게 교반시키고 있는 혼합물에 부가한다. 빙욕에서 밤새 반응이 끝나도록 둔 후, 10% Na2SO3를 사용하여 반응 혼합물의 반응을 중지시킨다. 5분간 교반시킨 후, 수층을 CH2Cl2를 사용하여 추출하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 활성 탄소로 처리하고 용매를 제거하여 수득된 오일을 98:2 내지 96:4 CHCl3-CH3OH를 사용하여 미세한 SiO250g상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 탁한 백색 고체로서 수득된다:
1H NMR(CDCl3) δ 8.23(s, 1H), 8.12(d, 1H, 6.6Hz), 7.15(d, 1H, 6.8Hz), 6.98(t, 1H, 6.3Hz), 2.36(s, 3H), 1.52(s, 9H).
단계 B: 2-3급-부틸옥시카보닐아미노-3-메틸-1-메톡시-피리디늄 메틸 설페이트
아르곤하에서 교반시킨 CH2Cl28mL중 2-3급-부틸옥시카보닐아미노-3-메틸피리딘-N-옥사이드 620mg(0.29밀리몰)의 용액에 디메틸 설페이트 262uL(0.3밀리몰)을 부가한다. CH2Cl2를 완만한 흐름의 아르곤하에서 밤새 증발시켜 표제 화합물을 밝은 황갈색 고체로서 수득한다:
1H NMR(DMSO-d6) δ 10.8(s, 1H), 9.32(d, 1H, 6.6Hz), 8.50(d, 1H, 7.8Hz), 7.98(t, 1H, 7.1Hz), 4.28(s, 3H), 3.37(s, 3H), 2.41(s, 3H), 1.49(s, 9H).
단계 C: 2-3급-부틸옥시카보닐아미노-4-시아노-3-메틸피리딘
이전 반응의 생성물을 50℃에서 물 4.5mL중 칼륨 시아나이드 651mg(10밀리몰)와 함께 밤새 가열한다. 반응물을 물 및 10% Na2CO3로 희석하고, 3x CHCl3로 추출하고, 혼합시킨 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시키고 용매를 제거하여 암 오일을 수득하고 CHCl3에 용해시키고 미세한 SiO220g의 칼럼에 적용시킨다. 칼럼을 1:4 내지 1:3 EtOAc-헥산을 사용하여 용출시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다:
1H NMR(CDCl3)7.64(d, 1H, 7.7Hz), 7.44(d,1H, 7.7Hz), 6.80(s, 1H), 2.38(s, 3H), 1.52(s, 9H).
단계 D: 4-아미노메틸-2-3급-부틸옥시카보닐아미노-3-메틸피리딘
MeOH 10mL중 2-3급-부틸옥시카보닐아미노-4-시아노-3-메틸피리딘 175mg(0.75밀리몰) 및 아세트산 88uL(1.5밀리몰)의 용액을 파아르 장치에서 55psi에서 밤새 10% Pd-C 75mg 상에서 수소화시킨다. 촉매를 여과시켜 제거하고, 감압하에 농축한 후, 잔사를 CHCl3및 10% Na2SO4사이에서 분획시킨다. 수층을 CHCl3로 추출하고 혼합시킨 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축하여 표제 화합물을 무색 오일로서 150mg을 수득한다:
1H NMR(CDCl3) δ 7.48(d, 1H, 7.7Hz), 7.02(d, 1H, 7.7Hz), 6.69(s, 1H), 3.88(s, 2H), 2.28(s, 3H), 1.51(s, 9H).
단계 E: 3-(2-펜에틸아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-3-메틸-4-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논
표제 화합물은 방법 4의 방법을 사용하여 3-(2-펜에틸아미노)-6-메틸-1-카복시메틸피라지논 및 4-아미노메틸-2-3급-부틸옥시카보닐아미노-3-메틸피리딘으로부터 제조된다: MS(FAB) 407(M+1)+.
실시예 XXXIII
3-[2-(2-피리딜)에틸아미노]-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논의 제조
표제 화합물은 실시예 I의 단계 D에 뒤이어 실시예 V의 단계 E 및 F의 방법을 사용하여 3,5-디클로로-6-메틸-1-카복시메틸피라지논 및 2-(2-피리딜에틸)아민으로부터 HCl 염으로서 제조된다: 융점 209.5 내지 212℃, MS(FAB) 408(M+1)+.
실시예 XXXIV
3-(1-펜틸아미노)-5-클로로-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논의 제조
표제 화합물은 실시예 I의 단계 D에 뒤이어 실시예 V의 단계 F의 방법을 사용하여 3,5-디클로로-6-메틸-1-카복시메틸피라지논 및 펜틸아민으로부터 제조된다: MS(FAB) 407(M+1)+.
실시예 XXXV
3-[2-(4-모르폴리노)에틸아미노]-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논의 제조
표제 화합물은 실시예 I의 단계 D에 뒤이어 실시예 V의 단계 E 및 방법 4의 방법을 사용하여 3,5-디클로로-6-메틸-1-카복시메틸피라지논 및 2-(4-모르폴리노에틸)아민으로부터 HCl 염으로서 제조된다:
C20H29N7O3·3.7HCl·3.05H2O에 대한 원소 분석
계산치: C 39.69 H 6.46 N 16.20
실측치: C 39.69 H 6.46 N 15.95.
실시예 XXXVI
3-[2(S)-메틸-1-부틸아미노]-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논의 제조
표제 화합물은 실시예 I의 단계 D에 뒤이어 실시예 V의 단계 E 및 F의 방법을 사용하여 3,5-디클로로-6-메틸-1-카복시메틸피라지논 및 2(S)-메틸-1-부틸아민으로부터 제조된다: 융점 188.5 내지 193.5℃.
실시예 XXXVII
3-(1-펜틸아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논의 제조
표제 화합물은 실시예 I의 단계 D에 뒤이어 실시예 V의 단계 E 및 F의 방법을 사용하여 3,5-디클로로-6-메틸-1-카복시메틸피라지논 및 1-펜틸아민으로부터 제조된다: 융점 115 내지 118℃.
실시예 XXXVIII
3-(2,2-디펜에틸아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논의 제조
표제 화합물은 실시예 I의 단계 D에 뒤이어 실시예 V의 단계 E 및 방법 4의 방법을 사용하여 3,5-디클로로-6-메틸-1-카복시메틸피라지논 및 2,2-디펜에틸아민으로부터 HCl 염으로서 제조된다:
C28H30N6O2·2.0HCl·0.50H2O의 원소 분석
계산치: C 59.56 H 5.89 N 14.89
실측치: C 59.53 H 5.72 N 14.59.
실시예 XXXIX
3-사이클로헥실아미노-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논의 제조
표제 화합물은 실시예 I의 단계 D에 뒤이어 실시예 V의 단계 E 및 방법 4의 방법을 사용하여 3,5-디클로로-6-메틸-1-카복시메틸피리자논 및 사이클로헥실아민으로부터 HCl 염으로서 제조한다: 융점 221 내지 227℃.
실시예 XL
3-(2-인다닐아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논의 제조
표제 화합물은 실시예 I의 단계 D에 뒤이어 실시예 V의 단계 E 및 방법 4의 방법을 사용하여 3,5-디클로로-6-메틸-1-카복시메틸피라지논 및 2-아미노인단으로부터 HCl 염으로서 제조된다:
C23H26N6O2·2.0HCl·1.0H2O·0.35EtOAc의 원소 분석
계산치: C 54.25 H 6.12 N 15.56
실측치: C 54.20 H 5.85 N 15.54.
실시예 XLI
3-[2(R)-하이드록시-1(S)-인다닐아미노]-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논의 제조
표제 화합물은 실시예 I의 단계 D에 뒤이어 실시예 V의 단계 E 및 방법 4의 방법을 사용하여 3,5-디클로로-6-메틸-1-카복시메틸피라지논 및 2(R)-하이드록시-1(S)-아미노인단으로부터 제조된다: 융점 280 내지 283℃.
실시예 XLII
3-[2-(3,4-메틸렌디옥시펜에틸아미노)]-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도피리디닐)-피라지논의 제조
표제 화합물은 실시예 I의 단계 D에 뒤이어 실시예 V의 단계 E 및 방법 4의 방법을 사용하여 3,5-디클로로-6-메틸-1-카복시메틸피라지논 및 2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-에틸아민으로부터 HCl 염으로서 제조된다:
C23H26N6O4·3.0HCl·0.30EtOAc의 원소 분석
계산치: C 49.57 H 5.40 N 14.33
실측치: C 49.94 H 5.25 N 14.48.
실시예 XLIII
3-[2-(4-플루오로펜에틸아미노)]-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논의 제조
표제 화합물은 실시예 I의 단계 D에 뒤이어 실시예 V의 단계 E 및 방법 4의 방법을 사용하여 3,5-디클로로-6-메틸-1-카복시메틸피라지논 및 2-(4-플루오로페닐)-에틸아민으로부터 TFA 염으로서 제조된다: MS(FAB) 425(M+1)+.
실시예 XLIV
3-[2-(4-피리딜)-에틸아미노]-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논의 제조
표제 화합물은 실시예 I의 단계 D에 뒤이어 실시예 V의 단계 E 및 방법 4의 방법을 사용하여 3,5-디클로로-6-메틸-1-카복시메틸피라지논 및 2-(4-피리딜)-에틸아민으로부터 HCl 염으로서 제조된다: 융점 220 내지 226℃, MS(FAB) 408(M+1)+.
실시예 XLV
락 3-(1-인다닐아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논의 제조
표제 화합물은 실시예 I의 단계 D에 뒤이어 실시예 V의 단계 E 및 방법 4의 방법을 사용하여 3,5-디클로로-6-메틸-1-카복시메틸피라지논 및 락 1-아미노인단으로부터 HCl 염으로서 제조된다:
C23H26N6O2·2.0HCl·1.0H2O의 원소 분석
계산치: C 54.22 H 5.94 N 16.50
실측치: C 54.12 H 5,65 N 16.45.
