DE60019296T2 - Substituierte polyzyklische aryl und heteroarylpyrazinone zur selektiven hemmung von der blutgerinnungskaskade - Google Patents

Substituierte polyzyklische aryl und heteroarylpyrazinone zur selektiven hemmung von der blutgerinnungskaskade Download PDF

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung liegt auf dem Gebiet der Antikoagulanstherapie und betrifft insbesondere Verbindungen und Zusammensetzungen zur Prävention und Behandlung thrombotischer Zustände, wie koronare Arterien- und zerebrovaskuläre Erkrankungen. Insbesondere betrifft die Erfindung substituierte polycyclische Aryl- und Heteroarylpyrazinonverbindungen, welche die Serinproteasen der Blutgerinnungskaskade inhibieren.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Physiologische Systeme kontrollieren die Fluidität des Blutes in Säugetieren [Majerus, P.W. et al.: Anticoagulant, Thrombolytic, and Antiplatelet Drugs. In Hardman, J.G. und Limbird, L.E., Herausgeber: Goodman & Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics. 9. Auflage. New York, McGraw-Hill Book Co., 1996, S. 1341-1343]. Das Blut muss innerhalb der vaskulären Systeme fließfähig bleiben und dennoch rasch Hämostase zeigen, d.h., der Blutverlust aus einem beschädigten Gefäß muss rasch aufhören. Die Hämostase oder die Verklumpung bzw. Gerinnung beginnt, wenn die Plättchen zunächst an Makromolekülen in den Subendothel-Bereichen von verletzten und/oder beschädigten Gefäßen haften. Diese Plättchen aggregieren unter Bildung eines primären hämostatischen Pfropfens und stimulieren die lokale Aktivierung von Plasmagerinnungsfaktoren, die zur Bildung eines Fibringerinnsels führen, das die aggregierten Plättchen verstärkt.
  • Die Plasmagerinnungsfaktoren schließen die Faktoren II, V, VII, VIII, IX, X, XI und XII ein. Diese werden auch als Proteasezymogene bezeichnet. Diese Gerinnungsfaktoren oder Proteasezymogene werden durch Serinproteasen aktiviert, was zur Gerinnung bzw. Koagulation in der sogenannten "Koagulationskaskade" oder Kettenreaktion führt [Handin, R.I.: Bleeding and Thrombosis. In Wilson, J., et al., Herausgeber: Harrison's Principles of Internal Medicine. 12. Auflage, New York, McGraw-Hill Book Co., 1991, S. 350]. Die Koagulation oder Gerinnung tritt dabei auf zwei Wegen über verschiedene Pfade auf. Ein intrinsischer oder Kontaktpfad führt von XII zu XIIa zu XIa zu IXa und zur Umwandlung von X zu Xa. Xa mit Faktor Va wandelt Prothrombin(II) in Thrombin(IIa) um, was zu einer Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin führt. Die Polymerisation von Fibrin führt zu einem Fibringerinnsel. Ein extrinsischer Pfad wird durch die Umwandlung des Koagulationsfaktors VII zu VIIa durch Xa initiiert. Das Vorhandensein von Gewebsfaktoren und VIIa beschleunigt die Bildung von Xa in Gegenwart von Calciumionen und Phospholipiden. Die Bildung von Xa führt zu Thrombin, Fibrin und einem Fibringerinnsel, wie oben beschrieben. Die Gegenwart von einem oder mehreren dieser vielen verschiedenen Koagulationsfaktoren und zwei verschiedenen Gerinnungspfaden könnte die wirksame, selektive Steuerung und ein besseres Verständnis von Teilen des Koagulations- oder Gerinnungsprozesses ermöglichen.
  • Während die Gerinnung als Folge der Verletzung eines Blutgefäßes ein kritischer physiologischer Prozess für Säugetiere, wie den Menschen, ist, kann die Gerinnung auch zu krankhaften Zuständen führen. Ein pathologischer Prozess, der als Thrombose bezeichnet wird, tritt auf, wenn die Plättchenaggregation und/oder ein Fibringerinnsel ein Blutgefäß blockiert (d.h., verschließt). Die arterielle Thrombose kann zu einer ischämischen Nekrose des Gewebes führen, das durch die Arterie versorgt wird. Erfolgt die Thrombose in einer Koronararterie, kann es zu einem Myokard- oder Herzinfarkt kommen. Eine Thrombose, die in einer Vene auftritt, kann dazu führen, dass das Gewebe, von dem Blut durch die Vene abgeführt wird, ödematös und entzündet wird. Die Thrombose einer tiefen Vene kann durch Lungenembolie verkompliziert werden. Die Prävention oder Behandlung von Gerinnseln in einem Blutgefäß kann therapeutisch nützlich durch Inhibierung der Bildung von Aggregaten aus Blutplättchen, zur Inhibierung der Fibrinbildung, der Inhibierung der Thromboseentstehung, der Embolieenstehung und zur Behandlung oder Prävention nicht-stabiler Angina, refraktärer Angina, des Myokardinfarkts, transienter ischämischer Attacken, Vorhofflimmern, des thrombotischen Schlaganfalls, des embolischen Schlaganfalls, der tiefen Venenthrombose, der verstreuten intravaskulären Koagulation, des Okularen Fibrinaufbaus und des Wiederverschlusses oder der Restenose rekanalisierter Gefäße sein.
  • Es gibt verschiedene Berichte von Nicht-Peptid- und Peptidverbindungen, die als Inhibitor eines Koagulationsfaktors wirken, der in der Koagulationskaskade oder dem Gerinnungsprozess vorhanden ist. In der PCT-Patentanmeldung WO 97/40024, beschreiben Sanderson et al. Alkyl-, Cycloalkyl- und Trifluormethyl-substituierte Pyrazinone, welche die Thrombinaktivität inhibieren sollen. In der PCT-Patentanmeldung WO 98/08840 beschreiben Duggan et al. 2-Heterocyclylacetyl-Derivate von β-Alaninestern, die ανβ3- und ανβ5-Rezeptoren inhibieren und zur Behandlung der Arteriosklerose verwendbar sein sollen. In der PCT-Patentanmeldung WO 98/09949 beschreiben Suzuki et al. 2-Heterocyclylacetamido-Derivate von 1,2-Diketonen und berichten, dass diese Proteasen inhibieren, insbesondere Chymase-Inhibitoren. In der PCT-Patentanmeldung WO 98/42342 beschreiben Isaacs et al. weitere Alkyl-, Cycloalkyl- und Trifluormethyl-substituierte Pyrazinone, die menschliches Thrombin inhibieren sollen. In der PCT-Patentanmeldung WO 99/61442 beschreiben Sanderson und Naylor-Olsen 1-(5-Methylencarboxamidomethylenimidazo-[1,2-α]pyridinyl)pyrazinone ohne Substitution im Imidazolyl-Teil und berichten, dass die Verbindungen die Thrombinaktivität inhibieren. In der PCT-Patentanmeldung WO 99/59591 beschreiben Sanderson et al. 1-((N-substituierte Aminopyridyl- und N-substituierte Phenyl)amidocarbonylmethylen)pyrazinone als Thrombin-Inhibitoren. In der PCT-Patentanmeldung WO 99/64446 beschreiben Lu et al. 1-((N-Amidinoaminooxyalkylen- und N-Amidinohydrazinalkylen)amidocarbonylmethylen)pyrazinone, als Inhibitoren von Trypsin-ähnlichen Serinproteasen und Thrombin. In der japanischen Patentanmeldung 99/229491 beschreiben Black et al. Thrombin-inhibierende Halogen- und Alkyl-substituierte Pyrazinonacetamide, in denen Amidstickstoff durch eine Gruppe, die einen Benzimidazol- oder Indolring enthält, substituiert ist.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen bereitzustellen, die zur Antikoagulanstherapie verwendet werden können und eine allgemeine Struktur aufweisen:
    Figure 00030001
    und zur Prävention und Behandlung thrombotischer Zustände, wie Koronararterienerkrankung, zerebrovaskulären Erkrankungen und anderen mit der Koagulation in Zusammenhang stehenden Störungen bzw. Zuständen nützlich sind. Solche thrombotischen Zustände werden durch Verabreichung einer wirksamen Menge von Verbindungen der Formel (I) verhindert und behandelt.
  • Zahlreiche weitere Aufgaben und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung der Erfindung ersichtlich.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Klasse von Verbindungen, die substituierte polycyclische Aryl- und Heteroarylpyrazinone umfasst, die in der Antikoagulanstherapie zur Behandlung und Prävention einer Reihe von thrombotischen Zuständen, einschließlich von koronaren Arterien- und zerebrovaskulären Erkrankungen verwendet werden können und die Formel (I) aufweisen:
    Figure 00030002
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin:
    B ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    (i) Aryl und Heteroaryl, wobei ein dem Kohlenstoff an der Bindungsstelle benachbarter Kohlenstoff gegebenenfalls mit R32 subsituiert ist, der andere dem Kohlenstoff an der Bindungsstelle benachbarte Kohlenstoff gegebenenfalls mit R36 substituiert ist, ein zu R32 benachbarter und vom Kohlenstoff der Bindungsstelle zwei Atome entfernter Kohlenstoff gegebenenfalls mit R33 substituiert ist, ein zu R36 benachbarter und vom Kohlenstoffatom an der Bindungsstelle zwei Atome entfernter Kohlenstoff gegebenenfalls mit R35 substituiert ist und ein beliebiger, sowohl zu R33 als auch zu R35 benachbarter Kohlenstoff gegebenenfalls mit R34 substituiert ist;
    (ii) Hydrido, C2-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl und C2-C8-Halogenalkyl, wobei jedes Glied aus der Gruppe B gegebenenfalls an einem beliebigen, bis zu und einschließlich 6 Atome von der Bindungsstelle von B an A entfernten Kohlenstoffatom mit einem oder mehreren aus der Gruppe, bestehend aus R32, R33, R34, R35 und R36, substituiert ist; und
    (iii) C3-C7-Cycloalkyl und gesättigtem C4-C6-Heterocyclyl, wobei jeder Ringkohlenstoff gegebenenfalls mit R33 substituiert ist, ein vom Ringkohlenstoff an der Bindungsstelle von B an A verschiedener Ringkohlenstoff gegebenenfalls mit Oxo substituiert ist, unter der Maßgabe, dass nicht mehr als ein Ringkohlenstoff gleichzeitig mit Oxo substituiert ist, zum Kohlenstoff an der Bindungsstelle benachbarte Ringkohlenstoffe und ein zum Kohlenstoffatom an der Bindungsstelle benachbarter Stickstoff gegebenenfalls mit R9 oder R13 substituiert sind, ein zur R9-Position benachbarter und von der Bindungsstelle zwei Atome entfernter Ringkohlenstoff oder Stickstoff gegebenenfalls mit R10 substituiert ist, ein zur R13-Position benachbarter und zwei Atome von der Bindungsstelle entfernter Ringkohlenstoff oder Stickstoff gegebenenfalls mit R12 substituiert ist, ein drei Atome von der Bindungsstelle und zur R10-Position benachbarter Ringkohlenstoff oder Stickstoff gegebenenfalls mit R11 substituiert ist, ein drei Atome von der Bindungsstelle entfernter und zur R12-Position benachbarter Ringkohlenstoff oder Stickstoff gegebenenfalls mit R33 substituiert ist und ein vier Atome von der Bindungsstelle entfernter und zu den R11- und R33-Positionen benachbarter Ringkohlenstoff oder Stickstoff gegebenenfalls mit R34 substituiert ist;
    R32, R33, R34, R35 und R36 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Acetamido, Halogenacetamido, Amidino, Guanidino, Alkoxy, Hydroxy, Amino, Alkoxyamino, Niederalkylamino, Alkylthio, Amidosulfonyl, Monoalkylamidosulfonyl, Dialkylamidosulfonyl, Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Hydroxyalkyl, Carboalkoxy, Carboxy, Carboxamido und Cyano;
    A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer kovalenten Einfachbindung und (CH(R15))pa-(W7)rr, worin rr eine ganze Zahl ist, ausgewählt aus 0 bis 1, pa eine ganze Zahl ist, ausgewählt aus 0 bis 3, und W7 N(R7) ist;
    R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido und Alkyl;
    R15 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Halogen, Alkyl und Halogenalkyl;
    R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Cyano, Halogenalkyl und Halogen;
    R2 Z0-Q ist;
    Z0 eine kovalente Einfachbindung ist;
    Q Phenyl ist, worin ein zwei Atome vom Kohlenstoff an der Bindungsstelle entfernter Kohlenstoff gegebenenfalls mit Amino substituiert ist;
    R9, R11 und R13 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Hydroxy, Amino, Amidino, Guanidino, Niederalkylamino, Alkylthio, Alkoxy, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Amidosulfonyl, Monoalkylamidosulfonyl, Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Hydroxyalkyl, Carboxy, Carboxamido und Cyano;
    R10 und R12 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Acetamido, Halogenacetamido, Amidino, Guanidino, Alkyl, Alkoxy, Alkoxyamino, Aminoalkyl, Hydroxy, Amino, Niederalkylamino, Alkylsulfonamido, Amidosulfonyl, Monoalkylamidosulfonyl, Dialkylamidosulfonyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Carboalkoxy, Carboxy, Carboxamido, Carboxyalkyl und Cyano;
    Y0 Formel (IV) ist:
    Figure 00050001
    worin
    R16, R17, R18 und R19 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Amidino, Guanidino, Carboxy, Halogenalkylthio, Alkoxy, Hydroxy, Amino, Niederalkylamino, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkanoyl, Halogenalkanoyl, Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl und Cyano;
    Qb C(NR25)NR23R24 ist;
    R23, R24 und R25 Hydrido sind;
    und wobei
    der Begriff „Alkyl", entweder allein oder in anderen Begriffen, soweit nichts anderes angegeben ist, ein acyclisches Alkylradikal bedeutet, das ein bis zehn Kohlenstoffatome enthält;
    der Begriff „Alkoxy" ein lineares oder verzweigtes Oxy-enthaltendes Radikal mit einem Alkylanteil mit eins bis zehn Kohlenstoffatomen bedeutet;
    der Begriff „Aryl" allein oder in Kombination ein carbocyclisches aromatisches System bedeutet, das einen, zwei oder drei Ringe enthält, wobei derartige Ringe miteinander in einer zusammenhängenden Weise verbunden sein können oder kondensiert sein können;
    der Begriff „Heterocyclyl" gesättigte und teilweise gesättigte, Heteroatom-enthaltende, ringförmige Radikale mit 4 bis 15 Ringgliedern, ausgewählt aus Kohlenstoff, Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, wobei mindestens ein Ringatom ein Heteroatom ist, bedeutet; und
    der Begriff „Heteroaryl" vollständig ungesättigte, Heteroatom-enthaltende, ringförmige, aromatische Radikale mit 4 bis 15 Ringgliedern, ausgewählt aus Kohlenstoff, Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, wobei mindestens ein Ringatom ein Heteroatom ist, bedeutet.
  • Gemäß einer Ausführungsform von Verbindungen der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon ist bzw. sind
    B ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 2-Thiazolyl, 3-Isoxazolyl und 5-Isoxazolyl, wobei ein dem Kohlenstoff an der Bindungsstelle benachbarter Kohlenstoff gegebenenfalls mit R32 substituiert ist, der andere dem Kohlenstoff an der Bindungsstelle benachbarte Kohlenstoff gegebenenfalls mit R36 substituiert ist, ein zu R32 benachbarter und zwei Atome vom Kohlenstoff an der Bindungsstelle entfernter Kohlenstoff gegebenenfalls mit R33 substituiert ist, ein zu R36 benachbarter und zwei Atome vom Kohlenstoff an der Bindungsstelle entfernter Kohlenstoff gegebenenfalls mit R35 substituiert ist und ein beliebiger, sowohl zu R33 als auch zu R35 benachbarter Kohlenstoff gegebenenfalls mit R34 substituiert ist;
    R32, R33, R34, R35 und R36 unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Amidino, Guanidino, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Hydroxy, Amino, N-Methylamino, Dimethylamino, Methylthio, Ethylthio, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Fluor, Chlor, Brom, Amidosulfonyl, N-Methylamidosulfonyl, Hydroxymethyl, Amidocarbonyl, Carboxy und Cyano;
    A ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer kovalenten Einfachbindung, NH, N(CH3), CH2, CH3CH und CH2CH2;
    R1 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Fluor und Chlor;
    R9, R11 und R13 unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Hydroxy, Amino, N-Methylamino, N,N-Dimethylamino, Methylthio, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Fluor, Chlor, Brom, Amidosulfonyl, N-Methylamidosulfonyl, N,N-Dimethylamidosulfonyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, Amidocarbonyl, N-Methylamidocarbonyl, Carboxy und Cyano;
    R10 und R12 unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Amidino, Amidocarbonyl, N-Methylamidocarbonyl, Guanidino, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Hydroxy, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, Carboxy, Carboxymethyl, Amino, Acetamido, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Trifluoracetamido, Aminomethyl, N-Methylamino, Dimethylamino, Amidosulfonyl, N-Methylamidosulfonyl, N,N-Dimethylamidosulfonyl, Methoxycarbonyl, Fluor, Chlor, Brom und Cyano;
    Y0 1-Qb-4-Qs-2-R16-3-R17-5-R18-6-R19-Benzol;
    R16, R17, R18 und R19 unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Methyl, Ethyl, Amidino, Guanidino, Methoxy, Hydroxy, Amino, Aminomethyl, 1-Aminoethyl, 2-Aminoethyl, N-Methylamino, Dimethylamino, Methylthio, Ethylthio, Trifluormethylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Trifluormethoxy, Fluor, Chlor, Amidosulfonyl, N-Methylamidosulfonyl, Hydroxymethyl, Carboxy und Cyano.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform von Verbindungen der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon ist bzw. sind
    B ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 2-Aminophenyl, 3-Aminophenyl, 3-Amidinophenyl, 4-Amidinophenyl, 3-Carboxyphenyl, 3-Carboxy-5-hydroxyphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3-Methoxyaminophenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, Phenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 2-Imidazoyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 5-Chlor-3-trifluormethyl-2-pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl und 3-Trifluormethyl-2-pyridyl;
    A ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus CH2, CH3CH, CF3CH, NHC(O), CH2CH2 und CH2CH2CH2;
    R1 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Trifluomethyl, Pentafluorethyl, Fluor und Chlor;
    Y0 1-Qb-4-Qs-2-R16-3-R17-5-R18-6-R19-Benzol
    R16 und R19 unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    (i) Hydrido, Amidino, Amino, Aminomethyl, Methoxy, Methylamino, Hydroxy, Hydroxymethyl, Fluor, Chlor und Cyano; und
    (ii) Qb unter der Maßgabe, dass nicht mehr als eines aus R16 und R19 gleichzeitig Qb ist; und
    R17 und R18 unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Fluor, Chlor, Hydroxy, Hydroxymethyl, Amino, Carboxy und Cyano.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform von Verbindungen der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon ist
    B ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 3-Aminophenyl, 3-Amidinophenyl, 4-Amidinophenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 2-Fluorphenyl, 4-Methylphenyl, Phenyl, 2-Imidazoyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl und 3-Trifluormethyl-2-pyridyl;
    A ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus CH2, NHC(O), CH2CH2 und CH2CH2CH2;
    R1 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido und Chlor; und
    Y0 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 4-Amidinobenzyl, 2-Fluor-4-amidinobenzyl und 3-Fluor-4-amidinobenzyl.
  • Gemäß einer bevorzugteren Ausführungsform von Verbindungen der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon ist
    R2 3-Aminophenyl, B 3-Chlorphenyl, A CH2CH2, Y0 4-Amidinobenzyl und R1 Chlor;
    R2 3-Aminophenyl, B Phenyl, A CH2, Y0 4-Amidinobenzyl und R1 Chlor; und
    R2 3-Aminophenyl, B 2-Imidazoyl, A CH2CH2CH2, Y0 4-Amidinobenzyl und R1 Chlor.
  • Gemäß einer anderen bevorzugteren Ausführungsform von Verbindungen der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon ist
    B ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Ethyl, 2-Propenyl, 2-Propinyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, 2-Butenyl, 2-Butinyl, sek.-Butyl, tert-Butyl, Isobutyl, 2-Methylpropenyl, 1-Pentyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, 2-Methylbutyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methylbutyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Hexyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 2-Hexyl, 1-Methyl-2-pentenyl, 1-Methyl-3-pentenyl, 1-Methyl-2-pentinyl, 1-Methyl-3-pentinyl, 3-Hexyl, 1-Ethyl-2-butenyl, 1-Heptyl, 2-Heptenyl, 3-Heptenyl, 4-Heptenyl, 5-Heptenyl, 2-Heptinyl, 3-Heptinyl, 4-Heptinyl, 5-Heptinyl, 2-Heptyl, 1-Methyl-2-hexenyl, 1-Methyl-3-hexenyl, 1-Methyl-4-hexenyl, 1-Methyl-2-hexinyl, 1-Methyl-3-hexinyl, 1-Methyl-4-hexinyl, 3-Heptyl, 1-Ethyl-2-pentenyl, 1-Ethyl-3-pentenyl, 1-Ethyl-2-pentinyl, 1-Ethyl-3-pentinyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2,2-Difluorpropyl, 4-Trifluormethyl-5,5,5-trifluorpentyl, 4-Trifluormethylpentyl, 5,5,6,6,6-Pentafluorhexyl und 3,3,3-Trifluorpropyl, wobei jedes Glied der Gruppe B gegebenenfalls an einem beliebigen, bis zu und einschließlich 5 Atome von der Bindungsstelle von B an A entfernten Kohlenstoff mit einer oder mehreren aus der Gruppe, bestehend aus R32, R33, R34, R35 und R36, substituiert ist;
    R32, R33, R34, R35 und R36 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Amidino, Guanidino, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Hydroxy, Amino, N-Methylamino, Dimethylamino, Methylthio, Ethylthio, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Fluor, Chlor, Brom, Amidosulfonyl, N-Methylamidosulfonyl, Hydroxymethyl, Amidocarbonyl, Carboxy und Cyano;
    A ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    (i) einer kovalenten Einfachbindung, NH, N(CH3), CH2, CH3CH und CH2CH2; und
    (ii) CH2N(CH3), CH2N(CH2CH3), CH2CH2N(CH3) und CH2CH2N(CH2CH3) unter der Maßgabe, dass B Hydrido ist;
    R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Fluor und Chlor;
    R9, R11 und R13 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Hydroxy, Amino, N-Methylamino, N,N-Dimethylamino, Methylthio, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Fluor, Chlor, Brom, Amidosulfonyl, N-Methylamidosulfonyl, N,N-Dimethylamidosulfonyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, Amidocarbonyl, N-Methylamidocarbonyl, Carboxy und Cyano;
    R10 und R12 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Amidino, Amidocarbonyl, N-Methylamidocarbonyl, Guanidino, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Hydroxy, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, Carboxy, Carboxymethyl, Amino, Acetamino, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Trifluoracetamido, Aminomethyl, N-Methylamino, Dimethylamino, Amidosulfonyl, N-Methylamidosulfonyl, N,N-Dimethylamidosulfonyl, Methoxycarbonyl, Fluor, Chlor, Brom und Cyano;
    Y0 1-Qb-4-Qs-2-R16-3-R16-5-R18-6-R19-Benzol ist;
    R16, R17, R18 und R19 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Methyl, Ethyl, Amidino, Guanidino, Methoxy, Hydroxy, Amino, Aminomethyl, 1-Aminoethyl, 2-Aminoethyl, N-Methylamino, Dimethylamino, Methylthio, Ethylthio, Trifluormethylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Trifluormethoxy, Fluor, Chlor, Amidosulfonyl, N-Methylamidosulfonyl, Hydroxymethyl, Carboxy und Cyano.
  • Gemäß einer noch anderen bevorzugteren Ausführungsform von Verbindungen der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon ist bzw. sind
    B ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Ethyl, 2-Propenyl, 2-Propinyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, 2-Butyl, (R)-2-Butyl, (S)-2-Butyl, tert-Butyl, Isobutyl, 1-Pentyl, 3-Pentyl, 2-Methylbutyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 6-Amidocarbonylhexyl, 4-Methyl-2-pentyl, 3-Hydroxypropyl, 3-Methoxy-2-propyl, 2-Methoxyethyl, 2-Methyl-2-butyl, 3-Methyl-2-butyl, 2-Dimethylaminopropyl, 2-Cyanoethyl, 6-Hydroxyhexyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Amidinoethyl, 2-Guanidinoethyl, 3-Guanidinopropyl, 4-Guanidinobutyl, 3-Hydroxypropyl, 4-Hydroxyeutyl, 6-Cyanohexyl, 2-Dimethylaminoethyl, 3-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, (S)-2-Methylbutyl, 3-Aminopropyl, 2-Hexyl und 4-Aminobutyl;
    A ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer kovalenten Einfachbindung, CH2, CH3CH und CH2CH2;
    R1 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Trifluormethyl, Fluor und Chlor;
    Y0 1-Qb-4-Qs-2-R16-3-R17-5-R18-6-R19-Benzol;
    R16 und R19 unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    (i) Hydrido, Amidino, Amino, Aminomethyl, Methoxy, Methylamino, Hydroxy, Hydroxymethyl, Fluor, Chlor und Cyano; und
    (ii) Qb unter der Maßgabe, dass nicht mehr als eines aus R16 und R19 gleichzeitig Qb ist; und
    R17 und R18 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Fluor, Chlor, Hydroxy, Hydroxymethyl, Amino, Carboxy und Cyano.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform von Verbindungen der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon ist:
    B ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Ethyl, 2-Propenyl, 2-Propinyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, 2-Butyl, (R)-2-Butyl, (S)-2-Butyl, tert-Butyl, Isobutyl, 1-Pentyl, 3-Pentyl, 2-Methylbutyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 6-Amidocarbonylhexyl, 4-Methyl-2-pentyl, 3-Hydroxypropyl, 3-Methoxy-2-propyl, 2-Methoxyethyl, 2-Methyl-2-butyl, 3-Methyl-2-butyl, 2-Dimethylaminopropyl, 2-Cyanoethyl, 6-Hydroxyhexyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Amidinoethyl, 2-Guanidinoethyl, 3-Guanidinopropyl, 4-Guanidinobutyl, 3-Hydroxypropyl, 4-Hydroxybutyl, 6-Cyanohexyl, 2-Dimethylaminoethyl, 3-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, (S)-2-Methylbutyl, 3-Aminopropyl, 2-Hexyl und 4-Aminobutyl;
    A ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer kovalenten Einfachbindung, CH2, CH3CH und CH2CH2;
    R1 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido und Chlor; und
    Y0 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 4-Amidinobenzyl, 2-Fluor-4-Amidinobenzyl und 3-Fluor-4-Amidinobenzyl.
  • Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform von Verbindungen der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon ist bzw. sind
    R2 3-Aminophenyl, B 2,2,2-Trifluorethyl, A eine Einfachbindung, Y0 4-Amidinobenzyl und R1 Chlor;
    R2 3-Aminophenyl, B (S)-2-Butyl, A eine Einfachbindung, Y0 4-Amidinobenzyl und R1 Chlor;
    R2 3-Aminophenyl, B Ethyl, A eine Einfachbindung, Y0 4-Amidinobenzyl und R1 Chlor;
    R2 3-Aminophenyl, B Ethyl, A eine Einfachbindung, Y0 4-Amidino-2-fluorbenzyl und R1 Chlor;
    R2 3-Aminophenyl, B 2-Propenyl, A eine Einfachbindung, Y0 4-Amidinobenzyl und R1 Chlor;
    R2 3-Aminophenyl, B Isopropyl, A eine Einfachbindung, Y0 4-Amidino-2-fluorbenzyl und R1 Chlor;
    R2 3-Aminophenyl, B Isopropyl, A eine Einfachbindung, Y0 4-Amidinobenzyl und R1 Chlor;
    R2 3-Aminophenyl, B 2-Butyl, A eine Einfachbindung, Y0 4-Amidinobenzyl und R1 Chlor;
    R2 3-Aminophenyl, B (R)-2-Butyl, A eine Einfachbindung, Y0 4-Amidinobenzyl und R1 Chlor;
    R2 3-Aminophenyl, B 2-Propinyl, A eine Einfachbindung, Y0 4-Amidinobenzyl und R1 Chlor;
    R2 3-Aminophenyl, B 3-Pentyl, A eine Einfachbindung, Y0 4-Amidinobenzyl und R1 Hydrido;
    R2 3-Aminophenyl, B Hydrido, A CH2 Y0 4-Amidinobenzyl und R1 Chlor;
    R2 3-Aminophenyl, B Ethyl, A CH2, Y0 4-Amidinobenzyl und R1 Chlor;
    R2 3-Aminophenyl, B 2-Methylpropyl, A eine Einfachbindung, Y0 4-Amidinobenzyl und R1 Chlor;
    R2 3-Aminophenyl, B 2-Propyl, A CH3CH, Y0 4-Amidinobenzyl und R1 Chlor;
    R2 3-Aminophenyl, B Propyl, A eine Einfachbindung, Y0 4-Amidino-2-fluorbenzyl und R1 Chlor;
    R2 3-Aminophenyl, B 6-Amidocarbonylhexyl, A eine Einfachbindung, Y0 4-Amidinobenzyl und R1 Chlor;
    R2 3-Aminophenyl, B tert-Butyl, A eine Einfachbindung, Y0 4-Amidinobenzyl und R1 Hydrido;
    R2 3-Aminophenyl, B tert-Butyl, A eine Einfachbindung, Y0 4-Amidinobenzyl und R1 Chlor;
    R2 3-Aminophenyl, B 3-Hydroxypropyl, A eine Einfachbindung, Y0 4-Amidinobenzyl und R1 Chlor;
    R2 3-Aminophenyl, B 2-Methylpropyl, A eine Einfachbindung, Y0 4-Amidino-2-fluorbenzyl und R1 Chlor;
    R2 3-Aminophenyl, B Butyl, A eine Einfachbindung, Y0 4-Amidinobenzyl und R1 Chlor;
    R2 3-Aminophenyl, B 3-Methoxy-2-propyl, A eine Einfachbindung, Y0 4-Amidinobenzyl und R1 Chlor;
    R2 3-Aminophenyl, B 3-Methoxy-2-propyl, A eine Einfachbindung, Y0 4-Amidinobenzyl und R1 Chlor;
    R2 3-Aminophenyl, B 2-Methoxy-2-ethyl, A eine Einfachbindung, Y0 4-Amidinobenzyl und R1 Chlor;
    R2 3-Aminophenyl, B 2-Propyl, A eine Einfachbindung, Y0 4-Amidino-3-fluorbenzyl und R1 Hydrido; und
    R2 3-Aminophenyl, B 2-Propyl, A eine Einfachbindung, Y0 4-Amidino-3-fluorbenzyl und R1 Chlor.
  • Gemäß einer noch anderen bevorzugten Ausführungsform von Verbindungen der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon ist bzw. sind
    B ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Oxalan-2-yl, 2-(2R)-bicyclo[2.2.1]heptyl, 1,1-Dioxothiolan-3-yl, Oxetan-3-yl, Azetidin-1-yl, Azetidin-2-yl, Azetidin-3-yl, Bicyclo[3.1.0]hexan-6-yl, 2-Morpholinyl, 3-Morpholinyl, 4-Morpholinyl, 1-Piperazinyl, 2-Piperazinyl, 1-Piperidinyl, 2- Piperidinyl, 3-Piperidinyl, 4-Piperidinyl, 1-Pyrrolidinyl, 2-Pyrrolidinyl, 3-Pyrrolidinyl, 2-Dioxanyl, 2-Tetrahydrofuranyl, 3-Tetrahydrofuranyl, 2-Tetrahydropyranyl, 3-Tetrahydropyranyl, 4-Tetrahydropyranyl, 2-Tetrahydrothienyl und 3-Tetrahydrothienyl, wobei jeder Ringkohlenstoff gegebenenfalls mit R33 substituiert ist, dem Kohlenstoffatom an der Bindungsstelle benachbarte Ringkohlenstoffe und ein dem Kohlenstoffatom an der Bindungsstelle benachbarter Stickstoff gegebenenfalls mit R9 oder R1 3 substituiert sind, ein der R9-Position benachbarter und zwei Atome von der Bindungsstelle entfernter Ringkohlenstoff oder Stickstoff gegebenenfalls mit R10 substituiert ist und ein der R1 3-Position benachbarter und zwei Atome von der Bindungsstelle entfernter Ringkohlenstoff oder Stickstoff gegebenenfalls mit R1 2 substituiert ist;
    R9, R11 und R13 unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Hydroxy, Amino, N-Methylamino, N,N-Dimethylamino, Methylthio, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Fluor, Chlor, Brom, Amidosulfonyl, N-Methylamidosulfonyl, N,N-Dimethylamidosulfonyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, Amidocarbonyl, N-Methylamidocarbonyl, Carboxy und Cyano;
    R10 und R1 2 unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Amidino, Amidocarbonyl, N-Methylamidocarbonyl, Guanidino, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Hydroxy, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, Carboxy, Carboxymethyl, Amino, Acetamido, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Trifluoracetamido, Aminomethyl, N-Methylamino, Dimethylamino, Amidosulfonyl, N-Methylamidosulfonyl, N,N-Dimethylamidosulfonyl, Methoxycarbonyl, Fluor, Chlor, Brom und Cyano;
    R33 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Amidino, Guanidino, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Hydroxy, Carboxy, Amino, N-Methylamino, Dimethylamino, Methylthio, Ethylthio, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Fluor, Chlor, Brom, Amidosulfonyl, N-Methylamidosulfonyl, Hydroxymethyl, Amidocarbonyl und Cyano;
    A ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer kovalenten Einfachbindung, NH, N(CH3), CH2, CH3CH, CH2CH2 und CH2CH2CH2;
    R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Fluor und Chlor;
    Y0 1-Qb-4-Qs-2-R1 6-3-R17-5-R18-6-R19-Benzol; und
    R16, R17, R18 und R19 unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Methyl, Ethyl, Amidino, Guanidino, Methoxy, Hydroxy, Amino, Aminomethyl, 1-Aminoethyl, 2-Aminoethyl, N-Methylamino, Dimethylamino, Methylthio, Ethylthio, Trifluormethylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Trifluormethoxy, Fluor, Chlor, Amidosulfonyl, N-Methylamidosulfonyl, Hydroxymethyl, Carboxy und Cyano.
  • Gemäß einer bevorzugten spezifischen Ausführungsform der Formel I ist
    B ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Oxalan-2-yl, 2-(2R)-Bicyclo[2.2.1]heptyl, 1,1-Dioxothiolan-3-yl, Oxetan-3-yl, Azetidin-1-yl, Azetidin-2-yl, Azetidin-3-yl, 1-Pyrrolidinyl und 1-Piperidinyl;
    A ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer kovalenten Einfachbindung, CH2, NHC(O), CH2CH2 und CH2CH2CH2;
    R1 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Trifluormethyl, Fluor und Chlor;
    Y0 1-Qb-4-Qs-2-R16-3-R17-5-R18-6-R19-Benzol;
    R16 und R1 9 unabhängig ausgewählt aus Gruppe, bestehend aus:
    (i) Hydrido, Amidino, Amino, Aminomethyl, Methoxy, Methylamino, Hydroxy, Hydroxymethyl, Fluor, Chlor und Cyano; und
    (ii) Qb unter der Maßgabe, dass nicht mehr als eines aus R16 gleichzeitig Q6 ist; und
    R17 und R18 unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Fluor, Chlor, Hydroxy, Hydroxymethyl, Amino, Carboxy und Cyano.
  • Gemäß einer noch bevorzugteren spezifischen Ausführungsform der Formel I ist bzw. sind
    B ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Oxalan-2-yl, 2-(2R)-Bicyclo[2.2.1]heptyl, 1,1-Dioxothiolan-3-yl, Oxetan-3-yl, Azetidin-1-yl, Azetidin-2-yl, Azetidin-3-yl und 1-Piperidinyl;
    A ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer kovalenten Einfachbindung, CH2, CH2CH2 und CH2CH2CH2;
    R1 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido und Chlor; und
    Y0 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 4-Amidinobenzyl, 2-Fluor-4-amidinobenzyl und 3-Fluor-4-amidinobenzyl.
  • Gemäß einer anderen noch bevorzugteren spezifischen Ausführungsform der Formel I ist
    R2 3-Aminophenyl, B Cyclopropyl, A eine Einfachbindung, Y0 4-Amidinobenzyl und R1 Chlor;
    R2 3-Aminophenyl, B Cyclobutyl, A eine Einfachbindung, Y0 4-Amidino-2-fluorbenzyl und R1 Chlor;
    R2 3-Aminophenyl, B Cyclobutyl, A eine Einfachbindung, Y0 4-Amidinobenzyl und R1 Chlor;
    R2 3-Aminophenyl, B Cyclopropyl, A eine Einfachbindung, Y0 4-Amidino-2-fluorbenzyl und R1 Chlor;
    R2 3-Aminophenyl, B Cyclobutyl, A eine Einfachbindung, Y0 4-Amidinobenzyl und R1 Hydrido;
    R2 3-Aminophenyl, B Cyclobutyl, A eine Einfachbindung, Y0 4-Amidino-3-fluorbenzyl und R1 Chlor;
    R2 3-Aminophenyl, B Cyclopentyl, A eine Einfachbindung, Y0 4-Amidinobenzyl und R1 Chlor;
    R2 3-Aminophenyl, B Cyclopropyl, A CH2, Y0 4-Amidinobenzyl und R1 Chlor;
    R2 3-Aminophenyl, B 2-(2R)-Bicyclo[2.2.1]heptyl, A eine Einfachbindung, Y0 4-Amidinobenzyl und R1 Chlor;
    R2 3-Aminophenyl, B Cyclopentyl, A eine Einfachbindung, Y0 4-Amidino-2-fluorbenzyl und R1 Chlor;
    R2 3-Aminophenyl, B Cyclohexyl, A CH2CH2, Y0 4-Amidinobenzyl und R1 Hydrido;
    R2 3-Aminophenyl, B Oxalan-2-yl, A CH2, Y0 4-Amidinobenzyl und R1 Chlor;
    R2 3-Aminophenyl, B 1-Piperidinyl, A CH2CH2, Y0 4-Amidinobenzyl und R1 Chlor;
    R2 3-Aminophenyl, B 1,1-Dioxothiolan-3-yl, A eine Einfachbindung, Y0 4-Amidinobenzyl und R1 Chlor; und
    R2 3-Aminophenyl, B 1-Pyrrolidinyl, A CH2CH2CH2, Y0 4-Amidinobenzyl und R1 Chlor.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der Antikoagulanstherapie zur Behandlung und Prävention einer Reihe von thrombotischen Zuständen, einschließlich Koronararterien- und zerebrovaskulären Erkrankungen verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Inhibierung von Serinprotease verwendet werden, die mit der Gerinnungskaskade und den Faktoren II, VII, VIII, IX, X, XI oder XII in Zusammenhang steht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können die Entstehung von Aggregaten aus Blutplättchen, die Fibrinentstehung, die Thrombusbildung und die Emboliebildung in einem Säugetier, in Blut, in Blutprodukten und Säugetierorganen inhibieren. Die Verbindungen können auch zur Behandlung oder Prävention von nicht-stabiler Angina, refraktärer Angina, des Myokardinfarkts, transienter ischämischer Attacken, Vorhofflimmern, des thrombotischen Schlaganfalls, des embolischen Schlaganfalls, der tiefen Venenthrombose, der verstreuten intravaskulären Koagulation, des okularen Fibrinaufbaus und des Wiederverschlusses oder der Restenose rekanalisierter Gefäße in einem Säuger verwendet werden. Die Verbindungen können auch zur prophylaktischen Behandlung von Patienten verwendet werden, die dem Risiko ausgesetzt sind, solche Störungen zu entwickeln. Die Verbindungen können verwendet werden, um das Risiko einer Arteriosklerose herabzusetzen. Die Verbindungen der Formel (I) sollen auch zur Prävention von CVA (cerebral vascular accident) oder Schlaganfall nützlich sein.
