ES2240100T3 - Aril- y heteroaril-pirazinonas policiclicas substituidas para la inhibicion selectiva de la cascada de coagulacion. - Google Patents

Aril- y heteroaril-pirazinonas policiclicas substituidas para la inhibicion selectiva de la cascada de coagulacion.

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ES2240100T3 ES00931916T ES00931916T ES2240100T3 ES 2240100 T3 ES2240100 T3 ES 2240100T3 ES 00931916 T ES00931916 T ES 00931916T ES 00931916 T ES00931916 T ES 00931916T ES 2240100 T3 ES2240100 T3 ES 2240100T3
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Abstract

Un compuesto que tiene la Fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde; B se selecciona del grupo que consiste en: (i) arilo y heteroarilo en el que un carbono adyacente al carbono en el punto de unión está opcionalmente substituido por R32, el otro carbono adyacente al carbono en el punto de unión está opcionalmente substituido por R36, un carbono adyacente a R32 y a dos átomos desde el carbono en el punto de unión está opcionalmente substituido por R33, un carbono adyacente a R36 y a dos átomos desde el carbono en el punto de unión está opcionalmente substituido por R35 y cualquier carbono adyacente tanto a R33 como a R35 está opcionalmente substituido por R34; (ii) hidrido, alquilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 8 átomos de carbono y haloalquilo de 2 a 8 átomos de carbono, en los que cada miembro del grupo B está opcionalmente substituido en cualquier carbono hasta e incluyendo a 6 átomos desde el punto de unión deB a A con uno o más del grupo que consiste en R32, R33, R34, R35 y R36; y (iii) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y heterociclilo saturado de 4 a 6 átomos de carbono, en el que cada carbono del anillo está opcionalmente substituido con R33, un carbono de anillo distinto del carbono de anillo en el punto de unión de B a A está opcionalmente substituido con oxo con tal de que no más de un carbono de anillo esté substituido por oxo al mismo tiempo, carbonos de anillo y un nitrógeno adyacente al átomo de carbono en el punto de unión están opcionalmente substituidos con R9 o R13, un carbono de anillo o nitrógeno adyacente a la posición R9 y a dos átomos desde el punto de unión está opcionalmente substituido con R10, un carbono de anillo o nitrógeno adyacente a la posición R13 y a dos átomos desde el punto de unión está opcionalmente substituido con R12.

Description

Aril- y heteroaril-pirazinonas policíclicas substituidas para la inhibición selectiva de la cascada de coagulación.
Campo de la invención
Esta invención está dentro del campo de la terapia anticoagulante y específicamente se refiere a compuestos y composiciones para prevenir y tratar condiciones trombóticas tales como la enfermedad de la arteria coronaria y cerebrovascular. Más particularmente, la invención se refiere a compuestos de aril- y heteroaril-pirazinona policíclicos substituidos que inhiben serina proteasas de la cascada de coagulación.
Antecedentes de la invención
Los sistemas fisiológicos controlan la fluidez de la sangre en los animales [Majerus, P. W. y otros: Anticoagulant, Thrombolytic, and Antiplatelet Drugs. En Hardman, J. G. y Limbird, L. E., editores: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. 9ª edición. Nueva York, McGraw-Hill Book Co., 1996, pp. 1341-1343]. La sangre debe permanecer fluida dentro de los sistemas vasculares y sin embargo ser capaz de sufrir hemostasis, el cese de la pérdida de sangre de un vaso dañado, rápidamente. La hemostasis o solidificación de la sangre comienza cuando las plaquetas se adhieren en primer lugar a macromoléculas en regiones subendoteliales de vasos lesionados y/o dañados. Estas plaquetas se agregan para formar el tapón hemostático primario y estimular la activación local de factores de coagulación del plasma que conducen a la generación de un coágulo de fibrina que refuerza las plaquetas agregadas.
Los factores de coagulación del plasma incluyen factores II, V, VII, VIII, IX, X, XI y XII; estos también se denominan zimógenos de proteasa. Estos factores de coagulación o zimógenos de proteasa son activados por serina proteasas que conducen a la coagulación en la llamada "cascada de coagulación" o reacción en cadena [Handin, R. I.: Bleeding and Thrombosis. En Wilson, J., y otros, editores: Harrison's Principles of Internal Medicine. 12ª Edición, Nueva York, McGraw-Hill Book Co., 1991, p. 350]. La coagulación o solidificación de la sangre se produce de dos modos a través de diferentes rutas. Una ruta intrínseca o de contacto conduce desde XII a XIIa a XIa a IXa y hasta la conversión de X en Xa. Xa con factor Va convierte la protrombina (II) en trombina (IIa) que conduce a la conversión de fibrinógeno en fibrina. La polimerización de fibrina conduce a un coágulo de fibrina. Una ruta extrínseca es iniciada por la conversión de factor de coagulación VII en VIIa mediante Xa. La presencia de factor tisular y VIIa acelera la formación de Xa en presencia de ion calcio y fosfolípidos. La formación de Xa conduce a trombina, fibrina y un coágulo de fibrina según se describe previamente. La presencia de uno o más de estos muchos factores de coagulación diferentes y dos rutas distintas de solidificación de la sangre podría permitir el control selectivo eficaz y una mejor comprensión de partes de un proceso de coagulación o solidificación.
Aunque la solidificación de la sangre como resultado de una lesión en un vaso sanguíneo es un proceso fisiológico crítico para mamíferos tales como el hombre, la solidificación de la sangre también puede conducir a estados de enfermedad. Un proceso patológico denominado trombosis resulta cuando la agregación de plaquetas y/o un coágulo de fibrina bloquea (es decir, cierra) un vaso sanguíneo. La trombosis arterial puede dar como resultado necrosis isquémica del tejido alimentado por la arteria. Cuando la trombosis se produce en una arteria coronaria, puede resultar un infarto de miocardio o un ataque cardíaco. Una trombosis que se produce en una vena puede provocar que los tejidos drenados por la vena se vuelvan edematosos y se inflamen. La trombosis de una vena profunda puede complicarse por un embolismo pulmonar. Prevenir o tratar coágulos en un vaso sanguíneo puede ser terapéuticamente útil para inhibir la formación de agregados de plaquetas sanguíneas, inhibir la formación de fibrina, inhibir la formación de trombos, inhibir la formación de émbolos para tratar o prevenir angina inestable, angina refractaria, infarto de miocardio, ataques isquémicos transitorios, fibrilación auricular, apoplejía trombótica, apoplejía embólica, trombosis venosa profunda, coagulación intravascular diseminada, acumulación ocular de fibrina y reoclusión o restenosis de vasos recanalizados.
Existen varios informes de compuestos no peptídicos y peptídicos que actúan como un inhibidor de un factor de coagulación presente en la cascada de coagulación o el proceso de solidificación de la sangre. En la Solicitud de Patente PCT WO 97/40024, Sanderson y otros describen pirazinonas substituidas con alquilo, cicloalquilo y trifluorometilo que se dice que inhiben la actividad de la trombina. En la Solicitud de Patente PCT WO 98/08840, Duggan y otros describen derivados 2-heterociclilacetílicos de ésteres de \beta-alanina que se dice que inhiben receptores de \alpha\nu\beta3 y \alpha\nu\beta5 y poseen utilidad en la ateriosclerosis. En la Solicitud de Patente PCT WO 98/09949, Suzuki y otros describen derivados 2-heterociclilacetamídicos de 1,2-dicetonas y presentan que inhiben protreasas, especialmente inhibidores de quimasa. En la Solicitud de Patente PCT WO 98/42342, Isaacs y otros describen pirazinonas substituidas con alquilo, cicloalquilo y trifluorometilo adicionales que se dice que inhiben trombina humana. En la Solicitud de Patente PCT WO 99/61442, Sanderson y Naylor-Olsen describen 1-(5-metilencarboxamidometilenimidazo-[1,2-a]piridinil]pirazinonas sin substitución en la porción de imidazolilo y presentan que los compuestos inhiben la actividad de la trombina. En la Solicitud de Patente PCT WO 99/59591, Sanderson y otros describen 1-((N-aminopiridil substituido y N-fenil substituido)amidocarbonilmetilen)pirazinonas que se dice que inhiben trombina. En la Solicitud de Patente PCT WO 99/64446, Lu y otros describen 1-((N-amidinoaminooxialqueno y N-amidinohidrazinoalqueno) midocarbonilmetilen)pirazinonas que se dice que inhiben serina proteasas similares a tripsina, y trombina. En la Solicitud de Patente Japonesa 99/229491, Black y otros describen pirazinonacetamidas substituidas con halo y alquilo inhibidoras de trombina en las que el nitrógeno de la amida está substituido por un grupo que contiene un anillo de benzimidazol o indol.
Sumario de la invención
Un objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos que sean beneficiosos en la terapia anticoagulante y que tengan una estructura general:
1
y sean útiles para prevenir y tratar condiciones trombóticas, tales como enfermedad de la arteria coronaria, enfermedad cerebrovascular y otros trastornos relacionados con la coagulación. Tales condiciones trombóticas se evitan y se tratan administrando a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de compuestos de Fórmula (I).
Varios otros objetivos y ventajas de la presente invención se harán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada de la invención.
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a una clase de compuestos que comprenden aril- y heteroaril-pirazinonas policíclicas substituidas, que son beneficiosos en la terapia anticoagulante para el tratamiento y la prevención de una variedad de condiciones trombóticas, incluyendo enfermedad de la arteria coronaria y cerebrovascular, según se da en la Fórmula (I):
2
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde;
B se selecciona del grupo que consiste en:
(i) arilo y heteroarilo en el que un carbono adyacente al carbono en el punto de unión está opcionalmente substituido por R^{32}, el otro carbono adyacente al carbono en el punto de unión está opcionalmente substituido por R^{36}, un carbono adyacente a R^{32} y a dos átomos desde el carbono en el punto de unión está opcionalmente substituido por R^{33}, un carbono adyacente a R^{36} y a dos átomos desde el carbono en el punto de unión está opcionalmente substituido por R^{35} y cualquier carbono adyacente tanto a R^{33} como a R^{35} está opcionalmente substituido por R^{34};
(ii) hidrido, alquilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 8 átomos de carbono y haloalquilo de 2 a 8 átomos de carbono, en los que cada miembro del grupo B está opcionalmente substituido en cualquier carbono hasta e incluyendo a 6 átomos desde el punto de unión de B a A con uno o más del grupo que consiste en R^{32}, R^{33}, R^{34}, R^{35} y R^{36}; y
(iii) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y heterociclilo saturado de 4 a 6 átomos de carbono, en el que cada carbono del anillo está opcionalmente substituido con R^{33}, un carbono de anillo distinto del carbono de anillo en el punto de unión de B a A está opcionalmente substituido con oxo con tal de que no más de un carbono de anillo esté substituido por oxo al mismo tiempo, carbonos de anillo y un nitrógeno adyacente al átomo de carbono en el punto de unión están opcionalmente substituidos con R^{9} o R^{13}, un carbono de anillo o nitrógeno adyacente a la posición R^{9} y a dos átomos desde el punto de unión está opcionalmente substituido con R^{10}, un carbono de anillo o nitrógeno adyacente a la posición R^{13} y a dos átomos desde el punto de unión está opcionalmente substituido con R^{12}, un carbono de anillo o nitrógeno a tres átomos desde el punto de unión y adyacente a la posición R^{10} está opcionalmente substituido con R^{11}, un carbono de anillo o nitrógeno a tres átomos desde el punto de unión y adyacente a la posición R^{12} está opcionalmente substituido con R^{33} y un carbono de anillo o nitrógeno a cuatro átomos desde el punto de unión y adyacente a las posiciones R^{11} y R^{33} está opcionalmente substituido con R^{34};
R^{32}, R^{33}, R^{34}, R^{35} y R^{36} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrido, acetamido, halocetamido, amidino, guanidino, alcoxi, hidroxi, amino, alcoxiamino, alquil(inferior)-amino, alquiltio, amidosulfonilo, monoalquilamidosulfonilo, dialquilamidosulfonilo, alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, carboalcoxi, carboxi, carboxamido y ciano;
A se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente sencillo y (CH(R^{15}))_{pa}-(W^{7})_{rr} en donde rr es un número entero seleccionado de 0 a 1; pa es un número entero seleccionado de 0 a 3 y W^{7} es N(R^{7});
R^{7} se selecciona del grupo que consiste en hidrido y alquilo;
R^{15} se selecciona del grupo que consiste en hidrido, halo, alquilo y haloalquilo;
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrido, ciano, haloalquilo y halo;
R^{2} es Z^{0}-Q;
Z^{0} es un enlace sencillo covalente;
Q es fenilo en el que un carbono a dos átomos desde el carbono en el punto de unión está opcionalmente substituido por amino;
R^{9}, R^{11} y R^{13} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrido, hidroxi, amino, amidino, guanidino, alquil(inferior)-amino, alquiltio, alcoxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, amidosulfonilo, monoalquilamidosulfonilo, alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, carboxi, carboxamido y ciano;
R^{10} y R^{12} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrido, acetamido, haloacetamido, amidino, guanidino, alquilo, alcoxi, alcoxiamino, aminoalquilo, hidroxi, amino, alquil(inferior)-amino, alquilsulfonamido, amidosulfonilo, monoalquilamidosulfonilo, dialquilamidosulfonilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, halo, haloalquilo, carboalcoxi, carboxi, carboxiamido, carboxialquilo y ciano;
Y^{0} es la fórmula (IV):
3
en la que
R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrido, amidino, guanidino, carboxi, haloalquiltio, alcoxi, hidroxi, amino, alquil(inferior)-amino, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcanoílo, haloalcanoílo, alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, aminoalquilo y ciano;
Q^{b} es C(NR^{25})NR^{23}R^{24};
R^{23}, R^{24} y R^{25} son hidrido;
y en donde
el término "alquilo", solo o dentro de otros términos, a no ser que se indique otra cosa, significa un radical alquilo acíclico que contiene de uno a diez átomos de carbono;
el término "alcoxi" significa un radical que contiene oxi lineal o ramificado que tiene una porción alquílica de uno a diez átomos de carbono;
el término "arilo", solo o en combinación, significa un sistema aromático carbocíclico que contiene uno, dos o tres anillos en donde tales anillos pueden estar unidos entre sí de una manera colgante o pueden estar fusionados;
el término "heterociclilo" significa radicales con conformación de anillo que contienen heteroátomos, saturados y parcialmente saturados, que tienen de 4 a 15 miembros de anillo seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, en donde al menos un átomo de anillo es un heteroátomo;
el término "heteroarilo" significa radicales aromáticos con conformación de anillo que contienen heteroátomos, completamente insaturados, que tienen de 4 a 15 miembros de anillo seleccionados de carbono, nitrógeno, azufre y oxígeno, en donde al menos un átomo de anillo es un heteroátomo.
En una modalidad de compuestos de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
B se selecciona del grupo que consiste en fenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 2-tiazolilo, 3-isoxazolilo y 5-isoxazolilo, en donde un carbono adyacente al carbono en el punto de unión está opcionalmente substituido por R^{32}, el otro carbono adyacente al carbono en el punto de unión está opcionalmente substituido por R^{36}, un carbono adyacente a R^{32} y a dos átomos desde l carbono en el punto de unión está opcionalmente substituido por R^{33}, un carbono adyacente a R^{36} y a dos átomos desde el carbono en el punto de unión está opcionalmente substituido por R^{35} y cualquier carbono adyacente tanto a R^{33} como a R^{35} está opcionalmente substituido por R^{34};
R^{32}, R^{33}, R^{34}, R^{35} y R^{36} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrido, amidino, guanidino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxi, amino, N-metilamino, dimetilamino, metiltio, etiltio, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, fluoro, cloro, bromo, amidosulfonilo, N-metilamidosulfonilo, hidroximetilo, amidocarbonilo, carboxi y ciano;
A se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente sencillo, NH, N(CH_{3}), CH_{2}, CH_{3}CH y CH_{2}CH_{2};
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrido, trifluorometilo, pentafluoroetilo, fluoro y cloro;
R^{9}, R^{11} y R^{13} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrido, metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxi, amino, N-metilamino, N,N-dimetilamino, metiltio, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, fluoro, cloro, bromo, amidosulfonilo, N-metilamidosulfonilo, N,N-dimetilamidosulfonilo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, amidocarbonilo, N-metilamidocarbonilo, carboxi, y ciano;
R^{10} y R^{12} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrido, amidino, amidocarbonilo, N-metilamidocarbonilo, guanidino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxi, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietlo, carboxi, carboximetilo, amino, acetamido, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluoroacetamido, aminometilo, N-metilamino, dimetilamino, amidosulfonilo, N-metilamidosulfonilo, N,N-dimetilamidosulfonilo, metoxicarbonilo, fluoro, cloro, bromo y ciano;
Y^{0} es 1-Q^{b}-4-Q^{s}-2-R^{16}-3-R^{17}-5-R^{18}-6-R^{19}benceno;
R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrido, metilo, etilo, amidino, guanidino, metoxi, hidroxi, amino, aminometilo, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, N-metilamino, dimetilamino, metiltio, etiltio, trifluorometiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometoxi, fluoro, cloro, amidosulfonilo, N-metilamidosulfonilo, hidroximetilo, carboxi y ciano.
En otra modalidad de compuestos de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
B se selecciona del grupo que consiste en 2-aminofenilo, 3-aminofenilo, 3-amidinofenilo, 4-amidinofenilo, 3-carboxifenilo, 3-carboxi-5-hidroxifenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 3-metoxiaminofenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, fenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2-imidazoílo, 2-piridilo, 3-piridilo, 5-cloro-3-trifluorometil-2-piridilo, 4-piridilo, 2-tienilo, 3-tienilo y 3-trifluorometil-2-piridilo.
A se selecciona del grupo que consiste en CH_{2}, CH_{3}CH, CF_{3}CH, NHC(O), CH_{2}CH_{2} y CH_{2}CH_{2}CH_{2};
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrido, trifluorometilo, pentafluoroetilo, fluoro y cloro;
Y^{0} es 1-Q^{b}-4-Q^{s}-2-R^{16}-3-R^{17}-5-R^{18}-6-R^{19}benceno;
R^{16} y R^{19} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en:
(i) hidrido, amidino, amino, aminometilo, metoxi, metilamino, hidroxi, hidroximetilo fluoro, cloro y ciano; y
(ii) Q^{b}, con la condición de que no más de uno de R^{16} y R^{19} sea Q^{b} al mismo tiempo;
R^{17} y R^{18} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrido, fluoro, cloro, hidroxi, hidroximetilo, amino, carboxi y ciano.
En una modalidad preferida de compuestos de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
B se selecciona del grupo que consiste en 3-aminofenilo, 3-amidinofenilo, 4-amidinofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2-fluorofenilo, 4-metilfenilo, fenilo, 2-imidazoílo, 3-piridilo, 4-piridilo y 3-trifluorometil-2-piridilo;
A se selecciona del grupo que consiste en CH_{2}, NHC(O), CH_{2}CH_{2} y CH_{2}CH_{2}CH_{2};
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrido y cloro;
Y^{0} se selecciona del grupo que consiste en 4-amidinobencilo, 2-fluoro-4-amidinobencilo y 3-fluoro-4-amidinobencilo.
En una modalidad más preferida de compuestos de Formula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
R^{2} es 3-aminofenilo, B es 3-clorofenilo, A es CH_{2}CH_{2}, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es fenilo, A es CH_{2}, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es 2-imidazoílo, A es CH_{2}CH_{2}CH_{2}, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro.
En otra modalidad más preferida de compuestos de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
B se selecciona del grupo que consiste en hidrido, etilo, 2-propenilo, 2-propinilo, propilo, isopropilo, butilo, 2-butenilo, 2-butinilo, sec-butilo, terc-butilo, isobutilo, 2-metilpropenilo, 1-pentilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metilbutilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metilbutilo, 3-metil-2-butenilo, 1-hexilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 2-hexilo, 1-metil-2-pentenilo, 1-metil-3-pentenilo, 1-metil-2-pentinilo, 1-metil-3-pentinilo, 3-hexilo, 1-etil-2-butenilo, 1-heptilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 5-heptenilo, 2-heptinilo, 3-heptinilo, 4-heptinilo, 5-heptinilo, 2-heptilo, 1-metil-2-hexenilo, 1-metil-3-hexenilo, 1-metil-4-hexenilo, 1-metil-2-hexinilo, 1-metil-3-hexinilo, 1-metil-4-hexinilo, 3-heptilo, 1-etil-2-pentenilo, 1-etil-3-pentenilo, 1-etil-2-pentinilo, 1-etil-3-pentinilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2-difluoropropilo, 4-trifluorometil-5,5,5-trifluoropentilo, 4-trifluorometilpentilo, 5,5,6,6,6-pentafluorohexilo y 3,3,3-trifluoropropilo, en donde cada miembro del grupo B está opcionalmente substituido en cualquier átomo de carbono hasta e incluyendo a 5 átomos desde el punto de unión de B a A, consistiendo uno o más de los grupos en R^{32}, R^{33}, R^{34}, R^{35} y R^{36};
R^{32}, R^{33}, R^{34}, R^{35} y R^{36} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrido, amidino, guanidino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxi, amino, N-metilamino, dimetilamino, metiltio, etiltio, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, fluoro, cloro, bromo, amidosulfonilo, N-metilamidosulfonilo, hidroximetilo, amidocarbonilo, carboxi y ciano;
A se selecciona del grupo que consiste en:
(i) un enlace covalente sencillo, NH, N(CH_{3}), CH_{2}, CH_{3}CH y CH_{2}CH_{2}; y
(ii) CH_{2}N(CH_{3}), CH_{2}N(CH_{2}CH_{3}), CH_{2}CH_{2}N(CH_{3}) y CH_{2}CH_{2}N(CH_{2}CH_{3}), con la condición de que B sea hidrido;
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrido, trifluorometilo, pentafluoroetilo, fluoro y cloro;
R^{9}, R^{11} y R^{13} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrido, metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxi, amino, N-metilamino, N,N-dimetilamino, metiltio, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, fluoro, cloro, bromo, amidosulfonilo, N-metilamidosulfonilo, N,N-dimetilamidosulfonilo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, amidocarbonilo, N-metilamidocarbonilo, carboxi y ciano;
R^{10} y R^{12} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrido, amidino, amidocarbonilo, N-metilamidocarbonilo, guanidino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxi, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, carboxi, carboximetilo, amino, acetamido, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluoroacetamido, aminometilo, N-metilamino, dimetilamino, amidosulfonilo, N-metilamidosulfonilo, N,N-dimetilamidosulfonilo, metoxicarbonilo, fluoro, cloro, bromo y ciano;
Y^{0} es 1-Q^{b}-4-Q^{s}-2-R^{16}-3-R^{17}-5-R^{18}-6-R^{19}benceno;
R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrido, metilo, etilo, amidino, guanidino, metoxi, hidroxi, amino, aminometilo, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, N-metilamino, dimetilamino, metiltio, etiltio, trifluorometiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometoxi, fluoro, cloro, amidosulfonilo, N-metilamidosulfonilo, hidroximetilo, carboxi y ciano.
En otra modalidad más preferida adicional de compuestos de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
B se selecciona del grupo que consiste en hidrido, etilo, 2-propenilo, 2-propinilo, propilo, isopropilo, butilo, 2-butilo, (R)-2-butilo, (S)-2-butilo, terc-butilo, isobutilo, 1-pentilo, 3-pentilo, 2-metilbutilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 6-amidocarbonilhexilo, 4-metil-2-pentilo, 3-hidroxipropilo, 3-metoxi-2-propilo, 2-metoxietilo, 2-metil-2-butilo, 3-metil-2-butilo, 2-dimetilaminopropilo, 2-cianoetlo, 6-hidroxihexilo, 2-hidroxietilo, 2-amidinoetilo, 2-guanidinoetilo, 3-guanidinopropilo, 4-guanidinobutilo, 3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 6-cianohexilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-metilbutilo, 2-metilbutilo, (S)-2-metilbutilo, 3-aminopropilo, 2-hexilo y 4-aminobutilo;
A se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente sencillo, CH_{2}, CH_{3}CH y CH_{2}CH_{2};
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrido, trifluorometilo, fluoro y cloro;
Y^{0} es 1-Q^{b}-4-Q^{s}-2-R^{16}-3-R^{17}-5-R^{18}-6-R^{19}benceno;
R^{16} y R^{19} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en:
(i) hidrido, amidino, amino, aminometilo, metoxi, metilamino, hidroxi, hidroximetilo, fluoro, cloro y ciano; y
(ii) Q^{b}, con la condición de que no más de uno de R^{16} y R^{19} sea Q^{b} al mismo tiempo;
R^{17} y R^{18} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrido, fluoro, cloro, hidroxi, hidroximetilo, amino, carboxi y ciano.
En una modalidad preferida de compuestos de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
B se selecciona del grupo que consiste en hidrido, etilo, 2-propenilo, 2-propinilo, propilo, isopropilo, butilo, 2-butilo, (R)-2-butilo, (S)-2-butilo, terc-butilo, isobutilo, 1-pentilo, 3-pentilo, 2-metilbutilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 6-amidocarbonilhexilo, 4-metil-2-pentilo, 3-hidroxipropilo, 3-metoxi-2-propilo, 2-metoxietilo, 2-metil-2-butilo, 3-metil-2-butilo, 2-dimetilaminopropilo, 2-cianoetilo, 6-hidroxihexilo, 2-hidroxietilo, 2-amidinoetilo, 2-guanidinoetilo, 3-guanidinopropilo, 4-guanidinobutilo, 3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 6-cianohexilo, 2-dimetilaminoetlo, 3-metilbutilo, 2-metilbutilo, (S)-2-metilbutilo, 3-aminopropilo, 2-hexilo y 4-aminobutilo;
A se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente sencillo, CH_{2}, CH_{3}CH y CH_{2}CH_{2};
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrido y cloro;
Y^{0} se selecciona del grupo que consiste en 4-amidinobencilo, 2-fluoro-4-amidinobencilo y 3-fluoro-4-amidinobencilo.
En otra modalidad preferida de compuestos de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
R^{2} es 3-aminofenilo, B es 2,2,2-trifuoroetilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es (S)-2-butilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es etilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es etilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidino-2-fluorobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es 2-propenilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es isopropilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidino-2-fluorobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es isopropilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es 2-butilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es (R)-2-butilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es 2-propinilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es 3-pentilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es hidrido;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es hidrido, A es CH_{2}, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es etilo, A es CH_{2}, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es 2-metilpropilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es 2-propilo, A es CH_{3}CH, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es propilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidino-2-fluorobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es 6-amidocarbonilhexilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es tec-butilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es hidrido;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es terc-butilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es 3-hidroxipropilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es 2-metilpropilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidino-2-fluorobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es butilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es 3-metoxi-2-propilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es 3-metoxi-2-propilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es 2-metoxi-2-etilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es 2-propilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidino-3-fluorobencilo y R^{1} es hidrido;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es 2-propilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidino-3-fluorobencilo y R^{1} es cloro;
En otra modalidad preferida adicional de compuestos de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
B se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, oxalan-2-ilo, 2-(2R)-biciclo[2.2.1]-heptilo, 1,1-dioxotiolan-3-ilo, oxetan-3-ilo, azetidin-1-ilo, azetidin-2-ilo, azetidin-3-ilo, biciclo[3.1.0]hexan-6-ilo, 2-morfolinilo, 3-morfolinilo, 4-morfolinilo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 2-dioxanilo, 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidropiranilo, 3-tetrahidropiranilo, 4-tetrahidropiranilo, 2-tetrahidrotienilo y 3-tetrahidrotienilo, en donde cada carbono de anillo está opcionalmente substituido con R^{33}, carbonos de anillo y un nitrógeno adyacente al átomo de carbono en el punto de unión están opcionalmente substituidos con R^{9} o R^{13}, un carbono o nitrógeno de anillo adyacente a la posición R^{9} y a dos átomos de carbono desde el punto de unión están opcionalmente substituidos con R^{10}, y un átomo de carbono o nitrógeno de anillo adyacente a la posición R^{13} y a dos átomos desde la posición de unión está opcionalmente substituido con R^{12};
R^{9}, R^{11} y R^{13} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrido, metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxi, amino, N-metilamino, N,N-dimetilamino, metiltio, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, fluoro, cloro, bromo, amidosulfonilo, N-metilamidosulfonilo, N,N-dimetilamidosulfonilo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, amidocarbonilo, N-metilamidocarbonilo, carboxi y ciano;
R^{10} y R^{12} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrido, amidino, amidocarbonilo, N-metilamidocarbonilo, guanidino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxi, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, carboxi, carboximetilo, amino, acetamido, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluoroacetamido, aminometilo, N-metilamino, dimetilamino, amidosulfonilo, N-metilamidosulfonilo, N,N-dimetilamidosulfonilo, metoxicarbonilo, fluoro, cloro, bromo y ciano;
R^{33} se selecciona del grupo que consiste en hidrido, amidino, guanidino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxi, carboxi, amino, N-metilamino, dimetilamino, metiltio, etiltio, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, fluoro, cloro, bromo, amidosulfonilo, N-metilamidosulfonilo, hidroximetilo, amidocarbonilo y ciano;
A se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente sencillo, NH, N(CH_{3}), CH_{2}, CH_{3}CH, CH_{2}CH_{2} y CH_{2}CH_{2}CH_{2};
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrido, trifluorometilo, pentafluoroetilo, fluoro y cloro;
Y^{0} es 1-Q^{b}-4-Q^{s}-2-R^{16}-3-R^{17}-5-R^{18}-6-R^{19}benceno;
R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrido, metilo, etilo, amidino, guanidino, metoxi, hidroxi, amino, aminometilo, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, N-metilamino, dimetilamino, metiltio, etiltio, trifluorometiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometoxi, fluoro, cloro, amidosulfonilo, N-metilamidosulfonilo, hidroximetilo, carboxi y ciano.
En una modalidad específica preferida de Fórmula I,
B se selecciona del grupo del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, oxalan-2-ilo, 2-(2R)-biciclo[2.2.1]-heptilo, 1,1-dioxotiolan-3-ilo, oxetan-3-ilo, azetidin-1-ilo, azetidin-2-ilo, azetidin-3-ilo, 1-pirrolidinilo y 1-piperidinilo;
A se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente sencillo, CH_{2}, NHC(O), CH_{2}CH_{2} y CH_{2}CH_{2}CH_{2};
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrido, trifluorometilo, fluoro y cloro;
Y^{0} es 1-Q^{b}-4-Q^{s}-2-R^{16}-3-R^{17}-5-R^{18}-6-R^{19}benceno;
R^{16} y R^{19} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en:
(i) hidrido, amidino, amino, aminometilo, metoxi, metilamino, hidroxi, hidroximetilo, fluoro, cloro y ciano;
(ii) Q^{b}, con la condición de que no más de uno de R^{16} sea Q^{b} al mismo tiempo;
R^{17} y R^{18} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrido, fluoro, cloro, hidroxi, hidroximetilo, amino, carboxi y ciano.
En una modalidad específica más preferida de Fórmula I,
B se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, oxalan-2-ilo, 2-(2R)-biciclo[2.2.1]-heptilo, 1,1-dioxotiolan-3-ilo, oxetan-3-ilo,azetidin-1-ilo, azetidin-2-ilo, azetidin-3-ilo y 1-piperidinilo;
A se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente sencillo, CH_{2}, CH_{2}CH_{2} y CH_{2}CH_{2}CH_{2};
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrido y cloro;
Y^{0} se selecciona del grupo que consiste en 4-amidinobencilo, 2-fluoro-4-amidinobencilo y 3-fluoro-4-amidinobencilo.
En otra modalidad específica más preferida de Fórmula I,
R^{2} es 3-aminofenilo, B es ciclopropilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es ciclobutilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidino-2-fluorobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es ciclobutilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es ciclopropilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidino-2-fluorobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es ciclobutilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es hidrido;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es ciclobutilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidino-3-fluorobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es ciclopentilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es ciclopropilo, A es CH_{2}, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es 2-(2R)-biciclo[2.2.1]-heptilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es ciclopentilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidino-2-fluorobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es ciclohexilo, A es CH_{2}CH_{2}, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es hidrido;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es oxalan-2-ilo, A es CH_{2}, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es 1-piperidinilo, A es CH_{2}CH_{2}, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es 1,1-dioxotiolan-3-ilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es 1-pirrolidinilo, A es CH_{2}CH_{2}CH_{2}, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro.