실시예 XLVI
3-[2-(2-테트라하이드로피라닐)-에틸아미노]-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논의 제조
단계 A: rac 2-시아노메틸피란
DMF(50ml)중 rac 2-브로모메틸피란(3.0g, 16밀리몰) 및 나트륨 시아나이드(1.6g, 33밀리몰)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열한다. 이후 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 메틸렌 클로라이드 및 물사이에서 분획시킨다. 유기층을 나트륨 설페이트상에서 건조시킨다. 용매 제거 및 잔사의 크로마토그래피(4:1 헥산/에틸 아세테이트)를 통해 표제 화합물을 수득한다:
1H NMR(CDCl3): d 1.35-1.91(m, 6H), 2.50(d, J=6.0Hz, 2H), 3.59(m, 2H), 4.01(m, 1H).
단계 B: rac 2-아미노에틸피란
1:1 에탄올:아세트산(150ml)중 rac 2-시아노메틸피란(4.2g) 및 10% Pd/C(4.0g)의 혼합물을 55psi에서 밤새 수소화시킨다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 용매를 진공에서 제거한다. 잔사를 클로로포름 및 10% 탄산나트륨 용액사이에서 분획시킨다. 유기층을 나트륨 설페이트상에서 건조시킨다. 용매 제거를 통해 표제 화합물을 수득한다:
1H NMR(CDCl3): d 1.32-1.84(m, 6H), 3.06(m, 2H), 3.44(m, 2H), 3.98(m, 1H).
단계 C: rac 3-[2-(2-테트라하이드로피라닐)-에틸아미노]-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논
표제 화합물은 실시예 V의 단계 C 내지 E에 뒤이어 방법 4의 방법을 사용하여 1-벤질옥시카보닐메틸-3,5-디클로로-6-메틸피라지논 및 2-(2-테트라하이드로피라닐)-에틸아민으로부터 TFA 염으로서 제조된다: MS(FAB) 415(M+1)+.
실시예 XLVII
3-[2-(3-피리딜)-에틸아미노]-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논의 제조
표제 화합물은 실시예 I의 단계 D에 뒤이어 실시예 V의 단계 E 및 방법 4의 방법을 사용하여 3,5-디클로로-6-메틸-1-카복시메티피라지논 및 2-(3-피리딜)-에틸아민으로부터 HCl 염으로서 제조된다: 융점 >250℃. MS(FAB) 408(M+1)+.
실시예 XLVIII
3-[2-(4-이미다졸릴)-에틸아미노]-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논의 제조
표제 화합물은 실시예 V의 단계 C 내지 E 및 방법 4의 방법을 사용하여 1-벤질옥시카보닐메틸-3,5-디클로로-6-메틸피라지논 및 히스타민으로부터 HCl 염으로서 제조된다: MS(FAB) 397(M+1)+.
실시예 IL
3-[2-(3-인돌릴)-에틸아미노]-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논의 제조
표제 화합물은 실시예 V의 단계 C 내지 E 및 방법 4의 방법을 사용하여 1-벤질옥시카보닐메틸-3,5-디클로로-6-메틸피라지논 및 트립타민으로부터 제조된다: 융점 195 내지 197℃, MS(FAB) 446(M+1)+.
실시예 L
3-{2-[3-(6-플루오로)-인돌릴]-에틸아미노}-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논의 제조
표제 화합물은 실시예 V의 단계 C 내지 E 및 방법 4의 방법을 사용하여 1-벤질옥시카보닐메틸-3,5-디클로로-6-메틸피라지논 및 6-플루오로트립타민으로부터 TFA 염으로서 제조된다: MS(FAB) 464(M+1)+.
실시예 LI
3-(2-사이클로펜틸아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논의 제조
표제 화합물은 실시예 V의 단계 C 내지 E 및 방법 4의 방법을 사용하여 1-벤질옥시카보닐메틸-3,5-디클로로-6-메틸피라지논 및 2-사이클로펜틸에틸아민으로부터 HCl 염으로서 제조된다: MS(FAB) 399(M+1)+.
실시예 LII
3-[2-(4-메틸페닐)-에틸아미노]-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논의 제조
표제 화합물은 실시예 V의 단계 C 내지 F의 방법을 사용하여 1-벤질옥시카보닐메틸-3,5-디클로로-6-메틸피라지논 및 2-(4-메틸페닐)에틸아민으로부터 제조된다: 융점 254.5 내지 260℃, MS(FAB) 421(M+1)+.
실시예 LIII
3-[2-(2-티에닐)-에틸아미노]-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논의 제조
표제 화합물은 실시예 I의 단계 D에 뒤잉 실시예 V의 단계 E 및 방법 4의 방법을 사용하여 3,5-디클로로-6-메틸-1-카복시메틸피라지논 및 2-(2-티에닐)에틸아민으로부터 제조된다: 융점 245.5 내지 249.5℃, MS(FAB) 413(M+1)+.
실시예 LIV
rac 3-[1-(3-피리딜)-2-프로필아미노]-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논의 제조
표제 화합물은 실시예 V의 단계 C 내지 E에 뒤이어 방법 4의 방법을 사용하여 1-벤질옥시카보닐메틸-3,5-디클로로-6-메틸피라지논 및 1-(3-피리딜)-2-프로필아민 {이는 문헌[Burger et al.; J. Org. Chem. 1957, 22, 143]의 방법에 의해 제조된다}으로부터 HCl 염으로서 제조된다: MS(FAB) 422(M+1)+;
C22H27N7O2·4.1HCl·1.0EtOAc의 원소 분석
계산치: C 47.38 H 5.98 N 14.88
실측치: C 47.37 H 6.11 N 14.88.
실시예 LV
rac 3-[2-(3-피리딜)-1-프로필아미노]-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논의 제조
단계 A: 2-(3-피리딜)-1-니트로프로판
0℃로 냉각시킨 무수 THF 200mL중 무수 CeCl3(8.63g, 35.0밀리몰)의 용액에 MeMgBr(에테르 중 1.0M, 11.7mL, 35.0밀리몰)을 적가한다. 1.5시간 동안 교반시킨 후, 용액을 -40℃로 냉각시키고 THF 5mL중 3-(2-니트로에테닐)피리딘(제조원: TCI-USA)(1.50g, 10.0밀리몰) 용액을 15분 동안 적가한다. 5분 후, 빙냉한 AcOH(1mL)을 사용하여 반응을 중지시키고 진공에서 농축한다. 잔사를 메틸렌 클로라이드(200mL)중에 용해시키고 NaOH(1x 50mL, 1N) 및 물(1x 50ml)로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시키고 여과시켜 진공에서 농축하고, 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피(SiO230x150mm 칼럼, EtOAc/CH2Cl2(1:3))하여 표제 화합물을 오일로서 수득한다:
1H NMR(400Mz, CDCl3): d 1.40(d, J=6.9Hz, 3H), 3.62-3.71(m, 1H), 4.53-4.62(m, 2H), 7.26-7.36(m, 1H), 7.54-7.59(m, 1H), 8.48-8.53(m,2H).
단계 B: 2-(3-피리딜)-1-프로필아민
아르곤하에서 에탄올 20mL 및 12N HCl 0.1mL중 2-(3-피리딜)-1-니트로프로판(0.91g, 5.48밀리몰) 용액에 10% Pd/C(1.00g)를 부가한다. 용액을 비우고 수소를 사용해 수회 플러쉬하고 수소 대기하에 위치시키고 왕성하게 교반시킨다. 14시간 후, 이 혼합물을 비우고 아르곤을 사용하여 수회 플러쉬하고, 셀라이트를 사용하여 여과시키고 에탄올 200mL를 사용하여 세정한다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거하여 잔사를 수득하고 메틸렌 클로라이드(100mL) 및 NaOH(50mL, 10%)사이에서 분획하고 수층을 메틸렌 클로라이드(2x 100mL)로 추출한다. 혼합시킨 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공에서 농축하고 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피(SiO220x150mm 칼럼, CH2Cl2/NH3로 포화시킨 CH2Cl2/MeOH 60:39:1)하여 표제 화합물을 오일로서 수득한다:
1H NMR(400Mz, CDCl3): d 1.28(d, J=6.8Hz, 3H), 2.74-2.85(m, 1H), 2.87-2.92(m, 2H), 7.23-7.26(m, 1H), 7.51-7.54(m, 1H), 8.47-8.49(m, 2H).
단계 C: rac 3-[2-(3-피리딜)-1-프로필아미노]-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논
표제 화합물은 실시예 V의 단계 C 내지 F의 방법을 사용하여 1-벤질옥시카보닐메틸-3,5-디클로로-6-메틸피라지논 및 2-(3-피리딜)-1-프로필아민으로부터 제조된다:
C22H27N7O2·0.1H2O의 원소 분석
계산치: C 62.42 H 6.48 N 23.10
실측치: C 62.08 H 6.28 N 23.55.
실시예 LVI
3-[2-메틸-2-(2-피리딜)-1-프로필아미노]-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논의 제조
단계 A: 2-메틸-2-(2-피리딜)-프로피오니트릴
0℃로 냉각시킨 무수 DMF(20mL)중 2-피리딜아세토니트릴(1.00g, 8.44밀리몰) 용액에 NaH(0.743g, 18.58밀리몰, 미네랄 오일중 60 중량% 분산액)를 조금씩 적가한다. 10분 후, 요오드메탄(1.31mL, 21.11밀리몰)을 주사기를 통해 15분 동안 부가한다. 1시간 후, 반응물을 에틸 아세테이트(200mL)로 희석하고 물(5x 20mL) 및 염수(1x20mL)로 세정하고 MgSO4상에서 건조시킨다. 용액을 여과시키고, 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 오일을 섬광 칼럼 크로마토그래피(SiO230x150mm 칼럼, 1:4 내지 1:3 EtOAc/Hex 농도구배 용출)하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다:
1H NMR(400Mz, CDCl3): d 1.77(s, 6H), 7.22-7.27(m, 1H), 7.59(dd, J=7.8 및 0.9Hz, 1H), 7.71-7.75(m, 1H), 8.59-8.61(m, 1H).
