JP2001524522A

JP2001524522A - トロンビン阻害剤

Info

Publication number: JP2001524522A
Application number: JP2000522916A
Authority: JP
Inventors: コバーン，クレイグ
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1997-12-01
Filing date: 1998-11-25
Publication date: 2001-12-04
Also published as: AU1539599A; EP1039907A1; AU741766B2; CA2309347A1; WO1999027930A1; EP1039907A4

Abstract

(57)【要約】ヒトトロンビンを阻害し、構造（Ｉ）、例えば（ＩＩ）を有する化合物。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（発明の背景）トロンビンは、プロトロンビンという前駆体の形態で血漿中に存在するセリン
プロテアーゼである。トロンビンは、可溶性血漿タンパク質のフィブリノーゲン
の不溶性フィブリンへの変換による血液凝固のメカニズムにおいて中心的役割を
果たす。

【０００２】Ｅｄｗａｒｄｓら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１４巻、１８５４−
６３ページ（１９９２）には、セリンプロテアーゼヒト白血球エラスターゼ及び
ブタ膵エラスターゼの可逆性阻害剤であるペプチジルα−ケトベンゾオキサゾー
ル類を記載している。

【０００３】欧州特許出願公開第３６３２８４号明細書には、基質ペプチドの切断されやす
いアミド基の窒素原子が水素または置換カルボニル部分で置換されてなるペプチ
ダーゼ基質の類似体が記載されている。

【０００４】オーストラリア特許出願公開第８６２４５６７７号明細書には、フルオロメチ
レンケトンまたはα−ケトカルボキシル誘導体のような活性化求電子性ケトン部
分を有するペプチダーゼ阻害剤も記載されている。

【０００５】先行文献に記載されているトロンビン阻害剤はアルギニン側鎖及びリシン側鎖
を含んでいる。こうした構造は、トロンビンに対する選択性の点で他のトリプシ
ン様酵素に比して劣ることが判明している。上記したトロンビン阻害剤の中には
低血圧毒性及び肝毒性を示すものもある。

【０００６】欧州特許出願公開第６０１４５９号明細書には、Ｎ−［４−［（アミノイミノ
メチル）アミノ］ブチル］−１−［Ｎ−（２−ナフタレニルスルホニル）−Ｌ−
フェニルアラニル］−Ｌ−プロリンアミドのようなスルホンアミドヘテロ環式ト
ロンビン阻害剤が記載されている。

【０００７】国際特許出願公開ＷＯ９４／２９３３６号パンフレットには、トロンビン阻害
剤として有用な化合物が記載されている。

【０００８】本発明化合物は、二環式ピリドントロンビン阻害剤である。Ｄｏｒｎｏｗら、
Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．９９巻、２４４−２５３ページ（１９６６）には、二環式ピ
リドン類の製造方法が記載されている。

【０００９】（発明の要旨）本発明は、下記式：

【００１０】

【化７】を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩に関する。上記式中、Ｒ^１は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、
Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル−、アリー
ル、アリールＣ_１−６アルキル−及びヘテロアリールＣ_１−６アルキル−からな
る群から選択され、前記アリールは未置換であるかまたは−ＯＨ、−ＮＨ_２、Ｃ _１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルまたはハロゲンで置換されており、前
記ヘテロアリールは未置換であるかまたは−ＯＨ、−ＮＨ_２、Ｃ_１−６アルキル
、Ｃ_３−８シクロアルキルまたはハロゲンで置換されており；Ａは

【００１１】

【化８】｛式中、Ｒ^４及びＲ^５は独立して、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニ
ル、Ｃ_２−４アルキニル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ
、−ＣＯＯＲ^７（ここで、Ｒ^７はＣ_１−４アルキルである）、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９（ここで、Ｒ^８及びＲ^９は独立して、水素またはＣ_１−４アルキルである）、−
ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＯＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＯ_２（ＣＨ_２）_１− _３ＣＨ_３、−Ｏ（ＣＨ_２）_１−３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１（ここで、Ｒ^１０及び
Ｒ^１１は独立して、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルまたは−
ＣＨ_２ＣＦ_３である）、−（ＣＨ_２）_１−４ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｎ
ＨＣ（Ｏ）ＣＦ_３、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３及び−ＳＯ_２ＮＨ_２からなる群から選択
される｝であるか、またはＡは

【００１２】

【化９】（式中、Ｒ^６は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキ
ニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリールまたはアリールＣ_１−６アルキル−で
あり、前記アリールは未置換であるかまたは−ＯＨ、−ＮＨ_２、Ｃ_１−６アルキ
ル、Ｃ_３−８シクロアルキルまたはハロゲンで置換されている不飽和６員環であ
る）である。

【００１３】本発明の化合物類の中で、Ａは

【００１４】

【化１０】である。

【００１５】上記した化合物類の亜群において、Ｒ^６は−ＣＨ_３である。

【００１６】上記した亜群において、Ｒ^１はＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ _１−６アルキル、アリールＣ_１−６アルキル及びヘテロアリールＣ_１−６アルキ
ルからなる群から選択される。

【００１７】本発明の化合物の例には、

【００１８】

【化１１】

【００１９】

【化１２】及びその医薬的に許容され得る塩が含まれる。

【００２０】本発明化合物の医薬的に許容され得る塩（水溶性もしくは水分散性物質、また
は油溶性もしくは油分散性物質）には、例えば無機もしくは有機の酸または塩基
から形成される慣用の非毒性塩または４級アンモニウム塩が含まれる。前記酸付
加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息
香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸
塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩
、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グ
リセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素
酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン
酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュ
ウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピ
クリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン
酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩が含まれる。塩基塩には、アンモニウム塩
、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩）、アルカリ土類金属
塩（例えば、カルシウム塩及びマグネシウム塩）、有機塩基との塩（例えば、ジ
シクロヘキシルアミン塩及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミン）、アミノ酸（例えば
、アルギニン、リシン等）との塩が含まれる。また、塩基性窒素含有基は、低級
アルキルハライド（例えば、塩化メチル，エチル，プロピル及びブチル、臭化メ
チル，エチル，プロピル及びブチル、並びにヨウ化メチル，エチル，プロピル及
びブチル）、ジアルキルスルフェート（例えば、ジメチル，ジエチル，ジブチル
及びジアミルスルフェート）、長鎖ハライド（例えば、塩化デシル，ラウリル，
ミリスチル及びステアリル、臭化デシル，ラウリル，ミリスチル及びステアリル
、並びにヨウ化デシル，ラウリル，ミリスチル及びステアリル）、アルアルキル
ハライド（例えば、臭化ベンジル及びフェネチル）等のような物質を用いて４級
化され得る。

