CN1368883A - 用吲哚链烷酸降低血清葡糖和甘油三酯水平及抑制血管生成的方法 - Google Patents

用吲哚链烷酸降低血清葡糖和甘油三酯水平及抑制血管生成的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了降低血清葡萄糖和甘油三酯水平及抑制血管生成的方法,该方法包括给需要这种治疗的患者施用取代的吲哚链烷酸。本发明还公开了用于治疗血管生成、高血糖、高血脂和由糖尿病的糖尿症引起的慢性并发症的这些化合物。本发明还公开了含有该化合物的药物组合物。

Description

用吲哚链烷酸降低血清葡糖和甘油三酯水平及抑制血管生成的方法
将醛糖还原酶抑制剂(ARIs)用于治疗糖尿病并发症是已知的。所述的并发症是由于诸如神经、肾、视网膜和眼球晶状体组织中葡糖水平提高而引起的，因此而进入多元醇途径，并通过醛糖还原酶转化成山梨糖醇。由于山梨糖醇不容易穿过细胞膜，就会累积在某些细胞内侧，从而导致渗透压改变、吡啶核苷酸的氧化还原状态改变(即提高了NADH/NAD*的比例)和细胞内的肌醇水平衰竭。这些生物化学变化与糖尿病并发症有关，可通过醛糖还原酶抑制剂控制。
用于治疗糖尿病并发症的醛糖还原酶抑制剂已有大量综述，参见：(a)Textbook of Diabetes，第二版；Pickup，J.C.和Williams，G.(编辑)；Blackwell Science，Boston，MA1997；(b)Larson，E.R.；Lipinski，C.A.和Sarges，R.，Medicinal Research Reviews，1988，8(2)，159-198；(c)Dvornik，D.，Aldose Reductase Inhibition.Porte，D.(ed)，Biomedical Information Corp.，New York，NY.Mc Graw Hill 1987；(d)Petrash，J.M.，Tarle，I.，Wilson，D.K.Quiocho.F.A.Perspectives in Diabetes，Aldose Reductase Catalysis andCrystalography：Insights From Recent Advances in Enzyme Structure andFunction，Diabetes，1994，43，955；(e)Aotsuka，T.；Abe，N.；Fukushima，K.；Ashizawa，N and Yoshida，M.，Bioorg.& Med.Chem.Letters 1997，7，1677；(f)T.，Nagaki，Y.；Ishii，A.；Konishi，Y.；Yago，H；Seishi，S.；Okukado，N.；Okamoto，K.，J.Med.Chem.，1997，40，684；(g)Ashizawa，N.；Yoshida，M.；Sugiyama，Y.；Akaike，N.；Ohbayashi，S.；Aotsuka，T.；Abe，N.；Fukushima，K.；Matsuura，A，Jpn.J.pharmacol.1997，73，133；(h)Kador，P.F.；Sharpless，N.E.，Molecular Pharmacology，1983，24，521；(I)Kador，P.F.；Kinoshita，J.H.；Sharpless，N.E.，J.Med.Chem.1985，28(7)，841；(j)Hotta，N.，Biomed.& Pharmacother.1995，5，232；(k)Mylar，B.；Larson，E.R.；Beyer，T.A.；Zembrowski，W.J.；Aldinger，C.E.；Dee，F.D.；Siegel，T.W.；Singleton，D.H.，J.Med.Chem.1991，34，108；(1)Dvornik，D.，Croatica Chemica Acta，1996，69(2)，613。
与本发明最相关的前述醛糖还原酶抑制剂包括下述文献中所提到的：(a)U.S.P5,700,819：用于治疗糖尿病并发症的2-取代苯并衍生物(2-Substituted benzothiazole derivatives useful in the treatmentof diabetic complications)；(b)U.S.P 4,868,301：用于制备具有苯并噻唑或其他杂环侧链的含氧2，3-二氮杂萘基乙酸的方法和中间体Processes and intermediates for the preparation of oxophthalazinylacetic acids having benzothiazole or other heterocyclic sidechains)；(c)U.S.P 5,330,997：作为醛糖还原酶抑制剂的1H-吲哚-3-乙酸(1H-indazole-3-acetic acids as aldose reductase inhibitors)；和(d)U.S.P 5,236,945，作为醛糖还原酶抑制剂的1H-吲哚-3-乙酸(1H-indazole-3-acetic acids as aldose reductase inhibitors)。虽然有很多醛糖还原酶抑制剂被广泛研究，但是没有一例在人体的临床试验中在没有明显不希望的副作用的情况下显示出足够的活性。因此在美国当前还没有醛糖还原酶抑制剂被广泛用作标准的治疗剂；因此，在治疗糖尿病并发症时对新的有效的和安全的药物仍然是非常需要的。
目前，在对受II型糖尿病之苦的人进行治疗使其血浆中的葡糖浓度正常化的治疗方法通常包括饮食、运动和口服诸如磺酰脲类、二甲双胍和格列酮(glitazone)类化合物的药剂。在这些药物中有很多有副作用和其效力有限。因此需要新的，没有这些缺点的药物。因为这些有限效力的各种治疗方法常常是口服制剂，需要相互结合使用或与胰岛素结合使用。
血清甘油三酯水平的提高通常也与糖尿病有关；但是，此症状在非糖尿病患者中也是常见的。引起糖尿病或非糖尿病两种患者的甘油三酯水平的提高的机制不同于通过抑制醛糖还原酶活性可直接处理的慢性糖尿病有关的并发症。这就是说，需要对糖尿病和/或非糖尿病人，如心脏病患者的甘油三酯水平提高进行治疗。
本发明提供了与醛糖还原酶相互作用并能抑制醛糖还原酶的化合物。因此，就广义而言，本发明提供了下式I的化合物或其药用盐：
Figure A9981402300241
其中
A是选择地被C1-C2烷基，或被卤素，优选氟或氯的一或二取代的C1-C4亚烷基；
Z是键、O、S、C(O)NH、或是选择地被C1-C2烷基取代的C1-C3亚烷基；
R1是氢，具有1-6个碳原子的烷基，卤素，2-、3-或4-吡啶基，或苯基，其中的苯基或吡啶基被最多为三个选自下述的取代基所取代：卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、硝基、氨基、一或二(C1-C6)烷氨基；
R2，、R3、R4和R5各自独立地是氢，卤素，硝基，或是1-6个碳原子的烷基(其可被一个或多个卤素取代)；
OR7，SR7，S(O)R7，S(O)2N(R7)2，C(O)N(R7)2，或N(R7)2，其中各个R7独立地是氢、1-6个碳原子的烷基(其可被一个或多个卤素取代)或苄基，其中的苯基部分选择地被最多为三个独立地选自下述取代基的基团所取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和一或二(C1-C6)烷氨基；
苯基或杂芳基如2-，3-或4-咪唑基或4-吡啶基，每个苯基或杂芳基选择地被最多为三个独立地选自下述取代基的基团所取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和一或二(C1-C6)烷氨基；
苯氧基，其中苯基部分选择地被最多三个为独立地选自下述取代基的基团所取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和一或二(C1-C6)烷氨基；或
下式基团：
Figure A9981402300251
其中
J是键、CH2、氧或氮；和
各个r独立地是2或3；
R6是羟基或是前药基团；
Ra是氢、C1-C6烷基、氟或三氟甲基；和
Ar表示芳基或杂芳基，各自选择地被最多五个基团所取代。
另一方面，本发明提供了制备这些化合物的方法。
本发明的化合物抑制醛糖还原酶。因为在糖尿病患者中，醛糖还原酶是产生高水平山梨糖醇的关键，醛糖还原酶抑制剂可用于预防和/或治疗各种与糖尿病有关的并发症。
另一方面，本发明提供了治疗和/或预防与糖尿病性的糖尿症(mellitus)有关的慢性并发症，例如包括糖尿病性白内障、视网膜病变、角膜病、创伤治愈困难、糖尿病眼色素层炎、糖尿病心肌病、肾病和神经障碍。
本发明的化合物还具有抗高血糖症活性，因此可用于治疗高血糖和血清中甘油三酯水平提高。相应地，本发明的一个方面是用本发明化合物可预防和/或缓解与高血糖有关的并发症。
已经发现本发明化合物可降低甘油三酯。而糖尿病人的血清甘油三酯水平常常会提高，但是在非糖尿病人中常常也会提高，并会引起各种疾病和失调，如心脏病。由于本发明化合物有降低血清甘油三酯水平的能力，因此本发明化合物可用于治疗，即预防和/或缓解糖尿病人和非糖尿病人的血清甘油三酯水平过高。
因此，本发明化合物可用作抗高血脂和/或抗高血糖药。本发明化合物也可以与其它降糖或降脂药以及其它特定的能够治疗糖尿病并发症的药物一起使用。
另外，还发现本发明化合物在体外试验中具有抗血管生成活性。对本发明化合物的上述生物活性的发现是出人预料的。由于这种生物活性，本发明化合物可用于治疗各种异常的血管增生的疾病。按照本发明，可给需要抑制血管增生，即抑制血管生成的哺乳动物施用本发明化合物。此类疾病的实例是糖尿病性视网膜病变、与年龄有关的、斑点变性、早熟的视网膜病变、角膜新血管生成、翼状胬肉和任何肿瘤(癌症)，它是由于血管生成而造成的。实用本发明化合物时并不限于特定的模式，可以是系统给药，也可以适当的滴眼溶液给眼睛局部用药。本发明化合物也可以与其它已知的抗血管生成药结合给药。
还发现本发明化合物可促进哺乳动物的创伤愈合。优选的是，本发明化合物可用于促进患有糖尿病的哺乳动物的创伤愈合。因此，本发明化合物也可用于治疗哺乳动物的创伤，优选用于人，更优选用于糖尿病人。
另一方面，本发明还提供了含有式I化合物的药物组合物。
另一方面，本发明还提供了一种或多种式I化合物在制备治疗下述疾病的药物中的应用：(a)上述所列任何失调或疾病，(b)与糖尿病并发症、高血糖或高甘油三酯有关的疾病，或(c)如上所述抑制血管生成。
本文所用的术语“治疗”包括预防和缓解。
式I化合物的编号体系如下：
Figure A9981402300271
如上所述，本发明提供了新的取代吲哚链烷酸，该化合物用于治疗和/或预防与糖尿病性的糖尿症有关的并发症或与葡萄糖水平提高而引起的并发症。这些化合物用上述式I表示。
在式I化合物中，用Ar表示的芳基或杂芳基包括：
苯基，其被最多五个独立地选自下述基团任选取代：卤素，1-6个碳原子的烷基(其可被一个或多个卤素取代)，硝基，OR7，SR7，S(O)R7，S(O)2R7，或N(R7)2，其中R7是氢、1-6个碳原子的烷基(其可被一个或多个卤素取代)或苄基，其中的苯基部分选择地被最多为三个独立地选自下述取代基的基团所取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基和一或二(C1-C6)烷氨基，或者苯基可与苯并基团缩合，其中的苯并基团可任选被一或二个下述基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、全氟乙基、三氟乙酰基或(C1-C6)烷酰基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基；
五元杂环，具有一个氮、氧或硫，具有其中一个氮可被氧或硫代替的二个氮，或具有其中一个氮可被氧或硫代替的三个氮，所述的五元杂环可被一或二个氟、氯、(C1-C6)烷基或苯基取代，或与苯并基团缩合，或被一个吡啶基、呋喃基或噻吩基取代，所述的苯基或苯并基团可被一个下述基团任选取代：碘、氰基、硝基、全氟乙基、三氟乙酰基或(C1-C6)烷酰基，被一或二个二个下述基团取代：氟、氯、溴、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基或三氟甲基，或被同时带有一个羟基或一个(C1-C6)烷氧基的二个氟或二个三氟甲基取代，或被一个，或优选二个氟和一个三氟甲基取代，或被三个氟取代，所述的吡啶基、呋喃基或噻吩基在其3-位上被下述基团任选取代：氟、氯、溴、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
六元杂环，其具有1-3个氮原子，或具有一或二个氮原子和一个氧或硫原子，所述的六元杂环被一或二个(C1-C6)烷基或苯基取代，或与苯并基团缩合，或被一个吡啶基、呋喃基或噻吩基取代，所述的苯基或苯并基团被下述基团任选取代：一个碘或三氟甲硫基，或一或二个氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基，或三氟甲基，且所述的吡啶基、呋喃基或噻吩基在其3-位上被氟、氯、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基任选取代；
所述的苯并缩合的五或六元杂环，在其五或六元杂环上被一个氟、氯、溴、甲氧基或三氟甲基任选取代；
与含有一或二个氮原子的六元芳基基团，与噻吩或呋喃缩合的噁唑或噻唑，其可各自被一个氟、氯、溴、三氟甲基、甲硫基或甲基亚磺酰基任选取代；
咪唑并吡啶或三唑并吡啶，其可被一个三氟甲基、三氟甲硫基、溴或(C1-C6)烷氧基任选取代，或被二个氟或氯任选取代；
噻吩并噻吩或噻吩并呋喃，其可被一个氟、氯或三氟甲基任选取代；
噻吩并三唑，其可被一个氯或三氟甲基任选取代；
萘并噻唑；萘并噁唑；或噻吩并异噻唑。
更具体地，本发明化合物是式I化合物，其中Ar是任选取代的苯并噻唑基、苯并噁唑基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基或苯并咪唑基，或是取代的噁二唑基或吲哚基。其它更具体的化合物是其中Ra是三氟甲基，Z是共价键或CH2，R6是羟基，和每个R2-R5各自独立地是氢、卤素(更优选溴或氯)、C1-C2烷基、苯氧基、苄氧基或C1-C2烷氧基，以及R1是氢或甲基的式I化合物。
优选的本发明化合物是其中Z是共价键；R6是羟基；Ar是任选取代的苯并噻唑-2-基、苯并噻唑-5-基、苯并异噻唑-3-基、苯并噁唑-2-基，、2-喹啉基、2-喹喔啉基、噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基、苯并噻吩-2-基、苯并呋喃-2-基或噻唑并[4，5]吡啶-2-基、噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基、咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基或吲哚-2-基、或是取代的异噻唑-4-基、1，3，4-噁二唑-5-基、1，2，5-噻二唑-3-基、噁唑-2-基、噻唑-2-基或噻唑-4-基；R2-R5独立地是氢、卤素(更优选溴或氯)、C1-C2烷基、苯氧基、苄氧基或苯基，其中的各个苯基部分被(C1-C6)烷基、卤素、(C1-C6)烷氧基、羟基、氨基、一或二(C1-C6)烷基氨基任选取代；Ra是氢、氟或C1-C2烷基；以及R1是氢或甲基的式I化合物。
其它优选的化合物是其中连接吲哚基与Ar的亚甲基桥位于Ar的氮原子的α位，例如其中的Ar是上文提到的苯并恶唑-2-基或1，2，4-恶二唑-3-基。
其它更具体的本发明化合物是其中Z是共价键，R6是羟基，Ra是氢，Ar是任选4，5，6或7苯并取代的苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基或吲哚基，或Ar是在苯并基团上被下述基团任选取代的2-苯并噻唑基：一个三氟乙酰基或三氟甲硫基，或一或二个氟、氯、溴、羟基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基，或一个，优选二个氟和一个三氟甲基，或二个氟或二个三氟甲基与一个甲氧基，或三个氟，或是6，7-苯并取代，以及其中R2和R3中有一个是氢、氟、氯、溴或甲基，和R4和R5之一是氢、或氯、溴、甲基、异丙基、甲氧基、硝基或三氟甲基；或R3和R4是5，6-二氟，Ra是氢；和其中Ar是任选取代的苯并噻唑-2-基或喹喔啉基和R3和R4各自是氯，和R1是氢或甲基的化合物。
更具体的化合物是其中Z是共价键，R6是羟基，Ar是任选取代的苯并噻唑-2-基，R3和R4是氢，和R5是甲基的化合物；和其中Z是共价键，R6是羟基，R3、R4和R5是氢、氯、氟、溴或C1-C2烷基，Ra是氢，和Ar是任选4，5，6或7苯并取代的苯并噻唑基-2-三氟甲基、苯并噁唑基-2-三氟甲基、苯并咪唑基-2-三氟甲基、苯并呋喃基-2-三氟甲基、苯并呋喃基-3-三氟甲基，苯并噻吩基-2-三氟甲基，苯并噻吩基-2-三氟甲基、吲哚基-2-三氟甲基，或吲哚基-3-三氟甲基的化合物；和其中为下述基团的化合物：Z是CH2，R6是羟基，Ar是任选取代的苯并噻唑-2-基、苯并噻唑-5-基、苯并异噻唑-3-基、苯并噁唑-2-基、2-喹啉基、2-喹喔啉基、噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基或噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基、或取代的1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、异噻唑-5-基、异噻唑-4-基、1，3，4-噁二唑-5-基，1，2，5-噻二唑-3-基、噁唑-2-基、噻唑-2-基、或噻唑-4-基，和R3、R4和R5独立地是氢、氯、氟、溴、C1-C2烷基或三氟甲基，Ra是氢。
一般来说，在上述具体化合物中R1是氢，卤素(优选氯和氟)，(C1-C6)烷基，或最多有三个独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基和一或二(C1-C6)烷基氨基基团任选取代的苯基。优选R1基团是氢和甲基。
优选的本发明化合物包括式I中的Ar是取代苯基，即下式II的化合物：
Figure A9981402300311
其中
A是由C1-C2烷基任选取代的C1-C4亚烷基；
Z是键，或是由C1-C2烷基任选取代的C1-C3亚烷基；
Ra是氢、C1-C6烷基、氯、溴、氟或三氟甲基；
R1是氢、C1-C6烷基、氟或最多有三个独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基和一或二(C1-C6)烷基氨基基团任选取代的苯基；
R2，、R3、R4和R5各自独立地是：
氢，卤素，1-6个碳原子的烷基(其可被一个或多个卤素取代)，硝基，OR7，SR7，S(O)R7，S(O)2N(R7)2，C(O)N(R7)2，或N(R7)2，其中各个R7独立地是氢，1-6个碳原子的烷基(其可被一个或多个卤素取代)或苄基，其中的苯基部分可选择地被最多为三个独立地选自下述取代基的基团所取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和一或二(C1-C6)烷氨基；
苯基或杂芳基如2-，3-或4-咪唑基或2-，3-，或4-吡啶基，每个苯基或杂芳基被最多为三个独立地选自下述取代基的基团所取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和一或二(C1-C6)烷氨基；
