CN102639134A - 使用基质金属蛋白酶-2抑制剂治疗动脉瘤样扩张、血管壁薄弱、特别是腹主动脉瘤和胸主动脉瘤的方法 - Google Patents

使用基质金属蛋白酶-2抑制剂治疗动脉瘤样扩张、血管壁薄弱、特别是腹主动脉瘤和胸主动脉瘤的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了通过抑制MMP和ADAM-10治疗动脉瘤样扩张、血管壁薄弱以及特别是腹主动脉瘤和胸主动脉瘤的方法。该化合物可用于MMP和ADAM-10(及其抑制)在生物学过程中的作用的体外研究。本发明还包括包含一种或多种根据本发明的MMP或ADAM-10与可药用载体的组合的药物组合物。该组合物可用于治疗动脉瘤样扩张或血管壁薄弱，例如腹主动脉瘤和胸主动脉瘤。本发明还包括利用本发明的化合物与血管紧张素II (包括血管紧张素II受体阻滞剂和血管紧张素转化酶抑制剂)以及亲环蛋白(cyclophillin)抑制剂联合治疗动脉瘤样扩张或血管壁薄弱(例如腹主动脉瘤和胸主动脉瘤)的方法。

Description

使用基质金属蛋白酶-2抑制剂治疗动脉瘤样扩张、血管壁薄弱、特别是腹主动脉瘤和胸主动脉瘤的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2009年10月1日提交的美国临时申请61/247,843的优先权权益，该申请以其整体通过引用并入本文。
发明领域
本发明属于抑制基质金属蛋白酶(MMP)的药剂的使用方法以及治疗动脉瘤样扩张(aneurysmal dilatation)或血管壁薄弱(blood vessel wallweakness)(包括腹主动脉瘤和胸主动脉瘤)的治疗方法的领域。
背景技术
细胞-细胞相互作用在多细胞器官发育期间调节细胞命运决定(cellfate decisions)和模式形成中起重要作用。在局部细胞相互作用中起核心作用的进化保守途径(evolutionarily conserved pathways)之受以下物质的介导：由果蝇的Notch(N)基因/线虫的lin-12和glp-1基因以及它们的脊椎动物同源染色体(vertebrate homologs)编码的跨膜受体(在以下文献中综述：Artavanis-Tsakonas,S.等，(1995)Notch Signaling.Science268,225-232)，在后文中提及时统称为NOTCH受体。若干组证据显示，NOTCH受体的蛋白酶解加工(proteolytic processing)对其功能是很重要的。例如，除了全长蛋白之外，对抗NOTCH受体的细胞内域的抗体已经检测了100～120kd的C-末端片段；参见例如Fehon,R.G.等，(1990).Cell 61,523-534；Crittenden,S.L.等，(1994).Development120,2901-2911；Aster,J.等，(1994)Cold Spring Harbor Symp.Quant.Biol.59,125-136；Zagouras,P.等，(1995).Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.92,6414-6418；且Kopan,R.等，(1996).Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.93,1683-1688。然而，NOTCH激活的机理迄今还在很大程度上是未知的。
在神经形成期间，单个神经前体通过横向抑制过程被从一组相同细胞中挑选出来，在所述横向抑制过程中新生的细胞前体细胞阻止了它的邻近细胞重蹈相同命运(在以下文献中综述：Simpson,P.(1990).Development 109,509-519)。在果蝇中的基因研究已暗示了一组在横向抑制中包含N的“神经形成基因”。任何神经形成基因中的功能缺失的突变导致了在损害表皮的情况下的神经细胞肥大(在以下文献中综述：Campos-Ortega,J.A.(1993)In:The Development of Drosophilamelanogaster M.Bate and A.Martinez-Arias,eds.pp.1091-1129.ColdSpring Harbor Press.)。
Rooke,J.,Pan,D.J.,Xu,T.and Rubin,G.M.(1996).Science 273,1227-1231,公开了神经形成基因家族kuzbanian(kuz)。蛋白的KUZ家族的成员显示属于最近定义的跨膜蛋白的ADAM家族，后者的成员同时包含解聚素和金属蛋白酶域(在以下文献中综述：Wolfsberg,T.G.等，(1995).J.细胞Biol.131,275-278，还参见Blobel,C.P.等，(1992).Nature 356,248-252,1992；Yagami-Hiromasa,T.等，(1995).Nature 377,652-656；Black，R.A.等，(1997).Nature 385,729-733,1997；和Moss,M.L.等，(1997).Nature 385,733-736；还参见U.S.5,922,546and U.S.5,935,792)。
ADAM家族的基因编码同时包含金属蛋白酶和解聚素域的跨膜蛋白(在以下文献中综述：Black and White,1998Curr.Opin.细胞Biol.10,654-659；Wolfsberg and White,1996Dev.Biol.180,389-401)，并且参与哺乳动物中的多种生物过程，诸如受精作用(Cho等，1998Science281,1857-1859)、成肌细胞融合(myoblast fusion)(Yagami-Hiromasa等，1995Nature 377,652-656)和胞外域释放(ectodomain shedding)(Moss等，1997Nature 385,733-736；Black等，1997Nature 385,729-733；Peschon等，1998 Science 282,1281-1284)。果蝇的kuzbanian(kuz)基因代表了在无脊椎动物中鉴定的第一类ADAM家族成员(Rooke等，1996Science 273,1227-1231)。先前的遗传研究显示，在果蝇神经发育的过程中kuz对于横向抑制和轴突再生来说是必须的(Rooke等，1996；Fambrough等，1996PNAS.USA93,13233-13238.；Pan and Rubin,1997细胞90,271-280；Sotillos等，1997Development124,4769-4779)。具体而言，在横向抑制过程中，kuz充当Notch的上游(Pan and Rubin,1997；Sotillos等，1997)，其编码由Delta基因编码的横向抑制信号的跨膜受体。更近年来，kuz的同源染色体在C.elegans(SUP-17)中鉴定，后者以类似方式调控Notch的C.elegans同源染色体(homolog)的活性(Wen等，1997Development 124,4759-4767)。
kuz的脊椎动物同源染色体已在非洲爪蟾(Xenopus)、牛、小鼠、大鼠和人类中被分离。KUZ的牛同源染色体(也称为MADM或ADAM 10)最初是偶然发现地基于其对体外髓磷脂碱性蛋白(一种不太可能作为牛KUZ蛋白酶的生理底物的胞质蛋白)的体外解蛋白活度(proteolytic activity)而进行分离的(Howard等，1996Biochem.J.317,45-50)。鼠科动物kuz同源染色体(mkuz)在非洲爪蟾中占优势地位的隐性形式(negative form)的表达导致生成额外的神经元，显示了mkuz在脊椎动物神经形成中调节Notch信号的遗传保守的作用(Pan and Rubin,1997)。Pan等，于2000年10月27日提交的美国专利申请第09/697,854号公开了mkuz突变小鼠在胚胎期间(E)第9.5日左右死于神经系统、轴旁中胚层和卵黄囊脉管系统的的严重缺陷。在神经系统中，mkuz突变的胚胎显示了异位神经分化。在轴旁中胚层中，mkuz突变的胚胎显示了延迟和不协调的体节分割。这些显型类似于缺少Notch-1或Notch通道成份(诸如RBP-Jk)的小鼠的那些显型(Conlon等，1995,Development 121,1533-1545；Oka等，1995)，表明了mkuz在小鼠发育过程中调控Notch信号的保守作用。此外，在kuz敲除动物中的Notch过程中未检测到可见缺陷。除了神经形成和体节形成缺陷之外，mkuz突变的小鼠还显示了卵黄囊脉管系统的严重缺陷，即放大和失调的毛细血管超细纤维丛和缺少大型卵黄囊血管。由于这样的显型尚未在缺少Notch-1或RBP-Jk的小鼠中观察到(Swiatek等，1994Genes Dev 15,707-719；Conlon等，1995；Oka等，1995Development121,3291-3301)，Pan等，确定了该显型显示了不同于mkuz在调控Notch信号中的作用(具体而言，该作用是kuz在哺乳动物血管新生中的ADAM家族解聚素金属蛋白酶中具有重要作用)的新功能。
考虑到KUZ (ADAM-10)在生物过程和疾病状态中的重要作用，该蛋白的抑制剂是理想的，特别是小分子抑制剂。
基质金属蛋白酶或MMP是如下的多肽内切酶：其总体上能够使所有种类的胞外基质蛋白降解，但也能处理多种生物活性分子。MMP被认为在细胞增殖、迁移、分化、血管新生、凋亡和宿主防御中起主要作用。MMP破坏在维持动脉壁的强度和弹性中具有重要作用的弹性蛋白和间质胶原。
动脉瘤是疾病或血管壁薄弱导致的血管的局部的、血液灌注性扩张(气球样膨胀)。当动脉瘤的尺寸增大时，破裂的风险提高，这会导致严重的出血或其它并发症，包括猝死。腹主动脉瘤是腹主动脉壁薄弱，其在高达9%的65岁以上成人中发生，并且这种动脉瘤的破裂在美国每年导致约15,000例死亡(Weintraub,2009NEJM,361；11,1114-1116)。现在，标准做法是主动治疗患有腹主动脉瘤的患者的高血压和高脂血症，因为这些疾病状态是这种动脉瘤的风险因子；但这种主动治疗对血管瘤生长或破裂几乎没有效果。
研究已显示，基质金属蛋白酶的选择性抑制是重要的。多种小分子基质金属蛋白酶抑制剂(MMPI’s)已发展到临床用于例如癌症和风湿性关节炎。MMP-1的抑制已被视为诸如在使用非选择性TACE抑制剂时的诸如关节痛和腱炎的副作用的诱因(参见Barlaam,B.等，J.Med.Chem.1999,42,4890)。并且，MMP广谱抑制剂(诸如“Marimastat”)的临床实验已被终止，这可归因于肌与骨骼的综合征(MSS)，其表现为治疗数周后的肌与骨骼疼痛。MMP-1的抑制已显示在MSS的表现中起作用。在该领域中近年来的努力已指向“MMP-1保守性”抑制剂的设计；例如，表现为选择性抑制剂的BA-129566，其据说在2期临床实验中不显示MSS的信号(参见Natchus,M.G.等，J.Med.Chem.2000,43,4948)。
因此，需要选择性的基质金属蛋白酶抑制剂。
本文所引用的所有专利、申请和公开出版物均通过引用以其整体并入本文。
发明内容
本发明包括通过抑制MMP治疗疾病的方法。这样的疾病包括动脉瘤样扩张或血管壁薄弱，包括腹主动脉瘤和胸主动脉瘤，通过单独施用这些抑制化合物或者将其与ACE抑制剂(血管紧张素转化酶抑制剂)、ARB(血管紧张素II受体阻滞剂)和/或亲环蛋白(cyclophilin)抑制剂(例如，环孢霉素A)联合(同时或连续地)。