【００２１】本発明化合物はキラル中心を有し得、ラセミ体、ラセミ混合物及び個別のジア
ステレオマーまたはエナンチオマーとして存在し得、全ての異性体が本発明に包
含される。本発明化合物は多形結晶形態を有し得、全ての多形結晶形態が本発明
に包含される。

【００２２】変数が成分または式Ｉ中に複数回存在するとき、その定義は各回独立している
。また、置換基及び／または変数の組合せにより安定な化合物が生ずるならば、
前記組合せも許容され得る。

【００２３】本発明は、哺乳動物における血小板減少の阻止、血小板凝集物形成の抑制、フ
ィブリン形成の抑制、血栓形成の抑制及び塞栓形成の抑制のための組成物を包含
し、該組成物は医薬的に許容され得る担体中に本発明化合物を含む。前記組成物
は、任意に抗凝固薬、抗血小板薬及び血栓溶解薬を含んでいてもよい。前記組成
物は、所望の阻害（抑制）を得るために血液、血液製剤または哺乳動物臓器に添
加することができる。

【００２４】本発明は、哺乳動物における不安定型狭心症、難治性狭心症、心筋梗塞、一過
性虚血発作、心房細動、血栓性脳卒中、塞栓性卒中、深静脈血栓症、播種性血管
内凝固、眼内フィブリン蓄積及び再疎通血管の再閉塞または再狭窄を予防または
治療するための組成物をも包含し、該組成物は医薬的に許容され得る担体中に本
発明化合物を含む。前記組成物は、任意に抗凝固薬、抗血小板薬及び血栓溶解薬
を含んでいてもよい。

【００２５】本発明は、哺乳動物における表面の血栓形成傾向を減ずる方法をも包含し、該
方法は当該表面に対して本発明化合物を共有的にまたは非共有的に結合させるこ
とを含む。

【００２６】本発明は、哺乳動物における血栓形成の抑制、血栓形成の予防、トロンビンの
阻害、フィブリン形成の抑制及び血小板凝集物形成の抑制のための薬剤の製造に
おける本発明化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用をも包含する。

【００２７】（発明の詳細な説明）本発明化合物はトロンビン阻害剤であり、抗凝固治療において有用である。抗
凝固治療は、各種血栓状態、特に冠動脈及び脳血管疾患の治療及び予防のために
適応される。当分野の経験者ならば抗凝固治療が必要な状況を容易に認識するこ
とができる。本明細書中「患者」は、ヒトを含めた霊長類、ヒツジ、ウマ、ウシ
、ブタ、イヌ、ネコ、ラット及びマウスのような哺乳動物を指す。

【００２８】本発明化合物の特定具体例を下表に示す。これらの化合物は、インビトロ測定
に従って下記する力価でトロンビンを阻害する（^＊は＜１０ｎＭのＫ_ｉ、^＊＊は
＞１０ｎＭのＫ_ｉを示す）。

【００２９】

【化１３】

【００３０】

【化１４】及びその医薬的に許容され得る塩。

【００３１】プロテイナーゼ阻害を測定するためのインビトロアッセイヒトα−トロンビン及びヒトトリプシンのアッセイを、０．０５ＭＴＲＩＳ
緩衝液（ｐＨ７．４）、０．１５ＭＮａＣｌ、０．１％ＰＥＧ中２５℃で実
施した。トリプシンアッセイには１ｍＭＣａＣｌ_２も含めた。

【００３２】ｐ−ニトロアニリド（ｐｎａ）基質の加水分解率を測定するアッセイでは、Ｔ
ｈｅｒｍｏｍａｘ９６ウェルプレートリーダーを用いてｐ−ニトロアニリンの生
成を経時的に（４０５ｎｍで）測定した。ｓａｒ−ＰＲ−ｐｎａ（サルコシン−
Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド）を用いてヒトα−トロンビン（Ｋ_ｍ＝１
２５μＭ）及びヒトトリプシン（Ｋ_ｍ＝５９μＭ）をアッセイした。３４２ｎｍ
での吸光度測定値から８２７０ｃｍ^−１Ｍ^−１の吸光係数を用いてｐ−ニトロア
ニリド基質濃度を求めた。

【００３３】トロンビン阻害度が高い強力な阻害剤（Ｋ_ｉ＜１０ｎＭ）を用いる試験では、
感度のより高いアッセイを使用した。このアッセイでは、蛍光形成基質Ｚ−ＧＰ
Ｒ−ａｆｃ（Ｃｂｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−７−アミノ−４−トリフルオロ
メチルクマリン）（Ｋ_ｍ＝２７μＭ）のトロンビン触媒加水分解率を、７−アミ
ノ−４−トリフルオロメチルクマリンの生成に伴う５００ｎｍ（４００ｎｍで励
起）での蛍光の増加から測定した。Ｚ−ＧＰＲ−ａｆｃのストック溶液のアリコ
ートがトロンビンにより完全加水分解したときに生成する７−アミノ−４−トリ
フルオロメチルクマリンの３８０ｎｍでの吸光度を測定して、該ストック溶液の
濃度を調べた。