Los compuestos de esta invención pueden usarse en terapia anticoagulante para el tratamiento y para la prevención de una variedad de condiciones trombóticas incluyendo enfermedad de la arteria coronaria y cerebrovascular. Los compuestos de esta invención pueden usarse para inhibir serina proteasa asociada con la cascada de coagulación y factores II, VII, VIII, IX, X, XI o XII. Los compuestos de la invención pueden inhibir la formación de agregados de plaquetas sanguíneas, inhibir la formación de fibrina, inhibir la formación de trombos e inhibir la formación de émbolos en un mamífero, en sangre, en productos sanguíneos y en órganos de mamífero. Los compuestos también pueden usarse para tratar o prevenir angina inestable, angina refractaria, infarto de miocardio, ataques isquémicos transitorios, fibrilación auricular, apoplejía trombótica, apoplejía embólica, trombosis venosa profunda, coagulación intravascular diseminada, acumulación ocular de fibrina y reoclusión o restenosis de vasos recanalizados en un mamífero. Los compuestos también pueden usarse en el tratamiento profiláctico de sujetos que tienen riesgo de desarrollar tales trastornos. Los compuestos pueden usarse para disminuir el riesgo de aterosclerosis. Los compuestos de Fórmula (I) también serían útiles en la prevención del accidente vascular cerebral (CVA) o apoplejía.
Además de ser útiles para el tratamiento de seres humanos, estos compuestos también son útiles para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores y similares. Animales más preferidos incluyen caballos, perros y gatos.
En otra modalidad más de la presente invención, los nuevos compuestos se seleccionan de los compuestos indicados en el Ejemplo 1 al Ejemplo 109 y la Tabla 1 a la Tabla 7.
El uso de términos genéricos en la descripción de los compuestos se define aquí con propósitos de claridad.
Se usan símbolos elementales de una sola letra estándar para representar tipos específicos de átomos a no ser que se defina otra cosa. El símbolo "C" representa un átomo de carbono. El símbolo "O" representa un átomo de oxígeno. El símbolo "N" representa un átomo de nitrógeno. El símbolo "P" representa un átomo de fósforo. El símbolo "S" representa un átomo de azufre. El símbolo "H" representa un átomo de hidrido. Se usan símbolos elementales de doble letra como los definidos para los elementos de la tabla periódica (es decir, Cl representa cloro, Se representa selenio, etc.).
Según se utiliza aquí, el término "alquilo", solo o dentro de otros términos tales como "haloalquilo" y "alquiltio", significa un radical alquilo acíclico que contiene de 1 a 10, preferiblemente de 3 a 8 átomos de carbono y más preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono. Dichos radicales alquilo pueden estar opcionalmente substituidos con grupos como los definidos más adelante. Ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo, cloroetilo, hidroxietilo, n-propilo, oxopropilo, isopropilo, n-butilo, cianobutilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, aminopentilo, iso-amilo, hexilo, octilo y similares.
El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarbúrico acíclico insaturado en tanto que contiene al menos un doble enlace. Tales radicales alquenilo contienen de 2 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 8 átomos de carbono y más preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono. Dichos radicales alquenilo pueden estar opcionalmente substituidos con grupos como los definidos más adelante. Ejemplos de radicales alquenilo adecuados incluyen propenilo, 2-cloropropenilo, buten-1-ilo, isobutenilo, penten-1-ilo, 2,2-metilbuten-1-ilo, 3-metilbuten-1-ilo, hexen-1-ilo, 3-hidroxihexen-1-ilo, hepten-1-ilo y octen-1-ilo y similares.
El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarbúrico acíclico insaturado en tanto que contiene uno o más triples enlaces, conteniendo tales radicales de 2 a 10 átomos de carbono, teniendo preferiblemente de 3 a 8 átomos de carbono y teniendo más preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono. Dichos radicales alquinilo pueden estar opcionalmente substituidos con grupos como los definidos más adelante. Ejemplos de radicales alquinilo adecuados incluyen radicales etinilo, propinilo, hidroxipropinilo, butin-1-ilo, butin-2-ilo, pentin-1-ilo, pentin-2-ilo, 4-metoxipentin-2-ilo, 3-metilbutin-1-ilo, hexin-1-ilo, hexin-2-ilo, hexin-3-ilo, 3,3-dimetilbutin-1-ilo y similares.
El término "hidrido" indica un átomo de hidrógeno simple (H). Este radical hidrido puede estar unido, por ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical "hidroxilo", un radical hidrido puede estar unido a un átomo de carbono para formar un radical "metino" -CH=, o dos radicales hidrido pueden estar unidos a un átomo de carbono para formar un radical "metileno" (-CH_{2}-).
El término radical "carbono" indica un átomo de carbono sin ningún enlace covalente y capaz de formar cuatro enlaces covalentes.
El término radical "ciano" indica un radical carbono que tiene tres de cuatro enlaces covalentes compartidos por un átomo de nitrógeno.
El término "hidroxialquilo" abarca radicales en los que uno cualquiera o más de los átomos de carbono del alquilo están substituidos con un hidroxilo según se define previamente. Se abarcan específicamente radicales monohidroxialquilo, dihidroxialquilo y polihidroxialquilo.
El término "alcanoílo" abarca radicales en los que uno o más de los átomos de carbono alquílicos terminales están substituidos con uno o más radicales carbonilo según se define más adelante. Se abarcan específicamente radicales monocarbonilalquilo y dicarbonilalquilo. Ejemplos de radicales monocarbonilalquilo incluyen formilo, acetilo y pentanoílo. Ejemplos de radicales dicarbonilalquilo incluyen oxalilo, malonilo y succinilo.
El término radical "alquileno" indica radicales lineales o ramificados que tienen de 1 a 10 átomos de carbono y que tienen puntos de unión para dos o más enlaces covalentes. Ejemplos de tales radicales son metileno, etileno, metiletileno e isopropilideno.
El término radical "alquenileno" indica radicales lineales o ramificados que tienen de 2 a 10 átomos de carbono, al menos un doble enlace y que tienen puntos de unión para dos o más enlaces covalentes. Ejemplos de tales radicales son 1,1-vinilideno (CH_{2}=C), 1,2-vinilideno (-CH=CH-) y 1,4-butadienilo (-CH=CH-CH=CH-).
El término "halo" significa halógenos tales como átomos de fluoro, cloro, bromo o yodo.
El término "haloalquilo" abarca radicales en los que uno cualquiera o más de los átomos de carbono alquílicos están substituidos con halo según se define previamente. Se abarcan específicamente radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, por ejemplo, puede tener un átomo de bromo, cloro o fluoro dentro del radical. Los radicales dihalo pueden tener dos o más de los mismos átomos de halo o una combinación de diferentes radicales halo y los radicales polihaloalquilo pueden tener más de dos de los mismos átomos de halo o una combinación de diferentes radicales halo. Radicales haloalquilo más preferidos son radicales "haloalquilo inferior" que tienen de uno a aproximadamente seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, trifluoroetilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo.
El término "hidroxihaloalquilo" abarca radicales en los que uno cualquiera o más de los átomos de carbono haloalquílicos están substituidos con hidroxi según se define previamente. Ejemplos de radicales "hidroxihaloalquilo" incluyen hexafluorohidroxipropilo.
El término "radical haloalquileno" indica radicales alquileno en los que uno cualquiera o más de los átomos de carbono alquilénicos están substituidos con halo según se define previamente. Los radicales dihaloalquileno pueden tener dos o más de los mismos átomos de halo o una combinación de diferentes radicales halo y los radicales polihaloalquileno pueden tener más de dos de los mismos átomos de halo o una combinación de diferentes radicales halo. Radicales haloalquileno más preferidos son radicales "haloalquileno inferior" que tienen de uno a aproximadamente seis átomos de carbono. Ejemplos de radicales "haloalquileno" incluyen difluorometileno, tetrafluoroetileno, tetracloroetileno, monofluorometileno substituido con alquilo y trifluorometileno substituido con arilo.
El término "haloalquenilo" indica radicales lineales o ramificados que tienen de 1 a 10 átomos de carbono y que tienen uno o más dobles enlaces en los que uno cualquiera o más de los átomos de carbono alquenílicos están substituidos con halo según se define previamente. Los radicales dihaloalquenilo pueden tener dos o más de los mismos átomos de halo o una combinación de diferentes radicales halo y los radicales polihaloalquenilo pueden tener más de dos de los mismos átomos de halo o una combinación de diferentes radicales halo.
Los términos "alcoxi" y "alcoxialquilo" abarcan radicales que contienen oxi lineales o ramificados que tienen cada uno porciones alquílicas de uno a diez átomos de carbono, tales como el radical metoxi. El término "alcoxialquilo" también abarca radicales alquilo que tienen uno o más radicales alcoxi unidos al radical alquilo, esto es, para formar radicales monoalcoxialquilo y dialcoxialquilo. Radicales alcoxi más preferidos son radicales "alcoxi inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-, isopropoxi- y terc-butoxi-alquilos. Los radicales "alcoxi" pueden estar substituidos además con uno o más átomos de halo, tales como fluoro, cloro o bromo, para proporcionar radicales "haloalcoxi" y "haloalcoxialquilo". Ejemplos de tales radicales haloalcoxi incluyen fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi, tetrafluoroetoxi, pentafluoroetoxi y fluoropropoxi. Ejemplos de tales radicales haloalcoxialquilo incluyen fluorometoximetilo, clorometoxietilo, trifluorometoximetilo, difluorometoxietilo y trifluoroetoximetilo.
Los términos "alqueniloxi" y "alqueniloxialquilo" abarcan radicales que contienen oxi lineales o ramificados que tienen cada uno porciones alquenílicas de dos a diez átomos de carbono, tales como un radical eteniloxi o propeniloxi. El término "alqueniloxialquilo" también abarca radicales alquenilo que tienen uno o más radicales alqueniloxi unidos al radical alquilo, esto es, para formar radicales monoalqueniloxialquilo y dialqueniloxialquilo. Radicales alqueniloxi más preferidos son radicales "alqueniloxi inferior" que tienen de dos a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen eteniloxi-, propeniloxi-, buteniloxi- e isopropeniloxi-alquilos. Los radicales "alqueniloxi" pueden estar substituidos además con uno o más átomos de halo, tales como fluoro, cloro o bromo, para proporcionar radicales "haloalqueniloxi". Ejemplos de tales radicales incluyen trifluoroeteniloxi, fluoroeteniloxi, difluoroeteniloxi y fluoropropeniloxi.
El término "haloalcoxialquilo" también abarca radicales alquilo que tienen uno o más radicales haloalcoxi unidos al radical alquilo, esto es, para formar radicales monohaloalcoxialquilo y dihaloalcoxialquilo. El término "haloalqueniloxi" también abarca radicales oxígeno que tienen uno o más radicales haloalqueniloxi unidos al radical oxígeno, esto es, para formar radicales monohaloalqueniloxi y dihaloalqueniloxi. El término "haloalqueniloxialquilo" también abarca radicales alquilo que tienen uno o más radicales haloalqueniloxi unidos al radical alquilo. Esto es, para formar radicales monohaloalqueniloxialquilo y dihaloalqueniloxialquilo.
El término radicales "alquilendioxi" indica radicales alquileno que tienen al menos dos oxígenos ligados a un solo grupo alquileno. Ejemplos de radicales "alquilendioxi" incluyen metilendioxi, etilendioxi, metilendioxi substituido con alquilo y metilendioxi substituido con arilo. El término radicales "haloalquilendioxi" indica radicales haloalquileno que tienen al menos dos grupos oxi ligados a un solo grupo haloalquilo. Ejemplos de radicales "haloalquilendioxi" incluyen difluorometilendioxi, tetrafluoroetilendioxi, tetracloroetilendioxi, monofluorometilendioxi substituido con alquilo y monofluorometilendioxi substituido con arilo.
El término "arilo", solo o en combinación, significa un sistema aromático carbocíclico que contiene uno, dos o tres anillos en donde tales anillos pueden estar unidos entre sí de una manera colgante o pueden estar fusionados. El término "fusionado" significa que un segundo anillo está presente (es decir, unido o formado) al tener dos átomos adyacentes en común (es decir, compartidos) con el primer anillo. El término "fusionado" es equivalente al término "condensado". El término "arilo" abarca radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano y bifenilo.
El término "perhaloarilo" abarca radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano y bifenilo en los que el radical arilo está substituido con tres o más radicales halo según se define más adelante.
El término "heterociclilo" abarca radicales con conformación de anillo que contienen heteroátomos, saturados y parcialmente saturados, que tienen de cuatro a quince miembros de anillo, denominados aquí "heterociclilo C4-C15", seleccionados de carbono, nitrógeno, azufre y oxígeno, en donde al menos un átomo del anillo es un heteroátomo. Los radicales heterocicliclo pueden contener uno, dos o tres anillos en donde tales anillos pueden estar unidos de una manera colgante o pueden estar fusionados. Ejemplos de radicales heterocíclicos saturados incluyen un grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros saturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno [por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino, piperazinilo, etc.]; un grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros saturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, morfolinilo, etc.]; un grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros saturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, tiazolidinilo, etc.]. Ejemplos de radicales heterociclilo parcialmente saturados incluyen dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano y dihidrotiazol. Ejemplos no limitativos de radicales heterocíclicos incluyen 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolindinilo, 1,3-dioxolanilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, piperidinilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, 1,4-ditianilo, tiomorfolinilo y similares.
El término "heteroarilo" abarca radicales aromáticos con conformación de anillo que contienen heteroátomos, completamente saturados, que tienen de 3 a 15 miembros de anillo seleccionados de carbono, nitrógeno, azufre y oxígeno, en los que al menos un átomo de anillo es un heteroátomo. Los radicales heteroarilo pueden contener uno, dos o tres anillos, en donde tales anillos pueden estar unidos de una manera colgante o pueden estar fusionados. Ejemplos de radicales "heteroarilo" incluyen un grupo heteromonociclilo de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo [por ejemplo, 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, etc.], tetrazolilo [por ejemplo, 1H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.], etc,; un grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo [por ejemplo, tetrazolo[1,5-b]piridazinilo, etc.], etc,; un grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros insaturado que contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, 2-furilo, 3-furilo, etc.; un grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene un átomo de azufre, por ejemplo 2-tienilo, 3-tienilo, etc.; un grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo [por ejemplo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, etc.] etc.; un grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, etc.]; un grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo [por ejemplo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, etc.] etc.; un grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, etc.] y similares. El término también abarca radicales en los que radicales heterocíclicos están fusionados con radicales arilo. Ejemplos de tales radicales bicíclicos fusionados incluyen benzofurano, benzotiofeno y similares. Dicho grupo "heterociclilo" puede tener de 1 a 3 substituyentes como los definidos más adelante. Radicales heterocíclicos preferidos incluyen radicales fusionados o no fusionados de cinco a doce miembros. Ejemplos no limitativos de radicales heteroarilo incluyen pirrolilo, piridinilo, piridiloxi, pirazolilo, triazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, indolilo, tiofenilo, furanilo, tetrazolilo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piperazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,3,5-tritianilo, benzo(b)tiofenilo, benzimidazoílo, quinolinilo, tetrazolilo y similares.
El término "sulfonilo", ya se use solo o conectado con otros términos tales como alquilsulfonilo, indica respectivamente radicales divalentes -SO_{2}-. "Alquilsulfonilo" abarca radicales alquilo unidos a un radical sulfonilo, donde el alquilo se define como previamente. "Alquilsulfonilalquilo" abarca radicales alquilsulfonilo unidos a un radical alquilo, donde el alquilo se define como previamente. "Haloalquilsulfonilo" abarca radicales haloalquilo unidos a un radical sulfonilo, donde el haloalquilo se define como previamente. "Haloalquilsulfoniloalquilo" abarca radicales haloalquilsulfonilo unidos a un radical alquilo, donde el alquilo se define como previamente. El término "aminosulfonilo" indica un radical amino unido a un radical sulfonilo.
El término "sulfinilo", ya se use solo o conectado con otros términos tales como alquilsulfinilo, indica respectivamente radicales divalentes -S(O)-. "Alquilsulfinilo" abarca radicales alquilo unidos a un radical sulfinilo, donde el alquilo se define como previamente. "Alquilsulfinilalquilo" abarca radicales alquilsulfinilo unidos a un radical alquilo, donde el alquilo se define como previamente. "Haloalquilsulfinilo" abarca radicales haloalquilo unidos a un radical sulfinilo, donde el haloalquilo se define como previamente. "Haloalquilsulfinilalquilo" abarca radicales haloalquilsulfinilo unidos a un radical alquilo, donde el alquilo se define como previamente.
El término "aralquilo" abarca radicales alquilo substituidos con arilo. Radicales aralquilo preferibles son radicales "aralquilo inferior" que tienen radicales arilo unidos a radicales alquilo que tienen de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, feniletilo y difeniletilo. Los términos bencilo y fenilmetilo son intercambiables.
El término "heteroaralquilo" abarca radicales alquilo substituidos con heteroarilo en los que el radical heteroaralquilo puede estar substituido adicionalmente con tres o más substituyentes como los definidos previamente para los radicales aralquilo. El término "perhaloaralquilo" abarca radicales alquilo substituidos con arilo en los que el radical aralquilo está substituido con tres o más radicales halo según se define previamente.
El término "aralquilsulfinilo" abarca radicales aralquilo unidos a un radical sulfinilo, donde el aralquilo se define como previamente. "Aralquilsulfinilalquilo" abarca radicales aralquilsulfinilo unidos a un radical alquilo, donde el alquilo se define como previamente.
El término "aralquilsulfonilo" abarca radicales aralquilo unidos a un radical sulfonilo, donde el aralquilo se define como previamente. "Aralquilsulfonilalquilo" abarca radicales aralquilsulfonilo unidos a un radical alquilo, donde el alquilo se define como previamente.
El término "cicloalquilo" abarca radicales que tienen de 3 a 15 átomos de carbono. Radicales cicloalquilo más preferidos son radicales "cicloalquilo inferior" que tienen de 3 a 7 átomos de carbono. Ejemplos incluyen radicales tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. El término cicloalquilo abarca radicales que tienen de 7 a 15 átomos de carbono y que tienen de 2 a 4 anillos. Ejemplos incluyen radicales tales como norbornilo (es decir, biciclo[2.2.1]pentilo) y adamantilo. El término "cicloalquilalquilo" abarca radicales alquilo substituidos con cicloalquilo. Radicales cicloalquilalquilo preferibles son radicales "cicloalquilalquilo inferior" que tienen radicales cicloalquilo unidos a radicales alquilo que tienen de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen ciclohexilhexilo. El término "cicloalquenilo" abarca radicales que tienen de tres a diez átomos de carbono y uno o más dobles enlaces carbono-carbono. Radicales cicloalquenilo preferidos son radicales "cicloalquenilo inferior" que tienen de tres a siete átomos de carbono. Ejemplos incluyen radicales tales como ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo. El término "halocicloalquilo" abarca radicales en los que uno cualquiera o más de los átomos de carbono cicloalquílicos están substituidos con halo según se define previamente. Se abarcan específicamente radicales monohalocicloalquilo, dihalocicloalquilo y polihalocicloalquilo. Un radical monohalocicloalquilo, por ejemplo, puede tener un átomo de bromo, cloro o fluoro dentro del radical. Los radicales dihalo pueden tener dos o más de los mismos átomos de halo o una combinación de diferentes radicales halo y los radicales polihalocicloalquilo pueden tener más de dos de los mismos átomos de halo o una combinación de diferentes radicales halo. Radicales halocicloalquilo más preferidos son radicales "halocicloalquilo inferior" que tienen de tres a aproximadamente ocho átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales halocicloalquilo incluyen fluorociclopropilo, difluorociclobutilo, trifluorociclopentilo, tetrafluorociclohexilo y diclorociclopropilo. El término "halocicloalquenilo" abarca radicales en los que un o cualquiera o más de los átomos de carbono cicloalquenílicos están substituidos con halo según se define previamente. Se abarcan específicamente radicales monohalocicloalquenilo, dihalocicloalquenilo y polihalocicloalquenilo.
El término "cicloalcoxi" abarca radicales cicloalquilo unidos a un radical oxi. Ejemplos de tales radicales incluyen ciclohexoxi y ciclopentoxi. El término "cicloalcoxialquilo" también abarca radicales alquilo que tienen uno o más radicales cicloalcoxi unidos al radical alquilo, esto es, para formar radicales monocicloalcoxialquilo y dicicloalcoxialquilo. Ejemplos de tales radicales incluyen ciclohexoxietilo. Los radicales "cicloalcoxi" pueden estar substituidos además con uno o más átomos de halo, tales como fluoro, cloro o bromo, para proporcionar radicales "halocicloalcoxi" y "halocicloalcoxialquilo".
El término "cicloalquilalcoxi" abarca radicales cicloalquilo unidos a un radical alcoxi. Ejemplos de tales radicales incluyen ciclohexilmetoxi y ciclopentilmetoxi.
El término "cicloalqueniloxi" abarca radicales cicloalquenilo unidos a un radical oxi. Ejemplos de tales radicales incluyen ciclohexeniloxi y ciclopenteniloxi. El término "cicloalqueniloxialquilo" también abarca radicales alquilo que tienen uno o más radicales cicloalqueniloxi unidos al radical alquilo, esto es, para formar radicales monocicloalqueniloxialquilo y dicicloalqueniloxialquilo. Ejemplos de tales radicales incluyen ciclohexeniloxietilo. Los radicales "cicloalqueniloxi" pueden estar substituidos además con uno o más átomos de halo, tales como fluoro, cloro o bromo, para proporcionar radicales "halocicloalqueniloxi" y "halocicloalqueniloxialquilo".
El término radicales "cicloalquilendioxi" indica radicales cicloalquileno que tienen al menos dos oxígenos ligados a un solo grupo cicloalquileno. Ejemplos de radicales "alquilendioxi" incluyen 1,2-dioxiciclohexileno.
El término "cicloalquilsulfinilo" abarca radicales cicloalquilo unidos a un radical sulfinilo, donde el cicloalquilo se define como previamente. "Cicloalquilsulfinilalquilo" abarca radicales cicloalquilsulfinilo unidos a un radical alquilo, donde el alquilo se define como previamente. El término "cicloalquilsulfonilo" abarca radicales cicloalquilo unidos a un radical sulfonilo, donde el cicloalquilo se define como previamente. "Cicloalquilsulfonilalquilo" abarca radicales cicloalquilsulfonilo unidos a un radical alquilo, donde el alquilo se define como previamente.
El término "cicloalquilalcanoílo" abarca radicales en los que uno o más de los átomos de carbono cicloalquílicos están substituidos con uno o más radicales carbonilo según se definen más adelante. Se abarcan específicamente radicales monocarbonilcicloalquilo y dicarbonilcicloalquilo. Ejemplos de radicales monocarbonilcicloalquilo incluyen ciclohexilcarbonilo, ciclohexilacetilo y ciclopentilcarbonilo. Ejemplos de radicales dicarbonilcicloalquilo incluyen 1,2-dicarbonilciclohexano.
El término "alquiltio" abarca radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono, unido a un átomo de azufre divalente. Radicales alquiltio más preferidos son radicales "alquiltio inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Un ejemplo de "alquiltio inferior" es metiltio (CH_{3}-S-). Los radicales "alquiltio" pueden estar substituidos además con uno o más átomos de halo, tales como fluoro, cloro o bromo, para proporcionar radicales "haloalquiltio". Ejemplos de tales radicales incluyen fluorometiltio, clorometiltio, trifluorometiltio, difluorometiltio, trifluoroetiltio, fluoroetiltio, tetrafluoroetiltio, pentafluoroetiltio y fluoropropiltio.
El término "alquilarilamino" abarca radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono, y un radical arilo ambos unidos a un radical amino. Ejemplos incluyen N-metil-4-metoxianilina, N-etil-4-metoxianilina y N-metil-4-trifluorometoxianilina.
El término alquilamino indica "monoalquilamino" y "dialquilamino" que contiene uno o dos radicales alquilo, respectivamente, unidos a un radical amino.
El término arilamino indica "monoarilamino" y "diarilamino" que contienen uno o dos radicales arilo, respectivamente, unidos a un radical amino. Ejemplos de tales radicales incluyen N-fenilamino y N-naftilamino.
El término "aralquilamino" abarca radicales alquilo unidos a un radical amino, donde el aralquilo se define como previamente. El término aralquilamino indica "monoaralquilamino" y "diaralaquilamino" que contienen uno o dos radicales aralquilo, respectivamente, unidos a un radical amino. El término aralquilamino indica además "monoaralquilmonoalquilamino" que contiene un radical aralquilo y un radical alquilo unidos a un radical amino.
El término "arilsulfinilo" abarca radicales que contienen un radical arilo, según se define previamente, unido a un átomo de S(O) divalente. El término "arilsulfinilalquilo" indica radicales arilsulfinilo unidos a un radical alquilo lineal o ramificado de uno a diez átomos de carbono.
El término "arilsulfonilo" abarca radicales arilo unidos a un radical sulfonilo, donde el arilo se define como previamente. "Arilsulfonilalquilo" abarca radicales arilsulfonilo unidos a un radical alquilo, donde el alquilo se define como previamente. El término "heteroarilsulfinilo" abarca radicales que contienen un radical heteroarilo, según se define previamente, unido a un átomo de S(O) divalente. El término "heteroarilsulfinilalquilo" indica radicales heteroarilsulfinilo unidos a un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono. El término "heteroarilsulfinilo" abarca radicales heteroarilo unidos a un radical sulfonilo, donde el heteroarilo se define como previamente. "Heteroarilsulfonilalquilo" abarca radicales heteroarilsulfonilo unidos a un radical alquilo, donde el alquilo se define como previamente.
El término "ariloxi" abarca radicales arilo, según se definen previamente, unidos a un átomo de oxígeno. Ejemplos de tales radicales incluyen fenoxi, 4-cloro-3-etilfenoxi, 4-cloro-3-metilfenoxi, 3-cloro-4-etilfenoxi, 3,4-diclorofenoxi, 4-metilfenoxi, 3-trifluorometoxifenoxi, 3-trifluorometilfenoxi, 4-fluorofenoxi, 3,4-dimetilfenoxi, 5-bromo-2-fluorofenoxi, 4-bromo-3-fluorofenoxi, 4-fluoro-3-metilfenoxi, 5,6,7,8-tetrahidronaftiloxi, 3-isopropilfenoxi, 3-ciclopropilfenoxi, 3-etilfenoxi, 3-pentafluoroetilfenoxi, 3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenoxi y 4-terc-butilfenoxi.
El término "aroílo" abarca radicales arilo, según se definen previamente, unidos a un radical carbonilo según se define previamente. Ejemplos de tales radicales incluyen benzoílo y toluoílo.
El término "aralcanoílo" abarca radicales aralquilo, según se definen aquí, unidos a un radical carbonilo según se define previamente. Ejemplos de tales radicales incluyen, por ejemplo, fenilacetilo.
El término "aralcoxi" abarca radicales aralquilo que contienen oxi unidos a través de un átomo de oxígeno a otros radicales. Radicales aralcoxi más preferidos son radicales "aralcoxi inferior" que tienen radicales fenilo unidos a un radical alcoxi inferior según se describe previamente. Ejemplos de tales radicales incluye benciloxi, 1-feniletoxi, 3-trifluorometoxibenciloxi, 3-trifluorometilbenciloxi, 3,5-difluorobenciloxi, 3-bromobenciloxi, 4-propilbenciloxi, 2-fluoro-3-trifluorometilbenciloxi y 2-feniletoxi.
El término "ariloxialquilo" abarca radicales ariloxi, según se definen previamente, unidos a un grupo alquilo. Ejemplos de tales radicales incluyen fenoximetilo.
El término "haloariloxialquilo" abarca radicales ariloxialquilo, según se definen previamente, en los que de uno a cinco radicales halo están unidos a un grupo ariloxi.
El término "heteroaroílo" abarca radicales heteroarilo, según se definen previamente, unidos a un radical carbonilo según se define previamente. Ejemplos de tales radicales incluyen furoílo y nicotinilo.
El término "heteroaralcanoílo" abarca radicales heteroaralquilo, según se definen aquí, unidos a un radical carbonilo según se definen previamente. Ejemplos de tales radicales incluyen, por ejemplo, piridilacetilo y furilbutirilo.
El término "heteroaralcoxi" abarca radicales heteroaralquilo que contienen oxi unidos a través de un átomo de oxígeno a otros radicales. Radicales heteroaralcoxi más preferidos son radicales "heteroaralcoxi inferior" que tienen radicales heteroarilo unidos a un radical alcoxi inferior según se describe previamente.
El término "haloheteroariloxialquilo" abarca radicales heteroariloxialquilo, según se definen previamente, en los que de uno a cuatro radicales halo están unidos a un grupo heteroariloxi.
El término "heteroarilamino" abarca radicales heterociclilo, según se definen previamente, unidos a un grupo amino. Ejemplos de tales radicales incluyen piridilamino.
El término "heteroarilaminoalquilo" abarca radicales heteroarilamino, según se definen previamente, unidos a un grupo alquilo. Ejemplos de tales radicales incluyen piridilmetilamino.
El término "heteroariloxi" abarca radicales heterociclilo, según se define previamente, unidos a un grupo oxi. Ejemplos de tales radicales incluyen 2-tiofeniloxi, 2-pirimidiloxi, 2-piridiloxi, 3-piridiloxi y 4-piridiloxi.
El término "heteroariloxialquilo" abarca radicales heteroariloxi, según se definen previamente, unidos a un grupo alquilo. Ejemplos de tales radicales incluyen 2-piridiloximetilo, 3-piridiloxietilo y 4-piridiloximetilo.
El término "ariltio" abarca radicales arilo, según se definen previamente, unidos a un átomo de azufre. Ejemplos de tales radicales incluyen feniltio.
El término "ariltioalquilo" abarca radicales ariltio, según se definen previamente, unidos a un grupo alquilo. Ejemplos de tales radicales incluyen feniltiometilo.
El término "alquiltioalquilo" abarca radicales alquiltio, según se definen previamente, unidos a un grupo alquilo. Ejemplos de tales radicales incluyen metiltiometilo. El término "alcoxialquilo" abarca radicales alcoxi, según se definen previamente, unidos a un grupo alquilo. Ejemplos de tales radicales incluyen metoximetilo.
El término "carbonilo" indica un radical carbonado que tiene dos de los cuatro enlaces covalentes compartidos con un átomo de oxígeno. El término "carboxi" abarca un radical hidroxilo, según se define previamente, unido a uno de dos enlaces insaturados en un grupo carbonilo. El término "carboxamida" abarca radicales amino, monoalquilamino, dialquilamino, monocicloalquilamino, alquilcicloalquilamino y dicicloalquilamino, unidos a uno de dos enlaces no compartidos en un grupo carbonilo. El término "carboxamidoalquilo" abarca radicales carboxamida, según se definen previamente, unidos a un grupo alquilo. El término "carboxialquilo" abarca un radical carboxi, según se define previamente, unido a un grupo alquilo. El término "carboalcoxi" abarca radicales alcoxi, según se definen previamente, unidos a uno de dos enlaces no compartidos en un grupo carbonilo. El término "carboaralcoxi" abarca radicales aralcoxi, según se definen previamente, unidos a uno de dos enlaces no compartidos en un grupo carbonilo. El término "monocarboalcoxialquilo" abarca un radical carboalcoxi, según se define previamente, unido a un grupo alquilo. El término "dicarboalcoxialquilo" abarca dos radicales carboalcoxi, según se definen previamente, unidos a un grupo alquileno. El término "monocianoalquilo" abarca un radical ciano, según se define previamente, unido a un grupo alquilo. El término "dicianoalquileno" abarca dos radicales ciano, según se definen previamente, unidos a un grupo alquilo. El término "carboalcoxicianoalquilo" abarca un radical ciano, según se define previamente, unido a un grupo carboalcoxialquilo.
El término "acilo", solo o en combinación, significa un grupo carbonilo o tionocarbonilo ligado a un radical seleccionado de, por ejemplo, hidrido, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, dialquilamino, aralcoxi, ariltio y alquiltioalquilo. Ejemplos de "acilo" son formilo, acetilo, benzoílo, trifluoroacetilo, ftaloílo, malonilo, nicotinilo y similares. El término "haloalcanoílo" abarca uno o más radicales halo, según se definen aquí, unidos a un radical alcanoílo según se define previamente. Ejemplos de tales radicales incluyen, por ejemplo, cloroacetilo, trifluoroacetilo, bromopropanoílo y heptafluorobutanoílo.
El término "fosfono" abarca un fósforo pentavalente unido con dos enlaces covalentes a un radical oxígeno. El término "dialcoxifosfono" indica dos radicales alcoxi, según se definen previamente, unidos a un radical fosfono con dos enlaces covalentes. El término "diaralcoxifosfono" indica dos radicales aralcoxi, según se definen previamente, unidos a un radical fosfono con dos enlaces covalentes. El término "dialcoxifosfonoalquilo" indica radicales dialcoxifosfono, según se definen previamente, unidos a un radical alquilo. El término "diaralcoxifosfonoalquilo" indica radicales diaralcoxifosfono, según se definen previamente, unidos a un radical alquilo.
