CN101821243A - 一类嘧啶取代苯丙酸衍生物及其作为ppar激动剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了结构式I的化合物、其对映异构体、外消旋体，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，式I中各取代基的定义见说明书。本发明还提供了这类化合物的制备方法。该类化合物可作为PPARγ的激动剂，可通过激活PPAR-PXR异二聚体，与靶基因启动子区域内的特定DNA应答元件相互作用，从而有效地治疗和预防多囊肾病和癌症。

Description

一类嘧啶取代苯丙酸衍生物及其作为PPAR激动剂的用途
背景技术
过氧化物酶体增殖活化受体(peroxisome proliferator-activedreceptors，PPAR)属核激素受体超家族成员。它们根据基因的不同可以分为三个亚型，通常称为PPAR-α，PPAR-γ和PPAR-δ。在这些亚型中，PPAR-γ被最深入的研究。通过与核受体视黄醛衍生物X受体(retinoid X receptors，RXR)形成异二聚体，PPAR-RXP异二聚体与称为过氧化物酶体增殖应答元件(PPRE)的DNA特异性序列结合，从而发挥基因转录调控的作用，所述基因的产物可涉及脂质稳态，细胞生长与分化。近年来的研究表明PPAR-γ除了与许多人类疾病如肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病、高血压、动脉粥样硬化及炎症密切相关外，还可能成为多囊肾病与癌症治疗的新靶点。
人多囊肾病(PDK)根据遗传方式分为常染色体隐性遗传性多囊肾病(autosomal recessive polycystic kidney disease，ARPKD)和常染色体显性遗传性多囊肾病(autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD)。其中ADPKD是人类最常见、危害最大的单基因遗传病之一，居遗传性肾病的第一位。该疾病的特征表现为双侧肾脏皮质与髓质有多个大小不等的液性囊肿，同时可累及多个肾外器官，如肝脏、精囊、胰腺和蛛网膜，形成诸如颅内动脉瘤和延长扩张、主动脉根扩张、胸动脉、二尖瓣脱垂及腹壁疝等肾外疾病。ADPKD在世界范围内的所有人种中的发病率为1/500～1/1000。我国目前约有150多万人患此病，其中50％患者在60岁时会进展至终末期肾衰。
随着ADPKD致病基因的相继克隆及基因诊断技术、影像学检查手段的快速发展，产前诊断/症前诊断技术逐步应用于临床，越来越多患者在无任何临床症状及影像学时就可被更早的确诊为ADPKD。但是目前对于预防囊肿的形成或增大尚无任何有效的治疗措施。探求治疗性的干预措施用以延缓PKD的发展是一项紧迫任务，因而国内外学者一直致力于寻找治疗和预防ADPKD的新药物靶点。
Muto等研究表明应用PPAR-γ激动剂吡格列酮可延长基因敲除ADPKD小鼠(Pkd1-/-)的生存期(通常在胎儿期死亡)。
我们在体外首次证明了：PPAR-γ激动剂15-d-PGJ2及罗格列酮、吡咯列酮剂量和时间依赖性地抑制ADPKD囊肿衬里上皮细胞增殖并促进其凋亡，而对于人肾上皮细胞(HKC)作用较弱；将罗格列酮给予明确记载的ADPKD动物模型Han:SPRD大鼠后，通过血清学和形态计量学分析发现给药组大鼠与对照大鼠相比，尿蛋白、肾脏重量/体重、血清尿素氮(BUN)、囊肿指数、纤维化指数、炎细胞浸润程度均有改善。且这种治疗作用似乎并不依赖于其对血糖和血脂的代谢调节作用，而是通过抑制异常增殖、凋亡、间质炎症和纤维化。长期治疗显示罗格列酮可延长Han:SPRD大鼠的生存期(专利申请号为200610023398.6)。由于噻唑烷二酮类在ADPKD动物模型治疗和2型糖尿病患者临床治疗中的安全性和有效性，PPAR-γ激动剂可望有效用于治疗ADPDK。
噻唑烷二酮类药物是目前临床上广泛用于治疗2型糖尿病的PPAR-γ激动剂。包括罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮等。曲格列酮上市后不久即因为发现严重的肝毒性而先后在欧洲和美国停用。罗格列酮、吡格列酮尽管活性且肝毒性小于曲格列酮，但长期应用仍然存在肝脏毒性、水钠潴留、体重增加及增加充血性心衰发生可能性等不良反应。在体内，亦观察到罗格列酮治疗组Han:SPRD大鼠死亡时心脏、肝脏重量及体积增加，表明长期较大剂量使用噻唑烷二酮类药物(TZD)可通过水钠潴留作用和加重心脏负荷导致慢性充血性心衰及肝淤血。由于ADPKD患者中后期多半合并高血压及心肌肥厚，此类药物诸如加重充血性心衰的副作用对其治疗ADPKD的临床可行性提出了挑战。由于ADPKD患者常常需要长期甚至终身服药，因此药物的安全性在这类人群中显得尤为重要和迫切。
近年，研究人员也发现PPAR-γ在多种肿瘤中有表达，这些肿瘤包括结肠癌，乳腺癌，肺癌和前列腺癌，同时PPAR-γ配体通常可以抑制这些肿瘤细胞的增殖。特别的，体外实验表明PPAR-γ配体可以抑制人的乳腺癌，前列腺癌，结肠癌和垂体癌细胞的增殖。因此，PPAR-γ被认为具有对实体癌和白血病的潜在抗癌作用，其通过对抑制细胞增殖，诱导凋亡和终末分化或通过抑制血管生成的方式起作用。因此，PPAR-γ配体可能作为一个有前景的针对某些人类恶性疾病的新治疗方法。另一方面，事实已证明了PPAR-γ激动剂作为长期治疗二型糖尿病的药物在世界范围内被广泛使用。所以，在对于抗人类肿瘤治疗中，PPAR-γ激动剂的相对毒副作用小和较好的耐受性的特点，是很值得重视的。
综上所述，本领域迫切需要开发有效的且毒副作用较小的新PPAR-γ激动剂，用于ADPKD和癌症的治疗。
发明概述
在本发明的第一方面中，提供了一种具有如下式(I)结构的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：
Figure GPA00001094870400031
结构式I
其中：
X是CH2，CH(OH)，C(O)，O，NH，S或SO2；
Y为取代或未取代的苯基(任选被选自下组的一个或多个基团所取代：C1-C6的直链或支链的烃基、卤素、C1-C6卤代烷基、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、或三氟甲氧基)；
n是0，1，2，3或4；
R1为氢或C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、巯基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯氧基、取代或未取代的C3-C6杂环烷基，[任选被选自下组的一个或多个基团所取代：C1-C8烃基、卤素、C3-C6的环烷烃、C3-C6的环烷烃(C1-C6)烷基、C1-C6卤代烷基、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、取代或未取代的选自下组的基团：含一个至两个氧或者氮的C6-C12杂芳基、含一个至两个氧或者氮的(C3-C6)杂环烷基、含一个至两个氧或者氮的(C6-C12)杂环烷基(C1-C6)烷基、苯基、(C5-C12)芳基(C1-C6)烷基(包括：苄基、苯乙基、萘-1-基甲基)、苯氧基或苄氧羰基，(任选被选自下组的一个或多个基团所取代：卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、C1-C6卤代烷基、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、取代或未取代的苯基或苯氧基，其中所述的取代基为选自下组的一个或多个：卤素、C1-C6卤代烷基、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、或三氟甲氧基)]；
R2为氢、苯基、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基；取代或未取代的氨基，[(任选被选自下组的一个或多个基团所取代：C1-C6烃基、C3-C7的碳环基、苯基、苄基、芳烷基、对氨基苯磺酰胺基、吡啶基、C1-C4酰基)、取代或未取代的含一个至两个氧或者氮的C3-C6杂环烷基(任选被选自下组的一个或多个基团所取代：卤素、C1-C6卤代烷基、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基，苄基)，取代或未取代的苯氧基((任选被选自下组的一个或多个基团所取代：卤素、C1-C6卤代烷基、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基)；
R3为氢、C1-C8烷氧基、卤素、巯基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6的直链或支链的烃基、苯基、芳烷基、硫脲基，未取代的或取代的胺基(任选被选自下组的一个或多个基团所取代：C1-C6的直链或支链的烃基、C3-C6的杂环烃基、苯基、芳烷基、对氨基苯磺酰胺基、吡啶基、C1-C4酰基)；
R4为氢、C1-C6的直链或支链的烃基、C1-C8烷氧基、巯基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、取代或未取代苯氧基(任选被选自下组的一个或多个基团所取代：卤素、C1-C6卤代烷基、氨基、巯基、羟基、三氟甲基和三氟甲氧基)；
R5为氢、C1-C6的直链或支链的烷烃基，取代或未取代苯基[任选被选自下组的一个或多个基团所取代：卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6的直链或支链的烷烃基、C1-C8烷氧基、氨基、巯基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基，取代或未取代的苯基(任选被选自下组的一个或多个基团所取代：卤素、C1-C4卤代烷基、氨基、巯基、羟基、三氟甲基和三氟甲氧基)]；
R6为氢，C1-C6的直链或支链的烃基。
优选的，本发明所述的化合物及其各自的药物组合物具有式(II)所示的结构：
Figure GPA00001094870400051
结构式II
在结构式II中，R1、R2、R3、R4、R5和R6按照结构式I中所定义，R7各自独立地为氢、C1-C6的直链或支链的烃基、卤素、C1-C6卤代烷基、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基或三氟甲氧基；
进一步优选，本发明所述的化合物及其各自的药物组合物具有结构式III所示的结构：
Figure GPA00001094870400052
结构式III
在结构式III中，R2、R3、R4、R5、R6和R7按照结构式II中所定义，
R8各自独立地为氢、C1-C6的直链或支链的烃基、C3-C6的环烷烃、C1-C6卤代烷基、取代或未取代的选自下组的基团：含一个或两个氧或者氮的C6-C12杂芳基、含一个或两个氧或者氮的(C3-C6)杂环烷基、含一个或两个氧或者氮的(C6-C12)杂环烷基(C1-C6)烷基、苯基、(C5-C12)芳基(C1-C6)烷基(包括：苄基、苯乙基、萘-1-基甲基)、苯氧基、苄氧羰基[任选被选自下组的一个或多个基团所取代：卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、取代或未取代的苯基或苯氧基((任选被选自下组的一个或多个基团所取代：卤素、C1-C6卤代烷基、氨基、巯基、氰基、羟基、三氟甲基和三氟甲氧基)]；
R9为氢、C1-C8的直链或支链的烃基、卤素、C1-C4卤代烷基、氨基、巯基、氰基、羟基、三氟甲基或三氟甲氧基。
进一步优选的，本发明所述的化合物及其各自的药物组合物具有结构式IV所示的结构：
Figure GPA00001094870400061
结构式IV
在结构式IV中，R2、R3、R4、R6、R7和R9按照结构式III中所定义，
R10、R11、R12为氢、卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6的直链或支链的烃基、C1-C8烷氧基、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、取代或未取代的苯基或苯氧基(任选被选自下组的一个或多个基团所取代：卤素、C1-C6卤代烷基、氨基、巯基、氰基、羟基、三氟甲基或三氟甲氧基)；
进一步的，R13、R14、R15为卤素、C1-C6卤代烷基、氨基、巯基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、取代或未取代的苯基(任选被选自下组的一个或多个基团所取代：卤素、C1-C6卤代烷基、氨基、巯基、羟基、三氟甲基或三氟甲氧基)；
进一步的优选，本发明所述的化合物及其各自的药物组合物具有结构式V所示的结构：
Figure GPA00001094870400062
结构式V
R3、R4、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15按照结构式IV中所定义，
R16任选且独立地一取代或二取代的C1-C6的直链或支链的烃基、C3-C7的环烃基、苯基、芳烷基、对氨基苯磺酰胺基、吡啶基、C1-C4酰基、取代或未取代的C3-C6杂环烷基(任选被选自下组的一个或多个基团所取代：卤素、C1-C6卤代烷基、氨基、巯基、氰基、羟基、三氟甲基或三氟甲氧基)。
在本发明的第二个方面中，提供了(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐(如果未特别说明，各个基团如式(I)中所定义)的制备方法，所述方法包括步骤：
