KR20030088024A - 치환된 인돌 및 인테그린 길항제로서의 이들의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 알파 V (αv) 인테그린, 예컨대 αvβ3및 αvβ5인테그린의 길항제인 신규의 치환된 인돌 화합물, 이들의 약학적 허용 염, 및 이들의 약학 조성물에 관한 것이다. 또한 이 화합물은 αvβ3인테그린 및 αvβ5인테그린이 매개하는 병리학적 증상, 예를 들어 종양 성장, 전이, 골다공증, 재발협착증, 염증, 황반 변성, 당뇨병성 망막증 및 류마티스성 관절염의 치료에 사용될 수 있다. 이 화합물은 하기 화학식 IV로 표시된다.
화학식 IV
상기 식들에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, D, X, W, a, m, n, i, j, k 및 v는 본 명세서 중에 정의한 바와 같다.

Description

치환된 인돌 및 인테그린 길항제로서의 이들의 용도{SUBSTITUTED INDOLES AND THEIR USE AS INTEGRIN ANTAGONISTS}
인테그린은 세포외 매트릭스 단백질에 결합하며 세포-세포 및 세포-세포외 매트릭스 상호작용(일반적으로 세포 부착 사건으로 칭해짐)을 매개하는 세포 표면 당단백질 수용체이다(Hynes, R.O.,Cell 69:11-25(1992)). 이들 수용체는 비공유적으로 결합된 알파 및 베타 쇄로 구성되며, 이들 쇄는 결합하여 구별되는 세포 및 부착 특이성을 갖는 다양한 이종이량체 단백질을 생성한다(Albeda, S.M.,Lab.Invest.68:4-14(1993)). 최근의 연구는 세포 부착, 이동, 침윤, 증식, 어팝토시스, 및 유전자 발현의 조절에 인테그린이 관련됨을 밝혔다(Albeda, S.M.,Lab.Invest.68:4-14(1993); Juliano, R.,Cancer Met.Rev.13:25-30(1994);Ruoslahti,E. 및 Reed,J.C.,Cell 77:477-478(1994); 및 Ruoslahti,E. 및 Giancotti,F.G.,Cancer Cells 1:119-126(1989)).
많은 병리학적 상태에서 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀진 인테그린 군 중 한 성분은 인테그린 αvβ3, 즉 비트로넥틴 수용체이다(Brooks, P.C.,DN&P 10(8):456-461(1997)). 이 인테그린은 다양한 세포외 매트릭스 성분과, 피브린, 피브리노겐, 피브로넥틴, 비트로넥틴, 라미닌, 트롬보스폰딘, 및 단백질 분해되거나 변성된 콜라겐을 포함하는 다른 리간드에 결합한다(Cheresh, D.A., Cancer Met.Rev.10:3-10(1991) 및 Shattil, S.J.,Thromb.Haemost.74:149-155(1995)). 두 가지 관련 αv 인테그린, αvβ5및 αvβ1(또한 비트로넥틴 수용체)는 보다 특이적이며 비트로넥틴(αvβ5) 또는 피브로넥틴과 비트로넥틴(αvβ1)에 결합한다(Horton, M.,Int.J.Exp.Pathol.71:741-759(1990)).αvβ3와 다른 인테그린은 전술한 모든 리간드내에서 발견되는 트리펩티드 서열 아르기닌-글리신-아스파테이트("RGD")를 통해 그들의 리간드를 인식하고 결합한다(Cheresh, D.A., Cancer Met.Rev.10:3-10(1991) 및 Shattil, S.J.,Thromb.Haemost.74:149-155(1995)).
αvβ3인테그린은 전이 및 종양 성장을 포함하는 많은 병리학적인 과정과 상태, 병리학적 혈관 생성 및 재발협착증에 관여하는 것으로 생각된다. 예를 들어, 여러 연구는 전이성 캐스캐이드에서 αvβ3가 관여함을 명확히 했다(Cheresh, D.A., Cancer Met.Rev.10:3-10(1991);Nip,J.et al.,J.Clin.Invest.95:2096-2103(1995); 및 Yun,Z.,et al.,Cancer Res.56:3101-3111(1996)). 흑색종에서의 수직 침윤성 병변 또한 고농도의 αvβ3와 관련되며, 한편 수평 성장 비침윤성 병변은 있다 하더라도 소량의 αvβ3가 존재한다(Albeda,S.M., et al., Cancer Res.50:6757-6764(1990)). 더욱이, 브룩스 등(Cell 79:1157-1164(1994))은 αvβ5길항제의 전신성 투여가 병아리의 융모막요막("CAM")에서 진행되는 혈관 생성을 파괴하여, CAM상에 이식된 조직학적으로 구별되는 인간 종양의 급속한 퇴행을 일으킴을 밝혔다. 이들 결과는 αvβ3의 길항제가 종양(고형 종양 성장)의 치료를 위한 치료적 접근을 제공할 수도 있음을 나타낸다.
αvβ3는 또한 기존의 혈관으로부터의 새로운 혈관의 발생인 혈관 생성에 관여하는 것으로 생각되며, 혈관 생성은 다양한 정상 및 병리학적 생물학적 사건들에서 중요한 역할을 한다. αvβ3는 고형 종양 성장에서뿐만 아니라 상처 치료동안 혈관 생성을 진행하고 있는 활발하게 증식중인 혈관에서 상향 조절되는 것으로 밝혀졌다. 또한, αvβ3의 길항제는 시토킨과 고형 종향 단편에 의해 유도되는 혈관 생성을 상당히 억제하는 것으로 나타났다(Brooks,P.C.,et al., Science 264:569-571(1994);Enenstein,J. 및 Kramer, R.H.,J.Invest.Dermatol.103:381-386(1994);Gladson,C.L.,J.Neuropathol.Exp.Neurol 55:1143-1149(1996);Okada,Y.,et al.,Amer.J.Pathol. 149:37-44(1996); 및 Brooks,P.C.,et al.,J.Clin.Invest.96:1815-1822(1995)). 그러한 αvβ3길항제는 류마티스성 관절염, 당뇨성 망막병증, 반상 변성, 및 건선과 같은, 병리학적 혈관 생성과 관련된 상태를 치료하는 데 유용할 것이다(Nicosia, R.F. 및 Madri,J.A.,Amer.J.Pathol.128:78-90(1987)); Boudreau, N. 및 Rabinovitch,M., Lab.Invest. 64:187-99(1991) 및 Brooks,P.C.,Cancer Met.Rev.15:187-194(1996)).
또한 αvβ3가 혈관성형술 및 재발협착증 후 신생혈관내막 과다형성에서 역할을 하는 증거가 있다. 예를 들어, αvβ3와 혈소판 수용체 αIIbβ3에 대한 펩티드 길항제와 모노클로날 항체가 생체내에서 신생혈관내막 과다형성을 억제하는 것으로 나타났으며(Choi,E.T.,et al.,J.Vasc.Surg.19:125-134(1994); 및 Topol,E.J., et al., Lancet 343:881-886(1994)), αIIbβ3와 αvβ3에 대한 모노클로날 항체로 수행된 최근의 임상 시험은 재발협착증의 상당한 감소를 야기하여 β3 길항제의 치료적 유용성의 임상적 증거를 제공하였다(Topol,E.J., et al., Lancet 343:881-886(1994)).
또한 αvβ3가 뼈에의 부착에 관여하는 파골세포상의 주요 인테그린임이 보고되었다. 파골세포는 뼈 재흡수를 야기한다. 뼈 재흡수 활성이 뼈 형성 활성을 넘어설 경우, 그 결과는 골다공증이며, 이는 뼈 골절, 무력화, 및 사망을 증가시킨다. αvβ3의 길항제는 생체외(Sato,M.et al.,J.Cell Biol.111:1713-1723(1990)) 및 생체내에서(Fisher, J.E.et al.,Endocrinology 132:1411-1413(1993)) 파골세포 활성의 강력한 길항제임이 입증되었다.
최근에는, White(Current Biology 3(9);596-599(1993))가 아데노바이러스가 숙주 세포에 들어가기 위해 αvβ3를 이용함을 보고하였다. αvβ3인테그린은 바이러스 입자의 세포내이입에 필요한 것으로 보이며, 바이러스 게놈이 숙주 세포 세포질내로 통과하는 데 필요할 수도 있다. 따라서, αvβ3를 저해하는 화합물은 항바이러스제제로 유용할 수 있다.
αvβ5인테그린은 또한 병리학적 과정에 관여하는 것으로 생각된다. Friedlander 등은 αvβ5를 위한 모노클로날 항체가 토끼 각막과 병아리의 융모막요막에서 VEGF-유도된 혈관생성을 저해할 수 있음을 입증하였으며, 이는 αvβ5인테그린이 성장 인자-유도된 혈관 생성을 매개하는 데 역할을 함을 나타낸다(Friedlander,M.C.,et al.,Science 270:1500-1502(1995)). αvβ5길항제로 작용하는 화합물은 신생혈관증식을 진행중인 안구 조직, 염증 조직, 고형 종양, 전이, 또는 재발협착증을 진행중인 조직을 포함하여 신체 조직에서 병리학적 혈관생성을 저해하는 데 이용될 수 있다.
그러한 과정 및 병리학적 상태에 αvβ3과 αvβ5가 관여함을 발견함으로써 전술한 바와 같이 잠재적 치료 표적으로서 이들 인테그린에 관심을 갖게 되었다. 이들 인테그린의 활성을 차단할 수 있는 αvβ3과 αvβ5의 많은 특이적 길항제가 개발되었다. 그러한 길항제의 한가지 주요 그룹은 비펩티드 모방체와 유기형 화합물을 포함한다. 예를 들어, 많은 유기 비펩티드 모방체가 개발되었으며 이들은 종양 세포가 비트로넥틴, 피브로넥틴, 및 피브리노겐을 포함한 많은 αvβ3리간드에 부착하는 것을 저해하는 것으로 보인다(Greenspoon, N., et al.,Biochemistry32:1001-1008(1993); Ku,T.W.,et al.,J.Amer.Chem.Soc.115:8861-8862(1993); Hershkoviz,R.,et al., Clin.Exp.Immunol.95:270-276(1994); 및 Hardan, L.,et al.,Int.J.Cancer 55:1023-1028(1993)).
αvβ3또는 αvβ5인테그린 길항제로서 또는 αv-매개 상태를 치료하는 데 유용한 화합물로서 특이적으로 개발된 부가의 유기 화합물이 몇 가지의 최근 간행물에 개시되어 있다.
예를 들어, 1998년 4월 21일에 발행된 미국 특허 제5,741,796호는 파골세포 매개 골 재흡수를 저해하기 위한 피리딜 및 나프티리딜 화합물을 개시한다.
1997년 10월 9일에 간행된 PCT 공개 출원 WO97/45137호는 αvβ3인테그린-매개 혈관생성의 길항제로 유용한, 시클로펩티드, 융합 단백질, 및 모노클로날 항체뿐만 아니라 비펩티드 설포티로신 유도체를 개시한다.
1997년 10월 9일에 간행된 PCT 공개 출원 WO97/36859호는 화학식 I의 파라-치환된 페닐프로판산 유도체를 개시한다.
상기에서 A는
이며
B는 -CH2CONH-, -CONR52-(CH2)p, -C(O)O-, SO2NH, -CH2O-, 또는 -OCH2-이며;
Y1는 N-R2, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되며;
Y3와 Z3는 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 시클로알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 또는 Y3와 Z3는 C와 함께 카르보닐을 형성하며;
R50은 H, 알킬, 아릴, 카르복실 유도체 및 -CONHCH2CO2R53로 이루어진 군으로부터 선택되며 이때 R53은 H 또는 저급 알킬이며; 그리고
R51은 H, 알킬, 카르복실 유도체,
및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 R54는 H, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐 및 하나 이상의 알킬 또는 할로로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, R55는 N-치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 문헌은 또한 이들 화합물들의 αvβ3인테그린 길항제로서의 용도를 개시한다.
1997년 2월에 발행된 PCT 공개된 출원 WO 97/06791호는 비트로넥틴 αvβ5길항제를 이용하여 조직에서 혈관생성을 저해하는 방법을 개시한다.
보다 최근에는, 1997년 7월 3일에 발행된 PCT 공개된 출원 WO 97/23451호는 화학식 II의 티로신 유도체 및 그들의 생리학적 허용염을 개시한다.
상기에서
X는 C1-6알킬렌 또는 1,4-피페리딜이며;
Y는 없거나, O, CONH 또는 -C≡C- 이며;
R1은 H, CN, N3, NH2, H2N-C(=NH), 또는 H2N-C(=NH)-NH이며, 이때 일차 아미노기는 또한 통상의 아미노 보호기가 제공될 수도 있으며;
R2와 R3는 독립적으로 H,A, A-SO2-, Ar-SO2-, 캄포르-10-SO2-, COOA 또는 통상의 아미노 보호기이며;
A와 R4는 독립적으로 H,C1-10알킬, 또는 벤질이며;그리고
Ar은 페닐 또는 벤질이며, 이들 각각은 미치환되거나 또는 CH3에 의해 단일치환된다.
개시된 화합물은 종양, 골다공증, 및 파골질환의 치료 및 혈관생성 억제에 유용한 αv -인테그린 길항제(특히 αvβ3길항제)로 개시된다.
1998년 1월 8일에 공개된 PCT 공개 출원 WO98/00395호는 αv -인테그린 및 GPIIb/IIIa 길항제로서 화학식 III을 갖는 신규의 티로신 및 페닐알라닌 유도체를 개시한다.
상기 식에서,
X는 다른 기들중에서 알킬, 아릴 또는 시클로알킬일 수 있으며;
Y와 Z는 알킬, O, S, NH, C(=O), CONH, NHCO, C(=S), SO2NH, NHSO2, CA=CA' 또는 -C≡C-이며;
R1은 H2N-C(=NH) 또는 H2N-(C=NH)-NH이며;
R2는 A, 아릴 또는 아르알킬이며;
R3은 수소 또는 A이며;
R4는 수소, 할로겐, OA, NHA, NAA', -NH-아실, -O-아실, CN, NO2, SA, SOA, SO2A, SO2Ar 또는 SO3H이며;그리고
A와 A'은 수소, 알킬 또는 시클로알킬일 수 있다.
상기 문헌은 혈전증, 경색, 관상 동맥 질환, 종양, 아테롬성경화증, 감염 및 염증의 치료를 위한 약학 조성물에서의 상기 화합물들의 용도를 개시한다.
본 발명은 예를 들어, αvβ3및 αvβ5인테그린과 같은 알파 V (αv) 인테그린의 길항제인 신규의 치환된 인돌 화합물, 그들의 약학적 허용 염, 및 그들의 약학적 조성물에 관한 것이다.
발명의 개요
본 발명은 화학식 IV(하기)를 갖는 치환된 인돌에 관한 것이다. 또한 식 IV의 화합물의 제조 방법이 제공된다. 본 발명의 신규 화합물들은 αvβ3및 αvβ5인테그린 수용체 결합의 저해를 나타낸다. 또한 αvβ3인테그린 및 αvβ5인테그린 매개 병리학적 상태, 예를 들어 종양 성장, 전이, 골다공증, 재발협착증, 염증, 반상 퇴행, 당뇨성 망막증, 낫적혈구 빈혈, CNS 질환 및 류마티스성 관절염의 치료를 필요로 하는 포유류에서 이들 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 화학식 IV의 화합물 유효량을 상기 포유류에 투여하는 것을 포함한다. 또한 화학식 IV의 화합물과 하나 이상의 약학적 허용 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
바람직한 구체예들의 상세한 설명
본 발명은 화학식 IV의 화합물 및 이의 약학적 허용염에 관한 것이다.
상기에서,
R1, R2, R3, R4및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬을 나타내며;
R6, R7, R8및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 카르복시알킬, 아릴 또는 아르알킬을 나타내며;
또는 R6과 R7은 함께 -(CH2)P-를 형성하며, 이때 p는 2-8이며, 한편 R8과 R9는 전술한 대로이며; 또는 R8과 R9는 함께 -(CH2)q-를 형성하며, 이때 q는 2-8이며, 한편, R6과 R7은 전술한 대로이며;또는 R6과 R8은 함께 -(CH2)r-를 형성하며, 이때 r은 0(결합), 1 또는 2이고, 한편 R7과 R9는 전술한 대로이며;
X는 산소, 황, -CH2-, -NH-, -(C=O)NH- 또는 -NH(C=O)-이며;
n은 0 내지 4이며;
m은 0 내지 4이며;
a는 0 또는 1이며;
D는 산소를 나타내며;
v는 0 또는 1이며;
R10, R11, R12, 및 R13은 독립적으로 수소; 히드록시;알킬;알콕시;시클로알킬; 할로겐, 히드록시, 시아노, 알킬, 아릴, 알콕시, 할로알킬, 아릴알킬, 아릴알콕시, 아릴옥시, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 알콕시아릴알킬, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알카노일 중 하나 이상으로 임의로 치환된 아릴; 모노알킬아미노;디알킬아미노;아미노알킬;모노알킬아미노알킬;디알킬아미노알킬;알카노일;할로겐, 히드록시, 시아노, 알킬, 아릴, 알콕시, 할로알킬, 아릴알킬, 아릴알콕시, 아릴옥시, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 알콕시아릴알킬, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알카노일 중 하나 이상으로 임의로 치환된, 5-14 고리 원을 갖는 헤테로아릴; 또는를 나타내며,
여기서, R17과 R18은 함께 -CH2CH2-O-, -O-CH2CH2-, -O-CH2-O-, O-CH2CH2-O-를형성하며; 또는
R10과 R12는 함께 -(CH2)s-를 형성하며, 여기서 s는 0(결합) 또는 1 내지 4이고, 한편 R11과 R13은 전술한 대로이며; 또는 R10과 R12는 함께 이중 결합을 형성하며 이때 i는 0이고 k는 1이며, 한편 R11과 R13은 전술한 대로이며; 또는 R10과 R11은 함께 -(CH2)t-를 형성하며 이때 t는 2 내지 8이고, 한편 R12와 R13은 전술한 대로이며, 또는 R12와 R13은 함께 -(CH2)u-를 형성하며 이때 u는 2 내지 8이고, 한편 R10과 R11은 전술한 대로이며;
i는 0 내지 4이며;
j는 0 내지 4이며;
k는 0 또는 1이며;
R14는 수소이거나, 또는 알킬, 아릴, 아르알킬, 디알킬아미노알킬, 1-모르폴리노알킬, 1-피페리디닐알킬, 피리디닐알킬, 알콕시(알콕시)알콕시알킬, 또는 (알콕시카르보닐)옥시에틸과 같이 프로드럭(즉, 에스테라제, 리파제, 또는 기타 히드롤라제와 같은 내인성 생물학적 과정에 의해 활성 종으로 전환하는)로 작용하는 작용기이며;
W는
이며;
이때 Y는 -N- 또는 -CH-이며;
Z는 -N- 또는 -CH- 이며;
R15는 수소, 할로겐, 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이며;
R16은 수소, 알킬, 할로알킬, 또는 할로겐이며;
R19와 R20은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 알킬이며;
R27, R28, R29, R30및 R31은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시 또는 아릴이며; 그리고
o와 p는 독립적으로 0,1, 또는 2이다.
W가 피리딘 고리를 통해 부착되는 경우, 바람직한 부착점은 피리딘 질소에 대해 오르토 또는 메타이며, 보다 바람직하게는 피리딘 질소에 대해 오르토이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R1과 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-6)알킬, (C1-6)아릴, (C1-6)알킬(C6-10)아릴, (C6-10)아르(C1-6)알킬, 5-14원 헤테로아릴, 또는 5-14원 헤테로아릴(C1-6)알킬을 나타내며;또는 바람직하게는 R1과 R2는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 페닐, 벤질 또는 페닐에틸을 나타내는 화학식 IV의 화합물이다.
R3, R4및 R5가 독립적으로 수소, (C1-6)알킬, (C6-10)아릴, 또는 (C6-10)아르(C1-6)알킬을 나타내며, 바람직하게는 R3,R4, 및 R5가 수소 또는 (C1-4)알킬인 화학식 IV의 화합물이 또한 바람직하다.
R6, R7, R8및 R9가 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타내는 화학식 IV의 화합물이 바람직하다.
X는 산소, -CH2-, -(C=O)NH- 또는 -HN(C=O)이며, 보다 바람직하게는 X는 산소, -CH2- 또는 -(C=O)NH-인 화학식 IV의 화합물이 바람직하다.
W가
이며, 보다 바람직하게는
인 화학식 IV의 화합물이 또한 바람직하며; 이때 Y,R15,R16,R19,R20,R27-R31은 전술한 대로이며;
보다 바람직하게는, Y는 -N- 또는 -CH-이며; R15는 수소, 할로겐, (C1-8)알킬, (C6-10)아릴 또는 (C6-10)아릴(C1-8)알킬이며;
R16은 수소, (C1-8)알킬, 할로(C1-8)알킬 또는 할로겐이며;
R19와 R20은 수소, 할로겐, 또는 (C1-8)알킬이며;그리고
R27,R28,R29,R30, 및 R31은 수소, 할로겐, (C1-8)알킬, (C1-8)알콕시, (C6-10)아릴이다.
추가의 바람직한 화합물은 R10,R11,R12, 및 R13이 독립적으로 수소, 히드록시, (C1-6)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C6-10)아릴, (C6-10)아르(C1-6)알킬, (C1-6)아미노알킬, 모노(C1-4)알킬아미노(C1-6)알킬, 디-(C1-4)알킬아미노(C1-6)알킬, 카르복시(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, 모노-(C1-4)알킬아미노 또는 디-(C1-4)알킬아미노인 화학식 IV의 화합물이다.
R10과 R12가 함께 s가 0 또는 1 내지 4인 -(CH2)s-를 형성하고 R11과 R13이 각각 수소인 화학식 IV의 화합물 또한 바람직하다.
R10과 R11은 함께 t가 2 내지 5인 -(CH2)t를 형성하고 R12와 R13은 각각 수소인 화학식 IV의 화합물이 바람직하다.
R12와 R13이 독립적으로
인 화합물이 또한 바람직한데,
이때 b는 0 내지 4이고;
R32는 할로겐, (C1-8)알킬, 할로(C1-8)알킬, (C1-8)알콕시, (C1-8)알콕시(C1-8)알킬 또는 할로(C1-8)알콕시이며;
R33은 할로겐이며;
R34는 (C1-8)알킬, 히드록시 또는 (C1-8)알콕시이며; 또는
이웃한 탄소 원자에 부착될 때, R32중 둘, 또는 R33중 둘, 또는 R33과 R34중 하나가 함께 고리를 형성할 수 있으며, 이때 형성된 고리는 지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 고리이며, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 시아노, 알킬, 아릴, 알콕시, 할로알킬, 아릴알킬, 아릴알콕시, 아릴옥시, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 알콕시아릴알킬, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알카노일;모노알킬아미노;디알킬아미노;아미노알킬;모노알킬아미노알킬;디알킬아미노알킬;알카노일 중 하나 이상에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R12와 R13이 독립적으로
로부터 선택되는 화합물을 포함하며 이에 한정되지 않는다.
R10과 R12가 i가 0이고 k가 1인 이중 결합을 형성하며, R11과 R13이 각각 수소인 식 IV의 화합물이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 화합물은 또한 R10이 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴인 것들이다.
부가적으로, 본 발명의 바람직한 화합물은 알케닐 카르복실산 잔기를 함유할 수도 있다.
추가의 바람직한 화합물은 i와 j가 0인 화학식 IV의 화합물들이다.
바람직한 화합물은 k가 1인 화학식 IV의 화합물이다.
R14가 수소인 화학식 IV의 화합물이 또한 바람직하다.
i와 j가 각각 0이고, k가 1이며, R10,R11및 R12가 각각 수소이고, R13이 수소, C1-6알킬, C6-10아릴 또는 C6-10아르(C1-4)알킬인 화학식 IV의 화합물이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 화합물은 화학식 IV의 화합물로서, 이때
R1은 수소 또는 (C1-4)알킬이며, 더욱 바람직하게는 수소 또는 메틸이며;
R2, R3, R4및 R5는 수소 또는 (C1-4)알킬이며, 더욱 바람직하게는 수소이며;
R6, R7, R8및 R9는 바람직하게는 수소 또는 (C1-4)알킬이며, 보다 바람직하게는 수소이며;
X는 산소 또는 -CH2-이며;
n은 0 또는 1이며;
m은 0 또는 1이며;
R10, R11, R12및 R13은 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 (C6-10)아르(C1-6)알킬이며; 또는
R10또는 R11, R12또는 R13, R10및 R12조합 중 하나는 함께 s가 1 또는 2인 -(CH2)s-를 형성하며 나머지 R10-R13은 상기와 같이 정의되며;
i는 0 또는 1이고;
j는 0 또는 1이고;
k는 0 또는 1이고;
R14는 수소, C1-6알킬 또는 벤질이고;
W는
이며, 이때
Y는 -N- 또는 -CH- 이고;
R15는 수소, 할로겐, (C1-8)알킬, (C6-10)아릴 또는 (C6-10)아릴(C1-8)알킬이며;
R16은 수소, (C1-8)알킬, 할로(C1-8)알킬 또는 할로겐이며;
R19와 R20은 수소, 할로겐 또는 (C1-8)알킬이며; 그리고
R27, R28, R29, R30및 R31은 수소, 할로겐, (C1-8)알킬, (C1-8)알콕시, (C6-10)아릴이다.
부가의 바람직한 화학식 IV의 화합물은 X가 -(C=0)NH-이며; n, m, a 및 v는 각각 0이며; 그리고 R6, R7, R12및 R13이 수소인 화합물이다.
추가의 바람직한 화학식 IV의 화합물은 X가 산소이며; n과 m이 각각 0이며;a와 v는 각각 1이며;D는 산소이며;R6, R7, R8및 R9가 수소인 화합물이다.
바람직한 화학식 IV의 화합물은 또한 X가 산소이며; n, m 및 v가 각각 0이며;a는 1이며;R6, R7, R12및 R13이 수소인 화합물이다.
바람직한 화학식 IV의 화합물은 또한 X가 -CH2-이며; n, m 및 v가 각각 0이며; a는 1이며; R6, R7, R12및 R13이 수소인 화합물이다.
본 발명의 유용한 화합물의 예는
3-{5-[3-(2-피리딜아미노)프로폭시]인돌릴}프로판산;
3-{5-[3-(2-피리딜아미노)프로폭시]인돌릴}아세트산;
3-{2-메틸-5-[3-(2-피리딜아미노)프로폭시]인돌릴}프로판산;
2-(트랜스-2-{5-[3-(2-피리딜아미노)프로폭시]인돌릴}시클로프로필)아세트산;
3-(5-{2-[6-(메틸아미노)-2-피리딜]에톡시}인돌릴)프로판산;
2-벤질-3-{5[3-(2-피리딜아미노)프로폭시]인돌릴}프로판산;
2-메틸-3-{5-[3-(2-피리딜아미노)프로폭시]인돌릴}프로판산;
2-({5-[3-(2-피리딜아미노)프로폭시]인돌릴}메틸)펜탄산;
2-({5-[3-(2-피리딜아미노)프로폭시]인돌릴}메틸)옥탄산;
3-[5-(3-{[벤질아미노]카르보닐아미노}프로폭시)인돌릴]프로판산;
3-[5-(2-5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일-아세틸아미노)-인돌-1-일]-헥산산;
3-5-{2-[N-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-아미노옥시]-에톡시}-인돌-1-일]-프로피온산;
3-(5-{2-[구아니디노-옥시]-에톡시}-인돌-1-일)-3-페닐-프로피온산;
3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-헥산산;
3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
3-페닐-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
3-페닐-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
3-(3-벤질옥시-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-p-톨릴-프로피온산;
3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-m-톨릴-프로피온산;
3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-o-톨릴-프로피온산;
3-비페닐-4-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
3-(3,5-디클로로-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
3-(3,5-디플루오로-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
3-(3-시아노-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
3-(4-시아노-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
3-(2-메톡시-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
3-(3-메톡시-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
3-(4-메톡시-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
3-퀴놀린-3-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
3-(3-클로로-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
3-나프탈렌-2-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
3-(2-클로로-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
3-나프탈렌-1-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
3-(4-플루오로-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산;
3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산;
3-피리딘-3-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
3-피리딘-2-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
3-피리딘-4-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-아크릴산;
3-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
3-(5-메탄설포닐-피리딘-3-일)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
3-{5-[2-(6-메틸아미노-피리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-페닐-프로피온산;
3-{5-[2-(6-메틸아미노-피리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-퀴놀린-3-일-프로피온산;
3-{5-[2-(6-메틸아미노-피리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-피리딘-3-일-프로피온산;
3-{5-[2-(6-메틸아미노-피리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-헥산산;
3-{5-[2-(2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-3-일)-에틸]-인돌-1-일}-프로피온산;
3-{5-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-프로필]-인돌-1-일}-프로피온산;
3-{5-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-프로필]-인돌-1-일}-헥산산;
3-페닐-3-{5-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-프로필]-인돌-1-일}-프로피온산;
3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-[5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-프로피온산;
3-(5-에톡시-피리딘-3-일)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
3-피리딘-4-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
3-피리딘-2-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-아크릴산;
6-(2-히드록시-에틸)-2,3-디히드로-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4-카르복실산t-부틸 에스테르;
3-{5-[2-(6-메틸아미노-피리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-퀴놀린-3-일-프로피온산;
또는 그 약학적 허용 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드럭을 포함한다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은
3-(3-메톡시-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
3-퀴놀린-3-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
3-피리딘-3-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
3-피리딘-2-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
3-{5-[2-(6-메틸아미노-피리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-퀴놀린-3-일-프로피온산;
또는 그 약학적 허용 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드럭이다.
또한, 본 발명이 입체 이성체 및 광학 이성체, 예를 들어, 거울상 이성체들의 혼합물 및 개개의 거울상 이성체, 및 부분입체 이성체를 포함하는 것을 고려한다는 점이 이해되어야 한다. 상기 이성체들은 선택된 본 발명의 일련의 화합물 중의 구조적 비대칭성의 결과로서 나타나는 것이다.
임의의 변수가 임의의 구성요소 또는 화학식(IV)에서 1 회 이상 발생하는 경우에, 각 발생시의 그 정의는 매 다른 발생시의 그 정의와 독립적이다. 또한, 치환체 및/또는 변수의 조합은 그러한 조합이 안정한 화합물로 귀결되는 경우에만 허용된다.
본 명세서에서 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용하는 용어 "알킬"은 12 개 이하의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 8 개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 모두의 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등이 있다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "알케닐"은, 그 사슬 길이가 거기에 한정되지 않는다면, 2 내지 20 개의 탄소원자의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 의미한다. 예를 들어, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 알케닐 사슬은 2 내지 10 개의 탄소원자 길이를 갖는 것이 바람직하고, 2 내지 8 개의 탄소원자 길이를 갖는 것이 더욱 바람직하며, 2 내지 4 개의 탄소원자 길이를 갖는 것이 가장 바람직하다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "알콕시"는, 그 사슬 길이가 거기에 한정되지 않는다면, 산소원자에 결합된 1 내지 20 개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 의미한다. 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 알콕시 사슬은 1 내지 10 개의 탄소원자 길이를 갖는 것이 바람직하고, 1 내지 8 개의 탄소원자 길이를 갖는 것이 더욱 바람직하다.
본 명세서에서 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용하는 용어 "아릴"은 고리 부분에 6 내지 12 개의 탄소, 바람직하게는 고리 부분에 6 내지 10 개의 탄소를 함유하는 모노사이클 또는 바이사이클 방향족기를 지칭하는 것이다. 예를 들어, 페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸 등이 있다.
본 명세서에서 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용하는 용어 "아릴옥시"는 산소원자에 결합된 것으로서 고리 부분에 6 내지 12 개의 탄소, 바람직하게는 고리 부분에 6 내지 10 개의 탄소를 함유하는 모노사이클 또는 바이사이클 방향족 기를 지칭하는 것이다. 예를 들어, 페녹시, 나프톡시 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14 개의 고리 원자를 갖고; 사이클 배열 중에 공유된 6, 10 또는 14 개의 л전자를 함유하며; 탄소원자 및 1, 2 또는 3 개의 산소, 질소 또는 황 헤테로원자를 함유하는 기를 지칭한다. 상기 헤테로아릴 기의 예로는 티에닐, 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 퓨릴, 피라닐, 이소벤조퓨라닐, 벤족사졸릴, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티이닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 4H-카르바졸릴, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 이속사졸릴, 퓨라자닐 및 페녹사지닐 기 등이 있다.
본 명세서에서 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용하는 용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 벤질, 페닐에틸 또는 2-나프틸메틸 등과 같이 아릴 치환체를 갖는 전술한 바와 같은 C1-6알킬기를 지칭한다.
본 명세서에서 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용하는 용어 "시클로알킬"은 3 내지 9 개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬기를 지칭한다. 대표적인 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 및 시클로노닐이 있다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은, 지시가 있는 경우를 제외하고는, 안정한 5- 내지 7-원 모노- 또는 바이사이클 또는 안정한 7- 내지 10-원 바이사이클 헤테로사이클 고리 시스템을 지칭하는데, 그것의 임의의 고리는 포화 또는 불포화일 수 있고, 탄소원자 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자로 구성되며, 이 때, 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 또 질소 헤테로 원자는 임의로 4 차화될 수 있다. 또, 상기 정의된 임의의 헤테로사이클 고리가 벤젠 고리에 융합된 임의의 바이사이클 기를 포함한다. 특히 유용한 것은 1 개의 산소 또는 황, 1 내지 3 개의 질소원자, 또는 1 또는 2 개의 질소원자와 결합된 1 개의 산소 또는 황을 포함하는 고리이다. 상기 헤테로사이클 고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소원자에 부착될 수 있는데, 그 결과 안정한 구조를 형성하게 된다. 그러한 헤테로사이클기의 예로는 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 피롤릴, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 퀴누클리디닐, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 크로마닐, 벤즈이미다졸릴, 티아디아졸릴, 벤조피라닐, 벤조티아졸릴, 벤조[b]티오페닐, 벤조[2,3-c]1,2,5-옥사디아졸릴, 벤족사졸릴, 퓨릴, 테트라히드로퓨릴, 테트라히드로피라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 설폭사이드, 티아모르폴리닐 설폰 및 옥사디아졸릴 등이 있다. 모르폴리노는 모르폴리닐과 동일한 것이다.
본 명세서에서 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용하는 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 플루오르 또는 요오드를 지칭하는 것이다. 플루오르가 바람직하다.
본 명세서에서 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용하는 용어 "모노알킬아미노"는 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 하나의 알킬기로 치환된 아미노기를 지칭한다.
본 명세서에서 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 사용하는 용어 "디알킬아미노"는 각각 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 두 개의 알킬기로 치환된 아미노기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "히드록시알킬"은 하나 이상의 히드록실 부분으로 치환된 전술한 알킬기 중 임의의 것을 지칭한다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "카르복시알킬"은 하나 이상의 카르복실산 부분으로 치환된 전술한 알킬기 중 임의의 것을 지칭한다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 염소, 브롬, 플루오르 또는 요오드(플루오르 및 염소가 바람직함)로 치환된 전술한 알킬기 중 임의의 것을 지칭한다. 예를 들어, 클로로메틸, 요오도메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 2-클로로에틸 등이 있다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "할로알콕시"는 산소원자에 결합된 전술한 할로알킬기 중 임의의 것을 지칭한다. 예를 들어, 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시 등이 있다.
또한, 본 발명은 화학식(IV)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 화학식(V)의 화합물 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물을 화학식(VI) 또는 화학식(X)의 화합물 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물과 반응시켜 화학식(IV)의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다:
상기 식들에서, R1, R2, R3, R4, R5, R10, R11, R12, R13, R14, R15, i, j 및 k는 전술한 정의와 같다.
또한, 본 발명은 화학식(IV)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 화학식(V)의 화합물 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물을 화학식(IX)의 화합물 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물과 반응시킨 후, 보호기를 포함하는 R35를 제거하여 화학식(IV)의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다:
화학식 V
상기 식들에서, R1, R2, R3, R4, R5, R10, R11, R12, R13, R14, R16, R19, R20, i, j 및 k는 전술한 정의와 같고, R35는 알킬, 아릴, 알킬아릴 또는 아릴알킬이다.
또한, 본 발명은 화학식(IV)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 화학식(V)의 화합물 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물을 화학식(VII)의 화합물 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물과 반응시켜 화학식(IV)의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다:
화학식 V
상기 식들에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14,R16, i, j, k, m 및 n은 전술한 정의와 같다.
또한, 본 발명은 화학식(IV)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 화학식(VIII)의 화합물 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물을 R15NCO(여기에서, R15는 청구범위 제1항에서 정의한 바와 같음)와 반응시켜 청구범위 제1항의 치환된 인돌 화합물을 형성시키는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다:
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, i, j, k, m 및 n은 청구범위 제1항에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식(I) 내지 (VII)로 나타낸 일반적인 과정에 따라 제조할 수 있다. 여기에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R16, n, m, i, j, X 및 W는 전술한 정의와 같다. 전술하지 않았으나, 하기 반응식에 사용되는 추가의 R-기의 정의는 다음과 같다:
R17, R18, R19, R20, R24및 R25는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 알킬이고;
R21은 트리알킬실릴 또는 알킬오르토포르메이트이며; 바람직하게는 트리메틸실릴 또는 (C1-6)알킬오르토포르메이트이고;
R22는 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 지방족 고리 시스템이며;
R23은 보호기, 예를 들어, 트리알킬실릴, 예컨대, 트리메틸실릴, 트리이소프로필실릴; 벤질 또는 설포닐이고;
R26은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 지방족 고리 시스템이며;
R27, R28, R29, R30및 R31은 독립적으로 수소, 할로겐, 알콕시아릴 또는 지방족 고리 시스템이고;
R30및 R31은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 지방족 고리 시스템이며;
R32는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알킬 또는 할로알콕시이고;
R33은 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알킬 또는 할로알콕시이며, 바람직하게는 할로겐이고;
R34및 R35는 독립적으로 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴, 알킬아릴 또는 아릴알킬이며;
o 및 p는 0, 1 또는 2이다.
반응식(Ia), (Ib), (Ic), (Id) 및 (Ie)는 본 발명의 화합물을 제조하는 합성 단계들을 개괄한다. 여기에서, X는 O이고, W는이다.
반응식(Ia)에서, 소듐 비카르보네이트와 같은 염기 및 t-아밀 알콜과 같은 적당한 용매의 존재하에 2-클로로피리딘 N-옥사이드 유도체(1)을 아미노알킬 알콜(2)로 환류시켜 화합물(3)을 수득한다. 그 다음, 표준 환원 조건을 이용하여 화합물(3)을 피리디닐 아미노알킬 알콜(4)로 전환시킨다. 바람직한 조건은 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 및 에탄올과 같은 용매의 존재하에 화합물(3)을 시클로헥센으로 처리하는 것을 포함한다.
반응식(Ib)에서, 먼저 당업계에 주지된 조건을 이용하여 2-아미노-5-메틸피리딘 유사체(5)를 t-부틸옥시카르보닐(Boc)로 보호(Greene, T. W. and Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2ndedition, John Wiley and Sons, Inc., New York (1991))한 후, 소듐 하이드라이드와 같은 염기 및 테트라히드로퓨란(THF) 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 용매의 존재하에 요오도메탄과 같은 알킬 할라이드로 처리하여 화합물(6)을 수득한다. 테트라히드로퓨란(THF)과 같은 용매 중에서 디에틸 카르보네이트 및 리튬 디이소프로필아미드(LDA)와 같은 염기와 화합물(6)을 반응시킴으로써 화합물(6)을 화합물(7)로 전환시킨다. 예컨대, 메틸렌 클로라이드 중의 트리플루오로아세트산과 같은 당업계에 주지된 표준 방법(Greene, T. W. and Wuts, P. G. M., supra)으로 화합물(7)의 Boc 보호기를 제거한다. 그 다음, 테트라히드로퓨란(THF) 중의 리튬 암모늄 하이드라이드(LAH)와 같은 표준 조건으로 상기 에스테르를 환원시켜 화합물(8)을 수득한다. 대안적으로, 테트라히드로퓨란과 같은 용매 중에서 리튬 보로하이드라이드와 같은 환원제로 화합물(7)을 처리함으로써 화합물(9)를 수득할 수 있다.
반응식(Ic)에서, 테트라히드로퓨란과 같은 용매 중에서 리튬 보로하이드라이드와 같은 환원제로 화합물(10) (Miller, H.; Manley, P. J., PCT Int. Appl. 2000,40 pp. WO 00/33838) 을 처리함으로써 화합물(11)을 수득한다.
반응식(Id)에서, 에탄올과 같은 용매를 사용하는 팔라듐 촉매의 존재하 수소화와 같은 적당한 조건하에서 3-히드록시-6-메틸-2-니트로피리딘 유도체(12a)를 환원시켜 화합물(12b)를 수득한다. 물 및 2-부탄온과 같은 적당한 용매 중에서 소듐 비카르보네이트와 같은 염기의 존재하에서, 클로로아세틸 클로라이드와 같은 2-할로산 클로라이드(12c)와 화합물(12b)(L. Savelon, et. al., Biorganic and Medicinal Chemistry, 6,133, (1998))를 반응시킴으로써 화합물(13)을 수득한다. THF와 같은 적당한 용매 중에서 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 적당한 시약과 화합물(13)을 반응시켜 화합물(14)를 수득한다. 적당한 조건을 이용하여 Boc와 같은 보호기를 도입하여 화합물(14)를 보호함으로써 화합물(15)를 수득한다(Greene, T. W. and Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2ndedition, John Wiley and Sons, Inc., New York (1991)). LDA와 같은 염기를 사용하여 탈양성자화시키는 것과 같은 적당한 조건하에서 화합물(15)를 알킬화시킨 후, 디알킬카르보네이트와 같은 알킬화제와 반응시켜 화합물(16)을 수득한다. 테트라히드로퓨란과 같은 용매 중에서 리튬 보로하이드라이드와 같은 적당한 환원제를 사용하여 화합물(16)을 환원시킴으로써 화합물(17)을 수득한다.
반응식(Ie)에서, N,N-디메틸포름아미드(DMF)와 같은 적당한 용매 중에서 할로알킬카르복실 에스테르(19) 및 소듐 하이드라이드와 같은 염기와 5-벤질옥시인돌과 같은 보호된 인돌(18)(P는 보호기임)을 반응시켜 화합물(20)을 수득한다. 당업계에 주지된 조건(Greene, T. W. and Wuts, P. G. M., supra)을 이용하여 보호기를 제거함으로써 화합물(21)을 수득한다. 예를 들어, 에탄올 또는 테트라히드로퓨란과 같은 용매 중에서 촉매로서 탄소상 팔라듐을 사용하는 접촉 수소화를 통하여 벤질 에테르의 탈보호를 수행한다. 미츠노부 커플링 과정(Mitsunobu, O., Synthesis, 1 (1981))을 이용하여 화합물(21)을 화합물(4)에 커플링시킴으로써 화합물(22)를 수득한다. 바람직한 커플링 조건은 디에틸 아조디카르복실레이트, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 또는 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘과 같은 아조디카르보닐시약, 및 테트라히드로퓨란 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 적당한 용매 중의 트리페닐포스핀 또는 트리-n-부틸포스핀과 같은 트리아릴포스핀 또는 트리알킬포스핀을 사용하는 것을 포함한다. 메탄올 및 물과 같은 용매 중의 소듐 히드록사이드와 같은 표준 과정을 이용하여 화합물(22)를 화합물(23)으로 임의로 전환시킨다. 대안적으로, 미츠노부 커플링 과정(Mitsunobu, O., Synthesis, 1 (1981))을 이용하여 화합물(21)을 화합물(8) 또는 (11)에 커플링시킴으로써 화합물(24)를 수득한다. 바람직한 커플링 조건은 디에틸 아조디카르복실레이트, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 또는 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘과 같은 아조디카르보닐 시약, 및 테트라히드로퓨란 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 적당한 용매 중의 트리페닐포스핀 또는 트리-n-부틸포스핀과 같은 트리아릴포스핀 또는 트리알킬포스핀을 사용하는 것을 포함한다. Z=Boc인 경우에, 표준 탈보호 조건(Greene, T. W. and Wuts, P. G. M., supra)을 이용하여 화합물(24)를 임의로 탈보호시킨 후, 메탄올 및 물과 같은 용매 중에서 소듐 히드록사이드와 같은 표준 조건을 이용하여 선택적 가수분해를 수행함으로써 화합물(25)를 수득한다.
반응식(II)는 본 발명의 화합물을 제조하는 합성 단계들을 개괄한다. 여기에서, X는 O이고, W는이다.
미츠노부 커플링 과정(Mitsunobu, O., Synthesis, 1 (1981))을 이용하여 화합물(21)을 벤질옥시카르보닐(Cbz) 보호된 아미노 알콜(26)과 커플링시킴으로써 화합물(27)을 수득한다. 바람직한 커플링 조건은 디에틸 아조디카르복실레이트, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 또는 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘과 같은 아조디카르보닐 시약, 및 테트라히드로퓨란 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 적당한 용매 중의 트리페닐포스핀 또는 트리-n-부틸포스핀과 같은 트리아릴포스핀 또는 트리알킬포스핀을 사용하는 것을 포함한다. 에탄올 또는 테트라히드로퓨란과 같은 용매 중에서 촉매로서 탄소상 팔라듐을 사용하는 수소화와 같은 표준 탈보호 조건을 이용하여 화합물(27)을 탈보호시킴으로써 화합물(28)을 수득한다. 아세토니트릴과 같은 용매 중에서 화합물(28)을 이소시아네이트 유사체(29)로 처리함으로써 화합물(30)을 수득한다. 메탄올 및 물과 같은 용매 중의 소듐 히드록사이드와 같은 표준 가수분해 과정을 이용하여 화합물(30)을 화합물(31)로 임의로 전환시킨다.
반응식(IIIa), (IIIb) 및 (IIIc)는 본 발명의 화합물을 제조하는 합성 단계들을 개괄한다. 여기에서, X는 O이고, W는이다.
반응식(IIIa)에서, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 팔라듐(II) 및 코퍼 요오다이드와 같은 적당한 시약을 사용하는 크로스 커플링 조건하에서 트리메틸실릴아세틸렌 또는 트리알킬옥시프로핀과 같은 보호된 아세틸렌(33)과 아릴 할라이드(32)를 반응시켜 보호된 아릴아세틸렌 화합물(34)을 수득한다(Sonogashira,K., Tetrahedron Lett. 1975,50, 4467-70). 염기 또는 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 같은 다양한 조건하에서 화합물(34)의 트리메틸실릴기의 제거를 수행하여 화합물(35)를 수득한다(Greene, T. W. and Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2ndedition, John Wiley and Sons, Inc., New York (1991)). 부틸리튬 또는 LDA와 같은 염기의 존재하에 알킬 할로포르메이트와 같은 적당한 시약으로 화합물(35)를 처리함으로써 화합물(36)을 수득한다. 대안적으로, p-톨루엔설폰산과 같은 적당한 산으로 아릴 트리에톡시프로핀(34)를 처리함으로써 화합물(36)을 수득할 수 있다.
반응식(IIIb)에서, 톨루엔과 같은 용매 중에서 카르보닐클로로비스-(트리페닐포스핀)-로듐(I)과 같은 촉매의 존재하에 지방족 아세틸렌(37) 또는 방향족 아세틸렌(37)(반응식(IIIa)에 기술된 방법을 사용하여 합성함)을 알킬클로로포르메이트로 처리하여 화합물(38)을 수득한다.
반응식(IIIc)에서, 트리페닐포스핀 및 카르본테트라브로마이드와 같은 적당한 시약으로 지방족 또는 방향족 알데히드(39)를 처리하여 화합물(40)을 수득한다. n-부틸리튬과 같은 적당한 염기로 화합물(40)을 처리하여 화합물(41)을 수득한다. n-부틸리튬 또는 LDA와 같은 적당한 염기와 화합물(41)을 반응(Corey, E. J. ; Fuchs, P. L., Tetrahedron Lett. (1972), (36), 3769-72)시킨 후, 에틸 클로로포르메이트와 같은 알킬 할로포르메이트와 반응시켜 화합물(42)를 생성시킨다.
반응식(IIId)에서, 알킬클로로포르메이트 또는 디알킬카르보네이트 및 테트라히드로퓨란과 같은 용매 중의 소듐 하이드라이드와 같은 염기로 방향족 또는 지방족 케톤(43)을 처리하여 화합물(44)를 수득한다. 그 다음, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 트리플루오로메탄설포네이트 언하이드라이드 및 트리페닐포핀 옥사이드로 화합물(44)를 처리하여 화합물(42)를 수득한다(Hendrickson, J.,Synthesis, 1989, 217).