前述内容仅概述了本发明的某些方面，并非意图限制。
附图说明
图1显示了在小鼠中用渐增剂量的实验药剂经由每日填喂法在独立的动脉弹性蛋白酶灌注后14天的动脉扩张的治疗效果。结果报告为Mean±SE。使用对治疗组之间多次比较的Tukey’s校正将数据与ANOVA进行比较。显著性差别表示为连接两组的线，且线上为显著性值。所有显著性(P<0.05)比较均被显示。
图2显示了图1中所述的数据，其显示为箱型图和Whisker点图。渐增剂量的实验药剂在独立的动脉灌注之后14天时影响了%ΔAD中值。
具体实施方式
本发明包括利用这些抑制剂治疗动脉瘤样扩张或血管壁薄弱(包括腹主动脉瘤和胸主动脉瘤)的方法。
在实施方式1中，本发明包括一种治疗动脉瘤样扩张和血管壁薄弱(包括腹主动脉瘤和胸主动脉瘤)的方法，所述方法包括对受试者施用治疗有效量的结构式I的化合物：
Figure BDA00001715110200051
及其可药用的盐、酯、酰胺和前药，其中
L1是-C(O)-、-S(O)2-或-(CH2)n-；
R1是–-H、-OR11、-(CH2)nR11、-C(O)R11或-NR12R13；
R11、R12和R13独立地是
a)R50；
b)饱和或者单或多不饱和的C5-C14-单环或稠多环烃基，其任选地在每个环上包含一或两个环杂原子，并且任选被一或二个R50取代基取代；
c)C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基或-C(O)H，它们中的每个任选被一、二或三个取代基取代，所述取代基独立地选自R50和饱和或者单或多不饱和的C5-C14-单环或稠多环烃基，所述饱和或者单或多不饱和的C5-C14-单环或稠多环烃基任选地在每个环上包含一或二个环杂原子，并且任选被一、二或三个R50取代基所取代；
或者R12和R13与它们所共价结合的N共同形成C5-C6杂环，所述C5-C6杂环任选地包含第二个环杂原子并且任选被一或二个R50取代基所取代；
R2是-R21-L2-R22；
R21是饱和或者单或多不饱和的C5-C14-单环或稠多环烃基，其任选地在每个环上包含一或二个环杂原子，并且任选被一、二或三个R50取代基所取代；
L2是-O-、-C(O)-、-CH2-、-NH-、-S(O2)-或直接键；
R22是饱和或者单或多不饱和的C5-C14-单环或稠多环烃基，其任选地在每个环上包含一或二个环杂原子，并任选被一、二或三个R50取代基取代；和
R50是R51-L3-(CH2)n-；
L3是-O-、-NH-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-C6H4-或直接键；
R51是-H、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤素、-CF3、-OCF3、-OH、-NH2、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、-SH、-CO2H、-CN、-NO2、-SO3H或饱和或者单或多不饱和的C5-C14-单环或稠多环烃基，所述饱和或者单或多不饱和的C5-C14-单环或稠多环烃基任选地在每个环上包含一或二个环杂原子，并且任选被一、二或三个取代基所取代；
其中n是0、1、2或3；
条件是O或S不与原子链中的另一个O或S单键键合。
在实施方式2中，本发明包括根据实施方式1的方法，其中L1是-C(O)-或-S(O)2-。
在实施方式3中，本发明包括根据实施方式2的方法，其中L1是-C(O)-，且R1是-OR11或-(CH2)nR11、-OC1-C6烷基-单-C1-C6烷基氨基、-OC1-C6烷基-二-C1-C6烷基氨基、-OC1-C6烷基-N-杂环基、-C1-C6烷基-单-C1-C6烷基氨基、-C1-C6烷基-二-C1-C6烷基氨基或-C1-C6烷基-N-杂环基。在更具体的例子中，R1是C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基；且在仍然更具体的例子中，R1是甲氧基乙氧基。
在实施方式4中，本发明包括根据实施方式3的方法，其中L1是-S(O)2-，且R1是-NR12R13、-(CH2)nR11、-C1-C6烷基-单-C1-C6烷基氨基、-C1-C6烷基-二-C1-C6烷基氨基或-C1-C6烷基-N-杂环基。
在实施方式5中，本发明包括根据实施方式3或4的方法，其中L2是-O-。
在实施方式6中，本发明包括根据实施方式5的方法，其中R2是苯氧基苯基，其中每个苯基任选被一或二个R50取代基取代。在更具体的例子中，R50取代基是卤素。
在实施方式7中，本发明包括根据实施方式6的方法，其中在每个环上包含一或二个环杂原子的饱和或者单或多不饱和的C5-C14-单环或稠多环烃基选自任选被一或二个R50取代基取代的吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、吡咯基、咪唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噁二唑基、吲哚基、喹啉基、咔唑基、吖啶基和呋咱基。
在实施方式8中，本发明包括根据实施方式6的方法，其中R12和R13与它们所共价键合的N共同形成选自下组的杂环：任选被一或二个R50取代基取代的吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吡咯基、咪唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噁二唑基、吲哚基、喹啉基、咔唑基、吖啶基和呋咱基。
在实施方式9中，本发明包括利用根据实施方式1的化合物的方法，所述化合物具有结构式II的绝对立体化学：
Figure BDA00001715110200081
在实施方式10中，本发明包括根据实施方式1的方法，其中所述化合物具有结构式III的绝对立体化学：
Figure BDA00001715110200082
在实施方式11中，本发明包括根据实施方式1的方法，其中-L1-R1选自表1；
表1
Figure BDA00001715110200083
Figure BDA00001715110200091
其中每个R14独立地选自-H、-(CH2)1-3CO2H、烷基、烷氧基、烯基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基；
且R2选自表2；
表2
Figure BDA00001715110200092
Figure BDA00001715110200101
在实施方式12中，本发明包括根据实施方式1的方法，其中所述化合物选自表3：
表3
Figure BDA00001715110200111
Figure BDA00001715110200121
Figure BDA00001715110200131
Figure BDA00001715110200141
Figure BDA00001715110200151
Figure BDA00001715110200161
Figure BDA00001715110200171
在实施方式13中，本发明包括一种治疗动脉瘤样扩张或血管壁薄弱(包括腹主动脉瘤和胸主动脉瘤)的方法，所述方法包括对患有动脉瘤样扩张或血管壁薄弱的受试者施用治疗有效量的根据式IV的化合物，
Figure BDA00001715110200181
或其可药用的盐、酯、酰胺或前药，其中
Z是–C(R15)＝、–C(H)＝或-N＝；
Ar是各自被任选取代的芳基或杂芳基；
R15是氟；
p是0、1、2或3；
L1是-C(O)-、-S(O)2-或-(CH2)n-；
L4是空或-O-；
R1是–H、-OR11、-(CH2)nR11、-C(O)R11或-NR12R13；
R11、R12和R13独立地是
d)R50；
e)饱和或者单或多不饱和的C5-C14-单环或稠多环烃基，其任选地在每个环上包含一或二个环杂原子，并任选被一或二个R50取代基取代；
f)C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基或-C(O)H，它们各自任选被独立地选自R50以及饱和或者单或多不饱和的C5-C14-单环或稠多环烃基的一、二或三个取代基取代，所述饱和或者单或多不饱和的C5-C14-单环或稠多环烃基任选地在每个环上包含一或二个环杂原并任选被一、二或三个R50取代基取代；
或者R12和R13与它们所共价键合的N共同形成C5-C6杂环，所述杂环任选地包含第二个环杂原子并任选被一或二个R50取代基取代；且
R50是R51-L3-(CH2)n-；
L3是-O-、-NH-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-C6H4-或直接键；
R51是-H、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤素、-CF3、-OCF3、-OH、-NH2、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、-SH、-CO2H、-CN、-NO2、-SO3H或饱和或者单或多不饱和的C5-C14-单环或稠多环烃基，所述饱和或者单或多不饱和的C5-C14-单环或稠多环烃基任选地在每个环上包含一或二个环杂原子并任选被一、二或三个取代基取代；
其中n是0、1、2或3；
条件是O或S不与原子链中的另一个O或S单键键合。
在实施方式14中，本发明包括根据实施方式13的方法，其中-L1-R1选自表4，
表4
Figure BDA00001715110200191
Figure BDA00001715110200201
其中每个R14独立地选自–H、-(CH2)1-3CO2H、烷基、烷氧基、烯基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基。
在实施方式15中，本发明包括根据实施方式14的方法，其中Z是–C(R15)＝或–C(H)＝；L4是-O-；且p至少为1。
在实施方式16中，本发明包括根据实施方式15的方法，其中Ar选自任选被取代的苯基、联苯基、萘基、四氢化萘、苯并吡喃-2-酮、二苯并呋喃、吡喃基(pyryl)、呋喃基、吡啶基、1,2,4-噻二唑基、嘧啶基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基(quinolyl)、异喹啉基(isoquinolyl)、苯并噻吩基、异苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基和异噁唑基。
在实施方式17中，本发明包括根据实施方式16的方法，其中Ar是任选被至少一个卤素取代的苯基。
在实施方式18中，本发明包括根据实施方式17的方法，其中p至少为2。
在实施方式19中，本发明包括根据实施方式18的方法，其中-L1-R1是-C(＝O)OR14或-(CH2)2OR14。
在实施方式20中，本发明包括根据实施方式19的方法，其中所述化合物具有以下结构：
Figure BDA00001715110200211
在实施方式21中，本发明包括根据实施方式14的方法，其中Z是-N＝；且L4是-O-。