【００３４】活性アッセイは、酵素または阻害剤で平衡化した酵素を含有する溶液に基質の
ストック溶液を少なくとも１０倍希釈して≦０．５Ｋ_ｍの最終濃度とすることに
より実施した。酵素と阻害剤の平衡を得るのに要する時間をコントロール実験で
求めた。阻害剤の非存在下（Ｖ_０）または阻害剤の存在下（Ｖ_ｉ）での生成物形
成の初期速度を測定した。競合阻害であり、Ｋ_ｍ／［Ｓ］、［Ｉ］／ｅ及び［Ｉ
］／ｅ（ここで［Ｓ］、［Ｉ］及びｅはそれぞれ基質、阻害剤及び酵素の全濃度
を表す）に比して単位元が無視できると仮定すると、酵素からの阻害剤の解離の
平衡常数（Ｋ_ｉ）は、式１に示すＶ_０／Ｖ_ｉの［Ｉ］に対する依存から求めるこ
とができる。

【００３５】Ｖ_０／Ｖ_ｉ＝１＋［Ｉ］／Ｋ_ｉ（１）

【００３６】このアッセイで調べた活性は、本発明化合物が不安定型狭心症、難治性狭心症
、心筋梗塞、一過性虚血発作、心房細動、血栓性脳卒中、塞栓性卒中、深静脈血
栓症、播種性血管内凝固及び再疎通血管の再閉塞または再狭窄を患っている患者
の様々な状態の治療に有用であることを示す。

【００３７】本明細書中、特記しない限り、「アルキル」は、特定数の炭素原子を有する直
鎖もしくは分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を指す（Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル
、Ｐｒはプロピル、Ｂｕはブチルである）。「アルコキシ」は、酸素橋を介して
結合した指定数の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を指す。本明
細書中、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード
を指し、「対イオン」は、小さな１つの負に帯電した種、例えばクロリド、ブロ
ミド、ヒドロキシド、アセテート、トリフルオロアセテート、ペルクロレート、
ニトレート、ベンゾエート、マレエート、スルフェート、タータレート、ヘミタ
ータレート、ベンゼンスルホネート等を指す。

【００３８】用語「Ｃ_３−７シクロアルキル」には、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が含まれる。

【００３９】用語「Ｃ_７−１２二環式アルキル」には、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（
ノルボルニル）、ビシクロ［２．２．２］オクチル、１，１，３−トリメチル−
ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ボルニル）等が含まれる。

【００４０】本明細書中、特記しない限り、用語「アリール」は、安定な６〜１０員の単環
式または二環式環系、例えばフェニルまたはナフチルを指す。アリール環は未置
換であっても、１つ以上のＣ_１−４低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハ
ロゲン、アミノで置換されていてもよい。用語「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｎ及
びＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する５〜７員の不飽和環
を指す。

【００４１】本明細書中、特記しない限り、用語「複素環」または「複素環式環」は、炭素
原子及びＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子から構成
される、安定な５〜７員の単環式または二環式ヘテロ環系または安定な９〜１０
員の二環式ヘテロ環系を示し、前記環は飽和でも不飽和でもよく、前記窒素及び
硫黄ヘテロ原子は任意に酸化され得、窒素ヘテロ原子は任意に４級化され得る。
前記したヘテロ環がベンゼン環に融合した二環式基も上記した定義に含まれる。
二環式不飽和環系には、部分的または完全に不飽和の二環式環系が含まれる。部
分的に不飽和の二環式環系の例には、シクロペンテノピリジニル、ベンゾジオキ
サン、メチレンジオキシフェニル基が含まれる。１個の酸素または硫黄原子、１
〜４個の窒素原子、または１個の酸素または硫黄原子と１〜２個の窒素原子を含
有する環が特に有用である。安定な構造を形成するようにヘテロ環が任意のヘテ
ロ原子または炭素原子に結合していてもよい。前記したヘテロ環基の例には、ピ
ペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル
、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４
−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、
イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピ
リダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサ
ゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キ
ヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル
、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、
ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テ
トラゾル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルス
ルホキシド、チアモルホリニルスルホン及びオキサジアゾリルが含まれる。モル
ホリノはモルホリニルと同一である。

【００４２】抗凝固治療は、各種血栓状態、特に冠動脈及び脳血管疾患の治療及び予防のた
めに適応される。当分野の経験者ならば抗凝固治療が必要な状況を容易に認識す
ることができる。本明細書中「患者」は、ヒトを含めた霊長類、ヒツジ、ウマ、
ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラット及びマウスのような哺乳動物を指す。

【００４３】トロンビン阻害は、血栓状態の個体の抗凝固治療において有用であり、また保
存全血の凝固の予防や試験または保存用の他の生物学的サンプルの凝固の予防の
ような血液凝固を抑制しなければならない場合にも有用である。従って、トロン
ビン阻害剤は、トロンビンを含有しているかまたは含有していると疑われ、哺乳
動物血液を血管移植片、ステント、整形外科人工装具、人工心臓及び体外循環シ
ステムからなる群から選択されるマテリアルと接触させるときのように血液凝固
の抑制が望まれる媒体に添加され得るか、前記媒体と接触させ得る。

【００４４】本発明化合物は、哺乳動物における静脈血栓塞栓症（例えば、剥離した血栓に
よる静脈の閉塞または閉鎖、剥離した血栓による肺動脈の閉塞または閉鎖）、心
臓血管塞栓症（例えば、剥離した血栓による心臓の閉塞または閉鎖）、動脈血栓
症（例えば、動脈により供給される組織の梗塞を引き起こし得る動脈内での血栓
の形成）、アテローム性動脈硬化症（例えば、不規則に分布する脂質沈着物によ
り特徴づけられる動脈硬化症）の治療または予防のために、及び血液と接触する
デバイスの血液凝固傾向を低下させるために有用である。

【００４５】本発明化合物を用いて治療または予防され得る静脈血栓塞栓症の例には、静脈
の閉塞、肺動脈の閉塞（肺塞栓症）、深静脈血栓症、ガン及びガン化学療法に伴
う血栓症、タンパク質Ｃ欠乏、タンパク質Ｓ欠乏、アンチトロンビンＩＩＩ欠乏
及び因子Ｖライデンのような血栓形成傾向疾患を有する血栓症、及び全身性エリ
テマトーデス（炎症性結合組織疾患）のような後天性血栓形成傾向疾患による血
栓症が含まれる。静脈血管塞栓症の場合にも、本発明化合物は留置カテーテルの
開通性を維持するためにも有用である。

【００４６】本発明化合物を用いて治療または予防され得る心臓血栓塞栓症の例には、血栓
形成傾向の卒中（剥離した血栓が脳血液供給障害に関連する神経学的疾患を起こ
す）、心房細動に伴う心臓血栓塞栓症（上心室筋フィブリルの迅速で不規則な変
化(twitching)）、機械的心臓弁のような人工心臓弁に伴う心臓血栓塞栓症、及び心疾患に伴う心臓血栓塞栓症が含まれる。

【００４７】動脈血栓症の例には、不安定型狭心症（冠動脈に起因する胸の重篤な収縮痛）
、心筋梗塞（不十分な血液供給により生ずる心筋細胞死）、虚血性心疾患（血液
供給の例えば動脈狭窄による閉塞に起因する局所的貧血）、経皮的経管冠血管形
成中またはその後の再閉塞、経皮的経管冠血管形成後の再発狭窄症、冠動脈バイ
パスグラフトの閉塞、及び閉塞的脳血管疾患が含まれる。動脈血栓症の場合にも
、本発明化合物は動静脈カテーテルの開通性を維持するためにも有用である。

【００４８】アテローム性動脈硬化症の例には、動脈硬化症が含まれる。

【００４９】血液と接触するデバイスの例には、血管移植片、ステント、整形外科人工装具
、人工心臓、及び体外循環システムが含まれる。

【００５０】本発明のトロンビン阻害剤は、錠剤、カプセル剤（いずれも徐放性または時間
調節放出性製剤を含む）、ピル剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸
濁剤、シロップ剤及び乳剤のような経口投与用剤型で投与され得る。また、本発
明のトロンビン阻害剤は、製薬業界の当業者に公知の静注（ボーラスまたは注入
）、腹腔内、皮下または筋肉内投与の剤型で投与され得る。所望される化合物の
非毒性有効量が抗凝集剤として使用され得る。眼内フィブリン蓄積を治療するた
めには、本発明化合物は眼内または局所投与され得、経口または非経口投与して
もよい。

【００５１】本発明のトロンビン阻害剤は、活性成分を持続的に放出できるように処方され
得るデポ注射剤またはインプラント製剤の形態で投与することができる。この場
合、活性成分はペレットまたは小円柱に圧縮され、デポ注射剤またはインプラン
トとして皮下または筋肉内に植え付けられ得る。インプラントには、生分解性ポ
リマーまたは合成シリコーン（例えば、Ｓｉｌａｓｔｉｃ、シリコーンラバーま
たはダウ・コーニング社製の他のポリマー）のような不活性材料を用いてもよい
。

【００５２】本発明のトロンビン阻害剤は、リポソーム送達系、例えば小さな単一ラメラ層
小胞、大きな単一ラメラ層小胞及び多ラメラ層小胞の形態でも投与され得る。リ
ポソームは、各種リン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホ
スファチジルコリンから製造され得る。

【００５３】トロンビン阻害剤を、化合物分子をカップリングさせる担体としてモノクロー
ナル抗体を用いて送達させることもできる。トロンビン阻害剤を、標的可能な薬
物担体として可溶性ポリマーとカップリングさせることもできる。前記ポリマー
には、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピルメ
タクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルタミド−フェノ
ール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシン
が含まれる。更に、トロンビン阻害剤を、薬物の徐放を達成するために有用な各
種生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ酢酸−ポリグリ
コール酸コポリマー、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオル
トエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、
及びヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマーにカップリングさせ
ることもできる。

【００５４】トロンビン阻害剤を使用する投与レジメは、各種要因、例えば患者のタイプ、
種、年齢、体重、性別及び医学的状態、治療する症状の重篤度、投与経路、患者
の腎及び肝機能、並びに投与する特定化合物またはその塩に応じて選択される。
医師または獣医師ならば、症状の進行の予防、阻止または抑制に必要な薬物の有
効量を容易に決定、処方することができる。

【００５５】所望の効果を得るために使用されるトロンビン阻害剤の経口投与量は、１日当
たり体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約３０ｍｇ／ｋｇ／
日、好ましくは０．０２５〜７．５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは０．１〜２
．５ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日である（特
記しない限り、活性成分の量は遊離塩基基準である）。例えば、８０ｋｇの患者
には、約０．８ｍｇ／日〜２．４ｇ／日、好ましくは２〜６００ｍｇ／日、より
好ましくは８〜２００ｍｇ／日、最も好ましくは８〜４０ｍｇ／日投与される。
従って、１日１回投与するために適当に調製された薬剤は０．８ｍｇ〜２．４ｇ
、好ましくは２〜６００ｍｇ、より好ましくは８〜２００ｍｇ、最も好ましくは
８〜４０ｍｇ、例えば１０ｍｇ、２０ｍｇ及び４０ｍｇを含有する。トロンビン
阻害剤を１日２〜４回に分けて投与することが有利である。１日２回投与する場
合、適当に調製された薬剤は０．４ｍｇ〜４ｇ、好ましくは１〜３００ｍｇ、よ
り好ましくは４〜１００ｍｇ、最も好ましくは４〜２０ｍｇ、例えば４ｍｇ、５
ｍｇ、１０ｍｇ及び２０ｍｇを含有する。

