CN1657529A - 2－取代亚胺噻唑烷衍生物，其制备工艺及药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供式(I)所示化合物、其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物，或其与可药用酸和碱所成的盐，式(I)中各取代基的定义见说明书。还提供该类化合物的制备方法和含该类化合物的药物组合物。该类化合物作为PPARα、δ、γ的单一或多重激动剂或拮抗剂，可通过激活RXRR/PPAR异二聚体，参与调节基因转录，从而有效地治疗或预防X综合病症，包括II型糖尿病和相关的代谢系统综合病症，如肥胖、胰岛素抵抗、高血脂症、高血糖、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、冠心病和其他心血管疾病。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及预防和治疗X综合症的化合物及其制备和应用，更具体地涉及新的2-取代亚胺噻唑烷衍生物、它们的制备工艺及药物组合物。
发明背景
X综合症包括II型糖尿病和相关的代谢系统综合症，如肥胖、高胆固醇血症、脂质代谢异常、动脉硬化和冠心病，严重危害了人类的健康，具有广泛的社会影响。葡萄糖和脂质动态平衡的失调是导致上述综合症发生的关键原因。目前，抗糖尿病治疗方法主要以改善胰岛素抵抗为主，但这并不能降低由于II型糖尿病引起心血管疾病的风险。因此，发展增强胰岛素敏感性同时降低胆固醇/甘油三酯的糖尿病治疗途径已成为新的研究热点。
糖尿病是一种全球范围内高患病率的多基因失调病症。糖尿病主要分为两种类型。I型糖尿病也称胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)。胰岛素是体内的一种激素，主要功能为调节体内葡萄糖的代谢，I型糖尿病病人自身很少或不产生胰岛素，从而导致血糖代谢紊乱。II型糖尿病也称非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，占糖尿病总数的90％以上。II型糖尿病患者的血浆胰岛素水平与健康人群相似，然而这些患者的主要胰岛素敏感组织——如肌肉、肝脏和脂肪组织——的葡萄糖和脂质代谢形成了对胰岛素刺激作用的抵抗，导致胰岛素调节血糖代谢的敏感性降低。II型糖尿病通常表现为高血糖症，导致体内代谢功能紊乱，继而引发包括神经系统疾病、肾病、视网膜病、高甘油三酯血症、肥胖症和心血管疾病的被称为代谢功能综合症的并发症。
目前用于治疗II型糖尿病的口服降血糖药物，一般以磺酰脲类和缩二胍类的联合用药为主。然而磺酰脲类药物在治疗过程中存在起始或继发的失效，而且有时会引起低血糖和肥胖。缩二胍类药物则易引起乳酸过多、恶心和腹泻。因此，寻找既能有效地调节血糖浓度又没有明显副作用的药物是糖尿病治疗的主要研究方向。近期上市的噻唑二酮(TZD)类药物可以通过促进胰岛素活性来降低血糖，而且不需额外的胰岛素分泌，加大剂量也不会引起低血糖。其疗效被认为是通过激活PPARγ来调节脂肪细胞分化的结果。PPARγ(过氧化物酶体增殖体受体γ)是核受体的一种，PPARγ的激动剂已经应用于II型糖尿病的临床治疗(GSK公司的AVANDIA和Lilly/Tekada的ACTOS)。其作用机制可能是通过激活PPARγ，从而诱导PPARγ调控下的脂蛋白脂酶、脂肪酸运输蛋白和乙酰辅酶A在脂肪组织的合成，进而大大降低了血浆中游离脂肪酸的浓度。而在高代谢状态组织如骨骼肌和其他组织中，由于底物竞争和代谢补偿的原因，致使脂肪酸氧化代谢过程转变为葡萄糖氧化代谢，结果导致了这些组织中胰岛素抵抗的降低。总的说来，PPARγ的激活调节了葡萄糖和能量动态平衡的控制基因簇，导致了血液中葡萄糖水平的降低。(T.M.Wilson et al.“ThePPARs：from orphan receptors to drug discovery”J. Med.Chem.2000 43：527-50；A.Chawla et al.“Nuclear receptors and lipid physiology：Opening the X-files”，Science 2001 294：1866-70).