在实施方式22中，本发明包括根据实施方式21的方法，其中Ar选自任选被取代的苯基、联苯基、萘基、四氢化萘、苯并吡喃-2-酮、二苯并呋喃、吡喃基(pyryl)、呋喃基、吡啶基、1,2,4-噻二唑基、嘧啶基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基(quinolyl)、异喹啉基(isoquinolyl)、苯并噻吩基、异苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基和异噁唑基。
在实施方式23中，本发明包括根据实施方式22的方法，其中Ar是任选取代的四氢化萘。
在实施方式24中，本发明包括根据实施方式23的方法，其中-L1-R1是-C(＝O)OR14或-(CH2)2-3OR14。
在实施方式25中，本发明包括根据实施方式24的方法，其中p是0。
在实施方式26中，本发明包括根据实施方式25的方法，其中所述化合物具有以下结构：
Figure BDA00001715110200212
在实施方式27中，本发明包括根据实施方式14的方法，其中Z是-N＝；且L4是空。
在实施方式28中，本发明包括根据实施方式27的方法，其中Ar选自任选被取代的苯基、联苯基、萘基、四氢化萘、苯并吡喃-2-酮、二苯并呋喃、吡喃基(pyryl)、呋喃基、吡啶基、1,2,4-噻二唑基、嘧啶基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基(quinolyl)、异喹啉基(isoquinolyl)、苯并噻吩基、异苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基和异噁唑基。
在实施方式29中，本发明包括根据实施方式28的方法，其中p是0。
在实施方式30中，本发明包括根据实施方式29的方法，其中Ar是任选取代的苯基。
在实施方式31中，本发明包括根据实施方式30的方法，其中-L1-R1是-C(＝O)OR14或-(CH2)2-3OR14。
在实施方式32中，本发明包括根据实施方式31的方法，其中所述化合物具有以下结构：
Figure BDA00001715110200221
在实施方式33中，本发明包括根据实施方式14的方法，其中所述化合物具有式V的结构，
Figure BDA00001715110200222
在实施方式34中，本发明包括根据实施方式33的方法，其中Ar选自各自任选被取代的苯基、联苯基、萘基、四氢化萘、苯并吡喃-2-酮、二苯并呋喃、吡喃基(pyryl)、呋喃基、吡啶基、1,2,4-噻二唑基、嘧啶基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基(quinolyl)、异喹啉基(isoquinolyl)、苯并噻吩基、异苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基和异噁唑基。
在实施方式35中，本发明包括根据实施方式34的方法，其中Ar是任选被至少一个卤素取代的苯基。
在实施方式36中，本发明包括根据实施方式34的方法，其中Ar选自：
Figure BDA00001715110200231
在实施方式37中，本发明包括根据实施方式35的方法，其中绝对立体化学是依照式VI：
Figure BDA00001715110200232
在实施方式38中，本发明包括根据实施方式37的方法，其中-L1-R1是-C(＝O)OR14或-(CH2)2-3OR14。
在实施方式39中，本发明包括根据实施方式38的方法，其中所述化合物具有如下结构：
Figure BDA00001715110200233
在实施方式40中，本发明包括一种治疗动脉瘤样扩张或血管壁薄弱(包括腹主动脉瘤和胸主动脉瘤)的方法，所述方法包括对患有动脉瘤样扩张或血管壁薄弱的受试者施用治疗有效量的包括如实施方式1～39中任一项所述的化合物以及可药用载体的药物组合物。
在实施方式41中，本发明包括一种治疗动脉瘤样扩张或血管壁薄弱(包括腹主动脉瘤和胸主动脉瘤)的方法，所述方法包括对患有动脉瘤样扩张或血管壁薄弱的受试者施用治疗有效量的根据式VIII的磺酰卤：
Figure BDA00001715110200241
其中X是卤素；R16、R17、R18和R19各自独立地是-H或-F；且Ar是各自任选被取代的芳基或杂芳基。
在实施方式42中，本发明包括根据实施方式41的方法，其中R16和R18各自是–H；且R17和R19各自是–F。
在实施方式43中，本发明包括根据实施方式42的方法，其中Ar选自各自任选被取代的苯基、联苯基、萘基、四氢化萘、苯并吡喃-2-酮、二苯并呋喃、吡喃基(pyryl)、呋喃基、吡啶基、1,2,4-噻二唑基、嘧啶基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基(quinolyl)、异喹啉基(isoquinolyl)、苯并噻吩基、异苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基和异噁唑基。
在实施方式44中，本发明包括根据实施方式43的方法，其中Ar是任选被至少一个卤素取代的苯基。
在实施方式45中，本发明包括根据实施方式44的方法，其中所述化合物具有式IX：
Figure BDA00001715110200242
在实施方式46中，本发明包括根据实施方式45的方法，其中X是-Cl。
在实施方式47中，本发明包括一种治疗动脉瘤样扩张或血管壁薄弱(包括腹主动脉瘤和胸主动脉瘤)的方法，所述方法包括对需要此治疗的哺乳动物施用治疗有效量的根据实施方式40的药物组合物。
在实施方式48中，本发明包括一种调控MMP活性的方法，所述方法包括对需要此治疗的哺乳动物施用治疗有效量的根据实施方式40的药物组合物。
在实施方式49～98中，本发明包括实施方式1～49中的每一个，其中所述的化合物与治疗有效量的ACE抑制剂、ARB或亲环蛋白抑制剂(例如环孢霉素A)联合(同时或连续)施用。
在实施方式99中，本发明包括实施方式1～98的方法中的任一种，其中所述动脉瘤样扩张或血管壁薄弱是主动脉瘤或胸主动脉瘤。
在实施方式100中，本发明包括一种药物组合物，其包括如实施方式1～49中任一个所述的化合物，其中所述化合物以有效治疗动脉瘤样扩张或血管壁薄弱的量存在。在特定实施方式中，所述动脉瘤样扩张或血管壁薄弱是腹主动脉瘤或胸主动脉瘤。
在实施方式101中，本发明包括如实施方式100中所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包括选自ACE抑制剂、ARBs或亲环蛋白抑制剂的第二治疗剂，其中所述化合物及第二治疗剂以有效治疗动脉瘤样扩张或血管壁薄弱的量存在。在特定实施方式中，所述动脉瘤样扩张或血管壁薄弱是腹主动脉瘤或胸主动脉瘤。
在实施方式102中，本发明包括实施方式101的药物组合物，其中所述第二治疗剂是选自卡托普利、佐芬普利、依拉普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、赖诺普利、贝那普利和福辛普利的ACE抑制剂。
在实施方式103中，本发明包括实施方式101的药物组合物，其中所述第二治疗剂是选自坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦和氯沙坦的ARB。
许多ACE抑制剂在本领域中是已知的。这些包括卡托普利、佐芬普利、依拉普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、赖诺普利、贝那普利和福辛普利。
许多ARB在本领域中也是已知的。例如，坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦和氯沙坦现在都是可得的。
出于前述考虑，发明人意识到对动脉瘤样扩张或血管壁薄弱(包括腹主动脉瘤和胸主动脉瘤)的有效治疗是理想的。
本发明的方法被认为是有效的，因为MMP在与包括血管新生、组织修复、硬化、关节炎和转移在内的多种生理和病理过程相关的组织重塑(tissue remodeling)中起重要作用。MMP还参与弹性蛋白的分解和动脉壁的削弱，导致包括腹主动脉瘤和胸主动脉瘤在内的动脉瘤样扩张。由于MMP在生物过程和疾病状态中的重要性，这些蛋白的抑制剂是理想的，特别是小分子抑制剂。
已知免疫和基质细胞分泌的MMP会导致中层变性，且MMP的血浆水平升高已经被与周围动脉疾病的发展和严重性关联起来。此外，认为MMP在动脉瘤发展过程中发生的胞外基质蛋白降解中起重要作用(参见Sakalihasan等，J Vasc Surg 1996；24:127-33)。
期望本发明的MMP抑制剂可单独或与其它药物联合用于治疗动脉瘤样扩张或血管壁薄弱(包括腹主动脉瘤和胸主动脉瘤)。至于腹主动脉瘤，研究已显示，除了MMP之外，其它蛋白(包括血管紧张素II和亲环蛋白)可在动脉瘤形成中起作用。因此，期望本发明的联合治疗可有效地靶向疾病过程的多个方面。发明人意识到联合基质金属蛋白酶抑制剂以及血管紧张素II和亲环蛋白抑制剂的治疗可证实壁单独的这些治疗更有效。
发明人希望，实施方式49～98的组合治疗将会特别有效于治疗动脉瘤样扩张或血管壁薄弱，因为联合治疗允许靶向疾病过程地多个方面；MMP、血管紧张素II和亲环蛋白均以参与这些疾病。例如，亲环蛋白A与CD147结合，后者是已知的胞外基质蛋白酶诱导剂。这种结合使得CD147的位置改变到细胞表面，在这里其在刺激基质金属蛋白酶活性中起重要作用，从而导致基质降解，这又导致腹主动脉瘤。通过抑制亲环蛋白A，认为可减少基质降解。另外，血管紧张素II显示导致亲环蛋白A的释放，这诱导了基质金属蛋白酶-2。因此，认为抑制血管紧张素II会抑制基质金属蛋白酶，从而减少基质降解。
本文所公开的化合物先前被鉴定为ADAM-10抑制剂(美国专利申请公开第20060199820号)。
定义
以下段落提供了组成本发明化合物的多种化学部分的定义，并且除非另外明确述及，这些定义在通篇说明书和权利要求书中一律适用。
术语烷基包含性地指代直链、支链、环状及其组合的一价饱和C1～C20(除非另外明确述及)烷烃部分，并且具体包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔-丁基、戊基、环戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、环己基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基和2,3-二甲基丁基。在某些情况中，定义了特定的环烷基(例如C3-C8环烷基)以将它们与通常所述的烷基(其还是意图解释环烷基的包含)区分开来。因此“烷基”包括，例如，C3-C8环烷基。术语“烷基”还包括，例如，C3-C8环烷基-C1-C6烷基，其是具有C3-C8环烷基末端的C1-C6烷基。烷基可任选被任何合适基团取代，包括但不限于选自下组的一或多个部分：卤素、羟基、氨基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸盐、磷酸、磷酸盐或膦酸盐，它们根据需要是未经保护或经保护的，并且是本领域技术人员已知或在以下文献中教导的：例如，in Greene等，"ProtectiveGroups in Organic Synthesis,"John Wiley and Sons,Second Edition,1991。