El término "amino" indica un átomo de nitrógeno que contiene dos substituyentes tales como hidrido, alcoxi o alquilo y que tiene un enlace covalente disponible para ligarse a un solo átomo tal como carbono. Ejemplos de tales radicales amino incluyen, por ejemplo, -NH_{2}, -NHCH_{3}, -NHOH y -NHOCH_{3}. El término "imino" indica un átomo de nitrógeno que contiene un substituyente tal como hidrido, hidroxi o alquilo y que tiene dos enlaces covalentes disponibles para ligarse a un solo átomo tal como carbono. Ejemplos de tales radicales imino incluyen, por ejemplo, =NH, =NCH_{3}, =NOH y =NOCH_{3}. El término "iminocarbonilo" indica un radical carbonado que tiene dos de los cuatro sitios de enlace covalente compartidos con un grupo imino. Ejemplos de tales radicales iminocarbonilo incluyen, por ejemplo, C=NH, C=NCH_{3}, C=NOH y C=NOCH_{3}. El término "amidino" abarca un grupo amino substituido o no substituido ligado a uno de dos enlaces disponibles de un radical iminocarbonilo. Ejemplos de tales radicales amidino incluyen, por ejemplo, NH_{2}-C=NH, NH_{2}-C=NCH_{3}, NH_{2}-C=NOCH_{3} y CH_{3}NH-C=NOH. El término "guanidino" indica un grupo amidino unido a un grupo amino según se define previamente, donde dicho grupo amino puede estar ligado a un tercer grupo. Ejemplos de tales radicales guanidino incluyen, por ejemplo, NH_{2}-C(NH)-NH-, NH_{2}-C(NCH_{3})-NH-, NH_{2}-C(NOCH_{3})-NH- y CH_{3}NH-C(NOH)-NH-.
El término "sulfonio" indica un átomo de azufre trivalente cargado positivamente donde dicho azufre está substituido con tres grupos basados en carbono tales como alquilo, alquenilo, aralquilo o arilo. El término "dialquilsulfonio" indica un grupo sulfonio donde dicho azufre está substituido con dos grupos alquilo. Ejemplos de tales radicales dialquilsulfonio incluyen, por ejemplo, (CH_{3})_{2}S^{+}-. El término "dialquilsulfonioalquilo" indica un grupo dialquilsulfonio donde dicho grupo está ligado a un enlace de un grupo alquileno según se define previamente. Ejemplos de tales radicales dialquilsulfonioalquilo incluyen (CH_{3})_{2}S^{+}-CH_{2}-CH_{2}-.
El término "fosfonio" indica un átomo de fósforo tetravalente cargado positivamente donde dicho fósforo está substituido con cuatro grupos basados en carbono tales como alquilo, alquenilo, aralquilo o arilo. El término "trialquilfosfonio" indica un grupo fosfonio donde dicho fósforo está substituido con tres grupos alquilo. Ejemplos de tales radicales trialquilfosfonio incluyen, por ejemplo, (CH_{3})_{3}P^{+}-.
Dichos grupos "alquilo", "alquenilo", "alquinilo", "alcanoílo", "alquileno", "alquenileno", "hidroxialquilo", "haloalquilo", "haloalquileno", "haloalquenilo", "alcoxi", "alqueniloxi", "alqueniloxialquilo", "alcoxialquilo", "arilo", "perhaloarilo", "haloalcoxi", "haloalcoxialquilo", "haloalqueniloxi", "haloalqueniloxialquilo", "alquilendioxi", "haloalquilendioxi", "heterociclilo", "heteroarilo", "hidroxihaloalquilo", "alquilsulfonilo", "haloalquilsulfonilo", "alquilsulfonilalquilo", "haloalquilsulfonilalquilo", "alquilsulfinilo", "alquilsulfinilalquilo", "haloalquilsulfinilalquilo", "aralquilo", "heteroaralquilo", "perhaloaralquilo", "aralquilsulfonilo", "aralquilsulfonilalquilo", "aralquilsulfinilo", "aralquilsulfinilalquilo", "cicloalquilo", "cicloalquilalcanoílo", "cicloalquilalquilo", "cicloalquenilo", "halocicloalquilo", "halocicloalquenilo", "cicloalquilsulfinilo", "cicloalquilsulfinilalquilo", "cicloalquilsulfonilo", "cicloalquilsulfonilalquilo", "cicloalcoxi", "cicloalcoxialquilo", "cicloalquilalcoxi", "cicloalqueniloxi", "cicloalqueniloxialquilo", "cicloalquilendioxi", "halocicloalcoxi", "halocicloalcoxialquilo", "halocicloalqueniloxi", "halocicloalqueniloxialquilo", "alquiltio", "haloalquiltio", "alquilsulfinilo", "amino", "oxi", "tio", "alquilamino", "arilamino", "aralquilamino", "arilsulfinilo", "arilsulfinilalquilo", "arilsulfonilo", "arilsulfonilalquilo", "heteroarilsulfinilo", "heteroarilsulfinilalquilo", "heteroarilsulfonilo", "heteroarilsulfonilalquilo", "heteroarilamino", "heteroaralquilamino", "heteroariloxi", "heteroariloxilalquilo", "ariloxi", "aroílo", "aralcanoílo", "aralcoxi", "ariloxialquilo", "haloariloxialquilo", "heteroaroílo", "heteroaralcanoílo", "heteroaralcoxi", "heteroaralcoxialquilo", "ariltio", "ariltioalquilo", "alcoxialquilo", "acilo", "amidino", "guanidino", "dialquilsulfonio", "trialquilfosfonio" y "dialquilsulfonioalquilo" definidos previamente pueden tener opcionalmente uno o más substituyentes diferentes de hidrido tales como amidino, guanidino, dialquilsulfonio, trialquilfosfonio, dialquilsulfonioalquilo, perhaloaralquilo, aralquilsulfonilo, aralquilsulfonilalquilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfinilalquilo, halocicloalquilo, halocicloalquenilo, cicloalquilsulfinilo, cicloalquilsulfinilalquilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilalquilo, heteroarilamino, N-heteroarilamino-N-alquilamino, heteroarilaminoalquilo, heteroariloxi, heteroariloxilalquilo, haloalquiltio, alcanoiloxi, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxilalquilo, heteroaralcoxi, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalqueniloxialquilo, cicloalquilendioxi, halocicloalcoxi, halocicloalcoxialquilo, halocicloalqueniloxi, halocicloalqueniloxialquilo, hidroxi, amino, tio, nitro, alquilamino inferior, alquiltio, alquiltioalquilo, arilamino, aralquilamino, ariltio, ariltioalquilo, heteroaralcoxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo, heteroarilsulfinilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, haloalquilsulfinilalquilo, haloalquilsulfonilalquilo, alquilsulfonamido, alquilaminosulfonilo, amidosulfonilo, monoalquilamidosulfonilo, dialquilamidosulfonilo, monoarilamidosulfonilo, arilsulfonamido, diarilamidosulfonilo, monoalquilmonoarilamidosulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroariltio, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, alcanoílo, alquenoílo, aroílo, heteroaroílo, aralcanoílo, heteroaralcanoílo, haloalcanoílo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alqueniloxi, alqueniloxialquilo, alquilendioxi, haloalquilendioxi, cicloalquilo, cicloalquilalcanoílo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo inferior, cicloalquenilalquilo inferior, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, hidroxihaloalquilo, hidroxiaralquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, hidoxiheteroaralquilo, haloalcoxialquilo, arilo, aralquilo, ariloxi, aralcoxi, ariloxialquilo, heterociclilo saturado, heterociclilo parcialmente saturado, heteroarilo, heteroariloxi, heteroariloxialquilo, arilalquilo, heteroaralquilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, carboxialquilo, carboalcoxi, alcoxicarbonilo, carboaralcoxi, carboxamido, carboxamidoalquilo, ciano, carbohaloalcoxi, fosfono, fosfonoalquilo, diaralcoxifosfono y diaralcoxifosfonoalquilo.
El término "espaciador" puede incluir un enlace covalente y un resto lineal que tiene una cadena principal de 1 a 7 átomos contiguos. El espaciador puede tener de 1 a 7 átomos de una cadena univalente o multivalente. Las cadenas univalentes pueden estar constituidas por un radical seleccionado de =C(H)-, =C(R^{2a})-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -NH-, -N(R^{2a})-, -N=, -CH(OH)-, =C(OH)-, -CH(OR^{2a})-, =C(OR^{2a})- y -C(O)- en el que R^{2a} se selecciona de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxialquilo, perhaloaralquilo, heteroarilalquilo, heteroariloxialquilo, heteroariltioalquilo y heteroarilalquenilo. Las cadenas multivalentes pueden consistir en una cadena lineal de 1 ó 2 ó 3 ó 4 ó 5 ó 6 ó 7 átomos o una cadena lineal de 1 ó 2 ó 3 ó 4 ó 5 ó 6 átomos con una cadena lateral. La cadena puede estar constituida por uno o más radicales seleccionados de: alquileno inferior, alquenilo inferior, -O-, -O-CH_{2}-, -S-CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, etenilo, -CH=CH(OH)-, -OCH_{2}O-, -O(CH_{2})_{2}O-, -NHCH_{2}-, -OCH(R^{2a})O-, -O(CH_{2}CHR^{2a})O-, -OCF_{2}O-, -O(CF_{2})_{2}O-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -N(H)-, -N(H)O-, -N(R^{2a})O-, -N(R^{2a})-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR^{2a}-, -N=, -OCH_{2}-, -SCH_{2}-, -S(O)CH_{2}-, -CH_{2}C(O)-, -CH(OH)-, =C(OH)-, -CH(OR^{2a})-, =C(OR^{2a})-, S(O)_{2}
CH_{2} y -NR^{2a}CH_{2}- y muchos otros radicales definidos previamente o generalmente determinados por un experto en la técnica. Las cadenas laterales pueden incluir substituyentes tales como uno o más substituyentes distintos de hidrido tales como amidino, guanidino, dialquilsulfonio, trialquilfosfonio, dialquilsulfonioalquilo, perhaloaralquilo, aralquilsulfonilo, aralquilsulfonilalquilo, aralquilsulfinilo, aralquilsulfinilalquilo, halocicloalquilo, halocicloalquenilo, cicloalquilsulfinilo, cicloalquilsulfinilalquilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilalquilo, heteroarilamino, N-heteroarilamino-N-alquilamino, heteroarilaminoalquilo, heteroariloxi, heteroariloxilalquilo, haloalquiltio, alcanoiloxi, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxilalquilo, heteroaralcoxi, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalqueniloxialquilo, cicloalquilendioxi, halocicloalcoxi, halocicloalcoxialquilo, halocicloalqueniloxi, halocicloalqueniloxialquilo, hidroxi, amino, tio, nitro, alquilamino inferior, alquiltio, alquiltioalquilo, arilamino, aralquilamino, ariltio, ariltioalquilo, heteroaralcoxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo, heteroarilsulfinilalquilo, heteroarilsulfonilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, haloalquilsulfinilalquilo, haloalquilsulfonilalquilo, alquilsulfonamido, alquilaminosulfonilo, amidosulfonilo, monoalquilamidosulfonilo, dialquilamidosulfonilo, monoarilamidosulfonilo, arilsulfonamido, diarilamidosulfonilo, monoalquilmonoarilamidosulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroariltio, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, alcanoílo, alquenoílo, aroílo, heteroaroílo, aralcanoílo, heteroaralcanoílo, haloalcanoílo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alqueniloxi, alqueniloxialquilo, alquilendioxi, haloalquilendioxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, hidroxihaloalquilo, hidroxiaralquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, hidroxiheteroaralquilo, haloalcoxialquilo, arilo, aralquilo, ariloxi, aralcoxi, ariloxialquilo, heterociclilo saturado, heterociclilo parcialmente saturado, heteroarilo, heteroariloxi, heteroariloxialquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, carboxialquilo, carboalcoxi, carboaralcoxi, carboxamido, carboxamidoalquilo, ciano, carbohaloalcoxi, fosfono, fosfonoalquilo, diaralcoxifosfono y diaralcoxifosfonoalquilo.
Los compuestos de la presente invención puede existir en formas tautómeras, geométricas o estereoisómeras. La presente invención contempla todos estos compuestos, incluyendo isómeros geométricos cis y trans, isómeros geométricos E y Z, enantiómeros R y S, diastereoisómeros, isómeros d, isómeros l, las mezclas racémicas de los mismos y otras mezclas de los mismos, que están dentro del alcance de la invención. También se incluyen dentro de la invención sales farmacéuticamente aceptables de tales formas tautómeras, geométricas o estereoisómeras.
Los términos "cis" y "trans" indican una forma de isomería geométrica en la que dos átomos de carbono conectados por un doble enlace tendrán cada uno un átomo de hidrógeno en el mismo lado del doble enlace ("cis") o en lados opuestos del doble enlace ("trans").
Algunos de los compuestos descritos contienen grupos alquenilo y se entiende que incluyen formas geométricas tanto cis como trans o tanto "E" como "Z".
Algunos de los compuestos descritos contienen uno o más esteroeocentros y se entiende que incluyen formas R, S y mezclas de R y S para cada estereocentro presente.
Algunos de los compuestos descritos aquí pueden contener uno o más grupos carbonilo cetónicos o aldehídicos o combinaciones de los mismos solos o como parte de un sistema anular heterocíclico. Tales grupos carbonilo pueden existir en parte o principalmente en la forma "cetónica" y en parte o principalmente como una o más formas "enólicas" de cada grupo aldehído y cetona presente. Se entiende que los compuestos de la presente invención que tienen grupos carbonilo aldehídicos o cetónicos incluyen formas tautómeras tanto "cetónica" como "enólica".
Algunos de los compuestos descritos aquí pueden contener uno o más grupos carbonilo amídicos o combinaciones de los mismos solos o como parte de un sistema anular heterocíclico. Tales grupos carbonilo pueden existir en parte o principalmente en la forma "cetónica" y en parte o principalmente como una o más formas "enólicas" de cada grupo amida presente. Se entiende que los compuestos de la presente invención que tienen grupos carbonilo amídicos incluyen formas tautómeras tanto "cetónica" como "enólica". Dichos grupos carbonilo amídicos pueden ser de tipo tanto oxo (C=O) como tiono (C=S).
Algunos de los compuestos descritos aquí pueden contener uno o más grupos imina o enamina o combinaciones de los mismos. Tales grupos pueden existir en parte o principalmente en la forma "imínica" y en parte o principalmente como una o más formas "enamínicas" de cada grupo presente. Se entiende que los compuestos de la presente invención que tienen dichos grupos imina o enamina incluyen formas tautómeras tanto "imínica" como "enamínica".
La presente invención también comprende el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento y la profilaxis en la terapia anticoagulante para el tratamiento y la prevención de una variedad de condiciones trombóticas incluyendo enfermedad de la arteria coronaria y cerebrovascular en un sujeto.
Como una modalidad adicional, los compuestos de la presente invención de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos según se define previamente comprenden un tratamiento y la profilaxis de la enfermedad de la arteria coronaria, la enfermedad cerebrovascular y otros trastornos relacionados con la cascada de coagulación en un sujeto, que comprende administrar al sujeto que tiene tal trastorno una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto de Fórmula (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de la presente invención de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos también pueden usarse siempre que se requiera la inhibición de la coagulación sanguínea a fin de prevenir la coagulación de sangre entera almacenada y de prevenir la coagulación en otras muestras biológicas para prueba o almacenamiento. Así, los inhibidores de la coagulación de la presente invención pueden añadirse a o ponerse en contacto con sangre entera almacenada y cualquier medio que contenga o se sospeche que contenga factores de coagulación del plasma y en el que se desee que se inhiba la coagulación de la sangre, por ejemplo cuando se pone en contacto la sangre del mamífero con material seleccionado del grupo que consiste en injertos vasculares, prótesis endovasculares, prótesis ortopédicas, prótesis cardíacas y sistemas de circulación extracorpórea.
Los compuestos de Fórmula (I) son capaces de inhibir la actividad de serina proteasas relacionadas con la cascada de coagulación, y así podrían usarse en la fabricación de un medicamento, un método para el tratamiento profiláctico o terapéutico de enfermedades mediadas por serina proteasas de la cascada de coagulación, tal como inhibir la formación de agregados de plaquetas sanguíneas, inhibir la formación de fibrina, inhibir la formación de trombos e inhibir la formación de émbolos en un mamífero, en sangre, en productos sanguíneos y en órganos de mamíferos. Los compuestos también pueden usarse para tratar o prevenir angina inestable, angina refractaria, infarto de miocardio, ataques isquémicos transitorios, fibrilación auricular, apoplejía trombótica, apoplejía embólica, trombosis venosa profunda, coagulación intravascular diseminada, acumulación ocular de fibrina y reoclusión o restenosis de vasos recanalizados en un mamífero. Los compuestos también pueden usarse para estudiar el mecanismo de acción de serina proteasas de la cascada de coagulación para permitir el diseño de mejores inhibidores y el desarrollo de mejores métodos de ensayo. Los compuestos de Fórmula (I) también serían útiles en la prevención del accidente vascular cerebral (CVA) o apoplejía.
También se incluyen en la familia de compuestos de Fórmula (I) las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término "sal farmacéuticamente aceptable" abarca sales usadas comúnmente para formar sales de metales alcalinos y para formar sales de adición de ácidos libres o bases libres. La naturaleza de la sal no es crítica, con tal de que sea farmacéuticamente aceptable. Sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables adecuadas de compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse a partir de un ácido inorgánico o de un ácido orgánico. Ejemplos de tales ácidos inorgánicos son ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Ácidos orgánicos apropiados pueden seleccionarse de las clases alifática, cicloalifática, aromática, aralifática, heterocíclica, carboxílica y sulfónica de ácidos orgánicos, ejemplos de los cuales son ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucorónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, salicílico, p-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etilsulfónico, bencenosulfónico, sulfanílico, esteárico, ciclohexilaminosulfónico, algénico y galacturónico. Sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I) incluyen sales metálicas formadas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc o sales orgánicas elaboradas a partir de N,N'-dibenciletilendiamina, colina, cloroprocaína, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Todas estas sales pueden prepararse por medios convencionales a partir del compuesto correspondiente de Fórmula (I) haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o la base apropiados con el compuesto de Fórmula (I).
La presente invención también comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) en asociación con al menos un portador, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender los compuestos activos de Fórmula (I) en asociación con uno o más portadores y/o diluyentes y/o adyuvantes (denominados colectivamente aquí materiales "portadores") farmacéuticamente aceptables atóxicos y, si se desea, otros ingredientes activos. Los compuestos activos de la presente invención pueden administrarse mediante cualquier ruta adecuada, preferiblemente en la forma de una composición farmacéutica adaptada a tal ruta, y en una dosis eficaz para el tratamiento pretendido.
Los compuestos activos y la composición pueden, por ejemplo, administrarse oralmente, intravascularmente, intraperitonealmente, subcutáneamente, intamuscularmente, ocularmente o tópicamente. Para tratar la acumulación ocular de fibrina, los compuestos pueden administrarse intraocularmente o tópicamente así como oralmente o parenteralmente.
Los compuestos pueden administrarse en la forma de una inyección o preparación de implante de depósito que puede formularse de tal manera que permita una liberación sostenida del ingrediente activo. El ingrediente activo puede estar comprimido en nódulos o pequeños cilindros o implantado subcutáneamente o intramuscularmente como inyecciones o implantes de depósito. Los implantes pueden emplear materiales inertes tales como polímeros biodegradables o siliconas sintéticas, por ejemplo, Silastic, caucho silicónico u otros polímeros que contienen silicio.
Los compuestos también pueden administrarse en la forma de sistemas de aporte liposómicos, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos también pueden aportarse mediante el uso de anticuerpos monoclonales como portadores individuales a los que se acoplan las moléculas de compuesto. Los compuestos también pueden acoplarse con polímeros solubles como portadores farmacológicos orientables. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropil-metacrilamida-fenol, polihidroxietil-aspartamida-fenol o poli(óxido de etileno)-polilisina substituida con residuos de palmitoílo. Por otra parte, los compuestos pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para alcanzar la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), copolímeros de poli(ácido láctico) y poli(ácido glicólico), poliépsiloncaprolactona, poli(ácido hidroxibutírico), poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloques reticulados o anfipáticos de hidrogeles.
Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en la forma de, por ejemplo, tabletas, cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o liberación temporizada), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones, líquidos incluyendo jarabes, y emulsiones. La composición farmacéutica se elabora preferiblemente en la forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular de ingrediente activo. Ejemplos de tales unidades de dosificación son tabletas o cápsulas. El ingrediente activo también puede administrarse mediante inyección como una composición en la que, por ejemplo, puede usarse solución salina, dextrosa o agua como un portador adecuado.
La cantidad de compuestos terapéuticamente activos que se administran y el régimen de dosificación para tratar un estado de enfermedad con los compuestos y/o las composiciones de esta invención dependen de una variedad de factores, incluyendo la edad, el peso, el sexo y la condición médica del sujeto, la gravedad de la enfermedad, la ruta y la frecuencia de administración y el compuesto particular empleado, y así puede variar ampliamente.
Las composiciones farmacéuticas pueden contener ingredientes activos en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 2000 mg y preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,5 a 500 mg. Puede ser apropiada una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal y preferiblemente entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal. La dosis diaria puede administrarse en de una a cuatro dosis al día.
Los compuestos pueden formularse en una pomada o crema tópica, o como un supositorio, que contiene los ingredientes activos en una cantidad total de, por ejemplo, 0,075 a 30% p/p, preferiblemente de 0,2 a 20% p/p y lo más preferiblemente de 0,4 a 15% p/p. Cuando se formulan en una pomada, los ingredientes activos pueden emplearse con una base parafínica o de pomada miscible con agua.
Alternativamente, los ingredientes activos pueden formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, al menos 30% p/p de un alcohol polihidroxilado tal como propilenglicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilenglicol y mezclas de los mismos. La formulación tópica puede incluir deseablemente un compuesto que mejora la absorción o la penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Ejemplos de tales mejoradores de la penetración dérmica incluyen dimetilsulfóxido y análogos relacionados. Los compuestos de esta invención también pueden administrarse mediante un dispositivo transdérmico. Preferiblemente, la administración tópica se efectuará usando un parche del tipo de depósito y membrana porosa o de una variedad de matriz sólida. En cualquier caso, el agente activo se aporta continuamente desde el depósito o las microcápsulas a través de una membrana hacia el adhesivo permeable al agente activo, que está en contacto con la piel o la mucosa del receptor. Si el agente activo es absorbido a través de la piel, se administra al receptor un flujo controlado y predeterminado de agente activo. En el caso de las microcápsulas, el agente encapsulante también puede funcionar como la membrana.
La fase oleosa de las emulsiones de esta invención puede estar constituida por ingredientes conocidos de una manera conocida. Aunque la fase puede comprender meramente un emulsionante, puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con un grasa o un aceite o tanto con una grasa como con un aceite. Preferiblemente, un emulsionante hidrófilo se incluye junto con un emulsionante lipófilo que actúa como estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, el emulsionante o los emulsionantes con o sin estabilizante o estabilizantes constituyen la llamada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa constituyen la llamada base de pomada emulsionante que forma la fase dispersada oleosa de las formulaciones de crema. Emulsionantes y estabilizantes de la emulsión adecuados para usar en la formulación de la presente invención incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo y laurilsulfato sódico, entre otros.
La elección de aceites o grasas adecuados para la formulación se basa en alcanzar las propiedades cosméticas deseadas, puesto que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría de los aceites propensos a ser usados en formulaciones de emulsión farmacéutica es muy baja. Así, la crema debe ser preferiblemente un producto no graso, que no manche y lavable, con consistencia adecuada para evitar la fuga de los tubos u otros recipientes. Pueden usarse ésteres alquílicos mono- o di-básicos de cadena lineal o ramificada, tales como diisoadipato, estearato de isocetilo, diéster propilenglicólico de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una combinación de ésteres de cadena ramificada. Estos pueden usarse solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Alternativamente, pueden usarse lípidos de bajo punto de fusión, tales como parafina suave blanda y/o parafina líquida u otros aceites minerales.
Con propósitos terapéuticos, los compuestos activos de la presente invención se combinan habitualmente con uno o más adyuvantes apropiados para la ruta de administración indicada. Si se administran por vía oral, los compuestos pueden mezclarse con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres celulósicos de ácidos alcanoicos, ésteres alquílicos de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato magnésico, óxido magnésico, sales sódicas y cálcicas de ácidos fosfónico y sulfúrico, gelatina, goma arábiga, alginato sódico, polivinilpirrolidona y/o poli(alcohol vinílico), y a continuación formarse como tabletas o encapsularse para una administración cómoda. Tales cápsulas o tabletas pueden contener una formulación de liberación controlada que puede proporcionarse en una dispersión de compuesto activo en hidroxipropilmetilcelulosa. Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en la forma de soluciones o suspensiones para inyección estériles, isotónicas, acuosas o no acuosas. Estas soluciones o suspensiones pueden prepararse a partir de polvos o gránulos estériles que tienen uno o más de los portadores o diluyentes mencionados para usar en las formulaciones para administración oral. Los compuestos pueden disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semillas de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro sódico y/o diversos tampones. Otros adyuvantes y modos de administración son bien y ampliamente conocidos en la técnica farmacéutica.
Al poner en práctica los métodos de la presente invención para el tratamiento y la prevención de una variedad de estados trombóticos, incluyendo enfermedad de la arteria coronaria y cerbrovascular, los compuestos y las composiciones farmacéuticas de la presente invención se administran solos o en combinación entre sí, o en combinación con otros agentes terapéuticos o agentes diagnósticos in vivo. Los inhibidores de la cascada de la coagulación de la presente invención también pueden co-administrarse con agentes anti-agregación de plaquetas adecuados, incluyendo, pero no limitados a, ticlopidina o clopidrogel, antagonistas de receptores de fibrinógeno (por ejemplo, para tratar o prevenir angina inestable o para prevenir la reoclusión después de la angioplastia y la restenosis), anticoagulantes tales como aspirina, warfarina o heparinas, agentes trombolíticos tales como activadores del plaminógeno o estreptoquinasa para alcanzar efectos sinérgicos en el tratamiento de diversas patologías, agentes de disminución de lípidos incluyendo antihipercolesterolémicos (por ejemplo, inhibidores de HMG CoA reductasa tales como mevastatina, lovastatina, simvastatina, pravastatina y fluvastatina, inhibidores de HMG CoA sintasa, etc.), fármacos antidiabéticos, u otros agentes cardiovasculares (diuréticos del asa, diuréticos de tipo tiazida, nitratos, antagonistas de aldosterona (es decir, espironolactona y epoximexlerrenona), inhibidores de enzima conversora de angiotensina (por ejemplo, ACE), antagonistas de receptores de angiotensina II, bloqueadores beta, antiarrítmicos, agentes antihipertensión y bloqueadores del canal del calcio) para tratar o prevenir la ateriosclerosis. Por ejemplo, los pacientes que sufren enfermedad de la arteria coronaria y los pacientes sometidos a procedimientos de angioplastia se beneficiarían de la coadministración de antagonistas de receptores de fibrinógeno e inhibidores de la cascada de coagulación de la presente invención. Además, los inhibidores de la cascada de coagulación podrían mejorar la eficacia de la reperfusión trombolítica mediada por activador del plasminógeno tisular.
Dosis típicas de inhibidores de la cascada de coagulación de la presente invención con otros agentes antiplaquetarios, agentes anticoagulación, agentes terapéuticos cardiovasculares o agentes trombolíticos adecuados pueden ser iguales que las dosis de inhibidores de la cascada de coagulación administradas sin la coadministración de agentes antiplaquetarios, agentes anticoagulación, agentes terapéuticos cardiovasculares o agentes trombolíticos adicionales, o pueden ser substancialmente menores que esas dosis de inhibidores de la cascada de coagulación administradas sin la coadministración de agentes antiplaquetarios, agentes anticoagulación, agentes terapéuticos cardiovasculares o agentes trombolíticos adicionales, dependiendo de las necesidades terapéuticas del paciente.
Todas las referencias mencionadas se incorporan mediante referencia como si estuvieran aquí escritas.
Aunque esta invención se ha descrito con respecto a modalidades específicas, los detalles de esas modalidades no deben considerarse limitaciones. Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar la presente invención y no están destinados a limitar el alcance de la misma. Sin más elaboración, se cree que un experto en la técnica puede, usando las descripciones precedentes, utilizar la presente invención en toda su extensión. Por lo tanto, las siguientes modalidades específicas preferidas han de considerarse meramente ilustrativas y no limitativas del resto de la descripción de ningún modo en absoluto. También se contemplan compuestos que contienen variaciones múltiples de las modificaciones estructurales ilustradas en los esquemas o los siguientes Ejemplos. Los expertos en la técnica entenderán fácilmente que pueden usarse variaciones conocidas de las condiciones y los procesos de los siguientes procedimientos preparativos para preparar estos compuestos.
Un experto en la técnica puede usar estos métodos genéricos para preparar los siguientes ejemplos específicos, que se han caracterizado o pueden caracterizarse apropiadamente mediante ^{1}H NMR, espectrometría de masas, composición elemental y procedimientos similares. Estos compuestos también pueden formarse in vivo. Los siguientes ejemplos contienen descripciones detalladas de los métodos de preparación de compuestos de Fórmula (I). Estas descripciones detalladas están dentro del alcance y se presentan solo con propósitos ilustrativos y no se proponen como una restricción del alcance de la invención. Todas las partes son en peso y las temperaturas son grados centígrados a no ser que se indique otra cosa.
Las siguientes secuencias sintéticas generales son útiles al elaborar la presente invención. Abreviaturas usadas en los esquemas y las tablas incluyen: "AA" representa aminoácidos, "AcCN" representa acetonitrilo, "AcOH" representa ácido acético, "BINAP" representa 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, "BnOH" representa alcohol bencílico, "BnCHO" representa 2-feniletanal, "BnSO_{2}Cl" representa cloruro de bencilsulfonilo, "Boc" representa terc-butiloxicarbonilo, "BOP" representa benzotriazol-1-il-oxi-tris(dimetilamino), "bu" representa butilo, "dba" representa dibencilidenacetona, "DCC" representa 1,3-diciclohexilcarbodiimida, "DCM" representa diclorometano o cloruro de metileno, "DIBAH" o "DIBAL" representa hidruro de diisobutilaluminio, "DMF" representa dimetilformamida, "DMSO" representa dimetilsulfóxido, "DPPA" representa difenilfosforilazida, "EDC" representa hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida, "Ej. Nº "representa Ejemplo Número, "Fmoc" representa 9-fluorenilmetoxicarbonilo, "HOBt" representa hidroxibenzotriazol, "LDA" representa diisopropilamida de litio, "PM" representa peso molecular, "NMM" representa N-metilmorfolina, "Ph" representa fenilo o arilo, "PHTH" representa un grupo ftaloílo, "pnZ" representa 4-nitrobenciloxicarbonilo, "PTC" representa un catalizador de transferencia de fase, "py" representa piridina, "RNH_{2}" representa una amina orgánica primaria, "p-TsOH" representa ácido paratoluenosulfónico, "TBAF" representa fluoruro de tetrabutilamonio, "TBTU" representa tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, "TEA" representa trietilamina, "TFA" representa ácido trifluoroacético, "THF" representa tetrahidrofurano, "TMS" representa trimetilsililo, "TMSCN" representa cianuro de trimetilsililo y "Cbz" o "Z" representa benciloxicarbonilo.
Procedimientos sintéticos generales y ejemplos específicos
Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse, por ejemplo, de acuerdo con los siguientes procedimientos y Esquemas dados más adelante.
El sistema sintético general para pirazinonas substituidas se muestra en los Esquemas 1 y 2 más adelante. El tratamiento de bencilglicina bajo condiciones de reacción de Strecker seguido por ciclocondensación con cloruro de oxalilo proporciona el núcleo heterocíclico de pirazinona con un éster de ácido acético en N-1. Calentar una solución de la pirazinona en acetato de etilo en presencia de amina en exceso da como resultado el desplazamiento nucleófilo del átomo de cloro C-3 mediante la amina. Agitar la pirazinona substituida en presencia de hidróxido de litio da como resultado el desenmascaramiento del grupo funcional ácido. Alternativamente, el tratamiento de la pirazinona con hidróxido potásico y paladio catalítico sobre carbono bajo una atmósfera de hidrógeno da como resultado la descloración reductiva del átomo de cloro C-5 así como el desenmascaramiento del grupo funcional ácido. Estos ácidos se acoplan a continuación bajo condiciones de acoplamiento de péptidos estándar con diversas aminas. Estas aminas son típicamente multifuncionales y se introducen en forma protegida. La retirada de estos grupos protectores de cualquiera de varios modos proporciona los compuestos para el rastreo. Estos esquemas sintéticos se ejemplifican en ejemplos específicos descritos aquí.