반응식(IIIe)에서, 미츠노부 커플링 과정(Mitsunobu, O., Synthesis, 1 (1981))을 이용하여 화합물(9) 또는 (11) 또는 (17)을 3-메틸-4-니트로-페놀 유도체(45)와 커플링시킴으로써 화합물(46)을 수득한다. 바람직한 커플링 조건은 디에틸 아조디카르복실레이트, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 또는 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘과 같은 아조디카르보닐 시약, 및 테트라히드로퓨란 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 적당한 용매 중의 트리페닐포스핀 또는 트리-n-부틸포스핀과 같은 트리아릴포스핀 또는 트리알킬포스핀을 사용하는 것을 포함한다. 화합물(46)을 피롤리딘 및 디메톡시메틸 디메틸아민으로 처리하여 상응하는 에나민을 수득한후, 에탄올과 같은 용매 및 탄소상 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 수소화시키는 것과 같은 표준 환원 조건을 이용하여 화합물(47)을 수득할 수 있다(Batcho, A., Batcho, Andrew D.; Leimgruber, Willy., Org. Synth. 1985, 63, 214-25). 그 다음, THF 또는 DMF와 같은 용매 중에서 세슘 플루오라이드 또는 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 같은 염기의 존재하에 화합물(47)을 적당히 치환된 프로피올레이트(36) 또는 (42)와 반응시켜 화합물(48)을 수득한다. 대안적으로, 톨루엔과 같은 용매 중에서 카르보닐클로로비스-(트리페닐포스핀)-로듐(I)과 같은 촉매를 사용하여 화합물(47)을 치환된 비닐할라이드 에스테르(38)로 처리함으로써 화합물(48)을 수득한다.
그 다음, 탄소상 팔라듐과 같은 촉매의 존재하 수소화와 같은 처리를 통하여 화합물(48)을 임의로 환원시킨 후, 상기 니이트(neat) 화합물을 180℃로 가열하는 것과 같은 탈보호 조건에 의하여 수행할 수 있는 Boc 제거 과정을 수행함으로써 화합물(49a) 또는 (49b)를 수득한다. 그 다음, 메탄올 및 물과 같은 용매 중에서 포타슘 히드록사이드와 같은 염기의 존재하에 화합물(49a) 또는 (49b)를 임의로 가수분해시켜 화합물(50a) 또는 (50b)를 수득한다.
반응식(IVa), (IVb), (IVc) 및 (IVd)는 본 발명의 화합물을 제조하는 합성 단계들을 개괄한다. 여기에서, X는 C이고, W는이다.
반응식(IVa)에서, 리튬 헥사메틸디실라잔과 같은 염기의 존재하에 트리이소프로필실릴클로라이드를 사용하는 것과 같은 표준 조건 하에서 5-할로인돌 유도체(51)을 보호시켜 보호된 화합물(52)를 수득한다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)과 같은 촉매의 존재하에 화합물(52)를 3-시아노프로필 징크 브로마이드와 같은 시아노알킬 징크 할라이드(53)과 커플링시켜 화합물(54)를 제공한다. 알킬 마그네슘 할라리드와 같은 적당한 조건 하에 화합물(54)를 처리한 후, 물로 급냉시켜 화합물(55)를 수득한다. 마지막으로, 에탄올과 같은 용매 중에서 L-프롤린과 같은 염기의 존재하에 화합물(55)를 치환된 2-아미노-피리딘-3-카르발데히드(56)으로 응축시켜 화합물(57) 및 (58)의 혼합물을 수득한다.
반응식 IVb에서, 화합물 58은 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에, 불화테트라부틸암모늄, 또는 불화세슘과 같은 염기 존재하에, 페닐 프로핀산 에틸 에스테르와 같은 치환된 프로핀산 에스테르(36 또는 42)로 처리하여 E/Z 이성질체 혼합물로서 화합물(59)를 제공한다. 화합물(59)은 메탄올과 같은 용매로 탄소상의 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 수소첨가와 같은 표준 환원 조건하에서 환원되어 화합물(60)을 제공한다. 메탄올 또는 THF와 같은 적당한 용매 중에 수성 수산환리튬 또는 수산화나트륨과 같은 적당한 조건하에서 화합물(60)의 선택적 가수분해를 하여 화합물(61)을 제공한다.
반응식 IVc에서, 화합물(57)은 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에 불화테트라부틸암모늄과 같은 시약으로 적당한 조건하에서 탈보호시켜 화합물(62)를 제공한다. 이후 화합물(62)은 DMF와 같은 용매 중에 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에 3-브로모-프로피온산 에틸 에스테르와 같은 알킬 할라이드(19)로 처리하여 화합물(63)을 제공한다. 화합물(63)은 메탄올 또는 에틸 아세테이트와 같은 용매로 탄소상의 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 수소첨가와 같은 표준 환원 조건하에서 환원하여 화합물(64)를 제공한다. 화합물(64)의 선택적 가수분해는 메탄올 또는 THF와 같은 적당한 용매 중에 수성 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 적당한 조건하에서 수행하여 화합물(65)을 제공한다.
반응식 IVd에서, 화합물(57)은 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에 불화테트라암모늄 또는 불화세슘과 같은 염기 존재하에 페닐 프로핀산 에틸 에스테르와 같은 치환된 프로핀산 에스테르(36 또는 42)로 처리하여 E/Z 이성질체 혼합물로서 화합물(66)을 제공한다. 화합물(66)은 메탄올 또는 에틸 아세테이트와 같은 용매로 탄소 상의 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 수소 첨가와 같은 표준 환원 조건하에서 환원시켜 화합물(67 및 68)의 혼합물을 제공한다. 분리 없이, THF 또는 메탄올 중의 수성 수산화리튬 또는 수산화 나트륨 용액과 같은 염기성 조건하에, 화합물(67 및 68)의 혼합물의 선택적 가수분해는 부 생성물로서 화합물(70)과 함께 주 생성물로서 화합물(69)을 제공한다.
반응식 V는 X가 O이고, W는 다음의 화학식인 본 발명의 화합물을 제조하기위한 합성 단계를 설명한다:
반응식 V에서, 보호된 5-히드록실인돌 화합물(18)은 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에 불화테트라부틸암모늄 또는 불화세슘과 같은 염기 존재하에 페닐 프로핀산 에틸 에스테르와 같은 치환된 프로핀산 에스테르(36 또는 42)로 처리하여 E/Z 이성질체 혼합물로서 화합물(71)을 제공한다. 화합물(71)은 메탄올 또는 에틸 아세테이트와 같은 용매로 탄소 상의 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 수소 첨가와 같은 표준 환원 조건하에서 환원시켜 화합물(72)을 제공한다. 화합물(72)은 미츠노부 커플링 공정(Mitsunobu, O., Synthesis, 1(1981))을 이용하여 화합물(11 또는 17)로 커플링시켜 화합물(73)을 제공한다. 바람직한 커플링 조건은 디에틸 아조디카르복실레이트, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 또는 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘과 같은 아조디카르보닐 시약 및 테트라히드로푸란 또는 염화메틸렌과 같은 용매 중에 트리페닐포스핀 또는 트리-n-부틸포스핀과 같은 트리알킬포스핀 또는 트리아릴포스핀을 이용하는 것을 포함한다. 화합물(73)의 탈보호는 200 ℃에서 톨루엔 중의 DMF와 같은 용매 중에 구리(I) 트리플루오르메탄술포네이트로 수행하여 화합물(74)을 제공한다. THF 또는 메탄올 중의 수성 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 염기성 조건하에서 화합물(74)의 선택적 가수분해를 하여 화합물(75)를 제공한다.
반응식(VI)은 X는 NR이고, R6 및 F7은 카르보닐을 형성하기 위하여 조합되며, W는 다음의 화학식과 같은 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 합성 단계를 설명한다.
반응식 VI에서, 5-니트로인돌 유도체(76)는 수화나트륨과 같은 염기 존재하에 알킬할라이드(19)로 처리하여 화합물(77)을 제공한다. 화합물(77)은 에탄올 또는 메탄올과 같은 적당한 용매로 활성화된 탄소상의 팔라듐과 같은 촉매로 수소 첨가와 같은 표준 조건하에서 환원하여 화합물(78)을 제공한다. 화합물(10)은 수산화나트름과 같은 적당한 조건하에서 가수분해되어 유리산을 제조하며, 이후 표준 탈보호 조건(T.W.Greene, Protective groups in organic synthesis, 1999 John Wiley & Sons, Inc.)을 이용하여 수행하는 Boc 탈보호를 하여 화합물(79)을 제공한다. 화합물(79)은 이후 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 디이소프로필에틸아민 및 디메틸포름아미드와 같은 통상의 아미드 커플링 조건하에서 화합물(78)로 커플링시켜 화합물(80)을 제공한다. 선택적으로, 화합물(80)은 물 및 메탄올과 같은 적당한 용매로 수산화나트륨과 같은 통상의 조건하에서 가수분해하여 화합물(81)을 제공한다.
반응식 VII은 X가 O, D가 O, v가 1 및 W가 다음의 화학식인 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 합성 단계를 설명한다.
반응식 VII에서, 3-메틸-4-니트로페놀 유도체(45)는 표준 미츠노부 커플링 공정(Mitsunobu, O., Synthesis, 1(1981))을 이용하여 지방족 알콜(82)로 커플링되어 화합물(83)을 제공한다. 바람직한 커플링 조건은 디에틸 아조디카르복실레이트, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 또는 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘과 같은 아조디카르보닐 시약 및 테트라히드로푸란 또는 염화메틸렌과 같은 적당한 용매중에, 트리페닐포스핀 또는 트리-n-부틸포스핀과 같은 트리알킬포스핀 또는 트리아릴포스핀을 이용하는 것을 포함한다. 화합물(83)은 피롤리딘 및 디메톡시메틸 디메틸아민 유사체로 처리하여 상응하는 엔아민(84)을 제조한 후 에탄올과 같은 용매 및 탄소상의 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 수소 첨가와 같은 표준 환원 조건하에서 처리하여 화합물(85)을 제공한다(Batcho, A., Batcho, Andrew D.; Leimgruber, Willy., Org.Synth. 1985, 63, 214-25). 화합물(85)은 약염기의 존재하에 치환된 프로피올레이트(36 또는 42)와 반응하여 E/Z 혼합물로서 상응하는 알켄(86)을 제조한다. 바람직한 조건은 테트라히드로푸란 중에 불화테트라부틸암모늄으로 화합물(85)을 처리하는 것을 포함한다. 화합물(86)은 에탄올과 같은 적당한 용매중에 탄소상의 팔라듐과 같은 촉매를 이용하여 수소 첨가와 같은 표준 조건을 이용하여 탈보호되고 환원되어 화합물(87)을 제공한다. 화합물(87)을 표준 미츠노부 커플링 공정(Mitsunobu, O., Synthesis, 1(1981))을 이용하여 N-히드록시프탈이미드로 처리하여 화합물(88)을 제공한다. 바람직한 커플링 조건은 디에틸 아조디카르복실레이트, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 또는 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘과 같은 아조디카르보닐 시약 및 테트라히드로푸란 또는 염화메틸렌과 같은 적당한 용매 중에 트리페닐포스핀 또는 트리-n-부틸포스핀과 같은 트리알킬포스핀 또는 트리아릴포스핀을 이용하는 것을 포함한다. 화합물(88)의 탈보호는 1차 아민의 존재하에 수행되어 화합물(89)를 제조하며, 바람직한 조건은 테트라히드로푸란 중의 메틸아민의 사용을 포함한다. 메탄올 중의 1H-피라졸-1-카르복스아미드 히드로클로라이드 또는 2-(3,5-디메틸피라졸일)-4,5-디히드로이미다졸 히드로브로마이드와 같은 상응하는 피라졸로 화합물(89)을 알킬화하여 화합물(90)을 제공한다. 물 존재하에 수산화리튬을 이용하여 화합물(90)의 선택적 가수분해는 화합물(91)을 제공할 수 있다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 알려진 분석방법에 의해 ανβ3또는 ανβ5세포 표면 수용체를 억제하거나 또는 길항하는 능력에 대해 시험될 수 있다. 이러한 분석은 본원의 실시예 58에 기재되어 있다.
본 발명은 또한 ανβ3또는 ανβ5세포 표면 수용체를 선택적으로 억제하거나 또는 길항함으로써 ανβ3인테그린 또는 ανβ5인테그린-매개된 조건을 처리하는 방법을 제공하며, 이 방법은 화학식 IV로 도시된 화합물의 군으로부터 선택된 화합물의 치료학적인 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 이때 화학식 IV의 1 이상의 화합물은 1 이상의 비독성, 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제 및/또는 아쥬반트 및 필요하다면 다른 활성 성분과 회합하여 투여한다.
보다 구체적으로, 본 발명은 ανβ3세포 표면 수용체의 억제 방법을 제공한다. 보다 바람직하게는, 본 발명은 뼈흡수 억제, 골다공증의 치료, 암의 체액 고칼슘혈증 억제, 파젯병 치료, 종양 전이 억제, 종양(neoplasia: 고체 종양 성장) 억제, 종양 혈관형성을 비롯한 혈관형성 억제, 당뇨 망막병증, 나이 관련 황반변성, 미숙의 망막병증 및 기타 신규 혈관 눈 질환 치료, 관절염, 건선 및 치주병 억제 및 신생내막의 증식 및 재협착을 비롯한 평활한 근육 세포 이동의 억제 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 ανβ5세포 표면 수용체의 억제 방법을 제공한다. 가장 바람직하게는, 본 발명은 면역 및 비면역 염증, 만성관절 류머티즘 및 건선과 같은 염증성 질환, 재협착, 죽상경화판에서의 모세관 증식 및 골다공증과 같은 부적절한 또는 부적당한 혈관 침입과 연관된 질병 및 고형 종양, 고형 종양 전이, 혈관섬유종, 수정체뒤섬유증식, 혈관종, 카포시육종 및 종양 성장을 보조하기 위하여 혈관신생을 필요로 하는 유사 암과 같은 암 관련 질병과 같은 병적인 상태와 관련된 혈관형성을 억제하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 당뇨 망막병증, 나이 관련 황반변성, 추정된 눈히스토플라스마증, 미숙의 망막병증 및 기타 신규 혈관 녹내장과 같은 혈관형성을 특징으로 하는 눈 질환을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 종양 성장, 전이 및 혈관형성을 비롯한 암을 치료하는 데에 유용하다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 유방암 및 전립선암을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 겸상 적혈구성 빈혈을 치료하는 데에 유용하다. ανβ3인테그린은 최근 겸상 적혈구성 빈혈을 앓고 있는 환자의 순환계내의 혈관 구조에 겸상적혈구세포(RBC)의 부착 메카니즘에 결합되었다. RBC의 부착은 고통스러운 혈관폐색성 발작 및 다중 기관 손상의 재발 에피소드에 관련되어 있다(Kaul 등, Blood 95(2):368-373(2000)). ανβ3에 결합하는 모노클로널 항체는 생체외 래트의 막창자간막 바스클라투어(vasclature)에서 겸상적혈구 RBC의 부착을 억게하는 것으로 보여진다. 혈관 성분에 겸상적혈구의 부착을 돕는 ανβ3인테그린을 차단함으로써 겸상적혈구 빈혈의 유해한 효과의 감소가 실현된다.
본 발명의 화합물은 또한 중추신경계(CNS) 관련 질병의 치료에 유용하다. 이러한 CNS 관련 질병의 치료는 알쯔하이머 질환 및 파킨슨 질환을 비롯한 퇴행성신경질환의 치료 뿐 아니라 중풍과 관련된 신경세포 소실의 치료 또는 예방, 허혈, CNS 외상, 저혈당증 및 외과 수술의 치료 또는 예방, 마비를 비롯한 정신분열병, 불안, 경련, 만성 고통, 정신병 치료 뿐 아니라 흥분 아미노산의 과자극의 역효과 치료 또는 예방 및 아편제제 내성 억제를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
α4 인테그린의 활성과 CNS에서의 염증성 환부의 설립 사이에 상관관계가 있다는 것을 연구 결과는 보여주었다. Brocke, S. 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96:6896-6901 (1999). 구체적으로, CD44 및 α4 인테그린에 대해 지시된 항체는 CNS에서의 염증성 환부 설립과 관련된 수개의 방법으로 간섭할 수 있어서 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE), 다발 경화증과 유사한 CNS의 염증성 질환을 억제한다. Brocke 6899.
Relton과 동료들은 또한 α4 인테그린 활성의 억제가 허혈 뇌 손상에 대해 뇌를 보호하여 급성 뇌 손상의 인자로서 α4 인테그린을 포함한다는 것을 보였다. Relton 등, Stroke 32(1):199-205(2001).
본 발명의 화합물은 약 0.01 mg/kg(체중) 내지 약 300 mg/kg의 투여 범위, 바람직하게는 1.0 mg/kg 내지 100 mg/kg내의 유효량으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 일일 1회 투여로 투여할 수 있거나, 또는 일일 전체 투여를 일일 2, 3 또는 4회로 나누어 투여할 수도 있다.
본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 화합물의 유익한 효과를 누릴 수 있는 임의 동물에 투여될 수 있다. 상기 동물 중에서 인간이 가장 주요하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 원하는 목적을 달성하는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 투여는 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복막내, 경피, 입안 또는 눈 경로에 의한 것일 수 있다. 대안으로 또는 동시에, 경구 경로로 투여될 수 있다. 투여량은 수여자의 나이, 건강 및 체중, 있다면 동시 치료 종류, 치료 빈도수 및 원하는 효과의 성질에 따라 달라질 것이다.
약리학적으로 활성인 화합물 외에, 화합물의 약학 제제는 약학적으로 사용될 수 있는 제제로의 활성 화합물의 제조를 촉진하기 위하여 부형제 및 보조제를 포함하는 적당한 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 본 발명의 약학 제제는 예컨대, 통상의 혼합, 과립화, 당의정 제조, 용해 또는 냉동건조 공정으로 그 자체로 알려진 방법으로 제조된다. 따라서, 경구 용도의 약학 제제는 정제 또는 당의정 코어를 얻기 위하여, 원한다면 또는 필요하다면, 적당한 보조제를 첨가한 후, 활성 화합물을 고체 부형제와 배합합으로써, 선택적으로 결과 혼합물을 분쇄하고 과립 혼합물을 가공함으로써 얻을 수 있다.
구체적으로, 적당한 부형제는 사카라이드와 같은 충전제, 예를 들어, 락토스, 또는 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로스 제제 및/또는 칼슘 포스페이트, 예를 들어, 트리칼슘 포스페이트 또는 칼슘 하이드로젠 포스페이트 및 결합제, 예컨대 옥수수 전분, 밀전분, 쌀전분, 감자전분을 이용한 전분 페이스트, 젤라틴,트래거캔스 고무, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐 피롤리돈이다. 원한다면, 붕해제가 첨가될 수 있으며, 예컨대, 전술한 전분 및 카르복시메틸 전분, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 이들의 염, 예컨대 알긴산나트륨이 첨가될 수 있다. 보조제는, 무엇보다도, 유동 제어제 및 윤활제, 예를 들어 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 이들의 염, 예를 들어 스테아르산 마그네슘 또는 스테아르산 칼슘 및/또는 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다. 당의정 코어는 원한다면 위즙에 내성이 있는 적당한 피복물이 있는 것이 제공된다. 이러한 목적에서, 농축 사카라이드 용액이 사용될 수 있는데, 상기 용액은 선택적으로 아라비아검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 래커 용액 및 적당한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 포함할 수 있다. 위즙에 내성인 피복물을 제조하기 위하여, 적당한 셀룰로스 제제의 용액, 예를 들어, 아세틸셀룰로스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트가 사용된다. 염료 재료 또는 안료가 예를 들어 활성 화합물 투여의 배합을 특징화하기 위하여 또는 확인하기 위하여 정제 또는 당의정 피복물에 첨가될 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 다른 약학 제제는 젤라틴으로 만들어진 푸시핏(push-fit) 캡슐 및 젤라틴과 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소화제로 만들어진 연질의 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸시핏 캡슐은 락토스, 스타치와 같은 결합체 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테라레이트와 같은 윤활제 및 선택적으로 안정화제와 같은 충전제와 혼합될 수 있는 과립 형태의 활성 화합물을 포함할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 지방유 또는 액체 파라핀과 같은 적당한 액체에 용해되거나 현탁되는 것이 바람직하다. 추가로, 안정화제가 첨가될 수 있다.
비경구 투여의 적당한 제형은 수용성 형태, 예를 들어 수용성 염 및 알칼리 용액에서의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 알칼리 염은 예컨대, 트리스, 콜린, 히드록시드, 비스-트리스 프로판, N-메틸글루카민 또는 아르기닌으로 제조된 암모늄염을 포함할 수 있다. 또한, 적절한 유성 주사 현탁액으로서 활성 화합물의 현탁액이 투여될 수 있다. 적당한 친유성 용매 또는 비히클은 지방유, 예를 들어, 참기름 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들어, 에틸 올레이트 또는 트리글리세라이드 또는 폴리에틸렌 글리콜-400(화합물은 PEG-400에 용해됨)을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액, 에컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 및/또는 덱스트란의 점도를 증가시키는 물질을 포함할 수 있다. 선택적으로 현탁액은 또한 안정화제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 방울로, 또는 연고, 겔, 리포솜 또는 생체적합성 중합체 디스크, 펠렛으로, 콘택트 렌즈내에 담지되어, 동물 및 인간의 눈에 투여될 수 있다. 안구내 조성물은 당업자가 통상의 기준을 이용하여 선택할 수 있는 생리학적 적합성 안약 비히클을 포함할 수도 있다. 비히클은 물, 폴리에테르, 에컨대, s 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴리비닐, 예컨대, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 셀룰로스 유도체, 예컨대, 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 석유 유도체, 예컨대, 미네랄 오일 및 백색 바셀린, 동물지방, 예컨대, 라놀린, 식물 지방, 예컨대, 땅콩 오일, 아클릴산과 같은 중합체, 예컨대, 카르복실폴리메틸렌 겔, 폴리사카라이드, 예컨대, 덱스트란 및 글리코스아미노글리칸, 예컨대 염화나트륨 및 염화칼륨, 염화아연 및 완충액, 예컨대 중탄산나트륨 또는 나트륨 락테이트를 비롯한 알려진 안과 비히클로부터 선택될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 고분자량 분자가 또한 사용될 수 있다. 조성물에서 본 발명의 화합물을 불활성화하지 않는 생리학적 적합성 방부제는 클로로부탄올과 같은 알콜, 벤즈알코늄 클로라이드 및 EDTA 또는 당업자에게 알려진 기타의 적절한 방부제를 포함한다.
다음의 실시예는 설명을 위한 것이며, 본 발명의 방법 및 조성물을 제한하려는 것은 아니다. 기타의 적절한 변경 및 다양한 조건 및 파라미터의 적용이 통상 고려되며 당업자에게 본 발명의 요지 및 범위내에서 명백할 것이다.
실시예 1
3-{5-[3-(2-피리딜아미노)프로폭시]인돌릴}프로판산 암모늄염
a) 2-(3-히드록시프로필)아미노피리딘 N-옥시드
t-아밀 알콜(20 ㎖)중의 2-클로로피리딘-N-옥시드 염산(3.32 g, 20 mmol), 3-아미노-1-프로판올(3.06 ㎖, 40 mmol), NaHCO3(8.4 g, 100 mmol)의 혼합물을 가열하여환류하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각하고, 메틸렌 클로라이드(100 ㎖)로 희석한 후, 흡입 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여과물을 농축하고 메틸렌 클로라이드로부터 2회 재농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트 및 헥산으로부터 재결정하고 여과에 의해 수집한 후, 에틸아세테이트로 세척하고 고진공하에서 건조하여 담황색 고체의 표제 화합물을 얻었다(3.2 g, 95 %).1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.07 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.32 (br s, 1H). 7.21 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.53 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.47 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 1.86 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
b) 2-(3-히드록시프로필)아미노피리딘
에탄올(50 ㎖) 중의 선행 단계에서 제조된 2-(3-히드록시프로필)아미노피리딘 N-옥시드(3.0 g, 17.9 mmol), 시클로헥센(10 ㎖, 100 mmol) 및 탄소상의 10% 팔라듐(0)(300 mg)를 가열하여 환류하였다. 2일 후, 반응 혼합물을 냉각하였다. 촉매를 셀라이트(Celite)를 통해 여과함으로써 제거하고 여과물을 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 세척하여(실리카겔, 메틸렌 클로라이드 중의 5 % 메탄올) 무색 오일의 표제 화합물(2.4 g, 88 %)을 얻었다.1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.69 (br s, 2H), 3.65 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.53 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 1.77 (t, J = 5.6 Hz, 2H).
c) 에틸 3-(5-벤질옥시)인돌릴]프로파노에이트
5-벤질옥시인돌(1.30 g, 5.82 mmol)의 용액을 질소하에서 무수 N,N-디메틸포름아미드(25 ㎖)에 용해시키고 미네랄유(0.60 g, 15 mmol) 중의 나트륨 하이드리드의 60 % 현탁액으로 처리하였다. 상온에서 1시간 교반 후, 반응을 에틸 3-브로모프로피오네이트로(1.00 ㎖, 6.96 mmol)로 처리하고 추가 18시간을 교반하였다. 이후 반응을 추가적인 나트륨 하이드리드(0.3 g, 7.5 mmol)로 처리하고 2시간 더 교반한 후 용매를 진공속에서 제거하였다. 조생성물을 메틸렌 클로라이드에서 용해시키고 10 % 수성 HCl, 물 및 브라인으로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하였다. 여과물을 증발시키고 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 메틸렌 클로라이드 : 에틸 아세테이트 용리액)에 의해 정제하여 황색 오일의 표제 화합물(0.96 g, 51 %)을 얻었다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (br d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.37 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.24 (br d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.15 (d, 1H, J 2.4 Hz), 7.10 (m, 1H). 6.96 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 6.38 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.44 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 4.21 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 2.92 (t, 2H. J = 6.9 Hz), 1.26 (m, 3H).
d) 에틸 3-(5-히드록시인돌릴)프로파노에이트
시약 에탄올(40 ㎖) 중의 선행 단계의 생성물 용액(0.94 g, 2.90 mmol) 및 탄소상의 10 % 팔라듐(0)(97 mg)을 상온 및 주위압에서 수소하에 18시간 동안 교반하였다. 반응을 셀라이트로 여과하고 증발된 여과물을 플래쉬 컬럼크로마토그래피(메틸렌 클로라이드 중의 10 % 에틸 아세테이트 용리액)로 세척하여 무색 오일의 표제 화합물(0.36 g, 53 %)을 얻었다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 (d, 1H J = 8.7 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 6.78 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, 2.2 Hz), 6.34 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 4.86 (s, 1H), 4.43 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 4.22 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 2.92 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 1.27 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
e) 에틸 3-{5-[3-(2-피리딜아미노)프로폭시]인돌릴}프로파노에이트
무수 테트라히드로푸란(25 ㎖) 중의 선행 단계의 생성물(0.35 g, 1.51 mmol) 및 실시예 1, b 단계 생성물(0.24 g, 1.58 mmol)용액을 상온에서 트리-n-부틸포스핀(0.43 ㎖, 1.72 mmol) 및 1,1-(아조디카르보닐)디피페리딘(0.43 g, 1.70 mmol)로 처리하였다. 18시간 후, 반응을 진공에서 농축시키고, 조생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:1 메틸렌 클로라이드 : 에틸 아세테이트 용리액)에 의해 정제하여 황색 오일의 표제 화합물(0.33 g, 60 %)을 얻었다. H NMR (400 MHz, CDCl3δ 8.08 (dd, 1H, J = 5 Hz, 1 Hz), 7.40 (m, 1H), 7.24 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.89 (d, 1H, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 6.55 (m, 1H), 6.41 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.39 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 4.76 (br m, 1H), 4.45 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 4.22 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.12 (m, 2H), 3.53 (dd, 2H, J = 12.6 Hz, 6.5 Hz), 2.93 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.12 (pentet, 2H, J = 6 Hz), 1.27 (m, 3H).
f) 3-{5-[3-(2-피리딜아미노)프로폭시]인돌릴}프로판산 암모늄염
선행 단계의 생성물(0.33 g, 0.90 mmol)을 메탄올(10 ㎖)에 용해하고 상온에서 1 N 수성 LiOH(2 ㎖)로 처리하였다. 18시간 후, 반응을 10 % 수성 HCl로 산성화하고, 진공에서 농축시킨 후, 조생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드 중의 15 % 메탄올 용리액)에 의해 정제하여 매우 흡습성인 고체를 얻었다. 이를 메틸렌 클로라이드과 메탄올(암모니아 가스로 포화)의 혼합물에서 용해하고 여과한 후 여과물을 진공에서 농축하여 안정한 담황색 고체의 표제 화합물(0.14 g, 42 %)을 얻었다.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.92 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.37 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 3.1 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.78 (dd, 1H, J = 8.9 Hz, 2.3 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 6.63 (br t, 1H, J = 6.3 Hz), 4.34 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 4.05 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.45 (dd, 2H, J = 12.5 Hz, 6.6 Hz), 2.71 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.02 (pentet, 2H, J = 6.5 Hz). C19H21N3O3에 대한 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.) 계산치:339.4(M+H). 실측치: 340.1.
실시예 2
3-{5-[3-(2-피리딜아미노)프로폭시]인돌릴}아세트산 암모늄염
a) 메틸 2-(5-벤질옥시인돌릴)아세테이트
5-벤질옥시인돌(0.80 g, 3.58 mmol)을 무수의 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖)에 용해한 후 주위 온도에서 광유중의 60% 수화 나트륨(0.36 g, 9.00 mmol)으로 처리하였다. 2시간 후에, 에틸 브로모아세테이트(0.45 ㎖, 4.06 mmol)를 첨가하고, 반응물을 6시간 동안 교반한 후, 추가의 수화 나트륨(0.36 g, 9.00 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 3일간 교반한 후, N,N-디메틸포름아미드를 진공중에서 제거하고, 잔사를 염화메틸렌중에 용해하였다. 생성된 용액을 10% 수성 HCI, 물, 및 염수로 세척하고, 무수의 황산 나트륨상에 건조한 후 여과하였다. 이어서, 증발된 여과물을 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖)중에 용해하고, 탄산 세슘(1.57 g, 4.80 mmol) 및 요오도메탄(0.30 ㎖, 3.75 mmol)으로 18시간 동안 주위 온도에서 처리하였다. 반응물을 진공중에서 농축한 후, 조 생성물을 염화메틸렌에 용해하고, 그 용액을 포화된 수성 중탄산염, 물, 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에 건조한 후, 여과하였다. 이어서, 증발된 여과물은 오일형의 오렌지색 표제 화합물(0.93 g, 84%)을 산출하였다.1H NMR(400 MHz, CDCl3) : δ7.46(br d, 2H, J = 7.3 Hz), 7.38(m, 2H), 7.31(d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.17(d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.14(d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.06(d, 1H, J = 3.1 Hz), 6.96(dd, 1H, J=8.9 Hz, 2.4 Hz), 6.46(d, 1H, J =3.1Hz), 5.10(s, 2H), 4.79(s, 2H), 4.20(q, 2H, J = 7.1 Hz), 1.25(t, 3H, J = 7.1 Hz).
b) 메틸 2-(5-히드록시인돌릴)아세테이트
시약 에탄올(40 ㎖)중의 전단계에서 얻은 생성물(0.92 g, 2.97 mmol)과탄소(94mg)상 10% 파라듐(O)의 용액을 수소하에서 주위 압력 및 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트상에 여과하고, 증발된 여과물을 시약 에탄올(50 ㎖)에 용해한 후, 전술한 바와 같이 탄소(170mg)상 10% 팔라듐(O)에서 24시간 동안 가수소처리 하였다. 반응물을 다시 셀라이트상에 여과하고, 증발된 여과물을 염화메틸렌중에 용해한 후, 실리카겔의 단층상에 붓고, 1:1의 염화메틸렌:에틸 아세테이트로 용출하였다. 용출물을 진공중에서 농축하면 밝은 갈색 오일인 표제 화합물(0.61 g, 93%)이 생성되었다.1H NMR(400 MHz, CDCl3) : δ7.09(d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.06(d, 1H, J = 3.1 Hz), 7.02(d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.78(dd, 1H, J = 8.7 Hz, 2.4 Hz), 6.42(m, 1H), 4.79(s, 2H), 4.21(q, 2H, J = 7.1 Hz), 1.25(m, 3H).
c) 메틸 2-{5-[3-(2-피리딜아미노)프로폭시]인돌릴}아세테이트
전단계에서 얻은 생성물(0.31 g, 1.41 mmol)과 실시예 1, 단계 b)의 생성물(0.23 g, 1.48 mmol)을 무수의 테트라히드로푸란(30 ㎖)중에 용해한 용액을 트리-n-부틸포스핀(0.41 ㎖, 1.64 mmol) 및 1,1-(아조디카보닐)디피페리딘(0.41 g, 1.63 mmol)으로 주위 온도하에서 처리하였다. 18 시간 후에, 반응물을 진공중에서 농축하고, 조 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피(1:1의 염화메틸렌:에틸 아세테이트 용출제)로 정제하면 금색 오일인 표제 화합물(0.24g, 48%)이 생성되었다.1H NMR(400 MHz, CDCl3) : δ 8. 09(m, 1H), 7.39(ddd, 1H, J = 8.3 Hz, 7.2 Hz,1.9Hz), 7.13(d, 1H, J=8.9 Hz), 7.10(d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.06(d, 1H, J = 3.1 Hz), 6.89(dd, 1H, J = 8.9 Hz, 2.3 Hz), 6.55(ddd, 1H, J = 7.1 Hz, 5.1 Hz, 0.8 Hz), 6.46(dd, 1H, J = 3.1 Hz, 0.6 Hz), 6.41(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.78(m, 3H), 4.20(q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.13(m, 2H), 3.52(dd, 2H, J = 12.6 Hz, 6.5 Hz), 2.12(pentet, 2H, J = 6.3 Hz), 2.04(s, 3H), 1.26(m, 3H).
d) 2-{5-[3-(2-피리딜아미노)프로폭시]인돌릴}아세트산 암모늄 염
전단계의 생성물(0.23 g, 0.65 mmol)을 메탄올(15 ㎖)중에 용해하고, 주의 온도에서 1N 수성 LiOH(2 ㎖)으로 처리하였다. 3일 후에, 반응물을 10% 수성 HCl로 산성화시키고, 진공중에서 농축하였다. 섬광 칼럼 크로마토그래피(용출제로서 25% 메탄올이 암모늄 기체로 포화된 염화메틸렌 사용)로 생성물을 정제하고, 농축 분획을 디옥산 중의 4 N HCl 몇방울로 처리한 후, 진공중에서 농축하면 황색 검이 생성되었다. 이것을 염화메틸렌과 메탄올의 혼합물(암모니아 기체로 포화된 것)중에 용해하고, 여과한 후, 여과물을 진공중에서 농축하면 황색 오일인 표제 화합물(0.16 g, 70%)이 생성되었다.1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) : δ7.33(m, 1H), 7.21(d, 1H, J = 2.9 Hz), 7.18(d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.02(d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.73(dd, 1H, J = 8.8 Hz, 2.1 Hz), 6.56(m, 1H), 6.45(m, 2H), 6.26(d, 1H, J = 2.8 Hz), 4.65(s, 2H), 4.03(t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.37(m, 2H), 1.96(m, 2H). 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.) C18H19N3O3의 이론치: 326.4(M+H). 실측치: 326.1.
실시예 3
3-{2-메틸-5-[3-(2-피리딜아미노)프로폭시]인돌릴}프로판산 나트륨 염
a) 3-(5-메톡시-2-메틸인돌릴)프로판산
5-메톡시-2-메틸인돌(0.50 g, 3.10 mmol)을 무수의 N,N-디메틸포름아미드(25 ㎖)에 용해하고, 주위 온도에서 광유중의 60% 수화 나트륨(0.19 g, 4.70 mmol)으로 2시간 동안 처리하였다. 에틸 3-브로모프로피오네이트(0.60 ㎖, 4.20 mmol)를 첨가하고, 반응물을 3.5시간 동안 교반하고, 추가의 수화 나트륨(0.20 g, 4.88 mmol)으로 처리한 후 24시간 동안 더 교반하였다. 진공중에서 농축한 후, 조 생성물을 염화메틸렌중에 용해하고, 용액을 묽은 수성 HCl 및 염수로 세척하고, 무수의 황산 나트륨상에 건조한 후 여과하였다. 증발된 여과물을 섬광 칼럼 크로마토그래피(1:1 헥산:에틸 아세테이트 용출제)로 정제하면 황색-오렌지색상의 고체인 표제 화합물(0.56 g, 77%)이 생성되었다.1H NMR(400 MHz, CDCl3) : δ7.16(d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.00(d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.80(dd, 1H, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 6.17(s, 1H), 4.36(t, 2H, J = 7.4 Hz), 3.83(s, 3H), 2.78(t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.41(s, 3H).
b) 3-(5-히드록시-2-메틸인돌릴)프로판산
전단계의 생성물(0.55 g, 2.36 mmol)을 질소하에 무수의 염화메틸렌(25 ㎖)중에 용해하고, -78℃로 냉각한 후, 염화메틸렌(4.8 ㎖, 4.8 mmol)중의 1N 붕소 트리브로마이드로 처리하였다. 반응물을 18시간 동안 주위 온도로 서서히 가온화 시킨 후 과량의 물로 냉각하고, 상을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에 건조하고, 여과한 후, 증발된 여과물을 섬광 칼럼 크로마토그래피(용출제로서 염화메틸렌 중의 10% 메탄올)로 정제하면 밝은 갈색 오일인 표제 화합물(0.17 g, 32%)이 생성되었다.1H NMR(400 MHz, CDCl3/CD30D) : δ7.13(d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.92(d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.71(dd, 1H, J = 8.7 Hz, 2.4 Hz), 6.09(s, 1H), 4.33(t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.70(t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.40(s, 3H).
c) 메틸 3-(5-히드록시-2-메틸인돌릴)프로파노에이트
N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)중의 전단계 생성물(0.16 g, 0.73 mmol), 중탄산 나트륨(0.06 g, 0.75 mmol), 및 요오도에탄(0.06 ㎖, 0.96 mmol)용액을 3일 동안 주위 온도에서 교반하였다. 추가의 중탄산 나트륨(0.10 g, 1.25 mmol) 및 요오도메탄(0.20 ㎖, 3.21 mmol)을 첨가하고 반응물을 24시간 동안 더 교반하였다. 조 생성물을 진공중에 농축하고, 단층 실리카겔상에 놓고, 1:1 염화메틸렌:에틸 아세테이트로 용출하고, 용출물을 증발시키면 황색 오일인 표제 화합물(0.17 g, 97%)을 생성하였다.1H NMR(400 MHz, CDCl3) : δ7.12(d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.92(d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.70(dd, 1H, J = 8.7 Hz, 2.5 Hz), 6.12(s, 1H), 4.53(s, 1H),4.35(t, 2H, J = 7.4 Hz), 3.67(s, 3H), 2.73(t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.41(m, 3H).
d) 메틸 3-{2-메틸-5-[3-(2-피리딜아미노)프로폭시]인돌릴}프로파노에이트
무수의 테트로히드로푸란(15 ㎖)중의 전단계 생성물(0.16 g, 0.68 mmol) 용액과 실시예 1의 단계 b)의 생성물(0.12 g, 0.82 mmol)의 용액을 주위 온도에서 트리-n-부틸포스핀(0.19 ㎖, 0.76 mmol) 및 1,1-(아조디카보닐)디피페리딘(0.20 g, 0.79 mmol)으로 처리하였다. 18시간 후에, 반응물을 진공중에서 농축하고 얻은 조 생성물을 섬광 칼럼 크로마토그래피(1:1 염화메틸렌:에틸 아세테이트 용출제)로 정제하면 엷은 황색 고체인 표제 화합물(94 mg, 48%)이 생성된다.1H NMR(400 MHz, CDCl3) : δ8.08(dd, 1H, J = 5.0 Hz, 1.1 Hz), 7.40(m, 1H), 7.16(d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.00(d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.81(t, 1H, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 6.55(m, 1H), 6.41(d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.15(s, 1H), 4.76(br s, 1H), 4.36(t, 2H, J = 7.4 Hz), 4.12(t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.67(s, 3H), 3.52(dd, 2H, J = 12.6 Hz, 6.5 Hz), 2.73(t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.42(s, 3H), 2.16(pentet, 2H, J = 6.2 Hz).
e) 3-{2-메틸-5-[3-(2-피리딜아미노)프로폭시]인돌릴}프로판산 나트륨 염
전단계 생성물(94 mg, 0.26 mmol)을 메탄올(10 ㎖)중에 용해하고, 주위 온도에서 1N 수성 수산화나트륨(1.5 ㎖)으로 18시간 동안 처리하였다. 반응물을 진공 농축하고, 조 생성물을 예비 박층 크로마토그래피(용출제로서 염화메틸렌 중의 10% 메탄올)으로 정제하면 엷은 황색 고체인 표제 화합물(34 mg, 35%)이 생성되었다.1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) : δ7.95(d, 1H, J = 4.3 Hz), 7.34(m, 1H), 7.24(d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.92(d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.68(dd, 1H, J = 8.6 Hz, 2.0 Hz), 6.54(m, 1H), 6.44(m, 2H), 6.06(s, 1H), 4.24(br t, 2H, J = 6.9 Hz), 4.01(t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.38(dd, 2H, J = 12.5 Hz, 6.5 Hz), 2.50(m, 2H), 2.37(s, 3H), 1.96(pentet, 2H, J = 6.5 Hz). 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.) C20H22N303의 실측치: 354.4(M+H). 이론치: 354.2.
실시예 4
2-(트랜스-2-{5-[3-(2-피리딜아미노)프로폭시]인돌릴}시클로프로필)아세트산
a) 에틸 2-브로모시클로프로판카르복실레이트 :
비닐 브로마이드(50 g, 0.47 mol)와 로듐(II) 아세테이트 이량체(0.1 g, 0.2 mol)의 혼합물을 20 ㎖의 1,2-디클로로에탄중에 용해하였다. 에틸 디아조아세테이트(20 g, 0.18 mol)를 30분간 소적으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 오일 펌프로 증류하여 표제 화합물(14 g, 16%)을 얻었다.1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.27(t, 3H, J = 7.1 Hz),1.29(m, 1H), 1.60(m, 1H), 2.04(m, 1H), 3.23(m, 1H), 4.21(q, 2H, J= 7.1 Hz).
b) 에틸 2-(5-벤질옥시인돌릴)시클로프로판카르복실레이트
100 ㎖의 무수 N,N-디메틸포름아미드중의 NaH(0.355 g, 14.0 mmol) 현탁액에 5-벤질옥시인돌(3.0 g, 13.4 mmol)을 서서히 첨가하였다. H2의 발생이 끝난 후, 전단계에서 제조한 에틸 2-브로모시클로프로판카르복실레이트(2.85 g, 0.0148 mol)를 혼합물에 첨가하고, 반응물을 아르곤 분위기하에서 17 시간 동안 환류하였다. 이어서, 반응물을 주위 온도로 냉각하고, 물로 조심스럽게 냉각하였다. 진공하에서 용매를 증발한 후, 조 생성물을 실리카겔상의 섬광 크로마토그래피로 정제하면 표제 화합물(3.45 g, 77%)이 생성되었다.1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ1.34(t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.62(m, 1H), 1.73(m, 1H), 2.14(m, 1H), 3.78(m, 1H), 4.24(c, 2H, J = 7.1 Hz), 5.10(s, 2H), 6.36(dd, 1H, J = 0.7,3.2 Hz), 6.98(dd, 1H, J = 2.4,8.8 Hz), 7.04(d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.14(d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.38(m, 4H), 7.45(m, 2H).
c) 에틸 2-(5-히드록시인돌릴)시클로프로판카르복실레이트
전단계에서 제조한 에틸 2-(5-벤질옥시인돌릴)시클로프로판카르복실레이트 (1. 75 g, 0.0052 mol)를 아르곤하에서 메탄올(50 ㎖)중의 탄소(0.50 g)상 10% 팔라듐(O)의 현탁액에 첨가하였다. 반응을 H2분위기하에서 6시간 동안 수행하였다. 반응물을 셀라이트 상에 여과하고, 여과물을 증발시키면 표제 화합물(1.27 g, 99%)이 생성되었다.1H NMR(400 MHz, CDCl3) :δ1.32(t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.60(m, 1H),1.72(m, 1H), 2.13(m, 1H), 3.77(m, 1H), 4.25(q, 2H, J = 7.1 Hz), 6.29(d, 1H, J = 3.0 Hz), 6.81(d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.00(m, 2H), 7.27(m, 1H)
d) 에틸 2-{5-[3-(2-피리딜아미노)프로폭시]인돌릴}시클로프로판카르복실레이트
전단계에서 제조한 에틸 2-(5-히드록시인돌릴)시클로프로판카르복실레이트 (0.59 g, 2.40 mmol) 및 실시예 1의 단계 b)에서 제조한 3-히드록시프로필아미노피리딘(0.37 g, 2.40 mmol)을 테트라히드로푸란(25 ㎖)중에 주위 온도로 용해하였다. 트리-n-부틸포스핀(0.97 g, 4.80 ㎖)에 이어서 1,1'-(아조디카보닐)디피페리딘(1.20 g, 4.79 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새도록 주위 온도에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 생성물을 실리카겔상의 크로마토 그래피로 처리하면 표제 화합물(0.38 g, 42%)이 생성되었다.1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1. 34(t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.69(m, 4H), 2. 12(m, 1H), 3.51(m, 2H), 3.78(m, 1H), 4.12(t, 2H, J = 5.9 Hz), 4.26(q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.80(bs, 1H), 6.36(dd, 1H, J = 0.60,3.1 Hz), 6.41(d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.54(m, 1H), 6.91(dd, 1H, J = 2.4,8.8 Hz), 7.06(dd, 1H, J = 2.3,9.2 Hz), 7.34(d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.39(m, 1H), 8.07(m, 1H). 질량 스펙트럼(LCMS,ESI) C21H23N303의 이론치: 366.2(M+H); 실측치: 366.3.
e) 2-(트랜스-2-{5-[3-(2-피리딜아미노)프로폭시]인돌릴}시클로프로필)아세트산
전단계에서 제조한 에틸 2-{5-[3-(2-피리딜아미노)프로폭시]인돌릴}시클로프로판카르복실레이트(0.38 g, 1.056 mmol)를 7.5 ㎖의 메탄올에 용해하였다. 물(2.5 ㎖)중의 NaOH(0.13 g, 3.18 mmol) 용액을 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 밤새도록 교반하였다. 이 염기를 HCl(3.18 mmol) 수용액으로 중화하고, 용매를 진공하에 증발하였다. 조 생성물을 실리카겔상에 크로마토그래피하면 표제 화합물(200 mg, 57%)이 생성되었다.1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.66(m, 2H), 2.00(m, 1H), 2.16(m, 2H), 3.58(m, 2H), 3. 72(m, 1H), 4.12(t, 2H, J = 5.8 Hz), 6.31(dd, 1H, J = 0.7,3.2 Hz), 6.77(m, 1H,), 6.85(dd, 1H, J = 2.3,8.8 Hz), 6.97(d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.06(d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.13(d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.33(d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.77(m, 2H). 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.) C21H23N303이론치: 352.2(M+H); 실측치: 352.2.
