TW584560B

TW584560B - Pharmaceutical composition of substituted indolealkanoic acids for reducing serum glucose and triglyceride levels and inhibiting angiogenesis

Info

Publication number: TW584560B
Application number: TW088120912A
Authority: TW
Inventors: Janet Sredy; Jorge Jacot
Original assignee: Inst For Pharm Discovery Inc
Priority date: 1998-12-01
Filing date: 2000-02-01
Publication date: 2004-04-21
Also published as: US6555568B1; CZ20011864A3; EP1135124B1; US6964980B2; US20030216452A1; YU40101A; ID30037A; EE200100296A; BR9915882A; SK7352001A3; EP1135124A2; CN1368883A; WO2000032180A2; NO20012690D0; BG105531A; CA2385845A1; ATE265210T1; HK1046372A1; AP2001002146A0; WO2000032180A3

Description

584560 A7 B7 ___ 五、發明說明（1 ) IJS -暑使用醛糖邇原酶抑制劑（ARI)治療糖尿病併發症為眾所周知。該併發症起因為組嫌例如神經、腎臓、視網膜及水晶體進入多元醇徑路的葡萄糖濃度升高，且透過醛糖還原酶被轉化成山梨糖醇。由於山梨糖酵不容易通遇細胞膜，故山梨糖醇積聚於某些細胞内部結果導致滲透囊改變，吡啶核甘酸之氣化邇原態改變（亦即NADH/HAD + 比增高）以及肌糖酵之胞内濃度出清。此等生物化學變化關聯糖尿病併發症可藉由醛糖還原酶抑制劑加以控制。使用醛糖還原酶抑制剤治療糖尿病併發症已經有徹底綜論，參考：（a)糖尿病教科書，第2販；Pickup, J.C. 及Williams, G.(编輯）；布萊克威爾科學公司，麻省，波士頓，1997: (b)Larson, E.R.,Lipinski, C· A·及 Sarges， R·,醫藥研究綜論，1988, 8(2), 159-198; (c)Dvornik, D.醛糖邇原酶抑制劑。Porte, D(編輯），生醫資訊公司，細約州，紐約，麥克羅喜爾公司1987 ；(d)Petrash, J . M . , T a r 1 e , I·,Wilson, D.K. Quiocho.

Fj.透視糖尿病，醛糖邇原酶催化及晶相學：酶結構及功能之晚近進展透視，糖尿病，1 9 9 4. 4 3，9 5 5 ; (e) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Aotsuka, T . ; Ab e , N · ; Fukushiia，K.;Ashizawa, N .及 Yoshida, Μ·,生物有機與醫藥化學函件，1 9 9 7 , 7 , 1 6 7 7 ,(f), T . Nagaki，Y . : I s h i i, A ； Konhh , Y : Yago, H ; Seishi， S; Okukado， N.;Okaffl〇to，K·,截藥化學期刊， 1 9 9 7 , 4 0 , 6 8 4 ; (g)Ashizawa, N. ； Yoshida , M. ;Sugiya»a 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 584560 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _ _B7__ 五、發明說明（2 ) ，Y.;Akaike, N ; Ohbayashi , S· ；Aotsuka, T . ; Ab e , Ν·; Fukushima， K.;Matsuura, A，日本藥理學期刊，1997, 73, 133; (h)Kador, P.F·:Sharpless，Ν· E·，分子藥理學，1 9 8 3 , 2 4, 5 2 1 ; ( i)K a d o r , Ρ· F. ;Kinoshita, J. H. Sharpless， Ν·Ε·翳藥化學期刊，1985, 28(7), 841; (j)Hotta, Ν·,生醫與藥物治撩，1995, 5，232; (k) Mylar, B ; Larson , E. R . ; B e y e r , T.A. ;Zembrowski, W . J.； Aldinger, C . E . ; D e e , F . D . : Siegel, T . W .； Singleton, D. H·，醫藥化學期刊 1991，34, 108; (1) Dvornik，D . Croatica Chemica Acta 1 9 9 6，6 9 ( 2 ) , 6 1 3 〇與本發明最有關聯的前述醛糖還原酶抑制劑包括敘述於下列者：（a )英國專利第5，7 0 0 , 8 1 9號••可用於治療糖尿病併發症之2-取代苯并瞎唑衍生物，（b)美國專利第 4，8 6 8，3 0 1號：製備帶有苯并it唑鏈或其它雜環支鏈的氧基酞阱基乙酸製備之方法及中間物，（〇美國專利第 5,330,997號吲唑-3-乙酸作為醛糖還原酶抑制劑，以及（d)美國專利第5 , 2 3 6 , 9 4 5號：1H-吲呤-3-乙酸作為醛糖還原酶抑制劑。雖然已經徹底開發多種醛糖還原酶抑制劑，但無任一種驗證於人類臨床試驗具有足夠效果 ,而無顯著非期望的副作用。如此，目前美國尚未核准任何醛糖還原酶抑制劑作為治療劑；結果仍然顯著霈要新穎、有效且安全的糖尿病併發症治療用藥。患有第2型糖尿病病人目前治療將血漿葡萄糖濃度調整為正常之方法包括飲食、蓮動及口服藥，例如磺醯脲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂_ _ -·線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 58456〇 A7 ___B7_ _ 五、發明說明（3 ) 類，美弗密（netformin)及格利它佐（glitazone)型化合物。多種藥薄（具有副作用以及效果有限。霈要有新蕖其不具有此等缺黠。由於各種治撩法的效果有限，因此經常口服藥僳彼此組合或組合胰島素給藥。血清三酸甘油酯濃度升高也常關聯糖尿病；但此種情況也廣見於糖尿病病患。造成病人包括糖尿病及非糖尿病病人出現較高三酸甘油酿濃度的機轉僳與藉抑制醛糖還原酶活性直接治療的潛在慢性糖尿病醑聯併發症不同。因此，換言之，霈要一種治療可治療糖尿病及/或非糖尿病病人例如心臓科病人處理升高的三酸甘油酯濃度。發明槪沭：本發明提供與醛糖邇原酶抑制劑交互作用及抑制醛耱邇原酶之化合物。如此，就廣義而言，本發明提供式I 化合物： (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) -¾

-線· 或其翳藥可接受性鹽，其中經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A為（^ -C4伸烷基選擇性以（^ -(；2烷基取代，或以鹵原子較佳氟或氛一-或二取代； Z為鍵結，0, S, 伸烷基遴擇性以 C i - C 2烷基取代；為氫，含1-6個碩原子之烷基，_原子，2-、3-或4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 584560 A7 B7 五、發明說明（）

Pit啶基或苯基，此處苯基或吡啶基選擇性以至多3値選自鹵原子、羥基、Ci-Ce烷氣基、Ci-Ce烷基、硝基、胺基、或-一或二（Ci -C6 )烷基胺基之基取代； R2、R 3 . R4及各自分別為氫，鹵原了，硝基，或含1-6値碩原了之烷基（其可以一或多個鹵原子取代）； OR 7 , SR 7 , S (0) R 7 , S (0) 2 (R 7 ) 2 , C (0) N (R 7 ) 2 ，或 N (R 7 ) 2 , 其中各個R7分別為氫，含1-6値磺原子之烷基（其可以一或多個鹵原子取代）或苄基，此處苯基部分選擇性以至多3個分別選自鹵原子、（：1-(；6烷基、Ci -Ce院氣基、胺基、及一-或二（Ci -C6 )院基胺基之基取代；苯基或雜芳基例如2-、3-或4-眯唑基或2-、3-或4-吡啶基，其中苯基或雜芳基各自選擇性以至多3個分別選自鹵原子、Ci-Cs烷基、 Ci-C6烷氣基、胺基、及一-或二（“-C6)烷基胺基之基取代；苯氧基，此處苯基部分係選擇性以至多3個分別選自鹵原子、Ci-C6烷基、Ci-Cs烷氧基、胺基、及一-或二（Ci -C6)烷基胺基之基取代；或下式基

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 線· 584560 A7

五、發明說明（7 ) 用於此虛，「治療」一諝包括預防及改善。式I化合物之纗號糸統如後：

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製如前逑，本發明提供新穎取代之吲哚烷酸可用於$ # 糖尿病侮龌治療及/或預防與血糖濃度升高鼸聯的併發症〇此等化合物以上式I表示。式I化合物中，Ar表示之芳基及雜芳基包括：苯基選擇性以至多5値基取代，該等基僳分別蘧自：齒原子，含1-6個硪原子之烷基（其可以一或多値鹵原子取代），硝基，0R7 , SR7 , S(0)R7 , S(0)2R7 或 N(R7)2,其中R7為氫，含1-6値硪原子之烷基（其可以一或多値鹵原子取代）或苄基，此處苯基部分僳選擇性以至多3値分別選自鹵原子、烷基、 Ci -Ce院氣基、胺基、及一-或二（Ci -Ce )焼基胺基之基取代，或苯基可縮合苯并基，此處苯并基係選擇性以一或二個_原子、氯基、硝基、三氟甲基、全氟乙基、三氟乙醯基或（Ci-Ce)烷醯基取代，羥基， (Cl -C6 )院基，（Cl -C6 )院氣基 * (Cl -C6 )焼硫基，三氟甲氣基，三氟甲硫基，（Cl -c6)烷基亞磺醯基，（Ci-C6)烷基磺醯基；雜環族5員環帶有一嫡氮、氧或硫，兩镝氮其中一者可本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 線· 584560 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7^_E_五、發明說明（8 ) 以氣或硫置換，或三舾氮其中一者可以氧或硫置換，雜琛族5員琛由一或二傾氟、氯、（Ci -C6 )烷基或苯基取代，或縮合苯并基，或由毗啶基、呋喃基或瞎吩基之一者取代，苯基或苯并基遴樺性以磺、氰基、硝基、全氟乙基、三氟乙醯基、或（Ci -c6 )烷醯基之一取代，氟、氛、溴、羥基、（Ci-Ce)烷基、 (Ci -Ce )烷氧基、（Ci -C6 )烷硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、（Ci-C6)烷某亞磺醯基、（h-Ce)烷基磺醛基或三氟甲基中之一或二者取代，或兩僱氟或兩铜三氟甲基帶有一個羥基或一傾（Ci -C6 )烷氣基取代，或一個或較佳兩値氟及一値三氟甲基取代，或三傭氟取代，該吡啶基，呋喃基或瞎盼基偽遘擇性於 3位置由氟、氱、溴、（Ci-Cs)烷基或（Ci-Ce)^ 氣基取代；雜琢族6員琢含有一至三個氮原子，或一或二餾氮原子及一個氣或硫原子，該雜琛族6員琢係由一或二鲕 (Ci -C8 )烷基或苯基取代，或與苯并基縮合，或由吡啶基、呋喃基或瞎吩基之一取代，該苯基或苯并基選擇性由碘或三氟甲硫基之一取代，或由氟、氯、溴、（Ci -Cs )院基、（Ci -C6 )院氣基、（Ci -C6 )焼硫基、（Cl -C8 )院基亞磁酸基、（Cl -Ce )焼基确酸基或三氟甲基之一或二者取代，以及該吡啶基、呋喃基或瞎盼基選擇性於3位置由氟、氮、（Ci -C6 )烷基或（Ci -C6 )烷氣基取代； -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .¾ 訂·· i線· 584560 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（）式I I化合物：

其中 A為Ci -C4伸烷基選擇性以C：l -C2烷基取代； Z為鍵結，或Ci -(；3伸烷基選擇性以Cl -c2烷基取代； Ra為氳，Ci-C8烷基，氯，溴，氟或三覦甲基； Ri為氫，Ci-C6烷基，氟，或苯基選擇性以至多3個分別選自窗原子、Cl -C6焼基、Cl -C6院氣基、胺基，及一-或二（Cl -c6)烷基胺基之基取代； R 2 . R 3 s尺4及1{5各自分別為氫，鹵原子，含1-6値磺原子之烷基（其可以一或多値齒原子取代），硝基，OR7，SR7, S(0)R7, S(0)2N(R7)2, C(0)N(R7)2,或 N(R7)2,其中各個R7分別為氫，含1-6個磺原子之烷基（其可以一或多個鹵原子取代）或苄基，此處苯基部分像遴擇性以至多3匐分別選自鹵原子、Ci-C6烷基、 Ci -Ce院氣基、胺基、及一-或二（Ci -C6 )院基胺基之基取代；苯基或雜芳基例如2-、3-或4-眯唑基或2-、3-或4-毗啶基，各値苯基或雜芳基為選擇性以至多3値分別選自鹵原子、Ci-C6烷基、Ci-Ce烷氣基、胺基、及一 -14- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -¾ . -線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 584560 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 13五、發明說明（） "或二（Cl -C6 )院基胺基之基取代；苯氣基，此處苯基部分僳蘧擇性以至多3値分別選自鹵原子、Ci~C6院基、Cl -C6院氧基、胺基、及一一或二（Ci -c6 )烷基胺基之基取代：或下式基

此處 J為一鍵結，ch2,氧或氮；以及各個r分別為2或3; R 8為氫，含1-6値磺原子之烷氣基，或-Ο— M+ ,此處 M+為形成醫藥可接受性鹽之陽離子，·及 R8、R9及Rio 分別為氳，氟，氣，溴，三氟甲基或硝基。其它較佳本發明化合物為其中Ar為取代苯并瞎唑，亦即式III化合物：

其中 A為Ci -C4伸烷基選擇性以（^ -C2烷基取代； Z為一鍵結，或Ci -C3伸院基選擇性以Ci -C2院基败 -1 5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · --線· 584560 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _B7_ 14五、發明說明（）代； Ra為氫，Ci-Ce烷基，氱，溴，氟或三氟甲基； Ri為氫，Ci-Ce烷基，鹵原子，較佳氯或氟，或苯基選擇性以至多3個分別選自鹵原子、Ci -C6烷基、 Ci-Cs烷氣基、胺基、及一-或二（Ci -C6)烷基胺基之基取代； R2、R3、IU及IU各自分別為氫，鹵原子，含1-6個磺原子之烷基（其可以一或多個鹵原子取代），硝基， OR 7 , SR 7，S(0)R 7 , S(0) 2 N(R 7 )2 , C (0)N (R 7 )2 ，或N(R7 )2 ,其中各個R7分別為氫，含1-6個硪原子之烷基（其可以一或多锢齒原子取代）或苄基，此處苯基部分僳選擇性以至多3個分別遴自豳原子、Ct-Ce 烷基、Ci-Ce烷氧基、胺基、及一-或二（Ci-Ce) 烷基胺基之基取代；苯基或雑芳基例如2-、3-或4-眯唑基或2-、3-或4-吡啶基，苯基或雜芳基各自選擇性以至多3個分別選自鹵原子、Ci-C6烷基、Ci-Ce烷氣基、胺基、及一-或二（Ci-Cs)烷基胺基之基取代；苯氣基，此處苯基部分係選擇性以至多3個分別選自鹵原子、Ci-C6烷基、Ci-Ce烷氣基、胺基、及一-或二（Ci -C6 )烷基胺基之基取代；或下式基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .¾ 訂， --線_