  • Neben ihrer Anwendbarkeit in der Humanmedizin sind die Verbindungen auch zur Behandlung von Haustieren, Exoten und Nutztieren, einschließlich Säugetieren, Nagern und dergleichen nützlich. Bevorzugte Tiergruppen schließen Pferde, Hunde und Katzen ein. In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die neuen Verbindungen ausgewählt aus den Verbindungen, die in den Beispielen 1 bis Beispiel 109 und Tabellen 1 bis Tabelle 7 beschrieben sind.
  • Die Verwendung generischer Begriffe in der Beschreibung der Verbindungen wird hier zur Klarheit definiert.
  • Als Elementsymbole werden einzelne Standardbuchstaben verwendet, um spezielle Atomtypen zu bezeichnen, soweit nichts anderes angegeben ist. Das Symbol "C" steht für ein Kohlenstoffatom. Das Symbol "O" steht für ein Sauerstoffatom. Das Symbol "N" steht für ein Stickstoffatom. Das Symbol "P" steht für ein Phosphoratom. Das Symbol "S" steht für ein Schwefelatom. Das Symbol "H" steht für ein Wasserstoffatom bzw. Hydrido. Elementsymbole mit zwei Buchstaben werden verwendet, wie sie für die Elemente des Periodensystems definiert sind (d.h., Cl steht für Chlor, Se steht für Selen, usw.).
  • So, wie er hier verwendet wird, bedeutet der Begriff "Alkyl", entweder allein oder in Verbindung mit anderen Begriffen, wie "Halogenalkyl" und "Alkylthio", einen acyclischen Alkyl-Rest mit 1 bis 10, vorzugsweise 3 bis 8, Kohlenstoffatomen, und mehr bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Diese Alkylreste können gegebenenfalls mit Gruppen, wie sie nachstehend definiert sind, substituiert sein. Beispiele für solche Reste schließen Methyl, Ethyl, Chlorethyl, Hydroxyethyl, n-Propyl, Oxopropyl, Isopropyl, n-Butyl, Cyanobutyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Aminopentyl, Isoamyl, Hexyl, Octyl und dergleichen ein.
  • Der Begriff "Alkenyl" bezieht sich auf einen ungesättigten acyclischen Kohlenwasserstoff-Rest, soweit er mindestens eine Doppelbindung enthält. Solche Alkenyl-Reste enthalten 2 bis 10 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatome, und mehr bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoffatome. Solche Alkenyl-Reste können gegebenenfalls mit Gruppen substituiert sein, wie sie nachstehend definiert sind. Beispiele für geeignete Alkenyl-Reste schließen Propenyl, 2-Chlorpropenyl, Buten-1-yl, Isobutenyl, Penten-1-yl, 2-2-Methylbuten-1-yl, 3-Methylbuten-1-yl, Hexen-1-yl, 3-Hydroxyhexen-1-yl, Hepten-1-yl und Octen-1-yl und dergleichen ein.
  • Der Begriff "Alkinyl" bezieht sich auf einen ungesättigten acyclischen Kohlenwasserstoff-Rest, soweit er eine oder mehr Dreifachbindungen enthält, wie Reste, die 2 bis 10 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatome, und am meisten bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoffatome, enthalten. Solche Alkinyl-Reste können gegebenenfalls mit Gruppen substituiert sein, wie sie nachstehend definiert sind. Beispiele für geeignete Alkinyl-Reste schließen Ethinyl-, Propinyl-, Hydroxypropinyl-, Butin-1-yl-, Butin-2-yl-, Pentin-1-yl-, Pentin-2-yl-, 4-Methoxypentin-2-yl-, 3-Methylbutin-1-yl-, Hexin-1-yl-, Hexin-2-yl-, Hexin-3-yl-, 3,3-Dimethylbutin-1-yl-Reste und dergleichen ein.
  • Der Begriff "Hydrido" bzw. "Wasserstoff" bezeichnet ein einziges Wasserstoffatom (H). Dieser Wasserstoff-Rest kann beispielsweise unter Bildung eines "Hydroxyl"-Rests an ein Sauerstoffatom gebunden sein, ein Wasserstoff-Rest kann an ein Kohlenstoffatom unter Bindung eines "Methin"-Rests -CH= oder zwei Wasserstoff-Reste können an ein Kohlenstoffatom unter Bildung eines "Methylen"(-CH2-)-Rests gebunden sein.
  • Der Begriff "Kohlenstoff"-Rest bezeichnet ein Kohlenstoffatom ohne irgendwelche kovalente Bindungen, das vier kovalente Bindungen bilden kann.
  • Der Begriff "Cyano"-Rest bezeichnet einen Kohlenstoff-Rest mit drei von vier kovalenten Bindungen, die mit einem Stickstoffatom geteilt werden.
  • Der Begriff "Hydroxyalkyl" umfasst Reste, bei denen ein oder mehrere der Alkylkohlenstoffatome mit einem wie oben definierten Hydroxyl-Rest substituiert ist. Insbesondere werden Monohydroxyalkyl-, Dihydroxyalkyl- und Polyhydroxyalkyl-Reste umfasst.
  • Der Begriff "Alkanoyl" umfasst Reste, bei denen ein oder mehrere der endständigen Alkylkohlenstoffatome mit einem oder mehreren wie unten definierten Carbonyl-Resten substituiert ist bzw. sind. Insbesondere werden Monocarbonylalkyl- und Dicarbonylalkyl-Reste umfasst. Beispiele für Monocarbonylalkyl-Reste schließen Formyl, Acetyl und Pentanoyl ein. Beispiele für die Dicarbonylalkyl-Reste schließen Oxalyl, Malonyl und Succinyl ein.
  • Der Begriff "Alkylen"-Rest bezeichnet lineare oder verzweigte Reste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die Bindungsstellen für zwei oder mehrere kovalente Bindungen aufweisen. Beispiele für solche Reste sind Methylen, Ethylen, Methylethylen und Isopropyliden.
  • Der Begriff "Alkenylen"-Rest bezeichnet lineare oder verzweigtkettige Reste mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, mindestens einer Doppelbindung und zwei Anknüpfungsstellen für zwei oder mehrere kovalente Bindungen. Beispiele für solche Reste sind 1,1-Vinyliden (CH2=C), 1,2-Vinyliden (-CH=CH-) und 1,4-Butadienyl (-CH=CH-CH=CH-).
  • Der Begriff "Halogen" bedeutet Halogene, wie Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome.
  • Der Begriff "Halogenalkyl" umfasst Reste, bei denen ein oder mehrere der Alkylkohlenstoffatome mit einem wie oben definierten Halogenatom substituiert ist/sind. Insbesondere umfasst werden Monohalogenalkyl-, Dihalogenalkyl- und Polyhalogenalkyl-Reste. Ein Monohalogenalkyl-Rest kann beispielsweise ein Brom-, Chlor- oder Fluoratom innerhalb des Rests aufweisen. Dihalogen-Reste können zwei oder mehrere derselben Halogenatome oder eine Kombination verschiedener Halogenreste aufweisen, und Polyhalogenalkyl-Reste können mehr als zwei der gleichen Halogenatome oder eine Kombination verschiedener Halogen-Reste aufweisen. Bevorzugtere Halogenalkyl-Reste sind "Niederhalogenalkyl"-Reste mit ein bis etwa sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Halogenalkyl-Reste schließen Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Trifluorethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorchlormethyl, Dichlorfluormethyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorethyl und Dichlorpropyl ein.
  • Der Begriff "Hydroxyhalogenalkyl" umfasst Reste, bei denen ein oder mehrere der Halogenalkylkohlenstoffatome mit einem wie oben definierten Hydroxy-Rest substituiert sind. Beispiele für "Hydroxyhalogenalkyl"-Reste schließen Hexafluorhydroxypropyl ein.
  • Der Begriff "Halogenalkylen-Rest" bezeichnet Alkylen-Reste, bei denen ein oder mehrere der Alkylenkohlenstoffatome mit einem wie oben definierten Halogenatom substituiert ist/sind. Dihalogenalkylen-Reste können zwei oder mehrere der gleichen Halogenatome oder eine Kombination verschiedener Halogen-Reste aufweisen, und Polyhalogenalkylen-Reste können mehr als zwei der gleichen Halogenatome oder eine Kombination verschiedener Halogen- Reste aufweisen. Bevorzugtere Halogenalkylen-Reste sind "Niederhalogenalkylen"-Reste mit einem bis etwa sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für "Halogenalkylen"-Reste schließen Difluormethylen, Tetrafluorethylen, Tetrachlorethylen, Alkyl-substituiertes Monofluormethylen und Aryl-substituiertes Trifluormethylen ein.
  • Der Begriff "Halogenalkenyl" bezeichnet lineare oder verzweigtkettige Reste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und mit einer oder mehreren Doppelbindungen, wobei eine oder mehrere der Alkenylkohlenstoffatome mit einem wie oben definierten Halogenatom substituiert ist. Dihalogenalkenyl-Reste können zwei oder mehrere der gleichen Halogenatome oder eine Kombination von verschiedenen Halogen-Resten haben, und Polyhalogenalkenyl-Reste können mehr als zwei der gleichen Halogenatome oder eine Kombination verschiedener Halogen-Reste aufweisen.
  • Die Begriffe "Alkoxy" und "Alkoxyalkyl" umfassen lineare oder verzweigte Sauerstoffenthaltende Reste mit jeweils Alkylteilen von einem bis zehn Kohlenstoffatomen, wie ein Methoxy-Rest. Der Begriff "Alkoxyalkyl" umfasst auch Alkyl-Reste mit einem oder mehreren Alkoxy-Resten, die an den Alkyl-Rest gebunden sind, d.h., Monoalkoxyalkyl- und Dialkoxyalkyl-Reste bilden. Bevorzugtere Alkoxy-Reste sind "Niederalkoxy"-Reste mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Reste schließen Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Isopropoxy- und tert.-Butoxyalkyl-Reste ein. Die "Alkoxy"-Reste können weiter mit einem oder mehreren Halogenatomen, wie Fluor, Chlor oder Brom, substituiert sein und "Halogenalkoxy"- und "Halogenalkoxyalkyl"-Reste bilden. Beispiele für solche Halogenalkoxy-Reste schließen Fluormethoxy, Chlormethoxy, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluorethoxy, Fluorethoxy, Tetrafluorethoxy, Pentafluorethoxy und Fluorpropoxy ein. Beispiele für solche Halogenalkoxyalkyl-Reste schließen Fluormethoxymethyl, Chlormethoxyethyl, Trifluormethoxymetqhyl, Difluormethoxyethyl und Trifluorethoxymethyl ein.
  • Die Begriffe "Alkenyloxy" und "Alkenyloxyalkyl" umfassen lineare oder verzweigtkettige Sauerstoff-haltige Reste, die jeweils Alkenylteile mit zwei bis zehn Kohlenstoffatomen aufweisen, wie Ethenyloxy- oder Propenyloxy-Reste. Der Begriff "Alkenyloxyalkyl" umfasst auch Alkenyl-Reste mit einem oder mehreren Alkenyloxy-Resten, die an den Alkyl-Rest gebunden sind, d.h., Monoalkenyloxyalkyl- und Dialkenyloxyalkyl-Reste bilden. Bevorzugtere Alkenyloxy-Reste sind "Niederalkenyloxy"-Reste mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Reste schließen Ethenyloxy-, Propenyloxy-, Butenyloxy- und Isopropenyloxyalkyl-Reste ein. Die "Alkenyloxy"-Reste können mit einem oder mehreren Halogenatomen, wie Fluor, Chlor oder Brom, substituiert sein und "Halogenalkenyloxy"-Reste bilden. Beispiele für solche Reste schließen Trifluorethenyloxy, Fluorethenyloxy, Difluorethenyloxy und Fluorpropenyloxy ein.
  • Der Begriff "Halogenalkoxyalkyl" umfasst auch Alkyl-Reste mit einem oder mehreren Halogenalkoxy-Resten, die an den Alkyl-Rest gebunden sind, d.h., Monohalogenalkoxyalkyl- und Dihalogenalkoxyalkyl-Reste bilden. Der Begriff "Halogenalkenyloxy" umfasst auch Sauer stoff-Reste mit einem oder mehreren Halogenalkenyloxy-Resten, die an den Sauerstoff-Rest gebunden sind, d.h., Monohalogenalkenyloxy- und Dihalogenalkenyloxy-Reste bilden. Der Begriff "Halogenalkenyloxyalkyl" umfasst auch Alkyl-Reste mit einem oder mehreren Halogenalkenyloxy-Resten, die an den Alkyl-Rest gebunden sind, d.h., Monohalogenalkenyloxyalkyl- und Dihalogenalkenyloxyalkyl-Reste bilden.
  • Der Begriff "Alkylendioxy"-Reste bezeichnet Alkylen-Reste mit mindestens zwei an eine einzige Alkylengruppe gebundenen Sauerstoffatomen. Beispiele für solche "Alkylendioxy"-Reste schließen Methylendioxy, Ethylendioxy, Alkyl-substituiertes Methylendioxy und Aryl-substituiertes Methylendioxy ein. Der Begriff "Halogenalkylendioxy"-Reste bezeichnet Halogenalkylen-Reste mit mindestens zwei Oxygruppen, die an eine einzelne Halogenalkylgruppe gebunden sind. Beispiele für "Halogenalkylendioxy"-Reste schließen Difluormethylendioxy, Tetrafluorethylendioxy, Tetrachlorethylendioxy, Alkyl-substituiertes Monofluormethylendioxy und Aryl-substituiertes Monofluormethylendioxy ein.
  • Der Begriff "Aryl" bedeutet, allein oder in Kombination, ein carbocyclisches aromatisches System, das ein, zwei oder drei Ringe enthält, wobei solche Ringe aufeinanderfolgend verbunden oder kondensiert sein können. Der Begriff "kondensiert" bedeutet, dass ein zweiter Ring vorliegt (d.h., angebunden oder gebildet wird), indem zwei benachbarte Atome beiden Ringen gemeinsam sind, d.h., mit dem ersten Ring geteilt werden. Der Begriff "kondensiert" bedeutet das gleiche wie "verschmolzen". Der Begriff "Aryl" umfasst aromatische Reste, wie Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indan und Biphenyl.
  • Der Begriff "Perhalogenaryl" umfasst aromatische Reste, wie Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indan und Biphenyl, bei denen der Aryl-Rest mit drei oder mehreren, wie unten definierten Halogen-Resten substituiert ist.
  • Der Begriff "Heterocyclyl" umfasst gesättigte und teilweise gesättigte, Heteroatomeenthaltende, ringförmige Reste mit 4 bis 15 Ringgliedern, ausgewählt aus Kohlenstoff Stickstoff Schwefel und Sauerstoff, wobei mindestens ein Ringatom ein Heteroatom ist, hierin als "C4-C15-Heterocyclyl" bezeichnet. Heterocyclyl-Reste können einen, zwei oder drei Ringe enthalten, wobei solche Ringe aufeinanderfolgend aneinander gebunden oder kondensiert bzw. verschmolzen sein können. Beispiele für gesättigte heterocyclische Reste schließen eine gesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen [z.B. Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidino, Piperazinyl, etc.]; gesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Sauerstoffatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen [z.B. Morpholinyl, etc.]; gesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen [z.B. Thiazolidinyl, etc.] ein. Beispiele für teilweise gesättigte Heterocyclyl-Reste schließen Dihydrothiophen, Dihydropyran, Dihydrofuran und Dihydrothiazol ein. Nicht-einschränkende Beispiele für heterocyclische Reste schließen 2-Pynolinyl, 3-Pyrrolinyl, Pyrrolindinyl, 1,3-Dioxolanyl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Piperidinyl, 1,4-Dioxanyl, Morpholinyl, 1,4-Dithianyl, Thiomorpholinyl und dergleichen ein.
  • Der Begriff "Heteroaryl" umfasst vollständig ungesättigte, Heteroatome-enthaltende, ringförmige, aromatische Reste mit 4 bis 15 Ringgliedern, ausgewählt aus Kohlenstoff, Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, wobei mindestens ein Ringatom ein Heteroatom ist. Heteroaryl-Reste können einen, zwei oder drei Ringe enthalten, wobei solche Ringe aufeinanderfolgend miteinander verbunden oder kondensiert bzw. verschmolzen sein können. Beispiele für "Heteroaryl"-Reste schließen ungesättigte 5- bis 6-gliedrige Heteromonocyclylgruppen, enthaltend 1 bis 4 Stickstoffatome, z.B. Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrimidyl, Pyraziyl, Pyridazinyl, Triazolyl [z.B. 4H-1,2,4-Triazolyl, 1H-1,2,3-Triazolyl, 2H-1,2,3-Triazolyl, etc.], Tetrazolyl [z.B. 1H-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl, etc.], etc.; ungesättigte, kondensierte, heterocyclische Gruppen, enthaltend 1 bis 5 Stickstoffatome, z.B. Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, Tetrazolopyridazinyl [z.B. Tetrazolo-[1,5-b]pyridazinyl, etc.], etc.; ungesättigte 3- bis 6-gliedrige, heteromonocyclische Gruppen, enthaltend ein Sauerstoffatom, z.B. Pyranyl, 2-Furyl, 3-Furyl, etc.; ungesättigte 5- bis 6-gliedrige, heteromonocyclische Gruppen, enthaltend ein Schwefelatom, z.B. 2-Thienyl, 3-Thienyl, etc.; ungesättigte 5- bis 6-gliedrige, heteromonocyclische Gruppen, enthaltend 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome, z.B. Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl [z.B. 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, etc.], etc.; ungesättigte, kondensierte, heterocyclische Gruppen, enthaltend 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome [z.B. Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl, etc.]; ungesättigte 5- bis 6-gliedrige, heteromonocyclische Gruppen, enthaltend 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome, z.B. Thiazolyl, Thiadiazolyl [z.B. 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, etc.], etc.; ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen, enthaltend 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome [z.B. Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl, etc.] und dergleichen ein. Der Begriff umfasst auch Reste, bei denen heterocyclische Reste mit Aryl-Resten kondensiert sind. Beispiele für solche kondensierten bicyclischen Reste schließen Benzofuran, Benzothiophen und dergleichen ein. Die "Heterocyclyl"-Gruppe kann 1 bis 3 wie unten definierte Substituenten aufweisen. Bevorzugte heterocyclische Reste schließen 5- bis 12-gliedrige, kondensierte oder nicht-kondensierte Reste ein. Nicht-einschränkende Beispiele für Heteroaryl-Reste schließen Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyridyloxy, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Indolyl, Thiophenyl, Furanyl, Tetrazolyl, 2-Imidazolinyl, Imidazolidinyl, 2-Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,3,5-Trithianyl, Benzo(b)thiophenyl, Benzimidazoyl, Chinolinyl, Tetraazolyl und dergleichen ein.
  • Der Begriff "Sulfonyl" bedeutet entweder allein oder in Verbindung mit anderen Begriffen, wie Alkylsulfonyl, entsprechend zweiwertige Reste -SO2-. "Alkylsulfonyl" umfasst Alkyl-Reste, die an einen Sulfonyl-Rest gebunden sind, wobei Alkyl wie oben definiert ist. "Alkylsulfonylalkyl" umfasst Alkylsulfonyl-Reste, die an einen Alkyl-Rest gebunden sind, wobei Alkyl wie oben definiert ist. "Halogenalkylsulfonyl" umfasst Halogenalkyl-Reste, die an einen Sulfo nyl-Rest gebunden sind, wobei Halogenalkyl wie oben defniert ist. "Halogenalkylsulfonylalkyl" umfasst Halogenalkylsulfonyl-Reste, die an einen Alkyl-Rest gebunden sind, wobei Alkyl wie oben definiert ist. Der Begriff "Aminosulfonyl" beschreibt einen Amin-Rest, der an einen Sulfonyl-Rest gebunden ist.
  • Der Begriff "Sulfinyl" bezeichnet, wenn er allein oder in Verbindung mit anderen Begriffen, wie Alkylsulfinyl, verwendet wird, entsprechende zweiwertige Reste -S(O)-. "Alkylsulfinyl" umfasst Alkylreste, die an einen Sulfinylrest gebunden sind, wobei Alkyl wie oben definiert ist. "Alkylsulfinylalkyl" umfasst Alkylsulfinylreste, die an einen Alkylrest gebunden sind, wobei Alkyl wie oben defniert ist. "Halogenalkylsulfinyl" umfasst Halogenalkylreste, die an einen Sufinylrest gebunden sind, wobei Halogenalkyl wie oben defniert ist. "Halogenalkylsulfinylalkyl" umfasst Halogenalkylsulfinylreste, die an einen Alkylrest gebunden sind, wobei Alkyl wie oben defniert ist.
  • Der Begriff "Aralkyl" umfasst Aryl-substituierte Alkylreste. Bevorzugte Aralkylreste sind "Niederaralkyl"-Reste mit Arylresten, die an Alkylreste gebunden sind mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Reste schließen Benzyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, Phenylethyl und Diphenylethyl ein. Die Begriffe Benzyl und Phenylmethyl sind austauschbar.
  • Der Begriff "Heteroaralkyl" umfasst Heteroaryl-substituierte Alkylreste, wobei der Heteroaralkylrest zusätzlich mit drei oder mehr Substituenten, wie sie oben für die Aralkylreste definiert sind, substituiert sein kann. Der Begriff "Perhalogenaralkyl" umfasst Aryl-substituierte Alkylreste, bei denen der Aralkylrest mit drei oder mehr, wie oben definierten Halogenresten substituiert ist.
  • Der Begriff "Aralkylsulfinyl" umfasst Aralkylreste, die an einen Sulfinylrest gebunden sind, wobei Aralkyl wie oben definiert ist. "Aralkylsulfinylalkyl" umfasst Aralkylsulfinylreste, die an einen Alkylrest gebunden sind, wobei Alkyl wie oben defniert ist.
  • Der Begriff "Aralkylsulfonyl" umfasst Aralkylreste, die an einen Sulfonylrest gebunden sind, wobei Aralkyl wie oben definiert ist. "Aralkylsulfonylalkyl" umfasst Aralkylsulfonylreste, die an einen Alkylrest gebunden sind, wobei Alkyl wie oben definiert ist.
  • Der Begriff "Cycloalkyl" umfasst Reste mit drei bis 15 Kohlenstoffatomen. Bevorzugtere Cycloalkylreste sind "Niedercycloalkyl"-Reste mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen. Beispiele schließen Reste, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, ein. Der Begriff Cycloalkyl umfasst Reste mit sieben bis 15 Kohlenstoffatomen und mit zwei bis vier Ringen. Beispiele schließen Reste, wie Norbornyl (d.h., Bicyclo[2.2.1]heptyl) und Adamantyl, ein. Der Begriff "Cycloalkylalkyl" umfasst Cycloalkyl-substituierte Alkylreste. Bevorzugte Cycloalkylalkylreste sind "Niedercycloalkylalkyl"-Reste mit Cycloalkylresten, die an Alkylreste mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen gebunden sind. Beispiele für solche Reste schließen Cyclohexylhexyl ein. Der Begriff "Cycloalkenyl" umfasst Reste mit drei bis zehn Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen. Be vorzugte Cycloalkenylreste sind "Niedercycloalkenyl"-Reste mit drei bis sieben Kohlenstoffatomen. Beispiele schließen Reste, wie Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl, ein. Der Begriff "Halogencycloalkyl" umfasst Reste, worin eines oder mehrere der Cycloalkyl-Kohlenstoffatome durch Halogen, das wie oben definiert ist, substituiert ist/sind. Insbesondere umfasst werden Monohalogencycloalkyl-, Dihalogencycloalkyl- und Polyhalogencycloalkylreste. Ein Monohalogencycloalkylrest z.B. kann entweder ein Brom-, Chlor- oder ein Fluoratom innerhalb des Rests aufweisen. Dihalogenreste können zwei oder mehr der gleichen Halogenatome oder eine Kombination von verschiedenen Halogenresten aufweisen, und Polyhalogencycloalkylreste können mehr als zwei der gleichen Halogenatome oder eine Kombination von verschiedenen Halogenresten aufweisen. Bevorzugtere Halogencycloalkylreste sind "Niederhalogencycloalkyl"-Reste mit drei bis etwa acht Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Halogencycloalkylreste schließen Fluorcyclopropyl, Difluorcyclobutyl, Trifluorcyclopentyl, Tetrafluorcyclohexyl und Dichlorcyclopropyl ein. Der Begriff "Halogencycloalkenyl" umfasst Reste, bei denen ein oder mehrere der Cycloalkenyl-Kohlenstoffatome mit Halogen, das wie oben definiert ist, substituiert sind. Insbesondere werden Monohalogencycloalkenyl-, Dihalogencycloalkenyl- und Polyhalogencycloalkenylreste umfasst.
  • Der Begriff "Cycloalkoxy" umfasst Cycloalkylreste, die an einen Oxyrest gebunden sind. Beispiele für solche Reste schließen Cyclohexoxy und Cyclopentoxy ein. Der Begriff "Cycloalkoxyalkyl" umfasst auch Alkylreste mit einem oder mehreren Cycloalkoxyresten, die an einen Alkylrest gebunden sind, d.h., Monocycloalkoxyalkyl- und Dicycloalkoxyalkylreste bilden. Beispiele für solche Reste schließen Cyclohexoxyethyl ein. Die "Cycloalkoxy"-Reste können weiter mit einem oder mehreren Halogenatomen, wie Fluor, Chlor oder Brom, substituiert sein und "Halogencycloalkoxy-" und "Halogencycloalkoxyalkyl"-Reste bilden.
  • Der Begriff "Cycloalkylalkoxy" umfasst Cycloalkylreste, die an einen Alkoxyrest gebunden sind. Beispiele für solche Reste schließen Cyclohexylmethoxy und Cyclopentylmethoxy ein.
  • Der Begriff "Cycloalkenyloxy" umfasst Cycloalkenylreste, die an einen Oxyrest gebunden sind. Beispiele für solche Reste schließen Cyclohexenyloxy und Cyclopentenyloxy ein. Der Begriff "Cycloalkenyloxyalkyl" umfasst auch Alkylreste mit einem oder mehreren Cycloalkenyloxyresten, die an den Alkylrest gebunden sind und Monocycloalkenyloxyalkyl- und Dicycloalkenyloxyalkylreste bilden. Beispiele für solche Reste schließen Cyclohexenyloxyethyl ein. Die "Cycloalkenyloxy"-Reste können weiter mit einem oder mehreren Halogenatomen, wie Fluor, Chlor oder Brom, substituiert sein und "Halogencycloalkenyloxy"- und "Halogencycloalkenyloxyalkyl"-Reste bilden.
  • Der Begriff "Cycloalkylendioxy"-Reste bezeichnet Cycloalkylenreste mit mindestens zwei Sauerstoffatomen, die an eine einzige Cycloalkylengruppe gebunden sind. Beispiele für "Alkylendioxy"-Reste schließen 1,2-Dioxycyclohexylen ein.
  • Der Begriff "Cycloalkylsulfinyl" umfasst Cycloalkylreste, die an einen Sulfinylrest gebunden sind, wobei Cycloalkyl wie oben definiert ist. "Cycloalkylsulfinylalkyl" umfasst Cycloalkylsulfinylreste, die an einen Alkylrest gebunden sind, wobei Alkyl wie oben definiert ist. Der Begriff "Cycloalkylsulfonyl umfasst Cycloalkylreste, die an einen Sulfonylrest gebunden sind, wobei Cycloalkyl wie oben definiert ist. "Cycloalkylsulfonylalkyl" umfasst Cycloalkylsulfonylreste, die an einen Alkylrest gebunden sind, wobei Alkyl wie oben definiert ist.
  • Der Begriff "Cycloalkylalkanoyl" umfasst Reste, worin eines oder mehrere der Cycloalkyl-Kohlenstoffatome mit einem oder mehreren, wie nachstehend definierten Carbonylresten substituiert ist. Insbesondere umfasst werden Monocarbonylcycloalkyl- und Dicarbonylcycloalkylreste. Beispiele für Monocarbonylcycloalkylreste schließen Cyclohexylcarbonyl, Cyclohexylacetyl und Cyclopentylcarbonyl ein. Beispiele für Dicarbonylcycloalkylreste schließen 1,2-Dicarbonylcyclohexan ein.
  • Der Begriff "Alkylthio" umfasst Reste, die einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylrest mit ein bis zehn Kohlenstoffatomen an ein zweiwertiges Schwefelatom gebunden enthalten. Bevorzugtere Alkylthioreste sind "Niederalkylthio"-Reste mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Ein Beispiel für "Niederalkylthio" ist Methylthio (CH3-S-). Die "Alkylthio"-Reste können auch mit einem oder mehreren Halogenatomen, wie Fluor, Chlor oder Brom, substituiert sein und "Halogenalkylthio"-Reste bilden. Beispiele für solche Reste schließen Fluormethylthio, Chlormethylthio, Trifluormethylthio, Difluormethylthio, Trifluorethylthio, Fluorethylthio, Tetrafluorethylthio, Pentafluorethylthio und Fluorpropylthio ein.
  • Der Begriff "Alkylarylamino" umfasst Reste, die einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylrest mit ein bis zehn Kohlenstoffatomen und einen Arylrest zusammen an einen Aminrest gebunden enthalten. Beispiele schließen N-Methyl-4-methoxyanilin, N-Ethyl-4-methoxyanilin und N-Methyl-4-trifluormethoxyanilin ein.
  • Der Begriff Alkylamino bezeichnet "Monoalkylamino" und "Dialkylamino" mit einem bzw. zwei Alkylresten an einen Aminorest gebunden.
  • Der Begriff Arylamino bezeichnet "Monoarylamino" und "Diarylamino" mit einem bzw. zwei Arylresten, die an einen Aminorest gebunden sind. Beispiele für solche Reste schließen N-Phenylamino und N-Naphthylamino ein.
  • Der Begriff "Aralkylamino" umfasst Aralkylreste, die an einen Aminorest gebunden sind, wobei Aralkyl wie oben definiert ist. Der Begriff Aralkylamino bezeichnet "Monoaralkylamino" und "Diaralkylamino" mit einem bzw. zwei Aralkylresten, die an einen Aminorest gebunden sind. Der Begriff Aralkylamino bezeichnet weiterhin "Monoaralkylmonoalkylamino" mit einem Aralkylrest und einem Alkylrest, die an einen Aminorest gebunden sind.
  • Der Begriff "Arylsulfinyl" umfasst Reste, die einen Arylrest, wie er oben definiert ist, umfassen, der an ein zweiwertiges S(O)-Atom gebunden ist. Der Begriff "Arylsulfinylalkyl" bezeichnet Arylsulfinylreste, die an einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylrest mit einem bis zehn Kohlenstoffatomen gebunden sind.
  • Der Begriff "Arylsulfonyl" umfasst Arylreste, die an einen Sulfonylrest gebunden sind, wobei Aryl wie oben definiert ist. "Arylsulfonylalkyl" umfasst Arylsulfonylreste, die an einen Alkylrest gebunden sind, wobei Alkyl wie oben definiert ist. Der Begriff "Heteroarylsulfinyl" umfasst Reste, die einen wie oben definierten Heteroarylrest enthalten und an ein zweiwertiges S(O)-Atom gebunden sind. Der Begriff "Heteroarylsulfinylalkyl" bezeichnet Heteroarylsulfinylreste, die an einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylrest mit einem bis zehn Kohlenstoffatomen gebunden sind. Der Begriff "Heteroarylsulfonyl" umfasst Heteroarylreste, die an einen Sulfonylrest gebunden sind, wobei Heteroaryl wie oben definiert ist. "Heteroarylsulfonylalkyl" umfasst Heteroarylsulfonylreste, die an einen Alkylrest gebunden sind, wobei Alkyl wie oben definiert ist.
  • Der Begriff "Aryloxy" umfasst Arylreste der oben definierten Form, die an ein Sauerstoffatom gebunden sind. Beispiele für solche Reste schließen Phenoxy, 4-Chlor-3-ethylphenoxy, 4-Chlor-3-methylphenoxy, 3-Chlor-4-ethylphenoxy, 3,4-Dichlorphenoxy, 4-Methylphenoxy, 3-Trifluormethoxyphenoxy, 3-Trifluormethylphenoxy, 4-Fluorphenoxy, 3,4-Dimethylphenoxy, 5-Brom-2-fluorphenoxy, 4-Brom-3-fluorphenoxy, 4-Fluor-3-methylphenoxy, 5,6,7,8-Tetrahydronaphthyloxy, 3-Isopropylphenoxy, 3-Cyclopropylphenoxy, 3-Ethylphenoxy, 3-Pentafluorethylphenoxy, 3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)phenoxy und 4-tert.-Butyl-phenoxy ein.
  • Der Begriff "Aroyl" umfasst Arylreste, wie sie oben definiert sind, welche an einen wie oben definierten Carbonylrest gebunden sind. Beispiele für solche Reste schließen Benzoyl und Toluoyl ein.
  • Der Begriff "Aralkanoyl" umfasst hierin definierte Aralkylreste, die an einen wie oben definierten Carbonylrest gebunden sind. Beispiele für solche Reste schließen beispielsweise Phenylacetyl ein.
  • Der Begriff "Aralkoxy" umfasst Oxy-haltige Aralkylreste, die über ein Sauerstoffatom an andere Reste gebunden sind. Bevorzugte Aralkoxyreste sind "Niederaralkoxy"-Reste mit Phenylresten, die an einen wie oben beschriebenen Niederalkoxyrest gebunden sind. Beispiele solcher Reste schließen Benzyloxy, 1-Phenylethoxy, 3-Trifluormethoxybenzyloxy, 3-Trifluormethylbenzyloxy, 3,5-Difluorbenzyloxy, 3-Brombenzyloxy, 4-Propylbenzyloxy, 2-Fluor-3-trifluormethylbenzyloxy und 2-Phenylethoxy ein.
  • Der Begriff "Aryloxyalkyl" umfasst Aryloxyreste, die wie oben definiert sind, und an eine Alkylgruppe gebunden sind. Beispiele für solche Reste schließen Phenoxymethyl ein.
  • Der Begriff "Halogenaryloxyalkyl" umfasst wie oben definierte Aryloxyalkylreste, bei denen ein bis fünf Halogenreste an eine Aryloxygruppe gebunden sind.
  • Der Begriff "Heteroaroyl" umfasst Heteroarylreste, wie sie oben definiert sind, welche an einen wie oben definierten Carbonylrest gebunden sind. Beispiele für solche Reste schließen Furoyl und Nicotinyl ein.
  • Der Begriff "Heteroaralkanoyl" umfasst hierin definierte Heteroaralkylreste, die an einen wie oben definierten Carbonylrest gebunden sind. Beispiele für solche Reste schließen beispielsweise Pyridylacetyl und Furylbutyryl ein.
  • Der Begriff "Heteroaralkoxy" umfasst Oxy-haltige Heteroaralkylreste, die über ein Sauerstoffatom an andere Reste gebunden sind. Bevorzugtere Heteroaralkoxyreste sind "Niederheteroaralkoxy"-Reste mit Heteroarylresten, die an oben beschriebene Niederalkoxyreste gebunden sind.
  • Der Begriff "Halogenheteroaryloxyalkyl" umfasst Heteroaryloxyalkylreste, wie sie oben definiert sind, wobei ein bis vier Halogenreste an eine Heteroaryloxygruppe gebunden sind.
  • Der Begriff "Heteroarylamino" umfasst Heterocyclylreste, wie sie oben definiert sind, welche an eine Aminogruppe gebunden sind. Beispiele für solche Reste schließen Pyridylamino ein.
  • Der Begriff "Heteroarylaminoalkyl" umfasst Heteroarylaminoreste, wie sie oben definiert sind, welche an eine Alkylgruppe gebunden sind. Beispiele für solche Reste schließen Pyridylmethylamino ein.
  • Der Begriff "Heteroaryloxy" umfasst Heterocyclylreste, wie sie oben definiert sind, welche an eine Oxygruppe gebunden sind. Beispiele für solche Reste schließen 2-Thiophenyloxy, 2-Pyrimidyloxy, 2-Pyridyloxy, 3-Pyridyloxy und 4-Pyridyloxy ein.
  • Der Begriff "Heteroaryloxyalkyl" umfasst Heteroaryloxyreste, wie sie oben definiert sind, welche an eine Alkylgruppe gebunden sind. Beispiele für solche Reste schließen 2-Pyridyloxymethyl, 3-Pyridyloxyethyl und 4-Pyridyloxymethyl ein.
  • Der Begriff "Arylthio" umfasst Arylreste, wie sie oben definiert sind, welche an ein Schwefelatom gebunden sind. Beispiele für solche Reste schließen Phenylthio ein.
  • Der Begriff "Arylthioalkyl" umfasst Arylthioreste, wie sie oben definiert sind, welche an eine Alkylgruppe gebunden sind. Beispiele für solche Reste schließen Phenylthiomethyl ein. Der Begriff "Alkylthioalkyl" umfasst Alkylthioreste, wie sie oben definiert sind, welche an eine Alkylgruppe gebunden sind. Beispiele für solche Reste schließen Methylthiomethyl ein. Der Begriff "Alkoxyalkyl" umfasst Alkoxyreste, wie sie oben definiert sind, welche an eine Alkylgruppe gebunden sind. Beispiele für solche Reste schließen Methoxymethyl ein.
  • Der Begriff "Carbonyl" bezeichnet einen Kohlenstoffrest, wobei zwei der vier kovalenten Bindungen mit einem Sauerstoffatom geteilt werden. Der Begriff "Carboxy" umfasst einen Hydroxylrest, wie er oben definiert ist, der an eine der zwei nicht-geteilten Bindungen in einer Carbonylgruppe gebunden ist. Der Begriff "Carboxamid" umfasst Amino-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Monocycloalkylamino-, Alkylcycloalkylamino- und Dicycloalkylaminoreste, die an eine der zwei ungeteilten bzw. freien Bindungen in einer Carbonylgruppe gebunden sind. Der Begriff "Carboxamidoalkyl" umfasst Carboxamidreste, wie sie oben definiert sind, welche an eine Alkylgruppe gebunden sind. Der Begriff "Carboxyalkyl" umfasst einen Carboxyrest, wie er oben definiert ist, welcher an eine Alkylgruppe gebunden ist. Der Begriff "Carboalkoxy" umfasst Alkoxyreste, wie sie oben definiert sind, die an eine der zwei freien Bindungen in einer Carbonylgruppe gebunden sind. Der Begriff "Carboaralkoxy" umfasst Aralkoxyreste, wie sie oben definiert sind, welche an eine der zwei freien Bindungen in einer Carbonylgruppe gebunden sind. Der Begriff "Monocarboalkoxyalkyl" umfasst einen Carboalkoxyrest, wie er oben definiert ist, welcher an eine Alkylgruppe gebunden ist. Der Begriff "Dicarboalkoxyalkyl" umfasst zwei Carboalkoxyreste, wie sie oben definiert sind, welche an eine Alkylengruppe gebunden sind. Der Begriff "Monocyanoalkyl" umfasst einen wie oben definierten Cyanorest, der an eine Alkylgruppe gebunden ist. Der Begriff "Dicyanoalkylen" umfasst zwei Cyanoreste, wie sie oben definiert sind, die an eine Alkylgruppe gebunden sind. Der Begriff "Carboalkoxycyanoalkyl" umfasst einen Cyanorest, wie er oben defniert ist, der an eine Carboalkoxyalkylgruppe gebunden ist.