TZD类抗糖尿病药物通过激活PPARγ达到调节血糖代谢的作用，在治疗糖尿病方面具有一定的优势，但此类药物的许多副作用如心脏肥大、血液稀释和肝脏毒性等，逐渐在临床应用中显现出来。美国和日本报道过多起因使用TZD类药物导致肝脏损害甚至致死的医疗事故。因此，需要寻找一种更为安全有效的治疗II型糖尿病的药物。
PPAR主要有α、γ、δ三种亚型。PPARγ是一类配体应答性核受体，主要表达于脂肪组织。PPARα主要在肝内表达，能够被具有降酯活性的氯贝特类药物激活。PPARα促进过氧物酶体增殖，加速脂肪酸氧化，导致血液中脂肪酸水平的降低。(Keller and Wahli：Trends Endocrin Metab 1993，4：291-296)。最近，PPARδ也被发现具有调节类脂物代谢的作用。体外试验表明脂肪细胞和骨骼肌肉细胞中PPARδ的活化可促进脂肪酸氧化和利用。在PPARα表达较少的动物脂肪组织中，选择性激活PPARδ可以显著地增强脂肪酸氧化和能量代谢所需基因的表达，从而改善脂质水平并减少肥胖。而且这些动物完全地抵抗了高脂饮食诱导的、易遗传的(Lepr(db/db))肥胖。研究表明，用PPARδ激动剂针对(Lepr(db/db))鼠进行冲击治疗可以耗尽其蓄积的脂肪。同时，PPARδ缺陷小鼠接受高脂饮食后表现出能量消耗减退和肥胖倾向(Wang YX et al.，Cell 2003 Apr 18；113(2)：159-70)。
PPARα、γ、δ均能与RXR(视黄醛X受体)形成异二聚体。RXR/PPAR异二聚体在控制和调节脂质-葡萄糖动态平衡、脂肪细胞分化等过程中发挥重要作用。在治疗或预防动物和人的代谢系统综合症中，一些PPARγ激动剂或PPAR α和PPAR γ双重激动剂被证实具有良好的疗效(WO00/08002、WO01/57001A1、US6054453、EP088317B1、WO97/25042、WO02/26729A2和US6353018B1)。而PPAR α、γ、δ泛激动剂将能更全面完善对X综合症的治疗，包括糖尿病、高血压、肥胖症、胰岛素抵抗、高脂血症、高血糖症、高胆固醇血症、动脉硬化、冠心病和其他心血管疾病。
本发明者基于PPAR的结构设计出一系列化合物，受体结合实验证明它们是PPAR亚型选择性激动剂或多重激动剂，可直接作用于PPAR或RXR/PPAR异二聚体，在细胞转录活性实验、体外胰岛素增敏评价实验以及正糖钳大鼠等药理模型中均表现出相应的药理活性，从而完成了本发明。
发明内容
本发明的一个目的是提供一类2-取代亚胺噻唑烷衍生物。
本发明的另一个目的是提供2-取代亚胺噻唑烷衍生物的制备工艺。
本发明的再一个目的是提供包含2-取代亚胺噻唑烷衍生物的药物组合物。
本发明提供的2-取代亚胺噻唑烷衍生物具有如下式(I)所示结构式：
其中：
X是O、S、NH或H2；
Y是CH、CH2、O或CO；
R1、R2相同或不同、各自独立地选自氢、C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3-C7环烃基、Ar、芳烷基和5-7元杂环基，所述杂环基含有1-3个选自氧、硫、氮的杂原子，并可任选地被苯基并合和/或被一个或多个选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基、Ar的基团所取代，但R1和R2不能同时为氢原子；
Ar和芳烷基中的芳基选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基和取代或未取代的联苯基，取代基可以是1-4个选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基的基团；
R3是处于邻位、间位或对位的氢、C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、一个或多个卤素、羟基、甲氧基或乙氧基；
R4可以处于邻位、间位或对位，选自以下基团：
羟基、
其中，m，n是1-3的整数
R5、R6、R7各自独立地选自氢、C1-C3直链或支链烃基、Ar和芳烷基，Ar、芳烷基中的芳基定义如上；
R8选自氢、甲氧基、乙氧基、羟基、氨基和取代氨基。
本发明的化合物包括式(I)化合物的几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物，或其与可药用酸和碱所成的盐。
本发明的一个优选实施方案是所述化合物具有式(I)所示结构，其中，X是O或H2；Y是CH或CH2；R4选自：
和
m，n是1-3的整数。
本发明的另一个优选实施方案是所述化合物具有式(I)所示结构，其中，X是O或H2；Y是CH或CH2；R4为
本发明的另一个优选实施方案是所述化合物具有式(I)所示结构，其中，X是O或H2；Y是CH或CH2；R1、R2各自独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、苯基和苄基；R3处于间位，选自氢、甲氧基和乙氧基；R4处于对位，选自以下基团：
R5、R6、R7各自独立地选自氢、甲基、乙基和苄基；R8是氢、甲氧基或乙氧基。
本发明还提供如下式(I)化合物的制备工艺：
1)R4选自羟基、
时，
2)R4为
时，
下面是本发明制备工艺的一个优选实施方案，其中所述化合物具有式(I)所示结构，其中X是O或H2；Y是CH或CH2；R4选自：
(1)当X是O，Y是CH时：
a.取代硫脲的合成：
b.硫脲与氯乙酸环合形成噻唑环：
c.噻唑环与芳醛缩合：
d.芳醚的制备：
(2)当X是O，Y是CH2时：
A.由双键化合物直接还原为单键：
或
B.以取代硝基苯酚为原料，经还原、重氮化、环合及缩合四步反应制得：
a.硝基化合物的还原：
b.重氮化及α溴代苯丙酸酯的生成：
c.噻唑环的合成：
d.芳醚的制备：
(3)当X是H2，Y是CH2时：
下面是本发明制备工艺的另一个优选实施方案，其中所述化合物具有式(I)所示结构，其中X是O或H2；Y是CH或CH2；R4为
1)当X是O时：
2)当X是H2，Y是CH2时：
本发明还提供预防或治疗X综合症的药物组合物，包含预防或治疗有效量的式(I)所示化合物及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释液
(其中，X、Y、R1-R8、m和n定义如上)。
本发明所提供的药物组合物可以是多种形式，如片剂、胶囊、粉末、糖浆、溶液状、悬浮液和气雾剂等，其中式(I)化合物可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中。本发明的药物组合物也可储存在适宜于注射或滴注的消毒器具中。该药物组合物中还可包含气味剂、香味剂等。式(I)化合物与药学上可接受的赋形剂、载体或稀释液的理想比例是，式(I)化合物作为活性成分占总重量比65％以上，其余部分占总重量比0.5-40％，或更好为1-20％，或最好为1-10％。
