CN114456143B - 一种uPA的抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一种uPA的抑制剂及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN114456143B
CN114456143B CN202210166380.0A CN202210166380A CN114456143B CN 114456143 B CN114456143 B CN 114456143B CN 202210166380 A CN202210166380 A CN 202210166380A CN 114456143 B CN114456143 B CN 114456143B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
benzo
carboxamide
dioxole
triazol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202210166380.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114456143A (zh
Inventor
冯帆
王正帅
王涛
梁尔光
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Fengfan Biomedical Technology Co ltd
Original Assignee
Beijing Fengfan Biomedical Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beijing Fengfan Biomedical Technology Co ltd filed Critical Beijing Fengfan Biomedical Technology Co ltd
Priority to CN202210166380.0A priority Critical patent/CN114456143B/zh
Publication of CN114456143A publication Critical patent/CN114456143A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114456143B publication Critical patent/CN114456143B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于药物化学技术领域。具体的，本发明提供了一种具有苯并[d][1,3]二氧戊烯‑5‑甲酰胺结构的化合物及其制备方法，并提供了上述化合物在制备预防或治疗由尿激酶纤溶酶原激活剂所带来的病症上的应用，从而为涉及细胞侵入和组织再造型的重要过程，包括伤口的修复、骨再造型、血管生成、肿瘤侵袭以及病灶的转移和扩散的预防和治疗提供新的途径。

Description

一种uPA的抑制剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种uPA的抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
在亚太地区，尤其是中国，肝炎病毒(包括HBV或HCV)的感染率非常高。感染肝炎病毒或与肝炎病毒相关的各种慢性肝病的患者最终进展为肝细胞癌的风险很高。这使得肝癌严重威胁中国人民的健康，并对中国的公共卫生系统构成严重挑战。另一方面，大多数肝癌患者初诊为晚期，无法进行肝移植或手术切除等根治性治疗。目前，分子靶向治疗是晚期肝癌治疗的重要策略，因为晚期肝癌不敏感足以进行细胞毒性化疗或具有多药耐药性(MDR)特征。尽管全球多中心临床试验表明分子靶向药物可延长患者生存期和提高患者生活质量，分子靶向药物的选择仍然很少。只有三种分子靶向药物：索拉非尼(NATCO)是第一个获批的晚期肝癌治疗的一线药物，瑞戈非尼(Stivarga)是一种二线药物。乐伐替尼(Lenvima)是一种新批准的用于晚期肝癌的分子靶向药物。因此，开发用于晚期肝癌治疗的新型分子靶向药物是很有价值的。
尿激酶纤溶酶原激活剂(urokinase-type plasminogen activator，uPA)作为一种丝氨酸蛋白酶，涉及细胞侵入和组织再造型的重要过程，包括伤口的修复、骨再造型、血管生成、肿瘤侵袭以及病灶的转移和扩散。适用于尿激酶纤溶酶原激活剂的抑制剂治疗的疾病包括慢性皮肤溃疡(例如静脉曲张性溃疡、糖尿病性溃疡和褥疮等)。而且，由于尿激酶介导多种侵袭性生物学过程，因此，尿激酶纤溶酶原激活剂的抑制剂的治疗范围包括但不限于伤口愈合、血管生成依赖性病症如视网膜病、骨重构、胚胎在子宫内的植入、免疫细胞浸润到炎症部位、器官分化过程中的组织再造、纤维化、肿瘤细胞转移和入侵以及关节炎中的组织破坏等。进一步的，尿激酶纤溶酶原激活剂可以通过激活基质金属蛋白酶(MMPs)导致细胞外基质(ECM)的破裂来促进肝癌细胞的侵袭性生长和转移，因此uPA的抑制剂是一种很有前景的抗癌药物。
发明内容
本发明提供一种化合物，如式I所示：
或者该化合物的可药用盐；
其中，X为砜基，羰基或者碳键；
R1为单取代基取代的杂环烷基、芳香环或者芳香杂环；所述取代基为C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C10杂环烷基、卤素、COOR2、YR2、YR3COOR2、YR3OR2、YR3OCOR2、YR3R2；
其中R2为氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C3-C10环烷氧基；R3为C1-C3亚烷基；Y为硫原子或氧原子。
进一步，所述X为碳键或者砜基；
R1为单取代基取代的苯环或者三唑环，所述取代基为卤素、羟基、COOR2、YR2、YR3COOR2、YR3OR2、YR3OCOR2、YR3R2；
其中R2为氢、C1-C6烷基、C3-C10氧杂环烷基；R3为C1-C3亚烷基；Y为硫原子或氧原子。
进一步，本发明特别涉及的通式I化合物优选下面的化合物：
N-(4-(羟甲基)苯基)苯并[d][1,3]二氧戊烯-5-甲酰胺(UI-01)、
4-(苯并[d][1,3]二氧戊烯-5-甲酰胺)苯甲酸(UI-02)、
N-((4-氟苯基)砜基)苯并[d][1,3]二氧戊烯-5-甲酰胺(UI-03)、
丁基4-(苯并[d][1,3]二氧戊烯-5-甲酰胺)苯甲酸酯(UI-04)、