단계 B: 2-메틸-2-(피리딜)-1-프로필아민
아르곤 기체하에서 무수 디에틸 에테르 25mL중 2-메틸-2-(2-피리딜)-프로피오니트릴(1.018g, 6.97밀리몰)용액에 LiAlH4(0.538g, 14.17밀리몰)를 조금씩 부가한다. 1시간 후, 물(1mL), NaOH(1.0mL, 1N), 물(8mL) 이후 디에틸 에테르(20mL)을 부가하여 반응을 종결시키고 10시간 동안 교반시킨다. 용액을 셀라이트 플러그를 통해 여과시키고 디에틸 에테르:MeOH(1:1)(200mL)로 세정한다. 여과액을 진공에서 농축하고 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피(SiO230x150mm 칼럼, CH2Cl2/NH3로 포화시킨 CH2Cl2/MeOH 60:39:1 내지 60:38:2 내지 60:37:3 농도 구배 용출)하여 표제 화합물을 수지로서 수득한다:
1H NMR(400Mz, CDCl3): d 1.21(br s, 2H), 1.38(s, 6H), 2.98(s, 2H), 7.05-7.14(m, 1H), 7.34-7.38(m, 1H), 7.60-7.64(m, 1H), 8.59-8.61(m, 1H).
단계 C: 3-(2-메틸-2-(2-피리딜)-1-프로필아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논
표제 화합물은 실시예 V의 단계 C 내지 E에 뒤이어 방법 4의 방법을 사용하여 1-벤질옥시카보닐메틸-3,5-디클로로-6-메틸피라지논 및 2-메틸-2-(2-피리딜)-1-프로필아민으로부터 HCl 염으로서 제조된다: MS(FAB) 436(M+1)+;
C23H29N7O2·3.0HCl·0.3EtOAc의 원소 분석
계산치: C 50.87 H 6.07 N 17.16
실측치: C 50.52 H 5.76 N 16.88.
실시예 LVII
rac 3-{1-[5-(2-메틸아미노피리딜)]-2-프로필아미노}-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논의 제조
단계 A: 메틸-6-(3급-부톡시카보닐아미노)-니코티네이트
클로로포름/MeOH(90mL:30mL)중 6-아미노니코틴산(2.00g, 14.48밀리몰)용액에(트리메틸실릴)디아조메탄(헥산중 2.0M, 25mL)을 부가한다. 15분 후, 아세트산(0.1mL)을 부가하고 용액을 진공에서 농축하여 잔사를 수득한다. EtOAc/Hex(2:1)을 사용하여 분쇄하고 여과시켜 메틸-6-아미노니코티네이트를 담황색 고체로서 수득한다. 이 물질을 직접적으로 다음 단계에서 사용한다. 메틸렌 클로라이드(90mL)중에 용해시킨 메틸-6-아미노니코티네이트(1.86g, 12.22밀리몰)용액에 디-3급-부틸 디카보네이트(2.69g, 12.34밀리몰), 4-디메틸아미노피리딘(0.15g, 1.22밀리몰) 및 트리에틸아민(2.00mL, 14.66밀리몰)을 부가한다. 14시간 후, 반응물을 EtOAc(400mL)로 희석하고 시트르산(1x50mL, 10%), 물(1x50mL) 및 염수(1x50mL)로 세정하고 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축한다. 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피(SiO240x150mm 칼럼, 1:6, 1:5, 1:3 EtOAc/Hex 농도 구배 용출)하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다:
1H NMR(400Mz, CDCl3): d 1.56(s, 9H), 3.91(s, 3H), 8.06(d, J=8.2Hz, 1H), 8.24-8.27(m, 1H), 8.57(br s, 1H), 8.93(dd, J=0.7 및 2.4Hz, 1H).
단계 B: 2-(3급-부톡시카보닐아미노)-5-피리딘카복스알데하이드
-30℃로 냉각시킨 무수 THF(50mL)중 메틸-6-(3급-부톡시카보닐아미노)-니코티네이트(2.20g, 8.72밀리몰) 용액에 DIBAL-H(헥산중 1.0M, 34.8mL, 34.8밀리몰)을 적가한다. 1시간 후, 로쎌 염 포화용액을 부가하고 10시간 동안 왕성하게 교반시킨다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 수층을 메틸렌 클로라이드(3x50mL)로 추출한다. 유기층을 물(1x50mL) 및 염수(1x50mL)로 세정하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축한다. 잔사를 다음 단계에서 직접적으로 사용한다. -78℃로 냉각시킨 메틸렌 클로라이드(30mL)중 옥살릴 클로라이드(4.12g, 32.46밀리몰)용액에 메틸렌 클로라이드(9mL)중에 용해시킨 DMSO(2.54g, 32.46밀리몰)를 적가한다. 20분 후, 메틸렌 클로라이드 35mL중에 용해시킨 저급 알콜(1.82g, 8.11밀리몰)을 부가하고 뒤이어 트리에틸아민(4.92g, 48.66밀리몰)을 부가한다. 빙욕을 제거하고 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 물(30mL)을 부가한다. 층이 분리되며 수층을 메틸렌 클로라이드(2x50mL)로 추출한다. 유기층을 물(1x50mL) 및 염수(1x 50mL)로 세정하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축한다. 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피(SiO230x150mm 칼럼, 1:11 EtOAc/메틸렌 클로라이드)하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득한다:
1H NMR(400Mz, CDCl3): d 1.55(s, 9H), 7.79(br s, 1H), 8.13-8.14(m, 2H), 8.71(dd, J=1.1 및 1.8Hz, 1H), 9.96(s, 1H).
단계 C: 2-(3급-부톡시카보닐아미노)-5-[1-(2-니트로프로페닐)]-피리딘
N-메틸모르폴린(40mL)중에 용해시킨 2-(3급-부톡시카보닐아미노)-5-피리딘카복스알데하이드(1.20g, 5.40밀리몰)용액에 니트로에탄(2.20g, 27.0밀리몰), 칼륨 플루오라이드(0.144g, 2.49밀리몰) 및 18-크라운-6(0.036g)을 부가한다. 1시간 후, 아세트산 무수물(2.20g, 21.6밀리몰) 및 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘(0.05g)을 부가한다. 12시간 후, 얼음 200mL 내부로 부어 반응을 종결시킨다. 수층을 메틸렌 클로라이드(3x75mL)로 추출하고 혼합시킨 유기층을 물(2x50mL) 및 염수(1x50mL)로 세정하고 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축한다. 잔사를 메틸렌 클로라이드로 분쇄하고 여과를 통해 고체를 회수하여 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득한다:
1H NMR(400Mz, CDCl3): d 1.54(s, 9H), 2.47(d, J=0.9Hz, 3H), 7.41(br s, 1H), 7.76(dd, J=2.3 및 8.8Hz, 1H), 8.04(s, 1H), 8.05(d, J=8.8Hz,1H), 8.33(d, J=2.4Hz, 1H).
단계 D: rac 1-[5-(2-메틸아미노피리딜)]-2-프로필아민
0℃로 냉각시킨 THF(8mL)중 2-(3급-부톡시카보닐아미노)-5-[1-(2-니트로프로페닐)]-피리딘(0.20g, 0.716밀리몰) 용액에 보란 THF 착물(4.30mL, THF중 1.0M,4.30밀리몰)을 부가한다. 빙욕을 제거하고 NaBH4(0.0135g, 0.358밀리몰)를 부가하고 반응물을 65℃로 승온시킨다. 24시간 후, 반응물을 얼음(50mL)에 붓고, 3N HCl을 사용하여 pH를 2로 산성화시키고 2시간 동안 65℃로 승온시킨다. 수성 NaOH(1N)을 사용하여 pH를 8로 조정하고 용매를 진공에서 제거한다. 수층을 메틸렌 클로라이드(3x75mL)로 추출하고 혼합된 유기층을 물(2x50mL) 및 염수(1x50mL)로 세정하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축한다. 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피(SiO215x150mm 칼럼, CH2Cl2/NH3으로 포화시킨 CH2Cl2/MeOH 60:37:3)하여 표제 화합물을 오일로서 수득한다:
1H NMR(400Mz, CDCl3): d 1.09(d, J=6.2Hz, 3H), 2.37-2.42(m, 1H), 2.54(dd, J=5.5 및 13.7Hz, 1H), 2.90(d, J=4.9Hz, 3H), 3.03-3.09(m, 1H), 4.62(br s, 1H), 6.34-6.37(m, 1H), 7.26-7.33(m, 1H), 7.89-7.92(m, 1H).
단계 E: rac 3-{1-[5-(2-메틸아미노피리딜)]-2-프로필아미노}-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미노메틸피리딜)-피라지논
표제 화합물은 실시예 V의 단계 C 내지 F의 방법을 사용하여 1-벤질옥시카보닐메틸-3,5-디클로로-6-메틸피라지논 및 rac 1-[5-(2-메틸아미노피리딜)]-2-프로필아민으로부터 HCl 염으로서 제조된다: MS(FAB) 451(M+1)+;
C23H30N8O2·2.45HCl·1.25CH2Cl2의 원소 분석
계산치: C 45.08 H 5.45 N 17.35
실측치: C 45.03 H 5.48 N 17.37.
실시예 LVIII
3-(2-메틸-2-페닐-1-프로필아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논의 제조
표제 화합물은 실시예 V의 단계 C 내지 F의 방법을 사용하여 1-벤질옥시카보닐메틸-3,5-디클로로-6-메틸피라지논 및 2-메틸-2-페닐-1-프로필아민으로부터 제조된다: 융점 179 내지 181℃, MS(FAB) 435(M+1)+.