苯氧基，其中苯基部分被最多三个为独立地选自下述取代基的基团所取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和一或二(C1-C6)烷氨基；
或下式基团：
Figure A9981402300321
其中
J是键、CH2、氧或氮；和
各个r独立地是2或3；
R6是氢、1-6个碳原子的烷氧基或-O-M+，其中M+是形成药用盐的阳离子；或
R8、R9和R10独立地是氢、氟、氯、溴、三氟甲基或硝基。
其他优选的本发明化合物是其中Ar是取代的苯并噻唑的化合物，即下式III化合物：
其中
A是由C1-C2烷基任选取代的C1-C4亚烷基；
Z是键，或是由C1-C2烷基任选取代的C1-C3亚烷基；
Ra是氢、C1-C6烷基、氯、溴、氟或三氟甲基；
R1是氢、C1-C6烷基、卤素(优选氯或氟)或最多有三个独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基和一或二(C1-C6)烷基氨基基团任选取代的苯基；
R2，、R3、R4和R5各自独立地是：
氢，卤素，1-6个碳原子的烷基(其可被一个或多个卤素取代)，硝基，OR7，SR7，S(O)R7，S(O)2N(R7)2，C(O)N(R7)2，或N(R7)2，其中各个R7独立地是氢，1-6个碳原子的烷基(其可被一个或多个卤素取代)或苄基，其中的苯基部分可选择地被最多为三个独立地选自下述取代基的基团所取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和一或二(C1-C6)烷氨基；
苯基或杂芳基如2-，3-或4-咪唑基或2-，3-，或4-吡啶基，每个苯基或杂芳基被最多为三个独立地选自下述取代基的基团所取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和一或二(C1-C6)烷氨基；
苯氧基，其中苯基部分被最多三个为独立地选自下述取代基的基团所取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和一或二(C1-C6)烷氨基；或
下式基团：
Figure A9981402300331
其中
J是键、CH2、氧或氮；和
各个r独立地是2或3；
R6是氢、C1-C6烷氧基或-O-M+，其中M+是形成药用盐的阳离子；或
R11、R12、R13和R14独立地是氢、卤素、硝基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、或(C1-C6)烷基亚磺酰基、或(C1-C6)烷基磺酰基。
在优选的式III化合物中，R2，、R3、R4和R5取代基结合表示一个溴、氰基或硝基，一或二个氟、氯、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或三氟甲基，或二个氟或二个甲基与一个羟基或一个C1-C6烷氧基，或一个，或优选二个氟和一个甲基，或三个氟基团。特别优选R2，、R3、R4和R5取代基独立地是氟、氯、硝基和三氟甲基。
在优选的式II和III化合物中，优选A是亚甲基，甲基取代的亚甲基，或亚乙基。
上述优选的式II化合物包括其中R8是氟，R9是氢和R10是溴，或其中R8和R10是氢，R9是硝基的化合物。
上述优选的式III化合物是其中苯并噻唑部分被硝基，一、二或三个氟，一或二个氯，或至少一个三氟甲基基团取代的。更优选的式II化合物是其中的A是亚甲基，R1是氢或甲基，Z是键，和R6是羟基或C1-C6烷氧基。
更优选的式II化合物是其中的R11、R12和R14是氟，和R13是氢的化合物。另一些更优选的式II化合物是其中的Ra是甲基或氢；Z是亚甲基，或更优选的为键；A是CHF或是C1或C2的亚烷基，优选亚甲基；R1是甲基或氢；和R11、R12和R14是氢或C1-C3烷基。另一些更优选的式III化合物是其中的Ra是甲基或氢；Z是亚甲基，或更优选的为键；A是CHF或是C1或C2的亚烷基；R1是甲基或氢；和R11、R12和R14是氟或氯。
特别优选的式I化合物是其中为下述基团的化合物：R3和R4独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素，以及Ra是甲基或氢，Z是键，A是亚甲基，甲基取代的亚甲基，或亚乙基，R1是甲基或氢，和R11、R12和R14是氟或氯。
术语“前药基团”是指在体内能转化成其中R6是羟基的活性式I化合物的部分。通常这些基团在本技术领域是已知的，包括可形成酯类前药的成酯基团，例如苄氧基、二(C1-C6)烷基氨基乙氧基、乙氧基甲基、新戊酰氧基甲基、苯二甲酰基、乙氧羰氧基乙基、5-甲基-2-氧代-1，3-二噁烷-4-基甲基，以及被N-吗啉代基和形成酰胺的基团如二(C1-C6)烷氨基任选取代的(C1-C6)烷氧基。优选的前药基团包括羟基、(C1-C6)烷氧基、和-O-M+，其中M+表示阳离子。优选的阳离子包括钠、钾和铵。其它阳离子包括镁和钙。进一步优选的前药基团包括-O＝M++，其中M++是二价阳离子如镁或钙。
在某些情况下，式I化合物可含有一个或多个不对称碳原子，因此该化合物可能存在不同的立体异构体形式。这些化合物可以是如外消旋体或任意的活性形式。在此情况下，单一的对映异构体，即光学活性形式可由不对称合成获得，或由外消旋体拆分获得。外消旋体的拆分可采用如常规的方法，例如在拆分试剂存在下进行结晶来完成；或例如利用手性HPLC柱进行色谱分离获得。
有代表性的本发明化合物包括下述化合物的药用酸加成盐，其中R6含有碱性氮原子，即是烷氨基或吗啉代基。此外，如果本发明的化合物或前药是以酸加成盐的形式得到的，通过酸盐溶液的碱化可得到游离碱形式。与此相反，如果产品是游离碱，可用下面的方法制备得到加成盐，特别是药用加成盐：将游离碱溶于适当的有机溶剂，并用酸处理该溶液，按照常规的方法由碱性化合物制备酸加成盐。
非毒性的药用盐包括与下述酸形成的盐：盐酸，磷酸，氢溴酸，硫酸，亚磺酸，甲酸，甲苯磺酸，甲磺酸，硝酸，苯甲酸，柠檬酸，酒石酸，马来酸，氢碘酸，链烷酸如乙酸、HOOC(CH2)n-ACOOH，其中n是0-4等。非毒性的药用碱加成盐包括如钠、钾、钙、铵等碱的盐。本领域熟练技术人员对大范围的非毒性的药用加成盐是了解的。
在本文中所用的术语2-苯并噻唑基和苯并噻唑-2-基是相同的。
有代表性的下式基团：
包括其中的J是氧和每个r是2(吗啉基)；J是氮和每个r是2(哌嗪基)，或一个r是2，另一个r是3(高哌嗪基)；或J是CH2和每个r是2(哌啶基)，或一个r是2，另一个r是3(高哌啶基)。上式中优选的基团是吗啉基和哌嗪基。
具有1-3个氮原子，其中有一个被氧或硫代替的五元杂环包括咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻唑基和三唑基。
具有1-3个氮原子，或1或2个氮原子和一个氧或硫的六元杂环包括三嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁嗪基和三嗪基。
杂环可与苯并基团缩合，从而使环与两个相邻的碳原子连接形成苯基基团。这些苯并杂环可通过杂环基与Z相连，或者通过苯并杂环基的苯并基团与Z相连。其中所述的杂环与苯并基团缩合的具体基团包括苯并噁唑基、喹唑啉-2-基、苯并咪唑基、喹唑啉-4-基和苯并噻唑基。与含有一或二个氮原子的六元芳族基缩合的噁唑或噻唑包括位置异构体，例如噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基、噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基、噁唑并[4，5-c]吡啶-2-基、噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基、噁唑并[5，4-b]吡啶-2-基、噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基、噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基和噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基。
本发明提供了下述化合物，使读者了解这些化合物，并包括在本发明之中：
3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸；
5-氯-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸；
2-甲基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸；
5-甲基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸；
7-甲基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸；
6-氯-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸；
5-苄氧基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸；
6-氟-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸；
5-氟-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸；
6-甲基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸；
3-甲基(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-2丙酸；
3-甲基(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-3丙酸；
3-(5-三氟甲基苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸；
5-甲基-3-(5-三氟甲基苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸；
3-(3-硝基苯基)甲基-吲哚-N-乙酸；
上述化合物在本发明的下述实施例和其它描述予以进一步说明，但不意味着以任何形式限制本发明可预期化合物的范围。
本发明化合物可以单独或与其它有类似或不同生物活性的化合物一起给患者或受治疗者用药。例如，可给予本发明化合物进行结合治疗，即，或是以单一剂量形式或分开的剂量形式同时给药，或在数小时或数天之内以分开的剂量形式各自给药。这种结合治疗的实例包括将式I化合物与其它常用于治疗高血糖、高血脂和糖尿病并发症的其它药剂一起施用。
用于结合治疗的适当化合物包括：
对高血糖：
胰岛素
二甲双胍
曲格列酮
匹格列酮
Rosiglitazone
Darglitazone
磺酰脲，如格列吡嗪和格列美脲
Repaglinide
α-葡糖苷酶抑制剂如阿卡波糖，米格列醇
对糖尿病并发症：
ACE抑制剂：开搏通，赖诺普利
血管紧张素II受体拮抗药(AT1-受体)如坎地沙坦、洛沙坦、依贝沙坦和缬沙坦
MMP抑制剂
蛋白激酶C抑制剂
对抗高血脂：
他汀(Statins)如阿伐他汀、斯伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他丁和cerivastatin氯贝特(Fibrates)如非诺贝特、苯扎贝特、环丙贝特和吉非诺齐。
通式I化合物可以单位制剂通过口服、局部、肠胃外给药，或通过吸入或喷雾或直肠内给药，该制剂含有常规的无毒药用载体、助剂和赋形剂。这里所用的术语肠胃外包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内(intrasternal)注射和灌输技术。此外本发明还提供了药物制剂，其含有通式I化合物和药用载体。使一种或多种通式I化合物与下述组分结合：一种或多种无毒药用载体和/或稀释剂和/或助剂和如果需要还含有其他活性组分。含有通式I化合物的药物组合物可以是适合于口服应用的形式，例如片剂、药片、锭剂、水性或油性悬浮剂、分散的粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊，或糖浆或酏剂。
用于口服的组合物可按照本领域任何已知制备药物组合物的方法制备，这些组合物可含有一种或多种选自下述的试剂：甜味剂、芳香剂、着色剂和防腐剂，以制备精致和美味的药物制剂。就含有活性成分的片剂而言，在混合物中含有无毒的，适合用于制备片剂的药用赋形剂。这些赋形剂例如可以是惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂如玉米淀粉或藻酸；粘合剂如淀粉明胶和阿拉伯胶；和润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是不包复的，或是用已知技术包复以便能够在胃肠道中延迟崩解和吸收，从而在一个较长的时间内达到缓释的作用。例如，可使用时间延迟物质如一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
用于口服的制剂也可以是硬明胶胶囊，其中的活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或是软明胶胶囊，其中的活性成分与水或油介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
含水悬浮剂是在适合用于制备水悬浮剂的赋形剂的混合物中含有活性物质。这些赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以是天然存在的磷脂如卵磷脂，或氧化烯烃与脂肪酸的缩合产物如聚氧化乙烯硬脂酸酯，或氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物如十七烷基氧化乙烯鲸蜡醇，或氧化乙烯与脂肪酸的部分酯化衍生物和已糖醇的缩合产物如聚氧化乙烯山梨醇单油酸酯，或氧化乙烯与脂肪酸的部分酯化衍生物和已糖醇酐的缩合产物如聚乙烯山梨醇单油酸酯。水悬浮剂还可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸的乙酯或正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种芳香剂，和一种或多种甜味剂如蔗糖或糖精。
油悬浮剂可通过将活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或可可油，或悬浮于矿物油如液体石蜡来制剂。油悬浮剂可含有增稠剂如蜂蜡、硬石蜡或十六烷醇，可加入如上文所述的甜味剂，和芳香剂，以得到美味的口服制剂。这些组合物可加入抗氧化剂如抗坏血酸以便于保存。
适合于用来制备水悬浮剂的分散粉剂和颗粒剂通过加水可得到活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。适当的分散剂或湿润剂和悬浮剂如上文所举实例。另外还可以有附加的赋形剂如甜味剂、芳香剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以是水包油形式的乳剂。油相可以是植物油如橄榄油或花生油，或是矿物油如液体石蜡或它们的混合物。适当的乳化剂可以是天然存在的胶体如阿拉伯胶或黄蓍胶，天然存在的磷脂如大豆、卵磷脂和由脂肪酸和已糖醇酐衍生的酯或部分酯化的酯如脱水山梨醇单油酸酯，以及所述的部分酯化的酯与氧化乙烯的缩合产物如聚氧化乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳剂中还可含有甜味剂和芳香剂。
糖浆和酏剂可与甜味剂如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖一起制剂。这些制剂还可含有润药、防腐剂和芳香剂及着色剂。药物组合物可以是无菌注射用水性或油性悬浮剂。这些悬浮剂可按照本领域已知的方法，使用上述适当的分散或湿润剂及悬浮剂制剂。无菌注射制剂还可是在无毒的母体可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，如1，3-丁二醇溶液。在这些可接受的载体和溶剂中，可使用的是水、Ringer溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的混合油常常被用作溶剂或悬浮介质。为此，任何温和的混合油都可以使用，包括合成的一或二甘油酯。另外，脂肪酸如油酸可用于制备注射剂。
通式I化合物还可以栓剂形式用于直肠给药。这些组合物可以通过将药物与适当的非刺激性赋形剂混合来制备，所述的赋形剂在常温下是固体，但在直肠的温度下是液体，并在直肠中熔化释放出药物。这些物质是可可脂和聚乙二醇。
通式I化合物还可以在无菌介质中经肠胃外给药。根据使用的载体和浓度不同，可以把药物悬浮于或溶于载体。有利地是，可将诸如局部麻醉剂、芳香剂和缓冲剂的佐药溶于载体。
在用于治疗上述症状时，所用的剂量水平为约0.1mg-约140mg/kg体重/天(大约是每天每个患者为约0.5mg-约7g)。可形成单位剂量形式的与载体物质结合的活性成分的量可根据所处理的宿主和特定的用药模式变化。通常单位剂量形式含有约1mg-约1000mg活性成分。
然而，可以理解的是，对特定的患者而言，具体的剂量水平取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径和排泄速度，所治疗特定的疾病药物的结合情况和疾病的严重程度。
本发明化合物可用已知的化学反应和方法制备。合成本发明化合物的一般方法见下文。可以理解的是，目的化合物所需要取代基的性质决定着合成的优选方法。在下文中如果没有特别予以定义，这些方法所包括的所有各类基团如一般性说明所述。在下面的试验部分更详细地描述了具体实施例的方法。
制备方法
其中Ar是苯并噻唑基的本发明化合物可由取代的吲哚部分，用下述一般图解A按照常规的方法制备。
Figure A9981402300421
                            图解A
在极性质子惰性溶剂如乙腈、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，用如氢化钠、丁基锂或叔丁醇钠的强碱处理腈基吲哚，接着用烷基化试剂如溴乙酸乙酯或溴乙酸叔丁酯处理，得到所需的N-烷基化产物V。另外，在两相溶剂系统中可使用相转移催化剂。在Sundberg，R.J.Indoles；第11章，Academic Press Inc.，San Diego，CA，1996中有此类烷基化作用的综述。与适当的2-氨基硫代苯酚盐酸盐VI进行缩合得到苯并噻唑中间体VII。最常见的是这些反应在醇溶剂中，于升高的温度下进行，但是，也可以使用其它象N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮的溶剂，或者反应也完全可在没有溶剂的情况下进行。此类转移反应所使用的反应条件的范围在前已有描述(U.S.P5,700,819)。制备各种取代的2-氨基硫代苯酚的一般方法也是已知的(J.Med.Chem.1991，34，108和Chem.Pharm.Bull.1994，42，1264)。一般来说，最好的合成方法是由诸如原料利用率和合成的容易程度因素确定的。链烷酸部分VII的脱保护可用本领域熟练技术人员常用的方法完成，以得到式III化合物。脱保护所用的方法取决于保护基团的类型。此类保护基团和它们的脱保护方法的描述可见于在有机合成中的保护基团(Protective groups in Organic Synthesis)，第二版，T.W.Green和P.G.M.Wuts，John Wileyand Sons，纽约，1991。当使用甲基或乙基酯时，常常使用乙醇或二甲氧基乙烷中的氢氧化钠水溶液将其脱除。
