CN100349887C - 取代的4－芳基－4h－吡咯并[2,3－h]色烯和类似物及其药物组合物和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及由式(Ⅰ)代表的取代的4H-色烯及其类似物：其中R₁、R₃-R₅、A、D、Y和Z是如本文所定义的。本发明还涉及式(Ⅰ)化合物是天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶激活剂和细胞凋亡诱导剂这一发现。因此，本发明的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶激活剂和细胞凋亡诱导剂能够用于在多种临床病症中诱导细胞死亡，在这些病症中发生异常细胞的失控生长和扩散。

Description

取代的4-芳基-4H-吡咯并[2，3-H]色烯和类似物及其药物组合物和用途

                       发明背景

发明领域

本发明属于医药化学领域。确切而言，本发明涉及取代的4H-色烯和类似物，和这些化合物是天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶激活剂和细胞凋亡诱导剂这一发现。本发明还涉及这些化合物作为治疗学上有效的抗癌剂的用途。

相关技术的说明

生物体借助一种过程消除所不需要的细胞，这种过程又称受调节的细胞死亡、编程性细胞死亡或细胞凋亡。发生这类细胞死亡是动物发育以及组织内环境稳定和衰老的一个正常方面(Glucksmann，A.，Biol.Rev.Cambridge Philos.Soc.26：59-86(1951)；Glucksmann，A.，Archives de Biologie 76：419-437(1965)；Ellis，et al.，Dev.112：591-603(1991)；Vaux，et al.，Cell 76：777-779(1994))。细胞凋亡调节细胞数量，促进形态发生，除去有害的或者异常的细胞，消除已经完成其功能的细胞。另外，细胞凋亡响应于各种生理性应激反应而发生，例如低氧或局部缺血(PCT申请公报WO 96/20721)。

经历受调节的细胞死亡的细胞共有一些形态改变，包括胞浆与核膜起泡、细胞皱缩(核质和胞质的收缩)、细胞器重新定位与压缩、染色质收缩和细胞凋亡体的产生(膜包封的粒子含有细胞内材料)(Orrenius，S.，J.Internal Medicine 237：529-536(1995))。

细胞凋亡是通过细胞自杀的内源性机理而实现的(Wyllie，A.H.，in Cell Death in Biology and Pathology，Bowen and Lockshin，eds.，Chapman and Hall(1981)，pp.9-34)。作为内部或外部信号的结果，细胞激活它的内部编码自杀程序。自杀程序是通过一种受谨慎调节的遗传程序的活化作用而执行的(Wyllie，et al.，Int.Rev.Cyt.68：251(1980)；Ellis，et al.，Ann.Rev.Cell Bio.7：663(1991))。细胞凋亡细胞与小体通常在溶解之前被相邻细胞或巨噬细胞所识别和廓清。由于这种廓清机理，尽管有大量细胞的廓清也不会诱发炎症(Orrenius，S.，J.Internal Medicine 237：529-536(1995))。

已经发现，一组蛋白酶是细胞凋亡中的关键要素(例如参见Thornberry，Chemistry and Biology 5：R97-R103(1998)；Thornberry，British Med.Bull.53：478-490(1996))。线虫Caenorhabditiselegans的遗传研究揭示了细胞凋亡性细胞死亡牵涉至少14个基因，其中2个是促细胞凋亡的(死亡-促进性)ced(代表异常细胞死亡)基因ced-3和ced-4。ced-3是与白介素1β-转化酶是同源的，所述酶是一种半胱氨酸蛋白酶，现在称为天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-1。当这些数据被最终应用于哺乳动物时，在进一步的广泛研究后发现，哺乳动物细胞凋亡系统似乎牵涉天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联，或者表现为天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联的系统。目前，半胱氨酸蛋白酶的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶家族包含14种不同的成员，未来可能发现更多。所有已知的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶都被合成为酶原，在生成活性酶之前需要裂解天冬氨酰残基。因而，天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶能够以扩增性级联方式激活其他天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶。

细胞凋亡和天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶被认为是癌症形成中的关键(Apoptosis and Cancer Chemotherapy，Hickman and Dive，eds.，Humana Press(1999))。越来越多的证据表明，癌细胞尽管含有天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶也缺乏激活天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联的分子机构部件。这使癌细胞丧失它们经历细胞自杀的能力，细胞变为不死的——它们变为癌性的。在细胞凋亡过程的情况下，已知存在控制点，它们代表引起活化的干预点。这些控制点包括CED-9-BCL-样和CED-3-ICE-样基因家族产物，它们是内在的蛋白质，分别调节细胞要么存活要么死亡和执行细胞死亡过程本身的一部分(参见Schmitt，et al.，Biochem.Cell.Biol.75：301-314(1997))。BCL-样蛋白包括BCL-xL和BAX-α，它们似乎作用于天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶活化的上游。BCL-xL似乎防止细胞凋亡性蛋白酶级联的活化，而BAX-α加速细胞凋亡性蛋白酶级联的活化。

已经显示，化疗(抗癌)药通过激活休眠的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联，能够触发癌细胞经历自杀。这可能是大多数——如果不是全部的话——已知抗癌药作用方式的关键方面(Los，et al.，Blood90：3118-3129(1997)；Friesen，et al.，Nat.Med.2：574(1996))。当前抗肿瘤药的作用机理经常牵涉对细胞周期特定时期的攻击。简而言之，细胞周期表示细胞在其寿命期间正常进展的阶段。通常，细胞存在一个休止期，称为G₀。在繁殖期间，细胞进展到发生DNA合成的阶段，称为S期。之后，发生细胞分化或有丝分裂，称为M期。抗肿瘤药、例如阿糖胞苷、羟基脲、6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤是S期特异性的，而抗肿瘤药、例如长春新碱、长春花碱和紫杉醇是M期特异性的。很多生长缓慢的肿瘤、例如结肠癌，主要存在于G₀期，而迅速增殖中的正常组织、例如骨髓，主要存在于S或M期。因而，6-巯基嘌呤等药物可能导致骨髓毒性，而对生长缓慢的肿瘤仍然无效。肿瘤疾病化疗的进一方面是本领域技术人员已知的(例如参见Ha rdman，et al.，eds.，Goodman andGilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics，NinthEdition，McGraw-Hill，New York(1996)，pp.1225-1287)。因而，显然存在天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联活化的可能性，不过这种活化的精确机理迄今尚不清楚。同样，显然天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联活性不足和后继细胞凋亡事件在各种类型癌症中都有牵连。天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联激活剂和细胞凋亡诱导剂的开发在治疗学上有效的抗肿瘤剂的开发中是非常需要的目标。而且，由于自身免疫疾病和某些变性疾病也牵涉异常细胞的增殖，这些疾病的治疗性处置也可能通过适当天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联激活剂和细胞凋亡诱导剂的给药而牵涉细胞凋亡过程的增强。

EP537949公开了4H-萘并[1，2-b]吡喃衍生物是抗增殖剂：

其中，

每个R¹独立地是卤代、三氟甲基、C_1-4烷氧基、羟基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4烷硫基、羟基-C_1-4烷基、羟基-C_1-4烷氧基、三氟甲氧基、羧基、-COOR⁵(其中R⁵是酯基)、-CONR⁶R⁷或-NR⁶R⁷(其中R⁶和R⁷各自是氢或C_1-4烷基)；

R²是苯基、萘基或杂芳基，所述杂芳基选自噻吩基、吡啶基、苯并噻吩基、喹啉基、苯并呋喃基或苯并咪唑基，其中所述苯基、萘基和杂芳基是可选被取代的，或者R²是可选被C_1-4烷基取代的呋喃基；

R³是腈、羧基、-COOR⁸(其中R⁸是酯基)、-CONR⁹R¹⁰(其中R⁹和R¹⁰各自是氢或C_1-4烷基)或R¹¹SO₂(其中R¹¹是C_1-4烷基或可选被取代的苯基)；

R⁴是-NR¹²R¹³、-NHCOR¹²、-N(COR¹²)₂或-N＝CHOCH₂R¹²，其中R¹²和R¹³各自是氢或可选被羧基取代的C_1-4烷基，或者R⁴是

其中X是C_2-4亚烷基，或者R⁴是-NHSO₂R¹⁴，其中R¹⁴是C_1-4烷基或可选被取代的苯基；

n是0-2。

US5281619公开了治疗糖尿病并发症的萘并吡喃：

其中，

R¹是C_1-4烷氧基、OH或COOH；

R²是可选被取代的苯基；

R³是腈，或者R³是羧基或-COOR⁸，此时R²是被3-硝基或3-三氟甲基取代的苯基，R⁸是酯基；

R⁴是-NR¹²R¹³、-NHCOR¹²、-N(COR¹²)₂或-N＝CHOCH₂R¹²，其中R¹²和R¹³各自是H或C_1-4烷基；

n是0-2。

EP599514公开了细胞增殖抑制剂吡喃并喹啉衍生物的制备：

其中R¹是可选被取代的苯基或可选被取代的杂芳基，所述杂芳基选自噻吩基、吡啶基、苯并噻吩基、喹啉基、苯并呋喃基或苯并咪唑基，或者R¹是可选被C_1-4烷基取代的呋喃基；

R²是腈、羧基、-CO₂R⁴(其中R⁴是酯基)、-CON(R⁵)R⁶(其中R⁵和R⁶独立地是H或C_1-4烷基)或R⁷SO₂(其中R⁷是C_1-4烷基或可选被取代的苯基)；

R³是-NR⁸R⁹、-NHCOR⁸、-N(CO₂R⁸)₂、-N＝CHOR⁸(其中R⁸和R⁹独立地是H或C_1-4烷基)或-NHSO₂R¹⁰(其中R¹⁰是C_1-4烷基或可选被取代的苯基)，

或者

其中X是C_2-4亚烷基；

环P代表与苯并吡喃核稠合的吡啶。

EP618206公开了免疫抑制剂与细胞增殖抑制剂萘并吡喃和吡喃并喹啉的制备：

其中，

A-B是CH₂CH₂或CH＝CH；

每个R₁独立地是卤代、羧基、三氟甲基、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、羟基-C_1-4烷基、羟基-C_1-4烷氧基、含氮杂环基、硝基、三氟甲氧基、-COOR₅(其中R₅是酯基)、-COR₆、-CONR₆R₇或-NR₆R₇(其中R₆和R₇各自是氢或C_1-4烷基)；

R₂是苯基、萘基或杂芳基，所述杂芳基选自噻吩基、吡啶基、苯并噻吩基、喹啉基、苯并呋喃基或苯并咪唑基，其中所述苯基、萘基和杂芳基是可选被取代的，或者R₂是可选被C_1-4烷基取代的呋喃基；

R₃是腈、羧基、-COOR₈(其中R₈是酯基)、-CONR₉R₁₀(其中R₉和R₁₀各自是氢或C_1-4烷基)或-SO₂R₁₁(其中R₁₁是C_1-4烷基或可选被取代的苯基-C_1-4烷基)；

R₄是1-吡咯基、1-咪唑基或1-吡唑基，它们各自可选地被一个或两个C_1-4烷基、羧基、羟基-C_1-4烷基或-CHO基团取代，或者R₄是1-(1，2，4-三唑基)、1-(1，3，4-三唑基)或2-(1，2，3-三唑基)，它们各自可选地被C_1-4烷基或C_1-4全氟烷基取代，或者R₄是可选被C_1-4烷基取代的1-四唑基；

X是吡啶或苯环；

n是0-2。

EP619314公开了4-苯基-4H-萘并(2，1-b)吡喃衍生物的制备：

其中，

R₁和R₂独立地是卤代、三氟甲基、C_1-4烷氧基、羟基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4烷硫基、羟基-C_1-4烷基、羟基-C_1-4烷氧基、三氟甲氧基、羧基、-COOR₈(其中R₈是酯基)、-COR₉、-CONR₉R₁₀或-NR₉R₁₀(其中R₉和R₁₀各自是氢或C_1-4烷基)；

R₃是腈、羧基或-CO₂R₁₁，其中R₁₁是酯基；

R₄是-NR₁₂R₁₃、-NR₁₂COR₁₃、-N(COR₁₂)₂或-N＝CHOCH₂R₁₂，其中R₁₂和R₁₃各自是H或C_1-4烷基，或者R₄是

其中X是C_2-4亚烷基，或者R₄是可选被取代的1-吡咯基；

m和n各自独立地是0-2。

这些化合物据说可用于治疗再狭窄、免疫疾病和糖尿病并发症。

Smith等(Bioorg.Med.Chem.Lett.5：2783-2788(1995))报道了一系列2，4-二取代的-4H-萘并[1，2-b]吡喃-3-甲腈的抗风湿潜力。他们报道了4-(3-硝基苯基)-2-(N-琥珀酰亚胺基)-4H-萘并[1，2-b]吡喃-3-甲腈已被证实是酸稳定的，仍然保留生物学活性：

Birch等(Diabetes 45：642-650(1996))报道了LY290181是一种糖尿病-诱发的血管功能障碍的抑制剂，它通过抑制转录因子与佛波醇应答元件结合而阻滞蛋白激酶C-刺激的转录活化：

                     LY290181

Panda等(J.Biol.Chem.272：7681-7687(1997))报道了LY290181对微管动力学的抑制作用，这可能是其抗增殖作用的潜在机理。

Wood等(Mol.Pharmacol.52：437-444(1997))报道了LY290181通过直接结合微管蛋白而抑制有丝分裂和微管功能。

PCT专利申请公报WO 98/24427公开了治疗或预防炎性疾病的抗微管组合物和方法。LY290181被列作一种抗微管剂。

PCT专利申请公报WO 01/34591公开了4H-色烯和类似物是天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶激活剂和细胞凋亡诱导剂：

其中，

X是O、S或NR₆，其中R₆是氢或可选被取代的烷基；

Y是CN、COR₇、CO₂R₇或CONR_xR_y，其中R₇、R_x和R_y独立地是氢、C_1-10烷基、卤代烷基、芳基、稠合的芳基、碳环基团、杂环基团、杂芳基、链烯基、炔基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、碳环烷基、杂环烷基、羟基烷基或氨基烷基；或者R_x和R_y与它们所连接的氮一起构成杂环；

Z是NR₈R₉、NHCOR₈、N(COR₈)₂、N(COR₈)(COR₉)、N＝CHOR₈或N＝CHR₈，其中R₈和R₉独立地是H、C_1-4烷基或芳基，或者R₈和R₉与它们所连接的基团联合构成杂环；

R₅是氢或C_1-10烷基；

A是可选被取代的，是芳基、杂芳基、饱和的碳环、部分饱和的碳环、饱和的杂环、部分饱和的杂环、芳基烷基或杂芳基烷基；

B是可选被取代的芳族或杂芳族环。

PCT专利申请公报WO 02/092076公开了取代的香豆素与喹啉和类似物是天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶激活剂和细胞凋亡诱导剂：

其中，

虚线不能同时是双键；

X是O、S或NR₆，其中R₆是氢或可选被取代的烷基或芳基；

Y是CN、COR₇、CO₂R₇或CONR_xR_y，其中R₇、R_x和R_y独立地是氢、C_1-10烷基、卤代烷基、芳基、稠合的芳基、碳环基团、杂环基团、杂芳基、链烯基、炔基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、碳环烷基、杂环烷基、羟基烷基或氨基烷基；或者R_x和R_y与它们所连接的氮一起构成杂环；

Z是O、S、卤代、NR₈或NCOR₈，其中R₈独立地是H、C_1-4烷基或芳基；

A是可选被取代的，是芳基、杂芳基、饱和的碳环、部分饱和的碳环、饱和的杂环、部分饱和的杂环、芳基烷基或杂芳基烷基；

B是可选被取代的，是芳基、杂芳基、饱和的碳环、部分饱和的碳环、饱和杂环或部分饱和的杂环。

PCT专利申请公报WO 02/092083公开了7，8-稠合的4H-色烯和类似物是天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶激活剂和细胞凋亡诱导剂：

其中，

X是O、S或NR₆，其中R₆是氢或可选被取代的烷基；

Y是CN、COR₇、CO₂R₇或CONR_xR_y，其中R₇、R_x和R_y独立地是氢、C_1-10烷基、卤代烷基、芳基、稠合的芳基、碳环基团、杂环基团、杂芳基、链烯基、炔基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、碳环烷基、杂环烷基、羟基烷基或氨基烷基；或者R_x和R_y与它们所连接的氮一起构成杂环；

Z是NR₈R₉、NHCOR₈、N(COR₈)₂、N(COR₈)(COR₉)、N＝CHOR₈或N＝CHR₈，其中R₈和R₉独立地是H、C_1-4烷基或芳基，或者R₈和R₉与它们所连接的基团联合构成杂环；

R₁-R₂独立地是氢、卤代、卤代烷基、芳基、稠合的芳基、碳环基团、杂环基团、杂芳基、C_1-10烷基、链烯基、炔基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、碳环烷基、杂环烷基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基、硝基、氨基、氰基、酰氨基、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、烷氧基、羧基、亚甲二氧基、碳酰氨基或烷硫基；

R₅是氢或C_1-10烷基；

A是可选被取代的，是芳基、杂芳基、饱和的碳环、部分饱和的碳环、饱和的杂环、部分饱和的杂环、芳基烷基或杂芳基烷基；

B是可选被取代的，是稠合的噻唑、唑、2-亚氨基咪唑、2，1，3-噻二唑-2-酮、噻唑-2-酮、唑-2-酮、咪唑-2-硫酮、噻唑-2-硫酮、唑-2-硫酮、咪唑啉、唑啉、噻唑啉、三唑、嗪、嗪-2，3-二酮或哌嗪环。

PCT专利申请公报WO 02/092594公开了取代的4H-色烯和类似物是天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶激活剂和细胞凋亡诱导剂：

其中，

R₁-R₄独立地是氢、卤代、卤代烷基、芳基、稠合的芳基、碳环基团、杂环基团、杂芳基、C_1-10烷基、链烯基、炔基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、碳环烷基、杂环烷基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基、硝基、氨基、氰基、酰氨基、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、烷氧基、羧基、亚甲二氧基、碳酰氨基或烷硫基；或者R₁和R₂、或R₂和R₃、或R₃和R₄与它们所连接的原子一起构成芳基、杂芳基、部分饱和的碳环基团或部分饱和的杂环基团，其中所述基团是可选被取代的；