실시예 LIX
3-[2-메틸-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-1-프로필아미노]-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논의 제조
표제 화합물은 실시예 V의 단계 C 내지 F의 방법을 사용하여 1-벤질옥시카보닐메틸-3,5-디클로로-6-메틸피라지논 및 2-메틸-2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-1-프로필아민(이는 실시예 LVI의 방법 A 및 B를 사용하여 3,4-메틸렌디옥시페닐아세토니트릴로부터 제조된다)으로부터 HCl 염으로서 제조된다: MS(FAB) 479(M+1)+;
C25H30N6O4·2.10HCl·0.7H2O의 원소 분석
계산치: C 52.88 H 5.95 N 14.80
실측치: C 52.88 H 5.96 N 14.51.
실시예 LX
rac 3-[1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-프로필아미노]-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸필디닐)-피라지논의 제조
단계 A: rac 1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-프로필아민
아르곤 대기하에서 무수 에탄올(40mL), 메탄올(8mL) 및 HCl(4N, 4mL)중 1-(3,4-메틸렌 디옥시페닐)-2-니트로프로펜(0.938g, 4.53밀리몰)용액에 Pd/C(10%, 0.902g)를 부가한다. 이 혼합물을 수소 대기(풍선형 플라스크, 1기압)하에 위치시키고 14시간 동안 교반시킨다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 에탄올(200mL)로 세정하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득한다:
1H NMR(400Mz, CDCl3): d 1.35(d, J=6.6Hz, 3H), 2.76(dd, J=8.6 및 13.5Hz, 1H), 3.09(dd, J=5.9 및 13.5Hz, 1H), 3.41-3.49(m, 1H), 5.94(s, 2H), 6.27-6.77(m, 3H).
단계 B: rac 3-[1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-피로필아미노]-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논
표제 화합물은 실시예 V의 단계 C 내지 E의 방법에 뒤이어 방법 4의 방법을 사용하여 1-벤질옥시카보닐메틸-3,5-디클로로-6-메틸피라지논 및 1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-프로필아민으로부터 HCl 염으로서 제조된다: MS(FAB) 465(M+1)+;
C24H28N5O4·2.40HCl·0.65EtOAc의 원소 분석
계산치: C 52.43 H 5.89 N 13.79
실측치: C 52.39 H 5.57 N 13.82.
실시예 LXI
3-[2-(4-설폰아미도페닐)에틸아미노]-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논의 제조
표제 화합물은 실시예 V의 단계 C 내지 E의 방법에 뒤이어 방법 4의 방법을 사용하여 1-벤질옥시카보닐메틸-3,5-디클로로-6-메틸피라지논 및 4-(2-아미노에틸)벤젠설폰아미드로부터 HCl 염으로서 제조된다: MS(FAB) 486(M+1)+.
실시예 LXII
3-[2-(3,4-디플루오로페닐)에틸아미노]-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논의 제조
표제 화합물은 실시예 V의 단계 C 내지 E의 방법에 뒤이어 방법 4의 방법을 사용하여 1-벤질옥시카보닐메틸-3,5-디클로로-6-메틸피라지논 및 2-(3,4-디플루오로페닐)에틸아민으로부터 HCl 염으로서 제조된다: 융점 > 235℃, MS(FAB) 443(M+1)+.
실시예 LXIII
3-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논의 제조
표제 화합물은 실시예 V의 단계 C 내지 E의 방법에 뒤이어 방법 4의 방법을 사용하여 1-벤질옥시카보닐메틸-3,5-디클로로-6-메틸피리지논 및 3,4-메틸렌디옥시벤질아민으로부터 HCl 염으로서 제조된다: 융점 > 235℃, MS(FAB) 437(M+1)+.
실시예 LXIV
3-(1-페닐-1-사이클로부탄메틸아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논의 제조
표제 화합물은 실시예 V의 단계 C 내지 E의 방법에 뒤이어 방법 4의 방법을 사용하여 1-벤질옥시카보닐메틸-3,5-디클로로-6-메틸피라지논 및 1-페닐-1-사이클로부탄메틸아민(이는 실시예 LVI의 단계 B의 방법을 사용하여 1-페닐-1-사이클로부탄카보니트릴로부터 제조된다)으로부터 HCl 염으로서 제조된다: 융점 252 내지 259℃, MS(FAB) 447(M+1)+.
실시예 LXV
3-(1-페닐-1-사이클로프로판메틸아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논의 제조
표제 화합물은 실시예 V의 단계 C 내지 E의 방법에 뒤이어 방법 4의 방법을 사용하여 1-벤질옥시카보닐메틸-3,5-디클로로-6-메틸피라지논 및 1-페닐-1-사이클로프로판메틸아민(이는 실시예 LVI의 단계 B의 방법을 사용하여 1-페닐-1-사이클로프로판카보니트릴로부터 제조된다)으로부터 제조된다: MS(FAB) 433(M+1)+.
실시예 LXVI
3-[2-(2,5-디플루오로페닐)에틸아미노]-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논의 제조
표제 화합물은 실시예 V의 단계 C 내지 F의 방법을 사용하여 1-벤질옥시카보닐메틸-3,5-디클로로-6-메틸피라지논 및 2-(2,5-디플루오로페닐)에틸아민으로부터 TFA 염으로서 제조된다: MS(FAB) 443(M+1)+.
실시예 LXVII
3-[2-(2-피리딜)에틸아미노]-5-클로로-6-메틸-1-(2-메틸카복스아미도메틸-4-클로로페녹시)-아세트아미도]-2-피라지논
표제 화합물은 실시예 III의 단계 B의 방법을 사용하여 3,5-디클로로-6-메틸-1-[에틸-(2-메틸-카복스아미도메틸-4-클로로페녹시)-아세트아미도]-피라지논(이는 실시예 III의 단계 A의 방법을 사용하여 3,5-디클로로-6-메틸-1-카복시메틸피라지논 및 에틸-2-아미노메틸-4-클로로페녹시)-아세트아미드로부터 제조된다) 및 2-(2-피리딜)에틸아민으로부터 제조된다: 융점 207 내지 209℃.
실시예 LXVIII
3-[2-(2-피리딜)에틸아미노]-6-메틸-1-[에틸-(2-메틸카복스아미도메틸-4-클로로페녹시)-아세트아미도]-2-피라지논
표제 화합물은 실시예 V의 단계 F의 방법을 사용하여 3-[2-(2-피리딜)에틸아미노]-6-메틸-1-카복시메틸피라지논 및 에틸-2-아미노메틸-4-클로로페녹시)-아세트아미드로부터 제조된다: 융점 195 내지 197℃.
실시예 LXIX
3-[2-(4-모르폴리노)에틸아미노]-6-메틸-1-[사이크로프로필-2-(2-메틸카복스아미도메틸-4-클로로페녹시)-아세트아미도]-2-피라지논
표제 화합물은 실시예 V의 단계 F의 방법을 사용하여 3-[2-(4-모르폴리노)에틸아미노]-6-메틸-1-카복시메틸피라지논 및 사이클로프로필-2-아미노메틸-4-클로로페녹시)-아세트아미드로부터 제조된다:
C25H33H6O5Cl·0.45H2O의 원소 분석
계산치: C 55.49 H 6.31 N 15.53
실측치: C 55.14 H 6.16 N 16.13.
실시예 LXX
3-[2-(2-피리딜)에틸아미노]-6-메틸-1-[사이클로프로필-(2-메틸카복스아미도메틸]-4-클로로페녹시)-아세트아미도]-2-피라지논
표제 화합물은 실시예 V의 단계 F의 방법을 사용하여 3-[2-(2-피리딜)에틸아미노]-6-메틸-1-카복시메틸피라지논 및 사이클로프로필-2-아미노메틸-4-클로로페녹시)-아세트아미드로부터 제조한다: 융점 196 내지 199℃, MS(FAB) 525(M+1)+.
실시예 LXXI
3-[2(S)-메틸-1-부틸아미노]-6-메틸-1-[사이클로프로필-(2-메틸카복스아미도메틸-4-클로로페녹시)-아세트아미도]-2-피라지논
표제 화합물은 실시예 V의 단계 F의 방법을 사용하여 3-[2(S)-메틸-1-부틸아미노]-6-메틸-1-카복시메틸피라지논 및 사이클로프로필-2-아미노메틸-4-클로로페녹시)-아세트아미드로부터 제조된다: 융점 195 내지 198℃, MS(FAB) 490(M+1)+.
실시예 LXXII
3-(1-펜틸아미노)-6-메틸-1-[에틸-(2-메틸카복스아미도메틸-4-클로로페녹시)-아세트아미드]-2-피라지논
표제 화합물은 실시예 V의 단계 F의 방법을 사용하여 3-(1-펜틸아미노)-6-메틸-1-카복시메틸피라지논 및 에틸-2-아미노메틸-4-클로로페녹시)-아세트아미드로부터 제조된다: 융점 125 내지 127℃.
실시예 LXXIII
3-(2,2-디펜에틸아미노)-6-메틸-1-[사이클로프로필-(2-메틸카복스아미도메틸-4-클로로페녹시)-아세트아미도]-2-피라지논
표제 화합물은 실시예 V의 단계 F의 방법을 사용하여 3-(1-펜틸아미노)-6-메틸-1-카복시메틸피라지논 및 사이클로프로필-2-아미노메틸-4-클로로페녹시)-아세트아미드로부터 제조된다: 융점 153 내지 159℃, MS(FAB) 600(M+1)+.
실시예 LXXIV
3-(사이클로헥실아미노)-6-메틸-1-[사이클프로필-(2-메틸카복스아미도메틸-4-클로로페녹시)-아세트아미도]-2-피라지논
표제 화합물은 실시예 V의 단계 F의 방법을 사용하여 3-(사이클로펙실아미노)-6-메틸-1-카복시메틸피라지논 및 사이클로프로필-2-아미노메틸-4-클로로페녹시)-아세트아미드로부터 제조된다: 융점 114 내지 121℃, MS(FAB) 502(M+1)+.
실시예 LXXV
3-[2-(2-피리딜)에틸아미노]-6-메틸-1-(2,5-디클로로벤질-아세트아미도)-2-피라지논
표제 화합물은 실시예 V의 단계 F의 방법을 사용하여 3-[2-(2-피리딜)에틸아미노]-6-메틸-1-카복시메틸피라지논 및 2,5-디클로로베질아민으로부터 제조된다: 융점 188 내지 191℃, MS(FAB) 446(M+1)+.