术语烷氧基是指基团：-O-(取代烷基)，烷基上的取代通常包含多于一个碳(如烷氧基所定义)。一种示例性的烷氧基是“多烷氧基”或-O-(任选取代的亚烷基)-(任选取代的烷氧基)，并且包括诸如-OCH2CH2OCH3的基团和诸如聚乙二醇和-O(CH2CH2O)xCH3的二醇醚，其中x是介于约2到约20之间的整数，在另一个例子中，介于约2到约10之间，在又一个例子中，介于约2到约5之间。另一种示例性取代是羟基烷氧基或-OCH2(CH2)yOH，其中y是例如介于约1到约10之间的整数，在另一个例子中y是介于约1到约4之间的整数。
术语烯基是指具有至少一个双键的直链、支链或在C5-8的情况下为环状的一价C2-C6烃基。
术语芳基是指一价的苯基、联苯基、萘基等。芳基可任选被任何合适基团取代，包括但不限于选自下组的一或多个部分：卤素、羟基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸盐、磷酸、磷酸盐或膦酸盐，它们根据需要是未经保护或经保护的，并且是本领域技术人员已知或在以下文献中教导的：Greene等，"Protective Groups in Organic Synthesis,"John Wiley and Sons,Second Edition,1991)。同时，芳基上的取代可包括稠环，四氢化萘、苯并吡喃-2-酮、二苯并呋喃等。在这种情况中，例如四氢化萘，四氢呋喃的芳基部分连接在描述为具有芳基基团的分子部分上。
术语杂原子表示O、S、P或N。
术语杂环是指如上定义的环状烷基、烯基或芳基部分，其中一或多个环原子被杂原子所替换。杂环也指稠合的二环或三环部分，其中一个环是芳香性的而一个环不是，并且环之一包含环杂原子。
术语杂芳基具体是指在芳环中包含瘤、氧和氮中至少之一的芳基。非限制性的例子是吡喃基(pyryl)、呋喃基、吡啶基、1,2,4-噻二唑基、嘧啶基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基(quinolyl)、异喹啉基(isoquinolyl)、苯并噻吩基、异苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基和异噁唑基。
术语卤素是指氯、氟、碘或溴。
如本文所用的，术语可药用的盐或复合物是指保留了上述化合物的生物活性并且显示最小或没有不理想的毒理学作用的盐或复合物。这样的盐的例子包括但不限于与无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的酸加成盐，以及与有机酸(诸如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、双羟耐酸、海藻酸、多聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和聚半乳糖醛酸)形成的盐。所述化合物还可作为本领域技术人员已知的可药用季盐来施用，其具体包括式-NR+Z-的季铵盐，其中R是氢、烷基或苄基，且Z是抗衡离子，包括氯离子、溴离子、碘离子、-O-烷基离子、甲苯磺酸根离子、甲磺酸根离子、磺酸根离子、磷酸盐或羧酸根离子(诸如苯甲酸根离子、琥珀酸根离子、乙酸根离子、乙醇酸根离子、马来酸根离子、苹果酸根离子、柠檬酸根离子、酒石酸根离子、抗坏血酸根离子、苯甲酸根离子、肉桂酸根离子、扁桃酸根离子、苯甲酸根离子(benzyloate)和二苯乙酸根离子)。
术语“药学活性衍生物”是指当施用给接受者时能够直接或间接提供本文所公开的化合物的任何化合物。
在一些例子中，如本领域技术人员将理解的，芳族系统上两个相邻的含碳基团可稠合共同形成环结构。所述稠合的环结构可包含杂原子，并且可以被一或多个取代基团“R”取代。还应注意，对于环烷基(即，饱和的环结构)，每个位置上的碳可包含两个取代基团，例如R和R′。
本发明的一些化合物可具有与芳族杂环系统相离的亚氨基、氨基、氧代或羟基取代基。对于本公开，应理解这样的亚氨基、氨基、氧代或羟基取代基可以其相应的互变异构形式存在，即，分别为氨基、亚氨基、羟基或氧代。
本发明的化合物通常使用ACD/Name (可得自Advanced ChemistryDevelopment,Inc.of Toronto,Canada)来命名。该软件根据经国际纯粹和应用化学联合会(IUPAC)、国际生物化学和分子生物学联合会(IUBMB)和化学文摘服务(CAS)批准的命名法规则的系统应用从化学结构生成名称。
本发明的化合物或其可药用的盐在其结构中可具有不对称碳原子、经氧化的硫原子或季盐化的氮原子。
本发明的化合物及其可药用的盐可作为单个立体异构体、外消旋屋或者作为对映体和非对映体的化合物存在。该化合物还可作为几何异构体存在。所有这些单个的立体异构体、外消旋物及其混合物以及几何异构体均意图包含在本发明的范围内。
制备和/或从立体异构体的外消旋混合物或非外消旋混合物分离和离析单个立体异构体的方法在本领域中是公知的。例如，光学活性的(R)-和(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或者使用常规技术拆分。当需要时，R-和S-异构体可通过本领域技术人员已知的方法拆分，例如，通过形成可例如通过结晶分离的非对映异构的盐或复合物；通过形成可例如通过结晶、气-液色谱或液相色谱分离的非对映异构的衍生物；将一种对映体与对对映体具有特异性的试剂反应(例如，酶促氧化或还原)，然后将经修饰和未经修饰的对映体分离；或者在手性环境中进行气-液色谱或液相色谱，例如在手性支撑物(诸如具有结合的手性配体的二氧化硅)上或在手性溶剂的存在下。应意识到当所需的对映体通过上述分离程序之一被转化为另一种化学实体时，可能需要另一个步骤来释放所需的对映形式。或者可选地，可通过以下方式合成特定的对映体：使用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成，或者通过不对称转化将一种对映体转化为另一种。对富含一种特定对映体的对映体混合物来说，可通过重结晶将主要组分的对映体进一步富集(伴随产率损失)。
“任选(optional或optionally)表示后面所述的事件或环境可能发生或可能步伐不发生，且说明书包含所述事件或环境发生的情况及其不发生的情况。本领域技术人员应理解对于任何包含一或多个取代基的基团来说，这种基团并非意图引入任何在空间上不切实际和/或合成上不可行的取代或取代形式。“任选取代”是指术语中的所有以下修饰形式，例如在术语“任选取代的C1-8烷基芳基”中，任选取代既可发生在分子的“C1-8烷基”部分，也可发生在“芳基”部分；并且，例如，任选取代的烷基包括任选取代的环烷基，其又定义为包含无限可能的任选取代的烷基。
“取代”烷基、芳基和杂环基，例如，分别指代其中一或多个(例如，最多约5个，在另一个例子中，至多约3个)氢原子被独立地选自但不限于下组的取代基替换的烷基、芳基和杂环基：任选取代的烷基(例如，氟烷基)、任选取代的烷氧基、亚烷基二氧基(例如亚甲基二氧基)、任选取代的氨基(例如，烷基氨基和二烷基氨基)、任选取代的脒基、任选取代的芳基(例如，苯基)、任选取代的芳基烷基(例如，苄基)、任选取代的芳氧基(例如，苯氧基)、任选取代的芳基烷氧基(例如，苄氧基)、羧基(-COOH)、羰基烷氧基(即，酰氧基或-OOCR)、羧基烷基(即，酯或-COOR)、羰酰胺基、氨基甲酰基、苄氧基羰基氨基(CBZ-氨基)、氰基、羰基、卤素、羟基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基、硝基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基和硫。
“前药”是指在体内(通常迅速地)转化得到上式的母体化合物的化合物，例如，通过在血液中水解。一般的例子包括但不限于具有带有羧酸部分的活性形式的化合物的酯和酰胺形式。本发明化合物的可药用酯包括但不限于烷基酯(例如具有约1到约6个碳原子)，其中烷基是直链或支链。可接受的酯还包括环烷基酯和芳基烷基酯，诸如但不限于苄基。本发明化合物的可药用酰胺的例子包括但不限于伯酰胺以及仲和叔烷基酰胺(例如具有约1到约6个碳原子)。本发明化合物的酰胺和酯可根据常规方法制备。前药的详细讨论在以下文献中提供：T.Higuchi and V.Stella,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”Vol 14of the A.C.S.Symposium Series和Bioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987，二者皆通过引用并入本文。】
“代谢物”是指通过在动物体或人体内的代谢或生物转化而产生的化合物或其盐的分解产物或终产物；例如，诸如通过氧化、还原或水解而生物转化为极性更强的分子；或者生物转化为共轭物(参见Goodman and Gilman,″The Pharmacological Basis of Therapeutics″8.sup.th Ed.,Pergamon Press,Gilman等，(eds),1990，该文献讨论生物转化)。如本文所用的，本发明的化合物或其盐的代谢物可以是该化合物在体内的生物活性形式。在一个例子中，前药可如下合成：在体内释放生物活性形式，即代谢物。在另一个例子中，生物活性代谢物是被偶然发现的，也就是说，没有采取前药设计本身。根据本公开，本发明化合物的代谢物的活性实验对本领域技术人员来说是已知的。
“治疗有效量”是指针对患者已知或容易患有的疾病，对该患者的健康和安宁(well-being)具有有益效果(其可以是治愈性或缓解性的)的药剂的量。治疗有效量可作为单次剂量，作为断续的剂量载荷，作为短期、中期或长期持续释放的制剂，或者作为这些形式的任何组合来施用。
“治疗”、“治疗方法”和“治疗”是指对已知或易于患有疾病(包括动脉瘤样扩张或血管壁薄弱，例如腹主动脉瘤或胸主动脉瘤)的患者施用治疗有效量的药剂。这种治疗可以是治愈性或缓解性的。可用于本发明的药剂如本文所述。
治疗“药剂”是指当以治疗有效量施用给患有疾病的患者时对该患者的健康和安宁具有治疗有益效果的生物活性药剂。对患者的健康和安宁的治疗有益效果包括但不限于：(1)治愈疾病；(2)延缓疾病进程；(3)使疾病退行；或(4)减轻疾病的一或多种症状。
生物活性药剂也指当施用给患者时阻止疾病或病症的发生或者延缓疾病或病症的复发的药剂。这种生物活性药剂通常被称为预防性生物活性药剂。
“哺乳动物”是指哺乳动物类患者，包括但不限于人类患者。
另外，本发明的化合物可以非溶剂化或用可药用溶剂(诸如水、乙醇等)溶剂化的形式存在。通常，对于本发明，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。
另外，本发明意图涵盖使用标准有机合成技术(包括组合化学)或通过生物方法(例如细菌消化、代谢、酶促转化等)制备的化合物。
实验部分
本发明的化合物可根据以下一般描述并遵循下面的实施例部分中提供的教导以及本领域技术人员惯用的方法制备。实施例仅是解释性的，并非意图限制。
本发明的N-羟基-1,4-二取代哌嗪-2-甲酰胺可使用下述方法合成。方法A始自哌嗪-2-(R)-甲酸二盐酸化物(1)的反应，例如与二碳酸二-叔-丁酯反应，得到二-Boc保护的中间体2，其例如在碳酸铯的存在下用甲基碘酯化形成甲基酯3。然后从3去除Boc基团以得到哌嗪二盐酸化物中间体4。
方法A
Figure BDA00001715110200321
