CN112569219A - 用于治疗动脉相关疾病的药物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于治疗动脉相关疾病的药物及其用途。具体地，本发明提供了了一类式I化合物在治疗动脉相关疾病中的应用。实验表明，本发明的式I化合物对动脉瘤、壁间血肿和/或动脉夹层等动脉病变有显著疗效。

Description

用于治疗动脉相关疾病的药物及其用途
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及用于治疗动脉相关疾病的药物及其用途。
背景技术
动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层是相互关联又互相独立的疾病，可发生于胸主动脉、腹主动脉、脾动脉、肝动脉、肠系膜上动脉、腹腔干动脉、肾动脉、网膜动脉、肠系膜下动脉、颅内动脉和颈动脉等。这些疾病发展到后期都导致血管破裂，危及患者生命。动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层的病因非常复杂，吸烟、高血压和动脉粥样硬化等是最常见的诱发因素。表现为中层和外膜的细胞外基质降解，动脉壁变薄及炎症细胞的侵入。随着疾病的推进，血管破裂是导致患者死亡的主因。
临床上，尚无针对动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层的预防和治疗药物，除手术治疗外，患者处于无药可医的状态，
所以临床急需能够治疗动脉瘤、壁间血肿和/或动脉夹层的药物，给患者提供更多的治疗选择。
发明内容
本发明的目的是提供一种式I化合物在制备治疗动脉瘤、壁间血肿和/或动脉夹层的药物中的用途。
本发明第一方面，提供了一种式I化合物、其异构体、其晶型、水合物或溶剂合物，或药学上可接受的盐的用途，用于制备一药物组合物或制剂；所述一药物组合物或制剂用于预防和/或治疗选自下组的动脉病变：(i)动脉瘤；(ii)动脉壁间血肿；和/或(iii)动脉夹层；
Figure BDA0002710813060000011
其中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自下组：H、卤素、CN、OH、-O-R10、-NRaRb、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、-(C＝O)-取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
R6和R7各自独立地选自下组：H、氧代(＝O)、卤素、CN、OH、-O-R10、-NRaRb、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、-(C＝O)-取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
各R10独立地选自下组：-(C＝O)-取代或未取代的C1-C8烷基、-(C＝O)-取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基，取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
或R5与R7与它们相连的原子一起形成取代或未取代的C3-C8环烷基，或取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-8元杂环烷基；
Figure BDA0002710813060000021
为双键或单键；
R8选自下组：H、-(C＝O)-R9、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、＝CRaRb；
R9选自下组：H、羟基、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8链烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、-NRaRb、-O-R11；
R11选自下组：取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、-取代或未取代的C1-C8亚烷基-C6-C10芳基，取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基，取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
或R5与R9形成
Figure BDA0002710813060000022
其中Z为O、NRa或S；
除非特别说明，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个或4个)取代基所取代：卤素、氘代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷氧基、氧代(＝O)、-CN、-OH、-N(Ra)Rb、羧基、C1-C6酯基(-C(＝O)-OC1-C5烷基或-O-C(＝O)C1-C5烷基)、或取代或未取代的选自下组的基团：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6胺基、C1-C6酯基、C6-C10芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环基、-(CH2)-C6-C10芳基、-(CH2)-(具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基，且所述的取代基选自下组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6炔基、C1-C6烷氧基、氧代、-CN、-NH2、-OH、C6-C10芳基、C1-C6胺基、C2-C6酰胺基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
各Ra和Rb独立地选自：H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基。
在另一优选例中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、和R7各自独立地选自：H、卤素、CN、OH、-O-R10、-NRaRb、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、-(C＝O)-取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
R10选自下组：-(C＝O)-取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基，取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
或R5与R7与它们相连的原子一起形成取代或未取代的C3-C8环烷基，或取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-8元杂环烷基；
Figure BDA0002710813060000031
为双键或单键；
R8选自下组：-(C＝O)-R9、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、＝CRaRb；
R9选自下组：H、羟基、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8链烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、-NRaRb、-O-R11；
R11选自下组：取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、-取代或未取代的C1-C8亚烷基-C6-C10芳基，取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基，取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
或R5与R9形成
Figure BDA0002710813060000041
其中Z为O、NRa或S；
除非特别说明，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个或4个)取代基所取代：卤素、氘代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷氧基、氧代(＝O)、-CN、-OH、-N(Ra)Rb、羧基、C1-C6酯基(-C(＝O)-OC1-C5烷基或-O-C(＝O)C1-C5烷基)、或取代或未取代的选自下组的基团：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6胺基、C1-C6酯基、C6-C10芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环基、-(CH2)-C6-C10芳基、-(CH2)-(具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基，且所述的取代基选自下组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6炔基、C1-C6烷氧基、氧代、-CN、-NH2、-OH、C6-C10芳基、C1-C6胺基、C2-C6酰胺基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