실시예 LXXVI
3-[2-(2-피리딜)에틸아미노]-6-메틸-1-(3-클로로벤질아세트아미도)-2-피라지논
표제 화합물은 실시예 V의 단계 F의 방법을 사용하여 3-[2-(2-피리딜)에틸아미노]-6-메틸-1-카복시메틸피라지논 및 3-클로로벤질아민으로부터 제조된다: 융점 201 내지 207℃, MS(FAB) 412(M+1)+.
실시예 LXXVII
3-[2-(2-피리딜)에틸아미노]-6-메틸-1-(3-클로로-6-(시아노메톡시)벤질아세트아미도)-2-피라지논
표제 화합물은 실시예 V의 단계 F의 방법을 사용하여 3-[2-(2-피리딜)에틸아미노]-6-메틸-1-카복시메틸피라지논 및 3-클로로-6-(시아노메톡시)벤질아민으로부터 제조된다: 융점207 내지 211℃.
실시예 LXXVIII
3-[2-(2-피리딜)에틸아미노]-6-메틸-1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질아세트아미도)-2-피라지논
표제 화합물은 실시예 V의 단계 F의 방법을 사용하여 3-[2-(2-피리딜)에틸아미노]-6-메틸-1-카복시메틸피라지논 및 2-플루오로-5-트리플루오로메틸)벤질아민으로부터 제조된다: 융점 181 내지 184℃.
실시예 LXXIX
3-[2-(4-피리딜)에틸아미노]-6-메틸-1-[사이클로프리필-(2-메틸카복스아미도메틸-4-클로로페녹시)-아세트아미도]-2-피라지논
표제 화합물은 실시예 V의 단계 F의 방법을 사용하여 3-[2-(4-피리딜)에틸아미노]-6-메틸-1-카복시메틸피라지논 및 사이클로프로필-2-아미노메틸-4-클로로페녹시)-아세트아미드로부터 제조된다: 융점 190 내지 192.5℃, MS(FAB) 525(M+1)+.
실시예 LXXX
3-[2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)에틸아미노]-6-메틸-1-(사이클로프로필-(2-메틸카복스아미도메틸-4-클로로페녹시)-아세트이미도]-2-피라지논
표제 화합물은 실시예 V의 단계 F의 방법을 사용하여 3-[2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)에틸아미노]-6-메틸-1-카복시메틸피라지논 및 사이클로프로필-2-아미노메틸-4-클로로페녹시)-아세트아미드로부터 제조된다: 융점 202 내지 204℃, MS(FAB) 568(M+1)+.
실시예 LXXXI
3-(2-펜에틸아미노)-6-메틸-1-[3-클로로-6-(카복시메톡시)벤질아세트아미도]-2-피라지논
표제 화합물은 실시예 V의 단계 F의 방법에 뒤이어 실시예 V의 단계 D의 방법을 사용하여 가수분해시킴으로써 3-(2-펜에틸아미노)-6-메틸-1-카복시메틸피라지논 및 에틸-2-아미노메틸-4-클로로페녹시아세테이트로부터 제조된다: MS(FAB) 485(M+1)+.
실시예 LXXXII
3-(2-펜에틸아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸렌카복스아미도메틸피리디닐)-2-피리디논의 제조
단계 A: α-(알릴아미노)-프로피오니트릴 하이드로클로라이드
0℃에서 농축시킨 HCl(20ml, 0.24몰)을 교반시킨 물(100ml) 및 에탄올(60ml)중 알릴아민(36ml, 0.48몰) 용액에 부가한다. 이후 칼륨 시아나이드(15g, 0.23몰) 및 아세트알데하이드(11.2ml, 0.20몰)를 부가하고 이 혼합물을 가열하여 환류시킨다. 15시간 후, 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 잔류 용액을 NaCl로 포화시키고 메틸렌 클로라이드(3회)로 추출한다. 혼합시킨 추출물을 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 증발시켜 오일을 수득하고 이를 1M HCl(200ml)에 용해시킨다. 용액을 1:1 톨루엔/메탄올과 함께 공비등시키면서 진공에서 증발시켜 고체를 수득하고 이를 에틸 아세테이트(200ml)중에서 가열하여 환류시키고, 냉각시키고 여과하여 건조시켜 표제 화합물을 HCl 염으로서 수득한다:1H NMR(400Mz, CD3OD): d 1.72(d, J=7.0Hz, 3H, CH3), 3.78-3.90(m, 2H, CH2), 4.63(q, J=7.0Hz, a-CH),5.56-5.66(m, 2H, CHCH2), 5.91-6.02(m, 1H, CHCH2).
단계 B: 1-알릴-3,5-디클로로-6-메틸피라지논
교반시킨 o-디클로로벤젠(10ml)중 옥살릴 클로라이드(30.5ml, 0.35몰) 및 α-(알릴아미노)-프로피오니트릴 하이드로클로라이드(10.26g, 70밀리몰)의 혼합물을 15시간 동안 100℃까지 가열한다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류하는 검은 오일을 실리카 겔상에서 섬광 칼럼 크로마토그래피(30% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시킴)로 정제하여 표제 화합물을 황갈색 결정성 오일로서 수득한다:
1H NMR(400Mz, CDCl3): d 2.48(s, 3H, CH3), 4.75(m, 2H, NCH2), 5.18(m, 1H, CHCHAHB), 5.33(m, 1H, CHCHAHB), 5.85-5.92(m, 1H, CHCHAHB).
단계 C: 3,5-디클로로-6-메틸-1-메틸렌카복시피라지논
루테늄 트리클로라이드 하이드레이트(114mg, 0.547밀리몰)를 교반시킨 물(75ml), 아세트니트릴(50ml) 및 4염화탄소(50ml)중 1-알릴-3,5-디클로로-6-메틸피라지논(5.45g, 24.88밀리몰) 및 나트륨 페리오데이트(21.82g, 0.102몰)의 혼합물에 부가한다. 3시간 후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(4회)로 추출하고 혼합시킨 추출물을 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 증발시켜 시럽을 수득한다. 이 물질의1H NMR(CDCl3)은 산 및 알데하이드의 1:1 혼합물임을 나타낸다. 조 혼합물을 아세톤(50ml)에 용해시키고 반응물이 오렌지색으로 변할 때까지 존즈 시약(2.7M)을 부가한다. 이후 반응물은 에틸 아세테이트로 추출하고 염수로 세정하고 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득한다:
1H NMR(400Mz, DMSO): d 2.41(s, 3H, Me), 4.86(s, 2H, CH2).
단계 D: 3-(2-펜에틸아미노)-5-클로로-6-메틸-1-메틸렌-카복시피라지논
펜에틸아민(0.80ml, 6.33밀리몰)을 교반시킨 디옥산(6ml)중 3,5-디클로로-6-메틸-1-메틸렌카복시피라지논(0.50g, 2.11밀리몰) 용액에 부가하고 결과로 수득된 용액을 60℃까지 승온시킨다. 16시간 후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 및 10% 시트르산 용액사이에서 분획시킨다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 증발시켜 황갈색 고체를 수득하고 이를 섬광 칼럼 크로마토그래피(메탄올/클로로포름/2% 아세트산 농도 구배, 2 내지 5% 메탄올로 용출시킴)로 정제하고 톨루엔과 함께 공비등시킨 후 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다:
1H NMR(300Mz, DMSO): d 2.19(s, 3H, Me), 2.84(t, J=7.0Hz, 2H, PhCH2), 3.45(q, J=7.0Hz, 2H, CH2NH), 4.70(s, 2H, CH2CO2), 7.18-7.31(m, 5H, Ph), 7.46(br t, 1H, NH).
단계 E: 3-(2-펜에틸아미노)-6-메틸-1-메틸렌-카복시피라지논
라네 니켈 합금(1g)을 교반시킨 1:1 메탄올/1M NaOH(24ml)중 3-(2-펜에틸아미노)-5-클로로-6-메틸-1-메틸렌카복시피라지논 용액에 부가한다. 2시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 1:1 메탄올/물로 세정하고 여과액을 진공에서 증발시켜 백색 고체를 수득한다. 무기염에 의해 오염된 이러한 조 생성물을 예비 HPLC(C18, 물/아세토니트릴/0.1% TFA 농도 구배)로 정제하여 표제 화합물을 발포체로서 수득한다:
1H NMR(400Mz, DMSO): d 2.11(s, 3H, Me), 2.87(t, J=7.6Hz, 2H, PhCH2), 3.53(br s, 2H, CH2NH), 4.68(s, 2H, CH2CO2), 6.68(s, 1H, 피라지논 H-5), 7.20-7.31(m, 5H, Ph), 8.16(br s, 1H, NH).
단계 F: 3-(2-펜에틸아미노)-6-메틸-1-(2-3급-부톡시카보닐-아미노-6-메틸-5-메틸렌카복스아미도메틸-피리딜)-피라지논
EDC 하이드로클로라이드(56mg, 0.29밀리몰)을 교반시킨 DMF(1ml)중 3-(2-펜에틸아미노-6-메틸-1-메틸렌-카복시피라지논(91mg, 0.23밀리몰), HOBT(40mg, 0.29밀리몰), 5-아미노메틸-2-3급-부톡시카보닐아미노-6-메틸피리딘(70mg, 0.29밀리몰) 및 N-메틸모르폴린(0.13ml, 1.17밀리몰)의 혼합물에 부가하고 이 혼합물을 16시간 동안 교반시킨다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세정한 후, 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 증발시킨다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 섬광 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 농도 구배, 80 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다:
1H NMR(300Mz, CDCl3): d 1.51(s, 9H, t-Bu), 2.26(s, 3H, CH3), 2.36(s, 3H, CH3), 2.93(t, J=7.0Hz, PhCH2), 3.65(q, J=7.0Hz, PhCH2CH2), 436(d, J=5.6Hz, 2H, CONHCH2), 4.61(s, 2H, CH2CO), 5.91(br t, 1H, NH), 6.65(br t, 1H, NH), 6.77(s, 1H, 피라지논 H-5), 7.12(s, 1H, NHBOC), 7.21-7.32(m, 5H, Ph), 7.42(d, J=8.5Hz, 1H, 피리딘 H-3), 7.68(d, J=8.5Hz, 1H, 피리딘 H-4).