在一个坩锅中，将4的N4氮选择性地酰化、氨甲酰化、磺酰化、烷基化等，然后将N1氮磺酰化形成二取代哌嗪5。然后将5的甲基酯基团在DMF和50%羟胺水溶液的混合物中转化为羟胺化物，例如，得到相应的根据式I的N-羟基-1,4-二取代哌嗪-2-(R)-甲酰胺6。
方法B始自单-Boc保护的哌嗪-2-(R)-甲酸7的N1氮的磺酰化，通过使用三甲基甲硅烷基氯和合适的磺酰氯(参见以下合成)，形成中间体8。然后将中间体8用TMS-重氮甲烷酯化形成甲基酯9，然后用TFA将Boc基团脱保护，形成10的TFA盐。或者可选地，可在甲醇中使用HCl将化合物8同时酯化和脱Boc保护以形成10的HCl盐。将10的N4氮进行酰化、氨甲酰化、磺酰化、烷基化等以形成甲基酯5，如上所述般使用DMF和50%羟胺水溶液的混合物或者可选地通过在碱性条件下(在MeOH中的KOH)用羟胺处理将其转化为羟胺化物6(参见方法A描述中的结构)。
方法B
方法C始自从二盐酸化物的二取代哌嗪-2-(R)-甲酸8的一罐式合成。首先，在Schotten-Baumann条件下，将1的N4氮进行Boc-保护，然后通过添加三乙胺和合适的磺酰氯将N1氮磺酰化以形成8。从中间体8，如方法B中所述形成所需的羟胺化物6。
方法C
Figure BDA00001715110200341
实施例
实施例1
N-羟基-1-[4-(4-氟苯氧基)-苯基)]磺酰基-4-(4-吗啉基-羰基)哌嗪-2-(R)-甲酰胺(方法A)
步骤1–形成1,4-二-叔丁氧基羰基-哌嗪-2-(R)-甲酸。将哌嗪-2-(R)-甲酸二盐酸化物(16.6g，82mmol)和二噁烷(120ml)合并，并在冰浴中冷却。添加5N NaOH(60ml，300mmol)，然后添加(Boc)2O(41.8g，191mmol)。将反应混合物温暖到室温，并搅拌数小时，然后真空浓缩。将所得的水性混合物用Et2O(3x)洗涤，在冰浴中冷却，用浓HCl酸化到pH 2-3并用EtOAc(3x)萃取。将合并的EtOAc萃取液用水(1x)、饱和NaCl溶液(1x)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到1,4-二-叔丁氧基羰基哌嗪-2-(R)-甲酸，其是白色固体(27.0g，100%)。LC/MS[M-H]-的计算值为329.2，实测值为329.2。
步骤2-形成1,4-二-叔丁氧基羰基哌嗪-2-(R)-甲酸甲酯。将1,4-二-叔丁氧基羰基哌嗪-2-(R)-甲酸(70g，212mmol)溶解在乙腈(1.3L)中。添加Cs2CO3(110g，340mmol)，并将混合物于室温搅拌30分钟，然后添加甲基碘(28ml，450mmol)。将反应混合物于室温搅拌整夜，过滤掉固体，并将滤液真空浓缩。将所得的油溶解在EtOAc中，并过滤除去任何不溶物。将滤液真空浓缩，得到1,4-二-叔丁氧基羰基哌嗪-2-(R)-甲酸甲酯(69g，95%)。LC/MS[M+H]+计算值345.2，实测值145.1(-Boc X2)。
步骤3-形成哌嗪-2-(R)-甲酸甲酯二盐酸化物。将1,4-二-叔丁氧基羰基哌嗪-2-(R)-甲酸甲酯(2.9g，8.5mmol)溶解在二噁烷(30ml)中的4MHCl中，并于室温搅拌30～60分钟，形成稠白色沉淀物。将反应混合物真空浓缩，并将所得的白色固体真空干燥，得到哌嗪-2-(R)-甲酸甲酯二盐酸化物(1.9g，100%)。LC/MS[M+H]+计算值145.1，实测值145.1。
步骤4–形成1-[4-(4-氟-苯氧基)苯基)]磺酰基-4-(4-吗啉基羰基)哌嗪-2- (R)-甲酸甲酯。将哌嗪-2-(R)-甲酸甲酯二盐酸化物(676mgs,3.1mmol)溶解在CH2Cl2(7ml)和DIEA(2.1ml，12.4mmol)中，并在冰浴中冷却。边搅拌边逐滴添加溶解在二氯甲烷(2.5ml)中的吗啉羰基氯(450mgs,3.0mmol)。添加完成后，将反应混合物温暖到室温，并在搅拌2-3小时。添加额外的DIEA(0.6ml，3.4mmol)，然后添加4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氯(904mg，3.1mmol)，并将反应混合物于室温搅拌整夜。将反应混合物真空浓缩，并将所得的残余物溶解在EtOAc，用水(1x)、1.0N HCl(2x)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，并通过快速色谱(3:1EtOAc:己烷)纯化，得到1-[4-(4-氟苯氧基)苯基)]磺酰基-4-(4-吗啉基羰基)哌嗪-2-(R)-甲酸甲酯(1.11g，70%)。LC/MS[M+H]+计算值508.1，实测值508.1。
步骤5–形成N-羟基-1-[4-(4-氟苯氧基)苯基)]磺酰基-4-(4-吗啉基羰基) 哌嗪-2-(R)-甲酰胺。将1-[4-(4-氟苯氧基)苯基)]磺酰基-4-(4-吗啉基羰基)哌嗪-2-(R)-甲酸甲酯(1.11g，2.2mmol)溶解在DMF(17ml)中，向其中添加50%NH2OH水溶液(20ml)，并将反应混合物于室温搅拌整夜。将反应混合物倾倒入冷的1.0N HCl(100～120ml)中，并用EtOAc (4x)萃取。将合并的EtOAc萃取液用10%LiCl水溶液(4x)、饱和NaCl溶液(1x)洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。将粗产品通过快速色谱(EtOAc)纯化，并将所得的纯油溶解在1:1的乙腈:水中并冻干，得到N-羟基-1-[4-(4-氟苯氧基)苯基)]磺酰基-4-(4-吗啉基-羰基)哌嗪-2-(R)-甲酰胺，其是白色固体(659mg，59%)。LC/MS[M+H]+计算值509.1，实测值509.1。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.69(d,2H,J＝9.2Hz),7.04(m,4H),6.95(d,2H,J＝9.2Hz),4.30(m,1H),3.76(m,1H),3.50(m,7H),3.10(m,4H),2.90(dd,1H,J＝13.2,4.4Hz),2.72(m,1H)。
实施例2
N-羟基-1-[4-(4-氟苯氧基)-3,5-二氟苯基)]磺酰基-4-(乙氧基羰基)哌嗪-2-(R)-甲酰胺(方法B)
步骤1–形成1-[4-(4-氟苯氧基)-3,5-二氟-苯基)]磺酰基-4-boc-哌嗪-2- (R)-甲酸。将4-Boc-哌嗪-2-(R)-甲酸(933mg，4.05mmol)、CH2Cl2(12ml)、DMF(6ml)和DIEA(2.5ml，14.3mmol)在N2下合并。缓慢添加TMS-Cl(810μl,6.38mmol)，并将混合物于室温搅拌约2小时。添加溶解于最少量CH2Cl2中的4-(4-氟苯氧基)-3,5-二氟苯基)]磺酰氯(1.43g，4.43mmol)，并将混合物于室温再搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc稀释，并用0.5N HCl(3x)、饱和NaCl溶液(1x)洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。所得的粗油通过快速色谱(6:4己烷:EtOAc+1%AcOH)纯化，得到所需产品得到所需的产品(1.37g，65%)。LC/MS[M+H]+计算值517.1，实测值417.0(-Boc)。
步骤2–形成1-[4-(4-氟苯氧基)-3,5-二氟苯基)]磺酰基-4-boc-哌嗪-2- (R)-甲酸甲酯。将1-[4-(4-氟苯氧基)-3,5-二氟苯基)]磺酰基-4-boc-哌嗪-2-(R)-甲酸(1.37g，2.65mmol)溶解在CH2Cl2(40ml)和MeOH(10ml)中。边搅拌边逐滴添加2M TMS-CHN2在己烷(2.5ml，5mmol)和CH2Cl2(10ml)中的混合物，反应随后进行TLC。当反应完成时，边搅拌边逐滴添加AcOH (1.0ml)。将反应混合物进一步用CH2Cl2稀释并用水(1x)、饱和NaHCO3溶液(2x)、饱和NaCl溶液(1x)洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。将粗油通过快速色谱(3:1己烷:EtOAc)纯化，得到所需的产品(1.10g，78%)。LC/MS[M+H]+计算值531.1，实测值431.0(-Boc)。
步骤3-形成1-[4-(4-氟苯氧基)-3,5-二氟苯基)]磺酰基-哌嗪-2-(R)-甲酸 甲酯TFA盐。将1-[4-(4-氟苯氧基)-3,5-二氟苯基)]磺酰基-4-boc-哌嗪-2-(R)-甲酸甲酯(1.10g，2.07mmol)溶解在最少量的CH2Cl2中，向其中添加净TFA(10ml)。将混合物于室温搅拌约30分钟，真空浓缩，进一步真空干燥数小时，然后无需进一步纯化即可使用。LC/MS[M+H]+计算值431.1，实测值431.0。
步骤4-形成1-[4-(4-氟苯氧基)-3,5-二氟苯基)]磺酰基-4-(乙氧基羰基) 哌嗪-2-(R)-甲酸甲酯。在N2下向1-[4-(4-氟苯氧基)-3,5-二氟苯基)]磺酰基-哌嗪-2-(R)-甲酸甲酯TFA盐(344mg，0.63mmol)、CH2Cl2(10ml)和DIEA(250μl,1.43mmol)的混合物中添加氯甲酸乙酯(65μl,0.68mmol)。将混合物在N2下于室温搅拌1.5小时，然后用1.0N HCl(2x)、饱和NaCl溶液(1x)洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。得到的粗残余物通过快速色谱(3:1己烷:EtOAc)纯化，得到所需的产品(218mgs,69%)。LC/MS[M+H]+计算值503.1，实测值503.0。
步骤5–形成N-羟基-1-[4-(4-氟苯氧基)-3,5-二氟苯基)]磺酰基-4-(乙氧 基羰基)哌嗪-2-(R)-甲酰胺。通过以下方式制备NH2OH在MeOH中的1.7M溶液：将KOH(2.80g，50.0mmol)在MeOH(7.0ml)中的溶液与NH2OH HCl盐(2.40g，34.5mmol)在MeOH(12.0ml)中的热溶液混合，并在冷却至室温后过滤所得的固体。将1-[4-(4-氟苯氧基)-3,5-二氟苯基)]-磺酰基-4-(乙氧基羰基)哌嗪-2-(R)-甲酸甲酯(218mg，0.43mmol)溶解在NH2OH在MeOH中的1.7M溶液(4.0ml)中，并于室温搅拌30-45分钟。然后将反应混合物用1.0N HCl洗涤，并用EtOAc(3x)萃取。将合并的EtOAc萃取液用饱和NaCl溶液(1x)洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。所得的通过快速色谱(1:1EtOAc:己烷)纯化，得到无色的薄膜，将其从1:1AcCN:H2O冻干，得到所需的产品，其是白色固体(136mg，62%)。LC/MS[M+H]+计算值504.1，实测值504.0。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.58(m,2H),7.03(m,4H),4.27(m,2H),4.07(m,3H),3.75(m,2H),3.30(m,1H),3.06(m,1H),1.22(m,3H)。
实施例3
N-羟基-1-[4-(4-氰基苯氧基)-3-氟苯基)]磺酰基-4-(2-甲氧基-1-乙氧基羰基)哌嗪-2-(R)-甲酰胺.