本发明药物组合物的各种制剂形式，其单位剂量以包含0.05mg-200mg式(I)化合物为宜，较佳为包含0.1mg-100mg式(I)化合物。
本发明的式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物可通过口、鼻、皮肤、肺、或胃肠道等给药途径对哺乳动物(包括人)临床使用。优选的给药途径为口服。优选的每日剂量为0.01-200mg/kg体重，一次或分次服用。不管用何种服用方法，个人的最佳剂量应依据具体的治疗而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最适合的剂量。
式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物通过降低患者葡萄糖和甘油三酯水平用于治疗糖尿病及其相关并发症方面，没有任何特定作用机理上的限制。该类化合物作为PPARα、δ、γ的单一或多重激动剂或拮抗剂，可通过激活RXR/PPAR异二聚体，参与调节基因转录，从而有效地治疗或预防X综合病症，包括II型糖尿病和相关的代谢系统综合病症，如肥胖、胰岛素抵抗、高血脂症、高血糖、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、冠心病和其他心血管疾病。
附图说明
图1为实施例2、6、21所得化合物在3T3-L1细胞分化实验模型中的测试结果。
图2为实施例2所得化合物在大鼠正糖钳实验模型上的测试结果。其中，图2A显示对大鼠胰岛素模型稳态下葡萄糖输注速率(GIR)的影响，图2B显示对大鼠胰岛素模型稳态下血糖(BG)的影响。
具体实施方式
按照本发明方法制得的部分化合物为如下式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)类化合物及其中间体。其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8的定义如上所述。
化合物(II)和(III)的合成路线及制备通法：
将R1NCS与R2NH2的甲苯溶液作用生成N-R1，N’-R2硫脲1。 N-R1，N’-R2硫脲1与氯乙酸在乙酸钠存在的条件下在乙醇中回流16小时后，经过滤、浓缩、纯化得2-R2取代亚胺基-3-R1基-4-噻唑烷酮2。2-R2取代亚胺基-3-R1基-4-噻唑烷酮2与R3基羟基苯甲醛在哌啶存在的条件下在乙醇中回流18小时后得到2-R2取代亚胺基-3-R1基-5-(R3基羟基)苯基亚甲基-4-噻唑烷酮3。2-R2取代亚胺基-3-R1基-5-(R3基羟基)苯基亚甲基-4-噻唑烷酮3与溴代羧酸酯在碳酸钾和乙腈的条件下生成2-R2取代亚胺基-3-R1基-5-(R3基-R5氧酰基烃氧基)苯基亚甲基-4-噻唑烷酮(II)。2-R2取代亚胺基-3-R1基-5-(R3基-R5氧酰基烃氧基)苯基亚甲基-4-噻唑烷酮(II)在镁粉与甲醇的条件下还原为2-R2取代亚胺基-3-R1基-5-(R3基-R5氧酰基烃氧基)苯基甲基-4-噻唑烷酮(III)。
化合物(IV)和(V)的合成路线及制备通法，可参照化合物(II)和(III)的合成方法制备。
化合物(VI)和(VII)的合成路线及制备通法：
将R3基-溴甲基苯甲醛与2-取代乙酸酯在叔丁基锂存在的条件下在-78度反应生成2-R8基-(R3基甲酰基)苯丙酸酯4。2-R8基-(R3基甲酰基)苯丙酸酯4与2-R2取代亚胺基-3-R1基-4-噻唑烷酮2在哌啶与乙醇条件下反应生成化合物(VI)。化合物(VI)在镁粉与甲醇条件下还原为化合物(VII)。
以下将以实施例进一步说明本发明。这些实施例仅用于举例说明本发明，但不以任何方式限制本发明。实施例中的所有参数及其余说明，除另加说明之外，都是以质量为依据的。
实施例1
4-[4-(2-乙基亚胺基-3-乙基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚甲基)苯氧基甲基]-
苯甲酸甲酯
将1g氯乙酸、1.32g N，N’-二乙基硫脲、1.64g无水乙酸钠和20mL无水乙醇混合回流4小时后，加入2mL哌啶和对羟基苯甲醛，继续回流10小时。减压蒸除溶剂，残余物中加入10mL水，过滤，滤饼用甲醇洗涤后，烘干，得1.9g黄色固体，为产物2-乙基亚胺基-3-乙基-5-(对羟基苯基亚甲基)-4-噻唑烷酮。收率68.8％。
1H-NMR(400Hz，CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7.2)1.35(3H，t，J＝7.2)3.47(2H，q，J＝7.2)3.92(2H，q，J＝7.2)6.94(2H，d，J＝6.8)7.45(2H，d，J＝6.8)7.66(1H，s)。
将2.2g 2-乙基亚胺基-3-乙基-5-(对羟基苯基亚甲基)-4-噻唑烷酮、1.32g对羟甲基苯甲酸甲酯、2.6g三苯基膦溶于50mL四氢呋喃，冰水浴冷却下滴加2mL DEAD。加毕，升至室温搅拌4小时。减压蒸除溶剂，得到的白色固体用甲醇洗涤，过滤，得产物4-[4-(2-乙基亚胺基-3-乙基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚甲基)苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯3g.收率88.8％。
1H-NMR(400Hz，CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7.2)1.28(3H，t，J＝7.2)3.48(2H，q，J＝7.2)3.92(3H，s)4.22(2H，q，J＝7.2)5.18(2H，s)7.04(2H，d，J＝8.8)7.51(2H，m)7.64-7.69(3H，m)8.07(2H，d，J＝8.4)。
实施例2
4-[4-(2-乙基亚胺基-3-乙基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚甲基)苯氧基甲基]-
苯甲酸