단계 G: 3-(2-펜에틸아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸렌카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논
용액이 HCl로 포화될 때까지 0℃에서 교반시킨 에틸 아세테이트(10ml)중 3-(2-펜에틸-아미노)-6-메틸-1-(2-3급-부톡시카보닐아미노-6-메틸-5-메틸렌-카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논(85mg, 0.17밀리몰) 현탁액에 HCl 가스를 버블링시킨다. 2시간 후, 실온에서 질소를 사용하여 가스를 제거하고 여과하여 표제 화합물을 비스 HCl 염, 백색 결정성 고체로서 수득한다: 융점 > 200℃,
1H NMR(300Mz, CD3OD): d 2.18(s, 3H, CH3), 2.52(s, 3H, CH3), 3.00(t, J=7.4Hz, PhCH2), 3.68(t, J=7.4Hz, PhCH2CH2), 4.33(d, J=5.4Hz, 2H, CONHCH2), 4.76(s, 2H, CH2CO), 6.55(s, 1H, 피라지논 H-5), 6.84(d, J=9.3Hz, 1H, 피리딘 H-3), 7.23-7.31(m, 5H, Oh), 7.86(d, J=9.3Hz, 1H, 피리딘 H-4); MS(FAB) 407(M+1)+.
프로티나제 억제를 측정하기 위한 시험관내 분석법
사람 α-트롬빈 및 사람 트립신의 분석은 실질적으로 문헌[Thronbosis Research, Issue No. 70, page 173(1993) by S.D. Lewis et al.]에 기술된 바와 같은 방법으로 수행한다.
분석은 25℃에서 0.05M TRIS 완충액 pH 7.4, 0.15M NaCl 및 0.1% PEG에서 수행된다. 트립신 분석은 또한 1mM CaCl2를 포함한다. p-니트로아닐라이드(pna)의 가수분해 속도가 결정되는 분석에서, Thermomax 96-웰 플레이트 리더를 사용하여 p-니트로아닐라이드의 (405nm에서) 시간 의존성을 측정한다. sar-PR-pna를 사용하여 사람 α-트롬빈(Km=125uM) 및 소(bovine) 트립신(Km=125uM)을 분석한다. p-니트로아닐라이드 기질 농도를 흡광 계수 8270cm-1M-1을 사용하여 342nm에서 흡광도 측정으로부터 결정한다.
트롬빈 억제도가 높은 잠재적인 저해제(Ki< 10nM)에 대한 연구들에서, 보다 민감한 활성의 분석법이 사용된다. 이러한 분석에서, 형광 기질 Z-GPR-afc(Km=27uM)에 대한 트롬빈 촉매된 가수분해 속도는 7-아미노-4-트리플루오로메틸 쿠마린의 생성과 함께 500nm(400nm에서 여자(勵磁))에서 형광 증가로부터 측정된다. Z-GPR-afc 모액의 농도를 트롬빈에 의해 모액의 한 분획의 완전한 가수분해시 생성되는 7-아미노-4-트리플루오로메틸 쿠마린의 380nm에서의 흡광도 측정으로부터 측정한다.
활성 분석법은 기질 모액을 ≤0.1Km의 최종 농도로 효소 함유 용액 또는 저해제로 평형시킨 효소 함유 용액에 10회 이상 희석시킴으로서 수행된다. 효소 및 저해제가 평형을 이루는데 소요되는 시간을 대조군 실험에서 측정한다. 저해제의 부재(Vo) 또는 존재(Vi)시 생성물 형성의 초기 속도를 측정한다. 길항적 저해이고, Km/[S],[I]/e 및 [I]/e(이때,[S],[I] 및 e는 각각 기질의 전체 농도, 저해제 및 효소를 나타낸다)를 비교해 볼 때 단위원이 무시할 만하다고 가정하는 경우, 효소로부터 저해제의 해리에 대한 평형 상수(Ki)는 수학식 1의 [I]에 대한 Vo/Vi비에 대한 의존도로부터 수득될 수 있다.
Vo/Vi=1+[I]/Ki
이러한 분석법에 의해 나타나는 활성은 본 발명의 화합물이 불안정한 앙기나, 불응성 앙기나, 심근경색, 일시적인 빈혈 증상, 동맥 세동, 혈전 발작, 색전 발작, 심정맥 혈전, 산재성 혈관 응고, 및 폐색 또는 재관통된 혈관의 재발성 협착증으로 고통받는 환자에서 다양한 조건들을 치료하는데 치료학적으로 유용하다는 것을 나타낸다. 본 발명의 화합물의 사람 트롬빈에 대한 저해 활성(Ki로 나타냄)은 24nM 이하이다. 이들은(사람 트립신에 대한 이들의 저해 활성(Ki로 나타냄)에 의해 입증되는 바와 같이) 선택성 화합물이며, 이의 Ki는 1000nM 이상이다.
하기 표들은 본 발명의 범위내에서 부가적인 화합물들을 예증한다. 저해 활성은 Ki가 1nM 이거나 그 이상인 경우 "*"로 나타내며, 1nM 미만인 경우 "**"으로 나타낸다.
X Y Ki
H NHC2H5 **
H NHC3H5
H NH(CH2)2N(CH3)2
F NHC2H5
F NHC3H5
F NH(CH2)2N(CH3)2
R Ki
C3H5
C3H5CH2
t-C4H9 *
HO2CCH2
CF3CH2
(CH3)2N(CH2)2
R Ki
PhCH2C(CH3)2 *
PhCHCH3
PhCH2CHCO2H
n-C6H13
R
PhCH2C(CH3)2
PhCHCH3
PhCH2CHCO2H
n-C6H13
사람 트롬빈에 대한 화합물의 저해 활성과 관련하여 본 발명의 부가적인 예증적인 화합물을 하기한다. 상기 표들에서와 같이, 저해 활성은 Ki가 1nM 이거나 그 이상인 경우 "*"로 나타내며, 1nM 미만인 경우 "**"으로 나타낸다.
실시예 LXXXIII
혈전성 폐색을 측정하기 위한 생체내 연구
실질적으로 문헌[Thrombosis Research, No. 60, page 269(1990) by Kurtz et al]에 기술되어 있는 바와 같은 하기된 랫트 염화 철 분석법을 사용하여 3-(2-펜에틸아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸렌카복스아미도메틸피리디닐)-2-피리디논에 대한 연구를 통해 본 발명의 트롬빈 저해제의 생체내 활성을 측정한다. 수컷 스프레이그-돌리 랫트(체중 200 내지 350그램)을 다이알 우레탄 용액(0.1ml/100gm 체중, 복강내 주사)으로 마취시키고 측면 꼬리 정맥에 12인치 길이의 PE50 튜빙에 연결된 넓이 23의 바늘을 사용하여 캐뉼라 삽입을 한다. 튜빙을 튜빙 어댑터를 통해 3-방향 밸브에 부착시킨다. 적합한 경우 염수(대조군) 또는 시험 화합물을 꼬리 정맥 카테테르를 통해 투여한다. 0.75 인치 길이의 PE 205 튜빙을 사용하여 기관 형성술을 수행한다. 우측 경동맥을 노출시키고 직경 1.3mm 도플러 플로우 프로브를 혈관에 위치시킨다. 태양등을 사용하여 체온을 37℃로 유지시킨다.
6마리의 랫트를 임의로 선발하여 꼬리 정맥을 통해 염수 또는 시험 화합물을 연속적으로 정맥 주입시킨다. 시험 화합물을 10ug/kg/분의 속도로 투여한다. 주입물 처리는 35% FeCl3로 포화시킨 3 입방 mm 조각의 와트만 No.1 필터 페이퍼를 플로우 프로브 방향으로 노출된 경동맥 혈관 표면에 위치시키기 60분전에 개시한다. 주입물 처리는 FeCl3적용후 혈전성 폐색이 발생하지 않는 경우 추가적인 90분 동안 계속하거나, 혈관의 혈전성 폐색 30분 후에 종결시킨다. 폐색 시간은 FeCl3적용으로부터 혈관의 혈전성 폐색때까지의 시간으로 정의된다. 연구를 종결하는 시점(폐색이 발생하지 않은 동물에서 FeCl3적용 후 90분 또는 혈전성 폐색 형성 30분 후)에, 심장 천공을 통해 3ml의 혈액 샘플을 3.8% 나트륨 시티레이트 0.3ml에 넣는다.
연구의 결과는 시험된 화합물이 매우 효능이 있음을 나타낸다. 시험 화합물을 처리한 랫트 모두는 혈전성 폐색의 어떠한 증상도 나타내지 않는다.
실시예 LXXXIV
정제 제조
하기한 활성 화합물을 각각 25.0, 50.0 및 100.0mg을 함유하는 정제를 하기 예증된 바와 같이 제조한다(조성물 A-I):
3-(2-펜에틸아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸렌카복스아미도메틸피리디닐)-2-피리디논(활성 I),
3-(2-펜에틸아미노)-6-메틸-1-[에틸-(2-메틸렌-카복스아미도메틸-4-클로로페녹시)-아세트아미드]-2-피라지논(활성 II) 및
3-아미노-6-메틸-1-[에틸-(2-메틸렌-카복스아미도메틸-4-클로로페녹시)-아세트아미도]-2-피라지논(활성 III).