各Ra和Rb独立地选自：H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基。
在另一优选例中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地为表1中各化合物中对应的基团。
在另一优选例中，
Figure BDA0002710813060000044
为双键。
在另一优选例中，
Figure BDA0002710813060000045
为单键，且R7为羟基。在另一优选例中，R1、R2、R3、R4和R5为中至少有一个(1、2或3个)为羟基或C1-C8烷氧基。
在另一优选例中，R1为羟基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基。
在另一优选例中，R2为羟基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基。
在另一优选例中，R1和R2至少一个为羟基或C1-C8烷氧基。
在另一优选例中，R6为氧代且R7为H。
在另一优选例中，R6和R7不同时为氧代(＝O)。
在另一优选例中，所述式I化合物具有式Ia结构：
Figure BDA0002710813060000042
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9和
Figure BDA0002710813060000043
如上定义。
在另一优选例中，R9为羟基或未取代或取代的C1-C8亚烷基-C6-C10芳基。
在另一优选例中，R1和R9都为OH。
在另一优选例中，R1和R2各自独立地为羟基或C1-C8烷氧基，
Figure BDA0002710813060000051
为双键，且R9为羟基、取代或未取代的C1-C8烷氧基。
在另一优选例中，所述的“取代的C1-C8亚烷基-C6-C10芳基”包括：-C2-C8酯基取代的亚乙基-(取代或未取代的苯基)，其中苯基上的取代基为-OH、或-OCH3。
在另一优选例中，所述化合物具有式Ib结构：
Figure BDA0002710813060000052
式中，R1、R2、R6、R7和Z如上定义。
在另一优选例中，所述化合物具有式Ic结构：
Figure BDA0002710813060000053
式中，R1、R2、R5、R6、R7如上定义,
R12选自下组：H、卤素、-OH、羧基、-C2-C8酯基、取代或未取代C1-C6烷基、取代或未取代C1-C6烷氧基；
R13和R14各自独立地选自下组：H、-OH、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、和C1-C6烷氧基；
R15和R16各自独立地选自：H、卤素、-OH、羧基、取代或未取代C1-C6烷基、取代或未取代C1-C6烷氧基。
在另一优选例中，所述R12为-(C＝O)-O-C1-C6烷基。
在另一优选例中，R13和R14各自独立地为羟基或C1-C3烷氧基。
在另一优选例中，R15和R16各自独立地为氢。
在另一优选例中，所述化合物选自下述A组：
Figure BDA0002710813060000061
在另一优选例中，所述化合物选自下组：阿魏酸、咖啡酸、丹参素、丁香酚、香豆素、对香豆素、东莨菪内酯、咖啡酸苯乙酯或迷迭香酸甲酯。
在另一优选例中，所述的药学上可接受的盐包括阿魏酸哌嗪、阿魏酸钠。
在另一优选例中，所述的药学上可接受的酯包括迷迭香酸甲酯、阿司匹林丁香酚酯。
在另一优选例中，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的动脉选自下组：胸主动脉、腹主动脉、脾动脉、肝动脉、肠系膜上动脉、腹腔干动脉、肾动脉、网膜动脉、肠系膜下动脉、颅内动脉、颈动脉，或其组合。
在另一优选例中，所述动脉瘤选自下组：早期动脉瘤、中期动脉瘤、晚期动脉瘤，或其组合。
在另一优选例中，所述药物组合物的剂型选自下组：液体制剂(如溶液、乳液、悬浮液)、固体制剂(如冻干制剂)。
在另一优选例中，所述药物组合物的剂型选自下组：注射剂(如注射液或粉针剂)、口服制剂(如胶囊剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆、口服液或酊剂)，更佳地，所述剂型为口服制剂。
本发明第二方面，提供了一种含式I化合物的药材或食材和/或含式I化合物的提取物的用途，用于制备一组合物；所述组合物用于预防和/或治疗选自下组的动脉病变：(i)动脉瘤；(ii)动脉壁间血肿；和/或(iii)动脉夹层；
Figure BDA0002710813060000071
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、和R7和
Figure BDA0002710813060000072
如上所定义；
并且，所述式I化合物选自：阿魏酸、咖啡酸、丹参素、咖啡酸苯乙酯，迷迭香酸甲酯、香豆素、对香豆酸、东莨菪内酯、丁香酚、香芹酚、丹皮酚，阿司匹林丁香酚酯，或其组合。
在另一优选例中，所述的药材包括中药材。
在另一优选例中，所述药材选自：蜂胶、薄荷、阿魏、当归、卷柏、木贼、川芎、升麻、酸枣仁、黄菊、丁香、光叶水苏、荞麦、木半夏、蛇床子、冬凌草、黄荆、南丹参、溪黄草、秦皮、茵陈、独活、瑞香、白花蛇舌草、人参、菟丝子、核桃叶、九里香、紫樟、大高良姜、辛荑、水仙、没药树、玫瑰、麝香草、夜香树，或其组合。
在另一优选例中，所述食材选自下组：咖啡、谷壳、香兰豆、麦麸、米糠、薄荷、紫苏、丁香、荞麦、白蒿、洋葱，或其组合。
在另一优选例中，所述的提取物包括提取自下组物质的提取物：蜂胶、薄荷、阿魏、当归、卷柏、木贼、川芎、升麻、酸枣仁、黄菊、丁香、光叶水苏、荞麦、木半夏、蛇床子、冬凌草、黄荆、南丹参、溪黄草、秦皮、茵陈、独活、瑞香、白花蛇舌草、人参、菟丝子、核桃叶、九里香、紫樟、大高良姜、辛荑、水仙、没药树、玫瑰、麝香草、夜香树、咖啡、谷壳、香兰豆、麦麸、米糠、薄荷、紫苏、丁香、荞麦、白蒿、洋葱，或其组合。
在另一优选例中，所述的组合物包括药物组合物、食品组合物、膳食补充剂、或保健品组合物。
在另一优选例中，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。
本发明第三方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包括：
(a)第一活性成分，所述第一活性成分选自下组：式I化合物、其异构体、其晶型、水合物或溶剂合物，或药学上可接受的盐、或它们的组合；所述式I化合物如权利要求1中所述；
(b)第二活性成分，所述第二活性成分选自下组：多聚体丹酚酸、其立体异构体、其晶型、其药学上可接受的盐、或它们的组合；和
(c)药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述式I化合物选自下组：阿魏酸、咖啡酸、丹参素、咖啡酸苯乙酯，迷迭香酸甲酯、香豆素、对香豆酸、丁香酚、东莨菪内酯，或其组合。
在另一优选例中，所述多聚体丹酚酸选自下组：迷迭香酸、丹酚酸C、紫草酸或丹酚酸A、丹酚酸B，或其组合。
在另一优选例中，所述式I化合物为阿魏酸，且所述多聚体丹酚酸为迷迭香酸。
本发明第四方面，提供一种预防和/或治疗：(i)动脉瘤；(ii)动脉壁间血肿；和/或(iii)动脉夹层的方法，包括步骤：给予有需要的对象治疗有效量的式I化合物、其异构体、其晶型、水合物或溶剂合物，或药学上可接受的盐，或本发明的药物组合物。
在另一优选例中，所述对象为哺乳动物。
在另一优选例中，所述对象为人、小鼠或大鼠。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为阿魏酸抑制动脉瘤、壁间血肿和或动脉夹层的实验结果。A为动脉瘤造模方法示意图；B为各组动脉瘤扩张的大体图；C为动脉瘤最大直径的定量结果；D为动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层的造模方法示意图；E为各组动脉瘤、动脉壁间血肿和动脉夹层模型的各组动脉大体图；F为动脉病变部位(动脉瘤、壁间血肿或者夹层破裂)的最大血管直径的定量；G为动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层模型中各组苏木素-伊红(HE)染色、马松(Masson)染色和普鲁士蓝染色组织学评价。
图2为阿魏酸哌嗪(灌胃)抑制动脉瘤、壁间血肿和或动脉夹层的实验结果。A为动脉瘤、壁间血肿和或动脉夹层的造模方法示意图；B为各组动脉大体图；C为动脉病变部位的最大血管直径的定量；D为各组苏木素-伊红染色和地依红染色的组织学评价。
图3为丹参素抑制动脉瘤的实验结果。A为动脉瘤的造模方法示意图；B为各组动脉瘤扩张的大体图；C为动脉瘤最大直径的定量结果。
图4为咖啡酸抑制动脉瘤的实验结果。A为动脉瘤的造模方法示意图；B为各组动脉瘤扩张的大体图；C为动脉瘤最大直径的定量结果。
图5为咖啡酸苯乙酯抑制动脉瘤、壁间血肿和或动脉夹层的实验结果。A为动脉瘤的造模方法示意图；B为各组动脉瘤扩张的大体图；C为动脉瘤最大直径的定量结果；D为动脉瘤、壁间血肿和或动脉夹层造模方法示意图；E为各组动脉瘤、动脉壁间血肿和动脉夹层模型的各组动脉大体图；F为动脉病变部位的最大血管直径的定量结果；G为动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层模型中各组的苏木素-伊红染色、马松染色和普鲁士蓝染色的组织学评价
图6为迷迭香酸甲酯抑制动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层的实验结果。A为动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层的造模方法示意图；B为各组动脉大体图；C各组苏木素-伊红染色、马松染色和普鲁士蓝染色的组织学评价。
图7为丁香酚腹腔注射给药抑制动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层的实验结果。A为动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层的造模方法示意图；B为各组动脉大体图；C为动脉病变部位的最大血管直径的定量结果；D为各组苏木素-伊红染色、地依红染色的组织学评价。
图8为丁香酚口服灌胃给药抑制动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层的实验结果；A是动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层的造模方法；B是各组动脉的大体图；C是各组最大血管直径的定量结果，D为各组苏木素-伊红染色的组织学评价
图9为阿司匹林丁香酚酯抑制动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层的实验结果；A是动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层的造模方法；B是各组动脉的大体图；C是各组最大血管直径的定量结果，D是是各组苏木素-伊红染色的组织学评价。
图10为香芹酚抑制动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层的实验结果。A为动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层的造模方法；B为各组动脉瘤扩张的大体图；C为各组最大血管直径的定量结果；D是苏木素-伊红染色的组织学评价。
图11为丹皮酚抑制动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层的实验结果。A为动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层的造模方法；B为各组动脉瘤扩张的大体图；C为各组最大血管直径的定量结果；D是苏木素-伊红染色的组织学评价。
图12为香豆素、对香豆酸抑制动脉瘤的实验结果；A为动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层造模方法示意图；B为各组动脉瘤扩张的大体图。
图13为东莨菪内酯抑制动脉瘤的实验结果；A为动脉瘤的造模方法示意图；B为各组动脉瘤扩张的大体图。
图14为实施例中薄荷粉抑制动脉瘤的实验结果；A为动脉瘤的造模方法示意图；B为各组动脉瘤扩张的大体图；C为动脉瘤最大直径的定量结果。
图15为实施例中蜂胶抑制动脉瘤的实验结果。A为动脉瘤的造模方法示意图；B为各组动脉瘤扩张的大体图；C为动脉瘤最大直径的定量结果；D是苏木素-伊红染色的组织学评价；E是对巨噬细胞浸润进行评价的CD68免疫组织化学结果。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，通过大量筛选和测试，首次发现了式I所示化合物对动脉瘤、壁间血肿和/或动脉夹层的具有显著的治疗效果。令人惊讶的是，不仅能减缓早中期动脉瘤的扩张速度，而且对晚期动脉瘤具有明显的治疗效果，可降低晚期动脉瘤的破裂风险，可用于动脉瘤全病程。在此基础上完成了本发明。
术语
除非另有定义，否则本文中所用的全部技术术语和科学术语均具有如本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分，是指具有指定碳原子数的直链或支链烃基(例如C1-C8、C1-C6或C1-C3，其中C1-C8表示1-8个碳)。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。
如本文所用，术语“烯基”包括直链或支链的烯基。例如C2-C8烯基指具有2-8个碳原子的直链或支链的烯基，例如C2-C6烯基或C2-C4烯基,具体地，如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、或类似基团。
如本文所用，术语“炔基”包括直链或支链的炔基。例如C2-C8炔基是指具有2-8个碳原子的直链或支链的炔基，例如C2-C6炔基或C2-C4炔基,具体地，如乙炔基、丙炔基、丁炔基、或类似基团。
如本文所用，术语“C3-C10环烷基”指具有3-10个碳原子的环烷基。其可以是单环，例如C4-C7环烷基或C5-C6环烷基,具体地，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或类似基团。也可以是双环形式，例如桥环或螺环形式。
如本文所用，术语“C1-C8烷氧基”是指具有1-8个碳原子的直链或支链的烷氧基；例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
如本文所用，术语“具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基”是指具有3-10个原子的且其中1-3个原子为选自下组N、S和O的杂原子的饱和或部分饱和的环状基团，例如C4-C7杂环烷基或C5-C6杂环烷基。其可以是单环，也可以是双环形式，例如桥环或螺环形式。具体的实例可以为氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢-2H-吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、吗啉基和吡咯烷基等。
如本文所用，术语“C6-C10芳基”是指具有6-10个碳原子的芳基，例如，苯基或萘基等类似基团。
如本文所用，术语“具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基”指具有5-10个原子的且其中1-3个原子为选自下组N、S和O的杂原子的环状芳香基团。其可以是单环，也可以是稠环形式。具体的实例可以为吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3)-三唑基以及(1,2,4)-三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异恶唑基、噻唑基、恶唑基等。
对于本发明的基团(如R1至R8中任一基团)，除非特别说明，均包括“取代的或未取代的”基团。典型地，本发明的基团均可被选自下组的取代基所取代：卤素、氘代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷氧基、氧代(＝O)、-CN、-OH、-N(Ra)Rb、羧基、C1-C6酯基(-C(＝O)-OC1-C5烷基或-O-C(＝O)C1-C5烷基)、或取代或未取代的选自下组的基团：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6胺基、C1-C6酯基、C6-C10芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环基、-(CH2)-C6-C10芳基、-(CH2)-(具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基，且所述的取代基选自下组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6炔基、C1-C6烷氧基、氧代、-CN、-NH2、-OH、C6-C10芳基、C1-C6胺基、C2-C6酰胺基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基。
各Ra和Rb独立地选自：H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基。
如本文所用，“卤素”或“卤原子”指F、Cl、Br、和I。更佳地，卤素或卤原子选自F、Cl和Br。“卤代的”是指被选自F、Cl、Br、和I的原子所取代。
Figure BDA0002710813060000111
表示与其他原子的连接位点。
如本文所用，术语“异构体”意在包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构和几何异构体(或构象异构体))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体等。因此，本发明化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
本发明某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式。通常，溶剂化形式等同于未溶剂化形式，并且旨在包括在发明的范围内。本公开的某些化合物可以以多种结晶或无定形形式存在。通常，所有物理形式对于本公开所考虑的用途是等同的，并且旨在落入本公开的范围内。
本发明的化合物还可以在构成这些化合物的一个或多个原子上含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素放射性标记，例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)。无论是否具有放射性，本公开化合物的所有同位素变体都包括在本公开的范围内。例如，可以制备化合物，使得任何数量的氢原子被氘(2H)同位素取代。本发明的化合物还可以在构成这些化合物的一个或多个原子上含有非天然比例的原子同位素。非天然比例的同位素可以定义为从自然界中发现的量到由所讨论的原子的100％组成的量。例如，化合物可以掺入放射性同位素，例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)，或非放射性同位素，例如氘(2H)或碳-13(13C)。
如本文所用，术语“治疗”或“治疗”包括疾病调节治疗和对症治疗，其中任一种都可以是预防性的(即，在症状发作之前，以预防、延迟或减轻症状的严重性))或治疗性的(即，在症状发作后，为了减轻症状的严重性和/或持续时间)。
活性成分
如本文所用，“本发明化合物”指式I所示的化合物，并且还包括式I化合物的异构体、晶型、药学上可接受的盐或酯、水合物或溶剂合物。
如本文所用，“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的盐。适合形成盐的碱包括但并不限于：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠等无机碱，氨水、三乙胺、二乙胺、哌嗪等有机碱。
如本文所用，“药学上可接受的酯”指本发明活性成分的化合物与酸或醇形成的适合用作药物的酯一类优选的酯为本发明的活性成分的一个或多个羟基与酸形成的酯，适合形成酯的酸包括但并不限于：磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等；另一类优选的酯为本发明的活性成分的羧基与醇形成的酯，适合形成酯的醇包括但并不限于：C1-C6烷基-OH，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等。
本发明化合物可以是无定形的、晶型或其混合物。
在另一优选例中，所述R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8各自独立地为A组化合物所对应的基团。
本发明的式I化合物可通过醇提、层析方法等从植物中提取获得，还可通过商业途径购买或者利用市售原料，或通过现有技术中合成方法合成。本领域的普通技术人员根据现有公知技术可以来提取或合成本发明的化合物。提取物或合成的化合物可以进一步通过柱色谱法、高效液相色谱法或结晶等方式进一步纯化。
合成化学改造、保护官能团方法学对合成应用化合物是很有帮助的，并且是现有技术中公知的技术，可以参见可例如R.Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，3rd Ed.，John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser andM.Fieser，Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis，John Wiley andSons(1994)；和L.Paquette，ed.Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)等文献。
含式I化合物的药材、食材、提取物
本发明另一方面，提供了含式I化合物的药材和/或食材、及含式I化合物的提取物的用途，它们被用于治疗动脉病变或用于制备治疗动脉病变的组合物和/或制剂。典型地，所述的动脉病变包括(但并不限于)：(i)动脉瘤；(ii)动脉壁间血肿；和/或(iii)动脉夹层。
一些优选的本发明化合物在某些药材(如中药材)和食材中是存在的，代表性的例子包括(但并不限于)：阿魏酸、咖啡酸、丹参素、咖啡酸苯乙酯、迷迭香酸甲酯、香豆素、对香豆酸、东莨菪内酯、丁香酚，或其组合。
一些药材和食材(包括源自植物或动物或源自其他来源的药材和食材)可能含有一种或多种本发明化合物。
优选地，一种或多种本发明化合物在源自药材和食材的提取物中为主要活性成分(例如，含量≥提取物重量的至少0.1wt％，较佳地≥0.5wt％)。
一种优选的药材是蜂胶，其活性成分包括咖啡酸苯乙酯，还包括阿魏酸、咖啡酸、对香豆酸等。
一种优选的药材或食材是薄荷，其活性成分包括迷迭香酸甲酯、咖啡酸、阿魏酸、迷迭香酸乙酯、咖啡酸甲酯，丹参素等。
其他一些代表性的含阿魏酸的药材，包括(但并不限于)：阿魏、当归、卷柏、木贼、洋葱、川芎、升麻、蜂胶、酸枣仁，黄菊，或其组合。
优选的含丹参素的药材包括(但并不限于)：丹参、薄荷、紫苏，或其组合。
优选的含咖啡酸的药材包括(但并不限于)：升麻、野胡萝卜、光叶水苏、荞麦、木半夏，或其组合。
优选的含咖啡酸苯乙酯的药材包括(但并不限于)：各类蜂胶。
优选的含迷迭香酸甲酯的药材包括(但并不限于)：冬凌草、黄荆、南丹参、溪黄草、紫苏，或其组合。
优选的含香豆素的药材包括(但并不限于)：秦皮、茵陈、蛇床子、独活、瑞香，或其组合。
优选的含对香豆酸的药材包括(但并不限于)：白花蛇舌草、蜂胶、红花、人参、菟丝子、核桃叶，或其组合。
优选的含丁香酚的药材包括(但并不限于)：丁香、九里香、紫樟、大高良姜、辛荑、水仙、没药树、玫瑰、麝香草、夜香树，或其组合。
优选的含阿魏酸的食材包括(但并不限于)：阿魏、咖啡、谷壳、香兰豆、麦麸、米糠，薄荷、紫苏，或其组合。
优选的含丹参素的食材包括(但并不限于)：丹参、薄荷、紫苏，或其组合。
优选的含咖啡酸的食材包括(但并不限于)：咖啡、荞麦、白蒿，或其组合。
优选的含迷迭香酸甲酯的食材包括(但并不限于)：薄荷、紫苏等。
在本发明中，所述药材、食材或提取物含有一种或多种具有式I结构的化合物，所以也可用于预防和/或治疗：(i)动脉瘤；(ii)动脉壁间血肿；和/或(iii)动脉夹层的疗效，可以用于制备药物组合或保健品组合物。
药物组合物和施用方法
本发明还提供了一种可用于治疗动脉病变的药物组合物，所述的药物组合物含有本发明的式I化合物、或其异构体、其晶型、水合物或溶剂合物，或药学上可接受的盐作为活性成分。本发明的药物组合物具有优异地预防和/或治疗动脉瘤、壁间血肿和/或动脉夹层的效果。
在本发明中，所述的式I化合物可以以纯净物、提取物(或混合物)方式使用，或直接以药材(或食材)方式使用。
本发明的药物组合物可以是单方(含有一种活性成分)或复方(含有二种以上活性成分)。
在另一优选例中，本发明药物组合物包括：(a)第一活性成分，所述第一活性成分选自下组：式I化合物、其异构体、其晶型、水合物或溶剂合物，或药学上可接受的盐、或它们的组合；(b)第二活性成分，所述第二活性成分选自下组：多聚体丹酚酸、其立体异构体、其晶型、其药学上可接受的盐、或它们的组合；和(c)药学上可接受的载体。
优选地，所述第一活性成分(或任选的第二活性成分)可以以包含它们的提取物形式加入所述药物组合物中。
本发明中，还可将第一活性成分和第二活性成分可以分别制成二种独立的制剂，或混合在一起制成同一制剂。所述二种独立的制剂同时给药、分别给药或顺序给药。
如本文所用，“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-500mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和式I化合物相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如
Figure BDA0002710813060000151
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明的药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明活性成分可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药，包括(但并不限于)：降血压药(例如：血管紧缩素转换酶抑制剂和/或血管紧张素受体阻断剂)、降血脂药(例如：他汀类、贝特类、烟酸类、胆固醇吸收抑制剂)、降糖药(例如：磺脲类促泌剂、胰岛素增敏剂、双胍类)、多聚体丹酚酸、或其组合。
在本发明中，式I化合物的治疗有效剂量的一般范围将是：约1-2000mg/天、约10-约1000mg/天、约10-约500mg/天、约10-约250mg/天或约10-100mg/天。治疗有效剂量将以一个或多个剂量给予。然而，应理解，对于任何特定患者的本发明活性成分的特定剂量将取决于多种因素，例如，待治疗的患者的年龄、性别、体重、一般健康状况、饮食、个体响应，给予时间、待治疗的疾病的严重性、施用的具体化合物的活性、剂型、应用模式和伴用药物。给定情况的治疗有效量能用常规实验测定，并在临床医生或医师能力和判断范围内。在任何情况中，所述活性成分将基于患者的个体情况以多个剂量给予并以允许递送治疗有效量的方式给予。
本发明的主要优点包括：
1.本发明首次发现式I化合物具有减慢动脉瘤扩张速度，减少动脉壁间血肿，抑制动脉夹层，进而降低动脉破裂的效果，适用于治疗动脉相关疾病。
2.本发明化合物不仅能减缓早中期动脉瘤的扩张速度，而且对晚期动脉瘤也具有明显的治疗效果，可降低晚期动脉瘤的破裂风险，可用于动脉瘤全病程。
3.本发明化合物及药物组合物为动脉瘤、动脉壁间血肿和/或动脉夹层患者提供了手术治疗之外的治疗选择。
4.本发明化合物用药安全、毒副作用小。
5.本发明化合物结构简单，易于合成或从中草药中获取。
6.本发明化合物在某些药材或食材(包括某些药食同源且安全易得的中药材)中含量丰富，本发明首次验证了蜂胶和薄荷(或其提取物)在治疗动脉病变(包括动脉瘤)方面的效果。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
试剂
Figure BDA0002710813060000171
实验仪器
Figure BDA0002710813060000172
Figure BDA0002710813060000181
模型制备和样品检测方法
动脉瘤模型制备
按照小鼠体重20mg/kg的剂量，腹腔注射1％戊巴比妥钠进行麻醉。等待小鼠进入麻醉状态后，剃毛刀剃掉腹毛，在用脱毛膏进一步彻底脱毛，擦净腹部后固定于手术台上，身下用加热垫保持体温。用碘酒擦拭腹部皮肤后用75％乙醇脱碘，在腹部正中剪开约1.5cm的切口，用镊子小心推离脏器，然后用3％青霉素-链霉素润湿的纱布将肠道分至左右两侧，用镊子仔细分离主动脉表面的结缔组织和肌肉组织，使腹主动脉充分暴露。暴露腹主动脉长度约0.5cm左右，近端不超过双侧肾动脉，远端不超过股动脉。
将灭菌吸水纸(0.3cm×0.3cm)在猪胰弹力蛋白酶(PPE)中充分浸润，随即敷在暴露的腹主动脉上，敷育时间为50分钟，在腹腔切口上方放置一块用3％青霉素-链霉素的生理盐水润湿的纱布防止腹腔水分过度流失。50分钟后，小心取出主动脉上的吸水纸，并用含3％青霉素-链霉素的生理盐水，冲洗腹腔，以3/8缝合针、5/0缝合线缝合腹膜及皮肤。缝合完毕后碘酒擦拭创口，1分钟后用75％乙醇脱碘。将小鼠放入干净的饲养笼，自由进食、饮水。
动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层模型的制备
按照小鼠体重按照20mg/kg的剂量，腹腔注射1％戊巴比妥钠进行麻醉。等待小鼠进入麻醉状态后，剃毛刀剃掉腹毛，在用脱毛膏进一步彻底脱毛，擦净腹部后固定于手术台上，身下用加热垫保持体温。用碘酒擦拭腹部皮肤后用75％乙醇脱碘，在腹部正中剪开约1.5cm的切口，用镊子小心推离脏器，然后用3％青霉素-链霉素润湿的纱布将肠道分至左右两侧，用镊子仔细分离主动脉表面的结缔组织和肌肉组织，使腹主动脉充分暴露。暴露腹主动脉长度约0.5cm左右，近端不超过双侧肾动脉，远端不超过股动脉。
将灭菌吸水纸(0.3cm×0.3cm)在猪胰弹力蛋白酶(PPE)中充分浸润，随即敷在暴露的腹主动脉上，敷育时间为50分钟，在腹腔切口上方放置一块用3％青霉素-链霉素的生理盐水润湿的纱布防止腹腔水分过度流失。50分钟后，小心取出主动脉上的吸水纸，并用含3％青霉素-链霉素的生理盐水，冲洗腹腔，以3/8缝合针、5/0缝合线缝合腹膜及皮肤。缝合完毕后碘酒擦拭创口，1分钟后用75％乙醇脱碘。将小鼠放入干净的饲养笼，进食1％的β-氨基丙腈(BAPN)饲料、自由饮水，隔日更换饲料。
样品固定、脱水、石蜡包埋、切片
甲醛100ml，磷酸二氢钠4g，磷酸氢二钠6.5g，溶于900mL蒸馏水中，配制成体积比为10％的多聚甲醛固定液。主动脉组织于多聚甲醛固定液中固定72h后，自来水冲洗4-6h，放置于脱水机中设定程序自动脱水，依次经75％乙醇1.5h，95％乙醇1.5h，100％乙醇1.5h，二甲苯1.5h、石蜡1.5h。提前2h打开石蜡包埋机熔化石蜡，温度控制在60℃。待石蜡融化后，脱水后的主动脉组织进行石蜡包埋，倒入包埋盒，用加热的镊子将浸蜡后的组织块放入包埋框内，轻轻移至冷台，待石蜡凝固后取下石蜡块准备切片。切片前，将蜡块放入冰箱内预冷，冷却后切片机连续切5μm厚度的石蜡切片。切片在摊片机38℃温水上展开，用涂有APES的载玻片捞片，自然风干用于后续的病理组织学染色。
苏木素-伊红染色
将组织固定包埋，切成4μm的石蜡切片，首先对石蜡切片进行烤片(65℃，60分钟)，然后脱蜡至水相(二甲苯15分钟→无水乙醇5分钟→95％乙醇5分钟→75％乙醇5分钟→流水1分钟)；放入苏木素染色液中进行染色15分钟后，流水冲洗4分钟；用1％盐酸乙醇分化5秒(分化时间根据分化液配制的时间进行调整)，流水冲5分钟；伊红染色液染色1分钟后置于水中1分钟；脱水再经二甲苯透化(75％乙醇5分钟→95％乙醇5分钟→无水乙醇5分钟→二甲苯15分钟)，中性树胶封片，BX51显微镜拍摄图片。
马松染色
将石蜡切片65℃烤片60分钟后脱蜡至水相(二甲苯15分钟→无水乙醇5分钟→95％乙醇5分钟→75％乙醇5分钟→流水1分钟)；铬化处理或去汞盐沉淀，依次用自来水和蒸馏水洗。用Harris氏苏木素染液或Weigert苏木素液染核1-2分钟。充分水洗,如过染可盐酸酒精分化2-3秒。温水返蓝。用Masson丽春红酸性复红液5-10分钟。1％磷钼酸水溶液分化3-5min(镜下观察，着色程度)，1％苯胺蓝或光绿液染5分钟，1％冰醋酸水溶液分化几秒(镜下观察，着色程度)，经二甲苯透化(75％乙醇5分钟→95％乙醇5分钟→无水乙醇5分钟→二甲苯15分钟)，中性树胶封片。BX51显微镜拍摄图片。
地依红染色
将组织固定包埋，切成4μm的石蜡切片，首先对石蜡切片进行烤片(65℃，60分钟)，然后脱蜡至水相(二甲苯15分钟→无水乙醇5分钟→95％乙醇5分钟→75％乙醇5分钟→流水1分钟)；地衣红染液染色60分钟后用1％盐酸乙醇分化5分钟，然后用蒸馏水冲洗，中性树胶封片。BX51显微镜拍摄图片。统计学分析。
普鲁士蓝染色
将组织固定包埋，切成4μm的石蜡切片，首先对石蜡切片进行烤片(65℃，60分钟)，然后脱蜡至水相(二甲苯15分钟→无水乙醇5分钟→95％乙醇5分钟→75％乙醇5分钟→流水1分钟)；普鲁士蓝染液染色60分钟后加核固红试剂染色5分钟，然后用蒸馏水冲洗，中性树胶封片。BX51显微镜拍摄图片。
免疫组织化学染色
将载玻片浸泡于含有10％APES的丙酮溶液30分钟，然后在通风橱中晾干，将主动脉组织切成4μm的蜡片，平整的贴于载玻片上。将石蜡切片65℃烤片60分钟后脱蜡至水相(二甲苯15分钟→无水乙醇5分钟→95％乙醇5分钟→75％乙醇5分钟→流水1分钟)；组织置于柠檬酸钠修复液中(pH＝6.0)微波修复20分钟(96℃)，取出冷却至室温，PBS漂洗3次，每次5分钟；用3％过氧化氢室温避光孵育15分钟(灭活内源性过氧化物酶)，PBS漂洗3次，每次5分钟；切片上加入10％正常山羊血清封闭液，37℃孵育30分钟；吸去封闭液加入一抗(CD68)，冰箱4℃敷育过夜；用PBS漂洗5次，每次5分钟；加入二抗(山羊抗兔)，37℃孵育1小时；用PBS漂洗5次，每次5分钟，加入新鲜配置的DAB工作液，显色2分钟，水冲洗3分钟；苏木素复染15分钟；1％盐酸乙醇分化5秒(分化时间根据分化液的配置的时间作做调整)，流水冲5分钟；经二甲苯透化(75％乙醇5分钟→95％乙醇5分钟→无水乙醇5分钟→二甲苯15分钟)，中性树胶封片，BX51显微镜拍摄图片。
统计学分析
数据以平均值±SE表示。使用GraphPad Prism 6进行统计分析。采用单因素方差分析法对各组间差异的统计学意义进行了多次比较。在确定了正态分布和方差齐性后，进行了Tukey检验。P<0.05为统计学意义。
实施例1
阿魏酸对动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层的预防治疗作用
(1)阿魏酸对动脉瘤的预防治疗作用
动物给药及分组情况：30只8周龄C57BL/6小鼠进入动物房适应饲养一周，然后随机分为正常对照组、模型对照组和阿魏酸组(每组n＝10)，猪胰弹力蛋白酶诱导动脉瘤手术当天为第0天，从第五天开始对动物采用腹腔注射给药的方式分别给予生理盐水或阿魏酸，阿魏酸的给药剂量为20mg/kg，持续给药10天并且严密观察动物的活动情况，在第15天对动物安乐死后取得动脉组织评价动脉瘤的扩张情况。
实验结果与分析：
实验结果如图1A-C所示，可以看出与正常对照组小鼠相比，模型对照组的肾下动脉部分有明显的膨出和扩张，阿魏酸能明显降低小鼠动脉瘤的直径(P<0.001)，对动脉瘤呈现显著预防与治疗作用。
(2)阿魏酸对动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层的预防治疗作用
动物给药及分组情况：30只8周龄C57BL/6小鼠进入动物房适应饲养一周，然后随机分为正常对照组、模型对照组和阿魏酸组(每组n＝10)，猪胰弹力蛋白酶和1％的β-氨基丙腈饲料喂养诱导动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层，手术当天为第0天，从第五天开始对动物采用腹腔注射给药的方式分别给予生理盐水或阿魏酸，阿魏酸的给药剂量为100mg/kg，持续给药10天并且严密观察动物的活动情况，在第15天对动物安乐死后取得动脉组织评价动脉壁间血肿和动脉夹层破裂的情况。
实验结果与分析：采用猪胰弹力蛋白酶和1％的β-氨基丙腈饲料喂养诱导动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层模型既可以考察药物对动脉瘤增长的影响，还可以考察药物对壁间血肿和动脉夹层破裂的影响。实验结果如图1D-G所示，可以看出阿魏酸不但能明显减小动脉瘤扩张速度(P<0.001)，还能明显的减少小鼠壁间血肿和动脉夹层的发生，降低动脉的破裂。从组织学分析可以看出阿魏酸保护血管结构的完整性，抑制弹力层的降解、抑制壁间血肿的发生、保护血管外膜胶原的形态、降低血管撕裂和破裂的风险。
实施例2
阿魏酸哌嗪(口服灌胃)对动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层的预防治疗作用
动物给药及分组情况：30只8周龄C57BL/6小鼠进入动物房适应饲养一周，然后随机分为正常对照组、模型对照组和阿魏酸哌嗪组(每组n＝10)，猪胰弹力蛋白酶和1％的β-氨基丙腈饲料喂养诱导壁间血肿和动脉夹层，手术当天为第0天，从第五天开始对动物采用灌胃给药的方式分别给予0.5％羧甲基纤维素钠或阿魏酸哌嗪，阿魏酸哌嗪的给药剂量为50mg/kg，持续给药10天并且严密观察动物的活动情况，在第15天对动物安乐死后取得主动脉组织评价动脉壁间血肿和动脉夹层的情况。
实验结果与分析：实验结果如图2所示，可以看出与正常对照组小鼠相比，阿魏酸哌嗪能明显减小小鼠动脉扩张的速度(P<0.001)，还能明显的减少小鼠动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层的发生，降低动脉的破裂比例，抑制主动脉夹层，从组织学分析可以看出阿魏酸哌嗪可以降低血管壁的厚度、保护血管结构的完整性。
实施例3
丹参素对动脉瘤的预防治疗作用
动物给药及分组情况：30只8周龄C57BL/6小鼠进入动物房适应饲养一周，然后随机分为正常对照组、模型对照组和丹参素组(每组n＝10)，猪胰弹力蛋白酶诱导动脉瘤手术当天为第0天，从第五天开始对动物采用腹腔注射给药的方式分别给予生理盐水或丹参素，丹参素的给药剂量为20mg/kg，持续给药10天并且严密观察动物的活动情况，在第15天对动物安乐死后取得动脉组织评价动脉瘤的扩张情况。
实验结果与分析：实验结果如图3所示，可以看出与正常对照组小鼠相比，模型对照组的肾下动脉呈现明显膨出和扩张，丹参素能明显降低动脉瘤的直径和扩张速度(P<0.01)，对动脉瘤呈现显著预防和治疗效果。
实施例4
咖啡酸对动脉瘤的预防治疗作用
动物给药及分组情况：30只8周龄C57BL/6小鼠进入动物房适应饲养一周，然后随机分为正常对照组、模型对照组和咖啡酸组(每组n＝10)，猪胰弹力蛋白酶诱导动脉瘤手术当天为第0天，从第五天开始对动物采用腹腔注射给药的方式分别给予生理盐水或咖啡酸，咖啡酸的给药剂量为20mg/kg，持续给药10天并严密观察动物的活动情况，在第15天对动物安乐死后取得动脉组织评价动脉瘤的扩张情况。
实验结果与分析：实验结果如图4所示，可以看出与正常对照组小鼠相比，模型对照组的肾下动脉部分有明显的膨出和扩张，咖啡酸能明显降低小鼠动脉瘤的直径和扩张速度(P<0.01)，对动脉瘤呈现显著预防和治疗效果。
实施例5
咖啡酸苯乙酯对动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层的预防治疗作用
(1)咖啡酸苯乙酯对动脉瘤的预防治疗作用
动物给药及分组情况：30只8周龄C57BL/6小鼠进入动物房适应饲养一周，然后随机分为正常对照组、模型对照组和咖啡酸苯乙酯组(每组n＝10)，猪胰弹力蛋白酶诱导动脉瘤手术当天为第0天，从第五天开始对动物采用灌胃给药的方式分别给予0.5％羧甲基纤维素钠或咖啡酸苯乙酯，咖啡酸苯乙酯的给药剂量为100mg/kg，持续给药10天并且严密观察动物的活动情况，在第15天对动物安乐死后取得动脉组织评价动脉瘤的扩张情况。
实验结果与分析：实验结果如图5A-C所示，可以看出与正常对照组小鼠相比，模型对照组的肾下动脉部分有明显的膨出和扩张，咖啡酸苯乙酯能明显减小小鼠肾下动脉瘤的直径(P<0.001)，对动脉瘤呈现显著预防与或治疗作用。
(2)咖啡酸苯乙酯对动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层的预防治疗作用
动物给药及分组情况：30只8周龄C57BL/6小鼠进入动物房适应饲养一周，然后随机分为正常对照组、模型对照组和咖啡酸苯乙酯组(每组n＝10)，猪胰弹力蛋白酶和1％β-氨基丙腈饲料喂养诱导壁间血肿和动脉夹层，手术当天为第0天，从第五天开始对动物采用腹腔注射给药的方式分别给予生理盐水或咖啡酸苯乙酯，咖啡酸苯乙酯的给药剂量为100mg/kg，持续给药10天并严密观察动物的活动情况，在第15天对动物安乐死后取得主动脉组织评价动脉壁间血肿和动脉夹层的情况。
实验结果与分析：实验结果如图5D-G所示，可以看出咖啡酸苯乙酯不但能明显减小小鼠动脉扩张直径(P<0.01)，还能明显的减少小鼠壁间血肿和动脉夹层的发生，降低动脉的破裂。从组织学分析可以看出咖啡酸苯乙酯可以降低血管壁的厚度、保护血管结构的完整性，抑制弹力层的降解、抑制壁间血肿的发生、保护血管外膜胶原的形态。
实施例6
迷迭香酸甲酯对动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层的预防治疗作用
动物给药及分组情况：30只8周龄C57BL/6小鼠进入动物房适应饲养一周，然后随机分为正常对照组、模型对照组和迷迭香酸甲酯组(每组n＝10)，猪胰弹力蛋白酶和1％的β-氨基丙腈饲料喂养诱导壁间血肿和动脉夹层手术当天为第0天，从第五天开始对动物采用腹腔注射给药的方式分别给予生理盐水或迷迭香酸甲酯，迷迭香酸甲酯的给药剂量为100mg/kg，持续给药10天并且严密观察动物的活动情况，在第15天对动物安乐死后取得动脉组织进行评价。
实验结果与分析：实验结果如图6所示，可以看出迷迭香酸甲酯能明显减少小鼠肾下动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层的发生，进而降低动脉破裂。从组织学分析可以看出迷迭香酸甲酯可以降低血管壁的厚度、保护血管结构的完整性，抑制弹力层的降解、抑制壁间血肿的发生、保护血管外膜胶原的形态。
实施例7
丁香酚(腹腔注射)对壁间血肿和动脉夹层的预防治疗作用
动物给药及分组情况：30只8周龄C57BL/6小鼠进入动物房适应饲养一周，然后随机分为正常对照组、模型对照组和丁香酚组(每组n＝10)，猪胰弹力蛋白酶和1％β-氨基丙腈饲料喂养诱导壁间血肿和动脉夹层，手术当天为第0天，从第五天开始对动物采用腹腔注射给药的方式分别给予生理盐水或丁香酚，丁香酚的给药剂量为100mg/kg，持续给药10天并且严密观察动物的活动情况，在第15天对动物安乐死后取得动脉组织进行评价。
实验结果与分析：实验结果如图7所示，可以看出丁香酚能明显减少小鼠肾下动脉瘤的直径(P<0.01)，进而降低动脉壁间血肿和动脉夹层的发生和动脉破裂。
实施例8
丁香酚(口服灌胃)对动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层的预防治疗作用
动物给药及分组情况：15只8周龄C57BL/6小鼠进入动物房适应饲养一周，然后随机分为正常对照组、模型对照组和丁香酚灌胃组(每组n＝5)，猪胰弹力蛋白酶和1％β-氨基丙腈饲料喂养诱导壁间血肿和动脉夹层，手术当天为第0天，从第五天开始对动物采用口服灌胃给药的方式分别给予0.5％羧甲基纤维素钠或丁香酚，丁香酚的给药剂量为100mg/kg，持续给药10天并且严密观察动物的活动情况，在第15天对动物安乐死后评价动脉瘤扩张的情况。
实验结果与分析：实验结果如图8所示，可以看出丁香酚灌胃给药后，能明显减小小鼠肾下动脉瘤的直径(P<0.001)，进而减少小鼠肾下动脉壁间血肿和动脉夹层的发生。
实施例9
阿司匹林丁香酚酯对动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层的预防治疗作用
动物给药及分组情况：8周龄C57BL/6小鼠进入动物房适应饲养一周，然后随机分为正常对照组、模型对照组和阿司匹林丁香酚酯组，猪胰弹力蛋白酶和1％β-氨基丙腈饲料喂养诱导动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层，手术当天为第0天，从第五天开始对动物采用腹腔注射给药的方式分别给予生理盐水或阿司匹林丁香酚酯，给药剂量为100mg/kg，持续给药10天并且严密观察动物的活动情况，在第15天对动物安乐死后取得动脉组织进行评价。
实验结果与分析：实验结果如图9所示，可以看出阿司匹林丁香酚酯能明显减少小鼠肾下动脉壁间血肿和动脉夹层的发生(P<0.001)。从组织学分析可以看出阿司匹林丁香酚酯能降低血管壁的厚度、保护血管结构的完整性。
实施例10
香芹酚对动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层的预防治疗作用
动物给药及分组情况：8周龄C57BL/6小鼠进入动物房适应饲养一周，然后随机分为正常对照组、模型对照组和香芹酚组，猪胰弹力蛋白酶和1％β-氨基丙腈饲料喂养诱导壁间血肿和动脉夹层，手术当天为第0天，从第五天开始对动物采用腹腔注射给药的方式分别给予生理盐水或香芹酚，给药剂量为100mg/kg，持续给药10天并且严密观察动物的活动情况，在第15天对动物安乐死后取得动脉组织进行评价。
实验结果与分析：实验结果如图10所示，可以看出香芹酚能明显减小小鼠肾下动脉瘤的直径(P<0.001)，减少小鼠肾下动脉动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层的发生。从组织学分析可以看出香芹酚能降低血管壁的厚度、保护血管结构的完整性。
实施例11
丹皮酚对动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层的预防治疗作用
动物给药及分组情况：8周龄C57BL/6小鼠进入动物房适应饲养一周，然后随机分为正常对照组、模型对照组和丹皮酚组，猪胰弹力蛋白酶和1％β-氨基丙腈饲料喂养诱导动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层，手术当天为第0天，从第五天开始对动物采用腹腔注射给药的方式分别给予生理盐水或丹皮酚，给药剂量为100mg/kg，持续给药10天并且严密观察动物的活动情况，在第15天对动物安乐死后取得动脉组织进行评价。
实验结果与分析：实验结果如图11所示，可以看出丹皮酚能明显减小小鼠肾下动脉瘤的直径(P<0.001)，减少小鼠肾下动脉壁间血肿和动脉夹层的发生。从组织学分析可以看出丹皮酚能降低血管壁的厚度、保护血管结构的完整性。
实施例12
香豆素、对香豆酸对动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层的预防治疗作用
动物给药及分组情况：8周龄C57BL/6小鼠进入动物房适应饲养一周，然后随机分为正常对照组、模型对照组、香豆素和对香豆酸组。猪胰弹力蛋白酶和1％β-氨基丙腈饲料喂养诱导动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层，手术当天为第0天，从第五天开始对动物采用灌胃给药的方式分别给予0.5％羧甲基纤维素钠或香豆素、对香豆酸，给药剂量分别为100mg/kg，持续给药10天并且严密观察动物的活动情况，在第15天对动物安乐死后取得动脉组织评价动脉瘤的扩张情况。
实验结果与分析：实验结果如图12所示，可以看出香豆素、对香豆酸能明显减小小鼠肾下动脉瘤的直径，抑制主动脉瘤的扩张速度。
实施例13
东莨菪内酯对动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层的预防治疗作用
动物给药及分组情况：8周龄C57BL/6小鼠进入动物房适应饲养一周，然后随机分为正常对照组、模型对照组、东莨菪内酯组。猪胰弹力蛋白酶和1％β-氨基丙腈饲料喂养诱导动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层，手术当天为第0天，从第五天开始对动物采用灌胃给药的方式分别给予0.5％羧甲基纤维素钠或东莨菪内酯，给药剂量分别为100mg/kg，持续给药10天并且严密观察动物的活动情况，在第15天对动物安乐死后取得动脉组织评价动脉瘤的扩张情况。
实验结果与分析：实验结果如图13所示，可以看出东莨菪内酯能明显减小小鼠肾下动脉瘤的直径，抑制主动脉瘤的扩张速度。
各化合物结构与药效见表1：
其中，对于猪胰弹力蛋白酶诱导的动脉瘤模型(PPE模型)，“无效”表示无保护效果，“*”表示有保护效果，“**”显著保护效果，“***”表示有极为显著的保护效果；
其中，对于猪胰弹力蛋白酶和1％的β-氨基丙腈饲料喂养诱导壁间血肿和动脉夹层模型(PPE+BAPN模型)，“无效”表示无保护效果，“*”表示有保护效果，“**”表示显著保护效果，“***”表示有极为显著的保护效果。
表1
Figure BDA0002710813060000261
Figure BDA0002710813060000271
实施例14
薄荷(Mentha haplocalyx Briq.)对动脉瘤的预防治疗作用
在本实施例中，采用含式I化合物的药材－薄荷粉，研究其对动脉瘤的预防治疗。薄荷中包含的主要化学成分为挥发油、黄酮类、酚酸类、蒽醌类、和氨基酸类。酚酸类成分中迷迭香酸甲酯、咖啡酸、阿魏酸、迷迭香酸乙酯、咖啡酸甲酯属于本发明式I化合物。
动物给药及分组情况：30只8周龄C57BL/6小鼠进入动物房适应饲养一周，然后随机分为正常对照组、模型对照组和薄荷粉(全植物的粉)组(每组n＝10)，猪胰弹力蛋白酶诱导动脉瘤手术当天为第0天，从第五天开始对动物采用灌胃给药的方式分别给予0.5％的羧甲基纤维素钠或薄荷粉，薄荷粉的给药剂量为200mg/kg，持续给药10天并且严密观察动物的活动情况，在第15天对动物安乐死后取得主动脉组织评价动脉瘤的扩张情况。
实验结果与分析：实验结果如图14所示，可以看出与正常对照组小鼠相比，模型对照组的肾下动脉部分有明显的膨出和扩张，薄荷能明显降低小鼠肾下动脉瘤的直径(P<0.01)，对动脉瘤呈现显著预防与或治疗作用。
实施例15
蜂胶(Colla Apis)对动脉瘤的预防治疗作用
在本实施例中，采用含式I化合物的药材－蜂胶，研究其对动脉瘤的预防治疗。蜂胶中含有大量的黄酮类、萜烯类、酯类、酚酸类、糖类、大量的氨基酸和维生素。酯类成分中咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯甲酯、咖啡酸异戊酯、p-香豆酸苄酯、p-香豆酸苯乙酯和咖啡酸肉桂酯，以及酚酸类成分中阿魏酸、p-香豆酸、长链咖啡酸酯类、咖啡酸、o-香豆酸属于本发明式I化合物。
动物给药及分组情况：30只8周龄C57BL/6小鼠进入动物房适应饲养一周，然后随机分为正常对照组、模型对照组和蜂胶组(每组n＝10)，猪胰弹力蛋白酶诱导动脉瘤手术当天为第0天，从第五天开始对动物采用灌胃给药的方式分别给予0.5％的羧甲基纤维素钠或蜂胶，蜂胶的给药剂量为100mg/kg，持续给药10天并且严密观察动物的活动情况，在第15天对动物安乐死后取得动脉组织评价动脉瘤的扩张情况。
实验结果与分析：实验结果如图15所示，可以看出与正常对照组小鼠相比，模型对照组的肾下动脉部分有明显的膨出和扩张，蜂胶明显降低小鼠肾下动脉瘤的直径(P<0.001)。与正常对照组小鼠相比，模型对照组的肾下动脉的血管壁明显增厚，且肾下腹主动脉部分有大量的巨噬细胞浸润，而用蜂胶后能明显的减小小鼠肾下动脉的血管壁厚度和巨噬细胞浸润，在给药量相同的情况下，蜂胶中咖啡酸苯乙酯、阿魏酸和咖啡酸等活性成分的含量远低于纯化合物的量，所以蜂胶中存在这些化合物的协同治疗效果和/或这些化合物与蜂胶中其他物质的协同治疗效果。
讨论
动脉瘤是由于动脉壁的病变或损伤，形成动脉壁局限性或弥漫性扩张或膨出，壁间血肿主要表现为动脉的中层出血，伴随出血量的增加可以引起血管破裂，动脉夹层是动脉壁的撕裂，腔内血液经破口进入动脉壁内形成假腔、进而破裂。动脉瘤、壁间血肿和动脉夹层是主要的可导致动脉破裂的动脉相关疾病，它们在疾病进程中密切关联，可相互影响或转化，如动脉瘤和壁间血肿会演变为动脉夹层，壁间血肿可导致动脉夹层和破裂。动脉瘤、动脉夹层和壁间血肿在疾病发生的早期，都不同程度表现出动脉直径的扩张，到晚期都表现为动脉的破裂，进而危及患者生命。
动脉瘤可以发生在动脉系统的任何部位，包括(但并不限于)：胸主动脉瘤、腹主动脉瘤、脾动脉瘤、肝动脉瘤、肠系膜上动脉瘤、腹腔干动脉瘤、肾动脉瘤、网膜动脉瘤、肠系膜下动脉瘤、颅内动脉瘤和颈动脉瘤等。
目前对于动脉瘤、动脉夹层以及壁间血肿的治疗手段主要是通过手术治疗，预防其破裂导致的死亡。在全世界范围内，目前尚未有新药被开发出来用于动脉瘤、动脉夹层和壁间血肿的预防与治疗。
本发明通过猪胰弹力蛋白酶孵育腹主动脉造成动脉壁的持续扩张，模拟动脉瘤的早中期疾病进程；通过猪胰弹力蛋白酶孵育叠加β-氨基丙腈饲料诱导造成动脉瘤、壁间血肿和血管撕裂，模拟动脉夹层、壁间血肿以及动脉瘤的晚期阶段。
本发明中，意外的观察到本发明的化合物对于中早期和晚期动脉瘤都有治疗效果，可用于整个动脉瘤病程。动脉疾病主要发生在老年人身上，动脉夹层、壁间血肿以及动脉瘤的晚期阶段很可能导致动脉的破裂，进而危及患者生命，但手术治疗及其术后康复(尤其对于老年人而言)也存在很大风险，所以本发明的化合物还可以给晚期动脉瘤患者提供新的治疗手段，具有重要意义。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (15)

1.一种式I化合物、其异构体、其晶型、水合物或溶剂合物，或药学上可接受的盐或酯的用途，其特征在于，用于制备一药物组合物或制剂；所述药物组合物或制剂用于预防和/或治疗选自下组的动脉病变：(i)动脉瘤；(ii)动脉壁间血肿；和/或(iii)动脉夹层；
Figure FDA0002710813050000011
其中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自下组：H、卤素、CN、OH、-O-R10、-NRaRb、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、-(C＝O)-取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
R6和R7各自独立地选自下组：H、氧代(＝O)、卤素、CN、OH、-O-R10、-NRaRb、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、-(C＝O)-取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
各R10独立地选自下组：-(C＝O)-取代或未取代的C1-C8烷基、-(C＝O)-取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基，取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
或R5与R7与它们相连的原子一起形成取代或未取代的C3-C8环烷基，或取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-8元杂环烷基；
Figure FDA0002710813050000012
为双键或单键；
R8选自下组：H、-(C＝O)-R9、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、＝CRaRb；
R9选自下组：H、羟基、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8链烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、-NRaRb、-O-R11；
R11选自下组：取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、-取代或未取代的C1-C8亚烷基-C6-C10芳基，取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基，取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
或R5与R9形成
Figure FDA0002710813050000021
其中Z为O、NRa或S；
除非特别说明，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个或4个)取代基所取代：卤素、氘代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷氧基、氧代(＝O)、-CN、-OH、-N(Ra)Rb、羧基、C1-C6酯基(-C(＝O)-OC1-C5烷基或-O-C(＝O)C1-C5烷基)、或取代或未取代的选自下组的基团：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6胺基、C1-C6酯基、C6-C10芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环基、-(CH2)-C6-C10芳基、-(CH2)-(具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基，且所述的取代基选自下组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6炔基、C1-C6烷氧基、氧代、-CN、-NH2、-OH、C6-C10芳基、C1-C6胺基、C2-C6酰胺基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
各Ra和Rb独立地选自：H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，用于制备一药物组合物或制剂；所述药物组合物或制剂用于预防和/或治疗选自下组的动脉病变：(i)动脉瘤；(ii)动脉壁间血肿；和/或(iii)动脉夹层；
Figure FDA0002710813050000022
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、和R7各自独立地选自：H、卤素、CN、OH、-O-R10、-NRaRb、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、-(C＝O)-取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
R10选自下组：-(C＝O)-取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基，取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
或R5与R7与它们相连的原子一起形成取代或未取代的C3-C8环烷基，或取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-8元杂环烷基；
Figure FDA0002710813050000032
为双键或单键；
R8选自下组：-(C＝O)-R9、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、＝CRaRb；
R9选自下组：H、羟基、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8链烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、-NRaRb、-O-R11；
R11选自下组：取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、-取代或未取代的C1-C8亚烷基-C6-C10芳基，取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基，取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
或R5与R9形成
Figure FDA0002710813050000031
其中Z为O、NRa或S；
除非特别说明，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个或4个)取代基所取代：卤素、氘代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷氧基、氧代(＝O)、-CN、-OH、-N(Ra)Rb、羧基、C1-C6酯基(-C(＝O)-OC1-C5烷基或-O-C(＝O)C1-C5烷基)、或取代或未取代的选自下组的基团：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6胺基、C1-C6酯基、C6-C10芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环基、-(CH2)-C6-C10芳基、-(CH2)-(具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基，且所述的取代基选自下组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6炔基、C1-C6烷氧基、氧代、-CN、-NH2、-OH、C6-C10芳基、C1-C6胺基、C2-C6酰胺基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
各Ra和Rb独立地选自：H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，
Figure FDA0002710813050000041
为双键。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，R1、R2、R3、R4和R5为中至少有一个为羟基或C1-C8烷氧基。
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述式I化合物具有式Ia结构：
Figure FDA0002710813050000042
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9和
Figure FDA0002710813050000043
如权利要求1定义。
6.如权利要求5所述的用途，其特征在于，R1和R9都为OH。
7.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述化合物具有式Ib结构：
Figure FDA0002710813050000044
式中，R1、R2、R6、R7和Z如权利要求1定义。
8.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述化合物具有式Ic结构：
Figure FDA0002710813050000045
式中，R1、R2、R5、R6、R7如权利要求1定义,
R12选自下组：H、卤素、-OH、取代羧基或羧基、-C2-C8酯基、取代或未取代C1-C6烷基、取代或未取代C1-C6烷氧基；
R13和R14各自独立地选自下组：H、-OH、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、和C1-C6烷氧基；且
R15和R16各自独立地选自：H、卤素、-OH、羧基、取代或未取代C1-C6烷基、取代或未取代C1-C6烷氧基。
9.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述化合物选自下述A组：
Figure FDA0002710813050000051
10.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的动脉选自下组：胸主动脉、腹主动脉、脾动脉、肝动脉、肠系膜上动脉、腹腔干动脉、肾动脉、网膜动脉、肠系膜下动脉、颅内动脉、颈动脉，或其组合。
11.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述动脉瘤选自下组：早期动脉瘤、中期动脉瘤、晚期动脉瘤，或其组合。
12.一种含式I化合物的药材或食材和/或含式I化合物的提取物的用途，其特征在于，用于制备一组合物；所述组合物用于预防和/或治疗选自下组的动脉病变：(i)动脉瘤；(ii)动脉壁间血肿；和/或(iii)动脉夹层；
Figure FDA0002710813050000052
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、和R7和
Figure FDA0002710813050000053
如权利要求1所定义；
并且，所述式I化合物选自：阿魏酸、咖啡酸、丹参素、咖啡酸苯乙酯，迷迭香酸甲酯、香豆素、对香豆酸、东莨菪内酯、丁香酚、香芹酚、丹皮酚、阿司匹林丁香酚，或其组合。
13.如权利要求12所述的用途，其特征在于，所述药材选自：蜂胶、薄荷、阿魏、当归、卷柏、木贼、川芎、升麻、酸枣仁、黄菊、丁香、光叶水苏、荞麦、木半夏、蛇床子、冬凌草、黄荆、南丹参、溪黄草、秦皮、茵陈、独活、瑞香、白花蛇舌草、人参、菟丝子、核桃叶、九里香、紫樟、大高良姜、辛荑、水仙、没药树、玫瑰、麝香草、夜香树，或其组合。
14.一种药物组合物，所述药物组合物包括：
(a)第一活性成分，所述第一活性成分选自下组：式I化合物、其异构体、其晶型、水合物或溶剂合物，或药学上可接受的盐、或它们的组合；所述式I化合物如权利要求1中所述；
(b)第二活性成分，所述第二活性成分选自下组：多聚体丹酚酸、其立体异构体、其晶型、其药学上可接受的盐、或它们的组合；和
(c)药学上可接受的载体。
15.一种预防和/或治疗：(i)动脉瘤；(ii)动脉壁间血肿；和/或(iii)动脉夹层的方法，包括步骤：给予有需要的对象治疗有效量的如权利要求1所述的式I化合物、其异构体、其晶型、水合物或溶剂合物，或药学上可接受的盐，或包含它们的药物组合物。
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