DE69808518T2

DE69808518T2 - Ace hemmer/matrix metalloproteinase hemmer-arzneimittelkombinationen

Info

Publication number: DE69808518T2
Application number: DE69808518T
Authority: DE
Inventors: Thomas Peterson; Lethan Pressler
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1997-12-23
Filing date: 1998-11-10
Publication date: 2003-06-26
Anticipated expiration: 2018-11-11
Also published as: EP1047450A1; NO20003256D0; CO4970775A1; DK1047450T3; ZA9811794B; NO20003256L; US6133304A; HUP0100427A3; HUP0100427A2; ES2184340T3; IS5446A; AR015504A1; ATE225187T1; NZ503962A; AU1522099A; CA2305436A1; BR9814422A; JP2001526245A; PT1047450E; KR20010033473A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen, die eine Verbindung, die die Wirkungen des Angiotensin Converting Enzyme hemmt, und eine Verbindung, die die Wirkungen von Matrixmetalloproteinaseenzymen hemmt, umfassen, zur Behandlung von Ventrikeldilatation, Herzversagen und patholoischen Zuständen kardiovaskulärer Fibrose.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Fibrose, die Bildung von überschüssigen Mengen von fibrotischen oder Narbengewebe, ist ein häufiges pathologisches Problem in der Medizin. Narbengewebe verschließt Ar¬ terien, macht Gelenke unbeweglich und schädigt innere Organe, wobei es Störungen an der Fähigkeit des Körpers, die Vitalfunktionen aufrechtzuerhalten, anrichtet. Jedes Jahr werden etwa 1,3 Millionen Personen aufgrund der Schadwirkungen einer Organfibrose stationär behandelt, doch besitzen die Ärzte wenig spezifische therapeutische Mittel zur Milderung, lediglich zur Bekämpfung des fortschreitenden Angreifens dieser Erkrankung. Infolgedessen haben sie es häufig mit Patienten zu tun, die an Organversagen, Kreislaufinsuffizienz oder steifen Gelenken, die mit immer stärker zunehmender Fibrose und Narbengewebe infiltriert sind, krank sind oder sterben.
Eine Fibrose kann auf einen chirurgischen Eingriff in Form von Verklebungen, Keloidtumoren oder hypertropher (sehr starker) Narbenbildung folgen. Eine Fibrose bewirkt Kontrakturen und Gelenkluxation nach schweren Verbrennungen, Wunden oder orthopädischen Verletzungen; sie kann in jedem Organ als Folge vieler Krankheitszustände, wie Hepatitis (Leberzirrhose), Hypertonie (Herzversagen), Tuberkulose (Lungenfibrose), Sklerodermie (fibrotische Haut und innere Organe), Diabetes (Nephropathie) und Atherosklerose (fibrotische Blutgefäße) auftreten.
Ironischerweise kann derselbe Prozess, der zum Reparieren des Körpers (d. h. Bilden einer Narbe) geplant ist, zu gefährlichen Komplikationen führen. Wie Epoxy bedient Narbengewebe nur eine strukturelle Rolle. Es füllt die Lücken aus, kann jedoch nicht zur Funktion des Organs, in dem es auftritt, beitragen. Wenn beispielsweise fibrotisches Narbengewebe durch Hyptertonie geschädigten Herzmuskel ersetzt, wird das Herz weniger elastisch und daher weniger dazu fähig, seine Arbeit zu tun. In ähnlicher Weise bewirkt eine Lungenfibrose ein Steifwerden der Lungen und eine Größenabnahme, ein Zustand, der lebensbedrohlich werden kann, wenn die Sauerstoffaufnahme durch Fibrose behindert wird. Ein fibrotisches Wachstum kann auch proliferieren und in das umgebende gesunde Gewebe selbst nach dem Heilen der ursprünglichen Verletzung eindringen. Ein zu starkes Narbengewebe bewirkt daher physiologische Wegblockaden, die krank machen, lähmen oder zum Tod führen.
In vielen Fällen ist Fibrose ein reaktiver Prozess und mehrere unterschiedliche Faktoren können offensichtlich die zu Gewebefibrose führenden Pfade modulieren. Diese Faktoren umfassen die frühen entzündlichen Reaktionen, eine lokale Zunahme der Fibroblastenzellpopulationen, eine Modulation der Synthesefunktion der Fibroblasten und eine geänderte Regulation der Biosynthese und des Abbaus von Collagen.
Ein Behandlungsansatz war daher die Zielrichtung auf die frühe entzündliche Reaktion. Eine Behandlung mit topischen oder systemischen Cortiosteroiden erreichte einen begrenzten Erfolg, wenn sie frühzeitig bei Fibrose verwendet wurde. Eine Steroidtherapie hat jedoch eine geringe oder keine Wirkung, wenn sich Narbengewebe bereits gebildet hat. Ferner kann eine längere Verabreichung von Hydrocortison, beispielsweise bei einer fibrotischen Erkrankung der Lunge, den Zustand tatsächlich verschlechtern und gleichzeitig Katarakte und Osteoporose verursachen.
Der zweite Ansatz umfasst eine Verlangsamung der Proliferation der Zellen, die für die erhöhte Collagensynthese verantwortlich sind. Im allgemeinen betrifft dies Fibroblastenzellen, mit Ausnahme der Gefäßmuskulatur, bei der glatte Muskelzellen für die Collagenablagerung verantwortlich sind. Verbindungen, die zur Hemmung der Fibroblastenproliferation verwendet wurden, umfassen Benzoesäurehydrazid gemäß der Lehre des US-Patents Nr. 5 376 660. Es wurde gezeigt, dass Benzoesäurehydrazid die Collagensynthese und Fibroblastenproliferation zumindest in Gewebekulturzellen unterdrückt. Das US-Patent Nr. 5 358 959 lehrt die Verwendung von Imidazolderivaten zur Hemmung des Wachstums von Fibroblasten durch Blockade des calciumaktivierten Kaliumkanals. Dieses spezielle Mittel hemmt auch die Proliferation von Endothelzellen und glatten Gefäßmuskelzellen.
Ebenso wurde eine Zahl von Mitteln, die die Proliferation von glatten Muskelzellen beeinflussen, getestet. Diese Zusammensetzungen umfassten Heparin, Cumarin, Aspirin, Fischöle, Calciumantagonisten, Steroide, Prostacyclin, Rapamycin, Dipyridamol, UV-Bestrahlung, Gamma(γ)-Interferon, Serotonininhibitoren, Methotrexat und Mycophenolsäure, entweder allein oder in verschiedenen Kombinationen.
Die letztendliche Behandlungsstrategie umfasst die direkte Beeinflussung des Metabolismus von Collagen und den anderen Komponenten von fibrotischem Gewebe. Daher wurden Arzneimittel, die auf die Biosynthese, die Ansammlung und den Katabolismus von Collagen einwirken, bei der Behandlung von Fibrose verwendet. Viele Arzneimittel werden zur Hemmung der Collagensynthese verwendet, wobei diese Derivate von Pyridon, Alkadien, Benzochinon, Pyridin, Oxalylaminosäure und Prolinanaloga umfassen. Alle diese Arzneimittel leiden jedoch an dem Nachteil, dass sie auch die normale und erforderliche Synthese von Collagen hemmen, da sie antagonistisch auf die schädliche Synthese, die während einer Fibrose auftritt, wirken.
Einer der wichtigsten pathologischen Zustände, zu dem Fibrose ein beitragender Faktor ist, ist eine kardiovaskuläre Erkrankung. Eine kardiovaskuläre Erkrankung ist die führende Todesursache in der westlichen Welt. In den US ist sie für 930 000 Todesfälle im Jahr 1990 verantwortlich. In den US treten pro Jahr schätzungsweise 1,5 Millionen Herzanfälle auf, die pro Jahr zu mehr als 500 000 Todesfällen führen.
Eine Folge einer Herzerkrankung ist die Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) des Körpers. Das RAAS-System hält im Körper das normale Flüssigkeitsvolumen aufrecht. Das sympathische Nervensystem bewirkt die Freisetzung von Renin aus den Nieren. Die Freisetzung von Renin wird durch ein vermindertes extrazellulä¬ res Flüssigkeitsvolumen, eine geringe Nierendurchspülung und einen verminderten Natriumgehalt in der Macula densa stimuliert. Renin ist ein proteolytisches Enzym, das auf Angiotensinogen so wirkt, dass das Decapeptid Angiotensin I erzeugt wird. Angiotensin I wird dann in das Octapeptid Angiotensin II (AII) durch die Wirkung des Angiotensin Converting Enzyme (ACE) umgewandelt. AII ist ein starkes blutdruckerhöhendes Mittel, das eine rasche Erhöhung des Blutdrucks erzeugt. All ist auch ein Wachstumsfaktor und es spielt eine Rolle bei der Proliferation von glatten Muskelzellen.
Wir ermittelten nun, dass Verbindungen, die ACE hemmen, in Verbindung mit Verbindungen, die ein oder mehrere Matrixmetalloproteinase(MMP)-Enzyme hemmen, verwendet werden können, um überraschenderweise gute Ergebnisse bei der Behandlung von Fibrose und verwandten kardiovaskulären Erkrankungen, wie Ventrikeldilatation und Herzversagen, zu erreichen.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Durch die vorliegende Erfindung erfolgt die Bereitstellung einer Zusammensetzung, die einen ACE-Inhibitor und einen MMP-Inhibitor umfasst. In einer bevorzugten Ausführungsform ist der ACE-Inhibitor aus Captopril, Enalapril, Enalaprilat, Lisinopril, Ramipril, Zofenopril, Ceroanapril, Alacepril, Benazepril, Delapril, Pentopril, Quinapril, Quinaprilat, Moexipril, Rentiapril, Quinapril, Spirapril, Cilazapril, Perindopril und Fosinopril ausgewählt.
Der zu verwendende MMP-Inhibitor ist eine beliebige chemische Verbindung, die wirksam die biologische Aktivität einer Matrixmetalloproteinase, wie Collagenase, Stromelysin, Gelatinase oder Elastase, hemmt. Zahlreiche Verbindungen sind als Matrixmetalloproteinaseinhibitoren bekannt und jede dieser Verbindungen kann in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist der zu verwendende Matrixmetalloproteinaseinhibitor eine substituierte bicyclische Verbindung der Formel
worin:
A Phenyl oder
worin Y CH oder N ist, ist;
R¹ ein Substituent, wie Alkyl, Aryl, Halogen, Amino, substituiertes und disubstituiertes Amino und Alkoxy, ist;
R² Carboxyalkylketon oder -oxim oder ein Carboxyalkylsulfonamid, wie
worin R³ Alkyl, substituiertes Alkyl, Amino, substituiertes und disubstituiertes Amino und Aryl ist, wobei bevorzugte Alkyl- und Alkoxygruppen C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl und C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy sind, die gerad- oder verzweigtkettig sein können und optional mit Halogen, Amino, Nitro, Carboxy, Hydroxy, Aryl und Heteroaryl substituiert sind.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform ist eine Zusammensetzung, die ein Biphenylsulfonamid (Verbindungen der obigen Formel, wenn A Phenyl ist), beispielsweise
umfasst.
In einer weiteren Ausführungsform ist der Matrixmetalloproteinaseinhibitor eine substituierte kondensierte tricyclische Verbindung der Formel
worin R¹ und R² wie im vorhergehenden definiert sind, T O, CH&sub2;, SO(O)0,1 oder 2, C=O, NR³ oder
ist und W, W¹, Z und Z¹ jeweils gleich oder verschieden sind und jeweils CR³ mit R³ gleich Alkyl, Halogen, Alkoxy, Acyl und Aryl sind. Eine bevorzugte Zusammensetzung verwendet Dibenzofurane und Fluorene der obigen Formel, beispielsweise Verbindungen wie
worin R² beispielsweise
Alle in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zu verwendenden Matrixmetalloproteinaseinhibitoren sind entweder bekannt oder durch übliche Syntheseverfahren ohne weiteres erhältlich.
Durch die vorliegende Erfindung erfolgt auch die Bereitstellung der Verwendung einer wirksamen Menge der Kombination von einem ACE-Inhibitor und einem MMP-Inhibitor bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von kardiovaskulärer Fibrose, Ventrikeldilatation und Herzversagen durch Verabreichen an einen Säuger, der dieses benötigt.

KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN

Fig. 1 zeigt die Mortalitätsrate bei Ratten mit spontanem Hypertonieherzversagen (SHHF), die kein Arzneimittel, Quinapril (Q) allein, die Verbindung 166793 (793) allein und die Kombination von Q zusammen mit 793 erhielten.
Fig. 2 zeigt echokardiographische Messungen der Dilatation und Funktion des linken Vetrikels (LV) bei Schweinen, die einen schnellen Schrittmacherantrieb erhielten, um den Zustand eines Herzversagens zu induzieren. Sowohl Fosinoprih als auch 166793 verminderten einzeln die Wandspannung und Enddiastolendimension, doch verursachte die Kombinationstherapie eine viel größere Wirkung.
Fig. 3 zeigt, dass die systolische Funktion, die als Vorbelastungsarbeit bei Schlaganfall mit Wiederherstellbarkeit (PRSW) ermittelt wurde, bei allen Gruppen von schnellschrittmacherangetriebenen Schweinen (bezogen auf die angegebene Kontrolle) vermidert ist, und dass eine Fusinopril- Monotherapie die systolische Funktion im stärksten Maße verbesserte.
Fig. 4 zeigt die Wirksamkeit eines Arzneimittels auf die LV-Funktion, wenn diese durch die Steigung der Beziehung Umfangsgeschwindigkeit gegenüber endsystolische Belastung (Vcfc-Es-Belastung) ermittelt wurde. Sowohl Fosinopril als auch Fosinopril plus 166793 verbesserten die systolische Funktion im Vergleich zu den unbehandelten von schnell-schrittmacherangetriebenen Tieren signifikant.
Fig. 5 zeigt die Wirkungen einer Arzneimittelbehandlung auf LV-Kammerstarre und Myokardstarre, bezogen auf unbehandelte von schnell-schrittmacherangetriebenen Schweinen. Eine Behandlung mit dem MMP-Inhibitor 166793 allein erhöhte sowohl die LV-Kammerstarre als auch die Myokardstarre, wobei die gemeinsame Verabreichung mit einem ACE- Inhibitor (Fosinopril) eine Normalisierung beider Starreparameter bewirkte.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Ein hierbei verwendeter "Matrixmetalloproteinaseinhibitor" ist eine chemische Verbindung, die mindestens 5% der hydrolytischen Aktivität von mindestens einem Matrixmetalloproteinaseenzym, das natürlich in einem Säuger vorkommt, hemmt. Diese Verbindungen werden auch als "MMP- Inhibitoren" bezeichnet. Zahlreiche Matrixmetalloproteinaseinhibitoren sind bekannt und alle sind im Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendbar. Beispielsweise sind 4- Biarylbuttersäure- und 5-Biarylpentansäurederivate in WO 96/15096 beschrieben. Die Verbindungen sind im allgemeinen als (T)xA-B-D-E-G definiert. Über 400 spezifische Verbindungen sind namentlich angegeben und jede ist hier als Bezug aufgenommen und kann in der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Besonders bevorzugte Verbindungen, die verwendet werden können, umfassen die folgenden:
4'-Chlor-α-(2-methylpropyl)-γ-oxo-[1,1'-biphenyl]-4- butansäure;
(S)-4'-Chlor-α-(2-methylpropyl)-γ-oxo-[1,1'-biphenyl]-4- butarisäure;
(R)-4'-Chlor-α-(2-methylpropyl)-γ-oxo-[1,1'-biphenyl]-4- butansäure;
(S)-4'-Chlor-β-(2-methylpropyl)-γ-oxo-[1,1'-biphenyl]-4- butansäure;
(R)-4'-Chlor-β-(2-methylpropyl)-γ-oxo-[1,1'-biphenyl]-4- butansäure;
4'-Chlor-γ-oxo-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
4'-Brom-γ-oxo-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
4'-Fluor-γ-oxo-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
2'-Fluor-γ-oxo-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
2'-Chlor-γ-oxo-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
2',4'-Difluor-γ-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
3'-Chlor-γ-oxo-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
α-(2-Methylpropyl)-γ-oxo-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
4'-Brom-α-(2-methylpropyl)-γ-oxo-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
4'-Fluor-α-(2-methylpropyl)-γ-oxo-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
4'-Ethyl-α-(2-methylpropyl)-γ-oxo-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
2'-Fluor-α-(2-methylpropyl)-γ-oxo-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
2'-Chlor-α-(2-methylpropyl)-γ-oxo-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
4'-Methoxy-α-(2-methylpropyl)-γ-oxo-[1,1'-biphenyl]-4- butansäure;
2',4'-Difluor-α-(2-methylpropyl)-γ-oxo-[1,2'-biphenyl]-4- butansäure;
4'-Methyl-α-(2-methylpropyl)-γ-oxo-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
α-(2-Methylpropyl)-γ-oxo-4'-pentyl-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
4'-Chlor-α-methylen-γ-oxo-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
2'-Chlor-α-methylen-γ-oxd-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
4'-Chlor-α-methyl-γ-oxo-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
4'-Chlor-γ-oxo-α-pentyl-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
4-Chlor-α-(2-methylpropyl)-γ-oxo-benzolbutansäure;
4-Methyl-α-methylen-γ-oxo-benzolbutansäure;
(E)-4-(4'-Chlor-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-4-oxo-2-butensäure;
(E)-4-[4-(4-Chlorphenyloxy)-phenyl]-4-yl)-4-oxo-2-butensäure;
4'-Hydroxy-α-(2-methylpropyl)-γ-oxo-[1,1'-biphenyl]-4- butansäure;
4'-Chlor-β-methylen-γ-oxo-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
4'-Chlor-γ-hydroxy-α-(2-methylpropyl)-γ-oxo-[1,1'- biphenyl]-4-butansäure;
4'-Chlor-γ-hydroxy-α-(2-methylpropyl)-γ-oxo-[1,1'- biphenyl]-4-butansäure;
5-(4'-Chlor[1,1'-biphenyl]-4-yl)dihydro-3-(2-methylpropyl)- 2(3H)-furanon;
5-(4'-Chlor[1,1'-biphenyl]-4-yl)dihydro-3-(2-methylpropyl)- 2(3H)-furanon;
3',4'-Dichlor-γ-oxo-α-(3-phenylpropyl)-[1,1'-biphenyl]-4- butansäure;
3',5'-Dichlor-γ-oxo-α-(3-phenylpropyl)-[1,1'-biphenyl]-4- butansäure;
4'(Acetyloxy)-γ-oxo-α-(3-phenylpropyl)-[1,1'-biphenyl]-4- butansäure;
α-[2-[4-(5-Chlor-2-thienyl)phenyl]-2-oxoethyl]-benzolpentansäure;
5-[4-(3-Carboxy-1-oxo-6-phenylhexyl)phenyl]-2-furancarbonsäure;
α-[2-Oxo-2-[4-(3-pyridinyl)phenyl]ethyl]-benzolpentansäure;
α-[2-Oxo-2-[4-[6-(pentyloxy)-3-pyridinyl]phenyl]ethyl]benzolpentansäure;
γ-Oxo-4'-(pentylthio)-α-(3-phenylpropyl)-[1,1'-biphenyl]-4- butansäüre;
4'-Methoxy-γ-oxo-α-(3-phenylpropyl)-[1,1'-biphenyl]-4- butansäure;
3'-Chlor-4'-fluor-γ-oxo-α-(3-phenylpropyl)-[1,1'-biphenyl]- 4-butansäure;
4'-Ethoxy-γ-oxo-α-(3-phenylpropyl)-[1,2'-biphenyl]-4-butansäure;
α-[2-Oxo-2-[4-(3-thienyl)phenyl]ethyl]-benzolpentansäure;
2',4'-Dichlor-γ-oxo-α-(3-phenylpropyl)-[1,1'-biphenyl]-4- butansäure;
4'-Formyl-γ-oxo-α-(3-phenylpropyl)-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
γ-Oxo-α-(3-phenylpropyl)-3',5'-bis(trifluormethyl)-[1,1'- biphenyl]-4-butansäure;
α-[2-Oxo-2-[4-(2-thienyl)phenyl]ethyl]-benzolpentansäure;
γ-Oxo-α-(3-phenylpropyl)-3'-bis(trifluormethyl)-[1,1'- biphenyl]-4-butansäure;
2'-Formyl-γ-oxo-α-(3-phenylpropyl)-[1,2'-biphenyl]-4-butansäure;
4-Hydroxy-γ-oxo-α-(3-phenylpropyl)-4'-propoxy-[1,1'- biphenyl]-4-butansäure;
γ-Oxo-4'-(pentyloxy)-α-(3-phenylpropyl)-[1,1'-biphenyl]-4- butansäure;
(S)-γ-Oxo-4'-(pentyloxy)-α-(3-phenylpropyl)-[1,1'- biphenyl]-4-butansäure;
(R)-γ-Oxo-4'-(pentyloxy)-α-(3-phenylpropyl)-[1,1'- biphenyl]-4-butansäure;
4'-(Hexyloxy)-γ-oxo-α-(3-phenylpropyl)-[1,1'-biphenyl]-4- butansäure;
4'-Butoxy-γ-oxo-α-(3-phenylpropyl)-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
γ-Oxo-4'-(3-phenylpropoxy)-α-(3-phenylpropyl)-[1,1'- biphenyl]-4-butansäure;
4'-(1-Methylethoxy)-γ-oxo-α-(3-phenylpropyl)-[1,1'- biphenyl]-4-butansäure;
4'-(Heptyloxy)-γ-oxo-α-(3-phenylpropyl)-[1,1'-biphenyl]-4- butansäure;
4'-(Cyclohexyl-methoxy)-γ-oxo-α-(3-phenylpropyl)-[1,1'- biphenyl]-4-butansäure;
4'-(2-Methyl-propoxy)-γ-oxo-α-(3-phenylpropyl)-[1,1'- biphenyl]-4-butansäure;
γ-Oxo-α-(3-phenylpropyl)-4'-(2-propenyloxy)-[1,1'- biphenyl]-4-butansäure;
4'-Chlor-α-heptyl-γ-oxo-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
4'-Chlor-α-decyl-γ-oxo-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
4'-Nitro-γ-oxo-α-(2-phenylethyl)-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
4'-Cyano-γ-oxo-α-(2-phenylethyl)-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
4'-Chlor-α-[2-(2-iodphenyl)ethyl]-γ-oxo-[1,1'-biphenyl]-4- butansäure;
4'-Chlor-α-[2-(3-iodphenyl)ethyl]-γ-oxo-[1,1'-biphenyl]-4- butansäure;
4'-Chlor-α-[2-(4-iodphenyl)ethyl]-γ-oxo-[1,1'-biphenyl]-4- butansäure;
4'-Chlor-α-[2-(3,-5-dimethoxyphenyl)ethyl]-γ-oxo-[1,1'- biphenyl]-4-butansäure;
4'-Chlor-γ-oxo-α-phenyl-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
4'-Chlor-γ-oxo-α-(phenylmethyl)-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
4'-Chlor-γ-oxo-α-(2-phenylethyl)-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
4'-Chlor-γ-oxo-α-[(trimethylsilyl)methyl]-[1,1'-biphenyl]- 4-butansäure;
4'-Brom-γ-oxo-α-(phenylpropyl)-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
γ-Oxo-α-(phenylpropyl)-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
4'-Amino-γ-oxo-α-(2-phenylethyl)-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
γ-Oxo-α-(2-phenylethyl)-4'-[[(phenylmethoxy)carbonyl]amino]-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
4'-[[(1,1-Dimethylethoxy)carbonyl]amino]-γ-oxo-α-(2- phenylethyl)-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
4'-(Acetylamino)-γ-oxo-α-(2-phenylethyl)-[1,1'-biphenyl]-4- butansäure;
γ-Oxo-4'-[(1-oxopentyl)amino]-α-(2-phenylethyl)-[1,1'- biphenyl]-4-butansäure;
4'-[(3,3-Dimethyl-1-oxobutyl)amino]-γ-oxo-α-(2-phenylethyl)-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
4'-Chlor-α-[2-[2-(methoxycarbonyl)phenyl]ethyl]-γ-oxo- [1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
α-[2-(2-Carboxyphenyl)ethyl]-4'-chlor-γ-oxo-[1,1'- biphenyl]-4-butansäure;
4'-Chlor-α-[2-[2-[(diethylamino)carbonyl]phenyl]ethyl]-γ- oxo-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
(S)-4'-Chlor-α-[2-[3-[(diethylamino)carbonyl]phenyl]ethyl]-γ-oxo-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
(R)-4'-Chlor-α-[2-[3-[(diethylamino)carbonyl]phenyl]ethyl]-γ-oxo-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
(1α,2β,5β)-2-[(4'-Chlor[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-5- [(phenylmethoxy)methyl]-cyclopentancarbonsäure;
(1α,2β,5β)-2-[(4'-Chlor[1,1'-biphenyl)-4-yl)carbonyl]-5- (phenoxymethyl)-cyclopentancarbonsäure;
(1α,2β,5β)-2-[(Benzoyloxy)-methyl]-5-[(4'-chlor[1,1'- biphenyl]-4-yl)carbonyl]-cyclopentancarbonsäure;
(1α,2β,3α)-1,2-Benzoldicarbonsäue-1-[[2-carboxy-[(4'- chlor[1,1 -biphenyl]-4-yl)carbonyl]-cyclopentyl]-methyl]-2- methylester;
(1α,2β,5β)-2-[(4'-Chlor[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-5-(2- thienylthio)methyl]-cyclopentancarbonsäure;
(1α,2β,5β)-2-[(Benzoylamino)mehyl]-5-[(4'-Chlor[1,1'- biphenyl]-4-yl)carbonyl]-cyclopentancarbonsäure;
(1α,2β,5β)-2-[(4'-Chlor[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-5- [[(2-methoxyethoxy)methoxy]methyl]-cyclopentancarbonsäure;
(1α,2β,5β)-2-[(4'-Chlor[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-5- [[(phenylmethyl)thio]methyl-cyclopentancarbonsäure;
(1α,2β,5β)-2-[(4'-Chlor[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-5- [(phenylthio)methyl]-cyclopentancarbonsäure;
(1α,2β,5β)-2-[(4'-Chlor[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-5- [(propylthio)methyl]-cyclopentancarbonsäure;
(1α,2β,5β)-2-[(2-Benzothiazolylthio)methyl]-5-[(4'-chlor- [1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-cyclopentancarbonsäure;
(1α,2β,3α)-2-[[[2-Carboxy-3-[(4'-chlor[1,1'-biphenyl)-4- yl)carbonyl]cyclopentyl]methyl]thio]-benzoesäure-1- methylester;
(1α,2β,5β)-2-[(4'-Chlor[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-5- [[[(phenylmethoxy)carbonyl]amino]methyl]-cyclopentancarbonsäure;
(1α,2β,3α)-2-Methyl-benzoesäure-[2-carboxy-3-[(4'-chlor- [1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]cyclopentyl]methylester;
(1α,2β,3α)-3-Methyl-benzoesäure-[2-carboxy-3-[(4'-chlor- [1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]cyclopentyl]methylester;
(1α,2β,3α)-4-Methyl-benzoesäure-[2-carboxy-3-[(4'-chlor- [1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]cyclopentyl]methylester;
(1α,2β,3α)-2-Methoxy-benzoesäure-[2-carboxy-3-[(4'-chlor- [1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]cyclopentyl]methylester;
(1α,2β,3α)-3-Methoxy-benzoesäure-[2-carboxy-3-[(4'-ohlor- [1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]cyclopentyl]methylester;
(1α,2β,3α)-4-Methoxy-benzoesäure-[2-carboxy-3-[(4'-chlor- [1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]cyclopentyl]methylester;
(1α,2β,5β)-2-[(2-Benzoxazolylthio)methyl]-5-[(4'-chlor- [1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]cyclopentancarbonsäure;
(1α,2β,5β)-2-[(4'-Chlor[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-5- [(1,3-dihydro-4-nitro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)methyl]cyclopentancarbonsäure;
(1α,2β,5β)-2-[(4'-Chlor[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-5- [(1,3-dihydro-5-nitro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)methyl]cyclopentancarbonsäure;
α-[2-(4'-Ethoxy[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-oxoethyl]-1,3- dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-butansäure;
α-(Acetylamino)-4'-chlor-γ-oxo-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
α-[2-(4'-Chlor[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-oxoethyl]-1,3- dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-hexansäure;
4'-Chlor-α-[[[3-(methoxycarbonyl)phenyl]thio]methyl]-γ-oxo- [1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
4'-Chlor-α-[[(2,6-(dimethylphenyl)thio]methyl]-γ-oxo- [1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
4'-Chlor-α-[[[4-fluor-2-(methoxycarbonyl)phenyl]thio]methyl]-γ-oxo-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
4'-Chlor-α-[[[3-[(diethylamino)carbonyl)phenyl]thio]methyl]-γ-oxo-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
4'-Chlor-α-[[[2-[(dimethylamino)carbonyl)phenyl]thio]methyl]-γ-oxo-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
4'-Chlor-α-[[[3-[(dimethylamino)carbonyl)phenyl]thio]methyl]-γ-oxo-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
(2-endo,3-exo)-3-[[4'-(Pentyloxy)[1,1'-biphenyl]-4-yl]carbonyl]-bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-carbonsäure;
5-[(4'-Chlor[1,1'-biphenyl]-4-yl]carbonyl]-1-cyclopenten-1- carbonsäure;
(1α,2β,5α)-2-[(4'-Chlor[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-5- [(phenylmethyl)thio]cyclopentancarbonsäure;
(1α,2β,5β)-2-[(4'-Chlor[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-5- [(phenylmethyl)thio]cyclopentancarbonsäure;
5-[[4'-(Pentyloxy)[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-1- cyclopenten-1-carbonsäure;
5-[[4'-(Hexyloxy)[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-1- cyclopenten-1-carbonsäure;
4'-Hydroxy-γ-oxo-α-[(phenylthio)methyl]-[1,1'-biphenyl]-4- butansäure;
α-[2-[2-[(Butylamino)carbonyl]phenyl]ethyl]-4'-chlor-γ-oxo- [1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
α-[2-(3-Carboxyphenyl)ethyl]-4'-chlor-γ-oxo-[1,1'- biphenyl]-4-butansäure;
4'-Chlor-α-[2-[3-[(diethylamino)carbonyl]phenyl]ethyl]-γ- oxo-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
α-[2-[3-[(Butylamino)carbonyl]phenyl]ethyl]-4'-chlor-γ-oxo- [1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
4'-Chlor-α-[2-[4-[(diethylamino)carbonyl]phenyl]ethyl]-γ- oxo-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
α-[2-[4-[(Butylamino)carbonyl]phenyl]ethyl]-4'-chlor-γ-oxo- [1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
α-[2-(4-Carboxyphenyl)ethyl]-4'-chlor-γ-oxo-[1,1'- biphenyl]-4-butansäure;
4'-Methoxy-γ-oxo-α-(2-phenylethyl)-[1,1'-biphenyl]-4- butansäure;
4'-Hydroxy-γ-oxo-α-(2-phenylethyl)-[1,1'-biphenyl]-4- butansäure;
4'-Ethoxy-γ-oxo-α-(2-phenylethyl)-[1,1'-biphenyl]-4- butansäure;
γ-Oxo-α-(2-phenylethyl)-4'-propoxy-[1,1'-biphenyl]-4- butansäure;
γ-Oxo-α-4'-(2-pentyloxy)-α-(2-phenylethyl)-[1,1'-biphenyl]- 4-butansäure;
4'-(Hexyloxy)-γ-oxo-α-(2-phenylethyl)-[1,1'-biphenyl]-4- butansäure;
4'-Butoxy-γ-oxo-α-(2-phenylethyl)-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
γ-Oxo-α-(2-phenylethyl)-4'-(phenylmethoxy)-[1,1'-biphenyl]- 4-butansäure;
α-[2-(3-Iodphenyl)ethyl]-γ-oxo-4'-(pentyloxy)-[1,1'- biphenyl]-4-butansäure;
α-[2-(3-Iodphenyl)ethyl]-γ-oxo-4'-(phenylmethoxy)-[1,1'- biphenyl]-4-butansäure;
α-[2-(3-[(Diethylamino)carbonyl]phenyl]ethyl]-γ-oxo-4'- (pentyloxy)-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
α-[2-(3-[(Diethylamino)carbonyl]phenyl]ethyl]-γ-oxo-4'- (phenylmethoxy)-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
(2S-trans)-3-[(4'-Chlor[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-1,2- pyrrolidindicarbonsäure-1-(phenylmethyl)-ester,
(2'R-trans)-3-[(4'-Chlor[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-1,2- pyrrolidindicarbonsäure-1-(phenylmethyl)-ester,
trans-3-[(4'-Chlor[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-1- [[(phenylmethyl)amino]carbonyl]-L-prolin;
trans-3-[(4'-Chlor[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-1-(1-oxo- 3-phenylpropyl)-L-prolin;
trans-3-[(4'-Chlor[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-1- (phenylacetyl)-L-prolin;
trans-3-[(4'-Chlor[1,1'-biphenyl]-4-yl)carbonyl]-1-(3,3- dimethyl-1-oxobutyl)-L-prolin;
4'-Chlor-α-heptyl-γ-oxo-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
4'-Chlor-α-decyl-γ-oxo-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
4'-Nitro-γ-oxo-α-(2-phenylethyl)-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
4'-Cyano-γ-oxo-α-(2-phenylethyl)-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
4'-Chlor-α-[2-(2-iodphenyl)ethyl]-γ-oxo-[1,1'-biphenyl]-4- butahsäure;
4'-Chlor-α-[2-(3-iodphenyl)ethyl]-γ-oxo-[1,1'-biphenyl]-4- butansäure;
4'-Chlor-α-[2-(4-iodphenyl)ethyl]-γ-oxo-[1,1'-biphenyl]-4- butansäure;
4'-Chlor-α-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-γ-oxo-[1,1'- biphenyl]-4-butansäure;
4'-Chlor-γ-oxo-α-phenyl-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
4'-Chlor-γ-oxo-α-(phenylmethyl)-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
4'-Chlor-γ-oxo-α-(2-phenylethyl)-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
4'-Chlor-γ-oxo-α-[(trimethylsilyl)methyl]-[1,1'-biphenyl]- 4-butansäure;
4'-Brom-γ-oxo-α-(3-phenylpropyl)-[1,1'-biphenyl]-4- butansäure;
γ-Oxo-α-(3-phenylpropyl)-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
4'-Amino-γ-oxo-α-(2-phenylethyl)-[1,1'-biphenyl]-4- butansäure;
γ-Oxo-α-(2-phenylethyl)-4'-[[(phenylmethoxy)carbonyl]amino]-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
4'-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-γ-oxo-α-(2- phenylethyl)-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
4'-(acetylamino)-γ-oxo-α-(2-phenylethyl)-[1,1'-biphenyl]-4- butansäure;
γ-Oxo-4'-[(1-oxopentyl)amino]-α-(2-phenylethyl)-[1,1'- biphenyl]-4-butansäure;
4'-[(3,3-Dimethyl-1-oxobutyl)amino]-γ-oxo-α-(2- phenylethyl)-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
4'-Chlor-α-[2-[2-methoxycarbonyl)phenyl]ethyl]-γ-oxo-[1,1'- biphenyl]-4-butansäure;
α-[2-(2-Carboxyphenyl)ethyl]-4'-chlor-γ-oxo-[1,1'- biphenyl]-4-butansäure;
4'-Chlor-α-[2-[2-[(diethylamino)carbonyl)phenyl]ethyl]-γoxo-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure;
(S)-4'-Chlor-α-[2-[3-[(diethylamino)carbonyl)phenyl]ethyl]-γ-oxo-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure und
(R)-4'-Chlor-α-[2-[3-[(diethylamino)carbonyl)phenyl]ethyl]-γ-oxo-[1,1'-biphenyl]-4-butansäure.
Fenbufen und mit Fenbufen verwandte Verbindungen können verwendet werden. Diese Verbindungen sind im US-Patent Nr. 3 781 701 und bei Child et al., J. Pharm. Sci., 1977; 66: 466-476 und Arzneim.-Forsch., 1980; 30(4A): 695-702 beschrieben. Bevorzugte Verbindungen der Fenbufenreihe, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, besitzen die Formel
worin R
bedeutet.
Zahlreiche Peptide sind bekannte Matrixmetalloproteinaseinhibitoren. Hierfür typische Peptide sind im US- Patent Nr. 5 300 501, 5 530 128, 5 455 258, 5 552 419, in der WO 95/13289 und WO 96/11209 beschrieben. Diese Verbindungen lassen sich durch die folgende Formel darstellen
worin jede der variablen Gruppen Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Alkenyl, Alkinyl, Carboxy und dergleichen umfassen kann. Bevorzugte Verbindungen in dieser Klasse, die im Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen die folgenden:
N-[2,3-Bis-acetylmercaptopropanoyl]-L-leucyl-L- phenylalanin-N-methylamid;
N-[2-Acetylmercapto-3-methoxycarbonylpropanoyl]-L-leucyl-L- phenylalanin-N-methylamid;
N-[2-Acetylmercapto-4-methoxycarbonylbutanoyl]-L-leucyl-L- phenylalanin-N-methylamid;
N-[2-Acetylmercapto-5-methoxycarbonylpentanoyl]-L-leucyl-L- phenylalanin-N-methylamid;
N-[2-Acetylmercapto-6-methoxycarbonylhexanoyl]-L-leucyl-L- phenylalanin-N-methylamid;
N-[2-Acetylmercapto-4-phthalimidobutanoyl]-L-leucyl-L- phenylalanin-N-methylamid;
N-[2-Acetylmercapto-4-phthalimidopentanoyl]-L-leucyl-L- phenylalanin-N-methylamid;
N-[2-Acetylmercapto-4-phthalimidohexanoyl]-L-leucyl-L- phenylalanin-N-methylamid;
N-[2,3-Bis-mercaptopropanoyl]-L-leucyl-L-phenylalanin-N- methylamid;
N-[2-Mercapto-3-methoxycarbonylpropanoyl]-L-leucyl-L- phenylalanin-N-methylamid;
N-[2-Mercapto-4-methoxycarbonylbutanoyl]-L-leucyl-L- phenylalanin-N-methylamid;
N-[2-Mercapto-4-methoxycarbonylpentanoyl]-L-leucyl-L- phenylalanin-N-methylamid;
N-[2-Mercapto-6-methoxycarbonylhexanoyl]-L-leucyl-L- phenylalanin-N-methylamid;
N-[2-Mercapto-4-phthalimidobutanoyl]-L-leucyl-phenylalanin-N-methylamid;
N-[2-Mercapto-5-phthalimidopentanoyl]-L-leucyl-L-phenylalanin-N-methylamid;
N-[2-Mercapto-6-phthalimidohexanoyl]-L-leucyl-L-phenylalanin-N-methylamid;
N-[2-Acetylmercapto-5-methoxycarbonylpentanoyl]-L-leucyl-L- phenyl-alanin-N-methylamid;
N-[2-Acetylmercapto-6-methoxycarbonylhexanoyl]-L-leucyl-L- phenyl-alanin-N-methylamid;
N-[2-Acetylmercapto-6-methoxycarbonylhexanoyl]-L-valiriyl-L- phenylalanin-N-methylamid;
N-[2-Acetylmercapto-6-methoxycarbonylhexanoyl]-L-leucyl-L- tryptophan-N-methylamid;
N-[2-Acetylmercapto-5-phthalimidopentanoyl]-L-leucyl-L- phenylalanin-N-methylamid;
N-[2-Acetylmercapto-5-phthalimidopentanoyl]-L-valinyl-L- phenylalanin-N-methylamid;
N-[2-Acetylmercapto-5-phthalimidopentanoyl]-L-leucyl-L- tryptophan-N-methylamid;
N-[2-Acetylmercapto-5-phthalimidopentanoyl]-L-leucyl-L-[β- (4-thiazolyl)]alanin-N-methylamid;
N-[2-Acetylmercapto-5-phthalimidopentanoyl]-L-leucyl-L-(β- (2-pyridyl)alanin-N-methylamid;
N-[2-Acetylmercapto-5-phthalimidopentanoyl]-L-leucyl-5- methyl-Lglutaminsäure-N-methylamid;
N-[2-Acetylmercapto-6-phthalimidohexanöyl]-L-leucyl-L- phenylalanin-N-methylamid;
N-[2-Acetylmercapto-2-(3-phthalimido)phenylacetyl]-L- leucyl-L-phenylalanin-N-methylamid;
N-[2-Mercapto-5-methoxycarbonylpentanoyl]-L-phenylalanin-N- methylamid;
N-[2-Mercapto-6-methoxycarbonylhexanoyl]-L-leucyl-L- phenylalanin-N-methylamid;
N-[2-Mercapto-6-methoxycarbonylhexanoyl]-L-leucyl-L- tryptophan-N-methylamid;
N-[2-Mercapto-5-phthalimidopentanoyl]-L-leucyl-L- phenylalanin-N-methylamid;
N-[2-Mercapto-5-phthalimidopentanoyl]-L-leucyl-L- tryptophan-N-methylamid;
N-[2-Mercapto-5-phthalimidopentanoyl]-L-leucyl-L-[β-(4- thiazolyl)]alanin-N-methylamid;
N-[2-Mercapto-5-phthalimidopentanoyl]-L-leucyl-L-(β-(2- pyridyl)alanin-N-methylamid;
N-[2-Mercapto-5-phthalimidopentanoyl]-L-leucyl-5-methyl-L- glutaminsäure-N-methylamid;
N-[2-Mercapto-6-phthalimidohexanoyl]-L-leucyl-L-phenylalanin-N-methylamid;
N-[N-Mercaptoacetyl)-L-leucyl]-L-phenylalanin-N-methylamid;
N-[N-Acetomercaptoacyl)-L-leucyl]-L-phenylalaninmethylamid;
(RS)-2-(Acetylthio)pentanoyl-L-leucyl-L-phenylalanin-N- methylamid;
(RS)-2-(Acetylthio)propanoyl-L-leucyl-L-phenylalanin-N- methylamid;
(RS)-2-(Acetylthio)-3-methylbutanoyl-L-leucyl-L-phenylalanin-N-methylamid;
(RS)-2-(Acetylthio)-2-phenylacetyl-L-leucyl-L-phenylalanin- N-methylamid;
(RS)-2-(Acetylthio)-3-phenylpropanoyl-L-leucyl-L-phenylalanin-N-methylamid;
(RS)-2-(Acetylthio)-4-phenylbutnoyl-L-leucyl-L-phenylalanin-N-methylamid;
N-(Acetylmercaptoacyl)-L-threonyl-L-phenylalaninmethylamid;
N-(Acetylmercaptoacyl)-L-leucyl-L-tryptophan-methylamid;
(RS)-2-Mercaptopentanoyl-L-leucyl-L-phenylalanin-N- methylamid;
(RS)-2-Mercaptopropanoyl-L-leucyl-L-phenylalanin-N- methylamid;
(RS)-2-Mercapto-3-methylbutanoyl-L-leucyl-L-phenylalanin-N- methylamid;
(RS)-2-Mercapto-2-phenylacetyl-L-leucyl-L-phenylalanin-N- methylamid;
(RS)-2-Mercapto-3-phenylpropanoyl-L-leucyl-L-phenylalanin- N-methylamid;
(RS)-2-Mercapto-4-phenylbutanoyl-L-leucyl-L-phenylalanin-N- methylamid;
N-[N-(Mercaptoacetyl)-L-threonyl]-L-phenylalanin-methylamid und
N-[N-(Mercaptoacetyl)-L-leucyl]-L-tryptophan-methylamid.
Weitere Matrixmetalloproteinase(MMP)inhibitoren, die zur Prophylaxe und Behandlung von Herzversagen und Ventrikeldilatation verwendet werden können, umfassen die folgenden:
[4-(N-Hydroxyamino)-2(R)-cyclohexylmethylsuccinyl]-L-β- cyclohexylalanin-N-(2-phenylethyl)amid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-β-Cyclohexylalanin-N-(2-phenylethyl)amid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-phenylpropylsuccinyl]-L-β-cyclohexylalanin-N-(2-phenylethyl)amid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-phenylpropylsuccinyl]-L-β-cyclohexylalanin-N-[2-(N,N-dimethylamino]ethyl)amid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-phenylpropylsuccinyl]-L-β-cyclohexylalanin-N-[2-(p-sulfonamidophenyl]ethyl)amid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-phenylpropylsuccinyl]-L-β-cyclohexylalanin-N-[2-(p-sulfonylphenyl]ethyl)amid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-phenylpropylsuccinyl]-L-β-cyclohexylalanin-N-[2-(2-pyridyl)ethyl]amid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-pentylsuccinyl]-L-β-cyclohexylalanin-N-(2-phenylethyl)amid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isoamylsuccinyl]-L-β-cyclohexylalanin-N-(2-phenylethyl)amid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-phenylbutylsuccinyl]-L-β-cyclohexylalanin-N-(2-phenylethyl)amid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-phenylpropylsuccinyl]-L-β-cyclohexylalanin-N-[3-(4-morpholinyl)propyl]amid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-phenylpropylsuccinyl]-L-β-cyclohexylalanin-N-[β-alanin]amid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-β-cyclohexylalanin-amid;
4-(N-Hydroxyamino)-2R-(3-phenylpropyl)succinyl]-L-β- cyclohexylalanin-amid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-(3-phenylbutyl)succinyl]-L-β-cyclohexylalanin-amid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-phenylethylsucclnyl]-L-leucin-N-(2- phenylethyl)amid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-phenylpropylsuccinyl]-L-leucin-N-(2- phenylethyl)amid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2(R)-isobutylsuccinyl]-L-tryptophanamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2(R)-isobutylsuccinyl]-L-valinamid;
[3-Phosphono-2R,S-phenylpropyl-1-oxopropyl]-L-β-cyclohexylalanin-N-(2-phenylethyl)amid-dimethylester;
[3-Phosphono-2R-phenylpropyl-1-oxopropyl]-L-β-cyclohexyl- alanin-N-(2-phenylethyl)amid;
[3-Phosphono-2S-phenylpropyl-1-oxopropyl]-L-β-cyclohexylalanin-β-alanin;
[3-Phosphono-2R-phenylpropyl-1-oxopropyl]-L-β-cyclohexylalanin;
[3-Phosphono-2S-phenylpropyl-1-oxopropyl]-L-β-cyclohexylalanin-β-alanin-methylester;
[3-Phosphono-2R,S-phenylpropyl-1-oxopropyl]-L-β-cyclohexylalanin-N-[4-(3-aminopropyl)morpholin]amid-bromsalz;
[3-Phosphono-2R,S-(4-methylphenyl)propyl-1-oxopropyl]-L-β- cyclohexylalanin-N-(2-phenylethyl)amid-diethylester;
[3-Phosphono-2R,S-(4-methylphenyl)propyl-1-oxopropyl]-L-β- cyclohexylalanin-N-(2-phenylethyl)-amid;
4-tert-Butoxy-2(R)-[3-(2-phenoxyethyl)succinyl]-L-β-cyclohexylalanin-N-(2-phenylethyl)-amid;
4-Hydroxy-2(R)-[3-(2-phenoxyethyl)succinyl]-L-β-cyclohexylalanin-N-(2-phenylethyl)-amid;
4-(N-Hydroxyamino)-2(R)-[3-(2-phenoxyethyl)succinyl]-L-β- cyclohexylalanin-N-(2-phenylethyl)-amid;
{4-Hydroxy-2(R)-[3-(4-pyridinium)propyl]succinyl}-L-β- cyclohexylalanin-N-(2-phenylethyl)-amid;
{4-(N-Hydroxyamino)-2(R)-[3-(4-pyridinium)propyl]succinyl}- L-β-cyclohexylalanin-N-(2-phenylethyl)-amid;
{4-(N-Hydroxyamino)-2(R)-[3-(N-methyl-4-pyridinium)propyl]succinyl}-L-β-cyclohexylalanin-N-(2-phenylethyl)-amid;
{4-Hydroxy-2-(R)-[3-(4-methylphenyl)propyl]succinyl}-L-β- cyclohexylalanin-N-[(2-morpholin-sulfonylamino)ethyl]-amid;
{4-(N-Hydroxyamino)-2-(R)-{3-(4-methylphenyl)propyl]succinyl}-L-β-cyclohexylalanin-N-[(2-morpholin-sulfonylamino)ethyl]-amid;
{4-(N-Hydroxyamino)-2-(R)-[3-(4-chlorphenyl)propyl]succinyl}-L-β-cyclohexylalanin-N-[(2-morpholin-sulfonylamino)ethyl]-amid;
{4-(N-Hydroxyamino)-2-(R)-[3-(4-methylphenyl)propyl]succinyl}-L-β-cyclohexylalanin-N-[(2-dimethylsulfonylamino)propyl]-amid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2(R)-[3-(4-chlorphenyl)propyl]succinyl]-L-[S-(methyl)penicillamin]-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2(R)-[3-(4-chlorphenyl)propyl]succinyl]-L-[S-(methyl)penicillamin]-amid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2(R)-[3-(4-chlorphenyl)propyl]succinyl]-L-penicillamin]-amid;
{4-(N-Hydroxyamino)-2(R)-[3-(4-chlorphenyl)propyl]succinyl}-L-[S-(methyl)penicillaminsulfon]-N-methylamid;
{4-(N-Hydroxyamino)-2(R)-[3-(4-chlorphenyl)propyl]succinyl}-L-[S-(methyl)penicillaminsulfoxid]-N-methylamid;
{4-(N-Hydroxyamino)-2(R)-[3-(4-chlorphenyl)propyl]succinyl}-L-penicillamin-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2(R)-3-(2-methylpropyl)succinyl]-L-[S- (methyl)penicillamin]-N-methylamid;
N&sup4;-Hydroxy-N¹-(1-(S)-carbamoyl-2,3-dimethylpropyl)-2-(R)-4- (chlorphenylpropyl)succinamid;
N&sup4;-Hydroxy-N¹-(1-(S)-carbamoyl-2,3-ciimethylpropyl)-2-(R)- (4-methylphenylpropyl)succinamid;
N&sup4;-Hydroxy-N¹-(1-(S)-carbamoyl-2,3-dimethylpropyl)-2-(R)- (4-methoxyphenylpropyl)succinamid;
N&sup4;-Hydroxy-N¹-(1-(S)-carbamoyl-2,3-dimethylpropyl)-2-(R)- (4-trifluormethylphenylpropyl)succinamid;
N&sup4;-Hydroxy-N¹-(1-(S)-carbamoyl-2,2-dimethylpropyl)-2-(R)- (4-chlormethylphenylpropyl)succinamid;
N-[N-(Mercaptoacetyl)-L-leucyl]-L-phenylalanin-methylamid;
N-(Acetomercaptoacyl)-L-leucyl-L-phenylalanin-methylamid;
(RS)-2-(Acetylthio)pentanoyl-L-leucyl-L-phenylalanin-N- methylamid;
(RS)-2-(Acetylthio)propanoyl-L-leucyl-L-phenylalanin-N- methylamid;
(RS)-2-(Acetylthio)-3-methylbutanoyl-L-leucyl-L-phenylalanin-N-methylamid;
(RS)-2-(Acetylthio)-2-phenylacetyl-L-leucyl-L-phenylalanin- N-methylamid;