如果不能买到，腈化合物IV基本可按下述图解B所述的方法制备，其中说明了其中Z是键的式IV的3-乙腈取代吲哚的制备。因此，在弱酸溶液如乙酸的乙醇溶液中的吲哚部分用在醇溶剂中的含水甲醛和二甲胺处理，然后在升高的温度下，可将所述的3-(二甲基氨基)甲基吲哚产物用在N，N-二甲基甲酰胺中的氰化钠或氰化钾处理，以得到3-乙腈取代的吲哚中间体。另外，可使用铵盐如氯化N，N-二甲基亚甲基铵来制备3-(二甲基氨基)甲基吲哚中间体。
                     图解B
通过三甲基铵盐，也可将3-(二甲氨基)甲基吲哚中间体转化成3-乙腈取代的吲哚中间体。用烷基化试剂如甲基碘处理庐竹碱中间体可制备得到该盐。然后，在如N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中，用氰化钠或氰化钾，可将三甲基铵盐中间体转化成腈。一般来说，在使用三甲基铵盐时要转化成乙腈需要在更温和的条件下进行。
另外，其它化合物，如Z-Ar表示宽范围取代的杂环时，可用图解C给出的一般方法制备。当X是活性基团如羟基、卤素、二烷氨基、三烷基铵或苯并噻唑时，取代的吲哚中间体可与吲哚化学已经确立的方法，与Q-Z-Ar基团偶合。当Q是Na或H，和Z是硫、氧、氮、碳或是键时，这些方法的实例见下述文献：(A)Tidwell，J.H.；Peat，A.J.；Buchwald，S.L.，J.Org.Chem.，1994，59，7164；(B)Bruneau，P.；Devare，C.；Edwards，M.P.；McMillan，R.M.，J.Med.Chem.，1991，34，1028；(C)Gan，T.；Cook，J.M.，Tetrahedron Lett.，1997，38，1301；(D)Cerreto，F.；Villa，A.；Retico，A.；ScaIzo，M.Eur.J.Med.Chem.，1992，27，701；(E)Majchrzak，M.W.；Zobel，J.N.；Obradovich，D.J.；Synth.Commun.，1997，27，3201；(F)DeLeon，C.Y.；Ganem，B.J.Org.Chem.1996，61，8730；(G)Katritzky，A.R.；Toader，D；Xie，L.J.，Org.Chem.1996，61，7571。
可以理解地是，根据应用的特定化学，保护基团P可能是需要的。通常，P表示如酰氧基、烷基、磺酰基或A-COOR基团。这些常用的方法见Protective groups in Organic Synthesis，第二版，T.W.Green和P.G.M.Wuts，John Wiley and Sons，纽约，1991，之中的说明。
Figure A9981402300451
                    图解C
通常，其中的R2-6是芳基或杂芳基的中间体化合物可通过下述反应图解D所说明的化学过程合成。例如，在醚化的溶剂如乙醚或四氢呋喃中，于低温下，用叔丁基锂处理任意取代的溴代吲哚钾盐，，接着加入亲电子试剂，得到取代的吲哚，见Rapoport，H.所述(J.Org.Chern.1986，51，5106)。R是酰基时合成方法的讨论参见Biorg.Med.Chern.Lett.1999，9，333；R是硫甲基时，合成方法参见Heterocycles，1992，34，1169；以及R是环烷基时，合成方法参见J.Med.Chem.，1999，42，526。
更具体地，加入三烷基硼酸酯，接着用酸处理，得到目的吲哚硼酸(Heterocycles，1992，34，1169)。吲哚硼酸可用于已知的过渡金属催化的偶合反应，如Suzuki反应，以得到芳基和杂芳基吲哚。最常见的是，这些反应在醚或醇溶剂的混合物中，在钯催化剂存在下，与含水碱进行反应，所述的钯催化剂例如是Pd(OAc)2，Pd(OAC)2w/PPh3或Pd(PPh3)4，上述方法如Tetrahedron Lett.1998，39，4467；J.Org.Chem.1999，64，1372和Heterocycles1992，34，1395所述。
另外，任意取代的溴代吲哚可用芳基硼酸和钯催化剂处理，大量地得到芳基吲哚(Syhlett，1994，93)。硼酸和芳基卤化物之间的Suzuki交叉偶合反应的一般性综述可见于Miyaura，N；Suzuki，A.，Chem.Rev.，1995，95，2457。
Figure A9981402300461
                       图解D
例如，如图解(E)所述，用芳基或杂芳基硼酸在pd-介导的偶合条件下处理在前中间体吲哚X，得到所需的芳基和杂芳基吲哚产物XI。通常，决定使用此方法是容易合成X型的在前中间体X，以及可买到的芳基或杂芳基硼酸。
Figure A9981402300462
                      图解E
此外，有些有机金属反应消除了重新构造吲哚核的需求。例如Stille反应可作为合成区域控制取代的吲哚中间体的一般方法，如Farina，V.；Krishnamurthy，V.；Scott，W.；Organic Reactions，1998，50，1-652所述。如下面的图解所指出的，吲哚可作为有机锡的部分或芳基卤化物。其中P是适当的保护基团如[2-(三甲基)乙氧基]甲基(SEM)或烷基取代基的锡烷吲哚(XII)用各种适当的反应物(即乙烯基/烯丙基卤化物，乙烯基三氟甲磺酸酯，芳基/杂芳基卤化物和酰基卤化物)，在Pd(O)Ln催化剂存在下进行处理，得到所需的吲哚(XII)(Synnlett，1993，771，Helv.Chim.Acta.，1993，76，2356和J.Org.Chem.，1994，59，4250)。相反，在Stille反应条件下，用各种锡试剂处理卤代吲哚(XIV)，可得到所需的取代吲哚(XV)，如Hetercycles，1988，27，1585和Synth.Comm.，1992，22，1627之中所述。
Figure A9981402300471
下面的图解F给出了用式NRXRXI的胺(在下述图解中为NR1R2)合成中间体化合物的一般方法。在图解F中，RX和RXI相同或不同，表示氢、C1-C6烷基，或RX和RXI一起表示下式基团：
Figure A9981402300472
其中J和各个r的定义如式I。
如图解F所示，在芳族系统中X的亲核取代(X是卤素，优选氟)是用胺和醚官能团在芳环上取代的常用方法。在碳酸钾存在下，于极性非质子溶剂如DMSO中，4-和5-氟-2-硝基甲苯有足够的活性进行与胺的取代反应，如J.Med.Chem.，1993，36，2716所述。Leimgruber-Batcho两步法是由适当的邻硝基甲苯构造吲哚环系的一般方法。此反应包括邻硝基甲苯与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的缩合反应，接着在适当的条件下，如在钯催化剂或Zn/HOAc上的氢气氛下，进行还原环化，如Sunburg，R.J.，Indoles，第二版，Acdemic Press Inc.，San Diego，CA，1996所述。该方法有代表性的描述见于Orgnic Synthesis，1984，63，214中。
                         图解F
下面的图解G给出了合成其中的R是芳基、杂芳基或烷基基团的中间体化合物的一般方法。如前所述，在芳族系统中卤素，优选是氟的亲核卤素取代是用胺和醚官能团在芳环上取代的常用方法。在碳酸钾存在下，于极性非质子溶剂如DMSO中，4-和5-氟-2-硝基甲苯有足够的活性进行与醇或酚的取代反应，如J.Med.Chem.，1994，37，1955中所述。另外，固-液相转移催化方法(PTC)已经用于制备此类醚中间体，如Synth.Comm.，1990，20，2855之中所述。然后，按照前述的Leimgruber-Batcho方法，可将适当取代的邻硝基甲苯转化成适当的吲哚。
                       图解G
其中的R是C1-C6烷基的烷氧基吲哚化合物中间体的制备见下面的图解H。在温和的反应条件下，用碱如K2CO3或Cs2CO3在极性非质子溶剂如乙腈中，用各种适当的烷基卤化物将得到的硝基酚烷基化，参见Synth.Comm.，1995，25，1367。然后，如上所述将烷氧基邻硝基甲苯转化成所需的吲哚。
Figure A9981402300492
                        图解H
另外，本发明的某些实施例中，当Z是键和Ar是取代的杂环如噻唑；或当Z是酰胺和Ar是取代苯基时，通常可按照图解I说明由吲哚-3-乙酸衍生物制备。用此方法使羧酸部分活化，并与芳基胺偶合。本领域熟练技术人员已知的活化方法的某些实例包括形成酰基氯，混合酸酐和偶合试剂如1，3-二环己基碳化二亚胺(DCC)。在Bodanszky，M.，Principles ofPeptide Synthesis；Springer-verlag：纽约，1984中对此方法进行了综述。对其中的Z是键和Ar是取代的苯并噻唑或苯并噁唑的实施例而言，可将中间体酰胺或硫代酰胺环化成芳环。这些形成杂环类型的反应的实例如Mylar，B.L.等人，J.Med.Chern.1991，34，108所述。另外，羧酸还可转化成氯代或溴代甲基酮，并与亲核试剂如硫代酰胺或2-氨基硫代苯酚缩合，生成噻唑或苯并噻唑衍生物。制备氯代或溴代甲基酮的方法的实例在Rotella，D.P.；Tetrahedron Lett.，1995，36，5453和Albeck，A.；Persky，R.；Tetrahedron 1994，50，6333中已有说明。在给定的反应程序中，根据反应条件不同，可需要保护基团。还可以理解的是，合成中所用的特定步骤顺序取决于具体的制备实施例。P表示H、A-COOH、A-COO-低级烷基或表示在合成的后续步骤中可除去的简单的保护基团。当使用了这些保护基团时，在2-Ar基团已经连接上以后，在接近合成结束时可引入A-CO2R6基团。引入Z-Ar基团的方法与已经描述的方法类似。
Figure A9981402300511
                      图解I
其它方法包括通过苯胺氮与取代的炔进行分子内环化合成取代吲哚，如图解J所示。典型的方法是采用可买到的邻吲哚基苯胺衍生物。当这些中间体买不到时，应用芳族胺的区域选择邻位吲哚化，可得到所需要的中间体(J.Org.Chem.1996，61，5804)。例如，例如，在pd催化剂和Cu(I)源如碘化铜存在下，用三甲基甲硅烷基乙炔处理吲哚苯基中间体可得到邻-炔基苯胺，参见Heterocycles，1996，43，2471和J.Org.Chem.1997，62，6507。用邻-炔基苯胺制备所需吲哚的进一步处理是铜介导的环化反应，或是碱介导的胺与炔官能团闭环的反应(J.Med.Chem.1996，39，892)。对由乙炔衍生物制备更复杂的吲哚结构的方法的其它改进在J.Am.Chem.Soc.1991，113，6689；Tetrahedron Lett.1993，24，2823和Tetrahedron Lett.1993，34，6471中已有描述。
Figure A9981402300521
                           图解J
本领域熟练技术人员认为所述的原料是可以变化的，生成化合物时可使用附加步骤，这些都包括在本发明之中，如下面的实施例所示。在某些情况下，有必要保护某些反应活性官能团以完成上述转化。通常，对这些保护基团的要求以及连接和除去这些基团所必须的条件在有机合成领域的技术人员看来是显而易见的。
本申请中公开的所有论文和参考文献，包括专利，在此都引用作为参考。
本发明化合物的制备由下面的实施例进一步说明，它们对本发明所述的具体方法和化合物在其保护范围和精神上不构成任何限制。实施例1：2-甲基-3(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制备
2-甲基-3(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸按实施例2给出的相类方法制备，不同的是用2-甲基吲哚代替部分1中的5-氯吲哚：178-180℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.75-7.62(m，1H)，7.45(d，J＝9.0Hz，1H)，7.39(d，J＝9.0Hz，1H)，7.08(t，J＝9Hz，1H)，6.99(t，J＝9.0Hz，1H)，5.00(s，2H)，4.60(s 2H)，2.38(s，3H)；C19H13F3N2O2 SLRMS计算值：390.0；测定值391.0(M+1)+。元素分析C19H13F3N2O2S计算值：C，58.46；H，3.36；N，7.18；S，8.21。测定值：C，58.47；H，3.29；N，7.12；S，8.18。
实施例2
5-氯-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2基)甲基-吲哚-N-乙酸的制备
Figure A9981402300532
5-氯-吲哚-3-乙腈：将含水甲醛(37％，2.95mL，66.0mmol)和二甲基胺(40％，5.30mL，66.0mmol)在20mLEtOH中的溶液冷却到0℃。将5-氯-吲哚(4.0g，26.4mmol)溶解在HOAc∶EtOH混合物(1∶1，40mL)中，并滴加到该反应混合物中。在这个温度搅拌2小时后，使反应混合物加热到室温，搅拌过夜。将该混合物加入到饱和NaHCO3溶液中，加入1N.NaOH直到pH达9-10止。所得到的混合物用CH2Cl2(3X)萃取。合并有机层，用饱和NaCl水溶液洗涤，MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到4.65g(85％)5-氯-3-[(二甲基氨基)甲基]吲哚，为黄色粉末。无需进一步纯化，5-氯-3-[(二甲基氨基)甲基]吲哚(4.65g，22.4mmol)在室温下搅拌溶解在二甲基甲酰胺(80mL)中。向其加入KCN(2.18g，33.5mmol)的H2O(10mL)溶液。将该混合物加热到140℃并搅拌14小时。加入水并用EtOAc(2X)萃取该混合物。合并有机层，用饱和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物用SiO2快速色谱法纯化(3∶2，庚烷∶EtOAc)，得到2.65g(63％)5-氯吲哚-3-乙腈。1HNMRDMSO-d6，300MHz)δ11.30(brs，1H)，7.63(s，1H)，7.42-7.38(m，2H)，7.05(d，J＝6.0Hz，1H)，5.70(s，2H)。
5-氯-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2基)甲基-吲哚-N-乙酸：
5-氯-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2基)甲基-吲哚-N-乙酸按照实施例3(部分1-7)提出的类似方法制备，不同的是用5-氯吲哚-3-乙腈代替部分5的3-吲哚乙腈：mp188-189℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.73-7.68(m，1H)，7.63(d，J＝1.8Hz，1H)，.7.51(s，1H)，7.45(d，J＝9.0，Hz，1H)，7.14(dd，J1＝9.0，J2＝2.4Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.65(s，2H)；C18H10F3N2O2SCl LRMS计算值：410.0；测定值411.0(M+1)+。元素分析C18H10F3N2O2SCl计算值：C，52.63；H，2.45；N，6.82；S，7.81；测定值：C，52.56；H，2.40，N，6.71，S，7.72。
实施例3：3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制备
Figure A9981402300551
2，3，5，6-四氟-N-乙酰苯胺：
将2，3，5，6-四氟苯胺(200g，1.21mol)无水吡啶(103mL，1.27mol)溶液用乙酸酐(120mL，1.27mol)处理，并加热到120℃2小时。冷却到室温后，将该溶液注入到冰冷的水中(500mL)。将所得沉淀过滤，溶解在乙酸乙酯中，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。固体材料用庚烷(200mL)洗涤并干燥，得到2，3，5，6-四氟-N-乙酰苯胺，白色结晶固体(206g，82％)：mp136-137℃；Rf0.48(50％乙酸乙酯，在庚烷中)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.10(s，1H)，7.87-7.74(m，1H)，2.09(s，3H)。元素分析C8H5F4NO计算值：C，46.39；H，2.43；N，6.67。测定值C，46.35；H，2.39；N，6.68。
2，3，5，  6-四氟-N-硫化乙酰苯胺：
在火焰干燥的四颈5,000ml的圆底烧瓶中装入五硫化二磷(198g，0.45mol)，用无水苯(3,000mL，0.34M)稀释。一次加入2，3，5，6-四氟-N-乙酰苯胺(185g，0.89mol)，将嫩黄色的悬浮液加热，缓慢回流3小时。将该溶液冷却到0℃并过滤。不溶性材料用乙醚(2×250mL)洗涤，合并的滤液用10％NaOH水溶液(750mL，500mL)洗涤。在水层冷却到0℃后，小心地用浓HCl(pH2-3)对其酸化。通过过滤收集沉淀产品，并用水(500mL)洗涤。将黄橙色的材料溶解在乙酸乙酯(1,000mL)中，用MgSO4和活性炭(3g)干燥，通过一个短的二氧化硅塞(50g)过滤，浓缩。将所得到的固体用庚烷(500mL)研制，过滤得到2，3，5，6-四氟-N-硫化乙酰苯胺(174.9g，88％)：mp：103-104℃；Rf0.67(50％乙酸乙酯，在庚烷中)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.20(s，1H)，8.00-7.88(m，1H)，2.66(s，3H)。元素分析C6H5F4NS计算值：C，43.05；H，2.26；N，6.28；测定值：C，43.10；H，2.23；N，6.19。
4，5，7-三氟-2-甲基苯并噻唑：
在火焰干燥的，装备有顶部搅拌器的5,000mL圆底烧瓶中装入氢化钠(15.9g，0.66mol)，并用无水甲苯(3,000mL，0.2M)稀释。将该悬浮液冷却到0℃，用2，3，5，6-四氟-N-硫化乙酰苯胺(134g，0.60mol)的一部分处理。将该溶液加热到室温1小时以上，而后加热，缓慢到回流。30分钟后，小心地加入二甲基甲酰胺(400mL)，并将该混合物再搅拌2小时。将该溶液冷却到0℃，并加入到冰水中(2,000mL)。该溶液用乙酸乙酯(1,500mL)萃取，饱和NaCl水溶液(1,000mL)洗涤。将有机层浓缩到干燥，用庚烷稀释，再顺次用水(300mL)和饱和NaCl水溶液(1,000mL)洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到4，5，7-三氟-2-甲基苯并噻唑(116.8g，96％)，为浅褐色固体：mp：91-92℃；Rf0.56(30％乙酸乙酯，在庚烷中)；1HNMR(DSMO-d6，300MHz)δ7.67-7.67(m，1H)。元素分析C8H4F3NS计算值：C，47.29；H，1.98；N，6.82：S，15.78；测定值：C，47.56；H，2.07；N，6.82；S，15.59。