  • Der Begriff "Acyl" bedeutet, allein oder in Verbindung, eine Carbonyl- oder Thionocarbonylgruppe, die an einen Rest, ausgewählt aus z.B. Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Halogenalkoxy, Aryl, Heterocyclyl, Heteroaryl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Aralkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenyl, Alkylthio, Arylthio, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aralkoxy, Arylthio und Alkylthioalkyl, gebunden ist. Beispiele für "Acyl" sind Formyl, Acetyl, Benzoyl, Trifluoracetyl, Phthaloyl, Malonyl, Nicotinyl und dergleichen. Der Begriff "Halogenalkanoyl" umfasst einen oder mehrere Halogenreste, wie sie hier definiert sind, welche an einen wie oben definierten Alkanoylrest gebunden sind. Beispiele für solche Reste schließen Chloracetyl, Trifluoracetyl, Brompropanoyl und Heptafluorbutanoyl ein.
  • Der Begriff "Phosphono" umfasst einen fünfwertigen Phosphor, der mit zwei kovalenten Bindungen an einen Sauerstoffrest gebunden ist. Der Begriff "Dialkoxyphosphono" bezeichnet zwei Alkoxyreste, wie sie oben definiert sind, die an einen Phosphonorest mit zwei kovalenten Bindungen gebunden sind. Der Begriff "Diaralkoxyphosphono" bezeichnet zwei Aralkoxyreste, wie sie oben definiert sind, die an einen Phosphonorest mit zwei kovalenten Bindungen gebunden sind. Der Begriff "Dialkoxyphosphonoalkyl" bezeichnet Dialkoxyphosphonoreste, wie sie oben definiert sind, die an einen Alkylrest gebunden sind. Der Begriff "Diaralkoxyphosphonoalkyl" bezeichnet die Aralkoxyphosphonoreste, wie sie oben definiert sind, die an einen Alkylrest gebunden sind.
  • Der Begriff "Amino" bezeichnet ein Stickstoffatom, das zwei Substituenten, wie Wasserstoff Hydroxy oder Alkyl, und eine kovalente Bindung, die für die Bindung an ein einzelnes Atom, wie Kohlenstoff, verfügbar ist, aufweist. Beispiele für solche Aminoreste schließen beispielsweise -NH2, -NHCH3, -NHOH und -NHOCH3 ein. Der Begriff "Imino" bezeichnet ein Stickstoffatom, das einen Substituenten, wie Wasserstoff, Hydroxy oder Alkyl, und zwei kovalente Bindungen aufweist, die für die Bindung an ein einzelnes Atom, wie Kohlenstoff, verfügbar sind. Beispiele für solche Iminoreste schließen beispielsweise =NH, =NCH3, =NOH und =NOCH3 ein. Der Begriff "Iminocarbonyl" bezeichnet einen Kohlenstoffrest, bei dem zwei der vier kovalenten Bindungsstellen mit einer Iminogruppe geteilt werden. Beispiele für solche Iminocarbonylreste schließen beispielsweise C=NH, C=NCH3, C=NOH und C=NOCH3 ein. Der Begriff "Amidino" umfasst eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe, die an eine von zwei verfügbaren Bindungen bzw. Bindungsstellen eines Iminocarbonylrests gebunden ist. Beispiele für solche Amidinoreste schließen beispielsweise NH2-C=NH, NH2-C=NCH3, NH2-C=NOCH3 und CH3NH-C=NOH ein. Der Begriff "Guanidino" bezeichnet eine Amidinogruppe, die an eine wie oben definierte Aminogruppe gebunden ist, wobei die Aminogruppe an eine dritte Gruppe gebunden sein kann. Beispiele für solche Guanidinoreste schließen beispielsweise NH2-C(NH)-NH-, NH2-C(NCH3)-NH-, NH2-C(NOCH3)-NH- und CH3NH-C(NOH)-NH- ein.
  • Der Begriff "Sulfonium" bezeichnet ein positiv geladenes dreiwertiges Schwefelatom, wobei der Schwefel mit drei Gruppen auf Kohlenstoff-Basis, wie Alkyl, Alkenyl, Aralkyl oder Aryl, substituiert ist. Der Begriff "Dialkylsulfonium" bezeichnet eine Sulfoniumgruppe, bei der Schwefel mit zwei Alkylgruppen substituiert ist. Beispiele für solche Dialkylsulfoniumreste schließen beispielsweise (CH3)2S+- ein. Der Begriff "Dialkylsulfoniumalkyl" bezeichnet eine Dialkylsulfoniumgruppe, wobei die Gruppe an eine Bindung einer Alkylengruppe, wie sie oben definiert ist, gebunden ist. Beispiele für solche Dialkylsulfoniumalkylreste schließen (CH3)2S+-CH2CH2- ein.
  • Der Begriff "Phosphonium" bezeichnet ein positiv geladenes vierwertiges Phosphoratom, wobei der Phosphor mit vier Gruppen auf Kohlenstoffbasis, wie Alkyl, Alkenyl, Aralkyl oder Aryl, substituiert ist. Der Begriff "Trialkylphosphonium" bezeichnet eine Phosphoniumgruppe, wobei der Phosphor mit drei Alkylgruppen substituiert ist. Beispiele für solche Trialkylphosphoniumreste schließen beispielsweise (CH3)3P+- ein.
  • Die oben definierten Gruppen "Alkyl", "Alkenyl", "Alkinyl", "Alkanoyl", "Alkylen", "Alkenylen", "Hydroxyalkyl", "Halogenalkyl", "Halogenalkylen", "Halogenalkenyl", "Alkoxy", "Alkenyloxy", "Alkenyloxyalkyl", "Alkoxyalkyl", "Aryl", "Perhalogenaryl", "Halogenalkoxy", "Halogenalkoxyalkyl", "Halogenalkenyloxy", "Halogenalkenyloxyalkyl", "Alkylendioxy", "Halogenalkylendioxy", "Heterocyclyl", "Heteroaryl", "Hydroxyhalogenalkyl", "Alkylsulfonyl", "Halogenalkylsulfonyl", "Alkylsulfonylalkyl", "Halogenalkylsulfonylalkyl", "Alkylsulfinyl", "Alkylsulfinylalkyl", "Halogenalkylsulfinylalkyl", "Aralkyl", "Heteroaralkyl", "Perhalogenaralkyl", "Aralkylsulfonyl", "Aralkylsulfonylalkyl", "Aralkylsulfinyl", "Aralkylsulfinylalkyl", "Cycloalkyl", "Cycloalkylalkanoyl", "Cycloalkylalkyl", "Cycloalkenyl", "Halogencycloalkyl", "Halogencycloalkenyl", "Cycloalkylsulfinyl", "Cycloalkylsulfinylalkyl", "Cycloalkylsulfonyl", "Cycloalkylsulfonylalkyl", "Cycloalkoxy", "Cycloalkoxyalkyl", "Cycloalkylalkoxy", "Cycloalkenyloxy", "Cycloalkenyloxyalkyl", "Cycloalkylendioxy", "Halogencycloalkoxy", "Halogencycloalkoxyalkyl", "Halogencycloalkenyloxy", "Halogencycloalkenyloxyalkyl", "Alkylthio", "Halogenalkylthio", "Alkylsulfinyl", "Amino", "Oxy", "Thio", "Alkylamino", "Arylamino", "Aralkylamino", "Arylsulfinyl", "Arylsulfinylalkyl", "Arylsulfonyl", "Arylsulfonylalkyl", "He teroarylsulfinyl", "Heteroarylsulfinylalkyl", "Heteroarylsulfonyl", "Heteroarylsulfonylalkyl", "Heteroarylamino", "Heteroarylaminoalkyl", "Heteroaryloxy", "Heteroaryloxyalkyl", "Aryl-oxy", "Aroyl", "Aralkanoyl", "Aralkoxy", "Aryloxyalkyl", "Halogenaryloxyalkyl", "Heteroaroyl", "Heteroaralkanoyl", "Heteroaralkoxy", "Heteroaralkoxyalkyl", "Arylthio", "Arylthioalkyl", "Alkoxyalkyl", "Acyl", "Amidino", "Guanidino", "Dialkylsulfonium", "Trialkylphosphonium" und "Dialkylsulfoniumalkyl" können gegebenenfalls 1 oder mehrere von Wasserstoff verschiedene Substituenten aufweisen, wie Amidino, Guanidino, Dialkylsulfonium, Trialkylphosphonium, Dialkylsulfoniumalkyl, Perhalogenaralkyl, Aralkylsulfonyl, Aralkylsulfonylalkyl, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfinylalkyl, Halogencycloalkyl, Halogencycloalkenyl, Cycloalkylsulfinyl, Cycloalkylsulfinylalkyl, Cycloalkylsulfonyl, Cycloalkylsulfonylalkyl, Heteroarylamino, N-Heteroarylamino-N-alkylamino, Heteroarylaminoalkyl, Heteroaryloxy, Heteroaryloxyalkyl, Halogenalkylthio, Alkanoyloxy, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Halogenalkoxyalkyl, Heteroaralkoxy, Cycloalkoxy, Cycloalkenyloxy, Cycloalkoxyalkyl, Cycloalkylalkoxy, Cycloalkenyloxyalkyl, Cycloalkylendioxy, Halogencycloalkoxy, Halogencycloalkoxyalkyl, Halogencycloalkenyloxy, Halogencycloalkenyloxyalkyl, Hydroxy, Amino, Thio, Nitro, Niedrigalkylamino, Alkylthio, Alkylthioalkyl, Arylamino, Aralkylamino, Arylthio, Arylthioalkyl, Heteroaralkoxyalkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfinylalkyl, Arylsulfinylalkyl, Arylsulfonylalkyl, Heteroarylsulfinylalkyl, Heteroarylsulfonylalkyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonylalkyl, Halogenalkylsulfinylalkyl, Halogenalkylsulfonylalkyl, Alkylsulfonamido, Alkylaminosulfonyl, Amidosulfonyl, Monoalkylamidosulfonyl, Dialkylamidosulfonyl, Monoarylamidosulfonyl, Arylsulfonamido, Diarylamidosulfonyl, Monoalkylmonoarylamidosulfonyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Heteroarylthio, Heteroarylsulfinyl, Heteroarylsulfonyl, Alkanoyl, Alkenoyl, Aroyl, Heteroaroyl, Aral-kanoyl, Heteroaralkanoyl, Halogenalkanoyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkenyloxy, Alkenyloxyalkyl, Alkylendioxy, Halogenalkylendioxy, Cycloalkyl, Cycloalkylalkanoyl, Cycloalkenyl, Niedrigcycloalkylalkyl, Niedrigcycloalkenylalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkenyl, Halogenalkoxy, Hydroxyhalogenalkyl, Hydroxyaralkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Hydroxyheteroaralkyl, Halogenalkoxyalkyl, Aryl, Aralkyl, Aryloxy, Aralkoxy, Aryloxyalkyl, gesättigtes Heterocyclyl, teilweise gesättigtes Heterocyclyl, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Heteroaryloxyalkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Arylalkenyl, Heteroarylalkenyl, Carboxyalkyl, Carboalkoxy, Alkoxycarbonyl, Carboaralkoxy, Carboxamido, Carboxamidoalkyl, Cyano, Carbohalogenalkoxy, Phosphono, Phosphonoalkyl, Diaralkoxyphosphono und Diaralkoxyphosphonoalkyl.
  • Der Begriff "Spacer" kann eine kovalente Bindung und eine lineare Gruppierung mit einer Hauptkette von 1 bis 7 benachbarten Atomen einschließen. Der Spacer kann 1 bis 7 Atome einer einwertigen oder mehrwertigen Kette aufweisen. Einwertige Ketten werden durch einen Rest, ausgewählt aus =C(H)-, =C(R2a)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH-, -N(R2a)-, -N=, -CH(OH)-, =C(OH)-, -CH(OR2a)-, =C(OR2a)- und -C(O)-, gebildet, wobei R2a aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Aryloxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkylthioalkyl, Arylthioalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Halogenalkyl, Halogenalkenyl, Halogenalkoxyalkyl, Perhalo genaralkyl, Heteroarylalkyl, Heteroaryloxyalkyl, Heteroarylthioalkyl und Heteroarylalkenyl ausgewählt ist. Mehrwertige Ketten können aus einer geraden Kette mit 1 oder 2 oder 3 oder 4 oder 5 oder 6 oder 7 Atomen oder einer geraden Kette von 1 oder 2 oder 3 oder 4 oder 5 oder 6 Atomen mit einer Seitenkette bestehen. Die Kette kann aus einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus: Niedrigalkylen, Niedrigalkenyl, -O-, -O-CH2, -S-CH2-, -CH2CH2-, Ethenyl, -CH=CH(OH)-, -OCH2O-, O(CH2)2O-, -NHCH2-, -OCH(R2a)O-, -O(CH2CHR2a)O-, -OCF2O-, -O(CF2)2O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(H)-, -N(H)O-, -N(R2a)O-, -N(R2a)-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NR2a-, -N=, -OCH2-, -SCH2-, S(O)CH2-, -CH2C(O)-, -CH(OH)-, =C(OH)-, -CH(OR2a)-, =C(OR2a)-, S(O)2CH2- und -NR2aCH2-, und vielen anderen, wie oben definierten oder allgemein bekannten oder für den Fachmann feststellbaren Resten aufgebaut sein. Seitenketten können Substituenten einschließen, wie einen oder mehrere von Wasserstoff verschiedene Substituenten, wie Amidino, Guanidino, Dialkylsulfonium, Trialkylphosphonium, Dialkylsulfoniumalkyl, Perhalogenaralkyl, Aralkylsulfonyl, Aralkylsulfonylalkyl, Aralkylsulfinyl, Aralkylsulfinylalkyl, Halogencycloalkyl, Halogencycloalkenyl, Cycloalkylsulfinyl, Cycloalkylsulfinylalkyl, Cycloalkylsulfonyl, Cycloalkylsulfonylalkyl, Heteroarylamino, N-Heteroarylamino-N-alkylamino, Heteroarylaminoalkyl, Heteroaryloxy, Heteroaryloxyalkyl, Halogenalkylthio, Alkanoyloxy, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Halogenalkoxyalkyl, Heteroaralkoxy, Cycloalkoxy, Cycloalkenyloxy, Cycloalkoxyalkyl, Cycloalkylalkoxy, Cycloalkenyloxyalkyl, Cycloalkylendioxy, Halogencycloalkoxy, Halogencycloalkoxyalkyl, Halogencycloalkenyloxy, Halogencycloalkenyloxyalkyl, Hydroxy, Amino, Thio, Nitro, Niedrigalkylamino, Alkylthio, Alkylthioalkyl, Aryl-amino, Aralkylamino, Arylthio, Arylthioalkyl, Heteroaralkoxyalkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfinylalkyl, Arylsulfinylalkyl, Arylsulfonylalkyl, Heteroarylsulfinylalkyl, Heteroarylsulfonylalkyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonylalkyl, Halogenalkylsulfinylalkyl, Halogenalkylsulfonylalkyl, Alkylsulfonamido, Alkylaminosulfonyl, Amidosulfonyl, Monoalkylamidosulfonyl, Dialkylamidosulfonyl, Monoarylamidosulfonyl, Arylsulfonamido, Diarylamidosulfonyl, Monoalkylmonoarylamidosulfonyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Heteroarylthio, Heteroarylsulfinyl, Heteroarylsulfonyl, Alkanoyl, Alkenoyl, Aroyl, Heteroaroyl, Aralkanoyl, Heteroaralkanoyl, Halogenalkanoyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkenyloxy, Alkenyloxyalkyl, Alkylendioxy, Halogenalkylendioxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Niedrigcycloalkylalkyl, Niedrigcycloalkenylalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkenyl, Halogenalkoxy, Hydroxyhalogenalkyl, Hydroxyaralkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Hydroxyheteroaralkyl, Halogenalkoxyalkyl, Aryl, Aralkyl, Aryloxy, Aralkoxy, Aryloxyalkyl, gesättigtes Heterocyclyl, teilweise gesättigtes Heterocyclyl, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Heteroaryloxyalkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Arylalkenyl, Heteroarylalkenyl, Carboxyalkyl, Carboalkoxy, Carboaralkoxy, Carboxamido, Carboxamidoalkyl, Cyano, Carbohalogenalkoxy, Phosphono, Phosphonoalkyl, Diaralkoxyphosphono und Diaralkoxyphosphonoalkyl.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in tautomeren, geometrischen oder stereoisomeren Formen vorliegen. Die vorliegende Erfindung umfasst sämtliche dieser Verbin dungen, einschließlich ihrer geometrischen cis- und trans-Isomeren, geometrischen E- und Z-Isomeren, R- und S-Enantiomeren, Diastereomeren, d-Isomeren, l-Isomeren, Racemate davon und andere Gemische, die sämtlich von dem Umfang der Erfindung umfasst werden. Pharmazeutisch annehmbare Salze von solchen tautomeren, geometrischen oder stereoisomeren Formen werden auch von der Erfindung mit umfasst.
  • Die Begriffe "cis" und "trans" bezeichnen eine Form der geometrischen Isomerie, bei der zwei Kohlenstoffatome, die durch eine Doppelbindung miteinander verbunden sind, jeweils ein Wasserstoffatom auf derselben Seite der Doppelbindung ("cis") oder auf entgegengesetzten Seiten der Doppelbindung ("trans") aufweisen.
  • Einige der beschriebenen Verbindungen enthalten Alkenylgruppen, wobei sowohl cis- und trans- oder "E"- und "Z"-Formen der geometrischen Isomeren eingeschlossen sind.
  • Einige der beschriebenen Verbindungen enthalten ein oder mehrere Stereozentren und sollen R-, S- und Gemische von R- und S-Formen für jedes der vorliegenden Stereozentren einschließen.
  • Einige der hier beschriebenen Verbindungen können eine oder mehrere Keto- oder Aldehyd-Carbonylgruppen oder Kombinationen davon, allein oder als Teil eines heterocyclischen Ringsystems, aufweisen. Solche Carbonylgruppen können teilweise oder hauptsächlich in der "Keto"-Form und teilweise oder hauptsächlich als eine oder mehrere "Enol"-Formen jeder vorhandenen Aldehyd- und Ketongruppe vorliegen. Erfindungsgemäße Verbindungen mit Aldehyd- oder Keto-Carbonylgruppen sollen sowohl die tautomeren "Keto"- als auch "Enol"-Formen einschließen.
  • Einige der hier beschriebenen Verbindungen können eine oder mehrere Amid-Carbonylgruppen oder Kombinationen davon, einzeln oder als Teil eines heterocyclischen Ringsystems, enthalten. Solche Carbonylgruppen können teilweise oder hauptsächlich in der "Keto"-Form oder teilweise oder hauptsächlich als eine oder mehrere "Enol"-Formen jeder vorhandenen Amidgruppe vorliegen. Erfindungsgemäße Verbindungen mit Amid-Carbonylgruppen sollen sowohl die tautomeren "Keto"- als auch "Enol"-Formen einschließen. Die Amid-Carbonylgruppen können vom Typ her Oxo (C=O)- und Thiono (C=S)-Gruppen sein.
  • Einige der hier beschriebenen Verbindungen können eine oder mehrere Imin- oder Enamingruppen oder Kombinationen davon aufweisen. Solche Gruppen können teilweise oder hauptsächlich in der "Imin"-Form und teilweise oder hauptsächlich als eine oder mehrere "Enamin"-Formen jeder vorliegenden Gruppe vorhanden sein. Erfindungsgemäße Verbindungen mit den Imin- oder Enamingruppen sollen sowohl die tautomeren "Imin"- als auch "Enamin"-Formen einschließen.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Behandlung und Prophylaxe in der Antikoagulanstherapie zur Behandlung und Prä vention einer Reihe thrombotischer Zustände, einschließlich koronararterieller und zerebrovaskulärer Erkrankungen in einem Patienten.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform umfassen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wie oben definiert, eine Behandlung und Prophylaxe von Koronararterienerkrankungen, zerebrovaskulären Erkrankungen und anderen mit der Blutgerinnungskaskade in Beziehung stehenden Störungen in einem Patienten, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an einen Patienten mit einer solchen Störung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon können auch verwendet werden, wenn die Inhibierung der Blutgerinnung erforderlich ist, um die Gerinnung von Blut in Blutkonserven oder die Gerinnung in anderen biologischen Proben zum Test oder für die Lagerung zu verhindern. Die erfindungsgemäßen Gerinnungshemmer können mit den Blutkonserven und jedem Medium, das Plasmagerinnungsfaktoren enthält oder vermutlich enthält, und bei denen bzw. bei dem die Blutgerinnung inhibiert werden soll, in Kontakt gebracht werden bzw. diesen bzw. diesem zugesetzt werden, z.B. wenn Säugetierblut mit Material in Kontakt gebracht wird, das aus der Gruppe, bestehend aus vaskulären Transplantaten, Stents, orthopädischen Prothesen, Herzprothesen und extrakorporalen Kreislaufsystemen ausgewählt ist.
  • Verbindungen der Formel (I) sind in der Lage, die Aktivität von Serinproteasen zu inhibieren, die mit der Koagulations- bzw. Gerinnungskaskade in Zusammenhang stehen, und wären daher zur Herstellung eines Arzneimittels für ein Verfahren zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung von Krankheiten, die durch Serinproteasen der Blutgerinnungskaskade vermittelt werden, nützlich, wie zur Inhibierung der Bildung von Aggregaten von Blutplättchen, der Inhibierung der Fibrinbildung, der Inhibierung der Thrombusbildung und der Inhibierung der Emboliebildung in einem Säugetier, in Blut, in Blutprodukten und in Säugetierorganen. Die Verbindungen können auch zur Behandlung oder Prävention von nicht-stabiler Angina, refraktärer Angina, des Myokardinfarkts, transienter ischämischer Attacken, Vorhofflimmern, des thrombotischen Schlaganfalls, des embolischen Schlaganfalls, der tiefen Venenthrombose, der verstreuten intravaskulären Koagulation, des okularen Fibrinaufbaus und des Wiederverschlusses oder der Restenose rekanalisierter Gefäße bei einem Säuger verwendet werden. Die Verbindungen können auch zur Untersuchung des Wirkmechanismus der Serinproteasen der Koagulationskaskade verwendet werden, um die Entwicklung besserer Inhibitoren und die Entwicklung besserer Assaymethoden zu ermöglichen. Die Verbindungen der Formel (I) könnten auch zur Prävention von CVA (cerebral vascular accident) oder Schlaganfall nützlich sein.
  • Die Familie der Verbindungen der Formel (I) umfasst auch deren pharmazeutisch annehmbare Salze. Der Begriff "pharmazeutisch annehmbares Salz" umfasst Salze, die üblicher weise verwendet werden, um Alkalimetallsalze und Säureadditionssalze freier Säuren oder freier Basen zu bilden. Die Natur des Salzes ist nicht kritisch, vorausgesetzt, es ist pharmazeutisch annehmbar. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel (I) können aus einer anorganischen oder einer organischen Säure hergestellt werden. Beispiele von solchen anorganischen Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Kohlensäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Geeignete organische Säuren können aus aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen Carbon- und Sulfonsäure-Klassen organischer Säuren ausgewählt werden, wie beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Glucoronsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Brenztraubensäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Anthranilsäure, Mesylsäure, Salicylsäure, p-Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure (Pamoasäure), Methansulfonsäure, Ethylsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Sulfanilsäure, Stearinsäure, Cyclohexylaminosulfonsäure, Algensäure, Galacturonsäure. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Basenadditionssalze von Verbindungen der Formel (I) schließen Metallsalze aus Aluminium, Calcium, Lithium, Magnesium, Kalium, Natrium und Zink, oder organische Salze aus N,N'-Dibenzylethylendiamin, Cholin, Chlorprocain, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin (N-Methylglucamin) und Procain ein. Sämtliche dieser Salze können durch übliche Verfahren aus der entsprechenden Verbindung der Formel (I) durch Umsetzung mit beispielsweise der entsprechenden Säure oder Base mit der Verbindung der Formel (I) hergestellt werden.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) in Verbindung mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Hilfsstoff oder Verdünnungsmittel umfasst. Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen können die aktiven Verbindungen der Formel (I) in Verbindung mit einem oder mehreren nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägern und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen (hierin kollektiv als "Träger"-Materialien bezeichnet) und gegebenenfalls weitere aktive Inhaltsstoffe umfassen. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können auf jedem geeigneten Darreichungsweg verabreicht werden, vorzugsweise in Form einer an einen solchen Darreichungsweg angepassten pharmazeutischen Zusammensetzung und in einer für die beabsichtigte Behandlung wirksamen Dosis.
  • Die Wirkstoffe und die Zusammensetzung können beispielsweise oral, intravuskulär, intraperitoneal, subkutan, intramuskulär, okular oder topisch verabreicht werden. Zur Behandlung des okularen Fibrinaufbaus können die Verbindungen intraokular oder topisch sowie oral oder parenteral verabreicht werden.
  • Die Verbindungen können in Form einer Depot-Injektion oder eines Implantats verabreicht werden, wobei die Formulierung in der Weise erfolgt, dass sie eine verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs gestattet. Der Wirkstoff kann zu Pellets oder kleinen Zylindern verpresst und subkutan oder intramuskulär in Form von Depot-Injektionen oder Implantaten implantiert werden. Bei Implantaten können inerte Materialien, wie bioabbaubare Polymere oder synthetische Silicone, z.B. Silastic, Siliconkautschuk oder andere Silicon-haltige Polymere, verwendet werden.
  • Die Verbindungen können auch in Form von Liposom-Abgabesystemen, wie kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln verabreicht werden. Liposome können aus einer Vielzahl von Phospholipiden, wie Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
  • Die Verbindungen können auch durch Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger verabreicht werden, an die die Moleküle der Verbindungen gekoppelt sind. Die Verbindungen können auch an lösliche Polymere als Target-Wirkstoffträger gebunden werden. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxy-Propyl-Methacrylamid-Phenol, Polyhydroxyethyl-Aspartamid-Phenol oder Polyethylenoxid-Polylysin, substituiert mit Palmitoylresten, einschließen. Des Weiteren können die Verbindungen an eine Klasse bioabbaubarer Polymere gekoppelt werden, die eine kontrollierte Freisetzung eines Wirkstoffs erzielen können, z.B. Polymilchsäure, Polyglykolsäure, Copolymere aus Polymilchsäure und Polyglykolsäure, Polyepsiloncaprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydropyrane, Polycyanoacrylate und vernetzte oder amphiphile Blockcopolymere von Hydrogelen.
  • Für die orale Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung in Form von beispielsweise Tabletten, Kapseln (die jeweils Formulierungen mit verzögerter oder zeitlich festgelegter Freisetzung einschließen), Pillen, Pulvern, Granulaten, Elixieren, Tinkturen, Suspensionen, Flüssigkeiten, einschließlich Sirupen und Emulsionen, vorliegen. Die pharmazeutische Zusammensetzung wird vorzugsweise in der Form einer Dosiseinheit hergestellt, die eine spezielle Menge des Wirkstoffs enthält. Beispiele für solche Dosiseinheiten sind Tabletten oder Kapseln. Der Wirkstoff kann auch durch Injektion als Zusammensetzung verabreicht werden, in der beispielsweise Kochsalzlösung, Dextrose oder Wasser als geeigneter Träger verwendet werden kann.
  • Die Menge der therapeutisch aktiven Verbindungen, die verabreicht werden, und die Therapiedosis zur Behandlung eines Krankheitszustands mit den Verbindungen und/oder Zusammensetzungen dieser Erfindung hängt von einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich des Alters, Gewichts, des Geschlechts und der medizinischen Verfassung des Patienten, der Schwere der Krankheit, dem Verabreichungsweg und der Häufigkeit der Verabreichung und der speziellen verwendeten Verbindung ab und kann daher in weitem Umfang variieren.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können die Wirkstoffe im Bereich von etwa 0,1 bis 2000 mg, und vorzugsweise im Bereich von etwa 0,5 bis 500 mg, enthalten. Eine tägliche Dosis von etwa 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht, und vorzugsweise zwischen etwa 0,5 und etwa 20 mg/kg Körpergewicht, kann angemessen sein. Die tägliche Dosismenge kann in Form von einer bis vier Dosierungen pro Tag verabreicht werden.
  • Die Verbindungen können in Form einer topischen Salbe oder Creme formuliert werden oder als Suppositorium, wobei die Wirkstoffe in einer Gesamtmenge von beispielsweise 0,075 bis 30% Gew./Gew., bevorzugt 0,2 bis 20% Gew./Gew., und am meisten bevorzugt 0,4 bis 15% Gew./Gew., enthalten sind. Als Salbe formuliert, können die Wirkstoffe zusammen mit einer wassermischbaren Salbengrundlage oder einer Salbengrundlage auf Paraffin-Basis verwendet werden.
  • Alternativ können die Wirkstoffe in Form einer Creme mit einer Grundlage auf Öl-in-Wasser-Basis formuliert werden. Gegebenenfalls kann die wässrige Phase der Cremegrundlage beispielsweise mindestens 30% Gew./Gew. eines mehrwertigen Alkohols, wie Propylenglykol, Butan-1,3-diol, Mannit, Sorbit, Glycerin, Polyethylenglykol und Gemische davon, einschließen. Die topische Formulierung kann gegebenenfalls eine Verbindung einschließen, die die Absorption oder Penetration des Wirkstoffs durch die Haut oder andere betroffene Bereiche erhöht. Beispiele für solche Stoffe, die die Durchdringung der Haut erhöhen, schließen Dimethylsulfoxid und verwandte Analoga ein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch transdermal verabreicht werden. Vorzugsweise wird die topische Verabreichung durch ein Pflaster erreicht, das entweder vom Reservoir-Typ oder vom Typ einer porösen Membran oder der Art einer festen Matrix ist. In jedem Fall wird der Wirkstoff kontinuierlich aus dem Reservoir oder Mikrokapseln durch eine Membran in den für den Wirkstoff durchlässigen Haftstoff, der sich in Kontakt mit der Haut oder Schleimhaut des Empfängers befindet, abgegeben. Wenn der Wirkstoff durch die Haut absorbiert wird, wird ein kontrollierter und vorbestimmter Wirkstofffluss dem Empfänger verabreicht. Im Falle von Mikrokapseln kann das Verkapselungsmittel auch die Funktion der Membran übernehmen.
  • Die Ölphase der erfindungsgemäßen Emulsionen kann in bekannter Weise aus bekannten Inhaltsstoffen aufgebaut werden. Während die Phase lediglich einen Emulgator umfassen kann, ist es auch möglich, dass sie ein Gemisch mindestens eines Emulgators mit einem Fett oder einem Öl oder sowohl einem Fett und einem Öl umfasst. Vorzugsweise wird ein hydrophiler Emulgator zusammen mit einem lipophilen Emulgator, welcher als Stabilisator wirkt, eingearbeitet. Es ist auch bevorzugt, sowohl ein Öl als auch ein Fett einzuschließen. Zusammen ergeben die bzw. der Emulgator(en) mit oder ohne Stabilisatoren) das sogenannte emulgierende Wachs, und das Wachs ergibt zusammen mit dem Öl und dem Fett die sogenannte emulgierende Salbengrundlage, die die ölartige dispergierte Phase der Cremeformulierungen bildet. Emulgatoren und Emulsionsstabilisatoren, die zur Verwendung in der erfindungsgemäßen Formulierung geeignet sind, schließen Tween 60, Span 80, Cetostearylalkohol, Myristylalkohol, Glycerylmonostearat und Natriumlaurylsulfat neben anderen ein.
  • Die Auswahl geeigneter Öle oder Fette für die Formulierung beruht auf den Zielen der gewünschten kosmetischen Eigenschaften, da die Löslichkeit des Wirkstoffs in den meisten Ölen, die üblicherweise in pharmazeutischen Emulsionsformulierungen verwendet werden, sehr gering ist. So sollte die Creme vorzugsweise ein nicht-fettendes, keine Flecken hinterlassendes und abwaschbares Produkt sein, das eine geeignete Konsistenz aufweist, damit ein Auslaufen aus Tuben oder anderen Behältnissen vermieden wird. Geradkettige oder verzweigtkettige, ein- oder zweibasige Alkylester, wie Diisoadipat, Isocetylstearat, die Propylenglykoldiester von Kokosnussfettsäuren, Isopropylmyristat, Decyloleat, Isopropylpalmitat, Butylstearat, 2-Ethylhexylpalmitat oder ein Gemisch verzweigtkettiger Ester, können verwendet werden. Diese können in Abhängigkeit von den gewünschten Eigenschaften entweder einzeln oder in Kombination miteinander verwendet werden. Alternativ können Lipide mit hohem Schmelzpunkt, wie weißes, weiches Paraffin und/oder Paraffinöl oder andere Mineralöle, verwendet werden.
  • Für therapeutische Zwecke werden die erfindungsgemäßen Wirkstoffe für gewöhnlich mit einem oder mehreren Hilfsstoffen kombiniert, die für den beabsichtigten Verabreichungsweg angezeigt sind. Für die orale Verabreichung können die Verbindungen mit Lactose, Saccharose, Stärkepulver, Celluloseestern von Alkansäuren, Cellulosealkylestern, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Magnesiumoxid, Natrium- und Calciumsalzen von Phosphor- und Schwefelsäuren, Gelatine, Gummi arabicum, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon und/oder Polyvinylalkohol vermischt und anschließend für die passende Verabreichung tablettiert oder verkapselt werden. Solche Kapseln oder Tabletten können eine Formulierung mit verzögerter Freisetzung enthalten, wie sie in einer Dispersion des Wirkstoffs in Hydroxypropylmethylcellulose bereitgestellt werden kann. Formulierungen für die parenterale Verabreichung können in Form von wässrigen oder nicht-wässrigen, isotonischen, sterilen Injektionslösungen oder Suspensionen vorliegen. Diese Lösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern oder Granulaten mit einem oder mehreren der für die Verwendung in Formulierungen für die orale Verabreichung erwähnten Träger oder Verdünnungsmittel hergestellt werden. Die Verbindungen können in Wasser, Polyethylenglykol, Propylenglykol, Ethanol, Maiskeimöl, Baumwollsamenöl, Erdnussöl, Sesamöl, Benzylalkohol, Natriumchlorid und/oder verschiedenen Puffern aufgelöst werden. Andere Adjuvantien und Verabreichungswege sind auf dem Gebiet der pharmazeutischen Technologie gut bekannt und weit verbreitet.
  • Bei Anwendung der erfindungsgemäßen Methoden zur Behandlung und Prävention einer Reihe thrombotischer Zustände, einschließlich der Koronararterien- und zerebrovaskulären Erkrankungen, werden die erfindungsgemäßen Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen einzeln oder in Kombination miteinander oder in Kombination mit anderen Therapeutika oder in in vivo-Diagnostika verabreicht. Die erfindungsgemäßen Koagulationskaskase-Inhibitoren können auch zusammen verabreicht werden mit geeigneten Mitteln zur Verhinderung der Plättchenaggregation, unter Einschluss von beispielsweise Ticlopidin oder Clopidrogel, Fibrinogen-Rezeptor-Antagonisten (z.B. zur Behandlung oder Prävention instabiler Angina oder zur Prävention der Reokkulsion nach einer Gefäßplastik und Restenose), Antikoagulantien, wie Aspirin, Warfarin oder Heparine, thrombolytischen Mitteln, wie Plasminogen aktivatoren oder Streptokinase, zur Erzielung von synergistischen Wirkungen bei der Behandlung zahlreicher Pathologien, Lipidsenkern, unter Einschluss von Mitteln gegen Hypercholesterinämie (z.B. Reduktase-Inhibitoren, wie Mevastatin, Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin und Fluvastatin, HMG-CoA-Synthase-Inhibitoren, etc.), Mitteln zur Behandlung von Diabetes, oder anderen Herzmitteln (Schleifendiuretika, Diuretika vom Thiazid-Typ, Nitraten, Aldosteron-Antagonisten (d.h., Spironolacton und Epoxymexlerenon), Inhibitoren des Angiotensinumwandelnden Enzyms (z.B. ACE), Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten, beta-Blockern, Antiarrhythmika, Blutdruck-senkenden Mitteln und Calciumkanalblockern) zur Behandlung oder Prävention von Arteriosklerose. Z.B. würden Patienten, die an arteriellen Herzerkrankungen leiden, und Patienten, die sich einer Gefäßplastik unterzogen haben, von der gleichzeitigen Verabreichung von Fibrinogen-Rezeptor-Antagonisten und erfindungsgemäßen Koagulationskaskade-Inhibitoren profitieren. Die Koagulationskaskade-Inhibitoren könnten auch die Wirksamkeit der durch Gewebsplasminogenaktivator vermittelten thrombolytischen Reperfusion erhöhen.
  • Typische Dosismengen für die erfindungsgemäßen Koagulationskaskade-Inhibitoren, zusammen mit anderen geeigneten Mitteln zur Verhinderung der Plättchenaggregation, Mitteln zur Verhinderung der Koagulation, Herztherapeutika oder Thrombolysemitteln, können dieselben sein wie für die ohne gleichzeitige Gabe von weiteren Mitteln zur Verhinderung der Plättchenaggregation, Mitteln zur Verhinderung der Koagulation, Herztherapeutika oder Thrombolysemitteln verabreichten Koagulationskaskade-Inhibitoren oder erheblich geringer als die Dosismengen von weiteren Mitteln zur Verhinderung der Plättchenaggregation, Mitteln zur Verhinderung der Koagulation, Herztherapeutika oder Thrombolysemitteln verabreichten Koagulationskaskade-Inhibitoren sein, und zwar in Abhängigkeit von den therapeutischen Erfordernissen bei dem Patienten.
  • Sämtliche hierin genannten Dokumente werden durch Bezugnahme aufgenommen, so, als ob sie schriftlich enthalten wären.
  • Obwohl diese Erfindung unter Bezugnahme auf spezielle Ausführungsformen beschrieben worden ist, sollen die Einzelheiten dieser Ausführungsformen nicht als Beschränkungen ausgelegt werden. Die folgenden Beispiele dienen der Illustration der vorliegenden Erfindung und sollen deren Umfang nicht einschränken. Es soll davon ausgegangen werden, dass der Fachmann ohne nähere Ausführungen unter Befolgung der vorangegangenen Beschreibung die vorliegende Erfindung vollumfänglich benutzen kann. Deshalb sollen die folgenden bevorzugten, speziellen Ausführungsformen lediglich illustrativ sein und den Rest der Offenbarung in keiner wie immer gearteten Weise einschränken. Verbindungen, die mehrfache Variationen der strukturellen Modifikationen enthalten, die in den Schemata oder den folgenden Beispielen illustriert sind, sollen auch in Betracht gezogen werden. Es versteht sich für den Fachmann von selbst, dass bekannte Variationen der Bedingungen und Verfahren der folgenden präparativen Vorgehensweisen angewendet werden können, um diese Verbindungen herzustellen.