乙基2-((5-(苯并[d][1,3]二氧戊烯-5-甲酰胺)-1H-1,2,4-三唑-3-基)硫)丙酸酯(UI-05)、
N-(3-((2-(1,3-二氧戊烯-2-基)乙基)硫)-1H-1,2,4-三唑-5-基)苯并[d][1,3]二氧戊烯-5-甲酰胺(UI-06)、
乙基4-((5-(苯并[d][1,3]二氧戊烯-5-甲酰胺)-1H-1,2,4-三唑-3-基)硫)丁酸酯(UI-07)、
N-(3-((3-甲氧基丙基)硫)-1H-1,2,4-三唑-5-基)苯并[d][1,3]二氧戊烯-5-甲酰胺(UI-08)、
叔丁基2-((5-(苯并[d][1,3]二氧戊烯-5-甲酰胺)-1H-1,2,4-三唑-3-基)硫)乙酸酯(UI-09)、
3-((5-(苯并[d][1,3]二氧戊烯-5-甲酰胺)-1H-1,2,4-三唑-3-基)硫)丙酸(UI-10)。
进一步，本发明还提供了上述如通式I所示化合物的制备方法，按照下述化学反应方程式进行反应制备：
其中：a为有机碱，b为有机溶剂，反应温度为60-80℃，回流时间为6-20小时。
具体的，所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺中的任意一种，所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)、二甲基亚砜(DMSO)中的一种或几种。
本发明还涉及如通式I所示化合物的合适的异构体、可药用的盐或水合物，其中可药用的盐包括但是并不局限于通式I化合物与无机酸如盐酸、硫酸、磷酸、亚磷酸、氢溴酸和硝酸所成的盐以及与各种有机酸，如马来酸、苹果酸、延胡索酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、乙酸、乳酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、棕榈酸等所成的盐。本发明中的一些化合物可能用水或各种有机溶剂结晶或重结晶，在这种情况下，可能形成各种溶剂化物。本发明包括那些化学计量的溶剂化物，包括水合物，也包括在用低压升华干燥法制备时形成的包含可变量水的化合物。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其特征在于，包括上述化合物及其异构体、可药用的盐或水合物。
本发明的另一方面涉及本发明中任一项所述的化合物、其可药用盐或其水合物、溶剂化物或者本发明的药物组合物在制备预防或治疗由尿激酶纤溶酶原激活剂(urokinase-type plasminogen activator，uPA)所带来的病症上的应用。具体的，在制备预防或治疗慢性皮肤溃疡、血管生成依赖性病症、骨重构、胚胎在子宫内的植入、免疫细胞浸润到炎症部位、器官分化过程中的组织再造、纤维化、肿瘤局部侵入到邻近部位、肿瘤细胞从原发部位转移以及关节炎中的组织破坏的药物中的应用。也就是说，本发明提供了一种制备药物的方法，所述的药物用于预防或治疗肿瘤，所述方法包括:将有效量的式I所示化合物及其异构体、可药用的盐或水合物与药学上可接受的载体混合。所述肿瘤包括但不限于肝癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、白血病、子宫颈癌、卵巢癌、胃腺癌、前列腺癌。
另一方面，本发明的通式I的化合物或其可药用的盐可以单独使用，或与可药用的载体或赋形剂一起以药物组合物的形式使用，当以药物组合物的形式使用时，通常将有效剂量的本发明通式I化合物或其可药用盐或水合物以及一种或多种可药用载体或稀释剂结合制成适当的施用形式或剂量形式，这一程序包括通过合适的方式将组分混合、粒化、压缩或溶解。因此，本发明提供了药物组合物，它包含通式I的化合物、其所有可能的异构体或其可药用的盐或水合物以及至少一种可药用的载体。
本发明化合物的药用组合物，可以以下方面的任意方式施与:口服、喷雾吸入、直肠给药、鼻腔给药、阴道给药、局部给药、非肠道给药如皮下、静脉、肌内、腹膜内、销内、心室内、胸骨内或颅内注射或输入，或借助一种外植的储器用药，其中优选口服、肌注、腹膜内或静脉内用药方式。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、温悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、温悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂、包合物、埋植剂、贴剂、擦剂等。
本发明的药物组合物中还可以含有常用的载体，这里所述可药用载体包括但不局限于:离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二纳，磷酸氢钾，氧化纳，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素纳，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛酯等。载体在药物组合物中的含量(重量比)可以是1％-98％，通常大约占到80％。为方便起见，局部麻醉剂，防腐剂，缓冲剂等可直接溶于载体中。
口服片剂和胶囊可以含有赋形剂如粘合剂，如糖浆，阿拉伯胶，山梨醇，黄芪胶，或聚乙烯吡咯烷酮，填充剂，如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸钙，山梨醇，氨基乙酸，润滑剂，如硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇，硅土，崩解剂，如马铃薯淀粉，或可接受的增润剂，如月桂醇钠硫酸盐。片剂可以用制药学上公知的方法包衣。
口服液可以制成水和油的悬浮液，溶液，乳浊液，糖浆，也可以制成干品，用前补充水或其它合适的媒质。这种液体制剂可以包含常规的添加剂，如悬浮剂，山梨醇，纤维素甲酶，葡萄糖糖浆，凝胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝凝胶，氢化的食用油脂，乳化剂，如卵磷脂，山梨聚酯单油酸盐，阿拉伯树胶；或非水载体(可能包含可食用油),如杏仁泊，油脂如甘泊，乙二醇，或乙醇；阳腐剂，如对连基苯甲酸甲醋或丙醋，山梨酸。如需要可添加调味剂或着色剂。
栓剂可包含常规的栓剂基质，如可可黄油或其它甘油酯。