(RS)-2-(Acetylthio)-3-phenylpropanoyl-L-leucyl-L-phenylalanin-N-methylamid;
(RS)-2-(Acetylthio)-4-phenylbutanoyl-L-leucyl-L-phenylalanin-N-methylamid;
N-(Acetylmercaptoacyl)-L-threonyl-L-phenylalanin-methylamid;
N-(Acetylmercaptoacyl)-L-leucyl-L-tryptophan-methylamid;
(RS)-2-Mercaptopentanoyl-L-leucyl-L-phenylalanin-N-methylamid;
(RS)-2-Mercaptopropanoyl-L-leucyl-L-phenylalanin-N-methylamid;
(RS)-2-Mercapto-3-methylbutanoyl-L-leucyl-L-phenylalanin-N- methylamici;
(RS)-2-Mercapto-2-phenylacetyl-L-leucyl-L-phenylalanin-N- methylamid;
(RS)-2-Mercapto-3-phenylpropanoyl-L-leucyl-L-phenylalanin- N-methylamid;
(RS)-2-Mercapto-4-phenylbutanoyl-L-leucyl-L-phenylalanin-N- methylamid;
N-[N-(Mercaptoacetyl)-L-threonyl]-L-phenylalanin-methylamid;
N-[N-(Mercaptoacetyl)-L-leucyl]-L-tryptophan-methylamid;
N-[2,3-bis-Acetylmercaptopropanoyl]-L-leucyl-L-phenylalanin-N-methylamid;
N-[2-Acetylmercapto-3-methoxycarbonylpropanoyl]-L-leucyl-L- phenylalanin-N-methylamid;
N-[2-Acetylmercapto-4-methoxycarbonylbutanoyl]-L-leucyl-L- phenylalanin-N-methylamid;
N-[2-Acetylmercapto-5-methoxycarbonylpentanoyl]-L-leucyl-L- phenylalanln-N-methylamid;
N-[2-Acetylmercapto-6-methoxycarbonylhexanoyl]-L-leucyl-L- phenylalanin-N-methylamid;
N-[2-Acetylmercapto-4-phthalimidobutanoyl]-L-leucyl-L- phenylalanin-N-methylamid;
N-[2-Acetylmercapto-5-phthalimidopentanoyl]-L-leucyl-L- phenylalanin-N-methylamid;
N-[2-Acetylmercapto-6-phthalimidohexanoyl]-L-leucyl-L- tryptophan-N-methylamid;
N-[2,3-bis-Mercaptopropanoyl]-L-leucyl-L-phenylalanin-N- methylamid;
N-[2-Mercapto-3-methoxycarbonylpropanoyl]-L-leucyl-L- phenylalanin-N-methylamid;
N-[2-Mercapto-4-methoxycarbonylbutanoyl]-L-leucyl-L-phenylalanin-N-methylamid;
N-[2-Mercapto-5-methoxycarbonylpentanoyl]-L-leucyl-L- phenylalanin-N-methylamid;
N-[2-Mercapto-6-methoxycarbonylhexanoyl]-L-leucyl-L-phenylalanin-N-methylamid;
N-[2-Mercapto-4-phthalimidobutanoyl]-L-leucyl-L-phenylalanin-N-methylamid;
N-[2-Mercapto-5-phthalimidopentanoyl]-L-leucyl-L-phenyl- alanin-N-methylamid;
N-[2-Mercapto-6-phthalimidohexanoyl]-L-leucyl-L-phenylalanin-N-methylamid;
N-[2-Acetylmercapto-5-methoxycarbonylpentanoyl]-L-leucyl-L- phenylalanin-N-methylamid;
N-[2-Acetylmercapto-6-methoxycarbonylhexanoyl]-L-leucyl-L- phenylalanin-N-methylamid;
N-[2-Acetylmercapto-6-methoxycarbonylhexanoyl]-L-valinyl-L- phenylalanin-N-methylamid;
N-[2-Acetylmercapto-6-methoxycarbonylhexanoyl]-L-leucyl-L- tryptophan-N-methylamid;
N-[2-Acetylmercapto-5-phthalimidopentanoyl]-L-leucyl-L- phenylalanin-N-methylamid;
N-[2-Acetylmercapto-5-phthalimidopentanoyl]-L-valinyl-L- phenylalanin-N-methylamid;
N-[2-Acetylmercapto-5-phthalimidopentanoyl]-L-leucyl-L- tryptophan-N-methylamid;
N-[2-Acetylmercapto-5-phthalimidopentanoyl]-L-leucyl-L-[β- (4-thiazolyl)]alanin-N-methylamid;
N-[2-Acetylmercapto-5-phthalimidopentanoyl]-L-leucyl-L-[β- (2-pyridyl)]alanin-N-methylamid;
N-[2-Acetylmercapto-5-phthalimidopentanoyl]-L-leucyl-L- glutaminsäure-N-methylamid;
N-[2-Acetylmercapto-6-phthalimidohexanoyl]-L-leucyl-L- phenylalanin-N-methylamid;
N-[2-Acetylmercapto-2-(3-phthalimido)phenylacetyl]-L- leucyl-L-phenylalanin-N-methylamid;
N-[2-Mercapto-5-methoxycarbonylpentanoyl]-L-leucyl-L- phenylalanin-N-methylamid;
N-[2-Mercapto-6-methoxycarbonylpentanoyl]-L-leucyl-L- phenylalanin-N-methylamid;
N-[2-Mercapto-6-methoxycarbonylpentanoyl]-L-leucyl-L- tryptophan-N-methylamid;
N-[2-Mercapto-5-phthalimidopentanoyl]-L-leucyl -L-phenylalanin-N-methylamid;
N-[2-Mercapto-5-phthalimidopentanoyl]-L-leucyl-L- tryptophan-N-methylamid;
N-[2-Mercapto-5-phthalimidopentanoyl]-L-leucyl-L-[β-(4- thiazolyl)]alanin-N-methylamid;
N-[2-Mercapto-5-phthalimidopentanoyl]-L-leucyl-L-[β-(2- pyridyl)]alanin-N-methylamid;
N-[2-Mercapto-5-phthalimidopentanoyl]-L-leucyl-5-methyl-L- glutamsäure-N-methylamid;
N-[2-Mercapto-6-phthalimidohexanoyl]-L-leucyl-L-phenyalanin-N-methylamid;
N-Hydroxy-2(R)-[[4-methoxybenzolsulfonyl]-(3-picolyl)amino]-3-methylbutanamid;
N-Hydroxy-2(R)-[[4-methoxybenzolsulfonyl]-(3-picolyl)amino]-2-cyclohexylacetamid;
N-Hydroxy-2(R)-[[4-methoxybenzolsulfonyl]-(benzyl)amino]-4- methylpentanamid;
N-Hydroxy-2(R)-[[4-methoxybenzolsulfonyl]-(benzyl)amino]-6- [(N,N-dimethylglycyl)amino]hexanamidhydrochlorid;
N-Hydroxy-2(R)-[[4-methoxybenzolsulfonyl]-(3-picolyl)amino]-3-methylbutanamid;
N-Hydroxy-2(R)-[[4-methoxybenzolsulfonyl]-(4-picolyl)amino]-2-cyclohexylacetamid;
N-Hydroxy-2(R)-[[4-methoxybenzolsulfonyl]-(4-picolyl)amino]-2-(2-tetrahydrofuranyl)acetamid;
N-Hydroxy-2(R)-[[4-methoxybenzolsulfonyl]-(3-picolyl)amino]-3-methylbutanamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsuccinyl]-N²-(S)- piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-benzylsuccinyl]-N²-(S)- piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyaniino)-2R-isobutyl-3S-methoxyphenylsuccinyl]- N²-(S)-piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methoxybenzylsuccinyl]- N²-(S)-piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylthiophenylsuccinyl]-N²-(S)-piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylthiobenzylsuccinyl]-N²-(S)-piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(methyl-thio-2-thienyl)succinyl]-N²-(S)-piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylacetat]-N²-(S)- piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylisopropionat]-N²- (S)-piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methyl-tert.-butanoat]- N²-(S)-piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylthioacetat]-N²- (S)-piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methyl-thioisopropanoat]-N²-(S)-piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methyl-(2-pyridyl)]-N²- (S)-piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-33-methyl-(3-pyridyl)]-N²- (S)-piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methyl-(4-pyridyl)]-N²- (S)-piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methyl-thio-tert.- butanoat]-N²-(S)-piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-hexyl-3S-methylsuccinyl]-N²-(S)- piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-hexyl-3S-benzylsuccinyl]-N²-(S)- piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-hexyl-3S-methoxyphenylsuccinyl]-N²- (S)-piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-hexyl-3S-methoxybenzylsuccinyl]-N²- (S)-piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-hexyl-3S-methylthiophenylsuccinyl]- N²-(S)-piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-hexyl-3S-methylthiobenzylsuccinyl]- N²-(S)-piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-hexyl-3S-(methylthio-2-thienyl)succinyl]-N²-(S)-piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-hexyl-3S-benzylsuccinyl]-N²-(S)- piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-hexyl-3S-methylacetat]-N²-(S)- piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-hexyl-3S-methylisopropanoat]-N²-(S)- piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-hexyl-3S-methyl-tert.-butanoat]-N²- (S)-piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-hexyl-3S-methylthioacetat]-N²-(S)- piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-hexyl-3S-methylthioisopropanaat]-N²- (S)-piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-hexyl-3S-methylthio-tert.-butanoat]- N²-(S)-piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-hexyl-3S-methyl-(2-pyridyl]-N²-(S)- piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-hexyl-3S-methyl-(3-pyridyl]-N²-(S)- piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-hexyl-3S-methyl-(4-pyridyl]-N²-(S)- piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-ethylphenyl-3S-methylsuccinyl]-N²- (S)-piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-ethylphenyl-3S-benzylsuccinyl]-N²- (S)-piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-ethylphenyl-3S-methoxyphenylsuccinyl]-N²-(S)-piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-ethylphenyl-3S-methoxybenzylsuccinyl]-N²-(S)-piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-ethylphenyl-3S-methylthiophenylsuccinyl]-N²-(S)-piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-ethylphenyl-3S-methylthiobenzylsuccinyl]-N²-(S)-piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-ethylphenyl-3S-(methylthio-2- thienyl)succinyl]-N²-(S)-piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-ethylphenyl-3S-benzylsuccinyl]-N²- (S)-piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-ethylphenyl-3S-methylacetat]-N²-(S)- piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-ethylphenyl-3S-methylisopropanoat]- N²-(S)-piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-ethylphenyl-3S-methyl-tert.- butanoat]-N²-(S)-piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-ethylphenyl-3S-methylthioacetat]-N²- (S)-piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-ethylphenyl-3S-methylthioisopropanoat]-N²- (S)-piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-ethylphenyl-3S-methylthio-tert.- butanoat]-N²-(S)-piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-octyl-3S-methylsuccinyl]-N²-(S)- piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-octyl-3-S-methylthiophenylsuccinyl]- N²-(S)-piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-octyl-3S-methylthiobenzylsuccinyl]- N²-(S)-piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-octyl-3S-(methylthio-2-thienyl)succinyl]-N¹-(S)-piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-octyl-3S-methylacetat]-N²-(S)- piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-octyl-3S-methylisopropionat]-N²-(S)- piperazinsäure-N-methylamids
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-octyl-3S-methyl-tert.-butanoat]-N²-(S)- (S)-piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-octyl-3S-methylthioacetat]-N²-(S)- piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-octyl-3S-methylthioisopropanoat]-N²- (S)-piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-octyl-3S-methylthio-tert.-butanoat]- N²-(S)-piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-octyl-3S-methyl-(2-pyridyl)]-N²-(S)- piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-octyl-3S-methyl-(3-pyridyl)]-N²-(S)- piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-octyl-3S-methyl-(4-pyridyl)]-N²-(S)- piperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsuccinyl]-N²-(S)- 4'(S/R)-benzylpiperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsuccinyl]-N²-(S)- 5'(S/R)-benzylpiperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsuccinyl]-N²-(S)- 6'(S/R)-benzylpiperazinsäure-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsuccinyl]-N²- (S)-[5',6']benzopiperazinsäure-N-methylamid;
N-[1(R)-Carboxy-ethyl]-α-(S)-isobutylglycin-(S)-N²- piperazinsäuremethylamid;
N-[1(R)-Carboxy-ethyl]-α-(S)-hexylglycin-(S)-N²-piperazinsäuremethylamid;
N-[1(R)-Carboxy-ethyl]-α-(S)-heptylglycin-(S)-N²-piperazinsäuremethylamid;
N-[1(R)-Carboxy-ethyl]-α-(S)-octylglycin-(S)-N²-piperazinsäuremethylamid;
N-[1(R)-Carboxy-ethyl]-α-(S)-ethylphenylglycin-(S)-N²- piperazinsäuremethylamid;
N-[1(R)-Carboxy-ethyl]-α-(S)-propylphenylglycin-(S)-N²- piperazinsäuremethylamid;
N-[1(R)-Carboxy-ethylthiobenzyl]-α-(S)-isobutylglycin-(S)- N²-piperazinsäuremethylamid;
N-[1(R)-Carboxy-ethylthiobenzyl]-α-(S)-hexylglycin-(S)-N²- piperäzirisäuremethylamid;
N-[1(R)-Carboxy-ethylthiobenzyl]-α-(S)-ethylphenylglycin- (S)-N²-piperazinsäuremethylamid;
N-[1(R)-Carboxy-ethylthiophenyl]-α-(S)-propylphenylglycin- (S)-N²-piperazinsäuremethylamid;
N-[1(R)-Carboxy-ethyloxybenzyl]-α-(S)-isobutylglycin-(S)- N²-piperazinsäuremethylamid;
N-[1(R)-Carboxy-ethyloxybenzyl]-α-(S)-hexylglycin-(S)-N²- piperazinsäuremethylamid;
N-[1(R)-Carboxy-ethyloxybenzyl]-α-(S)-ethylphenylglycin- (S)-N²-piperazinsäuremethylamid;
N-[1(R)-Carboxy-ethyloxyphenyl]-α-(S)-propylphenylglycin- (S)-N²-piperazinsäuremethylamid;
N-[1(R)-Carboxy-4-(p-toluolsulfonyl)butyl]-α-(S)- phenethylglycin-(S)-N²-piperazinsäuremethylamid;
N-[1(R)-Carboxyethyl]-α-[2-(4-phenylphenoxy)ethyl]-glycyl- (S)-N²-piperazinsäuremethylamid;
2-[2(R)-[2-[1,1'-Biphenyl)yl]ethyl]-4-butyl-4(S)-carboxy-1- oxobutyl]-3(S)-methylaminocarbonyl-hexahydropyridazin;
2-[2(R)-[2-[1,1'-Biphenyl)yl]ethyl]-4-methyl-4(S)-carboxy- 1-oxobutyl]-3(S)-methylaminocarbonyl-hexahydropyridazin;
2-[2(R)-[2-[1,1'-Biphenyl)yl]propyl]-4-butyl-4(S)-carboxy- 1-oxobutyl]-3(S)-methylaminocarbonyl-hexahydropyridazin;
2-[2(R)-[2-(4-Propylphenyl)ethyl]-4-butyl-4(S)-carboxy-1- oxobutyl]-3(S)-methylaminocarbonyl-hexahydropyridazin;
2-[2(R)-[2-(4-Butylphenyl)ethyl]-4-butyl-4(S)-carboxy-1- oxobutyl]-3(S)-methylaminocarbonyl-hexahydropyridazin;
2-[2(R)-[2-(4-tert.-Butylphenyl)ethyl]-4-butyl-4(S)- carboxy-1-oxobutyl]-3(S)-methylaminocarbonylhexahydropyridazin;
2-[2(R)-[2-[4-(4-Fluorphenyl)phenyl]ethyl]-4-butyl-4(S)- carboxy-1-oxobutyl]-3(S)-methylaminocarbonyl-hexahydropyridazin;
2-[2(R)-[2-[4-(4-Fluorphenyl)phenyl]ethyl]-4-methyl-4(S)- carboxy-1-oxobutyl]-3(S)-methylaminocarbonyl-hexahydropyridazin;
2-[2(R)-[2-n-Octyl-4-methyl-4(S)-carboxy-1-oxobutyl]-3(S)- methylaminocarbonyl-hexahydropyridazin;
2-[2(R)-[2-[(4-Thiazolyl)phenyl]ethyl]-4-butyl-4(S)- carboxy-1-oxobutyl]-3(S)-methylaminocarbonyl-hexahydropyridazin;
2-[2(R)-[2-[(4-Thiazolyl)phenyl]ethyl]-4-methyl-4(S)- carboxy-1-oxobutyl]-3(S)-methylaminocarbonyl-hexahydropyridazin;
2-[2(R)-[2-[(4-Thiazolyl)phenyl]ethyl]-4-[3-(phenylsulfonyl)propyl-4(S)-carboxy-1-oxobutyl]-3(S)-methylamino- carbonyl-hexahydropyridazin;
2-[2(R)-[2-[(4-Thiazolyl)phenyl]ethyl]-4-3-(phenylpropyl)- 4(S)-carboxy-1-oxobutyl]-3(S)-methylaminocarbonylhexahydropyridazin;
2-[2(R)-[2-[(4-Oxazolyl)phenyl]-ethyl]-4-butyl-4(S)-carboxy- 1-oxobutyl]-3(S)-methylaminocarbonyl-hexahydropyridazin;
2-[2(R)-[2-[(4-Oxazolyl)phenyl]ethyl]-4-methyl-4(S)- carboxy-1-oxobutyl]-3(S)-methylaminocarbonyl-hexahydropyridazin;
2-[2(R)-[2-[(4-Oxazolyl)phenyl]ethyl]-4-[3-(phenylsulfonyl)propyl-4(S)-carboxy-1-oxobutyl]-3(S)-methylaminocarbonyl-hexahydropyridazin;
2-[2(R)-[2-[(4-Oxazolyl)phenyl]ethyl]-4-(3-phenylpropyl)- 4(S)-carboxy-1-oxobutyl]-3(S)-methylaminocarbonylhexahydropyridazin;
2-[2(R)-[2-[(4-Dimethylamino)methylphenyl]ethyl]-4-butyl- 4(S)-carboxy-1-oxobutyl]-3(S)-methylaminocarbonylhexahydropyridazin;
2-[2(R)-[2-[(4-Dimethylamino)methylphenyl]ethyl]-4-methyl- 4(S)-carboxy-1-oxobutyl]-3(S)-methylaminocarbonylhexahydropyridazin;
2-[2(R)-[2-[4-(Dimethylamino)methylphenyl]ethyl]-4-[3- (phenylsulfonyl)propyl-4(S)-carboxy-1-oxobutyl]-3(S)- methylaminocarbonyl-hexahydropyridazin;
2-[2(R)-[2-[4-(Dimethylamino) methylphenyl]ethyl]-4-3- (phenylpropyl)-4(S)-carboxy-1-oxobutyl]-3(S)-methylaminocarbonyl-hexahydropyridazin;
2-[2(R)-[2-[(4-Imidazolyl)phenyll]ethyl]-4-butyl-4(5)- carboxy-1-oxobutyl]-3(S)-methylaminocarbonyl-hexahydropyridazin;
2-[2(R)-[2-[(4-Imidazolyl)phenyl]ethyl]-4-methyl-4(S)- carboxy-1-oxobutyl]-3(S)-methylaminocarbonyl-hexahydropyridazin;
2-[2(R)-[2-[(4-Imidazolyl)phenyl]ethyl]-4-[3-(phenylsulfonyl)propyl-4(S)-carboxy-1-oxobutyl]-3(S)-methylaminocarbonyl-hexahydropyridazin;
2-[2(R)-[2-[(4-Imidazolyl)phenyl]ethyl]-4-3-(phenylpropyl)- 4(S)-carboxy-1-oxobutyl]-3(S)-methylaminocarbonylhexahydropyridazin;
HS(CH&sub2;)&sub2;-(S-D-Leu)-Phe-NHMe;
HS(S)CHMeCH&sub2;-(S-D-Leu)-Phe-NHMe;
HS(S)CH(PhtNBu)CH&sub2;-(S-D-Leu)-Phe-NHMe;
HS(S)CH(PhtNEt)CH&sub2;-(S-D-Leu)-Phe-NHMe;
HS(1,2-Cyclopentyl)(S-D-Leu)-Phe-NHMe;
Me-S(NH)2-(CH&sub2;-DL-Leu)-Trp-NHBn;
n-Bu-S(NH)&sub2;-(CH&sub2;-DL-Leu)-Trp-NHBn;
n-Bu-S(NH)&sub2;-(CH&sub2;-DL-TyrOCH&sub3;)-Trp-NHBn;
Me-RS-SO(NH)-(CH&sub2;-L-Leu)-Phe-Ala-NH&sub2;;
n-Bu-RS-SO(NH)-(CH&sub2;-L-Leu)-Phe-Ala-NH&sub2;;
HO-NH-CO-CH&sub2;-CH-(CH&sub2;-CH(CH)&sub3;-CO-Nal-Pro-NH&sub2;;
HO-NH-CO-CH(CH&sub3;-CH(CH&sub2;)-CH(CH&sub3;)&sub2;)-CO-Nal-Ala-NH&sub2;;
worin Pal 3-Pyridylalanin ist;
HO-NH-CO-CH&sub2;-CH(CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;)-CONal-(CH&sub2;NH)-AlaNH&sub2;;
4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-[[(2-morpholin-4-ylethyl)amino]carbonyl]butyl]amino]-butansäure;
4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-[[(methylamino]carbonyl]butyl]amino]butansäure;
4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-[[(1H-imidazol-2-ylmethyl)amino]carbonyl]butyl]amino]-butansäure;
4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-[[(1H-tetrazol-5-ylmethyl)amino]carbonyl]butyl]amino]-butansäure;
4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-[[[(2-(phenyl)ethyl]amino]carbonyl]butyl]amino]-butansäure;
4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-[[(pyridin-3-ylmethyl)amino]carbonyl]butyl]amino]-butansäure;
4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-[[(2-methyl-2H-tetrazo-5-ylmethyl)amino]carbonyl]butyl]amino]-butansäure;
4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-[[(1,1-dioxo-tetrahydro-thiophen-3-yl)amino]carbonyl]butyl]amino]-butansäure;
4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-[[(4-sulfamoyl-benzyl)amino]carbonyl]butyl]amino]-butansäure;
4-(1,3-Dihydro-1,3-clioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-[[[1-((R)-phenyl-ethyl]amino)carbonyl]butyl]amino]-butansäure;
4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-[[(3-fluorbenzyl)amino]carbonyl]butyl]amino]-butansäure;
4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-[[(furan-2-ylmethyl)amino]carbonyl]butyl]amino]-butansäure;
4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5- ylmethyl)amino]carbonyl]butyl]amino]-butansäure;
4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-[[(1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-1- yl)amino]carbonyl]butyl]amino]-butansäure;
4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-[[(2,4-difluor-benzyl)amino]carbonyl]butyl]amino]-butansäure;
4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-[[(3-nitrobenzyl)amino]carbonyl]butyl]amino]-butansäure;
4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-[[(4-nitrobenzyl)amino]carbonyl]butyl]amino]-butansäure;
4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-[[(4-methansulfonylamino-benzyl)amino]carbonyl]butyl]amino]-butansäure;
4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-[[(3-methansulfonylamino-benzyl)amino]carbonyl]butyl]amino]-butansäure;
4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-[[(3,4-difluorbenzyl)amino]carbonyl]butyl]amino]-butansäure;
4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-[[(3-trifluormethyl-benzyl)amino]carbonyl]butyl]amino]-butansäure;
4-[2-(S)-[1-(R)-Carboxy-3-(1,3-dioxo-1,3-dihydrobenzo[f]isoindol-2-yl)-propylamino]-4-methylpentanoylamino-methyl)-benzoesäure;
4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-[[(2-hydroxy-1,1-bis-hydroxymethylethyl)amino]carbonyl]butyl]amino]-butansäure;
4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-[[(3,5-difluor-benzyl)amino]carbonyl]butyl]amino]-butansäure;
4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-[[benzylmethyl-amino]carbonyl]butyl]amino]-butansäure;
4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-[[(2-dimethylaminoethyl)-methyl-amino]carbonyl]butyl]amino]-butansäure;
4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-[[(1-azabicyclo[2.2.2]-oct-3(R)-amino]carbonyl]butyl]amino]-butansäure;
4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-[[(1-azabicyclo[2.2.2]-oct-3(S)-amino]carbonyl]butyl]amino]-butansäure;
4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-[[(3-(R)-4-(S)-5-(R)-6-tetrahydroxtetrahydra-pyran-2-(R)-ylmethyl)amino]carbonyl]butyl]amino]-butansäure;
4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-[[(N,N'-dimethyl-hydrahi zno)carbonyl]-butyl]amino]-butansäure;
4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-[[(methylmethoxy)amino]carbonyl]-butyl]amino]-butansäure;
4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-[[(dimethyl)amino]carbonyl]-butyl]amino]butansäure;
4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-[[(2-oxo-tetrahydro-thiophen-3-(R)-yl)amino]carbonyl]-butyl]amino]-butansäure;
4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-[[(2-oxo-tetrahydro-thiophen-3-(S)-yl)amino]carbonyl]-butyl]-amino]-butansäure;
4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-[[(3-(R)-acetylamino-4-(S)-5-(S)- dihydroxy-6-(R)-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2- yl)amino]carbonyl]-butyl]amino]-butansäure;
4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-[[[benzyl(2-hydroxyethyl)amino]carbonyl]butyl]amino]-butansäure;
4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-[3,4-dihydro-1H-isiochinolin-2-carbonyl]butyl]amino]-butansäure;
4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-[4-methylpiperazin-4-carbonyl]butyl]amino]-butansäure;
4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-[1-oxo-[1,4]thiazinan-4-carbonyl]butyl]amino]-butansäure;
4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-[morpholin-4-carbonyl]butyl]amino]butansäure;
4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-[4-(2,3-dihydroxy-propyl)-piperazin-1- carbonyl]butyl]amino]-butansäure;
4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-[3,4,5,6-tetrahydro-H-[2,3]bipyridinyl-1]carbonyl]butyl]amino]-butansäure;
4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-[[(1-methyl-8-oxo-1,7-diazacyclotridec-9- yl)amino]carbonyl]butyl]amino]-butansäure;
4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-[[methyl-1-methylpiperidin-4-yl)amino]carbonyl]butyl]amino]-butansäure;
4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-[[(4-hydroxy-1,1-dioxo-tetrahydrothiophen-3-yl)amino]carbonyl]butyl]amino]-butansäure;
4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-(4-ethoxycarbonylmethyl-piperazin-1- carbonyl)butyl]amino]-butansäure;
4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-[[(1,1,-dioxo-tetrahydro-thiophen-3-yl)methyl-amino]carbonyl]butyl]amino]-butansäure;
4-(1,3-Dihydro-1,3-dloxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-[2-(R)-(pyridin-3-yl)-pyrrolidincarbonyl]butyl]amino]-butansäure;
4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-[2-(S)-(pyridin-3-yl)-pyrrolidincarbonyl]butyl]amino]-butansäure;
4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-[3-oxo-2-(R)-phenyl-piperazin-1-carbonyl]butyl]amino]-butansäure;
4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-[3-oxo-2-(S)-phenyl-piperazin-1-carbonyl]butyl]amino]-butansäure;
4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-[(pyridin-3-carbonyl-hydrazino)carbonyl]butyl]amino]-butansäure;
4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-[[(benzolsulfonyl)amino]carbonyl]butyl]amino]-butansäure;
4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-[[(3-amiobenzyl)amino]carbonyl]butyl]amino]-butansäure;
4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-[[[4-(trifluor-methansulfonylamino)benzyl]amino]carbonyl]butyl]amino]-butansäure;
4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-[[[2-hydroxy-(R)-bicyclo[4.3.0]nona- 3,6(1)-dien]amino]carbonyl]butyl]amino]-butansäure;
4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-[[[2-hydroxy-(S)-bicyclo[4.3.0]nona- 3,6(1)-dlen]amino]carbonyl]butyl]amino]-butansäure;
4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-[[(N-methyl-pyrrolidin)-methyl-amino]carbonyl]butyl]amino]-butansäure;
4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-benz[f]isoindol-2-yl)-2-(R)- [[3-methyl-1-(S)-[(N-ethoxycarbonylmethyl-piperazin)-1- carbonyl]butyl]amino]-butansäure;
2-(R)-[1-(S)-(Benzylamino)carbonyl-3-methylbutylamino]-4- (5-brom-1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-butansäure;
2-(R)-[1-(S)-(Benzylamino)carbonyl-3-methylbutylamino]-4- (5-propoxy-1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-butansäure;
2-(R)-[1-(S)-(Benzylamino)carbonyl-3-methylbutylamino]-4- (5-nitro-1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-butansäure;
2-(R)-[1-(S)-(Benzylamino)carbonyl-3-methylbutylamino]-4- (5-amino-1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-butansäure;
2-(R)-[1-(S)-(Benzylamino)carbonyl-3-methylbutylamino]-4- (5-methyl-1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-butansäure;
2-(R)-[1-(S)-(Benzylamino)carbonyl-3-methylbutylamino]-4- (5-methoxy-1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-butansäure;
2-(R)-[1-(S)-(Benzylamino)carbonyl-3-methylbutylamino]-4- (5-benzyloxy-1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-butansäure;
2-(R)-[1-(S)-(Benzylamino)carbonyl-3-methylbutylamino]-4- (5-phenyl-1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-butansäure;
2-(R)-[1-(S)-(Benzylamino)carbonyl-3-methylbutylamino]-4- (1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-butansäure;
2-(R)-[1-(S)-(Benzylamino)carbonyl-3-methylbutylamino]-4- (5-methansulfonylamino-1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2- yl)-butansäure;
2-(R)-[1-(S)-(Benzylamino)carbonyl-3-methylbutylamino]-4- (5-benzolsulfonylamino-1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2- yl)-butansäure;
2-(R)-[1-(S)-(Benzylamino)carbonyl-3-methylbutylamino]-4- (5-hydroxy-1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-butansäure;
2-(R)-[[3-Methyl-1-(S)-[[(pyridin-3-ylmethyl)amino]carbonyl]butyl]amino]-4-(1,3,5,7-tetraoxo-3,5,6-tetrahydro- 1H-pyrolo[3.4-f]isoindol-2-yl)butansäure;
EtONHCONMe-CH&sub2;CH(iBu)-CO-L-Trp-NHEt;
EtCONOH-CH&sub2;CH(iBu)-CO-L-Trp-NHEt;
n-PrCONOEt-CH&sub2;CH(iBu)-CO-L-Trp-NHEt;
EtNHCONOMe-CH&sub2;CH(iBu)-CO-L-Trp-NHEt;
MeNHCONOH-CH&sub2;CH(iBu)-CO-L-Trp-NHEt;
EtONHCONMe-CH&sub2;CH(iBu)-CO-L-Ala(2-naphthyl)-NHEt;
EtCONOH-CH&sub2;CH(iBu)-CO-L-Ala(2-naphthyl)-NHEt;
n-PrCONOEt-CH&sub2;CH(iBu)-CO-L-Ala(2-naphthyl)-NHEt;
EtNHCONOMe-CH&sub2;CH(iBu)-CO-L-Ala(2-naphthyl)-NHEt;
MeNHCONOH-CH&sub2;CH(iBu)-CO-L-Ala(2-naphthyl)-NHEt;
HONHCONHCH&sub2;CH(iBu)-CO-L-TrpNHMe;
HONHCONHCH&sub2;CH&sub2;CH(iBu)-CO-L-TrpNHMe;
HONHCONHCH(iBu)-CO-L-TrpNHMe;
H&sub2;NCON(OH)CH(iBu)-CO-L-TrpNHMe;
N(OH)CH&sub2;CH(iBu)-CO-L-TrpNHMe;
H&sub2;NCON(OH)CH&sub2;CH&sub2;CH(iBu)-CO-L-TrpNHMe;
CH&sub3;CON(OH)CH(iBu)-CO-L-TrpNHMe;
CH&sub3;CON(OH)CH&sub2;CH(iBu)-CO-L-TrpNHMe;
CH&sub3;CON(OH)CH&sub2;CH&sub2;CH(iBu)-CO-L-TrpNHMe;
NHOHCOCH&sub2;CH(i-Bu)CO-L-Trp-NHMe;
N-{D,L-2-(Hydroxyaminocarbonyl)methyl-4-methylpentanoyl}-L- 3-(2'-naphthyl)alanyl-L-alanin-2-(amino)ethylamid;
N-{D,L-2-(Hydroxyaminocarbonyl)methyl-4-methylpentanoyl}-L- 3-amino-2-dimethylbutanoyl-L-alanin-2-(amino)ethylamid;
4(S)-[3-Hydroxyaminocarbonyl-2(R)-(2-methylpropyl)propanoyl]amino-1,2,3,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-on;
[4-(N-Hydroxyamino)-(2R)-isobutyl-3-methylsuccinyl]-L- phenylglycin-N-methylamid;
4(S)-[2(R)-[1(R)-Hydroxycarbamoyl-2-morpholinoethyl]-4- methylvaleryl]amino-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3- on;
(1R,4S)-4-[(2R)-Hydroxycarbamoyl-4-methylvaleryl]amino-3- oxo-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-1-carbonsäure;
3-[2-(N-Methylcarbamoyl)ethylsulfinyl]-5-methylhexanohydroxaminsäure;
N-[(2-Thenoylmercapto-3-methyl)-butanoyl]-homocysteinthiolacton;
N-[1(R)-Carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycin-(L)- leucin-N-phenylamid;
N-[1(R)-Carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycin-(L)- isoleucin-N-phenylamid;
N-[1(R)-Carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycin-(L)- alanin-N-phenylamid;
N-[1(R)-Carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycin-(L)- phenylalanin-N-phenylamid;
N-[1(R)-Carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycin-(L)- serine-O-benzylether-N-phenylamid;
N-[1(R)-Carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycin-(L)- tryptophan-N-phenylamid;
N-[1(R)-Carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycin-α(S)- (2-phenylethyl)glycin-N-phenylamid;
N-[1(R)-Carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycin-(L)- norleucin-N-phenylamid;
N-[1(R)-Carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycin-(L)- valin-N-phenylamid;
N-[1(R)-Carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycin-(L)- erin-N-phenylamidhydrochlorid;
N-[1(R)-Carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycin-(L)- asparagin-N-phenylamid;
N-[1(R)-Carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycin-(L)- threonin-N-phenylamid;
N-[1(R)-Carboxy-ethyl-α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycin-(L)- lysin-N-phenylamid;
N-[1(R)-Carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycin-(L)- glutamsäure-N-phenylamid;
N-[1(R)-Carboxy-ethyl]-α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycin-(L)- tyrosin-N-phenylamidhydrochlorid;
N-[1(R)-Carboxy-5-(1,3-dioxo-isoindolin-2-yl)pentyl]-α- (S)-(2-phenyl-ethyl)glycin-(L)-leucin-N-phenylamid;
N-[1(R)-Carboxy-5-(1-oxo-isoindolin-2-yl)pentyl]-α-(S)-(2- phenyl-ethyl)glycin-(S)-leucin-N-phenylamidhydrochlorid;
N-[1(R)-Carboxy-5-(1-oxo-isoindolin-2-yl)pentyl]-α-(3)-(2- phenyl-ethyl)glycin-(S)-arginin-N-phenylamid;
N-[1(R)-Carboxy-ethyl]-(α-(S)-(2-(3-hydroxyphenyl)-ethyl)glycin-(S)-leucin-N-phenylamidhydrochlorid;
N-[1(R)-Carboxy-ethyl]-(α-(S)-(2-(4-methylphenyl)-ethyl)glycin-(S)-leucin-N-phenylamidhydrochlorid;
N-[1(R)-Carboxy-ethyl]-(α-(S)-(2-(2'-thienyl)-ethyl)glycin-(L)-leucin-N-phenylamid;
N-[1(R)-Carboxy-ethyl]-(α-(S)-(2-(4-ethylphenyl)ethyl)glycin-(L)-leucin-N-phenylamid;
N-[1(R)-Carboxy-5-(1-oxo-isoindol-2-yl)pentyl]-(α-(S)-(2- (4-propylphenyl)ethyl)glycin-(L)-leucin-N-phenylamid;
N-[1(R)-Carboxy-ethyl]-(α-(S)-(2-(4-chlorphenyl)ethyl)glycin-(L)-leucin-N-phenylamid;
N-[1(R)-Carboxy-ethyl]-(α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycin-α- (S)-(2-cyclohexyl-ethyl)glycin-N-phenylamid;
N-[1(R)-Carboxy-ethyl]-(α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycin-α- (S)-(cyclohexyl)glycin-N-phenylamid;
N-[1(R)-Carboxy-ethyl]-(α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycin-α- (S)-(cyclohexylmethyl)glycin-N-phenylamid;
N-[1(R)-Carboxy-ethyl]-(α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycin-(L)-β- naphthylalanin-N-phenylamid;
N-[1(R)-Carboxy-ethyl]-(α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycin-(L)- α-naphthylalanin-N-phenylamid;
N-[1(R)-Carboxy-ethyl]-(α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycin-[(L)- glutaminsäure-α,L-bis-N-phenylamid;
N-[1(R)-Carboxy-ethyl]-(α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycin-(L)- leucin-N-cyclohexylamid;
N-[1(R)-Carboxy-ethyl]-(α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycin-α- (S)-(4-hydroxyphenyl-ethyl)glycin-N-phenylamid;