  • Der Fachmann kann diese allgemeinen Methoden verwenden, um die folgenden speziellen, in Beispielen beschriebenen Verbindungen herzustellen, die durch 1H-NMR, Massenspektrometrie, Elementaranalyse und ähnliche Verfahren gut charakterisiert worden sind bzw. werden können. Diese Verbindungen können auch in vivo gebildet werden. Die folgenden Beispiele enthalten detaillierte Beschreibungen der Methoden zur Herstellung der Verbindungen der Formel I. Diese detaillierten Beschreibungen gehören zum Umfang der Erfindung, werden aber lediglich zum Zwecke der Erläuterung gegeben und sollen nicht den Umfang der Erfindung einschränken. Sämtliche Teile sind auf das Gewicht bezogen, und Temperaturangaben sind in Grad Celsius, wenn nichts anderes angegeben ist.
  • Die folgenden allgemeinen Synthesesequenzen sind zur Ausführung der vorliegenden Erfindung nützlich. Abkürzungen, die in den Schemata und Tabellen verwendet werden, sind: "AA" für Aminosäuren, "AcCN" für Acetonitril, "AcOH" für Essigsäure, "BINAP" für 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl, "BnOH" für Benzylalkohol, "BnCHO" für 2-Phenylethanal, BnSO2Cl für Benzylsulfonylchlorid, "Boc" für tert.-Butyloxycarbonyl, "BOP" für Benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino), "bu" für Butyl, "dba" für Dibenzylidenaceton, "DCC" für 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid, "DCM" für Dichlormethan oder Methylenchlorid, "DIBAH" oder "DIBAL" für Diisobutylaluminiumhydrid, "DMF" für Dimethylformamid, "DMSO" für Dimethylsulfoxid, "DPPA" für Diphenylphosphorylazid, "EDC" für 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid, "Bsp. Nr." für Beispiel Nummer, "Fmoc" für 9-Fluorenylmethoxycarbonyl, "HOBt" für Hydroxybenzoltriazol, "LDA" für Lithiumdiisopropylamid, "MW" für Molekulargewicht, "NMM" für N-Methylmorpholin, "Ph" für Phenyl oder Aryl, "PHTH" für Phthaloylgruppe, "pnZ" für 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, "PTC" für Phasentransfer-Katalysator, "py" für Pyridin, "RNH2" für primäres organisches Amin, "p-TsOH" für Paratoluolsulfonsäure, "TBAF" für Tetrabutylammoniumflorid, "TBTU" für 2-(1H-Benzotriozol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborat, "TEA" für Triethylamin, "TFA" für Trifluoressigsäure, "THF" für Tetrahydrofuran, "TMS" für Trimethylsilyl, "TMSCN" für Trimethylsilylcyanid und "Cbz" oder "Z" für Benzyloxycarbonyl.
  • ALLGEMEINE SYNTHESEVERFAHREN UND SPEZIELLE BEISPIELE
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise gemäß den folgenden Verfahrensweisen und den unten angegebenen Schemata hergestellt werden.
  • Der allgemeine Syntheseansatz für substituierte Pyrazinone ist in den Schemata 1 und 2 unten gezeigt. Die Behandlung von Benzylglycin unter den Bedingungen der Strecker-Reaktion mit nachfolgender Cyclokondensation mit Oxalylchlorid liefert den heterocyclischen Pyrazinonkern mit einem Essigsäureester an N-1. Das Erhitzen einer Lösung des Pyrazinons in Ethylacetat in Gegenwart von überschüssigem Amin resultiert in der nucleophilen Substitution des C-3-Chloratoms durch das Amin. Das Rühren des substituierten Pyrazinons in Gegenwart von Lithiumhydroxid führt dazu, dass die funktionelle Säuregruppe nicht mehr maskiert ist. Alternativ führt die Behandlung des Pyrazinons mit Kaliumhydroxid und katalytischem Palladium auf Kohlenstoff in einer Wasserstoffatmosphäre zur reduktiven Dechlorierung des C-5-Chloratoms sowie dazu, dass die funktionelle Säuregruppe nicht mehr maskiert ist. Diese Säuren werden anschließend mit verschiedenen Aminen unter üblichen Bedingungen der Peptidkupplung verknüpft. Diese Amine sind typischerweise multifunktional und werden in einer geschützten Form eingeführt. Die Abspaltung dieser Schutzgruppen auf jedem der verschiedenen Wege führt zu Verbindungen für das Screening. Diese Syntheseschemata werden in den hier offenbarten speziellen Beispielen erläutert.
  • Schema 1: Allgemeine Pyrazinonsynthese
    Figure 00380001
  • Schema 2: Allgemeine Pyrazinonsynthese (Fortsetzung)
    Figure 00390001
  • Beispiel 1
    Figure 00400001
  • Eine Lösung von Benzylglycinhydrochlorid (78,00 g, 386,8 mmol) in 1,2 l Ethylacetat wurde mit Kochsalzlösung und gesättigter NazCO3-Lösung (1:1, 3 × 1 l) gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und aufkonzentriert. Das resultierende leicht gelbe Öl wurde 15 Minuten unter Hochvakuum zur Entfernung von Restlösungsmittel getrocknet. Das gelbe Öl wurde anschließend mit 137,0 ml Dichlormethan (2,82 M) verdünnt und mit Benzaldehyd (39,30 ml, 386,6 mmol) versetzt, und zwar langsam mit einer Spritze bei Raumtemperatur. Die Reaktion wird leicht exotherm und der Ansatz trübe. Das Gemisch wurde anschließend tropfenweise mit einer Spritze über einen Zeitraum von 10 Minuten mit Trimethylsilylnitril (51,60 ml, 386,9 mmol) versetzt. Daraufhin tritt eine leicht exotherme Reaktion auf, und das Reaktionsgemisch wird klar und in seiner Farbe goldbraun. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Anschließend wurde es unter reduzierten Druck konzentriert. Das resultierende braune Öl wurde mit Ethylacetat (500,0 ml) verdünnt, mit Kochsalzlösung (3 × 150 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und aufkonzentriert, wobei ein gelbes Öl zurückblieb. Das Öl wurde mit Ethylacetat (80 ml) verdünnt und mit 9,9 M HCl (406,4 mmol) in Ethanol (hergestellt durch Zugabe von 28,90 ml Acetylchlorid zu 41,0 ml kaltem Ethanol) versetzt. Daraufhin bildet sich exotherm ein weißer Niederschlag. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ethylether gewaschen und getrocknet und ergab reines Benzyl-N-(1-cyanobenzyl)glycinhydrochlorid (BSP-1A) in 35% Ausbeute: 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,13-9,00 (br s, 1H), 7,68-7,60 (m, 2H), 7,55-7,32 (m, 8H), 5,70 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,81 (d, J = 5,4Hz, 1H); 13C-NMR (75 MHz, DMSO) d 168,6, 136,1, 130,7, 129,78, 129,49, 129,17, 128,99, 128,92, 127,10, 67,3, 51,7, 47,1; HRMS (ES) berechnet für C17H17N2O2 281,1290, gefunden 281,1311.
  • Eine Suspension von Benzyl-N-(1-cyanobenzyl)glycinhydrochlorid (BSP-1A) (42,90 g, 135,4 mmol) in 135,0 ml trockenem 1,2-Dichlorbenzol (1,0 M) wurde zu Oxalylchlorid (47,50 ml, 544,5 mmol) unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben. Die resultierende leicht braune Suspension wurde 18 Stunden lang bei 100°C erhitzt. Beim Erhitzen des Gemisches auf 100°C wurde das Gemisch homogen und in seiner Farbe dunkelbraun, wobei sich HCl in gasförmiger Form entwickelte. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, und flüchtige Bestandteile wurden unter reduziertem Druck entfernt. Die verbleibende Lösung ließ man übe eine Kieselgelsäule laufen (1 l Hexanspülung und anschließend 2 l 50% Ethylacetat/Hexan). Die Konzentration der Lösung lieferte einen dunkelbraunen Feststoff. Das Rohprodukt wurde durch MPLC gereinigt (2 l Hexanspülung bis 25% Ethylacetat/Hexan) und lieferte reines 1-Benyloxycarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-phenylpyrazinon (BSP-1B) in 60%iger Ausbeute als gelben Feststoff: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,58-7,37 (m, 6H), 7,31-7,26 (m, 4H), 5,18 (s, 2H), 4,53 (s, 2H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 166,4, 152,4, 146,0, 138,3, 134,9, 131,1, 130,0, 129,8, 129,1, 129,0, 128,8, 124,3, 68,2, 49,5; HRMS (ES) berechnet für C19H15Cl2N2O3 389,0460, gefunden 389,0475.
  • Eine Lösung von 1-Benzyloxycarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-phenylpyrazinon (BSP-1B) (10,19 g, 26,19 mmol) in 103,0 ml Ethylacetat (0,255 M) wurde mit 9,90 ml Phenethylamin auf einmal bei Raumtemperatur versetzt. Die resultierende Lösung wurde 18 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Man ließ die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen, was zur Bildung eines dicken Niederschlags führte. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (750,0 ml) verdünnt und mit 0,5 N HCl (1 × 250 ml), gesättigter NaHCO3 (1 × 250 ml) und Kochsalzlösung (1 × 250 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und aufkonzentriert, wobei das Rohprodukt erhalten wurde. Die Umkristallisation aus Ethylacetat und Hexan lieferte reines 3-(2-Phenylethylamino)-5-chlor-6-phenyl-1-benzyloxycarbonymethylpyrazinon (BSP-1C) in Form leicht gelber Kristalle in 96% Ausbeute: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,46-7,28 (m, 15H), 6,39 (br s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,81-3,79 (m, 2H), 3,04-3,00 (m, 2H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 167,2, 151,3, 149,2, 138,9, 135,2, 131,9, 130,7, 129,9, 129,3, 129,0, 128,95, 128,86, 128,83, 128,7, 126,9, 123,3, 67,7, 47,9, 42,5, 35,4; HRMS (EI) berechnet für C27H25ClN3O3 474,1584, gefunden 474,1591.
  • Eine Suspension von 3-(2-Phenylethylamino)-5-chlor-6-phenyl-1-benzyloxycarbonylmethylpyrazinon (BSP-1C) (1,26 g, 2,66 mmol) in 27,0 ml Tetrahydrofuran und Ethanol (1:1, 0,12 M) wurde mit Kaliumhydroxid (463,1 mg, 8,25 mmol) in 4,0 ml Wasser versetzt. Die resultierende Lösung wurde dreimal (mittels Hochvakuum) entgast. Anschließend wurde die Lösung auf einmal mit 421,1 mg 5% Pd/C versetzt. Das resultierende Gemisch wurde anschließend unter einer Wasserstoffatmosphäre über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über ein Kissen von Celite 545 abfiltriert und anschließend unter reduziertem Druck bis zur Hälfte des ursprünglichen Volumens aufkonzentriert. Die Lösung wurde anschließend mit Kochsalzlösung verdünnt und mit 20% (Gew./Gew.) KHSO4 bis zu einem pH-Wert von 1 angesäuert. Die resultierende trübe Lösung wurde anschließend mit Ethylacetat (4 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurde mit Kochsalzlösung (1 × 25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und aufkonzentriert, wobei reines 3-(2-Phenethylamino)-6-phenyl-1-methylencarboxypyrazinon (BSP-1D) in 97%igerAusbeute als weißer Feststoff erhalten wurde: 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,49-7,48 (m, 3H), 7,40-7,23 (m, 7H), 6,77 (s, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,64-3,57 (m, 2H), 2,93 (t, J= 7,4Hz, 2H); 13C-NMR (75 MHz, DMSO) δ 169,6, 151,8, 150,6, 150,5, 143,2, 140,3, 133,2, 130,2, 129,6, 129,4, 129,3, 129,1, 128,8, 128,7, 127,3, 127,1, 126,8, 122,3, 63,6, 47,5, 42,5, 35,2; HRMS (EI) berechnet für C20H20N3O3 350,1505, gefunden 350,1502.
  • p-Cyanobenzaldehyd (38,13 mmol, 5 g) wurde in 50 ml Tetrahydrofuran bei 0°C unter Stickstoff gerührt, während Lithium-bis(trimethylsilyl)amid (83,89 mmol, 84 ml einer 1,0M-Lösung in Tetrahydrofuran) tropfenweise über 10 Minuten zugegeben wurde. Nach der Zugabe wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 3 h lang gerührt. Anschließend wurde Wasser (50 ml) zugesetzt und noch weitere 30 min gerührt. Anschließend wurden 2,5N Natriumhydroxid (763 mmol, 305 ml) und Di-tert.-butyldicarbonat (83,89 mmol, 18,309 g) zusammen mit Tetrahydrofuran (100 ml) zugegeben und das Gemisch 3 h lang gerührt. Anschließend wurden die Phasen getrennt. Die Tetrahydrofuran-Phase wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Kochsalzlösung gewaschen. Die Wasserschicht wurde anschließend zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie mit 30% Ethylacetat/Hexan chromatographiert, wodurch 4,03 g des gewünschten 4-(t-Butoxycarbonylamidino)benzaldehyd in 43%iger Ausbeute erhalten wurden. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10,03 (s, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,89 (d, 2H), 1,53 (s, 9H).
  • Der 4-(t-Butoxycarbonylamidino)benzaldehyd (4,03 mmol, 1,0 g) wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt, während Allylamin (6,05 mmol, 453 μl ) tropfenweise zugegeben wurde. Nach der Zugabe wurde das Gemisch 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Methanol (20 ml) verdünnt und auf 0°C abgekühlt. Anschließend wurde Natriumborhydrid (6,04 mmol, 22,8 mg) in kleinen Mengen zugegeben und auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 2 h wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gequenscht und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der ölartige Rückstand verfestigte sich beim Stehenlassen. Das als Produkt erhaltene N-Allyl-4-(t-butoxycarbonylamidino)benzylamin wurde ohne weitere Reinigung verwendet. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,79 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 5,90-6,10 (m, 1H), 5,19 (dd, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,24 (d, 2H), 1,53 (s, 9H).
  • Das N-Allyl-4-(t-butoxycarbonylamidino)benzylamin (3,97 mmol, 1,15 g) und Chlortris(triphenylphosphin)rhodium(I) (0,21 mmol, 195 mg) wurde in Acetonitril/Wasser (84:16, 92 ml) unter Stickstoff gerührt. Das Gemisch wurde 3 h lang unter Rückfluss gekocht und anschließend auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch über ein Celite-Kissen filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde an einer Hochvakuumpumpe getrocknet, wobei ein oranges, glasartiges Produkt erhalten wurde. Mittels HPLC/MS wurde das Produkt als 4-(t-Butoxycarbonylamidino)benzylamin verifiziert und ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Eine Lösung von 3-(2-Phenethylamino)-6-phenyl-1-methylencarboxypyrazinon (BSP-1D) (521,1 mg, 1,491 mmol) in 15,0 ml Tetrahydrofuran und Dimethylformamid (1:1, 0,1 M) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (1,30 ml, 7,463 mmol), N-Hydroxybenzotriazol (610,5 mg, 4,518 mmol) und 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (855,3 mg, 4,461 mmol) versetzt. Das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit dem oben hergestellten 4-(t-Butoxycarbonylamidino)benzylamin (763,1 mg, 3,061 mmol) auf einmal versetzt. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit 5% Zitronensäure (1 × 25 ml), gesättigter NaHCO3-Lösung (1 × 25 ml) und Kochsalzlösung (1 × 25 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde durch MPLC (75% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wodurch das Produkt (BSP-1E) erhalten wurde: 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,06 (br s, 1H), 8,65 (t, J = 5,6Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,1Hz, 2H), 7,47-7,40 (m, 6H), 7,35-7,21 (m, 8H), 6,75 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,36-4,34 (m, 2H), 3,63-3,57 (m, 2H), 2,93 (t, J = 7,3Hz, 2H), 1,48 (s, 9H); 13C-NMR (75 MHz, DMSO) δ 167,3, 151,9, 150,7, 143,7, 140,4, 133,8, 133,4, 130,3, 129,4, 129,34, 129,29, 129,15, 129,10, 128,3, 127,6, 126,8, 122,2, 78,5, 48,7, 42,6, 35,2, 28,7; HRMS (EI) berechnet für C33H37N6O4 581,2876, gefunden 581,2871.
  • 5,0 ml 4 M HCl in Dioxan wurden in einen Kolben mit geschütztem Pyrazinon (260,7 mg, 0,449 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde über Nacht (etwa 18 Stunden) gerührt. Die Lösung wurde aufkonzentriert und das Rohprodukt mit Ethylether verrieben. Der resultierende weiße Feststoff wurde abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, wodurch das reine Produkt erhalten wurde: 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,57 (br s, 2H), 9,38 (br s, 2H), 9,06 (br s, 1H), 7,88 (d, J= 7,9Hz, 2H), 7,55-7,52 (m, 3H), 7,42-7,24 (m, 9H), 6,66 (s, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,38-4,37 (m, 2H), 3,83 (br s, 2H), 3,03-2,98 (m, 2H); HRMS (EI) berechnet für C28H29N6O2 481,2352, gefunden 481,2348.
  • Beispiel 2
    Figure 00430001
  • Gemäß der Methode nach Beispiel 1 und durch Ersatz von Benzaldehyd durch Phenylacetaldehyd wurde die Verbindung hergestellt: 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,43 (s, 2H), 9,25 (s, 2H), 8,84 (br s, 1 H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,40-7,16 (m, 12H), 6,61 (s, 1 H), 4,47 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,75 (br s, 2H), 2,94-2,90 (m, 2H); HRMS (EI) berechnet für C29H30N6O2 494,2430, gefunden 494,2438.
  • Beispiel 3
    Figure 00440001
  • Eine Suspension von 3-(2-Phenylethylamino)-5-chlor-6-phenyl-1-benzyloxycarbonylmethylpyrazinon (1,35 g, 2,85 mmol) in 28,0 ml Tetrahydrofuran, Methanol und Wasser (3:3:1, 0,10 M) wurde mit Kaliumhydroxid (0,50 g, 8,93 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde anschließend 3 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck bis zur Hälfte des ursprünglichen Volumens konzentriert. Die Lösung wurde anschließend mit Kochsalzlösung verdünnt und mit 20% (Gew./Gew.) KHSO4 bis zu einem pH von 1 angesäuert. Die resultierende trübe Lösung wurde anschließend mit Ethylacetat (4 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Kochsalzlösung (1 × 25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und aufkonzentriert, wodurch das reine BSP-3A (3-(2-Phenethylamino)-5-chlor-6-phenyl-1-methylencarboxypyrazinon) in 88%iger Ausbeute als weißer Feststoff erhalten wurde: 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 13,15 (br s, 1H), 7,84 (br s, 1H), 7,51-7,50 (br m, 3H), 7,33-7,24 (m, 7H), 4,24 (s, 2H), 3,58 (br s, 2H), 2,94 (br s, 2H); 13C-NMR (75 MHz, DMSO) δ 169,2, 151,0, 149,6, 140,1, 132,4, 131,1, 130,2, 129,6, 129,3, 129,1, 126,9, 125,4, 123,4, 48,1, 42,8, 34,8; HRMS (EI) berechnet für C20H19CIN3O3 384,1115, gefunden 384,1118.
  • Eine Lösung von (S)-N-[[[4-Amino-5-oxo-5-(thiazolyl)peetyl]amino]iminomethyl]-4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonamiddihydrochlorid (1,664 g, 3,161 mmol) in 29,0 ml Tetrahydrofuran und Dimethylformamid (1:1, 0,10 M) wurde mit N,N-DÜsopropylethylamin (5,00 ml, 28,70 mmol) versetzt. Das resultierende Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Lösung mit 3-(2-Phenylethylamino)-5-chlor-6-phenyl-1-methylencarboxypyrazinon (1,104 g, 2,877 mmol), N-Hydroxybenzotriazol (466,8 mg, 3,454 mmol) und 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (673,1 mg, 3,511 mmol) versetzt. Nach vollendeter Zugabe wurde die Lösung über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt. Die organische Lösung wurde mit 5% Zitronensäure (1 × 25 ml), gesättigter NaHCO3-Lösung (1 × 25 ml) und Kochsalzlösung (1 × 25 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und aufkonzentriert. Das als Rohprodukt erhaltene Reaktionsgemisch wurde mittels MPLC (75% Ethylacetat/Hexane) gereinigt, wodurch ein reines Produkt BSP-3B erhalten wurde:8,04 (d, J = 3,0Hz, 1H), 7,75 (d, J= 2,8Hz, 1H), 7,57 (br s, 1H), 7,42-7,21 (m, 11H), 6,54 (s, 2H), 6,31 (s, 2H), 5,63 (br s, 1H), 4,60 (d, J = 16,2Hz, 1H), 4,21 (d, J = 16,5Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,77-3,66 (m, 2H), 3,17 (br s, 1H), 2,96 (d, J= 7,2Hz, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,79-1,66 (m, 3H); HRMS (EI) berechnet für C39H44ClN8O6S2 819,2514, gefunden 819,2512.
  • Eine Lösung des Materials BSP-3B (928,1 mg, 1,133 mmol) in 11,3 ml Trifluoressigsäure (0,1 M) wurde mit Thioanisol (0,400 ml, 3,407 mmol) bei Raumtemperatur unter Rühren versetzt. Das resultierende Gemisch wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Ethylether-Verreibung gereinigt. Durch Filtration wurde ein gelbes Pulver gewonnen, das zum Erhalt eines reinen Produktes mit Ethylether gewaschen wurde: 1H-NMR (300 MHz, DMF) δ 8,76 (d, J= 7,2Hz, 1H), 8,51-8,50 (m, 1H), 8,42-8,41 (m, 1H), 8,17 (br s, 1H), 7,92-7,45 (m, 10H), 5,74 (br s, 1H), 4,67-4,65 (m, 2H), 3,89-3,87 (m, 2H), 3,52 (br s, 2H), 3,23-3,20 (m, 2H), 2,73 (s, 2H), 2,19 (br s, 1H), 1,88 (br s, 3H); HRMS (EI) berechnet für C29H32ClN8O3S 607,2007, gefunden 607,2000.
  • Beispiel 4
    Figure 00450001
  • Gemäß der Methode nach Beispiel 3 und durch Ersatz von 3-(2-Phenethylamino)-5-chlor-6-phenyl-1-methylencarboxypyrazinon durch 3-(2-Phenethylamino)-5-chlor-6-benzyl-1-methylencarboxypyrazinon wurde die Titelverbindung hergestellt: HRMS (EI) berechnet für C30H34ClN8O3S 621,2163, gefunden 621,2171.
  • Beispiel 5
    Figure 00450002
  • Gemäß der Methode nach Beispiel 3 und durch Ersatz von 3-(2-Phenethylamino)-5-chlor-6-phenyl-1-methylencarboxypyrazinon durch 3-(2-Phenethylamino)-5-chlor-6-(2-phenylethyl)-1-methylencarboxypyrazinon wurde die Titelverbindung hergestellt: HRMS (EI) berechnet für C31H36ClN8O3S 635,2320, gefunden 635,2330.
  • Beispiel 6
    Figure 00460001
  • Gemäß der Methode nach Beispiel 3 und durch Ersatz von 3-(2-Phenethylamino)-5-chlor-6-phenyl-1-methylencarboxypyrazinon durch 3-(2-Phenethylamino)-6-phenyl-1-methylencarboxypyrazinon wurde die Titelverbindung hergestellt: HRMS (EI) berechnet für C29H33ClN6O3S 573,2396, gefunden 573,2399.
  • Beispiel 7
    Figure 00460002
  • Gemäß der Methode nach Beispiel 3 und durch Ersatz von 3-(2-Phenethylamino)-5-chlor-6-phenyl-1-methylencarboxypyrazinon durch 3-(2-Phenethylamino)-6-benzyl-1-methylencarboxypyrazinon wurde die Titelverbindung hergestellt: HRMS (EI) berechnet für C30H35N8O3S 587,2553, gefunden 587,2564.
  • Beispiel 8
    Figure 00460003
  • Gemäß der Methode nach Beispiel 3 und durch Ersatz von 3-(2-Phenethylamino)-5-chlor-6-phenyl-1-methylencarboxypyrazinon durch 3-(2-Phenethylamino)-6-(2-phenylethyl)-1-methylencarboxypyrazinon wurde die Titelverbindung hergestellt: HRMS (EI) berechnet für C31H37N8O3S 601,2709, gefunden 601,2714.
  • Beispiel 9
    Figure 00470001
  • Eine Lösung von 2-Amino-5-aminomethylpyridin in 1,60 ml Tetrahydrofuran (0,13 M) wurde zu N,N-Diisopropylethylamin (0,145 ml, 0,832 mmol) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde anschließend mit 3-(2-Phenylethylamino)-6-benzyl-5-chlor-1-methylencarboxypyrazinon (81,6 mg, 0,2051 mmol), N-Hydroxybenzotriazol (38,1 mg, 0,2819 mmol) und 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (49,6 mg, 3,511 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt. Die organische Lösung wurde mit 5% Zitronensäure (1 × 25 ml), gesättigter NaHCO3-Lösung (1 × 25 ml) und Kochsalzlösung (1 × 25 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Das als Rohprodukt erhaltene Reaktionsgemisch wurde mittels MPLC (Ethylacetat) gereinigt, wodurch ein reines Produkt erhalten wurde: 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,50 (br s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,68 (br s, 1H), 7,34-7,19 (m, 13H), 6,46-6,43 (m, 1H), 5,90 (br s, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,09 (br s, 2H), 3,98 (br s, 2H), 3,56 (br s, 3H), 2,94 (br s, 3H); HRMS (EI) berechnet für C27H28ClN6O2 503,1962, gefunden 503,1968.
  • Beispiel 10 3-(2-Phenylethylamino)-5-chlor-6-phenethyl-1-(2-amino-5-methylcarboxamidomethylpyridinyl)pyrazinon
    Figure 00470002
  • Gemäß der Methode nach Beispiel 9 und durch Ersatz von 3-(2-Phenethylamino)-5-chlor-6-benzyl-1-methylencarboxypyrazinon durch 3-(2-Phenethylamino)-5-chlor-6-(2-phenyl ethyl)-1-methylencarboxypyrazinon wurde die Titelverbindung hergestellt: HRMS (EI) berechnet für C28H30N6O2 517,2119, gefunden 517,2127.
  • Beispiel 11
    Figure 00480001
  • Eine Lösung von 3-(2-Phenethylamino)-6-phenyl-1-methylencarboxypyrazinon (217,6 mg, 0,6228 mmol) in 6,3 ml Tetrahydrofuran und Dimethylformamid (1:1, 0,1 M) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (1,00 ml, 5,741 mmol), N-Hydroxybenzotriazol (171,1 mg, 1,266 mmol) und 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (240,0 mg, 1,252 mmol) versetzt. Das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 3-(Di-Boc-guanidino)propanamin (1,30 mg, 3,684 mmol) auf einmal versetzt. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit 5% Zitronensäure (1 × 25 ml), gesättigter NaHCO3-Lösung (1 × 25 ml) und Kochsalzlösung (1 × 25 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Das als Rohprodukt erhaltene Reaktionsgemisch wurde mittels MPLC (75% Ethylacetatl/Hexane) gereinigt, wodurch das Produkt BSP-11A erhalten wurde: 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 11,42 (s, 1H), 8,46 (t, J = 6,3Hz, 1H), 7,92 (t, J = 6,0Hz, 1H), 7,46-7,41 (m, 5H), 7,37-7,23 (m, 5H), 6,86 (s, 1H), 6,24 (br s, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,79-3,72 (m, 2H), 3,48-3,42 (m, 2H), 3,31-3,25 (m, 2H), 3,00 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,40 (s, 9H); HRMS (EI) berechnet für C34H45N7O6 648,3510, gefunden 648,3498.
  • Der Inhalt eines Kolbens mit geschütztem Guanidin gemäß BSP-11A (260,7 mg, 0,449 mmol) wurde mit 5,0 ml 4 M HCl in Dioxan versetzt. Die resultierende Lösung wurde 4 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde konzentriert, und das Rohprodukt mit Ethylether verrieben. Der resultierende weiße Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, mit Ethylether gewaschen und zum Erhalt eines reinen Produktes getrocknet: 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,65 (br s, 1H), 8,48 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,96 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,60-7,22 (m, 13H), 6,66 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,82 (br s, 2H), 3,13-3,09 (m, 2H), 3,03-2,98 (m, 2H), 1,59-1,54 (m, 2H); HRMS (EI) berechnet für C24H29N7O2 448,2461, gefunden 448,2425.
  • Beispiel 12
    Figure 00490001
  • Gemäß der Methode von Beispiel 11 und unter Verwendung des geeigneten Butanamins wurde die Titelverbindung hergestellt: HRMS (EI) berechnet für C25H31N7O2 462,2617, gefunden 462,2575.
  • Beispiel 13
    Figure 00490002
  • Gemäß der Methode von Beispiel 11 und unter Verwendung des geeigneten Pentanamins wurde die Titelverbindung hergestellt: HRMS (EI) berechnet für C26H33N7O2 476,2774, gefunden 476,2783.
  • Beispiel 14
    Figure 00490003
  • Gemäß der Methode von Beispiel 11 und unter Verwendung des geeigneten Butanamins mit 3-(2-Phenethylamino)-6-(4-methoxyphenyl)-1-methylencarboxypyrazinon wurde die Titelverbindung hergestellt: HRMS (EI) berechnet für C26H34N7O3 492,2723, gefunden 492,2693.
  • Beispiel 15
    Figure 00500001
  • Gemäß der Methode von Beispiel 11 und unter Verwendung des geeigneten Butanamins mit 3-(2-Phenethylamino)-6-(4-biphenyl)-1-methylencarboxypyrazinon wurde die Titelverbindung hergestellt: HRMS (EI) berechnet für C31H36N7O2 538,2930, gefunden 538,2918.
  • Beispiel 16
    Figure 00500002
  • Gemäß der Methode von Beispiel 11 und unter Verwendung des geeigneten Butanamins mit 3-(2-Phenethylamino)-6-(3,4-methylendioxyphenyl)-1-methylencarboxypyrazinon wurde die Titelverbindung hergestellt: HRMS (EI) berechnet für C26H32N7O4 506,2516, gefunden 506,2506.
  • Beispiel 17
    Figure 00500003
  • Unter Verwendung der Verfahren der Schemata 1 und 2 und von Beispiel 1 wurde 2-{5-Chlor-6-(3-bromphenyl)-3-[(methylethyl)amino]-2-oxohydropyrazinyl}essigsäure hergestellt.
  • Eine Lösung von 2-{5-Chlor-6-(3-bromphenyl)-3-[(methylethyl)amino]-2-oxohydropyrazinyl}essigsäure (7,4 g, 18,47 mmol) und Kupfer(I)-cyanid (1,75 g, 19,55 mmol) in 75,0 ml Dimethylsulfoxid wurde 20 Stunden lang bei 150°C erhitzt. Der Kolben wurde anschließend abgekühlt und sein Inhalt in eine Lösung von 500 ml Wasser und 100 ml 1M HCl gegossen. Das Gemisch wurde anschließend mit Ethylacetat (2 × 1 l) extrahiert. Die Ethylacetat-Phasen wurden abgetrennt, miteinander vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen. Die Reinigung durch HPLC (25% Ethylacetat in Hexan) lieferte 2-{5-Chlor-6-(3-cyanophenyl)-3-[(methylethyl)amino]-2-oxohydropyrazinyl}essigsäure (BSP-17A) von adäquater Reinheit: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,8-7,4 (br, 4H), 4,4 (br, 2H), 2,2 (br, 1H), 1,3 (br d, 6H); MS (ES) berechnet für C15H15ClN4O3 346, gefunden 347 (M+H).
  • 2-{5-Chlor-6-(3-cyanophenyl)-3-[(methylethyl)amino]-2-oxohydropyrazinyl}essigsäure (BSP-17A) wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, in das Produkt umgewandelt. Die MS-Analyse ergab einen m/z+1-Wert von 478.
  • Beispiel 18
    Figure 00510001
  • Eine Lösung von 3,90 g (10 mmol) von BSP-1B in 50 ml CH3NO2 wurde mit 4,5 ml 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) behandelt. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch in 300 ml Ethylacetat gegossen und 2 × mit 25 ml 1 N HCl (aq) gewaschen. Das überschüssige organische Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Das resultierende Öl wurde mit 25 ml H2O und 25 ml CH3OH behandelt. Die Lösung wurde mit 2,8 g KOH behandelt. Nach 60 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit 300 ml Acetonitril verdünnt. Der resultierende Feststoff wurde mit 100 ml Acetonitril gewaschen. Der Feststoff wurde in 50 ml 1N HCl (aq) aufgelöst und mit 2 × 100 ml CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und das überschüssige Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der resultierende Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen und unter Umgebungsbedingungen getrocknet, wobei 2,1 g (6,4 mmol; 64% Ausbeute) des gewünschten Produkts (BSP-18A) er halten wurden. LC/MS zeigte einen einzigen Peak bei 254 nm und einen M+Na-Wert bei 346. 1H-NMR (dmso-d6): 4,4 ppm (2H, s), 5,6 ppm (2H, s), 7,3-7,5 ppm (5H, m).
  • Das Produkt wurde unter Standard-Kupplungsbedingungen und Methoden zum Abspalten und unter reduzierenden Bedingungen von Beispiel 1 erhalten, so dass das gewünschte Produkt nach Reinigung durch HPLC hergestellt werden konnte. LC/MS zeigte einen einzigen Peak bei 254 nm und einen M+H-Wert bei 425. 1H-NMR (dmso-db): 4,2 ppm (2H, s), 4,4 ppm (2H, m), 4,6 ppm (2H, m), 7,4 ppm (5H, m), 7,6-7,8 ppm (4H, m), 8,4 ppm (2H, bs), 8,7 (1H, m), 9,1 ppm (2H, bs), 9,3 ppm (2H, bs).
  • Gemäß den Verfahren von Schema 1, Schema 2 und von Beispiel 1 bis Beispiel 18 mit geeigneten Reagentien, Ausgangsmaterialien, Zwischenstufen und weiteren erfindungsgemäßen Pyrazinonen wurden weitere, in Tabelle 1 zusammengefasste Pyrazinone unter Verwendung ähnlicher Methoden fachmännisch hergestellt.
  • Tabelle 1. Weitere, gemäß den Verfahren nach Schema 1, Schema 2 und den Beispielen 1 bis 18 hergestellte, substituierte Pyrazinone
    Figure 00520001
  • Figure 00520002
  • Beispiel 25
    Figure 00520003
  • Eine Lösung von 2-Iod-5-methylbenzoesäure (10,0 g, 0,038 mol) in Toluol (200 ml) wurde mit Trimethylorthoacetat (25 ml) bei Raumtemperatur versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 12 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und Ethylacetat verdünnt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel entfernt, wobei 10,35 g Methyl-2-iod-5-methylbenzoat (BSP-25A) als gelbes Öl mit einem m/z+1-Wert von 277 erhalten wurde.
  • Ein entgastes Gemisch aus Ester (BSP-25A) (10,35 g, 0,037 mol), Pd(dba)3 (0,017 g, 0,018 mmol), dppf (0,025 g, 0,045 mmol) und Zn(CN)2 (2,6 g, 0,02 mol) in DMF (100 ml) wurde 2 Stunden lang bei 120°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser und Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wurde mit Wasser (2 ×) und Kochsalzlösung (1 ×) gewaschen. Die organische Phase wurde gesammelt, getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei 5,28 g Methyl-2-cyano-5-methylbenzoat (BSP-25B) als bräunliches Öl mit einem m/z+1-Wert von 176 erhalten wurden.
  • Zu einer Lösung von BSP-25B (5,28 g, 0,03 mol) in CCl4 (100 ml) wurden NBS (5,37 g, 0,03 mol) und Benzoylperoxid (0,36 g, 0,0015 mol) bei Raumtemperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und der Niederschlag abfiltriert. Das organische Filtrat wurde mit Ether verdünnt und mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel im Vakuum unter Erhalt eines Öls entfernt, das nach Chromatographie (Kieselgel, Hexan bis 30% Ether/Hexan) 1,57 g Methyl-2-cyano-5-brommethylbenzoat (BSP-25C) als braunen Feststoff mit einem m/z+1-Wert von 255 ergab.
  • Zu einer Lösung von Di-tert.-butyliminodicarboxylat (1,48 g, 7,5 mmol) in THF wurde NaH (0,31 g, 7,8 mmol bei 0°C zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 30 Minuten, wurde BSP-25C (1,57 g, 6,0 mmol) als Lösung in THF über eine Kanüle zugegeben. Nach 2,5 Stunden bei Raumtemperatur war die Reaktion abgelaufen. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zusatz von Wasser und Ether gequenscht. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase mit Kochsalzlösung (2 ×) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei 2,36 g Methyl-2-cyano-5-(N,N-bis-Bocaminomethylbenzoat) (BSP-25D) als gelblicher Feststoff mit einem m/z+1-Wert von 391 erhalten wurden.
  • Zu einer Lösung von BSP-25D (0,20 g, 0,5 mmol) in wasserfreiem Methanol (10 ml) wurde wasserfreies Hydrazin (1 ml, 32 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 70°C über Nacht erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei ein Feststoff erhalten wurde, der in Ether suspendiert und abfiltriert wurde, wobei 0,11 g des Produkts BSP-25E als weißer Feststoff mit einem m/z+1-Wert von 291 erhalten wurden.
  • Zu einer Lösung von BSP-25E (0,22 g, 0,78 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde bei Raumtemperatur Trifluoressigsäure (5 ml) gegeben. Nach 30 min wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei ein klarer Rückstand erhalten wurde, der beim Trocknen im Hochvakuum zu einem weißen Feststoff BSP-25F (0,39 g) mit einem m/z+1-Wert von 191 führte.
  • Zu einer Lösung von 2-{5-Chlor-6-(3-aminophenyl)-3-cyclobutylamino-2-oxohydropyrazinyl}essigsäure (0,93 g, 2,6 mmol) in DMF (20 ml) wurde EDC (0,64 g, 3,3 mmol) und HOBt (0,44 g, 3,2 mmol) bei Raumtemperatur gegeben. Nach 30 min wurde das Amin BSP-25F in einer Lösung von DMF und Triethylamin (1,76 ml, 0,01 mol) zur Säure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang gerührt und anschließend in NaHCO3 (aq) und Ethylacetat gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Ethylacetat (2 ×) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (1 ×) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel im Vakuum unter Erhalt eines braunen Öls entfernt, das nach Chromatographie (Kieselgel, Dichlormethan zu 10% Methanol/Dichlormethan) das Produkt BSP-25G (0,29 g) mit einem m/z+1-Wert von 521 ergab.
  • Zu einer Suspension von BSP-25G (0,29 g, 5,6 mmol) in Ether (5 ml) wurden 25 ml 2,0 M HCl in Ether gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min lang gerührt, wobei ein feiner Niederschlag erhalten wurde, der abfiltriert und unter Erhalt des Produkts (0,37 g) mit einem m/z+1-Wert von 521 getrocknet wurde. Analyse von C25H25Cl2N8O3+1,8 HCl+2,15 H2O ergab C, 47,78%; H, 5,22%; N, 16,29%; O, 12,59%; Cl, 15,43%.