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Esquema 1
Síntesis general de pirazinonas
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Esquema 1 (continuación)
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Ejemplo 1
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Una solución de hidrocloruro de bencilglicina (78,00 g, 386,8 milimoles) en 1,2 l de acetato de etilo se lavó con salmuera y Na_{2}CO_{3} saturado (1:1, 3 x 1 l). La solución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El aceite amarillo claro resultante se puso a alto vacío durante aproximadamente 15 minutos para retirar disolvente residual. El aceite amarillo se diluyó a continuación con 137,0 ml de diclorometano (2,82 M) y se añadió benzaldehído (39,30 ml, 386,6 milimoles) lentamente mediante una jeringa a temperatura ambiente. La reacción se vuelve ligeramente exotérmica y turbia. Se añadió a continuación a la mezcla trimetilsililnitrilo (51,60 ml, 368,9 milimoles) gota a gota a través de una jeringa durante un período de 10 minutos, durante el cual se producía una ligera exoterma y la reacción se volvía transparente y de color marrón dorado. La reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a continuación bajo presión reducida. El aceite marrón resultante se diluyó con acetato de etilo (500,0 ml), se lavó con salmuera (3 x 150 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró para dejar un aceite amarillo. El aceite se diluyó con acetato de etilo (80 ml) y se añadió HCl 9,9 M (406,4 milimoles) en etanol (preparado mediante la adición de 28,90 ml de cloruro de acetilo a 41,0 ml de etanol frío), después de lo cual se forma exotérmicamente un precipitado blanco. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con éter etílico y se secó, lo que daba hidrocloruro de bencil-N-(1-cianobencil)glicina puro (EJ-1A) con un rendimiento de 35%: ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 9,13-9,00 (s ancho, 1H) 7,68-7,60 (m, 2H), 7,55-7,32 (m, 8H) 5,70 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,81 (d, J=5,4 Hz, 1H); ^{13}C NMR (75 MHz, DMSO) \delta 168,6, 136,1, 130,7, 129,78, 129,49, 129,17, 128,99, 128,92, 127,10, 67,3, 51,7, 47,1; HRMS (ES) calculado para C_{17}H_{17}N_{2}O_{2} 281,1290, encontrado
281,1311.
Una suspensión de hidrocloruro de bencil-N-(1-cianobencil)glicina (EJ-1A) (42,90 g, 135,4 milimoles) en 135,0 ml de 1,2-diclorobenceno seco (1,0 M) se añadió a cloruro de oxalilo (47,50 ml, 544,5 milimoles) con agitación a temperatura ambiente. La suspensión de color marrón claro resultante se calentó hasta 100ºC durante aproximadamente 18 horas. Al calentar la mezcla hasta 100ºC, la mezcla se volvía homogénea y de color marrón oscuro desprendiéndose HCl gaseoso. La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y las materias volátiles se retiraron bajo presión reducida. La solución restante se hizo pasar a través de una columna de gel de sílice (barrido 1 l de hexano, seguido por 2 l de acetato de etilo al 50%/hexanos). La concentración de la solución daba un sólido marrón oscuro. El producto en bruto se purificó mediante MPLC (barrido 2 l de hexano hasta acetato de etilo al 25%/hexanos) para dar 1-benciloxicarbonilmetil-3,5-dicloro-6-fenilpirazinona pura (EJ-1B) con un rendimiento de 60% como un sólido amarillo: ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,58-7,37 (m, 6H), 7,31-7,26 (m, 4H), 5,18 (s, 2H), 4,53 (s, 2H); ^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 166,4, 152,4, 146,0, 138,3, 134,9, 131,1, 130,0, 129,8, 129,1, 129,0, 128,8, 1243, 68,2, 49,5; HRMS (ES) calculado para C_{19}H_{15}Cl_{2}N_{2}O_{3} 389,0460, encontrado 389,0475.
A una solución de 1-benciloxicarbonilmetil-3,5-dicloro-6-fenilpirazinona (EJ-1B) (10,19 g, 26,19 milimoles) en 103,0 ml de acetato de etilo (0,255 M) se añadieron 9,90 ml de fenetilamina en una porción a temperatura ambiente. La solución resultante se calentó hasta reflujo durante 18 horas. La solución se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, lo que daba como resultado la formación de un precipitado espeso. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (750,0 ml) y se lavó con HCl 0,5 N (1 x 250 ml), NaHCO_{3} saturado (1 x 250 ml) y salmuera (1 x 250 ml). La solución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para dar el producto en bruto. La cristalización en acetato de etilo y hexanos proporcionaba 3-(2-feniletilamino)-5-cloro-6-fenil-1-benciloxicarbonilmetilpirazinona (EJ-1C) como cristales de color amarillo claro con un rendimiento de 96%: ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,46-7,28 (m, 15H), 6,39 (s ancho, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,81-3,79 (m, 2H), 3,04-3,00 (m, 2H); ^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 167,2, 151,3, 149,2, 138,9, 135,2, 131,9, 130,7, 129,9, 129,3, 129,0, 128,95, 128,86, 128,83, 128,7, 126,9, 123,3, 67,7, 47,9, 42,5, 35,4; HRMS (EI) calculado para C_{27}H_{25}ClN_{3}O_{3} 474,1584, encontrado
474,1591.
A una suspensión de 3-(2-feniletilamino)-5-cloro-6-fenil-1-benciloxicarbonilmetilpirazinona (EJ-1C) (1,26 g, 2,66 milimoles) en 27,0 ml de tetrahidrofurano y etanol (1:1, 0,12 M) se añadió hidróxido potásico (463,1 mg, 8,25 milimoles) en 40 ml de agua. La solución resultante se desgasificó (a través de alto vacío) tres veces. Se añadieron a la solución a continuación 421,1 mg de Pd al 5%/C en una porción. La mezcla resultante se agitó a continuación bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un bloque de Celite 545 y a continuación se concentró bajo presión reducida hasta la mitad del volumen original. La solución se diluyó a continuación con salmuera y se acidificó con KHSO_{4} al 20% (p/p) hasta un pH de 1. La solución turbia resultante se extrajo con acetato de etilo (4 x 25 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 25 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron para dar 3-(2-fenetilamino)-6-fenil-1-metilencarboxipirazinona pura (EJ-1D) con un rendimiento de 97% como un sólido blanco:^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,49-7,48 (m, 3H), 7,40-7,23 (m, 7H), 6,77 (s, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,64-3,57 (m, 2H), 2,93 (t, J=7,4 Hz, 2H); ^{13}C NMR (75 MHz, DMSO) \delta 169,6, 151,8, 150,6, 150,5, 143,2, 140,3, 133,2, 130,2, 129,6, 129,4, 129,3, 129,1, 128,8, 128,7, 127,3, 127,1, 126,8, 122,3, 63,6, 47,5, 42,5, 35,2; HRMS (EI) calculado para C_{20}H_{20}N_{3}O_{3} 350,1505, encontrado 350,1502.
Se agitó p-cianobenzaldehído (38,13 milimoles, 5 g) en 50 ml de tetrahidrofurano a 0ºC bajo nitrógeno mientras se añadía gota a gota bis(trimetilsilil)amida de litio (83,89 milimoles, 84 ml de una solución 1,0 M en tetrahidrofurano) durante 10 minutos. Después de la adición, la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Se añadió a continuación agua (50 ml) y la agitación continuó durante 30 minutos. A continuación, se añadieron hidróxido sódico 2,5 N (763 milimoles, 305 ml) y dicarbonato de di-terc-butilo (83,89 milimoles, 18,309 g) junto con tetrahidrofurano (100 ml) y la mezcla se dejó agitar durante 3 h. Las capas se separaron a continuación. La capa de tetrahidrofurano se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y el disolvente se retiró a vacío. El residuo se cromatografió con cromatografía líquida de media presión con acetato de etilo al 30%/hexanos para dar 4,03 g de 4-(t-butoxicarbonilamidino)benzaldehído deseado con 43% de rendimiento. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,03 (s, 1H), 7,97 (d, 2H) 7,89 (d, 2H), 1,53 (s, 9H).
El 4-(t-butoxicarbonilamidino)benzaldehído (4,03 milimoles, 1,0 g) se agitó en tetrahidrofurano (20 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno mientras se añadía gota a gota alilamina (6,05 milimoles, 453 \mul). Después de la adición, la mezcla se dejó agitar durante 6 h. La mezcla se diluyó con metanol (13 ml) y se enfrió hasta 0ºC. A continuación, se añadió borohidruro sódico (6,04 milimoles, 22,8 mg) en pequeñas cantidades y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 2 h, la reacción se extinguió con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y el disolvente se retiró a vacío. El residuo oleoso solidificaba al reposar. El producto de N-alil-4-(t-butoxicarbonilamidino)bencilamina se usó sin purificación adicional. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,79 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 5,90-6,10 (m, 1H), 5,19 (dd, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,24 (d, 2H), 1,53 (s, 9H).
La N-alil-4-(t-butoxicarbonilamidino)bencilamina (3,97 milimoles, 1,15 g) y clorotris(trifenilfosfina)rodio(I) (0,21 milimoles, 195 mg) se agitaron en acetonitrilo/agua (84:16, 92 ml) bajo nitrógeno. La mezcla se sometió a reflujo durante 3 h y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se filtró a través de un bloque de celita y el disolvente se retiró a vacío. El residuo se secó en una bomba de alto vacío para dar un producto vítreo naranja. El producto de 4-(t-butoxicarbonilamidino)bencilamina se verificó mediante HPLC/MS y se usó sin purificación adicional.
A una solución de 3-(2-fenetilamino)-6-fenil-1-metilencarboxipirazinona (EJ-1D) (521,1 mg, 1,491 milimoles) en 15,0 ml de tetrahidrofurano y dimetilformamida (1:1, 0,1 M) se añadieron N,N-diisopropiletilamina (1,30 ml, 7,463 milimoles), N-hidroxibenzotriazol (610,5 mg, 4,518 milimoles) e hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (855,2 mg, 4,461 milimoles). La mezcla resultante se dejó agitar durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió a continuación 4-(t-butoxicarbonilamidino)bencilamina (763,1 mg, 3,061 milimoles) preparada previamente, en una porción. La mezcla resultante se dejó agitar durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con ácido cítrico al 5% (1 x 25 ml), NaHCO_{3} saturado (1 x 25 ml) y salmuera (1 x 25 ml). La solución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La reacción en bruto se purificó mediante MPLC (acetato de etilo al 75%/hexanos) para dar el producto (EJ-1E): ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 9,06 (s ancho, 1H), 8,65 (t, J=5,6 Hz, 1H), 7,94 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,47-7,40 (m, 6H), 7,35-7,21 (m, 8H), 6,75 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,36-4,34 (m, 2H), 3,63-3,57 (m, 2H), 2,93 (t, J=7,3 Hz, 2H), 1,48 (s, 9H); ^{13}C NMR (75 MHz, DMSO) \delta 167,3, 151,9, 150,7, 143,7, 140,4, 133,8, 133,4, 130,3, 129,4, 129,34, 129,29, 129,15, 129,10, 128,3, 127,6, 126,8, 122,2, 78,5, 48,7, 42,6, 35,2, 28,7; HRMS (EI) calculado para C_{33}H_{37}N_{6}O_{4} 581,2876, encontrado 581,2871.
A un matraz de pirazinona protegida (260,7 mg, 0,449 milimoles) se añadieron 5,0 ml de HCl 4 M en dioxano. La solución resultante se dejó agitar durante la noche (aproximadamente 18 horas). La solución se concentró y el producto en bruto se trituró en éter etílico. El sólido blanco resultante se recogió mediante filtración, se lavó con éter etílico y se secó para dar producto puro: ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 9,57 (s ancho, 2H), 938 (s ancho, 2H), 9,06 (s ancho, 1H), 7,88 (d, J=7,9 Hz, 2H), 7,55-7,52 (m, 3H), 7,42-7,24 (m, 9H), 6,66 (s, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,38-4,37 (m, 2H), 3,83 (s ancho, 2H), 3,03-2,98 (m, 2H); HRMS (EI) calculado para C_{28}H_{29}N_{6}O_{2} 481,2352, encontrado
481,2348.
Ejemplo 2
7
Siguiendo el método del Ejemplo 1 y substituyendo el benzaldehído por fenilacetaldehído, se preparó el compuesto: ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 9,43 (s, 2H), 9,25 (s, 2H), 8,84 (s ancho, 1H), 7,79 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,40-7,16 (m, 12H), 6,61 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,75 (s ancho, 2H), 2,94-2,90 (m, 2H); HRMS (EI) calculado para C_{29}H_{30}N_{6}O_{2} 494,2430, encontrado 494,2438.
Ejemplo 3
8
A una suspensión de 3-(2-feniletilamino)-5-cloro-6-fenil-1-benciloxicarbonilmetilpirazinona (135 g, 2,85 milimoles) en 28,0 ml de tetrahidrofurano, metanol y agua (3:3:1, 0,10 M) se añadió hidróxido potásico (0,50 g, 8,93 milimoles). La mezcla se agitó a continuación 3 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida hasta la mitad del volumen original. La solución se diluyó a continuación con salmuera y se acidificó con KHSO_{4} al 20% (p/p) hasta un pH de 1. La solución turbia resultante se extrajo con acetato de etilo (4 x 25 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 25 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron para dar el EJ-3A (3-(2-fenetilamino)-5-cloro-6-fenil-1-metilencarboxipirazinona) puro con un rendimiento de 88% como un sólido blanco: ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 13,15 (s ancho, 1H), 7,84 (s ancho, 1H), 7,51-7,50 (m ancho, 3H), 7,33-7,24 (m, 7H), 4,24 (s, 2H), 3,58 (s ancho, 2H), 2,94 (s ancho, 2H); ^{13}C NMR (75 MHz, DMSO) \delta 169,2, 151,0, 149,6, 140,1, 132,4, 131,1, 130,2, 129,6, 129,3, 129,1, 126,9, 125,4, 123,4, 48,1, 42,8, 34,8; HRMS (EI) calculado para C_{20}H_{19}ClN_{3}O_{3} 384,1115, encontrado 384,1118.
A una solución de dihidrocloruro de (S)--N-[[[4-amino-5-oxo-5-(tiazolil)pentil]amino]iminometil]-4-metoxi-2,3,6-trimetilbencenosulfonamida (1,664 g, 3,161 milimoles) en 29,0 ml de tetrahidrofurano y dimetilformamida (1:1, 0,10 M) se añadió N,N-diisopropiletilamina (5,00 ml, 28,70 milimoles). La mezcla resultante se dejó agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente. A la solución se añadieron a continuación 3-(2-feniletilamino)-5-cloro-6-fenil-1-metilencarboxipirazinona (1,104 g,2,877 milimoles), N-hidroxibenzotriazol (466,8 mg, 3,454 milimoles) e hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (673,1 mg, 3,511 milimoles). Después de que la adición fuera completa, la solución se dejó agitar durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml). La solución orgánica se lavó con ácido cítrico al 5% (1 x 25 ml), NaHCO_{3} saturado (1 x 25 ml) y salmuera (1 x 25 ml). La solución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La mezcla de reacción en bruto se purificó mediante MPLC (acetato de etilo al 75%/hexanos) para dar el producto puro EJ-3B:
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,04 (d, J=3,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,57 (s ancho, 1H), 7,42-7,21 (m, 11H), 6,54 (s, 2H), 6,31 (s, 2H), 5,63 (s ancho, 1H), 4,60 (d, J=16,2 Hz, 1H), 4,21 (d, J=16,5 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,77-3,66 (m, 2H), 3,17 (s ancho, 1H), 2,96 (d, J=7,2 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,79-1,66 (m, 3H); HRMS (EI) calculado para C_{39}H_{44}ClN_{8}O_{6}S_{2} 819,2514, encontrado 819,2512.
Una solución del material EJ-3B (928,1 mg, 1,133 milimoles) en 11,3 ml de ácido trifluoroacético (0,1 M) se añadió a tioanisol (0,400 ml, 3,407 milimoles) a temperatura ambiente con agitación. La mezcla resultante se dejó agitar 6 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante trituración en éter etílico. Un polvo amarillo se recogió mediante filtración y se lavó con éter etílico para dar el producto puro: ^{1}H NMR (300 MHz, DMF) \delta 8,76 (d, J=7,2 Hz, 1H), 8,51-8,50 (m, 1H), 8,42-8,41 (m, 1H), 8,17 (s ancho, 1H), 7,92-7,45 (m, 10H), 5,74 (s ancho, 1H), 4,67-4,65 (m, 2H), 3,89-3,87 (m, 2H), 3,52 (s ancho, 2H), 3,23-3,20 (m, 2H), 2,73 (s, 2H), 2,19 (s ancho, 1H), 1,88 (s ancho, 3H); HRMS (EI) calculado para C_{29}H_{32}ClN_{8}O_{3}S 607,2007, encontrado 607,2000.
Ejemplo 4
9
Siguiendo el método del Ejemplo 3 y substituyendo la 3-(2-fenetilamino)-5-cloro-6-fenil-1-metilencarboxipirazinona por 3-(2-fenetilamino)-5-cloro-6-bencil-1-metilencarboxipirazinona, se preparó el compuesto del título: HRMS (EI) calculado para C_{30}H_{34}ClN_{8}O_{3}S 621,2163, encontrado 621,2171.
Ejemplo 5
10
Siguiendo el método del Ejemplo 3 y substituyendo la 3-(2-fenetilamino)-5-cloro-6-fenil-1-metilencarboxipirazinona por 3-(2-fenetilamino)-5-cloro-6-(2-feniletil)-1-metilencarboxipirazinona, se preparó el compuesto del título: HRMS (EI) calculado para C_{31}H_{36}ClN_{8}O_{3}S 635,2320, encontrado 635,2330.
Ejemplo 6
11
Siguiendo el método del Ejemplo 3 y substituyendo la 3-(2-fenetilamino)-5-cloro-6-fenil-1-metilencarboxipirazinona por 3-(2-fenetilamino)-6-fenil-1-metilencarboxipirazinona, se preparó el compuesto del título: HRMS (EI) calculado para C_{29}H_{33}N_{6}O_{3}S 573,2396, encontrado 573,2399.
Ejemplo 7
12
Siguiendo el método del Ejemplo 3 y substituyendo la 3-(2-fenetilamino)-5-cloro-6-fenil-1-metilencarboxipirazinona por 3-(2-fenetilamino)-6-bencil-1-metilencarboxipirazinona, se preparó el compuesto del título: HRMS (EI) calculado para C_{30}H_{35}N_{8}O_{3}S 587,2553, encontrado 587,2564.
Ejemplo 8
13
Siguiendo el método del Ejemplo 3 y substituyendo la 3-(2-fenetilamino)-5-cloro-6-fenil-1-metilencarboxipirazinona por 3-(2-fenetilamino)-6-(2-feniletil)-1-metilencarboxipirazinona, se preparó el compuesto del título: HRMS (EI) calculado para C_{31}H_{37}N_{8}O_{3}S 601,2709, encontrado 601,2714.
Ejemplo 9
14
Una solución de 2-amino-5-aminometilpiridina en 1,60 ml de tetrahidrofurano (0,13 M) se añadió a N,N-diisopropiletilamina (0,145 ml, 0,832 milimoles). La mezcla resultante se dejó agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente. La solución se añadió a continuación a 3-(2-feniletilamino)-6-bencil-5-cloro-1-metilencarboxipirazinona (81,6 mg, 0,2051 milimoles), N-hidroxibenzotriazol (38,1 mg, 0,2819 milimoles) e hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (49,6 mg, 3,511 milimoles). La mezcla de reacción se dejó agitar a continuación durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml). La solución orgánica se lavó con ácido cítrico al 5% (1 x 25 ml), NaHCO_{3} saturada (1 x 25 ml) y salmuera (1 x 25 ml). La solución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La mezcla de reacción en bruto se purificó mediante MPLC (acetato de etilo) para dar producto puro: ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 8,50 (s ancho, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,68 (s ancho, 1H), 7,34-7,19 (m, 13H), 6,4-6,43 (m, 1H), 5,90 (s ancho, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,09 (s ancho, 2H), 3,98 (s ancho, 2H), 3,56 (s ancho, 3H), 2,94 (s ancho, 3H); HRMS (EI) calculado para C_{27}H_{28}ClN_{6}O_{2} 503,1962, encontrado 503,1968.
Ejemplo 10 3-(2-Feniletilamino)-5-cloro-6-fenetil-1-(2-amino-5-metilcarboxamidometilpiridinil)pirazinona
15
Siguiendo el método del Ejemplo 9 y substituyendo la 3-(2-fenetilamino)-5-cloro-6-bencil-1-metilencarboxipirazinona por 3-(2-fenetilamino)-5-cloro-6-(2-feniletil)-1-metilencarboxipirazinona, se preparó el compuesto del título: HRMS (EI) calculado para C_{28}H_{30}N_{6}O_{2} 517,2119, encontrado 517,2127.
Ejemplo 11
16
A una solución de 3-(2-fenetilamino)-6-fenil-1-metilencarboxipirazinona (217,6 mg, 0,6228 milimoles) en 6,3 ml de tetrahidrofurano y dimetilformamida (1:1, 0,1 M) se añadieron N,N-diisopropiletilamina (1,00 ml, 5,741 milimoles), N-hidroxibenzotriazol (171,1 mg, 1,266 milimoles) e hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimia (240,0 mg, 1,252 milimoles). La mezcla resultante se dejó agitar durante 30 minutos. La mezcla de reacción se añadió a continuación a la 3-(di-Boc-guanidino)propanamina (1,30 mg, 3,684 milimoles) en una porción. La mezcla resultante se dejó agitar durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con ácido cítrico al 5% (1 x 25 ml), NaHCO_{3} saturado (1 x 25 ml) y salmuera (1 x 25 ml). La solución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La reacción en bruto se purificó mediante MPLC (acetato de etilo al 75%/hexanos) para dar el producto EJ-11A: ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 11,42 (s, 1H), 8,46 (t, J=6,3 Hz, 1H), 7,92 (t, J=6,0 Hz, 1H), 7,46-7,41 (m, 5H), 7,37-7,23 (m, 5H), 6,86 (s, 1H), 6,24 (s ancho, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,79-3,72 (m, 2H), 3,48-3,42 (m, 2H), 3,31-3,25 (m, 2H), 3,00 (t, J=7,1 Hz, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,40 (s, 9H); HRMS (EI) calculado para C_{34}H_{45}N_{7}O_{6} 648,3510, encontrado 648,3498.
Un matraz de la guanidina protegida EJ-11A (260,7 mg, 0,449 milimoles) se añadió a 5,0 ml de HCl 4 M en dioxano. La solución resultante se dejó agitar durante 4 horas. La solución se concentró y el producto en bruto se trituró en éter etílico. El sólido blanco resultante se recogió mediante filtración, se lavó con éter etílico y se secó para dar producto puro: ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 9,65 (s ancho, 1H), 8,48 (t, J=5,1 Hz, 1H), 7,96 (t, J=5,4 Hz, 1H), 7,60-7,22 (m, 13H), 6,66 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,82 (s ancho, 2H), 3,13-3,09 (m, 2H), 3,03-2,98 (m, 2H), 1,59-1,54 (m, 2H); HRMS (EI) calculado para C_{24}H_{29}N_{7}O_{2} 448,2461, encontrado 448,2425.
Ejemplo 12
17
Siguiendo el método del Ejemplo 11 y usando la butanamina apropiada, se preparó el compuesto del título: HRMS (EI) calculado para C_{25}H_{31}N_{7}O_{2} 462,2617, encontrado 462,2575.
Ejemplo 13
18
Siguiendo el método del Ejemplo 11 y usando la pentamina apropiada, se preparó el compuesto del título: HRMS (EI) calculado para C_{26}H_{33}N_{7}O_{2} 476,2774, encontrado 476,2783.
Ejemplo 14
19
Siguiendo el método del Ejemplo 11 y usando la butanamina apropiada con 3-(2-fenetilamino)-6-(4-metoxifenil)-1-metilencarboxipirazinona, se preparó el compuesto del título: HRMS (EI) calculado para C_{26}H_{34}N_{7}O_{3} 492,2723, encontrado 492,2693.
Ejemplo 15
20 
\newpage
Siguiendo el método del Ejemplo 11 y usando la butanamina apropiada con 3-(2-fenetilamino)-6-(4-bifenil)-1-metilencarboxipirazinona, se preparó el compuesto del título: HRMS (EI) calculado para C_{31}H_{36}N_{7}O_{2} 538,2930, encontrado 538,2918.
Ejemplo 16
21
Siguiendo el método del Ejemplo 11 y usando la butanamina apropiada con 3-(2-fenetilamino)-6-(3,4-metilendioxifenil)-1-metilencarboxipirazinona, se preparó el compuesto del título: HRMS (EI) calculado para C_{26}H_{32}N_{7}O_{4} 506,2516, encontrado 506,2506.
Ejemplo 17
22
Usando los procedimientos de los Esquemas 1 y 2 y el Ejemplo 1, se preparó ácido 2-{5-cloro-6-(3-bromofenil)-3 [(metiletil)amino]-2-oxohidropirazinil}acético.
Una solución de ácido 2-{5-cloro-6-(3-bromofenil)-3-[(metiletil)amino]-2-oxohidropirazinil}acético (7,4 g, 18,47 milimoles) y cianuro de cobre (I) (1,75 g, 19,55 milimoles) en 75,0 ml de dimetilsulfóxido se calentó a 150ºC durante 20 horas. El matraz se enfrió a continuación y el contenido se vertió en una solución de 500 ml de agua y 100 ml de HCl 1M. La mezcla se extrajo a continuación con acetato de etilo (2 x 1 l). Las capas de acetato de etilo se separaron, se combinaron, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se separaron por arrastre del disolvente bajo presión reducida. La purificación mediante HPLC (acetato de etilo al 25% en hexanos) proporcionaba ácido 2-{5-cloro-6-(3-cianofenil)-3-[(metiletil)amino]-2-oxohidropirazinil}acético (EJ-17A) de pureza adecuada: ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,8-7,4 (ancho, 4H), 4,4 (ancho, 2H), 2,2 (ancho, 1H), 1,3 (d ancho, 6H); MS (ES) calculado para C_{15}H_{15}ClN_{4}O_{3} 346, encontrado 347 (M+H).
El ácido 2-{5-cloro-6-(3-cianofenil)-3-[(metiletil)amino]-2-oxohidropirazinil}acético (EJ-17A) se convirtió en el producto que se describe en el Ejemplo 1. El análisis espectral de masas daba un m/z+1 de 478.
Ejemplo 18
23
Una solución de 3,90 g (10 milimoles) de EJ-1B en 50 ml de CH_{3}NO_{2} se trató con 4,5 ml de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU). Después de 30 minutos, la reacción se vertió en 300 ml de acetato de etilo y se lavó con 2 x 25 ml de HCl 1 N (acuoso). El disolvente orgánico en exceso se retiró bajo presión reducida. El aceite resultante se trató con 25 ml de H_{2}O y 25 ml de CH_{3}OH. La solución se trató con 2,8 g de KOH. Después de 60 minutos, la reacción se diluyó con 300 ml de acetonitrilo. El sólido resultante se lavó con 100 ml de acetonitrilo. El sólido se disolvió en 50 ml de HCl 1N (acuoso) y se extrajo con 2 x 100 ml de CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se secó con MgSO_{4} y el disolvente en exceso se retiró bajo presión reducida. El sólido resultante se lavó con éter dietílico y se secó en condiciones ambientales para dar 2,1 g (6,4 milimoles; 64% de rendimiento) de producto deseado (EJ-18A). La LC/MS mostraba un solo pico a 254 nn y M+Na a 346. ^{1}H NMR (dmso-d_{6}): 4,4 ppm (2H, s); 5,6 ppm (2H, s); 7,3-7,5 ppm (5H, m).
El producto se obtuvo usando condiciones de acoplamiento y métodos de desprotección estándar bajo las condiciones reductoras del Ejemplo 1 para dar el producto deseado después de la purificación mediante HPLC. La LC/MS mostraba un solo pico a 254 nm y un M+H a 425. ^{1}H NMR (dmso-d_{6}): 4,2 ppm (2H, s); 4,4 ppm (2H, m); 4,6 ppm (2H, m); 7,4 ppm (5H, m) 7,6-7,8 ppm (4H, m); 8,4 ppm (2H, s ancho); 8,7 (1H,m); 9,1 ppm (2H, s ancho); 9,3 ppm (2H,s ancho).
Usando los procedimientos del Esquema 1, el Esquema 2 y el Ejemplo 1 al Ejemplo 18 con reactivos, materiales de partida y productos intermedios adecuados, pirazinonas adicionales de la presente invención fueron preparadas por un experto en la técnica usando métodos similares y estas pirazinonas se resumen en la Tabla 1.
TABLA 1 Pirazinonas substituidas adicionales preparadas mediante los procedimientos del esquema 1, el esquema 2 y los ejemplos 1 a 18
24
Ejemplo 25
25
A una solución de ácido 2-yodo-5-metilbenzoico (10,0 g, 0,038 moles) en tolueno (200 ml) se añadió ortoacetato de trimetilo (25 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con bicarbonato sódico saturado y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró para dar 10,35 g de 2-yodo-5-metilbenzoato de metilo (EJ-25A) como un aceite amarillo con un m/z + 1 = 277.
Una mezcla desgasificada del éster EJ-25A (10,35 g, 0,037 milimoles), Pd(dba)_{3} (0,017 g, 0,018 milimoles), dppf (0,025 g, 0,045 milimoles) y Zn(CN)_{2} (2,6 g, 0,02 moles) en DMF (100 ml) se calentó hasta 120ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua (2 veces) y salmuera (1 vez). La capa orgánica se recogió, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró a vacío para dar 5,28 g de 2-ciano-5-metilbenzoato de metilo (EJ-25B) como un aceite pardusco con m/z + 1 = 176.
A una solución de EJ-25B (5,28 g, 0,03 moles) en CCl_{4} (100 ml) se añadieron NBS (5,37 g, 0,03 moles) y peróxido de benzoílo (0,36 g, 0,0015 moles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 15 horas. La reacción se enfrió y el precipitado se separó por filtración. El filtrado orgánico se diluyó con éter y se lavó con bicarbonato sódico saturado. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró a vacío para dar un aceite que, después de la cromatografía (sílice, hexanos hasta éter al 30%/hexanos), daba 1,57 g de 2-ciano-5-bromometilbenzoato de metilo (EJ-25C) como un sólido de color canela con m/z + 1 = 255.
A una solución de iminodicarboxilato de di-terc-butilo (1,48 g, 7,5 milimoles) en THF a 0ºC se añadió NaH (0,31 g, 7,8 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió EJ-25C (1,57 g, 6,0 milimoles) como una solución en THF a través de una cánula. La reacción se completó después de 2,5 horas a temperatura ambiente. La reacción se estinguió mediante la adición de agua y éter. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera (2 veces), se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró a vacío para dar 2,36 g de 2-ciano-5-(N,N-bis-Boc-aminometilbenzoato de metilo (EJ-25D) como un sólido amarillento con m/z + 1 = 391.
A una solución de EJ-25D (0,20 g, 0,5 milimoles) en metanol anhidro (10 ml) se añadió hidrazina anhidra (1 ml, 32 milimoles) a temperatura ambiente. La reacción se calentó hasta 70ºC durante la noche. El disolvente se retiró a vacío para dar un sólido, que se suspendió en éter y se filtró para dar 0,11 g del producto EJ-25E como un sólido blanco con un m/z + 1 = 291.
A una solución de EJ-25E (0,22 g, 0,78 milimoles en diclorometano (5 ml) a temperatura ambiente se añadió ácido trifluoroacético (5 ml). Después de 30 minutos, el disolvente se retiró a vacío para dar un residuo transparente, que al secar a alto vacío se convertía en un sólido blanco EJ-25F (0,39 g) con m/z + 1 = 191.
A una solución de ácido 2-{5-cloro-6-(3-aminofenil)-3-ciclobutilamino-2-oxohidropirazinil}acético (0,93 g, 2,6 milimoles) en DMF (20 ml) se añadieron EDC (0,64 g, 3,3 milimoles) y HOBt (0,44 g, 3,2 milimoles) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la amina EJ-25F en una solución de DMF y trietilamina (1,76 ml, 0,01 moles) se añadió al ácido. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y a continuación se vertió en NaHCO_{3} (acuoso) y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 veces). La capa orgánica se lavó con salmuera (1 vez), se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró a vacío para dar un aceite marrón, que, después de la cromatografía (sílice, diclorometano hasta metanol al 10%/diclorometano), daba el producto EJ-25G (0,29 g) con m/z + 1 = 521.
A una suspensión de EJ-25G (0,29 g, 5,6 milimoles) en éter (5 ml) se añadieron 25 ml de HCl 2,0 M en éter. La reacción se agitó durante 30 minutos para dar un precipitado fino que se filtró y se secó para dar el producto (0,37 g) con m/z + 1 = 521. El análisis C_{25}H_{25}Cl_{2}N_{8}O_{3} + 1,8 HCl + 2,15 H_{2}O daba C, 47,78%; H, 5,22%; N, 16,29%; O, 12,59%; Cl, 15,43%.