对胃外投药，液态剂型通常由化合物和一种消毒的载体制成。载体首选水。依照所选载体和药物浓度的不同，化合物既可溶于载体中也可制成悬浮溶液，在制成注射用溶液时先将化合物溶于水中，过滤消毒后装入封口瓶或安瓿中。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可以制成适当的软膏，洗剂，或霜剂的形式，其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种的载体中。其中软膏制剂可以使用的载体包括但不局限于：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂和霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸醋，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。
依据给药方式的不同，组分中可以含有重量比0.1％，或更合适的重量比10-60％的活性组分。但组分中包含单位剂量时，每个单位最好包含50-500毫克活性成分。依据给药途径和给药频率的不同，用于成人的适宜治疗剂量为每天100-3000毫克，如每天1500毫克。这一剂量对应于1.5-50毫克/公斤/天，合适的剂量是5-20毫克/公斤/天。必须认识到，通式I化合物的最佳给药剂量和间隔是由化合物性质和诸如给药的形式、路径和部位以及所治疗的特定哺乳动物等外部条件决定的，而这一最佳给药剂量可用常规的技术确定。同时也必须认识到，最佳的疗程，即通式I化合物在额定的时间内每日的剂量，可用本领域内公知的方法确定。
术语"C1-C6烷基"是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基等；C1-C4烷基、C1-C3烷基或C1-C2烷基也可做类似理解。具体的烷基是C1-C4烷基、C1-C3烷基或C1-C2烷基。
术语"C1-C6烷氧基"是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基等；C1-C4烷氧基、C1-C3烷氧基或C1-C2烷氧基也可做类似理解。具体的烷氧基是C1-C4烷氧基、C1-C3烷氧基或C1-C2烷氧基。
术语"C1-C6烷硫基"可与"C1-C6烷氧基"做类似理解，不同之处在于将氧原子替换为硫原子。
术语"C3-C10环烷基"是指具有3-10个碳原子的饱和碳环基团。该环烷基可以是单环或者多环稠合系统，而且可以稠合在芳环上。这些基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。本文的环炕基可以是未取代的或者如详细说明，在一个或多个可取代的位置被各种基团取代。例如，这些环烷基可任选被以下基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、腈基、卤素、羟基、氨基、硝基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基。C3-C6环烷基也可做类似理解。
术语"C3-C10环烷氧基"是指具有3-10个碳原子的饱和碳环烷氧基基团。该环烷氧基可以是单环或者多环稠合系统，而且可以稠合在芳环上。这些基团的实例包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基。本文的环烷基可以是未取代的或者如详细说明，在一个或多个可取代的位置被各种基团取代。例如，这些环烷氧基可任选被以下基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、腈基、卤素、羟基、氨基、硝基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基。C3-C6环烷氧基也可做类似理解。
术语"C2-C6烯基"是指具有2-6个碳原子以及至少一个双键的烯基，并且包括乙烯基、丙烯基、1-丁-3-烯基、1-戊-3-烯基、1-己-5-烯基等；C3-C5烯基也可做类似理解。优选的是C3-C5烯基。
术语"C2-C6炔基"是指具有2-6个碳原子以及至少一个叁键的烃基，并且包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔-2-基等；C3-C5炔基也可做类似理解。优选的是C3-C5炔基。
术语"卤素"是指氟、氯、溴以及碘原子。
术语"芳香环"或"芳基"是指具有单环(如苯基)、多环(如联苯基)或其中至少一个环是芳香性的多个稠合环(如1，2，3，4-四氢萘基、萘基)的芳族碳环基，其任选被例如卤素、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、芳基、杂芳基和羟基单、二或三取代。
术语"芳基烷基"是指被一个或多个芳基(如上定义的)取代的烷基(如上定义的)。更优选的芳基烷基是芳基-Cl-C3烷基。实例包括苄基、苯基乙基等。
术语"芳香杂环"或"杂芳基"是指五元、六元或七元环的一个或多个芳族环系，其包括5-10个原子的稠合环系(其中至少一个环是芳香性的)，所述环系含有至少一个和最多四个选自氮、氧或硫的杂原子。杂芳基的实例为吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯环、喹啉环、异喹啉环、吲哚环、苯并咪唑、苯并呋喃环、苯并噻吩环、苯并噻唑环、哒嗪环等。其任选被例如卤素、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、芳基、杂芳基和羟基单、二或三取代。
术语"杂环"或"杂环基"是指五元、六元或七元环的一个或者多个碳环环系，其包括4-10个原子的稠合环系，所述环系含有至少一个和最多四个选自氮、氧或硫的杂原子，条件是该基团的环不含两个相邻的O或S原子。稠合环系可以是稠合在芳组基团上的杂环。优选的杂环包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉环、环己环、哌嗪环等，它们可以被以下基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、腈基、卤素、羟基、氨基、硝基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基。
当用于"在体内"时，术语"有效量"是指可在受试者中实现治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病或病症的剂量。