  • Beispiel 26
    Figure 00540001
  • Eine Lösung von 2-Amino-4-methylpyrimidin (1,0 g, 9,0 mmol) in THF (100 ml) wurde bei 0°C mit TMEDA (4,15 ml, 27,0 mmol) und n-Butyllithium (17,2 ml, 27,0 mmol) versetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei 0°C wurde (2-Bromethoxy)-tert.-butyldimethylsilan (2,16 ml, 10 mmol) in einer Lösung von THF (20 ml) tropfenweise über eine Kanüle zugegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur über Nacht erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Ether verdünnt. Die wässrige Phase wurde mit Ether (2 ×) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel im Vakuum unter Erhalt eines braunen Öls entfernt, das nach Chroma tographie (Kieselgel, Dichlormethan bis 10% Methanol/Dichlormethan) zu BSP-26A (1,26 g) mit einem m/z+1-Wert von 268 führte.
  • Zu einer Lösung von BSP-26A (4,36 g, 16,0 mmol) in Dichlormethan (100 ml) wurde Triethylamin (3,4 ml, 24 mmol), Di-tert.-butyldicarbonat (4,53 g, 24 mmol) und DMAP (0,2 g, 16 mmol) gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 24 Stunden wurde das Reaktionsgemisch in eine wässrige Natriumbicarbonat-Lösung und Ether gegossen. Die Phasen wurden abgetrennt und die wässrige Phase mit Ether (2 ×) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum unter Erhalt eines roten Öls (4,4 g) entfernt. Das Öl wurde durch Chromatographie (Kieselgel, 60% Ethylacetat/Hexane) unter Erhalt eines gelben Öls BSP-26B (2,77 g) mit einem m/z+1-Wert von 468 gereinigt.
  • Eine Lösung von BSP-26B (2,77 g, 6,0 mmol) in THF (100 ml) wurde mit TBAF (7,1 ml, 1 M in THF) tropfenweise versetzt. Nach 4 Stunden bei Raumtemperatur war die Reaktion vollständig abgelaufen. Das Reaktionsgemisch wurde in Ethylacetat und Kochsalzlösung gegossen. Die wässrige Phase wurde 2 × mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel unter Erhalt eines gelben Öls entfernt, das nach Chromatographie (Kieselgel, 70% Ethylacetat/Hexan bis 100% Ethylacetat) 1,51 g des Alkohols 2-(Bis-Boc-amino)-4-(3-hydroxypropyl)pyrimidin (BSP-26C) als gelbes Öl mit einem m/z+1-Wert von 354 gereinigt.
  • Zu einer Lösung von BSP-26C (1,38 g, 4,0 mmol) in Toluol (20 ml) wurde Triethylamin (0,54 ml, 4,0 mmol) und Methansulfonylchlorid (0,30 ml, 4,0 mmol) gegeben. Nach 10 min wurde mittels Dünnschichtchromatographie kein Ausgangsmaterial mehr beobachtet. Das Reaktionsgemisch wurde in Dichlormethan und Wasser gegossen. Die Phasen wurden abgetrennt und die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das Lösungsmittel wurde unter Erhalt eines gelben Öls BSP-26D entfernt, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Das rohe Mesylat BSP-26D (1,73 g, 4,0 mmol) in DMF (10 ml) wurde mit NaN3 (2,6 g, 40 mmol) und Wasser (1 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ether und Wasser verdünnt. Die Phasen wurden abgetrennt und die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das Lösungsmittel wurde unter Erhalt eines Öls entfernt, das nach Chromatographie (Kieselgel, 60% Ethylacetat/Hexane) das Azid BSP-26E (0,91 g) mit einem m/z+1-Wert von 379 ergab.
  • Zu einer Lösung von 2-(Bis-Boc-amino)-4-(3-azidopropyl)pyrimidin (BSP-26E) (0,39 g, 1,0 mmol) in Ethanol bei Raumtemperatur wurde 10% Pd/C und ein Wasserstoffballon gegeben. Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur war die Reaktion gemäß Dünnschichtchromatographie vollständig abgelaufen. Das Reaktionsgemisch wurde über ein Celite-Kissen filtriert und mit Ethanol gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum unter Erhalt eines Öls (0,35 g) entfernt, das ein Gemisch aus Boc-Derivaten BSP-26F darstellte. Zu einer Lösung von BSP-26F (0,32 g) in Dichlormethan (7 ml) wurde Trifluoressigsäure (3 ml) tropfenweise zugegeben. Nach 30 min wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei 0,34 g des freien Amins 2-Amino-4-(3-aminopropyl)pyrimidin (BSP-26G) als Ölmit einem m/z+1-Wert von 353 erhalten wurden.
  • Zu einer Lösung von Amlinosäure-2-{5-chlor-6-(3-aminophenyl)-3-cyclobutylamino-2-oxohydropyrazinyl}essigsäure (1,46 g, 4,2 mmol) in DMF (30 ml) wurden HOBt (0,91 g, 6,7 mmol) und EDAC (1,29 g, 6,7 mmol) bei Raumtemperatur gegeben. Nach 30-minütigem Rühren wurden BSP-26G (1,59 g, 4,2 mmol) in DMF (8 ml) und Triethylamin (3,5 ml, 25,2 mmol) zugegeben. Nach 30 min wurde die Reaktion mit wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verdünnt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde (2×) mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, was ein Öl ergab, das nach Chromatographie (Dichlormethan bis 15% Methanoldichlormethan) das Produkt BSP-26H (1,20 g) als gelben Schaum mit m/z + 1 = 483 ergab.
  • Zu einer Lösung von BSP-26H (0,32 g, 0,67 mmol) in 5 ml Ether wurden 20 ml 3,0 m HCl in Ether bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 20 Minuten zum Erhalt eines Präzipitats gerührt, das filtriert wurde, was einen gelben Feststoff (0,34 g) des Dihydrochloridsalzes ergab. Der Feststoff wurde durch RP-HPLC zum Erhalt von (0,22 g) mit einem m/z + 1 = 483 gereinigt.
  • Beispiel 27
    Figure 00560001
  • Zu einer Lösung des Gemisches von N-Boc und N,N-Bis-Boc4-(N'-Z-amidino)benzylamin (3,0 g, 6,2 mmol) in 50 ml EtOH und 20 ml THF wurden 300 mg 5% Pd(C) gegeben. Die Lösung wurde bei 40 psi H2 in einem Parr-Schüttler 18 h lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zum Erhalt des Gemisches BSP-27A (2,1 g, 6,0 mmol) N-Boc und N,N-Bis-Boc4-amidinobenzylaminen als bräunliches Öl mit M+H von 250 (monoBoc) und M+H von 350 (diBoc) konzentriert.
  • Eine Lösung von BSP-27A (2,1 g, 6,0 mmol) in MeOH wurde mit Ethylendiamin (1,13 g, 18,9 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde 18 h lang am Rückfluss erhitzt, auf Raumtempe ratur abgekühlt und im Vakuum konzentriert. 50 ml H2O wurden zugegeben und 3× mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum zum Erhalt des Gemisches BSP-27B (2,2 g, 5,9 mmol) als goldbrauner Feststoff mit M+H von 276 (monoBoc) und M+H von 376 (diBoc) verdampft.
  • Eine Lösung des Gemisches BSP-27B (2,2 g, 5,9 mmol) in 20 ml Methylenchlorid und 5 ml Pyridin wurde mit Benzylchlorformiat (1,3 g, 7,7 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde 1,5 h lang gerührt und dann wurden 100 ml Methylenchlorid und 100 m10,5 N HCl zugegeben. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde 2× mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, 1 × mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum verdampft. Die Reinigung durch Säulenchromatographie (Silicagel 200–400 mesh) unter Verwendung von 50% Ethylacetat als Elutionsmittel ergab das Gemisch BSP-27C (1,1 g, 2,2 mmol) als hellbraunes Öl mit M+H 410 (monoBoc) und M+H 510 (diBoc).
  • Eine Lösung des Gemisches BSP-27C (800 mg, 1,6 mmol) in 10 ml Methylenchlorid wurde mit 5 ml 4N HCl in Dioxan behandelt. Das Gemisch wurde 1,5 h lang gerührt und dann wurde Diethylether zugegeben, um das Produkt auszufällen. Das Präzipitat wurde abfiltriert und ausgiebig mit Diethylether zum Erhalt des HCl-Salzes BSP-27D (520 mg, 1,7 mmol) als hellbrauner Feststoff mit M+H von 310 gewaschen.
  • Eine Lösung von 2-{5-Chlor-6-(3-nitrophenyl)-3-cyclobutylamino-2-oxohydropyrazinyl}essigsäure (329 mg, 0,86 mmol) in 10 ml Methylenchlorid wurde mit HOBt (127 mg, 0,94 mmol) 20 min behandelt. Dann wurden EDC (180 mg, 0,94 mmol), DIEA (335 mg, 2,6 mmol) und BSP-27D (300 mg, 0,86 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 1 h gerührt. Dann wurde das Wasser zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 3× mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden dann 1× mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum verdampft. Die Reinigung durch Säulenchromatographie (Silicagel 200–400 mesh) unter Elution mit 90% Ethylacetat/Hexan und anschließend 100% Ethylacetat lieferte BSP-27E (325 mg, 0,48 mmol) als gelben Feststoff, was einen M+H von 670 ergab.
  • Eine Lösung von BSP-27E (325 mg, 0,48 mmol) in 10 ml MeOH wurde mit 0,7 ml 3N HCl in MeOH und 5% Pd(C) (50 mg) behandelt. Das Gemisch wurde bei 45 psi auf einer Parr-Schüttel-Vorrichtung 2 h lang hydriert. Der Katalysator wurde anschließend abfiltriert und ausgiebig mit MeOH gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in EtOH gelöst und mit Diethylether zerrieben. Der gebildete Feststoff wurde filtriert und ausgiebig mit Diethylether gewaschen, wobei das HCl-Salzprodukt (220 mg, 0,43 mmol) als cremefarbener Feststoff erhalten wurde, was M+H's von 506 (100%) und 508 (60%) ergab.
  • Beispiel 28
    Figure 00580001
  • Unter Verwendung der Verfahrensweisen von Schema 1, Schema 2 und Beispiel 1 bis Beispiel 18 mit geeigneten Reagentien wurden die Ausgangsmaterialien 2-{5-Chlor-6-(3-nitrophenyl)-3-cyclobutylamino-2-oxohydropyrazinyl}essigsäure und 4-(N-Boc-aminomethyl)-benzylamin gemäß der Literaturstelle (Callahan, J.F., Ashton-Shue, D., et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 391-396) hergestellt. Das Produkt wurde erhalten und ergab einen m/z (M+H)+ von 467.
  • Beispiel 29
    Figure 00580002
  • Unter Verwendung der Verfahrensweisen von Schema 1, Schema 2 und Beispiel 1 bis Beispiel 18 mit geeigneten Reagentien wurden die Ausgangsmaterialien 2-{5-Chlor-6-(3-nitrophenyl)-3-cyclobutylamino-2-oxohydropyrazinyl}essigsäure und 2-(4-Imidazoyl)ethanamin, im Handel erhältlich von Fluka, hergestellt. Das Produkt wurde erhalten und ergab einen m/z (M+H)+ von 442.
  • Beispiel 30
    Figure 00590001
  • Unter Verwendung der Verfahrensweisen von Schema 1, Schema 2 und Beispiel 1 bis Beispiel 18 mit geeigneten Reagentien wurden die Ausgangsmaterialien 2-{5-Clilor-6-(3-nitrophenyl)-3-cyclobutylamino-2-oxohydropyrazinyl}essigsäure und 2-(4-(2-Aminoimidazoyl))ethanamin gemäß der Literaturstelle (Nagai, W. Kirk, K. L., Cohen, L.A., J. Org. Chem. 1973, 33, 1971-1974) hergestellt. Das Produkt wurde erhalten und ergab einen m/z (M+H)+ von 457.
  • Beispiel 31
    Figure 00590002
  • 2-Amino-4-picolin (5,00 g, 46,2 mmol) und 11,20 g Di-tert.-butyldicarbonat (50,8 mmol) wurden in 100 ml tert.-Butanol bei 30°C über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und auf Silicagel mit 25% EtOAc/Hexan chromatographiert, wobei 8,20 g (85% Ausbeute) des Produkts BSP-31A erhalten wurden.
  • Zu einer Lösung von 3,00 g N-Boc-2-amino-4-picolin (BSP-31A, 14,4 mmol) in 150 ml THF bei –78°C wurden 14,4 ml 2,5 M n-BuLi/Hexan-Lösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 40 min lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf –78°C abgekühlt und 1-Brom-2-chlorethan wurde zugegeben. Das Gemisch wurde bei –78°C über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit HOAc bei –78°C gequencht und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde in EtOAc gelöst und mit Kochsalzlösung gewaschen. Die EtOAc-Schichten wurden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Silicagelchromatographie mit 20% EtOAc/Hexan gereinigt, wodurch 2,00 g (50%) des Produkts BSP-31B erhalten wurden.
  • Zu einer Lösung von 2,00 g des Chlorids BSP-31B (6,91 mmol) und 0,50 g Natriumazid (7,69 mmol) in 80 ml DMF wurden 10 ml Wasser und 0,52 g Natriumiodid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 55°C über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Schichten wurden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde auf Silicagel mit 20% EtOAc/Hexan chromatographiert, wodurch 1,80 g (94%) des Produkts BSP-31C erhalten wurden.
  • Zu einer Lösung von 1,74 g Azid BSP-31C (6,27 mmol) in 30 ml THF wurden 1,64 g Triphenylphosphin (6,27 mmol) und 1 ml Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und auf Silicagel mit 10% CH3OH/CH2Cl2 chromatographiert, was 1,26 g (80%) des Aminprqdukts BSP-31D ergab.
  • Eine Lösung von 0,77 g 2-{5-Chlor-6-(3-aminophenyl)-3-cyclobutylamino-2-oxohydropyrazinyl}essigsäure (2,21 mmol) in 50 ml DMF wurde mit 0,47 g EDC.HCl und 0,33 g HOBt versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Nach der Zugabe von 0,61 g Amin BSP-31D (2,43 mmol) und 0,50 g Triethylamin wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser gewaschen und mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde auf Silicagel mit 3% CH3OH/CH2Cl2 chromatographiert, was 1,10 g (86%) des Boc-geschützten Produkts BSP-31E ergab.
  • Das Boc-geschützte Produkt BSP-31E (0,50 g) wurde mit 2,0 M HCl/Ether-Lösung über Nacht behandelt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert und durch DeltaPrep mit 10% CH3CN/H2O chromatographiert, was 0,32 g des Produkts (78%) als TFA-Salz ergab. Das TFA-Slaz wurde in das HCl-Salz durch Ionenaustauschchromatographie mit BioRad AG 2-X8-Harz und 10% CH3CN/H2O umgewandelt und durch Massenspektrometrie analysiert, was einen (M+H) von 482,16 ergab.
  • Beispiel 32
    Figure 00600001
  • Ein Gemisch aus 26,5 mmol 4-Brom-3-fluortoluol, 29 mmol Kupfercyanid und 25 ml trockenem DMF wurde 12 h lang am Rückfluss erhitzt, dann wurden 150 ml Wasser zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde filtriert. Das Präzipitat wurde mit 100 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid zerrieben und zweimal mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Ammoniumhydroxid (100 ml) und Wasser (100 ml) gewaschen und anschließend konzentriert und umkristallisiert (Hexan), was 2 g Feststoff 4-Cyano-3-fluortoluol (BSP-32A) ergab. NMR und MS bestätigten die Struktur von BSP-32A.
  • Ein Gemisch aus 2-Fluor-4-methylbenzonitril (BSP-32A) (2 g, 14,8 mmol), NBS (2,6 g, 14,8 mmol) und Benzoylperoxid (178 mg, 0,74 mmol) in CCl4 (30 ml) wurde 16 h am Rückfluss erhitzt, dann wurde es abgekühlt und filtriert. Das Gemisch wurde anschließend konzentriert und mit einer Silicagelsäule gereinigt, wobei 1,5 g Öl BSP-32B erhalten wurde. NMR und MS bestätigten die Struktur von BSP-32B.
  • N,N-(Boc)2NH (1,1 g, 5,17 mmol) in THF (20 ml) wurden auf 0°C abgekühlt und NaH (60%, 0,25 g, 6,11 mmol) wurden zugegeben. Man ließ das Gemisch 30 min rühren, dann wurde Benzylbromid BSP-32B (1 g, 4,7 mmol) in THF (2 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 3 h lang gerührt. Dann wurde Wasser zugegeben und mit EtOAc (3×15 ml) extrahiert. Das vereinigte EtOAc wurde dann konzentriert und in Hexan umkristallisiert, wobei 0,6 g weißer Feststoff BSP-32C erhalten wurden. NMR und MS bestätigten alle die Struktur von BSP-32C.
  • Zu der Verbindung BSP-32C (200 mg) in CH2Cl2 (3 ml) wurde TFA (1,5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 3 h lang gerührt und konzentriert, was ein Öl BSP-32D ergab, das direkt für die nächste Amid-Kopplungsreaktion verwendet wurde.
  • 2-{5-Chlor-6-(3-nitrophenyl)-3-cyclobutylamino-2-oxohydropyrazinyl}essigsäure (227 mg, 0,6 mmol) wurde mit HOBt (106,1 mg, 0,7 mmol) und EDC (126,7 mg, 0,7 mmol) in DMF (3 ml) versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. Dann wurden das Amin-TFA-Salz BSP-32D in DMF (1 ml) und Triethylamin (0,2 ml) zu dem Gemisch gegeben, das über Nacht gerührt wurde. Das Gemisch wurde konzentriert und gereinigt, was 200 mg Feststoff BSP-32E, bestätigt durch NMR und MS, ergab.
  • BSP-32E (0,2 g) in THF (5 ml) wurde mit Pd/C (10%, 20 mg) versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter N2 gerührt, und dann wurde der H2-Gasballon mit dem Kolben verbunden. Zur Vervollständigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch 24 h lang gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, mit Ethanol gewaschen und dann getrocknet, was 0,16 g weißen Feststoff BSP-32F ergab, der direkt für die nächste Cyclisierungsreaktion verwendet wurde.
  • Zu Acetohydroxamsäure (37 mg, 0,5 mmol) in DMF (2 ml) wurden Kalium-t-butoxid (1M, 0,5 ml, 0,5 mmol) bei Raumtemperatur gegeben. Nach 30-minütigem Rühren wurde Benzonitril BSP-32F (160 mg, 0,33 mmol) in DMF (2 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und dann in ein Gemisch aus Kochsalzlösung und Ethylacetat gegossen. Die wässrige Schicht wurde mit EtOAc (3×2 ml) extrahiert und das vereinigte EtOAc wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, konzentriert und auf Umkehrphasen-HPLC gereinigt, was 60 mg des HCl-Salzes ergab. Sowohl NMR als auch MS bestätigten die Struktur des Produkts.
  • Beispiel 33
    Figure 00620001
  • Indem 2-Fluor-4-methylbenzonitril durch 4-Methylbenzonitril ersetzt wurde, wurde 2-Fluor-4-methylbenzonitril (BSP-32A) zu dem geschützten Amidin, 4-(N-Benzyloxycarbonylamidino)-3-fluorbenzylaminhydrochloridsalz (BSP-33A) unter Verwendung der Vorgehensweise, wie sie in Synthetic Communications, 28(23), 4419-4429 (1998) dargestellt ist, zur Herstellung von 4-(N-Benzyloxycarbonylamidino)benzylaminhydrogenchloridsalz umgewandelt. BSP-33A wurde charakterisiert durch: MS(LR-ESI) m/z 302 (M+H)+, 1H-NMR (DMSO, 300 MHz) δ 8,75 (bs, 3H, CH2NH2, δ 7,79-7,02 (m, 8H, aromatisch CH), δ 5,31-5,07 (m, 2H, C6H5CH2), δ 4,10 (s, 2H, CH2NH3).
  • Unter Verwendung der Vorgehensweise von BEISPIEL 44 wurde, indem 2-[3-(N-{2-Phenylethyl}amino)-2-oxo-6-phenylhydroxypyrazinyl]essigsäure (BSP-1D) durch 2-[3-({2-[(tert.-Butoxy)carbonylaminoJethyl}amino)-5-chlor-2-oxo-6-phenylhydropyrazinyl]essigsäure ersetzt wurde, BSP-33A in das Produkt umgewandelt, das einen m/z+1 von 499 ergab.
  • Beispiel 34
    Figure 00620002
  • Indem 3-Fluor-4-methylbenzonitril durch 4-Methylbenzonitril ersetzt wurde, wurde 3-Fluor-4-methylbenzonitril in das geschützte Amidin, 4-(N-Benzyloxycarbonylamidino)-2-fluorbenzylaminhydrogenchloridsalz (BSP-34A) umgewandelt, unter Verwendung der Vorge hensweise, die in Synthetic Communications, 28(23), 4419-4429 (1998) zur Herstellung von 4-(N-Benzyloxycarbonylamidino)benzylamin-Hydrochloridsalz dargelegt ist. BSP-34A wurde charakterisiert durch: MS (LR-ESI) m/z 302 (M+H)+; 1H-NMR (DMSO, 300 MHz) δ 8,82 (bs, 3H, CH2NH3, δ 7,92-7,26 (m, 8H, aromatisches CH), δ 5,32 (s, 2H, C6H5CH2, δ 4,10 (s, 2H, CH2NH3)
  • Unter Verwendung der Vorgehensweise von BEISPIEL 44 wurde, indem 2-[3-(N-{2-Phenylethyl}amino)-2-oxo-6-phenylhydropyrazinyl]essigsäure (BSP-1D) durch 2-[3-({2-[(tert.-Butoxy)carbonylamino]ethyl}amino)-5-chlor-2-oxo-6-phenylhydropyrazinyl]essigsäure ersetzt wurde, BSP-34A in das Produkt umgewandelt, das einen m/z+1 von 499 ergab.
  • Beispiel 35
    Figure 00630001
  • Indem 2-Methoxy-4-methylbenzonitril durch 4-Methylbenzonitril ersetzt wurde, wurde 2-Methoxy-4-Methylbenzonitril in das geschützte Amidin, 4-(N-Benzyloxycarbonylamidino)-3-methoxybenzylaminhydrogenchloridsalz) (BSP-35A) unter Verwendung des in Synthetic Communications, 28(23), 4419-4429 (1998) dargelegten Vorgehensweise, zur Herstellung von 4-(N-Benzyloxycarbonylamidino)benzylamin-Hydrochloridsalz. BSP-35A wurde charakterisiert durch: MS (LR-ESI) m/z 314 (M+H)+; 1H-NMR (DMSO, 300 MHz) δ 7,77-6,95 (m, 8H, aromatisches CH), δ 4,74 (bs, 2H, C6H5CH2, δ 4,10-3,95 (m, 2H, CH NH3), δ 3,80 (s, 3H, OCH3).
  • Unter Verwendung der Verwendungsweise von Beispiel 44 wurde, indem 2-[3-(N-{2-Phenylethyl}amino)-2-oxo-6-phenylhydropyrazinyl]essigsäure (BSP-1D) durch 2-[3-({2-[(tert.-butoxy)carbonylamino]ethyl}amino)-5-chlor-2-oxo-6-phenylhydropyrazinyl]essigsäure ersetzt wurde, BSP-35A in das Produkt umgewandelt, das einen m/z+1 von 511 ergab.
  • Unter Verwendung der Verfahrensweisen von Schema 1, Schema 2 und der hierin angeführten Beispiele wurden mit geeigneten Reagentien, Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukten zusätzliche erfindungsgemäße Pyrazinone hergestellt und diese Pyrazinone sind in Tabelle 2 zusammengestellt.
  • Tabelle 2. Zusätzliche hergestellte substituierte erfindungsgemäße Pyrazinone auf der Basis der Verfahrensweisen von Schema 1, Schema 2 und der hier angeführten Beispiele
    Figure 00640001
  • Figure 00640002
  • Beispiel 44
    Figure 00640003
  • Eine Lösung von 2-[3-({2-[(tert.-Butoxy)carbonylamino]ethyl}amino)-5-chlor-2-oxo-6-phenylhydropyrazinyl]essigsäure (6,50 g, 15,38 mmol), hergestellt wie in BSP-1C unter Verwendung von 2-(tert.-Butoxycarbonylamino)ethylamin anstelle von 2-Phenylethylamin in 100,0 ml Dimethylformamid wurde mit N,N-Diisopropylethylamino (21,0 ml, 120,56 mmol), N-Hydroxybenzotriazol (2,73 g, 20,21 mmol) und 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (3,84 g, 20,04 mmol) versetzt. Das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde auf einmal (5,9723 g, 18,68 mmol) des ge schützten Amidins, 4-(N-Benzyloxycarbonylamidino)benzylamin-Hydrochloridsalz, hergestellt unter Verwendung der in Synthetic Communications, 28(23), 4419-4429 (1998) dargelegten Vorgehensweise gegeben. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (250 ml) verdünnt und mit 5% Citronensäure (1 × 50 ml), gesättigter NaHCO3 (1 × 50 ml) und Kochsalzlösung (1 × 50 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch MPLC (80% Ethylacetat/Hexane) gereinigt, was reines Produkt BSP-44A lieferte. 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,59-8,53 (1H), 7,99-7,96 (m, 2H), 7,81-7,75 (m, 1H), 7,51-7,25 (m, 12H), 6,99 (br m, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,32-4,27 (m, 4H), 3,42-3,35 (m, 4H), 3,24-3,20 (m, 2H), 1,41 (s, 9H); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 166,6, 163,0, 156,5, 151,3, 149,9, 143,9, 137,8, 133,5, 132,6, 131,3, 130,1, 129,5, 129,2, 129,1, 128,9, 128,7, 128,4, 127,7, 124,0, 78,5, 66,8, 49,3, 42,6, 36,5, 31,5, 29,0; HRMS (EI) berechnet für C35H38ClN7O6 688,2650, gefunden 688,2614.
  • Eine Lösung von Pyrazinon BSP-44A (334,4 mg, 0,4593 mmol) in 5,0 ml Ethanol/4 M HCl in Dioxan (3:1, 0,1 M) wurde mit Wasserstoffgas durchgespült. Die Lösung wurde sodann mit 113,1 mg 10% Pd/C (nass) versetzt und die resultierende Suspension wurde bei Raumtemperatur unter Wasserstoffatmosphäre (Ballondruck) annähernd 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch ein Celite 545-Pad filtriert und mit Ethanol gespült. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das resultierende Öl wurde mit Ethylether zerrieben, um reines Produkt als weißen Feststoff zu ergeben: 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,50 (s, 2H), 9,29 (s, 2H), 8,8/0 (s, 1H), 8,22 (s, 3H), 7,85-7,80 (m, 3H), 7,44 (br s, 3H), 7,27-7,24 (m, 4H), 4,23 (s, 4H), 3,58-3,54 (m, 4H), HRMS (ES) berechnet für C22H25ClN7O2 454,1758, gefunden 454,1741.
  • Beispiel 45
    Figure 00650001
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 45 und indem 2-[3-({3-[(tert.-Butoxy)carbonylamino]propyl}amino)-5-chlor-2-oxo-6-phenylhydropyrazinyl]essigsäure durch 2-[3-({2-[(tert.-Butoxy)carbonylamino]ethyl}amino)-5-chlor-2-oxo-6-phenylhydropyrazinyl]essigsäure ersetzt wurde, wurde das Produkt hergestellt: 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,51 (br s, 2H), 8,28 (br s, 2H), 8,77 (s, 1H), 8,15 (3,3H), 7,86-7,79 (m, 3H), 7,42 (s, 3H), 7,26-7,24 (m, 4H), 5,37 (br s, 2H), 4,21 (s, 4H), 3,39-3,29 (m, 2H), 2,81-2,76 (br s, 2H), 1,86 (br s, 2H); 13C-NMR (100 MHz, DMSO) δ 166,7, 166,0, 151,2, 149,7, 146,0, 132,5, 131,1, 129,5, 128,8, 127,9, 126,8, 125,1, 123,9, 65,6, 56,6, 49,2, 42,4, 38,1, 37,3, 34,6, 26,7, 19,2, 15,8; HRMS (EI) berechnet für C23H26ClN3O6 469,1755, gefunden 469,1725.
  • Beispiel 46
    Figure 00660001
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 44 und indem 2-[3-({4-[(tert.-Butoxy)carbonylamino]butyl}amino)-5-chlor-2-oxo-6-phenylhydropyrazinyl]essigsäure durch 2-[3-({3-[(tert.-Butoxy)carbonylamino]ethyl}amino)-5-chlor-2-oxo-6-phenylhydropyrazinylJessigsäure ersetzt wurde, wurde das Produkt hergestellt: 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,49 (br s, 2H), 9,28 (s, 2H), 8,75 (s, 1H), 8,08 (s, 3H), 7,89-7,76 (m, 3H), 7,42 (s, 3H), 7,26-7,24 (m, 4H), 4,70 (br s, 4H), 4,23-4,21 (m, 3H), 2,73 (br s, 2H), 1,57 (br s, 3H), 1,03-0,96 (m, 2H); HRMS (EI) berechnet für C24H29ClN7O2 482,2071, gefunden 482,2040.
  • Beispiel 47
    Figure 00660002
  • Man ließ eine Lösung von 1-(N-{4-[N-Benzyloxycarbonylamidino]benzylamido}-carbonylmethyl)-3-({3-[(tert.-butoxy)carbonylamino]propyl}amino)-5-chlor-6-phenylpyrazinonhydrochlorid (2,0075 g, 2,859 mol), hergestellt als ein Zwischenprodukt in Beispiel 45, in 28,0 ml Ethanol/4 M HCl in Dioxan (1:1, 0,1 M) bei Raumtemperatur für annähernd 4 Stunden rühren. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Die Reinigung durch Verreiben mit Ethylether ergab das Produkt BSP-47A als gelben Feststoff. 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 11,67 (br s, 1H), 10,53 (br s, 1H), 8,90-8,87 (m, 1H), 8,30-8,25 (m, 3H), 7,89-7,83 (m, 1H), 7,75-7,73 (m, 2H), 7,46-7,23 (m, 13H), 5,532 (s, 2H), 4,26-4,23 (m, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,36-3,35 (m, 2H), 2,75 (br m, 2H); HRMS (EI) berechnet für C31H32ClN7O4 602,2283, gefunden 602,2253.
  • Zu einer Lösung von Aminopyrazinon BSP-47A (1,9093 g, 2,684 mmol) in 10,0 ml Dimethylformamid (0,25 M) wurde Triethylamin (1,90 ml, 13,63 mmol) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde dann mit N,N'-Di-BOC-N'-triflylguanidin (1,4021 g, 3,583 mmol, hergestellt nach Feichtinger, K., Zapf, C., Sings, H.L. und Goodman, M., J. Org. Chem.., 63, 3804-3805 (1998)), in einer Portion bei Raumtemperatur versetzt. Man ließ die resultierende Suspension über Nacht rühren. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (250 ml) verdünnt und mit gesättigter NaHCO3 (2 × 100 ml), Kochsalzlösung (2 × 100 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Die Reinigung durch MPLC (75% Ethylacetat/Hexan) ergab BSP-47B: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11,53 (s, 1H), 8,55-8,48 (m, 2H), 7,97-7,93 (m, 4H), 7,49-7,24 (m, 13H), 5,13 (s, 2H), 4,30-4,25 (m, 4H), 3,90-3,33 (m, 4H), 1,84-1,79 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,41 (s, 9H); HRMS (EI) berechnet für C42H51ClN9O8 844,3549, gefunden 844,3521.
  • Eine Lösung aus Pyrazinon BSP-47B (1,5450 g, 1,8298 mmol) in 18,0 ml Ethanol/4 M HCl in Dioxan (3:1, 0,1 M) wurde mit Wasserstoffgas durchgespült. Zu der Lösung wurden dann 157,2 mg 10% Pd/C (nass) gegeben und die resultierende Suspension wurde bei Raumtemperatur unter Wasserstoffatmosphäre (Ballondruck) annähernd 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch ein Celite 545-Pad filtriert und mit Ethanol gespült. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das resultierende Öl wurde mit Ethylether verrrieben, was das reine Produkt in 63%iger Ausbeute ergab: 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,50 (s, 2H), 9,28 (s, 2H), 8,77 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,81-7,79 (m, 3H), 7,42 (br s, 4H), 7,26-7,24 (m, 5H), 6,28 (br s, 2H), 4,23-4,21 (m, 4H), 3,36-3,27 (m, 2H), 3,14-3,13 (br m, 2H), 1,77-1,74 (m, 2H); HRMS (ES) berechnet für C24H29ClN9O2 510,2133, gefunden 510,2080.
  • Beispiel 48
    Figure 00670001
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 47 und indem 1-(N-{4-[N-benzyloxycarbonylamidino]benzylamido}carbonylmethyl)-3-({2-[(tert.-butoxy)carbonylamino]ethyl}- amino)-5-chlor-6-phenylpyrazinonhydrochlorid, hergestellt als ein Zwischenprodukt in Beispiel 44, durch das analog in Beispiel 47 verwendete Propyl ersetzt wurde, wurde das Produkt hergestellt. 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,51 (s, 2H), 9,29 (s, 2H), 8,80 (s, 1H), 7,90-7,78 (m, 5H), 7,43-7,37 (m, 5H), 7,35-7,23 (m, 5H), 4,23 (s, 4H), 4,03 (s, 2H), 3,40-3,34 (m, 4H); HRMS (EI) berechnet für C23H27ClN9O2 496,1976, gefunden 496,1952.
  • Beispiel 49
    Figure 00680001
  • Auf gleiche Weise wie bei dem Verfahren von Beispiel 47 und indem 1-(N-{4-[N-benzyloxycarbonylamidino]benzylamido}carbonylmethyl)-3-({4-[(tert.-butoxy)carbonylamino]butyl}amino)-5-chlor-6-phenylpyrazinonhydrochlorid (2,0075 g, 2,859 mmol), hergestellt als Zwischenprodukt in Beispiel 46, durch das analog in Beispiel 47 verwendete Propyl ersetzt wurde, wurde das Produkt hergestellt: 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,47 (s, 2H), 9,28 (s, 2H), 8,74-8,72 (m, 1H), 7,88 (br s, 1H), 7,80-7,73 (m, 3H), 7,43-7,31 (m, 4H), 7,27-7,20 (m, 5H), 5,36-5,32 (m, 3H), 4,25-4,21 (m, 4H), 3,28-3,27 (m, 2H), 3,10-3,08 (m, 2H), 1,58-1,53 (m, 2H), 1,48-1,43 (m, 2H); HRMS (EI) berechnet für C25H31ClN9O2 524,2289, gefunden 524,2292.
  • Beispiel 50
    Figure 00680002
  • Zu einer Lösung aus 2-{5-Chlor-3-[(2-cyanoethyl)amino]-2-oxo-6-phenylhydropyrazinyl}essigsäure (2,09 g, 6,28 mmol) in 31,0 ml Dimethylformamid/Tetrahydrofuran (1:1) wurden N,N-Diisopropylethylamin (5,50 ml, 31,57 mmol), N-Hydroxybenzotriazol (1,02 g, 7,6 mmol) und 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (1,45 g, 7,51 mmol) zugegeben. Das resultierende Gemisch wird 30 Minuten lang gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde dann 4-Cyanobenzylamin (1,28 g, 7,57 mmol) in einer Portion gegeben. Das re sultierende Gemisch ließ man über Nacht rühren. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (250 ml) verdünnt und mit 5% Citronensäure (1 × 50 ml), gesättigter NaHCO3 (1 × 50 ml) und Kochsalzlösung (1 × 50 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Das rohe Reaktionsprodukt wurde durch Verreiben mit Ethylacetat gereinigt, was BSP-50A ergab: 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,59 (t, J= 5,6Hz, 1H), 8,10 (t, J= 5,6Hz, 1H), 7,82 (d, J= 8,1Hz, 2H), 7,53-7,46 (m, 3H), 7,35-7,32 (m, 4H), 4,33-4,29 (m, 4H), 3,63-3,57 (m, 2H), 2,89 (t, J = 6,3Hz, 2H); 13C-NMR (75 MHz, DMSO) δ 166,7, 151,1, 149,6, 145,6, 132,93, 132,45, 131,16, 130,21, 129,55, 128,63, 124,97, 124,72, 120,0, 119,6, 110,4, 49,3, 42,6, 37,3, 17,3; HRMS (EI) berechnet für C23H20ClN6O2 447,1336, gefunden 447,1330.
  • Zu der Suspension von Bisnitrilpyrazinon BSP-50A (2,26, 58,07 mmol) in 50 ml Ethanol/H2O (2,6:1, 0,1 M) wurden Hydroxylaminhydrochlorid (2,61 g, 37,6 mmol) gegeben, gefolgt von Kaliumcarbonat (3,08 g, 22,3 mmol). Die resultierende weiße Suspension wurde gerührt und über Nacht auf 60°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser (75,0 ml) verdünnt. Das Gemisch wurde in ein Eisbad platziert und der pH wurde auf annähernd 7, unter Verwendung einer verdünnten Säure, eingestellt. Das gebildete Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was reines BSP-50B ergab: 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,63 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,47 (br s, 1H), 7,66-7,61 (m, 2H), 7,53-7,47 (m, 4H), 7,32 (d, J = 5,2Hz), 7,16-7,13 (m, 2H), 5,83 (s, 2H), 5,47 (s, 2H), 4,25 (s, 4H), 3,61-3,53 (m, 2H), 2,39-2,35 (m, 2H); 13C-NMR (75 MHz, DMSO) δ 166,5, 151,68, 151,35, 151,23, 149,6, 140,3, 132,70, 132,63, 131,3, 130,1, 129,5, 127,6, 126,0, 125,3, 49,2, 42,6, 38,4, 30,6; HRMS (EI) berechnet für C23H26ClN8O4 513,1766, gefunden 513,1735.
  • Zu einer Lösung von Bishydroxyamidin BSP-50B (2,409, 4,67 mmol) in 19,0 ml Essigsäure (0,25 M) wurde Essigsäureanhydrid (1,80 ml, 19,1 mmol) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 10 Minuten lang gerührt und mit Wasserstoffgas durchgespült. Zu der Lösung wurde dann Pd/C (nass) gegeben und das resultierende Gemisch ließ man unter Wasserstoffatmosphäre (Ballondruck) bei Raumtemperatur über Nacht rühren. Das Reaktionsgemisch wurde durch ein Celite 545-Pad filtriert und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung durch HPLC (1 % Acetonitril bis 60% Acetonitril/H2O/0,1 % Trifluoressigsäure) ergab das reine Produkt: 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,51 (s, 2H), 9,30 (s, 2H), 9,03 (s, 2H), 8,93 (s, 2H), 8,62-8,59 (m, 1H), 7,89-7,86 (m, 2H), 7,74 (d, J = 8,3Hz, 2H), 7,47-7,40 (m, 3H), 7,28-7,23 (m, 4H), 4,27-4,24 (m, 4H), 3,63-3,59 (m, 2H), 2,70-2,68 (m, 2H), HRMS (EI) berechnet für C23H26ClN8O2 481,1867, gefunden 481,1836.
  • Beispiel 51
    Figure 00700001
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 50 und indem 2-{5-Chlor-3-[(4-cyanobenzyl)-amino]-2-oxo-6-phenylhydropyrazinyl}essigsäure durch 2-Cyanoethylamino analog ersetzt wurde, wurde das Produkt hergestellt: 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,44 (d, J= 16,9Hz, 3H), 9,26 (d, J = 17,2Hz, 8,61 (br s, 1H), 8,47-8,44 (m, 1H), 7,74 (d, J = 7,0Hz, 4H), 7,52 (d, J= Hz, 2H), 7,43-7,42 (m, 3H), 7,28-7,22 (m, 4H), 4,56-4,55 (m, 2H), 4,25 (s, 4H); HRMS (EI) berechnet für C28H28ClN8O2 543,2024, gefunden 543,1986.
  • Beispiel 52
    Figure 00700002
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 50 und indem 2-{5-Chlor-3-[(3-cyanobenzyl)-amino]-2-oxo-6-phenylhydropyrazinyl}essigsäure durch das 2-Cyanoethylamino analog ersetzt wurde, wurde das Produkt hergestellt: 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,41 (s, 4H), 9,28 (d, J = 11,0Hz, 4H), 8,61-8,58 (m, 1H), 8,35-8,32 (m, 1H), 7,77-7,72 (m, 3H), 7,66-7,64 (m, 2H), 7,55-7,52 (m, 1H), 7,45-7,39 (m, 3H), 7,29-7,23 (m, 4H), 4,57-4,55 (m, 2H), 4,26-4,21 (m, 4H); 13C-NMR (100 MHz, DMSO) δ 166,7, 166,1, 159,8, 159,4, 151,2, 149,6, 145,9, 140,6, 133,3, 132,4, 131,1, 130,1, 129,6, 129,5, 129,1, 128,7, 127,93, 127,86, 127,3, 124,9, 124,5, 49,1, 44,0, 42,4; HRMS (EI) berechnet für C28H28ClN8O2 543,2024, gefunden 543,2032.
  • Beispiel 53
    Figure 00710001
  • Zu einer Lösung von 2-{5-Chlor-3-[(2-cyanoethyl)amino]-2-oxo-6-phenylhydropyrazinyl}essigsäure (1,45 g, 3,25 mmol) in 17,0 ml Dimethylformamid wurden N,N-Diisopropylethylamin (3,00 ml, 17,2 mmol), N-Hydroxybenzotriazol (0,536 mg, 3,96 mmol) und 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,752 mg, 3,923 mmol) gegeben. Das resultierende Gemisch ließ man 30 Minuten lang rühren. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit dem CBz-geschützten Amidin (1,2631 g, 3,950 mmol), hergestellt und verwendet in Beispiel 44, in einer Portion versetzt. Das resultierende Gemisch ließ man über Nacht rühren. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (250 ml) verdünnt und mit 5% Citronensäure (1 × 50 ml), gesättigter NaHCO3 (1 × 50 ml) und Kochsalzlösung (1 × 50 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde über (MgSO4) getrocknet, filtriert und konzentriert. Das rohe Reaktionsprodukt wurde durch MPLC (100% Ethylacetat) gereinigt, was reines BSP-53A in 82%iger Ausbeute ergab: 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,06 (br s, 1H), 8,50-8,47 (m, 1H), 8,05-8,02 (m, 1H), 7,89 (d, J = 8,2Hz, 2H), 7,46-7,26 (m, 11H), 7,18 (d, J = 8,2Hz, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,24-4,21 (m, 4H), 3,55-3,51 (m, 2H), 2,83-2,80 (m, 2H); HRMS (EI) berechnet für C31H28ClN7O4 598,1970, gefunden 598,1970.
  • Eine Lösung von Pyrazinon BSP-53A (1,497 g, 2,50 mmol) in 25,0 ml Ethanol/4 M HCl in Dioxan (3:1, 0,1 M) wurde mit Wasserstoffgas durchgespült. Zu der Lösung wurden dann 10% Pd/C (nass) gegeben und man ließ die resultierende Suspension bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre (Ballondruck) annähernd 18 Stunden rühren. Das Reaktionsgemisch wurde durch ein Celite 545-Pad filtriert und mit Ethanol gespült. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Die Reinigung durch HPLC (5% Acetonitril bis 95% Acetonitril/H2O/0,1% Trifluoressigsäure) ergab das reine Produkt: 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,51 (s, 2H), 9,29 (s, 2H), 8,63-8,60 (m, 1H), 8,03-8,00 (m, 1H), 7,74 (d, J= 8,3Hz, 2H), 7,44-7,40 (m, 3H), 7,29-7,27 (m, 4H), 4,27-4,24 (m, 4H), 3,55-3,51 (m, 3H), 2,83-2,80 (m, 3H); HRMS (ES) berechnet für C23H23ClN8O2 464,1602, gefunden 464,1624.
  • Beispiel 54
    Figure 00720001
  • Eine Lösung aus p-Bromphenethylamin (40 g, 199,92 mmol) und Phthalsäureanhydrid (29,6 g, 199,84 mmol) in 250 ml Dioxan und 25 ml Dimethylformamid wurde 24 Stunden lang auf 120°C erhitzt. Der Kolben wurde dann abgekühlt und das resultierende weiße Präzipitat wurde filtriert und mit Methanol (200 ml) gewaschen, was BSP-54A in außergewöhnlicher Ausbeute und Reinheit ergab: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,8 (m, 2H), 7,7 (m, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 3,8 (t, 2H), 2,95 (t, 2H); MS (ES) berechnet für C16H12BrNO2 330, gefunden 331 (M+H).
  • Eine Stickstoff-gereinigte Lösung von BSP-54A (40 g, 121,15 mmol) und Kupfer(I)-cyanid (16,28 g, 181,72 mmol) in 500 ml Dimethylformamid wurde 24 Stunden lang bei 170°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das resultierende Material wurde in Ethylacetat aufgenommen. Die Ethylacetatsuspension wurde durch Celite geschossen und im Vakuum konzentriert. Das resultierende weiße Präzipitat BSP-54B war von außergewöhnlicher Ausbeute und Reinheit: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,82 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 3,95 (t, 2H), 3,05 (t, 2H); MS (ES) berechnet für C17H12N2O2 276, gefunden 277 (M+H).
  • Eine Lösung aus p-Cyanophenethylamin BSP-54B (25 g, 90,48 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (8 g, 115,12 mmol) in 1 l Ethanol und 20 ml Diisopropylethylamin (114,82 mmol) wurde 16 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Der Kolben wurde dann abgekühlt und das resultierende weiße Präzipitat wurde filtriert und luftgetrocknet, was BSP-54C in angemessener Ausbeute und Reinheit ergab: 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,75 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 3,8 (m, 2H), 2,95 (m, 2H); MS (ES) berechnet für C17H15N3O3 309, gefunden 310 (M+H).
  • Eine Lösung aus p-(N-Hydroxy)amidinophenethylpthalimid (BSP-54C) (4,53 g, 14,64 mmol) in 200 ml Chloroform wurde mit Hydrazinmonohydrat (1 ml, 20,62 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden lang bei 50°C heftig gerührt. Der Kolben wurde sodann abgekühlt und das resultierende weiße Präzipitat wurde filtriert und mit Chloroform gewaschen (200 ml). Ein 50:50-Gemisch des Produkts BSP-54D und Phthalhydrazid wurde erhalten und verwendet wie es ist: 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,6 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,7 (m, 2H); MS (ES) berechnet für C17H15N3O3 179, gefunden 180 (M+H).
  • Die Umsetzung von BSP-54D, das Phthalhydrazid mt 2-{5-Chlor-6-(3-nitrophenyl)-3-[N-(1-methylethyl)amino]-2-oxohydropyrazinyl}essigsäure anstelle von 2-{5-Chlor-6-(3-nitrophenyl)-3-cyclobutylamino-2-oxohydropyrazinyl}essigsäure und BSP-27D enthielt und die anschließende Hydrierung des resultierenden Zwischenprodukts gemäß zwei End-Verfahrensweisen, die in Beispiel 27 beschrieben sind, ergab das Produkt mit einem m/z+1 von 484.
  • Beispiel 55
    Figure 00730001
  • Eine Lösung aus Diisopropylamin (35,3 ml, 0,251 mol) in Tetrahydrofuran (500 ml) wurde unter einer Stickstoffdecke auf –78°C abgekühlt. Dazu wurden 1,6 M n-Butyllithium in Hexanen (157 ml, 0,251 mol) gegeben und man ließ es 5 min rühren. Dann wurde langsam Thiophen-2-carbonitril (21,33 ml, 0,229 mol) in Tetrahydrofuran (115 ml) zugegeben und man ließ es rühren. Nach 45 min wurde N,N-Dimethylformamid (88,66 ml, 1,145 mol) bei –78°C zugegeben. Citronensäure (40 g) wurde nach 2 h zugegeben, gefolgt von Wasser (240 ml) und 18 h lang gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum konzentriert, in einen getrennten Trichter überführt, mit Kochsalzlösung verdünnt und zweimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherschichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Die Chromatographie ergab 15,8 g (50%) 2-Cyano-5-formylthiophen (BSP-55A) als braunen Feststoff: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10,02 (s, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,30 (m, 1H).
  • 2-Cyano-5-formylthiophen (BSP-55A) (15,8 g, 0,229 mol) wurde in Ethanol (375 ml) und Natriumborhydrid (4,36 g, 0,115 mol), das in kleinen Portionen zugegeben war, gerührt. Nach 15 min wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen. Nach dem das Ethylacetat mit 1N Kaliumhydrogensulfat und Kochsalzlösung gewaschen worden war, wurde die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Hilfe einer Vakuumpumpe getrocknet, wobei eine Ausbeute von 9,57 g (59%) des Alkohols BSP-55B als braun-oranges Öl erhalten wurde: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,53 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 4,88 (s, 2H), 2,84 (br s, 1H).
  • Zu einer gerührten Lösung von BSP-55B (9,57 g, 0,069 mol) in Tetrahydrofuran (80 ml) wurden Triphenylphosphin (19,86 g, 0,075 mol) Kohlenstofftetrabromid (25,11 g, 0,075 mol) gegeben. Nach 18 h wurde das Reaktionsprodukt im Vakuum konzentriert und das Rohmaterial wurde chromatographiert, was BSP-55C als braunes Öl ergab: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,52 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 4,69 (s, 2H).
  • 2-Aminomethyl-5-carbobenzyloxyamidinothiophendihydrogenchloridsalz (BSP-55D) wurde durch das Verfahren, das in Synthetic Communications, 28(23), 4419-4429 (1998) dargelegt ist, hergestellt, indem 5-Brommethyl-2-cyanothiophen (BSP-55C) durch 4-Cyanobenzylbromid ersetzt wurde, was nach Verreiben mit Aceotnitril BSP-55D ergab: 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,98 (br s, 1H), 8,83 (br s, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,40-7,48 (m, 7H), 5,26 (s, 2H), 4,31 (s, 2H); HRMS berechnet für C14H16N3O2S 290,0963, gefunden 290,0949.
  • Die Umsetzung von BSP-55D mit 2-{5-Chlor-6-(3-nitrophenyl)-3-[N-(1-methylethyl)amino]-2-oxohydropyrazinyl}essigsäure anstelle von 2-{5-Chlor-6-(3-nitrophenyl)-3-cyclobutylamino-2-oxohydropyrazinyl}essigsäure und BSP-27D und die anschließende Hydrierung des resultierenden Zwischenprodukts gemäß den zwei End-Verfahrensweisen, wie sie in Beispiel 27 beschrieben sind, ergab das Produkt mit einem m/z+1 von 474.
  • Beispiel 56
    Figure 00740001
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-Cyano-6-methylpyridin (20 gl, 0,169 mol) in Tetrachlorkohlenstoff (850 ml) wurden N-Bromsuccinimid (30 g, 0,169 mol) und Benzoylperoxid (4,1 g, 0,0169 mol) gegeben und die Lösung wurde am Rückfluss erhitzt. Nach 18 h wurde es mit Tetrachlorkohlenstoff (1 l) verdünnt und zweimal mit Wasser (1 l) gewaschen, wobei die Hitzezufuhr eingestellt wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohmaterial wurde chromatographiert, was eine Ausbeute von 12,05 g (36%) als dunkelbrauner Feststoff BSP-56A ergab: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,86 (d, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 4,60 (s, 2H); 13C-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 156,38, 147,70, 135,82, 118,98, 111,75, 104,66, 27,82; HRMS (EI) berechnet für C7H6BrN2 196,9714, gefunden 196,9661.
  • 2-Aminomethyl-5-carbobenzyloxyamidinopyridin-Dihydrochloridsalz (BSP-56B) wurde durch das Verfahren, wie es in Synthetic Communications 28(23), 4419-4429 (1998) dargelegt ist, hergestellt, indem 5-Brommethyl-2-cyanopyridin (BSP-55A) durch 4-Cyanobenzylbromid ersetzt wurde, was BSP-56B ergab: HPLC/LRMS; 98%, (M+H)+ 285.
  • Die Umsetzung von BSP-56B mit 2-{5-Chlor-6-phenyl-3-[N-(2-phenylethyl)amino]-2-oxohydropyrazinyl}essigsäure anstelle von 2-{5-Chlor-6-(3-nitrophenyl)-3-cyclobutylamino-2-oxohydropyrazinyl}essigsäure und BSP-27D und die anschließende Hydrierung des resultierenden Zwischenprodukts gemäß den zwei End-Verfahrensweisen, die in Beispiel 27 beschrieben sind, ergab das Produkt mit einem m/z+1 von 482.
  • Beispiel 57
    Figure 00750001
  • 2-Cyano-5-methylpyridin (BSP-57A) wurde gemäß der Vorgehensweise, wie sie in Synthetic Communications, 19(13&14), 2371-2374 (1989) dargelegt ist, hergestellt: HRMS (EI) berechnet für C7H7N2 119,0609, gefunden 119,0587.
  • Gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 56 und indem 2-Cyano-5-methylpyridin durch 3-Cyano-6-methylpyridin ersetzt wurde, wurde das Zwischenprodukt 5-Brommethyl-2-cyanopyridin (BSP-57B) hergestellt.
  • 2-Aminomethyl-5-carbobenzyloxyamidinopyridin-Dihydrochloridsalz (BSP-57C) wurde gemäß dem Verfahren, wie es in Beispiel 56 dargelegt ist, hergestellt, indem 5-Brommethyl-2-cyanopyridin durch 6-Brommethyl-3-cyanopyridin ersetzt wurde: HPLC/LRMS; 95%, (M+H)+ 285.
  • Die Umsetzung von 2-Aminomethyl-5-carbobenzyloxyamidinopyridin-Dihydrochloridsalz (BSP-57C) mit 2-{5-Chlor-6-phenyl-3-[N-(2-phenylethyl)amino]-2-oxohydropyrazinyl}essigsäure, wie es in Beispiel 56 beschrieben ist, ergab das Produkt mit einem m/z+1 von 482.
  • Beispiel 58
    Figure 00760001
  • 2-Aminomethyl-5-cyanopyridinhydrochlorid (BSP-58A) wurde durch Abspalten mit 4N HCl-Dioxan des Zwischenprodukts 2-{N,N-Bis-(tert.-butoxycarbonyl)aminomethyl}-5-cyanopyridin, das zur Herstellung von 2-Aminomethyl-5-carbobenzyloxyamidinopyridin-Dihydrochloridsalz in Beispiel 56 verwendet wurde, hergestellt: 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,04 (s, 1H), 8,64 (br s, 2H), 8,34 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 4,25 (s, 2H); HRMS (EI) berechnet für C7H8N3 134,0718, gefunden 134,0699.
  • Unter Verwendung der Vorgehensweise von Beispiel 44, indem 2-[5-Chlor-3-(N-{1-methylethyl}amino)-2-oxo-6-phenylhydropyrazinyl]essigsäure (BSP-1D) durch 2-[3-({2-[(tert.-Butoxy)carbonylamino]ethyl}amino)-5-chlor-2-oxo-6-phenylhydropyrazinyl]essigsäure ersetzt wurde, wurde BSP-58A in das Produkt umgewandelt, das einen m/z+1 von 482 ergab.
  • Beispiel 59
    Figure 00760002
  • 4-Cyanobenzylaminhydrochlorid (BSP-59A) wurde aus 10 g (0,030 mol) 4-{N,N-Bis-(tert.-butoxycarbonyl)aminomethyl}benzonitril, hergestellt gemäß Synthetic Communication, 28(23), 4419-4429 (1988), hergestellt, indem es in 4N HCl-Dioxan (75 ml) gerührt wurde. Nach 3 h wurde die Lösung im Vakuum konzentriert und mit Ether zerrieben. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und vakuumgetrocknet, was eine Ausbeute von 5 g (98%) von BSP-59A als weißen Feststoff ergab: 1H-NMR (DMSO) δ 8,68 (br s, 2H), 7,84 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 4,06 (s, 2H); HRMS (EI) berechnet für C8H8N2 133,0766, gefunden 133,0807.
  • Unter Verwendung der Vorgehensweise von Beispiel 58 wurde BSP-59A in das Produkt umgewandelt, das einen m/z+1 von 481 ergab.
  • Unter Verwendung der Vorgehensweise von Schema 1, Schema 2 und den hierin angeführten Beispielen mit geeigneten Reagentien, Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukten wurden zusätzliche erfindungsgemäße Pyrazinone hergestellt und die Pyrazinone sind in Tabelle 3 zusammengestellt.
  • Tabelle 3. Zusätzliche hergstellte erfindungsgemäße substituierte Pyrazinone, auf der Basis der Verfahrensweisen von Schema 1, Schema 2 und den hierin angeführten Beispieen.
    Figure 00770001
    Figure 00770002
  • Beispiel 69
    Figure 00770003
  • 1-Benzyloxycarbonylmethyl-6-(5-bromthiophen-2-yl)-3,5-dichlorpyrazinon (BSP-69A) wurde wie in den allgemeinen Schemata des Patents beschrieben und wie in beispielsweise spezifisch für BSP-1B beschrieben, indem 5-Bromthiophencarbaldehyd durch Benzaldehyd ersetzt wurde, synthetisiert. BSP-69A ist ein gelber kristalliner Feststoff: HPLC-MS (5 bis 95% AcCN/6 min @ 1,0 ml/min @ 254 nm @ 50°C): Retentionszeit 4,38 min, M+Na+ = 494,9 für Formel C17H11BrCl2N2O3SNa; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,62 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,79 (d, J= 4,0Hz, 1H), 7,00 (d, J= 4,0Hz, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,37 (m, 3H); 13C-NMR (101 MHz, CDCl3) d 49,0, 68,1, 117,8, 126,5, 128,6, 128,7, 128,8, 130,1, 130,7, 132,0, 134,5, 147,8, 151,9, 166,2.
  • BSP-69A (12,15 g, 25,75 mmol) wurde mit Cyclobutylamin (3,80 g, 53,52 mmol) in 250 ml Toluol 4 Stunden lang bei Raumtemperatur behandelt. Die Toluollösung wurde mit gesättigter Ammoniumchlorid gewaschen und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Nach dem Entfernen des Toluols wurde das reine Produkt BSP-69B als gelber Feststoff (13,05 g, 99%) erhalten: HPLC-MS (5 bis 95% AcCN/6 min @ 1,0 ml/min @ 254 nm @ 50°C): Retentionszeit 4,90 min, M+Na+ = 508,0 für Formel C21H20BrClN3O3S.
  • Kaliumphthalimid (4,56 g, 24,6 mmol) und CuI (18,0 g, 94,7 mmol) wurden in 200 ml Dimethylacetamid vermischt. Das Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu diesem Gemisch wurde die Verbindung BSP-69B (12,0 g, 23,7 mmol) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde auf 160°C erhitzt und 5 Stunden lang bei offenem Gefäß gerührt. Die Reaktionslösung wurde zur Entfernung aller unlöslichen Feststoffe filtriert und wurde mittels Hochvakuumdestillation in einem Rotationsverdampfer konzentriert. Die wässrige Aufbringung und die Silicagel-Flushchromatographie ergaben das reine Produkt BSP-69C als hellgelben Feststoff (6,8 g, 50%), wobei die Bildung des Des-Brom-Nebenprodukts die Ursache für die geringe Ausbeute war: HPLC-MS (5 bis 95% AcCN/6 min @ 1,0 ml/min @ 254 nm @ 50°C): Retentionszeit 3,82 min, M+H+ = 575,5 für Formel C29H24ClN4O5S; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,69 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 6,54 (d, J= 8,0Hz, 1H), 6,75 (d, J= 3,6Hz, 1H), 7,17-7,25 (m, 7H), 7,50 (d, J= 4,0Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 2,8, 5,2Hz, 2H), 7,85 (dd, J = 2,8, 5,2 Hz, 2H); 13C-NMR (101 MHz, CDCl3): d 15,2, 30,9, 45,8, 47,4, 67,4, 114,7, 118,2, 123,9, 126,5, 128,28, 128,33, 128,36, 128,39, 128,42, 128,45, 129,5, 129,9, 131,1, 134,8, 134,9, 135,7, 148,5, 150,8, 165,2, 166,9.
  • BSP-69C (0,55 g, 0,96 mmol) wurde mit 1 ml Hydrazin in 10 ml Methanol und 5 ml Dichlormethan 4 Stunden lang behandelt. Die Reaktionslösung wurde mit 1N HCl angesäuert und zur Entfernung des Feststoff-Nebenproduktes filtriert. Die wässrige Aufbringung ergab das Rohprodukt (90% rein) BSP-69D (0,49 g): HPLC-MS (5 bis 95% AcCN/6 min @ 1,0 ml/min @ 254 nm @ 50°C): Retentionszeit 3,29 min, M+H+ = 445,3 für Formel C21H22ClN4O3S.
  • BSP-69D (0,48 g, 1,08 mmol) wurde mit Boc-Anhydrid (0,28 g, 1,30 mmol), Triethylamin (0,22 g, 2,16 mmol) und DMAP (12 mg, 0,1 mmol) vermischt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach einer wässrigen Aufbringung wurde das Rohprodukt in 2 ml CH3CN und 2 ml THF mit 2 ml 1M LiOH 3 Stunden lang behandelt. Die wässrige Aufbringung ergab die rohe Carbonsäure BSP-69E: HPLC-MS (5 bis 95% AcCN/6 min @ 1,0 ml/min @ 254 nm @ 50°C): Retentionszeit 3,18 min, M+H+ = 455,4 für Formel C19H24ClN4O5S.
  • BSP-69E wurde mit dem geschützten Amidin 4-(N-Benzyloxycarbonylamidino)-benzylamin-Hydrochloridsalz gekoppelt, hergestellt unter Verwendung der Vorgehensweise, wie sie in Synthetic Communications, 28(23), 4419-4429 (1998) auf die gleiche Weise wie zuvor beschrieben darlegt ist, unter Verwendung EDC, HOBt und DIEA in DMF, was das geschützte Produkt BSP-69F ergab. BSP-69F wurde mittels Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung einer C18-Säule gereinigt, was einen cremefarbenen amorphen Feststoff ergab: HPLC-MS (5 bis 95% AcCN/6 min @ 1,0 ml/min @ 254 nm @ 50°C): Retentionszeit 3,28 min, M+H+ = 720,9 für Formel C35H38ClN7O6S; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,49 (s, 9H), 1,80 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 4,3 (b, 2H), 4,49 (b, 3H), 5,07 (s, 2H), 6,66-6,78 (m, 2H), 7,0-7,18 (m, 2H), 7,33-7,47 (m, 5H).
  • BSP-69F wurde in das Produkt mittels Hydrierung umgewandelt, wie zuvor beschrieben. Nach der Hydrierung wurde es mit HCl-gesättigter Methanollösung zur Entfernung der Boc-Gruppe behandelt. Das Produkt wurde mittels Umkehrphasen-HPLC mit einer C18-Säule mit einer mobilen Phase mit 0,1% TFA in Wasser und Acetonitril gereinigt, was ein TFA-Salz und einen cremefarbenen amorphen Feststoff ergab: HPLC-MS (5 bis 95% AcCN/6 min @ 1,0 ml/min @ 254 nm @ 50°C): Retentionszeit 1,94 min, M+H+ = 486,4 für Formel C22H25ClN7O6S; 1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 1,79 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 2,39 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,58 (s, 1H), 6,01 (d, J= 4Hz, 1H), 6,52 (m, 1H), 7,49 (d, J= 8,4Hz, 2H), 7,75 (m, 2H).
  • Sulfonylanaloge von Pyrazinonen, in denen Sulfonyl als Ersatz für das Carbonyl des Acetamids an der N1-Position des Pyrazinons vorhanden ist, können unter Verwendung von Schema 3 hergestellt werden: Sulfonylpyrazinon wird untenstehend zusammen mit dem spezifischen Beispiel 70 detailliert dargelegt
  • Schema 3: Sulfonylpyrazinone
    Figure 00800001
  • Beispiel 70
    Figure 00810001
  • Benzaldehyd (1 Äq.) wird langsam mittels Spritze zu einer Lösung von Aminomethansulfonsäure (1 Äq.) in Dichlormethan bei Raumtemperatur gegeben. Trimethylsilylcyanid (1 Äq.) wird tropfenweise mittels einer Spritze über eine Zeitdauer von 10 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit Ethylacetat verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Der Rückstand wird mit Ethylacetat (80 ml) verdünnt und 9,9 M HCl (1,05 Äq.) in Ethanol werden zugegeben (hergestellt durch Zugabe von 28,90 ml Acetylchlorid zu 41,0 ml kaltem Ethanol), was zu einer Präzipitation des Zwischenprodukts BSP-70A führte. Das Präzipitat wird durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und getrocknet, wobei das reine Produkt BSP-70A erhalten wird.
  • Zu einer Suspension aus 1 Äq. BSP-70A in trockenem 1,2-Dichlorbenzol (1,0 m) wird Oxalylchlorid (4 Äq.) unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben. Die resultierende Suspension wird bei 100°C annähernd 18 Stunden erhitzt. Man lässt die Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen und die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck entfernt. Die verbleibende Lösung wird durch eine Silicagelsäule passieren gelassen (Hexan-Spülung, gefolgt von 50% Ethylacetat/Hexanen). Die Konzentration der Lösung ergibt das Rohprodukt BSP-70B, das durch Säulenchromatographie gereinigt wird.
  • Phenethylamin (3 Äq.) wird zu einer Lösung von BSP-70B (1 Äq.) in Ethylacetat bei Raumtemperatur gegeben. Die resultierende Lösung wird 18 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, was zur Bildung eines dicken Präzipitats führte. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat verdünnt, mit 0,5 N HCl, gesättigter NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Lösung wird getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert, wobei das Rohprodukt erhalten wird. Die Umkristallisation aus Ethylacetat und Hexanen ergibt das reine Produkt BSP-70C.
  • Eine Lösung von 1 Äq. BSP-70C in Dichlormethan, die mit mehreren Tropfen Dimethylformamid versetzt wurde, wird auf 0°C abgekühlt. Thionylchlorid (1,1 Äq.) wird tropfenweise zugegeben und die Lösung wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach Beendi gong der Reaktion werden die flüchtigen Komponenten unter vermindertem Druck entfernt und das Produkt BSP-70D wird unmittelbar in der nächsten Stufe verwendet.
  • Zu dem Sulfonylchlorid BSP-70D (1 Äq.) in Dichlormethan wird das Amin 4-(N-tert.-Butoxycarbonylamidino)benzylamin-Hydrochlorid in DMF mit 5 Äq. N-Methylmorpholin gegeben. Nach Beendigung der Reaktion werden Polyaldehyd und/oder Polyaminharz (10 Äq.) zur Entfernung irgendwelcher nicht-umgesetzten Ausgangsmaterialien zugegeben. Die Harze werden filtriert, mit DMF/DCM (1:1) gespült und die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck unter Erhalt des reinen Produktes BSP-70E entfernt.
  • Zu 1 Äq. BSP-70E werden 40 Äq. 4 M HCl/Dioxan gegeben. Die entstehende Lösung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wird konzentriert und das Rohprodukt wird aus dem Lösungsmittel verrieben, um das reine Produkt zu liefern.
  • Methylenanaloga von Pyrazinonen, bei denen ein Methylen als Ersatz für das Carbonyl des Acetamids in der N-1-Position des Pyrazinons vorhanden ist, können unter Verwendung des Schemas 4: Methylenpyrazinon, das untenstehend genauer zusammen mit dem spezifischen Beispiel 71 erläuert ist, hergestellt werden.
  • Schema 4: Methylpyrazinon
    Figure 00830001
  • Beispiel 71
    Figure 00840001
  • Diisobutylaluminiumhydrid (1,05 Äq.) wird über eine Zeitdauer von 15 Minuten zu einer gekühlten Lösung (–78°C) von 1 Äq. 1-Benzyloxycarbonylmethyl-5-chlor-6-phenyl-3-(2-phenylethylamino)pyrazinon in Tetrahydrofuran gegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei –78°C wird das Reaktionsgemisch langsam bei -78°C mit kaltem Methanol gequencht. Das Gemisch wird langsam in eiskalte 1 N HCl gegossen und das wässrige Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet, filtrert und die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wird mittels Säulenchromatographie gereinigt, wobei das gereinigte Produkt BSP-71A erhalten wird.
  • Natriumtriacetoxyborhydrid (1,2 Äq.) und eine katalytische Menge von Essigsäure werden zu einer Suspension von 1 Äq. von BSP-71A und 1,0 Äq. des Amins 4-(N-tert.-Butoxycarbonylamidino)benzylamin-Hydrochlorid in Dichlormethan gegeben. Die Suspension wird schnell klar und homogen. Das Reaktionsgemisch wird mehrere Stunden lang gerührt. Die Lösung wird in einem Eisbad gekühlt und mit 1,0 N NaOH basisch gemacht. Das Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan verdünnt und mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Lösung wird getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert, um das Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wird mittels Silicagelchromatographie gereinigt, wobei das gereinigte Produkt BSP-71B geliefert wird.
  • Zu 1 Äq. BSP-71B werden 40 Äq. 4 M HCl/Dioxan gegeben. Die resultierende Lösung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wird konzentrert und das Rohprodukt wird aus Ethylether zerrieben, um das Rohprodukt zu ergeben.
  • ALLGEMEINE ROBOTERTECHNIK" UND EXPERIMENTELLE VORGEHENSWEISE FÜR DIE PARALLELSYNTHESE EINER SERIE VON AMIDEN E-i und Y-i aus A-i MITTELS ROBOTER.
  • Schema 5 veranschaulicht spezifisch die Derivatisierung des Gerüsts A-i zum Erhalt des gewünschten Produktes D-i in einem Syntheseformat der parallelen Anordnung. In einem Synthesereaktionsblock der parallelen Anordnung wurden einzelne Reaktionsprodukte in jedem der mehreren Reaktionsblockgefäße in einem räumlich ausgerichteten Format hergestellt. Eine Lösung des gewünschten Gerüstes A-i (begrenzende Menge) in Acetonitril (ACN) wurde zu den Reaktionsgefäßen gegeben, gefolgt von einer dreifach stöchiometrischen Überschusslösung des primären Amins B-i in Acetonitril. Überschüssiges primäres Amin wurde als Base verwendet und um die vollständige Umwandlung des Gerüstes A-i in das Produkt C-i zu bewirken. Die Reaktionsgemische wurden bei 70°C 16–20 h lang inkubiert. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde jedes Reaktionsgefäß mit 1 ml Methanol und einem Überschuss (3-4-facher stöchiometrischer Überschuss) an wässrigem Kaliumhydroxid beschickt. Der Reaktionsblock wurde vertikal 14–20 h auf einem Orbital-Schüttler bei Umgebungstemperatur geschüttelt. Die Inhalte jedes Reaktionsgefäßes wurden mit wässriger HCl angesäuert. Jedes Reaktionsgefäß wurde dann geöffnet und die Lösungen wurden zur Trockene unter N2 und/oder einer Savant-Vorrichtung eingedampft. Polyaminharz R-1 (10-15-facher stöchiometrischer Überschuss) wurde zu der festen Carbonsäure gegeben, gefolgt von Dichlormethan und Wasser (10:1). Das Gemisch wurde lateral 14–20 h auf einem Orbital-Schüttler bei Umgebungstemperatur geschüttelt (die Phiolen ließ man mindestens einmal rotieren, so dass jede Seite der Phiole mindestens 2 h gerührt wurde). Das gewünschte Produkt D-i wurde von den Reaktions-Nebenprodukten und den überschüssigen Reaktionsteilnehmern als unlösliches Addukt D-x abgeschieden. Eine einfache Filtration des unlöslichen Harzadduktes D-x und eine Spülung des Harzkuchens mit DMF, DCM, MeOH und DCM ergab das gewünschte Harz-gebundene Produkt. Nachdem das Harz im Vakuum 2 h lang getrocknet worden war, wurde ein Überschuss an HCl/Dioxan (7–8-fache stöchiometrischer Überschuss, bezogen auf Beladung der Aminfunktionalität) zusammen mit Dichlormethan zu jedem Reaktionsgefäß gegeben, um das gewünschte Produkt D-i aus dem Harz abzuspalten. Der Reaktionsblock wurde lateral 2–20 h auf einem Orbital-Schüttler bei Umgebungstemperatur geschüttelt. Eine einfache Filtration der Lösung, eine Spülung des Harzkuchens mit Dimethylformamid/Dichlormethan und das Verdampfen der Lösungsmittel ergab das gewünschte Produkt D-i in gereinigter Form.
  • Schema 6 und Schema 7 veranschaulichen die Umwandlung des Carbonsäureenthaltenden Gerüstes D-i zu dem gewünschten Amidprodukt E-i in einem Parallelsyntheseformat Ein einzigartiges Gerüst D-i wurde als Lösung in Dichlormethan/Dimethylformamid zu jedem Reaktionsgefäß zugegeben. Eine Lösung von Hydroxybenzotriazol B-2 in Dichlormethan/Dimethylformamid wurde zu jedem Reaktionsgefäß gegeben, gefolgt von dem Polymer-gebundenen Carbodiimid-Reagens R-2 (1,5-facher stöchiometrischer Überschuss). Der parallele Reaktionsblock wurde vertikal auf einem Orbital-Schüttler 30 min bis 1 h lang gerührt. Eine begrenzende Menge desselben Amins B-3 (0,8 Äquivalente) in DMF zusammen mit einem 3-fachen stöchiometrischen Überschuss an NMM, falls das Amin B-3 ein Salz war, wurde zu den einzigartigen Inhalten jedes Gefäßes gegeben. Der parallele Reaktionsblock wurde dann vertikal auf einem Orbital-Schüttler 2–3 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Ein Überschuss des Amin-funktionalisierten Harzes R-1 und des Aldehyd-Harzes R-3 wurde zusammen mit dem Dichlormethan-Lösungsmittel jedem Reaktionsgefäß zugegeben. Der Harzbeschickte Reaktionsblock wurde vertikal 2 h lang auf einem Orbital-Schüttler bei Umgebungstemperatur geschüttelt. Das Amin-enthaltende Harz R-1 maskierte B-2 und jegliches verbleibendes D-i als deren Harz-gebundene Addukte B-4 bzw. D-2. Das Aldehyd-enthaltende Harz R-3 maskierte jegliches nicht-umgesetztes B-3 als dessen Harz-gebundenes Addukt R-5. Die Filtration der unlöslichen Harze und Harzaddukte R-1, R-2, R-3, R-4, R-5, B-4 und D-2 und das nachfolgende Spülen des Harzbettes des Gefäßes mit Dichlormethan/Dimethylformamid ergab Filtrate, die die gereinigten Produkte E-i enthielten. Die Konzentration der Filtrate ergab die gereinigten Produkte E-i, die gewogen und mittels LC/MS analysiert wurden.
  • Für diejenigen Amine B-3, die eine Schutzgruppe enthalten, war ein End-Entschützungsschritt nach der Kopplungsreaktion (Schema 8) erforderlich. Die Rückstände E-i wurden in Methanol gelöst, Pd/C wurde zugegeben und die Reaktionsgemische wurden 16–20 h lang unter 10 psi H2 gerührt. Die Gemische wurden durch Celite filtriert, mit Methanol gespült und konzentriert, was die reinen Produkte Z-i ergab, die gewogen und mittels LC/MS analysiert wurden. Falls erforderlich, wurden die Produkte durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt. Umgekehrt wurde der Abspaltungsschritt, wie erforderlich, in Anwesenheit des Ammoniumformiats (5-facher stöchiometrischer Überschuss) anstelle von 10 psi H2 vollzogen.
  • Ein drittes Verfahren des Entschützens verwendet TMSI, das in situ erzeugt war. Die Rückstände E-i wurden in Acetonitril gelöst. Natriumiodid und TMSCI (jeweils 5-facher stöchiometrischer Überschuss) wurden zugegeben und die Reaktionsgemische wurden vertikal bei 55°C 14–20 h lang gerührt. Methanol und (N,N-Dimethyl)aminomethylpolystyrolharz wurde jedem Reaktionsgefäß zugegeben und die Gemische wurden weitere 3 h gerührt. Die Gemische wurden über Celite filtriert, mit Acetonitril gespült und konzentriert, was die Produkte Z-i ergab, die gewogen und mittels LC/MS analysisert wurden. Falls erforderlich wurden die Produkte mittels Umkehrphasen-HPLC gereinigt.
  • Schema 5: Allgemeine „Roboter"-Synthese
    Figure 00870001
  • Schema 6: Allgemeine „Roboter"-Synthese (Fortsetzung)
    Figure 00880001
  • Schema 7: Allgemeine „Roboter"-Synthese (Fortsetzung)
    Figure 00890001
  • Schema 8: Allgemeine „Roboter"-Synthese (abgeschlossen)
    Figure 00900001
  • Obgleich die Schemata 5, 6, 7 und 8 die Verwendung der Technologie der parallelen Anordnung der chemischen Bibliothek zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln D-i, E-i und Z-i beschreiben, soll angemerkt werden, dass ein Fachmann auf dem Gebiet der klassischen synthetischen organischen Chemie in Lage wäre, D-i, E-i und Z-i mittels herkömmlicher Mittel herzustellen (eine Verbindung, hergestellt einzeln in herkömmlichen Glaswaren und gereinigt mittels herkömmlicher Mittel, wie Chromatographie und/oder Kristallisation).
  • Die verschiedenen funktionalisierten Harze, die zur Herstellung und Reinigung paralleler Reaktionsgemische verwendet werden, ihre Quelle im Handel oder in der wissenschaftlichen Literatur und die drei Darstellungen (d.h. die R-Anzahl, eine abgekürzte funktionelle Struktur und die tatsächliche Struktureinheit, die jeweils an das Harz gebunden ist) sind untenstehend wie folgt zusammengefasst:
  • Figure 00910001
    R-1 Referenz: Hergestellt, wie in J.J. Parlow, D.A. Mischke und S.S.Woodard, J. Organic Chemistry, 62, 5908-5919 (1997), beschrieben
  • Figure 00910002
    R-2 Referenz: Polystyrol-gebundenes N-Cyclohexylcarbodiimid (Argonaut Katalog-Nr. 800371)
  • Figure 00910003
    R-3 Referenz: Polystyrol-gebundenes Benzaldehyd Novabiochem Katalog Nr. 01-640182
  • Die spezifischen Verbindungen, die in spezifischer Weise unter Verwendung der Allgemeinen „Robotertechnik" und Experimentellen Verfahrensweisen, Schemata 5 bis 8 hergestellt wurden, und die allgemeinen Synthesemethoden und hierin offenbarten Verfahren sind untenstehend in den Tabellen 4 bis Tabelle 7 aufgelistet. Tabellen 4 bis Tabelle 7 fassen weiterhin die Daten der massenspektralen Charakterisierung, die die angezeigte Struktur bestätigten, für jede erfindungsgemäße Verbindung, die in diesen Tabellen offenbart ist, zusammen.
  • Tabelle 4. Strukturen der Pyrazinone, hergestellt durch allgemeine „Robotertechnik" und experimentelle Verfahrensweisen
    Figure 00920001
  • Figure 00920002
  • Tabelle 4 (Fortsetzung) Strukturen der Pyrazinone, hergestellt durch allgemeine „Robotertechnik" und experimentelle Verfahrensweisen
    Figure 00930001
  • Tabelle 5. Strukturen der Pyrazinone, hergestellt durch allgemeine „Robotertechnik" und experimentelle Verfahrensweisen
    Figure 00940001
  • Figure 00940002
  • Tabelle 5 (Fortsetzung) Strukturen der Pyrazinone, hergestellt durch allgemeine „Robotertechnik" und experimentelle Verfahrensweisen
    Figure 00950001
  • Tabelle 5 (Fortsetzung) Strukturen der Pyrazinone, hergestellt durch allgemeine „Robotertechnik" und experimentelle Verfahrensweisen
    Figure 00960001
  • Tabelle 5 (Fortsetzung) Strukturen der Pyrazinone, hergestellt durch allgemeine „Robotertechnik" und experimentelle Verfahrensweisen
    Figure 00970001
  • Tabelle 5 (Fortsetzung) Strukturen der Pyrazinone, hergestellt durch allgemeine „Robotertechnik" und experimentelle Verfahrensweisen
    Figure 00980001
  • Tabelle 5 (Fortsetzung) Strukturen der Pyrazinone, hergestellt durch allgemeine „Robotertechnik" und experimentelle Verfahrensweisen
    Figure 00990001
  • Tabelle 5 (Fortsetzung) Strukturen der Pyrazinone, hergestellt durch allgemeine „Robotertechnik" und experimentelle Verfahrensweisen
    Figure 01000001
  • Tabelle 5 (Fortsetzung) Strukturen der Pyrazinone, hergestellt durch allgemeine „Robotertechnik" und experimentelle Verfahrensweisen
    Figure 01010001
  • Tabelle 5 (Fortsetzung) Strukturen der Pyrazinone, hergestellt durch allgemeine „Robotertechnik" und experimentelle Verfahrensweisen
    Figure 01020001
  • Tabelle 5 (Fortsetzung) Strukturen der Pyrazinone, hergestellt durch allgemeine „Robotertechnik" und experimentelle Verfahrensweisen
    Figure 01030001
  • Tabelle 5 (Fortsetzung) Strukturen der Pyrazinone, hergestellt durch allgemeine „Robotertechnik" und experimentelle Verfahrensweisen
    Figure 01040001
  • Tabelle 5 (Fortsetzung) Strukturen der Pyrazinone, hergestellt durch allgemeine „Robotertechnik" und experimentelle Verfahrensweisen
    Figure 01050001
  • Tabelle 5 (Fortsetzung) Strukturen der Pyrazinone, hergestellt durch allgemeine „Robotertechnik" und experimentelle Verfahrensweisen
    Figure 01060001
  • Tabelle 6. Strukturen der Pyrazinone, hergestellt durch allgemeine „Robotertechnik" und experimentelle Verfahrensweisen
    Figure 01070001
  • Figure 01070002
  • Tabelle 6 (Fortsetzung) Strukturen der Pyrazinone, hergestellt durch allgemeine „Robotertechnik" und experimentelle Verfahrensweisen
    Figure 01080001
  • Tabelle 6 (Fortsetzung) Strukturen der Pyrazinone, hergestellt durch allgemeine „Rc" und experimentelle Verfahrensweisen
    Figure 01090001
  • Tabelle 6 (Fortsetzung) Strukturen der Pyrazinone, hergestellt durch allgemeine „Robotertechnik" und experimentelle Verfahrensweisen
    Figure 01100001
  • Tabelle 6 (Fortsetzung) Strukturen der Pyrazinone, hergestellt durch allgemeine„Robotertechnik" und experimentelle Verfahrensweisen
    Figure 01110001
  • Tabelle 6 (Fortsetzung) Strukturen der Pyrazinone, hergestellt durch allgemeine „Robotertechnik" und experimentelle Verfahrensweisen
    Figure 01120001
  • Tabelle 6 (Fortsetzung) Strukturen der Pyrazinone, hergestellt durch allgemeine „Robotertechnik" und experimentelle Verfahrensweisen
    Figure 01130001
  • Tabelle 6 (Fortsetzung) Strukturen der Pyrazinone, hergestellt durch allgemeine „Robotertechnik" und experimentelle Verfahrensweisen
    Figure 01140001
  • Tabelle 6 (Fortsetzung) Strukturen der Pyrazinone, hergestellt durch allgemeine „Robotertechnik" und experimentelle Verfahrensweisen
    Figure 01150001
  • Tabelle 6 (Fortsetzung) Strukturen der Pyrazinone, hergestellt durch allgemeine „Robotertechnik" undexperimentelle Verfahrensweisen
    Figure 01160001
  • Tabelle 6 (Fortsetzung) Strukturen der Pyrazinone, hergestellt durch allgemeine „Robotertechnik" und experimentelle Verfahrensweisen
    Figure 01170001
  • Tabelle 6 (Fortsetzung) Strukturen der Pyrazinone, hergestellt durch allgemeine „Robotertechnik" und experimentelle Verfahrensweisen
    Figure 01180001
  • Tabelle 6 (Fortsetzung) Strukturen der Pyrazinone, hergestellt durch allgemeine „Robotertechnik" und experimentelle Verfahrensweisen
    Figure 01190001
  • Tabelle 6 (Fortsetzung) Strukturen der Pyrazinone, hergestellt durch allgemeine „Robotertechnik" und experimentelle Verfahrensweisen
    Figure 01200001
  • Tabelle 7. Strukturen der Pyrazinone, hergestellt durch allgemeine „Robotertechnik" und experimentelle Verfahrensweisen
    Figure 01210001
  • Figure 01210002
  • Tabelle 7 (Fortsetzung) Strukturen der Pyrazinone, hergestellt durch allgemeine „Robotertechnik" und experimentelle Verfahrensweisen
    Figure 01220001
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), die funktionelle Hydroxyl-, Thiol- und Aminogruppen besitzen, können in eine weite Vielzahl von Derivaten umgewandelt werden. Alternativ können die derivatisierten Verbindungen der Formel (I) erhalten werden, indem zuerst ein oder mehrere Zwischenprodukte in den Herstellungsverfahren vor der weiteren Umwandlung des derivatisierten Zwischenprodukts in die Verbindungen der Formel (I), derivatisiert werden. Eine Hydroxylgruppe in Form eines Alkohols oder Phenols kann leicht in Ester der Carbon-, Sulfon-, Carbamin-, Phosphon- und Phosphorsäuren umgewandelt werden. Eine Acylierung zum Zwecke der Bildung eines Carbonsäureesters kann leicht bewirkt werden, indem ein geeignetes Acylierungsreagens, wie ein aliphatisches Säureanhydrid oder Säurechlorid, verwendet wird. Die entsprechenden Aryl- und Heteroarylsäureanhydride und- säurechloride können ebenfalls verwendet werden. Im Allgemeinen werden solche Reaktionen unter Verwendung eines Aminkatalysators, wie Pyridin in einem inerten Lösungsmittel, durchgeführt. Auf gleiche Weise können Carbaminsäureester (Urethane) durch Umsetzung einer Hydroxylgruppe mit Isocyanaten und Carbamoylchloriden erhalten werden. Sulfonat, Phosphonat und Phosphatester können unter Verwendung des entsprechenden Säurechlorids und ähnlicher Reagentien hergestellt werden. Verbindungen der Formel (I), die mindestens eine Thiolgruppe besitzen, körmen in die entsprechenden Thioesterderivate, analog zu denjenigen von Alkoholen und Phenolen unter Verwendung der gleichen Reagentien und vergleichbarer Reaktionsbedingungen umgewandelt werden. Die Verbindungen der Formel (I), die mindestens eine primäre oder sekundäre Amingruppe besitzen, können in die entsprechenden Amidderivate umgewandelt werden. Amide der Carbonsäuren können hergestellt werden, indem das geeignete Säurechlorid verwendet wird oder Anhydride mit Reaktionsbedingungen verwendet werden, die denjenigen, die mit Alkoholen und Phenolen verwendet werden, analog sind. Harnstoffe des entsprechenden primären oder sekundären Amins können hergestellt werden, indem Isocyanate direkt und Carbamoylchloride in Anwesenheit eines Säureabfangmittels, wie Triethylamin oder Pyridin, verwendet werden. Sulfonamide können aus dem entsprechenden Sulfonylchlorid in Anwesenheit eines wässrigen Natriumhydroxids oder eines tertiären Amins hergestellt werden. Geeignete Verfahrensweisen und Methoden zur Herstellung dieser Derivate können in House's Modern Synthetic Reactions, W. A. Benjamin, Inc., Shriner, Fuson, und Curtin in The Systematic Identification of Organic Compounds, 5. Auflage, John Wiley & Sons, und Fieser und Fieser in Reagents for Organic Synthesis, Band 1, John Wiley & Sons, gefunden werden. Reagentien einer weiten Vielzahl, die zur Derivatisierung von Hydroxyl, Thiol und Aminen der Verbindungen der Formel (I) verwendet werden können, sind aus handelsüblichen Quellen oder den oben zitierten Literaturnachweisen verfügbar, die hierin durch Bezugnahme aufgenommen sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), die funktionelle Hydroxyl-, Thiol- und Aminogruppen besitzen, können zu einer weiten Vielzahl von Derivaten alkyliert werden. Alternativ können alkylierte Verbindungen der Formel (I) erhalten werden, indem zuerst ein oder mehr Zwischenprodukte in den Herstellungsverfahren vor der weiteren Umwandlung des alkylierten Zwischenprodukts in die Verbindungen der Formel (I) alkyliert werden. Eine Hydroxylgruppe der Verbindungen der Formel (I) kann leicht in Ether umgewandelt werden. Die Alkylierung zum Zwecke einer Etherbildung wird leicht unter Verwendung eines geeigneten Alkylierungsreagenses, wie einem Alkylbromid, Alkyliodid oder Alkylsulfonat, bewirkt. Die entsprechenden Aralkyl-, Heteroaralkyl-, Alkoxyalkyl-, Aralkyloxyalkyl- und Heteroaralkyloxyalkylbromide, -iodide und -sulfonate können ebenso verwendet werden. Solche Reaktionen werden im Allgemeinen unter Verwendung eines Alkoxid-bildenden Reagenses, wie Natriumhydrid, Kalium-t-butoxid, Natriumamid, Lithiumamid und n-Butyllithium, unter Verwendung eines inerten polaren Lösungsmittels, wie DMF, DMSO, THF und ähnlicher, vergleichbarer Lösungsmittel, eines Aminkatalysators, wie Pyridin, in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Verbindungen der Formel (I), die mindestens eine Thiolgruppe besitzen, können in die entsprechenden Thioetherderivate analog denjenigen der Alkohole und Phenole unter Verwendung der gleichen Reagentien und vergleichbarer Reaktionsbedingungen umgewandelt werden. Verbindungen der Formel (I), die mindestens eine primäre, sekundäre oder tertiäre Amingruppe besitzen, können in das entsprechende sekundäre, tertiäre oder quaternäre Ammoniumderivat umgewandelt werden. Quaternäre Ammoniumderivate können hergestellt werden, indem die geeigneten Bromide, Iodide und Sulfonate analog denjenigen verwendet werden, die mit Alkoholen und Phenolen verwendet werden. Die Bedingungen umfassen die Umsetzung des Amins, indem es mit einem Alkylierungsreagens mit einer stöchiometrischen Menge des Amins (d.h. ein Äquivalent mit einem tertiären Amin, zwei mit einem sekundären und drei mit einem primären ) erwärmt wird. Mit primären und sekundären Aminen werden zwei Äquivalente bzw. wird ein Äquivalent eines Säureabfangsmittels gleichzeitig verwendet. Sekundäre oder tertiäre Amine können aus dem entsprechenden primären oder sekundären Amin hergestellt werden. Ein primäres Amin kann durch reduktive Aminierung unter Verwendung eines Aldehyds, wie Formaldehyd, und von Natriumcyanoborhydrid in Anwesenheit von Eisessig dialkyliert werden. Ein primäres Amin kann monoalkyliert werden, indem zuerst das Amin mit einer bereits gespaltenen Schutzgruppe, wie Trifluoracetyl, mono-geschützt wird. Ein Alkylierungsmittel, wie Dimethylsulfat, ergibt in Anwesenheit einer nicht-nukleophilen Base, wie der Barton's-Base (2-tert.-Butyl-1,1,3,3-tetramethylguanidin), das monomethylierte geschützte Amin. Die Entfernung der Schutzgruppe unter Verwendung von wässrigem Kaliumhydroxid ergibt das gewünschte monoalkylierte Amin. Weitere geeignete Verfahrensweisen und Methoden zur Herstellung dieser Derivate können in House's Modern Synthetic Reactions, W. A. Benjamin, Inc., Shriner, Fuson, und Curtin in The Systematic Identification of Organic Compounds, 5. Auflage, John Wiley & Sons, und Fieser und Fieser in Reagents for Organic Synthesis, publiziert von John Wiley & Sons, gefunden werden. Perfluoralkylderivate können wie von DesMarteau in J. Chem. Soc. Chem. Commun. 2241 (1998) beschrieben hergestellt werden. Die Reagentien einer weiten Vielzahl können zur Derivatisierung von Hydroxyl, Thiol und Aminen der Verbindun gen der Formel (I) verwendet werden, die aus handelsüblichen Quellen oder den oben zitierten Literaturnachweisen erhältich sind, die hierin durch Bezugnahme aufgenommen sind.
  • Die Beispiele der Syntheseansätze zur Herstellung der Pyrazinone, die in einem nukleophilen Substituenten, wie er in B, R1, R2 und Y0 vorhanden sein kann, derivatisiert sind, sind in den untenstehenden spezifischen Beispielen 100 bis 104 gezeigt. Die unten angeführten spezifischen Beispiele sollten lediglich als Veranschaulichung der möglichen weiten Vielzahl angesehen werden und nicht als Einschränkung für den Fachmann.
  • Beispiel 100
    Figure 01250001
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 und indem 3-Nitrobenzaldehyd für Benzaldehyd eingesetzt wurde, wurde 1-Benzyloxycarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-(3-nitrophenyl)pyrazinon (BSP-100A) erhalten. Das Pyrazinon, 1-Benzyloxycarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-(3-nitrophenyl)pyrazinon (BSP-100A), (15,01 g, 34,6 mmol) wurde in 325 ml 50% EtOH (Gew./Gew.) aufgenommen und auf 75°C erhitzt. EtOAc wurde zugegeben, bis die Lösung homogen wurde (etwa 80 ml). Eisenpulver (9,4 g, 168 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von 0,57 ml 12 M HCl (6,8 mmol) in etwa 0,6 ml 50% EtOH. Die Reaktion wurde mittels TLC (80% EtOAc/Hexane) überwacht und war innerhalb von 40 Minuten vollständig. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Eisen wurde durch Fitration über Celite entfernt. Die gelbe Lösung wurde mit 600 ml EtOAc und 300 ml Wasser verdünnt. Gesättigte NaCl wurde zugegeben, um die Schichtentrennung zu unterstützen. Die organische Phase wurde mit gesättigter NaHCO3 (2 × 250 ml), gesättigter NaCI (1 × 250 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 20–25 ml 3,4 M HCl in EtOAc aufgenommen. Zusätzliches EtOAc (etwa 25 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde erhitzt um die Verbindung ganz aufzulösen. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand (krustiger Feststoff) wurde in EtOAc aufgenommen und langsam in Hexane getröpfelt. Der blassgelbe Feststoff, der ausfiel, wurde filtriert und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet, was 12,19 g (Ausbeute 80%) an 1-Benzyloxycarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-(3-aminophenyl)pyrazinonhydrochlorid (BSP-100B) als blassgelben Feststoff ergab: 1H-NMR (300 MHz, CDOD) δ 4,61 (AB q, 2H, J = 17Hz), 5,20 (AB q, 2H, J = 12Hz), 7,31-7,51 (m, 7H), 7,63-7,67 (m, 2H); HPLC-Reinheit (Retentionszeit): 91% (3,0 min); LRMS m/z 404 (M++H).
  • Das Pyrazinon, 1-Benzyloxycarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-(3-aminophenyl)pyrazinonhydrochlorid (BSP-100B), (78,2 mg, 0,18 mmol) wurde in 5 ml Dichlormethan aufgenommen. Pyridin (32 ml, 0,40 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von Acetylchlorid (26 ml, 0,36 mmol) in 1 ml Dichlormethan. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur gerührt, bis die Reaktion nach TLC und LC/MS nach 24 Stunden beendet war. Die Reaktionslösung wurde dann mit gesättigter NaHCO3 (4 × 5 ml), gesättigter NaCl (1 × 5 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, wobei 68,9 mg (Ausbeute 86%) des Produktes 1-Benzyloxycarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-(3-acetamidophenyl)pyrazinon (BSP-100C) erhalten wurden: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,21 (s, 3H), 4,55 (AB q, 2H, J= 16,6Hz), 5,17 (s, 2H), 6,96 (d, 1H, J= 7,7Hz), 7,26-7,40 (m, 5H), 7,57 (s, 1H), 7,74-7,79 (m, 1H), 8,19-8,24 (br m, 1H), 8,65 (br s, 1H).
  • Entsprechend den notwenigen Endschritten der Vorgehensweise von Beispiel 1 wurde BSP-100C in das Produkt umgewandelt. HPLC Reinheit (Retentionszeit): 100% (2,9 min); LRMS m/z 572,5 (M++H).
  • Beispiel 101
    Figure 01260001
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 100 und indem Methansulfonylchlorid für Acetylchlorid eingesetzt wurde, wurde das Produkt hergestellt: HPLC-Reinheit (Retentionszeit): 100% (2,9 min); LRMS m/z 608,2 (M++H).
  • Beispiel 102
    Figure 01260002
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 100 und indem Trifluoressigsäureanhydrid für Acetylchlorid eingesetzt wurde, wurde das Produkt hergestellt. HPLC-Reinheit (Retentionszeit): 100% (3,3 min); LRMS m/z 626,3 (M++H).
  • Beispiel 103
    Figure 01270001
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 und indem 3-Nitrobenzaldehyd für Benzaldehyd eingesetzt wurde, wurde 1-Benzyloxycarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-(3-aminophenyl)pyrazinon erhalten.
  • Das 1-Benzyloxycarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-(3-aminophenyl)pyrazinon (210,6 mg, 0,48 mmol) wurde in 9 ml Acetonitril aufgenommen. Polyaminharz (1,05 g, 4,9 mmol) wurde zusammen mit etwa 10 ml Dichlormethan zugegeben. Nach etwa 10-minütigem Rühren wurde das Harz filtriert, mit Acetonitril gespült und die Lösungsmittel wurden auf etwa 10 ml konzentriert. Formaldehyd (37%) (0,4 ml, 4,9 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von NaCNBH3 (1,0 M in THF, 1,5 ml, 1,5 mmol) und der tropfenweisen Zugabe von zwei 50 ml-Portionen Eisessig (17,4 M, 1,74 mmol). Die Reaktion wurde mittels LC/MS überwacht. Eine dritte Portion von 50 ml Eisessig wurde nach 3,5 h zugegeben, um die Reaktion zur Beendigung zu treiben. Die Lösung wurde mit etwa 40 ml Diethylether verdünnt und mit 1,2 M NaOH (3 × 5 ml), gesättigter NaCI (1 × 5 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt, wobei 0,17 g (Ausbeute 82%) 1-Benzyloxycarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-(3-[N,N-dimethylamino]phenyl)pyrazinon (BSP-103A) erhalten wurden. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2,96 (s, 6H), 4,59 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,55 (m, 2H), 6,82 (d, 1H), 7,25-7,40 (m, 6H).
  • Gemäß den erforderlichen Endschritten der Vorgehensweise von Beispiel 1, wurde BSP-103A in das Produkt umgewandelt: HPLC-Reinheit (Retentionszeit): 94% (2,6 min); LRMS m/z 558,4 (M++H).
  • Beispiel 104
    Figure 01280001
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 100 und indem Phenethylamin durch Isopropylamin ersetzt wurde, wurde 1-Benzyloxycarbonylmethyl-3-isopropylamino-5-chlor-6-(3-aminophenyl)pyrazinon erhalten.
  • Das 1-Benzyloxycarbonylmethyl-3-isopropylamino-5-chlor-6-(3-aminophenyl)pyrazinon (1,01 g, 2,4 mmol) wurde in 25 ml THF gelöst. Pyridin (0,37 ml, 4,6 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von Pentafluorpyridintrifluoracetat (0,79 ml, 4,6 mmol). Nach 2 h wurden Polyaminharz (3,1 g, 8,7 mmol) und 25 ml Dichlormethan zugegeben und das Gemisch wurde heftig 1–2 h lang gerührt. Das Harz wurde filtriert, mit Dichlormethan (3 × 5 ml) gespült und die flüchtigen Bestandteile wurden unter vermindertem Druck entfernt, um das gewünschte Produkt BSP-104A in quantitativer Ausbeute zu erhalten: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,30 (d, 3H, J = 1,4Hz), 1,32 (d, 3H, J = 1,4Hz), 4,24 (m, 1H), 4,47 (AB q, 2H, J = 16,9Hz), 5,15 (s, 2H), 6,22 (d, 1H, J = 8,2Hz), 7,12 (d, 1H, J = 7,7Hz), 7,25-7,42 (m, 5H), 7,54 (s, 1H), 7,73-7, 81 (m, 1 H), 8,62 (d, 1H, J = 4,2Hz), 9,10 (br s, 1H).
  • Das 1-Benzyloxycarbonylmethyl-3-isopropylamin-5-chlor-6-(3-[N-trifluoracetamido]-phenyl)pyrazinon (BSP-104A) (0,63 g, 1,2 mmol) wurde in 20 ml Dichlormethan gelöst. Barton's-Base (2-tert.-Butyl-1,1,3,3-tetramethylguanidin) (0,5 ml, 2,5 mmol) und Dimethylsulfat (0,66 ml, 7 mmol) wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde mittels LC/MS überwacht und nach Beendigung wurde die Lösung mit wässriger NH4OH (2 × 10 ml) und 5% HCl (1 × 10 ml) gewaschen. Die vereinigten wässrigen Waschflüssigkeiten wurden mit Dichlormethan (1 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter NaCI (1 × 10 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und die flüchtigen Bestandteile wurden unter vermindertem Druck entfernt, wobei 0,51 g (Ausbeute 80%) des gewünschten Produktes (BSP-104A) erhalten wurden: HPLC-Reinheit (Retentionszeit): 97% (4,4 min); LRMS m/z 537,5 (M++H).
  • Entsprechend den notwenigen Endschritten der Vorgehensweise von Beispiel 1 wurde BSP-104B in das Produkt umgewandelt: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1,31 (s, 2H), 1,33 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 4,22 (m, 1H), 4,40-4,52 (m, 4H), 7,01-7,05 (m, 2H), 7,17-7,19 (m, 1H), 7,42- 7,45 (m, 1H), 7,49 (d, 2H, J = 8,3Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8,3Hz); HPLC-Reinheit (Retentionszeit): 100% (2,1 min); LRMS m/z 481,6 (M++H).
  • Pyrazinone, bei denen B-A-Substituenten durch Umsetzung einer 3-Aminogruppe eines Pyrazinon-Zwischenproduktes mit einem elektrophilen Reagens eingeführt werden, können unter Verwendung der allgemeinen Verfahrensweisen und der Verfahren, die in Schema 9 und Schema 10 gezeigt sind und wie untenstehend in den spezifischen Beispielen 105–109 veranschaulicht sind, hergestellt werden.
  • Schema 9: Einführung von B-A-N(R5) in Pyrazinon-Zwischenprodukte und die entstehenden Produkte
    Figure 01300001
  • Schema 10: Einführung von B-A-N(R5) in Pyrazinon-Zwischenprodukte und die entstehenden Produkte (zusammengefasst)
    Figure 01310001
  • Die Beispiele der Synthetiseansätze für die Herstellung von Pyrazinonen, bei denen die Substituenten, dargestellt durch B-A, durch Umsetzung einer 3-Aminogruppe des Pyrazinons mit einem elektrophilen Reagens eingeführt werden, sind untenstehend in den spezifischen Beispielen 105 bis 109 gezeigt. Die unten angeführten spezifischen Beispiele sollten lediglich der Veranschaulichung der möglichen weiten Vielzahl dienen und nicht als begrenzend für den Fachmann angesehen werden.
  • Beispiel 105
    Figure 01320001
  • 1-Benzyloxycarbonylmethyl-3,5-dichlor-6-phenylpyrazinon (BSP-1B) (0,8 g, 2,06 mmol) wurde mit 20 ml 0,5 M Ammoniak in Dioxan in einem versiegelten Röhrchen vermischt. Das Röhrchen wurde 12 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Nachdem Dioxan unter vermindertem Druck entfernt war, wurde der Rückstand in Ethylacetat gelöst. Die Ethylacetatlösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde das Produkt in Aceton umkristallisiert, um das reine Aminopyrazinon BSP-105A als weißen kristallinen Feststoff (0,76 g, 99%) zu ergeben: HPLC-MS (0 bis 95% AcCN/6 min @ 1,0 ml/min @ 254 nm @ 50°C): Retentionszeit 3,75 min, M+H+ = 370,0 für Formel C19H17ClN3O3. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,43 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,78 (b, 2H), 7,21-7,27 (m, 5H), 7,35-7,39 (m, 5H).
  • BSP-105A (4,7 g, 12,73 mmol) wurden mit 1,34 g 10% Pd/C in 100 ml Methanol vermischt. Das Gemisch wurde unter Wasserstoffatmosphäre, die über 48 Stunden mittels eines Ballons eingeleitet wurde, gerührt. Nach Filtration und Entfernen des Lösungsmittels wurde ein weißer kristalliner Feststoff als Carbonsäureprodukt BSP-105B (3,0 g, 97%) erhalten: HPLC-MS (0 bis 95% AcCN/6 min @ 1,0 ml/min @ 254 nm @ 50°C): Retentionszeit 1,45 min, M+H+ = 246,0 für Formel C12H12N3O3.
  • BSP-105B (3,0 g, 12,2 mmol) in 100 ml Methanol wurde auf –50°C abgekühlt. SOCl2 (1,4 ml, 19,1 mmol) wurde zu der Lösung gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur über vier Stunden wurde das Gemisch drei Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand einem Silicagelpfropfen unter Verwendung von Ethylacetat zur Elution unterworfen. Das reine Produkt wurde durch Umkristallisation in Methanol als weißer kristalliner Feststoff BSP-105C (2,22 g, 68%) erhalten: HPLC-MS (0 bis 95% AcCN/6 min @ 1,0 ml/min @ 254 nm @ 50°C): Retentionszeit 1,94 min, M+H+ = 260,0 für Formel C13H14N3O3.
  • BSP-105C (0,258 g, 1 mmol) wurde mit Benzolsulfonylchlorid (0,353 g, 2 mmol) in 3 ml Pyridin vermischt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 90°C 2 Stunden lang erhitzt. Nach Entfernen des Pyridins wurde das Rohprodukt durch ein wässriges Aufarbeiten erhalten. Das Rohprodukt BSP-105D wurde in 10 ml Methanol gelöst und mit 10 ml 1 M LiOH-Lösung 15 Minuten lang behandelt. Nachdem die Lösung mit 2 N HCl auf einen pH von etwa 2 angesäuert war und das Methanol unter vermindertem Druck entfernt war, wurde ein gelbes Präzipitat mittels Filtration und Waschen mit Wasser erhalten. Das reine Sulfonamid BSP-105E ist ein gelber kristalliner Feststoff (0,267 g, 70%): HPLC-MS (0 bis 95% AcCN/6 min @ 1,0 ml/min @ 254 nm @ 50°C): Retentionszeit 2,88 min, M+H+ = 386,0 für Formel C18H16N3O5S. 1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 4,44 (s, 2H), 6,77 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 2H), 7,42-7,48 (m, 3H), 7,54 (t, J = 8,0Hz, 2H), 7,60-7,64 (m, 1H), 8,09 (d, J = 8,0, 2H). 13C-NMR (101 MHz, Methanol-da) δ 48,4, 129,2, 129,9, 130,0, 130,6, 131,0, 132,6, 134,4, 141,4, 146,1, 157,0, 159,0, 160,0, 170,3.
  • BSP-105E (0,106 g, 0,275 mmol) wurde mit EDC (0,055 g, 0,289 mmol) und HOBt (0,044 g, 0,289 mmol) in 2 ml DMF vermischt. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang gerührt. Zu diesem Gemisch wurden dann das geschützte Amidin, 4-(N-Benzyloxycarbonylamidino)-benzylaminhydrochloridsalz (0,289 mmol) und DIEA (0,144 ml, 0,825 mmol) in 1 ml DMF gegeben. Die Reaktionslösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das DMF wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der verbleibende Rückstand wurde in 1 N HCl verrieben und mit Wasser gewaschen, um das Produkt BSP-105F als cremefarben amorphen Feststoff (0,152 g, 85%) zu ergeben: HPLC-MS (0 bis 95% AcCN/6 min @ 1,0 ml/min @ 254 nm @ 50°C): Retentionszeit 3,14 min, M+H+ = 651,3 für Formel C34H30N5O7S. 1H-NMR (400 MHz, Methanol-da) δ 4,42 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 5,40 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 7,35-7,62 (m, 15H), 7,75 (d, J = 8,0Hz, 2H), 8,08 (d, J = 8,0Hz, 2H). 13C-NMR (101 MHz, Methanol-da): δ 43,6, 49,7, 70,7, 111,6, 118,2, 119,7, 127,3, 128,7, 129,0, 129,1, 129,8, 129,9, 130,0, 130,8, 131,0, 132,6, 134,4, 135,8, 136,2, 141,5, 146,3, 147,6, 153,0, 154,5, 167,9, 169,0.
  • BSP-105F (0,148 g, 0,228 mmol), p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,045 g, 0,24 mmol) und 10% Pd auf Aktivkohle (0,012 g, 0,007 mmol) wurden mit 5 ml Methanol vermischt. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter einer Atmosphäre von Wasserstoff gerührt, der durch einen Kautschukballon eingeleitet wurde. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Entfernen des Methanols wurde der verbleibende Rückstand in einem Lösungsmittel aus 2:1 Ether zu Methanol zerrieben, um einen weißen amorphen Feststoff als das Produkt (0,105 g, 95%) als das Monosalz der p-Toluolsulfonsäure zu ergeben: HPLC-MS (0 bis 95% AcCN/6 min @ 1,0 ml/min @ 254 nm @ 50°C): Retentionszeit 2,64 min, M+H+ = 517,5 für Formel C26H25N6O4S. 1H-NMR 400 MHz, Methanol-da) δ 2,35 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 6,77 (s, 1H), 7,21 (d, J = 7,6Hz, 2H), 7,34 (d, J = 7,2Hz, 2H), 7,41-7,51 (m, 3H), 7,55 (t, J = 7,6Hz, 2H), 7,64 (t, J = 7,2Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,0Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,0Hz, 2H). 13C-NMR (101 MHz, Methanol-d4): δ 21,2, 43,5, 70,7, 119,5, 126,8, 128,0, 128,7, 128,9, 129,0 129,7, 129,8, 129,9, 130,6, 130,9, 132,4, 134,3, 136,0, 141,3, 141,6, 146,2, 146,3, 152,9, 167,9, 168,7.
  • Beispiel 106
    Figure 01340001
  • Gemäß dem Verfahren von BSP-105 wurde BSP-105C (0,0932 g, 0,36 mmol) mit Phenylisocyanat (0,128 g, 1,08 mmol) und 0,2 ml Pyridin in 2 ml Acetonitril bei 80°C 3 Stunden lang anstelle von Benzolsulfonylchlorid behandelt. Nachdem das Reaktionsgemisch zwei Tage lang in einem Gefrierschrank aufbewahrt worden war, bildete sich ein kristalliner Feststoff als der reine Pyrazinon-Harnstoff BSP-106A (0,129 g, 95%): HPLC-MS (0 bis 95% AcCN/6 min @ 1,0 ml/min @ 254 nm @ 50°C): Retentionszeit 3,73 min, M+H+ = 379,3 für Formel C20H19N4O4. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,75 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,10 (t, J= 7,6Hz, 1H), 7,32-7,38 (m, 4H), 7,46-7,52 (m, 3H), 7,58 (d, J = 8,0Hz, 2H), 8,28 (s, 1H), 11,1 (s, 1H), 13C-NMR (101 MHz, CDCl3): δ 47,4, 52,8, 119,6, 120,2, 123,9, 128,9, 129,1, 129,4, 130,1, 130,9, 133,8, 137,8, 145,7, 150,8, 150,9, 167,3.
  • Die Verseifung der Verbindung BSP-106A auf ähnliche Weise wie bei der Vorgehensweise, die in der Synthese von BSP-105D beschrieben wurde, ergab Verbindung BSP-106B. HPLC-MS (0 bis 95% AcCN/6 min @ 1,0 ml/min @ 254 nm @ 50°C): Retentionszeit 3,34 min, M+H+ = 365,1 für Formel C19H16N4O4. Verbindung BSP-106B wurde mit 4-(N-Benzyloxycarbonylamidino)benzylaminhydrochloridsalz unter Verwendung von EDC, HOBt und DIEA gekoppelt, wie zuvor beschrieben, um das geschützte Produkt BSP-106C als cremefarbenen Feststoff zu erhalten: HPLC-MS (0 bis 95% AcCN/6 min @ 1,0 ml/min @ 254 nm @ 50°C): Retentionszeit 3,58 min, M+H+ = 630,0 für Formel C35H32N7O5. 1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 4,49 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 5,40 (s, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,11 (t, J = 7,2Hz, 1H), 7,32-7,56 (m, 16H), 7,76 (d, J= 8Hz, 2H).
  • BSP-106C wurde in das HCl-Salz des Produkts durch Hydrierung in Methanol in Anwesenheit von HCl mit Pd/C als Katalysator umgewandelt. Das Produkt war ein cremefarbener amorpher Feststoff HPLC-MS (0 bis 95% AcCN/6 min @ 1,0 ml/min @ 254 nm @ 50°C): Retentionszeit 3,01 min, M+H+ = 496,4 für Formel C27H26N7O3. 1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ 4,47 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,15 (t, J= 7,2Hz, 1H), 7,27-7,54 (m, 9H), 7,57 (d, J = 7,2Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,0Hz, 2H), 8,76 (s, 1H), 9,26 (s, 1H). HRMS m/z MH+ 496,2036, ber. für C27H26N7O3 496,2097.
  • Beispiel 107
    Figure 01350001
  • Unter Verwendung der Vorgehensweise von Beispiel 106 und indem 3-(Benzyloxycarbonylamido)phenylisocyanat für Phenylisocyanat eingesetzt wurde, wurde das Produkt als das HCl-Salz erhalten: HPLC-MS (0 bis 95% AcCN/6 min @ 1,0 ml/min @ 254 nm @ 50°C): Retentionszeit 1,84 min, M+H+ = 511,6 für Formel C27H27N8O3. 1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ 4,46 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,17 (d, J= 6,8Hz, 1H), 7,45-7,60 (m, 8H), 7,78 (m, 3H), 7,94 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 9,26 (s, 1H). HRMS m/z MH+ 511,2251, ber. für C27H27N8O3 511,2206.
  • Beispiel 108
    Figure 01350002
  • Unter Verwendung der Vorgehensweise von Beispiel 106 und indem 3,5-Dichlorphenylisocyanat für Phenylisocyanat eingesetzt wurde, wurde das Produkt als das HCl-Salz erhalten: HPLC-MS (0 bis 95% AcCN/6 min @ 1,0 ml/min @ 254 nm @ 50°C): Retentionszeit 3,41 min, M+H+ = 564,4 für Formel C27H24Cl2N7O3. 1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ 4,47 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,18 (t, J= 1,6Hz, 1H), 7,45-7,56 (m, 7H), 7,64 (d, J= 2Hz, 2H), 7,78 (d, J= 8,0Hz, 2H), 8,77 (s, 1H), 9,26 (s, 1H). HRMS m/z MH+ 564,1351, ber. für C27H24Cl2N7O3 564,1318.
  • Beispiel 109
    Figure 01360001
  • Unter Verwendung der Vorgehensweise von Beispiel 106 und indem Isopropylisocyanat für Phenylisocyanat eingesetzt wurde, wurde das Produkt als das HCl-Salz erhalten: HPLC-MS (0 bis 95% AcCN/6 min @ 1,0 ml/min @ 254 nm @ 50°C): Retentionszeit 2,43 min, M+H+ = 462,4 für Formel C24H28N7O3. 1H-NMR (400 MHz, Methanol-da): δ 1,25 (d, J = 6,4Hz, 6H), 3,99 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 6,82 (s, 1H), 7,43-7,53 (m, 5H), 7,60 (m, 1H), 7,67 (t, J = 6,4Hz, 1H), 7,78 (d, J= 8,0Hz, 2H), 8,77 (s, 1H), 9,26 (s, 1H). HRMS m/z MH+ 462,2230, ber. für C24H28N7O3 462,2254.
  • Assays auf die biologische Aktivität
  • TF-VIIa-Assay
  • sIn diesem Assay werden 100 nM rekombinanter löslicher Gewebefaktor und 2 nM rekombinanter humaner Faktor VIIa auf eine Assayplatte mit 96 Vertiefungen gegeben, die 0,4 mM des Substrats, N-Methylsulfonyl-D-phe-gly-arg-p-ntroanilin und entweder Inhibitor oder Puffer (5 mM CaCl2, 50 mM Tris-HCl, pH 8,0, 100 mM NaCl, 0,1% BSA) enthält. Die Reaktion wird bei einem Endvolumen von 100 μl unmittelbar bei 405 nm gemessen, um die Hintergrundextinktion zu bestimmen. Die Platte wird bei Raumtemperatur 60 min inkubiert. Zu diesem Zeitpunkt wird die Geschwindigkeit der Hydrolyse des Substrats durch Überwachung der Reaktion bei 405 nm auf Freisetzung von p-Nitroanilin gemessen. Der Prozentsatz an Inhibierung der TF-VIIa-Aktivität wird aus dem OD405nm-Wert der Versuchs- und Vergleichsprobe errechnet.
  • Xa-Assay
  • Der humane Faktor Xa (0,3 nM) und 0,15 mM N-α-Benzyloxycarbonyl-D-arginyl-L-glycyl-L-arginin-p-nitroanilindihydrochlorid (5-2765) werden auf eine Assayplatte mit 96 Vertiefungen gegeben, die entweder Inhibitor oder Puffer (50 mM Tris-HCl, pH 8,0, 100 mM NaCl, 0,1 % BSA) enthält. Die Reaktion wird bei einem Endvolumen von 100 μl unmittelbar bei 405 nm gemessen, um die Hintergrundextinktion zu bestimmen. Die Platte wird bei Raumtemperatur 60 min inkubiert. Zu diesem Zeitpunkt wird die Geschwindigkeit der Hydrolyse des Substrats durch Überwachung der Reaktion bei 405 nm auf Freisetzung von p-Nitroanilin ge messen. Der Prozentsatz an Inhibierung der Xa-Aktivität wird aus dem OD405nm-Wert der Versuchs- und Vergleichsprobe errechnet.
  • Thrombinassay
  • Humanes Thrombin (0,28 nM) und 0,06 mM H-D-Phenylalanyl-L-pipecolyl-L-argininp-nitroanilindihydrochlorid werden auf eine Assayplatte mit 96 Vertiefungen gegeben, die entweder Inhibitor oder Puffer (50 mM Tris-HCl, pH 8,0, 100 mM NaCl, 0,1 % BSA) enthält. Die Reaktion wird bei einem Endvolumen von 100 μl unmittelbar bei 405 nm gemessen, um die Hintergrundextinktion zu bestimmen. Die Platte wird bei Raumtemperatur 60 min inkubiert. Zu diesem Zeitpunkt wird die Geschwindigkeit der Hydrolyse des Substrats durch Überwachung der Reaktion bei 405 nm auf Freisetzung von p-Nitroanilin gemessen. Der Prozentsatz an Inhibierung der Thrombin-Aktivität wird aus dem OD405nm-Wert der Versuchs- und Vergleichsprobe errechnet.
  • Trypsinassay
  • Trypsin (5 μg/ml; Typ IX aus Schweinepankreas) und 0,375 mM N-α-Benzoyl-L-arginin-p-nitroanilid (L-BAPNA) werden auf eine Assayplatte mit 96 Vertiefungen gegeben, die entweder Inhibitor oder Puffer (50 mM Tris-HCl, pH 8,0, 100 mM NaCl, 0,1% BSA) enthält. Die Reaktionen werden bei einem Endvolumen von 100 μl unmittelbar bei 405 nm gemessen, um die Hintergrundextinktion zu bestimmen. Die Platte wird bei Raumtemperatur 60 min inkubiert. Zu diesem Zeitpunkt wird die Geschwindigkeit der Hydrolyse des Substrats durch Überwachung der Reaktion bei 405 nm auf Freisetzung von p-Nitroanilin gemessen. Der Prozentsatz an Inhibierung der Trypsin-Aktivität wird aus dem OD405nm-Wert der Versuchs- und Vergleichsprobe errechnet.
  • Rekombinanter löslicher TF, der aus Aminosäuren 1–219 der reifen Proteinsequenz besteht, wurde in E. coli exprimiert und gereinigt unter Verwendung einer Mono Q-Sepharose-FPLC. Rekombinantes humanes VIIa wurde von American Diagnostica, Greenwich CT erworben und chromogenes Substrat N-Methylsulfonyl-D-phe-gly-arg-p-nitroanilin wurde von der American Peptide Company, Inc., Sunnyvale, CA, hergestellt. Faktor Xa wurde von Enzyme Research Laboratories, South Bend IN, Thrombin von Calbiochem., La Jolla, CA und Trypsin und L-BAPNA von Sigma, St. Louis MO erhalten. Die chromogenen Substrate S-2765 und 5-2238 wurden von Chromogenix, Schweden, erworben.
  • Unter Anwendung der hierin beschriebenen Bioassay-Verfahrensweisen ist in Tabelle 8 und Tabelle 9 die biologische Aktivität der Verbindungen der Beispiele 1 bis Beispiel 109 und der Tabellen 1 bis Tabelle 7 zusammengestellt.
  • Figure 01380001
  • Tabelle 8. Inhibitorische Aktivität von Pyrazinonen gegenüber TF-VIIA, Thrombin II, Faktor Xa und Trypsin II
    Figure 01380002
  • Tabelle 8. (Fortsetzung) Inhibitorische Aktivität von Pyrazinonen gegenüber TF-VIIA, Thrombin II, Faktor Xa und Trypsin II
    Figure 01390001
  • Tabelle 8. (Fortsetzung) Inhibitorische Aktivität von Pyrazinonen gegenüber TF-VIIA, Thrombin II, Faktor Xa und Trypsin II
    Figure 01400001
  • Tabelle 8. (Fortsetzung) Inhibitorische Aktivität von Pyrazinonen gegenüber TF-VIIA, Thrombin II, Faktor Xa und Trypsin II
    Figure 01410001
  • Tabelle 8. (Fortsetzung) Inhibitorische Aktivität von Pyrazinonen gegenüber TF-VIIA, Thrombin II, Faktor Xa und Trypsin II
    Figure 01420001
  • Tabelle 8. (Fortsetzung) Inhibitorische Aktivität von Pyrazinonen gegenüber TF-VIIA, Thrombin II, Faktor Xa und Trypsin II
    Figure 01430001
  • Tabelle 8. (Fortsetzung) Inhibitorische Aktivität von Pyrazinonen gegenüber TF-VIIA, Thrombin II, Faktor Xa und Trypsin II
    Figure 01440001
  • Tabelle 8. (Fortsetzung) Inhibitorische Aktivität von Pyrazinonen gegenüber TF-VIIA, Thrombin II, Faktor Xa und Trypsin II
    Figure 01450001
  • Tabelle 8. (Fortsetzung) Inhibitorische Aktivität von Pyrazinonen gegenüber TF-VIIA, Thrombin II, Faktor Xa und Trypsin II
    Figure 01460001
  • Tabelle 8. (Fortsetzung) Inhibitorische Aktivität von Pyrazinonen gegenüber TF-VIIA, Thrombin II, Faktor Xa und Trypsin II
    Figure 01470001
  • Tabelle 8. (Fortsetzung) Inhibitorische Aktivität von Pyrazinonen gegenüber TF-VIIA, Thrombin II, Faktor Xa und Trypsin II
    Figure 01480001
  • Tabelle 8. (Fortsetzung) Inhibitorische Aktivität von Pyrazinonen gegenüber TF-VIIA, Thrombin II, Faktor Xa und Trypsin II
    Figure 01490001
  • Tabelle 8. (Fortsetzung) Inhibitorische Aktivität von Pyrazinonen gegenüber TF-VIIA, Thrombin II, Faktor Xa und Trypsin II
    Figure 01500001
  • Tabelle 8. (Fortsetzung) Inhibitorische Aktivität von Pyrazinonen gegenüber TF-VIIA, Thrombin II, Faktor Xa und Trypsin II
    Figure 01510001
  • Tabelle 8. (Fortsetzung) Inhibitorische Aktivität von Pyrazinonen gegenüber TF-VIIA, Thrombin II, Faktor Xa und Trypsin II
    Figure 01520001
  • Tabelle 8. (Fortsetzung) Inhibitorische Aktivität von Pyrazinonen gegenüber TF-VIIA, Thrombin II, Faktor Xa und Trypsin II
    Figure 01530001
  • Tabelle 9. Inhibitorische Aktivität von Pyrazinonen gegenüber Faktor Xa, TF-VIIA, Thrombin II und Trypsin II
    Figure 01540001
  • Tabelle 9. Inhibitorische Aktivität von Pyrazinonen gegenüber Faktor Xa, TF-VIIA, Thrombin II und Trypsin II. (Fortsetzung)
    Figure 01550001
  • Tabelle 9. Inhibitorische Aktivität von Pyrazinonen gegenüber Faktor Xa, TF-VIIA, Thrombin II und Trypsin II. (Fortsetzung)
    Figure 01560001
  • Tabelle 9. Inhibitorische Aktivität von Pyrazinonen gegenüber Faktor Xa, TF-VIIA, Thrombin II und Trypsin II. (Fortsetzung)
    Figure 01570001
  • Tabelle 9. Inhibitorische Aktivität von Pyrazinonen gegenüber Faktor Xa, TF-VIIA, Thrombin II und Trypsin II. (Fortsetzung)
    Figure 01580001
  • Tabelle 9. Inhibitorische Aktivität von Pyrazinonen gegenüber Faktor Xa, TF-VIIA, Thrombin II und Trypsin II. (Fortsetzung)
    Figure 01590001
  • Tabelle 9. Inhibitorische Aktivität von Pyrazinonen gegenüber Faktor Xa, TF-VIIA, Thrombin II und Trypsin II. (Fortsetzung)
    Figure 01600001
  • Tabelle 9. Inhibitorische Aktivität von Pyrazinonen gegenüber Faktor Xa, TF-VIIA, Thrombin II und Trypsin II. (Fortsetzung)
    Figure 01610001

Claims (26)

  1. Verbindung der Formel:
    Figure 01620001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin: B ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (i) Aryl und Heteroaryl, wobei ein dem Kohlenstoff an der Bindungsstelle benachbarter Kohlenstoff gegebenenfalls mit R32 subsituiert ist, der andere dem Kohlenstoff an der Bindungsstelle benachbarte Kohlenstoff gegebenenfalls mit R36 substituiert ist, ein zu R32 benachbarter und vom Kohlenstoff der Bindungsstelle zwei Atome entfernter Kohlenstoff gegebenenfalls mit R33 substituiert ist, ein zu R36 benachbarter und vom Kohlenstoffatom an der Verbindungsstelle zwei Atome entfernter Kohlenstoff gegebenenfalls mit R35 substituiert ist und ein beliebiger, sowohl zu R33 als auch zu R35 benachbarter Kohlenstoff gegebenenfalls mit R34 substituiert ist; (ii) Hydrido, C2-C8-Alkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl und C2-C8-Halogenalkyl, wobei jedes Glied aus der Gruppe B gegebenenfalls an einem beliebigen, bis zu und einschließlich 6 Atome von der Bindungsstelle von B an A entfernten Kohlenstoffatom mit einem oder mehreren aus der Gruppe, bestehend aus R32, R33, R33, R35 und R36, substituiert ist; und (iii) C3-C7-Cycloalkyl und gesättigtes C4-C6-Heterocyclyl, wobei jeder Ringkohlenstoff gegebenenfalls mit R33 substituiert ist, ein vom Ringkohlenstoff an der Bindungsstelle von B an A verschiedener Ringkohlenstoff gegebenenfalls mit Oxo substituiert ist, unter der Maßgabe, dass nicht mehr als ein Ringkohlenstoff gleichzeitig mit Oxo substituiert ist, zum Kohlenstoff an der Bindungsstelle benachbarte Ringkohlenstoffe und ein zum Kohlenstoffatom an der Bindungsstelle benachbarter Stickstoff gegebenenfalls mit R9 oder R13 substituiert sind, ein zur R9-Position benachbarter und von der Bindungsstelle zwei Atome entfernter Ringkohlenstoff oder Stickstoff gegebenenfalls mit R10 substituiert ist, ein zur R13-Position benachbarter und zwei Atome von der Bindungsstelle entfernter Ringkohlenstoff oder Stickstoff gegebenenfalls mit R12 substituiert ist, ein drei Atome von der Bindungsstelle und zur R10-Position benachbarter Ringkohlenstoff oder Stickstoff gegebenenfalls mit R11 substituiert ist, ein drei Atome von der Bindungsstelle entfernter und zur R1 2-Position benachbarter Ringkohlenstoff oder Stickstoff gegebenenfalls mit R33 substituiert ist und ein vier Atome von der Bindungsstelle entfernter und zu den R11- und R33-Positionen benachbarter Ringkohlenstoff oder Stickstoff gegebenenfalls mit R34 substituiert ist; R32, R33, R34, R35 und R36 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Acetamido, Halogenacetamido, Amidino, Guanidino, Alkoxy, Hydroxy, Amino, Alkoxyamino, Niederalkylamino, Alkylthio, Amidosulfonyl, Monoalkylamidosulfonyl, Dialkylamidosulfonyl, Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Hydroxyalkyl, Carboalkoxy, Carboxy, Carboxamido und Cyano; A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer kovalenten Einfachbindung und (CH(R1 5))pa-(W7)rr, worin rr eine ganze Zahl ist, ausgewählt aus 0 bis 1, pa eine ganze Zahl ist, ausgewählt aus 0 bis 3, und W7 N(R7) ist; R7 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido und Alkyl; R1 5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Halogen, Alkyl und Halogenalkyl; R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Cyano, Halogenalkyl und Halogen; R2 Z0-Q ist; Z0 eine kovalente Einfachbindung ist; Q Phenyl ist, worin ein zwei Atome vom Kohlenstoff an der Bindungsstelle entfernter Kohlenstoff gegebenenfalls mit Amino substituiert ist; R9, R11 und R13 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Hydroxy, Amino, Amidino, Guanidino, Niederalkylamino, Alkylthio, Alkoxy, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Amidosulfonyl, Monoalkylamidosulfonyl, Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Hydroxyalkyl, Carboxy, Carboxamido und Cyano; R10 und R12 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Acetamido, Halogenacetamido, Amidino, Guanidino, Alkyl, Alkoxy, Alkoxyamino, Aminoalkyl, Hydroxy, Amino, Niederalkylamino, Alkylsulfonamido, Amidosulfonyl, Monoalkylamidosulfonyl, Dialkylamidosulfonyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Carboalkoxy, Carboxy, Carboxamido, Carboxyalkyl und Cyano; Y0 Formel (IV) ist:
    Figure 01640001
    worin R16, R17, R18 und R1 9 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Amidino, Guanidino, Carboxy, Halogenalkylthio, Alkoxy, Hydroxy, Amino, Niederalkylamino, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkanoyl, Halogenalkanoyl, Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl und Cyano; Qb C(NR25)NR23R24 ist; R23, R24 und R25 Hydrido sind; und wobei der Begriff „Alkyl", entweder allein oder in anderen Begriffen, soweit nichts anderes angegeben ist, ein acyclisches Alkylradikal bedeutet, das ein bis zehn Kohlenstoffatome enthält; der Begriff „Alkoxy" ein lineares oder verzweigtes Oxy-enthaltendes Radikal mit einem Alkylanteil mit eins bis zehn Kohlenstoffatomen bedeutet; der Begriff „Aryl" allein oder in Kombination ein carbocyclisches aromatisches System bedeutet, das einen, zwei oder drei Ringe enthält, wobei derartige Ringe miteinander in einer zusammenhängenden Weise verbunden sein können oder kondensiert sein können; der Begriff „Heterocyclyl" gesättigte und teilweise gesättigte, Heteroatom-enthaltende, ringförmige Radikale mit 4 bis 15 Ringgliedern, ausgewählt aus Kohlenstoff, Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, wobei mindestens ein Ringatom ein Heteroatom ist, bedeutet; und der Begriff „Heteroaryl" vollständig ungesättigte, Heteroatom-enthaltende, ringförmige, aromatische Radikale mit 4 bis 15 Ringgliedern, ausgewählt aus Kohlenstoff, Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, wobei mindestens ein Ringatom ein Heteroatom ist, bedeutet.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei: B ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 2-Thiazolyl, 3-Isoxazolyl und 5-Isoxazolyl, wobei ein dem Kohlenstoff an der Bindungsstelle benachbarter Kohlenstoff gegebenenfalls mit R32 substituiert ist, der andere dem Kohlenstoff an der Bindungsstelle benachbarte Kohlenstoff gegebenenfalls mit R36 substituiert ist, ein zu R32 benachbarter und zwei Atome vom Kohlenstoff an der Bindungsstelle entfernter Kohlenstoff gegebenenfalls mit R33 substituiert ist, ein zu R36 benachbarter und zwei Atome vom Kohlenstoff an der Bindungsstelle entfernter Kohlenstoff gegebenenfalls mit R35 substituiert ist und ein beliebiger, sowohl ZU R33 als auch zu R35 benachbarter Kohlenstoff gegebenenfalls mit R34 substituiert ist; R32, R33, R34, R35 und R36 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Amidino, Guanidino, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Hydroxy, Amino, N-Methylamino, Dimethylamino, Methylthio, Ethylthio, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Fluor, Chlor, Brom, Amidosulfonyl, N-Methylamidosulfonyl, Hydroxymethyl, Amidocarbonyl, Carboxy und Cyano; A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer kovalenten Einfachbindung, NH, N(CH3), CH2, CH3CH und CH2CH2; R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Fluor und Chlor; R9, R11 und R1 3 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Hydroxy, Amino, N-Methylamino, N,N-Dimethylamino, Methylthio, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Fluor, Chlor, Brom, Amidosulfonyl, N-Methylamidosulfonyl, N,N-Dimethylamidosulfonyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, Amidocarbonyl, N-Methylamidocarbonyl, Carboxy und Cyano; R10 und R1 2 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Amidino, Amidocarbonyl, N-Methylamidocarbonyl, Guanidino, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Hydroxy, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, Carboxy, Carboxymethyl, Amino, Acetamido, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Trifluoracetamido, Aminomethyl, N-Methylamino, Dimethylamino, Amidosulfonyl, N-Methylamidosulfonyl, N,N-Dimethylamidosulfonyl, Methoxycarbonyl, Fluor, Chlor, Brom und Cyano; Y0 1-Qb-4-Qs-2-R16-3-R17-5-R18-6-R19-Benzol ist; R1 6, R17, R1 8 und R1 9 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Methyl, Ethyl, Amidino, Guanidino, Methoxy, Hydroxy, Amino, Aminomethyl, 1-Aminoethyl, 2-Aminoethyl, N-Methylamino, Dimethylamino, Methylthio, Ethylthio, Trifluormethylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Trifluormethoxy, Fluor, Chlor, Amidosulfonyl, N-Methylamidosulfonyl, Hydroxymethyl, Carboxy und Cyano.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei: B ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 2-Aminophenyl, 3-Aminophenyl, 3-Amidinophenyl, 4-Amidinophenyl, 3-Carboxyphenyl, 3-Carboxy-5-hydroxyphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3-Methoxyaminophenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, Phenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 2-Imidazoyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 5-Chlor-3-trifluormethyl-2-pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl und 3-Trifluormethyl-2-pyridyl; A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus CH2, CH3CH, CF3CH, NHC(O), CH2CH2 und CH2CH2CH2; R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Fluor und Chlor; Y0 1-Qb-4-Qs-2-R1 6-3-R17-5-R18-6-R19-Benzol ist; R1 6 und R1 9 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: (i) Hydrido, Amidino, Amino, Aminomethyl, Methoxy, Methylamino, Hydroxy, Hydroxymethyl, Fluor, Chlor und Cyano; und (ii) Qb unter der Maßgabe, dass nicht mehr als eines aus R1 6 und R1 9 gleichzeitig Qb ist; und R17 und R1 8 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Fluor, Chlor, Hydroxy, Hydroxymethyl, Amino, Carboxy und Cyano.
  4. Verbindung nach Anspruch 3 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei: B ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 3-Aminophenyl, 3-Amidinophenyl, 4-Amidinophenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 2-Fluorphenyl, 4-Methylphenyl, Phenyl, 2-Imidazoyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl und 3-Trifluormethyl-2-pyridyl; A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus CH2, NHC(O), CH2CH2 und CH2CH2CH2; R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido und Chlor; und Y0 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 4-Amidinobenzyl, 2-Fluor-4-amidinobenzyl und 3-Fluor-4-amidinobenzyl.
  5. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei: R2 3-Aminophenyl ist, B 3-Chlorphenyl ist, A CH2CH2 ist, Y0 4-Amidinobenzyl ist und R1 Chlor ist; R2 3-Aminophenyl ist, B Phenyl ist, A CH2 ist, Y0 4-Amidinobenzyl ist und R1 Chlor ist; und R2 3-Aminophenyl ist, B 2-Imidazoyl ist, A CH2CH2CH2 ist, Y0 4-Amidinobenzyl ist und R1 Chlor ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei: B ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Ethyl, 2-Propenyl, 2-Propinyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, 2-Butenyl, 2-Butinyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Isobutyl, 2-Methylpropenyl, 1-Pentyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, 2-Methylbutyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methylbutyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Hexyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 2-Hexyl, 1-Methyl-2-pentenyl, 1-Methyl-3-pentenyl, 1-Methyl-2-pentinyl, 1-Methyl-3-pentinyl, 3-Hexyl, 1-Ethyl-2-butenyl, 1-Heptyl, 2-Heptenyl, 3-Heptenyl, 4-Heptenyl, 5-Heptenyl, 2-Heptinyl, 3-Heptinyl, 4-Heptinyl, 5-Heptinyl, 2-Heptyl, 1-Methyl-2-hexenyl, 1-Methyl-3-hexenyl, 1-Methyl-4-hexenyl, 1-Methyl-2-hexinyl, 1-Methyl-3-hexinyl, 1-Methyl-4-hexinyl, 3-Heptyl, 1-Ethyl-2-pentenyl, 1-Ethyl-3-pentenyl, 1-Ethyl-2-pentinyl, 1-Ethyl-3-pentinyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2,2-Difluorpropyl, 4-Trifluormethyl-5,5,5-trifluorpentyl, 4-Trifluormethylpentyl, 5,5,6,6,6-Pentafluorhexyl und 3,3,3-Trifluorpropyl, wobei jedes Glied der Gruppe B gegebenenfalls an einem beliebigen, bis zu und einschließlich 5 Atome von der Bindungsstelle von B an A entfernten Kohlenstoff mit einer oder mehreren aus der Gruppe, bestehend aus R32, R33, R34, R35 und R36, substituiert ist; R32, R33, R34, R35 und R36 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Amidino, Guanidino, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Hydroxy, Amino, N-Methylamino, Dimethylamino, Methylthio, Ethylthio, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Fluor, Chlor, Brom, Amidosulfonyl, N-Methylamidosulfonyl, Hydroxymethyl, Amidocarbonyl, Carboxy und Cyano; A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (i) einer kovalenten Einfachbindung, NH, N(CH3), CH2, CH3CH und CH2CH2; und (ii) CH2N(CH3), CH2N(CH2CH3), CH2CH2N(CH3) und CH2CH2N(CH2CH3) unter der Maßgabe, dass B Hydrido ist; R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Fluor und Chlor; R9, R11 und R1 3 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Hydroxy, Amino, N-Methylamino, N,N-Dimethylamino, Methylthio, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Fluor, Chlor, Brom, Amidosulfonyl, N-Methylamidosulfonyl, N,N-Dimethylamidosulfonyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, Amidocarbonyl, N-Methylamidocarbonyl, Carboxy und Cyano; R10 und R1 2 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Amidino, Amidocarbonyl, N-Methylamidocarbonyl, Guanidino, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Hydroxy, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, Carboxy, Carboxymethyl, Amino, Acetamino, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Trifluoracetamido, Aminomethyl, N-Methylamino, Dimethylamino, Amidosulfonyl, N-Methylamidosulfonyl, N,N-Dimethylamidosulfonyl, Methoxycarbonyl, Fluor, Chlor, Brom und Cyano; Y0 1-Qb-4-Qs-2-R1 6-3-R17-5-R18-6-R19-Benzol ist; R1 6, R17, R1 8 und R1 9 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Methyl, Ethyl, Amdino, Guanidino, Methoxy, Hydroxy, Amino, Aminomethyl, 1-Aminoethyl, 2-Aminoethyl, N-Methylamino, Dimethylamino, Methylthio, Ethylthio, Trifluormethylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Trifluormethoxy, Fluor, Chlor, Amidosulfonyl, N-Methylamidosulfonyl, Hydroxymethyl, Carboxy und Cyano.
  7. Verbindung nach Anspruch 6 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei, B ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Ethyl, 2-Propenyl, 2-Propinyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, 2-Butyl, (R)-2-Butyl, (S)-2-Butyl, tert-Butyl, Isobutyl, 1-Pentyl, 3-Pentyl, 2-Methylbutyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 6-Amidocarbonylhexyl, 4-Methyl-2-pentyl, 3-Hydroxypropyl, 3-Methoxy-2-propyl, 2-Methoxyethyl, 2-Methyl-2-butyl, 3-Methyl-2-butyl, 2-Dimethylaminopropyl, 2-Cyanoethyl, 6-Hydroxyexyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Amidinoethyl, 2-Guanidinoethyl, 3-Guanidinopropyl, 4-Guanidinobutyl, 3-Hydroxypropyl, 4-Hydroxybhtyl, 6-Cyanohexyl, 2-Dimethylaminoethyl, 3-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, (S)-2-Methylbutyl, 3-Aminopropyl, 2-Hexyl und 4-Aminobutyl; A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer kovalenten Einfachbindung, CH2, CH3CH und CH2CH2; R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Trifluormethyl, Fluor und Chlor; Y0 1-Qb-4-Qs-2-R1 6-3-R17-5-R18-6-R19-Benzol ist; R1 6 und R1 9 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: (i) Hydrido, Amdino, Amino, Aminomethyl, Methoxy, Methylamino, Hydroxy, Hydroxymethyl, Fluor, Chlor und Cyano; und (ii) Qb unter der Maßgabe, dass nicht mehr als eines aus R1 6 und R1 9 gleichzeitig Qb ist; und R17 und R18 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Fluor, Chlor, Hydroxy, Hydroxymethyl, Amino, Carboxy und Cyano.
  8. Verbindung nach Anspruch 7 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei: B ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Ethyl, 2-Propenyl, 2-Propinyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, 2-Butyl, (R)-2-Butyl, (S)-2-Butyl, tert-Butyl, Isobutyl, 1-Pentyl, 3-Pentyl, 2-Methylbutyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 6-Amidocarbonylhexyl, 4-Methyl-2-pentyl, 3-Hydroxypropyl, 3-Methoxy-2-propyl, 2-Methoxyethyl, 2-Methyl-2-butyl, 3-Methyl-2-butyl, 2-Dimethylaminopropyl, 2-Cyanoethyl, 6-Hydroxyhexyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Amidinoethyl, 2-Guanidinoethyl, 3-Guanidinopropyl, 4-Guanidinobutyl, 3-Hydroxypropyl, 4-Hydroxybutyl, 6-Cyanohexyl, 2-Dimethylaminoethyl, 3-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, (S)-2-Methylbutyl, 3-Aminopropyl, 2-Hexyl und 4-Aminobutyl; A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer kovalenten Einfachbindung, CH2, CH3CH und CH2CH2; R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido und Chlor; und Y0 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 4-Amidinobenzyl, 2-Fluor-4-Amidinobenzyl und 3-Fluor-4-Amidinobenzyl.
  9. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei: R2 3-Aminophenyl ist, B 2,2,2-Trifluorethyl ist, A eine Einfachbindung ist, Y0 4-Amidinobenzyl ist und R1 Chlor ist; R2 3-Aminophenyl ist, B (S)-2-Butyl ist, A eine Einfachbindung ist, Y0 4-Amidinobenzyl ist und R1 Chlor ist; R2 3-Aminophenyl ist, B Ethyl ist, A eine Einfachbindung ist, Y0 4-Amidinobenzyl ist und R1 Chlor ist; R2 3-Aminophenyl ist, B Ethyl ist, A eine Einfachbindung ist, Y0 4-Amidino-2-fluorbenzyl ist und R1 Chlor ist; R2 3-Aminophenyl ist, B 2-Propenyl ist, A eine Einfachbindung ist, Y0 4-Amidinobenzyl ist und R1 Chlor ist; R2 3-Aminophenyl ist, B Isopropyl ist, A eine Einfachbindung ist, Y0 4-Amidino-2-fluorbenzyl ist und R1 Chlor ist; R2 3-Aminophenyl ist, B Isopropyl ist, A eine Einfachbindung ist, Y0 4-Amidinobenzyl ist und R1 Chlor ist; R2 3-Aminophenyl ist, B 2-Butyl ist, A eine Einfachbindung ist, Y0 4-Amidinobenzyl ist und R1 Chlor ist; R2 3-Aminophenyl ist, B (R)-2-Butyl ist, A eine Einfachbindung ist, Y0 4-Amidinobenzyl ist und R1 Chlor ist; R2 3-Aminophenyl ist, B 2-Propinyl ist, A eine Einfachbindung ist, Y0 4-Amidinobenzyl ist und R1 Chlor ist; R2 3-Aminophenyl ist, B 3-Pentyl ist, A eine Einfachbindung ist, Y0 4-Amidinobenzyl ist und R1 Hydrido ist; R2 3-Aminophenyl ist, B Hydrido ist, A CH2 ist, Y0 4-Amidinobenzyl ist und R1 Chlor ist; R2 3-Aminophenyl ist, B Ethyl ist, A CH2 ist, Y0 4-Amidinobenzyl ist und R1 Chlor ist; R2 3-Aminophenyl ist, B 2-Methylpropyl ist, A eine Einfachbindung ist, Y0 4-Amidinobenzyl ist und R1 Chlor ist; R2 3-Aminophenyl ist, B 2-Propyl ist, A CH3CH ist, Y0 4-Amidinobenzyl ist und R1 Chlor ist; R2 3-Aminophenyl ist, B Propyl ist, A eine Einfachbindung ist, Y0 4-Amidino-2-fluorbenzyl ist und R1 Chlor ist; R2 3-Aminophenyl ist, B 6-Amidocarbonylhexyl ist, A eine Einfachbindung ist, Y0 4-Amidinobenzyl ist und R1 Chlor ist; R2 3-Aminophenyl ist, B tert-Butyl ist, A eine Einfachbindung ist, Y0 4-Amidinobenzyl ist und R1 Hydrido ist; R2 3-Aminophenyl ist, B tert-Butyl ist, A eine Einfachbindung ist, Y0 4-Amidinobenzyl ist und R1 Chlor ist; R2 3-Aminophenyl ist, B 3-Hydroxypropyl ist, A eine Einfachbindung ist, Y0 4-Amidinobenzyl ist und R1 Chlor ist; R2 3-Aminophenyl ist, B 2-Methylpropyl ist, A eine Einfachbindung ist, Y0 4-Amidino-2-fluorbenzyl ist und R1 Chlor ist; R2 3-Aminophenyl ist, B Butyl ist, A eine Einfachbindung ist, Y0 4-Amidinobenzyl ist und R1 Chlor ist; R2 3-Aminophenyl ist, B 3-Methoxy-2-propyl ist, A eine Einfachbindung ist, Y0 4-Amidinobenzyl ist und R1 Chlor ist; R2 3-Aminophenyl ist, B 3-Methoxy-2-propyl ist, A eine Einfachbindung ist, Y0 4-Amidinobenzyl ist und R1 Chlor ist; R2 3-Aminophenyl ist, B 2-Methoxy-2-ethyl ist, A eine Einfachbindung ist, Y0 4-Amidinobenzyl ist und R1 Chlor ist; R2 3-Aminophenyl ist, B 2-Propyl ist, A eine Einfachbindung ist, Y0 4-Amidino-3-fluorbenzyl ist und R1 Hydrido ist; und R2 3-Aminophenyl ist, B 2-Propyl ist, A eine Einfachbindung ist, Y0 4-Amidino-3-fluorbenzyl ist und R1 Chlor ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei: B ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Oxalan-2-yl, 2-(2R)-bicyclo[2.2.1]heptyl, 1,1-Dioxothiolan-3-yl, Oxetan-3-yl, Azetidin-1-yl, Azetidin-2-yl, Azetidin-3-yl, Bicyclo[3.1.0.]hexan-6-yl, 2-Morpholinyl, 3-Morpholinyl, 4-Morpholinyl, 1-Piperazinyl, 2-Piperazinyl, 1-Piperidinyl, 2- Piperidinyl, 3-Piperidinyl, 4-Piperidinyl, 1-Pyrrolidinyl, 2-Pyrrolidinyl, 3-Pyrrolidinyl, 2-Dioxanyl, 2-Tetrahydropyranyl, 3-Tetrahydropyranyl, 2-Tetrahydropyranyl, 3-Tetrahydropyranyl, 4-Tetrahydropyranyl, 2-Tetrahydrothienyl und 3-Tetrahydrothienyl, wobei jeder Ringkohlenstoff gegebenenfalls mit R33 substituiert ist, dem Kohlenstoffatom an der Bindungsstelle benachbarte Ringkohlenstoffe und ein dem Kohlenstoffatom an der Bindungsstelle benachbarter Stickstoff gegebenenfalls mit R9 oder R1 3 substituiert sind, ein der R9-Position benachbarter und zwei Atome von der Bindungsstelle entfernter Ringkohlenstoff oder Stickstoff gegebenenfalls mit R10 substituiert ist und ein der R13-Position benachbarter und zwei Atome von der Bindungsstelle entfernter Ringkohlenstoff oder Stickstoff gegebenenfalls mit R12 substituiert ist; R9, R11 und R13 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Hydroxy, Amino, N-Methylamino, N,N-Dimethylamino, Methylthio, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Fluor, Chlor, Brom, Amidosulfonyl, N-Methylamidosulfonyl, N,N-Dimethylamidosulfonyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, Amidocarbonyl, N-Methylamidocarbonyl, Carboxy und Cyano; R10 und R12 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Amidino, Amidocarbonyl, N-Methylamidocarbonyl, Guanidino, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Hydroxy, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, Carboxy, Carboxymethyl, Amino, Acetamido, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Trifluoracetamido, Aminomethyl, N-Methylamino, Dimethylamino, Amidosulfonyl, N-Methylamidosulfonyl, N,N-Dimethylamidosulfonyl, Methoxycarbonyl, Fluor, Chlor, Brom und Cyano; R33 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Amidino, Guanidino, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Hydroxy, Carboxy, Amino, N-Methylamino, Dimethylamino, Methylthio, Ethylthio, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Fluor, Chlor, Brom, Amidosulfonyl, N-Methylamidosulfonyl, Hydroxymethyl, Amidocarbonyl und Cyano; A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer kovalenten Einfachbindung, NH, N(CH3), CH2, CH3CH, CH2CH2 und CH2CH2CH2; R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Fluor und Chlor; Y0 1-Qb-4-Qs-2-R1 6-3-R17-5-R18-6-R19-Benzol ist; und R16, R17, R18 und R1 9 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Methyl, Ethyl, Amidino, Guanidino, Methoxy, Hydroxy, Amino, Aminomethyl, 1-Aminoethyl, 2-Aminoethyl, N-Methylamino, Dimethylamino, Methylthio, Ethylthio, Trifluormethylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Trifluormethoxy, Fluor, Chlor, Amidosulfonyl, N-Methylamidosulfonyl, Hydroxymethyl, Carboxy und Cyano.
  11. Verbindung nach Anspruch 10 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei: B ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Oxalan-2-yl, 2-(2R)-Bicyclo[2.2.1]heptyl, 1,1-Dioxothiolan-3-yl, Oxetan-3-yl, Azetidin-1-yl, Azetidin-2-yl, Azetidin-3-yl, 1-Pyrrolidinyl und 1-Piperidinyl; A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer kovalenten Einfachbindung, CH2, NHC(O), CH2CH2 und CH2CH2CH2; R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Trifluormethyl, Fluor und Chlor; Y0 1-Qb-4-Qs-2-R1 6-3-R17-5-R18-6-R19-Benzol ist; R16 und R19 unabhängig ausgewählt sind aus Gruppe, bestehend aus: (i) Hydrido, Amidino, Amino, Aminomethyl, Methoxy, Methylamino, Hydroxy, Hydroxymethyl, Fluor, Chlor und Cyano; und (ii) Qb unter der Maßgabe, dass nicht mehr als eines aus R16 gleichzeitig Qb ist; und R17 und R18 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido, Fluor, Chlor, Hydroxy, Hydroxymethyl, Amino, Carboxy und Cyano.
  12. Verbindung nach Anspruch 11 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei: B ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Oxalan-2-yl, 2-(2R)-Bicyclo[2.2.1]heptyl, 1,1-Dioxothiolan-3-yl, Oxetan-3-yl, Azetidin-1-yl, Azetidin-2-yl, Azetidin-3-yl und 1-Piperidinyl; A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer kovalenten Einfachbindung, CH2, CH2CH2 und CH2CH2CH2; R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydrido und Chlor; und Y0 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 4-Amidinobenzyl, 2-Fluor-4-amidinobenzyl und 3-Fluor-4-amidinobenzyl.
  13. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei: R2 3-Aminophenyl ist, B Cyclopropyl ist, A eine Einfachbindung ist, Y0 4-Amidinobenzyl ist und R1 Chlor ist; R2 3-Aminophenyl ist, B Cyclobutyl ist, A eine Einfachbindung ist, Y0 4-Amidino-2-fluorbenzyl ist und R1 Chlor ist; R2 3-Aminophenyl ist, B Cyclobutyl ist, A eine Einfachbindung ist, Y0 4-Amidinobenzyl ist und R1 Chlor ist; R2 3-Aminophenyl ist, B Cyclopropyl ist, A eine Einfachbindung ist, Y0 4-Amidino-2-fluorbenzyl ist und R1 Chlor ist; R2 3-Aminophenyl ist, B Cyclobutyl ist, A eine Einfachbindung ist, Y0 4-Amidinobenzyl ist und R1 Hydrido ist; R2 3-Aminophenyl ist, B Cyclobutyl ist, A eine Einfachbindung ist, Y0 4-Amidino-3-fluorbenzyl ist und R1 Chlor ist; R2 3-Aminophenyl ist, B Cyclopentyl ist, A eine Einfachbindung ist, Y0 4-Amidinobenzyl ist und R1 Chlor ist; R2 3-Aminophenyl ist, B Cyclopropyl ist, A CH2 ist, Y0 4-Amidinobenzyl ist und R1 Chlor ist; R2 3-Aminophenyl ist, B 2-(2R)-Bicyclo[2.2.1]heptyl ist, A eine Einfachbindung ist, Y0 4-Amidinobenzyl ist und R1 Chlor ist; R2 3-Aminophenyl ist, B Cyclopentyl ist, A eine Einfachbindung ist, Y0 4-Amidino-2-fluorbenzyl ist und R1 Chlor ist; R2 3-Aminophenyl ist, B Cyclohexyl ist, A CH2CH2 ist, Y0 4-Amidinobenzyl ist und R1 Hydrido ist; R2 3-Aminophenyl ist, B Oxalan-2-yl ist, A CH2 ist, Y0 4-Amidinobenzyl ist und R1 Chlor ist; R2 3-Aminophenyl ist, B 1-Piperidinyl ist, A CH2CH2 ist, Y0 4-Amidinobenzyl ist und R1 Chlor ist; R2 3-Aminophenyl ist, B 1,1-Dioxothiolan-3-yl ist, A eine Einfachbindung ist, Y0 4-Amidinobenzyl ist und R1 Chlor ist; und R2 3-Aminophenyl ist, B 1-Pyrrolidinyl ist, A CH2CH2CH2 ist, Y0 4-Amidinobenzyl ist und R1 Chlor ist.
  14. Zusammensetzung zur Inhibierung thrombotischer Zustände im Blut, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 5, 9 oder 13 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  15. Zusammensetzung zur Inhibierung thrombotischer Zustände im Blut, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, 6 bis 8 oder 10 bis 12 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  16. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon für die Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung thrombotischer Zustände im Blut.
  17. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung der Bildung von Blutplättchenaggregaten im Blut.
  18. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung der Thrombusbildung im Blut.
  19. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention venöser Thromboembolie und Lungenembolie bei einem Säuger.
  20. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von tiefer Beinvenenthrombose bei einem Säuger.
  21. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention kardiogener Thromboembolie bei einem Säuger.
  22. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von thromboembolischem Schlaganfall bei Menschen oder anderen Säugern.
  23. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Thrombose in Verbindung mit Krebs und Krebschemotherapie bei Menschen und anderen Säugern.
  24. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention instabiler Angina bei Menschen und anderen Säugern.
  25. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung der Thrombusbildung im Blut.
  26. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung der Thrombusbildung, Behandlung der Thrombusbildung oder Prävention von Thrombusbildung bei einem Säuger.
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