【００５６】静注の場合、０．０２５〜７．５ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１〜２．５
ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日を送達するのに
十分な量の活性成分が患者に投与される。前記量は多数の好適方法で、例えば大
容量の低濃度活性成分を長時間にわたりまたは１日に数回、小容量の高濃度活性
成分を短期間、例えば１日１回投与され得る。典型的には、活性成分を約０．０
１〜１．０ｍｇ／ｍｌ（例えば、０．１ｍｇ／ｍｌ、０．３ｍｇ／ｍｌ及び０．
６ｍｇ／ｍｌ）の濃度で含有する一般的な静脈製剤が調製され、１日あたり０．
０１〜１０．０ｍｌ／ｋｇ−患者体重（例えば、０．１ｍｌ／ｋｇ、０．２ｍｌ
／ｋｇ及び０．５ｍｌ／ｋｇ）の量で投与され得る。１つの例では、８０ｋｇの
患者に対して活性成分濃度が０．５ｍｇ／ｍｌの静脈製剤を１日２回８ｍｌ投与
すると、１日あたり８ｍｇの活性成分が投与される。グルクロン酸、Ｌ−乳酸、
酢酸、クエン酸、または静脈投与のために許容され得るｐＨ範囲で合理的な緩衝
能を有する医薬的に許容され得る酸／共役塩基を緩衝液として使用することもで
きる。選択する際には、薬物の溶解度を考慮しなければならない。当業者ならば
、製剤の適当な緩衝液及びｐＨを投与する薬物の溶解度に応じて容易に選択する
ことができる。

【００５７】本発明化合物は、当業者に公知の経皮パッチの形態を用いて、適当な鼻内賦形
剤を局所使用することによりまたは経皮ルートにより鼻内形態でも投与され得る
。経皮送達系の形態で投与するためには、投与レジメの間、間欠的よりむしろ連
続的に投与する方がよい。

【００５８】本発明のトロンビン阻害剤は通常、適当な医薬用希釈剤、賦形剤または担体（
本明細書では、これらをまとめて「担体」と称する）と混合される活性成分とし
て投与され得る。担体は、所望の投与剤型、すなわち経口用錠剤、カプセル剤、
エリキシル剤、シロップ剤等により一般的な製薬プラクティスに合わせて選択さ
れる。

【００５９】例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与の場合、活性薬物成分は経
口用の医薬的に許容され得る非毒性不活性担体、例えばラクロース、スターチ、
スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸ジカルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等と組合せられ
得る。液体形態での経口投与の場合、経口用薬物成分は任意の経口用の医薬的に
許容され得る非毒性不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水等と組合
せられ得る。更に、所望もしくは所要により、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及
び着色剤をも混合物に配合することができる。適当な結合剤には、スターチ、ゼ
ラチン、天然糖（例えば、グルコースまたはβ−ラクトース）、コーン甘味料、
天然及び合成ゴム（例えば、アラビアゴム、トラガントガムまたはアルギン酸ナ
トリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス
等が含まれる。上記した投与剤型で使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウ
ム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム
、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含まれる。崩壊剤には、スターチ、メチ
ルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が含まれるが、これらに
限定されない。

【００６０】トロンビン阻害剤の投与に適当な典型的な錠剤コアは、下記する量の標準成分
から構成されるが、これに限定されない。

【００６１】

【表１】

【００６２】マンニトール、微結晶セルロース及びステアリン酸マグネシウムを他の医薬的
に許容され得る賦形剤で置換してもよい。

【００６３】トロンビン阻害剤を適当な抗血小板薬と一緒に投与することもできる。前記抗
血小板薬には、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト（例えば、不安定型狭心
症を治療または予防するため、または血管形成術及び再発狭窄症後の再閉塞を防
止するため）、アスピリンのような抗凝固薬、各種血管病態の治療において相乗
効果を得るためにプラスミノーゲンアクチベータまたはストレプトキナーゼのよ
うな血栓溶解薬、アテローム性動脈硬化症を治療または予防するために抗高コレ
ステロール血症剤（例えば、ロバスタチンのようなＨＭＧＣｏＡレダクターゼ
阻害剤、ＨＭＧＣｏＡシンターゼ阻害剤等）が含まれるが、これらに限定され
ない。例えば、冠動脈疾患を罹患している患者や血管形成術を受けた患者に対し
てフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト及びトロンビン阻害剤を併用すること
は有利である。また、トロンビン阻害剤により、組織プラスミノーゲンアクチベ
ーター媒介血栓溶解再潅流の効率が増強される。血栓形成後にまずトロンビン阻
害剤を投与し、その後組織プラスミノーゲアクチベーターまたは他のプラスミノ
ーゲンアクチベーターを投与してもよい。

【００６４】他の好適な抗血小板薬、抗凝固薬または血栓溶解薬と併用するときの本発明の
トロンビン阻害剤の典型的な用量は、患者の治療の必要性に応じて、追加の抗血
小板薬、抗凝固薬または血栓溶解薬と併用せずに投与されるトロンビン阻害剤の
量と同一であっても、または追加の抗血小板薬、抗凝固薬または血栓溶解薬と併
用せずに投与されるトロンビン阻害剤の用量より実質的に少なくてもよい。

【００６５】本明細書に記載されている幾つかの略号は以下の通りである：名称ＨＢＴ（ＨＯＢＴまたはＨＯＢｔ）１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
、ＥＴ_３ＮまたはＴＥＡトリエチルアミン、ＥＴＯＡｃ酢酸エチル、ＴＦＡトリフルオロ酢酸、ＰＯＣｌ_３オキシ塩化リン、ＭｅＣＮアセトニトリル、ＢｎＥＴ_３Ｎ^＋Ｃｌ⁻ 塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、ＮａＨ水素化ナトリウム、ＤＭＦジメチルホルムアミド、ＥｔＯＨエチルアルコール、Ｐｄ（Ｃ）活性炭担持パラジウム触媒、ＣＦ_３ＣＯＯＨトリフルオロ酢酸、ＤＣＭジクロロメタン、ＤＭＳＯジメチルスルホキシド、ＭｇＳＯ_４硫酸マグネシウム、ＣＤＣｌ_３重水素化クロロホルム、ＣＤＩ１，１’−カルボニルジイミダゾール、ＴＨＦテトラヒドロフランＥＤＣＩ１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−エチルカルボジイミド、ＮＭＭＮ−メチルモルホリン、ＣＤ_３ＯＤ重水素化メタノール、ＣＨＣｌ_３クロロホルム、ＣＨ_３ＯＨメタノール、ＮＨ_４ＯＨ水酸化アンモニウム。

【００６６】本発明の化合物は、下記する一般的合成方法に従って製造され得る。

【００６７】４−ヒドロキシ−６−メチル−３−ニトロピリドンを例えばオキシ塩化リン、
アセトニトリル及びベンジルトリエチルアンモニウムクロリドを用いて塩素化し
て、Ｉ：

【００６８】

【化１５】を形成する。次いで、Ｉを例えば水素化ナトリウム、ジメチルホルムアミド及び
ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートを用いてアルキル化して、ＩＩ：

【００６９】

【化１６】を形成する。次いで、ＩＩに例えば加熱条件下でエチルアルコールを用いてＲ^１ＮＨ_２を付加して、ＩＩＩ：

【００７０】

【化１７】を形成する。ＩＩＩを例えば水素ガス及び活性炭担持パラジウム触媒を用いて還
元閉環して、ＩＶ：

【００７１】

【化１８】を形成する。ＩＶを例えば約０℃でトリフルオロ酢酸及びジクロロメタンを用い
て加水分解して、Ｖ：

【００７２】

【化１９】を形成する。Ｖを例えばＥＤＣＩ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物及
びジイソプロピルエチルアミンを用いてＡＣＨ_２ＮＨ_２とアミドカップリングし
て、ＶＩ：

【００７３】

【化２０】を形成する。

【００７４】特記しない限り、ＮＭＲはすべて４００ＭＨｚ磁場強さを用いて測定した。

【００７５】下記化合物を本発明の化合物を合成する際に使用するために製造した。

【００７６】

【化２１】

【００７７】ＭｅＣＮ（６５ｍｌ）中に４−ヒドロキシ−６−メチル−３−ニトロピリドン
（Ｆｌｕｋａ，３．１５ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）及びＢｎＥｔ_３ＮＣｌ（１６．
８ｇ，７４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＰＯＣｌ_３（７．６ｍｌ，８１．４ｍｍｏ
ｌ）を添加した。生じた溶液を４０℃で３０分間撹拌した後、１時間加熱還流し
た。溶媒を蒸発させた後、水（７０ｍｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹
拌した。形成した沈殿を濾過し、ヘキサンで洗浄して、化合物Ｉ−１を黄色固体
として得た。

【００７８】 ^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ６．４５（ｓ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，
３Ｈ）ＨＰＬＣＲ_ｆ＝０．４３。

【００７９】

【化２２】

【００８０】ＤＭＦ（８０ｍｌ）中に４−クロロ−６−メチル−３−ニトロピリドン（Ｉ−
１）（３．９３ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）を含む０℃溶液に、ＮａＨ（５５０ｍｇ
，２２．９ｍｍｏｌ）を添加した、生じた溶液を０℃で１５分間撹拌した後、ｔ
ｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（３．６９ｍｌ，２５．０ｍｍｏｌ）を添加し
た。均質溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＥｔＯＡ
ｃ及び水に分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮
した。暗褐色油状物のカラムクロマトグラフィー（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン）により、Ｉ−２を淡褐色固体として得た。

【００８１】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ６．２１（ｓ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ
）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）ＨＰＬＣＲ_ｆ＝０．７１。

【００８２】スキーム１：二環式ピリドントロンビン阻害剤の一般的合成

【００８３】

【化２３】

【００８４】

【化２４】

【００８５】実施例１

【００８６】

【化２５】

【００８７】ステップＡ：

【化２６】

【００８８】ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中にピリドンＩ−２（７４０ｍｇ．２．４５ｍｍｏｌ）
を含む溶液に、２−ピリジルエチルアミン（０．３５ｍｌ，２．９４ｍｍｏｌ）
及びＥｔ_３Ｎ（０．４１ｍｌ，２．９４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を７０℃で
１時間撹拌し、冷却し、蒸発させて油状物とした。この残渣をＥｔＯＡｃ及び水
に分配し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、上記
アミン１−１を次ステップのために十分な純度を有する白色固体として得た。

【００８９】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ９．５０（ｂｓ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ
＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｍ
，２Ｈ）、５．７７（ｓ，１Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｔ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，
３Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）。

【００９０】ステップＢ：

【化２７】

【００９１】ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）中にニトロピリドン１−１（７００ｍｇ，１．８０ｍ
ｍｏｌ）を含む溶液に、１０％Ｐｄ（Ｃ）（３００ｍｇ）を添加した。溶液を室
温で１７時間撹拌し、セライトを通して濾過し、蒸発させて油状物とした。こう
して、ジアミン１−２を白色固体として得た。これを更に精製することなく次ス
テップにおいて直接使用した。

【００９２】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．６０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７
．６４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｍ，２Ｈ）、５，８０（ｓ，
１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ）、３，６０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．
０５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｓ，９
Ｈ）。

【００９３】ステップＣ：

【化２８】

【００９４】ＴＨＦ（２０ｍｌ）中にアミノピリドン１−２（５００ｍｇ，１．３９ｍｍｏ
ｌ）を含む溶液に、カルボニルジイミダゾール（２４８ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ
）を添加した。溶液を５０℃で１６時間撹拌し、冷却し、蒸発させて固体とした
。残渣をＥｔＯＡｃ及び水に分配し、有機相を水（３×１０ｍｌ）、ブライン（
１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、上記二環式化合物１−
３を白色固体として得た。

【００９５】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．６０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、８
．１５（ｂｓ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｍ
，２Ｈ）、５．９０（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｔ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，
３Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）。

【００９６】ステップＤ：

【化２９】

【００９７】ＤＣＭ（１５ｍｌ）中に二環式ピリドン１−３（２８１ｍｇ，０．７３ｍｍｏ
ｌ）を含む溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を添加した。更にＴＦＡ（６ｍ
ｌ）を添加後溶液を室温で４時間撹拌した。１６時間撹拌後、溶液を蒸発させて
油状物を得た。この油状物をベンゼン、ＥｔＯＡｃ及びトルエンと順次共沸させ
て、１−４を白色固体として得た。

【００９８】 ^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．６１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）
、８．０５（ｂｔ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、４
．８０（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．２５
（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）

【００９９】元素分析（Ｃ_１６Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ_４・ＴＦＡ）ＣＨＮ（％）計算値４８．８７３．８７１２．６７、実験値４８．６９３．８７１２．５５。

【０１００】ステップＥ：

【化３０】

【０１０１】ＤＭＦ（２ｍｌ）中に１−４（２３８ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）及び５−アミ
ノメチル−２−ｂｏｃ−アミノ−６−メチルピリジン（１７０ｍｇ，０．７２ｍ
ｍｏｌ）を含む溶液に、ＥＤＣＩ（１３８ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ
（９７ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（０．１６ｍｌ，１
．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌後、溶媒を真空下で除
去した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）及び水（２ｍｌ）で希釈した。未溶解固
体を濾過し、風乾して、所望生成物１−５を白色固体として得た。

【０１０２】 ^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ９．５５（ｂｓ，１Ｈ）、８，５５（ｍ
，２Ｈ）、７．６５（ｂｔ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．２５（ｓ，１
Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｍ，２Ｈ）、
３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．４
５（ｓ，９Ｈ）

【０１０３】元素分析（Ｃ_２８Ｈ_３３Ｎ_７Ｏ_５・０．３Ｈ_２Ｏ）ＣＨＮ（％）計算値６０．８１６．１２１７．７３、実験値６０．８３６．２８１８．１３。

【０１０４】ステップＦ：

【化３１】

【０１０５】ＤＣＭ（８ｍｌ）中にピリドン１−５（２７４ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を含
む溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を添加した。溶液を室温で４時間撹拌し
、蒸発して固体とした。固体をベンゼンで被覆し、共沸させた（×２）。酢酸エ
チルを添加し、手順を繰り返した。生じた白色固体をエーテル中で撹拌し、濾過
して、標記化合物１−６を白色固体として得た。

【０１０６】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．７０（ｂｔ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ
＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ
，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝７．２
Ｈｚ，２Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、４，８０（ｓ，２Ｈ）、４．３０（ｄ，
Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．２０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２０（
ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）

【０１０７】元素分析（Ｃ_２３Ｈ_２５Ｎ_７Ｏ_３・２．５ＴＦＡ）ＣＨＮ（％）計算値４５．９０３．７８１３．３９、実験値４５．７１３．７３１３．０９。

【０１０８】実施例２

【０１０９】

【化３２】

【０１１０】２−１を、中間体Ｉ−２及びフェネチルアミンを出発物質として実施例１に記
載されている６ステップと同様にして製造した。

【０１１１】 ^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．７０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）
、７．７６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｂｓ，ＩＨ）、７．４−
７．２（ｍ，４Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３３（ｓ，
１Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．
９１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５０（ｂｓ，２Ｈ），２．８９（ｔ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）。

【０１１２】実施例３

【０１１３】

【化３３】

【０１１４】３−１を、中間体Ｉ−２及びアミノメチルシクロプロパンを出発物質として実
施例１に記載されている６ステップと同様にして製造した。最終化合物をＣＨＣ
ｌ_３／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨを溶離液とするクロマトグラフィーにかけて、遊
離塩基３−１を白色固体として得た。

【０１１５】 ^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．４０（ｂｔ，１Ｈ）、７．２６（ｄ
，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、６．２６（ｄ，Ｊ＝９．０
Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）、３
．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，
３Ｈ）、１．１３（ｍ，１Ｈ）、０．４５（ｍ，２Ｈ）、０．３５（ｍ，２Ｈ）
。

【０１１６】実施例４

【０１１７】

【化３４】

【０１１８】４−１を、中間体Ｉ−２及び２−フルオロフェネチルアミンを出発物質として
実施例１に記載されている６ステップと同様にして製造した。

【０１１９】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．７０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７
．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｍ，
２Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１０（ｓ，１Ｈ），４．
７９（ｓ，２Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．０５（ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０（ｓ
，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）

【０１２０】元素分析（Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_６Ｏ_３Ｆ・２．２ＴＦＡ・０．２ＣＨ_２Ｃｌ_２）ＣＨＮ（％）計算値４６．９９３．８６１１．４０、実験値４６．９９３．８９１１．０８。

【０１２１】実施例５

【０１２２】

【化３５】

【０１２３】５−１を、中間体Ｉ−２及び４−フルオロフェネチルアミンを出発物質として
実施例１に記載されている６ステップと同様にして製造した。

【０１２４】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．７０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７
．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｍ，
２Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１０（ｓ，１Ｈ）、４．
７９（ｓ，２Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．０５（ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０（ｓ
，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）。

【０１２５】実施例６

【０１２６】

【化３６】

【０１２７】６−１を、中間体Ｉ−２及びイソアミルアミンを出発物質として実施例１に記
載されている６ステップと同様にして製造した。

【０１２８】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．７０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７
．８４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）
、６．４５（ｓ，１Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ，２Ｈ）、３．８０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ），
２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ
，２Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈ，６Ｈ）

【０１２９】元素分析（Ｃ_２１Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_３・１．４ＴＦＡ）ＣＨＮ（％）計算値４９．９６５．１８１４．６９、実験値４９．９３５．４４１５．０７。

【０１３０】実施例７

【０１３１】

【化３７】

【０１３２】７−１を、中間体Ｉ−２及び１−アミノ−３，３−ジメチルブタンを出発物質
として実施例１に記載されている６ステップと同様にして製造した。

【０１３３】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．７０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７
．８４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）
、６．４５（ｓ，１Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ，２Ｈ）、３．８０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、
２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．５５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、０．９７（ｓ
，９Ｈ）

【０１３４】元素分析（Ｃ_２２Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_３・１．５ＴＦＡ）ＣＨＮ（％）計算値４７．７０４．９３１２．８４、実験値４７．９０４．５３１２．４７。