활성 화합물 25 내지 100mg을 함유하는 용량형
양 (mg)
성분 A B C D E F G H I
활성 I 25 50 100 - - - - - -
활성 II - - - 25 50 100 - - -
활성 III - - - - - - 25 50 100
미세결정성 셀룰로오스 37.25 100 200 37.25 100 200 37.25 100 200
변형된 식용 옥수수 전분 37.25 4.25 8.5 37.25 4.25 8.5 37.25 4.25 8.5
마그네슘 스테아레이트 0.5 0.75 1.5 0.5 0.75 1.5 0.5 0.75 1.5
모든 활성 화합물, 셀룰로오스, 및 옥수수 전분 일부를 혼합하고 10% 옥수수 전분 반죽으로 과립화한다. 결과로 수득되는 과립을 체로 쳐서 건조시키고 나머지 옥수수 전분과 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다. 이후, 결과로 수득되는 과립을 정제당 활성 성분을 각각 25.0, 50.0 및 100.0mg을 함유하는 정제내로 압축해 넣는다.
실시예 LXXXV
정제 제조
3-(2-펜에틸아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논 디하이드로클로라이드 A형 일수화물(활성 IV) 정제의 예증적인 조성물을 하기에 나타낸다:
성분 0.25mg 2mg 10mg 50mg
활성 IV 0.500% 1.000% 5.000% 14.29%
만니톨 49.50% 49.25% 47.25% 42.61%
미세결정성 셀룰로오스 49.50% 49.25% 47.25% 42.61%
마그네슘 스테아레이트 0.500% 0.500% 0.500% 0.500%
2, 10 및 50mg 정제는 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 티타늄 디옥사이드의 수성 분산액으로 피복하여, 2.4%의 공칭 증체량의 증가를 야기한다.
직접적인 압축을 통한 정제 제조
활성 IV, 만니톨 및 미세결정성 셀룰로오스를 특정 크기(일반적으로 250 내지 750um)의 망사 스크린을 통해 체질한다. 약물이 결과로 수득되는 건조된 분말 혼합물중에 고르게 분포될 때까지 이 혼합물을 후속적으로 혼합한다(통상적으로 15 내지 30분). 마그네슘 스테아레이트를 스크리닝하고 혼합기에 부가한 후, 추가적으로 혼합(통상적으로 2 내지 10분)하면 예비 압축 정제 혼합물이 형성된다. 이후 예비 압축 정제 혼합물을 통상적으로 0.5 내지 2.5 미터 톤(metric ton) 정도의, 적합한 붕해 시간을 갖는 적합한 물리적 강도의 정제를 수득하기에 충분한 압력하에서 압축한다(상세한 설명은 압축된 정제의 크기나 잠능에 따라 다양하다). 2, 10 및 50mg 잠능의 경우, 정제로부터 먼지를 제거하고 수성 중합체 및 염료의 수성 분산액으로 피복시킨다.
건조 과립화를 통한 정제 제조
별법으로, 건조 분말 혼합물을 적당한 압력하에서 압축하고 다시 분쇄시켜 특정한 입자 크기의 과립을 제조한다. 이후 과립을 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 상기된 바와 같이 정제로 제조한다.
실시예 LXXXVI
정맥주사용 제형
3-(2-펜에틸아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논 디하이드로클로라이드 A형 일수화물(활성 IV)의 정맥주사용 제형을 일반적인 정맥주사용 제형 제조방법에 따라 제조한다.
성분 계산치 범위
활성 IV 0.12 내지 0.61mg
D-글루쿠론산*0.5 내지 5mg
만니톨 NF 50 내지 53mg
1N 수산화나트륨 q.s. pH 3.9 내지 4.1
주사용 물 q.s. 1.0mL
예증적인 A 내지 C 조성물은 하기와 같다:
성분 A B C
활성 0.61mg*0.30**0.15***
D-글루쿠론산*1.94mg 1.94mg 1.94mg
만니톨 NF 51.2mg 51.2mg 51.2mg
1N 수산화나트륨 q.s. pH 4.0 q.s. pH 4.0 q.s. pH 4.0
주사용 물 q.s. 1.0mL q.s. 1.0mL q.s. 1.0mL
* 0.50mg 유리 염기
** 0.25mg 유리 염기
*** 0.12mg 유리 염기
정맥주사용 투여에 적합한 pH 범위를 갖는 L-락트산, 아세트산, 시트르산 같은 다양한 기타 완충액 산 또는 모든 약제학적으로 허용되는 산/접합체 염기는 글루쿠론산을 대신하여 치환될 수 있다.

Claims (44)

  1. 화학식 1의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 1
    상기식에서,
    W는 수소, R1, R1OCO, R1CO, R1(CH2)nNHCO 또는(R1)2CH(CH2)nNHCO(이때, n은 0 내지 4이다)이며;
    R1은 R2, R2(CH2)mC(R12)2(이때, m은 0 내지 3이고, R12각각은 동일하거나 상이하다), (R2)(OR2)CH(CH2)p(이때, p는 1 내지 4이다), R2C(R12)2(CH2)m(이때, m은 0 내지 3이고, R12각각은 동일하거나 상이하고, (R12)2는 또한 C와 함께 C3-7사이클로알킬로 나타내는 환을 형성할 수 있다), R2CH2C(R12)2(CH2)q(이때, m은 0 내지 2이고, R12각각은 동일하거나 상이하고, (R12)2는 또한 C와 함께 C3-7사이클로알킬로 나타내는 환을 형성할 수 있다), (R2)2CH(CH2)r(이때, r은 0 내지 4이고, R2각각은 동일하거나 상이하며, (R2)2는 또한 CH와 함께 C3-7사이클로알킬, C7-12비사이클릭 알킬, C10-16트리사이클릭 알킬로 나타내는 환, 또는 포화되거나 불포화될 수 있으며 N, O 및 S로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 7-원 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다), R2O(CH2)p(이때, p는 1 내지 4이다) 또는 R2(COOR3)(CH2)r(이때, r은 1 내지 4이다)이고;
    R2및 R14는 독립적으로, 비치환되거나 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐, 하이드록시, COOH, CONH2또는 SO2NH2중 하나 이상으로 치환된 페닐, 나프틸, 비페닐, 포화되거나 불포화될 수 있는 5- 내지 7-원 모노- 또는 9- 내지 10-원 비사이클릭 헤테로사이클릭 환 또는 비-헤테로사이클릭 환(이때, 헤테로사이클릭 환은 N, O 및 S로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며, 헤테로사이클릭 또는 비-사이클릭 환은 비치환되거나 할로겐 또는 하이드록시에 의해 치환된다), 비치환되거나 하이드록시, COOH, 아미노, 아릴, C3-7사이클로알킬, CF3, N(CH3)2, -C1-3알킬아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 중 하나 이상에 의해 치환되는 C1-7알킬, CF3, 비치환되거나 아릴에 의해 치환되는 C3-7사이클로알킬, C7-12비사이클릭 알킬 또는 C10-16트리사이클릭 알킬이며;
    R3은 수소, C1-4알킬, C3-7사이클로알킬 또는 트리플루오로메틸이고;
    X는 수소 또는 할로겐이고;
    A는 라디칼중 하나로부터 선택되고(이때, Y1및 Y2는 독립적으로 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시, C3-7사이클로알킬, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이다);
    R4는 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐, -OCH2CF3, -OCH2CN, -COOH, -OH, -COOR6(이때, R6은 C1-4알킬이다), CONR7R8(이때 R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이다), -(CH2)1-4OH, -CH2NHC(O)CH3, -CH2NHC(O)CF3, -CH2NHSO2CH3, -SO2NH2, -(CH2)1-4SO2NR7R8, -(CH2)1-4SO2R6, 포화되거나 불포화될 수 있으며 N, O 및 S로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 7-원 모노- 또는 9- 내지 10-원 비사이클릭 헤테로사이클릭 환, -ZCH2CO2H, -ZCH2CO2CH3, -ZCH2R14, -ZCH2CO2(CH2)1-3CH3또는 -Z(CHR9)1-3C(O)NR10R11(이때, R9는 수소 또는 C1-4알킬이고, R10및 R11은 독립적으로 수소, C3-7사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, -(CH2)1-2NCH2CH3, 비치환되거나 하이드록시, COOH, 아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 중 하나 이상에 의해 치환되는 C1-4알킬이거나, R10및 R11은 결합되어 비치환되거나 하이드록실, 아미노 또는 아릴에 의해 치환되는 4 내지 7-원 사이클로알킬 환을 형성하며 Z는 O, S 또는 CH2이다)이고;
    R5는 수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, CF3, CN 또는 CO2NH2이며;
    R12은 수소, 비치환되거나 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐, 하이드록시, COOH, CONH2중 하나 이상에 의해 치환되는 페닐, 나프틸, 비페닐, 포화되거나 불포화될 수 있으며 N, O 및 S로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 7-원 모노- 또는 9- 내지 10-원 비사이클릭 헤테로사이클릭 환, 비치환되거나 하이드록시, COOH, 아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 중 하나 이상에 의해 치환되는 C1-4알킬, CF3, C3-7사이클로알킬, C7-12비사이클릭 알킬 또는 C10-16트리사이클릭 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R3이 C1-4알킬인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서, A가 라디칼[이때, Y1및 Y2는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이고; R4는 수소, 할로겐, -OCH2CN, -OH, -ZCH2CO2H 또는 -Z(CHR9)1-3C(O)NR10R11(여기서, R9는 수소 또는 C1-4알킬이고, R10및 R11은 독립적으로 수소, C3-7사이클로알킬, -(CH2)1-2NCH2CH3또는 C1-4알킬이고, Z는 O, S 또는 CH2이다)이며; R5는 수소, 할로겐 또는 CF3이다]중 하나로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서, W가 수소 또는 R1인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서,
    R1이 R2, R2(CH2)mC(R12)2(이때, m은 0 내지 3이고, R12각각은 동일하거나 상이할 수 있다), R2C(R12)2(CH2)m(이때, m은 0 내지 3이고, R12각각은 동일하거나 상이할 수 있으며, (R12)2은 또한 C와 함께 C3-7사이클로알킬로 나타내는 환을 형성할 수 있다), (R2)2CH(CH2)r(이때, r은 0 내지 4이고 R2각각은 동일하거나 상이할 수 있으며, (R2)2는 또한 CH와 함께 C3-7사이클로알킬, C7-12비사이클릭 알킬, C10-16트리사이클릭 알킬로 나타내는 환, 또는 포화되거나 불포화될 수 있고, N, O 및 S로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 7-원 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다) 또는 R2O(CH2)p(이때, p는 1 내지 4이다)이고;
    R2및 R14가 독립적으로, 비치환되거나 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 SO2NH2중 하나 이상으로 치환되는 페닐, 포화되거나 불포화될 수 있는 5- 내지 7-원 모노- 또는 9- 내지 10-원 비사이클릭 헤테로사이클릭 환 또는 비-헤테로사이클릭 환(이때, 헤테로사이클릭 환은 N, O 및 S로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며, 헤테로사이클릭 또는 비-헤테로사이클릭 환은 비치환되거나 할로겐 또는 하이드록시로 치환된다), 비치환되거나 하이드록시, COOH, C3-7사이클로알킬, CF3, N(CH3)2, -C1-3알킬아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 중 하나 이상으로 치환되는 C1-7알킬, CF3또는 비치환되거나 아릴로 치환되는 C3-7사이클로알킬이며;
    R12는 수소, 비치환되거나 하이드록시, COOH, 아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 중 하나 이상으로 치환되는 C1-4알킬인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서,
    A는
    i)(이때, R5는 수소, 플루오로, 클로로이고 R10및 R11은 독립적으로 수소, C2H5, C3H5, (CH2)2N(CH3)2또는 C3사이클로알킬로부터 선택된다),
    ii)
    iii)
    iv)
    v)(이때, R4는 OH, 클로로, 수소, -OCH2CN, 플루오로, -OCH2COOH이고 R5는 클로로 또는 CF3이다), 또는
    vi)이고;
    R3은 CH3또는 CH2CH3이고;
    X는 수소 또는 클로로이며;
    W는 PhCH2CH2, (CH3)3C-, HOOCCH2, CF3CH2, (CH3)2N(CH2)2, PhCH2O(CH2)2, PhCH(CH3), PhCH2CH(COOH), CH3(CH2)5, PhCH2, H, CH3(CH2)4, CH3CH2CH(CH3)CH2, (Ph)2CHCH2, PhCH2CH(CH3), PhCH2C(CH3)2, PhCH(CH3)CH2, (CH3)2CH, PhCH(OH)CH2, PhC(CH3)CH2, (Ph)2CHCH2,
    인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서, 다음의 화학식들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제7항에 있어서, 다음의 화학식들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제8항에 있어서, 3-(2-펜에틸아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제9항에 있어서, 3-(2-펜에틸아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논 디하이드로클로라이드인 염.