Ejemplo 26
26
A una solución de 2-amino-4-metilpirimidina (1,0 g, 9,0 milimoles) en THF (100 ml) a 0ºC se añadieron TMEDA (4,15 ml, 27,0 milimoles) y n-butil-litio (17,2 ml, 27,0 milimoles). Después de agitar a 0ºC durante 30 minutos, se añadió (2-bromoetoxi)-terc-butildimetilsilano (2,16 ml, 10 milimoles) en una solución de THF (20 ml) gota a gota a través de una cánula. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con agua y éter. La capa acuosa se extrajo (2 veces) con éter. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró a vacío para dar un aceite marrón, que, después de la cromatografía (sílice, diclorometano hasta metanol al 10%/diclorometano), daba EJ-26A (1,26 g) con m/z + 1 = 268.
A una solución de EJ-26A (4,36 g, 16,0 milimoles) en diclorometano (100 ml) se añadieron trietilamina (3,4 ml, 24 milimoles), dicarbonato de di-terc-butilo (4,53 g, 24 milimoles) y DMAP (0,2 g, 0,16 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 24 horas, la reacción se vertió en bicarbonato sódico acuoso y éter. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo (2 veces) con éter. La capa orgánica se lavó con salmuera y el disolvente se retiró a vacío para dar un aceite rojo (4,4 g). El aceite se purificó mediante cromatografía (sílice, acetato de etilo al 60%/hexanos) para dar un aceite amarillo EJ-26B (2,77 g) con m/z + 1 = 468.
A una solución de EJ-26B (2,77 g, 6,0 milimoles) en THF (100 ml) se añadió TBAF (7,1 ml, 1 M en THF) gota a gota. Después de 4 horas a temperatura ambiente, la reacción era completa. La mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo y salmuera. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró para dar un aceite amarillo, que, después de la cromatografía (sílice, acetato de etilo al 70%/hexanos hasta acetato de etilo al 100%), daba 1,51 g del alcohol 2-(bis-Boc-amino)-4-(3-hidroxipropil)pirimidina (EJ-26C) como un aceite amarillo con un m/z + 1 = 354.
A una solución de EJ-26C (1,38 g, 4,0 milimoles) en tolueno (20 ml) se añadieron trietilamina (0,54 ml, 4,0 milimoles) y cloruro de metanosulfonilo (0,30 ml, 4,0 milimoles). Después de 10 minutos, no se observó material de partida mediante TLC. La mezcla de reacción se vertió en diclorometano y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se retiró para dar un aceite amarillo EJ-26D que se usó sin purificación adicional. Al mesilato en bruto EJ-26D (1,73 g, 4,0 milimoles) en DMF (10 ml) se añadieron NaN_{3} (2,6 g, 40 milimoles) y agua (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se diluyó con éter y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se retiró para dar un aceite, que, después de la cromatografía (sílice, acetato de etilo al 60%/hexanos), daba la azida EJ-26E (0,91 g) con un m/z + 1 = 379.
A una solución de 2-(bis-Boc-amino)-4-(3-azidopropil)pirimidina (EJ-26E) (0,39 g, 1,0 milimoles) en etanol a temperatura ambiente se añadió Pd al 10%/C y un globo de hidrógeno. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la reacción era completa mediante TLC. La mezcla de reacción se filtró a través de un bloque de celita y se lavó con etanol. El disolvente se retiró a vacío para dar un aceite (0,35 g) que era una mezcla de derivados Boc EJ-26F. A una solución de EJ-26F (0,32 g) en diclorometano (7 ml) se añadió ácido trifluoroacético (3 ml) gota a gota. Después de 30 minutos, el disolvente se retiró a vacío para dar 0,34 g de la amina libre 2-amino-4-(3-aminopropil)pirimidina (EJ-26G) como un aceite con un m/z + 1 = 353.
A una solución del anilinoácido ácido 2-{5-cloro-6-(3-aminofenil)-3-ciclobutilamino-2-oxohidropirazinil}acético (1,46 g, 4,2 milimoles) en DMF (30 ml) se añadieron HOBt (0,91 g, 6,7 milimoles) y EDAC (1,29 g, 6,7 milimoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos, se añadieron EJ-26G (1,59 g, 4,2 milimoles) en DMF (8 ml) y trietilamina (3,5 ml, 25,2 milimoles). Después de 30 minutos, la reacción se diluyó con bicarbonato sódico acuoso y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo (2 veces) con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se retiró a vacío para dar un aceite que, después de la cromatografía (diclorometano hasta metanol al 15%/diclorometano), daba el producto EJ-26H (1,20 g) como una espuma amarilla con un m/z + 1 = 483.
A una solución de EJ-26H (0,32 g, 0,67 milimoles) en 5 ml de éter se añadieron 20 ml de HCl 3,0 M en éter a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos para dar un precipitado que se filtró para dar un sólido amarillo (0,34 g) de la sal de dihidrocloruro. El sólido se purificó mediante RP-HPLC para dar 0,22 g con un m/z + 1 = 483.
Ejemplo 27
27
A una solución de la mezcla N-Boc- y N,N-bis-Boc-4-(N'-Z-amidino)bencilaminas (3,0 g, 6,2 milimoles) en 50 ml de EtOH y 20 ml de THF se añadieron 300 mg de Pd al 5%(C). La solución se hidrogenó a 2,8 kg/cm^{2} (40 psi) de H_{2} en un agitador de Parr durante 18 horas. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró a vacío para proporcionar la mezcla EJ-27A (2,1 g, 6,0 milimoles) de N-Boc y N,N-bis-Boc-4-amidinobencilaminas como un aceite pardusco con M+H de 250 (monoBoc) y M+H de 350 (diBoc).
Una solución de EJ-27A (2,1 g, 6,0 milimoles) en MeOH se trató con etilendiamina (1,13 g, 18,9 milimoles). La mezcla se calentó hasta reflujo durante 18 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío. Se añadieron 50 ml de H_{2}O y se extrajeron tres veces con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se condensaron a vacío para proporcionar la mezcla EJ. 27B (2,2 g, 5,9 milimoles) como un sólido de color canela con M+H de 276 (monoBoc) y M+H de 376 (diBoc).
Una solución de la mezcla EJ-27B (2,2 g, 5,9 milimoles) en 20 ml de cloruro de metileno y 5 ml de piridina se trató con cloroformiato de bencilo (1,3 g, 7,7 milimoles). La mezcla se agitó durante 1,5 horas y a continuación se añadieron 100 ml de cloruro de metileno y 100 ml de HCl 0,5 N. Las capas se separaron y la acuosa se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron una vez con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se condensaron a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice malla 200-400) usando acetato de etilo al 50% como eluyente proporcionaba la mezcla EJ-27C (1,1 g, 2,2 milimoles) como un aceite de color canela con M+H 410 (monoBoc) y M+H 510 (diBoc).
Una solución de la mezcla EJ-27C (800 mg, 1,6 milimoles) en 10 ml de cloruro de metileno se trató con 5 ml de HCl 4N en dioxano. La mezcla se agitó durante 1,5 horas y a continuación se añadió éter dietílico para precipitar el producto. El precipitado se separó por filtración y se lavó intensivamente con éter dietílico para proporcionar la sal de HCl EJ-27D (520 mg, 1,7 milimoles) como un sólido de color canela con un M+H de 310.
Una solución de ácido 2-{5-cloro-6-(3-nitrofenil)-3-ciclobutilamino-2-oxohidropirazinil}acético (329 mg, 0,86 milimoles) en 10 ml de cloruro de metileno se trató con HOBt (127 mg, 0,94 milimoles) durante 20 minutos. A continuación, se añadieron EDC (180 mg, 0,94 milimoles), DIEA (335 mg, 2,6 milimoles) y EJ-27D (300 mg, 0,86 milimoles) y la reacción se dejó agitar durante 1 hora. Se añadió a continuación agua y la mezcla de reacción se extrajo tres veces con cloruro de metileno. Las capas orgánicas se lavaron a continuación una vez con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se condensaron a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice malla 200-400) eluyendo con acetato de etilo al 90%/hexano y a continuación acetato de etilo al 100% proporcionaba EJ-27E (325 mg, 0,48 milimoles) como un sólido amarillo que daba un M+H de 670.
Una solución de EJ-27E (325 mg, 0,48 milimoles) en 10 ml de MeOH se trató con 0,7 ml de HCl 3N en MeOH y Pd al 5%(C) (50 mg). La mezcla se hidrogenó a 3,2 kg/cm^{2} (45 psi) en un aparato agitador de Parr durante 2 horas. El catalizador se separó por filtración a continuación y se lavó intensivamente con MeOH. El filtrado se concentró a vacío. El residuo se disolvió en EtOH y se trituró con éter dietílico. El sólido formado se filtró y se lavó intensivamente con éter dietílico para proporcionar el producto de sal de HCl (220 mg, 0,43 milimoles) como un sólido blanquecino que daba M+H's de 506 (100%) y 508 (60%).
Ejemplo 28
28
Usando los procedimientos del Esquema 1, el Esquema 2 y el Ejemplo 1 al Ejemplo 18 con reaccionantes y materiales de partida adecuados, ácido 2-{5-cloro-6-(3-nitrofenil)-3-ciclobutilamino-2-oxohidropirazinil}acético y 4-(N-Boc-aminometil)bencilamina preparada de acuerdo con la referencia de la literatura (Callahan, J, F, Ashton-Shue, D, y otros, J. Med. Chem. 1989, 32, 391-396), se obtuvo el producto y daba un m/z (M+H)^{+} de 467.
Ejemplo 29
29
Usando los procedimientos del Esquema 1, el Esquema 2 y el Ejemplo 1 al Ejemplo 18 con reactivos y materiales de partida adecuados, ácido 2-{5-cloro-6-(3-nitrofenil)-3-ciclobutilamino-2-oxohidropirazinil}acético y 2-(4-imidazoil)etanamina disponible comercialmente de Fluka, se obtuvo el producto y daba un m/z(M+H)^{+} de 442.
Ejemplo 30
30
Usando los procedimientos del Esquema 1, el Esquema 2 y el Ejemplo 1 al Ejemplo 18 con reactivos y materiales de partida adecuados, ácido 2-{5-cloro-6-(3-nitrofenil)-3-ciclobutilamino-2-oxohidropirazinil}acético y 2-(4-(2-aminoimidazoil))etanamina preparada de acuerdo con la referencia de la literatura (Nagai, W, Kirk, K, L, Cohen, L, A, J. Org. Chem. 1973, 33, 1971-1974), se obtuvo el producto y daba un m/z(M+H)^{+} de 457.
Ejemplo 31
31
2-Amino-4-picolina (5,00 g, 46,2 milimoles) y 11,20 g de dicarbonato de di-terc-butilo (50,8 milimoles) se agitaron en 100 ml de terc-butanol a 30ºC durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se cromatografío sobre gel de sílice con EtOAc al 25%/hexano para dar 8,20 g (85%) de rendimiento del producto EJ-31A.
A una solución de 3,00 g de N-Boc-2-amino-6-picolina (EJ-31A, 14,4 milimoles) en 150 ml de THF a -78ºC se añadieron 14,4 ml de solución de n-BuLi 2,5 M/hexanos. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 40 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta -78ºC y se añadió 1-bromo-2-cloroetano. La mezcla se agitó a -78ºC durante la noche. La mezcla de reacción se extinguió con HOAc a -78ºC y se concentró a vacío. El producto en bruto se disolvió en EtOAc y se lavó con salmuera. La capa de EtOAc se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con EtOAc al 20%/hexano para dar 2,00 g (50%) del producto EJ-31B.
A una solución de 2,00 g del cloruro EJ-31B (6,91 milimoles) y 0,50 g de azida sódica (7,69 milimoles) en 80 ml de DMF se añadieron 10 ml de agua y 0,052 g de yoduro sódico. La mezcla de reacción se agitó a 55ºC durante la noche. La mezcla se lavó con salmuera y se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío. El producto en bruto se cromatografió sobre gel de sílice con EtOAc al 20%/hexano para dar 1,80 g (94%) del producto EJ-31C.
A una solución de 1,74 g de la azida EJ-31C (6,27 milimoles) en 30 ml de THF se añadieron 1,64 g de trifenilfosfina (6,27 milimoles) y 1 ml de agua. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se cromatografió sobre gel de sílice con CH_{3}OH al 10%/CH_{2}Cl_{2} para dar 1,26 g (80%) del producto de amina EJ-31D.
A una solución de 0,77 g de ácido 2-{5-cloro-6-(3-aminofenil)-3-ciclobutilamino-2-oxohidropirazinil}acético (2,21 milimoles) en 50 ml de DMF se añadieron 0,47 g de EDC.HCl y 0,33 g de HOBt. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la adición de 0,61 g de la amina EJ-31D (2,43 milimoles) y 0,50 g de trietilamina la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se lavó con salmuera y se concentró a vacío. El producto en bruto se cromatografió sobre gel de sílice con CH_{3}OH al 3%/CH_{2}Cl_{2} para proporcionar 1,10 g (86%) del producto protegido con Boc EJ-31E.
El producto protegido con Boc EJ-31E (0,50 g) se trató con 2,0 M de solución de HCl/éter durante la noche. La mezcla se concentró a vacío y se cromatografió mediante DeltaPrep con CH_{3}CN al 10%/H_{2}O para dar 0,32 g del producto (78%) como una sal de TFA. La sal de TFA se convirtió en la sal de HCl mediante cromatografía de intercambio iónico con resina BioRad AG 2-X8 y CH_{3}CN al 10%/H_{2}O y se analizó mediante espectrometría de masas para dar un (M+H) de 482,16.
Ejemplo 32
32
Una mezcla de 26,5 milimoles de 2-bromo-3-fluorotolueno, 29 milimoles de cianuro de cobre y 25 ml de DMF seca se sometió a reflujo durante 12 horas, a continuación se añadieron 150 ml de agua y la mezcla de reacción se filtró. El precipitado se trituró con 100 ml de hidróxido amónico concentrado, se extrajo dos veces con 50 ml de diclorometano. La capa orgánica se lavó con hidróxido amónico (100 ml) y agua (100 ml) y a continuación se concentró y se recristalizó (hexano) para dar 2 g de 4-ciano-3-fluorotolueno sólido (EJ-32A). La NMR y la MS confirmaban la estructura de EJ-32A.
Una mezcla de 2-fluoro-4-metilbenzonitrilo (EJ-32A) (2 g, 14,8 milimoles), NBS (2,6 g, 14,8 milimoles) y peróxido de benzoílo (178 mg, 0,74 milimoles) en CCl_{4} (30 ml) se sometió a reflujo durante 16 horas, a continuación se enfrió y se filtró. A continuación, la mezcla se concentró y se purificó con columna de gel de sílice para dar 1,5 g de aceite EJ-32B. La NMR y la MS confirmaban la estructura de EJ-32B.
N,N-(Boc)_{2}NH (1,1 g, 5,17 milimoles) en THF (20 ml) se enfrió hasta 0ºC y se añadió NaH (60%, 0,25 g, 6,11 milimoles). La mezcla se mantuvo agitando durante 30 minutos y a continuación se añadió el bromuro de bencilo EJ-32B (1 g, 4,7 milimoles) en THF (2 ml). La mezcla se agitó durante 3 horas. A continuación, se añadió agua y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). A continuación, el EtOAc combinado se concentró y se recristalizó en hexano para dar 0,6 g de sólido blanco EJ-32C. La NMR y la MS confirmaban ambas la estructura de EJ-32C.
Al compuesto EJ-32C (200 mg) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se añadió TFA (1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h y se concentró para proporcionar el aceite EJ-32D que se usó directamente para la siguiente reacción de acoplamiento de amida.
A ácido 2-{5-cloro-6-(3-nitrofenil)-3-ciclobutilamino-2-oxohidropirazinil}acético (227 mg, 0,6 milimoles) se añadió HOBt (106,1 mg, 0,7 milimoles) y EDC (126,7 mg, 0,7 milimoles) en DMF (3 ml). La mezcla se agitó a TA durante 30 minutos. A continuación, la sal de TFA de EJ-32D en DMF (1 ml) y trietilamina (0,2 ml) se añadieron a la mezcla que se agitaba durante la noche. La mezcla se concentró y se purificó para dar 200 mg de EJ-32E sólido, confirmado mediante NMR y MS.
EJ-32E (0,2 g) en THF (5 ml) se añadió con Pd/C (10%, 20 mg). La mezcla se agitó a TA bajo N_{2} y a continuación un globo de H_{2} gaseoso se conectó al matraz. La reacción se agitó durante 24 h para completar la reacción. La mezcla se filtró, se lavó con etanol y a continuación se secó para dar 0,16 g del sólido blanco EJ-32F que se usó directamente para la siguiente reacción de ciclación.
Se añadió t-butóxido potásico (1 M, 0,5 ml, 0,5 milimoles) a temperatura ambiente a ácido acetohidroxámico (37 mg, 0,5 milimoles) en DMF (2 ml). Después de agitar durante 30 minutos, se añadió benzonitrilo EJ-32F (160 mg, 0,33 milimoles) en DMF (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y a continuación se vertió en una mezcla de salmuera y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 2 ml) y el EtOAc combinado se lavó con salmuera, se secó, se concentró y se purificó con HPLC en fase inversa para dar 60 mg de la sal de HCl. La NMR y la MS confirmaban ambas la estructura del producto.
Ejemplo 33
33
Sustituyendo el 4-metilbenzonitrilo por 2-fluoro-4-metilbenzonitrilo, el 2-fluoro-4-metilbenzonitrilo (EJ-32A) se convirtió en la amidina protegida, sal de hidrogenocloruro de 4-(N-benciloxicarbonilamidino)-3-fluorobencilamina (EJ-33A), usando el procedimiento esbozado en Sintetic Communications, 28(23), 4419-4429 (1998) para preparar sal de hidrogenocloruro de 4-(N-benciloxicarbonilamidino)bencilamina. EJ-33A se caracterizaba por: MS (LR-ESI) m/z 302 (M+H)^{+}; ^{1}H NMR (DMSO, 300 MHz) \delta 8,75 (s ancho, 3H, CH_{2}NH_{3}), \delta 7,79-7,02 (m, 8H, CH aromático), \delta 5,31-5,07 (m, 2H, C_{6}H_{5}CH_{2}), \delta 4,10 (s, 2H, CH_{2}NH_{3}).
Usando el procedimiento del Ejemplo 44 sustituyendo el ácido 2-[3-({2-[(terc-butoxi)carbonilamino]etil}amino)-5-cloro-2-oxo-6-fenilhidropirazinil]acético por ácido 2-[3-(N-{2-feniletil}amino)-2-oxo-6-fenilhidropirazinil]acético (EJ-1D), EJ-33A se convirtió en el producto que daba un m/z + 1 de 499.
Ejemplo 34
34
Substituyendo el 4-metilbenzonitrilo por 3-fluoro-4-metilbenzonitrilo, el 3-fluoro-4-metilbenzonitrilo se convirtió en la amidina protegida, sal de hidrogenocloruro de 4-(N-benciloxicarbonilamidino)-2-fluorobencilamina (EJ-34A), usando el procedimiento esbozado en Synthetic Communications, 28(23), 4419-4429 (1998) para preparar sal de hidrogenocloruro de 4-(N-benciloxicarbonilamidino)bencilamina. EJ-34A se caracterizaba por: MS (LR-ESI) m/z 302 (M+H)^{+}; ^{1}H NMR (DMSO, 300 MHz) \delta 8,82 (s ancho, 3H, CH_{2}NH_{3}), \delta 7,92-7,26 (m, 8H, CH aromático), \delta 5,32 (s, 2H, C_{6}H_{5}CH_{2}), \delta 4,10 (s, 2H, CH_{2}NH_{3}).
Usando el procedimiento del Ejemplo 44, substituyendo el ácido 2-[3-({2-[(terc-butoxi)carbonilamino]etil}amino)-5-cloro-2-oxo-6-fenilhidropirazinil]acético por ácido 2-[3-(N-{2-feniletil}amino)-2-oxo-6-fenilhidropirazinil]acético (EJ-1D), EJ-34A se convirtió en el producto que daba un m/z + 1 de 499.
Ejemplo 35
35
Substituyendo el 3-metilbenzonitrilo por 2-metoxi-4-metilbenzonitrilo, el 2-metoxi-4-metilbenzonitrilo se convirtió en la amidina protegida, sal de hidrogenocloruro de 4-(N-benciloxicarbonilamidino)-3-metoxibencilamina (EJ-35A), usando el procedimiento esbozado en Synthetic Communications, 28(23), 4419-4429 (1998) para preparar sal de hidrogenocloruro de 4-(N-benciloxicarbonilamidino)bencilamina. EJ-35A se caracterizaba por: MS (LR-ESI) m/z 314 (M+H)^{+}; ^{1}H NMR (DMSO, 300 MHz) \delta 7,77-6,95 (m, 8H, CH aromático), \delta 4,74 (s ancho, 2H, C_{6}H_{5}CH_{2}), \delta 4,10-3,95 (m, 2H, CH_{2}NH_{3}), \delta 3,80 (s, 3H, OCH_{3}).
Usando el procedimiento del Ejemplo 44, substituyendo el ácido 2-[3-({2-[(terc-butoxi)carbonilamino]etil}amino)-5-cloro-2-oxo-6-fenilhidropirazinil]acético por ácido 2-[3-(N-{2-feniletil}amino)-2-oxo-6-fenilhidropirazinil]acético (EJ-1D), EJ-35A se convirtió en el producto que daba un m/z + 1 de 511.
Usando el procedimiento del Esquema 1, el Esquema 2 y los Ejemplos presentes con reaccionantes, materiales de partida y productos intermedios adecuados, se prepararon las pirazinonas adicionales de la presente invención y estas pirazinonas se resumen en la Tabla 2.
TABLA 2 Pirazinonas substituidas adicionales de la presente invención preparadas basándose en los procedimientos del esquema 1, el esquema 2 y los presentes ejemplos
36
Ejemplo 44
37
A una solución de ácido 2-[3-({2-[(terc-butoxi)carbonilamino]etil}amino)-5-cloro-2-oxo-6-fenilhidropirazinil]acético (6,50 g, 15,38 milimoles), preparada como se describe en el EJ-1C usando 2-(terc-butoxicarbonilamino)etilamina en lugar de 2-feniletilamina en 100,0 ml de dimetilformamida, se añadieron N,N-diisopropiletilamina (21,0 ml, 120,56 milimoles), N-hidroxibenzotriazol (2,73 g, 20,21 milimoles) e hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (3,84 g, 20,04 milimoles). La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadieron en una porción (5,9723 g, 18,68 milimoles) de la amidina protegida, sal de hidrogenocloruro de 4-(N-benciloxicarbonilamidino)bencilamina, preparada usando el procedimiento esbozado en Synthetic Communications, 28(23), 4419-4429 (1998). La mezcla resultante se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (250 ml) y se lavó con ácido cítrico al 5% (1 x 50 ml), NaHCO_{3} saturado (1 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml). La solución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La reacción en bruto se purificó mediante MPLC (acetato de etilo al 80%/hexanos) para dar el producto puro EJ-44A: ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 8,59-8,53 (1H), 7,99-7,96 (m, 2H), 7,81-7,75 (m, 1H), 7,51-7,25 (m, 12H), 6,99 (m ancho, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,32-4,27 (m, 4H), 3,42-3,35 (m, 4H), 3,24-3,20 (m, 2H), 1,41 (s, 9H); ^{13}C NMR (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 166,6, 163,0, 156,5, 151,3, 149,9, 143,9, 137,8, 133,5, 132,6, 131,3, 130,1, 129,5, 129,2, 129,1, 128,9, 128,7, 128,4, 127,7, 124,0, 78,5, 66,8, 49,3, 42,6, 36,5, 31,5, 29,0; HRMS (EI) calculado para C_{35}H_{38}ClN_{7}O_{6} 688,2650, encontrado 688,2614.
Una solución de la pirazinona EJ-44A (334,4 mg, 0,4593 milimoles) en 5,0 ml de etanol/HCl 4 M en dioxano (3:1, 0,1 M) se barrió con hidrógeno gaseoso. Se añadieron a continuación a la solución 113,1 mg de Pd al 10%/C (húmedo) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (presión de globo durante aproximadamente 18 horas). La mezcla de reacción se filtró a través de un bloque de Celite 545 y se enjuagó con etanol. El disolvente se retiró bajo presión reducida. El aceite resultante se trituró con éter etílico para proporcionar producto puro como un sólido blanco: ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO) \delta 9,50 (s, 2H), 9,29 (s, 2H), 8,8/0 (s, 1H), 8,22 (s, 3H), 7,85-7,80 (m, 3H), 7,44 (s ancho, 3H), 7,27-7,24 (m, 4H), 4,23 (s, 4H), 3,58-3,54 (m, 4H); HRMS (ES) calculado para C_{22}H_{25}ClN_{7}O_{2} 454,1758, encontrado 454,1741.
Ejemplo 45
38
Siguiendo el método del Ejemplo 45 y substituyendo el ácido 2-[3-({2-[(terc-butoxi)carbonilamino]etil}amino)-5-cloro-2-oxo-6-fenilhidropirazinil]acético por ácido 2-[3-({3-[(terc-butoxi)carbonilamino]propil}amino)-5-cloro-2-oxo-6-fenilhidropirazinil]acético, se preparó el producto: ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO) \delta 9,51 (s ancho, 2H), 8,28 (s ancho, 2H), 8,77 (s, 1H), 8,15 (3, 3H), 7,86-7,79 (m, 3H), 7,42 (s, 3H), 7,26-7,24 (m, 4H), 5,37 (s ancho, 2H), 4,21 (s 4H), 3,39-3,29 (m, 2H), 2,81-2,76 (s ancho, 2H), 1,86 (s ancho, 2H); ^{13}C NMR (100 MHz, DMSO) \delta 166,7, 166,0, 151,2, 149,7, 146,0, 132,5, 131,1, 129,5, 128,8, 127,9, 126,8, 125,1, 123,9, 65,6, 56,6, 49,2, 42,4, 38,1, 37,3, 34,6, 26,7, 19,2, 15,8; HRMS (EI) calculado para C_{23}H_{26}ClN_{3}O_{6} 469,1755, encontrado 469,1725.
Ejemplo 46
39
Siguiendo el método del Ejemplo 44 y substituyendo el ácido 2-[3-({2-[(terc-butoxi)carbonilamino]etil}amino)-5-cloro-2-oxo-6-fenilhidropirazinil]acético por ácido 2-[3-({4[(terc-butoxi)carbonilamino]butil}amino)-5-cloro-2-oxo-6-fenilhidropirazinil]acético, se preparó el producto: ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO) \delta 9,49 (s ancho, 2H), 9,28 (s, 2H), 8,75 (s, 1H), 8,08 (s, 3H), 7,89-7,76 (m, 3H), 7,42 (s, 3H), 7,26-7,24 (m, 4H), 4,70 (s ancho, 4H), 4,23421 (m, 3H), 2,73 (s ancho, 2H), 1,57 (s ancho, 3H), 1,03-0,96 (m, 2H); HRMS (EI) calculado para C_{24}H_{29}ClN_{7}O_{2} 482,2071, encontrado 482,2040.
Ejemplo 47
40
Una solución de hidrocloruro de 1-(N-{4-[N-benciloxicarbonilamidino]bencilamido}-carbonilmetil)-3-({3-[(terc-butoxi)carbonilamino]propil}amino)-5-cloro-6-fenilpirazinona (2,0075 g, 2,859 milimoles), preparada como un producto intermedio en el Ejemplo 45, en 28,0 ml de etanol/HCl 4 M en dioxano (1:1, 0,1 M), se dejó agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente 4 horas. El disolvente se retiró bajo presión reducida. La purificación mediante trituración con éter etílico daba producto EJ-47A puro como un sólido amarillo: ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO) \delta 11,67 (s ancho, 1H), 10,53 (s ancho, 1H), 8,90-8,87 (m, 1H), 8,30-8,25 (m, 3H), 7,89-7,83 (m, 1H), 7,75-7,73 (m, 2H), 7,46-7,23 (m, 13H), 5,532 (s, 2H), 4,26-4,23 (m, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,36-3,35 (m, 2H), 2,75 (m ancho, 2H); HRMS (EI) calculado para C_{31}H_{32}ClN_{7}O_{4} 602,2283, encontrado 602,2253.
A una solución de aminopirazinona EJ-47A (1,9093 g, 2,684 milimoles) en 10,0 ml de dimetilformamida (0,25 M) se añadió trietilamina (1,90 ml, 13,63 milimoles). A la mezcla resultante se añadió a continuación N,N'-di-BOC-N'-triflilguanidina (1,4021 g, 3,583 milimoles, preparada de acuerdo con Feichtinger, K., Zapf, C, Sings, H, L., y Goodman, M., J. Org. Chem., 63, 3804-3805 (1998)) en una porción a temperatura ambiente. La suspensión resultante se dejó agitar durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (250 ml) y se lavó con NaHCO_{3} saturado (2 x 100 ml) y salmuera (2 x 100 ml). La solución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación mediante MPLC (acetato de etilo al 75%/hexanos) proporcionaba EJ-47B: ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,53 (s, 1H), 8,55-8,48 (m, 2H), 7,97-7,93 (m, 4H), 7,49-7,24 (m, 13H), 5,13 (s, 2H), 4,30-4,25 (m, 4H), 3,90-3,33 (m, 4H), 1,84-1,79 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,41 (s, 9H); HRMS (EI) calculado para C_{42}H_{51}ClN_{9}O_{8} 844,3549, encontrado 844,3521.
Una solución de la pirazinona EJ-47B (1,5450 g, 1,8298 milimoles) en 18,0 ml de etanol/HCl 4 M en dioxano (3:1, 0,1 M) se barrió con hidrógeno gaseoso. Se añadieron a continuación a la solución 157,2 mg de Pd al 10%/C (húmedo) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (presión de globo) durante aproximadamente 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un bloque de Celite 545 y se enjuagó con etanol. El disolvente se retiró bajo presión reducida. El aceite resultante se trituró con éter etílico para proporcionar el producto puro con un rendimiento de 63%: ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO) \delta 9,50 (s, 2H), 9,28 (s, 2H), 8,77 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,81-7,79 (m, 31H), 7,42 (s ancho, 4H), 7,26-7,24 (m, 5H), 6,28 (s ancho, 2H), 4,23-4,21 (m, 4H), 3,36-3,27 (m, 2H), 3,14-3,13 (m ancho, 2H), 1,77-1,74 (m, 2H); HRMS (ES) calculado para C_{24}H_{29}ClN_{9}O_{2} 510,2133, encontrado 510,2080.
Ejemplo 48
41
Usando el método del Ejemplo 47 y substituyendo el análogo propílico usado en el Ejemplo 47 por hidrocloruro de 1-(N-{4-[N-benciloxicarbonilamidino]bencilamido}carbonilmetil)-3-({2-[(terc-butoxi)carbonilamino]etil}amino)-5-cloro-6-fenilpirazinona, preparada como un producto intermedio en el Ejemplo 44, se preparó el producto: ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO) \delta 9,51 (s, 2H), 9,29 (s, 2H), 8,80 (s, 1H), 7,90-7,78 (m, 5H), 7,43-737 (m, 5H), 7,35-7,23 (m, 5H), 4,23 (s, 4H), 4,03 (s, 2H), 3,43,34 (m, 4H); HRMS (EI) calculado para C_{23}H_{27}ClN_{9}O_{2} 496,1976, encontrado 496,1952.
Ejemplo 49
42
Siguiendo el método del Ejemplo 47 y substituyendo el análogo propílico usado en el Ejemplo 47 por hidrocloruro de 1-(N-{4-[N-benciloxicarbonilamidino]bencilamido}carbonilmetil)-3-({4-[(terc-butoxi)carbonilamino]butil}amino)-5-cloro-6-fenilpirazinona (2,0075 g, 2,859 milimoles), se preparó el producto: ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO) \delta 9,47 (s, 2H), 9,28 (s, 2H), 8,74-8,72 (m, 1H), 7,88 (s ancho, 1H), 7,80-7,73 (m, 3H), 7,43-7,31 (m, 4H), 7,27-7,20 (m, 5H), 5,36-5,32 (n, 3H), 4,25-4,21 (m, 4H), 3,28-3,27 (m, 2H), 3,10-3,08 (m, 2H), 1,58-1,53 (m, 2H), 1,48-1,43 (m, 2H); HRMS (EI) calculado para C_{15}H_{31}ClN_{9}O_{2} 524,2289, encontrado 524,2292.