실시예 5
3-(5-{2-[6-(메틸아미노)-2-피리딜]에톡시}인돌릴)프로판산
a) (t-부톡시)-N-[6-메틸-(2-피리딜]카르복사미드
2-아미노피콜린(6.0 g, 5.5 mmol) 및 디-t-부틸디카보네이트(13.3 g, 6.0mmol)의 혼합물을 60℃에서 밤새도록 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 포화된 NH4Cl(250 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 250 ㎖). 혼합 유기층을 염수로 세척하고, Na2S04상에 건조한 후, 여과하여 농축하면 황색오일로서 조 생성물(12.3 g)이 생성되었는데, 이를 다음 반응에 직접 사용하였다.
b) (t-부톡시)-N-메틸-N-[6-메틸-(2-피리딜)]카르복사미드
0℃에서 200 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드중의 NaH(2.63 g 6.6 mmol) 현탁액에 전단계에서 제조한 50 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드중의 (t-부톡시)-N-[6-메틸(2-피리딜)]카르복사미드(12.3 g, 조생성물) 용액을 가하였다. 반응물을 0℃에서 15분간 교반하고, 그리고 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 요오도메탄(10.22 g, 7.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새도록 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축하고, 포화된 NH4Cl(400 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 250 ㎖). 혼합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2S04), 여과한 후 농축하였다. 잔사를 실리카겔상의 섬광 크로마토그래피(헥산중의 10% 에틸 아세테이트)로 정제하면 황색 오일인 표제 화합물(7.56 g, 57%)이 생성되었다.1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ7.63(t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97(d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.27(s, 2H), 2.42(s, 3H), 1.45(s, 9H).
c) 에틸 2-{6-[(t-부톡시)-N-메틸카보닐아미노]-2-피리딜}아세테이트
리튬 디이소프로필아미드(6.6 mmol)를 테트라히드로푸란(60 ㎖)중에 제조하고, -78℃로 용해한 후, 전단계에서 제조한 (t-부톡시)-N-메틸-N-[6-메틸-(2-피리딜)]카르복사미드(7.56 g, 3. 3 mmol)를 테트라히드로푸란(100 ㎖)중에 용해하고, 30분간 소적으로 적가하였다. 혼합물을 15분간 교반하고, 디에틸카보네이트(6.24 g, 5.3 mmol)를 첨가하였다. 용액을 추가로 15분간 더 교반한 후, 2시간 동안 0℃까지 가온하였다. 반응물을 포화된 NH4CI 용액(200 ㎖)으로 냉각하고, 혼합물을 주위 온도로 가온한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 100 ㎖). 혼합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조한 후(Na2S04), 여과 및 농축하였다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트)로 정제하면 황색 오일인 표제 화합물(5.51 g, 60%)이 생성되었다.1H-NMR(400 M Hz, DMSO-d6) δ 7.71(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07(d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.09(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.78(s, 2H), 2.54(s, 3H), 1.46(s, 9H), 1.18(t, J = 7.1 Hz, 3H).
d) 에틸 2-[6-(메틸아미노)-2-피리딜아세테이트
염화메틸렌(25 ㎖)중의 전단계에서 제조한 에틸 2-{6-[(t-부톡시)-N-메틸카보닐아미노]-2-피리딜}아세테이트(5.51 g, 1.9 mmol) 용액을 빙조에서 0℃하에 교반하였다. 트리플루오로아세트산(10 ㎖)을 첨가하고, 용액을 주위 온도로 가온하고 16시간 동안 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 10% 수성 K2CO3(300 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다(2 x 100 ㎖). 혼합된 유기층을염수로 세척하고, 건조한 후(Na2S04), 여과하고 농축하면 황갈색 오일인 표제 화합물(3.4 g, 100%)이 생성되었다.1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ7.32(t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.40(d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.29(d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.07(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.56(s, 2H), 2.71(d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.17(t, J=7.1 Hz, 3H).
e) 2-[6-(메틸아미노)-2-피리딜]에탄-1-올
테트라히드로푸란(50 ㎖)중의 전단계에서 제조한 수화 리튬 알루미늄(1.8 g, 4.9 mmol) 현탁액에 에틸 2-[6-(메틸아미노)-2-피리딜아세테이트(3.5 g, 1.9 mmol)의 용액을 0℃의 온도로 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 0℃의 온도에서 30 분간 교반한 후, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, H20(1.8 ㎖), 10% NaOH(1.8 ㎖) 및 H20(3.0 ㎖)로 냉각하고, 주위 온도로 가온하였다. 고체를 셀라이트 상에서 여과제거하고, 테트라히드로푸란(100 ㎖)으로 세척하였다. 여과물을 Na2SO4상에 건조하고, 여과 농축하였다. 잔사를 실리카겔상의 섬광 크로마트그래피(염화메틸렌중의 3% 메탄올)로 정제하면 황색 오일인 표제 화합물(2.1 g, 70%)이 생성되었다.1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7. 36(t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.41(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.26(d, J=8.3 Hz, 1H), 4.51(brs, 1H), 3.96(t, J=5.2 Hz, 2H), 2.89(d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.84(t, J=5.4 Hz, 2H).
f) 메틸 3-(5-벤질옥시인돌릴)프로파노에이트
N,N-디메틸포름아미드(40 ㎖)중의 5-벤질옥시인돌(1.15 g, 5 mmol) 용액에수화 나트륨(200 mg, 5 mmol)을 첨가하였다. 30분간 교반한 후에, 에틸 브로모프로피오네이트(900 mg, 5.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 추가의 수화 나트륨(100 mg, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 10분간 교반한 후에, 추가의 에틸 브로모프로피오네이트(180 mg, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 고진공하에서 제거하고, 잔사를 물(10 ㎖)과 테트라히드로푸란(10 ㎖)에 용해하고, NaOH(500 mg)를 첨가한 후 2시간 동안 교반하였다. pH 4-5에서 산성화시킨 후, 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 염화메틸렌층을 염수로 세척하고 Na2S04상에 건조하였다. 진공중에서 용매를 증발시킨후, 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피(염화메틸렌중의 1-5% 에틸 아세테이트)로 정제하면 3-(5-벤질옥시인돌릴)프로판산이 백색 고체로서 생성되었다. 고체를 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖), K2C03(1. 0 g)중에 용해하고 요오도메탄(840 mg)을 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 농축하고, 잔사를 섬광 칼럼 크로마토그래피(염화메틸렌)로 정제하면 무색 오일인 표제 화합물(1.10 g, 71%)이 생성되었다.1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ7.47(d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.38(t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.32(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23(d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.15(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.09(d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.96(dd, J = 8. 8, 2.5 Hz, 1H), 6.39(d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.10(s, 2H), 4.41(t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.66(s, 3H), 2.81(t, J = 6.8 Hz, 2H).
g) 메틸 3-(5-히드록시인돌릴)프로파노에이트
에탄올중의 메틸 3-(5-벤질옥시인돌릴)프로파노에이트(1.1 g, 3.56 mmol, 전단계에서 제조한 것), 탄소(100mg)상 10% 팔라듐(O)의 혼합물을 수소하에서 3시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과물을 진공 농축하여 잔사를 섬광 크로마토그래피(염화메틸렌 중의 1-5 % 에틸 아세테이트)로 정제하면 엷은 황색 오일로서 표제 화합물(700 mg, 90%)이 생성되었다.1H-NMR(400 M Hz, CDCl3) δ7.18(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08(d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.02(d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.77(dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.34(d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.75(s, 1H), 4.40(t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.66(s, 3H), 2.81(t, J = 6.9 Hz, 2H).
h) 메틸 3-(5-{2-[6-(메틸아미노)-2-피리딜]에톡시}인돌릴)프로파노에이트
디이소프로필 아조디카복실레이트(0.19 g, 0.94 mmol)를 테트라히드로푸란(5.0㎖)중의 2-[6-(메틸아미노)-2-피리딜]에탄-1-올(0.10 g, 0.66 mmol, 실시예 5의 단계 e)에서 제조한 것), 메틸 3-(5-히드록시인돌릴)프로파노에이트(0.10 g, 0.46 mmol, 전단계에서 제조한 것), 및 트리페닐포스핀(0.24 g, 0.92 mmol) 용액에 빙조에서 0℃하에 가하였다. 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 농축하고, 잔사를 실리카겔상 섬광 크로마토그래피(헥산 중의 20%-30% 에틸 아세테이트)에 정제하면 황색 오일인 표제 화합물(0.023 g, 15%)이 생성되었다.1H-NMR(400 M Hz, CDCl3) δ7.39(t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.20(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.11(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.07(d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.87(dd, J = 2. 4,8.9 Hz,1H), 6.56(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.37(d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.24(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.56(br s, 1H), 3.40(t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.34(t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.65(s,3H), 3.10(t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.89(d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.80(t, J = 6.9 Hz, 2H).
i) 3-(5-{2-[6-(메틸아미노)-2-피리딜]에톡시}인돌릴)프로판산
메탄올(3 ㎖)중의 메틸 3-(5-{2-[6-(메틸아미노)-2-피리딜]에톡시}인돌릴)프로파노에이트(0.023 g, 0.65 mmol, 전단계에서 제조한 것) 용액에 H20(0.5 ㎖)중의 수산화 나트륨(0.15 g, 3.8 mmol)을 첨가하고, 주위 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 진공중에서 용매를 증발하고, 잔사를 H20(5 ㎖)중에 용해하고, 10%의 HCl을 사용하여 pH를 4-5로 산성화 시킨 후, 에틸 아세테이트와 부탄올의 혼합물로 추출하였다(2 x 50 ㎖). 혼합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2S04상에 건조하고, 여과하여 농축하면 고체인 표제 화합물(0.018 g, 82%)이 생성되었다.1H-NMR(400 M Hz, CDCl3+CD30D) δ 7.52(t, J=7.3 Hz, 1H), 7.25(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.14(d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.06(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.81(dd, J = 8.9,2.4 Hz, 1H), 6.60(d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.38(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.33(d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.38(t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.24(t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.06(t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.89(s, 3H), 2.77(t, J = 6.9 Hz, 2H). 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.) Cl9H2lN303이론치: 340.3(M+H); 실측치 : 340.9.
실시예 6
2-벤질-3-{5[3-(2-피리딜아미노)프로폭시]인돌릴}프로판산
a) 메틸 3-[5-(벤질옥시인돌릴]-2-벤질프로파노에이트
리튬 디이소프로필아미드(0.55 mmol)를 테트라히드로푸란(4.0 ㎖)중에 제조하고, -78℃로 냉각하고, 테트라히드로푸란(4.0 ㎖)중의 메틸 3-(5-벤질옥시인돌릴)프로파노에이트(0.15 g, 0.49 mmol, 실시예 5의 단계 f)에서 제조한 것)의 용액으로 처리하였다. -78℃에서 90분간 교반한 후, 벤질 브로마이드(0.08 g, 0.49 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 주위 온도로 서서히 가온하였다. 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl(20 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트로 처리하였다(2 x 50 ㎖). 혼합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2S04상에 건조하고, 여과하여 농축하였다. 잔사를 실리카겔(헥산중의 8% 에틸 아세테이트)상의 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하면 오일인 표제 화합물(0.09 g, 50%)이 생성되었다.1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.46(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.30(m, 4H), 7.26(m, 1H), 7.16(m, 3H), 7.00(m, 2H), 6.88(dd, J = 2.4,8.6 Hz, 1H), 6.36(m, 1H), 5.08(s, 2H), 4.40(dd, J = 8.9, 13.9 Hz, 1H), 4.15(dd, J = 14.4,5.3 Hz, 1H), 3.50(s, 3H), 3.23,(m,1H), 3.04(dd, J = 13.1,7.8 Hz, 1H), 2.76(dd, J = 14.4,7.1 Hz, 1H).
b) 메틸 3-(5-히드록시인돌릴)-2-벤질프로파노에이트
에탄올(10 ㎖)중의 탄소(0.02g)상 10% 팔라듐(O), 메틸 3-(5-벤질옥시인돌릴)-2-벤질프로파노에이트(0.16,0.39 mmol, 전단계에서 제조한 것)의 혼합물을 주위 온도에서 수소(풍선)존재하에 16시간 동안 밤새도록 교반하였다, 촉매를 셀라이트상에 여과 제거하고, 여과물을 농축하면 밝은 갈색 오일(0.12 g, 100%)이 생성되었다. 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
c) 메틸 2-벤질-3-{5-[2-(피리딜아미노)프로폭시]인돌릴}프로파노에이트
1,1'-(아조디카보닐)디피페리딘(0.18 g, 0.7 mmol)을 테트라히드로푸란(6.0 ㎖)중의 메틸 3-(5-히드록시인돌릴)-2-벤질프로파노에이트(0.12 g, 0.39 mmol, 전단계에서 제조한 것), 2-(3-히드록시프로필)아미노피리딘(0.07 g, 0.47 mmol, 실시예 1의 b)에서 제조한 것), 및 트리-n-부틸포스핀(0.14 g, 0.7 mmol) 용액에 첨가하였다. 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 진공중에서 농축하고, 잔사를 실리카겔(헥산중의 10%-50% 에틸 아세테이트)상의 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하면 황색 오일인 표제 화합물(0.064 g, 38%)이 생성되었다.1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.08(br s, 1H), 7.40(m, 1H), 7.37(m, 1H), 7.22(m, 2H), 7.00(m, 3H), 6.84(dd, J = 8.9,2.4 Hz, 1H), 6.54(m, 1H), 6.40(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.36(d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.77(br s, 1H), 4.40(m, 1H), 4.17(m, 3H), 3.52(m, 5H), 3.24(m, 1H), 3.08(m, 1H), 2.76(m, 1H), 2.11(m, 2H).
d) 2-벤질-3-{5-[3-(2-피리딜아미노)프로폭시]인돌릴}프로판산
메탄올(3.0 ㎖)중의 메틸 2-벤질-3-{5-[2-(피리딜아미노)프로폭시]인돌릴}프로파노에이트(0.06 g, 0.13 mmol, 전단계에서 제조한 것)의 용액에 H20(0.3 ㎖)중의 NaOH(0.1 g, 2.5 mmol)용액을 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 진공중에서 증발한 후, 잔사를 H20(5 ㎖)와 혼합하고, 10% HCl을 사용하여 pH 4-5로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(2x 25 ㎖). 혼합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2S04), 여과하여 농축하였다. 잔사를 실리카겔상의 섬광 크로마토그래피(염화메틸렌 중의 4% 메탄올)하여 정제하면 오일인 표제 화합물(0.043g, 80%)이 생성되었다.1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ7.66(d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.50(m, 1H), 7.22(m, 3H), 7.11(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.04(d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.95(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.71(dd, J = 8. 8,2.3Hz, 1H), 6.50(m, 2H), 6.24(d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.32(m, 1H), 4.0(m, 1H), 3.91(t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.28(t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.15(m, 1H), 2.75(m, 1H), 1.93(m, 2H). 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.) C26H27N303이론치: 430.5(M+H); 실측치: 430.2.
실시예 7
2-메틸-3-{5-[3-(2-피리딜아미노)프로폭시]인돌릴}프로판산
a) 메틸 2-메틸-3-(5-벤질옥시인돌릴)프로파노에이트
리튬 디이소프로필아미드(0.99 mmol)를 테트라히드로푸란(4.0 ㎖)중에 제조하고, -78℃로 냉각한 후, 메틸 3-(5-벤질옥시인돌릴)프로파노에이트(0.19 g, 0.62 mmol, 실시예 5의 단계 f)에서 제조한 것)를 테트라히드로푸란(4.0 ㎖)중에 소적으로 가하였다. -78℃에서 90분간 교반한 후, 요오도메탄(0.44 g, 3.1 mmol)을 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 주위 온도로 서서히 가온화하였다. 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl(20 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 50 ㎖). 혼합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과한 후 농축하였다. 잔사를 실리카겔상(헥산 중의 8% 에틸 아세테이트)의 섬광크로마토그래피로 정제하면 오일인 표제 화합물(0.18 g, 90%)이 생성되었다.1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.47(d, J = 6.9 Hz, 2H), 7. 39(m, 2H), 7.33(m, 1H), 7.24(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.15(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04(d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.95(dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.38(d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.10(s, 2H), 4.42(dd, J = 14.4,7.3 Hz, 1H), 4.08(dd, J = 14.4,7.1 Hz, 1H), 3.63(s, 3H), 3.01(q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.16(d, J = 7.1 Hz, 3H).
b) 메틸 3-(5-히드록시인돌릴)-2-메틸프로파노에이트
에탄올(10 ㎖)중의 탄소(0.018g)상 10% 팔라듐(O), 메틸 2-메틸-3-[5-벤질옥시인돌릴]프로파노에이트(0.18 g, 0.56 mmol, 전단계에서 제조한 것)의 혼합물을 수소(풍선)하에서 밤새도록 16시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축하면 밝은 갈색 오일로서 표제 화합물(O. llg, 85%)이 생성되었는데 이것을 다음 반응에 직접 사용하였다.
c) 메틸 2-메틸-3-{5-[3-(2-피리딜아미노)프로폭시]인돌릴}프로파노에이트
1,1'-(아조디카보닐)디피페리딘(0.13 g, 0.57 mmol)을 테트라히드로푸란(6.0 ㎖)중의 메틸 3-(5-히드록시인돌릴)-2-메틸프로파노에이트(0.062g, 0.27 mmol, 전단계에서 제조한 것), 2-(3-히드록시프로필)아미노피리딘(0.06 g, 0.40 mmol, 실시예 1의 단계 b)에서 제조한 것), 및 트리-n-부틸포스핀(0.11 g, 0.53 mmol) 용액에 첨가하였다. 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 농축하고, 잔사를 실리카겔상의 섬광 칼럼 크로마토그래피(헥산중의 10%-50% 에틸 아세테이트)로 정제하면 황색 오일인표제 화합물(0.015 g, 15%)이 생성되었다.1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ8.07(m, 1H), 7.40(m, 1H), 7.21(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.08(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04(d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.88(dd, J = 8.9,2.4 Hz, 1H), 6.54(m, 1H), 6.41(m, 1H), 4.89(br s, 1H), 4.45(dd, J = 14.2,7.3 Hz, 1H), 4.10(m, 4H), 3.63(s, 3H), 5.52(q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.13(m, 2H), 1.66(m, 1H), 1.52(m, 1H), 1.16(d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.93(m, 3H).
d) 2-메틸-3-{5-[3-(2-피리딜아미노)프로폭시]인돌릴}프로판산
메탄올(5.0 ㎖)중의 메틸 2-메틸-3-{5-[3-(2-피리딜아미노)프로폭시]인돌릴}프로파노에이트(0.015 g, 0.04 mmol, 전단계에서 제조한 것) 용액에 H20(0.3 ㎖)중의 NaOH(0.1 g, 2.5 mmol) 용액을 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 진공중에서 증발시킨 후, 잔사를 H20(5 ㎖)중에서 분해하고, 10% HCl을 사용하여 pH 4-5로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 15 ㎖). 혼합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하여 농축하였다. 잔사를 실리카겔상의 섬광 크로마토그래피(염화메틸렌중의 4% 메탄올)로 정제하면 오일인 표제 화합물(0.011 g, 80%)이 생성되었다.1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7. 86(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.50(m, 1H), 7.26(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07(dd, J = 13.1,2.8 Hz, 2H), 6.84(dd, J = 8.9,2.4 Hz, 1H), 6.56(m, 2H), 6.32(d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.38(dd, J = 14. 3,7.0 Hz, 1H), 4.07(t, J=5. 8Hz, 2H), 4.01(dd, J = 14. 3,7.5 Hz, 1H), 3.44(t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.92(q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.08(m, 2H), 1.12(d, J = 7.1 Hz, 3H). 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.) C20H23N3O3; 이론치 354.3(M+H); 실측치: 354.2.
실시예 8
2-({5-[3-(2-피리딜아미노)프로폭시]인돌릴}메틸)펜탄산
a) 메틸 2-[(5-벤질옥시인돌릴)메틸]펜타노에이트
리튬 디이소프로필아미드(0.51 mmol)를 테트로히드로푸란(4.0 ㎖)중에서 제조한 후, -78℃로 냉각하고, 메틸 3-(5-벤질옥시인돌릴)프로파노에이트(0.14 g, 0.46 mmol, 실시예 5의 단계 f)에서 제조된 것)를 소적으로 테트라히드로푸란(4.0 ㎖)중에서 첨가하였다. -78℃에서 90분간 교반한 후, 요오도프로판(0.08 g, 0.46 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 주위 온도로 서서히 가온하였다. 반응 혼합물을 포화된 NH4C1(20 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 50 ㎖). 혼합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2S04), 여과한 후 농축하였다. 잔사를 실리카겔상의 섬광 크로마토그래피(헥산중의 8% 에틸 아세테이트)로 정제하면 오일인 표제 화합물(0.025 g, 16%)이 생성되었다.1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ7.47(m, 2H), 7.39(m, 2H), 7.31(m, 1H), 7.21(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.15(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.02(d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.95(dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.37(dd, J = 3.1, 0.7 Hz, 1H), 5.10(s, 2H), 4.37(dd, J = 14.4, 8.5 Hz, 1H), 4.15(dd, J = 14.4, 6.1 Hz, 1H), 3.57(s, 3H), 2.95(m, 1H), 1.64(m, 1H), 1.42(m, 3H),.90(t, J = 7.3 Hz, 3H).
b) 메틸 2-[(5-히드록시인돌릴)메틸펜타노이에트
에탄올(5 ㎖)중의 메틸 2-[(5-벤질옥시인돌릴)메틸 펜타노에이트(0.036 g, 전단계에서 제조한 것), 탄소(0.005 g)상 10% 팔라듐(O) 혼합물을 수소(풍선)하에 16시간 동안 밤새도록 주위 온도에서 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 통하여 여과 제거하였다. 여과물을 농축하면 밝은 갈색 오일인 표제 화합물(0.03 g, 100%)이 생성되는데, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
c) 메틸 2-({5-[3-(2-피리딜아미노)프로폭시]인돌릴}메틸)}펜타노에이트
테트라히드로푸란(0.6 ㎖)중의 메틸 2-[(5-히드록시인돌릴)메틸]펜타노에이트(0.03 g, 0.12 mmol, 전단계에서 제조한 것), 2-(3-히드록시프로필)아미노피리딘(0.026 g, 0.17 mmol, 실시예 1의 단계 b)에서 제조한 것), 및 트리-n-부틸포스핀(0.09 g, 0.46 mmol)의 용액에 1,1'-(아조디카보닐)디피페리딘(0.12 g, 0.48 mmol)을 첨가했다. 주위 온도에서 밤새도록 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 농축하고, 잔사를 실리카겔상의 섬광 칼럼 크로마토그래피(헥산중의 10%-50% 에틸 아세테이트)로 정제하면 황색 오일인 표제 화합물(0.016 g, 36%)이 생성되었다.1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.08(m, 1H), 7.39(m, 1H), 7.20(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.02(d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.88(dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.53(m, 1H), 6.40(m, 2H), 4.32(br s, 1H), 4.42(m, 1H), 4.25(m, 3H), 3.52(m, 5H), 2.91(m, 1H), 2.20(m, 2H),1.72(m, 2H), 1.43(m, 3H), 0.95(t, J = 7.2 Hz, 3H).
d) 2-({5-[3-(2-피리딜아미노)프로폭시]인돌릴}메틸)펜탄산
메탄올(2.0 ㎖)중의 메틸 2-({5-[3-(2-피리딜아미노)프로폭시]인돌릴}메틸)펜타노에이트(0. 015g, 0.004 mmol, 전단계에서 제조한 것) 용액에 H20(0.3 ㎖)중의 NaOH(0.1 g, 2.5 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 밤새도록 교반하였다. 진공중에서 용매를 증발한 후, 잔사를 H20(5 ㎖)중에 분해하고, 10% HCl을 사용하여 pH 4-5로 산성화시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 15 ㎖). 혼합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하여 농축하였다. 잔사를 실리카겔상의 섬광 크로마토그래피(염화메틸렌중의 4% 메탄올)로 정제하면 오일인 표제 화합물(0. 011 g, 85%)이 생성되었다.1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ8.28(br s, 1H), 7.72(d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.49(m, 1H), 7.26(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.06(d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.99(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.78(dd, J = 8. 9,2.4 Hz, 1H), 6.5(m, 2H), 6.27(d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.25(dd, J = 14.1,8.4 Hz, 1H), 3.97(m, 3H), 3.33(t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.87(br s, 1H), 1.96(m, 2H), 1.67(m, 1H), 1.45(m, 3H), 0.90(t, J = 6.8 Hz, 3H). 질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.) C22H27N303이론치 :382. 5(M+H) ; 실측치: 382.2.
실시예 9
2-({5-[3-(2-피리딜아미노)프로폭시]인돌릴}메틸)옥탄산
a) 메틸 2-[(5-벤질인돌릴)메틸옥타노에이트
리튬 디이소프로필아미드 (1.3 mmol)를 -78℃로 냉각시킨 테트라히드로푸란 (4.0 ㎖) 중에서 제조하고, 실시예 5의 단계 f)에서 제조한 바와 같은 메틸 3-(5-벤질옥시인돌릴)프로파노에이트 (0.21 g, 0.7 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 (4.0 ㎖)에 적가하였다. 이를 -78℃에서 90 분간 교반한 후, 요오도헥산 (0.7 g, 3.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 상온으로 승온시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (20 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2×50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 이를 염수로 세정하고, 건조 (Na2S04), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 8% 에틸 아세테이트)로 정제하여 오일인 표제 화합물을 얻었다. (0.13 g, 50%).
1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) 7.47 (d, J=7.0 ㎐, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.20 (d, J=8.9 ㎐, 1H), 7.14 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 7.02 (d, J=3.1 ㎐, 1H), 6.95 (dd, J=8.9, 2.5 ㎐, 1H), 6.37 (d, J=3.1 ㎐, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.35 (dd, J=14.4, 8.5 ㎐, 1H), 4.13 (dd, J=14.4, 6.1 ㎐, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.91 (m,1H), 1.64 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.30 (m, 6H), 0.87 (t, J=6.9 ㎐, 3H).
b) 메틸 2-[(5-히드록시인돌릴)메틸옥타노에이트
상기 단계에서 제조한 메틸 2-[(5-벤질옥시인돌릴)메틸옥타노에이트 (0.15 g, 0.37 mmol), 10% 탄소상 팔라듐 (O)의 에탄올 (10 ㎖) 중의 혼합물을 상온에서 수소 (풍선)하에서 밤새 (16 시간) 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 통한 여과로 제거하였다. 여과액을 농축시켜 담갈색 오일인 표제 화합물을 얻고 (0.11 g, 100%), 이를 그 다음의 반응에서 직접 사용하였다.
c) 메틸 2-({5-[3-(2-피리딜아미노)프로폭시]인돌릴}메틸)옥타노에이트
1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (0.19 g, 0.75 mmol)를 상기 단계에서 제조한 메틸 2-[(5-히드록시인돌릴)메틸옥타노에이트 (0.11 g, 0.38 mmol), 실시예 1의 단계 b)에서 제조한 2-(3-히드록시프로필)아미노피리딘 (0.09 g, 0.56 mmol) 및 트리-n-부틸포스핀 (0.13 g, 0.75 mmol)의 테트라히드로푸란 (6.0 ㎖) 중의 용액에 첨가하였다. 상온에서 밤새 (16 시간) 교반한 후, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (10%-50% 헥산 중의 에틸 아세테이트) 황색 오일인 표제 화합물을 얻었다. (0.04 g, 25%).
1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ8.80 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.21 (d, J=9.0 ㎐, 1H), 7.08 (d, J=2.3 ㎐, 1H), 7.03 (d, J=3.1 ㎐, 1H), 6.88 (dd, J=9.2, 2.4 ㎐, 1H), 6.55 (m, 2H), 6.40 (m, 2H), 4.81 (br s, 1H), 4.37 (dd, J=14.4, 8.5 ㎐, 1H), 4.14 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.15 (m, 2H),1.50 (m, 7H), 0.90 (m, 3H).
d) 2-({5-[3-(2-피리딜아미노)프로폭시]인돌릴}메틸)옥탄산
상기 단계에서 제조한 메틸 2-({5-[3-(2-피리딜아미노)프로폭시]인돌릴}메틸)옥타노에이트 (0.04 g, 0.09 mmol)의 메탄올 (5.0 ㎖) 중의 용액에 H20 (0.3 ㎖) 중의 NaOH (0.1 g, 2.5 mmol) 용액을 첨가하고, 반응물을 상온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에서 증발시킨 후, 잔류물을 H20 (5 ㎖)에서 취하고, 이를 10% HCl을 사용하여 pH 4-5로 산성화시키고, 이를 에틸 아세테이트 (2×15 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 이를 염수로 세정하고, 건조 (Na2S04)시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (염화메틸렌 중의 4% 메탄올)로 정제하여 오일인 표제 화합물을 얻었다. (0.34 g, 90%).
1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.72 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.26 (d, 8.9 ㎐, 1H), 7.02 (d, J=2.7 ㎐, 2H), 6.77 (dd, J=8.9, 2.4 ㎐, 1H), 6.50 (m, 2H), 6.28 (d, J=2.9 ㎐, 1H), 4.27 (dd, J=14.2, 8.6 ㎐, 1H), 3.99 (m, 3H), 3.32 (t, J=6.7 ㎐, 2H), 2.85 (br s, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.30 (m, 9H), 0.84 (t, J=6.6 ㎐, 3H).
C25H33N303의 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.)
이론치: 424.2 (M+H)
실측치: 424.7.
실시예 10
3-[5-(3-{[벤질아미노]카르보닐아미노}프로폭시)인돌릴]프로판산
a) 메틸 3-{5-[3-(벤질옥시카르보닐아미노)프로폭시]인돌릴}프로파노에이트
1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (370 mg, 1.5 mmol)을 실시예 5의 단계 g)에서 제조한 메틸 3-(5-히드록시인돌릴)프로파노에이트 (220 mg, 1.0 mmol), 3-(벤질옥시카르보닐아미노)프로판올 (230 mg, 1.1 mmol) 및 트리-n-부틸포스핀 (305 mg, 1.5 mmol)의 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 중의 용액에 첨가하였다. 이를 상온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (염화메틸렌 중의 0-2% 에틸 아세테이트)로 정제하여 회백색 고형물인 표제 화합물을 얻었다. (310 mg, 76%).
1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.35 (m, SH), 7.22 (d, J=8.9 ㎐, 1H), 7.09 (d, J=3.1 ㎐, 1H), 7.07 (d, J=2.1 ㎐, 1H), 6.86 (dd, J=8.8, 2.4 ㎐, 1H), 6.38 (d, J=2.9 ㎐, 1H), 5.11 (br s, 3H), 4.41 (t, J=6.8 ㎐, 2H), 4.07 (t, J=5.9 ㎐, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.44 (q, J=6.3 ㎐, 2H), 2.81 (t, J=6.8 ㎐, 2H), 2.02 (m, 2H).
b) 메틸 3-[5-(아미노프로폭시)인돌릴]프로파노에이트
상기 단계에서 생성한 메틸 3-{5-[3-(벤질옥시카르보닐아미노)프로폭시]인돌릴}프로파노에이트 (300 mg, 0.73 mmol), 10% 탄소상 팔라듐 (O) (50 ㎎)의 에탄올 (20 ㎖) 중의 혼합물을 상온에서 수소 (풍선)하에서 3 시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 통한 여과로 제거하였다. 여과액을 농축시켜 회백색 고형물인 표제 화합물을 얻었다. (150 mg, 74 %).
1H-NMR (400 ㎒, CDCl3/CD30D) δ 7.25 (d, J=8.9 ㎐, 1H), 7.13 (d, J=2.6 ㎐, 1H), 7.08 (d, J=2.5 ㎐, 1H), 6.85 (dd, J=8.9, 2.5 ㎐, 1H), 6.38 (d, J=2.9 ㎐, 1H), 4.43 (t, J=6.8 ㎐, 2H), 4.10 (t, J=5.8 ㎐, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.01 (q, J=7.0 ㎐, 2H), 2.83 (t, J=6.8 ㎐, 2H), 2.04 (m, 2H).
c) 메틸 3-[5-(3-{[벤질아미노]카르보닐아미노}프로폭시)인돌릴]프로파노에이트
상기 단계에서 제조한 메틸 3-[5-(아미노프로폭시)인돌릴]프로파노에이트 (140 mg, 0.5 mmol)의 아세토니트릴 (10 ㎖) 중의 용액에 벤질 이소시아네이트 (135 mg, 1.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에서 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (염화메틸렌으로부터 염화메틸렌 중의 5% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고형물인 표제 화합물을 얻었다. (85 mg, 42%).
1H-NMR (400 ㎒, CDCl3) δ7.28 (m, 5H), 7.20 (d, J=8.9 ㎐, 1H), 7.10 (d, J=2.8 ㎐, 1H), 7.05 (d, J=2.5 ㎐, 1H), 6.81 (dd, J=8.8, 2.5 ㎐, 1H), 6.38 (d, J=2.9 ㎐, 1H), 4.66 (br s, 2H), 4.41 (t, J=6.8 ㎐, 2H), 4.35 (d, J=5.7 ㎐, 2H), 4.06 (t, J=5.8 ㎐, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.43 (q, J=6.2 ㎐, 2H), 2.81 (t, J=6.8 ㎐, 2H), 1.99 (t, J=6.1, 2H).
d) 3-[5-(3-{[벤질아미노]카르보닐아미노}프로폭시)인돌릴]프로판산
상기 단계에서 제조한 바와 같은 메틸 3-[5-(3-{[벤질아미노]카르보닐아미노}프로폭시)인돌릴]프로파노에이트 (80 mg, 0.2 mmol)의 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 및 물 (5 ㎖) 중의 용액에 수산화나트륨 (20 ㎎)을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란을 증발시킨 후, 수용액을 산성화시키고 (pH 5-6), 형성된 백색 고형물을 수집하고, 이를 고진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다. (65 mg, 82 %).
1H-NMR (400 ㎒, DMS06) δ 7.21-7.37 (m, 7H), 7.02 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 6.78 (dd, J=8.8, 2.4 ㎐, 1H), 6.36 (t, J=6.0 ㎐, 1H), 6.30 (d, J=2.9 ㎐, 1H), 6.06 (t, J=5.7 ㎐, 1H), 4.34 (t, J=6.8 ㎐, 2H), 4.20 (d, J=6.0 ㎐, 2H), 3.96 (t, J=6.2 ㎐, 2H), 3.19 (q, J=6.4 ㎐, 2H), 2.71 (t, J=6.8 ㎐, 2H), 1.83 (t, J=6.5 ㎐, 2H).
C22H25N304에 대한 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI)
이론치: 396.4 (M+H)
실측치: 396.1.
실시예 11
3-[5-(2-5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일-아세틸아미노)-인돌-1-일]헥산산
a) (5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)아세트산
7-에톡시카르보닐메틸-3,4-디히드로-2H[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (1.0 g, 3.12 mmol)의 메탄올 (10 ㎖) 중의 용액에 H20 (1.0 ㎖) 중의 NaOH (0.15 g, 3.75 mmol) 용액을 첨가하고, 상온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발로 제거한 후, 생성된 혼합물을 1 N HCl을 사용하여 pH 3-4로 산성화시키고, EtOAc (3 회) 추출하였다. 추출액을 합하고, 이를 염수로 세정하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시킨 후, MeOH/DCM (1, 2.5 및 5%)로 용출시키는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황색 고형물인 소정의 산 (0.57 g, 63% 수율)을 얻었다. 고형물 (0.57 g, 1.95 mmol)을 DCM (5.0 ㎖)에 용해시키고, TFA (0.45 ㎖)를 첨가하였다. 상온에서 밤새 교반한 후, 추가의 TFA (0.9 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 용제를 증발시켜 황색 고형물인 표제 화합물 (0.60 g, 정량적 수율)을 얻었다.
C10N13N202질량 스펙트럼 (LCMS, ESI)
이론치: 193.1 (M+H)
실측치: 193.2.
b) 3-(5-니트로-인돌-1-일)헥산산 에틸 에스테르
실시예 2의 단계 c)에 기재된 절차를 사용하여 5-니트로인돌로부터 오렌지색 오일인 표제 화합물을 34% 수율로 합성하였다.
C16H21N204질량 스펙트럼 (LCMS, ESI)
이론치: 305.3 (M+H)
실측치: 305.2.
c) 3-(5-아미노-인돌-1-일)헥산산 에틸 에스테르
3-(5-니트로-인돌-1-일)헥산산 에틸 에스테르 (1.49 g, 4.9 mmol) 및 10 % 활성탄상의 팔라듐 (149 ㎎)의 에탄올 (15 ㎖) 중의 혼합물을 수소 풍선내에서 2 일간 수소화 처리하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 메탄올로 세정하였다. 여과액 및 세정액을 합하고, 농축시킨 후, EtOAc/DCM (20, 30%)로 용출시키는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 암갈색 오일인 표제 화합물을 얻었다. (1.05 g, 78% 수율).
1H NMR (CDCl3) δ 7.22 (d, 1H, J=8.7 ㎐), 7.05 (d, 1H, J=3.2 ㎐), 6.90 (d, 1H, J=2.3 ㎐), 6.66 (dd, 1H, J=2.2, 8.7 ㎐), 6.33 (d, 1H, J=3.2 ㎐), 4.78-4.73 (m, 1H), 4.02-3.96 (m, 2H), 3.47 (bs, 2H), 2.87-2.74 (m, 2H),1.94-1.87 (m, 1H), 1.84-1.77 (m, 1H), 1.27-1.09 (m, 2H), 1.08 (t, 3H, J=7.1 ㎐), 0.85 (t, 3H, J=7.3 ㎐).
d) 3-[5-(2-5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일-아세틸아미노)-인돌-1-일]헥산산 에틸 에스테르
(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)아세트산 (0.2 g, 0.65 mmol), 3-(5-아미노-인돌-1-일)헥산산 에틸 에스테르 (0.19 g, 0.71 mmol), BOP (0.35 g, 0.78 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.45 ㎖, 2.6 mmol)의 DMF (2.5 ㎖) 중의 용액을 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 H20 및 EtOAc의 사이에 분배시켰다. 수성층을 분리하고, EtOAc로 한번 더 추출하였다. 추출액을 합하고, 이를 H20, 염수로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시킨 후, 농축시키고, 이를 EtOAc/DCM (15, 30, 50 및 80%)로 용출시키는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 추출하여 갈색 오일인 표제 화합물 (0.20 g, 67% 수율)을 얻었다.
C26H33N403질량 스펙트럼 (LCMS, ESI)
이론치: 449.3 (M+H)
실측치: 449.3.
e) 3-[5-(2-5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일-아세틸아미노)-인돌-1-일]헥산산
3-[5-(2-5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일-아세틸아미노)-인돌-1-일]헥산산 에틸 에스테르 (50 mg, 0.12 mmol)의 THF (1.0 ㎖) 중의 용액에 H20(0.15 ㎖) 중의 NaOH (18 mg, 0.45 mmol)의 용액을 첨가하고, 이를 상온에서 14 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물에 용액의 pH가 5가 될 때까지 1 N HCl을 첨가하였다. TLC에 의하여 생성물로부터 수성상이 제거될 때까지 혼합물을 EtOAc/DCM (9:1)로 수회 추출하였다. 추출물을 합하고, Na2SO4상에서 건조시킨 후, 농축시키고, MeOH/DCM (2.5, 5 및 7.5%)로 용출시키는 실리카 겔상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 담갈색 고형물인 표제 화합물을 얻었다. (38 mg, 81% 수율).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.79 (d, 1H, J=1.9 ㎐), 7.57 (d, 1H, J=7.3 ㎐), 7.45 (d, 1H, J=8.9 ㎐,), 7.34 (d, 1H, J=3.2 ㎐), 7.23 (dd, 1H, J=2.0, 8.8 ㎐), 6.69 (d, 1H, J=7.3 ㎐), 6.46 (d, 1H, J=3.2 ㎐), 3.83 (s, 0.9 H), 3.81 (s, 0.5H), 3.49 (t, 2H, J=5.6 ㎐), 2.89 (d, 2H, J=7.2 ㎐), 2.83 (t, 2H, J=6.1 ㎐), 2.67-1.86 (m, 4H), 1.19-0.99 (m, 2H), 0.86 (t, 3H, J=7.3 ㎐).
C24H29N403질량 스펙트럼 (LCMS, ESI)
이론치: 421.2 (M+H)
실측치: 421.3.
실시예 12
3-(5-{2-[N-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-아미노옥시]-에톡시}-인돌-1-일)-3-페닐-프로피온산
a) 5-(2-벤질옥시-에톡시)-2-니트로-톨루엔
3-메틸-4-니트로페놀 (8.75 g, 57.1 mmol), 2-벤질옥시에탄올 (8.70 g, 57.1 mmol) 및 트리페닐포스핀 (22.5 g, 85.1 mmol)를 테트라히드로푸란 (200 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 아르곤하에서 0℃에서 두고, 10 분간 교반하였다. 디이소프로필아조디카르복실레이트 (17.3 g, 58.1 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 반응물을 밤새 (16 시간) 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 디이소프로필아조디카르복실레이트 불순물이 감소된 생성물을 얻었다. 불순물을 헥산/에틸 아세테이트를 사용한 결정화로 제거하였다. 결정을 여과하고, 모액을 진공하에서 농축시켜 오일인 표제 화합물을 얻었다. (12.36 g, 75%).
1H-NMR (CDCl3), 6 8.08 (d, 1H, J=9.7 ㎐), 7.31-7.38 (m, 3H), 6.82 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.23 (t, 2H, J=4.9 ㎐), 3.87 (t, 2H, J=4.9 ㎐), 2.63 (s, 3H).
b) 5-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인돌
5-(2-벤질옥시-에톡시)-2-니트로-톨루엔 (12.4 g, 43.0 mmol), N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (6.55 g, 51.6 mmol) 및 피롤리딘 (3.68 g, 51.6 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (25 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 120℃로 16 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 미정제 반응물을 70% 에틸 아세테이트/메탄올 (250 ㎖)에 용해시켰다. 반응물을 수소 대기하에서 16 시간 동안 10% 탄소상 팔라듐 [10% w/w] (3.00 g)과 함께 50 psi에서 Parr 수소화기에 넣었다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 미정제 생성물을 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. (22% 수율).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.27-7.41 (m, 6H), 7.19 (t, 1H, J=2.5 ㎐), 7.13 (d, 1H, J=2.3 ㎐), 6.91 (dd, 1H, J=2.5, 8.8 ㎐), 6.48 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.21 (m, 2H), 3.87 (m, 2H).
c) 3-[5-(2-벤질옥시-에톡시)-인돌-1-일]-3-페닐-아크릴산 에틸 에스테르
5-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인돌 (2.20 g, 8.20 mmol) 및 에틸 페닐 프로피올레이트 (1.72 g, 9.80 mmol)를 테트라히드로푸란 (5 ㎖)에 아르곤 대기하에서 용해시켰다. 불소화테트라부틸암모늄 [THF 중 1 M] (20.5 ㎖, 20.5 mmol)을 한꺼번에 첨가하고, 반응물을 70℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 염수의 혼합물로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에서 증발시켜 미정제 혼합물을 얻고, 이를 헥산/에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 E/Z 이성체 혼합물인 표제 화합물 (69% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.30-7.53 (m, 10.7H), 7.09-7.13 (m, 2H), 6.97 (d, 0.3H, J=3.2 ㎐), 6.78 (m, 1H), 6.61 (d, 0.7H, J=3.9 ㎐), 6.24 (s, 0.7H), 6.17 (s, 0.3H), 4.67 (s, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.14 (c, 0.6H, J=7.2 ㎐), 4.06 (c, 1.4H, J=7.2 ㎐), 3.87 (m, 2H), 1.18 (t, 0.9H, J=6.9 ㎐), 1.05 (t, 2.1H, J=7.2 ㎐).
d) 3-[5-(2-히드록시-에톡시)-인돌-1-일]-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르
3-[5-(2-벤질옥시-에톡시)-인돌-1-일]-3-페닐-아크릴산 에틸 에스테르 (2.5 g, 5.6 mmol)를 70% 에틸 아세테이트/메탄올 (50 ㎖)에 용해시키고, 아르곤 대기하에서 동일한 용매 (50 ㎖) 중의 10% 탄소상 팔라듐 [10% w/w] (3.0 g) 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 6 시간 동안 Parr 수소화기내에 두었다. 반응물을 셀라이트로 여과하고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 미정제 혼합물을 정제시켜 표제 화합물을 얻었다. (80% 수율).
1H-NMR (CDCl3) δ7.14-7.32 (m, 7H), 6.82 (dd, 1H, J=2.3, 8.8 ㎐), 6.45 (d, 1H, J=3.0 ㎐), 6.07 (d, 1H, J=2.1 ㎐), 6.01 (t, 1H, J=7.4 ㎐), 4.03 (m, 4H), 3.91 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 1.06 (t, 3H, J=7.2 ㎐).
e) 3-{5-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일옥시)-에톡시]-인돌-1-일}-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르
3-[5-(2-히드록시-에톡시)-인돌-1-일]-3-페닐프로피온산 에틸 에스테르 (0.77 g, 2.10 mmol), N-히드록시프탈이미드 (0.40 g, 2.40 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.85 g, 3.24 mmol)를 테트라히드로푸란 (5 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 아르곤 대기하에서 0℃에서 두고, 이를 10 분간 교반하였다. 디이소프로필아조디카르복실레이트 (0.65 g, 3.24 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 밤새 (16 시간) 교반한 후, 용매를 진공하에서 제거하고, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. (96% 수율).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.79 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.15-7.29 (m, 7H), 7.03 (d, 1H, J=2.3 ㎐), 6.69 (dd, 1H, J=2.5, 9.0 ㎐), 6.43 (d, 1H, J=3.7 ㎐), 5.99 (t, 1H, J=7.7 ㎐), 4.56 (m, 2H), 4.34 (m, 2H), 4.02 (c, 2H, J=7.2 ㎐), 3.27 (m, 2H), 1.06 (t, 3H, J=7.2 ㎐).
f) 3-[5-(2-아미노옥시-에톡시)-인돌-1-일]-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르
3-{5-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일옥시)-에톡시]-인돌-1-일}-3-페닐프로피온산 에틸 에스테르 (1.0 g, 2.0 mmol)를 실온에서 테트라히드로푸란 (4 ㎖)에 용해시켰다. 디메틸아민 [THF 중 1.0 M](10 ㎖, 10 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. (73% 수율).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.15-7.28 (m, 7H), 7.08 (d, 1H, J=2.5 ㎐), 6.84 (dd, 1H, J=2.3, 8.8 ㎐), 6.45 (d, 1H, J=2.3 ㎐), 6.00 (t, 1H, J=7.7 ㎐), 4.56 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 4.00 (m, 4H), 3.26 (m, 2H), 1.06 (t, 3H, J=7.2 ㎐).
g) 3-(5-{2-[N-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-아미노옥시]-에톡시}-인돌-1-일)-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르
3-[5-(2-아미노옥시-에톡시)-인돌-1-일]-3-페닐프로피온산 에틸 에스테르 (208 mg, 0.56 mmol) 및 2-(3,5-디메틸피리다졸릴)-4,5-디히드로이미다졸 브롬화수소산염 (125 ㎎, 90 mmol)을 메탄올 (3 ㎖)에 용해시키고, 5 일간 교반하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 미정제 생성물을 디클로로메탄중의 10% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. (99% 수율).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.16-7.29 (m, 7H), 7.07 (d, 1H, J=2.3 ㎐), 6.80 (dd, 1H, J=2.3, 8.8 ㎐), 6.47 (d, 1H, J=3.2 ㎐), 6.00 (t, 1H, J=7.0 ㎐), 4.24 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 4.03 (c, 2H, J=7.2 ㎐), 3.51 (br s, 4H), 3.26 (m, 2H), 1.09 (t, 3H, J=7.2 ㎐).
h) 3-(5-{2-[N-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-아미노옥시]-에톡시}-인돌-1-일)-3-페닐-프로피온산
3-(5-{2-[N-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-아미노옥시]-에톡시}-인돌-1-일)-3-페닐프로피온산 에틸 에스테르 (0.24 g, 0.55 mmol)을 70% 메탄올/물 (4 ㎖)에 용해시켰다. 수산화리튬 일수화물 (0.70 g, 4.67 mmol)을 첨가하고, 반응물을 16 시간 동안 실온에서 아르곤 대기하에서 교반하였다. 용액을 1.0 N HCl (4.67 ㎖)로 중화시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 10% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. (74% 수율).
1H-NMR (DMSO-d6) δ7.68 (d, 1H, J=3.2 ㎐), 7.42 (d, 1H, J=9.0 ㎐), 7.20-7.34 (m, 5H), 7.05 (d, 1H, J=2.5 ㎐), 6.75 (dd, 1H, J=2.5, 9.0 ㎐), 6.40 (d, 1H, J=3.0 ㎐), 5.96 (m, 1H), 4.16 (m, 4H), 3.59 (br s, 4H), 3.36 (m, 2H).
C22H25N404질량 스펙트럼 (LCMS, ESI)
이론치: 409.2 (M+H)
분석치: 409.2.
실시예 13
3-(5-{2-[구아니디노-옥시]-에톡시}-인돌-1-일)-3-페닐-프로피온산
a) 3-(5-{2-[구아니디노-옥시]-에톡시}-인돌-1-일)-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르
3-[5-(2-아미노옥시-에톡시)-인돌-1-일]-3-페닐프로피온산 에틸 에스테르 (0.28 g, 0.75 mmol) 및 1H-피라졸-1-카르복스아미드 염산염 (0.99 g, 0.67 mmol)을 메탄올 (3 ㎖)에 용해시키고, 5 일간 교반하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 미정제 생성물을 10% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. (97% 수율).
1H-NMR (CDCl3) δ7.11-7.26 (m, 7H), 7.00 (d, 1H, J=2.3 ㎐), 6.75 (dd, 1H, J=2.3, 8.8 ㎐), 6.43 (d, 1H, J=3.2 ㎐), 5.98 (t, 1H, J=7.6 ㎐), 4.08 (m, 2H), 3.99 (m, 4H), 3.23 (m, 2H), 1.05 (t, 3H, J=7.2 ㎐).
b) 3-(5-{2-[구아니디노-옥시]-에톡시}-인돌-1-일)-3-페닐-프로피온산
3-(5-{2-[구아니디노-옥시]-에톡시}-인돌-1-일)-3-페닐프로피온산 에틸 에스테르 (0.30 g, 0.71 mmol)을 70% 메탄올/물 (4 ㎖)에 용해시키고, 수산화리튬 일수화물 (0.70 g, 4.67 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 16 시간 동안 실온에서 아르곤 대기하에서 교반하였다. 용액을 1.0 N HCl (4.67 ㎖)로 중화시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 10% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. (80% 수율).