在4-[4-(2-乙基亚胺基-3-乙基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚甲基)苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯(210mg)的THF/MeOH(3∶1)溶液中，滴加1N氢氧化钠水溶液5mL。加毕，室温搅拌30分钟。加入浓盐酸调节pH值为1-2，加入5mL水，冰箱中放置过夜，析出黄色结晶，过滤，甲醇洗涤，干燥，得产物4-[4-(2-乙基亚胺基-3-乙基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚甲基)苯氧基甲基]-苯甲酸160mg，收率78.8％。
1H-NMR(400Hz，d6-DMSO)δ1.14(3H，t，J＝7.1)1.22(3H，t，J＝7.2)3.41(2H，q，J＝7.2) 3.78(2H，q，J＝7.2) 5.28(2H，s) 7.18(2H，d，J＝8.8)7.56-7.64(5H，m)7.97(2H，d，J＝8.4).MS-EI 410(M)277(100％)。
实施例3
4-[3-乙氧基-4-(2-乙基亚胺基-3-乙基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚甲基)苯
氧基甲基]-苯甲酸甲酯
将3-乙氧基-4-羟基苯甲醛替代实施例1中的对羟基苯甲醛，按照实施例1所述制备方法制得。收率38.5％。
1H-NMR(400Hz，CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7.1)1.31(3H，t，J＝7.1)1.51(3H，t，J＝7.0)3.48(2H，q，J＝7.1)3.92(3H，s)3.97(2H，m)4.17(2H，q，J＝7.0)5.26(2H，s)6.91(1H，d，J＝8.8)7.07(2H，m)7.51(2H，d，J＝8.2)7.65(1H，s)8.05(2H，d，J＝8.2)。
实施例4
4-[3-乙氧基-4-(2-乙基亚胺基-3-乙基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚甲基)苯
氧基甲基]-苯甲酸
将4-[3-乙氧基-4-(2-乙基亚胺基-3-乙基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚甲基)苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯替代实施例2中的4-[4-(2-乙基亚胺基-3-乙基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚甲基)苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯，按照实施例2所述制备方法制得。收率83.7％。
1H-NMR(400Hz，d6-DMSO)δ1.11(3H，t，J＝7.0)1.20(3H，t，J＝7.3)1.34(3H，t，J＝6.9)3.37(2H，q，J＝7.3)3.76(2H，q，J＝7.1)4.09(2H，q，J＝6.9)5.26(2H，s)7.13(2H，s)7.23(1H，s)7.55(2H，d，J＝8.5)7.61(1H，s)7.95(2H，d，J＝8.2).MS-EI 454(M)319(100％)。
实施例5
3-[4-(2-乙基亚胺基-3-乙基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚甲基)苯氧基甲基]-
苯甲酸乙酯
将3-羟基苯甲醛替代实施例1中的对羟基苯甲醛，按照实施例1所述制备方法制得。收率79.9％。
实施例6
3-[4-(2-乙基亚胺基-3-乙基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚甲基)苯氧基甲基]-
苯甲酸
将3-[4-(2-乙基亚胺基-3-乙基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚甲基)苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯替代实施例2中的4-[4-(2-乙基亚胺基-3-乙基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚甲基)苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯，按照实施例2所述制备方法制得。收率63.1％。
1H-NMR(400Hz，d6-DMSO)δ1.11(3H，t，J＝7.0)1.20(3H，t，J＝7.2)3.37(2H，q，J＝7.2)3.76(2H，q，J＝7.2)5.25(2H，s)7.17(2H，d，J＝9.0)7.53(1H，t，J＝7.7) 7.59(2H，d，J＝9.0)7.63(1H，s)7.70(1H，d，J＝7.9)7.90(1H，d，J＝7.9)8.02(1H，s).MS-EI 410(M)149(100％)。
实施例7
2-[3-(2-苄基亚胺基-3-苄基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚甲基)苯氧基]-乙
酸乙酯
将0.2g 2-苄基亚胺基-3-苄基-5-(3-羟基苯基亚甲基)-4-噻唑烷酮、0.1g溴乙酸乙酯、0.35g碳酸钾和10mL乙腈混合，室温搅拌过夜。TLC显示反应完全后，蒸除溶剂，得黄色油状物，室温放置数小时，析出淡黄色固体。甲醇重结晶。
实施例8
2-[3-(2-苄基亚胺基-3-苄基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚甲基)苯氧基]-乙
酸
将2-[3-(2-苄基亚胺基-3-苄基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚甲基)苯氧基]-乙酸乙酯替代实施例2中的4-[4-(2-乙基亚胺基-3-乙基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚甲基)苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯，按照实施例2所述制备方法制得。收率65.5％。
1H-NMR(400Hz，CDCl3)δ4.64(2H，s)4.71(2H，s)5.13(2H，s)6.94(1H，dd，J＝2.3，7.9)7.06(1H，s)7.19(1H，d，J＝7.7)7.27-7.39(9H，m)7.48(2H，dd，J＝2.0，8.0)7.72(1H，s)。
实施例9
2-[4-(2-苄基亚胺基-3-苄基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚甲基)苯氧基]-乙
酸
将2-[4-(2-苄基亚胺基-3-苄基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚甲基)苯氧基]-乙酸乙酯替代实施例2中的4-[4-(2-乙基亚胺基-3-乙基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚甲基)苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯，按照实施例2所述制备方法制得。收率70.7％。
1H-NMR(400Hz，DMSO)δ4.61(2H，s)4.75(2H，s)5.00(2H，s)7.06(2H，d，J＝8.8)7.26-7.31(10H，m)7.59(2H，d，J＝8.8)7.71(1H，s)。
实施例10
2-[2-(2-苯基亚胺基-3-苯基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚甲基)-4-溴-苯氧
基]-乙酸
将2-[2-(2-苯基亚胺基-3-苯基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚甲基)-4-溴-苯氧基]-乙酸乙酯替代实施例2中的4-[4-(2-乙基亚胺基-3-乙基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚甲基)苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯，按照实施例2所述制备方法制得。收率58.6％。
MS-EI 510(M+H)194(100％)。
实施例11
2-[4-(2-甲基亚胺基-3-甲基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚甲基)苯氧基]-乙
酸
将2-[4-(2-甲基亚胺基-3-甲基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚甲基)苯氧基]-乙酸乙酯替代实施例2中的4-[4-(2-乙基亚胺基-3-乙基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚甲基)苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯，按照实施例2所述制备方法制得。收率96.8％。
1H-NMR(400Hz，DMSO)δ3.19(3H，s)3.21(3H，s)4.75(2H，s)7.06(2H，d，J＝8.8)7.59(2H，d，J＝8.8)7.71(1H，s)。
实施例12
2-[4-(2-乙基亚胺基-3-乙基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚甲基)苯氧基]-乙
酸
将2-[4-(2-乙基亚胺基-3-乙基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚甲基)苯氧基]-乙酸乙酯替代实施例2中的4-[4-(2-乙基亚胺基-3-乙基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚甲基)苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯，按照实施例2所述制备方法制得。收率43.5％。
1H-NMR(400Hz，DMSO)δ1.14(3H，t，J＝7.2)1.22(3H，t，J＝7.2)3.39(2H，q，J＝7.2)3.78(2H，q，J＝7.2)4.74(2H，s)7.05(2H，d，J＝7.2)7.57(2H，d，J＝7.2)7.63(1H，s)。
实施例13
2-[4-(2-苯基亚胺基-3-苯基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚甲基)苯氧基]-乙
酸
将2-[4-(2-苯基亚胺基-3-苯基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚甲基)苯氧基]-乙酸乙酯替代实施例2中的4-[4-(2-乙基亚胺基-3-乙基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚甲基)苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯，按照实施例2所述制备方法制得。收率79.8％。
1H-NMR(400Hz，DMSO)δ4.72(2H，s)6.95(2H，d，J＝7.2)7.05(2H，d，J＝8.8)7.15(1H，t，J＝7.2)7.38(2H，t，J＝8.0)7.44-7.56(7H，m)7.75(1H，s)。
实施例14
4-[4-(2-乙基亚胺基-3-乙基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚甲基)苯氧基甲基]-
丁酸
将4-[4-(2-乙基亚胺基-3-乙基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚甲基)苯氧基甲基]-丁酸乙酯替代实施例2中的4-[4-(2-乙基亚胺基-3-乙基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚甲基)苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯，按照实施例2所述制备方法制得。收率89.0％。
1H-NMR(400Hz，DMSO)δ1.16(3H，t，J＝7.2)1.25(3H，t，J＝7.2)1.97(2H，m)2.39(2H，t，J＝7.2)3.44(2H，q，J＝7.2)3.82(2H，q，J＝7.2)4.08(2H，t，J＝6.4)7.09(2H，d，J＝8.8)7.58(2H，d，J＝8.8)7.69(1H，s)。
实施例15
2-[3-(2-甲基亚胺基-3-甲基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚甲基)苯氧基]-乙
酸
将2-[3-(2-甲基亚胺基-3-甲基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚甲基)苯氧基]-乙酸乙酯替代实施例2中的4-[4-(2-乙基亚胺基-3-乙基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚甲基)苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯，按照实施例2所述制备方法制得。收率98.0％。
1H-NMR(400Hz，DMSO)δ3.19(3H，s)3.21(3H，s)4.74(2H，s)7.03(1H，dd，J＝2.4，8.0)7.18(1H，s)7.23(1H，d，J＝8.0)7.44(1H，t，J＝8.0)7.65(1H，s)。
实施例16
2-[3-(2-乙基亚胺基-3-乙基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚甲基)苯氧基]-乙
酸
将2-[3-(2-乙基亚胺基-3-乙基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚甲基)苯氧基]-乙酸乙酯替代实施例2中的4-[4-(2-乙基亚胺基-3-乙基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚甲基)苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯，按照实施例2所述制备方法制得。收率90.9％。
1H-NMR(400Hz，DMSO)δ1.17(3H，t，J＝7.2)1.24(3H，t，J＝7.2)3.44(2H，q，J＝7.2)3.83(2H，q，J＝7.2)4.74(2H，s)7.02(1H，dd，J＝2.4，8.4)7.17(1H，s)7.23(1H，d，J＝8.4)7.44(1H，t，J＝8.0)7.69(1H，s)。
实施例17
2-[3-(2-苯基亚胺基-3-苯基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚甲基)苯氧基]-乙
酸
将2-[3-(2-苯基亚胺基-3-苯基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚甲基)苯氧基]-乙酸乙酯替代实施例2中的4-[4-(2-乙基亚胺基-3-乙基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚甲基)苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯，按照实施例2所述制备方法制得。收率44.6％。
1H-NMR(400Hz，DMSO)δ4.71(2H，s)6.98(3H，m)7.02(3H，m)7.37-7.59(8H，m)7.78(1H，s)。
实施例18
2-[3-(2-苄基亚胺基-3-苄基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚甲基)苯氧基]-乙
酸
将2-[3-(2-苄基亚胺基-3-苄基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚甲基)苯氧基]-乙酸乙酯替代实施例2中的4-[4-(2-乙基亚胺基-3-乙基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚甲基)苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯，按照实施例2所述制备方法制得。收率66.7％。
1H-NMR(400Hz，CDCl3)δ4.63(2H，s)4.71(2H，s)5.12(2H，s)6.94(1H，dd，J＝2.4，8.0)7.06(1H，s)7.18(1H，d，J＝8.0)7.23-7.34(8H，m)7.38(1H，t，J＝8.4)7.48(2H，dd，J＝2.4，7.2)7.71(1H，s)。
实施例19
4-[4-(2-甲基亚胺基-3-甲基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚甲基)苯氧基]-丁
酸
将4-[4-(2-甲基亚胺基-3-甲基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚甲基)苯氧基]-丁酸乙酯替代实施例2中的4-[4-(2-乙基亚胺基-3-乙基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚甲基)苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯，按照实施例2所述制备方法制得。收率62.0％。
实施例20
4-[3-(2-甲基亚胺基-3-甲基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚甲基)苯氧基]-丁
酸
将4-[3-(2-甲基亚胺基-3-甲基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚甲基)苯氧基]-丁酸乙酯替代实施例2中的4-[4-(2-乙基亚胺基-3-乙基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚甲基)苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯，按照实施例2所述制备方法制得。收率80.4％。
实施例21
2-[3-(2-苯基亚胺基-3-正丙基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚甲基)苯氧基]-
乙酸
将2-[3-(2-苯基亚胺基-3-正丙基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚甲基)苯氧基]-乙酸乙酯替代实施例2中的4-[4-(2-乙基亚胺基-3-乙基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚甲基)苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯，按照实施例2所述制备方法制得。
实施例22
4-[3-乙氧基-4-(2-对甲氧基苯基亚胺基-3-乙基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚
甲基)苯氧基甲基]-苯甲酸
将4-[3-乙氧基-4-(2-对甲氧基苯基亚胺基-3-乙基-4-羰基-噻唑烷-5-基亚甲基)苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯，按照实施例2所述制备方法制得。
实施例23
利用表面等离子共振(Surface Plasmon Resonance，SPR)生物传感技术
Biacore 3000测试化合物和PPARα、δ、γ的结合活性
化合物与PPAR-LBD结合实验在室温下完成。芯片和缓冲溶液如CM5芯片，EDC，NHS，Ethanolamine，HBS-EP，购自BIACORE AB公司(Uppsala，Sweden)。
化合物用DMSO溶解，用HBS-EP稀释至相应浓度，DMSO的含量为0.4％。将纯化的蛋白通过氨基偶联法连接到芯片上，化合物用DMSO溶解，用HBS-EP依次稀释至所需的浓度，用BIACORE 3000的动力学分析Wizard进行动力学实验，进行数据的收集和分析。
表1 一些实施例化合物在PPARα、δ、γ结合试验中的Kd值：
| 化合物 | Kd(PPARα) | Kd(PPARδ) | Kd(PPARγ) |
| 实施例4 | 4.65E-05 | 1.50E-05 | 5.16E-07 |
| 实施例6 | 3.91E-05 | 6.94E-05 | 4.82E-07 |
| 实施例8 | 1.63E-05 | 1.08E-05 | 6.26E-07 |
| 实施例21 | 3.37E-05 | 2.52E-05 | 1.67E-06 |
| 实施例22 | 4.16E-05 | N | 6.45E-06 |
(注：PPAR阳性化合物Wy14643的Kd值为3.80E-05，PPARδ阳性化合物Bezafibrate的Kd值为1.23E-05，PPARγ阳性化合物曲格列酮和前列腺素的Kd值为2.74E-07和1.38E-05，N表示不结合。)
实施例24
3T3-L1细胞分化模型评价化合物的胰岛素增敏作用
作为脂肪细胞分化的调节因子，PPAR-γ激动剂可促进前脂肪细胞向脂肪细胞的分化(Spiegelman BM.PPAR-γ：adipogenic regulator andthiazolidinedione receptor.Diabetes，1998，46，507)，以细胞的分化程度为指标，可特异性地筛选出PPAR-γ激动剂。目前多采用3T3-L1细胞系作为筛选模型，以细胞内甘油三酯的生成量为分化指标，确定各种新化合物是否具有PPAR-γ激动作用及其强度，从而在体外初步评价其是否具有胰岛素增敏作用(Shinkai H et al.，Isoxazolidine-3，5-dione and noncyclic1，3-dicaebonyl compounds ashypoglycemic agents.J Med chem，1998，41，1927；Shibata T et al.，Pharmacological profiles of a novel oralantidiabetic agent，JTT-501，an isoxazolidinedione derivative.Eur JPharma，1999，364，211)。
将3T3-L1细胞(3T3-L1细胞株购自美国ATCC，常规培养于含10％NBS的DMEM培养液中，37℃，5％CO2，每隔3-4天传代一次)接种于24孔板中，密度为5×104/ml/孔，72小时后加入含5％小牛血清(NBS)、1.0μg/ml胰岛素、1.0μM dexamethasone(DEX)和0.5mM isobutylmethylxanthine(IBMX)的DMEM培养液，同时加入0.01、0.1和1mM待测化合物母液，使培养液中终浓度为0.01、0.1和1μM，每次试验均同时设置空白对照(0.1％DMSO)和阳性对照(0.01、0.1和1μM罗格列酮及吡格列酮)。48小时后，换入含不同浓度待测化合物5％NBS、1.0ug/ml insulin的DMEM培养液，此后，每48小时换液一次，5天后收集细胞，测定细胞内甘油三酯和蛋白质的含量。
药物细胞处理完毕后，PBS洗一遍，加入150μl/孔双蒸水后收集细胞，50ul双蒸水洗一遍，细胞悬液收入2ml离心管中，超声波破细胞仪破碎细胞后，采用GK-GPO-POD比色法测定细胞内甘油三酯含量，操作步骤按说明书进行。蛋白质测定采用考马斯亮兰法。
以空白对照组细胞内甘油三酯和蛋白质含量的比值为100％，计算用药后细胞内甘油三酯和蛋白质含量比值的增加值，以确定该药物是否具有促进3T3-L1细胞分化的作用，从而评价该药物是否具有PPAR-γ激动剂活性。
结果见图1。
实施例25
Wistar大鼠正糖钳实验评价模型
正常血糖胰岛素钳夹技术(简称正糖钳，hyperinsulinemic euglycemicclamp)是葡萄糖钳夹技术(glucose clamp technique)的一种，是美国耶鲁大学医学院DeFronzo RA等人于1979年创立的一种测定胰岛素敏感性的定量技术(DeFronzo RA，et al.Glucose clamp technique：a method forquantifying insul in secretion and resi stance.Am.J.Physiol，1979，237，：E214)。正糖钳的基本原理是：iv胰岛素使血浆胰岛素维持在一个高水平上，同时又iv葡萄糖使血糖维持在正常血糖水平。高胰岛素水平促使血糖不断代谢，因此必须不断iv葡萄糖以维持正常血糖水平。当葡萄糖的iv速率达到平衡时，葡萄糖的iv速率就是体内各组织代谢葡萄糖的速率。而未给药组在反复输注胰岛素后，机体组织出现胰岛素抵抗情况，葡萄糖的输注速率明显降低。1983年，Kraegen EW等人将正糖钳用于大鼠实验(Kraegen EW，et al.，In vivo insulin sensitivity in the rat determined by euglycemic clamp.Am.J.Physiol，1983，245：E1)。
参照Kraegen EW方法：取350～400g左右的雄性Wistar大鼠，禁食不禁水4-6小时后，除空白对照组给0.5％CMC-Na溶液外，各组灌予相应的药物。30分钟后，腹腔注射20％乌拉坦麻醉(0.5ml/100g).仰位固定于大鼠固定板上，切开颈部正中皮肤。分离右侧颈外静脉，结扎远心端，用眼科剪作切口，向近心端插入连接三通旋塞的插管(插管中预先注入80u/ml肝素生理盐水溶液)。用眼科镊夹住静脉壁和插管，向前行进0.5cm，结扎固定插管。分离左侧颈总动脉，结扎远心端，用小动脉夹夹住近心端，用眼科剪作切口，往近心端反向插入连接1ml针筒的插管(插管中预先注入50u/ml肝素生理盐水溶液)。放开小动脉夹，用眼科镊夹住动脉壁和插管，向前行进0.5cm，结扎固定插管。颈静脉注射50ul/ml肝素0.1ml/100g作预防抗凝。三通旋塞的一个进口连接胰岛素输注微量泵另一个进口连接20％葡萄糖输注微量泵，避免管腔中出现气泡。待插管手术和输注装置安装完毕后，开始实验。
用1ml针筒从右颈动脉取血0.5ml，用手术钳夹住插管，用OneTouchRUltra血糖仪和试纸测定基础血糖约需5ul，放开手术钳，将剩余血再注回颈总动脉，插管头上加50ul肝素生理盐水溶液。
胰岛素以速率为0.6ml/小时(10μl/分钟)恒速输注，胰岛素输注10分钟后，以上述同样方法取右颈动脉血测血糖值，如血糖低于基础值，则开始输注20％葡萄糖，每隔10分钟取血，测定血糖。根据血糖值不断调整葡萄糖输注速率，使血糖维持在5mmol/L上下，一般30～60分钟可达稳态。达稳态后，每5分钟取血测血糖，记录稳态下6-8次葡萄糖输注速率的平均值作为GIR(glucose infusion rate)取稳态下6次血糖的平均值作为稳态下的血糖(BG)。当大鼠产生胰岛素抵抗时，血糖持续升高，要求葡萄糖的流量更低，将20％葡萄糖溶液改为10％葡萄糖溶液。若血糖继续升高，则再更换为5％葡萄糖溶液。观察大鼠胰岛素抵抗模型稳态下的血糖(BG)和葡萄糖输注速率(GIR)。
结果见图2。
Claims (15)
1.具有如下式(I)结构的化合物、其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物，或其与可药用酸和碱所成的盐：
其中：
X是O、S、NH或H2；
Y是CH、CH2、O或CO；
R1、R2相同或不同、各自独立地选自氢、C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3-C7环烃基、Ar、芳烷基和5-7元杂环基，所述杂环基含有1-3个选自氧、硫、氮的杂原子，并可任选地被苯基并合和/或被一个或多个选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基、Ar的基团所取代，但R1和R2不能同时为氢原子；
Ar和芳烷基中的芳基选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基和取代或未取代的联苯基，取代基可以是1-4个选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基的基团；
R3是处于邻位、间位或对位的氢、C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、一个或多个卤素、羟基、甲氧基或乙氧基；
R4可以处于邻位、间位或对位，选自以下基团：
羟基、
其中，m，n是1-3的整数
R5、R6、R7各自独立地选自氢、C1-C3直链或支链烃基、Ar和芳烷基，Ar、芳烷基中的芳基定义如上；
R8选自氢、甲氧基、乙氧基、羟基、氨基和取代氨基。
2.如权利要求1所述的化合物、其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物，或其与可药用酸和碱所成的盐，
其中，X是O或H2；
Y是CH或CH2；
R4选自：
和
其中，m，n是1-3的整数。
3.如权利要求1所述的化合物、其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物，或其与可药用酸和碱所成的盐，
其中，X是O或H2；
Y是CH或CH2；
R4为
4.如权利要求1所述的化合物、其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物，或其与可药用酸和碱所成的盐，
其中，X是O或H2；
Y是CH或CH2；
R1、R2各自独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、苯基和苄基；
R3处于间位，选自氢、甲氧基和乙氧基；
R4处于对位，选自以下基团：
R5、R6、R7各自独立地选自氢、甲基、乙基和苄基；
R8是氢、甲氧基或乙氧基。
5.权利要求1所述化合物的制备工艺，其特征在于：
1)R4选自羟基、
时，
2)R4为
时，
6.如权利要求5所述的制备工艺，其中所述化合物为权利要求2的化合物，其中
(1)当X是O，Y是CH时，制备工艺如下：
a.取代硫脲的合成：
b.硫脲与氯乙酸环合形成噻唑环：
c.噻唑环与芳醛缩合：
d.芳醚的制备：
(2)当X是O，Y是CH2时，制备工艺如下：
A.由双键化合物直接还原为单键：
或
B.以取代硝基苯酚为原料，经还原、重氮化、环合及缩合四步反应制得：
a.硝基化合物的还原：
b.重氮化及α溴代苯丙酸酯的生成：
c.噻唑环的合成：
d.芳醚的制备：
(3)当X是H2，Y是CH2时，制备工艺如下：
7.如权利要求5所述的制备工艺，其中所述化合物为权利要求3的化合物，其中
1)当X是O时，制备工艺如下：
2)当X是H2，Y是CH2时，制备工艺如下：
8.预防或治疗X综合征的药物组合物，包含预防或治疗有效量的权利要求1所述化合物及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释液。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其制剂形式为片剂、胶囊、粉末、糖浆、溶液状、悬浮液或气雾剂。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述制剂的单位剂量包含0.05mg-200mg式(I)化合物。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述制剂的单位剂量包含0.1mg-100mg式(I)化合物。
12.权利要求1所述化合物作为PPARα、δ、γ的单一或多重激动剂或拮抗剂的用途。
13.权利要求1所述化合物在制备治疗由核受体调控的疾病的药物上的用途。
14.如权利要求13所述的用途，其中所述由核受体是受RXR/PPAR异二聚体调节的核受体。
15.如权利要求13所述的用途，其中所述由核受体调控的疾病包括I型糖尿病、II型糖尿病、血脂失调、动脉粥样硬化、肥胖、胰岛素抵抗、高血脂症、高血糖、高胆固醇血症、冠心病以及其他心血管疾病。
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