R₅是氢或C_1-10烷基；

A是可选被取代的，是芳基、杂芳基、饱和的碳环、部分饱和的碳环、饱和的杂环、部分饱和的杂环或芳基烷基；

Y是CN、COR₇、CO₂R₇或CONR_xR_y，其中R₇、R_x和R_y独立地是氢、C_1-10烷基、卤代烷基、芳基、稠合的芳基、碳环基团、杂环基团、杂芳基、链烯基、炔基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、碳环烷基、杂环烷基、羟基烷基或氨基烷基；或者R_x和R_y与它们所连接的氮一起构成杂环；

Z是NR₈R₉、NHCOR₈、N(COR₈)₂、N(COR₈)(COR₉)、N＝CHOR₈或N＝CHR₈，其中R₈和R₉独立地是H、C_1-4烷基或芳基，或者R₈和R₉与它们所连接的基团联合构成杂环。

                          发明概述

本发明涉及这样的发现，如式I所代表的取代的4H-色烯和类似物是天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联激活剂和细胞凋亡诱导剂。因而，本发明的一个方面涉及式I化合物作为细胞凋亡诱导剂的用途。

本发明的第二方面是提供治疗、预防或改善瘤形成和癌症的方法，该方法对需要这类治疗的哺乳动物给以式I化合物。

本发明范围内的化合物很多是新颖的化合物。因此，本发明的第三方面是提供新颖的式I化合物，还提供这些新化合物治疗、预防或改善瘤形成和癌症的用途。

本发明的第四方面是提供可用于治疗响应于细胞凋亡诱导的障碍的药物组合物，含有有效量的式I化合物和一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。

本发明的第五方面涉及制备新颖的式I化合物的方法。

                      发明的详细说明

本发明来自下列发现，由式I代表的取代的4H-色烯和类似物是有力的高度有效的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联激活剂和细胞凋亡诱导剂。因此，式I化合物可用于治疗响应于细胞凋亡诱导的障碍。

具体而言，可用于这方面本发明的化合物是由式I代表的：

其中，

R₁选自由烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、氨基烷基和环氧乙烷基烷基组成的组；

R₃和R₄独立地是氢、卤代、卤代烷基、芳基、稠合的芳基、碳环基团、杂环基团、杂芳基、C_1-10烷基、链烯基、炔基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、碳环烷基、杂环烷基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基、硝基、氨基、氰基、酰氨基、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、烷氧基、羧基、亚甲二氧基、碳酰氨基或烷硫基；

R₅是氢或C_1-10烷基；

A是可选被取代的，是芳基、杂芳基、饱和的碳环、部分饱和的碳环、饱和的杂环、部分饱和的杂环或芳基烷基；

D是可选被取代的，是杂芳族的、部分饱和的杂环或饱和的杂环稠合环，其中所述稠合环具有5或6个环原子，其中一个或两个所述环原子是氮原子，其他所述环原子是碳原子；

Y是CN、COR₁₉、CO₂R₁₉或CONR₂₀R₂₁，其中R₁₉、R₂₀和R₂₁独立地是氢、C_1-10烷基、卤代烷基、芳基、稠合的芳基、碳环基团、杂环基团、杂芳基、链烯基、炔基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、碳环烷基、杂环烷基、羟基烷基或氨基烷基；或者R₂₀和R₂₁与它们所连接的氮一起构成杂环；

Z是NR₂₂R₂₃、NHCOR₂₂、N(COR₂₃)₂、N(COR₂₂)(COR₂₃)、N＝CHOR₁₉或N＝CHR₁₉，其中R₂₂和R₂₃独立地是H、C_1-4烷基或芳基，或者R₂₂和R₂₃与它们所连接的基团联合构成杂环；

或者其药学上可接受的盐或前体药物。

优选地，R₁选自由烷基、环烷基烷基、羟基烷基、卤代烷基、氨基烷基和环氧乙烷基烷基组成的组。更优选地，R₁是甲基或羟甲基；最优选甲基。优选地，每个R₃-R₅是氢、羟基、甲氧基或烷基；更优选氢。

优选地，Y是氰基。优选地，Z是NR₂₂R₂₃，其中R₂₂和R₂₃独立地是H、C_1-4烷基或芳基；更优选H或C_1-4烷基。最优选地，Z是NH₂。

优选地，A是可选被取代的，选自由苯基、吡啶基、吡嗪基、喹喔啉基、吲哚基和噻吩基组成的组。更优选地，A是可选被取代的苯基或可选被取代的吡啶基。苯基上优选的取代基包括卤代、羟基、甲基和甲氧基。吡啶基上优选的取代基包括卤代、甲氧基和甲基。特别优选的是3-甲氧基苯基、3-溴苯基、3-溴-4，5-二甲氧基苯基、5-甲基吡啶-3-基和5-溴吡啶-3-基。

当A是可选被取代的苯基时，A可以是：

其中R₁₀-R₁₄独立地是氢、卤代、卤代烷基、芳基、稠合的芳基、碳环基团、杂环基团、杂芳基、C_1-10烷基、链烯基、炔基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、碳环烷基、杂环烷基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基、硝基、氨基、氰基、酰氨基、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、烷氧基、羧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、碳酰氨基或烷硫基；或者R₁₀和R₁₁或R₁₁和R₁₂与它们所连接的原子一起构成芳基、杂芳基、可选被取代的碳环基团或可选被取代的杂环基团，其中所述基团是可选被取代的。

当A是可选被取代的吡啶基时，A可以是：

其中R₁₅-R₁₈独立地是氢、卤代、卤代烷基、芳基、稠合的芳基、碳环基团、杂环基团、杂芳基、C_1-10烷基、链烯基、炔基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、碳环烷基、杂环烷基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基、硝基、氨基、氰基、酰氨基、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、烷氧基、羧基、亚甲二氧基、碳酰氨基或烷硫基；或者R₁₆和R₁₇或R₁₇和R₁₈与它们所连接的原子一起构成芳基、杂芳基、可选被取代的碳环基团或可选被取代的杂环基团，其中所述基团是可选被取代的。

优选地，D选自由下列基团组成的组：

其中，

R₂选自由氢、C_1-10烷基、卤代烷基、芳基、碳环基团、杂环基团、杂芳基、链烯基、炔基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、碳环烷基、杂环烷基、羟基烷基或氨基烷基组成的组；

每个R₆-R₉独立地选自由氢、卤代、卤代烷基、芳基、碳环基团、杂环基团、杂芳基、C_1-10烷基、链烯基、炔基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、碳环烷基、杂环烷基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基、硝基、氨基、氰基、酰氨基、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、烷氧基、羧基、亚甲二氧基、碳酰氨基和烷硫基组成的组。

如果存在的话，R₂优选地是氢或烷基；更优选氢或甲基。如果存在的话，R₂最优选地是氢。

如果存在的话，每个R₆-R₉优选地是氢、卤素、羟基、烷基或烷氧基。如果存在的话，每个R₆-R₉优选地是氢或烷基。最优选地，每个R₆-R₉是氢。

本发明的一种实施方式涉及式II化合物：

及其药学上可接受的盐和前体药物，其中R₁、R₃-R₇、A、Y和Z是如上所定义的。

本发明的另一种实施方式涉及式III化合物：

及其药学上可接受的盐和前体药物，其中R₁、R₃-R₉、A、Y和Z是如上所定义的。

本发明的另一种实施方式涉及式IV化合物：

及其药学上可接受的盐和前体药物，其中R₁、R₃-R₆、A、Y和Z是如上所定义的。

可以用在本发明方法中的示范性优选化合物非限制性地包括：

2-氨基-4-(5-氰基-吡啶-3-基)-3-氰基-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-7-甲基-4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-7-甲基-4-(喹喔啉-2-基)-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-7-乙基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-7-环丙基甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-7-(2-二乙氨基-乙基)-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(5-氯-吡啶-3-基)-3-氰基-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(吲哚-3-基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(5-氯-6-羟基-吡啶-3-基)-3-氰基-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(5-甲基-吡啶-3-基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(5-溴-吡啶-3-基)-3-氰基-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-7-甲基-4H-咪唑并[4，5-h]色烯；

2-氨基-4-(5-溴-吡啶-3-基)-3-氰基-7-甲基-4H-咪唑并[4，5-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(5-甲基-吡啶-3-基)-7-甲基-4H-咪唑并[4，5-h]色烯；

2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-7-羟甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯基)-3-氰基-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-7-环氧乙烷基甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(5-甲基-吡啶-3-基)-7-羟甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(5-溴-吡啶-3-基)-3-氰基-7-羟甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(4-乙酰氧基-3-溴-5-甲氧基苯基)-3-氰基-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-8，9-二氢-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3-硝基苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3，5-二甲氧基苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3，4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3-甲氧基苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3-溴苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3，5-二氟苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(4，5-二甲氧基-3-碘苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3-氰基苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-7-羟甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3，5-二甲氧基苯基)-7-羟甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基3-氰基-4-(3，5-二氟苯基)-8，9-二氢-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(5-甲基-吡啶-3-基)-3-氰基-7-甲基-8，9-二氢-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(5-硝基-噻吩-2-基)-3-氰基-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸{2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯}-7-基甲基酯；

4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸{2-氨基-3-氰基-4-(5-甲基-吡啶-3-基)-4H-吡咯并[2，3-h]色烯}-7-基甲基酯；

2-氨基-3-氰基-4-(3-氟苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(4-氰基苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3-氯苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3，5-二氯苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3，4-二氯苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-7，9-二甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3，4-二氟苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3-氟-4-氯苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3-溴-4-氟苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3-氰基-4-氟苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3，5-二氯-苯基)-7-异丙基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基-苯基)-7-异丙基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

及其药学上可接受的盐或前体药物。

本发明还涉及式I-III范围内新颖的化合物：

2-氨基-4-(5-氰基-吡啶-3-基)-3-氰基-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-7-甲基-4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-7-甲基-4-(喹喔啉-2-基)-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-7-乙基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-7-环丙基甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-7-(2-二乙氨基-乙基)-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(5-氯-吡啶-3-基)-3-氰基-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(吲哚-3-基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(5-氯-6-羟基-吡啶-3-基)-3-氰基-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(5-甲基-吡啶-3-基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(5-溴-吡啶-3-基)-3-氰基-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-7-甲基-4H-咪唑并[4，5-h]色烯；

2-氨基-4-(5-溴-吡啶-3-基)-3-氰基-7-甲基-4H-咪唑并[4，5-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(5-甲基-吡啶-3-基)-7-甲基-4H-咪唑并[4，5-h]色烯；

2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-7-羟基-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯基)-3-氰基-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-7-环氧乙烷基甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(5-甲基-吡啶-3-基)-7-羟甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(5-溴-吡啶-3-基)-3-氰基-7-羟甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(4-乙酰氧基-3-溴-5-甲氧基苯基)-3-氰基-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-8，9-二氢-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3-硝基苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3，5-二甲氧基苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3，4-亚甲二氧代-5-甲氧基苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3-甲氧基苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3-溴苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3，5-二氟苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(4，5-二甲氧基-3-碘苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3-氰基苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-7-羟甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3，5-二甲氧基苯基)-7-羟甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3，5-二氟苯基)-8，9-二氢-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(5-甲基-吡啶-3-基)-3-氰基-7-甲基-8，9-二氢-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(5-硝基-噻吩-2-基)-3-氰基-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸{2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯}-7-基甲基酯；

4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸{2-氨基-3-氰基-4-(5-甲基-吡啶-3-基)-4H-吡咯并[2，3-h]色烯}-7-基甲基酯；

2-氨基-3-氰基-4-(3-氟苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(4-氰基苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3-氯苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3，5-二氯苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3，4-二氯苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-7，9-二甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3，4-二氟苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3-氟-4-氯苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3-溴-4-氟苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3-氰基-4-氟苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3，5-二氯-苯基)-7-异丙基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基-苯基)-7-异丙基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

及其药学上可接受的盐或前体药物。

某些本发明化合物可以存在立体异构体，包括旋光异构体。本发明包括全部立体异构体和这类立体异构体的外消旋混合物以及个别对映体，其可以按照本领域普通技术人员熟知的方法分离。

药学上可接受的加成盐的实例包括无机与有机酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐和草酸盐；和无机与有机碱加成盐，碱例如氢氧化钠、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS，氨基三丁醇)和N-甲基葡糖胺。

本发明化合物的前体药物实例包括含有羧酸的化合物的单酯(例如按照本领域已知的方法与C_1-4醇缩合所得那些)；含有羟基的化合物的酯(例如按照本领域已知的方法与下列化合物缩合所得那些：C_1-40羧酸、例如4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸(DHA)，C_3-6二元酸或其酸酐、例如琥珀酸酐和富马酸酐)；含有氨基的化合物的亚胺(例如按照本领域已知的方法与C_1-4醛或酮缩合所得那些)；含有氨基的化合物的氨基甲酸酯(例如Leu，et.al.，(J.Med.Chem.42：3623-3628(1999))和Greenwald，et.al.，(J.Med.Chem.42：3657-3667(1999))所述那些)；含有醇的化合物的缩醛与缩酮(例如按照本领域已知的方法与氯甲基甲基醚或氯甲基乙基醚缩合所得那些)；和膦羧基与膦酰基化合物(例如与磷酸酯、磷酰氯或磷酸缩合所得那些)，这包括药学上可接受的膦酰基的一元与二元碱加成盐，碱例如有机碱，例如胺碱，包括氨、哌啶和吗啉。

式I化合物可以如流程1中的示范性反应所述加以制备。在一种碱的存在下，例如NaH，4-苄氧基吲哚与MeI反应生成4-苄氧基-1-甲基吲哚。借助氢化作用除去苄基保护基团，得到4-羟基-1-甲基吲哚。在一种碱的存在下，例如哌啶，4-羟基-1-甲基吲哚与一种芳基醛、例如5-溴藜芦醛和丙二腈反应，生成取代的7-甲基吡咯并[2，3-h]色烯。

                         流程1

式I化合物也可以如流程2中的示范性反应所述加以制备。在一种碱的存在下，例如NaOH，4-苄氧基吲哚与甲醛反应生成4-苄氧基-1-羟甲基吲哚。借助氢化作用除去苄基保护基团，得到4-羟基-1-羟甲基吲哚。在一种碱的存在下，例如哌啶，4-羟基-1-羟甲基吲哚与一种芳基醛、例如5-溴藜芦醛和丙二腈反应，生成取代的7-羟甲基吡咯并[2，3-h]色烯。

                           流程2

式I化合物也可以如流程3中的示范性反应所述加以制备。在一种酸的存在下，例如对-甲苯磺酸，2-氨基-3-硝基苯酚与原甲酸三乙酯反应生成4-硝基苯并唑。还原硝基，得到4-氨基苯并唑，再分两步转化为甲氨基苯并唑。将该化合物用碱处理，例如乙醇钠，使4-甲氨基苯并唑转化为4-羟基-1-甲基苯并咪唑。在一种碱的存在下，例如哌啶，4-羟基-1-甲基苯并咪唑与一种芳基醛、例如5-溴藜芦醛和丙二腈反应，生成取代的7-甲基咪唑并[4，5-h]色烯。

                          流程3

式I化合物也可以如流程4中的示范性反应所述加以制备。在一种酸的存在下，例如HCl，借助氢化作用还原4-羟基-1-甲基吲哚，生成4-羟基-2，3-二氢-1-甲基吲哚。在一种碱的存在下，例如哌啶，4-羟基-2，3-二氢-1-甲基吲哚与一种芳基醛、例如5-溴藜芦醛和丙二腈反应，生成取代的8，9-二氢-7-甲基吡咯并[2，3-h]色烯。

                         流程4

式I化合物也可以如流程5中的示范性反应所述加以制备。在偶联剂的存在下，例如4-二甲氨基吡啶和1，3-二环己基碳二亚胺，使4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸(DHA)与2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-7-羟甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯偶联，制备7-羟甲基吡咯并[2，3-h]色烯的DHA酯。

                         流程5

本发明的重要方面是发现了式I-IV化合物是天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶激活剂和细胞凋亡诱导剂。因此，这些化合物可用在多种临床病症中，在这些病症中存在失控的细胞生长和异常细胞的扩散，例如癌症的情况。

本发明的另一重要方面是发现了式I-IV化合物对耐药性癌细胞是有力的和高度有效的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶激活剂和细胞凋亡诱导剂，例如乳腺癌和前列腺癌细胞，这使这些化合物能够杀死这些耐药性癌细胞。相形之下，大多数标准抗癌药对在相同条件下杀死耐药性癌细胞是没有效果的。因此，本发明化合物可用于治疗动物的耐药性癌症。

本发明包括可用于调控体内细胞凋亡或体内瘤形成疾病的治疗方法，包含对需要这类治疗的受治疗者给以有效量的式I-IV化合物或者该化合物的药学上可接受的盐或前体药物，它们充当天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联激活剂和细胞凋亡诱导剂。

本发明还包括这样一种治疗方法，包含对动物给以有效量的式I-IV化合物或者所述化合物的药学上可接受的盐或前体药物，其中所述治疗方法可用于治疗癌症，这是一组以异常细胞的失控生长和扩散为特征的疾病。这类疾病包括但不限于何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、维尔姆斯氏瘤、宫颈癌、睾丸癌、软组织肉瘤、原发性巨球蛋白血、膀胱癌、慢性粒细胞性白血病、原发性脑癌、恶性黑素瘤、小细胞肺癌、胃癌、结肠癌、恶性胰腺癌、恶性类癌性癌、绒膜癌、蕈样真菌病、头颈癌、骨原性肉瘤、胰腺癌、急性粒细胞性白血病、毛细胞性白血病、成神经细胞瘤、横纹肌肉瘤、卡波济氏肉瘤、泌尿生殖器癌、甲状腺癌、食道癌、恶性高钙血、宫颈增生、肾细胞癌、子宫内膜癌、真性红细胞增多、自发性血小板增多、肾上腺皮质癌、皮肤癌和前列腺癌。