2-氨基-3，4，6-三氟硫酚氢氯化物：
利用氮气流对4，5，7-三氟-2-甲基苯并噻唑(25.0g，123mmol)在乙二醇(310mL，0.4M)和30％NaOH(310mL，0.4M)的水溶液进行脱气，而后加热到温和回流(125℃)3小时。将该溶液冷却到0℃，并用浓HCl(大约200mL)酸化到pH3-4。该溶液用乙醚(750mL)萃取，用水(200mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤，并用2，2-二叔丁基-4-甲基酚(0.135g，0.5mol％)处理。浓缩至干后，该粗产物溶于无水甲醇(200ml)中，并用1，4二噁烷(37mL，4N，148mmol)的盐酸溶液处理。将所得混合物浓缩至干燥，用异丙基醚(100mL)研制，过滤得到2-氨基-3，4，6-三氟硫酚氢氯化物(19.3g73％)，为浅褐色固体，无需进一步纯化即可使用。mp.121-124℃；Rf0.43(30％乙酸乙酯，在庚烷中)；元素分析C6H5ClF3NS计算值：C，33.42；H，2.34；N，6.50：S，14.87；测定值：C，33.45；H，2.27；N，6.48；S，14.96。
3-氰基甲基-吲哚-N-乙酸，乙酯
在氮气氛下，3-吲哚基乙腈(25.0g，160mmol)在干燥乙腈(530mL，0.3M)中的溶液用氢化钠(95％，4.2g，168mmol)处理，并搅拌30分钟。将溴代乙酸乙酯(21.3mL，192mmol)以滴加的方式在10分钟内加入，并在室温下使该溶液搅拌16小时。减压浓缩后，将所得到的残留物溶解在乙酸乙酯中，并用饱和NaCl水溶液洗涤。有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，浓缩。粗产品由庚烷和乙酸乙酯重结晶，得到目标化合物，为白色结晶固体(19g，49％)：mp98-99℃；Rf0.29(30％乙酸乙酯，在庚烷中)；
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.59(dd，J1＝7.8Hz，J2＝0.6Hz，1H)，7.40(dd，J1＝8.1Hz，J2＝0.6Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.18(bt，J＝7.2Hz，1H)，7.10(bt，J＝7.2Hz，1H)，5.12(s，2H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，4.06(s，2H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)；C14H14N2O2LRMS计算值：242.3；测定值243.0(M+1)+。元素分析  C14H14N2O2计算值：C，69.49；H，5.82；N，11.56；测定值：C，69.39；H，5.89，N，11.59。
3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)-甲基-吲哚-N-乙酸，乙酯：
在氮气氛下，3-乙腈-吲哚-N-乙酸，乙酯(11.0g，45.4mmol)在干燥乙醇(90mL，0.5M)中的溶液用2-氨基-3，4，6-三氟硫酚氢氯化物(12.7g，59.0mmol)处理，并加热到缓和回流16小时。冷却到室温后，减压浓缩，用乙酸乙酯稀释，并用2NHCl和饱和NaCl水溶液洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩。由MPLC纯化(10-50％乙酸乙酯，在庚烷中，23mL/min，150min)，得到3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)-甲基-吲哚-N-乙酸，乙酯(6.0g，36％)，为白色结晶固体：mp110-111℃；Rf0.41(30％乙酸乙酯，在庚烷中)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.74-7.66(m，1H)，7.54(d，J＝7.8Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，7.15(brt，J＝6.9Hz，1H)17.04(br，t，J＝7.8Hz，1H)，5.14(s，2H)，4.66(s，2H)，4.14(q，J＝7.2Hz，3H)；C20H15F3N2O2SLRMS计算值：404.4；测定值405.0(M+1)+。元素分析C20H15F3N2O2S计算值：C，59.40；H，3.74；
N，6.93；S，7.93；测定值C，59.52；H，3.721；N，6.92；S，8.04。
3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸：
将得到的3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)-甲基-吲哚-N-乙酸，乙酯(5.91g，14.6mmol)在二甲氧基乙烷(73mL，0.2M)中冷却到0℃，并用NaOH(1.25N，58mL，73.1mmol)水溶液以在15分钟内滴加的方式进行处理。滴加完成后，使该溶液再搅拌30分钟，用2NHCl酸化到pH3，再减压浓缩。残留物溶解在乙酸乙酯(200mL)中，用饱和NaCl(30mL)水溶液洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将所得到的物质以庚烷悬浮液的形式搅拌，过滤，干燥，得到3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸(5.38g，98％)，为浅黄色固体：mp177-178℃；Rf0.44(20％甲醇，在二氯甲烷中)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ 7.74-7.65(m，1H)，7.53(d，J＝7.5Hz11H)，7.46(s，1H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，7.15(bt，J＝6.9Hz，1H)，7.03(bt，J＝7.2Hz，1H)，5.03(s，2H)，4.65(s，2H)；C18H11F3N2O2S LRMS计算值：376.4；测定值375.0(M+1)+。元素分析：计算值C18H11F3N2O2S：C，57.44；H，2.95；N，7.44；S，8.52。测定值C，57.58；H，2.99；N，7.38；S，8.51。
实施例45-甲基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制备
Figure A9981402300591
5-甲基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸按照实施例2中指出的类似方法制备，不同的是用5-甲基吲哚代替部分1的5-氯吲哚：mp131-133℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.73-7.62(m，1H)，7.39(s，1H)，7.30(s，1H)，7.27(d，J＝9.0Hz，1H)，6.96(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.4Hz，1H)，4.98(s，2H)，4.60(s，2H)，2.32(s，3H)；C19H13F3N2O2S LRMS计算值：390.0；测定值391.0(M+1)+。元素分析：计算值C19H13F3N2O2S：C，58.46；H，3.36；N，7.18；S，8.21。测定值：C，58.36；H，3.30，N，7.10，S，8.20。
实施例5
7-甲基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制备
7-甲基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸按照实施例2中指出的类似方法制备，不同的是用7-甲基吲哚代替部分1的5-氯吲哚：mp216-218℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.73-7.63(m，1H)，7.36-7.32(m，2H)，6.92-6.88(m，2H)，5.17(s，2H)，4.60(s，2H)，2.55(s，3H)；C19H13F3N2O2S LRMS计算值：390.0；测定值391.0(M+1)+。元素分析：计算值C19H13F3N2O2S：C，58.46；H，3.36；N，7.18；S，8.21。测定值：C，58.37；H，3.37；N，7.11；S，8.13。
实施例6
6-氯-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制备
6-氯-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸按照实施例2中指出的类似方法制备，不同的是用6-氯吲哚代替部分1的5-氯吲哚：mp194-195℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ 7.73-7.63(m，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)7.46-7.42(m，2H)，7.00(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.1Hz，1H)，4.76(s，2H)，4.62(s，2H)；C18H10F3N2O2SCl LRMS计算值：410.0；测定值411.0(M+1)+。元素分析：计算值C18H10F3N2O2SCl：C，52.63；H，2.45；N，6.82；S，7.81.测定值：C，52.50；H，2.44，N6.74，S7.69。
实施例7
5-苄氧基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制备
5-苄氧基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸按照实施例2中指出的类似方法制备，不同的是用5-苄氧基吲哚代替部分1的5-氯吲哚：mp165-168℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ 7.73-7.65(m，1H)7.40-7.30(m，3H)，7.28-7.10(m，4H)，7.10(d，J＝2.4Hz，1H)，6.87-6.80(m，1H)，5.05(s，2H)，4.95(s，2H)，4.57(s，2H)；C25H17F3N2O2S LRMS计算值：482.0；测定值493.0(M+1)+。
实施例8
6-氟-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制备
6-氟-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸按照实施例2中指出的类似方法制备，不同的是用6-氟吲哚代替部分1的5-氯吲哚：mp200-203℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.73-7.63(m，1H)，7.53(dd，J1＝8.4Hz，J2＝3.3Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.34(dd，J1＝10.5Hz，J22.4Hz，1H)，6.93-6.68(m，1H)，5.11(s，2H)，4.64(s，2H)；C18H10F4N2O2S LRMS计算值：394.0；测定值395(M+1)+。
实施例9
5-氟-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制备
Figure A9981402300611
5-氟-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸按照实施例2中指出的类似方法制备，不同的是用5-氟吲哚代替部分1的5-氯吲哚：mp193-195℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.65(m，1H)，7.51(s，1H)，7.42(br dd，J1＝9.0Hz，J2＝4.8Hz，1H)，7.34(brdd，J1＝9.9Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.02-6.96(m，1H)，5.03(s，2H)，4.62(s，2H)；C18H10F4N2O2S LRMS计算值：394.0；测定值395(M+1)+。
实施例10
6-甲基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制备
6-甲基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸按照实施例2中指出的类似方法制备，不同的是用6-甲基吲哚代替部分1的5-氯吲哚：mp211-213℃；Rf0.50(10％甲醇，在二氯甲烷中)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.72-7.63(m，1H)，7.37(d，J＝7.1Hz，1H)7.35(s，1H)，7.18(s，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.60(s，2H)，2.37(s，3H)。
实施例11
3-(5-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制备
3-(5-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸按照实施例3(部分5-7)中指出的类似方法制备，不同的是用2-氨基-4-(三氟甲基)-苯硫醇氢氯化物代替部分6的2-氨基-3，4，6-三氟甲基硫酚氢氯化物：mp233-234℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ~8.29(s，1H)，8.19(brd，J＝8.1Hz，1H)，7.68(brd，J＝9.0Hz，1H)，7.49(brd，J＝6.9Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.38(brd，J＝8.4Hz，IH)，7.12(brt，J＝6.9Hz，1H)，7.00(brt，J＝6.9Hz，1H)，5.01(s，2H)，4.60(s，2H)。
实施例12
5-甲基-3-(5-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制备
5-甲基-3-(5-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸按照实施例2中指出的类似方法制备，不同的是用5-甲基吲哚代替部分1的5-氯吲哚，用2-氨基-4-(三氟甲基)苯硫醇氢氯化物代替部分2的2-氨基-3，4，6-三氟硫酚氢氯化物(实施例3，部分6)：mp248-249℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.27(s，1H)，8.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35(s，1H)7.27(s，1H)，7.25(d，J＝8.1Hz，1H)，6.95(d，J＝8.1Hz，IH)，4.96(s，2H)，4.57(s，2H)，2.31(s3H)；C20H15F3N2O2S LRMS计算值：测定值405(M+1)+。实施例133-(3-硝基苯基)甲基-吲哚-N-乙酸的制备
吲哚-N-乙酸，乙酯的制备
在氮气氛下，吲哚(15.0g，128mmol)在干燥乙腈(300mL，0.4M)中的溶液用氢化钠(95％，3.69g，153mmol)处理，并搅拌30分钟。将溴代乙酸乙酯(17.0mL，153mmol)以滴加的方式在10分钟内加入，并在室温下使该溶液搅拌16小时。减压浓缩后，将所得到的残留物溶解在乙酸乙酯中，并用饱和NaCl水溶液洗涤。有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，浓缩。粗产品由快速柱色谱法(50％乙酸乙酯，在庚烷中)纯化：Rf0.25(40％乙酸乙酯，在庚烷中)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.53(d，J＝6.3Hz，1H)，7.38-7.31(m，2H)，7.1(brt，J＝7.2Hz，1H)，7.02(brt，J＝7.2Hz，1H)，6.45-6.43(m，1H)，5.10(s，2H)，4.12(q，J＝7.2Hz，2H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H)。
3-(3-硝基苯基)甲基-吲哚-N-乙酸，乙酯的制备
将吲哚-N-乙酸乙酯(0.500g，2.50mmol)在室温搅拌下溶解在1，4-二噁烷(5mL)中。向该溶液加入Ag2CO3/硅藻土(50％，以重量计，0.500g，0.9mmol)，使该混合物加热到90℃并维持过夜。将水加入到该反应混合物中，接着用EtOAc(2X)萃取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。残留物由SiO2快速色谱法(3∶2庚烷∶EtOAc)纯化，得到180mg(22％)浅黄色油：.1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.10(s，1H)，8.02(d，J＝8.1Hz，1H)，7.75(d，J＝7.2Hz，1H)，7.59-7.57(m，1H)，7.46-7.39(m，1H)，7.33(d，J＝8.1Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.13-6.89(m，2H)，5.06(s，2H)，4.19(s，2H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H)。
3-(3-硝基苯基)甲基-吲哚-N-乙酸的制备
将3-(3-硝基苯基)甲基-吲哚-N-乙酸，乙酯(0.175g，0.5mmol)在室温搅拌下溶解在THF∶EtOH(1∶4，5mL)中。使该混合物冷却到0℃，并用1NNaOH(1.55mL，1.6mmol)处理。使该混合物在此温度下搅拌2小时。加入1NHCl，用EtOAc(2X)萃取混合物。合并有机层，用饱和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。残留物由庚烷研制，用几份庚烷洗液真空过滤，得到110g(69％)所希望的化合物，为灰白色粉末。mp163-165℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.11(s，1H)，8.03(d，J＝8.1Hz，1H)，7.75(d，J＝8.1Hz，1H)，7.53(t，J＝8.1Hz，1H)，7.45(d，J＝8.1Hz，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.11(t，J＝7.2Hz，1H)，6.97(t，J＝7.2Hz，1H)，4.96(s，2H)，4.18(s，2H)；C18H14N2O4S LRMS计算值：310.0；测定值311(M+1)+。