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 5^456〇 Α7 〜_____Β7 五、發明說明（17) (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 故化合物可以不同的立體異構形式存在。此等化合 %例如為外消旋混合物或旋光形式。此等情況下，單一 #映異構物以及旋光形式可藉非對稱合成，或藉外消旋 '混合物之光學分割獲得。外消旋混合物之光學分割例如 $藉習知方法如結晶化於光學分割劑存在下或藉例如使用光學活性HP LC管柱進行層析術完成。代表性本發明化合物包括化合物之轚蕖可接受性酸加成S,此處R6包括_性氮原子，亦即烷基胺基或嗎啉基❶此外，若本發明之化合物或前驅藥像呈酸加成馥獲得，則自由態_可藉齡化酸鹽溶液獲得。相反地，若産物為自由態鹼，加成鹽特別醫藥可接受性加成鹽可經由溶解自由態於適當有機溶劑以及使用酸處理溶液，根據習知由鹼性化合物製備酸加成鹽之程序製造。無毒醫藥鹽包括下列酸之鹽例如氫氛酸，磷酸，氫溴酸，硫酸，亞磺酸，甲酸，甲苯磺酸，甲烷磺酸，硝酸，苯甲酸，檸樣酸，酒石酸，馬來酸，氫碘酸，烷酸如乙酸，HOOC-(CH2 )n-ACOOH此處η為0-4等。無毒醫蕖 _加成鹽包括鈉、鉀、鈣、銨等驗之鹽。業界人士了解經濟部智慧財產局員工消費合作社印製。唑化瞎變并之苯鹽及Γ，成 0.rCH2l"v 加唑 < 性瞎受并接苯可2-基藥，式醫處下毒此性無於表種用代多字義同為基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 584560 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 18五、發明說明（）包括其中J為氣及各傾r為2(瞟啉基）；J為氮及各個r 為2(六氫吡畊基）或一個r為2及另一個r為3 (高六氫吡阱基）或J為CH2及各個r為2(六氫吡啶基）或一値r 為2及另一個r為3 (高六氳吡啶基）。較佳上式基為瞟啉基及六氫吡阱基。雜環族5員環含有1至3個氮原子，其中一者可以氣或硫置換，包括眯唑基，嘮唑基，瞎唑基，吡唑基，嘮二唑基，瞎二唑基及三唑基。雜環族6員環含有1至3個氮原子，或一或二餾氮原子及一個氣或硫原子包括三畊基，嘧啶基，嗒畊基，枵畊基及三阱基。雜環族環可縮合苯并，因此該琢附接於兩個鄰近碩原子而形成一個苯基。此種苯并雜環族琛可透過苯并雜琢族璨之雜環族基或透過苯并基附接於Z。待別雜瓌族琛縮合苯并之基包括苯并枵唑基，唑啉-2-基，2-苯并眯唑基，睹唑啉-4-基及苯并瞎唑基。以含一或二個氮原子之6 -員芳族基縮合之嗒唑或瞎唑包括位置異構物例如鸣唑并[4,5-b]吡啶-2-基，瞎唑并[4,5-b]吡啶-2-基 ,枵唑并[4,5-c]吡啶-2-基，瞎唑并[4,5-c]吡啶-2-基 ,嗒唑并[5,4-b]吡啶-2-基，瞎唑并[5,4-b】吡啶-2-基 ,枵唑并[5,4-c]吡啶-2-基，及瞎映并[5,4-cl吡啶- 2-基。下列本發明化合物傺使讀者了解本發明涵蓋之化合物： 3-(4,5 ,7-三氟苯并瞎唑-2-基）甲基-吲》朵-N-乙酸 -20- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _% I. -·線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 584560 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 19五、發明說明（） 5-氯- 3-(4,5, 7-三氟苯并瞎唑-2-基）甲基-吲哚乙酸 2- 甲基- 3- (4，5,7 -三氟苯并瞎唑-2-基）甲基-吲呤乙酸 5- 甲基- 3-(4，5,7-三氟苯并瞎唑-2-基）甲基-吲朵乙酸 7-甲基- 3-(4,5,7-三氟苯并瞎唑-2-基）甲基-吲Β朵-Ν-乙酸 6- 氯- 3-(4,5,7-三氟苯并瞎唑-2-基）甲基-吲S朵-Ν-乙酸 5 -苄基氣- 3- (4,5,7 -二氟苯并瞎唑-2-基）甲基-吲昤乙酸 6-氟- 3-(4，5,7-三氟苯并瞎唑-2-基）甲基-吲Ϊ朵乙酸 5- 氟- 3-(4，5,7-三氟苯并瞎唑-2-基）甲基-吲呤乙酸 6- 甲基-3- (4，5 , 7-三氟苯并瞎唑-2-基）甲基-吲U朵-N-乙酸 3- 甲基（4,5,7-三氟苯并瞎唑-2-基）甲基-吲呤- N-2-丙酸 3-甲基（4, 5, 7-三氟苯并瞎唑-2-基）甲基-吲哚- N-3-丙酸 3-(5-三氟甲基苯并瞎唑-2-基）甲基-吲呤-N-乙酸 5 -甲基- 3- (5 -三氟甲基苯并瞎唑-2-基）甲基-吲ί朵-N -乙酸 3 - (3-硝基苯基）甲基-吲呤-Ν-乙酸前述化合物進一步說明於後文實例及本發明之其它說明僅供舉例説明之用，而絶非意圖限制根據本發明所之涵蓋之化合物之範圍。本發明化合物可單獨或組合其它具有類似或不同的生物活性之化合物投予有需要治療病人或個醱。例如本發明化合物可以組合治療投藥，亦即同時以單一或分開劑型投藥，或以分開劑型於數小時或數日間隔投麵。此種組合治療之例包括投予式I化合物合併其它用於治療高血糖、高血脂及糖尿病併發症之藥劑。適用於組合治療之化合物包括 -2 1- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _% 訂·· -1線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）抑456〇 A7 --^__B7___ 五、發明說明（2Q) 窩 Iff!鮪：滕島素美弗密（M e t f 〇 r ffi i η ) 卓格利它佐（Troglitazone) 皮格利它佐（Pioglitazone) 洛格利它佐（Rosiglitazone) 達格利它佐（Darglitazone) 磺醯脲類例如格利皮蔡（glipizide)及格利美派 (glimepiride) «-葡萄糖甘酶抑制劑例如阿卡波（acarbose),米格利托（ffliglitol) 乱於觴尿病併g逢症： ACE抑制劑；卡它普利（Captopril),利辛普利 (lisinopril) 增壓素II受體拮抗劑（ATI-受體）如康地沙唐 (candesartan),洛沙唐（losartan),依貝沙唐 (irbesartan)及瓦沙唐（valsartan) MMP抑制劑蛋白質激肽酶C抑制劑用於塍窩rfn脂：靜止素例如阿托瓦掙止素（Atorvastatin),辛瓦靜止素（simvastatin),普拉瓦靜止素（pravastatin)·富瓦靜止素（fluvastatin),洛瓦靜止素（lovastatin),塞利瓦靜止素（cerivastatin) -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 584560 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 1五、發明說明（) 纖維酯類例如凡諾纖維酯（Fenofibrate)，貝沙纖維酯（bezafibrate)，西普纖維酯（ciprofibrate),珍纖維酯（geaif ibr at e) 通式I化合物可經口、局部、經腸外藉吸入或噴霧或經直腸以含有習知無毒醫藥可接受性載劑、佐劑及媒劑之劑量單位配方投藥。用於此處腸外一詞包括皮下注射，靜脈、肌肉、胸骨内注射或輸注技術。此外，提供一種轚藥配方包含通式I化合物及醫藥可接受性載爾。一或多種通式I化合物可結合一或多種無毒醫藥可接受性載劑及/或稀釋劑及/或佐劑，以及若有所需其它活性成分存在。含有通式I化合物之醫藥組合物可呈適合口服使用劑型，例如錠劑，片劑，口含錠，水性或油性懸浮液劑，可分散散劑或粒劑，乳液劑，硬或軟膠囊劑，或糖漿劑或酏劑。口服用組合物可根據業界已知之任一種製造醫藥組合物之方法製備，此種組合物含有一或多種化學劑選自下列組群包括甜味劑、矯味劑、著色劑及保藏劑，俥便提供翳藥美觀可口的製劑。錠劑含有活性成分混合無毒醫藥可接受性賦形劑，其適用以製造錠劑。此等賦形劑例如為惰性稀釋劑如磺酸鈣，磺酸納，乳糖，磷酸鈣或磷酸納；造粒劑及崩散劑例如玉米澱粉或褐藻酸；黏結劑例如澱粉，明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑例如硬指酸鎂，便脂酸或滑石。錠劑可未包衣或可藉已知技術包衣來延遲於胃腸道的崩散及吸收，因此獲得長期持鑛效果。例 -23- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .¾ -線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 584560 A7 ^^-----B7__ 五、發明說明（22) 如可使用時間延遲材料如一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油_ 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Q服配方也可呈硬明膠膠囊其中活性成分混合惰固體稀釋劑例如磺酸鈣，磷酸鈣或高嶺土；或呈軟明膠膠囊其中活性成分僳混合水或油介質，例如花生油、液體石 _或橄欖油。水性懸浮液藉含有活性材料混合適合製造水性懸浮液之賦形劑。賦形劑為懸浮劑例如羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，氫丙基甲基纖維素，褐藻酸鈉，聚乙烯基吡咯，西黃蓍膠及阿拉伯膠；崩散劑或濕潤劑可為天然磷脂例如卵磷脂或環氣烷與脂肪酸之縮合産物，如聚氣伸乙基硬脂酸酯，或環氣乙烷與長鏈脂肪醇之縮合産物例如十七伸乙基氣鯨蠘醇，或環氣乙烷與衍生自脂肪酸或己糖醇之部分酯之縮合産物例如聚氣伸乙基聚山梨糖醇一油酸酯，或環氣乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐類之部分酯之縮合産物例如聚氣伸乙基聚山梨糖醇一油酸酯。水性懸浮液也含有一或多種保藏劑例如乙基或正丙基對羥苯甲酸酯，一或多種著色劑，一或多種矯味劑，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製、Ο 〇口酸油方醇可血生配蟠得壞花蠘鯨獲抗如石或而如油體蟠中例物液石其劑植如硬至化 C 於油，加氧精分礦蟠添抗糖成於蜂可加及性或如劑添糖活，例味藉· 蔗浮油劑矯可24 如懸子稠及物 _ 例藉椰增，合劑可或有者組味劑油含逑等甜液麻可前此種浮芝液如。多懸、浮例劑或性油懸劑服一油攬性味口及橄油甜的本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格mo X 297公釐） 584560 A7 ____B7 2 3 五、發明說明（）保藏。適合用於藉加水製備水性懸浮液之可分散散劑及粒劑提供活性成分混合分散劑或濕潤劑、懸浮劑及一或多種保鶊劑。適當分散或濕潤劑及懸浮劑例如前逑者。也可存在有額外賦形劑，例如甜味劑、矯味剤及著色劑。本發明之翳藥組合物也可呈水包油型乳液劑。油相可為植物油例如橄欖油或花生油，或磯物油例如液體石蟠或其混合物。適當乳化劑可為天然樹膠例如阿拉伯膠或西黃蓍膠，天然磷脂例如大豆磷脂、卵磷脂及衍生自脂肪酸與己糖醇、己糖醇酐之酯或部分酯，例如聚山梨糖醇一油酸酯，及此等部分酯輿璟氣乙烷之縮合産物例如聚氧伸乙基聚山梨糖醇一油酸酯β乳液爾也可含有甜味劑及矯味劑。糖漿劑及酏劑可與甜味劑配方，例如甘油，丙二酵，山梨糖醇或蔗糖。此等配方也可含有緩和劑，保藏及矯味及著色劑。醫藥組合物可呈無齄注射用水性或油性懸浮液劑。懸浮液劑可根據已知技術使用前逑適當分散劑或濕潤劑之懸浮劑配方。無菌注射製剤也可為無菌注射溶液或懸浮液於無毒腸外可接受性稀釋劑或溶劑，例如於1,3 -丁二醇之溶液。有用的可接受性媒劑及溶_為水，林格氏溶液及等張氣化鈉溶液。此外，無薗固定油習用作為溶劑或懸浮介質。用於此項目的，可使用任何品牌的固定油包括合成一-或二酸甘油酯類。此外，脂肪酸例如油酸可用於製備注射劑。 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 584560 A7 B7 -j-. 2 4 1、發明說明（）通式I化合物也可以此等組合物可經由混合藥物與適當非剌激性賦形i«製備，賦形劑於常溫固體，但於直腸溫度為液體*因此可於直腸融化而釋放出藥物。此等材料為可可脂及聚乙二醇類。通式I化合物可於無餹介質經腸外投藥❶隨使用之媒劑之濃度而定，藥物可懸浮或溶解於媒劑β較佳佐薄1例如局部麻醉劑、保藏劑及緩衝劑可溶解於介質。每日每千克體重約〇·ι毫克至約14〇毫克之劑量可用於治療前逑病情（約每日每病人〇· 5毫克至約7克）。可組合載劑材料製造單一劑型之活性成分用量將隨治療的寄主以及特定投藥模式改變β單位劑型通常含有約1毫克至約lOOfl毫克活性成分。但須了解，任何特殊病人之特定劑量將隨多種因素而定，包括使用的特定化合物活性、年齡、體重、一般健康情況、性別、飲食、投藥時間、投蕖途徑、及排泄速率、藥物組合以及正在接受治療的待定疾病駸重程度而定。本發明化合物可經由使用已知之化學反應及程序製備。通常合成化合物之方法顯示如後。須了解特定目標化合物所需取代基性質經常決定較佳合成方法。此等方法之所有可變基即使並未於如下待別定義，但敘逑於概略說明。待例之進一步程序呈現於實驗節。製備方法 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 584560 A7 B7 25 五、發明說明（）本發明化合物其中Ar為苯并瞎唑基可方便地由取代吲 B朵部分使用下示概略方案A製備f。

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

方案A 腈吲呤IV使用強鐮例如氫化鈉，丁基鋰或第三丁氣化納於極性質子惰性溶劑如乙膪、四氫呋喃或Ν,Ν-二甲基甲醯胺處理，接著使用烷化劑如乙基或第三丁基溴乙酸酯處理獲得預定Ν-烷化産物V。另外移相催化可用於二相溶劑条統。此種烷化反應之概略綜論參考Sundberg ，R· J·吲昤；第11聿，學術出販社，加州，聖地牙哥經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 :如 OVI例年物 _ 96間溶 19中它，唑其瞎并苯得獲合縮 1 V 鹽酸鹽酚硫基胺 - 2 當適與但可 ·， B 行啶進咯溫吡升基於甲劑N-溶及醇胺於酵常甲最基應甲反二等 I, 此,Ν 存劑逑溶前無如於僳可圍應範反件或條用應使反行進下在 0 利專國寒之形轉)ο 種铖此19 8 於,8 用00 可7, 多本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 584560 A7 ______B7_ 26 五、發明說明（）種取代2-胺基硫酚類之概略製法亦為眾所周知（«蕖化學期刊1 9 9 1 , 3 4 , 1 08及化學醫藥公報1 9 9 4,4 2 , 1 2 6 4 )。通常最佳合成方法僳由起始物料之取得情況以及合成容易程度決定。烷酸部分VII脱去保護可藉業界人士眾所周知之方法進行，而獲得式III化合物。用於脱保護之方法随保護之類型而定。此種保護基及其脱保護方法之説明可參考：有機合成保護基，第2販，T.W· 6reen及P· G· M· Wilts,約翰威利父子公荀，紐約，1991年。當使用甲基酯或乙基酯時，氫氣化納於乙醇或二甲氣乙烷之水溶液可方便地用於去除酯。若非市面可得，腈IV可大致如下方案B所述製備，方案B說明式IV 3 -乙腈取代吲呤形成，此處Z為鍵結。如此於弱酸溶液之吲跺部分例如乙酸於乙醇使用甲醛及二甲基胺於酵溶劑之水溶液處理。然後3-(二甲基胺基）甲基吲II朵産物可以鈉或鉀氰化物於N，N -二甲基甲醯胺於升商溫度處理獲得3 -乙腈取代吲呤中間物。另外，眯唑錨鹽例如N，N -二甲基亞甲基氱化銨可用於製備3-(二甲基胺基）甲基吲昤中間物。 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) i線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

方案B —9. ft — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 584560 A7 ------------- 五、發明說明（27) 3-(二甲基胺基）甲基吲呤中間物也可透過三甲基銨瘳轉成3 -乙腈取代吲昤中間物。蘧可藉由使用烷化劑如甲基碘處理granine中間物製備。然後三甲基銨鹽中間物可經由以鈉或鉀氱化物於H,N-二甲基甲醯胺等溶劑處想而轉成腈。通常轉成乙腈像於使用三甲基銨鹽時於較為溫和的條件下發生。另外，其它化合物例如Z-Ar表示廣泛多種取代雜環之化合物可使用方案C摘逑之概略方法製備。此處取代吲呤中間物其中X為活化基例如羥基、鹵原子、二烷基胺基、三烷基銨基或苯并三唑僳使用吲呤化學界已經明確建立方法偶合Q-Z-Ar基。此等方法實例其中Q為鈉或癟，及Z為硫、氧、氮、磺或鍵結述於（A)Tidwell, J.HJ Peat，A. J.;Buchwald，S· L·有機化學期刊，1 9 9 4 , 5 9 ,7164; (B)Bruneau, P.;Delvare, C.; Edwards, M.P-: McMillan， R· M·醫藥化學期刊，1991, 34， 1028; (C)

Gan, Τ·; Cook, J.M·四面體函件，1997,38，1301;(d) Cerreto， F.;Villa， A.;Retico, A.;Scalzo， M.歐洲醫藥化學期刊，1992， 27， 701;(E) Majchrzak,

Zobel, J.N.;0bradovich， D. J·;合成通訊，1997,27， 3201; (F)DeLeon, C.Y.;Ganem, Β·有機化學期刊 1996 6 1 , 8 7 3 0 ; (G)Katritzky, A. R.;Toader, D.;Xie, i 有機化學期刊，1 9 9 6 , 6 1 , 7 5 7 1。須了解隨使用之特定化學而定，可能霈要保護基P。通常P表示醯氣基、烷基、磺醯基或A-C00I^e此等概 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------% C請先間讀背面Μ涑意事頊存填寫本頁〕

訂--------I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 584560 A7 B7 五 '發明說明（ 28 略方法之用途示於有機合成保護基，第2販，T.W.Green 及P.G.M.Wuts,約翰威利父子公司，紐約，1991年。

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製方案C 一般而言，中間化合物其中R2_ 8為芳基或雜芳基可轄如下反應方案D說明之化學合成。例如於低溫於醚条溶劑如醚或四氫呋喃使用第三丁基鋰處理遘擇性取代溴吲呤之鉀鹽，接著加入親電子基園表示獲得取代吲呤之一般方法，述於Rapoport, H.(有機化學期刊1 98 6 , 5 1 , 510 6)。用於合成之討論，此處R為醛基，可參考生物有機齧藥化學函件，1999, 9 ,333;當R為硫甲基時，參考雜環，1992,34, 1169以及當R為琛烷基時，參考醫藥化學期刊，1 9 9 9，4 2，5 2 6。更特別加入硼酸三烷基酯接箸藉酸性後纊處理可獲得預定吲呤二羥硼酸（雜環，1 9 9 2 , 3 4 , 1 1 6 9^吲昤二翔硼酸可用於明確建立的過渡金屬催化偶合反應，例如鈴木反應來獲得芳基及雜芳基吲呤。此等反應最常於_或醇溶劑混合物使用鹸水溶液於把催化劑例如Pd(0Ac)2 , Pd(0Ac)2, 〇??113或？(1(??113)4 存在下進行，逑於四面體函件，1 9 9 9，3 9 , 4 4 6 7 ,有機化學期刊1 9 9 9，6 4， 1 3 7 2 及雜環 1 9 9 2 , 3 4 , 1 3 9 5。另外，選擇性取代溴吲哚可使用芳基二羥硼酸及耙催 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

584560 A7 B7 五、發明說明（) 化劑處理獲得大量芳基吲呤（Synlett 1994，93)。介於 =羥硼酸與芳基鹵間之鈐木交叉偶合反應之綜論可參考 Miyaura, N; Suzuki， A·化學綜論 1995， 95， 2457。

方案D 例如使用鈀媒介之偶合反應以芳基或雜芳基二羥硼酸處理先進中間物吲哚X,如方案（E)所示可獲得預定芳基及雜芳基吲呤産物XI。通常此種方法之用途僳由X型先進中間物是否容易合成，以及芳基及雜芳基二羥硼酸之市面取得情況決定。

ArB(OH)2f DME Pd(OAc)2, ΡΡΗ3· 2 M Na2C03

(請先閱讀背面之注意事項再

I · 方案Ε 此外，某些有機金屬反應可免除需要構成吲呤核。例如史第耳（S t i 1 1 e )反應作為合成吲昤中間物之區域控制取代之一般方法，述於 Farina, V.;Krishnamurthy， V. Scott, W.,有機反應，1998, 50,卜652。如下方案所示，吲呤可作為有機錫物種或芳基鹵。錫烷基吲昤（X I I), 此處P為適當保護基如[2-(三甲基）乙氧]甲基（SEM)或烷基取代基，錫烷基吲昤（XII)使用多種對偶劑（亦即乙烯基/烯丙基鹵，乙烯基三氟甲烷磺酸酯，芳基/雑芳基鹵及醯基鹵）於Pd(0)Ln觸媒存在下處埋獲得預定吲昤 (XI I ) (Synnlett 1 9 9 3 , 7 7 1 , Helv. Chim . Acta 1 9 9 3 , -3 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

584560 A7 B7 30 五、發明說明（） 7 6 , 2 3 5 6及有機化學期刊，1 9 9 4，5 9 , 4 2 5 (〇 β相反地，鹵吲哚（XIV)使用多種錫反應劑於史第耳條件下處理獲得預定取代吲哚（XV),如雜琛1 988 , 2 7，1 58 5及合成通訊，1 9 9 2，22，1 6 2 7所逑。

XII XIII

RaSnR1, Pd(〇)lff Η

XIV 使用式NRXRX 2之胺合成中間化合物之概略程序（於如下方案為NRiRz)示於如下方案F。方案F中，Rx與 Rx 2為相同或相異且表示氢，Ci-Ce烷基；或Rx輿Rx 2 共同表示下式基： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

此處J及各値r定義如式I。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製如方案F所示，X(X為豳原子，較佳氟）於芳族条統之親核取代為一種常用於使用胺及醚官能基取代芳族環之方法。4-及5-氟-2-硝基甲苯被充分活化，而使用胺於硪酸鉀存在下於極性質子惰性溶劑如DMSO進行取代，逑於醫藥化學期刊，1 9 9 3，3 6 , 2 7 1 6。萊古桕-巴求 (LeiMgruter-Batcho)二步驟式方法為由適當鄰-硝基甲 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 584560 A7 B7 心 3 1 五、發明說明（）苯構成吲呤環条之方法。此種反應涉及鄰-硝基甲苯縮合Ν,Ν-二甲基甲醯胺二甲基縮醛，接著於適當條件下如氫/耙觸媒或Zn/HOAc進行邇原環化反應，例如述於Sundberg ,R· J.吲呤；第2章，學術出販社，加州，聖地牙哥 ,1 9 9 6年。該方法之代表性説明可參考有機合成，1984 ,63, 214〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .

方案F --線· 合成中間化合物其中R為芳族、雜芳族或烷基之概略程序示於如下方案G。如前述，鹵原子較佳氟於芳番条統的親核取代為常用於使用胺及醚官能基取代芳香琛的方法。4-及5-氟-2-硝基甲苯可被充分活化，而與酵類或酚於磺酸鉀存在下於極性質干惰性溶劑如DM SO進行取代。使用氫氧化鉀及酚之類似条統述於醫藥化學期刊，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 9 9 4 , 3 7 , 1 9 9 5。另外，固-液移相催化（PTC)方法曾經用於製備此型中間物_類，逑於合成通訊，1990,20, 2855 。然後經適當取代之鄰-硝基甲苯可藉前述萊古桕-巴求方法轉成適當吲呤。 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 584560 A7 B7 五 N發明說明（ 32 ROH, K2CO^ ρ-0.

n〇2 DMSO,80°C tx. ?， Δ

MeO OMe, DMF FT

還原方案G 中間物烷氣吲呤化合物其中R為Ci -C6烷基之製備摘逑於如下方案Ηβ市售硝基酚於溫和條件下使用餘如磺酸鉀或磺酸絶於極性質子惰性溶劑如乙脯使用多種適當烷基鹵烷化。參考合成通訊，1995,25,1367。然後院氧鄰-硝基甲苯可如前述轉成預定吲》朵。 DCXc 1. C«2C〇3. ch3cn (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製邇原方案Η 另外，若干本發明實例其中Ζ為鍵結，及Ar為取代雜環如瞎唑；或Z為醯胺及Ar為取代苯基可知方案I所逑方便製自吲呤3-乙酸衍生物。使用此種方法，羧酸部分被活化且偶合芳基胺。若干業界人士眾所周知的活化方法包括形成醯氱、混合酐及偶合劑例如1,3-二琛己基甲二醯亞胺（DCC)。此種方法之綜論參考Bodanszky, M·

Ife合成原理；Springer-Verlag:紐約，1984年。用於 -34-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 584560 A7 ___B7 _ 33 五、發明說明（）其中Z為鍵結及Ar為取代苯并瞎唑或苯并嘮唑之例，中間物醛胺或硫醛胺可被環化成芳香環❶此型雜環形成反應之例述於Mylar· B· L·等人醫藥化學期刊1991，34, 108。此外，羧酸可轉成氯或溴甲基甲酮，及與親核基圃如硫醯胺或2-胺基硫酚縮合産生瞎唑或苯并瞎唑衍生物。氯-及溴甲基甲酮之製法例述於Rotella，D.P·;四面體函件，1995， 36, 5453及 Albeck， A.;Persky, R·; 四面體函件，1 9 9 4 , 5 0,6 3 3 3。隨反應條件而定，於指定合成順序可能霈要保護基。亦須了解合成使用之待定步驟順序隨欲製備的特定例而定。Ρ表示H，A-C 00 Η, A-CG0-低磺烷基或單純保護基其可於稍後合成階段被去除。當使用此種保護基時，於Z-Ar基已經組裝之後於接近合成結束時可引進A-CO2R6基。引進Z-Ar基之方法類似前述方法。 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 584560 A7 B7 五、發明說明（34 )

卩10〇0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _線· 584560 A7 B7 35 五、發明說明（）另一策略涉及透過苯胺氮之分子内環化至取代炔而合成取代吲哚，如方案J所示。典型辦法利用市售鄰-碘苯胺衍生物。當無法取得此等中間物時，使用芳族胺類之區域選擇性鄰位碘化反應來産生中間物（有機化學期刊1996, 61, 5804)。例如碘苯基中間物使用三甲基矽烷基乙炔於耙觭媒及銅（I)來源如碘化銅存在下處理碘苯基中間物産生鄰-炔基苯胺。參考雜環，1 9 96,4 3,2 4 7 1 及有機化學期刊，1997,62，6507。鄰-炔基苯胺至所需吲呤之進一步説明即可藉銅媒介環化或鑛誘發炔官能基之胺環閉合進行（醫藥化學期刊，1 9 9 6 , 3 9 , 8 9 2 )。於乙炔衍生物可作其它修改來産生更精緻的吲哚結構，逑於美國化學會期刊，1991,113, 6689,四面醱函件，1993 ,24,2823 及四面函體件，1993,34,6471。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 邇原

線_

方案J 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製業界人士了解可改變起始物料及使用額外步驟來製造本發明涵蓋之化合物，如下例驗證。某些情況下，霈要保護某些反應性官能基來達成若干前逑轉換。通常，霈要此種保護基對有機合成業界人士為顯然易如，以及附著及去除保護基條件亦顯然易如。本案之全部文件及參考文獻之掲示包括專利案皆併述於此以供參考。 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 584560 A7 B7 36 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明化合物之製備由下列實例進一步舉例說明，但絶非囿限本發明之精髓及範園於所逑特定程序及化合物。實例1 : 2 -田某-3- (4.5,7 -三氬笼并睞睐-2-某）甲某-盹>朵-N-Z_ 之製備_

2-甲基- 3-(4，5, 7-三氟苯并瞎唑-2-基）甲基-吲昤-N-乙酸可以類似實例2所述方式製備，但使用2 -甲基吲哚替代部分 1 之 5 -氯吲 B朵:πιρ ·1 7 8 - 1 8 (TC ; 1 H NMR(DMSO-d6，300MHz) δ 7.75-7.62 (m, 1H), 7.45 (d，J = 9.0 Hz，1H), 7·39 (d，J = 9.0 Hz，1H)，7·08 (t, J = 9 Hz, 1H)，6.99 (t，J = 9.0 Hz，1H)，5.00 (s，2H)，4.60 (s, 2H), 2·38 (s，2H) ; CbH丨3F3N2〇2S 之 LRMS 計算値·· 390.0 ;實測値 391.0 (M+l) +。Ci9Hi3F3N2〇2S 之分析 Μ : C, 58·46 ; Η, 3.36 : N，7.18 : S，8.12。议测 il丨·1 : C, 58.47 ; H，3·29，N，7·12，S，8.18。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例2 : 5-氳- 3- U.iS.7-三氬笼#睞邮-2-某）申基-1¾瞄-H -乙酸之靱備 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 584560 A7 ---- B7 3 7五、發明說明（）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 -氣 8¾ 11$ - 3 — Z 腊: 甲醛水溶液（37X, 2.95毫升，66.0毫其耳）及二甲基胺（40%，5.30毫升，66·0毫奠耳）於20毫升乙醇之溶液冷卻至0 °C。5 -氣吲跺（4 · 0克，2 6 · 4毫奠耳〉溶解於乙酸：乙酵混合物（1: 1, 40毫升）及逐滴添加至反應混合物c 於此溫度攪拌2小時後，任混合物溫熱至室溫及懺拌隔夜。混合物添加至飽和磺酸氫納溶液。加入1N氲氧化納溶液至PH為9-10。所得混合物以二氯甲烷萃取（3次合併有機相及以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸_晚& ,過濾及真空濃縮獲得4·65克（85X)5 -氣-3-[(二甲基$ 基）甲基】吲哚呈黃色粉末。未經進一步純化，5-氣、(二甲基胺基）甲基]吲ί朵（4·65克，22·4毫莫耳）於室以攪拌溶解於二甲基甲醯胺（8 0毫升）。其中加入氡化# (2·18克，33.5毫莫耳）於水（10毫升）。混合物溫熱革彳“ 次上4 〇〇( 及攪拌14小時。加水及混合物以乙酸乙醸萃取（2次） ’ Ο 合併有機相及以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂脱水，邂嫌& 真空濃縮。殘餘物藉二氣化矽急速層析（3:2，庚烷· ^ 酸乙酯）純化獲得2 · 65克（63X) 5-氱吲昤-3-乙膪。^ jj NMr -39- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- 線« 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 584560 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^ 38發明說明（） (DMS0-d6, 300 MHz) δ 11.30 (br s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.42-7.38 (m，2H)，7·05 (d, J = 6.0 Hz，1H)，5.70 (s，2H)。 5 -镫-3 - ( d u -三氩笼唑-2 -基）甲基-蚓呤-N -乙酸 5-氯- 3-(4,5, 7-三氟苯并瞎唑-2-基）甲基-吲哚乙酸像以類似實例3 (部分1-7)所逑方式製備，但使用5 -氯吲呤 -3-乙腈替代部分5之3-时丨哚基乙腈：》ιρ 188-189X：;1 H NMR (DMSO-(U, 300 MHz) δ 7.73-7.68 (m，1Η)，7·63 (d，J=l.8 Ηζ， 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J. = 9.0 Hz，J2=：2.4 Hz，1H), 5.04 (s，2H), 4.65 (s，2H) ♦· C18Hi〇F3N2〇2SC1 之 LRMS 計算値：410.0;實測値 411.0 (M+l) + 。（:丨8H 丨〇F3N2〇2SC1 之分析 If 算値：C，52·63;Η，2·45;Ν，6.82; S，7.18。實測値··，C，52.56 ; Η，·2·40，Ν，6·71，S，7·72。實例3 : 3- U· 5 ·7 -三氬笼并嚀敝-卜基）甲基-时丨昤-Η -乙酸之製備

2 . 3 . 5 . 6 -四覦Ζ醣笼胳： 2, 3, 5,6 -四氟苯胺（200克，1·21莫耳）於無水吡啶 (103毫升，1·27莫耳）之溶液使用乙酐（120毫升，1·27 奠耳）處理及加熱至120 °C歴2小時。冷卻至室溫後，溶液倒入冰冷水（500毫升）。所得沉澱經過濾，溶解於 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) · --線· 584560 Α7 Β7 3 9 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

乙酸乙酯，以硫酸鎂脱水，過濾及濃縮。固體材料以庚烷（ 2 0 0毫升）洗滌，及乾燥獲得2,3,5,6-四氟乙醯苯胺呈白色結晶狀固體（206克，82%): rop 136-137 °C ;0.48 (50%乙酸乙酯於庚烷）；1 H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.10 (s, 1H), 7.87^7.74 (m, 1H), 2·09 (s，3H>。C8H5F4NO 之分析計算値：C，46.39 ; H，2.43 ； N，6.67。實測値：C，46.35 ; H，2.39，N，6.68。 p. 3.5.β -四氬硫醣笼腌：經焰乾的4頸5, DOfl毫升圓底瓶内進給五硫化磷（198 克，0.45奠耳）及以無水苯（3,000毫升，0·34Μ)稀釋。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製一次加入2 ,3, 5, 6-四氟乙醯笨胺（185克，0.89英耳）及鮮黃色懸浮液加熱至溫和回流歴 3小時。溶液冷卻至0°C 及過濂。不溶材料以_(2X250毫升）洗滌，及合併濾液以10%氫氧化鈉水溶液（750毫升，5 0 0毫升）萃取。冷卻水屑至〇°C後，小心以濃鹽酸（pH 2-3)酸化。沆澱産物藉過濾收集及以水（500毫升）洗滌。黃橙色材料溶解於乙酸乙酯（1，000毫升），以硫酸鎂及活性硪（3克）脱水 ,經矽膠（50克）短塾過濂及濃縮。所得固體與庚烷（500 毫升）研製，及過濾獲得2, 3,5 ,6-四氟硫乙醯苯胺（174.9 克，88%): iap 103-104 eC ; Rf 0.67(50% 乙酸乙酯於庚烷）；4 NMR (DMSO-ds 300 ΜΗζ) δ 11.20 (s，1H)， 8.00-7.88 (ra，1Η)，2.66 (s，3Η)。COHANS 之分析計算値： C, 43.05 ; H，2.26 ; N，6.28。實測値：C，43· 10 ; Η，2.23 ; Ν， 6.19 。 -4 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 584560 A7 B7 40 五、發明說明（） 4.5.7-三覷-2-甲某笼#»»_: (請先閱讀背面之注咅？事項再_寫本頁) 配備有架空攢拌器之焰乾的5,000毫升圖底瓶内進給氫化鈉（15.9克，0.66莫耳）及以無水甲苯（3,00 0毫升， 0.2^1)稀釋。懸浮液冷卻至0°0,及以2,3,5,6-四氟硫乙醯苯胺（134克，0·60莫耳）一次處理。溶液溫熱至室溫歷1小時，然後加熱至溫和回流。3 0分鐘後，小心加入二甲基甲醯胺（40 0毫升），及混合物又攪拌2小時。溶液冷卻至fl°C及加至冰水（2, 000毫升）。溶液以乙酸乙酯 (1，500毫升）萃取，及以飽和氯化鈉水溶液（1,D00毫升）洗滌。有機層濃縮至乾，以庚烷稀釋，及循序以水（300 毫升）及飽和氣化鈉水溶液（1,00 〇毫升）洗滌〇有機層以硫酸鎂脱水，遇濾及濃縮獲得4,5,7-三氟-2-甲基苯并瞜唑（116.8克，96%)呈淺褐色固體：mp 9卜92 X：;

Rf 0.56(30% 乙酸乙酯於庚烷）；1 H NMR(DMSO-d6， 300 MHz) δ 7.76-7.67 (m，1H)，2.87 (s，3H)。C8H4F3NS 之分析計算値：C，47.29 ; H，1·98 ; N，6.82 ; S，15.78。實測値： C, 47.56 ； Η, 2.07 ; N, 6·82 ; S，15.59。 2 -胺某-3.4.fi -三覦硫酚嫌醵IB : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4,5, 7-三氟-2-甲基苯并瞎唑（25·0克，123毫莫耳）於乙二醇（310毫升，0.4M)及3051；氫氣化納水溶液（310毫升 ,0.4Μ)之溶液使用氮氣流除氣，然後加熱至溫和回流 (1 2 5 °C )歷3小時。溶液冷卻至〇 °C ,及使用濃鹽酸（約 2 0 0毫升）酸化至PH 3-4。溶液以醚（ 7 5 0毫升）萃取及以水（200毫升）洗滌。有機層以硫酸納脱水，過濾及以2, -4 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 584560 A7 ----------B7___ qp- 4 1 九、發明說明（） 2-二-第三丁基-4-甲基酚（0·135克，0·5莫耳％)處理。鷂縮至乾後，粗産物溶解於無水甲醇（200毫升），及以氦化氳於1,4-二鸣烷溶液（37毫，4Ν, 148毫奠耳）處理❶ 所得混合物濃縮至乾，以異丙基醚（100毫升）研製及過濾獲得2-胺基-3,4,6-三氟硫酚鹽酸鹽（19.3克，73Χ)呈淺褐色固體，其未經進一步純化即供使用。mp.l21-124°C ;1^ 0.43(30 %乙酸乙酯於庚烷）；（：61^(：1卩3以之分析計算値·· C, 33·42 ; H，2.34 ; N，6.50 ; S，14.87。實測値： C，33·45 ; H，2·27 ; N，6.48 ; S，14.96。 ΙιΑ基甲基-蚓11¾ - 醏，7,某_ : 於氮氣氣氛下，3-吲哚基乙膪（25·0克，160毫莫耳）於無水乙腈（530毫升，0.3Μ)之溶液使用氫化納（95χ, 4·2克，168毫莫耳）處理及攪拌30分鐘。溴乙酸乙_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (21.3毫升，192毫莫耳）經10分鐘以逐滴方式添加，及溶液於室溫攪拌1 6小時。於減壓下濃縮後，所得殘餘物溶解於乙酸乙酯及以鉋和氛化鈉水溶液洗滌。有機萃取物以硫酸鎂脱水，過濾及濃縮。粗産物由庚烷及乙酸乙酯再結晶獲得目標化合物呈白色結晶固體（19 克，49%): mp 98-99 °C ; Rf 0.29(30% 乙酸乙酯於庚烷）；1 H NMR (DMSO-d 6 , 3 0 0 MHz) 7 . 59 (dd ,

Ji = 7.8 Hz, J2 = 0.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J» = 8.1 Hz, J2 = 〇.6 1H), 7.36 (s, 1H), 7.18 (b t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 (b t r ^ ，J 〜/ · 2 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 584560 Α7 Β7 4 2 五、發明說明（）

Hz，1H)，5·12 (s, 2H)，4.14 (q，J = 7.2 Hz，2H)，4.06 (s，2H)， 1.20 (t，J = 7.2 Hz, 3H) ; CmH“N2〇2 之 LRMS ·計算値：242.3 ; 實測値 243·0 (Μ+1Γ。〇：μΠ“Ν2〇2 之分析計算値：C，69.49 : H，5.82 ; N，11 ·56 ·實測値：C，69.39 ; Η，5·89 ; N，11.59。 3 - Μ . 5 . 7 -三鐘笼#膝邮-2 -某）申某-»41賤-K -乙酸，Ζ 某酯：於氮氣氣氛下，3-乙腈-吲呤乙酸，乙基酯（11·0 克，45·4毫莫耳）於無水乙醇（90毫升，0·5Μ)之溶液以 2-胺基-3,4,6-三氟硫酚鹽酸鹽（12.7克，59.0毫莫耳）處理，及加熱至溫和回流歷16小時。冷卻至室溫後· 溶液於減壓下濃縮，以乙酸乙酯稀釋及以2 Ν鹽酸及飽和氣化鈉水溶液洗滌。有機層以硫酸鎂脱水，過$及濃縮。藉MPLC(10-50%乙酸乙酯於庚烷，23毫升/分鐘，150分鐘）純化獲得3-(4,5,7-三氟苯并瞜唑-2-基）甲基-吲呤-N-乙酸，乙基酯（6.0克，36%)呈白色結晶固體：mp 110-111 eC ; Rf 0.41(30%乙酸乙酯於庚烷）；NMR (DMSO-心，300 MHz) δ 7.74-7.66 (m，1H), 7.54 (d，J = 7.8 Hz, 1H), 7·46 (s，1H)，7·40 (d，J = 8.1 Hz，1H)，7.15 (br t，J = 6.9 Hz，1H), 7.04 (br t，J = 7.8 Hz，1H)，5·14 (s，2H)， 4·66 (s，2H)，4.14 (q, J = 7.2 Hz，3H) ; C2〇HI5F3N2〇2S 之 LRMS 計算値：404.4 ;實測値 405.0 (M+1) +。C2〇HmF3N2〇2S 之分析計算値：C，59.40 ; H，3.74 ; N，6·93 ; S，7.93。實測値：C， 59.52 ; Η, 3.721 ί Ν, 6.92 ; S, 8.04。 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) --線： 584560 A7 B7 i、發明說明（） U 4·5.7 -三氤笼并睞睐-2-某）申某! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3-(4,5,7-三氟木并咚咄-2-基）甲基-吲哚-N-乙酸，乙基酷（5.91克，14.6毫莫耳）於1,2-二甲氣乙烷（73毫升，〇 · 2 Μ )之溶液冷卻至（TC ,及以氳氣化納水溶液（1 . 2 5 N , 58毫升，73.1毫奠耳）以逐滴方式處理經15分鐘。添加完成後，溶液又攪拌30分鐘，以2Ν鹽酸酸化至ρΗ3及減 ®濃縮。殘餘物溶解於乙酸乙酯（20 0毫升），及以飽和氡化納水溶液（30毫升）洗滌。有機举取物以硫酸鈉脱水，過濾及濃縮。所得材料呈於庚烷之懸浮液懺拌，