在碳酸铯存在下，使(Ia)化合物与(Ib)化合物在极性溶剂中于约60-100℃反应，从而形成(I)化合物
Figure GPA00001094870400071
其中，R1～R6的定义如结构式I所述。
在本发明的一个实施方式中，所述在反应条件下不发生变化的常用有机溶剂选自：1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、水、或其混合溶剂如四氢呋喃，水和甲醇的混合溶剂。
在本发明的另一个优选例中，反应温度为60～100℃，更优选70～90℃，反应时间为15分钟～2天，优选30分钟～1天。
具有结构式(II)结构的化合物的制备方法可包括步骤：
在碳酸铯存在下，将(Ia)化合物与(IIa)化合物在极性溶剂中于约60-100℃反应，从而形成式(II)化合物：
Figure GPA00001094870400072
其中R1-R3、R4-R7的定义如结构式II中所述。
当R4是氢，结构式(II)所述化合物的制备方法包括如下步骤：
a)合成α取代苯丙酸酯：
Figure GPA00001094870400073
b)制备未取代或取代的嘧啶：
从缩合反应制得所需取代嘧啶
Figure GPA00001094870400081
或者，当R2为取代的氨基、R3为H，R16如结构式IV所定义时；
Figure GPA00001094870400082
c)制备4-(嘧啶基-氧基)苯丙酸酯：
Figure GPA00001094870400083
其中，除R4以外各反应式中的所有取代基如上结构式中所定义；
当R4为甲基时，结构式(II)所述化合物的制备方法如下：
a)制备α，α取代苯丙酸酯：
Figure GPA00001094870400084
b)制备未取代或取代的嘧啶：
从缩合反应制得所需嘧啶
或者，当R2为取代的氨基、R3为H，R16如结构式IV所定义时；
Figure GPA00001094870400086
c)合成4-(嘧啶基-氧基)-苯丙酸酯：
其中各反应式中的所有取代基如上结构式中所定义。
在本发明的第三个方面中，该发明提供了还涉及一种药物组合物，它包括：至少一种的选自本发明所述的化合物、其对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的化合物；和药学上可接受的载体、赋形剂或缓释剂。
在本发明的另一个实施方式中，本发明的药物组合物可以为多种形式，如片剂、胶囊、粉末、糖浆、溶液、悬浮液或气雾剂。
在本发明的另一实施方式中，所述组合物最适宜配制为单位剂型。该剂量包含了结构式(I)所述的化合物、其对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、溶剂化物和/或水合物，通常每剂包含0.05mg-500mg，优选0.5mg-200mg，更优选0.1mg-100mg上述物质。
在本发明的另一实施方式中，本发明的药物组合物中所含结构式(I)所述的化合物、其对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、溶剂化物和/或水合物的活性组分的含量为0.001-99.9重量％，优选0.01-99重量％，更优选0.1-90％重量％。重量％是与组合物总重量相比的重量比。
在本发明的另一实施方式中，本发明的药物组合物可含有其它一种或多种选自下组的治疗或预防多囊肾与癌症的药物：ACE抑制剂、PPAR-γ激动剂，例如依那普利、贝那普利和罗格列酮。在本发明的另一实施方式中，该药物组合物包括：(a)作为活性成分的结构式(I)的化合物、其对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物；(b)药学上可接受的载体、赋形剂或缓释剂。
在本发明的另一实施方式中，本发明的药物组合物，包含活性成分，该活性成分中所含结构式(I)所述的化合物、其对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的量至少为0.001-99.9重量％，优选0.01-99重量％，更优选0.1-90％重量％。重量％是一与组合物总重量的重量比。
在本发明的另一实施方式中，本发明的药物组合物可含有其它一种或多种选自下组的治疗或预防多囊肾与癌症的药物：ACE抑制剂、PPAR-γ激动剂，例如依那普利、贝那普利、罗格列酮。
在本发明的第四个方面中，该发明提供了一种制备药物组合物的方法，该方法包括将本发明所定义的化合物、其对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、溶剂化物和/或水合物与药学上可接受的载体、赋形剂或缓释剂混合的步骤。本发明的化合物、其对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、溶剂化物和/或水合物占所述药物组合物总重量的至少0.001-99.9重量％，优选的占总重量0.01-99重量％，更优选的占总重量0.1-90％重量％。
确信本发明的化合物、其对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、溶剂化物和/或水合物对常染色体显性遗传性多囊肾病(autosomal dominantpolycystic kidney disease，ADPKD)和常染色体隐性遗传性多囊肾病(autosomal recessive polycystic kidney disease，ARPKD)，以及癌症都是有效的。
因此，在本发明的第五个方面中，本发明提供了一种本发明化合物在制备用于治疗多囊肾病和/或癌症的药物组合物中用途。
在一些实施方式中，所述多囊肾病选自：常染色体隐性遗传性多囊肾病和常染色体显性遗传性多囊肾病。在其它实施方式中，所述的癌症选自：结肠癌，乳腺癌，肺癌和前列腺癌，垂体癌症或白血病。
在本发明的第六个方面中，本发明提供了一种治疗患有多囊肾病和/或癌症的对象的方法，该方法包含给予需要所述治疗的对象有效量的本发明的药物组合物。
在一些实施方式中，所述多囊肾病选自：常染色体隐性遗传性多囊肾病和常染色体显性遗传性多囊肾病。在其它实施方式中，所述的癌症选自：结肠癌，乳腺癌，肺癌和前列腺癌，垂体癌症或白血病。
在发明的另一个方面中，本发明所提供了用于治疗多囊肾病和/或癌症的药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)至少一种选自本发明所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的化合物；和
(ii)药学上可接受的载体、赋形剂或缓释剂。
在一些实施方式中，所述多囊肾病选自：常染色体隐性遗传性多囊肾病和常染色体显性遗传性多囊肾病。在另一些实施方式中，所述的癌症选自：结肠癌，乳腺癌，肺癌和前列腺癌，垂体癌症或白血病。
附图说明
图1为用化合物2长期治疗多囊肾大鼠Han:SPRD的Kaplan-Meier生存曲线(卡普兰-迈耶生存曲线)。
具体实施方式
发明人发现在本专利中所定义的化合物或其药学上可接受的盐，是有效的PPAR-γ激动剂，并相应的可以具有治疗多囊肾病的价值。
活性成分
如本文所用，术语“活性成分”、“活性化合物”、“本发明的化合物”、“新型PPAR激动剂”可互换使用，这些技术术语所指均为本发明的具有结构式I的嘧啶基芳基苯丙酸类化合物、其对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物。
药物组合物
本发明还提供治疗或预防多囊肾病的药物组合物，其包含：(a)预防或治疗多囊肾病有效量的作为活性成分的式(I)所示的化合物；以及(b)药学上可接受的载体、赋形剂或缓释剂。
本发明中，术语“含有”表示本发明的上述一种或多种化合物可与一种或多种药学上可接受的载体组合。因此，术语“主要由...组成”和“由...组成”包含在术语“含有”中。
本发明中，“药学上可接受的”是指可用于制备药物组合物，且在生理学上基本上安全、无毒或没有其它不利影响的物质，其可用于动物以及人类的医药应用中。
本发明中，“药学上可接受的载体”是用于将活性物质或其药学上可接受的盐传送给动物或人的溶剂、悬浮剂或赋形剂。载体可以是液体或固体。
在本发明中，本发明的药物组合物通常含有至少0.001-99.9重量％，更佳地，0.01-99重量％，更优选0.1-90重量％的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。重量％是与组合物总重量的重量比。
在另一实施方式中，基本上纯的式(I)化合物与药学上可接受的载体、赋形剂或缓释剂占总重量的优选比例为65％以上，其余部分占0.5-40％，或更好为1-20％，或最好为1-10％。
如本文所用，本发明组合物最适于配制成单位剂型。其单位剂型每剂通常包含0.05mg-500mg，优选0.5mg-200mg，更优选0.1mg-100mg所述的式(I)化合物、其对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
此外，在所述的药物组合物中，还可含有其它一种或多种治疗或预防多囊肾病的药物：ACE抑制剂、PPAR-γ激动剂等，例如依那普利、贝那普利、罗格列酮等。
当将式(I)化合物与所述额外药物组合以治疗或预防多囊肾病时，该活性成分的用量通常可以是常规用量或更低。
给药方式和剂型
本发明的药物组合物可以是多种形式，如片剂、胶囊、粉末、糖浆、溶液、悬浮液和气雾剂等，其中式(I)化合物可以存在于适宜的固体或液体载体或稀释液中。本发明的药物组合物也可以储存在适宜的注射或滴注的消毒器具中。
本发明的式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物还可通过诸如口、鼻、皮肤、肺或胃肠道等靶向给药途径给药。优选的给药途径为口服，通常每日剂量为0.5mg-200mg/kg体重，一次或分次服用。不管用何种给药方法，最适剂量应根据治疗而定。。给予患者的活性成分的剂量可随所用的化合物、给药的模式和患者的状况而变化。
另一方面，活性成分可以每天约1-300mg/kg的剂量给予，较佳地每天以1-3次分开的剂量给予，或以缓释技术给药。对大部分哺乳动物而言，每天的单位剂量约为5-1000mg，较佳地约为10-500mg。适用于内服的剂量形式，药学上可接受的载体中包含1-200mg的活性成分。在治疗应用中，可将所需剂量方便地在适宜的间隔下给予若干次分开的剂量。
本发明的式(I)化合物或其药物组合物可还可在靶向递药系统中通过口服以及静脉内、肌内或皮下等途径给药。从易于制备和给药的立场看，优选的药物组合物是固态组合物，尤其是片剂和胶囊。优选口服给药。
固态载体包括：淀粉、乳糖、磷酸钙、纤维蛋白、蔗糖和白陶土，而液态载体包括：无菌水、聚乙二醇、表面活性剂和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)。也可使用佐剂，例如调味剂、色素、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、维生素C、BHT和BHA。
本发明的式(I)活性化合物或药物组合物也可在靶向的给药系统中通过胃肠内或腹腔内给药。也可在适当混合有表面活性剂(如羟丙基纤维素)的水中制备这些活性成分的溶液或悬浮液。还可在甘油、聚乙二醇或它们的混合物中制备分散液。在常规储存和使用条件下，这些制剂中含有防腐剂以防止微生物的生长。
以该方式制备的注射液可以随后通过静脉注射，腹腔，皮下或肌肉注射给药，而对人类来说，肌肉注射是最优选。适应于注射的药物形式包括：无菌水溶液或分散液和无菌粉(用于临时制备无菌注射溶液或分散液)。在所有情况中，这些形式必须是无菌的且必须是流体以易于注射器排出流体。在制造和储存条件下必须是稳定的，且必须能防止任何污染的影响。载体可以是溶剂或分散介质，其中含有如可食部分(eater)，优选在生理学上相容的缓冲液中，例如汉克斯(Hank′s)溶液、林格氏(Ringer′s)溶液或生理学的缓冲盐溶液、水、醇(如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、丙二醇或它们的适当混合物和植物油。
式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物还可与其它治疗或预防多囊肾病的药物联合给药。当两种或两种以上的药物联合给药时，一般具有优于两种药物分别单独给药的效果。
合成路线和制备通法
式(I)化合物的制备通法
在极性溶剂中，在碳酸铯存在下，于约60-100℃，使(Ia)化合物与(Ib)化合物反应，从而形成(I)化合物
Figure GPA00001094870400141
其中各取代基的定义如上文所述。
在一个实施方式中，所述溶剂是在反应条件下不发生变化的常规有机溶剂，其选自：1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、水、或其混合溶剂如四氢呋喃、甲醇和水等。
在本发明的另一个实施方式中，反应温度为60～100℃，优选70～90℃，反应时间为15分钟～2天，优选30分钟～1天。
式(II)化合物的制备通法
1.当R4是氢，制备所述化合物的方法包括步骤：
a)合成α取代的苯丙酸酯：
a1)在叔丁醇钾的叔丁醇溶液中得到相应的烯醇化合物，
a2)在钯碳(Pd/C)催化剂存在的条件下与氢气反应，得到相应的羟基苯
b)制备未取代或取代的嘧啶：
b1)在0℃的条件下，将2，4，6-三氯嘧啶溶于无水惰性溶剂(如丙酮或者THF中)，加入胺，得到2位取代氨基的嘧啶，
b2)在碳酸铯和DMF存在的条件下，得到相应的嘧啶，
Figure GPA00001094870400143