术语"受试者"可以指患者或者其它接受本发明组合物以治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病或病症的动物，特别是哺乳动物，例如人、狗、猴、牛、马等。术语"疾病和/或病症"是指所述受试者的一种身体状态，该身体状态与本发明所述疾病和/或病症有关。
如本文所用，术语"本发明的组合物"通常是药物组合物，其含有式(I)所示母核结构的化合物或其异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、水合物或前体作为防治由尿激酶纤溶酶原激活剂(urokinase-type plasminogen activator，uPA)过表达引起的疾病的活性成分；以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明中"药学上可接受的载体"是用于将本发明的具有式(I)所示母核结构的化合物或其异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、水合物或前体传送给动物或人的药学上或食品上可接受的溶剂、悬浮剂或赋形剂。载体可以是液体或固体。适用于本发明的药学上可接受的载体包括(但并不限于)：盐水、缓冲液、葡萄糖、水、甘泊、乙醇、及其组合。
本发明还提供了制备防治由尿激酶纤溶酶原激活剂(urokinase-typeplasminogen activator，uPA)引起的疾病的组合物的方法，包括使用具有式(I)所示的母核结构的化合物。可将有效量的式(I)化合物与药学上可接受的载体混合获得本发明的组合物，活性成分在组合物中的重量比例例如可以是0.000l-50wt％；较优地可以是0.00l-20wt％。
本发明所述的药物组合物的剂型可以是多种多样的，只要是能够使活性成分有效地到达哺乳动物患处的剂型都是可以的。从易于制备和给药的立场看，优选的药物组合物是一种口服或注射的制剂。比如可选自:颗粒剂、片剂、胶囊剂、溶液、或悬浮液、粉末剂。其中具有式(I)所示母核结构的化合物或其异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、水合物或前体可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中。本发明的组合物中可以加入制备不同剂型时所需要的各种常规载体或辅料，如填充剂、矫昧剂、抗氧化剂、香料、色素、润滑剂、助流剂、润湿剂、乳化剂、pH缓冲物质等。这些添加剂都是本领域人员所熟知的。
本发明还提供了一种防治由尿激酶纤溶酶原激活剂(urokinase-typeplasminogen activator，uPA)过表达引起的疾病的方法，包括步骤:给需要的对象施用有效量的式(I)化合物。活性成分的给药量是治疗有效量。当外用时，本发明所述的化合物的安全有效量通常约0.lng-l00mg/kg体重；较佳的约lng-l0mg/kg体重。当然，具体剂量还应考虑给药途径、用药者健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
此外，本发明所述的化合物还可与其他活性成分或治疗剂(如其它糖尿病药物、抗癌药物、化疗或放疗增敏药物等)一起使用。
本发明的主要优点在于:
(1)首次揭示了一类新的尿激酶纤溶酶原激活剂(urokinase-type plasminogenactivator，uPA)的抑制剂，从而为涉及细胞侵入和组织再造型的重要过程，包括伤口的修复、骨再造型、血管生成、肿瘤侵袭以及病灶的转移和扩散的预防和治疗提供新的途径。尤其提供了一种抗肝癌治疗的药物。
(2)本发明的化合物完全可以通过人工合成的方式生产，成本低。
附图说明
图1是本发明提供的化合物UI-10剂量依赖地抑制uPA对MMP9前体蛋白的剪切活化作用；
图2是本发明提供的化合物UI-10剂量依赖地抑制MHCC97-H细胞的体外侵袭作用；
图3是本发明提供的化合物UI-10剂量依赖地抑制MHCC97-H细胞的体内侵袭作用；
图4是本发明提供的化合物UI-10与uPA蛋白的虚拟对接图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1：N-((4-氟苯基)砜基)苯并[d][1,3]二氧戊烯-5-甲酰胺(UI-03)的合成
将3,4-亚甲二氧基苯甲酸(10.00g，0.06mol)、三乙胺(29.8ml，0.18mol)、100ml二氯甲烷及150ml N，N-二甲基甲酰胺于0℃在500ml烧瓶中反应一小时，搅拌至完全溶解。然后向烧瓶中加入4-氟苯磺酰胺(10.54g，0.06mol)后，温度升至60℃，回流反应8小时。
后处理：用50ml水萃取反应液三次，将有机相浓缩进行柱层析，得N-((4-氟苯基)磺酰基)苯并[d][1,3]二氧戊烯-5-甲酰胺(0.13g，产率12％)。具体反应方程式如下：
采用相同的方法制备化合物UI-01-10得到的表征结果如下：
(01)N-(4-(羟甲基)苯基)苯并[d][1,3]二氧戊烯-5-甲酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),7.63(d,J＝8.5Hz,2H),7.57(d,J＝8.1Hz,1H),7.51(s,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),7.05(d,J＝8.2Hz,1H),6.13(s,2H),4.28(s,2H).MS(ESI)m/z:310.38[M+H]+.m.p.:193.2-194.5.
(02)4-(苯并[d][1,3]二氧戊烯-5-甲酰胺)苯甲酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),7.93(d,J＝8.9Hz,4H),7.60(d,J＝8.2Hz,1H),7.53(s,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),6.15(s,2H).MS(ESI)m/z:286.07[M+H]+.m.p.:201.3-202.7.
(03)N-((4-氟)砜基)苯并[d][1,3]二氧戊烯-5-甲酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.38(s,1H),8.06(dd,J＝8.9,5.2Hz,2H),7.89(dd,J＝8.9,5.2Hz,1H),7.49(s,1H),7.40(dd,J＝10.4,2.8Hz,2H),7.01(d,J＝8.2Hz,1H),6.13(s,2H).MS(ESI)m/z:322.03[M-H]+.m.p.:168.6-170.1.