過濾及乾燥獲得3-(4,5,7-三氟苯并瞎唑-2-基）甲基一吲Ιί朵-N-乙酸（5.38克，98%)呈淺黃色固體：®!)”？-178°C; Rf 0·44(20% 甲醇於二氣甲烷 >;1 H NMR (DMSO-da, 300 MHz) δ 7.74-7.65 (m, 1Η), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (b t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.03 (b t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.65 (s, 2H) ;Ci8Hi,F3N2〇2S 之 LRMS 計算値·· 376.4 ;實測値 375.0 (Μ-ΐ) 。 Ci8HhF3N2〇2S 之分析計算値： C， 57.44; H， 2.95; N， 7.44 ;S，8·52。實測値：C，57.58 ; H，2.99 ; N，7·38 ; S，8.51。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例4 : 5 -甲基-3 - d 5 · 7 -三齦笼并睞睐-2 -某）申基-B3| - Η - 乙酸之1¾儋：

—45— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 584560 Α7 Β7 44 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 -甲基- 3- (4,5,7-三氟苯并瞎唑-2-基）甲基-吲Ϊ朵-N-乙酸偽以類似實例2所逑方式製備，但使用5 -甲基吲呤替代部分 1之5-氛吲 _:mp 131-133°C;i H NMR(DMS0-d6 ,300MHz) δ 7,73-7.62 (m，1H)，7·39 (s，1H)，7.30 (s，1H),,7.27 (d，J = 9.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, Ji = 9.0 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H)，4·60 (s，2H)，2·32 (s，3H) ; CHHuFsi^ChS 之 LRMS 計算値：390.0 ;實測値 391.0 (M+l)+。CMIuI^NzChS 之分析計算値：C，5 8.46 ; Η，3·36 ; N，7.18 ; S，8.21。實測値：C，58.36 ; Η, 3.30 ; N, 7.10 ; S, 8·20。實例5 : 7 -申基-3-U.5.7 -三氬笼并睐唑-2-某）申某-时1時- Ν- Ζ .....Μ ： 7-甲基- 3- (4,5, 7-三氟苯并瞎唑-2-基）甲基-吲》朵-Ν-乙酸偽以類似實例2所述方式製備，但使用7 -甲基吲哚替代部分1之 5-氯吲ί朵.· mp 216-218°C ; NMR (DMSO-ds 300 ΜΙΙζ) δ 7.73-7.63 (m，1Η)，7·36-7·32 (m，2Η)，6.92-6.88 (m，2Η)，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5.17 (s，211)，4·60 (s, 2H)，2.55 (s，311) ; CmH«3F3N2〇2S 之 LRMS 旧算値：390.0 :實測値 391.0 (M + 1V 。之分析計算値：C, 58.46 ; II，3.36 ; N，7.18 ; S，8.21。實測値：C，58·36 ; H，3·37 ; N，7·11 ; S，8.13。實例6 : fi-S -3-U.5.7-三氬茏并睐_ - 2-某）甲某-蚓時- 酸 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 584560 A7

五、發明說明（4 5) 6 -氛- 3- (4,5, 7-三氟苯并瞎唑-2-基）甲基-吲昤-N-乙酸 #以類似實例2所述方式製備，但使用6 -氯吲呤替代部分1 之 5-氯呵晚：mp 194-195°C ; NMR (DMSO.de，300 ΜΗζ) δ 7·73-7·63 (m，1H)，7·50 (d，J = 8.4 Hz，1H)，7.46-7.42 (m，2H)， 7*〇〇 (dd, Ji = 8.4 Hz, J2 = 2.1 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.62 (s, 2H) ; Ci8Hi〇F3N2〇2SC1 之 LRMS 計算値：410.0 ;實測値 411.0 。CwthoFsI^OaSCl 之分析計算値：C, 52.63 ; H，2.45 ; N，6.82; S，7·81。實測値·· C，52.50; H，2·44; N，6.74; S，7.69。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例7 : ky某氬- 3- UU -三氬笼#睹邮-2-某）申某-M丨晬-H- z^m m m ：

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-苄基氣- 3- (4,5,卜三氟苯并瞎唑-2-基）甲基-吲呤-N-乙酸係以類似實例2所述方式製備，但使用5-苄基氣吲哚替代部1 分之 5-氛吲哚165-168T!;1 H NMR(DMS0-d6 ,300 MHz) δ 7.73-7.65 (m, 1H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.28-7.10 (m, 4H)，7.10 (d, J = 2.4 Hz，1H), 6.87-6.80 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4·95 (s，2H)，4·57 (s，3H) ; C25HUF3N202S 之 LRMS 計算値： 482.0 ;實測値 483.0 (Μ+1Γ。 -47- _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 584560 A7 ___B7____ 46 五、發明說明（）實例8 : ft-氟Ί U > 5 · 7-三氤并瞎唑-2-基）甲某丨构·Η-乙々m備： 6-氟- 3-(4，5, 7-三氟苯并瞎唑-2-基）甲基-吲呤-N-乙酸像以類似實例2所逑方式製備，但使用6-氟吲哚替代部分 1 之 5-氮吲 P朵:mp 200-203〇C ； lH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.73-7.65 (m, 1H), 7.53 (dd, J. = 8.4 Hz, J2 = 3,3 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.34 (dd, Ji = 10.5 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 6.93-6.68 (m, 1Π)，5·11 (s，2H)，4·64 (s，2Π) ; Ci8IIi〇F4N2〇2S 之 LRMS 計算値·· 394.0 ;實測値 395 (M+l)。實例9 : -氟Ί(4·5·7-三氬笼并瞻唑-2-基）甲基-盹盹- N-Z m 之製備一: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5-氟- 3-(4，5,7-三氟苯并瞎唑-2-基）甲基-吲IT朵-N-乙酸傈以類似實例2所述方式製備，但使用5-氟吲哚替代部分1 之 5-氯皤〇« ·· mp 193-195°C ; NMR (DMSO-ds 3 00 ΜΗζ) δ 7.65 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (br dd, Ji = 9.0 Hz, J2 = 4.8 Hz, 1 H)，7 · 3 4 (b r d d，J i = 9 · 9 H z，J 2 = 2 · 4 H z，1 H)，7 · 0 2 - 6 · 9 6 (m， 1H)，5.03 (s, 2H)，4·62 (s，2H) ; CuHwhNzChS 之 LRMS 計 ^ 値：394.0 ;實測値 395 (M+l)。 _48_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐) 58456〇 A7 ^^—---B7____ 五、發明說明（48) 部分1之卜氦吲呤，以及使用2-胺基-4氟甲基苯硫醇鹽酸發替代部分2 (實例3，部分6)之2 -胺基、3,4 ,6 -三氟硫酣麵酸鹽 πρ 2 4 8- 2 4 9 Ό ; 1 H HMR(DMSO-d e，3〇〇MHz)<y 8 2 7 (s， 1H)，8.20 (d，J = 8.4 Hz，1H)，7.68 (d，】 = 8·4 Hz，1H)，7·35 (s， 1H), 7.27 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6>95 (d^ J = 8 ! Hz^

1H)，4·96 (s，1H)，4·57 (s，2H)，2.31 (s，3h) ; c2〇Hi5F3N2〇2S 之LRMS計算値；實測値405 (M + H)。實例13 : 3^X 3-硝某笼甚）申某-1»别岐-N-乙酸之製t (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

㈣時-H - 7·酸，^某酷之餺備經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於氮氣氣氛下，吲哚（15· 0克，128毫驽耳）於無水乙腈 (300毫升，〇·4Μ)之溶液使用氫化鈉（9·5%，3·69克，153 毫莫耳）處埋及攪拌30分鐘。溴乙酸乙酯（17·0毫升，153 毫莫耳）以逐滴方式添加經歷10分鐘，及溶液於室溫攪拌 1 6小時。於減壓下濃縮後，所得殘餘物溶解於乙酸乙酯及以飽和氣化鈉水溶液洗滌。有機萃取物以硫酸鎂脱水，過濂及濃縮。粗産物藉急速管柱層析術純化（50%乙酸乙酯於庚烷） :Rf 0.25 (40%乙酸乙酯於庚烷）；4 NMR (DMSO-心，300 MHz) δ 7.53 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.38-7.31 (ra, 2H), 7.11 (br t, J = 7.2 Hz, 1H)，7.02 (br t，J = 7.2 Hz，1H)，6.45-6.4 3 (m，1H)， 5·10 (s，2H)，4.12 (q, J = 7.2 Hz，2H)，1.19 (t，J = 7.2 Hz，3H)〇 - 50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 584560 A7 B7 49 五、發明說明（）硪某茏某）W某-Ι»ίΠΒ$-Ν-Ζ酴，7,甚準 > 辨備· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

吲呤-Ν-乙酸，乙基酯（0.500克，2·50毫莫耳）於室溫以攪拌溶解1,4-二鸣烷（5毫升）。溶液内加入磺酸銀/西來特（Celite)(50%重量比，0.500克，〇·9毫莫耳）。混合物溫熱至9(TC及維持隔夜β加水至反應混合物，接著以乙酸乙酯萃取（2次）。有機層經合併及以飽和鹽水溶液洗滌，以硫酸鎂脫水，過濾及真空濃縮。殘餘物藉矽膠急速層析術純化（3: 2庚烷：乙酸乙酯）獲得180毫克（22Χ)呈淺黃色油。iHNMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8.10 (s, 1Η), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7,33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (s，1H)，7.13-6.89 (m，2H), 5.06 (s，2H)，4.19 (s，2H), 4.13 (q，J = 7.2 Hz，2H)，1.18 (t，J = 7.2 Hz，3H) 〇 3 - (3 -硝某笼甚）田某-时丨呤-H -之Z務之姆備 3-(3-硝基苯基）甲基-吲丨朵-N-乙酸，乙基酯（0.175克，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製〇·5毫莫耳）於室溫以攪拌溶解於THF:乙醇（1: 4，5毫升）。混合物冷卻至0°C,及以1Ν氫氣化鈉（1.55毫升，1.6毫莫耳）處理。任混合物於此溫攪拌2小時。加入1N鹽酸及混合物以乙酸乙酯萃取（2次）。有機相經合併及以飽和馥水溶液洗滌，以硫酸鎂脱水，過濾及真空濃縮。殘餘物以庚烷研製及真空過濾，且以庚烷洗滌數次獲得110毫克（69%)所需化 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 584560 Α7 Β7 50 五、發明說明（) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 合物呈灰白色粉末。mp 163- 165°C ; ΊΙ NMR (DMSO-ds 300 MHz) δ 8·11 (s, 1H), 8·03 (d，J = 8.1 Hz，1H)，7.75 (d，J = 8.1 Hz，1H)，7.53 (t，J = 8.1 Hz，1H)，7·45 (d，J = 8.1 Hz，1H)，7.33 (d，J = 8.4 Hz, 1H), 7·20 (s，1H)，7.11 (t，J = 7.2 Hz，1H)，6·97 (t，J = 7.2 Hz，1H)，4·96 (s，211)，4.18 (s，211) ; C"Hi4N2〇4S 之 LRMS 計算値：310·0 ;實測値 311 (M+l)+。實例14 2-笨基- 3-(4·5·7-三龜笼#睐邮-2-某）田某-盹晬- Η-乙酸乙製備

2-苯基- 3-(4,5,7-三氟苯并瞎唑-2-基）甲基-吲呤乙酸僳以類似實例2所逑方式製備，但使用2 -苯基吲哚替代部分1之5 -氱吲Ϊ朵：mp 238-239 °C;Rf 0.60(10甲酵於氮仿）； Ή NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 7.60-7.70 (m, 1Η), 7.39-7.58 (m，7H)，7·20 (t, J = 9 Hz，1H)，7·07 (t，J = 9 Hz，1H), 4.80 (s, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 211)，4.45 (s, 2H) ; C24HHF3N202S 之 LRMS 計算値：452.0 ; 實測値 453·0 (M+l)+。C24Hi5F3N2〇2S 之分析計算値：C，63.71 ;II，3·34 ; Ν，6·19 ; S, 7.09。實測値·· C，63.46 ; II，3·32， Ν，6·1 1，S, 6·96 · 實例15 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 584560 A7 _______ B7 五、發明說明（5 i) 5 -苯基-—3：：.(4,5,7-=•龜笼#睐_-2 -某）田甚-Bagg-M-Z 酔夕餺備 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) >氤基甲基-5 -苯某-8¾ ir$ - H - Z酴，z甚_ 5 -溴-3-氰基甲基-5-苯基-吲昤-fj -乙酸，乙基酯 (1·0克，3·1毫莫耳）及苯基二羥硼酸（0.418克，3·4 毫莫耳）於室溫於氮氣氣氛下溶解於無水DME,且使用 Pd(0Ac)2 (2·1 毫克，0.0 0 9 3 毫莫耳）及 PPh3 (7.4 毫克 ,0.02 8毫莫耳）處理。混合物加熱至回流，及經注射器加入2M磺酸鈉（3.11毫升，6.2毫奠耳）。12小時後 ,混合物冷卻至室溫及加至水（50毫升）。所得混合物以乙酸乙酯（2次，10 0毫升）萃取，及合併有機相，以飽和氱化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂脱水，過濾及真空濃縮。殘餘物藉矽膠急速層析純化（庚烷至1:1庚烷/乙酸乙酯）獲得所需材料呈白色固艚（44 5毫克，45%); 1 Η NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 7.64-7.74 (m, 4Η), 7.39-7.44 (m, 4H)，7.29-7.34 (ra, 1H), 5.20 (s，2H)，4.15 (q，J = 7.2 Hz，2H)， 4.08 (s，2H)，1.20 (t, J = 7.2 Hz，3H)。 5 -苯基- 3- U.R.7 -三氬笼并睐_-2 -甚）甲華-时丨呤-N-乙酸經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 -苯基- 3- (4,5, 7-三氟苯并瞜唑-2-基）甲基-吲哚-N-乙酸傺以類似實例2所述方式製備，但使用5-苯基吲呤替代部分 1 之 5 -氯吲 II 朵：nip 156-159 °C ; 0.55(10% 甲醇於氛仿）； -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 584560 A7 一 B7 52 五、發明說明（） ]H NMR (DMS0-d6, 300 MHz) δ 7.66-7.69 (m, 4Η), 7.57-7.60 (m，1Η)，7·39,7·47 (m，3Η)，7.29-7.35 (m，2Η)，5·06 (s，2Η)， 4.66 (s，2H) ; C“H丨，F5N2(hS 之 LRMS ,Π 算 M ·· 452.0 :议测値 453.0 (M+l)+。C24Hi5F3N2〇2S 之分析計算値：C，63.71 ; H，3·34 ; N，6·19 ; S, 7·09。實測値：C，63.54 ; H，3.32 ; N， 6_13 : S，7·01ο 實例16 6-苯基- 3-(4·5·7-三覦苯并膝邮-名-某）申某-|g|時- N- Z酸之製備郤分1 : fi -笼某Μ丨晬 6-溴吲哚（2·0克，10.20毫莫耳）無水甲苯（20毫升）之溶液於氮氣氣氛下使用Pd[P(Ph3 )]4 (10%莫耳）處理。混合物攪拌3 0分鐘後，加入苯基二羥硼酸 (1·87克，15·30毫莫耳）於無水乙醇（10毫升）接箸加入飽和磺酸氫納（6毫升雙相混合物加熱至回流歷 2 4小時。冷卻至室溫後，混合物添加至飽和邇水溶液，及以乙酸乙酯萃取（2次）。有機層以硫酸鎂脱水，過濾及真空濃縮〇殘餘物藉急速管柱層析術純化（1: 1 二氣甲烷/庚烷）獲得所霈材料材料呈白色粉末（900 毫克，45%);!H NMR (DMSO-da，300 ΜΗζ) δ 11.15 (br s，1Η)， 7.58-7.66 (ra，4H),7.41-7.47(m，2H)，7.36(m，lH)，7.26-7·31 (m，2H)，6.42 (m, 1H) 〇 G -笼甚-3-(4·5·7 -三覦笼并睐_-2 -某）甲某 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） -------------^裝 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ----訂---------線』經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 584560 A7 B7 五、發明說明（）乙酴夕驄備 6_苯基-3-(4 ,5,7-二氟苯并瞎唑-2-基）甲基-»3丨吟-N-乙酸像以類似實例2所逑方式製備，但使用6 -苯基叫丨時替代部分1之5 -氯吲ί朵：®P 156-159 °c;Rf 0·50(10Χ甲醇於氯仿）； !H NMR (DMS0-d6, 300 MHz) δ 7.65-7.75 (m, 4Η), 7.57-7.62 (m，1Η)，7·41，7·50 (m，3Η)，7.26-7.38 (m，2Η)，5·12 (s，2Η)， 4·68 (s，2H) ; C24HuF3N2〇2S 之 LRMS 計算値·· 452.0 ;實測値 453.0 (Μ+1Γ。C!4Hi5F3N2〇2S 之分析計算値·· C，63.71 ; H，3.34 ; N，6.19 ; S, 7.09。實測値·· C，63·46 ; H，3.33 : N， 6.10 : S，6.96 〇實例17 5-睚酞某-3-(4^.7-三氟苯并睐唑-2-基..).用基-时1.後二[-乙酴夕餺備

5—嗎lit某-2 -硝基甲笼 5-氟-2-硝基甲苯（5·11克，32.9毫莫耳），嗎啉（4·31毫升，49·4毫奠耳）及磺酸鉀（6.83克，49·4毫莫耳）之混合物於無水DMS0 (80毫升）於室溫以攪拌稀釋。混合物加熱至 8 0°C歷2 4小時。冷卻至室溫後，加水及所得混合物以乙酸 -5 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