N-[1(R)-Carboxy-ethyl]-(α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycin-(L)- phenylglycin-N-phenylamid;
N-[1(R)-Carboxy-ethyl]-(α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycin-(L)- glutaminsäure-NL-benzylamid-Nα-phenylamid;
N-[1(R)-Carboxy-ethyl]-(α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycin-(L)- ornithin-N-phenylamid;
N-[1(R)-Carboxy-ethyl]-(α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycin-(L)- arginin-N-phenylamid;
N-[1(R)-Carboxy-ethyl]-(α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycin-α- (S)-(3-phenylpropyl)glycin-N-phenylamid;
N-[1(R)-Carboxy-ethyl]-(α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycin-α- (S)-n-octylglycin-N-phenylamid;
N-[1(R)-Carboxy-ethyl]-(α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycin-(L)- leucin-N-(4-carboxyphenyl)amid;
N-[1(R)-Carboxy-ethyl]-(α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycin-(L)- leucin-N-(4-trifluormethylphenyl)amid;
N-[1(R)-Carboxy-ethyl]-(α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycin-(L)- leucin-N-(3-pyridyl)amid;
N-[1(R)-Carboxy-ethyl]-(α-(S)-(2-phenyl-ethyl)glycin-(L)- leucin-N-(benzothiazol-2-yl)amid;
N-[1(R)-Carboxy-ethyl]-(α-(S)-(2-(4-n-propylphenyl-ethyl)glycin-(L)-leucin-N-phenylamid;
N-[1(R)-Carboxy-ethyl]-(α-(S)-(2-(4-n-propylphenyl-ethyl)glycin-(L)-arginin-N-phenylamid;
N-[1(R)-Carboxy-ethyl-(α-(S)-(2-(3,4-dimethylphenylethyl)glycin-(L)-leucin-N-phenylamid;
(2-(((4-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-butyl)hydroxyphosphinyl)methyl)-4-phenylbutanoyl)-L-leucin-N- phenylamid;
(2-(((4-(1,3-Dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-butyl)hydroxyphosphinyl)methyl)-4-phenylbutanoyl)-L-leucin-N- phenylamid;
(2-(((4-(1,3-Dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-butyl)(2- methyl)1-(1-oxopropoxy)propoxy)phosphinyl)methyl)-4- phenylbutanoyl)-L-leucin-N-phenylamid;
(2-((Hydroxy(methyl)phosphinyl)methyl)-4-phenylbutanoyl)-L- leucin-N-phenylamid;
[[Hydroxy[1(R)-[N-(N-acetyl-L-prolyl-L-alanyl)-amino]ethyl]-phosphinyl]-methyl]-4-phenyl-butanoyl-L-leucyl-N- phenylamid;
[Hydroxy-[N-(N-benzoyl-L-prolyl)aminobutyl]-phosphinyl]methyl]-4-phenyl-butanoyl-L-leucyl-N-phenylamid;
[Hydroxy-[2-Methylpropyloxycarbonyl-aminobutyl]-phosphinyl]-methyl]-4-phenyl-butanoyl-L-leucyl-N-phenylamid;
[Hydroxy-[1-Methylethylaminocarbonyl-aminobutyl]-phosphinyl]-methyl]-4-phenyl-butanoyl-L-leucyl-N-phenylamid;
N-(2-Thiomethyl-4-phenylbutanoyl)-(L)-leucinamid;
N-(2-Thiomethyl-4-phenyibutanoyl)-(L)-leucin-N-phenylamid;
N-(2-Thiomethyl-4-phenylbutanoyl)-(L)-leucin-N-benzylamid;
N-(2-Thiomethyl-4-phenylbutanoyl)-(L)-leucin-N-(2-phenylethyl)amid;
N-(2-Thiomethyl-4-phenylbutanoyl)-(L)-phenylalaninamid;
N-(2-Thiomethyl-4-phenylbutanoyl)-(L)-phenylalanin-N- phenylamid;
N-(2-Thiomethyl-4-phenylbutanoyl)-(L)-phenylalanin-N- benzylamid;
N-(2-Thiomethyl-4-phenylbutanoyl)-(L)-phenylalanin-(3- alanin;
2(R)-(2-(4-(1-n-Propyl)phenyl)ethyl)-1,5-pentandisäure-1- (L-leucin-N-phenylamid)amid;
2(R)-(2-(4-(1-n-Propyl)phenyl)ethyl)-1,5-pentandisäure-1- (2(S)-tert.-butyl)glycin-N-phenylamid)amid;
2(R)-(2-(4-(1-n-Propyl)phenyl)ethyl)-1,5-pentandisäure-1- (2(S)-tert.-butyl)glycin-N-(4-pyridylamid)amid;
2(R)-(2-(4-(1-n-Propyl)phenyl)ethyl)-1,5-pentandisäure-1- (L-arginin-N-methylamid)amid;
2(R)-(2-(4-(1-n-Propyl)phenyl)ethyl)-4-methyl-1,5-pentandisäure-1-(L-leucin-N-phenylamid)amid;
2(R)-(2-(4-(1-n-Propyl)phenyl)ethyl)-4-methyl-1,5-pentandisäure-1-(2(S)-tert.-butyl)glycin-N-phenylamid)amid;
2(R)-(2-(4-(1-n-Propyl)phenyl)ethyl)-4-methyl-1,5-pentandisäure-1-(2(S)-(4-thiazolmethyl)glycin-N-phenylamid)amid;
2(R)-(2-(4-(1-n-Propyl)phenyl)ethyl)-4-methyl-1,5-pentandisäure-1-(2(S)-(3-pyridylmethyl)glycin-N-phenylamid)amid;
2(R)-(2-(4-(1-n-Propyl)phenyl)ethyl)-4-methyl-1,5-pentandisäure-1-(L-leucin-N-(4-pyridyl)amid)amid;
2(R)-(2-(4-(1-n-Propyl)phenyl)ethyl)-4-methyl-1,5-pentandisäure-1-(2(S)-(2-pyridylmethyl)glycin-N-phenylamid)amid;
2(R)-(2-(4-(1-n-Propyl)phenyl)ethyl)-4-methyl-1,5-pentandisäure-1-(L-arginin-N-phenylamid)amid;
2(R)-(2-(4-(1-h-Propyl)phenyl)ethyl)-4-methyl-1,5-pentandisäure-1-(L-phenylalanin-N-4-pyridylamid)amid;
2(R)-(2-(4-(1-n-Propyl)phenyl)ethyl)-4-(4-(N-(2-oxoisoindolinyl))-butyl))-1,5-pentandisäure-1-(L-phenylamin-N- phenylamid)amid;
2(R)-(2-(4-(1-n-Propyl)phenyl)ethyl)-4-(4-(N-(2-oxoisoindolinyl))-but-2-enyl))-1,5-pentandisäure-1-(L-leucin-N- phenylamid)amid;
2(R)-(2-(4-(4-Fluorphenyl)phenyl)ethyl)-4-methyl-1,5- pentandisäure-1-(L-leucin-N-phenylamid)amid;
2(R)-(2-(4-(Phenyl)phenyl)ethyl)-4-methyl-1,5-pentandisäure-1-(L-leucin-N-phenylamid)amid;
2(R)-(2-(4-(4-Methoxyphenyl)phenyl)ethyl)-4-methyl-1,5- pentandisäure-1-(L-leucin-phenylamid)amid;
2(R)-(2-(4-(4-Methylphenyl)phenyl)ethyl)-4-methyl-1,5- pentandisäure-1-(L-leucin-phenylamid)amid;
2(R)-(2-(4-(4-Hydroxy-n-butyl)phenyl)ethyl)-4-methylpentandisäure-1-(S-leucin-phenylamid)amid;
2(R),4(S)-(2-(4-(3-Hydroxy-n-propyl)phenyl)ethyl)-4-methyl- 1,5-pentandisäure-1-(L-leucin-N-phenylamid)amid;
2(R)-(2-Phenylethyl)-4-methyl-1,5-pentandisäure-1-(L- leucin-N-phenylamid)amid;
2(R)-(2-(4-(1-n-Propyl)phenyl)ethyl)-1,5-pentandisäure-1- (L-leucin-N-ethylamid)amid;
2(R)-(2-(4-(1-n-Propyl)phenyl)ethyl)-1,5-pentandisäure-1- (L-leucin-N-isopropylamid)amid;
2(R)-(2-(4-(1-n-Propyl)phenyl)propyl)-1,5-pentandisäure-1- (2(S)-tert.-butylglycin-N-4-pyridyl)amid)amid;
2(R)-(2-(4-(1-n-Propyl)phenyl)propyl)-1,3-pentandisäure-1- (L-leucin-N-phenylamid)amid;
2(R)-(2-(4-(1-n-Propyl)phenyl)ethyl)-4-hexyl-1,5-pentandisäure-1-(L-leucin-N-phenylamid)amid;
2(R)-(2-(4-(1-n-Propyl)phenyl)ethyl)-4-butyl-1,5-pentandisäure-1-(L-leucin-N-phenylamid)amid;
2(R)-(2-(4-(1-n-Propyl)phenyl)ethyl)-4-(3-methylbenzyl)- 1,5-pentandisäure-1-(L-leucin-N-phenylamid)amid;
2(R)-(2-(4-(1-n-Propyl)phenyl)ethyl)-4-(2-benzimidazolyl)butyl)-1,5-pentandisäure-1-(L-leucin-N-phenylamid)amid;
2(R)-(2-(4-(1-n-Propyl)phenyl)ethyl)-4-(4-(2-benzthiazolyl)butyl)-1,5-pentandisäure-1-(L-leucin-N-phenylamid)amid;
2(R)-(2-(4-(1-n-Propyl)phenyl)ethyl)-4-(4-(2-benzoxazolyl)butyl)-1,5-pentandisäure-1-(L-leucin-N-phenylamid)amid;
2(R)-(2-(4-(1-n-Propyl)phenyl)ethyl)-4-carboxy-1,9-nonandisäure-1-(L-leucin-N-phenylamid)amid-9-piperidinamid;
2(R)-(2-(4-(1-n-Propyl)phenyl)ethyl)-4-carboxy-1,9-nonandisäure-1-(L-leucin-N-methylamid)amid-9-phenylamid;
2(R)-(2-(4-(1-n-Propyl)phenyl)ethyl)-4-carboxy-1,9-nonandisäure-1-(L-leucin-N-methylamid)amid-9-tert.-butylamid;
2(R)-(2-(4-(1-n-Propyl)phenyl)ethyl)-4-carboxy-1,9-nonandisäure-1-(L-leucin-N-methylamid)amid-9-benzylamid;
2(R)-(2-(4-(1-n-Propyl)phenyl)ethyl)-4-carboxy-1,9-nonandisäure-1-(L-leucin-N-methylamid)amid-9-morpholinamid;
2(R)-(2-(4-(1-n-Propyl)phenyl)ethyl)-4-carboxy-1,9-nonandisäure-1-(L-leucin-N-methylamid)amid-9-(1(R)phenylethyl)amid;
2(R)-(2-(4-(1-n-Propyl)phenyl)ethyl)-4-carboxy-1,9-nonandisäure-1-(L-leucin-N-methylamid)amid-9-(1(S)phenylethyl)amid;
2(R)-(2-(4-(1-n-Propyl)phenyl)ethyl)-4-carboxy-1,9-nonandisäure-1-(L-leucin-N-methylamid)amid-9-(N-methyl-N- phenyl) amid;
2(R)-(2-(4-(1-n-Propyl)phenyl)ethyl)-4-carboxy-1,9-nonandisäure-1-(L-leucin-N-methylamid)amid-9-(N'-methylpiperazin)amid-trifluoressigsäuresalz;
2(R)-(2-(4-(1-n-Propyl)phenyl)ethyl)-4-carboxy-1,9-nonandisäure-1-(L-leucin-N-methylamid)amid-9-(3-pyridyl)amid;
2(R)-(2-(4-(1-n-Propyl)phenyl)ethyl)-4-carboxy-1,9-nonandisäure-1-(L-leucin-N-methylamid)amid;
2(R)-(2-(4-(1-n-Propyl)phenyl)ethyl)-1,5-pentandisäure-1- ((R)-(S-p-methoxybenzyl)penicillamin-N-phenylamid)amid);
2(R)-(2-(4-(1-n-Propyl)phenyl)ethyl)-I,5-pentandisäure-1- ((R)-(S-p-methoxybenzyl)penicillaminsulfon-N-phenylamid)amid);
2-(2-(4-(1-n-Propyl)phenyl)ethyl)-4-(1-(4-(2-phthalimido))butyl)-1,5-pentandisäure-1-(L-leucin-N-methylamid(amid);
2(R)-(2-(4-(1-n-Propyl)phenyl)ethyl)-4-(4-benzoylamino-1- butyl)-1,5-pentandisäure-1-(L-leucin-N-methylamid)amid);
2(R)-(2-(4-(1-n-Propyl)phenyl)ethyl)-4-(4-pivaloylamino-1- butyl)-1,5-pentandisäure-1-(L-leucin-N-methylamid)amid);
2(R)-(2-(4-(1-n-Propyl)phenyl)ethyl)-4-(4-phenylsulfonylamino-1-butyl)-1,5-pentandisäure-1-(L-leucin-N-methylamid)amid);
2(R)-(2-(4-(1-n-Propyl)phenyl)ethyl)-4-(4-(N'-phenylureido)-1-butyl)-1,5-pentandisäure-1-(L-leucin-N-methylamid)amid);
2(R)-(2-(4-(1-n-Propyl)phenyl)ethyl)-4-(4-phenyloxycarbonylamino-1-butyl)-1,5-pentandisäure-1-(L-leucin-N- methylamid)amid);
2(R)-(2-(4-(1-n-Propyl)phenyl)ethyl)-4-(4-N'-benzyloxycarbonylamino-L-prolylamino)-1-butyl)-1,5-pentandisäure-1- (L-leucin-N-methylamid)amid);
2(R)-(2-(4-(1-n-Propyl)phenyl)ethyl)-4-(4-cyclopentylamino- 1-butyl)-1,5-pentandisäure-1-(L-leucin-N-methylamid)amid);
2(R)-(2-(4-(1-n-Propyl)phenyl)ethyl)-4-(4-(2- carboxybenzoylamino)-1-butyl)-1,5-pentandisäure-1-(L- leucin-N-methylamid)amid);
2(R)-(2-(4-(1-n-Propyl)phenyl)ethyl)-4-(4-cyano-1-butyl)- 1,5-pentandisäure-1-(L-leucin-N-methylamid)amid);
N-[1(R)-Carboxyethyl]-α-(S)-(9-amino-n-nonyl)]glycin-(L)- leucin-N-phenylamid;
N-[1(R)-Carboxyethyl]-α-(S)-(n-octyl)]glycin-(L)-leucin-N- phenylamid;
N-[1(R)-Carboxyethyl]-α-(S)-(n-octyl)]glycin-(L)-arginin- N-phenylamid;
N-[1(R)-Carboxyethyl]-α-(S)-(9-amino-n-nonyl)]glycin-(L)- arginin-N-phenylamid;
N-[1(R)-Carboxyethyl]-α-(S)-(n-decyl)]glycin-(L)-leucin-N- phenylamid;
1-(2-(4-Propylphenyl)ethyl)cyclopentan-1,3-dicarbonsäure-1- (L-leucin-N-phenylamid)amid;
1-(2-(4-Propylphenyl)ethyl)cyclohexan-1,3-dicarbonsäure-1- (L-leucin-N-phenylamid)amid;
N-[1(R)-Carboxyethyl]-α-(S)-2-(4-fluorbiphenyl)]glycyl- (S)-2-(tert.-butyl)glycin-N-phenylamid;
3S-[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]amino-1-methoxy- 3,4-dihydrocarbostyril;
3S-[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3-acetylthio-methylsuccinyl]amino-3,4-dihydrocarbostyril;
3S-[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsuccinyl]amino- 1-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril;
3S-[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]amino-1-methoxymethyl-3,4-dihydrocarbostyril;
1-Carboxymethyl-3S-[4-N-hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S- methylsuccinyl]amino-3,4-dihydrocarbostyril;
3S-[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]amino-1-methoxyethoxymethyl-3,4-dihydrocarbostyril;
3S-[4-(N-Hydroxyamino)-2R-heptylsuccinyl]amino-1-methoxy- 3,4-dihydrocarbostyril;
7-Chlor-3S-[4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]amino-1- methoxymethyl-3,4-dihydrocarbostyril;
3S-[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]amino-1-rnethoxyethyl-3,4-dihydrocarbostyril;
3S-[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]amino-1-rnethoxyethyl-6,7-methylendioxy-3,4-dihydrocarbostyril;
3S-[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]amino-1-rnethoxyethyl-6,7-methylendioxy-3,4-dihydrocarbostyril;
2-(R)-N-Hydroxy-2-[(4-methoxybenzolsulfonyl)(3-morpholin-4- yl-3-oxopropyl)amino]-3-methylbutyramid;
2-(R)-2-[(2-Benzylcarbamoylethyl)(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]-N-hydroxy-3-methylbutyramid;
2-(R)-N-Hydroxy-2-((4-methoxybenzolsulfonyl)(2-[(pyridin-3- ylmethyl)carbamoyl]ethyl]amino)-3-methylbutyramid;
2-(R)-N-Hydroxy-2-[(4-methoxybenzolsulfonyl)-[2-(methylpyridin-3-ylmethylcarbamoyl]ethyl]amino)-3-methylbutyramid;
4-(3-[1-(R)-1-Hydroxycarbamoyl-2-methylpropyl)-(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]propionyl)piperazin-1-carbonsäuretert.-butylester;
2-(R)-N-Hydroxy-2-[(4-methoxybenzolsulfonyl)-(3-oxo-3- piperazin-1-ylpropyl)amino)-3-methylbutyramidhydrochlorid;
2-(R)-2-[(Benzylcarbamoylethyl)(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]-N-hydroxy-3-methylbutyramid;
2-(R)-N-Hydroxy-2-[(4-methoxybenzolsulfonyl)-[(2-morpholin- 4-ylethylcarbamoyl)methyl]amino]-3-methylbutyramid;
2-(R)-N-Hydroxy-2-((4-methoxybenzolsulfonyl)-([(pyridin-3- ylmethyl)carbamoyl]methyl]amino)-3-methylbutyramid;
2-(R)-3,3,3-Trifluor-N-hydroxy-2-[(methoxybenzolsulfonyl)- (3-morpholin-4-yl-3-oxopropyl)amino]propionamid;
2-(R)-N-Hydroxy-2-((4-phenoxybenzolsulfonyl)-[2-methylpyridin-4-ylmethylcarbamoyl)ether]amino)-3-methylbutyramid;
4-[4-Methoxybenzolsulfonyl)(3-morpholin-4-yl-3-oxopropyl)amino]-1-methylpiperidin-4-carbonsäurehydroxyamid;
2-(R)-N-Hydroxy-2-((4-methoxybenzolsulfonyl)-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-oxopropyl]amino)-3-methylbutyramid;
2-(R)-2-[(2-Carboxyethyl)(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]-N- hydroxy-3-methylbutyramid;
[(2-Carboxyethyl)(3,4-dimethoxybenzol-sulfonyl)amino]-N- hydroxyacetamid;
2-(R)-2-[(2-Carbamoylethyl)(4-methoxybenzolsulfonyl)amino]- N-hydroxy-3-methylbutyramid;
2-(R),3-(R)-3,N-Dihydroxy-2-[(4-methoxybenzolsulfonyl)(3- oxo-3-piperidin-1-ylpropyl)amino]-butyramid;
2-(R)-N-Hydroxy-2-((4-methoxybenzolsulfonyl)-[3-(methylpyridin-3-ylmethylcarbamoyl)propyl]amino)-3-methylbutyramid;
2-(R)-N-Hydroxy-2-((4-methoxybenzolsulfonyl)-[2-(methylcarboxylmethylcarbamoyl)ethyl]amino)-3-methylbutyranxid;
2-(R)-N-Hydroxy-2-((4-methoxybenzolsulfonyl)-[(1-methylpiperidin-4-ylcarbamoyl)methyl]amino)-3-methylbutyramid;
2-(R)-N-Cyclohexyl-N-hydroxy-2-((4-methoxybenzolsulfonyl)- [3-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-oxopropyl]amino)-acetamid;
2-(R)-N-Hydroxy-2-[(methoxybenzolsulfonyl)(3-morpholin-4- yl-[3-oxopropyl)amino]-4-(morpholin-4-yl)butyramid;
[4-N-Benzyloxyamino)-2(R)-isobutylsuccinyl]-L-leucyl-L- alanin-ethylester;
[4-N-Benzyloxyamino)-2(R)-isobutylsuccinyl]-3(RS)-aminolaurolactam;
Na-[4-(N-Benzyloxyamino)-2(R)-isobutylsuccinyl]-Ne-(N- benzyloxycarbonylglycyl)-L-lysyl-L-alaninethylester;
[4-(N-Hydroxyamino)-2(RS)-isobutylsuccinyl]-L-leucylglycinethylester;
[4-(N-Hydroxyamino)-2(RS)-isobutylsuccinyl]-L-leucylglycinisopentylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2(RS)-isobutylsuccinyl]-L-valylglycinethylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2(RS)-isobutylsuccinyl]-L-leucylglycinethylamid;
Na-[4-(N-Hydroxyamino)-2(RS)-isobutylsuccinyl]-Ne-(tert.- butoxycarbonyl)-L-lysylglycin-ethylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2(RS)-isobutylsuccinyl]-O-methyl-L- tyrosinylglycin-ethylester;
[4-(N-Hydroxyamino)-2(RS)-isobutylsuccinyl]-O-methyl-L- tyrosinylglycin-ethylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2(RS)-isobutylsuccinyl]-L-leucyl-L- alaninethylester;
[4-(N-Hydroxyamino)-2(RS)-isobutylsuccinyl]-L-leucylglycinisopentylester;
[4-(N-Hydroxyamino)-2(RS)-propylsuccinyl]-L-leucylglycinethylester;
[4-(N-Hydroxyamino)-2(RS)-sek.-butylsuccinyl]-L-leucylglycin-ethylester;
[4-(N-Hydroxyamino)-2(RS)-isobutylsuccinyl]-L-leucyl-L- alanin;
[4-(N-Hydroxyamino)-2(RS)-isobutylsuccinyl]-L-leucylglycinmethylester;
[4-(N-Hydroxyamino)-2(RS)-isobutylsuccinyl]-L-leucylsarconsin-ethylester;
[4-(N-Hydroxyamino)-2(RS)-isobutylsuccinyl]-L-leucyl-L- prolin-ethylester;
[4-(N-Hydroxyamino)-2(RS)-isobutylsuccinyl]-L-leucin-L- alanin-isopropylester;
[4-(N-Hydroxyamino)-2(RS)-isobutylsuccinyl]-L-leucin-2- oxopropylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2(RS)-isobutylsuccinyl]-L-leucin-2- methoxyethylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2(RS)-isobutylsuccinyl]-L-leucin-2,2- dimethoxyethylamid;
Na-[4-(N-Hydroxyamino)-2(R)-isobutylsuccinyl]-Ne-glycyl-L- lysin-methylamid;
Na-[4-(N-Hydroxyamino)-2(R)-isobutylsuccinyl]-Ne-(4-carboxybenzoyl)-L-lysyl-L-alanin-ethylester;
Na-[4-(N-Hydroxyamino)-2(R)-isobutylsuccinyl]-Ne-(4-carboxybenzoyl)-L-lysyl-L-alin;
[4-(N-Hydroxyamino)-2(R)-isobutylsuccinyl]-3(RS)-aminooctahydro-2H-azonin-2-on;
[4-(N-Hydroxyamino)-3(S)-methyl-2(R)-isobutylsuccinyl]-L- leucylglycin-ethylester;
[(3-Aminophthalimido)methyl][(RS)-4-methyl-2-[[(S)3-methyl- 1-(methylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinsäure;
[(RS)-4-Methyl-2-[[(S)3-methyl-1-(methylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl](1,8-naphthalendicarboximidomethyl)phosphinsäure;
[(R oder S)-4-Methyl-2-[[(R oder S)-2-oxo-3-azacylcotridecyl]carbamoyl]pentyl](1,8-naphthalendicarboximidoniethyl)phosphinsäure;
N-[N-[(R oder S)-2[[[[[N-[1-(Benzyloxy)carbonyl]-L-prolyl]- L-leucyl]amino]methyl]hydroxyphosphinyl]methyl]-4-methylvaleryl]-L-leucyl]-L-alanin;
[[1,4-Dihydro-2-dioxo-3(2H)-chinazolinyl]-methyl][[(R oder S)-4-methyl-2-[[(R oder S)-2-oxo-3-azacylcotridecyl]carbamoyl]pentyl]-phosphinsäure;
N²-[(R)-Hydroxycarbamoylmethyl]-4-methylvaleryl]-N¹,3- dimethyl-L-valinamid;
N²-[2(R oder S)-[[[(5-Brom-2,3-dihydro-6-hydroxy)-1,3- dioxo-1H-benz[d,e]isochinol-2-yl)methyl]- [(hydroxy)phosphinyl]methyl]-4-methylvaleryl]-N',3- dimethyl-L-valinamid;
N²-[(R oder S)-[[(R)-(Amino)[(5-brom-2,3-dihydro-6-hydroxy- 1,3-dioxo-1H-benz[d,e]isochinol-2-yl)methyl]- (hydroxy)phosphinyl]methyl]-4-methylvaleryl]-N³,1-dimethyl- L-valinamidhydrobromid;
N²-[2(R oder S)-[(S)-(Hydroxycarbamoyl)ethyl-4-methylvaleryl]-N¹,3-dimethylvalinamid;
N²-[2(R)-[1(R oder S)-(Hydroxycarbamoyl)-2-phthalimidoethyl]-4-methylvaleryl]-N¹,3-dimethyl-L-valinamid;
N²-[2(R)-[1(R oder S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-(methoxycarbonyl)butyl]-4-methylvaleryl]-N¹,3-dimethyl-L-valinamid;
M²-[2(R)-[1(R oder S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenylbutyl-4- methylvaleryl]-N¹,3-dimethyl-L-valinamid;
N²-[2(R)-[1(R oder S)-(Hydroxycarbamoyl)-2-succinimidoethyl]-4-methylvaleryl]-N¹,3-dimethyl-L-valinamid;
N²-[2(R)-[1(R oder S)-(Hydroxycarbamoyl)-2-phthalimidoethyl]-4-methylvaleryl]-N¹,3-dimethyl-L-valinamid;
N²-[2(R)-[1(R oder S)-(Hydroxycarbamoyl)-2-phthalimidoethyl]-4-methylvaleryl]-tetrahydro-1,4-thiazin;
1-[2(R)-[1(R oder S)-(Hydroxycarbamoyl)-2-phthalimidoethyl]-4-methylvaleryl]-4-piperidinol;
1-[2(R)-[1(R oder S)-(Hydroxycarbamoyl)-2-(1,2-dimethyl- 3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin-4-yl)ethyl]-4-methylvaleryl]piperidin;
1-[2(R)-[1(R oder S)-(Hydroxycarbamoyl)-2-(3-methyl-2,5- dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]-4-methylvaleryl]tetrahydro- 1,4-thiazin;
Hexahydro-2-[2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2- phthalimidoethyl]-4-methylvaleryl]-N-methyl-3(S)-pyridazincarboxamid;
1-[2(R)-[1(R oder S)-(Hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl- 2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]-4-methylvaleryl]-4- piperidinol;
[4-(N-Hydroxyamino)-2(R oder S)-heptylsuccinyl]-L-leucyl-L- leucin-ethylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2(R oder S)-nonylsuccinyl]-L-leucyl-L- leucin-ethylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2(R oder S)-heptyl-3(S)-methylsuccinyl]-L-leucyl-L-leucin-ethylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2(R)-heptyl-3(R oder S)-(phthalimidomethyl)succinyl]-L-leucyl-L-leucin-ethylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2(RS)-nonylsuccinyl]-L-tert.-butylglycin-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2(RS)-heptylsuccinyl]-L-phenylalaninmethylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2(R)-heptyl-3(R oder S)-(phthalimidomethyl)succinyl]-L-tert.-butylglycin-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2(R)-heptyl-3(R oder S)-(3-phenylpropyl)succinyl]-L-leucyl-L-leucin-ethylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2(RS)-heptylsuccinyl]-L-leucinmethylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2(RS)-heptylsuccinyl]-L-leucinneopentylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2(RS)-heptylsuccinyl]-L-alanyl-L- leucin-ethylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2(RS)-heptylsuccinyl]-L-(Ne-phthaloyl)lysyl-L-leucin-ethylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2(RS)-undecylsuccinyl]-L-leucyl-L- leucin-ethylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2(RS)-heptylsuccinyl]-L-phenylalanyl-L- leucin-ethylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2(RS)-heptylsuccinyl]-L-nonalyl-L- leucin-ethylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2(RS)-heptylsuccinyl]-L-phenylalanyltert.-butylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2(RS)-heptylsuccinyl]-L-tert.-butylglycin-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2(RS)-heptylsuccinyl]-L-neopentylglycin-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2(RS)-heptylsuccinyl]-L-homophenylalanyl-L-leucin-ethylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2(RS)-heptylsuccinyl]-L-cyclohexylalanin-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2(RS)-heptylsuccinyl]-L-phenylalaninmethylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2(R)-heptylsuccinyl]-L-neopentylglycinmethylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2(R)-heptylsuccinyl]-(D oder L)-β,β- dimethylphenylalanin-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2(R)-heptylsuccinyl]-(D oder L)-threoβ-methylphenylalanin-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2(R)-heptylsuccinyl]-DL-erythro-β- methylphenylalanin-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2(R)-heptyl-3(R oder S)-[(3-methyl-2,5- dioxo-1-imidazolidinyl)methyl]succinyl]-L-leucyl-L-leucinethylamid;
N2-[3-Cyclobutyl-2(R oder S)-[(hydroxycarbamoyl)-methyl]propionyl]-N1,3-dimethyl-L-valinamid;
N2-[3-Cyclopropyl-2(R oder S)-[(hydroxycarbamoyl)-methyl]propionyl]-N1,3-dimethyl-L-valinamid;
N2-[3-Cyclopentyl-2(R oder S)-[(hydroxycarbamoyl)-methyl]propionyl]-N1,3-dimethyl-L-valinamid;
N2-[3-Cyclopropyl-2(R)-[1(R oder S)-[(hydroxy-carbamoyl)-2- (3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-N1,3-dimethyl-L-valinamid;
N2-[3-Cyclopropyl-2(R)-[1(R oder S)-[(hydroxy-carbamoyl)-4- phenylbutyl)]propionyl]-N1,3-dimethyl-L-valinamid;
N2-[3-Cyclobutyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxy-carbamoyl)-4- phenylbutyl)]propionyl]-N1,3-dimethyl-L-valinamid;
N2-[3-Cyclopentyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxy-carbamoyl)-4- phenylbutyl)]propionyl]-N1,3-dimethyl-L-valinamid;
1-[3-Cyclopropyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxy-carbamoyl)-2- (3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-piperidin;
1-[3-Cyclopropyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxy-carbamoyl)-2- (3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-4-piperidinol;
1-[3-Cyclobutyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxy-carbamoyl)-2- (3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-piperidin;
1-[3-Cyclobutyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxy-carbamoyl)-2- (3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imdazolidinyl)ethyl]propionyl]-4-piperidinol;
1-[3-Cyclopentyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxy-carbamoyl)-2- (3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-4-piperidinol;
1-[3-Cyclopentyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxy-carbamoyl)-2- (3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl)-piperidin;
3-[3-Cyclobutyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2- (3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-3-azabicyclo[3.2.2]nonan;
3-[3-Cyclopropyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2- (3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-3-azabicyclo[3.2.2]nonan;
3-[3-Cyclopentyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2- (3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-3-azabicyclo[3.2.2]nonan;
1-[3-Cyclohexyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2- (3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-piperidin;
4-[3-Cyclopentyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2- (3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-tetrahydro-1,4-thiazin;
4-[3-Cyclopentyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2- (3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-tetrahydro-1,4-thiazin-S,S-dioxid;
4-[3-Cyclobutyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2- (3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-tetrahydro-1,4-thiazin;
3-[3-Cyclopentyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2- (3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-5,5-dimethyl-N-propyl-[4(R)-thiazolidincarboxamid;
4-[3-Cyclopentyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2- (3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-morpholin;
3-[3-Cyclopentyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2- (3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-N,5,5-trimethyl-[4(R)-thiazolidincarboxamid;
4-[3-Cyclobutyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2- (3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-4-phenylpiperazin;
4-[3-Cyclobutyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2- (3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-morpholin;
1-[3-Cyclobutyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2- (3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-pyrrolidin;
8-[3-Cyclobutyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2- (3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan;
1-[3-Cyclobutyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2- (3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-4-methoxypiperidin;
1-[3-Cyclobutyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2- (3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]octahdroazocin;
1-[3-Cyclobutyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2- (3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-3-oxazolidinyl)ethyl]propionyl]piperidin;
1-[3-Cyclobutyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2- (3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]hexahydroazepin;
1-[3-Cyclobutyl-2(R)-[2-(hexahydro-1,3-dioxo-pyrazolo[1,2- a][1,2,4]triazol-2-yl)-1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)ethyl]propionyl]piperidin;
1-[3-Cyclobutyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2- phthalimidoethyl]propionyl]piperidin;
2-[2(R)-[1(R oder S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenylbutyl]nonanoyl]-hexahydro-N-methyl-3(S)-pyridazincarboxamid;
N-Cyclohexyl-hexahydro-2-[2(R)-[1(RS)-(hydroxycarbamoyl)-4- phenylbutyl]nonanoyl]-3(S)-pyridazincarboxamid;
Hexahydro-2-[2(R)-[1(RS)-(hydroxycarbamoyl)-4-phenylbutyl]nonanoyl]-N-(2.2.6.6-tetramethyl-4-piperidinyl)-3(S)- pyridazincarboxamid;
1-[2(R)-[1(R oder S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenylbutyl]nonanoyl]-piperidin;
N2-[2(R)-[1(RS)-(Hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5- dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]nonanoyl]-N1-methyl-L- prolinamid;
1-2(R)-[1(R oder S)-(Hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl- 2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]nonanoyl]piperidin;
Hexahydro-2-[2(R)-1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4- trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]nonanoyl]-N- methyl-3(S)-pyridazin-carboxamid;
Hexahydro-2-[2(R- oder S)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-3- phenylpropyl]undecanoyl]-N-methyl-3(S)-pyridazincarboxamid;
Hexahydro-2-[2(R- oder S)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-3- phenylpropyl]undecanoyl]-N-methoxy-N-methyl-3(S)-pyridazincarboxamid;
Hexahydro-2-[2(R- oder S)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-3- phenylpropyl]undecanoyl]-N-(1,2,2,6,6-pentamethyl-4- piperidinyl)-3(S)-pyridazin-carboxamid;
Hexahydro-2-[2(R- oder S)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)ethyl]undecanoyl]-N-methyl-3(S)-pyridazin-carboxamid;
Hexahydro-2-[2(R- oder S)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-3- phenylpropyl]nonanoyl]-N-methyl-3(S)-pyridazin-carboxamid;
Hexahydro-2-[2(R- oder S)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)ethyl]nonanoyl]-N-methyl-3(S)-pyridazin-carboxamid;
1-[2(R- oder S)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)ethyl]undecanoyl]piperidin;
1-[2(R- oder S)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-3-phenylpropyl]undecanoyl]-piperidin;
Hexahydro-2-[2(R oder S)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-3- phenylpropyl]undecanoyl]-N-(2,2,6,6-tetramethyl-4- piperidinyl)-3(S)-pyridazincarboxamid;
Hexahydro-2-[2(R oder S)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-ethyl]undecanoyl]-N-(2,2,6,6-tetramethyl-4-piperidinyl)-3(S)- pyridazincarboxamid;
1-[2(R oder S)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenylbutyl]undecanoyl]-piperidin;
4-[2(R oder S)-[1(S)-(Hydroxycarbamoyl)-4-phenylbutyl]undecanoyl]-morpholin;
1-(Benzyloxycarbonyl)-hexahydro-2-[2(R)-[(R oder S)- (hydroxycarbamoyl)-4-phenylbutyl]nonanoyl]-N-(α(S)- methylbenzyl-3(S)-pyridazincarboxamid;
N-[(2R)-2-[2'-(Hydroxyamino)-2'-(oxo)ethyl]-5-(carboxy)pentanoyl]-L-phenylalanin-N-methylamid;
N-[(2R)-2-[2'-(Hydroxyamino)-2'-(oxo)ethyl]-6-(phenyl- methoxy)hexanoyl]-L-phenylalanin-N-methylamid;
N-[(2R)-2-[2'-(Hydroxyamino)-2'-(oxo)ethyl-6-(propylamino)-6-(oxo)hexanoyl]-L-phenylalanin-N-methylamid;
N-[(2R)-2-[2'-(Hydroxyamino)-2'-(oxo)ethyl]-(6RS)-6- (hydroxy)-heptanoyl]-L-phenylalanin-N-methylamid;
(2S)-N-2-[(2'R)-2'-[2"-(Hydroxyamino)-2"-(oxo)ethyl]-6'- (hydroxy)hexanoyl]amino-3,3-dimethylbutansäure-N- methylamid;
(2S)-N-2-[(2'R)-2'-[2"-(Hydroxyamino)-2"-(oxo)ethyl]-6'- (phenylmethoxy)hexanoyl]amino-3,3-dimethylbutansäure-N- methylamid;
(2S)-N-2-[(2'R)-2'-[2"-(Hydroxyamino)-2"-(oxo)ethyl]-6'- (4'-oxobutylamino)hexanoyl]-L-phenylalanin-N-methylamid;
(2S)-N-2-[(2'R)-2'-[2"-(Hydroxyamino)-2"-(oxo)ethyl]-6'- (oxo)-6'-(propylamino)hexanoyl]amino-3,3-dimethylbutansäure-N-methylamid;
N-[(2R)-2-[(1'S)-1'-(Methyl)-2'-(hydroxyamino)-2'- (oxo)ethyl]-6-(phenylmethoxy)hexanoyl]-L-phenylalanin-N- methylamid;
N-[(2R)-2-[(1'S)-1'-(Methyl)-2'-(hydroxyamino)-2'- (oxo)ethyl]-6-(oxo)-6-(propylamino)hexanoyl]-L-phenylalanin-N-methylamid;
(2S)-N-2-[(2'R)-(1"R)-1"-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2Hisoindol-2-yl)methyl-2"-(hydroxyamino)-2"-(oxo)ethyl]-6'- (phenylmethoxy)hexanoyl]amino-3,3-dimethylbutan-N-methylamid;
N-(2R)-2-[(2'-(Hydroxyamino)-2'-(oxo)ethyl]-6-(oxo)-6- (propylamino)hexanoyl]-L-phenylalanin-N-2-phenylethylamid;
(2S)-N-2-[(2'R)-2'-[(1"S)-1"-(Methyl)-2"-(hydroxyamino)-2"- (oxo)ethyl]-6-(phenylmethoxy)hexanoyl]amino-3,3-dimethylbutansäure-N-2-phenylethylamid;
(2S)-N-2-[(2'R)-2'-[(1"S)-1"-(Methyl)-2"-(hydroxyamino)-2"- (oxo)ethyl]-6'(oxo)-6'-(propylamino)hexanoyllamino-3,3- dimethylbutansäure-N-2-phenylethylamid;
(2S)-N-2-[(2'R)-2'-[(1"S)-1"-(Methyl)-2"-(hydroxyamino)-2"- (oxo)ethyl]-6'(oxo)-6'-(propylamino)hexanoyl]amino-3,3- dimethylbutansäure-N-2-(4'-sulfamoyl)phenylethylamid;