(04)丁基4-(苯并[d][1,3]二氧戊烯-5-甲酰胺)苯甲酸酯
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),7.94(d,J＝2.4Hz,4H),7.60(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.53(d,J＝1.7Hz,1H),7.08(d,J＝8.1Hz,1H),6.15(s,2H),4.26(t,J＝6.5Hz,2H),1.69(dq,J＝14.5,8.0,7.3Hz,2H),1.42(dp,J＝14.3,7.2Hz,2H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI)m/z:340.25[M-H]+.m.p.:187.2-188.7.
(05)乙基2-((5-(苯并[d][1,3]二氧戊烯-5-甲酰胺)-1H-1,2,4-三唑-3-基)硫)丙酸酯
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.68(d,J＝1.8Hz,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.18(s,2H),4.20(t,J＝7.0Hz,1H),1.91(dq,J＝19.1,7.0Hz,2H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI)m/z:363.00[M-H]+.m.p.:148.9-149.4.
(06)N-(3-((2-(1,3-二氧戊烯-2-基)乙基)硫)-1H-1,2,4-三唑-5-基)苯并[d][1,3]二氧戊烯-5-甲酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85–7.78(m,3H),7.67(d,J＝1.8Hz,1H),7.05(d,J＝8.3Hz,1H),6.16(s,2H),4.90(t,J＝4.5Hz,1H),3.96–3.83(m,2H),3.85–3.72(m,2H),3.12–3.03(m,2H),2.06–1.96(m,2H).MS(ESI)m/z:363.11[M-H]+.m.p.:155.5-157.0.
(07)乙基4-((5-(苯并[d][1,3]二氧戊烯-5-甲酰胺)-1H-1,2,4-三唑-3-基)硫)丁酸酯
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.95(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.76(d,J＝1.8Hz,1H),6.90(d,J＝8.3Hz,1H),6.66(s,1H),6.07(s,2H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.13(t,J＝7.1Hz,2H),2.47(t,J＝7.4Hz,2H),2.10(p,J＝7.3Hz,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI)m/z:378.87[M+H]+.m.p.:113.2-114.6.
(08)N-(3-((3-甲氧基丙基)硫)-1H-1,2,4-三唑-5-基)苯并[d][1,3]二氧戊烯-5-甲酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82–7.75(m,3H),7.66(d,J＝1.8Hz,1H),7.06(d,J＝8.3Hz,1H),6.16(s,2H),3.41(d,J＝6.1Hz,2H),3.22(s,3H),3.05(t,J＝7.2Hz,2H),1.92(p,J＝6.4Hz,2H).MS(ESI)m/z:359.05[M+Na]+.m.p.:111.8-113.5.
(09)叔丁基2-((5-(苯并[d][1,3]二氧戊烯-5-甲酰胺)-1H-1,2,4-三唑-3-基)硫)乙酸酯
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83–7.77(m,2H),7.69(s,1H),7.06(d,J＝8.3Hz,1H),6.17(s,2H),3.86(s,2H),1.33(s,9H).MS(ESI)m/z:401.08[M+Na]+.m.p.:166.3-167.9.
(10)3-((5-(苯并[d][1,3]二氧戊烯-5-甲酰胺)-1H-1,2,4-三唑-3-基)硫)丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(s,2H),7.77(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.64(d,J＝1.8Hz,1H),7.05(d,J＝8.3Hz,1H),6.16(s,2H),3.23(t,J＝7.0Hz,2H),2.81(t,J＝7.0Hz,2H).MS(ESI)m/z:335.04[M-H]+.m.p.:132.7-134.5.
实施例2：
(1)Transwell实验：
①对初筛实验，配置两个浓度(分别是0.3μmol/L和3μmol/L)的受试小分子化合物溶液；②对复筛实验，配置4个系列浓度梯度的UI-1(分别是0.1μmol/L、0.3μmol/L、1μmol/L、3μmol/L)的优选小分子化合物(uPA inhibitor 1，UI-1)溶液；