(方法C)
步骤1-形成1-[4-(4-氰基苯氧基)-3-氟苯基)]磺酰基-4-boc-哌嗪-2-(R)- 甲酸。将哌嗪-2-(R)-甲酸二盐酸化物(1.25g，6.1mmol)、二噁烷(15ml)和水(6.0ml)合并，并在冰浴中冷却。边搅拌边缓慢添加9N NaOH(2.0ml，18mmol)，然后添加(Boc)2O(1.35g，6.2mmol)。将反应混合物温暖到室温，并再搅拌3-4小时。添加Et3N(1.8ml，13mmol)，然后添加4-氰基苯氧基-3-氟苯磺酰氯(2.00g，6.4mmol)。将反应混合物于室温搅拌1-2小时，然后真空浓缩。将所得的残余物在1.0N HCl和EtOAc之间分配。相分离，并将水相用EtOAc (2x)进一步萃取。将合并的EtOAc萃取液用1.0N HCl(1x)、饱和NaCl溶液(1x)洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。所得的残余物通过快速色谱(7:3己烷:EtOAc+1%AcOH)纯化，得到所需的产品(1.1g，35%)。LC/MS[M-H]-计算值504.1，实测值504.3。
步骤2.以与实施例2的步骤2相同的方式制备1-[4-(4-氰基苯氧基)-3-氟苯基)]磺酰基-4-boc-哌嗪-2-(R)-甲酸甲酯，不同之处在于不必通过快速色谱进行纯化。收回1.10g(97%)。LC/MS[M+H]+计算值520.1，实测值420.1(-Boc)。
步骤3.以与实施例2的步骤3相同的方式制备1-[4-(4-氰基苯氧基)-3-氟苯基)]磺酰基-哌嗪-2-(R)-甲酸甲酯TFA盐。LC/MS[M+H]+计算值420.1，实测值420.2。
步骤4.以与实施例2的步骤4相同的方式制备1-[4-(4-氰基苯氧基)-3-氟苯基)]磺酰基-4-(2-甲氧基-1-乙氧基羰基)哌嗪-2-(R)-甲酸甲酯。收回438mg(83%)。LC/MS[M+H]+计算值522.1，实测值522.2。
步骤5.以与实施例2的步骤5相同的方式制备N-羟基-1-[4-(4-氰基苯氧基)-3-氟苯基)]磺酰基-4-(2-甲氧基-1-乙氧基羰基)哌嗪-2-(R)-甲酰胺。收回46mg(10%)。LC/MS[M-H]-计算值521.1，实测值521.2.1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.73(m,3H),7.65(m,1H),7.34(m,1H),7.19(d,2H,J＝8.4Hz),4.29(m,2H),4.14(m,3H),3.74(m,2H),3.55(m,2H),3.33(s,3H),3.25(m,1H),3.04(m,1H)。
实施例4
磺酰氯中间体的合成
实施例4a：4-(4-氟苯氧基)-3,5-二氟苯磺酰氯。
步骤1.将3,4,5-三氟硝基苯(20.0g，113mmol，可商购自AsymChemof Durham,North Carolina)、干DMF(100ml)、4-氟苯酚(13.9g，124mmol)和Cs2CO3(56g，172mmol)在N2下于60～70℃混合1～2小时。在冷却至室温后，将反应混合物在H2O和EtOAc之间分配。相分离，并将水相用EtOAc(2x)进一步萃取。将EtOAc萃取液用饱和NaCl溶液(1x)洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到4-(4-氟苯氧基)-3,5-二氟硝基苯(32.0g，105%)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。1H NMR(DMSO-d6):δ7.15(m,2H),7.22(m,2H),8.31(d,2H,J＝7.6Hz)。
步骤2.将4-(4-氟苯氧基)-3,5-二氟-硝基苯(30.4g，113mmol)、EtOAc(300ml)、10%Pd/C(2.6g)的混合物在H2气氛下于室温和室压下搅拌约6小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并真空浓缩，得到4-(4-氟苯氧基)-3,5-二氟苯胺(26.5g，98%)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。1H NMR(CDCl3):δ3.82(s,2H),6.26(d,2H,J＝8.4Hz),6.88(m,2H),6.93(m,2H)。
Figure BDA00001715110200391
步骤3.将NaNO2(8.4g，122mmol)在H2O (20ml)中的溶液逐滴添加到在冰/NaCl/H2O浴中冷却的4-(4-氟苯氧基)-3,5-二氟苯胺(26.5g，111mmol)、AcOH(160ml)和浓HCl(160ml)的混合物中。当添加完成后，将混合物再搅拌20～30分钟，然后添加在AcOH(140ml)中的SO2(74g，1.15mol)与在H2O(16ml)中的CuCl2-2H2O(11.1g，65mmol)的混合物。将反应混合物从冰浴中取出，并于室温搅拌1-2小时。将反应混合物倾倒入冰水，并用CH2Cl2(3x)萃取。将合并的CH2Cl2萃取液用饱和氯化钠溶液(1x)洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。所得的粗油通过快速色谱(9:1己烷:EtOAC)纯化，得到4-(4-氟苯氧基)-3,5-二氟苯基磺酰氯(29.8g，83%)。1H NMR(CDCl3):δ6.94(m,2H),7.10(m,2H),7.71(d,2H,J＝6.4Hz)。
实施例4b:4-(4-氯苯氧基)-3,5-二氟苯磺酰氯
步骤1.将3,4,5-三氟硝基苯(6.6g，37mmol)、干DMF (30ml)、4-氯苯酚(5.26g，41mmol)和Cs2CO3(18.8g，58mmol)的混合物在N2下于60～70℃搅拌1～2小时。在冷却到室温后，将反应混合物在H2O和EtOAc之间分配。相分离，并将水相用EtOAc(2x)进一步萃取。将EtOAc萃取液用饱和氯化钠溶液(1x)洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到4-(4-氯苯氧基)-3,5-二氟硝基苯(11.3g，106%)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。1H NMR(CDCl3):δ6.90(d,2H,J＝7.6Hz),7.28(d,2H,J＝7.6Hz),7.94(d,2H,J＝6.4Hz)。Note:K2CO3/乙腈能用于替代Cs2CO3/DMF.