实施例14
2-苯基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制备
Figure A9981402300641
2-苯基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸按照实施例2指出的类似方法制备，不同的是用2-苯基吲哚代替部分1的5-氯吲哚：mp238-239℃；Rf0.60(10％甲醇，在氯仿中；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.60-7.70(m，1H)，7.39-7.58(m，7H)，7.20(t，J＝9Hz，1H)，7.07(t，J＝9Hz，1H)，4.80(s，2H)，4.45(s，2H)；C24H15F3N2O2S LRMS计算值：452.0；测定值：453.0(M+1)+。元素分析计算值：C24H15F3N2O2S：C，63.71；H，3.34；N，6.19；S，7.09；测定值：C，63.46；H，3.32；N，6.11；S，6.96。
实施例15
5-苯基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制备
3-氰基甲基-5-苯基-吲哚-N-乙酸乙酯
在室温、氮气氛下将5-溴-3氰基甲基-吲哚-N-乙酸，乙酯(1.0g，3.1mmol)和苯基硼酸(0.418g，3.4mmol)溶解在无水DME中，并用Pd(OAc)2(2.1mg，0.0093mmol)和PPh3(7.4mg，0.028mmol)处理。将该混合物加热到回流，通过注射管加入2MNa2CO3(3.11mL，6.2mmol)。12小时后，使该混合物冷却到室温，并加入水(50mL)。所得到的混合物用EtOAc(2x，100mL)萃取，合并有机层，用饱和NaCl水溶液洗涤，MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。残留物由SiO2快速色谱法(1∶1庚烷/EtOAc)纯化，得到所希望的物质，为白色固体(445mg，45％)：.1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.64-7.74(m，4H)，7.39-7.44(m，4H)，7.29-7.34(m，1H)，5.20(s，2H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，4.08(s，2H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)。
5-苯基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸
5-苯基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸按照实施例2指出的类似方法制备，不同的是用5-苯基吲哚代替部分1的5-氯吲哚：mp156-159℃；Rf0.55(10％甲醇，在氯仿中)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.66-7.69(m，4H)，7.57-7.60(m，1H)，7.39-7.47(m，3H)，7.29-7.35(m，2H)，5.06(s，2H)，4.6(S，2H)；C24H15F3N2O2S LRMS计算值：452.0；测定值453.0(M+1)+。元素分析计算值：C24H15F3N2O2S：C，63.71；H，3.34；N，6.19；S，7.09。测定值：C，63.54；H，3.32；N，6.13；S，7.01。
实施例16
6-苯基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制备
部分1：6-苯基吲哚
将6-溴代吲哚(2.0g，10.20mmol)在无水甲苯(20mL)中的溶液在氮气氛下用Pd[P(Ph3)]4(10％mol)处理。搅拌该混合物30分钟后，加入苯基硼酸(1.87g，15.30mmol)在无水EtOH(10mL)中，随后加入饱和NaHCO3溶液(6mL)。将该两相混合物加热回流24小时。冷却到室温后，将该混合物加入到饱和盐水溶液中，用EtOAc(2X)萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。残留物由快速色谱法(1∶1CH2Cl2∶庚烷)纯化，得到所希望的物质，为白色固体(900mg，45％)：.1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.5(brs，1H)，7.58-7.66(m，4H)，7.41-7.47(m，2H)，7.36(m，1H)，7.26-7.31(m，2H)，6.42(m，1H)。
6-苯基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制备
6-苯基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸按照实施例2指出的类似方法制备，不同的是用6-苯基吲哚代替部分1的5-氯吲哚：mp156-159℃；Rf0.50(10％甲醇，在氯仿中，1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.65-7.75(m，4H)，7.57-7.62(m，1H)，7.41-7.50(m，3H)，7.26-7.38(m，2H)，5.12(s，2H)，4.68(s，2H)；C24H15F3N2O2S LRMS计算值；452.0；测定值453.0(M+1)+。元素分析：计算值C24H15F3N2O2S：C，63.71；H，3.34；N，6.19；S，7.09。测定值：C，63.46；H，3.33；N，6.10；S，6.96。
实施例17
5-吗啉代-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制备
Figure A9981402300671
5-吗啉代-2-硝基甲苯
将5-氟-2-硝基甲苯(5.11g，32.9mmol)，吗啉(4.31mL，49.4mmol)和K2CO3(6.83g，49.4mmol)的混合物于室温搅拌下用无水DMSO(80mL)稀释。将该混合物加热到80℃维持24小时。在冷却到室温后加入水，所得到的混合物用EtOAc(3X，50mL)萃取。有机层用饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤，MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。所得到的固体在庚烷(200mL)中研制，过滤，得到目的物质(7.10g97％)，为黄色粉末：Rf0.40(75％庚烷/25％乙酸乙酯)。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.96(d，J＝9.9Hz，1H)，8.85-8.88(m，2H)，3.70(t，J＝5.0Hz，4H)，3.35(t，J＝5.0Hz，4H)，2.53(s，3H)。
5-吗啉代吲哚的制备
在氮气氛下，5-吗啉基-2-硝基甲苯(7.0g，31.5mmol)在DMF(100mL)中溶液用二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(4.81mL，36.2mmol)和吡咯烷(2.62mL，31.5mmol)处理。将该混合物加热到100℃，并维持12小时。冷却后，该混合物被真空浓缩，得到所希望的中间体，为砖红色固体。
将该中间体烯胺溶解在EtOAc(200mL)中，并加入到预先装有10％Pd/C(600mg)和EtOAc(40mL)的帕尔瓶中。使该混合物在帕尔震荡器上在55psi下氢化2.5小时。催化剂通过一个硅藻土塞过滤，并用EtOAc洗涤几次，保留的滤液真空浓缩。残留物由SiO2快速色谱法纯化(1∶1庚烷/EtoAc)，得到2.0g(31％，2份)所希望的吲哚，为奶油状粉末：Rf0.30(10％甲醇，在氯仿中)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.77(brs，1H)，7.24(s，1H)，7.18-7.20(m，1H)，6.97(d，J＝1.8Hz，IH)，6.81(dd，J1＝8.7Hz，J2＝2.1Hz，1H)，6.25(dd，J1＝3.0Hz，J2＝1.8Hz，1H)，3.7(t，J＝4.50Hz，4H)，2.96(t，J＝4.50Hz，4H)。
5-吗啉代-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制备
5-吗啉代-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸按照实施例2指出的类似方法制备，不同的是用5-吗啉代吲哚代替5-氯吲哚：’HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.64-7.72(m，1H)，7.34(s，1H)，7.26(d，J＝9.0Hz，1H)，7.06(d，J＝2.4Hz，1H)，6.91(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.4Hz，1H)，4.95(s，2H)，4.60(s，2H)，3.70-3.73(m，4H)，2.97-3.00(m，4H)；C22H18F3N3O3S LRMS计算值：461.0；测定值462(M+1)+。元素分析：计算值C22H18F3N3O3S：C，55.11；H，4.20；N，8.76；S，6.69。测定值：C，55.11；H，4.05；N，8.57；S，6.50。
实施例18
6-吗啉代-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制备
6-吗啉代-2-硝基甲苯
4-氟-2-硝基甲苯(15.34g，98.9mmol)，吗啉(12.94mL，49.4mmol)和K2CO3(6.83g，148.3mmol)的混合物在室温、搅拌下用无水DMSO(200mM)稀释。使该混合物加热到120℃维持24小时。冷却到室温后，加入水，所得混合物用EtOAc(3X，75mL)萃取。有机层用饱和盐水(100mL)洗涤，MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。所得到的固体在庚烷(200mL)中研制，过滤，得到所希望的物质(8.00g，36.4％)，为黄色粉末：Rf0.40(25％乙酸乙酯，在庚烷中)。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.40(d，J＝2.7Hz，1H)，7.30(d，J＝8.7Hz，1H)，7.20(dd，J1＝8.7Hz，J2＝2.7Hz，1H)，3.70(t，J＝4.8Hz，4H)，3.35(t，J＝4.8Hz，4H)，2.36(s，3H)。
6-吗啉代吲哚的制备
在氮气氛下，4-吗啉代-2-硝基甲苯(7.1g，31.9mmol)在DMF(100mL)中的溶液用二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(4.92mL，37.1mmol)和吡咯烷(2.67mL，31.9mmol)处理。将该混合物加热到100℃，并维持12小时。冷却后，该混合物真空浓缩，得到所希望的中间体，为砖红色固体。将该粗制中间体溶解在冰HOAc(200mL)中，并加热到85℃。将锌(18.17g0.278mol)在30分钟内分批加入到该溶液中。将该混合物加热4小时。冷却到室温后，用饱和NaHCO3溶液中和该混合物，并用Et2O(3X，300mL)萃取。合并的有机层用饱和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。残留物由SiO2快速色谱法(庚烷至2∶1庚烷/EtoAc)纯化，得到所希望的物质，为白色结晶粉末(1.0g，11％，2份)：Rf0.50(2∶1庚烷/EtOAc)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.73(brs，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11(d，J＝2.4Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.73(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz，1H)，6.25(d，J＝2.4Hz，1H)，3.72(t，J＝4.8Hz，4H)，3.02(t，J＝4.8Hz，4H)。
6-吗啉代-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制备
6-吗啉代-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸按照实施例2指出的类似方法制备，不同的是用6-吗啉代吲哚代替部分1的5-氯吲哚：mp178-180℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.66-7.72(m，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.06(d，J＝2.4Hz，1H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，4.96(s，2H)，4.58(s，2H)，3.37-3.75(m，4H)，3.09-3.13(m，4H)；C22H18F3N3O3S LRMS计算值：461.0；测定值462(M+1)+。元素分析：计算值C22H18F3N3O3SCH2Cl20.50H2O：C，49.74；H，3.72；N，7.57；S，5.77。测定值：C，49.73；H，3.36；N，7.69；S，5.58。
实施例195-苯氧基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制备
Figure A9981402300701
5-苯氧基-2-硝苯甲苯
苯酚(12.16g，0.129mol)的无水DMSO溶液用K2CO3(17.88g，0.129mol)处理，并在室温下搅拌15分钟。通过注射管将5-氟-2-硝苯甲苯(13.38g，0.086mol)加入到该溶液中。将所得混合物加热到80℃，维持12小时。冷却到室温后，将该混合物注入到H2O(100mL)中。用EtOAc(2X，100mL)萃取后，合并有机层，并用饱和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。残留物由快速柱色谱法(庚烷至8∶1庚烷/EtoAc)纯化，得到所希望的物质，为黄色结晶固体(12.50g，63％)：Rf0.60(85％庚烷/15％EtOAc)；1HNMR(DMSO-d61300MHZ)δ8.05(d，J＝9.0Hz，1H)，7.44-7.47(m，2H)，7.23-7.29(m，1H)，7.12-7.16(m，2H)，7.04(d，J＝2.7Hz，1H)，6.90(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.7Hz，1H)，2.51(s，3H)。
5-苯氧基吲哚
5-苯氧基-2-硝基甲苯(10.03g，0.0428mol)在无水DMF中的溶液用N，N-二甲基甲酰胺二甲基二乙缩醛(6.73mL，0.0508mol)和吡咯烷(3.63mL，0.0438mol)处理，并加热到110℃维持2.5小时。在冷却到室温后，该混合物用EtOAc(500mL)稀释，用H2O(500mL)洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。将该粗制中间体溶解在冰HOAC(250mL)中，加热到85℃。将锌(24.62g，0.377mol)在30分钟内分批加入到该溶液中，将该混合物加热4小时。冷却到室温后，用饱和HaHCO3溶液中和该混合物，并用Et2O(3X，300mL)萃取。合并的有机层用饱和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。残留物由SiO2快速色谱法(庚烷至2∶1庚烷/EtoAc)纯化，得到所希望的物质，为白色结晶粉末(3.1g，34％，2份)：Rf0.50(2∶1庚烷/EtOAc)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.12(brS，1H)，7.48(s，1H)，7.30-7.38(m，1H)，7.25-7.29(m，2H)，7.17(d，J＝2.7Hz，1H)，6.89-7.02(m，1H)，6.86-6.88(m，2H)，6.80(dd，J1＝8.7Hz，J2＝2.4Hz，1H)，6.37(m，1H)。
5-苯氧基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制备
5-苯氧基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸按照实施例2指出的类似方法的制备，不同的是用5-苯氧基吲哚代替部分1的5-氯吲哚：mp128-130℃；Rf0.45(10％甲醇，在氯仿中)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.65-7.70(m，1H)，7.47(s，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21-7.27(m，3H)，6.98(m，1H)，6.83-6.90(m，3H)，5.02(s，2H)，4.60(s，2H)；C24H15F3N3O3S LRMS计算值：468.0；测定值467.0(M-1)+。元素分析：计算值C24H15F3N3O3S：C，55.11；H，4.20；N，8.76；S，6.69；测定值：C，55.11；H，4.05；N，8.57；S，6.50。
实施例20
7-氟-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制备
7-氟-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸按照实施例2中指出的类似方法制备，不同的是用7-氟吲哚代替部分1的5-氯吲哚：mp194-196℃；Rf0.60(10％甲醇，在氯仿中)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.67-7.73(m，1H)，7.46(s，1H)，7.35(d，J＝7.2Hz，1H)，6.89-6.99(m，2H)，5.06(s，2H)，4.64(s，2H)；C18H10F4N2O2S·H2O LRMS计算值：C，50.23；H，3.28；N，6.51；S，7.45；测定值：C，50.70；H，2.52；N，6.60；S，7.57.394.0；测定值：395.0(M+1)+。元素分析计算值C18H10F4N2O2S。