【０１３５】実施例８

【０１３６】

【化３８】

【０１３７】８−１を、中間体Ｉ−２及び（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンを出発物質と
して実施例１に記載されている６ステップと同様にして製造した。

【０１３８】 ^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ８，７０（ｂｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ
＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４−７．２（ｍ，５Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１３（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｓ
，２Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、３．５０（ｂｓ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３
Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．８８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）

【０１３９】元素分析（Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_３・１．５ＴＦＡ）ＣＨＮ（％）計算値４９．３７４．１３１２．２５、実験値４９．４３４．４４１２．３４。

【０１４０】実施例９錠剤の調製活性化合物

【０１４１】

【化３９】をそれぞれ１００．０ｍｇ、２００．０ｍｇ及び３００．０ｍｇ含有する錠剤を
以下のように調製する。

【０１４２】

【表２】

【０１４３】活性成分、セルロース及びコーンスターチの一部を混合し、造粒して１０％コ
ーンスターチペーストを得た。生じた顆粒を篩分けし、乾燥し、コーンスターチ
の残り及びステアリン酸マグネシウムと混合した。生じた顆粒を圧縮して、１錠
当たりそれぞれ１００．０ｍｇ、２００．０ｍｇ、３００．０ｍｇの活性成分を
含有する錠剤とした。

【０１４４】実施例１０静注液剤の調製上記活性化合物を含む静注製剤を次のように調製する：活性化合物２−１０．５〜１００ｍｇ、クエン酸ナトリウム５〜５０ｍｇ、クエン酸１〜１５ｍｇ、塩化ナトリウム１〜８ｍｇ、注射用水（ＵＳＰ）１Ｌまで。

【０１４５】上記した量にて、塩化ナトリウム、クエン酸及びクエン酸ナトリウムを注射用
水（ＵＳＰ、メリーランド州ロックビルに所在の米国薬局方協議会（１９９４）
発行の１９９５年版米国薬局方／国民医薬品集、１９３６ページを参照されたい
）に溶解して予め調製した溶液に、活性化合物を室温で溶解させる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵＦターム(参考） 4C065 AA05 BB06 CC01 DD03 EE02 HH02 HH09 JJ04 KK09 LL04 PP03 PP04 PP12 4C086 AA01 AA02 AA03 CB05 MA01 NA14 ZA54 ZC20

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記構造式：【化１】［式中、Ｒ^１は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、
Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル−、アリー
ル、アリールＣ_１−６アルキル−及びヘテロアリールＣ_１−６アルキル−からな
る群から選択され、前記アリールは未置換であるかまたは−ＯＨ、−ＮＨ_２、Ｃ _１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルまたはハロゲンで置換されており、前
記ヘテロアリールは未置換であるかまたは−ＯＨ、−ＮＨ_２、Ｃ_１−６アルキル
、Ｃ_３−８シクロアルキルまたはハロゲンで置換されており；Ａは【化２】｛式中、Ｒ^４及びＲ^５は独立して、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニ
ル、Ｃ_２−４アルキニル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ
、−ＣＯＯＲ^７（ここで、Ｒ^７はＣ_１−４アルキルである）、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９（ここで、Ｒ^８及びＲ^９は独立して、水素またはＣ_１−４アルキルである）、−
ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＯＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＯ_２（ＣＨ_２）_１− _３ＣＨ_３、−Ｏ（ＣＨ_２）_１−３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１（ここで、Ｒ^１０及び
Ｒ^１１は独立して、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルまたは−
ＣＨ_２ＣＦ_３である）、−（ＣＨ_２）_１−４ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｎ
ＨＣ（Ｏ）ＣＦ_３、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３及び−ＳＯ_２ＮＨ_２からなる群から選択
される｝であるか、またはＡは【化３】（式中、Ｒ^６は水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキ
ニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリールまたはアリールＣ_１−６アルキル−で
あり、前記アリールは未置換であるかまたは−ＯＨ、−ＮＨ_２、Ｃ_１−６アルキ
ル、Ｃ_３−８シクロアルキルまたはハロゲンで置換されている不飽和６員環であ
る）である］を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】Ａが【化４】である請求の範囲第１項に記載の化合物及びその医薬的に許容され得る塩。
【請求項３】Ｒ^６が−ＣＨ_３である請求の範囲第２項に記載の化合物及び
その医薬的に許容され得る塩。
【請求項４】Ｒ^１がＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル、アリールＣ_１−６アルキル及びヘテロアリールＣ_１−６アルキルから
なる群から選択される請求の範囲第３項に記載の化合物及びその医薬的に許容さ
れ得る塩。
【請求項５】【化５】【化６】からなる群から選択される請求の範囲第４項に記載の化合物及びその医薬的に許
容され得る塩。
【請求項６】請求の範囲第１項に記載の化合物及び医薬的に許容され得る
担体を含む血中トロンビンを阻害するための組成物。
【請求項７】請求の範囲第６項に記載の組成物を哺乳動物に投与すること
を含む哺乳動物の血中トロンビンを阻害する方法。
【請求項８】請求の範囲第６項に記載の組成物を哺乳動物に対して投与す
ることを含む哺乳動物の血中における血小板凝集物の形成を抑制する方法。
【請求項９】請求の範囲第６項に記載の組成物を哺乳動物に対して投与す
ることを含む哺乳動物の血中におけるフィブリンの形成を抑制する方法。
【請求項１０】請求の範囲第６項に記載の組成物を哺乳動物に対して投与
することを含む哺乳動物の血中における血栓の形成を抑制する方法。
【請求項１１】請求の範囲第６項に記載の組成物を哺乳動物に対して投与
することを含む保存血液中のトロンビンを阻害する方法。
【請求項１２】請求の範囲第１項に記載の化合物またはその医薬的に許容
され得る塩の、哺乳動物における血栓形成の抑制、血栓形成の予防、トロンビン
の阻害、フィブリン形成の抑制及び血小板凝集物形成の抑制のための薬剤の製造
における使用。