CN105017034B - 氨基醇类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氨基醇类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途，该化合物结构如通式（I）所示，其中，A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9的定义如说明书和权利要求书所述。本发明的化合物，可以用于制备预防和/或治疗常染色体显性多囊肾病的药物。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一种氨基醇类化合物和其制备方法、药物组合物及医疗用途，特别是在治疗常染色体显性多囊肾病中的应用。
背景技术
常染色体显性多囊肾病（autosomal dominant polycystic kidney disease,ADPKD）是最常见的遗传性肾脏病，发病率约为1/400～1/1000，我国目前约有150～300万患者。ADPKD主要表现为双侧肾脏出现无数大小不一的囊肿，囊肿类似于良性肿瘤，进行性增大，最终破坏肾脏的结构和功能，导致终末期肾功能衰竭。60岁以上患者中有50%进展至尿毒症，占终末期肾衰竭病因的5～10%。除累及肾脏外，ADPKD还可伴有肝囊肿、胰腺囊肿、颅内动脉瘤、心脏瓣膜异常等。作为遗传性疾病，患者子女有50%的患病概率。至今仍无有效方法治疗ADPKD，也无延缓疾病进展的治疗药物，临床上多以降压、止痛等对症支持治疗为主，疾病进展至终末期后采用透析或肾移植治疗，给患者家庭及社会都带来沉重负担。美国每年用于多囊肾病诊疗和护理的费用高达20亿美元。
因此，研发多囊肾病治疗药物具有重大的科学价值、社会效益和经济效益。
组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases，HDACs）通过调控与DNA结合的组蛋白乙酰化状态，调控DNA的转录活性。HDAC过度激活使基因表达失控，导致包括肿瘤在内的多种增生性疾病的发生。近年来的研究发现多囊肾组织中组蛋白去乙酰化酶的表达和活性均出现异常升高。
近年来的研究显示，采用HDAC抑制剂（HDACi）调控HDACs的活性，能改善异常增生的细胞内组蛋白的低乙酰化状态，使受抑的肿瘤抑制基因得到表达，起到抑制增殖、诱导凋亡的抗肿瘤作用。其中SAHA（Vorinostat）作为治疗皮肤T细胞淋巴癌的治疗药物已被FDA批准上市。2009年，有学者在化合物筛查中发现HDACs抑制剂TSA和VPA能够减轻多囊肾病动物的肾脏囊肿形成。但TSA和VPA存在副作用较大、半衰期短、生物利用度低等缺点。已获准上市的SAHA也会导致纳差、消瘦、静脉血栓形成、心源性猝死、胃肠道反应等，仅能作为抗肿瘤药物，而无法用于良性疾病——多囊肾病的治疗。
另外有研究显示，鞘鞍醇磷酸酯（Sphingosine-1-phospate,S1P）结构与SAHA很相似，是一种内源性HDACs抑制剂，但S1P的理化性质使其成药性较差。
因此，本领域尚需开发安全有效的药物，用于预防和/或治疗ADPKD。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型结构的芳基烷基醇胺类化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体、及其制备方法、药物组合物和用途。
本发明的第一方面，提供一种通式Ⅰ表示的化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其药学上可用的盐，
其中，
R1为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、C1-C10酰基或其中R1a、R1b分别独立地为取代或未取代的C1-C4烷基、或氢；R2为氢、羧基、取代或未取代的C1-C4烷基、或氰基；R3、R4分别独立为氢、C1-C10烷基、C1-C10烯基、苄基、C1-C10酰基、苄氧羰基、C1-C10烷基氧羰基；R5、R6分别独立为氢、氨基、羟基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烷基氨基、或卤素；R7、R8分别独立为氢、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C10酰基、羧基、C1-C6酰胺基、巯基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷基氨基、或卤素；或R7与R8共同形成5-7元饱和或不饱和环；R9为氢、取代或未取代的C1-C15烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C2-C10炔基、取代或未取代的C6-C10芳基、氨基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C1-C10烷基氨基、羟基、或取代或未取代的C3-C10的杂芳基；A环为取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的C3-C10的杂芳基，
其中，所述取代是具有选自下组的取代基：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、羧基、巯基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C6-C10芳基、卤素或羟基取代的C1-C6烷基、卤素或羟基取代的C2-C6烯基、卤素或羟基取代的C2-C6炔基、卤素或羟基取代的C6-C10芳基、C1-C10酰基、C1-C6酰胺基、C3-C10的杂芳基、卤素或羟基取代的C3-C10的杂芳基；
各所述杂芳基独立地含有1～3个杂原子，所述杂原子选自N、O、S。
在另一优选例中，R2为氢、羧基、氰基、甲基、羟甲基、羟乙基、氨甲基、氨乙基、三氟甲基；R5、R6分别独立为氢、卤素、甲氧基、羟基或氨基；R1为氢、C1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基、C1-C6酰基或其中R1a、R1b分别独立地为取代或未取代的C1-C4烷基、或氢，其中所述取代是指具有选自下组的取代基：卤素、苯基；R3、R4分别独立为氢、苄基或C1-C6酰基；R7、R8分别独立为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C6酰基、羧基、C1-C6酰胺基、巯基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、乙氨基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、或甲氨基，其中所述取代是指具有选自下组的取代基：卤素、羟基；R9为氢、氨基、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C1-C10烷基氨基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C3-C8的杂芳基、或羟基，其中所述取代是指具有选自下组的取代基：C6-C10芳基、卤素或羟基取代的C1-C4烷基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素或羟基取代的C6-C10芳基、卤素、C3-C6的杂芳基；A环为取代或未取代的苯基、或取代或未取代的C3-C8的杂芳基，所述C3-C8的杂芳基为呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基，其中所述取代是指具有选自下组的取代基：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、羧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、卤素或羟基取代的C1-C6烷基。
在另一优选例中，R2为氢、羧基、氰基、甲基、羟甲基、氨甲基或三氟甲基；R3、R4分别独立为氢、苄基或乙酰基；R5、R6分别独立为氢、卤素、羟基或氨基；R9为氢、氨基、羟基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C1-C10烷基氨基、取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的C2-C8烯基，其中所述取代是指具有选自下组的取代基：三氟取代的C1-C4烷基、卤素、羟基、苯基、卤素取代的苯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、C3-C8环烷基；A环为取代或未取代的苯基、或取代或未取代的C3-C6的杂芳基，所述C3-C6的杂芳基为呋喃基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基，其中所述取代是指具有选自下组的取代基：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、羧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、卤素或羟基取代的C1-C6烷基。
在另一优选例中，R3、R4分别独立为氢、苄基或乙酰基；
R9为氢、羟基、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C1-C10烷基氨基、或取代或未取代的C2-C8烯基，其中所述取代是指具有选自下组的取代基：卤素、苯基、三氟甲基、C3-C8环烷基、卤素取代的苯基。
在另一优选例中，R1为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、或其中R1a、R1b分别独立地为取代或未取代的C1-C4烷基、或氢，其中，所述取代是具有选自下组的取代基：卤素、羟基、氨基、C1-C4烷基；R2为取代或未取代的C1-C4烷基、或氢，其中，所述取代是具有选自下组的取代基：卤素、羟基、氨基；R3、R4分别独立为氢、苄基或C1-C6酰基；R5、R6分别独立为氢、氨基、羟基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烷基氨基、或卤素，其中，所述取代是具有选自下组的取代基：卤素、羟基、氨基；R7、R8分别独立为氢、羟基、氰基、硝基、氨基、巯基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷基氨基、或卤素，其中，所述取代是具有选自下组的取代基：卤素、羟基、氨基；R9为氢、取代或未取代的C1-C15烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C2-C10炔基、取代或未取代的C6-C10芳基、氨基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C1-C10烷基氨基、羟基、或取代或未取代的C3-C10的杂芳基，其中，所述取代是具有选自下组的取代基：C6-C10芳基、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素或羟基取代的C6-C10芳基、羟基、氨基；A环为取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的C3-C8的杂芳基，所述杂芳基含有1～3个杂原子，所述杂原子选自N、O、S，其中，所述取代是具有选自下组的取代基：卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、羟基或氨基。
在一优选例中，所述化合物选自由编号为DC1-7、DC2-7、DC3-8、DC4-8、DC5-8、DC6-8、DC7-8、DC8-8、DC9-8、DC10-8、DC11-8、DC12-9、DC13-9、DC14-9、DC15-9、DC16-9、DC17-9、DC18-9、DC19-9、DC20-9、DC21-9、DC22-9、DC23-9、DC24-9、DC25-9、DC26-9、DC27-9、DC28-9、DC29-9、DC30-9、DC31-9、DC32-9、DC33-9、DC34-9、DC35-9、DC36-9、DC37-9和DC38-9表示的化合物构成的组。
在一优选例中，所述药学上可用的盐为：
(1)通式Ⅰ表示的化合物与无机酸或有机酸反应形成的无毒盐；
(2)通式Ⅰ表示的化合物与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸或谷氨酸形成酯后再与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐或铵盐；
(3)通式Ⅰ表示的化合物与有机碱形成的甲胺盐、乙胺盐或乙醇胺盐；或
(4)通式Ⅰ表示的化合物与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸形成酯后，再与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、或磷酸形成的无机酸盐，或再与甲酸、乙酸、苦味酸、甲磺酸或乙磺酸形成的有机酸盐。
在一优选例中，所述无机酸选自：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸、和磷酸；
所述有机酸选自：柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、羟乙磺酸。
本发明的第二方面，提供第一方面所述的化合物的制备方法，包括以下步骤：
(a)化合物I1与溴乙酰溴反应得到化合物I2；
(b)步骤(a)得到的化合物I2与乙酰氨基丙二酸二乙酯反应得到化合物I3；
(c)步骤(b)得到的化合物I3经还原反应得化合物I4；
(d)步骤(c)得到的化合物I4在氢化铝锂作用下经还原反应得到化合物I5；
(e)步骤(d)得到的化合物I5在氢氧化锂作用下经还原反应得到化合物I6；
或所述方法包括以下步骤：
(a')化合物II1与溴乙酰溴反应得到化合物II2；
(b')步骤(a')得到的化合物II2与乙酰氨基丙二酸二乙酯反应得到化合物II3；
(c')步骤(b')得到的化合物II3经还原反应得化合物II4；
(d')步骤(c')得到的化合物II4经还原反应得到化合物II5；
(f)化合物II5与乙酸酐反应得到化合物II6；
(g)步骤(f)得到的化合物II6经还原反应得到化合物II7；
(h)步骤(g)得到的化合物II7与三氟甲磺酸酐反应得到化合物II8；
(i)步骤(h)得到的化合物II8经烷基化反应得到化合物II9；和
(i')步骤(i)得到的化合物II9经还原生成化合物I6；
或所述方法包括以下步骤：
(j)化合物I4进行溴化，得到化合物III1；
(k)将化合物III1进行Pd催化的偶联反应，得化合物III2；
(k')将步骤(k)得到的化合物III2经还原反应得到化合物III3；和
(k'')将步骤(k')得到的化合物III3经还原反应得到化合物III4；
或所述方法包括以下步骤：
(j')化合物III1进行溴化得到化合物IV1；
(j'')化合物IV1经还原反应得到化合物IV2；
(j''')化合物IV2经还原反应得到化合物IV3；
或所述方法包括以下步骤：
(l)丙二酸二乙酯衍生物V1经还原反应得到化合物V2；
(l')化合物V2经还原反应得到化合物V3；
或所述方法包括以下步骤：
(m)对化合物VI1的氨基进行保护，得到化合物VI2；
(n)化合物VI2与N,N-二乙基亚磷酸酰胺二苄酯反应得到化合物VI3
(o)化合物VI3氢化脱保护后得到化合物VI4；
或所述方法包括以下步骤：
(p)化合物I3与硼氢化钠进行还原反应或与氨类化合物进行还原氨化反应，得到化合物VII1；
(p')化合物VII1经还原反应得到化合物VII2；
(p'')化合物VII2经还原反应得到化合物VII3；
或所述方法包括以下步骤：
(q)将化合物I6与溴苄进行烷基化反应，得到化合物VIII1；
各式中，A环、R2、R6、R7、R8、R9与第一方面中的定义相同。
本发明的第三方面，提供一种药物组合物，包含：
第一方面所述的化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其药学上可用的盐；以及药学上可用的载体。
在另一优选例中，所述药物组合物包含稀释剂或赋形剂。
在另一优选例中，所述药物组合物还包含气味剂或香味剂。
在另一优选例中，以所述药物组合物的总重量计，所述药物组合物包含1～99wt%的所述的化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其药学上可用的盐。
本发明的第四方面，提供第一方面所述的化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其药学上可用的盐、或第三方面所述的药物组合物的用途，用于制备治疗和/或预防多囊肾相关疾病的药物。
在另一优选例中，所述多囊肾相关疾病为常染色体显性多囊肾病、肝囊肿、胰腺囊肿、颅内动脉瘤、心脏瓣膜异常。
本发明还提供一种体外非治疗性的诱导囊肿细胞的凋亡，和/或抑制囊肿细胞的增殖的方法，将所述的囊肿细胞与本发明通式I所示化合物接触(如培养接触)，从而诱导囊肿细胞的凋亡，和/或抑制囊肿细胞的增殖。
本发明还提供一种治疗和/或预防多囊肾相关疾病的方法，向所需要的对象施用安全有效量的本发明通式I所示化合物或其药学上可接受的盐。所述需要的对象包括人或非人哺乳动物，较佳地，为人、小鼠或大鼠。“安全有效量”指的是：活性成分(通式I所示化合物或其药学上可接受的盐)的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。本发明活性成分的量通常为10微克-100毫克/剂，较佳地为100-1000微克/剂。为了本发明的目的，有效的剂量为给予个体约0.01毫克/千克至50毫克/千克，较佳地0.05毫克/千克至10毫克/千克体重的本发明通式I所示化合物或其药学上可接受的盐。
本发明首次研发得到了一类氨基醇类化合物，对人多囊肾囊肿衬里上皮细胞的增殖具有较好地抑制作用，这类化合物可为ADPKD的治疗提供新的先导化合物，可用于制备治疗ADPKD的药物，具有高度的临床选择性和安全性。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为抑制WT9-12细胞增殖的曲线。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，基于SAHA的结构，并结合S1P的药效团特征进行药物设计，且通过进一步结构改造得到一类氨基醇类化合物，对人多囊肾囊肿衬里上皮细胞的增殖具有较好地抑制作用，可为ADPKD的治疗提供新的先导化合物，具有高度的临床选择性和安全性。在此基础上，完成了本发明。
术语
术语“烷基”表示饱和的线性或支链烃基，例如-CH3或-CH(CH3)2。术语“酰基”表示无机或有机含氧酸除去羟基后所余下的原子团，如CH3CO-、-SO3H、-SO3C6H6等。术语“烷氧基”表示-O-(烷基)基团，如-OCH3或-OCH(CH3)2。术语“烷基氨基”表示(烷基)NH-，如-NH-CH3，-NH-CH2CH2CH3，-NHCH(CH3)2等。术语“酰胺基”表示含有酰胺键-CONH-的基团，如(烷基)CONH-或-CONH(烷基)，具体地，如CH3CONH-、-NHCOCH(CH3)2、-NHCOCH2CH2CH3、-CONHCH2CH2CH3、-CONHCH(CH3)2等。术语“烯基”表示包含至少一个双键的直链或支链烃基部分，例如-CH=CH-CH3。术语“炔基”表示包含至少一个三键的直链或支链烃基部分，例如-C≡C-CH3。术语“芳基”表示包含一个或多个芳环的烃基，芳基部分的例子包括但不限于苯基(Ph)、亚苯基、萘基、亚萘基、芘基、蒽基和菲基。术语“杂芳基”表示包含一个或多个具有至少一个杂原子(例如N,O或S)的芳环基团，杂芳基的例子包括但不限于呋喃基、亚呋喃基、芴基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基和吲哚基。术语“环烷基”表示饱和的环状烃基部分，例如环己基、环戊基。术术语“氨基”表示-NH2，也可表示-NH-(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2。
除非另外说明，本文所述的烷基、酰基、烷氧基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基同时包括取代的和未取代的基团。烷基、酰基、烷氧基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基上可能的取代基包括，但不限于：C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C3-C20、环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基、C1-C10烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、氨基、C1-C10烷基氨基、C1-C20二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、C1-C10烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、C1-C10烷基亚氨基、芳基亚氨基、C1-C10烷基磺基亚氨基、芳基磺基亚氨基、羟基、卤素、巯基、C1-C10烷硫基、芳硫基、C1-C10烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基氨基、氨酰基、氨基硫代酰基、脒基、胍基、脲基、氰基、硝基、亚硝基、叠氮基、酰基、硫代酰基、酰氧基、羧基和羧酸酯基。
在本发明中，所述取代可以为单取代或多取代，较佳的，为二取代、三取代、或四取代，其中二取代是指具有两个取代基，三取代是指具有三个取代基，依此类推。
氨基醇类化合物
本发明的氨基醇类化合物，为通式Ⅰ表示的化合物，本发明还提供通式Ⅰ表示的化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其药学上可用的盐，
式中，
R1为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、C1-C10酰基或其中R1a、R1b分别独立地为取代或未取代的C1-C4烷基、或氢；
R2为氢、羧基、取代或未取代的C1-C4烷基、或氰基；
R3、R4分别独立为氢、C1-C10烷基、C1-C10烯基、苄基、C1-C10酰基、苄氧羰基、C1-C10烷基氧羰基；
R5、R6分别独立为氢、氨基、羟基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烷基氨基、或卤素；
R7、R8分别独立为氢、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C10酰基、羧基、C1-C6酰胺基、巯基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷基氨基、或卤素；或R7与R8共同形成5-7元饱和或不饱和环；
R9为氢、取代或未取代的C1-C15烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C2-C10炔基、取代或未取代的C6-C10芳基、氨基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C1-C10烷基氨基、羟基、或取代或未取代的C3-C10的杂芳基；
A环为取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的C3-C10的杂芳基，
其中，所述取代是具有选自下组的取代基：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、羧基、巯基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C6-C10芳基、卤素或羟基取代的C1-C6烷基、卤素或羟基取代的C2-C6烯基、卤素或羟基取代的C2-C6炔基、卤素或羟基取代的C6-C10芳基、C1-C10酰基、C1-C6酰胺基、C3-C10的杂芳基、卤素或羟基取代的C3-C10的杂芳基；
各所述杂芳基独立地含有1～3个杂原子，所述杂原子选自N、O、S。
在一优选例中，R2为氢、羧基、氰基、甲基、羟甲基、羟乙基、氨甲基、氨乙基、三氟甲基；
R5、R6分别独立为氢、卤素、甲氧基、羟基或氨基；
R1为氢、C1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基、C1-C6酰基或其中R1a、R1b分别独立地为取代或未取代的C1-C4烷基、或氢，其中所述取代是指具有选自下组的取代基：卤素、苯基；
R3、R4分别独立为氢、苄基或C1-C6酰基；
R7、R8分别独立为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C6酰基、羧基、C1-C6酰胺基、巯基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、乙氨基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、或甲氨基，其中所述取代是指具有选自下组的取代基：卤素、羟基；
R9为氢、氨基、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C1-C10烷基氨基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C3-C8的杂芳基、或羟基，其中所述取代是指具有选自下组的取代基：C6-C10芳基、卤素或羟基取代的C1-C4烷基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素或羟基取代的C6-C10芳基、卤素、C3-C6的杂芳基；
A环为取代或未取代的苯基、或取代或未取代的C3-C8的杂芳基，所述C3-C8的杂芳基为呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基，其中所述取代是指具有选自下组的取代基：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、羧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、卤素或羟基取代的C1-C6烷基。
在一优选例中，R2为氢、羧基、氰基、甲基、羟甲基、氨甲基或三氟甲基；
R3、R4分别独立为氢、苄基或乙酰基；
R5、R6分别独立为氢、卤素、羟基或氨基；
R9为氢、氨基、羟基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C1-C10烷基氨基、取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的C2-C8烯基，其中所述取代是指具有选自下组的取代基：三氟取代的C1-C4烷基、卤素、羟基、苯基、卤素取代的苯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、C3-C8环烷基；
A环为取代或未取代的苯基、或取代或未取代的C3-C6的杂芳基，所述C3-C6的杂芳基为呋喃基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基，其中所述取代是指具有选自下组的取代基：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、羧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、卤素或羟基取代的C1-C6烷基。
在一优选例中，R3、R4分别独立为氢、苄基或乙酰基；
R9为氢、羟基、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C1-C10烷基氨基、或取代或未取代的C2-C8烯基，其中所述取代是指具有选自下组的取代基：卤素、苯基、三氟甲基、C3-C8环烷基、卤素取代的苯基。
在一优选例中，
R1为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、或其中R1a、R1b分别独立地为取代或未取代的C1-C4烷基、或氢，其中，所述取代是具有选自下组的取代基：卤素、羟基、氨基、C1-C4烷基；
R2为取代或未取代的C1-C4烷基、或氢，其中，所述取代是具有选自下组的取代基：卤素、羟基、氨基；
R3、R4分别独立为氢、苄基或C1-C6酰基；
R5、R6分别独立为氢、氨基、羟基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烷基氨基、或卤素，其中，所述取代是具有选自下组的取代基：卤素、羟基、氨基；
R7、R8分别独立为氢、羟基、氰基、硝基、氨基、巯基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷基氨基、或卤素，其中，所述取代是具有选自下组的取代基：卤素、羟基、氨基；
R9为氢、取代或未取代的C1-C15烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C2-C10炔基、取代或未取代的C6-C10芳基、氨基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C1-C10烷基氨基、羟基、或取代或未取代的C3-C10的杂芳基，其中，所述取代是具有选自下组的取代基：C6-C10芳基、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素或羟基取代的C6-C10芳基、羟基、氨基；
A环为取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的C3-C8的杂芳基，所述杂芳基含有1～3个杂原子，所述杂原子选自N、O、S，其中，所述取代是具有选自下组的取代基：卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、羟基或氨基。
在另一优选例中，R1为氢、或取代或未取代的C1-C4烷基，其中，所述取代是具有选自下组的取代基：卤素、羟基、氨基、C1-C4烷基。在另一优选例中，R1为氢。
在另一优选例中，R2为羟基取代或未取代的C1-C4烷基、或氢。在另一优选例中，R2为羟基取代的C1-C4烷基、或氢。在另一优选例中，R2为-CH2OH或H。
在另一优选例中，R3、R4分别独立为氢、苄基或C1-C3烷基酰基。在另一优选例中，R3、R4分别独立为氢、苄基或乙酰基。在另一优选例中，R3、R4同时为氢或苄基。
在另一优选例中，R5、R6分别独立为氢、氨基、羟基、取代或未取代的C1-C4烷基或卤素，其中，所述取代是具有选自下组的取代基：卤素、羟基、氨基。在另一优选例中，R5、R6分别独立为氢、氨基、羟基、C1-C4烷基或卤素。在另一优选例中，R5、R6同时为氢。
在另一优选例中，R7、R8分别独立为氢、羟基、氰基、硝基、氨基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C2-C4烯基或卤素，其中，所述取代是具有选自下组的取代基：卤素、羟基、氨基。在另一优选例中，R7、R8分别独立为氢、羟基、氰基、C2-C4烯基或卤素。在另一优选例中，R7、R8分别独立为氢、或卤素。
在另一优选例中，R9为C1-C15烷基、C1-C10烷基氨基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、或羟基，其中，所述取代是具有选自下组的取代基：C1-C6烷基、卤素、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、卤素取代的C6-C10芳基。在另一优选例中，R9为C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、苯基取代的C2-C10烷氧基或羟基。在另一优选例中，R9为C1-C10烷基、或C1-C10烷氧基。
在另一优选例中，A环为取代或未取代的苯基、或取代或未取代的C3-C8的杂芳基，所述杂芳基含有1或2个杂原子，所述杂原子选自N、O、S，其中，所述取代是具有选自下组的取代基：卤素、C1-C6烷基、羟基或氨基。在另一优选例中，A环为苯基、卤素取代的苯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基。在另一优选例中，A环为苯基或卤素取代的苯基。
在一优选例中，所述化合物选自由编号为DC1-7、DC2-7、DC3-8、DC4-8、DC5-8、DC6-8、DC7-8、DC8-8、DC9-8、DC10-8、DC11-8、DC12-9、DC13-9、DC14-9、DC15-9、DC16-9、DC17-9、DC18-9、DC19-9、DC20-9、DC21-9、DC22-9、DC23-9、DC24-9、DC25-9、DC26-9、DC27-9、DC28-9、DC29-9、DC30-9、DC31-9、DC32-9、DC33-9、DC34-9、DC35-9、DC36-9、DC37-9和DC38-9表示的化合物构成的组。
本发明的化合物可能具有不对称中心、手性轴和手性平面并且可以以对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物的形式存在。
本发明提供了通式(I)化合物的可药用的盐，具体地为通式(I)化合物与无机酸或有机酸反应形成常规的无毒盐。例如，常规的无毒盐可通过通式(I)化合物与无机酸或有机酸反应制得，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸和磷酸等，以及所述有机酸包括柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸和羟乙磺酸等；或者通式(I)化合物与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸或谷氨酸形成酯后再与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐或铵盐；或者通式(I)化合物与有机碱形成的甲胺盐、乙胺盐或乙醇胺盐；或者通式(I)化合物与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸形成酯后再与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸形成的对应的无机酸盐或与甲酸、乙酸、苦味酸、甲磺酸和乙磺酸形成的对应的有机酸盐。
制备方法
在一优选例中，本发明通式Ⅰ表示的化合物为化合物I6，制备方法包括以下步骤：
(a)化合物I1与溴乙酰溴反应得到化合物I2；
(b)步骤(a)得到的化合物I2与乙酰氨基丙二酸二乙酯反应得到化合物I3；
(c)步骤(b)得到的化合物I3经还原反应得化合物I4；
(d)步骤(c)得到的化合物I4在氢化铝锂作用下经还原反应得到化合物I5；
(e)步骤(d)得到的化合物I5在氢氧化锂作用下经还原反应得到化合物I6。
另一优选例中，本发明通式Ⅰ表示的化合物为化合物I6，制备方法包括以下步骤：
(a')化合物II1与溴乙酰溴反应得到化合物II2；
(b')步骤(a')得到的化合物II2与乙酰氨基丙二酸二乙酯反应得到化合物II3；
(c')步骤(b')得到的化合物II3经还原反应得化合物II4；
(d')步骤(c')得到的化合物II4在氢化铝锂作用下经还原反应得到化合物II5；
(f)化合物II5与乙酸酐反应得到化合物II6；
(g)步骤(f)得到的化合物II6在三氟化硼作用下经还原反应得到化合物II7；
(h)步骤(g)得到的化合物II7与三氟甲磺酸酐反应在碱作用下得到化合物II8；
(i)步骤(h)得到的化合物II8经烷基化反应得到化合物II9；和
(i')步骤(i)得到的化合物II9经还原生成化合物I6。
在另一优选例中，所述碱为三乙胺或吡啶。
在一优选例中，本发明通式Ⅰ表示的化合物为化合物III4，制备方法包括以下步骤：
(j)化合物I4进行溴化，得到化合物III1；
(k)将化合物III1进行Pd催化的偶联反应，得化合物III2；
(k')将步骤(k)得到的化合物III2在氢化铝锂作用下经还原反应得到化合物III3；和
(k'')将步骤(k')得到的化合物III3在氢氧化锂作用下经还原反应得到化合物III4。
在另一优选例中，所述溴化采用的溴化试剂为N-溴代丁二酰亚胺或溴素。
在一优选例中，本发明通式Ⅰ表示的化合物为化合物IV3，制备方法包括以下步骤：
(j')化合物III1进行溴化得到化合物IV1；
(j'')化合物IV1在氢化铝锂作用下经还原反应得到化合物IV2；
(j''')化合物IV2在氢化铝锂作用下经还原反应得到化合物IV3。
在另一优选例中，所述溴化采用的溴化试剂为N-溴代丁二酰亚胺或溴素。
在一优选例中，本发明通式Ⅰ表示的化合物为化合物V3，制备方法包括以下步骤：
(l)丙二酸二乙酯衍生物V1在氢化铝锂作用下得到化合物V2；
(l')化合物V2在氢化铝锂作用下经还原反应得到化合物V3。
在一优选例中，本发明通式Ⅰ表示的化合物为化合物VI4，制备方法包括以下步骤：
(m)对化合物VI1的氨基进行保护，得到化合物VI2；
(n)化合物VI2与N,N-二乙基亚磷酸酰胺二苄酯反应得到化合物VI3
(o)化合物VI3氢化脱保护后得到化合物VI4。
在一优选例中，本发明通式Ⅰ表示的化合物为化合物VII3，制备方法包括以下步骤：
(p)化合物I3与硼氢化钠进行还原反应或与氨类化合物进行还原氨化反应，得到化合物VII1；
(p')化合物VII1在氢化铝锂作用下经还原反应得到化合物VII2；
(p'')化合物VII2在氢氧化锂作用下经还原反应得到化合物VII3。
在一优选例中，本发明通式Ⅰ表示的化合物为化合物VIII1，制备方法包括以下步骤：
(q)将化合物I6与溴苄进行烷基化反应，得到化合物VIII1；
各式中，A环、R2、R6、R7、R8、R9与前述定义相同。
通常，本发明方法在合适的惰性溶剂中，在合适的反应温度(如-80℃至回流温度，较佳地-20至回流温度)下，反应一段时间(如0.1-72小时，较佳地0.2-24小时)。此外，本发明化合物可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得。
在另一优选例中，所述制备方法包括以下步骤：
(a)将化合物I1溶解在二氯甲烷中，移至冰水浴中，加入三氧化铝搅拌，然后滴加溴乙酰溴，继续搅拌，得化合物I2；
(b)将乙醇钠溶于在乙醇中，加入化合物I2，加热回流搅拌，分批加入乙酰氨基丙二酸二乙酯，得化合物I3；
(c)将化合物I3溶解在三氟醋酸中，加三乙基硅烷，室温搅拌得化合物I4；
(d)将氢化铝锂溶于四氢呋喃中，-40℃下滴加式I4四氢呋喃溶液，移至室温搅拌，得化合物化合物I5；
(e)将化合物化合物I5与氢氧化锂溶于溶剂，回流搅拌，得终产物；溶剂为水或甲醇。
在另一优选例中，所述制备方法包括以下步骤：
(f)将化合物II5溶解于吡啶中，加入乙酸酐，搅拌，得到化合物II6，其中采用与上述步骤a、b、c和d相同的方法制备得到化合物II5；
(g)将化合物II6溶解于二氯甲烷中，加入三氟化硼，搅拌，得到化合物II7；
(h)将化合物II7溶解于二氯甲烷中，加入碱和三氟甲磺酸酐，搅拌，得到化合物II8，碱为三乙胺或吡啶；
(i)将化合物II8溶解于溶剂中，加入催化剂，烷基硼酸、烷基醇或烷基氨，加热，得到化合物II9；溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，水或乙醇；催化剂为偶氮二羧酸乙酯、三苯基磷或四三苯基磷钯；
再以化合物II9为原料，采用与步骤e相同的方法还原得到化合物I6。
在另一优选例中，所述制备方法包括以下步骤：
(j)化合物I4进行溴化，得化合物III1；所述溴化试剂为N-溴代丁二酰亚胺或溴素；
(k)将化合物III1进行Pd催化的偶联反应，得化合物III2；
再以化合物III2为原料，采用与步骤d和e相同的方法得到化合物III4。
在另一优选例中，所述制备方法包括以下步骤：
(l)将丙二酸二乙酯衍生物V1溶于四氢呋喃中，加热回流，分次加入氢化铝锂，搅拌，得化合物V2；
再以化合物V2为原料，采用与步骤e相同的方法得到化合物V3。
在另一优选例中，所述制备方法包括以下步骤：
(m)保护氨基，得到化合物VI1；
(n)将四氮唑和VI1溶于四氢呋喃，移至冰水浴中，滴加N,N-二乙基亚磷酸酰胺二苄酯，搅拌，再加入间氯过氧苯甲酸，得化合物VI2
(o)VI2氢化脱保护后得产物VI3。
在另一优选例中，所述制备方法包括以下步骤：
(p)化合物I3溶解于溶剂中，分批加入硼氢化钠，得到化合物VII1；化合物I3与氨类化合物溶解于溶剂中，加入氰基硼氢化钠或乙酸硼氢化钠，得到化合物VII1；
再以化合物VII1为原料，采用与步骤d和e相同的方法得到化合物VII3。
在另一优选例中，所述制备方法包括以下步骤：
(q)将化合物I6与溴苄溶解于二氯甲烷中，分批加入钠氢，得到化合物VIII1。
用途
本发明人通过实验发现通式（I）化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其药学上可用的盐能较好地抑制人多囊肾囊肿衬里上皮细胞株WT9-12的细胞增殖，本发明的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其药学上可用的盐可用于治疗或预防多囊肾相关疾病。在另一优选例中，所述多囊肾相关疾病选自：常染色体显性多囊肾病、肝囊肿、胰腺囊肿、颅内动脉瘤、心脏瓣膜异常。
本发明中，所述多囊肾相关疾病为人或非人哺乳动物的多囊肾相关疾病。所述治疗多囊肾相关疾病包括诱导囊肿细胞的凋亡，和/或抑制囊肿细胞的增殖。所述的囊肿细胞为囊肿内衬上皮细胞。所述的囊肿细胞来源于多囊性肾病、肾囊肿、肝囊肿、胰腺囊肿。
药物组合物
本发明的药物组合物含有治疗有效量的上述通式(Ⅰ)所示的化合物或其可药用的盐，以及含有一种或多种可药用的载体。该药用组合物还可以进一步包含气味剂、香味剂等。“可药用的载体”或“药学上可用的载体”是指一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的活性成分(通式(Ⅰ)所示的化合物或其可药用的盐)以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。可药用的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明的化合物和药物组合物可以是多种形式，可以通过如胶囊、片剂、颗粒剂、溶液状、粉剂、散剂或糖浆等形式口服给药或以注射剂的形式非口服给药，本发明的化合物和药物组合物可以存在于适宜的固体或液体载体中和适宜的用于注射或滴注的消毒器具中。上述制剂可通过常规制药方法制备。
本发明的化合物和药物组合物可用于哺乳动物临床使用，包括人和动物，可以通过口、鼻或胃肠道等途径给药。最优选的给药途径为口服。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的有益之处在于：
(1)本发明提供了一类结构新颖的氨基醇类化合物；
(2)本发明的氨基醇类化合物，对人多囊肾囊肿衬里上皮细胞的增殖具有较好地抑制作用，可用于制备治疗ADPKD的药物；
(3)本发明的氨基醇类化合物，可为ADPKD的治疗提供新的先导化合物，具有高度的临床选择性和安全性。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor LaboratoryPress,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
本发明中用到的起始原料未经特别说明，均为商业购买。
如下定义反应路线和实施例中所用的缩写：
实施例1
步骤1:制备1-正辛酰基萘
在100mL三颈瓶中加入6.38g(0.05mol)萘和30mL二氯甲烷，降温至-10℃,分批加入6.65g(0.05mol)无水三氯化铝，控温在-10℃以下，滴加含有8.1g(0.05mol)正辛酰氯的二氯甲烷(5mL)溶液，在此温度下反应10h。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得9.2g棕色液体。石油醚重结晶，得白色晶体9.02g，收率71.2%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(d,J=8.5Hz,1H),8.18-8.04(m,3H),7.68-7.50(m,3H),2.96(t,J=6.8Hz,2H),1.74-1.68(m,2H),1.44-1.18(m,10H),0.91(t,J=6.8Hz,3H)ppm.EI-MS(m/z):254[M]+.
步骤2:制备1-正辛基萘
将上步所得1-正辛酰基萘溶解于100mL TFA中，加入Et3SiH室温反应4h，冷却，蒸干TFA，用乙酸乙酯/水萃取，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗至中性，无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩。柱色谱分离，石油醚洗脱,得白色固体8.0g，收率93.8%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(d,J=8.5Hz,1H),8.18-8.01(m,3H),7.69-7.52(m,3H),3.20-3.05(m,1H),2.88-2.68(m,1H),1.72-1.66(m,2H),1.42-1.18(m,10H),0.91(t,J=6.8Hz,3H)ppm.EI-MS(m/z):240[M]+.
实施例2
步骤1:制备1-(2-溴乙酰基)-4-正辛基萘
在500mL三颈瓶中加入8.0g(33.3mmol)1-正辛基萘和250mL二氯甲烷，至-20℃，分批加入6.66g(49.9mmol)无水AlCl3，滴加溴乙酰溴13.4g(66.6mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液，继续搅拌2h。剧烈搅拌下将反应液倾在500g冰中，升之室温，分出二氯甲烷层,水相用二氯甲烷萃取(100mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗至中性(100mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，用60mL甲醇重结晶得到淡黄色晶体9.5g，收率79.8%，直接用于下一步反应。
步骤2:制备2-乙酰氨基-2-(2-(4-辛基萘-1-基)-2-羰基乙基)丙二酸二乙酯
将在250mL无水乙醇中加入乙醇钠(3.4g，50mmol)，加热至60℃，分批加入13.6g(62.5mmol)乙酰氨基丙二酸二乙酯，保温60℃，搅拌45min，分批加入9.0g(24.9mmol)1-(2-溴乙酰基)-4-正辛基萘，加完后反应15min，TLC显示原料消失。母液浓缩至80mL，倾入300mL冰水混合物中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗至中性(300mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到浅棕色油状物，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯=4/1)，得白色蜡状固体11.5g，产率92.5%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(d,J=8.5Hz,1H),8.11-7.88(m,2H),7.58-7.43(m,2H),7.15(d,J=8.4Hz,1H),4.20-4.06(m,5H),3.12-3.02(m,1H),2.82-2.73(m,1H),2.00(s,3H),1.75-1.66(m,2H),1.42-1.18(m,16H),0.88(t,J=6.8Hz,3H)ppm.ESI-MS(m/z):498[M+H]+.
实施例3
制备2-乙酰氨基-2-(2-(4-辛基萘-1-基)乙基)丙二酸二乙酯
将实施例2所得的2-乙酰氨基-2-(2-(4-辛基萘-1-基)-2-羰基乙基)丙二酸二乙酯(10g,20.1mmol)溶解于100mL TFA中，加入Et3SiH（9.35g,80.4mmol），室温反应4h,冷却，蒸干TFA，用乙酸乙酯/水萃取，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗至中性，无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩。柱色谱分离，石油醚/乙酸乙酯(4/1)洗脱，得白色蜡状固体8.7g，收率89.5%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11-7.98(m,2H),7.54-7.43(m,3H),7.15(d,J=8.4Hz,1H),4.22-4.06(m,4H),3.15-3.03(m,3H),2.82-2.73(m,1H),2.12-2.03(m,5H),1.75-1.66(m,2H),1.42-1.18(m,16H),0.89(t,J=6.8Hz,3H)ppm.ESI-MS(m/z):484[M+H]+.
实施例4
步骤1:制备N-[1-羟基-2-羟甲基-4-(4-辛基萘-1-基)丁烷-2-基]乙酰胺(DC36-9)
在-10℃下，将氢化铝锂(1.18g,31mmol)分次加入100mL干燥的THF中，滴加2-乙酰氨基-2-(2-(4-辛基萘-1-基)乙基)丙二酸二乙酯(5g,10.3mmol)的THF溶液30mL，0.5h加完，室温搅拌2h，TLC监测至原料消失。滴加10mL乙酸乙酯，将反应液倾入200mL，1N冰稀盐酸中，乙酸乙酯提取，合并有机相，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸镁干燥，柱色谱分离，得到白色蜡状固体3.1g，产率75%。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.18-8.06(m,1H),7.75-7.37(m,3H),7.32-7.22(m,2H),3.80(s,4H),3.15-3.03(m,3H),2.82-2.73(m,1H),2.12-2.03(m,5H),1.75-1.66(m,2H),1.42-1.18(m,10H),0.91(t,J=6.8Hz,3H)ppm.ESI-MS(m/z):400[M+H]+.
步骤2:制备2-氨基-2-[2-(4-辛基萘-1-基)乙基]丙烷-1,3-二醇(DC1-7)
将N-[1-羟基-2-羟甲基-4-(4-辛基萘-1-基)丁烷-2-基]乙酰胺(3g,7.5mmol)溶解于10mL甲醇中，加入氢氧化锂0.36g(15mmol)，加入水10mL，回流3h，自然冷却至室温，渐渐析出白色鳞片状的晶体，抽滤，水洗至中性，干燥得白色鳞片状晶体1.92g，产率71.5%。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.17-8.06(m,1H),7.74-7.33(m,3H),7.31-7.22(m,2H),3.80(s,4H),3.15-3.03(m,3H),2.82-2.73(m,1H),2.11-2.03(m,2H),1.75-1.66(m,2H),1.38-1.18(m,10H),0.91(t,J=6.8Hz,3H)ppm.ESI-MS(m/z):358[M+H]+.
实施例5
制备2-氨基-2-(2-氨基-2-(4-辛基萘-1-基)乙基)丙烷-1,3-二醇(DC2-7)
除了用2-乙酰氨基-2-(2-氨基-2-(4-辛基萘-1-基)乙基)丙二酸二乙酯替换2-乙酰氨基-2-(2-(4-辛基萘-1-基)乙基)丙二酸二乙酯之外，以与实施例4相同的方式进行反应，得到DC2-7。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.18-8.12(m,1H),7.74-7.33(m,3H),7.31-7.22(m,2H),3.80(s,4H),3.25-3.19(m,1H),3.13-3.03(m,2H),2.11-2.03(m,2H),1.75-1.66(m,2H),1.38-1.14(m,10H),0.89(t,J=6.8Hz,3H)ppm.ESI-MS(m/z):373[M+H]+.
实施例6
步骤1：制备2-乙酰氨基-2-(2-羟基-2-(4-辛基萘-1-基)乙基)丙二酸二乙酯
将2-乙酰氨基-2-(2-(4-辛基萘-1-基)-2-羰基乙基)丙二酸二乙酯(300mg,0.60mmol)溶解于10mL THF中，加入硼氢化钠（11.4mg,0.30mmol），室温反应0.5h，用乙酸乙酯/水萃取，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗至中性，无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩。柱色谱分离,石油醚/乙酸乙酯(4/1)洗脱，得白色蜡状固体293mg，收率97%。
步骤2：制备3-氨基-3-(羟甲基)-1-(4-辛基萘-1-基)丁烷-1,4-二醇(DC3-8)
除了用2-乙酰氨基-2-(2-羟基-2-(4-辛基萘-1-基)乙基)丙二酸二乙酯替换2-乙酰氨基-2-(2-(4-辛基萘-1-基)乙基)丙二酸二乙酯之外，以与实施例4相同的方式进行反应，得到DC3-8。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.17-8.12(m,1H),7.74-7.33(m,3H),7.31-7.22(m,2H),4.45-4.39(m,1H),3.80(s,4H),3.13-3.03(m,2H),2.11-2.03(m,2H),1.74-1.67(m,2H),1.38-1.15(m,10H),0.88(t,J=6.8Hz,3H)ppm.ESI-MS(m/z):374[M+H]+.
实施例7
制备2-乙酰氨基-2-(2-(3-溴-4-辛基萘-1-基)乙基)丙二酸二乙酯
将2-乙酰氨基-2-(2-(4-辛基萘-1-基)乙基)丙二酸二乙酯(900mg,1.86mmol)溶解于10mL四氯甲烷中，加入铁粉20mg，冰水浴滴加溴(446mg,2.79mmol)，室温反应8h，柱层析分离，得到产物380mg，产率36%。
ESI-MS(m/z):562[M+H]+.
实施例8
步骤1:制备N-(4-(3-溴-4-辛基萘-1-基)-1-羟基丁烷-2-基)乙酰胺
在室温下，将氢化铝锂(54mg,1.42mmol)加入2-乙酰氨基-2-(2-(3-溴-4-辛基萘-1-基)乙基)丙二酸二乙酯(200mg,0.36mmol)的THF溶液20mL中，回流搅拌2h，TLC监测至原料消失。滴加10mL乙酸乙酯，将反应液倾入200mL，1N冰稀盐酸中，乙酸乙酯提取，合并有机相，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸镁干燥，柱色谱分离，得到白色蜡状固体99mg，产率67%。
步骤2:制备2-氨基-4-(3-溴-4-辛基萘-1-基)丁烷-1-醇(DC4-8)
将N-(4-(3-溴-4-辛基萘-1-基)-1-羟基丁烷-2-基)乙酰胺(41mg,0.11mmol)溶解于10mL甲醇中，加入一水合氢氧化锂12.1mg(0.22mmol)，加入水10mL，回流3h，室温放凉，二氯甲烷萃取，柱层析分离得到产物30mg，产率67.1%。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.18-8.12(m,1H),7.74-7.33(m,2H),7.31-7.22(m,2H),3.50-3.24(m,2H),3.13-3.01(m,3H),2.82-2.73(m,2H),2.11-2.03(m,2H),1.74-1.67(m,2H),1.38-1.12(m,10H),0.89(t,J=7.2Hz,3H)ppm.ESI-MS(m/z):406[M+H]+.
实施例9
步骤1:制备2-乙酰氨基-2-(2-(2-溴-4-辛基萘-1-基)乙基)丙二酸二乙酯
以与实施例7相同的方式制备化合物2-乙酰氨基-2-(2-(3-溴-4-辛基萘-1-基)乙基)丙二酸二乙酯，分离得到产物，产率47%。MS(ESI,m/z):450.1[M+H]+.
步骤2:制备2-氨基-4-(2-溴-4-辛基萘-1-基)丁烷-1-醇(DC5-8)
除了将2-乙酰氨基-2-(2-(2-溴-4-辛基萘-1-基)乙基)丙二酸二乙酯替换2-乙酰氨基
-2-(2-(3-溴-4-辛基萘-1-基)乙基)丙二酸二乙酯之外，以与实施例8相同的方式制备化合物DC5-8。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.18-8.12(m,1H),7.74-7.22(m,4H),3.50-3.24(m,2H),3.13-3.01(m,3H),2.82-2.73(m,2H),2.11-2.03(m,2H),1.74-1.67(m,2H),1.38-1.13(m,10H),0.88(t,J=7.2Hz,3H)ppm.ESI-MS(m/z):406[M+H]+.
实施例10
制备2-氨基-2-(2-(3-溴-4-辛基萘-1-基)乙基)丙烷-1,3-二醇(DC6-8)
除了将2-乙酰氨基-2-(2-(3-溴-4-辛基萘-1-基)乙基)丙二酸二乙酯替换2-乙酰氨基-2-(2-(4-辛基萘-1-基)乙基)丙二酸二乙酯之外，以与实施例4相同的方式制备化合物DC6-8。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.17-8.06(m,2H),7.64-7.39(m,2H),7.15-7.08(m,1H),3.79(s,4H),3.15-3.02(m,3H),2.82-2.74(m,1H),2.11-2.03(m,2H),1.75-1.64(m,2H),1.41-1.13(m,10H),0.91(t,J=6.8Hz,3H)ppm.ESI-MS(m/z):435[M+H]+.
实施例11
制备2-氨基-2-(2-(2-溴-4-辛基萘-1-基)乙基)丙烷-1,3-二醇(DC7-8)
除了将2-乙酰氨基-2-(2-(2-溴-4-辛基萘-1-基)乙基)丙二酸二乙酯替换2-乙酰氨基-2-(2-(4-辛基萘-1-基)乙基)丙二酸二乙酯之外，以与实施例4相同的方式制备化合物DC7-8。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.17-8.08(m,2H),7.65-7.37(m,2H),7.15-7.09(m,1H),3.80(s,4H),3.12-3.02(m,3H),2.82-2.75(m,1H),2.11-2.03(m,2H),1.75-1.64(m,2H),1.41-1.13(m,10H),0.90(t,J=6.8Hz,3H)ppm.ESI-MS(m/z):435[M+H]+.
实施例12
制备2-乙酰氨基-2-(2-(2,5-二溴-4-辛基萘-1-基)乙基)丙二酸二乙酯
将2-乙酰氨基-2-(2-(4-辛基萘-1-基)乙基)丙二酸二乙酯(500mg,1.03mmol)溶解于10mL四氯甲烷中，加入铁粉40mg，冰水浴滴加溴(826mg,5.17mmol），室温反应8h，柱层析分离，得到产物203mg，产率30%。
ESI-MS(m/z):640[M+H]+.
实施例13
制备2-氨基-2-(2-(2,5-二溴-4-辛基萘-1-基)乙基)丙烷-1,3-二醇(DC8-8)
除了将2-乙酰氨基-2-(2-(2,5-二溴-4-辛基萘-1-基)乙基)丙二酸二乙酯替换2-乙酰氨基-2-(2-(4-辛基萘-1-基)乙基)丙二酸二乙酯之外，以与实施例4相同的方式制备化合物DC8-8。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.17-8.12(m,1H),7.95-7.72(m,1H),7.52-7.32(m,2H),3.80(s,4H),3.14-3.02(m,3H),2.83-2.75(m,1H),2.11-2.03(m,2H),1.75-1.63(m,2H),1.41-1.13(m,10H),0.90(t,J=6.8Hz,3H)ppm.ESI-MS(m/z):515[M+H]+.
实施例14
制备2-氨基-2-(2-(4-(庚氧基)萘-1-基)乙基)丙烷-1,3-二醇(DC9-8)
除了将1-庚氧基萘替换1-辛基萘之外，以与实施例2,3,4相同的方式制备化合物DC9-8。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.26(d,J=8.5Hz,1H),8.09(d,J=8.2Hz,1H),7.60-7.51(m,1H),7.51-7.42(m,1H),7.33(d,J=7.9Hz,1H),6.85(d,J=7.8Hz,1H),4.01(t,J=6.8Hz,2H),3.84(s,4H),3.12-3.03(m,2H),2.11-2.03(m,2H),1.89-1.71(m,2H),1.41-1.12(m,8H),0.90(t,J=6.8Hz,3H)ppm.ESI-MS(m/z):360[M+H]+.
实施例15
制备2-氨基-2-(2-(4-(己氧基)萘-1-基)乙基)丙烷-1,3-二醇(DC10-8)
除了将1-己氧基萘替换1-庚氧基萘之外，以与实施例14相同的方式制备化合物DC10-8。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.24(d,J=8.5Hz,1H),8.09(d,J=8.2Hz,1H),7.60-7.51(m,1H),7.51-7.42(m,1H),7.32(d,J=7.9Hz,1H),6.85(d,J=7.8Hz,1H),4.03(t,J=6.8Hz,2H),3.82(s,4H),3.15-3.03(m,2H),2.12-2.03(m,2H),1.75-1.63(m,2H),1.41-1.17(m,6H),0.89(t,J=6.8Hz,3H)ppm.ESI-MS(m/z):346[M+H]+.
实施例16
制备2-氨基-2-(2-(4-(戊氧基)萘-1-基)乙基)丙烷-1,3-二醇(DC11-8)
除了用1-戊氧基萘替换1-庚氧基萘之外，以与实施例14相同的方式制备化合物DC11-8。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.24(d,J=8.6Hz,1H),8.08(d,J=8.0Hz,1H),7.60-7.51(m,1H),7.51-7.42(m,1H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),6.85(d,J=7.8Hz,1H),4.02(t,J=6.8Hz,2H),3.85(s,4H),3.15-3.02(m,2H),2.13-2.01(m,2H),1.77-1.65(m,2H),1.45-1.18(m,4H),0.90(t,J=6.8Hz,3H)ppm.ESI-MS(m/z):332[M+H]+.
实施例17
制备2-氨基-2-(2-(4-(丁氧基)萘-1-基)乙基)丙烷-1,3-二醇(DC12-9)
除了用1-丁氧基萘替换1-庚氧基萘之外，以与实施例16相同的方式制备化合物DC12-9。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.26(d,J=8.5Hz,1H),8.09(d,J=8.2Hz,1H),7.60-7.51(m,1H),7.51-7.42(m,1H),7.33(d,J=7.9Hz,1H),6.85(d,J=7.8Hz,1H),4.00(t,J=6.8Hz,2H),3.82(s,4H),3.14-3.02(m,2H),2.10-2.02(m,2H),1.82-1.72(m,2H),1.43-1.35(m,2H),0.92(t,J=6.8Hz,3H)ppm.ESI-MS(m/z):318[M+H]+.
实施例18
制备2-氨基-2-(2-(4-(丙氧基)萘-1-基)乙基)丙烷-1,3-二醇(DC13-9)
除了用1-丙氧基萘替换1-庚氧基萘之外，以与实施例14相同的方式制备化合物DC13-9。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.26(d,J=8.4Hz,1H),8.09(d,J=8.4Hz,1H),7.60-7.51(m,1H),7.51-7.41(m,1H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),6.85(d,J=7.6Hz,1H),4.01(t,J=6.8Hz,2H),3.82(s,4H),3.13-3.01(m,2H),2.11-2.04(m,2H),1.75-1.63(m,2H),0.93(t,J=7.2Hz,3H)ppm.ESI-MS(m/z):304[M+H]+.
实施例19
制备2-氨基-2-(2-(4-(乙氧基)萘-1-基)乙基)丙烷-1,3-二醇(DC14-9)
除了用1-乙氧基萘替换1-庚氧基萘之外，以与实施例14相同的方式制备化合物DC14-9。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.24(d,J=8.5Hz,1H),8.09(d,J=8.2Hz,1H),7.60-7.51(m,1H),7.51-7.42(m,1H),7.33(d,J=7.9Hz,1H),6.85(d,J=7.8Hz,1H),4.68(q,J=7.2Hz,2H),3.82(s,4H),3.13-3.03(m,2H),2.11-2.03(m,2H),1.57(t,J=7.2Hz,3H)ppm.ESI-MS(m/z):290[M+H]+.
实施例20
制备2-氨基-2-(2-(4-(甲氧基)萘-1-基)乙基)丙烷-1,3-二醇(DC15-9)
除了用1-甲氧基萘替换1-庚氧基萘之外，以与实施例14相同的方式制备化合物DC15-9。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.26(d,J=8.5Hz,1H),8.09(d,J=8.2Hz,1H),7.60-7.51(m,1H),7.51-7.42(m,1H),7.33(d,J=7.9Hz,1H),6.85(d,J=7.8Hz,1H),4.00(s,3H),3.82(s,4H),3.15-3.03(m,2H),2.12-2.02(m,2H)ppm.ESI-MS(m/z):276[M+H]+.
实施例21
制备2-氨基-2-(2-(4-(辛氧基)萘-1-基)乙基)丙烷-1,3-二醇(DC16-9)
除了用1-辛氧基萘替换1-庚氧基萘之外，以与实施例14相同的方式制备化合物DC16-9。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.26(d,J=8.5Hz,1H),8.09(d,J=8.2Hz,1H),7.60-7.51(m,1H),7.51-7.42(m,1H),7.33(d,J=7.9Hz,1H),6.85(d,J=7.8Hz,1H),4.01(t,J=6.8Hz,2H),3.84(s,4H),3.12-3.03(m,2H),2.11-2.03(m,2H),1.89-1.71(m,2H),1.41-1.12(m,8H),0.90(t,J=6.8Hz,3H)ppm.ESI-MS(m/z):360[M+H]+.
实施例22
制备2-氨基-2-(2-(4-(苄氧基)萘-1-基)乙基)丙烷-1,3-二醇(DC17-9)
除了用1-苄氧基萘替换1-庚氧基萘之外，以与实施例14相同的方式制备化合物DC17-9。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.24(d,J=8.5Hz,1H),8.09(d,J=8.2Hz,1H),7.60-7.52(m,1H),7.51-7.33(m,6H),6.84(d,J=7.8Hz,1H),5.20(s,2H),3.82(s,4H),3.15-3.01(m,2H),2.12-2.02(m,2H)ppm.ESI-MS(m/z):352[M+H]+.
实施例22
制备2-氨基-2-(2-(4-(4,4,4-三氟丁氧基)萘-1-基)乙基)丙烷-1,3-二醇(DC18-9)
除了用4,4,4-三氟丁氧基萘替换1-庚氧基萘之外，以与实施例14相同的方式制备化合物DC18-9。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.26(d,J=8.5Hz,1H),8.09(d,J=8.2Hz,1H),7.60-7.52(m,1H),7.51-7.43(m,1H),7.33(d,J=7.9Hz,1H),6.85(d,J=7.8Hz,1H),4.00(t,J=6.8Hz,2H),3.82(s,4H),3.14-3.02(m,2H),2.10-2.02(m,2H),1.82-1.72(m,4H)ppm.ESI-MS(m/z):372[M+H]+.
实施例23
制备2-氨基-2-(2-(4-己基萘-1-基)乙基)丙烷-1,3-二醇(DC19-9)
除了用1-正己酰基萘替换1-正辛酰基萘之外，以与实施例14相同的方式制备化合物DC19-9。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.17-8.06(m,1H),7.74-7.33(m,3H),7.31-7.22(m,2H),3.80(s,4H),3.15-3.03(m,3H),2.82-2.73(m,1H),2.11-2.03(m,2H),1.75-1.66(m,2H),1.38-1.18(m,6H),0.91(t,J=6.8Hz,3H)ppm.ESI-MS(m/z):330[M+H]+.
实施例24
制备2-乙酰氨基-2-(2-(4-甲氧基萘-1-基)乙基)丙二酸二乙酯
除了用1-甲基萘替换1-辛萘之外，以与实施例2和实施例3相同的方式制备化合物2-乙酰氨基-2-(2-(4-甲氧基萘-1-基)乙基)丙二酸二乙酯。
ESI-MS(m/z):402[M+H]+
实施例25
步骤1:制备N-[1-羟基-2-羟甲基-4-(4-甲氧基萘-1-基)丁烷-2-基]乙酰胺
除了用2-乙酰氨基-2-(2-(4-甲氧基萘-1-基)乙基)丙二酸二乙酯替换2-乙酰氨基-2-(2-(4-辛基萘-1-基)乙基)丙二酸二乙酯之外，以与实施例4的步骤1相同的方式制备化合物N-[1-羟基-2-羟甲基-4-(4-甲氧基萘-1-基)丁烷-2-基]乙酰胺。
步骤2:制备N-[1-乙酰氧基-2-乙酰氧甲基-4-(4-甲氧基萘-1-基)丁烷-2-基]乙酰胺
将N-[1-羟基-2-羟甲基-4-(4-甲氧基萘-1-基)丁烷-2-基]乙酰胺(3.17g,10.0mmol)溶解于30mL吡啶中，移至冰水浴中，滴加乙酸酐(15mL,15mmol)，滴加完毕后以至室温反应10小时，加入乙醇15mL，搅拌1h。减压蒸馏，用乙酸乙酯/1N盐酸萃取2次，有机相再用碳酸氢钠饱和溶液萃取一次，干燥蒸馏，得到白色固体3.93g，产率98%。
步骤3:制备N-[1-乙酰氧基-2-乙酰氧甲基-4-(4-羟基萘-1-基)丁烷-2-基]乙酰胺
将N-[1-乙酰氧基-2-乙酰氧甲基-4-(4-甲氧基萘-1-基)丁烷-2-基]乙酰胺(4g,10.0mmol)溶解于30mL二氯甲烷中，在氮气保护的条件下，移至-78℃低温反应仪中，滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(15mL,15mmol)，反应8小时，加入水淬灭。用二氯甲烷/水萃取3次，干燥，柱层析分离得到白色固体1.41g，产率36.5%。ESI-MS(m/z):388[M+H]+
实施例26
制备2-氨基-2-(2-(4-羟基-萘-1-基)乙基)丙烷-1,3-二醇(DC20-9)
用N-[1-乙酰氧基-2-乙酰氧甲基-4-(4-羟基萘-1-基)丁烷-2-基]乙酰胺替换N-[1-羟基-2-羟甲基-4-(4-辛基萘-1-基)丁烷-2-基]乙酰胺，以与实施例4的步骤2相同的方式制备化合物2-氨基-2-(2-(4-羟基-萘-1-基)乙基)丙烷-1,3-二醇(DC20-9)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.26(d,J=8.5Hz,1H),8.09(d,J=8.2Hz,1H),7.60-7.51(m,1H),7.51-7.42(m,1H),7.33(d,J=7.9Hz,1H),6.85(d,J=7.8Hz,1H),3.82(s,4H),3.15-3.03(m,2H),2.12-2.02(m,2H)ppm.ESI-MS(m/z):262[M+H]+.
实施例27
步骤1：制备N-[1-乙酰氧基-2-乙酰氧甲基-4-(4-庚氨基萘-1-基)丁烷-2-基]乙酰胺
将N-[1-乙酰氧基-2-乙酰氧甲基-4-(4-羟基萘-1-基)丁烷-2-基]乙酰胺(100mg,0.26mmol)溶解于10mL THF中，在氮气保护的条件下，加入DEAD(2eq.)、三苯基磷(2eq.)和正庚氨(1.2eq.)，反应8小时，加入水淬灭。用二氯甲烷/水萃取3次，干燥，柱层析分离得到白色固体110mg，产率87.8%。
步骤2：制备2-氨基-2-(2-(4-(庚氨基)萘-1-基)乙基)丙烷-1,3-二醇(DC21-9)
除了将N-[1-乙酰氧基-2-乙酰氧甲基-4-(4-庚氨基萘-1-基)丁烷-2-基]乙酰胺替换N-[1-羟基-2-羟甲基-4-(4-辛基萘-1-基)丁烷-2-基]乙酰胺之外，以与实施例4步骤2相同的方式制备化合物DC21-9。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.26(d,J=8.5Hz,1H),8.09(d,J=8.2Hz,1H),7.60-7.51(m,1H),7.51-7.42(m,1H),7.33(d,J=7.9Hz,1H),6.85(d,J=7.8Hz,1H),3.84(s,4H),3.52-3.43(m,2H),3.12-3.03(m,2H),2.11-2.03(m,2H),1.89-1.71(m,2H),1.41-1.12(m,8H),0.90(t,J=6.8Hz,3H)ppm.ESI-MS(m/z):359[M+H]+.
实施例28
步骤1：制备2-乙酰氨基-2-(2-(2-氰基-4-辛基萘-1-基)乙基)丙二酸二乙酯
将2-乙酰氨基-2-(2-(2-溴-4-辛基萘-1-基)乙基)丙二酸二乙酯(200mg,0.26mmol)溶解于10mL THF中，在氮气保护的条件下，加入Pd(dppf)2Cl2(0.2eq.)、亚铁氰化钾(2eq.)和DBU(1.2eq.)，90℃反应4小时，加入水淬灭。用二氯甲烷/水萃取3次，干燥，柱层析分离得到白色固体140mg，产率77.2%。
步骤2：制备2-氨基-4-(2-氰基-4-辛基萘-1-基)丁烷-1-醇(DC22-9)
除了将2-乙酰氨基-2-(2-(2-氰基-4-辛基萘-1-基)乙基)丙二酸二乙酯替换2-乙酰氨基-2-(2-(4-辛基萘-1-基)乙基)丙二酸二乙酯之外，以与实施例4相同的方式制备化合物DC22-9。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.26(d,J=8.5Hz,1H),8.09(d,J=8.2Hz,1H),7.60-7.41(m,2H),7.33(d,J=7.9Hz,1H),3.84(s,4H),3.12-3.03(m,2H),2.11-2.03(m,2H),1.89-1.71(m,2H),1.41-1.12(m,10H),0.91(t,J=6.8Hz,3H)ppm.ESI-MS(m/z):383[M+H]+.
实施例29
步骤1：制备2-乙酰氨基-2-(2-(2-(丙烯-2-基)-4-辛基萘-1-基)乙基)丙二酸二乙酯
将2-乙酰氨基-2-(2-(2-溴-4-辛基萘-1-基)乙基)丙二酸二乙酯(200mg,0.26mmol)溶解于2.5mL甲苯和1mL水中，在氮气保护的条件下，加入Pd(PPh3)4(0.2eq.)、2-丙烯硼酸(3eq.)和碳酸钠(3eq.)，微波90℃反应2小时。用二氯甲烷/水萃取3次，干燥，柱层析分离得到白色固体152mg，产率81.6%。
步骤2：制备2-氨基-4-(2-(丙烯-2-基)-4-辛基萘-1-基)丁烷-1-醇(DC23-9)
除了将2-乙酰氨基-2-(2-(2-(丙烯-2-基)-4-辛基萘-1-基)乙基)丙二酸二乙酯替换2-乙酰氨基-2-(2-(4-辛基萘-1-基)乙基)丙二酸二乙酯之外，以与实施例4相同的方式制备化合物DC22-9。ESI-MS(m/z):398[M+H]+.
实施例30
制备N-[1-乙酰氧基-2-乙酰氧甲基-4-(4-三氟甲磺酰氧基萘-1-基)丁烷-2-基]乙酰胺
将N-[1-乙酰氧基-2-乙酰氧甲基-4-(4-羟基萘-1-基)丁烷-2-基]乙酰胺(100mg,0.26mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，降温至-10oC，加入三乙胺(1.1eq.)和TfOTf(1.1eq.)，反应2小时，加入水淬灭。用二氯甲烷/水萃取3次，干燥，柱层析分离得到油状液体112mg，产率83.5%。EI-MS(m/z):519[M]+。
实施例31
步骤1：制备N-[1-乙酰氧基-2-乙酰氧甲基-4-(4-己烯基萘-1-基)丁烷-2-基]乙酰胺
将N-[1-乙酰氧基-2-乙酰氧甲基-4-(4-三氟甲磺酰氧基萘-1-基)丁烷-2-基]乙酰胺(200mg,0.38mmol)溶解于2.5mL甲苯和1mL水中，在氮气保护的条件下，加入Pd(PPh3)4(0.2eq.)、己烯硼酸(3eq.)和碳酸钠(3eq.)，微波90℃反应2小时。用二氯甲烷/水萃取3次，干燥，柱层析分离得到固体125mg，产率71.6%。
步骤2：制备2-氨基-2-(2-(4-(己烯基)萘-1-基)乙基)丙烷-1,3-二醇(DC24-9)
除了将N-[1-乙酰氧基-2-乙酰氧甲基-4-(4-己烯基萘-1-基)丁烷-2-基]乙酰胺替换N-[1-乙酰氧基-2-乙酰氧甲基-4-(4-羟基萘-1-基)丁烷-2-基]乙酰胺之外，以与实施例26相同的方式制备化合物DC24-9。ESI-MS(m/z):328[M+H]+.
实施例32
制备2-氨基-2-(2-(4-(3-庚基苯基)萘-1-基)乙基)丙烷-1,3-二醇(DC25-9)
除了将3-庚基苯硼酸替换己烯硼酸之外，以与实施例31相同的方式制备化合物DC25-9。ESI-MS(m/z):392[M+H]+.
实施例33
制备2-氨基-2-(2-(4-(5-氯戊烯-1-基)萘-1-基)乙基)丙烷-1,3-二醇(DC26-9)
除了将5-氯戊烯硼酸替换己烯硼酸之外，以与实施例31相同的方式制备化合物DC26-9。ESI-MS(m/z):348[M+H]+.
实施例34
制备2-氨基-2-(2-(4-(2-环己基乙烯基)萘-1-基)乙基)丙烷-1,3-二醇(DC27-9)
除了将2-环己基乙烯硼酸替换己烯硼酸之外，以与实施例31相同的方式制备化合物DC27-9。ESI-MS(m/z):354[M+H]+.
实施例35
制备2-氨基-2-(2-(4-(2-环戊基乙烯基)萘-1-基)乙基)丙烷-1,3-二醇(DC28-9)
除了将2-环戊基乙烯硼酸替换己烯硼酸之外，以与实施例31相同的方式制备化合物DC28-9。ESI-MS(m/z):340[M+H]+.
实施例36
制备2-氨基-2-(2-(4-(2-叔丁基乙烯基)萘-1-基)乙基)丙烷-1,3-二醇(DC29-9)
除了将2-叔丁基乙烯硼酸替换己烯硼酸之外，以与实施例31相同的方式制备化合物DC29-9。ESI-MS(m/z):328[M+H]+.
实施例37
制备2-氨基-2-(2-(4-(3-苯基-1-丙烯基)萘-1-基)乙基)丙烷-1,3-二醇(DC30-9)
除了将3-苯基-1-丙烯硼酸替换己烯硼酸之外，以与实施例31相同的方式制备化合物DC30-9。ESI-MS(m/z):362[M+H]+.
实施例38
制备2-氨基-2-(2-(4-(2,4-二氟苯乙烯基)萘-1-基)乙基)丙烷-1,3-二醇(DC31-9)
除了将2,4-二氟苯乙烯硼酸替换己烯硼酸之外，以与实施例31相同的方式制备化合物DC31-9。ESI-MS(m/z):384[M+H]+.
实施例39
制备2-氨基-2-(2-(4-(4-氯苯乙烯基)萘-1-基)乙基)丙烷-1,3-二醇(DC32-9)
除了将4-氯苯乙烯硼酸替换己烯硼酸之外，以与实施例31相同的方式制备化合物DC32-9。ESI-MS(m/z):382[M+H]+.
实施例40
步骤1：制备N-(4-(4-辛基萘-1-基)-1-羟基丁烷-2-基)苄氧基甲酰胺
将2-氨基-4-(4-辛基萘-1-基)丁烷-1-醇(328mg,1.0mmol)溶解于15mL二氯甲烷中，移至-20℃冰浴中，在氮气保护的条件下，加入三乙胺(1.1eq.)和氯甲酸苄酯(1.1eq.)，反应2小时，加水终止反应。用二氯甲烷/水萃取3次，干燥，柱层析分离得到油状液体。
步骤2：制备(1-二苄基磷酸基-4-(4-辛基萘-1-基)丁烷-2-基)氨基甲酸苄酯
将N-(4-(4-辛基萘-1-基)-1-羟基丁烷-2-基)苄氧基甲酰胺(230mg,0.50mmol)和四氮唑(1.0eq.)溶解于15mL THF中，移至-20℃冰浴中，在氮气保护的条件下，滴加N,N-二乙基亚磷酸酰胺二苄酯(1.1eq.)，搅拌30min，加入mCPBA(1.1eq.)，反应5小时，加水终止反应。用二氯甲烷/水萃取3次，干燥，柱层析分离得到固体。
步骤3：磷酸二氢2-氨基-4-(4-辛基萘-1-基)丁酯(DC33-9)
将(1-二苄基磷酸基-4-(4-辛基萘-1-基)丁烷-2-基)氨基甲酸苄酯(100mg)溶解于甲醇中，加入20mg钯碳，通入氢气，搅拌4小时。减压过滤，滤饼用氯仿洗涤，合并滤液，浓缩至干，柱层析分离得到产物33-9。EI-MS(m/z):407[M+H]+
实施例41
制备磷酸二氢2-氨基-2-(羟甲基)-4-(4-辛基萘-1-基)丁酯(DC34-9)
除了将2-氨基-2-(2-(4-辛基萘-1-基)乙基)丙烷-1,3-二醇替换2-氨基-4-(4-辛基萘-1-基)丁烷-1-醇之外，以与实施例40相同的方式制备化合物DC34-9。EI-MS(m/z):437[M+H]+.
实施例42
制备2-氨基-2-(2-(5-(庚氧基)喹啉-8-基)乙基)丙烷-1,3-二醇(DC35-9)
除了将1-庚氧基喹啉替换1-庚氧基萘之外，以与实施例14相同的方式制备化合物DC35-9。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.46(d,J=8.4Hz,1H),8.21(d,J=8.0Hz,1H),7.60-7.51(m,1H),7.37(d,J=7.9Hz,1H),6.89(d,J=7.8Hz,1H),4.01(t,J=6.8Hz,2H),3.84(s,4H),3.12-3.03(m,2H),2.11-2.03(m,2H),1.89-1.71(m,2H),1.41-1.11(m,8H),0.91(t,J=6.8Hz,3H)ppm.ESI-MS(m/z):361[M+H]+.
实施例43
制备2-二苄基氨基-2-[2-(4-甲氧基萘-1-基)乙基]丙烷-1,3-二醇(DC37-9)
将2-氨基-2-(2-(4-(甲氧基)萘-1-基)乙基)丙烷-1,3-二醇(270mg,1.0mmol)溶解于5mLDMF中，加入碳酸钾(414mg,3.0mmol)，室温滴加溴化苄(486mg,3.0mmol)，反应12小时，加入水淬灭。用二氯甲烷/水萃取3次，干燥，柱层析分离得到白色固体384mg，产率86%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J=8.4Hz,2H),7.52(t,J=7.6Hz,1H),7.38(t,J=6.8Hz,2H),7.22-7.14(m,9H),6.93(d,J=7.9Hz,1H),6.19(br,2H),4.94(d,J=13.5Hz,2H),4.38-4.32(m,2H),4.23(d,J=12.8Hz,2H),4.12(d,J=13.2Hz,2H),3.96(s,3H),3.20-3.05(m,2H),2.36-2.31(m,2H).ESI-MS(m/z):456[M+H]+.
实施例44
制备2-二苄基氨基-2-[2-(4-羟基萘-1-基)乙基]丙烷-1,3-二醇(DC38-9)
除用2-二苄基氨基-2-[2-(4-甲氧基萘-1-基)乙基]丙烷-1,3-二醇替换N-[1-乙酰氧基-2-乙酰氧甲基-4-(4-甲氧基萘-1-基)丁烷-2-基]乙酰胺外，以与实施例25步骤3相同的方式制备化合物DC38-9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J=8.4Hz,2H),7.52(t,J=7.6Hz,1H),7.38(t,J=6.8Hz,2H),7.22-7.14(m,9H),6.93(d,J=8.0Hz,1H),6.19(br,2H),4.94(d,J=13.6Hz,2H),4.38-4.31(m,2H),4.24(d,J=12.8Hz,2H),4.12(d,J=13.2Hz,2H),3.22-3.05(m,2H),2.36-2.32(m,2H).ESI-MS(m/z):442[M+H]+.
实施例45
药理活性
将人多囊肾囊肿衬里上皮细胞株WT9-12培养在10%胎牛血清和链霉素/青霉素的DMEM/F12培养基中，胰酶消化传代。至细胞融合70%左右后胰酶消化，制成细胞悬液后细胞计数，然后接种于96孔板中，每孔6×103个细胞。无血清同步化24小时后分别给予阳性化合物组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA(suberoylanilide hydroxamic acid)、阳性化合物免疫抑制剂芬戈莫德FTY720、或实施例化合物处理，化合物浓度梯度为50μM、25μM、12.5μM、6.25μM、3.175μM、1.588μM、0.781μM、0μM。细胞经化合物处理24小时后，每孔给予100μl培养基加10μl MTT(5mg/ml水溶液)，37℃孵育3小时后吸出培养液，每孔加入100μl DMSO，室温震荡15min后，在492nm波长下测量吸光度(OD值)。
此外，细胞给予与给药孔相同含量的DMSO处理，作为阴性对照。经不含化合物的培养基处理的细胞则用作对照孔。
细胞存活率（%）计算方法为：
存活率（%）=（给药孔OD-空白孔OD）/（对照孔OD-空白孔OD）×100
抑制率（%）=1-存活率（%）
结果如表1、表2和图1所示。
表1抑制WT9-12细胞增殖结果
如表1、图1所示，本发明化合物表现出对WT9-12细胞具有抑制作用，其中有15个化合物在25μM的浓度时，对WT9-12细胞抑制活性超过了50%，明显优于阳性对照药物SAHA；化合物DC1-7、DC3-8、DC4-8、DC7-8、DC8-8、DC9-8和DC10-8在12.5 μM的浓度时，对WT9-12细胞抑制活性超过了50%，优于SAHA，与阳性对照FTY720相当。
表2实施例化合物抑制WT9-12细胞增殖的IC50值
| 化合物 | DC1-7 | DC7-8 | DC8-8 | DC9-8 | DC10-8 |
| IC<sub>50</sub>(μM) | 5.5 | 8.5 | 3.3 | 10.3 | 13.1 |
进一步选择其中部分化合物DC1-7、DC7-8、DC8-8、DC9-8和DC10-8，测定了其IC50值，结果如表2所示，其IC50分别达到了5.5μM、8.5μM、3.3μM、10.3μM和13.1μM。其中，化合物DC1-7和DC8-8的活性优于阳性药FTY720(IC50=7.6μM)和SAHA(IC50=9.6μM)。
实施例45
对常染色体显性多囊肾病模型的Han:SPRD大鼠的治疗作用
SPF级动物房，常规方法饲养Han:SPRD大鼠。取5周龄的雄性杂合子大鼠（Cy+/-），分组，每组7只，分别给予安慰剂、DC1-7、DC8-8、DC9-8，剂量为1mg/Kg/d、3mg/Kg/d或10mg/Kg/d；取雄性野生型Han:SPRD大鼠，分组，每组7只，分别给予安慰剂和DC1-7、DC8-8、DC9-8，剂量为10mg/Kg/d。灌胃给药，共12周。大鼠入组前乙醚麻醉后，尾静脉抽血，检测血清肌酐、尿素氮。12周处死后，心脏取血检测肾功能指标，肾脏组织行病理检查。结果显示：与对照组相比，DC1-7、DC8-8、DC9-8治疗后多囊肾大鼠的肾脏体积明显减少（P<0.05），肾脏囊肿体积明显缩小。并且经DC1-7、DC8-8、DC9-8治疗12周的多囊肾大鼠血清肌酐、尿素氮水平显著低于对照组（P<0.05），肾功能明显改善，说明本发明化合物对多囊肾病大鼠具有良好的治疗作用。
本发明首次研发出一类结构新颖的氨基醇类小分子化合物，有助于进一步研究HDAC在ADPKD中的作用机制，为多囊肾病的治疗提供新的研究思路。所合成的结构新颖的氨基醇类小分子化合物具有较好的WT9-12细胞抑制活性，例如化合物DC1-7和DC8-8的IC50达到5.5和3.3μM，且对多囊肾病大鼠具有良好的治疗作用，在多囊肾病的治疗中具有较大的开发潜质。此类化合物在人多囊肾囊肿衬里上皮细胞WT9-12上所表现出良好的抑制活性，对多囊肾病大鼠具有的良好治疗作用，为开发高效的用于多囊肾病治疗的小分子药物奠定了基础。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (13)
1.一种通式Ⅰ表示的化合物或其药学上可用的盐的用途，其特征在于，用于制备：(i)治疗和/或预防多囊肾相关疾病的药物；(ii)体外非治疗性的诱导囊肿细胞凋亡的药物；或(iii)体外非治疗性的抑制囊肿细胞增殖的药物，
其中，
R1为氢；
R2为氢、羟基取代的C1-C4烷基；
R3、R4分别独立为氢、C1-C10烷基、苄基；
R5、R6分别独立为氢、氨基、或羟基；
R7、R8分别独立为氢或卤素；
R9为C1-C15烷基、苯基取代或未取代的C1-C10烷氧基或羟基；
A环与苯环形成卤素取代或未取代的萘环。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，R2为氢、羟甲基、或羟乙基；
R3、R4分别独立为氢、或苄基；
R9为C1-C12烷基、苯基取代或未取代的C1-C10烷氧基、或羟基。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，R2为氢或羟甲基；
R9为羟基、苯基取代或未取代的C1-C10烷氧基。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，R3、R4分别独立为氢、或苄基；
R9为羟基、C1-C10烷基、苯基取代或未取代的C1-C10烷氧基。
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述化合物具有以下特征：
(1)R1为氢；
(2)R2为-CH2OH或H；
(3)R3、R4分别独立为氢、或苄基；
(4)R5、R6分别独立为氢、氨基、或羟基；
(5)R7、R8分别独立为氢、或卤素；
(6)R9为C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、苯基取代的C2-C10烷氧基或羟基。
6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述化合物选自下组：
7.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述多囊肾相关疾病为常染色体显性多囊肾病、肝囊肿、胰腺囊肿、颅内动脉瘤、或心脏瓣膜异常。
8.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的囊肿细胞为囊肿内衬上皮细胞。
9.一种化合物，选自下组：
10.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求9所述的化合物或其药学上可用的盐；和
药学上可接受的载体。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含稀释剂或赋形剂。
12.如权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含气味剂或香味剂。
13.如权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含1～99wt％的所述的化合物，或其药学上可用的盐。
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