584560 A7 B7 54 五、發明說明（）乙脂（3 X , 5 Q毫升）萃取。有機層以飽和氣化鈉水溶液（1 0 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 毫升）洗滌，以硫酸鎂脱水，過濾及真空濃縮。剩餘固體於庚烷（ 2 0 0毫升）研製，及過濾獲得所需材料（7·1〇克，97%) 呈黃色粉末；Rf 0.40(75¾庚烷/ 25¾乙酸乙酯）。1 H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.96 (d，J = 9.9 Ηζ，1Η)，8.85-8.88 (m， 2H), 3·70 (t, J = 5.0 Hz, 4H)，3·35 (t, J = 5.0 Hz, 4H)，2.53 (s， 3H) 〇 5 -瞩酞基时丨跺夕鄹備於氮氣氣氛下，5-嗎啉基-2-硝基甲苯（7.0克，31·5 毫奠耳）於DMF(100毫升）之溶液以二甲基甲醯胺二甲基縮醛（4.81毫升，36.2毫莫耳）及毗咯啶（2.62毫升，31.5 毫升）處理。混合物加熱至l〇〇°C及維持12小時。冷卻後，混合物經真空濃縮獲得預定中間物呈磚紅色固體。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製中間物烯胺溶解於乙酸乙酯（200毫升）及添加至預先進給 10%把/磺（600毫克）於乙酸乙酯（40毫升）之巴爾瓶。混合物於巴爾振搖器於55psi氫化2·5小時。觸媒經西來待柱塞過濾，以乙酸乙酯洗數次，及剩餘濾液經真空濃縮。殘餘物藉矽膠急速層析術純化（1: 1庚烷/乙酸乙酯）獲得2.0克（2 份共3 1 % )所需吲呤呈乳酪色粉末：I 〇 . 3 0 ( 1 〇 %甲醇於氯仿）；1 Η N M R ( D M S 0 - d 6 , 3 0 0 Μ Η ζ ) 1 0 · 7 7 ( b r s · 1 Η ), 7 . 24 (s , 1Η) , 7.18-7.20(m, 1Η) , 6.97(d,J = 1.8Hz , 1H) ,6.81(dd, Ji =8.7Hz, J2 =2.1 Hz, 1H), 6.25(dd, J i =3.0 Hz , J 2 =1.8 Hz, 1H) , 3·7 (t, J = 4 · 50 H z， 4H)，2.96 (t, J = 4 . 50 Hz , 4H) 〇 -5 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 584560 Α7 --- Β7 5 5 五、發明說明（酞某- 3- (H7 -三氬笼并瞭邮-2-某）申華二 ^ m m 請先閱讀背面之注意事項再填本頁 5-嗎啉基-3-(4, 5, 7-三氟苯并瞎唑-2-基）甲基-吲呤- N-S酸僳以類似實例2所逑方式製備，但使用5-嗎啉基吲呤替托 5-氯哦跺。j NMR (DMSO-ch，300 ΜΗζ) δ 7.64-7.72 (m， ⑻，7·34 (s，1Η)，7·26 (d，J = 9.0 Ηζ，1Η)，7.06 (d，J = 2.4 Ηζ， 1H)，6·91 (dd, J, = 9.0 Hz，J2 = 2.4 Hz，1H)，4.95 (s，2H)，4·60 (s，2H)，3·70·3·73 (m, 4H)，2.97-3.00 (m，4H); C22H”F3N3〇3S 之 LRMS 計算値：461.0;貨測値 462 (M + l)、C22H18R*N3〇3S · iHzO 之分析計算値：c，55.11 ; H，4.20; N，8.76; S，6.69。實測値：C，55.11 ; H，4.05 ; N，8.57 ; S，6.50。實例18 6·^嗎酞某-3- (4.5.7 -三氬笼并lit -某）甲某-N丨眙-N- 乙酴> iS備 k嗎酞某-2-硪某田笼夕郸備 4-氟-2-硝基甲苯（15.34克，98.9毫奠耳），嗎啉 (12.94毫升，49·4毫莫耳）及磺酸鉀（6.83克，148.3 毫荑耳）之混合物於室溫以攪拌於無水DMS0(250毫升）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製稀釋。混合物加熱至120°C歷24小時。冷卻至室溫後加水，所得混合物以乙酸乙酯萃取（3X, 75毫升）。有機層以飽和發[水（100毫升）洗滌，以硫酸鎂脱水，過濾及真空濃縮。剩餘固體於庚烷（20 0毫升）研製，及過濾獲得所需材料（8.00克，36.4X)呈黃色粉末；R# 〇·4Θ -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 584560 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7___ 56 五、發明說明（） (25 乙酸乙酯於庚烷）。1 H NMR(DMS0-d6 ,300 MHz) δ 7.40 (d，J = 2.7 Hz，1H)，7.30 (d，J = 8.7 Hz，1H)，7·20 (dd，：h = 8.7 Hz，J2 = 2.7 Hz，1H)，3.70 (t，J = 4.8 Hz，4H)，3.35 (t，J = 4.8 Hz, 4H)，2.36 (s，3H) 〇 L嗎酞某时丨呤之郸備於氮氣氣氛下，4-嗎琳基-2-硝基甲苯（7·1克，31·9 毫奠耳）於DMF(100毫升）之溶液以二甲基甲醯胺二甲基縮醛（4·92毫升，37.1毫莫耳）及吡咯啶（2·67毫升， 31·9毫升）處理。混合物加熱至100 °C及維持12小時。冷卻後，混合物經真空濃縮獲得所霈中間物呈磚紅色固體。粗製中間物溶解於冰醋酸（ 2 5 0毫升）及溫熱至85°C 。鋅（18. 17克，0.2 7 8奠耳）以30分鐘時間逐份添加至溶液。混合物加熱4小時。冷卻至室溫後，混合物以飽和磺酸氫^中和，及以乙醚窣取（3次，30 0毫升）。合併有機相^飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂脱水，過濾及真空空濃縮。殘餘物藉矽膠急速層析術純化（庚烷至2:1庚烷 /乙酸乙酯）獲得所霈材料呈白色結晶性粉末（1.0克，2 份共11% ) : Rf 0. 51(2 ♦· 1庚烷/乙酸乙酯）；1 H NMR (DMSO-da, 300 MHz) δ 10.73 (br s. 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.73 (dd, J. = 8.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 4.8 Hz，4H)，3.02 (t，J = 4.8 Hz，1H)。 fi -瞧酞甚Ί(Α·5·7 -三櫬笨#睞_-2 -某）田甚-N丨呤-N-一 Z酸：》鰓借 6-嗎啉基- 3-(4，5, 7-三氟苯并瞎唑-2-基）甲基-吲昤- -5 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- 線· 5^456〇 A7 B7 五、發明說明（ 57 2酸僳以類似實例2所述方式製備，但使用6-嗎啉基吲Ϊ朵替代部分 1 之 5 -氣吲呤：·Ρ mieiTC;1 H NMR(DMSO-d6，300 MHz) δ 7.66-7.72 (m, 1H)，7.37 (d，J = 8.4 Hz，1H)，7.29 (s，卬)，7.06 (d，J = 2.4 Hz, 1H)，6.84 (d，J = 8.4 Hz，1H)，4.96 (s， 2H)，4.58 (s, 2H), 3,37-3.75 (m，4H)，3.09-3.13 (m，4H); CuHmF.OsS 之 LRMS 計算値：461.0 ;實測値 462 (M+l)+ ° c”HI8F3N3ChS CH2C12 0.50H2〇之分析計算値·· C，49.74 ; H， 3·72 ; N，7.57 ; S，5·77。實測値·· C，49.73 ; H，3.36 ; N，7.69 ,♦ s， 5.58 。請先閱讀背面之注意事項再填本頁實例1 9 5_-笼氧-（Α.5·7-三氬茏#眩_-2-某）甲基-㈣Hi ZLM夕脚備

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製酚（12.16克，0.129毫莫耳）於無水DHS0之溶液以碩酸鉀（17.88克，0.129毫莫耳）處理，及於室溫攪拌15 分鐘。5 -氟-2-硝基甲苯（13.38克，0.086莫耳）經注射器添加至溶液。所得混合物加熱至8 0 °C歷1 2小時。冷卻至室溫後，混合物倒入水（100毫升）。以乙酸乙 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 584560 A7 B7 58 五、發明說明（）酯萃取（2次，1Q0毫升）後，合併有機層及以飽和鹽水溶液洗滌，以硫酸鎂脱水，過濾及真空濃縮。殘餘物藉急速管柱層析術純化（庚烷至8 : 1庚烷/乙酸乙酯）獲得所需材料呈黃色結晶性固體（12 .50克，63%): R F 0 · 6 0 ( 8 5 3；庚烷 / 1 5 SK 乙酸乙酯）；1 Η N M R ( D M S 0 - d 6， 300 MHz) δ 8.05 (d, J = 9.Q Hz, 1H), 7.44-7.47 (m, 2H), 7.23-7.29 (m，1H)，7.12-7.16 (m，2H)，7.04 (d，J = 2.7 Hz，1H), 6·90 (dd，JdO Hz, J2 = 2.7 Hz, 1H)，2.51 (s，3H)。笼氬卩?丨呤 5-苯氧-2-硝基甲苯（10.03克，0.0428毫莫耳）於無水 DMF之溶液以N，N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛（6.73毫升， 0.0508莫耳）及吡咯啶（3.63毫升，0.0438莫耳）處理，及加熱至110°C歴2.5小時。冷卻至室溫後，混合物以乙酸乙酯（500毫升）稀釋，及以水（ 5 0 0毫升）洗滌。有機相以硫酸鎂脱水，過濾及真空濃縮。粗製中間物溶解於冰醋酸（250毫升）及溫熱至85°C。鋅（24.62克，0·377奠耳）以3 Q分鐘時間逐份添加至溶液。混合物加熱4小時。冷卻至室溫後，混合物以飽和磺酸氫鈉中和，及以乙醚萃取（3次，3 0 0毫升）。合併有機相以鉋和鹽水洗滌，以硫酸鎂脱水，過濾及真空濃縮。殘餘物藉矽膠急速層析術純化（庚烷至2 : 1庚烷/乙酸乙酯）獲得所霈材料呈白色結晶性粉末（3.1克，2份共34%): I 0.50 (2: 1 庚烷 / 乙酸乙酯）；i H NMR(DMS0-d6 ,300MHz) -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . -線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 584560 Α7 Β7 五、發明說明（59) δ 11.12 (br s. 1H), 7.48 (s, 1H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.25-7.29 (m，2H)，7·17 (d, J = 2.7 Hz，1H)，6.89-7.02 (m，1H)， 6.86-6.88 (m, 2H)，6.80 (dd，J丨= 8.7 Hz, J2 = 2.4 Hz，1H)，6.37 (m, 1H) 〇 5 -笼氬-3- U.5.7-三龜茏并睐_ - 2-某）甲某-Ml時-N -乙酸夕製備 5-苯氧- 3-(4，5,7-三氟苯并瞎唑-2-基）甲基-吲呤-N-乙酸傺以類似實例2所述方式製備，但使用5-苯氣吲哚替代部分 1 之 5 -氣吲 B朵：m p 1 2 8 - 1 3 0 °C ; R f 0 · 4 5 ( 1 0 5K 甲醇於氛仿）； Ίΐ NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 7.65-7.70 (m, III), 7.47 (s, 1H)，7.42 (d，J = 8.4 Hz, 1H)，7.21-7.27 (m，3H)，6.98 (m, 1H), 6.83-6.90 (ra，3H)，5·02 (s，2H)，4.60 (s，2H) ; C24HmF3N2〇3S 之 LRMS 計算値：468·0;實測値 467.0 (M-l)·。C24H15F3N2〇3S 之分析計算値·· C，55· 11 ; II，4.20 ; N，8.76，· S，6.69。實測値·· C，55.11 ; H，4·05 ; N，8.57 ; S，6.50。實例20 7 -氤- 3- (4.5.7 -三氤笼并睐啤-2 -某）甲某-8¾丨時-N-乙酸之…·製備 7-氟- 3-(4 ,5,7-三氟苯并瞎唑-2-基）甲基-吲B朵-N-乙酸僳以類似實例2所述方式製備，但使用7 -溴吲呤替代部分1 之 5 -氣吲 ί 朵：m p 1 9 4 - 1 9 6 °C ; R ^ 0 · 6 0 ( 1 (U 甲醇於氣仿）；1 Η -6 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .. _線- 584560 A7 B7 五、發明說明（^ ) NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 7.67.7.73 (m，1Η), 7.46 (s，1Η)， 7.35 (d，J = 7.2 Hz, 1Η), 6·89-6·99 (m，2Η)，5.06 (s，2Η)，4.64 (s，2H) ; C18HidF4N2〇2S · H2〇之 LRMS 計算値：394.0 ;實測値：395.0 (M+1K。C"Hi〇F4N2〇2S 之分析計算値：（：，50.23; H，3·28 ; N，6.51 ; S, 7.45。實測値：C，50.70 ; H，2·52 ; N， 6.60 ； S, 7.57 · 實例2 1 -3 - U . 5 . 7 -三氬笼并_唑- 2 -基)甲U引跺-Η -乙酸之 SLJi 7-溴-3-(4, 5, 7-三氟苯并瞎唑-2-基）甲基-吲哚-N-乙酸僳以類似實例2所逑方式製備，但使用7-溴吲呤替代部分1之5-氛吲 B 朵：mp 228-230 °C ;Rf 0.40(10% 甲醇於氯仿）；1 Η NMR (DMSO-ds 300 MHz) δ 7.65-7.74 (m，1Η)，7·57 (d，J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H)，7.32 (d，J = 7.8 Hz, 1H)，6·94 (t， J = 7.8 Hz，1H), 5.29 (s，2H)，4.65 (s，2H) ; C18H1{)F3N2〇2SBr 之 LRMS 計算値：454.0 爲 Br79(及 456.0 爲 Br81);實測値 453.0 (M-l)及 455.0 (M-l)·。Ci8IIi〇F3N2〇2S Br 之分析雲卜算値：C， 4 7.4 9； Η, 2.11 ； N, 6.15； S, 7.04 〇 Vi M Wi · C, 4 7.6 5 ： Η, 2.2 7 ： N, 6· 15 ; S，6.98。實例22 62 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)

訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 584560 A7 B7 五、發明說明（i) 7 -氤笼并睐_ - 2-甚）申棊-MLM 一乙酸之一製備

7-氣- 3-(4,5，7-三氟苯并瞎唑-2-基）甲基-吲呤-卜乙酸僳以類似實例2所述方式製備，但使用卜氛吲哚替代部分1 之 5 -氣吲哚 ip 228-230 °C;Rf 0.38(10¾ 甲醇於氛仿）；1 H NMR (DMSO-ds 300 MHz) δ 7.62-7.73 (m, 1Η), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00 (t, J:7.5 Hz，1H)，5.25 (s，2H)，4.65 U，2H) ; CuH^nFU’SCl 之 LRMS 計算値：410.0 ; W 測艄·· 409.0 (M-i)。 <：!」丨，，心1^〇25(：1之分析計算値：（：，52.63;11，2.45;1^6.82; S, 7.81。實測値：C，52.60 ; H，2.54 ; N，6.66 ; S，7.59。實例23 3 - Γ 5 -氤笼并睐_ - 2 -某1 申某-蚓盹-N -乙酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-[5-氟苯并瞎唑-2-基〕甲基-吲昤-N-乙酸俗以類似實例3所逑方式製備，但使用2-胺基-4-氟硫酚鹽酸鹽替代部分6之2-胺基-4,5,7-三氟硫酚鹽酸鹽：《^ 208°(：(分解）；1^ 0· 10 (10%屮醉於二氯 Ψ 烷）；’II NMR (DMSO-山，，30() ΜΙΙζ) δ 12.91 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 8.9, 5.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=10.0, 2.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.37 (d, -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 584560 A7 B7 62 五、發明說明（） J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (dt, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.56 (s, 2H)； m/z 之 LRMS 計算値·· 341.0 (M+l)、39().0 (M-l)。CisHmFN0:S 之分析計算値·· C，63.52 ; II，3·85 ; N，8.23 ; S, 9·42。Γί 測倘：C, 63.40 ； Η，3.80 ; Ν, 8.37 ； S，9.4.卜實例24 3 -「6-親笼并瞎邮-2-某1甲某-NI眙- N-Z酴 3-[6-氟苯并瞎唑-2-基]甲基-吲哚-N-乙酸傺以類似實例 3所逑方式製備，但使用2-胺基-5-氟硫酚鹽酸鹽替代部分 6之2-胺基-4,5,7-三氟硫酚鹽酸鹽：11^ 2 0 3 °(：(分解）；1^ 0.13 (10%屮醇於二氯 ψ 烷）；’H NMR (DMSO-ds 30() ΜΗζ) δ 12.91 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.9, 5.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.32 (dt, J = 8.9, 2·7 Hz，1H)，7.13 (t，J:7.6 Hz，lH)，7.00 (t，J = 7.6 Hz，1H)，5.01 (s，2H)，4.54 (s，2H); m/z 之 LRMS『Π· P: ilft :341.0 (Μ+1Γ，390.0 (M-l)。Cidl,3FN2〇2S 之分析 P: il丨·· * · · · . · C，63.52 ; H，3·85 ; N，8.23 ; S，9.42。货測倘·· C，63.52 : H，3.86 ; N，8.35 ; S，9.53。實例25-32之化合物僳大致根據前逑實例1及/或2所述程序以適當取代起始物料製備。實例25 3-(4.5.7-三氤笼并睐_-2-某）甲某-蚓時->1-2-丙酴 -64一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •線」 584560 A7 B7 五、發明說明（ 63

mp 1 76- 1 77°C ; Rf 0·34 (20%Ψ 的於二 U ψ 烷）；·Η NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 7.60-7.73 (m, 1Η), 7.60 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 liz, Hi), t, J = /. 5 11/, 111), 7.02 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.35 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 1.72 (d, J = 8.1 Hz, 3H) ； C19HHF3N2O2S 之 LRMS 計 P·姒·· 390.0; W 測値：391.0 (M+l)+。Civil· ANdhSIhO 之分析計 VI ίή · C, 55.88； Η, 3.70； N, 6.86； S, 7.85^ Vt PJ iw\ : C, 56.09 ： H, 3.31 ； N, 6.89 ; S，7.99。