或者从缩合反应制得所需嘧啶，即：
b1′)加热二丙酸二乙酯和脒，在乙醇钠/乙醇存在的条件下环合，
b2′)用三氯氧磷加热处理，
b3′)在碳酸铯和DMF存在的条件下，得到所需的嘧啶，
c)合成嘧啶取代苯丙酸：
c1)在碳酸铯和DMF存在的条件下，得到嘧啶，
c2)在THF/CH3OH/H2O/KOH存在的条件下，水解得到酸，
Figure GPA00001094870400152
2.当R4，R5为取代或未取代的苯基时，制备所述化合物的方法包括步骤：
a)制备α，α取代的苯丙酸酯：
a1)在碳酸钾和丙酮存在的条件下生成酯，
a2)在LDA/THF存在下，在约-78℃的温度下，羟醛缩合得到相应的烯醇，
a3)用三乙基硅和三氟化硼的乙醚液脱去羟基，
a4)在钯碳(Pd/C)催化剂的条件下与氢气反应，得到羟基苯，
Figure GPA00001094870400161
b)制备取代或未取代的嘧啶：
b1)在0℃条件下，将2，4，6-三氯嘧啶溶于无水惰性溶剂(如丙酮或者THF)中，加入相应的胺，得到2位取代氨基的嘧啶，
b2)在碳酸铯和DMF存在的条件下，得到相应的嘧啶，
或者从缩合反应制得所需嘧啶，即：
b1′)加热二丙酸二乙酯和脒，在乙醇钠/乙醇存在下环合，
b2′)用三氯氧磷加热处理，
b3′)在碳酸铯和DMF存在的条件下，得到相应的嘧啶，
Figure GPA00001094870400163
c)制备4-(嘧啶基-氧基)-苯丙酸酯：
c1)在碳酸铯和DMF存在的条件下，得到嘧啶，
c2)在THF/CH3OH/H2O/KOH存在的条件下，水解得到酸，
Figure GPA00001094870400164
本发明的上述反应可以采用本领域的标准反应条件。例如，溶剂通常为惰性溶剂：1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、或其混合溶剂等。反应温度通常为室温至回流温度，而反应时间通常为0.5小时至1天，这可根据所用的原料、溶剂和反应温度而变化。
如本文所用，术语“室温”指环境温度，通常为25℃。
本发明所涉及的术语采用如下的定义方式。
如本文所用，术语“烯基”指具有2-6个碳原子的直链或支链的烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基或类似基团；
如本文所用，术语“环烷基”指环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。
如本文所用，术语“C1-6烷基”指具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基或类似基团。
术语“C1-8烷氧基”指具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基，己氧基，庚氧基，辛氧基或类似基团。
如本文所用，术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
如本文所用，术语“C1-6卤代烷基基团”指被相同或不同的1-6个卤原子取代的C1-6烷基，例如三氟甲基、五氟乙基或类似基团。
如本文所用，术语“C1-4酰基”指具有1-4个碳原子的直链或支链酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基或类似基团。
如本文所用，术语“芳基”指单环至三环的芳族烃基，例如苯基、萘基、或类似基团。
如本文所用，术语“芳烷基”指被芳基取代的C1-6烷基。
如本文所用，术语“含一个至两个氧或者氮的未取代或取代的芳香杂环”指呋喃环、吡啶环、嘧啶环、吡咯环、吡嗪环、哒嗪环或类似的基团。
如本文所用，术语“C3-C6杂环烷基”包括吡咯环、哌啶环、吗啉环、哌嗪环或类似的基团。
在本发明的结构式(I)的化合物可以是未取代的或被1-3个上述取代基所取代，所述取代基通常选自：卤素、C1-4烷基、氨基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基等。
本发明的主要优点在于：
(1)通过瞬时转染和转录分析，确定了本发明化合物是一种新型的PPAR-γ激动剂；
(3)通过体内外试验证实，与现有药物相比，本发明的化合物对于多囊肾病和癌症具有相同或增强的治疗效果以及减少的不良反应。因此，本发明的化合物对于多囊肾病和癌症的治疗具有极为重要的现实意义。
实施例
实施例化合物
实施例1
外消旋-3-{4-[2-氨基-6-(4-苄基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-2-乙氧基 -丙酸
上述的标题化合物采用如下方法合成。
步骤A
3-(4-苄氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯
Figure GPA00001094870400182
在20-30℃下，将P(OEt)3在氮气保护下滴加入到甲基叔丁基醚(55mL)和叔丁醇钾(4.65g，41.4mmol)的混合溶液中。将4-苄氧基苯甲醛(4.61g，21.7mmol)在5℃下分部加入到此混合液中，然后加入叔丁醇(6.70g)。使反应化合物达到15℃，在该温度下搅拌反应约30min，在该步骤后用TLC检测到反应结束。在5-10℃下加入水(30mL)，进行相分离。真空浓缩有机相，在搅拌的溶液中加入乙醇(30mL)。结晶后，将水(18mL)加入悬浮液中。过滤获得浅黄色标题化合物，用乙醇/水(1∶1 v/v)洗涤，真空干燥，产量为6.52g(产率为92％)。
1H NMR，400MHz(丙酮-d6)：δ1.12(t，J＝7Hz)，1.32(t，J＝7Hz)，1.33(t，J＝7Hz)，3.91(q，J＝7Hz)，4.00(q，J＝7Hz)，4.12(q，J＝7Hz)，4.24(q，J＝7Hz)，5.12(s)，5.17(s)，6.10(s)，6.93(s)，6.94(d，J＝9Hz)，7.05(d，J＝9Hz)，7.15(d，J＝9Hz)，7.32～7.42(m)，7.46～7.50(m)，7.81(d，J＝9Hz)。
步骤B
2-乙氧基-3-(4-羟基-苯基)丙酸乙酯
Figure GPA00001094870400191
将E/Z-3-(4-苄氧基苯基)-2-乙氧基丙烯酸乙酯(20.0g，61.3mmol)溶于甲基叔丁基醚(40mL)并加入钯碳(1.0g，Engelhard Tech代码号4531)(5％)，在常压、室温下剧烈搅拌下氢化2-3天。过滤去除催化剂，并用几毫升的甲基叔丁基醚洗涤。真空浓缩合并的滤液，得到14.5g油状的标题化合物(产率为99％)，该化合物在静置后结晶。
1H NMR，400MHz(丙酮-d6)：δ1.09(t，3H，J＝7Hz)，1.17(t，3H，J＝7Hz)，2.83～2.91(m，2H)，3.35(d，q，1H，J＝7和14Hz)，3.55(d，q，1H，J＝7和14Hz)，3.98(d，d，1H，J＝4，7Hz)，4.10(q，2H，J＝7Hz)，6.74(d，2H，J＝9Hz)，7.06(d，2H，J＝9Hz)，8.08(s，1H)。13C NMR(丙酮-d6)，100MHz：δ4.9，15.9，39.5，61.3，66.6，81.5，116.2，129.3，131.6，157.3，173.0。
步骤C
外消旋-3-{4-[2-氨基-6-(4-苄基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-2乙氧基-丙酸乙酯
Figure GPA00001094870400192
将苯酚(33.3mmol)、4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-6-氯-嘧啶-2-基胺(33.3mmol)和碳酸铯(Cs2CO3，36.6mmol)合并入无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(40mL)中，在90℃的干燥气氛中搅拌过夜。在真空中去除DMF，将残留物溶解在丙酮中，从丙酮中结晶得到外消旋-3-{4-[2-氨基-6-(4-苄基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}2-乙氧基-丙酸乙酯(13.2g，产率为70％)。
步骤D
外消旋-3-{4-[2-氨基-6-(4-苄基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸
Figure GPA00001094870400201
在过量氢氧化钾水溶液的存在下，用四氢呋喃(THF)/醇溶剂溶解外消旋-3-{4-[2-氨基-6-(4-苄基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯(12g)溶解，使得反应进行约20h。真空去除大部分溶剂后，使得该水溶液酸化至pH＝6，析出白色产物，经硅藻土过滤，收集外消旋-3-{4-[2-氨基-6-(4-苄基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸(95％)。
实施例2
外消旋-3-{4-[2-氨基-6-(4-苄基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-2-甲基-2- 苯氧基丙酸
Figure GPA00001094870400202
上述的标题化合物采用如下方法合成。
步骤A
2-苯氧基丙酸乙酯
使苯酚(24.28g，0.25mol)，碳酸钾(39.2g 0.28mol)和2-溴丙酸乙酯(46.7g，0.25mol)混合溶于丙酮(200mL)，室温搅拌过夜。真空除去丙酮，残留物用二氧化硅硅纯化得到金黄色油状物(50g，90％)，在乙酸乙酯∶石油醚＝10∶1中的Rf＝0.80。
1H NMR(250MHz，CDCl3)：δ1.24(t，3H，J＝7.2Hz)，1.66(d，3H，J＝6.1Hz)，4.26(q，2H，J＝7.2Hz)，4.79(q，1H，J＝6.1Hz)，6.93(d，2H，J＝7.8Hz)，7.02(t，1H，J＝7.9Hz)，7.31(d，2H，J＝7.8Hz)；MS[EI+]195(M+H)+.
步骤B
4-苄氧基-苯甲醛
Figure GPA00001094870400211
将4-羟基苯甲醛(57.64g，0.47mol)和碳酸钾(71.6g，0.51mol)混合溶于丙酮(200mL)中，加入溴苄(80.73g，0.51mol)反应，在室温下搅拌过夜。真空除去丙酮，通过乙酸乙酯结晶得到白色固体的4-苄氧基-苯甲醛(71.6g)。
步骤C
2-苯氧基-3-(4-苄氧基苯基)-3-羟基-2-甲基-2-丙酸乙酯
Figure GPA00001094870400212
氮气保护下，将二异丙基胺基锂溶液(LDA，26ml，52mmol，2M溶于THF)冷却到-78℃下，然后加入同样冷却到-78℃的溶于无水四氢呋喃(THF，80ml)的2-苯氧基丙酸乙酯(10g，51mmol)。30分钟后，一次性加入4-苄氧基苯甲醛(10g，47mmol)。搅拌过夜后，加入NH4Cl饱和水溶液(10mL)终止反应，并使化合物温热至室温。用二氯甲烷稀释并分配该二相化合物，有机相用盐水洗，无水硫酸镁干燥，真空浓缩。在二氧化硅(silica)中纯化残留物，得到为无色油状物(8.9g，产率为47％)，在10∶1的乙酸乙酯∶石油醚中的Rf＝0.30。
步骤D
2-苯氧基-3-(4-苄氧基苯基)-2-甲基-丙酸乙酯
Figure GPA00001094870400221
将溶于二氯甲烷(200ml)的2-苯氧基-3-(4-苄氧基苯基)-3-羟基-2-甲基-丙酸乙酯(20.4g，50mmol)冷却到0℃，用BF3-Et2O(6.12ml，50mmol)与三乙基硅烷((C2H5)3SiH，8.16ml，9.5mmol)处理。将该混合物搅拌过夜。加入饱和Na2CO3水溶液(75mL)，并剧烈搅拌混合物。对溶液进行分配，有机层用水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，真空浓缩，然后用二氧化硅纯化，得到无色油状物(9.9g，51％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δδ1.22(t，3H，J＝7.1Hz)，1.40(s，3H)，3.13(d，1H，J＝13.8Hz)，3.26(d，1H，J＝13.8Hz)，4.22(q，2H，J＝7.1Hz)，5.05(s，2H)，6.83(d，2H)，6.91(d，2H)，6.98(t，1H)，7.17～7.24(m，5H)，7.34(t，1H)，7.36～7.42(m，3H)
步骤E
3-(4-羟基苯基)-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯
将2-苯氧基-3-(4-苄氧基苯基)-2-甲基-丙酸乙酯(24.1g，59.3mmol)溶于乙醇(200ml)中，用10％钯碳(2.41g)处理，然后通入H2，在搅拌下反应20h。将硅藻土过滤悬浮液，真空浓缩，得到无色油状3-(4-羟基苯基)-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯(16.9g，95％)。
1H NMR δ1.22(t，3H，J＝7.1Hz)，1.40(s，3H)，3.09(d，1H，J＝13.5Hz)，3.26(d，1H，J＝13.5Hz)，4.02(q，2H，J＝7.1Hz)，5.01(s，2H)，6.81～6.93(m，3H)，7.14～7.22(m，2H)，7.27～7.40(m，3H).
步骤F
4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-6-氯-嘧啶-2-基胺
Figure GPA00001094870400223
将1-苄基-哌嗪(5.86g，33.3mmol)，2-氨基-4，6-二氯嘧啶(5.46g，33.3mmol)和碳酸铯(10.8g，36.6mmol)混合溶于无水的DMF(50mL)中，在干燥气氛下于90℃搅拌5h。真空除去DMF，将残留物溶于丙酮，用丙酮结晶得到4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-6-氯-嘧啶-2-基胺(8.5g，86％)。
步骤G
外消旋-3-{4-[2-氨基-6-(4-苄基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯
Figure GPA00001094870400231
将苯酚(10g，33.3mmol)、4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-6-氯-嘧啶-2-基胺(10g，33.3mmol)和Cs2CO3(10.8g，36.6mmol)混合溶于无水DMF中，在80℃的干燥气氛下搅拌过夜。真空去除DMF，将残留物溶解在丙酮中，从丙酮中结晶得到3-{4-[2-氨基-6-(4-苄基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯(13.2g，70％)。
步骤H
外消旋-3-{4-[2-氨基-6-(4-苄基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基丙酸
在过量氢氧化钾水溶液的存在下，用THF/醇溶剂将3-{4-[2-氨基-6-(4-苄基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯(14g)溶解，使得反应进行约20h。在真空中去除大部分溶剂后，将水溶液酸化至pH＝6，有白色产物析出，然后经硅藻土过滤，收集外消旋-3-{4-[2-氨基-6-(4-苄基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基丙酸(11g，95％)。
1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ1.40(s，3H)，3.00(d，d，4H)，3.20(q，2H)，3.70(d，d，4H)，4.05(s，2H)，5.19(s，1H)，6.88～7.06(m.，5H)，7.20～7.37(m，4H)，7.46～7.55(m，5H)，EI-MS：m/e 539(M+)
实施例3
S-3-{4-[2-氨基-6-(4-苄基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧 基丙酸
Figure GPA00001094870400241
用Chiralpak AD 4.6mm×250mm柱通过手性色谱法拆分3-{4-[2-氨基-6-(4-苄基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯。
在过量氢氧化钾水溶液存在下，用THF/甲醇溶剂将S-3-{4-[2-氨基-6-(4-苄基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯溶解，使反应进行约20h。真空去除大部分溶剂后，将水溶液酸化至pH＝6，有白色产物析出，经硅藻土过滤，收集S-3-{4-[2-氨基-6-(4-苄基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基丙酸(10mg)。ee：99％(AD-H：0.46cm I.D.×25cm)
1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ1.40(s，3H)，3.00(d，d，4H)，3.20(q，2H)，3.70(d，d，4H)，4.05(s，2H)，5.19(s，1H)，6.88～7.06(m.，5H)，7.20～7.37(m，4H)，7.46～7.55(m，5H)，EI-MS-m/e 539(M+)
实施例4
R-3-{4-[2-氨基-6-(4-苄基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧 基-丙酸
Figure GPA00001094870400242
用Chiralpak AD 4.6mm×250mm柱通过手性色谱法拆分3-{4-[2-氨基-6-(4-苄基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯。
在过量氢氧化钾水溶液存在下，用THF/醇溶剂将R-3-{4-[2-氨基-6-(4-苄基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯溶解，使反应进行约20h。真空去除大部分溶剂后，将水溶液酸化至pH＝6，有白色产物析出，经硅藻土过滤，收集R-3-{4-[2-氨基-6-(4-苄基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基-丙酸(10mg，95％)。ee：99％(AD-H：0.46cm I.D.×25cm)
1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ1.40(s，3H)，3.00(d，d，4H)，3.20(q，2H)，3.70(d，d，4H)，4.05(s，2H)，5.19(s，1H)，6.88～7.06(m.，5H)，7.20～7.37(m，4H)，7.46～7.55(m，5H)，EI-MS m/e 539(M+)
实施例5
3-{4-{2-氨基-6-[4-(1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-4-基氧 基}苯基}-2-甲基-2-苯氧基-丙酸
Figure GPA00001094870400251
此化合物按照实施例2所述制备方法制得。
mp：190-192℃；1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ1.40(s，3H)，3.00(t，4H)，3.20(m，2H)，3.70(t，4H)，4.05(s，2H)，5.19(s，1H)，5.90(d，2H)，6.88～7.06(m，5H)，7.20～7.37(m，4H)，7.46～7.55(m，3H).EI-MS m/e 585(M+)，135(100％)。
实施例6
3-{4-[2-氨基-6-(4-(萘-1-基甲基)-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-2-甲基 -2-苯氧基-丙酸
Figure GPA00001094870400252
此化合物按照实施例2所述制备方法制得。
mp：93-94℃；1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ1.34(s，3H)，2.50(t，4H，J＝5.1Hz)，3.09(d，1H，J＝13.5Hz)，3.21(d，1H，J＝13.5Hz)，3.27(t，4H，J＝5.1Hz)，3.93(s，2H)，5.47(s，1H)，6.82(d，1H，J＝8.1Hz)，6.95～7.01(m，2H)，7.23～7.28(m，3H)，7.46～7.58(m，6H)，7.87～7.96(m，3H)，8.28(d，1H，J＝7.5Hz).EI-MS m/e：589(M+)，141(100％)。
实施例7
3-{4-{2-氨基-6-[4-(4-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-4-基氧基}-苯基}-2-甲基-2- 苯氧基-丙酸
此化合物按照实施例2所述制备方法制得。
mp：107-109℃；1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ1.40(s，3H)，2.58(t，4H)，3.15(q，2H)，3.53(t，4H)，3.65(s，2H)，5.15(s，1H)，6.9(t.，3H)，7.00(d，2H)，7.18(t，2H)，7.35(d，2H)，7.60(q，4H)。
EI-MS m/e：557(M+)，94(100％)。
实施例8
3-{4-{2-氨基-6-[4-(4-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-4-基氧基}-苯 基}-2- 甲基-2-苯氧基-丙酸
此化合物按照实施例2所述制备方法制得。
Mp：114-115℃；1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ1.38(s，3H)，2.50(t，4H，J＝5.1Hz)，3.17(d，1H，J＝13.5Hz)，3.35(d，1H，J＝13.5Hz)，3.53(t，4H，J＝5.1Hz)，3.65(s，2H)，5.25(s，1H)，6.9(m，3H)，7.00(d，2H，J＝8.4Hz)，7.18(t，2H，J＝7.8Hz)，7.35(d，2H，J＝8.4Hz)，7.58(d，2H，J＝8.1Hz)，7.62(d，2H，J＝8.1Hz).EI-MS m/e：607(M+)，94(100％)。
实施例9
3-{4-{2-氨基-6-[4-(3-甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-4-基氧基}-苯基}-2-甲基 -2-苯氧基-丙酸
Figure GPA00001094870400271
此化合物按照实施例2所述制备方法制得。
mp：115-116℃；1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ1.38(s，3H)，2.34(s，3H)，2.50(t，4H，J＝5.1Hz)，3.17(d，1H，J＝13.5Hz)，3.35(d，1H，J＝13.5Hz)，3.60(t，4H，J＝5.1Hz)，3.94(s，2H)，5.32(s，1H)，6.9(m，4H)，7.00(d，2H，J＝8.4Hz)，7.16～7.25(m，5H)，7.33(d，2H，J＝8.4Hz).EI-MS m/e：553(M+)，94(100％)。
实施例10
3-{4-{2-氨基-6-[4-(3-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-4-基氧基}-苯基}-2- 甲基-2-苯氧基-丙酸
此化合物实施例2所述制备方法制得。
mp：97-98℃；1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ1.38(s，3H)，2.53(t，4H，J＝5.1Hz)，3.17(d，1H，J＝13.5Hz)，3.35(d，1H，J＝13.5Hz)，3.53(t，4H，J＝5.1Hz)，3.70(s，2H)，5.25(s，1H)，6.9(m，3H)，7.00(d，2H，J＝8.4Hz)，7.18(t，2H，J＝7.8Hz)，7.35(d，2H，J＝8.4Hz)，7.55～7.69(m，4H).EI-MS m/e：607(M+)，94(100％)。
实施例11
3-{4-{2-氨基-6-[4-(3-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-4-基氧基}-苯基}-2-甲基-2- 苯氧基-丙酸
Figure GPA00001094870400281
此化合物按照实施例2所述制备方法制得。
mp：87-89℃；1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ1.30(s，3H)，2.50(t，4H，J＝5.1Hz)，3.13(d，1H，J＝13.5Hz)，3.22(d，1H，J＝13.5Hz)，3.18(q，2H，J＝13.5Hz)，3.63(t，4H，J＝5.1Hz)，4.41(s，2H)，5.46(s，1H)，6.83(d，2H，J＝8.1Hz)，6.90(t，1H，J＝7.5Hz)，6.96(d，2H，J＝8.4Hz)，7.19～7.38(m，8H).EI-MS m/e：574(M+)，94(100％)。
实施例12
3-{4-{2-氨基-6-[4-(3-氟-苄基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-4-基氧基}-苯基}-2-甲基-2- 苯氧基-丙酸
此化合物按照实施例2所述制备方法制得。
mp：113-115℃；1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ1.40(s，3H)，2.58(t，4H)，3.15(q，2H)，3.53(t，4H)，3.65(s，2H)，5.15(s，1H)，6.92(t，3H)，7.00(d，2H)，7.18(t，2H)，7.35(d，2H)，7.60(m，4H).
EI-MS m/e：557(M+)，94(100％)。
实施例13
3-{4-{2-氧基-6-[4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-4-基氧基}-苯基}-2-甲基-2- 苯氧基-丙酸
Figure GPA00001094870400283
此化合物按照实施例2所述制备方法制得。
mp：103-105℃；1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ1.40(s，3H)，2.95(t，4H，J＝5.1Hz)，3.20(d，1H，J＝13.5Hz)，3.38(d，1H，J＝13.5Hz)，3.70(t，4H，J＝5.1Hz)，4.05(s，2H)，5.38(s，1H)，6.82(m，1H)，6.93(m，2H)，7.03(m，2H)，7.18(m，2H)，7.27～7.38(m，6H).EI-MS m/e：573(M+)，94(100％)。
实施例14
3-{4-{2-氨基-6-[4-(4-叔丁基-苄基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-4-基氧基}-苯基}-2-甲 基-2-苯氧基-丙酸
Figure GPA00001094870400291
此化合物按照实施例2所述制备方法制得。
Mp：96-97℃；1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ1.26(s，9H)，1.33(s，3H)，2.36(t，4H，J＝5.1Hz)，3.18(m，2H)，3.26(s，2H)，3.44(t，4H，J＝5.1Hz)，5.45(s，1H)，6.83(d，2H，J＝8.4Hz)，6.93～6.99(m，3H)，7.21(m，5H)，7.35(m，3H).EI-MS m/e：595(M+)，94(100％)，147(100％)。
实施例15
3-{4-{2-氨基-6-[4-(4-溴-苄基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-4-基氧基}-苯基}-2-甲基-2- 苯氧基-丙酸
Figure GPA00001094870400292
此化合物按照实施例2所述制备方法制得。
mp：112-114℃；1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ1.40(s，3H)，2.84(t，4H，J＝5.1Hz)，3.17(d，1H，J＝13.5Hz)，3.35(d，1H，J＝13.5Hz)，3.63(t，4H，J＝5.1Hz)，3.91(s，2H)，5.38(s，1H)，6.90(m，3H)，7.01(d，2H，J＝8.7Hz)，7.22(m，2H)，7.36(d，2H，J＝8.7Hz)，7.58(d，2H，J＝8.7Hz)，7.62(d，2H，J＝8.7Hz).EI-MS m/e：617(M+)，94(100％)。
实施例16
3-{4-{2-氧基-6-[4-(-溴-苄基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-4-基氧基}-苯基}-2-甲基-2- 苯氧基-丙酸
此化合物按照实施例2所述制备方法制得。
mp：119-120℃；1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ1.40(s，3H)，3.25(q，2H，J＝13.5Hz)，3.53(t，4H，J＝5.1Hz)，3.63(t，4H，J＝5.1Hz)，5.52(s，1H)，6.69(t，1H，J＝6.6Hz)，6.80(d，1H，J＝9.0Hz)，6.90(d，2H，J＝7.1Hz)，6.96(d，1H，J＝6.6Hz)，7.04(d，1H，J＝7.5Hz)，7.23(t，2H，J＝7.5Hz)，7.36(d，2H，J＝7.5Hz)，7.57(t，1H，J＝8.4Hz)，8.07(m，1H).EI-MS m/e：618(M+)，94(100％)。
实施例17
3-{4-{2-氨基-6-[4-(3-苯氧基-苄基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-4-基氧基}-苯基}-2-甲 基-2-苯氧基-丙酸
Figure GPA00001094870400302
此化合物按照实施例2所述制备方法制得。
实施例18
3-{4-{2-氧基-6-[4-(2-氧代-2-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-4-基氧基}-苯 基}-2-甲基-2-苯氧基-丙酸
Figure GPA00001094870400311
此化合物按照实施例2所述制备方法制得。
Mp：107-108℃；1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ1.32(s，3H)，3.30～3.62(m，10H)，3.68(s，2H)，5.53(s，1H)，6.83～7.02(m，5H)，7.21～7.25(m，4H)，7.62(d，2H，J＝7.2Hz)，7.62(t，1H，J＝7.5Hz)，7.62(d，2H，J＝8.4Hz).EI-MS m/e：567(M+)。
实施例19
3-{4-[2-氨基-6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯 氧基-丙酸
Figure GPA00001094870400312
此化合物按照实施例2所述制备方法制得。
mp：110-111℃；1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ1.40(s，3H)，3.20(d，1H，J＝13.5Hz)，3.35(d，1H，J＝13.5Hz)，3.53(t，4H，J＝5.1Hz)，3.63(t，4H，J＝5.1Hz)，5.52(s，1H)，6.69(t，1H，J＝6.6Hz)，6.80(d，1H，J＝9.0Hz)，6.90(d，2H，J＝7.1Hz)，6.96(d，1H，J＝6.6Hz)，7.04(d，1H，J＝7.5Hz)，7.23(t，2H，J＝7.5Hz)，7.36(d，2H，J＝7.5Hz)，7.57(t，1H，J＝8.4Hz)，8.07(m，1H).EI-MSm/e：526(M+)，94(100％)。
实施例20
3-{4-[2-氨基-6-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯 氧基-丙酸
Figure GPA00001094870400321
此化合物按照实施例2所述制备方法制得。
mp：136-137℃；1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ1.40(s，3H)，3.10(d，1H，J＝13.5Hz)，3.38(d，1H，J＝13.5Hz)，3.25(q，2H，J＝13.5Hz)，3.60(t，4H，J＝5.1Hz)，3.81(t，4H，J＝5.1Hz)，5.35(s，1H)，6.60(t，1H，J＝4.8Hz)，6.90(d，2H，J＝7.5Hz)，6.96(t，1H，J＝6.6Hz)，7.04(m，2H)，7.24(t，2H，J＝7.5Hz)，7.36(d，2H，J＝8.4Hz)，8.33(d，2H，J＝4.8Hz).EI-MS m/e：527(M+)，94(100％)。
实施例21
3-{4-[2-氨基-6-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯 氧基-丙酸
Figure GPA00001094870400322
此化合物按照实施例2所述制备方法制得。
Mp：117-119℃
实施例22
3-{4-[2-氨基-6-(4-苯基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基- 丙酸
Figure GPA00001094870400323
此化合物按照实施例2所述制备方法制得。
mp：150-151℃；1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ1.36(s，3H)，3.10～3.19(m，5H)，3.37(d，1H，J＝13.5Hz)，3.54(t，4H，J＝5.1Hz)，5.29(s，1H)，6.83(t，1H，J＝7.2Hz)，6.89～6.99(m，5H)，7.02(d，2H，J＝8.7Hz)，7.21(q，4H，J＝7.8Hz)，7.34(d，2H，J＝8.1Hz).EI-MS m/e：525(M+)，94(100％)。
实施例23
3-{4-{2-氨基-6-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-4-基氧基}-苯基}-2-甲基-2- 苯氧基-丙酸
Figure GPA00001094870400331
此化合物按照实施例2所述制备方法制得。
mp：212-214℃；1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ1.35(s，3H)，3.15(d，1H，J＝13.5Hz)，3.20～3.35(m，5H)，3.62(t，4H，J＝5.1Hz)，5.53(s，1H)，6.83～6.87(m，2H)，6.92(m，1H)，6.95～7.03(m，4H)，7.24～7.29(m，5H).EI-MSm/e：559(M+)，94(100％)。
实施例24
3-{4-{2-氨其-6-[4-(4-丙基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-4-基氧基}-苯基}-2- 甲基-2-苯氧基-丙酸
Figure GPA00001094870400332
此化合物按照实施例2所述制备方法制得。
Mp：101-102℃；1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ0.88(t，3H，J＝7.5Hz)，1.33(s，3H)，1.60(q，2H，J＝7.5Hz)，2.59(t，2H，J＝7.5Hz)，3.17(d，1H，J＝13.5Hz)，3.35(d，1H，J＝13.5Hz)，3.48～3.55(m，8H)，5.50(s，1H)，6.83(d，2H，J＝8.1Hz)，6.96～7.00(m，3H)，7.23～7.36(m，7H)，7.35(d，1H，J＝7.8Hz).EI-MS m/e：595(M+)，94(100％)。
实施例25
3-{4-{2-氨基-6-[4-(2-甲氧基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-4-基氧基}-苯 基}-2-甲基-2-苯氧基-丙酸
Figure GPA00001094870400341
此化合物按照实施例2所述制备方法制得。
Mp：108-109℃；1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ1.32(s，3H)，3.17(d，1H，J＝13.5Hz)，3.35(d，1H，J＝13.5Hz)，3.62(m，8H)，3.80(s，3H)，5.50(s，1H)，6.83(d，2H，J＝7.8Hz)，6.93～7.04(m，6H)，7.21～7.25(m，4H)，7.37(m，1H).EI-MS m/e：583(M+)。
实施例26
3-{4-{2-氨基-6-[4-(3-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-4-基氧基}-苯基}-2-甲基 -2-苯氧基-丙酸
Figure GPA00001094870400342
此化合物按照实施例2所述制备方法制得。
Mp：171-172℃；1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ1.31(s，3H)，2.90(t，4H，J＝5.1Hz)，3.30(m，2H)，3.55(t，4H，J＝5.1Hz)，3.60(s，2H)，5.52(s，1H)，6.84～6.97(m，7H)，7.17～7.23(m，6H).
实施例27
3-{4-{2-氨基-6-[4-环己基甲基-哌嗪-1-基]-嘧啶-4-基氧基}-苯基}-2-甲基-2- 苯氧基-丙酸
此化合物按照实施例2所述制备方法制得。
mp：180-182℃；1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ0.94(m，2H)，1.27～1.3(m，4H)，1.35(s，3H)，1.69～1.81(m，4H)，1.95(s，1H)，2.30(d，2H，J＝6.9Hz)，2.56(t，4H，J＝6.0Hz)，3.13(d，1H，J＝13.8Hz)，3.39(d，1H，J＝13.8Hz)，3.52(t，4H，J＝6.0Hz)，5.27(s，1H)，6.89～6.94(m，3H)，6.98(d，2H，J＝8.7Hz)，7.19(t，2H，J＝7.2Hz)，7.33(d，2H，J＝8.7Hz).EI-MS m/e：545(M+)，94(100％)。
实施例28
3-{4-[6-(4-苄基-哌嗪-1-基]-嘧啶-4-基氧基}-苯基}-2-甲基-2-苯氧基-丙酸
Figure GPA00001094870400352
此化合物按照实施例2所述制备方法制得白色固体。
mp：107-109℃；1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ1.38(s，3H)，2.71(t，4H，J＝5.1Hz)，3.17(d，1H，J＝13.5Hz)，3.35(d，1H，J＝13.5Hz)，3.64(t，4H，J＝5.1Hz)，3.78(s，2H)，5.99(s，1H)，6.80～6.91(m，3H)，7.01(d，2H，J＝8.7Hz)，7.18(d，2H，J＝7.5Hz)，7.34～7.37(m，7H)，8.15(s，1H).EI-MS m/e：524(M+)，159(100％)。
实施例29
3-{4-[2-氨基-6-(4-苄基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-2-甲基-丙酸
Figure GPA00001094870400353
此化合物按照实施例2所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ1.38(s，3H)，2.47(t，4H，J＝5.7Hz)，3.15(d，1H，J＝13.2Hz)，3.40(d，1H，J＝13.2Hz)，3.50(t，4H，J＝5.7Hz)，3.57(s，2H)，5.25(s，1H)，6.97～7.12(d，d，4H，J＝5.7，3.0Hz)，7.22～7.39(m，10H)，7.45(d，2H，J＝15.0Hz)，7.32(d，2H，J＝6.3Hz).EI-MS m/e：615(M+)，170(100％).。
实施例30
3-{4-[2-氨基-6-(4-苄基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-2-(4-甲氧基-苯氧 基)-2-甲基-丙酸
Figure GPA00001094870400361
1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ1.30(s，3H)，2.51(t，4H，J＝5.1Hz)，3.15(d，1H，J＝13.5Hz)，3.40(d，1H，J＝13.5Hz)，3.50(t，4H，J＝5.1Hz)，3.60(s，2H)，3.70(s，3H)，5.31(s，1H)，6.74(d，2H，J＝9.3Hz)，6.87(d，2H，J＝9.3Hz)，6.99(s，2H，J＝8.4Hz)，7.29～7.37(m，7H).EI-MS m/e：569(M+)，124(100％)。
实施例31
3-{4-[2-氨基-6-(4-苄基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-2-甲基-2-对甲苯 氧基-丙酸
Figure GPA00001094870400362
此化合物按照实施例2所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ1.33(s，3H)，2.23(s，3H)，2.71(t，4H，J＝5.1Hz)，3.15(d，1H，J＝13.5Hz)，3.40(d，1H，J＝13.5Hz)，3.56(t，4H，J＝5.1Hz)，3.80(s，2H)，3.70(s，3H)，5.29(s，1H)，6.74(d，2H，J＝9.3Hz)，6.87(d，2H，J＝9.3Hz)，6.99(s，2H，J＝8.4Hz)，7.29～7.37(m，7H).EI-MS m/e：553(M+)，107(100％).
实施例32
3-{4-[2-氧基-6-(4-苄基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-2-甲基-2-(4-三氟 甲基-苯氧基)-丙酸
Figure GPA00001094870400371
此化合物按照实施例2所述制备方法制得。
1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ1.47(s，3H)，2.64(t，4H，J＝5.1Hz)，3.15(d，1H，J＝13.5Hz)，3.55(d，1H，J＝13.5Hz)，3.50(t，4H，J＝5.1Hz)，3.60(s，2H)，3.70(s，3H)，5.31(s，1H)，6.93(d，2H，J＝8.4Hz)，7.03(d，2H，J＝8.7Hz)，7.29～7.37(m，7H)，7.47(d，2H，J＝8.4Hz).EI-MS m/e：607(M+)，161(100％).。
实施例33
3-{4-[6-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-苯基-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基- 丙酸
此化合物，按照实施例2所述制备方法制得。
实施例34
3-{4-[6-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-甲基-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基- 丙酸
Figure GPA00001094870400381
此化合物按照实施例2所述制备方法制得。
实施例35
3-{4-[6-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-乙基-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基- 丙酸
Figure GPA00001094870400382
此化合物按照实施例2所述制备方法制得。
实施例36
3-{4-[2-氨基-6-(4-吡啶-2-基甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-2-甲基 -2-苯氧基丙酸
Figure GPA00001094870400383
上述化合物采用如下方法制得。
步骤A
3-[4-(2-氨基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯
Figure GPA00001094870400384
使3-[4-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯与哌嗪反应，按照实施例2中的步骤G中所述制备方法制得如下所示黄色油状3-[4-(2-氨基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯。
步骤B
3-{4-[2-氨基-6-(4-吡啶-2-基甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯
Figure GPA00001094870400391
在氮气下，在搅拌的3-[4-(2-氨基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯(1mmol)的干燥二氯甲烷(20ml)溶液中加入吡啶-2-甲醛(pyridine-2-carbaldehyde)(1.1mmol)。将反应物在室温下搅拌半个小时，然后加入三醋酸硼氢化钠(1.3mmol)，搅拌过夜。往反应液加入水(10mL)，用二氯甲烷稀释和分配两相的混合物，用盐水洗涤有机层，无水硫酸镁干燥，真空浓缩。用二氧化硅纯化残留物得到黄色固体。
1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ1.15(t，3H，J＝7.2Hz)，1.38(s，3H)，2.53(t，4H，J＝5.1Hz)，3.15(d，1H，J＝13.5Hz)，3.37(d，1H，J＝13.5Hz)，3.51(t，4H，J＝5.1Hz)，3.56(s，2H)，4.12(q，2H，J＝7.2Hz)，5.17(s，1H)，6.63～6.89(m，3H)，6.95(d，2H，J＝8.4Hz)，7.14(t，2H，J＝8.1Hz)，7.29(d，2H，J＝8.4Hz)，7.32(s，1H)，7.49(d，1H，J＝8.1Hz)，7.79(t，d，J＝8.1，1.5Hz)，8.46(d，1H，J＝4.8Hz).
步骤C
3-{4-[2-氨基-6-(4-吡啶-2-基甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基-丙酸
上述化合物采用实施例2的步骤H水解得到白色固体。
mp：138-139℃；1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ1.38(s，3H)，2.61(t，4H，J＝5.1Hz)，3.15(d，1H，J＝13.5Hz)，3.37(d，1H，J＝13.5Hz)，3.56(t，4H，J＝5.1Hz)，3.71(s，2H)，5.22(s，1H)，6.68～6.94(m，3H)，7.00(d，2H，J＝8.4Hz)，7.19(t，2H，J＝8.1Hz)，7.34(d，2H，J＝8.4Hz)，7.37(s，1H)，7.54(d，1H，J＝8.1Hz)，7.84(t，d，J＝8.1Hz，J＝1.5Hz)，8.51(d，1H，J＝4.8Hz).EI-MSm/e：540(M+)，94(100％)。
实施例37
3-{4-[2-氨基-6-(4-呋喃-2-基甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-2-甲基 -2-苯氧基-丙酸
Figure GPA00001094870400401
此化合物按照实施例36所述制备方法制得。
mp：142-143℃；1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ1.38(s，3H)，2.59(t，4H，J＝5.1Hz)，3.14(d，1H，J＝13.8Hz)，3.37(d，1H，J＝13.8Hz)，3.54(t，4H，J＝5.1Hz)，3.71(s，2H)，5.26(s，1H)，6.38(d，2H，J＝6.3Hz)，6.78(t，2H，J＝5.7Hz)，6.96(s，1H)，7.02(d，2H，J＝8.7Hz)，7.21(t，3H，J＝6.3Hz)，7.33(d，2H，J＝8.7Hz)，7.49(s，1H).EI-MS：529(M+)，94(100％)。
实施例38
3-{4-{2-氨基-6-[4-(4-硝基-苄基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-4-基氧基}-苯基}-2-甲基 -2-苯氧基-丙酸
Figure GPA00001094870400402
此化合物按照实施例36所述制备方法制得。
Mp：160-162℃；1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ1.36(s，3H)，2.39(t，4H，J＝5.1Hz)，3.13(d，1H，J＝13.5Hz)，3.39(d，1H，J＝13.5Hz)，3.56(t，4H，J＝5.1Hz)，3.62(s，2H)，5.46(s，1H)，6.77(d，2H，J＝7.8Hz)，6.99(d，2H，J＝7.8Hz)，6.78(t，2H，J＝8.4Hz)，7.20～7.28(m，5H)，7.60(d，2H，J＝8.4Hz)，8.18(d，2H，J＝8.4Hz).EI-MS m/e：584(M+)。
实施例39
3-{4-[2-氨基-6-(4-吡啶-3-基-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-2-甲基 -2-苯氧基-丙酸
Figure GPA00001094870400411
此化合物按照实施例36所述制备方法制得。
Mp：141-143℃；1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ1.39(s，3H)，2.46(t，4H，J＝5.1Hz)，3.17(d，1H，J＝13.5Hz)，3.35(d，1H，J＝13.5Hz)，3.50(t，4H，J＝5.1Hz)，3.65(s，2H)，5.22(s，1H)，6.87～6.94(m，3H)，7.01(d，2H，J＝11.1Hz)，7.20(t，2H，J＝8.4Hz)，7.32(d，2H，J＝11.1Hz)，7.42(m，1H)，7.87(m，1H)，8.51(m，2H).EI-MS m/e：540(M+)。
实施例40
3-{4-[2-氨基-6-(4-吡啶-4-基-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-2-甲基 -2-苯氧基-丙酸
Figure GPA00001094870400412
此化合物按照实施例36所述制备方法制得。
Mp：137-138℃；1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ1.39(s，3H)，2.48(t，4H，J＝5.7Hz)，3.20(d，1H，J＝13.5Hz)，3.38(d，1H，J＝13.5Hz)，3.52(t，4H，J＝5.7Hz)，3.62(s，2H)，5.25(s，1H)，6.86～6.95(m，3H)，7.02(d，2H，J＝8.7Hz)，7.20(t，2H，J＝6.3Hz)，7.34(d，2H，J＝8.7Hz)，7.46(d，2H，J＝6.0Hz)，8.48(d，2H，J＝6.0Hz).EI-MS m/e：540(M+)。
实施例41
3-{4-{2-氨基-6-[4-(2-碘-苄基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-4-基氧基}-苯基}-2-甲基-2- 苯氧基-丙酸
Figure GPA00001094870400421
此化合物按照实施例36所述制备方法制得。
实施例42
3-{4-{2-氨基-6-[4-(2-甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-4-基氧基}-苯基}-2-甲 基-2-苯氧基-丙酸
此化合物按照实施例36所述制备方法制得。
实施例43
3-{4-[6-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-苯氧基-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧 基-丙酸
Figure GPA00001094870400423
上述标题化合物采用如下方法制得。
步骤A
4，6-二氯-2-苯氧基-嘧啶
Figure GPA00001094870400424
将苯酚(0.94g，10mmol)和氢氧化钠(0.44g，11mmol)溶于水(20ml)，于0℃加入溶于丙酮(20ml)的2，4，6-三氯嘧啶(1.83g，10mmol)。将混合物搅拌过夜。经硅藻土过滤沉淀，然后真空去除大部分丙酮。用乙酸乙酯萃取所得水溶液，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。残留物用二氧化硅纯化得到无色的油状物。
步骤B
4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-6-氯-2-苯氧基-嘧啶
Figure GPA00001094870400431
此标题化合物采用实施例2方法的步骤F水解制得白色固体。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ2.48(t，4H，J＝8.1Hz)，3.53～3.58(m，6H)，5.67(s，1H)，7.10～7.39(m，10H).
步骤C
3-{4-[6-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-苯氧基-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯
Figure GPA00001094870400432
此标题化合物采用实施例2方法的步骤F水解制得白色固体。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)：δ1.10(t，3H，J＝7.2Hz)，1.33(s，3H)，2.23(t，4H，J＝5.1Hz)，3.13(d，1H，J＝13.8Hz)，3.39(d，1H，J＝13.8Hz)，3.17(q，2H，J＝13.5Hz)，3.40(t，4H，J＝5.1Hz)，3.42(s，2H)，4.10(q，2H，J＝7.2Hz)，5.36(s，1H)，6.73(d，2H，J＝7.8Hz)，6.92(m，1H)，7.07(d，2H)，7.14(d，2H，J＝7.8Hz)，7.18～7.30(m，9H)，7.39(t，3H，J＝7.8Hz).
步骤D
3-{4-[6-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-苯氧基-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基-丙酸
Figure GPA00001094870400441
此标题化合物采用实施例2方法的步骤H水解制得白色固体。
Mp：126-128℃；1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ1.35(s，3H)，2.94(t，4H，J＝5.1Hz)，3.20(d，1H，J＝13.5Hz)，3.35(d，1H，J＝13.5Hz)，3.67(t，4H，J＝5.1Hz)，4.01(s，2H)，5.54(s，1H)，6.87(d，2H，J＝8.7Hz)，6.94(t，1H，J＝7.2Hz)，7.01(d，2H，J＝7.2Hz)，7.11(d，2H，J＝8.1Hz)，7.21(t，3H，J＝7.5Hz)，7.31～7.38(m，4H)，7.40(s，5H).EI-MS m/e：616(M+)。
实施例44
3-{4-[2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-6-苯氧基-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧 基-丙酸
Figure GPA00001094870400442
此标题化合物按照实施例43所述制备方法制得白色固体。
mp：135-137℃；1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ1.30(s，3H)，2.54(t，4H，J＝5.1Hz)，3.18(q，2H，J＝13.5Hz)，3.44(t，4H，J＝5.1Hz)，3.65(s，2H)，5.69(s，1H)，6.85～6.91(m，3H)，7.01(d，2H，J＝7.8Hz)，7.10(d，2H，J＝9.0Hz)，7.18(t，3H，J＝8.1Hz)，7.23～7.41(m，9H)；EI-MS m/e：616(M+)。
实施例45
3-{4-[6-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-甲氧基-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧 基-丙酸
Figure GPA00001094870400451
此标题化合物按照实施例43所述制备方法制得白色固体。
实施例46
3-{4-[6-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-乙氧基-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧 基-丙酸
此标题化合物按照实施例43所述制备方法制得白色固体。
实施例47
3-{4-[2-苄氨基-6-(4-苄基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氧基}-苯基}-2-甲基-2-苯氧 基-丙酸
Figure GPA00001094870400453
上述标题化合物采用如下方法制得。
步骤A
苄基-(4，6-二氯-嘧啶-2基)-胺
Figure GPA00001094870400454
将苄胺(0.53g，0.54ml，5mmol)和三乙胺(0.50g，0.69ml，5mmol)溶于四氢呋喃(20ml)，在0℃下，加入溶于四氢呋喃(20ml)的2，4，6-三氯嘧啶(0.917g，5mmol)中。搅拌该混合物几个小时。将硅藻土过滤沉淀，然后真空去除大部分甲醇。用二氧化硅纯化残留物，得到无色油状物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ4.63(d，2H，J＝5.7Hz)，6.64(s，1H)，7.27～7.39(m，5H).
步骤B
3-[4-(2-苄氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯
Figure GPA00001094870400461
将3-(4-羟基苯基-2-甲基-2-苯氧基丙酸乙酯(60mg，0.2mmol)，苄基-(4，6-二氯-嘧啶-2基)-胺(50mg，0.2mmol)和Cs2CO3(76mg，0.22mmol)混合溶于无水DMF(5mL)中，在90℃干燥气氛下搅拌5h。真空去除DMF，残留物用二氧化硅纯化得到白色油状物。
步骤C
3-{4-[2-苄氨基-6-(4-苄基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氧基}-苯基}-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯
Figure GPA00001094870400462
将3-[4-(2-苄氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-甲基-2-苯氧基-丙酸乙酯(60mg，0.1mmol)，1-苄基-哌嗪(25mg，0.25ml，0.15mmol)和Cs2CO3(35mg，0.11mmol)混合溶于无水DMF中，在干燥气氛于90℃下搅拌过夜。真空去除DMF，残留物用二氧化硅纯化得白色油状物。
步骤D
3-{4-[2-苄氨基-6-(4-苄基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基-丙酸
Figure GPA00001094870400463
此标题化合物采用实施例2方法的步骤H水解制得白色固体。
mp：104-106℃；1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ1.36(s，3H)，2.73(t，4H，J＝4.8Hz)，3.17(d，1H，J＝13.5Hz)，3.35(d，1H，J＝13.5Hz)，3.36～3.50(m，6H)，4.41(s，2H)，5.24(s，1H)，6.88～7.04(m，5H)，7.16～7.32(m，9H)，7.38～7.41(m，5H).EI-MS m/e：629(M+)，94(100％)。
实施例48
3-{4-[6-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-甲氨基-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧 基-丙酸
Figure GPA00001094870400471
此化合物按照实施例47所述制备方法制得。
实施例49
3-{4-[6-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-二甲氨基-嘧啶-4-基氧基}-苯基}-2-甲基-2-苯 氧基-丙酸
Figure GPA00001094870400472
此化合物按照实施例47所述制备方法制得。
mp：136-138℃；1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ1.37(s，3H)，2.82(t，4H，J＝5.7Hz)，3.00(s，6H)，3.19(d，1H，J＝13.5Hz)，3.32(d，1H，J＝13.5Hz)，3.61(t，4H，J＝5.7Hz)，3.93(s，2H)，5.11(s，1H)，6.87～6.92(m，3H)，7.01(d，2H，J＝8.1Hz)，7.20(t，2H，J＝8.1Hz)，7.31(d，2H，J＝8.7Hz)，7.37～7.43(m，5H).EI-MS m/e：567(M+)，107(100％)。
实施例50
3-{4-[6-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-乙氨基-嘧啶-4-基氧基}-苯基}-2-甲基-2-苯氧 基-丙酸
Figure GPA00001094870400481
此化合物按照实施例47所述制备方法制得。
mp：106-107℃；1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ1.09(t，3H，J＝7.2Hz)，1.40(s，3H)，3.00(t，4H，J＝5.7Hz)，3.13(d，1H，J＝13.5Hz)，3.30～3.35(m，3H)，3.72(t，4H，J＝5.7Hz)，4.01(s，1H)，5.18(s，1H)，6.82～6.96(m，3H)，7.02(d，2H，J＝8.7Hz)，7.21(t，2H，J＝8.7Hz)，7.31(d，2H，J＝8.4Hz)，7.18～7.23(m，5H).EI-MS m/e：567(M+)，107(100％)。
实施例51
3-{4-[6-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-二乙氨基-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯 氧基-丙酸
Figure GPA00001094870400482
此化合物按照实施例47所述制备方法制得。
mp：120-121℃；1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ1.03(t，6H，J＝7.2Hz)，1.35(s，3H)，2.82(t，4H，J＝5.7Hz)，3.17(d，1H，J＝13.5Hz)，3.32(d，1H，J＝13.5Hz)，3.42(d，4H，J＝7.2Hz)，3.61(t，4H，J＝5.7Hz)，3.88(s，2H)，5.13(s，1H)，6.88～6.94(m，3H)，6.96(d，2H，J＝8.4Hz)，7.19(t，2H，J＝8.1Hz)，7.30(d，2H，J＝8.7Hz)，7.36～7.41(m，5H).EI-MS m/e：595(M+)，94(100％)。
实施例52
3-{4-[6-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-嘧啶-4-基氧基}-苯基}-2-甲基-2-苯 氧基-丙酸
Figure GPA00001094870400491
此化合物按照实施例47所述制备方法制得。
mp：125-126℃；1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ1.32(s，3H)，1.47(m，4H)，1.61(m，2H)，2.60(t，4H J＝5.7Hz)，3.15(d，1H，J＝13.5Hz)，3.33(d，1H，J＝13.5Hz)，3.54(m，4H)，3.59(m，4H)，3.70(s，2H)，5.11(s，1H)，6.88～6.91(m，3H)，6.98(d，2H，J＝7.8Hz)，7.17(t，2H，J＝7.5Hz)，7.31(d，2H，J＝8.4Hz)，7.35～7.48(m，5H).EI-MS m/e：607(M+)，94(100％)。
实施例53
3-{4-[6-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-吗啉基-4-基-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-2-甲基-2- 苯氧基-丙酸
Figure GPA00001094870400492
此化合物按照实施例47所述制备方法制得。
mp：127-129℃；1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ1.38(s，3H)，2.78(t，4H，J＝5.7Hz)，3.15(d，1H，J＝13.8Hz)，3.33(d，1H，J＝13.8Hz)，3.52～3.60(m，12H)，3.89(s，2H)，5.29(s，1H)，6.82～6.96(m，3H)，7.06(d，2H，J＝8.7Hz)，7.20(t，2H，J＝8.7Hz)，7.31(d，2H，J＝8.4Hz)，7.18～7.23(m，5H).EI-MS m/e：609(M+)，94(100％)。
实施例54
3-{4-[6-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-2-甲基-2- 苯氧基-丙酸
Figure GPA00001094870400501
此化合物按照实施例47所述制备方法制得。
mp：126-127℃；1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ1.40(s，3H)，1.91(m，4H)，2.78(m，4H)，3.15(d，1H，J＝13.5Hz)，3.33(d，1H，J＝13.5Hz)，3.41(m，4H)，3.62(m，4H)，3.87(s，2H)，5.09(s，1H)，6.87～6.93(m，3H)，7.02(d，2H，J＝8.4Hz)，7.18(t，2H，J＝8.4Hz)，7.32(d，2H，J＝8.4Hz)，7.37～7.41(m，5H).EI-MS m/e：593(M+)，94(100％)。
实施例55
3-{4-[2-苯氨基-6-(4-苄基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧 基-丙酸
此化合物按照实施例47所述制备方法制得。
实施例56
3-{4-[6-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-哌啶-1-基-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-2-甲 基-2-苯 氧基-丙酸
Figure GPA00001094870400503
此化合物按照实施例47所述制备方法制得。
实施例57
3-{4-[2，6-二-(4-苄基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-2-甲基-2-苯氧基-丙 酸
Figure GPA00001094870400511
此化合物按照实施例47所述制备方法制得。
下表总结了在本发明各实施例中制备的化合物的取代基：
Figure GPA00001094870400512
Figure GPA00001094870400521
Figure GPA00001094870400522
Figure GPA00001094870400531
实施例58
瞬时转染和转录实验
人的RXR和PPAR的cDNA通过RT-PCR技术从人的肝脏和脂肪组织中获得。将扩增的cDNA克隆到pcDNA3.1表达载体，并通过测序证实插入物。将U2OS细胞培养在含10％热灭活的胎牛血清的McCoy’s 5A(麦氏5A)中，37℃，加湿的5％CO2气氛。转染前一天将细胞接种于96孔板以在转染时产生50-80％的汇合。将总共60纳克的DNA(载有10纳克hRXR，10纳克pCMV Gal，10纳克的核受体的表达载体和30纳克相应的报告基因)共转染到每孔中，使用FuGene6转染试剂，根据制造商的指示操作。继转染后24小时，将细胞培养于10％活性炭处理的胎牛血清DMEM培养基中，之后加入溶于DMSO的各个化合物进行处理。DMSO在培养基中的终浓度为0.1％。使化合物作用于细胞24小时，然后通过细胞培养物裂解缓冲液收集。荧光素酶的活性按照制造商的指示通过荧光素酶检测试剂盒检测。发光强度可以通过酶标仪(Labsystems AscentFluoroskan reader)测得。为了测量半乳糖苷酶的活力以正常化荧光素酶的数据，将获自每个转染裂解物50lL上清液转移到一个新的微孔板。半乳糖苷酶的实验在微孔板中采用试剂盒(Promega)进行，并通过酶标仪(微孔板读板仪)测定。在0.01-10微摩尔的5个化合物浓度下进行测定。化合物对细胞作用24小时后，进行荧光素酶检测。EC50值的计算通过非线性回归进行，软件为GraphPad PRIAM 3.02(GraphPad软件，圣地亚哥，加利福尼亚州)。结果以均值表示(SD)。
表1
  样品编号   EC50(μM)   样品编号   EC50(μM)
  2   6.76   27   5.37
  3   3.31   28   4.68
  4   5.75   29   2.57
  5   6.46   30   5.75
  6   3.39   31   3.80
  9   4.17   32   2.24
  10   4.27   37   3.89
  11   5.13   43   1.62
  12   6.46   44   4.68
  14   6.03   47   6.31
  15   5.89   49   2.95
  16   6.31   50   6.03
  18   6.46   51   7.08
  19   6.31   52   4.68
  20   5.89   53   3.98
  22   4.68   54   3.80
  23   4.37
实施例59
检测化合物2对ADPKD动物模型Han:SPRD大鼠的作用
检测化合物2对ADPKD动物模型Han:SPRD大鼠的肾脏保护作用，潜在副作用，及对其生存期的影响。
1.实验动物和材料
Han:SPRD大鼠由美国梅奥临床医学院(Mayo Clinic，Rochester，莱切斯特，MN)馈赠，并由申请人饲养成群，所有动物研究和饲养均在SPF级实验动物中心(第二军医大学动物实验中心，中国上海)进行。羧甲基纤维素钠(CMC-Na)购自上海化学试剂公司。全自动临床化学分析仪(日立临床分析仪7080，日本)。
2.实验方法
2.1实验方案：取3周龄Han:SPRD大鼠48只(约2/3大鼠为Cy/+，1/3为+/+大鼠，纯合子大鼠-/-在3周内死亡)，随机分为2组：阴性对照组和治疗组(给予10mg/kg.d的化合物2)。从3周龄起至11周龄，每日通过管饲给予对照组大鼠1％CMC-Na，给予治疗组大鼠10mg/kg·d的化合物2(混悬于1％CMC-Na)，去除两组中的+/+大鼠，然后对对照组给予常规饲料，对治疗组给予添加0.03％化合物2(约10mg/kg·d)的饲料，两组自由进水。对大鼠进行长期观察直至其死亡，记录其生存期。
2.2生理生化指标监测自干预之日起，每月检测并记录大鼠的总体状况和体重，用玻璃毛细管从大鼠眶后静脉丛取血2ml，4000rpm离心10分钟以收集血清用于如下生化分析：血尿素氮(BUN)、ALT、AST、血脂等。用代谢笼收集尿液用于24小时尿蛋白分析。
3.实验结果
3.1.血尿素氮(BUN)：干预了2个月后，治疗组的平均BUN水平低于对照组(P＜0.001)，这提示了化合物2的治疗可延缓肾衰竭。
表2  血尿素氮(BUN)水平
Figure GPA00001094870400551
*P＜0.05；**P＜0.01
3.2.24h尿蛋白：干预了2个月后，治疗组的平均24小时尿蛋白水平低于阴性对照组(P＜0.001)，这提示了使用化合物2后可获得显著的肾脏保护作用。
表3 24h尿蛋白水平
*P＜0.05   **P＜0.01
3.3长期生存率比较：对照组平均生存时间为389.3天；治疗组目前尚有2只大鼠仍存活，平均生存时间为451.1+天。详见附表。
3.4化合物2治疗后，大鼠的体重并没有显著的改变，而且血清ALT，AST以及血脂的含量都依旧在正常的范围内。
上述试验结果清楚地表明：合适剂量的化合物2能够延缓肾功能衰竭的进展，减轻蛋白尿，延长Han:SPRD大鼠的生存期，且在干预时间内没有任何明显的毒副作用(见图1)。
实施例60
过氧化物酶体增生物激活受体γ(PPAR-γ)激动剂的抗肿瘤活性
通过改良MTT法来评价生长抑制。简言之，接种细胞于96孔板(Falcon，CA，USA)中，细胞密度为1×104个/孔，在100mL含10％FCS的培养基中培养24小时。然后用无血清的培养基替换培养基。24小时之后，在培养基中加入梯度浓度的化合物，各设3个复孔。作为对照，将细胞仅培养在DMEM/F12中。然后用MTT(Sigma，USA)10mL(5g/L)处理细胞4个小时。将上清液除去后，将紫蓝色沉淀溶解于100微升/孔的二甲基亚砜中，通过多孔扫描分光光度计(Labsystems Dragon，芬兰)在492纳米(A492)下读取光密度。被处理细胞的生长抑制率(GIR)由下列计算公式处理：
GIR(％)＝{1-[A490/A490(对照)]}×100％
结果也转换为IC50值(抑制50％的肿瘤细胞生长所需的化合物的浓度)，其中使用Origin 7.0软件(OriginLab，北安普敦，MA，USA)的反曲拟合模型进行计算。平均IC50为由3个独立的实验结果确定。
表4
Figure GPA00001094870400571
Figure GPA00001094870400581
Figure GPA00001094870400591
结果显示，大部分合成的化合物对SPC-A1，T24，HepG2，MCF-7细胞系具有中度的抗增殖活性，尤其其中一些化合物的抑制活性比罗格列酮高约数倍。

Claims (28)

1.一种如下结构式I的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物：
Figure FPA00001094870300011
结构式I
其中：
X是CH2，CH(OH)，C(O)，O，NH，S，或SO2；
Y为取代或未取代的苯基，其中所述苯基任选被选自下组的一个或多个基团所取代：C1-C6的直链或支链的烃基、卤素、C1-C6卤代烷基、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、或三氟甲氧基；
n是0，1，2，3，或4；
R1为氢或C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、巯基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯氧基、未取代的C3-C6杂环烷基，或任选被选自下组的一个或多个基团所取代的C3-C6杂环烷基：
C1-C8烃基、卤素、C3-C6环烷烃、(C3-C6)环烷烃(C1-C6)烷基、C1-C6卤代烷基、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、取代或未取代的含一个至两个氧或者氮的C6-C12杂芳基、取代或未取代的含一个至两个氧或者氮的(C3-C6)杂环烷基、取代或未取代的含一个至两个氧或者氮的(C6-C12)杂环烷基(C1-C6)烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的(C5-C12)芳基(C1-C6)烷基(例如：苄基、苯乙基、萘-1-基甲基)、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的苄氧羰基，其中所述的取代基任选为选自下组的一个或多个：
卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、C1-C6卤代烷基、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、取代或未取代的苯基或苯氧基，其中所述苯基或苯氧基任选被一个或多个选自下组的基团所取代：卤素、C1-C6卤代烷基、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R2为氢、苯基、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基；取代或未取代的氨基，其中所述氨基任选被一个或多个选自下组的基团所取代：
C1-C6烃基、C3-C7的环烃基、苯基、苄基、芳烷基、对氨基苯磺酰氨基、吡啶基、C1-C4酰基、取代或未取代的含一个至两个氧或者氮的C3-C6杂环烷基，或是取代或未取代的苯氧基，其中所述基团一个或多个选自下组的基团所取代：
卤素、C1-C6卤代烷基、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、苄基；
R3为氢、C1-C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、巯基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6直链或支链烃基、苯基、芳烷基、硫脲基，未取代的或取代的氨基，其中，所述氨基任选被一个或多个选自下组的基团所取代：C1-C6直链或支链烃基、C3-C6杂环烃基、苯基、芳烷基、对氨基苯磺酰氨基、吡啶基和C1-C4酰基；
R4为氢、C1-C6直链或支链烃基、C1-C8烷氧基、巯基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、取代或未取代苯氧基，其中所述苯氧基任选被一个或多个选自下组的基团所取代：卤素、C1-C6卤代烷基、氨基、巯基、羟基、三氟甲基和三氟甲氧基；
R5为氢、C1-C6直链或支链烷烃基，取代或未取代苯基，其中所述苄基任选被一个或多个选自下组的基团所取代：
卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6直链或支链烷烃基、C1-C8烷氧基、氨基、巯基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基，取代或未取代的苯基，其中所述苯基任选被一个或多个选自下组的基团所取代：卤素、C1-C4卤代烷基、氨基、巯基、羟基、三氟甲基和三氟甲氧基；
R6为氢，C1-C6直链或支链烃基。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其特征在于，其具有结构式II所示的结构：
Figure FPA00001094870300031
结构式II
其中：
R1、R2、R3、R4、R5和R6按照结构式I中所定义，
R7各自独立地为氢、C1-C6直链或支链烃基、卤素、C1-C6卤代烷基、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、或三氟甲氧基。
3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其特征在于，其具有结构式III所示的结构：
Figure FPA00001094870300032
结构式III
其中：
R2、R3、R4、R5、R6和R7按照结构式II中所定义，
R8各自独立地为氢、C1-C6直链或支链烃基、C3-C6环烷烃、C1-C6卤代烷基、取代或未取代的含一个至两个氧或者氮的C6-C12杂芳基、取代或未取代的含一个至两个氧或者氮的(C3-C6)杂环烷基、取代或未取代的含一个至两个氧或者氮的(C6-C12)杂环烷基(C1-C6)烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的(C5-C12)芳基(C1-C6)烷基(例如：苄基、苯乙基、萘-1-基甲基)、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的苄氧羰基，其中所述基团任选被选自下组的一个或多个取代基所取代：
卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、取代或未取代的苯基或苯氧基，其中所述苯基或苯氧基任选被选自下组的一个或多个基团所取代：
卤素、C1-C6卤代烷基、氨基、巯基、氰基、羟基、三氟甲基和三氟甲氧基；
R9为氢、C1-C8直链或支链烃基、卤素、C1-C4卤代烷基、氨基、巯基、氰基、羟基、三氟甲基或三氟甲氧基。
4.如权利要求3中所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其特征在于，其具有结构式IV所示的结构：
Figure FPA00001094870300041
结构式IV
其中：
R2、R3、R4、R6、R7和R9按照结构式III中所定义，
R10、R11和R12为氢、卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6直链或支链烃基、C1-C8烷氧基、氨基、巯基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、取代或未取代的苯基或苯氧基，其中所述苯基或苯氧基任选被选自下组的一个或多个基团所取代：卤素、C1-C6卤代烷基、氨基、巯基、氰基、羟基、三氟甲基和三氟甲氧基；
R13、R14和R15为卤素、C1-C6卤代烷基、氨基、巯基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、取代或未取代的苯基，其中所述苯基任选被选自下组的一个或多个基团所取代：
卤素、C1-C6卤代烷基、氨基、巯基、羟基、三氟甲基和三氟甲氧基。
5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其特征在于，其具有结构式V所示的结构：
Figure FPA00001094870300042
结构式V
其中：
R3、R4、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15按照结构式IV中所定义，
R16为任选独立的一取代或二取代的如下基团：C1-C6直链或支链烃基、C3-C7的环烃基、苯基、芳烷基、对氨基苯磺酰氨基、吡啶基、C1-C4酰基、取代或未取代的C3-C6杂环烷基，其任选被选自下组的一个或多个基团所取代：
卤素、C1-C6卤代烷基、氨基、巯基、氰基、羟基、三氟甲基和三氟甲氧基。
6.一种制备权利要求1所述化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的方法，其特征在于，包括步骤：
在碳酸铯存在下，使(Ia)化合物与(Ib)化合物在极性溶剂中于约60-100℃反应，从而形成(I)化合物
其中，R1～R6的定义如结构式I中所述。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述极性溶剂在反应条件下不发生变化，且所述极性溶剂选自：1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、水、或基混合溶剂，优选THF、水、甲醇或其混合溶剂。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，反应温度在70～90℃。
9.如权利要求6所述的方法，其特征在于，反应时间为15分钟～2天，优选30分钟～1天。
10.一种制备权利要求2所述化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的方法，其特征在于，包括步骤：
在碳酸铯存在下，将(Ia)化合物与(IIa)化合物在极性溶剂中于约60-100℃反应，从而形成式(II)化合物：
Figure FPA00001094870300052
其中R1-R3和R4-R7的定义如结构式II中所述。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，当R4是氢，所述方法包括步骤：
a)合成α取代苯丙酸酯：
Figure FPA00001094870300061
b)制备取代或未取代的嘧啶：
从缩合反应制得所需嘧啶
Figure FPA00001094870300062
或者，当R2为取代的氨基、R3为H、R16如结构式IV所定义时；
c)合成4-(嘧啶基-氧基)-苯丙酸酯：
其中，除R4以外，反应中的所有取代基如上结构式中所定义。
12.如权利要求10所述的方法，其特征在于，当R4是甲基时，所述方法包括：
a)制备α，α取代苯丙酸酯：
b)制备取代或未取代的嘧啶：
从缩合反应制得所需嘧啶
Figure FPA00001094870300071
或者，当R2为取代的氨基、R3为H和R16如结构式IV中所定义时；
Figure FPA00001094870300072
c)合成4-(嘧啶基-氧基)-苯丙酸酯：
Figure FPA00001094870300073
其中，反应中的所有取代基如上结构式中所定义。
13.一种药物组合物，其特征在于，它包括：
(i)至少一种选自权利要求1-5中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的化合物；和
(ii)药学上可接受的载体、赋形剂或缓释剂。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、胶囊、粉末、糖浆、溶液、悬浮液或气雾剂。
15.如权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为单位剂型。
16.如权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，组分(i)的含量为0.05mg-500mg，优选0.5mg-200mg，更优选0.1mg-100mg。
17.如权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，组分(i)的含量占所述药物组合物总重量的0.001-99.9重量％，优选0.01-99重量％，更优选0.1-90重量％。
18.如权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还含有其它一种或多种选自下组的治疗或预防多囊肾病和癌症的药物，优选：ACE抑制剂、PPAR-γ激动剂，更优选依那普利、贝那普利和罗格列酮。
19.一种制备药物组合物的方法，其特征在于，包括混合组分(i)和组分(ii)的步骤：
(i)有效量的至少一种选自权利要求1-5中任一项所述的化合物、药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的化合物；和
(ii)药学上可接受的载体、赋形剂或缓释剂。
20.如权利要求19所述的方法，其特征在于，组分(i)的含量为0.05mg-500mg，优选0.5mg-200mg，更优选0.1mg-100mg。
21.如权利要求19所述的方法，其特征在于，组分(i)占所述药物组合物总重量的0.001-99.9重量％，优选0.01-99重量％，更优选占总重量的0.1-90重量％。
22.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述方法还包括加入其它一种或多种治疗和预防多囊肾病和癌症的药物的步骤，所述药物优选：ACE抑制剂、PPAR-γ激动剂，更优选依那普利、贝那普利和罗格列酮。
23.至少一种选自权利要求1-5中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的化合物在制备用于治疗多囊肾病和/或癌症的药物组合物中的用途。
24.如权利要求23所述的用途，其特征在于，所述多囊肾病选自：常染色体隐性遗传性多囊肾病和常染色体显性遗传性多囊肾病；所述的癌症选自：结肠癌，乳腺癌，肺癌和前列腺癌，垂体癌症或白血病。
25.治疗患有多囊肾病和/或癌症的对象的方法，所述方法包含将有效量的至少一种选自权利要求1-5中任一项中所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物给予需要所述治疗的对象。
26.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述多囊肾病选自：常染色体隐性遗传性多囊肾病和常染色体显性遗传性多囊肾病；所述的癌症选自：结肠癌，乳腺癌，肺癌和前列腺癌，垂体癌症或白血病。
27.一种用于治疗多囊肾病和/或癌症的药物组合物，其包含：
(i)至少一种选自权利要求1-5中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的化合物；和
(ii)药学上可接受的载体、赋形剂或缓释剂。
28.如权利要求27所述的药物组合物，其特征在于，所述多囊肾病选自：常染色体隐性遗传性多囊肾病和常染色体显性遗传性多囊肾病；所述的癌症选自：结肠癌，乳腺癌，肺癌和前列腺癌，垂体癌症或白血病。
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