实施例21
7-溴-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制备
7-溴-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸按照实施例2中指出的类似方法制备，不同的是用7-溴吲哚代替部分1的5-氯吲哚：mp228-230℃；Rf0.40(10％甲醇，在氯仿中)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.65-7.74(m，1H)，7.57(d，J＝7.8Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.32(d，J＝7.8Hz，1H)，6.94(t，J＝7.8Hz，1H)，5.29(s，2H)，4.65(s，2H)；C18H10F4N2O2SBrLRMS计算值：对79Br为454.0和对81Br为456.0；测定值453.0(M-1)-和455.0(M-1)-。元素分析计算值C18H10F3N2O2SBr：C，47.49；H，2.21；N，6.15；S，7.04。测定值C，47.65；H，2.27；N，6.15；S，6.98。
实施例22
7-氯-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制备
7-氯-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸按照实施例2中指出的类似方法制备，不同的是用7-氯吲哚代替部分1的5-氯吲哚：mp228-230℃；Rf0.38(10％甲醇，在氯仿中)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.62-7.73(m，1H)，7.52(d，J＝7.5Hz，1H)，7.49(s，2H)，7.15(t，J＝7.5Hz，1H)，7.00(t，J＝7.5Hz，1H)，5.25(s，2H)，4.65(s，2H)；C18H10F4N2O2SClLRMS计算值：410.0；测定值：409.0(M-1)-。元素分析计算值C18H10F3N2O2SCl：C，52.63；H，2.45；N，6.82；S，7.81。测定值：C，52.60；H，2.54；N，6.66；S，7.59。
实施例23
3-(5-氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸
Figure A9981402300731
3-(5-氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸按照实施例3中指出的类似方法制备，不同的是用2-氨基-4-氟硫酚氢氯化物代替部分6的2-氨基-4，5，7-三氟硫酚氢氯化物：mp208℃(分解)；Rf1.0(10％甲醇，在二氯甲烷中)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.91(s1H)，7.98(dd，J＝8.9，5.6Hz：1H)，7.98(dd，J＝10.0，2.6Hz，1H)，7.50(d，J＝7.8Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.37(d，J＝7.8Hz，1H)，7.26(dt，J＝8.9，2.4Hz，1H)，7.13(t，J＝7.8Hz，1H)，701(t，J＝7.8Hz，1H)，5.01(s，2H)，4.56(s，2H)；LRMSm/z341.0(M+1)+，339.0(M-1)。元素分析计算值：C8H13FN2O2S：C，63.52；H，3.85；N，8.23；S，9.42；测定值：C，63.40；H，3.80；N，8.37；5，9.43。
实施例24
3-(6-氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸
3-(6-氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸按照实施例3中指出的类似方法制备，不同的是用2-氨基-5-氟硫酚氢氯化物代替部分6的2-氨基-4，5，7-三氟硫酚氢氯化物：mp203℃(分解)；Rf1.3(10％甲醇，在二氯甲烷中)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.91(s1H)，7.95(dd，J＝8.9，5.0Hz：1H)，7.86(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.50(d，J＝7.5Hz，1H)，7.40-7.35(m，2H)，7.32(dt，J＝8.9，2.7Hz，1H)，7.13(t，J＝7.6Hz，1H)，7.00(t，J＝7.6Hz，1H)，5.01(s，2H)，4.54(s，2H)；LRMSm/z341.0(M+1)+，339.0(M-1)。元素分析计算值：C8H13FN2O2S：C，63.52；H，3.85；N，8.23；S，9.42。测定值：C，63.52；H，3.86；N，8.35；5，9.53。
实施例25-32的化合物，实质上是按照上面实施例1和/或2指出的方法，用适当取代的起始原料制备的。
实施例25
3-(4，5，9-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-2-丙酸
Figure A9981402300741
mp176-177℃；Rf0.34(20％甲醇，在二氯甲烷中)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.60-7.73(m，1H)，7.60(s，1H)，7.52(d，J＝8.1Hz，1H)，7.44(d，J＝8.1Hz，1H)，t，J＝7.5Hz，1H)，7.02(t，J＝7.5Hz，1H)，5.35(q，J＝8.1Hz，1H)，4.64(s，2H)，1.72(d，J＝8.1Hz，3H)；C19H13F3N2O2SLRMS计算值：390.0；测定值391.0(M-1)+。元素分析计算值C19H13F3N2O2SH2O：C，55.88；H，3.70；N，6.86；S，7.85。测定值：C，56.09；H，3.31；N，6.89；S，7.99。
实施例26
3-(4，5，9-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-3-丙酸
Figure A9981402300742
mp200-201℃；Rf0.50(20％甲醇，在二氯甲烷中)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.63-7.71(m，1H)，7.51(s，1H)，7.47(d，J＝3.0Hz，2H)，7.14(t，J＝7.5Hz，1H)，7.00(t，J＝7.5Hz，1H)，4.61(s，2H)，4.39(t，J＝6.6Hz，2H)，2.75(t，J＝6.6Hz，2H)；C19H13F3N2O2S LRMS计算值：390.0；测定值391.0(M-1)+。元素分析计算值C19H13F3N2O2S：C，58.46；H，3.36；N，7.18；S，8.21；测定值：C，58.63；H，3.40；N，7.20；S，8.30。
实施例27
6-溴-3-(5-氟甲基苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸的制备：mp265-267℃；Rf0.19(20％甲醇，在二氯甲烷中)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.28(s1H)，8.22(d，J＝8.7Hz，1H)，7.67-7.69(m，2H)，7.43-7.47(m，2H)，7.14(d，J＝9.0Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.61(s，2H)；C19H12F3N2O2SBr LRMS计算值：469.0；测定值469.0(M+1)+(Br＝79)。元素分析计算值C19H12F3N2O2SBr：C，48.63；H，2.58；N，5.97；S，6.83；测定值：C，48.60；H，2.63；N，5.88；S，6.91。
实施例28
6-甲氧基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-2-乙酸：mp118-120℃；Rf0.27(20％甲醇，在二氯甲烷中)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.63-7.73(m1H)，7.39(s，1H)，7.28(d，J＝8.7Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.78(d，J＝8.7Hz，1H)，4.97(s，2H)，4.61(s，2H)；3.07(s，3H)；C19H13F3N2O3S LRMS计算值：406.0；测定值407.0(M+)+。元素分析计算值C19H13F3N2O3SH2O：C，53.77；H，3.56；N，6.60；S，7.56；测定值：C，53.87；H，3.56；N，6.67；S，7.67。
实施例29
4-氯-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸：
Figure A9981402300761
mp203-206℃；Rf0.24(20％甲醇，在二氯甲烷中)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.63-7.71(m1H)，7.57(s，1H)，7.33(d，J＝9.0Hz，1H)，7.12(dd，J(1)＝9.0，J(2)＝7.8Hz，1H)，7.03(d，J＝7.8Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.78(s，2H)；C18H10F3N2O2SCl LRMS计算值：410.0；测定值411.0(M+1)+和409.0(M-1)-。
实施例30
5-甲氧基-3-(4，5，7-三氟基并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸：
Figure A9981402300762
mp165-167℃；Rf0.37(20％甲醇，在二氯甲烷中)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.61-7.70(m，1H)，7.35(d，J＝9.0Hz，1H)，7.26(s，1H)，6.90(s，1H)，6.64(d，J＝9.0Hz，1H)，4.79(s，2H)；4.56(s，2H)，3.72(s，3H)；C10H13F3N2O2S LRMS计算值：406.0；测定值407.0(M+1)+和405.0(M-1)-。
实施例31
5-溴-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸：mp209-294℃；Rf0.18(20％甲醇，于二氯甲烷中)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.78(d，J＝1.8Hz，1H)，7.65-7.73(m，1H)，7.49(s，1H)，7.61(d，J＝9.0Hz，1H)，7.25(dd，J(1)＝9.0Hz，J(2)＝1.8Hz，1H)，5.04(s，2H)；4.64(s，2H)；C18H10F3N2O2SBr LRMS计算值：455.0；测定值455.0；(M+1)+对Br79和457(M+1)+对Br81。
实施例32
3-(6-氯苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸
Figure A9981402300771
实施例33
对本发明有代表性的化合物就它们作为人的醛糖还原酶抑制剂的性能、选择性和效力进行试验。用与Butera等人于J.Med.Chem.1989，32，757所述类似的方法对化合物的性能或醛糖还原酶抑制作用进行试验。用此试验测定抑制人的醛糖还原酶(hALR2)活性50％时所需的浓度(IC50)。在第二个试验中，测定同样的化合物抑制结构相关的酶-醛还原酶(hALR1)的能力。所用的试验方法基本上如Ishii等人于J.Med.Chem.，199639：1924中所述。用此试验测定抑制人的醛还原酶活性50％时所需的浓度(IC50)。
由这些数据可确定hALR1/hALR2之比。因为希望试验化合物作为抑制剂对醛糖还原酶具有高效力，因此要求hALR2的IC50值低。另一方面，因为不希望试验化合物作为抑制剂对醛还原酶具有高效力，因此要求hALR1的IC50值高。相应的，hALR1/hALR2之比用于测定试验化合物的选择性。这种选择性的重要性如Kotani等人，J.Med.Chem.，40：684，1997中所述。
所有这些试验的结果综合和说明于表1。
实施例# hALR2(IC50) HALR1(IC50)  HALR1 /hALR2
 1  8nM  13,000nM  1,200
 2  10nM  11,000nM  1,100
 3  5nM  27,000nM  5,400
 4  8nM  34,000nM  4,250
 5  6nM  21,000nM  3,500
 6  8nM  2,700nM  340
 7  12nM  4,800nM  400
 8  7nM  7,500nM  1,100
 9  11nM  21,000nM  1,900
 10  5nM  13,000nM  2,600
 11  99nM  5,600nM  57
  12   102nM   10,000nM   98
  13   73nM   13,000nM   178
  14   101nM   16,000   160
  15   53nM   10,000   190
  16   25nM   6,200nM   248
  17   8nM   41,000nM   5,100
  18   15nM   ＞100μM   ＞6,700
  19   30nM   11,000nM   370
  20   7nM   7,000nM   1,000
  21   14nM   18,000nM   1,300
  22   9.1nM   19,000nM   2,100
  23   9nM   6,500nM   720
  24   1,040nM   4,500nM   4
  25   160nM   6,500nM   41
  26   17nM   88,000nM   5,200
  27   52nM   ＜5,000nM   ＜96
  28   5nM   12,000nM   2,400
  29   11nM   14,000   1,270
  30   7.7nM   21,000nM   2,700
  31   13nM   9,700   746
  32   660nM   未试验   未试验
Tolrestat   13nM   1,940nM   149
结果说明本发明有代表性的化合物具有优异的性能、选择性和效力。这些化合物可用于治疗由糖尿病糖尿症如糖尿病性白内障、视网膜病变和神经障碍而引起的慢性并发症。相应的，本发明的一方面是用本发明化合物治疗这些并发症；治疗包括预防和缓解两方面。本发明化合物用于治疗例如糖尿病性白内障、视网膜病变、肾病和神经障碍。
第三方面，通过试验可测定所述化合物使链脲霉素诱导的糖尿病大鼠的坐骨神经中山梨醇聚集的正常化或减少的能力。测定上述效能所用的试验方法基本上是Mylari等人，J.Med.Chem.34：108，1991所述的方法。
实施例34
本发明的试验化合物降低血糖的活性用糖尿病(db/db)小鼠由下面的试验说明。
db/db(C57BL/KsJ)小鼠表现出很多与人的II型糖尿病有关的代谢异常。该小鼠是肥胖的，血糖很高和有高胰岛素血症。给人使用的抗高血糖药对此模型也是有效的，包括二甲双胍和曲格列酮，在大于100mg/kg/d的剂量时，两者对db/db小鼠都表现出有益效果。因此，在此模型上有效的化合物对人也是预期有效的。
雄性db/db小鼠(8周龄)由Jackson Laboratories获得，并且在试验开始前用一周时间使其适应新环境。由尾部收集血样，然后离心分离出血糖，糖浓度在COBAS自动临床分析仪上用血浆酶方法进行测定，该仪器配备有血糖检验试剂盒，利用己糖激酶定量测定样品中的糖量(RocheDiagnostic Systems，kit #47382)。把血糖值降到最低的小鼠排除出试验组之外，根据单个小鼠的血糖值将保留下来的小鼠随机地分成三个治疗组(每组n＝12)：对照未治疗db/db小鼠组，100mg/kg/d化合物处理db/db小鼠组和300mg/kg/d化合物处理db/db小鼠组。通过将化合物混入标准啮齿目动物粉状食物(Tekiand LM-485 Mouse/Rat Sterilizable Diet7012，Harlan Tekland)，将实施例1化合物施用于食物中。
用化合物治疗4周，在此期间使用TouchII血糖仪(Lifescan，Inc)，每周由尾部取血测定血糖水平。将化合物治疗组小鼠的血糖值与对照未治疗组的小鼠血糖值进行比较，进行方差分析，接着进行Dunett’sComparison Test(one-tailed)。
表1给出了4周的研究期间本发明试验化合物降低糖尿病db/db小鼠血糖的试验结果。在用本发明化合物给药治疗4周后血糖变化的平均值为：剂量为100mg/kg/d时血糖降低12％，剂量300mg/kg/d时降低40％。血糖降低的程度类似于关于曲格列酮[+-5[(4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基)-2，4-噻唑烷二酮]的报告，也类似于CS-045(Endocrinology，1996，137，4189)，并且比二甲双胍在此模型中的报告好的多。因此，本发明的试验化合物适合于作为抗高血糖药。
表1：血糖降低
Figure A9981402300811
每组n＝12
Figure A9981402300812
与糖尿病患者比较p＜0.05数据以平均值+SD给出
实施例35
此实施例中所述的试验为了测定本发明化合物对治疗糖尿病患者和非糖尿病患者的血清甘油三酯提高是否有效。进行该试验以测定实施例1化合物对链脲霉素诱导的糖尿病大鼠的血清甘油三酯水平的影响。这些动物是很好建立的糖尿病模型，可显示出大多数与高血糖有关的代谢异常，包括高甘油三酯(hypertriglyceridemia)，参见Schnatz等人，Diabetologia，8：125，1972。
按下述方法诱导动物糖尿病：雄性Sprague Dawley大鼠(150g)，由Harlan TekIad(Madison，WI)提供，使其在一周内适应新环境，并无限制地供水。在注射链脲霉素(STZ，Sigma cat no.S01230，lot no.66H0468)的前一天，在1PM去掉食物(7012CM，Harlan Teklad注册的LM-485小鼠/大鼠)。在pH 4.5的0.03M柠檬酸盐缓冲液中制备STZ，浓度40mg/kg，将大鼠固定(fast)24小时后经腹膜内给药。对照组动物给柠檬酸缓冲溶液。
注射STZ2小时后恢复供食。注射STZ2天后测定血糖，将＜300mg/dL的动物排除。将血糖水平≥300mg/dL的动物随机分成糖尿病对照组和治疗组。
对全部三组动物进行检测和比较，非糖尿病对照组(n＝5)；糖尿病未治疗组(对照组)(n＝7)；和糖尿病治疗组(n＝7)。通过管饲法给动物施用单位剂量的试验化合物，日剂量为10AM，是含2％吐温90的盐水，连续给药15天。非糖尿病和糖尿病对照组施用载体。
在最后剂量给药(第8天)之后，将各组动物固定4小时，然后用二氧化碳处死，通过心脏穿刺将血样收集在EDTA管中。通过离心将血浆和血红细胞分离。应用对于甘油三酯的Roche试剂(Cat #44119)，在自动COBAS化学体系中定量测定血浆甘油三酯水平。此试验是标准的分光光度法酶测定试验，用Trinder反应以测定最终产物(Trinder，P.，Ann ClinBiochem 6：24-17，1969)。用one-tailedT试验进行各组之间的统计学比较。
表2给出了试验结果。由其中可以看出，日剂量为10mg/kg的给药大大降低了治疗组动物血浆中的平均甘油三酯水平，与未治疗糖尿病组动物相比降低68％。数据清楚说明了试验化合物在降低糖尿病动物血清甘油三酯水平中的作用；该性能一般与ARI组无关。在此数据的基础上，进一步可以预期在非糖尿病宿主身上对高甘油三酯水平也会表现出类似的作用。表2：试验化合物降低甘油三酯的性能
Figure A9981402300831
*p＜0.01，与对照组相比
Figure A9981402300832
p＜0.01，与糖尿病组比较数据以平均信+SEM给出
实施例36
本发明化合物抗血管生成的性能用大鼠主动脉环试验经下面的实验证明。
用二氧化碳窒息将大鼠(小于6周龄，大约150g)单个处死。
采用已知无菌技术，用剪刀沿中线打开腹部和胸部。使动物右侧卧，使肠子错位。沿腹部和胸部的长轴方向由背部解剖，小心地分离主动脉的腹部和胸部部分。将分离的主动脉置于含有无菌和冰冷却的Hanks平衡盐溶液(Gibco BRL-Life Technologies，Rockville，MD)的培养皿中，在解剖显微镜下进一步显微解剖。用注射器注射Hanks平衡盐溶液将主动脉的lumenal内容物排出。用无菌的微型手术仪由主动脉外部剪下粘连的脂肪疏松结缔组织和肋间动脉片段。将主动脉转移至清洁的培养皿中，其中含有新鲜的Hanks平衡盐溶液，把整个主动脉切成1-2mm的粗环，放弃两端的环和任何其它的被损坏的环。在向48-穴板上铺板时，使主动脉保持在可淹没的、于冰中的Hanks平衡盐溶液之中。
使用48-穴组织培养板，使其在冰中冷却，在组织培养柜中，用无菌移液管在每穴中加入120微升融合的Matrigel(Becton DickinsonLabware，Bedford，MA)。将培养板放入37℃湿润的组织培养保温箱，在5％二氧化碳存在下，使Matrigel固化。把一个主动脉环放在一边，以两个切面中的一个切面静置于Matrigel中，在每穴中央用无菌的弯曲钳状骨针固定。所述的培养板的模式是从多个动物身上取到的环在板上放成一排。以此方式，所观察到的试验结果以六只动物为基础(n＝6)。通过用移液管给每环加入50微升冷却的Matrigel将主动脉环完全没入Matrigel之中，小心不要破坏环的方向。把主动脉环的培养板放入培养箱，于37℃，97％的湿度下培养6天。
每个48-穴组织培养板有下述模板：6个阴性穴，6个阳性穴，用其余的穴评价各种浓度的试验化合物，每个有6个重复试验。6个阴性对照的组成是1584μL人的无内皮血清培养基(endothelialserumfreemedia)(SFM)、基本生长培养基(Gibco-BRL-Life Technologies)和16μL100％无菌过滤的DMSO。6个阳性对照的组成是1484μL无血清培养基(SFM)和100μL内皮细胞生长补充剂(ECGS)，使用浓度200μg/ml)(BectonDickinson Labware，Bedford，MA)，和16μL100％无菌过滤的DMSO。每个浓度的试验化合物6个穴，每穴的组成是：1484μLSFM，100μLECGS，16μL溶于100％无菌过滤的DMSO中的试验化合物。每穴中DMSO的最终浓度是1％；所有的试验化合物由其储备液浓度稀释的倍数是1∶100。
用双交叉(double-cross)试验设计对抗血管生成的活性进行验证。6天内，每24小时就给阴性对照(阴性)，阳性对照(阳性)和标记的试验组(预防)更换介质。介质更换的内容物如上文每试验组所述。预防组在连续6天内收到浓度为50微摩尔的试验化合物。作为排除(Removal)的指定试验组在第1、2和第3天接受浓度为50微摩尔的试验化合物，然后，用新鲜介质多次淋洗的方法除去化合物。在排除组，主动脉环于没有所述化合物的情况下再培养3天，并在第4、5和6天对阳性组进行同样的治疗。试验组，标记的Intervention组，在第1、2和第3天进行和阳性组同样的治疗，然后，仅仅在第4天接触50μL试验化合物，在第5、6天进行的治疗与预防组一样。
为了定量测定血管生成的响应，使用低照明的倒置显微镜(Zeiss，Axiovert25)，全关闭虹膜光阑以达到最大的深度-区域(depth-of-field)。显微镜与CCD照相机(CohuInc.)结合使用，用计算机进行数字处理，和提供含有主动脉环的48-穴中的每穴的数字资料，放大5倍以进行定量分析(AlphaInnotekInc.)。测定由主动脉的动脉外膜边缘至最远的可测血管生长物以测定平均的线性血管生长(以mm计)。围绕360°，沿16个等间隔的放射线测定线性距离。
完成此工作后，吸出介质，按每个制造商的指导，在每穴中加入Diff-Quik固定剂(Dade-Behring)，以保存样品，样品可密封储藏和在4℃冷藏。
实施例1的化合物抗血管生成的作用如下表3所示。
表3试验组                                        试验组微血管线性生长mm)#
阴性对照     0.72±0.39，n＝6**
阳性对照     2.95±0.52，n＝6
预防(1-6天)     1.46±0.48，n＝6*
Remval(4-6天)     2.31±0.71，n＝5
Intervention(4-6天)     1.97±0.66，n＝5
#  表示以平均值±SD表示，n＝动物个体** p＜0.001与阳性对照组比较
*p＜0.05与阳性对照组比较
统计学分析是用Kruskal-Wallis Test和Dunns多次比较法进行的
实施例37
对有各种创伤的糖尿病小猪(minipigs)施用实施例1化合物以进行STZ治疗。将这些动物与对照组有各种创伤，但没有用化合物进行治疗的STZ糖尿病小猪进行比较。施用了实施例1化合物的动物证明了其创伤愈合程度明显提高。相应的，本发明化合物能够促进糖尿病哺乳动物的创伤愈合。
本发明，以及生产和使用的形式和方法已经全部、清楚、简明和以准确的术语予以描述，因此任何本领域的熟练技术人员能够同样地进行制造和使用。可以理解的是，前文描述了本发明优选实施方案，在不背离本发明的精神或权利要求书所确立的保护范围的情况下可以进行变化。为具体指明和清楚地提出本发明要求保护的技术主题，下面的权利要求书归纳了上述说明。

Claims (56)

1.降低高血清甘油三酯水平的方法，该方法包括给需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的下式化合物：
Figure A9981402300021
其中
A是选择地被C1-C2烷基，或被卤素一或二取代的C1-C4亚烷基；
Z是键、O、S、C(O)NH、或是选择地被C1-C2烷基取代的C1-C3亚烷基；
R1是氢，具有1-6个碳原子的烷基，卤素，2-、3-或4-吡啶基，或苯基，其中的苯基或吡啶基选择地被最多为三个选自下述的取代基所取代：卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、硝基、氨基、一或二(C1-C6)烷氨基；
R2，、R3、R4和R5各自独立地是氢，卤素，硝基，或是1-6个碳原子的烷基(其可被一个或多个卤素取代)；
    OR7，SR7，S(O)R7，S(O)2N(R7)2，C(O)N(R7)2，或N(R7)2，其中各个R7独
立地是氢、1-6个碳原子的烷基(其可被一个或多个卤素取代)或苄
基，其中的苯基部分选择地被最多为三个独立地选自下述取代基的基
团所取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和一或二(C1-C6)
烷氨基；
苯基或杂芳基如2-，3-或4-咪唑基，或4-吡啶基，每个苯基或杂芳
基选择地被最多为三个独立地选自下述取代基的基团所取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和一或二(C1-C6)烷氨基；
苯氧基，其中苯基部分选择地被最多三个为独立地选自下述取代基的基团所取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和一或二(C1-C6)烷氨基；或
下式基团：
Figure A9981402300031
其中
J是键、CH2、氧或氮；和
各个r独立地是2或3；R6是羟基或是前药基团；Ra是氢、C1-C6烷基、氟或三氟甲基；和Ar表示：
苯基，其被最多五个独立地选自下述基团任选取代：卤素，1-6个碳原子的烷基(其可被一个或多个卤素取代)，硝基，OR7，SR7，S(O)R7，S(O)2R7，或N(R7)2，其中R7是氢、1-6个碳原子的烷基(其可被一个或多个卤素取代)或苄基，其中的苯基部分选择地被最多为三个独立地选自下述取代基的基团所取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基和一或二(C1-C6)烷氨基，或者苯基可与苯并基团缩合，其中的苯并基团可任选被一或二个下述基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、全氟乙基、三氟乙酰基或(C1-C6)烷酰基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基；
五元杂环，其具有一个氮、氧或硫，具有其中一个氮可被氧或硫代替的二个氮，或具有其中一个氮可被氧或硫代替的三个氮，所述的五元杂环可被一或二个氟、氯、(C1-C6)烷基或苯基取代，或与苯并基团缩合，或被一个吡啶基、呋喃基或噻吩基取代，所述的苯基或苯并基团可被一个下述基团任选取代：碘、氰基、硝基、全氟乙基、三氟乙酰基或(C1-C6)烷酰基，被一或二个下述基团取代：氟、氯、溴、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基或三氟甲基，或被同时带有一个羟基或一个(C1-C6)烷氧基的二个氟或二个三氟甲基取代，或被一个，或优选二个氟和一个三氟甲基取代，或被三个氟取代，所述的吡啶基、呋喃基或噻吩基在其3-位上被下述基团任选取代：氟、氯、溴、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
六元杂环，其具有1-3个氮原子，或具有一或二个氮原子和一个氧或硫原子，所述的六元杂环被一或二个(C1-C6)烷基或苯基取代，或与苯并基团缩合，或被一个吡啶基、呋喃基或噻吩基取代，所述的苯基或苯并基团被下述基团任选取代：一个碘或三氟甲硫基，或一或二个氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基，或三氟甲基，且所述的吡啶基、呋喃基或噻吩基在其3-位上被氟、氯、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基任选取代；
所述的苯并缩合的五或六元杂环，在其五或六元杂环上被一个氟、氯、溴、甲氧基或三氟甲基任选取代；
与含有一或二个氮原子的六元芳基基团，与噻吩或呋喃缩合的噁唑或噻唑，其各自可被一个氟、氯、溴、三氟甲基、甲硫基或甲基亚磺酰基任选取代；
咪唑并吡啶或三唑并吡啶，其可被一个三氟甲基、三氟甲硫基、
溴或(C1-C6)烷氧基任选取代，或被二个氟或氯任选取代；
噻吩并噻吩或噻吩并呋喃，其可被一个氟、氯或三氟甲基任选取
代；
噻吩并三唑，其可被一个氯或三氟甲基任选取代；
萘并噻唑；萘并噁唑；或噻吩并异噻唑。
2.按照权利要求1的方法，其中Ar是芳基或杂芳基，各自被独立地选自下述的最多四个基团任选取代：氢、氟、氯、溴、三氟甲基和硝基。
3.按照权利要求1的方法，其中Ar是式II的取代苯基或式III的苯并噻唑：
Figure A9981402300051
其中的R8、R8’、R9、R9’、R10、R11、R12、R13和R14独立地是氢、氟、氯、溴、三氟甲基或硝基。
4.按照权利要求3的方法，其中A是亚甲基，和Z是键。
5.按照权利要求3的方法，其中Ra是氢，和Z是键。
6.按照权利要求3的方法，其中A是亚甲基，Ra是氢，和Z是键。
7.按照权利要求6的方法，其中Ar是取代的式III苯并噻唑。
8.按照权利要求7的方法，其中R11、R12、R13和R14中至少有一个是三氟甲基。
9.按照权利要求8的方法，其中R12是三氟甲基。
10.按照权利要求7的方法，其中R11、R12和R14是氟，以及R13是氢。
11.按照权利要求10的方法，其中R6是氢。
12.按照权利要求10的方法，其中R6是C1-C6烷基。
13.按照权利要求6的方法，其中Ar是式II的取代苯基。
14.按照权利要求13的方法，其中R8、R8’、R9、R9’和R10中至少有一个是三氟甲基。
15.按照权利要求14的方法，其中R9是三氟甲基。
16.按照权利要求15的方法，其中R8、R8’、R9、R9’和R10是氟，以及R13是氢。
17.按照权利要求16的方法，其中R6是氢。
18.按照权利要求16方法，其中R6是C1-C6烷基。
19.按照权利要求1的方法，其中是3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸，乙酯。
20.按照权利要求1的方法，其中是3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
21.按照权利要求1的方法，其中是5-氯-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
22.按照权利要求1的方法，其中是5-氯-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
23.按照权利要求1的方法，其中是2-甲基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
24.按照权利要求1的方法，其中是5-甲基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
25.按照权利要求1的方法，其中是7-甲基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
26.按照权利要求1的方法，其中是6-氯-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
27.按照权利要求1的方法，其中是5-苄氧基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
28.按照权利要求1的方法，其中是6-氟-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
29.按照权利要求1的方法，其中是5-氟-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
30.按照权利要求1的方法，其中是6-甲基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
31.按照权利要求1的方法，其中是3-(5-三氟甲基苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
32.按照权利要求1的方法，其中是5-甲基-3-(5-三氟甲基苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
33.按照权利要求1的方法，其中是3-(3-硝基苯基)甲基-吲哚-N-乙酸。
34.按照权利要求1的方法，其中是3-(3-硝基苯基)甲基-吲哚-N-乙酸，乙酯。
35.按照权利要求1的方法，其中是3-(3-硝基苯基)甲基-吲哚-N-乙酸。
36.按照权利要求1的方法，其中是2-苯基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
37.按照权利要求1的方法，其中是5-苯基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
38.按照权利要求1的方法，其中是6-苯基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
39.按照权利要求1的方法，其中是5-吗啉代-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
40.按照权利要求1的方法，其中是6-吗啉代-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
41.按照权利要求1的方法，其中是5-苯氧基-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
42.按照权利要求1的方法，其中是7-氟-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
43.按照权利要求1的方法，其中是7-溴-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
44.按照权利要求1的方法，其中是7-氯-3-(4，5，7-三氟苯并噻唑-2-基)甲基-吲哚-N-乙酸。
45.按照权利要求1的方法，其中是3-[(5-氟苯并噻唑-2-基)甲基]-吲哚-N-乙酸。
46.按照权利要求1的方法，其中是3-[(6-氟苯并噻唑-2-基)甲基]-吲哚-N-乙酸。
47.按照权利要求3的方法，其中Ar是式III的取代苯并噻唑基，R12三氟甲基，A是亚甲基、甲基取代的亚甲基，或亚乙基，以及R2、R3、R4和R5结合表示一个溴、氰基或硝基，一或二个氟、溴、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或三氟甲基，或二个氟或二个甲基与一个羟基或一个(C1-C6)烷氧基，或一个，优选二个氟和一个甲基，或三个氟基团。
48.按照权利要求9的方法，其中的哺乳动物是糖尿病患者。
49.按照权利要求9的方法，其中的哺乳动物是非糖尿病患者。
50.按照权利要求1的方法，其中的化合物与至少一种第二药剂结合给药，用于治疗高血糖、高血脂和糖尿病并发症。
51.降低高血清葡萄糖水平的方法，该方法包括给需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的下式化合物：
Figure A9981402300091
其中
A是选择地被C1-C2烷基，或被卤素一或二取代的C1-C4亚烷基；
Z是键、O、S、C(O)NH、或是选择地被C1-C2烷基取代的C1-C3亚烷基；
R1是氢，具有1-6个碳原子的烷基，卤素，2-、3-或4-吡啶基，或苯基，其中的苯基或吡啶基选择地被最多为三个选自下述的取代基所取代：卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、硝基、氨基、一或二(C1-C6)烷氨基；