(2S)-N-[(2'R)-2'-[(2"-Hydroxyamino)-2"-(oxo)ethyl]-6'(oxo)- 6'-(phenylmethoxy)hexanoyl]amino-3-cyclohexylpropionsäure- N-2-(4'-sulfamoyl)phenylethylamid;
N-[2R)-2-[2'-(Hydroxyamino)-2'-(oxo)ethyl]-6'-(phenylmethoxy)hexanoyl]-L-(3,5-dimethyl)phenylalanin-N-2-(4'- sulfamoyl)phenylethylamid;
(2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[(2"-Hydroxyamino)-2"-(oxo)ethyl]-6'- [(4-methoxy)phenoxy]hexanoyl]amino-3,3-dimethylbutansäure- N-2-(4'-sulfamoyl)phenylethylamid;
(2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[(2"-Hydroxyamino)-2"-(oxo)ethyl]-6'- [(4-methyl)phenoxy]hexanoyl]amino-3,3-dimethylbutansäure-N- 2-(4'-sulfamoyl)phenylethylamid;
(2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[(2"-Hydroxyamino)-2"-(oxo)ethyl]-6'- [(1-oxo)butylamino]hexanoyl]amino-3-cyclopropionsäure-N-2- (4'-sulfamoyl)phenylethylamid;
(2S)-N-2-[(2'R)-2'-[(1"S)-1"-(Methyl)-2"-(hydroxyamino)-2"- (oxo)ethyl]-6-(phenylmethoxy)hexanoyl]amino-3,3- dimethylbutansäure-N-methylamid;
(2S)-N-2-[(2'R)-2'-[(1"S)-1"-(Methylpropyl)-2"-(hydroxyamino)-2"-(oxo)ethyl]-6-(phenylmethoxy)hexanoyl]amino-3,3- dimethylbutansäure-N-methylamid;
N-[(2R)-2-[2'-(Hydroxyamino)-2'-(oxo)ethyl]-6-(phenoxy)hexanoyl]-L-phenylalanin-N-methylamid;
N-[(2R)-2-[2'-(Hydroxyamino)-2'-(oxo)ethyl]-7-(phenoxy)heptanoyl]-L-phenylalanin-N-methylamid;
(2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2"-(Hydroxyamino)-2"-(oxo)ethyl]-6'- (phenylmethoxy)hexanoyl]amino-3,3-dimethylbutansäure-N-2- phenylethylamid;
(2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2"-(Hydroxyamino)-2"-(oxo)ethyl]-6'- (phenylmethoxy)hexanoyl]amino-3,3-dimethylbutansäure-N-2- (4'-sulfamoyl)phenylethylamid;
N-[(2R)-2-[2'-(Hydroxyamino)-2'-(oxo)ethyl]-5-(phenylmethoxy)pentanoyl]-L-phenylalanin-N-methylamid;
N-[(2R)-2-[2'-(Hydroxyamino)-2'-(oxo)ethyl]-7-(phenylmethoxy)heptanoyl]-L-phenylalanin-N-methylamid;
N-[(2R)-2-[2'-(Hydroxyamino)-2'-(oxo)ethyl]-6-(phenyloxy)hexanoyl]-L-phenylalanin-N-methylamid;
N-[(2R)-2-[2'-(Hydroxyamino)-2'-(oxo)ethyl]-7-(phenyloxy)heptanoyl]-L-phenylalanin-N-methylamid;
(2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2"-(Hydroxyamino)-2"-(oxo)ethyl]-6'- [(2-phenethylamino)-6'-(oxo)hexanoyl]amino-3,3-dimethylbutansäure-N-methylamid;
(2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2"-(Hydroxyamino)-2"-(oxo)ethyl]-6'- [(4-methylphenoxy) hexanoyl]amino-3,3-dimethylbutansäure-N- methylamid;
(2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2"-(Hydroxyamino)-2"-(oxo)ethyl]-6'- [(4-chlorphenoxy)hexanoyl]amino-3,3-dimethylbutansäure-N- methylamid;
(2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2"-(Hydroxyamino)-2"-(oxo)ethyl]-6'- [(3-methylphenoxy)hexanoyl]amino-3,3-dimethylbutansäure-N- methylamid;
(2S)-N-2'-[(2'R)-2'-(Carboxymethyl]-6'-(3-methylphenoxy}- hexanoyl]amino-3,3-dimethylbutansäure-N-methylamid;
N-[(2R)-2-[2'-(Hydroxyamino)-2'-(oxo)ethyl]-5-(carboxy)pentanoyl]-L-phenylalanin-N-methylamid;
N-[(2R)-2-[2'-(Hydroxyamino)-2'-(oxo)ethyl]-6-(phenylmethoxy)hexanoyl]-L-phenylalanin-N-methylamid;
N-[(2R)-2-[2'-(Hydroxyamino)-2'-(oxo)ethyl]-6-(propylamino)-6-(oxo)hexanoyl]-L-phenylalanin-N-methylamid;
N-[(2R)-2-[2'-(Hydroxyamino)-2'-(oxo)ethyl]-(6RS)-6- (hydroxy)heptanoyl]-L-phenylalanin-N-methylamid;
(2S)-N-2-[(2'R)-2'-[2"-(Hydroxyamino)-2"-(oxo)ethyl]-6'- (hydroxy)hexanoyl]amino-3,3-dimethylbutansäure-N-methylamid;
(2S)-N-2-[(2'R)-2'-[2"-(Hydroxyamino)-2"-(oxo)ethyl]-6'- (phenylmethoxy)hexanoyl]amino-3,3-dimethylbutansäure-N- methylamid;
N-[(2'R)-2'-[2'-(Hydroxyamino)-2'-(oxo)ethyl]-6-(4'- oxobutylamino)hexanoyl]-L-phenylalanin-N-methylamid;
(2S)-N-2-[(2'R)-2'-[2"-(Hydroxyamino)-2"-(oxo)ethyl]-6'- (oxo)-6'-(propylamino)hexanoyl]amino-3,3-dimethylbutansäure-N-methylamid;
N-[(2R)-2-[(1(1'S)-1'-(Methyl)-2'-(hydroxyamino)-2'- (oxo)ethyl]-6-phenylmethoxy)hexanoyl]-L-phenylalanin-N- methylamid;
N-[(2R)-2-[(1'S)-1'-(Methyl)-2'-(hydroxyamino)-2'- (oxo)ethyl]-6-(oxo)-6-(propylamino)hexanoyl]-L-phenylalanin-N-methylamid;
(2S)-N-2-[(2'R)-[(1"R)-1"-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2Hisoindol-2-yl)methyl-2"-(hydroxyamino)-2"-(oxo)ethyl]-6'- (phenylmethoxy)hexanoyl]amino-3,3-dimethylbutansäure-N- methylamid;
N-[(2R)-2-[2'-(Hydroxyamino)-2'-(oxo)ethyl]-6-(oxo)-6- (propylamino)hexanoyl]-L-phenylalanin-N-2-phenylethylamid;
(2S)-N-2-[(2'R)-2'-[(1"S)-1"-(Methyl)-2"-(hydroxyamino)-2"- (oxo)ethyl]-6-phenylmethoxy)hexanoyl]amino-3,3-dimethybutansäure-N-2-phenylethylamid;
(2S)-N-2-[(2'R)-2'-[(1"S)-1"-(Methyl)-2"-(hydroxyamino)-2"- (oxo)ethyl]-6'-(oxo)-6'-(propylamino)hexanoyl]amino-3,3- dimethylbutansäure-N-2-phenylethylamid;
(2S)-N-2-[(2'R)-2'-[(1"5)-1"-(Methyl)-2"-(hydroxyamino)-2"- (oxo)ethyl]-6'-(oxo)-6'-(propylamino)hexanoyl]amino-3,3- dimethylbutansäure-N-2-(4'-sulfamoyl)phenylethylamid;
(2S)-N-[(2'R)-2'-[2"-(Hydroxyamino)-2"-(oxo)ethyl]-6'- (phenylmethoxy)hexanoyl]amino-3-cyclohexylpropionsäure-N-2- (4'-sulfamoyl)phenylethylamid;
N-[(2R)-2-[2'-(Hydroxyamino)-2'-(oxo)ethyl]-6'-(phenylmethoxy)hexanoyl]-L-(3,5-dimethyl)phenylalanin-N-2-(4'- sulfamoyl)phenylethylamid;
(2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2"-(Hydroxyamino)-2"-(oxo)ethyl]-6'- [(4-methoxy)phenoxy]hexanoyl]amino-3,3-dimethylbutansäure- N-2-(4'-sulfamoyl)phenylethylamid;
(2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2"-(Hydroxyamino)-2"-(oxo)ethyl]-6'- [(4-methyl)phenoxy]hexanoyl]amino-3,3-dimethylbutansäure-N- 2-(4'-sulfamoyl)phenylethylamid;
(2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2"-(Hydroxyamino)-2"-(oxo)ethyl]-6'- [(1-oxo)butylamino]hexanoyl]amino-3-cyclohexylpropionsäure- N-2-(4'-sulfamoyl)phenylethylamid;
(2S)-N-2-[(2'R)-2'-[(1"S)-1"-(Methyl)-2"-(hydroxyamino)-2"- (oxo)ethyl]-6-(phenylmethoxy)hexanoyl]amino-3,3- dimethylbutansäure-N-methylamid;
(2S)-N-2-[(2'R)-2'-[(1"S)-1"-(Methylpropyl)-2"-(hydroxyamino)-2"-(oxo)ethyl]-6-(phenylmethoxy)hexanoyl]amino-3,3- dimethylbutansäure-N-methylamid;
N-[(2R)-2-[2'-(Hydroxyamino)-2'-(oxo)ethyl]-6-(phenoxy)hexanoyl]-L-phenylalanin-N-methylamid;
N-[(2R)-2-[2'-(Hydroxyamino)-2'-(oxo)ethyl]-7-(phenoxy)heptanoyl]-L-phenylalanin-N-methylamid;
(2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2"-(Hydroxyamino)-2"-(oxo)ethyl]-6'- (phenylmethoxy)hexanoyl]amino-3,3-dimethylbutansäure-N-2- phenylethylamid;
(2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2"-(Hydroxyamino)-2"-(oxo)ethyl]-6'- (phenylmethoxy)hexanoyl]amino-3,3-dimethylbutansäure-N-2- (4'-sulfamoyl)phenylethylamid;
N-[(2R)-2-[2'-(Hydroxyamino)-2'-(oxo)ethyl]-5-(phenylmethoxy)pentanoyl]-L-phenylalanin-N-methylamid;
N-[(2R)-2-[2'-(Hydroxyamino)-2'-(oxo)ethyl]-7-(phenylmethoxy)heptanoyl]-L-phenylalanin-N-methylamid;
N-[(2R)-2-[2'-(Hydroxyamino)-2'-(oxo)ethyl]-6-(phenyloxy)hexanoyl]-L-phenylalanin-N-methylamid;
N-[(2R)-2-[2'-(Hydroxyamino)-2'-(oxo)ethyl]-7-(phenyloxy)heptanoyl]-L-phenylalanin-N-methylamid;
(2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2"-(Hydroxyamino)-2"-(oxo)ethyl]-6'- [(2-phenethylamino)-6'-(oxo)hexanoyl]amino-3,3-dimethylbutansäure-N-methylamid;
(2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2"-(Hydroxyamino)-2"-(oxo)ethyl]-6'- [(4-methylphenoxy)-hexanoyl]amino-3,3-dimethylbutansäure-N- methylamid;
(2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2"-(Hydroxyamino)-2"-(oxo)ethyl]-6'- [(4-chlorphenoxy)-hexanoyl]amino-3,3-dimethylbutansäure-N- methylamid;
(2S)-N-2'-[(2'R)-2'-[2"-(Hydroxyamino)-2"-(oxo)ethyl]-6'- [(3-methylphenoxy)-hexanoyl]amino-3,3-dimethylbutansäure-N- methylamid;
(2S)-N-2'-[(2'R)-2'-(Carboxymethyl]-6'-(3-methylphenoxy)hexanoyl]amino-3,3-dimethylbutansäure-N-methylamid;
(3R,10S)-5-Methyl-3-(9-oxo-1,8-diazatricyclo[10.6.1.0]nonadeca-12(19),13(18),14,16-tetraen-10-ylcarbamoyl)hexansäure;
(3R,10S)-N-Hydroxy-5-methyl-3-(9-oxo-1,8-diazatricyclo- [10.6.1.0]nonadeca-12(19),13(18),14,16-tetraen-10-ylcarbamoyl)hexanamid;
(3R,11)-N-Hydroxy-5-methyl-3-(10-oxo-1,9-diazatricyclo- [11.6.1.0]eicosa-13(20),14(19),15,17-tetraen-11-ylcarbamoyl)hexanamid;
(3R,9S)-5-Methyl-3-(8-oxo-1,7-diazatricyclo[9.6.1.0]octadeca-11(18),12(17),13,15-tetraen-9-ylcarbamoyl)hexansäure;
(3R,9S)-N-Hydroxy-5-methyl-3-(8-oxo-1,7-diazatricyclo- [9.6.1.0]octadeca-11(18),12(17),13,15-tetraen-9-ylcarbamoyl)hexanamid;
(10S)-[4-Methyl-2-(9-oxo-1,8-diazatricyclo[10.6.1.0]nonadeca-12(19),3(18),14,16-tetraen-10-ylcarbamoyl)pentyl]- (chinolin-2-ylthiomethyl)phosphinsäure;
(3R,10S)-N-Hydroxy-5-methyl-2-methoxycarbonyl-3-(9-oxo-1,8- diazatricyclo[10.6.1.0]nonadeca-12(19),13(18),14,16- tetraen-10-ylcarbamoyl)hexanamid;
N-(4-Methyl-2-carboxymethylpentanoyl)-L-leucin-N'-(4- methoxycarbonylphenyl)carboxamid;
N-(4-Methyl-2-(N"-hydroxycarbamoyl)methylpentanoyl)-L- leucin-N'-(4-methoxycarbonylphenyl)carboxamid;
N-(4-Methyl-2-(N"-hydroxycarbamoyl)methylpentanoyl)-L- leucin-N'-(4-carboxyphenyl)carboxamid;
N-(4-Methyl-2-(N"-hydroxycarbamoyl)methylpentanoyl)-L- tryptophan-N'-(4-methoxycarbonylphenyl)carboxamid;
N-(4-Methyl-2-(N"-hydroxycarbamoyl)methylpentanoyl)-L- cyclohexylglycin-N'-(4-methoxycarbonylphenyl)carboxamid;
N-(4-Methyl-2-(N"-hydroxycarbamoyl)methylpentanoyl)-L-tleucin-N'-(4-methoxycarbonylphenyl)carboxamid;
(3R,10S)-6-Biphenyl-4-yl-3-(9-oxo-1,8-diazatricyclo- [10.6.1.0]nonadeca-12(19),13(18),14,16-tetraen-10-ylcarbamoyl)hexansäure;
(3R,10S)-3-(9-Oxo-1,8-diazatricyclo[10.6.1.0]nonadeca- 12(19),13(18),14,16-tetraen-10-ylcarbamoyl)-5-(thiophen-2- yl)-pentansäure;
(3R,10S)-4-Cyclopentyl-3-(9-oxo-1,8-diazatricyclo- [10.6.1.0]nonadeca-12(19),13(18),14,16-tetraen-10-ylcarbamoyl)propionsäure;
(3R,10S)-4-Cyclopropyl-3-(9-oxo-1,8-diazatricyclo- [10.6.1.0]nonadeca-12(19),13(18),14,16-tetraen-10-ylcarbamoyl)butansäure;
(3R,10S)-3-Cyclopentyl-3-(9-oxo-1,8-diazatricyclo[10.6.1.0]nonadeca-12(19),13(18),14,16-tetraen-10-ylcarbamoyl)butansäure;
(3R,10S)-5-Methyl-3-(9-oXO-1,8-diazatricyclo[10.6.1.0]nonadeca-12(19),13(18),14,16-tetraen-10-ylcarbamoyl)hexansäure
(3R,10S)-N-Hydroxy-5-methyl-3-(9-oxo-1,8-diazatricyclo- [10.6.1.0]nonadeca-12(19),13(18),14,16-tetraen-10-ylcarbamoyl)hexanamid;
(3R,11S)-N-Hydroxy-5-methyl-3-(10-oxo-1,9-diazatricyclo- [11.6.1.0]eicosa-13(20),14(19),15,17-tetraen-11-ylcarbamoyl)hexanamid;
(3R,9S)-N-5-Methyl-3-(8-oxo-1,7-diazatricyclo[9.6.1.0]octadeca-11(18),11(17),13,15-tetraen-9-ylcarbamoyl)hexansäure;
(3R,9S)-N-Hydroxy-5-methyl-3-(8-oxo-1,7-diazatricyclo- [9.6.1.0]octadeca-11(18),12(17),13,15-tetraen-9-ylcarbamoyl)hexanamid;
(10S)-2-Mercaptomethyl4-methyl-N-(9-oxo-1,8-diazatricyclo- [10.6.1.0]nonadeca-12(19),13(18),14,16-tetraen-10-ylcarbamoyl)pentänamid;
(10S)-2-Acetylthiomethyl-4-methyl-N-(9-oxo-1,8-diazatricyclo[10.6.1.0]nonadeca-12(19),13(18),14,16-tetraen-10- ylcarbamoyl)pentanamid;
(3R,10S)-2-(Methansulfonamidomethyl)-5-methyl-3-(9-oxo-1,8- diazatricyclo[10.6.1.0]nonadeca-12(19),13(18),14,16- tetraen-10-ylcarbamoyl)hexansäure;
(3R,10S)-2-(3-Ethylureidomethyl)-5-methyl-3-(9-oxo-1,8- diazatricyclo[10.6.1.0]nonadeca-12(19),13(18),14,16- tetraen-10-ylcarbamoyl)hexansäure;
(3R,9S)-N-Hydroxy-2-hydroxy-5-methyl-3-(8-oxo-1,7-diazatricyclo[9.6.1.0]octadeca-11(18),12(17),14,16-tetraen-10- ylcarbamoyl)hexanamid oder dessen (2S,3R,9S)-Stereoisomer;
(3R,10S)-N-Hydroxy-5-methyl-2-methoxycarbonyl-3-(9-oxo-1,8- diazatricyclo[10.6.1.0]nonadeca-12(19),13(18),14,16- tetraen-10-ylcarbamoyl)hexanamid;
(3R,9S)-5-Methyl-3-(8-oxo-4-oxa-1,7-diazatricyclo[9.6.1.0]octadeca-11(18),12,14,16-tetraen-9-ylcarbamoyl)hexansäure;
(3R,9S)-3-Cyclobutylmethyl-N-(8-oxo-4-oxa-1,7-diazatricyclo[9.6.1.0]octadeca-11(18),12,14,16-tetraen-9-ylcarbamoyl)succinamidsäure;
(3R,9S)-3-(8-Oxo-4-oxa-1,7-diazatricyclo[9.6.1.0]octadeca- 11(18),12,14,16-tetraen-9-ylcarbamoyl)-5-phenoxy-pentansäure;
(3R,9S)-5-(4-Chlorphenoxy)-3-(8-oxo-4-oxa-1,7-diazatricyclo[9.6.1.0]octadeca-11(18),12,14,16-tetraen-9-ylcarbamoyl)pentansäure;
(3R,9S)-5-(4-Chlorphenoxy)-3-(8-oxo-4-oxa-1,7-diazatricyclo[9.6.1.0]octadeca-11(18),12,14,16-tetraen-9-ylcarbamoyl)pentansäureethylester;
(3R,9S)-3-(8-Oxo-1,7-diazatricyclo[9.6.1.0]octadeca- 11(18),12,14,16-tetraen-β-ylcarbamoyl)pentansäureethylester;
(3R,9S)-6-(4-Hydroxyphenyl)-3-(8-oxo-4-oxa-1,7-diazatricyclo[9.6.1.0]octadeca-11(18),12,14,16-tetraen-9-ylcarbamoyl)hexansäure;
(3R,9S)-3-(8-Oxo-4-oxa-1,7-diazatricyclo[9.6.1.0]octadeca- 11(18),12,14,16-tetraen-9-ylcarbamoyl)-6-pyridin-4-ylhexansäure;
(3R,9S)-6-[4-(3-Hydroxy-propoxy)-phenyl]-3-(8-oxo-4-oxa- 1,7-diazatricyclo[9.6.1.0]octadeca-11(18),12,14,16-tetraen- 9-ylcarbamoyl)-hexansäure;
(3R,9S)-3-(8-Oxo-4-oxa-1,7-diazatricyclo[9.6.1.0]octadeca- 11(18),12,14,16-tetraen-9-ylcarbamoyl)-5-(4-phenoxyphenyl)pentansäure;
(3R,9S)-6-(4-Hydroxy-ethoxy)phenyl]-3-(8-oxo-4-oxa-1,7- diazatricyclo[9.6.1.0]octadeca-11(18),12,14,16-tetraen-9- ylcarbamoyl)hexansäure;
(3R,9S)-3-(8-Oxo-4-oxa-1,7-diazatricyclo[9.6.1.0]octadeca- 11(18),12,14,16-tetraen-9-ylcarbamoyl)-6-[4-(2-pyrrolidin- 1-yl-ethoxyphenyl]hexansäure;
(3R,9S)-6-(4-Methoxyphenyl)-3-(8-oxo-4-oxa-1,7-diazatricyclo[9.6.1.0]octadeca-11(18),12,14,16-tetraen-9-ylcarbamoyl)hexansäure;
(3R,9S)-6-[4-(2-Methoxy-ethoxy)-phenyl]-3-(8-oxo-4-oxa-1,7- diazatricyclo[9.6.1.0]octadeca-11(18),12,14,16-tetraen-9- ylcarbamoyl)hexansäure;
(3R,9S)-3-(8-Oxo-4-oxa-1,7-diazatricyclo[9.6.1.0]octadeca- 11(18),12,14,16-tetraen-9-ylcarbamoyl)-5-phenylpentansäure;
(3R,9S)-3-(8-Oxo-4-oxa-1,7-diazatricyclo[9.6.1.0]octadeca- 11(18),12,14,16-tetraen-9-ylcarbamoyl)-6-phenyl-hexansäure;
(3R,9S)-6-(3-Hydroxyphenyl)-3-(8-oxo-4-oxa-1,7-diazatricyclo[9.6.1.0]octadeca-11(18),12,14,16-tetraen-9-ylcarbamoyl)hexansäure;
(3R,9S)-3-(8-Oxo-4-oxa-1,7-diazatricyclo[9.6.1.0]octadeca- 11(18),12,14,16-tetraen-9-ylcarbamoyl)-6-[4-(3-pyridin-1- yl-propoxy)phenyl]hexansäure;
(3R,9S)-6-[4-(3-Dimethylamino-propoxy)-phenyl]-3-(8-oxo-4- oxa-1,7-diazatricyclo[9.6.1.0]octadeca-11(18),12,14,16- tetraen-9-ylcarbamoyl)hexansäure;
(3R,9S)-6-[4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-3-(8-oxo-4- oxa-1,7-diazatricyclo[9.6.1.0]octadeca-11(18),12,14,16- tetraen-9-ylcarbamoyl)hexansäure;
(3R,9S)-6-(4-Cyano-phenyl)-3-(8-oxo-4-oxa-1,7-diazatricyclo[9.6.1.0]octadeca-11(18),12,14,1,6-tetraen-9-ylcarbamoyl)hexansäure;
(3R,9S)-6-Naphthalen-2-yl-3-(8-oxo-4-oxa-1,7-diazatricyclo- [9.6.1.0]octadeca-11(18),12,14,16-tetraen-9-ylcarbamoyl)hexansäure;
(3R,9S)-3-(8-Oxo-4-oxa-1,7-diazatricyclo[9.6.1.0]octadeca- 11(18),12,14,16-tetraen-9-ylcarbamoyl)-6-(4-pyrrol-1-yl)hexansäure;
(3R,9S)-6-(4-Hydroxy-3-methylphenyl)-3-(8-oxo-4-oxa-1,7- diazatricyclo[9.6.1.0]octadeca-11(18),12,14,16-tetraen-9- ylcarbamoyl)hexansäure;
(3R,9S)-6-(4-Benzyloxy-phenyl)-3-(8-oxo-4-oxa-1,7-diazatricyclo[9.6.1.0]octadeca-11(18),12,14,16-tetraen-9-ylcarbamoyl)hexansäure;
(3R,9S)-6-[4-(4-Aminobutoxy-phenyl)]-3-(8-oxo-4-oxa-1,7- diazatricyclo[9.6.1.0]octadeca-11(18),12,14,16-tetraen-9- ylcarbamoyl)hexansäure;
(3R,9S)-5-(4-Methoxyphenyl)-3-(8-oxo-4-oxa-1,7-diazatricyclo[9.6.1.0]octadeca-11(18),12,14,16-tetraen-9-ylcarbamoyl)pentansäure;
(3R,9S)-6-(4-Amino-phenyl)-3-(8-oxo-4-oxa-1,7-diazatricyclo[9.6.1.0]octadeca-11(18),12,14,16-tetraen-9-ylcarbamoyl)hexansäure;
(3R,9S)-3-(8-Oxo-4-oxa-1,7-diazatricyclo[9.6.1.0]octadeca- 11(18),12,14,16-tetraen-9-ylcarbamoyl)-6-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)phenyl]hexansäure;
(3R,9S)-6-(4-Acetylamino-phenyl)-3-(8-oxo-4-oxa-1,7-diazatricyclo[9.6.1.0]octadeca-11(18),12,14,16-tetraen-9-ylcarbamoyl)hexansäure;
Nα-[[3-(N-(Hydroxycarbonyl)-4-methylthio-2-propoxymethyl]butyryl]-N,O-dimethyltyrosinamid;
Nα-[[3-(N-(Hydroxycarbonyl)-4-isopropylthio-2-propoxymethyl]butyryl]-N,O-dimethyltyrosinamid;
Nα-[[3-(N-(Hydroxycarbonyl)-2-propylthio]butyryl]-N,O- dimethyltyrosinamid;
N[N-(1-Phosphono-3-phenylpropyl)-(S)-leucyl]-(S)-phenylalanin-N-methylamid;
N-[N-(1-Phosphono-3-(4-brom-1,8-napththalendicarboximido)propyl)-(S)-leucyl]-(S)-phenylalanin-methylamid;
N-[N-(1-Phosphono-3-(benzyloxycarbonylamino)propyl)-(S)leucyl]-(S)-phenylalanin-methylamid;
N-[N-(1-Phosphono-3-2-(hydroxyphenyl)propyl)-(S)-leucyl]- (S)-phenylalanin-methylamid;
N-[N-(1-Phosphono-3-(methylmercapto)propyl)-(S)-leucyl]- (S)-phenylalanin-N-methylamid;
N-[N-(1-Phosphono-3-(methylsulfinyl)propyl)-(S)-leucyl]- (S)-phenylalanin-N-methylamid;
N-[N-(1-Phosphono-3-(methylsulfonyl)propyl)-(S)-leucyl]- (S)-phenylalanin-N-methylamid;
N-[N-(1-Phosphono-3-(1,8-napththalendicarboximido)propyl)- (S)-leucyl]-(S)-tryptophan-N-methylamid;
N-[N-(1-Phosphono-3-(1,8-naphthalendicarboximido)propyl)- (S)-leucyl]-(S)-lysin-N-methylamid;
N-[N-(1-Phosphono-3-(1,8-naphthalendicarboximido)propyl)- (S)-leucyl](-)-aminoazacyclotridecan-2-on;
N-[N-(1-Phosphono-3-(1,8-naphthalendicarboximido)propyl)- (S)-leucyl]-(S)-lysin-N-(aminomethyl)amid;
N-[N-(1-Phosphono-3-(1,8-naphthalendicarboximido)propyl)- (S)-leucyl]-(S)-lysin-N-(ethylpyrrolidin)amid;
N-[N-(1-Phosphono-3-(1,8-naphthalendicarboximido)propyl)- (S)-leucyl]-(S)-lysin-N-(ethyl-N-methylpiperazin)amid;
N-[N-(1-Phosphono-3-[8-(7,9-dioxo-8-azapsiro[4.5]decyl)]propyl)-(S)-leucyl]-(S)-phenylalanin-N-methylamid und
N-[N-(1-Phosphono-3-[8-(7,9-dioxo-8-azapsiro[4.5]decyl)]propyl)-(S)-leucyl]-(S)-lysin-N-methylamid.
Wie in vorhergehenden angegeben, sind zahlreiche Inhibitoren von Matrixmetalloproteinasen bekannt. Eine große Zahl von Inhibitoren lassen sich als Verbindungen auf Hydroxamsäurebasis und/oder Carbonsäurebasis kennzeichnen. Für diese Verbindungen typische Verbindungen sind die in den folgenden Literaturstellen beschriebenen, da alle offenbarten Verbindungen in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können.
US 4 599 361 (Searle)
EP-A-2321081 (ICI)
EP-A-0236872 (Roche)
EP-A-0274453 (Bellon)
WO 90/05716 (British Biotechnology)
WO 90/05719 (British Biotechnology)
WO 91/02716 (British Biotechnology)
WO 92/09563 (Glycomed)
US 5 183 900 (Glycomed)
WO 92/17460 (Smith-Kline-Beecham)
EP-A-0489577 (Celltech)
EP-A-0489579 (Celltech)
EP-A-0497192 (Roche)
US 5256 657 (Sterling Winthrop)
WO 92/13831 (British Biotechnology)
WO 92/22523 (Research Corporation Technologies)
WO 93/09090 (Yamanouchi)
WO 93/09097 (Sankyo)
WO 93/20047 (British Biotechnology)
WO 93/24449 (Celltech)
WO 93/24475 (Celltech)
EP-A-0574758 (Roche)
WO 94/02447 (British Biotechnology)
WO 94/02446 (British Biotechnology)
WO 97/27174 (Shionogi).
Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen, die im vorliegenden Verfahren verwendet werden können, sind die in WO 95/35275 und WO 95/35276 beschriebenen. Typische Verbindungen aus diesen Gruppen, die verwendet werden können, umfassen:
N-Hydroxy-2-[(4-phenoxyethyl)-toluol-4-sufonyl)amino]acetamid;
N-Hydroxy-2-[(4-methoxybenzolsulfonyl)-nonylamino]acetamid;
2-[Decyl-(toluol-4-sufonyl)amino]-N-hydroxy-acetamid;
2-Benzyl-(octan-1-sufonyl)amino]-N-hydroxy-acetamid;
N-Hydroxy-2-[(2-methoxybenzyl)-(octan-1-sulfonyl)-amino]acetamid;
2-[(2-Ethoxy-benzyl)-(octan-1-sulfonyl)-amino]-N-hydroxyacetamid;
N-Hydroxy-2-[(naphthalen-2-ylmethyl)-(octan-1-sulfonyl)amino]-acetamid;
2-[(4-Chlor-benzyl)-(octan-1-sulfonyl)-amino]-N-hydroxyacetamid
und Salze, Solvate oder Hydrate derselben.
Eine weitere Klase von Matrixmetalloproteinaseinhibitoren sind Arylsulfonamide der Formel
worin Ar ein carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl ist und R, R¹ und R² Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Amino, substituiertes und disubstituiertes Amino umfassen. Diese Verbindunen sind im europäischen Patent Nr. 0606046 offenbart. Spezielle Verbindungen, die im vorliegenden Verfahren verwendet werden können, umfassen:
N-Hydroxy-2-[[4-methoxybenzolsulfonyl](isobutyl)amino]acetamid;
N-Hydroxy-2-[[4-methoxybenzolsulfonyl](cyclohexylmethyl)amino]acetamid;
N-Hydroxy-2-[[4-methoxybenzolsulfonyl](cyclohexyl)amino]acetamid;
N-Hydroxy-2-[[4-methoxybenzolsulfonyl](phenethyl)amino]acetamid;
N-Hydroxy-2-[[4-methoxybenzolsulfonyl](3-methylbutyl)amino]acetamid;
N-Hydroxy-2-[[4-methoxybenzolsulfonyl](sek.-butyl)amino]acetamid;
N-Hydroxy-2-[[4-methoxybenzolsulfonyl](tert.-butyl)amino]acetamid;
N-Hydroxy-2-[[4-methoxybenzolsulfonyl](4-fluorbenzyl)amino]acetamid;
N-Hydroxy-2-[[4-methoxybenzolsulfonyl](4-chlorbenzyl)amino]acetamid;
N-Hydroxy-2-[[4-methoxybenzolsulfonyl](isopropyl)amino]acetamid;
N-Hydroxy-2-[[4-methoxybenzolsulfonyl](4-methylbenzyl)aminoacetamid;
4-N-Hydroxy-carbamoyl]-4-[[4-methoxybenzolsulfonyl(benzyl)amino]-1-[dimethylaminoactyl]-piperidinhydrochlorid;
4-N-Hydroxy-carbamoyl]-4-[[4-methoxybenzolsulfonyl(benzyl)amino]-1-[3-picolyl]-piperidinhydrochlorid;
4-N-Hydroxy-carbamoyl]-4-[[4-methoxybenzolsulfonyl(benzyl)amino]-1-[carbomethoxymethyl]-piperidinhydrochlorid;
4-N-Hydroxy-carbamoyl]-4-[[4-methoxybenzolsulfonyl(benzyl)amino]-1-piperidin-trifluoracetat;
4-N-Hydroxy-carbamoyl]-4-[[4-methoxybenzolsulfonyl(benzyl)amino]-1-[tert.-butoxycarbonyl]-piperidin;
4-N-Hydroxy-carbamoyl]-4-[[4-methoxybenzolsulfonyl(benzyl)amino]-1-[methylsulfonyl]-piperidin;
4-N-Hydroxy-carbamoyl]-4-[[4-methoxybenzolsulfonyl(benzyl)amino]-1-[4-picolyl]-piperidinhydrochlorid;
4-N-Hydroxy-carbamoyl]-4-[[4-methoxybenzolsulfonyl(benzyl)amino]-1-[morpholinocarbonyl]-piperidinhydrochlorid und
4-N-(tert.-Butylöxy]-2-[[4-methoxybenzolsulfonyl(benzyl)amino]-2-[2-(4-morpholino)ethyl]-acetamid.
N-Hydroxy-2-[[4-methoxybenzolsulfonyl(isobutyl)-amino- 2-(2-(4-morpholino)ethyl]-acetamid;
N-Hydroxy-2-[[4-methoxybenzolsulfonyl(2-picolyl)-amino- 2-(2-(4-morpholino)ethyl]-acetamid-dihydrochlorid;
N-Hydroxy-2-[[4-methoxybenzolsulfonyl(3-picolyl)amino- 2-(2-(4-morpholino)ethyl]-acetamid-dihydrochlorid;
N-Hydroxy-2-[[4-methoxybenzolsulfonyl(2-methylthiazol-4- ylmethyl)amino-2-(2-(4-morpholino)ethyl]-acetamiddihydrochlorid;
N-Hydroxy-2-[[4-methoxybenzolsulfonyl](benzyl)amino]- 2-(2-(4-thiomorpholino)ethyl]-acetamid;
N-Hydroxy-2-[[4-methoxybenzolsulfonyl](benzyl)amino]- 2-(2-(4-methylthiazol-4-yl)methyl]-acetamid;
N-Hydroxy-2-[[4-methoxybenzolsulfonyl](benzyl)amino]- 2-[(6-chlorpiperonyl]-acetamid;
N-Hydroxy-2-[[4-methoxybenzolsulfonyl](benzyl)amino]- 2-[(1-pyrazolyl)methyl]-acetamid;
N-Hydroxy-2-[[4-methoxybenzolsulfonyl](3-picolyl)amino]- 2-[3-picolyl]-acetamid;
N-Hydroxy-2-[[4-methoxybenzolsulfonyl](benzyl)amino]- 2-[(1-methyl-4-imidazolyl)methyl]-acetamidhydrochlorid;
N-Hydroxy-2-[[4-methoxybenzolsulfonyl](isobutyl)amino]- 2-[(1-methyl-4-imidazolyl)methyl]-acetamidhydrochlorid;
N-Hydroxy-2-[[4-methoxybenzolsulfonyl](3-picolyl)amino]- 2-[(1-methyl-4-imidazolyl)methyl]-acetamidhydrochlorid;
N-Hydroxy-2-[[4-methoxybenzolsulfonyl](2-picolyl)amino]- 2-[(1-methyl-4-imidazolyl)methyl]-acetamidhydrochlorid und
N-Hydroxy-2-[[4-methoxybenzolsulfonyl](2-methylthiazol-4- ylmethyl)amino]-2-[(1-methyl-4-imidazolyl)methyl]-acetamidhydrochlorid.
Eine weitere Gruppe von Kleines-Peptid- Matrixmetalloproteinaseinhibitoren sind im US-Patent Nr. 5 270 326, 5 530 161, 5 525 629 und 5 304 604 beschrieben. Die Verbindungen sind Hydroxamsäuren der Formel
worin R¹, R², R³ und R&sup4; Wasserstoff oder Alkyl sein können und X OR&sup5; oder NHR&sup5;, wobei R&sup5; Wasserstoff, Alkyl und Aryl umfasst, ist, A Alkyl umfasst und n 0 bis 2 ist. Typische Verfahren, die im vorliegenden Verfahren verwendet werden können, umfassen die folgenden:
N-[2-Isobutyl-3-(N'-hydroxycarbonylamido)-propanoyl]-D- tryptophan-methylamid;
N-[2-Isobutyl-3-(N-hydroxycarbonylamido)-propanoyl]-N- methyl-Ltryptophan-methylamid;
N-[2-Isobutyl-3-(N-hydroxycarbonylamido)-propanoyl]-L-3-(2- naphthyl)-alanin-methylamid;
N-[2-Isobutyl-3-(N'-hydroxycarbonylamido)-propanoyl]-L- tryptophan-2-hydroxyethylamid;
N-[2-Isobutyl-3-(N'-hydroxycarbonylamido)-propanoyl]-L- tryptophan-amylamid;
N-[2-Isobutyl-3-(N'-hydroxycarbonylamido)-propanoyl]-L- tryptophan-piperidinamid;
N-[2-Isobutyl-3-(N'-hydroxycarbonylamido)-propanoyl]-L- tryptophan-dodecylamid;
N-[2-Isobutyl-3-(N'-hydroxycarbonylamido)-propanoyl]-L- tryptophan(S)-methylbenzylamid;
N-[L-2-Isobutyl-3-(N'-hydroxycarbonylamido)-propanoyl]-L- tryptophan(6-phenylmethoxycarbonyl-amino-hexyl-1)amid;
2S-Hydroxy-3R-[1S-(3-methoxy-2,2-dimethyl-propylcarbamoyl)- 2,2-dimethyl-propylcarbamoyl]-5-methyl-hexanohydroxamsäure;
2S-Hydroxy-3R-[1S-(methylcarbamoyl)-2,2-dimethyl-propylarbamoyl]-6-(4-chlor)phenyl-hexanohydroxamsäure;
2S-Hydroxy-3R-[1S-(methylcarbamoyl)-2,2-dimethyl-propylarbamoyl]-octanohydroxamsäure;
2S-Hydroxy-3R-[1S-(pyridin-2-ylmethylcarbamoyl)-2,2- dimethyl-propylcarbamoyl]-5-methyl-hexanohydroxamsäure;
2S-Hydroxy-3R-[1S-(pyridin-3-ylmethylcarbamoyl)-2,2- dimethyl-propylcarbamoyl]-5-methyl-hexanohydroxamsäure;
2S-Hydroxy-3R-[1S-(pyridin-4-ylmethylcarbamoyl)-2,2- dimethyl-propylcarbamoyl]-5-methyl-hexanohydroxamsäure;
2S-Hydroxy-3R-[1S-(methylcarbamoyl)-2,2-dimethyl-propylcarbamoyl]-4-methoxy-butanohydroxamsäure;
2S-Hydroxy-3R-[1S-(methylcarbamoyl)-2,2-dimethyl-propylcarbamoyl]-4-benzyloxy-butanohydroxamsäure;
2S-Hydroxy-3R-[1S-(methylcarbamoyl)-2,2-dimethyl-propylcarbamoyl]-4-benzylthio-butanohydroxamsäure;
2S-Hydroxy-3R-[1S-(methylcarbamoyl)-2,2-dimethyl-buten-3- ylcarbamoyl]-5-methyl-hexanohydroxamsäure;
2S-Hydroxy-3R-[1S-(tert.-butylcarbamoyl)-2,2-dimethylpropylcarbamoyl]-5-methyl-hexanohydroxamsäure;
2S-Hydroxy-3R-[1S-(N,N-dimethyl-carbamoyl)-2,2-dimethylpropylcarbamoyl]-5-methyl-hexanohydroxamsäure;
2S-Hydroxy-3R-[1S-(3-hydroxy-2,2-dimethyl-propylcarbamoyl)- 2,2-dimethyl-propylcarbamoyl]-5-methyl-hexanohydroxamsäure;
2S-Hydroxy-3R-[1S-(methylcarbamoyl)-2,2-dimethyl-propylcarbamoyl]-6-phenyl-hexanohydroxamsäure;
2S-Hydroxy-3R-[1S-(methylcarbamoyl)-2,2-dimethyl-propylcarbamoyl]-5-methyl-hexanohydroxamsäure;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin-N- (2-hydroxyethyl)amid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalaninylprolin;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin-N- (2-hydroxyethyl)-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalaninyl- D-prolinol;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalaninyl- L-prolinol;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin-N- (5-N-methyl-pentylcarboxamid)amid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin-N- (2-ethylthioethyl)amid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin-N- (2-methoxyethyl)amid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin-N- (2-N-acetylethyl)-amid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin-N- (3-(2-pyrrolidon)propyl)-amid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin-N- (3-(2-pyrrolidon)propyl)-amid-natriumsalz;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin-N- (2-acetoxyethyl)amid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsuccinyl]-L- phenylalanin-N-(3-(2-pyrrolidon)propyl)-amid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsuccinyl]-L- phenylalanin-N-methyl-N-(3-(2-hydroxyethyl)-amid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsuccinyl]-L- phenylalanin-N-(2-hydroxyethyl)-amid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsuccinyl]-L- phenylalaninyl-D-prolinol;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsuccinyl]-L- phenylalanin-N-(3-(2-pyrrolidon)propyl)-amid-natriumsalz;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsuccinyl]-L- phenylalanin-N-(3-(2-pyrrolidon)propyl)-amid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsuccinyl]-L- phenylalanin-N-(3-(2-pyrrolidon)propyl)-amid
oder ein Salz desselben;
N²-[4-(N-Hydroxyamino)-3S-(4-hydroxyphenylthiomethyl)-2Risobutylsuccinyl]-N&sup6;-tert.-butyloxycarbonyl-L-lysin-N¹- methylamid;
N²-[4-(N-Hydroxyamino)-3S-(4-hydroxyphenylthiomethyl)-2Risobutylsuccinyl]-N&sup6;-tert.-butyloxycarbonyl-N&sup6;-(4- hydroxyphenylthiomethyl)-L-lysin-N¹-methylamid;
N²-[4-(N-Hydroxyamino)-3S-(2-thienylthiomethyl)-2Risobutylsuccinyl]-N&sup6;-tert.-butyloxycarbonyl-L-lysin-N¹- methylamid;
N²-[4-(N-Hydroxyamino)-3S-(4-hydroxyphenylthiomethyl)-2Risobutylsuccinyl]-O-tert.-butyl-L-threoninin-N¹-methylamid;
N²-[4-(N-Hydroxyamino)-3S-(4-hydroxyphenylthiomethyl)-2Risobutylsuccinyl]-L-glutamin-N¹,N&sup5;-dimethylamid;
N²-[4-(N-Hydroxyamino)-3S-(4-hydroxyphenylsulfonylmethyl)- 2R-isobutylsuccinyl]-N&sup6;-acetyl-L-lysin-N¹-methylamid;
3R-(3-Methoxycarbonyl-1S-methylcarbamoyl-propylcarbamoyl)- 5-methyl-2S-2-propenyl-hexanohydroxamsäure;
3R-(1S-Methylcarbamoyl-2-thien-2-yl-ethylcarbamoyl)-5- methyl-2S-2-propenyl-hexanohydroxamsäure;
3R-(3-Methyl-1S-methylcarbamoyl-butylcarbamoyl)-5-methyl- 2S-2-propenyl-hexanohydroxamsäure;
2S-(1S-Methylcarbamoyl-2-oxadiazol-5-yl-ethylcarbamoyl)-5- methyl-2S-2-propenyl-hexanohydroxamsäure;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-(4-oxymethylcarbonsäure)phenylalanin-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-(4-oxymethylcaxboxy-N-methylamid)phenylalanin-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-(4-oxymethylcarboxy-N-rneta-alanin)phenylalanin-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-(4-oxymethylcarboxyglycin)phenylalanin-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-(4-oxymethylcarboxy-N-benzylamid)phenylalanin-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-(4-oxymethylcarboxy-N-benzylamid)phenylalanin-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-(4-cyano)phenylalanin-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-(4-acetamido)phenylalanin-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-(4-oxymethylcarboxamid)phenylalanin-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(2-thienylthiomethylsuccinyl]-L-(4-N-acetylamino)phenylalanin-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(2-thienylthiomethylsuccinyl]-L-(4-N-methylsuccinylamid)phenylalanin-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(4-aminophenylthiomethyl)succinyl]-L-(4-N-methylsuccinylamid)phenylalanin-N- methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(4-aminophenylthiomethylsuccinyl]-L-(4-N-(4-(4-oxobutansäure)aminophenylalanin-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(4-hydroxyphenylthiomethyl)succinyl]-L-(4-N-methylsuccinylamido)phenylalanin-N- methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(4-hydroxyphenylthiomethyl)succinyl]-L-(4-N-(4-(4-oxobutansäure)aminophenylalanin-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(2-thienylthiomethyl)succinyl]-L-(4-oxymethylcarboxymethyl)phenylalanin-N- methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(2-thienylthiomethyl)succinyl]-L-(4-N-(oxymethylcarbonsäure)phenylalanin-N- methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(2-thienylthiomethyl)succinyl]-L-(4-oxymethylcarboxyglycylmethylester)phenylalanin-N-methylämid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(2-thienylthiomethyl)succinyl]-L-(4-oxymethylcarboxyglycin)phenylalanin-N- methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methyl-succinyl]-L-(4- oxymethylcarboxyglycylmethylester)phenylalanin-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methyl-succinyl]-L-(4- oxymethylcarboxyglycin)phenylalanin-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-(4-oxymethylnitril)-phenylalanin-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-3-(1-(2-methyloxycarbonyl)ethyl)-4-methoxyphenylalanin-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-3-(hydroxymethyl)-4-methoxyphenylalanin-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-3-methyl-4- methoxyphenylalanin-N-methylamid;