1H-NMR (CD3OD-d4) δ 7.34 (d, 1H, J=3.2 ㎐), 7.06-7.15 (m, 6H), 6.97 (d, 1H, J=2.3 ㎐), 6.65 (dd, 1H, J=2.5, 9.0 ㎐), 6.31 (d, 1H, J=3.2 ㎐), 5.93 (t, 1H, J=7.0 ㎐), 4.01 (m, 4H), 3.07 (m, 2H).
실시예 14
3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}헥산산
a) 3-(5-벤질옥시-인돌-1-일)헥산산 에틸 에스테르
DMF (20 ㎖) 중의 5-벤질옥시인돌 (5.00 g, 22.4 mmol)의 용액을 DMF (50 ㎖) 중의 수소화나트륨 (0.91 g, 38.1 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 적가하고, 이를 20 분간 교반하였다. DMF (20 ㎖) 중의 에틸-p-브로모카프로에이트 (5.59 g, 26.9 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그후, 반응물을 저온의 H20 (150 ㎖)에 붓고, 이를 에틸 아세테이트 (3×50 ㎖)로 추출하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 오일인 표제 화합물을 얻었다. (40% 수율).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.47 (d, 2H, J=7.2 ㎐), 7.38 (t, 2H, J=7.1 ㎐), 7.32 (d, 2H, J=8.8 ㎐), 7.12 (dd, 2H, J=2.4, 13.7 ㎐), 6.94 (dd, 1H, J=2.4, 10.2 ㎐), 6.44 (d, 1H, J=3.1 ㎐), 5.09 (s, 2H), 4.79 (m, 1H), 3.98 (q, 2H, J=7.1 ㎐), 2.80 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 1.07 (t, 3H, J=7.2 ㎐), 0.86(t, 3H, J=7.3 ㎐).
b) 3-(5-히드록시-인돌-1-일)헥산산 에틸 에스테르
탄소상 팔라듐 (0) [10% w/w] (0.20 g)을 (5-벤질옥시-인돌-1-일)헥산산 에틸 에스테르 (2.00 g, 5.47 mmol)의 메탄올 (10 ㎖)중의 용액에 아르곤 대기하에서 첨가하였다. 반응물을 H2대기하에서 놓고, 이를 밤새 교반하였다. 용액을 셀라이트층에 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 고형물인 표제 화합물을 얻었다. (93 % 수율).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.30 (d, 2H, J=8.8 ㎐), 7.12 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.95 (q, 2H, J=7.2 ㎐), 2.80 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 1.10 (t, 3H, J=7.2 ㎐), 0.90 (t, 3H, J=7.2 ㎐).
c) 7-{2-[1-(1-에톡시카르보닐메틸-부틸)-1H-인돌-5-일옥시]-에틸}-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
트리페닐포스핀 (0.20 g, 0.77 mmol)을 7-(2-히드록시-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (0.16 g, 0.58 mmol) 및 3-(5-히드록시-인돌-1-일)헥산산 에틸 에스테르 (0.10 g, 0.38 mmol)의 THF (4 ㎖) 중의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 디이소프로필아조디카르복실레이트 (0.15 g, 0.77 mmol)을 적가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그후, 용액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. (13% 수율).
1H-NMR (CDCl3) δ 7.30 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.96 (d, 1H, J=7.6 ㎐), 6.86 (m, 1H), 6.41 (d, 1H, J=3.2 ㎐), 4.78 (m, 1H), 4.39 (t, 2H, J=6.9 ㎐), 3.98 (q, 2H, J=7.1 ㎐), 3.75 (m, 2H), 3.21 (t, 2H, J=6.9 ㎐), 2.86 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 1.85 (m, 4H), 1.50 (s, 9H), 1.20 (m, 2H), 1.06 (t, 3H, J=7.1 ㎐), 0.85 (t, 3H, J=7.4 ㎐).
d) 3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}헥산산 에틸 에스테르
7-{2-[1-(1-에톡시카르보닐메틸-부틸)-1H-인돌-5-일옥시]-에틸}-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (0.02 g, 0.04 mmol)을 200℃로 15 분 동안 가열하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. (90% 수율)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.28 (m, 1H), 7.08 (m, 3H), 6.86 (m, 1H), 6.48 (d, 1H, J=8.0 ㎐), 6.41 (d, 1H, J=4.0 ㎐), 4.84 (s, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.29 (t, 2H, J=4.0 ㎐), 3.98 (q, 2H, J=8.0 ㎐), 3.39 (m, 2H), 3.04 (t, 2H, J=8.0 ㎐), 2.81 (m, 2H), 2.69 (t, 2H, J=8.0 ㎐), 1.93 (m, 4H), 1.25 (m, 2H), 1.10 (t, 3H), 0.85 (t, 3H).
e) 3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}헥산산
수산화나트륨 (0.01 g, 0.23 mmol)을 3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}헥산산 에틸 에스테르 (0.02 g, 0.04 mmol)의 메탄올/물 (9/1, 1 ㎖) 중의 용액에 첨가하고, 이를 밤새 교반하였다. 반응물을 1 N HCl로 pH 6으로 산성화시키고, 미정제 생성물을 에틸 아세테이트 (3×10 ㎖)로 추출하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 중의 10% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물 (28% 수율)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ10.4 (bs, 1H), 7.38 (d, 1H, J=8.0 ㎐), 7.21 (d, 1H, J=3.2 ㎐), 7.14 (d, 1H, J=8.0 ㎐), 7.00 (d, 1H, J=2.3 ㎐), 6.73 (m, 1H), 6.48 (d, 1H, J=7.3 ㎐), 6.32 (d, 2H, J=3.0 ㎐), 4.80 (s, 1H), 4.22 (t, 2H, J=7.0 ㎐), 3.47 (m, 2H), 2.95 (t, 2H, J=6.8 ㎐), 2.68 (m, 4H), 1.88 (m, 4H), 1.15 (m, 2H), 0.81 (t, 3H, J=7.4 ㎐).
C24H30N303의 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI)
이론치: 408.2 (M+H)
실측치: 408.3.
실시예 15
3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}프로피온산
a) 7-{2-[1-(2-에톡시카르보닐-에틸)-1H-인돌-5-일옥시]-에틸}-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
실시예 14, 단계 c)에 기재된 절차를 사용하여 7-(2-히드록시-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 및 에틸 2-(5-히드록시인돌릴)프로파노에이트로부터 표제 화합물을 합성하였다. 20% 수율.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.32 (d, J=7.62 ㎐, 1H), 7.21 (d, J=8.87 ㎐, 1H), 7.11 (d, 1H, J=2.3 ㎐), 7.08 (d, 1H, J=3.10 ㎐), 6.95 (d, 1H, J=7.60 ㎐), 6.88 (dd, 1H, J=2.4, 8.9 ㎐), 6.37 (dd, 1H, J=0.6, 3.1 ㎐), 4.42-4.36 (m, 2H), 4.11 (q, 2H, J=7.2 ㎐), 3.76 (dd, 2H, J=6.0, 7.2 ㎐), 3.21 (t, 2H, J=6.9 ㎐), 2.79 (t, 2H, J=6.9 ㎐), 2.73 (t, 2H, J=6.7 ㎐), 1.92 (p, 2H, J=6.6 ㎐), 1.52 (s, 9H), 1.20 (t, 3H, J=7.1 ㎐).
b) 3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}프로피온산 에틸 에스테르
실시예 14, 단계 d)에 기재된 절차를 사용하여 7-{2-[1-(2-에톡시카르보닐에틸)-1H-인돌-5-일옥시]-에틸}-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 표제 화합물을 합성하였다. 50% 수율.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.21 (d, 1H, J=8.9 ㎐), 7.11-7.07 (m, 3H), 6.88 (dd, 1H, J=2.4, 8.8 ㎐), 6.48 (d, 1H, J=7.3 ㎐), 6.37 (dd, 1H, J=0.7, 3.1 ㎐), 4.81 (bs, 1H), 4.40 (t, 2H, J=6.9 ㎐), 4.30 (t, 2H, J=7.3 ㎐, 2H), 4.11 (q, 2H, J=7.1 ㎐), 3.42-3.38 (m, 2H), 3.42-3.38 (m, 2H), 3.04 (t, 2H, J=7.0 ㎐), 2.79 (t, 2H, J=6.9 ㎐), 2.70 (t, 2H, J=6.3 ㎐), 1.94-1.88 (m, 2H), 1.20 (t, 3H, J=7.2 ㎐).
C23H28N303의 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI)
이론치: 394.2 (M+H)
실측치: 394.3.
c) 3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}프로피온산
실시예 14, 단계 e)에 기재된 절차를 사용하여 3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}프로피온산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 합성하였다. 99% 수율.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.83 (bs, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.18 (d, 1H, J=8.9 ㎐), 7.16 (d, 1H, J=3.1 ㎐), 7.01 (d, 1H, J=2.3 ㎐), 6.77 (dd, 1H, J=2.3, 8.8 ㎐), 6.50 (d, 1H, J=7.3 ㎐), 6.31 (d, 1H, J=3.0 ㎐), 4.33 (t, 2H, J=6.8 ㎐), 4.25 (t, 2H, J=5.8 ㎐), 3.42 (t, 2H, J=5.4 ㎐), 3.11 (t, 2H, J=5.8 ㎐), 2.76(t, 2H, J=6.7 ㎐), 2.70 (t, 2H, J=6.1 ㎐), 1.87 (p, 2H, J=6.1 ㎐).
C21N24N303의 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI)
이론치: 366.2 (M+H)
실측치: 366.3.
실시예 16
3-페닐-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산
a) 7-(2-히드록시-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
7-에톡시카르보닐메틸-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(이의 합성 방법은 국제 특허 출원 WO 00/33838에 기술되어 있음)(6.11 g, 19.0 mmol)를 실온에서 테트라하이드로푸란(40 ㎖)에 용해시켰다. 상기 용액을 아르곤 대기하에 방치하였다. 여기에 리튬 보로하이드라이드를[테트라하이드로푸란중 2M](22.8 mmol, 11.43 ㎖)를 조심스럽게 첨가한후 이 반응물을 밤새도록(16 시간) 환류시켰다. 이후 상기 혼합물을 포화 염화암모늄 용액에 부은후 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 여과 및 증발시킨 결과, 미정제 혼합물이 얻어졌으며, 이를 컬럼 크로마토그래피시킨 결과 7-(2-히드록시-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(수율 49%)을 얻었다.
1H NMR(Cl3CD), δ: 7.30(d, 1H, J= 7.6 Hz), 7.76(d, 1H, J= 7.6 Hz), 3.98(m, 2H), 3.78(m, 2H), 2.92(m, 2H), 2.71(m, 2H), 1.92(m, 2H), 1.54(s, 9H).
b) 7-[2-(3-메틸-4-니트로-페녹시)-에틸]-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
무수 THF(1.5 ℓ)중 7-(2-히드록시-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(100 g, 359 mmol), 3-메틸-4-니트로페놀(45.7 g, 298 mmol), 및 트리페닐포스핀(157 g, 597 mmol)의 얼음 냉각된 용액을 15분 동안 질소 대기하에 교반하였다. 이 용액에 5분에 거쳐 디이소프로필아조디카르복실레이트(118 ㎖, 597 mmol)를 첨가하고 이 혼합물을 점차적으로 승온시켜 이를 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시켜 불용성 물질을 제거하고 여과물을 진공하에서 농축시키고 디에틸 에테르(1 ℓ)에 재용해시킨후 여과하여 환원된 디이소프로필아조디카르복실레이트 및 산화트리페닐포스핀(125 g)을 제거하였다. 상기 에테르 용액을 진공하에서 농축시켜 미정제 생성물을 검(286 g)의 형태로 얻었다. 이 미정제 생성물을, 용리액으로서 2:1 에테르/pet-에테르를 사용하는 실리카 겔 플러그(1 ㎏)를 통하여 여과하여 잔류하는 트리페닐포스핀을 제거하였다. 상기 플러그로부터 얻은 분획을 합하여 1ℓ로 농축시킨 결과, 표제 화합물(91 g, 수율61%)이 결정화되었다.
1H NMR(CDCl3), δ8.05(d, 1H, J= 8.8 Hz), 7.33(d, 1H, J= 7.6 Hz), 6.89(d, 1H, J= 7.6 Hz), 6.81(m, 2H), 4.44(t, 2H, J= 8.00 Hz), 3.76(m, 2H), 3.20(t, 2H, J= 8.00 Hz), 2.73(m, 2H), 2.61(s, 3H), 1.93(m, 2H), 1.51(s, 9H).
c) 7-[2-(1H-인돌-5-일옥시)-에틸]-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
75℃에서 7-[2-(3-메틸-4-니트로-페녹시)-에틸]-3,4-디히드로-2H-[1, 8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(14.0 g, 33.9 mmol)를 DMF(20 ㎖)중 N, N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(5.40 ㎖, 40.7 mmol) 및 피롤리딘(3.37 ㎖, 40.7 mmol)으로 처리한후 16 시간 경과하였을때, 진한 오랜지색 용액이 얻어졌다. 이 기간이 경과한후, 용매를 진공하에서 제거하여 7-{2-[4-니트로-3-(2-피롤리딘-1-일-비닐)-페녹시]-에틸}-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르에 해당하는 적색 검(15.5 g)을 얻었다. 이 화합물은 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. 미정제 7-{2-[4-니트로-3-(2-피롤리딘-1-일-비닐)-페녹시]-에틸}-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 15.5 g을 Parr 병에서 EtOAc/MeOH의 9:1 용액에 용해시켰다. 병을 비우고 질소로 상기 용액을 정화시킨후, 여기에 탄소상 팔라듐[10% w/w](1.52 g)을 첨가한 다음, 이 혼합물을 50 psi의 수소 대기하에 밤새도록(16 시간) 진탕시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 이를 메탄올로 세척하였다. 이 여과물을 진공하에서 농축시킨 결과 갈색 검(15.8 g)을 얻었다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 4:1 → 2:1 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제한 결과, 불순물로 오염된 회색 고체인 7-[2-(1H-인돌-5-일옥시)-에틸]-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르를 얻었다. 이후 상기 고체를 1:1 에테르/pet-에테르(30 ㎖)로 세척하였더니, 순수한 백색 고체인 표제 화합물(7.14 g, 수율 54%)이 얻어졌다.
1H NMR(CDCl3) δ7.31(d, 1H, J= 7.6 Hz), 7.26(d, 1H, J= 8.8 Hz), 7.17(m, 1H), 7.13(d, 1H, J= 2.4 Hz), 6.96(d, 1H, J= 7.6 Hz), 6.85(dd, 1H, J= 2.4,8.8 Hz), 6.45(m, 1H), 4.38(t, 2H, J= 8.00 Hz), 3.76(m, 2H,), 3.22(t, 2H, J= 8.00 Hz), 2.73(m, 2H), 1.93(m, 2H), 1.51(s, 9H).
d) 7-{2-[1-(2-에톡시카르보닐-1-페닐-비닐)-1H-인돌-5-일옥시]-에틸}-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
방법 d1
CsF(15.2 g, 100 mmol)를 무수 DMF(50 ㎖)중 7-[2-(1H-인돌-5-일옥시)-에틸]-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(20.0 g, 50.8 mmol) 용액에 첨가하였다. 실온에서 에틸 페닐프로피올레이트(16.5 ㎖, 100 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하고 상기 용액을 60℃의 질소 대기하에서 4 시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 물(1 ℓ)로 희석시키고, 미정제 혼합물을 에틸 아세테이트(500 ㎖)에 용해시킨 다음, 물, 염수로 차례로 세척한후, 진공하에서 건조 및 농축시킨 결과 미정제 생성물인 황색 검을 얻었다. 상기 미정제 혼합물을 실리카 겔(1:1 pet-에테르/에테르)상에서 정제한 결과 연한 황색 고체이며 E/Z 이성체의 혼합물인 표제 화합물(25.5 g, 수율 88%)을 얻었다.
방법 d2
7-[2-(1H-인돌-5-일옥시)-에틸]-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(5.00 g, 12.7 mmol), 페닐-프로피온산 에틸 에스테르(4.43 g, 25.4 mmol), 및 플루오르화 테트라부틸암모늄[THF중, 1.0 M](31.8 ㎖, 31.8 mmol)의 혼합물을 75℃에서 3일 동안 교반하였다. 용매를 제거한후, 미정제 반응 혼합물을 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, 1:4)시킨 결과, E/Z 혼합물인 표제 화합물(4.66 g, 수율 78%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3)[E/Z 혼합물] δ7.50-7.30(m,7H), 7.20(m,2H), 7.05(m,1H), 6.80(m, 1H), 6.56(m, 1H), 6.29(s, 0. 5H), 6.19(s, 0.5H), 4.44(m, 2H), 4.07(q, 2H, J=6.8 Hz), 3.82(m, 2H), 3.31(m, 2H), 2.70(m, 2H), 1.98(m, 2H), 1.54(s, 9H), 1.13(t, 1.5H, J=7.2 Hz), 1.01(t, 3H, J=7.2 Hz).
e) 7-{2-[1-(2-에톡시카르보닐-1-페닐-에틸)-1H-인돌-5-일옥시]-에틸}-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
활성탄상 10% 팔라듐(0.06 g)을 아르곤 대기하에 메탄올(10 ㎖)중 7-{2-[1-(2-에톡시카르보닐-1-페닐-비닐)-1H-인돌-5-일옥시]-에틸}-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(0.50 g, 0.88 mmol)에 첨가하였다. 상기 용액을 Parr 진탕기를 사용하여 24 시간 동안 수소 대기(50 psi)하에 노출시켰다.상기 반응물을 셀라이트를 통하여 여과하고 이를 메탄올로 세척하였다. 이 여과물을 진공하에서 농축시킨 결과, 표제 화합물(0.48 g, 98%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ7.15-7.36(m, 9H), 6.96(d, 1H, J=7.6 Hz), 6.83(dd, 1H, J=2.3,6.6 Hz), 6.46(d, 1H, J=3.0 Hz), 6.06(d, 1H, J=7.6 Hz), 4.39(m, 2H), 4.06(q, 2H, J=7.1 Hz), 3.78(m, 2H), 3.31-3.20(m, 4H), 2.75(m, 2H), 1.94(m, 2H), 1.54(s, 9H), 1. 11(t, 3H, J=7.1 Hz).
f) 3-페닐-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시] -인돌-1-일}-프로피온산 에틸 에스테르
무수 톨루엔/DMF(220 ㎖)의 10:1 혼합물중 7-{2-[1-(2-에톡시카르보닐-1-페닐-에틸)-1H-인돌-5-일옥시]-에틸}-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(22.9 g, 40.0 mmol) 용액을 130℃에서 75분 동안 구리(I) 트리플루오로메탄설포네이트 벤젠 복합체[30% w/w](6.87 g)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(200 ㎖)로 희석시킨 다음, 디클로로메탄(2 x 300 ㎖)으로 추출하고, 다시 물 및 염수의 순서로 세척한후, 진공하에서 건조 및 농축시킨 결과 흑색 검(26.0 g)을 얻었다. 이를 실리카 겔(1:1 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제한 결과, 회백색 고체인 표제 화합물(16.2 g, 수율 86%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ7.29-6.98(m, 10H), 6.73(m, 1H), 6.36(m, 1H), 5.94(t, 1H, J=7.5 Hz), 4.69(bs, 1H), 4.21(t, 2H, J=7.0 Hz), 3.96(q, 2H, J=7.1 Hz),3.32(m, 2H), 3.20(m, 2H), 2.96(t, 2H, J=7.0 Hz), 2.61(m, 2H), 1.83(m, 2H), 1.00(t, 3H, J=7.2 Hz).
g) 3-페닐-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시] -인돌-1-일}-프로피온산
2:1:0.2 THF/MeOH/H20(67 ㎖)중 3-페닐-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산 에틸 에스테르(2.14 g, 4.49 mmol) 용액을 실온에서 리튬 히드록시드 일수화물(0.38 g, 9.00 mmol)로 처리하였다. 이후 반응물을 20 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, pH 4(0.5 N HCl)로 산성화시킨 다음, 물 및 염수로 세척하고, 건조 및 농축시킨 결과 미정제 혼합물(2.02 g)을 얻었으며, 이를 실리카 겔(39:1 →29:1 디클로로메탄/MeOH)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 표제 화합물(1.31 g, 수율 66%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ10.5(s, 1H), 7.44(d, 1H, J=3.1 Hz), 7.20-7.00(m, 7H), 6.76(m, 1H), 6.53(dd, 1H, J=2.3,6.6 Hz), 6.41(s, 1H), 6.19(d, 1H, J=7.3 Hz), 6.07(dd, 1H, J=4.3,7.1 Hz), 3.68(m, 1H), 3.52(m, 1H), 3.33(m, 3H), 3.25-3.09(m, 2H), 2.58(m, 3H), 1.77(m, 3H). 질량 스펙트럼(LCMS, ESI) C27H28N303에 대한 계산치 442.2(M+H); 실측치 442.3.
실시예 17
3-페닐-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산
a) 3-(5-벤질옥시-인돌-1-일)-3-페닐-아크릴산 에틸 에스테르
5-벤질옥시-1H-인돌(4.46 g, 20.0 mmol), 페닐프로피온산 에틸 에스테르(7.00 g, 40.0 mmol), 및 플루오르화 테트라부틸암모늄[THF중 1.0 M ](36.0 ㎖, 50.0 mmol)의 혼합물을 3일 동안 교반하였다. 용매를 제거한후, 미정제 반응 혼합물을 에틸 아세테이트/헥산(1:4)을 사용하는 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피시킨 결과, E/Z 이성체 혼합물인 표제 화합물(5.42 g, 수율 68%)을 얻었다.
질량 스펙트럼(LCMS, ESI) C26H24NO3에 대한 계산치 398.2(M+H); 실측치 398.2.
b) 3-(5-히드록시-인돌-1-일)-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르
메탄올(25 ㎖)중 3-(5-벤질옥시-인돌-1-일)-3-페닐-아크릴산 에틸 에스테르(1.94 g, 4.89 mmol) 및 탄소상 팔라듐[10% w/w](60 mg)의 혼합물을 수소 대기하에 24 시간 동안 교반하였다. 여과에 의하여 촉매를 제거한후, 미정제 생성물을 헥산/에틸 아세테이트(4:1)를 사용하는 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피에 의하여정제한 결과, 표제 화합물을 수율 96%로 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ7.10-7.30(m, 7H), 6.99(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.69(dd, J = 2.4 및 8.7 Hz, 1H), 6.39(d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.99(t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.31(br, 1H), 4.03(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.26(m, 2H), 1.08(t, J = 7.2 Hz, 3H).
13C NMR(CDCl3)δ170.4, 149.7, 139.8, 131.5, 129.3, 128.8, 127.9, 126.2, 125.8, 111.6, 110.6, 105.2, 101.4, 61.1, 56.2, 40.4, 13.9.
질량 스펙트럼(LCMS, ESI) C19N20NO3에 대한 계산치 310.1(M+H) ; 실측치 310.1.
c) 7-{2-[1-(2-에톡시카르보닐-1-페닐-비닐)-1H-인돌-5-일옥시]-에틸}-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
실시예 16, 방법 (d2)에 기술된 방법을 사용하여 표제 화합물(수율 81%)을 E/Z 이성체 혼합물로서 3-(5-히드록시-인돌-1-일)-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르로부터 합성하였다.
질량 스펙트럼(LCMS, ESI) C29H30N303에 대한 계산치 468.2(M-Boc+H); 실측치 469.4.
d) 7-{2-[1-(2-에톡시카르보닐-1-페닐-에틸)-1H-인돌-5-일옥시]-에틸}-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
실시예 14, 단계 (b)에 기술된 방법을 이용하여 3-(5-히드록시-인돌-1-일)-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물(수율 24%)을 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.28(m, 4H), 7.18(m, 4H), 7.09(d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.93(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.80(dd, J = 2. 5 and 7.9 Hz, 1H), 6.43(dd, J = 0.6 and 3.2 Hz, 1H), 6.00(m, 1H), 4.35(t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.02(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.75(m, 2H), 3.26(q, 2H), 3.19(t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.71(t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.92(m, 2H), 1.51(s, 9H), 1.08(t, J = 7.1 Hz, 3H).
질량 스펙트럼(LCMS, ESI) C34H40N3OS에 대한 계산치 570.2(M+H), 실측치 570.0(M+H).
e) 3-페닐-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산 에틸 에스테르
실시예 14의 단계 (d)에 기술된 방법을 이용하여 표제 화합물(수율 43%)을 7-{2-[1-(2-에톡시카르보닐-1-페닐-에틸)-1H-인돌-5-일옥시]-에틸}-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.29(m, 3H), 7.19(m, 4H), 7.08(m, 2H), 6.81(dd, J = 2.4 and 8.9 Hz, 1H), 6.45(m, 2H), 6.03(t, 1H), 4.86(br, 1H), 4.28(t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.06(q, J = 6.1 Hz, 2H), 3.39(m, 2H), 3.27(m, 2H), 3.04(t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.68(t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.88(m, 2H), 1.08(t, J = 7.1 Hz, 3H). 질량 스펙트럼(LCMS, ESI) cC29H32N303에 대한 계산치 470.2(M+H) ; 실측치 470.3.
f) 3-페닐-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]인돌-1-일}-프로피온산
실시예 14, 단계 (e)에 기술된 방법을 이용하여 표제 화합물(수율 51%)을 3-페닐-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산 에틸 에스테르로부터 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ10.59(br, 1H), 7.08-7.27(m, 8H), 6.84(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.61(dd, J = 2.4 및 8.9 Hz, 1H), 6.48(m, 1H), 6.26(d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.13(dd, J = 4.4 Hz, 1H), 3.59(m, 1H), 3.17-3.42(m, 5H), 2.40-2.64(m, 4H), 1.84(m, 2H). 질량 스펙트럼(LCMS, ESI) C27H28N303에 대한 계산치 442.2(M+H); 실측치 442.4.
실시예 18
3-(3-벤질옥시-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산
a) (3-벤질옥시-페닐에티닐)-트리메틸-실란
디클로로메탄(30 ㎖)중 3-벤질옥시-1-요도페닐(8.40 g, 27.0 mmol), 트리메틸실릴 아세틸렌(4.21 ㎖, 29.8 mmol), 구리(I) 요오드화물(0.51 g, 2.71 mmol), 및 트리에틸아민(8.22 ㎖, 81.2 mmol) 용액에 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)(0.38 g, 5.41 mmol)을 3분에 거쳐 적가하고, 반응 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 이후 상기 혼합물을 농축시키고 생성된 잔류물을 셀라이트를 통하여 여과하였다. 이 여과물을 농축시키고, 실리카 겔을 사용하며 디클로로메탄/헥산/에틸 아세테이트(10/1)를 용리시키는 컬럼 크로마토그래피시킨 결과, 담황색 오일인 표제 화합물(수율 98%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ7.43-7.32(m, 5H), 7.19(m, 1H), 7.08(m, 2H), 6.92(m, 1H), 5.04(s, 2H), 0.24(s, 9H).
b) 3-벤질옥시-페닐에티닐
실온에서 플루오르화 테트라부틸암모늄[THF중, 1.0 M](28.0 ㎖)을 수성 THF(30 ㎖)중 (3-벤질옥시-페닐에티닐)-트리메틸-실란(6.40 g, 22.7 mmol) 용액에 적가하고 이 반응물을 1 시간 동안 교반하였다. 여기에 물(100 ㎖)을 첨가하고 미정제 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출한 다음, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 농축하였다. 이후 상기 미정제 혼합물을 실리카 겔을 사용하는 컬럼 크로마토그래피(헥산중 10% 에틸 아세테이트)로 정제한 결과, 표제 화합물(수율 89%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ7.42-7.29(m, 5H), 7.21(m, 1H), 7.09(m, 2H), 6.95(m,1H), 5.03(s, 2H), 3.04(s, 1H).
c) 3-(3-벤질옥시-페닐)-3-클로로-아크릴산 에틸 에스테르
톨루엔(10 ㎖)중 에틸 클로로포르메이트(2.90 ㎖, 26.7 mmol), 3-벤질옥시-페닐에티닐(2.50 g, 8.91 mmol) 및 카르보닐클로로비스(트리페닐포스핀)-로듐(I)(0.03 g, 0.05 mmol)의 혼합물을 아르곤하 110℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 미정제 생성물을, 헥산/에틸 아세테이트(10/1)를 용리시키는 실리카 겔상 크로마토그래피시켜 정제한 결과, 황색 오일인 표제 화합물(50%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ7.48-7.28(m, 8H), 7.06(m, 1H), 6.57(s, 1H), 5.12(s, 2H), 4.31(q, 2H, J=7.1 Hz), 1.37(t, 3H, J=7.1 Hz).
d) 7-(2-{1-[1-(3-벤질옥시-페닐)-2-에톡시카르보닐-비닐]-1H-인돌-5-일옥시}-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
10% DMF/톨루엔(3 ㎖)중 7-[2-(1H-인돌-5-일옥시)-에틸]-3,4-디히드로-2H[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(0.20 g, 0.51 mmol), 7-(2-{1-[1-(3-벤질옥시-페닐)-2-에톡시카르보닐-비닐]-1H-인돌-5-일옥시}-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(0.18 g, 0.56 mmol), 인산칼륨(0.16 g, 0.77 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2'(N,N-디메틸아미노)비페닐(0.03 g, 0.08 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.03 mg, 0.08 mmol) 용액을 6일 동안 아르곤 대기하에 110℃에서 가열하였다. 이후 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감암하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔을 사용하고 헥산/에틸 아세테이트(4/1)를 용리시키는 컬럼 크로마토그래피시킨 결과, E/Z 이성체 혼합물인 표제 화합물(29%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3)[E/Z 혼합물] δ7.36-7.22(m, 7H), 7.10(m, 4H), 6.86(m, 3H), 6.75(m, 1H), 6.58(m, 1H), 6.22(s, 1H), 5.00(s, 2H), 4.40(m, 2H), 4.01(q, 2H, J=7.2 Hz), 3.78(m, 2H), 3.22(m, 2H), 2.75(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.52(s, 9H), 1.01(t, 3H, J=6.8 Hz).
e) 7-(2-{1-[1-(3-벤질옥시-페닐)-2-에톡시카르보닐-에틸]-1H-인돌-5-일옥시}-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
요오드화 사마륨(Ⅱ)[THF중 0.1 M](14.8 ㎖, 14.8 mmol)을 7-(2-{1-[1-(3-벤질옥시-페닐)-2-에톡시카르보닐-비닐]-1H-인돌-5-일옥시}-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르(0.10 g, 0.15 mmol), 헥사메틸포스포라미드(0.39 ㎖, 2.22 mmol) 및 에탄올 또는 메탄올(10 당량)의 용액에 첨가한후 실온에서 밤새도록 교반하였다. 포화 염화암모늄(20 ㎖)을 상기 반응물에 첨가하고 미정제 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 이후 미정제 혼합물을 실리카 겔을 사용하는 컬럼 크로마토그래피(헥산중 20% 에틸 아세테이트)시킨 결과, 표제 화합물(0.50 g, 수율 50%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ7.28-7.22(m, 5H), 7.13(m, 4H), 7.08(d, 1H, J=3.2 Hz), 6.86(m, 1H), 6.79-6.69(m, 4H), 6.35(d, 1H, J=3.2 Hz), 5.99(t, 1H, J=7.5 Hz), 4.98(s, 2H), 4.29(t, 2H, J=6.9 Hz), 3.96(q, 2H, J=7.1 Hz), 3.68(m, 2H), 3.18-3.10(m, 4H), 2.66(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.45(s, 9H), 1.01(t, 3H, J=7.1 Hz).
f) 3-(3-벤질옥시-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산 에틸 에스테르
실시예 16, 단계 (f)에 기술된 방법을 이용하여 표제 화합물을 7-(2-{1-[1-(3-벤질옥시-페닐)-2-에톡시카르보닐-에틸]-1H-인돌-5-일옥시}-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 합성하였다(수율 43%).
1H NMR(CDCl3) δ7.36-7.32(m, 4H), 7.17-7.07(m, 6H), 6.77(m, 4H), 6.43(m, 2H), 5.99(m, 1H), 4.96(s, 2H), 4.90(bs, 1H), 4.28(m, 2H), 4.03(q, 2H, J=7.1 Hz), 3.39(m, 2H), 3.23(m, 2H), 2.68(m, 2H), 2.52(m, 2H), 1.89(m, 2H), 1.01(t, 3H, J=7.1 Hz).
g) 3-(3-벤질옥시-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산
3-(3-벤질옥시-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산 에틸 에스테르(0.08 g, 0.14 mmol), 수산화리튬(0.01 g, 0.22 mmol) 및 THF/메탄올/물[2.0/1.0/0.2 ㎖](3.2 ㎖)의 용액을 100℃에서 15분 동안 극초단파에 노출시켰다. 포화 염화암모늄(10 ㎖)을 첨가하고 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄:에틸 아세테이트(10:1)를 용리시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과, 백색 고체인 표제 화합물(수율 25%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ10. 5(bs, 1H), 7.49(d, 1H, J=3.0 Hz), 7.39-7.22(m, 6H), 7.16(m, 1H), 7.08(m, 1H), 6.80(m, 4H), 6.60(dd, 1H, J=2.2,6.8 Hz), 6.46(m, 1H), 6.26(d, 1H, J=7.3 Hz), 6.09(m, 1H), 5.29(s, 2H), 3.59(s, 1H), 3.38(m, 3H), 3.29-3.14(m, 2H), 2.60-2.43(m, 5H), 1.87(m, 2H). 질량 스펙트럼(LCMS, ESI) C34H34N304에 대한 계산치 548.3(M+H) ; 실측치 548.4.
실시예 19
3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-p-톨릴-프로피온산
a) 1-에티닐-4-메틸-벤젠
실시예 18, 단계 (a) 및 단계 (b)에 기술된 방법을 이용하여 표제 화합물을 시판중인 4-요도톨루엔으로부터 합성하였다(총수율 60%).
1H NMR(CDCl3) δ7.38(d, 2H, J = 2.4 Hz), 7.12(d, 2H, J = 2.4 Hz), 3.02(s, 1H), 2.35(s, 3H).
b) 3-클로로-3-p-톨릴-아크릴산 에틸 에스테르
실시예 18, 단계 (c)에 개략적으로 기술된 방법을 이용하여 1-에티닐-4-메틸-벤젠으로부터 표제 화합물을 합성하였다(수율 70%).
1H NMR(CDCl3) δ7.58(d, 2H, J = 2.4 Hz), 7.21(d, 2H, J = 2.4 Hz), 6.52(s, 1H), 4.27(m, 2H), 2.39(s, 3H), 1.33(t, 3H, J = 7.2 Hz).
c) 7-{2-[1-(2-에톡시카르보닐-1-p-톨릴-비닐)-1H-인돌-5-일옥시]-에틸}-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
실시예 18, 단계 (d)에 개략적으로 기술된 방법을 이용하여 3-클로로-3-p-톨릴-아크릴산 에틸 에스테르 및 7-[2-(1H-인돌-5-일옥시)-에틸]-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 표제 화합물을 합성하였다(E/Z 이성체 혼합물, 수율 36%).
1H NMR(CDCl3)[E/Z 혼합물] δ7.33(m, 1.4H), 7.17(m, 4.6H), 6.96(m, 1.6H), 6.74(m, 2.4H), 6.57(d, 0.8H, J = 0.8 Hz), 6.50(d, 0.2H, J = 0.8 Hz), 6.20(s, 0.8H), 6.11(s, 0.2H), 4.39(t, 2H, J = 8.0), 4.01(m, 2H), 3.78(t, 2H, J = 4.0), 3.22(t, 2H, J = 8.0), 2.75(t, 2H, J = 8.0), 2.44(s, 0.6H), 2.40(s, 2.4H), 1.94(m, 2H), 1.53(s, 9H), 1.05(t, 3H, J = 8.0 Hz).
d) 7-{2-[1-(2-에톡시카르보닐-1-p-톨릴-에틸)-1H-인돌-5-일옥시]-에틸}-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
실시예 18, 단계 (e)에 개략적으로 기술된 방법을 이용하여 7-{2-[1-(2-에톡시카르보닐-1-p-톨릴-비닐)-1H-인돌-5-일옥시]-에틸}-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 표제 화합물을 합성하였다. 환원중에 트랜스에스테르화가 발생하였는데, 그 결과 에틸 및 메틸 에스테르의 1:4 혼합물(수율 60%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ7.30(d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.18(m, 2H), 7.10(m, 5H), 6.94(d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.80(dd, 1H, J = 2.4,7.6 Hz), 6.41(d, 1H, J = 3.2 Hz), 5.98(t, 1H, J = 7.6 Hz), 4.35(t, 2H, J = 6.8 Hz), 4.13(m, 0.4H, 에틸 에스테르), 3.77(m, 2H), 3.59(s, 2.4H, 메틸 에스테르), 3.27(m, 2H), 3.20(t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.72(t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.31,(s, 3H), 1.95(m, 2H), 1.49(s, 9H), 1.11(t, 0.6H, J = 7.2 Hz, 에틸 에스테르).
e) 3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-p-톨릴-프로피온산 에틸 에스테르
실시예 16, 단계 (f)에 개략적으로 기술된 방법을 이용하여 7-{2-[1-(2-에톡시카르보닐-1-p-톨릴-에틸)-1H-인돌-5-일옥시]-에틸}-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 표제 화합물을 합성하였다(수율 78%, 에틸 및 메틸 에스테르의 1:1 혼합물).
1H NMR(CDCl3) δ 7.16(m, 3H), 7.08(m, 5H), 6.81(dd, 1H, J = 2.4,9.6 Hz), 6.48(d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.43(d, 1H, J = 4.0 Hz), 5.98(t, 1H, J = 8.0 Hz), 5.17(s, 1H), 4.27(t, 2H, J = 8.0 Hz), 4.03(m, 1H, 에틸 에스테르), 3.59(s, 1.5H, 메틸 에스테르) 3. 39(m, 2H), 3.25(m, 2H), 3.07(t, 2H, J = 8.0 Hz), 2.69(t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.29(s, 3H), 1.90(m, 2H), 1.10(t, 1.5H, J = 7.2 Hz, 에틸 에스테르).
f) 3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-p-톨릴-프로피온산
실시예 18, 단계 (g)에 개략적으로 기술된 방법을 이용하여 3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-p-톨릴-프로피온산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 합성하였다(수율 23%).
NMR(DMSO-d6) δ 7.62(d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.35(d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.20(d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.06(m, 3H), 7.01(d, 1H, J = 4.0 Hz), 6.69(dd, 1H, J = 2. 4, 6.5 Hz), 6.36(m, 3H), 5.89(m, 1H), 4.19(t, 2H, J = 6.9 Hz), 3.25(m, 4H) 2.86(t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.60(t, 2H, J = 6.1 Hz), 2.21(s, 3H), 1.74(m, 2H). 질량 스펙트럼(LCMS, ESI) C28H30N3O3에 대한 계산치 : 456.2(M+H) ; 실측치 456.3.
실시예 20
3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-m-톨릴-프로피온산
a) 1-에티닐-3-메틸-벤젠
실시예 18, 단계 (a) 및 단계 (b)에 개략적으로 기술된 방법을 이용하여 시판중인 3-요도톨루엔으로부터 표제 화합물을 합성하였다(총수율 37%)
1H NMR(CDCl3) δ7. 32(m, 2H), 7.18(m, 2H), 3.03(s, 1H), 2.32(s, 3H).
b) 3-클로로-3-m-톨릴-아크릴산 에틸 에스테르
실시예 18, 단계 (c)에 개략적으로 기술된 방법을 이용하여 1-에티닐-3-메틸-벤젠으로부터 표제 화합물을 합성하였다(수율 70%)
1H NMR(CDCl3) δ7.48(m, 2H), 7.29(m, 2H), 6.53(s, 1H), 4.27(m, J = 8.0 Hz), 2.39(s, 3H), 1.34(t, 3H, J = 7.2 Hz).
c) 7-{2-[1-(2-에톡시카르보닐-1-m-톨릴-비닐)-1H-인돌-5-일옥시]-에틸}-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
실시예 18, 단계 (d)에 개략적으로 기술된 방법을 이용하여 3-클로로-3-m-톨릴-아크릴산 에틸 에스테르 및 7-[2-(1H-인돌-5-일옥시)-에틸]-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 표제 화합물을 합성하였다(E/Z 이성체 혼합물, 수율 40%).
1H NMR(CDCl3) δ7.19(m, 2.2H), 7.04(m, 2.6H), 6.96(m, 1.6H), 6.86(m, 1.6H), 6.66(m, 2H), 6.48(d, 0.8H, J = 0.8 Hz), 6.40(d, 0. 2H, J = 0.8 Hz), 6.11(s, 0.8H), 6.04(s, 0. 2H), 4.30(m, 2H), 3.93(m, 2H), 3.68(m, 2H), 3.13(t, 2H, J = 6.4), 2.65(t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.24(s, 3H), 1.85(m, 2H), 1.43(s, 9H), 0.94(t, 3H, J = 6.8 Hz).
d) 7-{2-[1-(2-에톡시카르보닐-1-p-톨릴-에틸)-1H-인돌-5-일옥시]-에틸}-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
실시예 18, 단계 (e)에 개략적으로 기술된 방법을 이용하여 7-{2-[1-(2-에톡시카르보닐1-m-톨릴-비닐)-1H-인돌-5-일옥시]-에틸}-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 표제 화합물을 합성하였다. 환원중에 트랜스에스테르화가 발생한 결과, 에틸 및 메틸 에스테르의 2:3 혼합물(수율 58%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ7.31(d, 1H, J = 4.4 Hz), 7.21(m, 3H), 7.05(m, 5H), 6.83(dd, 1H, J = 2.4,9.6 Hz), 6.48(d, 1H, J = 3.2 Hz), 5.99(t, 1H, J = 7.6 Hz), 4.37(t, 2H, J = 7.0 Hz), 4.05(m, 0.8H, 에틸 에스테르), 3.77(m, 2H), 3.60(s, 1.8H, 메틸 에스테르) 3.28(m, 2H), 3.21(t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.74(t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.29(s, 3H), 1.93(m, 2H), 1.52(s, 9H), 1.10(t, 1. 2H, J = 7.2 Hz, 에틸 에스테르).
e) 3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-m-톨릴-프로피온산 에틸 에스테르
실시예 16, 단계 (f)에 기술된 방법을 이용하여 7-{2-[1-(2-에톡시카르보닐-1-p-톨릴-에틸)-1H-인돌-5-일옥시]-에틸}-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 표제 화합물을 합성하였다(수율 75%, 에틸 및 메틸 에스테르의 1:1 혼합물).
1H NMR(CDCl3) δ7.19(m, 4H), 7.05(m, 5H), 6.81(dd, 1H, J = 2.4,9.6 Hz), 6.48(d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.43(d, 1H, J = 3.2 Hz), 5.97(t, 1H, J = 8.0 Hz), 5.30(s, 1H), 4.29(t, 2H, J = 8.0 Hz), 4.05(m, 1H, 에틸 에스테르), 3.59(s, 1.5H, 메틸 에스테르) 3.39(t, 2H, J = 8.0 Hz), 3.25(m, 2H), 3.04(t, 2H, J = 8.0 Hz), 2.69(t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.28(s, 3H), 1.90(m, 2H), 1.08(t, 1.5H, J = 8.0 Hz, 에틸 에스테르).
f) 3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-m-톨릴-프로피온산
실시예 18, 단계 (g)에 기술된 방법을 이용하여 3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-m-톨릴-프로피온산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 합성하였다(수율 37%).
1H NMR(CDCl3) δ10.39(s, 1H), 7.43(d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.20(d, 1H, J =8.0 Hz), 7.05(m, 2H), 6.90(m, 3H), 6.77(d, 1H, J = 4.0 Hz), 6.54(dd, 1H, J = 4.0, 8.0 Hz), 6.40(d, 1H, J = 4.0 Hz), 6.19(d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.02(dd, 1H, J = 4.0) 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI) C28H30N303에 대한 계산치 : 456.2(M+H); 실측치 456.3.
실시예 21
3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-o-톨릴-프로피온산
a) 1-에티닐-2-메틸-벤젠
실시예 18, 단계 (a) 및 단계 (b)에 개략적으로 기술된 방법을 이용하여 시판중인 2-요도톨루엔으로부터 표제 화합물을 합성하였다(총수율 45%).
1H NMR(CDCl3) δ7.45(m, 1H), 7.24(m, 2H), 7.13(m, 1H), 3.26(s, 1H), 2.45(s, 3H).
b) 3-클로로-3-o-톨릴-아크릴산 에틸 에스테르
실시예 18, 단계 (c)에 개략적으로 기술된 방법을 이용하여 1-에티닐-2-메틸-벤젠으로부터 표제 화합물을 합성하였다(수율 70%).
1H NMR(CDCl3) δ7.25(m, 5H), 6.17(s, 1H), 4.27(m, 2H), 2.40(s, 3H), 1.34(t, 3H, J = 7.2 Hz).
c) 7-{2-[1-(2-에톡시카르보닐-1-o-톨릴-비닐)-1H-인돌-5-일옥시]-에틸}-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
실시예 18, 단계 (d)에 개략적으로 기술된 방법을 이용하여 3-클로로-3-o-톨릴-아크릴산 에틸 에스테르 및 7-[2-(1H-인돌-5-일옥시)-에틸]-3,4-디히드로-2H[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 표제 화합물을 합성하였다(수율 35%, E/Z 이성체 혼합물).
1H NMR(CDCl3) δ7.46(m, 0.6H), 7.30(m, 4.8H), 7.10(m, 1. 6H), 7.03(d, 0.6H, J = 3.6 Hz), 6.94(m, 1H), 6.85(m, 0.4H), 6.70(m, 1H), 6.53(d, 0. 8H, J = 2.8 Hz), 6.47(d, 0.2H, J = 2.8 Hz), 6.30(s, 0. 2H), 5.82(s, 0.8H), 4.39(m, 2H), 4.10(m, 2H), 3.78(m, 2H), 3.22(t, 2H, J = 6.8), 2.75(t, 2H, J = 6.8), 2.07(s, 2.4H), 2.02(s, 0.6H), 1.94(m, 2H), 1.53(s, 9H), 1.05(m, 3H).
d) 7-{2-[1-(2-에톡시카르보닐-1-o-톨릴-에틸)-1H-인돌-5-일옥시]-에틸}-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
실시예 18, 단계 (e)에 기술된 방법을 이용하여 7-{2-[1-(2-에톡시카르보닐-1-o-톨릴-비닐)-1H-인돌-5-일옥시]-에틸}-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 표제 화합물을 합성하였다. 환원중 트랜스에스테르화가 발생하였으며, 그 결과 에틸 및 메틸 에스테르의 4:1 혼합물(수율 72%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ7.25(m, 7H), 7.15(d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.05(m, 2H), 6.85(dd, 1H, J = 2. 4,9.6 Hz), 6.39(d, 1H, J = 3.2 Hz), 5.99(t, 1H, J = 7.6 Hz), 4.38(t, 2H, J = 7.0 Hz), 4.03(m, 1.6H, 에틸 에스테르), 3.77(m, 2H), 3.60(s, 0.6H, 메틸 에스테르), 3.21(m, 4H), 2.74(t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.40(s, 3H), 1.93(m, 2H), 1.53(s, 9H), 1.10(t, 2.4H, J = 7.2 Hz, 에틸 에스테르).
e) 3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-p-톨릴-프로피온산 에틸 에스테르
실시예 16, 단계 (f)에 기술된 방법을 이용하여 7-{2-[1-(2-에톡시카르보닐 1-o-톨릴-에틸)-1H-인돌-5-일옥시]-에틸}-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 표제 화합물을 합성하였다(수율 75%, 에틸 및 메틸 에스테르의 1:1 혼합물)
1H NMR(CDCl3) δ 7.17(m, 5H), 7.05(m, 2H), 6.94(d, 1H, J = 3.2 Hz), 6.81(dd, 1H, J = 2.4,6.4 Hz), 6.46(d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.34(d, 1H, J = 3.2 Hz), 6.13(t, 1H, J = 7.2 Hz), 4.91(s, 1H), 4.26(t, 2H, J = 6.8 Hz), 4.10(m, 1H, 에틸 에스테르), 3.56(s, 1.5H, 메틸 에스테르), 3.38(m, 2H), 3.17(t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.08(t, 2H, J = 1.2 Hz), 2.67(t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.20(s, 3H),1.88(m, 2H), 1.07(t, 1.5H, J=7.2 Hz).
f) 3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-o-톨릴-프로피온산
실시예 18, 단계 (g)에 개략적으로 기술된 방법을 이용하여 3-{5-[2-(5, 6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-p-톨릴-프로피온산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 합성하였다(수율 30%)
1H NMR(DMSO-d6) δ7.49(d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.33(s, 1H), 7.14(m, 5H), 7.05(d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.69(dd, 1H, J = 2.4,6.5 Hz), 6.55(d, 1H, J = 6.8 Hz), 6.38(d, 1H, J=3.2 Hz), 6.06(m, 1H), 4.21(t, 2H, J = 6.5 Hz), 3.21(m, 4H) 2.99(t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.67(t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.34(s, 3H), 1.77(m, 2H). 질량 스펙트럼(LCMS, ESI) C28H30N303에 대한 계산치 : 456.2(M+H) ; 실측치 456.3.