将高侵袭性的MHCC97-H细胞接种至6孔细胞培养板中进行培养，待细胞密度达到80-90％且细胞状态良好时，加入上述药物；待上述药物处理细胞48小时后，使用胰蛋白酶将细胞从细胞培养皿上消化下来，再使用生理盐水(或注射用水)轻轻吹打细胞使细胞重悬起来，再进行离心(800转离心5分钟)后，重复，以生理盐水洗细胞3次；以血板计数器进行计数，进而检测细胞体外侵袭(In vitro invasion)的Transwell实验。此时使用ECM胶预铺小室后，再将细胞接种于Transwell系统的小室(Chambers)中，每个小室接种细胞约15000个；将Transwell系统在37℃、5％CO2条件下进行孵育，待16-20小时后收集Transwell小室，使用无水乙醇进行固定，再以0.5％的结晶紫(w/v的乙醇溶液)进行染色，室温染色15分钟后，轻轻洗去结晶紫染液，以棉签轻轻擦去小室内室多余的细胞，对外室进行拍照；使用ImageJ软件对照片进行定量分析，分别确定：每个照片的总像素数、Transwell中侵袭的细胞的总像素数，Transwell中侵袭的细胞的总像素数/每个照片的总像素数为相对侵袭细胞量；(对照组的相对侵袭细胞量–药物处理组的相对侵袭细胞量)/对照组的相对侵袭细胞量×100％为药物作用的抑制率。
(2)uPA对MMP9蛋白的剪切作用检测：
培养获得大量MHCC97-H细胞(每个90mm细胞培养平皿约为2×107个细胞，每组约10个平皿的细胞)，裂解细胞后将细胞裂解物与uPA抗体和已与二抗连接的蛋白A微珠(Beads)一起孵育。使用结合有uPA的微珠(Beads)、前体MMP9蛋白(基质金属蛋白酶9)、UI-1进行孵育(UI-1的剂量分别为0.03μmol/L、0.1μmol/L、0.3μmol/L、1μmol/L)，检测uPA对MMP9的剪切作用。上述体系在室温反应约12小时后，样品进行SDS-PAGE后凝胶银染，具体方法为对体系进行离心，分别收集上清样品(即MMP9蛋白样品)以及微珠(即uPA蛋白)样品(离心后将微珠与上清分离后得到)，连同前述MHCC97-H细胞裂解液(即Input样品)后与5×SDSPAGE上样缓冲液(loading buffer)充分混合后进行沸水浴15min，结束沸水浴后在4℃12000rpm进行离心约20min；分别收集上清得到蛋白样品(包括uPA样品、Input的uPA样品以及MMP9的样品)；对于SDS-PAGE(蛋白质聚丙烯酰胺凝胶电泳)及银染实验，依据标准配方和流程配置蛋白电泳使用的聚丙烯酰胺凝胶，其中浓缩胶为5％、分离胶为12.5％；将前述制备得到的蛋白样品进行SDS-PAGE实验，其中在分离胶阶段是80V电压进行电泳，分离胶阶段是120V电压进行电泳；待蛋白样品的溴酚蓝电泳前沿抵达电泳槽底端时结束电泳，在这一过程中以预染的蛋白分子量标准品为阳性对照，确定电泳过程中的相关情况；此后对SDS-PAGE凝胶进行银染，具体实验步骤为①固定，30min或者更长时间，固定液的体系为100ml乙醇40％乙醇+25ml冰醋酸10％冰醋酸，补加去离子水至总体积250ml；②致敏：30min，体系为75ml乙醇30％乙醇+17g乙酸钠28.2g三水乙酸钠+0.5g硫代硫酸钠(大苏打)，补加去离子水至总体积250ml；③水洗：3x 10min，使用去离子水洗涤；银染：20min硝酸银染液的体系为0.625g AgNO3+100ul 37％甲醛(在使用前加入)，补加去离子水至总体积250ml；此后再进行水洗：2x 1min(注意把握时间，水洗时间长显色速度慢，点的颜色偏黄色)，显色：视情况而定显色液6.25g Na2CO3+50ul 37％甲醛(在使用前加入)，加水到终体积250ml；终止反应：10min 3.65g EDTANa2·2H2O或者1g甘氨酸，加水到终体积250ml；保存：1％冰醋酸，4℃；
(3)裸鼠肝脏原位肿瘤成瘤实验：
培养MHCC97-H细胞，待其状态良好时，使用胰蛋白酶将细胞从细胞培养皿上消化下来，再使用生理盐水(注射用水)轻轻吹打细胞使细胞重悬起来，再进行离心(800转离心5分钟)后，重复，以生理盐水洗细胞3次。再次使用生理盐水将MHCC97-H细胞重悬起来，制备成细胞悬液，备用；对裸鼠进行吸入麻醉，以吸入麻醉剂异氟烷对裸鼠进行持续吸入麻醉，在此基础上在裸鼠腹部剑突下方进行开腹手术(即裸鼠肝脏位置附近)，开腹手术的创口控制在5mm以内。进一步翻开腹壁，轻柔挤出裸鼠肝叶(liver lobe)，此时将前述步骤的细胞悬液与医用凝胶进行混合制备为胶滴(每个胶滴控制总体积为10μl，约含5000个细胞)，将包含有MHCC97-H细胞的胶滴黏附在肝叶表面后再将肝叶轻轻推回裸鼠腹腔，最后缝合腹壁；手术后每日对裸鼠的生长状态进行观察，检查伤口的愈合情况，即能够获得裸鼠HCC肝脏原位肿瘤模型；
在此基础上对动物进行药物治疗，配置相应剂量的uI-1溶液进行微静脉注射治疗，动物每两日注射药物治疗一次，药物剂量为(0.5mg、0.2mg、0.1mg、0.05mg)，待治疗15次之后，收集裸鼠肝脏脏器，对包含有MHCC97-H细胞突破肝脏脏器表面(即裸鼠肝包膜)后侵袭性生长所形成的肿瘤组织(the intrahepatic lesions/nodules)进行Masson染色的病理学检测，首先是配置相关染液与燃料，包括苏木素染液、Masson-立春红酸性复红染液、1％磷钼酸水溶液、苯胺蓝水溶液以及其他相关试剂等，包括95％酒精和蒸馏水等；收集的到肝脏脏器、肿瘤组织，对组织标本进行取材，后以4％多聚甲醛进行组织固定(固定时间为24小时)；组织标本固定完成后再进行组织包埋、组织切片等系列操作。对获得的组织石蜡切片进行脱腊、复水、Masson染色等系列操作，最终制备为组织切片以中性树胶封片，再对封片进行拍照。
图像的定量分析方法：对于前述拍摄所得照片文件，首先在Photoshop软件中打开文件，通过拍摄系列照片获得包含有完整侵袭的HCC组织、裸鼠肝脏总厚度的照片，使用Photoshop工具栏中“磁性套索工具”工具将照片中小鼠肝脏脏器病理染色照片沿边缘进行圈定与选取，在此基础上复制所圈定的图像区域(即小鼠肝脏脏器)，复制于黑色背景保存所得图片；将前述所的图片在图像定量分析软件Image J中打开，依据Image\Color\SplitChannels路径进行像限分析；依据照片图像色差等确定操作图像；依据Image\Adjust\Threshold路径，分别确定照片整体的像素数，肝脏脏器的像素数以及病灶整体的像素数；确定MHCC97-H细胞的侵袭深度(即MHCC97-H细胞侵入裸鼠肝脏组织中的深度/裸鼠肝脏总厚度)，在此基础上计算药物作用的抑制率。
(4)统计分析：使用Image J软件对所得照片进行定量分析；使用Bonferroni校正进行统计分析，使用或不使用双向方差分析，SPSS软件(IBM Corporation，Armonk，NY，USA)。P值<0.05被认为具有统计学意义。