  11. 제10항에 있어서, 다형성 결정 A형 일수화물로서 존재하는 염.
  12. 제11항에 있어서, 5℃에서 물을 통해 버블링되는 질소 유동하에 오픈 컵(open cup)에서 분당 5℃의 가열 속도에서, 약 102℃의 외삽된 개시 온도, 약 112℃의 피크 온도 및 약 115J/gm의 연관된 열을 갖는 흡열 반응 뒤에 이어 약 171℃의 외삽된 개시 온도, 약 194℃의 피크 온도 및 약 83J/gm의 연관된 열을 갖는 흡열 반응을 나타내는 시차 주사 열량계(DSC) 커브, 및 분광 d-스패이싱이 13.06, 12.16, 7.40, 5.71, 4.92, 4.48, 4.40, 3,63, 3.07, 2.98, 2.86 및 2.62Å인 x-선 분말 회절 패턴에 의해 특징지어지는 염.
  13. 제10항에 있어서, 다형성 결정 B형 일수화물로서 존재하는 염.
  14. 제13항에 있어서, 5℃에서 물을 통해 버블링되고 질소 유동하에 오픈 컵에서 분당 5℃의 가열 속도에서, 약 120℃의 외삽된 개시 온도, 약 132℃의 피크 온도 및 약 123J/gm의 연관된 열을 갖는 흡열 반응 뒤에 이어 약 160℃의 외삽된 개시 온도, 약 191℃의 피크 온도 및 약 78J/gm의 연관된 열을 갖는 흡열 반응을 나타내는 시차 주사 열량계(DSC) 커브, 및 분광 d-스패이싱이 12.98, 11.91, 7.24, 5.98, 4.90, 4.46, 4.23, 3.99, 3.75, 3.61, 3.41, 2.94, 2.85 및 2.61Å인 x-선 분말 회절 패턴에 의해 특징지어지는 염.
  15. 제1항의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 혈액내 혈전 형성을 저해하기 위한 조성물.
  16. 제15항의 조성물을 혈액에 부가함을 포함하는 혈액내 트롬빈을 저해하는 방법.
  17. 제15항의 조성물을 혈액에 부가함을 포함하는 혈액내 혈소판 응집의 형성을 저해하는 방법.
  18. 제15항의 조성물을 혈액에 부가함을 포함하는 혈액내 혈전 형성을 저해하는 방법.
  19. 피브리노겐 수용체 길항제와 함께 제1항의 화합물을 혈액에 부가함을 포함하는 혈액내 혈전 형성을 저해하는 방법.
  20. 포유동물에서 트롬빈 저해, 혈전 형성 저해, 혈전 형성 치료 또는 혈전 형성을 예방하는 약제 제조를 위한 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  21. 제15항의 조성물을 포유동물에게 투여함을 포함하여 포유동물에서 정맥 혈전성색전증 및 폐 색전증을 치료 또는 예방하는 방법.
  22. 제15항의 조성물을 포유동물에게 투여함을 포함하여 포유동물에서 심정맥 혈전증을 치료 또는 예방하는 방법.
  23. 제15항의 조성물을 포유동물에게 투여함을 포함하여 포유동물에서 심장 혈전성색전증을 치료 또는 예방하는 방법.
  24. 제15항의 조성물을 포유동물에게 투여함을 포함하여 사람 및 기타 포유동물에서 혈전성색전증 발작을 치료 또는 예방하는 방법.
  25. 제15항의 조성물을 포유동물에게 투여함을 포함하여 포유동물에서 암 및 암 화학 요법과 관련된 혈전증을 치료 또는 예방하는 방법.
  26. 제15항의 조성물을 포유동물에게 투여함을 포함하여 포유동물에서 불안정한 앙기나를 치료 또는 예방하는 방법.
  27. 제15항의 조성물을 포유동물에게 투여함을 포함하여 포유동물에서 심근경색을 치료 또는 예방하는 방법.
  28. 제15항의 조성물을 포유동물에게 투여함을 포함하여 포유동물에서 동맥 세동과 관련된 심장 혈전성색전증을 치료 또는 예방하는 방법.
  29. 제15항의 조성물을 포유동물에게 투여함을 포함하여 포유동물에서 보철 심장 밸브와 관련된 심장 혈전성색전증을 치료 또는 예방하는 방법.
  30. 제15항의 조성물을 포유동물에게 투여함을 포함하여 포유동물에서 심장 질환과 관련된 심장 혈전성색전증을 치료 또는 예방하는 방법.
  31. 제15항의 조성물을 포유동물에게 투여함을 포함하여 포유동물에서 동맥경화증을 치료 또는 예방하는 방법.
  32. 제15항의 조성물을 포유동물에게 투여함을 포함하여 Protein C 결핍, Protein S 결핍, 항트롬빈 III 및 인자 V 라이덴 같은 유전성 혈전기호증 질환을 앓고 있는 포유동물에서 혈전증을 치료 또는 예방하는 방법.
  33. 제15항의 조성물을 포유동물에게 투여함을 포함하여 전신성 낭창 홍반 같은 후천성 혈전기호증 질환을 앓고 있는 포유동물에서 혈전증을 치료 또는 예방하는 방법.
  34. 제15항의 조성물을 포유동물에게 투여함을 포함하여 포유동물에서 허혈성 심장 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  35. 제15항의 조성물을 사용하여 장치(device)를 코팅시킴을 포함하여 혈액과 접촉하는 장치의 혈액 응고 경향을 경감시키는 방법.
  36. 제15항의 조성물을 포유동물에게 투여함을 포함하여 포유동물에서 경피 관상 동맥 관통 혈관 성형수술동안 또는 이후의 폐색을 치료 또는 예방하는 방법.
  37. 제15항의 조성물을 포유동물에게 투여함을 포함하여 포유동물에서 경피 관상 동맥 관통 혈관 성형수술 후 재발협착증을 치료 또는 예방하는 방법.
  38. 제15항의 조성물을 포유동물에게 투여함을 포함하여 포유동물에서 관상 동맥 바이패스 이식의 폐색을 치료 또는 예방하는 방법.
  39. 제15항의 조성물을 포유동물에게 투여함을 포함하여 포유동물에서 폐색성 뇌혈관 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  40. 제15항의 조성물을 포유동물에게 투여함을 포함하여 포유동물에서 삽입된 동정맥 캐뉼러에서 개출성(patency)을 유지하는 방법.
  41. 제15항의 조성물을 포유동물에게 투여함을 포함하여 포유동물에서 내부 삽입된 카테테르의 개출성을 유지하는 방법.
  42. a) 3-(2-펜에틸아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논을 아세트산 용매에 용해시키고 HCl 수용액을 부가하고;
    b) 수득된 고체상을 회수하고;
    c) 이로부터 용매를 제거하는 단계들을 포함하여 3-(2-펜에틸아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논 디하이드로클로라이드 A형 일수화물을 제조하는 방법.
  43. 제42항에 있어서, HCl 수용액의 양이 아세트산 중 최종 수분 함량이 1 내지 5 중량%가 되도록 하는 방법.
  44. a) 3-(2-펜에틸아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논을 염산 용매에 용해시키고;
    b) 수득되는 고체상을 회수하고;
    c) 이로부터 용매를 제거하는 단계들을 포함하여 3-(2-펜에틸아미노)-6-메틸-1-(2-아미노-6-메틸-5-메틸카복스아미도메틸피리디닐)-피라지논 디하이드로클로라이드 B형 일수화물을 제조하는 방법.
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