實例26 3 -（ 4 · 5 · 7 -三氤笼并睐_ - 2 -某）申某-M丨呤-Η - 3 -芮酴 F F

Ο (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 mp 200-201 1 ; Rf 0·50 (20% 屮酡於：鉍 Ψ 烷）；1 H NMR (DMSO-ds 300 MHz) δ 7.63-7.71 (m, 1Η), 7.51 (s, 1H), 7.47 (d, J = 3.0 Hz，1H)，7.14 (t, J二7.5 H’z，1H)，7.00 (t，J = 7.5 Hz， 1H)，4.61 (s，2H)，4·39 (t，J = 6.6 Hz, 2H)，2.75 (t，J = 6.6 Hz, -6 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 584560 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 64五、發明說明（） 2H) ; CHHuFsNzChS 之 LRMS 計算倘：390.0 :實測倘：391.0 (M + l)f。C19HhF3N2〇2S 之分析„?丨兑侦：0,58.46:11，3.36: N, 7.18; S，8.21。實測倘：C，58·63; H，3.40; N，7.20: S，8.30。實例27 海三氣申某笼并膝ΡΦ _2—某）甲某一M[l^-M-Z酸之製備 mp 265-267t： ; R，（)·19 (20%ψ 的於二鉍 ψ 烷）：'11 NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.28 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.67-7.69 (m, 2H), 7.43-7.47 (m, 2H), 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.04 (s，2H)，4.61 (s，2Π) ; Ol 卜 2 卜'3N2(hSBr 之 LRMS 計狰値 :469.0;實測値：469.0 (M+l)fj|j 於 Br = 79。CMlIiiFjNiGhSBi* 之分析計算値：C，48.63 : H，2.58 ; N，5.97 : S，6.83。W 測侦：C, 48.60 ； II, 2.63 ； N, 5.88 ； S，6.91。實例28 6 -甲氬-3- (4.5.7 -三氤宏并膝（¢-2 -某）甲某一Ml IT朵一>1-乙酸：m 1 18-120X： ; Rf 0.27 (20%ψ 醉於二鉍 Ψ 烷）：，H NMR (DMSO~ d., 300 MHz) δ 7.63-7.73 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz，1H)，7.07 (s，1H)，6.78 (d, J = 8.7 Hz，1H)，4.97 (s， 211)，4.61 (s，2Π)，3.07 (s, 311) ; CMI 门 ILNKhS 之 LRMS 計算倘：406.0 ;實測値·· 407.0 (M+l)+。CmHuF3N2〇_;SH2〇之分析計算値：C，53.77 ; Η, 3.56 ； N, 6.60 ； S，7.56。寶測 ilft : C，5 3.87 ; Η，3·56 ; N, 6.67 ； S，7.67。實例29 -66- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

•線」本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 584560 A7 B7 65五、發明說明（） 4 -氲

氩笼并睐_-2 -某）申某丨盹 F F 乙酴

mp 203-206t ’· Rf 0.24 (20%丨|丨醉於二鉍丨|丨烷）：]i NMR (DxMSO-ds 300 MHz) δ 7.63-7.71 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.33 (d，J:9.0 Hz, 1H)，7.12 (dd，J(丨）= 9.0, J(〇 = 7.8 Hz，1H), 7.()3 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.78 (s, 2H)： CMIMF3N2O3SCI 之 LRMS 計贷侦：410.0;寶測鸲：411.0 (M + l 广及 409·0(Μ-1Γ。請先閱讀背面之注意事項頁實例30 氬笼并-某）某丨呤-N -乙酸- 5-年氬-3-(4.5.7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 mp 1 65- 1 67°C ; Rf 0··37 (2()%ψ 的於：鉍 ψ 烷）；1 II NMR (DMSO-ds 300 MHz) δ 7.61-7.70 (m, 1Η), 7.35 (d , J = 9.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H)，4.56 (s，2H)，3.72 (s，3H) ; CwHuhNzChS 之 LRMS 計算倘：406.0 ;實測侦·:. 407.0 (M+l广及 4()5.() ( Μ-1Γ。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 584560 A7 B7 66 五、發明說明（) 實例31 5 -海-3-(4·5.7 -三氤笼#睐皡-2 -某）田某酴；fflp 209-2941 ; 0·18 (20%Ψ _ 於二鉍 Ψ 烷）；1HNMR(DMSC)- d^, 300 MHz) δ 7.78 (d, J=1.8 Hz, 1 H)，7.65-7.73 (m，1 H), 7.49 (s, 1H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J(,) = 9.0, J(‘)=1.8 Hz，1H), 5.04 (s, 2H)，4.64 (s，2H); C 丨 sH 丨〇F'N:(hSBr 之 LRMS 計算値：455.0 ; W 測倘：455.0 (Μ + 1Γ對 Br 79 及 457 (Μ+1Γ對 Br 81。實例32 3-(6-氣苯并瞎啤- 2-某）申某丨時- H-7i酸 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)

實例33 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製代表性之本發明化合物測試其作為人類醛糖還原酶抑制劑之強度、選擇性及效果。化合物之強度或醛糖還原酶抑制效果像使用類似But era等人於醫藥化學期刊，1 9 8 9, 3 2 , 7 5 7所述方法測試。使用此種檢定分析，決定抑制人類醛糖還原酶（hALR2)活性達50% (IC50)所需濃度。於第二檢定分析，多種化合物測試其抑制醛糖還原酶 (hALRl)結構相關酶的能力。使用的試驗方法大致為lshii -6 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 584560 A7 B7 67 五、發明說明（）等人，醫藥化學期刊，1 9 9 6 3 9 : 1 9 2 4所逑。使用此種檢定分析，测定抑制人類醛糖還原酶活性達5(U所霈濃度（IC50)。由此等資料決定hALRl/hALR2&。由於希望試驗化合物具有作為醛糖還原酶抑制劑之高活性，故尋求低hAIjR2 IC5 0值。它方面，不希望試驗化合物具有作為醒糖還原酶抑制劑之高活性，則尋求高hALRl IC50值。如此， hALRl/hALR2比用來決定試驗化合物之選擇性。此種遘擇性之重要性示於Kotani等人，醫藥化學期刊，40:684 ，1 9 9 7 0 全部試驗結果組合及舉例說明於表1。 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 584560 A7 __ B7 五、發明說明（以）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 W例編號 hALR2 (IC50) hALRl (IC50) hALRl/hALR2 1 8 nM 13,000 nM 1 ,200 2 10 ηΜ 1 1,()()() nM 1，1()() 3 5 nM 27,000 nM 5,400 4 8 nM 34,000 nM 4,250 5 6 nM 2 1,000 nM 3,5 00 6 8 nM 2 7,00() nM 340 7 12 nM 4,800 nM 4 00 8 7 nM 7,500 nM MOO 9 11 nM 2 1,000 nM 1,900 10 5 nM 13,000 nM 2,600 11 99 nM 5,600 nM 5 7 12 102 nM 10,000 nM 9 8 13 73 nM 13,000 nM 178 14 101 nM 16,000 nM 160 15 53 nM 10,000 nM 190 16 25 nM 6,200 nM 248 17 8 nM 4 1,000 nM 5,100 18 15 nM >\〇{)μ M >6,7 00 19 30 nM 1 1,000 nM 370 20 7 nM 7,000 nM 1,000 2 1 14 nM 18,000 nM 1,3 00 22 9.1 nM 19,000 nM 2,100 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -70- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 584560 A7B7 69 五、發明說明（） 23 9 nM 6,500 ηΜ 720 24 1,040 ηΜ 4,5 00 η Μ 4 25 160 nM 6,500 ηΜ 4 1 26 17 ηΜ 88,000 ηΜ 5,200 27 52 nM <5,000 ηΜ <96 28 5 ηΜ 12,000 ηΜ 2,400 29 11 ηΜ 14,000 ηΜ 1,270 3 0 7.7 ηΜ 2 1,000 ηΜ 2,7 00 3 1 13 ηΜ 9,700 ηΜ 746 32 660 ηΜ 未試驗未试驗托甫斯塔 13 ηΜ 1,940 ηΜ 149 ίT olrestat) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 結果顯示代表性本發明化合物具有優異強度、選擇性及效果。此等化合物可用於治療由於糖尿病引發的慢性併發症，例如糖尿病性白内障，視網膜病變及神經病變。如此，本發明之一方面傺使用本發明化合物治療此等併發症；治療包括預防及改善。化合物可用於治療例如糖尿病性白内障，視網膜病變，腎病變及神經病變。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於第三組選擇性實驗中，化合物可檢定分析其於史翠托辛（streptozotocin)誘發糖尿病大鼠之坐骨神經山梨糖醇堆積之正常化或減少的能力。採用來決定此種效果之試驗方法大致為Mylari等人，醫藥化學期刊，34:108 ，1 9 9 1之方法。 -71- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 584560 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 70五、發明說明（）實例34 本發明之試驗化合物之血糖降低活性僳使用如下實驗採用糖尿病（db/db)小鼠驗證。 db/dbiC57BL/KsJ)小鼠具有多種鼸聯人類第2型糖尿病的異常。小鼠肥胖、血糖極高同時血中胰島素高。人類使用的且同時於本實驗模式有效的降高血糖劑包括美弗密（metformin)及卓格利它佐（troglitazone)，二者於高於1D0毫克/千克/日之劑量於db/db小鼠開始驗證有利效果。如此於此種模式有效化合物預期於人髏有效0 雄db/db小鼠（8日齡）得自傑克森實驗室，且於實驗開始前讓其適應馴養1周。藉離心分離血漿葡萄糖後由尾收集血樣，葡萄糖濃度僳以酶學方式於配備有蕕萄糖套件組的C0BAS自動化臨床分析儀於血漿測量，該儀器利用己糖激肽酶來定量樣本中的葡萄糖量（羅氏診斷条統公司，套件組編號47382)。血漿葡萄糖濃度最低的小鼠由研究中去除，剩餘小鼠根據其個別之血漿«萄糖值被随機分成3處理組（每組12頭），對照未處理db/db小鼠，100毫克/千克/日化合物處理db/db小鼠，及3 0 0毫克/千克/日化合物處理db/db小鼠。實例1化合物偽經由將化合物混合於標準齧齒類粉狀鼠食（堤克蘭（Tekland) LM-485小鼠/人鼠無菌食物7012,哈蘭堤克蘭（Harlan Tekland)公司）而投予食物。化合物之處理進行4周，於期間每周使用單觸I I血糖儀（生命掃描公司）由尾端测量血糖濃度。化合物處理組 - 72- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝訂· _線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 584560 A7 B7 7 1 五、發明說明（）小鼠之血糖值比較對照未處理組之血糖值，比較僳作變因分析接著進行丹尼持（Dunett)比較試驗（單尾表1結果顯示本發明之試驗化合物經4周研究期可降低糖尿病db/db小鼠之血糖。化合物投予4周後，藥物處理組之平均血糖變化於100毫克/千克/日劑鼠為12% 及於300毫克/千克/日為血糖降低4〇χ。此極血糖下降濃度類似對卓格利它佐（troglitazone)報告程度[+ -5[[4-[(3，4 -二氫-6-翔- 2,5,7,8-四甲基- 2H-1-苯并咐喃- 2-基）甲氧〕苯基〕甲基〕-2,4-瞎唑啶]二酮亦名CS-045 (内分泌學，1996 ,137,4189)且於本模式遠優於對美弗密報告的血糖下降程度。如此，本發明之試驗化合物極為適合作為降高血糖劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表1:血糖下降血糖（毫克/分升）組別第〇周第2周第3周第4周糖尿病 299士 80 313± 90 305± 57 345士 46 糖尿病+試驗化合物 (1〇〇毫克/千克/日） Η 323± 79 284± 75 258± 60 ΐΐ 303土 79 糖尿病+試驗化合物 (300毫克/千克/日） 313土 52 240± 85 197士 77 207± 77 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格一297公釐） 584560 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（7 ) η =無甜1 2 守守dCO.0 5傺靡鐮尿病組比較眘料啟以均倌士耱進差表示實例35 本實例說明之檢定分析可決定本發明化合物是苔可有效處理糖尿病以及非糖尿病病人之血清三酸甘油酯濃度升高。進行試驗來決定實例1化合物於史翠托辛誘發糖尿病大鼠之血清三酸甘油酯濃度的效果。此等動物表示一種明確確立的糖尿病試驗模式，具有大半血糖過高包括血中血清三酸甘油酯過高鼷聯的代謝異常，參考 Schnatz 等人•糖尿病學 8: 125，1 9 7 2。於動物誘發糖尿病如後：雄史桕格拉利大鼠（150克）由哈蘭坦克拉（威斯康辛州，麻里森）供應馴養1周及自由供水。於注射史翠托辛（STZ,西格馬（Sigma)型號 S 0 1 2 3 0 ,批號66H 0 4 6 8 )前當日下午1點禁食（7012CM，哈蘭坦克拉證書LM- 4 8 5小鼠/大鼠）。STZ 40毫克/千克於0.Q3M檸檬酸鹽緩衝液pH 4.5調配，且於空腹24小時後腹内投藥。對照動物接受檸檬酸鹽緩衝液。注射S T Z後2小時回復進食^ S T Z注射後2日测量血糖，血糖低於300毫克/分升之動物由實驗中移開。血糖濃度^ 300毫克/分升動物隨機分組成為糖尿病對照組及處理組。監視及比較全部3組動物。各組包含（非糖尿病）對照組（n = 5);未處理糖尿病（對照）組（n = 7);及處理糖尿病 -74- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 · 線」本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

584560 A7 B7 7 3 五、發明說明（）組（η = 7)。每日劑量偽於上午1〇點以單劑試驗化合物於 23{呑恩（Tween)9()於鹽水灌食連鑛15日。非糖尿病及糖尿病對照組則投予媒劑。末劑（第8日）後，各組動物空腹4小時且以二氣化磺麻醉，藉心臓穿剌採集血液至E D T A管。藉離心由紅血球分離血漿。血漿二酸甘油酯濃度傜於自動化COB AS化學条統利用羅氏三酸甘油酯測試劑（型號#44119)定量。此種檢定分析為標準分光光度計酶檢定分析其使用村德 (Trinder)反應來测最終産物（村德，P.,臨床生物化學年報，6:24-17,1969)。各組間之統計學比較僳使用單尾t-試驗進行。表2顯示試驗結果。如所見，投予10毫克/千克每曰劑量比蛟未經處理之糖尿病動物之平均濃度，可顯著降低處理動物之平均血漿三酸甘油酯濃度達683!。資料明白驗證試驗化合物用於糖尿病動物降低血清三酸甘油酯濃度；此種性質通常非關聯ARI類別。基於此等資料，進一步預期於帶有較高三酸甘油脂濃度之非糖尿病寄主可得類似效果。 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 裝經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 584560 A7 B7 五、發明說明（ 74 表2:試驗化合物之三酸甘油酯降低效果組別 η 血漿三酸甘油酯 (毫克/分升）比較糖尿病組之三酸甘油酯降低對照組 5 62± 5 糖尿病 7 335土 83* 糖尿病+試驗化合物 (10毫克/千克/曰） 7 149±29ΐ 68% 請先閱讀背之注意事項再填寫本頁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 D <： 0 . 0 1 fch 較對昭帝p< 0.01比齩煻尿病 y料傜以平均士標维差恚示實例36 本發明化合物之抗血管新生性質傺於如下實驗使用大鼠主動脈環檢定分析驗證。大鼠（小於6周齡，體重約1 5 0克）分別藉二氣化碩窒息犧牲。使用已知無薗技術以剪刀順著中線打開腹腔及胸腔。動物右側躺來使内臓異位。主動脈之腹胸及腔胸段藉由順著主動脈縱軸切開而由背側小心分離。分離的主動脈置於含無菌冰冷漢克氏平衡鹽水溶液（G i b c ο B R L - -76 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 584560 A7 -----B7__ 7 5 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 生命技術公司，馬里蘭州，洛克維爾）之培養皿進一步使用解剖顯撤鏡作顯微解剖。主動脈的管腔内容物藉注射器注入漢克氏平衡鹽水溶液脱離。黏著的脂肪組縑、鬆脫的結締組織以及肋間動脈段使用無菌顯微手術儀器由主動脈外端裁剪。主動脈移至含新鮮漢克氏平衡鹽水溶液之乾淨培養皿，且整値主動脈切成厚1至2毫米環圈❶二端環以及任何其它環若出現受損則拋棄。主動脈維持浸沒於冰上的漢克氏平衡鹽水溶液，同時接極於48 孔平板。使用48孔組織培養平板，於冰上冷激，於組織培養罩斗内120微升解凍的馬奇吉（Matrigel)(貝登狄克森（Becton Dickinson)實驗器血公司，麻省，貝德福）使用無薗滴量管尖端接種於各孔。馬奇吉藉將培養平板置於3 7 °C加濕組織培育器内於5%二氧化磺存在下經歴30分鐘固化。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製單一主動脈環置於邊緣，其二切面之一傺置於馬奇吉上，使用無菌簿鑷將環置於各孔中心。培養平板之兮佈方式僳來自多頭動物之環置於平板上呈一管性。藉此方式，實驗結果代表對六頭動物（n = 6)的觀察值。主動脈環完全埋於馬奇古内部，傈滴量50微升冷激馬奇吉於各環上，且小心不要破壞環的適當取向。帶有主動脈環之平板置於37 °C，97%濕度之培育器内經歷6日。各片48孔培養平板為如下模式：6値陰性孔，6値陽性孔，其餘各孔用來評估重複6次試驗化合物之各種濃度。6個陰性對照組包含1584撤升人類上皮不含血清之 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 584560 A7 B7 76 五、發明說明（）培養基（SFM)基礎生長培養基（Gibco-BRL-生命技術公司）及16撤升100%經無鱔過濂DMSfl。6組陽性對照組包含 1 4 8 4微升不含血清之培養基（SFM),及1GQ微升上皮細胞生長補充物（ECGS,工作濃度200微克/毫升）（貝登狄克森實驗器皿公司，麻省，貝德福），及16撖升無菌過濾DMS0。對各試驗化合物濃度而言，6孔組成為： 1484微升SFM，100撤升ECGS，16微升試驗化合物溶解於 100%無菌過濾DMS0。各孔之DMS0終濃度為196。全部試驗化合物僳由其備用溶液稀釋1: 倍。抗血管新生活性偽使用雙重交叉法對實驗設計證實。陰性對照（陰性）、陽性對照（陽性）之實驗組標示（預防）各自接受培養基每2 4小時改變經歷6日。培養基改變内容傺對前文各實驗組所逑。預防組接受50微莫耳濃度試驗化合物連缠6日。標示為去除之實驗組於第1、2、3 曰期閭接受50微莫耳濃度試驗化合物，隨後以新鮮培養基多次清洗去除化合物。去除組之主動脈環於不含化合物存在下又培育3日，且於第4、5及6日以同陽性對照組方式處理。標示為介入的實驗組於第1、2及3日接受同陽性對照組的處理，然後於第4、5及6日以同預防組接受處理之相同方式暴露於50微升試驗化合物。為了定量血管新生反應，反相顯微鏡（蔡氏公司，艾西雒特（Axi〇vert)25)設定為低照明度將虹膜完全閉合來使視野深度增至最大。顯微鏡偶合至CCD相機（Cohu公司）使用電腦作數位捕捉，含主動脈環之48孔平板之各孔以 -7 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) «裝訂：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 584560 A7 B7 7 7 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 數位方式以5倍放大。定量分析（α伊諾塔（Alpha lnnotek) 公司）。平均線性血管生長（以毫米表示）傜由主動脈環之動脈外脈邊緣量测至最遠端可偵測的血管向外生長。此種直線距離僳環繞360度視野以16個間隔距離相等之徑線测量。實驗完成時，吸取培養基且將迪福-奎克（Diff、Quik) 固定液（達德-桕鈐（Dade-Behring)公司）遵照製造商的指示加至各孔來保藏標品，密封儲存且冷藏於4 °C。實例1化合物之抗血管新生效果示於下表3。表 3 實驗組線性微血管生長（毫米）# 陰性對照 0·72±0·39, 11 = 611 # 陽性對照 2·95±0·52, η = 6 預防（第1-6日） 1·46±0·48, η=6# 去除（第4-6日） 2.31 ±0.71, η = 5 介入（第4-6曰） 1 · 97± 0 · 66, η=5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製井表示平均土標準差，n =個別動物 * * P<0.001比較陽性對照 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 584560 A7 _B7_ 78 五、發明說明（） # P < 〇 . 〇 5比較陽性對照統計分析僳使用Kruskal-Wallis試驗及唐氏（Dunns) 精晰清整完作經已程過及式方用使及造 C 製行其進及較明比發 W U 多製可關例相體之具明佳發較本之解明了發可本士明人說界文業前使解〇了明須說但的〇切用確使且及簡造作下圍如範以及題髓主精關之相明之發明 ❶ 本發書之本明述求說陳請利圍別專範分本請且束申出結之指來附別圍隨特範如。利離改專悖修請未出申 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· _ --線，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） C7 ί 申請曰期類號 si' %ΐη - π A4 C4 584560 (以上各欄由本局填註）卬雲望專利説明書(9丨年6月修正} 發明一、名稱新型中文用於降低血淸葡萄糖及三酸甘油酯量及抑制血管形成之吲哚烷酸之醫藥組成物英文 Pharmaceutical composition of substituted indolealkanoic acids for reducing serum glucose and triglyceride levels and inhibiting angiogenesis 姓名 1 .珍納特史瑞迪 Janet Sredy 2 .喬治傑卡特 Jorge Jacot _ 發明f —*、創作國籍 1.美國 2 .美國住、居所 1 .美國康乃狄格州06460米福德特倫布爾道98號 2.美國康乃狄格州06405布倫福德凱泰·"喬巷 13號、姓名 (名稱）藥劑發現學會 The Institutes for Pharmaceutical Discovery, Inc. 國籍美國二、申請人住、居所 (事務所）美國康乃狄格州06405布倫福德商業公園道 23號代表人姓名 ** 哥登波利 Gordon Pol ley 訂線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）裝 584560