在实施治疗方法时，将有效量的含有治疗有效浓度化合物的组合物配制成口服、静脉内、局部和外用给药剂型，用于治疗瘤形成疾病和天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联介导生理学响应牵连其中的其他疾病，将所述组合物对表现一种或多种这些障碍症状的个体给药。用量可有效改善或消除这些障碍的一种或多种症状。化合物治疗特定疾病的有效量是足以改善或者以一定方式减少与疾病有关症状的量。这类量可以作为单一剂量给药或者可以按照一种有效的制度给药。用量可能治愈该疾病，但是通常是为了改善该疾病而给药的。通常，需要反复给药以实现所需的症状改善。

在另一种实施方式中，提供了药物组合物，包含式I-IV化合物或者所述化合物的药学上可接受的盐，它们充当天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联激活剂和细胞凋亡诱导剂，联合有药学上可接受的载体。

本发明的另一种实施方式涉及有效抑制瘤形成的组合物，包含式I-IV化合物或者所述化合物的药学上可接受的盐或前体药物，它们充当天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联激活剂和细胞凋亡诱导剂，联合有至少一种已知的癌症化疗剂或所述治疗剂的药学上可接受的盐。可以用于联合疗法的已知抗癌剂的实例包括但不限于烷基化剂，例如白消安、顺铂、丝裂霉素C和卡铂；抗有丝分裂剂，例如秋水仙碱、长春花碱、紫杉醇和多西他赛；拓扑异构酶I抑制剂，例如喜树碱和托泊替康；拓扑异构酶II抑制剂，例如阿霉素和依托泊苷；RNA/DNA抗代谢剂，例如5-氮杂胞苷、5-氟尿嘧啶和甲氨蝶呤；DNA抗代谢剂，例如5-氟-2’-脱氧尿苷、ara-C、羟基脲和硫胍；和抗体，例如Herceptin和Rituxan。其他可以用于联合疗法的已知抗癌剂包括美法仑、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、长春新碱、米托胍腙、表柔比星、阿柔比星、博莱霉素、米托蒽醌、依利醋铵、氟达拉滨、奥曲肽、视黄酸、他莫昔芬和阿拉诺新。

在实施本发明的方法时，本发明化合物可以与至少一种已知的化疗剂一起作为单一药物组合物的一部分给药。作为替代选择，本发明化合物可以除了至少一种已知的癌症化疗剂以外单独给药。在一种实施方式中，本发明化合物和至少一种已知的癌症化疗剂是基本上同时给药的，也就是说这些化合物是同时或者先后给药的，只要这些化合物同时在血液中达到治疗水平即可。在另一种实施方式中，本发明化合物和至少一种已知的癌症化疗剂是按照它们各自的剂量方案给药的，只要这些化合物在血液中达到治疗水平即可。

本发明的另一种实施方式涉及有效抑制瘤形成的组合物，包含所述式I-IV化合物的生物缀合物，它们充当天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联激活剂和细胞凋亡诱导剂，生物缀合有至少一种已知的有治疗作用的抗体(例如Herceptin或Rituxan)、生长因子(例如DGF、NGF)、细胞因子(例如IL-2、IL-4)或任意与细胞表面结合的分子。抗体和其他分子将递送式I-IV化合物至其靶位，使它们成为有效的抗癌剂。生物缀合物也能增强有治疗作用的抗体的抗癌效果，例如Herceptin或Rituxan。

类似地，本发明的另一种实施方式涉及有效抑制瘤形成的组合物，包含式I-IV化合物或者所述化合物的药学上可接受的盐或前体药物，它们充当天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联激活剂和细胞凋亡诱导剂，联合有放射疗法。在这种实施方式中，本发明化合物与放射疗法可以在相同时间或不同时间给药。

本发明的另一种实施方式涉及对癌症的术后处置而言有效的组合物，包含式I-IV化合物或者所述化合物的药学上可接受的盐或前体药物，它们充当天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联激活剂和细胞凋亡诱导剂。本发明还涉及治疗癌症的方法，该方法手术切除癌，然后用本文所述药物组合物之一处置动物。

广泛的免疫机理在暴露于感染性因素之后迅速发挥作用。根据感染的类型，发生T和B淋巴细胞的迅速无性系扩充，以对抗该感染。在感染之后消除效应细胞是维持免疫内环境稳定的主要机理之一。已经显示这种反应性细胞的缺失受到一种现象的调节，称之为细胞凋亡。自身免疫疾病最近已被确定是一种细胞死亡解除调节的后果。在某些自身免疫疾病中，免疫系统将其强大的细胞毒性效应器机理作用于特化的细胞，例如多发性硬化中的少突神经胶质细胞、糖尿病中的胰β细胞和桥本氏甲状腺炎中的甲状腺细胞(Ohsako，S.& Elkon，K.B.，Cell DeathDiffer.6：13-21(1999))。编码淋巴细胞凋亡受体Fas/APO-1/CD95的基因的突变据报道与缺陷型淋巴细胞凋亡和自身免疫性淋巴增殖性综合征(ALPS)有关，它是以慢性组织学良性脾肿大、全身性淋巴结病、血丙球蛋白过多和自身抗体生成为特征的(Infante，A.J.，et al.，J.Pediatr.133：629-633(1998)and Vaishnaw，A.K.，et al.，J.Clin.Invest.103：355-363(1999))。据报道，在T细胞依赖性辅助刺激信号的存在下，作为具有抗细胞凋亡活性的编程性细胞死亡调节剂的bc1-2基因家族成员的Bc1-2在转基因小鼠B细胞发育中的过度表达导致改性B细胞集合的生成和致病性自身抗体的产生(Lopez-Hoyos，M.，et al.，Int.J MoL Med.1：475-483(1998))。因此，显然很多类型的自身免疫疾病都是由细胞凋亡过程的缺陷所导致的，一种治疗策略将是开启导致自身免疫疾病的淋巴细胞的细胞凋亡(O′Reilly，L.A.&Strasser，A.，Inflamm.Res.48：5-21(1999))。

已知Fas-Fas配体(FasL)相互作用是维持免疫内环境稳定所必需的。以自身反应性T与B细胞应答和显著的甲状腺淋巴细胞浸润为特征的实验性自身免疫性甲状腺炎(EAT)是研究FasL的治疗效果的良好模型。Batteux，F.，et al.，(J.Immunol.162：603-608(1999))报道了将编码FasL的DNA表达载体直接注射到发炎的甲状腺中，可抑制甲状腺淋巴细胞浸润的形成，观察到浸润性T细胞死亡的诱导作用。这些结果显示，甲状腺细胞上的FasL表达通过诱导致病性自身反应性浸润性T淋巴细胞的死亡，可以对进行性EAT具有治愈效果。

已知双吲哚基马来酰亚胺VIII强化Fas-介导的人星形细胞瘤1321N1细胞和Molt-4T细胞的细胞凋亡，在没有双吲哚基马来酰亚胺VIII的存在下这两种细胞对由抗-Fas抗体诱导的细胞凋亡都是耐受性的。双吲哚基马来酰亚胺VIII对Fas-介导的细胞凋亡的强化作用据报道对活化的而非非活化的T细胞是有选择性的，并且是Fas-依赖性的。Zhou，T.，et al.，(Nat.Med.5：42-48(1999))报道了双吲哚基马来酰亚胺VIII对处于自身抗原刺激期间的大鼠给药防止了T细胞-介导的自身免疫疾病症状的形成，所用两种模型是实验性变应性脑炎的Lewis大鼠模型和Lewis佐剂性关节炎模型。因此，Fas-依赖性细胞凋亡增强剂、例如双吲哚基马来酰亚胺VIII的应用可以在治疗学上用于更有效地消除有害细胞和抑制T细胞-介导的自身免疫疾病。因此，有效量的式I-IV化合物或者该化合物的药学上可接受的盐或前体药物是自身免疫疾病的有效治疗，它们充当天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联激活剂和细胞凋亡诱导剂。

牛皮癣是一种以有鳞屑红斑为特征的慢性皮肤疾病。补骨脂素加紫外线A(PUVA)是广泛使用的寻常牛皮癣的有效治疗，Coven，et al.，Photodermatol.Photoimmunol.Photomed.15：22-27(1999)报道了用补骨脂素8-MOP或TMP加UVA处理的淋巴细胞显示出细胞凋亡性细胞死亡所特有的DNA降解模式。Ozawa，et al.，J.Exp.Med.189：711-718(1999)报道了T细胞凋亡的诱导可能是312nm UVB消散牛皮癣皮肤损伤的主要机理。低剂量甲氨蝶呤可以用于治疗牛皮癣，以恢复临床上正常的皮肤。Heenen，et al.，Arch.Dermatol.Res.290：240-245(1998)报道了低剂量甲氨蝶呤可以诱导细胞凋亡，这种作用方式能够解释在用甲氨蝶呤治疗牛皮癣期间表皮增生的减少。因此，有效量的式I-IV化合物或者该化合物的药学上可接受的盐或前体药物是过度增殖性疾病、例如牛皮癣的有效治疗，它们充当天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联激活剂和细胞凋亡诱导剂。

滑膜细胞增生是类风湿性关节炎(RA)患者所特有的。RA滑膜细胞的过度增殖以及滑膜细胞死亡的缺陷可能对滑膜细胞增生负责。Wakisaka，et al.，Clin.Exp.Immunol.114：119-128(1998)发现了尽管RA滑膜细胞能够通过Fas/FasL途径死于细胞凋亡，不过滑膜细胞的细胞凋亡受到存在于滑膜内的促炎性细胞因子的抑制，提示了促炎性细胞因子对细胞凋亡的抑制可以有助于滑膜细胞的过分生长，引起RA患者中血管翳的生成和关节的破坏。因此，有效量的式I-IV化合物或者该化合物的药学上可接受的盐或前体药物是类风湿性关节炎的有效治疗，它们充当天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联激活剂和细胞凋亡诱导剂。

有越来越多令人信服的证据表明，细胞凋亡在促进急性炎性反应的消散中扮演重要角色。使嗜中性白细胞组成性编程以经历细胞凋亡，从而限制它们的促炎性潜力，引起巨噬细胞和半专业吞噬细胞的迅速的、特异性与非炎性识别(Savill，J.，J.Leukoc.Biol.61：375-380(1997))。Boirivant，et al.，Gastroenterology 116：557-565(1999)报道了从克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和其他炎性状态炎症区域分离的lamina propria T细胞表现为CD2途径-诱导的细胞凋亡减少，来自发炎的克罗恩氏病组织的细胞的研究表明这种缺陷伴有Bc1-2水平升高。因此，有效量的式I-IV化合物或者该化合物的药学上可接受的盐或前体药物是炎症和炎性肠疾病的有效治疗，它们充当天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联激活剂和细胞凋亡诱导剂。

本发明范围内的组合物包括所有这样的组合物，其中本发明化合物的含量有效实现其预期目的。尽管个体需要各不相同，不过每种组分的最佳有效量范围的确定属于本领域的技能。通常，化合物对哺乳动物、例如人口服给药的剂量可以是0.0025至50mg/kg所治疗的哺乳动物体重每天，或其药学上可接受的盐的等价量，就细胞凋亡-介导的障碍而言。优选地，口服给以大约0.01至大约10mg/kg，以治疗或预防这类障碍。就肌内注射而言，剂量一般是口服剂量的大约一半。例如，适合的肌内剂量将是大约0.0025至大约25mg/kg，最优选为大约0.01至大约5mg/kg。如果也给以已知的癌症化疗剂，那么它的给药量以有效实现其预期目的的量给予。这类已知癌症化疗剂对癌症有效的量是本领域技术人员所熟知的。

单元口服剂量可以包含大约0.01至大约50mg、优选大约0.1至大约10mg的本发明化合物。单元剂量可以每天给药一次或多次，给以一片或多片，每片含有大约0.1至大约10mg、适宜大约0.25至50mg的化合物或其溶剂化物。

在局部制剂中，化合物的浓度可以是大约0.01至100mg每克载体。

除了给以化合物的未加工化学品以外，还可以给以本发明化合物作为药物制备物的一部分，其中含有适合的药学上可接受的载体，包含赋形剂和助剂，它们有利于化合物加工成能够药用的制备物。优选地，制备物、特别是能够口服给药和能够用于优选给药类型的那些，例如片剂、锭剂和胶囊剂，还有能够直肠给药的制备物，例如栓剂，以及适合于注射或口服给药的溶液，含有大约0.01至99％、优选大约0.25至75％的活性化合物，以及赋形剂。

在本发明范围内还包括本发明化合物的无毒性药学上可接受的盐。酸加成盐是这样生成的，将特定的本发明细胞凋亡诱导剂溶液与药学上可接受的无毒性酸溶液混合，所述酸例如盐酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸、草酸等。碱盐是这样生成的，将特定的本发明细胞凋亡诱导剂溶液与药学上可接受的无毒性碱溶液混合，所述碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化胆碱、碳酸钠、Tris、N-甲基葡糖胺等。

本发明药物组合物可以对任意可以体验到本发明化合物有益效果的动物给药。这类动物中最重要的是哺乳动物，例如人类和兽类动物，不过本发明不打算受此限制。

本发明药物组合物可以借助任意实现其预期目的的手段给药。例如，给药可以是肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、颊、鞘内、颅内、鼻内或局部途径。作为替代选择或者并行地，给药可以是口服途径。给药剂量将依赖于接受者的年龄、健康与体重、并行治疗的种类(如果有的话)、治疗的频率和所需效果的属性。

本发明药物制备物是按照本身已知的方式制造的，例如借助常规的混合、造粒、制锭、溶解或冻干过程。因而，口用药物制备物可以这样获得，将活性化合物与固体赋形剂混合，可选地研磨所得混合物，如果需要或必要的话在加入适合的助剂后，加工颗粒混合物得到片剂或锭剂芯。

适合的赋形剂确切有填充剂，例如糖类，例如乳糖或蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制备物和/或钙的磷酸盐，例如磷酸三钙或磷酸氢钙；以及粘合剂，例如淀粉糊，例如使用玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉，明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要的话，可以加入崩解剂，例如上面提到的淀粉，还有羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或者藻酸或其盐，例如藻酸钠。助剂首先有流动调节剂和润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其盐，例如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。锭剂芯带有适合的包衣，如果需要的话，包衣是耐受胃液的。为此，可以使用浓糖溶液，其中可以可选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和适合的有机溶剂或溶剂混合物。为了形成耐受胃液的包衣，使用适合的纤维素制备物的溶液，例如乙酰纤维素邻苯二甲酸盐或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸盐。可以向片剂或锭剂包衣加入染料或色素，例如用于鉴别或者为了区分活性化合物剂量的组合。

其他可以口用的药物制备物包括由明胶制成的推入-配合式胶囊剂以及由明胶和增塑剂制成的软密封胶囊剂，所述增塑剂例如甘油或山梨糖醇。推入-配合式胶囊剂可以含有颗粒形式的活性化合物，它们可以与下列成分混合：填充剂，例如乳糖；粘合剂，例如淀粉；和/或润滑剂，例如滑石或硬脂酸镁；和可选的稳定剂。在软胶囊剂中，优选地将活性化合物溶解或悬浮在适合的液体中，例如脂肪油或液体石蜡。另外，可以加入稳定剂。

可以直肠使用的可能的药物制备物例如包括栓剂，它由一种或多种活性化合物与栓剂基质的组合组成。例如，适合的栓剂基质是天然或合成的甘油三酯、或石蜡烃。另外，还有可能使用明胶直肠胶囊剂，它由活性化合物与基质的组合组成。可能的基质材料例如包括液体甘油三酯、聚乙二醇或石蜡烃。

适合于肠胃外给药的制剂包括水溶性形式活性化合物的水溶液，例如水溶性盐和碱性溶液。另外，可以给以活性化合物的悬液，为适当的油性注射悬液。适合的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油，例如芝麻油，或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇-400(这些化合物可溶于PEG-400)或Cremophor，或者环糊精。水性注射悬液可以含有增加悬液粘度的物质，例如包括羧甲基纤维素钠、山梨糖醇和/或葡聚糖。可选地，悬液还可以含有稳定剂。

按照本发明的一个方面，在局部和肠胃外制剂中采用本发明组合物，用于治疗皮肤癌症。

通过选择适当的载体，优选地将本发明局部组合物配制成油剂、霜剂、洗剂、软膏剂等。适合的载体包括植物或动物油、白矿脂(白软石蜡)、支链脂肪或油、动物脂肪和高分子量醇(大于C₁₂)。优选的载体是活性成分可溶于其中的那些。还可以包括乳化剂、稳定剂、湿润剂和抗氧化剂，如果需要的话以及赋予颜色或香味的试剂。另外，在这些局部制剂中可以采用透皮渗透增强剂。这类增强剂的实例可见于美国专利No.3,989,816和4,444,762。

霜剂优选地是从矿物油、半乳化蜂蜡与水的混合物配制的，其中混合有活性成分溶解在少量一种油、例如杏仁油中的混合物。这样一种霜剂的典型实例包括大约40份水、大约20份蜂蜡、大约40份矿物油和大约1份杏仁油。

软膏剂可以这样配制，将活性成分在一种植物油、例如杏仁油中的溶液与热的软石蜡混合，再使该混合物冷却。这样一种软膏剂的典型实例包括大约30％杏仁油和大约70％白软石蜡，按重量计。

下列实施例是本发明方法和组合物的例证而非限制。临床疗法常见多种条件和参数的其他适合修改和调整也属于本发明的精神和范围，这些对本领域技术人员而言是显而易见的。

实施例1

2-氨基-4-(5-氰基-吡啶-3-基)-3-氰基-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯

a)5-溴烟酸乙酯：向搅拌的5-溴烟酸(3.00g，14.9mmol)在乙醇(30.0mL)中的白色悬液历经5分钟滴加浓H₂SO₄(9.0mL)，形成澄清的溶液。然后将该澄清溶液加热22小时，冷却至室温，用水(30mL)猝灭，然后用二氯甲烷(75mL)萃取。将有机层用10％Na₂CO₃(20mL)、水(20mL)洗涤，经MgSO₄干燥，通过烧结玻璃过滤，浓缩，得到2.8g(82％)标题化合物，为白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)：9.13(d，J＝1.7Hz，1H)，8.84(d，J＝2.2Hz，1H)，8.42(m，J＝2.2，1.7Hz，2H)，4.40(q，J＝7.1Hz，2H)，1.43(t，J＝7.1Hz，3H).

b)(5-溴-吡啶-3-基)-甲醇：将5-溴烟酸乙酯(2.80g，12.2mmol)在THF(35mL)中的澄清溶液冷却至-78℃，历经下一10分钟分小批量加入氢化铝锂(LAH，0.470g，12.2mmol)。在-78℃下搅拌1小时后，除去冷却浴。将反应混合物在室温下搅拌2小时，缓慢加入水(5mL)进行猝灭，通过C盐层过滤，用乙酸乙酯(100mL)洗涤。然后将有机层经MgSO₄干燥，通过烧结玻璃过滤，浓缩，得到1.5g(66％)黄色的油残余物。该残余物经过柱色谱纯化(用EtOAc∶己烷1∶1洗脱)，得到1.32g(58％)标题化合物，为黄色的油。¹H NMR(CDCl₃)：8.48(d，J＝1.9Hz，1H)，8.39(s，1H)，7.88(t，J＝1.9Hz，1H)，4.69(s，2H).

c)(5-氰基-吡啶-3-基)-甲醇：将(5-溴-吡啶-3-基)-甲醇(1.30g，6.91mmol)、无水DMF(27.7mL)与氰化铜(I)(0.92g，10mmol)的黄色溶液在170℃下加热36小时。将反应混合物冷却至室温，向该黄色溶液加入另外的氰化铜(I)(0.058g，0.65mmol)。然后将反应烧瓶在170℃下加热另外12小时。将该黄色溶液冷却至室温，用NaHCO₃(120mL)猝灭，用EtOAc萃取(3×100mL)。合并有机萃取液，经MgSO₄干燥，通过烧结玻璃过滤，浓缩，得到0.502g(54％)褐色油残余物。该残余物经过柱色谱纯化(用EtOAc∶己烷1∶1洗脱)，得到0.225g(24％)标题化合物，为白色固体。¹H NMR(CDCl₃)：8.80(dd，J＝2.20，1.92Hz，2H)，8.03(m，J＝2.20，1.92Hz，1H)，4.83(d，J＝4.7Hz，2H).

d)5-氰基-吡啶-3-甲醛：将(5-氰基-吡啶-3-基)-甲醇(0.070g，0.52mmol)、无水CH₂Cl₂(1.04mL)与氧化锰(0.181g，2.09mmol)的黑色悬液加热至回流，用TLC监测。8小时后，将反应混合物冷却至室温，向反应烧瓶加入另外的氧化锰(0.095g，1.1mmol)。然后将反应混合物加热至回流。18小时后，根据TLC反应仍不完全，向反应烧瓶加入另外的氧化锰(0.097g，1.1mmol)。在60℃下加热72小时后，将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释，穿过C盐，用另外的EtOAc(50mL)洗涤。将有机滤液经MgSO₄干燥，通过烧结玻璃过滤，浓缩，得到0.064g(93％)白色固体。经过柱色谱纯化(用EtOAc∶己烷1∶3)洗脱，得到0.038g(55％)标题化合物，为白色固体。¹H NMR(CDCl₃)：10.17(s，1H)，9.28(d，J＝1.9Hz，1H)，9.11(d，J＝2.2Hz，1H)，8.45(dd，J＝2.2，1.9Hz，1H).

e)2-氨基-4-(5-氰基-吡啶-3-基)-3-氰基-7-甲基-4H-吡咯并-[2，3-h]色烯：将5-氰基-吡啶-3-甲醛(0.0050g，0.038mmol)、无水EtOH(0.20mL)、4-羟基-1-甲基-吲哚(0.0055g，0.038mmol)、哌啶(1.87μL，0.0016mmol)与丙二腈(0.0025g，0.038mmol)的溶液在室温下搅拌1.5小时，然后浓缩至绿色残余物。将该残余物溶于EtOAc(25mL)，用H₂O(5mL)洗涤，经MgSO₄干燥，通过烧结玻璃过滤，浓缩，得到黄色残余物。该残余物经过柱色谱纯化(用EtOAc∶己烷1∶1洗脱)，得到0.003g(24％)标题化合物，为白色固体。¹H NMR(Acetone-d₆)：8.83(d，J＝2.1Hz，2H)，8.09(m，J＝2.1Hz，1H)，7.29(d，J＝3.3Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.4，0.9Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.4Hz，1H)，6.52(dd，J＝3.0，0.9Hz，1H)，6.44(brs，2H)，5.10(s，1H)，3.83(s，3H).

实施例2

2-氨基-3-氰基-7-甲基-4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-4H-吡咯并[2，3-h]色烯

a)6-甲基-吡嗪-2-羧酸乙酯：与实施例1a相似，从6-甲基-2-吡嗪羧酸(3.00g，21.7mmol)和乙醇制备标题化合物，得到1.70g(47％)黄色的油。¹H NMR(CDCl₃)：9.19(s，1H)，8.61(s，1H)，4.50(q，J＝7.1Hz，2H)，2.69(s，3H)，1.47(t，J＝7.1Hz，3H).

b)(6-甲基-吡嗪-2-基)-甲醇：与实施例1b相似，从6-甲基-吡嗪-2-羧酸乙酯(1.65g，9.93mmol)和氢化铝锂制备标题化合物，得到0.671g(55％)褐色固体。¹H NMR(CDCl₃)：8.52(s，1H)，8.41(s，1H)，4.80(s，2H)，2.58(s，3H).

c)6-甲基-吡嗪-2-甲醛：与实施例1d相似，从(6-甲基-吡嗪-2-基)-甲醇(0.672g，5.41mmol)、无水CH₂Cl₂(10.8mL)和氧化锰(1.88g，21.6mmol)制备标题化合物，得到0.060g(9％)黄色固体。¹H NMR(CDCl₃)：10.13(s，1H)，9.06(s，1H)，8.63(s，1H)，2.70(s，3H).

d)2-氨基-3-氰基-7-甲基-4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-4H-吡咯并[2，3-h]色烯：与实施例1e相似，从6-甲基-吡嗪-2-甲醛(0.016g，0.13mmol)、无水EtOH(0.66mL)、丙二腈(0.0086g，0.13mmol)、4-羟基-1-甲基-吲哚(0.019g，0.13mmol)和哌啶(6.5μL，0.066mmol)制备标题化合物，得到0.030g(72％)白色固体。¹H NMR(Acetone-d₆)：8.47(d，J＝1.2Hz，1H)，8.37(t，J＝1.2，0.6Hz，1H)，7.23(d，J＝3.3Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.4，0.6Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.4，0.6Hz，1H)，6.49(dd，J＝3.3，1.2Hz，1H)，6.30(brs，2H)，5.02(s，1H)，3.81(s，3H)，2.47(s，3H).

实施例3

2-氨基-3-氰基-7-甲基-4-(喹喔啉-2-基)-4H-吡咯并[2，3-h]色烯

a)喹喔啉-2-基-甲醇：与实施例1b相似，从2-喹喔啉-羧酸乙酯(0.200g，0.989mmol)和氢化铝锂制备标题化合物，得到0.0576g(33％)黄色的油。

¹H NMR(CDCl₃)：8.86(s，1H)，8.10(m，J＝9.89Hz，2H)，7.77(m，J＝9.89Hz，2H)，5.04(s，2H).

b)喹喔啉-2-甲醛：与实施例1d相似，从(喹喔啉-2-基)-甲醇(0.045g，0.26mmol)和氧化锰(0.090g，1.0mmol)制备标题化合物，得到0.011g(27％)褐色固体。

¹H NMR(CDCl₃)：10.30(s，1H)，9.44(s，1H)，8.25(m，2H)，7.94(m，2H).

c)2-氨基-3-氰基-7-甲基-4-(喹喔啉-2-基)-4H-吡咯并[2，3-h]-色烯：与实施例1e相似，从喹喔啉-2-甲醛(0.0070g，0.044mmol)、无水EtOH(0.22mL)、丙二腈(0.0029g，0.044mmol)、4-羟基-1-甲基-吲哚(0.0065g，0.044mmol)和哌啶(2.2μL，0.022mmol)制备标题化合物，得到0.0029g(13％)白色固体。¹H NMR(Acetone-d₆)：8.85(s，1H)，8.06(m，J＝8.24，1.65Hz，2H)，7.84(m，J＝7.42，1.65Hz，2H)，7.29(d，J＝3.03Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.52，0.83Hz，1H，)，6.88(dd，J＝8.51Hz，1H)，6.55(dd，J＝3.29，0.82Hz，1H)，6.50(brs，2H)，5.25(s，1H)，3.81(s，3H)

实施例4

2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-7-乙基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯

a)4-苄氧基-1-乙基-吲哚：在0℃下，向氢化钠(0.027g，0.67mmol)在THF(1.35mL)中的白色悬液历经5分钟分批加入4-苄氧基-吲哚(0.150g，0.672mmol)。使所得粉红色混合物历经1小时温热至室温，然后滴加溴乙烷(0.100mL，1.34mmol)。在室温下搅拌24小时后，将反应混合物在40℃下加热18小时，然后用水(10mL)猝灭。水层用乙酸乙酯萃取(2×20mL)。将萃取液经Na₂SO₄干燥，通过烧结玻璃过滤，浓缩，得到0.235g粉红色残余物。经过柱色谱纯化(用EtOAc∶己烷1∶4洗脱)，得到0.068g(40％)标题化合物，为白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)：7.50(m，2H)，7.34(m，2H)，7.06(m，3H)，6.65(dd，1H)，6.56(d，1H)，5.22(s，2H)，4.14(q，J＝7.4Hz，2H)，1.44(t，J＝7.4Hz，3H).

b)1-乙基-4-羟基-吲哚：在氢化仪器par振荡烧瓶(经过烘箱干燥)中，向4-苄氧基-1-乙基-吲哚(0.068g，0.27mmol)与甲醇(1.35mL)的褐色溶液加入5％Pd/C(0.029g，0.27mmol)。然后向黑色混合物填充40psi氢气，振荡2小时。将反应混合物用甲醇(15mL)稀释，通过C盐层过滤，用另外的热甲醇(75mL)洗涤。浓缩有机滤液，得到0.043g(＞100％)黑色的油。¹H NMR(CDCl₃)7.01(m，3H)，6.54(m，2H)，4.15(q，J＝7.42Hz，2H)，1.45(t，J＝7.42Hz，3H).

c)2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-7-乙基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯：与实施例1e相似，从5-溴藜芦醛(0.0654g，0.267mmol)、无水EtOH(1.33mL)、丙二腈(0.0176g，0.267mmol)、1-乙基-4-羟基-吲哚(0.043g，0.267mmol)和哌啶(13.2μL，0.133mmol)制备标题化合物，得到0.022g(18％)白色固体。¹H NMR(CDCl₃)7.27(m，1H)，7.12(d，J＝3.02Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.51，0.83Hz，1H)，6.92(d，J＝1.92Hz，1H)，6.74(m，J＝1.92Hz，2H)，4.77(s，1H)，4.69(brs，2H)，4.14(q，J＝7.42Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.82(s，3H)，1.46(t，J＝7.42Hz，3H).

实施例5

2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-7-环丙基甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯

a)4-苄氧基-1-环丙基甲基-吲哚：与实施例4a相似，从氢化钠(0.027g，0.67mmol)、4-苄氧基-吲哚(0.150g，0.672mmol)和(溴甲基)环丙烷(0.13mL，1.3mmol)制备标题化合物，得到0.065g(35％)褐色固体。¹H NMR(CDCl₃)：7.50(m，J＝6.59，1.65Hz，2H)，7.35(m，J＝8.52，7.15，1.65Hz，3H)，7.13(d，J＝3.3Hz，1H)，7.09(d，J＝7.97Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.52Hz，1H)，6.71(dd，J＝3.3，0.83Hz，1H，)，6.57(dd，J＝7.14Hz，1H)，5.23(s，2H)，3.96(d，J＝6.87Hz，2H)，1.26(m，J＝6.87Hz，1H，)，0.61(m，2H)，0.35(m，2H).

b)1-环丙基甲基-4-羟基-吲哚：与实施例4b相似，从4-苄氧基-环丙基甲基-吲哚(0.065g，0.23mmol)和5％Pd/C(0.025g，0.23mmol)制备标题化合物，得到0.042g(95％)黑色的油。

¹H NMR(CDCl₃)：7.15(d，1H)，7.07(dd，1H)，6.96(dd，1H)，6.53(m，2H)，3.95(d，2H)，1.26(m，1H)，0.62(m，2H)，0.35(m，2H).

c)2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-7-环丙基甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯：与实施例1e相似，从5-溴藜芦醛(0.052g，0.21mmol)、无水EtOH(1.07mL)、丙二腈(0.014g，0.21mmol)、1-环丙基甲基-4-羟基-吲哚(0.040g，0.21mmol)和哌啶(10.5μL，0.107mmol)制备标题化合物，得到0.015g(10％)白色固体。¹H NMR(Acetone-d₆)：7.40(d，J＝3.29Hz，1H)，7.25(d，J＝8.52，0.82Hz，1H)，7.05(d，J＝1.92Hz，1H)，6.99(d，J＝1.92Hz，1H)，6.85(d，J＝8.52Hz，1H)，6.52(dd，J＝3.02，0.83Hz，1H)，6.26(brs，2H)，4.84(s，1H)，3.86(d，2H)，3.76(s，6H)，1.30(m，1H)，0.56(m，2H)，0.40(m，2H).

实施例6

2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-7-(2-二乙氨基-乙基)-4H-吡咯并[2，3-h]色烯

a)[2-(4-苄氧基-吲哚-1-基)-乙基]-二乙基-胺：与实施例4a相似，从氢化钠(0.134g，3.36mmol)、4-苄氧基-吲哚(0.150g，0.672mmol)和2-溴-N，N-二乙基-乙基胺制备标题化合物，得到0.21g(97％)黄色的油。¹H NMR(CDCl₃)7.48(m，2H)，7.35(m，3H)，7.10(t，J＝8.24，7.69Hz，1H)，7.01(d，J＝3.02Hz，1H)，6.96(d，J＝8.25Hz，1H)，6.64(d，J＝3.02Hz，1H)，6.54(d，J＝7.69Hz，1H)，5.19(s，2H)，4.12(t，J＝7.42Hz，2H)，2.76(t，J＝7.42Hz，2H)，2.54(q，J＝7.14Hz，4H)，1.00(t，J＝7.14Hz，6H).

b)1-(2-二乙氨基-乙基)-4-羟基-吲哚：与实施例4b相似，从[2-(4-苄氧基-吲哚-1-基)-乙基]-二乙基-胺(0.210g，0.651mmol)和5％Pd/C(0.069g，0.65mmol)制备标题化合物，得到0.057g(38％)白色固体。¹H NMR(CDCl₃)6.95(m，3H)，6.51(m，2H)，4.15(q，2H)，2.83(m，2H)，2.63(m，4H)，1.05(t，6H).

c)2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-7-(2-二乙氨基-乙基)-4H-吡咯并[2，3-h]色烯：与实施例1e相似，从5-溴藜芦醛(0.0316g，0.129mmol)、无水EtOH(0.65mL)、丙二腈(0.0085g，0.13mmol)、1-(2-二乙氨基-乙基)-4-羟基-吲哚(0.017g，0.13mmol)和哌啶(6.4μL，0.064mmol)制备标题化合物，得到0.007g(10％)白色固体。¹H NMR(CDCl₃)：7.15(d，J＝3.29Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.52，0.83Hz，1H)，6.91(d，J＝2.2Hz，1H)，6.75(m，2H)，6.55(dd，J＝3.29Hz，1H)，4.77(s，1H)，4.70(brs，2H)，4.15(t，J＝7.42Hz，2H)，3.83(s，6H)，2.78(t，J＝7.42Hz，2H)，2.55(q，J＝7.14Hz，4H)，0.98(t，J＝7.15Hz，6H).

实施例7

2-氨基-4-(5-氯-吡啶-3-基)-3-氰基-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯

a)5-氯-吡啶-3-甲醛：向在0℃下冷却的草酰氯(2.0M CH₂Cl₂溶液，30.0mL，60.0mmol)在无水CH₂Cl₂(20.0mL)中的溶液滴加无水DMF(3.0mL，38mmol)，导致白色沉淀生成。除去冰浴，使白色悬液温热至室温。将白色沉淀过滤，收集在烧结玻璃漏斗上。

在-55℃下，向上述白色沉淀(0.487g，3.81mmol)在无水乙腈(5.86mL)与无水THF(11.91mL)中的悬液加入吡啶(0.043mL，0.53mmol)和5-氯烟酸(0.200g，1.27mmol)。将白色悬液历经下一3小时温热至室温，然后冷却至-78℃。在维持内部温度低于-70℃的同时，加入CuI(0.010g)，继之以滴加LiAlH(t-BuO)₃(1.0M THF溶液，0.646g，2.54mmol)。维持内部温度低于-70℃达另外0.5小时，然后用2.0N HCl(3mL)猝灭反应。将悬液温热至室温，用乙酸乙酯(150mL)稀释，经Na₂SO₄干燥，通过烧结玻璃过滤，浓缩至褐色残余物。该残余物经过柱色谱纯化(用EtOAc∶己烷1∶4洗脱)，得到0.0484g(27％)标题化合物，为白色固体。¹H NMR(CDCl₃)：10.11(s，1H)，8.95(d，J＝1.93Hz，1H)，8.81(d，J＝2.47Hz，1H)，8.15(dd，J＝2.47，1.93Hz，1H).

b)2-氨基-4-(5-氯-吡啶-3-基)-3-氰基-7-甲基-4H-吡咯并-[2，3-h]色烯：与实施例1e相似，从5-氯-吡啶-3-甲醛(0.0017g，0.12mmol)、无水EtOH(0.60mL)、丙二腈(0.0080g，0.12mmol)、4-羟基-1-甲基-吲哚(0.0018g，0.12mmol)和哌啶(6.0μL，0.060mmol)制备标题化合物，得到0.025g(62％)白色固体。¹H NMR(Acetone-d₆)：8.52(d，J＝1.92Hz，1H)，8.44(d，J＝2.20Hz，1H)，7.65(t，J＝2.2Hz，1H)，7.27(d，J＝3.3Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.52，0.83Hz，1H)，6.82(d，J＝8.51Hz，1H)，6.52(dd，J＝3.02，0.83Hz，1H)，6.38(brs，2H)，5.01(s，1H)，3.83(s，3H).

实施例8

2-氨基-3-氰基-4-(吲哚-3-基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯

a)2-(吲哚-3-基亚甲基)-丙二腈：将丙二腈(0.114g，1.72mmol)、无水EtOH(1.72mL)、吲哚-3-甲醛(0.250g，1.72mmol)与哌啶(6.8μL，0.069mmol)的黄色悬液加热形成黄色溶液。在5分钟内，有黄色沉淀生成，将反应混合物历经15分钟冷却至室温。将黄色沉淀过滤，收集，得到0.250g(75％)标题化合物，为黄色固体。

b)2-氨基-3-氰基-4-(吲哚-3-基)-7-甲基-4H-吡咯并-[2，3-h]-色烯：将2-(1H-吲哚-3-基亚甲基)-丙二腈(0.100g，0.517mmol)、无水EtOH(2.0mL)、4-羟基-1-甲基-吲哚(0.076g，0.52mmol)与哌啶(51μL，0.52mmol)的黄色溶液在室温下搅拌4小时，用EtOAc(25mL)稀释，浓缩，得到褐色残余物。该残余物经过柱色谱纯化(用EtOAc∶己烷1∶1洗脱)，得到0.092g(52％)标题化合物，为白色固体。

¹H NMR(Acetone-d₆)：8.52(d，J＝1.92Hz，1H)，8.44(d，J＝2.20Hz，1H)，7.65(t，J＝2.2Hz，1H)，7.27(d，J＝3.3Hz，1H)，7.18(dd，8.52，0.83Hz，1H)，6.82(d，J＝8.51Hz，1H)，6.52(dd，J＝3.02，0.83Hz，1H)，6.38(brs，2H)，5.01(s，1H)，3.83(s，3H).

实施例9

2-氨基-4-(5-氯-6-羟基-吡啶-3-基)-3-氰基-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯

a)5-氯-6-羟基-吡啶-3-甲醛：与实施例4a相似，从5-氯-6-羟基烟酸(1.00g，5.76mmol)和Li(t-BuO)₃AlH(1.0M THF溶液，11.5mL，11.5mmol)制备标题化合物，得到0.397g(44％)白色固体。

¹H NMR(DMSO-d₆)：9.61(s，1H)，8.32(d，J＝1.1Hz，1H)，7.98(d，J＝1.92Hz，1H).

b)2-(5-氯-6-羟基-吡啶-3-基亚甲基)-丙二腈：与实施例8a相似，从5-氯-6-羟基-吡啶-3-甲醛(0.170g，1.08mmol)、无水EtOH(1.00mL)、丙二腈(0.071g，1.08mmol)和哌啶(4.3μL，0.043mmol)制备标题化合物，得到0.130g(59％)褐色固体。¹H NMR(DMSO-d₆)：8.31(d，1H)，8.21(s，1H)，8.13(s，1H).

c)2-氨基-4-(5-氯-6-羟基-吡啶-3-基)-3-氰基-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯：将2-(5-氯-6-羟基-吡啶-3-基亚甲基)-丙二腈(0.112g，0.544mmol)、无水EtOH(2.2mL)、4-羟基-1-甲基-吲哚(0.080g，0.54mmol)与哌啶(54μL，0.54mmol)的褐色悬液在90℃下加热2小时，在室温下搅拌17小时，用EtOAc(5mL)稀释，浓缩，得到褐色残余物。将该残余物用EtOAc∶己烷1∶1和MeOH洗涤，除去杂质，得到0.130g(68％)标题化合物，为褐色固体。¹HNMR(DMSO-d₆)：7.40(d，1H)，7.35(d，J＝3.02Hz，1H)，7.31(d，J＝2.47Hz，1H)，7.20(d，J＝8.52Hz，1H)，7.02(brs，2H)，6.78(d，J＝8.24Hz，1H)，6.43(d，J＝3.02Hz，1H)，4.71(s，1H)，3.77(s，3H).

实施例10

2-氨基-3-氰基-4-(5-甲基-吡啶-3-基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯

在0℃下，向5-甲基-吡啶-3-甲醛(121mg，1mmol)与4-羟基-1-甲基-吲哚(146mg，0.99mmol)在绝对乙醇(5mL)中的溶液加入丙二腈(67mg，1.01mmol)和哌啶(0.1mL)。将该澄清溶液缓慢温热至室温，搅拌过夜。真空过滤收集产物，用乙醇洗涤，在真空中干燥，为黄色粉末(269mg，86％)。¹H NMR(CDCl₃)：8.34(d，J＝2.1Hz，1H)，8.31(dd，J＝0.6，2.1Hz，1H)，7.29(m，1H)，7.06(d，J＝3.0Hz，1H)，7.02(dd，J＝0.9，8.4Hz，1H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，6.57(dd，J＝0.9，3.0Hz，1H)，4.85(s，1H)，4.72(brs，2H)，3.77(s，3H)，2.27(s，3H).

实施例11

2-氨基-4-(5-溴-吡啶-3-基)-3-氰基-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯

与实施例10相似，从5-溴-吡啶-3-甲醛(44mg，0.24mmol)、4-羟基-1-甲基-吲哚(35mg，0.24mmol)、丙二腈(16mg，0.24mmol)和哌啶(0.05mL)制备标题化合物，分离为固体。¹H NMR(CDCl₃)：8.54(d，J＝2.4Hz，1H)，8.47(d，J＝1.8Hz，1H)，7.60(m，1H)，7.08(d，J＝3.0Hz，1H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，6.70(d，J＝8.7Hz，1H)，6.58(d，J＝3.0Hz，1H)，4.89(s，1H)，4.78(brs，2H)，3.79(s，3H).

实施例12

2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-7-甲基-4H-咪唑并[4，5-h]色烯

a)4-硝基苯并唑：将2-氨基-3-硝基-苯酚(7.868g，51.0mmol)、原甲酸三乙酯(9.320g，62.9mmol)与对-甲苯磺酸(0.30g，1.58mmol)的混合物在120℃下加热。5小时后，利用Dean-Stack蒸馏头收集大约8.5mL乙醇。然后蒸发反应混合物，进一步在真空中干燥，得到暗色固体。¹H NMR(CDCl₃)：8.36(s，1H)，8.26(dd，J＝0.9，8.4Hz，1H)，7.96(dd，J＝0.9，8.4Hz，1H)，7.58(t，J＝8.1Hz，1H).

b)4-氨基苯并唑：将上述粗的4-硝基苯并唑和Pd/C(5％，0.51g)悬浮在MeOH(50mL)中。将混合物在H₂(50psi)和室温下振荡过夜。将混合物通过C盐层过滤，用MeOH洗涤。在减压下蒸发溶剂，得到6.87g(100％)浅褐色固体。

¹H NMR(CDCl₃)：7.96(s，1H)，7.16(t，J＝8.1Hz，1H)，6.95(dd，J＝0.9，8.1Hz，1H)，6.61(dd，J＝0.6，8.1Hz，1H)，4.33(brs，2H).

c)4-(氨基亚甲基-1′-苯并三唑基)苯并唑：将1H-苯并三唑-1-甲醇加入到搅拌着的4-氨基苯并唑(6.874g，51mmol)在绝对乙醇(85mL)中的溶液中。将该悬液在室温下搅拌过夜。过滤收集固体，用乙醇洗涤，在真空中干燥，得到10.681g(79％)灰白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)：8.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45(dt，J＝1.2，6.9Hz，1H)，7.35(dt，J＝0.9，6.9Hz，1H)，7.21(t，J＝8.4Hz，1H)，7.00(dd，J＝0.6，8.4Hz，1H)，6.93(d，J＝8.1Hz，1H)，6.34(d，J＝7.2Hz，2H)，5.85(t，J＝6.6Hz，1H).

d)4-羟基-1-甲基苯并咪唑：向搅拌着的4-(氨基亚甲基-1′-苯并三唑基)苯并唑(223mg，0.84mmol)在绝对乙醇(10mL)中的悬液历经4小时分批(三批)加入硼氢化钠(110mg，2.91mmol)。然后将反应混合物搅拌过夜。向反应混合物加入21％乙醇钠在乙醇(5mL)中的溶液和乙醇(10mL)。将混合物在室温下搅拌两天。将混合物用水(10mL)稀释，用2M盐酸中和至pH＝7，用二氯甲烷萃取(3×20mL)。将二氯甲烷溶液用盐水(10mL)洗涤，经MgSO₄干燥，在减压下蒸发，得到暗色油性残余物。经过柱色谱纯化(硅胶，EtOAc∶己烷1∶3、1∶2然后100％EtOAc)，得到62mg(50％)产物，为浅褐色固体。¹H NMR(CDCl₃)：7.89(s，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，6.91(dd，J＝0.6，8.1Hz，1H)，6.84(dd，J＝0.9，7.8Hz，1H)，3.83(s，3H)，2.17(s，1H).

e)2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-7-甲基-4H-咪唑并[4，5-h]色烯：与实施例10相似，从5-溴藜芦醛(141mg，0.57mmol)、4-羟基-1-甲基苯并咪唑(85mg，0.57mmol)、丙二腈(38mg，0.57mmol)和哌啶(0.1mL)制备标题化合物，分离为浅褐色固体(110mg，43％)。

 ¹H NMR(CDCl₃)：7.88(s，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92(d，J＝1.8Hz，1H)，6.90(d，J＝8.7Hz，1H)，6.72(d，J＝2.1Hz，1H)，4.84(brs，2H)，4.80(s，1H)，3.85(s，3H)，3.83(s，3H)，3.81(s，1H).

实施例13

2-氨基-4-(5-溴-吡啶-3-基)-3-氰基-7-甲基-4H-咪唑并[4，5-h]色烯

与实施例10相似，从5-溴-吡啶-3-甲醛(45mg，0.242mmol)、4-羟基-1-甲基苯并咪唑(26mg，0.175mmol)、丙二腈(13mg，0.197mmol)和哌啶(0.1mL)制备标题化合物，分离为灰白色固体(33mg，49％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)：8.59(d，J＝2.1Hz，1H)，8.49(d，J＝1.8Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.80(t，J＝2.1Hz，1H)，7.32(d，J＝8.1Hz，1H)，7.23(brs，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，5.03(s，1H)，3.81(s，3H).

实施例14

2-氨基-3-氰基-4-(5-甲基-吡啶-3-基)-7-甲基-4H-咪唑并[4，5-h]色烯

与实施例10相似，从5-甲基-吡啶-3-甲醛(25mg，0.21mmol)、4-羟基-1-甲基苯并咪唑(26mg，0.18mmol)、丙二腈(12mg，0.18mmol)和哌啶(0.1mL)制备标题化合物，分离为灰白色固体(25mg，45％)。¹HNMR(DMSO-d₆)：8.32(d，J＝2.1Hz，1H)，8.27(d，J＝1.8Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.32(m，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12(brs，2H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，4.91(s，1H)，3.80(s，3H)，2.23(s，3H).

实施例15

4-羟基-1-甲基-吲哚

方法a：

将4-甲氧基-1-甲基吲哚(500mg，3.1mmol)与1M BBr₃/CH₂Cl₂(8mL，8mmol)在10mL CH₂Cl₂中的溶液在室温下搅拌过夜。将溶液倒入NaHCO₃饱和溶液(20mL)中。分离有机层，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥。在真空中除去溶剂。粗产物经过闪柱色谱纯化(6∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到132mg(29％)标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：7.09-7.04(m，1H)，6.96-6.90(m，2H)，6.52-6.49(m，2H)，5.32(brs，1H)，3.73(s，3H).

方法b：

a)4-苄氧基-1-甲基-吲哚：向氢化钠(0.089g，2.24mmol)与DMF(4.50mL)的白色悬液历经5分钟分批加入4-苄氧基-吲哚(0.500g，2.24mmol)。使所得褐色混合物历经1小时温热至室温，然后滴加碘代甲烷(0.28mL，4.5mmol)。在室温下搅拌5小时后，向该褐色混合物加入另外2当量碘代甲烷(0.28mL，4.5mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后用水(10mL)猝灭，用乙酸乙酯萃取(2×20mL)。萃取液经过Na₂SO₄干燥，通过烧结玻璃过滤，浓缩，得到0.607g(＞100％)褐色的油残余物。该残余物经过柱色谱纯化(用EtOAc∶己烷1∶4洗脱)，得到0.253g(47％)标题化合物，为褐色残余物。

¹H NMR(CDCl₃)：7.48(m，2H)，7.35(m，3H)，7.10(t，1H)，6.92(m，2H)，6.63(dd，1H)，6.55(dd，1H)，5.19(s，2H)，3.68(s，3H).

b)4-羟基-1-甲基-吲哚：在氢化仪器par振荡烧瓶(经过烘箱干燥)中，向4-苄氧基-1-甲基吲哚(0.250g，1.12mmol)与甲醇(2.25mL)的褐色溶液加入5％Pd/C(0.119g，1.12mmol)。使黑色混合物连接氢化仪器，脱气(3x)，然后填充氢气。在最后的脱气后，向par振荡烧瓶填充40psi氢气，振荡16小时。将反应产物用甲醇(15mL)稀释，通过C盐层过滤(2.5in d x 2in h)，用另外的热甲醇(75mL)洗涤。浓缩有机滤液，得到0.160g(97％)黑色的油。

  ¹H NMR(CDCl₃)：7.07(t，J＝8.24Hz，1H)，6.92(m，J＝8.24Hz，2H)，6.52(m，J＝2.47Hz，2H)，4.60(brs，1H)，3.75(s，3H).

实施例16

2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯

向4-羟基-1-甲基-吲哚(132mg，0.90mmol)、5-溴藜芦醛(220mg，0.90mmol)与丙二腈(59.3mg，0.90mmol)在乙醇(3mL)中的溶液加入哌啶(0.05mL，0.45mmol)。将该溶液在室温下搅拌2小时，观察到沉淀。过滤收集沉淀，干燥，得到260mg(66％)标题化合物，为白色固体。

 ¹H NMR(CDCl₃)：7.07-7.02(m，2H)，6.91(d，J＝2.1Hz，1H)，6.77-6.75(m，2H)，6.57(dd，J＝0.9Hz，1H)，4.78(s，1H)，4.70(brs，2H)，3.82(s，6H)，3.78(s，3H).

实施例17

2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-7-羟甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯

a)1-羟甲基-4-羟基-吲哚：将4-苄氧基吲哚(1.0g，4.48mmol)、甲醛(2.0mL，26.8mmol)与2N NaOH(2.24mL，4.48mmol)在10mL EtOH中的溶液在室温下搅拌4小时。在真空中除去溶剂。粗产物经过闪柱色谱纯化(3∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到1.13g 4-苄氧基-1-羟甲基吲哚，在H₂(50psi)下在40mL甲醇中用5％Pd/C氢化，得到580mg(79.5％)标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)：7.15-7.07(m，3H)，6.60-6.55(m，2H)，5.62(d，J＝7.5Hz，2H)，4.93(s，1H)，2.37(t，J＝7.2Hz，1H).

b)2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-7-羟基-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯：与实施例16相似，从1-羟甲基-4-羟基-吲哚(550mg，3.37mmol)、5-溴藜芦醛(826mg，3.37mmol)、丙二腈(222mg，3.37mmol)和哌啶(0.17mL，1.7mmol)制备标题化合物，得到1.15g(75％)白色固体。¹H NMR(CDCl₃)：7.22-7.18(m，2H)，6.90(d，J＝1.8Hz，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，6.75(d，J＝1.8Hz，1H)，6.64(d，J＝3.3Hz，1H)，5.61(s，2H)，4.77(s，1H)，4.70(brs，2H)，3.83(s，3H)，3.82(s，3H)，2.47(brs，1H).

实施例18

2-氨基-4-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯基)-3-氰基-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯

a)3-溴-4-羟基-5-甲氧基亚苄基-丙二腈：向3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛(2.31g，10mmol)与丙二腈(660mg，10mmol)在20mL乙醇中的混合物加入哌啶(0.5mL，0.5mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜，观察到沉淀。过滤收集沉淀，干燥，得到2.14g(77％)标题化合物，为红色固体。

b)2-氨基-4-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯基)-3-氰基-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯：向3-溴-4-羟基-5-甲氧基亚苄基-丙二腈、丙二腈(607mg，2.18mmol)与4-羟基-1-甲基-吲哚(160mg，1.09mmol)在20mL乙醇中的混合物加入哌啶(0.1mL，2.18mmol)。将该溶液回流过夜，然后在真空中除去溶剂。粗产物经过柱色谱纯化(1∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到4mg(0.4％)标题化合物，为白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)：7.07-7.01(m，2H)，6.90(d，J＝2.1Hz，1H)，6.75(d，J＝8.7Hz，1H)，6.70(d，J＝1.5Hz，1H)，6.57(d，J＝3.3Hz，1H)，5.82(brs，1H)，4.76(s，1H)，4.67(brs，2H)，3.86(s，3H)，3.78(s，3H).

实施例19

2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-7-环氧乙烷基甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯

a)1-环氧乙烷基甲基-4-羟基-吲哚：使4-苄氧基吲哚(223mg，1.0mmol)、2-溴甲基-环氧乙烷(168mg，1.2mmol)与60％氢化钠(60mg，1.5mmol)在5mL THF中的混合物回流过夜。将溶液倒入NaHCO₃饱和溶液(20mL)，用EtOAc萃取。分离有机层，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥。在真空中除去溶剂。粗产物经过柱色谱纯化(1∶4己烷∶乙酸乙酯)，得到200mg 4-苄氧基-1-环氧乙烷基甲基吲哚，在H₂(50psi)下在20mL甲醇中用5％Pd/C氢化，得到70mg(37％)标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：7.10-7.03(m，2H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，6.56(dd，J＝0.9Hz，J＝3.3Hz，1H)，6.51(dd，J＝0.9Hz，J＝7.8Hz，1H)，4.40-4.34(m，1H)，4.17-4.10(m，1H)，3.29-3.26(m，1H)，2.81-2.78(m，1H)，2.46-2.44(m，1H).

b)2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-7-环氧乙烷基甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯：与实施例16相似，从1-环氧乙烷基甲基-4-羟基-吲哚(70mg，0.37mmol)、5-溴藜芦醛(91mg，0.37mmol)、丙二腈(25mg，0.37mmol)和哌啶(0.01mL，0.18mmol)制备标题化合物，得到80mg(45％)白色固体。¹H NMR(CDCl₃)：7.15(dd，J＝1.5Hz，1H)，7.10(dd，J＝2.7Hz，1H)，6.92-6.91(m，1H)，6.78-6.75(m，2H)，6.62(dd，J＝0.9Hz，1H)，4.77(s，1H)，4.70(brs，2H)，4.48-4.43(m，1H)，4.15-4.13(m，1H)，3.83(s，3H)，3.82(s，3H)，3.28-3.27(m，1H)，2.84-2.81(m，1H)，2.48-2.44(m，1H).

实施例20

2-氨基-3-氰基-4-(5-甲基-吡啶-3-基)-7-羟甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯

与实施例16相似，从1-羟甲基-4-羟基-吲哚(163mg，1.0mmol)、5-甲基-吡啶-3-甲醛(121mg，1.0mmol)、丙二腈(66mg，1.0mmol)和哌啶(0.05mL，0.5mmol)制备标题化合物，为230mg(69％)白色固体。

¹H NMR(DMSO-d₆)：8.31(d，J＝2.4Hz，1H)，8.27(d，J＝1.8Hz，1H)，7.44(d，J＝3.0Hz，1H)，7.31-7.26(m，2H)，7.01(brs，2H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，6.48-6.47(m，2H)，5.47(d，J＝6.0Hz，2H)，4.86(s，1H)，2.23(s，3H).

实施例21

2-氨基-4-(5-溴-吡啶-3-基)-3-氰基-7-羟甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯

与实施例16相似，从1-羟甲基-4-羟基-吲哚(66mg，0.4mmol)、5-溴-吡啶-3-甲醛(75mg，0.4mmol)、丙二腈(27mg，0.4mmol)和哌啶(0.02mL，0.2mmol)制备标题化合物，得到60mg(38％)白色固体。

¹H NMR(DMSO-d₆)：8.58(d，J＝2.1Hz，1H)，8.48(d，J＝1.5Hz，1H)，7.78-7.76(m，1H)，7.45(d，J＝3.0Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11(brs，2H)，6.77(d，J＝8.7Hz，1H)，6.49(d，J＝3.3Hz，2H)，5.49(brs，2H)，4.98(s，1H).

实施例22

2-氨基-4-(4-乙酰氧基-3-溴-5-甲氧基苯基)-3-氰基-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯

向2-溴-4-甲酰基-6-甲氧基苯基乙酸酯(273mg，1mmol)与丙二腈(66mg，1mmol)在10mL乙醇中的混合物加入4-羟基-1-甲基吲哚(147mg，1mmol)，将溶液在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂。粗产物经过柱色谱纯化(2∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到25mg(5.3％)标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：7.07-7.04(m，2H)，6.92(s，1H)，6.79-6.77(m，2H)，6.57(s，1H)，4.81(s，1H)，4.70(s，2H)，3.79(s，6H)，2.34(s，3H).

实施例23

2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-8，9-二氢-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯

a)4-羟基-2，3-二氢-1-甲基吲哚：在H₂下在20mL甲醇和0.28mL浓HCl水溶液中用5％Pd/C氢化4-羟基-1-甲基吲哚(410mg，2.79mmol)，得到120mg(29％)标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：6.98(t，J＝8.5Hz，1H)，6.19-6.12(m，2H)，4.51(s，1H)，3.34(t，J＝8.4Hz，2H)，2.90(t，J＝8.7Hz，2H)，2.75(s，3H).

b)2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-8，9-二氢-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯：向5-溴藜芦醛(36mg，0.15mmol)、4-羟基-2，3-二氢-1-甲基吲哚(22mg，0.15mmol)与丙二腈(10mg，0.15mmol)在2mL乙醇中的混合物加入哌啶(0.01mL，0.1mmol)。将溶液在室温下搅拌5小时，观察到沉淀。过滤收集沉淀，干燥，得到17mg(26％)标题化合物，为白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)：6.88(s，1H)，6.72(s，1H)，6.67(d，J＝8.4Hz，1H)，6.20(d，J＝8.4Hz，1H)，4.60-4.57(m，3H)，3.85(s，3H)，3.82(s，3H)，3.40(t，J＝8.1Hz，2H)，2.98(t，J＝8.7Hz，2H)，2.74(s，3H).

实施例24

2-氨基-3-氰基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯

向3，4，5-三甲氧基苯甲醛(53mg，0.27mmol)、4-羟基-1-甲基吲哚(40mg，0.27mmol)与丙二腈(18mg，0.27mmol)在1.5mL乙醇中的混合物加入哌啶(0.01mL，0.1mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜，观察到沉淀。过滤收集沉淀，干燥，得到70mg(66％)标题化合物，为白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)：7.06-7.02(m，2H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，6.57(d，J＝2.4Hz，1H)，6.42(s，2H)，4.79(s，1H)，4.66(s，2H)，3.81-3.78(m，12H).

实施例25

2-氨基-3-氰基-4-(3-硝基苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯与实施例24相似，从4-羟基-1-甲基吲哚(40mg，0.27mmol)、3-硝基苯甲醛(41mg，0.27mmol)和丙二腈(18mg，0.27mmol)制备标题化合物，得到61mg(65％)白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)：8.10(d，J＝7.8Hz，1H)，8.05-8.04(m，1H)，7.62(d，J＝7.8Hz，1H)，7.49(t，J＝7.8Hz，1H)，7.08-7.02(m，2H)，6.69(d，J＝8.7Hz，1H)，6.59(d，J＝3.0Hz，1H)，5.00(s，1H)，4.76(s，2H)，3.78(s，3H).

实施例26

2-氨基-3-氰基-4-(3，5-二甲氧基苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯

与实施例24相似，从4-羟基-1-甲基吲哚(40mg，0.27mmol)、3，5-二甲氧基苯甲醛(45mg，0.27mmol)和丙二腈(18mg，0.27mmol)制备标题化合物，得到62mg(60％)白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)：7.04-7.00(m，2H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，6.55(d，J＝3.0Hz，1H)，6.37-6.31(m，3H)，4.77(s，1H)，4.64(brs，2H)，3.77-3.74(m，9H).

实施例27

2-氨基-3-氰基-4-(3，4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯

与实施例24相似，从4-羟基-1-甲基吲哚(40mg，0.27mmol)、肉豆蔻醛(49mg，0.27mmol)和丙二腈(18mg，0.27mmol)制备标题化合物，得到56mg(55％)白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)：7.05-7.01(m，2H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，6.55(d，J＝3.0Hz，1H)，6.46(s，1H)，6.33(d，J＝1.2Hz，1H)，5.92-5.90(m，2H)，4.75(s，1H)，4.64(brs，2H)，3.88(s，3H)，3.77(s，3H).

实施例28

2-氨基-3-氰基-4-(3-甲氧基苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯

与实施例24相似，从4-羟基-1-甲基吲哚(40mg，0.27mmol)、3-甲氧基苯甲醛(38mg，0.27mmol)和丙二腈(18mg，0.27mmol)制备标题化合物，得到64mg(69％)白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)：7.23-7.18(m，1H)，7.05-7.00(m，2H)，6.83-6.74(m，4H)，6.56(d，J＝3.0Hz，1H)，4.81(s，1H)，4.64(brs，2H)，3.76(s，6H).

实施例29

2-氨基-3-氰基-4-(3-溴苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯

与实施例24相似，从4-羟基-1-甲基吲哚(40mg，0.27mmol)、3-溴苯甲醛(48mg，0.27mmol)和丙二腈(18mg，0.27mmol)制备标题化合物，得到79mg(80％)白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)：7.36-7.31(m，2H)，7.21-7.16(m，2H)，7.06-7.01(m，2H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，6.57(dd，J＝3.0Hz，J＝0.9Hz，1H)，4.82(s，1H)，4.69(brs，2H)，3.78(s，3H).

实施例30

2-氨基-3-氰基-4-(3，5-二氟苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯

与实施例24相似，从4-羟基-1-甲基吲哚(40mg，0.27mmol)、3，5-二氟苯甲醛(38mg，0.27mmol)和丙二腈(18mg，0.27mmol)制备标题化合物，得到38mg(42％)白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)：7.07-7.03(m，2H)，6.76-6.73(m，3H)，6.68-6.62(m，1H)，6.57(d，J＝3.0Hz，1H)，4.83(s，1H)，4.72(brs，2H)，3.78(s，3H).

实施例31

2-氨基-3-氰基-4-(4，5-二甲氧基-3-碘代苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯

与实施例24相似，从4-羟基-1-甲基吲哚(40mg，0.27mmol)、4，5-二甲氧基-3-碘-苯甲醛(80mg，0.27mmol)和丙二腈(18mg，0.27mmol)制备标题化合物，得到91mg(69％)白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)：7.19(d，J＝1.8Hz，1H)，7.07-7.02(m，2H)，6.77-6.74(m，2H)，6.57(d，J＝3.3Hz，1H)，4.76(s，1H)，4.69(brs，2H)，3.81-3.78(m，9H).

实施例32

2-氨基-3-氰基-4-(3-氰基苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯

与实施例24相似，从4-羟基-1-甲基吲哚(40mg，0.27mmol)、3-氰基苯甲醛(36mg，0.27mmol)和丙二腈(18mg，0.27mmol)制备标题化合物，得到87mg(98％)白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)：7.53-7.39(m，4H)，7.08-7.03(m，2H)，6.68(d，J＝8.4Hz，1H)，6.58(d，J＝3.3Hz，1H)，4.90(s，1H)，4.74(brs，2H)，3.79(s，3H).

实施例33

2-氨基-3-氰基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-7-羟甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯

与实施例24相似，从4-羟基-1-羟甲基吲哚(30mg，0.18mmol)、3，4，5-三甲氧基-苯甲醛(36mg，0.18mmol)和丙二腈(12mg，0.18mmol)制备标题化合物，得到63mg(84％)白色固体。

6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，6.64(d，J＝3.0Hz，1H)，6.42(s，2H)，5.61(d，J＝6.0Hz，2H)，4.78(s，1H)，4.67(brs，2H)，3.82-3.80(m，9H)，2.46(brs，1H).

实施例34

2-氨基-3-氰基-4-(3，5-二甲氧基苯基)-7-羟甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯

与实施例24相似，从4-羟基-1-羟甲基吲哚(30mg，0.18mmol)、3，5-二甲氧基-苯甲醛(31mg，0.18mmol)和丙二腈(12mg，0.18mmol)制备标题化合物，得到19mg(27％)白色固体。¹H NMR(CDCl₃)：7.20-7.15(m，2H)，6.85(d，J＝8.1Hz，1H)，6.62(d，J＝3.3Hz，1H)，6.36-6.32(m，3H)，5.60(s，2H)，4.76(s，1H)，4.64(brs，2H)，3.75(s，6H)，2.43(brs，1H).

实施例35

2-氨基-3-氰基-4-(3，5-二氟苯基)-8，9-二氢-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯

与实施例22相似，从4-羟基-2，3-二氢-1-甲基吲哚(30mg，0.2mmol)、3，5-二氟-苯甲醛(29mg，0.2mmol)和丙二腈(13mg，0.2mmol)制备标题化合物，得到20mg(29％)白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)：6.74-6.65(m，4H)，6.20(d，J＝7.8Hz，1H)，4.62(s，3H)，3.40(t，J＝8.1Hz，2H)，2.99(t，J＝8.7Hz，2H)，2.74(s，3H).

实施例36

2-氨基-4-(5-甲基-吡啶-3-基)-3-氰基-7-甲基-8，9-二氢-4H-吡咯并[2，3-h]色烯

与实施例22相似，从4-羟基-2，3-二氢-1-甲基吲哚(0.025g，0.17mmol)、5-甲基-吡啶-3-甲醛(0.020g，0.17mmol)和丙二腈(0.011g，0.17mmol)制备标题化合物，得到0.017g(32％)白色固体。

¹H NMR(DMSO-d₆)：8.31(d，J＝2.2Hz，1H)，8.27(d，J＝1.4Hz，1H)，7.37(m，1H)，6.71(dd，J＝8.0，0.83Hz，1H)，6.25(dd，J＝8.0Hz，1H)，6.22(brs，2H)，4.68(s，1H)，3.36(t，J＝16.8Hz，2H)，2.94(t，J＝16.8Hz，2H)，2.70(s，3H).

实施例37

2-氨基-4-(5-硝基-噻吩-2-基)-3-氰基-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯

与实施例22相似，从5-硝基噻吩-2-甲醛、丙二腈和4-羟基-1-甲基-吲哚制备标题化合物，得到0.002g(9％)褐色固体。

¹H-NMR(CDCl₃)：7.70(dd，J＝17.0，3.8Hz，1H)，7.12(m，J＝8.2，4.1，2.7Hz，2H)，6.99(d，J＝4.1Hz，1H)，6.91(d，J＝8.2Hz，1H)，6.56(d，J＝2.7Hz，1H)，5.14(s，1H)，4.88(brs，2H)，3.80(s，3H).

实施例38

4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸{2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基-苯基)-3-氰基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯}-7-基甲基酯

在氩下，向2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-7-羟甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯(100mg，0.22mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液加入4-二甲氨基吡啶(27mg，0.22mmol)、1，3-二环己基碳二亚胺(91mg，0.44mmol)和4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸(DHA，72mg，0.29mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。用二氯甲烷稀释后，将反应混合物用饱和NH₄Cl水溶液、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥。在真空中除去溶剂。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶2)作为洗脱剂，得到72mg(43％)标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)：7.28-7.25(m，1H)，7.20(d，J＝8.3Hz，1H)，6.90(d，J＝1.8Hz，1H)，6.81(d，J＝8.7Hz，1H)，6.76(d，J＝1.8Hz，1H)，6.63(d，J＝3.0Hz，1H)，6.05(s，2H)，5.40-5.26(m，12H)，4.77(s，1H)，4.70(s，2H)，3.84-3.82(m，6H)，2.86-2.74(m，10H)，2.35-2.34(m，4H)，2.07(q，J＝7.5Hz，2H)，0.97(t，J＝7.5Hz，3H).

实施例39

4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸{2-氨基-3-氰基-4-(5-甲基-吡啶-3-基)-4H-吡咯并[2，3-h]色烯}-7-基甲基酯

与实施例38相似，从2-氨基-4-(5-甲基-吡啶-3-基)-3-氰基-7-羟甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯(30mg，0.09mmol)和4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸(30mg，0.12mmol)制备标题化合物，得到48mg(83％)油。¹H NMR(CDCl₃)：8.33-8.31(m，2H)，7.31-7.26(m，2H)，7.19(d，J＝8.7Hz，1H)，6.77(d，J＝8.4Hz，1H)，6.63(d，J＝3.3Hz，1H)，6.04(s，2H)，5.40-5.28(m，12H)，4.84(s，1H)，4.81(s，2H)，2.86-2.73(m，10H)，2.34-2.28(m，7H)，2.12-2.04(m，2H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H).

实施例40A

2-氨基-3-氰基-4-(3-氟苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯

向3-氟苯甲醛(46mg，0.37mmol)与丙二腈(25mg，0.37mmol)在乙醇(1mL)中的混合物加入4-羟基-1-甲基-吲哚(55mg，0.37mmol)继之以哌啶(0.02mL，0.19mmol，0.5eq.)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。所需化合物沉淀出来，收集，用乙醇洗涤，干燥，得到36mg黄色固体。

¹H NMR(CDCl₃)：7.28-7.23(m，1H)，7.05-7.01(m，3H)，6.92-6.86(m，2H)，6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，6.56(d，J＝3.1Hz，1H)，4.84(s，1H)，4.67(s，2H)，3.76(s，3H).

利用与实施例40A相似的工艺制备下列九种化合物。

实施例40B

2-氨基-3-氰基-4-(4-氰基苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯

¹H NMR(CDCl₃)：7.58(d，J＝8.2Hz，2H)，7.31(d，J＝8.2Hz，2H)，7.06(d，J＝2.9Hz，1H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，6.67(d，J＝8.4Hz，1H)，6.56(d，J＝3.1Hz，1H)，4.91(s，1H)，4.73(s，2H)，3.78(s，3H).

实施例40C

2-氨基-3-氰基-4-(3-氯苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯

¹H NMR(CDCl₃)：7.25-7.13(m，4H)，7.05(dd，J＝2.3and 0.6Hz，1H)，7.02(d，J＝8.6Hz，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，6.56(m，1H)，4.82(s，1H)，4.68(s，2H)，3.77(s，3H)

实施例40D

2-氨基-3-氰基-4-(3，5-二氯苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯

¹H NMR(CDCl₃)：7.21-7.20(m，1H)，7.09(t，J＝1.6Hz，1H)，7.06(d，J＝2.3Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.03(s，1H)，6.71(d，J＝8.6Hz，1H)，6.57(d，J＝2.3Hz，1H)，4，80(s，1H)，4.73(s，2H)，3.77(s，3H).

实施例40E

2-氨基-3-氰基-4-(3，4-二氯苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯 ¹H NMR(CDCl₃)：7.36(d，J＝8.3Hz，1H)，7.10-7.02(m，4H)，6.70(d，J＝8.8Hz，1H)，6.56(d，J＝2.7Hz，1H)，4.81(s，1H)，4.70(s，2H)，3.78(s，3H).