步骤2.将4-(4-氯苯氧基)-3,5-二氟硝基苯(10.6g，37mmol)、甲苯(150ml)、H2O(150ml)、铁粉(6.9g，124mmol)和乙酸铵(9.3g，120mmol)的混合物加热至回流并搅拌2～3小时。在冷却到室温后，将反应混合物通过硅藻土过滤，并用H2O和EtOAc彻底洗涤。将滤液转移到分液漏斗中并进行相分离。水相用EtOAc(2x)进一步萃取。将合并的有机相用H2O(1x)、饱和氯化钠溶液(1x)洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到4-(4-氯苯氧基)-3,5-二氟苯胺(10.8g，113%)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。1H NMR(CDCl3):δ3.81(s,2H),6.27(d,2H,J＝9.2Hz),6.85(d,2H,J＝9.2Hz),7.21(d,2H,J＝9.2Hz)。
步骤3.将NaNO2(2.8g，41mmol)在H2O (7.0ml)中的溶液逐滴添加到在冰/NaCl/H2O浴中的4-(4-氯苯氧基)-3,5-二氟苯胺(9.5g，37mmol)、AcOH(50ml)和浓HCl(50ml)的混合物中。在添加完成后，将混合物再搅拌20～30分钟，然后添加在AcOH(50ml)中的SO2(25g，290mmol)和在H2O(6.0ml)中的CuCl2-2H2O(3.8g，22mmol)的混合物。将反应混合物从冰浴中取出，并于室温搅拌1-2小时。将反应混合物倾倒入冰水中，并用CH2Cl2(3x)萃取。将合并的CH2Cl2萃取液用饱和氯化钠溶液(1x)洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。所得的粗油通过快速色谱(9:1己烷:EtOAC)纯化，得到4-(4-氯苯氧基)-3,5-二氟苯磺酰氯(11.0g，87%)。1H NMR(CDCl3):δ6.92(d,2H,J＝7.2Hz),7.30(d,2H,J＝7.2Hz),7.72(d,2H,J＝4.8Hz)。
实施例4c：3,4,5-三氟苯磺酰氯
向2000mL圆底烧瓶中添加800mL蒸馏水和搅拌棒。当搅拌时，将烧瓶在冰-丙酮浴中冷却到-10℃。所述烧瓶配有500mL加液漏斗，并经1小时的时间逐滴添加SOCl2(300ml，4.1mol，10当量)。当添加完成后，将溶液搅拌4小时，同时温暖至室温。
同时，在独立的500mL长颈烧瓶中添加3,4,5-三氟苯胺(61g，0.41mol，1.0当量)、浓HCl(150mL)和。将所得的悬浮液剧烈搅拌并冷却到-10℃。所述烧瓶配有250mL加液漏斗，并将NaNO2(34.3g，0.50mol，1.2当量)在H2O(125mL)中的溶液经10分钟的时间逐滴添加到悬浮液中。现在基本均匀的反应混合物是黄色-橙色的。将反应混合物再搅拌30分钟，同时小心地将温度保持为-10℃。
Figure BDA00001715110200411
将含有SOCl2/H2O溶液的烧瓶再次冷却到-10℃，并添加催化量的Cu(I)Cl(～50mg)。溶液的颜色变为暗绿色。所述烧瓶配有500mL加液漏斗(之前已被冷却到0℃)，并将3,4,5-三氟重氮苯溶液迅速转移到漏斗中。立即经3分钟的时间逐滴添加该溶液。添加后，反应混合物的颜色慢慢变为暗绿色，但在搅拌5分钟后变为亮柠檬绿色。将反应再搅拌1小时，同时温暖到室温。将反应混合物转移到分液漏斗中，并用CH2Cl2(3x200mL)萃取。合并有机相，并经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到暗青铜色的油(79.5g，83%)。
实施例5
酶实验
将mADAM-10或hADAM-10活性作为切割10-残基肽(DABCYL-Leu-Leu-Ala-Gln-Lys-*-Leu-Arg-Ser-Ser-Arg-EDANS)的能力来进行测量。该肽基于TNF-α切割位点(Leu62-Arg71)；然而，发现用Lys-Leu替换Ala76-Val77会得到比天然TNF-α肽对ADAM-10的亲和力高5倍的肽。将酶稀释到在缓冲液A (50mM HEPES 8.0，100mM NaCl，1mM CaCl2和0.01%NP-40)中的最终活性浓度为5nM。使用BeckmanBiomek 2000在聚丙烯盘(Greiner)中对化合物进行范围在100μM到0.5nM的连续稀释。将20μl酶溶液添加到10μl在缓冲液A中的化合物，并将其在384孔黑色Greiner微滴定板(#781076)中温育15分钟。然后添加20μl底物(12.5μM，在缓冲液A中)，得到最终的反应条件，即2nM ADAM-10，5μM底物，且化合物浓度在20μM到0.1nM的范围内。将反应于室温温育2小时，并在Wallac Victor 2荧光读数计上于Ex355、Em460测量荧光。对于有效抑制剂的最终分析，建立类似的反应，且最终活性ADAM-10浓度为0.1nM。将该反应于室温温育16小时，并使用相同条件读取荧光。
本发明的一个方面是，例如，根据式I的哌嗪-衍生的羟肟化物(hydroximates)，其是选择性的ADAM-10抑制剂。在一个实施方式中，这种抑制剂包括对于-R2的二-芳基醚取代(-R21-L2-R22，其中R21是亚苯基，L2是氧，且R22是苯基)，其最近的环(R21)特别地被一或多个卤素取代，更特别地被一或多个氟取代，甚至更特别地被二或更多个氟取代。例如，将这种基团与合适的取代L1-R1和-R22相结合，制备了对ADAM-10具有选择性的抑制剂。
下表5显示了当用多种金属蛋白酶检测时对于本发明的所选混合物的结构活性关系数据。抑制显示为IC50，且具有以下关键：A＝IC50小于50nM，B＝IC50大于50nM但小于1000nM，C＝IC50大于1000nM但小于20,000nM，且D＝IC50大于20,000nM。空白细胞仅缺少数据。表5中的缩写如下定义：TACE代表TNF-α转化酶(也称为ADAM-17)；MMP-1代表成纤维细胞胶原酶；MMP-2代表72kDa明胶酶(明胶酶A)；MMP-3代表基质溶酶-1；MMP-8代表中性粒细胞胶原酶；MMP-9代表92kDa明胶酶(明胶酶B)；且MMP-13代表胶原酶-3。
表5
Figure BDA00001715110200431
Figure BDA00001715110200441
Figure BDA00001715110200461
Figure BDA00001715110200471
Figure BDA00001715110200481
Figure BDA00001715110200491
Figure BDA00001715110200501
Figure BDA00001715110200511
Figure BDA00001715110200521
Figure BDA00001715110200531
Figure BDA00001715110200551
Figure BDA00001715110200561
Figure BDA00001715110200571
Figure BDA00001715110200581
表6包含本发明的所选混合物的物理特征数据。1H-NMR数据用Varian A S400谱仪(400MHz，可得自Varian GmbH,Darmstadt,Germany)获取。表6中的编号对应于表5中的那些(以及它们相应的结构)。
表6
Figure BDA00001715110200601
Figure BDA00001715110200611
Figure BDA00001715110200621
实施例6
体内实验
本发明的MMP抑制剂在已确立的AAA小鼠模型(标准弹性蛋白酶-灌注模型)中进行评价已确定相对于用强力霉素(其已显示可通过抑制MMP活性来有效地抑制模型的动脉瘤发展)治疗的有效性。用于实验中的所有小鼠都是商业获得的C57/Bl6天然纯系小鼠。在整个实验过程中，允许小鼠自由接触食物和水。将动物豢养在受控的兽舍(animal facility)中，并且所有小鼠护理和治疗在被批准的规约下发生。
弹性蛋白酶灌注模型：
根据本领域中已知的规约，将总共89只C57/Bl6小鼠进行腹主动脉的临时灌注。简言之，在麻醉和准备之后，通过中线剖腹术接近该主动脉。解剖肾下主动脉，并在生理血压下测量直径。分离一段肾下主动脉，并通过动脉切开术在100mmHg下用含有I型猪胰弹性蛋白酶(PPE 0.16U/ml)的溶液对该片段进行5分钟的灌注。所有实验都用得自相同商业来源和批次的单种PPE制剂来进行。
在动脉灌注之后，将动脉切开术修复，闭合剖腹术，并使动物完全复原，然后将其返回其标准住处。
实验处理：
在主动脉灌注之后，动物置于5个处理组之一中。所用动物用实验药剂(如表5中所示的化合物15)，每日管饲接受在Cremophor(一种蓖麻油基的增溶剂和乳化剂(BASF))中稀释的药剂。使用三种不同剂量的药剂，50mg/kg/天(n＝17)、125mg/kg/天(n＝17)和250mg/g/天(n＝18)。在如下进行主动脉灌注后每组中有两只小鼠死亡，其它均可用于分析。对比动物(n＝18)每日仅用Cremophor稀释剂类似地进行管饲处理。在这些小鼠中，16只在如下进行主动脉灌注后存活两周并经受了最后的主动脉测量和收获。第5组小鼠未接受管饲处理，但在它们的饮用水中用强力霉素以意图递送100mg/kg/天(基于该动物的已知水消耗)的浓度进行处理。在该组中，4只小鼠在两周收获前死亡，且其它的均可用于动脉瘤生长分析。
最终的主动脉直径测量和样品汇集：
在弹性蛋白酶灌注后两周时，将小鼠再次麻醉；再次打开剖腹术切口，并在处死前在体内测量最终的主动脉直径。将动物人道处死，并收获循环血和接受灌注的全部动脉片段以进行RNA提取、蛋白提取或组织学。
光学显微镜检查：
从来自每个试验组的若干小鼠得到的主动脉用10%中性缓冲的福尔马林进行灌流固定(perfusion fixed)，取出，并且在另外的福尔马林中放置最少24小时，然后进行石蜡打底(paraffin embedding)。在石蜡打底后，将主动脉样品切割为5μm的段，并固定在载玻片上。将每个样品用苏木精和曙红染色以评价炎性细胞浸润，并用
Figure BDA00001715110200631
弹性蛋白染色试剂盒来评价弹性蛋白降解的程度。使用配有CV12视频采集照相机的Olympus BX60光学显微镜来获得连续切片的光学显微照片。
结果
收获时化合物15对主动脉直径的影响：
结果表达为两周时主动脉直径(AD)与基线相比的增大百分数(%ΔAD)。在仅接受每日两次管饲载体cremophor溶液的对比动物(n＝16)中，平均%ΔAD为158.5±4.3%(图1)，且所有动物的%ΔAD大于100%(在该模型中定义为动脉瘤发展)。用强力霉素进行的处理(n＝15)所得的平均%ΔAD明显低于对比动物的112.2±2.0%(P<0.0001)。强力霉素处理液也使13%的动物不能达到模型中对于动脉瘤指定的阈值。这种差别不能达到与对比组的统计学显著性。
用实验药剂进行的所有剂量的处理均被发现导致收获时的主动脉直径显著小于对比动物。该处理被发现具有剂量响应关系。发现用最大剂量的实验药物(250mg/kg/天)处理的动物的主动脉直径增大显著低于对比动物(119.2±14.1%,P<0.0001)，并且不会显著区别于用强力霉素处理的动物。有12%的动物并未发展出动脉瘤——这类似于用强力霉素处理时所看到的，但并未统计学区别于对比动物。
用较低剂量的药剂对动物进行处理导致收获时的主动脉直径较大。用125mg/kg/天的实验药剂处理导致129.3±5.1%的平均%ΔAD，这显著地小于对比小鼠(P<0.0001)，但也大于用强力霉素进行的处理(P<0.02)。类似地，用最低剂量的药剂进行的处理导致140.4±3.2%的%ΔAD，其尽管显著小于对比处理(P<0.01)，但大于用强力霉素(P<0.0001)或最高剂量的实验药剂(P<0.002)进行的处理。低实验药剂量组和中等实验药剂量组中的所有动物均发展出大于100%的最大直径。
图2显示了箱-whisker点图。中值%ΔAD随着实验药剂剂量的增加而减少。每种处理的结果的可变性相对小。仅有一只用实验药剂处理的动物的%ΔAD大于对比动物的中值。结果也没有显示达到本次实验中所使用的最大剂量的最大效果。
主动脉组织学：
在主动脉收获并处理到石蜡块中之后，将来自每组的代表性主动脉在福尔马林中固定。在收获过程中，仅提取主动脉的最大扩张部分，并且制作石蜡块的连续切片以确保拍摄到主动脉的最大扩张片段。将这些最大扩张的片段用苏木精和曙红染色，并进行弹性蛋白高亮染色(Verhoff-Von Giesen[VVG])。
在不用MMP-抑制剂治疗的情况下，来自对比动物的主动脉限制了与可察觉的单核细胞浸润有关的中层弹性纤维破坏。在弹性蛋白酶灌注之后用强力霉素处理使得保存了中层弹性蛋白(medial elastin)，但仍持续有一定程度的细胞浸润。对于用实验药剂进行的处理，弹性蛋白损坏的程度和炎性细胞发炎与所施用的药剂剂量成反比例。当主动脉扩张中值增大时，有更多的弹性纤维广泛破坏，这也显示与更广泛的炎性细胞浸润相关，特别是在动脉外膜中。

Claims (13)

1.一种治疗动脉瘤样扩张或血管壁薄弱的方法，包括对需要此治疗的哺乳动物施用治疗有效量的具有以下结构的化合物：
2.一种治疗动脉瘤样扩张或血管壁薄弱的方法，包括对需要此治疗的哺乳动物施用治疗有效量的包括具有以下结构的化合物和可药用载体的药物组合物：