실시예 22
3-비페닐-4-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]인돌-1-일}-프로피온산
a) 3-비페닐-4-일-3-클로로-아크릴산 에틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 18의 단계 (c)에 기술된 절차를 이용하여 시판되는 4-에티닐-비페닐로부터 합성하였으며, 수율은 22%였다.1H NMR (Cl3CD), δ: 7.76 (m, 2H), 7.61 (m, 5H), 7.45 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.29 (c, 2H, J= 8.0 Hz), 1.34 (t, 3H, J= 7.2 Hz).
b) 7-{2-[1-(1-비페닐-4-일-2-에톡시카르보닐-비닐)-1H-인돌-5-일옥시]에틸}-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 18의 단계 (d)에 기술된 절차를 이용하여 7-[2-(1H-인돌-5-일옥시)-에틸]-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 및 3-비페닐-4-일-3-클로로-아크릴산 에틸 에스테르로부터 합성하였으며, E/Z 이성체의 혼합물로서 수율은 8%였다.
1H NMR (Cl3CD), δ: 7.65 (m, 2H), 7.59 (m, 3H), 7.46 (m, 4H), 7.37 (m, 0.35H), 7.32 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 7.12 (d, 0.65H, J= 2.5 Hz), 7.09 (m, 1H), 6.99 (d, 0.35H, J= 3.5 Hz), 6.95 (d, 0.65H, J= 7.6 Hz), 6.94 (d, 0.35H, J= 7.6 Hz), 6.80 (d, 0.65H, J= 9.0 Hz), 6.78 (dd, 0.35H, J= 2.5, 9.0 Hz), 6.72 (dd, 0.65H, J= 2.3, 8.8 Hz), 6.59 (d, 0.65H, J= 3.5Hz), 6.51 (d, 0.35H, J= 3.2 Hz), 6.27 (s, 0.65H), 6.16 (s, 0. 35H), 4.38 (m, 2H), 4.12 (c, 1.3H, J= 8.0 Hz), 4.00 (c, 0.7H, J= 8.0 Hz), 3.76 (m, 2H), 2.73 (t, 2H, J= 8Hz), 3.21(m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.52 (m, 9H), 1.28 (t, 1.95 H, J= 8.0 Hz), 1.18 (t, 1.05H, J= 8.0 Hz).
c) 7-{2-[1-(1-비페닐-4-일-2-에톡시카르보닐-에틸)-1H-인돌-5-일옥시]-에틸}-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 18의 단계 (e)에 기술된 절차를 이용하여 7-{2-[1-(1-비페닐-4-일-2-에톡시카르보닐-비닐)-1H-인돌-5-일옥시]-에틸}-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 합성하였으며, 수율은 59%였다.1H NMR (Cl3CD), δ: 7.43 (m, 4H), 7.33 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.15 (m, 4H), 7.02 (d, 1H, J= 2.3 Hz), 6.88 (d, 1H, J= 7.4 Hz), 6.76 (dd, 1H, J= 2.5, 9.0 Hz), 6.38 (d, 1H, J= 3.2 Hz), 5.98 (t, 1H, J= 7.4 Hz), 4.29 (m, 2H), 3.98 (c, 2H, J= 7.2 Hz), 3.36 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.18 (t, 3H, J= 7.2 Hz).
d) 3-비페닐-4-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산 에틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 18의 단계 (f)에 기술된 절차를 이용하여 7-{2-[1-(1-비페닐-4-일-2-에톡시카르보닐-에틸)-1H-인돌-5-일옥시]-에틸}-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 합성하였으며, 수율은 43%였다.1H NMR (Cl3CD), δ: 7.44 (m, 4H), 7.34 (m, 3H), 7.26 (m, 1H), 7.16 (m,4H), 7.02 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 6.73 (dd, 1H, J= 2.3, 8.8 Hz), 6.41 (d, 1H, J= 3.0 Hz), 5.98 (t, 1H, J= 7.7 Hz), 4.23 (t, 2H, J= 6.0 Hz), 3.98 (c, 2H, J= 6.92 Hz), 3.68 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.05 (t, 2H, J= 6.3 Hz), 2.64 (t, 2H, J= 6.3 Hz), 1.83 (m, 2H), 1.03 (t, 3H, J= 6.9 Hz).
e) 3-비페닐-4-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산
표제 화합물은 실시예 18의 단계 (g)에 기술된 절차를 이용하여 3-비페닐-4-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산 에틸 에스테르로부터 합성하였으며, 수율은 83%였다.1H NMR (Cl3CD), δ: 7.45 (m, 3H), 7.39 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.15 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 7.02 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 6.80 (d, 1H, J= 2.3 Hz), 6.57 (dd, 1H, J= 2.3,8.8 Hz), 6.44 (m, 1H), 6.19 (d, 1H, J= 7.4 Hz), 6.11 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.55 (m, 4H), 1.76 (m, 2H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI) C33H32N303에 대한 계산치: 518.2, (M+1); 실측치: 518.4.
실시예 23
3-(3,5-디클로로-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산
a) (3,5-디클로로-페닐에티닐)-트리메틸-실란
표제 화합물은 실시예 18의 단계 (a)에 기술된 절차를 이용하여 1,3-디클로로-5-요오도-벤젠으로부터 합성하였으며, 수율은 98%였다.1H NMR (CDCl3) δ7.34-7.33 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 1H), 0.24 (s, 9 H).
b) 1,3-디클로로-5-에티닐-벤젠
메탄올(40 ㎖) 중의 (3,5-디클로로-페닐에티닐)-트리메틸-실란(1.97 g, 8.1 mmol) 용액에 H20(0.24 ㎖) 중의 수산화칼륨(6.8 mg, 0.12 mmol) 용액을 첨가하였다. 상온에서 40분간 교반한 후, 이 반응 혼합물을 물(40 ㎖)로 희석하고, TLC에 의해 추출 용매가 생성물을 나타내지 않을 때까지 헥산으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgS04로 건조시키고 농축시켜서 표제 화합물(1.21 g, 87% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ7.37-7.34 (m, 3H), 3.15 (s, 1H).
c) (3,5-디클로로-페닐)-프로핀산 에틸 에스테르
-78℃에서 THE(0.6 ㎖) 중의 디이소프로필아민(0.23 ㎖) 용액에 n-부틸리튬 용액(0.46 ㎖, 헥산 중의 2.0 M)을 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 20분간 교반하고, 0℃에서 15분간 교반한 후 -78℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 THF(1.0 ㎖)중의 1,3-디클로로-5-에티닐-벤젠(136 mg, 0.80 mmol)을 2분에 걸쳐 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, THF(0.2 ㎖) 중의 에틸 클로로포르메이트(0.9 ㎖)의 용액을 첨가하고, -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄을 첨가하여 반응을 중단시키고 상온으로 가온시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고, 헥산으로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 화합물(0.16 g, 87% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ7.47-7.44 (m, 3H), 4.31 (q, 2H, J=7.2 Hz), 1.36 (t, 3H, J=7.2 Hz).
d) 7-(2-{1-[1-(3,5-디클로로-페닐)-2-에톡시카르보닐-비닐]-1H-인돌-5-일옥시}-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 16의 단계 (d)에 기술된 절차를 이용하여 (3,5-디클로로-페닐)프로핀산 에틸 에스테르로부터 합성하였으며, E/Z 이성체로서 수율은 43%였다.1H NMR (CDCl3) δ7.49-7.43 (m, 1H), 7.32 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.27 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.10-7.00 (m, 1H), 6.96-6.93 (m, 1H), 6.85 (d, 1H, J=3.5 Hz), 6.83-6.76 (m, 1H), 6.59 (d, 0.2 H, J=3.4 Hz), 6.52 (d, 0.8H, J=3.5 Hz), 6.20 (s, 0. 2H), 6.19 (s, 0.8H), 4.41-4.36 (m, 2H), 4.12 (q, 2H, J=7.1 Hz), 3.76 (t, 2H, J=5.6 Hz), 3.21 (t, 2H, J=6.8 Hz), 2.74 (t, 2H, J=6.6Hz), 1.96-1. 90 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.26 (t, 3H, J=7.2 Hz).
e) 7-(2-{1-[1-(3,5-디클로로-페닐)-2-에톡시카르보닐-에틸]-1H-인돌-5-일옥시}-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 18의 단계 (e)에 기술된 절차를 이용하여 7-(2-{1-[1-(3,5-디클로로페닐)-2-에톡시카르보닐-비닐]-1H-인돌-5-일옥시}-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 합성하였으며, 수율은 75%였다.1H NMR (CDCl3) δ7.31 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.25-7.24 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 3H), 7.04-7.03 (m, 2H), 6.94 (d, 1H, J=7.6Hz), 6.84 (dd, 1H, J=2.4, 8.9Hz), 6.48 (d, 1H, J=3.2Hz), 5.93 (t, 1H, J=7.5Hz), 4.37 (t, 2H, J=6.9Hz), 4.10-4.04 (m, 2H), 3.76 (t, 2H, J=6.0Hz), 3.30-3.16 (m, 4H), 2.73 (t, 2H, J=6.6Hz), 1.92 (p, 2H, J=6.6Hz), 1.50 (s, 9H), 1.12 (t, 3H, J=7.1Hz).
f) 3-(3,5-디클로로-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산
표제 화합물은 실시예 16의 단계 (f)에 기술된 절차를 이용하여 2 단계로 7-(2-{1-[1-(3,5-디클로로페닐)-2-에톡시카르보닐-에틸]-1H-인돌-5-일옥시}-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 합성하였으며, 수율은 41%였다.1H NMR (CDCl3) δ10.35 (bs, 1H), 7.44 (d, 1H, J=3.2Hz), 7.19-7.11 (m, 3H), 7.04-7.02 (m, 2H), 6.87 (d, 1H, J=2.2 Hz), 6.63 (dd, 1H, J=2.2, 8.9Hz), 6.49 (d, 1H, J=3.0Hz), 6.29 (d, 1H, J=7.3Hz), 6.05 (dd, 1H,J=4.8, 10.5 Hz), 3.73-3.67 (m, 1H), 3.56-3.51 (m, 1H), 3.48-3.37 (m, 2H), 3.26-3.08 (m, 2H), 2.70-2.53 (m, 4H), 1.85-1.82 (m, 2H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI) C27H25Cl2N303에 대한 계산치 510.1(M+H); 실측치 510.4.
실시예 24
3-(3,5-디플루오로-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산
a) (3,5-디플루오로-페닐에티닐)-트리메틸-실란
표제 화합물은 실시예 18의 단계 (a)에 기술된 절차를 이용하여 1,3-디플루오로-5-브로모벤젠으로부터 합성하였으며, 수율은 96%였다.1H NMR (CDCl3) δ7.02-6.93 (m, 2H), 6.80-6.74 (m, 1H), 0.25 (s, 9H).
b) 1-에티닐-3,5-디플루오로-벤젠
표제 화합물은 실시예 23의 단계 (b)에 기술된 절차를 이용하여 (3,5-디플루오로페닐에티닐)-트리메틸-실란으로부터 합성하였으며, 수율은 79%였다. 1H NMR (CDCl3) δ7.04-6.97 (m, 2H), 6.85-6.80 (m, 1H), 3.14 (s, 1H).
c) (3,5-디플루오로-페닐)-프로핀산 에틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 23의 단계 (c)에 기술된 절차를 이용하여 1-에티닐-3, 5-디플루오로벤젠으로부터 합성하였다.1H NMR (CDCl3) δ7.13-7.07 (m, 2H), 6.92 (tt, 1H, J=2.3, 8.8 Hz), 4.31 (q, 2H, J=7.2 Hz), 1.36 (t, 3H, J=7.2 Hz).
d) 7-(2-{1-[1-(3,5-디플루오로-페닐)-2-에톡시카르보닐-비닐]-1H-인돌-5-일옥시}-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 16의 단계 (d)에 기술된 절차를 이용하여 (3,5-디플루오로-페닐)프로핀산 에틸 에스테르로부터 합성하였으며, E/Z 이성체의 혼합물로서 수율은 47%였다.1H NMR (CDCl3) δ7.33-7.31 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 7.02 (d, 1H, J=3.3 Hz), 6.95-6.80 (m, 4H), 6.756.74 (m, 2H), 6.58 (d, 0.54H, J=3.4 Hz), 6.52 (dd, 0.46H, J=0.6, 3.5 Hz), 6.23 (s, 0.54H), 6.18 (s, 0.46H), 4.41-4.36 (m, 2H), 4.00 (q, 2H, J=7.1Hz), 3.76 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.21 (t, 2H, J=6.9 Hz), 2.73 (t, 2H, J=6.6 Hz), 1.96-1.89 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.02 (t, 3H, J=7.1Hz).
e) 7-(2-{1-[1-(3,5-디플루오로-페닐)-2-메톡시카르보닐-에틸]-1H-인돌-5-일옥시}-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 18의 단계 (e)에 기술된 절차를 이용하여 7-(2-{1-[1-(3,5-디플루오로페닐)-2-에톡시카르보닐-비닐]-1H-인돌-5-일옥시}-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 합성하였으며, 수율은 71%였다.1H NMR (CDCl3) δ7.30 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.25-7.10 (m, 3H), 6.94-6.92 (m, 1H), 6.84-6.82 (m, 1H), 6.70-6.65 (m, 3H), 6.47 (d, 1H, J=3.3 Hz), 5.96 (t, 1H, J=7.9 Hz), 4.38-4.35 (m, 2H), 3.76-3.74 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.33-3.18 (m, 4H), 2.74-2.70 (m, 2H), 1.95-1.88 m, 2H), 1.51 (s, 9H).
f) 3-(3,5-디플루오로-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산 메틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 16의 단계 (f)에 기술된 절차를 이용하여 7-(2-{1-[1-(3,5-디플루오로페닐)-2-에톡시카르보닐-에틸]-1H-인돌-5-일옥시}-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 합성하였으며, 수율은 95%였다. 질량 스펙트럼(LCMS, ESI) C28H28F2N303에 대한 계산치 492.2 (M+H); 실측치 492.4.
g) 3-(3,5-디플루오로-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산
표제 화합물은 실시예 18의 단계 (g)에 기술된 절차를 이용하여 3-(3,5-디플루오로-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}프로피온산 에틸 에스테르로부터 합성하였으며, 수율은 80%였다.1H NMR (DMSO-d6) δ7.72 (d, 1H, J=3.3 Hz), 7.48 (d, 1H, J=8.9 Hz), 7.21 (d, 1H, J=7.0 Hz), 7.12-7.08 (m, 3H), 7.04 (d, 1H, J=2.3 Hz), 6.72 (dd, 1H, J=2.4, 8.9 Hz),6.46 (d, 1H, J=7.5 Hz), 6.41 (d, 1H, J=3.3 Hz), 6.00 (dd, 1H, J=5.6, 9.3 Hz), 4.21 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.50-3.28 (m, 4H), 2.94 (t, 2H, J=6.4 Hz), 2.64 (t, 2H, J=5.9 Hz), 1.76 (p, 2H, J=5.8 Hz). 질량 스펙트럼(LCMS, ESI) C27H26F2N303에 대한 계산치 478.2 (M+H); 실측치 478.3.
실시예 25
3-(3-시아노-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산
a) 3-트리메틸실라닐에티닐-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 18의 단계 (a)에 기술된 절차를 이용하여 3-브로모벤조니트릴로부터 합성하였으며, 수율은 99%였다.1H NMR (CDCl3) δ7.74 (dt, 1H, J=0.6, 6.3 Hz), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 0.26 (s, 9H).
b) 3-에티닐-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 23의 단계 (b)에 기술된 절차를 이용하여 3-트리메틸실라닐에티닐벤조니트릴로부터 합성하였으며, 수율은 90%였다.1H NMR (CDCl3)δ7.77 (t, 1H, J=1.4 Hz), 7.70 (td, 1H, J=1.3, 7.8 Hz), 7.63 (td, 1H, J=1.4, 7.8 Hz), 7.45 (dt, 1H, J=0.4, 7.9 Hz), 3.19 (s, 1H).
c) (3-시아노-페닐)-프로핀산 에틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 23의 단계 (c)에 기술된 절차를 이용하여 3-에티닐-벤조니트릴로부터 합성하였으며, 수율은 80%였다.1H NMR (CDCl3) δ6.87-6.86 (m, 1H), 7.80 (td, 1H, J=1. 3,7.9 Hz), 7.73 (td, 1H, J=1.3, 7.9 Hz), 7.53 (t, 1H, J=7.9 Hz), 4.32 (q, 2H, J=7.2 Hz), 1.37 (t, 3H, J=7.2 Hz).
d) 7-(2-{1-[1-(3-시아노-페닐)-2-에톡시카르보닐-비닐]-1H-인돌-5-일옥시}-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 16의 단계 (c1)에 기술된 절차를 이용하여 (3-시아노페닐)프로핀산 에틸 에스테르로부터 합성하였으며, E/Z 이성체의 혼합물로서 수율은 71%였다.1H NMR (CDCl3) δ7.79-7.48 (m, 4H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.94 (dd, 1H, J=2.3, 7.6 Hz), 6.84-6.79 (m, 1H), 6.75-6.66 (m, 1H), 6.60 (dd, 0.56H, J=0.6, 3.3 Hz), 6.53 (dd, 0.44H, J=0.5, 3.5 Hz), 6.23 (s, 0.6 H), 6.22 (s, 0.4H), 4.41-4.36 (m, 2H), 4.11 (q, 0.9H, J=7.1 Hz), 4.03 (q, 1.1H, J=7.1 Hz), 3.78-3.75 (m, 2H), 3.21 (t, 2H, J=6.9 Hz), 2.73 (t, 2H, J=6.7 Hz), 1.92 (p, 2H, J=6.6 Hz), 1.52 (s, 9 H), 1.20 (t, 1.3H, J=7.1 Hz), 1.04 (t, 1.7H, J=7.2Hz).
e) 7-(2-{1-[1-(3-시아노-페닐)-2-에톡시카르보닐-에틸]-1H-인돌-5-일옥시}-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테스
표제 화합물은 실시예 18의 단계 (e)에 기술된 절차를 이용하여 7-(2-{1-[1-(3-시아노-페닐)-2-에톡시카르보닐-비닐]-1H-인돌-5-일옥시}-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 합성하였으며, 에틸 및 메틸 에스테르의 혼합물로서 수율은 80%였다.1H NMR (CDCl3) δ7.56-7.53 (m, 1H), 7.45-7.30 (m, 4H), 7.187.17 (m, 1H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.94 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.82 (dd, 1H, J=2.4, 8.9 Hz), 6.49 (d, 1H, J=3.2 Hz), 6.02 (t, 1H, J=7.5 Hz), 4.36 (t, 2H, J=6.9 Hz), 4.08 (q, 0.52H, J=7.1 Hz), 3.77-3.74 (m, 2H), 3.65 (s, 2.2H), 3.36-3.18 (m, 4H), 2.73 (t, 2H, J=6.6 Hz), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.12 (t, 0.8H, J=7.1Hz).
f) 3-(3-시아노-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산 에틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 16의 단계 (e)에 기술된 절차를 이용하여 3-(3-시아노-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산 에틸 에스테르로부터 합성하였으며, 백색 고체로서 수율은 50%였다.1H NMR (CDCl3) δ7.56-7.53 (m, 1H), 7.45-7.34 (m, 3H), 7.17 (t, 1H, J=3.0 Hz), 7.10-7.08 (m, 3H), 6.82 (dd, 1H, J=2.4, 8.9 Hz), 6.49-6.46 (m,2H), 6.02 (t, 1H, J=7.5 Hz), 5.04 (bs, 1H), 4.28 (t, 2H, J=6.8 Hz), 4.07 (q, 0.6 H, J=6.2 Hz), 3.63 (s, 2.1H), 3.42-3.39 (m, 2H), 3.35-3.22 (m, 4H), 3.03 (t, 2H, J=6.9 Hz), 2.69 (t, 2H, J=6.3 Hz), 1.93-1.87 (m, 2H), 1.12 (t, 0.9H, J=7.1 Hz). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI) C29H29N403에 대한 계산치 481.2 (메틸 에스테르, M+H); 실측치 481.4. C30H31N403에 대한 계산치 495.2 (에틸 에스테르, M+H); 실측치 495.3.
표제 화합물은 실시예 18의 단계 (g)에 기술된 절차를 이용하여 7-(2-{1-[1-(3-시아노-페닐)-2-에톡시카르보닐-에틸]-1H-인돌-5-일옥시}-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 합성하였으며, 연황색 고체로서 수율은 50%였다.1H NMR (CDCl3) δ9.72 (bs, 1H), 7.47 (d, 1H, J=6.5 Hz), 7.38-7.30 (m, 4H), 7.19 (d, 1H, J=7.3 Hz), 7.11 (d, 1H, J=8.9 Hz), 6.89 (bs, 1H), 6.64 (d, 1H, J=8.7 Hz), 6.48 (d, 1H, J=2.5 Hz), 6.35 (d, 1H, J=7.3 Hz), 6.09 (dd, 1H, J=5.5, 9.5 Hz), 3.85-3.68 (m, 2H), 3.38-3.35 (m, 2H), 3.29-3.13 (m, 2H), 2.79-2.83 (m, 4H), 1.87-1.81 (m, 2H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI) C28H28N403에 대한 계산치 467.2 (M+H); 실측치 467.3.
실시예 26
3-(4-시아노-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산
a) 4-트리메틸실라닐에티닐-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 18의 단계 (a)에 기술된 절차를 이용하여 4-벤조니트릴로부터 합성하였으며, 수율은 80%였다.1H NMR (CDCl3) δ7.60-7.58 (m, 2H), 7.54-7.52 (m, 2H), 0.26 (s, 9H).
b) 4-에티닐-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 23의 단계 (b)에 기술된 절차를 이용하여 4-트리메틸실라닐에티닐벤조니트릴로부터 합성하였으며, 수율은 75%였다.1H NMR (CDCl3) δ7. 64-7.61 (m, 2H), 7.59-7.56 (m, 2H), 3.30 (s, 1H).
c) (4-시아노-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 23의 단계 (c)에 기술된 절차를 이용하여 4-에티닐-벤조니트릴로부터 합성하였으며, 수율은 59%였다. 미정제 생성물을 추가 정제하지 않고 후속 반응에 사용하였다.
d) 7-(2-{1-[1-(4-시아노-페닐)-2-에톡시카르보닐-비닐]-1H-인돌-5-일옥시}-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 16의 단계 (c1)에 기술된 절차를 이용하여 (4-시아노-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르로부터 합성하였으며, E/Z 이성체로서 수율은 78%였다.1H NMR (CDCl3) δ7.74-7.64 (m, 2H), 7.51 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.32 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.12-7.09 (m, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.94 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.84-6.65 (m, 2H), 6.59 (d, 0.6H, J=3.3 Hz), 6.52 (d, 0.4H, J=3.5 Hz), 6.27 (s, 0.6H), 6.23 (s, 0.4H), 4.40-4.35 (m, 2H), 4.11 (q, 0.8H, J=7.1 Hz), 4.03 (q, 1.2H, J=7.1 Hz), 3.76 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.20 (t, 2H, J=6.9 Hz), 2.73 (t, 2H, J=6.7 Hz), 1.93 (p, 2H, J=6.6 Hz), 1.52 (s, 9H), 1.20 (t, 1.2H, J=7.1 Hz), 1.04 (t, 1.8H, J=7.1 Hz).
e) 3-(4-시아노-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산 메틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 18의 단계 (e)에 기술된 절차를 이용하여 7-(2-{1-[1-(4-시아노-페닐)-2-에톡시카르보닐-비닐]-1H-인돌-5-일옥시}-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 합성하였으며, 수율은 45%였다.1H NMR (CDCl3) δ7.58-7.55 (m, 2H), 7.37 (d, 1H, J=3.2 Hz), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.26-7.11 (m, 2H), 7.03 (d, 1H, J=2.3 Hz), 6.73-6.69 (m, 1H), 6.46-6.43 (m, 2H), 6.09-6.05 (m, 1H), 4.19 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.56 (s, 3H), 3.41-3.33 (m, 4H), 2.94 (t, 2H, J=7.0 Hz), 2.66 (t, 2H, J=6.2 Hz), 1.83 (p, 2H, J=6.3 Hz). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI) C29H29N403에 대한 계산치 481.2 (M+H); 실측치 481.4.
f) 3-(4-시아노-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산
표제 화합물은 실시예 18의 단계 (g)에 기술된 절차를 이용하여 3-(4-시아노-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산 메틸 에스테르로부터 합성하였으며, 수율은 43%였다. NMR (CDCl3) δ10.38 (s, 1H), 7.52-7.44 (m, 3H), 7.20-7.10 (m, 4H), 6.87 (s, 1H, J=2.3 Hz), 6.62 (dd, 1H, J=2.3, 8.9 Hz), 6.48 (d, 1H, J=3.1 Hz), 6.30 (d, 1H, J=7.3 Hz), 6.14 (dd, 1H, J=5.1, 10.2 Hz), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.39 (bt, 2H, J=5.1 Hz), 3.28-3.12 (m, 2H), 2.74-2.58 (m, 4H), 1.87-1.82 (m, 2H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI) C28H27N403에 대한 계산치 467.2 (M+H); 실측치 467.3.
실시예 27
3-(2-메톡시-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산
a) (2-메톡시-페닐에티닐)-트리메틸-실란
표제 화합물은 실시예 18의 단계 (a)에 기술된 절차를 이용하여 시판되는 1-요오도-2-메톡시-벤젠으로부터 합성하였으며, 수율은 98%였다.1H NMR (CDCl3) 6 7.60 (dd, 1H, J=1.8, 5.8 Hz), 7.43 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 0.34 (s, 9H).
b) 2-메톡시-페닐에티닐
표제 화합물은 실시예 18의 단계 (b)에 기술된 절차를 이용하여 (2-메톡시-페닐에티닐)트리메틸-실란으로부터 합성하였으며, 수율은 63%였다.1H NMR (CDCl3) δ7.46 (dd, 1H, J=1.6, 6.0 Hz), 7.30 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.30 (s, 1H).
c) (2-메톡시-페닐)-프로핀산 에틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 23의 단계 (c)에 기술된 절차를 이용하여 2-메톡시-페닐에티닐로부터 합성하였으며, 수율은 71%였다.1H NMR (CDCl3) δ7.27 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 4.28 (q, 2H, J=7.2 Hz), 3.79 (s, 3H), 1.25 (t, 3H, J=7.2 Hz).
d) 7-(2-{1-[2-에톡시카르보닐-1-(2-메톡시-페닐)-비닐]-1H-인돌-5-일옥시}-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 16의 단계 (d1)에 기술된 절차를 이용하여 (2-메톡시-페닐)프로핀산 에틸 에스테르 및 7-[2-(1H-인돌-5-일옥시)-에틸]-3,4-디히드로 2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 합성하였으며, E/Z 이성체 혼합물로서 수율은 80%였다.1H NMR (CDCl3) [E/Z 혼합물] δ7.45 (m, 1H), 7.28-6.95 (m, 4H), 6.85-6.60 (m, 4H), 6.49 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 4.39 (m, 2H), 4.09 (q, 2H, J=7.2 Hz), 3.68 (s, 2H), 3.58 (s, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.25 (t, 3H, J=6.8 Hz). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI) C30H32N304에 대한 계산치 498.2 (M-Boc+H); 실측치 498.4.
e) 7-(2-{1-[2-에톡시카르보닐-1-(2-메톡시-페닐)-에틸]-1H-인돌-5-일옥시}에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 18의 단계 (e)에 기술된 절차를 이용하여 7-(2-{1-[2-에톡시카르보닐-1-(2-메톡시-페닐)-비닐]-1H-인돌-5-일옥시}-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 합성하였으며, 수율은 44%였다.1H NMR (CDCl3) δ7.34-7.21 (m, 4H), 7.14 (m, 2H), 6.99-6.80 (m, 4H), 6.45 (m, 1H), 6.36 (m, 1H), 4.37 (m, 2H), 4.04 (q, 2H, J=7.1 Hz), 3.87 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 3.23 (m, 4H), 2.74 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.08 (t, 3H, J=7.1 Hz).
f) 3-(2-메톡시-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산 에틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 16의 단계 (f)에 기술된 절차를 이용하여 7-(2-{1-[2-에톡시카르보닐-1-(2-메톡시-페닐)-에틸]-1H-인돌-5-일옥시}-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 합성하였으며, 수율은 84%였다.1H NMR (CDCl3) δ 7.25-7.18 (m, 3H), 7.10 (m, 2H), 6.90-6.81 (m, 4H), 6.44 (m, 2H), 6.38 (m, 1H), 5.10 (bs, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.11 (q, 2H, J=7.2 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.21 (t, 3H, J=7.2 Hz).
g) 3-(2-메톡시-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산
표제 화합물은 실시예 18의 단계 (g)에 기술된 절차를 이용하여 3-(2-메톡시-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산 에틸 에스테르로부터 합성하였으며, 수율은 14%였다.1H NMR (CDCl3/CD30D) δ7.57 (m, 1H), 7.27-7.14 (m, 3H), 6.90 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.80 (m, 3H), 6.60 (dd, 1H, J=2.4, 6.4 Hz), 6.46 (m, 2H), 6.29 (d, 1H, J=7.6 Hz), 3.93 (s, 3H), 3.54 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.36-3.12 (m, 4H), 2.66 (m, 2H), 1.86 (m, 2H); 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI) C28H30N304에 대한 계산치 472.2 (M+H); 실측치 472.3.
실시예 28
3-(3-메톡시-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산
a) (3-메톡시-페닐에티닐)-트리메틸-실란
표제 화합물은 실시예 18의 단계 (a)에 기술된 절차를 이용하여 시판되는 1-요오도-3-메톡시-벤젠으로부터 합성하였으며, 수율은 98%였다.1H NMR (CDCl3) δ7.23 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.08 (dt, 1H, J=1.2, 7.6 Hz), 7.02 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 0.28 (s, 9H).
b) 3-메톡시-페닐에티닐
표제 화합물은 실시예 18의 단계 (b)에 기술된 절차를 이용하여 (3-메톡시-페닐에티닐)트리메틸-실란으로부터 합성하였으며, 수율은 74%였다.1H NMR (CDCl3) δ7.25 (t, 1H, J=7.9 Hz), 7.12 (d, 1H, J=1.0 Hz), 7.04 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.09 (s, 1H).
c) (3-메톡시-페닐)-프로핀산 에틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 23의 단계 (c)에 기술된 절차를 이용하여 3-메톡시-페닐에티닐로부터 제조하였으며, 수율은 87%였다.1H NMR (CDCl3) δ7.26 (t, 1H,J=8.0 Hz), 7.18 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 4.30 (q, 2H, J=7.2 Hz), 3.79 (s, 3H), 1.35 (t, 3H, J=7.2 Hz).
d) 7-(2-{1-[2-에톡시카르보닐-1-(3-메톡시-페닐)-비닐]-1H-인돌-5-일옥시}-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 16의 단계 (d1)에 기술된 절차를 이용하여 (3-메톡시-페닐)프로핀산 에틸 에스테르 및 7-[2-(1H-인돌-5-일옥시)-에틸]-3,4-디히드로 2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 합성하였으며, E/Z 이성체 혼합물로서 수율은 90%였다.1H NMR (CDCl3) [E/Z 혼합물] δ7.45-6.68 (m, 9H), 6.49 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.37 (m, 2H), 4.13 (q, 2H, J=7.2 Hz), 3.76 (t, 2H, J=5.2 Hz), 3.68 (s, 2.1H), 3.58 (s, 0.9H), 3.20 (m, 2H), 2.73 (t, 2H, J=6.8 Hz), 1.90 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.26 (t, 2.1H, J=7.2 Hz), 1.13 (t, 0.9H, J=7.2 Hz). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI) C30H32N3O4에 대한 계산치 498.2 (M-Boc+1); 실측치 498.4.
e) 7-(2-{1-[2-에톡시카르보닐-1-(3-메톡시-페닐)-에틸]-1H-인돌-5-일옥시}-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 18의 단계 (e)에 기술된 절차를 이용하여 7-(2-{1-[2-에톡시카르보닐-1-(3-메톡시-페닐)-비닐]-1H-인돌-5-일옥시}-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 합성하였으며, 수율은38%였다.1H NMR (CDCl3) δ7.32 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.22 (m, 3H), 7.10 (d, 1H, J=2.4 Hz), 6.96 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.80 (m, 3H), 6.71 (m, 1H), 6.45 (d, 1H, J=3.2 Hz), 5.99 (t, 1H, J=7.5 Hz), 4.38 (t, 2H, J=9.6 Hz), 4.07 (q, 2H, J=7.2 Hz), 3.77 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.33-3.20 (m, 4H), 2.75 (t, 2H, J=6.6 Hz), 1.93 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.12 (t, 3H, J=7.1 Hz). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI) C30H34N304에 대한 계산치 500.3 (M-Boc+1); 실측치 500.4.
f) 3-(3-메톡시-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산 에틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 16의 단계 (f)에 기술된 절차를 이용하여 7-(2-{1-[2-에톡시카르보닐-1-(3-메톡시-페닐)-에틸]-1H-인돌-5-일옥시}-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 합성하였으며, 수율은 78%였다.1H NMR (CDCl3) δ7.21 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 6.80 (m, 4H), 6.45 (m, 2H), 6.00 (t, 1H, J=8.0 Hz), 4.86 (bs, 1H), 4.30 (t, 2H, J=8.0 Hz), 4.05 (q, 2H, J=8.0 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.10 (t, 3H, J=8.0 Hz).
g) 3-(3-메톡시-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산
표제 화합물은 실시예 18의 단계 (g)에 기술된 절차를 이용하여 3-(3-메톡시-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산 에틸 에스테르로부터 합성하였으며, 수율은 22%였다.1H NMR (CDCl3) δ10.5 (bs, 1H), 7.50 (d, 1H, J=3.2 Hz), 7.26 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.82 (d, 1H, J=2.3 Hz), 6.72 (m, 3H), 6.60 (dd, 1H, J=2.3, 6.5 Hz), 6.46 (dd, 1H, J=3.0 Hz), 6.24 (d, 1H, J=7.3 Hz), 6.09 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.57 (m, 1H), 3.46-3.15 (m, 6H), 2.59 (m, 3H), 2.446 (m, 1H), 1.81 (m, 2H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI) C28H30N304에 대한 계산치 472.2 (M+H); 실측치 472.3.
실시예 29
3-(4-메톡시-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산
a) (4-메톡시-페닐에티닐)-트리메틸-실란
표제 화합물은 실시예 18의 단계 (a)에 기술된 절차를 이용하여 시판되는 1-요오도-4-메톡시-벤젠으로부터 합성하였으며, 수율은 95%였다.1H NMR (CDCl3)δ7.43 (d, 2H, J=4.6 Hz), 6.83 (d, 2H, J=4.6 Hz), 3.82 (s, 3H), 0.26 (s, 9H).
b) 4-메톡시-페닐에티닐
표제 화합물은 실시예 18의 단계 (b)에 기술된 절차를 이용하여 (4-메톡시-페닐에티닐)트리메틸-실란으로부터 합성하였으며, 수율은 88%였다.1H NMR (CDCl3) δ7.46 (d, 2H, J=4.9 Hz), 6.87 (d, 2H, J=4.9 Hz), 3.83 (s, 3H), 3.02 (s, 1H).
c) (4-메톡시-페닐)-프로핀산 에틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 23의 단계 (c)에서 기술된 절차를 이용하여 4-메톡시-페닐에티닐로부터 합성하였으며, 수율은 69%였다.1H NMR (CDCl3) δ7.53 (d, 2H, J=8.8 Hz), 6.87 (d, 2H, J=8.8 Hz), 4.28 (q, 2H, J=7.2 Hz), 3.82 (s, 3H), 1.34 (t, 3H, J=7.2 Hz).
d) 7-(2-{1-[2-에톡시카르보닐-1-(4-메톡시-페닐)-비닐]-1H-인돌-5-일옥시-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 16의 단계 (d1)에 기술된 절차를 이용하여 (4-메톡시-페닐)프로핀산 에틸 에스테르 및 7-[2-(1H-인돌-5-일옥시)-에틸]-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 합성하였으며, E/Z 이성체의 혼합물로서 수율은 88%였다.1H NMR (CDCl3) [E/Z 혼합물] δ7.32 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.11-6.85 (m, 6H), 6.70 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 6.13 (s, 0. 5H), 6.03 (s, 0.5H), 4.40 (m, 2H), 4.10 (q, 2H, J=7.2 Hz), 3.86 (s, 1.5H), 3.83 (s,1H), 3.76 (t, 2H, J=5.2 Hz), 3.70 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.20 (t, 2H, J=6.8 Hz), 2.70 (t, 2H, J=6.8 Hz, J=6.8 Hz), 1.90 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.23 (t, 1.5H, J=7.2 Hz), 1.18 (t, 1.5H, J=7.2 Hz). 질량 스펙트럼(LCMS, ESI) C30H32N304에 대한 계산치 498.2 (M-Boc+H); 실측치 498.4.
e) 7-(2-{1-[2-에톡시카르보닐-1-(4-메톡시-페닐)-에틸]-1H-인돌-5-일옥시}-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 18의 단계 (e)에 기술된 절차를 이용하여 7-(2-{1-[2-에톡시카르보닐-1-(4-메톡시-페닐)-비닐]-1H-인돌-5-일옥시}-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 합성하였으며, 수율은 37%였다.1H NMR (CDCl3) δ7.24-7.00 (m, 6H), 6.87-6.73 (m, 4H), 6.33 (d, 1H, J=2.8 Hz), 5.89 (m, 1H), 4.28 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.96 (q, 2H, J=7.2 Hz), 3.68 (m, 5H), 3.16 (m, 4H), 2.73 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.02 (t, 3H, J=7.2 Hz).
f) 3-(4-메톡시-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산 에틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 16의 단계 (f)에 기술된 절차를 이용하여 7-(2-{1-[2-에톡시카르보닐-1-(4-메톡시-페닐)-에틸]-1H-인돌-5-일옥시}-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 합성하였으며, 수율은80%였다.1H NMR (CDCl3) δ7.28-7.08 (m, 6H), 6.83 (m, 4H), 6.43 (d, 1H, J=2.8 Hz), 5.97 (m, 1H), 4.89 (bs, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.05 (q, 2H, J=7.2 Hz), 3.77 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.11 (t, 3H, J=7.2 Hz).
g) 3-(4-메톡시-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산
표제 화합물은 실시예 18의 단계 (g)에 기술된 절차를 이용하여 3-(4-메톡시-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산 에틸 에스테르로부터 합성하였으며, 수율은 15%였다.1H NMR (CDCl3) δ10.6 (bs, 1H), 7.47 (d, 1H, J=3.2 Hz), 7.28 (d, 1H, J=8.9 Hz), 7.08 (m, 3H), 6.84 (d, 1H, J=2.3 Hz), 6.76 (d, 2H, J=8.8 Hz), 6.61 (dd, 1H, J=2.4, 6.5 Hz), 6.46 (m, 1H), 6.25 (d, 1H, J=7.3 Hz), 6.08 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.59 (m, 1H), 3.40 (m, 3H), 3.29-3.13 (m, 2H), 2.60 (m, 4H), 2.46 (m, 1H), 1.85 (m, 2H). 질량 스펙트럼(LCMS, ESI) C28H30N304에 대한 계산치 472.2 (M-Boc+H); 실측치 472.3.
실시예 30
3-퀴놀린-3-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산
a) 3-에티닐-퀴놀린
표제 화합물은 실시예 18, 단계(a) 및 단계(b)에 기재된 절차를 사용하여 3-브로모퀴놀린으로부터 68% 수율로 합성하였다.
1H NMR Cl3CD, δ: 3.28(s, 1H), 7.60(m, 1H), 7.74(m, 1H), 7.80(m, 1H), 8.09(d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.29(d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.95(d, 1H, J = 2.0 Hz).
b) 퀴놀린-3-일-프로핀산 에틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 23, 단계(c)에 기재된 절차를 사용하여 3-에티닐-퀴놀린으로부터 34% 수율로 합성하였다.
1H NMR Cl3CD, δ: 1.38(t, 3H, J = 7.2 Hz), 4.34(c, 2H, J = 7.2 Hz), 7.60(m, 1H), 7.80(m, 2H), 8.11(d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.40(d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.99(d, 1H, J = 2.0 Hz).
c) 7-{2-[1-2-에톡시카르보닐-1-퀴놀린-3-일-비닐)-1H-인돌-5-일옥시]에틸}-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 16, 단계(d1)에 기재된 절차를 사용하여 퀴놀린-3-일-프로핀산 에틸 에스테르 및 7-[2-(1H-인돌-5-일옥시)-에틸]-3,4-디히드로-2H[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 81% 수율로 E/Z 이성질체 혼합물로서 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ8.90(m, 1H), 8.14(m, 1.3H), 8.04(m, 0.7H), 7.79(m, 2H), 7.58(m, 1H), 7.30(d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.13(m, 2H), 6.93(m, 1.3H), 6.75(m, 1.7H), 6.63(d, 0.7H, J = 3.2 Hz), 6.53(d, 0.3H, J = 3.2 Hz), 6.38(s, 0.7H), 6.32(s, 0.3H), 4.38(m, 2H), 4.05(m, 2H), 3.75(t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.19(t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.72(t, 2H, J = 6.4 Hz), 1.91(m, 2H), 1.51(s, 9H), 1.13(t, 0.9H, J = 7.0 Hz), 1.05(t, 2.1H, J = 7.0 Hz).
d) 7-{2-[1-(2-에톡시카르보닐-1-퀴놀린-3-일-에틸)-1H-인돌-5-일옥시]-에틸}-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 18, 단계(e)에 기재된 절차를 사용하여 7-{2-[1-2-에톡시카르보닐-1-퀴놀린-3-일-비닐)-1H-인돌-5-일옥시]-에틸}-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 17% 수율로 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ8.81(d, 1H, J = 4.4 Hz), 8.07(d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.88(d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.10(m, 2H), 7.54(m, 1H), 7.25(m, 3H), 7.11(d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.94(d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.82(dd, 1H, J = 2.4, 6.4 Hz), 6.50(d, 1H, J = 3.2 Hz), 6.24(t, 1H, J = 7.6 Hz), 4.37(t, 2H J = 6.8 Hz), 4.10(m,2H), 3.76(m, 2H), 3.40(t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.20(t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.73(t, 2H, J = 6.8 Hz), 1.92(m, 2H), 1.51(s, 9H), 1.13(t, 3H, J = 6.8 Hz).
e) 3-퀴놀린-3-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산 에틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 16, 단계(f)에 기재된 절차를 사용하여 7-{2-[2-(2-에톡시카르보닐-1-퀴놀린-3-일-에틸)-1H-인돌-5-일옥시]-에틸}-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 60 % 수율로 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ8.83(d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.08(d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.88(d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.71(m, 2H), 7.54(m, 1H), 7.23(m, 2H), 7.10(m, 2H), 6.84(dd, 1H, J = 2.4, 6.4 Hz), 6.49(m, 2H), 6.24(t, 1H, J = 3.2 Hz), 4.95(s, 1H), 4.29(t, 2H, J = 6.8 Hz), 4. 08(m, 2H), 3.41(m, 4H), 3.05(t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.70(t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.92(m, 2H), 1.13(t, 3H, J = 7.2 Hz).
f) 3-퀴놀린-3-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산
표제 화합물은 실시예 18, 단계(g)에 기재된 절차를 사용하여 3-퀴놀린-3-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산 에틸 에스테르로부터 21% 수율로 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) 8 10.21(bs, 1H), 8.87(d, 1H, J = 2.4 Hz), 8. 04(d, 1H, J= 8.8 Hz), 7.78(d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.67(m, 2H), 7.50(m, 2H), 7.13(d, 2H, J = 7.6 Hz), 6.91(d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.54(dd, 1H, J = 0. 8, 8.8 Hz), 6.52(d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.30(m, 2H), 3.71(m, 2H), 3.37(m, 4H), 2.65(m, 4H), 1.82(m, 2H).
질량 스펙트럼(LCMS, ESI) C30H29N4O3에 대한 계산치: 493.2(M+H), 실측치: 493.3.
실시예 31
3-(3-클로로페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산
a) (3-클로로-페닐에티닐)-트리메틸-실란
표제 화합물은 실시예 18, 단계(a)에 기재된 절차를 사용하여 시중 구입 가능한 1-요오도-3-클로로벤젠으로부터 98% 수율로 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.48(t, 1H, J = 1.8 Hz), 7.36(dt, 1H, J = 1.4, 7.5 Hz), 7.30(m, 1H), 7.26(m, 1H), 0.28(s, 9H).
b) 3-클로로-페닐에티닐
표제 화합물은 실시예 23, 단계(b)에 기재된 절차를 사용하여 (3-클로로-페닐에티닐)트리메틸실란으로부터 98% 수율로 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.48(m, 1H), 7.38(m, 2H), 7.25(m, 1H), 3.11(s, 1H).
c) (3-클로로-페닐)-프로핀산 에틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 23, 단계(c)에 기재된 절차를 사용하여 4-클로로페닐에티닐로부터 52% 수율로 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.61(m, 1H), 7.41(m, 2H), 7.25(m, 1H), 4.32(q, 2H), 1.31(t, 3H).
d) 7-(2-{1-[1-(3-클로로-페닐)-2-에톡시카르보닐-비닐]-1H-인돌-5-일옥시}-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 16, 단계(d1)에 기재된 절차를 사용하여 (3-클로로페닐)-프로핀산 에틸 에스테르 및 7-[2-(1H-인돌-5-일옥시)-에틸]-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 90% 수율로 E/Z 이성질체 혼합물로서 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) [E/Z 혼합물] δ7.36-7.24(m, 2H), 7.14-7.6.70(m, 8H), 6.56(s, 0.5H), 6.48(m, 0.5H), 6.21(s, 0.5H), 6.14(s, 0.5H), 4.37(m, 2H), 4.12(q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.76(m, 2H), 3.20(t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.73(t, 2H, J = 6.8 Hz), 1.92(m, 2H), 1.52(s, 9H), 1.26(t, 3H, J = 7.2 Hz).
질량 스펙트럼(LCMS, ESI) C29H29ClN303에 대한 계산치 502.2(M-Boc+1); 실측치 502.4.
e) 7-(2-{1-[1-(3-클로로-페닐)-2-에톡시카르보닐-에틸]-1H-인돌-5-일옥시}-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 18, 단계(e)에 기재된 절차를 사용하여 7-(2-{1-[1-(3-클로로페닐)-2-에톡시카르보닐비닐]-1H-인돌-5-일옥시}-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 86% 수율로 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.23-7.01(m, 7H), 6.94(m, 1H), 6.85(d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.75(dd, 1H, J = 2.4,6.5 Hz), 6.37(d, 1H, J = 4.0 Hz), 5.89(t, 1H, J = 7.5 Hz), 4.28(q, 2H, J = 6.9 Hz), 3.98(q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.67(m, 2H), 3.14(m, 4H), 2.64(t, 2H, J = 6.6 Hz), 1.83(m, 2H), 1.43(s, 9H), 1.02(t, 3H, J = 7.1 Hz).
질량 스펙트럼(LCMS, ESI) C29H31ClN303에 대한 계산치 504.2(M-Boc+H); 실측치 504.4.
f) 3-(3-클로로-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일) -에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산 에틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 16, 단계(f)에 기재된 절차를 사용하여 7-(2-{1-[1-(3-클로로페닐)-2-에톡시카르보닐에틸]-1H-인돌-5-일옥시}-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 63% 수율로 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.26-7.00(m, 8H), 6.82(dd, 1H, J = 2.4,6.4 Hz), 6.46(m, 1H), 5.97(t, 1H, J = 7.6 Hz), 4.85(bs, 1H), 4.30(t, 2H, J = 7.2 Hz), 4.06(q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.39(m, 2H), 3.31-3.18(m, 2H), 3.03(t, 1H, J = 6.8 Hz), 2.68(t, 2H, J = 6.4 Hz), 1.89(m, 2H), 1.10(t, 3H, J = 7.2 Hz).
g) 3-(3-클로로-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일) -에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산
표제 화합물은 실시예 18, 단계(g)에 기재된 절차를 사용하여 3-(3-클로로페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산 에틸 에스테르로부터 30% 수율로 합성하였다.
1H NMR(CDCl3/CD30D) δ7.24(d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.13(d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.03(m, 4H), 6.85(m, 2H), 6.60(m, 1H), 6.33(m, 2H), 5.85(m, 1H), 3.30-3.21(m, 4H), 3.00(m, 2H), 2.81(m, 2H), 2.57(m, 2H), 1.76(m, 2H).
질량 스펙트럼(LCMS, ESI) C27H27ClN3O에 대한 계산치 476.2(M+H); 실측치 476.9.
실시예 32
3-나프탈렌-2-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산
a) 3-나프탈렌-2-일-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르
디에틸 카르보네이트(3.90 ㎖, 33.0 mmol)를 실온에서 Ar 하에 톨루엔(100 ㎖) 중의 수소화나트륨(1.30 g, 33.0 mmol)의 슬러리에 가하였다. 톨루엔(30 ㎖) 중의 2-아세토페논(5.00 g, 29.0 mmol)의 용액을 바로 가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 얼음/물 위에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 미정제 생성물을 실리카(2.5% 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 정제하여 표제 화합물(4.45 g, 55%, 케토/엔올 형태의 3:1 혼합물)을 맑은 오일로서 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ12.69(s, 0.25H, 엔올), 8.46(d, 0.75H, J = 0.8 Hz), 8.37(d, 0.25H, J = 0.8 Hz), 7.98(m, 2H), 7.88(m, 3H), 7.78(m, 0.25H), 7.57(m, 2.75H), 5.82(s, 0.25H, 엔올), 4.27(m, 2H), 4.13(s, 1.5H, 케토) 1.36(t, 0.75H, J = 8.0 Hz), 1.27(t, 1.25H, J = 8.0 Hz).
b) 나프탈렌-2-일-프로핀산 에틸 에스테르
트리플산 무수물(2.9 ㎖, 17 mmol)을 0℃에서 1,2-디클로로에탄(40 ㎖) 중의 트리페닐포스핀 옥시드(4.8 g, 17 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 현탁액을 15 분 동안 교반한 후, 1,2-디클로로에탄(40 ㎖) 중의 3-나프탈렌-2-일-3-옥소프로피온산 에틸 에스테르(3.2 g, 12 mmol)를 적가하였다. 첨가가 종결된 후, 트리에틸아민(4.0 ㎖, 29 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 물로 세척하였으며, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 감압 하에 제거하고, 생성물을 헥산/에틸 아세테이트(9/1)로 용출시키면서 실리카를 갖춘 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 나프탈렌-2-일-프로핀산 에틸 에스테르(1.15 g, 37% 수율)를 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ8.25(s, 1H), 7.95(m, 3H), 7.66(m, 3H), 4.46(m, 2H), 1.51(t, 3H, J = 8.0 Hz).
c) 7-{2-[1-(2-에톡시카르보닐-1-나프탈렌-2-일-비닐)-1H-인돌-5-일옥시]-에틸}-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 16, 단계(d1)에 기재된 절차를 사용하여 나프탈렌-2-일프로핀산 에틸 에스테르 및 7-[2-(1H-인돌-5-일옥시)-에틸]-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 88% 수율로 E/Z 이성질체 혼합물로서 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.85(m, 4H), 7.50(m, 2.6H), 7.33(m, 1.6H), 7.12(m, 1.8H), 6.95(m, 1.4H), 6.74(m, 1.6H), 6.61(d, 0.6H, J = 0.4 Hz), 6.50(d, 0.4H, J = 0.4 Hz), 6.35(s, 0.6H), 6.23(s, 0.4 Hz), 4.36(t, 2H, J = 8.0 Hz), 4.05(m, 2H), 3.76(m, 2H), 3.20(t, 2H, J = 8.0), 2.73(t, 2H, J = 8.0 Hz), 1.92(m, 2H),1.51(s, 9H), 1.07(m, 3H).
d) 7-{2-[1-(2-에톡시카르보닐-1-나프탈렌-2-일-에틸)-1H-인돌-5-일옥시]-에틸}-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 18, 단계(e)에 기재된 절차를 사용하여 7-{2-[1-(2-에톡시카르보닐1-나프탈렌-2-일-비닐)-1H-인돌-5-일옥시]-에틸}-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 80% 수율로 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.76(m, 3H), 7.67(s, 1H), 7.45(m, 2H), 7.29(d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.23(m, 3H), 7.09(d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.92(d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.80(dd, 1H, J = 2.4, 6.4 Hz), 6.18(t, 1H, J = 7.6 Hz), 4.35(t, 2H, J = 7.2 Hz), 4.08(m, 2H), 3.75(m, 2H), 3.36(m, 2H), 3.19(t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.71(t, 2H, J = 6.8 Hz), 1.91(m, 2H), 1.50(s, 9H), 1.10(t, 3H, J = 6.8 Hz).
e) 3-나프탈렌-2-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산 에틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 16, 단계(f)에 기재된 절차를 사용하여 7-{2-[1-(2-에톡시카르보닐-1-나프탈렌-2-일-비닐)-1H-인돌-5-일옥시]-에틸}-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 71% 수율로 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.76(m, 3H), 7.67(s, 1H), 7.46(m, 2H), 7.23(m, 3H), 7.08(m, 2H), 6.80(dd, 1H, J = 2.4, 6.4 Hz), 6.45(m, 2H), 6.17(t, 1H, J = Hz),5.07(s, 1H), 4.27(t, 2H, J = 6.8 Hz), 4.05(m, 2H), 3.38(m, 4H), 3.05(t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.67(t, 2H, J = 6.4 Hz), 1.88(m, 2H), 1.09(t, 3H, J = 7.2 Hz).
f) 3-나프탈렌-2-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산
표제 화합물은 실시예 18, 단계(g)에 기재된 절차를 사용하여 3-나프탈렌-2-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산 에틸 에스테르로부터 34% 수율로 합성하였다.
1H NMR(DMSO-d6) δ7.90(s, 1H), 7.84(m, 3H), 7.71(d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.47(m, 4H), 7.02(m, 2H), 6.68(dd, 1H, J = 2. 4,6.4 Hz), 6.39(d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.34(d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.31(s, 1H), 6.10(m, 1H), 4.18(t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.59(m, 2H), 3.23(m, 2H), 2.85(t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.50(t, 2H, J = 2.0 Hz), 1.75(m, 2H).
질량 스펙트럼(LCMS, ESI) C31H30N3O3에 대한 계산치: 492.2(M+H), 실측치: 492.3.
실시예 33
3-(2-클로로페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산
a) (2-클로로-페닐)-프로핀산 메틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 32, 단계(b)에 기재된 절차를 사용하여 시중 구입 가능한 3-(2클로로페닐)-3-옥소프로피온산 메틸 에스테르로부터 71% 수율로 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.53(dd, 1H, J = 1.6, 6.0 Hz), 7.36(m, 1H), 7.30(dt, 1H, J = 1.6, 5.7 Hz), 7.19(dt, 1H, J = 1.3, 6.4 Hz), 3.78(s, 3H).
b) 7-(2-{1-[1-(2-클로로-페닐)-2-메톡시카르보닐-비닐]-1H-인돌-5-일옥시}-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 16, 단계(d1)에 기재된 절차를 사용하여 (2-클로로페닐)-프로핀산 메틸 에스테르 및 7-[2-(1H-인돌-5-일옥시)-에틸]-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 43% 수율로 E/Z 이성질체 혼합물로서 합성하였다.
1H NMR(CDCl3)[E/Z 혼합물] δ7.54-7.30(m, 6H), 7.18(m, 1H), 6.95(m, 1H), 6.83(m, 1H), 6.68-6.50(m, 2H), 6.35(s, 0.33H), 5.95(s, 0.67H), 4.39(m, 2H), 3.78(m, 2H), 3.64(s, 3H), 3.22(m, 2H), 2.73(m, 2H), 1.92(m, 2H), 1.52(s, 9H).
질량 스펙트럼(LCMS, ESI) C28H27ClN3O3에 대한 계산치 488.2(M-Boc+H); 실측치 488.4.
c) 7-(2-{1-[1-(2-클로로-페닐)-2-메톡시카르보닐-에틸]-1H-인돌-5-일옥시}-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 18, 단계(e)에 기재된 절차를 사용하여 7-(2-{1-[1-(2-클로로페닐)-2-메톡시카르보닐-비닐]-1H-인돌-5-일옥시}-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 85% 수율로 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.41-7.25(m, 3H), 7.22-6.79(m, 7H), 6.50(m, 1H), 6.40(m, 1H), 4.37(t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.76(m, 2H), 3.61(s, 3H), 3.20(m, 4H), 2.75(m, 2H), 1.94(m, 2H), 1.50(s, 9H).
d) 3-(2-클로로-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일) -에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산 메틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 16, 단계(f)에 기재된 절차를 사용하여 7-(2-{1-[1-(2-클로로페닐)-2-메톡시카르보닐-에틸]-1H-인돌-5-일옥시}-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 45% 수율로 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.31(m, 1H), 7.20-7.00(m, 6H), 6.83(dd, 1H, J = 1.7, 6.0 Hz), 6.74(dd, 1H, J = 1.7, 6.0 Hz), 6.39(m, 2H), 6.32(m, 1H), 4.82(s, 1H), 4.21(m, 2H), 3.54(s, 3H), 3.32(m, 2H), 3.17(m, 2H), 2.95(m, 2H), 2.62(m,2H), 1.82(m, 2H).
e) 3-(2-클로로-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일) -에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산
표제 화합물은 실시예 18, 단계(g)에 기재된 절차를 사용하여 3-(2-클로로-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산 메틸 에스테르로부터 33% 수율로 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ10.4(bs, 1H), 7.60(d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.37(dd, 1H, J = 1.2, 6.8 Hz), 7.18-7.04(m, 4H), 6.85(dd, 1H, J = 1.4,6.3 Hz), 6.78(d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.59(dd, 1H, J = 2.2, 6.7 Hz), 6.49(m, 2H), 6.23(d, 1H, J = 7.2 Hz), 3.42(m, 3H), 3.39-3.08(m, 4H), 2.62(t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.51(m, 1H), 3.35(m, 1H), 1.82(m, 2H).
질량 스펙트럼(LCMS, ESI) C27H27ClN3O3에 대한 계산치 476.2(M+H); 실측치: 476.31.
실시예 34
3-나프탈렌-1-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산
a) 3-나프탈렌-1-일-3-옥소프로피온산 에틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 32, 단계(a)에 기재된 절차를 사용하여 시중 구입 가능한 1-아세토나프트론으로부터 25% 수율로 케토/엔올 호변이상체의 3:1 혼합물로서 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ12.73(s, 0.25H, 엔올), 8.75(dd, 0.75H, J = 4.0, 8.0 Hz, 케토), 8.36(dd, 0.25H, J = 4.0, 8.0 Hz, 엔올), 8.03(d, 0.75H, J = 8.0 Hz), 7.90(m, 2.75H), 7.64(m, 1.5H), 7.54(m, 3H), 5.50(s, 0.25H, 엔올), 4.32(m, 0.5H), 4.20(m, 1.5H), 4.11(s, 1.5H, 케토), 1.36(t, 0.75H, J = 8.0 Hz), 1.21(t, 1.25, J = 8.0 Hz).
b) 나프탈렌-1-일-프로핀산 에틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 32, 단계(b)에 기재된 절차를 사용하여 3-나프탈렌-1-일-3-옥소프로피온산 에틸 에스테르로부터 25% 수율로 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ8.35(dd, 1H, J = 0.4, 1.4 Hz), 7.95(d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.86(m, 2H), 7.61(m, 2H), 7.46(m, 1H), 4.36(m, 2H), 1.41(t, 3H, J = 8.0 Hz).
c) 7-{2-[1-(2-에톡시카르보닐-1-나프탈렌-1-일-비닐)-1H-인돌-5-일옥시]-에틸}-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 16, 단계(d1)에 기재된 절차를 사용하여 나프탈렌-1-일-프로핀산 에틸 에스테르 및 7-[2-(1H-인돌-5-일옥시)-에틸]-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 37% 수율로 E/Z 이성질체 혼합물로서 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ8.32(m, 1H), 7.85(m, 2H), 7.47(m, 3H), 7.27(m, 2.5H), 6.95(m, 3H), 6.72(m, 1.5H), 6.58(m, 0.5H), 6.35(m, 1.5H), 4.27(m, 2H), 4.03(m, 2H), 3.69(m, 2H), 3.14(m, 2H), 2.67(m, 2H), 1.86(m, 2H), 1.45(s, 9H), 1.18(m, 3H).
d) 7-{2-[1-(2-에톡시카르보닐-1-나프탈렌-1-일-에틸)-1H-인돌-5-일옥시]-에틸}-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 18, 단계(e)에 기재된 절차를 사용하여 7-{2-[1-(2-에톡시카르보닐-1-나프탈렌-1-일-비닐)-1H-인돌-5-일옥시]-에틸}-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 23% 수율로 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) 8.04(m, 1H), 7.88(m, 1H), 7.81(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.50(m, 2H), 7.40(t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.28(m, 4H), 7.10(d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.96(t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.83(m, 2H), 6.40(d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.35(t, 2H, J = 8.0 Hz), 4.06(m, 2H), 3.77(m, 2H), 3.36(m, 2H), 3.21(t, 2H, J = 8.0 Hz), 2.74(t, 2H, J = 8.0 Hz), 1.92(m, 2H), 1.50, (s, 9H), 1.11(t, 3H, J = 8.0 Hz).
e) 3-나프탈렌-1-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산 에틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 16, 단계(f)에 기재된 절차를 사용하여 7-{2-[1-(2-에톡시카르보닐1-나프탈렌-1-일-에틸)-1H-인돌-5-일옥시]-에틸}-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 90% 수율로 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ8.02(m, 1H), 7.89(m, 1H), 7.81(d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.50(m, 2H), 7.39(t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.28(m, 2H), 7.10(m, 3H), 6.85(m, 2H), 6.48(m, 1H), 6.41(d, 1H, J = 3.2 Hz), 4.92(s, 1H), 4.30(t, 2H, J = 7.2 Hz), 4.07(m, 2H), 3.37(m, 4H), 3.05(t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.68(t, 2H, J = 6.4 Hz), 1.88(m, 2H), 1.09(t, 3H, J = 7.2 Hz).
f) 3-나프탈렌-1-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산
표제 화합물은 실시예 18, 단계(g)에 기재된 절차를 사용하여 3-나프탈렌-1-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산 에틸 에스테르로부터 52% 수율로 합성하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ8.17(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.96(m, 1H), 7.88(d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.55(m, 3H), 7.45(t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.30(m, 2H), 7.03(m, 2H), 6.68(m, 2H), 6.36(m, 2H), 6.31(s, 1H), 4.19(t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.60(m, 2H), 3.24(m, 2H), 2.86(t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.60(t, 2H, J = 6.4 Hz), 1.74(m, 2H).
질량 스펙트럼(LCMS, ESI) C31H30N3O3에 대한 계산치: 492.2(M+H), 실측치:492.3.
실시예 35
3-(4-플루오로-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산
a) (4-플루오로-페닐)-프로핀산 메틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 32, 단계(b)에 기재된 절차를 사용하여 3-(4-플루오로페닐)-3-옥소프로피온산 메틸 에스테르로부터 91% 수율로 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.59(m, 2H), 7.08(m, 2H), 3.84(s, 3H).
b) 7-(2-{1-[1-(4-플루오로-페닐)-2-메톡시카르보닐-비닐]-1H-인돌-5-일옥시}-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 17, 단계(a)에 기재된 절차를 사용하여 (4-플루오로-페닐)-프로핀산 메틸 에스테르 및 7-[2-(1H-인돌-5-일옥시)-에틸]-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 73% 수율로 E/Z 이성질체 혼합물로서 합성하였다.
1H NMR(CDCl3)[E/Z 혼합물] δ7.43(m, 1H), 7.30(m, 2H), 7.00-7.20(m, 3), 6.94(m, 1H), 6.50-6.90(m, 3H), 6.12(s, 1H), 4.36(m, 2H), 3.75(m, 2H), 3.7 및3.6(s, 3H), 3.20(m, 2H), 2.75(m, 2H), 1.90(m, 2H), 1.50(s, 9H).
질량 스펙트럼(LCMS, ESI) C33H35FN3O5에 대한 계산치 572.3(M+H); 실측치 472.3(M-Boc+H).
c) 7-(2-{1-[1-(4-플루오로-페닐)-2-메톡시카르보닐-에틸]-1H-인돌-5-일옥시} -에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 18, 단계(e)에 기재된 절차를 사용하여 7-(2-{1-[1-(4-플루오로페닐)-2-메톡시카르보닐-비닐]-1H-인돌-5-일옥시}-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 57% 수율로 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.34(d, 1H), 7.15(m, 4H), 6.95(m, 4H), 6.80(d, 1H), 6.45(d, 1H), 6.00(t, 1H), 4.40(t, 2H), 7.50(t, 2H), 3.60(s, 3H), 3.15-3.30(m, 4H), 2.72(t, 2H), 1.90(m, 2H), 1.50(s, 9H).
질량 스펙트럼(LCMS, ESI) C33H37FN3O5에 대한 계산치 574.3(M+H); 실측치 474.2(M-Boc+H).
d) 3-(4-플루오로-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산 메틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 16, 단계(f)에 기재된 절차를 사용하여 7-(2-{1-[1-(4-플루오로페닐)-2-메톡시카르보닐-에틸]-1H-인돌-5-일옥시}-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 83% 수율로 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.04(m, 4H), 6.86(m, 2H), 6.87(t, 2H), 6.75(dd, J = 2.4 및 8.9 Hz, 1H), 6.36(m, 2H), 5.90(t, 1H), 4.91(br, 1H), 4.20(t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.53(s, 3H), 3.30(m, 2H), 3.20(m, 2H), 2.95(t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.60(t, 2H), 1.82(m, 2H).
질량 스펙트럼(LCMS, ESI) C28H29FN3O3에 대한 계산치 474.2(M+H); 실측치 474.3.
e) 3-(4-플루오로-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘 -2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산
표제 화합물은 실시예 16, 단계(g)에 기재된 절차를 사용하여 3-(4-플루오로페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산 메틸 에스테르로부터 64% 수율로 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ10.47(br, 1H), 10.39(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.15(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.04(m, 3H), 6.83(m, 3H), 6.54(q, 1H), 6.39(d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.20(d, J = 7.2 Hz), 6.02(q, 1H), 3.57(br, 1H), 3.40(br, 1H), 3.31(t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.05-3.18(m, 2H), 2.43-2.58(m, 4H), 1.76(m, 2H).
질량 스펙트럼(LCMS, ESI) C27H27FN3O3에 대한 계산치 460.2(M+H); 실측치 460.2.
실시예 36
3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산
a) (3-트리플루오로메틸-페닐)프로핀산 메틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 32, 단계(b)에 기재된 절차를 사용하여 시중 구입 가능한 3-옥소-3-(3-트리플루오로메틸페닐)프로피온산 메틸 에스테르로부터 100% 수율로 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.84(s, 1H), 7.75(q, 1H), 7.50(t, 1H), 3.90(s, 3H).
b) 7-(2-{1-[2-메톡시카르보닐-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-1H-인돌-5-일옥시}-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 16, 단계(d2)에 기재된 절차를 사용하여 (3-트리플루오로메틸페닐)프로핀산 메틸 에스테르로부터 47% 수율로 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.77(m, 1H), 7.67(s, 1H), 7.60(m, 2H), 7.34(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13(m, 2H), 6.96(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85(m, 2H), 6.54(dd, J = 3.5 및 0.6 Hz, 1H), 6.26(s, 1H), 4.41(m, 2H), 3.78(m, 2H), 3.67(s, 3H), 3.23(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.76(t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.94(m, 2H), 1.54(s, 9H).
질량 스펙트럼(LCMS, ESI) C34H35F3N3O5에 대한 계산치 622.3(M+H); 실측치: 522.4(M-Boc+H).
c) 7-(2-{1-[2-메톡시카르보닐-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1H-인돌-5-일옥시}-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 18, 단계(e)에 기재된 절차를 사용하여 7-(2-{1-[2메톡시카르보닐-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-비닐]-1H-인돌-5-일옥시}-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 70% 수율로 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.45(m, 3H), 7.23(m, 1H), 7.17(m, 1H), 7.10(m, 1H), 7.06(m, 1H), 6.87(m, 1H), 6.75(m, 1H), 6.40(m, 1H), 5.97(t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.28(m, 2H), 3.72(m, 2H), 3.54(s, 3H), 3.07-3.29(m, 4H), 2.66(m, 2H), 1.84(m, 2H), 1.45(s, 9H).
질량 스펙트럼(LCMS, ESI) C34H37F3N3O5에 대한 계산치 624.3(M+H) ; 실측치: 524.4(M-Boc+H).
d) 3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)프로피온산 메틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 16, 단계(f)에 기재된 절차를 사용하여 7-(2-{1-[2-메톡시카르보닐-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-1H-인돌-5-일옥시}에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 37% 수율로 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.43(m, 2H), 7.32(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19(m, 1H), 7.01-7.13(m, 3H), 6.75(dd, J = 2.3 및 8.9 Hz, 1H), 6.39(m, 2H), 5.98(m, 1H), 4.22(m, 2H), 3.54(s, 3H), 3.16-3.40(m, 4H), 2.96(m, 2H), 2.62(t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.82(m, 2H).
질량 스펙트럼(LCMS, ESI) C29H29F3N3O3에 대한 계산치 524.2(M+H); 실측치 524.4.
e) 3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산
표제 화합물은 실시예 16, 단계(g)에 기재된 절차를 사용하여 3-{5-[2-(5, 6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-(3-트리플루오로메틸페닐)-프로피온산 메틸 에스테르로부터 55% 수율로 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ10.5(br, 1H), 7.48(m, 3H), 7.35(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25(m, 3H), 7.15(dd, J = 7.0 및 8.5 Hz, 1H), 6.88(d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.63(dd, J = 2.2 및 8.9 Hz, 1H), 6.50(s, 1H), 6.30(d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.18(q, 1H), 3.73(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.40(m, 2H), 3.13-3.31(m, 2H), 2.76(m, 4H), 1.85(m, 2H).
질량 스펙트럼(LCMS, ESI) C28H27F3N3O3에 대한 계산치 510.2(M+H); 실측치510.3(M++1, 100%).
실시예 37
3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-프로피온산
a) (4-트리플루오로메틸페닐)프로핀산 메틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 32, 단계(b)에 기재된 절차를 사용하여 시중 구입 가능한 3-옥소-3-(4-트리플루오로메틸페닐)프로피온산 메틸 에스테르로부터 84% 수율로 합성하였다.
1H NMR(CDCl3) δ7.70(m, 4H), 3.85(s, 3H).
b) 7-(2-{1-[2-메톡시카르보닐-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-1H-인돌
-5-일옥시}-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 16, 단계 (d2)에서 설명한 절차를 이용하여 (4-트리플루오로메틸-페닐)프로핀산 메틸 에스테르로부터 E/Z 이성질체 혼합물로서 63% 수율로 합성하였다.1H NMR (CDCl3) [E/Z 혼합물] δ 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.23 (m, 1H),7.05 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.53 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 2.66 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.44 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI) C34H35F3N305에 대한 이론치: 622.3 (M+H); 실측치: 522.4 (M-Boc+H).
c) 7-(2-{1-[2-메톡시카르보닐-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1H-인돌-5-일옥시}-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 18, 단계 (e)에서 설명한 절차를 이용하여 7-(2-{1-[2-메톡시카르보닐-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-비닐]-1H-인돌-5-일옥시}-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 36% 수율로 합성하였고, 다음 정제 없이 다음 반응에 직접 사용하였다.
d) 3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 16, 단계 (f)에서 설명한 절차를 이용하여 7-(2-{1-[2-메톡시카르보닐-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1H-인돌-5-일옥시}-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 33% 수율로 합성하였다.1H NMR (CDCl3) δ 7.60 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.10 (m, 3H), 6.83 (m, 1H), 6.50 (m, 2H), 6.08 (t, 1H), 5.15 (br, 1H), 4.33 (t, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.25-3.45 (m, 4H), 3.10 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 1.90 (m, 2H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI) C29H29F3N303에 대한 이론치: 524.2 (M+H); 실측치:524.4.
e) 3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-(4-트리플로오로메틸-페닐)-프로피온산
표제 화합물은 실시예 16, 단계 (g)에서 설명한 절차를 이용하여 3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르로부터 67% 수율로 합성하였다.1H NMR (CDCl3) δ 10.60 (br, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.08 (m, 2H), 6.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 2.3 및 8.9 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.08 (m, 1H), 3.65 (br, 1H), 6.45 (br, 3H), 6.1-6.3 (m, 2H), 2.60 (m, 4H), 1.85 (m, 2H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI) C28H27F3N303510.2 (M+H); 실측치 510.3.
실시예 38
3-피리딘-3-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산
a) 피리딘-3-일-프로핀산 메틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 32, 단계 (b)에서 설명한 절차를 이용하여 3-옥소-3-피리딘-3-일-프로피온산 메틸 에스테르로부터 80% 수율로 합성하였다.1H NMR (CDCl3) δ 8.80 (dd, J = 0.7 및 2.0 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 1.7 및 4.9 Hz, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 3.86 (s, 3H).
b) 7-{2-[1-(2-메톡시카르보닐-1-피리딘-3-일-비닐)-1H-인돌-5-일옥시]-에틸}-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 17, 단계 (a)에서 설명한 절차를 이용하여 피리딘-3-일-프로핀산 메틸 에스테르로부터 E/Z 이성질체 혼합물로서 78% 수율로 합성하였다. 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI) C32H35N405에 대한 이론치: 555.3 (M+H); 실측치: 455.4 (M-Boc+H).
c) 7-{2-[1-(2-메톡시카르보닐-1-피리딘-3-일-에틸)-1H-인돌-5-일옥시]-에틸}-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 17, 단계 (b)에서 설명한 절차를 이용하여 7-{2-[1-(2-메톡시카르보닐-1-피리딘-3-일-비닐)-1H-인돌-5-일옥시]-에틸}-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 45% 수율로 합성하였다.1H NMR (CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 8. 42 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (J = 7.6 Hz, 1H), 7.02-7.13 (m, 4H), 6.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6. 39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.96 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.24 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.65 (t, J = 6.5Hz, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI) C32H37N405에 대한 이론치: 557.3 (M+H); 실측치: 457.4 (M-Boc+H), 557.1.
d) 3-피리딘-3-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산 메틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 16, 단계 (f)에서 설명한 절차를 이용하여 7-{2-[1-(2-메톡시카르보닐-1-피리딘-3-일-에틸)-1H-인돌-5-일옥시]-에틸}-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 26% 수율로 합성하였다.1H NMR (CDCl3) δ 8.43-8.47 (br, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00-7.14 (m, 5H), 6.73 (dd, J = 2.4 및 8.9 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 5.96 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.37 (br, 1H), 4.19 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.33 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.97 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.82 (m, 2H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI) C27H29N403에 대한 이론치: 457.2 (M+H); 실측치: 457.4.
e) 3-피리딘-3-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산
표제 화합물은 실시예 14, 단계 (e)에서 설명한 절차를 이용하여 3-피리딘-3-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산 메틸 에스테르로부터 36% 수율로 합성하였다.1H NMR (CDCl3) δ 10.50(br, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.50 (1H), 7.35 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.22 (m, 1H), 5.10 (br, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.10-3.30 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.85 (m, 2H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI) C26H27N403에 대한 이론치: 443.2 (M+H); 실측치: 443.3.
실시예 39
3-피리딘-2-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산
a) 피리딘-2-일-프로핀산 에틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 32, 단계 (b)에서 설명한 절차를 이용하여 상업적으로 구입 가능한 3-옥소-3-피리딘-2-일-프로피온산 메틸 에스테르로부터 76% 수율로 합성하였다.1H NMR (CDCl3) δ 8.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
b) 7-{2-[1-(2-에톡시카르보닐-1-피리딘-2-일-비닐)-1H-인돌-5-일옥시]-에틸}-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 17, 단계 (a)에서 설명한 절차를 이용하여 피리딘-2-일-프로핀산 에틸 에스테르로부터 E/Z 이성질체 혼합물로서 90% 수율로 합성하였다. 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI) C33H37N405에 대한 이론치: 569.3 (M+H); 실측치: 469. 3 (M-Boc+I).
c) 7-{2-[1-(2-메톡시카르보닐-1-피리딘-2-일-에틸)-1H-인돌-5-일옥시]-에틸}-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 18, 단계 (e)에서 설명한 절차를 이용하여 7-{2-[1-(2-에톡시카르보닐-1-피리딘-2-일-비닐)-1H-인돌-5-일옥시]-에틸}-3,4-디히드로-2H[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 90% 수율로 합성하였다. 에스테르교환 반응이 환원 반응 동안에 발생하였는데, 이것은 에틸 에스테르와 메틸 에스테르의 혼합물을 발생시켰다.1H NMR (CDCl3) δ 8.49 (br, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.15 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 6.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.99 (t, 7.5 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.49 (s, 9H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI) C32H36N4O5에 대한 이론치: 557.3 (M+H); 실측치: 457.4 (M-Boc+H), 557.0.
d) 3-피리딘-2-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산 메틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 16, 단계 (f)에서 설명한 절차를 이용하여 7-{2-[1
-(2-메톡시카르보닐-1-피리딘-2-일-에틸)-1H-인돌-5-일옥시]-에틸}-3,4-디히드로
-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 58% 수율로 합성하였다.질량 스펙트럼 (LCMS, ESI) C27H29N403에 대한 이론치: 457.2 (M+H); 실측치: 457.4.
e) 3-피리딘-2-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산
표제 화합물은 실시예 16, 단계 (g)에서 설명한 절차를 이용하여 3-피리딘-2-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산 메틸 에스테르로부터 14% 수율로 합성하였다.1H NMR (CDCl3) δ 10.29 (br, 1H), 8.41 (br, 1H), 7.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.92-7.17 (m, 3H), 6.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 2.0 및 8.8 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.26 (m, 1H), 6.02 (br, 1H), 3.66 (br, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.34 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.59 (m, 4H), 1.81 (m, 2H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI) C26H27N403에 대한 이론치: 443.2 (M+H); 실측치: 443.3.
실시예 40
3-피리딘-4-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-아크릴산
a) 피리딘-4-일-프로핀산 에틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 32, 단계 (b)에서 설명한 절차를 이용하여 상업적으로 구입 가능한 3-옥소-3-피리딘-4-일-프로피온산 에틸 에스테르로부터 65% 수율로 합성하였다.1H NMR (CDCl3) δ 8.67 (dd, J = 1.5 및 4.5 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 1.5 및 4.5 Hz, 2H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
b) 7-{2-[1-(2-에톡시카르보닐-1-피리딘-4-일-비닐)-1H-인돌-5-일옥시]-에틸}-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 17, 단계 (a)에서 설명한 절차를 이용하여 피리딘-4-일-프로핀산 에틸 에스테르로부터 E/Z 이성질체 혼합물로부터 90% 수율로 합성하였다. 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI) C33H35N405에 대한 이론치: 569.3 (M+H); 실측치: 469.4 (M-Boc+H).
c) 7-{2-[1-(2-에톡시카르보닐-1-피리딘-4-일-에틸)-1H-인돌-5-일옥시]-에틸}-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 14, 단계 (b)에서 설명한 절차를 이용하여 7-{2-[1-(2-에톡시카르보닐-1-피리딘-4-일-비닐)-1H-인돌-5-일옥시]-에틸}-3,4-디히드로-2H[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 26% 수율로 합성하였다..질량 스펙트럼 (LCMS, ESI) C33H39N405에 대한 이론치: 571.3 (M+H); 실측치: 471.4 (M-Boc+H).
d) 3-피리딘-4-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)에톡시]-인돌-1-일}-아크릴산 에틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 16, 단계 (f)에서 설명한 절차를 이용하여 7-{2-[1-(2-에톡시카르보닐-1-피리딘-4-일-에틸)-1H-인돌-5-일옥시]-에틸}-3,4-디히드로-2H[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 E/Z 이성질체 혼합물로서 77% 수율로 합성하였다 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI) C28H29N403에 대한 이론치: 469.2 (M+H); 실측치: 469.4.
e) 3-피리딘-4-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-아크릴산
표제 화합물은 실시예 14, 단계 (e)에서 설명한 절차를 이용하여 3-피리딘-4-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-아크릴산 에틸 에스테르로부터 단일 이성질체로서 23% 수율로 합성하였다.1H NMR (CDCl3) δ 10.48 (br, 1H), 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 6.88 (d, 8.9 Hz, 1H), 6.73 (m, 2H), 6.59 (d, 2.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.48 (br, 2H), 3.35 (br, 2H), 2.59 (m,2H), 2.44 (br, 2H), 1.80 (m, 2H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI) C26H25N403에 대한 이론치: 441.19 (M+H); 실측치: 441.3.
실시예 41
3-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산
a) 3-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 32, 단계 (a)에서 설명한 절차를 이용하여 1-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-에탄온으로부터 47% 수율로 합성하였다1H NMR (CDCl3) 7.85 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 7.78 (dd, 1H, J = 1.9, 8.4 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.67 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 4.21 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.92 (s, 2H), 3.26 (t, 2H, J = 8.7 Hz), 1.26 (t, 3H, J = 7.1 Hz). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI) C13H15O4에 대한 이론치: 235.1 (M+H); 실측치: 235.2.
b) (2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-프로핀산 에틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 32, 단계 (b)에서 설명한 절차를 이용하여 3-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르로부터 65% 수율로 합성하였다.1H NMR (CDCl3) δ 7.42-7.38 (m, 2H), 6.77-6.74 (m, 1H), 4.62 (t, 2H, J = 8.9 Hz), 4.28 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.21 (t, 2H, J = 8.9 Hz), 1.35 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
c) 7-(2-{1-[1-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-2-에톡시카르보닐-비닐]-1H-인돌-5-일옥시}-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 16, 단계 (c1)에서 설명한 절차를 이용하여 (2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-프로핀산 에틸 에스테르 및 7-[2-(1H-인돌-5-일옥시)-에틸]
-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 E/Z 이성질체 혼합물로서 52% 수율로 합성하였다.1H NMR (CDCl3) δ 7.31 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.18-7.01 (m, 4H), 6.94 (dd, 1H, J = 3.5, 7.6 Hz), 6.82-6.71 (m, 3H), 6.56-6.48 (m, 1H), 6.10 (s, 0.6H), 6.00 (s, 0.4H), 4.62 (q, 2H, J = 8.8 Hz), 4.39-4.35 (m, 2H), 4.13 (q, 0. 8H, J = 7.1 Hz), 3.98 (q, 1.2H. J = 7.1 Hz), 3.76 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.23-3.14 (m, 4H), 2.73 (t, 2H, J = 6.64 Hz), 1.95-1.89 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.21 (t, 1.2H, J = 7.1 Hz), 1.00 (t, 1.8 Hz, J = 7.1 Hz).
표제 화합물은 실시예 18, 단계 (e), 실시예 16, 단계 (e) 및 실시예 18, 단계 (g)에서 설명한 절차들을 순서 대로 이용하여 제조하였다.
실시예 42
3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산
a) 5-(2,2-디브로모-비닐)-벤조[1,3]디옥솔
얼음-물 베스내 DCM(120 ㎖) 중의 피페론알(4.5 g, 30 mmol) 및 트리페닐포스핀(24 g, 90 mmol) 용액에 카본테트라브로마이드(15 g, 45 mmol)를 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 얼음-물 베스를 제거하고, 반응물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3로 급냉시켰다. 수층을 분리하고, 디클로로메탄(2 회)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4로 건조시키며, 여과하고, 농축하여 적색 잔류물을 얻었으며, 이것을 DCM/헥산(10% 내지 20%)으로 용출시키는 단경로 실리카 겔 플러그에 여과하였다. 여과액을 농축하여 표제 화합물(6.5 g, 74% 수율)을 담황색 액체로서 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 7.36 (s, 1H), 7.18 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.95 (dd, 1H, J = 1.5, 8.1 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.99 (s, 2H).
b) 5-에티닐-벤조[1,3]디옥솔
-78℃에서 THF(10 ㎖) 중의 5-(2, 2-디브로모-비닐)-벤조[1,3]디옥솔(1.47 g, 5.0 mmol) 용액에 n-부틸리튬(5.5 ㎖, 시클로헥산 중의) 2.0M 용액을 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 1 시간 동안 교반한 후, 포화 NHCl4로 급냉시켰다. 혼합물을 실온으로 가온하였다. THF를 제거하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 농축하고, DCM/헥산(5% 내지 10%)으로 용출시키는 실리카 겔 상에서 플래쉬 크래마토그래로 정제하여 표제 화합물(0.64 g, 95% 수율)을 오렌지색 오일로서 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 7.02 (dd, 1H, J = 1.6, 8.1 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.98 (s, 2H), 2.97 (s, 1H).
c) 벤조[1,3]디옥솔-5-일-프로핀산 에틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 23, 단계 (c)에서 설명한 절차를 이용하여 5-에티닐-벤조[1,3]디옥솔 및 7-[2-(1H-인돌-5-일옥시)-에틸]-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 54% 수율로 합성하였다.1H NMR (CDCl3) δ 7.16 (dd, 1H, J = 1.6, 8.1 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 1.6 Hz,), 6.80 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.02 (s, 2H), 4.29 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.35 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
d) 7-{2-[1-(1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-에톡시카르보닐-비닐)-1H-인돌-5-일옥시]-에틸}-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 16, 단계 (c1)에서 설명한 절차를 이용하여 [1,3]디옥솔-5-일프로핀산 에틸 에스테르 및 7-[2-(1H-인돌-5-일옥시)-에틸]-3,4-디히드로
-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 E/Z 이성질체 혼합물로서 39% 수율로 합성하였다.1H NMR (CDCl3) δ 7.32 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.10-7.04 (m, 2H), 7.00-6.90 (m, 2H), 6.85-6.71 (m, 4H), 6.56-6.49 (m, 1H), 6.10 (s, 0.6H), 6.04 (s, 0.4H), 6.03 (s, 0.8H), 6.00 (s, 1.2H), 4.40-4.35 (m, 2H), 4.13 (q, 0.8H, J = 7.1 Hz), 3.98 (q, 1.2H, J = 7.1 Hz), 3.76 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.20 (t, 2H, 6.8 Hz), 2.73 (t, 2H, 6.7 Hz), 1.95-1.89 (m, 2H), 1.519 (s, 5.4H), 1.516 (s, 3.6 H), 1.22 (t, 1.2H, J = 7.1 Hz), 1.01 (t, 1. 8H, J = 7.1 Hz). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI) C30H29N305에 대한 이론치: 512.3 (M-Boc+1); 실측치: 512.3.
e) 7-{2-[1-(1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-에톡시카르보닐-에틸)-1H-인돌-5-일옥시]-에틸}-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 18, 단계 (e)에서 설명한 절차를 이용하여 7-{2-[1-(1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-에톡시카르보닐-비닐)-1H-인돌-5-일옥시]-에틸}-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 황색 오일로서 89% 수율로 합성하였다.1H NMR (CDCl3) δ 7.30 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.08 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.82 (dd, 1H, J = 2.4, 8.9 Hz), 6.73-6.68 (m, 2H), 6.62 (d, 1H, J = 0.7 Hz), 6.42 (d, 1H, J =3.2 Hz), 5.90-5.89 (m, 2H), 4.36 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 4.04 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.75 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.24-3.15 (m, 4H), 2.72 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 1.95-1.89 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.10 (t, 2H, J = 7.1 Hz).
f) 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산 에틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 16, 단계 (e)에서 설명한 절차를 이용하여 7-{2-[1-(1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-에톡시카르보닐-에틸)-1H-인돌-5-일옥시]-에틸}-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 황색 오일로서 53% 수율로 합성하였다.1H NMR (CDCl3) δ 7.20-7.15 (m, 2H), 7.09-7.07 (m, 2H), 6.82 (dd, 1H, J = 2.4, 9.1 Hz), 6.73-6.68 (m, 2H), 6.62 (bs, 1H), 6.47 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.42 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 5.92-5.88 (m, 3H), 4.92 (bs, 1H), 4.28 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 4.04 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.41-3.38 (m, 2H), 3.28-3.15 (m, 2H), 3.03 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.69 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.93-1.87 (m, 2H), 1.10 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
g) 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산
표제 화합물은 실시예 18, 단계 (g)에서 설명한 절차를 이용하여 3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산 에틸 에스테르로부터 황색 오일로서 87% 수율로 합성하였다.1H NMR (CDCl3) δ 10.46 (bs, 1H), 7.45 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.08 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.69-6.60 (m, 4H), 6.45 (d, 1H, 3.1 Hz), 6.26 (d, 1H, 7.3 Hz), 6.03 (dd, 1H, J = 4.6, 11.1 Hz), 5.88-5.86 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.74-3.42 (m, 1H), 3.38-3.35 (m, 2H), 3.28-3.10 (m, 2H), 2.59-2.43 (m, 4H), 1.84-1.80 (m, 2H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI) C28H28N3O5에 대한 이론치: 486.2 (M+H); 실측치: 486.3.
실시예 43
3-(5-메탄설포닐-피리딘-3-일)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산
a) 트리메틸-트리에톡시프로프-1-이닐-실란
보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(36.0 ㎖, 280 mmol)를 질소 하에 디에틸 에테르(50 ㎖)에 첨가하였다. 이 혼합물을 적하 깔대기에 옮겨서 아르곤 하에 0℃에서 디에틸 에테르(100 ㎖) 중의 테트라에틸 오르토카르보네이트(40.0 g, 208 mmol) 용액에 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 5 분 동안 교반하고, 이어서 -78℃로 냉각하였다. 별도의 반응 플라스크에서, n-부틸리튬(166 ㎖, 헥산 중의 2.5 M 용액, 416 mmol)을 아르곤 하에 0℃에서 디에틸 에테르(200 ㎖) 중의트리메틸실릴 아세틸렌(59.0 ㎖, 416 mmol) 용액에 적가하였다. 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 용액을 -78℃로 냉각하였다. 이 용액을 캐뉼라를 통해 미리 제조한 트리에톡시카르베늄 테트라플루오로보레이트에 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 포화 수성 탄산칼륨을 첨가하고, 이 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물(50.0 g, 100% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 3.68 (q, 6H, J = 7.2 Hz), 1.23 (t, 9H, J = 7.2 Hz), 0.20, (s, 9H).
b) 3,3,3-트리에톡시프로핀
수(50 ㎖) 중의 수산화나트륨(0.14 g, 3.60 mmol) 용액을 에탄올(250 ㎖) 중의 트리메틸-트리에톡시프로프-1-이닐-실란(50.0 g, 208 mmol) 용액에 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물(20.0 g, 52% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 3.70 (q, 6H, J = 8.0 Hz), 2.56 (s, 1H), 1.24 (t, 9H, J = 8.0 Hz).
c) 3-브로모-5-메틸설파닐-피리딘
나트륨 티오메톡사이드(1.6 g, 23 mmol)를 DMF (25 ㎖) 중의 3,5-디브로모피리딘(5 g, 21 mmol) 용액에 첨가하였다. 실온에서 밤새 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 수회 세척하였다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 물질을 실리카 상에서 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(3.8 g, 89% 수율)을 투명한 오일로서 얻었다.
d) 3-브로모-5-메탄설포닐-피리딘
MCPBA(9.2 g, 38 mmol)를 디클로로메탄(50 ㎖) 중의 3-브로모-5-메틸설파닐
-피리딘(3.8 g, 19 mmol) 용액에 서서히 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 1N NaOH로 주의하여 냉각하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물(2.7 g, 82% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
e) 3-메탄설포닐-5-트리에톡시프로프-1-이닐-피리딘
3-브로모-5-메탄설포닐-피리딘(1.00 g, 4.20 mmol), 3,3,3-트리에톡시프로핀
(1.75 g, 9.4 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.15 g, 0.21 mmol), 요오드화구리(I)(0.08 g, 0.42 mmol), 트리에틸아민(1.80 ㎖, 12.7 mmol) 및 디클로로메탄(40 ㎖)의 용액을 환류에서 48 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피(30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(1.2 g, 87% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 9.08 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.91 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.28 (t, 1H, J = 2.0 Hz), 3.75 (q, 6H, J = 7.2 Hz), 3.13(s, 3H), 1.29 (t, 9H, J = 7.2 Hz).
f) (5-메탄설포닐-피리딘-3-일)-프로핀산 에틸 에스테르
p-톨루엔설폰산 1수화물(1.39 g, 0.73 mmol)을 톨루엔(40 ㎖) 중의 3-메탄설포닐-5-트리에톡시프로프-1-이닐-피리딘(1.20 g, 3.70 mmol) 용액에 첨가하였다. 실온에서 밤새 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피(30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(0.55 g, 53% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 9.17 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 9.03 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.40 (t, 1H, J = 2.0 Hz), 4.35 (q, 6H, J = 8.0 Hz), 3.14 (s, 3H), 1.38 (t, 9H, J = 8.0 Hz).
g) 7-(2-{1-[2-에톡시카르보닐-1-(5-메탄설포닐-피리딘-3-일)-비닐]-1H-인돌
-5-일옥시}-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 16, 단계 (d1)에서 설명한 절차를 이용하여 (5-메탄설포닐-피리딘-3-일)-프로핀산 에틸 에스테르 및 7-[2-(1H-인돌-5-일옥시)-에틸]-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 80% 수율로 합성하였다. 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI) C29H31N4O5S에 대한 이론치: 547.2 (M-Boc+H); 실측치: 547.3 (-Boc).
h) 7-(2-{1-[2-에톡시카르보닐-1-(5-메탄설포닐-피리딘-3-일)-에틸]-1H-인돌
-5-일옥시}-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 18, 단계 (e)에서 설명한 절차를 이용하여 7-(2-{1-[2-에톡시카르보닐-1-(5-메탄설포닐-피리딘-3-일)-비닐]-1H-인돌-5-일옥시}-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 25% 수율로 합성하였다.1H NMR (CDCl3) δ 9.03 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.71 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.97 (t, 1H, J = 2.0 Hz), 7.30 (m, 2H), 7.20 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.84 (dd, 1H, J = 1.6, 6.8 Hz), 6.93 (m, 2H), 6.52 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 6.12 (t, 1H, J = 3.2 Hz).
i) 3-(5-메탄설포닐-피리딘-3-일)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일} 프로피온산 에틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 16, 단계 (f)에서 설명한 절차를 이용하여 7-(2-{1-[2-에톡시카르보닐-1-(5-메탄설포닐-피리딘-3-일)-에틸]-1H-인돌-5-일옥시}-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 32% 수율로 합성하였다.1H NMR (CD30D) δ 8.96 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.49 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.76 (dd, 1H, J = 2.4, 6.4 Hz), 6.63 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.48 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.40 (t, 1H, J = 3.2 Hz), 4.24 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 4.01 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.42 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.06 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.97 (s, 3H), 2.74 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.99 (m, 2H), 1.05 (t, 3H, J = 6.8 Hz).
j) 메탄설포닐-피리딘-3-일)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로[1,8]나프티리딘
-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산
표제 화합물은 실시예 18, 단계 (g)에서 설명한 절차를 이용하여 3-(5-메탄설포닐-피리딘-3-일)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일} 프로피온산 에틸 에스테르로부터 30% 수율로 합성하였다.1H NMR (CDCl3) δ 10.50 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.55 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.43 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.25 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.14 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 3.74 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.59 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.78 (m, 2H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI) C27H29N403S에 대한 이론치: 521.2 (M+H) ; 실측치: 521.3.
실시예 44
3-{5-[2-(6-메틸아미노-피리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-페닐-프로피온산
a) [6-(2-히드록시-에틸)-피리딘-2-일]-메틸-카르밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 16, 단계 (a)에서 설명한 절차를 이용하여 [6-(t-부톡시카르보닐메틸-아미노)-피리딘-2-일]-아세트산 에틸 에스테르로부터 80% 수율로 합성하였다(WO 98/14192호에 기재된 합성 방법).1H NMR (Cl3CD), δ 7.55 (m, 2H), 6.85 (dd, 1H, J = 1.1, 6.7 Hz), 4.00 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.97 (m, 2H), 1.53 (s, 9H).
b) 메틸-{6-[2-(3-메틸-4-니트로-페녹시)-에틸]-피리딘-2-일}-카르밤산 t-부틸 에스테르.
표제 화합물은 실시예 16, 단계 (b)에서 설명한 절차를 이용하여 [6-(2-히드록시-에틸)-피리딘-2-일]-메틸-카르밤산 t-부틸 에스테르 및 상업적으로 구입 가능한 3-메틸-4-니트로-페놀로부터 81% 수율로 합성하였다.1H NMR (Cl3CD) δ 1.52 (s, 9H), 2.62 (s, 3H), 3.21 (t, 2H, J = 8.00 Hz), 3.36 (s, 3H), 4.44 (t, 2H, J = 8.00 Hz), 6.80 (m, 2H), 6.94 (dd, 1H, J = 2.4, 5.6 Hz), 7.55 (m, 2H), 8.05 (d, 1H, J = 8.8 Hz).
c) {6-[2-(1H-인돌-5-일옥시)-에틸]-피리딘-2-일}-메틸-카르밤산 t-부틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 16, 단계 (c)에서 설명한 절차를 이용하여 메틸-{6-[2-(3-메틸-4-니트로-페녹시)-에틸]-피리딘-2-일}-카르밤산 t-부틸 에스테르로부터 48% 수율로 합성하였다.1H NMR (Cl3CD) δ 8.09 (1H, br s), 7.55 (m, 1H), 7.49(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.17 (m, 1H), 7.14 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.85 (dd, 1H, J = 2.4, 6.8 Hz), 6.80 (m, 2H), 6.46 (m, 1H), 4.39 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.39 (s, 3H), 3.22 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 1.51 (s, 9H).
d) 3-(5-{2-[6-(t-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-피리딘-2-일]-에톡시}-인돌-1-일)-3-페닐-아크릴산 에틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 16, 단계 (d1)에서 설명한 절차를 이용하여 {6-[2-(1H-인돌-5-일옥시)-에틸]-피리딘-2-일}-메틸-카르밤산 t-부틸 에스테르 및 상업적으로 구입 가능한 페닐 프로핀산 에틸 에스테르로부터 E/Z 이성질체 혼합물로서 81% 수율로 합성하였다.1H NMR (Cl3CD) δ 7.57-7.53 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 1.5H), 7.44 (m, 1H), 7.41-7.34 (m, 2.5H), 7.29 (m, 1H), 7.12 (d, 0.5H, J = 2.1 Hz), 7.07 (m, 1.5H), 6.97 (m, 1.5H), 6.76 (m, 1H), 6.70 (m, 0.5H), 6.59 (d, 0.5H, J = 3.2 Hz), 6.51 (d, 0.5H, J = 3.5 Hz), 6.22 (s, 0.5H), 6.15 (s, 0.5H), 4.38 (m, 2H), 4.09 (c, 1.5H, J = 7.0 Hz), 4.01 (c, 1.5H, J = 7.2 Hz), 3.39 (m, 3H), 3.21 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.16 (t, 1.5H, J = 7.2 Hz), 1.03 (t, 1.5H, J = 7.0 Hz).
e) 3-(5-{2-[6-(t-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-피리딘-2-일]-에톡시}-인돌-1-일)-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 16, 단계 (e)에서 설명한 절차를 이용하여 3-(5-{2-[6-(t-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-피리딘-2-일]-에톡시}-인돌-1-일)-3-페닐-아크릴산 에틸 에스테르로부터 97% 수율로 합성하였다.1H NMR (Cl3CD) δ 7.54 (m, 1H) 7.48 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.29-7.16 (m, 7H), 7.10 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.97 (dd, 1H, J = 0.8, 7.2 Hz), 6.80 (dd, 1H, J = 2.4, 9.2 Hz), 6.45 (dd, 1H, J = 0. 8, 3.6 Hz), 6.02 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 4.37 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 4.04 (c, 2H, J = 8.0 Hz), 3.38 (s, 3H), 3.27 (m, 2H), 3.20 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 1.51 (s, 9H), 1.10 (t, 3H, J = 8.0 Hz).
f) 3-{5-[2-(6-메틸아미노피리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르
표제의 화합물은 실시예 16의 (f) 단계에 기술된 절차를 이용하여 3-(5-{2-[6-(t-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-피리딘-2-일]-에톡시}-인돌-1-일)-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르로부터 73%의 수율로 합성하였다. H1NMR (Cl3CD) δ: 7.40 (m, 1H) 7.30-7.25 (m, 3H), 7.207.16 (m, 4H), 7.10 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 6.81 (dd, 1H, J= 2.4,8.9 Hz), 6.56 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 6.44 (d, 1H, J= 3.2 Hz), 6.24 (d, 1H, J= 8.2 Hz), 6.01 (t, 1H, J= 7.6 Hz), 4.55 (br s, 1H), 4.32 (t, 2H, J= 8.0 Hz), 4.03 (c, 2H, J= 8.0 Hz), 3.26 (m, 1H), 3.09 (t, 3H, J= 8.0 Hz), 2.89 (s, 3H), 1.08 (t, 3H, J= 8.0 Hz).
g) 3-{5-[2-(6-메틸아미노-피리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-페닐-프로피온산
표제의 화합물은 실시예 16의 (g) 단계에 기술된 절차를 이용하여 3-{5-[2-(6-메틸아미노피리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-페닐 프로피온산 에틸 에스테르로부터 66 %의 수율로 합성하였다. H1NMR (DMSOd6) δ: 7.66 (m, 1H). 7.39-7.19 (m, 7H), 7.04 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 6.70 (dd, 1H, J= 2.4,9.2 Hz), 6.43 (d, 1H, J= 6.8 Hz), 6.35 (m, 2H), 6.25 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 5.94 (m, 1H), 4.25 (t, 2H, J= 8.0 Hz), 3.39 (m, 1H), 2.94 (t, 3H, J= 8.0 Hz), 2.74 (m, 3H). C25H26N3O3의 질량 스펙트럼(LCMS, ESI) 이론치: 416.2, (M+1); 계산치: 416.3.
실시예 45
3-{5-[2-(6-메틸아미노-피리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-퀴놀린-3-일-프로피온산
a) 3-에티닐-퀴놀린
표제의 화합물은 실시예 18의 단계 (a) 및 (b)에 기술된 절차를 이용하여 시판되는 3-브로모 퀴놀린으로부터 68 %의 수율로 합성하였다. H1NMR (Cl3CD) δ: 8.95 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 8.29 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 8. 09 (d, 1H, J= 8.8 Hz),7.80 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 3.28 (s, 1H).
b) 퀴놀린-3-일-프로핀산 에틸 에스테르
표제의 화합물은 실시예 23의 단계 (c)에 기술된 절차를 이용하여 3-에티닐-퀴노린으로부터 34%의 수율로 합성하였다. H1NMR (Cl3CD) δ: 8. 99 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 8.40 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 8.11 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.80 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 4.34 (q, 2H, J= 7.2 Hz), 1.38 (t, 3H, J= 7.2 Hz).
c) 3-(5-{2-[6-(t-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-피리딘-2-일]-에톡시}-인돌 -1-일)-3-퀴놀린-3-일-아크릴산 에틸 에스테르
표제의 화합물은 실시예 16의 단계 (d1)에 기술된 절차를 이용하여 {6-[2-(lH-인돌-5-일옥시)-에틸]-피리딘-2-일}-메틸-카르밤산 t-부틸 에스테르 및 퀴놀린-3-일프로핀산 에틸 에스테르로부터 48%의 수율로 E/Z 이성질체 혼합물로 합성하였다. H1NMR (Cl3CD) δ: 8.91 (d, 0.3H, J= 2.1 Hz), 8.88 (d, 0.3H, J= 2.3 Hz), 8.17 (d, 0.7H, J= 8.8 Hz), 8. 14 8. 11 (m, 1H), 7.97 (d, 0.3H, J= 2.0 Hz), 7.82-7.74 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.92-6.97 (m, 2H), 6.78 (dd, 0.7H, J= 2.5,9.0 Hz), 6.70 (dd, 0.3H, J= 2.5,9.0 Hz), 6.64 (d, 0.3H, J= 3.2 Hz), 6.55 (d, 0.7H, J= 3.5 Hz), 6.39 (s, 0.3H), 6.32 (s, 0.7H), 4.39 (m, 2H), 4.10 (q, 1.4H, J= 7.2 Hz), 4.04 (q, 0.6H, J= 7.2 Hz), 1.39 (s, 0.9H), 1.38 (s, 2.1H), 3.21 (m, 2H), 1.51(s, 9H), 1.14 (t, 2.1H, J= 7.2 Hz), 1.05 (t, 0.9H, J= 7.2 Hz).
d) 3-(5-{2-[6-(t-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-피리딘-2-일]-에톡시}인돌-1-일)-3-퀴놀린-3-일-프로피온산 에틸 에스테르
표제의 화합물은 실시예 18의 단계 (d)에 기술된 절차를 이용하여 3-(5-{2-[6-(t-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-피리딘-2-일]-에톡시}-인돌-1-일)-3-퀴놀린-3-일-아크릴산 에틸 에스테르로부터 53%의 수율로 합성하였다. H1NMR (Cl3CD) δ: 8. 88 (m, 1H), 8.06 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 7.87 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.55-7.47 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 7.11 (d, 1H, J= 2.3 Hz), 6.95 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 6.81 (dd, 1H, J= 2. 3,8.8 Hz), 6.51 (d, 1H, J= 3.2 Hz), 6.23 (t, 1H, J= 7.4 Hz), 4.36 (t, 2H, J= 6.7 Hz), 4.07 (q, 2H, J= 7.2 Hz), 3.38 (m, SH), 3.19 (t, 2H, J= 6.7 Hz), 1.51 (s, 9H), 1.11 (t, 3H, J= 7.2 Hz).
e) 3-{5-[2-(6-메틸아미노-피리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-퀴놀린-3-일 -프로피온산 에틸 에스테르
표제의 화합물은 실시예 16의 단계 (f)에 기술된 절차를 이용하여 3-(5-{2-[6-(t-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-피리딘-2-일]-에톡시}-인돌-1-일)-3-퀴놀린-3-일-프로피온산 에틸 에스테르로부터 20%의 수율로 합성하였다. H1NMR (C13CD) δ: 8. 83 (d, 1H, J= 2.3 Hz), 8.08 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.89 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.24 (d, 1H, J= 3.2 Hz), 7.23(m, 1H), 7.14 (d, 1H, J= 2.3 Hz), 6.84 (dd, 1H, J= 2.5,9.0 Hz), 6.57 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 6.52 (d, 1H, J= 3.2 Hz), 6.25 (m, 2H), 4.52 (br s, 1H), 4.35 (t, 2H, J= 6.9 Hz), 4.10 (q, 2H, J= 7.2 Hz), 3.43 (m, 2H), 3.10 (t, 2H, J= 6.9 Hz), 2.91 (m, 3H), 1.14 (t, 3H, J= 7.2 Hz).
f) 3-{5-[2-(6-메틸아미노-피리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-퀴놀린-3-일 -프로피온산
표제의 화합물은 실시예 18의 단계 (g)에 기술된 절차를 이용하여 3-{5-[2-(6-메틸아미노피리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-퀴놀린-3-일-프로피온산 에틸 에스테르로부터 60%의 수율로 합성하였다. H1NMR (DMSO-d6) δ: 8.91 (d, 1H, J= 2.3 Hz), 8.33 (d, 1H, J= 2.0 Hz), 7.96 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 7.90 (m, 1H), 7.77 (d, 1H, J= 3.2 Hz), 7.59 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.52 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 7.28 (m, 1H), 7.06 (d, 1H, J= 2.5 Hz), 6.71 (dd, 1H, J= 2.3,8.8 Hz), 6.43 (m, 2H), 6.33 (m, 1H), 6.25 (d, 1H, J= 8.6 Hz), 6.21 (m, 1H), 4.25 (t, 2H, J= 6.7 Hz), 3.56 (m, 2H), 2.93 (t, 2H, J= 6.7 Hz), 2.73 (m, 3H). C28H27N4O3의 질량 스펙트럼(LCMS, ESI) 이론치 467.2, (M+1); 계산치: 467.2.
실시예 46
3-{5-[2-(6-메틸아미노-피리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-피리딘-3-일-프로피온산
a) 3-(5-{2-[6-(t-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-피리딘-2-일]-에톡시}-인돌-1-일)-3-피리딘-3-일-아크릴산 메틸 에스테르
표제의 화합물은 실시예 16의 단계 (d1)에 기술된 절차를 이용하여 {6-[2-(1H-인돌-5-일옥시)-에틸]-피리딘-2-일}-메틸-카르밤산 t-부틸 에스테르 및 피리딘-3-일프로피노산 메틸 에스테르로부터 96%의 수율로 E/Z 이성질체 혼합몰로서 합성하였다.1H NMR (Cl3CD) δ: 8.74-8.64 (m, 2H), 7.68 (m, 0.4), 7.57-7.48 (m, 2H), 7.45 (m, 0.6H), 7.38 (m, 0.4H), 7.28 (m, 0.6H), 7.13 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.96 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 6.88 (d, 0.4H, J= 3.5 Hz), 6.80-6.66 (m, 1.6H), 6.61 (d, 0.6H, J= 3.2 Hz), 6.54 (d, 0.4H, J= 3.5 Hz), 6.26 (s, 0.4H), 6.24 (s, 0.6H), 4.39 (m, 2H), 3.67 (s, 1.2H), 3.61 (s, 1.8H), 3.39 (m, 3H), 3.20 (m, 2H), 1.51 (s, 9H).
b) 3-(5-{2-[6-(t-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-피리딘-2-일]-에톡시}-인돌-1-일)-3-피리딘-3-일-프로피온산 메틸 에스테르
표제의 화합물은 실시예 16의 단계 (e)에 기술된 절차를 이용하여 3-(5-{2-[6-(t-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-피리딘-2-일]-에톡시}-인돌-1-일)-3-피리딘-3-일-아크릴산 메틸 에스테르로부터 53%의 수율로 합성하였다.1H NMR (Cl3CD) δ: 8.55 (d, 1H, J= 2.3 Hz), 8.51 (dd, 1H, J= 1.6,8.5 Hz), 7.52 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 3H), 7.37 (m, 1H), 7.10 (d, 1H, J= 2.3 Hz), 6.96 (dd, 1H, J= 0.6,7.1 Hz), 6.81 (dd, 1H, J= 2.4,8.9 Hz), 6.48 (d, 1H, J= 3.1 Hz), 6.04 (t, 1H, J= 7.6 Hz), 4.36 (t, 2H, J= 8.0 Hz), 3.62 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.31 (m, 2H), 3.19 (t, 2H, J= 8.0 Hz), 1.51 (s, 9H).
c) 3-{5-[2-(6-메틸아미노-피리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-피리딘-3-일 -프로피온산 메틸 에스테르
표제의 화합물은 실시예 16의 단계 (f)에 기술된 절차를 이용하여 3-(5-{2-[6-(t-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-피리딘-2-일]-에톡시}-인돌-1-일)-3-피리딘-3-일-프로피온산 메틸 에스테르로부터 55%의 수율로 합성하였다.1H NMR (Cl3CD) δ: 8.55 (d, 1H, J= 2.3 Hz), 8.51 (dd, 1H, J= 1.5,4.8 Hz), 7.37 (m, 2H), 7.18 (m, 3H), 7.10 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 6.82 (dd, 1H, J= 2.4,8.9 Hz), 6.55 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 6.47 (d, 1H, J= 2.9 Hz), 6.23 (d, 1H, J= 8.2 Hz), 6.04 (t, 1H, J= 7.5 Hz), 4.54 (br s, 1H), 4.33 (t, 2H, J= 8.0Hz), 3.62 (s, 3H), 3.31 (m, 2H), 3.09 (t, 2H, J= 8.0 Hz), 2.89 (m, 3H).
d) 3-{5-[2-(6-메틸아미노-피리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-피리딘-3-일-프로피온산
표제의 화합물은 실시예 16의 단계 (g)에 기술된 절차를 이용하여 3-{5-[2-(6-메틸아미노-피리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-피리딘-3-일-프로피온산 메틸 에스테르로부터 42%의 수율로 합성하였다.1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.62 (br s, 1H), 8.44 (br s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.46 (d, 1H, J= 8.9 Hz), 7.29 (m, 2H), 7.05 (d, 1H, J= 2.3Hz), 6.71 (dd, 1H, J= 2. 3,8.9 Hz), 6.43 (d, 1H, J= 7.1 Hz), 6.39 (d, 1H, J= 3.1 Hz) 6.35 (m, 1H), 6.25 (d, 1H, J= 8.2 Hz), 4.25 (t, 2H, J= 8.0 Hz), 6.02 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 2.93 (t, 2H, J= 8.0 Hz), 2.74 (m, 3H). C25H25N4O3의 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI) 이론치 417.2, (M+1); 계산치: 417.3.
실시예 47
3-{5-[2-(6-메틸아미노-피리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-헥산산
a) 3-{5-[2-(6-메틸아미노-피리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-헥산산 에틸 에스테르
표제의 화합물은 실시예 14의 단계 (c)에 기재된 절차를 이용하여 2-(6-메틸아미노-피리딘-2-일)-에탄올 및 3-(5-히드록시-인돌-1-일)-헥산산 에틸 에스테르로부터 25%의 수율로 합성하였다. 미정제 생성물은 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
b) 3-{5-[2-(6-메틸아미노-피리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-헥산산
표제의 화합물은 실시예 14의 단계 (e)에 기술된 절차를 이용하여 3-{5-[2-(6-메틸아미노피리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-헥산산 에틸 에스테르로부터 51%의 수율로 합성하였다.1H NMR (CDCl3) δ: 7.50 (dd, 1H, J =7.4,8.8 Hz), 7.38 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.21 (d, 1H, J=3.2 Hz), 6.91 (d, 1H, J=2.4 Hz), 6.69 (dd, 1H, J=2.4,8.9 Hz), 6.49 (d, 1H, J=7.3 Hz), 6.43 (d, 1H, J=3.1 Hz), 6.33 (d, 1H, J=8.7 Hz), 4.92-2.84 (m, 1H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.79-3.75 (m, 1H), 2.92-2.66 (m, 7H), 1.87-1.77 (m, 2H), 1.26-1.14 (m, 1H), 1.13-1.01 (m, 1H), 0.84 (t, 3H, J=7.2 Hz). C22H2SN3O3의 질량 스펙트럼(LCMS, ESI) 이론치 382.2 (M+H); 계산치 382.3.
실시예 48
3-{5-[2-(2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-3-일)-에틸]-인돌-1-일}-프로피온산
a) 4-(1H-인돌-5-일)-부티로니트릴
5-브로인돌(0.25 g, 1.25 mmol) 및 테르라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(O)(0.10 g, 0.12 mmol)의 혼합물은 질소 분위기 하에서 10분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 3-시아노프로필 브롬화아연[THF중 0.5M](5.0 ㎖, 2.50 mmol)을 첨가하고, 마이크로웨이브 내에서 100℃로 15분 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 미정제 혼합물은 헥산/에틸 아세테이트(4/1)를 용출제로 이용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 63%의 수율로 표제의 화합물을 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ: 8.22 (br, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 2.86 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 7.2Hz, 2H), 2.02 (m, 2H). C12H13N2의 질량 스펙트럼(LCMS, ESI) 이론치 185.1 (M+H); 계산치 185.1.
b) 5-브로모-1-트리이소프로필실라닐-1H-인돌
실온에서 테트라히드로푸란(50 ㎖) 중의 5-브로모-1H-인돌(7. 30 g, 37.0 mmol) 용액에 리튬 헥사메틸디실라잔[1.0 M](44.7 ㎖, 44.4 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 트리이소프로필실릴 클로라이드(8.62 g, 44.4 mmol)를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 용매는 감압하에 제거하여 미정제 혼합물을 얻고, 이는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(9:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 92%의 수율로 표제의 화합물을 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ: 7.74 (d, J = 1.8,1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.55 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 1.65 (m, 3H), 1.12 (d, J = 7.5 Hz, 18H).
c) 4-(1-트리이소프로필실라닐-1H-인돌-5-일)-부티로니트릴
방법 c1
5-브로모-1-트리이소프로필실라닐-1H-인돌(4.30 g, 12.2 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(O)(1.41 g, 1.22 mmol), 및 3-시아노프로필 브롬화 아연[THF중 0.5 M](50 ㎖, 24.4 mmol)의 혼합물은 70℃에서 하룻밤 가열하였다. 반응물은 냉각시키고, 1.0 N HCl(50 ㎖)를 첨가하였다. 미정제 생성물은 메틸렌 클로라이드(3 x 30 ㎖)로 추출하고, 합친 유기층은 물, 염수로 세척하고, Na2S04상에서 건조하였다. 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻고, 헥산/에틸 아세테이트(9/1)를 용출제로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다(수율 64%).
방법 c2
질소하의 -78℃에서 THF (2 ㎖)중의 4-(1H-인돌-5-일)-부티로니트릴(0.15 g, 0.82 mmol) 용액에 리튬 헥사메틸디실라잔[1.0 M](0.90 ㎖, 0.90 mmol)을 적가하였다. 5분후, 트리이소프로필실릴 클로라이드(0.40 ㎖, 0.90 mmol)를 첨가하고, 반응물은 실온으로 가온하고 추가의 4시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 미정제 혼합물은 헥산/에틸 아세테이트(4/1)를 용출제로 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다(수율 95%).1H NMR (CDCl3) δ: 7.45 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 2.86 (t, 2H), 2.30 (t, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.67 (m, 3H), 1.10(d, 18H).
d) 5-(1-트리이소프로필실라닐-1H-인돌-5-일)-펜탄-2-온
78℃에서 에테르(50 ㎖)중의 4-(1H-인돌-5-일)-부티로니트릴(6.14 g, 18.0 mmol) 용액에 메틸 요오드화 마그네슘[에테르중 3 M](12.0 ㎖, 36.0 mmol)을 첨가하였다. 첨가후, 반응 혼합물은 실온으로 가온하고 2일 동안 교반하였다. 반응은 포화 염화 암모늄으로 켄칭하고, 미정제 생성물은 디클로로메탄으로 추출하였다. 감압하에 용매를 제거하고 미정제 생성물은 헥산/에틸 아세테이트(4/1)를 용출제로 사용하는 실라카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다(수율 86%).1H NMR (CDCl3) δ: 7.41 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 6.95 (dd, J = 1.9,8.5 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 0.6,2.2 Hz, 1H), 2.69 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.71 (, 3H), 1.13 (d, J = 7.6 Hz, 9H).13C NMR (CDCl3) δ209.1, 139.3, 132.6, 131.5, 131.3, 122.2, 119.8, 113.6, 104.3, 42.9, 34.9, 29.6, 29.9, 25.7, 18.1, 12.7.
e) 2-[3-(1-트리이소프로필실라닐-1H-인돌-5-일)-프로필]-[1,8]나프티리딘 및 2-메틸-3-[2-(1-트리이소프로필실라닐-1H-인돌-5-일)-에틸]-[1,8]나프티리딘
에탄올(15 ㎖)중의 5-(1-트리이소프로필실라닐-1H-인돌-5-일)-펜탄-2-온(1.10 g, 3.07 mmol), 2-아미노-피리딘-3-카르바알데히드(0.37 g, 3.07 mmol), 및 L-프롤린(0.18 g, 1.53 mmol)의 혼합물은 24 시간 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 미정제 생성물은 헥산/에틸 아세테이트(1/2)를 용출제로 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 2:1의 비율로 얻었다.
2-[3-(1-트리이소프로필실라닐-1H-인돌-5-일)-프로필]-[1,8]나프티리딘(주 이성질체, 수율 56%):1H NMR (CDCl3) δ: 9.08 (dd, J = 2.0,4.3 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 1.9,8.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37-7.45 (m, 4H), 7.21 (d, J = 3.2 Hz, 1I, 7.01 (dd, J = 1. 8 및 8. 5,1H), 6.54 (dd, J = 0. 6,2.4 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.69 (m, 3H), 1.13 (d, J = 7.5 Hz, 18H).13C NMR (CDCl3) δ: 166.6, 155.8, 152.9, 139.2, 136.7, 136.5, 133.1, 131.5, 131.1, 122.4, 122.3, 121.1, 120.8, 119.7, 113.5, 104.3, 38.8, 35.5, 31.4, 17.9, 12.6. C28H38N3Si의 질량 스펙트럼(LCMS, ESI) 이론치: 444.3 (M+H); 계산치: 444.4.
2-메틸-3-[2-(1-트리이소프로필실라닐-1H-인돌-5-일)-에틸][1,8]나프티리딘(부 이성질체, 수율 24%) :1H NMR (CDCl3) δ: 9. 01 (dd, J = 1.9,3.2 Hz, 1H), 8. 04 (dd, J = 1.9,8.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.37-7.47 (m, 4H), 6.95 (dd, J = 1.6,8.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.07-3.18 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 1.57-1.73 (m, 3H), 1.14 (d, J = 7.6 Hz, 18H).13C NMR (CDCl3) δ:162.4, 154.5,152.2, 139.4, 135.9, 135.1, 135.0, 131.9, 131.5, 131.4, 122.0, 121.3, 121.1, 119.6, 113.6, 104.2, 35.7, 35.1, 23.5, 17.9, 12.6. C28H38N3Si의 질량 스펙트럼(LCMS, ESI) 이론치: 444.23 (M+H); 계산치: 444.4.
f) 3-{5-[2-(2-메틸-[1,8]나프티리딘-3-일)-에틸]-인돌-1-일}-아크릴산 메틸 에스테르
2-메틸-3-[2-(1-트리이소프로필실라닐-1H-인돌-5-일)-에틸]-[1,8]나프티리딘(0.25 g, 0.74 mmol), 프로피노산 메틸 에스테르(0.07 g, 0.84 mmol), 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드[1.0 M](2.23 ㎖, 2.23 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 메틸렌 클로라이드/메탄올(95/5)를 용출제로 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 E/Z 이성질체 혼합물로서 얻었다(수율 66%)1H NMR (CDCl3) δ: 9. 00 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.50 (d, 1H). C22H22N3O2의 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI) 이론치: 372.2 (M+H); 계산치: 372.2.
g) 3-{5-[2-(2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-3-일)에틸]-인돌 -1-일}-프로피온산 메틸 에스테르
10% 탄소상 팔라듐(10% w/w)(20 mg)의 존재 하의 메탄올(5 ㎖) 내에서 3-{5-[2-(2-메틸-[1,8]나프티리딘-3-일)-에틸]-인돌-1-일}-아크릴산 메틸 에스테르(230 mg, 6.1 mmol)를 3일 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 미정제 생성물은 메틸렌 클로라이드/메탄올(95/5)을 사용하는 실라카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여표제의 생성물을 얻었다(14 mg, 수율 6%).1H NMR (CDCl3) δ: 7.40 (1H), 7.33 (1H), 7.23 (1H), 7.10 (1H), 7.00 (d, 1H), 6.65 (br, 1H), 6.45 (1H), 4.45 (t, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.40 (br, 2H), 2.85 (4H), 2.30 (s, 3H), 2.70 (m, 2H), 1.90 (m, 2H). C23H28N3O2의 질량 스펙트럼(LCMS, ESI) 이론치: 378.2 (M+H); 계산치: 378.3.
h) 3-{5-[2-(2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-3-일)에틸]-인돌 -1-일}-프로피온산
표제의 화합물은 실시예 14의 단계 (e)에 기술된 절차를 이용하여 3-{5-[2-(2-메틸-5,6,7,8테트라히드로-[1,8]나프티리딘-3-일)-에틸]-인돌-1-일}-프로피온산 메틸 에스테르로부터 56%의 수율로 합성하였다.1H NMR (CDCl3) δ: 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.86 (m, 1H), 6.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.85 (t, J = 3.8 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.68 (m, 4H), 1.97 (s, 3H), 1.88 (m, 2H). C22H26N3O2의 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI) 이론치: 364.2 (M+H); 계산치: 364.3.
실시예 49
3-{5-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-프로필]-인돌-1-일}-프로피온산
a) 2-[3-(1H-인돌-5-일)-프로필]-[1,8]나프티리딘
실온에서 THF(20 ㎖)중의 2-[3-(1-트리이소프로필실라닐-1H-인돌-5-일)-프로필]-[1,8]나프티리딘(1.14 g, 2.57 mmol) 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드[THF중의 1.0 M](5.10 ㎖, 5.10 mmol)을 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 생성된 미정제 생성물은 에틸 아세테이트/헥산(2/1)을 용출제로 이용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 생성하였다(수율 100%).1H NMR (CDCl3) δ: 9.08 (dd, J = 2.0,4.3 Hz, 1H), 8.28 (br, 1H), 8.14 (dd, J = 2.0,8.1,1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8. 3,1H), 731 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 1.6,8.3 Hz, 1H), 6.47 (m, 1H), 3.10 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.28 (m, 2H). C19H18N3의 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI) 이론치: 288.2 (M+H); 계산치: 288.2.
b) 3-[5-(3-[1,8]나프티리딘-2-일-프로필)-인돌-1-일]-아크릴산 메틸 에스테르
표제의 화합물은 실시예 17의 단계 (a)에 기술된 절차를 이용하여 2-[3-(1H-인돌-5-일)-프로필]-[1,8]나프티리딘으로부터 78%의 수율로 E/Z 이성질체 혼합물로서 합성하였다. C23H22N3O2의 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI) 이론치; 372.2(M+H); 계산치: 372.3.
c) 3-[5-(3-[1,8]나프티리딘-2-일-프로필)-인돌-1-일]-프로피온산 에틸 에스테르
0℃에서 DMF(2 ㎖)중의 2-[3-(1H-인돌-5-일)-프로필]-[1,8]나프티리딘(0.180 g, 0.627 mmol) 용액에 나트륨 하이드라이드(24.0 mg. 1.00 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각한 후, 3-클로로-프로피온산 에틸 에스테르(85.0 mg, 0.63 mmol)를 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 빙수를 첨가하고, 생성된 혼합물은 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합친 유기층은 물 및 염수로 세척하고, Na2S04상에서 건조하였다. 미정제 생성물은 실리카 겔 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올, 95:5)로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다(0.11 g, 수율 45%).1H NMR (CDCl3) δ: 9.08 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.30-7.50 (m, 4H), 7.10 (m, 2H), 6.40 (dd, 1H), 4.40 (t, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.10 (t, 2H), 2.80 (m, 4H), 2.25 (m, 2H), 1.20 (q, 3H).
d) 3-{5-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-프로필]-인돌-1-일}-프로피온산 에틸(및 메틸) 에스테르
메탄올(5 ㎖) 중의 3-[5-(3-[1,8]나프티리딘-2-일-프로필)-인돌-1-일]-프로피온산 에틸 에스테르(0.11 g, 0.29 mmol)는 10% 탄소상 팔라듐(30.0 mg) 존재하의수소 하에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 미정제 생성물은 추가의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
에틸 에스테르:1H NMR (CDCl3) δ: 7.42 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.05 (m, 2H), 6. 39 (d, J = 2.9,1H), 6.34 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.90 (br, 1H), 4.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.11 (m, 4H), 3.37 (m, 2H), 2.58-2.80 (m, 6H), 2.03 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.29 (m, 3H).
메틸 에스테르: C23H28N3O2의 질량 스펙트럼(LCMS, ESI) 이론치: 378.3(M+H); 계산치 378.3.
e) 3-{5-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-프로필]-인돌-1-일}-프로피온산
테트라히드로푸란/물(7.5 ㎖, 3:1) 중의 3-{5-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)프로필]-인돌-1-일}-프로피온산 에틸(또는 메틸) 에스테르(0.10 g, 0.26 mmol) 및 수산화나트륨(0.06 g, 1.58 mmol)의 혼합물은 실온에서 3일 동안 교반하엿다. 1.0 N HCl로 중화한 후, 미정제 생성물은 에틸 아세테이트로 추출하고, 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올 95: 5)로 정제하여 백색 고체로 표제의 화합물을 얻었다(수율 49%).1H NMR (CDCl3) δ: 13.97 (br, 1H), 8.98 (br, 1H), 7.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7. 34 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 1.6 및 8.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 0. 6,4.0 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.79 (m, 6H), 1.99 (m, 4H), 1.83 (m, 2H). C22H26N3O2의 질량 스펙트럼(LCMS, ESI) 이론치: 364.2(M+H); 계산치: 364.3.
실시예 50
3-{5-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-프로필]-인돌-1-일}-헥산산
a) 3-[5-(3-[1,8]나프티리딘-2-일-프로필)-인돌-1-일]-헥산산 에틸 에스테르
실온에서 DMF(2 ㎖) 중의 2-[3-(1H-인돌-5-일)-프로필]-[1,8]나프티리딘(0.18 g, 0.62 mmol) 용액에 나트륨 하이드라이드(30.0 mg, 1.24 mmol)를 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 3-브로모-헥산산에틸 에스테르(276 mg, 1.24 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 하룻밤 교반하고, 물로 켄칭하였다. 미정제 생성물은 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 염수로 세척하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 l: l)으로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다(수율 17%).1H NMR (CDCl3) δ: 9. 08 (dd, J = 1.7,4.0 Hz, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.32-7.44 (m, 4H), 7.05-7.12 (m, 2H), 6.45 (d, J = 3.2Hz, 1H), 4.81 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.83 (m,4H), 2.22 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 1.07 (m, 3H), 0.87 (m, 3H). C27H32N3O2의 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI) 이론치: 430.3(M+H); 계산치: 430.3.
b) 3-{5-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-프로필]-인돌-1-일}-헥산산 에틸 에스테르
메탄올(5 ㎖) 중의 3-[5-(3-[1,8]나프티리딘-2-일-프로필)-인돌-1-일]-헥산산 에틸 에스테르(100 mg, 0.665 mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐(30 mg)의 혼합물은 수소하에 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액은 셀라이트틀 통해 여과하고 건조하여 미정제 생성물을 얻고, 이는 헥산/에틸 아세테이트(4/1)를 용출제로 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다(수율 80%).1H NMR (CDCl3) δ: 7.39 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.02-7.10 (m, 3H), 6.44 (dd, J = 3. 6,6.3 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.60 (br, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.97 (q, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.60-2.80 (m, 8H), 1.80-2.10 (m, 6H), 1.20 (m, 2H), 1.11 (m, 3H), 0.87 (m, 3H). C27H36N3O2의 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI) 이론치: 434.3(M+H); 계산치: 434.4.
c) 3-{5-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-프로필]-인돌-1-일}-헥산산
THF/H2O(3:1) 중의 3-{5-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-프로필]-인돌-1-일}-헥산산 에틸 에스테르(83.0 mg, 0.218 mmol) 및 NaOH(52.0 mg,1.31 mmol) 혼합물은 실온에서 2일 동안 교반하였다. 수성 HCl 용액(1 N)을 첨가하여 pH를 4-5로 조정하였다. 미정제 생성물은 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기층은 염수로 세척하고, Na2S04상에서 건조하였다. 용매를 제거하여 미정제 생성물을 얻고, 이는 메틸렌 클로라이드 중의 5% 메탄올을 용출제로 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다(수율 65%).1H NMR (CDCl3) δ: 9.35 (br, 1H), 7.42 (d, J = 8.1Hz, 1H) 7.27 (m, H), 7.16-7.20 (m, 2H), 6.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.91 (br, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.56-2.82 (m, 10 H), 1.84-2.05 (m, 6H), 0.86 (m, 3H). C25H32N3O2의 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI) 이론치: 406.3(M+H); 계산치 406.4.
실시예 51
3-페닐-3-{5-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-프로필]-인돌-1-일}-프로피온산
a) 3-[5-(3-[1,8]나프티리딘-2-일-프로필)-인돌-1-일]-3-페닐-아크릴산 에틸 에스테르
THF(3 ㎖) 중의 2-[3-(1-트리이소프로필실라닐-1H-인돌-5-일)-프로필]-[1,8]나프티리딘(125 mg, 0.282 mmol), 페닐-프로피노산 에틸 에스테르(98.0 mg, 0.563mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드[1.0 M](0.85 ㎖, 0.85 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 미정제 반응 혼합물은 에틸 아세테이트/헥산(2:1)을 용출제로 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 64%의 수율로 E/Z 이성질체 혼합물로서 표제의 화합물을 얻었다. C30H25N3O2의 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI) 이론치: 462.2(M+H); 계산치: 462.3.
b) 3-페닐-3-{5-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)프로필]-인돌-1-일}-프로피온산 에틸 에스테르
메탄올(2 ㎖) 중의 3-[5-(3-[1,8]나프티리딘-2-일-프로필)-인돌-1-일]-3-페닐-아크릴산 에틸 에스테르(30.0 mg, 0.484 mmol)는 실온에서 10% 탄소상 팔라듐(15.0 mg) 존재하의 수소하에서 3일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올 95/5)로 정제하여 황색 유상물질로 표제의 화합물(20.0 mg, 수율 66%)을 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ: 8. 2 (d, 1H), 8.0 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 6.9-7.2 (m, 4H), 6.5 (1H), 6.3 (1H), 6.20 (m, 1H), 6.10 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.3 (m, 4H), 2.6 (m, 4H), 2.1 (m, 2H), 1.89 (m, 2H). C30H34N3O2의 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI) 이론치: 468.27(M+H); 계산치 468. 3.
c) 3-페닐-3-{5-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)프로필]-인돌-1-일}-프로피온산
THF/H20[1/0.3](1.3 ㎖) 내에서 3-페닐-3-{5-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-프로필]인돌-1-일}-프로피온산 에틸 에스테르(0.020 g, 0.04 mmol) 및 나트륨 히드록사이드(0.01 g, 0.25 mmol)의 혼합물을 50℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 1.0 N HCl을 이용하여 pH 5로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거한 후, 미정제 생성물은 메틸렌 클로라이드/메탄올(95/5)을 용출제로 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로 표제의 화합물을 얻었다(수율 15%).1H NMR (CDCl3) δ: 10.76 (br, 1H), 8.16 (br, 1H), 7.57 (br, 1H), 7.107.45 (m, 8H), 7.03 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.18 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2. 43 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.82 (m 2H), 1.70 (m, 2H). C28H30N3O2의 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI) 이론치: 440.2(M+H); 계산치: 440.3.
d) 3-페닐-3-{5-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)프로필]-인돌-1-일}-아크릴산
표제의 화합물은 실시예 50의 단계 (b)(부 생성물로서 분리됨) 및 단계 (c)에 기술된 절차를 이용하여 3-[5-(3-[1,8]나프티리딘-2-일-프로필)-인돌-1-일]-3-페닐-아크릴산 에틸 에스테르로부터 10%의 수율로 E/Z 이성질체 혼합물로 합성하였다.1H NMR (CDCl3) δ: 7.10-7.35 (m, 7H), 7.00 (m, 1H), 6.92 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.13(m, 1H), 3.37 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.84 (m, 2H). C28H28N3O2의 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI) 이론치 437.3(M+H); 계산치 438.4.
실시예 52
3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나트티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-[5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-프로피온산
a) 3-브로모-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘
DMF(15 ㎖) 중의 수화나트륨 슬러리(광물유 중의 60% 분산액, 0.54 g, 14 mmol)에 시판되는 2,2,2-트리플루오로에탄올(0.97 ㎖, 14 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 15분간 교반한 후, DMF 5 ㎖ 중의 3,5-디브로모피리딘(3.2 g, 14 mmol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카(5% 에틸아세테이트/헥산) 상에서 크로마토그래피하여 투명 오일상의 표제 화합물(1.6 g, 수율 46%)를 얻었다.1H NMR(CDCl3) δ 8.42(d, 1H, J=1.7Hz), 8.32(d, 1H, J=2.5Hz), 7.46(m, 1H), 4.42(m, 2H).
b) 3-트리에톡시프로필-1-인일-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘
실시예 43, 단계 (e)에 설명된 절차를 이용하여 3-브로모-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-피리딘 및 3,3,3-트리에톡시프로핀으로부터 표제 화합물을 합성하였다(수율 46%).1H NMR(CDCl3) δ 8.44(bs, 1H), 8.35(bs, 1H), 7.34(m, 1H), 4.40(q, 2H, J=7.9Hz), 3.76(q, 6H, J=7.1Hz), 1.28(t, 9H, J=7.1Hz).
c) [5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-프로핀산 에틸에스테르
실시예 43, 단계 (f)에 설명된 절차를 이용하여 3-트리에톡시프로프-1-인일-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-피리딘으로부터 표제 화합물을 합성하였다(수율 100%).1H NMR(CDCl3) δ 8.55(bs, 1H), 8.48(bs, 1H), 7.43(m, 1H), 4.43(q, 2H, J=7.9Hz), 4.33(q, 2H, J=7.2Hz), 1.38(t, 3H, J=7.2Hz).
(d) 7-[2-(1-{2-에톡시카르보닐-1-[5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-비닐}-1H-인돌-5-일옥시)-에틸]-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
실시예 16, 단계 (dl)에 설명된 절차를 이용하여 7-[2-(1H-인돌-5-일옥시)-에틸]-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 및 [5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-프로핀산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 합성하였다(E/Z 이성체 혼합물로서 수율 79%).1H NMR(CDCl3) δ 8.47(d, 0.33H, J=2.6Hz), 8.42(d, 0.67H, J=2.6Hz), 8.36(bs, 1H), 7.31(d, 1H, J=7.8Hz),7.23(m, 0.33H), 7.16(d, 0.33H, J=9.1Hz), 7.12(m, 0.67H), 7.09(d, 0.33H, J=2.6Hz), 7.02(d, 0.67H, J=3.3Hz), 6.99(m, 0.67H), 6.93(d, 1H, J=7.8Hz), 6.83(m, 1H), 6.74(m, 0.67H), 6.59(d, 0.67H, J=3.3Hz), 6.52(dd, 0.67H, J=0.48, 2.8Hz), 6.26(s, 0.33H), 6.25(s, 0.67H), 4.35(m, 4H), 4.11(m, 2H), 3.75(m, 2H), 3.20(m, 2H), 2.73(t, 2H, J=6.5Hz), 1.92(m, 2H), 1.52(s, 9H), 1.19(t, 1H, J=7.0Hz), 1.03(t, 2H, J=7.2Hz).
e) 7-[2-(1-{2-에톡시카르보닐-1-[5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-에틸}-1H-인돌-5-일옥시)-에틸-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
실시예 18, 단계 (e)에 설명된 절차를 이용하여 7-[2-(1-{2-에톡시카르보닐-1-[5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-비닐}-1H-인돌-5-일옥시)-에틸]-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 표제 화합물을 합성하였다(수율 59%).1H NMR(CDCl3) δ 8.27(bs, 1H), 8.23(bs, 1H), 7.30(d, 1H, J=7.6Hz), 7.16(m, 2H), 7.09(d, 1H, J=2.3Hz), 6.92(m, 2H), 6.82(dd, 1H, J=2.3, 6.5Hz), 6.47(d, 1H, J=3.3Hz), 6.02(t, 1H, J=7.4Hz), 4.35(t, 2H, J=7.0Hz), 4.09(m, 4H), 3.74(m, 2H), 3.18(t, 2H, J=7.0Hz), 2.71(t, 2H, J=6.5Hz), 1.91(m, 2H), 1.50(s, 9H), 1.11(t, 3H, J=7.0Hz).
f) 3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-[5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-프로피온산 에틸 에스테르
실시예 16, 단계 (f)에 설명된 절차를 이용하여 7-[2-(1-{2-에톡시카르보닐-1-[5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-비닐}-1H-인돌-5-일옥시)-에틸]-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 표제 화합물을 합성하였다(수율 71%).1H NMR(CDCl3) δ 8.26(bs, 1H), 8.24(bs, 1H), 7.13(m, 4H), 6.92(m, 1H), 6.81(dd, 1H, J=2.3, 6.5Hz), 6.48(m, 2H), 6.03(t, 1H, J=7.4Hz), 5.35(bs, 1H), 4.27(m, 4H), 4.06(m, 2H), 3.34(m, 2H), 3.28(t, 2H, J=9.0Hz), 3.05(t, 2H, J=6.7Hz), 2.68 (t, 2H, J=6.2Hz), 1.88(m, 2H), 1.12(t, 3H, J=7.2Hz).
g) 3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-[5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-프로피온산
실시예 16, 단계 (g)에 설명된 절차를 이용하여 3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-[5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-프로피온산 에틸 에스테르부터 표제 화합물을 합성하였다(수율 56%).1H NMR(DMSO-d6) δ 8.27(s, 1H), 8.25(s, 1H), 7.70(d, 1H, J=3.3Hz), 7.58(m, 1H), 7.48(d, 1H, J=9.0Hz), 7.03(d, 1H, J=7.2Hz), 7.00(d, 1H, J=2.6Hz), 6.69(dd, 1H, J=2.3, 6.5Hz), 6.37(d, 1H, J=3.0Hz), 6.34(d, 1H, J=7.2Hz), 6.31(bs, 1H), 5.98(m, 1H), 4.82(q, 2H, J=8.8Hz), 4.17(t, 2H, J=6.7Hz), 3.55(m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.85(t, 2H, J=6.7Hz), 2.58(t, 2H,J=6.2Hz), 1.73(m, 2H).19F NMR(DMSO-d6) δ 73.05(t, 3F, J=8.8Hz). 질량 스펙트럼(LCMS, ESI); C28H28F3N404의 계산치: 541.2(M+1); 실측치: 541.3.
실시예 53
3-(5-에톡시-피리딘-3-일)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산
a) 3-브로모-5-에톡시-피리딘
실시예 53, 단계 (a)에 설명되어 있는 절차를 이용하여 3,5-디브로모피리딘 및 에탄올로부터 표제 화합물을 합성하였다(수율 60%).1H NMR(CDCl3) δ 8.27(bs, 1H), 8.23(bs, 1H), 7.33(m, 1H), 4.06(q, 2H, J=7.0Hz), 1.43(t, 3H, J=7.0Hz).
b) 3-에톡시-5-트리에톡시프로프-1-인일-피리딘
실시예 43, 단계 (e)에 설명되어 있는 절차를 이용하여 3-브로모-5-에톡시-피리딘 및 3,3,3-트리에톡시프로핀으로부터 표제 화합물을 합성하였다(수율 37%).1H NMR(CDCl3) δ 8.27(bs, 1H), 8.24(bs, 1H), 7.21(m, 1H), 4.02(q, 2H, J=7.0Hz), 3.72(q, 6H, J=7.0Hz), 1.39(t, 3H, J=7.0Hz), 1.23(t, 9H, J=7.0Hz).
c) (5-에톡시-피리딘-3-일)-프로핀산 에틸 에스테르
실시예 43, 단계 (f)에 설명되어 있는 절차를 이용하여 3-에톡시-5-트리에톡시프로프-1-인일-피리딘으로부터 표제 화합물을 합성하였다(수율 96%).1H NMR(CDCl3) δ 8.40(d, 1H, J=1.4Hz), 8.35(d, 1H, J=2.8Hz), 7.33(m, 1H), 4.32(q, 2H, J=7.0Hz), 4.08(q, 2H, J=7.0Hz), 1.46(t, 3H, J=7.0), 1.38(t, 3H, J=7.0Hz).
d) 7-(2-{1-[2-에톡시카르보닐-1-(5-에톡시-피리딘-3-일)-비닐-1H-인돌-5-일옥시}-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
실시예 16, 단계 (dl)에 설명되어 있는 절차를 이용하여 (5-에톡시-피리딘-3-일)-프로핀산 에틸 에스테르 및 7-[2-(1H-인돌-5-일옥시)-에틸]-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 표제 화합물을 합성하였다(수율 70%). 질량 스펙트럼(LCMS, ESI): C35H40N4O6의 계산치: 513.2(M-Boc+H); 실측치: 513.3(-Boc).
e) 7-(2-{1-[2-에톡시카르보닐-1-(5-에톡시-피리딘-3-일)-에틸]-1H-인돌-5-일옥시}-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
실시예 18, 단계 (e)에 설명되어 있는 절차를 이용하여 7-[2-{1-[2-에톡시카르보닐-1-(5-에톡시-피리딘-3-일)-비닐-1H-인돌-5-일옥시)-에틸]-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 표제 화합물을 합성하였다(수율 60%).1H NMR(CDCl3) δ 8.19(bs, 1H), 8.18(bs, 1H), 7.31(d, 1H, J=7.8Hz),7.19(m, 2H), 7.10(d, 1H, J=2.3Hz), 6.95(d, 1H, J=7.6Hz), 6.84(m, 2H), 6.47(d, 1H, J=7.4Hz), 6.03(t, 1H, J=7.4Hz), 4.38(t, 2H, J=7.0Hz), 4.07(q, 2H, J=7.2Hz), 3.95(q, 2H, 7.0Hz), 3.76(m, 2H), 3.30(t, 2H, J=8.3Hz), 3.21(t, 2H, J=7.0Hz), 2.72(t, 2H, J=8.3Hz), 1.92(m, 2H), 1.52(s, 9H), 1.36(t, 3H, J=7.0Hz), 1.12(t, 3H, J=7.2Hz).
f) 3-(5-에톡시-피리딘-3-일)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시-인돌-1-일}-프로피온산 에틸 에스테르
실시예 16, 단계 (f)에 설명되어 있는 절차를 이용하여 7-(2-{1-[2-에톡시카르보닐-1-(5-에톡시-피리딘-3-일)-에틸]-1H-인돌-5-일옥시}-에틸]-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 표제 화합물을 합성하였다(수율 71%).1H NMR(CDCl3) δ 8.19(bs, 1H), 8.16(bs, 1H), 7.19(m, 3H), 7.08(d, 1H, J=2.3Hz), 6.87(t, 1H, J=2.0Hz), 6.81(dd, 1H, J=2.3, 6.5Hz), 6.51(d, 1H, J=7.4Hz), 6.47(1H, J=3.3Hz), 6.05(bs, 1H), 6.02(t, 1H, J=7.7Hz), 4.29(t, 2H, J=6.5Hz), 4.06(q, 2H, J=7.2Hz), 3.95(q, 2H, J=7.0Hz), 3.43(m, 2H), 3.29(t, 2H, J=8.3Hz), 3.08(t, 2H, J=6.5Hz), 2.71(t, 2H, J=6.3Hz), 1.91(m, 2H), 1.36(t, 3H, J=7.0Hz), 1.13(t, 3H, J=7.2Hz).
g) 3-(5-에톡시-피리딘-3-일)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시-인돌-1-일}-프로피온산
실시예 18, 단계 (g)에 설명되어 있는 절차를 이용하여 3-(5-에톡시-피리딘-3-일)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시-인돌-1-일}-프로피온산 에틸 에스테르부터 표제 화합물을 합성하였다(수율 69%).1H NMR(DMSO-d6) δ 8.18(bs, 1H), 8.13(bs, 1H), 7.73(d, 1H, J=3.0Hz), 7.48(d, 1H, J=9.0Hz), 7.35(s, 1H), 7.13(m, 1H), 7.02(d, 1H, J=2.3Hz), 6.71(dd, 1H, J=2.0, 7.0Hz), 6.53(bs, 1H), 6.41(m, 2H), 5.99(t, 1H, J=7.0Hz), 4.20 (t, 2H, J=7.0Hz), 4.05(m, 2H), 3.49(m, 4H), 2.90(t, 2H, J=6.0Hz), 2.62(t, 2H, J=6.0Hz), 1.75 (m, 2H), 1.29(t, 3H, J=7.0Hz). 질량 스펙트럼(LCMS, ESI); C28H31N404의 계산치: 487.2(M+1); 실측치: 487.3.
실시예 54
3-피리딘-4-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산
a) 피리딘-4-일-프로핀산 에틸 에스테르
실시예 32, 단계 (b)에 설명되어 있는 절차를 이용하여 시판 재료 3-옥소-3-피리딘-4-일-프로피온산 에틸 에스테르부터 표제 화합물을 제조한다(수율 74%).1H NMR(CDCl3) δ 8.69(m, 2H), 7.43(m, 2H), 4.32(q, 2H), 1.45(t, 3H).
b) 7-(2-{1-[2-에톡시카르보닐-1-피리딘-4-일-비닐)-1H-인돌-5-일옥시}-에틸)-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
실시예 17, 단계 (a)에 설명되어 있는 절차를 이용하여 피리딘-4-일-프로핀산 에틸 에스테르 및 7-[2-1H-인돌-5-일옥시)-에틸]-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조한다(E/Z 혼합물로서 수율 64%). 이 혼합물은 추가의 분리없이 다음 반응에 사용한다.
c) 7-{2-[1-(2-에톡시카르보닐-1-피리딘-4-일-에틸)-1H-인돌-5-일옥시]-에틸}-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
실시예 18, 단계 (e)에 설명되어 있는 절차를 이용하여 7-{2-[1-(2-에톡시카르보닐-1-피리딘-4-일-비닐)-1H-인돌-5-일옥시]-에틸}-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 표제 화합물을 합성한다(수율 43%).1H NMR(CDCl3) δ 8.53(d, 2H), 7.35(m, 1H), 7.28(m, 1H), 7.13(m, 2H), 7.02(d, 2H), 6.96(m, 1H), 6.84(m, 1H), 6.50(m, 1H), 6.00(t, 1H), 4.40(t, 2H), 4.10(q, 2H), 3.77(t, 2H), 3.32(m, 2H), 3.25(m, 2H), 2.75(m, 2H), 1.92(m, 2H), 1.52(s, 9H), 1.15(t, 3H). 질량 스펙트럼(LCMS, ESI); C33H39N405계산치: 571.29(M+H); 실측치: 471.4(M-Boc+H, 100%).
d) 3-피리딘-4-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산 에틸 에스테르
실시예 16, 단계 (e)에 설명되어 있는 절차를 이용하여 7-{2-[1-(2-에톡시카르보닐-1-피리딘-4-일-에틸)-1H-인돌-5-일옥시)-에틸}-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 표제 화합물을 합성한다(수율 36%).1H NMR(CDCl3) δ 8.52(d, 2H), 7.16(d, 1H), 7.10(m, 2H), 7.00(d, 1H), 6.83(m, 1H), 6.48(m, 2H), 6.00(m, 1H), 4.30(m, 2H), 4.12(m, 2H), 3.40(m, 2H), 3.28(m, 2H), 3.05(m, 2H), 2.70(m, 2H), 1.90(m, 2H), 1.20(t, 3H). 질량 스펙트럼(LCMS, ESI); C28H31N404의 계산치: 471.24(M+H); 실측치: 471.3.
e) 3-피리딘-4-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산
실시예 16, 단계 (f)에 설명되어 있는 절차를 이용하여 3-피리딘-4-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 합성한다(수율 66%).1H NMR(CDCl3) δ 8.44(br, 2H), 7.38(m, 1H), 7.20(d, 1H), 7.18(d, 1H), 7.15(m, 1H), 7.02(m, 1H), 6.65(dd, 1H), 6.49(m, 1H), 6.35(m, 1H), 6.10(m, 1H), 3.70(m, 4H), 3.38(m, 2H), 3.20(m, 2H), 2.67(m, 2H), 1.85(m, 2H). 질량 스펙트럼(LCMS, ESI); C26H27N403의 계산치: 443.21(M+H); 실측치: 443.2.
실시예 55
3-피리딘-2-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-아크릴산
a) 3-피리딘-2-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-아크릴산 에틸 에스테르
실시예 16, 단계 (e)에 설명되어 있는 절차를 이용하여 7-{2-[1-(2-에톡시카르보닐-1-피리딘-4-일-비닐)-1H-인돌-5-일옥시]-에틸}-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조한다(수율 74%).1H NMR(CDCl3) δ 8.50(d, 1H), 8.0(s, 1H), 7.77(t, 1H), 7.45(m, 1H), 7.10(d, 2H), 7.00(d, 1H), 6.90(d, 1H), 6.78(dd, 1H), 6.60(m, 1H), 6.50(d, 1H), 6.30(s, 1H), 4.90(br, 1H), 4.30(t, d, 2H), 4.13(m, 2H), 3.40(m, 2H), 3.10(t, 2H), 2.70(t, 2H), 1.90(m, 2H), 1.15(t, 3H).
b) 3-피리딘-2-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-아크릴산
실시예 16, 단계 (f)에 설명되어 있는 절차를 이용하여 3-피리딘-2-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-아크릴산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 합성한다(수율 54%).1H NMR(CDCl3) δ 8.9(br, 1H), 8.6(m, 1H), 7.60(m, 1H), 7.25(m, 2H), 7.20(d, 1H), 7.08(m, 2H), 6.98(m,1H), 6.72(m, 1H), 6.50(m, 2H), 6.42(d, 1H), 4.20(m, 2H), 3.40(m, 2H), 2.95(m, 2H), 2.70(m, 2H), 1.90(2H). 질량 스펙트럼(LCMS, ESI); C26H24N403의 계산치: 440.27(M+H); 실측치: 441.3.
실시예 56
6-(2-히드록시-에틸)-2,3-히디드로-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4-카르복실산 t-부틸 에스테르의 제조
a) 2-아미노-6-메틸-피리딘-3-올
6-메틸-2-니트로-피리딘-3-올(18.5 g, 0.120 mmol), 10% 팔라듐/활성탄(1.35 g) 및 에틸아세테이트(240 ㎖)의 혼합물을 3일 동안 수소화처리하였다. 셀라이트를 통해 혼합물을 여과하고 메탄올/에틸 아세테이트(5%)로 세정하였다. 여액과 세정액을 합해 농축시켜서 담갈색 고체상의 표제 화합물(14.7 g, 수율 99%)를 얻었다.1H NMR(DMSO-d6) δ 9.19 (bs, 1H), 6.73(d, 1H, J=7.6Hz), 6.12(d, 1H, J=7.6Hz), 5.36(bs, 2H), 2.15(s, 3H).
b) 6-메틸-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온[L. Savelon 등, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, 133, (1998)]
빙수조에 들어 있는 2-아미노-6-메틸-피리딘-3-올(18.3 g, 148 mmol), 중탄산나트륨(30 g, 354 mmol), H2O(100 ㎖) 및 2-부탄온(100 ㎖)의 현탁액에 2-부탄온(30 ㎖) 중의 클로로아세틸 클로라이드(13.3 ㎖, 167 mmol)의 용액을 1.5 시간에 걸쳐 첨가하고, 온도를 10℃ 이하로 조절하였다. 첨가가 완료된 후, 빙수조를 제거하고 혼합물을 주위 온도에서 30분간 교반한 다음, 1.5 시간동안 환류하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 고체를 H2O(3회)로 세정한 다음, 하룻밤동안 고진공 상태로 건조시켜서 담황색 고체상의 표제 화합물(19.2 g, 수율 79%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3) δ 10.45(bs, 1H), 7.17(d, 1H, J=8.1Hz), 6.78 (d, 1H, J=8.1Hz), 4.62(s, 2H), 2.52(s, 3H). 질량 스펙트럼(LCMS, ESI); C8H9N202의 계산치: 165.1(M+1); 실측치: 165.1.
c) 6-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진
리튬 알루미늄 하이드라이드(607 ㎎, 16.0 mmol)을 채운 플라스크를 아르곤 대기 하에서 빙수조에 놓아 두었다. THF(13 ㎖)를 서서히 첨가하였다. 이 현탁액에 THF(13 ㎖) 중의 6-메틸-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온(1.05 g, 6.40 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, THF(9 ㎖)를 더 첨가하고, 반응물을 빙수조에서 30분간 교반하였다. 빙수조를 제거하고, 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수조로 냉각시키고, H2O(0.86 ㎖)를 서서히 첨가한 후, 차가운 NaOH 수용액(0.64 ㎖, 10%)을 첨가하였다. 빙수조를 제거하고, H2O(1.8㎖)를 더 첨가하였다. 30분간 교반한 후, 셀라이트와 Na2SO4를 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 EtOAc로 세정하였다. 여액과 세정액을 합해 Na2SO4로 건조시킨 후 농축하여 백색 고체상의 표제 화합물(0.96 g, 정량 수율)을 얻었다.1H NMR(CDCl3) δ 6.85(d, 1H, J=8.0Hz), 6.35(d, 1H, J=8.0Hz), 6.08(bs, 1H), 4.19-4.16(m, 2H), 3.54-3.52(m, 2H), 2.31(s, 3H).
d) 6-메틸-2,3-디히드로-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4-카르복실산 t-부틸 에스테르
6-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진(0.89 g, 5.93 mmol)과 디-t-부틸 디카르보네이트의 혼합물을 60℃에서 48시간 동안 가열 교반한 다음, 주위 온도로 냉각시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 헥산으로부터 재결정화시켜서 백색 고체상의 표제 화합물(1.18 g, 수율 80%)를 얻었다. 이 미정제 생성물은 더 정제하지 않고 다음 반응 단계에 사용하였다.
e) 6-t-부톡시카르보닐메틸-2,3-디히드로-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4-카르복실산 t-부틸 에스테르
THF(8.0 ㎖) 중의 디이소프로필아민(1.23 ㎖, 8.80 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬(3.26 ㎖, 헥산 중의 2.5 M)을 첨가하고 20분간 교반하였다. 그 용액에 THF(15 ㎖) 중의 6-t-부톡시카르보닐메틸-2,3-디히드로-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4-카르복실산 t-부틸에스테르(1.1 g, 4.40 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 40분간 교반하였다. 디에틸카르보네이트(0.85㎖, 7.04 mmol)를 한꺼번에 첨가하고 15분간 교반하였다. 드라이아이스-아세톤조를 제거하였다. 혼합물을 빙수조에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 물과 염수로 세정한 다음, Na2SO4로 건조시켜 농축하고, 용출제로 에틸 아세테이트/헥산(5, 10, 15, 25, 30%)을 사용해 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피하여 황색 오일상의 표제 화합물(755 ㎎, 수율 49%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3) δ 7.13(d, 1H, j=8.2Hz), 6.97(d, 1H, j=8.2Hz), 4.23(t, 2H, j=4.4Hz), 3.89(t, 2H, j=4.5Hz), 3.65(s, 2H), 1.54(s, 9H), 1.45(s, 9H).
f) 2-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-에탄올
THF(4.0 ㎖) 중의 6-t-부톡시카르보닐메틸-2,3-디히드로-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4-카르복실산 t-부틸 에스테르(350 ㎎, 1 mmol)의 용액에 리튬 보로하이드라이드 용액(0.6 ㎖, THF 중 2.0 M)을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤동안 환류한 후, 빙조에서 냉각하였다. NaOH 수용액(0.36 ㎖, 5%)을 첨가하였다. 빙조를 제거하였다. 물(0.36 ㎖)를 더 첨가하고, 혼합물을 10분간 혼합하였다. 셀라이트와 Na2SO4를 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 EtOAc로 세정하였다. 여액과 세정액을 합해 Na2SO4로 건조시켜 농축하고, 용출제로 MeOH/DCM(1, 2, 3, 4%)을 사용해 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피하여 황색 오일상의 생성물(171 ㎎, 수율 94%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3) δ 6.90(d, 1H, J=7.8Hz), 6.39(d, 1H, J=7.7Hz), 4.85(bs, 1H), 4.20(t, 2H, J=4.4Hz), 3.91(t, 2H, J=5.5Hz), 3.69-3.52(m, 2H), 2.78(t, 2H, J=5.6Hz).
실시예 57
정제된 효소의 시험관내 억제 작용
피브리노겐-IIb-IIIa 분석
분석은 데니스의 방법[Dennis, M. S. 등,Proteins15:312-321(1993))을 기초로 한다. Costar 9018 평편 바닥 96웰 ELISA 플레이트를, 4℃에서 하룻밤동안, 20 mM Tris-HCl(pH 7.5), 150 mM NaCl, 2 mM CaCl2, 0.02% NaN3(TAC 완충액) 중의 10 ㎍/㎕ 인간 피브리노겐(Calbiochem 341578)을 웰당 100 ㎕ 사용하여 피복하고, 37℃에서 1시간 동안 0.05% Tween 20 및 1% 소 혈청 알부민(TACTB 완충액)을 함유하는 TAC 완충액을 웰당 150 ㎕ 사용하여 보호처리하였다. 10 mM Na2HPO4(pH 7.5), 150 mM NaCl, 0.01% Tween 20(PBST 완충액)을 웰당 200 ㎕ 사용해 3회 세정한 후, 대조 화합물 또는 시험 화합물(0.027-20.0 μM)을 TACTB 완충액 중의 40 ㎍/㎖ 인간 GPIIbIIIa(Enzyme Research Laboratories)과 혼합하고, 이 용액을 웰당 100 ㎕ 사용하여 37℃에서 1시간 동안 항온처리하였다. 이어서, 플레이트를 PBST 완충액으로 5회 세정하고, TACTB 완충액(1 ㎍/㎖, Enzyme Research Laboratories MabGP2b3a) 중의 모노클로날 항-GPIIbIIIa 항체를 웰당 100 ㎕ 사용하여 37℃에서 1시간 동안 항온처리하였다. PBST 완충액으로 5회 세정한 후, 양고추냉이 페록시다제(Kirkegaard & Perry 14-23-06)에 컨쥬게이트된 염소 항-마우스 IgG를 웰당 100 ㎕ 사용하여 37℃에서 1시간 동안 배양(PBST 완충액 중 25 ng/㎕)한 후, PBST 완충액으로 6회 세정하였다. 실온에서 pH 5.0의 0.012% H2O2, 22 mM 시트르산나트륨, 50 mM 인산나트륨, ㎖당 ο-페닐렌디아민 디히드로클로라이드 0.67 ㎎을 웰당 100 ㎕ 첨가하여 플레이트를 전개시켰다. 2M H2SO4를 웰당 50 ㎕ 사용하여 반응을 중지시키고 492 nm에서의 흡광도를 측정하였다. 3회 개별 측정한 것의 평균치를 대조예(시험 화합물을 첨가하지 않은 것)의 것과 비교하여 억제율(%)을 계산하고, 4개의 매개변수 세트[Marquardt, D. W.,J. Soc. Indust. Appl. Math. 11:431-441(1963)]를 사용하여 50% 최대 저해 농도(IC50)를 추산하였다.
α V β 3 -비트로넥틴 분석
분석은 니이야의 방법[Niiya, K. 등,Blood 70:475-483(1987)]을 기초로 한다. Costar 9018 평편 바닥 96웰 ELISA 플레이트를, 실온에서 하룻밤동안, TS 완충액(20 mM Tris-HCl(pH 7.5), 150 mM NaCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 1 mM MnCl2) 중의 0.4 ㎍/㎖ 인간 αVβ3(Chemicon CC1019)을 웰당 100 ㎕ 사용하여 피복하였다. 후속 단계들은 모두 실온에서 수행하였다. 1% BSA(TSB 완충액)을 함유하는 TS 완충액을 웰당 150 ㎕ 사용하여 1시간 동안 보호처리하고, PBST 완충액을 웰당 200 ㎕ 사용하여 3회 세정하였다. 대조 화합물 또는 시험 화합물(0.0001-20.0 μM)을 설포-NHS-LC-LC-바이오틴(Pierce 21338, 20:1 몰비)로 자체 바이오티닐화시킨 인간비트로넥틴(Chemicon CC080) 1 ㎍/㎖와 혼합하고, 그 용액(TSB 완충액 중)을 웰당 100 ㎕ 사용하여 2시간 동안 항온처리하였다. 이어서, 플레이트를 PBST 완충액으로 5회 세정하고, TSB 완충액 중의 NeutrAvidin-양고추냉이 페록시다제 컨쥬게이트(Pierce 31001)를 웰당 100 ㎕ 사용하여 1시간 동안 항온처리하였다. PBST 완충액으로 5회 세정한 후, 플레이트를 전개시키고, 피브리노겐-IIbIIIa 분석에 대해 설명했던 것과 같이 결과를 계산하였다. 본 발명의 다른 화합물에 의한 αVβ3-비트로넥틴 상호작용의 IC50억제율을 하기 표 1에 요약하였다.
신규 αVβ3길항제의 시험관내 활성
실시예 번호 IC50(nM)
1 500
4 670
5 50
7 500
14 4.00
15 6.00
38 0.24
α V β 5 -비트로넥틴 분석
분석 방법은 αVβ3-비트로넥틴 분석과 유사하다. Costar 9018 평편 바닥 96웰 ELISA 플레이트를, 실온에서 하룻밤동안, TS 완충액 중의 1 ㎍/㎖ 인간 αVβ5(Chemicon CC1025)을 웰당 100 ㎕ 사용하여 피복하였다. 후속 단계들은 모두 실온에서 수행하였다. TSB 완충액을 웰당 150 ㎕ 사용하여 30℃에서 2시간 동안 보호처리하고, PBST 완충액을 웰당 200 ㎕ 사용하여 3회 세정하였다. 대조 화합물 또는 시험 화합물(0.0001-20 μM)을 설포-NHS-LC-LC-바이오틴(Pierce 21338, 20:1 몰비)로 자체 바이오티닐화시킨 인간 비트로넥틴(Chemicon CC080) 1 ㎍/㎖와 혼합하고, 그 용액(TSB 완충액 중)을 웰당 100 ㎕ 사용하여 2시간 동안 항온처리하였다. 이어서, 플레이트를 PBST 완충액으로 5회 세정하고, TSB 완충액 중의 0.25 ㎍/㎕ NeutrAvidin-양고추냉이 페록시다제 컨쥬게이트(Pierce 31001)를 웰당 100 ㎕ 사용하여 30℃에서 1시간 동안 항온처리하였다. PBST 완충액으로 5회 세정한 후, 플레이트를 전개시키고, 피브리노겐-IIbIIIa 분석에 대해 설명했던 것과 같이 결과를 계산하였다.
실시예 58
정제 제조
실시예 1의 화합물을 화합물("활성 화합물")을 각각 25.0, 50.0 및 100.0 ㎎을 함유하는 정제를 다음과 같이 제조한다:
활성 화합물 25-100 ㎎을 함유하는 투여용 정제
함량(㎎)
활성 화합물 25.0 50.0 100.00
미세결정성 셀룰로스 37.25 100.0 200.0
변성 식품 옥수수전분 37.25 4.25 8.5
스테아르산 마그네슘 0.50 0.75 1.5
활성 화합물 및 셀룰로스 전부와, 옥수수 전분 일부를 혼합하여 10% 옥수수 전분 페이스트로 과립화한다. 과립 생성물을 체선별하고, 건조시켜 나머지 옥수수 전분 및 스테아르산 마그네슘과 혼합한다. 이어서 과립 생성물을 활성 성분을 정제당 25.0, 50.0 및 100.0 ㎎ 함유하는 정제로 압착한다.
실시예 59
정맥내 용액 제제
실시예 1의 화합물("활성 화합물")을 함유하는 정맥내 투여 제형을 다음과 같이 제조한다.
활성 화합물 0.5-10.0 ㎎
시트르산나트륨 5-50 ㎎
시트르산 1-15 ㎎
염화나트륨 1-8 ㎎
주사용수(USP) 1 ㎖까지의 나머지량
상기 분량은 사용하여, 실온에서, 미리 제조한 주사용수(USP, 미국 매릴랜드주 록빌에 소재하는 유나이티드 스테이츠 파마코페이얼 컨벤션, 인크.에 의해 발행(1994)된 1995년도 미국 약전/국가 처방집 1636 페이지 참조) 중의 염화나트륨, 시트르산 및 시트르산나트륨의 용액에 활성 화합물을 용해시킨다.
이상, 본 발명을 상세히 설명하였으나, 당업자들은 본 발명의 범위 또는 임의의 실시 형태에 영향을 미치는 일 없이 보다 넓거나 동등한 범위의 조건, 제제화 및 기타 변수들을 사용하여 본 발명을 실시할 수 있음을 이해할 것이다. 본 명세서에 인용한 모든 특허 및 공보는 그 전문을 본 명세서에 참고 인용한다.

Claims (65)

  1. 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물:
    화학식 IV
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타내고;
    R6, R7, R8및 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 카르복시알킬, 아릴 또는 아르알킬을 나타내거나;
    또는 R6및 R7은 함께 -(CH2)p-[이 때 p는 2∼8임]을 형성하고 R8및 R9는 전술한 바와 같거나; 또는 R8및 R9는 함께 -(CH2)q-[이 때 q는 2∼8임]를 형성하고, R6및 R7은 전술한 바와 같거나; 또는 R6및 R8은 함께 -(CH2)r-[이 때 r은 0(결합),1 또는 2임]를 형성하고 R7및 R9는 전술한 바와 같으며;
    X는 산소, 황, -CH2-, -NH-, -(C=O)NH- 또는 -NH(C=O)-를 나타내고;
    n은 0∼4이며;
    m은 0∼4이고;
    a는 0 또는 1이며;
    D는 산소를 나타내고;
    v는 0 또는 1이며;
    R10, R11, R12및 R13은 독립적으로 수소; 히드록시; 알킬; 알콕시; 시클로알킬; 할로겐, 히드록시, 시아노, 알킬, 아릴, 알콕시, 할로알킬, 아릴알킬, 아릴알콕시, 아릴옥시, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 알킬알콕시아릴, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알카노일 중 하나 이상으로 경우에 따라 치환될 수도 있는 아릴; 모노알킬아미노; 디알킬아미노; 아미노알킬; 모노알킬아미노알킬; 디알킬아미노알킬; 알카노일; 할로겐, 히드록시, 시아노, 알킬, 아릴, 알콕시, 할로알킬, 아릴알킬, 아릴알콕시, 아릴옥시, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 알킬알콕시아릴, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알카노일 중 하나 이상으로 경우에 따라치환될 수 있는, 5∼14 고리원을 갖는 헤테로아릴; 또는
    [여기서, R17및 R18은 함께 -CH2CH2-O-, -O-CH2CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2CH2-O-를 형성함]를 나타내거나;
    또는 R10및 R12는 함께 -(CH2)s-[이 때 s는 0(결합) 또는 1∼4임]를 형성하고 R11및 R13은 전술한 바와 같거나; 또는 R10및 R12는 i가 0이고 k가 1이면 함께 이중 결합을 형성하고 R11및 R13은 전술한 바와 같거나; 또는 R10및 R11은 함께 -(CH2)t-[이 때 t는 2∼8임]를 형성하고 R12및 R13은 전술한 바와 같거나, 또는 R12및 R13은 함께 -(CH2)u-[여기서, u는 2∼8임]를 형성하고 R10및 R11은 전술한 바와 같으며;
    i는 0∼4이고;
    j는 0∼4이며;
    k는 0 또는 1이고;
    R14는 수소 또는, 알킬, 아릴, 아르알킬, 디알킬아미노알킬, 1-모르폴리노알킬, 1-피페리디닐알킬, 피리디닐알킬, 알콕시(알콕시)알콕시알킬, 또는 (알콕시카르보닐)옥시에틸을 비롯한 프로드럭(즉, 에스터라제, 리파제 또는 기타 히드롤라제와 같은 내인성 생물학적 프로세스에 의해 활성 종으로 전환되는 것)으로서 작용하는 작용기이고,
    W는또는이며;
    여기서,
    Y는 -N- 또는 -CH-이고;
    Z는 -N- 또는 -CH-이며;
    R15는 수소, 할로겐, 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이고;
    R16은 수소, 알킬, 할로알킬 또는 할로겐이며;
    R19및 R20은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 알킬이고;
    R27, R28, R29, R30및 R31은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시 또는 아릴이며;
    o 및 p는 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, R14가 알킬, 아릴, 아르알킬, 디알킬아미노알킬, 1-모르폴리노알킬, 1-피페리디닐알킬, 피리디닐알킬, 알콕시(알콕시)알콕시알킬, 또는 (알콕시카르보닐)옥시에틸로 구성된 군에서 선택되는 프로드럭인 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1, R2, R3, R4및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-8)알킬, (C6-10)아릴, (C6-10)아르(C1-8)알킬, 5-14원 헤테로아릴, 또는 5-14원 헤테로아릴(C1-8)알킬을 나타내고;
    R6, R7, R8및 R9는 독립적으로 수소, (C1-8)알킬, 히드록시(C1-8)알킬, 아미노(C1-8)알킬, 모노(C1-8)알킬아미노(C1-8)알킬, 디(C1-8)알킬아미노(C1-8)알킬, 카르복시(C1-8)알킬, (C6-10)아릴 또는 (C6-10)아르(C1-8)알킬을 나타내거나;
    또는 R6및 R7은 함께 -(CH2)p-[이 때 p는 2∼8임]를 형성하고 R8및 R9는 전술한 바와 같거나; 또는 R8및 R9는 함께 -(CH2)q-[이 때 q는 2∼8임]을 형성하고, R6및 R7은 전술한 바와 같거나; 또는 R6및 R8은 함께 -(CH2)r-[이 때 r은 0(결합), 1 또는 2임]를 형성하고 R7및 R9은 전술한 바와 같고;
    X는 산소, 황, -CH2-, -NH-, -(C=O)NH- 또는 -NH(C=O)-를 나타내고;
    n은 0∼4이며;
    m은 0∼4이고;
    a는 0 또는 1이며;
    D는 산소를 나타내고;
    v는 0 또는 1이며;
    R10, R11, R12및 R13은 독립적으로 수소; 히드록시; (C1-8)알킬; (C1-8)알콕시; (C3-8)시클로알킬; 할로겐, 히드록시, 시아노, (C1-8)알킬, (C6-10)아릴, (C1-8)알콕시, 할로(C1-8)알킬, (C6-10)아릴(C1-8)알킬, (C6-10)아릴(C1-8)알콕시, (C6-10)아릴옥시, (C1-8)알킬설포닐, (C1-8)알킬설피닐, (C1-8)알콕시(C6-10)아릴(C1-8)알킬, 모노(C1-8)알킬아미노, 디(C1-8)알킬아미노, 아미노(C1-8)알킬, 모노(C1-8)알킬아미노(C1-8)알킬, 디(C1-8)알킬아미노(C1-8)알킬, (C1-8)알카노일 중 하나 이상으로 경우에 따라 치환될 수 있는 (C6-10)아릴; 모노(C1-8)알킬아미노; 디(C1-8)알킬아미노; 아미노(C1-8)알킬;모노(C1-8)알킬아미노(C1-8)알킬; 디(C1-8)알킬아미노(C1-8)알킬; (C1-8)알카노일; 할로겐, 히드록시, 시아노, (C1-8)알킬, (C6-10)아릴, (C1-8)알콕시, 할로(C1-8)알킬, (C6-10)아릴(C1-8)알킬, (C6-10)아릴(C1-8)알콕시, (C6-10)아릴옥시, (C1-8)알킬설포닐, (C1-8)알킬설피닐, (C1-8)알콕시(C6-10)아릴(C1-8)알킬, 모노(C1-8)알킬아미노, 디(C1-8)알킬아미노, 아미노(C1-8)알킬, 모노(C1-8)알킬아미노(C1-8)알킬, 디(C1-8)알킬아미노(C1-8)알킬, (C1-8)알카노일로 경우에 따라 치환될 수 있는, 5-14 고리원을 갖는 헤테로아릴; 또는
    [여기서, R17및 R18은 함께 -CH2CH2-O-, -O-CH2CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2CH2-O-를 형성함]를 나타내거나;
    또는 R10및 R12는 함께 -(CH2)s-[이 때 s는 0(결합) 또는 1∼4임]를 형성하고, R11및 R13은 전술한 바와 같거나; 또는 R10및 R12는 i가 0이고 k가 1이면 함께 이중 결합을 형성하고 R11및 R13은 전술한 바와 같거나; 또는 R10및 R11은 함께 -(CH2)t-[이 때 t는 2∼8임]를 형성하고 R12및 R13은 전술한 바와 같거나, 또는 R12및 R13은 함께 -(CH2)u-[여기서, u는 2∼8임]를 형성하고 R10및 R11은 전술한 바와 같으며;
    i는 0∼4이고;
    j는 0∼4이며;
    k는 0 또는 1이고;
    R14는 수소 또는, 프로드럭으로서 작용하는 작용기이며;
    W는 또는이며;
    이 때,
    Y는 -N- 또는 -CH-이고;
    Z는 -N- 또는 -CH-이며;
    R15는 수소, 할로겐, (C1-8)알킬, (C6-10)아릴 또는 (C6-10)아릴(C1-8)알킬이고;
    R16은 수소, (C1-8)알킬, 할로(C1-8)알킬 또는 할로겐이며;
    R19및 R20는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 (C1-8)알킬이고;
    R27, R28, R29, R30및 R31은 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-8)알킬, (C1-8)알콕시, 또는 (C6-10)아릴이며
    o 및 p는 독립적으로 0, 1 또는 2인 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-6)알킬, (C6-10)아릴, (C6-10)아르(C1-6)알킬, 5-14원 헤테로아릴, 또는 5-14원 헤테로아릴(C1-8)알킬을 나타내는 것인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R1및 R2는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 페닐, 벤질 또는 페닐에틸을 나타내는 것인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R1및 R2는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필을 나타내는 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R3, R4및 R5는 독립적으로 수소, (C1-6)알킬, (C6-10)아릴, 또는 (C6-10)아르(C1-6)알킬을 나타내는 것인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R3, R4및 R5는 수소 또는 (C1-4)알킬인 것인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R6, R7, R8및 R9는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 (C1-6)알킬을 나타내는 것인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, X는 산소, -CH2- 또는 -(C=O)NH-인 것인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, X는 산소 또는 -CH2-인 것인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, W는
    또는이며,
    여기서,
    Y는 -N- 또는 -CH-이고;
    R15는 수소, 할로겐, (C1-8)알킬, (C6-10)아릴 또는 (C6-10)아릴(C1-8)알킬이며;
    R16은 수소, (C1-8)알킬, 할로(C1-8)알킬 또는 할로겐이고;
    R19및 R20은 수소, 할로겐 또는 (C1-8)알킬이며;
    R27, R28R29, R30및 R31은 수소, 할로겐, (C1-8)알킬, (C1-8)알콕시, 또는 (C6-10)아릴인 것인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, W는
    또는이고;
    여기서,
    R15는 수소, 할로겐, (C1-8)알킬, (C6-10)아릴 또는 (C6-10)아릴(C1-8)알킬이며;
    R16은 수소, (C1-8)알킬, 할로(C1-8)알킬 또는 할로겐이고;
    R19및 R20은 수소, 할로겐 또는 (C1-8)알킬이며;
    R27, R28, R29, R30및 R31은 수소, 할로겐, (C1-8)알킬, (C1-8)알콕시, 또는 (C6-10)아릴인 것인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, W는또는인 것인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, R10, R11, R12및 R13은 독립적으로 수소; 히드록시, (C1-12)알킬; (C3-6)시클로알킬; 또는 할로겐, 히드록시, 시아노, (C1-8)알킬, (C6-10)아릴, (C1-8)알콕시, 할로(C1-8)알킬, (C6-10)아릴(C1-8)알킬, (C6-10)아릴(C1-8)알콕시, 또는 (C6-10)아릴옥시 중 하나 이상으로 경우에 따라 치환된 (C6-10)아릴을 나타내는 것인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, R10, R11, R12및 R13은 독립적으로, 할로겐, 히드록시, 시아노, (C1-8)알킬, (C1-8)알콕시(C6-10)아릴, (C1-8)알콕시, 할로(C1-8)알킬, (C6-10)아릴(C1-8)알킬, (C6-10)아릴(C1-8)알콕시, (C6-10)아릴옥시, (C1-8)알킬설포닐, (C1-8)알킬설피닐, (C1-8)알킬아미노, (C1-8)알킬아미노(C1-8)알킬, 디(C1-8)알킬아미노, 디(C1-8)알킬아미노(C1-8)알킬, 또는 카르복시(C1-8)알킬 중 하나 이상으로 경우에 따라 치환될 수도 있는, 5-14 고리원을 갖는 헤테로아릴; 또는[여기서, R17및 R18은 함께 -CH2CH2-O-, -O-CH2CH2-, -O-CH2-O- 또는 -O-CH2CH2-O-를 형성함]을 나타내는 것인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, R12및 R13은 독립적으로또는이고;
    여기서 b는 0∼4이고;
    R32는 할로겐, (C1-6)알킬, 할로(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, (C1-6)알콕시(C1-6)알킬 또는 할로(C1-6)알콕시이며;
    R33은 할로겐이고;
    R34는 (C1-6)알킬, 히드록시 또는 (C1-6)알콕시이거나, 또는
    R32중 2개 또는 R33중 2개, 또는 R33및 R34중 1개는 인접 탄소 원자에 결합되면 함께 고리를 형성할 수 있고, 이 때 형성된 고리는 지방족, 아릴 또는 헤테로아릴 고리일 수 있으며, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 시아노, 알킬, 아릴, 알콕시, 할로알킬, 아릴알킬, 아릴알콕시, 아릴옥시, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 알콕시아릴알킬, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알카노일; 모노알킬아미노; 디알킬아미노; 아미노알킬; 모노알킬아미노알킬; 디알킬아미노알킬; 알카노일 중 하나 이상으로 경우에 따라 치환될 수있는 것인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, R10및 R12는 i가 0이고 k가 1이면 함께 이중 결합을 형성하고, R11및 R13은 각각 수소인 것인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, R10은 경우에 따라 치환된 아릴이거나 또는 경우에 따라 치환된 헤테로아릴인 것인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, i 및 j는 각각 0인 것인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, k는 1인 것인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, R14는 수소인 것인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, i 및 j는 각각 0이고; k는 1이며; R10, R11및 R12는 각각 수소이고; R13은 수소, (C1-6)알킬, (C6-10)아릴 또는 (C6-10)아르(C1-4)알킬인 것인 화합물.
  24. 제1항에 있어서,
    R1은 수소 또는 (C1-4)알킬이고;
    R2, R3, R4, 및 R5는 수소 또는 (C1-4)알킬이며;
    R6, R7, R8및 R9는 수소 또는 (C1-4)알킬이고;
    X는 산소 또는 -CH2-이며;
    n은 0 또는 1이고;
    m은 0 또는 1이며;
    R10, R11, R12및 R13은 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 (C6-10)아르(C1-6)알킬을 나타내거나; 또는
    R10과 R11, R12와 R13또는 R10과 R12의 조합 중 하나는 함께 -(CH2)s-[이 때 s는 1 또는 2임]를 형성하고, R10-R13의 나머지는 전술한 바와 같으며;
    i는 0 또는 1이고;
    j는 0 또는 1이며;
    k는 0 또는 1이고;
    R14는 수소, C1-6알킬 또는 벤질이며;
    W는
    또는이고;
    여기서,
    Y는 -N- 또는 -CH-이고;
    R15는 수소, 할로겐, (C1-8)알킬, (C6-10)아릴 또는 (C6-10)아릴(C1-8)알킬이며;
    R16은 수소, (C1-8)알킬, 할로(C1-8)알킬 또는 할로겐이고;
    R19및 R20은 수소, 할로겐 또는 (C1-8)알킬이며;
    R27, R28, R29, R30및 R31은 수소, 할로겐, (C1-8)알킬, (C1-8)알콕시, 또는 (C6-10)아릴인 것인 화합물.
  25. 제24항에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R11, R12, R13및 R14는 수소인 것인 화합물.
  26. 제1항에 있어서, R10및 R11은 함께 -(CH2)t-[여기서, t는 2∼5임]를 형성하고, R12및 R13은 각각 수소인 것인 화합물.
  27. 제1항에 있어서, R12및 R13은 함께 -(CH2)u-[이 때 u는 2∼5임]를 형성하고, R10및 R11은 각각 수소인 것인 화합물.
  28. 제1항에 있어서, R10및 R12는 함께 -(CH2)s-[여기서 s는 0 또는 1∼4임]를 형성하고, R11및 R13은 각각 수소인 것인 화합물.
  29. 제1항에 있어서,
    X는 -(C=O)NH-이고;
    n, m, a 및 v는 각각 0이며;
    R6, R7, R12및 R13은 수소인 것인 화합물.
  30. 제1항에 있어서,
    X는 산소이고;
    n 및 m은 각각 0이며;
    a 및 v는 각각 1이고;
    D는 산소이며;
    R6, R7, R8및 R9는 수소인 것인 화합물.
  31. 제1항에 있어서,
    X는 산소이고;
    n, m 및 v는 각각 0이며;
    a는 1이고;
    R6, R7, R12및 R13은 수소인 것인 화합물.
  32. 제1항에 있어서,
    X는 -CH2-이고;
    n, m 및 v는 각각 0이며;
    a는 1이고;
    R6, R7, R12및 R13은 수소인 것인 화합물.
  33. 제1항에 있어서, v는 0인 것인 화합물.
  34. 제1항에 있어서,
    R1은 수소 또는 -CH3이고;
    R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 R9는 수소이며;
    X는 산소 또는 -CH2-이고;
    n은 0 또는 1이며;
    m은 0 또는 1이고;
    R10, R11, R12및 R13은 독립적으로 수소, (C1-6)알킬 또는 (C6-10)아르(C1-6)알킬이거나;
    또는 R10과 R11, R12와 R13또는 R10과 R12의 조합 중 하나는 함께 -(CH2)s-[이 때 s는 1임]을 형성하고, R10-R13의 나머지는 전술한 바와 같으며;
    i는 0 또는 1이고;
    j는 0 또는 1이며;
    k는 0 또는 1이고;
    R14는 수소 또는 알킬이며;
    W는또는이고,
    여기서,
    R15는 수소, 할로겐, (C1-8)알킬, (C6-10)아릴 또는 (C6-10)아릴(C1-8)알킬이고;
    R16은 수소, (C1-8)알킬, 할로(C1-8)알킬 또는 할로겐이며;
    R27, R28, R29, R30및 R31은 수소, 할로겐, (C1-8)알킬, (C1-8)알콕시, 또는 (C6-10)아릴인 것인 화합물.
  35. 제1항에 있어서,
    v, m, n, i 및 j는 0이고;
    a는 1이며;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R11, R12, R13및 R14는 각각 수소이며;
    R10은 피리디닐인 것인 화합물.
  36. 제1항에 있어서,
    v, m, n, i 및 j는 0이고;
    a는 1이며;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R11, R12, R13및 R14는 각각 수소이고;
    R10은 퀴놀리닐인 것인 화합물.
  37. 제1항에 있어서,
    v, m, n, i 및 j는 0이고;
    a는 1이며;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R11, R12, R13및 R14는 각각 수소이며;
    R10은 메톡시페닐인 것인 화합물.
  38. 제1항에 있어서,
    3-{5-[3-(2-피리딜아미노)프로폭시]인돌릴}프로판산;
    3-{5-[3-(2-피리딜아미노)프로폭시]인돌릴}아세트산;
    3-{2-메틸-5-[3-(2-피리딜아미노)프로폭시]인돌릴}프로판산;
    2-(트랜스-2-{5-[3-(2-피리딜아미노)프로폭시]인돌릴}시클로프로필)아세트산;
    3-(5-{2-[6-(메틸아미노)-2-피리딜]에톡시}인돌릴)프로판산;
    2-벤질-3-{5-[3-(2-피리딜아미노)프로폭시]인돌릴}프로판산;
    2-메틸-3-{5-[3-(2-피리딜아미노)프로폭시]인돌릴}프로판산;
    2-({5-[3-(2-피리딜아미노)프로폭시]인돌릴}메틸)펜탄산;
    2-({5-[3-(2-피리딜아미노)프로폭시]인돌릴}메틸)옥탄산;
    3-[5-(3-{[벤질아미노]카르보닐아미노}프로폭시)인돌릴]프로판산;
    3-[5-(2-5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일-아세틸아미노)-인돌-1-일]-헥산산;
    3-(5-{2-[N-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-아미노옥시]-에톡시}-인돌-1-일)-3-페닐-프로피온산;
    3-(5-{2-[구아니디노-옥시]-에톡시}-인돌-1-일)-3-페닐-프로피온산;
    3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-헥산산;
    3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
    3-페닐-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
    3-페닐-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
    3-(3-벤질옥시-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
    3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-p-톨릴-프로피온산;
    3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-m-톨릴-프로피온산;
    3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-o-톨릴-프로피온산;
    3-비페닐-4-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
    3-(3,5-디클로로-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
    3-(3,5-디플루오로-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
    3-(3-시아노-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
    3-(4-시아노-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
    3-(2-메톡시-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
    3-(3-메톡시-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
    3-(4-메톡시-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
    3-퀴놀린-3-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
    3-(3-클로로-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
    3-나프탈렌-2-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
    3-(2-클로로-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
    3-나프탈렌-1-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
    3-(4-플루오로-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
    3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산;
    3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산;
    3-피리딘-3-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
    3-피리딘-2-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
    3-피리딘-4-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-아크릴산;
    3-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
    3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
    3-(5-메탄설포닐-피리딘-3-일)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
    3-{5-[2-(6-메틸아미노-피리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-페닐프로피온산;
    3-{5-[2-(6-메틸아미노-피리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-퀴놀린-3-일-프로피온산;
    3-{5-[2-(6-메틸아미노-피리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-피리딘-3-일-프로피온산;
    3-{5-[2-(6-메틸아미노-피리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-헥산산;
    3-{5-[2-(2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-3-일)-에틸]-인돌-1-일}-프로피온산;
    3-{5-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-프로필]-인돌-1-일}-프로피온산;
    3-{5-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-프로필]-인돌-1-일}-헥산산;
    3-페닐-3-{5-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-프로필]-인돌-1-일}-프로피온산;
    3-{5-[2-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-페닐-프로피온산;
    3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-[5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-피리딘-3-일]-프로피온산;
    3-(5-에톡시-피리딘-3-일)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
    3-피리딘-4-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
    3-피리딘-2-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-아크릴산;
    6-(2-히드록시-에틸)-2,3-디히드로-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4-카르복실산 t-부틸 에스테르;
    3-{5-[2-(6-메틸아미노-피리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-퀴놀린-3-일-프로피온산;
    또는 이의 약학적 허용염, 수화물, 용매화물 또는 프로드럭 중 하나인 것인 화합물.
  39. 제1항에 있어서,
    3-(3-메톡시-페닐)-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
    3-퀴놀린-3-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
    3-피리딘-3-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
    3-피리딘-2-일-3-{5-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-프로피온산;
    3-{5-[2-(6-메틸아미노-피리딘-2-일)-에톡시]-인돌-1-일}-3-퀴놀린-3-일-프로피온산;
    또는 이의 약학적 허용염, 수화물, 용매화물 또는 프로드럭 중 하나인 것인 화합물.
  40. 제1항에 기재된 화합물과 약학적 허용 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
  41. 종양 성장, 전이, 골다공증, 재발협착증, 염증, 황반 변성, 당뇨병성 망막증, 류마티스성 관절염 및 겸상 적혈구성 빈혈로 구성된 군에서 선택된 병리학적 증상의 치료를 요하는 포유류에게 제1항에 기재된 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 포유류의 상기 병리학적 증상의 치료 방법.
  42. 제41항에 있어서, 상기 증상이 종양 성장인 것인 방법.
  43. 제41항에 있어서, 상기 증상이 골다공증인 것인 방법.
  44. 제41항에 있어서, 상기 증상이 재발협착증인 것인 방법.
  45. 제41항에 있어서, 상기 증상이 염증인 것인 방법.
  46. 제41항에 있어서, 상기 증상이 황반 변성인 것인 방법.
  47. 제41항에 있어서, 상기 증상이 당뇨병성 망막증인 것인 방법.
  48. 제41항에 있어서, 상기 증상이 류마티스성 관절염인 것인 방법.
  49. 제41항에 있어서, 상기 증상이 겸상 적혈구성 빈혈인 것인 방법.
  50. 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 염, 수화물 또는 용매화물을 하기 화학식 VI 또는 화학식 X의 화합물 또는 이의 염, 수화물 또는 용매화물과 반응시켜 제1항에 기재된 치환된 인돌 화합물을 형성하는 것을 포함하는 제1항의 치환된 인돌 화합물의 제조 방법.
    화학식 V
    화학식 VI
    화학식 X
    상기 식들에서, R1, R2, R3, R4, R5, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R27, R28, R29, i 및 j는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  51. 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 염, 수화물 또는 용매화물을 하기 화학식 IX의 화합물 또는 이의 염, 수화물 또는 용매화물과 반응시킨 다음 R35를 포함하는 보호기를 제거하여 제1항에 기재된 치환된 인돌 화합물을 형성하는 것을 포함하는 제1항의 치환된 인돌 화합물의 제조 방법.
    화학식 V
    화학식 IX
    상기 식들에서, R1, R2, R3, R4, R5, R10, R11, R12, R13, R14, R16, R19, R20, i 및 j는 제1항에서 정의한 바와 같고, R35는 알킬, 아릴, 알킬아릴 또는 아릴알킬이다.
  52. 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 염, 수화물 또는 용매화물을 하기 화학식 VII의 화합물 또는 이의 염, 수화물 또는 용매화물과 반응시켜 제1항에 기재된 치환된 인돌 화합물을 형성하는 것을 포함하는 제1항의 치환된 인돌 화합물의 제조방법.
    화학식 V
    화학식 VII
    상기 식들에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R16, i, j, m 및 n는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  53. 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염, 수화물 또는 용매화물을 R15NCO와 반응시켜 제1항에 기재된 치환된 인돌 화합물을 형성하는 것을 포함하는 제1항의 치환된 인돌 화합물의 제조 방법.
    화학식 VIII
    상기 식들에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, i, j, k, m 및 n는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  54. 중풍과 관련된 신경세포 소실, 허혈, 중추신경계(CNS) 외상, 저혈당증, 수술, 신경변성 질병, 1 이상의 흥분성 아미노산의 과자극에 의한 불리한 결과, 정신분열병, 불안, 경련, 만성 통증, 정신병, 무감각 및 아편제제 관용성으로 구성된 군에서 선택된 중추신경계(CNS) 관련 질병의 치료가 필요한 포유류에게 제1항에 기재된 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 상기 CNS 관련 질병의 치료 방법.
  55. 제54항에 있어서, CNS 관련 질병이 중풍과 관련된 신경세포 소실인 것인 방법.
  56. 제54항에 있어서, CNS 관련 질병이 허혈인 것인 방법.
  57. 제54항에 있어서, CNS 관련 질병이 CNS 외상인 것인 방법.
  58. 제54항에 있어서, CNS 관련 질병이 저혈당증인 것인 방법.
  59. 제54항에 있어서, CNS 관련 질병이 수술 결과인 것인 방법.
  60. 제54항에 있어서, CNS 관련 질병이 신경변성 질병인 것인 방법.
  61. 제60항에 있어서, 신경변성 질병이 알츠하이머병 또는 파킨슨병으로부터 선택되는 것인 방법.
  62. 제54항에 있어서, CNS 관련 질병이 정신분열병인 것인 방법.
  63. 제41항에 있어서, α4 인테그린의 활성이 억제되는 것인 방법.
  64. 제54항에 있어서, α4 인테그린의 활성이 억제되는 것인 방법.
  65. 제17항에 있어서, R12및 R13은또는로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
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