实施例40F

2-氨基-3-氰基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-7，9-二甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯

¹H NMR(CDCl₃)：6.95(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，6.91(m，1H)，6.78-6.76(m，2H)，6.70(d，J＝8.8Hz，1H)，4.77(s，1H)，4.61(s，2H)，3.84(s，3H)，3.83(s，3H)，3.68(s，3H)，2.48(s，3H).

实施例40G

2-氨基-3-氰基-4-(3，4-二氟苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯

¹H NMR(Acetone-d₆)：7.31-7.11(m，5H)，6.81(d，J＝8.6Hz，1H，)，6.51(d，J＝3.1Hz，1H)，6.28(brs，2H)，4.90(s，3H).

实施例40H

2-氨基-3-氰基-4-(3-氟-4-氯苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯

¹H MR(Acetone-d₆)：7.47(t，J＝8.0Hz，1H)，7.26(d，J＝3.1Hz，1H)，7.22-7.12(m，3H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，6.51(dd，J＝3.1，0.6Hz，1H)，6.31(brs，2H)，4.92(s，1H)，3.82(s，3H).

实施例40I

2-氨基-3-氰基-4-(3-溴-4-氟苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯

¹H NMR(Acetone-d₆)：7.53(dd，J＝2.2，6.6Hz，1H)，7.34-7.30(m，1H)，7.27-7.21(m，2H)，7.15(dd，J＝0.8，3.0Hz，1H)，6.81(d，J＝8.6Hz，1H)，6.51(dd，J＝0.8，3.0Hz，1H)，6.30(brs，2H)，4.92(s，1H)，3.82(s，3H).

实施例40J

2-氨基-3-氰基-4-(3-氰基-4-氟苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯  ¹H NMR(Acetone-d₆)：7.75(dd，J＝2.3，6.1Hz，1H)，7.68-7.64(m，1H)，7.39(t，J＝8.8Hz，1H)，7.27(d，J＝3.1Hz，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，6.51(d，J＝3.1Hz，1H)，6.34(brs，1H)，5.01(s，1H)，3.82(2，3H).

实施例41

2-氨基-3-氰基-4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯

与实施例1e相似，从5-甲氧基-吡啶-3-甲醛(70mg，0.51mmol)、4-羟基-1-甲基吲哚(75mg，0.51mmol)、丙二腈(34mg，0.51mmol)和哌啶(0.05mL，0.5mmol)制备标题化合物，得到21mg(12％)白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)：8.19-8.15(m，2H)，7.07-6.99(m，3H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，6.57(d，J＝3.0Hz，1H)，4.89(s，1H)，4.75(brs，2H)，3.81-3.78(m，6H).

实施例42

2-氨基-3-氰基-4-(3，5-二氯-苯基)-7-异丙基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯

a)4-苄氧基-1-异丙基-1H-吲哚：向4-苄氧基-1H-吲哚(1.0g，4.48mmol)在无水DMF(1.0mL)中的溶液加入氢化钠(0.144g，6.00mmol)，将所得溶液在室温下搅拌直至溶液停止冒泡，然后向该溶液加入2-碘代丙烷(2.2g，60.0mmol)，在室温下搅拌12小时。反应混合物用水和二氯甲烷稀释。分离有机层，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，在减压下浓缩，得到澄清的油，经过硅胶色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷2∶98至5∶95梯度混合物)，得到700mg(59％收率)标题化合物，为白色粉末。¹H NMR(CDCl₃)：7.65-7.00(m，8H)，6.70(s，1H)，6.60(d，1H)，5.25(s，2H)，4.65(m，1H)，1.51(s，6H).

b)1-异丙基-1H-吲哚-4-醇：在氮下，向4-苄氧基-1-异丙基-1H-吲哚(0.50g，1.89mmol)溶于30mL甲醇的溶液加入钯(0.50g，5％披钯碳)。将混合物在20psi氢下搅拌4小时。将反应混合物过滤，在减压下浓缩所得溶液，所得残余物经过闪色谱纯化(乙酸乙酯10％/90％己烷)，得到240mg(73％收率)标题化合物，为米色粉末。

¹H NMR(CDCl₃)：7.19(d，1H)，7.08(t，1H)，7.02(d，1H)，6.59(s，1H)，6.55(d，1H)，5.5-4.7(bs，1H)，4.68(m，1H)，1.51(d，6H).

c)2-氨基-3-氰基-4-(3，5-二氯-苯基)-7-异丙基-4H-吡咯并-[2，3-h]色烯：将1-异丙基-1H-吲哚-4-醇(0.050g，0.285mmol)、3，5-二氯-苯甲醛(0.050g，0.285mmol)、哌啶(12μL，0.14mmol)与丙二腈(20mg，0.30mmo l)在1.0mL乙醇中的混合物搅拌12小时。将混合物过滤，将固体用乙醇洗涤，在高真空下干燥，得到80mg(70％收率)标题化合物，为白色粉末。¹H NMR(acetone-d₆)：7.46(d，1H)，7.35(d，2H)，7.31(d，2H)，7.27(d，1H)，6.84(d，1H)，6.57(d，1H)，6.36(bs，2H)，4.95(s，1H)，4.75(m，1H)，1.51(d，6H).

实施例43

2-氨基-3-氰基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基-苯基)-7-异丙基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯

利用与实施例42相似的工艺制备标题化合物，得到米色粉末，收率30％。

实施例44

鉴别2-氨基-4-(5-甲基-吡啶-3-基)-3-氰基-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯和类似物是实体肿瘤细胞的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联激活剂和细胞凋亡诱导剂

按照由American Type Culture Collection指定的培养基组分混合物+10％FCS(Invitrogen Corporation)，使人乳腺癌细胞系T-47D和ZR-75-1生长在37℃、5％CO₂-95％湿度的培育器中。T-47D和ZR-75-1细胞的供养细胞密度在30与80％之间，融合细胞密度为0.1至0.6×10⁶细胞/mL。在600xg下收获细胞，按0.65×10⁶细胞/mL重新悬浮在适当培养基+10％FCS中。将45μL细胞等分试样加入到96孔微量滴定平板的小孔中，所述平板含有5μL 10％DMSO的RPMI-1640培养基溶液，所述溶液含有约0.16至10μM 2-氨基-3-氰基-4-(5-甲基-吡啶-3-基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯(实施例10)或其他测试化合物(最终浓度0.016至1μM)。将45μL细胞等分试样加入到96孔微量滴定平板的小孔中，所述平板含有5μL 10％DMSO的RPMI-1640培养基溶液，不含供试化合物，作为对照样本。搅拌使样本混合，然后在37℃、5％CO₂-95％湿度的培育器中培育24小时。培育后，从培育器中取出样本，加入50μL溶液，所述溶液含有20μM N-(Ac-DEVD)-N′-乙氧羰基-R110(SEQ ID No：1)荧光底物(Cytovia，Inc.；US 6,335,429)、20％蔗糖(Sigma)、20mM DTT(Sigma)、200mM NaCl(Sigma)、40mM Na PIPES缓冲液pH 7.2(Sigma)和500μg/ml溶血卵磷脂(Calbiochem)。搅拌使样本混合，在室温下培育。利用荧光平板读数器(Model 1420 WallacInstruments)，在加入底物溶液后大约1-2分钟进行初始读取(T＝0)，采用485nm的激发波长和530nm的发射波长，以测定对照样本的背景荧光。培育3小时后，如上读取样本的荧光(T＝3h)。

计算：

利用相对荧光单位值(RFU)计算样本读数如下：

RFU_(T＝3h)-对照RFU_(T＝0)＝净RFU_(T＝3h)

根据2-氨基-3-氰基-4-(5-甲基-吡啶-3-基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯或其他供试化合物的净RFU值与对照样本之比，测定天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联活化的活性。根据S形剂量-响应计算法(Prism 2.0，GraphPad Software Inc.)，测定EC₅₀(nM)。天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶活性(比值)和效力(EC₅₀)总结在表I中。

表I：天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶活性和效力

实施例#	T-47D		ZR-75-1
					比率	EC50(nM)	比率	EC50(nM)
	1	8.3	25.5	5.2					6.5
2					8.2	110.1	4.3	41.3
	3	5.6	58.1	3.1					27.8
4					6.6	14.0	9.2	13.1
	5	4.0	55.3	3.0					28.6
6					3.3	413.4	7.0	258.9
	7	5.1	6.7	13.1					2.7
8					3.8	58.7	8.9	55.0
	9	8.3	14.2	7.8					6.2
10					3.1	2.3	6.6	1.6
	11	4.6	2.9	4.1					1.1
12					5.4	1.6	8.5	1.5
	13	8.8	6.8	8.0					3.2
14					8.0	19.8	9.9	10.4
	16	8.1	1.6	11.7					1.0
17					7.2	2.1	3.3	1.6
	18	4.0	6.0	6.6					3.4

19	10.2	231.0	11.7	106.8
					20	4.7	3.7	6.3	2.4
21	2.2	3.0	4.4	1.6
					22	5.3	3.4	7.2	2.0
23	5.2	3.3	5.0	2.3
					24	5.5	3.4	7.1	2.2
25	3.2	7.2	7.1	3.2
					26	5.2	3.5	7.1	1.7
27	4.1	14	5.8	7.1
					28	4.6	7.2	6.3	3.3
29	3.3	12	6.3	5.7
					30	3.6	7.3	5.6	3.4
31	6.3	4.9	4.3	3.7
					32	5.3	6.9	3.6	2.9
33	4.3	6.2	3.0	3.3
					34	3.3	7.1	3.9	6.5
35	4.3	28	5.5	10
					36	4.6	13	6.3	5
37	2.0	＞100	6.7	36
					38	5.2	55	6.9	29
39	3.7	51	6.2	26
					40A	5.1	14	4.1	7.2
40B	4.9	55	4.2	35
					40C	4.0	14	2.7	7.9
40D	3.3	25	2.9	15
					40E	1.3	＞100	3.2	81
40F	2.6	42	3.9	26
					40G	4.6	29	5.9	15
40H	1.3	＞100	6.0	56
					40I	3.9	29	4.4	14
40J	3.6	29	5.8	14

41	3.8	4	4.2	2
					42	1.8	＞100	2.6	57
43	2.5	58	6.3	55

因而，2-氨基-3-氰基-4-(5-甲基-吡啶-3-基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯(实施例10)和类似物被确认为有力的实体肿瘤细胞天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联激活剂和细胞凋亡诱导剂。

在充分描述了本发明之后，将为本领域普通技术人员所理解的是，可以在广泛的和等价的条件、制剂和其他参数范围内实施发明，而不影响发明或其任意实施方式的范围。本文引用的所有专利、专利申请和出版物都全文结合在此作为参考文献。

Claims (91)

1、式I化合物：

其中，

R₁选自由烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、氨基烷基和环氧乙烷基烷基组成的组；

R₃和R₄独立地是氢、卤代、卤代烷基、芳基、稠合的芳基、碳环基团、杂环基团、杂芳基、C_1-10烷基、链烯基、炔基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、碳环烷基、杂环烷基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基、硝基、氨基、氰基、酰氨基、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、烷氧基、羧基、亚甲二氧基、碳酰氨基或烷硫基；

R₅是氢或C_1-10烷基；

A是苯基、吡啶基、吡嗪基、喹喔啉基、吲哚基、噻吩基；

D是可选被取代的吡咯并，二氢吡咯并，咪唑并或二氢咪唑并；

Y是CN、COR₁₉、CO₂R₁₉或CONR₂₀R₂₁，其中R₁₉、R₂₀和R₂₁独立地是氢、C_1-10烷基、链烯基、炔基、碳环烷基、杂环烷基、羟基烷基或氨基烷基；或者R₂₀和R₂₁与它们所连接的氮一起构成杂环；

Z是NR₂₂R₂₃、NHCOR₂₂、N(COR₂₃)₂、N(COR₂₂)(COR₂₃)、N＝CHOR₁₉或N＝CHR₁₉，其中R₂₂和R₂₃独立地是H、C_1-4烷基或芳基，或者R₂₂和R₂₃与它们所连接的基团联合构成杂环；

或者其药学上可接受的盐或前体药物。

2、权利要求1的化合物，其中R₁选自由烷基、环烷基烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、氨基烷基和环氧乙烷基烷基组成的组。

3、权利要求2的化合物，其中R₁是甲基或羟甲基。

4、权利要求1的化合物，其中每个R₃-R₅是氢。

5、权利要求1的化合物，其中Y是氰基。

6、权利要求1的化合物，其中Z是NR₂₂R₂₃。

7、权利要求6的化合物，其中Z是NH₂。

8、权利要求1的化合物，其中A是：

其中R₁₀-R₁₄独立地是氢、卤代、卤代烷基、C_1-10烷基、链烯基、炔基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基、硝基、氨基、氰基、酰氨基、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、烷氧基、羧基或烷硫基；或者

R₁₀和R₁₁或R₁₁和R₁₂一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基。

9、权利要求1的化合物，其中A是：

其中R₁₅-R₁₈独立地是氢、卤代、卤代烷基、C_1-10烷基、链烯基、炔基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基、硝基、氨基、氰基、酰氨基、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、烷氧基、羧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、碳酰氨基或烷硫基；或者

R₁₆和R₁₇或R₁₇和R₁₈一起构成亚甲二氧基或亚乙二氧基。

10、权利要求1的化合物，其中D选自由下列基团组成的组：

其中，

R₂选自由氢、烷基、卤代烷基、芳基、碳环基团、杂环基团、杂芳基、链烯基、炔基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、碳环烷基、杂环烷基、羟基烷基或氨基烷基组成的组；

每个R₆-R₉独立地选自由氢、卤代、卤代烷基、芳基、碳环基团、杂环基团、杂芳基、C_1-10烷基、链烯基、炔基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、碳环烷基、杂环烷基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基、硝基、氨基、氰基、酰氨基、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、烷氧基、羧基、亚甲二氧基、碳酰氨基和烷硫基组成的组。

11、权利要求10的化合物，其中所述化合物是式II化合物：

12、权利要求11的化合物，其中A是可选被取代的，选自由苯基、吡啶基、吡嗪基、喹喔啉基、吲哚基和噻吩基组成的组。

13、权利要求11的化合物，其中R₁选自由烷基、环烷基烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、氨基烷基和环氧乙烷基烷基组成的组。

14、权利要求13的化合物，其中R₁是甲基或羟甲基。

15、权利要求11的化合物，其中每个R₃-R₇是氢。

16、权利要求11的化合物，其中Y是氰基。

17、权利要求11的化合物，其中Z是NR₂₂R₂₃。

18、权利要求17的化合物，其中Z是NH₂。

19、权利要求12的化合物，选自由下列化合物组成的组：

2-氨基-3-氰基-7-甲基-4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-7-甲基-4-(喹喔啉-2-基)-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(吲哚-3-基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；和

2-氨基-4-(5-硝基-噻吩-2-基)-3-氰基-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

或者其药学上可接受的盐或前体药物。

20、权利要求12的化合物，其中A是：

其中R₁₀-R₁₄独立地是氢、卤代、卤代烷基、C_1-10烷基、链烯基、炔基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基、硝基、氨基、氰基、酰氨基、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、烷氧基、羧基、碳酰氨基或烷硫基；或者

R₁₀和R₁₁或R₁₁和R₁₂一起构成亚甲二氧基或亚乙二氧基。

21、权利要求20的化合物，其中：

R₁选自由烷基、环烷基烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、氨基烷基和环氧乙烷基烷基组成的组；

每个R₃、R₄、R₆和R₇是氢或甲基；

每个R₁₀-R₁₄独立地选自由氢、羟基、卤素、氰基、烷氧基和乙酰氧基组成的组，或者与另一个R₁₀-R₁₄联合构成亚甲二氧基或亚乙二氧基；

Y是氰基；

Z是NR₂₂R₂₃，其中R₂₂和R₂₃独立地是H或C_1-4烷基。

22、权利要求21的化合物，其中所述化合物选自由下列化合物组成的组：

2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-7-乙基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-7-环丙基甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-7-(2-二乙氨基-乙基)-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-7-羟基甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯基)-3-氰基-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-7-环氧乙烷基甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(4-乙酰氧基-3-溴-5-甲氧基苯基)-3-氰基-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3-硝基苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3，5-二甲氧基苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3，4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3-甲氧基苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3-溴苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3，5-二氟苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(4，5-二甲氧基-3-碘代苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3-氰基苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-7-羟甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3，5-二甲氧基苯基)-7-羟甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸{2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯}-7-基甲基酯；

2-氨基-3-氰基-4-(3-氟苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(4-氰基苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3-氯苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3，5-二氯苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3，4-二氯苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-7，9-二甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3，4-二氟苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3-氟-4-氯苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3-溴-4-氟苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3-氰基-4-氟苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3，5-二氯-苯基)-7-异丙基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；和

2-氨基-3-氰基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基-苯基)-7-异丙基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

或者其药学上可接受的盐或前体药物。

23、权利要求12的化合物，其中A是：

其中R₁₅-R₁₈独立地是氢、卤代、卤代烷基、C_1-10烷基、链烯基、炔基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基、硝基、氨基、氰基、酰氨基、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、烷氧基、羧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、碳酰氨基或烷硫基；或者

R₁₆和R₁₇或R₁₇和R₁₈一起构成亚甲二氧基或亚乙二氧基。

24、权利要求23的化合物，其中：

R₁选自由烷基、环烷基烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、氨基烷基和环氧乙烷基烷基组成的组；

每个R₃、R₄、R₆和R₇独立地是氢或甲基；

每个R₁₅-R₁₈独立地选自由氢、羟基、卤素、氰基、烷氧基和乙酰氧基组成的组，或者与另一个R₁₆-R₁₈联合构成亚甲二氧基或亚乙二氧基；

Y是氰基；

Z是NR₂₂R₂₃，其中R₂₂和R₂₃独立地是H或C_1-4烷基。

25、权利要求24的化合物，其中所述化合物选自由下列化合物组成的组：

2-氨基-4-(5-氰基-吡啶-3-基)-3-氰基-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(5-氯-吡啶-3-基)-3-氰基-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(5-氯-6-羟基-吡啶-3-基)-3-氰基-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(5-甲基-吡啶-3-基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(5-溴-吡啶-3-基)-3-氰基-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(5-甲基-吡啶-3-基)-7-羟甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(5-溴-吡啶-3-基)-3-氰基-7-羟甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；和

4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸{2-氨基-3-氰基-4-(5-甲基-吡啶-3-基)-4H-吡咯并[2，3-h]色烯}-7-基甲基酯；

或者其药学上可接受的盐或前体药物。

26、权利要求10的化合物，其中所述化合物是式III化合物：

27、权利要求26的化合物，其中A是可选被取代的，选自由苯基、吡啶基、吡嗪基、喹喔啉基、吲哚基和噻吩基组成的组。

28、权利要求26的化合物，其中R₁选自由烷基、环烷基烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、氨基烷基和环氧乙烷基烷基组成的组。

29、权利要求28的化合物，其中R₁是甲基或羟甲基。

30、权利要求26的化合物，其中每个R₃-R₉是氢。

31、权利要求26的化合物，其中Y是氰基。

32、权利要求26的化合物，其中Z是NR₂₂R₂₃。

33、权利要求32的化合物，其中Z是NH₂。

34、权利要求27的化合物，其中A是：

其中R₁₀-R₁₄独立地是氢、卤代、卤代烷基、C_1-10烷基、链烯基、炔基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基、硝基、氨基、氰基、酰氨基、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、烷氧基、羧基、碳酰氨基或烷硫基；或者

R₁₀和R₁₁或R₁₁和R₁₂一起构成亚甲二氧基或亚乙二氧基。

35、权利要求34的化合物，其中：

R₁选自由烷基、环烷基烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、氨基烷基和环氧乙烷基烷基组成的组；

每个R₃、R₄和R₆-R₉独立地是氢或甲基；

每个R₁₀-R₁₄独立地选自由氢、羟基、卤素、氰基、烷氧基和乙酰氧基组成的组，或者与另一个R₁₀-R₁₄联合构成亚甲二氧基或亚乙二氧基；

Y是氰基；

Z是NR₂₂R₂₃，其中R₂₂和R₂₃独立地是H或C_1-4烷基。

36、权利要求35的化合物，其中所述化合物选自由下列化合物组成的组：

2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-8，9-二氢-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；和

2-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-3-氰基-8，9-二氢-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

或者其药学上可接受的盐或前体药物。

37、权利要求27的化合物，其中A是：

其中R₁₅-R₁₈独立地是氢、卤代、卤代烷基、C_1-10烷基、链烯基、炔基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基、硝基、氨基、氰基、酰氨基、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、烷氧基、羧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、碳酰氨基或烷硫基；或者

R₁₆和R₁₇或R₁₇和R₁₈一起构成亚甲二氧基或亚乙二氧基。

38、权利要求37的化合物，其中：

R₁选自由烷基、环烷基烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、氨基烷基和环氧乙烷基烷基组成的组；

每个R₃、R₄和R₆-R₉独立地是氢或甲基；

每个R₁₅-R₁₈独立地选自由氢、羟基、卤素、氰基、烷氧基和乙酰氧基组成的组，或者与另一个R₁₆-R₁₈联合构成亚甲二氧基或亚乙二氧基；

Y是氰基；

Z是NR₂₂R₂₃，其中R₂₂和R₂₃独立地是H或C_1-4烷基。

39、权利要求38的化合物，它是2-氨基-4-(5-甲基-吡啶-3-基)-3-氰基-7-甲基-8，9-二氢-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

或者其药学上可接受的盐或前体药物。

40、权利要求10的化合物，其中所述化合物是式IV化合物：

41、权利要求40的化合物，其中A是可选被取代的，选自由苯基、吡啶基、吡嗪基、喹喔啉基、吲哚基和噻吩基组成的组。

42、权利要求40的化合物，其中R₁选自由烷基、环烷基烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、氨基烷基和环氧乙烷基烷基组成的组。

43、权利要求42的化合物，其中R₁是甲基或羟甲基。

44、权利要求40的化合物，其中Y是氰基。

45、权利要求40的化合物，其中Z是NR₂₂R₂₃。

46、权利要求45的化合物，其中Z是NH₂。

47、权利要求41的化合物，其中A是：

其中R₁₀-R₁₄独立地是氢、卤代、卤代烷基、C_1-10烷基、链烯基、炔基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基、硝基、氨基、氰基、酰氨基、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、烷氧基、羧基、碳酰氨基或烷硫基；或者

R₁₀和R₁₁或R₁₁和R₁₂一起构成亚甲二氧基或亚乙二氧基。

48、权利要求47的化合物，其中：

R₁选自由烷基、环烷基烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、氨基烷基和环氧乙烷基烷基组成的组；

每个R₃、R₄和R₆独立地是氢或甲基；

每个R₁₀-R₁₄独立地选自由氢、羟基、卤素、氰基、烷氧基和乙酰氧基组成的组，或者与另一个R₁₀-R₁₄联合构成亚甲二氧基或亚乙二氧基；

Y是氰基；

Z是NR₂₂R₂₃，其中R₂₂和R₂₃独立地是H或C_1-4烷基。

49、权利要求48的化合物，它是2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-7-甲基-4H-咪唑并[4，5-h]色烯；

或者其药学上可接受的盐或前体药物。

50、权利要求41的化合物，其中A是：

其中R₁₅-R₁₈独立地是氢、卤代、卤代烷基、C_1-10烷基、链烯基、炔基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基、硝基、氨基、氰基、酰氨基、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、烷氧基、羧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、碳酰氨基或烷硫基；或者

R₁₆和R₁₇或R₁₇和R₁₈一起构成亚甲二氧基或亚乙二氧基。

51、权利要求50的化合物，其中：

R₁选自由烷基、环烷基烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、氨基烷基和环氧乙烷基烷基组成的组；

每个R₃、R₄和R₆独立地是氢或甲基；

每个R₁₅-R₁₈独立地选自由氢、羟基、卤素、氰基、烷氧基和乙酰氧基组成的组，或者与另一个R₁₅-R₁₈联合构成亚甲二氧基或亚乙二氧基；

Y是氰基；

Z是NR₂₂R₂₃，其中R₂₂和R₂₃独立地是H或C_1-4烷基。

52、权利要求51的化合物，选自由下列化合物组成的组：

2-氨基-4-(5-溴-吡啶-3-基)-3-氰基-7-甲基-4H-咪唑并[4，5-h]色烯；和

2-氨基-3-氰基-4-(5-甲基-吡啶-3-基)-7-甲基-4H-咪唑并[4，5-h]色烯；

或者其药学上可接受的盐或前体药物。

53、药物组合物，包含权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐或前体药物和药学上可接受的赋形剂或载体。

54、权利要求53的药物组合物，进一步包含至少一种已知的癌症化疗剂或所述药物的药学上可接受的盐。

55、权利要求54的药物组合物，其中所述已知的癌症化疗剂选自由白消安、顺铂、丝裂霉素C、卡铂、秋水仙碱、长春花碱、紫杉醇、多西他赛、喜树碱、托泊替康、阿霉素、依托泊苷、5-氮杂胞苷、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、5-氟-2’-脱氧尿苷、ara-C、羟基脲、硫胍、美法仑、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、长春新碱、米托胍腙、表柔比星、阿柔比星、博莱霉素、米托蒽醌、依利醋铵、氟达拉滨、奥曲肽、视黄酸、他莫昔芬、赫塞汀、利妥昔和阿拉诺新组成的组。

56、权利要求53的药物组合物，其中所述赋形剂或载体选自由糖类、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、纤维素制备物、钙的磷酸盐和聚乙烯吡咯烷酮组成的组。

57、权利要求56的药物组合物，其中所述赋形剂或载体是一种糖，选自由乳糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨糖醇组成的组。

58、权利要求53的药物组合物，其中所述赋形剂或载体是一种亲脂性溶剂。

59、权利要求58的药物组合物，其中所述亲脂性溶剂选自由脂肪油、脂肪酸酯、聚乙二醇和石蜡烃组成的组。

60、权利要求58的药物组合物，其中所述亲脂性溶剂选自由芝麻油、油酸乙酯、甘油三酯、聚乙二醇-400、聚氧乙烯化蓖麻油和环糊精组成的组。

61、权利要求53的药物组合物，其中所述赋形剂或载体选自由植物油、矿物油、白矿脂、支链脂肪、支链油、动物脂肪和高分子量醇(大于C12)组成的组。

62、权利要求53的药物组合物，其中所述赋形剂或载体是盐水溶液。

63、权利要求53的药物组合物，其中所述化合物选自由下列化合物组成的组：

2-氨基-4-(5-氰基-吡啶-3-基)-3-氰基-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-7-甲基-4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-7-甲基-4-(喹喔啉-2-基)-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-7-乙基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-7-环丙基甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-7-(2-二乙氨基-乙基)-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(5-氯-吡啶-3-基)-3-氰基-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(吲哚-3-基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(5-氯-6-羟基-吡啶-3-基)-3-氰基-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(5-甲基-吡啶-3-基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(5-溴-吡啶-3-基)-3-氰基-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-7-甲基-4H-咪唑并[4，5-h]色烯；

2-氨基-4-(5-溴-吡啶-3-基)-3-氰基-7-甲基-4H-咪唑并[4，5-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(5-甲基-吡啶-3-基)-7-甲基-4H-咪唑并[4，5-h]色烯；

2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-7-羟甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯基)-3-氰基-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-7-环氧乙烷基甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(5-甲基-吡啶-3-基)-7-羟甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(5-溴-吡啶-3-基)-3-氰基-7-羟甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(4-乙酰氧基-3-溴-5-甲氧基苯基)-3-氰基-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-8，9-二氢-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3-硝基苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3，5-二甲氧基苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3，4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3-甲氧基苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3-溴苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3，5-二氟苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(4，5-二甲氧基-3-碘代苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3-氰基苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-7-羟甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3，5-二甲氧基苯基)-7-羟甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3，5-二氟苯基)-8，9-二氢-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(5-甲基-吡啶-3-基)-3-氰基-7-甲基-8，9-二氢-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(5-硝基-噻吩-2-基)-3-氰基-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸{2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯}-7-基甲基酯；

4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸{2-氨基-3-氰基-4-(5-甲基-吡啶-3-基)-4H-吡咯并[2，3-h]色烯}-7-基甲基酯；

2-氨基-3-氰基-4-(3-氟苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(4-氰基苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3-氯苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3，5-二氯苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3，4-二氯苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-7，9-二甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3，4-二氟苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3-氟-4-氯苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3-溴-4-氟苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3-氰基-4-氟苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3，5-二氯-苯基)-7-异丙基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；和

2-氨基-3-氰基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基-苯基)-7-异丙基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

或者其药学上可接受的盐或前体药物。

64、有效量的权利要求1化合物在制备治疗动物响应于细胞凋亡诱导的障碍的药物中的用途。

65、权利要求64的用途，其中R₁选自由烷基、环烷基烷基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基和环氧乙烷基烷基组成的组。

66、权利要求65的用途，其中R₁是甲基或羟甲基。

67、权利要求64的用途，其中每个R₃-R₅是氢。

68、权利要求64的用途，其中Y是氰基。

69、权利要求64的用途，其中Z是NR₂₂R₂₃。

70、权利要求69的用途，其中Z是NH₂。

71、权利要求64的用途，其中A是可选被取代的，选自由苯基、吡啶基、吡嗪基、喹喔啉基、吲哚基和噻吩基组成的组。

72、权利要求71的用途，其中A是：

其中R₁₀-R₁₄独立地是氢、卤代、卤代烷基、C_1-10烷基、链烯基、炔基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基、硝基、氨基、氰基、酰氨基、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、烷氧基、羧基或烷硫基；或者

R₁₀和R₁₁或R₁₁和R₁₂一起构成亚甲二氧基或亚乙二氧基。

73、权利要求71的用途，其中A是：

其中R₁₅-R₁₈独立地是氢、卤代、卤代烷基、C_1-10烷基、链烯基、炔基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基、硝基、氨基、氰基、酰氨基、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、烷氧基、羧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、碳酰氨基或烷硫基；或者

R₁₆和R₁₇或R₁₇和R₁₈一起构成亚甲二氧基或亚乙二氧基。

74、权利要求64的用途，其中D选自由下列基团组成的组：

其中，

R₂选自由氢、C_1-10烷基、卤代烷基、芳基、碳环基团、杂环基团、杂芳基、链烯基、炔基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、碳环烷基、杂环烷基、羟基烷基或氨基烷基组成的组；

每个R₆-R₉独立地选自由氢、卤代、卤代烷基、芳基、碳环基团、杂环基团、杂芳基、C_1-10烷基、链烯基、炔基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、碳环烷基、杂环烷基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基、硝基、氨基、氰基、酰氨基、羟基、巯基、酰氧基、叠氮基、烷氧基、羧基、亚甲二氧基、碳酰氨基和烷硫基组成的组。

75、权利要求74的用途，其中所述化合物是式II化合物：

76、权利要求74的用途，其中所述化合物是式III化合物：

77、权利要求74的用途，其中所述化合物是式IV化合物：

78、权利要求64的用途，其中所述化合物选自由下列化合物组成的组：

2-氨基-4-(5-氰基-吡啶-3-基)-3-氰基-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-7-甲基-4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-7-甲基-4-(喹喔啉-2-基)-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-7-乙基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-7-环丙基甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-7-(2-二乙氨基-乙基)-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(5-氯-吡啶-3-基)-3-氰基-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(吲哚-3-基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(5-氯-6-羟基-吡啶-3-基)-3-氰基-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(5-甲基-吡啶-3-基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(5-溴-吡啶-3-基)-3-氰基-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-7-甲基-4H-咪唑并[4，5-h]色烯；

2-氨基-4-(5-溴-吡啶-3-基)-3-氰基-7-甲基-4H-咪唑并[4，5-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(5-甲基-吡啶-3-基)-7-甲基-4H-咪唑并[4，5-h]色烯；

2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-7-羟甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯基)-3-氰基-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-7-环氧乙烷基甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(5-甲基-吡啶-3-基)-7-羟甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(5-溴-吡啶-3-基)-3-氰基-7-羟甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(4-乙酰氧基-3-溴-5-甲氧基苯基)-3-氰基-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-8，9-二氢-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3-硝基苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3，5-二甲氧基苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3，4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3-甲氧基苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3-溴苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3，5-二氟苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(4，5-二甲氧基-3-碘代苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3-氰基苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-7-羟甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3，5-二甲氧基苯基)-7-羟甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3，5-二氟苯基)-8，9-二氢-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(5-甲基-吡啶-3-基)-3-氰基-7-甲基-8，9-二氢-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-4-(5-硝基-噻吩-2-基)-3-氰基-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸{2-氨基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-3-氰基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯}-7-基甲基酯；

4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸{2-氨基-3-氰基-4-(5-甲基-吡啶-3-基)-4H-吡咯并[2，3-h]色烯}-7-基甲基酯；

2-氨基-3-氰基-4-(3-氟苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(4-氰基苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3-氯苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3，5-二氯苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3，4-二氯苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基苯基)-7，9-二甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3，4-二氟苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3-氟-4-氯苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3-溴-4-氟苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3-氰基-4-氟苯基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-7-甲基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

2-氨基-3-氰基-4-(3，5-二氯-苯基)-7-异丙基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；和

2-氨基-3-氰基-4-(3-溴-4，5-二甲氧基-苯基)-7-异丙基-4H-吡咯并[2，3-h]色烯；

或者其药学上可接受的盐或前体药物。

79、权利要求64的用途，其中所述障碍是癌症。

80、权利要求79的用途，其中所述癌症选自由何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、急性和慢性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、维尔姆斯氏瘤、宫颈癌、睾丸癌、软组织肉瘤、慢性淋巴细胞性白血病、原发性巨球蛋白血、膀胱癌、慢性粒细胞性白血病、原发性脑癌、恶性黑素瘤、小细胞肺癌、胃癌、结肠癌、恶性胰腺胰岛癌、恶性类癌性癌、恶性黑素瘤、绒膜癌、蕈样真菌病、头颈癌、骨原性肉瘤、胰腺癌、急性粒细胞性白血病、毛细胞性白血病、成神经细胞瘤、横纹肌肉瘤、卡波济氏肉瘤、泌尿生殖器癌、甲状腺癌、食道癌、恶性高钙血症、宫颈增生、肾细胞癌、子宫内膜癌、真性红细胞增多、自发性血小板增多、肾上腺皮质癌、皮肤癌和前列腺癌组成的组。

81、权利要求80的用途，其中所述癌症是一种耐药性癌症。

82、权利要求81的用途，另外包含给以至少一种已知的癌症化疗剂或所述药物的药学上可接受的盐。

83、权利要求82的用途，其中所述已知的癌症化疗剂选自由白消安、顺铂、丝裂霉素C、卡铂、秋水仙碱、长春花碱、紫杉醇、多西他赛、喜树碱、托泊替康、阿霉素、依托泊苷、5-氮杂胞苷、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、5-氟-2’-脱氧尿苷、ara-C、羟基脲、硫胍、美法仑、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、长春新碱、米托胍腙、表柔比星、阿柔比星、博莱霉素、米托蒽醌、依利醋铵、氟达拉滨、奥曲肽、视黄酸、他莫昔芬、赫赛汀、利妥昔和阿拉诺新组成的组。

84、权利要求79的用途，另外包含用放射疗法治疗。

85、权利要求79的用途，其中所述化合物是在癌症的手术治疗后给药的。

86、权利要求64的用途，其中所述障碍是一种自身免疫疾病。

87、权利要求64的用途，其中所述障碍是类风湿性关节炎。

88、权利要求64的用途，其中所述障碍是炎症。

89、权利要求88的用途，其中所述炎症是炎性肠疾病。

90、权利要求64的用途，其中所述障碍是一种皮肤疾病。

91、权利要求90的用途，其中所述障碍是牛皮癣。