2-[Benzyl-(octan-1-sulfonyl)-amino]-N-hydroxyacetamid;
N-Hydroxy-2-[(2-methoxy-benzyl)-(octan-1-sulfonyl)-amino]acetamid;
2-[(2-Ethoxy-benzyl)-(octan-1-sulfonyl)-amino]-N-hydroxyacetamid;
N-Hydroxy-2-[(naphthalen-2-ylmethyl)-(octan-1-sulfonyl)amino]-acetamid;
2-[(4-Chlor-benzyl)-(octan-1-sulfonyl)-amino]-N-hydroxyacetamid;
N²-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L- leucin-N¹-methylamid;
N²-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-5- methyl-L-glutamsäure-N¹-methylamid;
N²-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L- phenylalanin-N¹-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(thienylthiomethyl)succinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-phenylthiomethylsuccinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid;
2S-(4-Methoxyphenylsulfanylmethyl)-3R-(2-phenyl-1S-methylcarbamoyl-ethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure;
2S-(4-Chlorphenylsulfanylmethyl)-3R-(2-phenyl-1S-methylcarbamoyl-ethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure;
2S-(Phenylsulfanylmethyl)-3R-(2-phenyl-1S-pyrid-3-ylmethylcarbamoyl-ethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure;
2S-(3-Methylphenylsulfanylmethyl)-3R-(2-phenyl-1S-methylcarbamoyl-ethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure;
2S-(Thien-2-ylsulfanylmethyl)-3R-(2-(4-caboxymethoxyphenyl)-1S-methylcarbamoyl-ethylcarbamoyl)-5-methylhexanohydroxamsäure;
N-Benzyloxycarbonyl-α-phosphonoglycyl-L-alanin-furfurylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(phenylthiomethyl)succinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(4-methoxyphenylthiomethyl)succinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(4-hydroxyphenylthiomethyl)succinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(2,4-dimethylphenylthiomethyl)succinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(3-bromphenylthiomethyl)succinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(3-chlorphenylthiomethyl)succinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(3-methylphenylthiomethyl)succinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-(4-(N-acetyl)-aminophenylthiomethyl)succinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-phenylsulfinylmethylsuccinyl]-L-phenylalanin-N-methylamid;
3R-(3-Methoxycarbonyl)-1S-methylcarbamoyl-propylcarbamoyl)- 5-methyl-2S-phenylsulfanylmethyl-hexanohydroxamsäure;
3R-(3-Methoxycarbonyl)-1S-methylcarbamoyl-propylcarbamoyl)- 5-methyl-2S-(thien-2-ylsulfanylmethyl)-hexanohydroxamsäure;
2S-(4-Methoxyphenylsulfanylmethyl)-3R-(3-methoxycarbonyl)- 1S-methylcarbamoyl-propylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure;
2S-(4-Amino-phenylsulfanylmethyl)-3R-(3-methoxycarbonyl)- 1S-methylcarbamoyl-propylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure;
2S-(Ethylsulfanylmethyl)-3R-(3-methoxycarbonyl-1S-methylcarbamoyl-propylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure;
2S-(Acetylsulfanylmethyl)-3R-(3-methoxycarbonyl-1S- methylcarbamoyl-propylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure;
2S-(Benzylsulfanylmethyl)-3R-(3-methoxycarbonyl-1S-methylcarbamoyl)-propylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure;
2S-(tert.-Butylsulfanylmethyl)-3R-(3-methoxycarbonyl-1S- methylcarbamoyl)-propylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure;
2S-Thiomethyl-3R-(3-methoxycarbonyl-1S-methylcarbamoylpropylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure;
2S-(4-Hydroxy-phenylsulfanylmethyl)-3R-(2-tert.-butoxycarbonyl-1S-methylcarbamoyl-ethylcarbamoyl)-5-methylhexanohydroxamsäure;
2S-(4-Hydroxy-phenylsulfinylmethyl)-3R-(3-methoxycarbonyl- 1S-methylcarbamoyl-propylcarbamoyl)-5-methyl-hexanohydroxamsäure;
2S-(4-Hydroxy-phenylsulfonylmethyl)-3R-(3-methoxycarbonyl- 1S-methylcarbamoyl-propylcarbamoyl)-5-methylhexanohydroxamsäure;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin-N- [1-(2-aminoethyl)-pyrrolidin]amid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin-N- [1-(3-aminopropyl)-2(RS)-methylpiperidin]amid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin-N- [2-(2-aminoethyl)-1-methylpyrrol]amid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin-N- (3-aminomethylpyridin]amid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin-N- (2-aminomethylpyridin]amid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin-N- (4-aminomethylpyridin)amid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2(RS)-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin- N-(1-(3-aminopropyl)-imidazol)amid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2(RS)-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin- N-(2-aminomethylbenzimidazol)amid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutyl-3S-methylsuccinyl]-L- phenylalanin-N-[4-(2-aminoethyl)-morpholino]amid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin-N- [4-(2-aminoethyl)-morpholin]amid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2(R,S)-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin-N-[2-(2-aminoethyl)-pyridin]amid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2(R,S)-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin-N-[2-(2-aminopropyl)-morpholin]amid;
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin-N- (3-aminomethylpyridin)amidhydrochlorid und
[4-(N-Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-phenylalanin-N- [4-(2-aminomethyl)morpholin]amidhydrochlorid.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden tricyclische Buttersäurederivate, die Inhibitoren von Matrixmetalloproteinasen sind, in Kombination mit einem ACE- Inhibitor gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet. Eine bevorzugte Gruppe von tricyclischen Buttersäurederivaten sind durch die folgende Formel definiert:
worin einer der Reste von R¹ oder R²
ist;
worin X O,
N-OR&sup6;, wobei R&sup6; Waserstoff,
-(CH&sub2;)n-Aryl, worin n Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist,
Alkyl oder
-(CH&sub2;)n-Cycloalkyl, worin n wie im vorhergehenden definiert ist, ist, oder
worin R&sup6; und R6a jeweils gleich oder verschieden sind und jeweils wie oben für R&sup6; definiert sind, wobei R und Ra jeweils gleich oder verschieden sind und Waserstoff,
-(CH&sub2;)n-Aryl, worin n wie oben definiert ist,
-(CH&sub2;)n-Heteroaryl, worin n wie oben definiert ist,
-(CH&sub2;)p-R&sup7;-(CH&sub2;)q-Aryl, worin R&sup7; O oder S ist und p oder q jeweils 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 sind und die Summe von p + q gleich einer ganzen Zahl 5 ist,
-(CH&sub2;)p-R&sup7;-(CH&sub2;)n-Heteroaryl, worin p, q und R&sup7; wie oben definiert sind,
Alkyl,
-(CH&sub2;)n-Cycloalkyl, worin n wie oben definiert ist,
oder
-(CH&sub2;)r-NH&sub2;, worin R eine ganze Zahl von 1 bis 9 ist, sind, bedeutet;
a Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet;
R&sup5; OH,
OR&sup6;, worin R&sup6; wie oben definiert ist,
worin R&sup6; und R6a jeweils gleich oder verschieden sind
und wie oben für R&sup6; definiert sind, oder
NR-OR&sup6;, worin R&sup6; wie oben definiert ist, bedeutet;
R³ und R&sup4; jeweils gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff,
Alkyl,
NO&sub2;,
Halogen,
OR&sup6;, worin R&sup6; wie oben definiert ist,
CN,
CO&sub2;R&sup6;, worin R&sup6; wie oben definiert ist,
SO&sub3;R&sup6;, worin R&sup6; wie oben definiert ist,
CHO,
worin wie oben definiert ist,
worin R&sup6; und R6a jeweils gleich oder verschieden sind und wie oben für R&sup6; definiert sind, oder
worin R&sup6; und R6a jeweils gleich oder verschieden sind und wie oben für R&sup6; definiert sind, sind;
W, W¹, Z und Z¹ jeweils gleich oder verschieden sind und jeweils CR³, wobei R³ wie oben definiert ist, oder N, wobei nur einer der Reste von W oder W¹ N und/oder einer der Reste von Z oder Z¹ N ist, bedeuten; und
Y
worin R wie oben definiert ist,
-O-,
-S-(O)m-, worin m Null oder eine ganze Zahl 1 oder 2 ist,
-CH&sub2;-,
worin R&sup6; wie oben definiert ist,
worin R&sup6; wie oben definiert ist,
worin R&sup6; und R6a wie oben definiert sind, und wie oben für R&sup6; definiert sind,
worin R&sup6; wie oben definiert ist,
1, worin R&sup6; wie oben definiert ist,
worin R&sup6; wie oben definiert ist,
-CH&sub2;-O-,
-O-CH&sub2;-
-CH&sub2;S(O)m-, worin m wie oben definiert ist,
-S(O)m-CH&sub2;, worin m wie oben definiert ist,
worin R&sup6; wie oben definiert ist,
worin R&sup6; wie oben definiert ist,
-CH=N- oder
-N=CH- bedeutet;
wobei, wenn X gleich O ist und R&sup5; nicht NH-OR&sup6; ist, mindestens einer der Reste von R oder Ra nicht Wasserstoff ist;
und die ensprechende Isomere derselben; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
Typische Verbindungen aus dieser Klasse umfassen:
4-Dibenzofuran-2-yl-4-hydroxyimino-buttersäure;
2-(2-Dibenzofuran-2-yl-2-hydroxyimino-ethyl)-4-methylpentansäure;
2-(2-Dibenzofuran-2-yl-2-hydroxyimino-ethyl)-5-phenylpentansäure;
4-Dibenzofuran-2-yl-4-hydroxyimino-2-phenethyl-buttersäure;
5-(4-Chlor-phenyl)-2-(2-dibenzofuran-2-yl-2-hydroxyiminoethyl)-pentansäure;
2-(2-Dibenzofuran-2-yl-2-hydroxyimino-ethyl)-5-(4-fluorphenyl)-pentansäure;
2-(2-Dibenzofuran-2-yl-2-hydroxyimino-ethyl)-5-(4-methoxyphenyl)-pentansäure;
2-(2-Dibenzofuran-2-yl-2-hydroxyimino-ethyl)-5-p-tolylpentansäure;
3-(Dibenzofuran-2-yl-hydroxyimino-methyl)-5-methylhexansäure;
3-(Dibenzofuran-2-yl-hydroxyimino-methyl)-6-phenylhexansäure;
3-(Dibenzofuran-2-yl-hydroxyimino-methyl)-5-phenylpentansäure;
6-(4-Chlor-phenyl)-3-(dibenzofuran-2-yl-hydroxyiminomethyl)-hexansäure;
3-(Dibenzofuran-2-yl-hydroxyimino-methyl)-6-(4-fluorphenyl)-hexansäure;
3-(Dibenzofuran-2-yl-hydroxyimino-methyl)-6-(4-methoxyphenyl)-hexansäure und
3-(Dibenzofuran-2-yl-hydroxyimino-methyl)-6-p-tolylhexansäure
und entsprechende Isomere derselben, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
Tricyclische Buttersäuren mit einem α-Aminosubstituenten sind durch die folgende Formel definiert:
worin:
X O, NOR&sub9;, S, OH, SH oder
ist,
R&sub7;, und R7a unabhängig voneinander,
Wasserstoff,
C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl oder substituiertes C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl,
(CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub6;-Aryl,
(CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub6;-Heteroaryl oder
(CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub6;-Cycloalkyl bedeuten;
R¹ und R² unabhängig voneinander
Wasserstoff,
C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl oder substituiertes C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl,
Halogen,
NO&sub2;,
CN,
CHO,
COR&sub6;,
COOR&sub6;,
SO&sub3;R&sub6;,
OR&sub6;,
CONR&sub4;R&sub5;,
(CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub6;-Aryl,
(CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub6;-Heteroaryl oder
(CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub6;-Cycloalkyl sind;
R&sup6; Wasserstoff,
C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl oder substituiertes C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl bedeutet;
Aryl Phenyl oder substituiertes Phenyl ist;
R³ Hydroxy,
O-C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl oder substituiertes C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl,
O-(CH&sub2;)&sub1;&submin;&sub3;-Aryl oder
NHOR&sub6; bedeutet;
R&sub4; und R&sub5; unabhängig voneinander Wasserstoff,
C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl oder substituiertes C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl
CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub6;-Aryl,
(CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub6;-Heteroaryl bedeuten, oder einer der Reste R&sub4; und R&sub5; Wasserstoff bedeutet und der andere
COR&sub8;,
CSR&sub8;,
CONR&sub8;R&sub9;,
CSNR&sub8;R&sub9;,
COOR&sub8;,
COSR&sub8;,
oder
bedeutet;
-O-
-S(O)0, 1 oder 2,
-CH&sub2;-,
-CH&sub2;-O-,
-O-CH&sub2;-,
-CH&sub2;S(O)0, 1 oder 2,
-S(O)0, 1 oder 2 -(CH&sub2;)-,
-CH=N oder
-N=CH-, bedeutet;
R&sub8; und R&sub9; unabhängig voneinander
Wasserstoff,
C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl oder substituiertes C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl,
(CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub6;-Aryl,
(CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub6;-Heteroaryl oder
(CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub6;-Cycloalkyl bedeuten;
W, W&sub1;, Z und Z¹ unabhängig voneinander CR&sub1; oder N bedeuten;
und die pharmazeutisch akzeptablen Salze, Isomere, Stereoisomere und Solvate derselben.
Spezielle Beispiele für Verbindungen, die im vorliegenden Verfahren verwendet werden können, umfassen:
(S)-4-Dibenzofuran-2-yl-4-oxo-2-(2,2,2-trifluroacetylamino)-buttersäure;
(R)-4-Dibenzofuran-2-yl-4-oxo-2-(2,2,2-trifluroacetylamino)-buttersäure;
(S)-2-Amino-4-dibenzofuran-2-yl-4-oxo-buttersäure;
(S)-2-Acetylamino-4-dibenzofuran-2-yl-4-oxo-buttersäure;
(S)-4-Dibenzofuran-2-yl-2-[3-(2,6-diisopropyl-phenyl)ureido]-4-oxo-buttersäure;
(S)-2-Benzoylamino-4-dibenzofuran-2-yl-4-oxo-buttersäure;
(S)-4-Dibenzofuran-2-yl-4-oxo-2-phenylacetylaminobuttersäure;
(S)-4-Dibenzofuran-2-yl-4-oxo-2-(3-phenylpropionylamino)buttersäure;
(S)-4-Dibenzofuran-2-yl-4-oxo-2-(7-phenylheptanoylamino)buttersäure;
(S)-2-[(Biphenyl-4-carbonyl)-amino]-4-dibenzofuran-2-yl-4- oxo-buttersäure;
(S)-4-Dibenzofuran-2-yl-4-oxo-2-(dodecanoylamino)buttersäure;
(S)-4-Dibenzofuran-2-yl-4-oxo-2-(dodecanoylamino)buttersäure;
(S)-4-Dibenzofuran-2-yl-4-oxo-2-(2,2,2-trifluroacetylamino)-buttersäure;
(R)-4-Dibenzofuran-2-yl-4-oxo-2-(2,2,2-trifluroacetylamino)-buttersäure;
(S)-2-Amino-4-dibenzofuran-2-yl-4-oxo-buttersäüre;
(S)-2-Acetylamino-4-dibenzofuran-2-yl-4-oxo-buttersäure;
(S)-4-Dibenzofuran-2-yl-2-[3-(2,6-diisopropyl-phenyl)ureido]-4-oxo-buttersäure;
(S)-2-Benzoylamino-4-dibenzofuran-2-yl-4-oxo-buttersäure;
(S)-4-Dibenzofuran-2-yl-4-oxo-2-phenylacetylaminobuttersäure;
(S)-4-Dibenzofuran-2-yl-4-oxo-2-(3-phenylpropionylamino)buttersäure;
(S)-4-Dibenzofuran-2-yl-4-oxo-2-(7-phenyl-heptanoylamino)buttersäure;
(S)-2-[(Biphenyl-4-carbonyl)-amino]-4-dibenzofuran-2-yl-4- oxo-buttersäure;
(S)-4-Dibenzofuran-2-yl-4-oxo-2-(octanoylamino)-buttersäure und
(S)-4-Dibenzofuran-2-yl-4-oxo-2-(dodecanoylamino)buttersäure.
Tricyclische Sulfonamidmatrixmetalloproteinaseinhibitoren umfassen Verbindungen der Formel
worin M ein natürlich vorkommendes (L)-alpha- Aminosäurederivat mit der Struktur
ist.
X ist O, S, S(O)n, CH&sub2;, CO oder NH;
R ist eine Seitenkette einer natürlich vorkommenden alpha- Aminosäure;
R¹ ist C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy, Hydroxy oder -NHOR&sup5;;
R² und R&sup4; sind unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;-C&sub5;- Alkyl, -NO&sub2;, Halogen, -OR&sup5;, -CN, -CO&sub2;R&sup5;, SO&sub3;R&sup5;, CHO, -COR&sup5;, -CONR&sup5;R&sup6;, -(CH&sub2;)nNR&sup5;R&sup6;, -CF&sub3; oder NHCOR&sup5;;
R&sup5; und R&sup6; sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, und
n ist 0 bis 2, und die pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester, Amide und Prodrugs derselben.
Spezielle Beispiele aus dieser zu verwendenden Klasse für diese Verbindungen umfassen:
(L)-2-(Dibenzofuran-2-sulfonylamino)-4-methyl-pentansäure;
(L)-2-(Dibenzofuran-2-sulfonylamino)-3-methyl-pentansäure;
(L)-2-(Dibenzofuran-2-sulfonylamino)-4-phenyl-propionsäure;
(L)-2-(Dibenzofuran-2-sulfonylamino)-propionsäure;
(L)-2-(Dibenzofuran-2-sulfonylamino)-3-methyl-buttersäure;
(Dibenzofuran-2-sulfonylamino)-essigsäure;
(L)-2-(Dibenzofuran-2-sulfonylamino)-bernsteinsäure;
(L)-2-(Dibenzofuran-2-sulfonylamino)-3-tritylsulfanylpropionsäure;
(L)-2-(Dibenzofuran-2-sulfonylamino)-3-mercapto-propionsäure;
(L)-2-(Dibenzofuran-2-sulfonylamino)-3-methyl-pentansäurehydroxyamid;
(L)-2-(Dibenzofuran-2-sulfonylamino)-4-methyl-pentarisäure;
(L)-2-(Dibenzofuran-2-sulfonylamino)-3-methyl-pentansäure;
(L)-2-(Dibenzofuran-2-sulfonylamino)-3-phenyl-propionsäure;
(L)-2-(Dibenzofuran-2-sulfonylamino)-propionsäure;
(L)-2-(Dibenzofuran-2-sulfonylamino)-3-methyl-buttersäure;
(Dibenzofuran-2-sulfonylamino)-essigsäure;
(L)-2-(Dibenzofuran-2-sulfonylamino)-bernsteinsäure;
(L)-2-(Dibenzofuran-2-sulfonylamino)-3-tritylsulfanylpropionsäure;
(L)-2-(Dibenzofuran-2-sulfonylamino)-3-mercapto-propionsäure und
(L)-2-(Dibenzofuran-2-sulfonylamino)-3-methyl-pentansäurehydroxyamid.
Weitere tricylcische Sulfonamide sind durch die folgende Formel definiert:
worin Q eine nicht natürlich vorkommende Aminosäure ist;
X O, S, S(O)n, CH&sub2;, CO oder NH ist;
R² und R&sup4; unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, - NO&sub2;, Halogen, -OR&sup5;, -CN, -CO&sub2;R&sup5;, SO&sub3;R&sup5;, -CHO, -COR&sup5;, -CONR&sup5;R&sup6;, -CH&sub2;)nNR&sup5;R&sup6;, -CF&sub3; oder NHCOR&sup5; sind;
R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub5;-Alkyl sind, und n 0 bis 2 ist, und die pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester, Amide und Prodrugs derselben.
Spezielle Beispiele für diese Verbindungen umfassen:
(S)-2-(Dibenzofuran-2-sulfonylamino)-4-phenyl-buttersäure;
2(S)-3-[(Dibenzofuran-2-sulfonylamino)-methyl]-5-methylhexansäure;
(S)-2-(Dibenzofuran-2-sulfonylamino)-4-phenyl-buttersäure und
2(S)-3-[(Dibenzofuran-2-sulfonylamino)-methyl]-5-methylhexansäure.
Eine weitere allgemeine Klasse von Matrixmetalloproteinaseinhibitoren, die in Kombination mit ACE-Inhibitoren verwendbar sind, sind Biphenylbuttersäurederivate, die Verbindungen der folgenden Formel umfassen:
worin R und R¹ gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff,
Alkyl,
Halogen,
Nitro,
Cyano,
Trifluormethyl,
-OR&sup6;, wobei R&sup6; Wasserstoff,
Alkyl,
Aryl,
Arylalkyl,
Heteroaryl oder
Cycloalkyl ist,
wobei R&sup6; und R6a gleich oder verschieden sind und
wie oben für R&sup6; definiert sind,
wobei R&sup6; wie oben definiert ist,
wobei R&sup6; wie oben definiert ist,
-SR&sup6;, wobei R&sup6; wie oben definiert ist,
wobei R&sup6; wie oben definiert ist,
wobei R&sup6; wie oben definiert ist,
-CH&sub2;-OR&sup6;, wobei R&sup6; wie oben definiert ist,
wobei R&sup6; und R6a gleich oder verschieden sind und
wie oben für R&sup6; definiert sind,
wobei R&sup6; und R6a gleich oder verschieden sind und
wie oben für R&sup6; definiert sind,
wobei R&sup6; wie oben definiert ist,
Cycloalkyl oder
Heteroaryl, wobei R und R¹ nicht beide Wasserstoff sind, bedeuten;
R² -OR&sup6;, wobei R&sup6; wie oben definiert ist, oder
wobei R&sup6; und R6a gleich oder verschieden sind und
wie oben für R&sup6; definiert sind, bedeutet;
R³, R3a, R&sup4; und R4a gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff
Fluor,
Alkyl,
-(CH&sub2;)n-Aryl, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist,
-(CH&sub2;)n-Heteroaryl, wobei n wie oben definiert ist,
-(CH&sub2;)n-Cycoalkyl, wobei n wie oben definiert ist,
-(CH&sub2;)p-X-(CH&sub2;)q-Aryl, wobei X O, S, SO, SO&sub2; oder NH ist und p und q jeweils Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 sind und die Summe von p + q nicht größer als 6 ist,
-(CH&sub2;)p-X-(CH&sub2;)q-Heteroaryl, wobei X, p und q wie oben definiert sind, oder
-(CH&sub2;)n-R&sup7;, wobei R&sup7;
N-Phthalimido,
N-2,3-Naphthylimido,
-OR&sup6;, wobei R&sup6; wie oben definiert ist,
wobei R&sup6; und R6a gleich oder verschieden sind
und wie oben für R&sup6; definiert sind,
-SR&sup6;, wobei R&sup6; wie oben definiert ist,
wobei R&sup6; wie oben definiert ist,
wobei R&sup6; wie oben definiert ist,
wobei R&sup6; wie oben definiert ist,
wobei R&sup6; und R6a gleich oder verschieden und
wie oben für R&sup6; definiert sind,
wobei R&sup6; wie oben definiert ist;
wobei R&sup6; wie oben definiert ist,
wobei R&sup6; wie oben definiert ist, oder
wobei R&sup6; und R6a gleich oder verschieden und
wie oben für R&sup6; definiert sind und n wie oben definiert ist, bedeuten;
R&sup5; OH oder SH bedeutet; unter dem Vorbehalt, dass R³, R3a, R&sup4; und R4a Wasserstoff sind oder mindestens einer der Reste von R³, R3a, R&sup4; und R4a Fluor ist und entsprechende Isomere derselben oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
Typische Verbindungen aus dieser Klasse, die routinemäßig zusammen mit einem ACE-Inhibitor zur Behandlung und Prophylaxe von Herzversagen und Ventrikeldilatation verwendet werden, umfassen:
4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-buttersäure;
4-(4'-Brom-biphenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-buttersäure;
4-(4'-Chlorbiphenyl-4-yl)-4-(dimethylhydrazono)buttersäure;
4-(4'-Fluor-biphenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-buttersäure;
(±)-4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-4-hydroxy-buttersäure;
4-(4'-Brom-2'-fluor-biphenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-buttersäure;
(±)-4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-fluor-4-oxo-buttersäure;
4-(2',4'-Dichlor-biphenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-buttersäure;
4-(2',4'-Difluorchlor-biphenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-buttersäure;
(±)-4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-2-fluor-2-(3- phenylpropyl)-buttersäure;
(±)-4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-2-fluor-2-(2- phenylethyl)-buttersäure;
(±)-4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-2-fluor-2-(3- phthalimidopropyl)-buttersäure;
(±)-4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-2-fluor-2- (phenylthiomethyl)-buttersäure;
4-(4'-Chlor-2'-fluor-biphenyl-4-yl)-4-hydroxyiminobuttersäure;
4-(Hydroxyimino-4-(4'-fluormethyl-biphenyl-4-yl)-buttersäure;
4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-4-methoxyimino-buttersäure;
(±)-4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-2-fluor-2-[2-(1,3-dioxo-1,3- dihydro-isoindol-2-yl)ethyl]-4-hydroxyimino-buttersäure;
(±)-4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-2-fluor-2- (1H-indol-3-yl)methyl-buttersäure;
(±)-4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-2-fluor-2- methyl-buttersäure;
(±)-2-[2-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-2-hydroxyiminoethyl]-2- fluor-6-phenyl-hexanäure;
(±)-4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-2-fluor-2-[2-(1,3-dioxo-1,3- dihydro-benzo[F]isoindol-2-yl)ethyl]-4-hydroxyimino-buttersäure;
(±)-2-[2-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-2-hydroxyiminoethyl]-6- (1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-2-fluor-hexansäure;
(±)-4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-2-fluor-2-[2- (phenylethylcarbamoyl)ethyl]-buttersäure;
4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3,3-difluor-4-hydroxyiminobuttersäure;
(±)-4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3,3-dimethyl-2-fluor-4- hydroxyimino-buttersäure;
(±)-4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-2,2-dimethyl-3-fluor-4- hydroxyimino-buttersäure;
4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-2,2-difluor-4-hydroxyiminobuttersäure und
4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-2,2,3,3-tetrafluor-4-hydroxyimino-buttersäure.
Eine aus der Gruppe ausgewählte Verbindung besteht aus:
4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-buttersäure;
4-(4'-Brom-biphenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-buttersäure;
4-(4'-Chlorbiphenyl-4-yl)-4-(dimethylhydrazono)-buttersäure;
4-(4'-Fluor-biphenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-buttersäure;
(±)-4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-4-hydroxy-buttersäure;
4-(4'-Brom-2'-fluor-biphenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-buttersäure;
(±)-4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3-fluor-4-oxo-buttersäure;
4-(2',4'-DiChlor-biphenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-buttersäure;
4-(2',4'-Difluorchlor-biphenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-buttersäure;
(±)-4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-2-fluor-2-(3- phenylpropyl)-buttersäure;
(±)-4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-2-fluor-2-(2- phenylethyl)-buttersäure;
(±)-4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-2-fluor-2-(3- phthalimidopropyl)-buttersäure;
(±)-4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-2-fluor-2- (phenylthiomethyl)-buttersäure;
4-(4'-Chlor-2'-fluor-biphenyl-4-yl)-4-hydroxyimirio-buttersäure;
4-(Hydroxyimino-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-4-yl)-buttersäure;
4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-4-methoxyimino-buttersäure;
(±)-4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-2-fluor-2-[2-(1,3-dioxo-1,3- dihydro-isoindol-2-yl)ethyl]-4-hydroxyimino-buttersäure;
(±)-4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-2-fluor-2- (1H-indol-3-yl)methyl-buttersäure;
(±)-4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-2-fluor-2- methyl-buttersäure;
(±)-2-[2-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-2-hydroxyiminoethyl]-2- fluör-6-phenyl-hexanäure;
(±)-4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-2-fluor-2-[2-(1,3-dioxo-1,3- dihydro-benzo[F]isoindol-2-yl)ethyl]-4-hydroxyiminobuttersäure;
(±)-2-[2-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-2-hydroxyiminoethyl]-6- (1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-2-fluor-hexansäure;
(±)-4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-4-hydroxyimino-2-fluor-2-[2- (phenylethylcarbamoyl)ethyl]-buttersäure;
4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3,3-difluor-4-hydroxyiminobuttersäure;
(±)-4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-3,3-dimethyl-2-fluor-4- hydroxyimino-buttersäure;
(±)-4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-2,2-dimethyl-3-fluot-4- hydroxyimino-buttersäure;
4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-2,2-difluor-4-hydroxyiminobuttersäure und
4-(4'-Chlor-biphenyl-4-yl)-2,2,3,3-tetrafluor-4-hydroxyimino-buttersäure.
Biphenylsulfonamide sind im vorliegenden Verfahren ebenfalls besonders gut. Diese Verbindungen umfassen Verbindungen der Formel:
worin:
R¹ C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Halogen, Nitro, NR&sup4;R&sup5;, Cyano, OR&sup4; und COOR&sup4; bedeutet,
R C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, das optional mit Phenyl, substituiertem Phenyl, NR&sup4;R&sup5;, OR&sup6; substituiert ist,
Carboxy, Carboxamido,
Thio, Methylthio, Indol, Imidazol, Phthalimido, Phenyl und substituiertes Phenyl bedeutet,
R³ OH, OC&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder NHOH bedeutet,
R&sup4; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyl bedeutet,
R&sup5; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeutet und
R&sup6; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkanoyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet.
Spezielle Verbindungen, die verwendet werden können, umfassen eine Verbindung der obigen Formel, worin R¹ in der 4'-Position ist.
Eine weitere Klasse von Matrixmetalloproteinaseinhibitoren die im folgenden Verfahren verwendbar sind, sind die heterocyclussubstituierten Phenylbuttersäurederivate, beispielsweise die durch die folgende Formel definierten:
worin Ar ausgewählt ist aus Phenyl,
Phenyl, das substituiert ist mit
Alkyl,
NO&sub2;,
Halogen,
OR&sup5;, wobei R&sup5; Wasserstoff oder Alkyl ist,
CN,
CO&sub2;R&sup5;, wobei R&sup5; wie oben definiert ist,
SO&sub3;R&sup5;, wobei R&sup5; wie oben definiert ist,
CHO,
COR&sup5;, wobei R&sup5; wie oben definiert ist,
CONHR&sup5;, wobei R&sup5; wie oben definiert ist oder
NHCOR&sup5;, wobei R&sup5; wie oben definiert ist,
2-Naphthyl oder
Heteroaryl;
R¹ ausgewählt ist aus
Wasserstoff,
Methyl,
Ethyl,
NO&sub2;,
Halogen,
OR&sup5;, wobei R&sup5; wie oben definiert ist,
CN,
CO&sub2;R&sup5;, wobei R&sup5; wie oben definiert ist,
SO&sub3;R&sup5;, wobei R&sup5; wie oben definiert ist,
CHO oder
COR&sup5;, wobei R&sup5; wie oben definiert ist;
R² und R³ gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
Alkyl,
-(CH&sub2;)v-Aryl, wobei v eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist,
-(CH&sub2;)v-Heteroaryl, wobei v wie oben definiert ist,
-(CH&sub2;)v-Cycloalkyl, wobei v wie oben definiert ist,
-(CH&sub2;)p-X(CH&sub2;)q-Aryl, wobei X O oder S ist und p und q jeweils Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 sind und die Summe von p + q nicht größer als eine ganze Zahl 5 ist,
-(CH&sub2;)p-X(CH&sub2;)q-Heteroaryl, wobei X, p und q wie oben definiert sind,
-(CH&sub2;)tNR&sup6;R6a, wobei t Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 9 ist und R&sup6; und R6a gleich oder verschieden sind und wie oben für R&sup5; definiert sind,
-(CH&sub2;)vSR&sup5;, wobei v und R&sup5; wie oben definiert sind,
-(CH&sub2;)vCO&sub2;R&sup5;, wobei v und R&sup5; wie oben definiert sind oder
-(CH&sub2;)vCONR&sup6;R6a, wobei R&sup6; und R6a gleich oder verschieden sind und wie oben für R&sup5; definiert sind und v wie oben definiert ist;
R³ zusätzlich -(CH&sub2;)rR&sup7;, wobei r eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist und R&sup7; 1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl oder 1,3- Dihydro-1,3-dioxo-benz[f]isoindol-2-yl ist, bedeutet;
Y CH oder N bedeutet;
wobei R¹&sup0; wie oben für R² und R³ definiert ist und in unabhängiger Weise gleich R² und R³ oder von diesen verschieden ist, mit dem Vorbehalt, dass, wenn Z
ist, R&sup4; dann OH sein muss,
C=O,
C=NOR&sup5;, wobei R&sup5; wie oben definiert ist, oder