结果
将受试化合物命名为UI(uPA inhibitor)-xx，其活性使用Transwell实验检测，依据Transwell实验中，小分子化合物对MHCC97-H细胞的体外侵袭的抑制率见表1，其中UI-10的活性最好；此后对UI-10的作用进行进一步验证，结果如附图1所示，uPA能够剪切MMP9前体蛋白，而UI-10能够剂量依赖地抑制uPA对MMP9前体蛋白的抑制作用；附图2和附图3的结果显示，UI-10能够剂量依赖地抑制MHCC97-H细胞的体外与体内的侵袭作用。
表1化合物UI-01-10对MHCC97-H细胞的体外侵袭的抑制率
最后，采用Autodock vina软件进行上述化合物与配体的虚拟对接的研究。虚拟对接所用蛋白(ID:3IG6)获取自Protein Data Bank数据库。蛋白结构中的配体和水分子被剔除，蛋白被加氢处理。虚拟对接的构象搜索空间定义为以共结晶抑制剂质量为中心的矩形(x＝68.337；y＝16.023；Z＝-2.63)，边长为(y＝20；z＝23)。所有对接模拟都在默认设置下运行，搜索精度设置为耗竭级别8。
活性测试结果显示，化合物UI-10表现出最好的对uPA抑制活性。化合物03-09的活性显著较差。虚拟对接结果揭示了优选化合物UI-10与uPA对接的具体模式，如附图4所示。多篇文献报道过氨基酸Asp189在uPA的S1pocket中的关键作用，虚拟对接结果显示该氨基酸残基与化合物末端的羧酸基团形成了较强的氢键作用。羧酸基团在以前报道的优秀uPA抑制剂中也经常出现，这说明羧酸基团对化合物的活性贡献非常大。同时，氨基酸VAL224也与化合物中的羧酸基团形成了氢键。氨基酸HIS57与氨基酸GLY193从两个方向与化合物中的酰胺基团形成氢键，键长分别为2.1和1.9。此外，氨基酸HIS57与苯并[d][1,3]二氧戊烯还形成了一个氢键。以上5个氢键作用共同维持了化合物与uPA的稳定结合。
构效关系分析表明，化合物UI-10由于侧链包含氢键供体，所以活性最好；化合物UI-03-09的侧链无法与Asp189形成稳定的氢键作用，所以活性偏差。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种化合物，其特征在于，如下式I所示：
或者该化合物的可药用盐；
其中，X为碳键；
R1为单取代基取代的三唑环，所述取代基为YR3COOR2、YR3OR2、YR3OCOR2、YR3R2；
其中R2为氢、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C3-C10氧杂环烷基；R3为C1-C3亚烷基；Y为硫原子。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：具体化合物为
乙基2-((5-(苯并[d][1,3]二氧戊烯-5-甲酰胺)-1H-1,2,4-三唑-3-基)硫)丙酸酯、
N-(3-((2-(1,3-二氧戊烯-2-基)乙基)硫)-1H-1,2,4-三唑-5-基)苯并[d][1,3]二氧戊烯-5-甲酰胺、
乙基4-((5-(苯并[d][1,3]二氧戊烯-5-甲酰胺)-1H-1,2,4-三唑-3-基)硫)丁酸酯、
N-(3-((3-甲氧基丙基)硫)-1H-1,2,4-三唑-5-基)苯并[d][1,3]二氧戊烯-5-甲酰胺、
叔丁基2-((5-(苯并[d][1,3]二氧戊烯-5-甲酰胺)-1H-1,2,4-三唑-3-基)硫)乙酸酯、
3-((5-(苯并[d][1,3]二氧戊烯-5-甲酰胺)-1H-1,2,4-三唑-3-基)硫)丙酸。
3.一种如权利要求1-2任一项所述化合物的制备方法，其特征在于：按照下述化学反应方程式进行反应制备：
其中：a为有机碱，b为有机溶剂，反应温度为60-80℃，回流时间为6-20小时。
4.根据权利要求3所述的化合物的制备方法，其特征在于：所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺中的任意一种，所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二甲基亚砜中的一种或几种。
5.一种如权利要求1-2任一项所述的化合物在制备预防或治疗由尿激酶纤溶酶原激活剂所带来的病症的药物中的应用。
6.一种如权利要求5所述的化合物的应用，其特征在于：所述化合物用作制备预防或治疗慢性皮肤溃疡、血管生成依赖性病症、骨重构、胚胎在子宫内的植入、免疫细胞浸润到炎症部位、器官分化过程中的组织再造、纤维化、肿瘤局部侵入到邻近部位、肿瘤细胞从原发部位转移以及关节炎中的组织破坏的药物中的应用。
7.一种如权利要求6所述的化合物的应用，其特征在于：所述化合物用作制备治疗肝癌、肺癌、乳腺癌、白血病、子宫颈癌、卵巢癌、胃腺癌、前列腺癌的药物中的应用。
8.一种药物组合物，其特征在于，包含如权利要求1-2任一所述的化合物或其可药用的盐以及至少一种可药用的载体或赋形剂。
CN202210166380.0A 2022-02-23 2022-02-23 一种uPA的抑制剂及其制备方法和应用 Active CN114456143B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210166380.0A CN114456143B (zh) 2022-02-23 2022-02-23 一种uPA的抑制剂及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210166380.0A CN114456143B (zh) 2022-02-23 2022-02-23 一种uPA的抑制剂及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114456143A CN114456143A (zh) 2022-05-10
CN114456143B true CN114456143B (zh) 2023-08-15

Family

ID=81415221

