JP2002531398A - 置換インドールアルカン酸を用いた、血清グルコースおよびトリグリセリド濃度の低減と、血管形成阻害の方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 開示されるのは、血清グルコースおよびトリグリセリド濃度を低減する方法、血管形成を阻害する方法、そのような治療の必要のある患者に置換インドールアルカノール酸を投与する方法である。さらに開示されるのは、血管形成、高血糖症、高脂血症および真性糖尿病から生じる慢性合併症の治療に有用な化合物である。さらに開示されるのは、その化合物を含有する医薬組成物である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の背景） 糖尿病合併症の治療のためのアルドースレダクターゼ阻害剤（ＡＲＩ）の使用
は、よく知られている。合併症は、神経、腎臓、網膜、および水晶体のような組
織中で、ポリオール経路に入り、そしてアルドースレダクターゼを介してソルビ
トールに変換されるグルコースの濃度が上昇したことから生じる。ソルビトール
は、細胞膜を容易には越えないので、特定の細胞内に蓄積して、浸透圧における
変化、ピリジンヌクレオチドの酸化還元状態（すなわち、ＮＡＤＨ／ＮＡＤ^＋比
を増大させる）およびミオイノシトールの枯渇した細胞内濃度での変動を生じる
。糖尿病合併症に関連したこれらの生化学的変化は、アルドースレダクターゼの
阻害剤によって制御され得る。

【０００２】 糖尿病合併症の治療のためのアルドースレダクターゼ阻害剤の使用は、集約的
に検討された。（ａ）Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ、第2版；Ｐ
ｉｃｋｕｐ、Ｊ．Ｃ．およびＷｉｌｌｉａｍｓ，Ｇ．（編）；Ｂｌａｃｋｗｅｌ
ｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、ボストン、マサチューセッツ州 １９９７；（ｂ）Ｌａｒ
ｓｏｎ，Ｅ．Ｒ．；Ｌｉｐｉｎｓｋｉ，Ｃ．Ａ．およびＳａｒｇｅｓ，Ｒ．、Ｍ
ｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９８８、８（２）、
１５９−１９８；（ｃ）Ｄｖｏｒｎｉｋ，Ｄ．、Ａｌｄｏｓｅ Ｒｅｄｕｃｔａ
ｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ、Ｐｏｒｔｅ，Ｄ．（編）、Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ
Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｃｏｒｐ．、ニューヨーク、ニューヨーク州、Ｍｃ
Ｇｒａｗ Ｈｉｌｌ、１９８７；（ｄ）Ｐｅｔｒａｓｈ，Ｊ．Ｍ．、Ｔａｒｌ
ｅ，Ｉ．、Ｗｉｌｓｏｎ，Ｄ．Ｋ．、Ｑｕｉｏｃｈｏ，Ｆ．Ａ．Ｐｅｒｓｐｅｃ
ｔｉｖｅ ｉｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ、Ａｌｄｏｓｅ Ｒｅｄｕｃｔａｓｅ Ｃａ
ｔａｌｙｓｉｓ ａｎｄ Ｃｒｙｓｔａｌｏｇｒａｐｈｙ：Ｉｎｓｉｇｈｔｓ
Ｆｒｏｍ Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｅ Ｓｔｒｕｃ
ｔｕｒｅ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ、１９９４、４３，９５５；（ｅ）Ａｏｔ
ｓｕｋａ，Ｔ．；Ａｂｅ，Ｎ．；Ｆｕｋｕｓｈｉｍａ，Ｋ．；Ａｓｈｉｚａｗａ
，ＮおよびＹｏｓｈｉｄａ，Ｍ．、Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ
ｔｅｒｓ、１９９７、７，１６７７、（ｆ），Ｔ．、Ｎａｇａｋｉ、Ｙ．；Ｉｓ
ｈｉｉ，Ａ．；Ｋｏｎｉｓｈｉ，Ｙ．；Ｙａｇｏ，Ｈ；Ｓｅｉｓｈｉ，Ｓ．；Ｏ
ｋｕｋａｄａ，Ｎ．；Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｋ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９
７、４０，６８４；（ｇ）Ａｓｈｉｚａｗａ，Ｎ．；Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｍ．；Ｓ
ｕｇｉｙａｍａ，Ｙ．；Ａｋａｉｋｅ，Ｎ．；Ｏｈｂａｙａｓｈｉ，Ｓ．；Ａｏ
ｔｓｕｋａ，Ｔ．；Ａｂｅ，Ｎ．；Ｆｕｋｕｓｈｉｍａ，Ｋ．；Ｍａｔｓｕｕｒ
ａ，Ａ．、Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７、７３，１３３；（ｈ）
Ｋａｄｏｒ，Ｐ．Ｆ．；Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｎ．Ｅ．、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９８３、２４，５２１；（Ｉ）Ｋａｄｏｒ，Ｐ．
Ｆ．；Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ，Ｊ．Ｈ．；Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｎ．Ｅ．、Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８５年、２８（７）、８４１；（ｊ）Ｈｏｔｔａ，Ｎ．、
Ｂｉｏｍｅｄ．＆Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．１９９５、５，２３２；（ｋ）Ｍ
ｙｌａｒ，Ｂ．；Ｌａｒｓｏｎ，Ｅ．Ｒ．；Ｂｅｙｅｒ，Ｔ．Ａ．；Ｚｅｍｂｒ
ｏｗｓｋｉ，Ｗ．Ｊ．；Ａｌｄｉｎｇｅｒ，Ｃ．Ｅ．；Ｄｅｅ，Ｆ．Ｄ．；Ｓｉ
ｅｇｅｌ，Ｔ．Ｗ．；Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ，Ｄ．Ｈ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
１９９１、３４，１０８；（ｌ）Ｄｖｏｒｎｉｋ，Ｄ． Ｃｒｏａｔｉｃａ Ｃ
ｈｅｍｉｃａ Ａｃｔａ １９９６，６９（２）、６１３参照。

【０００３】 本発明に最も密接に関連した先に記述されたアルドースレダクターゼ阻害剤と
しては、（ａ）米国特許第５，７００，８１９号：糖尿病合併症の治療に有用な
２−置換ベンゾチアゾール誘導体、（ｂ）米国特許第４，８６８，３０１号：ベ
ンゾチアゾールまたは他の複素環側鎖を有するオキソフタラジニル酢酸の製造に
ついての工程および中間体、（ｃ）米国特許第５，３３０，９９７号：アルドー
スレダクターゼ阻害剤としての１Ｈ−インダゾール−３−酢酸、および（ｄ）米
国特許第５，２３６，９４５号：アルドースレダクターゼ阻害剤としての１Ｈ−
インダゾール−３−酢酸で見られるものが挙げられる。多くのアルドースレダク
ターゼ阻害剤は、集約的に開発されてきたが、明らかに望ましくない副作用なし
にヒトの治験で十分な効力を示すものはない。したがって、米国で認定された治
療剤としてアルドースレダクターゼ阻害剤で、現在利用できるものはない；そし
てその結果として、糖尿病合併症の治療のための新たな有効で、そして安全な薬
の明らかな必要性がなおある。

【０００４】 ２型糖尿病に罹った人間での血漿グルコース濃度を常態にする治療は、最近、
食事、体操およびスルホニルウレアーゼ、メトホルミン、およびクリタゾン型化
合物のような経口剤を含む。これらの剤の多くは、副作用を示し、そして効力は
限定されている。これらの欠点を保持しない新たな剤の必要性がある。各治療法
の効力が限定されているので、経口剤は、しばしば、互いに、またはインスリン
と組合せて付与されている。

【０００５】 血清トリグリセリド濃度が上昇されることは、一般に糖尿病にも関連する；し
かし、この症状は、非糖尿病の患者にも広く見られる。糖尿病およびその他の患
者におけるトリグリセリド濃度上昇での存在を引起す機構は、アルドースレダク
ターゼ活性の阻害によって直接的に治療可能な慢性糖尿病関連合併症を内在する
ものと異なる。したがって、糖尿病および／または非糖尿病患者、例えば心臓病
の患者での上昇したトリグリセリド濃度を治療する必要がある。

【０００６】 （発明の要約） 本発明は、アルドースレダクターゼと相互作用し、そして阻害する化合物を提
供する。したがって、広範な態様では、本発明は、式Ｉ：

【化１２】 Ｉ （Ａは任意にＣ_１−Ｃ_２アルキルで置換されるか、またはハロゲン、好ましくは
フルオロまたはクロロで一または二置換されるＣ_１−Ｃ_４アルキレン基である； Ｚは結合、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、または任意にＣ_１−Ｃ_２アルキルで置換さ
れるＣ_１−Ｃ_３アルキレンである； Ｒ_１は水素、１−６個の炭素原子、ハロゲン、２−、３−、または４−ピリジ
ルを有するアルキル、またはフェニルであり、そしてフェニルまたはピリジルは
、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル
、ニトロ、アミノ、またはモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから選
択される３個までの基で置換される； Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、各々独立に、 水素、ハロゲン、ニトロ、または１−６個の炭素原子のアルキル基（１つまた
はそれ以上のハロゲンで置換され得る）； ＯＲ_７、ＳＲ_７、Ｓ（Ｏ）Ｒ_７、Ｓ（Ｏ）_２（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７） _２ 、またはＮ（Ｒ_７）_２、そして各Ｒ_７は、独立に、水素、１−６個の炭素原子
のアルキル基（１つまたはそれ以上のハロゲンで置換され得る）またはベンジル
；ここでフェニル部分は、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから
独立に選択される３個までの基で置換される；２−、３−または４−イミダゾリ
ルまたは２−、３−、または４−ピリジルのようなフェニルまたはヘテロアリー
ル；その各々のフェニルまたはヘテロアリールは、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ _６ アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ _６ ）アルキルアミノから独立に選択される３個までの基で置換される； フェノキシ；ここでフェニル部分は、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル
、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキ
ルアミノから独立に選択される３個までの基で置換される；または 式

【化１３】 （式中、 Ｊは結合、ＣＨ_２、酸素または窒素である；および 各ｒは、独立に２または３である） で表される基； Ｒ_６は、ヒドロキシまたはプロドラッグ基である； Ｒ_ａは水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、フルオロ、またはトリフルオロメチルであ
る；および Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールを表す；そしてその各々は、任意に５
個までの基で置換される） で表される化合物、またはその医薬上許容し得る塩を提供する。

【０００７】 別の態様では、本発明は、このような化合物を製造する方法を提供する。

【０００８】 本発明の化合物は、アルドースレダクターゼを阻害する。アルドースレダクタ
ーゼは、糖尿病を有する個人における高濃度のソルビトールの産生に重要である
ので、アルドースレダクターゼの阻害剤は、糖尿病に関連した種々の合併症を予
防および／または治療する上で有用である。したがって、本発明の化合物は、ア
ルドースレダクターゼを阻害するそれらの能力の結果として糖尿病合併症の治療
のために有効である。

【０００９】 別の態様では、本発明は、例えば、糖尿病性白内障、網膜症、角膜症、創傷治
癒、糖尿病性ブドウ膜炎、糖尿病性心筋症、腎症、および神経障害を含めた真性
糖尿病に関連した慢性合併症を治療および／または防止する方法を提供する。

【００１０】 本発明の化合物は、抗高血糖活性をも保有し、そしてそれゆえ、高血糖症、お
よび上昇した血清トリグリセリド濃度の治療に有用である。したがって、本発明
の態様は、発明の化合物で、高血糖症に関連した合併症の防止および／または緩
和である。

【００１１】 本発明の化合物は、低トリグリセリドに知見された。血清トリグリセリド濃度
は、糖尿病患者でしばしば上昇される一方で、それらは、心臓病のような種々の
疾病および障害を生じる非糖尿病患者でもしばしば上昇される。血清トリグリセ
リド濃度を低減するそれらの能力のため、本発明の化合物は、糖尿病および非糖
尿病患者の両方での上昇したトリグリセリド濃度を治療、すなわち、防止および
／または緩和に有用である。

【００１２】 したがって、本発明の化合物は、抗高脂血症および／または抗高血糖剤として
使用され得る。本発明の化合物は、他のグルコースまたは脂質低減剤、並びに糖
尿病の合併症を治療するために特別に付与される他の剤を組合せて、付与され得
る。

【００１３】 本発明の化合物が、樹立されたインビトロでのアッセイで抗血管形成活性を示
すことも知見された。本発明の化合物についてのこの生物学上の活性の知見は、
予想外である。この生物学上の活性の結果として、本発明の化合物は、常軌を逸
した血管増殖を示す種々の疾病を治療するために使用できる。本発明によって、
化合物は、血管増殖の阻害、すなわち、血管形成の阻害剤の必要である哺乳類に
投与される。このような疾病の例は、糖尿病網膜症、年齢関連筋肉変性、早期接
触の網膜症、角膜の新生血管形成、テリジュウム（翼状膜）、および血管形成依
存性であるように見える任意の新生物（癌）がある。本発明の化合物（類）の投
与が、特定の態様に限定されず、そして全身的に、または適切な眼科的溶液中で
眼に局所的に投与され得る。本発明の化合物は、他の公知抗血管形成剤を用いた
治療と組合せて投与され得る。

【００１４】 本発明の化合物が、哺乳類での創傷の治癒を促進することも知見された。好ま
しい態様では、化合物は、糖尿病哺乳類での創傷治癒を促進するのに有用である
。したがって、本発明の化合物は、哺乳類、好ましくはヒト、さらに好ましくは
糖尿病のヒトでの創傷の治療に使用され得る。

【００１５】 さらに別の態様では、本発明は、式Ｉで表される化合物を含む医薬組成物を提
供する。

【００１６】 さらに別の態様では、本発明は、（ａ）上に列記される、（ｂ）糖尿病合併症
、高血糖症、または高トリグリセリド血症に関連した、または（ｃ）血管増殖の
阻害が適用される、障害または疾病のいずれかの治療のための医薬の製造のため
に、式Ｉで表される化合物または複数化合物の使用に供する。

【００１７】 （発明の詳細な説明） ここに使用される場合、語句「治療」は、防止および緩和の両方を含む。

【００１８】 式Ｉで表される化合物についての番号付けシステムは、以下のとおりである。

【００１９】

【化１４】 上記のように、本発明は、真性糖尿病に罹っている個人（個体）でのグルコー
スの濃度が上昇したことに関連したか、または生じる合併症を治療および／また
は防止する上で有用である新規置換インドールアルカン酸を提供する。これらの
化合物は、上で式Ｉによって表される。

【００２０】 式Ｉの化合物では、Ａｒによって表されるアリールおよびヘテロアリール基と
しては： 任意に、ハロゲン、１−６個の炭素原子のアルキル基（１個またはそれ以上の
ハロゲンで置換されていてもよい）、ニトロ、ＯＲ_７、ＳＲ_７、Ｓ（Ｏ）Ｒ_７、
Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_７またはＮ（Ｒ_７）_２（式中、Ｒ_７は水素、１−６個の炭素原子の
アルキル基（１個またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい）またはベ
ンジルである）から独立に選択される５個までの基で置換されているフェニル基
；ここで、フェニル部分は、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ _６ アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノか
ら独立に選択される３個までの基で置換されるか、またはフェニル基は、ベンゾ
が、任意に１つまたは２つのハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、
パーフルオロエチル、トリフルオロアセチル、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイ
ル、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１ −Ｃ_６）アルキルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ _１ −Ｃ_６）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルで置換さ
れることを特徴とするベンゾと縮合され得る； １個の窒素、酸素または硫黄、そのうちの１個が、酸素または硫黄に置換され
ていてよい２個の窒素、またはそのうちの１個が、酸素または硫黄に置換されて
いてよい３個の窒素を有する複素環５員環；該複素環５員環は、１つまたは２つ
のフルオロ、クロロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはフェニルに置換されるか、
またはベンゾで縮合されるか、またはピリジル、フリルまたはチエニルのうちの
１つに置換され、該フェニルまたはベンゾは、任意に、ヨード、シアノ、ニトロ
、パーフルオロエチル、トリフルオロアセチル、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノ
イルのうちの１つ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
ルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、トリフルオ
ロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルフィニル、
（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルまたはトリフルオロメチルのうちの１つまた
は２つ、または１つのヒドロキシまたは１つの（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシを有す
る２つのフルオロまたは２つのトリフルオロメチル、または１つまたは、好まし
くは２つのフルオロおよび１つのトリフルオロメチル、または３つのフルオロに
よって置換され；該ピリジル、フリルまたはチエニルは、任意に、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシに、３
位が置換される； １個〜３個の窒素原子、または1個または２個の窒素原子と1個の酸素または硫
黄を有する複素環６員環；該複素環６員環は、１個または２個の（Ｃ_１−Ｃ_６）
アルキルまたはフェニルで置換されるか、またはベンゾで縮合されるか、または
ピリジル、フリルまたはチエニルのうちの１個に置換されている；該フェニルま
たはベンゾは、任意に、ヨードまたはトリフルオロメチルチオのうちの１つ、ま
たはフルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アル
コキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルフィニル、
（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニル、またはトリフルオロメチルのうちの１つま
たは２つで置換され；そして、該ピリジル、フリル、またはチエニルは、任意に
、３位がフルオロ、クロロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アル
コキシに置換される； 該ベンゾ縮合複素環５員または６員環は、任意に、複素環５員または６員環で
、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、またはトリフルオロメチルのうちの１
つに置換される； １個または２個の窒素原子を含む６員芳香族基と、チオフェンと、またはフラ
ンと縮合されるオキサゾールまたはチアゾール；各々は、任意に、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メチルチオ、またはメチルスルフィニルの
うちの１つに置換される； トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ブロモ、または（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルコキシのうちの１つ、またはフルオロまたはクロロのうちの２つで任意に
置換されているイミダゾロピリジンまたはトリアゾロピリジン； フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルのうちの１つによって任意に置換
されているチエノチオフェンまたはチエノフラン；クロロまたはトリフルオロメ
チルのうちの１つによって任意に置換されるチエノトリアゾール； ナフトチアゾール；ナフトキサゾール；またはチエノイソチアゾールが挙げら
れる。

【００２１】 本発明のより詳細な化合物は、Ａｒが任意に置換されたベンゾチアゾリル、ベ
ンゾキサゾリル、イソキノリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニルまたはベ
ンズイミダゾリル、または置換オキサジアゾリルまたはインドリルである式Ｉで
表されるものである。他のより特定の化合物は、Ｒ_ａが、トリフルオロメチルで
あり、Ｚが、共有結合またはＣＨ_２であり、Ｒ_６がヒドロキシであり、そしてＲ _２ −Ｒ_５の各々は、独立に、水素、ハロゲン、より好ましくはブロモまたはクロ
ロ、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、フェノキシ、ベンジルオキシ、またはＣ_１−Ｃ_２アル
コキシであり、そしてＲ_１が、水素またはメチルであるような式Ｉのものである
。

【００２２】 本発明の好ましい化合物は、Ｚが共有結合であり、Ｒ_６がヒドロキシであり、
Ａｒは、任意に置換されたベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−５
−イル、ベンゾイソチアゾール−３−イル、ベンゾキザソール−２−イル、２−
キノリル、２−キノキサリル、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、
ベンゾチオフェン−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、またはタゾロ［４，５
−ピリジン−２−イル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン２−イル、イミダゾ［１
，５−ａ］ピリジン−２−イル、またはインドール−２−イル、または置換イソ
チアゾール−４−イル、１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，５
−チアジアゾール−３−イル、オキサゾール−２−イル、チアゾール−２−イル
、またはチアゾール−４−イルであり、Ｒ_２−Ｒ_５は、独立に、水素、ハロゲン
、より好ましくはブロモまたはクロロ、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、フェノキシ、ベン
ジルオキシ、またはフェニル（式中、各フェニル部分は、任意に、Ｃ_１−Ｃ_６ア
ルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノまたはモノ−ま
たはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノである）であり、Ｒ_ａが、水素、フルオロ
またはＣ_１−Ｃ_２アルキルであり、そしてＲ_１が、水素またはメチルであるもの
である。

【００２３】 他の好ましい化合物は、インドリル基をＡｒと接触させるメチレン架橋が、Ａ
ｒで窒素原子に関してアルファに配置されるもの、例えばＡｒが、上に記述され
るベンゾキサゾール−２−イルまたは１，２，４−オキサジアゾール−３−イル
であるものである。

【００２４】 本発明の他のさらに詳細な化合物は、Ｚが共有結合であり、Ｒ_６がヒドロキシ
であり、Ｒ_ａが水素であり、Ａｒが任意に４，５，６または７ベンゾ置換ベンゾ
チアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベ
ンゾフラニル、またはインドリルであるか、またはＡｒがベンゾで１つのトリフ
ルオロアセチルまたはトリフルオロメチルチオ、またはフルオロ、クロロ、ブロ
モ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、トリフルオロメチルチオのうちの１つまたは２つ、または１つまたは好まし
くは２つのフルオロおよび１つのトリフルオロメチル、または１つのメトキシを
有する２つのフルオロまたは２つのトリフルオロメチルに、または３つのフルオ
ロ、または６，７−ベンゾに置換された２−ベンゾチアゾリルであるもの、そし
て、Ｒ_２およびＲ_３のうちの１つが、水素、フルオロ、クロロ、ブロモまたはメ
チルであり、そしてＲ_４およびＲ_５のうちの１つが、水素であるか、またはクロ
ロ、ブロモ、メチル、イソプロピル、メトキシ、ニトロまたはトリフルオロメチ
ルであるか；またはＲ_３およびＲ_４は、５，６−ジフルオロであり、Ｒ_ａは、水
素であるもの；そしてＡｒが、任意に置換されたベンゾチアゾール−２−イルま
たはキノキサリルであり、そしてＲ_３およびＲ_４は、各々クロロであり、そして
Ｒ_１は、水素またはメチルであるものである。

【００２５】 さらに、より詳細な化合物は、Ｚが共有結合であり、Ｒ_６がヒドロキシであり
、Ａｒが任意に置換されたベンゾチアゾール−２−イルであり、Ｒ_３およびＲ_４ が水素であり、およびＲ_５が、メチルであるもの；Ｚが共有結合であり、Ｒ_６が
ヒドロキシであり、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５が、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ
、または、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルであり、Ｒ_ａは、水素であり、そしてＡｒは、任
意に４，５，６または７ベンゾ置換ベンゾチアゾリル−２−トリフルオロメチル
、ベンゾキサゾリル−２−トリフルオロメチル、ベンズイミダゾリル−２−トリ
フルオロメチル、ベンゾフラン−２−トリフルオロメチル、ベンゾフラン−３−
トリフルオロメチル、ベンゾチオフェン−２−トリフルオロメチル、ベンゾチオ
フェン−３−トリフルオロメチル、インドリル−２−トリフルオロメチル、また
はインドリル−３−トリフルオロメチルであるもの；およびＺが、ＣＨ_２であり
、Ｒ_６がヒドロキシであり、Ａｒは、任意に置換されたベンゾチアゾール−２−
イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾイソチアゾール−３−イル、ベンゾ
キサゾール−２−イル、２−キノリル、２−キノキサリル、オキサゾロ［４，５
−ｂ］ピリジン−２−イル、またはチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル
、または置換１，２，４−オキサゾール３−イル、１，２，４−オキサゾール−
５−イル、イソチアゾール−５−イル、イソチアゾール４−イル、１，３，４−
オキサジアゾール−５−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−イル、オキサ
ゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、またはチアゾール−４−イルであり
、そしてＲ_３、Ｒ_４およびＲ_５が、独立に、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、
Ｃ_１−Ｃ_２アルキル、またはトリフルオロメチルであり、そしてＲ_ａは、水素で
あるものである。

【００２６】 一般に、上に記載の詳細な化合物でのＲ_１は水素、ハロゲン、好ましくはクロ
ロまたはフルオロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、または任意にハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６ア
ルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）
アルキルアミノから独立に選択される３個までの基で置換されるフェニルである
。好ましいＲ_１基は、水素またはメチルである。

【００２７】 本発明の好ましい化合物としては、式ＩでのＡｒが、置換フェニルであるもの
、すなわち、式ＩＩ；

【化１５】 （式中、 Ａは任意にＣ_１−Ｃ_２アルキルで置換されるＣ_１−Ｃ_４アルキレン基である； Ｚは結合、または任意にＣ_１−Ｃ_２アルキルで置換されるＣ_１−Ｃ_３アルキレ
ンである； Ｒ_ａは水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、またはトリフ
ルオロメチルである； Ｒ_１は水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、フルオロ、または任意にハロゲン、Ｃ_１−
Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−
Ｃ_６）アルキルアミノから独立に選択される３個までの基で置換されるフェニル
である； Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、各々独立に、 水素、ハロゲン、１−６個の炭素原子のアルキル基（１つまたはそれ以上のハ
ロゲンで置換されていてもよい）、ニトロ、ＯＲ_７、ＳＲ_７、Ｓ（Ｏ）Ｒ_７、Ｓ
（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２またはＮ（Ｒ_７）_２（式中、各Ｒ _７ は、独立に水素、１−６個の炭素原子のアルキル基（１つまたはそれ以上のハ
ロゲンで置換されていてもよい）またはベンジルである）；ここでフェニル部分
は、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミノ、
およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから独立に選択される３個
までの基で置換される； ２−、３−または４−イミダゾリルまたは２−、３−、または４−ピリジルの
ようなフェニルまたはヘテロアリール；そのフェニルまたはヘテロアリールの各
々は、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミノ
、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから独立に選択される３
個までの基で置換される； フェノキシ；ここでフェニル部分が、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル
、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキ
ルアミノから独立に選択される３個までの基で置換される；または 式

【化１６】 （式中、 Ｊは結合、ＣＨ_２、酸素または窒素である；および 各ｒは、独立に２または３である） で表される基； Ｒ_６は水素、１−６個の炭素原子のアルコキシ基、または−Ｏ⁻Ｍ^＋（式中、
Ｍ^＋は、医薬上許容し得る塩を形成する陽イオンである）である；および Ｒ_６、Ｒ_９、およびＲ_１０は、独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフル
オロメチルまたはニトロである） で表される化合物が挙げられる。

【００２８】 本発明の他の好ましい化合物は、Ａｒが置換ベンゾチアゾールであるもの、す
なわち、式ＩＩＩ；

【化１７】 （式中、 Ａは任意にＣ_１−Ｃ_２アルキルで置換されるＣ_１−Ｃ_４アルキレン基である； Ｚは結合、または任意にＣ_１−Ｃ_２アルキルで置換されるＣ_１−Ｃ_３アルキレ
ンである； Ｒ_ａは水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、またはトリフ
ルオロメチルである； Ｒ_１は水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、好ましくはクロロまたはフルオ
ロ、または任意にハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミ
ノ、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから独立に選択される
３個までの基で置換されるフェニルである； Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、各々独立に、 水素、ハロゲン、１−６個の炭素原子のアルキル基（１つまたはそれ以上のハ
ロゲンで置換されていてもよい）、ニトロ、ＯＲ_７、ＳＲ_７、Ｓ（Ｏ）Ｒ_７、Ｓ
（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２またはＮ（Ｒ_７）_２（式中、各Ｒ _７ は、独立に水素、１−６個の炭素原子のアルキル基（１つまたはそれ以上のハ
ロゲンで置換されていてもよい）またはベンジルである；そしてフェニル部分は
、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミノ、お
よびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから独立に選択される３個ま
での基で置換される； ２−、３−または４−イミダゾリルまたは２−、３−、または４−ピリジルの
ようなフェニルまたはヘテロアリール；そのフェニルまたはヘテロアリールの各
々は、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミノ
、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから独立に選択される３
個までの基で置換される； フェノキシ；ここでフェニル部分が、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル
、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキ
ルアミノから独立に選択される３個までの基で置換される；または 式

【化１８】 （式中、 Ｊは結合、ＣＨ_２、酸素または窒素である；および 各ｒは、独立に２または３である） で表される基； Ｒ_６は水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、または−ＯＭ^＋（式中、Ｍ^＋は、医薬上
許容し得る塩を形成する陽イオンである）である；および Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３およびＲ_１４は、独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、
ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル
チオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルフルフ
ィニル、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルスルホニルである） で表される化合物である。

【００２９】 式ＩＩＩで表される好ましい化合物では、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５置換基
は、組合せて、ブロモ、シアノまたはニトロのうちの１つ、フルオロ、クロロ、
ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、またはトリ
フルオロメチルのうちの１つまたは２つ、または１つのヒドロキシまたは１つの
（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシを有する２つのフルオロまたは２つのメチル、または
１つまたは、好ましくは２つのフルオロおよび１つのメチル、または３つのフル
オロ基を表す。特に好ましいＲ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５置換基は、独立に、フ
ッ素、塩素、ニトロ、およびトリフルオロメチルである。

【００３０】 式ＩＩおよびＩＩＩの好ましい化合物では、Ａは、好ましくはメチレン、メチ
ル基で置換されたメチレン、またはエチレンである。

【００３１】 上の式ＩＩによる好ましい化合物としては、Ｒ_８は、フッ素であり、Ｒ_９は、
水素であり、そしてＲ_１０は、臭素であるもの、またはＲ_６およびＲ_１０は、水
素であり、そしてＲ_９は、ニトロであるものが挙げられる。

【００３２】 上の式ＩＩＩで表される好ましい化合物は、ベンゾチアゾール部分が、ニトロ
、１つ、２つまたは３つのフルオロ、１つまたは２つのクロロ、または少なくと
も１つのトリフルオロメチル基で置換されるものである。式ＩＩで表されるさら
に好ましい化合物は、Ａがメチレンであり、Ｒ_１が、水素またはメチルであり、
Ｚが結合であり、そしてＲ_６は、ヒドロキシまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシである
ものである。

【００３３】 式ＩＩで表されるさらにいっそう好ましい化合物は、Ｒ_１１、Ｒ_１２およびＲ _１４ が、フッ素であり、そしてＲ_１３が、水素であるものである。式ＩＩで表さ
れる他のいっそう好ましい化合物は、Ｒ_ａが、メチルまたは水素であり、Ｚが、
メチレンであるか、またはより好ましくは結合であり、Ａが、ＣＨＦまたはＣ_１ またはＣ_２アルキレン、好ましくはメチレンであり、Ｒ_１が、メチルまたは水素
であり、そしてＲ_１１、Ｒ_１２およびＲ_１４が、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_３アル
キルであるものである。式ＩＩＩで表されるさらに他のより好ましい化合物は、
Ｒ_ａが、メチルまたは水素であり、Ｚが、メチレンであるか、またはより好まし
くは結合であり、Ａが、ＣＨＦまたはＣ_１またはＣ_２アルキレンであり、Ｒ_１が
、メチルまたは水素であり、そしてＲ_１１、Ｒ_１２およびＲ_１４が、フッ素また
は塩素であるものである。

【００３４】 式Ｉで表される特に好ましい化合物は、Ｒ_３およびＲ_４は、独立に水素、Ｃ_１ −Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、またはハロゲンであり、そしてＲ_ａは
、メチルまたは水素であり、Ｚは、結合であり、Ａは、メチレン、メチル置換メ
チレン、またはエチレンであり、Ｒ_１は、メチルまたは水素であり、そしてＲ_{１ １} 、Ｒ_１２およびＲ_１４は、フッ素または塩素であるものである。

【００３５】 語句「プロドラッグ基」は、インビボで、Ｒ_６が、ヒドロキシである式Ｉで表
される活性化合物に変換される部分を表す。このような基は、一般に、当業界で
知られており、そしてベンジルオキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノエチル
オキシ、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、フタリドイル、エトキシ
カルボニルオキシエチル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４
−イルメチル、および任意にＮ−モルホリノ、およびジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル
アミノのようなアミド形成基によって置換された（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキコキシの
ようなエステルプロドラッグを形成するエステル形成基が挙げられる。好ましい
プロドラッグ基としては、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、およびＯ⁻Ｍ^＋ （式中、Ｍ^＋は、陽イオンを表す）が挙げられる。好ましい陽イオンとしては、
ナトリウム、カリウムおよびアンモニウムが挙げられる。他の陽イオンとしては
、マグネシウムおよびカルシウムが挙げられる。別の好ましいプロドラッグ基と
しては、Ｏ⁻Ｍ^＋＋（式中、Ｍ^＋＋は、マグネシウムまたはカルシウムのような
二価陽イオンである）が挙げられる。

【００３６】 特定の状況では、式Ｉで表される化合物は、１つまたはそれ以上の不斉炭素原
子を含有でき、その結果として、化合物は、様々な立体異性体形態で存在し得る
。これらの化合物は、例えばラセミ体または光学的に活性な形態であり得る。こ
れらの状況では、単独のエナンチオマー、すなわち、光学的に活性な形態は、不
斉合成によるか、またはラセミ体の分割によって得ることができる。ラセミ体の
分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、例えばキラルＨＰＬＣカラムを用
いたクロマトグラフィのような従来法によって達成され得る。

【００３７】 本発明の代表的化合物としては、Ｒ_６が、塩基性窒素原子、すなわち、アルキ
ルアミノまたはモルホリノ基を含むことを特徴とする化合物の医薬上許容し得る
酸付加塩が挙げられる。さらに、本発明の化合物またはプロドラッグは、酸付加
塩として得られる場合、遊離塩基は、酸塩の溶液を塩基性にすることによって得
ることができる。逆に、プロドラッグが、遊離塩基である場合、付加塩、特に医
薬上許容し得る付加塩は、塩基性化合物から得られる酸付加塩を製造するための
従来の手段によって、適切な有機溶媒に遊離塩基を溶解させ、そしてその溶液を
酸で処理することによって生成され得る。

【００３８】 非毒性の医薬上の塩としては、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン
酸、蟻酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸
、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、酢酸のようなアルカン酸、ＨＯＯＣ−（
ＣＨ_２）ｎ−ＡＣＯＯＨ（式中、ｎは、０−４である）等が挙げられる。非毒性
の医薬塩基性付加塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウ
ム等のような塩基の塩が挙げられる。当業者は、多様な非毒性の医薬上許容し得
る付加塩を認識する。

【００３９】 ここで使用される場合、語句２−ベンゾチアゾリルとベンゾチアゾール−２−
イルは、別名である。

【００４０】 式

【化１９】 の個々の基は、Ｊが、酸素であり、そして各ｒが、２（モルホリニル）であり、
Ｊが、窒素であり、そして各ｒが、２（ピペラジニル）であるもの、または１つ
のｒが、２であり、そして他方は、３（ホモピペラジニル）であるもの、または
Ｊが、ＣＨ_２であり、そして各ｒが、２（ピペリジニル）または一方のｒは、２
であり、そして他方が３（ホモピペリジニル）であるものが挙げられる。この式
の好ましい基は、モルホリニルおよびピペラジニルである。

【００４１】 １個〜３個の窒素原子を有し、そのうち1個は、酸素または硫黄に置換され得
る複素環５員環としては、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリ
ル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびトリアゾリルが挙げられる。

【００４２】 １個〜３個の窒素原子、または１個または２個の窒素原子および１個の酸素ま
たは硫黄を有する複素環６員環としては、トリアゾリル、ピリミジル、ピリダジ
ニル、オキサジニルおよびトリアジニルが挙げられる。

【００４３】 複素環式環は、ベンゾと縮合して、その結果、その環は、２個の隣接炭素原子
に付着して、フェニル基を形成できる。このようなベンゾ複素環は、複素環基を
介してか、またはベンゾ複素環のベンゾ基を介するかのいずれかでＺに付着でき
る。特に、該複素環が、ベンゾと縮合される場合としては、ベンゾキサゾリル、
キナゾリン−２−イル、２−ベンズイミダゾリル、キナゾリン−４−イルおよび
ベンゾチアゾリルが挙げられる。１個または２個の窒素原子を含む６員環芳香族
基と縮合したオキサゾールまたはチアゾールとしては、オキサゾロ［４，５−ｂ
］ピリジン−２−イル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、オキサゾ
ロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−
イル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］
ピリジン−２−イル、オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、およびチ
アゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルのような位置異性体が挙げられる。

【００４４】 本発明の以下の化合物は、本発明によって包含される化合物： ３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル−イン
ドール−Ｎ−酢酸 ５−クロロ−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）
メチル−インドール−Ｎ−酢酸 ２−メチル−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）
メチル−インドール−Ｎ−酢酸 ５−メチル−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）
メチル−インドール−Ｎ−酢酸 ７−メチル−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）
メチル−インドール−Ｎ−酢酸 ６−クロロ−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）
メチル−インドール−Ｎ−酢酸 ５−ベンジルオキシ−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸 ６−フルオロ−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル
）メチル−インドール−Ｎ−酢酸 ５−フルオロ−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル
）メチル−インドール−Ｎ−酢酸 ６−メチル−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）
メチル−インドール−Ｎ−酢酸 ３−メチル（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル
−インドール−Ｎ−プロピオン酸 ３−メチル（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル
−インドール−Ｎ−プロピオン酸 ３−（５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イル）メチル−インド
ール−Ｎ−酢酸 ５−メチル−３−（５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イル）メ
チル−インドール−Ｎ−酢酸 ３−（３−ニトロフェニル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸 の認識を読者に付与するために供される。

【００４５】 実施例および以下の本発明の他の説明でさらに記述された上記の化合物は、例
示的であるが、本発明により意図される化合物の範囲をいずれかの方法で限定す
ると解釈されるべきでない。

【００４６】 本発明の化合物は、単独、または類似または異なった生物学的活性を示す他の
化合物と組合せるかのいずれかで治療の必要性のある患者または対象に投与され
る。例えば、本発明の化合物は、組合せ療法、すなわち、単回または分割投与形
態で同時に、または互いに数時間または数日内の分割投与形態で投与され得る。
このような組合せ療法の例としては、式Ｉで表される化合物を、高血糖症、高脂
血症、および糖尿病合併症を治療するのに使用される他の剤と投与することが挙
げられる。

【００４７】 組合せ療法に使用するために適切な化合物としては、高血糖症については： インスリン メトホルミン トログリタゾン ピオグリタゾン ロシグリタゾン ダルグリタゾン グリピジドおよびグリメピリドのようなスルホニルウレアーゼ レパグリニド アカルボース、ミグリトールのようなアルファ−グルコシダーゼ阻害剤糖尿病合併症については： ＡＣＥ阻害剤：カプトプリル、リシノプリル カンデサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、およびバルサルタンのようなア
ンギオテンシンＩＩレセプタアンタゴニスト（ＡＴ１−レセプタ） ＭＭＰ阻害剤 プロテインキナーゼＣ阻害剤抗高脂血症については： アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロバス
タチン、セリバスタチンのようなスタチン フェノフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、ゲムフィブロ
ジルのようなフィブラート が挙げられる。

【００４８】 一般式Ｉで表される化合物は、経口、局所、非経口で、吸入または噴霧によっ
て、または直腸内で、従来の非毒性の医薬上許容し得る担体、アジュバントおよ
びビヒクルを含む投与単位処方で、投与され得る。ここで使用される場合、語句
非経口としては、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または輸液技術が挙げ
られる。さらに、一般式Ｉで表される化合物および医薬上許容し得る担体を含む
医薬処方が提供される。一般式Ｉで表される１つまたはそれ以上の化合物は、１
つまたはそれ以上の非毒性の医薬上許容し得る担体および／または希釈剤および
／またはアジュバント、および所望な場合には他の活性成分と一緒に存在し得る
。一般式Ｉで表される化合物を含む医薬組成物は、経口用途、例えば錠剤、トロ
ーチ錠、菓子錠剤、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョ
ン、硬質または軟質カプセル、またはシロップまたはエリキシル剤として、適切
な形態であり得る。

【００４９】 経口用途について意図される組成物は、医薬組成物の製造のために当該分野に
おいて公知のいずれかの方法によって製造でき、そしてそのような組成物は、医
療上洗練され、そして風味がよい製品を提供するために、甘味剤、風味剤、着色
剤および防腐剤から構成される群から選択される１つまたはそれ以上の剤を含み
得る。錠剤は、錠剤の製造のために適切である非毒性の医療上許容し得る賦形剤
と混和して有効成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸
ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不
活性希釈剤；コーンスターチ、またはアルギン酸のような顆粒化および崩壊剤；
スターチ、ゼラチンまたはアラビアゴムのような結合剤、およびステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸またはタルクのような滑沢剤であり得る。錠剤は、非
コーティングであっても、またはそれらは、胃腸管での崩壊および吸収を遅延し
、そしてそれにより長期間中持続作用を供する公知技術によって被覆されていて
もよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル
のような時間遅延材料が使用され得る。

【００５０】 経口用途のための処方は、有効成分が、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムま
たはカオリンのような不活性固形希釈剤と混合されることを特徴とする硬質ゼラ
チンカプセル剤、または有効成分が、水、または落花生油、液体パラフィンまた
はオリーブ油のような油状媒体と混合されることを特徴とする軟質ゼラチンカプ
セル剤としても存在し得る。

【００５１】 水性懸濁液は、水性懸濁液の製造のために適切な賦形剤と混和して活性材料を
含有する。このような賦形剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチ
ルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリ
ビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムのような懸濁剤である
；分散または湿潤剤は、レシチンのような自然に発生するホスファチド、または
ステアリン酸ポリオキシエチレンのような脂肪酸とのアルキレンオキシドの縮合
産物、またはヘプタデカエチレンオキシセタノールのような長鎖脂肪族アルコー
ルとのエチレンオキシドの縮合産物、またはポリオキシエチレンソルビトールモ
ノオレートのような脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分的エステル誘
導体とのエチレンオキシドの縮合産物、または例えばポリエチレンソルビタンモ
ノオレートのような脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分的エス
テルとのエチレンオキシドの縮合産物であり得る。水性懸濁液は、例えばｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピルのような１つまたはそれ以上の防腐
剤、１つまたはそれ以上の着色剤、１つまたはそれ以上の風味剤、およびショ糖
またはサッカリンのような１つまたはそれ以上の甘味剤をも含有し得る。

【００５２】 油性懸濁液は、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油のような植
物性油中に、または液体パラフィンのような鉱油中に有効成分を懸濁させること
によって処方され得る。油性懸濁液は、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアル
コールのような増粘剤を含み得る。上に規定されるもののような甘味剤、および
風味剤は、風味がよい経口製品を提供するために添加され得る。これらの組成物
は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって防腐され得る。

【００５３】 水の添加による水性懸濁液の製造に適切な分散性粉末および顆粒は、分散また
は湿潤剤、懸濁剤および１つまたはそれ以上の防腐剤と混和して有効成分を提供
する。適切な分散または湿潤剤および懸濁剤は、上にすでに明記されるものによ
って例示される。甘味剤、風味および着色剤のような別の賦形剤も存在し得る。

【００５４】 本発明の医薬組成物は、水中油状エマルジョンの形態でもあり得る。油状層は
、オリーブ油または落花生油のような植物性油、または液体パラフィンのような
鉱油またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、自然に生じるゴム、例
えばアラビアゴムまたはトラガカントゴム、自然に生じるホスファチド、例えば
大豆、レシチン、および脂肪酸およびヘキシトールから誘導されるエステルまた
は部分的エステル、無水物、例えばソルビタンモノオレート、およびエチレンオ
キシドとの上記部分的エステルの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビタ
ンモノオレートであり得る。エマルジョンは、甘味および風味剤をも含み得る。

【００５５】 シロップおよびエリキシル剤を、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレング
リコール、ソルビトールまたはショ糖と共に処方し得る。このような処方は、粘
滑薬、防腐剤および風味および着色剤をも含有し得る。医薬組成物は、無菌の注
射可能な水性または油状懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、上に明記され
た分散または湿潤剤および懸濁剤に適切なものを用いた公知技術によって処方さ
れ得る。無菌の注射可能な製品は、非毒性の非経口で許容し得る希釈剤または溶
媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオールの溶
液としてであり得る。使用できる許容し得るビヒクルおよび溶媒の中でも、水、
リンカー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌で、固形油
状物は、溶媒または分散媒体として常套に使用される。この目的のために、合成
モノ−またはジグリセリドを含めた任意の銘柄の固形油が、使用され得る。さら
に、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用の製品での使用が見出される。

【００５６】 一般式Ｉで表される化合物は、薬剤の直腸投与用の坐剤の形態でも投与され得
る。これらの組成物は、薬剤を、通常の温度で固形であるが、直腸温度で液体で
あり、したがって、直腸で溶融して、薬剤を放出する適切な刺激のない賦形剤と
混合することによって製造され得る。このような材料は、カカオ脂またはポリエ
チレングリコールである。

【００５７】 一般式Ｉで表される化合物は、無菌の媒体中で非経口で投与され得る。使用さ
れるビヒクルおよび濃度によって薬剤は、ビヒクルに懸濁か、または溶解かのい
ずれかにできる。有利には、局所麻酔薬、防腐および緩衝剤のようなアジュバン
トを、ビヒクルに溶解できる。

【００５８】 日当たり体重のキログラム当たり約０．１ｍｇ〜約１４０ｍｇの桁での投与濃
度は、上に指示された症状の治療に有用である（日当たり患者当たり約０．５ｍ
ｇ〜約７ｇ）。単回投与形態を生じる担体材料と合せ得る有効成分の量は、治療
される宿主および投与の特定の態様によって変化する。投与単位形態は、一般に
、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの間の有効成分を含有する。

【００５９】 しかし、任意の特定の患者についての特定の用量レベルは、使用される特定の
化合物の活性、年齢、体重、全般的健康、性別、食事、投与の回数、投与の経路
、および排出の速度、薬剤の組合せ、および治療を受けている特定の疾患の重篤
度を含めた多様な因子に依存すると解釈される。

【００６０】 本発明の化合物は、公知の化学反応および手段の使用によって製造され得る。
化合物を合成するための一般的方法は、以下に表される。所望の標的化合物のた
めに必要とされる置換基の特性は、しばしば好ましい合成方法を決定すると解釈
される。この方法の全ての可変の基は、それらが、以下に特に定義されない場合
、包括的な説明に記述されるとおりである。特定の実施例についてのいっそう詳
細な手段は、実験部分で以下に表される。

【００６１】 製造の方法 Ａｒがベンゾチアゾリルである本発明の化合物は、以下に規定される一般模式
図Ａを用いて、置換インドール部分から常套に製造され得る。

【００６２】

【化２０】

【００６３】 アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの
ような極性の非プロトン溶媒中での例えば水素化ナトリウム、ブチルリチウムま
たはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような強塩基を用いたニトリルインドー
ルＩＶの処理、続いてアルカリ剤、例えばブルモ酢酸エチルまたはｔｅｒｔ−ブ
チルでの処理で、所望のＮ−アルキル化産物Ｖを提供する。代替的に、層移行触
媒は、二層溶媒系で使用できる。このようなアルキル化の一般的検討は、Ｓｕｎ
ｄｂｅｒｇ，Ｒ．Ｊ．、Ｉｎｄｏｌｅｓ；１１章、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓ
ｓ Ｉｎｃ．、サンディエゴ，カリフォルニア州、１９９６に見ることができる
。適切な２−アミノチオフェノール塩酸塩ＶＩとの縮合は、ベンゾチアゾール中
間体ＶＩＩを提供する。これらの反応は、高温でアルコール溶媒で最もしばしば
行われが、しかし、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ−メチルピロリドン
のような他の溶媒を、使用できるか、または反応は、全く溶媒の存在なしで行わ
れ得る。この変換に有用な反応条件の範囲は、先に記述されている（米国特許第
５，７００，８１９号）。種々の置換２−アミノチオフェノールの製造のための
一般的方法も、よく知られている（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１、３４，１
０８およびＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９４、４２，１２６４）。一
般に、合成の最高の方法は、出発材料の利用性および合成の容易さのような因子
によって決定される。アルカン酸部分ＶＩＩの脱保護は、当業者に一般的な方法
によって行って、式ＩＩＩの化合物を生じることができる。脱保護で使用される
方法は、保護基の型による。このような保護基およびそれらを脱保護する方法の
説明は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｊｏ
ｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９９１で見ることがで
きる。メチルまたはエチルエステルが使用される場合、エタノールまたはジメト
キシエタン中の水性水酸化ナトリウム溶液は、それの除去のために常套に使用さ
れる。

【００６４】 市販で入手できない場合、ニトリルＩＶは、式ＩＶ（式中、Ｚは結合である）
の３−アセトニトリル置換インドールの形成を描く模式図Ｂで下に記述されると
おり実質的に製造できる。したがって、弱酸溶液、例えばエタノール中の酢酸中
のインドール部分を、アルコール溶媒中の水性ホルムアルデヒドおよびジメチル
アミンで処理される。その後、３−（ジメチルアミノ）メチルインドール産物は
、高温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のシアン化ナトリウムまたはカリウム
で処理されて、３−アセトニトリル置換インドール中間体を提供し得る。代替的
に、塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルメチレンアンモニウムのようなイミニウム塩は、３−
（ジメチルアミノ）メチルインドール中間体を製造するために使用され得る。

【００６５】

【化２１】

【００６６】 ３−（ジメチルアミノ）メチルインドール中間体は、トリメチルアンモニウム
塩を介して３−アセトニトリル置換インドール中間体に変換もされ得る。ヨウ化
メチルのようなアルカリ化剤を用いたグラミン中間体を処理することによって、
塩を製造できる。その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中でシア
ン化ナトリウムまたはカリウムを用いた処理によって、トリメチルアンモニウム
塩中間体を、ニトリルに変換できる。一般に、アセトニトリルへの変換は、トリ
メチルアンモニウム塩が使用される場合にいっそう温和な条件下で生じる。

【００６７】 代替的に、Ｚ−Ａｒが多様な置換複素環を表すもののような他の化合物は、模
式図Ｃで概説される一般的方法を用いて製造し得る。ここで、Ｘは、水酸、ハロ
ゲン、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウムまたはベンゾトリアゾール
のような活性化基であることを特徴とする置換インドール中間体を、インドール
化学で十分に確立された方法用いてＱ−Ｚ−Ａｒ基と結合される。Ｑが、Ｎａま
たはＨであり、そしてＺは硫黄、酸素、窒素炭素または結合であるこれらの方法
の例は、（Ａ）Ｔｉｄｗｅｌｌ，Ｊ．Ｈ．；Ｐｅａｔ，Ａ．Ｊ．；Ｂｕｃｈｗａ
ｌｄ，Ｓ．Ｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９４、５９，７１６４；（Ｂ）
Ｂｒｕｎｅａｕ，Ｐ．；Ｄｅｌｖａｒｅ，Ｃ．；Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｍ．Ｐ．；Ｍ
ｃＭｉｌｌａｎ，Ｒ．Ｍ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９１、３４，１０２
８；（Ｃ）Ｇａｎ，Ｔ．；Ｃｏｏｋ，Ｊ．Ｍ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅ
ｔｔ．、１９９７、３８，１３０１；（Ｄ）Ｃｅｒｒｅｔｏ，Ｆ．；Ｖｉｌｌａ
，Ａ．；Ｒｅｔｉｃｏ，Ａ．；Ｓｃａｌｚｏ，Ｍ．、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．、１９９２、２７，７０１；（Ｅ）Ｍａｊｃｈｒｚａｋ，Ｍ．Ｗ．；Ｚｏ
ｂｅｌ，Ｊ．Ｎ．；Ｏｂｒａｄｏｖｉｃｈ，Ｄ．Ｊ．；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕ
ｎ．、１９９７、２７，３２０１；（Ｆ）ＤｅＬｅｏｎ，Ｃ．Ｙ．；Ｇａｎｅｍ
，Ｂ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９６、６１，８７３０；（Ｇ）Ｋａｔｒ
ｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．；Ｔｏａｄｅｒ，Ｄ；Ｘｉｅ，Ｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．、１９９６、６１，７５７１頁、に記述される。

【００６８】 使用される特定の化合によって、保護基、Ｐが必要とされ得ると解釈される。
一般に、Ｐは、アシルオキシ、アルキル、スルホニルまたはＡ−ＣＯＯＲのよう
な基を表す。これらの一般法の使用は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎおよ
びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、ニューヨ
ーク、１９９１で例示される。

【００６９】

【化２２】

【００７０】 一般に、Ｒ_２−６が、アリールまたはヘテロアリールである中間体化合物は、
下に反応模式図Ｄで例示される化学によって合成できる。例えば、エーテルまた
はテトラヒドロフランのようなエーテル性溶媒中の高温でのｔｅｒｔ−ブチルリ
チウムを用いた任意に置換されたブロモインドールのカリウム塩の処理、続いて
求電子性粒子の添加は、Ｒａｐｏｐｏｒｔ，Ｈ．（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１
９８６、５１，５１０６）によって記述されるとおり、置換インドールを得るた
めの一般法を表す。Ｒがアシルである合成の検討については、Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅ
ｄ．ＣＨｅｍ．Ｌｅｔｔ.、１９９９、９，３３３参照；Ｒがチオメチルである
場合、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９９２、３４，１１６９参照；およびＲが
シクロアルキルである場合、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９９、４２，５２６
参照。

【００７１】 さらに詳細には、トリアルキルボレートの添加、続いて酸性ワークアップは、
所望の硼酸インドールを提供する（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９９２、３４
，１１６９）。硼酸インドールは、スズキ反応のような十分に確立された遷移金
属触媒架橋反応で使用して、アリールおよびヘテロアリールインドールを提供で
きる。これらの反応は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９８、３９
，４４６７、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９９、６４，１３７２、およびＨｅ
ｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９９２、３４，１３９５に記述されるとおり、Ｐｄ（
ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２ｗ／ＰＰｈ_３またはＰｄ（ＰＰｈ_３）_４のような
パラジウム触媒の存在下で、水性塩基とのエーテル性またはアルコール溶媒の混
合で最もしばしば行われる。

【００７２】 代替的に、任意に置換されたブロモインドールは、アリール硼酸およびパラジ
ウム触媒で処理して、多量にアリールインドールを提供できる（Ｓｙｎｌｅｔｔ
１９９４、９３）。硼酸およびアリールハライドの間のスズキ架橋の一般的検
討は、Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎ；Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、１９９
５、９５，２４５７に見ることができる。

【００７３】

【化２３】

【００７４】 例えば、Ｐｄ依存性架橋条件を使用して、アリールまたはヘテロアリール硼酸
を用いた高度中間体インドールＸの処理は、模式図（Ｅ）で示されるとおり、所
望のアリールおよびヘテロアリールインドール産物ＸＩを提供する。一般に、こ
の方法の利用性は、Ｘ型の高度中間体の合成の容易さ、および市販のアリールお
よびヘテロアリール硼酸の利用性によって決定される。

【００７５】

【化２４】

【００７６】 さらに、特定の有機金属反応は、インドール核のデノボ構築の必要性を排除す
る。例えば、スティール反応は、Ｆａｒｉｎａ，Ｖ．；Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔ
ｈｙ，Ｖ；Ｓｃｏｔｔ，Ｗ．、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、１９９８
、５０，１−６５２によって記述されるとおりインドール中間体の部位制御され
た置換の合成のための一般法として役割を果す。下の模式図で指示されたとおり
、インドールは、オルガノチン種またはアリールハライドとして役割を果し得る
。Ｐが、［２−（トリメチル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）またはアルキル置換
基のような適切な保護基であるスタニリインドール（ＸＩＩ）を、Ｐｄ（Ｏ）Ｌ _ｎ 触媒の存在下で、多様な相手（すなわち、ビニル／アリルハライド、ビニルト
リフレートアリール／ヘテオロアリールハライドおよびアシルハライド）で処理
して、所望のインドール（ＸＩＩ）を提供する（Ｓｙｎｎｌｅｔｔ １９９３、
７７１、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ １９９３、７６，２３５６およびＪ．
Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４、５９，４２５０）。逆に、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ
ｅｓ １９８８、２７，１５８５およびＳｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．１９９２、２２
，１６２７に記述されるとおり、ハロインドール（ＸＩＶ）を、スチール条件下
で多様な錫試薬で処理して、所望な置換インドール（ＸＶ）を提供する。

【００７７】

【化２５】

【００７８】 式ＮＲ_ＸＲ_ＸＩ（下の模式図でＮＲ_１Ｒ_２）のアミンを用いた、中間体化合物
の合成のための一般の手段は、下の模式図Ｆに付与される。模式図Ｆでは、Ｒ_Ｘ およびＲ_ＸＩは、同じであるか、または異なっており、そして水素、Ｃ_１−Ｃ_６ アルキルを表すか、またはＲ_ＸおよびＲ_ＸＩは、一緒になって式：

【化２６】 （式中、Ｊおよび各ｒは、式Ｉについて上で定義されるとおりである） の基を表す。

【００７９】 模式図Ｆで示されるとおり、芳香族系でのＸの求核置換（Ｘは、ハロゲン、好
ましくはフッ素である）は、芳香族環をアミンおよびエーテル官能性で置換する
ためにしばしば使用される方法である。４−および５−フルオロ−２−ニトロト
ルエンの両方は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３、３６，２７１６に記述され
るとおり、例えばＤＭＳＯのような極性の非プロトン性溶媒中でのＫ_２ＣＯ_３の
存在下でアミンで置換を受けるために十分に活性化される。レイムグルーバー−
バッチョ（Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ−Ｂａｔｃｈｏ）の２段階法は、適切なｏ−ニ
トロトルエンからインドール環系を構築するための一般的な方法である。この反
応は、Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｒ．Ｊ．Ｉｎｄｏｌｅｓ；２章、Ａｃａｄｅｍｉｃ
Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．、サンディエゴ，カリフォルニア州、１９９６に記述され
るとおり、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとのｏ−ニトロト
ルエンの縮合、続いてパラジウム触媒上の水素またはＺｎ／ＨＯＡｃのような適
切な条件下での還元性環化を包含する。その方法の個々の説明は、Ｏｒｇａｎｉ
ｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８４、６３，２１４にも見ることができる。

【００８０】

【化２７】

【００８１】 Ｒが芳香族、ヘテロ芳香族またはアルキル基である中間体化合物の合成のため
の一般的手段は、下の模式図Ｇに示される。先に記述されるとおり、芳香族系で
のハロゲン、好ましくはフッ素の求核置換は、芳香族環を、アミンおよびエーテ
ル官能基に置換するためにしばしば使用される方法である。４−および５−フル
オロ−２−ニトロトルエンの両方は、例えばＤＭＳＯのような極性の非プロトン
性溶媒中でのＫ_２ＣＯ_３の存在下でアルコールまたはフェノールでの置換を受け
るのに十分に活性化される。ＫＯＨおよびフェノールを用いた類似の系は、Ｊ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４、３７，１９５５に記述される。代替的に、固−液
層遷移触媒（ＰＴＣ）法は、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．１９９０、２０，２８５５
に記述されるとおり、この型の中間体エーテルを製造するのに使用された。その
後、先に記述されるレイムグルーバー−バッチョ（Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ−Ｂａ
ｔｃｈｏ）の方法によって、適切な置換ｏ−ニトロトルエンを、適切なインドー
ルに変換できる。

【００８２】

【化２８】

【００８３】 Ｒが、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである中間体アルコキシインドール化合物の製造は
、下の模式図Ｈで概説される。市販で入手可能なニトロフェノールは、多様な適
切なアルキルハライドと共に、極性の非フロトン性溶媒、例えばＣＨ_３ＣＮ中で
、例えばＫ_２ＣＯ_３またはＣｓ_２ＣＯ_３のような塩基を用いた温和な条件下でア
ルキル化され得る。Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．１９９５、２５，１３６７参照。そ
の後、アルコキシｏ−ニトロトルエンを、上に記述されるとおり、所望のインド
ールに変換できる。

【００８４】

【化２９】

【００８５】 代替的に、Ｚが、結合であり、そしてＡｒがチアゾールのような置換複素環で
あるか；またはＺが、アミドであり、そしてＡｒが置換フェニルである本発明の
いくつかの例は、模式図Ｉに例示されるとおりインドール３−酢酸誘導体から常
套に製造できる。この方法を使用して、カルボン酸部分は、活性化され、そして
アリールアミンと結合される。当業者によく知られる活性化法のいくつかの例と
しては、酸クロリド、混合無水物および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイニ
ド（ＤＣＣ）のような結合試薬の形成が挙げられる。このような方法の検討は、
Ｂｏｄａｎｓｋｙ，Ｍ．、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、ニューヨーク、１９８４で
見ることができる。Ｚが結合であり、そしてＡｒが置換ベンゾチアゾールまたは
ベンゾキサゾールである例については、中間体アミドまたはチオアミドは、芳香
族環に環化され得る。これらの型の複素環形成反応の例は、Ｍｙｌａｒ，Ｂ．Ｌ
．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１、３４，１０８に記述される。さらに、
カルボン酸は、クロロ−またはブロモメチルケトンに変換し、そしてチオアミド
または２−アミノチオフェノールのような求核分子と縮合させて、チアゾールま
たはベンゾチアジン誘導体を生成できる。クロロ−およびブロモメチルケトンを
製造する方法の例は、Ｒｏｔｅｌｌａ，Ｄ．Ｐ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌ
ｅｔｔ．１９９５、３６，５４５３およびＡｌｂｅｃｋ，Ａ．；Ｐｅｒｓｋｙ，
Ｒ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９４、５０，６３３３に示される。付与合
成配列での反応条件により、保護基は、必要とされ得る。合成に使用される段階
の特定の順序が、製造されるべき特定の例によることも分かる。Ｐは、Ｈ、Ａ−
ＣＯＯＨ、Ａ−ＣＯＯ−低級アルキルまたは合成の後期段階で除去され得る単独
の保護基を表し得る。このような保護基が、使用される場合、Ａ−ＣＯ２Ｒ６基
は、２−Ａｒ基が組立てられた後に合成の終わり近くに導入され得る。Ｚ−Ａｒ
基を導入する方法は、すでに記述されたものに類似する。

【００８６】

【化３０】

【００８７】 別の攻略法は、模式図Ｊに示されるとおり、置換アルキンでのアニリン窒素の
分子内環化を介した置換インドールの合成を包含する。典型的なアプローチ法は
、市販で入手可能なｏ−ヨードアニリン誘導体を利用する。これらの中間体が利
用できない場合、芳香族アミンの部位選択性オルトヨウ化物添加は、必要とされ
る中間体を生成するのに使用される（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６、６１，
５８０４）。例えば、ヨードフェニル中間体を、Ｐｄ触媒およびヨウ化第二銅の
ようなＣｕ（Ｉ）源の存在下でトリメチルシリルアセチレンで処理して、ｏ−ア
ルキニルアニリンを生成する。Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９９６、４３，２
４７１およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７、６２，６５０７参照。所望のイ
ンドールへのｏ−アルキニルアニリンの別の加工は、銅依存性環化またはアルキ
ン官能性への塩基誘導アミン環終結によって行われ得る（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ
．１９９６、３９，８９２頁、）。代替的修飾は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ
．、１９９１、１１３，６６８９、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９
３、２４，２８２３、およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９３、３
４，６４７１に記述されるとおり、アセチレン性誘導体で行われて、より綿密な
インドール構造を生じた。

【００８８】

【化３１】

【００８９】 当業者は、以下の実施例によって例示されるとおり、出発材料を、変化させ、
そして本発明によって包含される化合物を生成するために別の段階が使用される
ことを認識する。ある種の場合には、ある種の反応性官能基の保護を、上の変換
のいくつかを達成するために必要であり得る。一般に、このような基を着脱する
ために必要な条件と同様に、このような保護基の必要は、有機合成の当業者に明
らかである。

【００９０】 特許を含めた、全ての記事および資料についてのこの出願での開示は、参照し
てここに組込まれる。

【００９１】 本発明の化合物の製造は、以下の実施例によってさらに示され、そしてそれは
、範囲または概念において本発明を、それらの記述される特定の手段および化合
物に、限定するものと解釈されるべきでない。

【００９２】 （実施例１） ２−メチル−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル） メチル−インドール−N−酢酸の製造

【化３２】

【００９３】 ２−メチルインドールが、パート１で５−クロロインドールの代わりに使用さ
れた以外は、実施例２に規定されるものに類似の方法で、２−メチル−３−（４
，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル−インドール−N
−酢酸を製造した：１７８−１８０℃；^１H ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００
ＭＨｚ）δ７．７５−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、
１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、
１Ｈ）、６．９９（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、４．
６０（ｓ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）；ＬＲＭＳ Ｃ_１９Ｈ_１３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ _２ Ｓと計算：３９０．０；実測値３９１．０（Ｍ＋１）^＋。分析値、Ｃ_１９Ｈ_{１ ３} Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２Ｓと計算：Ｃ、５８．４６；Ｈ、３．３６；Ｎ、７．１８；Ｓ、
８．２１。実測値Ｃ、５８．４７；Ｈ、３．２９；Ｎ、７．１２；Ｓ、８．１８
。

【００９４】 （実施例２） ５−クロロ−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル） メチル−インドール−Ｎ−酢酸の製造

【化３３】 ５−クロロインドール−３−アセトニトリル： ２０ｍＬのＥｔＯＨ中の水性ホルムアルデヒド（３７％、２．９５ｍＬ、６６
．０ミリモル）およびジメチルアミン（４０％、５．３０ｍＬ、６６．０ミリモ
ル）の溶液を、０℃に冷却した。５−クロロインドール（４．０ｇ、２６．４ミ
リモル）を、ＨＯＡｃ：ＥｔＯＨ混合液（１：１、４０ｍＬ）に溶解させ、そし
て反応混合液に滴下で加えた。この温度で、２時間攪拌した後、混合液を、室温
に加温させ、そして一夜攪拌した。混合液を、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液に添加し
た。ｐＨが９−１０の間であるｐＨまで、１ＮのＮａＯＨを添加した。生じた混
合液を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。有機物を合せて、そして飽和ＮａＣ
ｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして真空で濃縮して、４
．６５ｇ（８５％）の５−クロロ−３−［（ジメチルアミノ）メチル］インドー
ルを、黄色粉末として得た。さらなる精製なしに、５−クロロ−３−［（ジメチ
ルアミノ）メチル］インドール（４．６５ｇ、２２．４ミリモル）を、攪拌しな
がら、室温で、ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）に溶解させた。これに、Ｈ_２ Ｏ（１０ｍＬ）中のＫＣＮ（２．１８ｇ、３３．５ミリモル）を添加した。混合
液を、１４０℃に加温し、そして１４時間攪拌した。Ｈ_２Ｏを添加し、そして混
合液を、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出させた。有機層を合せ、そして飽和ブライン
で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして真空で濃縮した。残渣を、Ｓ
ｉＯ_２フラッシュクロマトグラフィ（３：２、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）によって
精製して、２．６５ｇ（６３％）の５−クロロインドール−３−アセトニトリル
を得た。^１H ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）δ１１．３０（広範な
ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．４２−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．０
５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｓ、２Ｈ）、 ５−クロロ−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル） メチル−インドール−Ｎ−酢酸 ： ５−クロロインドール−３−アセトニトリルが、パート５で３−インドリルア
セトニトリルの代わりに使用された以外は、実施例３（パート１−７）に規定さ
れるものに類似の方法で、５−クロロ−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾ
チアゾール−２−イル）メチル−インドール−N−酢酸を製造した：融点１８８
−１８９℃；^１H ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）δ７．７３−７．
６８（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１
Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ_１＝９．０
、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）；
ＬＲＭＳ Ｃ_１８Ｈ_１０Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２ＳＣｌと計算：４１０．０；実測値４１１
．０（Ｍ＋１）^＋。分析値、Ｃ_１８Ｈ_１０Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２ＳＣｌと計算：Ｃ、５２
．６３；Ｈ、２．４５；Ｎ、６．８２；Ｓ、７．８１。実測値Ｃ、５２．５６；
Ｈ、２．４０；Ｎ、６．７１；Ｓ、７．７２。

【００９５】 （実施例３） ３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル−イン ドール−Ｎ−酢酸の製造

【化３４】 ２，３，５，６−テトラフルオロアセトアニリド： 無水ピリジン（１０３ｍＬ、１．２７モル）中の２，３，５，６−テトラフル
オロアセトアニリド（２００ｇ、１．２１モル）の溶液を、酢酸無水物（１２０
ｍＬ、１．２７ミリモル）で処理し、そして１２０℃まで、２時間加熱した。室
温まで冷却した後、溶液を、氷冷水（５００ｍＬ）に注いだ。生じる沈殿を濾過
し、酢酸エチルで溶解し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。固
形材料を、ヘプタン（２００ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥させて、２，３，５，
６−テトラフルオロアセトアニリドを、白色結晶固形物（２０６ｇ、８２％）と
して得た：融点１３６−１３７℃；Ｒ_ｆ０．４８（ヘプタン中の５０％酢酸エチ
ル）；^１H ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）δ１０．１０（ｓ、１Ｈ
）、７．８７−７．７４（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）。Ｃ_８Ｈ_５Ｆ_４Ｎ
Ｏと計算：Ｃ、４６．３９；Ｈ、２．４３；Ｎ、６．６７。実測値Ｃ、４６．３
５；Ｈ、２．３９；Ｎ、６．６８。

【００９６】 ２，３，５，６−テトラフルオロチオアセトアニリド： 炎で乾燥させた４つ首の５，０００ｍＬ丸底フラスコに、含燐ペンタスルフィ
ド（１９８ｇ、０．４５モル）を付加し、そして無水ベンゼン（３，０００ｍＬ
、０．３４Ｍ）で希釈した。２，３，５，６−テトラフルオロアセトアニリド（
１８５ｇ、０．８９モル）を、一度に添加し、そして明るい黄色懸濁液を、３時
間、穏やかに還流するまで加熱した。溶液を、０℃に冷却し、そして濾過した。
不溶性材料を、エーテル（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、そして合せた濾液を、１
０％ＮａＯＨ水溶液（７５０ｍＬ、５００ｍＬ）で抽出した。水層を、０℃まで
冷却した後、それを、濃ＨＣｌ（ｐＨ２−３）で注意深く酸性化した。濾過によ
って沈殿産物を収集し、そして水（５００ｍＬ）で洗浄した。黄色−オレンジ色
材料を、酢酸エチル（１，０００ｍＬ）に溶解させ、ＭｇＳＯ_４および活性化木
炭（３ｇ）で乾燥させ、そしてシリカ（５０ｇ）の短いバッドを通して濾過し、
そして濾過した。生じた固形物を、ヘプタン（５００ｍＬ）で破砕し、そして濾
過して、２，３，５，６−テトラフルオロチオアセトアニリド（１７４．９ｇ、
８８％）を得た：融点：１０３−１０４℃；Ｒ_ｆ０．６７（ヘプタン中の５０％
酢酸エチル）；^１H ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）δ１１．２０（
ｓ、１Ｈ）、８．００−７．８８（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）。Ｃ_８Ｈ _５ Ｆ_４ＮＳと計算：Ｃ、４３．０５；Ｈ、２．２６；Ｎ、６．２８。実測値Ｃ、
４３．１０；Ｈ、２．２３；Ｎ、６．１９。

【００９７】 ４，５，７−トリフルオロ−２−メチルベンゾチアゾール： 炎で乾燥させた、オーバヘッド攪拌器を具備した５０００ｍＬ丸底フラスコに
、水素化ナトリウム（１５．９ｇ、０．６６ミリモル）を添加し、そして無水ト
ルエン（３，０００ｍＬ、０．２Ｍ）で希釈した。懸濁液を、０℃に冷却し、そ
して２，３，５，６−テトラフルオロチオアセトアニリド（１３４ｇ、０．６０
ミリモル）で一度に処理した。溶液を、１時間かけて室温まで加温し、その後、
穏やかに還流するまで加熱した。３０分後、ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ
）を注意深く添加し、そして混合液を、さらに２時間攪拌した。溶液を、０℃に
冷却し、そして氷水（２，０００ｍＬ）に添加した。溶液を、酢酸エチル（１，
５００ｍＬ）で抽出し、そして飽和ＮａＣｌ水溶液（１，０００ｍＬ）で洗浄し
た。有機層を乾固するまで濃縮し、ヘプタンで希釈し、そして、水（３００ｍＬ
）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１，０００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を、Ｍ
ｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、４，５，７−トリフルオロ−２
−メチルベンゾチアゾール（１１６．８ｇ、９６％）を、明るい茶色固形物とし
て得た：融点：９１−９２℃；Ｒ_ｆ０．５６（ヘプタン中の３０％酢酸エチル）
；^１H ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）δ７．７６−７．６７（ｍ、
１Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）。Ｃ_８Ｈ_４Ｆ_３ＮＳと分析で計算：Ｃ、４７．２
９；Ｈ、１．９８；Ｎ、６．８２；Ｓ、１５．７８。実測値Ｃ、４７．５６；Ｈ
、２．０７；Ｎ、６．８２；Ｓ、１５．５９。

【００９８】 ２−アミノ−３，４，６−トリフルオロチオフェノールハイドロクロリド： エチレングリコール（３１０ｍＬ、０．４Ｍ）および３０％ＮａＯＨ水溶液（
３１０ｍＬ、０．４Ｍ）中の４，５，７−トリフルオロ−２−メチルベンゾチア
ゾール（２５．０ｇ、１２３ミリモル）の溶液を、窒素流を使用して脱気し、そ
の後、３時間、穏やかな還流（１２５℃）まで加熱した。溶液を、０℃に冷却し
、そして濃ＨＣｌ（およそ２００ｍＬ）を用いてｐＨ３−４まで酸性化した。溶
液を、エーテル（７５０ｍＬ）で抽出し、そして水（２００ｍＬ）で洗浄した。
有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして２，２−ジ−ｔｅｒｔ−
ブチル−４−メチルフェノール（０．１３５ｇ、０．５モル％）で処理した。乾
固するまで濃縮した後、粗生成物を、無水メタノール（２００ｍＬ）に溶解させ
、そして１，４−ジオキサン（３７ｍＬ、４Ｎ、１４８ミリモル）中のＨＣｌ溶
液で処理した。生じた混合液を、乾固するまで濃縮し、イソプロピルエーテル（
１００ｍＬ）で破砕させ、そして濾過して、２−アミノ−３，４，６−トリフル
オロチオフェノールヒドロクロリド（１９．３ｇ、７３％）を、明るい茶色固形
物を得たが、それは、さらに精製なしに使用された。融点：１２１−１２４℃；
Ｒ_ｆ０．４３（ヘプタン中の３０％酢酸エチル）；Ｃ_６Ｈ_５ＣｌＦ_３ＮＳと分析
で計算：Ｃ、３３．４２；Ｈ、２．３４；Ｎ、６．５０；Ｓ、１４．８７。実測
値Ｃ、３３．４５；Ｈ、２．２７；Ｎ、６．４８；Ｓ、１４．９６。

【００９９】３−シアノメチル−インドール−Ｎ−酢酸、エチルエステル ： 窒素の大気下で、乾燥アセトニトリル（５３０ｍＬ、０．３Ｍ）中の３−イン
ドリルアセトニトリル（２５．０ｇ、１６０ミリモル）の溶液を、水素化ナトリ
ウム（９５％、４．２ｇ、１６８ミリモル）で処理し、そして３０分間攪拌した
。ブロモ酢酸エチル（２１．３ｍＬ、１９２ミリモル）を、１０分間かけて滴下
手段で添加し、そしてその溶液を、室温で、１６時間攪拌した。減圧下で濃縮し
た後、生じた残渣を、酢酸エチルで溶解し、そして飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し
た。有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を
、ヘプタンおよび酢酸エチルから再結晶させて、標的化合物を、白色結晶性固形
物（１９ｇ、４９％）として得た：融点：９８−９９℃；Ｒ_ｆ０．２９（ヘプタ
ン中の３０％酢酸エチル）；^１H ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）δ
７．５９（ｄｄ、Ｊ_１＝７．８Ｈｚ、Ｊ_２＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ
ｄ、Ｊ_１＝８．１Ｈｚ、Ｊ_２＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７
．１８（ｂ ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｂ ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ
、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４
．０６（ｓ、２Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；）；ＬＲＭＳ
Ｃ_１４Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_２と計算：２４２．３；実測値２４３．０（Ｍ＋１）^＋。分
析値、Ｃ_１４Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_２と計算：Ｃ、６９．４９；Ｈ、５．８２；Ｎ、１１
．５６。実測値Ｃ、６９．３９；Ｈ、５．８９；Ｎ、１１．５９。

【０１００】 ３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル−イン ドール−Ｎ−酢酸、エチルエステル ：窒素大気下で、無水エタノール（９０ｍＬ
、０．５Ｍ）中の３−アセトニトリル−インドール−Ｎ−酢酸、エチルエステル
（１１．０ｇ、４５．４ミリモル）の溶液を、２−アミノ−３，４，６−トリフ
ルオロチオフェノールヒドロクロリド（１２．７ｇ、５９．０ミリモル）で処理
し、そして１６時間、穏やかに還流するまで加熱した。室温まで冷却した後、そ
の溶液を、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、そして２ＮのＨＣｌおよび飽
和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして
濃縮した。ＭＰＬＣによる精製（ヘプタン中の１０−５０％酢酸エチル、２３ｍ
Ｌ／分、１５０分）で、３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸、エチルエステル（６．０ｇ、３６％）
を、白色結晶性固形物として得た：融点：１１０−１１１℃；Ｒ_ｆ０．４１（ヘ
プタン中の３０％酢酸エチル）；^１H ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ
）δ７．７４−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）
、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（
広範なｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（広範なｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１
Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｑ、Ｊ＝７．
２Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＲＭＳ Ｃ_２０Ｈ_１５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２Ｓと計算：４０４．４；
実測値４０５．０（Ｍ＋１）^＋。分析値、Ｃ_２０Ｈ_１５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２Ｓと計算：
Ｃ、５９．４０；Ｈ、３．７４；Ｎ、６．９３；Ｓ、７．９３。実測値Ｃ、５９
．５２；Ｈ、３．７２１；Ｎ、６．９２；Ｓ、８．０４。

【０１０１】 ３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２イル）メチル−インド ール−Ｎ−酢酸 ： １，２−ジメトキシエタン（７３ｍＬ、０．２Ｍ）中の付与された３−（４，
５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−
酢酸、エチルエステル（５．９１ｇ、１４．６ミリモル）の溶液を、０℃まで冷
却し、そして１５分間かけて滴下手段でＮａＯＨ水溶液（１．２５Ｎ，５８ｍＬ
、７３．１ミリモル）で処理した。添加が完了した後、溶液を、さらに３０分間
攪拌し、２ＮのＨＣｌでｐＨ３まで酸性化し、そして減圧下で濃縮した。残渣を
、酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解させ、そして飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ
）で洗浄した。有機抽出物を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮
した。生じた材料を、ヘプタン中の懸濁液として攪拌し、濾過し、そして乾燥さ
せて、３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２イル）メチル−イ
ンドール−Ｎ−酢酸（５．３８ｇ、９８％）を、光沢のある黄色固形物として得
た：融点：１７７−１７８℃；Ｒ_ｆ０．４４（ジクロメタン中の２０％メタノー
ル）；^１H ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）δ７．７４−７．６５（
ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、
７．４０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（広範なｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ
、１Ｈ）、７．０３（ｂ ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）
、４．６５（ｓ、２Ｈ）；ＬＲＭＳ Ｃ_１８Ｈ_１１Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２Ｓと計算：３７
６．４；実測値３７５．０（Ｍ−１）⁻。分析値、Ｃ_１８Ｈ_１１Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２Ｓ
と計算：Ｃ、５７．４４；Ｈ、２．９５；Ｎ、７．４４；Ｓ、８．５２。実測値
Ｃ、５７．５８；Ｈ、２．９９；Ｎ、７．３８；Ｓ、８．５１。

【０１０２】 （実施例４） ５−メチル−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル） メチル−インドール−Ｎ−酢酸の製造

【化３５】

【０１０３】 ５−メチルインドールが、パート１で５−クロロインドールの代わりに使用さ
れた以外は、実施例２に規定されるものに類似の方法で、５−メチル−３−（４
，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ
−酢酸を製造した：融点１３１−１３３℃；^１H ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３
００ＭＨｚ）δ７．７３−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．
３０（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、
Ｊ_１＝９．０Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、４．６
０（ｓ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）；ＬＲＭＳ Ｃ_１９Ｈ_１３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２ Ｓと計算：３９０．０；実測値３９１．０（Ｍ＋１）^＋。分析値、Ｃ_１９Ｈ_１３ Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２Ｓと計算：Ｃ、５８．４６；Ｈ、３．３６；Ｎ、７．１８；Ｓ、８
．２１。実測値Ｃ、５８．３６；Ｈ、３．３０；Ｎ、７．１０；Ｓ、８．２０。

【０１０４】 （実施例５） ７−メチル−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル） メチル−インドール−Ｎ−酢酸の製造 ７−メチルインドールが、パート１で５−クロロインドールの代わりに使用さ
れた以外は、実施例２に規定されるものに類似の方法で、７−メチル−３−（４
，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ
−酢酸を製造した：融点２１６−２１８℃；^１H ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３
００ＭＨｚ）δ７．７３−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．３２（ｍ、２
Ｈ）、６．９２−６．８８（ｍ、２Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、４．６０（ｓ
、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）；ＬＲＭＳ Ｃ_１９Ｈ_１３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２Ｓと計
算：３９０．０；実測値３９１．０（Ｍ＋１）^＋。分析値、Ｃ_１９Ｈ_１３Ｆ_３Ｎ _２ Ｏ_２Ｓと計算：Ｃ、５８．４６；Ｈ、３．３６；Ｎ、７．１８；Ｓ、８．２１
。実測値Ｃ、５８．３７；Ｈ、３．３７；Ｎ、７．１１；Ｓ、８．１３。

【０１０５】 （実施例６） ６−クロロ−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル） メチル−インドール−Ｎ−酢酸の製造 ６−クロロインドールが、パート１で５−クロロインドールの代わりに使用さ
れた以外は、実施例２に規定されるものに類似の方法で、６−クロロ−３−（４
，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ
−酢酸を製造した：融点１９４−１９５℃；^１H ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３
００ＭＨｚ）δ７．７３−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．４６−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ_１＝８．４
Ｈｚ、Ｊ_２＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ
）；ＬＲＭＳ Ｃ_１８Ｈ_１０Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２ＳＣｌと計算：４１０．０；実測値４
１１．０（Ｍ＋１）^＋。分析値、Ｃ_１８Ｈ_１０Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２ＳＣｌと計算：Ｃ、
５２．６３；Ｈ、２．４５；Ｎ、６．８２；Ｓ、７．８１。実測値Ｃ、５２．５
０；Ｈ、２．４４；Ｎ、６．７４；Ｓ、７．６９。

【０１０６】 （実施例７） ５−ベンジルオキシ−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２ −イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸の製造

【化３６】

【０１０７】 ５−ベンジルオキシインドールが、パート１で５−クロロインドールの代わり
に使用された以外は、実施例２に規定されるものに類似の方法で、５−ベンジル
オキシ−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル
−インドール−Ｎ−酢酸を製造した：融点１６５−１６８℃；^１H ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）δ７．７３−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．４０−
７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．２８−７．１０（ｍ、４Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝
２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７−６．８０（ｍ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）
、４．９５（ｓ、２Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）；ＬＲＭＳ Ｃ_２５Ｈ_１７Ｆ_３ Ｎ_２Ｏ_２Ｓと計算：４８２．０；実測値４８３．０（Ｍ＋１）^＋。

【０１０８】 （実施例８） ６−フルオロ−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル ）メチル−インドール−Ｎ−酢酸の製造 ６−フルオロインドールが、パート１で５−クロロインドールの代わりに使用
された以外は、実施例２に規定されるものに類似の方法で、６−フルオロ−３−
（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル−インドール
−Ｎ−酢酸を製造した：融点２００−２０３℃；^１H ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６
、３００ＭＨｚ）δ７．７３−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ_１＝
８．４Ｈｚ、Ｊ_２＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ
ｄ、Ｊ_１＝１０．５Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３−６．６８（ｍ
、１Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）；ＬＲＭＳ Ｃ_１８Ｈ _１０ Ｆ_４Ｎ_２Ｏ_２Ｓと計算：３９４．０；実測値３９５（Ｍ＋１）。

【０１０９】 （実施例９） ５−フルオロ−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル ）メチル−インドール−Ｎ−酢酸の製造

【化３７】

【０１１０】 ５−フルオロインドールが、パート１で５−クロロインドールの代わりに使用
された以外は、実施例２に規定されるものに類似の方法で、５−フルオロ−３−
（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル−インドール
−Ｎ−酢酸を製造した：融点１９３−１９５℃；^１H ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６
、３００ＭＨｚ）δ７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．４２（
広範なｄｄ、Ｊ_１＝９．０Ｈｚ、Ｊ_２＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（広範な
ｄｄ、Ｊ_１＝９．９Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２−６．９６（ｍ
、１Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）；ＬＲＭＳ Ｃ_１８Ｈ _１０ Ｆ_４Ｎ_２Ｏ_２Ｓと計算：３９４．０；実測値３９５（Ｍ＋１）。

【０１１１】 （実施例１０） ６−メチル−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル） メチル−インドール−Ｎ−酢酸の製造 ６−メチルインドールが、パート１で５−クロロインドールの代わりに使用さ
れた以外は、実施例２に規定されるものに類似の方法で、６−メチル−３−（４
，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ
−酢酸を製造した：融点２１１−２１３℃；Ｒ_ｆ０．５０（ジエロロメタン（ｄ
ｉｅｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）中の１０％メタノール）；^１H ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）δ７．７２−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ
、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、６
．８５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、４．６０（ｓ、
２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）。

【０１１２】 （実施例１１） ３−（５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イル）メチル−インド ール−Ｎ−酢酸の製造 ２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）−ベンゼンチオールヒドロクリロド
が、パート６で２−アミノ−３，４，６−トリフルオロチオフェノールヒドロク
ロリドの代わりに使用された以外は、実施例３（パート５−７）に規定されるも
のに類似の方法で、３−（５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イル
）メチル−インドール−Ｎ−酢酸を製造した：融点２３３−２３４℃；^１H Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）δ８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１９（広
範なｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（広範なｄｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１
Ｈ）、７．４９（広範なｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、
７．３８（広範なｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（広範なｔ、Ｊ＝６．
９Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（広範なｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１（ｓ
、２Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）。

【０１１３】 （実施例１２） ５−メチル−３−（５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イル）メ チル−インドール−Ｎ−酢酸の製造 ５−メチルインドールが、パート１で５−クロロインドールの代わりに使用さ
れ、そして、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）−ベンゼンチオールヒド
ロクロリドが、パート２（実施例３、パート６）で２−アミノ−３，４，６−ト
リフルオロチオフェノールヒドロクロリドの代わりに使用された以外は、実施例
２に規定されるものに類似の方法で、５−メチル−３−（５−トリフルオロメチ
ルベンゾチアゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸を製造した：融
点２４８−２４９℃；^１H ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）δ８．２
７（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝
８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．２５
（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．
９６（ｓ、２Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）；ＬＲＭＳ
Ｃ_２０Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２Ｓと計算：実測値４０５（Ｍ＋Ｈ）。

【０１１４】 （実施例１３） ３−（３−ニトロフェニル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸の製造

【化３８】 インドール−Ｎ−酢酸、エチルエステルの製造 窒素の大気下で、乾燥アセトニトリル（３００ｍＬ、０．４Ｍ）中のインドー
ル（１５．０ｇ、１２８ミリモル）の溶液を、水素化ナトリウム（９５％、３．
６９ｇ、１５３ミリモル）で処理し、そして３０分間攪拌した。ブロモ酢酸エチ
ル（１７．０ｍＬ、１５３ミリモル）を、１０分間かけて滴下手段で添加し、そ
して溶液を、１６時間、室温で攪拌した。減圧下で濃縮した後、生じた残渣を、
酢酸エチルに溶解させ、そして飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機抽出層を、
ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロ
マトグラフィ（ヘプタン中の５０％酢酸エチル）によって精製した；Ｒ_ｆ０．２
５（ヘプタン中の４０％酢酸エチル）；^１H ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００
ＭＨｚ）δ７．５３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．３１（ｍ、
２Ｈ）、７．１１（広範なｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（広範なｔ、
Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５−６．４３（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２
Ｈ）４．１２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、
３Ｈ）。

【０１１５】 ３−（３−ニトロフェニル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸、エチルエステル の製造 インドール−Ｎ−酢酸、エチルエステル（０．５００ｇ、２．５０ミリモル）
を、攪拌しながら、室温で１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解させた。この溶
液に、Ａｇ_２ＣＯ_３／セライト（５０重量％、０．５００ｇ、０．９ミリモル）
を添加した。混合液を、９０℃に加温し、そして一夜維持した。Ｈ_２Ｏを、反応
混合液に添加し、続いてＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合せ、そして
飽和ブライン溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして真空で濃縮
した。残渣を、ＳｉＯ_２フラッシュクロマトグラフィ（３：２ヘプタン：ＥｔＯ
Ａｃ）によって精製して、１８０ｍｇ（２２％）を、光沢のある黄色油状物とし
て得た；^１H ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）δ８．１０（ｓ、１Ｈ
）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、
１Ｈ）、７．５９−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．３９（ｍ、１Ｈ）、
７．３３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．１３−６
．８９（ｍ、２Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）、４．１３
（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。

【０１１６】 ３−（３−ニトロフェニル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸の製造 ３−（３−ニトロフェニル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸、エチルエステル
（０．１７５ｇ、０．５ミリモル）を、攪拌しながら、室温でＴＨＦ：ＥｔＯＨ
（１：４、５ｍＬ）に溶解させた。混合液を、０℃に冷却し、そして１ＮのＮａ
ＯＨ（１．５５ｍＬ、１．６ミリモル）に処理した。混合液を、２時間、この温
度で攪拌させた。１ＮのＨＣｌを添加し、そして混合液を、ＥｔＯＡｃ（２×）
で抽出した。有機層を合せ、そして飽和ブライン溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾
燥させ、濾過し、そして真空で濃縮した。残渣を、ヘプタンで破砕し、そして数
回ヘプタン洗浄しながら、真空濾過して、１１０ｍｇ（６９％）所望の化合物を
、オフホワイト粉末として得た。融点１６３−１６５℃；^１H ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）δ８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．１
Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８
．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ
＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ
、１Ｈ）、６．９７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｓ、２Ｈ）、４
．１８（ｓ、２Ｈ）；ＬＲＭＳ Ｃ_１７Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_４Ｓと計算３１０．０：実
測値３１１（Ｍ＋１）^＋。

【０１１７】 （実施例１４） ２−フェニル−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル ）メチル−インドール−Ｎ−酢酸の製造

【化３９】

【０１１８】 ２−フェニルインドールが、パート１で５−クロロインドールの代わりに使用
された以外は、実施例２に規定されるものに類似の方法で、２−フェニル−３−
（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル−インドール
−Ｎ−酢酸を製造した：融点２３８−２３９℃；Ｒ_ｆ０．６０（クロロホルム中
の１０％メタノール）；^１H ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）δ７．
６０−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．５８（ｍ、７Ｈ）、７．２０（ｔ
、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、２
Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）；ＬＲＭＳ Ｃ_２４Ｈ_１５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２Ｓと計算：
４５２．０；実測値４５３．０（Ｍ＋１）^＋。分析値、Ｃ_２４Ｈ_１５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ _２ Ｓと計算：Ｃ、６３．７１；Ｈ、３．３４；Ｎ、６．１９；Ｓ、７．０９。実
測値Ｃ、６３．４６；Ｈ、３．３２；Ｎ、６．１１；Ｓ、６．９６。

【０１１９】 （実施例１５） ５−フェニル−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル ）メチル−インドール−Ｎ−酢酸の製造 ３−シアノメチル−５−フェニル−インドール−Ｎ−酢酸、エチルエステル ５−ブロモ−３−シアノメチル−インドール−Ｎ−酢酸、エチルエステル（１
．０ｇ、３．１ミリモル）およびフェニル硼酸（０．４１８ｇ、３．４ミリモル
）を、窒素大気下で室温で、無水ＤＭＥに溶解させ、そしてＰｄ（ＯＡｃ）_２（
２．１ｍｇ、０．００９３ミリモル）およびＰＰｈ_３（７．４ｍｇ、０．０２８
ミリモル）で処理した。この混合液を、還流するまで加熱し、そして２ＭのＮａ _２ ＣＯ_３（３．１１ｍＬ、６．２ミリモル）を、シリンジを介して添加した。１
２時間後、混合液を室温に冷却し、そして、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）に添加した。生
じた混合液を、ＥｔＯＡｃ（２×、１００ｍＬ）で抽出し、そして有機層を合せ
、そして飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして
真空で濃縮した。残渣を、ＳｉＯ_２フラッシュクロマトグラフィ（ヘプタンから
１：１ヘプタン／ＥｔＯＡｃまで）によって精製して、所望の材料を、白色固形
物（４４５ｍｇ、４５％）として得た；^１H ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００
ＭＨｚ）δ７．６４−７．７４（ｍ、４Ｈ）、７．３９−７．４４（ｍ、４Ｈ）
、７．２９−７．３４（ｍ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ
＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ
、３Ｈ）。

【０１２０】 ５−フェニル−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル ）メチル−インドール−Ｎ−酢酸 ５−フェニルインドールが、パート１で５−クロロインドールの代わりに使用
された以外は、実施例２に規定されるものに類似の方法で、５−フェニル−３−
（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル−インドール
−Ｎ−酢酸を製造した：融点１５６−１５９℃；Ｒ_ｆ０．５５（クロロホルム中
の１０％メタノール）；^１H ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）δ７．
６６−７．６９（ｍ、４Ｈ）、７．５７−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７
．４７（ｍ、３Ｈ）、７．２９−７．３５（ｍ、２Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）
、４．６６（ｓ、２Ｈ）；ＬＲＭＳ Ｃ_２４Ｈ_１５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２Ｓと計算：４５
２．０；実測値４５３．０（Ｍ＋１）^＋。分析値、Ｃ_２４Ｈ_１５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２Ｓ
と計算：Ｃ、６３．７１；Ｈ、３．３４；Ｎ、６．１９；Ｓ、７．０９。実測値
Ｃ、６３．５４；Ｈ、３．３２；Ｎ、６．１３；Ｓ、７．０１。

【０１２１】 （実施例１６） ６−フェニル−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル ）メチル−インドール−Ｎ−酢酸の製造 パート１：６−フェニルインドール 窒素大気下の無水トルエン（２０ｍＬ）中の６−ブロモインドール（２．０ｇ
、１０．２０ミリモル）の溶液を、Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ_３）］_４（１０モル％）で処
理した。３０分間混合液を攪拌した後、無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のフェニル
硼酸（１．８７ｇ、１５．３０ミリモル）を添加し、続いて飽和ＮａＨＣＯ_３（
６ｍＬ）を添加した。二層混合液を、２４時間、還流まで加熱した。室温まで冷
却した後、混合液を、飽和ブライン溶液に添加し、そしてＥｔＯＡｃ（２×）で
抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空で濃縮した
。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（１：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘプタ
ン）によって精製して、所望の材料を、白色粉末（９００ｍｇ、４５％）として
得た：^１H ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）δ１１．１５（広範なｓ
、１Ｈ）、７．５８−７．６６（ｍ、４Ｈ）、７．４１−７．４７（ｍ、２Ｈ）
、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．３１（ｍ、２Ｈ）、６．４２（ｍ、１
Ｈ）。

【０１２２】 ６−フェニル−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル ）メチル−インドール−Ｎ−酢酸の製造 ６−フェニルインドールが、パート１で５−クロロインドールの代わりに使用
された以外は、実施例２に規定されるものに類似の方法で、６−フェニル−３−
（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル−インドール
−Ｎ−酢酸を製造した：融点１５６−１５９℃；Ｒ_ｆ０．５０（クロロホルム中
の１０％メタノール）；^１H ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）δ７．
６５−７．７５（ｍ、４Ｈ）、７．５７−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７
．５０（ｍ、３Ｈ）、７．２６−７．３８（ｍ、２Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）
、４．６８（ｓ、２Ｈ）；ＬＲＭＳ Ｃ_２４Ｈ_１５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２Ｓと計算：４５
２．０；実測値４５３．０（Ｍ＋１）^＋。分析値、Ｃ_２４Ｈ_１５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２Ｓ
と計算：Ｃ、６３．７１；Ｈ、３．３４；Ｎ、６．１９；Ｓ、７．０９。実測値
Ｃ、６３．４６；Ｈ、３．３３；Ｎ、６．１０；Ｓ、６．９６。

【０１２３】 （実施例１７） ５−モルホリノ−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イ ル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸の製造

【化４０】 ５−モルホリノ−２−ニトロトルエン ５−フルオロ−２−ニトロトルエン（５．１１ｇ、３２．９ミリモル）、モル
ホリン（４．３１ｍＬ、４９．４ミリモル）およびＫ_２ＣＯ_３（６．８３ｇ、４
９．４ミリモル）の混合液を、攪拌させながら室温で、無水ＤＭＳＯ（８０ｍＬ
）に希釈させた。混合液を、２４時間、８０℃まで加熱した。室温まで冷却した
後、Ｈ_２Ｏを添加し、そして生じた混合液を、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×、５
０ｍＬ）。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上
で乾燥させ、濾過し、そして真空で濃縮した。残りの固形物を、ヘプタン（２０
０ｍＬ）で破砕し、そして濾過して、所望の材料（７．１０ｇ、９７％）を黄色
粉末として得た：Ｒ_ｆ０．４０（７５％ヘプタン／２５％酢酸エチル）；^１H
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）δ７．９６（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１
Ｈ）、８．８５−８．８８（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、４Ｈ
）、３．３５（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）。

【０１２４】 ５−モルホリノインドールの製造 窒素の大気下で、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の５−モルホリニル−2−ニトロト
ルエン（７．０ｇ、３１．５ミリモル）の溶液を、ジメチルホルムアミドジメチ
ルアセタール（４．８１ｍＬ、３６．２ミリモル）およびピロリジン（２．６２
ｍＬ、３１．５ｍＬ）で処理した。混合液を、１００℃まで加熱し、そして１２
時間維持した。冷却後、混合液を、真空で濃縮して、所望の中間体を、赤レンガ
色固形物として得た。

【０１２５】 中間体エナミンを、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解させ、そして、ＥｔＯＡ
ｃ（４０ｍＬ）中に１０％Ｐｄ／Ｃ（６００ｍｇ）を有する予備負荷パーボトル
に加えた。混合液を、２．５時間、５５サイで、パー振蘯装置で水素化した。触
媒を、ＥｔＯＡｃを用いて数回洗浄しながらセライトプラグを通して濾過し、そ
して残りの濾液を真空で濃縮した。残渣を、ＳｉＯ_２フラッシュクロマトグラフ
ィ（１：１ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２．０ｇ（２パーツ中で
３１％）の所望のインドールをクリーム色粉末として得た；Ｒ_ｆ０．３０（クロ
ロホルム中の１０％メタノール）；^１H ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨ
ｚ）δ１０．７７（広範なｓ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．１８−７．
２０（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄｄ、
Ｊ_１＝８．７Ｈｚ、Ｊ_２＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｄｄ、Ｊ_１＝３．０
Ｈｚ、Ｊ_２＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７（ｔ、Ｊ＝４．５０Ｈｚ、４Ｈ）、２
．９６（ｔ、Ｊ＝４．５０Ｈｚ、４Ｈ）。

【０１２６】 ５−モルホリノ−３（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル ）メチル−インドール−Ｎ−酢酸の製造 ５−モルホリノインドールが、５−クロロインドールの代わりに使用された以
外は、実施例２に規定されるものに類似の方法で、５−モルホリノ−３−（４，
５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−
酢酸を製造した：^１H ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）δ７．６４−
７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ
、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ_１＝９
．０Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、４．６０（ｓ、
２Ｈ）、３．７０−３．７３（ｍ、４Ｈ）、２．９７−３．００（ｍ、４Ｈ）；
ＬＲＭＳ Ｃ_２２Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３Ｓと計算：４６１．０；実測値４６２（Ｍ
＋１）^＋。分析値、Ｃ_２２Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３Ｓ・１Ｈ_２Ｏと計算：Ｃ、５５．
１１；Ｈ、４．２０；Ｎ、８．７６；Ｓ、６．６９。実測値Ｃ、５５．１１；Ｈ
、４．０５；Ｎ、８．５７；Ｓ、６．５０。

【０１２７】 （実施例１８） ６−モルホリノ−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イ ル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸 の製造４−モルホリノ−２−ニトロトルエンの製造 ４−フルオロ−２−ニトロトルエン（１５．３４ｇ、９８．９ミリモル）、モ
ルホリン（１２．９４ｍＬ、４９．４ミリモル）およびＫ_２ＣＯ_３（６．８３ｇ
、１４８．３ミリモル）の混合液を、攪拌させながら室温で、無水ＤＭＳＯ（２
５０ｍＬ）に希釈させた。混合液を、２４時間、１２０℃まで加熱した。室温ま
で冷却した後、Ｈ_２Ｏを添加し、そして生じた混合液を、ＥｔＯＡｃで抽出した
（３×、７５ｍＬ）。有機層を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ _４ 上で乾燥させ、濾過し、そして真空で濃縮した。残りの固形物を、ヘプタン（
２００ｍＬ）で破砕し、そして濾過して、所望の材料（８．００ｇ、３６．４％
）を黄色粉末として得た：Ｒ_ｆ０．４０（ヘプタン中２５％酢酸エチル）；^１H
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）δ７．４０（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、
１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ_１＝８．
７Ｈｚ、Ｊ_２＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、
３．３５（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）。

【０１２８】 ６−モルホリノインドールの製造 窒素の大気下で、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４−モルホリノ−２−ニトロトル
エン（７．１ｇ、３１．９ミリモル）の溶液を、ジメチルホルムアミドジメチル
アセタール（４．９２ｍＬ、３７．１ミリモル）およびピロリジン（２．６７ｍ
Ｌ、３１．９ｍＬ）で処理した。混合液を、１００℃まで加熱し、そして１２時
間維持した。冷却後、混合液を、真空で濃縮して、所望の中間体を、赤レンガ色
固形物として得た。粗中間体を、氷ＨＯＡｃ（２５０ｍＬ）に溶解させ、そして
、８５℃まで加温した。Ｚｎ（１８．１７ｇ、０．２７８ミリモル）を、その溶
液に、３０分かけて滴下で添加した。混合液を、４時間加熱した。室温に冷却し
た後、混合液を、飽和ＮａＨＣＯ_３で中和し、そしてＥｔ_２Ｏ（３×、３００ｍ
Ｌ）で抽出した。合せた有機物を、飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥
させ、濾過し、そして真空で濃縮した。残渣を、ＳｉＯ_２フラッシュクロマトグ
ラフィ（ヘプタンから２：１ヘプタン／ＥｔＯＡｃまで）によって精製して、所
望の材料を白色結晶性粉末として得た（１．０ｇ、２パーツ中で１１％）；Ｒ_ｆ ０．５０（２：１ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）；^１H ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３
００ＭＨｚ）δ１０．７３（広範なｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ
、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、６
．７３（ｄｄ、Ｊ_１＝８．４Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｄ、
Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．０２（
ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）。

【０１２９】 ６−モルホリノ−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イ ル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸の製造 ６−モルホリノインドールが、パート１で５−クロロインドールの代わりに使
用された以外は、実施例２に規定されるものに類似の方法で、６−モルホリノ−
３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル−インド
ール−Ｎ−酢酸を製造した：融点１７８−１８０℃；^１H ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ_６、３００ＭＨｚ）δ７．６６−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝
８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、
１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｓ、２Ｈ）、４．
５８（ｓ、２Ｈ）、３．３７−３．７５（ｍ、４Ｈ）、３．０９−３．１３（ｍ
、４Ｈ）；ＬＲＭＳ Ｃ_２２Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３Ｓと計算：４６１．０；実測値
４６２（Ｍ＋１）^＋。分析値、Ｃ_２２Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３Ｓ・ＣＨ_２Ｃｌ_２・０
．５Ｈ_２Ｏ計算：Ｃ、４９．７４；Ｈ、３．７２；Ｎ、７．５７；Ｓ、５．７７
。実測値Ｃ、４９．７３；Ｈ、３．３６；Ｎ、７．６９；Ｓ、５．５８。

【０１３０】 （実施例１９） ５−フェノキシ−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イ ル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸の製造

【化４１】 ５−フェノキシ−２−ニトロトルエン 無水ＤＭＳＯ中のフェノール（１２．１６ｇ、０．１２９モル）の溶液を、Ｋ _２ ＣＯ_３（１７．８８ｇ、０．１２９モル）で処理し、室温で１５分間攪拌した
。５−フルオロ−２−ニトロトルエン（１３．３８ｇ、０．０８６モル）を、シ
リンジを介してその溶液に添加した。得られた混合液を、１２時間、８０℃まで
加熱した。室温まで冷却した後、その混合物を、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）に注いだ
。ＥｔＯＡｃ（２×、１００ｍＬ）で抽出した後、有機層を合せ、そして飽和ブ
ライン溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空で濃縮した
。残渣を、フラッシュクロマトグラフィ（ヘプタンから８：１ヘプタン／ＥｔＯ
Ａｃ）によって精製して、所望の材料を黄色結晶性粉末として得た（１２．５０
ｇ、６３％）：Ｒ_ｆ０．６０（８５％ヘプタン／１５％ＥｔＯＡｃ）；^１H Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）δ８．０５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ
）、７．４４−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．
１２−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９
０（ｄｄ、Ｊ_１＝９．０Ｈｚ、Ｊ_２＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ
）。

【０１３１】 ５−フェノキシインドール 無水ＤＭＦ中の５−フェノキシ−２−ニトロトルエン（１０．０３ｇ、０．０
４２８モル）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルジアセタール（
６．７３ｍＬ、０．０５０８モル）およびピロリジン（３．６３ｍＬ、０．０４
３８モル）で処理し、２．５時間、１１０℃まで加熱した。室温まで冷却した後
、混合液を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、そしてＨ_２Ｏ（５００ｍＬ）
で洗浄した。有機物を、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして真空で濃縮し
た。粗中間体を、氷ＨＯＡｃ（２５０ｍＬ）に溶解させ、そして、８５℃まで加
温した。Ｚｎ（２４．６２ｇ、０．３７７モル）を、その溶液に、３０分かけて
滴下で添加した。混合液を、４時間加熱した。室温に冷却した後、混合液を、飽
和ＮａＨＣＯ_３で中和し、そしてＥｔ_２Ｏ（３×、３００ｍＬ）で抽出した。合
せた有機物を、飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そし
て真空で濃縮した。残渣を、ＳｉＯ_２フラッシュクロマトグラフィ（ヘプタンか
ら２：１ヘプタン／ＥｔＯＡｃまで）によって精製して、所望の材料を白色結晶
性粉末として得た（３．１ｇ、２パーツ中で３４％）；Ｒ_ｆ０．５０（２：１ヘ
プタン／ＥｔＯＡｃ）；^１H ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）δ１１
．１２（広範なｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．３０−７．３８（ｍ、
１Ｈ）、７．２５−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１
Ｈ）、６．８９−７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．８６−６．８８（ｍ、２Ｈ）、６
．８０（ｄｄ、Ｊ_１＝８．７Ｈｚ、Ｊ_２＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｍ、
１Ｈ）。

【０１３２】 ５−フェノキシ−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イ ル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸の製造 ５−フェノキシインドールが、パート１で５−クロロインドールの代わりに使
用された以外は、実施例２に規定されるものに類似の方法で、５−フェノキシ−
３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル−インド
ール−Ｎ−酢酸を製造した：融点１２８−１３０℃；Ｒ_ｆ０．４５（クロロホル
ム中の１０％メタノール）；^１H ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）δ
７．６５−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝
８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．２７（ｍ、３Ｈ）、６．９８（ｍ、１Ｈ）
、６．８３−６．９０（ｍ、３Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、４．６０（ｓ、２
Ｈ）；ＬＲＭＳ Ｃ_２４Ｈ_１５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３Ｓと計算：４６８．０；実測値４６
７．０（Ｍ−１）⁻。分析値、Ｃ_２４Ｈ_１５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３Ｓと計算：Ｃ、５５．
１１；Ｈ、４．２０；Ｎ、８．７６；Ｓ、６．６９。実測値Ｃ、５５．１１；Ｈ
、４．０５；Ｎ、８．５７；Ｓ、６．５０。

【０１３３】 （実施例２０） ７−フルオロ−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル ）メチル−インドール−Ｎ−酢酸の製造 ７−フルオロインドールが、パート１で５−クロロインドールの代わりに使用
された以外は、実施例２に規定されるものに類似の方法で、７−フルオロ−３−
（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル−インドール
−Ｎ−酢酸を製造した：融点１９４−１９６℃；Ｒ_ｆ０．６０（クロロホルム中
の１０％メタノール）；^１H ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）δ７．
６７−７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝７．
２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９−６．９９（ｍ、２Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、４
．６４（ｓ、２Ｈ）；ＬＲＭＳ Ｃ_１８Ｈ_１０Ｆ_４Ｎ_２Ｏ_２Ｓ・Ｈ_２Ｏと計算：
Ｃ、５０．２３；Ｈ、３．２８；Ｎ、６．５１；Ｓ、７．４５。実測値Ｃ、５０
．７０；Ｈ、２．５２；Ｎ、６．６０；Ｓ、７．５７。３９４．０；実測値３９
５．０（Ｍ＋１）^＋。分析でＣ_１８Ｈ_１０Ｆ_４Ｎ_２Ｏ_２Ｓと計算。

【０１３４】 （実施例２１） ７−ブロモ−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル） メチル−インドール−Ｎ−酢酸の製造 ７−ブロモインドールが、パート１で５−クロロインドールの代わりに使用さ
れた以外は、実施例２に規定されるものに類似の方法で、７−ブロモ−３−（４
，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ
−酢酸を製造した：融点２２８−２３０℃；Ｒ_ｆ０．４０（クロロホルム中の１
０％メタノール）；^１H ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）δ７．６５
−７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（
ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｔ、Ｊ＝７．
８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）；ＬＲＭＳ Ｃ _１８ Ｈ_１０Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２ＳＢｒと計算：４５４．０（^７９Ｂｒについて、および ^８１ Ｂｒについて４５６．０）；実測値４５３．０（Ｍ−１）⁻および４５５．
０（Ｍ−１）⁻。分析でＣ_１８Ｈ_１０Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２ＳＢｒと計算：Ｃ、４７．４
９；Ｈ、２．２１；Ｎ、６．１５；Ｓ、７．０４。実測値Ｃ、４７．６５；Ｈ、
２．２７；Ｎ、６．１５；Ｓ、６．９８。

【０１３５】 （実施例２２） ７−クロロ−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル） メチル−インドール−Ｎ−酢酸の製造 ７−クロロインドールが、パート１で５−クロロインドールの代わりに使用さ
れた以外は、実施例２に規定されるものに類似の方法で、７−クロロ−３−（４
，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ
−酢酸を製造した：融点２２８−２３０℃；Ｒ_ｆ０．３８（クロロホルム中の１
０％メタノール）；^１H ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）δ７．６２
−７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（
ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝７．
５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）；ＬＲＭＳ Ｃ _１８ Ｈ_１０Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２ＳＣｌと計算：４１０．０；実測値４０９．０（Ｍ−１
）⁻。分析でＣ_１８Ｈ_１０Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２ＳＣｌと計算：Ｃ、５２．６３；Ｈ、２
．４５；Ｎ、６．８２；Ｓ、７．８１。実測値Ｃ、５２．６０；Ｈ、２．５４；
Ｎ、６．６６；Ｓ、７．５９。

【０１３６】 （実施例２３） ３−［５−フルオロベンゾチアゾール−２−イル］メチル−インドール−Ｎ− 酢酸

【化４２】

【０１３７】 ２−アミノ−４−フルオロチオフェノールヒドロクロリドが、パート６で２−
アミノ−４，５，７−トリフルオロチオフェノールヒドロクロリドの代わりに使
用された以外は、実施例３に規定されるものに類似の方法で、３−［５−フルオ
ロベンゾチアゾール−２−イル］メチル−インドール−Ｎ−酢酸を製造した：融
点２０８℃（分解）；Ｒ_ｆ０．１０（ジエロロメタン（ｄｉｅｈｌｏｒｏｍｅｔ
ｈａｎｅ）中の１０％メタノール）；^１H ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００Ｍ
Ｈｚ）δ１２．９１（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．９、５．６Ｈｚ、１
Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ
＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ
、１Ｈ）、７．２６（ｄｔ、Ｊ＝８．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｔ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１（
ｓ、２Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ３４１．０（Ｍ＋１） ^＋ 、３３９．０（Ｍ−１）。分析でＣ_１８Ｈ_１３ＦＮ_２Ｏ_２Ｓと計算：Ｃ、６３
．５２；Ｈ、３．８５；Ｎ、８．２３；Ｓ、９．４２。実測値Ｃ、６３．４０；
Ｈ、３．８０；Ｎ、８．３７；Ｓ、９．４３。

【０１３８】 （実施例２４） ３−［６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル］メチル−インドール−Ｎ− 酢酸 ２−アミノ−５−フルオロチオフェノールヒドロクロリドが、パート６で２−
アミノ−４，５，７−トリフルオロチオフェノールヒドロクロリドの代わりに使
用された以外は、実施例３に規定されるものに類似の方法で、３−［６−フルオ
ロベンゾチアゾール−２−イル］メチル−インドール−Ｎ−酢酸を製造した：融
点２０３℃（分解）；Ｒ_ｆ０．１３（ジエロロメタン（ｄｉｅｈｌｏｒｏｍｅｔ
ｈａｎｅ）中の１０％メタノール）；^１H ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００Ｍ
Ｈｚ）δ１２．９１（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．９、５．０Ｈｚ、
１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ
＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｄｔ、Ｊ
＝８．９、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．
００（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、４．５４（ｓ、２
Ｈ）；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ３４１．０（Ｍ＋１）^＋、３３９．０（Ｍ−１。分析
でＣ_１８Ｈ_１３ＦＮ_２Ｏ_２Ｓと計算：Ｃ、６３．５２；Ｈ、３．８５；Ｎ、８．
２３；Ｓ、９．４２。実測値Ｃ、６３．５２；Ｈ、３．８６；Ｎ、８．３５；Ｓ
、９．５３。

【０１３９】 実施例２５〜３２の化合物は、基本的に、出発材料の適切な変換で実施例１お
よび／または２で上に規定された手段により製造された。

【０１４０】 （実施例２５） ３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル−イン ドール−Ｎ−２−プロピオン酸

【化４３】

【０１４１】 融点１７６−１７７℃；Ｒ_ｆ０．３４（ジクロロメタン中の２０％メタノール
）；^１H ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）δ７．６０−７．７３（ｍ
、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７
．４４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２
（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｑ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．
６４（ｓ、２Ｈ）、１．７２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＲＭＳ Ｃ_１９ Ｈ_１３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２Ｓと計算：３９０．０；実測値３９１．０（Ｍ＋１）^＋。分
析でＣ_１９Ｈ_１３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２ＳＨ_２Ｏと計算：Ｃ、５５．８８；Ｈ、３．７０
；Ｎ、６．８６；Ｓ、７．８５。実測値Ｃ、５６．０９；Ｈ、３．３１；Ｎ、６
．８９；Ｓ、７．９９。

【０１４２】 （実施例２６） ３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル−イン ドール−Ｎ−３−プロピオン酸

【化４４】

【０１４３】 融点２００−２０１℃；Ｒ_ｆ０．５０（ジクロロメタン中の２０％メタノール
）；^１H ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）δ７．６３−７．７１（ｍ
、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、２Ｈ）、７
．１４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）
、４．６１（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（
ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）；ＬＲＭＳ Ｃ_１９Ｈ_１３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２Ｓと計算：
３９０．０；実測値３９１．０（Ｍ＋１）^＋。分析でＣ_１９Ｈ_１３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２ Ｓと計算：Ｃ、５８．４６；Ｈ、３．３６；Ｎ、７．１８；Ｓ、８．２１。実測
値Ｃ、５８．６３；Ｈ、３．４０；Ｎ、７．２０；Ｓ、８．３０。

【０１４４】 （実施例２７） ６−ブロモ−３−（５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イル）メ チル−インドール−Ｎ−２−酢酸の製造 ： 融点２６５−２６７℃；Ｒ_ｆ０．１
９（ジクロロメタン中の２０％メタノール）；^１H ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、
３００ＭＨｚ）δ８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ
）、７．６７−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．
１４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、４．６１（ｓ、２
Ｈ）；ＬＲＭＳ Ｃ_１９Ｈ_１２Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２ＳＢｒと計算：４６９．０；実測値
Ｂｒ＝７９について４６９．０（Ｍ＋１）^＋。分析でＣ_１９Ｈ_１２Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２ ＳＢｒと計算：Ｃ、４８．６３；Ｈ、２．５８；Ｎ、５．９７；Ｓ、６．８３。
実測値Ｃ、４８．６０；Ｈ、２．６３；Ｎ、５．８８；Ｓ、６．９１。

【０１４５】 （実施例２８） ６−メトキシ−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル ）メチル−インドール−Ｎ−酢酸 ：融点１１８−１２０℃；Ｒ_ｆ０．２７（ジク
ロロメタン中の２０％メタノール）；^１H ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００Ｍ
Ｈｚ）δ７．６３−７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．２８（
ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．
７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）；３．０７（ｓ
、３Ｈ）；ＬＲＭＳ Ｃ_１９Ｈ_１３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２Ｓと計算：４０６．０；実測値
４０７．０（Ｍ＋）^＋。分析でＣ_１９Ｈ_１３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３ＳＨ_２Ｏと計算：Ｃ、
５３．７７；Ｈ、３．５６；Ｎ、６．６０；Ｓ、７．５６。実測値Ｃ、５３．８
７；Ｈ、３．５６；Ｎ、６．６７；Ｓ、７．６７。

【０１４６】 （実施例２９） ４−クロロ−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル） メチル−インドール−Ｎ−酢酸

【化４５】

【０１４７】 融点２０３−２０６℃；Ｒ_ｆ０．２４（ジクロロメタン中の２０％メタノール
）；^１H ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）δ７．６３−７．７１（ｍ
、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７
．１２（ｄｄ、Ｊ_（１）＝９．０、Ｊ_（２）＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（
ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）；
ＬＲＭＳ Ｃ_１８Ｈ_１０Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２ＳＣｌと計算：４１０．０；実測値４１１
．０（Ｍ＋１）^＋および４０９．０（Ｍ−１）⁻。

【０１４８】 （実施例３０） ５−メトキシ−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル ）メチル−インドール−Ｎ−酢酸

【化４６】

【０１４９】 融点１６５−１６７℃；Ｒ_ｆ０．３７（ジクロロメタン中の２０％メタノール
）；^１H ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）δ７．６１−７．７０（ｍ
、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、６
．９０（ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｓ、
２Ｈ）；４．５６（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）；ＬＲＭＳ Ｃ_１０Ｈ_{１ ３} Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２Ｓと計算：４０６．０；実測値４０７．０（Ｍ＋１）^＋および４
０５．０（Ｍ−１）⁻。

【０１５０】 （実施例３１） ５−ブロモ−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル） メチル−インドール−Ｎ−酢酸 ：融点２０９−２９４℃；Ｒ_ｆ０．１８（ジクロ
ロメタン中の２０％メタノール）；^１H ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨ
ｚ）δ７．７８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．７３（ｍ、１Ｈ
）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５
（ｄｄ、Ｊ_（１）＝９．０Ｈｚ、Ｊ_（２）＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｓ
、２Ｈ）；４．６４（ｓ、２Ｈ）；ＬＲＭＳ Ｃ_１８Ｈ_１０Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２ＳＢｒ
と計算：実測値Ｂｒ７９については４５５．０（Ｍ＋１）^＋およびＢｒ８１につ
いては４５７．０（Ｍ＋１）^＋。

【０１５１】 （実施例３２） ３−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢 酸

【化４７】

【０１５２】 （実施例３３） 本発明の個々の化合物を、ヒトアルドースレダクターゼの阻害剤としてそれら
の効力、選択性および効能について試験した。化合物の効力およびアルドースレ
ダクターゼ阻害効果を、Ｂｕｔｅｒａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９、３
２，７５７によって記述されるものに類似の方法を用いて試験した。このアッセ
イを用いて、５０％（ＩＣ５０）までのヒトアルドースレダクターゼ（ｈＡＬＲ
２）活性を阻害するために必要とされる濃度を測定した。

【０１５３】 第２のアッセイで、多数の同じ化合物を、構造的に関連した酵素であるアルデ
ヒドレダクターゼ（ｈＡＬＲ１）を阻害するそれらの能力について試験した。使
用した試験方法を、Ｉｓｈｉｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９６、３９：
１９２４によって基本的に記述されたものである。このアッセイを用いて、５０
％（ＩＣ５０）までのヒトアルドースレダクターゼ活性を阻害するために必要と
される濃度を測定した。

【０１５４】 これらのデータから、ｈＡＬＲ１／ｈＡＬＲ２比を測定した。アルドースレダ
クターゼの阻害剤としての試験化合物の効力が高いことが望ましいので、低ｈＡ
ＬＲ２ ＩＣ５０値が求められる。他方、アルドースレダクターゼの阻害剤とし
ての試験化合物の効力が高いことが望ましくなく、そして高ｈＡＬＲ１ ＩＣ５
０値が求められる。したがって、ｈＡＬＲ１／ｈＡＬＲ２比が、試験化合物の選
択性を決定するのに使用される。この選択性の重要さは、Ｋｏｔａｎｉら、Ｊ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４０：６８４、１９９７で記述される。

【０１５５】 全てのこれらの試験の結果を合せて、そして表１に示される。

【０１５６】

【表１】

【０１５７】 結果は、本発明の個々の化合物の優れた効力、選択性および効能を示す。この
ような化合物は、例えば、糖尿病性白内障、網膜症および神経傷害のような真性
糖尿病から生じる慢性合併症の治療に有用である。したがって、本発明の態様は
、発明の化合物を用いたこのような合併症の治療である；治療は、防止および緩
和の両方を含む。化合物は、例えば、糖尿病性白内障、網膜症、腎症および神経
傷害の治療に有用である。

【０１５８】 第３の任意の組の実験で、化合物は、ストレプトゾトシン誘導糖尿病ラットの
坐骨神経でのソルビトール蓄積を正常化または低減するそれらの能力について分
析することができる。効力を決定するのに使用される試験方法は、基本的に、Ｍ
ｙｌａｒｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３４：１０８、１９９１のものである
。

【０１５９】 （実施例３４） 本発明の試験化合物の血中グルコース低減活性は、糖尿病（ｄｂ／ｄｂ）マウ
スを用いた以下の実験を用いて示される。

【０１６０】 ｄｂ／ｄｂ（Ｃ５７ＢＬ／ＫｓＪ）マウスは、ヒトにおける２型糖尿病に関連
している多くの代謝異常性を示す。マウスは、肥満であり、極端に高血糖症で、
そして高インスリン性である。ヒトに利用でき、そしてこのモデルに有効な抗高
血糖剤としては、メトホルミン、およびトログリタゾンが挙げられ、その両方は
、１００ｍｇ／ｋｇ／日より上の用量で、ｄｂ／ｄｂマウスで有益な効果を示し
始めている。したがって、このモデルに有効である化合物は、ヒトに有効である
ことが予想される。

【０１６１】 オスｄｂ／ｄｂマウス（８週齢）は、ジャクソン・ラボラトリーズから得られ
、そして開始される実験の前に１週間順応させた。血液のサンプルを、尾部から
収集し、その後に、血漿中グルコースが、遠心分離によって単離され、そしてグ
ルコース濃度が、ヘキソキナーゼを利用して、サンプル中のグルコースの量を定
量するグルコースキット（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ
、キット番号４７３８２）を具備したＣＯＢＡＳ自動化医療用分析装置で酵素で
血漿中で測定された。最低の血漿中グルコース値を示すマウスを、研究から取除
き、そして残りのマウスを、個々の血漿グルコース値によって、３つの処置群（
ｎ＝群当たり１２）、対照非処置ｄｂ／ｄｂマウス、１００ｍｇ／ｋｇ／日の化
合物を処置したｄｂ／ｄｂマウス、および３００ｍｇ／ｋｇ／日の化合物を処置
したｄｂ／ｄｂマウスに任意抽出した。化合物を、標準げっ歯類粉末食餌（Ｔｅ
ｋｌａｎｄ ＬＭ−４８５マウス／ラット無菌性ダイエット７０１２、Ｈａｒｌ
ａｎ Ｔｅｋｌａｎｄ）に混和することによって、実施例１の化合物を、食事で
投与した。

【０１６２】 化合物での治療を、４週間行い、その間中、血中グルコース濃度を、ワンタッ
チＩＩ血中グルコースメータ（Ｌｉｆｅｓｃａｎ，Ｉｎｃ．）を用いて毎週尾部
から測定した。化合物処置群でのマウスの血中グルコース値を、変動の分析、続
いてデュネットの比較試験（片側検定）によって、対照の未処置群からマウスの
血中グルコース値に比較した。

【０１６３】 表１での結果は、本発明の試験化合物が、４週の研究期間かけて糖尿病性ｄｂ
／ｄｂマウスでのグルコースを低減することを示す。４週の化合物投与の後薬剤
治療を用いたグルコースでの平均含有率の変化は、１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量
で１２％、そして３００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で血中グルコースの４０％低減で
あった。この程度のグルコース低減は、ＣＳ−０４５（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏ
ｇｙ、１９９６、１３７，４１８９）としても知られるトログリタゾン［＋−５
−［［４−［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−２
，４−チアゾリジンジオン］について報告されるもに類似し、そしてこのモデル
でのメトホルミンについて報告されたものよりいっそうよい。したがって、本発
明の試験化合物は、抗高血糖剤として非常に適合している。

【０１６４】

【表２】

【０１６５】 （実施例３５） 本実施例で記述されるアッセイは、本発明の化合物が、非糖尿病患者と同様に
、糖尿病患者での上昇した血清トリグリセリド濃度の治療に有効であるかどうか
を決定することが意図される。ストレプトゾトシン誘導糖尿病ラットでの血清ト
リグリセリド濃度における実施例１の化合物の効果を測定する試験を行う。これ
らの動物は、高トリグリセリド症を含めた高血糖症に関連したほとんどの代謝異
常性を示す非常に樹立された糖尿病モデルを表す。Ｓｃｈｎａｔｚら、Ｄｉａｂ
ｅｔｏｌｏｇｉａ ８：１２５；１９７２参照。

【０１６６】 糖尿病は、以下のとおり動物に誘導される：Ｈａｒｌａｎ Ｔｅｋｌａｎｄ（
Ｍａｄｉｓｏｎ．ＷＩ）によって供給されるオスのスプレーグ−ドーリーラット
（１５０ｇ）を、１週間順応させ、そして水を、随意に供給する。食物（７０１
２ＣＭ、Ｈａｒｌａｎ Ｔｅｋｌａｎｄ認証ＬＭ−４８５マウス／ラット）を、
ストレプトゾシン（ＳＴＺ、Ｓｉｇｍａのカタログ番号Ｓ０１２３０、ロット番
号６６Ｈ０４６８）の注射の前の日の午後１時に取除く。ＳＴＺ（４０ｍｇ／ｋ
ｇ）を、０．０３Ｍクエン酸緩衝液（ｐＨ４．５）で製造し、そして２４時間絶
食の後、腹膜内に投与する。対照動物は、クエン酸緩衝液を受ける。

【０１６７】 ＳＴＺ注射の２時間後、食物を戻す。ＳＴＺ注射に続く２日に、血中グルコー
スを、測定し、そして＜３００ｍｇ／ｄＬを示す動物を除外した。血中グルコー
ス濃度３００ｍｇ／ｄＬを示す動物を、糖尿病対照および治療群に任意抽出する
。

【０１６８】 全てで、３つの群の動物を、監視し、そして比較する。その群は、（非糖尿病
性）対照群（ｎ＝５）；非治療糖尿病（対照）群（ｎ＝７）；および治療糖尿病
群（ｎ＝７）を比較する。毎日の投与量を、連続１５日間、生理食塩水中の２％
ツイーン９０中の試験化合物の単回用量として流動食によって午前１０時に投与
する。非糖尿病および糖尿病対照群にビヒクルを投与する。

【０１６９】 最終用量（８日目）の後、全ての群の動物を、４時間絶食させ、そしてＣＯ_２ で安楽死させ、そして血液を、ＥＤＴＡ管への心臓穿刺によって収集する。血漿
を、遠心分離によって赤血球細胞から分離する。血漿トリグリセリド濃度を、ト
リグリセリドのためのロッシュ試薬（カタログ番号４４１１９）を利用する自動
化ＣＯＢＡＳ化学システムで定量する。このアッセイは、最終産物を測定するた
めのトリンダー反応を使用する標準分光光度計酵素アッセイである（Ｔｒｉｎｄ
ｅｒ，Ｐ．、Ａｎｎ Ｃｌｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ ６：２４−１７、１９６９）
。群の間の統計的比較は、片側検定ｔ試験を使用した。

【０１７０】 表２は、試験の結果を示す。見られるとおり、１０ｍｇ／ｋｇの毎日投与量の
投与は、未処置糖尿病動物についての平均濃度に比べて、処置動物で６８％の平
均血漿トリグリセリド濃度を明らかに減じた。データは、糖尿病動物での血清ト
リグリセリド濃度を低減する上での試験化合物の効力を明らかに示す；特性は、
一般にＡＲＩクラスに関連しない。このデータの点で、類似の効果が、上昇した
トリグリセリド濃度を示す非糖尿病性宿主で生じることがさらに予想される。

【０１７１】

【表３】

【０１７２】 （実施例３６） 本発明の化合物の抗血管形成特性を、ラットの大動脈環アッセイを用いた以下
の実験で示す。

【０１７３】 ラット（６週未満齢、およそ１５０グラム）を、二酸化炭素窒息を介して個別
に犠牲にする。腹部および胸郭を、公知無菌技術を用いてメスで正中線に沿って
開く。その動物をそれらの右側に横臥にし、内臓の置換をさせる。大動脈の腹部
および胸郭区分を、大動脈の縦軸にそって切開することによって腹部から注意深
く分離する。単離大動脈を、解剖顕微鏡下でさらに微細解剖するために、無菌の
氷冷Ｈａｎｋの平衡塩溶液（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ−Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏ
ｇｉｅｓ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）を含有するペトリ皿に載せる。大動脈の
層内容物を、シリンジを介したＨａｎｋ緩衝塩溶液で注入することによって取除
く。肋間大動脈の粘着性脂肪で、緩い接合組織およびセグメントを、無菌の微細
手術装置を用いて大動脈の外側から除去する。大動脈を、新鮮なＨａｎｋ緩衝塩
溶液を含む綺麗なペトリ皿に移し、そして全体の大動脈を、１〜２ｍｍ厚みの環
状に切断する。２つの末端のある環および損傷を受けているようであるあらゆる
他の環を捨てた。大動脈を、４８穴プレート上に載せながら、氷上でＨａｎｋ平
衡塩溶液中に漬けたまま維持する。

【０１７４】 氷上で冷却される４８穴組織培養プレートを用いて、組織培養フードに、１２
０マイクロメートルの解凍Ｍａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉ
ｃｋｉｎｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅ、ベッドフォード，マサチューセッツ）を、無
菌ピペットチップを使用して各ウェル上に載せる。登録商標マトリゲルを、培養
プレートを３０分間、５％ＣＯ_２の存在下で、３７℃湿潤組織培養インキュベー
タに入れることによって固形化させる。単独の大動脈環を、無菌湾曲鉗子を用い
て各ウェルの中心で、登録商標マトリゲル上に静止するその２個の切断表面のう
ちの１方で端に載せる。培養プレートの配置は、多数の動物から得られる環が、
そのプレートの単独カラムにのるほどである。この形態で、実験結果は、６匹の
動物（ｎ＝６）に基づいた観察を表す。大動脈環は、適切な環配向を中断しない
ように注意しながら、各環上でさらに５０マイクロリットルの冷却Ｍａｔｒｉｇ
ｅｌ（登録商標）をピペット採取することによって、登録商標マトリゲルに完全
に埋設される。大動脈環を有するプレートを、３７℃で、９７％湿度で６日間、
インキュベータに入れる。

【０１７５】 各４８ウェルの組織培養プレートは、６つの複写で、種々の濃度の試験化合物
を評価するのに使用される残りのウェルと共に、以下のテンプレート：６つの陰
性ウェル、６つの陽性ウェルを有する。６つの陰性対照は、１５８４μＬのヒト
内皮血清遊離培地（ＳＦＭ）基本成長培地（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ−Ｌｉｆｅ Ｔ
ｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）および１６μＬの１００％無菌濾過ＤＭＳＯから構成
される。６つの陽性対照は、１４８４μＬ血清遊離培地（ＳＦＭ）および１００
μＬのうち皮細胞成長補助剤（ＥＣＧＳ、２００マイクログラム／ｍｌの変動す
る濃度で）（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅ、ベッドフォ
ード，マサチューセッツ）、および１６μＬの１００％無菌濾過ＤＭＳＯから構
成される。試験化合物の各濃度について、６つのウェルは、１４８４μＬのＳＦ
Ｍ、１００μｌのＥＣＧＳ、１００％無菌濾過ＤＭＳＯ中の１６μｌの試験化合
物から構成される。全てのウェルでのＤＭＳＯの最終濃度は、１％である。全て
の試験化合物は、それらの保存濃度から１：１００に希釈される。

【０１７６】 抗−血管形成活性は、実験設計を越えた二重交差を用いて確認された。陰性対
照（陰性）、陽性対照（陽性）および標識された（防止）実験群は、各々、６日
間、２４時間毎に、培地交換を受ける。培地交換の内容物は、各実験群について
予め記述されたとおりである。防止群は、連続６日間、５０マイクロモル濃度の
試験化合物を受ける。リムーバル（除去）と称される実験群は、その後、化合物
が、新鮮な培地を用いて複数の洗浄することによって除去される１、２および３
日中、５０マイクロモル濃度の試験化合物を受ける。除去群での大動脈環は、化
合物の不在下でさらに３日間培養され、そして４、５および６日目に陽性対照群
と同様に処置する。介在と標識される実験群は、１、２および３日間、陽性対照
群と同じ処置を受け、そしてその後、防止群で受けられた処置と一致する形態で
、４、５および６日目のみに５０マイクロリットルの試験化合物にさらされる。

【０１７７】 血管形成反応の定量のために、視野の深度を最大限にする虹彩絞りの完全閉鎖
で低い照明に設定された反転顕微鏡（Ｚｅｉｓｓ、Ａｘｉｏｖｅｒｔ ２５）を
使用する。顕微鏡を、コンピュータでのデジタル捕捉のためのＣＣＤカメラ（Ｃ
ｏｈｕ Ｉｎｃ．）に繋げ、そして大動脈環を含む４８穴プレートの各ウェルを
、５×の倍率で、定量分析（Ａｌｐｈａ Ｉｎｎｏｔｅｋ Ｉｎｃ．）について
デジタルで記録する。平均線型血管成長（ｍｍで）を、大動脈環の不定縁から、
最も遠い検出可能な血管副産物までを測定する。この線型距離は、３６０度視野
の周りに１６個の均等に間隔を取った放射線に沿って測定される。

【０１７８】 この研究の完了で、培地を通気し、そしてディフ−クイック固定液（Ｄｉｆｆ
−Ｑｕｉｋ ｆｉｘａｔｉｖｅ）（Ｄａｄｅ−Ｂｅｈｒｉｎｇ）を、封印して保
存され、そして４℃で冷蔵される試験片を保護するための製造業者ごとの指示の
とおり、各ウェルに添加する。

【０１７９】 実施例１の化合物の血管形成効果は、下に表３に示される。

【０１８０】

【表４】

【０１８１】 （実施例３７） 種々の創傷を有するＳＴＺ処置糖尿病モルモットに、実施例１の化合物を投与
する。これらの動物を、創傷を有するが、化合物で処置されていない対照ＳＴＺ
糖尿病モルモットと比較する。実施例１の化合物を投与した動物は、創傷治癒の
程度における明らかな増加を示す。したがって、本発明の化合物は、糖尿病哺乳
類での創傷治癒を促進する能力がある。

【０１８２】 発明および手段およびそれを作製および使用する方法は、ここで、それらが関
与する業界で習熟した任意の者が、同じものを製造および使用できるために、こ
のような十分に明らかで明解で、そして正確な語句で記述される。前述は、本発
明の好ましい実施形態を記述すること、そして修正が、請求項で規定されるとお
り本発明の概念または範囲から逸脱することなしにそれになされると解釈される
べきである。本発明に関して主題を特に指摘し、そして際立って主張するために
、以下の請求項が、この明細書を決定する。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年２月５日（２００１．２．５）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 （式中、 Ａは任意にＣ_１−Ｃ_２アルキルで置換されるか、またはハロゲンで一または二
置換されるＣ_１−Ｃ_４アルキレン基である； Ｚは結合、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、または任意にＣ_１−Ｃ_２アルキルで置換さ
れるＣ_１−Ｃ_３アルキレンである； Ｒ_１は水素、１−６個の炭素原子、ハロゲン、２−、３−、または４−ピリジ
ルを有するアルキル、またはフェニルであり、そしてフェニルまたはピリジルは
、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル
、ニトロ、アミノ、またはモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから選
択される３個までの基で置換される； Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、各々独立に、 水素、ハロゲン、ニトロ、または１−６個の炭素原子（１つまたはそれ以上の
ハロゲンで置換され得る）のアルキル基； ＯＲ_７、ＳＲ_７、Ｓ（Ｏ）Ｒ_７、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７ ）_２、またはＮ（Ｒ_７）_２；ここで各Ｒ_７は、独立に、水素、１−６個の炭素原
子のアルキル基（１つまたはそれ以上のハロゲンで置換され得る）またはベンジ
ル；ここでフェニル部分は、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ _６ アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノか
ら独立に選択される３個までの基で置換される； ２−、３−または４−イミダゾリルまたは２−、３−、または４−ピリジルの
ようなフェニルまたはヘテロアリール；その各々のフェニルまたはヘテロアリー
ルは、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミノ
、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから独立に選択される３
個までの基で置換される； フェノキシ；ここでフェニル部分は、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル
、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキ
ルアミノから独立に選択される３個までの基で置換される；または

【化２】 （式中、 Ｊは結合、ＣＨ_２、酸素または窒素である；および 各ｒは、独立に２または３である） で表される基である； Ｒ_６は、ヒドロキシまたはプロドラッグ基である； Ｒ_ａは水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、フルオロ、またはトリフルオロメチルであ
る； およびＡｒは、 任意に、ハロゲン、１−６個の炭素原子のアルキル基（１個またはそれ以上の
ハロゲンで置換されていてもよい）、ニトロ、ＯＲ_７、ＳＲ_７、Ｓ（Ｏ）Ｒ_７ま
たはＮ（Ｒ_７）_２（式中、Ｒ_７は水素、１−６個の炭素原子のアルキル基（１個
またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい）またはベンジルである）か
ら独立に選択される５個までの基で置換されているフェニル基；ここで、フェニ
ル位は、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミ
ノ、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから独立に選択される
３個までの基で置換されるか、またはフェニル基は、ベンゾが、任意に１つまた
は２つのハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、パーフルオロエチル
、トリフルオロアセチル、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイル、ヒドロキシ、（
Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチ
オ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル
スルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルで置換されるベンゾと縮合さ
れ得る； １個の窒素、酸素または硫黄、そのうちの１個が、酸素または硫黄に置換され
ていてよい２個の窒素、またはそのうちの１個が、酸素または硫黄に置換されて
いてよい３個の窒素を有する複素環５員環；該複素環５員環は、１つまたは２つ
のフルオロ、クロロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはフェニルに置換されるか、
またはベンゾで縮合されるか、またはピリジル、フリルまたはチエニルのうちの
１つに置換され；該フェニルまたはベンゾは、任意に、ヨード、シアノ、ニトロ
、パーフルオロエチル、トリフルオロアセチル、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノ
イルのうちの１個、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
ルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、トリフルオ
ロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルフィニル、
（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルまたはトリフルオロメチルのうちの１個また
は２個、または１つのヒドロキシまたは１つの（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシを有す
る２つのフルオロまたは２つのトリフルオロメチル、または１つまたは、好まし
くは２つのフルオロおよび１つのトリフルオロメチル、または３つのフルオロに
よって置換され；該ピリジル、フリルまたはチエニルは、任意に、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシで、３
位が置換される； １個から３個までの窒素原子、または1個または２個の窒素原子と1個の酸素ま
たは硫黄を有する複素環６員環；該複素環６員環は、１個または２個の（Ｃ_１−
Ｃ_６）アルキルまたはフェニルで置換されるか、またはベンゾで縮合されるか、
またはピリジル、フリルまたはチエニルのうちの１個に置換されている；該フェ
ニルまたはベンゾは、任意に、ヨードまたはトリフルオロメチルチオのうちの１
つ、またはフルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルフィ
ニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニル、またはトリフルオロメチルのうちの
１つまたは２つで置換され、そして、該ピリジル、フリル、またはチエニルは、
任意に、３位がフルオロ、クロロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルコキシに置換される； 該ベンゾ縮合複素環５員または６員環は、任意に、複素環５員または６員環で
、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、またはトリフルオロメチルのうちの１
つに置換される； １個または２個の窒素原子を含む６員芳香族基と、チオフェンと、またはフラ
ンと縮合されるオキサゾールまたはチアゾール；各々は、任意に、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メチルチオ、またはメチルスルフィニルの
うちの１つに置換される； トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ブロモ、または（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルコキシのうちの１つ、またはフルオロまたはクロロのうちの２つで任意に
置換されているイミダゾロピリジンまたはトリアゾロピリジン； フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルのうちの１つによって任意に置換
されているチエノチオフェンまたはチエノフラン； クロロまたはトリフルオロメチルのうちの１つによって任意に置換されている
チエノトリアゾール； ナフトチアゾール；ナフトキサゾール；またはチエノイソチアゾール を表す）

【化３】 式中、Ｒ_８、Ｒ_８’、Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、および
Ｒ_１４は、独立に水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルまたはニトロ
である請求項１に記載の方法。

【化４】 （式中、 Ａは任意にＣ_１−Ｃ_２アルキルで置換されるか、またはハロゲンで一または二
置換されるＣ_１−Ｃ_４アルキレン基である； Ｚは結合、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、または任意にＣ_１−Ｃ_２アルキルで置換さ
れるＣ_１−Ｃ_３アルキレンである； Ｒ_１は水素、１−６個の炭素原子、ハロゲン、２−、３−、または４−ピリジ
ルを有するアルキル、またはフェニルであり、そしてフェニルまたはピリジルは
、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル
、ニトロ、アミノ、またはモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから選
択される３個までの基で置換される； Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、各々独立に、 水素、ハロゲン、ニトロ、または１−６個の炭素原子（１つまたはそれ以上の
ハロゲンで置換され得る）のアルキル基； ＯＲ_７、ＳＲ_７、Ｓ（Ｏ）Ｒ_７、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７ ）_２、またはＮ（Ｒ_７）_２；ここで各Ｒ_７は、独立に、水素、１−６個の炭素原
子のアルキル基（１つまたはそれ以上のハロゲンで置換され得る）またはベンジ
ル；ここでフェニル部分は、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ _６ アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノか
ら独立に選択される３個までの基で置換される； ２−、３−または４−イミダゾリルまたは２−、３−、または４−ピリジルの
ようなフェニルまたはヘテロアリール；その各々のフェニルまたはヘテロアリー
ルは、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミノ
、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから独立に選択される３
個までの基で置換される； フェノキシ；ここでフェニル部分は、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル
、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキ
ルアミノから独立に選択される３個までの基で置換される；または

【化５】 （式中、 Ｊは結合、ＣＨ_２、酸素または窒素である；および 各ｒは、独立に２または３である） で表される基である； Ｒ_６は、ヒドロキシまたはプロドラッグ基である； Ｒ_ａは水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、フルオロ、またはトリフルオロメチルであ
る； およびＡｒは、 任意に、ハロゲン、１−６個の炭素原子のアルキル基（１個またはそれ以上の
ハロゲンで置換されていてもよい）、ニトロ、ＯＲ_７、ＳＲ_７、Ｓ（Ｏ）Ｒ_７ま
たはＮ（Ｒ_７）_２（式中、Ｒ_７は水素、１−６個の炭素原子のアルキル基（１個
またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい）またはベンジルである）か
ら独立に選択される５個までの基で置換されているフェニル基；ここで、フェニ
ル位は、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミ
ノ、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから独立に選択される
３個までの基で置換されるか、またはフェニル基は、ベンゾが、任意に１つまた
は２つのハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、パーフルオロエチル
、トリフルオロアセチル、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイル、ヒドロキシ、（
Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチ
オ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル
スルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルで置換されるベンゾと縮合さ
れ得る； １個の窒素、酸素または硫黄、そのうちの１個が、酸素または硫黄に置換され
ていてよい２個の窒素、またはそのうちの１個が、酸素または硫黄に置換されて
いてよい３個の窒素を有する複素環５員環；該複素環５員環は、１つまたは２つ
のフルオロ、クロロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはフェニルに置換されるか、
またはベンゾで縮合されるか、またはピリジル、フリルまたはチエニルのうちの
１つに置換され；該フェニルまたはベンゾは、任意に、ヨード、シアノ、ニトロ
、パーフルオロエチル、トリフルオロアセチル、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノ
イルのうちの１個、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
ルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、トリフルオ
ロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルフィニル、
（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルまたはトリフルオロメチルのうちの１個また
は２個、または１つのヒドロキシまたは１つの（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシを有す
る２つのフルオロまたは２つのトリフルオロメチル、または１つまたは、好まし
くは２つのフルオロおよび１つのトリフルオロメチル、または３つのフルオロに
よって置換され；該ピリジル、フリルまたはチエニルは、任意に、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシで、３
位が置換される； １個から３個までの窒素原子、または1個または２個の窒素原子と1個の酸素ま
たは硫黄を有する複素環６員環；該複素環６員環は、１個または２個の（Ｃ_１−
Ｃ_６）アルキルまたはフェニルで置換されるか、またはベンゾで縮合されるか、
またはピリジル、フリルまたはチエニルのうちの１個に置換されている；該フェ
ニルまたはベンゾは、任意に、ヨードまたはトリフルオロメチルチオのうちの１
つ、またはフルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルフィ
ニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニル、またはトリフルオロメチルのうちの
１つまたは２つで置換され、そして、該ピリジル、フリル、またはチエニルは、
任意に、３位がフルオロ、クロロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルコキシに置換される； 該ベンゾ縮合複素環５員または６員環は、任意に、複素環５員または６員環で
、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、またはトリフルオロメチルのうちの１
つに置換される； １個または２個の窒素原子を含む６員芳香族基と、チオフェンと、またはフラ
ンと縮合されるオキサゾールまたはチアゾール；各々は、任意に、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メチルチオ、またはメチルスルフィニルの
うちの１つに置換される； トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ブロモ、または（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルコキシのうちの１つ、またはフルオロまたはクロロのうちの２つで任意に
置換されているイミダゾロピリジンまたはトリアゾロピリジン； フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルのうちの１つによって任意に置換
されているチエノチオフェンまたはチエノフラン； クロロまたはトリフルオロメチルのうちの１つによって任意に置換されている
チエノトリアゾール； ナフトチアゾール；ナフトキサゾール；またはチエノイソチアゾール を表す）

【化６】 （式中、 Ａは任意にＣ_１−Ｃ_２アルキルで置換されるか、またはハロゲンで一または二
置換されるＣ_１−Ｃ_４アルキレン基である； Ｚは結合、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、または任意にＣ_１−Ｃ_２アルキルで置換さ
れるＣ_１−Ｃ_３アルキレンである； Ｒ_１は水素、１−６個の炭素原子、ハロゲン、２−、３−、または４−ピリジ
ルを有するアルキル、またはフェニルであり、そしてフェニルまたはピリジルは
、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル
、ニトロ、アミノ、またはモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから選
択される３個までの基で置換される； Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、各々独立に、 水素、ハロゲン、ニトロ、または１−６個の炭素原子（１つまたはそれ以上の
ハロゲンで置換され得る）のアルキル基； ＯＲ_７、ＳＲ_７、Ｓ（Ｏ）Ｒ_７、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７ ）_２、またはＮ（Ｒ_７）_２；ここで各Ｒ_７は、独立に、水素、１−６個の炭素原
子のアルキル基（１つまたはそれ以上のハロゲンで置換され得る）またはベンジ
ル；ここでフェニル部分は、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ _６ アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノか
ら独立に選択される３個までの基で置換される； ２−、３−または４−イミダゾリルまたは２−、３−、または４−ピリジルの
ようなフェニルまたはヘテロアリール；その各々のフェニルまたはヘテロアリー
ルは、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミノ
、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから独立に選択される３
個までの基で置換される； フェノキシ；ここでフェニル部分は、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル
、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキ
ルアミノから独立に選択される３個までの基で置換される；または 式

【化７】 （式中、 Ｊは結合、ＣＨ_２、酸素または窒素である；および 各ｒは、独立に２または３である） で表される基である； Ｒ_６は、ヒドロキシまたはプロドラッグ基である； Ｒ_ａは水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、フルオロ、またはトリフルオロメチルであ
る； およびＡｒは、 任意に、ハロゲン、１−６個の炭素原子のアルキル基（１個またはそれ以上の
ハロゲンで置換されていてもよい）、ニトロ、ＯＲ_７、ＳＲ_７、Ｓ（Ｏ）Ｒ_７ま
たはＮ（Ｒ_７）_２（式中、Ｒ_７は水素、１−６個の炭素原子のアルキル基（１個
またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい）またはベンジルである）か
ら独立に選択される５個までの基で置換されているフェニル基；ここで、フェニ
ル位は、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミ
ノ、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから独立に選択される
３個までの基で置換されるか、またはフェニル基は、ベンゾが、任意に１つまた
は２つのハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、パーフルオロエチル
、トリフルオロアセチル、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイル、ヒドロキシ、（
Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチ
オ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル
スルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルで置換されるベンゾと縮合さ
れ得る； １個の窒素、酸素または硫黄、そのうちの１個が、酸素または硫黄に置換され
ていてよい２個の窒素、またはそのうちの１個が、酸素または硫黄に置換されて
いてよい３個の窒素を有する複素環５員環；該複素環５員環は、１つまたは２つ
のフルオロ、クロロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはフェニルに置換されるか、
またはベンゾで縮合されるか、またはピリジル、フリルまたはチエニルのうちの
１つに置換され；該フェニルまたはベンゾは、任意に、ヨード、シアノ、ニトロ
、パーフルオロエチル、トリフルオロアセチル、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノ
イルのうちの１個、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
ルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、トリフルオ
ロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルフィニル、
（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルまたはトリフルオロメチルのうちの１個また
は２個、または１つのヒドロキシまたは１つの（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシを有す
る２つのフルオロまたは２つのトリフルオロメチル、または１つまたは、好まし
くは２つのフルオロおよび１つのトリフルオロメチル、または３つのフルオロに
よって置換され；該ピリジル、フリルまたはチエニルは、任意に、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシで、３
位が置換される； １個から３個までの窒素原子、または1個または２個の窒素原子と1個の酸素ま
たは硫黄を有する複素環６員環；該複素環６員環は、１個または２個の（Ｃ_１−
Ｃ_６）アルキルまたはフェニルで置換されるか、またはベンゾで縮合されるか、
またはピリジル、フリルまたはチエニルのうちの１個に置換されている；該フェ
ニルまたはベンゾは、任意に、ヨードまたはトリフルオロメチルチオのうちの１
つ、またはフルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルフィ
ニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニル、またはトリフルオロメチルのうちの
１つまたは２つで置換され、そして、該ピリジル、フリル、またはチエニルは、
任意に、３位がフルオロ、クロロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルコキシに置換される； 該ベンゾ縮合複素環５員または６員環は、任意に、複素環５員または６員環で
、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、またはトリフルオロメチルのうちの１
つに置換される； １個または２個の窒素原子を含む６員芳香族基と、チオフェンと、またはフラ
ンと縮合されるオキサゾールまたはチアゾール；各々は、任意に、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メチルチオ、またはメチルスルフィニルの
うちの１つに置換される； トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ブロモ、または（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルコキシのうちの１つ、またはフルオロまたはクロロのうちの２つで任意に
置換されているイミダゾロピリジンまたはトリアゾロピリジン； フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルのうちの１つによって任意に置換
されているチエノチオフェンまたはチエノフラン； クロロまたはトリフルオロメチルのうちの１つによって任意に置換されている
チエノトリアゾール； ナフトチアゾール；ナフトキサゾール；またはチエノイソチアゾール を表す）

【化８】 （式中、 Ａは任意にＣ_１−Ｃ_２アルキルで置換されるか、またはハロゲンで一または二
置換されるＣ_１−Ｃ_４アルキレン基である； Ｚは結合、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、または任意にＣ_１−Ｃ_２アルキルで置換さ
れるＣ_１−Ｃ_３アルキレンである； Ｒ_１は水素、１−６個の炭素原子、ハロゲン、２−、３−、または４−ピリジ
ルを有するアルキル、またはフェニルであり、そしてフェニルまたはピリジルは
、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル
、ニトロ、アミノ、またはモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから選
択される３個までの基で置換される； Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、各々独立に、 水素、ハロゲン、ニトロ、または１−６個の炭素原子（１つまたはそれ以上の
ハロゲンで置換され得る）のアルキル基； ＯＲ_７、ＳＲ_７、Ｓ（Ｏ）Ｒ_７、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７ ）_２、またはＮ（Ｒ_７）_２；ここで各Ｒ_７は、独立に、水素、１−６個の炭素原
子のアルキル基（１つまたはそれ以上のハロゲンで置換され得る）またはベンジ
ル；ここでフェニル部分は、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ _６ アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノか
ら独立に選択される３個までの基で置換される； ２−、３−または４−イミダゾリルまたは２−、３−、または４−ピリジルの
ようなフェニルまたはヘテロアリール；その各々のフェニルまたはヘテロアリー
ルは、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミノ
、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから独立に選択される３
個までの基で置換される； フェノキシ；ここでフェニル部分は、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル
、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキ
ルアミノから独立に選択される３個までの基で置換される；または 式

【化９】 （式中、 Ｊは結合、ＣＨ_２、酸素または窒素である；および 各ｒは、独立に２または３である） で表される基である； Ｒ_６は、ヒドロキシまたはプロドラッグ基である； Ｒ_ａは水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、フルオロ、またはトリフルオロメチルであ
る； およびＡｒは、 任意に、ハロゲン、１−６個の炭素原子のアルキル基（１個またはそれ以上の
ハロゲンで置換されていてもよい）、ニトロ、ＯＲ_７、ＳＲ_７、Ｓ（Ｏ）Ｒ_７ま
たはＮ（Ｒ_７）_２（式中、Ｒ_７は水素、１−６個の炭素原子のアルキル基（１個
またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい）またはベンジルである）か
ら独立に選択される５個までの基で置換されているフェニル基；ここで、フェニ
ル位は、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミ
ノ、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから独立に選択される
３個までの基で置換されるか、またはフェニル基は、ベンゾが、任意に１つまた
は２つのハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、パーフルオロエチル
、トリフルオロアセチル、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイル、ヒドロキシ、（
Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチ
オ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル
スルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルで置換されるベンゾと縮合さ
れ得る； １個の窒素、酸素または硫黄、そのうちの１個が、酸素または硫黄に置換され
ていてよい２個の窒素、またはそのうちの１個が、酸素または硫黄に置換されて
いてよい３個の窒素を有する複素環５員環；該複素環５員環は、１つまたは２つ
のフルオロ、クロロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはフェニルに置換されるか、
またはベンゾで縮合されるか、またはピリジル、フリルまたはチエニルのうちの
１つに置換され；該フェニルまたはベンゾは、任意に、ヨード、シアノ、ニトロ
、パーフルオロエチル、トリフルオロアセチル、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノ
イルのうちの１個、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
ルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、トリフルオ
ロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルフィニル、
（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルまたはトリフルオロメチルのうちの１個また
は２個、または１つのヒドロキシまたは１つの（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシを有す
る２つのフルオロまたは２つのトリフルオロメチル、または１つまたは、好まし
くは２つのフルオロおよび１つのトリフルオロメチル、または３つのフルオロに
よって置換され；該ピリジル、フリルまたはチエニルは、任意に、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシで、３
位が置換される； １個から３個までの窒素原子、または1個または２個の窒素原子と1個の酸素ま
たは硫黄を有する複素環６員環；該複素環６員環は、１個または２個の（Ｃ_１−
Ｃ_６）アルキルまたはフェニルで置換されるか、またはベンゾで縮合されるか、
またはピリジル、フリルまたはチエニルのうちの１個に置換されている；該フェ
ニルまたはベンゾは、任意に、ヨードまたはトリフルオロメチルチオのうちの１
つ、またはフルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルフィ
ニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニル、またはトリフルオロメチルのうちの
１つまたは２つで置換され、そして、該ピリジル、フリル、またはチエニルは、
任意に、３位がフルオロ、クロロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルコキシに置換される； 該ベンゾ縮合複素環５員または６員環は、任意に、複素環５員または６員環で
、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、またはトリフルオロメチルのうちの１
つに置換される； １個または２個の窒素原子を含む６員芳香族基と、チオフェンと、またはフラ
ンと縮合されるオキサゾールまたはチアゾール；各々は、任意に、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メチルチオ、またはメチルスルフィニルの
うちの１つに置換される； トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ブロモ、または（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルコキシのうちの１つ、またはフルオロまたはクロロのうちの２つで任意に
置換されているイミダゾロピリジンまたはトリアゾロピリジン； フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルのうちの１つによって任意に置換
されているチエノチオフェンまたはチエノフラン； クロロまたはトリフルオロメチルのうちの１つによって任意に置換されている
チエノトリアゾール； ナフトチアゾール；ナフトキサゾール；またはチエノイソチアゾール を表す）

【化１０】 （式中、 Ａは任意にＣ_１−Ｃ_２アルキルで置換されるか、またはハロゲンで一または二
置換されるＣ_１−Ｃ_４アルキレン基である； Ｚは結合、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、または任意にＣ_１−Ｃ_２アルキルで置換さ
れるＣ_１−Ｃ_３アルキレンである； Ｒ_１は水素、１−６個の炭素原子、ハロゲン、２−、３−、または４−ピリジ
ルを有するアルキル、またはフェニルであり、そしてフェニルまたはピリジルは
、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル
、ニトロ、アミノ、またはモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから選
択される３個までの基で置換される； Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、各々独立に、 水素、ハロゲン、ニトロ、または１−６個の炭素原子（１つまたはそれ以上の
ハロゲンで置換され得る）のアルキル基； ＯＲ_７、ＳＲ_７、Ｓ（Ｏ）Ｒ_７、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７ ）_２、またはＮ（Ｒ_７）_２；ここで各Ｒ_７は、独立に、水素、１−６個の炭素原
子のアルキル基（１つまたはそれ以上のハロゲンで置換され得る）またはベンジ
ル；ここでフェニル部分は、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ _６ アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノか
ら独立に選択される３個までの基で置換される； ２−、３−または４−イミダゾリルまたは２−、３−、または４−ピリジルの
ようなフェニルまたはヘテロアリール；その各々のフェニルまたはヘテロアリー
ルは、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミノ
、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから独立に選択される３
個までの基で置換される； フェノキシ；ここでフェニル部分は、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル
、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキ
ルアミノから独立に選択される３個までの基で置換される；または 式

【化１１】 （式中、 Ｊは結合、ＣＨ_２、酸素または窒素である；および 各ｒは、独立に２または３である） で表される基である； Ｒ_６は、ヒドロキシまたはプロドラッグ基である； Ｒ_ａは水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、フルオロ、またはトリフルオロメチルであ
る； およびＡｒは、 任意に、ハロゲン、１−６個の炭素原子のアルキル基（１個またはそれ以上の
ハロゲンで置換されていてもよい）、ニトロ、ＯＲ_７、ＳＲ_７、Ｓ（Ｏ）Ｒ_７ま
たはＮ（Ｒ_７）_２（式中、Ｒ_７は水素、１−６個の炭素原子のアルキル基（１個
またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい）またはベンジルである）か
ら独立に選択される５個までの基で置換されているフェニル基；ここで、フェニ
ル位は、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミ
ノ、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから独立に選択される
３個までの基で置換されるか、またはフェニル基は、ベンゾが、任意に１つまた
は２つのハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、パーフルオロエチル
、トリフルオロアセチル、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイル、ヒドロキシ、（
Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチ
オ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル
スルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルで置換されるベンゾと縮合さ
れ得る； １個の窒素、酸素または硫黄、そのうちの１個が、酸素または硫黄に置換され
ていてよい２個の窒素、またはそのうちの１個が、酸素または硫黄に置換されて
いてよい３個の窒素を有する複素環５員環；該複素環５員環は、１つまたは２つ
のフルオロ、クロロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはフェニルに置換されるか、
またはベンゾで縮合されるか、またはピリジル、フリルまたはチエニルのうちの
１つに置換され；該フェニルまたはベンゾは、任意に、ヨード、シアノ、ニトロ
、パーフルオロエチル、トリフルオロアセチル、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノ
イルのうちの１個、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
ルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、トリフルオ
ロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルフィニル、
（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルまたはトリフルオロメチルのうちの１個また
は２個、または１つのヒドロキシまたは１つの（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシを有す
る２つのフルオロまたは２つのトリフルオロメチル、または１つまたは、好まし
くは２つのフルオロおよび１つのトリフルオロメチル、または３つのフルオロに
よって置換され；該ピリジル、フリルまたはチエニルは、任意に、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシで、３
位が置換される； １個から３個までの窒素原子、または1個または２個の窒素原子と1個の酸素ま
たは硫黄を有する複素環６員環；該複素環６員環は、１個または２個の（Ｃ_１−
Ｃ_６）アルキルまたはフェニルで置換されるか、またはベンゾで縮合されるか、
またはピリジル、フリルまたはチエニルのうちの１個に置換されている；該フェ
ニルまたはベンゾは、任意に、ヨードまたはトリフルオロメチルチオのうちの１
つ、またはフルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルフィ
ニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニル、またはトリフルオロメチルのうちの
１つまたは２つで置換され、そして、該ピリジル、フリル、またはチエニルは、
任意に、３位がフルオロ、クロロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルコキシに置換される； 該ベンゾ縮合複素環５員または６員環は、任意に、複素環５員または６員環で
、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、またはトリフルオロメチルのうちの１
つに置換される； １個または２個の窒素原子を含む６員芳香族基と、チオフェンと、またはフラ
ンと縮合されるオキサゾールまたはチアゾール；各々は、任意に、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メチルチオ、またはメチルスルフィニルの
うちの１つに置換される； トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ブロモ、または（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルコキシのうちの１つ、またはフルオロまたはクロロのうちの２つで任意に
置換されているイミダゾロピリジンまたはトリアゾロピリジン； フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルのうちの１つによって任意に置換
されているチエノチオフェンまたはチエノフラン； クロロまたはトリフルオロメチルのうちの１つによって任意に置換されている
チエノトリアゾール； ナフトチアゾール；ナフトキサゾール；またはチエノイソチアゾール を表す）

【化１２】 Ｉ （式中、 Ａは任意にＣ_１−Ｃ_２アルキルで置換されるか、またはハロゲンで一または二
置換されるＣ_１−Ｃ_４アルキレン基である； Ｚは結合、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、または任意にＣ_１−Ｃ_２アルキルで置換さ
れるＣ_１−Ｃ_３アルキレンである； Ｒ_１は水素、１−６個の炭素原子、ハロゲン、２−、３−、または４−ピリジ
ルを有するアルキル、またはフェニルであり、そしてフェニルまたはピリジルは
、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル
、ニトロ、アミノ、またはモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから選
択される３個までの基で置換される； Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、各々独立に、 水素、ハロゲン、ニトロ、または１−６個の炭素原子（１つまたはそれ以上の
ハロゲンで置換され得る）のアルキル基； ＯＲ_７、ＳＲ_７、Ｓ（Ｏ）Ｒ_７、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７ ）_２、またはＮ（Ｒ_７）_２；ここで各Ｒ_７は、独立に、水素、１−６個の炭素原
子のアルキル基（１つまたはそれ以上のハロゲンで置換され得る）またはベンジ
ル；ここでフェニル部分は、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ _６ アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノか
ら独立に選択される３個までの基で置換される； ２−、３−または４−イミダゾリルまたは２−、３−、または４−ピリジルの
ようなフェニルまたはヘテロアリール；その各々のフェニルまたはヘテロアリー
ルは、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミノ
、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから独立に選択される３
個までの基で置換される； フェノキシ；ここでフェニル部分は、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル
、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキ
ルアミノから独立に選択される３個までの基で置換される；または 式

【化１３】 （式中、 Ｊは結合、ＣＨ_２、酸素または窒素である；および 各ｒは、独立に２または３である） で表される基である； Ｒ_６は、ヒドロキシまたはプロドラッグ基である； Ｒ_ａは水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、フルオロ、またはトリフルオロメチルであ
る； およびＡｒは、 任意に、ハロゲン、１−６個の炭素原子のアルキル基（１個またはそれ以上の
ハロゲンで置換されていてもよい）、ニトロ、ＯＲ_７、ＳＲ_７、Ｓ（Ｏ）Ｒ_７ま
たはＮ（Ｒ_７）_２（式中、Ｒ_７は水素、１−６個の炭素原子のアルキル基（１個
またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい）またはベンジルである）か
ら独立に選択される５個までの基で置換されているフェニル基；ここで、フェニ
ル位は、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミ
ノ、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから独立に選択される
３個までの基で置換されるか、またはフェニル基は、ベンゾが、任意に１つまた
は２つのハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、パーフルオロエチル
、トリフルオロアセチル、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイル、ヒドロキシ、（
Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチ
オ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル
スルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルで置換されるベンゾと縮合さ
れ得る； １個の窒素、酸素または硫黄、そのうちの１個が、酸素または硫黄に置換され
ていてよい２個の窒素、またはそのうちの１個が、酸素または硫黄に置換されて
いてよい３個の窒素を有する複素環５員環；該複素環５員環は、１つまたは２つ
のフルオロ、クロロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはフェニルに置換されるか、
またはベンゾで縮合されるか、またはピリジル、フリルまたはチエニルのうちの
１つに置換され；該フェニルまたはベンゾは、任意に、ヨード、シアノ、ニトロ
、パーフルオロエチル、トリフルオロアセチル、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノ
イルのうちの１個、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
ルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、トリフルオ
ロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルフィニル、
（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルまたはトリフルオロメチルのうちの１個また
は２個、または１つのヒドロキシまたは１つの（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシを有す
る２つのフルオロまたは２つのトリフルオロメチル、または１つまたは、好まし
くは２つのフルオロおよび１つのトリフルオロメチル、または３つのフルオロに
よって置換され；該ピリジル、フリルまたはチエニルは、任意に、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシで、３
位が置換される； １個から３個までの窒素原子、または1個または２個の窒素原子と1個の酸素ま
たは硫黄を有する複素環６員環；該複素環６員環は、１個または２個の（Ｃ_１−
Ｃ_６）アルキルまたはフェニルで置換されるか、またはベンゾで縮合されるか、
またはピリジル、フリルまたはチエニルのうちの１個に置換されている；該フェ
ニルまたはベンゾは、任意に、ヨードまたはトリフルオロメチルチオのうちの１
つ、またはフルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルフィ
ニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニル、またはトリフルオロメチルのうちの
１つまたは２つで置換され、そして、該ピリジル、フリル、またはチエニルは、
任意に、３位がフルオロ、クロロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルコキシに置換される； 該ベンゾ縮合複素環５員または６員環は、任意に、複素環５員または６員環で
、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、またはトリフルオロメチルのうちの１
つに置換される； １個または２個の窒素原子を含む６員芳香族基と、チオフェンと、またはフラ
ンと縮合されるオキサゾールまたはチアゾール；各々は、任意に、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メチルチオ、またはメチルスルフィニルの
うちの１つに置換される； トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ブロモ、または（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルコキシのうちの１つ、またはフルオロまたはクロロのうちの２つで任意に
置換されているイミダゾロピリジンまたはトリアゾロピリジン； フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルのうちの１つによって任意に置換
されているチエノチオフェンまたはチエノフラン； クロロまたはトリフルオロメチルのうちの１つによって任意に置換されている
チエノトリアゾール； ナフトチアゾール；ナフトキサゾール；またはチエノイソチアゾール を表す） である。

【化１４】 Ｉ （式中、 Ａは任意にＣ_１−Ｃ_２アルキルで置換されるか、またはハロゲンで一または二
置換されるＣ_１−Ｃ_４アルキレン基である； Ｚは結合、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、または任意にＣ_１−Ｃ_２アルキルで置換さ
れるＣ_１−Ｃ_３アルキレンである； Ｒ_１は水素、１−６個の炭素原子、ハロゲン、２−、３−、または４−ピリジ
ルを有するアルキル、またはフェニルであり、そしてフェニルまたはピリジルは
、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル
、ニトロ、アミノ、またはモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから選
択される３個までの基で置換される； Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、各々独立に、 水素、ハロゲン、ニトロ、または１−６個の炭素原子（１つまたはそれ以上の
ハロゲンで置換され得る）のアルキル基； ＯＲ_７、ＳＲ_７、Ｓ（Ｏ）Ｒ_７、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７ ）_２、またはＮ（Ｒ_７）_２；ここで各Ｒ_７は、独立に、水素、１−６個の炭素原
子のアルキル基（１つまたはそれ以上のハロゲンで置換され得る）またはベンジ
ル；ここでフェニル部分は、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ _６ アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノか
ら独立に選択される３個までの基で置換される； ２−、３−または４−イミダゾリルまたは２−、３−、または４−ピリジルの
ようなフェニルまたはヘテロアリール；その各々のフェニルまたはヘテロアリー
ルは、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミノ
、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから独立に選択される３
個までの基で置換される； フェノキシ；ここでフェニル部分は、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル
、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキ
ルアミノから独立に選択される３個までの基で置換される；または 式

【化１５】 （式中、 Ｊは結合、ＣＨ_２、酸素または窒素である；および 各ｒは、独立に２または３である） で表される基である； Ｒ_６は、ヒドロキシまたはプロドラッグ基である； Ｒ_ａは水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、フルオロ、またはトリフルオロメチルであ
る； およびＡｒは、 任意に、ハロゲン、１−６個の炭素原子のアルキル基（１個またはそれ以上の
ハロゲンで置換されていてもよい）、ニトロ、ＯＲ_７、ＳＲ_７、Ｓ（Ｏ）Ｒ_７ま
たはＮ（Ｒ_７）_２（式中、Ｒ_７は水素、１−６個の炭素原子のアルキル基（１個
またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい）またはベンジルである）か
ら独立に選択される５個までの基で置換されているフェニル基；ここで、フェニ
ル位は、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミ
ノ、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから独立に選択される
３個までの基で置換されるか、またはフェニル基は、ベンゾが、任意に１つまた
は２つのハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、パーフルオロエチル
、トリフルオロアセチル、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイル、ヒドロキシ、（
Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチ
オ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル
スルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルで置換されるベンゾと縮合さ
れ得る； １個の窒素、酸素または硫黄、そのうちの１個が、酸素または硫黄に置換され
ていてよい２個の窒素、またはそのうちの１個が、酸素または硫黄に置換されて
いてよい３個の窒素を有する複素環５員環；該複素環５員環は、１つまたは２つ
のフルオロ、クロロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはフェニルに置換されるか、
またはベンゾで縮合されるか、またはピリジル、フリルまたはチエニルのうちの
１つに置換され；該フェニルまたはベンゾは、任意に、ヨード、シアノ、ニトロ
、パーフルオロエチル、トリフルオロアセチル、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノ
イルのうちの１個、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
ルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、トリフルオ
ロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルフィニル、
（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルまたはトリフルオロメチルのうちの１個また
は２個、または１つのヒドロキシまたは１つの（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシを有す
る２つのフルオロまたは２つのトリフルオロメチル、または１つまたは、好まし
くは２つのフルオロおよび１つのトリフルオロメチル、または３つのフルオロに
よって置換され；該ピリジル、フリルまたはチエニルは、任意に、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシで、３
位が置換される； １個から３個までの窒素原子、または1個または２個の窒素原子と1個の酸素ま
たは硫黄を有する複素環６員環；該複素環６員環は、１個または２個の（Ｃ_１−
Ｃ_６）アルキルまたはフェニルで置換されるか、またはベンゾで縮合されるか、
またはピリジル、フリルまたはチエニルのうちの１個に置換されている；該フェ
ニルまたはベンゾは、任意に、ヨードまたはトリフルオロメチルチオのうちの１
つ、またはフルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルフィ
ニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニル、またはトリフルオロメチルのうちの
１つまたは２つで置換され、そして、該ピリジル、フリル、またはチエニルは、
任意に、３位がフルオロ、クロロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルコキシに置換される； 該ベンゾ縮合複素環５員または６員環は、任意に、複素環５員または６員環で
、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、またはトリフルオロメチルのうちの１
つに置換される； １個または２個の窒素原子を含む６員芳香族基と、チオフェンと、またはフラ
ンと縮合されるオキサゾールまたはチアゾール；各々は、任意に、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メチルチオ、またはメチルスルフィニルの
うちの１つに置換される； トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ブロモ、または（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルコキシのうちの１つ、またはフルオロまたはクロロのうちの２つで任意に
置換されているイミダゾロピリジンまたはトリアゾロピリジン； フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルのうちの１つによって任意に置換
されているチエノチオフェンまたはチエノフラン； クロロまたはトリフルオロメチルのうちの１つによって任意に置換されている
チエノトリアゾール； ナフトチアゾール；ナフトキサゾール；またはチエノイソチアゾール を表す） である。

【化１６】 Ｉ （式中、 Ａは任意にＣ_１−Ｃ_２アルキルで置換されるか、またはハロゲンで一または二
置換されるＣ_１−Ｃ_４アルキレン基である； Ｚは結合、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、または任意にＣ_１−Ｃ_２アルキルで置換さ
れるＣ_１−Ｃ_３アルキレンである； Ｒ_１は水素、１−６個の炭素原子、ハロゲン、２−、３−、または４−ピリジ
ルを有するアルキル、またはフェニルであり、そしてフェニルまたはピリジルは
、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル
、ニトロ、アミノ、またはモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから選
択される３個までの基で置換される； Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、各々独立に、 水素、ハロゲン、ニトロ、または１−６個の炭素原子（１つまたはそれ以上の
ハロゲンで置換され得る）のアルキル基； ＯＲ_７、ＳＲ_７、Ｓ（Ｏ）Ｒ_７、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７ ）_２、またはＮ（Ｒ_７）_２；ここで各Ｒ_７は、独立に、水素、１−６個の炭素原
子のアルキル基（１つまたはそれ以上のハロゲンで置換され得る）またはベンジ
ル；ここでフェニル部分は、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ _６ アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノか
ら独立に選択される３個までの基で置換される； ２−、３−または４−イミダゾリルまたは２−、３−、または４−ピリジルの
ようなフェニルまたはヘテロアリール；その各々のフェニルまたはヘテロアリー
ルは、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミノ
、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから独立に選択される３
個までの基で置換される； フェノキシ；ここでフェニル部分は、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル
、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキ
ルアミノから独立に選択される３個までの基で置換される；または 式

【化１７】 （式中、 Ｊは結合、ＣＨ_２、酸素または窒素である；および 各ｒは、独立に２または３である） で表される基である； Ｒ_６は、ヒドロキシまたはプロドラッグ基である； Ｒ_ａは水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、フルオロ、またはトリフルオロメチルであ
る； およびＡｒは、 任意に、ハロゲン、１−６個の炭素原子のアルキル基（１個またはそれ以上の
ハロゲンで置換されていてもよい）、ニトロ、ＯＲ_７、ＳＲ_７、Ｓ（Ｏ）Ｒ_７ま
たはＮ（Ｒ_７）_２（式中、Ｒ_７は水素、１−６個の炭素原子のアルキル基（１個
またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい）またはベンジルである）か
ら独立に選択される５個までの基で置換されているフェニル基；ここで、フェニ
ル位は、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミ
ノ、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから独立に選択される
３個までの基で置換されるか、またはフェニル基は、ベンゾが、任意に１つまた
は２つのハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、パーフルオロエチル
、トリフルオロアセチル、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイル、ヒドロキシ、（
Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチ
オ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル
スルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルで置換されるベンゾと縮合さ
れ得る； １個の窒素、酸素または硫黄、そのうちの１個が、酸素または硫黄に置換され
ていてよい２個の窒素、またはそのうちの１個が、酸素または硫黄に置換されて
いてよい３個の窒素を有する複素環５員環；該複素環５員環は、１つまたは２つ
のフルオロ、クロロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはフェニルに置換されるか、
またはベンゾで縮合されるか、またはピリジル、フリルまたはチエニルのうちの
１つに置換され；該フェニルまたはベンゾは、任意に、ヨード、シアノ、ニトロ
、パーフルオロエチル、トリフルオロアセチル、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノ
イルのうちの１個、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
ルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、トリフルオ
ロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルフィニル、
（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルまたはトリフルオロメチルのうちの１個また
は２個、または１つのヒドロキシまたは１つの（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシを有す
る２つのフルオロまたは２つのトリフルオロメチル、または１つまたは、好まし
くは２つのフルオロおよび１つのトリフルオロメチル、または３つのフルオロに
よって置換され；該ピリジル、フリルまたはチエニルは、任意に、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシで、３
位が置換される； １個から３個までの窒素原子、または1個または２個の窒素原子と1個の酸素ま
たは硫黄を有する複素環６員環；該複素環６員環は、１個または２個の（Ｃ_１−
Ｃ_６）アルキルまたはフェニルで置換されるか、またはベンゾで縮合されるか、
またはピリジル、フリルまたはチエニルのうちの１個に置換されている；該フェ
ニルまたはベンゾは、任意に、ヨードまたはトリフルオロメチルチオのうちの１
つ、またはフルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルフィ
ニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニル、またはトリフルオロメチルのうちの
１つまたは２つで置換され、そして、該ピリジル、フリル、またはチエニルは、
任意に、３位がフルオロ、クロロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルコキシに置換される； 該ベンゾ縮合複素環５員または６員環は、任意に、複素環５員または６員環で
、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、またはトリフルオロメチルのうちの１
つに置換される； １個または２個の窒素原子を含む６員芳香族基と、チオフェンと、またはフラ
ンと縮合されるオキサゾールまたはチアゾール；各々は、任意に、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メチルチオ、またはメチルスルフィニルの
うちの１つに置換される； トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ブロモ、または（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルコキシのうちの１つ、またはフルオロまたはクロロのうちの２つで任意に
置換されているイミダゾロピリジンまたはトリアゾロピリジン； フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルのうちの１つによって任意に置換
されているチエノチオフェンまたはチエノフラン； クロロまたはトリフルオロメチルのうちの１つによって任意に置換されている
チエノトリアゾール； ナフトチアゾール；ナフトキサゾール；またはチエノイソチアゾール を表す） である。

【化１８】 Ｉ （式中、 Ａは任意にＣ_１−Ｃ_２アルキルで置換されるか、またはハロゲンで一または二
置換されるＣ_１−Ｃ_４アルキレン基である； Ｚは結合、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、または任意にＣ_１−Ｃ_２アルキルで置換さ
れるＣ_１−Ｃ_３アルキレンである； Ｒ_１は水素、１−６個の炭素原子、ハロゲン、２−、３−、または４−ピリジ
ルを有するアルキル、またはフェニルであり、そしてフェニルまたはピリジルは
、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル
、ニトロ、アミノ、またはモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから選
択される３個までの基で置換される； Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、各々独立に、 水素、ハロゲン、ニトロ、または１−６個の炭素原子（１つまたはそれ以上の
ハロゲンで置換され得る）のアルキル基； ＯＲ_７、ＳＲ_７、Ｓ（Ｏ）Ｒ_７、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７ ）_２、またはＮ（Ｒ_７）_２；ここで各Ｒ_７は、独立に、水素、１−６個の炭素原
子のアルキル基（１つまたはそれ以上のハロゲンで置換され得る）またはベンジ
ル；ここでフェニル部分は、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ _６ アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノか
ら独立に選択される３個までの基で置換される； ２−、３−または４−イミダゾリルまたは２−、３−、または４−ピリジルの
ようなフェニルまたはヘテロアリール；その各々のフェニルまたはヘテロアリー
ルは、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミノ
、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから独立に選択される３
個までの基で置換される； フェノキシ；ここでフェニル部分は、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル
、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキ
ルアミノから独立に選択される３個までの基で置換される；または 式

【化１９】 （式中、 Ｊは結合、ＣＨ_２、酸素または窒素である；および 各ｒは、独立に２または３である） で表される基である； Ｒ_６は、ヒドロキシまたはプロドラッグ基である； Ｒ_ａは水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、フルオロ、またはトリフルオロメチルであ
る； およびＡｒは、 任意に、ハロゲン、１−６個の炭素原子のアルキル基（１個またはそれ以上の
ハロゲンで置換されていてもよい）、ニトロ、ＯＲ_７、ＳＲ_７、Ｓ（Ｏ）Ｒ_７ま
たはＮ（Ｒ_７）_２（式中、Ｒ_７は水素、１−６個の炭素原子のアルキル基（１個
またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい）またはベンジルである）か
ら独立に選択される５個までの基で置換されているフェニル基；ここで、フェニ
ル位は、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミ
ノ、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから独立に選択される
３個までの基で置換されるか、またはフェニル基は、ベンゾが、任意に１つまた
は２つのハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、パーフルオロエチル
、トリフルオロアセチル、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイル、ヒドロキシ、（
Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチ
オ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル
スルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルで置換されるベンゾと縮合さ
れ得る； １個の窒素、酸素または硫黄、そのうちの１個が、酸素または硫黄に置換され
ていてよい２個の窒素、またはそのうちの１個が、酸素または硫黄に置換されて
いてよい３個の窒素を有する複素環５員環；該複素環５員環は、１つまたは２つ
のフルオロ、クロロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはフェニルに置換されるか、
またはベンゾで縮合されるか、またはピリジル、フリルまたはチエニルのうちの
１つに置換され；該フェニルまたはベンゾは、任意に、ヨード、シアノ、ニトロ
、パーフルオロエチル、トリフルオロアセチル、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノ
イルのうちの１個、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
ルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、トリフルオ
ロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルフィニル、
（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルまたはトリフルオロメチルのうちの１個また
は２個、または１つのヒドロキシまたは１つの（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシを有す
る２つのフルオロまたは２つのトリフルオロメチル、または１つまたは、好まし
くは２つのフルオロおよび１つのトリフルオロメチル、または３つのフルオロに
よって置換され；該ピリジル、フリルまたはチエニルは、任意に、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシで、３
位が置換される； １個から３個までの窒素原子、または1個または２個の窒素原子と1個の酸素ま
たは硫黄を有する複素環６員環；該複素環６員環は、１個または２個の（Ｃ_１−
Ｃ_６）アルキルまたはフェニルで置換されるか、またはベンゾで縮合されるか、
またはピリジル、フリルまたはチエニルのうちの１個に置換されている；該フェ
ニルまたはベンゾは、任意に、ヨードまたはトリフルオロメチルチオのうちの１
つ、またはフルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルフィ
ニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニル、またはトリフルオロメチルのうちの
１つまたは２つで置換され、そして、該ピリジル、フリル、またはチエニルは、
任意に、３位がフルオロ、クロロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルコキシに置換される； 該ベンゾ縮合複素環５員または６員環は、任意に、複素環５員または６員環で
、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、またはトリフルオロメチルのうちの１
つに置換される； １個または２個の窒素原子を含む６員芳香族基と、チオフェンと、またはフラ
ンと縮合されるオキサゾールまたはチアゾール；各々は、任意に、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メチルチオ、またはメチルスルフィニルの
うちの１つに置換される； トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ブロモ、または（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルコキシのうちの１つ、またはフルオロまたはクロロのうちの２つで任意に
置換されているイミダゾロピリジンまたはトリアゾロピリジン； フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルのうちの１つによって任意に置換
されているチエノチオフェンまたはチエノフラン； クロロまたはトリフルオロメチルのうちの１つによって任意に置換されている
チエノトリアゾール； ナフトチアゾール；ナフトキサゾール；またはチエノイソチアゾール を表す） である。

【化２０】 Ｉ （式中、 Ａは任意にＣ_１−Ｃ_２アルキルで置換されるか、またはハロゲンで一または二
置換されるＣ_１−Ｃ_４アルキレン基である； Ｚは結合、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、または任意にＣ_１−Ｃ_２アルキルで置換さ
れるＣ_１−Ｃ_３アルキレンである； Ｒ_１は水素、１−６個の炭素原子、ハロゲン、２−、３−、または４−ピリジ
ルを有するアルキル、またはフェニルであり、そしてフェニルまたはピリジルは
、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル
、ニトロ、アミノ、またはモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから選
択される３個までの基で置換される； Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、各々独立に、 水素、ハロゲン、ニトロ、または１−６個の炭素原子（１つまたはそれ以上の
ハロゲンで置換され得る）のアルキル基； ＯＲ_７、ＳＲ_７、Ｓ（Ｏ）Ｒ_７、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７ ）_２、またはＮ（Ｒ_７）_２；ここで各Ｒ_７は、独立に、水素、１−６個の炭素原
子のアルキル基（１つまたはそれ以上のハロゲンで置換され得る）またはベンジ
ル；ここでフェニル部分は、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ _６ アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノか
ら独立に選択される３個までの基で置換される； ２−、３−または４−イミダゾリルまたは２−、３−、または４−ピリジルの
ようなフェニルまたはヘテロアリール；その各々のフェニルまたはヘテロアリー
ルは、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミノ
、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから独立に選択される３
個までの基で置換される； フェノキシ；ここでフェニル部分は、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル
、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキ
ルアミノから独立に選択される３個までの基で置換される；または 式

【化２１】 （式中、 Ｊは結合、ＣＨ_２、酸素または窒素である；および 各ｒは、独立に２または３である） で表される基である； Ｒ_６は、ヒドロキシまたはプロドラッグ基である； Ｒ_ａは水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、フルオロ、またはトリフルオロメチルであ
る； およびＡｒは、 任意に、ハロゲン、１−６個の炭素原子のアルキル基（１個またはそれ以上の
ハロゲンで置換されていてもよい）、ニトロ、ＯＲ_７、ＳＲ_７、Ｓ（Ｏ）Ｒ_７ま
たはＮ（Ｒ_７）_２（式中、Ｒ_７は水素、１−６個の炭素原子のアルキル基（１個
またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい）またはベンジルである）か
ら独立に選択される５個までの基で置換されているフェニル基；ここで、フェニ
ル位は、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミ
ノ、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから独立に選択される
３個までの基で置換されるか、またはフェニル基は、ベンゾが、任意に１つまた
は２つのハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、パーフルオロエチル
、トリフルオロアセチル、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイル、ヒドロキシ、（
Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチ
オ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル
スルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルで置換されるベンゾと縮合さ
れ得る； １個の窒素、酸素または硫黄、そのうちの１個が、酸素または硫黄に置換され
ていてよい２個の窒素、またはそのうちの１個が、酸素または硫黄に置換されて
いてよい３個の窒素を有する複素環５員環；該複素環５員環は、１つまたは２つ
のフルオロ、クロロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはフェニルに置換されるか、
またはベンゾで縮合されるか、またはピリジル、フリルまたはチエニルのうちの
１つに置換され；該フェニルまたはベンゾは、任意に、ヨード、シアノ、ニトロ
、パーフルオロエチル、トリフルオロアセチル、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノ
イルのうちの１個、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
ルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、トリフルオ
ロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルフィニル、
（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルまたはトリフルオロメチルのうちの１個また
は２個、または１つのヒドロキシまたは１つの（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシを有す
る２つのフルオロまたは２つのトリフルオロメチル、または１つまたは、好まし
くは２つのフルオロおよび１つのトリフルオロメチル、または３つのフルオロに
よって置換され；該ピリジル、フリルまたはチエニルは、任意に、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシで、３
位が置換される； １個から３個までの窒素原子、または1個または２個の窒素原子と1個の酸素ま
たは硫黄を有する複素環６員環；該複素環６員環は、１個または２個の（Ｃ_１−
Ｃ_６）アルキルまたはフェニルで置換されるか、またはベンゾで縮合されるか、
またはピリジル、フリルまたはチエニルのうちの１個に置換されている；該フェ
ニルまたはベンゾは、任意に、ヨードまたはトリフルオロメチルチオのうちの１
つ、またはフルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルフィ
ニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニル、またはトリフルオロメチルのうちの
１つまたは２つで置換され、そして、該ピリジル、フリル、またはチエニルは、
任意に、３位がフルオロ、クロロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルコキシに置換される； 該ベンゾ縮合複素環５員または６員環は、任意に、複素環５員または６員環で
、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、またはトリフルオロメチルのうちの１
つに置換される； １個または２個の窒素原子を含む６員芳香族基と、チオフェンと、またはフラ
ンと縮合されるオキサゾールまたはチアゾール；各々は、任意に、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メチルチオ、またはメチルスルフィニルの
うちの１つに置換される； トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ブロモ、または（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルコキシのうちの１つ、またはフルオロまたはクロロのうちの２つで任意に
置換されているイミダゾロピリジンまたはトリアゾロピリジン； フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルのうちの１つによって任意に置換
されているチエノチオフェンまたはチエノフラン； クロロまたはトリフルオロメチルのうちの１つによって任意に置換されている
チエノトリアゾール； ナフトチアゾール；ナフトキサゾール；またはチエノイソチアゾール を表す） である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｄ 209/18 Ｃ０７Ｄ 209/18 417/06 417/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ， ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジャコット、 ジョージ アメリカ合衆国 06405 コネティカット 州 ブランフォード ケイティー−ジョー レーン ２ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB03 CC62 DD06 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC14 BC84 GA07 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA89 ZC33 ZC35 4C204 BB01 CB03 DB10 EB02 FB23 GB01