C=N-NR&sup6;R6a, wobei R&sup6; und R6a gleich oder verschieden sind
und wie oben für R&sup5; definiert sind, bedeutet;
W -CHR&sup5;, wobei R&sup5; wie oben definiert ist, bedeutet;
n Null oder eine ganze Zahl 1 ist;
R&sup4; OH
NR&sup6;R6a, wobei R&sup6; und R6a gleich oder verschieden sind und
wie oben für R&sup5; definiert sind, wobei, wenn R&sup4; NR&sup6;R6a ist,
Z C=O sein muss, oder
NHOR&sup9;, wobei R&sup9; Wasserstoff, Alkyl oder Benzyl ist, bedeutet;
und entsprechende Isomere derselben oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
Besonder bevorzugte MMP-Inhibitoren sind solche der Formel
worin Ar ausgewählt ist aus Phenyl,
Phenyl, das substituiert ist mit
Alkyl,
NO&sub2;,
Halogen,
OR&sup5;, wobei R&sup5; Wasserstoff oder Alkyl ist,
CN,
CO&sub2;R&sup5;, wobei R&sup5; wie oben definiert ist,
SO&sub3;R&sup5;, wobei R&sup5; wie oben definiert ist,
CHO,
COR&sup5;, wobei R&sup5; wie oben definiert ist,
CONHR&sup5;, wobei R&sup5; wie oben definiert ist oder
NHCOR&sup5;, wobei R&sup5; wie oben definiert ist,
2-Naphthyl oder
Heteroaryl;
R¹ ausgewählt ist aus
Wasserstoff,
Methyl,
Ethyl,
NO&sub2;,
Halogen,
OR&sup5;, wobei R&sup5; wie oben definiert ist,
CN,
CO&sub2;R&sup5;, wobei R&sup5; wie oben definiert ist,
SO&sub3;R&sup5;, wobei R&sup5; wie oben definiert ist,
CHO oder
COR&sup5;, wobei R&sup5; wie oben definiert ist;
R² und R³ gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
Alkyl,
-(CH&sub2;)v-Aryl, wobei v eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist,
-(CH&sub2;)v-Heteroaryl, wobei v wie oben definiert ist,
-(CH&sub2;)v-Cycloalkyl, wobei v wie oben definiert ist,
-(CH&sub2;)p-X(CH&sub2;)q-Aryl, wobei X O oder S ist und p und q jeweils Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 sind und die Summe von p + q nicht größer als eine ganze Zahl 5 ist,
-(CH&sub2;)p-X(CH&sub2;)q-Heteroaryl, wobei X, p und q wie oben definiert sind,
-(CH&sub2;)tNR&sup6;R6a, wobei t Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 9 ist und R&sup6; und R6a gleich oder verschieden sind und wie oben für R&sup5; definiert sind,
-(CH&sub2;)vSR&sup5;, wobei v und R&sup5; wie oben definiert, sind,
-(CH&sub2;)vCO&sub2;R&sup5;, wobei v und R&sup5; wie oben definiert sind oder
-(CH&sub2;)vCONR&sup6;R6a, wobei R&sup6; und R6a gleich oder verschieden sind und wie oben für R&sup5; definiert sind und v wie oben definiert ist;
R³ zusätzlich -(CH&sub2;)rR&sup7;, wobei r eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist und R&sup7; 1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl oder 1,3- Dihydro-1,3-dioxo-benz[f]isoindol-2-yl ist, bedeutet;
Y CH oder N bedeutet;
wobei R¹&sup0; wie oben für R² und R³ definiert ist und in unabhängiger Weise gleich R² und R³ oder von diesen verschieden ist, mit dem Vorbehalt, dass, wenn Z
ist, R&sup4; dann OH sein muss,
C=O,
C=NOR&sup5;, wobei R&sup5; wie oben definiert ist, oder
C=N-NR&sup6;R6a, wobei R&sup6; und R6a gleich oder verschieden sind
und wie oben für R&sup5; definiert sind, bedeutet;
W -CHR&sup5;, wobei R&sup5; wie oben definiert ist, bedeutet;
n Null oder eine ganze Zahl 1 ist;
R&sup4; OH
NR&sup6;R6a, wobei R&sup6; und R6a gleich oder verschieden sind und
wie oben für R&sup5; definiert sind, wobei, wenn R&sup4; NR&sup6;R6a ist,
Z C=O sein muss, oder
NHOR&sup9;, wobei R&sup9; Wasserstoff, Alkyl oder Benzyl ist, bedeutet;
und entsprechende Isomere derselben oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
Bevorzugte Verbindungen, die verwendet werden können, umfassen:
4-Oxo-4-[4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-phenyl]-buttersäure;
4-Oxo-4-[4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-phenyl]-buttersäurekaliumsalz;
N-Hydroxy-4-oxo-4-[4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-phenyl]butyramid;
E/Z-4-Hydroxyimino-4-[4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-phenyl]buttersäure;
E/Z-4-Benzyloxyimino-4-[4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)phenyl]-buttersäure;
4-Oxo-4-[4-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-buttersäure;
(±)3-Methyl-5-oxo-5-[4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-phenyl]pentansäure;
4-Oxo-4-[4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-phenyl]-buttersäure;
4-Oxo-4-[4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-phenyl]-buttersäurekaliumsalz;
N-Hydroxy-4-oxo-4-[4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-phenyl]butyramid;
E/Z-4-Hydroxyimino-4-[4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-phenyl]buttersäure;
E/Z-4-Benzyloxyimino-4-[4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)phenyl]-buttersäure;
4-Oxo-4-[4-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-phenyl]-buttersäure und
(±)3-Methyl-5-oxo-5-[4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-phenyl]pentansäure,
und eine Verbindung 4-Oxo-4-[4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)phenyl]-buttersäure.
Ähnliche Verbindungen, die Sulfonamidderivate sind, besitzen die Formel:
worin:
Ar ausgewählt ist aus Phenyl,
Phenyl, das substituiert ist mit Alkyl, -NO&sub2;, Halogen,
-OR&sup5;, -CN, -CO&sub2;R&sup5;, -SO&sub3;R&sup5;, -CHO, -COR&sup5;, -CONHR&sup5;, -NHR&sup5; oder -NHCOR&sup5;,
Heteroaryl oder
2-Naphthyl;
R¹ Wasserstoff, Methyl, -NO&sub2;, -Cl, -NH&sub2;, -NHCO&sub2;CH&sub3;, -OH oder -CO&sub2;H bedeutet;
R² und R³ gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, -(CH&sub2;)v- Aryl, -(CH&sub2;)v-Heteroaryl, -(CH&sub2;)v-Cycloalkyl, -(CH&sub2;)p-X-(CH&sub2;)q-Aryl, -(CH&sub2;)p-X-(CH&sub2;)q-Heteroaryl, -(CH&sub2;)t-NR&sup6;R6a, -(CH&sub2;)vR&sup7;, -(CH&sub2;)vCO&sub2;R&sup5;, -(CH&sub2;)vCONR&sup6;R6a oder -(CH&sub2;)vSR&sup5;;
m Null oder 1 ist;
Y CH oder N bedeutet, wobei, wenn m = 1, Y nicht gleich N ist;
z Null oder 1 ist;
z Null oder 1 ist;
W -CHR&sup8; bedeutet;
n Null oder 1 ist;
R&sup4; -OH, -NR&sup6;R6a oder -NHOR&sup9; bedeutet;
R&sup5; Wasserstoff oder Alkyl bedeutet;
v 1 bis 5 ist;
X O oder S ist;
p und q unabhängig voneinander 1 bis 5 sind, wobei p + q nicht größer als 5 ist;
t 1 bis 9 ist;
R&sup6; und R6a jeweils gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Alkyl sind;
R&sup7; 1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl oder 1,3-Dihydro- 1,3-dioxo-benzo[f]isoindol-2-yl bedeutet;
R&sup8; Wasserstoff oder Alkyl bedeutet und
R&sup9; Wasserstoff, Alkyl oder Benzyl bedeutet,
oder sind ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
Spezielle Sulfonamidderivate, die im vorliegenden Verfahren verwendet werden können, umfassen:
[4-(4-Phenyl-piperidin-1-yl)-benzolsulfonylamino]-essigsäure;
N-Hydroxy-2-[4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-benzolsulfonylamino]-acetamid;
3-[4-(4-Phenyl-piperidin-1-yl)-benzolsulfonylamino]propionsäure;
(R)-4-Methyl-2-[4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-benzolsulfonylamino]-pentansäure;
(S)-4-Methyl-2-[4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-benzolsulfonylamino]-pentansäure;
(S)-3-Phenyl-2-[4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-benzolsulfonylamino]-propionsäure;
(R)-3-Phenyl-2-[4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-benzolsulfonylamino]-propionsäure;
(S)-3-(1H-Indol-3-yl)-2-[4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)benzolsulfonylamino]-propionsäure;
(±)-5-Phenyl-2-[4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-benzolsulfonylamino]-pentansäure;
[4-(4-Phenyl-piperazin-1-yl)-benzolsulfonylamino]-essigsäure;
{Isobutyl-[4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-benzolsulfonyl]amino}-essigsäure;
(S)-4-Phenyl-2-[4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-benzolsulfonylamino]-buttersäure;
(R)-2-[4-(4-Phenyl-piperidin-1-yl)-benzolsulfonylamino]-3- tritylsulfanyl-propionsäure-natriumsalz;
(R)-3-(1H-Indol-3-yl)-2-[4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)benzolsulfonylamino]-propionsäure-dinatriumsalzmonohydrat;
(S)-2-{4-[4-(4-Hydroxy-phenyl)-piperazin-1-yl)benzolsulfonylamino}-3-phenyl-propionsäure;
(S)-2-{4-[4-(4-Chlor-phenyl)-piperazin-1-yl)benzolsulfonylamino}-3-phenyl-propionsäurehydrochlorid;
(R)-3-Mercapto-2-[4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-benzolsulfonylamino]-propionsäure-trifluoressigsäuresalz;
(S)-2-[4-(4-Benzyl-piperidin-1-yl)-benzolsulfonylamino]-3- phenyl-propionsäure;
(S)-3-(4-Benzyloxy-phenyl)-2-[4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)benzolsulfonylamino]-propionsäure;
(S)-3-(4-Hydroxy-phenyl)-2-[4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)benzolsulfonylamino]-propionsäure;
(S)-3-Phenyl-2-[4-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-benzolsulfonylamino]-propionsäure;
(S)-2-{4-[4-(3-Methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl)-benzolsulfonylamino}-3-phenyl-propionsäure;
(S)-2-{4-[4-(3-Hydroxy-phenyl)-piperazin-1-yl)-benzolsulfonylamino}-3-phenyl-propionsäurehydrobromid;
(S)-2-{4-[4-(4-Methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl)-benzolsulfonylamino}-3-phenyl-propionsäure;
(R)-4-Methyl-2-[4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-benzolsulfonylamino]-pentansäure;
(S)-4-Methyl-2-[4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-benzolsulfonylamino]-pentansäure;
(S)-3-Phenyl-2-[4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-benzolsulfonylamino]-propionsäure;
(R)-3-Phenyl-2-[4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-benzolsulfonylamino]-propionsäure;
(S)-3-(1H-Indol-3-yl)-2-[4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)benzolsulfohylamino]-propionsäure;
[4-(4-Phenyl-piperidin-1-yl)-benzolsulfonylamino]essigsäure;
N-Hydroxy-2-[4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-benzolsulfonylamino]-acetamid;
3-[4-(4-Phenyl-piperidin-1-yl)-benzolsulfonylamino]propionsäure;
(R)-4-Methyl-2-[4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-benzolsulfonylamino]-pentansäure;
(S)-4-Methyl-2-[4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-benzolsulfonylamino]-pentansäure;
(S)-3-Phenyl-2-[4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-benzolsulfonylamino]-propionsäure;
(R)-3-Phenyl-2-[4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-benzolsulfonylamino]-propionsäure;
(S)-3-(1H-Indol-3-yl)-2-[4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)benzolsulfonylamino]-propionsäure;
(±)-5-Phenyl-2-[4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-benzolsulfonylamino]-pentansäure;
[4-(4-Phenyl-piperazin-1-yl)-benzolsulfonylamino]essigsäure;
{Isobutyl-[4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-benzolsulfony]amino}-essigsäure;
(S)-4-Phenyl-2-[4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-benzolsulfonylamino]-buttersäure;
(R)-2-[4-(4-Phenyl-piperidin-1-yl)-benzolsulfonylamino]-3- tritylsulfanyl-propionsäure-natriumsalz;
(R)-3-(1H-Indol-3-yl)-2-[4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)benzolsulfonylamino]-propionsäure-dinatriumsalzmonohydrat;
(S)-2-{4-[4-(4-Hydroxy-phenyl)-piperazin-1-yl)-benzolsulfonylamino}-3-phenyl-propionsäure;
(S)-2-{4-[4-(4-Chlor-phenyl)-piperazin-1-yl)-benzolsulfonylamino}-3-phenyl-propionsäurehydrochlorid;
(R)-3-Mercapto-2-[4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-benzolsulfonylamino]-propionsäure-trifluoressigsäuresalz;
(S)-2-[4-(4-Benzyl-piperidin-1-yl)-benzolsulfonylamino]-3- phenyl-propionsäure;
(S)-3-(4-Benzyloxy-phenyl)-2-[4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)benzolsulfonylamino]-propionsäure;
(S)-3-(4-Hydroxy-phenyl)-2-[4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)benzolsulfonylamino]-propionsäure;
(S)-3-Phenyl-2-[4-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-benzolsulfonylamino]-propionsäure;
(S)-2-{4-[4-(3-Methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl)-benzolsulfonylamino}-3-phenyl-propionsäure;
(S)-2-{4-[4-(3-Hydroxy-phenyl)-piperazin-1-yl)-benzolsulfonylamino}-3-phenyl-propionsäurehydrobromid;
(S)-2-{4-[4-(4-Methoxy-phenyl)-piperazin-1-yl)-benzolsulfonylamino}-3-phenyl-propionsäure;
(R)-4-Methyl-2-[4-(4-phenyl-piperidln-1-yl)-benzolsulfonylamino}-pentansäure;
(S)-4-Methyl-2-[4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-benzolsulfonylamino}-pentansäure;
(S)-3-Phenyl-2-[4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-benzolsulfonylamino}-propionsäure;
(R)-3-Phenyl-2-[4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-benzolsulfonylamino}-propionsäure und
(S)-3-(1H-Indol-3-yl)-2-[4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)benzolsulfonylamino}-propionsäure.
Weitere spezielle Verbindungen, die verwendet werden können, umfassen:
2-(Dibenzofuran-2-sulfonylamino)-3-(4-fluorphenyl)propionsäure;
2-(Dibenzofuran-2-sulfonylamino)-3-phenyl-propionsäure;
3-(4-tert.-Butoxy-phenyl)-2-(dibenzofuran-2-sulfonylamino)propionsäure;
(Dibenzofuran-2-sulfonylamino)-phenyl-essigsäure;
3-tert.-Butoxy-2-(dibenzofuran-2-sulfonylamino)-propionsäure;
2-(Dibenzofuran-2-sulfonylamino)-3-(1H-imidazol-4-yl)propionsäure;
2-(Dibenzofuran-2-sulfonylamino)-3-hydroxy-propionsäure;
3-Benzyloxy-2-(dibenzofuran-2-sulfonylamino)-propionsäure;
6-Benzyloxycarbonylamino-2-(dibenzofuran-2-sulfonylamino)hexansäure;
5-Benzyloxycarbonylamino-2-(dibenzofuran-2-sulfonylamino)pentansäure;
(Dibenzofuran-2-sulfonylamino)-(4-methoxyphenyl)-essigsäure;
3-Chlor-2-(dibenzofuran-2-sulfonylamino)-propionsäure;
3-(4-Benzyloxy-phenyl)-2-(dibenzofuran-2-sulfonylamino)propionsäure;
2-(Dibenzofuran-2-sulfonylamino)-5-p-tolyl-sulfanylaminopentansäure;
2-(Dibenzofuran-2-sulfonylamino)-4-mercapto-buttersäure;
3-(4-Brom-phenyl)-2-(dibenzofuran-2-sulfonylamino)propionsäure;
2-(Dibenzofuran-2-sulfonylamino)-buttersäure;
1-(Dibenzofuran-2-sulfonylamino)-cyclopropancarbonsäure;
3-(4-Chlor-phenyl)-2-(dibenzofuran-2-sulfonylamino)propionsäure;
2-(Dibenzofuran-2-sulfonylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionsäure;
2-(4'-Brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-6-(4-fluor-benzolsulfonylamino)-hexansäure;
2-(4'-Brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-6-(4-methoxy-benzolsulfonylamino)-hexansäure;
6-(4-Brom-benzolsulfonylämino)-2-(4'-brom-biphenyl-4- sulfonylamino)-hexansäüre;
6-(2-Acetylamino-thiazol-5-sulfonylamino)-2-(4'-brombiphenyl-4-sulfonylamino)-hexansäure;
6-(4-Acetylamino-benzolsulfonylamino)-2-(4'-brom-biphenyl- 4-sulfonylamino)-hexansäure;
6-Benzolsulfonylamino)-2-(4'-brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-hexansäure;
2-(4'-Brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-6-(pentan-1-sulfonylamino)-hexansäure;
2-(4'-Brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-6-(naphthalin-2- sulfonylamino)-hexansäure;
2-(4'-Brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-6-(naphthalin-1- sulfonylamino)-hexansäure;
2-(4'-Brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-6-(2-phenylethansulfonylamlno)-hexansäure;
2-(4'-Brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-6-phenyl-acetylaminohexansäure;
2-(4'-Brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-6-[2-(4-chlorphenoxy)-acetylamino]-hexansäure;
2-(4'-Brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-6-[2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionylamino]-hexansäure;
2-(4'-Brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-6-[2-(pyridin-4- ylsulfanyl)-acetylamino]-hexansäure;
2-(4'-Brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-6-[2-(2,4-dichlorphenoxy)-acetylamino]-hexansäure;
2-(4'-Brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-6-(2-thiophen-2-ylacetylamino)-hexansäure;
2-(4'-Brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-6-(3-phenyl-acryloylamino)-hexansäure;
2-(4'-Brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-6-(7-phenyl-heptanoylamino)-hexansäure;
2-(4'-Brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-6-[2-(2-triflormethylphenyl)-acetylamino]-hexansäure;
2-(4'-Brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-6-(2-phenoxy-butyrylamino)-hexansäure;
2-(4'-Brom-biphenyl-4-sulfonylaminö)-6-(2-phenyl-sulfanylacetylamino)-hexansäure;
2-(4'-Brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-6-(2-phenoxy-acetylamino)-hexansäure;
2-(4'-Brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-6-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-acetylamino]-hexansäure;
2-(4'-Brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-6-[2-(4-tert.-butylphenoxy)-acetylamino]-hexansäure;
2-(4'-Brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-6-[3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionylamino]-hexansäure;
2-(4'-Brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-6-(2-cyclopent-1-enylacetylamino)-hexansäure;
2-(4'-Btom-biphenyl-4-sulfonylamino)-6-[2-(4-methoxyphenoxy)-acetylamino]-hexansäure;
2-(4'-Brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-6-[2-(naphthalin-1- yloxy)-acetylamino]-hexansäure;
2-(4'-Brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-6-[2-(4-nitrophenoxy)-acetylamino]-hexansäure;
2-(4'-Brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-6-[4-(4-chlor-3- methyl-phenoxy)-butyrylamino]-hexansäure;
2-(4'-Brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-6-[3-(4-methoxyphenyl)-propionylamino]-hexansäure;
2-(4'-Brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-6-(2-pyridin-3-ylacetylamino]-hexansäure;
6-(2-Benzol[1,3]dioxol-5-yl-acetylamino)-2-(4'-brombiphenyl-4-sulfonylamino)-hexansäure;
2-(4'-Brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-6-(2-pyridin-2-ylacetylamino]-hexansäure;
2-(4'-Brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-6-[2-(4-tert.-butylphenoxy)-acetylamino]-hexansäure;
2-(4'-Brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-6-[3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionylamino]-hexansäure;
2-(4'-Brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-6-(2-cyclopent-1-enylacetylamino)-hexansäure;
2-(4'-Brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-6-[2-(4-methoxyphenoxy)-acetylamino]-hexansäure;
2-(4'-Brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-6-[2-(naphthalin-1- yloxy)-acetylamino]-hexansäure;
2-(4'-Brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-6-[2-(4-nitrophenoxy)-acetylamino]-hexansäure;
2-(4'-Brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-6-[4-(4-chlor-3- methyl-phenoxy)-butyrylamino]-hexansäure;
2-(4'-Brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-6-[3-(4-methoxyphenyl)-propionylamino]-hexansäure;
2-(4'-Brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-6-(2-pyridin-3-ylacetylamino]-hexansäure;
6-(2-Benzol[1,3]dioxol-5-yl-acetylamino)-2-(4'-brombiphenyl-4-sulfonylamino)-hexansäure;
2-(4'-Brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-6-(2-pyridin-2-ylacetylamino]-hexansäure;
2-(4'-Brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-6-[4-(4-nitro-phenyl)butyrylamino]-hexansäure;
2-(4'-Brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-6-[2-(4-tert.-butylphenoxy)-acetylamino]-hexansäure;
2-(4'-Brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-6-[3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionylamino]-hexansäure;
2-(4'-Brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-6-(2-cyclopent-1-enylacetylamino)-hexansäure;
2-(4'-Brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-6-[2-(4-methoxyphenoxy)-acetylamino]-hexansäure;
2-(4'-Brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-6-(4-phenyl-butyrylamino)-hexansäure;
2-(4'-Brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-6-[4-(4-chlor-3- methyl-phenoxy)-butyrylamino]-hexansäure;
2-(4'-Brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-6-[3-(4-chlor-phenyl)propionylamino]-hexansäure;
2-(4'-Brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-6-[3-(4-methoxyphenyl)-propionylamino]-hexansäure;
2-(4'-Brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-6-(2-pyridin-3-ylacetylamino]-hexansäure;
6-(2-Benzol[1,3]dioxol-5-yl-acetylamino)-2-(4'-brombiphenyl-4-sulfonylamino)-hexansäure;
2-(4'-Brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-6-(2-naphthalin-1- ylacetylamino)-hexansäure;
2-(4'-Brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-6-[3-(4-chlorphenoxy)-propionylamlno]-hexansäure;
2-(4'-Brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-6-(6-phenyl-hexanoylamino)-hexansäure;
2-(4'-Brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-6-(4-thiophen-2-ylbutyrylamino)-hexansäure;
2-(4'-Brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-6-(2,4,6-triisopropylbenzoylamlno)-hexansäure;
2-(4'-Brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-6-isobutoxycarbonylamino-hexansäure;
2-(4'-Brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-6-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarboylyamino)-hexansäure;
6-(Adamantan-1-yloxycarbonylamino)-2-(4'-brom-biphenyl-4- sulfonylamino)-hexansäure und
6-(Allyloxycarbonylamino)-2-(4'-brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-hexansäure.
Zahlreiche Succinamid-MMP-Inhibitoren sind bekannt und können im Verfahren der vorliegendne Erfindung Verwendet werden. Typische Succinamide umfassen:
2S,N¹-Dihydroxy-3R-isobutyl-N&sup4;-{1S-[2-(2-methoxy-ethoxymethoxy)ethylcarbamoyl]-2,2-dimethyl-propyl}-succinamid;
2S-Allyl-N¹-hydroxy-3R-isobutyl-N&sup4;-{1S-[2-(2-methoxyethoxymethoxy)ethylcarbamöyl]-2-phenylethyl}-succinamid;
2S-Allyl-N¹-hydroxy-3R-isobutyl-N&sup4;-{1S-[2-(2-methoxyethoxymethoxy)ethylcarbamoyl]-2,2-dimethyl-propyl}-succinamid;
2S-Allyl-N¹-hydroxy-3R-isobutyl-N&sup4;-{1S-[2-(2-methoxyethoxy)ethylcarbamoyl]-2,2-dimethyl-propyl}-succinamid;
2S-Allyl-N&sup4;-{1S-[2,2-di(methoxymethyl)-propylcarbamoyl}- 2,2-dimethyl-propyl]-N¹-isobutyl-succinamid;
2S-Allyl-N&sup4;-{1S-[2,2-di(methoxymethyl)-butylcarbamoyl]-2,2- dimethyl-propyl}-N¹-hydroxy-3R-isobutyl-succinamid;
N&sup4;-Hydroxy-2R-isobutyl-N¹-{1S-[2-(2-methoxy-ethoxy)-ethylcarbamoyl]-2,2-dimethyl-propyl}-3S-(thiophen-2-yl-sulfanylmethyl)-succinamid;
N&sup4;-Hydroxy-2R-isobutyl-N¹-(1S-{2-[2-(2-methoxy-ethoxy)ethoxy]ethylcarbamoyl}-2,2-dimethyl-propyl)-3S-(thiophen-2- yl-sulfanylmethyl)-süccinamid;
N¹-{1S-[2,2-Di-(methoxymethyl)-propylcarbamoyl]-2,2- dimethylpropyl}-N&sup4;-hydroxy-3R-isobutyl-3S-(thiophen-2-ylsulfanylmethyl)-succinamid;
N&sup4;-Hydroxy-2R-isobutyl-N¹-{1S-[2-(2-methoxy-ethoxy)-ethylcarbamoyl]-2,2-dimethyl-propyl}-3S-propyl- süccinamid;
N&sup4;-(1S-Cyclobutylcarbamoyl-2,2-dimethyl-propyl)-2S,N¹- dihydroxy-3R-isobutyl-succinamid;
N&sup4;-(1S-Cyclopropylcarbamoyl-2,2-dimethyl-propyl)-2S,N¹- dihydroxy-3R-isobutyl-succinamid
N&sup4;-(1S-Cyclopentylcarbamoyl-2,2-dimethyl-propyl)-2S,N¹- dihydroxy-3R-isobutyl-succinamid;
N&sup4;-(1S-Cyclohexylcarbamoyl-2,2-dimethyl-propyl)-2S,N¹- dihydroxy-3R-isobutyl-succinamid;
N&sup4;-(1S-Cycloheptylcarbamoyl-2,2-dimethyl-propyl)-2S,N¹- dihydroxy-3R-isobutyl-succinamid;
N&sup4;-(1S-Cyclopropylcarbamoyl-2-mercapto-2-methyl-propyl)- 2S,N¹-dihydroxy-3R-isobutyl-succinamid;
N&sup4;-(1S-Cyclopropylcarbamoyl-2,2-dimethyl-propyl)-2S,N¹- dihydroxy-3R-(3-phenyl-propenyl)-succinamid;
N&sup4;-(1S-Cyclopropylcarbamoyl-2,2-dimethyl-propyl)-2S,N¹- dihydroxy-3R-(3-phenylpropyl)-succinamid;
N&sup4;-[2,2-Dimethyl-1S-(2-phenyl-cyclopropylcarbamoyl)propyl]-2S,N¹-dihydroxy-3R-isobutyl-succinamid;
2S-Allyl-N&sup4;-(1-cyclopropylcarbamoyl-2,2-dimethyl-propyl)- N¹-hydroxy-3R-isobutyl-succinamid;
2S-Allyl-N&sup4;-(1S-cyclopropylcarbamoyl-2-mercapto-2-methylpropyl)-N¹-hydroxy-3R-isobutyl-succinamid;
N&sup4;-(1S-Cyclopropylcarbamoyl-2,2-dimethyl-propyl)-N¹- hydroxy-3R-isobutyl-2S-(thiopheny-2-ylsulfanylmethyl)succinamid;
N&sup4;-(1S-Cyclopropylcarbamoyl-2,2-dimethyl-propyl)-N¹- hydroxy-2S-(4-hydroxy-phenylsulfanylmethyl)-3R-dsobutylsuccinamid und
N&sup4;-(1S-Cyclopropylcarbamoyl-2,2-dimethyl-propyl)-(1,3- dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-ylmethyl)-N¹-hydroxy-3Risobutyl-succinamid.
Eine weitere besonders bevorzugte Gruppe von MMP- Inhibitoren, die im Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind die sulfonierten Aminosäurederivate, die in der WO 97/27174 beschrieben sind. Diese Verbindungen besitzen die allgemeine Struktur
worin R¹¹ ein substituiertes oder unsubstituiertes Niederalkyl, substituiertes oder unsubstituiert Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aralkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl oder substituiertes oder unsubstituiertes Heteroarylalkyl ist;
R¹² Wasserstoff oder eine wie für R¹¹ definierte Gruppe ist;
R¹³ eine Einfachbindung, ein substituiertes oder unsubstituiertes Arylen oder substituiertes oder unsubstituiertes Heteroarylen ist;
R¹&sup4; eine Einfachbindung, -(CH&sub2;)1 oder 2, -CH=CH-, -CºC-, -CO-, -CONH-, -N=N-, NH, N-Alkyl, -NHCONH-, -NHCO-, -O-, -S-, -SO&sub2;NH, -SO&sub2;NH-N=CH- oder Tetrazoldiyl ist;
R¹&sup5; ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl oder eine substituierte oder unsubstituierte nicht-aromatische heterocyclische Gruppe ist, und
Y NHOH oder OH ist.
Besonders bevorzugte Verbindungen, die im Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, besitzen die obige Formel, worin R¹³ Phenylen oder substituiertes Phenylen ist. Für diese Verbindungen typische Verbindungen, die verwendet werden können, besitzen die Formel
worin R¹¹ und R¹² wie oben definiert sind und R¹&sup7; ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl ist.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel
worin R¹¹ und R¹&sup8; die folgenden Gruppen sind:
Besonders bevorzugt sind die derzeit in der klinischen Entwicklung befindlichen MMP-Inhibitoren, beispielsweise Batimastat (2).
In der klinischen Entwicklung befindliche MMP-Inhibitoren umfassen Batimastat (2) zur Behandlung von bösartigen Pleuraerguß, und Marimastat (1) zur Behandlung von Pankreakrebs. Galardin (3) ist zur Behandlung von Corneaulcera und ein spezifischer MMP-1-Inhibitor ist RO 31-9790 (4). Verbindungen in der klinischen Entwicklung
Verbindungen, die die Wirkungen von Matrixmetalloproteinaseenzymen hemmen können, können unter Verwendung routinemäßiger In-vitro- und In-vivo-Tests indentifiziert werden. Mehrere Verbindungen aus den genannten Klassen wurden in derartigen Standardtests bewertet und es wurde festgestellt, dass sie wirksame Matrixmetalloproteinaseinhibitoren sind. Die Tests ermitteln die Menge, um die eine Testverbindung die durch ein Matrixmetalloproteinaseenzym bewirkte Hydrolyse eines Thiopeptolidsubstrats vermindert. Diese Tests sind detailliert bei Ye et al. in Biochemistry, Band 31, Nr. 45, 1992 (11232-11235) beschrieben.
Thiopeptolidsubstrate zeigen bei Abwesenheit eines Matrixmetalloproteinaseenzyms tatsächlich keine Zersetzung oder Hydrolyse. Ein typisches Thiopeptolidsubstrat, das häufig für Tests verwendet wird, ist Ac-Pro-Leu-Gly- Thioester-Leu-Leu-Gly-OEt. Ein 100 ul-Testgemisch enthält 50 mM 2-Morpholinoethansulfonsäuremonohydrat (MES, pH-Wert 6,0),10 mM CaCl&sub2;, 100 uM Thiopeptolidsubstrat und 1 mM 5,5'-Dithio-bis-(2-nitro-benzoesäure) (DTNB). Die Thiopeptolidsubstratkonzentration wird von 10-800 uM variiert, um Km- und Kcat-Werte zu erhalten. Die Veränderung der Extinktion bei 405 nm wird auf einer Mikroplattenlesevorrichtung Thermo Max (Molecular Devices, Menlo Park, CA) bei Raumtemperatur (22ºC) überwacht. Die Berechnung der Hydrolysemenge des Thiopeptolidsubstrats basiert auf E&sub4;&sub1;&sub2; = 13600 m&supmin;¹cm&supmin;¹ für das von DTNB stammende Produkt 3-Carboxy- 4-nitrothiophenoxid. Tests wurden mit und ohne Matrixmetalloproteinaseinhibitorverbindungen durchgeführt und die Hydrolysemenge wird zur Bestimmung der Hemmaktivität der Testverbindungen verglichen.
Mehrere repräsentative Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer Fähigkeit zur Hemmung von verschiedenen Matrixmetalloproteinaseenzymen bewertet. Die folgende Tabelle I zeigt die Hemmaktivität für Verbindungen aus verschiedenen Klassen. In der Tabelle bezeichnet MMP-1 enterstitielle Kollagenase, MMP-2 Gelatinase A, MMP-3 Stromelysin, MMP-7 Matrilysin und MMP-9 Gelatinase B. Testverbindungen wurden bei verschiedenen Konzentrationen bewertet, um die jeweiligeh IC&sub5;&sub0;-Werte, die mikromolare Konzentration einer Verbindung, die erforderlich ist, um eine 50-%ige Hemmung der Hydrolyseaktivität des jeweiligen Enzyms zu bewirken, zu bestimmen. TABELLE I (IC&sub5;&sub0; uM) TABELLE I (IC&sub5;&sub0; uM) (Fortsetzung) TABELLE I (IC&sub5;&sub0; uM) (Fortsetzung)
Die ACE-Inhibitoren, die in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind in ähnlicher Weise einschlägig bekannt und einige werden routinemäßig zur Behandlung von Hypertonie verwendet. Beispielsweise sind Captopril und dessen Analoga im US-Patent 5 238 924 und 4 258 027 beschrieben. Enalapril, Enalaprilat und nahe verwandte Analoga sind im US-Patent 4 374 829, 4 472 380 und 4 264 611 beschrieben. Moexipril, Quinapril, Quinaprilat und verwandte Analoga sind im US-Patent 4 743 450 und 4 344 949 beschrieben. Ramipril und dessen Analoga sind im US-Patent 4 587 258 und 5 061 722 beschrieben. Alle genannten Patente betreffen typische ACE-Inhibitoren, die in Kombination mit einem MMP-Inhibitor gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden können. Andere ACE- Inhibitoren, die verwendet werden können, umfassen Fosinopril, Fasidotril, Glycopril, Idrapril, Imidapril, Mixanpril, Perindopril, Spirapril, Spriaprilat, Temocapril, Trandolapril, Zofenopril, Zofenoprilat, Utilapril, Sampatrilat, SA 7060, DU 1777, BMS 186716 und C 112.
Die Zusammensetzungen enthalten einen ACE-Inhibitor und einen MMP-Inhibitor in einem Gewichtsverhältnis von etwa 0,05 : 1 bis etwa 1000 : 1 und typischerweise etwa 1 : 1 bis etwa 500 : 1 und idealerweise etwa 1 : 1 bis etwa 5 : 1. Eine typische Zusammensetzung enthält beispielsweise 20 mg Chinaprilhydrochlorid und etwa 10 mg (S)-2-(4'-Brom-biphenyl-4- sulfonylamino)-3-methyl-buttersäure. Es ist nur erforderlich, dass derartige Mengen jeder Komponente verwendet werden, dass sie eine Hemmung oder ein Zurückgehen von fibrotischer Ventrikeldilatation und Herzversagen bewirken.
Es wurde gezeigt, dass die Kombination von einem ACE- Inhibitor mit einem MMP-Inhibitor synergistisch im Hinblick auf die Fähigkeit zur Behandlung von kardiovaskulären fibrotischen pathologischen Zuständen, wie Herzversagen, ist.

Beispiel 1

Dieses Experiment wurde durchgeführt, um die Langzeitvorteile einer Matrixmetalloproteinaseinhibitoren(MMP-I)- Behandlung zu bestimmen und um zu bestimmen, ob die gemeinsame Verabreichung eines MMP-I und eines Angiotensin- Converting-Enzyme-Inhibitors (ACE-I) eine synergistische Wirkung bei der Behandlung von Herzversagen (HF) auf weist. Ein früheres Experiment zeigt, dass die Verabreichung des MMP-I, PD 166793 während 4 Monaten hinsichtlich einer signifikanten Verminderung einer Herzdilatation und des Aufrechterhaltens der systolischen Funktion des linken Ventrikels (LV) bei Ratten mit spontanem Hypertonieherzversagen (SHHF) wirksam war. Eine ähnliche Wirkung wurde auch bei SHHF-Ratten, die mit dem ACE-I Quinapril behandelt wurden, beobachtet. PD 166793, das 2-(4'-Brombiphenyl-4-sulfonylamino)-3-methyl-buttersäure ist, schien durch einen Mechanismus, der von dem von Chinapril insofern verschieden ist, als es weder ein Gefäßdilatationsmittel noch ein Antihypertrophiemittel ist, zu wirken. Fünf Gruppen von Ratten (n = 14 pro Gruppe) wurden getestet: 17 Monate alte Fischer- Kontrollratten mit normalem Blutdruck (F-17), mit Vehikel behandelte 17 Monate alte SHHF-Ratten (SHHF-17), PD-166793- 0000(Los Y)-SHHF-Ratten (SHHF-793), Chinapril(PD 109452- 0002, Los Y)-SHHF-Ratten (SHHF-Q), PD-166793 + Quinapril- SHHF-Ratten (SHHF-793Q). Unbefangene Fischer-Ratten wurden sich 2 Wochen vor den Tests akklimatisieren gelassen. Alle SHHF-Ratten wurden im Käfig gehalten und erhielten während 8 Monaten Arzneimittel, und danach wurden kardiovaskuläre Tests durchgefürt und Gewebeproben entnommen. Der primäre Endpunkt der Untersuchung war die Prophylaxe einer Herzdilatation, was durch die Beziehungen Druck-Volumen des linken Ventrikels im zäsierten, durch KCl zum Stillstand gebrachten Herzen bestimmt wurde.
Arzneimittelverabreichung: Alle SHHF-Ratten erhielten während einer Woche vor der Arzneimittelverabreichung pulverisiertes Rattenfutter gefüttert und die tägliche Nahrungsaufnahme wurde durch Wiegen der Futterschalen ermittelt. Ein Arzneimittel wurde dem pulverisierten Rattenfutter derart zugegeben, dass die Ratten ihre Tagesdosis von PD 166793 (5 mg/kg/Tag), Quinapril (10 mg/kg/Tag) oder beide Arzneimittle in Kombination aufnahmen. Die Nahrungsaufnahme wurde zweimal pro Woche überwacht.
Kardiovaskulärer Endtest: Die Ratten wurden mit Isofluran für den Endtest betäubt. Isofluran wurde unter Verwendung einer Maske, bis die Ratten betäubt waren, verabreicht und es wurde ein Luftröhrenschnitt durchgeführt. Die Ratten wurden unter Verwendung eines Ventilators (A. S. S. 1000, Engler Engineering Corp., Hialeah, FL) beatmet. Die Herzfunktion wurde bei Ratten mit geschlossenem Brustkorb durch Ermitteln von dP/dt des LV, des enddiastolischen Drucks (EDP) des LV, der Pulszahl und des Aortablutdrucks unter Verwendung eines in die rechte Karotidarterie eingesetzten Millar-Druckwandlers festgestellt. Die physiologischen Daten wurden mit 500 Hz aufgezeichnet und eine Lograte von 5 s wurde zur Mittelwertbildung der Daten verwendet. Die Menge des zur Anästhesie verwendeten Isoflurans wurde vor der Aufnahme der kardiovaskulären Messungen um 1,5% vermindert. Die Grundlinienmessungen wurden durchgeführt, wenn die Ratten ein stabiles Anästhesieniveau erreichten. Bei Ratten mit normalem Blutdruck wurde der Blutdruck durch partiellen Verschluss der Aorta so erhöht, dass die kardiovaskuläre Funktion bei einem Druck von 180 mmHg, dem projizierten Blutdruck von SHHF-Ratten festgestellt werden konnte. Etwa 4-5 ml Blut wurden mit eiskalten Spritzen entnommen und dann in eiskalte EDTA-Röhrchen übertragen. Das Blut wurde 10 min mit 4500 Umin&supmin;¹ zentrifugiert, so dass Plasma für Arzneimittelmessungen und die Messung von Kollagenabbauprodukten aufbewahrt werden konnte. Das Herz wurde mit KCl zum Stillstand gebracht und rasch zäsiert. Eine Glaskanüle wurde durch die Aorta in die LV-Kammer eingeführt und an dieser Stelle durch eine Ligatur um die Atrioventiularfurche gesichert. Die Herzdilatation wurde durch die Herstellung von Druck-Volumen(PV)-Kurven des linken Ventrikels ermittelt. Die PV-Kurven wurden durch Entleeren des LV von Kochsalzlösung und anschließendes Füllen des LV mit einer festen Rate unter Verwendung einer programmierbaren Pumpe, die auf eine Strömungsrate von 1 ml/min eingestellt war, erstellt. Die PV-Kurven wurden auf einem digitalen Dateneingabesystem von Po-Ne-Mah aufgezeichnet. Ein Herzschnitt von 2-3 mm (auf der Höhe der Papillarmuskeln) wurde entfernt. Der Rest des Herzens wurde rasch in RV- und LV-Gewebe geteilt, das für ein anschließendes Wiegen und eine anschließende biochemische Analyse in flüssigem N&sub2; eingefroren wurde. Die Schnitte wurden für eine Histologie in gepuffertem Formalin fixiert. Dieses Verfahren ermöglicht eine Bestimmung der Gewichte von LV und RV und die Feststellung einer Hypertropie.
Ergebnisse: Die SHHF-793-Gruppe und die Gruppe der gemeinsamen Verabreichung wies PD-166793-Plasmaspiegel von 50,1 ± 7,1 bzw. 76,2 ± 8,2 ug/ml auf. Fig. 1 zeigt, dass in den mit Vehikel behandelten SHHF-Ratten eine signifikante Mortalität auftrat, und dass die Gruppen, die die Kombinationstherapie erhielten, eine geringere Mortalität als jede der beiden Gruppen, die eine Monotherapie erhielten, aufwies.
Die folgende Tabelle I zeigt, dass der mittlere endsystolische und enddiastolische Druck des linken Ventrikels (LVESP bzw. LVEDP) bei allen Arzneimittelbehandlungsgruppen im Vergleich zur Vehikelkontrollgruppe niedriger war. Das LV-Gewicht war in der Quinaprilgruppe und der Coverabreichungsgruppe im Vergleich zur Vehikelkontrollgruppe vermindert. Alle Arzneimittelbehandlungsgruppen wiesen eine verminderte Herzdilatation im Vergleich zur Vehikelkontrollgruppe auf. TABELLE I
Die Coverabreichungsgruppe wies eine synergistische Wirkung auf den LVESP auf, was belegt, dass geringere Dosen von ACE-Inhibitoren zur Verringerung des Blutdrucks verwendet werden können.
Folgerungen: Die Ergebnisse der 8-Monate-Daueruntersuchung bei SHHF-Ratten zeigen, dass die Coverabreichung eines MMP- Inhibitors und eines ACE-Inhibitors eine synergistische Wirkung durch eine Verminderung der Rattenmortalität sowie eine synergistische Wirkung auf die Verringerung des Blutdrucks aufweist.

Beispiel 2

Eine weitere Untersuchung wurde durchgeführt, um zu bestimmen, ob eine MMP- und eine ACE-Hemmung synergistisch in dem Modell von Schweinen mit Schrittmacher für Herzversagen wirken. Bei dieser Untersuchung erhielten Schweine während 3 Wochen per Schrittmacher einen schnellen Herzschlag (240 BPM), um ein Herzversagen zu induzieren. Die Schweine wurden willkürlich einer von fünf Gruppen, die per Schrittmacher angetrieben wurden, zugeordnet.
(1) Keine Arzneimittelbehandlung (N = 8),
(2) Fusinopril (F, 2,5 mg/kg BID PO, N = 8),
(3) PD 166793/793, 2 mg/kg/Tag Po, N = 8),
(4) Fusinopril plus PD 166793 (793 + F) und
(S) Blindkontrollen.
Alle Arzneimittelbehandlungen wurden 3 Tage vor dem Beginn des Schrittmacherantriebs begonnen und während des gesamten Schrittmacherprotokolls von 21 Tagen fortgesetzt. Der linke Ventrikel (LV) und eine Neubildung wurden wöchentlich bei sedierten Schweinen unter Verwendung von zweidimensionaler und M-Modus-Echokardiographie bei abgeschaltetem Schrittmacher getestet. Am Tag 21 der Untersuchung wurden eine letzte Feststellung der LV-Funktion getroffen und hämodynamische Messungen durchgeführt, während die Tiere bei abgeschaltetem Schrittmacher betäubt waren und es wurde Blut entnommen, um Spitzenplasmaarzneimittelkonzentrationen eine Stunde nach der Dosisgabe zu bestimmen. Die Plasmaarzneimittelkonzentrationen betrugen 10,8 ± 1,2 ug/ml für die PD- 166793-Monotherapiegruppe und 11,3 ± 3 ug/ml für die PD- 166793 plus Fusinopril-Coverabreichungsgruppe. Die folgende Tabelle II zeigt die Wirkungen der Arzneimittelbehandlung auf die hämodynamische Funktion. TABELLE II
Ein Schrittmacher-induziertes Herzversagen führte zu einer Zunahme des systemischen Gefäß- und Lungenwiderstands sowie von Plasmanorepinephrin. Diese Veränderungen ähneln dem klinischen Syndrom des Herzversagens. Eine ACE-Hemmung, jedoch nicht eine MMP-Hemmung verringerte diese drei Faktoren im Vergleich zur Vehikelgruppe. Außerdem hatte eine Coverabreichung eine synergistische Wirkung auf den Widerstand, Plasmanorepinephrin und den endsystolischen Druck des LV. Die letztere Wirkung auf den Druck läuft parallel zur Beobachtung in der SHHF-Ratten-Coverabreichungsuntersuchung von Beispiel 1.
Die Wirkung einer Arzneimittelbehandlung auf die echokardiographischen Messungen der LV-Dilatation und -Funktion sind in Fig. 2 angegeben. Alle Arzneimittelbehandlungen verminderten die Zunahme der enddiastolischen Dimension (Dilatation) des LV während des Schrittmacherzeitraums von 3 Wochen. Eine Fosinopril-ACE-Inhibitor-Monotherapie und -Coverabreichung war wirksamer als PD 166793 im Hinblick auf eine Verminderung der Dilatation. Die Spitzenwandspannung des LV nahm während der Entwicklung von Herzversagen wegen der LV-Dilatation und dem Dünnerwerden der Wand fortschreitend zu. Alle Arzneimittelbehandlungen verminderten die Wandspannung, jedoch zeigten die PD-166793- und -Fosinopril-Coverabreichungsgruppe die größte mittlere Abnahme dieses Parameters. Eine LV-Fraktionsverkürzung wurde während des Schrittmacherzeitraums von 3 Wochen fortschreitend vermindert. Alle drei Arzneimittelbehandlungen konservierten die LV-Fraktionsverkürzung während 3 Wochen eines schnell arbeitenden Schrittmachers. Die Fraktionsverkürzung in Prozent spiegelt sowohl geometrische Veränderungen des LV als auch Veränderungen der systolischen Funktion.
Die hier verwendeten Ausdrücke "fibrotisch" und "Fibrose" bedeuten Erkrankungen oder Krankheitszustände, die durch die anomale Bildung von Narbengewebe und eine Umbildung verursacht werden. "Umbildung" ist ein pathologischer Prozess, der Veränderungen der Myokardiocytenstruktur sowie Änderungen hinsichtlich der Menge und Zusammensetzung des umgebenden interstitiellen Bindegewebes umfasst. Die interstitielle Kollagenmatrix erfährt während einer Umbildung ein erhöhtes Auflösen und eine erhöhte Reparatur, was zu einer Ventrikelvergrößerung und zu Stauungsherzversagen führt. Fibrose umfasst, ohne hierauf beschränkt zu sein, kardiovaskuläre Fibrose, die beispielsweise mit einer Hypertrophie des linken Ventrikels, Myokardinfarkten, dilatierter Kardiomyopathie, einer Herzklappenerkrankung und Myokarditis verbunden ist. Andere Krankheitszustände, die von der Natur her fibrotisch sind und gemäß der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, umfassen Herzklappensklerose, Fibrose der Herzklappen, rheumatische Herzerkrankung, arteriosklerotischen Störungen, Pulmonalfibrose, Respiratory-distress-Syndrom bei Erwachsenen, entzündlicher Erkrankungen, Wirbelsäulenversteifung, Glomerulosklerose, Peritoneumverklebungen, Ösophagus- oder Darmstrikturen, Härnleiterstriktüren, Gallestrikturen, entzündliche Beckenerkrankung, Sklerodermie, Zirrhose, Keloide und hypertrophe Narben.
Die in der vorliegenden Erfindung zu verwendenden Zusammensetzungen können in einer breiten Vielzahl oraler und parenteraler Dosierungsformen zur Behandlung und Prophylaxe von Herzversagen und Ventrikeldilatation hergestellt und verabreicht werden. Die Verbindungen können durch Injektion, d. h. intravenös, intramuskulär, intrakutan, subkutan, submukosal, intraduktal, intraduodenal oder intraperitoneal verabreicht werden. Auch können die Verbindungen durch Inhalation, beispielsweise intranasal, verabreicht werden. Außerdem können die Verbindungen transdermal verabreicht werden. Einem Fachmann ist klar, dass die folgenden Dosierungsformen als aktive Komponente entweder eine Verbindung als freie Base, Säure oder entsprechendes pharmazeutisch akzeptables Salz einer derartigen Verbindung umfassen kann. Die aktive Verbindung ist im allgemeinen in einer Konzentration von etwa 5 bis etwa 95 Gew.-% der Formulierung vorhanden.
Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den Verbindungen der vorliegenden Erfindung können pharmazeutisch akzeptable Träger entweder fest oder flüssig sein. Zubereitungen fester Form umfassen Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Kachets, Suppositorien und dispergierbare Granulate. Ein fester Träger können eine oder mehrere Substanzen, die auch als Verdünnungsmittel, Geschmacksstoffe, löslichmachende Mittel, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, den Tablettenzerfall fördernde Mittel fungieren können, oder ein Einkapselungsmaterial sein.
In Pulvern ist der Träger ein feinzerteilter Feststoff, der im Gemisch mit der feinzerteilten aktiven Komponente vorliegt.
In Tabletten wird die aktive Komponente mit dem Träger mit den notwendigen Bindungseigenschaften in geeigneten Anteilen vermischt und in der gewünschten Form und Größe kompaktiert.
Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise von 5 % oder 10% bis etwa 70% der aktiven Verbindung. Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen. Der Ausdruck "Zubereitung" soll die Formulierung der aktiven Verbindung mit Einkapselungsmaterial als Träger, was eine Kapsel ergibt, in der die aktive Komponente mit oder ohne andere Träger von einem Träger umgeben ist, der damit mit dieser in Verbindung ist, umfassen. In ähnlicher Weise werden Kachets und Pastillen umfasst. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Kachets und Pastillen können als zur oralen Verabreichung geeignete feste Dosierungsformen verwendet werden.
Zur Herstellung von Suppositorien wird ein niedrigschmelzendes Wachs, beispielsweise ein Gemisch von Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, zunächst geschmolzen und die aktive Komponente darin beispielsweise durch Rühren homogen verteilt. Das geschmolzene homogene Gemisch wird dann in Formen passender Größe gegossen, abkühlen gelassen und dadurch verfestigt.
Zubereitungen flüssiger Form umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, beispielsweise Wasser oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen. Zur parenteralen Injektion können Zubereitungen flüssiger Form in Lösung in wässriger Polyethylenglykollösung formuliert werden.
Zur oralen Verwendung geeignete wässrige Lösungen können durch Auflösen der aktiven Komponente in Wasser und die Zugabe geeigneter Farbmittel, Geschmacksstoffe, Stabilisierungsmittel und Dickungsmittel je nach Wunsch hergestellt werden.
Zur oralen Verwendung geeignete wässrige Suspensionen können durch Dispergieren der feinzerteilten aktiven Komponente in Wasser mit viskosem Material, beispielsweise natürlich vorkommenden oder synthetischen Kautschuken, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, und anderen bekannten Suspendiermitteln hergestellt werden.
Ebenfalls umfasst werden Zubereitungen in fester Form, die kurz vor Gebrauch in Zubereitungen flüssiger Form zur oralen Verabreichung umgewandelt werden sollen. Diese flüssigen Formen umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Diese Zubereitungen können zusätzlich zur aktiven Komponente Farbmittel, Geschmacksstoffe, Stabilisierungsmittel, Puffer, künstliche und natürlich vorkommende Süßstoffe, Dispergiermittel, Dickungsmittel, löslichmachende Mittel u. dgl. enthalten.
Die pharmazeutische Zubereitung ist vorzugsweise in Einheitsdosisform vorhanden. In dieser Form ist die Zubereitung in Dosen, die entsprechende Mengen der aktiven Komponente enthalten, unterteilt. Die Einheitsdosisform kann eine abgepackte Zubereitung, wobei die Packung diskrete Zubereitungsmengen enthält, beispielsweise abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen sein. Auch kann die Einheitsdosisform eine Kapsel, Tablette, ein Kachet oder eine Pastille selbst sein oder es kann die entsprechende Anzahl von diesen in abgepackter Form sein.
Die Menge jeder aktiven Komponente in einer Einheitsdosiszubereitung kann entsprechend der speziellen Anwendung und der Wirksamkeit der aktiven Komponente von 1-1000 mg, vorzugsweise 10-100 mg variiert oder eingestellt werden. Die Zusammensetzung kann je nach Wunsch auch andere kompatible therapeutische Mittel enthalten.
Die folgenden Beispiele erläutern typische Formulierungen, die in der Erfindung verwendet werden können.

Tablettenzubereitung

Bestandteil Menge (mg)
2-(4'-Brombiphenyl-4-sulfonylamino)-3-methylbuttersäure 25
Quinaprilhydrochlorid 20
Lactose 30
Kornstärke 10
Kornstärke (Paste) 10
Magnesiumstearat (1%) 5
insgesamt 100
Das Biphenylsulfonamid, der ACE-Inhibitor, Lactose und Maisstärke (zum Mischen) werden bis zur Gleichförmigkeit gemischt. Die Maisstärke (zur Paste) wird in 200 ml Wasser suspendiert und unter Rühren zur Bildung einer Paste erhitzt. Die Paste wird zum Granulieren der gemischten Pulver verwendet. Das feuchte Granulat wird durch ein Handsieb Nr. 8 gegeben und bei 80ºC getrocknet. Das trockene Granulat wird mit 1% Magnesiumstearat gleitförmig gemacht und zu einer Tablette gepresst. Diese Tabletten können an einen Menschen ein- bis viermal täglich zur Behandlung von Fibrose und mit einem Myokardinfarkt verbundener Ventrikeldilatation verabreicht werden.

Zubereitung für eine orale Lösung

Bestandteil Menge
(R)-2-(4'-Cyanobiphenyl-4-sulfonylamino)-3- phenyl-propionsäure-natriumsalz 400 mg
Quinapril 20 mg
Sorbitlösung (70% N. F.) 40 ml
Natriumbenzoat 20 mg
Saccharin 5 mg
Roter Farbstoff 10 mg
Kirschgeschmack 20 mg
destilliertes Wasser q.s. 100 ml.
Die Sorbitlösung wird zu 40 ml destilliertem Wasser gegeben und das Biphenylsulfonamid und der ACE-Inhibitor werden darin gelöst. Saccharin, Natriumbenzoat, Geschmacksstoff und Farbstoff werden zugegeben und gelöst. Das Volumen wird mit destilliertem Wasser auf 100 ml aufgefüllt. Jeder Milliliter Sirup enthält 4 mg der erfindungsgemäßen Zusammensetzung.

Parenterale Lösung

In einer Lösung aus 700 ml Propylenglykol und 200 ml Wasser zu Injektionszwecken werden 20 g (S)-2-(4'-Aminobiphenyl-4-sulfonylamino)-3-(3-ethoxyphenyl)-propionsäure und 5 g Enalaprilat suspendiert. Nach der Bildung der Suspension wird der pH-Wert mit 1 N Natriumhydroxid auf 6,5 eingestellt und das Volumen mit Wasser zu Injektionszwecken auf 1000 ml aufgefüllt. Die Formulierung wird sterilisiert, in 5,0-ml-Ampullen, die jeweils 2,0 ml enthalten, gefüllt und unter Stickstoff verschlossen.

Claims

1. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge eines Inhibitors der Angiotensin Converting Enzyme und eine wirksame Menge eines Matrixmetalloproteinaseinhibitors umfasst.

2. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, die einen ACE-Inhibitor verwendet, der aus Captopril, Enalapril, Enalaprilat, Lisinopril, Ramipril, Zofenopril, Trandolapril, Temocapril, Ceranapril, Alacepril, Delapril, Pentopril, Quinapril, Quinaprilat, Moexipril, Rentiapril, Duinapril, Spirapril, Cilazapril, Perindopril und Fosinopril ausgewählt ist.

3. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, die einen MMP- Inhibitor verwendet, der ausgewählt ist aus

worin:

A Phenyl oder

worin Y CH oder N ist, ist;

R¹ ein Substituent, wie Alkyl, Aryl, Halogen, Amino, substituiertes und disubstituiertes Amino und Alkoxy, ist;

R² Carboxyalkylketon oder -oxim oder ein Carboxyalkylsulfonamid, wie

worin R³ Alkyl, substituiertes Alkyl, Amino, substituiertes und disubstituiertes Amino und Aryl ist, wobei bevorzugte Alkyl- und Alkoxygruppen C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl und C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy sind, die gerad- oder verzweigtkettig sein können und optional mit Halogen, Amino, Nitro, Carboxy, Hydroxy, Aryl und Heteroaryl substituiert sind.

4. Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, wobei der MMP- Inhibitor

ist.

5. Zusammensetzung gemäß Anspruch 2 unter Verwendung eines Matrixmetalloproteinaseinhibitors, der eine substituierte kondensierte tricyclische Verbindung der Formel

worin R¹ und R² wie im vorhergehenden definiert sind, T O, CH&sub2;, SO(O)0,1 oder 2, C=O, NR³ oder

ist und W, W¹, Z und Z¹ jeweils gleich oder verschieden sind und jeweils CR³ mit R³ gleich Alkyl, Halogen, Alkoxy, Acyl und Aryl sind, ist.

6. Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, worin der MMP- Inhibitor eine Verbindung der Formeln

worin R² beispielsweise

7. Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, die einen ACE- Inhibitor verwendet, der aus Quinaprilhydrochlorid, Ramipril, Enalapril oder Moexipril ausgewählt ist.

8. Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, die einen MMP- Inhibitor verwendet, der aus 4-(4'-Chlorbiphenyl-4-yl)- 4-hydroxyiminobuttersäure oder 2-(4'-Brombiphenyl-4- sulfonylamino)-3-methylbuttersäure ausgewählt ist.

9. Verwendung von mindestens einem Inhibitor der Angiotensin Converting Enzyme und mindestens einem Matrixmetalloproteinaseinhibitor zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Fibrose, Ventrikeldilatation und/oder Herzversagen bei einem Säuger.

10. Verwendung gemäß Anspruch 9, wobei die Fibrose in Verbindung steht mit einer Störung, die aus kardiovaskuläre Fibrose, dilatierter Kardiomyopathie, Herzklappenerkrankung, Herzklappensklerose, Fibrose der Herzklappen, rheumatische Herzerkrankung, arteriosklerotischen Störungen, Pulmonalfibrose, Respiratory-distress-Syndrom bei Erwachsenen, entzündlicher Erkrankungen, Wirbelsäulenversteifung, Glomerulosklerose, Peritoneumverklebungen, Ösophagus- oder Darmstrikturen, Harnleiter- oder Harnröhrestrikturen, Gallestrikturen, entzündlicher Beckenerkrankung, Sklerodermie, Zirrhose, Keloiden und hypertrophen Narben ausgewählt ist.