A7 _B7 五、發明說明（5 ) 此處 J為一鍵結，CH2,氣或氮；以及各値r分別為2或3 ; R6為氫或前驅藥基； R2為氫，Ci-Ce烷基，氟，或三氟甲基；以及 A r表示芳基或雜芳基，其各自選擇性取代以至多五個基。另一方面，本發明提供此種化合物之製法。本發明化合物可抑制醛糖還原酶。由於醛糖還原酶對糖尿病個體産生高濃度山梨糖醇相當要緊，故醛糖還原酶抑制劑可用於預防及/或治療多種糖尿病關聯併發症。因此本發明化合物由於可抑制醛糖還原酶，因此可有效用於治療糖尿病併發症。另一方面，本發明提供治療及/或預防糖尿病關聯的慢

I 性併發症之方法，包括例如糖尿病性白内障，¥網膜病變，鞏膜病變，創傷癒合，糖尿病性葡萄膜炎，糖尿病性心肌病，腎病變及神經病變。本發明化合物也具有降高血糖活性，因此可用於治療高血糖及高血清三酸甘油酯濃度。如此，本發明之一方面俗使用本發明化合物預防及/或改善高血糖關聯的併發症。發現本發明化合物可降低三酸甘油酯。雖然血清三酸甘油酯濃度於糖尿病病人經常為升高，但於非糖尿病病人由於多種疾病以及病症例如心臓病也常升高。由於本發明化合物可降低血清三酸甘油酯濃度，因此可用於治本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------·裝--------訂---------線0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 584560 A7 B7 五、發明說明（ !修A補充高升人病病尿糖非及病尿糖善改或 / 〇及度防濃預酯之油 ^目甘換酸 , 三療的血高降或 /:降及質劑脂脂或血糖高血降它作其用併可合物可合物化合明化發明本發，本此〇如劑糖劑低以析分〇定藥撿投驗劑試藥管的試症的發立併確病經尿已糖於療物治合於化用明別發特本可現它發其也及

V 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製活化根物明。生發病種本疾此，的之果用物結作合性生化活增明物管發生血本種失現此迷發於有 C 由具 **1 ^ —c 栏 C1 活外多生意療新乎治管出於血然用抗全可有乃物具性合物膜動網乳視哺性的病生尿增糖管有産血如早制例，抑病化要疾退需等斑予此膜投。網可生視物新的合管聯化血關 , 制化明抑老發即，本亦病據，變變病膜網視的兒 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 膜角瘤 ft ,1 新症癌的而關，有式生模新定管特血於與限何非任並及物 , 合肉化狀明翼發，本化予管投血 C 生丨物合合組化藥明 C 路發藥之本投物。療合眼治化予劑 I 投生部新局管或血性抗統瘤糸腫液抗溶知用已眼它當其一適併另於合又可可式有含供提明發本面方

訂---------線I 0 物下症聯或備病關病製或酯疾於病油的用疾甘症物列酸應合上三適化a)中為 I丨血生式i:高增用!i或管使W糖血供ί血制提；；高抑 3 的 } 明病、(C 或^ ,明 S症Κ症 ^ 勹種㈣或 ^ 另一)«病。之又任(b疾症明列，的病發 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 584560 A7 B7 五、發明說明（9 ) 補充τ 1 ______ —— 苯并縮合雜璟族5員或6員環選擇性於雜環族5員或6 員璟由氟、氣、溴、甲氣基或三氟甲基之一取代； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 枵唑或瞎唑縮合6員芳族基含有一或二個氮原子，縮合 _吩或呋喃，其各自選擇性以氟、氯、溴、三氟甲基、甲硫基或甲基亞磺醯基之一取代；眯唑并吡啶或三唑并吡啶選擇性由三氟甲基、三氟甲硫基、溴或（Ci-iU)烷氣基之一取代，或由氟或氛之二取代；瞎吩并瞎盼或喀吩并呋喃選擇性由氟、氛或三氟甲基之取代，瞎吩并三唑選擇性由氣或三氟甲基之一取代；萘并喈唑；萘并二唑；或喀吩4異瞎唑。更恃別本發明化合物為式I化合物，其中Ar為選擇性取代苯并喀唑基，苯并枵唑基，異1¾啉基，苯并瞎盼基 i ，苯并呋喃基或苯并眯唑基，或取代鸣二唑基_吲哚基。其它更特定化合物為式I化合物，其中Ra為三氟甲基；Z為共價鍵或ch2 ; β6爲氫，及R2-R5各自分別為氫，鹵原子，更佳為溴或氯，Ci-Cz烷基，苯氣基 ,苄氧基，或^-^烷氧基；及^為氫或甲基。較佳本發明化合物為其中Z為共價鍵；R7為羥基；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Ar為選擇性取代苯并瞎唑-2-基，苯并喀唑-5-基，苯并異Pf唑-3-基，苯并枵唑-2-基，2 -B奎啉基，2-1¾枵基，枵唑并[4, 5-b]吡啶-2-基，苯并瞎盼-2-基，苯并枵喃 -2 -基，或瞎唑并[4 ,5]吡啶-2-基，瞎吩并[2,3-b]吡旋 -2 -基，眯脞并[1 , 5 - a】吡啶-2 -基，或吲呤-2 -基，或取 -1 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 584560 Α7 Β7 1 Ο --------------------------- 五、發明說明（）丨修〜丨“ 補尤代 1，2，4 -嗒二唑-3 -基，1 , 2 , 4 -枵瞎唑-5 - 基，異_唑-4-基，1,3,4-»等二唑-5-基，1，2,5-_二唑 -3 -基，瞎唑-2-基，喀唑-2-基，或瞎唑-4-基，· R2-R5 分別為氫，鹵原子，更佳為溴或氯，Ci-C6烷基，苯氣基，苄氧基或苯基，此處各個苯基部分選擇性以Ci-C6 烷基、鹵原子、Ci-Cs烷氣基、羥基、胺基或一-或二（Ci-Cs)烷基胺基取代；Ra為氫，氟或（^-(^烷基；及1^1為氫或甲基。其它較佳化合物為其中以Ar連結吲昤基之亞甲基橋相對於Ar的氮原子係位在α位置，例如其中A r為前述苯并 B等唑-2-基或1,2,4 -嗅二唑-3-基。其它更待定本發明化合物為其中Z為共價鍵；R6為氫；R a為氫：Ar為選擇性4 , 5 , 6或7-苯并-取代苯并 ϊί唑基，苯并鸣唑基，苯并眯唑基，苯并瞎吩基，苯并呋喃基，或吲昤基：或Ar為2-苯并瞎唑基於苯并由一値三氟乙醯基或三氟甲硫基取代，或由氟、氯、溴、羥基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氣基、三氟甲硫基之一或二者取代，或一或較佳二個氟及一個三氟甲基取代，或二個氟或二個三氟甲基與一個甲氧基取代，或三個氟取代，或由6,7-苯并取代，以及其中！^2及1{3之一為氫，氟，氛，溴或甲基；以及R4及1^之一為氫，或氯，溴，甲基，異丙基，甲氣基，硝基或三氟甲基；或 1及尺4為5,6-二氟，1{31為氫：以及其中八1*為選擇性取代苯并喀唑-2-基或BS愕基，及1{3及1^4各自為氛， -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 584560 A7 _ B7 11 五、發明說明（） | 修 ii· 補充及R 1為氫或甲基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 進一步特定化合物為其中Z為共價鍵，R6為氫，Ar 為選擇性取代苯并_唑-2-基，1{3及1?4為氫，及h為甲基；其中Ζ為共價鍵，R6為羥基，R3、R4及1^5為氫，氯，氟，溴或Ci-Cs烷基，IU為氫，及Ar為選擇性4,5,6或7苯并取代之苯并瞎唑基-2-三氟甲基，苯并 0琴睡基-2-三氟甲基，苯并眯睡基-2-三氟甲基，苯并咲喃基-2-三氟甲基，苯并呋喃基-3-三氟甲基，苯并喀吩基-2-三氟甲基，苯并瞎盼基-3-三氟甲基，吲呤基- 2-三氟甲基，或吲呤基-3-三氟甲基；以及其中Z為CH 2 ,R6為氫，Ar爲選擇性取代苯并瞎唑-2-基，苯并瞎唑-5-基，苯并異瞎唑-3-基，苯并枵唑-2-基，2 -11奎啉基，2 -吗唑基，B琴唑并[4 , 5 - b 1吡啶-2 -基，或瞎唑并

I

[4 , 5 - b ]吡啶-2 -基，或取代1 , 2，4 -枵二唑-3 -基、，1，2， 4 -鳴二唑-5-基，異瞎唑-5-基，異Ϊ塞唑-4-基，1,3,4-B等二唑-5-基，1,2,5-_二唑-3-基，崎唑-2-基，瞎唑 -2 -基，或喀唑-4-基，以及R3、R4及Rs分別為氫，氛，氟，溴，C：l-C2烷基，或三氟甲基，及Ra為氫。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製通常前述特定化合物之〖^為氫，齒原了，較佳為氣或氟，Ci-Ce烷基，或苯基選擇性取代以至多3個分別選自鹵原子、Ci-Ce烷基，Ci-Ce烷氣基、胺基、及一-或二（Ci -C6 )烷基胺基之基。較佳Ri基為氫及甲基。較佳本發明化合物包括其中式I Ar為取代苯基，亦即 -1 3-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】0 X 297公釐） 584560 A7 B7 15 五、發明說明（此處 J為一鍵結，CH2,氧或氮；以及各個r分別為2或3 ; Re爲氫，含 “-C6烷氧基，或- 0-M+ ,此處M+為形成醫藥可接受性鹽之陽離子；以及 Rll s R 12、R 13及R 14分別為氫，鹵原子，硝基，羥基， Ci-Cs烷基，Ci-Cs烷氧基，Ci-C6烷硫基，三氟甲基，三氟甲氧基，Ci-Cs烷基亞磺醯基，或 C i -C 6烷基磺醯基。較佳式III化合物中，R2、Rs、R4及115取代基組合表示溴、氰基或硝基之一，氟、氣、羥基、（Ci-Cs 院基、（Ci -Ce)院氣基、或二氟甲基之一或二者，或兩個氟或兩個I甲基帶有一個羥基或一個（Ci -c6 )烷氣 i 基，或一個或較佳兩個氟及一個甲基，或三個等基。待佳R2、R 3 . R4及h取代基分別為氟、氯、硝基及三

基甲以基甲亞為佳較 A 中物合化 I I I 及 I I 〇式基佳甲較氟 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) |裝--------訂---------線一經濟部智慧財產局員工消費合作社印製氟及為氫 8 為Ms 中 R 其及括 8 包物 C 合基化乙之 I 伸 I 或式，上基如甲據亞根之佳 R 代較及取氫中其或物合化之溴為 10

9 R 為硝為 10 基硝以分部唑并苯中其為物合化 I I I 〇式物上合如化佳之較基取 1 基 R 甲，氟基三甲個亞一為少 A 至中或其氣物個合二化或II 一式，佳氟更個〇三物或合、化二之、代本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 584560 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B 7 ______________________________

参：P 五、發明說明（16) —充判丨為氫或甲基，Z為鍵結，及R6爲氫或Ci-Ce烷氧基。又更佳式II化合物為其中Ru、Rl2及Ri4為氟及Ria為氫之化合物。其它更佳式II化合物為其中為甲基或氫，Z為亞甲基或更佳鍵結，A為CHF或（^或（：2伸烷基較佳為亞甲基，Rl·為甲基或氫，及Ru、R12及Ri4為鹵原子或（：1 -C3烷基之化合物。又更佳式III化合物為其中Ra為甲基或氫，Z為亞甲基或更佳鍵結，A為CHF 或（^或（：2伸烷基，Ri為甲基或氫，及Ru、R12及Rl4 為氟或氮之化合物。特佳式I化合物為其中R 3及R 4分別為氫，C i - C 6 烷基，Ci-Ce烷氧基，或鹵原子，及Ra為甲基或氫， Z為鍵結，A為亞甲基，甲基取代亞甲基或伸乙基，Ri 為甲基或氫，及Ru、卩12及814 為氟或氱之化合物。「前驅藥基」一詞表示一個部分其於活體内轉成式I 活性化合物其中R6為羥基。此等基為業界一般已知且包括酯形成基來形成酯前驅藥，例如苄氣基，二（Ci-Ce) 烷基胺基乙氧基，乙醯氧甲基，恃戊醯氣甲基，酞醯基 ,乙氣羰氧乙基，5-甲基-2-氧基-1,3-二氧伍園-4-基甲基，及（Ci-C6)烷氣基選擇性以N-嗎啉基及醯胺形成基如二（Ci -C6 )烷基胺基取代。較佳前驅藥基包括羥基，Ci-Cs烷氧基，及Ο- M+此處M+表示陽離子。較佳陽離子包括鈉，鉀及銨。其它陽離子包括鎂及鈣。更佳前驅藥基包括0 1++此處Μ 〃為二價陽離子如鎂或鈣。某些情況下，式I化合物可含有一或多個非對稱碩原 -1 8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

|裝--------訂---------線I 584560 A7 B7 77_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製發明說明（ 4 7 實例1 〇 : β-甲某-3 -（4.

-三氟笼并睞啤-2-基）甲某-Ρ4ΙΒΦ-Ν -乙酸夕郸備 6-甲基- 3- (4, 5, 7 -三氟苯并修唑-2-基）甲基-吲ϋ朵-Ν-乙酸傺以類似實例2所述方式製備，但使用6 -甲基吲呤替代部分1之5 -氯吲Β朵：mp 211-213°C, Rf 0.50(10%甲醇於二氯 Ψ 烷）；'H NMR (DMSO-d6, 3 00 MHz) δ 7.72-7.63 (m，1H), 7.37 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz，1H)，5.08 (s，2H)，4.60 (s，2H)，2.73 (s，3H)。實例11 : (5 —三氟甲基苯并塵口坐一2-某）申某一114111朵一衫一71醏夕剪備 3-(5 -三氣甲基苯并瞎睡-2-基）甲基-P引卩朵乙酸係以類似實例3部分（5-7 )所述方式製備，但使用2-胺基-4-三氟甲基苯硫醇衍生物替代部分6之2-胺基-3, 4,6-三氟硫酚鹽酸鹽：mp 233-234°C ; NMR (DMSO-d6，300 ΜΗζ) δ 8.29 (s， 1H), 8.19 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (br d, J = 9.0 Hz, 1H), 7·49 (br d，J = 6.9 Hz，1H)，7·41 (s，1H)，7.38 (br d，J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (br t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.00 (br t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.01 (s，2H)，4·60 (s，2H)。實例12 : 5 -甲某-3-（5-三氩甲某笼并睐睐-2-基）甲某-1¾¾丨 m ^ m m ： 5 -甲基_3-(5-三氟甲基苯并瞎唑-2-基）甲基-B3丨B朵-N-乙酸俗以類似實例2所述方式製備，但使用5 -甲基吲呤替代 -49- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本I·) 訂--------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

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\、申請專利範圍〜一一一— 第88 1 209 1 2號「用於降低血淸葡萄糖及三酸甘油酯量及抑制血管形成之吲哚烷酸之醫藥組成物」專利案 (91年6月修正）六申請專利範圍 1. 一種用於降低升高的血淸三酸甘油酯濃度之醫藥組成物，其含有治療有效量之下式化合物爲活性成分：

其中 A爲C「C4伸烷基； Z爲鍵結； I爲氫，含1-6個碳原子之烷基，或苯基； R2、R3、R4及R5各自獨立爲氫，鹵原子，含1-6個碳原子之烷基，OR7(其中r7爲苄基或烷基），苯基，苯氧基或嗎啉基； Ra爲氫；以及A r表示苯基選擇性以至多5個基取代，該等基係分別選自：鹵原子，含卜6個碳原子之烷基（其可以一或多個鹵原子取代），硝基，〇R7，SR7，S(0)R7，S(0)2R7 或 N(R7)2, 六、申請專利範圍其中R7爲氫，含1-6個碳原子之烷基（其可以一或多個鹵原子取代）或苄基，此處苯基部分係選擇性以至多3 個分別選自鹵原子、烷基、C^-C^烷氧基、胺基、及一-或二（c^-c,)烷基胺基之基取代，或苯基可縮合苯并基，此處苯并基係選擇性以一或二個鹵原子、氰基、硝基、三氟甲基、全氟乙基、三氟乙醯基或（(^-(:^烷醯基取代，羥基，（(VC6)烷基，（CVC6)烷氧基，（cvc6) 烷硫基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，（c^c,)烷基亞磺醯基，（Ci-C,)烷基磺醯基；雜環族5員環帶有一個氮、氧或硫，兩個氮（其中一者可經氧或硫置換），或三個氮（其中一者可經氧或硫置換），該雜環族5員環與一苯并基縮合且可經一或二個氟、氯、（C^CJ烷基或苯基取代，或由吡啶基、呋喃基或噻吩基之一者取代，該苯基或苯并基選擇性以碘、氰基、硝基、全氟乙基、三氟乙醯基、或（C^CJ烷醯基之一取代，氟、氯、溴、羥基、（cvc6)烷基、（cvc6)烷氧基、（C「c6)烷硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、（CVC6) 烷基亞磺醯基、（C^cj烷基磺醯基或三氟甲基中之一或二者取代，或兩個氟或兩個三氟甲基帶有一個羥基或一個（Ci-CJ烷氧基取代，或一個或較佳兩個氟及一個三氟甲基取代，或三個氟取代，該吡啶基，呋喃基或噻吩基係選擇性於3位置由氟、氯、溴、（C^CJ烷基或 (CVCJ烷氧基取代；雜環族6員環含有一至三個氮原子，或一或二個氮原子 584560 六、申請專利範圍及一個氧或硫原子，該雜環族6員環係由一或二個 (Q-C6)院基或苯基取代，或與苯幷基縮合，或由吡啶基、呋喃基或噻吩基之一取代，該苯基或苯并基選擇性由碘或三氟甲硫基之一取代，或由氟、氯、溴、（Ci_c6) 院基、（c「c6)院氧基、（cvc6)烷硫基、（Ci_C6)烷基亞磺醯基、（C^-Cd烷基磺醯基或三氟甲基之一或二者取代，以及該吡啶基、呋喃基或噻吩基選擇性於3位置由氟、氯、（cvc6)烷基或（Ci_c6)烷氧基取代；苯并縮合雜環族5員或6員環選擇性於雜環族5員或6 員環由氟、氯、溴、甲氧基或三氟甲基之一取代；噂嗖或噻唑縮合6員芳族基含有一或二個氮原子，縮合噻吩或呋喃，其各自選擇性以氟、氯、溴、三氟甲基、甲硫基或甲基亞磺醯基之一取代；咪唑并吡啶或三唑并吡啶選擇性由三氟甲基、三氟甲硫基、溴或（C1-C6)院氧基之一取代，或由戴或氯之二取代；噻吩并噻吩或噻吩并呋喃選擇性由氟、氯或三氟甲基之一取代，噻吩并三唑選擇性由氯或三氟甲基之一取代；萘幷噻唑；萘并二唑；或噻吩并異噻唑；或其醫藥可接受鹽。 2.如申請專利範圍第i項之醫藥組成物，其中a爲亞甲基； Z爲鍵結；Ra爲氫；以及R6爲氫；Ar爲式II取代苯基或式III取代苯并噻唑

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六、申請專利範圍

其中R8、R8，、R9、R9，、以及R,。各自獨立爲氫或硝基； Rn、R12、R13及R14各自獨立爲氫、氟、氯、溴、或三戴甲基。 3·如申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中Ar爲式In 取代苯并噻唑

4·如申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其中Ru、R12、r 1 2 AV I 3 及R u中之至少一者爲三氟甲基。 5·如申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其中R!2爲三氟甲 6·如申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其中Ru、R12及Ru 分別爲氟，及R, 3爲氫。 7如申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中Ar爲式π取代苯基

584560 六、申請專利範圍

Re Rgf 8.如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其爲3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基）甲基-吲哚-N-乙酸，乙基酯。 9-如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其爲3-(4,5,7-三氟苯并噻唑·2_基）甲基-吲哚-N-乙酸。 10.·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其爲5-氯-3-(4,5，7-三氟苯并噻唑-2-基）甲基-吲哚·Ν·乙酸。 11·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其爲5-氯-3·(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基）甲基-吲哚-Ν-乙酸。 1Ζ如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其爲2-甲基-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2_基）甲基-吲哚-卜乙酸。 m如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其爲5-甲基-3· (4，5,7-三氟苯并噻唑-2-基）甲基-吲哚_N-乙酸。 14. 如申請專利範圍第〖項之醫藥組成物，其爲7-甲基-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基）甲基-吲哚-N-乙酸。 15. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其爲6-氯-3-(4,5,7· 三氟苯并噻唑-2-基）甲基-吲哚-Ν-乙酸。 16. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其爲5-苄基氧-3-(4,5,7·二氟苯并噻唑-2-基）甲基-吲哚-Ν-乙酸。 584560 t、申請專利範圍 17如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其爲6-氟-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑_2_基）甲基-吲哚-N-乙酸。 18. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其爲5-氟-3-(4，5,7-三氟苯并噻唑-2-基）甲基-吲哚-N-乙酸。 19. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其爲6-甲基-3-(4，5,7-三氟苯并噻唑-2-基）甲基-吲哚_N-乙酸。 20. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其爲3-(5-三氟甲基苯并噻唑-2-基）甲基-吲哚-N-乙酸。 21. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其爲5-甲基-3-(5-三氟甲基苯并噻唑-2-基）甲基-吲哚-N-乙酸。 22. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其爲3-(3-硝基苯基）甲基-吲哚-N-乙酸。 23. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其爲3-(3-硝基苯基）甲基-D弓丨哚-N-乙酸，乙基酯。 24. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其爲3-(3-硝基苯基）甲基-口引哚-N-乙酸。 25. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其爲2-苯基-3_ (4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基）甲基-吲哚_N-乙酸。 26如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其爲5-苯基-3-(4,5,7-二氣苯并瞳卩坐-2-基）甲基·!!引卩朵-N-乙酸。 27. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其爲6-苯基-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基）甲基·吲哚-N-乙酸。 28. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其爲5-嗎啉基-3-(4，5,7-三氟苯并噻唑-2-基）甲基-吲哚-N-乙酸。 584560 六、申請專利範圍 2 a如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其爲6-嗎啉基-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基）甲基-吲哚-N-乙酸。 30.如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其爲5-苯氧基-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑_2·基）甲基-D弓丨哚-N·乙酸。 3丄如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其爲7-氟-3-(4，5,7-三氟苯并噻唑-2-基）甲基-吲哚·Ν-乙酸。 32如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其爲7-溴-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基）甲基-吲哚-Ν-乙酸。 33如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其爲7-氯-3-(4,5,7-三氟苯并噻唑-2-基）甲基-吲哚·Ν-乙酸。 34如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其爲3-[[5-氟苯并噻唑-2-基j甲基】-吲哚-Ν-乙酸。 35如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其爲3-[[6-氟苯并噻唑-2-基j甲基卜吲哚-N-乙酸。 36如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該哺乳動物患有糖尿病。 37.如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該哺乳動物爲非糖尿病動物。 38—種用於降低升高的血淸葡萄糖濃度之醫藥組成物，其含有治療有效量之下式化合物爲活性成分：

584560 六、申請專利範圍其中 A爲CVC4伸烷基； z爲鏈結； R|爲氫，含1-6個碳原子之烷基，或苯基； R2、R3、尺4及r5各自獨立爲氫，鹵原子，含個碳原子之烷基，OR7(其中R7爲苄基或Ci-C6烷基），苯基，苯氧基或嗎琳基； r6爲氫； Ra爲氫；以及A r表示苯基選擇性以至多5個基取代，該等基係分別選自：鹵原子，含1-6個碳原子之烷基（其可以一或多個鹵原子取代），硝基，〇r7，sr7，s(o)r7，s(o)2r7 或 N(R7)2，其中R7爲氫，含1-6個碳原子之烷基（其可以一或多個鹵原子取代）或苄基，此處苯基部分係選擇性以至多3 個分別選自鹵原子、C^-C,烷基、C^-C,烷氧基、胺基、及一-或二（C^Cd烷基胺基之基取代，或苯基可縮合苯并基，此處苯并基係選擇性以一或二個鹵原子、氰基、硝基、三氟甲基、全氟乙基、三氟乙醯基或（(^-(：6)烷醯基取代，羥基，（eve,)烷基，（CVC,)烷氧基，（c「c6) 烷硫基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，（q-c,)烷基亞磺醯基，（cvc6)烷基磺醯基；雜環族5員環帶有一·個氮、氧或硫’兩個氮（其中一者可經氧或硫置換），或三個氮（其中一者可經氧或硫置換）’ 584560 六、申請專利範圍該雜環族5員環與一苯并基縮合且可經一或二個氟、氯、（Ci-C6)烷基或苯基取代，或由吡啶基、呋喃基或噻吩基之一者取代，該苯基或苯并基選擇性以碘、氰基、硝基、全氟乙基、三氟乙醯基、或（Ci_c6)烷醯基之一取代’氟、氯、溴、羥基、（cvc,)烷基、（cvcj烷氧基、（C1-C6)院硫基、三氟(甲氧基、三氟甲硫基、（Ci_c6) 院基亞磺醯基、（Ci-CJ烷基磺醯基或三氟甲基中之一或二者取代，或兩個氟或兩個三氟甲基帶有一個羥基或一個（C^CJ烷氧基取代，或一個或較佳兩個氟及一個三氟甲基取代，或三個氟取代，該吡啶基，呋喃基或噻吩基係選擇性於3位置由氟、氯、溴、（c^C^)院基或 (cvc6)烷氧基取代；雜環族6員環含有一至三個氮原子，或一或二個氮原子及一個氧或硫原子，該雜環族6員環係由一或二個烷基或苯基取代，或與苯并基縮合，或由吡啶基、呋喃基或噻吩基之一取代，該苯基或苯并基選擇性由碘或三氟甲硫基之一取代，或由氟、氯、溴、（Cl-c6) 烷基、（cvc6)烷氧基、（cvc6)烷硫基、（cvc6)烷基亞磺醯基、（CMd烷基磺醯基或三氟甲基之一或二者取代，以及該吡啶基、呋喃基或噻吩基選擇性於3位置由氟、氯、（CVC6)烷基或（C「C6)烷氧基取代；苯并縮合雜環族5員或6員環選擇性於雜環族5員或6 員環由氟、氯、溴、甲氧基或三氟甲基之一取代；噚唑或噻唑縮合6員芳族基含有一或二個氮原子，縮合 584560 六、申請專利範圍噻吩或呋喃，其各自選擇性以氟、氯、溴、三氟甲基、甲硫基或甲基亞磺醯基之一取代；咪唑并吡啶或三唑并吡啶選擇性由三氟甲基、三氟甲硫基、溴或（C1-C 6)烷氧基之一取代，或由氟或氯之二取代；噻吩并噻吩或噻吩并呋喃選擇性由氟、氯或三氟甲基之一取代，噻吩并三唑選擇性由氯或三氟甲基之一取代；萘并噻唑；萘并二唑；或噻吩并異噻唑；或其醫藥可接受鹽。 39.—種用於抑制血管新生之醫藥組成物，其含有治療有效量之下式化合物爲活性成分：

其中 A爲C , - C 4伸院基； Z爲鍵結； R,爲氫，含1-6個碳原子之烷基，或苯基； r2、R3、R4及Rf；各自獨立爲氫，鹵原子，含1-6個碳原子之烷基，〇R7(其中R7爲苄基或（VC6烷基），苯基，苯氧基或嗎啉基； r6爲氯； ^ 10- 六、申請專利範圍 Ra爲氣，以及Ar表示苯基選擇性以至多5個基取代，該等基係分別選自：鹵原子，含1-6個碳原子之烷基（其可以一或多個鹵原子取代），硝基，〇R7, sr7, s(o)r7, S(0)2R7 或 N(R7)2，其中R7爲氫，含1-6個碳原子之烷基（其可以一或多個鹵原子取代）或苄基，此處苯基部分係選擇性以至多3 個分別選自鹵原子、烷基、C「C6烷氧基、胺基、及一-或二（C^-C,)烷基胺基之基取代，或苯基可縮合苯并基，此處苯并基係選擇性以一或二個鹵原子、氰基、硝基、三氟甲基、全氟乙基、三氟乙醯基或（(^-(:“烷醯基取代，羥基，（CVCd烷基，（CVC,)烷氧基，（CVCJ 烷硫基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，（(^-(:^烷基亞磺醯基，（cvc6)烷基磺醯基；雜環族5員環帶有一個氮、氧或硫，兩個氮（其中一者可經氧或硫置換），或三個氮（其中一者可經氧或硫置換），該雜環族5員環與一苯并基縮合且可經一或二個氟、氯、（C^C,)烷基或苯基取代，或由吡啶基、呋喃基或瞎吩基之一者取代，該苯基或苯并基選擇性以碘、氰基、硝基、全氟乙基、三氟乙醯基、或（Ci_c6)烷醯基之一取代’氟、氯、溴、羥基、（Cl-C6)烷基、（CVC6)烷氧基、（(VC6)烷硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、（c厂c6) 院基亞磺醯基、（C1_C6)烷基磺醯基或三氟甲基中之一或一者取代’或兩個氟或兩個三氟甲基帶有一個羥基或 -11- 584560 六、申請專利範圍 =個（cvcj烷氧基取代，或一個或較佳兩個氟及一個二氟甲基取代’或二個氟取代，該吡啶基，呋喃基或噻吩基係選擇性於3位置由氟、氯、漠、（(VC6)院基或 (cvc6)烷氧基取代；雜環族6員環含有一至二個氮原子，或一或二個氮原子及一個氧或硫原子，該雜環族6員環係由一或二個 (Q-C：6)烷基或苯基取代，或與苯并基縮合，或由吡啶基、呋喃基或噻吩基之一取代，該苯基或苯并基選擇性由職或三氟甲硫基之一取代，或由氟、氯、溴、（Ci_C6) 院基、（CVCJ院氧基、（c「c6m硫基、（Ci-C6)烷基亞磺醯基、（CrCd烷基磺醯基或三氟甲基之一或二者取代，以及該吡啶基、呋喃基或噻吩基選擇性於3位置由氟、氯、（CVCd烷基或（c^c,)烷氧基取代；苯并縮合雜環族5員或6員環選擇性於雜環族5員或6 員環由氟、氯、溴、甲氧基或三氟甲基之一取代；噚唑或噻唑縮合6員芳族基含有一或二個氮原子，縮合噻吩或呋喃，其各自選擇性以氟、氯、溴、三氟甲基、甲硫基或甲基亞磺醯基之一取代；咪唑并吡啶或三唑并吡啶選擇性由三氟甲基、三氟甲硫基、溴或（C1-C6)烷氧基之一取代，或由氟或氯之二取代；噻吩并噻吩或噻吩并呋喃選擇性由氟、氯或三氟甲基之一取代，噻吩并三唑選擇性由氯或三氟甲基之一取代；萘并噻唑；萘并二唑；或噻吩并異噻唑； -12- 584560 六、申請專利範圍或其醫藥可接受鹽。 4Q —種用於降低升高的血淸葡萄糖及三酸甘油酯濃度之醫藥組成物’其含有治療有效量之下式化合物爲活性成分： Ra

其中 A爲（^-(^伸院基； Z爲鍵結； Rt爲氫，含1-6個碳原子之烷基或苯基； R2、R3、114及Rs各自獨立爲氫，鹵原子，含1-6個碳原子之烷基，〇R7(其中R7爲苄基或Ci-C,烷基），苯基，苯氧基或嗎啉基；爲氫； Ra爲氫I ; 以及Ar表示苯基選擇性以至多5個基取代，該等基係分別選自：鹵原子，含1-6個碳原子之烷基（其可以一或多個鹵原子取代），硝基，〇R7, sr7, s(o)r7, S(0)2R7 或 N(R7)2，其中R7爲氫，含1-6個碳原子之烷基（其可以一或多個鹵原子取代）或苄基，此處苯基部分係選擇性以至多3 個分別選自鹵原子、C「C6烷基、C「C6烷氧基、胺基、 -13- 584560 六、申請專利範圍及一 ·或二（c^-cj烷基胺基之基取代，或苯基可縮合苯并基，此處苯并基係選擇性以一或二個鹵原子、氰基、硝基、三氟甲基、全氟乙基、三氟乙醯基或（Cl_C6)烷醯基取代，羥基，（Cl-c6)烷基，（cvc6)烷氧基，（CVC6) 院硫基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，（<^-〇:6)烷基亞磺醯基’（q-c,)烷基磺醯基；雜環族5員環帶有一個氮、氧或硫，兩個氮（其中一者可經氧或硫置換），或三個氮（其中一者可經氧或硫置換），該雜環族5員環與一苯并基縮合且可經一或二個氟、氯、烷基或苯基取代，或由吡啶基、呋喃基或噻吩基之一者取代，該苯基或苯并基選擇性以碘、氰基、硝基、全氟乙基、三氟乙醯基、或（〇^-(：6)烷醯基之一取代’氟、氯、溴、羥基、（cvc6)烷基、（CVCJ烷氧基、（C^c,)烷硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、（Ci-C6) 烷基亞磺醯基、烷基磺醯基或三氟甲基中之一或二者取代，或兩個氟或兩個三氟甲基帶有一個羥基或一個（c^c,)烷氧基取代，或一個或較佳兩個氟及一個三氟甲基取代，或三個氟取代，該吡啶基，呋喃基或噻吩基係選擇性於3位置由氟、氯、溴、（Ci_C6)烷基或 (CVC6)烷氧基取代；雜環族6員環含有一至三個氮原子，或一或二個氮原子及一個氧或硫原子’該雜環族6員環係由一或二個 (c^c^)院基或本基取代’或與苯并基縮合，或由败陡基、呋喃基或噻吩基之一取代，該苯基或苯并基選擇性 -14- 584560 六、申請專利範圍由碘或三氟甲硫基之一取代，或由氟、氯、溴、（Ci-CJ 烷基、（(ν<:6)烷氧基、（cvc,)烷硫基、（cvc6)烷基亞磺醯基、（c^cj烷基磺醯基或三氟甲基之一或二者取代，以及該吡啶基、呋喃基或噻吩基選擇性於3位置由氟、氯、（cvc6)烷基或（c^cj烷氧基取代；苯并縮合雜環族5員或6員環選擇性於雜環族5員或6 員環由氟、氯、溴、甲氧基或三氟甲基之一取代；噚唑或噻唑縮合6員芳族基含有一或二個氮原子，縮合噻吩或呋喃，其各自選擇性以氟、氯、溴、三氟甲基、甲硫基或甲基亞磺醯基之一取代；咪唑并吡啶或三唑并吡啶選擇性由三氟甲基、三氟甲硫基、溴或（C1-C6)烷氧基之一取代，或由氟或氯之二取代；噻吩幷噻吩或噻吩并呋喃選擇性由氟、氯或三氟甲基之一取代，噻吩并三唑選擇性由氯或三氟甲基之一取代；萘幷噻唑；萘并二唑；或噻吩并異噻唑；或其醫藥可接受鹽。 -15-