3.一种调控MMP活性的方法，包括对需要此治疗的哺乳动物施用治疗有效量的包括具有以下结构的化合物和可药用载体的药物组合物：
Figure FDA00001715110100013
4.一种治疗动脉瘤样扩张或血管壁薄弱的方法，包括对需要此治疗的哺乳动物施用治疗有效量的MMP抑制剂协同血管紧张素转化酶抑制剂。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述血管紧张素转化酶抑制剂选自以下之一：卡托普利、佐芬普利、依拉普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、赖诺普利、贝那普利和福辛普利。
6.一种治疗动脉瘤样扩张或血管壁薄弱的方法，包括对需要此治疗的哺乳动物施用治疗有效量的MMP抑制剂协同血管紧张素II受体阻滞剂。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述血管紧张素II受体阻滞剂选自以下之一：坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦和氯沙坦。
8.一种治疗动脉瘤样扩张或血管壁薄弱的方法，包括对需要此治疗的哺乳动物施用治疗有效量的MMP抑制剂协同亲环蛋白A抑制剂。
9.如权利要求4所述的方法，其中所述MMP抑制剂是以下结构的化合物：
Figure FDA00001715110100021
10.如权利要求6所述的方法，其中所述MMP抑制剂是以下结构的化合物：
Figure FDA00001715110100022
11.一种治疗动脉瘤样扩张或血管壁薄弱的方法，对需要此治疗的哺乳动物施用治疗有效量的以下结构的化合物：
协同血管紧张素II受体阻滞剂和血管紧张素转化酶的抑制剂。
12.如权利要求8所述的方法，其中所述MMP抑制剂是以下结构的化合物：
Figure FDA00001715110100032
13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述动脉瘤样扩张或血管壁薄弱是腹主动脉瘤或胸主动脉瘤。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107417629A (zh) * 2017-08-09 2017-12-01 苏州楚凯药业有限公司 动脉瘤抑制剂xl784的制备方法
CN108947850A (zh) * 2018-07-23 2018-12-07 蚌埠中实化学技术有限公司 一种3,4,5-三氟苯胺的制备方法
CN111500721A (zh) * 2020-04-20 2020-08-07 青岛大学附属医院 Tace在腹主动脉瘤腔内修复术后内漏诊断中的应用
CN112569219A (zh) * 2019-09-30 2021-03-30 中国科学院上海药物研究所 用于治疗动脉相关疾病的药物及其用途

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120270884A1 (en) * 2009-10-01 2012-10-25 Symphony Evolution, Inc. Methods of Treating Aneurysmal Dilatation, Blood Vessel Wall Weakness and Specifically Abdominal Aortic and Thoracic Aneurysm Using Matrix Metalloprotease-2 Inhibitors
US9629891B2 (en) 2011-10-17 2017-04-25 Nationwide Children's Hospital, Inc. Products and methods for aortic abdominal aneurysm
WO2014018930A1 (en) * 2012-07-27 2014-01-30 Isis Pharmaceuticals. Inc. Modulation of renin-angiotensin system (ras) related diseases by angiotensinogen
WO2014028334A1 (en) * 2012-08-11 2014-02-20 Symphony Evolution, Inc. Selective mmp inhibitors
US9791461B2 (en) 2012-10-30 2017-10-17 Tohoku University Method for testing for cardiovascular disease with cyclophilin A
MX2018004307A (es) 2015-10-08 2018-05-01 Ionis Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodos para modular la expresion de angiotensinogeno.
US11376248B2 (en) * 2017-06-30 2022-07-05 Georgia State University Research Foundation, Inc. Treatment of aneurysms
ES2947336T3 (es) 2017-09-01 2023-08-07 Univ Johns Hopkins Terapia epigenética dirigida para el aneurisma aórtico hereditario
IL302817A (en) 2020-11-18 2023-07-01 Ionis Pharmaceuticals Inc Compounds and methods for modulating angiotensinogen expression

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003106381A2 (en) * 2002-06-12 2003-12-24 Exelixis, Inc. Human adam-10 inhibitors
US20040215172A1 (en) * 2003-04-25 2004-10-28 Jack Chu In situ blood vessel and aneurysm treatment
EP1516598A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-23 Medtronic Vascular, Inc. Device for delivering of therapeutics to treat aneurysms
EP1600181A2 (en) * 2004-05-27 2005-11-30 Medtronic Vascular, Inc. Methods and compounds for treatment of aneurysmal tissue
WO2007050793A2 (en) * 2005-10-25 2007-05-03 The Johns Hopkins University Methods and compositions for the treatment of marfan syndrome and associated disorders
US20080207552A1 (en) * 2002-03-29 2008-08-28 Anges Mg, Inc. Decoy compositions for treating and preventing brain diseases and disorders

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000517185A (ja) 1996-08-29 2000-12-26 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 新規なメタロプロテアーゼファミリーｋｕｚ
US5922546A (en) 1997-08-25 1999-07-13 Smithkline Beecham Corporation Human disintegrin metalloprotease KUZ gene
DE69808518T2 (de) * 1997-12-23 2003-06-26 Warner Lambert Co Ace hemmer/matrix metalloproteinase hemmer-arzneimittelkombinationen
AUPP584198A0 (en) * 1998-09-14 1998-10-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New use
JP2009502179A (ja) * 2005-07-29 2009-01-29 インペリアル イノベーションズ リミテッド 化合物
US20120270884A1 (en) * 2009-10-01 2012-10-25 Symphony Evolution, Inc. Methods of Treating Aneurysmal Dilatation, Blood Vessel Wall Weakness and Specifically Abdominal Aortic and Thoracic Aneurysm Using Matrix Metalloprotease-2 Inhibitors

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080207552A1 (en) * 2002-03-29 2008-08-28 Anges Mg, Inc. Decoy compositions for treating and preventing brain diseases and disorders
WO2003106381A2 (en) * 2002-06-12 2003-12-24 Exelixis, Inc. Human adam-10 inhibitors
US20040215172A1 (en) * 2003-04-25 2004-10-28 Jack Chu In situ blood vessel and aneurysm treatment
EP1516598A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-23 Medtronic Vascular, Inc. Device for delivering of therapeutics to treat aneurysms
EP1600181A2 (en) * 2004-05-27 2005-11-30 Medtronic Vascular, Inc. Methods and compounds for treatment of aneurysmal tissue
WO2007050793A2 (en) * 2005-10-25 2007-05-03 The Johns Hopkins University Methods and compositions for the treatment of marfan syndrome and associated disorders

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
李春平: "基质金属蛋白酶及其组织抑制剂在腹动脉瘤发病中的作用", 《现代临床普通外科》 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107417629A (zh) * 2017-08-09 2017-12-01 苏州楚凯药业有限公司 动脉瘤抑制剂xl784的制备方法
CN107417629B (zh) * 2017-08-09 2020-02-07 苏州楚凯药业有限公司 动脉瘤抑制剂xl784的制备方法
CN108947850A (zh) * 2018-07-23 2018-12-07 蚌埠中实化学技术有限公司 一种3,4,5-三氟苯胺的制备方法
CN108947850B (zh) * 2018-07-23 2021-05-18 蚌埠中实化学技术有限公司 一种3,4,5-三氟苯胺的制备方法
CN112569219A (zh) * 2019-09-30 2021-03-30 中国科学院上海药物研究所 用于治疗动脉相关疾病的药物及其用途
CN112569219B (zh) * 2019-09-30 2023-05-02 中国科学院上海药物研究所 用于治疗动脉相关疾病的药物及其用途
CN111500721A (zh) * 2020-04-20 2020-08-07 青岛大学附属医院 Tace在腹主动脉瘤腔内修复术后内漏诊断中的应用

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Publication number Publication date
CA2774389A1 (en) 2011-04-07
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