Ejemplo 50
43
A una solución de ácido 2-{5-cloro-3-[(2-cianoetil)amino]-2-oxo-6-fenilhidropirazinil}acético (2,09 g, 6,28 milimoles) en 31,0 ml de dimetilformamida/tetrahidrofurano (1:1) se añadió N,N-diisopropiletilamina (5,50 ml, 31,57 milimoles), N-hidroxibenzotriazol (1,02 g, 7,6 milimoles) e hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (1,45 g, 7,51 milimoles). La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. Se añadió a continuación a la mezcla de reacción 4-cianobencilamina (1,28 g, 7,57 milimoles) en una porción. La mezcla resultante se dejó agitar durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (250 ml) y se lavó con ácido cítrico al 5% (1 x 50 ml), NaHCO_{3} saturado (1 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml). La solución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La reacción en bruto se purificó mediante trituración con éter etílico para dar EJ-50A: ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 8,59 (t, J=5,6 Hz, 1H), 8,10 (t, J=5,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,53-7,46 (m, 3H), 7,35-7,32 (m, 4H) 4,33-4,29 (m, 4H), 3,63-3,57 (m, 2H), 2,89 (t, J=6,3 Hz, 2H); ^{13}C NMR (75 MHz, DMSO) \delta 166,7, 151,1, 149,6, 145,6, 132,93, 132,45, 131,16, 130,21, 129,55, 128,63, 124,97, 124,72, 120,0, 119,6, 110,4, 49,3, 42,6, 37,3, 17,3; HRMS (EI) calculado para C_{23}H_{20}ClN_{6}O_{2} 447,1336, encontrado 447,1330.
A una suspensión de la bis-nitrilopirazinona EJ-50A (2,26 g, 58,07 milimoles) en 50 ml de etanol/H_{2}O (2,6:1, 0,1 M) se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (2,61 g, 37,6 milimoles) seguido por carbonato potásico (3,08 g, 22,3 milimoles). La suspensión blanca resultante se agitó y se calentó hasta 60ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua (75,0 ml). La mezcla se puso en un baño de hielo y el pH se ajustó hasta aproximadamente 7 usando ácido diluido. El precipitado que se formaba se recogió mediante filtración, se lavó con agua fría y se secó bajo vacío para proporcionar EJ. 50B puro: ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 9,63 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,47 (s ancho, 1H), 7,6-7,61 (m, 2H), 7,53-7,47 (m, 4H), 7,32 (d, J=5,2 Hz), 7,16-7,13 (m, 2H), 5,83 (s, 2H), 5,47 (s, 2H), 4,25 (s, 4H), 3,61-3,53 (m, 2H), 2,39-2,35 (m, 2H); ^{13}C NMR (75 MHz, DMSO) \delta 166,5, 151,68, 151,35, 151,23, 149,6, 140,3, 132,70, 132,63, 131,3, 130,1, 129,5, 127,6, 126,0, 125,3, 49,2, 42,6, 38,4, 30,6; HRMS (EI) calculado para C_{23}H_{26}ClN_{8}O_{4} 513,1766, encontrado 513,1735.
A una solución de la bis-hidroxiamidina EJ-50B (2,40 g, 4,67 milimoles) en 19,0 ml de ácido acético (0,25 M) se añadió anhídrido acético (1,80 ml, 19,1 milimoles). La mezcla resultante se agitó durante 10 minutos y se barrió con hidrógeno gaseoso. Se añadió a continuación a la solución Pd/C (húmedo) y la mezcla resultante se dejó agitar bajo una atmósfera de hidrógeno (presión de globo) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un bloque de Celite 545 y se concentró bajo vacío. La purificación mediante HPLC (de acetonitrilo al 1% a acetonitrilo al 60%/H_{2}O/ácido trifluoroacético al 0,1%) proporcionaba producto puro: ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO) \delta 9,51 (s, 2H), 9,30 (s, 2H), 9,03 (s, 2H), 8,93 (s, 2H), 8,62-8,59 (m, 1H), 7,89-7,86 (m, 2H), 7,74 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,47-7,40 (m, 3H), 7,28-7,23 (m, 4H), 4,27-4,24 (m, 4H), 3,63-3,59 (m, 2H), 2,70-2,68 (m, 2H); HRMS (EI) calculado para C_{23}H_{26}ClN_{8}O_{2} 481,1867, encontrado 481,1836.
Ejemplo 51
44
Siguiendo el método del Ejemplo 50 y substituyendo el análogo 2-cianoetilamínico por ácido 2-{5-cloro-3-[(4-cianobencil)amino]-2-oxo-6-fenilhidropirazinil}acético, se preparó el producto: ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO) \delta 9,44 (d, J=16,9 Hz, 3H), 9,26 (d, J=17,2 Hz, 8,61 (s ancho, 1H), 8,47-8,44 (m, 1H), 7,74 (d, J=7,0 Hz, 4H), 7,52 (d, J=Hz, 2H), 7,43-7,42 (m, 3H), 7,28-7,22 (m, 4H), 4,56-4,55 (m, 2H), 4,25 (s, 4H); HRMS (EI) calculado para C_{28}H_{28}ClN_{8}O_{2} 543,2024, encontrado 543,1986.
Ejemplo 52
45
Siguiendo el método del Ejemplo 50 y substituyendo el análogo 2-cianoetilamínico por ácido 2-{5-cloro-3-[(3-cianobencil)amino]-2-oxo-6-fenilhidropirazinil}acético, se preparó el producto: ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO) \delta 9,41 (s, 4H), 9,28 (d, J=11,0 Hz, 4H), 8,61-8,58 (m, 1H), 8,35-8,32 (m, 1H), 7,77-7,72 (m, 3H), 7,66-7,64 (m, 2H), 7,55-7,52 (m, 1H), 7,45-7,39 (m, 3H), 7,29-7,23 (m, 4H), 4,57-4,55 (m, 2H), 4,26-4,21 (m, 4H); ^{13}C NMR (100 MHz, DMSO) \delta 166,7, 166,1, 159,8, 159,4, 151,2, 149,6, 145,9, 140,6, 133,3, 132,4, 131,1, 130,1, 129,6, 129,5, 129,1, 128,7, 127,93, 127,86, 127,3, 124,9, 124,5, 49,1, 44,0, 42,4; HRMS (EI) calculado para C_{28}H_{28}ClN_{8}O_{2} 543,2024, encontrado 543,2032.
Ejemplo 53
46
A una solución de ácido 2-{5-cloro-3-[(2-cianoetil)amino]-2-oxo-6-fenilhidropirazinil}acético (1,45 g, 3,25 milimoles) en 17,0 ml de dimetilformamida se añadieron N,N-diisopropiletilamina (3,00 ml, 17,2 milimoles), N-hidroxibenzotriazol (0,536 mg, 3,96 milimoles) e hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,752 mg, 3,923 milimoles). La mezcla resultante se dejó agitar durante 30 minutos. La mezcla de reacción se añadió a continuación a la amidina protegida por Cbz (1,263 g, 3,950 milimoles) preparada y usada en el Ejemplo 44, en una porción. La mezcla resultante se dejó agitar durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (250 ml) y se lavó con ácido cítrico al 5% (1 x 50 ml), NaHCO_{3} saturado (1 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml). La solución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La reacción en bruto se purificó mediante MPLC (acetato de etilo al 100%) para dar EJ-53A puro con un 82% de rendimiento. ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO) \delta 9,06 (s ancho, 1H), 8,50-8,47 (m, 1H), 8,05-8,02 (m, 1H), 7,89 (d, J=8,2 Hz, 2H) 7,46-7,26 (m, 11H), 7,18 (d, J=8,2 Hz, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,24-4,21 (m, 4H), 3,55-3,51 (m, 2H), 2,83-2,80 (m, 2H); HRMS (EI) calculado para C_{31}H_{28}ClN_{7}O_{4} 598,1970, encontrado 598,1970.
Una solución de la pirazinona EJ-53A (1,497 g, 2,50 milimoles) en 25,0 ml de etanol/HCl 4 M en dioxano (3:1, 0,1 M) se barrió con hidrógeno gaseoso. Se añadió a continuación a la solución Pd al 10%/C (húmedo) y la suspensión resultante se dejó agitar a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (presión de globo) durante aproximadamente 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un bloque de Celite 545 y se enjuagó con etanol. El disolvente se retiró bajo presión reducida. La purificación mediante HPLC (acetonitrilo al 5% a acetonitrilo al 95%/H_{2}O/ácido trifluoroacético al 0,1%) proporcionaba producto puro: ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO) \delta 9,51 (s, 2H), 9,29 (s, 2H), 8,63-8,60 (m, 1H), 8,03-8,00 (m, 1H), 7,74 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,44-7,40 (m, 3H), 7,29-7,27 (m, 4H), 4,27-4,24 (m, 4H), 3,55-3,51 (m, 3H), 2,83-2,80 (m, 3H); HRMS (ES) calculado para C_{23}H_{23}ClN_{7}O_{2} 464,1602, encontrado 464,1624.
Ejemplo 54
47
Una solución de p-bromofenetilamina (40 g, 199,92 milimoles) y anhídrido ftálico (29,6 g, 199,84 milimoles) en 250 ml de dioxano y 25 ml de dimetilformamida se calentó a 120ºC durante 24 horas. El matraz se enfrió a continuación y el precipitado blanco resultante se filtró y se lavó con metanol (200 ml) para dar EJ-54A con un rendimiento y una pureza excepcionales: ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,8 (m, 2H), 7,7 (m, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 3,8 (t, 2H), 2,95 (t, 2H); MS (ES) calculado para C_{16}H_{12}BrNO_{2} 330, encontrado 331 (M+H).
Una solución purgada con nitrógeno de EJ-54A (40 g, 121,15 milimoles) y cianuro de cobre (I) (16,28 g, 181,72 milimoles) en 500 ml de dimetilformamida se calentó a 170ºC durante 24 horas. El disolvente se retiró bajo vacío y el material resultante se recogió en acetato de etilo. La suspensión de acetato de etilo se hizo pasar rápidamente a través de celita y se concentró bajo vacío. El precipitado blanco resultante EJ-54B era de un rendimiento y una pureza excepcionales: ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,82 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 3,95 (t, 2H), 3,05 (t, 2H); MS (ES) calculado para C_{17}H_{12}N_{2}O_{2} 276, encontrado 277 (M+H).
Una solución de la p-cianofenetilamina EJ-54B (25 g, 90,48 milimoles) e hidrocloruro de hidroxilamina (8 g, 115,12 milimoles) en 1 l de etanol y 20 ml (114,82 milimoles) de diisopropiletilamina se calentó a reflujo durante 16 horas. El matraz se enfrió a continuación y el precipitado blanco resultante se filtró y se secó al aire para dar EJ-54C con un rendimiento y una pureza adecuados: ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 7,75 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 3,8 (m, 2H), 2,95 (m, 2H); MS (ES) calculado para C_{17}H_{15}N_{3}O_{3} 309, encontrado 310
(M+H).
Una solución de la p-(N-hidroxi)amidinofenetilftalimida (EJ-54C) (4,53 g, 14,64 milimoles) en 200 ml de cloroformo se trató con monohidrato de hidrazina (1 ml, 20,62 milimoles). La reacción se agitó vigorosamente a 50ºC durante 24 horas. El matraz se enfrió a continuación y el precipitado blanco resultante se filtró y se lavó con cloroformo (200 ml). Se obtuvo una mezcla 50:50 de producto EJ-54D y ftalhidrazida y se usó como tal: ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 7,6 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,7 (m, 2H); MS (ES) calculado para C_{17}H_{15}N_{3}O_{3} 179, encontrado 180
(M+H).
Hacer reaccionar EJ-54D que contenía ftalhidrazida con ácido 2-{5-cloro-6-(3-nitrofenil)-3-[N-(1-metiletil)amino]-2-oxohidropirazinil}acético en lugar de ácido 2-{5-cloro-6-(3-nitrofenil)-3-ciclobutilamino-2-oxohidropirazinil}acético y EJ-27D y a continuación hidrogenar el producto intermedio resultante de acuerdo con los dos procedimientos finales descritos en el Ejemplo 27 daba el producto con un m/z + 1 de 484.
Ejemplo 55
48
Una solución de diisopropilamina (35,3 ml, 0,251 moles) en tetrahidrofurano (500 ml) se enfrió hasta -78ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió a esto n-butil-litio 1,6 M en hexanos (157 ml, 0,251 moles) y se dejó agitar durante 5 minutos. A continuación, se añadió lentamente tiofeno-2-carbonitrilo (21,33 ml, 0,229 moles) en tetrahidrofurano (115 ml) y se dejó agitar. Después de 45 minutos, se añadió N,N-dimetilformamida (88,66 ml, 1,145 moles) a -78ºC, se añadió ácido cítrico (40 g) después de 2 h, seguido por agua (240 ml) y se agitó durante 18 h. La reacción se concentró a vacío, se transfirió a un embudo separador, se diluyó con salmuera y se extrajo dos veces con éter. Las capas de éter combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y el disolvente se retiró a vacío. La cromatografía daba 15,8 g (50%) de 2-ciano-5-formiltiofeno (EJ-55A) como un sólido marrón: ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,02 (s, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,30 (m, 1H).
2-Ciano-5-formiltiofeno (EJ-55A) (15,8 g, 0,229 moles) se agitó en etanol (375 ml) y se añadió borohidruro sódico (4,36 g, 0,115 moles) en pequeñas porciones. Después de 15 minutos, el disolvente se retiró a vacío y el residuo se recogió en acetato de etilo. Después de que el acetato de etilo se lavara con hidrogenosulfato potásico 1 N y salmuera, la capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y el disolvente se retiró a vacío. El residuo se secó en una bomba de vacío para dar 9,57 g (59%) del alcohol EJ-55B como un aceite marrón-naranja: ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,53 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 4,88 (s, 2H), 2,84 (s ancho, 1H).
A una solución que se agitaba de EJ-55B (9,57 g, 0,069 moles) en tetrahidrofurano (80 ml) se añadieron trifenilfosfina (19,86 g, 0,075 moles) y tetrabromuro de carbono (25,11 g, 0,075 moles). Después de 18 h, la reacción se concentró a vacío y el material en bruto se cromatografió para dar EJ-55C como un aceite marrón: ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,52 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 4,69 (s,2H).
Sal de dihidrogenocloruro de 2-aminometil-5-carbobenciloxiamidinotiofeno (EJ-55D) se preparó mediante el método esbozado en Synthetic Communications, 28(23), 4419-4429 (1998) substituyendo el bromuro de 4-cianobencilo por 5-bromometil-2-cianotiofeno (EJ-55C) para dar, después de la trituración con acetonitrilo, EJ-55D: ^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 9,98 (s ancho, 1H), 8,83 (s ancho, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,40-7,48 (m, 7H), 5,26 (s, 2H), 4,31 (s, 2H); HRMS calculado para C_{14}H_{16}N_{3}O_{2}S 290,0963, encontrado 290,0949.
Hacer reaccionar EJ-55D con ácido 2-{5-cloro-6-(3-nitrofenil)-3-[N-(1-metiletil)amino]-2-oxohidropirazinil}acético en lugar de ácido 2-{5-cloro-6-(3-nitrofenil)-3-ciclobutilamino-2-oxohidropirazinil}acético y EJ-27D y a continuación hidrogenar el producto intermedio resultante de acuerdo con los dos procedimientos finales descritos en el Ejemplo 27 daba el producto con un m/z + 1 de 474.
Ejemplo 56
49
A una solución que se agitaba de 3-ciano-6-metilpiridina (20 g, 0,169 moles) en tetracloruro de carbono (850 ml) se añadieron N-bromosuccinimda (30 g, 0,169 moles) y peróxido de benzoílo (4,1 g, 0,0169 moles) y la solución se calentó hasta reflujo. Después de 18 h, el calor se interrumpió, se diluyó con tetracloruro de carbono (1 l) y se lavó dos veces con agua (1 l). El disolvente se retiró a vacío y el material en bruto se cromatografió para dar 12,05 g (36%) de sólido marrón oscuro EJ-56A: ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,86 (d, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 4,60 (s, 2H); ^{13}C NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 156,38, 147,70, 135,82, 118,98, 111,75, 104,66, 27,82; HRMS (EI) calculado para C_{7}H_{6}BrN_{2} 196,9714, encontrado 196,9661.
Sal de dihidrogenocloruro de 2-aminometil-5-carbobenciloxiamidinopiridina (EJ-56B) se preparó mediante el método esbozado en Synthetic Communications, 28(23), 4419-4429 (1998) substituyendo el bromuro de 4-cianobencilo por 5-bromometil-2-cianopiridina (EJ-55A) para dar EJ-56B: HPLC/LRMS; 98%, (M+H)^{+} 285.
Hacer reaccionar EJ-56B con ácido 2-{5-cloro-6-fenil-3-[N-(2-feniletil)amino]-2-oxohidropirazinil}acético en lugar de ácido 2-{5-cloro-6-(3-nitrofenil)-3-ciclobutilamino-2-oxohidropirazinil}acético y EJ-27D y a continuación hidrogenar el producto intermedio resultante de acuerdo con los dos procedimientos finales descritos en el Ejemplo 27 daba el producto con un m/z + 1 de 482.
Ejemplo 57
50
Se preparó 2-ciano-5-metilpiridina (EJ-57A) siguiendo el procedimiento esbozado en Synthetic Communications, 19 (13 y 14), 2371-2374(1989): HRMS (EI) calculado para C_{7}H_{7}N_{2} 119,0609, encontrado 119,0587.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 56 y substituyendo la 3-ciano-6-metilpiridina por 2-ciano-5-metilpiridina, se preparó la 5-bromometil-2-cianopiridina intermedia (EJ-57B).
Se preparó sal de dihidrogenocloruro de 2-aminometil-5-carbobenciloxiamidinopiridna (EJ-57C) mediante el método esbozado en el Ejemplo 56 substituyendo la 6-bromometil-3-cianopiridina por 5-bromometil-2-cianopiridina: HPLC/LRMS; 95%, (M+H)^{+} 285.
Hacer reaccionar sal de dihidrogenocloruro de 2-aminometil-5-carbobenciloxiamidinopiridina (EJ-57C) con ácido 2-{5-cloro-6-fenil-3-[N-(2-feniletil)amino]-2-oxohidropirazinil}acético según se describe en el Ejemplo 56 daba el producto con un m/z + 1 de 482.
Ejemplo 58
51
Se preparó hidrocloruro de 2-aminometil-5-cianopiridina (EJ-58A) mediante la desprotección con HCl 4N-dioxano de la 2-{N,N-bis(terc-butoxicarbonil)aminometil}-5-cianopiridina intermedia usada para preparar sal de dihidrogenocloruro de 2-aminometil-5-carbobenciloxiamidinopiridina en el Ejemplo 56: ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO) \delta 9,04 (s, 1H), 8,64 (s ancho, 2H), 8,34 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 4,25 (s, 2H); HRMS (EI) calculado para C_{7}H_{8}N_{3} 134,0718, encontrado 134,0699.
Usando el procedimiento del Ejemplo 44 substituyendo el ácido 2-[5-cloro-3-(N-{1-metiletil}amino)-2-oxo-6-fenilhidropirazinil]acético (EJ-1D) por ácido 2-[3-({2-[(terc-butoxi)carbonilamino]etil}amino)-5-cloro-2-oxo-6-fenilhidropirazinil]acético, EJ-58A se convertía en el producto que daba un m/z+1 de 482.
Ejemplo 59
52
Se preparó hidrocloruro de 4-cianobencilamina (EJ-59A) a partir de 10 g (0,030 moles) de 4-{N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)aminometil}benzonitrilo, preparado siguiendo Synthetic Communication, 28(23), 4419-4429 (1998), agitándolo en HCl 4N-dioxano (75 ml). Después de 3 h, la solución se concentró a vacío y se trituró con éter. El sólido se recogió mediante filtración y se secó a vacío para dar 5 g (98%) de EJ-59A como un sólido blanco: ^{1}H NMR (DMSO) \delta 8,68 (s ancho, 2H), 7,84 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 4,06 (s, 2H); HRMS (EI) calculado para C_{8}H_{8}N_{2} 133,0766, encontrado 133,0807.
Usando el procedimiento del Ejemplo 58, EJ-59A se convirtió en el producto que daba un m/z + 1 de 481.
Usando los procedimientos del Esquema 1, el Esquema 2 y los presentes Ejemplos con reaccionantes, materiales de partida y productos intermedios adecuados, se prepararon las pirazinonas adicionales de la presente invención y estas pirazinonas se resumen en la Tabla 3.
TABLA 3 Pirazinonas substituidas adicionales de la presente invención preparadas basándose en los procedimientos del esquema 1, el esquema 2 y los ejemplos de aquí
53
Ejemplo 69
54 
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Se sintetizó 1-benciloxicarbonilmetil-6-(5-bromotiofen-2-il)-3,5-dicloropirazinona (EJ-69A) como se describe en los esquemas generales de la patente y como se describe, por ejemplo, específicamente para EJ-1B substituyendo el benzaldehído por 5-bromotiofenocarbaldehído. EJ-69A es un sólido cristalino amarillo: HPLC-MS (AcCN de 5 a 95%/6 minutos a 1,0 ml/minuto a 254 nm a 50ºC): tiempo de retención 4,38 minutos, M+Na^{+} = 494,9 para la fórmula C_{17}H_{11}BrCl_{2}N_{2}O_{3}SNa; ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 4,62 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,79 (d, J=4,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J=4,0 Hz, 1H) 7,32 (m, 2H), 7,37 (m, 3H); ^{13}C NMR (101 MHz, CDCl_{3}): \delta 49,0, 68,1, 117,8, 126,5, 128,6, 128,7, 128,8, 130,1, 130,7, 132,0, 134,5, 147,8, 151,9, 166,2.
EJ-69A (12,15 g, 25,75 milimoles) se trató con ciclobutilamina (3,80 g, 53,53 milimoles) en 250 ml de tolueno a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución de tolueno se lavó con solución saturada de cloruro amónico y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. Después de retirar el tolueno, el producto EJ-69B puro se obtuvo como un sólido amarillo (13,05 g, 99%): HPLC-MS (AcCN de 5 a 95%/6 minutos a 1,0 ml/minuto a 254 nm a 50ºC): tiempo de retención 4,90 minutos, M+H^{+} = 508,0 para la fórmula C_{2}H_{20}BrClN_{3}O_{3}S.
Ftalimida potásica (4,56 g, 24,6 milimoles) y CuI (18,0 g, 94,7 milimoles) se mezclaron en 200 ml de dimetilacetamida. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió a esta mezcla el compuesto EJ-69B (12,0 g, 23,7 milimoles). La mezcla resultante se calentó hasta 160ºC y se agitó durante 5 horas en una atmósfera de aire abierta. La solución de reacción se filtró para retirar todo el sólido insoluble y se concentró a través de destilación a alto vacío en un rotavapor. El tratamiento acuoso y la cromatografía de desarrollo rápido en gel de sílice daban el producto puro EJ-69C como un sólido amarillo claro (6,8 g, 50%), siendo la formación del producto secundario desbromado la razón del bajo rendimiento: HPLC-MS (AcCN de 5 a 95%/6 minutos a 1,0 ml/minuto a 254 nm a 50ºC): tiempo de retención 3,82 minutos, M+H^{+} = 575,5 para la fórmula C_{29}H_{24}ClN_{4}O_{5}S; ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,69 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 6,54 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,75 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,17-7,25 (m, 7H), 7,50 (d, J=4,0 Hz, 1H), 7,71 (dd, J=2,8, 5,2 Hz, 2H), 7,85 (dd, J=2,8, 5,2 Hz, 2H); ^{13}C NMR (101 MHz, CDCl_{3}): \delta 15,2, 30,9, 45,8, 47,4, 67,4, 114,7, 118,2, 123,9, 126,5, 128,28, 12833, 128,36, 128,39, 128,42, 128,45, 129,5, 129,9, 131,1, 134,8, 134,9, 135,7, 148,5, 150,8, 165,2, 166,9.
EJ-69C (0,55 g, 0,96 milimoles) se trató con 1 ml de hidrazina en 10 ml de metanol y 5 ml de diclorometano durante 4 horas. La solución de reacción se acidificó con HCl 1N y se filtró para retirar el subproducto sólido. El tratamiento acuoso daba el producto en bruto (90% de pureza) EJ-69D (0,49 g): HPLC-MS (AcCN de 5 a 95%/6 minutos a 1,0 ml/minuto a 254 nm a 50ºC): tiempo de retención 3,29 minutos, M+H^{+} = 445,3 para la fórmula C_{21}H_{22}ClN_{4}O_{3}S.
EJ-69D (0,48 g, 1,08 milimoles) se mezcló con Boc-anhídrido (0,28 g, 1,30 milimoles), trietilamina (0,22 g, 2,16 milimoles) y DMAP (12 mg, 0,1 milimoles). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Después de un tratamiento acuoso, el producto en bruto en 2 ml de CH_{3}Cl y 2 ml de THF se trató con 2 ml de LiOH 1M durante 3 horas. El tratamiento acuoso daba el ácido carboxílico en bruto EJ-69E: HPLC-MS (AcCN de 5 a 95%/6 minutos (a 1,0 ml/minuto a 254 nm a 50ºC): tiempo de retención 3,18 minutos, M+H^{+} = 455,4 para la fórmula C_{19}H_{24}ClN_{4}O_{5}S.
EJ-69E se acopló con la amidina protegida, sal de hidrogenocloruro de 4-(N-benciloxicarbonilamidino)bencilamina, preparada usando el procedimiento esbozado en Synthetic Communications, 28(23), 4419-4429 (1998), del mismo modo que se describe previamente usando EDC, HOBt y DIEA en DMF para dar el producto protegido EJ-69F. EJ-69F se purificó mediante HPLC en fase inversa usando una columna C18 para dar un sólido amorfo blanquecino: HPLC-MS (AcCN de 5 a 95%/6 minutos a 1,0 ml/minuto a 254 nm a 50ºC): tiempo de retención 3,28 minutos, M+H^{+} =
720,9 para la fórmula C_{35}H_{38}ClN_{7}O_{6}S; ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,49 (s, 9H), 1,80 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 4,3 (b, 2H), 4,49 (b, 3H), 5,07 (s, 2H), 6,66-6,78 (m, 2H), 7,0-7,18 (m, 2H), 7,33-7,47 (m, 5H).
EJ-69F se convirtió en el producto mediante hidrogenación según se describe previamente. Después de la hidrogenación, se trató con solución metanólica saturada de HCl para retirar el grupo Boc. El producto se purificó mediante HPLC en fase inversa con una columna C18 con una fase móvil que era TFA al 0,1% en agua y acetonitrilo para dar el producto como una sal de TFA y un sólido amorfo blanquecino: HPLC-MS (AcCN de 5 a 95%/6 minutos a 1,0 ml/minuto a 254 nm a 50ºC): tiempo de retención 1,94 minutos, M+H^{+} = 486,4 para la fórmula C_{22}H_{25}ClN_{7}O_{2}S; ^{1}H NMR (400 MHz, metanol-d_{4}): \delta 1,79 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 2,39 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,58 (s, 1H), 6,01 (d, J=4 Hz, 1H), 6,52 (m, 1H), 7,49 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,75 (m, 2H).
Análogos sulfonílicos de pirazinonas en los que está presente un sulfonilo como una substitución del carbonilo de la acetamida en la posición N-1 de la pirazinona pueden prepararse usando el Esquema 3: Sulfonilpirazinona detallado más adelante junto con el Ejemplo 70 específico.
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Esquema 3
Sulfonilpirazinonas
55
Ejemplo 70
56
Se añade lentamente benzaldehído (1 eq.) mediante una jeringa a una solución de ácido aminometanosulfónico (1 eq.) en diclorometano a temperatura ambiente. Se añade gota a gota cianuro de trimetilsililo (1 eq.) a través de una jeringa durante un período de 10 minutos. La reacción se agita durante 4 horas a temperatura ambiente y a continuación se concentra bajo presión reducida. El residuo se diluye con acetato de etilo, se lava con salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se concentra. El residuo se diluye con acetato de etilo (80 ml) y se añade HCl 9,9 M (1,05 eq.) en etanol (preparado mediante la adición de 28,90 ml de cloruro de acetilo a 41,0 ml de etanol frío), dando como resultado la precipitación del elemento producto EJ-70A. El precipitado se recoge mediante filtración, se lava con éter etílico y se seca para dar producto EJ-70A puro.
A una suspensión de 1 eq. de EJ-70A en 1,2-diclorobenceno seco (1,0 M) se añade cloruro de oxalilo (4 eq.) con agitación a temperatura ambiente. La suspensión resultante se calienta a 100ºC durante aproximadamente 18 horas. La reacción se deja enfriar hasta temperatura ambiente y las materias volátiles se retiran bajo presión reducida. La solución restante se hace pasar a través de una columna de gel de sílice (barrido con hexano, seguido por acetato de etilo al 50%/hexanos). La concentración de la solución da el producto EJ-70B en bruto, que se purifica mediante cromatografía en columna.
Se añade fenetilamina (3 eq.) a una solución de EJ-70B (1 eq.) en acetato de etilo a temperatura ambiente. La solución resultante se calienta a reflujo durante 18 horas. La solución se deja enfriar hasta temperatura ambiente, dando como resultado la formación de un precipitado espeso. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con HCl 0,5 N, NaHCO_{3} saturado y salmuera. La solución orgánica se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra para dar un producto en bruto. La recristalización en acetato de etilo y hexanos proporciona el producto EJ-70C puro.
Una solución de 1 eq. de EJ-70C en diclorometano con varias gotas de dimetilformamida añadidas se enfría hasta 0ºC. Se añade gota a gota cloruro de tionilo (1,1 eq.) y la solución se calienta lentamente hasta temperatura ambiente. Después de la terminación de la reacción, los componentes volátiles se retiran bajo presión reducida y el producto EJ-70D se usa inmediatamente en la siguiente etapa.
Al cloruro de sulfonilo EJ-70D (1 eq.) en diclorometano se añade la amina, hidrocloruro de 4-(N-terc-butoxicarbonilamidino)bencilamina, en DMF con 5 eq. de N-metilmorfolina. Después de la terminación de la reacción, se añaden resina de polialdehído y/o poliamina (10 eq.) para retirar cualesquiera materiales de partida sin reaccionar. Las resinas se filtran, se enjuagan con DMF/DCM (1:1) y los disolventes se retiran bajo presión reducida para dar el producto EJ-70E puro.
A 1 eq. de EJ-70E se añaden 40 eq. de HCl 4 M/dioxano. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. La solución se concentra y el producto en bruto se tritura en disolvente para proporcionar producto puro.
Pueden prepararse análogos metilénicos de pirazinonas en los que está presente un metileno como una substitución del carbonilo de la acetamida en la posición N-1 de la pirazinona, usando el Esquema 4: Metilenpirazinona detallado más adelante junto con el Ejemplo 71 específico.
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Esquema 4
Metilenpirazinona
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Ejemplo 71
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Hidruro de diisobutilaluminio (1,0 eq.) se añade durante un período de 15 minutos a una solución enfriada (-78ºC) de 1 eq. de 1-benciloxicarbonilmetil-5-cloro-6-fenil-3-(2-feniletilamino)pirazinona en tetrahidrofurano. Después de agitar durante 1 h a -78ºC, la reacción se extingue lentamente a -78ºC con metanol frío. La mezcla se vierte lentamente en HCl 1N enfriado con hielo y la mezcla acuosa se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con MgSO_{4}, se filtran y los disolventes se retiran bajo presión reducida. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía en columna para proporcionar producto EJ-71A purificado.
Triacetoxiborohidruro sódico (1,2 eq.) y una cantidad catalítica de ácido acético se añaden a una suspensión de 1,0 eq. de EJ-71A y 1,0 eq. de la amina, hidrocloruro de 4-(N-terc-butoxicarbonilamidino)bencilamina, en diclorometano. La suspensión se clarifica rápidamente y se hace homogénea. La reacción se agita durante varias horas. La solución se enfría en un baño de hielo y se basifica con NaOH 1,0 N. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano y se lava con salmuera. La solución orgánica se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar el producto EJ-71B
purificado.
A 1 eq. de EJ-71B se añaden 40 eq. de HCl 4 M/dioxano. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. La solución se concentra y el producto en bruto se tritura en éter etílico para proporcionar producto puro.
Robótica general y procedimiento experimental para la síntesis paralela robótica de una serie de amidas E-i y Z-i a partir de A-i
El Esquema 5 ilustra específicamente la derivación del andamiaje A-i para proporcionar el producto D-i deseado en un formato de síntesis de disposición paralela. En un bloque de reacción de síntesis de disposición paralela, se prepararon productos de reacción individuales en cada uno de múltiples recipientes de bloques de reacción en un formato espacialmente dirigido. Una solución del andamiaje A-i deseado (cantidad limitante) en acetonitrilo (ACN) se añadió a los recipientes de reacción seguido por una solución de exceso estequiométrico de tres veces de la amina primaria B-i en acetonitrilo. La amina primaria en exceso se usó como una base y para efectuar la conversión completa del andamiaje A-i en el producto C-i. Las mezclas de reacción se incubaron a 70ºC durante 16-20 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, cada recipiente de reacción se cargó con 1 ml de metanol y un exceso (exceso estequiométrico de 3-4 veces) de hidróxido potásico acuoso. El bloque de reacción se batió verticalmente durante 14-20 h en una batidora orbital a temperatura ambiente. El contenido de cada recipiente de reacción se acidificó a continuación con HCl acuoso. Cada recipiente de reacción se abrió a continuación y las soluciones se evaporaron hasta sequedad bajo N_{2} y/o un aparato de Savant. Resina de poliamina R-1 (exceso estequiométrico de 10-15 veces) se añadió al ácido carboxílico sólido seguido por diclorometano y agua (10:1). La mezcla se batió lateralmente durante 14-20 h en una batidora orbital a temperatura ambiente (haciendo girar los viales al menos una vez de modo que cada lado del vial se agitara durante un mínimo de 2 h). El producto deseado D-i se secuestró de los subproductos de reacción y los reaccionantes en exceso como el aducto insoluble D-x. La filtración simple del aducto de resina insoluble D-x y el enjuague de la torta de resina con DMF, DCM, MeOH y DCM proporcionaban el producto unido a resina deseado. Después de secar la resina bajo vacío durante 2 h, un exceso de HCl/dioxano (exceso estequiométrico de 7-8 veces basado en la carga de funcionalidad de amina) junto con diclorometano se añadieron a cada recipiente de reacción para separar el producto D-i deseado de la resina. El bloque de reacción se batió lateralmente durante 2-20 h en una batidora orbital a temperatura ambiente. La filtración simple de la solución, el enjuague de la torta de resina con dimetilformamida/diclorometano y la evaporación de los disolventes proporcionaban el producto D-i deseado en forma purificada.
El Esquema 6 y el Esquema 7 ilustran la conversión del andamiaje que contiene ácido carboxílico D-i en el producto de amida deseado E-i en un formato de síntesis paralela. Un único andamiaje D-i se añadió como una solución en diclorometano/dimetilformamida a cada recipiente de reacción. Una solución de hidroxibenzotriazol B-2 en diclorometano/dimetilformamida se añadió a cada recipiente de reacción, seguido por el reactivo R-2 de carbodiimida unido a polímero (exceso estequiométrico de 1,5 veces). El bloque de reacción paralelo se agitó verticalmente en una batidora orbital durante de 30 minutos a 1 hora. Una cantidad limitante de la misma amina B-3 (0,8 equivalentes) en DMF, junto con un exceso estequiométrico de tres veces de NMM si la amina B-3 era una sal, se añadió al contenido único de cada recipiente. El bloque de reacción paralelo se agitó de nuevo verticalmente en una batidora orbital durante 2-3 h a temperatura ambiente. Un exceso de la resina funcionalizada con amina R-1 y la resina de aldehído R-3, junto con disolvente de diclorometano, se añadió a cada recipiente de reacción. El bloque de reacción cargado con resina se batió verticalmente durante 2 h en una batidora orbital a temperatura ambiente. La resina que contiene amina R-1 secuestraba B-2 y cualquier D-i restante así como sus aductos unidos a resina, B-4 y D-2, respectivamente. La resina que contiene aldehído R-3 secuestraba cualquier B-3 sin reaccionar y su aducto unido a resina R-5. La filtración de las resinas y los aductos de resina insolubles R-1, R-2, R-3, R-4, R-5, B-2 y D-2 y el enjuague subsiguiente del lecho de resina del recipiente con diclorometano/dimetilformamida proporcionaban filtrados que contenían los productos E-i purificados. La concentración de los filtrados proporcionaba los productos purificados E-i, que se pesaron y analizaron mediante LC/MS.
Para aquellas aminas B-3 que contienen un grupo protector, se requería una etapa de desprotección final después de la reacción de acoplamiento (Esquema 8). Los residuos E-i se disolvieron en metanol, se añadió Pd/C y las mezclas de reacción se agitaron bajo 0,70 kg/cm^{2} (10 psi) de H_{2} durante 16-20 h. Las mezclas se filtraron a través de Celite, se enjuagaron con metanol y se concentraron para proporcionar productos puros Z-i, que se pesaron y analizaron mediante LC/MS. Si era necesario, los productos se purificaban mediante HPLC en fase inversa. A la inversa, se realizó la etapa de desprotección, según fuera necesario, en presencia de formiato amónico (exceso estequiométrico de 5 veces) en lugar de los 0,70 kg/cm^{2} (10 psi) de H_{2}.
Un tercer método de desprotección usa TMSI generado in situ. Los residuos E-i se disolvieron en acetonitrilo. Se añadieron yoduro sódico y TMSCl (exceso estequiométrico de 5 veces de cada uno) y las mezclas de reacción se agitaron verticalmente a 55ºC durante 14-20 h. Metanol y resina de (N,N-dimetil)aminometilpoliestireno se añadieron a cada recipiente y las mezclas se agitaron durante otras 3 h. Las mezclas se filtraron a través de Celite, se enjuagaron con acetonitrilo y se concentraron para proporcionar productos Z-i, que se pesaron y analizaron mediante LC/MS. Si era necesario, los productos se purificaban mediante HPLC en fase inversa.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 5
Síntesis robótica general
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Esquema 6
Síntesis robótica general (Continuación)
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Esquema 7
Síntesis robótica general (Continuación)
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Esquema 8
Síntesis robótica general (Conclusión)
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Aunque los Esquemas 5, 6, 7 y 8 describen el uso de una tecnología de biblioteca química de disposición paralela para preparar compuestos de fórmulas generales D-i, E-i y Z-i, se aprecia que un experto normal en la técnica de la química orgánica sintética clásica sería capaz de preparar D-i, E-i y Z-i por medios convencionales (un compuesto preparado en un momento en recipientes de vidrio convencionales y purificado mediante medios convencionales tales como cromatografía y/o cristalización).
Las diversas resinas funcionalizadas utilizadas para preparar y purificar mezclas de reacción paralelas, su fuente comercialmente o en la literatura química y las tres representaciones (es decir, el número R, una estructura funcional abreviada y la unidad estructural real unida a la resina para cada una) se resumen más adelante como sigue:
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Los compuestos específicos preparados, usando la Robótica General y el Procedimiento Experimental, Esquemas 5 a 8, y métodos sintéticos generales y procedimientos descritos aquí se listan más adelante en las Tablas 4 a Tabla 7. Las Tablas 4 a Tabla 7 resumen adicionalmente los datos de caracterización espectral de masas que confirmaban la estructura indicada para cada compuesto de la presente invención descrito en estas tablas.
TABLA 4 Estructuras de pirazinonas preparadas mediante robótica general y procedimientos experimentales
660
TABLA 4 (continuación)
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TABLA 5 Estructuras de pirazinonas preparadas mediante robótica general y procedimientos experimentales
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TABLA 5 (continuación)
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TABLA 5 (continuación)
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TABLA 5 (continuación)
70
TABLA 5 (continuación)
71
TABLA 5 (continuación)
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TABLA 5 (continuación)
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TABLA 6 Estructuras de pirazinonas preparadas mediante robótica general y procedimientos experimentales
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TABLA 6 (continuación)
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TABLA 6 (continuación)
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TABLA 6 (continuación)
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TABLA 6 (continuación)
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TABLA 6 (continuación)
79
TABLA 6 (continuación)
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TABLA 6 (continuación)
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TABLA 6 (continuación)
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TABLA 7 Estructuras de pirazinonas preparadas mediante robótica general y procedimientos experimentales
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TABLA 7 (continuación)
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Los compuestos de Fórmula (I) de esta invención que poseen grupos funcionales hidroxilo, tiol y amina pueden convertirse en una amplia variedad de derivados. Alternativamente, los compuestos de Fórmula (I) derivados pueden obtenerse derivando en primer lugar uno o más productos intermedios en los procedimientos para la preparación previos transformando adicionalmente el producto intermedio derivado en compuesto de Fórmula (I). Un grupo hidroxilo en la forma de un alcohol o fenol puede convertirse fácilmente en ésteres de ácidos carboxílicos, sulfónicos, carbámicos, fosfónicos y fosfóricos. La acilación para formar un éster de ácido carboxílico se efectúa fácilmente usando un reactivo acilante adecuado tal como un anhídrido de ácido o cloruro de ácido alifático. Los anhídridos de ácido y cloruros de ácido arílicos y heteroarílicos correspondientes también pueden usarse. Tales reacciones se llevan a cabo generalmente usando un catalizador amínico tal como piridina en un disolvente inerte. De forma similar, pueden obtenerse ésteres de ácido cabámico (uretanos) haciendo reaccionar un grupo hidroxilo con isocianatos y cloruros de carbamoílo. Pueden prepararse ésteres de sulfonato, fosfonato y fosfato usando el cloruro de ácido correspondiente y reactivos similares. Los compuestos de Fórmula (I) que tienen al menos un grupo tiol presente pueden convertirse en los derivados de tioéster correspondientes análogos a los de alcoholes y fenoles usando los mismos reactivos y condiciones de reacción comparables. Los compuestos de Fórmula (I) que tienen al menos un grupo amino primario o secundario presente pueden convertirse en los correspondientes derivados de amida. Las amidas de ácidos carboxílicos pueden prepararse usando el cloruro o los anhídridos de ácido apropiados con condiciones de reacción análogas a las usadas con alcoholes y fenoles. Las ureas de la amina primaria o secundaria correspondientes pueden prepararse usando isocianatos directamente y cloruros de carbamoílo en presencia de un eliminador de ácidos tal como trietilamina o piridina. Las sulfonamidas pueden prepararse a partir del cloruro de sulfonilo correspondiente en presencia de hidróxido sódico acuoso o una amina terciaria. Procedimientos y métodos adecuados para preparar estos derivados pueden encontrarse en House's Modern Synthetic Reactions, W. A. Benjamin, Inc., Shriner, Fuson y Curtin en The Systematic Identification of Organic Compounds, 5ª Edición, John Wiley & Sons, y Fieser and Fieser en Reagents for Organic Synthesis, Volumen 1, John Wiley & Sons. Pueden usarse reactivos de una amplia variedad para derivar hidroxilo y tiol, y las aminas de los compuestos de Fórmula (I) están disponibles de fuentes comerciales o de las referencias citadas previamente, que se incorporan aquí mediante
referencia.
Los compuestos de Fórmula (I) de esta invención que poseen grupos funcionales hidroxilo, tiol y amina pueden alquilarse hasta una amplia variedad de derivados. Alternativamente, los compuestos de Fórmula (I) alquilados pueden obtenerse alquilando en primer lugar uno o más productos intermedios en los procedimientos de preparación previos transformando adicionalmente el producto intermedio alquilado en compuestos de Fórmula (I). Un grupo hidroxilo de compuestos de Fórmula (I) puede convertirse fácilmente en éter. La alquilación para formar un éter se efectúa fácilmente usando un reactivo alquilante adecuado tal como un bromuro de metilo, yoduro de alquilo o sulfonato de alquilo. También pueden usarse los bromuros, yoduros y sulfonatos de aralquilo, heteroaralquilo, alcoxialquilo, aralcoxialquilo y heteroaralcoxialquilo correspondientes. Tales reacciones se llevan a cabo generalmente usando un reactivo formador de alcóxidos tal como hidruro sódico, t-butóxido potásico, amida sódica, amida de litio y n-butil-litio usando un disolvente polar inerte tal como DMF, DMSO, THF y disolventes comparables y similares, un catalizador de amina tal como piridina, en un disolvente inerte. Los compuestos de Fórmula (I) que tienen al menos un grupo tiol presente pueden convertirse en los correspondientes derivados de tioéter análogos a los de alcoholes y fenoles usando los mismos reactivos y condiciones de reacción comparables. Los compuestos de Fórmula (I) que tienen presente al menos un grupo amino primario, secundario o terciario pueden convertirse en el derivado de amonio secundario, terciario o cuaternario correspondiente. Los derivados de amonio cuaternario pueden prepararse usando los bromuros, yoduros y sulfonatos apropiados análogos a los usados con alcoholes y fenoles. Las condiciones implican la reacción de la amina calentándola con el reactivo alquilante con una cantidad estequiométrica de la amina (es decir, un equivalente con una amina terciaria, dos con una secundaria y tres con una primaria). Con aminas primarias y secundarias, se usan simultáneamente dos y un equivalentes, respectivamente, de un eliminador de ácidos. Las aminas secundarias o terciarias pueden prepararse a partir de la amina primaria o secundaria correspondiente. Una amina primaria puede dialquilarse mediante aminación reductiva usando un aldehído, tal como formaldehído, y cianoborohidruro sódico en presencia de ácido acético glacial. Una amina primaria puede monoalquilarse en primer lugar monoprotegiendo la amina con un grupo protector fácil de separar, tal como trifuoroacetilo. Un agente alquilante, tal como sulfato de dimetilo, en presencia de una base no nucleófila, tal como base de Barton (2-terc-butil-1,1,3,3-tetrametilguanidina), da la amina protegida monometilada. La retirada del grupo protector usando hidróxido potásico acuoso da la amina monoalquilada deseada. Procedimientos y métodos adecuados adicionales para preparara estos derivados pueden encontrarse en House's Modern Synthetic Reactions, W. A. Benjamin, Inc., Shriner, Fuson y Curtin en The Systematic Identification of Organic Compounds, 5ª Edición, John Wiley & Sons, y Fieser y Fieser en Reagents for Organic Synthesis publicado por John Wiley & Sons. Los derivados perfluoroalquílicos pueden prepararse según se describe por DesMarteau en J. Chem. Soc. Chem. Commun. 2241 (1998). Pueden usarse reactivos de una amplia variedad para derivar hidroxilo, tiol y las aminas de Fórmula (I) están disponibles de fuentes comerciales o de las referencias citadas previamente, que se incorporan aquí mediante
referencia.
Los ejemplos de sistemas sintéticos para la preparación de pirazinonas derivadas en un substituyente nucleófilo tal que puede estar presente en B, R^{1}, R^{2} e Y^{0} se muestran en los Ejemplos 100 a 104 específicos más adelante. Los ejemplos específicos citados más adelante deben considerarse meramente ilustrativos de la amplia variedad posible y no limitativos para un experto normal en la técnica.
Ejemplo 100
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Siguiendo el método del Ejemplo 1 y substituyendo el benzaldehído por 3-nitrobenzaldehído, se obtuvo 1-benciloxicarbonilmetil-3,5-dicloro-6-(3-nitrofenil)pirazinona (EJ-100A). La pirazinona, 1-benciloxicarbonilmetil-3,5-dicloro-6-(3-nitrofenil)pirazinona (EJ-100A), (15,01 g, 34,6 milimoles) se recogió en 325 ml de EtOH al 50% (p/p) y se calentó hasta 75ºC. Se añadió EtOAc hasta que la solución era homogénea (aproximadamente 80 ml). Se añadió polvo de hierro (1,4 g, 168 milimoles) seguido por 0,57 ml de HCl 12 M (6,8 milimoles) en aproximadamente 0,6 ml de EtOH al 50%. La reacción se verificó mediante TLC (EtOAc al 80%/hexanos) y se completaba en menos de 40 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el hierro se retiró mediante filtración a través de Celite. La solución amarilla se diluyó con 600 ml de EtOAc y 300 ml de agua. Se añadió NaCl saturado para ayudar a separar las capas. La fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado (2 x 250 ml), NaCl saturado (1 x 250 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y los disolventes se retiraron bajo presión reducida. El residuo se recogió en 20-25 ml de HCl 3,4 M en EtOAc. Se añadió EtOAc adicional (aproximadamente 25 ml) y la mezcla se calentó para disolver todo el compuesto. Los componentes volátiles se retiraron bajo presión reducida. El residuo (sólido con costra) se recogió en EtOAc y se añadió gota a gota lentamente a hexanos. El sólido amarillo claro que precipitaba se filtró y se secó bajo vacío a temperatura ambiente para dar 12,19 g (80% de rendimiento) de hidrocloruro de 1-benciloxicarbonilmetil-3,5-dicloro-6-(3-aminofenil)pirazinona (EJ-100B) como un sólido amarillo claro: ^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 4,61 (AB q, 2H, J=17 Hz), 5,20 (AB q, 2H, J=12 Hz), 7,31-7,51 (m, 7H), 7,63-7,67 (m, 2H); pureza por HPLC (tiempo de retención): 91% (3,0 min); LRMS m/z 404
(M^{+}+H).
La pirazinona, hidrocloruro de 1-benciloxicarbonilmetil-3,5-dicloro-6-(3-aminofenil)pirazinona (EJ-100B), (78,2 mg, 0,18 milimoles) se recogió en 5 ml de diclorometano. Se añadió piridina (32 ml, 0,40 milimoles), seguido por cloruro de acetilo (26 ml, 0,36 milimoles) en 1 ml de diclorometano. La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la reacción era completa por TCL y LC/MS después de 24 horas. La solución de reacción se lavó a continuación con NaHCO_{3} saturado (4 x 5 ml), NaCl saturado (1 x 5 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar 68,9 mg (86% de rendimiento) del producto 1-benciloxicarbonilmetil-3,5-dicloro-6-(3-acetamidofenil)pirazinona (EJ-100C): ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,21 (s, 3H), 4,55 (AB q, 2H, J=16,6 Hz), 5,17 (s, 2H), 6,96 (d, 1H, J=7,7 Hz), 7,26-7,40 (m, 5H), 7,57 (s, 1H), 7,74-7,79 (m, 1H), 8,19-8,24 (m ancho, 1H), 8,65 (s ancho,
1H).
Siguiendo las etapas finales necesarias del procedimiento del Ejemplo 1, EJ-100C se convirtió en el producto: pureza por HPLC (tiempo de retención): 100% (2,9 min); LRMS m/z 572,5 (M^{+}+H).
Ejemplo 101
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Siguiendo el método del Ejemplo 100 y substituyendo el cloruro de acetilo por cloruro de metanosulfonilo, se preparó el producto: pureza por HPLC (tiempo de retención): 100% (2,9 min); LRMS m/z 608,2 (M^{+}+H).
Ejemplo 102
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Siguiendo el método del Ejemplo 100 y substituyendo el cloruro de acetilo por anhídrido trifluoroacético, se preparó el producto: pureza por HPLC (tiempo de retención): 100% (3,3 min); LRMS m/z 626,3 (M^{+}+H).
Ejemplo 103
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Siguiendo el método del Ejemplo 1 y substituyendo el benzaldehído por 3-nitrobenzaldehído, se obtuvo 1-benciloxicarbonilmetil-3,5-dicloro-6-(3-aminofenil)pirazinona.
La 1-benciloxicarbonilmetil-3,5-dicloro-6-(3-aminofenil)pirazinona (210,6 mg, 0,48 milimoles) se recogió en 9 ml de acetonitrilo. Se añadió resina de poliamina (1,05 g, 4,9 milimoles), junto con aproximadamente 10 ml de diclorometano. Después de agitar aproximadamente 10 minutos, la resina se filtró, se enjuagó con acetonitrilo y los disolventes se concentraron hasta aproximadamente 10 ml. Se añadió formaldehído (37%) (0,4 ml, 4,9 milimoles), seguido por NaCNBH_{3} (1,0 M en THF; 1,5 ml, 1,5 milimoles) y la adición gota a gota de dos porciones de 50 ml de ácido acético glacial (17,4 M, 1,74 milimoles). La reacción se verificó mediante LC/MS. Una tercera porción de 50 ml de ácido acético glacial se añadió después de 3,5 h para forzar la reacción hasta la terminación. La solución se diluyó con aproximadamente 40 ml de éter dietílico y se lavó con NaOH 1,2 M (3 x 5 ml), NaCl saturado (1 x 5 ml), se secó sobre MgSO_{4} y los disolventes se retiraron bajo presión reducida para dar 0,17 g (82% de rendimiento) de 1-benciloxicarbonilmetil-3,5-dicloro-6-(3-[N,N-dimetilamino]fenil)pirazinona (EJ-103A): ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 2,96 (s, 6H), 4,59 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,55 (m, 2H), 6,82 (d, 1H), 7,25-7,40 (m, 6H).
Siguiendo las etapas finales necesarias del procedimiento del Ejemplo 1, EJ-103A se convirtió en el producto: pureza por HPLC (tiempo de retención): 94% (2,6 min); LRMS m/z 558,4 (M^{+}+H).
Ejemplo 104
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Siguiendo el método del Ejemplo 100 y reemplazando la fenetilamina por isopropilamina, se obtuvo 1-benciloxicarbonilmetil-3-isopropilamino-5-cloro-6-(3-aminofenil)pirazinona.
La 1-benciloxicarbonilmetil-3-isopropilamino-5-cloro-6-(3-aminofenil)pirazinona (1,01 g, 2,4 milimoles) se disolvió en 25 ml de THF. Se añadió piridina (0,37 ml, 4,6 milimoles), seguido por trifuoroacetato de pentafluoropiridina (0,79 ml, 4,6 milimoles). Después de 2 h, se añadieron resina de poliamina (3,1 g, 8,7 milimoles) y 25 ml de diclorometano y la mezcla se removió vigorosamente durante 1-2 h. La resina se filtró, se enjuagó con diclorometano (3 x 5 ml) y las materiales volátiles se retiraron bajo presión reducida para dar el producto deseado EJ-104A con rendimiento cuantitativo: ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,30 (d, 3H, J=1,4 Hz), 1,32 (d, 3H, J=1,4 Hz), 4,24 (m, 1H), 4,47 (AB q, 2H, J=16,9 Hz), 5,15 (s, 2H), 6,22 (d, 1H, J=8,2 Hz), 7,12 (d, 1H, J=7,7 Hz), 7,25-7,42 (m, 5H), 7,54(s, 1H), 7,73-7,81 (m, 1H), 8,62 (d, 1H, J=4,2 Hz), 9,10 (s ancho, 1H).
La 1-benciloxicarbonilmetil-3-isopropilamino-5-cloro-6-(3-[N-trifluoroacetamido]fenil)pirazinona (EJ-104A) (0,63 g, 1,2 milimoles) se disolvió en 20 ml de diclorometano. Se añadieron base de Barton (2-terc-butil-1,1,3,3-tetrametilguanidina) (0,5 ml, 2,5 milimoles) y sulfato de dimetilo (0,66 ml, 7 milimoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se verificó mediante LC/MS y, después de la terminación, la solución se lavó con NH_{4}OH acuoso (2 x 10 ml) y HCl al 5% (1 x 10 ml). Los lavados acuosos combinados se extrajeron con diclorometano (1 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl saturado (1 x 10 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y las materias volátiles se retiraron bajo presión reducida para dar 0,51 g (80% de rendimiento) del producto deseado (EJ-104B): pureza por HPLC (tiempo de retención): 97% (4,4 min); LRMS m/z 537,5
(M^{+}+H).
Siguiendo las etapas finales necesarias del procedimiento del Ejemplo 1, EJ-104B se convirtió en el producto: ^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,31 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 4,22 (m, 1H), 4,40-4,52 (m, 4H), 7,01-7,05 (m, 2H), 7,17-7,19 (m, 1H), 7,42-7,45 (m, 1H), 7,49 (d, 2H, J=8,3 Hz) 7,80 (d, 2H, J=8,3 Hz); pureza por HPLC (tiempo de retención): 100% (2,1 min); LRMS m/z 481,6 (M^{+}+H).
Pueden prepararse pirazinonas, en las que un substituyente B-A se introduce mediante la reacción de un grupo 3-amino de una pirazinona intermedia con un reactivo electrófilo, usando los procedimientos y procesos generales, mostrados en el Esquema 9 y el Esquema 10 y según se ilustra más adelante en los Ejemplos 105-109 específicos.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 9
Introducción de B-A-N(R^{5}) en productos intermedios de pirazinona y los productos resultantes
90 
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Esquema 10
Introducción de B-A-N(R^{5}) en productos intermedios de pirazinona y los productos resultantes 
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91 
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Los ejemplos de los sistemas sintéticos para la preparación de pirazinonas en las que se introducen los substituyentes representados por B-A mediante la reacción de un grupo 3-amino de la pirazinona con un reactivo electrófilo se muestran en los Ejemplos 105 a 109 específicos más adelante. Los ejemplos específicos citados más adelante deben considerarse meramente ilustrativos de la amplia variedad posible y no deben considerarse limitativos para un experto normal en la técnica.
Ejemplo 105
92
1-Benciloxicarbonilmetil-3,5-dicloro-6-fenilpirazinona (EJ-1B) (0,8 g, 2,06 milimoles) se mezcló con 20 ml de amoníaco 0,5 M en dioxano en un tubo cerrado herméticamente. El tubo se calentó hasta 100ºC durante 12 horas. Después de retirar el dioxano bajo presión reducida, el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Después de retirar el disolvente, el producto se recristalizó en acetona para dar la aminopirazinona EJ-105A pura como un sólido cristalino blanco (0,76 g, 99%): HPLC-MS (AcCN de 0 a 95%/6 minutos a 1,0 ml/minuto a 254 nm a 50ºC): tiempo de retención 3,75 minutos, M+H^{+} = 370,0 para la fórmula C_{19}H_{17}ClN_{3}O_{3}, ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 4,43 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,78 (b, 2H), 7,21-7,27 (m, 5H), 735-7,39 (m, 5H).
EJ-105A (4,7 g, 12,73 milimoles) se mezcló con 1,34 g de Pd al 10%/C en 100 ml de metanol. La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno que se introdujo a través de un globo durante 48 horas. Después de la filtración y la retirada del disolvente, se obtuvo un sólido cristalino blanco como el producto de ácido carboxílico EJ-105B (3,0 g, 97%): HPLC-MS (AcCN de 0 a 95%/6 minutos a 1,0 ml/minuto a 254 nm a 50ºC): tiempo de retención 1,45 minutos, M+H^{+} = 246,0 para la fórmula C_{12}H_{12}N_{3}O_{3}.
EJ-105B (3,0 g, 12,2 milimoles) en 100 ml de metanol se enfrió hasta -50ºC. Se añadió a la solución SOCl_{2} (1,4 ml, 19,1 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla se calentó hasta reflujo durante 3 horas. Después de la retirada del disolvente, el residuo se sometió a un taco de gel de sílice usando acetato de etilo para eluir. El producto puro se obtuvo mediante recristalización en metanol como un sólido cristalino blanco EJ-105C (2,22 g, 68%): HPLC-MS (AcCN de 0 a 95%/6 minutos a 1,0 ml/minuto a 254 nm a 50ºC): tiempo de retención 1,94 minutos, M+H^{+} = 260,0 para la fórmula C_{13}H_{14}N_{3}O_{3}.
EJ-105C (0,258 g, 1 milimol) se mezcló con cloruro de bencenosulfonilo (0,353 g, 2 milimoles) en 3 ml de piridina. La mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 2 horas. Después de retirar la piridina, el producto en bruto se obtuvo mediante un procedimiento de tratamiento acuoso. El producto EJ-105D en bruto se disolvió en 10 ml de metanol y se trató con 10 ml de solución de LiOH 1M durante 15 minutos. Después de que la solución se acidificara con HCl 2N hasta un pH de aproximadamente 2 y el metanol se retirara bajo presión reducida, se obtuvo un precipitado amarillo a través de filtración y lavado con agua. La sulfonamida EJ-105E pura es un sólido cristalino amarillo (0,267 g, 70%): HPLC-MS (AcCN de 0 a 95%/6 minutos a 1,0 ml/minuto a 254 nm a 50ºC): tiempo de retención 2,88 minutos, M+H^{+} = 386,0 para la fórmula C_{18}H_{16}N_{3}O_{5}S, ^{1}H NMR (400 MHz, metanol-d_{4}): \delta 4,44 (s, 2H), 6,77 (s, 1H), 732 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 2H), 7,42-7,48 (m, 3H), 7,54 (t, J=8,0 Hz, 2H), 7,60-7,64 (m, 1H), 8,09 (d, J=8,0, 2H), ^{13}C NMR (101 MHz, metanol-d_{4}): \delta 48,4, 129,2, 129,9, 130,0, 130,6, 131,0, 132,6, 134,4, 141,4, 146,1, 157,0, 159,0, 160,0, 170,3.
EJ-105E (0,106 g, 0,275 milimoles) se mezcló con EDC (0,055 g, 0,289 milimoles) y HOBt (0,044 g, 0,289 milimoles) en 2 ml de DMF. La mezcla se agitó durante 10 minutos. A esta mezcla se añadieron a continuación la amidina protegida, sal de hidrogenocloruro de 4-(N-benciloxicarbonilamidino)bencilamina (0,289 milimoles), y DIEA (0,144 ml, 0,825 milimoles) en 1 ml de DMF. La solución de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La DMF se retiró bajo presión reducida. El residuo restante se trituró en HCl 1N y se lavó con agua para dar el producto EJ-105F como un sólido amorfo blanquecino (0,152 g, 85%): HPLC-MS (AcCN de 0 a 95%/6 minutos a 1,0 ml/minuto a 254 nm a 50ºC): tiempo de retención 3,14 minutos, M+H^{+} = 651,3 para la fórmula C_{34}H_{30}N_{5}O_{7}S, ^{1}H NMR (400 MHz, metanol-d_{4}): \delta 4,42 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 5,40 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 7,35-7,62 (m, 15H), 7,75 (d, J=8,0 Hz, 2H), 8,08 (d, J=8,0 Hz, 2H), ^{13}C NMR (101 MHz, metanol-d_{4}): \delta 43,6, 49,7, 70,7, 111,6, 118,2, 119,7, 127,3, 128,7, 129,0, 129,1, 129,8, 129,9, 130,0, 130,8, 131,0, 132,6, 134,4, 135,8, 136,2, 141,5, 146,3, 147,6, 153,0, 154,5, 167,9, 169,0.
EJ-105F (0,148 g, 0,228 milimoles), monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (0,045 g, 0,24 milimoles) y Pd al 10% sobre carbono activado (0,012 g, 0,007 milimoles) se mezclaron con 5 ml de metanol. La mezcla se agitó durante 2 horas bajo una atmósfera de hidrógeno que se introdujo a través de un globo de caucho. Después de separar por filtración el catalizador y retirar el metanol, el residuo restante se trituró en un disolvente de éter a metanol 2:1 para dar un sólido amorfo blanco como el producto (0,105 g, 95%) como la monosal de ácido p-toluenosulfónico: HPLC-MS (AcCN de 0 a 95%/6 minutos a 1,0 ml/minuto a 254 nm a 50ºC): tiempo de retención 2,64 minutos, M+H^{+} = 517,5 para la fórmula C_{26}H_{25}N_{6}O_{4}S, ^{1}H NMR (400 MHz, metanol-d_{4}): \delta 2,35 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 6,77 (s, 1H), 7,21 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,34 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,41-7,51 (m, 3H), 7,55 (t, J=7,6 Hz, 2H), 7,64 (t, J=7,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,74 (d, J=8,0 Hz, 2H), ^{13}C NMR (101 MHz, metanol-d_{4}): \delta 21,2, 43,5, 70,7, 119,5, 126,8, 128,0, 128,7, 128,9, 129,0, 129,7, 129,8, 129,9, 130,6, 130,9, 132,4, 134,3, 136,0, 141,3, 141,6, 146,2, 146,4, 152,9, 167,9, 168,7.
Ejemplo 106
93
Siguiendo el método del Ejemplo 105, EJ-105C (0,0932 g, 0,36 milimoles) se trató con isocianato de fenilo (0,128 g, 1,08 milimoles) y 0,2 ml de piridina en 2 ml de acetonitrilo a 80ºC durante 3 horas en lugar de cloruro de bencenosulfonilo. Después de que la mezcla de reacción se mantuviera en un congelador durante 2 días, se formaba un buen sólido cristalino como la pirazinonaurea EJ-106A pura (0,129 g, 95%): HPLC-MS (AcCN de 0 a 95%/6 minutos a 1,0 ml/minuto a 254 nm a 50ºC): tiempo de retención 3,73 minutos, M+H^{+} = 379,3 para la fórmula C_{20}H_{19}N_{4}O_{4}.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 3,75 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,10 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,32-7,38 (m, 4H), 7,46-7,52 (m, 3H), 7,58 (d, J=8,0 Hz, 2H), 8,28 (s, 1H), 11,1 (s, 1H), ^{13}C NMR (101 MHz, CDCl_{3}): \delta 47,4, 52,8, 119,6, 120,2, 123,9, 128,9, 129,1, 129,4, 130,1, 130,9, 133,8, 137,8, 145,7, 150,8, 150,9, 167,3.
La saponificación del compuesto EJ-106A de una manera similar al procedimiento que se describe en la síntesis de EJ-105D daba el compuesto EJ-106B. HPLC-MS (AcCN de 0 a 95%/6 minutos a 1,0 ml/minuto a 254 nm a 50ºC): tiempo de retención 334 minutos, M+H^{+} = 365,1 para la fórmula C_{19}H_{16}N_{4}O_{4}. El compuesto EJ-106B se acopló con sal de hidrogenocloruro de 4-(N-benciloxicarbonilamidino)bencilamina usando EDC, HOBt y DIEA según se describe previamente para dar el producto EJ-106C protegido como un sólido blanquecino: HPLC-MS (AcCN de 0 a 95%/6 minutos a 1,0 ml/minuto a 254 nm a 50ºC): tiempo de retención 3,58 minutos, M+H^{+} = 630,0 para la fórmula C_{35}H_{32}N_{7}O_{5}, ^{1}H NMR (400 MHz, metanol-d_{4}): \delta 4,49 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 5,40 (s, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,11 (t, J=7,2 Hz, 1H), 7,32-7,56 (m, 16H), 7,76 (d, J=8 Hz, 2H),
EJ-106C se convirtió en la sal de HCl del producto mediante hidrogenación en metanol en presencia de HCl con Pd/C como el catalizador. El producto era un sólido amorfo blanquecino: HPLC-MS (AcCN de 0 a 95%/6 minutos a 1,0 ml/minuto a 254 nm a 50ºC): tiempo de retención 3,01 minutos, M+H^{+} = 496,4 para la fórmula C_{27}H_{26}N_{7}O_{3}, ^{1}H NMR (400 MHz, metanol-d_{4}): \delta 4,47 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,15 (t, J=7,2 Hz, 1H), 7,27-7,54 (m, 9H), 7,57 (d, J=7,2 Hz, 2H) 7,78 (d, J=8,0 Hz, 2H), 8,76 (s, 1H), 9,26 (s, 1H). HRMS m/z MH^{+} 496,2036, calculado para C_{27}H_{26}N_{7}O_{3} 496,2097.
Ejemplo 107
94
Usando el procedimiento del Ejemplo 106 y substituyendo el isocianato de fenilo por isocianato de 3-(benciloxicarbonilamido)fenilo, se obtuvo el producto como la sal de HCl: HPLC-MS (AcCN de 0 a 95%/6 minutos a 1,0 ml/minuto a 254 nm a 50ºC): tiempo de retención 1,84 minutos, M+H^{+} = 511,6 para la fórmula C_{27}H_{27}N_{8}O_{3}, ^{1}H NMR (400 MHz, metanol-d_{4}): \delta 4,46 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,17 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,45-7,60 (m, 8H), 7,78 (m, 3H) 7,94 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 9,26 (s, 1H). HRMS m/z MH^{+} 511,2251, calculado para C_{27}H_{27}N_{8}O_{3} 511,2206.
Ejemplo 108
95
Usando el procedimiento del Ejemplo 106 y substituyendo el isocianato de fenilo por isocianato de 3,5-diclorofenilo, se obtuvo el producto como la sal de HCl: HPLC-MS (AcCN de 0 a 95%/6 minutos a 1,0 ml/minuto a 254 nm a 50ºC): tiempo de retención 3,41 minutos, M+H^{+} = 564,4 para la fórmula C_{27}H_{24}Cl_{2}N_{7}O_{3}, ^{1}H NMR (400 MHz, metanol-d_{4}): \delta 4,47 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,18 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,45-7,56 (m, 7H), 7,64 (d, J=2 Hz, 2H) 7,78 (d, J=8,0 Hz, 2H), 8,77 (s, 1H), 9,26 (s, 1H). HRMS m/z MH^{+} 564,1351, calculado para C_{27}H_{24}Cl_{2}N_{7}O_{3} 564,1318.
Ejemplo 109
96
Usando el procedimiento del Ejemplo 106 y substituyendo el isocianato de fenilo por isocianato de isopropilo, se obtuvo el producto como la sal de HCl: HPLC-MS (AcCN de 0 a 95%/6 minutos a 1,0 ml/minuto a 254 nm a 50ºC): tiempo de retención 2,43 minutos, M+H^{+} = 462,4 para la fórmula C_{24}H_{28}N_{7}O_{3}, ^{1}H NMR (400 MHz, metanol-d_{4}): \delta 1,25 (d, J=6,4 Hz, 6H),3,99(m, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 6,82 (s, 1H), 7,43-7,53 (m, 5H), 7,60 (m, 1H) 7,67 (t, J=6,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J=8,0 Hz, 2H), 8,77 (s, 1H), 9,26 (s, 1H). HRMS m/z MH^{+} 462,2230, calculado para C_{24}H_{28}N_{7}O_{3} 462,2254.
Ensayos para la actividad biológica Ensayo de TF-VIIa
En este ensayo, factor tisular soluble recombinante 100 nM y factor humano recombinante VIIa 2 nM se añaden a una placa de ensayo de 96 pocillos que contiene 0,4 mM del substrato, N-metilsulfonil-D-phe-gly-arg-p-nitroanilina, e inhibidor o tampón (CaCl_{2} 5 mM, Tris-HCl 50 mM, pH 8,0, NaCl 100 mM, BSA al 0,1%). La reacción, en un volumen final de 100 \mul, se mide inmediatamente a 405 nm para determinar la absorbancia de fondo. La placa se incuba a temperatura ambiente durante 60 minutos, momento en el cual se mide la velocidad de hidrólisis del substrato verificando la reacción a 405 nm con respecto a la liberación de p-nitroanilina. El porcentaje de inhibición de actividad de TF-VIIa se calcula a partir del valor de DO_{405} nm a partir de la muestra experimental y de control.
Ensayo de Xa
Factor humano Xa (0,3 nM) y dihidrocloruro de N-\alpha-benciloxicarbonil-D-arginil-L-glicil-L-arginina-p-nitroanilina (S-26765) 0,15 mM se añaden a una placa de ensayo de 96 pocillos que contiene inhibidor o tampón (Tris-HCl 50 mM, pH 8,0, NaCl 100 mM, BSA al 0,1%). La reacción, en un volumen final de 100 \mul, se mide inmediatamente a 405 nm para determinar la absorbancia de fondo. La placa se incuba a temperatura ambiente durante 60 minutos, momento en el cual se mide la velocidad de hidrólisis del substrato verificando la reacción a 405 nm con respecto a la liberación de p-nitroanilina. El porcentaje de inhibición de la actividad de Xa se calcula a partir del valor de OD_{405} nm a partir de la muestra experimental y de control.
Ensayo de trombina
Trombina humana (0,28 nM) y dihidrocloruro de H-D-fenilalanil-L-pipecolil-L-arginina-p-nitroanilina 0,06 mM se añaden a una placa de ensayo de 96 pocillos que contiene inhibidor o tampón (Tris-HCl 50 mM, pH 8,0, NaCl 100 mM, BSA al 0,1%). La reacción, en un volumen final de 100 \mul, se mide inmediatamente a 405 nm para determinar la absorbancia de fondo. La placa se incuba a temperatura ambiente durante 60 minutos, momento en el cual la velocidad de hidrólisis del substrato se mide verificando la reacción a 405 nm con respecto a la liberación de p-nitroanilina. El porcentaje de inhibición de la actividad de trombina se calcula a partir del valor de DO_{405} nm a partir de la muestra experimental y de control.
Ensayo de tripsina
Tripsina (5 \mug/ml; tipo IX de páncreas porcino) y N-\alpha-benzoil-L-arginina-p-nitroanilida (L-BAPNA) 0,375 mM se añaden a una placa de ensayo de 96 pocillos que contiene un inhibidor o tampón (Tris-HCl 50 mM, pH 8,0, NaCl 100 mM, BSA al 0,1%). Las reacciones, en un volumen final de 100 \mul, se miden inmediatamente a 450 nm para determinar la absorbancia de fondo. La placa se incuba a temperatura ambiente durante 60 minutos, momento en el cual se mide la velocidad de hidrólisis del substrato verificando la reacción a 405 nm con respecto a la liberación de p-nitroanilina. El porcentaje de inhibición de actividad de tripsina se calcula a partir del valor de DO_{405} nm a partir de la muestra experimental y de control.
TF soluble recombinante, que consiste en los aminoácidos 1-219 de la secuencia proteínica natural, se expresó en E. coli y se purificó usando una FPLC en Mono Q Sepharose. VIIa humano recombinante se adquirió de American Diagnostica, Greenwich CT y el substrato cromogénico N-metilsulfonil-D-phe-gly-arg-p-nitroanilina fue preparado por American Peptide Company, Inc., Sunnyvale, CA. El factor Xa se obtuvo de Enzyme Research Laboratories, South Bend IN, la trombina de Calbiochem, La Jolla, CA, y la tripsina y L-BAPNA de Sigma, St. Louis MO. Los substratos cromogénicos S-2765 y S-2238 se adquirieron de Chromogenix, Suecia.
Usando procedimientos de bioensayo descritos aquí, la actividad biológica de los compuestos del Ejemplo 1 al Ejemplo 109 y la Tabla 1 a la Tabla 7 se resumen en la Tabla 8 y la Tabla 9.
97
TABLA 8 Actividad inhibidora de Pirazinonas hacia TF-VIIA, Trombina II, Factor Xa y Tripsina II
98
TABLA 8 (continuación)
99
TABLA 8 (continuación)
100
TABLA 8 (continuación)
101
TABLA 8 (continuación)
102
TABLA 8 (continuación)
103
TABLA 8 (continuación)
104
TABLA 8 (continuación)
105
TABLA 8 (continuación)
106
TABLA 8 (continuación)
107
TABLA 8 (continuación)
108
TABLA 9 Actividad inhibidora de Pirazinonas hacia TF-VIIA, Trombina II, Factor Xa y Tripsina II
109
TABLA 9 (continuación)
110
TABLA 9 (continuación)
111
TABLA 9 (continuación)
112
TABLA 9 (continuación)
113
TABLA 9 (continuación)
114

Claims (26)

1. Un compuesto que tiene la Fórmula
115
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde;
B se selecciona del grupo que consiste en:
(i) arilo y heteroarilo en el que un carbono adyacente al carbono en el punto de unión está opcionalmente substituido por R^{32}, el otro carbono adyacente al carbono en el punto de unión está opcionalmente substituido por R^{36}, un carbono adyacente a R^{32} y a dos átomos desde el carbono en el punto de unión está opcionalmente substituido por R^{33}, un carbono adyacente a R^{36} y a dos átomos desde el carbono en el punto de unión está opcionalmente substituido por R^{35} y cualquier carbono adyacente tanto a R^{33} como a R^{35} está opcionalmente substituido por R^{34};
(ii) hidrido, alquilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 8 átomos de carbono y haloalquilo de 2 a 8 átomos de carbono, en los que cada miembro del grupo B está opcionalmente substituido en cualquier carbono hasta e incluyendo a 6 átomos desde el punto de unión de B a A con uno o más del grupo que consiste en R^{32}, R^{33}, R^{34}, R^{35} y R^{36}; y
(iii) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y heterociclilo saturado de 4 a 6 átomos de carbono, en el que cada carbono del anillo está opcionalmente substituido con R^{33}, un carbono de anillo distinto del carbono de anillo en el punto de unión de B a A está opcionalmente substituido con oxo con tal de que no más de un carbono de anillo esté substituido por oxo al mismo tiempo, carbonos de anillo y un nitrógeno adyacente al átomo de carbono en el punto de unión están opcionalmente substituidos con R^{9} o R^{13}, un carbono de anillo o nitrógeno adyacente a la posición R^{9} y a dos átomos desde el punto de unión está opcionalmente substituido con R^{10}, un carbono de anillo o nitrógeno adyacente a la posición R^{13} y a dos átomos desde el punto de unión está opcionalmente substituido con R^{12}, un carbono de anillo o nitrógeno a tres átomos desde el punto de unión y adyacente a la posición R^{10} está opcionalmente substituido con R^{11}, un carbono de anillo o nitrógeno a tres átomos desde el punto de unión y adyacente a la posición R^{12} está opcionalmente substituido con R^{33} y un carbono de anillo o nitrógeno a cuatro átomos desde el punto de unión y adyacente a las posiciones R^{11} y R^{33} está opcionalmente substituido con R^{34};
R^{32}, R^{33}, R^{34}, R^{35} y R^{36} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrido, acetamido, halocetamido, amidino, guanidino, alcoxi, hidroxi, amino, alcoxiamino, alquil(inferior)-amino, alquiltio, amidosulfonilo, monoalquilamidosulfonilo, dialquilamidosulfonilo, alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, carboalcoxi, carboxi, carboxamido y ciano;
A se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente sencillo y (CH(R^{15}))_{pa}-(W^{7})_{rr} en donde rr es un número entero seleccionado de 0 a 1; pa es un número entero seleccionado de 0 a 3 y W^{7} es N(R^{7});
R^{7} se selecciona del grupo que consiste en hidrido y alquilo;
R^{15} se selecciona del grupo que consiste en hidrido, halo, alquilo y haloalquilo;
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrido, ciano, haloalquilo y halo;
R^{2} es Z^{0}-Q;
Z^{0} es un enlace sencillo covalente;
Q es fenilo en el que un carbono a dos átomos desde el carbono en el punto de unión está opcionalmente substituido por amino;
R^{9}, R^{11} y R^{13} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrido, hidroxi, amino, amidino, guanidino, alquil(inferior)-amino, alquiltio, alcoxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, amidosulfonilo, monoalquilamidosulfonilo, alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, carboxi, carboxamido y ciano;
R^{10} y R^{12} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrido, acetamido, haloacetamido, amidino, guanidino, alquilo, alcoxi, alcoxiamino, aminoalquilo, hidroxi, amino, alquil(inferior)-amino, alquilsulfonamido, amidosulfonilo, monoalquilamidosulfonilo, dialquilamidosulfonilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, halo, haloalquilo, carboalcoxi, carboxi, carboxiamido, carboxialquilo y ciano;
Y^{0} es la fórmula (IV):
116
en la que
R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrido, amidino, guanidino, carboxi, haloalquiltio, alcoxi, hidroxi, amino, alquil(inferior)-amino, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcanoílo, haloalcanoílo, alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, aminoalquilo y ciano;
Q^{b} es C(NR^{25})NR^{23}R^{24};
R^{23}, R^{24} y R^{25} son hidrido;
y en donde
el término "alquilo", solo o dentro de otros términos, a no ser que se indique otra cosa, significa un radical alquilo acíclico que contiene de uno a diez átomos de carbono;
el término "alcoxi" significa un radical que contiene oxi lineal o ramificado que tiene una porción alquílica de uno a diez átomos de carbono;
el término "arilo", solo o en combinación, significa un sistema aromático carbocíclico que contiene uno, dos o tres anillos en donde tales anillos pueden estar unidos entre sí de una manera colgante o pueden estar fusionados;
el término "heterociclilo" significa radicales con conformación de anillo que contienen heteroátomos, saturados y parcialmente saturados, que tienen de 4 a 15 miembros de anillo seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno, en donde al menos un átomo de anillo es un heteroátomo;
el término "heteroarilo" significa radicales aromáticos con conformación de anillo que contienen heteroátomos, completamente insaturados, que tienen de 4 a 15 miembros de anillo seleccionados de carbono, nitrógeno, azufre y oxígeno, en donde al menos un átomo de anillo es un heteroátomo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
B se selecciona del grupo que consiste en fenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 2-tiazolilo, 3-isoxazolilo y 5-isoxazolilo, en donde un carbono adyacente al carbono en el punto de unión está opcionalmente substituido por R^{32}, el otro carbono adyacente al carbono en el punto de unión está opcionalmente substituido por R^{36}, un carbono adyacente a R^{32} y a dos átomos desde el carbono en el punto de unión está opcionalmente substituido por R^{33}, un carbono adyacente a R^{36} y a dos átomos desde el carbono en el punto de unión está opcionalmente substituido por R^{35} y cualquier carbono adyacente tanto a R^{33} como a R^{35} está opcionalmente substituido por R^{34};
R^{32}, R^{33}, R^{34}, R^{35} y R^{36} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrido, amidino, guanidino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxi, amino, N-metilamino, dimetilamino, metiltio, etiltio, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, fluoro, cloro, bromo, amidosulfonilo, N-metilamidosulfonilo, hidroximetilo, amidocarbonilo, carboxi y ciano;
A se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente sencillo, NH, N(CH_{3}), CH_{2}, CH_{3}CH y CH_{2}CH_{2};
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrido, trifluorometilo, pentafluoroetilo, fluoro y cloro;
R^{9}, R^{11} y R^{13} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrido, metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxi, amino, N-metilamino, N,N-dimetilamino, metiltio, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, fluoro, cloro, bromo, amidosulfonilo, N-metilamidosulfonilo, N,N-dimetilamidosulfonilo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, amidocarbonilo, N-metilamidocarbonilo, carboxi, y ciano;
R^{10} y R^{12} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrido, amidino, amidocarbonilo, N-metilamidocarbonilo, guanidino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxi, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietlo, carboxi, carboximetilo, amino, acetamido, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluoroacetamido, aminometilo, N-metilamino, dimetilamino, amidosulfonilo, N-metilamidosulfonilo, N,N-dimetilamidosulfonilo, metoxicarbonilo, fluoro, cloro, bromo y ciano;
Y^{0} es 1-Q^{b}-4-Q^{s}-2-R^{16}-3-R^{17}-5-R^{18}-6-R^{19}benceno;
R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrido, metilo, etilo, amidino, guanidino, metoxi, hidroxi, amino, aminometilo, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, N-metilamino, dimetilamino, metiltio, etiltio, trifluorometiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometoxi, fluoro, cloro, amidosulfonilo, N-metilamidosulfonilo, hidroximetilo, carboxi y ciano.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
B se selecciona del grupo que consiste en 2-aminofenilo, 3-aminofenilo, 3-amidinofenilo, 4-amidinofenilo, 3-carboxifenilo, 3-carboxi-5-hidroxifenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 3-metoxiaminofenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, fenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2-imidazoílo, 2-piridilo, 3-piridilo, 5-cloro-3-trifluorometil-2-piridilo, 4-piridilo, 2-tienilo, 3-tienilo y 3-trifluorometil-2-piridilo.
A se selecciona del grupo que consiste en CH_{2}, CH_{3}CH, CF_{3}CH, NHC(O), CH_{2}CH_{2} y CH_{2}CH_{2}CH_{2};
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrido, trifluorometilo, pentafluoroetilo, fluoro y cloro;
Y^{0} es 1-Q^{b}-4-Q^{s}-2-R^{16}-3-R^{17}-5-R^{18}-6-R^{19}benceno;
R^{16} y R^{19} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en:
(i) hidrido, amidino, amino, aminometilo, metoxi, metilamino, hidroxi, hidroximetilo fluoro, cloro y ciano; y
(ii) Q^{b}, con la condición de que no más de uno de R^{16} y R^{19} sea Q^{b} al mismo tiempo;
R^{17} y R^{18} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrido, fluoro, cloro, hidroxi, hidroximetilo, amino, carboxi y ciano.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
B se selecciona del grupo que consiste en 3-aminofenilo, 3-amidinofenilo, 4-amidinofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2-fluorofenilo, 4-metilfenilo, fenilo, 2-imidazoílo, 3-piridilo, 4-piridilo y 3-trifluorometil-2-piridilo;
A se selecciona del grupo que consiste en CH_{2}, NHC(O), CH_{2}CH_{2} y CH_{2}CH_{2}CH_{2};
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrido y cloro;
Y^{0} se selecciona del grupo que consiste en 4-amidinobencilo, 2-fluoro-4-amidinobencilo y 3-fluoro-4-amidinobencilo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
R^{2} es 3-aminofenilo, B es 3-clorofenilo, A es CH_{2}CH_{2}, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es fenilo, A es CH_{2}, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es 2-imidazoílo, A es CH_{2}CH_{2}CH_{2}, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
B se selecciona del grupo que consiste en hidrido, etilo, 2-propenilo, 2-propinilo, propilo, isopropilo, butilo, 2-butenilo, 2-butinilo, sec-butilo, terc-butilo, isobutilo, 2-metilpropenilo, 1-pentilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metilbutilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metilbutilo, 3-metil-2-butenilo, 1-hexilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 2-hexilo, 1-metil-2-pentenilo, 1-metil-3-pentenilo, 1-metil-2-pentinilo, 1-metil-3-pentinilo, 3-hexilo, 1-etil-2-butenilo, 1-heptilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 5-heptenilo, 2-heptinilo, 3-heptinilo, 4-heptinilo, 5-heptinilo, 2-heptilo, 1-metil-2-hexenilo, 1-metil-3-hexenilo, 1-metil-4-hexenilo, 1-metil-2-hexinilo, 1-metil-3-hexinilo, 1-metil-4-hexinilo, 3-heptilo, 1-etil-2-pentenilo, 1-etil-3-pentenilo, 1-etil-2-pentinilo, 1-etil-3-pentinilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2-difluoropropilo, 4-trifluorometil-5,5,5-trifluoropentilo, 4-trifluorometilpentilo, 5,5,6,6,6-pentafluorohexilo y 3,3,3-trifluoropropilo, en donde cada miembro del grupo B está opcionalmente substituido en cualquier átomo de carbono hasta e incluyendo a 5 átomos desde el punto de unión de B a A, consistiendo uno o más de los grupos en R^{32}, R^{33}, R^{34}, R^{35} y R^{36};
R^{32}, R^{33}, R^{34}, R^{35} y R^{36} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrido, amidino, guanidino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxi, amino, N-metilamino, dimetilamino, metiltio, etiltio, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, fluoro, cloro, bromo, amidosulfonilo, N-metilamidosulfonilo, hidroximetilo, amidocarbonilo, carboxi y ciano;
A se selecciona del grupo que consiste en:
(i) un enlace covalente sencillo, NH, N(CH_{3}), CH_{2}, CH_{3}CH y CH_{2}CH_{2}; y
(ii) CH_{2}N(CH_{3}), CH_{2}N(CH_{2}CH_{3}), CH_{2}CH_{2}N(CH_{3}) y CH_{2}CH_{2}N(CH_{2}CH_{3}), con la condición de que B sea hidrido;
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrido, trifluorometilo, pentafluoroetilo, fluoro y cloro;
R^{9}, R^{11} y R^{13} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrido, metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxi, amino, N-metilamino, N,N-dimetilamino, metiltio, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, fluoro, cloro, bromo, amidosulfonilo, N-metilamidosulfonilo, N,N-dimetilamidosulfonilo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, amidocarbonilo, N-metilamidocarbonilo, carboxi y ciano;
R^{10} y R^{12} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrido, amidino, amidocarbonilo, N-metilamidocarbonilo, guanidino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxi, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, carboxi, carboximetilo, amino, acetamido, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluoroacetamido, aminometilo, N-metilamino, dimetilamino, amidosulfonilo, N-metilamidosulfonilo, N,N-dimetilamidosulfonilo, metoxicarbonilo, fluoro, cloro, bromo y ciano;
Y^{0} es 1-Q^{b}-4-Q^{s}-2-R^{16}-3-R^{17}-5-R^{18}-6-R^{19}benceno;
R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrido, metilo, etilo, amidino, guanidino, metoxi, hidroxi, amino, aminometilo, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, N-metilamino, dimetilamino, metiltio, etiltio, trifluorometiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometoxi, fluoro, cloro, amidosulfonilo, N-metilamidosulfonilo, hidroximetilo, carboxi y ciano.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
B se selecciona del grupo que consiste en hidrido, etilo, 2-propenilo, 2-propinilo, propilo, isopropilo, butilo, 2-butilo, (R)-2-butilo, (S)-2-butilo, terc-butilo, isobutilo, 1-pentilo, 3-pentilo, 2-metilbutilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 6-amidocarbonilhexilo, 4-metil-2-pentilo, 3-hidroxipropilo, 3-metoxi-2-propilo, 2-metoxietilo, 2-metil-2-butilo, 3-metil-2-butilo, 2-dimetilaminopropilo, 2-cianoetlo, 6-hidroxihexilo, 2-hidroxietilo, 2-amidinoetilo, 2-guanidinoetilo, 3-guanidinopropilo, 4-guanidinobutilo, 3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 6-cianohexilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-metilbutilo, 2-metilbutilo, (S)-2-metilbutilo, 3-aminopropilo, 2-hexilo y 4-aminobutilo;
A se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente sencillo, CH_{2}, CH_{3}CH y CH_{2}CH_{2};
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrido, trifluorometilo, fluoro y cloro;
Y^{0} es 1-Q^{b}-4-Q^{s}-2-R^{16}-3-R^{17}-5-R^{18}-6-R^{19}benceno;
R^{16} y R^{19} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en:
(i) hidrido, amidino, amino, aminometilo, metoxi, metilamino, hidroxi, hidroximetilo, fluoro, cloro y ciano; y
(ii) Q^{b}, con la condición de que no más de uno de R^{16} y R^{19} sea Q^{b} al mismo tiempo;
R^{17} y R^{18} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrido, fluoro, cloro, hidroxi, hidroximetilo, amino, carboxi y ciano.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
B se selecciona del grupo que consiste en hidrido, etilo, 2-propenilo, 2-propinilo, propilo, isopropilo, butilo, 2-butilo, (R)-2-butilo, (S)-2-butilo, terc-butilo, isobutilo, 1-pentilo, 3-pentilo, 2-metilbutilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 6-amidocarbonilhexilo, 4-metil-2-pentilo, 3-hidroxipropilo, 3-metoxi-2-propilo, 2-metoxietilo, 2-metil-2-butilo, 3-metil-2-butilo, 2-dimetilaminopropilo, 2-cianoetilo, 6-hidroxihexilo, 2-hidroxietilo, 2-amidinoetilo, 2-guanidinoetilo, 3-guanidinopropilo, 4-guanidinobutilo, 3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 6-cianohexilo, 2-dimetilaminoetlo, 3-metilbutilo, 2-metilbutilo, (S)-2-metilbutilo, 3-aminopropilo, 2-hexilo y 4-aminobutilo;
A se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente sencillo, CH_{2}, CH_{3}CH y CH_{2}CH_{2};
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrido y cloro;
Y^{0} se selecciona del grupo que consiste en 4-amidinobencilo, 2-fluoro-4-amidinobencilo y 3-fluoro-4-amidinobencilo.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
R^{2} es 3-aminofenilo, B es 2,2,2-trifuoroetilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es (S)-2-butilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es etilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es etilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidino-2-fluorobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es 2-propenilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es isopropilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidino-2-fluorobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es isopropilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es 2-butilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es (R)-2-butilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es 2-propinilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es 3-pentilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es hidrido;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es hidrido, A es CH_{2}, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es etilo, A es CH_{2}, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es 2-metilpropilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es 2-propilo, A es CH_{3}CH, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es propilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidino-2-fluorobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es 6-amidocarbonilhexilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es tec-butilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es hidrido;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es terc-butilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es 3-hidroxipropilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es 2-metilpropilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidino-2-fluorobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es butilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es 3-metoxi-2-propilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es 3-metoxi-2-propilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es 2-metoxi-2-etilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es 2-propilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidino-3-fluorobencilo y R^{1} es hidrido;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es 2-propilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidino-3-fluorobencilo y R^{1} es cloro;
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
B se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, oxalan-2-ilo, 2-(2R)-biciclo[2.2.1]-heptilo, 1,1-dioxotiolan-3-ilo, oxetan-3-ilo, azetidin-1-ilo, azetidin-2-ilo, azetidin-3-ilo, biciclo[3.1.0]hexan-6-ilo, 2-morfolinilo, 3-morfolinilo, 4-morfolinilo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 2-dioxanilo, 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidropiranilo, 3-tetrahidropiranilo, 4-tetrahidropiranilo, 2-tetrahidrotienilo y 3-tetrahidrotienilo, en donde cada carbono de anillo está opcionalmente substituido con R^{33}, carbonos de anillo y un nitrógeno adyacente al átomo de carbono en el punto de unión están opcionalmente substituidos con R^{9} o R^{13}, un carbono o nitrógeno de anillo adyacente a la posición R^{9} y a dos átomos de carbono desde el punto de unión están opcionalmente substituidos con R^{10}, y un átomo de carbono o nitrógeno de anillo adyacente a la posición R^{13} y a dos átomos desde la posición de unión está opcionalmente substituido con R^{12};
R^{9}, R^{11} y R^{13} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrido, metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxi, amino, N-metilamino, N,N-dimetilamino, metiltio, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, fluoro, cloro, bromo, amidosulfonilo, N-metilamidosulfonilo, N,N-dimetilamidosulfonilo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, amidocarbonilo, N-metilamidocarbonilo, carboxi y ciano;
R^{10} y R^{12} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrido, amidino, amidocarbonilo, N-metilamidocarbonilo, guanidino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxi, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, carboxi, carboximetilo, amino, acetamido, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluoroacetamido, aminometilo, N-metilamino, dimetilamino, amidosulfonilo, N-metilamidosulfonilo, N,N-dimetilamidosulfonilo, metoxicarbonilo, fluoro, cloro, bromo y ciano;
R^{33} se selecciona del grupo que consiste en hidrido, amidino, guanidino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxi, carboxi, amino, N-metilamino, dimetilamino, metiltio, etiltio, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, fluoro, cloro, bromo, amidosulfonilo, N-metilamidosulfonilo, hidroximetilo, amidocarbonilo y ciano;
A se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente sencillo, NH, N(CH_{3}), CH_{2}, CH_{3}CH, CH_{2}CH_{2} y CH_{2}CH_{2}CH_{2};
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrido, trifluorometilo, pentafluoroetilo, fluoro y cloro;
Y^{0} es 1-Q^{b}-4-Q^{s}-2-R^{16}-3-R^{17}-5-R^{18}-6-R^{19}benceno;
R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrido, metilo, etilo, amidino, guanidino, metoxi, hidroxi, amino, aminometilo, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, N-metilamino, dimetilamino, metiltio, etiltio, trifluorometiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometoxi, fluoro, cloro, amidosulfonilo, N-metilamidosulfonilo, hidroximetilo, carboxi y ciano.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
B se selecciona del grupo del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, oxalan-2-ilo, 2-(2R)-biciclo[2.2.1]-heptilo, 1,1-dioxotiolan-3-ilo, oxetan-3-ilo, azetidin-1-ilo, azetidin-2-ilo, azetidin-3-ilo, 1-pirrolidinilo y 1-piperidinilo;
A se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente sencillo, CH_{2}, NHC(O), CH_{2}CH_{2} y CH_{2}CH_{2}CH_{2};
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrido, trifluorometilo, fluoro y cloro;
Y^{0} es 1-Q^{b}-4-Q^{s}-2-R^{16}-3-R^{17}-5-R^{18}-6-R^{19}benceno;
R^{16} y R^{19} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en:
(i) hidrido, amidino, amino, aminometilo, metoxi, metilamino, hidroxi, hidroximetilo, fluoro, cloro y ciano;
(ii) Q^{b}, con la condición de que no más de uno de R^{16} sea Q^{b} al mismo tiempo;
R^{17} y R^{18} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrido, fluoro, cloro, hidroxi, hidroximetilo, amino, carboxi y ciano.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
B se selecciona del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, oxalan-2-ilo, 2-(2R)-biciclo[2.2.1]-heptilo, 1,1-dioxotiolan-3-ilo, oxetan-3-ilo, azetidin-1-ilo, azetidin-2-ilo, azetidin-3-ilo y 1-piperidinilo;
A se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente sencillo, CH_{2}, CH_{2}CH_{2} y CH_{2}CH_{2}CH_{2};
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrido y cloro;
Y^{0} se selecciona del grupo que consiste en 4-amidinobencilo, 2-fluoro-4-amidinobencilo y 3-fluoro-4-amidinobencilo.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
R^{2} es 3-aminofenilo, B es ciclopropilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es ciclobutilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidino-2-fluorobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es ciclobutilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es ciclopropilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidino-2-fluorobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es ciclobutilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es hidrido;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es ciclobutilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidino-3-fluorobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es ciclopentilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es ciclopropilo, A es CH_{2}, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es 2-(2R)-biciclo[2.2.1]-heptilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es ciclopentilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidino-2-fluorobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es ciclohexilo, A es CH_{2}CH_{2}, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es hidrido;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es oxalan-2-ilo, A es CH_{2}, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es 1-piperidinilo, A es CH_{2}CH_{2}, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es 1,1-dioxotiolan-3-ilo, A es un enlace sencillo, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro;
R^{2} es 3-aminofenilo, B es 1-pirrolidinilo, A es CH_{2}CH_{2}CH_{2}, Y^{0} es 4-amidinobencilo y R^{1} es cloro.
14. Una composición para inhibir condiciones trombóticas en sangre, que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5, 9 ó 13 y un portador farmacéuticamente aceptable.
15. Una composición para inhibir condiciones trombóticas en sangre, que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, las reivindicaciones 6 a 8 o las reivindicaciones 10 a 12, y un portador farmacéuticamente aceptable.
16. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para inhibir condiciones trombóticas en sangre.
17. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para inhibir la formación de agregados de plaquetas sanguíneas en sangre.
18. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para inhibir la formación de trombos en sangre.
19. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir tromboembolismo venoso y embolismo pulmonar en un mamífero.
20. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir trombosis venosa profunda en un mamífero.
21. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir tromboembolismo cardiogénico en un mamífero.
22. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir apoplejía tromboembólica en seres humanos u otros mamíferos.
23. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir trombosis asociada con cáncer y quimioterapia del cáncer en seres humanos y otros mamíferos.
24. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir angina inestable en seres humanos y otros mamíferos.
25. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para inhibir la formación de trombos en sangre.
26. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para inhibir la formación de trombos, tratar la formación de trombos o prevenir la formación de trombos en un mamífero.
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