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210166380.0A Active CN114456143B (zh) 2022-02-23 2022-02-23 一种uPA的抑制剂及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114456143B (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1723198A (zh) * 2002-12-10 2006-01-18 惠氏公司 用作纤溶酶原激活物抑制剂－1(pai－1)的抑制剂的芳基、芳氧基和烷氧基取代的1h－吲哚－3－基乙醛酸衍生物
WO2008035904A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Amorepacific Corporation Method for processing 4-substituted benzoic acid derivatives having 3, 4-methylene- or 3,4-ethylenedioxybenzene moiety and the use of the same for antiaging cosmetics
CN103976998A (zh) * 2009-07-06 2014-08-13 爱尔皮奥治疗有限公司 用于防止癌细胞转移的化合物、组合物和方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1723198A (zh) * 2002-12-10 2006-01-18 惠氏公司 用作纤溶酶原激活物抑制剂－1(pai－1)的抑制剂的芳基、芳氧基和烷氧基取代的1h－吲哚－3－基乙醛酸衍生物
WO2008035904A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Amorepacific Corporation Method for processing 4-substituted benzoic acid derivatives having 3, 4-methylene- or 3,4-ethylenedioxybenzene moiety and the use of the same for antiaging cosmetics
CN103976998A (zh) * 2009-07-06 2014-08-13 爱尔皮奥治疗有限公司 用于防止癌细胞转移的化合物、组合物和方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chia Hui Low等.Synthesis and computational study of 4-hydroxylbenzamide analogous as potential anti-breast cancer agent.Arabian Journal of Chemistry.第15卷(第1期),第1-18页. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN114456143A (zh) 2022-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW584560B (en) Pharmaceutical composition of substituted indolealkanoic acids for reducing serum glucose and triglyceride levels and inhibiting angiogenesis
US7189745B1 (en) Compounds
CN101723936B (zh) 激酶抑制剂及其在药学中的用途
TWI484960B (zh) 嘧啶衍生物
JP6294277B2 (ja) Ｈｅｃ１活性の調節因子およびそのための方法
CN108635350A (zh) 治疗血管渗漏综合征的方法
TWI434842B (zh) Azole compounds
CN108503650B (zh) 二噁烷并喹唑啉类化合物或其药用盐或其水合物及其作为酪氨酸激酶抑制剂的应用
CN106478621B (zh) 喹啉或喹唑啉类衍生物、制备方法及其应用
WO2021143753A1 (zh) 基于吲哚母核的atx抑制剂及其制备方法和应用
CN106518766A (zh) 新型二芳基脲类化合物,其制备方法及其医药用途
JP2002529421A (ja) 血管過浸透性の阻害方法
PT2588457E (pt) Derivados de pirazoloquinolinas como inibidores de dna-pk
CN102971312A (zh) 吡咯取代的2-二氢吲哚酮衍生物、其制备方法及用途
CN106061975A (zh) 作为抗病毒化合物的吡唑并[1,5‑a]嘧啶
CN107151233B (zh) 含腙的嘧啶类衍生物及其用途
CN108822126B (zh) 噻吩并噻喃甲酰基哌嗪类化合物及其医药用途
CN104411311A (zh) 取代的苯甲酰胺及其用途
CN103360317A (zh) 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物、其制备方法及用途
CN114456143B (zh) 一种uPA的抑制剂及其制备方法和应用
WO2023272571A1 (zh) 2,3-环氧丁二酰衍生物的医药用途
CN110467616B (zh) 含杂芳基取代哒嗪酮结构的三唑并吡嗪类化合物的制备及应用
CN102485717B (zh) 噻唑胺衍生物及其作为抗小rna病毒感染药物的用途
CN112979567B (zh) Cdk12小分子抑制剂的化合物及其应用
US20220017454A1 (en) Oligo-benzamide analogs and their use in cancer treatment

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant