EA005031B1 - Замещенные полициклические арил- и гетероарилпиразиноны, которые могут использоваться при селективном ингибировании системы свертывания крови - Google Patents

Замещенные полициклические арил- и гетероарилпиразиноны, которые могут использоваться при селективном ингибировании системы свертывания крови Download PDF

Info

Publication number
EA005031B1
EA005031B1 EA200101212A EA200101212A EA005031B1 EA 005031 B1 EA005031 B1 EA 005031B1 EA 200101212 A EA200101212 A EA 200101212A EA 200101212 A EA200101212 A EA 200101212A EA 005031 B1 EA005031 B1 EA 005031B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
alkyl
carbon atom
optionally substituted
hydrogen
Prior art date
Application number
EA200101212A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200101212A1 (ru
Inventor
Майкл С. Саут
Джон Дж. Парлоу
Данн Е. Джоунс
Бренда Кейс
Том Дайс
Ричард Линдмарк
Майкл Дж. Хейс
Мелвин Л. Руппел
Рик Фентон
Гари В. Франклин
Хорнг-Чих Хуанг
Вей Хуанг
Карри Кустурин
Скотт А. Лонг
Уилльям Л. Ньюманн
Дэвид Б. Рейц
Джон И. Трухильо
Чинг-Ченг Ванг
Ронда Вуд
Квингпинг Зенг
Мэттью В. Махони
Original Assignee
Фармация Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фармация Корпорейшн filed Critical Фармация Корпорейшн
Publication of EA200101212A1 publication Critical patent/EA200101212A1/ru
Publication of EA005031B1 publication Critical patent/EA005031B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к замещенным полициклическим соединениям на основе арил- и гетероарилпиразинонов, которые могут использоваться в качестве ингибиторов серинпротеаз системы свертывания крови, и к соединениям, композициям и способам терапевтического лечения свертываемости крови, предназначенным для лечения и предотвращения различных тромботических состояний, включая заболевания коронарных артерий и заболевания сосудов головного мозга.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к области терапевтического лечения свертываемости крови и, конкретно, относится к соединениям, композициям и способам для предотвращения и лечения тромботических состояний, таких как заболевания коронарных артерий и заболевания сосудов головного мозга. Более конкретно, настоящее изобретение относится к замещенным полициклическим арил- и гетероарил- пиразиноновым соединениям, которые ингибируют серинпротеазы системы свертывания крови.
Предпосылки изобретения
Физиологические системы контролируют текучесть крови у млекопитающих [Ма_)еги5, Р. А. е1 а1: Ап!1соади1ап!, ТйготЬо1у!ю, апй Άπΐίр1а(е1е1 Огидк. Нагйтап, 1. С. апй ЫтЫгй, Ь. Е., еййогк: Соойтап & Сйтап'к Тйе Рйагтасо1одюа1 Вак15 о! ТйегареиПск. 91Й еййюп. Ыете Уогк, МсСга^-НШ Воок Со., 1996, рр. 1341-1343]. Кровь должна оставаться текучей внутри сосудистых систем, и, кроме того, быть способной претерпевать также и гемостаз, прекращение потерь крови из поврежденного сосуда, достаточно быстро. Гемостаз или закупорка начинается, когда бляшки сначала прилипают к макромолекулам в субэндотелиальных областях больных и/или поврежденных сосудов. Эти бляшки агрегируют с образованием первичной гемостатической закупорки и стимулируют локальное активирование факторов свертывания крови в плазме, что ведет к генерации фибринового сгустка, который скрепляет агрегированные бляшки.
Факторы свертывания крови плазмы включают факторы II, V, VII, VIII, IX, X, XI и XII; они также называются зимогенами протеаз. Эти факторы свертывания крови или зимогены протеаз активируются серинпротеазами, что ведет к свертыванию в так называемой системе свертывания крови или цепной реакции [Напй1п, В. Ь: В1еейшд апй ТйготЬок1к. АПкоп, I., е! а1. ей1!огк: Наткоп'к Рг1пс1р1ек о! (п!егпа1 Мейюте. 121й Еййюп, Ыете Уогк, МсСга^-НШ Воок Со., 1991, р.350]. Свертывание крови или образование сгустка осуществляется двумя способами по различным путям биохимических реакций. Внутренний или контактный путь ведет от XII к XIIа, к Хкг к Ка и к преобразованию X в Ха. Ха, с помощью фактора ν^ преобразовывает протромбин (II) в тромбин (Па), что ведет к преобразованию фибриногена в фибрин. Полимеризация фибрина ведет к образованию фибринового сгустка. Внешний путь инициируется путем преобразования фактора свертывания крови VII в νΊΠ с помощью Ха. Присутствие фактора ткани и ускоряет образование Ха в присутствии иона кальция и фосфолипидов. Образование Ха ведет к образованию тромбина, фибрина и фибринового сгустка, как описано выше. Присутствие одного или нескольких из этих многих различных факторов свертывания крови и двух различных биохимических путей образования сгустков может сделать возможным эффективный, селективный контроль и лучшее понимание деталей процесса свертывания крови и образования сгустков.
Хотя образование сгустков в результате повреждения кровеносного сосуда представляет собой критический физиологический процесс для млекопитающих, таких как человек, образование сгустков также может вести к болезненным состояниям. Патологический процесс, называемый тромбозом, происходит, когда агрегировавшие бляшки и/или фибриновый сгусток блокирует (то есть, перекрывает) кровеносный сосуд. Артериальный тромбоз может приводить к ишемическому некрозу ткани, снабжаемой через артерию. Когда тромбоз происходит в коронарной артерии, может происходить инфаркт миокарда или сердечный приступ. Тромбоз, происходящий в вене, может приводить к тому, что ткани, откуда вена отводит кровь, становятся отечными и воспаленными. Тромбоз глубоко расположенной вены может осложняться легочной эмболией. Предотвращение или лечение сгустков в кровеносном сосуде может быть терапевтически полезным путем ингибирования образования агрегатов тромбоцитов в крови, ингибирования образования фибрина, ингибирования образования тромбов, ингибирования образования эмболов и для лечения или предотвращения нестабильной стенокардии, рефракторной стенокардии, инфаркта миокарда, транзиторных ишемических приступов, фибрилляции предсердий, тромботического инсульта, эмболического инсульта, тромбоза глубоко расположенных вен, рассеянного сосудистого свертывания, накопления фибрина в глазу и к повторной окклюзии или рестенозу повторно канализированных сосудов.
Есть несколько сообщений о непептидных и пептидных соединениях, которые действуют в качестве ингибиторов фактора свертывания крови, присутствующего в системе свертывания крови или в процессе образования сгустка. В заявке на патент РСТ АО 97/40024, 8апйегкоп е! а1., описываются алкил-, циклоалкил- и трифторметилзамещенные пиразиноны, ингибирующие, как сообщается, активность тромбина. В заявке на патент РСТ АО 98/08840, Эиддап е! а1., описываются 2-гетероциклилацетиловые производные сложных β-аланиновых эфиров, ингибирующие, как сообщается, рецепторы ανβ3 и ανβ5, и находящие применение при атеросклерозе. В заявке на патент РСТ АО 98/09949, δι.ιζ.ΓίΚί е! а1., описываются 2гетероциклилацетамидо производные 1,2дикетонов и сообщается, что они ингибируют протеазы, в частности, представляют собой ингибиторы химазы. В заявке на патент РСТ АО 98/42342, Еааск е! а1., описываются дополнительные алкил-, циклоалкил- и трифторметил замещенные пиразиноны, ингибирующие, как сообщается, тромбин человека. В заявке на патент РСТ \νϋ 99/61442, Запбегкоп апб Ыау1огО1кеп, описываются 1-(5-метиленкарбоксамидометиленимидазо -[1,2-а]-пиридинил) пиразиноны без замещения имидазолильной части и сообщается, что эти соединения ингибируют активность тромбина. В заявке на патент РСТ νθ 99/59591, Запбегкоп е! а1., описываются 1((Ν-замещенный аминопиридил и Ν-замещенный фенил)амидокарбонилметилен)пиразиноны, ингибирующие, как сообщается, тромбин. В заявке на патент РСТ νθ 99/64446, Ьи е! а1., описываются 1-((№амидиноаминооксиалкилен и №амидиногидразиноалкилен)амидокарбонилметилен)пиразиноны, ингибирующие, как сообщается, трипсинподобные серинпротеазы и тромбин. В заявке на патент Японии 99/229491, В1аск е! а1., описываются тромбинингибирующие галоген- и алкилзамещенные пиразинонацетамиды, в которых азот амида замещен группой, содержащей бензимидазольное или индольное кольцо.
Краткое описание изобретения
Объектом настоящего изобретения являются соединения, полезные для терапевтического лечения свертываемости крови, и которые имеют общую структуру
. Формула (I).
Другим объектом настоящего изобретения являются способы предотвращения и лечения тромботических состояний, таких как заболевание коронарных артерий, заболевание сосудов голозного мозга и другие расстройства, связанные со свертываемостью крови. Такие тромботические состояния предотвращаются и излечиваются путем введения пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединений формулы (I).
Различные другие цели и преимущества настоящего изобретения станут ясны из следующего описания изобретения.
Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к классу соединений, включающему замещенные полициклические арил- и гетероарил-пиразиноны, которые являются полезными в терапии свертывания крови для лечения и предотвращения большого множества тромботических состояний, включая заболевание коронарных артерий и кровеносных сосудов головного мозга, кото-
или их фармацевтически приемлемые соли, где;
выбран из группы, включающей О и З;
необязательно выбран из группы, включающей СН-К6 и Ν-К6, где К6 представляет собой линейную группу - спейсер, имеющую длину цепи от 1 до 4 атомов, присоединенную к точке связывания заместителя, выбранного из группы, включающей К4а, К11; К39, К40, К5, К14 и К15, с образованием гетероциклического кольца, содержащего от 5 до 8 последовательно соединенных членов;
необязательно выбран из группы, включающей СН-К6 и Ν-К6, где К6 представляет собой линейную группу - спейсер, имеющую длину цепи от 1 до 4 атомов, присоединенную к точкам связывания как К4а, так и К4Ь, с образованием гетероциклического кольца, содержащего от 5 до 8 последовательно соединенных членов;
необязательно выбран из группы, включающей СН-К6 и Ν-К5, где К6 представляет собой линейную группу - спейсер, имеющую длину цепи от 1 до 4 атомов, присоединенную к точкам связывания как К39, так и К40, с образованием гетероциклического кольца, содержащего от 5 до 8 последовательно соединенных чле нов;
В представляет собой группу формулы (V)
где Ό1, Ό2, I1, I2 и К1 независимо выбраны из группы, включающей С, N,0, З и ковалентную связь, при условии, что не более чем один из них может быть ковалентной связью, не более чем один элемент из Ό1, Ό2, I1, I2 и К1 является О, не более чем один элемент из Ό1, Ό2, I1, I2 и К1 является З, один из Ό1, Ό2, I1, I2 и К1 должен представлять собой ковалентную связь, когда два элемента из Ό1, Ό2, I1, I2 и К1 представляют собой О и З, и не более чем четыре элемента из Ό1, Ό2, I1, I2 и К1 представляют собой Ν, при условии, что К32, К33, К34, К35 и К36 каждый, независимо выбран для поддержания четырехва лентного состояния углерода, трехвалентного состояния азота, двухвалентного состояния се ры и двухвалентного состояния кислорода;
К9 К10 К11 К12 К13 К16 К17 К18 К19 К32 К33, К34, К35 и К36 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, ацетамидо, галоген ацетамидо, амидино, гуанидино, диалкилсульфоний, триалкилфосфоний, диалкилсульфонийалкил, карбокси, гетероаралкилтио, гетероаралкокси, циклоалкиламино, ацилалкил, ацилалкокси, арилоилалкокси, гетероциклилокси, аралкиларил, аралкил, аралкенил, аралкинил, гетероциклил, пергалогенаралкил, аралкилсульфонил, аралкилсульфонилалкил, аралкилсульфинил, аралкилсульфинилалкил, галоген5 циклоалкил, галсгенциклоалкенил, циклоалкилсульфинил, циклоалкилсульфинилалкил, циклоалкилсульфонил, циклоалкилсульфонилалкил, гетероариламино, Ы-гетероариламино-Ы-алкиламино, гетероариламиноалкил, галогеналкилтио, алканоилокси, алкокси, алкоксиалкил, галогеналкоксилалкил, гетероаралкокси, циклоалкокси, циклоалкенилокси, циклоалкоксиалкил, циклоалкилалкокси, циклоалкенилоксиалкил, циклоалкилендиокси, галогенциклоалкокси, галогенциклоалкоксиалкил, галогенциклоалкенилокси, галогенциклоалкенилоксиалкил, гидрокси, амино, алкоксиамино, тио, нитро, низший алкиламино, алкилтио, алкилтиоалкил, ариламино, аралкиламино, арилтио, арилтиоалкил, гетероаралкоксиалкил, алкилсульфинил, алкилсульфинилалкил, арилсульфинилалкил, арилсульфонилалкил, гетероарилсульфинилалкил, гетероарилсульфонилалкил, алкилсульфонил, алкилсульфонилалкил, галогеналкилсульфинилалкил, галогеналкилсульфонилалкил, алкилсульфонамидо, алкиламиносульфонил, амидосульфонил, моноалкиламидосульфонил, диалкиламидосульфонил, моноариламидосульфонил, арилсульфонамидо, диариламидосульфонил, моноалкил моноариламидосульфонил, арилсульфинил, арилсульфонил, гетероарилтио, гетероарилсульфинил, гетероарилсульфонил, гетероциклилсульфонил, гетероциклилтио, алканоил, алкеноил, ароил, гетероароил, аралканоил, гетероаралканоил, галогеналканоил, алкил, алкенил, алкинил, алкенилокси, алкенилоксиалкил, алкилендиокси, галогеналкилендиокси, циклоалкил, циклоалкилалканоил, циклоалкенил, низший циклоалкилалкил, низший циклоалкенилалкил, галоген, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкокси, гидроксигалогеналкил, гидроксиаралкил, гидроксиалкил, алкилениламино, гидроксигетероаралкил, галогеналкоксиалкил, арил, аралкил, арилокси, аралкокси, арилоксиалкил, насыщенный гетероциклил, частично насыщенный гетероциклил, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилоксиалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арилалкенил, гетероарилалкенил, карбоксиалкил, карбоалкокси, алкоксикарбоксамидо, алкиламидокарбониламидо, ариламидокарбониламидо, карбоалкоксиалкил, карбоалкоксиалкенил, карбокси, карбоаралкокси, карбоксамидо, карбоксамидоалкил, циано, карбогалогеналкокси, фосфоно, фосфоноалкил, диаралкоксифосфоно, и диаралкоксифосфоноалкил;
К16, К19, К32, К33, К34, К35 и К36 независимо представляют собой необязательно О1’, при условии, что одновременно не более чем один элемент из К16 и К19 является р1’, и что р1’ представляет собой р1:,е;
К32 и К33, К33 и К34, К34 и К35, К35 и К36 независимо выбраны необязательно с образованием спейсерной пары, где спейсерная пара, взятая вместе, образует линейный остаток, содержащий от 3 до 6 последовательно соединенных атомов, соединяющих точки связывания элементов указанной спейсерной пары, с образованием кольца, выбранного из группы, включающей циклоалкенильное кольцо, содержащее от 5 до 8 последовательно соединенных членов, частично насыщенное гетероциклильное кольцо, содержащее от 5 до 8 последовательно соединенных членов, гетероарильное кольцо, содержащее от 5 до 6 последовательно соединенных членов, и арила, при условии, что одновременно используется не более чем одна пара из группы, включающей спейсерные пары К и К , К и К34, К34 и К35, К35 и К36;
К9 и К10, К10 и К11, К11 и К12, К12 и К13 независимо выбраны необязательно с образованием спейсерной пары, где спейсерная пара, взятая вместе, образует линейный остаток, содержащий от 3 до 6 последовательно соединенных атомов, соединяющих точки связывания элементов указанной спейсерной пары, с образованием кольца, выбранного из группы, включающей циклоалкенильное кольцо, содержащее от 5 до 8 последовательно соединенных членов, частично насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 5 до 8 последовательно соединенных членов, гетероарильное кольцо, содержащее от 5 до 6 последовательно соединенных членов, и арила, при условии, что одновременно присутствует не более чем одна пара из группы, включающей спейсерные пары К9 и К10, К10 и К11, К11 и К12, К12 и К:3;
В необязательно представляет собой группу формулы (VI)
где О3, О4, I3 и I'1 независимо выбраны из группы, включающей С, Ν, О и 8, не более чем один элемент из Э3, Э4, I3’ и I'4 представляет собой О, не более чем один элемент из Э3, Э4, I3’ и I'4 представляет собой 8, и не более чем три из ^1, Э2, I1 и I2 представляет собой Ν, при условии, что К , К , К и К , каждый независимо, выбран для поддержания четырехвалентного состояния углерода, трехвалентного состояния азота, двухвалентного состояния серы и двухвалентного состояния кислорода;
В необязательно выбран из группы, включающей гидридо, триалкилсилил, С2-С8алкил, С3-С8алкенил, С3-С8алкиленил, С3-С8алкинил, С2-С8галогеналкил, и С3-С8галогеналкенил, где каждый член группы В необязательно замещен на любом атоме углерода, вплоть до 6 атомов, включительно, от точки присоединения В к А, одной или несколькими группами из группы, включающей К 32, К33, К34, К35 и К36 ;
В необязательно выбран из группы, включающей С3-С15циклоалкил, С5-С10циклоалкенил, С4-С12насыщенный гетероциклил и С4-С9час тично насыщенный гетероциклил, где каждое кольцо углерода необязательно замещено Я33, кольцевой атом углерода, иной, чем кольцевой атом углерода, в точке присоединения В кА, необязательно замещен оксо, при условии, что одновременно не более одного кольцевого атома углерода замещено оксо, кольцевые атомы углерода и азота, смежные с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещены Я9 или Я13, кольцевой атом углерода или азота, смежный с положением Я9 и находящийся на расстоянии двух атомов от точки присоединения, необязательно замещен Я10, кольцевой атом углерода или азота, смежный с положением Я13 и находящийся на расстоянии двух атомов от точки присоединения, необязательно замещен Я12, кольцевой атом углерода или азота, находящийся на расстоянии трех атомов от точки поисоединения, и смежный с положением Я10, необязательно замещен Я11, кольцевой атом углерода или азота, находящийся на расстоянии трех атомов от точки присоединения и смежный с положением Я12, необязательно замещен Я33, и кольцевой атом углерода или азот, находящийся на расстоянии четырех атомов от точки присоединения, и смежный с положениями Я11 и Я33, необязательно замещен Я34;
А выбран из группы, включающей простую ковалентную связь (^7)гг-(СН(Я15))ра и (СН (Я15))ра-(^7)гг, где гг представляет собой целое число 0 или 1, ра представляет собой целое число, от 0 до 6, и XV выбран из группы, включающей О, 8, С(О), С(8), С(О)8, С(8)О, С(О)Ы(Я7), С(8)Ы(Я7), (Я7)ЫС(О), (Я7)ЫС(8), 8(О), 8(О)2, 8(О)2Ы(Я7), (Я7)Ы8(О)2, 8е(О), 8е(О)2, 8е(О)2 Ы(Я7), (Я7)Ы8е(О)2, Р(О)(Я8), Ы(Я7)Р(О)(Я8), Р(О)(Я8)Ы(Я7), С(\Я )\(Я ). (Я )\С(\Я ). (Я7) ΝΟ(ΝΚ/)ΝΚ/ и Ы(Я7), при условии, что одновременно не более чем один элемент из группы, включающей гг и ра, равен 0;
Я7 и Я8 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, гидрокси, алкил, алке нил, арил, аралкил, арилокси, алкокси, алкени локси, алкилтио, алкиламино, арилтио, арила мино, ацил, ароил, гетероароил, аралкоксиал кил, гетероаралкоксиалкил, арилоксиалкил, алкоксиалкил, алкенилоксиалкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, аралкоксиалкил, гетероаралкоксиалкил, алкилсульфинилалкил, алкилсульфонилалкил, гетероарил, гетероарилокси, гетероариламино, гетероаралкил, гетероаралкилокси, гетероаралкиламино, и гетероарилоксиалкил;
Я14, Я15, Я37, Я38, Я39, Я40, Я41 и Я42 независимо выбраны из группы, включающей амидино, гидроксиамино, гидридо, гидрокси, галоген, циано, арилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, гидроксиалкил, аминоалкил, ацил, ароил, гетероароил, гетероарилоксиалкил, сульфгидрил, ациламидо, алкокси, алкилтио, арилтио, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, арилоксиалкил, аралкоксиалкилалкокси, алкилсульфинилалкил, алкилсульфонилалкил, аралкилтиоалкил, гетероаралкокситиоалкил, алкоксиалкил, гетероарилоксиалкил, алкенилоксиалкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкенил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, галогеналкил, галогеналкенил, галогенциклоалкил, галогенциклоалкенил, галогеналкокси, галогеналкоксиалкил, галогеналкенилоксиалкил, галогенциклоалкокси, галогенциклоалкоксиалкил, галогенциклоалкенилоксиалкил, насыщенный гетероциклил, частично насыщенный гетероциклил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероарилтиоалкил, гетероаралкилтиоалкил, монокарбоалкоксиалкил, дикарбоалкоксиалкил, моноцианоалкил, дицианоалкил, карбоалкоксицианоалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, галогеналкилсульфинил, галогеналкилсульфонил, арилсульфинил, арилсульфинилалкил, арилсульфонил, арилсульфонилалкил, аралкилсульфинил, аралкилсульфонил, циклоалкилсульфинил, циклоалкилсульфонил, циклоалкилсульфинилалкил, циклоалкилсульфонилалкил, гетероарилсульфонилалкил, гетероарилсульфинил, гетероарилсульфонил, гетероарилсульфинилалкил, аралкилсульфинилалкил, аралкилсульфонилалкил, карбокси, карбоксиалкил, карбоалкокси, карбоксамид, карбоксамидоалкил, карбоаралкокси, триалкилсилил, диалкоксифосфоно, диаралкоксифосфоно, диалкоксифосфоноалкил, и диаралкоксифосфоноалкил, при условии, что Я37 и Я38 независимо выбраны из групп, иных, чем формил и 2-оксоацил;
Я14 и Я14, когда они присоединены к различным атомам углерода, необязательно взяты вместе с образованием группы, выбранной из группы, включающей ковалентную связь, алкилен, галогеналкилен и линейную группуспейсер, выбранную для образования кольца, выбранного из группы, включающей циклоалкильное кольцо, содержащее от 5 до 8 последовательно соединенных членов, циклоалкенильного кольца, содержащего от 5 до 8 последовательно соединенных членов, и гетероциклила, содержащего от 5 до 8 последовательно соединенных членов;
Я14 и Я15, когда они присоединены к различным атомам углерода, необязательно взяты вместе с образованием группы, выбранной из группы, включающей ковалентную связь, алкилен, галогеналкилен, и линейную группуспейсера, выбранной для образования кольца, выбранного из группы, включающей циклоалкильное кольцо, содержащее от 5 до 8 последовательно соединенных членов, циклоалкенильное кольцо, содержащее от 5 до 8 последовательно соединенных членов, и гетероциклил, содержащий от 5 до 8 последовательно соединенных членов;
Я15 и Я15, когда они присоединены к различным атомам углерода, необязательно взяты вместе с образованием группы, выбранной из группы, включающей ковалентную связь, алки лен, галогеналкилен, и линейную группуспейсер, выбранные для образования кольца, выбранного из группы, включающей циклоалкильное кольцо, содержащее от 5 до 8 последовательно соединенных членов, циклоалкенильное кольцо, содержащее от 5 до 8 последовательно соединенных членов, и гетероциклил, содержащий от 5 до 8 последовательно соеди ненных членов;
ψ выбран из группы, включающей ΝΚ5, О, С (О), С(8), 8, 8(0), 8(0)2, ΟΝ(Κ5), Р(О)(К8), и СЯ39Я40;
Я5 выбран из группы, включающей гидридо, гидрокси, амино, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, арилокси, аралкокси, алкокси, алкенилокси, алкилтио, арилтио, аралкоксиал кил, гетероаралкоксиалкил, арилоксиалкил, ал коксиалкил, алкенилоксиалкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, аралкоксиалкил, гетероаралкоксиалкил, алкилсульфинилалкил, алкилсульфонилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, цик лоалкилалкенил, циклоалкенил, циклоалкени лалкил, галогеналкил, галогеналкенил, галоген циклоалкил, галогенциклоалкенил, галогеналкоксиалкил, галогеналкенилоксиалкил, галоген циклоалкоксиалкил, галогенциклоалкенилоксиалкил, гетероарил, гетероарилалкил, монокарбоалкоксиалкил, монокарбоалкокси, дикарбоалкоксиалкил, монокарбоксамидо, моноцианоалкил, дицианоалкил, карбоалкоксицианоалкил, ацил, ароил, гетероароил, гетероарилоксиалкил, и диалкоксифосфоноалкил;
Я39 и Я40, когда они связаны с одним и тем же атомом углерода, необязательно взяты вместе с образованием группы, выбранной из группы, включающей оксо, тионо, Κ5-Ν, алкилен, галогеналкилен, и линейную группу-спейсера, содержащую от 2 до 7 последовательно соединенных атомов, с образованием кольца, выбранного из группы, включающей циклоалкильное кольцо, содержащее от 3 до 8 последовательно соединенных членов, циклоалкенильное кольцо, содержащее от 3 до 8 последовательно соединенных членов, и гетероциклильное кольцо, содержащее от 3 до 8 последовательно соединенных членов;
Я2 и Я1 независимо выбраны из группы, включающей Ζο-0. гидридо, алкил, алкенил, и галоген при условии, что Я2 выбран из группы, отличной от группы, включающей гидридо, алкил, циклоалкил, и трифторметил, и Я1 выбран из группы, отличной от группы, включающей гидридо и галоген, если только 81 не является иным, чем ί.'(Ο)ΝΗ, или если только Е0 не выбран из группы, включающей Е2 и Е3, или если только К не является иным, чем (СЯ4аЯ4Ь)п, где η равно 1, если только один из Я4а и Я4Ь не является незазисимо выбранным из групп, иных, чем гидридо, или если только ψ не является выбранной из групп, иных, чем ΝΕ5, или если только Я5 не является выбранным из групп, иных, чем гидридо, или если только Υ0 не является выбранным из групп, иных, чем О, где 0?’ представляет собой С1-4алкил, С3-4алкенил или С3-4 алкинил, где С1-4алкильная, С3-4алкенильная или С3-4алкинильная группа присоединены одновременно к Е1, где Е1 представляет собой ί’(Ο)ΝΗ, и к 4-положению имидазола, 4положению тиазола или 5-положению тиазола, или если только не присутствует спейсерная пара, выбранная из группы спейсерных пар, включающей Я2 и Я4а, Я2 и Я4Ь, Я2 вместе с как Я4а, так и Я4Ь, Я2 и Я14, Я2 и Я15 и Я6, с другой группой, выбранной из группы, включающей Я4а, Я4с, Я4а и Я4Ь вместе, Я39, Я40, Я39 и Я40 вместе, Я14, Я15 и Я5, при условии что Я2 выбран из групп, иных, чем группа, включающая алкил, арил и гетероарил, и Я1 выбран из групп, иных, чем группа, включающая гидридо, если только Е1 не является иным, чем ί'(Ο)ΝΗ, или если только Е0 не выбран из группы, включающей Е2 и Е3, или если только К не является иным, чем (СЯ4аЯ4Ь)п, где η равно 1, если только один из Я4а и Я4Ь не являются независимо выбранными из групп, иных, чем гидридо, или если только ψ не является выбранным из групп, иных, чем ΝΕ5, или если только Я5 не является выбранным из групп, иных, чем гидридо, или если только Я37 и Я38 не являются независимо выбранными из групп, иных, чем формил и 2-оксоацил, при условии, что Я2 выбран из групп, иных, чем группа, включающая гидроксиметил, метил, метоксиметил, метилтиометил, фенилтиометил, метилсульфинил, метилтио, алкокси, циклоалкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, циклоалкилтио, циклоалкилсульфинил, и циклоалкилсульфонил, когда Υ0 является иным, чем фенил, монозамещенный фенил, дизамещенный фенил, 5-(2-амино)пиридиндил, или 4-(2-амино)пиридиндил, и что Я2 выбран из групп, иных, чем группа, включающая гидридо, галоген, алкил, циклоалкил, когда Υ0 представляет собой метиленимидазо(1,2-а)пиридинил, 4,5-бензимидазол-5-ил или индол-5-ил, если только Я1 не является выбранным из групп, иных, чем группа, включающая гидридо или галоген, или если только Е1 не является иным, чем ί’(Ο)ΝΗ, или если только Е0 не выбран из группы, включающей Е2 и Е3, или если только К не является иным, чем (СЯ4аЯ4Ь)п, где η равно 1, если только один из Я4а и Я4Ь не являются независимо выбранными из групп, иных, чем гидридо, или если только ψ не выбран из групп, иных, чем NЯ5, где Я5 является гидридо;
Я1 необязательно выбран из группы, включающей амино, аминоалкил, алкиламино, амидино, гуанидино, гидрокси, гидроксиамино, алкокси, гидроксиалкил, алкоксиамино, тиол, алкилтио, диалкилсульфоний, триалкилфосфоний, диалкилсульфонийалкил, гетероариламино, нитро, ариламино, аралкиламино, алканоил, алкеноил, ароил, гетероароил, аралканоил, гете роаралканоил, галогеналканоил, гидроксигалогеналкил, циано и фосфоно;
Я2 необязательно выбран из группы, включающей амидино, гуанидино, диалкилсульфоний, триалкилфосфоний, диалкилсульфонийалкил, гетероариламино, амино, нитро, алкиламино, ариламино, аралкиламино, алканоил, алкеноил, ароил, гетероароил, аралканоил, гетероаралканоил, галогеналканоил, гидроксигалогеналкил, циано и фосфоно;
Я2 и Я1 необязательно взяты вместе с образованием спейсерной пары, где спейсерная пара образует линейный остаток, содержащий от 3 до 6 последовательно соединенных атомов, соединяющих течки связывания элементов указанной спейсерной пары, с образованием кольца, выбранного из группы, включающей циклоалкенильное кольцо, содержащее от 5 до 8 последовательно соединенных членов, и частично насыщенное гетероциклильное кольцо, содержащее от 5 до 8 последовательно соединенных членов;
спейсерные пары Я2 и Я1 необязательно выбраны таким образом, чтобы они представляли собой группу -^=Χ-Υ=Ζ-, образующую кольцо, выбранное из группы, состоящей из гетероарильного кольца, содержащего от 5 до 6 последовательно соединенных членов, и арила, где X, Υ, и Ζ независимо выбраны из группы, включающей С(Я9), Ν, Ы(Я10), О, 8 и ковалентную связь, при условии, что один из X, Υ, и Ζ независимо выбраны таким образом, чтобы он представлял собой ковалентную связь, при этом один из X, Υ, и Ζ выбраны из группы, включающей О и 8, не более чем один элемент из X, Υ, и Ζ выбраны из группы, включающей О и 8, не более чем три элемента из X, Υ, и Ζ выбраны из группы, включающей N и Ν(Κ.'°). и С(Я9), Ν, Ν(Κ.'°). О и 8 независимо выбраны для поддержания четырехвалентного состояния углерода, трехвалентного состояния азота, двухвалентного состояния серы, двухвалентного состояния кислорода, и ароматичности кольца;
Я2 и Я4а, Я2 и Я4Ь, Я2 и Я14, и Я2 и Я15 необязательно выбраны независимо для образования спейсерных пар, где спейсерная пара, взятая вместе, образует линейный остаток, содержащий от 2 до 5 последовательно соединенных атомов, соединяющих точки связывания элементов указанной спейсерной пары, с образованием гетероциклильного кольца, содержащего от 5 до 8 последовательно соединенных членов при условии, что одновременно не более чем одну из группы спейсерных пар, включающей Я2 и Я4а, Я2 и Я4Ь, Я2 и Я14 и Я2 и Я15, используют;
Я2 необязательно выбран независимо для образования линейного остатка, содержащего от 2 до 5 последовательно соединенных атомов, присоединенного к точкам связывания как Я4а, так и Я4Ь, с образованием гетероциклильного
8, С(О), С(8), С(О)О, С(8)О, С(О)^Я41), ’ (Я41^С(8), 8С(8)^Я41), (Я41^С(О)8, ^Я42)С(О)^Я41), (Я41^С(О), ОС(О)^Я41), (Я41^С(8)8, ОС(8)^Я41), (Κ41)Ν^Ο)Ν кольца, содержащего от 5 до 8 последовательно соединенных членов;
Ζ0 выбран из группы, включающей простую ковалентную связь, (СЯ41Я42)ф где с.| представляет собой целое число, выбранное из от 1 до 6, (СН(Я41))6-^°-(СН(Я42))р где д и р представляют собой целое число, независимо выбранное от 0 до 3, к ^° выбран из группы, включающей О, С(О)8, С(8)8,
С(8)^Я41), (Я41^С(О)О, 8С(О)^Я41), (Я41^С(8)О, (Я42), ^Я42)С(8)^Я41), (Я41^С(8)^Я42), 8(О), 8(О)2, 8(ОЖЯ41), ^Я41)8(ОЬ, 8е, 8е(О), 8е(О)2, 8е(ОШЯ41), ВДЯ41)8е(О)2, Р(О)(Я8), ^Я7)Р(О)(Я8), Р(О)(Я8)^Я7), Ν(Κ41), ОМЯ41), и 81Я28Я29, и (СН(Я41))е-^22-(СН(Я4))ь, где е и Ь представляют собой целые числа, независимо выбранные от 0 до 2, и XV22 выбран из группы, включающей СЯ41=СЯ42, СЯ41Я42=С; винилиден, этинилиден (С^С; 1,2-этинил), 1,2-циклопропил, 1,2-циклобутил, 1,2-циклогексил, 1,3циклогексил, 1,2-циклопентил, 1,3-циклопентил,
2.3- морфолинил, 2,4-морфолинил, 2,6-морфо- линил, 3,4-морфолинил, 3,5-морфолинил, 1,2пиперазинил, 1,3-пиперазинил, 2,3-пиперазинил, 2,6-пиперазинил, 1,2-пиперидинил, 1,3пиперидинил, 2,3-пиперидинил, 2,4-пиперидинил, 2,6-пиперидинил, 3,4-пиперидинил, 1,2пирролидинил, 1,3-пирролидинил, 2,3-пирролидинил, 2,4-пирролидинил, 2,5-пирролидинил,
3.4- пирролидинил, 2,3-тетрагидрофуранил, 2,4тетрагидрофуранил, 2,5-тетрагидрофуранил, и
3.4- тетрагидрофуранил, при условии, что Я41 и Я42 выбраны из групп, иных, чем галоген и циано, когда они непосредственно присоединены к Ν, и Ζ° непосредственно присоединена к пиразиноновому кольцу;
Я28 и Я29 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, гидроксиалкил, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, арилоксиалкил, ацил, ароил, аралканоил, гетероароил, аралкоксиалкил, алкилсульфинилалкил, алкилсульфонилалкил, аралкилтиоалкил, гетероаралкилтиоалкил, алкоксиалкил, гетероарилоксиалкил, алкенилоксиалкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкенил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, галогеналкил, галогеналкенил, галогенциклоалкил, галогенциклоалкенил, галогеналкоксиалкил, галогеналкенилоксиалкил, галогенциклоалкокси, галогенциклоалкоксиалкил, гало генциклоалкенилоксиалкил, пергалогенарил, пергалогенаралкил, пергалогенарилоксиалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероарилтиоалкил, гетероаралкилтиоалкил, цианоалкил, дицианоалкил, карбоксамидоалкил, дикарбоксамидоалкил, цианокарбоалкоксиалкил, карбоалкоксиалкил, дикарбоалкоксиалкил, цианоциклоалкил, дицианоциклоалкил, карбоксамидо циклоалкил, дикарбоксамидоциклоалкил, карбоалкоксицианоциклоалкил, карбоалкоксициклоалкил, дикарбоалкоксициклоалкил, формилалкил, ацилалкил, арилсульфинилалкил, арилсульфонилалкил, аралкилсульфинил, циклоалкилсульфинилалкил, циклоалкилсульфонилалкил, гетероарилсульфонилалкил, гетероарилсульфинилалкил, аралкилсульфинилалкил, аралкилсульфонилалкил, карбокси, диалкоксифосфоно, диаралкоксифосфоно, диалкоксифосфоноалкил и диаралкоксифосфоноалкил;
Я28 и Я29 необязательно взяты вместе с образованием линейной группы-спейсера, содержащей от 2 до 7 последовательно соединенных атомов и образующей кольцо, выбранное из группы, включающей циклоалкильное кольцо, содержащее от 3 до 8 последовательно соединенных членов, циклоалкенильное кольцо, содержащее от 3 до 8 последовательно соединенных членов, и гетероциклильное кольцо, содержащее от 3 до 8 последовательно соединенных членов;
представляет собой группу формулы (II)
где Ό1, Ό2, I1, I2 и К1 независимо выбраны из группы, включающей С, Ν, О, 8 и ковалентную связь, при условии, что не более чем один из них может быть ковалентной связью, не более чем один элемент из Ό1, Ό2, I1, I2 и К1 является О, не более чем один элемент из Ό1, Ό2, I1, I2 и К1 является 8, один из Ό1, Ό2, I1, I2 и К1 должен представлять собой ковалентную связь, когда два элемента из Ό1, Ό2, I1, I2 и К1 представляют собой О и 8, и не более чем четыре элемента из Ό1, Ό2, I1, I2 и К1 представляют собой N при условии, что Я9, Я10, Я11, Я12 и Я13, каждый независимо, выбран для поддержания четырехвалентного состояния углерода, трехвалентного состояния азота, двухвалентного состояния серы и двухвалентного состояния кислорода;
необязательно выбран из группы формулы (III) кю
где Ό3, Ό4, I3 и I4 независимо выбраны из группы, включающей С, Ν, О и 8, не более чем один элемент из Ό3, Ό4, I3 и I4 является О, не более чем один элемент из Ό3, Ό4, I3 и I4 является 8, и не более чем три из Ό1, Ό2, I1 и I2 представляют собой Ν, при условии, что Я9, Я10, Я11 и Я12, каждый независимо, выбран для поддержания четырехвалентного состояния углерода, трехва лентного состояния азота, двухвалентного состояния серы и двухвалентного состояния кислорода;
необязательно выбран из группы, включающей гидридо, алкил, алкокси, алкиламино, алкилтио, галогеналкилтио, алкенил, алкинил, насыщенный гетероциклил, частично насыщенный гетероциклил, ацил, ароил, гетероароил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, циклоалкилалкенил, галогеналкил, галогеналкокси, галогеналкенил, галогенциклоалкил, галогенциклоалкенил, галогеналкоксиалкил, галогеналкенилоксиалкил, галогенциклоалкоксиалкил и галогенциклоалкенилоксиалкил, при условии, что Ζ0 выбран из группы, иной, чем простая ковалентная связь, когда О является гидридо;
К представляет собой (СЯ4аЯ4Ь)п, где η представляет собой целое число, выбранное из от 1 до 4;
Я4а и Я4Ь независимо выбраны из группы, включающей галоген, гидридо, гидрокси, циано, гидроксиалкил, алкил, алкенил, арил, аралкил, аралкоксиалкил, арилоксиалкил, алкоксиалкил, гетероарилоксиалкил, алкенилоксиалкил, алкилтиоалкил, аралкилтиоалкил, арилтиоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, галогеналкил, галогеналкенил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероарилтиоалкил, гетероаралкилтиоалкил, цианоалкил, алкилсульфинилалкил, алкилсульфонилалкил, галогеналкилсульфинил, арилсульфинилалкил, арилсульфонилалкил, гетероарилсульфонилалкил, гетероарилсульфинилалкил, аралкилсульфинилалкил, и аралкилсульфонилалкил, при условии, что галоген, гидрокси и циано присоединены к различньм атомам углерода, когда они присутствуют одновременно, и что Я4а и Я4Ь являются иными, чем гидрокси или циано, когда они присоединены к атому углерода, непосредственно связанному с азотом пиразинона;
Я4а и Я4Ь, когда они связаны с одним и тем же атомом углерода, необязательно взяты вместе с образованием группы, выбранной из группы, включающей оксо, тионо, и линейную группу-спейсера, содержащей от 2 до 7 последовательно соединенных атомов, соединенных с образованием кольца, выбранного из группы, включающей циклоалкильное кольцо, содержащее от 3 до 8 последовательно соединенных членов, циклоалкенильное кольцо, содержащее от 5 до 8 последовательно соединенных членов, и гетероциклильное кольцо, содержащее от 5 до 8 последовательно соединенных членов, при условии, что Я4а и Я4Ь, взятые вместе, являются иными, чем оксо или тионо, когда общий атом углерода является непосредственно связанным с азотом пиразинона;
Е0 является Е1, когда К является (СЯ4аЯ4Ь)п, где Е1 выбран из группы, включающей простую ковалентную связь, О, 8, С(О), С(8), С(О)О, С(8)О, С(О)8, С(8)8, С(О)^Я7), (Я Л'С(О).
С(З)\(В ), (В7)ЫС(8), ОС(О)\(В ), (В )\С(О)О. ЗС(З)\(В (В7Ж(З)З, ЗС(О)\(В ), (В )\С (О)З, ОС(З)\(В ), (В Л'С(8)О. \(В8)С(О)\(В (В7Ж(ОМВ8), \(В8)С(З)\(В ), (В )\С(З)
Ν(Β8), З(О), З(О)2, З(О);\(В ), ^В7)З(О)2, З(ОЖВ7)С(О), С(О)\'(В )З(О)2. Зе, Зе(О), Зе(О)2, Зе(О)2\'(В ). \(В (ЗеЮь Р(О)(В8), N (В7)Р(О)(В8), Р(О)(В8)\'(В ). Ν(Β ). О\(В ), З|В28В29. СВ4а = СВ ', этинилиден (С С; 1,2этинил) и С=СВ4аВ4Ь;
К необязательно выбран таким образом, чтобы он представлял собой (СН (В14)),-Т, где.) является выбранным из целого числа от 0 до 3, и Т выбран из группы, включающей простую ковалентную связь О, З и Ν(Η7), при условии, что 14
В является, иным, чем гидрокси, циано, гало ген, амино, алкиламино, диалкиламино, и сульфгидрил, когда.) равно 1, и что (СН(В|'1))| является связанным с пиразиноновым кольцом;
Е0 необязательно представляет собой Е2, когда К представляет собой (СН (В14)),-Т, где Е2 выбран из группы, включающей простую ковалентную связь, С(О), С(З), С(О)О, С(З)О, С(О)З, С(З)З, С(ОМВ7), (В7>С(О), С(З)^В7), (в7Ж(З), (В7^С(О)О, (В7^С(З)З, (В7^С(О)З, (В7^С(З)О, ^В8)С(О^(В7), (В7^С(О^(В8), ^В8)С(З^(В7), (В7^С(З^(В8), З(О), З(О)2, З(О)^(В7), ^В7)З(О)2, З(О)^(Н)С(О), С(О^ (Н)З(О)2, Зе(О), Зе(О)2, Зе(О);\(В \(В ) Зе(О)2, Р(О)(В8), ^В7)Р(О)(В8), Р(О)(В8МВ7) и Ν^7);
К необязательно выбран таким образом, чтобы он представлял собой С-(СН(В15))к, где к является выбранным из целого числа от 1 до 3, и С выбран из группы, включающей О, З и Ν^7), при условии, что В15 является иным, чем гидрокси, циано, галоген, амино, алкиламино, диалкиламино и сульфгидрил, когда к равно 1;
Е0 необязательно представляет собой Е3, когда К является С-(СН (В15))к, где Е3 выбран из группы, включающей простую ковалентную связь, О, З, С(О), С(З), С(О)О, С(З)О, С(О)З, С(З)З, С(О)^В7), (В7^С(О), С(З)^В7), (В7^С(З), ОС(О)^В7), (В7^С(О)О, ЗС(З) ΝΒ7), (В7^С(З)З, ЗС(О)^В7), (В7^С(О)З, ОС(З)^В7), (В7^С(З)О, ^В8)С(О)^В7), (В7^С(О)^В8), ^В8)С(З)^В7), (В7^С(З)
МВ8), З(О), З(О)2, З(О)^(В7), ^В7)З(О)2, Зе, Зе(О), Зе(О)2, Зе(О);\(В ^)В7)Зе(О)2,
Р(О)(В8), ^В7)Р(О)(В8), Р(О)(В8^(В7), ΝΒ7), О^В7), З1В28В29, СВ4а =СВ4Ь, этинилиден (С С; 1,2-этинил) и С=СВ4аВ4Ь;
Υ0 представляет собой группу формулы (IV):
где Ό5, Ό6, I5 и I6 независимо выбраны из группы, включающей С, Ν, О, З и ковалентную связь, при условии, что не более чем один из них может быть ковалентной связью, К2 является независимо выбранным из группы, включающей С и Ν', не более чем один элемент из Ό5, Ό6, I5 и I6 является О, не более чем один элемент из Ό5, Ό6, I5 и I6 является З, один из Ό5, Ό6, I5 и I6 должен представлять собой ковалентную связь, когда два элемента из Ό5, Ό6, I5 и I6 представляют собой О и З, и не более чем три из Ό5, Ό6, I5 и I6 представляют собой Ν, когда К2 является Ν', и не более чем четыре элемента из Ό5, Ό6, I5 и I6, представляют собой Ν, когда К2 является углеродом, при условии, что В16, В17, В18 и В19, каждый независимо, выбран для поддержания четырехвалентного состояния углерода, трехвалентного состояния азота, двухвалентного состояния серы и двухвалентного состояния кислорода;
В16 и В17 независимо берутся необязательно вместе с образованием линейной группыспейсера, содержащей от 3 до 6 последовательно соединенных атомов, соединенных, с образованием кольца, выбранного из группы, включающей циклоалкенильное кольцо, содержащее от 5 до 8 последовательно соединенных членов, частично насыщенное гетероциклильное кольцо, содержащего от 5 до 8 последовательно соединенных членов, гетероарил, содержащий от 5 до 6 последовательно соединенных членов, и арил;
В18 и В19 независимо берутся необязательно вместе с образованием линейной группыспейсера, содержащей от 3 до 6 последовательно соединенных атомов, соединенных с образованием кольца, выбранного из группы, включающей циклоалкенильное кольцо, содержащее от 5 до 8 последовательно соединенных членов, частично насыщенное гетероциклильное кольцо, содержащее от 5 до 8 последовательно соединенных членов, гетероарил, содержащий от 5 до 6 последовательно соединенных членов, и арил ;
р1’ выбран из группы, включающей ΝΕ^21, +^20В21В22, окси, алкил, аминоалкиленил, алкиламино, диалкиламино, диалкилсульфонийалкил, ациламино и р'С где р1:,е представляет собой гидридо, и В20, В21, В22 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, амино, алкил, гидрокси, алкокси, аминоалкиленил, алкиламино, диалкиламино, и гидроксиалкил, при условии, что одновременно не более 20 21 22 чем один элемент из В , В и В представляет собой гидрокси, алкокси, алкиламино, амино и 20 21 22 диалкиламино, и В , В и В должны быть иными, чем гидрокси, алкокси, алкиламино, амино, и диалкиламино, когда К2 является Ν' ;
В 20 и В21, В20 и В22 и В21 и В22 независимо выбраны необязательно с образованием спейсерной пары, где спейсерная пара, взятая вместе, образует линейный остаток, содержащий от 4 до 7 последовательно соединенных атомов, соединяющих точки связывания элементов ука занной спейсерной пары, с образованием гетероциклильного кольца, содержащего от 5 до 8 последовательно соединенных членов, при условии, что одновременно используется не более чем один элемент из группы, включающей спейсерную пару В20 и В21, В20 и В22, и В21 и В22;
р1’ необязательно выбран из группы, состоящей из М(В26)8О2М(В23)(В24), Ы(В26)С(О) ОВ5, Ы(В26)С(О)8В5, Ы(В26)С(8)ОВ5 и Ы(В26)С (8)8В5, при условии, что не более чем один элемент из В23, В24 и В26 может быть гидрокси, алкокси, алкиленамино, алкиламино, амино, или диалкиламино, когда два элемента из группы, состоящей из В23, В24 и В26, являются связанны ми с одним и тем же атомом;
р1’ необязательно выбран из группы, состсяшей из диалкилсульфония, триалкилфосфония, С(ХВ25)ИВ23В24, \(В )С(\В;')\(В;;) (В24), Ы(В26)С(О)М(В23)(В24), \(В')С(8)\(В) (В24), С(ЫВ25)ОВ5, С(О)\(В)С(\В;')\(В;;) (В24), С(8)М(В26)С(ИВ25)М(В23)(В24), \(В)\ (В26)С(ИВ25)М(В23)(В24), О\(В)С(\В;')\(В;;) (В24), М(В26)М(В26)8О2:Ы(В23)(В24), С(ЫВ25)8В5, С(О)ЫВ23В24 и С(О)ЫВ23В24, при условии, что не более чем один элемент из В23, В24 и В26 может быть гидрокси, алкокси, алкиламино, амино, или диалкиламино, когда любые два из группы, состоящей из В23, В24 и В26, представляют собой связанными с одним и тем же атомом и что указанная группа рь непосредственно связана с атомом углерода;
В23, В24, В25 и В26 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, алкил, гидрокси, алкокси, алкилениламино, амино, алкиламино, диалкиламино и гидроксиалкил;
В23 и В24 необязательно взяты вместе с образованием линейной группы-спейсера, содержащей от 4 до 7 последовательно соединенных атомов, соединяющих точки связывания, с образованием гетероциклического кольца, содержащего от 5 до 8 последовательно соединенных членов;
В 23 и В25, В24 и В25, В25 и В26, В24 и В26, и В23 и В26 независимо выбраны необязательно с образованием спейсерной пары, где спейсерная пара берется вместе от точек связывания, выбранных членов спейсерной пары, с образованием группы Ь-И-У, где Ь, и и V независимо выбраны из группы, включающей О, 8, С(О), С(8), С(1н)2 8(О), 8О2, ОР(ОВ31)В30, Р(О)В30, Р(8)В30, С(В30)В31, С=С(В30)В31, (О)2РОР(О)2, В30 (О)РОР(О)В30, 81(В29)В28, 81(В29)В2881(В29)В28, 81 (В29)В28О81(В29)В28, (В28)В29СОС(В28)В29, (В28)В29С8С(В28)В29, С(О)С(В30)=С(В31), С(8)С (В30)=С(В31), 8(О)С(В30)=С(В31), 8О2С(В30)=
С(В31), РВ30С(В30)=С(В31), Р(О)В30С(В30)=С(В31), Р(8)В30С(В30)=С(В31), ЭС(В30)(В31)Э, ОР(ОВ31) В30, Р(О)В30, Р(8)В30, 81(В28)В29 и Ы(В30) и кова лентную связь, при условии, что любые не более чем два из Ь, и и V одновременно представляют собой ковалентные связи, и гетероциклил, включающий Ь, и и V, имеет от 5 до 10 последовательно соединенных членов.
Ό выбран из группы, состоящей из кислорода, С=О, С=8, 8(О)т, где т представляет собой целое число, выбранное из от 0 до 2;
1н независимо выбран из группы, состоящей из ОВ27, 8В27 и Ы(В20)В21;
В27 выбран из группы, включающей гидридо, алкил, алкенил, алкинил, аралкил, арилоксиалкил, аралкоксиалкил, алкилсульфинилалкил, алкилсульфонилалкил, аралкилтиоалкил, гетероаралкилтиоалкил, алкоксиалкил, гетероарилоксиалкил, алкенилоксиалкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкенил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, галогеналкил, галогеналкенил, галогенциклоалкил, галогенциклоалкекил, галогеналкоксиалкил, галогеналкенилоксиалкил, галогенциклоалкоксиалкил, галогенциклоалкенилоксиалкил, пергалогенарилоксиалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероарилтиоалкил, гетероаралкилтиоалкил, арилсульфинилалкил, арилсульфонилалкил, циклоалкилсульфинилалкил, циклоалкилсульфонилалкил, гетероарилсульфонилалкил, гетероарилсульфинилалкил, аралкилсульфинилалкил и аралкилсульфонилалкил;
В30 и В31 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, гидрокси, тиол, арилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, гидроксиалкил, гетероарилоксиалкил, алкокси, алкилтио, арилтио, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, арилоксиалкил, аралкоксиалкил, алкилсульфинилалкил, алкилсульфонилалкил, аралкилтиоалкил, гетероаралкокситиоалкил, алкоксиалкил, гетероарилоксиалкил, алкенилоксиалкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкенил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, галогеналкил, галогеналкенил, галогенаралкилсульфинилалкил, аралкилсульфонилалкил, цианоалкил, дицианоалкил, карбоксамидоалкил, дикарбоксамидоалкил, цианокарбоалкоксиалкил, карбоалкоксиалкил, дикарбоалкоксиалкил, цианоциклоалкил, дицианоциклоалкил, карбоксамидоциклоалкил, дикарбоксамидоциклоалкил, карбоалкоксицианоциклоалкил, карбоалкоксициклоалкил, дикарбоалкоксициклоалкил, формилалкил, ацилалкил, диалкоксифосфоноалкил, диаралкоксифосфоноалкил, фосфоноалкил, диалкоксифосфоноалкокси, диаралкоксифосфоноалкокси, фосфоноалкокси, диалкоксифосфоноалкиламино, диаралкоксифосфоноалкиламино, фосфоноалкиламино, диалкоксифосфоноалкил, диаралкоксифосфоноалкил, сульфонилалкил, алкоксисульфонилалкил, аралкоксисульфонилалкил, алкоксисульфонилалкокси, аралкоксисульфонилалкокси, сульфонилалкокси, алкоксисульфонилалкиламино, аралкоксисульфонилалкиламино и сульфонилалкиламино;
В30 и В31 необязательно взяты с образованием линейного остатка группы-спейсера, со держащей от 2 до 7 последовательно соединенных атомов, с образованием кольца, выбранного из группы, включающей циклоалкильное кольцо, содержащее от 3 до 8 последовательно соединенных членов, циклоалкенильное кольцо, содержащее от 3 до 8 последовательно соединенных членов, и гетероциклильное кольцо, содержащее от 3 до 8 последовательно соединенных членов;
К23 и К25, К24 и К25, К25 и К26, К24 и К26 и К23 и К26 независимо выбраны необязательно с образованием спейсерной пары, где спейсерная пара берется вместе от точек связывания выбранных членов спейсерной пары, с образованием группы Ь-И-У где Ь, и и V независимо выбраны из группы из 1,2-дизамещенных радикалов, содержащих радикал циклоалкил, радикал циклоалкенил, где радикалы циклоалкил и циклоалкенил являются замещенными одной или несколькими группами, выбранными из К30 и К31, радикала арила, радикала гетероарила, насыщенного гетероциклического радикала и частично насыщенного гетероциклического радикала, где указанные 1,2-заметистели независимо выбраны из С=О, С=8, С(К28)К32, 8(0), 8(О)2, ОР(ОК31)К30, Р(О)К30, Р(8)К30 и 81(К28)К29;
К 23 и К25, К24 и К25, К25 и К26, К24 и К26 и К23 и К26 независимо выбраны необязательно с образованием спейсерной пары, где спейсерная пара берется вместе от точек связывания выбранных членов спейсерной пары, с образованием группы Ь-И-У, где Ь, и и V выбраны независимо из группы радикалов, содержащих 1,2дизамещенные радикалы алкилена и 1,2дизамещенный радикал алкенилена, где указанные 1,2-заместители независимо выбраны из С=О, С=8, С(К28)К29, 8(О), 8(О)2, ОР(ОК31)К30, Р(О)К30, Р(8)К30 и 81(К28)К29, и указанные ради калы алкилен и алкенилен являются замещенными одним или несколькими К30 или К31 за местителями;
08 выбран из группы, включающей простую ковалентную связь,
35? О (СК К )Ь-(№ )αζ, где αζ представляет собой целое число, выбранное из от 0 до 1, Ь представляет собой целое число, выбранное из от 1 до 4, и XV0 выбран из группы, состоящей из О, 8,
С(О), С(8), С(О)О, С(8)О, С(О)8, С(8)8, С(О)Ы(К14), (К14)ЫС(О), С(8)Ы(К14), (К14)ЫС(8), ОС(О)Ы(К14), 8С(8)Ы(К14), 8С(О)Ы(К14),
ОС(8)Ы(К14), \(К'')С(О)\(К). (К14)ЫС(О) Ы(К15), \(К5)С(8)\(К'4). (К14)ЫС(8)М(К15), 8(О), 8(О)2, 8(О)Л'(К). Ы(К14)8(О)2, 8е, 8е(О), 8е(О)2, 8е (О)2К (К17), Ы(К14)8е(О)2, Р(О)(К8), Ы(К7)Р(О)(К8), Р(О)(К8)Ы(К7), N(11). ОЫ(К14) и 81К28К29, (СН(К14))с-^-(СН(К15))а, где с и ά представляют собой целые числа, независимо выбранные от 1 до 4, и XV1 выбран из группы, состоящей из О, 8, С(О), С(8), С(О)О, С(8)О, С(О)8, С(8)8, С(О)Ы(К14), (К14)ЫС(О), С(8)Ы (К14), (К14)ЫС(8), ОС(О)Ы(К14), (К14)ЫС(О)О, 8С(8)Ы(К14), (К14)ЫС(8)8, 8С(О)Ы(К14), (К14)ЫС (О)8, ОС(8)Ы(К14), (К14)ЫС(8)О, \(К’)С(О)\ (К14), (К )\С(О)\(КЫ(К15)С(8)М(К14), (К14)ЫС(8)М(К15), 8(О), 8(О)2, 8(О)Л'(К).
Ы(К14)8(О)2, 8е, 8е(О), 8е(О)2, 8е(О)Л'(К). Ы(К14)8е(О)2, Р(О)(К8), Ы(К7)Р(О)(К8),
Р(О)(К8)Ы(К7), Ы(К14), ОЫ(К14), 81К28К29 и (СНЩ^Де-ЭД^ДСНЩ15)^ где е и й представляют собой целые числа, независимо выбранные от 0 до 2, и V22 выбран из группы, включающей СК41=СК42, СК41К42 =С; винилиден, этинилиден (СУС; 1,2-этинил), 1,2-циклопропил, 1,2циклобутил, 1,2-циклогексил, 1,3-циклогексил,
1.2- циклопентил, 1,3-циклопентил, 2,3-морфолинил, 2,4-морфолинил, 2,6-морфолинил, 3,4морфолинил, 3,5-морфолинил, 1,2-пиперазинил,
1.3- пиперазинил, 2,3-пиперазинил, 2,6-пипера- зинил, 1,2-пиперидинил, 1,3-пиперидинил, 2,3пиперидинил, 2,4-пиперидинил, 2,6-пиперидинил, 3,4-пиперидинил, 1,2-пирролидинил, 1,3пирролидинил, 2,3-пирролидинил, 2,4-пирролидинил, 2,5-пирролидинил, 3,4-пирролидинил,
2.3- тетрагидрофуранил, 2,4-тетрагидрофуранил,
2,5-тетрагидрофуранил, и 3,4-тетрагидрофуранил, при условии, что К14 и К15 выбраны из групп, иных, чем галоген и циано, когда они непосредственно связаны с Ν, и что (СК37К38)Ь, (СН(К14))с и (СН(К14))е связаны с Е0;
К37 и К37, когда они связаны с различными атомами углерода, необязательно взяты вместе с образованием линейной группы-спейсера, содержащей от 1 до 7 последовательно соединенных атомов, с образованием кольца, выбранного из группы, включающей циклоалкильное кольцо, содержащее от 3 до 8 последовательно со единенных членов, циклоалкенильное кольцо, содержащее от 3 до 8 последовательно соединенных членов, и гетероциклильное кольцо, содержащее от 3 до 8 последовательно соединенных членов;
К37 и К38, когда они связаны с различными атомами углерода, берутся вместе с образованием линейной группы-спейсера, содержащей от 1 до 7 последовательно соединенных атомов, с образованием кольца, выбранного из группы, включающей циклоалкильное кольцо, содержащее от 3 до 8 последовательно соединенных членов, циклоалкенильное кольцо, содержащее от 3 до 8 последовательно соединенных членов, и гетероциклильное кольце, содержащее от 3 до 8 последовательно соединенных членов;
К38 и К38, когда они связаны с различными атомами углерода, берутся вместе с образованием линейной группы-спейсера, содержащей от 1 до 7 последовательно соединенных атомов, с образованием кольца, выбранного из группы, включающей циклоалкильное кольцо, содержащее от 3 до 8 последовательно соединенных членов, циклоалкенильное кольцо, содержащее от 3 до 8 последовательно соединенных членов, и гетероциклильное кольцо, содержащее от 3 до 8 последовательно соединенных членов;
К37 и К38, когда они связаны с одним и тем же атомом углерода, берутся вместе с образованием группы, выбранной из группы, включающей оксо, тионо, алкилен, галогеналкилен, и линейную группу-спейсера, содержащую от 2 до 7 последовательно соединенных атомов, с образованием кольца, выбранного из группы, включающей циклоалкильное кольцо, содержащее от 3 до 8 последовательно соединенных членов, циклоалкенильное кольцо, содержащее от 3 до 8 последовательно соединенных членов, и гетероциклильное кольцо, содержащее от 3 до 8 последовательно соединенных членов;
Υ0 необязательно представляет собой р|:р88, где р88 выбран из группы, состоящей из (СК37К38)£, где £ представляет собой целое число, выбранное из от 1 до 6, (СН (К14))С-^!(СН(К15))б, где с и б представляют собой целые числа, независимо выбранные от 1 до 4, и XV1 выбран из группы, состоящей из О, 8, С(О), С(8), С(О)О, С(8)О, С(О)8, С(8)8, С(О)Ы(К14), (К)\С(О). С(8)Ы(К14), (К14)ЫС(8), ОС(О)Ы (К14), (К14) ЫС (О)О, 8С(8)Ы(К14), (К14)ЫС(8)8, 8С(О)Ы(К14), (К14)ЫС(О)8, ОС(8)Ы(К14), (К14)ЫС(8)С, \(К5)С(О)\(К';). (К'4)\С(О)\ (К15), Ы(К15)С(8)Ы(К14), (К14)ЫС(8)Ы(К15), 8(О), 8(О)2, 8(О)2Ы(К14), Ы(К14)8(О)2, 8е, 8е(О), 8е(О)2, 8е(О)2Ы(К14), Ы(К14)8е(О)2, Р(О)(К8), Ы(К7)Р(О)(К8), Р(О)(К8)Ы(К7), Ы(К14), ОЫ(К14), 81К28К29, и (СН(К14))е-№2-(СН(К15))ь где е и Ь представляют собой целые числа, независимо выбранные от 0 до 2, и V2 выбран из группы, включающей СК4а =СК4Ь, этинилиден (СУС; 1,2этинил), и С=СК4аК4Ь, при условии, что К14 и К15 выбраны из групп, иных, чем галоген и циано, когда они непосредственно связаны с Ν, и что (СК37К38)£, (СН(К15))с, и (СН(К15))е связаны с Е0, и р1’ выбран из групп, иных, чем Ы(К26)Ы(К26) С(ЫК25)Ы(К23)(К24) или ОЫ(К26)С(ЫК25)Ы(К23) (К24), когда р88 представляет собой (СК37К38)£, где £ является иным, чем целое число 1;
Υ0 необязательно представляет собой рьр888, где р888 представляет собой (СН (К38) )Γ-ν3, г равно целому числу от 1 до 3, V3 выбран из группы, включающей 1,1-циклопропил, 1,2циклопропил, 1,1-циклобутил, 1,2-циклобутил,
1.2- циклогексил, 1,3-циклогексил, 1,4-циклогексил, 1,2-циклопентил, 1,3-циклопентил, 2,3-морфолинил, 2,4-морфолинил, 2,5-морфолинил, 2,6морфолинил, 3,4-морфолинил, 3,5-морфолинил,
1.2- пиперазинил, 1,3-пиперазинил, 1,4-пиперазинил, 2,3-пиперазинил, 2,5-пиперазинил, 2,6пиперазинил, 1,2-пиперидинил, 1,3-пиперидинил, 1,4-пиперидинил, 2,3-пиперидинил, 2,4пиперидинил, 2,5-пиперидинил, 2,6-пиперидинил, 3,4-пиперидинил, 3,5-пиперидинил, 3,6пиперидинил, 1,2-пирролидинил, 1,3-пирролидинил, 2,3-пирролидинил, 2,4-пирролидинил, 2,5-пирролидинил, 3,4-пирролидинил, 2Н-2,3пиранил, 2Н-2,4-пиранил, 2Н-2,5-пиранил, 4Н-
2.3- пиранил, 4Н-2,4-пиранил, 4Н-2,5-пиранил, 2Н-пиран-2-он-3,4-ил, 2Н-пиран-2-он-4,5-ил,
4Н-пиран-4-он-2,3-ил, 2,3-тетрагидрофуранил,
2.4- тетрагидрофуранил, 2,5-тетрагидрофуранил,
3.4- тетрагидрофуранил, 2,3-тетрагидропиранил,
2.4- тетрагидропиранил, 2,5-тетрагидропиранил,
2,6-тетрагидропиранил, 3,4-тетрагидропиранил и 3,5-тетрагидропиранил, и каждый содержащий углерод и гидридо азотный член кольца из V3, иной, чем точки присоединения, необязательно замещен одним или несколькими элементами из группы, состоящей из К9, К10, К11 и К12, при условии, что (СН(К38))Г является связанным с Е0, и рь является связанным с положением заместителя с самым маленьким номером для каждого V3;
Υ0 необязательно представляет собой рьР888Г, где р888Г представляет собой (СН (К38))г^4, г представляет собой целое число, выбранное из от 1 до 3, V4 выбран из группы, включающей
1.2- циклобутил, 1,2-циклогексил, 1,3-цикло- гексил, 1,4-циклогексил, 1,2-циклопентил, 1,3циклопентил, 2,3-морфолинил, 2,4-морфолинил,
2.5- морфолинил, 2,6-морфолинил, 3,4-морфолинил, 3,5-морфолинил, 1,2-пиперазинил, 1,3пиперазинил, 1,4-пиперазинил, 2,3-пиперазинил, 2,5-пиперазинил, 2,6-пиперазинил, 1,2пиперидинил, 1,3 -пиперидинил, 1,4 -пипе ридинил, 2,3-пиперидинил, 2,4-пиперидинил,
2.5- пиперидинил, 2,6-пиперидинил, 3,4-пипе- ридинил, 3,5-пиперидинил, 3,6-пиперидинил,
1.2- пирролидинил, 1,3-пирролидинил, 2,3- пирролидинил, 2,4-пирролидинил, 2,5-пирролидинил, 3,4-пирролидинил, 2Н-23-пиранил,
2Н-2,4-пиранил, 2Н-2,5-пиранил, 4Н-2,3пиранил, 4Н-2,4-пиранил, 4Н-2,5-пиранил, 2Нпиран-2-он-3,4-ил, 2Н-пиран-2-он-4,5-ил, 4Нпиран-4-он-2,3-ил, 2,3-тетрагидрофуранил, 2,4тетрагидрофуранил, 2,3-тетрагидрофуранил,
3.4- тетрагидрофуранил, 2,3-тетрагидропиранил,
2.4- тетрагидропиранил, 2,5-тетрагидропиранил,
2.6- тетрагидропиранил, 3,4-тетрагидропиранил, и 3,5-тетрагидропиранил, и каждый содержащий углерод и гидридо азотный член кольца из V4, иной, чем точки присоединения, необязательно замещен одним или несколькими элементами из группы, состоящей из К9, К10, К11 и К12, при условии, что (СН(К38))Г связан с Е0, и рь является связанным с положением заместителя с самым большим номером для каждого V4;
У0 необязательно представляет собой рьР8888, где р8888 представляет собой (СН(К38))Г^5, г представляет собой целое число, выбранное из от 1 до 3, V5 выбран из группы, включающей
1.4- инденил, 1,5-инденил, 1,6-инденил, 1,7- инденил, 2,7-инденил, 2,6-инденил, 2,5-инденил,
2.4- инденил, 3,4-инденил, 3,5-инденил, 3,6- инденил, 3,7-инденил, 2,4-бензофуранил, 2,5бензофуранил, 2,6-бензофуранил, 2,7-бензофуранил, 3,4-бензофуранил, 3,5-бензофуранил, 3,6бензофуранил, 3,7-бензофуранил, 2,4-бензотиофенил, 2,5-бензотиофенил, 2,6-бензотиофенил,
2.7- бензотиофенил, 3,4-бензотиофенил, 3,5бензотиофенил, 3,6-бензотиофенил, 3,7-бензо23
3,72,53,43,71,62,4-индолил,
2,7-индолил,
3,6-индолил, 1,5-изоиндолил,
2,6-индолил,
3,5-индолил, тиофенил, 2,4-имидазо(1,2-а)пиридинил, 2,5имидазо(1,2-а)пиридинил, 2,6-имидазо(1,2-а) пиридинил, 2,7-имидазо(1,2-а)пиридинил, 3,4имидазо(1,2-а)пиридинил, 3,5-имидазо(1,2-а) пиридинил, 3,6-имидазо(1,2-а)пиридинил, имидазо(1,2-а)пиридинил, индолил, индолил, индолил, 1,4-изоиндолил, изоиндолил, 2,4-изоиндолил, 2,5-изоиндолил,
2.6- изоиндолил, 2,7-изоиндолил, 1,3-изоиндо- лил, 3,4-индазолил, 3,5-индазолил, 3,6-индазолил, 3,7-индазолил, 2,4-бензоксазолил, 2,5бензоксазолил, 2,6-бензоксазолил, 2,7-бензоксазолил, 3,4-бензизоксазолил, 3,5-бензизоксазолил, 3,6-бензизоксазолил, 3,7-бензизоксазолил, 1,4-нафтил, 1,5-нафтил, 1,6-нафтил, 1,7-нафтил, 1,8-нафтил, 2,4-нафтил, 2,5-нафтил, 2,6-нафтил,
2.7- нафтил, хинолинил, хинолинил, хинолинил, хинолинил, хинолинил, линил, 1,6-изохинолинил,
1.8- изохинолинил, 3,4-изохинолинил, 3,5-изо- хинолинил, 3,6-изохинолинил, 3,7-изохинолинил, 3,8-изохинолинил, 4,5-изохинолинил,
4.6- изохинолинил, 4,7-изохинолинил, 4,8-изохинолинил, 3,4-циннолинил, 3,5-циннолинил,
3.6- циннолинил, 3,7-циннолинил, 3,8-цинно- линил, 4,5-циннолинил, 4,6-циннолинил, 4,7
2,8-нафтил, 2,4-хинолинил, 2,5-
2.6- хинолинил, 2,7-хинолинил, 2,8-
3,4-хинолинил, 3,5-хинолинил, 3,6-
3.7- хинолинил, 3,8-хинолинил, 4,5-
4,6-хинолинил, 4,7-хинолинил, 4,81,4-изохинолинил, 1,5-изохино1,7-изохинолинил, 3,4-изохинолинил, 3,6-изохинолинил, 3,8-изохинолинил, циннолинил, и 4,8-циннолинил и тетрагидропиранил, и каждый содержащий углерод и гидридо азотный член кольца из XV5. иной, чем точки присоединения, необязательно замещен одним или несколькими элементами из группы, состоящей из К9, К10, К11 и К12, при условии, что р1’ является связанным с положением замести теля с самым маленьким номером для каждого V5, и что (СН(К38))Г язляется связанным с Е0; Υ0 необязательно представляет собой рь-р8Ж8Г, где Р?’“’г представляет собой (СН(К38))Г^6, г представляет собой целое число, выбранное из от 1 до 3, V6 выбран из группы, включающей 1,4инденил, 1,5-инденил, 1,6-инденид, 1,7-инденил, 2,7-инденил, 2,6-инденил, 2,5-инденил, 2,4инденил, 3,4-инденил, 3,5-инденил, 3,6-инденил,
3.7- инденил, 2,4-бензофуранил, 2,5-бензофу- ранил, 2,6-бензофуранил, 2,7-бензофуранил, 3,4бензофуранил, 3,5-бензофуранил, 3,6-бензофуранил, 3,7-бензофуранил, 2,4-бензотиофенил, 2,5-бензотиофенил, 2,6-бензотиофенил,
2.7- бензотиофенил, 3,4-бензотиофенил, 3,5- бензотиофенил, 3,6-бензотиофенил, 3,7-бензотиофенил, 2,4-имидазо(1,2-а)пиридинил, 2,5имидазо(1,2-а)пиридинил, 2,6-имидазо(1,2-а) пиридинил, 2,7-имидазо(1,2-а)пиридинил, 3,4имидазо(1,2-а)пиридинил, 3,5-имидазо(1,2-а) пиридинил, 3,6-имидазо(1,2-а)пиридинил, 3,7имидазо(1,2-а)пиридинил, 2,4-индолил, 2,5индолил, 2,6-индолил, 2,7-индолил, 3,4-индолил, 3,5-индолил, 3,6-индолил, 3,7-индолил, 1,4изоиндолил, 1,5-изоиндолил, 1,6-изоиндолил,
2.4- изоиндолил, 2,5-изоиндолил, 2,6-изоиндо- лил, 2,7-изоиндолил, 1,3-изоиндолил, 3,4-индазолил, 3,5-индазолил, 3,6-индазолил, 3,7индазолил, 2,4-бензоксазолил, 2,5-бензоксазолил, 2,6-бензоксазолил, 2,7-бензоксазолил,
3.4- бензизоксазолил, 3,5-бензизоксазолил, 3,6- бензизоксазолил, 3,7-бензизоксазолил, 1,4нафтил, 1,5-нафтил, 1,6-нафтил, 1,7-нафтил, 1,8нафтил, 2,4-нафтил, 2,5-нафтил, 2,6-нафтил, 2,7нафтил, 2,8-нафтил, 2,4-хинолинил, 2,5хинолинил, 2,6-хинолинил, 2,7-хинолинил, 2,8хинолинил, 3,4-хинолинил, 3,5-хинолинил, 3,6хинолинил, 3,7-хинолинил, 3,8-хинолинил, 4,5хинолинил, 4,6-хинолинил, 4,7-хинолинил, 4,8хинолинил, 1,4-изохинолинил, 1,5-изохинолинил, 1,6-изохинолинил, 1,7-изохинолинил,
1,8-изохинолинил, 3,4-изохинолинил, 3,5-изохинолинил, 3,6-изохинолинил, 3,7-изохинолинил, 3,8-изохинолинил, 4,5-изохинолинил,
4.6- изохинолинил, 4,7-изохинолинил, 4,8-изохинолинил, 3,4-циннолинил, 3,5-циннолинил,
3.6- циннолинил, 3,7-циннолинил, 3,8-цинно- линил, 4,5-циннолинил, 4,6-циннолинил, 4,7циннолинил, и 4,8-циннолинил, и каждый содержащий углерод и гидридо азотный член кольца из V6, иной, чем точки присоединения, необязательно замещен одним или несколькими элементами из группы, состоящей из К9, К10, К11 и К12, при условии, что р1’ является связанным с положением заместителя с самым большим номером для каждого V6, и что (СН (К38) )г связан с Е0.
В каждом воплощении соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей, выбран из группы, состоящей из О и 3;
необязательно выбран из группы, состоящей из СН-К6 и Ν-К6, где К6 представляет собой линейную группу-спейсер, имеющую длину цепи от 1 до 4 атомов и присоединенную к точке связывания заместителя, выбранного из группы, состоящей из К4а, К4Ь, К39, К43, К5, К14 и К15, с образованием гетероциклильного кольца, содержащего от 5 до 8 последовательно соеди ненных членов;
В представляет собой группу формулы (V)
где Ό1, Ό2, I1, I2 и К1 независимо выбраны из группы, включающей С, Ν, О, 3 и ковалентную связь, при условии, что не более чем один из них может быть ковалентной связью, не более чем один элемент из Ό1, Ό2, I1, I2 и К1 является О, не более чем один элемент из Ό1, Ό2, I1, I2 и К1 является 3, один из Ό1, Ό2, I1, I2 и К1 должен представлять собой ковалентную связь, когда два элемента из Ό1, Ό2, I1, I2 и К1 представляют собой О и 8, и не более чем четыре элемента из Ό1, Ό2, I1, I2 и К1 представляют собой Ν, при условии, что К32, К33, К34, К35 и К36, каждый независимо, выбран для поддержания четырехвалентного состояния углерода, трехвалентного состояния азота, двухвалентного состояния серы: и двухвалентного состояния кислорода;
К9 К10 К11 К12 К13 К16 К17 К18 К19 К32 К33, К34, К35 и К36, независимо выбраны из группы, включающей гидридо, ацетамидо, галогенацетамидо, амидино, гуанидино, диалкилсульфоний, триалкилфосфоний, диалкилсульфонийалкил, карбокси, гетероаралкилтио, гетероаралкокси, циклоалкиламино, ацилалкил, ацилалкокси, арилоилалкокси, гетероциклилокси, аралкиларил, аралкил, аралкенил, аралкинил, гетероциклил, пергалогенаралкил, аралкил сульфонил, аралкилсульфонилалкил, аралкилсульфинил, аралкилсульфинилалкил, галогенциклоалкил, галогенциклоалкенил, циклоалкилсульфинил, циклоалкилсульфинилалкил, циклоалкилсульфонил, циклоалкилсульфонилалкил, гетероариламино, №гетероариламино-№алкиламино, гетероариламиноалкил, галогеналкилтио, алканоилокси, алкокси, алкоксиалкил, галогеналкоксилалкил, гетероаралкокси, циклоалкокси, циклоалкенилокси, циклоалкоксиалкил, циклоалкилалкокси, циклоалкенилоксиалкил, циклоалкилендиокси, галогенциклоалкокси, галогенциклоалкоксиалкил, галогенциклоалкенилокси, галогенциклоалкенилоксиалкил, гидрокси, амино, алкоксиамино, тио, нитро, низший алкиламино, алкилтио, алкилтиоалкил, ариламино, аралкиламино, арилтио, арилтиоалкил, гетероаралкоксиалкил, алкилсульфинил, алкилсульфинилалкил, арилсульфинилалкил, арилсульфонилалкил, гетероарилсульфинилалкил, гетероарилсульфонилалкил, алкилсульфонил, алкилсульфонилалкил, галогеналкилсульфинилалкил, галогеналкилсульфонилалкил, алкилсульфонамидо, алкиламиносульфонил, амидосульфонил, моноалкил амидосульфонил, диалкил амидосульфонил, моноариламидосульфонил, арилсульфонамидо, диариламидосульфонил, моноалкил моноарил амидосульфонил, арилсульфинил, арилсульфонил, гетероарилтио, гетероарил-сульфинил, гетероарилсульфонил, гетероциклилсульфонил, гетероциклилтио, алканоил, алкеноил, ароил, гетероароил, аралканоил, гетероаралканоил, галогеналканоил, алкил, алкенил, алкинил, алкенилокси, алкенилоксиалкил, алкилендиокси, галогеналкилендиокси, циклоалкил, циклоалкилалканоил, циклоалкенил, низший циклоалкилалкил, низший циклоалкенилалкил, галоген, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкокси, гидроксигалогеналкил, гидроксиаралкил, гидроксиалкил, алкилениламино, гидроксигетероаралкил, галогеналкоксиалкил, арил, аралкил, арилокси, аралкокси, арилоксиалкил, насыщенный гетероциклил, час тично насыщенный гетероциклил, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилоксиалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арилалкенил, гетероарилалкенил, карбоксиалкил, карбоалкокси, алкоксикарбоксамидо, алкиламидокарбониламидо, ариламидокарбониламидо, карбоалкоксиалкил, карбоалкоксиалкенил, карбокси, карбоаралкокси, карбоксамидо, карбоксамидоалкил, циано, карбогалогеналкокси, фосфоно, фосфоноалкил, диаралкоксифосфоно, и диаралкоксифосфоноалкил;
К16, К19, К32, К33, К34, К35 и К36 независимо, необязательно, представляют собой р1’ при условии, что одновременно не более чем один элемент из К16 и К19 является р1’ и что рь является рЬе;
К32 и К33, К33 и К34, К34 и К35 и К35 и К36 незазисимо выбраны необязательно с образованием спейсерной пары, где спейсерная пара, взятая вместе, образует линейный остаток, содержащий от 3 до 6 последовательно соединенных атомов, соединяющих точки связывания элементов указанной спейсерной пары, с образованием кольца, выбранного из группы, состоящей из циклоалкенильного кольца, содержащего от 5 до 8 последовательно соединенных членов, частично насыщенного гетероциклильного кольца, содержащего от 5 до 8 последовательно соединенных членов, гетероарильного кольца, содержащего от 5 до 6 последовательно соединенных членов, и арила, при условии, что одновременно может использоваться не более чем один элемент из группы, состоящей из спейсерных пар К32 и К33, К33 и К34, К34 и К35, и К35 и К36 ;
К9 и К10, К10 и К11, К11 и К12, и К12 и К13 независимо выбраны необязательно с образованием спейсерной пары, где спейсерная пара, взятая вместе, образует линейный остаток, содержащий от 3 до 6 последовательно соединенных атомов, соединяющих точки связывания элементов указанной спейсерной пары, с образованием кольца, выбранного из группы, состоящей из циклоалкенильного кольца, содержащего от 5 до 8 последовательно соединенных членов, частично насыщенного гетероциклильного кольца, содержащего от 5 до 8 последовательно соединенных членов, гетероарильного кольца, содержащего от 5 до 6 последовательно соединенных членов, и арила, при условии, что одновременно может использоваться не более чем один элемент из группы, включающей спейсерную пару К9 и К10, К10 и К11, К11 и К12, и К12 и К13;
В необязательно выбран из группы, включающей гидридо, триалкилсилил, С2-С8алкил, С3-С8алкиленил, С3-С8алкенил, С3-С8алкинил, С2-С8галогеналкил, и С3-С8галогеналкенил, где каждый член группы В может быть необязательно замещенным на любом атоме углерода, вплоть до 6 атомов, включительно, от точки присоединения В к А, одним или несколькими элементами из группы, состоящей из К32, К33, К 34, К35 и К36 ;
В необязательно выбран из группы, включающей С3-С15циклоалкил, С5-С10циклоалкенил, С4-С12насыщенный гетероциклил, и С4-С9 частично насыщенный гетероциклил, где каждый кольцевой атом углерода необязательно замещен К33, кольцевой атом углерода, иной, чем кольцевой атом углерода, в точке присоединения В к А, необязательно замещен оксо, при условии, что одновременно не более чем один кольцевой атом углерода замещен оксо, кольцевые атомы углерода и азота, смежные с атомом углерода в точке присоединения необязательно замещены К9 или К13, кольцевой атом углерода или азота, смежный с положением К9 и находящийся на расстоянии двух атомов от точки присоединения, необязательно замещен К10, кольцевой атом углерода или азота, смежный с положением К13 и находящийся на расстоянии двух атомов от точки присоединения, необязательно замещен К12, кольцевой атом углерода или азота, находящийся на расстоянии трех атомов от точки присоединения, и смежный с положением К10, необязательно замещен К11, кольцевой атом углерода или азота, находящий ся на расстоянии трех атомов от точки присоединения и смежный с положением К12, необязательно замещены К33, и кольцевой атом углерода или азот, находящийся на расстоянии четырех атомов от точки присоединения, и смежный с положениями К11 и К33, необязательно замещен К34;
А выбран из группы, включающей простую ковалентную связь (У7)гг-(СН(К15))ра и (СН(К15))ра- (ХУ7),·,, где гг является целым числом, выбранным от 0 до 1, ра представляет собой целое число, выбранное из от 0 до 6, и У7 выбран из группы, состоящей из О, 8, С(О), С(8), С(О)8, С(8)О, С(О)Ы(К7), С(8)Ы(К7), (К7)ЫС(О), (К7)ЫС(8), 8(О), 8(О)2, 8(О)2Ы(К7), (К7)Ы8(О)2, 8 7 8
Р(О)(К8)Ы(К7), (К7)ЫС(ЫК7)ЫК7 и Ы(К7), при условии, что одновременно не более чем един элемент из группы, состоящей из гг и ра, может быть 0;
К7 и К8 независимо выбраны из группы, состоящей из гидридо, гидрокси, алкила, ацила,
Р(О)(К8), Ы(К7)Р(О)(К8),
С(ЫК7)Ы(К7), (К7)ЫС(ЫК7), ароила, гетероароила и алкоксиалкила;
К14, К15, К37 и К38 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, гидрокси, гало ген, циано, гидроксиалкил, алкокси, алкил, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, галогенал кил, галогеналкенил, галогеналкокси, галоге налкоксиалкил, галогеналкенилоксиалкил, гало генциклоалкокси, галогенциклоалкоксиалкил, галогенциклоалкенилоксиалкил, карбокси, карбоксиалкил, карбоалкокси, карбоксамид и карбоксамидоалкил;
К14 и К38 могут быть независимо выбраны из группы, включающей ацил, ароил и гетероароил, при условии, что ацил выбран из групп, иных, чем формил и 2-оксоацил;
ψ выбран из группы, состоящей из ЫК5, О, С (О), С(8), 8, 8(О), 8(О)2, ОЫ(К5), Р(О) (К8) и СК39К40;
К5 выбран из группы, включающей гидридо, гидрокси, амино, алкил, алкокси, алкоксиалкил, галогеналкил, ацил, ароил и гетероароил;
К39 и К40 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, гидрокси, галоген, циано, гидроксиалкил, ацил, ароил, гетероароил, ациламидо, алкокси, алкил, алкоксиалкил, галогеналкил, галогеналкокси, галогеналкоксиалкил, алкилсульфонил, галогеналкилсульфонил, карбокси, карбоксиалкил, карбоалкокси, карбоксамид и карбоксамидоалкил;
К2 и К1 независимо выбраны из группы, включающей Ζ0-ρ, гидридо, алкил, алкенил и галоген, при условии, что К2 выбран из групп, иных, чем группа, включающая гидридо, алкил, циклоалкил и трифторметил, и К1 выбран из групп, иных, чем группа, включающая гидридо и галоген, если только Е1 не является, иным, чем С(О)ЫК, или если только Е0 не выбран из группы, состоящей из Е2 и Е3, или если только К не является, иным, чем (СК4аК4Ь)п, где η равно 1, если только один из К4а и К4Ь не является независимо выбранным из групп, иных, чем гидридо, или если только ψ не выбран из групп, иных, чем ЫК5, или если только К5 не выбран из групп, иных, чем гидридо, или если только Υ3 не выбран из групп, иных, чем 07 где О8 представляет собой С1-4алкил, С3-4алкенил или С3-4 алкинил, где С1-4 алкил, С3-4 алкенил или С3-4 алкинильная группа присоединена одновременно к Е1, где Е1 является С(О)ЫН, и к 4положению имидазола, 4-положению тиазола или 5-положению тиазола, или если только не присутствует спейсерная пара, выбранная из группы спейсерных пар, состоящей из К2 и К4а, К2 и К4Ь, К2 вместе как с К4а, так и К4Ь, К2 и К14, К2 и К15, и К6 с другой группой, выбранной из группы, состоящей из К4а, К4Ь, К4а и К4Ь вместе, К39, К40, К39 и К40, вместе, К14, К15 и К5, при условии, что К2 выбран из групп, иных чем группа, включающая гидроксиметил, метил, метоксиметил, метилтиометил, фенилтиометил, метилсульфинил, метилтио, алкокси, циклоалкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, циклоалкилтио, циклоалкилсульфинил, и циклоалкилсульфонил, когда Υ0 является, иным, чем фенил, монозамещенный фенил, и дизамещенный фенил 5-(2-амино)пиридиндил, или 4(2-амино)пиридиндил, и что К2 выбран из групп, иных, чем группа, включающая гидридо, галоген, алкил, циклоалкил, когда Υ0 представляет собой метиленимидазо(1,2-а)пиридинил, 4,5бензимидазол-5-ил или индол-5-ил, если только К1 не выбран из групп, иных чем группа, включающая гидридо или галоген, или если только Е1 не является, иным чем С(О)ЫН, или если только Е0 не выбран из группы, состоящей из Е2 и Е3, или если только К не является, иным чем (СК4аК4Ь)п, где п равно 1, если только один из К4а и К4Ь независимо не выбирается из групп, иных чем гидридо, или если только ψ не выбран из групп, иных чем ΝΡ5, где К5 является гидридо; 1
К1 необязательно выбран из группы, включающей амино, аминоалкил, алкиламино, амидино, гуанидино, гидрокси, гидроксиамино, алкокси, гидроксиалкил, алкоксиамино, тиол, алкилтио, диалкилсульфоний, триалкилфосфоний, диалкилсульфонийалкил, гетероариламино, нитро, ариламино, аралкиламино, алканоил, алкеноил, ароил, гетероароил, аралканоил, гетероаралканоил, галогеналканоил, гидроксигалоген-алкил, циано и фосфоно;
Ζ0 выбран из группы, включающей простую ковалентную связь, (СК41К42)ф где у представляет собой целое число, выбранное из от 1 до 6, (СН(В.41))8^0-(СН(В.42))р, где д и р представляют собой целое число, независимо выбранное от 0 до 3, и V0 выбран из группы, состоящей из О, З, С(С), С(З), С(О)О, С(З)О, С(О)З, С(З)З, С(О^(К41), (К41^С(О), С(З) ΝζΡ41), (К41^С(З), ОС(О)^К41), (К41^С(О)О, ЗС(З)^К41), (К41^С(З)З, ЗС(О)^К41), (К41) Ж(О)З, ОС(З^(К41), (К41^С(З)О, МК|2)С.’(О) ΝζΡ41), (К41^С(О)^К42), ^К42)С(З)^К41), (К41^С(З)^К42), З(О), З(О)2, З(ОЖК41), ^К41)З(О)2, Зе, Зе(О), Зе(О)2, Зе(ОЖК41), ^К41)Зе(О)2, Р(О)(К8), ^К7)Р(О)(К8), Р(О)(К8) ΝζΡ7), ΝζΡ41), ОМК11) и З1К28К29, и (СН (К41))е^2-(СН(К42))ь, где е и 11 представляют собой целое число, независимо выбранное от 0 до 2, и V выбран из группы, включающей СК =СК . СК41К42=С; винилиден, этинилиден (С'.=С; 1,2этинил), 1,2-циклопропил, 1,2-циклобутил, 1,2циклогексил, 1,3-циклогексил, 1,2-циклопентил,
1.3- циклопентил, 2,3-морфолинил, 2,4-морфолинил, 2,6-морфолинил, 3,4-морфолинил, 3,5морфолинил, 2,2-пиперазинил, 1,3-пиперазинил,
2.3- пиперазинил, 2,6-пиперазинил, 1,2-пипе- ридинил, 1,3-пиперидинил, 2,3-пиперидинил,
2.4- пиперидинил, 2,6-пиперидинил, 3,4-пиперидинил, 1,2-пирролидинил, 1,3-пирролидинил, 2,3-пирролидинил, 2,4-пирролидинил, 2,5-пирролидинил, 3,4-пирролидинил, 2,3-тетрагидрофуранил, 2,4-тетрагидрофуранил, 2,5-тетрагидрофуранил, и 3,4-тетрагидрофуранил, при условии, что К41 и К42 выбраны из групп, иных, чем галоген и циано, когда они непосредственно присоединены к Ν, и Ζ0 является непосредственно связанным с кольцом пиразинона;
К41 и К42 независимо выбраны из группы, включающей амидино, гидроксиамино, гидридо, гидрокси, амино, галоген, циано, арилокси, гидроксиалкил, ацил, ароил, гетероароил, гетероарилоксиалкил, алкокси, алкил, арил, аралкил, арилоксиалкил, аралкоксиалкилалкокси, алкоксиалкил, гетероарилоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкенил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, галогеналкил, галогеналкенил, галогенциклоалкил, галогенциклоалкенил, галогеналкокси, галогеналкоксиалкил, галогеналкенилоксиалкил, гало генциклоалкокси, галогенциклоалкоксиалкил, галогенциклоалкенилоксиалкил, насыщенный гетероциклил, частично насыщенный гетероциклил, гетероарил, гетероаралкил, гетероарилтиоалкил, гетероаралкилтиоалкил, алкилсульфонил, галогеналкилсульфонил, арилсульфонил, арилсульфонилалкил, аралкилсульфонил, циклоалкилсульфонил, циклоалкилсульфонилалкил, гетероарилсульфонилалкил, гетероарилсульфонил и аралкилсульфонилалкил;
представляет собой группу формулы (II)
где Ό1, Ό2, I1, I2 и К1 независимо выбраны из группы, включающей С, Ν, О, З и ковалентную связь, при условии, что не более чем один из них может быть ковалентной связью, не более чем один элемент из Ό1, Ό2, I1, I2 и К1 является О, не более чем один элемент из Ό1, Ό2, I1, I2 и К1 является З, один из Ό1, Ό2, I1, I2 и К1 должен представлять собой ковалентную связь, когда два элемента из Ό1, Ό2, I1, I2 и К1 представляют собой О и З, и не более чем четыре элемента из Ό1, Ό2, I1, I2 и К1 представляют собой Ν, при условии, что К9, К10, К11, К12 и К13, каждый независимо, выбран для поддержания четырехвалентного состояния углерода, трехвалентного состояния азота, двухвалентного состояния серы и двухвалентного состояния кислорода;
необязательно выбран из группы формулы (III)
где Ό3, Ό4, I3 и I4 независимо выбраны из группы, состоящей из С, Ν, О и З, не более чем один Ό3, Ό4, I3 и I4 является О, не более чем один элемент из Ό3, Ό4, I3 и I4 является З и не более чем три элемента из Ό1, Ό2, I1 и I2 представляют собой Ν, при условии, что К9, К10, К11 и К12 каждый, независимо выбран для поддержания четырехвалентного состояния углерода, трехвалентного состояния азота, двухвалентного состояния серы и двухвалентного состояния кислорода;
необязательно выбран из группы, включающей гидридо, алкил, алкокси, алкиламино, алкилтио, галогеналкилтио, алкенил, алкинил, насыщенный гетероциклил, частично насыщенный гетероциклил, ацил, ароил, гетероароил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, циклоалкилалкенил, галогеналкил, галогеналкокси, галогеналкенил, галогенциклоалкил, галогенциклоалкенил, галогеналкоксиалкил, галогеналкенилоксиалкил, галогенциклоалкоксиалкил и галогенциклоалкенилоксиалкил, при условии, что Ζ0 выбран из групп, иных, чем простая ковалентная связь, когда О является гидридо;
К представляет собой (СК4аК45)п, где η представляет собой целое число, выбранное из от 1 до 2;
К1'1 и К45 независимо выбраны из группы, включающей галоген, гидридо, гидрокси, циано, гидроксиалкил, алкил, алкенил, алкоксиалкил, аралкил, гетероаралкил, алкилтиоалкил, галогеналкил, галогеналкенил и цианоалкил;
Е0 является Е1, когда К является (СК4аК45)п, где Е1 выбран из группы, включающей простую ковалентную связь, О, 8, С(О), С(8), С(О)О, С(8)О, С(О)8, С(8)8, С(О)Ы(Я7), (Я7)ЫС(О), С(8)Ы(К7), (К )\С(8Г ОС(О)Ы(Я7), (Я7)ЫС(О)О, 8С(8)Ы(Я7), (К )\С(8)8. 8С(О)\(К ). (К )\С (О)8, ОС(8)\(К ). (К )\С(8)О. \(К')С(О)\(К ). (К )\С(О)\(1Я). \(К')С(8)\(К ). (К )\С(8)\(К8). 8(О), 8(О)2, 8(О)2\(К ). \(К )8(О)2, 8(()),% (К7)С(О), С(О)\(К )8(О)2. Р(О)(К8), \(К ) Р(О)(К8), Р(О)(К')\(К ). \(К ). О\(К ). СК4а = СК45, этинилиден (С^С; 1,2-этинил) и
С=СК4аК45;
К необязательно выбран таким образом, чтобы он представлял собой (СН (К14) )^-Т, где.) выбран из целых чисел от 0 до 2 и Т выбран из группы, включающей простую ковалентную связь, О, 8, и Ν(Ε7) при условии, что (СН(К|'1))| является связанным с кольцом пиразинона;
Е0 необязательно представляет собой Е2, когда К является (СН(К1'1))|-Т. где Е2 выбран из группы, включающей простую ковалентную связь, С(О), С(8), С(О)О, С(8)О, С(О)8, С(8)8, С(О)\(К ), (К7>С(О), С(8)\(К ), (К7>С(8), (К7^С(О)О, (К7^С(8)8, (К7^С(О)8, (К7Ж(8)О, Ν^^Ο^ΝΕ7), (К7^С(О^(К8), ^К8)С(8^(К7), (К7Ж(8^(К8), 8(О), 8(О)2, 8(О).-\(К7), N(К7)8(О)2, 8(ОЖН)С(О), С(О)^Н)8(ОХ, Р(О)(К8), \(К ) Р(О)(К8), Р(О)(К8)\(К ) и \(К );
К необязательно представляет собой С(СН(К15))к, где к выбран из целого числа от 1 до 2, и С выбран из группы, состоящей из О, 8 и Ν(Η7), при условии, что К15 является иным, чем гидрокси, циано, галоген, амино, алкиламино, диалкиламино и сульфгидрил, когда к равно 1;
Е0 необязательно представляет собой Е3, когда К является С-(СН(К15))к, где Е3 выбран из группы, включающей простую ковалентную связь, О, 8, С(О), С(8), С(О)О, С(8)О, С(О)8, С(8)8, С(О)Я(К7), (К )\С(О)- С(8)\(К ), (К^СД), ОС(О^(К7), (К7^С(О)О, 8С(8^(К7), (К^ЯСДД 8С(О^(К7), (К7^С(О)8, ОС(8)\(К ), (К7)ЯС(8)О, \(К8)С(О)\(К ), (К77^С(О^(К8), ^К8)С(8^(К7), (К7^С(8^(К8), 8(О), 8(О)2, 8(О)2Ы(К7), ^К7)8(О)2, Р(О)(К8), ^К7)Р(О)(К8),
Р(О)(К8МК7), \(К7), О\(К7), СК4а СК', этинилиден (СЯС; 1,2-этинил), и С=СК4аК45;
Υ0 представляет собой группу формулы (IV)
где Ό5, Ό6, I5 и I6 независимо выбраны из группы, включающей С, Ν, О, 8 и ковалентную связь, при условии, что не более чем один из них может быть ковалентной связью, К2 является независимо выбранным из группы, состоящей из С и Ν', не более чем один элемент из Ό5, Ό6, I5 и I6 является О, не более чем один элемент из Ό5, Ό6, I5 и I6 является 8, один из Ό5, Ό6, I5 и I6 должен представлять собой ковалентную связь, когда два элемента из Ό5, Ό6, I5 и I6 представляют собой О и 8, и не более чем три элемента из Ό5, Ό6, I5 и I6 представляют собой Ν, когда К2 является Ν', и не более чем четыре элемента из Ό5, Ό6, I5 и I6 представляют собой Ν, когда К2 является углеродом, при условии, что К16, К17, К18 и К19, каждый независимо, выбран для поддержания четырехвалентного состояния углерода, трехвалентного состояния азота, двухвалентного состояния серы и двухвалентного состояния кислорода;
К16 и К17 независимо необязательно взяты вместе с образованием линейной группыспейсера, содержащей от 3 до 6 последовательно соединенных атомов, соединенных с образованием кольца, выбранного из группы, включающей циклоалкенильное кольцо, содержащее от 5 до 8 последовательно соединенных членов, частично насыщенного гетероциклильного кольца, содержащего от 5 до 8 последовательно соединенных членов, гетероарила, содержащего от 5 до 6 последовательно соединенных членов и арила;
р1’ выбран из группы, включающей ИК20К21, +НК20К21К22, окси, алкил, аминоалкиленил, алкиламино, диалкиламино, диалкилсульфонийалкил, ациламино и р1:,е, где θ'8 представляет собой гидридо, и К , К , К независимо выбраны из группы, включающей гидридо, амино, алкил, гидрокси, алкокси, аминоалкиленил, алкиламино, диалкиламино и гидроксиалкил, при условии, что одновременно не более чем один элемент из К20, К21 и К22 представляют собой гидрокси, алкокси, алкиламино, амино и диалкиламино, и К20, К21 и К22 должны быть иными, чем гидрокси, алкокси, алкиламино, амино и диалкиламино, когда К2 является Ν';
К 20 и К21, К20 и К22, и К21 и К22 независимо выбраны необязательно с образованием спейсерной пары, где спейсерная пара, взятая вместе, образует линейный остаток, содержащий от 4 до 7 последовательно соединенных атомов, соединяющих точки присоединения элементов указанной спейсерной пары с образованием гетероциклильного кольца, содержащего от 5 до 8 последовательно соединенных членов, при условии, что одновременно используют не более чем один элемент из группы, включающей спейсерную пару Я20 и Я21 , Я20 и Я22, и Я21 и Я22;
р1’ необязательно выбран из группы, включающей ^1^)80^(11)(11). ^Я2б)С(О)ОЯ5, ^Я26)С(О)8Я5, М(Я )С(8)О1Я и М(Я2б)С(8)8Я5, при условии, что не более чем один из Я23, Я24 и Я26 может быть гидрокси, алкокси, алкиламино, амино и диалкиламино, когда два элемента из группы, включающей Я23, Я24 и Я26, связаны с одним и тем же атомом;
р1’ необязательно выбран из группы, включающей диалкилсульфоний, триалкилфосфоний, С(МЯ25)МЯ23Я24, М(Я26)С(МЯ25)М(Я23)(Я24),
М(Я26)С(О)М(Я23)(Я24), М(Я26)С(8)М(Я23)(Я24),
С(МЯ25)ОЯ5, С(О)М(Я26)С(МЯ25)М(Я23)(Я24),
С(8)М(Я26)С(МЯ25)М(Я23)(Я24), М(Я26)М(Я26)С(МЯ25)М(Я23)(Я24), ОМ(Я26)С(МЯ25)М(Я23)(Я24), М(Я26)М(Я26)8О2М(Я23)(Я24), (‘(ΝΙ1’)8Ι1'.
С(О)МЯ23Я24 и С(О)МЯ23Я24, при условии, что не более чем один из Я23, Я24 и Я26 может быть гидрокси, алкокси, алкиламино, амино или диалкиламино, когда два элемента из группы, включающей Я23, Я24 и Я26, связаны с одним и тем же атомом, и что указанная группа рЬ связана непосредственно с атомом углерода;
Я23, Я24, Я25 и Я26 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, алкил, гидрокси, алкокси, аминоалкиленил, алкиламино, диалкиламино, амино и гидроксиалкил;
Я23 и Я24 необязательно взяты вместе с образованием линейной группы-спейсера, содержащей от 4 до 7 последовательно соединенных атомов, соединяющих точки связывания с образованием гетероциклильного кольца, содержащего от 5 до 8 последовательно соединенных членов;
Р’ выбран из группы, включающей простую ковалентную связь,
35? Г) (СЯ Я )Ь-^ )аа где а/ представляет собой целое число, выбранное из от 0 до 1, Ь представляет собой целое число, выбранное из от 1 до 4, и V0 выбран из группы, включающей О, 8,
С(О), С(8), С(О)О, С(8)О, С(О)8, С(8)8, С(О)М(Я ). (Я14)МС(О), С(8)М(Я ). (Я )МС(8). ОС(О)М(Я). 8('(8)Ν(Ι1). 8С(О)М(Я14),
ОС(8)М(Я14), М(Я ')С(О)М(Я).
(Я14)МС(О)МЯ15), Ν(Ι1’)(·(8)Ν(Ι1).
(Я14)МС(8)М(Я15), 8(О), 8(О)2, 8(О)Л(Н).
М(Я14)8(О)2, Р(О)(Я8), М(Я7)Р(О)(Я8),
Р(О)(Я8)МЯ7), Ν(Η). ОМ(Я 4), (СН(Я14))с-^1(СН(Я15))б, где с и б представляют собой целое число, независимо выбранное от 1 до 4, и XV1 выбран из группы, включающей О, 8, С(О), С(8), С(О)О, С(8)О, С(О)8, С(8)8, С(О)М(Я14), (Я)МС(О). С(8)М(Я). (Ι1)Ν('(8).
ОС(О)М(Я). (Я14)МС(О)О, 8('(8)Ν(Ι1).
(Я14)МС(8)8, 8С(О)М(Я14), (Я14)МС(О)8,
ОС(8)М(Я14), (Я14)МС(8)О, М(Я')С(О)М(Я ). (Я14)МС(О)МЯ15), Ν(Ι1)(·(8)Ν(Ι1).
(Я14)МС(8)М(Я15), 8(О), 8(О)2, 8(О)Л'(11).
М(Я14)8(О)2, Р(О)(Я8), М(Я7)Р(О)(Я8),
Р(О)(Я8)М(Я8), Ν(Η). ОМ(Я ) и (СН(Я14))е-№22(СН(Я15))Ь, где е и 11 представляют собой целые числа, независимо выбранные от 0 до 2, и V22 выбран из группы, включающей СЯ41=СЯ42, СЯ41Я42=С; винилиден, этинилиден (С^С; 1,2этинил), 1,2-циклопропил, 1,2-циклобутил, 1,2циклогексил, 1,3-циклогексил, 1,2-циклопентил,
1.3- циклопентил, 2,3-морфолинил, 2,4-морфолинил, 2,6-морфолинил, 3,4-морфолинил, 3,5морфолинил, 1,2-пиперазинил, 1,3-пиперазинил,
2.3- пиперазинил, 2,6-пиперазинил, 1,2-пипери- динил, 1,3-пиперидинил, 2,3-пиперидинил, 2,4пиперидинил, 2,6-пиперидинил, 3,4-пиперидинил, 1,2-пирролидинил, 1,3-пирролидинил, 2,3пирролидинил, 2,4-пирролидинил, 2,5-пирролидинил, 3,4-пирролидинил, 2,3-тетрагидрофуранил, 2,4-тетрагидрофуранил, 2,5-тетрагидрофуранил и 3, 4-тетрагидрофуранил, при условии, что Я14 и Я15 выбраны из групп, иных чем галоген и циано, когда они непосредственно связаны с Ν, и что (СЯ37Я38)Ь, (СН(Я14))с и (СН(Я14))е связаны с Е0;
Υ0 необязательно представляет собой рЬр88. где Р’8 выбран из группы, включающей (СЯ37Я38)£, где £ представляет собой целое число, выбранное из от 1 до 6, (СЩЯ14)^^1(СН(Я15))б, где с и б представляют собой целое число, независимо выбранное от 1 до 4, и V1 выбран из группы, включающей О, 8, С(О), С(8), С(О)О, С(8)О, С(О)8, С(8)8, С(О)М(Я14), (Я14)МС(О), С(8)МЯ14), (Я14)МС(8). ОС(О)МЯ14), (Я14)МС(О)О, 8С(8)МЯ14), (Я14)МС(8)8, 8С(О) Ν(Ι1). (Я14)МС(О)8, ОС(8)М(Я14), (Я14)МС(8)О, МЯ15)С(О)МЯ14), (Я1 ЗМС(О)М(Я'). Ν(ΐί’)С(8) Ν(Ι1). (Ι1)Ν('(8)Ν(ΐί'). 8(О), 8(О)2, 8(О)Л'(Н). М(Я14)8(О)2, Р(О)(Я8), М(Я7)Р(О)(Я8), Р(О)(Я8) Ν(Ι1 ). Ν(Ι1). ОМ(Я ) и (СН(Я14))е-№2(СН(Я15))1, где е и 1 представляют собой целое число, независимо выбранное от 0 до 2, и V2 выбран из группы, включающей СЯ4а=СЯ4Ь, этинилиден (С^С; 1,2-этинил), и С=СЯ4аЯ4Ь при условии, что Я14 и Я15 выбраны из групп, иных, чем галоген и циано, когда непосредственно связаны с Ν, и что (СЯ37Я38)£, (СН(Я14))с и (СН(Я14))е связаны с Е0;
Υ0 необязательно представляет собой рЬр888, где р888 является (СН(Я38))Г^3, г равно целому числу от 1 до 3, V3 выбран из группы, включающей 1,1-циклопропил, 1,2-циклопропил, 1,1-циклобутил, 1,2-циклобутил, 1,2-циклогексил, 1,3-циклогексил, 1,4-циклогексил, 1,2циклопентил, 1,3-циклопентил, 2,3-морфолинил, 2,4-морфолинил, 2,5-морфолинил, 2,6морфолинил, 3,4-морфолинил, 3,5-морфолинил, 1,2-пиперазинил, 1,3-пиперазинил, 1,4-пиперазинил, 2,3-пиперазинил, 2,5-пиперазинил, 2,6 пиперазинил, 1,2-пиперидинил, 1,3-пиперидинил, 1,4-пиперидинил, 2,3-пиперидинил, 2,4пиперидинил, 2,5-пиперидинил, 2,6-пиперидинил, 3,4-пиперидинил, 3,5-пиперидинил, 3,6-пиперидинил, 1,2-пирролидинил, 1,3-пирролидинил, 2,3-пирролидинил, 2,4-пирролидинил,
2.5- пирролидинил, 3,4-пирролидинил, 2Н-2,3пиранил, 2Н-2,4-пиранил, 2Н-2,5-пиранил, 4Н-
2.3- пиранил, 4Н-2,4-пиранил, 4Н-2,5-пиранил, 2Н-пиран-2-он-3,4-ил, 2Н-пиран-2-он-4,5-ил, 4Н-пиран-4-он-2,3-ил, 2,3 -тетрагидро фуранил,
2.4- тетрагидро фуранил, 2,5 -тетрагидро фуранил,
3.4- тетрагидрофуранил, 2,3 -тетрагидропиранил,
2.4- тетрагидропиранил, 2,5-тетрагидропиранил,
2.6- тетрагидропиранил, 3,4-тетрагидропиранил, и 3,5-тетрагидропиранил, и каждый содержащий углерод и гидридоазотный член кольца из XV3’. иной чем точки присоединения, необязательно заменен одним или несколькими элементами из группы, включающей К.9, К.10, В11 и В.12 при условии, что (СН(В38))Г является связанньм с Е0, и р1’ является связанным с положением заместителя с самым маленьким номером для каждого V3;
Υ0 необязательно представляет собой р1:где Р-”'-является (СН(В38))Г^, г представляет собой целое число, выбранное из от 1 до 3, V4 выбран из группы, включающей 1,2циклобутил, 1,2-циклогексил, 1,3-циклогексил,
1.4- циклогексил, 1,2-циклопентил, 1,3-цикло- пентил, 2,3-морфолинил, 2,4-морфолинил, 2,5морфолинил, 2,6-морфолинил, 3,4-морфолинил,
3.5- морфолинил, 1,2-пиперазинил, 1,3-пипера- зинил, 1,4-пиперазинил, 2,3-пиперазинил, 2,5пиперазинил, 2,6-пиперазинил, 1,2-пиперидинил, 1,3-пиперидинил, 1,4-пиперидинил, 2,3пиперидинил, 2,4-пиперидинил, 2,5-пиперидинил, 2,6-пиперидинил, 3,4-пиперидинил, 3,5пиперидинил, 3,6-пиперидинил, 1,2-пирролидинил, 1,3-пирролидинил, 2,3-пирролидинил,
2.4- пирролидинил, 2,5-пирролидинил, 3,4- пирролидинил, 2Н-2,3-пиранил, 2Н-2,4пиранил, 2Н-2,5-пиранил, 4Н-2,3-пиранил, 4Н-
2.4- пиранил, 4Н-2,5-пиранил, 2Н-пиран-2-он-
3.4- ил, 2Н-пиран-2-он-4,5-ил, 4Н-пиран-4-он2,3-ил, 2,3-тетрагидрофуранил, 2,4-тетрагидрофуранил, 2,5-тетрагидрофуранил, 3,4-тетрагидрофуранил, 2,3-тетрагидропиранил, 2,4-тетрагидропиранил, 2,5-тетрагидропиранил, 2,6тетрагидропиранил, 3,4-тетрагидропиранил и
3.5- тетрагидропиранил, и каждый содержащий углерод и гидридо азотный член кольца из V4, иной, чем точки присоединения, необязательно замещен одним или несколькими элементами из группы, включающей В9, В10, В11 и В12, при услозии, что (СН(В38))Г является связанным с Е0, и р1’ является связанным с положением заместителя с самым большим номером для каждого V4;
Υ0 необязательно представляет собой рьР88Ж, где Р”” является (СН(В38))Г^5, г представляет собой целое число, выбранное из от 1 до 3,
V5 выбран из группы, включающей 1,4инденил, 1,5-инденил, 1,6-инденил, 1,7-инденил,
2.7- инденил, 2,6-инденил, 2,5-инденил, 2,4инденил, 3,4-инденил, 3,5-инденил, 3,6-инденил,
3.7- инденил, 2,4-бензофуранил, 2,5-бензофура- нил, 2,6-бензофуранил, 2,7-бензофуранил, 3,4бензофуранил, 3,5-бензофуранил, 3,6-бензофуранил, 3,7-бензофуранил, 2,4-бензотиофенил,
2.5- бензотиофенил, 2,6-бензотиофенил, 2,7- бензотиофенил, 3,4-бензотиофенил, 3,5-бензотиофенил, 3,6-бензотиофенил, 3,7-бензотиофенил, 2,7-имидазо(1,2-а)пиридинил, 3,4-имидазо(1,2-а)пиридинил, 3,5-имидазо(1,2-а)пиридинил, 3,6-имидазо(1,2-а)пиридинил, 3,7-имидазо(1,2-а)пиридинил, 2,4-индолил, 2,5-индолил, 2,6-индолил, 2,7-индолил, 3,4-индолил, 3,5индолил, 3,6-индолил, 3,7-индолил, 1,4-изоиндолил, 1,5-изоиндолил, 1,6-изоиндолил, 2,4изоиндолил, 2,5-изоиндолил, 2,6-изоиндолил,
2.7- изоиндолил, 1,3-изоиндолил, 3,4-индазолил,
3.5- индазолил, 3,6-индазолил, 3,7-индазолил,
2.4- бензоксазолил, 2,5-бензоксазолил, 2,6-бензо- ксазолил, 2,7-бензоксазолил, 3,4-бензизоксазолил, 3,5-бензизоксазолил, 3,6-бензизоксазолил, 3,7-бензизоксазолил, 1,4-нафтил, 1,5нафтил, 1,6-нафтил, 1,7-нафтил, 1,8-нафтил, 2,4нафтил, 2,5-нафтил, 2,6-нафтил, 2,7-нафтил, 2,8нафтил, 2,4-хинолинил, 2,5-хинолинил, 2,6хинолинил, 2,7-хинолинил, 2,8-хинолинил, 3,4хинолинил, 3,5-хинолинил, 3,6-хинолинил, 3,7хинолинил, 3,8-хинолинил, 4,5-хинолинил, 4,6хинолинил, 4,7-хинолинил, 4,8-хинолинил, 1,4изохинолинил, 1,5-изохинолинил, 1,6-изохинолинил, 1,7-изохинолинил, 1,8-изохинолинил,
3.4- изохинолинил, 3,5-изохинолинил, 3,6-изохинолинил, 3,7-изохинолинил, 3,8-изохинолинил,
4.5- изохинолинил, 4,6-изохинолинил, 4,7-изохинолинил, 4,8-изохинолинил, 3,4-циннолинил,
3.5- циннолинил, 3,6-циннолинил, 3,7-циннолинил, 3,8-циннолинил, 4,5-циннолинил, 4,6-циннолинил, 4,7-циннолинил и 4,8-циннолинил, и каждый содержащий углерод и гидридо азотный член кольца из V5, иной, чем точки присоединения, необязательно замещен одним или несколькими элементами из группы, включающей В9, В10, В11 и В12, при условии, что рь является связанным с положением заместителя с самым маленьким номером для каждого V5, и что (СН(В33))Г является связанным с Е0;
Υ0 необязательно представляет собой рьР-С где р· · ' является (СН(В38))Г^6, г представляет собой целое число, выбранное из от 1 до 3, V6 выбран из группы, включающей 1,4инденил, 1,5-инденил, 1,6-инденил, 1,7-инденил,
2.7- инденил, 2,6-инденил, 2,5-инденил, 2,4инденил, 3,4-инденил, 3,5-инденил, 3,6-инденил,
3.7- инденил, 2,4-бензофуранил, 2,5-бензофура- нил, 2,6-бензофуранил, 2,7-бензофуранил, 3,4бензофуранил, 3,5-бензофуранил, 3,6-бензофуранил, 3,7-бензофуранил, 2,4-бензотиофенил,
2.5- бензотиофенил, 2,6-бензотиофенил, 2,7бензотиофенил, 3,4-бензотиофенил, 3,5-бензо37
2,4-индолил,
2,7-индолил,
3,6-индолил,
1,5-изоиндолил,
2,4-изоиндолил, 2,5-изоиндолил, 1,3-изоиндо3,6-инда2,6-индолил,
3,5-индолил,
3,72,53,43,71,63,4-бензизоксазолил,
3,6-бензизоксазолил,
3,5-бекзизокса3,7-бензизокса-
2.6- хинолинил,
3,4-хинолинил,
3.7- хинолинил,
4,6-хинолинил,
1,4-изохинолинил,
2.7- хинолинил,
3,5-хинолинил,
3.8- хинолинил,
4,7-хинолинил,
1,5-изохитиофенил, 3,6-бензотиофенил, 3,7-бензотиофенил, 2,7-имидазо(1,2-а)пиридинил, 3,4имидазо(1,2-а)пиридинил, 3,5-имидазо(1,2-а) пиридинил, 3,6-имидазо(1,2-а)пиридинил, имидазо(1,2-а)пиридинил, индолил, индолил, индолил, 1,4-изоиндолил, изоиндолил, 2,6-изоиндолил, 2,7-изоиндолил, лил, 3,4-индазолил, 3,5-индазолил, золил, 3,7-индазолил, 2,4-бензоксазолил, 2,5бензоксазолил, 2,6-бензоксазолил, 2,7-бензоксазолил, золил, золил, 1,4-нафтил, 1,5-нафтил, 1,6-нафтил, 1,7нафтил, 1,8-нафтил, 2,4-нафтил, 2,5-нафтил, 2,6нафтил, 2,7-нафтил, 2,8-нафтил, 2,4-хинолинил,
2.5- хинолинил,
2.8- хинолинил,
3.6- хинолинил,
4.5- хинолинил,
4.8- хинолинил, нолинил, 1,6-изохинолинил, 1,7-изохинолинил,
1.8- изохинолинил, 3,4-изохинолинил, 3,5-изо- хинолинил, 3,6-изохинолинил, 3,7-изохинолинил, 3,8-изохинолинил, 4,5-изохинолинил,
4.6- изохинолинил, 4,7-изохинолинил, 4,3изохинолинил, 3,4-циннолинил, 3,5-циннолинил, 3,6-циннолинил, 3,7-циннолинил, 3,8циннолинил, 4,5-циннолинил, 4,6-циннолинил,
4.7- циннолинил и 4,8-циннолинил, и каждый содержащий углерод и гидридо азотный член кольца из V6, иной, чем точки присоединения, необязательно замещен одним или несколькими элементами из группы, включающей Я9, Я10, Я11 и Я12, при условии, что θ':ι является связанным с положением заместителя с самым большим номером для каждого V6' и что (СН(Я38))Г является 0 связанным с Е .
В другом воплощении соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей, выбран из группы, включающей О и 8; В представляет собой группу формулы (V)
где Ό1, Ό2, I1, I2 и К1 независимо выбраны из группы, включающей С, Ν, О, 8 и ковалентную связь, при условии, что не более чем один из них является ковалентной связью, не более чем один элемент из Ό1, Ό2, I1, I2 и К1 является О, не более чем один элемент из Ό1, Ό2, I1, I2 и К1 является 8, один из Ό1, Ό2, I1, I2 и К1 должен представлять собой ковалентную связь, когда два элемента из Ό1, Ό2, I1, I2 и К1 представляют собой О и 8, и не более чем четыре элемента из Ό1, Ό2, I1, I2 и К1 представляют собой Ν;
Я9 ЯЮ Я11 Я12 Я13 Я16 Яп Я18 Я19 Я32 Я33, Я34, Я35 и Я36 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, ацетамидо, галогенацетамидо, амидино, гуанидино, диалкилсульфоний, триалкилфосфоний, диалкилсульфонийалкил, карбокси, гетероаралкилтио, гетероаралкокси, циклоалкиламино, ацилалкил, ацилалкокси, арилоилалкокси, гетероциклилокси, аралкиларил, аралкил, аралкенил, аралкинил, гетероциклил, пергалогенаралкил, аралкилсульфонил, аралкилсульфонилалкил, аралкилсульфинил, аралкилсульфинилалкил, галогенциклоалкил, галогенциклоалкенил, циклоалкилсульфинил, циклоалкилсульфинилалкил, циклоалкилсульфонил, циклоалкилсульфонилалкил, гетероариламино, N-гетероариламино -Ν-алкиламино, гетероариламиноалкил, галогеналкилтио, алканоилокси, алкокси, алкоксиалкил, галогеналкоксилалкил, гетероаралкокси, циклоалкокси, циклоалкенилокси, циклоалкоксиалкил, циклоалкилалкокси, циклоалкенилоксиалкил, циклоалкилендиокси, галогенциклоалкокси, галогенциклоалкоксиалкил, галогенциклоалкенилокси, галогенциклоалкенилоксиалкил, гидрокси, амино, алкоксиамино, тио, нитро, низший алкиламино, алкилтио, алкилтиоалкил, ариламино, аралкиламино, арилтио, арилтиоалкил, гетероаралкоксиалкил, алкилсульфинил, алкилсульфинилалкил, арилсульфинилалкил, арилсульфонилалкил, гетероарилсульфинилалкил, гетероарилсульфонилалкил, алкилсульфонил, алкилсульфенилалкил, галогеналкилсульфинилалкил, галогеналкилсульфонилалкил, алкилсульфонамидо, алкиламиносульфонил, амидосульфонил, моноалкил амидосульфонил, диалкил амидосульфонил, моноариламидосульфонил, арилсульфонамидо, диариламидосульфонил, моноалкил моноарил амидосульфонил, арилсульфинил, арилсульфонил, гетероарилтио, гетероарилсульфинил, гетероарилсульфонил, гетероциклилсульфонил, гетероциклилтио, алканоил, алкеноил, ароил, гетероароил, аралканоил, гетероаралканоил, галогеналканоил, алкил, алкенил, алкинил, алкенилокси, алкенилоксиалкил, алкилендиокси, галогеналкилендиокси, циклоалкил, циклоалкилалканоил, циклоалкенил, низший циклоалкилалкил, низший циклоалкенилалкил, галоген, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкокси, гидроксигалогеналкил, гидроксиаралкил, гидроксиалкил, алкилениламино, гидроксигетероаралкил, галогеналкоксиалкил, арил, аралкил, арилокси, аралкокси, арилоксиалкил, насыщенный гетероциклил, частично насыщенный гетероциклил, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилоксиалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арилалкенил, гетероарилалкенил, карбоксиалкил, карбоалкокси, алкоксикарбоксамидо, алкиламидокарбониламидо, ариламидокарбониламидо, карбоалкоксиалкил, карбоалкоксиалкенил, карбокси, карбоаралкокси, карбоксамидо, карбоксамидоалкил, циано, карбогалогеналкокси, фосфоно, фосфокоалкил, диаралкоксифосфоно и диаралкоксифосфоноалкил;
Я16, Я19, Я32, Я33, Я34, Я35 и Я36 независимо представляют собой необязательно р1’, при условии, что одновременно не более чем один элемент из Я16 и Я19 является р1’, к что р1’ является рЬе;
В необязательно выбран из группы, включающей гидридо, триалкилсилил, С2-С8алкил, С3-С8алкиленил, С3-С8алкенил, С3-С8алкинил, С2-С8галогеналкил и С3-С8галсгеналкенил, где каждый член группы В необязательно замещен на любом атоме углерода, вплоть до 6 атомов, включительно, от точки присоединения В к А, одним или несколькими элементами из группы, включающей Я32, Я33, Я34, Я35 И Я36;
В необязательно выбран из группы, включающей С3-С12циклоалкил, С5-С10циклоалкенил, и С4-С9насыщенный гетероциклил, где каждый кольцевой атом углерода необязательно замещен Я33, кольцевой атом углерода, иной чем кольцевой атом углерода, в точке присоединения В к А необязательно замещен оксо, при условии, что одновременно не более чем один кольцевой атом углерода замещен оксо, кольцевые атомы углерода и азота, смежные с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещены Я9 или Я13, кольцевой атом углерода или азота, смежный с положением Я9 и находящийся на расстоянии двух атомов от точки присоединения, необязательно замещен Я10, кольцевой атом углерода или азота, смежный с положением Я13 и находящийся на расстоянии двух атомов от точки присоединения, необязательно замещен Я12, кольцевой атом углерода или азота, находящийся на расстоянии трех атомов от точки присоединения и смежный с положением Я10, необязательно замещен Я11, кольцевой атом углерода или азота, находящийся на расстоянии трех атомов от точки присоединения и смежный с положением Я12, необязательно замещены Я33, и кольцевой атом углерода или азот, находящийся на расстоянии четырех атомов от точки присоединения и смежный с положениями Я11 и Я33, необязательно замещен Я34;
А выбран из группы, включающей простую ковалентную связь, (^7)гг-(СН(Я15))ра и (СН(Я15))ра-(^7)гг, где гг представляет собой целое число, выбранное из от 0 до 1, ра представляет собой целое числе, выбранное из от 0 до 6, и XV7 выбрал из группы, включающей С, 8, С(О), С(О)Ы(Я7), С(8)Ы(Я7), (Я7)ЫС(О), (Я7)ЫС(8) и Ы(Я7), при условии, что одновременно не более чем один элемент из группы, включающей гг и ра, может быть 0;
Я7 и Я8 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, гидрокси, алкил и алкоксиалкил;
Я14, Я15, Я37 и Я38 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, гидрокси, гало ген, алкил, алкоксиалкил, галогеналкил, галогеналкокси и галогеналкоксиалкил;
Я14 и Я38 могут быть независимо выбраны из группы, включающей ароил и гетероароил;
ψ выбран из группы, включающей ΝΚ5, С (О) и 8(О)2;
Я5 выбран из группы, включающей гидриде, гидрокси, алкил и алкокси;
Я39 и Я40 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, гидрокси, галоген, гидроксиалкил, алкил, алкоксиалкил, галогеналкил, галогеналкокси и галогеналкоксиалкил;
Я1 выбран из группы, включающей гидридо, алкил, алкенил, циано, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, галогеналкилтио, амино, аминоалкил, алкиламино, амидино, гуанидино, гидрокси, гидроксиамино, алкокси, гидроксиалкил, алкоксиамино, тиол, алкилтио и фосфоно;
Я2 представляет собой Ζ0-Ρ;
Ζ0 выбран из группы, включающей простую ковалентную связь, (СЯ41Я42)Ч, где с.| представляет собой целое число, выбранное из от 1 до 3, (СН(Я41))ё-№0-(СН(Я42))р, где д и р представляют собой целое число, независимо выбранное от 0 до 3, и ^0 выбран из группы, включающей О, 8, С(О), 8(О), 8(О)2, Ы(Я41) и ОЫ(Я41), и (СН(Я41))е-№22-(СН(Я42))ь где е и И представляют собой целое число, независимо выбранное от 0 до 2, и XV22 выбран из группы, включающей СЯ41=СЯ42, 1,2-циклопропил, 1,2циклобутил, 1,2-циклогексил, 1,3-циклогексил,
1.2- циклопентил, 13-циклопентил, 23-морфо- линил, 2,4-морфолинил, 2,6-морфолинил, 3,4морфолинил, 3,5-морфолинил, 1,2-пиперазинил,
1.3- пиперазинил, 2,3-пиперазинил, 2,6-пипера- зинил, 1,2-пиперидинил, 1,3-пиперидинил, 2,3пиперидинил, 2,4-пиперидинил, 2,6-пиперидинил, 3,4-пиперидинил, 1,2-пирролидинил, 1,3пирролидинил, 2,3-пирролидинил, 2,4-пирролидинил, 2,5-пирролидинил, 3,4-пирролидинил,
2.3- тетрагидрофуранил, 2,4-тетрагидрофуранил,
2,5-тетрагидрофуранил, и 3,4-тетрагидрофуранил, при условии, что Ζ0 является непосредственно связаным с кольцом пиразинона;
Я41 и Я42 независимо выбраны из группы, включающей амидино, гидроксиамино, гидридо, гидрокси, амино и алкил;
Р выбран из группы, включающей гидри0 до, при условии, что Ζ является иным, чем ковалентная простая связь, группу формулы (II)
где Ό1, Ό2, I1, I2 и К1 независимо выбраны из группы, включающей С, Ν, О, 8 и ковалентную связь, при условии, что не более чем один из них является ковалентной связью, не более чем один элемент из Ό1, Ό2, I1, I2 и К1 является О, не более чем один элемент из Ό1, Ό2, I1, I2 и К1 является 8, один из Ό1, Ό2, I1, I2 и К1 должен представлять собой ковалентную связь, когда два элемента из Ό1, Ό2, I1, I2 и К1 представляют собой О и 8, и не более чем четыре элемента из Ό1, Ό2, I1, I2 и К1 представляют собой Ν, при условии, что В9, В10, В11, В12 и В13, каждый независимо, выбран для поддержания четырехвалентного состояния углерода, трехвалентного состояния азота, двухвалентного состояния серы и двухвалентного состояния кислорода;
К является (СВ4аВ4Ь)п, где п представляет собой целое число, выбранное из от 1 до 2;
В4а и В4Ь независимо выбраны из группы, включающей галоген, гидридо, гидроксиалкил, алкил, алкоксиалкил, алкилтиоалкил и галоге налкил;
Е0 выбран из группы, включающей простую ковалентную связь, С(О), С(8), С(О^(В7), (В7^С(О), 8(О)2, (В7)№(О)2, и 8(ОЖВ7);
Υ0 представляет собой группу формулы (IV)
где Ό5, Ό6, I5 и I6 независимо выбраны из группы, включающей С, Ν, О, 8 и ковалентную связь, при условии, что не более чем один из них является ковалентной связью, К2 является С, не более чем один элемент из Ό5, Ό6, I5 и I6 является О, не более чем один элемент из Ό5, Ό6, I5 и I6 является 8, один элемент из Ό5, Ό6, I5 и I6 должен представлять собой ковалентную связь, когда два элемента из Ό5, Ό6, I5 и I6 представляют собой О и 8, и не более чем четыре элемента из Ό5, Ό6, I5 и I6 представляют собой Ν, когда К2 является углеродом, при условии, что В16, В17, В18 и В19, каждый независимо, выбран для под держания четырехвалентного состояния углеро да, трехвалентного состояния азота, двухва лентного состояния серы и двухвалентного со стояния кислорода;
р1’ выбран из группы, включающей ХВ20В21, ^В20В21В22, аминоалкиленил и р1:,е, где р1:,е представляет собой гидридо, и В20, В21, В22 независимо выбран из группы, включающей гидридо, алкил, гидрокси, амино, аминоалкиле нил, диалкиламино, алкиламино и гидроксиалкил, при условии, что одновременно не более чем один элемент из В20 и В21 представляют собой гидрокси, амино, алкиламино и диалкила мино;
р1’ необязательно выбран из группы, включающей С(ХВ25)ИВ23В24, ^В26)С(ИВ25) ^В23)(В24), С(ОМВ26)С(ХВ25МВ23)(В24), и О\(В) С^В25)^В23)(В24), при условии, что не более чем один элемент из В23, В24 и В26 является гид когда два элемента из группы, включающей В23, В24 и В26, связаны с одним и тем же атомом;
В23, В24, В25 и В26 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, алкил, гидрокси, амино, алкилениламино, диалкиламино, алки ламино и гидроксиалкил;
рк выбран из группы, включающей прооо /Л стую ковалентную связь, (СВ В )Ь-(А )аа где аζ представляет собой целое число, выбранное из от 0 до 1, Ь представляет собой целое число, выбранное из от 1 до 5, и А0 выбран из группы, включающей О, С(О), 8(О), 8(О)2, 8(О)2Ы(В14), ^В14)8(О)2 и Ν(Κ.14), (СН(В14))с-А1-(СН(В15))й, где с и й представляют собой целое число, независимо выбранное от 1 до 4, и А1 выбран из группы, включающей О, 8, С(О), С(8), С(О)О, С(8)О, С(О)8, С(8)8, С(О^(В14), (В14Ж(О), С(8)^В14), (В14^С(8), ОС(О^(В14), (В14^С (О)О, 8С(8)^В14), (В14^С(8)8, 8С(О^(В14), (В14^С(О)8, ОС(8)^В14), (В14^С(8)О, \(В') С(О)^В14), (В14^С(О)^В15), ^В15)С(8^(В14), (В14^С(8^(В15), 8(О), 8(О)2, 8(ОЖВ14), ^В14)8(О)2, Р(О)(В8), ^В7)Р(О)(В8), Р(О)(В8) Ν(Κρ, Ν^14), О^В14) и (СН(В14))е-А22(СН(В15))Ь, где е и 11 представляют собой целое число, независимо выбранное от 0 до 2, и А22 выбран из группы, включающей СВ41=СВ42, СВ41В42=С; винилиден, этинилиден (С^С; 1,2этинил), 1,2-циклопропил, 1,2-циклобутил, 1,2циклогексил, 1,3-циклогексил, 1,2-циклопентил,
1.3- циклопентил, 2,3-морфолинил, 2,4-морфоли- нил, 2,6-морфолинил, 3,4-морфолинил, 3,5морфолинил, 1,2-пиперазинил, 1,3-пиперазинил,
2.3- пиперазинил, 2,6-пиперазинил, 1,2-пипери- динил, 1,3-пиперидинил, 2,3-пиперидинил, 2,4пиперидинил, 2,6-пиперидинил, 3,4-пиперидинил, 1,2-пирролидинил, 1,3-пирролидинил, 2,3пирролидинил, 2,4-пирролидинил, 2,5-пирролидинил, 3,4-пирролидинил, 2,3-тетрагидрофуранил, 2,4-тетрагидрофуранил, 2,5-тетрагидрофуранил, и 3,4-тетрагидрофуранил, при условии, что В14 и В15 выбраны из групп, иных чем галоген и циано, когда они непосредственно присоединены к Ν, и что (СВ37В38)Ь, (СН(В14))с и (СН(В14))е связаны с Е0;
Υ0 необязательно представляет собой р1:ркк, где ркк выбран из группы, включающей (СВ37В38)Г, где ! представляет собой целое число, выбранное из от 1 до 4, (СН(В14))с-А1(СН(В15))й, где с и й представляют собой целое число, независимо выбранное от 1 до 2, и А1 выбран из группы, включающей О, 8, С(О), С(О)^В14), (В14^С(О), ^В15)С(О^(В14), (В14^С(О)^В15), Ν^14), О^В14) и (СН(В14))еА2-(СН(В15))1, где е и 1 представляют собой целое число, независимо выбранное от 0 до 2, и А2 выбран из группы, включающей СВ4а =СВ4Ь, этинилиден (С^С; 1,2-этинил), и С=СВ4аВ4Ь, при условии, что В14 и В15 выбраны из групп, иных чем галоген, когда они непосредственно связарокси, алкиламино, амино или диалкиламино, ны с Ν, и что (СК37К38)Г, (СН(К15))с и (СН(К15))е 0 связаны с Е ;
Υ0 необязательно представляет собой р1:Р’’’, где Р’’’ является (СН(К38) )Г-А3, г равно целому числу от 1 до 2, А3 выбран из группы, включающей 1,1-циклопропил, 1,2-циклопропил, 1,1-циклобутил, 1,2-циклобутил, 1,2-циклогексил, 1,3-циклогексил, 1,4-циклогексил, 1,2циклопентил, 1,3-циклопентил, 2,3-морфолинил, 2,4-морфолинил, 2,5-морфолинил, 2,6морфолинил, 3,4-морфолинил, 3,5-морфолинил,
1.2- пиперазинил, 1,3-пиперазинил, 1,4-пипера- зинил, 2,3-пиперазинил, 2,5-пиперазинил, 2,6пиперазинил, 1,2-пиперидинил, 1,3-пиперидинил, 1,4-пиперидинил, 2,3-пиперидинил, 2,4пиперидинил, 2,5-пиперидинил, 2,6-пиперидинил, 3,4-пиперидинил, 3,5-пиперидинил, 3,6пиперидинил, 1,2-пирролидинил, 1,3-пирролидинил, 2,3-пирролидинил, 2,4-пирролидинил,
2.5- пирролидинил, 3,4-пирролидинил, 2Н-2,3пиранил, 2Н-2,4-пиранил, 2Н-2,5-пиранил, 4Н-
2.3- пиранил, 4Н-2,4-пиранил, 4Н-2,5-пиранил,
2Н-пиран-2-он-3,4-ил, 2Н-пиран-2-он-4,5-ил, 4Н-пиран-4-он-2,3-ил, 2,3-тетрагидрофуранил,
2.4- тетрагидрофуранил, 2,5-тетрагидрофуранил,
3.4- тетрагидрофуранил, 2,3-тетрагидропиранил,
2.4- тетрагидропиранил, 2,5-тетрагидропиранил,
2.6- тетрагидропиранил, 3,4-тетрагидропиранил и 3,5-тетрагидропиранил, и каждый содержащий углерод и гидридо азотный член кольца из А3, иной, чем точки присоединения, необязательно замещен одним или несколькими элементами из группы, включающей К9, К10, К11 и К12, при условии, что (СН(К38))Г является связанным с Е0, и р1’ является связанным с положением заместителя с самым маленьким номером для каждого А3;
Υ0 необязательно представляет собой рьР’’’1', где Р’’’1' является (СН (К38) )Г-А4, г является целым числом от 1 до 2, А4 выбран из группы, включающей 1,2-циклобутил, 1,2-циклогексил,
1.3- циклогексил, 1,4-циклогексил, 1,2-цикло- пентил, 1,3-циклопентил, 2,3-морфолинил, 2,4морфолинил, 2,5-морфолинил, 2,6-морфолинил,
3.4- морфолинил, 3,5-морфолинил, 1,2-пипера- зинил, 1,3-пиперазинил, 1,4-пиперазинил, 2,3пиперазинил, 2,5-пиперазинил, 2,6-пиперазинил, 1,2-пиперидинил, 1,3-пиперидинил, 1,4пиперидинил, 2,3-пиперидинил, 2,4-пиперидинил, 2,5-пиперидинил, 2,6-пиперидинил, 3,4пиперидинил, 3,5-пиперидинил, 3,6-пиперидинил, 1,2-пирролидинил, 1,3-пирролидинил,
2.3- пирролидинил, 2,4-пирролидинил, 2,5-пир- ролидинил, 3,4-пирролидинил, 2Н-2,3-пиранил, 2Н-2,4-пиранил, 2Н-2,5-пиранил, 4Н-2,3-пиранил, 4Н-2,4-пиранил, 4Н-2,5-пиранил, 2Н-пиран-2-он-3,4-ил, 2Н-пиран-2-он-4,5-ил, 4Н-пиран-4-он-2,3-ил, 2,3-тетрагидрофуранил, 2,4тетрагидрофуранил, 2,5-тетрагидрофуранил,
3.4- тетрагидрофуранил, 2,3-тетрагидропиранил,
2.4- тетрагидропиранил, 2,5-тетрагидропиранил,
2,6-тетрагидропиранил, 3,4-тетрагидропиранил, и 3,5-тетрагидропиранил, и каждый содержащий углерод и гидридо азотный член кольца из А4, иной, чем точки присоединения, необяза тельно замещен одним или несколькими элементами из группы, включающей К9, К10, К11 и К12, при условии, что (СН(К38))Г является связанным с Е0, и рь является связанным с положением заместителя с самым большим номером для каждого А4;
Υ0 необязательно представляет собой рьр’’’’, где р’’’’ является (СН(К38) )Г-А5, г является целым числом от 1 до 2, А5 выбран из группы, включающей 1,4-инденил, 1,5-инденил, 1,6инденил, 1,7-инденил, 2,7-инденил, 2,6-инденил,
2.5- инденил, 2,4-инденил, 3,4-инденил, 3,5- инденил, 3,6-инденил, 3,7-инденил, 2,4-бензофуранил, 2,5-бензофуранил, 2,6-бензофуранил,
2.7- бензофуранил, 3,4-бензофуранил, 3,5-бензофуранил, 3,6-бензофуранил, 3,7-бензофуранил,
2.4- бензотиофенил, 2,5-бензотиофенил, 2,6- бензотиофенил, 2,7-бензотиофенил, 3,4-бензотиофенил, 3,5-бензотиофенил, 3,6-бензотиофенил, 3,7-бензотиофенил, 2,7-имидазо(1,2а)пиридинил, 3,4-имидазо(1,2-а)пиридинил, 3,5имидазо(1,2-а)пиридинил, 3,6-имидазо(1,2-а) пиридинил, 3,7-имидазо(1,2-а)пиридинил, 2,4индолил, 2,5-индолил, 2,6-индолил, 2,7-индолил, 3,4-индолил, 3,5-индолил, 3,6-индолил,
3.7- индолил, 1,4-изоиндолил, 1,5-изоиндолил,
1.6- изоиндолил, 2,4-изоиндолил, 2,5-изоиндо- лил, 2,6-изоиндолил, 2,7-изоиндолил, 1,3-изоиндолил, 3,4-индазолил, 3,5-индазолил, 3,6индазолил, 3,7-индазолил, 2,4-бензоксазолил,
2.5- бензоксазолил, 2,6-бензоксазолил, 2,7-бензоксазолил, 3,4-бензизоксазолил, 3,5-бензизоксазолил, 3,6-бензизоксазолил, 3,7-бензизоксазолил, 1,4-нафтил, 1,5-нафтил, 1,6-нафтил, 1,7нафтил, 1,8-нафтил, 2,4-нафтил, 2,5-нафтил, 2,6нафтил, 2,7-нафтил, 2,8-нафтил, 2,4-хинолинил,
2.5- хинолинил,
2.8- хинолинил,
3.6- хинолинил, 4,5-хинолинил,
4.8- хинолинил,
2.6- хинолинил,
3,4-хинолинил,
3.7- хинолинил,
4,6-хинолинил,
1,4-изохинолинил,
2.7- хинолинил,
3,5-хинолинил,
3.8- хинолинил,
4,7-хинолинил,
1,5-изохинолинил, 1,6-изохинолинил, 1,7-изохинолинил, 1,8-изохинолинил, 3,4-изохинолинил, 3,5-изохинолинил, 3,6-изохинолинил, 3,7-изохинолинил, 3,8-изохинолинил, 4,5-изохинолинил,
4,6-изохинолинил, 4,7-изохинолинил, 4,8-изохинолинил, 3,4-циннолинил, 3,5-циннолинил, 3,6циннолинил, 3,7-циннолинил, 3,8-циннолинил, 4,5-циннолинил, 4,6-циннолинил, 4,7-циннолинил и 4,8-циннолинил, и каждый содержащий углерод и гидридо азотный член кольца из А5, иной чем точки присоединения, необязательно замещен одним или несколькими элементами из группы, включающей К9, К10, К11 и К12, при условии, что рь является связанным с положением заместителя с самым маленьким номером для каждого А5, и что (СН(К38))Г является связан0 ным с Е ;
3,72,53,43,71,62,4-индолил,
2,7-индолил,
3,6-индолил, 1,5-изоиндолил,
2,6-индолил,
3,5-индолил,
2.6- хинолинил,
3.4- хинолинил,
3.7- хинолинил,
4,6-хинолинил,
1.4- изохинолинил, 1,5-изохино-
1,7-изохинолинил,
2.7- хинолинил,
3,5-хинолинил,
3.8- хинолинил,
4,7-хинолинил,
Υ° необязательно представляет собой θ':ι(Т'7 где С)- ' является (СН(Я38))г-№6, г представляет собой целое число, выбранное из от 1 до 2, XV6 выбран из группы, включающей 1,4инденил, 1,5-инденил, 1,6-инденил, 1,7-инденил,
2.7- инденил, 2,6-инденил, 2,5-инденил, 2,4инденил, 3,4-инденил, 3,5-инденил, 3,6-инденил,
3.7- инденил, 2,4-бензофуранил, 2,5-бензофуранил, 2,6-бензофуранил, 2,7-бензофуранил, 3,4бензофуранил, 3,5-бензофуранил, 3,6-бензофуранил, 3,7-бензофуранил, 2,4-бензотиофенил,
2.5- бензотиофенил, 2,6-бензотиофенил, 2,7- бензотиофенил, 3,4-бензотиофенил, 3,5-бензотиофенил, 3,6-бензотиофенил, 3,7-бензотиофенил, 2,7-имидазо(1,2-а)пиридинил, 3,4имидазо(1,2-а)пиридинил, 3,5-имидазо(1,2-а) пиридинил, 3,6-имидазо(1,2-а)пиридинил, имидазо(1,2-а)пиридинил, индолил, индолил, индолил, 1,4-изоиндолил, изоиндолил, 2,4-изоиндолил, 2,5-изоиндолил,
2.6- изоиндолил, 2,7-изоиндолил, 1,3-изоиндо- лил, 3,4-индазолил, 3,5-индазолил, 3,6-индазолил, 3,7-индазолил, 2,4-бензоксазолил, 2,5бензоксазолил, 2,6-бензоксазолил, 2,7-бензоксазолил, 3,4-бензизоксазолил, 3,5-бензизоксазолил, 3,6-бензизоксазолил, 3,7-бензизоксазолил, 1,4-нафтил, 1,5-нафтил, 1,6-нафтил, 1,7нафтил, 1,8-нафтил, 2,4-нафтил, 2,5-нафтил, 2,6нафтил, 2,7-нафтил, 2,8-нафтил, 2,4-хинолинил,
2.5- хинолинил,
2.8- хинолинил,
3.6- хинолинил, 4,5-хинолинил,
4.8- хинолинил, линил, 1,6-изохинолинил,
1.8- изохинолинил, 3,4-изохинолинил, 3,5-изохинолинил, 3,6-изохинолинил, 3,7-изохинолинил,
3.8- изохинолинил, 4,5-изохинолинил, 4,6-изохи- нолинил, 4,7-изохинолинил, 4,8-изохинолинил, 3,4-циннолинил, 3,5-циннолинил, 3,6-циннолинил, 3,7-циннолинил, 3,8-циннолинил, 4,5циннолинил, 4,6-циннолинил, 4,7-циннолинил, и 4,8-циннолинил, и каждый содержащий углерод и гидридо азотный член кольца из V6, иной чем точки присоединения, необязательно замещен одним или несколькими элементами из группы, включающей Я9, Я1°, Я11 и Я12, при условии, что θ':ι является связанным с положением заместителя с самым большим номером для каждого V6, и что (СН(Я38))Г является связанным с Е°.
В предпочтительном воплощении соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей, 1 является О;
В представляет собой группу формулы (V)
где Ό1, Ό2, I1, I2 и К1 независимо выбраны из группы, включающей С, Ν, О, 8 и ковалентную связь, при условии, что не более чем один из них может быть ковалентной связью, не более чем один элемент из Ό1, Ό2, I1, I2 и К1 является О, не более чем один элемент из Ό1, Ό2, I1, I2 и К1 является 8, один из Ό1, Ό2, I1, I2 и К1 должен представлять собой ковалентную связь, когда два элемента из Ό1, Ό2, I1, I2 и К1 представляют собой О и 8, и не более чем четыре элемента из Ό1, Ό2, I1, I2 и К1 представляют собой Ν;
Я9, Я1°, Я11, Я12, Я13, Я32, Я33, Я34, Я35 и Я 36 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, ацетамидо, галогенацетамидо, амидино, гуанидино, алкилендиокси, галогеналкилтио, алканоилокси, алкокси, алкоксиалкил, галогеналкоксилалкил, гидрокси, амино, алкоксиамино, нитро, низший алкиламино, алкилтио, алкилтиоалкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилсульфонилалкил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероциклил, алкилсульфонамидо, алкиламиносульфонил, амидосульфонил, моноалкил амидосульфонил, диалкил амидосульфонил, алканоил, галогеналканоил, алкил, алкенил, галоген, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкокси, гидроксигалогеналкил, гидроксиалкил, аминоалкил, галоген-алкоксиалкил, карбоксиалкил, карбоалкокси, карбокси, карбоксамидо, карбоксамидоалкил и циано;
Я16, Я19, Я32, Я33, Я34, Я35 и Я36 необязательно представляют собой независимо О'/ при условии, что одновременно не более чем один элемент из Я16 и Я19 является θ', и что θ' является О':,е;
В необязательно выбран из группы, включающей гидридо, триалкилсилил, С2-С8алкил, С3-С8алкиленил, С3-С8алкенил, С3-С8алкинил и С2-С8галогеналкил, где каждый член группы В может быть необязательно замещенным на любом атоме углерода, вплоть до 6 атомов, включительно, от точки присоединения В к А, одним или несколькими элементами из группы, включающей Я32, Я33, Я34, Я35 и Я36;
В необязательно выбран из группы, состоящей из С3-С12циклоалкила и С4-С9насыщенного гетероциклила, где каждый кольцевой атом углерода может быть необязательно замещенным Я33, кольцевой атом углерода, иной, чем кольцевой атом углерода, в точке присоединения В к А, может быть необязательно замещенным оксо, при условии, что одновременно не более чем один кольцевой атом углерода замещен оксо, кольцевые атомы углерода и азота, смежные с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещены Я9 или Я13, кольцевой атом углерода или азота, смежный с положением Я9, и находящийся на расстоянии двух атомов от точки присоединения, необязательно замещен К.1°, кольцевой атом углерода или азота, смежный с положением Я13 и находящийся на расстоянии двух атомов от точки присоединения, необязательно замещен Я12, кольцевой атом углерода или азота, находящийся на расстоянии трех атомов от точки присоединения, и смежный с положением Я10, необязательно замещен Я11, кольцевой атом углерода или азота, находящийся на расстоянии трех атомов от точки присоединения и смежный с положением Я12, необязательно замещены Я33, и кольцевой атом углерода или азот, находящийся на расстоянии четырех атомов от точки присоединения, и смежный с положениями Я11 и Я33, необязательно замещен Я34;
А выбран из группы, включающей простую ковалентную связь, (У)|Т-(С’Н(Е|5))|М и (СН^15))^-^7)!!, где гг является целым числом от 0 до 1, ра представляет собой целое число, выбранное из от 0 до 6, и V7 выбран из группы, включающей О, 8, С(О), (Я7)^^), (Я7^С(8) и МЯ.7), при условии, что одновременно не более чем один элемент из группы, включающей гг и ра, является 0;
Я7 выбран из группы, включающей гидридо, гидрокси и алкил;
Я15 выбран из группы, включающей гидридо, гидрокси, галоген, алкил и галогеналкил;
ψ выбран из группы, включающей ΝΗ и ΝΟΗ;
Я1 выбран из группы, включающей гидридо, алкил, алкенил, циано, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, галогеналкилтио, амино, аминоалкил, алкиламино, амидино, гидрокси, гидроксиамино, алкокси, гидроксиалкил, алкоксиамино, тиол и алкилтио;
Я2 представляет собой Ζ°-0;
Ζ0 выбран из группы, включающей простую ковалентную связь, (СЯ41Я42)Ч, где с.| представляет собой целое число, выбранное из от 1 до 3, (СН(Я41))6^0-(СН(Я42))р, где д и р представляют собой целое число, независимо выбранное от 0 до 3, и V0 выбран из группы, включающей О, 8, С(О), 8(О), ΝΒ41), и ΟΝ(Ε.41) и (СН(Я41))е^22-(СН(Я42))ь, где е и И представляют собой целое число, независимо выбранное от 0 до 1, и V22 выбран из группы, включающей СЯ41=СЯ42, 1,2-циклопропил, 1,2-циклобутил, 1,2-циклогексил, 1,3-циклогексил, 1,2-циклопентил, 1,3-циклопентил, 2,3-морфолинил, 2,4морфолинил, 2,6-морфолинил, 3,4-морфолинил,
3.5- морфолинил, 1,2-пиперазинил, 1,3-пиперазинил, 2,3-пиперазинил, 2,6-пиперазинил, 1,2пиперидинил, 1,3-пиперидинил, 2,3-пиперидинил, 2,4-пиперидинил, 2,6-пиперидинил, 3,4пиперидинил, 1,2-пирролидинил, 1,3-пирролидинил, 2,3-пирролидинил, 2,4-пирролидинил,
2.5- пирролидинил, 3,4-пирролидинил, 2,3-тетрагидрофуранил, 2,4-тетрагидрофуранил, 2,5тетрагидрофуранил, и 3,4-тетрагидрофуранил, при условии, что Ζ0 непосредственно связан пиразиноновым кольцом;
Я41 и Я42 независимо выбраны из группы, включающей амидино, гидроксиамино, гидридо, гидрокси, амино и алкил;
О выбран из группы, включающей гидридо, при условии, что Ζ0 является иным, чем ковалентная простая связь, и группы формулы (II)
где Ό1, Ό2, I1, I2 и К1 независимо выбраны из группы, включающей С, Ν, О, 8 и ковалентную связь, при условии, что не более чем один из них может быть ковалентной связью, не более чем один элемент из Ό1, Ό2, I1, I2 и К1 является О, не более чем один элемент из Ό1, Ό2, I1, I2 и К1 является 8, один из Ό1, Ό2, I1, I2 и К1 должен представлять собой ковалентную связь, когда два элемента из Ό1, Ό2, I1, I2 и К1 представляют собой О и 8, и не более чем четыре элемента из Ό1, Ό2, I1, I2 и К1 представляют собой Ν, при условии, что Я9, Я10, Я11, Я12 и Я13, каждый независимо, выбран для поддержания четырехвалентного состояния углерода, трехвалентного состояния азота, двухвалентного состояния серы и двухвалентного состояния кислорода;
К является (СЯ4аЯ4Ь)п, где η представляет собой целое число, выбранное из от 1 до 2;
Я4а и Я4Ь независимо выбраны из группы, включающей галоген, гидридо, гидроксиалкил, алкил, алкоксиалкил, алкилтиоалкил и галогеналкил;
Е0 является Е1, когда К представляет собой (СЯ4аЯ4Ь)п, где Е1 выбран из группы, включающей простую ковалентную связь, С(О), С(8), ^Ο)Ν(Ε7), (Ε^Ν^Ο), 8(Ο)2, (Я Л'8(О); и 8(Ο)2Ν0^);
Υ0 представляет собой группу формулы (IV)
где Ό5, Ό6, I5 и I6 независимо выбраны из группы, включающей С, Ν, О, 8 и ковалентную связь, при условии, что не более чем один из них является ковалентной связью, К2 является С, не более чем один элемент из Ό5, Ό6, I5 и I6 является О, не более чем один элемент из Ό5, Ό6, I5 и I6 является 8, один из Ό5, Ό6, I5 и I6 должен представлять собой ковалентную связь, когда два элемента из Ό5, Ό6, I5 и I6 представляют собой О и 8, и не более чем четыре элемента из Ό5, Ό6, I5 и I6 является Ν, при условии, что Я16, Я17, Я18 и Я19 каждый, независимо выбран для поддержания четырехвалентного состояния углерода, трехвалентного состояния азота, двухвалентного состояния серы и двухвалентного состояния кислорода;
Я16, Я17, Я18 и Я19 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, амидино, гуанидино, карбокси, галогеналкилтио, алкокси, гид49 рокси, амино, нитро, алкоксиамино, низший алкиламино, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алканоил, галогеналканоил, алкил, алкенил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, гидроксиалкил, алкилениламино, галогеналкоксиалкил, карбоалкокси и циано;
рЬ выбран из группы, включающей ИК20В21, аминоалкиленил, рЬе· где рЬе представляет собой гидридо, М(В26)С(ИК25)М(В23)(В24) и С (ΝΒ )ΝΒ В , при условии, что одновременно не более чем один из В20 и В21 является гидрокси, амино, алкиламино или диалкиламино, и что одновременно не более чем один из В23 и В24 является гидрокси, амино, алкиламино или диалкиламино;
В20, В21, В23, В24, В25 и В26 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, алкил, гидрокси, аминоалкиленил, амино, диалкиламино, алкиламино и гидроксиалкил;
р8 выбран из группы, включающей простую ковалентную связь, (СВ37В38)Ь, где Ь представляет собой целое число, выбранное из от 1 до 4, и (СН(В14))с-^1-(СН(В15))й, где с и б представляют собой целое число, независимо выбранное от 1 до 3, и XV1 выбран из группы, включающей С(О)^В14), (В14^С(О), 8(О), 8(О)2, 8(О)^(В14), ^В14)8(О)2 и Ν^14), при условии, что В14 выбран из групп, иных, чем галоген, когда он непосредственно связан с Ν, и что (СВ37В38)Ь и (СН(В14))с связаны с Е0;
В14 выбран из группы, включающей гидридо, галоген, алкил и галогеналкил;
В37 и В38 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, алкил и галогеналкил;
В38 необязательно выбран из группы, включающей ароил гетероароил;
Υ0 необязательно представляет собой рЬо8, где является (СН(В14))е-№2-(СН(В15))ь где е и 11 представляют собой целое число, независимо выбранное от 1 до 2, и V2 является СВ4а=СВ4Ь, при условии, что (СН(В14))е является 0 связанным с Е ;
Υ0 необязательно выбран из группы, включающей О'' -О8888 И О'-р88881, где р8888 представляет собой (СН(В38))г-№5, и р8888Г представляет собой (СН(В38))Г^6, г представляет собой целое число, выбранное из от 1 до 2, и V5 и V6 независимо выбраны из группы, включающей 1,4инденил, 1,5-инденил, 1,6-инденил, 1,7-инденил,
2.7- инденил, 2,6-инденил, 2,5-инденил, 2,4инденил, 3,4-инденил, 3,5-инденил, 3,6-инденил,
3.7- инденил, 2,4-бензофуранил, 2,5- бензофуранил, 2,6-бензофуранил, 2,7-бензофуранил, 3,4-бензофуранил, 3,5-бензофуранил,
3.6- бензофуранил, 3,7-бензофуранил, 2,4- бензотиофенил, 2,5-бензотиофенил, 2,6-бензотиофенил, 2,7-бензотиофенил, 3,4-бензотиофенил, 3,5-бензотиофенил, 3,6-бензотиофенил,
3.7- бензотиофенил, 2,7-имидазо(1,2-а)пириди- нил, 3,4-имидазо(1,2-а)пиридинил, 3,5-имидазо (1,2-а)пиридинил, 3,6-имидазо(1,2-а)пиридинил,
3.7- имидазо(1,2-а)пиридинил, 2,4-индолил, 2,5- индолил, 2,6-индолил, 2,7-индолил, 3,4-индолил, 3,5-индолил, 3,6-индолил, 3,7-индолил, 1,4изоиндолил, 1,5-изоиндолил, 1,6-изоиндолил,
2.4- изоиндолил, 2,5-изоиндолил, 2,6-изоиндо- лил, 2,7-изоиндолил, 1,3-изоиндолил, 3,4индазолил, 3,5-индазолил, 3,6-индазолил, 3,7индазолил, 2,4-бензоксазолил, 2,5-бензоксазолил, 2,6-бензоксазолил, 2,7-бензоксазолил, 3,4бензизоксазолил, 3,5-бензизоксазолил, 3,6бензизоксазолил, 3,7-бензизоксазолил, 1,4нафтил, 1,5-нафтил, 1,6-нафтил, 1,7-нафтил, 1,8нафтил, 2,4-нафтил, 2,5-нафтил, 2,6-нафтил, 2,7нафтил, 2,8-нафтил, 2,4-хинолинил, 2,5-хинолинил, 2,6-хинолинил, 2,7-хинолинил, 2,8-хинолинил, 3,4-хинолинил, 3,5-хинолинил, 3,6-хинолинил, 3,7-хинолинил, 3,8-хинолинил, 4,5хинолинил, 4,6-хинолинил, 4,7-хинолинил, 4,8хинолинил, 1,4-изохинолинил, 1,5-изохинолинил, 1,6-изохинолинил, 1,7-изохинолинил, 1,8изохинолинил, 3,4-изохинолинил, 3,5-изохинолинил, 3,6-изохинолинил, 3,7-изохинолинил,
3.8- изохинолинил, 4,5-изохинолинил, 4,6-изохинолинил, 4,7-изохинолинил, 4,8-изохинолинил,
3.4- циннолинил, 3,5-циннолинил, 3,6-цинноли- нил, 3,7-циннолинил, 3,8-циннолинил, 4,5циннолинил, 4,6-циннолинил, 4,7-циннолинил и
4.8- циннолинил, и каждый содержащий углерод и гидридо азотный член кольца из V5 и кольца из V6, иной, чем точки присоединения V5 и V6, необязательно замещен одним или несколькими элементами из группы, включающей В9, В10, В11 и В12, при условии, что рЬ является связанным с положением заместителя с самым маленьким номером для каждого V5, рЬ является связанным с положением заместителя с самым большим номером для каждого V6, и (СН(В38))г яв- 0 ляется связанным с Е .