Claims (56)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 上昇した血清トリグリセリド濃度を低減する方法であり、下
   記の式に表される化合物の有効量を、そのような治療を必要とする哺乳類に投与
   することを特徴とする方法。 【化１】 （式中、 Ａは任意にＣ_１−Ｃ_２アルキルで置換されるか、またはハロゲンで一または二
   置換されるＣ_１−Ｃ_４アルキレン基である； Ｚは結合、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、または任意にＣ_１−Ｃ_２アルキルで置換さ
   れるＣ_１−Ｃ_３アルキレンである； Ｒ_１は水素、１−６個の炭素原子、ハロゲン、２−、３−、または４−ピリジ
   ル、またはフェニルを有するアルキルであり、そしてフェニルまたはピリジルは
   、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル
   、ニトロ、アミノ、またはモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから選
   択される３個までの基で置換される； Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、各々独立に、 水素、ハロゲン、ニトロ、または１−６個の炭素原子（１つまたはそれ以上の
   ハロゲンで置換され得る）のアルキル基； ＯＲ_７、ＳＲ_７、Ｓ（Ｏ）Ｒ_７、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７ ）_２、またはＮ（Ｒ_７）_２；ここで各Ｒ_７は、独立に、水素、１−６個の炭素原
   子のアルキル基（１つまたはそれ以上のハロゲンで置換され得る）またはベンジ
   ル；ここでフェニル部分は、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ _６ アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノか
   ら独立に選択される３個までの基で置換される； ２−、３−または４−イミダゾリルまたは２−、３−、または４−ピリジルの
   ようなフェニルまたはヘテロアリール；その各々のフェニルまたはヘテロアリー
   ルは、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミノ
   、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから独立に選択される３
   個までの基で置換される； フェノキシ；ここでフェニル部分は、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル
   、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキ
   ルアミノから独立に選択される３個までの基で置換される；または 【化２】 （式中、 Ｊは結合、ＣＨ_２、酸素または窒素である；および 各ｒは、独立に２または３である） で表される基である； Ｒ_６は、ヒドロキシまたはプロドラッグ基である； Ｒ_ａは水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、フルオロ、またはトリフルオロメチルであ
   る； およびＡｒは、 ハロゲン、１−６個の炭素原子のアルキル基（１個またはそれ以上のハロゲン
   で置換されていてもよい）、ニトロ、ＯＲ_７、ＳＲ_７、Ｓ（Ｏ）Ｒ_７またはＮ（
   Ｒ_７）_２（式中、Ｒ_７は水素、１−６個の炭素原子のアルキル基（１個またはそ
   れ以上のハロゲンで置換されていてもよい）またはベンジルである）から独立に
   選択される５個までの基で任意に置換されているフェニル基；ここで、フェニル
   位は、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミノ
   、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから独立に選択される３
   個までの基で置換されるか、またはフェニル基は、ベンゾが、任意に１つまたは
   ２つのハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、パーフルオロエチル、
   トリフルオロアセチル、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイル、ヒドロキシ、（Ｃ _１ −Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ
   、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルス
   ルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルで置換されるベンゾと縮合され
   得る； １個の窒素、酸素または硫黄、そのうちの１個が酸素または硫黄に置換されて
   いてもよい２個の窒素、またはそのうちの１個が酸素または硫黄に置換されてい
   てよい３個の窒素を有する複素環５員環；該複素環５員環は、１つまたは２つの
   フルオロ、クロロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはフェニルに置換されるか、ま
   たはベンゾで縮合されるか、またはピリジル、フリルまたはチエニルのうちの１
   つに置換され；該フェニルまたはベンゾは、任意に、ヨード、シアノ、ニトロ、
   パーフルオロエチル、トリフルオロアセチル、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイ
   ルのうちの１個、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アル
   キル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、トリフルオロ
   メトキシ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルフィニル、（
   Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルまたはトリフルオロメチルのうちの１個または
   ２個、または１つのヒドロキシまたは１つの（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシを有する
   ２つのフルオロまたは２つのトリフルオロメチル、または１つまたは、好ましく
   は２つのフルオロおよび１つのトリフルオロメチル、または３つのフルオロによ
   って置換され；該ピリジル、フリルまたはチエニルは、任意に、フルオロ、クロ
   ロ、ブロモ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシで、３位
   が置換される； １個〜３個の窒素原子、または1個または２個の窒素原子と1個の酸素または硫
   黄を有する複素環６員環；該複素環６員環は、１個または２個の（Ｃ_１−Ｃ_６）
   アルキルまたはフェニルで置換されるか、またはベンゾで縮合されるか、または
   ピリジル、フリルまたはチエニルのうちの１個に置換されている；該フェニルま
   たはベンゾは、任意に、ヨードまたはトリフルオロメチルチオのうちの１つ、ま
   たはフルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アル
   コキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルフィニル、
   （Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニル、またはトリフルオロメチルのうちの１つま
   たは２つで置換され、そして、該ピリジル、フリル、またはチエニルは、任意に
   ３位がフルオロ、クロロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコ
   キシに置換される； 該ベンゾ縮合複素環５員または６員環は、任意に、複素環５員または６員環で
   、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、またはトリフルオロメチルのうちの１
   つにより置換される； １個または２個の窒素原子を含む６員芳香族基と、チオフェンと、またはフラ
   ンで縮合されるオキサゾールまたはチアゾール；各々は、任意に、フルオロ、ク
   ロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メチルチオ、またはメチルスルフィニルの
   うちの１つにより置換される； トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ブロモ、または（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルコキシのうちの１つ、またはフルオロまたはクロロのうちの２つにより任
   意に置換されているイミダゾロピリジンまたはトリアゾロピリジン； フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルのうちの１つによって任意に置換
   されているチエノチオフェンまたはチエノフラン； クロロまたはトリフルオロメチルのうちの１つによって任意に置換されている
   チエノトリアゾール； ナフトチアゾール；ナフトキサゾール；またはチエノイソチアゾール を表す）
2. 【請求項２】 Ａｒがアリールまたはヘテロアリールであり、その各々が、
   水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルおよびニトロから独立に選択さ
   れる４個までの基で置換される請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 Ａｒが式ＩＩの置換フェニル、または式ＩＩＩの置換ベンゾ
   チアゾールであり、 【化３】 式中、Ｒ_８、Ｒ_８’、Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、および
   Ｒ_１４は、独立に水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルまたはニトロ
   である請求項１に記載の方法。
4. 【請求項４】 Ａがメチレンであり、そしてＺが結合である請求項３に記載
   の方法。
5. 【請求項５】 Ｒ_ａが水素であり、そしてＺが結合である請求項３に記載の
   方法。
6. 【請求項６】 Ａがメチレンであり、Ｒ_ａが水素であり、そしてＺが結合で
   ある請求項３に記載の方法。
7. 【請求項７】 Ａｒが、式ＩＩＩの置換ベンゾチアゾールである請求項６に
   記載の方法。
8. 【請求項８】 Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、およびＲ_１４のうちの少なくとも
   １つが、トリフルオロメチルである請求項７に記載の方法。
9. 【請求項９】 Ｒ_１２が、トリフルオロメチルである請求項８に記載の方法
   。
10. 【請求項１０】 Ｒ_１１、Ｒ_１２、およびＲ_１４が、フッ素であり、そして
    Ｒ_１３が、水素である請求項７に記載の方法。
11. 【請求項１１】 Ｒ_６が、水素である請求項１０に記載の方法。
12. 【請求項１２】 Ｒ_６が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである請求項１０に記載の方
    法。
13. 【請求項１３】 Ａｒが、式ＩＩの置換フェニルである請求項６に記載の方
    法。
14. 【請求項１４】 Ｒ_８、Ｒ_８’、Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１０、のうちの少なくと
    も１つが、トリフルオロメチルである請求項１３に記載の方法。
15. 【請求項１５】 Ｒ_９が、トリフルオロメチルである請求項１４に記載の方
    法。
16. 【請求項１６】 Ｒ_８、Ｒ_８’、Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１０が、フッ素であり、
    そしてＲ_１３が、水素である請求項１５に記載の方法。
17. 【請求項１７】 Ｒ_６が、水素である請求項１６に記載の方法。
18. 【請求項１８】 Ｒ_６が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである請求項１６に記載の方
    法。
19. 【請求項１９】 ３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−
    イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸、エチルエステルである請求項１に記載の
    方法。
20. 【請求項２０】 ３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２−
    イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸である請求項１に記載の方法。
21. 【請求項２１】 ５−クロロ−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチア
    ゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸である請求項１に記載の方法
    。
22. 【請求項２２】 ５−クロロ−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチア
    ゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸である請求項１に記載の方法
    。
23. 【請求項２３】 ２−メチル−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチア
    ゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸である請求項１に記載の方法
    。
24. 【請求項２４】 ５−メチル−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチア
    ゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸である請求項１に記載の方法
    。
25. 【請求項２５】 ７−メチル−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチア
    ゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸である請求項１に記載の方法
    。
26. 【請求項２６】 ６−クロロ−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチア
    ゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸である請求項１に記載の方法
    。
27. 【請求項２７】 ５−ベンジルオキシ−３−（４，５，７−トリフルオロベ
    ンゾチアゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸である請求項１に記
    載の方法。
28. 【請求項２８】 ６−フルオロ−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチ
    アゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸である請求項１に記載の方
    法。
29. 【請求項２９】 ５−フルオロ−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチ
    アゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸である請求項１に記載の方
    法。
30. 【請求項３０】 ６−メチル−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチア
    ゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸である請求項１に記載の方法
    。
31. 【請求項３１】 ３−（５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−イ
    ル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸である請求項１に記載の方法。
32. 【請求項３２】 ５−メチル−３−（５−トリフルオロメチルベンゾチアゾ
    ール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸である請求項１に記載の方法。
33. 【請求項３３】 ３−（３−ニトロフェニル）メチル−インドール−Ｎ−酢
    酸である請求項１に記載の方法。
34. 【請求項３４】 ３−（３−ニトロフェニル）メチル−インドール−Ｎ−酢
    酸、エチルエステルである請求項１に記載の方法。
35. 【請求項３５】 ３−（３−ニトロフェニル）メチル−インドール−Ｎ−酢
    酸である請求項１に記載の方法。
36. 【請求項３６】 ２−フェニル−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチ
    アゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸である請求項１に記載の方
    法。
37. 【請求項３７】 ５−フェニル−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチ
    アゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸である請求項１に記載の方
    法。
38. 【請求項３８】 ６−フェニル−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチ
    アゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸である請求項１に記載の方
    法。
39. 【請求項３９】 ５−モルホリノ−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾ
    チアゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸である請求項１に記載の
    方法。
40. 【請求項４０】 ６−モルホリノ−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾ
    チアゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸である請求項１に記載の
    方法。
41. 【請求項４１】 ５−フェノキシ−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾ
    チアゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸である請求項１に記載の
    方法。
42. 【請求項４２】 ７−フルオロ−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチ
    アゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸である請求項１に記載の方
    法。
43. 【請求項４３】 ７−ブロモ−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチア
    ゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸である請求項１に記載の方法
    。
44. 【請求項４４】 −クロロ−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾ
    ール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸である請求項１に記載の方法。
45. 【請求項４５】 ３−［［５−フルオロベンゾチアゾール−２−イル］メチ
    ル］−インドール−Ｎ−酢酸である請求項１に記載の方法。
46. 【請求項４６】 ３−［［６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル］メチ
    ル］−インドール−Ｎ−酢酸である請求項１に記載の方法。
47. 【請求項４７】 Ａｒが式ＩＩＩの置換ベンゾチアゾールであり、Ｒ_１２が
    、トリルルオロメチルであり、Ａが、メチレン、メチル基で置換されたメチレン
    、またはエチレンであり、そしてＲ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５が、組合せて、ブ
    ロモ、シアノまたはニトロのうちの１つ、１つまたは２つのフルオロ、クロロ、
    ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、またはトリ
    フルオロメチルのうちの１つまたは２つ、または１つのヒドロキシまたは１つの
    （Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシを有する２つのフルオロまたは２つのメチル、または
    １つまたは好ましくは２つのフルオロおよび１つのメチル、または３つのフルオ
    ロ基を表す請求項３に記載の方法。
48. 【請求項４８】 哺乳類が糖尿病である請求項９に記載の方法。
49. 【請求項４９】 哺乳類が非糖尿病である請求項９に記載の方法。
50. 【請求項５０】 化合物を、高血糖症、高脂血症、または糖尿病合併症を治
    療するのに使用される少なくとも１つの第２の剤との組合せ療法で投与する請求
    項１に記載の方法。
51. 【請求項５１】 上昇した血清グルコース濃度を低減する方法であり、下記
    の式で表される化合物の有効量を、そのような治療を必要とする哺乳類に投与す
    ることを特徴とする方法。 【化４】 （式中、 Ａは任意にＣ_１−Ｃ_２アルキルで置換されるか、またはハロゲンで一または二
    置換されるＣ_１−Ｃ_４アルキレン基である； Ｚは結合、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、または任意にＣ_１−Ｃ_２アルキルで置換さ
    れるＣ_１−Ｃ_３アルキレンである； Ｒ_１は水素、１−６個の炭素原子、ハロゲン、２−、３−、または４−ピリジ
    ルを有するアルキル、またはフェニルであり、そしてフェニルまたはピリジルは
    、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル
    、ニトロ、アミノ、またはモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから選
    択される３個までの基で置換される； Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、各々独立に、 水素、ハロゲン、ニトロ、または１−６個の炭素原子（１つまたはそれ以上の
    ハロゲンで置換され得る）のアルキル基； ＯＲ_７、ＳＲ_７、Ｓ（Ｏ）Ｒ_７、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７ ）_２、またはＮ（Ｒ_７）_２；ここで各Ｒ_７は、独立に、水素、１−６個の炭素原
    子のアルキル基（１つまたはそれ以上のハロゲンで置換され得る）またはベンジ
    ル；ここでフェニル部分は、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ _６ アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノか
    ら独立に選択される３個までの基で置換される； ２−、３−または４−イミダゾリルまたは２−、３−、または４−ピリジルの
    ようなフェニルまたはヘテロアリール；その各々のフェニルまたはヘテロアリー
    ルは、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミノ
    、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから独立に選択される３
    個までの基で置換される； フェノキシ；ここでフェニル部分は、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル
    、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキ
    ルアミノから独立に選択される３個までの基で置換される；または 【化５】 （式中、 Ｊは結合、ＣＨ_２、酸素または窒素である；および 各ｒは、独立に２または３である） で表される基である； Ｒ_６は、ヒドロキシまたはプロドラッグ基である； Ｒ_ａは水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、フルオロ、またはトリフルオロメチルであ
    る； およびＡｒは、 任意に、ハロゲン、１−６個の炭素原子のアルキル基（１個またはそれ以上の
    ハロゲンで置換されていてもよい）、ニトロ、ＯＲ_７、ＳＲ_７、Ｓ（Ｏ）Ｒ_７ま
    たはＮ（Ｒ_７）_２（式中、Ｒ_７は水素、１−６個の炭素原子のアルキル基（１個
    またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい）またはベンジルである）か
    ら独立に選択される５個までの基で置換されているフェニル基；ここで、フェニ
    ル位は、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミ
    ノ、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから独立に選択される
    ３個までの基で置換されるか、またはフェニル基は、ベンゾが、任意に１つまた
    は２つのハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、パーフルオロエチル
    、トリフルオロアセチル、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイル、ヒドロキシ、（
    Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチ
    オ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル
    スルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルで置換されるベンゾと縮合さ
    れ得る； １個の窒素、酸素または硫黄、そのうちの１個が、酸素または硫黄に置換され
    ていてよい２個の窒素、またはそのうちの１個が、酸素または硫黄に置換されて
    いてよい３個の窒素を有する複素環５員環；該複素環５員環は、１つまたは２つ
    のフルオロ、クロロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはフェニルに置換されるか、
    またはベンゾで縮合されるか、またはピリジル、フリルまたはチエニルのうちの
    １つに置換され；該フェニルまたはベンゾは、任意に、ヨード、シアノ、ニトロ
    、パーフルオロエチル、トリフルオロアセチル、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノ
    イルのうちの１個、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
    ルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、トリフルオ
    ロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルフィニル、
    （Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルまたはトリフルオロメチルのうちの１個また
    は２個、または１つのヒドロキシまたは１つの（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシを有す
    る２つのフルオロまたは２つのトリフルオロメチル、または１つまたは、好まし
    くは２つのフルオロおよび１つのトリフルオロメチル、または３つのフルオロに
    よって置換され；該ピリジル、フリルまたはチエニルは、任意に、フルオロ、ク
    ロロ、ブロモ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシで、３
    位が置換される； １個〜３個の窒素原子、または1個または２個の窒素原子と1個の酸素または硫
    黄を有する複素環６員環；該複素環６員環は、１個または２個の（Ｃ_１−Ｃ_６）
    アルキルまたはフェニルで置換されるか、またはベンゾで縮合されるか、または
    ピリジル、フリルまたはチエニルのうちの１個に置換されている；該フェニルま
    たはベンゾは、任意に、ヨードまたはトリフルオロメチルチオのうちの１つ、ま
    たはフルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アル
    コキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルフィニル、
    （Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニル、またはトリフルオロメチルのうちの１つま
    たは２つで置換され、そして、該ピリジル、フリル、またはチエニルは、任意に
    、３位がフルオロ、クロロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アル
    コキシに置換される； 該ベンゾ縮合複素環５員または６員環は、任意に、複素環５員または６員環で
    、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、またはトリフルオロメチルのうちの１
    つに置換される； １個または２個の窒素原子を含む６員芳香族基と、チオフェンと、またはフラ
    ンと縮合されるオキサゾールまたはチアゾール；各々は、任意に、フルオロ、ク
    ロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メチルチオ、またはメチルスルフィニルの
    うちの１つに置換される； トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ブロモ、または（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルコキシのうちの１つ、またはフルオロまたはクロロのうちの２つで任意に
    置換されているイミダゾロピリジンまたはトリアゾロピリジン； フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルのうちの１つによって任意に置換
    されているチエノチオフェンまたはチエノフラン； クロロまたはトリフルオロメチルのうちの１つによって任意に置換されている
    チエノトリアゾール； ナフトチアゾール；ナフトキサゾール；またはチエノイソチアゾール を表す）
52. 【請求項５２】 血管形成を阻害する方法であり、下記の式で表される化合
    物の有効量を、そのような治療を必要とする哺乳類に投与することを特徴とする
    方法。 【化６】 （式中、 Ａは任意にＣ_１−Ｃ_２アルキルで置換されるか、またはハロゲンで一または二
    置換されるＣ_１−Ｃ_４アルキレン基である； Ｚは結合、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、または任意にＣ_１−Ｃ_２アルキルで置換さ
    れるＣ_１−Ｃ_３アルキレンである； Ｒ_１は水素、１−６個の炭素原子、ハロゲン、２−、３−、または４−ピリジ
    ルを有するアルキル、またはフェニルであり、そしてフェニルまたはピリジルは
    、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル
    、ニトロ、アミノ、またはモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから選
    択される３個までの基で置換される； Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、各々独立に、 水素、ハロゲン、ニトロ、または１−６個の炭素原子（１つまたはそれ以上の
    ハロゲンで置換され得る）のアルキル基； ＯＲ_７、ＳＲ_７、Ｓ（Ｏ）Ｒ_７、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７ ）_２、またはＮ（Ｒ_７）_２；ここで各Ｒ_７は、独立に、水素、１−６個の炭素原
    子のアルキル基（１つまたはそれ以上のハロゲンで置換され得る）またはベンジ
    ル；ここでフェニル部分は、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ _６ アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノか
    ら独立に選択される３個までの基で置換される； ２−、３−または４−イミダゾリルまたは２−、３−、または４−ピリジルの
    ようなフェニルまたはヘテロアリール；その各々のフェニルまたはヘテロアリー
    ルは、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミノ
    、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから独立に選択される３
    個までの基で置換される； フェノキシ；ここでフェニル部分は、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル
    、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキ
    ルアミノから独立に選択される３個までの基で置換される；または 式 【化７】 （式中、 Ｊは結合、ＣＨ_２、酸素または窒素である；および 各ｒは、独立に２または３である） で表される基である； Ｒ_６は、ヒドロキシまたはプロドラッグ基である； Ｒ_ａは水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、フルオロ、またはトリフルオロメチルであ
    る； およびＡｒは、 任意に、ハロゲン、１−６個の炭素原子のアルキル基（１個またはそれ以上の
    ハロゲンで置換されていてもよい）、ニトロ、ＯＲ_７、ＳＲ_７、Ｓ（Ｏ）Ｒ_７ま
    たはＮ（Ｒ_７）_２（式中、Ｒ_７は水素、１−６個の炭素原子のアルキル基（１個
    またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい）またはベンジルである）か
    ら独立に選択される５個までの基で置換されているフェニル基；ここで、フェニ
    ル位は、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミ
    ノ、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから独立に選択される
    ３個までの基で置換されるか、またはフェニル基は、ベンゾが、任意に１つまた
    は２つのハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、パーフルオロエチル
    、トリフルオロアセチル、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイル、ヒドロキシ、（
    Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチ
    オ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル
    スルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルで置換されるベンゾと縮合さ
    れ得る； １個の窒素、酸素または硫黄、そのうちの１個が、酸素または硫黄に置換され
    ていてよい２個の窒素、またはそのうちの１個が、酸素または硫黄に置換されて
    いてよい３個の窒素を有する複素環５員環；該複素環５員環は、１つまたは２つ
    のフルオロ、クロロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはフェニルに置換されるか、
    またはベンゾで縮合されるか、またはピリジル、フリルまたはチエニルのうちの
    １つに置換され；該フェニルまたはベンゾは、任意に、ヨード、シアノ、ニトロ
    、パーフルオロエチル、トリフルオロアセチル、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノ
    イルのうちの１個、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
    ルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、トリフルオ
    ロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルフィニル、
    （Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルまたはトリフルオロメチルのうちの１個また
    は２個、または１つのヒドロキシまたは１つの（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシを有す
    る２つのフルオロまたは２つのトリフルオロメチル、または１つまたは、好まし
    くは２つのフルオロおよび１つのトリフルオロメチル、または３つのフルオロに
    よって置換され；該ピリジル、フリルまたはチエニルは、任意に、フルオロ、ク
    ロロ、ブロモ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシで、３
    位が置換される； １個〜３個の窒素原子、または1個または２個の窒素原子と1個の酸素または硫
    黄を有する複素環６員環；該複素環６員環は、１個または２個の（Ｃ_１−Ｃ_６）
    アルキルまたはフェニルで置換されるか、またはベンゾで縮合されるか、または
    ピリジル、フリルまたはチエニルのうちの１個に置換されている；該フェニルま
    たはベンゾは、任意に、ヨードまたはトリフルオロメチルチオのうちの１つ、ま
    たはフルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アル
    コキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルフィニル、
    （Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニル、またはトリフルオロメチルのうちの１つま
    たは２つで置換され、そして、該ピリジル、フリル、またはチエニルは、任意に
    、３位がフルオロ、クロロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アル
    コキシに置換される； 該ベンゾ縮合複素環５員または６員環は、任意に、複素環５員または６員環で
    、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、またはトリフルオロメチルのうちの１
    つに置換される； １個または２個の窒素原子を含む６員芳香族基と、チオフェンと、またはフラ
    ンと縮合されるオキサゾールまたはチアゾール；各々は、任意に、フルオロ、ク
    ロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メチルチオ、またはメチルスルフィニルの
    うちの１つに置換される； トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ブロモ、または（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルコキシのうちの１つ、またはフルオロまたはクロロのうちの２つで任意に
    置換されているイミダゾロピリジンまたはトリアゾロピリジン； フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルのうちの１つによって任意に置換
    されているチエノチオフェンまたはチエノフラン； クロロまたはトリフルオロメチルのうちの１つによって任意に置換されている
    チエノトリアゾール； ナフトチアゾール；ナフトキサゾール；またはチエノイソチアゾール を表す）
53. 【請求項５３】 上昇した血清グルコースおよびトリグリセリド濃度を低減
    する方法であり、下記の式で表される化合物の有効量を、そのような治療を必要
    とする哺乳類に投与することを特徴とする方法。 【化８】 （式中、 Ａは任意にＣ_１−Ｃ_２アルキルで置換されるか、またはハロゲンで一または二
    置換されるＣ_１−Ｃ_４アルキレン基である； Ｚは結合、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、または任意にＣ_１−Ｃ_２アルキルで置換さ
    れるＣ_１−Ｃ_３アルキレンである； Ｒ_１は水素、１−６個の炭素原子、ハロゲン、２−、３−、または４−ピリジ
    ルを有するアルキル、またはフェニルであり、そしてフェニルまたはピリジルは
    、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル
    、ニトロ、アミノ、またはモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから選
    択される３個までの基で置換される； Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、各々独立に、 水素、ハロゲン、ニトロ、または１−６個の炭素原子（１つまたはそれ以上の
    ハロゲンで置換され得る）のアルキル基； ＯＲ_７、ＳＲ_７、Ｓ（Ｏ）Ｒ_７、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７ ）_２、またはＮ（Ｒ_７）_２；ここで各Ｒ_７は、独立に、水素、１−６個の炭素原
    子のアルキル基（１つまたはそれ以上のハロゲンで置換され得る）またはベンジ
    ル；ここでフェニル部分は、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ _６ アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノか
    ら独立に選択される３個までの基で置換される； ２−、３−または４−イミダゾリルまたは２−、３−、または４−ピリジルの
    ようなフェニルまたはヘテロアリール；その各々のフェニルまたはヘテロアリー
    ルは、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミノ
    、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから独立に選択される３
    個までの基で置換される； フェノキシ；ここでフェニル部分は、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル
    、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキ
    ルアミノから独立に選択される３個までの基で置換される；または 式 【化９】 （式中、 Ｊは結合、ＣＨ_２、酸素または窒素である；および 各ｒは、独立に２または３である） で表される基である； Ｒ_６は、ヒドロキシまたはプロドラッグ基である； Ｒ_ａは水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、フルオロ、またはトリフルオロメチルであ
    る； およびＡｒは、 任意に、ハロゲン、１−６個の炭素原子のアルキル基（１個またはそれ以上の
    ハロゲンで置換されていてもよい）、ニトロ、ＯＲ_７、ＳＲ_７、Ｓ（Ｏ）Ｒ_７ま
    たはＮ（Ｒ_７）_２（式中、Ｒ_７は水素、１−６個の炭素原子のアルキル基（１個
    またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい）またはベンジルである）か
    ら独立に選択される５個までの基で置換されているフェニル基；ここで、フェニ
    ル位は、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミ
    ノ、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから独立に選択される
    ３個までの基で置換されるか、またはフェニル基は、ベンゾが、任意に１つまた
    は２つのハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、パーフルオロエチル
    、トリフルオロアセチル、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイル、ヒドロキシ、（
    Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチ
    オ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル
    スルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルで置換されるベンゾと縮合さ
    れ得る； １個の窒素、酸素または硫黄、そのうちの１個が、酸素または硫黄に置換され
    ていてよい２個の窒素、またはそのうちの１個が、酸素または硫黄に置換されて
    いてよい３個の窒素を有する複素環５員環；該複素環５員環は、１つまたは２つ
    のフルオロ、クロロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはフェニルに置換されるか、
    またはベンゾで縮合されるか、またはピリジル、フリルまたはチエニルのうちの
    １つに置換され；該フェニルまたはベンゾは、任意に、ヨード、シアノ、ニトロ
    、パーフルオロエチル、トリフルオロアセチル、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノ
    イルのうちの１個、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
    ルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、トリフルオ
    ロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルフィニル、
    （Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルまたはトリフルオロメチルのうちの１個また
    は２個、または１つのヒドロキシまたは１つの（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシを有す
    る２つのフルオロまたは２つのトリフルオロメチル、または１つまたは、好まし
    くは２つのフルオロおよび１つのトリフルオロメチル、または３つのフルオロに
    よって置換され；該ピリジル、フリルまたはチエニルは、任意に、フルオロ、ク
    ロロ、ブロモ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシで、３
    位が置換される； １個〜３個の窒素原子、または1個または２個の窒素原子と1個の酸素または硫
    黄を有する複素環６員環；該複素環６員環は、１個または２個の（Ｃ_１−Ｃ_６）
    アルキルまたはフェニルで置換されるか、またはベンゾで縮合されるか、または
    ピリジル、フリルまたはチエニルのうちの１個に置換されている；該フェニルま
    たはベンゾは、任意に、ヨードまたはトリフルオロメチルチオのうちの１つ、ま
    たはフルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アル
    コキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルフィニル、
    （Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニル、またはトリフルオロメチルのうちの１つま
    たは２つで置換され、そして、該ピリジル、フリル、またはチエニルは、任意に
    、３位がフルオロ、クロロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アル
    コキシに置換される； 該ベンゾ縮合複素環５員または６員環は、任意に、複素環５員または６員環で
    、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、またはトリフルオロメチルのうちの１
    つに置換される； １個または２個の窒素原子を含む６員芳香族基と、チオフェンと、またはフラ
    ンと縮合されるオキサゾールまたはチアゾール；各々は、任意に、フルオロ、ク
    ロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メチルチオ、またはメチルスルフィニルの
    うちの１つに置換される； トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ブロモ、または（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルコキシのうちの１つ、またはフルオロまたはクロロのうちの２つで任意に
    置換されているイミダゾロピリジンまたはトリアゾロピリジン； フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルのうちの１つによって任意に置換
    されているチエノチオフェンまたはチエノフラン； クロロまたはトリフルオロメチルのうちの１つによって任意に置換されている
    チエノトリアゾール； ナフトチアゾール；ナフトキサゾール；またはチエノイソチアゾール を表す）
54. 【請求項５４】 哺乳類での創傷治癒を促進する方法であり、下記の式で表
    される化合物の有効量を、そのような治療を必要とする哺乳類に投与することを
    特徴とする方法。 【化１０】 （式中、 Ａは任意にＣ_１−Ｃ_２アルキルで置換されるか、またはハロゲンで一または二
    置換されるＣ_１−Ｃ_４アルキレン基である； Ｚは結合、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、または任意にＣ_１−Ｃ_２アルキルで置換さ
    れるＣ_１−Ｃ_３アルキレンである； Ｒ_１は水素、１−６個の炭素原子、ハロゲン、２−、３−、または４−ピリジ
    ルを有するアルキル、またはフェニルであり、そしてフェニルまたはピリジルは
    、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル
    、ニトロ、アミノ、またはモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから選
    択される３個までの基で置換される； Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、各々独立に、 水素、ハロゲン、ニトロ、または１−６個の炭素原子（１つまたはそれ以上の
    ハロゲンで置換され得る）のアルキル基； ＯＲ_７、ＳＲ_７、Ｓ（Ｏ）Ｒ_７、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７ ）_２、またはＮ（Ｒ_７）_２；ここで各Ｒ_７は、独立に、水素、１−６個の炭素原
    子のアルキル基（１つまたはそれ以上のハロゲンで置換され得る）またはベンジ
    ル；ここでフェニル部分は、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ _６ アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノか
    ら独立に選択される３個までの基で置換される； ２−、３−または４−イミダゾリルまたは２−、３−、または４−ピリジルの
    ようなフェニルまたはヘテロアリール；その各々のフェニルまたはヘテロアリー
    ルは、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミノ
    、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから独立に選択される３
    個までの基で置換される； フェノキシ；ここでフェニル部分は、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル
    、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミノ、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキ
    ルアミノから独立に選択される３個までの基で置換される；または 式 【化１１】 （式中、 Ｊは結合、ＣＨ_２、酸素または窒素である；および 各ｒは、独立に２または３である） で表される基である； Ｒ_６は、ヒドロキシまたはプロドラッグ基である； Ｒ_ａは水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、フルオロ、またはトリフルオロメチルであ
    る； およびＡｒは、 任意に、ハロゲン、１−６個の炭素原子のアルキル基（１個またはそれ以上の
    ハロゲンで置換されていてもよい）、ニトロ、ＯＲ_７、ＳＲ_７、Ｓ（Ｏ）Ｒ_７ま
    たはＮ（Ｒ_７）_２（式中、Ｒ_７は水素、１−６個の炭素原子のアルキル基（１個
    またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい）またはベンジルである）か
    ら独立に選択される５個までの基で置換されているフェニル基；ここで、フェニ
    ル位は、任意に、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、アミ
    ノ、およびモノ−またはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから独立に選択される
    ３個までの基で置換されるか、またはフェニル基は、ベンゾが、任意に１つまた
    は２つのハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、パーフルオロエチル
    、トリフルオロアセチル、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイル、ヒドロキシ、（
    Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチ
    オ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル
    スルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルで置換されるベンゾと縮合さ
    れ得る； １個の窒素、酸素または硫黄、そのうちの１個が、酸素または硫黄に置換され
    ていてよい２個の窒素、またはそのうちの１個が、酸素または硫黄に置換されて
    いてよい３個の窒素を有する複素環５員環；該複素環５員環は、１つまたは２つ
    のフルオロ、クロロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはフェニルに置換されるか、
    またはベンゾで縮合されるか、またはピリジル、フリルまたはチエニルのうちの
    １つに置換され；該フェニルまたはベンゾは、任意に、ヨード、シアノ、ニトロ
    、パーフルオロエチル、トリフルオロアセチル、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノ
    イルのうちの１個、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）ア
    ルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、トリフルオ
    ロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルフィニル、
    （Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルまたはトリフルオロメチルのうちの１個また
    は２個、または１つのヒドロキシまたは１つの（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシを有す
    る２つのフルオロまたは２つのトリフルオロメチル、または１つまたは、好まし
    くは２つのフルオロおよび１つのトリフルオロメチル、または３つのフルオロに
    よって置換され；該ピリジル、フリルまたはチエニルは、任意に、フルオロ、ク
    ロロ、ブロモ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシで、３
    位が置換される； １個〜３個の窒素原子、または1個または２個の窒素原子と1個の酸素または硫
    黄を有する複素環６員環；該複素環６員環は、１個または２個の（Ｃ_１−Ｃ_６）
    アルキルまたはフェニルで置換されるか、またはベンゾで縮合されるか、または
    ピリジル、フリルまたはチエニルのうちの１個に置換されている；該フェニルま
    たはベンゾは、任意に、ヨードまたはトリフルオロメチルチオのうちの１つ、ま
    たはフルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アル
    コキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルフィニル、
    （Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニル、またはトリフルオロメチルのうちの１つま
    たは２つで置換され、そして、該ピリジル、フリル、またはチエニルは、任意に
    、３位がフルオロ、クロロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アル
    コキシに置換される； 該ベンゾ縮合複素環５員または６員環は、任意に、複素環５員または６員環で
    、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、またはトリフルオロメチルのうちの１
    つに置換される； １個または２個の窒素原子を含む６員芳香族基と、チオフェンと、またはフラ
    ンと縮合されるオキサゾールまたはチアゾール；各々は、任意に、フルオロ、ク
    ロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メチルチオ、またはメチルスルフィニルの
    うちの１つに置換される； トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ブロモ、または（Ｃ_１−Ｃ_６ ）アルコキシのうちの１つ、またはフルオロまたはクロロのうちの２つで任意に
    置換されているイミダゾロピリジンまたはトリアゾロピリジン； フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルのうちの１つによって任意に置換
    されているチエノチオフェンまたはチエノフラン； クロロまたはトリフルオロメチルのうちの１つによって任意に置換されている
    チエノトリアゾール； ナフトチアゾール；ナフトキサゾール；またはチエノイソチアゾール を表す）
55. 【請求項５５】 哺乳類が糖尿病である請求項５４に記載の方法。
56. 【請求項５６】 哺乳類がヒトである請求項５５に記載の方法。