R2，、R3、R4和R5各自独立地是氢，卤素，硝基，或是1-6个碳原子的烷基(其可被一个或多个卤素取代)；
OR7，SR7，S(O)R7，S(O)2N(R7)2，C(O)N(R7)2，或N(R7)2，其中各个R7独
立地是氢、1-6个碳原子的烷基(其可被一个或多个卤素取代)或苄
基，其中的苯基部分选择地被最多为三个独立地选自下述取代基的基
团所取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和一或二(C1-C6)
烷氨基；
苯基或杂芳基如2-，3-或4-咪唑基，或4-吡啶基，每个苯基或杂芳
基选择地被最多为三个独立地选自下述取代基的基团所取代：卤素、
C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和一或二(C1-C6)烷氨基；
苯氧基，其中苯基部分选择地被最多三个为独立地选自下述取代
基的基团所取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和一或二(C1-C6)烷氨基；或
下式基团：
Figure A9981402300101
其中
J是键、CH2、氧或氮；和
各个r独立地是2或3；R6是羟基或是前药基团；Ra是氢、C1-C6烷基、氟或三氟甲基；和Ar表示：
苯基，其被最多五个独立地选自下述基团任选取代：卤素，1-6个碳原子的烷基(其可被一个或多个卤素取代)，硝基，OR7，SR7，S(O)R7，S(O)2R7，或N(R7)2，其中R7是氢、1-6个碳原子的烷基(其可被一个或多个卤素取代)或苄基，其中的苯基部分选择地被最多为三个独立地选自下述取代基的基团所取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基和一或二(C1-C6)烷氨基，或者苯基可与苯并基团缩合，其中的苯并基团可任选被一或二个下述基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、全氟乙基、三氟乙酰基或(C1-C6)烷酰基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基；
五元杂环，其具有一个氮、氧或硫，具有其中一个氮可被氧或硫代替的二个氮，或具有其中一个氮可被氧或硫代替的三个氮，所述的五元杂环可被一或二个氟、氯、(C1-C6)烷基或苯基取代，或与苯并基团缩合，或被一个吡啶基、呋喃基或噻吩基取代，所述的苯基或苯并基团可被一个下述基团任选取代：碘、氰基、硝基、全氟乙基、三氟乙酰基或(C1-C6)烷酰基，被一或二个下述基团取代：氟、氯、溴、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基或三氟甲基，或被同时带有一个羟基或一个(C1-C6)烷氧基的二个氟或二个三氟甲基取代，或被一个，或优选二个氟和一个三氟甲基取代，或被三个氟取代，所述的吡啶基、呋喃基或噻吩基在其3-位上被下述基团任选取代：氟、氯、溴、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
六元杂环，其具有1-3个氮原子，或具有一或二个氮原子和一个氧或硫原子，所述的六元杂环被一或二个(C1-C6)烷基或苯基取代，或与苯并基团缩合，或被一个吡啶基、呋喃基或噻吩基取代，所述的苯基或苯并基团被下述基团任选取代：一个碘或三氟甲硫基，或一或二个氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基，或三氟甲基，且所述的吡啶基、呋喃基或噻吩基在其3-位上被氟、氯、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基任选取代；
所述的苯并缩合的五或六元杂环，在其五或六元杂环上被一个氟、氯、溴、甲氧基或三氟甲基任选取代；
与含有一或二个氮原子的六元芳基基团，与噻吩或呋喃缩合的噁唑或噻唑，其各自可被一个氟、氯、溴、三氟甲基、甲硫基或甲基亚磺酰基任选取代；
咪唑并吡啶或三唑并吡啶，其可被一个三氟甲基、三氟甲硫基、溴或(C1-C6)烷氧基任选取代，或被二个氟或氯任选取代；
噻吩并噻吩或噻吩并呋喃，其可被一个氟、氯或三氟甲基任选取代：
噻吩并三唑，其可被一个氯或三氟甲基任选取代；
萘并噻唑；萘并噁唑；或噻吩并异噻唑。
52.抑制血管生成的方法，该方法包括给需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的下式化合物：
其中
A是选择地被C1-C2烷基，或被卤素一或二取代的C1-C4亚烷基；
Z是键、O、S、C(O)NH、或是选择地被C1-C2烷基取代的C1-C3亚烷基；
R1是氢，具有1-6个碳原子的烷基，卤素，2-、3-或4-吡啶基，或苯基，其中的苯基或吡啶基选择地被最多为三个选自下述的取代基所取代：卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、硝基、氨基、一或二(C1-C6)烷氨基；
R2，、R3、R4和R5各自独立地是氢，卤素，硝基，或是1-6个碳原子的烷基(其可被一个或多个卤素取代)；
OR7，SR7，S(O)R7，S(O)2N(R7)2，C(O)N(R7)2，或N(R7)2，其中各个R7独
立地是氢、1-6个碳原子的烷基(其可被一个或多个卤素取代)或苄
基，其中的苯基部分选择地被最多为三个独立地选自下述取代基的基
团所取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和一或二(C1-C6)
烷氨基；
苯基或杂芳基如2-，3-或4-咪唑基，或4-吡啶基，每个苯基或杂芳
基选择地被最多为三个独立地选自下述取代基的基团所取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和一或二(C1-C6)烷氨基；
苯氧基，其中苯基部分选择地被最多三个为独立地选自下述取代基的基团所取代：卤素、C1-C6烷基、C -C6烷氧基、氨基、和一或二(C1-C6)烷氨基；或
下式基团：
Figure A9981402300131
其中
J是键、CH2、氧或氮；和
各个r独立地是2或3；R6是羟基或是前药基团；Ra是氢、C1-C6烷基、氟或三氟甲基；和Ar表示：
苯基，其被最多五个独立地选自下述基团任选取代：卤素，1-6个碳原子的烷基(其可被一个或多个卤素取代)，硝基，OR7，SR7，S(O)R7，S(O)2R7，或N(R7)2，其中R7是氢、1-6个碳原子的烷基(其可被一个或多个卤素取代)或苄基，其中的苯基部分选择地被最多为三个独立地选自下述取代基的基团所取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基和一或二(C1-C6)烷氨基，或者苯基可与苯并基团缩合，其中的苯并基团可任选被一或二个下述基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、全氟乙基、三氟乙酰基或(C1-C6)烷酰基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基；
五元杂环，其具有一个氮、氧或硫，具有其中一个氮可被氧或硫代替的二个氮，或具有其中一个氮可被氧或硫代替的三个氮，所述的五元杂环可被一或二个氟、氯、(C1-C6)烷基或苯基取代，或与苯并基团缩合，或被一个吡啶基、呋喃基或噻吩基取代，所述的苯基或苯并基团可被一个下述基团任选取代：碘、氰基、硝基、全氟乙基、三氟乙酰基或(C1-C6)烷酰基，被一或二个下述基团取代：氟、氯、溴、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基或三氟甲基，或被同时带有一个羟基或一个(C1-C6)烷氧基的二个氟或二个三氟甲基取代，或被一个，或优选二个氟和一个三氟甲基取代，或被三个氟取代，所述的吡啶基、呋喃基或噻吩基在其3-位上被下述基团任选取代：氟、氯、溴、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
六元杂环，其具有1-3个氮原子，或具有一或二个氮原子和一个氧或硫原子，所述的六元杂环被一或二个(C1-C6)烷基或苯基取代，或与苯并基团缩合，或被一个吡啶基、呋喃基或噻吩基取代，所述的苯基或苯并基团被下述基团任选取代：一个碘或三氟甲硫基，或一或二个氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基，或三氟甲基，且所述的吡啶基、呋喃基或噻吩基在其3-位上被氟、氯、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基任选取代；
所述的苯并缩合的五或六元杂环，在其五或六元杂环上被一个氟、氯、溴、甲氧基或三氟甲基任选取代；
与含有一或二个氮原子的六元芳基基团，与噻吩或呋喃缩合的噁唑或噻唑，其各自可被一个氟、氯、溴、三氟甲基、甲硫基或甲基亚磺酰基任选取代；
咪唑并吡啶或三唑并吡啶，其可被一个三氟甲基、三氟甲硫基、  溴或(C1-C6)烷氧基任选取代，或被二个氟或氯任选取代；
噻吩并噻吩或噻吩并呋喃，其可被一个氟、氯或三氟甲基任选取
代；
噻吩并三唑，其可被一个氯或三氟甲基任选取代；
萘并噻唑；萘并噁唑；或噻吩并异噻唑。
53.降低高血清葡萄糖和甘油三酯水平的方法，该方法包括给需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的下式化合物：
Figure A9981402300151
其中
A是选择地被C1-C2烷基，或被卤素一或二取代的C1-C4亚烷基；
Z是键、O、S、C(O)NH、或是选择地被C1-C2烷基取代的C1-C3亚烷基；
R1是氢，具有1-6个碳原子的烷基，卤素，2-、3-或4-吡啶基，或苯基，其中的苯基或吡啶基选择地被最多为三个选自下述的取代基所取代：卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、硝基、氨基、一或二(C1-C6)烷氨基；
R2，、R3、R4和R5各自独立地是氢，卤素，硝基，或是1-6个碳原子的烷基(其可被一个或多个卤素取代)；
OR7，SR7，S(O)R7，S(O)2N(R7)2，C(O)N(R7)2，或N(R7)2，其中各个R7独
立地是氢、1-6个碳原子的烷基(其可被一个或多个卤素取代)或苄
基，其中的苯基部分选择地被最多为三个独立地选自下述取代基的基
团所取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和一或二(C1-C6)烷氨基；
苯基或杂芳基如2-，3-或4-咪唑基，或4-吡啶基，每个苯基或杂芳基选择地被最多为三个独立地选自下述取代基的基团所取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和一或二(C1-C6)烷氨基；
苯氧基，其中苯基部分选择地被最多三个为独立地选自下述取代基的基团所取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、氨基、和一或二(C1-C6)烷氨基；或
下式基团：
Figure A9981402300161
其中
J是键、CH2、氧或氮；和
各个r独立地是2或3；R6是羟基或是前药基团；Ra是氢、C1-C6烷基、氟或三氟甲基；和Ar表示：
苯基，其被最多五个独立地选自下述基团任选取代：卤素，1-6个碳原子的烷基(其可被一个或多个卤素取代)，硝基，OR7，SR7，S(O)R7，S(O)2R7，或N(R7)2，其中R7是氢、1-6个碳原子的烷基(其可被一个或多个卤素取代)或苄基，其中的苯基部分选择地被最多为三个独立地选自下述取代基的基团所取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基和一或二(C1-C6)烷氨基，或者苯基可与苯并基团缩合，其中的苯并基团可任选被一或二个下述基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、全氟乙基、三氟乙酰基或(C1-C6)烷酰基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基；
五元杂环，其具有一个氮、氧或硫，具有其中一个氮可被氧或硫代替的二个氮，或具有其中一个氮可被氧或硫代替的三个氮，所述的五元杂环可被一或二个氟、氯、(C1-C6)烷基或苯基取代，或与苯并基团缩合，或被一个吡啶基、呋喃基或噻吩基取代，所述的苯基或苯并基团可被一个下述基团任选取代：碘、氰基、硝基、全氟乙基、三氟乙酰基或(C1-C6)烷酰基，被一或二个下述基团取代：氟、氯、溴、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基或三氟甲基，或被同时带有一个羟基或一个(C1-C6)烷氧基的二个氟或二个三氟甲基取代，或被一个，或优选二个氟和一个三氟甲基取代，或被三个氟取代，所述的吡啶基、呋喃基或噻吩基在其3-位上被下述基团任选取代：氟、氯、溴、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
六元杂环，其具有1-3个氮原子，或具有一或二个氮原子和一个氧或硫原子，所述的六元杂环被一或二个(C1-C6)烷基或苯基取代，或与苯并基团缩合，或被一个吡啶基、呋喃基或噻吩基取代，所述的苯基或苯并基团被下述基团任选取代：一个碘或三氟甲硫基，或一或二个氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基，或三氟甲基，且所述的吡啶基、呋喃基或噻吩基在其3-位上被氟、氯、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基任选取代；
所述的苯并缩合的五或六元杂环，在其五或六元杂环上被一个氟、氯、溴、甲氧基或三氟甲基任选取代；
与含有一或二个氮原子的六元芳基基团，与噻吩或呋喃缩合的噁
唑或噻唑，其各自可被一个氟、氯、溴、三氟甲基、甲硫基或甲基亚
磺酰基任选取代；
咪唑并吡啶或三唑并吡啶，其可被一个三氟甲基、三氟甲硫基、溴或(C1-C6)烷氧基任选取代，或被二个氟或氯任选取代；
噻吩并噻吩或噻吩并呋喃，其可被一个氟、氯或三氟甲基任选取代；
噻吩并三唑，其可被一个氯或三氟甲基任选取代；
萘并噻唑；萘并噁唑；或噻吩并异噻唑。
54.促进哺乳动物创伤愈合的方法，该方法包括给需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的下式化合物：
其中
A是选择地被C1-C2烷基，或被卤素一或二取代的C1-C4亚烷基；
Z是键、O、S、C(O)NH、或是选择地被C1-C2烷基取代的C1-C3亚烷基；
R1是氢，具有1-6个碳原子的烷基，卤素，2-、3-或4-吡啶基，或苯基，其中的苯基或吡啶基选择地被最多为三个选自下述的取代基所取代：卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、硝基、氨基、一或二(C1-C6)烷氨基；
R2，、R3、R4和R5各自独立地是氢，卤素，硝基，或是1-6个碳原子的烷基(其可被一个或多个卤素取代)；
OR7，SR7，S(O)R7，S(O)2N(R7)2，C(O)N(R7)2，或N(R7)2，其中各个R7独立地是氢、1-6个碳原子的烷基(其可被一个或多个卤素取代)或苄基，其中的苯基部分选择地被最多为三个独立地选自下述取代基的基团所取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和一或二(C1-C6)烷氨基；
苯基或杂芳基如2-，3-或4-咪唑基，或4-吡啶基，每个苯基或杂芳基选择地被最多为三个独立地选自下述取代基的基团所取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和一或二(C1-C6)烷氨基；
苯氧基，其中苯基部分选择地被最多三个为独立地选自下述取代基的基团所取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、和一或二(C1-C6)烷氨基；或
下式基团：
Figure A9981402300191
其中
J是键、CH2、氧或氮；和
各个r独立地是2或3；R6是羟基或是前药基团；Ra是氢、C1-C6烷基、氟或三氟甲基；和Ar表示：
苯基，其被最多五个独立地选自下述基团任选取代：卤素，1-6个碳原子的烷基(其可被一个或多个卤素取代)，硝基，OR7，SR7，S(O)R7，S(O)2R7，或N(R7)2，其中R7是氢、1-6个碳原子的烷基(其可被一个或多个卤素取代)或苄基，其中的苯基部分选择地被最多为三个独立地选自下述取代基的基团所取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基和一或二(C1-C6)烷氨基，或者苯基可与苯并基团缩合，其中的苯并基团可任选被一或二个下述基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、全氟乙基、三氟乙酰基或(C1-C6)烷酰基、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基；
五元杂环，其具有一个氮、氧或硫，具有其中一个氮可被氧或硫代替的二个氮，或具有其中一个氮可被氧或硫代替的三个氮，所述的五元杂环可被一或二个氟、氯、(C1-C6)烷基或苯基取代，或与苯并基团缩合，或被一个吡啶基、呋喃基或噻吩基取代，所述的苯基或苯并基团可被一个下述基团任选取代：碘、氰基、硝基、全氟乙基、三氟乙酰基或(C1-C6)烷酰基，被一或二个下述基团取代：氟、氯、溴、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基或三氟甲基，或被同时带有一个羟基或一个(C1-C6)烷氧基的二个氟或二个三氟甲基取代，或被一个，或优选二个氟和一个三氟甲基取代，或被三个氟取代，所述的吡啶基、呋喃基或噻吩基在其3-位上被下述基团任选取代：氟、氯、溴、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
六元杂环，其具有1-3个氮原子，或具有一或二个氮原子和一个氧或硫原子，所述的六元杂环被一或二个(C1-C6)烷基或苯基取代，或与苯并基团缩合，或被一个吡啶基、呋喃基或噻吩基取代，所述的苯基或苯并基团被下述基团任选取代：一个碘或三氟甲硫基，或一或二个氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基，或三氟甲基，且所述的吡啶基、呋喃基或噻吩基在其3-位上被氟、氯、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基任选取代；
所述的苯并缩合的五或六元杂环，在其五或六元杂环上被一个氟、氯、溴、甲氧基或三氟甲基任选取代；
与含有一或二个氮原子的六元芳基基团，与噻吩或呋喃缩合的噁唑或噻唑，其各自可被一个氟、氯、溴、三氟甲基、甲硫基或甲基亚磺酰基任选取代；
咪唑并吡啶或三唑并吡啶，其可被一个三氟甲基、三氟甲硫基、溴或(C1-C6)烷氧基任选取代，或被二个氟或氯任选取代；
噻吩并噻吩或噻吩并呋喃，其可被一个氟、氯或三氟甲基任选取代；
噻吩并三唑，其可被一个氯或三氟甲基任选取代；
萘并噻唑；萘并噁唑；或噻吩并异噻唑。
55.按照权利要求54的方法，其中的哺乳动物是糖尿病患者。
56.按照权利要求55的方法，其中的哺乳动物是人。
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