В более предпочтительном воплощении соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей, 1 представляет собой О;
В выбран из группы, включающей арил и гетероарил, где атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен В32, другой атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен В36, атом углерода, смежный с В32 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен В33, атом углерода, смежный с В36 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен В35, и любой атом углерода, смежный как с В33, так и с В35, замещен В34;
В32, В33, В34, В35 и В36 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, ацетамидо, галогенацетамидо, амидино, гуанидино, алкилендиокси, галогеналкилтио, алканоилокси, алкокси, гидрокси, амино, алкоксиамино, алканоил, галогеналканоил, нитро, низший алкиламино, алкилтио, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероциклил, алкил сульфонамидо, амидосульфонил, моноалкиламидосульфонил, диалкиламидосульфонил, алкил, алкенил, галоген, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкокси, гидроксиалкил, алкилениламино, карбоалкокси, карбокси, карбоксамидо, циано и р1’;
В необязательно выбран из группы, включающей гидридо, триалкилсилил, С2-С8алкил, С3-С8алкиленил, С3-С8алкенил, С3-С8алкинил и С2-С8галогеналкил, где каждый член группы В необязательно замещен на любом атоме углерода, вплоть до 6 атомов, включительно, от точки присоединения В к А, одним или несколькими элементами из группы, включающей К32, К33, К 34, К35 и К36 ;
В необязательно выбран из группы, включающей С3-С12циклоалкил и С4-С9насыщенный гетероциклил, где кольцевой атом углерода необязательно замещен К33, кольцевой атом углерода, иной, чем кольцевой атом углерода, в точке присоединения В к А, необязательно замещен оксо, при условии, что одновременно не более чем один кольцевой атом углерода замещен оксо, кольцевые атомы углерода и азота, смежные с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещены К9 или К13, кольцевой атом углерода или азота, смежный с положением К9 и находящийся на расстоянии двух атомов от точки присоединения, необязательно замещен К10, кольцевой атом углерода или азота, смежный с положением К13 и находящийся на расстоянии двух атомов от точки присоединения, необязательно замещен К12, кольцевой атом углерода или азота, находящийся на расстоянии трех атомов от точки присоединения, и смежный с положением К10, необязательно замещен К11, кольцевой атом углерода или азота, находящийся на расстоянии трех атомов от точки присоединения и смежный с положением К12, необязательно замещены К33, и кольцевой атом углерода или азот, находящийся на расстоянии четырех атомов от точки присоединения, и смежный с положениями К11 и К33, необязательно замещен К34;
К9, К10, К11, К12 и К13 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, ацетамидо, галогенацетамидо, алкоксиамино, алканоил, галогеналканоил, амидино, гуанидино, алкилендиокси, галогеналкилтио, алкокси, гидрокси, амино, низший алкиламино, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилсульфонамидо, амидосульфонил, моноалкил амидосульфонил, диалкил амидосульфонил, алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, гидроксиалкил, аминоалкил, карбоалкокси, карбоксиалкил, карбокси, карбоксамидо и циано;
А выбран из группы, включающей простую ковалентную связь и (СН(К15))р,··^7),,,, где гг представляет собой целое число, выбранное из от 0 до 1, ра представляет собой целое число, выбранное из от 0 до 3, и V7 выбран из группы, включающей О, 3, С(О), (К7^С(О), (Α)Ν0(3) и Ν^7);
К7 выбран из группы, включающей гидридо, гидрокси и алкил;
К15 выбран из группы, включающей гидридо, гидрокси, галоген, алкил и галогеналкил;
ψ представляет собой ΝΗ;
К1 выбран из группы, включающей гидридо, алкил, циано, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, амино, аминоалкил, алкиламино, амидино, гидрокси, гидроксиамино, алкокси, гидроксиалкил, алкоксиамино, тиол и алкилтио;
К2 представляет собой Ζ0-Ρ;
Ζ0 выбран из группы, включающей простую ковалентную связь и (СК41К42)ф где с.| представляет собой целое число, выбранное из от 1 до 2, (СН(К41))6^0-(СН(К42))р, где д и р представляют собой целое число, независимо выбранное от 0 до 3, и V0 выбран из группы, включающей О, 3, и МК11), и (СН (К41))е^22(СН(К42))Ь, где е и 11 представляют собой целое число, независимо выбранное от 0 до 1, и V22 выбран из группы, включающей СК41=СК42, 1,2циклопропил, 1,2-циклобутил, 1,2-циклогексил,
1.3- циклогексил, 1,2-циклопентил, 1,3-цикло- пентил, 2,3-морфолинил, 2,4-морфолинил, 2,6морфолинил, 3,4-морфолинил, 3,5-морфолинил, 1,2-пиперазинил, 1,3-пиперазинил, 2,3-пиперазинил, 2,6-пиперазинил, 1,2-пиперидинил, 1,3пиперидинил, 2,3-пиперидинил, 2,4-пиперидинил, 2,6-пиперидинил, 3,4-пиперидинил, 1,2пирролидинил, 1,3-пирролидинил, 2,3-пирролидинил, 2,4-пирролидинил, 2,5-пирролидинил,
3.4- пирролидинил, 2,3-тетрагидрофуранил, 2,4тетрагидрофуранил, 2,5-тетрагидрофуранил и
3.4- тетрагидрофуранил, при условии, что Ζ0 является непосредственно связанным с кольцом пиразинона;
К41 и К42 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, гидрокси и амино;
Р выбран из группы, включающей гидри0 до, при условии, что Ζ является, иным чем простая ковалентная связь, арил и гетероарил, где атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен К9, другой атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен К13, атом углерода, смежный с К9 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен К10, атом углерода, смежный с К13 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен К12, и любой атом углерода, смежный как с К10, так и с К12, необязательно замещен К11;
К является СНК4а, где К4а выбран из группы, включающей гидридо, гидроксиалкил, алкил, алкоксиалкил, алкилтиоалкил и галогеналкил;
Е0 выбран из группы, включающей простую ковалентную связь, С(О)Ы(Н), (Н)ЫС(О), (К7)Ы8(О)2 и 8(О)2Ы(К7);
Υ0 представляет собой группу формулы (IV)
где О'/ ϋ6, 1' и I6 независимо выбраны из группы, включающей С, Ν, О, 8 и ковалентную связь, при условии, что не более чем один из них может быть ковалентной связью, К2 является С, не более чем один элемент из О5, Э6, 1' и I6 является О, не более чем один элемент из От ϋ6, Р и I6 является 8, один из От ϋ6, 1' и I6 должен представлять собой ковалентную связь, когда два элемента из О'/ ϋ6, 1' и I6 представляют собой О и 8, и не более чем четыре элемента из О5, Э6, Г и I6 представляют собой Ν, при условии, что К16, К17, К18 и К19, каждый независимо, выбран для поддержания четырехвалентного состояния углерода, трехвалентного состояния азота, двухвалентного состояния серы и двухва лентного состояния кислорода;
К16, К17, К18 и К19 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, амидино, гуанидино, карбокси, галогеналкилтио, алкокси, гидрокси, амино, алкоксиамино, низший алкиламино, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алканоил, галогеналканоил, алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, гидроксиалкил, аминоалкил и циано;
К16 и К19 представляют собой необязательно О/ при условии, что одновременно не более чем один из К16 и К19 является р/ и что О1’ является р':,е;
р1’ выбран из группы, включающей ЫК20К21, р', где рЬе представляет собой гидридо, N (К26)С (ЫК25) N (К23) (К24) и С 25 23 24 (ЫК )ЫК К , при условии, что одновременно не более чем один из К20 и К21 представляет собой гидрокси, амино, алкиламино или диалкиламино, и что одновременно не более чем один элемент из К23 и К24 представляет собой гидрокси, амино, алкиламино или диалкиламино;
К 20, К21, К23, К24, К25 и К26 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, алкил, гидрокси, амино, алкиламино и диалкиламино;
р8 выбран из группы, включающей простую ковалентную связь, (СК37К38)', где ' представляет собой целое число, выбранное из от 1 до 4, и (СН(К14))с-У1-(СН(К15))й, где с и ά представляют собой целое число, независимо выбранное от 1 до 3, и У1 выбран из группы, включающей С(О)Ы(К14), (К14)ЫС(О), 8(О), 8(О)2, 8(О)2Ы(К14), Ы(К14)8(О)2 и Ы(К14), при условии, что К14 выбран из групп, иных, чем галоген, когда они непосредственно присоеди нены к Ы, и что (СК37К38)Ь и (СН(К14))с связаны с Е0;
К14 выбран из группы, включающей гидридо, галоген, алкил и галогеналкил;
К37 и К38 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, алкил и галогеналкил;
К38 необязательно выбран из группы, включающей ароил и гетероароил;
Υ0 необязательно представляет собой рьР8\ где О88 является (СН(К14))е-У2-(СН(К15))ь, где е и И представляют собой целое число, независимо выбранное от 1 до 2, и У2 является СК4а=СН, при условии, что (СН(К14))е является 0 связанным с Е .
В еще более предпочтительном воплощении соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей, I представляет собой О;
В выбран из группы, включающей арил и гетероарил, где атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен К32, другой атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен К36, атом углерода, смежный с К32 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен К33, атом углерода, смежный с К36 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен К35, и любой атом углерода, смежный как с К33, так и с К35, необязательно замещен К34;
К32, К33, К34, К35 и К36 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, ацетамидо, галогенацетамидо, амидино, гуанидино, алкокси, гидрокси, амино, алкоксиамино, низший алкиламино, алкилтио, амидосульфонил, моноалкил амидосульфонил, диалкил амидосульфонил, алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, гидроксиалкил, карбоалкокси, карбокси, карбоксамидо, циано и ρ':ι;
А выбран из группы, включающей простую ковалентную связь и (СН(К15))ра-(У7)гг, где гг представляет собой целое число, выбранное из от 0 до 1, ра является целым числом от 0 до 3, и У7 выбран из группы, включающей (К7)ЫС(О) и Ы(К7);
К7 выбран из группы, включающей гидридо, гидрокси и алкил;
К15 выбран из группы, включающей гидридо, галоген, алкил и галогеналкил;
ψ является ЫН;
К1 выбран из группы, включающей гидридо, алкил, циано, галогеналкил и галоген;
К2 является Ζ°-Ρ;
Ζ0 выбран из группы, включающей простую ковалентную связь и СН2;
выбран из группы, включающей арил и гетероарил, где атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен К9, другой атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоеди нения, необязательно замещен К13, атом углерода, смежный с К9 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен К10, атом углерода, смежный с К13 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен К12, и любой атом углерода, смежный как с К10, так и с К12, необязательно замещен К11;
К9, К11 и К13 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, гидрокси, амино, амидино, гуанидино, низший алкиламино, алкилтио, алкилсульфонамидо, алкилсульфинил, алкилсульфонил, амидосульфонил, моноалкил амидосульфонил, алкил, алкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, гидроксиалкил, карбокси, карбоксамидо и циано;
К10 и К12 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, ацетамидо, галогенацетамидо, амидино, гуанидино, алкил, алкокси, гидрокси, амино, алкоксиамино, низший алкиламино, алкилсульфонамидо, амидосульфонил, моноалкил амидосульфонил, диалкил амидосульфонил, гидроксиалкил, аминоалкил, карбоалкокси, карбокси, карбоксиалкил, амидокарбонил, галоген, галогеналкил и циано;
К является СН2;
Е0 является С’(О)МН) ;
Υ0 представляет собой группу формулы
где Ό5, Ό6, I5 и I6 независимо выбраны из группы, включающей С, Ν, О, З и ковалентную связь, при условии, что не более чем один из них является ковалентной связью, К2 является С, не более чем один элемент из Ό5, Ό6, I5 и I6 необязательно представляет собой О, не более чем один элемент из Ό5, Ό6, I5 и I6 необязательно представляет собой З, один из Ό5, Ό6, I5 и I6 должен представлять собой ковалентную связь, когда два элемента из Ό5, Ό6, I5 и I6 представляют собой О и З и не более чем четыре элемента из Ό5, Ό6, I5 и I6 представляют собой Ν;
К16, К17, К18 и К19 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, амидино, гуанидино, карбокси, галогеналкилтио, алкокси, гидрокси, амино, низший алкиламино, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алканоил, галогеналканоил, алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, гидроксиалкил, аминоалкил и циано;
К16 и К19 представляют собой необязательно р1’, при условии, что одновременно не более чем один элемент из К16 и К19 является р1’, и что р1’ является рЬе;
рь выбран из группы, включающей ΝΡ20^1, рЬе, где рЬе является гидридо, и С
ЭЗ ЭЗ ЭЛ (ΝΕ )ΝΕ К , при условии, что одновременно не более чем один элемент из К20 и К21 является гидрокси, и что одновременно не более чем один элемент из К23 и К24 является гидрокси;
К20, К21, К23, К24 и К25 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, алкил и гидрокси;
рк выбран из группы, включающей простую ковалентную связь, СН2 и СН2СН2.
В другом еще более предпочтительном воплощении соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей, представляет собой О;
В необязательно выбран из группы, включающей гидридо, С2-С8алкил, С3-С8алкенил, С3С8алкинил и С2-С8галогеналкил, где каждый член группы В необязательно замещен на любом атоме углерода, вплоть до 6 атомов, включительно, от точки присоединения В к А, одним или несколькими элементами из группы, включающей К32, К33, К34, К35 и К36;
К32, К33, К34, К35 и К36 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, ацетамидо, галогенацетамидо, амидино, гуанидино, алкокси, гидрокси, амино, алкоксиамино, низший алкиламино, алкилтио, амидосульфонил, моноалкил амидосульфонил, диалкил амидосульфонил, алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, гидроксиалкил, карбоалкокси, карбокси, карбоксамидо, циано и рь;
А выбран из группы, включающей простую ковалентную связь и (СН(К15))ра-^7)п-, где гг представляет собой целое число, выбранное из от 0 до 1, ра является целым числом от 0 до 3, и V7 выбран из группы, включающей (К7^С(О) и Ν(Β.7);
К7 выбран из группы, включающей гидридо, гидрокси и алкил;
К15 выбран из группы, включающей гидридо, галоген, алкил и галогеналкил;
ψ представляет собой Ν4;
К1 выбран из группы, включающей гидридо, алкил, циано, галогеналкил и галоген;
К2 представляет собой Ζ0-Ρ;
Ζ0 выбран из группы, включающей простую ковалентную связь и СН2;
Р выбран из группы, включающей арил и гетероарил, где атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен К9, другой атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен К13, атом углерода, смежный с К9 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен К10, атом углерода, смежный с К13 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен К12, и любой атом углерода, смежный как с К10, так и с К12, необязательно замещен К11;
К9, К11 и К13 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, гидрокси, амино, амидино, гуанидино, низший алкиламино, алкилтио, алкилсульфонамидо, алкилсульфинил, алкилсульфонил, амидосульфонил, моноалкил амидосульфонил, алкил, алкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, гидроксиалкил, карбокси, карбоксамидо и циано;
Я10 и Я12 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, ацетамидо, галогенацетамидо, амидино, гуанидино, алкил, алкокси, гидрокси, амино, алкоксиамино, низший алкиламино, алкилсульфонамидо, амидосульфонил, моноалкил амидосульфонил, диалкиламидосульфонил, гидроксиалкил, алкилениламино, карбоалкокси, карбокси, карбоксиалкил, амидокарбонил, галоген, галогеналкил и циано;
К является СН2;
Е0 является С(О)Ы(Н);
Υ0 представляет собой группу формулы (IV) 5 ί Т
1ь 0 (IV) где Ό5, Ό6, I5 и I6 независимо выбраны из группы, включающей С, Ν, О, 8 и ковалентную связь, при условии, что не более чем один из них является ковалентной связью, К2 является С, не более чем один элемент из Ό5, Ό6, I5 и I6 является О, не более чем один элемент из Ό5, Ό6, I5 и I6 является 8, один из Ό5, Ό6, I5 и I6 должен представлять собой ковалентную связь, когда два элемента из Ό5, Ό6, I5 и I6 представляют собой О и 8, и не более чем четыре элемента из Ό5, Ό6, I5 и I6 представляют собой Ν, при условии, что Я16, Я17, Я18 и Я19 каждый, независимо выбран для поддержания четырехвалентного состояния углерода, трехвалентного состояния азота, двухвалентного состояния серы и двухвалентного состояния кислорода;
Я16, Я17, Я18 и Я19 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, амидино, гуанидино, карбокси, галогеналкилтио, алкокси, гидрокси, амино, низший алкиламино, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алканоил, галогеналканоил, алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, гидроксиалкил, алкилениламино и циано;
Я16 и Я19 необязательно представляют собой р1’, при условии, что одновременно не более чем один из Я16 и Я19 представляет собой рь, и что рь представляет собой рЬе;
ρϋ выбран из группы, включающей ΝΚΊΡ, рЬе, где рЬе является гидридо, С (ΝΚ25) ΝΙΕΊΓ4 и N ^26)^ΝΚ25)Ν^23)^24), при условии, что одновременно не более чем один из Я20 и Я21 является гидрокси, и что одновременно не более чем один из Я23 и Я24 является гидрокси;
Я 20, Я21, Я23, Я24, Я25 и Я26 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, алкил и гидрокси;
Р?’ выбран из группы, включающей простую ковалентную связь, СН2 и СН2СН2.
В одном еще более предпочтительном воплощении соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей, представляет собой О;
В необязательно выбран из группы, включающей С3-С7циклоалкил и С4-С6насыщенный гетероциклил, где каждый кольцевой атом углерода необязательно замещен Я33, кольцевой атом углерода, иной, чем кольцевой атом углерода, в точке присоединения В к А, необязательно замещен оксо, при условии, что одновременно не более чем один кольцевой атом углерода замещен оксо, кольцевые атомы углерода и азота, смежные с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещены Я9 или Я13, кольцевой атом углерода или азота, смежный с положением Я9 и находящийся на расстоянии двух атомов от точки присоединения, необязательно замещен Я10, кольцевой атом углерода или азота, смежный с положением Я13 и находящийся на расстоянии двух атомов от точки присоединения, необязательно замещен Я12, кольцевой атом углерода или азота, находящийся на расстоянии трех атомов от точки присоединения, и смежный с положением Я10, необязательно замещен Я11, кольцевой атом углерода или азота, находящийся на расстоянии трех атомов от точки присоединения и смежный с положением Я12, необязательно замещены Я33, и кольцевой атом углерода или азот, находящийся на расстоянии четырех атомов от точки присоединения, и смежный с положениями Я11 и Я33, необязательно замещен Я34;
Я9, Я11 и Я13 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, гидрокси, амино, амидино, гуанидино, низший алкиламино, алкилтио, алкилсульфонамидо, алкилсульфинил, алкилсульфонил, амидосульфонил, моноалкил амидосульфонил, алкил, алкокси, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, гидроксиалкил, карбокси, карбоксамидо и циано;
Я10 и Я12 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, ацетамидо, галогенацетамидо, амидино, гуанидино, алкил, алкокси, гидрокси, амино, алкоксиамино, низший алкиламино, алкилсульфонамидо, амидосульфонил, моноалкил амидосульфонил, диалкил амидосульфонил, гидроксиалкил, алкилениламино, карбоалкокси, карбокси, карбоксиалкил, амидокарбонил, галоген, галогеналкил и циано;
Я33 и Я34 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, ацетамидо, галогенацетамидо, амидино, гуанидино, алкокси, гидрокси, амино, алкоксиамино, низший алкиламино, алкилтио, амидосульфонил, моноалкил амидосульфонил, диалкил амидосульфонил, алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, гидроксиалкил, карбоалкокси, карбокси, карбоксамидо, циано и рь;
А выбран из группы, включающей простую ковалентную связь и (СЩИ15)),,,,-^7),,, где гг представляет собой целое число, выбранное из от 0 до 1, ра является целым числом от 0 до 3, и V7 выбран из группы, включающей (В7)ЫС(О) и Ы(В7);
В7 выбран из группы, включающей гидридо, гидрокси и алкил;
В15 выбран из группы, включающей гидридо, галоген, алкил и галогеналкил;
ψ представляет собой ΝΗ;
В1 выбран из группы, включающей гидридо, алкил, циано, галогеналкил и галоген;
В2 представляет собой Ζ0-Ρ;
Ζ0 выбран из группы, включающей простую ковалентную связь и СН2;
Р выбран из группы, включающей арил и гетероарил, где атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен В9, другой атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен В13, атом углерода, смежный с В9 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен В10, атом углерода, смежный с В13 и находящийся на расстоя нии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен В12, и любой атом углерода, смежный как с В10, так и с В12, необязательно замещен В11;
(IV)
К представляет собой СН2;
Е0 представляет собой Ο(Ό)Ν(Η);
Υ0 представляет собой группу формулы
где Ό5, Ό6, I5 и I6 независимо выбраны из группы, включающей С, Ν, О, 8 и ковалентную связь, при условии, что не более чем один из них является ковалентной связью, К2 является С, не более чем один элемент из Ό5, Ό6, I5 и I6 является О, не более чем один элемент из Ό5, Ό6, I5 и I6 является 8, один из Ό5, Ό6, I5 и I6 должен представлять собой ковалентную связь, когда два элемента из Ό5, Ό6, I5 и I6 представляют собой О и 8, и не более чем четыре элемента из Ό5, Ό6, I5 и I6 представляют собой Ν, при условии, что В16, В17, В18 и В19, каждый независимо, выбран для поддержания четырехвалентного состояния углерода, трехвалентного состояния азота, двухвалентного состояния серы и двухва лентного состояния кислорода;
В16, В17, В18 и В19 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, амидино, гуанидино, карбокси, галогеналкилтио, алкокси, гидрокси, амино, низший алкиламино, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алканоил, галогеналканоил, алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, гидроксиалкил, алкилениламино и циано;
В16 и В19 представляют собой необязательно р1’, при условии, что одновременно не более чем один элемент из В16 и В19 является рь, и что рь является рЬе;
рь выбран из группы, включающей ХВ20В21, рЬе, где рЬе является гидридо, и С 25 23 24 (ΝΒ )ΝΒ В , при условии, что одновременно не более чем один элемент из В20 и В21 является гидрокси, и что одновременно не более чем один элемент из В23 и В24 является гидрокси;
В20, В21, В23, В24 и В25 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, алкил и гидрокси;
Р- выбран из группы, включающей простую ковалентную связь, СН2 и СН2СН2.
В наиболее предпочтительном воплощении соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей,
I представляет собой О;
В выбран из группы, включающей арил и гетероарил, где атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен В32, другой атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен В36, атом углерода, смежный с В32 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен В33, атом углерода, смежный с В36 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен В35, и любой атом углерода, смежный как с В33, так и с В35, необязательно замещен В34;
В32, В33, В34, В35 и В36 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, ацетамидо, галогенацетамидо, амидино, гуанидино, алкокси, гидрокси, амино, алкоксиамино, низший алкиламино, алкилтио, амидосульфонил, моноалкил амидосульфонил, диалкил амидосульфонил, алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, гидроксиалкил, карбоалкокси, карбокси, карбоксамидо, циано и рь;
А выбран из группы, включающей простую ковалентную связь и (СЩВ15)^-^7),,, где гг представляет собой целое число, выбранное из от 0 до 1, ра представляет собой целое число, выбранное из от 0 до 3, и V7 является ^В7);
В7 выбран из группы, включающей гидридо и алкил;
В15 выбран из группы, включающей гидридо, галоген, алкил и галогеналкил;
ψ представляет собой ΝΗ;
В1 выбран из группы, включающей гидридо, циано, галогеналкил и галоген;
В2 представляет собой Ζ0-Ρ;
Ζ является простой ковалентной связью;
Р выбран из группы, включающей арил и гетероарил, где атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен В9, другой атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен Я13, атом углерода, смежный с Я9 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен Я1°, атом углерода, смежный с Я13 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен Я12, и любой атом углерода, смежный как с К.1°, так и с Я12, необязательно замещен Я11;
Я9, Я11 и Я13 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, гидрокси, амино, амидино, гуанидино, низший алкиламино, алкилтио, алкокси, алкилсульфинил, алкилсульфонил, амидосульфонил, моноалкил амидосульфонил, алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, гидроксиалкил, карбокси, карбоксамидо и циано;
Я1° и Я12 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, ацетамидо, галогенацетамидо, амидино, гуанидино, алкил, алкокси, алкоксиамино, аминоалкил, гидрокси, амино, низший алкиламино, алкилсульфонамидо, амидосульфонил, моноалкил амидосульфонил, диалкил амидосульфонил, гидроксиалкил, аминоалкил, галоген, галогеналкил, карбоалкокси, карбокси, карбоксиалкил, карбоксиамидо и циано;
К представляет собой СН2;
Е° представляет собой ί’(Ό)Ν(Ή);
Υ° представляет собой группу формулы (IV) 5 ‘Υτ
1ь 0 (IV) где Ό5, Ό6, I5 и I6 независимо выбраны из группы, включающей С, Ν, О, 8 и ковалентную связь, при условии, что не более чем один из них является ковалентной связью, К2 является С, не более чем один элемент из Ό5, Ό6, I5 и I6 является О, не более чем один элемент из Ό5, Ό6, I5 и I6 является 8, один из Ό5, Ό6, I5 и I6 должен представлять собой ковалентную связь, когда два элемента из Ό5, Ό6, I5 и I6 представляют собой О и 8, и не более чем четыре элемента из Ό5, Ό6, I5 и I6 представляют собой Ν;
Я16, Я17, Я18 и Я19 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, амидино, гуанидино, карбокси, галогеналкилтио, алкокси, гидрокси, амино, низший алкиламино, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алканоил, галогеналканоил, алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, гидроксиалкил, аминоалкил и циано;
Я16 и Я19 представляют собой необязательно θ':'· при условии, что одновременно не более чем один из Я16 и Я19 является θ', и что θ':' является р':,е;
θ' выбран из группы, включающей ΝΗ^'Κ.21, О'е, где О'е является гидридо, и С (ΝΚ25) ΝΕ2^4;
Я2°, Я21, Я23, Я24 и Я25 независимо выбраны из группы, включающей гидридо и алкил;
О представляет собой СН2.
В другом наиболее предпочтительном воплощении соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей, представляет собой О;
В необязательно выбран из группы, включающей гидридо, С2-С8алкил, С3-С8алкенил, С3С8алкинил и С2-С8галогеналкил, где каждый член группы В необязательно замещен на любом атоме углерода, вплоть до 6 атомов, включительно, от точки присоединения В к А, одним или несколькими элементами из группы, включающей Я32, Я33, Я34, Я35 и Я36;
Я32, Я33, Я34, Я35 и Я36 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, ацетамидо, галогенацетамидо, амидино, гуанидино, алкокси, гидрокси, амино, алкоксиамино, низший алкиламино, алкилтио, амидосульфонил, моноалкил амидосульфонил, диалкил амидосульфонил, алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, гидроксиалкил, карбоалкокси, карбокси, карбоксамидо, циано и О';
А выбран из группы, включающей простую ковалентную связь и (СЩЯ15)^-^7);,-, где гг представляет собой целое число, выбранное из от ° до 1, ра является целым числом от ° до 3, и V7 является Ν^7);
Я7 выбран из группы, включающей гидридо и алкил;
Я15 выбран из группы, включающей гидридо, галоген, алкил и галогеналкил;
ψ представляет собой ΝΉ;
Я1 выбран из группы, включающей гидридо, циано, галогеналкил и галоген;
Я2 представляет собой Ζ°-0;
°
Ζ является простой ковалентной связью;
О выбран из группы, включающей арил и гетероарил, где атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен Я9, другой атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен Я13, атом углерода, смежный с Я9 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен Я1°, атом углерода, смежный с Я13 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен Я12, и любой атом углерода, смежный как с Я1', так и с Я12, необязательно замещен Я11;
Я9, Я11 и Я13 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, гидрокси, амино, амидино, гуанидино, низший алкиламино, алкилтио, алкокси, алкилсульфинил, алкилсульфонил, амидосульфонил, моноалкил амидосульфонил, алкил, галоген, галогеналкил, гало геналкокси, гидроксиалкил, карбокси, карбоксамидо и циано;
К10 и К12 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, ацетамидо, галогенацетамидо, амидино, гуанидино, алкил, алкокси, алкоксиамино, аминоалкил, гидрокси, амино, низший алкиламино, алкилсульфонамидо, амидосульфонил, моноалкил амидосульфонил, диалкил амидосульфонил, гидроксиалкил, аминоалкил, галоген, галогеналкил, карбоалкокси, карбокси, карбоксиалкил, карбоксиамидо и циано;
К представляет собой СН2;
Е0 представляет собой С(О)Ы(Н);
Υ0 представляет собой группу формулы (IV)
где Ό5, Ό6, I5 и I6 независимо выбраны из группы, включающей С, Ν, О, 8 и ковалентную связь, при условии, что не более чем один из них является ковалентной связью, К2 является С, не более чем один элемент из Ό5, Ό6, I5 и I6 является О, не более чем один элемент из Ό5, Ό6, I5 и I6 является 8, один из Ό5, Ό6, I5 и I6 должен представлять собой ковалентную связь, когда два элемента из Ό5, Ό6, I5 и I6 представляют собой О и 8, и не более чем четыре элемента из Ό5, Ό6, I5 и I6 представляют собой Ν, при условии, что К16, К17, К18 и К19 каждый, независимо выбран для поддержания четырехвалентного состояния углерода, трехвалентного состояния азота, двухвалентного состояния серы и двухвалентного состояния кислорода;
К16, К17, К18 и К19 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, амидино, гуанидино, карбокси, галогеналкилтио, алкокси, гидрокси, амино, низший алкиламино, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алканоил, галогеналканоил, алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, гидроксиалкил, аминоалкил и циано;
К16 и К19 представляют собой необязательно р/ при условии, что одновременно не более чем один из К16 и К19 является рь, и что рь является рЬе;
рь выбран из группы, включающей ЫК20К21, рЬе, где рЬе представляет собой гидридо, Ы(К26)С(ЫК25)Ы(К23)(К24) и С(ЫК25)ЫК23К24,
К20, К21, К23, К24, К25 и К26 независимо выбраны из группы, включающей гидридо и алкил;
Р8 представляет собой СН2.
В еще одном наиболее предпочтительном воплощении соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей
I представляет собой О;
В необязательно выбран из группы, включающей С3-С7циклоалкил и С4-С6насыщенный гетероциклил, где каждый кольцевой атом углерода необязательно замещен К33, кольцевой атом углерода, иной, чем кольцевой атом углерода, в точке присоединения В кА, необязательно замещен оксо, при условии, что одновременно не более чем один кольцевой атом углерода замещен оксо, кольцевые атомы углерода и азота, смежные с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещены К9 или К13, кольцевой атом углерода или азота, смежный с положением К9 и находящийся на расстоянии двух атомов от точки присоединения, необязательно замещен К10, кольцевой атом углерода или азота, смежный с положением К13 и находящийся на расстоянии двух атомов от точки присоединения, необязательно замещен К12, кольцевой атом углерода или азота, находящийся на расстоянии трех атомов от точки присоединения, и смежный с положением К10, необязательно замещен К11, кольцевой атом углерода или азота, находящийся на расстоянии трех атомов от точки присоединения и смежный с положением К12, необязательно замещены К33, и кольцевой атом углерода или азот, находящийся на расстоянии четырех атомов от точки присоединения, и смежный с положениями К11 и К33, необязательно замещен К34;
К9, К11 и К13 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, гидрокси, амино, амидино, гуанидино, низший алкиламино, алкилтио, алкокси, алкилсульфинил, алкилсульфонил, амидосульфонил, моноалкил амидосульфонил, алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, гидроксиалкил, карбокси, карбоксамидо и циано;
К10 и К12 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, ацетамидо, галогенацетамидо, амидино, гуанидино, алкил, алкокси, алкоксиамино, аминоалкил, гидрокси, амино, низший алкиламино, алкилсульфонамидо, амидосульфонил, моноалкил амидосульфонил, диалкил амидосульфонил, гидроксиалкил, аминоалкил, галоген, галогеналкил, карбоалкокси, карбокси, карбоксиалкил, карбоксиамидо и циано;
К33 и К34 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, амидино, гуанидино, алкокси, гидрокси, амино, алкоксиамино, низший алкиламино, алкилтио, амидосульфонил, моноалкил амидосульфонил, диалкиламидосульфонил, алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, гидроксиалкил, карбоалкокси, карбокси, карбоксамидо и циано;
К33 необязательно представляет собой рь;
А выбран из группы, включающей простую ковалентную связь и (СЩК15)^-^7^ где гг представляет собой целое число, выбранное из от 0 до 1, ра является целым числом от 0 до 3, и V7 является Ы(К7);
К7 выбран из группы, включающей гидридо, гидрокси и алкил;
К15 выбран из группы, включающей гидридо, галоген, алкил и галогеналкил;
ψ представляет собой ΝΉ;
К1 выбран из группы, включающей гидридо, циано, галогеналкил и галоген;
К2 представляет собой Ζ0-Ρ;
Ζ является простой ковалентной связью;
Р выбран из группы, включающей арил и гетероарил, где атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен К9, другой атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен К13, атом углерода, смежный с К9 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен К10, атом углерода, смежный с К13 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен К12, и любой атом углерода, смежный как с К10, так и с К12, необязательно замещен К11;
К представляет СН2;
Е0 представляет собой ί.’(Ό)Ν(Ή);
Υ0 представляет собой группу формулы (IV) >
Г Ί °Ь (IV) где Ό5, Ό6, I5 и I6 независимо выбраны из группы, включающей С, Ν, О, 8 и ковалентную связь, при условии, что не более чем один из них является ковалентной связью, К2 является С, не более чем один элемент из Ό5, Ό6, I5 и I6 является О, не более чем один элемент из Ό5, Ό6, I5 и I6 является 8, один из Ό5, Ό6, I5 и I6 должен представлять собой ковалентную связь, когда два элемента из Ό5, Ό6, I5 и I6 представляют собой О и 8, и не более чем четыре элемента из Ό5, Ό6, I5 и I6 представляют собой Ν, при условии, что К16, К17, К18 и К19, каждый независимо, выбран для поддержания четырехвалентного состояния углерода, трехвалентного состояния азота, двухвалентного состояния серы и двухвалентного состояния кислорода;
К16, К17, К18 и К19 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, амидино, гуанидино, карбокси, галогеналкилтио, алкокси, гидрокси, амино, низший алкиламино, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алканоил, галогеналканоил, алкил, галоген, галогеналкил, галогеналкокси, гидроксиалкил, алкилениламино и циано;
К16 и К19 представляют собой необязательно р1’· при условии, что одновременно не более чем один элемент из К16 и К19 является рь, и что рь является рЬе;
рь выбран из группы, включающей ХК20К21, рЬе, где рЬе является гидридо и С (ХК25)ХК23К24;
К20, К21, К23, К24 и К25 независимо выбраны из группы, включающей гидридо и алкил;
Р’ представляет собой СН2.
В предпочтительном конкретном воплощении формулы I, соединения имеют формулу
1-8
или представляют собой их фармацевтически приемлемые соли, где
В выбран из группы, включающей фенил,
2- тиенил, 3-тиенил, 2-фурил, 3-фурил, 2- пирролил, 3-пирролил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 1,2,4-триазол3- ил, 1,2,4-триазол-5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3-ил,
1.2.4- оксадиазол-5-ил, 1,3,4-оксадиазол-3-ил,
1.3.4- оксадиазол-5-ил, 3-изотиазолил, 5-изо- тиазолил, 2-оксазолил, 2-тиазолил, 3-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4пиридил, 2-пиразинил, 2-пиримидинил, 4пиримидинил, 5-пиримидинил, 3-пиридазинил,
4- пиридазинил, 1,3,5-триазин-2-ил, 1,2,4-триазин-3-ил, 1,2,4-триазин-5-ил, 1,2,4-триазин-6-ил,
1.2.3- триазин-4-ил и 1,2,3-триазин-5-ил, где атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен К32, другой атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен К36, атом углерода, смежный с К32 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен К33, атом углерода, смежный с К36 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен К35, и любой атом углерода, смежный как с К33, так и с К35, необязательно замещен К34;
К32, К33, К34, К35 и К36 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, амидино, гуанидино, карбокси, метил, этил, изопропил, пропил, метокси, этокси, изопропокси, пропокси, гидрокси, амино, метоксиамино, этоксиамино, ацетамидо, трифторацетамидо, нитро, аминометил, 1-аминоэтил, 2-аминоэтил, Ν-метиламино, диметиламино, Ν-этиламино, метилтио, этилтио, изопропилтио, трифторметилтио, трифторметил, пентафторэтил, 2,2,2-трифторэтил,
2.2.3.3.3- пентафторпропил, трифторметокси,
1.1.2.2- тетрафторэтокси, фтор, хлор, бром, амидосульфонил, Ν-метиламидосульфонил, Ν,Νдиметиламидосульфонил, ацетил, пропаноил, трифторацетил, пентафторпропаноил, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил,
2.2.2- трифтор-1-гидроксиэтил, 2,2,2-трифтор-1трифторметил-1-гидроксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, амидокар бонил, Ν-метиламидокарбонил, Ν,Ν-диметиламидокарбонил, циано и ОЬ;
В выбран из группы, включающей гидридо, триметилсилил, этил, 2-пропенил, 2-пропинил, пропил, изопропил, бутил, 2-бутенил, 3бутенил, 2-бутинил, втор-бутил, трет-бутил, изобутил, 2-метилпропенил, 1-пентил, 2пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 2-пентинил, 3-пентинил, 2-пентил, 1-метил-2-бутенил, 1метил-3-бутенил, 1-метил-2-бутинил, 3-пентил, 1-этил-2-пропенил, 2-метилбутил, 2-метил-2бутенил, 2-метил-3-бутенил, 2-метил-3-бутинил,
3- метилбутил, 3-метил-2-бутенил, 3-метил-3- бутенил, 1-гексил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4гексенил, 5-гексенил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4гексинил, 2-гексил, 1-метил-2-пентенил, 1метил-3-пентенил, 1-метил-4-пентенил, 1-метил-2-пентинил, 1-метил-3-пентинил, 3-гексил,
1- этил-2-бутенил, 1-этил-3-бутенил, 1-пропил-2- пропенил, 1-этил-2-бутинил, 1-гептил, 2гептенил, 3-гептенил, 4-гептенил, 5-гептенил, 6гептенил, 2-гептинил, 3-гептинил, 4-гептинил, 5-гептинил, 2-гептил, 1-метил-2-гексенил, 1метил-3-гексенил, 1-метил-4-гексенил, 1-метил5-гексенил, 1-метил-2-гексинил, 1-метил-3гексинил, 1-метил-4-гексинил, 3-гептил, 1-этил-
2- пентенил, 1-этил-3-пентенил, 1-этил-4-пентенил, 1-бутил-2-пропенил, 1-этил-2-пентинил, 1этил-3-пентинил, 1-октил, 2-октенил, 3-октенил,
4- октенил, 5-октенил, 6-октенил, 7-октенил, 2октинил, 3-октинил, 4-октинил, 5-октинил, 6октинил, 2-октил, 1-метил-2-гептенил, 1-метил-
3- гептенил, 1-метил-4-гептенил, 1-метил-5гептенил, 1-метил-6-гептенил, 1-метил-2-гептинил, 1-метил-3-гептинил, 1-метил-4-гептенил, 1метил-5-гептенил, 1-метил-6-гептенил, 1-метил2-гептенил, 1-метил-3-гептинил, 1-метил-4гептинил, 1-метил-5-гептинил, 3-октил, 1-этил-
2- гексенил, 1-этил-3-гексенил, 1-этил-4-гексе- нил, 1-этил-2-гексинил, 1-этил-3-гексинил, 1этил-4-гексинил, 1-этил-5-гексенил, 1-пентил-2пропенил, 4-октил, 1-пропил-2-пентенил, 1пролил-3-пентенил, 1-пропил-4-пентенил, 1бутил-2-бутенил, 1-пропил-2-пентинил, 1-пропил-3-пентинил, 1-бутил-2-бутинил, 1-бутил-3бутенил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2-дифторпропил,
4- трифторметил-5,5,5-трифторпентил, 4-трифторметилпентил, 5,5,6,6,6-пентафторгексил, и 3,3,3-трифторпропил, где каждый член группы В необязательно замещен на любом из атомов углерода, вплоть до 5 атомов, включительно, от точки присоединения В к А, одним или несколькими элементами из группы, включающей К 32, К33, К34, К35 и К36 ;
В необязательно выбран из группы, включающей циклопропил, циклобутил, оксэтан-2ил, оксэтан-3-ил, азетидин-1-ил, азетидин-2-ил, азетидин-3-ил, тиаэтан-2-ил, тиаэтан-3-ил, циклопентил, циклогексил, адамантил, норборнил,
3- трифторметилнорборнил, 7-оксабицикло [2.2.1] гептан-2 -ил, бицикло [3.1.0] гексан-6-ил, циклогептил, циклооктил, 2-морфолинил, 3морфолинил, 4-морфолинил, 1-пиперазинил, 2пиперазинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3пиперидинил, 4-пиперидинил, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2диоксанил, 4Н-2-пиранил, 4Н-3-пиранил, 4Н-4пиранил, 4Н-пиран-4-он-2-ил, 4Н-пиран-4-он-3ил, 2-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил, 2-тетрагидропиранил, 3-тетрагидропиранил, 4тетрагидропиранил, 2-тетрагидротиенил и 3тетрагидротиенил, где каждый кольцевой атом углерода необязательно замещен К33, кольцевые атомы углерода и азота, смежные с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещены К9 или К13, кольцевой атом углерода или азота, смежный с положением К9, и находящийся на расстоянии двух атомов от точки присоединения, необязательно замещен К10, и кольцевой атом углерода или азота, смежный с положением К13, и и находящийся на расстоянии двух атомов от точки присоединения, необязательно замещен К12;
К9, К10, К11, К12 и К13 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, амидино, гуанидино, карбокси, карбоксиметил, метил, этил, изопропил, пропил, метокси, этокси, изопропокси, пропокси, гидрокси, амино, метоксиамино, этоксиамино, ацетамидо, трифторацетамидо, нитро, аминометил, 1-аминоэтил, 2-аминоэтил, Ν-метиламино, диметиламино, Ν-этиламино, метилтио, этилтио, изопропилтио, трифторметилтио, трифторметил, пентафторэтил, 2,2,2трифторэтил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, трифторметокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси, фтор, хлор, бром, метансульфонамидо, амидосульфонил, Ν-метиламидосульфонил, Ν,Ν-диметиламидосульфонил, ацетил, пропаноил, трифторацетил, пентафторпропаноил, гидроксиметил, 1гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 2,2,2-трифтор-1гидроксиэтил, 2,2,2-трифтор-1-трифторметил-1гидроксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, амидокарбонил, Ν-метиламидокарбонил, Ν,Ν-диметиламидокарбонил и циано;
А выбран из группы, включающей простую ковалентную связь О, 8, ИН, МСН3). ^ОН), С(О), СН2, СН3СН, СР3СН, КНС(О), ^СНДСЩ), С(О)Р1Н, С(ОЖСН3), СР3СС(О), С(О)ССН3, С(О)ССР3, СН2С(О), (О)ССН2, СН2СН2, СН2СН2СН2, СН3СНСН2, СР3СНСН2, СН3СС(О)СН2, СР3СС(О)СН2, СН2С(О)ССН3, СН2С(О)ССР3, СН2СН2С(О) и СН2(О)ССН2;
А необязательно выбран из группы, включающей СЩ^СНэ), СН^СЩСНэ),
СЩСЩЖСЩ) и СВДЫ (СН2СН3), при условии, что В представляет собой гидридо;
К1 выбран из группы, включающей гидридо, циано, метил, этил, пропил, трифторметил, пентафторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,3,3,3пентафторпропил, трифторметокси, 1,1,2,2тетрафторэтокси, фтор, хлор и бром;
К2 представляет собой Ζ°-Ο;
Ζ0 выбран из группы, включающей простую ковалентную связь, СН2, СН2СН2, СН(ОН), СН(Р1Н2), СН2СН(ОН), СН2СНР1Н2, СН(ОН)СН2 и СН(ХН2)СН2;
Р выбран из группы, включающей фенил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-фурил, 3-фурил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 1,2,4-триазол-3ил, 1,2,4-триазол-5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3-ил,
1.2.4- оксадиазол-5-ил, 1,3,4-оксадиазол-3-ил,
1.3.4- оксадиазол-5-ил, 3-изотиазолил, 5-изотиазолил, 2-оксазолил, 2-тиазолил, 3-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиразинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 1,3,5-триазин-2-ил, 1,2,4-триазин-3-ил,
1.2.4- триазин-5-ил, 1,2,4-триазин-6-ил, 1,2,3триазин-4-ил и 1,2,3-триазин-5-ил, где атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен К9, другой атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен К13, атом углерода, смежный с К9 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен К10, атом углерода, смежный с К13 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен К12, и любой атом углерода, смежный как с К10, так и с К12, необязательно замещен К11;
К является СНК4а, где К4а выбран из группы, включающей метил, этил, пропил, изопропил, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, метоксиметил, трифторметил, пентафторэтил, 2,2,2трифторметил, метилтиометил и гидридо;
0
Е является простой ковалентной связью,
группы, включающей гидридо, метил, этил, изопропил, пропил, амидино, гуанидино, карбокси, метокси, этокси, изопропокси, пропокси, гидрокси, амино, метоксиамино, этоксиамино, аминометил, 1-аминоэтил, 2-аминоэтил, Ν-Νметиламино, диметиламино, Ν-этиламино, метилтио, этилтио, изопропилтио, трифторметилтио, метилсульфинил, этилсульфинил, метилсульфонил, этилсульфонил, трифторметил, пентафторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,3,3,3пентафторпропил, трифторметокси, 1,1,2,2тетрафторэтокси, фтор, хлор, бром, амидосульфонил, Ν-метиламидосульфонил, Ν,Ν-диметиламидосульфонил, ацетил, пропаноил, трифторацетил, пентафторпропаноил, гидроксиметил, 1гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 2,2,2-трифтор-1гидроксиэтил и циано;
К16 и К19 представляют собой необязательно р1’, при условии, что одновременно не более чем один элемент из К16 и К19 является рь, и что рь является рЬе;
рь выбран из группы, включающей ΝΒ20^1, рЬе, где рЬе является гидридо, С(ХК25) ΝΕΊΕ4 и ^К^^ХК^^К^уК24), при условии, что одновременно не более чем один элемент из К20 и К21 представляет собой гидрокси, Ν-метиламино и Ν,Ν-диметиламино, и что одновременно не более чем один элемент из К23 и К24 представляет собой гидрокси, Ν-метиламино, и Ν,Ν-диметиламино;
К20, К21, К23, К24, К25 и К26 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, гидрокси, 2аминоэтил, 2-(№метиламино)этил и 2-(Ν,Νдиметиламино)этил;
Р?’ выбран из группы, включающей простую ковалентную связь, СН2, СН2СН2, СН3СН, СР3СН, СН3СНСН2, СР3СНСН2, СН2(СН3)СН, СН=СН, СР=СН, С(СН3)=СН, СН=СНСН2, СР= СНСН2, С(СН3)=СНСН2, СН2СН=СН, СН2СР= СН, СН2С(СН3)=СН, СН2СН=СНСН2, СН2СР= СНСН2, СН2С(СН3)=СНСН2, СН2СН=СНСН2СН2, СН2СР=СНСН2СН2 и СН2С(СН3)=СНСН2СН2.
В более предпочтительном конкретном воплощении соединений формулы I, соединения имеют формулу Ι-ΜΡ3, где В представляет собой ароматическую группу
Ц-МР8, где В представляет собой ароматическую группу) или представляют собой их фармацевтически приемлемые соли, где;
В выбран из группы, включающей фенил,
2- тиенил, 3-тиенил, 2-фурил, 3-фурил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-имидазолил, 4-имидазолил,
3- пиразолил, 4-пиразолил, 2-тиазолил, 3-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4пиридил, 2-пиразинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 3-пиридазинил, 4пиридазинил и 1,3,5-триазин-2-ил, где атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен Я32, другой атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен Я36, атом углерода, смежный с Я32 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен Я33, атом углерода, смежный с Я36 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен Я35, и любой атом углерода, смежный как с Я33, так и с Я35, необязательно замещен Я34;
Я32, Я33, Я34, Я35 и Я36 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, амидино, гуанидино, карбокси, метокси, этокси, изопропокси, пропокси, гидрокси, амино, метоксиамино, этоксиамино, ацетамидо, трифторацетамидо, Νметиламино, диметиламино, Ν-этиламино, метилтио, этилтио, изопропилтио, трифторметил, пентафторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,3,3,3пентафторпропил, трифторметокси, 1,1,2,2тетрафторэтокси, фтор, хлор, бром, амидосульфонил, Ν-метиламидосульфонил, Ν,Ν-диметиламидосульфонил, гидрокси метил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, амидокарбонил, Ν-метиламидокарбонил, Ν,Νдиметиламидокарбонил, циано и р1’;
А выбран из группы, включающей простую ковалентную связь ΝΗ, Ν^Η3), Ν(ΟΗ), СН2, СН3СН, СЕ3СН, ΝΗΟΌ), Ν(№3)^Ο), ^Ο)ΝΗ, ^Ο)Ν^Η3), СН2СН2, СН2СН2СН2, СН3СНСН2 и СР3СНСН2;
р1’ выбран из группы, включающей ΝΗ20^1, рЬе, где рЬе является гидридо, и С 25 23 24 (ΝΠ ) ΝΠ Я , при условии, что одновременно не более чем один из Я20 и Я21 является гидрокси, и что одновременно не более чем один элемент из Я23 и Я24 является гидрокси;
Я20, Я21, Я23, Я24 и Я25 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, метил, этил, пропил, бутил, изопропил и гидрокси;
Р?’ выбран из группы, включающей простую ковалентную связь, СН2 и СН2СН2.
В другом более предпочтительном конкретном воплощении формулы I, соединения имеют формулу ГМР8, где В представляет собой нециклический заместитель
(I-МР8, где В нециклический заместитель) или представляют собой их фармацевтически приемлемые соли, где;
В выбран из группы, включающей гидридо, этил, 2-пропенил, 2-пропинил, пропил, изопропил, бутил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-бутинил, втор-бутил, трет-бутил, изобутил, 2-метилпропенил, 1-пентил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4пентенил, 2-пентинил, 3-пентинил, 2-пентил, 1метил-2-бутенил, 1-метил-3-бутенил, 1-метил-2бутинил, 3-пентил, 1-этил-2-пропенил, 2метилбутил, 2-метил-2-бутенил, 2-метил-3бутенил, 2-метил-3-бутинил, 3-метилбутил, 3метил-2-бутенил, 3-метил-3-бутенил, 1-гексил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 2-гексил, 1
1-метил-3-пентенил, 11-метил-2-пентинил, 1метил-2-пентенил, метил-4-пентенил, метил-3-пентинил, 3-гексил, 1-этил-2-бутенил,
1- этил-3-бутенил, 1-пропил-2-пропенил, 1-этил-
2- бутинил, 1-гептил, 2-гептенил, 3-гептенил, 4гептенил, 5-гептенил, 6-гептенил, 2-гептинил, 3 гептинил, 4-гептинил, 5-гептинил, 2-гептил, 1метил-2-гексенил, 1-метил-3-гексенил, 1-метил
4-гексенил, 1-метил-5-гексенил, 1-метил-2гексинил, 1-метил-3-гексинил, 1-метил-4гексинил, 3-гептил, 1-этил-2-пентенил, 1-этил-3пентенил, 1-этил-4-пентенил, 1-бутил-2-пропенил, 1-этил-2-пентинил, 1-этил-3-пентинил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2-дифторпропил, 4-трифторметил-5,5,5-трифторпентил, 4-трифторметилпентил, 5,5,6,6,6-пентафторгексил и 3,3,3трифторпропил, где каждый член группы В необязательно замещен на любом атоме углерода, вплоть до 5 атомов включительно от точки присоединения В к А, одним или несколькими элеΟ'Ί ОТ 2/1 ментами из группы, включающей Я , Я , Я , Я 35 и Я36, Я32 , Я 33, Я34, Я35 и Я 36 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, амидино, гуанидино, карбокси, метокси, этокси, изо пропокси, пропокси, гидрокси, амино, метоксиамино, этоксиамино, ацетамидо, трифторацетамидо, Ν-метиламино, диметиламино, Νэтиламино, метилтио, этилтио, изопропилтио, трифторметил, пентафторэтил, 2,2,2трифторэтил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, трифторметокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси, фтор, хлор, бром, амидосульфонил, Ν-метиламидосульфонил, Ν,Ν-диметиламидосульфонил, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, амидокарбонил, Ν метиламидокарбонил, Ν,Ν-диметиламидокарбонил, циано и р1’;
А выбран из группы, включающей простую ковалентную связь ΝΗ, Ν(ΡΗ3), Ν(ΌΗ), СН2, СН3СН, СР3СН, Р1НС(О), ЖСН3)С(О), С(О)Р1Н, С(О)^СН3), СН2СН2, СН2СН2СН2, СН3СНСН2 и СР3СНСН2;
А необязательно выбран из группы, включающей СНЖСНз), СН^СЩСНэ),
СЩСН^СНз) и СЩСЩЖСЩСНз), при условии, что В является гидридо;
рь выбран из группы, включающей ΝΗ^21, рЬе, где рЬе является гидридо, ^ΝΗ^Ν^^24 и Ν^^^ΝΕ^Ν^^^24), при условии, что одновременно не более чем один элемент из В20 и В21 является гидрокси, и что одновременно не более чем один элемент из В23 и В24 является гидрокси В20, В21, В23, В24, В25 и В26 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, метил, этил, пропил, бутил, изопропил и гидрокси;
Р?’ выбран из группы, включающей простую ковалентную связь, СН2 и СН2СН2.
В другом более предпочтительном воплощении формулы I, соединения имеют формулу 1-МРЗ, где В представляет собой неароматический циклический заместитель
(1-МРЗ, где В представляет собой неароматический циклический заместитель) или представляют собой их фармацевтически приемлемые соли, где В необязательно выбран из группы, включающей циклопропил, циклобутил, оксэтан-3-ил, азетидин-1-ил, азетидин-2-ил, азетидин-3-ил, тиаэтан-3-ил, циклопентил, циклогексил, норборнил, 7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2ил, бицикло[3.1.0]-гексан-6-ил, циклогептил, 2морфолинил, 3-морфолинил, 4-морфолинил, 1пиперазинил, 2-пиперазинил, 1-пиперидинил, 2пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2-диоксанил, 4Н-2-пиранил, 4Н-3пиранил, 4Н-4-пиранил, 4Н-пиран-4-он-2-ил,
4Н-пиран-4-он-3-ил, 2-тетрагидрофуранил, 3тетрагидрофуранил, 2-тетрагидропиранил, 3тетрагидропиранил, 4-тетрагидропиранил, 2тетрагидротиенил и 3-тетрагидротиенил, где каждый кольцевой атом углерода необязательно замещен В33, кольцевые атомы углерода и азота, смежные с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещены В9 или В13, кольцевой атом углерода или азота, смежный с положением В9, и находящийся на расстоянии двух атомов от точки присоединения, необязательно замещен В10, и кольцевой атом углерода или азота, смежный с положением В13 и нахо дящийся на расстоянии двух атомов от точки присоединения, необязательно замещен В12;
А выбран из группы, включающей простую ковалентную связь ΝΗ Ν(ίΉ3), МОН), СН2, СН3СН, СР3СН, Р1НС(О), ЖСН3)С(О), С(О)Р1Н, С(О)^СН3), СН2СН2, СН2СН2СН2, СН3СНСН2 и СР3СНСН2;
В33 и В34 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, амидино, гуанидино, карбокси, метокси, этокси, изопропокси, пропокси, гидрокси, амино, метоксиамино, этоксиамино, ацетамидо, трифторацетамидо, Νметиламино, диметиламино, Ν-этиламино, метилтио, этилтио, изопропилтио, трифторметил, пентафторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,3,3,3пентафторпропил, трифторметокси, 1,1,2,2тетрафторэтокси, фтор, хлор, бром, амидосульфонил, Ν-метиламидосульфонил, Ν,Ν-диметиламидосульфонил, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, амидокарбонил, Ν-метиламидокарбонил, Ν,Ν-диметиламидокарбонил, циано и рь;
рь выбран из группы, включающей ΝΕ^21, рЬе, где рЬе является гидридо, и С (NΕ ) NΕ В , при условии, что одновременно не более чем один элемент из В20 и В21 является гидрокси, и что одновременно не более чем один элемент из В23 и В24 является гидрокси;
В20, В21, В23, В24 и В25 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, метил, этил, пропил, бутил, изопропил и гидрокси; р выбран из группы, включающей простую ковалентную связь, СН2 и СН2СН2.
Соединения более предпочтительного конкретного воплощения (1-МРЗ) настоящего изобретения, имеющие формулу
или их фармацевтически приемлемые соли, имеют общие структурные единицы, где
В1 выбран из группы, включающей гидридо, метил, этил, пропил, трифторметил, пентафторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, фтор, хлор и бром;
В2 представляет собой Ζ0-Ρ;
Ζ0 выбран из группы, включающей простую ковалентную связь и СН2;
Р выбран из группы, включающей фенил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-фурил, 3-фурил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 2-тиазолил, 3изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиразинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил и 1,3,5-триазин-2-ил, где атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен В9, другой атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен К13, атом углерода, смежный с К9 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен К10, атом углерода, смежный с К13 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен К12, и любой атом углерода, смежный как с К10, так и с К12, необязательно замещен К11;
К9, К11 и К13 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, амидино, гуанидино, карбокси, метил, этил, пропил, изопропил, метокси, этокси, изопропокси, пропокси, гидрокси, амино, Ы-метиламино, Ы,Ы-диметиламино, Ы-этиламино, метилтио, этилтио, изопропилтио, трифторметил, пентафторэтил, 2,2,2-трифтор этил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, трифторметокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси, фтор, хлор, бром, метансульфонамидо, амидосульфонил, Ы-метиламидосульфонил, Ы,Ы-диметиламидосульфонил, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил, амидокарбонил, Ы-метиламидокарбонил, Ы,Ы-диметиламидокарбонил и циано;
К10 и К12 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, амидино, гуанидино, карбокси, карбоксиметил, метил, этил, пропил, изопропил, метокси, этокси, изопропокси, пропокси, гидрокси, амино, метоксиамино, этоксиамино, ацетамидо, трифторацетамидо, аминометил, 1-аминоэтил, 2-аминоэтил, Ы-метиламино, диметиламино, Ы-этиламино, метансульфонамидо, амидосульфонил, Ы-метиламидосульфонил, Ы,Ы-диметиламидосульфонил, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил, метоксикарбонил, этокси карбонил, амидокарбонил, Ыметиламидокарбонил, Ы,Ы-диметиламидокарбонил, фтор, хлор, бром и циано; Υ0 выбран из группы формул, включающих
группы, включающей гидридо, метил, этил, изопропил, пропил, карбокси, амидино, гуанидино, метокси, этокси, изопропокси, пропокси, гидрокси, амино, аминометил, 1-аминоэтил, 2аминоэтил, Ы-метиламино, диметиламино, Ыэтиламино, метилтио, этилтио, изопропилтио, трифторметилтио, метилсульфинил, этилсульфинил, метилсульфонил, этилсульфонил, трифторметил, пентафторэтил, 2,2,2-трифторэтил,
2,2,3,3,3-пентафторпропил, трифторметокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси, фтор, хлор, бром, амидосульфонил, Ы-метиламидосульфонил, Ы,Ыдиметиламидосульфонил, гидроксиметил, 1гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 2,2,2-трифтор-1гидроксиэтил и циано;
К16 и К19 представляют собой необязательно θ'” при условии, что одновременно не более чем один элемент из К16 и К19 является θ', и что ρ':ι является р':,е.
В наиболее предпочтительном конкретном воплощении формулы I, соединения имеют формулу I-ΕΜР8, где В представляет собой ароматическую группу
(ЕЕМР8, где В представляет собой ароматическую группу) или представляют собой их фармацевтически приемлемые соли, где В выбран из группы, включающей фенил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-фурил, 3-фурил, 2пирролил, 3-пирролил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 2-тиазолил, 3-изоксазолил и 5-изоксазолил, где атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен К32, другой атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен К36, атом углерода, смежный с К32 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен К33, атом углерода, смежный с К36 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен К35, и любой атом углерода, смежный как с К33, так и с К35 необязательно замещен К34;
К32, К33, К34, К35 и К36 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, амидино, гуанидино, метил, этил, метокси, этокси, гидрокси, амино, Ν-метиламино, диметиламино, метилтио, этилтио, трифторметил, пентафторэтил, 2,2,2-трифторэтил, фтор, хлор, бром, амидосульфонил, Ν-метиламидосульфонил, гидроксиметил, амидокарбонил, карбокси, циано и Ω;
А выбран из группы, включающей простую ковалентную связь ΝΚ ^СН3), СН2, СН3СН и СН2СН2;
р1’ выбран из группы, включающей ΝΡ20^1 и С(NΡ25)NΡ23К24, при условии, что указанная группа р1’ является непосредственно связанной с атомом углерода;
К20, К21, К23, К24 и К25 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, метил и этил;
Рк представляет собой СН2.
В другом наиболее предпочтительном конкретном воплощении формулы I, соединения имеют формулу ЕЕМРЗ, где В представляет собой нециклический заместитель
(ЕЕМРЗ, где В представляет собой нециклический заместитель) или представляют собой их фармацевтически приемлемые соли, где В выбран из группы, включающей гидридо, этил, 2-пропенил, 2-пропинил, пропил, изопропил, бутил, 2-бутенил, 2-бутинил, вторбутил, трет-бутил, изобутил, 2-метилпропенил,
1- пентил, 2-пентенил, 3-пентенил, 2-пентинил, 3-пентинил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метилбутил,
2- метил-2-бутенил, 3-метилбутил, 3-метил-2- бутенил, 1-гексил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4гексенил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 2гексил, 1-метил-2-пентенил, 1-метил-3-пентенил, 1-метил-2-пентинил, 1-метил-3-пентинил, 3-гексил, 1-этил-2-бутенил, 1-гептил, 2гептенил, 3-гептенил, 4-гептенил, 5-гептенил, 2гептинил, 3-гептинил, 4-гептинил, 5-гептинил, 2-гептил, 1-метил-2-гексенил, 1-метил-3-гексенил, 1-метил-4-гексенил, 1-метил-2-гексинил, 1метил-3-гексинил, 1-метил-4-гексинил, 3-гептил, 1-этил-2-пентенил, 1-этил-3-пентенил, 1этил-2-пентинил, 1-этил-3-пентинил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2-дифторпропил, 4-трифторметил5,5,5-трифторпентил, 4-трифторметилпентил, 5,5,6,6,6-пентафторгексил и 3,3,3-трифторпропил, где каждый член группы В необяза тельно замещен на любом атоме углерода, вплоть до 5 атомов, включительно, от точки присоединения В к А одним или несколькими элементами из группы, включающей К32, К33, К 34, К35 и К36 ;
К32, К33, К34, К35 и К36 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, амидино, гуанидино, метил, этил, метокси, этокси, гидрокси, амино, Ν-метиламино, диметиламино, метилтио, этилтио, трифторметил, пентафторэтил, 2,2,2-трифторэтил, фтор, хлор, бром, амидосульфонил, Ν-метиламидосульфонил, гидроксиметил, амидокарбонил, карбокси, циано и Ω;
А выбран из группы, включающей простую ковалентную связь, ΝΉ, ^СН3), СН2, СН3СН и СН2СН2;
А необязательно выбран из группы, включающей СН^(СН3), СН^(СН2СН3), СН2СН^ (СН3) и СН2СН^ (СН2СН3), при условии, что В является гидридо;
рь выбран из группы, включающей Ν^θΡ21, С‘(\К)\КК''4 и \(К')С‘(\К)\(К) (К24), при условии, что указанная группа р1’ является связанной непосредственно с атомом углерода;
К20, К21, К23, К24, К25 и К26 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, метил и этил;
рк представляет собой СН2.
В еще одном наиболее предпочтительном конкретном воплощении формулы I, соединения имеют формулу ЕЕМРЗ, где В представляет собой неароматический циклический заместитель
(ЕЕМРЗ, где В представляет собой неароматический циклический заместитель) или представляют собой их фармацевтически приемлемые соли, где В необязательно выбран из группы, включающей циклопропил, циклобутил, оксэтан-3-ил, азетидин-3-ил, тиаэтан-3-ил, циклопентил, циклогексил, 1-пирролидинил, 2пирролидинил, 3-пирролидинил, 2-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил, 2-тетрагидротиенил и 3-тетрагидротиенил, где каждый кольцевой атом углерода необязательно замещен К33, кольцевые атомы углерода и азота, смежные с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещены К9 или К13, кольцевой атом углерода или азота, смежный с положением К9, и находящийся на расстоянии двух атомов от точки присоединения, необязательно замещен К10, и кольцевой атом углерода или азота, смежный с положением К13, и находя щийся на расстоянии двух атомов от точки присоединения, необязательно замещен В12;
В33 независимо выбран из группы, включающей гидридо, амидино, гуанидино, метил, этил, метокси, этокси, гидрокси, карбокси, амино, Ν-метиламино, диметиламино, метилтио, этилтио, трифторметил, пентафторэтил, 2,2,2трифторэтил, фтор, хлор, бром, амидосульфонил, Ν-метиламидосульфонил, гидроксиметил, амидокарбонил, циано и рЬ;
А выбран из группы, включающей простую ковалентную связь ΝΗ, Ν(ί.’Η3), СН2, СН3СН и СН2СН2;
рЬ выбран из группы, включающей ХВ20В21 и С(МВ25)ХВ23В24, при условии, что указанная группа рЬ является связанной непосредственно с атомом углерода;
В20, В21, В23, В24 и В25 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, метил и этил;
р8 представляет собой СН2.
Наиболее предпочтительное конкретное воплощение (1-ЕМР8) соединений настоящего изобретения, имеющих формулу
или их фармацевтически приемлемых солей, имеют общие структурные единицы, гд 1 е
В1 выбран из группы, включающей гидридо, трифторметил, пентафторэтил, фтор и хлор;
В2 представляет собой Ζ0-Ρ;
Ζ0 представляет собой ковалентную простую связь;
Р выбран из группы, включающей фенил, 2-тиенил, 2-фурил, 2-пирролил, 2-имидазолил, 2-тиазолил, 3-изоксазолил, 2-пиридил и 3пиридил, где атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен В9, другой атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен В13, атом углерода, смежный с В9 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен В10, атом углерода, смежный с В13 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен В12, и любой атом углерода, смежный как с В10, так и с В12, необязательно замещен В11;
В9, В11 и В13 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, метил, этил, метокси, этокси, гидрокси, амино, Ν-метиламино, Ν,Νдиметиламино, метилтио, трифторметил, пентафторэтил, 2,2,2-трифторэтил, фтор, хлор, бром, амидосульфонил, Ν-метиламидосульфонил,
Ν,Ν-диметиламидосульфонил, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, амидокарбонил, Ν-метиламидокарбонил, карбокси и циано;
В10 и В12 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, амидино, амидокарбонил, Ν-метиламидокарбонил, гуанидино, метил, этил, метокси, этокси, гидрокси, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, карбокси, карбоксиметил, амино, ацетамидо, трифторметил, пентафторэтил, 2,2,2-трифторэтил, трифторацетамидо, аминометил, Ν-метиламино, диметиламино, амидосульфонил, Ν-метиламидосульфонил, Ν,Ν-диметиламидосульфонил, метоксикарбонил, фтор, хлор, бром и циано; Υ0 выбран из группы формул, включающих
В16, В17, В18 и В19 независимо выбраны из группы, включающей гидридо, метил, этил, амидино, гуанидино, метокси, гидрокси, амино, аминометил, 1-аминоэтил, 2-аминоэтил, Νметиламино, диметиламино, метилтио, этилтио, трифторметилтио, метилсульфинил, метилсульфонил, трифторметил, пентафторэтил, 2,2,2трифторэтил, трифторметокси, фтор, хлор, амидосульфонил, Ν-метиламидосульфонил, гидроксиетил, карбокси и циано.
Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы при терапевтическом лечении свертываемости крови, для лечения и предотвращения ряда тромботических состояний, включая заболевания коронарных артерий и заболевания кровеносных сосудов головного мозга. Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для ингибирования серинпротеазы, связанной с системой свертывания крови, и факторов II, VII, VIII, IX, X, XI или XII. Соединения по настоящему изобретению могут ингибировать образование агрегатов тромбоцитов в крови, ингибировать образование фибрина, ингибировать образование тром бов и ингибировать образование эмболов у млекопитающих в крови, в продуктах крови и в органах млекопитающих. Соединения также могут быть использованы для лечения или предотвращения нестабильной стенокардии, рефракторной стенокардии, инфаркта миокарда, транзиторных ишемических приступов, фибрилляции предсердий, тромботического инсульта, эмболического инсульта, тромбоза глубоко расположенных вен, рассеянного сосудистого свертывания, накопления фибрина в глазу и повторной окклюзии или рестеноза повторно канализированных сосудов у млекопитающих. Соединения могут также быть использованы при профилактическом лечении субъектов, подвергающихся риску развития таких расстройств. Соединения могут быть использованы для понижения риска атеросклероза. Соединения формулы (I) были бы также полезны при предотвращении инсульта, связанного с сосудами головного мозга (ΟνΑ) или удара.
Кроме того, что они являются пригодными для использования при лечении людей, эти соединения также пригодны для использования при лечении домашних животных, экзотических животных и животных, разводимых в сельскохозяйственных целях, включая млекопитающих, грызунов, и тому подобное. Более предпочтительные животные включают лошадей, собак и кошек.
В еще одном воплощении настоящего изобретения, новые соединения выбраны из соединений, представленных в примерах 1-109 и в таблицах 1-7.
Здесь для ясности определяется использование общих терминов при описании соединений.
Стандартные символы элементов в виде одной буквы используют для обозначения конкретных типов атомов, если только не определяется по-иному. Символ С относится к атому углерода. Символ О относится к атому кислорода. Символ Ν относится к атому азота. Символ Р относится к атому фосфора. Символ 8 относится к атому серы. Символ Н относится к атому гидридо. Символы элементов из двух букв используются, как определено для элементов периодической таблицы (например, С1 относится к хлору, 8е относится к селену, и так далее).
Как он здесь используется, термин алкил, либо сам по себе, либо вместе с другими терминами, например галогеналкил и алкилтио, обозначает ациклический алкильный радикал, включающий от 1 примерно до 10, предпочтительно, от 3 примерно до 8 атомов углерода, а более предпочтительно, от 3 примерно до 6 атомов углерода. Указанные алкильные радикалы могут быть необязательно замещены группами, как определено ниже. Примеры таких радикалов включают метил, этил, хлорэтил, гидроксиэтил, н-пропил, оксопропил, изопропил, н бутил, цианобутил, изобутил, втор-бутил, третбутил, пентил, аминопентил, изоамил, гексил, октил и тому подобное.
Термин алкенил относится к ненасыщенному, ациклическому углеводородному радикалу, постольку, поскольку он содержит, по меньшей мере, одну двойную связь. Такие алкенильные радикалы включают от примерно 2 примерно до 10 атомов углерода, предпочтительно, от примерно 3 примерно до 8 атомов углерода, и более предпочтительно, от 3 примерно до 6 атомов углерода. Указанные алкенильные радикалы могут быть необязательно замещены группами, как определено ниже. Примеры соответствующих алкенильных радикалов включают пропенил, 2-хлорпропенил, бутен-1-ил, изобутенил, пентен-1-ил, 2-2метилбутен-1-ил, 3-метилбутен-1-ил, гексен-1ил, 3-гидроксигексен-1-ил, гептен-1-ил, и октен1-ил, и тому подобное.
Термин алкинил относится к ненасыщенному, ациклическому углеводородному радикалу, постольку, поскольку он содержит, одну или несколько тройных связей, такие радикалы содержат от примерно 2 примерно до 10 атомов углерода, предпочтительно, имеющие от примерно 3 примерно до 8 атомов углерода и более предпочтительно, имеющие от 3 примерно до 6 атомов углерода. Указанные алкинильные радикалы могут быть необязательно замещены группами, такими, как определено ниже. Примеры соответствующих алкинильных радикалов включают этинил, пропинил, гидроксипропинил, бутин-1-ил, бутин-2-ил, пентин-1-ил, пентин-2-ил, 4-метоксипентин-2-ил, 3-метилбутин1-ил, гексин-1-ил, гексин-2-ил, гексин-3-ил, 3,3диметилбутин-1-ил радикалы и тому подобное.
Термин гидридо обозначает отдельный атом водорода (Н). Этот гидридо радикал может быть присоединен, например, к атому кислорода, с образованием радикала гидроксил, один гидридо радикал может быть присоединен к атому углерода, с образованием радикала метин -СН=, или два гидридо радикала могут быть присоединены к атому углерода, с образованием радикала метилен (-СН2-).
Термин радикал атом углерода обозначает атом углерода без каких-либо ковалентных связей, который способен образовать четыре ковалентных связи.
Термин радикал циано обозначает радикал углерода, содержащий от трех до четырех ковалентных связей, поделенных с атомом азота.
Термин гидроксиалкил охватывает радикалы, где любой один или несколько из атомов углерода алкила замещен гидроксилом, как определено выше. Конкретно охватываются радикалы моногидроксиалкил, дигидроксиалкил и полигидроксиалкил.
Термин алканоил охватывает радикалы, где один или несколько из конечных атомов углерода алкила представляют собой замещенными одним или несколькими радикалами карбонил, как определено ниже. Конкретно охватываются радикалы монокарбонилалкил и дикарбонилалкил. Примеры радикалов монокарбонилалкил включают формил, ацетил и пентаноил. Примеры радикалов дикарбонилалкил включают оксалил, малонил и сукцинил.
Термин радикал алкилен обозначает линейные или разветвленные радикалы, имеющие от 1 примерно до 10 атомов углерода и имеющие точки присоединения для двух или более ковалентных связей. Примеры таких радикалов представляют собой метилен, этилен, метилэтилен и изопропилиден.
Термин алкенилен радикал обозначает линейные или разветвленные радикалы, имеющие от 2 примерно до 10 атомов углерода, по меньшей мере, одну двойную связь, и имеющие точки присоединения для двух или более ковалентных связей. Примеры таких радикалов представляют собой 1,1-винилиден (СН2=С), 1,2-винилиден (-СН=СН-) и 1,4-бутадиенил (-СН=СН-СН=СН-).
Термин галоген обозначает галогены, такие как атомы фтора, хлора, брома или йода.
Термин галогеналкил охватывает радикалы, где любой один или несколько из атомов углерода алкила являются замещенными галогеном, как определено выше. Конкретно охватываются радикалы моногалогеналкил, дигалогеналкил и полигалогеналкил. Радикал моногалогеналкил, в качестве одного из примеров, может иметь атом либо брома, хлора, либо фтора в радикале. Радикалы дигалоген могут иметь два или более одинаковых атомов галогена или сочетание из различных радикалов галоген, и радикалы полигалогеналкил могут иметь более чем два одинаковых атома галогена или сочетание из различных радикалов галоген. Более предпочтительными радикалами галогеналкила являются радикалы низший галогеналкил, имеющие от одного примерно до шести атомов углерода. Примеры таких радикалов галогеналкил включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, трифторэтил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил.
Термин гидроксигалогеналкил охватывает радикалы, где любой один или несколько атомов углерода галогеналкила замещен гидрокси, как определено выше. Примеры радикалов гидроксигалогеналкил включают гексафторгидроксипропил.
Термин радикал галогеналкилен обозначает радикалы алкилена, где любые один или несколько атомов углерода алкилена являются замещенными галогеном, как определено выше. Радикалы дигалогеналкилен могут иметь два или более одинаковых атомов галогена или со четание из различных радикалов галогена, и радикалы полигалогеналкилен могут иметь более чем два одинаковых атомов галогена или сочетание из различных радикалов галогена. Более предпочтительными радикалами галогеналкилена являются радикалы низший галогеналкилен, имеющие от одного примерно до шести атомов углерода. Примеры радикала галогеналкилен включают дифторметилен, тетрафторэтилен, тетрахлорэтилен, алкилзамещенный монофторметилен и арилзамещенный трифторметилен.
Термин галогеналкенил обозначает линейные или разветвленные радикалы, имеющие от 1 примерно до 10 атомов углерода и имеющие одну или несколько двойных связей, где любые один или несколько атомов углерода алкенила замещены галогеном, как определено выше. Радикалы дигалогеналкенил могут иметь два или более одинаковых атомов галогена или сочетание из различных радикалов галогена, и радикалы полигалогеналкенил могут иметь более чем два одинаковых атома галогена или сочетание из различных радикалов галогена.
Термины алкокси и алкоксиалкил охватывают линейные или разветвленные оксисодержащие радикалы, каждый из которых имеет алкильные части примерно из одного - десяти атомов углерода, такие как метокси радикал. Термин алкоксиалкил также охватывает радикалы алкил, имеющие один или несколько радикалов алкокси, присоединенных к радикалу алкил, то есть с образованием радикалов моноалкоксиалкил и диалкоксиалкил. Более предпочтительными радикалами алкокси являются радикалы низший алкокси, имеющие от одного до шести атомов углерода. Примеры таких радикалов включают метокси, этокси, пропокси, бутокси, изопропокси и трет-бутокси алкилы. Радикалы алкокси могут быть дополнительно замещенными одним или несколькими атомами галогена, такими как фтор, хлор или бром, с получением радикалов галогеналкокси и галогеналкоксиалкил. Примеры таких радикалов галогеналкокси включают фторметокси, хлорметокси, трифторметокси, дифторметокси, трифторэтокси, фторэтокси, тетрафторэтокси, пентафторэтокси и фторпропокси. Примеры таких радикалов галогеналкоксиалкил включают фторметоксиметил, хлорметоксиэтил, трифторметоксиметил, дифторметоксиэтил и трифторэтоксиметил.
Термины алкенилокси и алкенилоксиалкил охватывают линейные или разветвленные окси-содержащие радикалы, каждый из которых имеет алкенильные части примерно из двух - десяти атомов углерода, такие как радикалы этенилокси или пропенилокси. Термин алкенилоксиалкил также охватывает радикалы алкенила, имеющие один или несколько радикалов алкенилокси, присоединенных к радикалу алкил, то есть с образованием радикалов моно алкенилоксиалкил и диалкенилоксиалкил. Более предпочтительными радикалами алкенилокси являются радикалы низший алкенилокси, имеющие от двух до шести атомов углерода. Примеры таких радикалов включают этенилокси, пропенилокси, бутенилокси и изопропенилокси алкилы. Радикалы алкенилокси могут быть дополнительно замещенными одним или несколькими атомами галогена, такими как фтор, хлор или бром, с получением радикалов галогеналкенилокси. Примеры таких радикалов включают трифторэтенилокси, фторэтенилокси, дифторэтенилокси и фторпропенилокси.
Термин галогеналкоксиалкил также охватывает радикалы алкил, имеющие один или несколько радикалов галогеналкокси, присоединенных к радикалу алкил, то есть с образованием радикалов моногалогеналкоксиалкил и дигалогеналкоксиалкил. Термин галогеналкенилокси также охватывает радикалы кислорода, имеющие один или несколько радикалов галогеналкенилокси, присоединенных к радикалу кислорода, то есть с образованием радикалов моногалогеналкенилокси и дигалогеналкенилокси. Термин галогеналкенилоксиалкил также охватывает радикалы алкил, имеющие один или несколько радикалов галогеналкенилокси, присоединенных к радикалу алкил, то есть с образованием радикалов моногалогеналкенилоксиалкил и дигалогеналкенилоксиалкил.
Термин радикалы алкилендиокси обозначает радикалы алкилен, имеющие по меньшей мере два атома кислорода, связанные с одной алкиленовой группой. Примеры радикалов алкилендиокси включают метилендиокси, этилендиокси, алкилзамещенный метилендиокси и арилзамещенный метилендиокси. Термин радикалы галогеналкилендиокси обозначает радикалы галогеналкилена, имеющие по меньшей мере две оксигруппы, связанные с одной и той же галогеналкильной группой. Примеры радикалов галогеналкилендиокси включают дифторметилендиокси, тетрафторэтилендиокси, тетрахлорэтилендиокси, алкилзамещенный монофторметилендиокси и арилзамещенный монофторметилендиокси.
Термин арил, сам по себе или в сочетании, обозначает карбоциклическую ароматическую систему, содержащую одно, два или три кольца, где такие кольца могут быть присоединены вместе в виде боковых групп или могут быть слитыми. Термин слитой обозначает, что второе кольцо присутствует, то есть, присоединено или образовано как имеющее два соседних атома, общие (то есть, поделенные) с первым кольцом. Термин слитой эквивалентен термину конденсированный. Термин арил охватывает ароматические радикалы, такие как фенил, нафтил, тетрагидронафтил, индан и бифенил.
Термин пергалогенарил охватывает ароматические радикалы, такие как фенил, нафтил, тетрагидронафтил, индан и бифенил, где ради кал арил замещается 3 или более радикалами галогена, как определено ниже.
Термин гетероциклил охватывает насыщенные и частично насыщенные, содержащие гетероатомы радикалы в форме кольца, имеющие от 4 до 15 кольцевых членов, упоминаемые здесь как С4-С15гетероциклил, выбранных из углерода, азота, серы и кислорода, где по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом. Радикалы гетероциклила могут включать одно, два или три кольца, где такие кольца могут быть соединены в виде боковых групп или могут быть слитыми. Примеры насыщенных гетероциклических радикалов включают насыщенную 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-4 атома азота [например, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидино, пиперазинил, и тому подобное]; насыщенную 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота [например, морфолинил, и тому подобное]; насыщенную 3-6членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-2 атома серы и 1-3 атома азота [например, тиазолидинил, и тому подобное]. Примеры частично насыщенных радикалов гетероциклила включают дигидротиофен, дигидропиран, дигидрофуран и дигидротиазол. Не ограничивающие примеры гетероциклических радикалов включают 2-пирролинил, 3-пирролинил, пирролидинил, 1,3-диоксоланил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, пиперидинил, 1,4-диоксанил, морфолинил, 1,4-дитианил, тиоморфолинил, и тому подобное.
Термин гетероарил охватывает полностью ненасыщенные, содержащие гетероатомы ароматические радикалы в форме кольца, имеющие от 4 до 15 кольцевых членов, выбранных из углерода, азота, серы и кислорода, где, по меньшей мере, один кольцевой атом представляет собой гетероатом. Радикалы гетероарила могут содержать одно, два или три кольца, где такие кольца могут быть соединены в виде боковых групп или могут быть слитыми. Примеры радикалов гетероарил, включают ненасыщенную 5-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-4 атомов азота, например, пирролил, пирролинил, имидазолил, пиразолил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазолил [например, 4Н-1,2,4-триазолил, 1Н-1,2,3триазолил, 2Н-1,2,3-триазолил и тому подобное], тетразолил [например 1Н-тетразолил, 2Нтетразолил и тому подобное], и тому подобное; ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую 1-5 атомов азота, например, индолил, изоиндолил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил, тетразолопиридазинил [например, тетразоло[1,5-Ь]пиридазинил, и тому подобное], и тому подобное; ненасыщенную 3-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую атом кислорода, например, пиранил, 2-фурил, 3-фурил и тому подобное; ненасыщенную 5-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую атом серы, например, 2-тиенил, 3-тиенил, и тому подобное; ненасыщенную 5-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил [например, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, и тому подобное] и тому подобное; ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота [например, бензоксазолил, бензоксадиазолил, и тому подобное]; ненасыщенную 5-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-2 атома серы и 1-3 атома азота, например, тиазолил, тидиазолил [например, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5тиадиазолил, и тому подобное] и тому подобное; ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую 1-2 атома серы и 1-3 атома азота [например, бензотиазолил, бензотиадиазолил, и тому подобное] и тому подобное. Термин также охватывает радикалы, где гетероциклические радикалы являются слитыми с радикалами арил. Примеры слитых бициклических радикалов включают бензофуран, бензотиофен, и тому подобное. Указанная гетероциклильная группа может иметь 1-3 заместителя, как определено ниже. Предпочтительные гетероциклические радикалы включают пяти-двенадцатичленные слитые или не слитые радикалы. Не ограничивающие примеры радикалов гетероарил включают пирролил, пиридинил, пиридилокси, пиразолил, триазолил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, индолил, тиофенил, фуранил, тетразолил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, 2пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил,
1.3.4- тиадиазолил, пиразинил, пиперазинил,
1.3.5- триазинил, 1,3,5-тритианил, бензо(Ь)тиофенил, бензимидазоил, хинолинил, тетразолил, и тому подобное.
Термин сульфонил, либо используемый сам по себе, либо в связи с другими терминами, такими как алкилсульфонил, обозначает, соответственно, двухвалентные радикалы -8О2-.
Алкилсульфонил охватывает радикалы алкил, присоединенные к радикалу сульфонила, где алкил является таким, как определено выше. Алкилсульфонилалкил охватывает радикалы алкилсульфонил, присоединенные к радикалу алкил, где алкил является таким, как определено выше. Галогеналкилсульфонил охватывает галогенрадикалы алкил, присоединенные к радикалу сульфонил, где галогеналкил является таким, как определено выше. Галогеналкилсульфонилалкил охватывает радикалы галогеналкилсульфонил, присоединенные к радикалу алкил, где алкил является таким, как определено выше. Термин аминосульфонил обозначает амино радикал, присоединенный к радикалу сульфонил. Термин сульфинил, либо используемый сам по себе, либо в связи с другими терминами, такими как алкилсульфинил, обозначает соответственно двухвалентные радикалы -8(О)-. Алкилсульфинил охватывает радикалы алкил, присоединенные к радикалу сульфинил, где алкил является таким, как определено выше.
Алкилсульфинилалкил охватывает радикалы алкилсульфинил, присоединенные к радикалу алкил, где алкил является таким, как определено выше. Галогеналкилсульфинил охватывает галоген-радикалы алкил, присоединенные к радикалу сульфинил, где галогеналкил является таким, как определено выше. Галогеналкилсульфинилалкил охватывает радикалы галогеналкилсульфинил, присоединенные к радикалу алкил, где алкил является таким, как определено выше.
Термин аралкил охватывает арилзамещенные радикалы алкил. Предпочтительные радикалы аралкил представляют собой радикалы низший аралкил, имеющие радикалы арил, присоединенные к радикалам алкил, имеющим от одного до шести атомов углерода. Примеры таких радикалов включают бензил, дифенилметил, трифенилметил, фенилэтил и дифенилэтил. Термины бензил и фенилметил представляют собой взаимозаменяемые.
Термин гетероаралкил охватывает гетероарилзамещенные радикалы алкил, где радикал гетероаралкил может быть дополнительно замещен тремя или более заместителями, как определено выше для радикалов аралкил.
Термин пергалогенаралкил охватывает арил-замещенные радикалы алкил, где радикал аралкил замещен тремя или более радикалами галоген, как определено выше.
Термин аралкилсульфинил охватывает радикалы аралкил, присоединенные к радикалу сульфинил, где аралкил является таким, как определено выше. Аралкилсульфинилалкил охватывает радикалы аралкилсульфинил, присоединенные к радикалу алкил, где алкил является таким, как определено выше.
Термин аралкилсульфонил охватывает радикалы аралкил, присоединенные к радикалу сульфонил, где аралкил является таким, как определено выше. Аралкилсульфонилалкил охватывает радикалы аралкилсульфонил, присоединенные к радикалу алкил, где алкил является таким, как определено выше.
Термин циклоалкил охватывает радикалы, имеющие от трех до 15 атомов углерода. Более предпочтительными радикалами циклоалкила являются радикалы низший циклоалкил, имеющие от трех до семи атомов углерода. Примеры включают такие радикалы, как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Термин циклоалкил охва тывает радикалы, имеющие от семи до 15 атомов углерода и имеющие от двух до четырех колец. Примеры включают радикалы, такие как норборнил (то есть, бицикло[2.2.1]гептил) и адамантил. Термин циклоалкилалкил охватывает циклоалкилзамещенные радикалы алкил.
Предпочтительными радикалами циклоалкил являются радикалы низший циклоалкилалкил, имеющие радикалы циклоалкил, присоединенные к радикалам алкил, имеющим от одного до шести атомов углерода. Примеры таких радикалов включают циклогексилгексил. Термин циклоалкенил охватывает радикалы, имеющие от трех до десяти атомов углерода и одну или несколько двойных связей атом углерода - атом углерода. Предпочтительными радикалами циклоалкенил являются радикалы низший циклоалкенил, имеющие от трех до семи атомов углерода. Примеры включают такие радикалы, как циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил. Термин галогенциклоалкил охватывает радикалы, где любой один или несколько атомов углерода циклоалкила замещен галогеном, как определено выше. Конкретно охватываются радикалы моногалогенциклоалкил, дигалогенциклоалкил и полигалогенциклоалкил. Радикал моногалогенциклоалкил, в качестве одного из примеров, может иметь атом либо брома, хлора, либо фтора в радикале. Радикалы дигалоген могут иметь два или более одинаковых атома галогена или сочетание различных радикалов галогена, и радикалы полигалогенциклоалкил могут иметь более чем два одинаковых атома галогена или сочетание различных радикалов галогена. Более предпочтительными радикалами галогенциклоалкил представляют собой радикалы низший галогенциклоалкил, имеющие от трех примерно до восьми атомов углерода. Примеры таких радикалов галогенциклоалкил включают фторциклопропил, дифторциклобутил, трифторциклопентил, тетрафторциклогексил и дихлорциклопропил. Термин галогенциклоалкенил охватывает радикалы, где любой один или несколько атомов углерода циклоалкенила представляют собой замещенными галогеном, как определено выше. Конкретно охватываются радикалы моногалогенциклоалкенил, дигалогенциклоалкенил и полигалогенциклоалкенил.
Термин циклоалкокси охватывает радикалы циклоалкил, присоединенные к оксирадикалу. Примеры таких радикалов включают циклогексокси и циклопентокси. Термин циклоалкоксиалкил также охватывает радикалы алкил, имеющие один или несколько радикалов циклоалкокси, присоединенных к радикалу алкил, то есть с образованием радикалов моноциклоалкоксиалкил и дициклоалкоксиалкил. Примеры таких радикалов включают циклогексоксиэтил. Радикалы циклоалкокси могут быть дополнительно замещенными одним или несколькими атомами галогена, такими как фтор, хлор или бром, с получением радикалов галогенциклоалкокси и галогенциклоалкоксиалкил.
Термин циклоалкилалкокси охватывает радикалы циклоалкил, присоединенные к алкокси радикалу. Примеры таких радикалов включают циклогексилметокси и циклопентилметокси.
Термин циклоалкенилокси охватывает радикалы циклоалкенила, присоединенные к окси-радикалу. Примеры таких радикалов включают циклогексенилокси и циклопентенилокси. Термин циклоалкенилоксиалкил также охватывает радикалы алкил, имеющие один или несколько радикалов циклоалкенилокси, присоединенных к радикалу алкил, то есть с образованием радикалов моноциклоалкенилоксиалкил и дициклоалкенилоксиалкил. Примеры таких радикалов включают циклогексенилоксиэтил. Радикалы циклоалкенилокси могут быть дополнительно замещенными одним или несколькими атомами галогена, такими как фтор, хлор или бром, с получением радикалов галогенциклоалкенилокси и галогенциклоалкенилоксиалкил.
Термин радикалы циклоалкилендиокси обозначает радикалы циклоалкилен, имеющие, по меньшей мере, два атома кислорода, связанные с одной и той же циклоалкиленовой группой. Примеры радикалов алкилендиокси включают 1,2-диоксициклогексилен.
Термин циклоалкилсульфинил, охватывает радикалы циклоалкил, присоединенные к радикалу сульфинил, где циклоалкил является таким, как определено выше.
Циклоалкилсульфинилалкил охватывает радикалы циклоалкилсульфинил, присоединенные к радикалу алкил, где алкил является таким, как определено выше. Термин циклоалкилсульфонил охватывает радикалы циклоалкил, присоединенные к радикалу сульфонил, где циклоалкил является таким, как определено выше. Циклоалкилсульфонилалкил охватывает радикалы циклоалкилсульфонил, присоединенные к радикалу алкил, где алкил является таким, как определено выше.
Термин циклоалкилалканоил охватывает радикалы, где один или несколько атомов углерода циклоалкила являются замещенными одним или несколькими радикалами карбонил, как определено ниже. Конкретно охватываются радикалы монокарбонилциклоалкил и дикарбонилциклоалкил. Примеры радикалов монокарбонилциклоалкил включают циклогексилкарбонил, циклогексилацетил и циклопентилкарбонил. Примеры радикалов дикарбонилциклоалкил включают 1,2-дикарбонилциклогексан.
Термин алкилтио охватывает радикалы, включающие прямые или разветвленные радикалы алкил из одного-десяти атомов углерода, присоединенные к двухвалентному атому серы. Более предпочтительные радикалы алкилтио представляют собой радикалы низший алкилтио, имеющие от одного до шести атомов углерода. Примером низший алкилтио является метилтио (СН3-8-). Радикалы алкилтио могут быть дополнительно замещенными одним или несколькими атомами галогена, такими как фтор, хлор или бром, с получением радикалов галогеналкилтио. Примеры таких радикалов включают фторметилтио, хлорметилтио, трифторметилтио, дифторметилтио, трифторэтилтио, фторэтилтио, тетрафторэтилтио, пентафторэтилтио и фторпропилтио.
Термин алкилариламино охватывает радикалы, включающие линейные или разветвленные радикалы алкил, из одного - десяти атомов углерода и одного радикала арила, которые оба присоединены к радикалу амино. Примеры включают №метил-4-метоксианилин, №этил-4метоксианилин и №метил-4-трифторметоксианилин.
Термины алкиламино обозначают моноалкиламино и диалкиламино, включающие один или два радикала алкил, соответственно, присоединенные к радикалу амино.
Термины ариламино обозначают моноариламино и диариламино, включающие один или два радикала арил, соответственно, присоединенные к радикалу амино. Примеры таких радикалов включают Ν-фениламино и Νнафтиламино.
Термин аралкиламино охватывает радикалы аралкил, присоединенные к амино радикалу, где аралкил является таким, как определено выше. Термин аралкиламино обозначает моноаралкиламино и диаралкиламино, содержащий один или два радикала аралкил, соответственно, присоединенных к амино радикалу. Термин аралкиламино дополнительно обозначает моноаралкил моноалкиламино, содержащий один радикал аралкил и один радикал алкил, присоединенный к амино радикалу.
Термин арилсульфинил охватывает радикалы, содержащие радикал арил, как определено выше, присоединенный к двухвалентному атому 8(О). Термин арилсульфинилалкил обозначает радикалы арилсульфинил, присоединенные к линейному или разветвленному радикалу алкил, из одного-десяти атомов углерода.
Термин арилсульфонил охватывает радикалы арил, присоединенные к радикалу сульфонила, где арил является таким, как определено выше. Арилсульфонилалкил охватывает радикалы арилсульфонил, присоединенные к радикалу алкил, где алкил является таким, как определено выше. Термин гетероарилсульфинил охватывает радикалы, включающие радикал гетероарил, как определено выше, присоединенный к двухвалентному атому 8(О). Термин гетероарилсульфинилалкил обозначает радикалы гетероарилсульфинил, присоединенные к линейному или разветвленному радикалу алкил, от одного до десяти атомов углерода.
Термин гетероарилсульфонил охватывает радикалы гетероарил, присоединенные к радикалу сульфонил, где гетероарил является таким, как определено выше.
Гетероарилсульфонилалкил охватывает радикалы гетероарилсульфонил, присоединенные к радикалу алкил, где алкил является таким, как определено выше.
Термин арилокси охватывает радикалы арил, как определено выше, присоединенные к атому кислорода. Примеры таких радикалов включают фенокси, 4-хлор-3-этилфенокси, 4хлор-3-метилфенокси, 3-хлор-4-этилфенокси, 3,4-дихлорфенокси, 4-метилфенокси, 3-трифторметоксифенокси, 3-трифторметилфенокси, 4-фторфенокси, 3,4-диметилфенокси, 5-бром-2фторфенокси, 4-бром-3-фторфенокси, 4-фтор-3метилфенокси, 5,6,7,8-тетрагидронафтилокси, 3изопропилфенокси, 3-циклопропилфенокси, 3этилфенокси, 3-пентафторэтилфенокси, 3(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенокси и 4-третбутилфенокси.
Термин ароил охватывает радикалы арил, как определено выше, присоединенные к радикалу карбонил, как определено выше. Примеры таких радикалов включают бензоил и толуоил.
Термин аралканоил охватывает радикалы аралкил, как определено здесь, присоединенные к радикалу карбонил, как определено выше. Примеры таких радикалов включают, например, фенилацетил.
Термин аралкокси охватывает оксисодержащие радикалы аралкил, присоединенные через атом кислорода к другим радикалам. Более предпочтительными радикалами аралкокси представляют собой радикалы низший аралкокси, имеющие радикалы фенил, присоединенные к радикалу низший алкокси, как определено выше. Примеры таких радикалов включают бензилокси, 1-фенилэтокси, 3-трифторметоксибензилокси, 3-трифторметилбензилокси, 3,5-дифторбензилокси, 3-бромбензилокси, 4-пропилбензилокси, 2-фтор-3-трифторметилбензилокси и 2-фенилэтокси.
Термин арилоксиалкил охватывает арилокси радикалы, как определено выше, присоединенные к алкильной группе. Примеры таких радикалов включают феноксиметил.
Термин галогенарилоксиалкил охватывает радикалы арилоксиалкил, как определено выше, где от одного до пяти радикалов галоген присоединяются к группе арилокси.
Термин гетероароил охватывает радикалы гетероарил, как определено выше, присоединенные к радикалу карбонил, как определено выше. Примеры таких радикалов включают фуроил и никотинил.
Термин гетероаралканоил охватывает радикалы гетероаралкил, как определено здесь, присоединенные к радикалу карбонил, как определено выше. Примеры таких радикалов включают, например, пиридилацетил и фурилбутирил.
Термин гетероаралкокси охватывает оксисодержащие радикалы гетероаралкил, присоединенные через атом кислорода к другим радикалам. Более предпочтительными радикалами гетероаралкокси являются радикалы низший гетероаралкокси, имеющие радикалы гетероарил, присоединенные к радикалу низший алкокси, как определено выше.
Термин галогенгетероарилоксиалкил охватывает радикалы гетероарилоксиалкил, как определено выше, где от одного до четырех радикалов галоген присоединяются к группе гетероарилокси.
Термин гетероариламино охватывает радикалы гетероциклил, как определено выше, присоединенные к аминогруппе. Примеры таких радикалов включают пиридиламино.
Термин гетероариламиноалкил охватывает радикалы гетероариламино, как определено выше, присоединенные к алкильной группе. Примеры таких радикалов включают пиридилметиламино.
Термин гетероарилокси охватывает радикалы гетероциклила, как определено выше, присоединенные к оксигруппе. Примеры таких радикалов включают 2-тиофенилокси, 2пиримидилокси, 2-пиридилокси, 3-пиридилокси и 4-пиридилокси.
Термин гетероарилоксиалкил охватывает радикалы гетероарилокси, как определено выше, присоединенных к алкильной группе. Примеры таких радикалов включают 2-пиридилоксиметил, 3-пиридилоксиэтил и 4-пиридилоксиметил.
Термин арилтио охватывает радикалы арил, как определено выше, присоединенные к атому серы. Примеры таких радикалов включают фенилтио.
Термин арилтиоалкил охватывает радикалы арилтио, как определено выше, присоединенные к алкильной группе. Примеры таких радикалов включают фенилтиометил.
Термин алкилтиоалкил охватывает радикалы алкилтио, как определено выше, присоединенные к алкильной группе. Примеры таких радикалов включают метилтиометил. Термин алкоксиалкил охватывает алкокси радикалы, как определено выше, присоединенные к алкильной группе. Примеры таких радикалов включают метоксиметил.
Термин карбонил обозначает радикал углерода, имеющий две из четырех ковалентных связей, поделенные с атомом кислорода.
Термин карбокси охватывает радикал гидроксил, как определено выше, присоединенный к одной из двух не поделенных связей в карбонильной группе.
Термин карбоксамид охватывает радикалы амино, моноалкиламино, диалкиламино, моноциклоалкиламино, алкилциклоалкиламино и дициклоалкиламино, присоединенные к одной из двух не поделенных связей в карбонильной группе.
Термин карбоксамидоалкил охватывает радикалы карбоксамид, как определено выше, присоединенные к алкильной группе.
Термин карбоксиалкил охватывает карбокси радикал, как определено выше, присоединенный к алкильной группе.
Термин карбоалкокси охватывает алкокси радикалы, как определено выше, присоединенные к одной из двух не поделенных связей в карбонильной группе.
Термин карбоаралкокси охватывает аралкокси радикалы, как определено выше, присоединенные к одной из двух не поделенных связей в карбонильной группе.
Термин монокарбоалкоксиалкил охватывает один карбоалкокси радикал, как определено выше, присоединенный к алкильной группе.
Термин дикарбоалкоксиалкил охватывает два карбоалкокси радикала, как определено выше, присоединенных к алкиленовой группе.
Термин моноцианоалкил охватывает один циано радикал, как определено выше, присоединенный к алкильной группе.
Термин дицианоалкилен охватывает два циано радикала, как определено выше, присоединенных к алкильной группе.
Термин карбоалкоксицианоалкил охватывает один циано радикал, как определено выше, присоединенный к карбоалкоксиалкильной группе.
Термин ацил, сам по себе или в сочетании, обозначает карбонильную или тионокарбонильную группу, связанную с радикалом, выбранным, например, из гидридо, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, алкокси, алкоксиалкила, галогеналкокси, арила, гетероциклила, гетероарила, алкилсульфинилалкила, алкилсульфонилалкила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкенила, алкилтио, арилтио, амино, алкиламино, диалкиламино, аралкокси, арилтио и алкилтиоалкила. Примеры ацилов представляют собой формил, ацетил, бензоил, трифторацетил, фталоил, малонил, никотинил и тому подобное.
Термин галогеналканоил охватывает один или несколько радикалов галоген, как определено здесь, присоединенных к радикалу алканоил, как определено выше. Примеры таких радикалов включают, например, хлорацетил, трифторацетил, бромпропаноил и гептафторбутаноил.
Термин фосфоно охватывает пятивалентный фосфор, соединенный двумя ковалентными связями с радикалом кислород.
Термин диалкоксифосфоно обозначает два алкокси радикала, как определено выше, присоединенных к радикалу фосфоно двумя ковалентными связями. Термин диаралкоксифосфоно обозначает два аралкокси радикала, как определено выше, присоединенных к радикалу фосфоно двумя ковалентными связями. Термин диалкоксифосфоноалкил обозначает радикалы диалкоксифосфоно, как определено выше, присоединенные к радикалу алкил. Термин диаралкоксифосфоноалкил обозначает радикалы диаралкоксифосфоно, как определено выше, присоединенные к радикалу алкил.
Термин амино обозначает атом азота, содержащий два заместителя, таких как гидридо, гидрокси или алкил, и имеющих одну ковалентную связь, доступную для связывания с отдельным атомом, таким как атом углерода. Примеры таких амино радикалов включают, например, ПН2, -ПНСН3, -Й1НОН и -МНОСН3. Термин имино обозначает атом азота, содержащий один заместитель, такой как гидридо, гидрокси или алкил и имеющий две ковалентных связи, доступных для связывания с отдельным атомом, таким как атом углерода. Примеры таких имино радикалов включают, например, =ΝΉ, =ΝΠΠ3, =^Н и
Термин иминокарбонил обозначает радикал углерод, имеющий две из четырех ковалентных связей, поделенных с имино группой. Примеры таких радикалов иминокарбонил включают, например, С=ПН, С=NСН3, С=NОН и С=NОСН3-.
Термин амидино охватывает замещенные или незамещенные аминогруппы, связанные с одной из двух доступных связей радикала иминокарбонил. Примеры таких радикалов амидино включают, например, ПН2-С-ПН, ΝΉ2С=NСН3, NН2-С=NОСН3 и СН^Н^^^
Термин гуанидино обозначает группу аминидино, связанную с аминогруппой как определено выше, где указанная аминогруппа может быть связана с третьей группой. Примеры таких радикалов гуанидино включают, например, ПН2-С(ПН)-ПН-, МЩ-С^СН^-ПН-, ΝΉ2С^ОСН^-ЛН- и СИХН-С (^^-^-.
Термин сульфоний обозначает положительно заряженный трехвалентный атом серы, где указанная сера является замещенной тремя группами на основе углерода, такими как алкил, алкенил, аралкил или арил.
Термин диалкилсульфоний обозначает группу сульфония, где указанная сера является замещенной двумя алкильными группами. Примеры таких радикалов диалкилсульфоний включают, например, (СН3)23+-.
Термин диалкилсульфонийалкил обозначает диалкилсульфонийную группу, где указанная группа является связанной с одной связью алкиленовой группы, как определено выше. Примеры таких радикалов диалкилсульфонийалкил включают (СН3) 23+-СН2СН2-.
Термин фосфоний обозначает положительно заряженный четырехвалентный атом фосфора, где указанный фосфор замещен четырьмя группами на основе углерода, такими как алкил, алкенил, аралкил или арил.
Термин триалкилфосфоний обозначает группу фосфония, где указанный фосфор замещен тремя алкильными группами. Примеры таких радикалов триалкилфосфоний включают, например, (СН3)3Р+-.
Указанные группы: алкил, алкенил, алкинил, алканоил, алкилен, алкенилен, гидроксиалкил, галогеналкил, галогеналкилен, галогеналкенил, алкокси, алкенилокси, алкенилоксиалкил, алкоксиалкил, арил, пергалогенарил, галогеналкокси, галогеналкоксиалкил, галогеналкенилокси, галогеналкенилоксиалкил, алкилендиокси, галогеналкилендиокси, гетероциклил, гетероарил, гидроксигалогеналкил, алкилсульфонил, галогеналкилсульфонил, алкилсульфонилалкил, галогеналкилсульфонилалкил, алкилсульфинил, алкилсульфинилалкил, галогеналкилсульфинилалкил, аралкил, гетероаралкил, пергалогенаралкил, аралкилсульфонил, аралкилсульфонилалкил, аралкилсульфинил, аралкилсульфинилалкил, циклоалкил, циклоалкилалканоил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, галогенциклоалкил, галогенциклоалкенил, циклоалкилсульфинил, циклоалкилсульфинилалкил, циклоалкилсульфонил, циклоалкилсульфонилалкил, циклоалкокси, циклоалкоксиалкил, циклоалкилалкокси, циклоалкенилокси, циклоалкенилоксиалкил, циклоалкилендиокси, галогенциклоалкокси, галогенциклоалкоксиалкил, галогенциклоалкенилокси, галогенциклоалкенилоксиалкил, алкилтио, галогеналкилтио, алкилсульфинил, амино, окси, тио, алкиламино, ариламино, аралкиламино, арилсульфинил, арилсульфинилалкил, арилсульфонил, арилсульфонилалкил, гетероарилсульфинил, гетероарилсульфинилалкил, гетероарилсульфонил, гетероарилсульфонилалкил, гетероариламино, гетероариламиноалкил, гетероарилокси, гетероарилоксиалкил, арилокси, ароил, аралканоил, аралкокси, арилоксиалкил, галогенарилоксиалкил, гетероароил, гетероаралканоил, гетероаралкокси, гетероаралкоксиалкил, арилтио, арилтиоалкил, алкоксиалкил, ацил, амидино, гуанидино, диалкилсульфоний, триалкилфосфоний и диалкилсульфонийалкил, определенные выше, могут необязательно иметь 1 или несколько заместителей, отличных от гидридо, таких как амидино, гуанидино, диалкилсульфоний, триалкилфосфоний, диалкилсульфонийалкил, пергалогенаралкил, аралкилсульфонил, аралкилсульфонилалкил, аралкилсульфинил, аралкилсульфинилалкил, галогенциклоалкил, галогенциклоалкенил, циклоалкилсульфинил, циклоалкилсульфинилалкил, циклоалкилсульфонил, циклоалкилсульфонилалкил, гетероариламино, Νгетероариламино-Ы-алкиламино, гетероариламиноалкил, гетероарилокси, гетероарилоксилалкил, галогеналкилтио, алканоилокси, алкок си, алкоксиалкил, галогеналкоксилалкил, гетероаралкокси, циклоалкокси, циклоалкенилокси, циклоалкоксиалкил, циклоалкилалкокси, циклоалкенилоксиалкил, циклоалкилендиокси, галогенциклоалкокси, галогенциклоалкоксиалкил, галогенциклоалкенилокси, галогенциклоалкенилоксиалкил, гидрокси, амино, тио, нитро, низший алкиламино, алкилтио, алкилтиоалкил, ариламино, аралкиламино, арилтио, арилтиоалкил, гетероаралкоксиалкил, алкилсульфинил, алкилсульфинилалкил, арилсульфинилалкил, арилсульфонилалкил, гетероарилсульфинилалкил, гетероарилсульфонилалкил, алкилсульфонил, алкилсульфонилалкил, галогеналкилсульфинилалкил, галогеналкилсульфонилалкил, алкилсульфонамидо, алкиламиносульфонил, амидосульфонил, моноалкиламидосульфонил, диалкиламидосульфонил, моноариламидосульфонил, арилсульфонамидо, диариламидосульфонил, моноалкилмоноариламидосульфонил, арилсульфинил, арилсульфонил, гетероарилтио, гетероарилсульфинил, гетероарилсульфонил, алканоил, алкеноил, ароил, гетероароил, аралканоил, гетероаралканоил, галогеналканоил, алкил, алкенил, алкинил, алкенилокси, алкенилоксиалкил, алкилендиокси, галогеналкилендиокси, циклоалкил, циклоалкилалканоил, циклоалкенил, низший циклоалкилалкил, низший циклоалкенилалкил, галоген, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкокси, гидроксигалогеналкил, гидроксиаралкил, гидроксиалкил, аминоалкил, гидроксигетероаралкил, галогеналкоксиалкил, арил, аралкил, арилокси, аралкокси, арилоксиалкил, насыщенный гетероциклил, частично насыщенный гетероциклил, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилоксиалкил, арилалкил, гетероарилалкил, арилалкенил, гетероарилалкенил, карбоксиалкил, карбоалкокси, алкоксикарбонил, карбоаралкокси, карбоксамидо, карбоксамидоалкил, циано, карбогалогеналкокси, фосфоно, фосфоноалкил, диаралкоксифосфоно и диаралкоксифосфоноалкил.
Термин спейсер может включать ковалентную связь и линейную группу, имеющую основную цепь из 1-7 последовательно соединенных атомов. Спейсер может иметь 1-7 атомов в унивалентной или мультивалентной цепи. Унивалентные цепи могут составляться из радикала, выбранного из =С(Н)-, =С(В2а)-, -О-, -8-, -8(О)-, -8(О)2-, -ΝΗ-, -Ы(В2а)-, -Ν=, -СН(ОН)-, =С(ОН)-, -СН(ОВ2а)-, =С(ОВ2а)- и -С(О)-, где В2а выбран из алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, алкилтиоалкила, арилтиоалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкоксиалкила, пергалогенаралкила, гетероарилалкила, гетероарилоксиалкила, гетероарилтиоалкила и гетероарилалкенила. Мультивалентные цепи могут включать прямую цепь из 1, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7 атомов, или прямую цепь из 1, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6 атомов с боковой цепью. Цепь может состоять из одного или нескольких радикалов, выбранных из: низшего алкилена, низшего алкенила, -О-, -О-СН2-, -8СН2-, -СН2СН2-, этенила, -СН=СН(ОН)-, -ОСН2О-, -О(СН2)2О-, -ИНСН2-, -ОСН(В2а)О, -О(СН2СНВ2а)О, -ОСЕ2О-, -О(С?2)2О-, -8-,
-8(О)-, -8(О)2-, -Ν(Η)-, -Ν(Η)Θ-, -Ы(В2а)О-, -Ы(В2а)-, -С(О)-, -С(О)ИН-, -С(О)\ВЛ: -, -Ν=, -ОСН2-, -8СН2-, 8(О)СН2-, -СН2С(О)-, -СН(ОН)-, =С(ОН)-, =СН(ОВ2а)-, =С(ОВ2а)-, 8(О)2СН2- и -ΝΒ2ειΟΗ2-, и множества других радикалов, определенных выше или в целом известных или доступных специалисту в данной области. Боковые цепи могут включать заместители, например, 1 или несколько заместителей, отличных от гидридо, такие как амидино, гуанидино, диалкилсульфоний, триалкилфосфоний, диалкилсульфонийалкил, пергалогенаралкил, аралкилсульфонил, аралкилсульфонилалкил, аралкилсульфинил, аралкилсульфинилалкил, галогенциклоалкил, галогенциклоалкенил, циклоалкилсульфинил, циклоалкилсульфинилалкил, циклоалкилсульфонил, циклоалкилсульфонилалкил, гетероариламино, Ν-гетероариламиноΝ-алкиламино, гетероариламиноалкил, гетероарилокси, гетероарилоксилалкил, галогеналкилтио, алканоилокси, алкокси, алкоксиалкил, галогеналкоксилалкил, гетероаралкокси, циклоалкокси, циклоалкенилокси, циклоалкоксиалкил, циклоалкилалкокси, циклоалкенилоксиалкил, циклоалкилендиокси, галогенциклоалкокси, галогенциклоалкоксиалкил, галогенциклоалкенилокси, галогенциклоалкенилоксиалкил, гидрокси, амино, тио, нитро, низший алкиламино, алкилтио, алкилтиоалкил, ариламино, аралкиламино, арилтио, арилтиоалкил, гетероаралкоксиалкил, алкилсульфинил, алкилсульфинилалкил, арилсульфинилалкил, арилсульфонилалкил, гетероарилсульфинилалкил, гетероарилсульфонилалкил, алкилсульфонил, алкилсульфонилалкил, галогеналкилсульфинилалкил, галогеналкилсульфонилалкил, алкилсульфонамидо, алкиламиносульфонил, амидосульфонил, моноалкил амидосульфонил, диалкиламидосульфонил, моноариламидосульфонил, арилсульфонамидо, диариламидосульфонил, моноалкил моноарил амидосульфонил, арилсульфинил, арилсульфонил, гетероарилтио, гетероарилсульфинил, гетероарилсульфонил, алканоил, алкеноил, ароил, гетероароил, аралканоил, гетероаралканоил, галогеналканоил, алкил, алкенил, алкинил, алкенилокси, алкенилоксиалкил, алкилендиокси, галогеналкилендиокси, циклоалкил, циклоалкенил, низший циклоалкилалкил, низший циклоалкенилалкил, галоген, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкокси, гидроксигалогеналкил, гидроксиаралкил, гидроксиалкил, аминоалкил, гидроксигетероаралкил, галогеналкоксиалкил, арил, аралкил, арилокси, аралкокси, арилоксиалкил, насыщенный гетероциклил, частично насыщенный гетероциклил, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилоксиалкил, арилал
100 кил, гетероарилалкил, арилалкенил, гетероарилалкенил, карбоксиалкил, карбоалкокси, карбоаралкокси, карбоксамидо, карбоксамидоалкил, циано, карбогалогеналкокси, фосфоно, фосфоноалкил, диаралкоксифосфоно и диаралкоксифосфоноалкил.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в таутомерных, геометрических или стереоизомерных формах. Настоящее изобретение включает все такие соединения, включая цис- и транс-геометрические изомеры, Е- и Ζ-геометрические изомеры, В- и 8энантиомеры, диастереомеры, й-изомеры, 1изомеры, их рацемические смеси и другие их смеси, в качестве попадающих в рамки настоящего изобретения. Фармацевтически приемлемые соли таких таутомерных, геометрических или стереоизомерных форм также включены в объем настоящего изобретения.
Термины цис и транс обозначают форму геометрической изомерии, при которой два атома углерода, соединенные двойной связью, будут, каждый, иметь атом водорода по одну и ту же сторону двойной связи (цис) или по разные стороны двойной связи (транс).
Некоторые соединения из описанных соединений содержат алкенильные группы, и, как предполагается, включают как цис, так и транс, или Е и Ζ геометрические формы.
Некоторые из описанных соединений содержат один или несколько стереоцентров и, как подразумевается, включают В, 8 формы и смеси В и 8 форм для каждого присутствующего стереоцентра.
Некоторые соединения, описанные здесь, могут содержать одну или несколько кетоновых или альдегидных карбонильных групп или их сочетаний, самих по себе или в качестве части гетероциклической кольцевой системы. Такие карбонильные группы могут существовать, частично или в принципе в кето форме, а частично или в принципе, в качестве одной или нескольких энольных форм каждой присутствующей альдегидной и кетоновой группы. Соединения по настоящему изобретению, имеющие альдегидные или кетоновые карбонильные группы, как подразумевается, включают как кето, так и энольные таутомерные формы.
Некоторые из описанных здесь соединений могут содержать одну или несколько карбонильных групп амидов или их сочетаний, самих по себе или в качестве части гетероциклической кольцевой системы. Такие карбонильные группы могут существовать частично или в принципе, в кето форме и, частично или в принципе, в одной или нескольких энольных форм каждой присутствующей амидной группы. Соединения по настоящему изобретению, имеющие карбонильные группы амидов, как подразумевается, включают как кето, так и энольные таутомерные формы. Указанные карбонильные группы амидов могут быть как оксо (С=О), так и тионо (С=8), по типу.
Некоторые из соединений, описанных здесь, могут содержать одну или несколько иминовых или энаминовых групп или их сочетаний. Такие группы могут существовать частично или в принципе, в иминовой форме, и частично или в принципе в виде одной или нескольких энаминовых форм каждой присутствующей группы. Соединения по настоящему изобретению, имеющие указанные иминовые или энаминовые группы, как подразумевается, включают как иминовые, так и энаминовые таутомерные формы.
Настоящее изобретение также включает лечение и профилактику при терапевтическом лечении свертываемости крови в целях лечения и предотвращения различных тромботических состояний, включая заболевания коронарных артерий и заболевания сосудов головного мозга у субъекта, включающее введение субъекту, имеющему такое расстройство, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I)
·) (1) или его фармацевтически приемлемой соли.
В качестве дальнейшего воплощения, соединения по настоящему изобретению формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, как определено выше, включают лечение и профилактику заболевания коронарных артерий, заболевания кровеносных сосудов головного мозга и других расстройств, связанных с системой свертывания крови, у субъекта, включающее введение субъекту, имеющему такое расстройство, терапевтически эффективного количества соединений формулы (I) по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемых солей.
Соединения по настоящему изобретения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут также быть использованы там, где требуется ингибирование свертывания крови, например, для предотвращения свертывания сохраняемой цельной крови и для предотвращения коагуляции в других биологических образцах для исследования или хранения. Эти ингибиторы свертывания по настоящему изобретению могут добавляться или приводиться в контакт с сохраняемой цельной кровью или с любой средой, содержащей или предположительно содержащей факторы свертывания крови, и для которой является желательным, чтобы свертывание крови ингибировалось, например, при контакте крови млекопитающих с группой, состоящей из трансплантатов сосудов, устройств для реконструкции просвета сосуда, ортопеди
101
102 ческого протеза, протеза сердца и систем экстракорпоральной циркуляции.
Соединения формулы (I) способны ингибировать активность серинпротеаз, связанных с системой свертывания крови, и таким образом, могут быть использованы при производстве лекарственного средства, способа для профилактики или терапевтического лечения заболеваний, опосредуемых серинпротеазами системы свертывания крови, например, ингибируя образование агрегатов тромбоцитов в крови, ингибируя образование фибрина, ингибируя образование тромба, и ингибируя образование эмбола у млекопитающего, в крови, в продуктах крови и в органах млекопитающих. Соединения также могут быть использованы для лечения или предотвращения нестабильной стенокардии, рефракторной стенокардии, инфаркта миокарда, транзиторных ишемических приступов, фибрилляции предсердий, тромботического инсульта, эмболического инсульта, тромбоза глубоко расположенных вен, рассеянного сосудистого свертывания, накоплению фибрина в глазу и к повторной окклюзии или рестенозу повторно канализированных сосудов у млекопитающих. Соединения также могут быть использованы для изучения механизма действия серинпротеаз системы свертывания крови, чтобы сделать возможным разработку более совершенных ингибиторов и создание лучших методов исследований. Соединения формулы (I) могут также быть пригодными для использования при предотвращении инсульта, связанного с сосудами головного мозга (ΟνΆ), или удара.
Также включенными в семейство соединений формулы (I) являются их фармацевтически приемлемые соли. Термин фармацевтически приемлемая соль охватывает соли, повсеместно используемые для образования солей щелочных металлов и образования аддитивных солей свободных кислот или свободных оснований. Природа соли не является критической, при условии, что она является фармацевтически приемлемой. Соответствующие фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот соединений формулы (I) могут быть получены из неорганической кислоты или из органической кислоты. Примерами таких неорганических кислот являются хлористоводородная, бромистоводородная, йодисто-водородная, азотная, карбоновая, серная и фосфорная кислота. Соответствующие органические кислоты могут быть выбраны из алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых классов органических кислот, примерами которых являются муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, глюконовая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, глюкуроновая, малеиновая, фумаровая, пировиноградная, аспарагиновая, глутаминовая, бензойная, антраниловая, мезиловая, салициловая, п гидроксибензойная, фенилуксусная, миндальная, памоевая, метансульфоновая, этилсульфоновая, бензолсульфоновая, сульфаниловая, стеариновая, циклогексиламиносульфоновая, альгеновая, галактуроновая кислоты.
Соответствующие фармацевтически приемлемые аддитивные соли оснований соединений формулы (I) включают соли металлов, полученные из солей алюминия, кальция, лития, магния, калий, натрия и цинка, или органические соли, полученные из Ν,Ν'-дибензилэтилендиамина, холина, хлорпрокаина, диэтаноламина, этилендиамина, меглумина (Νметилглюкамин) и прокаина. Все эти соли могут быть получены с помощью обычных средств из соответствующего соединения формулы (I) путем взаимодействия, например, соответствующей кислоты или основания с соединением формулы (I).
Настоящее изобретение также включает фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) в сочетании, по меньшей мере, с одним фармацевтически приемлемым носителем, адъювантом или разбавителем. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут содержать активные соединения формулы (I) в сочетании с одним или несколькими не токсичными, фармацевтически приемлемыми носителями и/или разбавителями и/или адъювантами (собирательно упоминаемыми здесь в качестве материалов - носителей) и, если желательно, с другими активными ингредиентами. Активные соединения по настоящему изобретению могут вводиться любым соответствующим способом, предпочтительно, в форме фармацевтической композиции, приспособленной для такого способа, и при дозе, эффективной для предполагаемого лечения.
Активные соединения и композиции могут, например, вводиться перорально, внутривенно, внутрибрюшинно, подкожно, внутримышечно, внутрь глаза или местным образом. Для лечения накопления фибрина в глазу, соединения могут вводиться внутрь глаза или местным образом, а также перорально или парентерально.
Соединения могут вводиться в форме инъекции веществ замедленного всасывания или препарата импланта, который может быть приготовлен таким образом, чтобы сделать возможным замедленное высвобождение активного ингредиента. Активный ингредиент может быть спрессован в пластинки или маленькие цилиндры и имплантирован подкожно или внутримышечно в форме инъекции веществ замедленного всасывания или имплантов. Импланты могут использовать инертные материалы, такие как биологически деградируемые полимеры или синтетические силиконы, например, 8Иа811с, силиконовый каучук или другие силиконсодержащие полимеры.
103
104
Соединения также могут вводиться в форме систем доставки на основе липосом, таких как малые однослойные везикулы, большие однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть получены из множества фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Соединения могут также быть доставлены с помощью использования моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, с которыми связаны молекулы соединения. Соединения также могут быть связаны с растворимыми полимерами в качестве носителей целевых лекарственных средств. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный пальмитоильными остатками. Кроме того, соединения могут связываться с классом биологически деградируемых полимеров, используемых при достижении контролируемого высвобождения лекарственного средства, например, полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты, сополимерами полимолочной и полигликолевой кислоты, полиэпсилонкапролактоном, полигидрокси масляной кислотой, сложными полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианоакрилатами и поперечно связанными или амфипатическими блок-сополимерами или гидрогелями.
Для перорального введения, фармацевтические композиции могут быть в форме, например, таблеток, капсул (каждая из которых содержит препараты с замедленным высвобождением или с заданным временем высвобождения), пилюль, порошков, гранул, эликсиров, микстур, суспензий, жидкостей, включая сиропы, и эмульсий. Фармацевтическая композиция предпочтительно изготавливается в виде стандартной дозированной формы, содержащей заданное количество активного ингредиента. Примерами таких стандартных дозированных форм представляют собой таблетки или капсулы. Активный ингредиент может также вводиться путем инъекции композиции, где, например, солевой раствор, декстроза или вода могут быть использованы в качестве соответствующего носителя.
Количество терапевтически активных соединений, которые вводятся, и режим дозировки для лечения болезненного состояния с помощью соединений и/или композиций по настоящему изобретению зависит от множества факторов, включая возраст, вес, пол и медицинское состояние субъекта, тяжесть заболевания, способ и частоту введения, и конкретное используемое соединение, и таким образом, может изменяться очень сильно.
Фармацевтические композиции могут содержать активные ингредиенты в пределах от около 0,1 до 2000 мг, а предпочтительно, в пре делах от около 0,5 до 500 мг. Дневная доза от около 0,01 до 100 мг/кг массы тела, а предпочтительно, в пределах от около 0,5 до около 20 мг/кг массы тела, может быть приемлемой. Дневная доза может вводиться в виде одной четырех доз ежедневно.
Соединения могут приготавливаться в виде мази или крема для местного применения, или в виде суппозитория, содержащих активные ингредиенты в общем количестве, например, от 0,075 до 30% мас./мас., предпочтительно от 0,2 до 20% мас./мас. и наиболее предпочтительно от 0,4 до 15% мас./мас. Когда они приготавливаются в виде мази, активные ингредиенты могут использоваться либо с парафиновой, либо со смешиваемой с водой основой мази.
Альтернативно, активные ингредиенты могут приготавливаться в виде крема с основой крема в виде эмульсии типа масло в воде. Если это желательно, водная фаза основы крема может включать, например, по меньшей мере 30% мас./мас. многоатомного спирта, такого как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннитол, сорбит, глицерин, полиэтиленгликоль и их смеси. Препарат для местного введения, желательно, может содержать соединение, которое усиливает поглощение или проникновение активного ингредиента через кожу или другие области, подвергающиеся воздействию. Примеры таких усилителей проникновения через кожу включают диметилсульфоксид и родственные аналоги. Соединения по настоящему изобретению могут также вводиться с помощью устройства для чрескожного введения. Предпочтительно, местное введение достигается с использованием различных пластырей, либо типа резервуара и пористой мембраны, либо типа твердой матрицы. В любом случае, активный агент доставляется непрерывно из резервуара или микрокапсул через мембрану в адгезив, проницаемый для активного агента, который находится в контакте с кожей или слизистой оболочкой пациента. Если активный агент поглощается через кожу, пациенту вводится контролируемый и заданный поток активного агента. В случае микрокапсул, инкапсулирующий агент может также функционировать в качестве мембраны.
Масляная фаза эмульсий по настоящему изобретению может быть составлена из известных ингредиентов известным способом. Хотя эта фаза может содержать только эмульгатор, она может содержать и смесь, по меньшей мере, одного эмульгатора с жиром или маслом, или как с жиром, так и с маслом. Предпочтительно, гидрофильный эмульгатор включается вместе с липофильным эмульгатором, который действует в качестве стабилизатора. Является также предпочтительным включить как масло, так и жир. Вместе, эмульгатор (эмульгаторы) и стабилизатор (стабилизаторы), или без них, образуют так называемый эмульгирующий воск, и воск вместе с маслом и жиром образует так называемую
105
106 эмульгирующую основу мази, которая формирует масляную дисперсную фазу препаратов кремов. Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсий, пригодные для использования в препарате по настоящему изобретению, включают, среди прочих, Т\сееп 60, 8рап 80, цетостеариловый спирт, миристиловый спирт, глицерилмоностеарат и натрий лаурилсульфат.
Выбор соответствующих масел или жиров для препарата основывается на достижении желаемых косметических свойств, поскольку растворимость активного соединения в большинстве масел, которые могли бы использоваться в фармацевтических препаратах в виде эмульсий, является очень низкой. Таким образом, крем предпочтительно должен быть не оставляющим жирных пятен, не окрашиваемым и отстирываемым продуктом соответствующей консистенции, чтобы предотвратить протечку из тюбиков или других контейнеров. Могут быть использованы сложные алкиловые одно- или двухосновные эфиры с прямой или разветвленной цепью, такие как диизоадипат, изоцетилстеарат, сложный пропиленгликолевый диэфир жирных кислот кокосовых орехов, изопропилмиристат, децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2-этилгексилпальмитат или смесь сложных эфиров с разветвленной цепью. Они могут быть использованы по одному или в сочетании, в зависимости от требуемых свойств. Альтернативно, могут быть использованы липиды с высокой температурой плавления, такие как белый мягкий парафин и/или жидкий парафин, или другие минеральные масла.
Для терапевтических целей, активные соединения по настоящему изобретению обычным образом объединяются с одним или более адъювантами, соответствующими для указанного способа введения. При введении рег 05, соединения могут быть смешаны с лактозой, сахарозой, порошкообразным крахмалом, сложными целлюлозными эфирами алкановых кислот, сложными целлюлозоалкиловыми эфирами, тальком, стеариновой кислотой, стеаратом магния, оксидом магния, натриевыми и кальциевыми солями фосфорной и серной кислот, желатином, смолой акации, альгинатом натрия, поливинилпирролидоном и/или поливиниловым спиртом, а затем для удобства введения таблетированы или заключены в капсулы. Такие капсулы или таблетки могут содержать препарат с контролируемым высвобождением, поскольку могут быть получены в виде дисперсии активного соединения в гидроксипропилметилцеллюлозе. Препараты для парентерального введения могут находиться в форме водных или неводных изотонических стерильных растворов или суспензий для инъекций. Эти растворы и суспензии могут быть получены из стерильных порошков или гранул, содержащих один или несколько носителей или разбавителей, предназначенных для использования в препаратах для перорального введения. Соединения могут быть растворены в воде, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле, этаноле, кукурузном масле хлопковом масле, арахисовом масле, кунжутном масле, бензиловом спирте, хлориде натрия и/или в различных буферах. Другие адъюванты и способы введения хорошо и широко известны в фармацевтике.
При осуществлении способов по настоящему изобретению для лечения и предотвращения множества тромботических состояний, включая заболевания коронарных артерий и кровеносных сосудов головного мозга, соединения и фармацевтические композиции по настоящему изобретению вводятся сами по себе или в сочетании друг с другом, или в сочетании с другими терапевтическими агентами или агентами для диагностики ш νίνο. Ингибиторы системы свертывания крови по настоящему изобретению также могут вводиться вместе с соответствующими агентами, препятствующими агрегации бляшек, включая, но не ограничиваясь этим, тиклопидин или клопидрогель, антагонисты рецептора фибриногена (например, для лечения или предотвращения нестабильной стенокардии или для предотвращения повторной окклюзии после ангиопластики и рестеноза), антикоагулянты, такие как аспирин, варфарин или гепарины, тромболитические агенты, такие как активаторы плазминогенов или стрептокиназа для достижения синергических эффектов при лечении различных патологий, агенты для понижения уровня липидов, включая антигиперхолестеринемики (например, ингибиторы НМС СоА редуктазы, такие как мевастатин, ловастатин, симвастатин, правастатин и флювастатин, ингибиторы НМС СоА синтатазы, и тому подобное), противодиабетические лекарственные средства или другие сердечно-сосудистые агенты (петлевые диуретики, диуретики типа тиазида, нитраты, антагонисты альдостерона (то есть, спиронолактон и эпоксимекслеренон), ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, (например, АПЕ), антагонисты рецепторов ангиотензина II, бета-блокаторы, антиаритмические средства, противогипертонические агенты и блокаторы кальциевых каналов), для лечения или предотвращения атеросклероза. Например, пациенты, страдающие от заболевания коронарных артерий и пациенты, подвергающиеся методикам ангиопластики, получали бы облегчение от совместного введения антагонистов рецепторов фибриногена и ингибиторов системы свертывания крови по настоящему изобретению. Кроме того, ингибиторы системы свертывания крови могли бы увеличить эффективность тромболитической реперфузии, опосредуемой активаторами плазминогенов тканей.
Типичные дозы ингибиторов системы свертывания крови по настоящему изобретению вместе с другими соответствующими агентами против тромбоцитов, агентами против сверты
107
108 вания крови, агентами для сердечно-сосудистой терапии или тромболитическими агентами могут быть такими же, как и те дозы ингибиторов системы свертывания крови, которые вводятся без сопутствующего введения дополнительных агентов против тромбоцитов, агентов против свертывания крови, агентов для сердечнососудистой терапии или тромболитических агентов, или могут быть существенно меньшими, чем те дозы ингибиторов системы свертывания крови, которые вводятся без сопутствующего введения агентов против тромбоцитов, агентов против свертывания крови, агентов для сердечно-сосудистой терапии или тромболитических агентов, в зависимости от терапевтических потребностей пациента.
Все рассмотренные ссылки включаются в виде ссылок, как если бы они были включены в текст описания.
Хотя настоящее изобретение описывается в связи с конкретными воплощениями, детали этих воплощений не предусматриваются в качестве ограничений. Следующие далее примеры предусмотрены для иллюстрации настоящего изобретения и не предназначаются для ограничения его рамок. Без дальнейших подробностей, предполагается, что специалист в данной области может, используя предыдущие описания, использовать настоящее изобретение во всей его полноте. По этой причине, следующие далее предпочтительные конкретные воплощения должны рассматриваться только как иллюстративные и не ограничивающие оставшуюся часть описания любым образом и где-либо. Соединения, содержащие множество вариаций структурных модификаций, иллюстрируемых на схемах следующих далее примеров, также являются включенными. Специалисты в данной области легко поймут, что известные вариации условий и процессов следующих далее препаративных процедур могут быть использованы для получения этих соединений.
Специалист в данной области может использовать эти общие способы для осуществления следующих далее конкретных примеров, которые характеризуются или могут характеризоваться соответствующим образом с помощью 1Н ЯМР, масс-спектрометрии, элементного анализа и подобных процедур. Эти соединения также могут быть получены ίη νίνο. Следующие далее примеры содержат подробные описания способов получения соединений формулы (I). Эти подробные описания попадают в рамки изобретения и представлены только для иллюстративных целей, и не рассматриваются в качестве ограничения рамок настоящего изобретения. Все доли указаны по массе, и температуры выражены в градусах Цельсия, если не указано иного.
Следующие далее общие последовательности синтеза являются пригодными для использования при осуществлении настоящего изобретения. Сокращения, используемые на схемах и в таблицах, включают: АА обозначает аминокислоты, ΛοΟΝ обозначает ацетонитрил, АсОН обозначает уксусную кислоту, ΒΙΝΑΡ обозначает 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'бинафтил, ВпОН обозначает бензиловый спирт, ВпСНО обозначает 2-фенилэтанал,
Вп8О2С1 обозначает бензилсульфонилхлорид, Вос обозначает трет-бутилоксикарбонил,
ВОР обозначает бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино), Ьи обозначает бутил, бЬа обозначает дибензилиденацетон, ЭСС обозначает 1,3-дициклогексилкарбодиимид, ЭСМ обозначает дихлорметан или метиленхлорид, Э1ВАН или 1)1ВА1. обозначает диизобутилалюминий гидрид, ДМФ обозначает диметилфорамид, ДМСО обозначает диметилсульфоксид, ΌΡΡΑ обозначает дифенилфосфорилазид, ЕЭС обозначает 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимид гидрохлорид,
Пр.№ обозначает номер примера, Етос обозначает 9-флуоренилметоксикарбонил, НОВ! обозначает гидроксибензотриазол, 'ΈΌΑ обозначает литий диизопропиламид, Μν1 обозначает молекулярную массу, ΝΜΜ обозначает Ν-метилморфолин, РЬ обозначает фенил или арил, РНТН обозначает фталоильную группу, ρηΖ обозначает 4-нитробензилоксикарбонил, РТС обозначает катализатор с переносом фазы, ру обозначает пиридин, РУН2 обозначает первичный органический амин, ρ-ТкОН обозначает паратолуолсульфоновую кислоту, ТВАЕ обозначает тетрабутиламмоний фторид, ТВТи обозначает 2-(1Н-бензотриозол-1-ил)1,1,3,3-тетраметилуронийтетрафторборат, ТЕА обозначает триэтиламин, ТФУ обозначает трифторуксусную кислоту, ТГФ обозначает тетрагидрофуран, ТМ8 представляет собой триметилсилил, ТМ8СЫ обозначает триметилсилилцианид и СЬх или Ζ обозначает бензилоксикарбонил.
Общие методики синтеза и конкретные примеры
Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы, например, в соответствии со следующими методиками и схемами, представленными ниже.
Общий подход к синтезу замещенных пиразинонов представлен ниже на схемах 1 и 2 ниже. Обработка бензилглицина при условиях реакции Штрекера с последующей циклоконденсацией с помощью оксалилхлорида приводит к получению пиразинонового гетероциклического ядра со сложным эфиром уксусной кислоты на Ν-1. Нагревание раствора пиразинона в этилацетате, в присутствии избытка амина, приводит к нуклеофильному замещению атома хлора С-3 амином. Перемешивание замещенного пиразинона в присутствии гидроксида лития приводит к удалению защиты у кислотной функциональной группы. Альтернативно, обработка пиразинона гидроксидом калия и катали
109
110 тическим палладием на угле в атмосфере водорода приводит к восстановительному дехлорированию атома хлора С-5, а также к удалению защиты у кислотной функциональной группы. Эти кислоты затем связываются при стандартных условиях связывания пептидов с различными аминами. Эти амины, как правило, являются многофункциональными и вводятся в защищенной форме. Удаление этих защитных групп любым из нескольких путей приводит к получению исследуемых соединений. Эти схемы синтеза объясняются в конкретных примерах, описан ных здесь.
Схема 1. Общий синтез пиразинона
о
Схема 2. Общий синтез пиразинона
Пример 1
Раствор гидрохлорида бензилглицина (78,00 г, 386,8 ммоль) в 1,2 л этилацетата промывают насыщенным солевым раствором и насыщенным раствором №ьСО3 (1:1,3 х 1л). Органический раствор сушат (МдЗО4), фильтруют и концентрируют. Полученное светло желтое масло помещают в высокий вакуум приблизительно на 15 мин для удаления остатка растворителя. Затем желтое масло разбавляют 137,0 мл дихлорметана (2,82 М), и с помощью шприца медленно добавляют бензальдегид (39,30 мл, 386,6 ммоль) при комнатной температуре. Реакция становится слегка экзотермической, и реакционная смесь мутнеет. Затем с помощью шприца к смеси добавляют триметилсилилнитрил (51,60 мл, 386,9 ммоль) по каплям в течение 10-минутного периода, причем происходит небольшое выделение тепла и реакционная смесь становится прозрачной и золотисто-коричневой. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученное коричневое масло разбавляют этилацетатом (500,0 мл), промывают насыщенным солевым раствором (3 х 150 мл), сушат (МдЗО4) и концентрируют до получения желтого масла. Масло разбавляют этилацетатом (80 мл) и к нему добавляют 9,9 М НС1 (406,4 ммоль) в этаноле (получают путем добавления 28,90 мл ацетилхлорида к 41,0 мл холодного этанола). При этом экзотермически образуется белый осадок. Осадок собирают путем фильтрования, промывают простым этиловым эфиром и сушат с получением чистого бензил-№(1цианобензил)глицин гидрохлорида (ПР-1А), выход 35%:
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 9,13-9,00 (ушир. с, 1Н) 7,68-7,60 (м, 2Н), 7,55-7,32 (м, 8Н) 5,70 (с, 1Н) , 5,19 (с, 2Н), 3,81 (д, 1=5,4 Гц. 1Н);
13С ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 168,6, 136,1,
130,7, 129,78, 129,49, 129,17, 128,99, 128,92, 127,10, 67,3, 51,7, 47,1;
НКМЗ (ЕЗ) рассчитано для С17Н17ЖО2 281,1290, найдено 281,1311.
Суспензию гидрохлорида бензил-№(1цианобензил)глицина (ПР-1А) (42,90 г, 135,4 ммоль) в 135,0 мл сухого 1,2-дихлорбензола (1,0 М) при перемешивании добавляют к оксалилхлориду (47,50 мл, 544,5 ммоль) при комнатной температуре. Полученную светло-коричневую суспензию нагревают до 100°С в течение приблизительно 18 ч. При нагреве смеси до 100°С смесь становится гомогенной и темно коричневой, с выделением газообразной НС1. Реакцион
111
112 ной смеси дают охладиться до комнатной температуры, и летучие продукты удаляют при пониженном давлении. Оставшийся раствор пропускают через колонку с силикагелем (промывка 1 л гексана, а затем 2 л смеси 50% этилацетат/гексан). Концентрирование раствора дает темно-коричневый твердый продукт. Сырой продукт очищают с помощью ЖХСД (промывка 2 л от гексана до смеси 25% этилацетат/гексан) с получением чистого 1-бензилоксикарбонилметил-3,5-дихлор-6-фенилпиразинона (ПР1 В), выход 60% в виде желтого твердого продукта.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 7,58-7,37 (м, 6Н) , 7,31-7,26 (м, 4Н), 5,18 (с, 2Н), 4,53 (с, 2Н);
13С ЯМР (75 МГц, СИСЬ) δ 166,4, 152,4, 146,0, 138,3, 134,9, 131,1, 130,0, 129,8, 129,1, 129,0, 128,8, 124,3, 68,2, 49,5;
НКМ8 (Е8) рассчитано для С19Н15С12Ы2О3, 389,0460, найдено 389,0475.
Раствор 1 -бензилоксикарбонилметил-3,5дихлор-6-фенилпиразинона (ПР-1В) (10,19 г, 26,19 ммоль) в 103,0 мл этилацетата (0,255М) за один раз добавляют к 9,90 мл фенэтиламина при комнатной температуре. Полученный раствор нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч. Раствору дают возможность охладиться до комнатной температуры, что приводит к образованию плотного осадка. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (750,0 мл) и промывают 0,5н. НС1 (1 х 250 мл), насыщенным раствором ЫаНСО3 (1 х 250 мл) и насыщенным солевым раствором (1 х 250 мл). Органический раствор сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют с получением сырого продукта. Перекристаллизация из этилацетата и гексана дает чистый 3-(2-фенилэтиламино)-5-хлор-6-фенил1-бензилоксикарбонилметилпиразинон (ПР-1 С) в виде светло-желтых кристаллов, выход 96%:
1Н ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 7,46-7,28 (м, 15Н), 6,39 (ушир. с, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 4,54 (с, 2Н), 3,81-3,79 (м, 2Н), 3,04-3,00 (м, 2Н);
13С ЯМР (75 МГц, СИСЪ) δ 167,2, 151,3,
149,2, 138,9, 135,2, 131,9, 130,7, 129,9, 129,3, 129,0, 128,95, 128,86, 128,83, 128,7, 126,9, 123,3,
67,7, 47,9, 42,5, 35,4;
НКМ8 (Е1) рассчитано для С27Н25С1Ы3О3, найдено 474,1591.
К суспензии 3-(2-фенилэтиламино)-5-хлор6-фенил-1-бензилоксикарбонилметилпиразинона (ПР-1С) (1,26 г, 2,66 ммоль) в 27,0 мл тетрагидрофурана и этанола (1:1, 0,12 М) добавляют гидроксид калия (4 63,1 мг, 8,25 ммоль) в 4,0 мл воды. Полученный раствор дегазируют (в высоком вакууме) три раза. Затем к раствору за один раз добавляют 421,1 мг 5% Рб/С. Затем полученную смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют через пад из целита 545, затем концентрируют при пониженном давлении до половины исходного объема. Затем раствор раз бавляют насыщенным солевым раствором и подкисляют 20% (мас./мас.) КН8О4 до рН 1. Полученный мутный раствор экстрагируют этилацетатом (4 х 25 мл). Объединенные органические растворы промывают насыщенным солевым раствором (1 х 25 мл), сушат (Мд8О4), фильтруют, концентрируют с получением чистого 3 -(2-фенэтиламино)-6-фенил-1-метиленкарбоксипиразинона (ПР-ΙΌ), 97% выход в виде белого твердого продукта:
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 7,49-7,48 (м, 3Н), 7,40-7,23 (м, 7Н), 6,77 (с, 1Н), 4,52 (с, 1Н) ,
4,40 (с, 2Н), 3,64-3,57 (м, 2Н), 2,93 (т, 1 = 7,4 Гц, 2Н);
13С ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 169,6, 151,8,
150,6, 150,5, 143,2, 140,3, 133,2, 130,2, 129,6,
129,4, 129,3, 129,1, 128,8, 128,7, 127,3, 127,1,
126,8, 122,3, 63,6, 47,5, 42,5, 35,2;
НКМ8 (ΕΙ) рассчитано для С20Н20Ы3О3 350,1505, найдено 350,1502.
п-Цианобензальдегид (38,13 ммоль, 5 г) перемешивают в 50 мл тетрагидрофурана при 0°С в атмосфере азота, при этом добавляют по каплям литий бис(триметилсилил)амид (83,89 ммоль, 84 мл 1,0 М раствора в тетрагидрофуране) в течение 10 мин. После добавления смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 ч. Затем добавляют воду (50 мл) и продолжают перемешивание в течение 30 мин. Затем добавляют 2,5н. гидроксид натрия (763 ммоль, 305 мл) и ди-трет-бутилдикарбонат (83,89 ммоль, 18,309 г) вместе с тетрагидрофураном (100 мл) и смеси дают возможность перемешиваться в течение 3 ч. Затем слои разделяют. Слой тетрагидрофурана разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным солевым раствором. Водный слой дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют, растворитель удаляют в вакууме. Остаток подвергают жидкостной хроматографии среднего давления в смеси 30% этилацетат/гексан с получением 4,03 г желаемого 4-(трет-бутоксикарбониламидино)бензальдегида, выход 43%.
' Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 10,03 (с, 1Н) ,
7,97 (д, 2Н) 7,89 (д, 2Н), 1,53 (с, 9Н).
4-(трет-Бутоксикарбониламидино)бензальдегид (4,03 ммоль, 1,0 г) перемешивают в тетрагидрофуране (20 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота, при этом добавляют по каплям аллиламин (6,05 ммоль, 453 мкл). После добавления смеси дают возможность перемешиваться в течение 6 ч. Смесь разбавляют метанолом (20 мл) и охлаждают до 0°С. Затем в небольших количествах добавляют боргидрид натрия (6,04 ммоль, 22,8 мг), и дают возможность нагреться до комнатной температуры. Через 2 ч реакцию гасят водой и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель
113
114 удаляют в вакууме. Масляный остаток отверждается при отстаивании. Продукт Ы-аллил-4(трет-бутоксикарбониламидино) бензиламин используют без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,79 (д, 2Н),
7,37 (д, 2Н), 5,90-6,10 (м, 1Н), 5,19 (дд, 2Н), 3,81 (с, 2Н), 3,24 (д, 2Н), 1,53 (с, 9Н).
Ы-Аллил-4-(трет-бутоксикарбониламидино)бензиламин (3, 97 ммоль, 1,15 г) и хлортрисСгрифенилфосфинфодийф (0,21 ммоль, 195 мг) перемешивают в смеси ацетонитрил/ вода (84:16,92 мл) в атмосфере азота. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч и ей дают возможность охладиться до комнатной температуры. Затем смесь фильтруют через пад из целита и растворитель удаляют в вакууме. Остаток сушат с помощью вакуумного насоса, создающего высокий вакуум, с получением оранжевого прозрачного продукта. Продукт 4(трет-бутоксикарбониламидино) бензиламин характеризуют с помощью ВЭЖХ/МС и используют без дополнительной очистки.
К раствору 3-(2-фенэтиламино)-6-фенил-1метиленкарбоксипиразинона (ПР-Ш) (521,1 мг, 1,491 ммоль) в 15,0 мл тетрагидрофуране и диметилформамиде (1:1,0,1 М) добавляют Ы,Ыдиизопропилэтиламин (130 мл, 7,463 ммоль), Ыгидроксибензотриазол (610,5 мг, 4,518 ммоль), и 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (855,3 мг, 4,461 ммоль). Полученной смеси дают возможность перемешиваться в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси за один раз добавляют 4-(трет-бутоксикарбониламидино)бензиламин (763,1 мг, 3,061 ммоль), полученный выше. Полученной смеси дают возможность перемешиваться в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (50 мл) и промывают 5% лимонной кислотой (1 х 25 мл), насыщенным раствором ЫаНСО3 (1 х 25 мл) и насыщенным солевым раствором (1 х 25 мл). Органический раствор сушат (Мд8О4) , фильтруют и концентрируют. Сырую реакционную смесь очищают с помощью ЖХСД (75% этилацетат/гексан) с получением продукта (ПР1Е):
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 9,06 (ушир. с, 1Н), 8,65 (т, ί = 5,6 Гц, 1Н), 7,94 (д, > 8,1 Гц, 2Н), 7,47-7,40 (м, 6Н), 7,35-7,21 (м, 8Н), 6,75 (с, 1Н), 4,41 (с, 2Н), 4,36-4,34 (м, 2Н), 3,63-3,57 (м, 2Н), 2,93 (т, ί = 7,3 Гц, 2Н), 1,48 (с, 9Н);
13С ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 167,3, 151,9,
150.7, 143,7, 140,4, 133,8, 133,4, 130,3, 129,4, 129,34, 129,29, 129,15, 129,10, 128,3, 127,6,
126.8, 122,2, 78,5, 48,7, 42,6, 35,2, 28,7;
НКМ8 (ЕО рассчитано для С33Н37Ы6О4
581,2876, найдено 581,2871.
В колбу защищенного пиразинона (260,7 мг, 0,449 ммоль) добавляют 5,0 мл 4 М НС1 в диоксане. Полученному раствору дают возможность перемешиваться в течение ночи (приблизительно 18 ч). Раствор концентрируют, и сырой продукт перетирают с простым этиловым эфиром. Полученный белый твердый продукт собирают путем фильтрования, промывают этиловым простым эфиром и сушат с получением чистого продукта.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 9,57 (ушир. с, 2Н), 9,38 (ушир. с, 2Н), 9,06 (ушир. с, 1Н), 7,88 (д, ί =7,9 Гц, 2Н), 7,55-7,52 (м, 3Н), 7,42-7,24 (м, 9Н), 6,66 (с, 1Н), 4,43 (с, 2Н), 4,38-4,37 (м, 2Н),
3,83 (ушир. с, 2Н), 3,03-2,98 (м, 2Н);
НКМ8 (Е0 рассчитано для С28Н29Ы6О2 481,2352, найдено 481,2348.
Пример 2
νη2
Следуя способу примера 1 и заменяя фенилацетальдегидом бензальдегид, получают соединение:
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,43 (с, 2Н),
9,25 (с, 2Н), 8,84 (ушир. с, 1Н), 7,79 (д, ί = 8,1 Гц, 2Н), 7,40-7,16 (м, 12Н), 6,61 (с, 1Н), 4,47 (с, 2Н), 4,27 (с, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 3,75 (ушир. с, 2Н), 2,94-2,90 (м, 2Н);
НКМ8 (Н) рассчитано для С29Н30Ы6О2 494,2430, найдено 494,2438.
Пример 3
К суспензии 3-(2-фенилэтиламино)-5-хлор6-фенил-1-бензилоксикарбонилметилпиразинона (135 г, 2,85 ммоль) в 28,0 мл тетрагидрофурана, метанола и воды (3:3:1, 0,10 М) добавляют гидроксид калия (0,50 г, 8,93 ммоль). Затем смесь перемешивают 3 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении до половины исходного объема. Раствор затем разбавляют насыщенным солевым раствором и подкисляют 20% (мас./мас.) КН8О4 до рН 1. Полученный мутный раствор экстрагируют этилацетатом (4 х 25 мл). Объединенные органические растворы промывают насыщенным солевым раствором (1 х 25 мл), сушат (Мд8О4), фильтруют, концентрируют с получением чистого ПР-3А (3-(2-фенэтиламино)-5хлор-6-фенил-1-метиленкарбоксипиразинон), выход 88%, в виде белого твердого продукта:
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 13,15 (ушир. с, 1Н), 7,84 (ушир. с, 1Н), 7,51-7,50 (ушир. м, 3Н), 7,33-7,24 (м, 7Н), 4,24 (с, 2Н), 3,58 (ушир. с, 2Н), 2,94 (ушир. с, 2Н);
115
116 13С ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 169,2, 151,0, 149,6, 140,1, 132,4, 131,1, 130,2, 129,6, 129,3,
129,1, 126,9, 125,4, 123,4, 48,1,42,8, 34,8;
НКМ8 (ΕΙ) рассчитано для С20Н19СШ3О3 384,1115, найдено 384,1118.
Раствор (8)-П-[[[4-амино-5-оксо-5-(тиазолил-2)пентил]амино]иминометил]-4-метокси2,3,6-триметилбензолсульфонамида дигидрохлорида (1,664 г, 3,161 ммоль) в 29,0 мл тетрагидрофурана и диметилформамида (1:1, 0,10 М) добавляют к Ν,Ν-диизопропилэтиламину (5,00 мл, 28,70 ммоль). Полученной смеси дают возможность перемешиваться в течение 10 мин при комнатной температуре. Затем добавляют раствор 3-(2-фенилэтиламино)-5-хлор-6-фенил-1метиленкарбоксипиразинона (1,104 г, 2,877 ммоль), Ν-гидроксибензотриазола (466,8 мг, 3,454 ммоль) и 1-[3-(диметиламино)пропил]-3этилкарбодиимид гидрохлорида (673,1 мг, 3,511 ммоль). После завершения процесса добавления, раствору дают возможность перемешиваться в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (50 мл). Органический раствор промывают 5% лимонной кислотой (1 х25 мл), насыщенным раствором №11СО3 (1 х 25 мл) и насыщенным солевым раствором (1 х 25 мл). Органический раствор сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют. Сырую реакционную смесь очищают с помощью ЖХСД (75% этилацетат/гексан) с получением чистого продукта ПР-3В:
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,04 (д, I = 3,0 Гц, 1Н), 7,75 (д, I = 2,8 Гц, 1Н), 7,57 (ушир. с, 1Н), 7,42-7,21 (м, 11Н) , 6,54 (с, 2Н), 6,31 (с, 2Н),
5,63 (ушир. с, 1Н), 4,60 (д, 1= 16,2 Гц, 1Н), 4,21 (д, I = 16,5 Гц, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,77-3,66 (м, 2Н), 3,17 (ушир. с, 1Н), 2,96 (д, I = 7,2 Гц, 2Н),
2,68 (с, 3Н), 2,60 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 1,79-1,66 (м, 3Н);
НКМ8 (ΕΙ) рассчитано для С39Н44СШ8О682 819,2514, найдено 819,2512.
Раствор материала ПР-3В (928,1 мг, 1,133 ммоль) в 11,3 мл трифторуксусной кислоты (0,1 М) добавляют к тиоанизолу (0,400 мл, 3,407 ммоль) при комнатной температуре, при перемешивании. Полученной смеси дают возможность перемешиваться 6 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью перетирания с простым этиловым эфиром. Желтый порошок собирают с помощью фильтрования, промывают простым этиловым эфиром с получением чистого продукта:
1Н ЯМР (300 МГц, ДМФ) δ 8,76(д, 1=7,2 Гц, 1Н), 8,51-8,50 (м, 1Н), 8,42-8,41 (м, 1Н), 8,17 (ушир. с, 1Н), 7,92-7,45 (м, 10Н), 5,74 (ушир. с, 1Н), 4,67-4,65 (м, 2Н) , 3,89-3,87 (м, 2Н), 3,52 (ушир. с, 2Н), 3,23-3,20 (м, 2Н), 2,73 (с, 2Н), 2,19 (ушир. с, 1Н), 1,88 (ушир. с, 3Н); НКМ8 (ΕΙ) рассчитано для С29Н32СШ8О38 607,2007, найдено 607,2000.
Пример 4
Следуя способу примера 3 и заменяя 3-(2фенэтиламино)-5-хлор-6-бензил-1-метиленкарбоксипиразиноном 3-(2-фенэтиламино)-5-хлор6-фенил-1-метиленкарбоксипиразинон, получают указанное в заголовке соединение: НКМ8 (ΕΙ) рассчитано для С30Н34СШ8О38 621,2163, найдено 621,2171.
Пример 5
Следуя способу примера 3 и заменяя 3-(2фенэтиламино)-5-хлор-6-(2-фенилэтил)-1-метиленкарбоксипиразиноном 3-(2-фенэтиламино)-
5-хлор-6-фенил-1-метиленкарбоксипиразинон, получают указанное в заголовке соединение: НКМ8 (ΕΙ) рассчитано для С31Н36СШ8О38 635,2320, найдено 635,2330.
Пример 6
Следуя способу примера 3 и заменяя 3-(2фенэтиламино)-6-фенил-1-метиленкарбоксипиразиноном 3-(2-фенэтиламино)-5-хлор-6фенил-1-метиленкарбоксипиразинон, получают указанное в заголовке соединение:
НКМ8 (ΕΙ) рассчитано для С29Н33П6О38 573,2396, найдено 573,2399.
Пример 7
Следуя способу примера 3 и заменяя 3-(2фенэтиламино)-6-бензил-1-метиленкарбоксипиразиноном 3-(2-фенэтиламино)-5-хлор-6-фенил1-метиленкарбоксипиразинон, получают указанное в заголовке соединение: НКМ8 (ΕΙ) рассчитано для С301135Ч8О38 587,2553, найдено
587,2564.
117
118
Пример 8
Следуя способу примера 3 и заменяя 3-(2фенэтиламино)-6-(2-фенилэтил)-1 -метиленкарбоксипиразиноном 3-(2-фенэтиламино)-5-хлор-
6-фенил-1 -метиленкарбоксипиразинон, получают указанное в заголовке соединение:
НКМ8 (Е1) рассчитано для С31Н37^О38 601,2709, найдено 601,2714.
Пример 9
Раствор 2-амино-5-аминометилпиридина в 1,60 мл тетрагидрофурана (0,13 М) добавляют к Ν,Ν-диизопропилэтиламину (0,145 мл, 0,832 ммоль). Полученной смеси дают возможность перемешиваться в течение 10 мин при комнатной температуре. Раствор затем добавляют к 3(2-фенилэтиламино)-6-бензил-5-хлор-1-метиленкарбоксипиразинону (81,6 мг, 0,2051 ммоль), Ν-гидроксибензотриазолу (38,1 мг, 0,2819 ммоль) и 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимид гидрохлориду (49,6 мг, 3,511 ммоль). Реакционной смеси затем дают возможность перемешиваться в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (50 мл). Органический раствор промывают 5% лимонной кислотой (1 х 25 мл), насыщенным раствором №11СО3 (1 х 25 мл) и насыщенным солевым раствором (1 х 25 мл). Органический раствор сушат (Мд8О4) , фильтруют и концентрируют. Сырую реакционную смесь очищают с помощью ЖХСД (этилацетатом) с получением чистого продукта:
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 8,50 (ушир. с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,68 (ушир. с, 1Н), 7,34-7,19 (м, 13Н), 6,46-6,43 (м, 1Н), 5,90 (ушир. с, 1Н), 4,42 (с, 2Н), 4,09 (ушир. с, 2Н), 3,98 (ушир. с, 2Н),
3,56 (ушир. с, 3Н), 2,94 (ушир. с, 3Н); НКМ8 (Е1) рассчитано для С27Н28СШ6О2 503,1962, найдено 503,1968.
Пример 10. 3-(2-Фенилэтиламино)-5-хлор-6фенэтил-1-(2-амино-5-метилкарбоксамидометилпиридинил)пиразинон
Следуя способу примера 9 и заменяя 3-(2фенэтиламино)-5-хлор-6-(2-фенилэтил)-1-метиленкарбоксипиразиноном 3-(2-фенэтиламино)5-хлор-6-бензил-1-метиленкарбоксипиразинон, получают указанное в заголовке соединение:
НКМ8 (Е1) рассчитано для С28Н30П6О2 517,2119, найдено 517,2127.
Пример 11
К раствору 3-(2-фенэтиламино)-6-фенил-1метиленкарбоксипиразинона (217,6 мг, 0,6228 ммоль) в 6,3 мл тетрагидрофурана и диметилформамида (1:1,0,1 М) добавляют Ν,Νдиизопропилэтиламин (1,00 мл, 5,741 ммоль), Ν-гидроксибензотриазол (171,1 мг, 1,266 ммоль) и 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимид гидрохлорида (240,0 мг, 1,252 ммоль). Полученной смеси дают возможность перемешиваться в течение 30 мин. Затем реакционную смесь за один раз добавляют к 3-(ди-Восгуанидино)пропанамину (1,30 мг, 3,684 ммоль). Полученной смеси дают возможность перемешиваться в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (50 мл) и промывают 5% лимонной кислотой (1 х 25 мл), насыщенным раствором №11СО3 (1 х 25 мл) и насыщенным солевым раствором (1 х 25 мл) . Органический раствор сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют. Сырую реакционную смесь очищают с помощью ЖХСД (75% этилацетат/гексан) с получением продукта ПР-11А:
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 11,42 (с, 1Н) ,
8,46 (т, I = 6, 3 Гц, 1Н), 7,92 (т, 1= 6,0 Гц, 1Н),
7,46-7,41 (м, 5Н), 7,37-7,23 (м, 5Н), 6,86 (с, 1н),
6,24 (ушир. с, 1Н), 4,49 (с, 2Н), 3,79-3,72 (м, 2н), 3,48-3,42 (м, 2Н), 3,31-3,25 (м, 2Н), 3,00 (т, I =
7,1 Гц, 2 Н), 1,53 (с, 9Н), 1,40 (с, 9н);
НКМ8 (Е1) рассчитано для С34Н45^О6 648,3510, найдено 648,3498.
Колбу защищенного гуанидина ПР-11 А (260,7 мг, 0,449 ммоль) добавляют к 5,0 мл 4 М НС1 в диоксане. Полученному раствору дают возможность перемешиваться в течение 4 ч. Раствор концентрируют, и сырой продукт перетирают с простым этиловым эфиром. Полученный белый твердый продукт собирают путем фильтрования, промывают простым этиловым эфиром и сушат с получением чистого продукта:
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 9,65 (ушир.с, 1Н), 8,48 (т, 1= 5,1 Гц, 1Н), 7,96 (т, 1= 5,4 Гц, 1Н), 7,60-7,22 (м, 13Н), 6,66 (с, 1Н) , 4,32 (с, 2Н),
3,82 (ушир. с, 2Н) , 3,13-3,09 (м, 2Н) , 3,03-2,98 (м, 2Н), 1,59-1,54 (м, 2Н);
НКМ8 (Е1) рассчитано для С24Н29^О2 448,2461, найдено 448,2425.
119
120
Пример 12
Следуя способу примера 11 и используя соответствующий бутанамин, получают указанное в заголовке соединение:
НВМЗ (Е1) рассчитано для С25Н31^О2 462,2617, найдено 462,2575.
Пример 13
Следуя способу примера 11 и используя соответствующий пентанамин, получают указанное в заголовке соединение:
НВМЗ (Е1) рассчитано для С26Н33^О2 476,2774, найдено 476,2783.
Пример 14
Следуя способу примера 11 и используя соответствующий бутанамин с 3-(2-фенэтиламино)-6-(4-метоксифенил)-1-метиленкарбоксипиразиноном, получают указанное в заголовке соединение:
НВМЗ (Е1) рассчитано для С26Н34^О3 492,2723, найдено 492,2693.
Пример 15
Следуя способу примера 11 и используя соответствующий бутанамин с 3-(2-фенэтиламино)-6-(4-бифенил)-1-метиленкарбоксипиразиноном, получают указанное в заголовке соединение: НВМЗ (Е1) рассчитано для
С31Н36^О2 538,2930, найдено 538,2918.
Пример 16
Пример 17
№
Используя процедуры схем 1 и 2 и примера 1, получают 2-{5-хлор-6-(3-бромфенил)-3[(метилэтил)амино]-2-оксогидропиразинил} уксусную кислоту.
Раствор 2-{ 5-хлор-6-(3 -бромфенил)-3 [(метилэтил)амино]-2-оксогидропиразинил} уксусной кислоты (7,4 г, 18,47 ммоль) и цианида меди (I) (1,75 г, 19,55 ммоль) в 75,0 мл диметилсульфоксида нагревают при 150°С в течение 20 ч. Затем колбу охлаждают, и содержимое выливают в раствор 500 мл воды и 100 мл 1М НС1. Смесь затем экстрагируют этилацетатом (2 х 1 л). Слои этилацетата отделяют, объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, и при пониженном давлении отделяют растворитель. Очистка с помощью ВЭЖХ (25% этилацетат в гексане) дает 2-{5-хлор-6-(3-цианофенил)-3[(метилэтил)амино]-2-оксогидропиразинил} уксусную кислоту (ПР-17А) соответствующей чистоты:
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7,8-7,4 (ушир, 4Н), 4,4 (ушир, 2Н), 2,2 (ушир, 1Н), 1,3 (ушир.д, 6Н); МЗ (ЕЗ) рассчитано для С15Н15СШ4О3 346, найдено 347 (М+Н).
2-{5-хлор-6-(3-цианофенил)-3-[(метилэтил)амино]-2-оксогидропиразинил}уксусную кислоту (ПР-17А) преобразуют в продукт, как описано в примере 1.
Масс-спектральный анализ дает т/х+1 478.
Раствор 3,90 г (10 ммоль) ПР-1В в 50 мл СН^О2 обрабатывают 4,5 мл 1,8-диазабицикло [5,4,0]ундец-7-ена (ИВИ). Через 30 мин реакционную смесь выливают в 300 мл этилацетата и промывают 2 х 25 мл 1н. НС1 (водн.). Избыток органического растворителя удаляют при пониженном давлении. Полученное масло обрабатывают 25 мл Н2О и 25 мл СН3ОН. Раствор обрабатывают 2,8 г КОН. Через 60 мин реакционную смесь разбавляют 300 мл ацетонитрила. Полученный твердый продукт промывают 100 мл ацетонитрила. Твердый продукт растворяют в 50 мл в НС1 (водн.) и экстрагируют 2 х 100 мл СН2С12. Органический слой сушат с МдЗО4, и избыток растворителя удаляют при пониженном давлении. Полученный твердый продукт промывают простым диэтиловым эфиром и сушат в условиях окружающей среды с получением 2,1 г (6,4 ммоль; 64% выход) желаемого продукта
Следуя способу примера 11 и используя соответствующий бутанамин с 3-(2-фенэтиламино)-6-(3,4-метилендиоксифенил)-1-метиленкарбоксипиразиноном, получают указанное в заголовке соединение: НВМЗ (Е1) рассчитано для С26Н32^О4 506,2516, найдено 506,2506.
121
122 (ПР-18А). ЖХ/МС демонстрирует единственный пик 254 нм и Μ+Να при 346.
1Н-ЯМР (ДМСО-б6): 4,4 м.д. (2Н, с); 5,6 м.д. (2Н, 8); 7,3-7,5 м.д. (5Н, м).
Продукт получают с использованием стандартных условий связывания и способов снятия защиты при восстановительных условиях примера 1 с получением желаемого продукта после очистки с помощью ВЭЖХ. ЖХ/МС демонстрирует единственный пик при 254 нм и М+Н при 425.
1Н-ЯМР (ДМСО-66): 4,2 м.д. (2Н, с); 4,4 м.д. (2Н, м); 4,6 м.д. (2Н, м); 7,4 м.д. (5Н, м) 7,67,8 м.д. (4Н, м); 8,4 м.д. (2Н, ушир.с); 8,7 (1Н, м); 9,1 м.д. (2Н, ушир.с); 9,3 м.д. (2Н, ушир.с).
Используя процедуры схемы 1, схемы 2 и примеров 1 - 18 с соответствующими реагентами, исходными материалами, промежуточными соединениями, дополнительные пиразиноны по настоящему изобретению были получены специалистами в данной области, с использованием подобных же методов, и эти пиразиноны представлены в табл. 1.
Таблица 1. Дополнительные замещенные пиразиноны, полученные с помощью процедур схемы 1, схемы 2 и примеров 1-18
о Общая формула
Пр. № К2 В-А Υ» Μνν (γπ/ζ+1)
19 фенил 2-(4-пиридил)этил 4-амидинобензил 516,3
20 бензил 2-фен илэтил 4-амидинобензил 528,9
21 бифенил 2-(3-пиридил)этил 4-амидинобензил 591,9
22 бифенил 2-(4-хлорфенил )этил 4-амидинобензил 625,5
23 3-хлорфенил бензил 4-амидинобензил 535,3
24 бифенил 2-фенилэтил 4-амидинобензил 591,5
К раствору 2-йод-5-метил бензойной кислоты (1°,° г, °,°38 моль) в толуоле (2°° мл) при комнатной температуре добавляют триметилортоацетат (25 мл). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют насыщенным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Слои разделяют, и органический слой промывают насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат (Мд8О4) и растворитель удаляют с получением 1°,35 г метил 2-йод-5метилбензоата (ПР-25А) в виде желтого масла с т/ζ +1 = 277.
Дегазированную смесь сложного эфира ПР-25А (1°35 г, °,°37 моль), Рб(бЬа)3 (трис (дибензилиденацетон)палладий) (°,°17 г, °,°18 ммоль), бррГ (1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен) (°,°25 г, °,°45 ммоль) и Ζη(ί’Ν)2 (2,6 г, °,°2 моль) в ДМФ (1°° мл) нагревают до 12°°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают в воду и этилацетат. Органический слой промывают водой (2х) и насыщенным солевым раствором (1х). Органический слой собирают, сушат (Мд8О4), и растворитель удаляют в вакууме с получением 5,28 г метил 2-циано-5метилбензоата (ПР-25В) в виде масла краснокоричневого цвета с т/ζ +1 = 176.
К раствору ПР-25В (5,28 г, °,°3 моль) в СС14 (1°° мл) при комнатной температуре добавляют ΝΒ8 (5,37 г, °,°3 моль) и бензоилпероксид (°,36 г, °,°°15 моль). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждают, и осадок отфильтровывают. Органический фильтрат разбавляют простым эфиром и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат (Мд8О4), и растворитель удаляют в вакууме с получением масла, которое после хроматографии (окись кремния, от гексана до смеси 3°% простой эфир/гексан) дает 1,57 г метил 2-циано-5-бромметилбензоата (ПР-25С) в виде желтовато-коричневого твердого продукта с т/ζ +1 = 255.
К раствору ди-трет-бутил иминодикарбоксилата (1,48 г, 7,5 ммоль) в ТГФ при °°С добавляют №1Н (°,31 г, 7,8 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3° мин, ПР-25С (1,57 г, 6,° ммоль) через канюлю добавляют в виде раствора в ТГФ. Реакцию завершают при комнатной температуре через 2-5 ч. Реакцию гасят путем добавления воды и простого эфира. Слои разделяют, и органический слой промывают насыщенным солевым раствором (2х), сушат (Мд8О4), и растворитель удаляют в вакууме с получением 236 г метил 2циано-5-^№бис-Вос-аминометилбензоата (ПР250) в виде желтоватого твердого продукта с т/ζ +1 = 391.
К раствору ПР-25И (°,2° г, °,5 ммоль) в безводном метаноле (1° мл) при комнатной температуре добавляют безводный гидразин (1 мл, 32 ммоль). Реакционную смесь в течение ночи нагревают до 7°°С. Растворитель удаляют в вакууме с получением твердого продукта, который суспендируют в простом эфире и фильтруют с получением °,11 г продукта ПР-25Е в виде белого твердого продукта с т/ζ +1 = 291.
К раствору ПР-25Е (°,22 г, °,78 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре добавляют трифторуксусную кислоту (5 мл). Через 3° мин растворитель удаляют в вакууме с получением прозрачного остатка, который при сушке в высоком вакууме становится белым твердым продуктом ПР-25Е (°,39 г) с т/ζ +1 = 191.
123
124
К раствору 2-{5-хлор-6-(3-аминофенил)-3циклобутиламино-2-оксогидропиразинил}уксусной кислоты (0,93 г, 2,6 ммоль) в ДМФ (20 мл) при комнатной температуре добавляют ЕЭС (0,64 г, 3,3 ммоль) и НОВ! (0,44 г, 3,2 ммоль). После 30 мин к кислоте добавляют амин ПР-25Р в растворе ДМФ и триэтиламина (1,76 мл, 0,01 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и затем выливают в NаНСОз (водн.) и этилацетат. Слои разделяют, и водный слой экстрагируют этилацетатом (2х). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором (1х), сушат (Мд8О4) , и растворитель удаляют в вакууме с получением коричневого масла, которое после хроматографии (окись кремния, от дихлорметана до смеси 10% метанол/дихлорметан) дает продукт ПР-25С (0,29 г) с т/ζ + 1 = 521.
К суспензии ПР-25С (0,29 г, 5,6 ммоль) в простом эфире (5 мл) добавляют 25 мл 2,0 М НС1 в простом эфире. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин с получением мелкодисперсного осадка, который фильтруют и сушат с получением продукта (0,37 г) с т/ζ + 1 = 521.
Анализ С25Н25СШ8О3+1,8 НС1+ 2,15 Н2О дает С, 47,78%; Н, 5,22%; Ν, 16,29%; О, 12,59%; С1, 15,43%.
К раствору 2-амино-4-метилпиримидина (1,0 г, 9,0 ммоль) в ТГФ (100 мл) при 0°С добавляют ТМЕЭЛ (4,15 мл, 27,0 ммоль) и н-бутил литий (17,2 мл, 27,0 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 30 мин, (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (2,16 мл, 10 ммоль) добавляют в раствор ТГФ (20 мл) по каплям через канюлю. Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и простым эфиром. Водный слой экстрагируют (2х) простым эфиром. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат (Мд8О4), и растворитель удаляют в вакууме с получением коричневого масла, которое после хроматографии (окись кремния, от дихлорметана до 10% метанол/дихлорметан) дает ПР-26 А (1,26 г) с т/ζ + 1 = 268.
К раствору ПР-26А (4,36 г, 16,0 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляют триэтиламин (3,4 мл, 24 ммоль), ди-трет-бутил дикарбонат (4,53 г, 24 ммоль) и ОМАР (0,2 г, 16 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 24 ч реакционную смесь выливают в водный раствор бикарбоната натрия и простого эфира. Слои разделяют, и водный слой экстрагируют (2х) простым эфиром. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, и растворитель удаляют в вакууме с получением красного масла (4,4 г). Масло очищают с помощью хроматографии (окись кремния, 60% этилацетат/гексан) с получением желтого масла ПР-26В (2,77 г) с т/ζ +1 = 468.
К раствору ПР-26В (2,77 г, 6,0 ммоль) в ТГФ (100 мл) по каплям добавляют ТВАР (7,1 мл, 1Мв ТГФ). Через 4 ч реакцию завершают при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в этилацетат и насыщенный солевой раствор. Водный слой экстрагируют 2 х этилацетатом. Органический слой сушат (Мд8О4), и растворитель удаляют с получением желтого масла, которое после хроматографии (окись кремния, 70% этилацетат/гексан до 100% этилацетат) дает 1,51 г спирта 2-(бис-Восамино)-4-(3-гидроксипропил)пиримидина ПР260 в виде желтого масла с т/ζ + 1 = 354.
К раствору ПР-26С (1,38 г, 4,0 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляют триэтиламин (0,54 мл, 4,0 ммоль) и метансульфонил хлорид (0,30 мл, 4,0 ммоль) . Через 10 мин ТСХ не распознает исходного материала. Реакционную смесь выливают в дихлорметан и воду. Слои разделяют, и органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат (Ыа28О4). Растворитель удаляют с получением желтого масла ПР-26Э, которое используют без дополнительной очистки. К сырому мезилату ПР-26Э (1,73 г, 4,0 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляют Ν;ιΕ3 (2,6 г, 40 ммоль) и воду (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют простым эфиром и водой. Слои разделяют, и органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат (№128О4). Растворитель удаляют с получением масла, которое после хроматографии (окись кремния, 60% этилацетат/гексан) дает азид ПР-26Е (0,91 г) с а т/ζ + 1 = 379.
К раствору 2-(бис-Вос-амино)-4-(3-азидопропил)пиримидина (ПР-26Е) (0,39 г, 1,0 ммоль) в этаноле при комнатной температуре добавляют 10% Рй/С и надувной шар с водородом. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч, реакция завершается с помощью ТСХ. Реакционную смесь фильтруют через пад из целита и промывают этанолом. Растворитель удаляют в вакууме с получением масла (0,35 г), которое представляет собой смесь Вос-производных ПР-26Р. К раствору ПР26Р (0,32 г) в дихлорметане (7 мл) по каплям добавляют трифторуксусную кислоту (3 мл). Через 30 мин, растворитель удаляют в вакууме с получением 0,34 г свободного амина 2-амино-4(3-аминопропил) пиримидина (ПР-26С) в виде масла с т/ζ + 1 = 353.
К раствору анилинокислоты - 2-{5-хлор-6(3-аминофенил)-3-циклобутиламино-2-оксогидропиразинил}уксусной кислоты (1,46 г, 4,2
125
126 ммоль) в ДМФ (30 мл) добавляют ΗΟΒΐ (0,91 г, 6,7 ммоль) и БОАС (1,29 г, 6,7 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 30 мин, добавляют ПР-266 (1,59 г, 4,2 ммоль) в ДМФ (8 мл) и триэтиламин (3,5 мл, 25,2 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь разбавляют водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Слои разделяют, и водный слой экстрагируют (2х) этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и сушат (Μ§8Ο4). Растворитель удаляют в вакууме с получением масла, которое после хроматографии (от дихлорметана до 15% смеси метанол/дихлорметан) дает продукт ПР26Н (1,20 г) в виде желтой пены с т/ζ + 1 = 483.
К раствору ПР-26Н (0,32 г, 0,67 ммоль) в 5 мл простого эфира добавляют 20 мл 3,0 М НС1 в простом эфире при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин с получением осадка, который фильтруют с получением желтого твердого продукта (0,34 г) дигидрохлоридной соли. Твердый продукт очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой, с получением (0,22 г) с т/ζ + 1 = 483.
Пример 27
К раствору смеси Ν-Вос и Ν,Ν-бис-Вос 4(№^-амидино)бензиламинов (3,0 г, 6,2 ммоль) в 50 мл ЕЮН и 20 мл ТГФ добавляют 300 мг 5% Рб(С). Раствор гидрируют при давлении Н2 40 фунт/кв.дюйм, в аппарате Парра со встряхиванием в течение 18 ч. Катализатор отфильтровывают, и фильтрат концентрируют в вакууме с получением смеси ПР-27А (2,1 г, 6,0 ммоль) из Ν-Вос и Ν,Ν-бис-Вос 4-амидинобензиламинов в виде коричневатого масла с М+Н 250 (моноВос) и М+Н 350 (диВос).
Раствор ПР-27А (2,1 г, 6,0 ммоль) в МеОН обрабатывают этилендиамином (1,13 г, 18,9 ммоль). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Добавляют 50 мл Н2О и экстрагируют 3х СН2С12. Органические экстракты сушат над Μ§8Ο4, фильтруют и конденсируют в вакууме с получением смеси ПР-27В (2,2 г, 5,9 ммоль) в виде желтовато-коричневого твердого продукта с М+Н 276 (моноВос) и М+Н 376 (диВос).
Раствор смеси ПР-27В (2,2 г, 5,9 ммоль) в 20 мл метиленхлорида и 5 мл пиридина обрабатывают бензилхлорформиатом (1,3 г, 7,7 ммоль). Смесь перемешивают в течение 1,5 ч и затем добавляют 100 мл метиленхлорида и 100 мл 0,5 н НС1. Слои разделяют, и водный слой экстрагируют 2х метиленхлоридом. Органические слои объединяют, промывают 1х насыщенным солевым раствором, сушат над Μ§8Ο4, фильтруют и конденсируют в вакууме.
Очистка с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 200-400 меш) с использованием 50% этилацетата в качестве элюента дает смесь ПР-27С (1,1 г, 2,2 ммоль) в виде желтовато-коричневого масла с М+Н 410 (моноВос) и М+Н 510 (диВос).
Раствор смеси ПР-27С (800 мг, 1,6 ммоль) в 10 мл метиленхлорида обрабатывают 5 мл 4н. НС1 в диоксане. Смесь перемешивают в течение 1,5 ч, а затем к осадку продукта добавляют простой диэтиловый эфир. Осадок отфильтруют и промывают тщательно простым диэтиловым эфиром до получения соли НС1 ПР-27Э (520 мг,
1,7 ммоль) в виде желтовато-коричневого твердого продукта с М+Н 310.
Раствор 2-{5-хлор-6-(3-нитрофенил)-3циклобутиламино-2-оксогидропиразинил}уксусной кислоты (329 мг, 0,86 ммоль) в 10 мл метиленхлорида обрабатывают ΗΟΒΐ (127 мг, 0,94 ммоль) в течение 20 мин. Затем добавляют ЕЭС (180 мг, 0,94 ммоль), ΌΕΑ (335 мг, 2,6 ммоль) и ПР-27Э (300 мг, 0,86 ммоль), и реакционной смеси дают возможность перемешиваться в течение 1 ч. Затем добавляют воду, и реакционную смесь экстрагируют 3х метиленхлоридом. Затем органические слои промывают 1 х насыщенным солевым раствором, сушат над Μ§8Ο.·|, фильтруют и конденсируют в вакууме. Очистка с помощью колоночной хроматографии (силикагель 200-400 меш), элюирование смесью 90% этилацетат/гексан, а затем 100% этилацетатом, дает ПР-27Е (325 мг, 0,48 ммоль) в виде желтого твердого продукта, который дает М+Н 670.
Раствор ПР-27Е (325 мг, 0,48 ммоль) в 10 мл МеОН обрабатывают 0,7 мл 3 н. НС1 в МеОН и 5% Рб(С) (50 мг) . Смесь гидрируют при 45 фунт/кв.дюйм в аппарате Парра со встряхиванием в течение 2 ч. Затем катализатор отфильтровывают и тщательно промывают МеОН. Фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в ЕЮН и перетирают с простым диэтиловым эфиром. Образовавшийся твердый продукт фильтруют и тщательно промывают простым диэтиловым эфиром с получением НС1 соли продукта (220 мг, 0,43 ммоль) в виде не совсем белого твердого продукта, который дает М+Н 506 (100%) и 508 (60%).
Пример 28
Используя процедуры схемы 1, схемы 2 и примеров 1 - 18 с соответствующими реагентами, исходными материалами, 2-{5-хлор-6-(3нитрофенил)-3-циклобутиламино-2-оксогидро127
128 пиразинил}уксусной кислотой и 4-(Ν-Βοοаминометил)бензиламином, полученный согласно литературной ссылке (Са11аИап. 1. Р., А5И1оп-8Иие, Ό., е! а1., 1. Меб. СИет. 1989, 32,391-396), получают продукт, имеющий т/ζ (М+Н)+ 467.
Пример 29
Используя процедуры схемы 1, схемы 2 и примеров 1-18 с соответствующими реагентами, исходными материалами, 2-{5-хлор-6-(3-нитрофенил)-3-циклобутиламино-2-оксогидропиразинил}уксусной кислотой и 2-(4-имидазолил) этанамином, коммерчески доступным от Р1ика, получают продукт, имеющий т/ζ (М+Н)+ 442. Пример 30
Используя процедуры схемы 1, схемы 2 и примеров 1-18 с соответствующими реагентами, исходными материалами, 2-{5-хлор-6-(3-нитрофенил)-3-циклобутиламино-2-оксогидропиразинил}уксусной кислотой и 2-(4-(2-аминоимидазолил))этанамином, полученными согласно литературной ссылке (№1§аг Кик, К. Ь., СоИеп, Ь. А., 1. Огд. СИет. 1973, 33, 1971-1974), получают продукт, имеющий т/ζ (М+Н)+ 457.
2-Амино-4-пиколин (5,00 г, 46,2 ммоль) и 11,20 г ди-трет-бутил дикарбонат (50,8 ммоль) перемешивают в 100 мл трет-бутанола при 30°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и подвергают хроматографии на силикагеле со смесью 25% Е!ОАс/гексан с получением 8,20 г (выход 85%) продукта ПР-31 А.
К раствору 3,00 г №Вос-2-амино-4пиколина (ПР-31 А, 14,4 ммоль) в 150 мл ТГФ при -78°С добавляют 14,4 мл раствора 2,5 МпВиЫ/гексан. Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 40 мин. Реакционную смесь охлаждают до -78°С и добавляют 1-бром2-хлорэтан. Смесь перемешивают при -78°С в течение в течение ночи. Реакцию гасят НОАс при -78°С и концентрируют в вакууме. Сырой продукт растворяют в Е!ОАс и промывают насыщенным солевым раствором. Слой Е!ОАс сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле со смесью 20% ЕЮАс/гексан с получением 2,00 г (50%) продукта ПР-31В.
К раствору 2,00 г хлорида ПР-31В (6,91 ммоль) и 0,50 г азида натрия (7,69 ммоль) в 80 мл ДМФ добавляют 10 мл воды и 0,52 г йодида натрия. Реакционную смесь перемешивают при 55°С в течение ночи. Смесь промывают насыщенным солевым раствором и экстрагируют Е!ОАс. Слой Е!ОАс сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Сырой продукт подвергают хроматографии на силикагеле со смесью 20% ЕЮАс/гексан с получением 1,80 г (94%) продукта ПР-31 С.
К раствору 1,74 г азида ПР-31С (6,27 ммоль) в 30 мл ТГФ добавляют 1,64 г трифенилфосфина (6,27 ммоль) и 1 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и подвергают хроматографии на силикагеле с 10% СН3ОН/ СН2С12 с получением 1,26 г (80%) продукта амина ПР-3Ш.
К раствору 0,77 г 2-{5-хлор-6-(3-аминофенил)-3-циклобутиламино-2-оксогидропиразинил}уксусной кислоты (2,21 ммоль) в 50 мл ДМФ добавляют 0,47 г ЕОС.НС1 и 0,33 г НОВ!. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. После добавления 0,61 г амина ПР-3Ш (2,43 ммоль) и 0,50 г триэтиламина, реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь промывают водой и экстрагируют Е!ОАс. Слой Е!ОАс промывают насыщенным солевым раствором и концентрируют в вакууме. Сырой продукт подвергают хроматографии на силикагеле со смесью 3% СН3ОН/СН2С12 с получением 1,10 г (86%) Вос-защищенного продукта ПР-31Е.
Вос-защищенный продукт ПР-31Е (0,50 г) обрабатывают 2,0 М раствором НС1/простой эфир в течение ночи. Смесь концентрируют в вакууме и подвергают хроматографии с помощью Эе11аРгер со смесью 10% СН3СК/Н2О, с получением 0,32 г продукта (78%) в виде соли ТФУ. Соль ТФУ преобразуют в соль НС1 с помощью ионобменной хроматографии на смоле ВюЯаб АС 2-Х8 и со смесью 10% С1 ΙΧ'Ν/Ι ЬО_ и анализируют с помощью масс-спектроскопии, получая (М+Н) 482,16.
Смесь 26,5 ммоль 4-бром-3-фтортолуола, ммоль цианида меди и 25 мл сухого ДМФ
129
130 нагревают с обратным холодильником в течение 12 ч, затем добавляют 150 мл воды, и реакционную смесь фильтруют. Осадок перетирают с 100 мл концентрированного гидроксида аммония, экстрагируют дважды 50 мл дихлорметана. Органический слой промывают гидроксидом аммония (100 мл) и водой (100), а затем концентрируют и перекристаллизовывают (гексан) с получением 2 г твердого продукта 4-циано-3фтортолуола (ПР-32А). ЯМР и МС подтверждают структуру ПР-32А.
Смесь 2-фтор-4-метилбензонитрила (ПР32А) (2 г, 14,8 ммоль), №З (2,6 г, 14,8 ммоль) и бензилпероксида (178 мг, 0,74 ммоль) в СС14 (30 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч, затем охлаждают и фильтруют. Затем смесь концентрируют и очищают на колонке с силикагелем, с получением 1,5 г масла ПР-32В. ЯМР и МС подтверждают структуру ПР-32В.
(Вос)гМН (1,1 г, 5,17 ммоль) в ТГФ (20 мл) охлаждают до 0°С и добавляют NаН (60%, 0,25 г, 6,11 ммоль). Смесь выдерживают с перемешиванием в течение 30 мин, затем добавляют бензилбромид ПР-32В (1 г, 4,7 ммоль) в ТГФ (2 мл). Смесь перемешивают в течение 3 ч. Затем добавляют воду, и экстрагируют Е!ОАс (3 х 15 мл). Затем объединенные слои Е!ОАс концентрируют и перекристаллизовывают в гексане с получением 0,6 г белого твердого продукта ПР32С. Как и ЯМР, так и МС, подтверждают структуру ПР-32С.
К соединению ПР-32С (200 мг) в СН2С12 (3 мл) добавляют ТФУ (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и концентрируют с получением масла ПР-32Э, которое непосредственно используют для последующей реакции амидного связывания.
К 2-{5-хлор-6-(3-нитрофенил)-3-циклобутиламино-2-оксогидропиразинил}уксусной кислоте (227 мг, 0,6 ммоль) добавляют НОВ! (106,1 мг, 0,7 ммоль) и ЕЭС (126,7 мг, 0,7 ммоль) в ДМФ (3мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем к смеси добавляют аминовую ТФУ соль ПР-32Э в ДМФ (1 мл) и триэтиламин (0,2 мл), которые перемешивают в течение ночи. Смесь концентрируют, очищают с получением 200 мг твердого продукта ПР-32Е, что подтверждается ЯМР и МС.
К ПР-32Е (0,2 г) в ТГФ (5 мл) добавляют Рб/С (10%, 20 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Ν2, а затем присоединяют к колбе надувной шар с газообразным Н2. Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч до завершения реакции. Смесь фильтруют, промывают этанолом, а затем сушат с получением 0,16 г белого твердого продукта ПР-32Р, который непосредственно используют для последующей реакции циклизации.
К ацетогидроксамовой кислоте (37 мг, 0,5 ммоль) в ДМФ (2 мл) при комнатной температуре добавляют трет-бутоксид калия (1М, 0,5 мл, 0,5 ммоль) . После перемешивания в течение 30 мин, добавляют бензонитрил ПР-32Р (160 мг, 0,33 ммоль) в ДМФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, и затем выливают в смесь насыщенного солевого раствора и этилацетата. Водный слой экстрагируют Е!ОАс (3Х2мл), и объединенные слои Е!ОАс промывают насыщенным солевым раствором, сушат, концентрируют и очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой, с получением 60 мг соли НС1. Как ЯМР, так и МС подтверждают структуру продукта.
Пример 33
Путем замены 2-фтор-4-метилбензонитрилом 4-метилбензонитрила, 2-фтор-4-метилбензонитрил (ПР-32 А) преобразуют в защищенный амидин, хлористоводородную соль 4-(Νбензилоксикарбониламидино)-3-фторбензиламина (ПР-33А), используя процедуру, приведенную в ЗупЛейс СоштцшсаЛопк, 28(23), 4419-4429 (1998), для получения хлористоводородной соли 4-(№бензилоксикарбониламидино) бензиламина. ПР-33А характеризуется: МС (ЬКЕ8]) т/ζ 302 (М+Н)+;
1Н ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ 8,75 (ушир.с, 3Н, СН2МН3), δ 7,79-7,02 (м, 8Н, ароматический СН),5 5,31-5,07 (м, 2Н, С6Н5СН2), δ 4,10 (с, 2Н, ^ΝΉ3).
Используя процедуру примера 44, путем замены 2-[3-(№{2-фенилэтил}амино)-2-оксо-6фенилгидропиразинил]уксусной кислотой (ПР1Ό) 2-[3-({2-[(трет-бутокси)карбониламино] этил}амино)-5-хлор-2-оксо-6-фенилгидропиразинил]уксусной кислоты, ПР-33А преобразуют в продукт, который дает ιη/ζ+1 499.
Пример 34
Путем замены 3-фтор-4-метилбензонитрилом 4-метилбензонитрила, 3-фтор-4-метилбензонитрил преобразуют в защищенный амидин, хлористоводородную соль 4-(№бензилоксикарбониламидино)-2-фторбензиламина (ПР34А), используя процедуру, приведенную в
ЗупЛейс СоттцшсаЛопк, 28(23), 4419-4429 (1998) для получения хлористоводородной соли
4-(№бензилоксикарбониламидино)бензиламина.
ПР-34А характеризуется: МС (ЙК-ЕЗ!) т/ζ 302 (М+Н)+;
131
132 1Н ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ 8,82 (ушир.с, 3Н, №2ΝΉ3), δ 7,92-7,26 (м, 8Н, ароматический СН), δ 5,32 (с, 2Н, С6Н5СН2), δ 4,10 (с, 2Н, ^ΝΉ^.
Используя процедуру примера 44, путем замены 2-[3-(N-{2-фенилэтил}амино)-2-оксо-6фенилгидропиразинил]уксусной кислотой (ПР10) 2- [3 -({ 2- [(трет-бутокси)карбониламино] этил}амино)-5-хлор-2-оксо-6-фенилгидропиразинил]уксусной кислоты, ПР-34А преобразуют в продукт, который дает ш/х+1 499.
Путем замены 2-метокси-4-метилбензонитрилом 4-метилбензонитрила, 2-метокси-4метилбензонитрил преобразуют в защищенный амидин, хлористо-водородную соль 4-(№бензилоксикарбониламидино)-3-метоксибензиламина (ПР-35А), используя процедуру, приведенную в 3уп111е11С Соттип1сабоп8, 28(23), 4419-4429 (1998), для получения хлористо-водородной соли 4-(N-бензилоксикарбониламидино)бензиламина. ПР-35А характеризуется: МС (ЬК-Е31) т/ζ 314 (М+Н)+;
1Н ЯМР (ДМСО, 300 МГц) δ 7,77-6,95 (м, 8Н, ароматический СН), δ 4,74 (ушир.с, 2Н, С6Н5СН2), δ 4,10-3,95 (м, 2Н, СН^Щ), δ 3,80 (с, 3Н, ОСН3).
Используя процедуру примера 44, путем замены 2-[3-(N-{2-фенилэтил}амино)-2-оксо-6фенилгидропиразинил]уксусной кислотой (ПР10) 2- [3 -({ 2- [(трет-бутокси)карбониламино] этил}амино)-5-хлор-2-оксо-6-фенилгидропиразинил]уксусной кислоты, ПР-35 А преобразуют в продукт, который дает ιη/ζ+1 511.
Используя процедуры схемы 1, схемы 2 и приведенные здесь примеры с соответствующими реагентами, исходными материалами и промежуточными соединениями, получают дополнительные пиразиноны по настоящему изобретению, и эти пиразиноны перечислены в таблице.
Таблица 2. Дополнительные замещенные пиразиноны по настоящему изобретению, полученные на основе процедур схемы 1, схемы 2 и приведенных здесь примеров
Ех, Νο. Я2 Я1 В-А- Ϋ” Μνν (γπ/ζ+1)
36 Фенил Н 2-фенэтил 1-(4-гуанидино)-2-бутинил 458
37 Фенил Н 2-фенилэтил 1-(4-гуанидино)-цис-2-бутенил 460
38 Фенил Н 2-фенилэтил (З-аминоиндазол-5-ил) метил 494
39 Фенил Н 2-фенилэтил (З-аминоиндазол-6-ил) метил 494
40 3-аминофенил С1 циклобутил (4-амидино-3-фтор)-бензил 498
41 3-аминофенил С1 циклобутил (4-амидино-2-фтор)-бензил 511
42 3-аминофенил С( изопропил (4-амидино-3-фтор)-бензил 486
43 3-аминофен ил н изопропил (4-амидино-3-фтор)-бензил 452
Пример 44
ΝΗ
К раствору 2-[3-({2-[(трет-бутокси)карбониламино]этил}амино)-5-хлор-2-оксо-6-фенилгидропиразинил]уксусной кислоты (6-50 г, 15,38 ммоль), полученной так, как определено в ПР1 С, используя 2-(трет-бутоксикарбониламино)этиламин вместо 2-фенилэтиламина, в 100,0 мл диметилформамида, добавляют Ν,Νдиизопропилэтиламин (21,0 мл, 120,56 ммоль), Ν-гидроксибензотриазол (2,73 г, 20,21 ммоль), и 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (3,84 г, 20,04 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют за один раз (5,9723 г, 18,68 ммоль) защищенный амидин, хлористоводородную соль 4-(N-бензилоксикарбониламидино)бензиламина, полученную с использованием процедуры, приведенной в 3уп111ейс Соттишсайопк, 28(23), 4419-4429 (1998). Полученную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (250 мл) и промывают 5% уксусной кислотой (1 х 50 мл), насыщенным раствором NаНСО3 (1 х 50 мл) и насыщенным солевым раствором (1 х 50 мл). Органический раствор сушат (Мд3О4), фильтруют и концентрируют. Сырую реакционную смесь очищают с помощью ЖХСД (80% этилацетатом/гексан) с получением чистого продукта ПР-44А:
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 8,59-8,53 (1Н), 7,99-7,96 (м, 2Н), 7,81-7,75 (м, 1Н), 7,51-
7,25 (м, 12Н), 6,99 (ушир. м, 1Н), 5,14 (с, 2Н),
4,32-4,27 (м, 4Н), 3,42-3,35 (м, 4Н), 3,24-3,20 (м, 2Н), 1,41 (с, 9Н);
13С ЯМР (75 МГц, СОС13) δ 166,6, 163,0,
156.5, 151,3, 149,9, 143,9, 137,8, 133,5, 132,6,
131.3, 130,1, 129,5, 129,2, 129,1, 128,9, 128,7,
128.4, 127,7, 124,0, 78,5, 66,8, 49,3, 42,6, 36,5,
31.5, 29,0; НКМ3 (ΕΙ) рассчитано для С35Н38N7О6 688,2650, найдено 688,2614.
133
134
Раствор пиразинона ПР-44 А (334,4 мг, 0,4593 ммоль) в 5,0 мл смеси этанол/4 М НС1 в диоксане (3:1, 0,1 М) промывают струей газообразного водорода. Затем к раствору добавляют 113,1 мг 10% Рд/С (влажного), и полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода (под давлением надувного шара) в течение приблизительно 18 ч. Реакционную смесь фильтруют через пад из целита 545 и промывают этанолом. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученное масло перетирают с простым этиловым эфиром с получением чистого продукта в виде белого твердого продукта:
' Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,50 (с, 2Н) ,
9,29 (с, 2Н), 8,80 (с, 1Н), 8,22 (с, 3Н), 7,85-7,80 (м, 3Н), 7,44 (ушир. с, 3Н), 7,27-7,24 (м, 4Н), 4,23 (с, 4Н), 3,58-3,54 (м, 4Н); НКМ8 (Е8) рассчитано для С22Н25СШ7О2 454,1758, найдено 454,1741.
Пример 45
Следуя способу примера 45 и заменяя 2-[3({3- [(трет-бутокси)карбониламино] пропил} амино)-5-хлор-2-оксо-6-фенилгидропиразинил] уксусной кислотой 2-[3-({2-[(трет-бутокси)карбониламино]этил}амино)-5-хлор-2-оксо-6-фенилгидропиразинил]уксусную кислоту, получают продукт:
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,51 (ушир. с, 2Н), 8,28 (ушир. с, 2Н), 8,77 (с, 1Н), 8,15 (3,3Н), 7,86-7,79 (м, 3Н), 7,42 (с, 3Н), 7,26-7,24 (м, 4Н),
5,37 (ушир. с, 2Н), 4,21 (с, 4Н) , 3,39-3,29 (м, 2Н), 2,81-2,76 (ушир. с, 2Н), 1,86 (ушир. с, 2Н);
13С ЯМР (100 МГц, ДМСО) δ 166,7, 166,0,
151,2, 149,7, 146,0, 132,5, 131,1, 129,5, 128,8,
127,9, 126,8, 125,1, 123,9, 65,6, 56,6, 49,2, 42,4, 38,1, 37,3, 34,6, 26,7, 19,2, 15,8;
НКМ8 (Е1) рассчитано для С23Н26СШ3О6 469,1755, найдено 469,1725.
Пример 46
' Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,49 (ушир. с, 2Н), 9,28 (с, 2Н), 8,75 (с, 1Н), 8,08 (с, 3Н), 7,89-
7,76 (м, 3Н), 7,42 (с, 3Н), 7,26-7,24 (м, 4Н), 4,70 (ушир. с, 4Н), 4,23-4,21 (м, 3Н), 2,73 (ушир. с, 2Н), 1,57 (ушир. с, 3Н), 1,03-0,96 (м, 2Н); НКМ8 (Е1) рассчитано для С24Н29С1Ы7О2 482,2071, найдено 482,2040.
Пример 47
Раствору 1 -(Ν-{4- [Ν-бензилоксикарбониламидино] бензиламидо }-карбонилметил)-3-({3[(трет-бутокси)карбониламино]пропил}амино)5-хлор-6-фенилпиразинон гидрохлорида (2,0075 г, 2,859 ммоль), полученному как промежуточное соединение в примере 45, в 28,0 мл смеси этанол/4 М НС1 в диоксане (1:1, 0,1 М) дают возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение приблизительно 4 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Очистка с помощью перетирания с простым этиловым эфиром дает чистый продукт ПР-47А в виде желтого твердого продукта:
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,67 (ушир. с, 1Н), 10,53 (ушир. с, 1Н), 8,90-8,87 (м, 1Н), 8,30-8,25 (м, 3Н), 7,89-7,83 (м, 1Н), 7,75-7,73 (м, 2Н), 7,46-7,23 (м, 13Н), 5,532 (с, 2Н), 4,26-4,23 (м, 3Н), 3,50 (с, 2Н), 3,36-3,35 (м, 2Н), 2,75 (ушир. м, 2Н);
НКМ8 (Е1) рассчитано для С31Н32СШ7О4 602,2283, найдено 602,2253.
К раствору аминопиразинона ПР-47 А (1,9093 г, 2,684 ммоль) в 10,0 мл диметилформамида (0,25 М) добавляют триэтиламин (1,90 мл, 13,63 ммоль). Затем к полученной смеси за один раз добавляют N,N'-ди-ВОС-N'-трифлилгуанидин (1,4021 г, 3,583 ммоль, полученный согласно РеюйИпдег, К., ΖαρΓ, С, 8тд5, Н.Б., апд Соодтап, М., 1. Огд. Сйет., 63, 3804-3805 (1998)) при комнатной температуре. Полученной суспензии дают возможность перемешиваться в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (250 мл), и промывают насыщенным раствором NаНСО3 (2 х 100 мл) и насыщенным солевым раствором (2 х 100 мл). Органический раствор сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют. Очистка с помощью ЖХСД (75% этилацетат/гексан) дает ПР-47В:
'|| ЯМР (400 МГц, С1)С1;) д 11,53 (с, 1Н), 8,55-8,48 (м, 2Н), 7,97-7,93 (м, 4Н), 7,49-7,24 (м, 13Н), 5,13 (с, 2Н), 4,30-4,25 (м, 4Н), 3,90-3,33 (м, 4Н), 1,84-1,79 (м, 2Н), 1,49 (с, 9Н), 1,41 (с, 9Н); НКМ8 (Е1) рассчитано для 844,3549, найдено 844,3521.
Раствор пиразинона ПР-47В (1,5450 г, 1,8298 ммоль) в 18,0 мл смеси этанол/4 М НС1 в диоксане (3:1, 0,1 М) промывают струей газообСледуя способу примера 44 и заменяя 2-[3({4- [(трет-бутокси)карбониламино] бутил} амино)-5-хлор-2-оксо-6-фенилгидропиразинил] уксусной кислотой 2-[3-({2-[(трет-бутокси)карбониламино]этил}амино)-5-хлор-2-оксо-6-фенилгидропиразинил]уксусную кислоту, получают продукт:
135
136 разного водорода. Затем к раствору добавляют 157,2 мг 10% Рб/С (влажного), и полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода (под давлением надувного шара) в течение приблизительно 18 ч. Реакционную смесь фильтруют через пад из целита 545 и промывают этанолом. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученное масло перетирают с простым этиловым эфиром с получением чистого продукта, выход 63%:
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,50 (с, 2Н),
9.28 (с, 2Н), 8,77 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,81-7,79 (м, 3Н), 7,42 (ушир. с, 4Н), 7,26-7,24 (м, 5Н),
6.28 (ушир. с, 2Н), 4,23-4,21 (м, 4Н), 3,36-3,27 (м, 2Н), 3,14-3,13 (ушир. м, 2Н), 1,77-1,74 (м, 2Н); НЯМ8 (Е8) рассчитано для С221 ΓΑΊΝ/'Γ 510,2133, найдено 510,2080.
Пример 48
Используя способ примера 47, и заменяя 1(N-{4-[N-бензилоксикарбониламидино]бензиламидо } карбонилметил)-3-({2- [(трет-бутокси) карбониламино]этил}амино)-5-хлор-6-фенилпиразинон гидрохлоридом, полученным в качестве промежуточного соединения в примере 44, пропиловый аналог, используемый в примере 47, получают продукт:
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,51 (с, 2Н),
9,29 (с, 2Н), 8,80 (с, 1Н), 7,90-7,78 (м, 5Н), 7,43-
7,37 (м, 5Н), 7,35-7,23 (м, 5Н), 4,23 (с, 4Н), 4,03 (с, 2Н), 3,40-3,34 (м, 4Н);
НЯМ8 (ГГ рассчитано для С231 ΓχΟΝ/'Γ 496,1976, найдено 496,1952.
Пример 49
Следуя способу примера 47 и заменяя 1-(Ν{4-^-бензилоксикарбониламидино^ензиламидо} карбонилметил)-3-( {4-[(трет-бутокси)карбониламино]бутил}амино)-5-хлор-6-фенилпиразинон гидрохлоридом (2,0075 г, 2,859 ммоль), полученным в качестве промежуточного соединения в примере 46, пропиловый аналог, используемый в примере 47, получают продукт:
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,47 (с, 2Н),
9,28 (с, 2Н), 8,74-8,72 (м, 1Н), 7,88 (ушир. с, 1н),
7,80-7,73 (м, 3Н), 7,43-7,31 (м, 4Н), 7,27-7,20 (м, 5Н), 5,36-5,32 (м, 3Н), 4,25-4,21 (м, 4Н), 3,28-
3,27 (м, 2Н), 3,10-3,08 (м, 2Н), 1,58-1,53 (м, 2Н),1,48-1,43 (м, 2Н);
НЯМ8 (ГГ рассчитано для ΟΓΟΓιΟΝ/'Γ 524,2289, найдено 524,2292.
Пример 50
К раствору 2-{5-хлор-3-[(2-цианоэтил) амино]-2-оксо-6-фенилгидропиразинил}уксусной кислоты (2,09 г, 6,28 ммоль) в 31,0 мл диметилформамида/тетрагидрофурана (1:1) добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (5,50 мл, 31,57 ммоль), Ν-гидроксибензотриазол (1,02 г, 7,6 ммоль) и 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (1,45 г, 7,51 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси за один раз добавляют 4-цианобензиламин (1,28 г, 7,57 ммоль). Полученной смеси дают возможность перемешиваться в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (250 мл) и промывают 5% лимонной кислотой (1 х 50 мл), насыщенным раствором №11СО3 (1 х 50 мл) и насыщенным солевым раствором (1 х 50 мл). Органический раствор сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют. Сырую реакционную смесь очищают с помощью перетирания с простым этиловым эфиром, с получением ПР-50А:
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 8,59 (т, 1= 5,6 Гц, 1Н), 8,10 (т, I = 5,6 Гц, 1Н), 7,82 (д, I = 8,1 Гц, 2Н), 7,53-7,46 (м, 3Н), 7,35-7,32 (м, 4Н) 4,33-
4,29 (м, 4Н), 3,63-3,57 (м, 2Н), 2,89 (т, I = 6,3 Гц, 2Н);
13С ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 166,7, 151,1,
149,6, 145,6, 132,93, 132,45, 131,16, 130,21, 129,55, 128,63, 124,97, 124,72, 120,0, 119,6,
110,4, 49,3, 42,6, 37,3, 17,3;
НЯМ8 (ГГ рассчитано для С231120С1М,О2 447,1336, найдено 447,1330.
К суспензии бис-нитрилпиразинона ПР50А (2,26, 58,07 ммоль) в 50 мл смеси этанол/Н2О (2,6:1, 0,1 М) добавляют гидроксиламин гидрохлорид (2,61 г, 37,6 ммоль), а затем карбонат калия (3,08 г, 22,3 ммоль). Полученную белую суспензию перемешивают и нагревают до 60°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют водой (75,0 мл). Смесь помещают на ледяную баню, и доводят рН приблизительно до 7, используя разбавленную кислоту. Осадок, который образуется при этом, собирают путем фильтрования, промывают холодной водой и сушат в вакууме с получением чистого ПР-50В:
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 9,63 (с, 1Н) ,
8,95 (с, 1Н), 8,47 (ушир. с, 1Н), 7,66-7,61 (м, 2Н), 7,53-7,47 (м, 4Н), 7,32 (д, 1= 5,2 Гц), 7,16-7,13 (м, 2Н), 5,83 (с, 2Н), 5,47 (с, 2Н), 4,25 (с, 4Н), 3,61-
3,53 (м, 2Н), 2,39-2,35 (м, 2Н) ;
137
138 13С ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 166,5, 151,68, 151,35, 151,23, 149,6, 140,3, 132,70, 132,63,
131,3, 130,1, 129,5, 127,6, 126,0, 125,3, 49,2, 42,6,
38,4, 30,6;
НКМ8 (ЕО рассчитано для С23Н26С1Ы8О4 513,1766, найдено 513,1735.
К раствору бис-гидроксиамидина ПР-50В (2,40 г, 4,67 ммоль) в 19,0 мл уксусной кислоты (0,25 М) добавляют уксусный ангидрид (1,80 мл, 19,1 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 10 мин и промывают струей газообразного водорода. Затем к раствору добавляют Рй/С (влажный) и полученной смеси дают возможность перемешиваться в атмосфере водорода (под давлением надувного шара) при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют через пад из Целита 545 и концентрируют в вакууме. Очистка с помощью ВЭЖХ (от 1% ацетонитрила до смеси 60% ацетонитрила/Н2О/0,1% трифторуксусной кислоты) дает чистый продукт:
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,51 (с, 2Н),
9,30 (с, 2Н), 9,03 (с, 2Н), 8,93 (с, 2Н), 8,62-8,59 (м, 1Н), 7,89-7,86 (м, 2Н), 7,74 (д, .1 8,3 Гц, 2Н),
7,47-7,40 (м, 3Н), 7,28-7,23 (м, 4Н), 4,27-4,24 (м, 4Н), 3,63-3,59 (м, 2Н), 2,70-2,68 (м, 2Н);
НКМ8 (Е0 рассчитано для С23Н26С1Ы8О2 481,1867, найдено 481,1836.
Пример 51
Следуя способу примера 50 и заменяя 2{5-хлор-3-[(4-цианобензил)амино]-2-оксо-6фенилгидропиразинил}уксусной кислотой 2цианоэтиламиновый аналог, получают продукт:
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,44 (д, 1= 16,9 Гц, 3Н), 9,26 (д, 1=17,2 Гц), 8,61 (ушир. с, 1Н), 8,47-8,44 (м, 1Н), 7,74 (д, 1 = 7,0 Гц, 4Н), 7,52 (д, .1 I ц, 2Н), 7,43-7,42 (м, 3Н), 7,28-7,22 (м, 4Н), 4,56-4,55 (м, 2Н), 4,25 (с, 4Н);
НКМ8 (ЕО рассчитано для С28Н28С1Ы8О2 543,2024, найдено 543,1986.
{5-хлор-3-[(3-цианобензил)амино]-2-оксо-6фенилгидропиразинил}уксусной кислотой 2цианоэтиламиновый аналог, получают продукт:
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,41 (с, 4Н) ,
9,28 (д, 1=11,0 Гц, 4Н), 8,61-8,58 (м, 1Н), 8,35-
8,32 (м, 1Н), 7,77-7,72 (м, 3Н), 7,66-7,64 (м, 2Н),
7,55-7,52 (м, 1Н), 7,45-7,39 (м, 3Н), 7,29-7,23 (м, 4Н), 4,57-4,55 (м, 2Н) , 4,26-4,21 (м, 4Н);
13С ЯМР (100 МГц, ДМСО) δ 166,7, 166,1,
159,8, 159,4, 151,2, 149,6, 145,9, 140,6, 133,3,
132,4, 131,1, 130,1, 129,6, 129,5, 129,1, 128,7, 127,93, 127,86, 1273, 124,9, 124,5, 49,1, 44,0, 42,4;
НКМ8 (Ы) рассчитано для С28Н28С1Ы8О2 543,2024, найдено 543,2032.
Пример 53
К раствору 2-{5-хлор-3-[(2-цианоэтил) амино]-2-оксо-6-фенилгидропиразинил} уксусной кислоты (1,45 г, 3,25 ммоль) в 17,0 мл диметилформамида добавляют Ы,Ы-диизопропилэтиламин (3,00 мл, 17,2 ммоль), Ы-гидроксибензотриазол (0,536 мг, 3,96 ммоль) и 1-[3(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (0,752 мг, 3,923 ммоль). Полученной смеси дают возможность перемешиваться в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляют за один раз СЬх-защищенный амидин (1,2631 г, 3,950 ммоль), полученный и используемый в примере 44. Полученной смеси дают возможность перемешиваться в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (250 мл) и промывают 5% лимонной кислотой (1 х 50 мл), насыщенным раствором ЫаНСО3 (1 х 50 мл) и насыщенным солевым раствором (1 х 50 мл). Органический раствор сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют. Сырую реакционную смесь очищают с помощью ЖХСД (100% этилацетат) с получением чистого ПР-53А, выход 82 %:
' Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,06 (ушир. с, 1Н), 8,50-8,47 (м, 1Н), 8,05-8,02 (м, 1Н), 7,89 (д, .18,2 Гц, 2Н), 7,46-7,26 (м, 11Н), 7,18 (д, 7=8,2 Гц, 2Н), 5,07 (с, 2Н), 4,24-4,21 (м, 4Н), 3,55-3,51 (м, 2Н), 2,83-2,80 (м, 2Н);
НКМ8 (Н) рассчитано для С3)Н28С1Ы7О4 598,1970, найдено 598,1970.
Раствор пиразинона ПР-53А (1,497 г, 2,50 ммоль) в 25,0 мл смеси этанол/4 М НС1 в диоксане (3:1, 0,1 М) промывают струей газообразного водорода. Затем к раствору добавляют 10% Рй/С (влажный), и полученной суспензии дают возможность перемешиваться при комнатной температуре в атмосфере водорода (под давлением надувного шара) в течение приблизительно 18 ч. Реакционную смесь фильтруют через пад из целита 545 и промывают этанолом. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Очистка с помощью ВЭЖХ (от 5% ацетонитрила до смеси 95% ацетонитрила/Н2О/0,1% трифторуксусной кислоты) дает чистый продукт:
139
140 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,51 (с, 2Н) ,
9,29 (с, 2Н), 8,63-8,60 (м, 1Н), 8,03-8,00 (м, 1Н),
7,74 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,44-7,40 (м, 3Н), 7,297,27 (м, 4Н), 4,27-4,24 (м, 4Н), 3,55-3,51 (м, 3Н), 2,83-2,80 (м, 3Н); НВМ8 (Е8) рассчитано для С23Н23СШ7О2 464,1602, найдено 464,1624.
Пример 54
Раствор п-бромфенэтиламина (40 г, 199,92 ммоль) и фталевого ангидрида (29,6 г, 199,84 ммоль) в 250 мл диоксана и 25 мл диметилформамида нагревают при 120°С в течение 24 ч. Затем колбу охлаждают, и полученный белый осадок фильтруют и промывают метанолом (200 мл), с получением ПР-54А с исключительным выходом и чистотой:
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,8 (м, 2Н), 7,7 (м, 2Н), 7,4 (д, 2Н), 7,1 (д, 2Н), 3,8 (т, 2Н), 2,95 (т, 2Н); М8 (Е8) рассчитано для С16Н12ВгХО2 330, найдено 331 (М+Н).
Продуваемый азотом раствор ПР-54А (40 г, 121,15 ммоль) и цианида меди (I) (16,28 г, 181,72 ммоль) в 500 мл диметилформамида нагревают при 170°С в течение 24 ч. Растворитель удаляют в вакууме, и полученный материал извлекают этилацетатом. Суспензию этилацетата пропускают через целит и концентрируют в вакууме. Полученный белый осадок ПР-54В имеет исключительный выход и чистоту:
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) б 7,82 (м,2Н),
7,75 (м, 2Н), 7,6 (д, 2Н), 7,35 (д, 2Н), 3,95 (т, 2Н), 3,05 (т, 2Н);
М8 (Е8) рассчитано для С17Н12Л2О2 276, найдено 277 (М+Н).
Раствор п-цианофенэтиламина ПР-54В (25 г, 90,48 ммоль) и гидроксиламин гидрохлорида (8 г, 115,12 ммоль) в 1 л этанола и 20 мл (114,82 ммоль) диизопропилэтиламина нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем колбу охлаждают, и полученный белый осадок фильтруют и сушат на воздухе с получением ПР-54С с адекватным выходом и чистотой:
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 7,75 (д, 2Н),
7,55 (д, 2Н), 7,25 (д, 2Н) , 7,2 (д, 2Н), 3,8 (м, 2Н), 2,95 (м, 2Н); М8 (Е8) рассчитано для С17Н15ЩО3 309, найдено 310 (М+Н).
Раствор п-(Л-гидрокси)амидинофенэтил фталимида (ПР-54С) (4,53 г, 14,64 ммоль) в 200 мл хлороформа обрабатывают гидразин моногидратом (1 мл, 20,62 ммоль). Реакционную смесь энергично перемешивают в течение 24 ч при 50°С. Затем колбу охлаждают, и полученный белый осадок фильтруют и промывают хлороформом (200 мл). Смесь 50:50 продукта ПР-54Э и фтальгидразида получают и используют, как есть:
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 7,6 (д, 2Н),
7,2 (д, 2Н), 2,8 (т, 2Н), 2,7 (м, 2Н); МС (Е8) рассчитано для С17Н15ЩО3 179, найдено 180 (М+Н).
Осуществляя взаимодействие фтальгидразида, содержащего ПР-54Э, с 2-{5-хлор-6-(3нитрофенил)-3 -[Ν-(1 -метилэтил)амино]-2-оксогидропиразинил}уксусной кислотой вместо 2{5-хлор-6-(3-нитрофенил)-3-циклобутиламино2-оксогидропиразинил}уксусной кислоты и ПР27Ό, а затем, гидрируя полученное промежуточное соединение согласно двум последним процедурам примера 27, получают с т/х+1 484.
Пример 55
Раствор диизопропиламина (35,3 мл, 0,251 моль) в тетрагидрофуране (500 мл) охлаждают до -78°С под защитным слоем азота. К нему добавляют 1,6М н-бутиллитий в гексане (157 мл, 0,251 моль), и дают смеси возможность перемешиваться в течение 5 мин. Затем медленно в тетрагидрофуран (115 мл) добавляют тиофен2-карбонитрил (21,33 мл, 0,229 моль), и дают им возможность перемешиваться. Через 45 мин добавляют Ν,Ν-диметилформамид (88,66 мл, 1,145 моль), при -78°С. Через 2 ч добавляют лимонную кислоту (40 г) , а затем воду (240 мл), и перемешивают в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, переносят в делительную воронку, разбавляют насыщенным солевым раствором и экстрагируют дважды простым эфиром. Объединенные эфирные слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют, и растворитель удаляют в вакууме. Хроматография дает 15,8 г (50%) 2-циано-5-формилтиофена (ПР-55А) в виде коричневого твердого продукта:
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) б 10,02 (с, 1Н),
7,79 (м, 1Н), 7,30 (м, 1Н).
2-Циано-5-формилтиофен (ПР-55А) (15,8 г, 0,229 моль) перемешивают в этаноле (375 мл), и небольшими частями добавляют боргидрид натрия (4,36 г, 0,115 моль). Через 15 мин растворитель удаляют в вакууме, а остаток извлекают этилацетатом. После того, как этилацетат промывают 1н. гидросульфатом калия и насыщенным солевым раствором, органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют, и растворитель удаляют в вакууме. Остаток сушат с помощью вакуумного насоса с получением 9,57 г (59%) спирта ПР-55В в виде коричневооранжевого масла:
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) б 7,53 (м, 1Н), 7,00 (м, 1Н), 4,88 (с, 2Н), 2,84 (ушир. с, 1Н).
141
142
К перемешиваемому раствору ПР-55В (9,57 г, 0,069 моль) в тетрагидрофуране (80 мл) добавляют трифенилфосфин (19,86 г, 0,075 моль) и четырехбромистый углерод (25,11 г, 0,075 моль). Через 18 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме, и сырой материал подвергают хроматографии с получением ПР-55 С в виде коричневого масла:
1Н ЯМР (300 МГц, СЭСд3) б 7,52 (м, 1Н),
7,14 (м, 1Н) , 4,69 (с, 2Н).
Дихлористо-водородную соль 2аминометил-5-карбобензилоксиамидинотиофена (ПР-55Э) получают с помощью метода, приведенного в 8уп1йеНс Соштцшсабопк, 28(23), 4419-4429 (1998), путем замены 5бромметил-2-цианотиофеном (ПР-55С) 4цианобензил бромида, с получением, после перетирания с ацетонитрилом, ПР-55Э:
' Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 9,98 (ушир. с, 1Н), 8,83 (ушир. с, 2Н), 8,10 (с, 1Н), 7,40-7,48 (м, 7Н), 5,26 (с, 2Н), 4,31 (с, 2Н); НВМ8 рассчитано для С14Н16Ы3О28 290,0963, найдено 290,0949.
Осуществляя взаимодействие ПР-55Э с 2{5-хлор-6-(3-нитрофенил)-3-[Ы-(1 -метилэтил) амино]-2-оксогидропиразинил}уксусной кислотой вместо 2-{5-хлор-6-(3-нитрофенил)-3-циклобутиламино-2-оксогидропиразинил}уксусной кислоты и с ПР-27Э, а затем, гидрируя полученное промежуточное соединения согласно двум последним процедурам, описанным в примере 27, получают продукт с ιη/ζ+1 474.
К перемешиваемому раствору 3-циано-6метилпиридина (20 г, 0,169 моль) в четыреххлористом углероде (850мл) добавляют Νбромсукцинимид (30 г, 0,169 моль) и бензоилпероксид (4,1 г, 0,0169 моль), и раствор нагревают с обратным холодильником. Через 18 ч, нагрев прерывают, раствор разбавляют четыреххлористым углеродом (1л) и дважды промывают водой (1 л). Растворитель удаляют в вакууме, и сырой материал подвергают хроматографии с получением 12,05 г (36%) темно коричневого твердого продукта ПР-56А:
' Н ЯМР (300 МГЦ, СЭСд3) δ 8,86 (д, 1Н) , 7,00 (м, 1Н) , 7,62 (м, 1Н), 4,60 (с, 2Н);
13С ЯМР (300 МГц, СЭСд3) б 156,38, 147,70, 135,82, 118,98, 111,75, 104,66, 27,82; НВМ8 (ΕΙ) рассчитано для С7Н6ВгЫ2 196,9714, найдено 196,9661.
Дихлористо-водородную соль 2-аминометил-5-карбобензилоксиамидинопиридина (ПР56В) получают с помощью способа, приведенного в 8уп1йебс Соттцшсабопк, 28(23), 44194429 (1998), путем замены 5-бромметил-2цианопиридином (ПР-55А) 4-цианобензил бромида, с получением ПР-56В: ВЭЖХ/ЙВМ8; 98%, (М+Н)+ 285.
Осуществляя взаимодействие ПР-56В с 2{5-хлор-6-фенил-3-[Ы-(2-фенилэтил)амино]-2оксогидропиразинил}уксусной кислотой вместо 2-{5-хлор-6-(3-нитрофенил)-3-циклобутиламино-2-оксогидропиразинил} уксусной кислоты и ПР-27Э, а затем, гидрируя полученное промежуточное соединение согласно двум последним методикам, описанным в примере 27, получают продукт с ιη/ζ+1 482.
2-Циано-5-метилпиридин (ПР-57А) получают, следуя процедуре, приведенной в 8уп1йеНс Соттцшсабопк, 19(13&14), 2371-2374 (1989): НИМ8 (Н) рассчитано для С-Н-Ν. 119,0609, найдено 119,0587.
Следуя процедуре примера 56 и заменяя 2 циано-5-метилпиридином 3-циано-6-метилпиридин, получают промежуточное соединение 5бромметил-2-цианопиридин (ПР-57В).
Дихлористоводородную соль 2-аминометил-5-карбобензилоксиамидинопиридина (ПР-57С) получают с помощью способа, приведенного в примере 56, заменяя 5-бромметил-2цианопиридином 6-бромметил-3-цианопиридин: ВЭЖХ/ЙВМ8; 95%, (М+Н)+ 285.
Осуществляя взаимодействие дихлористоводородной соли 2-аминометил-5-карбобензилоксиамидинопиридина (ПР-57С) с 2-{5-хлор6-фенил-3-[Ы-(2-фенилэтил)амино]-2-оксогидропиразинил}уксусной кислотой, как описано в примере 56, получают продукт с ιη/ζ+1 482. Пример 58
2-Аминометил-5-цианопиридин гидрохлорид (ПР-58А) получают путем снятия защиты, с помощью 4н. НС1 раствора диоксана, с промежуточного соединения 2-{НЮбис-(трет-бутоксикарбонил)аминометил}-5-цианопиридина, используемого для получения дихлористоводородной соли 2-аминометил-5-карбобензилоксиамидинопиридина в примере 56:
' Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,04 (с, 1Н) ,
8,64 (ушир. с, 2Н), 8,34 (м, 1Н), 7,69 (м, 1Н),
4,25 (с, 2Н); НВМ8 (ΕΙ) рассчитано для С7Н8Ы3
134,0718, найдено 134,0699.
143
144
Используя процедуру примера 44, путем замены 2-[5-хлор-3-(Ы-{1-метилэтил}амино)-2оксо-6-фенилгидропиразинил]уксусной кислотой (ПР-ΙΌ) 2-[3-({2-[(трет-бутокси)карбониламино]этил}амино)-5-хлор-2-оксо-6-фенилгидропиразинил]уксусной кислоты, ПР-58А преобразуют в продукт, который дает т/х+1 482.
Пример 59
С!
4-цианобензиламин гидрохлорид (ПР-59А) получают из 10 г (0,030 моль) 4-{Ы,Ы-бис-(третбутоксикарбонил)аминометил}бензонитрила, полученного, следуя 8уп111ебс Соттишсабоп, 28(23), 4419-4429 (1998), с помощью перемешивания его в 4н. НС1 растворе диоксана (75 мл). Через 3 ч раствор концентрируют в вакууме и перетирают с простым эфиром. Твердый продукт собирают путем фильтрования и сушат в вакууме с получением 5 г (98%) ПР-59А в виде белого твердого продукта:
1Н ЯМР (ДМСО) δ 8,68 (ушир. с, 2Н), 7,84 (м, 2Н), 7,67 (м, 2Н), 4,06 (с, 2Н); НКМ8 (ΕΙ) рассчитано для С8Н8Ы2 133,0766, найдено
133,0807.
Используя процедуру примера 58, ПР-59А преобразуют в продукт, который дает т/х+1 481.
Используя процедуры схемы 1, схемы 2 и приведенных здесь примеров, с соответствующими реагентами, исходными материалами, и промежуточными соединениями, получают дополнительные пиразиноны по настоящему изобретению, и эти пиразиноны перечислены в табл. 3.
Таблица 3. Дополнительные замещенные пиразиноны по настоящему изобретению, полученные на основе процедур схемы 1, схемы 2, и приведенных здесь примеров
Пр. № Н2 В-А- γϋ М\А/ (γπ/ζ+1)
60 Фенил 2-фенилэтил 4-амидинобензил 487
61 З-Нитрофенил изопропил 4-(М-гидроксиамидино) бензил 514
62 З-Аминофенил изопропил 2-(4-амидинофенил) этил 482
63 Фенил 2-фенилэтил 2-(4-амидинофенил) этил 495
64 З-Карбометокси фенил изопропил 4-амидинобензил 511
65 З-Карбоксифенил изопропил 4-амидинобензил 497
66 2-гидрокси фенил циклобутил 4-амидинобензил 481
67 3-гидроксифенил циклобутил 4-амидинобензил 481
68 3-ацетамидо фенил изопропил 2-(4-амидинофенил) этил 524
1-Бензилоксикарбонилметил-6-(5-бромтиофен-2-ил)-3,5-дихлорпиразинон (ПР-69А) синтезируют, как описано в общих схемах настоящего патента, и как описано, например, для ПР-1В, заменяя 5-бромтиофенкарбальдегидом бензальдегид. ПР-69А представляет собой желтый кристаллический твердый продукт: ВЭЖХМС (от 5 до 95% АсСЫ/6 мин @ 1,0 мл/мин @ 254 нм @ 50°С): время удерживания 4,38 мин, М+Ыа+=494,9 для формулы
СпНцБгСЬЫОэЗЫа;
'Н ЯМР (400 МГц, СОС1з): б 4,62 (с, 2Н) ,
5,19 (с, 2Н) , 6,79 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=4,0 Гц, 1Н) 7,32 (м, 2Н) , 7,37 (м, 3Н);
13С ЯМР (101 МГц, СОС13): б 49,0, 68,1,
117,8, 126,5, 128,6, 128,7, 128,8, 130,1, 130,7, 132,0, 134,5, 147,8, 151,9, 166,2.
ПР-69А (12,15 г, 25,75 ммоль) обрабатывают циклобутиламином (3,80 г, 53,52 ммоль) в 250 мл толуола при комнатной температуре в течение 4 ч. Раствор толуола промывают насыщенным раствором хлорида аммония и сушат над безводным Мд8О4. После удаления толуола, получают чистый продукт ПР-69В в виде желтого твердого продукта (13,05 г, 99%): ВЭЖХМС (от 5 до 95% АсСЫ/6 мин @ 1,0 мл/мин @ 254 нм @ 50°С) : время удерживания 4,90 мин, М+Н+=508,0 для формулы С21Н20ВгС1Ы3О38.
Фталимид калия (4,56 г, 24,6 ммоль) и Си1 (18,0 г, 94,7 ммоль) перемешивают в 200 мл диметилацетамида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. К этой смеси добавляют соединение ПР-69В (12,0 г, 23,7 ммоль). Полученную смесь нагревают до 160°С и перемешивают в течение 5 ч в атмосфере открытого воздуха. Реакционной раствор фильтруют для удаления всего нерастворимого твердого продукта и концентрируют путем дистилляции в высоком вакууме с помощью роторного испарителя. Извлечение с помощью воды и флэш-хроматография на силикагеле дает чистый продукт ПР-69С в виде светло-желтого твердого продукта (6,8 г, 50%), при этом причиной низкого выхода является образование дез-бромо побочного продукта: ВЭЖХ-МС (от 5 до 95% АсСЫ/6 мин @ 1,0 мл/мин @ 254 нм @ 50°С): время удерживания 3,82 мин, М+Н+=575,5 для формулы С29Н24С1Ы4О58;
' Н ЯМР (400 МГц, СОС13): б 1,69 (м, 2Н) ,
1,92 (м, 2Н), 2,36 (м, 2Н), 4,45 (м, 1Н), 4,49 (с, 2Н), 5,07 (с, 2Н), 6,54 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,75 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,17-7,25 (м, 7Н), 7,50 (д, 1=4,0 Гц,
145
146
1Н), 7,71 (дд, 1=2,8, 5,2 Гц, 2Н), 7,85 (дд, 1=2,8,
5,2 Гц, 2Н);
13С ЯМР (101 МГц, СИС13): б 15,2, 30,9,
45,8, 47,4, 67,4, 114,7, 118,2, 123,9, 126,5, 128,28, 128,33, 128,36, 128,39, 128,42, 128,45, 129,5,
129,9, 131,1, 134,8, 134,9, 135,7, 148,5, 150,8, 165,2, 166,9.
ПР-69С (0,55 г, 0 ,% ммоль) обрабатывают 1 мл гидразина в 10 мл метанола и 5 мл дихлорметана в течение 4 ч. Реакционный раствор подкисляют НС1 и фильтруют для удаления твердого побочного продукта. Извлечение с помощью воды дает сырой (90% чистоты) продукт ПР69Ό (0,49 г): ВЭЖХ-МС (от 5 до 95% ЛсСМ6 мин @ 1,0 мл/мин @ 254 нм @ 50°С): время удерживания 3,2 9 мин, М+Н+=445,3 для формулы С21Н22СдЩО38.
ПР-69И (0,48 г, 1,08 ммоль) перемешивают с Вос ангидридом (0,28 г, 130 ммоль), триэтиламином (0,22 г, 2,16 ммоль) и ИМЛР (12 мг, 0,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. После извлечения с помощью воды, сырой продукт в 2 мл СН3С№ и в 2 мл ТГФ в течение 3 ч обрабатывают 2 мл 1М ЫОН. Извлечение с помощью воды дает сырую карбоновую кислоту ПР-69Е: ВЭЖХ-МС (от 5 до 95% ЛсСМ6 мин @ 1,0 мл/мин @ 254 нм @ 50°С): время удерживания 3,18 мин, М+Н+=455,4 для формулы С19Н24СШ4О58.
ПР-69Е соединяют с защищенным амидином, хлористо-водородной солью 4-Щ-бензилоксикарбониламидино)бензиламина, полученной с использованием процедуры, приведенной в 8уп111ебс Соттишсабоп’, 28(23), 4419-4429 (1998), таким же способом, как описано ранее, с использованием ΕΩΟ НОВ! и ΌΙΕΆ в ДМФ с получением защищенного продукта ПР-69Е. ПР-69Е очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой, используя колонку с С18, с получением не совсем белого аморфного твердого продукта: ВЭЖХ-МС (от 5 до 95% ЛсСЩ6 мин @ 1,0 мл/мин @ 254 нм @ 50°С): время удерживания 3,28 мин, М+Н+=720,9 для формулы С35Н38СШ7О68;
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): б 1,49 (с, 9Н),
1,80 (м, 2Н), 2,03 (м, 2Н), 2,45 (м, 2Н), 4,3 (ушир. 2Н), 4,49 (ушир, 3Н), 5,07 (с, 2Н), 6,666,78 (м, 2Н), 7,0-7,18 (м, 2Н), 7,33-7,47 (м, 5Н).
ПР-69Е преобразуют в продукт путем гидрирования, как описано ранее. После гидрирования, его обрабатывают насыщенным НС1 раствором метанола для удаления Вос-группы. Продукт очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке с С18, где подвижная фаза представляет собой 0,1% ТФУ в воде и ацетонитриле, с получением продукта как ТФУ соли и в виде не совсем белого аморфного твердого продукта: ВЭЖХ-МС (от 5 до 95% ЛсСЩ6 мин @ 1,0 мл/мин @ 254 нм @ 50°С): время удерживания 1,94 мин, М+Н+=486,4 для формулы С22Н25СШ7О28;
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4): б 1,79 (м, 2Н), 2,06 (м, 2Н), 2,39 (м, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 4,46 (м, 1Н), 4,57 (с, 1Н), 4,58 (с, 1Н), 6,01 (д, 1=4 Гц, 1Н), 6,52 (м, 1Н), 7,49 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,75 (м,
2Н).
Сульфонильные аналоги пиразинонов, где сульфонил присутствует в качестве заместителя для карбонила ацетамида в Ν-1 положении пиразинона, могут быть получены с использованием схемы 3: Сульфонилпиразинон, подробно изложенной ниже, вместе с конкретным примером 70.
Схема 3. Сульфонилпиразиноны.
Бензальдегид (1 экв.) медленно добавляют с помощью шприца к раствору аминометансульфоновой кислоты (1 экв.) в дихлорметане при комнатной температуре. Триметилсилил цианид (1 экв.) добавляют с помощью шприца по каплям в течение 10 минутного периода. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным солевым раствором, сушат (Мд8О4), и концентрируют. Остаток разбавляют этилацетатом (80 мл), и добавляют к нему 9,9 М НС1 (1,05 экв.) в этаноле (получают путем добавления 28,90 мл ацетилхлорида к 41,0 мл холодного этанола), что приводит к осаждению промежуточного продукта ПР-70А. Осадок собирают с помощью фильтрования, промывают простым
147
148 этиловым эфиром, и сушат с получением чистого продукта ПР-70А.
К суспензии 1 экв ПР-70 А в сухом 1,2дихлорбензоле (1,0 М) добавляют оксалилхлорид (4 экв.) при перемешивании при комнатной температуре. Полученную суспензию нагревают при 100°С в течение приблизительно 18 ч. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры, и летучие продукты удаляют при пониженном давлении. Оставшийся раствор пропускают через колонку с силикагелем (промывка гексаном, а затем смесью 50% этилацетат/гексан). Концентрирование раствора дает сырой продукт ПР-70В, который очищают с помощью колоночной хроматографии.
Фенэтиламин (3 экв.) при комнатной температуре добавляют к раствору ПР-70В (1 экв.) в этилацетате. Полученный раствор в течение 18 ч нагревают с обратным холодильником. Раствору дают возможность охладиться до комнатной температуры, что приводит к образованию плотного осадка. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают 0,5н. НС1, насыщенным раствором NаНСОз и насыщенным солевым раствором. Органический раствор сушат (МдЗО4), фильтруют и концентрируют с получением сырого продукта. Перекристаллизация из этилацетата и гексана дает чистый продукт ПР-70С.
Раствор 1 экв. ПР-70С в дихлорметане с несколькими каплями добавленного диметилформамида охлаждают до 0°С. Тионилхлорид (1,1 экв.) добавляют по каплям, и раствор медленно нагревают до комнатной температуры. После завершения реакции, летучие компоненты удаляют при пониженном давлении, и продукт ПР-70Э непосредственно используют на следующей стадии.
К сульфонилхлориду ПР-70Э (1 экв.) в дихлорметане добавляют амин, 4-Щ-трет-бутоксикарбониламидино)бензиламин гидрохлорид в ДМФ с 5 экв. Ν-метилморфолина. После завершения реакции, добавляют полиальдегид и/или полиаминовую смолу (10 экв.), для удаления всех не прореагировавших исходных материалов. Смолы фильтруют, промывают смесью ДМФ/ОСМ (1:1), и растворители удаляют при пониженном давлении с получением чистого продукта ПР-70Е.
К 1 экв. ПР-70Е добавляют 40 экв смеси 4 М НС1/диоксан. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрируют, и сырой продукт перетирают с растворителем с получением чистого продукта.
Метиленовые аналоги пиразинонов, где метилен присутствует в качестве заместителя карбонила ацетамида в Ν-1 положении пиразинона, могут быть получены с использованием схемы 4: Метиленпиразинон, которые изложены в деталях ниже вместе с конкретными примером
71.
Диизобутилалюминий гидрид (1,05 эквив.) добавляют в течение периода в 15 мин к охлажденному раствору (-78°С) 1 экв. 1-бензилоксикарбонилметил-5-хлор-6-фенил-3-(2-фенилэтиламино)пиразинона в тетрагидрофуране. После перемешивания в течение 1 ч при -78°С, реакцию медленно гасят при -78°С холодным метанолом. Смесь медленно выливают в охлажденную льдом 1н. НС1, и водный раствор смеси экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат МдЗО4, фильтруют, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии, с получением очищенного продукта ПР-71А.
Натрий триацетоксиборгидрид (1,2 экв.) и каталитическое количество уксусной кислоты добавляют к суспензии 1,0 экв. ПР-71А и 1,0 экв. амин, 4-Щ-трет-бутоксикарбониламидино)бензиламина гидрохлорида в дихлорметане. Суспензия быстро осветляется и становится гомогенной. Реакционную смесь перемешивают в течение нескольких часов. Раствор охлаждают в ледяной бане и подщелачивают с помощью 1,0 н. №ОН. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают насыщенным солевым раствором. Органический раствор сушат (МдЗО4), фильтруют и концентрируют с получением сырого продукта. Сырой продукт очи149
150 щают с помощью хроматографии на силикагеле с получением очищенного продукта ПР-71В.
К 1 экв. ПР-71В добавляют 40 экв. смеси 4 М НС1/диоксан. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрируют, и сырой продукт перетирают с простым этиловым эфиром, с получением чистого продукта.
Общая робототехника и экспериментальная методика для роботизированного параллельного синтеза ряда амидов Е-ί и Ζ-ί из А-ί.
Схема 5 конкретно иллюстрирует дериватизацию каркаса А-ί с получением желаемого продукта Ό-ί в формате параллельного ряда реакций синтеза. В блоке параллельного ряда реакций синтеза, индивидуальные продукты реакции получают в каждом из множества реакционных емкостей блока, в пространственно упорядоченном формате. В реакционные емкости добавляют раствор желаемого каркаса А-ί (ограничивающее количество) в ацетонитриле (АСХ), а затем трехкратный стехиометрический избыток раствора первичного амина В-ί в ацетонитриле. Избыток первичного амина используется в качестве основания и для осуществления полного преобразования каркаса А-ί в продукт С-ι. Реакционные смеси инкубируют при 70°С в течение 16-20 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды, каждая реакционная емкость заполняется одним мл метанола и избытком (3-4-кратный стехиометрический избыток) водного раствора гидроксида калия. Реакционный блок встряхивают вертикально в течение 14-20 ч в орбитальном шейкере, при температуре окружающей среды. Затем содержимое каждой реакционной емкости подкисляют с помощью водного раствора НС1. Затем каждая реакционная емкость открывается, и растворы выпариваются досуха в атмосфере Ν2 и/или в аппарате 8атаШ. К твердой карбоновой кислоте добавляют полиаминовую смолу В-1 (10-15-кратный стехиометрический избыток), а затем дихлорметан и воду (10:1). Смесь встряхивают латерально в течение 14-20 ч в орбитальном шейкере, при температуре окружающей среды (переворачивая флаконы, по меньшей мере, один раз, так что на каждой стороне, флакон встряхивается в течение минимум 2 ч). Желаемый продукт Ό-ί отделяется от побочных продуктов реакции и избытка реагентов в виде нерастворимого аддукта Ό-χ. Простое фильтрование нерастворимый смолы-аддукта Ό-χ и промывка лепешки смолы ДМФ, ИСМ, МеОН и ИСМ дает желаемый продукт, связанный со смолой. После сушки смолы в вакууме в течение 2 ч, избыток смеси НС1/диоксана (7-8кратный стехиометрический избыток по отношению к заполнению функциональных групп аминов) вместе с дихлорметаном добавляют в каждую реакционную емкость для отделения желаемого продукта Ό-! от смолы. Реакционный блок встряхивают латерально в течение 2-20 ч в орбитальном шейкере при температуре окружающей среды. Простое фильтрование раствора, промывка лепешки смолы смесью диметилформамид/дихлорметан, и выпаривание растворителей дает желаемый продукт Ό-ί в очищенной форме.
Схема 6 и схема 7 иллюстрируют преобразование каркаса Ό-ί, содержащего карбоновые кислоты, в желаемый амидный продукт Е-ί, в формате параллельного синтеза. Один только каркас Ό-ί добавляют в виде раствора в смеси дихлорметан/диметилформамид в каждую реакционную емкость. В каждую реакционную емкость добавляют раствор гидроксибензотриазола В-2 в смеси дихлорметан/диметилформамид, а затем связанный с полимером карбодиимидный реагент В-2 (1,5-кратный стехиометрический избыток). Параллельный реакционный блок встряхивается вертикально в орбитальном шейкере в течение от 30 мин до 1 ч. Ограничивающее количество такого же амина В-3 (0,8 эквивалента) в ДМФ, вместе с 3-кратным стехиометрическим избытком ИММ, если амин В-3 является солью, добавляют к конкретному содержанию каждой емкости. Затем параллельный реакционный блок встряхивается вертикально в орбитальном шейкере в течение 2-3 ч, при температуре окружающей среды. Избыток аминфункционализованной смолы В-1 и альдегидной смолы В-3, вместе с дихлорметановым растворителем, добавляют в каждую реакционную емкость. Заполненный смолой реакционный блок встряхивают вертикально в течение 2 ч в орбитальном шейкере, при температуре окружающей среды. Амин-содержащая смола В-1 отделяет В-2 и весь оставшийся Ό-ί как их связанные со смолой аддукты, В-4 и Ό-2, соответственно. Альдегид-содержащая смола В-3 отделяет любой не прореагировавший В-3 как его связанный со смолой аддукт В-5. Фильтрование нерастворимых смол и аддуктов смол В-1, В-2, В-3, В-4, В-5, В-4 и Ό-2, и последующая промывка слоя смолы из емкости смесью дихлорметан/диметилформамид дает фильтраты, содержащие очищенные продукты Е-ί. Концентрирование фильтратов дает очищенные продукты Е-ί, которые взвешиваются и анализируются с помощью ЖХ/МС.
Для тех аминов В-3, которые содержат защитную группу, после реакции связывания требуется стадия снятия защиты (схема 8). Остатки Е-1 растворяют в метаноле, добавляют Рй/С, и реакционные смеси перемешивают при давлении Н2 10 фунт/кв. дюйм в течение 16-20 ч. Смеси фильтруют через целит, промывают метанолом и концентрируют с получением чистых продуктов Ζ-ί, которые взвешивают и анализируют с помощью ЖХ/МС. Если необходимо, продукты очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой. Подобным же образом, стадия снятия защиты осуществляется, если необходимо, в присутствии аммоний формиата (5 крат
151
152 ный стехиометрический избыток) вместо Н2 при давлении 10 фунт/кв.дюйм.
Третий способ снятия защиты использует ΤΜ8I, генерируемый т δίΐιι. Остатки Е-ί растворяют в ацетонитриле. Добавляют йодид натрия и ТМ8С1 (5 кратный стехиометрический избыток каждого), и реакционные смеси встряхивают вертикально при 55°С в течение 14-20 ч. В каждую емкость добавляют метанол и (Ν,Νдиметил)аминометилполистирольную смолу, и смеси перемешиваются в течение дополнительных 3 ч. Смеси фильтруют через целит, промывают ацетонитрилом и концентрируют с получением продуктов Ζ-ί, которые взвешивают и анализируют с помощью ЖХ/МС. Если необходимо, продукты очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой.
Схема 5. Общий роботизированный синтез
Схема 5. Общий роботизированный синтез (продолжение)
Схема 7. Общий роботизированный синтез (продолжение)
Схема 8. Общий роботизированный синтез (за-
Хотя схемы 5, 6, 7 и 8 описывают использование химической технологии библиотеки с параллельным рядом для получения соединений общих формул Ό-ί, Е-ί и Ζ-ί, ясно, что обычный специалист в области классической синтетической органической химии был бы способен получить Ό-ί, Е-ί и Ζ-ί с помощью обычных средств (по одному соединению, получаемому за раз, в обычной стеклянной посуде, и очищаемому с помощью обычных средств, таких как хроматография и/или кристаллизация).
Различные функционализированные смолы, используемые для получения и очистки параллельных реакционных смесей их источник, коммерческий или в научной литературе, и три представления (то есть, число Я, сокращенная функциональная структура, и реальная структурная единица, связанная смолой, для каждой) перечислены ниже следующим образом:
153
154
К-1 Ссылка: Получена так, как сообщается в 1. 1. Раг1о\у, Ό. А. М18сЬке, и 8. 8. Аообагб, 1. Огдашс СЬетШгу, 62, 5908-5919 (1997)
К-2 Ссылка: Полистирол, связанный с Νциклогексилкарбодиимидом (Агдопаи! Са!а1од ХишЬег 800371)
К-3 Ссылка: Полистирол, связанный с бензальдегидом №уаЬюс11ет Са!а1од ШтЬег 01640182
Конкретные соединения, полученные путем использования общей роботизированной и экспериментальной процедуры, схем 5-8, и общих способов и процессов синтеза, описанных здесь, перечислены ниже в табл. 4-7. Табл. 4-7 дополнительно обобщают данные массспектрометрической характеризации, которые подтверждают указанную структуру для каждого соединения по настоящему изобретению, описанную в этих таблицах.
Таблица 4. Структуры пиразинонов, полученных с помощью общих роботизированных и экспериментальных процедур
Общая формула
Пр. № К В-А- γύ Н1 Μνν (Π1/Ζ+1)
73 5-амино-2-фторфенил изопропил 4-амидино-2фторбензил С1 504
74 2-хпор-5-пиридил изопропил 4-амидино-2фторбензил С1 506
75 3-пиридил изопропил 4-амидинобензил С1 454
76 5-амино-2метилтиофенил изопропил 4-амидинобензил С1 515
77 3-нитрофенил 2-фенилэтил 4-амидинобензил С1 560,2
78 2-метилфенил 2-фенилэтил 4-амидинобензил С1 529,4
79 4-метилфенил 2-фенилэтил 4-амидинобензил С1 529,3
80 1-нафтил 2-фенилэтил 4-амидинобензил С1 565,3
81 3-метилфенил 2-фенилэтил 4-амидинобензил С1 529,5
82 2-нафтил 2-фенилэтил 4-амидинобензил С1 564,9
83 3-метилфенил 2-фенилэтил 4-амидинобензил н 495,8
84 3-метилфенил 2-фенилэтил 4-амидинобензил н 495,5
85 3-метилфенил 2-фенилэтил 4-амидинобензил н 495,4
86 3-аминофенил 2-фенилэтил 4-амидинобензил С1 530,3
87 3-аминофенил 2-(3-хлор фенил)этил 4-амидинобензил С1 563,9
Таблица 4 (продолжение). Структуры пиразинонов, полученных с помощью общих роботизированных и экспериментальных процедур
Пр. № К' В-А- Г Р1 Μνν (т/г+1)
88 3-аминофенил бензил 4-амидинобензил С1 516,2
89 3-аминофенил циклобутил 2-фенилэтил С1 452,3
90 3-аминофенил циклобутил 4-амидинобензил С1 480,5
91 3-аминофенил бензил 5-гуанидино-1-оксо- 1-(2-тиазолил)-2- пентил С1 608,4
92 3-аминофенил циклобутил 4-амидинобензил Н 446,2
93 3-аминофенил трет-бутил 4-амидинобензил С1 482
94 3-аминофенил Ν,Ν-диметил амино 4-амидинобензил С1 469,2
95 3-(Ы-метиламино)фенил 2-фенилэтил 4-амидинобензил С1 543,9
96 3-(1Ч-метиламино)фенил изопропил 4-амидинобензил С1 481,6
97 2-метил-З-аминофенил изопропил 4-амидинобензил С1 482,2
98 2-метил-3-аминофенил изопропил 4-амидинобензил н 448,8
99 3-аминофенил циклобутил бензил С1 438,4
Таблица 5. Структуры пиразинонов, полученных с помощью общих роботизированных и экспериментальных процедур
О Общая формула
Πρ· № В-А- уи Μνν (πί/ζ+1 )
Е-0001 метил бензил 2-(4-пиридил)этил 412
Е-0002 метил 2-фенилэтил 2-(4-пиридил)этил 426
Е-0003 метил 2-(3-хлорфенил)- этил 2-(4-пиридил)этил 460
Е-0004 метил 2-{4-хлорфенил)- этил 2-(4-пиридил)этил 460
Е-0005 метил 2-(3-пиридил)этил 2-(4-пиридил)этил 427
Е-0006 метил 2-(4-лиридил)этил 2-(4-пиридил)этил 427
Е-0007 метил 2-(4-морфолинил)этил 2-(4-пиридил)этил 435
Е-0008 метил 4-пиридилметил 2-(4-пиридил)этил 413
Е-0009 фенил бензил 2-(4-пиридил)этил 474
Е-0010 фенил 2-фенилэтил 2-(4-пиридил)этил 488
Е-0011 фенил 2-(3-хлорфенил)этил 2-(4-пиридил)этил 522
Е-0012 фенил 2-(4-хлорфенил)этил 2-(4-пиридил)этил 522
Е-0013 фенил 2-(3-пиридил)этил 2-{4-пиридил)этил 489
Е-0014 фенил 2-(4-пиридил)этил 2-(4-пиридил)этил 489
Е-0015 фенил 2-{4-морфолинил)- этил 2-(4-пиридил)этил 497
155
156
Таблица 5 (продолжение). Структуры пиразинонов, полученных с помощью общих роботизированных и экспериментальных процедур
Пр. № К2 В-А- Υ МУ7 (πί/ζ+1 )
Е-0016 фенил 4-пиридил метил 2-(4-пиридил)этил 475
Е-0017 4-хлорфенил бензил 2-(4-пиридил)этил 508
Е-0018 4-хлорфенил 2-фенилэтил 2-(4-пиридил)этил 522
Е-0019 4-хлорфенил 2-(3-хлорфенил)- этил 2-(4-пиридил)этил 557
Е-0020 4-хлорфенил 2-(4-хлорфенил)- этил 2-(4-пиридил)этил 557
Е-0021 4-хлорфенил 2-(3-пиридил)этил 2-(4-пиридил)этил 523
Е-0022 4-хлорфенил 2-(4-лиридил)этил 2-(4-пиридил)этил 523
Е-0023 4-хлорфенил 2-(4-морфолинил)- этил 2-(4-пиридил)этил 531
Е-0024 4-хлорфенил 4-пиридилметил 2-(4-пиридил)этил 509
Е-0025 4-хлорфенил бензил 2-(4-пиридил)этил 508
Е-0026 4-хлорфенил 2-фенилэтил 2-(4-пиридил)этил 522
Е-0027 4-хлорфенил 2-(3-хлорфенил)- этил 2-(4-пиридил)этил 557
Е-0028 4-хлорфенил 2-(4-хлорфенил)- этил 2-(4-пиридил)этил 557
Е-0029 4-хлорфенил 2-(3-пиридил)этил 2-(4-пиридил)этил 523
Е-0030 4-хлорфенил 2-(4-пиридил)этил 2-(4-пиридил)этил 523
Е-0031 4-хлорфенил 2-(4-морфолинил)- этил 2-(4-пиридил)этил 531
Е-0032 4-хлорфенил 4-лиридилметил 2-(4-пиридил)этил 509
Е-0033 4-метоксифенил бензил 2-(4-пиридил)этил 504
Е-0034 4-метоксифенил 2-фенилэтил 2-(4-пиридил)этил 518
Е-0035 4-метоксифенил 2-(3-хлорфенил)- этил 2-(4-пиридил)этил 552
Таблица 5 (Продолжение). Структуры пиразинонов, полученных с помощью общих роботизированных и экспериментальных процедур
Пр. № К2 В-А- Υ М\А/ (πί/ζ+1)
Е-0036 4-метоксифенил 2-(4-хлорфенил)- этил 2-(4-пиридил)этил 552
Е-0037 4-метоксифенил 2-(3-пиридил)этил 2-(4-пиридил)этил 519
Е-0038 4-метоксифенил 2-(4-пиридил)этил 2-(4-пиридил)этил 519
Е-0039 4-метоксифенил 2-(4-морфолинил)- этил 2-(4-пиридил)этил 527
Е-0040 4-метоксифенил 4-пиридилметил 2-(4-пиридил)этил 505
Е-0041 3,4-метилендиоксифенил бензил 2-(4-пиридил)этил 518
Е-0042 3,4-метилендиоксифенил 2-фенилэтил 2-(4-пиридил)этил 532
Е-0043 3,4-метилендиоксифенил 2-(3-хлорфенил)- этил 2-(4-пиридил)этил 566
Е-0044 3,4-метилендиоксифенил 2-(4-хлорфенил)- этил 2-(4-пиридил)этил 566
Е-0045 3,4-метилендиоксифенил 2-(3-пиридил)этил 2-(4-пиридил)этил 533
Е-0046 3,4-метилендиоксифенил 2-(4-пиридил)этил 2-(4-пиридил)этил 533
Е-0047 3,4-метилендиоксифенип 2-(4-морфолинил)- этил 2-(4-пиридил)этил 541
Е-0048 3,4-метилендиоксифенил 4-пиридилметил 2-(4-пиридил)этил 519
Е-0049 4-бифенил бензил 2-(4-пиридил)этил 550
Таблица 5 (Продолжение). Структуры пиразинонов, полученных с помощью общих роботизированных и экспериментальных процедур
Пр. № Н2 В-А- γ“ М\Л/ (πί/ζ+1)
Е-0050 4-бифенил 2-фенилэтил 2-(4-пиридил)этил 564
Е-0051 4-бифенил 2-(3-хлорфенил)- этил 2-(4-пиридил)этил 599
Е-0052 4-бифенил 2-(4-хлорфенил)- этил 2-(4-пиридил)этил 599
Е-0053 4-бифенил 2-(3-пиридил)этип 2-(4-пиридил)этил 565
Е-0054 4-бифенил 2-(4-пиридил)этил 2-(4-пиридил)этил 565
Е-0055 4-бифенил 2-(4-морфолинил)- этил 2-(4-пиридил)этил 573
Е-0056 4-бифенил 4-пиридилметил 2-(4-пиридил)этил 551
Е-0057 бензил бензил 2-(4-пиридил)этил 488
Е-0058 бензил 2-фенилэтил 2-(4-пиридил)этил 502
Е-0059 бензил 2-(3-хлорфенил)- этил 2-(4-пиридил)этил 536
Е-0060 бензил 2-(4-хлорфенил)- этил 2-(4-пиридил)этил 536
Е-0061 бензил 2-(3>пиридил)этил 2-(4-пиридил)этил 503
Е-0062 бензил 2-(4-пиридил)этил 2-(4-пиридил)этил 503
Е-0063 бензил 2-(4-морфолинил)- этил 2-(4-пиридил)этил 511
Е-0064 бензил 4-пиридилметил 2-(4-пиридил)этил 489
Е-0065 2-фенилэтил бензил 2-(4-пиридил)этил 502
Е-0066 2-фенилэтил 2-фенилэтил 2-(4-пиридил)этил 516
Е-0067 2-фенилэтил 2-( 3-хлорфенил )этил 2-(4-пиридил)этип 550
Е-0068 2-фенилэтил 2-(4-хлорфенил)- этил 2-(4-пиридил)этил 550
Е-0069 2-фенилэтил 2-(3-пиридил)этил 2-(4-пиридил)этил 517
Пр. № К2 В-А- γϋ Μνν (πί/ζ+1)
Е-0070 2-фенилэтил 2-(4-пиридил)этил 2-(4-пиридил)этил 517
Е-0071 2-фенилэтил 2-(4-морфолинил)- этил 2-(4-пиридил)этил 525
Е-0072 2-фенилэтил 4-пиридилметил 2-(4-пиридил)этил 503
Е-0073 3-хлорфенил бензил 2-(4-пиридил)этил 508
Е-0074 3-хлорфенил бензил 2-(3-пиридил)этил 508
Е-0075 3-хлорфенил бензил 4-пиперидинилметил 573
Е-0076 3-хлорфенил 2-фенилэтил 2-(4-пиридил)этил 522
Е-0077 3-хлорфенил 2-фенилэтил 2-(3-пиридил)этил 522
Е-0078 3-хлорфенил 2-фенилэтил 4-пиперидинилметил 587
Е-0079 3-хлорфенил 2-(3-хлорфенил)- этил 2-(4-пиридил)этил 557
Е-0080 3-хлорфенил 2-(3-хлорфенил)- этил 2-(3-пиридил)этил 557
Е-0081 3-хлорфенил 2-(3-хлорфенил)- этил 4-пиперидинилметил 622
Е-0082 3-хлорфенил 2-(4-хлорфенил)- этил 2-(4-пиридил)этил 557
Е-0083 3-хлорфенил 2-(4-хлорфенил)- этил 2-(3-пиридил)этил 557
Е-0084 3-хлорфенил 2-(4-хлорфенил)- этил 4-пиперидинилметил 622
Е-0085 3-хлорфенил бензил 2-(4-пиридил)этил 508
Е-0086 3-хлорфенил бензил 2-(3-пиридил)этил 508
Е-0087 3-хлорфенил бензил 4-пиперидинилметил 573
Е-0088 3-хлорфенил 2-фенилэтил 2-(4-пиридил)этил 522
Е-0089 3-хлорфенил 2-фенилэтил 2-(3-пиридил)этил 522
Е-0090 3-хлорфенил 2-фенилэтил 4-пиперидинилметил 587
157
158
Пр. № IV В-А- у» Μνν (γπ/ζ+1 )
Е-0123 метил 2-(3-хлорфенил)этил 4-пиперидинил метил 525
Е-0124 метил 2-(4-хлорфенил)этил 4-пиперидинилметил 525
Е-0125 метил 2-(3-пиридил)этил 4-пиперидинилметил 528
Е-0126 метил 2-(4-пиридил)этил 4-пиперидинилметил 528
Е-0127 метил 2-(4-морфолинил)этил 4-пиперидинилметил 536
Е-0128 метил 2-(1-метилимидазол-4- ил)этил 4-пиперидинилметил 531
Е-0129 метил 2-(1-метилимидазол-5 ил)этил 4-пиперидинилметил 531
Е-0130 метил 4-пиридилметил 4-пилеридинил метил 514
Е-0131 фенил бензил 4-пиперидинилметил 539
Е-0132 фенил 2-фенилэтил 4-пиперидинилметил 553
Е-0133 фенил 2-(3-хлорфенил)этил 4-пиперидинилметил 587
Е-0134 фенил 2-(4-хлорфенил)этил 4-пиперидинилметил 587
Е-0135 фенил 2-(3-пиридил)этил 4-пиперидинилметил 590
Е-0136 фенил 2-(4-пиридил)этил 4-пиперидинилметил 590
Е-0137 фенил 2-(4-морфолинил)этил 4-пиперидинилметил 598
Е-0138 фенил 2-(1-метилимидазол-4ил)этил 4-пиперидинилметил 593
пР. № (V В-А- γυ Μνν (ΓΠ/Ζ+1)
Е-0139 фенил 2-(1-метилимидазол- 5-ил)этил 4-пиперидинилметил 593
Е-0140 фенил 4-пиридилметил 4-пиперидинилметил 576
Е-0141 4-хлорфенил бензил 4-пиперидинилметил 573
Е-0142 4-хлорфенил 2-фенилэтил 4-пиперидинилметил 587
Е-0143 4-хлорфенил 2-(3-хлорфенил)этил 4-пиперидинилметил 622
Е-0144 4-хлорфенил 2-(4-хлорфенил)этил 4-пиперидинилметил 622
Е-0145 4-хлорфенил 2-(3-пиридил)этил 4-пиперидинилметил 625
Е-0146 4-хлорфенил 2-(4-пиридил)этил 4-липеридинилметил 625
Е-0147 4-хлорфенил 2-(4-морфолинил)- этил 4-пиперидинилметил 633
Е-0148 4-хлорфенил 2-(1-метилимидазол- ил)этил 4-липеридинилметил 628
Е-0149 4-хлорфенил 2-(1-метилимидазол- 5-ил)этил 4-пиперидинилметил 628
Е-0150 4-хлорфенил 4-пиридилметил 4-пиперидинилметил 611
Е-0151 4-хлорфенил бензил 4-пиперидинилметил 573
Е-0152 4-хлорфенил 2-фенилэтил 4-пиперидинилметил 587
Е-0153 4-хлорфенил 2-(3-хлорфенил)этил 4-пиперидинилметил 622
Е-0154 4-хлорфенил 2-(4-хлорфенил)этил 4-пиперидинилметил 622
Е-0155 4-хлорфенил 2-(3-пиридил)этил 4-пиперидинилметил 625
Пр. № IV В-А- γυ Μνν (γπ/ζ+1 )
Е-0156 4-хлорфенил 2-(4-пиридил)этил 4-пиперидинилметил 625
Е-0157 4-хлорфенил 2-(4-морфолинил)- этил 4-пиперидинилметил 633
Е-0158 4-хлорфенил 2-(1-метилимидазол- 4-ил)этил 4-пиперидинилметил 628
Е-0159 4-хлорфенил 2-(1-метилимидазол- 5-ил)этил 4-пиперидинилметил 628
Е-0160 4-хлорфенил 4-пиридилметил 4-пиперидинилметил 611
Е-0161 4-метоксифенил бензил 4-пиперидинилметил 569
Е-0162 4-метоксифенил 2-фенилэтил 4-пиперидинилметил 583
Е-0163 4-метоксифенил 2-(3-хлорфенил)этил 4-пиперидинилметил 617
Е-0164 4-метоксифенип 2-(4-хлорфенил)-этил 4-пиперидинилметил 617
Е-0165 4-метоксифенил 2-(3-пиридил)этил 4-пиперидинилметил 620
Е-0166 4-метоксифенил 2-(4-пиридил)этил 4-пиперидинилметил 620
Е-0167 4-метоксифенил 2-(4-морфолинил)- этил 4-пиперидинилметил 628
Е-0168 4-метоксифенил 2-(1-метилимидазол- 4-ил)этил 4-пиперидинилметил 623
Е-0169 4-метоксифенил 2-(1- метилимидазол- 5-ил)этил 4-пиперидинилметил 623
159
160
Пр. № IV В-А- V Μνν (πί/ζ+1)
Е-0170 4-метоксифенил 4-пиридилметил 4-пиперидинилметил 606
Е-0171 3,4-метилендиоксифенил бензил 4-пиперидинилметил 583
Е-0172 3,4-метилендиоксифенил 2-фенилэтил 4-пиперидинилметил 597
Е-0173 3,4-метилендиоксифенил 2-(3-хлорфенил)этил 4-пиперидинилметил 631
Е-0174 3,4-метилендиоксифенил 2-(4-хлорфенил)этил 4-пиперидинилметил 631
Е-0175 3,4-метилендиоксифенил 2-(3-пиридил)этил 4-пиперидинилметил 634
Е-0176 3,4-метилендиоксифенил 2-(4-пиридил)этил 4-пиперидинилметил 634
Е-0177 3,4-метилендиоксифенил 2-(4-морфолинил)- этил 4-пиперидинилметил 642
Е-0178 3,4-метилендиоксифенил 2-(1-метилимидазол- 4-ил)этил 4-пиперидинилметил 637
Е-0179 3,4-метилендиоксифенил 2-(1-метилимидазол- 5-ил)этил 4-пиперидинилметил 637
Е-0180 3,4-метилендиоксифенил 4-пиридилметил 4-пиперидинилметил 620
Е-0181 4-бифенил бензил 4-пиперидинилметил 615
Е-0182 4-бифенил 2-фенилэтил 4-пиперидинилметил 629
Таблица 6. Структуры пиразинонов, полученных с помощью общих роботизированных и экспериментальных процедур
о Общая формула
Пр№ К2 В-А- Υ° Μνν (ΠΊ/Ζ+1)
1471-1 метил бензил 4-амидинобензил 439
1471-2 метил 2-(4-хлорфенил)этил 4-амидинобенэил 488
1471-3 метил 4-пиридилметил 4-амидинобензил 440
1471-4 метил 2-(4-морфолинил)этил 4-амидинобензил 462
1471-5 метил 2-(4-пиридил)этил 4-амидинобензил 454
1471-6 метил 2-(3-хлорфенил)этил 4-амидинобензил 488
1471-7 метил 2-фенилэтил 4-амидинобензил 453
1471-8 метил 2-(3-пиридил)этил 4-амидинобензил 454
1471-9 фенил бензил 4-амидинобензил 501
1471-10 фенил 2-(4-хлорфенил)этил 4-амидинобензил 550
1471-11 фенил 4-пиридилметил 4-амидинобензил 502
1471-12 фенил 2-(4-морфолинил)этил 4-амидинобензил 525
1471-13 фенил 2-(4-пиридил)этил 4-амидинобензил 517
1471-14 фенил 2-(3-хлорфенил)этил 4-амидинобензил 550
1471-15 фенил 2-фенилэтил 4-амидинобензил 516
4-бифенил
Е-0183
2*(3-хлорфенил)этил
4-пи пери ди н и л метил
663
Е-0184
4-бифенил
2-(4-хлорфенил)этил
4-пиперидинилметил
663
Е-0185
4-бифенил
2-(3-лиридил)этил
4-пиперидинилметил
Е-0186
4-бифенил
2-(4-пиридил)этил
4-пиперидинилметил
666
Е-0187
4-бифенил
2-(4-морфолинил)этил
4-пиперидинилметил
675
Е-0188
4-бифенил
2-(1-метилимидазол-44-пиперидинилметил
669
Е-0189
4-бифенил
Е-0190
4-бифенил
Е-0191 бензил
Е-0192 бензил
Е-0193 бензил
Е-0194 бензил
Е-0195 бензил
Е-0196 бензил
Е-0197 бензил
Е-0198 бензил ил)этил
2-(1-метилимидазол-54-пиперидинилметил ил)этил
4-пиридилметил
4-пиперидинилметил
652 бензил
2-фенилэтил
2-(3-хлорфенил)этил
2-(4-хлорфенил)этил
2-(3-пиридил)зтил
2-(4-пиридил)этил
2-(4-морфолинил)этил
4-пиперидинилметил
4-пиперидинилметил
4-пиперидинилметил
4-пиперидинилметил
4-пиперидинилметил
4-пиперидинилметил
4-пиперидинилметил
2-(1-метилимидазол-44-пиперидинилметил
553
567
601
601
604
604
612
607 ил)этил
Е-0199 бензил
2-(1-метилимидазол-54-пиперидинилметил
607 ил)этил
Е-0200 бензил
4-пиридилметил
4-пиперидинилметил
590
Е-0201
2-фенилэтил бензил
4-пиперидинилметил
567
Е-0202
2-фенилэтил
2-фенилэтил
4-пиперидинилметил
581
Е-0203
2-фенилэтил
2-(3-хлорфенил)этил
4-пиперидинилметил
615
Е-0204
2-фенилэтил
2-(4-хлорфенил)этил
4-пиперидинилметил
615
Е-0205
2-фенилэтил
2-(3-пиридил)этил
4-пиперидинилметил
618
Е-0206
2-фенилэтил
2-(4-пиридил)этил
4-пиперидинилметил
618
Е-0207
2-фенилэтил
2-(4-морфолинил)этил
4-пиперидинилметил
626
Е-0208
2-фенилэтил
2-(1-метилимидазол-44-пиперидинилметил
621
Е-0209
Е-0210 ил)этил
2-фенилэтил
2-(1-метилимидазол-54-пилеридинилметил
621 ил)этил
2-фенилэтил
4-пиридилметил
4-пи перид и н и л мети л
604
Пр. № IV В-А- γυ Μνν (πί/ζ+1)
1471-16 фенил 2-(3-пиридил)этил 4-амидинобензил 517
1471-17 4-С1-фенил бензил 4-амидинобензил 536
1471-18 4-С1-фенил 2-(4-хлорфенил)этил 4-амидинобензил 584
1471-19 4-С1 -фенил 4-пиридилметил 4-амидинобензил 537
1471-20 4-С!-фенил 2-(4-морфолинил)этил 4-амидинобензил 559
1471-21 4-С|-фенил 2-(4-пиридил)этил 4-амидинобензил 551
1471-22 4-С1-фенил 2-(3-хлорфенил)этил 4-амидинобензил 584
1471-23 4-С!-фенил 2-фенилэтил 4-амидинобензил 550
1471-24 4-С!-фенил 2-(3-пиридил)этил 4-амидинобензил 551
1471-25 3-С1-фенил бензил 4-амидинобензил 536
1471-26 3-С1-фенил 2-(4-хлорфенил)этил 4-амидинобензил 584
1471-27 3-С1-фенил 4-пиридилметил 4-амидинобензил 537
1471-28 3-С1-фенил 2-(4-морфолинил)этил 4-амидинобензил 559
1471-29 3-С1-фенил 2-(4-пиридил)этил 4-амидинобензил 551
1471-30 3-С1-фенил 2-(3-хлорфенил)этил 4-амидинобенэил 584
1471-31 3-С1-фенил 2-фенилэтил 4-амидинобензил 550
1471-32 3-С1-фенил 2-(3-пиридил)этил 4-амидинобензил 551
1471-33 4-метоксифенил бензил 4-амидинобензил 532
1471-34 4-метоксифенил 2-(4-хлорфенил)этил 4-амидинобензил 580
1471-35 4-метоксифенил 4-пиридилметил 4-амидинобензил 533
1471-36 4-метоксифенил 2-(4-морфолинил)этил 4-амидинобензил 555
Пр. № V В-А- γϋ Μνν (πί/ζ+1 )
1471-37 4-метоксифенил 2-(4-пиридил)этил 4-амидинобензил 547
1471-38 4-метоксифенил 2-(3-хлорфенил)этил 4-амидинобензил 580
1471-39 4-метоксифенил 2-фенилэтил 4-амидинобензил 546
1471-40 4-метоксифенил 2-(3-пиридил)этил 4-амидинобензил 547
1471-41 3,4-метилендиоксифенил бензил 4-амидинобензил 545
1471-42 3,4-метилендиоксифенил 2-(4-хлорфенил)этил 4-амидинобензил 594
1471-43 3,4-метилендиоксифенил 4-пиридилметил 4-амидинобензил 546
1471-44 3,4-метилендиоксифенил 2-(4-морфолинил)- этил 4-амидинобензил 569
1471-45 3,4-метилендиоксифенил 2-(4-пиридил)этил 4-амидинобензил 561
1471-46 3,4-метилендиоксифенил 2-(3-хлорфенил)этил 4-амидинобензил 594
1471-47 3,4-метилендиоксифенил 2-фенилэтил 4-амидинобензил 560
1471-48 3,4-метилендиоксифенил 2-(3-пиридил)этил 4-амидинобензил 561
1471-57 этил бензил 4-амидинобензил 553
1471-58 этил 2-(4-хлорфенил)этил 4-амидинобензил 502
1471-59 этил 4-пиридилметил 4-амидинобензил 454
1471-60 этил 2-(4- морфолинил)этил 4-амидинобенэил 476
1471-61 этил 2-(4-пиридил)этил 4-амидинобензил 468
161
162
Пр. № В-А- Υ ММ (т/ζ+Ι)
1471-62 этил 2-(3-хлорфенил)этил 4-амидинобензил 502
1471-63 этил 2-фенилэтил 4-амидинобензил 467
1471-64 этил 2-(3-пиридил)этил 4-амидинобензил 468
1471-67 4-бифенил 4-пиридилметил 4-амидинобенэил 579
1471-70 4-бифенил 2-(3-хлорфенил)этил 4-амидинобензил 626
1471-71 4-бифенил 2-фенилэтил 4-амидинобензил 592
1471-72 4-бифенил 2-(3-пиридил)этил 4-амидинобензил 593
1507-01 фенил 3-трифторметилбензил 4-амидинобензил 569
1507-02 фенил 1-инданил 4-амидинобензил 528
1507-03 фенил 2-С1-бензил 4-амидинобензил 536
1507-04 фенил 4-трифтор мето кси бензил 4-амидинобензил 585
1507-05 фенил 3-(1-имидазолил)пропил 4-амидинобензил 520
1507-06 фенил 2-(4-бромфенил )этил 4-амидинобензил 594
1507-07 фенил 1,2-(дифенил)этил 4-амидинобензил 592
1507-08 фенил 2-инданил 4-амидинобензил 528
1507-09 фенил 2,2-(дифенил)этил 4-амидинобензил 592
1507-10 фенил 3,3-(дифенил)пропил 4-амидинобензил 606
1507-11 фенил 2-(4-метоксифенил) этил 4-амидинобензил 546
1507-12 фенил 2-(3-метоксифенил) этил 4-амидинобензил 546
1507-13 фенил 4-метоксибензил 4-амидинобензил 532
Пр. № В-А- Υ“ М\Л/ (γπ/ζ+1)
1507-15 фенил 2-трифторметилбенэил 4-амидинобенэил 569
1507-16 фенил 1,2,3,4-тетрагидро-1нафтил 4-амидинобензил 542
1507-17 фенил 2-(циклогекс-1-энил)этил 4-амидинобензил 520
1507-18 фенил 2-(2-тиенил)этил 4-амидинобензил 522
1507-19 фенил 3-[1-(пирролидинил-2-он)]пропил 4-амидинобензил 537
1507-20 фенил 1-карбоэтоксипиперидин- 4-ил 4-амидинобензил 567
1507-21 фенил циклобутил 4-амидинобензил 465
1507-22 фенил 2,4-дихлорбензил 4-амидинобензил 570
1507-23 фенил 2-(3-хлорфенил) этил 4-амидинобензил 516
1507-24 фенил 2-пиридилметил 4-амидинобенэил 502
1507-25 фенил циклопентил 4-амидинобензил 479
1507-26 фенил 2,4-дифторбензил 4-амидинобензил 537
1507-28 фенил 1-нафтилметмл 4-амидинобензил 552
1507-29 фенил циклогептил 4-амидинобензил 508
1507-30 фенил 4-бромбензил 4-амидинобензил 580
1507-31 фенил циклопропил 4-амидинобензил 451
1507-32 фенил 2-метилпропил 4-амидинобензил 467
1507-33 фенил 2-метоксиэтил 4-амидинобензил 469
1507-34 фенил (З)-а-метилбензил 4-амидинобензил 516
1507-35 фенил 1, 1-дифенилметил 4-амидинобензил 578
1507-36 фенил 3-(2,3,4,5-тетрагидро-1,1диоксотиофенил) 4-амидинобензил 530
Пр. № В-А- Υ М\А/ (πί/ζ+1)
1507-38 фенил 3-хлорбензил 4-амидинобензил 536
1507-40 фенил 3,5-бис-трифторметилбенэил 4-амидинобензил 637
1507-41 фенил 2,2,2-трифторэтил 4-амидинобензил 493
1507-42 фенил 3-фторбензил 4-амидинобензил 519
1507-43 фенил 4-фенилбутиЛ 4-амидинобензил 544
1507-44 фенил 2-(3,4-дихлорфенил)этил 4-амидинобензил 584
1507-45 фенил 2-(4-метилфенил)этил 4-амидинобензил 530
1507-46 фенил 4-хлорбензил 4-амидинобензил 536
1507-47 фенил 3-(диметиламино) пропил 4-амидинобензил 497
1507-48 фенил 3,4-дифторбензил 4-амидинобензил 537
1512-01 фенил 2Н,ЗН-бензо[е]1,4диоксан-2-ил метил 4-амидинобензил 560
1512-02 фенил 2,3-диметоксибензил 4-амидинобензил 562
1512-04 фенил 3,4-метилендиоксифенил 4-амидинобензил 545
1512-05 фенил 2-(3,4-диметоксифенил)- этил 4-амидинобензил 576
1512-06 фенил 3-(фенил)пропил 4-амидинобензил 530
1512-07 фенил 2-(3-метокси)пропил 4-амидинобензил 483
1512-11 фенил 2-этоксибенэил 4-амидинобензил 546
1512-12 фенил 3-гептил 4-амидинобензил 510
1512-14 фенил бутил 4-амидинобензил 467
1512-15 фенил 2-(диметиламино)этил 4-амидинобензил 482
Пр. N2 К2 В-А- γυ Μνν (т/ζ+Ι)
1512-16 фенил циклогептил 4-амидинобензил 508
1512-17 фенил 4-трет-бутилциклогексил 4-амидинобензил 550
1512-19 фенил 3-(2,3,4,5-тетрагидро-1,1диоксотиофенил) 4-амидинобензил 530
1512-20 фенил фениламино 4-амидинобензил 487
1512-23 фенил 2,3-диметилциклогексил 4-амидинобензил 522
1512-26 фенил 2-фтор-4-трифторметилбензил 4-амидинобензил 587
1512-27 фенил 2-фтор-5-трифтор- метилбенэил 4-амидинобензил 587
1512-29 фенил З-фтор-5-трифторметилбенэил 4-амидинобензил 587
1512-31 фенил 2-хлор-6-метилбензил 4-амидинобензил 550
1512-32 фенил 3,4,5-трифторбензил 4-амидинобензил 555
1512-35 фенил 2,5-дихлорбензил 4-амидинобензил 570
1512-36 фенил 2,5-дифторбензил 4-амидинобензил 537
1512-39 фенил 3,5-дифторбензил 4-амидинобензил 537
1512-40 фенил 3-трифторметокси бензил 4-амидинобензил 585
1512-41 фенил 2-(3-трифторметилфенил)этил 4-амидинобензил 584
1512-42 фенил 2-трифторметоксибензил 4-амидинобензил 585
1512-43 фенил 2,6-дифторбензил 4-амидинобензил 537
1512-44 фенил 2-фтор-6-трифторметилбензил 4-амидинобензил 587
1512-45 фенил 2,4-дихлор-6-металбензил 4-амидинобензил 584
163
164
Пр№
1512-46 к2
В-Ауг
Μνν (т/ζ+Ί) фенил
1512-47
1515-01
1515-02
1515-03
1515-04
1515-05
1515-06 фенил 3-трифторметилфенил 2-метоксифенил
Н2= бромтиенил)
2- хлорфенил
3- метоксифенил 2-тиенил
2-(1 -метилпирролидин2-ил)-этил 2-(пирид-2-ил)этил бензил
4-амидинобензил
4-амидинобензил
4-амидинобензил бензил бензил бензил бензил бензил
1515-07
1515-08
1515-09
1515-10
1515-11
1515-12
1515-13
1515-14
1515-15
1515-16
1515-17
4-фторфенил 4-трифторметилфенил 3-фторфенил 3-бромфенил 2-фторфенил
2- трифторметилфенил
3- трифторметилфенил 2-метоксифенил
1- (2-бромтиенил)
2- хлорфенил
3- метоксифенил бензил бензил бензил бензил бензил бензил циклобутил циклобутил циклобутил циклобутил циклобутил
Пр.
№ к*·
В-А1515-18
2-тиенил
1515-19
1515-20
1515-22
1515-23
1515-24
1515-25
1515-26
1515-27
1515-28
1515-29
1515-30
4-фторфенил 4-трифторметилфенил 3-бромфенил 2-фторфенил
2- трифторметилфенил
3- трифторметилфенил
2- метоксифенил
3- бром-2-тиенил)
2- хлорфенил
3- метоксифенил 2-тиенил циклобутил циклобутил циклобутил циклобутил циклобутил циклобутил
2-фенилэтил
1515-31
1515-32
1515-33
1515-34
1515-35
1515-36
1515-37
1515-38
4-фторфенил 4-трифторметилфенил 3-фторфенил 3-бромфенил 2-фторфенил
2- трифторметилфенил
3- трифторметилфенил 2-метоксифенил
2-фенилэтил 2-фенилэтил 2-фенилэтил 2-фенилэтил 2-фенилэтил 2-фенилэтил 2-фенипэтил
2-фенилэтил
2-фенилэтил
2-фенилэтил
2-фенилэтил
2-(3,4дихлорфенил)этил дихлорфенил) этил
4-амидинобензил
4-амидинобензил
517
532
4-амидинобензил
4-амидинобензил
4-амидинобензил
4-амидинобензил
4-амидинобензил
536
532
508
519
4-амидинобензил
519
4-амидинобензил
4-амидинобензил
4-амидинобензил
4-амидинобензил
4-амидинобензил
4-амидинобензил
4-амидинобензил
4-амидинобензил
4-амидинобензил
4-амидинобензил
4-амидинобензил
4-амидинобензил
4-амидинобензил
4-амидинобензил
4-амидинобензил
4-амидинобензил
4-амидинобензил
4-амидинобензил
4-амидинобензил
4-амидинобензил
4-амидинобензил
4-амидинобензил
4-амидинобензил
4-амидинобензил
4-амидинобензил
4-амидинобензил
4-амидинобензил
4-амидинобензил
580
519
495
550
500
495 (γπ/ζ+1)
471
483
544
483
546
600
550
546
522
534
594
534
Пр. № К2 В-А- γυ МУУ (πί/ζ+1)
1515-39 1-(2-бромтиенил) 2-(3,4дихлорфенил)этил 4-амидинобензил 635
1515-40 2-хлорфенил 2-(3,4дихлорфенил)этил 4-амидинобензил 584
1515-41 3-метоксифенил 2-(3,4дихлорфенил)этил 4-амидинобензил 580
1515-42 2-тиенил 2-(3,4дихлорфенил)этил 4-амидинобензил 556
1515-43 4-фторфенил 2-(3,4дихлорфенил)этил 4-амидинобензил 568
1515-44 4-трифторметилфенил 2-(3,4дихлорфенил)этил 4-амидинобензил 618
1515-45 3-фторфенил 2-(3,4дихлорфенил)этил 4-амидинобензил 568
1515-46 3-бромфенил 2-(3,4дихлорфенил)этил 4-амидинобензил 629
1515-47 2-фторфенил 2-(3,4дихлорфенил)этил 4-амидинобензил 568
151548 2-трифторметилфенил 2-(3,4дихлорфенил)этил 4-амидинобензил 618
1522-02 фенил 2-гидроксиэтил 4-амидинобензил 455
1522-05 фенил 4-пгдроксибутил 4-амидинобензил 484
1522-06 фенил (К)-2-бутил 4-амидинобензил 468
1522-07 фенил 6-гидроксигексил 4-амидинобензил 512
1522-08 фенил 2-(пирролидин-1-ил)этил 4-амидинобензил 509
1522-09 фенил (8)-2-бутил 4-амидинобензил 468
1522-11 фенил 3-пентил 4-амидинобензил 482
1522-12 фенил (8)-2-метилбугил 4-амидинобензил 482
Пр. № (V В-А- Υ Μνν (πι/ζ+1)
1522-13 фенил 2-метилбутил 4-амидинобензил 482
1522-14 фенил 3-метилбутил 4-амидинобензил 482
1522-15 фенил 2-(3-метил)бутил 4-амидинобензил 482
1522-17 фенил 2-(4-метил)пентил 4-амидинобензил 496
1522-18 фенил 3,3-диметилбутил 4-амидинобензил 496
1522-19 фенил трицикло[5,3,1,1<3,9>] додец-3-ил 4-амидинобензил 546
1522-20 фенил трицикло(5,3,1,1 <3,9>] додец-3-ил метил 4-амидинобензил 560
1522-21 фенил 2-пропинил 4-амидинобенэил 449
1522-23 фенил 2-(диметиламино)пропил 4-амидинобензил 497
1522-27 фенил Ν,Ν-бутано 4-амидинобензил 465
1522-28 фенил Ν,Ν-пропано 4-амидинобензил 451
1522-31 фенил бензилтио 4-амидинобензил 519
1522-33 фенил 2-метоксиэтил 4-амидинобензил 469
1522-34 фенил 2-метилпропил 4-амидинобензил 468
1522-35 фенил 1,2-диэтилпиразолидин-4-ил 4-амидинобензил 538
1522-36 фенил циклогептил 4-амидинобензил 508
1522-37 фенил Ν-(3-χπορ-5-τρπφτορметил-пирид-2-ил)-2аминоэтил 4-амидинобенэил 634
1522-38 фенил Ы-(3-трифторметилпирид-2-ил)-2аминоэтил 4-амидинобензил 600
1522-40 фенил 6-цианогексил 4-амидинобензил 507
1522-41 фенил 3-гидроксипропил 4-амидинобензил 469
165
166
Пр. №
1522-42
1522-43
1522-44
1522-46
1522-47
1526-01
1526-03
1526-04
1526-05
1526-06
1526-07
1526-09
1526-11
1526-12
1526-13
1526-14
1526-15
1526-16
1526-17
1526-19
1526-21
1526-23
1526-24
1526-25
1526-26
Пр.
№
1526-29
1526-30 к2
Β-ΑΜνν (γπ/ζ+1 ) фенил фенил фенил фенил фенил
3-аминофенил 3-аминофенил 3-аминофенил 3-аминофенил 3-аминофенил 3-аминофенил 3-аминофенил 3-аминофенил 3-аминофенил 3-аминофенил 3-аминофенил 3-аминофенил 3-аминофенил 3-аминофенил 3-аминофенил 3-аминофенил 3-аминофенил 3-аминофенил 3-аминофенил 3-аминофенил
4-(пирролидин-1-ил)бутил (5)-1-циклогексилэтил
2- (2К)-бицикло[2,2,1]гептил
3- (2,3,4,5-тетрагидро-1,1диоксотиофенип)
4- трет-бутилциклогексил
4-амидинобензил
4-амидинобензил
4-амидинобензил
522
4-амидинобензил
циклопропил циклопентил
2,2,2-трифторэтил 2-(3-метокси пропил)
2- (2-метилбутил) трет-бутил (5)-2-бутил
3- пентил
4-амидинобензил
4-амидинобензил
4-амидинобензил
4-амидинобензил
4-амидинобензил
4-амидинобензил
4-амидинобензил
4-амидинобензил
550
466
495
508
499
497
483
483 этил пропил
2-бутил 2-(3-метилбутил) (К)-2-бутил 2-(4-метилпентил) 2-пропенил 2-пропинил циклобутил изопропил 2-метоксиэтил
2-метилпропил
4-амидинобензил 4-амидинобензил 4-амидинобензил 4-амидинобензил 4-амидинобензил 4-амидинобензил 4-амидинобензил 4-амидинобензил 4-амидинобензил 4-амидинобензил 4-амидинобензил 4-амидинобензил 4-амидинобензил
497
454
469
483
497
483
511
466
464
481
469
485
483 к2·
В-АΜνν
3-аминофенил
3-аминофенил (1 δ)-1 -циклогексилэтил 2-(2К)-бицикло[2,2,1]4-амидинобензил
4-амидинобензил гептил
1526-33
1526-40
1526-41
1543-03
3-аминофенил
3-аминофенил
3-аминофенил
3-аминофенил (25)-оксалан-2-илметил бутил
4-амидинобензил
4-амидинобензил
1543-05
1543-07
3-аминофенил
3-аминофенил
1543-09
1543-11
1543-13
1543-15
1543-19
1543-21
3-аминофенил
3-аминофенил
3-аминофенил
3-аминофенил
3-аминофенил
3-аминофенил
1543-25
3-аминофен ил
1543-27
3-аминофенил
1543-31
3-аминофенил
1543-33
3-аминофенил (т/г+1)
537
483 циклопропил метил 2-(пирролидин-1ил)этил
4-амидинобензил
4-амидинобензил
481 метил
4-амидинобензил
440
3-(1-имидазолил)4-амидинобензил пролил
2- диметиламиноэтил 6-амидокарбонилгексил
3- гидроксипропил 2-(пиперид-1 -ил)этил 2-диметиламинопропил
4- (пирролидин-1ил)бутил 2-(3-диэтиламино)-
4-амидинобензил
4-амидинобензил
4-амидинобензил
4-амидинобензил
4-амидинобензил
4-амидинобензил
4-амидинобензил
498
540
485
538
512
пропил 3-(пирролидин-1ил)пропил
4-амидинобензил
циклопропил
4-амидино-2фторбензил 4-амидино-2фторбензил
Пр. № В-А- γθ Μνν (γπ/ζ+1 )
1543-34 3-аминофенил циклопентил 4-амидино-2фторбензил 513
1543-35 3-аминофенил пропил 4-амидино-2фторбензил 486
1543-36 3-аминофенил бутил 4-амидино-2фторбензил 501
1543-37 3-аминофенил 2-(пирролидин-1-ил)этил 4-амидино-2фторбензил 542
1543-38 3-аминофенил 2-метилпропил 4-амидино-2фторбензил 501
1543-39 3-аминофенил циклобутил 4-амидино-2фторбензил 499
1543-40 3-аминофенил изопропил 4-амидино-2фторбензил 486
1543-41 3-аминофенил циклобутил 8-аза-1,4-диоксаспиро[4,5]децил 474
1543-45 3-аминофенил циклобутил 3,3-диэтилпирролидин-1-ил 462
1543-46 3-аминофенил циклобутил 4-(4-аминофенил)пиразинил 497
Таблица 7. Структуры пиразинонов, полученных с помощью общих роботизированных и экспериментальных процедур
Пр№ к! В-А- Р4а Μνν (πί/ζ+1)
1517-01 3-тиенил бензил Н 508
1517-03 фенил бензил (8)-метил 516
1517-04 фенил бензил метилтиометил 562
1517-05 фенил бензил (К)-метил 516
1517-06 2,6-дихлорфенил бензил Н 570
1517-07 3-тиенил циклобутил Н 472
1517-08 фенил циклобутил бензил 556
1517-09 фенил циклобутил (5)-метил 480
1517-10 фенил циклобутил метилтиометил 526
1517-11 фенил циклобутил (Р)-метил 480
1517-12 2,6-дихлорфенил циклобутил Н 534
1517-13 3-тиенил 2-фенилэтил Н 522
1517-14 фенил 2-фенилэтил бензил 606
1517-15 фенил 2-фенилэтил (З)-метил 530
1517-16 фенил 2-фенилэтил метилтиометил 576
1517-17 фенил 2-фенилэтил (К)-метил 530
1517-18 2,6-дихлорфенил 2-фенилэтил Н 584
1517-19 3-тиенил 2-(3-хлорфенил)- этил Н 556
167
168
Пр. № К' В-А- К4а Μνν (πί/ζ+1 )
1517-20 фенил 2-(3-хлорфенил )этил бензил 640
1517-23 фенил 2-(3-хлорфенил)этил (К)-метил 564
1517-24 2,6-дихлорфенил 2-(3-хлорфенил)этил Н 619
1517-25 фенил циклогексил Н 494
1517-26 фенил 4-гептил н 510
1517-29 фенил 2-гексил н 496
1517-31 фенил Ы-метилМ-(1-метилэтил) н 468
1517-33 фенил пропил н 453
1517-35 фенил бутил н 468
1517-36 фенил триметил сил илметил н 498
1517-37 фенил 2-бутил н 468
1517-38 фенил προπ-2-енил н 451
1517-39 фенил метил н 425
1517-40 фенил 3-метилбутил н 482
1517-41 фенил 3,3-диметилбутил н 496
1517-43 фенил циклопропилметил н 465
1517-44 фенил изопропил н 453
1517-46 фенил этил н 439
1517-47 фенил 3-гелтил н 524
1517-48 фенил пентил н 482
Соединения формулы (I) по настоящему изобретению, обладающие гидроксильными, тиольными и аминовыми функциональными группами, могут быть преобразованы в большое множество производных. Альтернативно, дериватизованные соединения формулы (I) могут быть получены путем, сначала, дериватизации одного или нескольких промежуточных соединений в процессах получения, а затем дальнейшего преобразования дериватизированного производного в соединения формулы (I). Гидроксильная группа в форме спирта или фенола легко может быть преобразована в сложные эфиры карбоновой, сульфоновой, карбаминовой, фосфиновой и фосфорной кислот. Ацилирование с получением сложного эфира карбоновой кислоты легко осуществляется с использованием соответствующего ацилирующего реагента, такого как ангидрид или хлорангидрид алифатической кислоты. Соответствующие ангидриды и хлорангидриды арильных и гетероарильных кислот также могут быть использованы. Такие реакции, как правило, осуществляются с использованием аминового катализатора, такого как пиридин, в инертном растворителе. Подобным же образом, сложные эфиры карбаминовой кислоты (уретаны) могут быть получены путем взаимодействия гидроксильной группы с изоцианатами и карбамоилхлоридами. Сложные сульфонатные, фосфонатные и фосфатные эфиры могут быть получены с использованием соответствующего хлорангидрида и подобных реагентов. Соединения формулы (I), которые имеют, по меньшей мере, одну присутствующую тиольную группу, могут быть преобразованы в соответствующие производные на основе сложных тиоэфиров, аналогичные таким же спиртам и фенолам, с использованием таких же реагентов и сравнимых условий реакций. Соединения формулы (I), которые имеют, по меньшей мере, одну присутствующую первич ную или вторичную аминовую группу, могут быть преобразованы в соответствующие амидные производные. Амиды карбоновых кислот могут быть получены с использованием соответствующего хлорангидрида или ангидридов, с условиями реакций, аналогичными тем, которые используются для спиртов и фенолов. Мочевины соответствующего первичного или вторичного амина могут быть получены с использованием непосредственно изоцианатов и карбамоилхлоридов в присутствии поглотителя кислоты такого как триэтиламин или пиридин. Сульфонамиды могут быть получены из соответствующего сульфонилхлорида в присутствии водного раствора гидроксида натрия или третичного амина. Соответствующие процедуры и способы для получения этих производных могут быть найдены в Ноике'к Модегп 8у п(НеПс Кеасйопк, V. А. Вещатт, Мс., 811ппег, Рикоп, апд Сийт ш Тйе 8уйетайс [деп(1Пса11оп оГ Огдатс Сотроипдк, 5(Н ЕдШоп, 1о1т νί^ & 8оп5, и Р1екег апд Р1екег т Кеадепк Гог Огдашс 8уп1Бе515, Уо1ите 1, 1оБп \νίΕ\· & 8опк Реагенты, в большом множестве, которые могут быть использованы для дериватизации гидроксила, тиола и аминов соединений формулы (I), являются доступными из коммерческих источников или литературных источников, цитируемых выше, которые включаются сюда в качестве ссылок.
Соединения формулы (I) по настоящему изобретению, обладающие гидроксильными, тиольными и аминовыми функциональными группами, могут быть алкилированы до большого множества производных. Альтернативно, алкилированные соединения формулы (I) могут быть получены путем алкилирования, сначала, одного или нескольких промежуточных соединений в процессах получения, а затем, дальнейшего преобразования алкилированного промежуточного соединения до соединений формулы (I). Гидроксильная группа соединений формулы (I) может быть легко преобразована в простые эфиры. Алкилирование с образованием простого эфира легко осуществляется с использованием соответствующего алкилирующего реагента, такого как алкилбромид, алкилйодид или алкилсульфонат. Соответствующие аралкил, гетероаралкил, алкоксиалкил, аралкилоксиалкил и гетероаралкилоксиалкил бромиды, йодиды и сульфонаты также могут быть использованы. Такие реакции, как правило, осуществляются с использованием образующего алкоксид реагента, так как гидрид натрия, трет-бутоксид калия, амид натрия, амид лития и н-бутил лития, с использованием инертного полярного растворителя, такого как ДМФ, ДМСО, ТГФ и подобных им, сравнимых растворителей, аминового катализатора, такого как пиридин, в инертном растворителе. Соединения формулы (I), которые имеют, по меньшей мере, одну присутствующую тиольную группу, могут быть преобразованы в соответствующие производные на основе
169
170 примеры, приведенные ниже, должны рассматриваться только как иллюстрация из большого множества возможных, но не как ограничивающие для специалиста в данной области.
простых тиоэфиров, аналогичные таким же спиртам и фенолам, с использованием таких же реагентов и сравнимых условий реакций. Соединения формулы (I), которые имеют, по меньшей мере, одну присутствующую группу первичного, вторичного или третичного амина, могут быть преобразованы до соответствующего производного на основе вторичного, третичного или четвертичного аммония. Производные на основе четвертичного аммония могут быть получены с использованием соответствующих бромидов, йодидов и сульфонатов, аналогичных тем, которые используются для спиртов и фенолов. Условия включают взаимодействие амина путем подогревания его вместе алкилирующим реагентом, со стехиометрическим количеством амина (то есть, одного эквивалента для третичного амина, двух - для вторичного, и трех для первичного). Для первичных и вторичных аминов одновременно используются два и один эквивалент, соответственно, кислотного поглотителя кислорода. Вторичные или третичные амины могут быть получены из соответствующего первичного или вторичного амина. Первичный амин может быть диалкилирован путем восстановительного аминирования с использованием альдегида, такого как формальдегид, и цианоборгидрида натрия в присутствии ледяной уксусной кислоты. Первичный амин может быть моноалкилирован путем, сначала, однократной защиты амина с помощью легко отщепляемой защитной группы, такой как трифторацетил. Алкилирующий агент, такой как диметилсульфат, в присутствии ненуклеофильного основания, такого как основание Бартона (2-третбутил-1,1,3,3-тетраметилгуанидин), дает монометилированный защищенный амин. Удаление защитной группы с использованием водного раствора гидроксида калия дает желаемый моноалкилированный амин. Дополнительные пригодные для использования процедуры и способы для получения этих производных могут быть найдены в Нои8е'8 Мобегп 8у п1Не(1с Веасйои8, V. А. Веи)ат1и, Лс., 8йппег, Ри8ои, аиб Сигйи ίη Тйе 8у81етаИс ШеиНГюайои оГ Огдашс Сотроииб8, 51й Ебйюи, 1ойп V^1еу & 8ои8, и Ие8ег аиб Ие8ег ш Веадеи18 Гог Огдатс 8уи1йе818 риЬЙ8Йеб Ьу 1ойи V^1еу & 8ои8. Перфторалкильные производные могут быть получены так, как описано Эе8Майеаи ш 1. Сйет. 8ос. Сйет. Соттии. 2241 (1998). Реагенты, в большом множестве, которые могут быть использованы для дереватизации гидроксила, тиола и аминов соединений формулы (I) , являются доступными из коммерческих источников или литературных источников, цитируемых выше, которые включаются сюда в качестве ссылок.
Примеры подходов к синтезу для получения пиразинонов, дериватизованных на нуклеофильном заместителе, таком как может присутствовать в В, В1, В2 и Υ0, демонстрируются ниже в конкретных примерах 100-104. Конкретные
нитробензальдегидом бензальдегид, получают 1-бензилоксикарбонилметил-3,5-дихлор-6-(3нитрофенил)пиразинон (ПР-100А). Пиразинон, 1-бензилоксикарбонилметил-3,5-дихлор-6-(3нитрофенил)пиразинон (ПР-100А), (15,01 г, 34,6 ммоль) извлекают в 325 мл смеси 50% Е1ОН (масс/масс) и нагревают до 75°С. ЕЮАс добавляют до тех пор, пока раствор не станет гомогенным (около 80 мл). Добавляют порошок железа (9,4 г, 168 ммоль), а затем 0,57 мл 12 М НС1 (6,8 ммоль) примерно в 0,6 мл 50% Е1ОН. Реакцию отслеживают с помощью ТСХ (80% Е1ОАс/гексан) и завершают в пределах 40 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и железо удаляют путем фильтрования на целите. Желтый раствор разбавляют 600 мл Е1ОАс и 300 мл воды. Добавляют насыщенный раствор №С1, чтобы помочь разделить слои. Органическую фазу промывают насыщенным раствором NаНСОз (2 х 250 мл), насыщенным раствором №1С1 (1 х 250 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют, и растворители удаляют при пониженном давлении. Остаток извлекают в 20-25 мл 3,4 М НС1 в ЕЮАс. Добавляют дополнительный ЕЮАс (примерно 25 мл), и смесь нагревают до растворения всего соединения. Летучие компоненты удаляют при пониженном давлении. Остаток (твердый продукт в виде корки) извлекают в ЕЮАс и медленно, по каплям добавляют в гексан. Бледно-желтый твердый продукт, который осаждается, фильтруют и сушат в вакууме при комнатной температуре, с получением 12,19 г (выход 80%) 1бензилоксикарбонилметил-3,5-дихлор-6-(3аминофенил)пиразинона гидрохлорида (ПР100В) в виде бледно желтого твердого продукта:
!Н ЯМР (300 МГц, СЭзОЭ) б 4,61 (АВ кв, 2Н, 1=17 Гц), 5,20 (АВ кв, 2Н, 1=12 Гц), 7,317,51 (м, 7Н), 7,63-7,67 (м, 2Н); чистота согласно ВЭЖХ (время удерживания): 91% (3,0 мин); ЬВМ8 т/ζ 404 (М++Н).
Пиразинон, 1-бензилоксикарбонилметил3,5-дихлор-6-(3-аминофенил) пиразинон гидрохлорид (ПР-100В) (78,2 мг, 0,18 ммоль) обрабатывают 5 мл дихлорметана. Добавляют пиридин (32 мл, 0,40 ммоль), а затем ацетилхлорид (26
171
172 мл, 036 ммоль) в 1 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды до тех пор, пока реакция не завершается, с помощью ТСХ и ЖХ/МС, через 24 ч. Затем реакционный раствор промывают насыщенным раствором NаНСО3 (4 х 5 мл), насыщенным раствором №1С1 (1x5 мл), сушат над Мд8О4 и концентрируют с получением 68,9 мг (86% выход) продукта 1-бензилоксикарбонилметил-3,5-дихлор-6-(3-ацетамидофенил)пиразинона (ПР-100С):
1Н ЯМР (300 МГц, С1)С13) б 2,21 (с, 3Н) ,
4,55 (АВ кв, 2Н, 1=16,6 Гц), 5,17 (с, 2Н), 6,96 (д, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,26-7,40 (м, 5Н), 7,57 (с, 1Н), 7,74-7,79 (м, 1Н), 8,19-8,24 (ушир м, 1Н), 8,65 (ушир. с, 1Н).
Следуя необходимым конечным стадиям процедуры примера 1, ПР-100С преобразуют в продукт: чистота согласно ВЭЖХ (время удерживания): 100% (2,9 мин); ЬКМ8 т/ζ 572,5 (М+ + Н).
Следуя способу примера 100 и заменяя метансульфонил-хлоридом ацетилхлорид, получают продукт: чистота согласно ВЭЖХ (время удерживания): 100% (2,9 мин); ЬКМ8 т/ζ 608,2 (М+ + Н) .
трифторуксусным ангидридом ацетилхлорид, получают продукт: чистота согласно ВЭЖХ (время удерживания): 100% (3,3 мин); ЬКМ8 т/ζ 626,3 (М++ Н).
добавляют вместе с примерно 10 мл дихлорметана. После перемешивания в течение около 10 мин, смолу фильтруют, промывают ацетонитрилом, и растворители концентрируют примерно до 10 мл. Добавляют формальдегид (37%) (0,4 мл, 4,9 ммоль), а затем №СНВН3 (1,0 М в ТГФ, 1,5 мл, 1,5 ммоль), и по каплям добавляют две 50 мкл порции ледяной уксусной кислоты (17,4 М, 1,74 ммоль). Реакцию отслеживают с помощью ЖХ/МС. Третью 50 мкл порцию ледяной уксусной кислоты добавляют через 3,5 ч, чтобы вызвать завершение реакции. Раствор разбавляют примерно 40 мл простого диэтилового эфира и промывают 1,2 М №1ОН (3x5 мл), насыщенным раствором №1С1 (1x5 мл), сушат над Мд8О4, и растворители удаляют при пониженном давлении с получением 0,17 г (82% выход) 1-бензилоксикарбонилметил-3,5-дихлор-6-(3[Ν,Ν-диметиламино] фенил)пиразинона (ПР103А):
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): б 2,96 (с, 6Н), 4,59 (с, 2Н), 5,19 (с, 2Н), 6,55 (м, 2Н), 6,82 (д, 1Н), 7,25-7,40 (м, 6Н).
Следуя необходимым конечным стадиям процедуры примера 1, ПР-103А преобразуют в продукт: чистота согласно ВЭЖХ (время удерживания): 94% (2,6 мин); ЬКМ8 т/ζ 558,4 (М+ + Н).
фенэтиламин изопропиламином, получают 1бензилоксикарбонилметил-3-изопропиламино5-хлор-6-(3-аминофенил) пиразинон.
1-Бензилоксикарбонилметил-3-изопропиламино-5-хлор-6-(3-аминофенил)пиразинон (1,01 г, 2,4 ммоль) растворяют в 25 мл ТГФ. Добавляют пиридин (0,37 мл, 4,6 ммоль), а затем пентафторпиридин трифторацетат (0,79 мл, 4,6 ммоль). Через 2 ч, добавляют полиаминовую смолу (3,1 г, 8,7 ммоль) и 25 мл дихлорметана, и смесь энергично перемешивают в течение 1-2 ч. Смолу фильтруют, промывают дихлорметаном (3 х 5 мл), и летучие вещества удаляют при пониженном давлении с получением желаемого продукта ПР-104А, с количественным выходом:
1Н ЯМР (300 МГц, С1)С13) б 1,30 (д, 3Н, 1 = 1,4 Гц), 1,32 (д, 3Н, 1=1,4 Гц), 4,24 (м, 1Н), 4,47 (АВ кв, 2Н, 1=16,9 Гц), 5,15 (с, 2Н), 6,22 (д, 1Н, 1=8,2 Гц), 7,12 (д, 1Н, 1=7,7 Гц), 7,25-7,42 (м, 5Н), 7,54 (с, 1Н), 7,73-7,81 (м, 1Н), 8,62 (д, 1Н, 1=4,2 Гц), 9,10 (ушир. с, 1Н).
1-Бензилоксикарбонилметил-3-изопропиламино-5-хлор-6-(3-Щ-трифторацетамидо]фенил)пиразинон (ПР-104А) (0,63 г, 1,2 ммоль)
1-Бензилоксикарбонилметил-3,5-дихлор-6(3-аминофенил)пиразинон НС1 (ЕХ-100В) (210,6 мг, 0,48 ммоль) обрабатывают 9 мл ацетонитрила. Полиаминовую смолу (1,05 г, 4,9 ммоль)
173
174 растворяют в 20 мл дихлорметана. Добавляют основание Бартона (2-трет-бутил-1,1,3,3тетраметилгуанидин) (0,5 мл, 2,5 ммоль) и диметилсульфат (0,66 мл, 7 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакцию отслеживают с помощью ЖХ/МС, и, после завершения, раствор промывают водным раствором 1\1Н4ОН (2 х 10 мл) и 5% НС1 (1 х 10 мл). Объединенные водные промывки экстрагируют дихлорметаном (1 х 10 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором Ν;·ιί.Ί (1 х 10 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют, и летучие продукты удаляют при пониженном давлении с получением 0,51 г (80% выход) желаемого продукта (ПР-104В): чистота согласно ВЭЖХ (время удерживания): 97% (4,4 мин); 1.ЯМ8 т/ζ 537,5 (М + Н).
Следую необходимым конечным стадиям процедуры примера 1, ПР-104В преобразуют в продукт.
1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОЭ) б 1,31 (с, 3Н),
1,33 (с, 3Н), 2,94 (с, 3Н), 4,22 (м, 1Н), 4,40-4,52 (м, 4Н), 7,01-7,05 (м, 2Н), 7,17-7,19 (м, 1Н), 7,42-
7,45 (м, 1Н), 7,49 (д, 2Н, 1=8,3 Гц) 7,80 (д, 2Н, 1=8,3 Гц); чистота согласно ВЭЖХ (время удерживания): 100% (2,1 мин); БК.М8 т/ζ 481,6 (М++Н).
Пиразиноны, где В-А заместитель вводится путем взаимодействия 3-аминогруппы промежуточного пиразинона с электрофильным реагентом, могут быть получены с использованием общих процедур и способов, показанных на схеме 9 и схеме 10, и как иллюстрируется ниже в конкретных примерах 105-109.
Схема 9. Введение Β-Ά-Ν(Κ.5) в пиразидоновые промежуточные соединения и конечные продукты
Схема 10. Введение Β-Λ-Ν(Κ.5) в пиразидоновые промежуточные соединения и конечные продукты (завершение)
Примеры подходов к синтезу для получения пиразинонов, в которых заместители, представленные В-А, вводятся путем взаимодействия 3-аминогруппы пиразинона с электрофильным реагентом, представлены ниже в конкретных примерах 105-109. Конкретные примеры, приведенные ниже, должны рассматриваться как исключительно иллюстративные, из большого множества возможных, и не рассматриваются как ограничивающие для специалиста в данной области.
Пример 105
1-Бензилоксикарбонилметил-3,5-дихлор-6фенилпиразинон (ПР-1В) (0,8 г, 2,06 ммоль) смешивают в герметичной пробирке с 20 мл 0,5 М раствора аммония в диоксане. Пробирку нагревают до 100°С в течение 12 ч. После удаления диоксана при пониженном давлении, остаток растворяют в этилацетате. Раствор этилацетата промывают водой и насыщенным солевым раствором и сушат над безводным №-ь8О4. После удаления растворителя продукт перекристаллизовывают в ацетоне с получением чистого аминопиразинона ПР-105А в виде белого кристаллического твердого продукта (0,76 г, 99%): ВЭЖХ-МС (от 0 до 95% Ά^Ν/6 мин @ 1,0 мл/мин @ 254 нм @ 50°С): время удерживания 3,75 мин, М+Н+=370,0 для формулы С19Н17СШ3О3.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 4,43 (с, 2Н) , 5,13 (с, 2Н), 5,78 (ш, 2Н), 7,21-7,27 (м, 5Н), 7,35-
7,39 (м, 5Н).
ПР-105А (4,7 г, 12,73 ммоль) смешивают с 1,34 г 10% Рб/С в 100 мл метанола. Смесь пере
175
176 мешивают в атмосфере водорода, который вводят с помощью надувного шара в течение 48 ч. После фильтрования и удаления растворителя, получают белый кристаллический твердый продукт в виде соединения продукта ПР-105В и карбоновой кислоты (3,0 г, 97%); ВЭЖХ-МС (0 до 95% Ά^Ν/6 мин @ 1,0 мл/мин @ 254 нм @ 50°С): время удерживания 1,45 мин, М+Н+= 246,0 для формулы С12Н12Н3О3.
ПР-105В (3,0 г, 12,2 ммоль) в 100 мл метанола охлаждают до -50°С. К раствору добавляют 3ОС12 (1,4 мл, 19,1 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение четырех часов, смесь нагревают с обратным холодильником в течение трех часов. После удаления растворителя, остаток пропускают через слой силикагеля, используя для элюирования этилацетат. Чистый продукт получают путем перекристаллизации в метаноле, в виде белого кристаллического твердого продукта ПР105С (2,22 г, 68%): ВЭЖХ-МС (0 до 95% Ά^Ν/6 мин @ 1,0 мл/мин @ 254 нм @ 50°С): время удерживания 1,94 мин, М+Н+=260,0 для формулы С^Н^^О^
ПР-105С (0,258 г, 1 ммоль) смешивают с бензолсульфонилхлоридом (0,353 г, 2 ммоль) в 3 мл пиридина. Реакционную смесь нагревают при 90°С в течение 2 ч. После удаления пиридина, сырой продукт получают путем процедуры извлечения с помощью воды. Сырой продукт ПР-105Э растворяют в 10 мл метанола и обрабатывают в течение 15 мин 10 мл раствора 1М ЫОН. Затем раствор подкисляют 2н. НС1 до рН примерно 2, и метанол удаляют при пониженном давлении, полученный желтый осадок получают путем фильтрования и промывают водой. Чистый сульфонамид ПР-105Е является желтым кристаллическим твердым продуктом (0,267 г, 70%): ВЭЖХ-МС (0-95% Ά^Ν/6 мин @ 1,0 мл/мин @ 254 нм @ 50°С): время удерживания 2,88 мин, М+Н+=386,0 для формулы ^^18^^16^^3^^53.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4): б 4,44 (с, 2Н), 6,77 (с, 1Н), 7,32 (дд, 1 =8,0, 1,6 Гц, 2Н), 7,42-7,48 (м, 3Н), 7,54 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,60-7,64 (м, 1Н), 8,09 (д, 1=8, 0,2 Н).
13С ЯМР (101 МГц, метанол-б4): б 48,4, 129,2, 129,9, 130,0, 130,6, 131,0, 132,6, 134,4,
141,4, 146,1, 157,0, 159,0, 160,0, 170,3.
ПР-105Е (0,106 г, 0,275 ммоль) смешивают с ЕЭС (0,055 г, 0,289 ммоль) и НОВ! (0,044 г, 0,289 ммоль) в 2 мл ДМФ. Смесь перемешивают в течение 10 мин. К этой смеси затем добавляют защищенный амидин, 4-(N-бензилоксикарбониламидино) бензиламина хлористоводородную соль (0,289 ммоль) и ΌΙΕΆ (0,144 мл, 0,825 ммоль) в 1 мл ДМФ. Реакционный раствор перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. ДМФ удаляют при пониженном давлении. Оставшуюся часть остатка перетирают в 1 н. НС1 и промывают водой с получением продукта ПР-105Р в виде не совсем белого аморфного твердого продукта (0,152 г, 85%): ВЭЖХМС (0-95% Ά^Ν/6 мин @ 1,0 мл/мин @ 254 нм @ 50°С): время удерживания 3,14 мин,
М+Н+=651,3 для формулы С34Н3аН5О73.
1 Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4): б 4,42 (с, 2Н), 4,51 (с, 2Н), 5,40 (с, 2Н), 6,76 (с, 1Н), 7,35-
7,62 (м, 15Н), 7,75 (д, 1 =8,0 Гц, 2Н), 8,08 (д, 1=8,0 Гц, 2Н).
13С ЯМР (101 МГц, метанол-б4): б 43,6,
49.7, 70,7, 111,6, 118,2, 119,7, 127,3, 128,7, 129,0, 129,1, 129,8, 129,9, 130,0, 130,8, 131,0, 132,6,
134.4, 135,8, 136,2, 141,5, 146,3, 147,6, 153,0,
154.5, 167,9, 169,0. ПР-105Р (0,148 г, 0,228 ммоль), моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,045 г, 0,24 ммоль) и 10% Рб на активированном угле (0,012 г, 0,007 ммоль) смешивают с 5 мл метанола. Смесь перемешивают в течение 2 ч в атмосфере водорода, который вводится с помощью резинового надувного шара. После отфильтровывания катализатора и удаления метанола, оставшуюся часть остатка перетирают в растворителе из смеси 2:1 простой эфир/метанол с получением белого аморфного твердого вещества в виде продукта (0,105 г, 95%), в виде моно-соли п-толуолсульфоновой кислоты: ВЭЖХ-МС (0-95% Ά^Ν/6 мин @ 1,0 мл/мин @ 254 нм @ 50°С): время удерживания
2,64 мин, М+Н+=517,5.
Для формулы С^и^О^.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) : б 2,35 (с, 3Н), 4,40 (с, 2Н), 4,52 (с, 2Н), 6,77 (с, 1Н) , 7,21 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,34 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,41-7,51 (м, 3Н), 7,55 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,64 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=8,0 Гц, 2Н) , 7,74 (д, 1=8,0 Гц, 2Н). 13С ЯМР (101 МГц, метанол-б4) : б 21,2,
43.5, 70,7, 119,5, 126,8, 128,0, 128,7, 128,9, 129,0,
129.7, 129,8, 129,9, 130,6, 130,9, 132,4, 134,3, 136,0, 141,3, 141,6, 146,2, 146,4, 152,9, 167,9,
168.7,
Пример 106
Следуя способу примера 105, ПР-105С (0,0932 г, 0,36 ммоль) обрабатывают фенилизоцианатом (0,128 г, 1,08 ммоль) и 0,2 мл пиридина в 2 мл ацетонитрила при 80°С в течение 3 ч вместо бензолсульфонилхлорида. После того, как реакционную смесь выдерживают в морозильнике в течение двух дней, образуется красивый кристаллический твердый продукт в виде чистой пиразинонмочевины ПР-106А (0,129 г, 95%): ВЭЖХ-МС (0-95% Ά^Ν/6 мин @ 1,0 мл/мин @ 254 нм @ 50°С): время удерживания 3,73 мин, М+Н+=379,3 для формулы С^^^Оф 1Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ): б 3,75 (с, 3Н),
4,55 (с, 2Н), 6,97 (с, 1Н), 7,10 (т, 1=7,6 Гц, 1Н),
7,32-7,38 (м, 4Н), 7,46-7,52 (м, 3Н), 7,58 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 8,28 (с, 1Н), 11,1 (с, 1Н);
177
178 13С ЯМР (101 МГц, СОС13): й 47,4, 52,8, 119,6, 120,2, 123,9, 128,9, 129,1, 129,4, 130,1,
130,9, 133,8, 137,8, 145,7, 150,8, 150,9, 167,3.
Омыление соединения ПР-106А способом, подобным процедуре, описанной для синтеза ПР-1050, дает соединение ПР-106В. ВЭЖХ-МС (0-95% АсСХ/6 мин @ 1,0 мл/мин @ 254 нм @ 50°С): время удерживания 3,34 мин, М+Н+=365,1 для формулы С19Н1&Ы4О4. Соединение ПР-106В связывают с 4-(№бензилоксикарбониламидино) бензиламина хлористоводородной солью, с использованием ЕЭС, НОВ! и ОША, как описано ранее с получением защищенного продукта ПР-106С в виде не совсем белого твердого продукта: ВЭЖХ-МС (0-95% ΆοΟΝ/6 мин @ 1,0 мл/мин @ 254 нм @ 50°С): время удерживания 3,58 мин, М+Н+=630,0 для формулы С35Н32Х7О5.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4): й 4,49 (с, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 5,40 (с, 2Н), 7,06 (с, 1Н), 7,11 (т, 1=7, 2 Гц, 1Н), 7,32-7,56 (м, 16Н), 7,76 (д, 1=8 Гц, 2Н).
ПР-106С преобразуют в НС1 соль продукта с помощью гидрирования в метаноле, в присутствии НС1, с Рй/С в качестве катализатора. Продукт представляет собой не совсем белый аморфный твердый продукт: ВЭЖХ-МС (0-95% АсС№6 мин @ 1,0 мл/мин @ 254 нм @ 50°С): время удерживания 3,01 мин, М+Н+=496,4 для формулы С27Н2&Ы7О3.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4): й 4,47 (с, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 6,97 (с, 1Н), 7,15 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,27-7,54 (м, 9Н), 7,57 (д, 1=7,2 Гц, 2Н) 7,78 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 8,76 (с, 1Н), 9,26 (с, 1Н), НВМ8 т/ζ МН+ 496,2036, рассчитано для С27Н2&Ы7О3 496,2097.
Пример 107
Используя процедуру примера 106 и заменяя 3-(бензилоксикарбониламидо)фенилизоцианатом фенилизоцианат, получают продукт в виде НС1 соли: ВЭЖХ-МС (0-95% АсСМ6 мин @ 1,0 мл/мин @ 254 нм @ 50°С): время удерживания 1,84 мин, М+Н+=511,6 для формулы 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4): й 4,46 (с, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 6,97 (с, 1Н), 7,17 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,45-7,60 (м, 8Н), 7,78 (м, 3Н) 7,94 (с, 1Н),
8,77 (с, 1Н), 9,26 (с, 1Н), НВМ8 т/ζ МН+ 511,2251, рассчитано для 511,2206.
Используя процедуру примера 106 и заменяя 3,5-дихлорфенилизоцианатом фенилизоцианат, получают продукт в виде НС1 соли: ВЭЖХМС (0-95% АсС№6 мин @ 1,0 мл/мин @ 254 нм @ 50°С): время удерживания 3,41 мин,
М+Н+=564,4 для формулы С^Н^О^О^ 1 Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4): й 4,47 (с, 2Н), 4,63 (с, 2Н), 7,04 (с, 1Н), 7,18 (т, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,45-7,56 (м, 7Н), 7,64 (д, 1=2 Гц, 2Н) 7,78 (й, 1=8,0 Гц, 2Н), 8,77 (с, 1Н), 9,26 (с, 1Н). НВМ8 т/ζ МН+ 564,1351, рассчитано для
Используя процедуру примера 106 и заменяя изопропилизоцианатом фенилизоцианат, получают продукт в виде НС1 соли: ВЭЖХ-МС (0-95% АсС№6 мин @ 1,0 мл/мин @ 254 нм @ 50°С): время удерживания 2,43 мин, М+Н+= 462,4 для формулы С^Н^^О^ 1 Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4): й 1,25 (д, 1=6,4 Гц, 6Н), 3,99(м, 1Н), 4,45 (с, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 6,82 (с, 1Н), 7,43-7,53 (м, 5Н), 7,60 (м, 1Н) 7,67 (т, 1=6,4 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 8,77 (с, 1Н), 9,26 (с, 1Н). НВМ8 т/ζ МН+ 462,2230, рассчитано для С24Н28^О3 462,2254.
Исследования на биологическую активность
Исследование ТРАПа
В этом исследовании, 100 нМ рекомбинантного растворимого фактора тканей и 2 нМ рекомбинантного фактора человека добавляют в 96-луночный планшет для анализов, содержащий 0,4 мМ субстрата, Ν-метилсульфонил-Э-рйе-д1у-агд-п-нитроанилина и либо ингибитор, либо буфер (5 мМ СаС12, 50 мМ ТрисНС1, рН 8,0, 100 мМ №С1, 0,1 % В8А). Реакционная смесь, при конечном объеме 100 мкл, подвергается непосредственному измерению при 405 нм для определения фонового поглощения. Планшет инкубируют при комнатной температуре в течение 60 мин, в это время, скорость гидролиза субстрата измеряется путем отслеживания реакции, на 405 нм, на высвобождение п-нитроанилина. Процент ингибирования активности ТРАПа вычисляют по значению ОО405НМ от экспериментального и контрольного образца.
Исследование Ха
Фактор Ха человека (0,3 нМ) и 0,15 мМ Νа-бензилоксикарбонил-О-аргинил-Ь-глицил-1аргинин-п-нитроанилин-дигидрохлорида (82765) добавляют в 96-луночный планшет для анализов, содержащий либо ингибитор, либо буфер (50 мМ Триск-НС1, рН 8,0, 100 мМ №С1,
0,1% В8А). Реакционная смесь, при конечном объеме 100 мкл, подвергается непосредственному измерению при 405 нм для определения
179
180 фонового поглощения. Планшет инкубируют при комнатной температуре в течение 60 мин, в это время, скорость гидролиза субстрата измеряется путем отслеживания реакции, на 405 нм, на высвобождение п-нитроанилина. Процент ингибирования активности Ха вычисляют по значению ОП405НМ от экспериментального и контрольного образца.
Исследование с тромбином
Тромбин человека (0,28 нМ) и 0,06 мМ НΌ-фенилаланил-Б-пипеколил-Б-аргинин-п-нитроанилин дигидрохлорида добавляют в 96луночный планшет для анализа, содержащий либо ингибитор, либо буфер (50 нМ Трис-НС1, рН 8,0, 100 нМ ЫаС1, 0,1% В8А). Реакционная смесь, при конечном объеме 100 мкл, подвергается непосредственному измерению при 405 нм для определения фонового поглощения. Планшет инкубируют при комнатной температуре в течение 60 мин, в это время, скорость гидролиза субстрата измеряется путем отслеживания реакции, на 405 нм, на высвобождение пнитроанилина. Процент ингибирования активности тромбина вычисляют по значению О1Б5Н. от экспериментального и контрольного образца.
Исследование с трипсином
Трипсин (5 мкг/мл; тип IX из поджелудочной железы свиньи) и 0,375 мМ Ν-α-бензоил-Баргинин-п-нитроанилидина (Б-ВАРЫА) добавляют в 96-луночный планшет для анализа, содержащий либо ингибитор, либо буфер (50 мМ Трис-НС1, рН 8,0, 100 мМ ЫаС1, 0,1% В8А). Реакционная смесь, при конечном объеме 100 мкл, подвергается непосредственному измерению при 405 нм для определения фонового поглощения. Планшет инкубируют при комнатной температуре в течение 60 мин, в это время, скорость гидролиза субстрата измеряется путем отслеживания реакции, на 405 нм, на высвобождение п-нитроанилина. Процент ингибирования активности трипсина вычисляют по значению ОО405нм от экспериментального и контрольного образца.
Рекомбинантный растворимый ТЕ, включающий аминокислоты 1-219 зрелой последовательности белков, экспрессируют в Е.сой и очищают, с использованием ЖХ с фиксированной фазой на Мопо О 8ерйагоке. Рекомбинатный VII;·! человека покупают у Атепсап П1адпокйса, Сгееп\\'1с11 СТ, а хромогенный субстрат Νметилсульфонил-Э-рйе-д1у-агд-п-нитроанилин получают от Атепсап РерИбе Сотрапу, Шс., 8иηηуνа1е, СА. Фактор Ха получают от Εηζуте Векеагсй БаЬога!опек, 8ои11г Вепб В, тромбин от Са1Ьюсйет, Ба Ло11а, СА, а трипсин и Б-ВАРЫА от 81дта, 8ΐ. Бошк МО. Хромогенные субстраты 8-2765 и 8-2238 покупают у СЬготодешх, 8\гебеп.
Используя процедуры биологических исследований, биологическая активность соединений примеров 1-109 и табл. 1-7 представлены в
Таблица 8. Ингибиторная активность пиразинонов по отношению к ТЕ^ПА, тромбину II, фактору Ха и трипсину II
Пример № 1050 или % ингибирования ТЕ-УИа (30 нМ) 1С50 или % ингибирования тромбина II (30 нМ) 1050 или % ингибирования фактора Ха (30 нМ) 1050 или % ингибирования трипсина II (30 нМ)
1 >100 0.2
2 5 0.4 >100 1
3 0.2 <0.04 0.4
4 0.3 0.1 3 0.5
5 7 4 1
6 0.1 <0.04 1 0.4
7 0.2 0.1 3 0.4
8 3 0.2 1 0.4
9 >30 30 >0 >30
10 >30 >0 >0 >30
11 91 <0.1 >100 1
12 >100 7 >100 1
13 >100 48 >100 14
14 >100 29 >100 0.3
15 >100 >100 >100 1
16 >100 13 >100 1
17 0.71 15.32 41% 0.24
18 47% 20% 0 1.13
19 0.8 0.22 22%@30 0.27
20 41%@30 4 6%@30 7
Пример № 1С50 или % ингибирования ТР-УПа (30 нМ) 1050 или % ингибирования тромбина II (30 нМ) 1050 или % ингибирования фактора Ха (30 нМ) 1050 или % ингибирования трипсина II (30 нМ)
21 8%@30 26.8 21%@30 2
22 0%@30 47%@30 13%@30 1.7
23 1.7 17 38%@30 0.32
24 0%@30 46%@30 22%@30 1.3
25 7% 3% 4% 9%
26 1% 4% 5% 3%
27 12.5 >30 >30 16
28 3 >30 >30 0.23
29 большой разброс большой разброс большой разброс большой разброс
30 большой разброс большой разброс большой разброс большой разброс
31 22% 4% 4% 20%
32 12 0 0 0
33 4% 30 0 3.6
34 20% 0.59 0 1.3
35 29% 5% 10% 2.88
36 5% 31% 0 30%
37 1.8 1.9 0 0.3
38 0.9 0.58 22% 0.4
39 1.7 0.26 0 0.28
40 0.06 0 0 0.1
41 0.02 8 0 0.1
42 0.5 17% 0 0.53
43 0.25 43% 0 0.15
44 2.1 40% 4% 0.54
45 0.89 13 9% 0.25
46 538 18.7 10% 0.23
47 0.66 1.14 10.6 0.20
181
182
Пример N2 1С50 или % ингибирования ТР-УПа (30 нМ) 1С50 или % ингибирования тромбина II (30 нМ) 1С50 или % ингибирования фантора Ха (30 нМ) 1С50 или % ингибирования трипсина II (30 нМ)
48 0.57 6.4 20% 0.38
49 0.57 6.4 28.9 0.19
50 0.50 14.2 39% 0.24
51 0.65 2.14 9.68 0.17
52 0.59 7.0 24.0 0.15
53 0.30 11.1 7% 0.15
54 11.3 0% 0% 0%
55 0.15 0.12 0% 0.18
56 16-7 3.13 0% 0.738
57 1.4 0.15 0% 0.22
58 0% 1% 1% 4%
59 0% 0% 2% 7%
60 0.901 <0.04 5.65 0.192
61 1% 0% 0% 10%
62 5.6 4% 10% 2.2
63 28% 6% 0 7
64 0.78 2 19% 0.07
65 0.36 2.8 12% 0.3
66 0.34 40% 0 0.28
67 0.20 4.25 0 0.14
68 32% 0% 6% 4.8
69 0.06 2.6 2.6 0.07
73 0.03 4.4 0 0.1
74 3.25 1.78 13% 0.15
75 0.21 2 9% 0.04
76 0.12 0 0 0.28
77 2.52 0.98 >30 1.13
Пример № 1С50 или % ингибирования ΤΡ-νΐΙβ (30 нМ) 1С50 или % ингибирования тромбина II (30 нМ) 1С50 или % ингибирования фактора Ха (30 нМ) 1С50 или % ингибирования трипсина II 130 нМ)
105 0 17% 5% 0.49
106 1.11 28.8 30% 0.25
107 0.57 48% 35% 0.24
108 4.13 16% 20% 0.5
109 6.17 46% 10% 0.22
1471-1 8.17 2.57 10% 0.79
1471-2 3.62 86%@.О4 10% 0
1471-3 13.59 6.31 0 1.29
1471-4 29.4 18.3 0 3.1
1471-5 8.69 0.09 12% 1.79
1471-6 2.85 63%@.О4 14% 0.68
1471-7 4.28 0.06 4% 0.87
1471-8 3.86 70% @.04 27% 0.65
1471-9 0.77 7.63 29% 0.24
1471-10 0.6 69%@.О4 45% 0.18
1471-11 1.69 12.03 9% 0.93
1471-12 7.97 37%@30 9% 0.93
1471-13 1.47 0.33 0% 0.53
1471-14 0.18 62%@.О4 23 0.05
1471-15 0.63 0.16 10% 0.24
1471-16 0.82 0.1 23% 0.28
1471-17 11.01 3.76 16 0.24
1471-18 11.21 0.15 26% 0.8
1471-19 33% 16.86 26% 1.6
1471-20 42% 9.46 34% 0.5^
1471-21 8.18 0.08 30 0.24
1471-22 14.56 0.32 28% 0.5
Пример № 1С50 или % ингибирования ТЕ-УИа (30 нМ) 1С50 или % ингибирования тромбина II (30 нМ) 1С50 или % ингибирования фактора Ха (30 нМ) 1С50 или % ингибирования трипсина II (30 нМ)
79 4.14 0.3 30%@30 0.15
80 1.29 4.55 29% @30 0.16
81 0.89 33%@30 0.22
82 20 4.67 32% @30 0.17
83 0.75 0.84 >30 0.36
84 3.03 0.5 >30 0.2
85 0.88 0.92 42%@30 0.19
86 0.07 0.9 26%@30 78%@1
87 0.07 1.5 >30 0.26
88 0.1 15 >30 0.27
89 5% @30 3%@30 5%@30 9%@30
90 0.02 8 16% @30 0.1
91 0.07 0.4 7 0.5
92 0.053 17.7 18%@30 0.25
93 0.07 15.4 >30 0.16
94 0.04 48%@30 >30 0.24
95 0.6 0.58 >30 0.21
96 0.26 6.39 >30 0.12
97 0.04 29%@30 >30 0.24
98 0.09 20%@30 10%@30 0.07
99 6%@30 0%@30 8%@30 7%@30
100 1.6 0.1 >30 62%@1
101 0.6 0.1 >30 83%@1
102 1.2 1 43%@30 0.39
103 0.3 13 11%@30 0.45
104 1.2 19 >30 0.7
Пример № 1С50 или % ингибирования ТЕ-УИа (30 нМ) 1С50 или % ингибирования тромбина II (30 нМ) 1С50 или % ингибирования фактора Ха (30 нМ) 1С50 или % ингибирования трипсина II (30 нМ|
1471-23 8-88 0.2 36% 0.28
1471-24 10.05 0.05 23 0.27
1471-25 2.45 24.47 31% 0.36
1471-27 4.19 40% 16% 0.59
1471-28 7.22 26.99 8% 0.39
1471-29 2.18 0.67 21% 0.47
1471-30 0.83 0.13 41% 0.08
1471-31 1.98 0.72 17% 0.47
1471-32 1.19 0.17 25% 0.23
1471-33 31% 34% 22% 0.36
1471-34 17.47 0.74 24% 0.25
1471-35 37% 40% 22% 0.27
1471-36 11% 15% 6% 0.74
1471-37 39% 6.02 7% 0.43
1471-38 24.38 3.92 18% 0.34
1471-39 23.45 4.06 11% 0.29
1471-40 40% 4.03 11% 0.47
1471-41 18.33 25.8 34% 0.33
1471-42 10.45 0.55 15% 0.45
1471-43 25.26 34% 18% 0.44
1471А4 34% 25% 13% 0.53
1471-45 13.22 1.19 24% 0.27
1471-46 13.02 1.76 21% 0.37
1471-47 12-59 2.24 22% 0.41
1471-48 15.7 0.92 17% 0.42
1471-57 4.73 0.9 11% 0.67
1471-58 12.44 76%@.О4 0% 4.03
183
184
Пример № 1С50 или % ингибирования ТРУПа (30 нМ) 1С50 или % ингибирования тромбина II (30 нМ) 1С50 или % ингибирования фактора Ха (30 нМ] 1050 или % ингибирования трипсина II (30 нМ)
1471-59 7.52 1.95 0% 1.03
1471-60 13.01 2.97 0% 1.52
1471-61 5 0.04 0% 1.2
1471-62 4% 24% 0% >30
1471-63 3.45 56% @.04 2% 0.84
1471-64 3.02 78% @.04 2% 0.61
1471-67 12% 27% 16% 0.82
1471-70 10% 33% 12% 1.01
1471-71 6% 24% 0% 2.58
1471-72 15% 12.2 22% 0.72
1507-01 6.3 18.9 16% 0.9
1507-02 9.4 36% 9% 1.1
1507-03 3.6 21 21% 0.8
1507-04 29.5 9.5% >30 9%@1
1507-05 4.7 22 10%
1507-06 20 0.5 >30 8%@1
1507-07 25% 27 >30 7%@1
1507-08 7% 10% 1%
1507-09 22.6 0.97 13% 0.7
1507-10 24% 39.5% >30 7%@1 .
1507-11 3 <0,04 >30 27%@1
1507-12 6.7 0.6 >30 12%@1
1507-13 26.7 6% >30 8%@1
1507-15 12 25% >30 11%@1
1507-16 5.8 21.3 18% 1
1507-17 27.4 0.9 16% 2.8
1507-18 10.6 10.6 >30 6%@1
Пример № 1С50 или % ингибирования ТРУПа (30 нМ) 1С50 или % ингибирования тромбина II (30 нМ) 1С50 или % ингибирования фактора Ха (30 нМ) 1С50 или % ингибирования трипсина II (30 нМ)
1512-01 18 18% 4%
1512-02 19.2 19% 3%
1512-04 10.8 17% 8%
1512-05 16.7 1.7 10%
1512-06 12.6 23.6 4%
1512-07 3.6 30 4%
1512-11 30 22% 5%
1512-12 11.3 10.5 5%
1512-14 3.2 27.9 7%
1512-15 20.9 23% 6%
1512-16 6.5 34% 10%
1512-17 39% 6% 4%
1512-19 14.3 17% 3%
1512-20 11.2 9% 8%
1512-23 14.6 34% 6%
1512-26 26.9 7% 5%
1512-27 16.5 13% 3%
1512-29 47% 8% 4%
1512-31 43% 9% 14%
1512-32 21.9 10% 5%
1512-35 22.5 23% 4%
1512-36 3.8 48% 9%
1512-39 6 47% 4%
1512-40 40% 9% 3%
1512-41 30 4.4 4%
1512-42 25 15% 1%
1512-43 11 27% 9%
Пример N° 1С50 или % ингибирования ТЕУПа (30 нМ) 1С50 или % ингибирования тромбина II (30 нМ| 1С50 или % ингибирования фактора Ха (30 нМ) 1С50 или % ингибирования трипсина II (30 нМ)
1507-19 12.9 45% 4%
1507-20 20.9 10.5% >30 11%@ 1
1507-21 0.4 4.6 23% 0.36
1507-22 45% 1.5% >30 8%@1
1507-23 28.9 11% >30 11%@1
1507-24 0% 7.5% 15% 25%@30
1507-25 1.6 22.4 >30 60%@1
1507-26 20.5 11.5% >30 И%@1
1507-28 38% 1.5 >30 1%@1
1507-29 5.8 27% 4%
1507-30 13.4 18.5 >30 0%@1
1507-31 3.7 21.5% >30 2%@1
1507-32 21.3 16.5% >30 0%@1
1507-33 28.4 8.5% >30 2%@1
1507-34 8.5 20% >30 0%@1
1507-35 19.9 15.9 28% 0.49
1507-36 13.8 18% 0%
1507-38 16 34.5% >30 0%@1
1507-40 5.7 30 11%
1507-41 48% 10.5% 17% 13.9
1507-42 11.6 23.5% >30 0%@1
1507-43 4.1 7.1 21% 0.97
1507-44 6 0.5 9%
1507-45 7.3 1 >30 0%@1
1507-46 4.3 36% 8%
1507-47 17.6 37% 19% 1.6
1507Л8 18.3 14% >30 11%@1
Пример № 1С50 или % ингибирования ТРУПа (30 нМ) 1С50 или % ингибирования тромбина II (30 нМ) 1С50 или % ингибирования фактора Ха (30 нМ) 1С50 или % ингибирования трипсина II (30 нМ)
1512-44 43% 20% 6%
1512-45 27% 16% 11%
1512-46 11.7 27.2 10%
1512-47 3.5 0.3 13%
1515-01 7 25% >30 2.3
1515-02 3.8 26% >30 1.5
1515-03 1.9 40% >30 2.9
1515-04 5.2 43% >30 2.8
1515-05 4 9.8 >30 0.9
1515-06 1.7 6.2 >30 1.1
1515-07 14.2 3.8 >30 1.2
1515-08 11% 9% >30 2
1515-09 4.1 44% >30 1.1
1515-10 5.7 38% >30 1.1
1515-11 4.3 44% >30 1.9
1515-12 6.3 9% >30 8.2
1515-13 1.4 37% >30 1.3
1515-14 2.9 7% >30 4
1515-15 2.6 1% >30 11.7
1515-16 8.8 3% >30 17.3
1515-17 4.4 43% >30 3.2
1515-18 0.6 4.4 >30 1.1
1515-19 24.2 9.4 >30 8.4
1515-20 32% 36% >30 1.2
1515-22 4.2 25% >30 2.7
1515-23 6.2 18% >30 8.5
1515-24 1.6 22% >30 6.7
185
186
Пример N5 1С50 или % ингибирования ТМНа (30 нМ) 1С50 или % ингибирования тромбина II (30 нМ) 1С50 или % ингибирования фактора Ха (30 нМ) 1С50 или % ингибирования трипсина II (30 нМ>
1515-25 2,9 3.5 >30 1.4
1515-26 1.6 3.3 >30 1.3
1515-27 1.1 2 >30 2
1515-28 3 2.1 >30 2.4
1515-29 5.2 1 >30 2.2
1515-30 1.2 0.4 >30 1.2
1515-31 8.1 0.1 >30 1.2
1515-32 25% 6.3 >30 1.4
1515-33 2.3 1.1 >30 1
151534 4.4 2.4 >30 1.3 .
151535 1.8 1.2 >30 1.1
151536 2.7 8.6 >30 5.4
151537 3.6 4 >30 1.6
151538 1.8 2.5 >30 1.4
151539 1.6 1.7 >30 2.3
151540 4.4 1.7 >30 2.4
1515-41 2.6 0.4 >30 1
151542 1.8 0.5 >30 1.4
151543 6.8 0.1 >30 1.1
151544 30% 7.7 >30 1.4
151545 2.9 1 >30 1.2
151546 4.8 2 >30 1.3
1515-47 3.1 1.6 >30 1.8
151548 4.1 6.2 >30 4.1
1517-01 1.2 1.8 0 0.38
1517-03 9 36% 0 2
1517-04 5.7 14.5 0 4.5
Пример № 1С50 или % ингибирования ТР-УНа (30 нМ| 1С50 или % ингибирования тромбина II (30 нМ) 1С50или % ингибирования фактора Ха (30 нМ) 1С50 или % ингибирования трипсина II (30 нМ)
1517-39 0.7 20.4 0 0.43
1517-40 1.2 6.4 0 0.37
1517-41 2.2 16.6 0 0.59
1517-43 25% 4% 0 43%
1517-44 0.2 4 0 0.22
15П46 0.4 11.3 0 0.36
1517-47 9.8 5.2 0 0.65
1517-48 1.2 2.4 0 0.29
1522-02 0.5 20 >30 0.2
1522-05 0.6 10 >30 0.2
1522-06 5.5 20 >30 0.3
1522-07 0.47 1 >30 0.15
1522-08 0.27 1 >30 0.1
1522-09 0.2 3 >30 0.2
1522-11 0.43 1 >30 0.2
1522-12 0.81 8 >30 0.3
1522-13 0.75 8 >30 0.2
1522-14 0.84 8 >30 0.2
1522-15 0.54 4 >30 0.2
1522-17 0.62 1 >30 0.35
1522-18 1.7 20 >30 0.2
1522-19 13 >30 >30 0.3
1522-20 5 >30 >30 0.2
1522-21 0.72 3 >30 0.2
1522-23 2.2 20 >30 0.3
1522-27 6.3 20 >30 0.35
1522-28 >30 >30 >30 2
Пример № 1С50 или % ингибирования ТР-У11а (30 нМ) 1С50или % ингибирования тромбина II (30 нМ) 1С50или % ингибирования фактора Ха (30 нМ) 1С50или % ингибирования трипсина II (30 нМ)
1517-05 4.6 29.8 0 1.2
1517-06 2.5 11.9 0 1.6
1517-07 0.4 1.1 0 0.32
1517-08 43% 30% 0 3.8
1517-09 2.6 30% 0 1.5
1517-10 2 38% 0 2.1
1517-11 3 22% 0 1.9
1517-12 0.8 18.1 0 2.1
1517-13 0.6 0.1 0 0.28
1517-14 30% 20% 0 8.4
1517-15 3.1 5.3 0 1.5
1517-16 3.4 26.1 0 5.1
1517-17 1.8 4.1 0 0.85
1517-18 1.3 1 0 0.98
1517-19 0.9 0.1 0 0.4
1517-20 22% 25% 0 7.3
1517-23 2.3 4.3 0 1.4
1517-24 1.8 1 0 0.84
1517-25 1.4 16.5 0 0.72
1517-26 1.8 2.1 0 0.32
1517-29 0.9 1.2 0 0.3
1517-31 9.1 19.9 0 0.69
1517-33 0.4 5.2 0 0.21
1517-35 33% 9% 0 23.6
1517-36 3 28.1 0 0.61
1517-37 0.4 3.7 0 0.28
1517-38 0.7 8.7 0 0.33
Пример № 1С50 или % ингибирования ΤΡ-νΐΙβ (30 нМ) 1С50 или % ингибирования тромбина II (30 нМ) 1С50или % ингибирования фактора Ха (30 нМ) 1С50 или % ингибирования трипсина II (30 нМ)
1522-31 6.4 8 >30 0.35
1522-33 0.88 10 >30 0.2
1522-34 0.5 8 >30 0.2
1522-35 4 10 >30 0.35
1522-36 1 10 >30 0.3
1522-37 2 0.08 >30 0.3
1522-38 1 0.1 >30 0.3
1522-40 0.5 0.8 >30 0.2
152241 0.5 10 >30 0.2
152242 1 2 >30 0.15
152243 0.8 20 >30 0.3
152244 0.8 10 >30 0.2
152246 1 10 >30 0.2
152247 3 15 >30 2
1526-01 0.02 13.13 >30 0.15
1526-03 0.06 17.3 >30 0.15
1526-04 0.03 18.08 >30 0.16
1526-05 0.1 15 >30 0.19
1526-06 0.17 12.04 >30 0.21
1526-07 0.08 20.91 >30 0.19
1526-09 0.03 11.23 >30 0.14
1526-11 0.05 3.21 >30 0.15
1526-12 0.04 28.41 >30 0.2
1526-13 0.06 22.42 >30 0.2
1526-14 0.04 7.63 >30 0.14
1526-15 0.06 6.88 >30 0.15
1526-16 0.04 5.6 >30 0.13
187
188
526-40
1543-40
1543-41
1543-45
1543-46
1С50 или % ингибирования тромбина II ингибирования тромбина II
1С50 или % ингибирования фактора Ха ингибирования фактора Ха
1С50 или % ингибирования трипсина II ингибирования трипсина II
Таблица 9. Ингибиторная активность пиразинонов по отношению к ТΡ-VIIА, тромбину II, фактору Ха и трипсину II
Пример N5 % ингибирования ТЕ-УНа (100 нМ) % ингибирования тромбина 1! (100 нМ) % ингибирования фактора Ха (100 нМ) % ингибирования трипсина II (100 нМ)
Е-0001 0 0 1 0
Е-0002 0 0 0 0
Е-0003 0 10 0 0
ЕСХХМ 0 6 0 0
Е-0005 0 0 0 0
Е-0006 2 0 0 1
Е-0007 0 0 0 0
Е-0008 0 -0.2 0 0
Е-0009 0 8 1 1
ΕΌ010 0 5 0 0
Е-0011 0 0 0 0
Е-0012 0 0 0 0
Е-0013 0 2 0 1
Е-0014 0 6 0 0
ΕΌ015 0 3 0 3
Е-0016 0 10 0 4
Е-0017 0 10 0 1
Е-0018 1 10 0 4
Е-0019 0 9 0 2
Е-0020 0 13 1 4
Е-0021 0 9 1 5
Е-0022 0 12 0 2
Е-0023 0 5 0 1
Е-0024 0 0 0 1
Е-0025 0 13 0 3
Е-002Й 0 13 0 3
Пример № % ингибирования ТЕ-УПа (100 нМ) % ингибирования тромбина II (100 нМ) % ингибирования фактора Ха (100 нМ) % ингибирования трипсина II (100 нМ)
Е-0027 0 10 0 2
Е-0028 0 8 0 3
Е-0029 0 8 0 2
Е-ООЗО 0 8 0 4
Е-0031 0 4 0 1
Е-0032 0 6 0 3
ΕΌ033 0 6 0 5
Е-0034 0 7 6 3
Е-0035 4 12 0 2
Е-0036 0 0 0
Е-0037 0 5 0 2
Е-0038 0 9 0 3
Е-0039 0 9 1 2
Е-0040 0 7 0 4
Е-0041 0 8 0 2
Е-0042 0 8 0 5
Е0043 0 12 0 3
Е-0044 0 9 0 3
ΕΌΟ45 0 7 0 4
Е-0046 0 7 0 4
Е-0047 0 9 0 2
Е-0048 0 1 0 0
Е-0049 2 0 0 0
Е-0050 0 0 0 0
Е-0051 0 0 0 0
Е-0052 0 0 0 0
Е-0053 0 0 0 0
189
190
Пример № % ингибирования ТЕ-УПа (100 нМ) % ингибирование тромбина II (100 нМ) % ингибирования фактора Ха (100 нМ) % ингибирования трипсинаП (100 нМ)
Е-0054 0 0 0 0
Е-0055 0 0 0 0
Е-0056 0 0 0 0
Е-0057 0 0 6 0
Е-0058 0 0 0 0
Е-0059 0 0 0 0
Е-0060 0 0 0 0
Ε-006Ι 0 0 0 0
Е-0062 0 0 0 0
Е-0063 0 0 0 0
Е-0064 0 0 0 0
ΕΌ065 0 0 0 0
ΕΌ066 0 -0.2 0 0
Е-0067 0 1 0 0
Е-0068 0 3 0 0
Е-0069 0 0 0 0
Е-0070 0 0 0 0
Е-0071 0 0 0 0
£-0072 0 0 0 0
Е-0073 0 0 2 6
Е-0074 0 0 0 8
Е-0075 0 0 0 7
Е-О076 0 0 1 10
Е-0077 0 0 3 7
Е-0078 0 3 1 10
Е-0079 0 0 4 11
Е-0080 1 0 4 5
Пример N2 % ингибирования ТИНа (100 нМ) % ингибирование тромбина II (100 нМ) % ингибирования фактора Ха (100 нМ) % ингибирование трипсинаП (100 нМ)
ΕΌ081 0 24 5 8
Е-0082 4 0 4 3
Е-0083 2 53 3 6
Е-0084 0 0 0 8
Е-ОО85 0 5 0 9
Е-0086 0 0 4 11
Е-0087 0 0 0 10
ΕΌ088 0 0 3 9
Е-0089 3 0 4 8
Е-0090 0 0 2 И
Е-0091 1 0 4 8
Е-0092 1 0 3 9
Е-ОО93 0 14 0 10
Е-0094 2 0 2 7
Е-0095 2 0 4 9
Е-0096 0 5 0 10
Е-0097 0 0 3 И
Е-0098 0 0 2 8
Е-0099 0 0 1 10
Е-О1ОО 7 0 6 12
Е-О1О1 11 2 10 11
Е-О1О2 0.4 0 3 13
Е-ОКВ 2 0 3 11
Е-О1О4 3 0 5 9
Е-0105 0 0 3 12
Е-0106 5 0 3 9
Е-0107 4 0 6 12
191
192

Claims (36)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль, где
    В выбран из группы, включающей арил и гетероарил, где атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен К32, другой атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен К36, атом углерода, смежный с К32 и находящийся на расстоянии двух атомов от точки присоединения, необязательно замещен К33, атом углерода, смежный с К36 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода от точки присоединения, необязательно замещен К35, и любой атом углерода, смежный как с К33, так и с К35, необязательно замещен К34;
    К32, К33, К34, К35 и К36 независимо выбраны из группы, включающей водород, ацетамидо, галогенацетамидо, амидино, гуанидино, алкокси, гидрокси, амино, алкоксиамино, низший алкиламино, С1-10алкилтио, амидосульфонил, моноС1-10алкил амидосульфонил, диС1-10алкил амидосульфонил, С1-10алкил, галоген, галоген С1-10алкил, галогеналкокси, гидроксиС1-10алкил, карбоалкокси, карбокси, карбоксамидо циано и Ω;
    А выбран из группы, включающей простую ковалентную связь и (СЩК15))^-^7);-;-, где гг представляет собой целое число, выбранное от 0 до 1, ра представляет собой целое число, выбранное от 0 до 3, и V7 выбран из группы, включающей (К7)NС(О) и Ν^7);
    К7 выбран из группы, включающей водород, гидрокси и С1-10алкил;
    К15 выбран из группы, включающей водород, галоген, С1-10алкил и галогенС1-10алкил;
    К1 выбран из группы, включающей водород, С1-10алкил, циано, галогенС1-10алкил и галоген;
    К2 представляет собой Ζ°-Ρ;
    Ζ0 выбран из группы, включающей простую ковалентную связь и СН2;
    0 выбран из группы, включающей арил и гетероарил, где атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен К9, другой атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен К13, атом углерода, смежный с К9 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен К10, атом углерода, смежный с К13 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен К12, и любой атом углерода, смежный как с К10, так и с К12, необязательно замещен К11;
    193
    194
    В9, В11 и В13 независимо выбраны из группы, включающей водород, гидрокси, амино, амидино, гуанидино, низший алкиламино, С)-)0 алкилтио, С1-10алкилсульфонамидо, С1-10алкилсульфинил, С1-10алкилсульфонил, амидосульфонил, моноС1-10алкил амидосульфонил, С1-10алкил, алкокси, галоген, галогенС1-10 алкил, галогеналкокси, гидроксиС1-10алкил, карбокси, карбоксамидо и циано;
    В10 и В12 независимо выбраны из группы, включающей водород, ацетамидо, галогенацетамидо, амидино, гуанидино, С1-10алкил, алкокси, гидрокси, амино, алкоксиамино, низший алкиламино, С^^алкилсульфонамидо, амидосульфонил, моноС)-10алкил амидосульфонил, диС1-10алкил амидосульфонил, гидроксиС1-10 алкил, аминоС1-10алкил, карбоалкокси, карбокси, карбоксиС1-10алкил, амидокарбонил, галоген, галогенС)-10алкил и циано;
    Υ0 представляет собой группу формулы (IV) где Ό5, Ό6, I5 и I6 независимо выбраны из группы, включающей С, Ν, О, 8 и ковалентную связь, при условии, что не более чем один из них представляет собой ковалентную связь, К2 представляет собой С, не более чем один из Ό5, Ό6, I5 и I6 представляет собой О, не более чем один из Ό5, Ό6, I5 и I6 представляет собой 8, один из Ό5, Ό6, I5 и I6 должен представлять собой ковалентную связь, когда два из Ό5, Ό6, I5 и I6 представляют собой О и 8, и не более чем четыре из Ό5, Ό6, I5 и I6 представляют собой Ν;
    В16, В17, В18 и В19 независимо выбраны из группы, включающей водород, амидино, гуанидино, карбокси, галогенС)-10алкилтио, алкокси, гидрокси, амино, низший алкиламино, С1-10алкилтио, С)-10алкилсульфинил, С)-10алкилсульфонил, алканоил, галогеналканоил, С1-10алкил, галоген, галогенС1-10алкил, галогеналкокси, гидроксиС1-10алкил, аминоС1-10алкил и циано;
    В16 и В19 представляют собой необязательно р1’, при условии, что не более чем один из В16 и В19 представляет собой рЬ и что рЬ представляет собой рЬе;
    рЬ выбран из группы, включающей МК 20В21, рЬе, где рЬе представляет собой водоуг ЛО 'УЛ род и С(ЫВ )ΝΚ В , при условии, что одновременно не более чем один из В20 и В21 представляет собой гидрокси и что одновременно не более чем один из В23 и В24 представляет собой гидрокси;
    В20, В21, В23, В24 и В25 независимо выбраны из группы, включающей водород, С1-10алкил и гидрокси;
    Р?’ выбран из группы, включающей простую ковалентную связь, СН2 и СН2СН2.
  2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где
    В выбран из группы, включающей фенил,
    2- тиенил, 3-тиенил, 2-фурил, 3-фурил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-имидазолил, 4-имидазолил,
  3. 3- пиразолил, 4-пиразолил, 2-тиазолил, 3-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4пиридил, 2-пиразинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 3-пиридазинил, 4пиридазинил и 1,3,5-триазин-2-ил, где атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен В32, другой атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен В36, атом углерода, смежный с В32 и находящийся на расстоянии двух атомов от точки присоединения, необязательно замещен В33, атом углерода, смежный с В36 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен В35 и любой атом углерода, смежный как с В33, так и с В35, необязательно замещен В34;
    В32, В33, В34, В35 и В36 независимо выбраны из группы, включающей водород, амидино, гуанидино, карбокси, метокси, этокси, изопропокси, пропокси, гидрокси, амино, метоксиамино, этоксиамино, ацетамидо, трифторацетамидо, Νметиламино, диметиламино, Ν-этиламино, метилтио, этилтио, изопропилтио, трифторметил, пентафторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,3,3,3пентафторпропил, трифторметокси, 1,1,2,2тетрафторэтокси, фтор, хлор, бром, амидосульфонил, Ν-метиламидосульфонил, Ν,Ν-диметиламидосульфонил, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, амидокарбонил, Ν-метиламидокарбонил, Ν,Ν-диметиламидокарбонил, циано и рЬ;
    А выбран из группы, включающей простую ковалентную связь, ΝΉ, Х(СН3), МОН), СН2, СН3СН, СР3СН, ЫНС(О), ЫСОДОССО), С(О)ХН, С(О)К(СН3), СН2СН2, СН2СН2СН2, СН3СНСН2 и СР3СНСН2;
    В1 выбран из группы, включающей водород, метил, этил, пропил, трифторметил, пентафторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, фтор, хлор и бром;
    В2 представляет собой Ζ0-Ρ;
    Ζ0 выбран из группы, включающей простую ковалентную связь и СН2;
    Р выбран из группы, включающей фенил,
    2- тиенил, 3-тиенил, 2-фурил, 3-фурил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-имидазолил, 4-имидазолил,
    3- пиразолил, 4-пиразолил, 2-тиазолил, 3-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4пиридил, 2-пиразинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 3-пиридазинил, 4пиридазинил и 1,3,5-триазин-2-ил, где атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен В9, дру
    195
    196 гой атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен К13, атом углерода, смежный с К9 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен К10, атом углерода, смежный с К13 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен К12 и любой атом углерода, смежный как с К10, так и с К12, необязательно замещен К11;
    К9, К11 и К13 независимо выбраны из группы, включающей водород, гидрокси, амидино, гуанидино, карбокси, метил, этил, пропил, изопропил, метокси, этокси, изопропокси, пропокси, гидрокси, амино, Ν-метиламино, Ν,Νдиметиламино, Ν-этиламино, метилтио, этилтио, изопропилтио, трифторметил, пентафторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, трифторметокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси, фтор, хлор, бром, метансульфонамидо, амидосульфонил, Ν-метиламидосульфонил,
    Ν,Ν-диметиламидосульфонил, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 2,2,2-трифтор-
    1-гидроксиэтил, амидокарбонил, Ν-метиламидокарбонил, Ν,Ν-диметиламидокарбонил и циано;
    К10 и К12 независимо выбраны из группы, включающей водород, амидино, гуанидино, карбокси, карбоксиметил, метил, этил, пропил, изопропил, метокси, этокси, изопропокси, пропокси, гидрокси, амино, метоксиамино, этоксиамино, ацетамидо, трифторацетамидо, аминометил, 1-аминоэтил, 2-аминоэтил, Ν-метиламино, диметиламино, Ν-этиламино, метансульфонамидо, амидосульфонил, Ν-метиламидосульфонил, Ν,Ν-диметиламидосульфонил, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, амидокарбонил, Νметиламидокарбонил, Ν,Ν-диметиламидокарбонил, фтор, хлор, бром и циано;
    Υ0 выбран из группы, включающей
    1- (3-4-(Т-2-К6-3-К-5-К'-6-К бензол,
    2- ()'-5-(У-6-К-4-К'-2-К ' пиридин,
    3- (3 -6-(Т-2-К -5-К 8-4-К пиридин,
    2- (3 -4-(Т-3-К6-6-К 8 пиразин,
    3- ОЬ-6-О?’-2-К1х-5-К1х-4-К19' пиридазин,
    2- рЬ-5-О?’-6-Кг-4-К1х пиримидин, 5-ОЬ-2-О?’-3-К16-6-К19' пиримидин,
    3- (>-5-(У-4-К -2-К ' тиофен,
    2- (7 -5-(У-3 -К16-4-К17тиофен,
    3- (')' -5-('У-4-Ж-2-К фуран,
    2- () -5-(У-3 -К16-4-К17 фуран,
    3- (У-5-(У-4-К-2-К пиррол, 2-(У-5-(У-3-К-4-К пиррол,
  4. 4- О':-2-О?’-5-К19 имидазол,
    2- рЬ-4-О?’-5-Кг имидазол,
    3- О':-5-О?’-4-К16 изоксазол,
  5. 5- О':-3-О?’-4-К16 изоксазол, 2-О':-5-О?’-4-К16 пиразол,
    4- О':-2-О?’-5-К19 тиазол и 2-рЬ-5-О?’-4-Кг тиазол;
    К16, К17, К18 и К19 независимо выбраны из группы, включающей водород, метил, этил, изопропил, пропил, карбокси, амидино, гуанидино, метокси, этокси, изопропокси, пропокси, гидрокси, амино, аминометил, 1-аминоэтил, 2аминоэтил, Ν-метиламино, диметиламино, Νэтиламино, метилтио, этилтио, изопропилтио, трифторметилтио, метилсульфинил, этилсульфинил, метилсульфонил, этилсульфонил, трифторметил, пентафторэтил, 2,2,2-трифторэтил,
    2,2,3,3,3-пентафторпропил, трифторметокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси, фтор, хлор, бром, амидосульфонил, Ν-метиламидосульфонил, Ν,Νдиметиламидосульфонил, гидроксиметил, 1гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 2,2,2-трифтор-1гидроксиэтил и циано;
    К16 и К19 представляют собой необязательно О'з при условии, что не более чем один из К16 и К19 представляет собой О'з и что 0Ь представляет собой 0Ье;
    рЬ выбран из группы, включающей θ':,ί где 0Ье представляет собой водород и С(ХК )ХК К , при условии, что одновременно не более чем один из К23 и К24 представляет собой гидрокси;
    К23, К24 и К25 независимо выбраны из группы, включающей водород, метил, этил и гидрокси;
    О выбран из группы, включающей простую ковалентную связь, СН2 и СН2СН2.
    3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где
    В выбран из группы, включающей 2аминофенил, 3-аминофенил, 3-амидинофенил,
    4- амидинофенил, 3-карбоксифенил, 3-карбокси-
    5- гидроксифенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил,
    3.4- дихлорфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил,
    3.4- дифторфенил, 3-гидроксифенил, 4-гидро- ксифенил, 3-метоксиаминофенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3-метилфенил, 4метилфенил, фенил, 3-трифторметилфенил, 2имидазоил, 2-пиридил, 3-пиридил, 5-хлор-3трифторметил-2-пиридил, 4-пиридил, 2-тиенил,
    3-тиенил и 3-трифторметил-2-пиридил;
    А выбран из группы, включающей СН2, СН3СН, СЕ3СН, ЫНС(О), СН2СН2 и СН2СН2СН2;
    К1 выбран из группы, включающей водород, метил, этил, пропил, трифторметил, пентафторэтил, 2,2,2-трифторэтил, фтор, хлор и бром;
    К2 представляет собой Ζ0-Ο;
    Ζ0 выбран из группы, включающей простую ковалентную связь и СН2;
    О выбран из группы, включающей 5амино-3-амидокарбонилфенил, 5-амино-2-фторфенил, 3-амино-5-гидроксиметилфенил, 5амино-3-метоксикарбонилфенил, 3-амидинофенил, 3-амино-2-метилфенил, 5-амино-2-метилтиофенил, 3-аминофенил, бензил, 3-карбоксифенил, 3-карбокси-5-аминофенил, 3-карбокси-5-гидроксифенил, 3-карбоксиметил-5-ами197
    198 нофенил, 3-карбоксиметил-5-гидроксифенил, 3карбоксиметилфенил, 3-хлорфенил, 2-хлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 3-цианофенил, 3-диметиламинофенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил,
    2,5-дифторфенил, 2-гидроксифенил, 3-гидроксифенил, 3-метансульфониламинофенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 3-метоксиаминофенил, 3-метоксикарбонилфенил, 2-метиламинофенил, 3-метиламинофенил, 2-метилфенил, 3метилфенил, 4-метилфенил, фенил, 3-трифторацетамидофенил, 3-трифторметилфенил, 2-трифторметилфенил, 5-амино-2-тиенил, 5-амино-3тиенил, 3-бром-2-тиенил, 3-пиридил, 4-пиридил,
    2-тиенил и 3-тиенил;
    Υ0 выбран из группы, включающей
    1- (У -4-(У-2-К6-3 -К17-5-К18-6-К19 бензол,
    2- Р''-5-О-6-К'-4-К'8-2-К пиридин,
    3- р'' -6-Р-2-К-5-К' 8-4-К пиридин, 3-рь-5-р8-4-К16-2-К19 тиофен и
    2<)'' -5-(У-3 -К16-4-К17тиофен;
    К16 и К19 независимо выбраны из группы, включающей водород, амидино, амино, аминометил, метокси, метиламино, гидрокси, гидроксиметил, фтор, хлор и циано;
    К16 и К19 представляют собой необязательно О1’, при условии, что не более чем один из К16 и К19 представляет собой р1’ и что рь представляет собой рЬе;
    К17 и К18 независимо выбраны из группы, включающей водород, фтор, хлор, гидрокси, гидроксиметил, амино, карбокси и циано;
    рь выбран из группы, включающей рЬе, где р1:,е представляет собой водород и С(\К;')\К;;К;\
    К23, К24 и К25 независимо выбраны из группы, включающей водород и метил;
    Р8 представляет собой СН2.
    4. Соединение по п.1, имеющее формулу или его фармацевтически приемлемая соль, где
    В выбран из группы, включающей арил и гетероарил, где атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен К32, другой атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен К36, атом углерода, смежный с К32 и находящийся на расстоянии двух атомов от точки присоединения, необязательно замещен К33, атом углерода, смежный с К36 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен К35 и любой атом углерода, смежный как с К33, так и с К35, необязатель34 но замещен К ;
    К32, К33, К34, К35 и К36 независимо выбраны из группы, включающей водород, ацетамидо, галогенацетамидо, амидино, гуанидино, алкок си, гидрокси, амино, алкоксиамино, низший алкиламино, С1-10алкилтио, амидосульфонил, моноС1-10алкил амидосульфонил, диС1-10алкил амидосульфонил, С1-10алкил, галоген, галоген С1-10алкил, галогеналкокси, гидроксиС1-10алкил, карбоалкокси, карбокси, карбоксамидо, циано и Ω5;
    А выбран из группы, включающей простую ковалентную связь и (СН(К15))ра-^7)п-, где гг представляет собой целое число, выбранное от 0 до 1, ра представляет собой целое число, выбранное от 0 до 3, и V7 представляет собой Ν^7);
    К7 выбран из группы, включающей водород и С1-10алкил;
    К15 выбран из группы, включающей водород, галоген, С1-10алкил и галогенС1-10алкил;
    К1 выбран из группы, включающей водород, циано, галогенС1-10алкил и галоген;
    К2 представляет собой Ζ0-Ρ;
    Ζ0 представляет собой простую ковалентную связь;
    Ω выбран из группы, включающей арил и гетероарил, где атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен К9, другой атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен К13, атом углерода, смежный с К9 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен К10, атом углерода, смежный с К13 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен К12 и любой атом углерода, смежный как с К10, так и с К12, необязательно замещен К11;
    К9, К11 и К13 независимо выбраны из группы, включающей водород, гидрокси, амино, амидино, гуанидино, низший алкиламино, С1-10 алкилтио, алкокси, С1-10алкилсульфинил, С1-10 алкилсульфонил, амидосульфонил, моноС1-10 алкиламидосульфонил, С1-10алкил, галоген, галогенС1-10алкил, галогеналкокси, гидроксиС1-10 алкил, карбокси, карбоксамидо и циано;
    К10 и К12 независимо выбраны из группы, включающей водород, ацетамидо, галогенацетамидо, амидино, гуанидино, С1-10алкил, алкокси, алкоксиамино, аминоС1-10алкил, гидрокси, амино, низший алкиламино, С1-10алкилсульфонамидо, амидосульфонил, моноС1-10алкил амидосуль фонил, диС1-10алкил амидосульфонил, гидроксиС1-10алкил, аминоС1-10алкил, галоген, галогенС1-10алкил, карбоалкокси, карбокси, карбоксиамидо, карбоксиС1-10алкил и циано;
    Υ0 представляет собой группу формулы (IV)
    199
    200 где Ό5, Ό6, I5 и I6 независимо выбраны из группы, включающей С, Ν, О, 8 и ковалентную связь, при условии, что не более чем один из них представляет собой ковалентную связь, К2 представляет собой С, не более чем один из Ό5, Ό6, I5 и I6 представляет собой О, не более чем один из Ό5, Ό6, I5 и I6 представляет собой 8, один из Ό5, Ό6, I5 и I6 должен представлять собой ковалентную связь, когда два из Ό5, Ό6, I5 и I6 представляют собой О и 8, и не более чем четыре из Ό5, Ό6, I5 и I6 представляют собой Ν;
    Я16, Я17, Я18 и Я19 независимо выбраны из группы, включающей водород, амидино, гуанидино, карбокси, галогенС1-10алкилтио, алкокси, гидрокси, амино, низший алкиламино, С1-10алкилтио, С1-10 алкилсульфинил, С1-10алкилсульфонил, алканоил, галогеналканоил, С1-10алкил, галоген, галогенС1-10алкил, галогеналкокси, гидроксиС1-10алкил, аминоС1-10алкил и циано;
    Я16 и Я19 представляют собой необязательно р1’, при условии, что не более чем один из Я16 и Я19 представляет собой р1’ и что р1’ представляет собой рЬе;
    рь выбран из группы, включающей νκ20κ21, рЬе, где рЬе представляет собой водород и С (ΝΚ25)ΝΚ23Κ24;
    Я20, Я21, Я23, Я24 и Я25 независимо выбраны из группы, включающей водород и С1-10алкил;
    Р представляет собой СН2.
    5. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, где
    В выбран из группы, включающей фенил,
    2- тиенил, 3-тиенил, 2-фурил, 3-фурил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-имидазолил, 4-имидазолил,
    3- пиразолил, 4-пиразолил, 2-тиазолил, 3-изоксазолил и 5-изоксазолил, где атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен Я32, другой атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен Я36, атом углерода, смежный с Я32 и находящийся на расстоянии двух атомов от точки присоединения, необязательно замещен Я33, атом углерода, смежный с Я36 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен Я35, и любой атом углерода, смежный как с Я33, так и с Я35, необязательно замещен Я34;
    Я32, Я33, Я34, Я35 и Я36 независимо выбраны из группы, включающей водород, амидино, гуанидино, метил, этил, метокси, этокси, гидрокси, амино, Ν-метиламино, диметиламино, метилтио, этилтио, трифторметил, пентафторэтил, 2,2,2-трифторэтил, фтор, хлор, бром, амидосульфонил, Ν-метиламидосульфонил, гидроксиметил, амидокарбонил, карбокси, циано и Ω1;
    А выбран из группы, включающей простую ковалентную связь, ΝΉ, МСН3), СН2,
    СН3СН и СН2СН2;
    Я1 выбран из группы, включающей водород, трифторметил, пентафторэтил, фтор и хлор;
    Я2 выбран из группы, включающей фенил, 2-тиенил, 2-фурил, 2-пирролил, 2-имидазолил, 2-тиазолил, 3-изоксазолил, 2-пиридил и 3пиридил, где атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен Я9, другой атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен Я13, атом углерода, смежный с Я9 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен Я10, атом углерода, смежный с Я13 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен Я12 и любой атом углерода, смежный как с Я10, так и с Я12, необязательно замещен Я11;
    Я9, Я11 и Я13 независимо выбраны из группы, включающей водород, метил, этил, метокси, этокси, гидрокси, амино, Ν-метиламино, Ν,Νдиметиламино, метилтио, трифторметил, пентафторэтил, 2,2,2-трифторэтил, фтор, хлор, бром, амидосульфонил, Ν-метиламидосульфонил, Ν,Ν-диметиламидосульфонил, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, амидокарбонил, Νметиламидокарбонил, карбокси и циано;
    Я10 и Я12 независимо выбраны из группы, включающей водород, амидино, амидокарбонил, Ν-метиламидокарбонил, гуанидино, метил, этил, метокси, этокси, гидрокси, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, карбокси, карбоксиметил, амино, ацетамидо, трифторметил, пентафторэтил, 2,2,2-трифторэтил, трифторацетамидо, аминометил, Ν-метиламино, диметиламино, амидосульфонил, Ν-метиламидосульфонил, Ν,Ν-диметиламидосульфонил, метоксикарбонил, фтор, хлор, бром и циано;
    Υ0 выбран из группы, включающей
    1- Рь-4-Р-2-Я16-3-Я17-5-Я18-6-Я19 бензол,
    2- Рь-5-Р-6-Я17-4-Я18-2-Я19 пиридин,
    2- рь-5-р8-3-Я16-4-Я17 тиофен,
    3- рь-6-р8-2-Я16-5-Я18-4-Я19 пиридин, 3-рь-5-Р-4-Я16-2-Я19 тиофен, 3-рь-5-Р-4-Я16-2-Я19 фуран,
    2- рь-5-р8-3-Я16-4-Я17 фуран,
    3- рь-5-Р-4-Я16-2-Я19 пиррол, 2-рь-5-р8-3-Я16-4-Я17 пиррол,
    4- р|:,-2-Р?’-5-К.19 тиазол и 2-рь-5-рМ-Я17 тиазол;
    Я16, Я17, Я18 и Я19 независимо выбраны из группы, включающей водород, метил, этил, амидино, гуанидино, метокси, гидрокси, амино, аминометил, 1-аминоэтил, 2-аминоэтил, Νметиламино, диметиламино, метилтио, этилтио, трифторметилтио, метилсульфинил, метилсульфонил, трифторметил, пентафторэтил, 2,2,2трифторэтил, трифторметокси, фтор, хлор, амидосульфонил, Ν-метиламидосульфонил, гидроксиметил, карбокси и циано;
    рь выбран из группы, включающей ΝΚ.:°Κ.:| и ^ΝΚ25)ΝΚ2^24, при условии, что указанная группа р1’ является непосредственно присоединенной к атому углерода;
    201
    202
    В20, В21, В23, В24 и В25 независимо выбраны из группы, включающей водород, метил и этил;
    О- представляет собой СН2.
  6. 6. Соединение по п.5 или его фармацевтически приемлемая соль, где
    В выбран из группы, включающей 2аминофенил, 3-аминофенил, 3-амидинофенил,
    4- амидинофенил, 3-карбоксифенил, 3-карбокси-
    5- гидроксифенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил,
    3.4- дихлорфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил,
    3.4- дифторфенил, 3-гидроксифенил, 4-гидро- ксифенил, 3-метоксиаминофенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3-метилфенил, 4метилфенил, фенил, 3-трифторметилфенил, 2имидазоил, 2-пиридил, 3-пиридил, 5-хлор-3трифторметил-2-пиридил, 4-пиридил, 2-тиенил,
    3- тиенил и 3-трифторметил-2-пиридил;
    А выбран из группы, включающей СН2, СН3СН, СЕ3СН, ЫНС(О), СН2СН2 и СН2СН2СН2;
    В1 выбран из группы, включающей водород, трифторметил, пентафторэтил, фтор и хлор;
    В2 выбран из группы, включающей 5амино-3-амидо-карбонилфенил, 5-амино-2фторфенил, 3-амино-5-гидроксиметилфенил, 5амино-3-метоксикарбонилфенил, 3-амидинофенил, 3-амино-2-метилфенил, 5-амино-2метилтиофенил, 3-аминофенил, бензил, 3карбоксифенил, 3-карбокси-5-аминофенил, 3карбокси-5-гидроксифенил, 3-карбоксиметил-5аминофенил, 3-карбоксиметил-5-гидроксифенил, 3-карбоксиметилфенил, 3-хлорфенил, 2хлорфенил, 3-цианофенил, 3-диметиламинофенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 2,5дифторфенил, 2-гидроксифенил, 3-гидроксифенил, 3-метансульфониламинофенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 3-метоксиаминофенил, 3-метоксикарбонилфенил, 2-метиламинофенил, 3-метиламинофенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, фенил, 3трифторацетамидофенил, 3-трифторметилфенил, 2-трифторметилфенил, 5-амино-2-тиенил, 5-амино-3-тиенил, 3-бром-2-тиенил, 3-пиридил,
    4- пиридил, 2-тиенил и 3-тиенил;
    Υ0 выбран из группы, включающей
    1- Рь-4-Р8-2-В16-3-В17-5-В18-6-В19 бензол,
    2- Рь-5-Р5-6-В17-4-В18-2-В19 пиридин,
    3- Рь-6-Р5-2-В16-5-В18-4-В19 пиридин, 3-рЬ-5-рМ-В16-2-В19 тиофен и
    2-0’ -5-СУ-3 -В16-4-В17тиофен;
    В16 и В19 независимо выбраны из группы, включающей водород, амидино, амино, аминометил, метокси, метиламино, гидрокси, гидроксиметил, фтор, хлор и циано;
    В16 и В19 представляют собой необязательно р1’, при условии, что не более чем один из В16 и В19 представляет собой рЬ и что р1’ представляет собой рЬе;
    В17 и В18 независимо выбраны из группы, включающей водород, фтор, хлор, гидрокси, гидроксиметил, амино, карбокси и циано;
    рЬ выбран из группы, включающей рЬе, где рЬе представляет собой водород и С(ХВ25)МВ23В24;
    В23, В24 и В25 независимо выбраны из группы, включающей водород и метил;
    Р представляет собой СН2.
  7. 7. Соединение по п.6 или его фармацевтически приемлемая соль, где
    В выбран из группы, включающей 3аминофенил, 3-амидинофенил, 4-амидинофенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 2-фторфенил, 4-метилфенил, фенил, 2имидазоил, 3-пиридил, 4-пиридил и 3трифторметил-2-пиридил;
    А выбран из группы, включающей СН2, ЫНС(О), СН2СН2 и СН2СН2СН2;
    В1 выбран из группы, включающей водород и хлор;
    В2 выбран из группы, включающей 3аминофенил, бензил, 3-хлорфенил, 3-диметиламинофенил, 3-гидроксифенил, 3-метансульфониламинофенил, 3-метиламинофенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, фенил, 3-трифторацетамидофенил, 3-бром-2-тиенил, 2-тиенил и 3тиенил;
    Υ0 выбран из группы, включающей 5амидино-2-тиенилметил, 4-амидинобензил, 2фтор-4-амидинобензил и 3-фтор-4-амидинобензил.
  8. 8. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из группы, имеющей формулу или его фармацевтически приемлемая соль, где
    В2 представляет собой 3-аминофенил, В представляет собой 3-хлорфенил, А представляет собой СН2СН2, Υ0 представляет собой 4амидинобензил и В1 представляет собой хлор;
    В2 представляет собой 3-аминофенил, В представляет собой фенил, А представляет собой СН2, Υ0 представляет собой 4-амидинобензил и В1 представляет собой хлор;
    В2 представляет собой фенил, В представляет собой 3-хлорфенил, А представляет собой СН2СН2, Υ0 представляет собой 4-амидинобензил и В1 представляет собой хлор;
    В2 представляет собой 3-аминофенил, В представляет собой 2-имидазоил, А представляет собой СН2СН2СН2, Υ0 представляет собой 4амидинобензил и В1 представляет собой хлор;
    В2 представляет собой 3-диметиламинофенил, В представляет собой фенил, А представляет собой СН2СН2, Υ0 представляет собой
    4-амидинобензил и В1 представляет собой хлор;
    В2 представляет собой 2-метилфенил, В представляет собой фенил, А представляет собой СН2СН2, Υ0 представляет собой 4амидинобензил и В1 представляет собой хлор;
    203
    204
    К2 представляет собой фенил, В представляет собой 3-аминофенил, А представляет собой С(О)NН, Υ0 представляет собой 4-амидинобензил и К1 представляет собой водород;
    К2 представляет собой фенил, В представляет собой 3-амидинофенил, А представляет собой СН2, Υ0 представляет собой 4-амидинобензил и К1 представляет собой хлор;
    К2 представляет собой 3-(Ν-метиламино) фенил, В представляет собой фенил, А представляет собой СН2СН2, Υ0 представляет собой 4-амидинобензил и К1 представляет собой хлор;
    К2 представляет собой 3-тиенил, В представляет собой фенил, А представляет собой СН2СН2, Υ0 представляет собой 4амидинобензил и К1 представляет собой хлор;
    К2 представляет собой 3-метилсульфонамидофенил, В представляет собой фенил, А представляет собой СН2СН2, Υ0 представляет собой 4-амидинобензил и К1 представляет собой хлор;
    К2 представляет собой фенил, В представляет собой 4-амидинофенил, А представляет собой СН2, Υ0 представляет собой 4-амидинобензил и К1 представляет собой хлор;
    К2 представляет собой 3-метиламинофенил, В представляет собой фенил, А представляет собой СН2СН2, Υ0 представляет собой 4-амидинобензил и К1 представляет собой водород; 2
    К2 представляет собой фенил, В представляет собой фенил, А представляет собой СН2, Υ0 представляет собой 4-амидинобензил и К1 представляет собой хлор;
    К2 представляет собой фенил, В представляет собой 4-пиридил, А представляет собой СН2СН2, Υ0 представляет собой 4-амидинобензил и К1 представляет собой хлор;
    К2 представляет собой фенил, В представляет собой 3-пиридил, А представляет собой СН2СН2, Υ0 представляет собой 4-амидинобензил и К1 представляет собой хлор;
    К2 представляет собой 3-хлорфенил, В представляет собой 4-пиридил, А представляет собой СН2СН2, Υ0 представляет собой 4амидинобензил и К1 представляет собой хлор;
    К2 представляет собой 3-метилфенил, В представляет собой 4-фенил, А представляет собой СН2СН2, Υ0 представляет собой 4амидинобензил и К1 представляет собой водород; 2
    К2 представляет собой 3-тиенил, В представляет собой 3-хлорфенил, А представляет собой СН2СН2, Υ0 представляет собой 4амидинобензил и К1 представляет собой хлор.
  9. 9. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль, где
    В выбран из группы, включающей водород, С2-8алкил, С3-8алкенил, С3-8алкинил, и галогенС2-8алкил, где каждый член группы В необязательно замещен на любом атоме углерода, вплоть до 6 атомов включительно, от точки присоединения В к А, одним или несколькими элементами из группы, включающей К32, К33, К34, К35 и К36;
    К32, К33, К34, К35 и К36 независимо выбраны из группы, включающей водород, ацетамидо, галогенацетамидо, амидино, гуанидино, алкокси, гидрокси, амино, алкоксиамино, низший алкиламино, С1-10алкилтио, амидосульфонил, моноС1-10алкил амидосульфонил, диС1-10алкил амидосульфонил, С1-10алкил, галоген, галоген С1-10алкил, галогеналкокси, гидроксиС1-10алкил, карбоалкокси, карбокси, карбоксамидо, циано и Ω5;
    А выбран из группы, включающей простую ковалентную связь и (СН(К15))ра-^7)п-, где гг представляет собой целое число, выбранное от 0 до 1, ра представляет собой целое число, выбранное от 0 до 3, и V7 выбран из группы, включающей (К7^С(О) и Ν^7);
    К7 выбран из группы, включающей водород, гидрокси и С1-10 алкил;
    К15 выбран из группы, включающей водород, галоген, С1-10 алкил и галогенС1-10алкил;
    К1 выбран из группы, включающей водород, С1-10алкил, циано, галогенС1-10алкил и галоген;
    К2 представляет собой Ζ°-Ο;
    Ζ0 выбран из группы, включающей простую ковалентную связь и СН2;
    Ω выбран из группы, включающей арил и гетероарил, где атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен К9, другой атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен К13, атом углерода, смежный с К9 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен К10, атом углерода, смежный с К13 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен К12 и любой атом углерода, смежный как с К10, так и с К12, необязательно замещен К11;
    К9, К11 и К13 независимо выбраны из группы, включающей водород, гидрокси, амино, амидино, гуанидино, низший алкиламино, С1-10 алкилтио, С1-10алкилсульфонамидо, С1-10алкилсульфинил, С1-10алкилсульфонил, амидосульфонил, моноС1-10алкил амидосульфонил, С1-10алкил, алкокси, галоген, галогенС1-10алкил, галогеналкокси, гидрокси С1-10алкил, карбокси, карбоксамидо и циано;
    К10 и К12 независимо выбраны из группы, включающей водород, ацетамидо, галогенацетамидо, амидино, гуанидино, С1-10алкил, алкокси, гидрокси, амино, алкоксиамино, низший алкиламино, С1-10алкилсульфонамидо, амидо
    205
    206 сульфонил, моноС1-10алкиламидосульфонил, диС1-10алкиламидосульфонил, гидроксиС1-10алкил, аминоС1-10алкил, карбоалкокси, карбокси, карбоксиС1-10алкил, амидокарбонил, галоген, галогенС1-10алкил и циано;
    Υ0 представляет собой группу формулы (IV) где Ό5, Ό6, I5 и I6 независимо выбраны из группы, включающей С, Ν, О, 8 и ковалентную связь, при условии, что не более чем один из них представляет собой ковалентную связь, К2 представляет собой С, не более чем один из Ό5, Ό6, I5 и I6 представляет собой О, не более чем один из Ό5, Ό6, I5 и I6 представляет собой 8, один из Ό5, Ό6, I5 и I6 должен представлять собой ковалентную связь, когда два из Ό5, Ό6, I5 и I6 представляют собой О и 8, и не более чем четыре из Ό5, Ό6, I5 и I6 представляют собой Ν;
    К16, К17, К18 и К19 независимо выбраны из группы, включающей водород, амидино, гуанидино, карбокси, галогенС!-10алкилтио, алкокси, гидрокси, амино, низший алкиламино, С1-10алкилтио, См0алкилсульфинил, С^^алкилсульфонил, алканоил, галогеналканоил, С1-10алкил, галоген, галогенС1-10алкил, галогеналкокси, гид роксиС1-10алкил, аминоС^^алкил и циано;
    К16 и К19 представляют собой необязательно О/ при условии, что одновременно не более чем один из К16 и К19 представляет собой 0Ь и что 0Ь представляет собой 0Ье;
    рЬ выбран из группы, включающей ЫК20К21, 0Ье, где О':,е представляет собой водород и С(ЫК25)ЫК23К24, при условии, что одновременно не более одного К20 и К21 представляет собой гидрокси и что одновременно не более чем один из К23 и К24 представляет собой гидро кси;
    К20, К21, К23, К24 и К25 независимо выбраны из группы, включающей водород, С^^алкил и гидрокси;
    О8 выбран из группы, включающей простую ковалентную связь, СН2 и СН2СН2.
  10. 10. Соединение по п.9 или его фармацев тически приемлемая соль, где
    В выбран из группы, включающей водород, этил, 2-пропинил, 2-пропенил, пропил, изопропил, бутил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2бутинил, втор-бутил, трет-бутил, изобутил, 2метилпропенил, 1-пентил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 2-пентинил, 3-пентинил, 2пентил, 1-метил-2-бутенил, 1-метил-3-бутенил,
    1- метил-2-бутинил, 3-пентил, 1-этил-2-пропенил, 2-метилбутил, 2-метил-2-бутенил, 2-метил3-бутенил, 2-метил-3-бутинил, 3-метилбутил, 3метил-2-бутенил, 3-метил-3-бутенил, 1-гексил,
    2- гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил,
    2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 2-гексил, 1метил-2-пентенил, 1-метил-3-пентенил, 1-метил-4-пентенил, 1-метил-2-пентинил, 1-метил-3пентинил, 3-гексил, 1-этил-2-бутенил, 1-этил-3бутенил, 1-пропил-2-пропенил, 1-этил-2-бутинил, 1-гептил, 2-гептенил, 3-гептенил, 4гептенил, 5-гептенил, 6-гептенил, 2-гептинил, 3гептинил, 4-гептинил, 5-гептинил, 2-гептил, 1метил-2-гексенил, 1-метил-3-гексенил, 1-метил4-гексенил, 1-метил-5-гексенил, 1-метил-2гексинил, 1-метил-3-гексинил, 1-метил-4гексинил, 3-гептил, 1-этил-2-пентенил, 1-этил-3пентенил, 1-этил-4-пентенил, 1-бутил-2-пропенил, 1-этил-2-пентинил, 1-этил-3-пентинил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2-дифторпропил, 4-трифторметил-5,5,5-трифторпентил, 4-трифторметилпентил, 5,5,6,6,6-пентафторгексил и 3,3,3трифторпропил, где каждый член группы В необязательно замещен на любом атоме углерода, вплоть до 5 атомов включительно, от точки присоединения В к А, одним или несколькими элементами из группы, включающей К32, К33, К34, К35 и К36;
    К32, К33, К34, К35 и К36 независимо выбраны из группы, включающей водород, амидино, гуанидино, карбокси, метокси, этокси, изопропокси, пропокси, гидрокси, амино, метоксиамино, этоксиамино, ацетамидо, трифторацетамидо, Νметиламино, диметиламино, Ν-этиламино, метилтио, этилтио, изопропилтио, трифторметил, пентафторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,3,3,3пентафторпропил, трифторметокси, 1,1,2,2тетрафторэтокси, фтор, хлор, бром, амидосульфонил, Ν-метиламидосульфонил, Ν,Ν-диметиламидосульфонил, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, амидокарбонил, Ν-метиламидокарбонил, Ν,Ν-диметиламидокарбонил, циано и 0Ь;
    А выбран из группы, включающей простую ковалентную связь, ΝΉ, МСНу МОН), СН2, СН3СН, СЕ3СН, ЦНС(О), ЖСН3)С(О), С(О)ЦН, С(ОМСН3), СН2СН2, СН2СН2СН2, СН3СНСН2 и СЕ3СНСН2;
    К1 выбран из группы, включающей водород, метил, этил, пропил, трифторметил, пентафторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, фтор, хлор и бром;
    К2 представляет собой Ζ°-0;
    Ζ0 выбран из группы, включающей простую ковалентную связь и СН2;
    0 выбран из группы, включающей фенил,
    2- тиенил, 3-тиенил, 2-фурил, 3-фурил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-имидазолил, 4-имидазолил,
    3- пиразолил, 4-пиразолил, 2-тиазолил, 3-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-пиридил, 3-пиридил,
    4- пиридил, 2-пиразинил, 2-пиримидинил, 4пиримидинил, 5-пиримидинил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил и 1,3,5-триазин-2-ил, где атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен К9, другой атом углерода, смежный с атомом углерода
    207
    208 в точке присоединения, необязательно замещен К13, атом углерода, смежный с К9 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен К10, атом углерода, смежный с К13 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен К12 и любой атом углерода, смежный как с К10, так и с К12, необязательно замещен К11;
    К9, К11 и К13 независимо выбраны из группы, включающей водород, амидино, гуанидино, карбокси, метил, этил, пропил, изопропил, метокси, этокси, изопропокси, пропокси, гидрокси, амино, Ы-метиламино, Ы,Ы-диметиламино, Ы-этиламино, метилтио, этилтио, изопропилтио, трифторметил, пентафторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, трифторметокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси, фтор, хлор, бром, метансульфонамидо, амидосульфонил, Ы-метиламидосульфонил, Ы,Ы-диметиламидосульфонил, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил, амидокарбонил, Ы-метиламидокарбонил, Ы,Ы-диметиламидокарбонил и циано;
    К10 и К12 независимо выбраны из группы, включающей водород, амидино, гуанидино, карбокси, карбоксиметил, метил, этил, пропил, изопропил, метокси, этокси, изопропокси, пропокси, гидрокси, амино, метоксиамино, этоксиамино, ацетамидо, трифторацетамидо, аминометил, 1-аминоэтил, 2-аминоэтил, Ы-метиламино, диметиламино, Ы-этиламино, метансульфонамидо, амидосульфонил, Ы-метиламидосульфонил, Ы,Ы-диметиламидосульфонил, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, амидокарбонил, Ыметиламидокарбонил, Ы,Ы-диметиламидокарбонил, фтор, хлор, бром и циано;
    Υ0 выбран из группы, включающей
    1- Рь-4-Р8-2-К16-3-К17-5-К18-6-К19 бензол,
    2- Рь-5-Р8-6-К17-4-К18-2-К19 пиридин,
    3- Рь-6-Р8-2-К16-5-К18-4-К19 пиридин,
    2- рЬ-4-р8-3-К16-6-К18 пиразин,
    3- рЬ-6-р8-2-К18-5-К18-4-К19 пиридазин,
    2- рЬ-5-р8-6-К.г-4-К.18 пиримидин, 5-рЬ-2-р8-3-К.16-6-К.19 пиримидин,
    3- (7-5-(У-4-К-2-К тиофен,
    2- рЬ-5-р8-3-К16-4-К17 тиофен,
    3- (7-5-(У-4-К-2-К фуран,
    2- рЬ-5-р8-3-К16-4-К17 фуран,
    3- ('У-5-С)8-4-К-2-К пиррол, 2-рЬ-5-р8-3-К16-4-К17 пиррол,
    4- рЬ-2-р8-5-К.19 имидазол,
    2- рЬ-4-р3-5-Кг имидазол,
    3- рЬ-5-р8-4-К.16 изоксазол,
    5- рЬ-3-р8-4-К.16 изоксазол, 2-рЬ-5-р8-4-К16 пиразол,
    4- рЬ-2-р8-5-К.19 тиазол и 2-рЬ-5-р8-4-Кг тиазол;
    К16, К17, К18 и К19 независимо выбраны из группы, включающей водород, метил, этил, изопропил, пропил, карбокси, амидино, гуанидино, метокси, этокси, изопропокси, пропокси, гидрокси, амино, аминометил, 1-аминоэтил, 2аминоэтил, Ы-метиламино, диметиламино, Ыэтиламино, метилтио, этилтио, изопропилтио, трифторметилтио, метилсульфинил, этилсульфинил, метилсульфонил, этилсульфонил, трифторметил, пентафторэтил, 2,2,2-трифторэтил,
    2,2,3,3,3-пентафторпропил, трифторметокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси, фтор, хлор, бром, амидосульфонил, Ы-метиламидосульфонил, Ы,Ыдиметиламидосульфонил, гидроксиметил, 1гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 2,2,2-трифтор-1гидроксиэтил и циано;
    К16 и К19 представляют собой необязательно р/ при условии, что не более чем один из К16 и К19 представляет собой рЬ и что рЬ представляет собой рЬе;
    рЬ выбран из группы, включающей рЬе, где рЬе представляет собой водород или С(ЫК25)ЫК23К24, при условии, что одновременно не более чем один из К23 и К24 представляет собой гидрокси;
    К23, К24 и К25 независимо выбраны из группы, включающей водород, метил, этил, пропил, бутил, изопропил и гидрокси;
    р8 выбран из группы, включающей простую ковалентную связь, СН2 и СН2СН2.
  11. 11. Соединение по п.10 или его фармацевтически приемлемая соль, где
    В выбран из группы, включающей водород, этил, 2-пропенил, 2-пропинил, пропил, изопропил, бутил, 2-бутил, (К)-2-бутил, (8)-2бутил, трет-бутил, изобутил, 1-пентил, 3пентил, 2-метилбутил, 2,2,2-трифторэтил, 6амидокарбонилгексил, 4-метил-2-пентил, 3гидроксипропил, 3-метокси-2-пропил, 2-метоксиэтил, 2-метил-2-бутил, 3-метил-2-бутил, 2диметиламинопропил, 2-цианоэтил, 6-гидроксигексил, 2-гидроксиэтил, 2-амидиноэтил, 2гуанидиноэтил, 3-гуанидинопропил, 4-гуанидинобутил, 3-гидроксипропил, 4-гидроксибутил,
    6-цианогексил, 2-диметиламиноэтил, 3-метилбутил, 2-метилбутил, (8)-2-метилбутил, 3-аминопропил, 2-гексил и 4-аминобутил;
    А выбран из группы, включающей простую ковалентную связь, СН2, ЫНС(О), СН2СН2, СН2СН2СН2 и СН3СНСН2;
    К1 выбран из группы, включающей водород, метил, этил, пропил, трифторметил, пентафторэтил, 2,2,2-трифторэтил, фтор, хлор и бром;
    К2 представляет собой Ζ0-Ρ;
    Ζ0 выбран из группы, включающей простую ковалентную связь и СН2;
    Р выбран из группы, включающей 5амино-3-амидокарбонилфенил, 5-амино-2-фторфенил, 3-амино-5-гидроксиметилфенил, 5-амино-3-метоксикарбонилфенил, 3-амидинофенил,
    3-амино-2-метилфенил, 5-амино-2-метилтиофенил, 3-аминофенил, бензил, 3-карбоксифенил, 3карбокси-5-аминофенил, 3-карбокси-5-гидро209
    210 ксифенил, 3-карбоксиметил-5-аминофенил, 3карбоксиметил-5-гидроксифенил, 3-карбоксиметилфенил, 3-хлорфенил, 2-хлорфенил, 2,6дихлорфенил, 3-цианофенил, 3-диметиламинофенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 2,5-дифторфенил, 2-гидроксифенил, 3-гидроксифенил, 3метансульфониламинофенил, 2-метоксифенил,
    3- метоксифенил, 3-метоксиаминофенил, 3-метоксикарбонилфенил, 2-метиламинофенил, 3-метиламинофенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил,
    4- метилфенил, фенил, 3-трифторацетамидофенил, 3-трифторметилфенил, 2-трифторметилфенил, 5-амино-2-тиенил, 5-амино-3-тиенил, 3бром-2-тиенил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-тиенил и 3-тиенил;
    Υ0 выбран из группы, включающей
    1- Оь-4-О’-2-К16-3-К17-5-К18-6-К19 бензол,
    2- Оь-5-О’-6-К17-4-К18-2-К19 пиридин,
    3- Оь-6-О’-2-К16-5-К18-4-К19 пиридин, 3-Оь-5-О’-4-К16 -2-К19 тиофен и 2-Оь-5-О’-3-К16-4-К17 тиофен;
    К16 и К19 независимо выбраны из группы, включающей водород, амидино, амино, аминометил, метокси, метиламино, гидрокси, гидроксиметил, фтор, хлор и циано;
    К16 и К19 представляют собой необязательно О'/ при условии, что не более чем один из К16 и К19 представляет собой 0' и что 0' представляет собой О':,е;
    К17 и К18 независимо выбраны из группы, включающей водород, фтор, хлор, гидрокси, гидроксиметил, амино, карбокси и циано;
    0ь выбран из группы, включающей О'Ч где О':,е представляет собой водород и СЩК25)ХК23К24;
    К23, К24 и К25 независимо выбраны из группы, включающей водород и метил;
    0’ представляет собой СН2.
  12. 12. Соединение по п.9, имеющее формулу или его фармацевтически приемлемая соль, где
    В выбран из группы, включающей водород, С2-8алкил, С3-8алкенил, С3-8алкинил и галогенС2-8алкил, где каждый член группы В необязательно замещен на любом атоме углерода, вплоть до 6 атомов включительно, от точки присоединения В к А, одним или несколькими элементами из группы, включающей К32, К33, К34, К35 и К36;
    К32, К33, К34, К35 и К36 независимо выбраны из группы, включающей водород, ацетамидо, галогенацетамидо, амидино, гуанидино, алкокси, гидрокси, амино, алкоксиамино, низший алкиламино, С1-10алкилтио, амидосульфонил, моноС1-10алкил амидосульфонил, диС1-10алкил амидосульфонил, С1-10алкил, галоген, галоген С1-10алкил, галогеналкокси, гидроксиС1-10алкил, карбоалкокси, карбокси, карбоксамидо, циано и О';
    А выбран из группы, включающей простую ковалентную связь и (СН(К15))ра-(А7)гг, где гг представляет собой целое число, выбранное от 0 до 1, ра представляет собой целое число, выбранное от 0 до 3, и А7 выбран из группы, включающей Ν(Β.7);
    К7 выбран из группы, включающей водород и С1-10алкил;
    К15 выбран из группы, включающей водород, галоген, С1-10алкил и галогенС1-10алкил;
    К1 выбран из группы, включающей водород, циано, галогенС1-10 алкил и галоген;
    К2 представляет собой Ζ0-Ο;
    Ζ0 представляет собой простую ковалентную связь;
    0 выбран из группы, включающей арил и гетероарил, где атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен К9, другой атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен К13, атом углерода, смежный с К9 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен К10, атом углерода, смежный с К13 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен К12 и любой атом углерода, смежный как с К10, так и с К12, необязательно замещен К11;
    К9, К11 и К13 независимо выбраны из группы, включающей водород, гидрокси, амино, амидино, гуанидино, низший алкиламино, С1-10 алкилтио, алкокси, С1-10алкилсульфинил, С1-10 алкилсульфонил, амидосульфонил, моноС1-10 алкиламидосульфонил, С1-10алкил, галоген, галогенС1-10алкил, галогеналкокси, гидроксиС1-10 алкил, карбокси, карбоксамидо и циано;
    К10 и К12 независимо выбраны из группы, включающей водород, ацетамидо, галогенацетамидо, амидино, гуанидино, С1-10алкил, алкокси, алкоксиамино, аминоС1-10алкил, гидрокси, амино, низший алкиламино, С1-10алкилсульфонамидо, амидосульфонил, моноС1-10алкил амидосульфонил, диС1-10алкил амидосульфонил, гидроксиС1-10алкил, аминоС1-10алкил, галоген, галогенС1-10алкил, карбоалкокси, карбокси, карбоксиамидо, карбоксиС1-10алкил и циано;
    Υ0 представляет собой группу формулы (IV) где Ό5, Ό6, I5 и I6 независимо выбраны из группы, включающей С, Ν, О, 8 и ковалентную связь, при условии, что не более чем один из них представляет собой ковалентную связь, К2 представляет собой С, не более чем один из Ό5,
    Ό6, I5 и I6 представляет собой О, не более чем один из Ό5, Ό6, I5 и I6 представляет собой 8,
    211
    212 один из Ό5, Ό6, I5 и I6 должен представлять собой ковалентную связь, когда два из Ό5, Ό6, I5 и I6 представляют собой О и З, и не более чем четыре из Ό5, Ό6, I5 и I6 представляют собой Ν;
    В16, В17, В18 и В19 независимо выбраны из группы, включающей водород, амидино, гуанидино, карбокси, галогенС1-10алкилтио, алкокси, гидрокси, амино, низший алкиламино, С1-10алкилтио, С)-10алкилсульфинил, С1-10алкилсульфонил, алканоил, галогеналканоил, С1-10алкил, галоген, галогенС1-10алкил, галогеналкокси, гидроксиС1-10алкил, аминоС1-10алкил и циано;
    В16 и В19 представляют собой необязательно р1’, при условии, что не более чем один из В16 и В19 представляет собой р1’ и что рь представляет собой рЬе;
    рь выбран из группы, включающей ΝΕ20Β21, рЬе, где рЬе представляет собой водород, ν(β26)^νε25)Ν(β23)(β24) и СЩВ25) ΝΒ23Β24;
    В 20, В21, В23, В24, В25 и В26 независимо выбраны из группы, включающей водород и С1-10 алкил;
    Р8 представляет собой СН2.
  13. 13. Соединение по п.9 или его фармацев тически приемлемая соль, где
    В выбран из группы, включающей водород, этил, 2-пропенил, 2-пропинил, пропил, изопропил, бутил, 2-бутенил, 2-бутинил, вторбутил, трет-бутил, изобутил, 2-метилпропенил,
    1- пентил, 2-пентенил, 3-пентенил, 2-пентинил, 3-пентинил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метилбутил,
    2- метил-2-бутенил, 3-метилбутил, 3-метил-2- бутенил, 1-гексил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4гексенил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 2гексил, 1-метил-2-пентенил, 1-метил-3-пентенил, 1-метил-2-пентинил, 1-метил-3-пентинил,
    3- гексил, 1-этил-2-бутенил, 1-гептил, 2-гептенил, 3-гептенил, 4-гептенил, 5-гептенил, 2гептинил, 3-гептинил, 4-гептинил, 5-гептинил, 2-гептил, 1-метил-2-гексенил, 1-метил-3-гексенил, 1-метил-4-гексенил, 1-метил-2-гексинил, 1метил-3-гексинил, 1-метил-4-гексинил, 3-гептил, 1-этил-2-пентенил, 1-этил-3-пентенил, 1этил-2-пентинил, 1-этил-3-пентинил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2-дифторпропил, 4-трифторметил5,5,5-трифторпентил, 4-трифторметилпентил, 5,5,6,6,6-пентафторгексил и 3,3,3-трифторпропил, где каждый член группы В необязательно замещен на любом атоме углерода, вплоть до 5 атомов включительно, от точки присоединения В к А, одним или несколькими элементами из группы, включающей В32, В33, В34, В35 и В36;
    В32, В33, В34, В35 и В36 независимо выбраны из группы, включающей водород, амидино, гуаА выбран из группы, включающей простую ковалентную связь, ΝΗ Ν(ΟΉ3), СН2, СН3СН и СН2СН2;
    А необязательно выбран из группы, включающей СН^(СН3), СН^(СН2СН3),
    СН2СН^(СН3) и ΟΉ;ΟΉ;Ν (СН2СН3) , при условии, что В представляет собой водород;
    В1 выбран из группы, включающей водород, трифторметил, пентафторэтил, фтор и хлор;
    В2 выбран из группы, включающей фенил, 2-тиенил, 2-фурил, 2-пирролил, 2-имидазолил,
    2-тиазолил, 3-изоксазолил, 2-пиридил и 3пиридил, где атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен В9, другой атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен В13, атом углерода, смежный с В9 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен В10, атом углерода, смежный с В13 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен В12 и любой атом углерода, смежный как с В10, так и с В12, необязательно замещен В11;
    В9, В11 и В13 независимо выбраны из группы, включающей водород, метил, этил, метокси, этокси, гидрокси, амино, Ν-метиламино, Ν,Νдиметиламино, метилтио, трифторметил, пентафторэтил, 2,2,2-трифторэтил, фтор, хлор, бром, амидосульфонил, Ν-метиламидосульфонил, Ν,Ν-диметиламидосульфонил, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, амидокарбонил, Νметиламидокарбонил, карбокси и циано;
    В10 и В12 независимо выбраны из группы, включающей водород, амидино, амидокарбонил, Ν-метиламидокарбонил, гуанидино, метил, этил, метокси, этокси, гидрокси, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, карбокси, карбоксиметил, амино, ацетамидо, трифторметил, пентафторэтил, 2,2,2-трифторэтил, трифторацетамидо, аминометил, Ν-метиламино, диметиламино, амидосульфонил, Ν-метиламидосульфонил, Ν,Ν-диметиламидосульфонил, метоксикарбонил, фтор, хлор, бром и циано;
    Υ0 выбран из группы, включающей
    1- Рь-4-Р-2-В16-3-В17-5-В18-6-В19 бензол,
    2- Рь-5-Р-6-В17-4-В18-2-В19 пиридин,
    2- рь-5-р8-3-В16-4-В17 тиофен,
    3- Рь-6-Р-2-В16-5-В18-4-В19 пиридин, 3-рь-5-р8-4-В16-2-В19 тиофен, 3-рь-5-Р-4-В16-2-В19 фуран,
    2- рь-5-р8-3-В16-4-В17 фуран,
    3- рь-5-р8-4-В16-2-В19 пиррол, 2-рь-5-р8-3-В16-4-В17 пиррол,
    4- р1:-2-р8-5-В19 тиазол и 2-р1:-5-р8-4-Вг тиазол;
    В16, В17, В18 и В19 независимо выбраны из группы, включающей водород, метил, этил, амидино, гуанидино, метокси, гидрокси, амино, аминометил, 1-аминоэтил, 2-аминоэтил, Ν-метиламино, диметиламино, метилтио, этилтио, нидино, метил, этил, метокси, этокси, гидрокси, амино, Ν-метиламино, диметиламино, метилтио, этилтио, трифторметил, пентафторэтил,
    2,2,2-трифторэтил, фтор, хлор, бром, амидосульфонил, Ν-метиламидосульфонил, гидроксиметил, амидокарбонил, карбокси, циано и
    Ω';
    213
    214 трифторметилтио, метилсульфинил, метилсульфонил, трифторметил, пентафторэтил, 2,2,2трифторэтил, трифторметокси, фтор, хлор, амидосульфонил, Ν-метиламидосульфонил, гидроксиметил, карбокси и циано;
    рЬ выбран из группы, включающей ΝΚ20Κ21, ((ΝΊ£')ΝΚΊΕ4 и ΝΚ^ΟΝΚ^ΝΚ23)^24), при условии, что указанная группа рЬ является непосредственно соединенной с атомом углерода;
    Я 20, Я21, Я23, Я24, Я25 и Я26 независимо выбраны из группы, включающей водород, метил и этил;
    0’ представляет собой СН2.
  14. 14. Соединение по п.13 или его фармацевтически приемлемая соль, где
    В выбран из группы, включающей водород, этил, 2-пропенил, 2-пропинил, пропил, изопропил, бутил, 2-бутил, (Я)-2-бутил, (8)-2бутил, трет-бутил, изобутил, 1-пентил, 3пентил, 2-метилбутил, 2,2,2-трифторэтил, 6амидокарбонилгексил, 4-метил-2-пентил, 3гидроксипропил, 3-метокси-2-пропил, 2-метоксиэтил, 2-метил-2-бутил, 3-метил-2-бутил, 2диметиламинопропил, 2-цианоэтил, 6-гидроксигексил, 2-гидроксиэтил, 2-амидиноэтил, 2гуанидиноэтил, 3-гуанидинопропил, 4-гуанидинобутил, 3-гидроксипропил, 4-гидроксибутил, 6-цианогексил, 2-диметиламиноэтил, 3-метилбутил, 2-метилбутил, (8)-2-метилбутил, 3-аминопропил, 2-гексил и 4-аминобутил;
    А выбран из группы, включающей простую ковалентную связь, СН2, СН3СН и СН2СН2;
    Я1 выбран из группы, включающей водород, трифторметил, фтор и хлор;
    Я2 выбран из группы, включающей 5амино-3-амидокарбонилфенил, 5-амино-2-фторфенил, 3-амино-5-гидроксиметилфенил, 5-амино-3-метоксикарбонилфенил, 3-амидинофенил,
    3-амино-2-метилфенил, 5-амино-2-метилтиофенил, 3-аминофенил, бензил, 3-карбоксифенил, 3карбокси-5-аминофенил, 3-карбокси-5-гидроксифенил, 3-карбоксиметил-5-аминофенил, 3карбоксиметил-5-гидроксифенил, 3-карбоксиметилфенил, 3-хлорфенил, 2-хлорфенил, 2,6- дихлорфенил, 3-цианофенил, 3-диметиламинофенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 2,5дифторфенил, 2-гидроксифенил, 3-гидроксифенил, 3-метансульфониламинофенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 3-метоксиаминофенил, 3-метоксикарбонилфенил, 2-метиламинофенил, 3-метиламинофенил, 2-метилфенил, 3метилфенил, 4-метилфенил, фенил, 3-трифторацетамидофенил, 3-трифторметилфенил, 2трифторметилфенил, 5-амино-2-тиенил, 5амино-3-тиенил, 3-бром-2-тиенил, 3-пиридил, 4пиридил, 2-тиенил и 3-тиенил;
    Υ0 выбран из группы, включающей
    1- Рь-4-Р’-2-Я16-3-Я17-5-Я18-6-Я19 бензол,
    2- рЬ-5-О’-6-Я17-4-Я18-2-Я19 пиридин,
    3- Рь-6-О8-2-Я16-5-Я18-4-Я19 пиридин, 3-ОЬ-5-р8-4-Я16-2-Я19 тиофен и
    2-ОЬ-5-р8-3-Я16-4-Я17 тиофен;
    Я16 и Я19 независимо выбраны из группы, включающей водород, амидино, амино, аминометил, метокси, метиламино, гидрокси, гидроксиметил, фтор, хлор и циано;
    Я16 и Я19 представляют собой необязательно θ') при условии, что одновременно не более чем один из Я16 и Я19 представляет собой рЬ и что рЬ представляет собой рЬе;
    Я17 и Я18 независимо выбраны из группы, включающей водород, фтор, хлор, гидрокси, гидроксиметил, амино, карбокси и циано;
    рЬ выбран из группы, включающей 0Ье, где О'· представляет собой водород и С^^Я^Я24;
    Я23, Я24 и Я25 независимо выбраны из группы, включающей водород и метил;
    0’ представляет собой СН2.
  15. 15. Соединение по п.14 или его фармацевтически приемлемая соль, где
    В выбран из группы, включающей водород, этил, 2-пропенил, 2-пропинил, пропил, изопропил, бутил, 2-бутил, (Я)-2-бутил, (8)-2бутил, трет-бутил, изобутил, 1-пентил, 3-пентил, 2-метилбутил, 2,2,2-трифторэтил, 6-амидокарбонилгексил, 4-метил-2-пентил, 3-гидроксипропил, 3-метокси-2-пропил, 2-метоксиэтил, 2-метил-2-бутил, 3-метил-2-бутил, 2-диметиламинопропил, 2-цианоэтил, 6-гидроксигексил, 2-гидроксиэтил, 2-амидиноэтил, 2-гуанидиноэтил, 3-гуанидинопропил, 4-гуанидинобутил, 3гидроксипропил, 4-гидроксибутил, 6-цианогексил, 2-диметиламиноэтил, 3-метилбутил, 2метилбутил, (8)-2-метилбутил, 3-аминопропил, 2-гексил и 4-аминобутил;
    А выбран из группы, включающей простую ковалентную связь, СН2, СН3СН и СН2СН2;
    Я1 выбран из группы, включающей водород и хлор;
    Я2 выбран из группы, включающей 5амино-2-фторфенил, 3-амино-2-метилфенил, 5амино-2-метилтиофенил, 3-аминофенил, 3карбоксифенил, 3-цианофенил, 3-метоксикарбонилфенил, фенил и 3-пиридил;
    Υ0 выбран из группы, включающей 5амидино-2-тиенилметил, 4-амидинобензил, 2фтор-4-амидинобензил и 3-фтор-4-амидинобензил.
  16. 16. Соединение по п.9, где указанное соединение выбрано из группы, имеющей формулу или его фармацевтически приемлемая соль, где
    Я2 представляет собой 3-аминофенил, В представляет собой 2,2,2-трифторэтил, А представляет собой простую связь, Υ0 представляет собой 4-амидинобензил и Я1 представляет собой хлор;
    215
    216
    В2 представляет собой 3-аминофенил, В представляет собой (8)-2-бутил, А представляет собой простую связь, Υ0 представляет собой 4амидинобензил и В1 представляет собой хлор;
    В2 представляет собой 5-амино-2фторфенил, В представляет собой изопропил, А представляет собой простую связь, Υ0 представляет собой 4-амидинобензил и В1 представляет собой хлор;
    В2 представляет собой 2-метил-3аминофенил, В представляет собой изопропил, А представляет собой простую связь, Υ0 представляет собой 4-амидинобензил и В1 представляет собой хлор;
    В2 представляет собой 3-аминофенил, В представляет собой этил, А представляет собой простую связь, Υ0 представляет собой 4амидинобензил и В1 представляет собой хлор;
    В2 представляет собой 3-аминофенил, В представляет собой этил, А представляет собой простую связь, Υ0 представляет собой 4амидино-2-фторбензил и В1 представляет собой хлор;
    В2 представляет собой 3-аминофенил, В представляет собой 2-пропенил, А представляет собой простую связь, Υ0 представляет собой 4амидинобензил и В1 представляет собой хлор;
    В2 представляет собой 3-аминофенил, В представляет собой изопропил, А представляет собой простую связь, Υ0 представляет собой 4амидино-2-фторбензил и В1 представляет собой хлор;
    В2 представляет собой 3-аминофенил, В представляет собой изопропил, А представляет собой простую связь, Υ0 представляет собой 4амидинобензил и В1 представляет собой хлор;
    В2 представляет собой 3-аминофенил, В представляет собой 2-бутил, А представляет собой простую связь, Υ0 представляет собой 4амидинобензил и В1 представляет собой хлор;
    В2 представляет собой 3-аминофенил, В представляет собой (В)-2-бутил, А представляет собой простую связь, Υ0 представляет собой 4амидинобензил и В1 представляет собой хлор;
    В2 представляет собой 3-аминофенил, В представляет собой 2-пропинил, А представляет собой простую связь, Υ0 представляет собой 4амидинобензил и В1 представляет собой хлор;
    В2 представляет собой 3-аминофенил, В представляет собой 3-пентил, А представляет собой простую связь, Υ0 представляет собой 4амидинобензил и В1 представляет собой водород; 2
    В2 представляет собой 3-аминофенил, В представляет собой водород, А представляет собой СН2, Υ0 представляет собой 4амидинобензил и В1 представляет собой хлор;
    В2 представляет собой 3-аминофенил, В представляет собой этил, А представляет собой
    СН2, Υ0 представляет собой 4-амидинобензил и
    В1 представляет собой хлор;
    В2 представляет собой 3-аминофенил, В представляет собой 2-метилпропил, А представляет собой простую связь, Υ0 представляет собой 4-амидинобензил и В1 представляет собой хлор;
    В2 представляет собой 3-аминофенил, В представляет собой 2-пропил, А представляет собой СН3СН, Υ0 представляет собой 4амидинобензил и В1 представляет собой хлор;
    В2 представляет собой 3-аминофенил, В представляет собой пропил, А представляет собой простую связь, Υ0 представляет собой 4амидино-2-фторбензил и В1 представляет собой хлор;
    В2 представляет собой 3-аминофенил, В представляет собой 6-амидокарбонилгексил, А представляет собой простую связь, Υ0 представляет собой 4-амидинобензил и В1 представляет собой хлор;
    В2 представляет собой 3-аминофенил, В представляет собой трет-бутил, А представляет собой простую связь, Υ0 представляет собой 4амидинобензил и В1 представляет собой водород; 2
    В2 представляет собой 3-аминофенил, В представляет собой трет-бутил, А представляет собой простую связь, Υ0 представляет собой 4амидинобензил и В1 представляет собой хлор;
    В2 представляет собой 3-аминофенил, В представляет собой 3-гидроксипропил, А представляет собой простую связь, Υ0 представляет собой 4-амидинобензил и В1 представляет собой хлор;
    В2 представляет собой 3-аминофенил, В представляет собой 2-метилпропил, А представляет собой простую связь, Υ0 представляет собой 4-амидино-2-фторбензил и В1 представляет собой хлор;
    В2 представляет собой 3-аминофенил, В представляет собой бутил, А представляет собой простую связь, Υ0 представляет собой 4амидинобензил и В1 представляет собой хлор;
    В2 представляет собой 3-аминофенил, В представляет собой 3-метокси-2-пропил, А представляет собой простую связь, Υ0 представляет собой 4-амидинобензил и В1 представляет собой хлор;
    В2 представляет собой 3-аминофенил, В представляет собой 3-метокси-2-пропил, А представляет собой простую связь, Υ0 представляет собой 4-амидинобензил и В1 представляет собой хлор;
    В2 представляет собой 3-аминофенил, В представляет собой 2-метокси-2-этил, А представляет собой простую связь, Υ0 представляет собой 4-амидинобензил и В1 представляет собой хлор;
    В2 представляет собой 3-аминофенил, В представляет собой 2-пропил, А представляет собой простую связь, Υ0 представляет собой 5амидино-2-тиенилметил и В1 представляет собой хлор;
    217
    218
    К2 представляет собой 3-аминофенил, В представляет собой 2-пропил, А представляет собой простую связь, Υ0 представляет собой 4амидино-3-фторбензил и К1 представляет собой водоро 2 д;
    К2 представляет собой 3-карбоксифенил, В представляет собой 2-пропил, А представляет собой простую связь, Υ0 представляет собой 4амидинобензил и К1 представляет собой водород; 2
    К2 представляет собой 3-аминофенил, В представляет собой 2-пропил, А представляет собой простую связь, Υ0 представляет собой 4амидино-3-фторбензил и К1 представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль, где
    В необязательно выбран из группы, включающей С3-7циклоалкил и С4-6насыщенный гетероциклил, где каждый кольцевой атом углерода может быть необязательно замещен К33, кольцевой атом углерода, иной чем кольцевой атом углерода, в точке присоединения В к А, необязательно замещен оксо, при условии, что одновременно не более одного кольцевого атома углерода замещено оксо, кольцевые атомы углерода и азот, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещены К9 или К13, кольцевой атом углерода или азота, смежный с положением К9 и находящийся на расстоянии двух атомов от точки присоединения, необязательно замещен К10, кольцевой атом углерода или азота, смежный с положением К13 и находящийся на расстоянии двух атомов от точки присоединения, необязательно замещен К12, кольцевой атом углерода или азота, находящийся на расстоянии трех атомов от точки присоединения и смежный с положением К10, необязательно замещен К11, кольцевой атом углерода или азота, находящийся на расстоянии трех атомов от точки присоединения и смежный с положением К12, необязательно замещен К33 и кольцевой атом углерода или азот, находящийся на расстоянии четырех атомов от точки присоединения и смежный с положениями К11 и К33, необязательно замещен К34;
    К9, К11 и К13 независимо выбраны из группы, включающей водород, гидрокси, амино, амидино, гуанидино, низший алкиламино, С1-10 алкилтио, С1-10алкилсульфонамидо, С1-10алкилсульфинил, С1-10алкилсульфонил, амидосульфонил, моноС1-10алкил амидосульфонил, С1-10алкил, алкокси, галоген, галогенС1-10алкил, галогеналкокси, гидроксиС1-10алкил, карбокси, карбоксамидо и циано;
    К10 и К12 независимо выбраны из группы, включающей водород, ацетамидо, галогенаце тамидо, амидино, гуанидино, С1-10алкил, алкокси, гидрокси, амино, алкоксиамино, низший алкиламино, С1-10алкилсульфонамидо, амидосульфонил, моноС1-10алкил амидосульфонил, диС1-10алкил амидосульфонил, гидроксиС1-10 алкил, аминоС1-10алкил, карбоалкокси, карбокси, карбоксиС1-10алкил, амидокарбонил, галоген, галогенС1-10алкил и циано;
    К33 и К34 независимо выбраны из группы, включающей водород, ацетамидо, галогенацетамидо, амидино, гуанидино, алкокси, гидрокси, амино, алкоксиамино, низший алкиламино, С1-10 алкилтио, амидосульфонил, моноС1-10алкил амидосульфонил, диС1-10алкил амидосульфонил, С1-10алкил, галоген, галогенС1-10алкил, галогеналкокси, гидроксиС1-10алкил, карбоалкокси, карбокси, карбоксамидо, циано и О1’;
    А выбран из группы, включающей простую ковалентную связь и (СН(К15))ра-^7)п-, где гг представляет собой целое число, выбранное от 0 до 1, ра представляет собой целое число, выбранное от 0 до 3, и V7 выбран из группы, включающей (К7^С(О) и Ν^7);
    К7 выбран из группы, включающей водород, гидрокси и С1-10алкил;
    К15 выбран из группы, включающей водород, галоген, С1-10алкил и галогенС1-10алкил;
    К1 выбран из группы, включающей водород, С1-10алкил, циано, галогенС1-10алкил и галоген;
    К2 представляет собой Ζ°-0;
    Ζ0 выбран из группы, включающей простую ковалентную связь и СН2;
    О выбран из группы, включающей арил и гетероарил, где атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен К9, другой атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен К13, атом углерода, смежный с К9 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен К10, атом углерода, смежный с К13 и находящийся на расстоя нии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен К12 и любой атом углерода, смежный как с К10, так и с К12, необязательно замещен К11;
    Υ0 представляет собой группу формулы (IV) где
    Ό5, Ό6, I5 и I6 независимо выбраны из группы, включающей С, Ν, О, З и ковалентную связь, при условии, что не более чем один из них представляет собой ковалентную связь, К2 представляет собой С, не более чем один из Ό5,
    Ό6, I5 и I6 представляет собой О, не более чем один из Ό5, Ό6, I5 и I6 представляет собой З,
    219
    220 один из Ό5, Ό6, I5 и I6 должен представлять собой ковалентную связь, когда два из Ό5, Ό6, I5 и I6 представляют собой О и 8, и не более чем четыре из Ό5, Ό6, I5 и I6 представляют собой Ν;
    Я16, Я17, Я18 и Я19 независимо выбраны из группы, включающей водород, амидино, гуанидино, карбокси, галогенС1-1°алкилтио, алкокси, гидрокси, амино, низший алкиламино, С1-1°алкилтио, С1-1°алкилсульфинил, С1-1°алкилсульфонил, алканоил, галогеналканоил, С1-1°алкил, галоген, галогенС1-1°алкил, галогеналкокси, гидроксиС1-1°алкил, аминоС1-1°алкил и циано;
    Я16 и Я19 представляют собой необязательно р', при условии, что не более чем один из Я16 и Я19 представляет собой 0' и что 0' представляет собой О'е;
    θ' выбран из группы, включающей ΝΒ^21, О, где О'е представляет собой водород и С^Я )ΝΒ Я , при условии, что одновременно не более чем один из Я2° и Я21 представляет собой гидрокси и что одновременно не более чем один из Я23 и Я24 представляет собой гидрокси;
    Я2°, Я21, Я23, Я24, Я25 и Я26 независимо выбраны из группы, включающей водород, С1-1° алкил и гидрокси;
    0 выбран из группы, включающей простую ковалентную связь, СН2 и СН2СН2.
  17. 18. Соединение по п.17 или его фармацевтически приемлемая соль, где
    В выбран из группы, включающей циклопропил, циклобутил, оксэтан-3-ил, азетидин-1ил, азетидин-2-ил, азетидин-3-ил, тиаэтан-3-ил, циклопентил, циклогексил, норборнил, 7оксабицикло [2,2,1]гептан-2-ил, бицикло [3,1,°] гексан-6-ил, циклогептил, 2-морфолинил, 3морфолинил, 4-морфолинил, 1-пиперазинил, 2пиперазинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3пиперидинил, 4-пиперидинил, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2диоксанил, 4Н-2-пиранил, 4Н-3-пиранил, 4Н-4пиранил, 4Н-пиран-4-он-2-ил, 4Н-пиран-4-он-3ил, 2-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил, 2-тетрагидропиранил, 3-тетрагидропиранил, 4тетрагидропиранил, 2-тетрагидротиенил и 3тетрагидротиенил, где каждый кольцевой атом углерода необязательно замещен Я33, атомы углерода в кольце и атом азота, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещены Я9 или Я13, кольцевой атом углерода или азота, смежный с положением Я9 и находящийся на расстоянии двух атомов от точки присоединения, необязательно замещен Я1° и кольцевой атом углерода или азота, смежный с положением Я13 и находящийся на расстоянии двух атомов от точки присоединения, необязательно замещен Я12;
    Я9, Я11 и Я13 независимо выбраны из группы, включающей водород, амидино, гуанидино, карбокси, метил, этил, пропил, изопропил, метокси, этокси, изопропокси, пропокси, гидрокси, амино, Ν-метиламино, Ν,Ν-диметиламино,
    Ν-этиламино, метилтио, этилтио, изопропилтио, трифторметил, пентафторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, трифторметокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси, фтор, хлор, бром, метансульфонамидо, амидосульфонил, Νметиламидосульфонил, Ν,Ν-диметиламидосульфонил, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2гидроксиэтил, 2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил, амидокарбонил, Ν-метиламидокарбонил, Ν,Νдиметиламидокарбонил и циано;
    Я1С1 и Я12 независимо выбраны из группы, включающей водород, амидино, гуанидино, карбокси, карбоксиметил, метил, этил, пропил, изопропил, метокси, этокси, изопропокси, пропокси, гидрокси, амино, метоксиамино, этоксиамино, ацетамидо, трифторацетамидо, аминометил, 1-аминоэтил, 2-аминоэтил, Ν-метиламино, диметиламино, Ν-этиламино, метансульфонамидо, амидосульфонил, Ν-метиламидосульфонил, Ν,Ν-диметиламидосульфонил, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, амидокарбонил, Νметиламидокарбонил, Ν,Ν-диметиламидокарбонил, фтор, хлор, бром и циано;
    Я33 выбран из группы, включающей водород, амидино, гуанидино, карбокси, метокси, этокси, изопропокси, пропокси, гидрокси, амино, метоксиамино, этоксиамино, ацетамидо, трифторацетамидо, Ν-метиламино, диметиламино, Ν-этиламино, метилтио, этилтио, изопропилтио, трифторметил, пентафторэтил, 2,2,2трифторэтил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, трифторметокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси, фтор, хлор, бром, амидосульфонил, Ν-метиламидосульфонил, Ν,Ν-диметиламидосульфонил, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, амидокарбонил, Νметиламидокарбонил, Ν,Ν-диметиламидокарбонил, циано и θ';
    А выбран из группы, включающей простую ковалентную связь, ΝΉ, МСНз), МОН), СН2, СН3СН, СЕ3СН, ΝΕΌ^), ^СН3)С(О), С(О)1МН, С(ОЖСН3), СН2СН2, СН2СН2СН2, СН3СНСН2 и СЕ3СНСН2;
    Я1 выбран из группы, включающей водород, метил, этил, пропил, трифторметил, пентафторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, фтор, хлор и бром;
    Я2 представляет собой Ζ°-0;
    Ζ° выбран из группы, включающей простую ковалентную связь и СН2;
    О выбран из группы, включающей фенил,
    2- тиенил, 3-тиенил, 2-фурил, 3-фурил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-имидазолил, 4-имидазолил,
    3- пиразолил, 4-пиразолил, 2-тиазолил, 3-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4пиридил, 2-пиразинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 3-пиридазинил, 4пиридазинил и 1,3,5-триазин-2-ил, где атом углерода, смежный с атомом углерода в точке
    221
    222 присоединения, необязательно замещен К9, другой атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен К13, атом углерода, смежный с К9 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен К10, атом углерода, смежный с К13 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен К12 и любой атом углерода, смежный как с К10, так и с К12, необязательно замещен К11;
    Υ0 выбран из группы, включающей
    1- рь-4-р5-2-К16-3-К17-5-К18-6-К19 бензол,
    2- Рь-5-Р-6-К17-4-К18-2-К19 пиридин,
    3- 0'' -6-Р'-2-К-5-К18-4-К пиридин,
    2- р1 :-4-Р?’-3-К.|6-6-К.18 пиразин,
    3- р|:,-6-Р?’-2-К.|8-5-К.|8-4-К.19' пиридазин,
    2- р|:-5-р8-6-К.г-4-К.18 пиримидин, 5-р|:-2-р8-3-К.16-6-К.19 пиримидин,
    3- р'' -5-р'-4-К-2-К тиофен,
    2- р'' -5-О-3 -К16-4-К17тиофен,
    3- рь-5-Р-4-К16-2-К19 фуран,
    2- рь-5-р-3 -К16-4-К17 фуран,
    3- 0''-З-ОМ-К'-З-К ' пиррол, 2-рь-5-р8-3-К16-4-К17 пиррол,
    4- р|:,-2-р8-5-К.19 имидазол,
    2- р|:,-4-р8-5-Кг имидазол,
    3- р|:,-5-р8-4-К.16 изоксазол,
    5- р|:,-3-р8-4-К.16 изоксазол, 2-р|:-5-р8-4-К16 пиразол,
    4- р|:-2-р8-5-К.19 тиазол и 2-р|:-5-р8-4-Кг тиазол;
    К16, К17, К18 и К19 независимо выбраны из группы, включающей водород, метил, этил, изопропил, пропил, карбокси, амидино, гуанидино, метокси, этокси, изопропокси, пропокси, гидрокси, амино, аминометил, 1-аминоэтил, 2аминоэтил, Ν-метиламино, диметиламино, Νэтиламино, метилтио, этилтио, изопропилтио, трифторметилтио, метилсульфинил, этилсульфинил, метилсульфонил, этилсульфонил, трифторметил, пентафторэтил, 2,2,2-трифторэтил,
    2,2,3,3,3-пентафторпропил, трифторметокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси, фтор, хлор, бром, амидосульфонил, Ν-метиламидосульфонил, Ν,Νдиметиламидосульфонил, гидроксиметил, 1гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 2,2,2-трифтор-1гидроксиэтил и циано;
    К16 и К19 представляют собой необязательно р9'· при условии, что не более чем один из К16 и К19 представляет собой рь и что рь представляет собой рЬе;
    рь выбран из группы, включающей рЬе, где рЬе представляет собой водород и ίΧΝΗ )ΝΚ К , при условии, что одновременно не более чем один из К23 и К24 представляет собой гидрокси;
    К23, К24 и К25 независимо выбраны из группы, включающей водород, метил, этил и гидрокси;
    Ω8 выбран из группы, включающей простую ковалентную связь, СН2 и СН2СН2.
  18. 19. Соединение по п.18 или его фармацевтически приемлемая соль, где
    В выбран из группы, включающей циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, оксалан-2-ил, 2-(2К)-бицикло [2,2,1]гептил, 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, 1,1-диоксотиолан-3-ил, оксэтан-3-ил, азетидин-
    1- ил, азетидин-2-ил, азетидин-3-ил, 7-оксаби- цикло[2,2,1]гептан-2-ил, бицикло[3,1,0]гексан6-ил, 2-морфолинил, 3-морфолинил, 4-морфолинил, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4пиперидинил, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2-диоксанил, 4Н-2-пиранил, 4Н-3-пиранил, 4Н-4-пиранил, 4Н-пиран-4он-2-ил, 4Н-пиран-4-он-3-ил, 2-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил, 2-тетрагидропиранил, 3-тетрагидропиранил, 4-тетрагидропиранил, 2-тетрагидротиенил и 3-тетрагидротиенил;
    А выбран из группы, включающей простую ковалентную связь, СН2, ХНС(О), СН2СН2 и СН2СН2СН2;
    К1 выбран из группы, включающей водород, метил, этил, пропил, трифторметил, пентафторэтил, 2,2,2-трифторэтил, фтор, хлор и бром;
    К2 представляет собой Ζ0-Ρ;
    Ζ0 выбран из группы, включающей простую ковалентную связь и СН2;
    Р выбран из группы, включающей 5амино-3-амидокарбонилфенил, 5-амино-2-фторфенил, 3-амино-5-гидроксиметилфенил, 5амино-3-метоксикарбонилфенил, 3-амидинофенил, 3-амино-2-метилфенил, 5-амино-2-метилтиофенил, 3-аминофенил, бензил, 3-карбоксифенил, 3-карбокси-5-аминофенил, 3-карбокси-5гидроксифенил, 3-карбоксиметил-5-аминофенил, 3-карбоксиметил-5-гидроксифенил, 3карбоксиметилфенил, 3-хлорфенил, 2-хлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 3-цианофенил, 3диметиламинофенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 2,5-дифторфенил, 2-гидроксифенил, 3гидроксифенил, 3-метансульфониламинофенил,
    2- метоксифенил, 3-метоксифенил, 3-метоксиаминофенил, 3-метоксикарбонилфенил, 2-метиламинофенил, 3-метиламинофенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, фенил, 3трифторацетамидофенил, 3-трифторметилфенил, 2-трифторметилфенил, 5-амино-2-тиенил, 5-амино-3-тиенил, 3-бром-2-тиенил, 3-пиридил,
    4-пиридил, 2-тиенил и 3-тиенил;
    Υ0 выбран из группы, включающей
    1- Рь-4-Р-2-К16-3-К17-5-К18-6-К19 бензол,
    2- Рь-5-Р5-6-К17-4-К18-2-К19 пиридин,
    3- рь-6-р8-2-К16-5-К18-4-К19 пиридин, 3-р'' -5-р'-4-К-2-К тиофен и 2-рь-5-р8-3-К16-4-К17 тиофен;
    К16 и К19 независимо выбраны из группы, включающей водород, амидино, амино, аминометил, метокси, метиламино, гидрокси, гидроксиметил, фтор, хлор и циано;
    223
    224
    Я16 и Я19 представляют собой необязательно р1’, при условии, что не более чем один из Я16 и Я19 представляет собой р1’ и что р1’ представляет собой рЬе;
    Я17 и Я18 независимо выбраны из группы, включающей водород, фтор, хлор, гидрокси, гидроксиметил, амино, карбокси и циано;
    рь выбран из группы, включающей рЬе, где рЬе представляет собой водород и С(№25^23Я24;
    Л·) 'УЛ 'УС
    Я , Я и Я независимо выбраны из группы, включающей водород и метил;
    Р представляет собой СН2.
  19. 20. Соединение по п.17, имеющее формулу Лр о
    или его фармацевтически приемлемая соль, где
    В необязательно выбран из группы, включающей С3-7циклоалкил и С4-6насыщенный гетероциклил, где каждый кольцевой атом углерода необязательно замещен Я33, кольцевой атом углерода, иной чем кольцевой атом углерода в точке присоединения В к А, необязательно замещен оксо, при условии, что одновременно не более одного кольцевого атома углерода замещено оксо, кольцевые атомы углерода и азот, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещены Я9 или Я13, кольцевой атом углерода или азота, смежный с положением Я9 и находящийся на расстоянии двух атомов от точки присоединения, необязательно замещен Я10, кольцевой атом углерода или азота, смежный с положением Я13 и находящийся на расстоянии двух атомов от точки присоединения, необязательно замещен Я12, кольцевой атом углерода или азота, находящийся на расстоянии трех атомов от точки присоединения и смежный с положением Я10, необязательно замещен Я11, кольцевой атом углерода или азота, находящийся на расстоянии трех атомов от точки присоединения и смежный с положением Я12, необязательно замещен Я33 и кольцевой атом углерода или азот, находящийся на расстоянии четырех атомов от точки присоединения и смежный с положениями Я11 и Я33, необязательно замещен Я34;
    Я9, Я11 и Я13 независимо выбраны из группы, включающей водород, гидрокси, амино, амидино, гуанидино, низший алкиламино, С1-10 алкилтио, алкокси, С1-10алкилсульфинил, С1-10 алкилсульфонил, амидосульфонил, моноС1-10 алкиламидосульфонил, С1-10алкил, галоген, галогенС1-10алкил, галогеналкокси, гидроксиС1-10 алкил, карбокси, карбоксамидо и циано;
    Я10 и Я12 независимо выбраны из группы, включающей водород, ацетамидо, галогенацетамидо, амидино, гуанидино, С1-10алкил, алкокси, алкоксиамино, аминоС1-10алкил, гидрокси, амино, низший алкиламино, С1-10алкилсульфонамидо, амидосульфонил, моноС1-10алкил амидосульфонил, диС1-10алкил амидосульфонил, гидроксиС1-10алкил, аминоС1-10алкил, галоген, галогенС1-10алкил, карбоалкокси, карбокси, карбоксиС1-10алкил, карбоксиамидо и циано;
    Я33 и Я34 независимо выбраны из группы, включающей водород, амидино, гуанидино, алкокси, гидрокси, амино, алкоксиамино, низший алкиламино, С1-10алкилтио, амидосульфонил, моноС1-10алкил амидосульфонил, диС1-10алкил амидосульфонил, С1-10алкил, галоген, галоген С1-10алкил, галогеналкокси, гидроксиС1-10алкил, карбоалкокси, карбокси, карбоксамидо и циано;
    Я33 представляет собой необязательно рь;
    А выбран из группы, включающей простую ковалентную связь и (04(^15)^^7)^ где гг представляет собой целое число, выбранное от 0 до 1, ра представляет собой целое число, выбранное от 0 до 3, и V7 представляет собой Ν^7);
    Я7 выбран из группы, включающей водород и С1-10алкил;
    Я15 выбран из группы, включающей водород, галоген, С1-10алкил и галогенС1-10алкил;
    Я1 выбран из группы, включающей водород, циано, галогенС1-10алкил и галоген;
    Я2 представляет собой Ζ0-Ρ;
    Ζ0 представляет собой простую ковалентную связь;
    Р выбран из группы, включающей арил и гетероарил, где атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен Я9, другой атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен Я13, атом углерода, смежный с Я9 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен Я10, атом углерода, смежный с Я13 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен Я12 и любой атом углерода, смежный как с Я10, так и с Я12, необязательно замещен Я11;
    Я9, Я11 и Я13 независимо выбраны из группы, включающей водород, гидрокси, амино, амидино, гуанидино, низший алкиламино, С1-10 алкилтио, алкокси, С1-10алкилсульфинил, С1-10 алкилсульфонил, амидосульфонил, моноС1-10 алкиламидосульфонил, С1-10алкил, галоген, галогенС1-10алкил, галогеналкокси, гидроксиС1-10 алкил, карбокси, карбоксамидо и циано;
    Я10 и Я12 независимо выбраны из группы, включающей водород, ацетамидо, галогенацетамидо, амидино, гуанидино, С1-10алкил, алкокси, алкоксиамино, аминоС1-10алкил, гидрокси, амино, низший алкиламино, С1-10алкилсульфонамидо, амидосульфонил, моноС1-10алкил амидосульфонил, диС1-10алкил амидосульфонил, гидроксиС1-10алкил, аминоС1-10алкил, галоген, галогенС1-10алкил, карбоалкокси, карбокси, карбоксиамидо, карбоксиС1-10алкил и циано;
    225
    226
    Υ0 представляет собой группу формулы где Ό5, Ό6, I5 и I6 независимо выбраны из группы, включающей С, Ν, О, 8 и ковалентную связь, при условии, что не более чем один из них представляет собой ковалентную связь, К2 представляет собой С, не более чем один из Ό5, Ό6, I5 и I6 представляет собой О, не более чем один из Ό5, Ό6, I5 и I6 представляет собой 8, один из Ό5, Ό6, I5 и I6 должен представлять собой ковалентную связь, когда два из Ό5, Ό6, I5 и I6 представляют собой О и 8, и не более чем четыре из Ό5, Ό6, I5 и I6 представляют собой Ν;
    В16, В17, В18 и В19 независимо выбраны из группы, включающей водород, амидино, гуанидино, карбокси, галогенС1-10алкилтио, алкокси, гидрокси, амино, низший алкиламино, С1-10 алкилтио, С1-10алкилсульфинил, С1-10алкилсульфонил, алканоил, галогеналканоил, С1-10алкил, галоген, галогенС1-10алкил, галогеналкокси, гидроксиС1-10алкил, аминоС1-10алкил и циано;
    В16 и В19 представляют собой необязательно р'/ при условии, что не более чем один из В16 и В19 представляет собой рЬ и что рЬ представляет собой рЬе;
    рЬ выбран из группы, включающей МИ 20В21, 0 -, где рЬ,е представляет собой водород и С(ЫВ25)МВ23В24;
    В20, В21, В23, В24 и В25 независимо выбраны из группы, включающей водород и С1_10алкил;
    Р8 представляет собой СН2.
  20. 21. Соединение по п.20 или его фармацевтически приемлемая соль, где
    В выбран из группы, включающей циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, оксалан-2-ил, 2-(2В)-бицикло [2,2,1] гептил, 1,1-диоксотиолан-3-ил, оксэтан-3ил, азетидин-1-ил, азетидин-2-ил, азетидин-3-ил, бицикло[3,1,0]гексан-6-ил, 2-морфолинил, 3морфолинил, 4-морфолинил, 1-пиперазинил, 2пиперазинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3пиперидинил, 4-пиперидинил, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2диоксанил, 2-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил, 2-тетрагидропиранил, 3-тетрагидропиранил, 4-тетрагидропиранил, 2-тетрагидротиенил и 3-тетрагидротиенил, где каждый кольцевой атом углерода необязательно замещен В33, кольцевые атомы углерода и азот, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещены В9 или В13, кольцевой атом углерода или азот, смежный с положением В9 и находящийся на расстоянии двух атомов от точки присоединения, необязательно замещен В10 и кольцевой атом углерода или азота, смежный с положением В13 и находящийся на рас стоянии двух атомов от точки присоединения, необязательно замещен В12;
    В9, В11 и В13 независимо выбраны из группы, включающей водород, метил, этил, метокси, этокси, гидрокси, амино, Ν-метиламино, Ν,Νдиметиламино, метилтио, трифторметил, пентафторэтил, 2,2,2-трифторэтил, фтор, хлор, бром, амидосульфонил, Ν-метиламидосульфонил, Ν,Ν-диметиламидосульфонил, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, амидокарбонил, Νметиламидокарбонил, карбокси и циано;
    В10 и В12 независимо выбраны из группы, включающей водород, амидино, амидокарбонил, Ν-метиламидокарбонил, гуанидино, метил, этил, метокси, этокси, гидрокси, гидроксиметил,
    1- гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, карбокси, карбоксиметил, амино, ацетамидо, трифторметил, пентафторэтил, 2,2,2-трифторэтил, трифторацетамидо, аминометил, Ν-метиламино, диметиламино, амидосульфонил, Ν-метиламидосульфонил, Ν,Ν-диметиламидосульфонил, метоксикарбонил, фтор, хлор, бром и циано;
    В33 выбран из группы, включающей водород, амидино, гуанидино, метил, этил, метокси, этокси, гидрокси, карбокси, амино, Νметиламино, диметиламино, метилтио, этилтио, трифторметил, пентафторэтил, 2,2,2-трифторэтил, фтор, хлор, бром, амидосульфонил, Νметиламидосульфонил, гидроксиметил, амидокарбонил, циано и рЬ;
    А выбран из группы, включающей простую ковалентную связь, ΝΗ, Ν^Η3), СН2, СН3СН, СН2СН2 и СН2СН2СН2;
    В1 выбран из группы, включающей водород, трифторметил, пентафторэтил, фтор и хлор;
    В2 выбран из группы, включающей фенил,
    2- тиенил, 2-фурил, 2-пирролил, 2-имидазолил, 2-тиазолил, 3-изоксазолил, 2-пиридил и 3пиридил, где атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен В9, другой атом углерода, смежный с атомом углерода в точке присоединения, необязательно замещен В13, атом углерода, смежный с В9 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен В10, атом углерода, смежный с В13 и находящийся на расстоянии двух атомов от атома углерода в точке присоединения, необязательно замещен В12 и любой атом углерода, смежный как с В10, так и с В12, необязательно замещен В11;
    Υ0 выбран из группы, включающей
    1- рЬ-4-р8-2-В16-3-В17-5-В18-6-В19 бензол,
    2- Рь-5-Р8-6-В17-4-В18-2-В19 пиридин,
    2- рЬ-5-р8-3-В16-4-В17 тиофен,
    3- рЬ-6-р8-2-В16-5-В18-4-В19 пиридин, 3-рЬ-5-р8-4-В16-2-В19 тиофен, 3-рЬ-5-р8-4-В16-2-В19 фуран,
    2- рЬ-5-р8-3-В16-4-В17 фуран,
    3- рЬ-5-р8-4-В16-2-В19 пиррол, 2-рЬ-5-р8-3-В16-4-В17 пиррол,
    4- рЬ-2-р8-5-В19 тиазол и
    227
    228
    2- р|:-5-Р?’-4-Вг тиазол;
    В16, В17, В18 и В19 независимо выбраны из группы, включающей водород, метил, этил, амидино, гуанидино, метокси, гидрокси, амино, аминометил, 1-аминоэтил, 2-аминоэтил, Νметиламино, диметиламино, метилтио, этилтио, трифторметилтио, метилсульфинил, метилсульфонил, трифторметил, пентафторэтил, 2,2,2трифторэтил, трифторметокси, фтор, хлор, амидосульфонил, Ν-метиламидосульфонил, гидроксиметил, карбокси и циано;
    рЬ выбран из группы, включающей ΝΕ^Ή21 и С(ХВ25)МВ23В24, при условии, что указанная группа рЬ является непосредственно связанной с атомом углерода;
    В20, В21, В23, В24 и В25 независимо выбраны из группы, включающей водород, метил и этил;
    Р” представляет собой СН2.
  21. 22. Соединение по п.21 или его фармацевтически приемлемая соль, где
    В выбран из группы, включающей циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, оксалан-2-ил, 2-(2В)-бицикло[2,2,1]-гептил, 1,1диоксотиолан-3-ил, оксэтан-3-ил, азетидин-1-ил, азетидин-2-ил, азетидин-3-ил, 1-пирролидинил и 1-пиперидинил;
    А выбран из группы, включающей простую ковалентную связь, СН2, ЫНС(О), СН2СН2 и СН2СН2СН2;
    В1 выбран из группы, включающей водород, трифторметил, фтор и хлор;
    В2 выбран из группы, включающей 3аминофенил, 2,6-дихлорфенил, 2-гидроксифенил, 5-амино-2-тиенил и 3-тиенил;
    Υ0 выбран из группы, включающей
    1- Рь-4-Р’-2-В16-3-В17-5-В18-6-В19 бензол,
    3- 0'' -5-Р'-4-В-2-В тиофен и
    2- 0'' -5-Р'-3-В-4-В' тиофен;
    В16 и В19 независимо выбраны из группы, включающей водород, амидино, амино, аминометил, метокси, метиламино, гидрокси, гидроксиметил, фтор, хлор и циано;
    В16 и В19 представляют собой необязательно р/ при условии, что одновременно не более чем один из В16 и В19 представляет собой рЬ и что рЬ представляет собой рЬе;
    В17 и В18 независимо выбраны из группы, включающей водород, фтор, хлор, гидрокси, гидроксиметил, амино, карбокси и циано;
    рЬ выбран из группы, включающей рЬе, где рЬе представляет собой водород и С(ЫВ25)МВ23В24;
    В , В и В независимо выбраны из группы, включающей водород и метил;
    Р” представляет собой СН2.
  22. 23. Соединение по п.22 или его фармацевтически приемлемая соль, где
    В выбран из группы, включающей циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, оксалан-2-ил, 2-(2В)-бицикло[2,2,1]гептил, 1,1диоксотиолан-3-ил, оксэтан-3-ил, азетидин-1-ил, азетидин-2-ил, азетидин-3-ил и 1-пиперидинил;
    А выбран из группы, включающей простую ковалентную связь, СН2, СН2СН2 и СН2СН2СН2;
    В1 выбран из группы, включающей водород и хлор;
    В2 выбран из группы, включающей 3аминофенил, 2,6-дихлорфенил, 2-гидроксифенил, фенил, 5-амино-2-тиенил и 3-тиенил;
    Υ0 выбран из группы, включающей 5амидино-2-тиенилметил, 4-амидинобензил, 2фтор-4-амидинобензил и 3-фтор-4амидинобензил.
  23. 24. Соединение по п.17, где указанное соединение выбрано из группы, имеющей формулу или его фармацевтически приемлемая соль, где
    В2 представляет собой 3-аминофенил, В представляет собой циклопропил, А представляет собой простую связь, Υ0 представляет собой 4-амидинобензил и В1 представляет собой хлор;
    В2 представляет собой 3-аминофенил, В представляет собой циклобутил, А представляет собой простую связь, Υ0 представляет собой 4амидино-2-фторбензил и В1 представляет собой хлор;
    В2 представляет собой 3-аминофенил, В представляет собой циклобутил, А представляет собой простую связь, Υ0 представляет собой 4амидинобензил и В1 представляет собой хлор;
    В2 представляет собой 3-аминофенил, В представляет собой циклопропил, А представляет собой простую связь, Υ0 представляет собой 4-амидино-2-фторбензил и В1 представляет собой хлор;
    В2 представляет собой 3-аминофенил, В представляет собой циклобутил, А представляет собой простую связь, Υ0 представляет собой 4амидинобензил и В1 представляет собой водород; 2
    В2 представляет собой 3-аминофенил, В представляет собой циклобутил, А представляет собой простую связь, Υ0 представляет собой 4амидино-3-фторбензил и В1 представляет собой хлор;
    В2 представляет собой 3-аминофенил, В представляет собой циклопентил, А представляет собой простую связь, Υ0 представляет собой 4-амидинобензил и В1 представляет собой хлор;
    В2 представляет собой 5-амино-2-тиенил, В представляет собой циклобутил, А представляет собой простую связь, Υ0 представляет собой 4-амидинобензил и В1 представляет собой хлор;
    В2 представляет собой 3-аминофенил, В представляет собой циклопропил, А представ229
    230 ляет собой СН2, Υ0 представляет собой 4амидинобензил и В1 представляет собой хлор;
    В2 представляет собой 3-аминофенил, В представляет собой 2-(2В)-бицикло[2,2,1]гептил, А представляет собой простую связь, Υ0 представляет собой 4-амидинобензил и В1 представляет собой хлор;
    В2 представляет собой 3-аминофенил, В представляет собой циклопентил, А представляет собой простую связь, Υ0 представляет собой 4-амидино-2-фторбензил и В1 представляет собой хлор;
    В2 представляет собой 3-аминофенил, В представляет собой циклогексил, А представляет собой СН2СН2, Υ0 представляет собой 4амидинобензил и В1 представляет собой водород; 2
    В2 представляет собой 3-аминофенил, В представляет собой оксалан-2-ил, А представляет собой СН2, Υ0 представляет собой 4амидинобензил и В1 представляет собой хлор;
    В2 представляет собой фенил, В представляет собой 1-пирролидинил, А представляет собой СН2СН2, Υ0 представляет собой 4амидинобензил и В1 представляет собой хлор;
    В2 представляет собой 3-аминофенил, В представляет собой 1-пиперидинил, А представляет собой СН2СН2, Υ0 представляет собой 4амидинобензил и В1 представляет собой хлор;
    В2 представляет собой 3-аминофенил, В представляет собой 1,1-диоксотиолан-3-ил, А представляет собой простую связь, Υ0 представляет собой 4-амидинобензил и В1 представляет собой хлор;
    В2 представляет собой 2-гидроксифенил, В представляет собой циклобутил, А представляет собой простую связь, Υ0 представляет собой 4амидинобензил и В1 представляет собой хлор;
    В2 представляет собой 3-аминофенил, В представляет собой 1-пирролидинил, А представляет собой СН2СН2СН2, Υ0 представляет собой 4-амидинобензил и В1 представляет собой хлор;
    В2 представляет собой фенил, В представляет собой циклобутил, А представляет собой простую связь, Υ0 представляет собой 4амидинобензил и В1 представляет собой хлор;
    В2 представляет собой 3-тиенил, В представляет собой циклобутил, А представляет собой простую связь, Υ0 представляет собой 4амидинобензил и В1 представляет собой водород; 2
    В2 представляет собой 2,6-дихлорфенил, В представляет собой циклобутил, А представляет собой простую связь, Υ0 представляет собой 4амидинобензил и В1 представляет собой хлор.
  24. 25. Композиция для ингибирования тромботических состояний в крови, содержащая соединение по любому из пп.8, 16 и 24 и фармацевтически приемлемый носитель.
  25. 26. Композиция для ингибирования тромботических состояний в крови, содержащая соединение по любому из пп.1-7, 9-15 и 17-23 и фармацевтически приемлемый носитель.
  26. 27. Способ ингибирования тромботических состояний в крови, включающий добавление в кровь терапевтически эффективного количества композиции по любому из пп.25 и 26.
  27. 28. Способ ингибирования образования агрегатов из тромбоцитов в крови, включающий добавление в кровь терапевтически эффективного количества композиции по любому из пп.25 и 26.
  28. 29. Способ ингибирования образования тромба в крови, включающий добавление в кровь терапевтически эффективного количества композиции по любому из пп.25 и 26.
  29. 30. Способ лечения или предотвращения венозной тромбоэмболии и легочной эмболии у млекопитающих, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества композиции по любому из пп.25 и 26.
  30. 31. Способ лечения или предотвращения тромбоза глубоко расположенных вен у млекопитающих, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества композиции по любому из пп.25 и 26.
  31. 32. Способ лечения или предотвращения кардиогенной тромбоэмболии у млекопитающих, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества композиции по любому из пп.25 и 26.
  32. 33. Способ лечения или предотвращения тромбоэмболического инсульта у людей и других млекопитающих, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества композиции по любому из пп.25 и
    26.
  33. 34. Способ лечения или предотвращения тромбоза, связанного с раком или химиотерапией рака, у людей и других млекопитающих, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества композиции по любому из пп.25 и 26.
  34. 35. Способ лечения или предотвращения нестабильной стенокардии у людей и других млекопитающих, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества композиции по любому из пп.25 и 26.
  35. 36. Способ ингибирования образования тромба в крови, включающий добавление в кровь терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-24 с терапевтически эффективным количеством антагониста рецепторов фибриногена.
  36. 37. Использование соединения по любому из пп.1-24 или его фармацевтически приемлемой соли при производстве лекарственного средства для ингибирования образования тромба, лечения образования тромба или предотвращения образования тромба у млекопитающего.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
EA200101212A 1999-05-19 2000-05-18 Замещенные полициклические арил- и гетероарилпиразиноны, которые могут использоваться при селективном ингибировании системы свертывания крови EA005031B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13495899P 1999-05-19 1999-05-19
PCT/US2000/008225 WO2000069834A1 (en) 1999-05-19 2000-05-18 Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200101212A1 EA200101212A1 (ru) 2002-06-27
EA005031B1 true EA005031B1 (ru) 2004-10-28

Family

ID=22465803

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200101212A EA005031B1 (ru) 1999-05-19 2000-05-18 Замещенные полициклические арил- и гетероарилпиразиноны, которые могут использоваться при селективном ингибировании системы свертывания крови

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP1202975B1 (ru)
JP (1) JP2002544264A (ru)
KR (1) KR20010113971A (ru)
CN (1) CN1351595A (ru)
AR (1) AR029752A1 (ru)
AT (1) ATE292629T1 (ru)
AU (1) AU775229B2 (ru)
BR (1) BR0011295A (ru)
CA (1) CA2372617A1 (ru)
CZ (1) CZ20014115A3 (ru)
DE (1) DE60019296T2 (ru)
EA (1) EA005031B1 (ru)
ES (1) ES2240100T3 (ru)
HU (1) HUP0202191A3 (ru)
IL (1) IL146245A0 (ru)
MX (1) MXPA01011807A (ru)
NO (1) NO20015605L (ru)
NZ (1) NZ514876A (ru)
PE (1) PE20010290A1 (ru)
PL (1) PL352368A1 (ru)
SK (1) SK15872001A3 (ru)
UY (1) UY26155A1 (ru)
WO (1) WO2000069834A1 (ru)
ZA (2) ZA200109341B (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA58636C2 (ru) 1999-06-04 2003-08-15 Мерк Енд Ко., Інк. Пиразиноновые ингибиторы тромбина, фармацевтическая композиция, способ ингибирования образования тромбов в крови, способ лечения состояний, связанных с тромбообразованием
EP1259506A1 (en) 1999-11-23 2002-11-27 Merck & Co., Inc. Pyrazinone thrombin inhibitors
US6506754B1 (en) * 2000-04-14 2003-01-14 Corvas International, Inc. Non-covalent thrombin inhibitors
WO2001079195A2 (en) * 2000-04-14 2001-10-25 Corvas International, Inc. Pyridine and pyrazine derivatives as thrombin inhibitors
US6710058B2 (en) 2000-11-06 2004-03-23 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Monocyclic or bicyclic carbocycles and heterocycles as factor Xa inhibitors
US7243153B2 (en) 2001-06-26 2007-07-10 Eastman Kodak Company System and method for managing images over a communication network
CA2462601A1 (en) * 2001-10-03 2003-04-10 Pharmacia Corporation Prodrugs of substituted polycyclic compounds useful for selective inhibition of the coagulation cascade
EP1432687A2 (en) * 2001-10-03 2004-06-30 Pharmacia Corporation Substituted 5-membered polycyclic compounds useful for selective inhibition of the coagulation cascade
CA2462647A1 (en) * 2001-10-03 2003-04-10 Michael S. South 6-membered unsaturated heterocyclic compounds useful for selective inhibition of the coagulation cascade
TW200307667A (en) 2002-05-06 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Sulfonylaminovalerolactams and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
EP1526131A1 (en) * 2003-10-22 2005-04-27 Graffinity Pharmaceuticals Aktiengesellschaft Aminoalkyl-pyrazinones and -pyridones as thrombin inhibitors
US7905872B2 (en) * 2004-06-04 2011-03-15 The Procter & Gamble Company Absorbent articles comprising a slow recovery stretch laminate
US9017305B2 (en) 2010-11-12 2015-04-28 The Procter Gamble Company Elastomeric compositions that resist force loss and disintegration
US11584714B2 (en) 2018-05-29 2023-02-21 Omeros Corporation MASP-2 inhibitors and methods of use
KR20220050942A (ko) 2019-08-21 2022-04-25 칼비스타 파마슈티컬즈 리미티드 효소 저해제
IL293551A (en) 2019-12-04 2022-08-01 Omeros Corp 2-masp inhibitor compounds, preparations containing them and their uses
AU2020398241A1 (en) 2019-12-04 2022-06-30 Omeros Corporation MASP-2 inhibitors and methods of use
EP4069238A1 (en) * 2019-12-04 2022-10-12 Omeros Corporation Masp-2 inhibitors and methods of use

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU703744B2 (en) * 1995-06-27 1999-04-01 Merck & Co., Inc. Pyridinone-thrombin inhibitors
WO1999011267A1 (en) * 1997-09-05 1999-03-11 Merck & Co., Inc. Pyrazinone thrombin inhibitors
AU714985B2 (en) * 1996-04-23 2000-01-13 Merck & Co., Inc. Pyrazinone thrombin inhibitors
JP2001518932A (ja) * 1997-03-24 2001-10-16 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド トロンビン阻害薬
EP1079835A4 (en) * 1998-05-19 2002-10-29 Merck & Co Inc PYRAZINONE AS THROMBINE INHIBITORS
WO1999061442A1 (en) * 1998-05-26 1999-12-02 Merck & Co., Inc. Imidazopyridine thrombin inhibitors
BR9911100A (pt) * 1998-06-11 2001-02-13 Dimensional Pharm Inc Inibidores de pirazinona protease

Also Published As

Publication number Publication date
EP1202975B1 (en) 2005-04-06
NO20015605D0 (no) 2001-11-16
PE20010290A1 (es) 2001-03-07
UY26155A1 (es) 2000-12-29
ZA200109341B (en) 2004-05-26
BR0011295A (pt) 2002-05-28
ZA200400455B (en) 2004-09-29
DE60019296D1 (de) 2005-05-12
HUP0202191A2 (hu) 2002-12-28
ATE292629T1 (de) 2005-04-15
JP2002544264A (ja) 2002-12-24
EP1202975A1 (en) 2002-05-08
KR20010113971A (ko) 2001-12-28
CA2372617A1 (en) 2000-11-23
CN1351595A (zh) 2002-05-29
HUP0202191A3 (en) 2003-02-28
CZ20014115A3 (cs) 2002-05-15
MXPA01011807A (es) 2003-09-04
WO2000069834A1 (en) 2000-11-23
NZ514876A (en) 2005-03-24
NO20015605L (no) 2002-01-18
IL146245A0 (en) 2002-07-25
AU4972300A (en) 2000-12-05
EA200101212A1 (ru) 2002-06-27
SK15872001A3 (sk) 2002-10-08
ES2240100T3 (es) 2005-10-16
PL352368A1 (en) 2003-08-25
DE60019296T2 (de) 2006-03-09
AU775229B2 (en) 2004-07-22
AR029752A1 (es) 2003-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU771928B2 (en) Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
AU771740B2 (en) Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils as anticoagulative agents
EA005031B1 (ru) Замещенные полициклические арил- и гетероарилпиразиноны, которые могут использоваться при селективном ингибировании системы свертывания крови
WO2000069832A1 (en) Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrymidinones useful as anticoagulants
US6664255B1 (en) Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6653316B1 (en) Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrimidinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6458952B1 (en) Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6867217B1 (en) Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6750342B1 (en) Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrimidinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6908919B2 (en) Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6716838B1 (en) Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils as anticoagulative agents
US7119094B1 (en) Substituted polycyclic aryl and heteroarpyl pyrazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6906068B1 (en) Substituted polycyclic aryl and heteroaryl 1,2,4 - triazinones useful as anticoagulants
EP1586565A1 (en) Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US20040068113A1 (en) Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridines useful for selective inhibition of the coagulation cascade

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU