JP5809157B2 - 環状アミド誘導体 - Google Patents
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Description
このような糖尿病は、複数の病因が起因となり発症する。一般的に、空腹時・食後または経口糖負荷試験時の高い血漿中グルコース濃度、あるいは慢性的な高血糖に特徴付けられる疾病であり、慢性的な高血糖の制御は、臨床における糖尿病の管理及び治療に重要である。特に、2型糖尿病や境界型糖尿病において、膵β細胞からのインスリン分泌低下は急激な食後高血糖を引き起こす。耐糖能異常においてこのような食後高血糖を抑制することが、糖尿病のみならず高血圧や心血管疾患の発症ならびに進展抑制に重要であることが、国際的な大規模臨床試験において示されている(JAMA,290,486−494(2003)(非特許文献1))。これらの知見を受けて、2007年に国際糖尿病連合から新しい糖尿病治療ガイドライン(食後血糖値管理ガイドライン)が発表されており、1型及び2型糖尿病患者において、糖尿病改善や合併症のリスク軽減のために、食後血糖値の管理が重要と推奨されている。実際、糖尿病食後過血糖改善薬であるαグルコシダーゼ阻害剤(ボグリボース)において、「耐糖能異常における2型糖尿病の発症抑制」を対象とした適応拡大が日本において承認されており、糖尿病の予防剤としての使用が許可されている。以上のように、近年、糖尿病や境界型糖尿病において、食後血糖値の管理を標的とした非薬物療法および薬物療法の必要性が認識されている。
糖尿病の治療法は食事・運動療法が中心となるが、これらで改善されない場合は薬物療法が必要となる。糖尿病の予防・治療剤には様々な薬物があるが、とりわけインスリン分泌促進剤として、膵β細胞を刺激してインスリン分泌を促進するスルホニル尿素剤(グリベンクラミドやグリメピリド等)や速攻型インスリン分泌促進剤(ミチグリニド等)が挙げられる。しかし、これらの薬剤は投与無効(一次無効・二次無効)や低血糖誘発作用等の副作用が知られている。新規インスリン分泌促進剤として、膵β細胞でのグルコース応答性インスリン分泌を促進させるホルモンであるGLP−1(グルカゴン様ペプチド1)のアナログ(エキセナチド、リラグルチド等)があるが、注射での投与が必要であり、一過性の胃腸管障害の副作用が知られている。内因性GLP−1の分解を抑制するDPP−IV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害薬(シタグリプチン、ビルダグリプチン等)もインスリン分泌促進剤であるが、上咽頭炎や頭痛、感染症が副作用として知られている。αグルコシダーゼ阻害剤(アカルボース、ボグリボース等)は糖質の分解・消化を阻害することで食後血糖値の急激な上昇を制限するが、食事直前の服用が必須であり、膨満感・下痢などの副作用や重篤な肝障害を来す例があることが知られている。ビグアナイド剤(メトホルミン、ブホルミン等)はインスリン感受性を増加させ高血糖を改善するインスリン抵抗性改善剤であるが、乳酸アシドーシスや吐き気・嘔吐などの副作用を誘発しうることが知られている。チアゾリジンジオン誘導体(ピオグリタゾン、ロシグリタゾン等)はペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)γ作動薬であり、脂肪組織や肝臓・骨格筋のインスリン感受性を増加させ、慢性的な高血糖を改善するが、浮腫や体重増加・更には重篤な副作用である肝障害を引き起こす傾向がある事が知られている。これらの薬物の副作用は常に発生するものではないが、いまだ治療の満足度が充分とは言い難い。従って、前記のような従来の予防・治療剤の持つ問題点や副作用の少ない薬物、とりわけ経口投与可能な薬物であり、低血糖を誘導せずに食後高血糖を抑制する、インスリン分泌促進剤が求められている。
GPR40はG蛋白質共役型受容体の一つであり、遊離脂肪酸受容体(Free fatty acids receptor:FFAR)ファミリーに属し、炭素数6〜22の飽和脂肪酸や不飽和脂肪酸によって活性化される。GPR40は膵臓のβ細胞で高発現しており、脂肪酸によるインスリン分泌に関わることが報告されている(Nature,422,173−176(2003)(非特許文献2))。近年では、GPR40アゴニスト作用を有する非脂肪酸性の低分子化合物が見出されており、インスリン感受性増強剤であるチアゾリジンジオン類や脂質低下薬であるMEDICA16などにもアゴニスト作用があると報告されている(Biochem.Biophys.Res.Comm.,301,406−410(2003)(非特許文献3))。
GPR40ノックアウトマウスから単離した膵ランゲルハンス島では、正常マウスの場合と比べて、脂肪酸によるグルコース応答性インスリン分泌促進作用は減弱する。従って、脂肪酸と同様にGPR40アゴニスト作用を有する物質は、膵臓におけるグルコース応答性インスリン分泌促進作用に基づき、食後高血糖の抑制作用を有することが期待される。よって、GPR40アゴニスト作用を有する物質は、糖尿病や境界型糖尿病の予防・治療剤として有用であると考えられている。
5−アリール−3−イソチアゾリジノン環を有する化合物に関する技術としては、WO2005/035551号パンフレット(特許文献23)が挙げられるが、当該特許文献の化合物はPTP1B(Protein tyrosine phosphatase 1B)阻害作用を有する化合物であり、これら化合物と本願発明化合物では、リンカー部位の基本的な構造が異なっている。PTP1B阻害作用を有する化合物として、WO2008/033931号パンフレット(特許文献24)にも5−アリール−3−イソチアゾリジノン環を有する化合物群が報告されているが、本願発明の化合物とは基本とする骨格が異なっている。
5−アリール−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン環を有する化合物に関する技術としては、WO2003/082841号パンフレット(特許文献25)、WO2005/035551号パンフレット(特許文献24)、WO2007/067612号パンフレット(特許文献26)、WO2007/067613号パンフレット(特許文献27)、WO2007/067614号パンフレット(特許文献28)、WO2007/089857号パンフレット(特許文献29)、WO2007/115058号パンフレット(特許文献30)、WO2009/109999号パンフレット(特許文献31)が挙げられるが、当該特許文献の化合物はPTP1B阻害作用を有する化合物であり、これら化合物と本願発明化合物では、リンカー部位の基本的な構造が異なっている。
WO2008/022771号パンフレット(特許文献32)にも5−アリール−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン環を有する化合物が報告されているが、当該特許文献の化合物はスフィンゴミエリン阻害作用を有し、リンカー部にアミド構造を有する化合物であり、本発明の化合物とは異なっている。
5−アリール−1,2,6−チアジアジナン−3−オン環、5−アリール−1,2−チアジナン−3−オン環を有する化合物に関する技術としては、Synlett,834−838(2005)(非特許文献4)が挙げられるが、本願発明の化合物とは基本とする骨格が異なっており、本発明のようなGPR40アゴニスト作用については開示も示唆もない。
WO2008/066131号パンフレット(特許文献33)、WO2009/147990号パンフレット(特許文献34)には、GPR120(G Protein−coupled Receptor 120)アゴニスト作用を有する化合物として、3−ヒドロキシ−5−アリールイソキサゾリル基を有する化合物が開示されているが、本願発明のようなGPR40アゴニスト作用やベンゼン環等に結合した飽和環状アミド構造を有する化合物については開示も示唆もない。
最近、WO2011/052756号パンフレット(特許文献35)及びWO2011/078371号パンフレット(特許文献36)にて、3−ヒドロキシ−5−アリールイソキサゾール基または3−ヒドロキシ−5−アリールイソチアゾール基を有するGPR40活性化作用を持つ化合物が報告されている。
GPR40アゴニスト作用を有する化合物の報告例は複数あるが、いまだ上市されるには至っていない。このアゴニストについても、前記の医薬品開発上の総合的課題は常に生じるであろう。より具体的には、例えば、代謝安定性が低く経口投与による全身曝露が困難であること、吸収性や持続性等の薬物動態が良好ではない、あるいは不整脈を起こす危険性があるhERG(human ether-a-go-go related gene)チャネルの阻害活性を示すこと、薬物代謝酵素(例えば、シトクロムP450等)の誘導あるいは阻害活性を示すことなど、有用性や安全性の課題があり、これらの問題を極力解決し、且つ有効性の高い化合物が求められていくのである。
加えて、GPR40アゴニストについては、先述した糖尿病(とりわけ2型糖尿病もしくは境界型糖尿病)の予防または治療に使用されている従来の薬物より、前出のような問題点や副作用の少ない化合物が求められているのである。
とりわけ、経口投与が可能であり、安全性が高く、有効性に優れ、他のFFARファミリーや類似受容体に対する選択性の高いGPR40活性化剤、インスリン分泌促進剤、あるいはGPR40が関与する疾患の予防及び/または治療剤(とりわけ糖尿病、肥満の予防及び/または治療剤)が求められている。
本発明化合物は、GPR40アゴニスト作用を有する化合物、またはGPR40を活性化することにより、インスリン分泌とりわけグルコース応答性インスリン分泌を促進し、血糖値を低下させる作用とりわけ食後高血糖を抑制する作用を有する。本発明化合物を有効成分として含有する医薬組成物は、経口投与可能であり、インスリン分泌促進剤や、GPR40が関与する疾患、とりわけ糖尿病(とりわけ2型糖尿病もしくは境界型糖尿病)、肥満・肥満症の予防及び/または治療剤として期待される。
また、本発明化合物群は、溶解性が良好であること、代謝安定性が高いこと、優れた経口吸収性をもつこと、あるいはhERGチャネルの阻害作用が少ないこと、などの少なくとも一つ以上の特徴も有することから有用性が高い。
[1] 本発明の態様[1]
本発明の第1の態様は、
下記式(I)
(式中、nは0〜2の整数を表し;pは0〜4の整数を表し;hは0〜3の整数を表し;jは0〜3の整数を表し;kは0〜2の整数を表し;
環Aは、Lで1〜5個置換されていてもよいC6〜14アリール基、Lで1〜5個置換されていてもよい3〜14員のヘテロ環基、Lで1〜5個置換されていてもよいC5〜7シクロアルキル基、Lで1〜5個置換されていてもよいC5〜7シクロアルケニル基、Lで1〜5個置換されていてもよい6〜14員のスピロ環基、またはLで1〜5個置換されていてもよい2−フェニルアミノ−2−オキソアセチル基を表し;
環Bは、C6〜14アリール基または5〜14員のヘテロアリール基を表し;
Xは酸素原子、硫黄原子または−NR7−を表し;
J1は−CR11aR11b−または−NR11c−を表し;J2は−CR12aR12b−または−NR12c−を表し(但し、J1が−NR11c−の場合は、hは0である);
R1は、各々独立に、ハロゲン原子、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルケニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルキニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルコキシル基及びシアノ基から任意に選ばれる基を表し;
R2a、R2bは、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基、C2〜6アルキニル基、C1〜6アルコキシル基及びシアノ基から任意に選ばれる基を表し;
R3、R4、R5、R6、R7は、各々独立に、水素原子、C1〜6アルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基及びC2〜6アルキニル基から任意に選ばれる基を表し;
R11a、R11bは、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、C1〜6アルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基、C2〜6アルキニル基、C1〜6アルコキシル基、ハロゲン化C1〜6アルコキシル基、C2〜7アルカノイル基及び保護されていてもよいカルボキシル基から任意に選ばれる基を表し;
R12a、R12bは、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、C1〜6アルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基、C2〜6アルキニル基、C1〜6アルコキシル基、ハロゲン化C1〜6アルコキシル基及びシアノ基から任意に選ばれる基を表し;
R11c、R12cは、各々独立に、水素原子、C1〜6アルキル基及びハロゲン化C1〜6アルキル基から任意に選ばれる基を表し;
但し、環状アミド構造部分において、環Bが結合する原子における置換基の一つ(R2b、R11b、R11c、R12bまたはR12c)はなく;
Lは、各々独立に、ハロゲン原子、−OH、オキソ基、シアノ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜10アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜10アルケニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜10アルキニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜10アルコキシル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜10アルケニルオキシ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜10アルキニルオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリール基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロ環基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアラルキル基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環アルキル基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環オキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアラルキルオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ基、−SH、−SF5、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−NRbRc及び置換スピロピペリジニルメチル基から任意に選ばれる基を表し;
Rb、Rcは、各々独立に、水素原子、C1〜6アルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基、C2〜6アルキニル基、C2〜7アルカノイル基(当該アルカノイル基は、−OHもしくはC1〜6アルコキシル基で置換されていてもよい)、C1〜6アルキルスルホニル基、アリールカルボニル基及びヘテロ環カルボニル基から任意に選ばれる基を表し、Rb、Rcはそれらが結合する窒素原子とともに3〜8員の環状基を形成してもよく、当該環状基は、その環内の炭素原子1もしくは2個が、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子(当該窒素原子は、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基で置換されていてもよい)から任意に選ばれる原子またはカルボニル基で置き換えられていてもよく、当該環状基は更に置換基RIIで1〜5個置換されていてもよい、を表し;
以上の置換基RIは、同一または互いに異なって、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、C1〜6アルコキシル基(当該C1〜6アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、アリール基(当該アリール基は、ハロゲン原子で任意に1〜3個置換されていてもよい)、ヘテロ環基(当該ヘテロ環基は、C1〜6アルキル基もしくはオキソ基で任意に1〜3個置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)、基:−NRb1Rc1及びヘテロ環オキシ基(当該ヘテロ環オキシ基は、C1〜6アルキル基もしくはオキソ基で任意に1〜3個置換されていてもよい)から任意に選ばれる基を表し;
以上の置換基RIIは、同一または互いに異なって、前記の置換基RI、C1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−NRb1Rc1、基:−SO2NRdReもしくは基:−CONRdReで任意に1〜5個置換されていてもよい)、C2〜6アルケニル基、C2〜7アルカノイル基、アラルキルオキシ基、ヘテロ環基(当該ヘテロ環基は、C1〜6アルキル基もしくはオキソ基で任意に1〜3個置換されていてもよい)、ヘテロ環カルボニル基(当該ヘテロ環カルボニル基は、C1〜6アルキル基もしくはオキソ基で任意に1〜3個置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−CONRdRe及び基:−CONRdRe1から任意に選ばれる基を表し;
Rd、Reは、各々独立に、水素原子もしくはC1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、ハロゲン原子、−OHもしくはC1〜6アルコキシル基で任意に1〜5個置換されていてもよい)を表し;
Re1は、C1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、−OH、C1〜6アルコキシル基、アリール基(当該アリール基は、ハロゲン原子で任意に1〜3個置換されていてもよい)、ヘテロ環基(当該ヘテロ環基は、C1〜6アルキル基もしくはオキソ基で任意に1〜3個置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されている)を表し;
Rb1、Rc1は、各々独立に、水素原子、C1〜6アルキル基、C2〜7アルカノイル基及びC1〜6アルキルスルホニル基から任意に選ばれる基を表し、Rb1、Rc1はそれらが結合する窒素原子とともに3〜8員の環状基を形成してもよく、当該環状基は、その環内の炭素原子1もしくは2個が、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子(当該窒素原子は、C1〜6アルキル基で置換されていてもよい)から任意に選ばれる原子またはカルボニル基で置き換えられていてもよい、を表す(但し、5−[4−[2−(2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンである化合物;−S(O)n−NH−CO−を有する飽和環状アミド構造が1,1−ジオキソ−1,2−チアゾリジン−3−オンであり、環Bがベンゼン環であり、環BがJ1に結合し、kが1であり、且つ環BにおいてXを含むリンカー部と当該環状アミド構造がp位に位置する化合物;及び当該環状アミド構造が1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンであり、環BがJ1に結合し、且つ環BにおいてXを含むリンカーが結合する原子の隣の原子に当該環状アミド構造が結合する化合物を除く))
で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物である。
本発明の化合物に関する説明において、例えば「C1〜6」とは、構成炭素原子数が1から6であることを示し、特に断らない限り、直鎖、分枝鎖または環状の基の炭素原子数を表す。当該構成炭素原子数には、環状の基が置換した直鎖もしくは分枝鎖の基、または直鎖もしくは分枝鎖の基が置換した環状の基を含む基の総炭素原子数も含まれる。従って、鎖状の基については「構成炭素原子数が1ないし6の直鎖または分枝鎖」を意味する。また、環状の基については「環の構成炭素員数が1ないし6の環状基」を意味する。鎖状の基と環状の基を含む基については「総炭素原子数が1ないし6の基」を意味する。
「アルキニル基」とは、直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルキニル基を表す。例えば「C2〜6アルキニル基」としては、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等が挙げられる。「C2〜10アルキニル基」としては、前記「C2〜6アルキニル基」として挙げた基に加えて、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等が挙げられる。
「アルキニルオキシ基」とは、前記「アルキニル基」が酸素原子に置換した基であり、直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルキニルオキシ基を表す。例えば「C2〜6アルキニルオキシ基」としては、エチニルオキシ、1−プロピニルオキシ、2−プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ等が挙げられる。「C2〜10アルキニルオキシ基」としては、前記「C2〜6アルキニルオキシ基」として挙げた基に加えて、ヘプチニルオキシ、オクチニルオキシ、ノニニルオキシ、デシニルオキシ等が挙げられる。
「ヘテロアリール基」としては、単環式もしくは縮環式のものがあるが、単環式のヘテロアリール基としては、環員数5〜7のものが好ましく、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,2,3−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル、1,3,5−トリアジニル、2H−1,2,3−チアジアジニル、4H−1,2,4−チアジアジニル、6H−1,3,4−チアジアジニル、1,4−ジアゼピニル、1,4−オキサゼピニル等が挙げられる。
具体的には、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、1,2−ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、1,2−ベンゾイソチアゾリル、1H−ベンズイミダゾリル、1H−インダゾリル、1H−ベンゾトリアゾリル、2,1,3−ベンゾチアジアジニル、クロメニル、イソクロメニル、4H−1,4−ベンゾオキサジニル、4H−1,4−ベンゾチアジニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ベンゾオキサゼピニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアンスレニル、フェナンスリジニル、フェナンスロリニル、インドリジニル、チエノ[3,2−c]ピリジル、チアゾロ[5,4−c]ピリジル、ピロロ[1,2−b]ピリダジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[1,5−a]ピリジル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル、イミダゾ[1,5−a]ピリミジニル、1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジル、1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジニル、1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジル、1,2,4−トリアゾロ[1,5−a]ピリミジニル、ジベンゾフラニル等が挙げられる。
また、インドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、クロマニル、イソクロマニル、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジニル、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノキサリニル、1,3−ベンゾジオキサニル、1,4−ベンゾジオキサニル、1,3−ベンゾジオキソリル、テトラヒドロベンゾオキサゼピニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジルなどの部分的に水素化された縮環式ヘテロアリール基等も挙げられる。ここで部分的に水素化された縮環式ヘテロアリール基等とは、環員数8〜14のものが好ましく、これは5〜7員のヘテロ環と、単環のアリール基もしくは単環のヘテロアリール基が、縮合して形成された縮合環において、部分的に水素化された環から、任意の水素原子を除いてできる1価の基を意味する。当該任意の水素原子は、アリール基、ヘテロ環部分の水素原子あるいは水素化された部分の水素原子のどちらが除かれてもよい。例えば、テトラヒドロキノリルであれば、5,6,7,8−テトラヒドロキノリルあるいは1,2,3,4−テトラヒドロキノリルなどが含まれる。これらの基には、任意の水素原子を除く位置により、例えば、5,6,7,8−テトラヒドロキノリルであれば、−2−イル、−3−イル、−4−イル、−5−イル、−6−イル、−7−イル、−8−イルなどが例示され、1,2,3,4−テトラヒドロキノリルであれば、例えば、−1−イル、−2−イル、−3−イル、−4−イル、−5−イル、−6−イル、−7−イル、−8−イルなどが例示される。
「ヘテロ環基(当該ヘテロ環基は、C1〜6アルキル基もしくはオキソ基で任意に1〜3個置換されていてもよい)」としては、前記「ヘテロ環基」に挙げられた基に加えて、当該環状基に1〜3個の前記「C1〜6アルキル基」もしくはオキソ基が任意の位置に置換した基が挙げられる。例えば、メチルピロリル、メチルフリル、メチルチエニル、メチルイミダゾリル、メチルピラゾリル、メチルオキサゾリル、メチルイソキサゾリル、メチルチアゾリル、メチルイソチアゾリル、メチルピリジル、メチルピリミジニル、メチルアジリジニル、メチルアゼチジニル、メチルオキシラニル、メチルオキセタニル、メチルチエタニル、メチルピロリジニル、メチルテトラヒドロフリル、メチルチオラニル、メチルピラゾリニル、メチルピラゾリジニル、メチルピペリジニル、メチルテトラヒドロピラニル、メチルピペラジニル、メチルオキサゾリニル、メチルイソキサゾリニル、メチルオキサゾリジニル、メチルイソキサゾリジニル、メチルチアゾリニル、メチルイソチアゾリニル、メチルチアゾリジニル、メチルイソチアゾリジニル、メチルオキサジアゾリニル、メチルオキサジアゾリジニル、メチルモルホリニル、メチルチオモルホリニル、メチルキヌクリジニル、メチルオキセパニル、オキソピロリジニル、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル等が挙げらる。
インドリルメチル、イソインドリルメチル、ベンゾフラニルメチル、イソベンゾフラニルメチル、ベンゾチエニルメチル、イソベンゾチエニルメチル、ベンゾオキサゾリルメチル、1,2−ベンゾイソキサゾリルメチル、ベンゾチアゾリルメチル、1,2−ベンゾイソチアゾリルメチル、1H−ベンズイミダゾリルメチル、1H−インダゾリルメチル、1H−ベンゾトリアゾリルメチル、2,1,3−ベンゾチアジアジニルメチル、クロメニルメチル、イソクロメニルメチル、4H−1,4−ベンゾオキサジニルメチル、4H−1,4−ベンゾチアジニルメチル、キノリルメチル、イソキノリルメチル、シンノリニルメチル、キナゾリニルメチル、キノキサリニルメチル、フタラジニルメチル、ベンゾオキサゼピニルメチル、ベンゾアゼピニルメチル、ベンゾジアゼピニルメチル、ナフチリジニルメチル、プリニルメチル、プテリジニルメチル、カルバゾリルメチル、カルボリニルメチル、アクリジニルメチル、フェノキサジニルメチル、フェノチアジニルメチル、フェナジニルメチル、フェノキサチイニルメチル、チアンスレニルメチル、フェナンスリジニルメチル、フェナンスロリニルメチル、インドリジニルメチル、チエノ[3,2−c]ピリジルメチル、チアゾロ[5,4−c]ピリジルメチル、ピロロ[1,2−b]ピリダジニルメチル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジルメチル、イミダゾ[1,2−a]ピリジルメチル、イミダゾ[1,5−a]ピリジルメチル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジニルメチル、イミダゾ[1,5−a]ピリミジニルメチル、1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジルメチル、1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジニルメチル、1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジルメチル、1,2,4−トリアゾロ[1,5−a]ピリミジニルメチル、インドリニルメチル、ジヒドロベンゾフラニルメチル、クロマニルメチル、テトラヒドロキノリルメチル、テトラヒドロイソキノリルメチル、1,4−ベンゾジオキサニルメチル、1,3−ベンゾジオキソリルメチル等の「縮環式のヘテロアリール基」が置換した例が挙げられる。
「非芳香族ヘテロ環アルキル基」とは、前記「非芳香族ヘテロ環基」が「C1〜6アルキル基」の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基に置換した基であり、例えば、アジリジニルメチル、アゼチジニルメチル、オキシラニルメチル、オキセタニルメチル、チエタニルメチル、ピロリジニルメチル、テトラヒドロフリルメチル、チオラニルメチル、ピラゾリニルメチル、ピラゾリジニルメチル、ピペリジニルメチル、ジヒドロピラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロチオピラニルメチル、ピペラジニルメチル、ジオキサニルメチル、オキサゾリニルメチル、イソキサゾリニルメチル、オキサゾリジニルメチル、イソキサゾリジニルメチル、チアゾリニルメチル、イソチアゾリニルメチル、チアゾリジニルメチル、イソチアゾリジニルメチル、オキサジアゾリニルメチル、オキサジアゾリジニルメチル、モルホリニルメチル、チオモルホリニルメチル、キヌクリジニルメチル、オキセパニルメチル等が挙げられる。
「ヘテロアリールオキシ基」とは、前記「ヘテロアリール基」が酸素原子に置換した基であり、具体的には前記「ヘテロアリール基」に挙げた基が酸素原子に置換した基が挙げられる。例えば、ピロリルオキシ、フリルオキシ、チエニルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、(2−、3−もしくは4−)ピリジルオキシ、ピリダジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ、インドリルオキシ、キノリルオキシ、イソキノリルオキシ、インドリニルオキシ、ジヒドロベンゾフラニルオキシ、クロマニルオキシ、テトラヒドロキノリルオキシ、テトラヒドロイソキノリルオキシ、1,4−ベンゾジオキサニルオキシ、1,3−ベンゾジオキソリルオキシ等が挙げられる。
「ヘテロ環オキシ基(当該ヘテロ環オキシ基は、C1〜6アルキル基もしくはオキソ基で任意に1〜3個置換されていてもよい)」としては、前記「ヘテロ環オキシ基」に挙げられた基に加えて、当該環状基に1〜3個の前記「C1〜6アルキル基」もしくはオキソ基が任意の位置に置換した基が挙げられる。また、前記「ヘテロ環基(当該ヘテロ環基は、C1〜6アルキル基もしくはオキソ基で任意に1〜3個置換されていてもよい)」が酸素原子に置換した基と表すこともでき、具体的には前記「ヘテロ環(当該ヘテロ環基は、C1〜6アルキル基もしくはオキソ基で任意に1〜3個置換されていてもよい)」に挙げた基が酸素原子に置換した基が挙げられる。
インドリルメトキシ、イソインドリルメトキシ、ベンゾフラニルメトキシ、イソベンゾフラニルメトキシ、ベンゾチエニルメトキシ、イソベンゾチエニルメトキシ、ベンゾオキサゾリルメトキシ、1,2−ベンゾイソキサゾリルメトキシ、ベンゾチアゾリルメトキシ、1,2−ベンゾイソチアゾリルメトキシ、1H−ベンズイミダゾリルメトキシ、1H−インダゾリルメトキシ、1H−ベンゾトリアゾリルメトキシ、2,1,3−ベンゾチアジアジニルメトキシ、クロメニルメトキシ、イソクロメニルメトキシ、4H−1,4−ベンゾオキサジニルメトキシ、4H−1,4−ベンゾチアジニルメトキシ、キノリルメトキシ、イソキノリルメトキシ、シンノリニルメトキシ、キナゾリニルメトキシ、キノキサリニルメトキシ、フタラジニルメトキシ、ベンゾオキサゼピニルメトキシ、ベンゾアゼピニルメトキシ、ベンゾジアゼピニルメトキシ、ナフチリジニルメトキシ、プリニルメトキシ、プテリジニルメトキシ、カルバゾリルメトキシ、カルボリニルメトキシ、アクリジニルメトキシ、フェノキサジニルメトキシ、フェノチアジニルメトキシ、フェナジニルメトキシ、フェノキサチイニルメトキシ、チアンスレニルメトキシ、フェナンスリジニルメトキシ、フェナンスロリニルメトキシ、インドリジニルメトキシ、チエノ[3,2−c]ピリジルメトキシ、チアゾロ[5,4−c]ピリジルメトキシ、ピロロ[1,2−b]ピリダジニルメトキシ、ピラゾロ[1,5−a]ピリジルメトキシ、イミダゾ[1,2−a]ピリジルメトキシ、イミダゾ[1,5−a]ピリジルメトキシ、イミダゾ[1,2−b]ピリダジニルメトキシ、イミダゾ[1,5−a]ピリミジニルメトキシ、1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジルメトキシ、1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジニルメトキシ、1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジルメトキシ、1,2,4−トリアゾロ[1,5−a]ピリミジニルメトキシ、インドリニルメトキシ、ジヒドロベンゾフラニルメトキシ、クロマニルメトキシ、テトラヒドロキノリルメトキシ、テトラヒドロイソキノリルメトキシ、1,4−ベンゾジオキサニルメトキシ、1,3−ベンゾジオキソリルメトキシ等の一部水素化されていてもよい「縮環式のヘテロアリールアルキル基」が置換した例が挙げられる。
X1は、−CH(Ry)CH2−、−C(Ry)=CH−、−N(Rz)CH2−または−C(O)CH2−を表し;
Ryは、水素原子またはC1〜3アルキル基を表し;
Rzは、水素原子、C1〜3アルキル基またはフェニル基を表す)で定義される置換スピロピペリジニル基が結合したメチル基であり、
もしくは、下記式(SP’)
が結合したメチル基であり、
具体的には、下記式(SP)−CH2−
あるいはまた、式(SP’)−CH2−の例として、(スピロ[イソベンゾフラン−1(3H),4’−ピペリジン]−1−イル)メチル、(スピロ[ベンゾフラン−3(2H),4’−ピペリジン]−1−イル)メチル、(3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),4’−ピペリジン]−1−イル)メチル、(スピロ[5−フルオロイソベンゾフラン−1(3H),4’−ピペリジン]−1−イル)メチル、(スピロ[6−フルオロイソベンゾフラン−1(3H),4’−ピペリジン]−1−イル)メチル、(スピロ[5−フルオロ−6−アザイソベンゾフラン−1(3H),4’−ピペリジン]−1−イル)メチル、(スピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),4’−ピペリジン]−1−イル)メチル、(スピロ[5−フルオロイソベンゾフラン−1(3H),4’−ピペリジン]−1−イル)メチル、(スピロ[6−フルオロイソベンゾフラン−1(3H),4’−ピペリジン]−1−イル)メチル、(スピロ[5−フルオロ−6−アザイソベンゾフラン−1(3H),4’−ピペリジン]−1−イル)メチル、(7−フルオロ−1H−スピロ[フルオロ[3,4−c]ピリジン−3,4’−ピペリジン]―1−イル)メチルなどが挙げられる。
xは、0又は1〜8の整数を表す。R7は、酸素原子もしくは−CH2−を表すか、又はR7とR8とが一緒になって−CH=CH−を形成する。R8は、酸素原子,−CH2−もしくは−C(O)−を表すか、又はR7とR8とが一緒になって−CH=CH−を形成する。但し、R7とR8とが同時に酸素原子となることはない。Y1は、=CR9a−又は窒素原子を表し、Y2は、=CR9b−又は窒素原子を表し、Y3は、=CR9c−又は窒素原子を表し、そしてY4は、=CR9d−又は窒素原子を表す。R9a,R9b,R9c及びR9dは、各々同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子又はC1〜6アルキル基を表す。但し、Y1〜Y4のうち同時に2つ以上が窒素原子となることはない)の各定義、説明及び実施例が参照される。
具体例には、WO2002/088989号パンフレットの各実施例に用いられているスピロピペリジンが挙げられるが、より具体的には、例えばスピロ[イソベンゾフラン−1(3H),4’−ピペリジン]、スピロ[ベンゾフラン−3(2H),4’−ピペリジン]、スピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),4’−ピペリジン]、3−オキソスピロ[4−アザイソベンゾフラン−1(3H),4’−ピペリジン]、3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),4’−ピペリジン]等が挙げられる。
なお、WO2002/088989号パンフレットに示されたスピロピペラジンの下位概念として、ハロゲン化されたスピロピペリジン環の具体例として、更にEP1595867、ないし、WO2011/037771号パンフレットの各実施例を参照する事が出来る。より具体的には、スピロ[5−フルオロイソベンゾフラン−1(3H),4’−ピペリジン]、スピロ[6−フルオロイソベンゾフラン−1(3H),4’−ピペリジン]、スピロ[5−フルオロ−6−アザイソベンゾフラン−1(3H),4’−ピペリジン]或いはスピロ[6−フルオロ−5−アザイソベンゾフラン−1(3H),4’−ピペリジン]等や、7−フルオロ−1H−スピロ[フルオロ[3,4−c]ピリジン−3,4’−ピペリジン等が挙げられる。
本発明において、式(SP’)の置換スピロピペリジニル基を部分構造に有する各種の化合物において、その好ましい態様としては、xaは0が好ましく、R7aとR8aとは一緒になって、−R7a−R8a−として−OCH2−、−CH2O−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−OC(O)−の何れかであり、より好ましくは、−OCH2−、−CH2−CH2−であり、Y1aは、=CR9a−又は窒素原子を表し、Y2aは、=CR9b−又は窒素原子を表し、Y3aは、=CR9c−又は窒素原子を表し、そしてY4aは、=CR9d−又は窒素原子を表し、R9a,R9b,R9c及びR9dは、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子又はC1〜6アルキル基を表す(但し、Y1a〜Y4aのうち同時に2つ以上が窒素原子となることはない)、というものである。
「ハロゲン化C1〜6アルキル基」とは、前記「C1〜6アルキル基」が1〜5個のハロゲン原子で任意に置換されている基を表す。例えば、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられる。
「ハロゲン化C1〜6アルコキシル」とは、前記「C1〜6アルコキシル」が1〜5個のハロゲン原子で任意に置換されている基を表す。例えば、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ等が挙げられる。
「C2〜7アルカノイル基」とは、「C2〜7の直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルキルカルボニル基」を意味し、R−CO−(Rは前記「C1〜6アルキル基」)として表されるが、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロプロピルメチルカルボニル、2−メチルシクロプロピルカルボニル等が挙げられる。
「C2〜7アルカノイル基(当該アルカノイル基は、−OHもしくはC1〜6アルコキシル基で置換されていてもよい)」とは、前記「C2〜7アルカノイル基」に挙げられた基に加えて、当該アルカノイル基に−OHもしくはC1〜6アルコキシル基が任意の位置に置換した基が挙げられ、具体的には、ヒドロキシアセチル、メトキシアセチル等が挙げられる。
インドリルカルボニル、イソインドリルカルボニル、ベンゾフラニルカルボニル、イソベンゾフラニルカルボニル、ベンゾチエニルカルボニル、イソベンゾチエニルカルボニル、ベンゾオキサゾリルカルボニル、1,2−ベンゾイソキサゾリルカルボニル、ベンゾチアゾリルカルボニル、1,2−ベンゾイソチアゾリルカルボニル、1H−ベンズイミダゾリルカルボニル、1H−インダゾリルカルボニル、1H−ベンゾトリアゾリルカルボニル、2,1,3−ベンゾチアジアジニルカルボニル、クロメニルカルボニル、イソクロメニルカルボニル、4H−1,4−ベンゾオキサジニルカルボニル、4H−1,4−ベンゾチアジニルカルボニル、キノリルカルボニル、イソキノリルカルボニル、シンノリニルカルボニル、キナゾリニルカルボニル、キノキサリニルカルボニル、フタラジニルカルボニル、ベンゾオキサゼピニルカルボニル、ベンゾアゼピニルカルボニル、ベンゾジアゼピニルカルボニル、ナフチリジニルカルボニル、プリニルカルボニル、プテリジニルカルボニル、カルバゾリルカルボニル、カルボリニルカルボニル、アクリジニルカルボニル、フェノキサジニルカルボニル、フェノチアジニルカルボニル、フェナジニルカルボニル、フェノキサチイニルカルボニル、チアンスレニルカルボニル、フェナンスリジニルカルボニル、フェナンスロリニルカルボニル、インドリジニルカルボニル、チエノ[3,2−c]ピリジルカルボニル、チアゾロ[5,4−c]ピリジルカルボニル、ピロロ[1,2−b]ピリダジニルカルボニル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジルカルボニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジルカルボニル、イミダゾ[1,5−a]ピリジルカルボニル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジニルカルボニル、イミダゾ[1,5−a]ピリミジニルカルボニル、1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジルカルボニル、1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジニルカルボニル、1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジルカルボニル、1,2,4−トリアゾロ[1,5−a]ピリミジニルカルボニル、インドリニルカルボニル、ジヒドロベンゾフラニルカルボニル、クロマニルカルボニル、テトラヒドロキノリルカルボニル、テトラヒドロイソキノリルカルボニル、1,4−ベンゾジオキサニルカルボニル、1,3−ベンゾジオキソリルカルボニル等の一部水素化されていてもよい「縮環式ヘテロアリール基」が結合したカルボニル基、及び
アジリジニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、テトラヒドロピラニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル等の「飽和もしくは不飽和の非芳香族ヘテロ環基」が結合したカルボニル基等が挙げられる。
「基:−COORf」において、Rfとは、水素原子またはC1〜6アルキル基を表し、カルボキシル基またはアルコキシカルボニル基を意味する。具体的には、例えば、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等が挙げられる。
「C1〜6アルキルチオ基」とは、炭素原子数1ないし6の直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルキルチオ基を意味し、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、tert−ペンチルチオ、1−メチルブチルチオ、2−メチルブチルチオ、1,2−ジメチルプロピルチオ、1−エチルプロピルチオ、ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、1−メチルペンチルチオ、2−メチルペンチルチオ、3−メチルペンチルチオ、1,1−ジメチルブチルチオ、1,2−ジメチルブチルチオ、2,2−ジメチルブチルチオ、1,3−ジメチルブチルチオ、2,3−ジメチルブチルチオ、3,3−ジメチルブチルチオ、1−エチルブチルチオ、2−エチルブチルチオ、1,1,2−トリメチルプロピルチオ、1,2,2−トリメチルプロピルチオ、1−エチル−1−メチルプロピルチオ、1−エチル−2−メチルプロピルチオ、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ、シクロプロピルメチルチオ、シクロブチルメチルチオ、シクロペンチルメチルチオ、1−シクロプロピルエチルチオ、2−シクロプロピルエチルチオ、2−シクロブチルエチルチオ、2−メチルシクロプロピルチオ等が挙げられる。「ハロゲン化C1〜6アルキルチオ基」とは、前記「C1〜6アルキルチオ基」が1〜5個のハロゲン原子で任意に置換されている基を表し、例えば、トリフルオロメチルチオ等が挙げられる。
「C1〜6アルキルスルフィニル基」とは、炭素原子数1ないし6の直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルキルスルフィニル基を意味し、例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、シクロプロピルスルフィニル、シクロプロピルメチルスルフィニル、2−メチルシクロプロピルスルフィニル等が挙げられる。「ハロゲン化C1〜6アルキルスルフィニル基」とは、前記「C1〜6アルキルスルフィニル基」が1〜5個のハロゲン原子で任意に置換されている基を表し、例えば、トリフルオロメチルスルフィニル等が挙げられる。
「C1〜6アルキルスルホニル基」とは、炭素原子数1ないし6の直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルキルスルホニル基を意味し、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、シクロプロピルスルホニル、シクロプロピルメチルスルホニル、2−メチルシクロプロピルスルホニル等が挙げられる。「ハロゲン化C1〜6アルキルスルホニル基」とは、前記「C1〜6アルキルスルホニル基」が1〜5個のハロゲン原子で任意に置換されている基を表し、例えば、トリフルオロメチルスルホニル等が挙げられる。
「基:−CONRdRe1」において、Rdは、水素原子もしくはC1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、ハロゲン原子、−OHもしくはC1〜6アルコキシル基で任意に1〜5個置換されていてもよい)を表し、Re1は、C1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、−OH、C1〜6アルコキシル基、アリール基(当該アリール基は、ハロゲン原子で任意に1〜3個置換されていてもよい)、ヘテロ環基(当該ヘテロ環基は、C1〜6アルキル基もしくはオキソ基で任意に1〜3個置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されている)を表す。すなわち、カルバモイル基の窒素原子上の一つの水素原子が、Re1で置換されているカルバモイル基に加えて、カルバモイル基の窒素原子上のもう一つの水素原子が、C1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、ハロゲン原子、−OHもしくはC1〜6アルコキシル基で任意に1〜5個置換されていてもよい)で置換されているカルバモイル基を意味する。具体的には、例えばヒドロキシメチルカルバモイル基、2−ヒドロキシエチルカルバモイル基、3−ヒドロキシプロピルカルバモイル基、3−ヒドロキシブチルカルバモイル基、3−ヒドロキシ−3−メチルブチルカルバモイル基、2,3−ジヒドロキシプロピルカルバモイル基、3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルプロピルカルバモイル基、3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−2メチルプロピルカルバモイル基、2−メトキシエチルカルバモイル基、2−エトキシエチルカルバモイル基、2−メトキシ−3−ヒドロキシプロピルカルバモイル基、3−メチルスルホニル−プロピルカルバモイル基、2−(モルホリン−4−イル)エチルカルバモイル基、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチルカルバモイル基、2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチルカルバモイル基、3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピルカルバモイル基、(5−オキソピロリジン−2−イル)メチルカルバモイル基、3−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)プロピルカルバモイル基、(3−メチルオキセタン−3−イル)メチルカルバモイル基、3−(メチルスルホニルアミノ)プロピルカルバモイル基等が挙げられる。
「基:−NRb1Rc1」において、Rb1、Rc1とは、各々独立に、水素原子、C1〜6アルキル基、C2〜7アルカノイル基及びC1〜6アルキルスルホニル基から任意に選ばれる基を表し、Rb1、Rc1はそれらが結合する窒素原子とともに3〜8員の環状基を形成してもよく、当該環状基は、その環内の炭素原子1個が、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子(当該窒素原子は、C1〜6アルキル基で置換されていてもよい)から任意に選ばれる原子またはカルボニル基で置き換えられていてもよい、を表す。例えば、「基:−NRb1Rc1」として、アミノ、「モノ/ジC1〜6アルキルアミノ」、「C2〜7アルカノイルアミノ」または「C1〜6アルキルスルホニルアミノ」等が挙げられる。
「ハロゲン化モノ/ジC1〜6アルキルアミノ」とは、前記「モノ/ジC1〜6アルキルアミノ」が1〜5個のハロゲン原子で任意に置換されている基を表す。例えば、トリフルオロメチルアミノ等が挙げられる。
「モノ/ジC2〜6アルキニルアミノ」とは、アミノ基の一つ又は二つの水素原子が直鎖、分枝鎖もしくは環状の「C2〜6アルキニル基」で置換されたアミノ基を意味する。具体的には、エチニルアミノ、1−プロピニルアミノ、2−プロピニルアミノ、ブチニルアミノ、ペンチニルアミノ、ヘキシニルアミノ、ジエチニルアミノ、ジ(1−プロピニル)アミノ、ジ(2−プロピニル)アミノ、ジブチニルアミノ、ジペンチニルアミノ、ジヘキシニルアミノ等が挙げられる。
「C1〜6アルキルスルホニルアミノ」とは、アミノ基の水素原子が炭素原子数1ないし6の直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルキルスルホニル基で置換されたアミノ基を意味する。具体的には、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、シクロプロピルスルホニルアミノ、シクロプロピルメチルスルホニルアミノ、2−メチルシクロプロピルスルホニルアミノ等が挙げられる。
「アリールカルボニルアミノ」とは、アミノ基の水素原子が前記「アリールカルボニル基」で置換されたアミノ基を意味する。具体的には、ベンズアミド、ナフトアミド等のC6〜14アリールカルボニルアミノが挙げられる。
「ヘテロ環カルボニルアミノ」とは、アミノ基の水素原子が前記「ヘテロ環カルボニル基」で置換されたアミノ基を意味する。具体的には、ピロールカルボキサミド、フランカルボキサミド、チオフェンカルボキサミド、イミダゾールカルボキサミド、ピラゾールカルボキサミド、ピリジンカルボキサミド、インドールカルボキサミド、キノリンカルボキサミド、ピペリジンカルボキサミド等が挙げられる。
Rb、Rcにおいて「当該窒素原子が置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基で置換された場合」としての当該環状基は、例えば、4−メチルピペラジン−1−イル、4−エチルピペラジン−1−イル、4−プロピルピペラジン−1−イル、4−トリフルオロメチルピペラジン−1−イル等が挙げられる。
Rb1、Rc1において「当該窒素原子がC1〜6アルキル基で置換された場合」としての当該環状基は、例えば、4−メチルピペラジン−1−イル、4−エチルピペラジン−1−イル、4−プロピルピペラジン−1−イル等が挙げられる。
Rb、Rcにおいて「当該環状基が更に置換基RIIで1〜5個置換された場合」としての当該環状基は、例えば、4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル等が挙げられる。
「置換基RII」とは、前記「置換基RI」と同じ基、C1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−NRb1Rc1、基:−SO2NRdReもしくは基:−CONRdReで任意に1〜5個置換されていてもよい)、C2〜6アルケニル基、C2〜7アルカノイル基、アラルキルオキシ基、ヘテロ環基(当該ヘテロ環基は、C1〜6アルキル基もしくはオキソ基で任意に1〜3個置換されていてもよい)、ヘテロ環カルボニル基(当該ヘテロ環カルボニル基は、C1〜6アルキル基もしくはオキソ基で任意に1〜3個置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−CONRdRe及び基:−CONRdRe1から任意に選ばれる基を表す。
ここで、Ra、Rd、Re、Rb1、Rc1及びRe1は、前記「基:−S(O)iRa」、「基:−SO2NRdRe」、「基:−CONRdRe」、「基:−CONRdRe1」及び「基:−NRb1Rc1」における各々前記のRa、Rd、Re、Rb1、Rc1及びRe1と同じ定義を表す。
例えば、「ハロゲン原子で1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基」とは、前記「C1〜6アルキル基」に加えて、当該アルキル基が1〜5個のハロゲン原子で任意に置換されている基を表す。具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルに加え、例えば、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられる。
例えば、「−OHで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基」とは、前記「C1〜6アルキル基」に加えて、当該アルキル基が1〜5個のヒドロキシルで任意に置換されている基を表し、置換位置において数多くの位置異性体が存在する。具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルに加え、例えば、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシ−1−プロピル、2−ヒドロキシ−1−プロピル、1−ヒドロキシ−1−プロピル、2,3−ジヒドロキシ−1−プロピル、1−ヒドロキシ−1−メチル−1−エチル、2−ヒドロキシ−1−メチル−1−エチル、4−ヒドロキシ−1−ブチル、3−ヒドロキシ−1−ブチル、2−ヒドロキシ−1−ブチル、1−ヒドロキシ−1−ブチル、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルプロピル、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−1−エチル、1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、5−ヒドロキシ−1−ペンチル、4−ヒドロキシ−1−ペンチル、3−ヒドロキシ−1−ペンチル、2−ヒドロキシ−1−ペンチル、1−ヒドロキシ−1−ペンチル、4−ヒドロキシ−3−メチルブチル、4−ヒドロキシ−2−メチルブチル、4−ヒドロキシ−1−メチルブチル、3−ヒドロキシ−3−メチルブチル、3−ヒドロキシ−2−メチルブチル、3−ヒドロキシ−1−メチルブチル、2−ヒドロキシ−3−メチルブチル、2−ヒドロキシ−2−メチルブチル、2−ヒドロキシ−1−メチルブチル、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル、3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルプロピル、3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピル、6−ヒドロキシ−1−ヘキシル、4−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−1−ブチル、4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1−ブチル、2−ヒドロキシシクロプロピル、4−ヒドロキシシクロヘキシル等が挙げられる。
例えば、「ハロゲン原子で1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルコキシル基で1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基」とは、前記「C1〜6アルキル基」や前記「C1〜6アルコキシル基で1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基」に加えて、1〜5個のハロゲン原子で任意に置換されている前記「C1〜6アルコキシル基」で当該アルキル基が任意に1〜5個置換されている基を表し、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピルに加え、例えば、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロメトキシエチル、トリフルオロメトキシプロピル等が挙げられる。
また、当該アルキル基がハロゲン原子、−OH、シアノ基、C1〜6アルコキシル基(当該C1〜6アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、アリール基(当該アリール基は、ハロゲン原子で任意に1〜3個置換されていてもよい)、ヘテロ環基(当該ヘテロ環基は、C1〜6アルキル基もしくはオキソ基で任意に1〜3個置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−NRb1Rc1、基:−SO2NRdReもしくは基:−CONRdReで任意に1〜5個置換されていてもよい)、基:−NRb1Rc1及びヘテロ環オキシ基(当該ヘテロ環オキシ基は、C1〜6アルキル基もしくはオキソ基で任意に1〜3個置換されていてもよい)の2種類以上から任意に選ばれる基で2〜5個置換されていてもよい。例えば、2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル、3−ヒドロキシ−2−メトキシプロピルなどの、1個の−OHと1個のC1〜6アルコキシル基で置換されているC1〜6アルキル基等が挙げられる。
「置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルキニル基」とは、前記「C2〜6アルキニル基」に加えて、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、C1〜6アルコキシル基(当該C1〜6アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、アリール基(当該アリール基は、ハロゲン原子で任意に1〜3個置換されていてもよい)、ヘテロ環基(当該ヘテロ環基は、C1〜6アルキル基もしくはオキソ基で任意に1〜3個置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−NRb1Rc1、基:−SO2NRdReもしくは基:−CONRdReで任意に1〜5個置換されていてもよい)、基:−NRb1Rc1及びヘテロ環オキシ基(当該ヘテロ環オキシ基は、C1〜6アルキル基もしくはオキソ基で任意に1〜3個置換されていてもよい)から任意に選ばれる基で当該アルキニル基が任意に1〜5個置換されている基を表す。具体的には、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルに加え、例えば、フルオロエチニル、2−ヒドロキシエチニル、2−メトキシエチニル、2−トリフルオロメトキシエチニル等が挙げられる。
具体的には、前記「アリール基」に加えて、例えば「1〜5個のハロゲン原子で任意に置換されているアリール基」「前記「C1〜6アルコキシル基」(当該C1〜6アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、アリール基(当該アリール基は、ハロゲン原子で任意に1〜3個置換されていてもよい)、ヘテロ環基(当該ヘテロ環基は、C1〜6アルキル基もしくはオキソ基で任意に1〜3個置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)から任意に選ばれる基で1〜5個置換されているアリール基」「前記「C1〜6アルキル基」(当該C1〜6アルキル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)から任意に選ばれる基で1〜5個置換されているアリール基」等が挙げられる。
具体的には、前記「ヘテロ環基」に加えて、例えば「1〜5個のハロゲン原子で任意に置換されているヘテロ環基」「前記「C1〜6アルコキシル基」(当該C1〜6アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、アリール基(当該アリール基は、ハロゲン原子で任意に1〜3個置換されていてもよい)、ヘテロ環基(当該ヘテロ環基は、C1〜6アルキル基もしくはオキソ基で任意に1〜3個置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)から任意に選ばれる基で1〜5個置換されているヘテロ環基」「前記「C1〜6アルキル基」(当該C1〜6アルキル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)から任意に選ばれる基で1〜5個置換されているヘテロ環基」等が挙げられる。より具体的には、「前記「C1〜6アルキル基」(当該C1〜6アルキル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)から任意に選ばれる基で1〜5個置換されているヘテロアリール基」「前記「C1〜6アルコキシル基」(当該C1〜6アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、アリール基(当該アリール基は、ハロゲン原子で任意に1〜3個置換されていてもよい)、ヘテロ環基(当該ヘテロ環基は、C1〜6アルキル基もしくはオキソ基で任意に1〜3個置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReもしくは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されていてもよい)から任意に選ばれる基で1〜5個置換されているヘテロアリール基」等が挙げられる。
具体的には、例えば、実施例1の化合物において、5−[4−[[3−[4−(2−エトキシエトキシ)−2,6−ジメチルフェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1−オキソ−1,2−チアゾリジン−3−オンと記載した化合物名であれば、その互変異性体である5−[4−[[3−[4−(2−エトキシエトキシ)−2,6−ジメチルフェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1−オキソ−2−イソチアゾリン−3−オールも当該実施例1の化合物である。また、反応中間体である実施例1の工程6の化合物において、5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−(2−エトキシエトキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシドと記載した化合物名であれば、その互変異性体である5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−(2−エトキシエトキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)−4−イソチアゾリン−3−オン 1−オキシドも当該実施例1の工程6の化合物である。
Lは、各々独立に、ハロゲン原子、−OH、オキソ基、シアノ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜10アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜10アルケニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜10アルキニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜10アルコキシル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜10アルケニルオキシ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜10アルキニルオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリール基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロ環基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアラルキル基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環アルキル基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環オキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアラルキルオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ基、−SH、−SF5、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−NRbRc及び置換スピロピペリジニルメチル基から任意に選ばれる基を表し;
以上の置換基RI、置換基RII、i、Ra、Rb、Rcは、前記態様[1]に記載の定義と同じ定義を表す。
より具体的には、Lは、前記の「ハロゲン原子」「置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基」「置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルコキシル基」「置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリール基」「置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロ環基」「置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアラルキル基」「置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基」「置換基RIIで1〜5個置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環アルキル基」「置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリールオキシ基」「置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基」「置換基RIIで1〜5個置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環オキシ基」「置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアラルキルオキシ基」「置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ基」「置換スピロピペリジニルメチル基」等として具体的に挙げた基が挙げられる。
[1−2−a] 好ましくは、R1は、ハロゲン原子、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜4アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜4アルコキシル基(以上の置換基RIは、同一または互いに異なって、前記の置換基RIと同じ定義を表す)またはシアノ基が挙げられる。
[1−2−b] より好ましくは、R1は、ハロゲン原子、ハロゲン原子で1〜5個置換されていてもよいC1〜4アルキル基、ハロゲン原子で1〜5個置換されていてもよいC1〜4アルコキシル基またはシアノ基が挙げられ、より具体的には、R1は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ等である。
[1−3−a] 好ましくは、R2a、R2bは、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子またはC1〜4アルキル基が挙げられ、より具体的には、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル等が挙げられる。
[1−3−b] R2a、R2bのどちらか一つは、水素原子であることがより好ましく、更に好ましくは、R2a、R2bは共に水素原子である。
[1−4−a] R3、R4、R5、R6、R7は、水素原子であることが好ましい。
[1−5−a] 好ましくは、R11a、R11bは、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、またはC1〜4アルキル基、ハロゲン化C1〜4アルキル基、C2〜5アルカノイル基またはカルボキシル基が挙げられる。より具体的には、R11a、R11bは、各々独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、アセチル、カルボキシル等である。より好ましくは、R11a、R11bは水素原子である。
[1−6−a] 好ましくは、R12a、R12bは、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、またはC1〜4アルキル基、ハロゲン化C1〜4アルキル基またはシアノ基が挙げられる。具体的には、R12a、R12bは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、シアノ等である。
[1−6−b] R12a、R12bのどちらか一つは、水素原子であることがより好ましく、更に好ましくは、R12a、R12bは共に水素原子である。
[1−7−a] 好ましくは、R11c、R12cは、各々独立に、水素原子またはC1〜4アルキル基が挙げられる。より具体的には、R11c、R12cは、各々独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、等である。より好ましくは、R11c、R12cは水素原子である。
[1−8−a] Xは、酸素原子または−NH−であることが好ましい。
[1−8−b] Xは、酸素原子であることがより好ましい。
式(BB1)または式(BB2)におけるp及びR1の好ましい態様は、後述の態様[1−11]及び前記態様[1−2−a]〜[1−2−b]に記載の好ましい態様と同じである。
[1−10−a] 前記式(BB1)または式(BB2)において、Gは炭素原子であることが好ましい。
[1−10−b] 前記式(BB1)において、W1は、酸素原子、硫黄原子または−CH2−であることが好ましい。W3が−CH2−の場合は、W2は−CH2−であることが好ましい。
[1−10−c] 前記式(BB2)において、W1は、結合手、酸素原子、硫黄原子または−CH2−であることが好ましい。W3が−CH2−の場合は、W2は−CH2−であることが好ましい。
[1−12] 前記態様[1]の前記式(I)の化合物において、nは0〜2の整数を表し、hは0〜3の整数を表し、J1は−CR11aR11b−または−NR11c−を表し、J2は−CR12aR12b−または−NR12c−を表す(但し、J1が−NR11c−の場合は、hは0である)。nは1または2であることが好ましい。J1が−CR11aR11b−であり、hが0の場合は、nは1であることがより好ましい。J1が−NR11c−であり、hが0の場合は、nは2であることがより好ましい。hが1〜3の整数である場合は、nは2であることがより好ましい。
[1−13−a] 環Aは、Lで1〜5個置換されていてもよいフェニル、Lで1〜5個置換されていてもよい部分的に水素化されたC6〜14縮合アリール基、Lで1〜5個置換されていてもよい5〜7員の単環式ヘテロアリール基、Lで1〜5個置換されていてもよい8〜14員の縮環式ヘテロアリール基、Lで1〜5個置換されていてもよい8〜14員の部分的に水素化された縮環式ヘテロアリール基、Lで1〜5個置換されていてもよい3〜8員の非芳香族ヘテロ環基、Lで1〜5個置換されていてもよいC5〜7シクロアルケニル基、またはLで1〜5個置換されていてもよい7〜13員のスピロ環基であることが好ましい。
[1−13−b] より好ましくは、環Aは、Lで1〜5個置換されていてもよいフェニル、Lで1〜5個置換されていてもよいインダニル、Lで1〜5個置換されていてもよい1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、Lで1〜5個置換されていてもよいチエニル、Lで1〜5個置換されていてもよいチアゾリル、Lで1〜5個置換されていてもよいフタラジニル、Lで1〜5個置換されていてもよい1,2,3,4−テトラヒドロ−4−イソキノリル、Lで1〜5個置換されていてもよい1,2,3,4−テトラヒドロ−4−キノリル、Lで1〜5個置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル、Lで1〜5個置換されていてもよいクロマニル、Lで1〜5個置換されていてもよいピロリジニル、Lで1〜5個置換されていてもよいピペリジニル、Lで1〜5個置換されていてもよいシクロヘキセニル基、またはLで1〜5個置換されていてもよい7〜13員のスピロ環基である。
[1−13−b−1] 更に好ましくは、環Aは、Lで1〜5個置換されていてもよいフェニル、Lで1〜5個置換されていてもよいチエニル、Lで1〜5個置換されていてもよいチアゾリル、Lで1〜5個置換されていてもよいフタラジニル、Lで1〜5個置換されていてもよい1,2,3,4−テトラヒドロ−4−イソキノリル、Lで1〜5個置換されていてもよい1,2,3,4−テトラヒドロ−4−キノリル、Lで1〜5個置換されていてもよいピロリジニル、Lで1〜5個置換されていてもよいピペリジニル、Lで1〜5個置換されていてもよいシクロヘキセニル基、またはLで1〜5個置換されていてもよい7〜13員のスピロ環基である。
[1−13−b−2] 特に好ましくは、環Aは、Lで1〜5個置換されていてもよいフェニル、Lで1〜5個置換されていてもよいチエニル、Lで1〜5個置換されていてもよいチアゾリル、Lで1〜5個置換されていてもよいピロリジニル、Lで1〜5個置換されていてもよいピペリジニル、Lで1〜5個置換されていてもよいシクロヘキセニル基、またはLで1〜5個置換されていてもよい7〜13員のスピロ環基である。
環A’はアリール基またはヘテロアリール基を表し;
Vは結合手または酸素原子を表し;
R8は、各々独立に、置換基Mで1〜5個置換されたC1〜6アルコキシル基、置換基Mで1〜5個置換されたC2〜6アルケニルオキシ基、置換基Mで1〜5個置換されたC2〜6アルキニルオキシ基、基:−CONRdRe1、アラルキルオキシ基、ヘテロ環オキシ基(当該ヘテロ環オキシ基は、C1〜6アルキル基もしくはオキソ基で任意に1〜3個置換されていてもよい)、ヘテロ環基(当該ヘテロ環基は、C1〜6アルキル基もしくはオキソ基で任意に1〜3個置換されていてもよい)及びヘテロ環カルボニル基(当該ヘテロ環カルボニル基は、C1〜6アルキル基もしくはオキソ基で任意に1〜3個置換されていてもよい)から任意に選ばれる基を表し;
置換基Mは、各々独立に、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、アリール基(当該アリール基は、ハロゲン原子で任意に1〜3個置換されていてもよい)、ヘテロ環基(当該ヘテロ環基は、−OH、C1〜6アルキル基もしくはオキソ基で任意に1〜3個置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−NRb1Rc1、基:−SO2NRdRe及び基:−CONRdReから任意に選ばれる基を表し;
R9、R10は、各々独立に、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルケニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルキニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルコキシル基、C2〜7アルカノイル基、−SH、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−NRb1Rc1及び基:−CONRdReから任意に選ばれる基を表し;
1〜6もしくは1’〜6’の数字は、環A’−V−または各置換基の結合位置を表し;
以上のRa、Rd、Re、Rb1、Rc1、Re1の定義は、前記式(I)と同じである)が挙げられる。
前記式(A)における環A’−V−及びR10の結合位置はベンゼン環内の取りうる任意の位置であり、R8及びR9の結合位置は環A’内の取りうる任意の位置である。
式(A)として、好ましくは、環A’はベンゼン環、ピリジン環、またはピリミジン環である。すなわち、好ましくは、以下の式(A)−1
ここで前記式(A1)における環A’の結合位置は、フェニル基の結合手の位置(Xを含むリンカー部との結合位置)を1位とした場合、3位または4位であり、3位であることが好ましい。また、環A’が6員環の場合、前記式(A1)におけるR8の結合位置は、環A’におけるフェニル基との結合位置を1’位とした場合、3’位または4’位であることが好ましい。
また、前記式(A2)における環A’−O−の結合位置は、フェニル基の結合手の位置(Xを含むリンカー部との結合位置)を1位とした場合、3位または4位であり、3位であることが好ましい。また、環A’が6員環の場合、前記式(A2)におけるR8の結合位置は、環A’におけるフェニル基−O−との結合位置を1’位とした場合、3’位または4’位であることが好ましい。
式(A1)または式(A2)として、好ましくは、環A’はベンゼン環、ピリジン環、またはピリミジン環である。すなわち、好ましくは、以下の式(A1)−1または式(A2)−1
ここで前記式(A1)−1または式(A2)−1における環A’’または環A’’−O−の結合位置は、フェニル基の結合手の位置(Xを含むリンカー部との結合位置)を1位とした場合、3位であることが好ましい。また、前記式(A1)−1または式(A2)−1におけるR8の結合位置は、環A’’におけるフェニル基またはフェニル基−O−との結合位置を1’位とした場合、4’位であることが好ましい。
[1−13−c−2] 式(A)、式(A1)または式(A2)において、より具体的には、環A’がベンゼン、ナフタレン、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、キノリン、ベンズイミダゾール又はジベンゾフランであるのが好ましく、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、チオフェンまたはキノリンであるのがより好ましい。更に好ましくは、環A’は、ベンゼン、ピリジンまたはピリミジンであり、すなわち環A’’である(式(A)−1、式(A1)−1または式(A2)−1)。特に好ましくは、環A’及び環A’’は、ベンゼン又はピリジンである。
[1−13−c−3] 式(A)として、より具体的には、前記部分構造式(A)、式(A)−1、式(A1)、式(A2)、式(A1)−1または式(A2)−1において、sが0または1であることがより好ましい。また、好ましくは、qまたはsのいずれかが1以上である。
[1−13−c−3−1] 式(A)として、より好ましくは、前記式(A1)−1においてsが1である場合には、以下の式(A1a)または式(A1b)、sが0である場合には、以下の式(A1c)
式(A1a)、式(A1b)または式(A1c)において、フェニル基の結合手の位置(Xを含むリンカー部との結合位置)を1位とした場合、R10は2位、4位、5位及び6位に結合することができる。また、R9の結合位置はG1またはG4を含む環内の取りうる任意の位置である。
前記式(A)として、式(A1a)または式(A1c)であることが更に好ましい。
[1−13−c−3−2] 前記式(A1a)において、G1は基:=CH−または基:=CR9−であり、G2及びG3は各々独立に基:=CH−、基:=CR9−または窒素原子であることが好ましい。また、G1及びG3が各々独立に基:=CH−または基:=CR9−であり、G2が基:=CH−、基:=CR9−または窒素原子であることがより好ましい。
また、前記式(A1c)において、G1は基:=CH−または基:=CR9−であり、G2及びG3は各々独立に基:=CH−、基:=CR9−または窒素原子であることが好ましい。また、G1及びG3が各々独立に基:=CH−または基:=CR9−であり、G2が基:=CH−、基:=CR9−または窒素原子であることがより好ましい。
[1−13−c−4] 式(A)として、より具体的には、式(A)、式(A)−1、式(A1)、式(A2)、式(A1)−1、式(A2)−1、式(A1a)、式(A1b)または式(A1c)において、rは0または1であることが好ましい。rが0ではない場合のR10の結合位置は、少なくとも一つは2位であることが好ましく、rが1である場合のR10の結合位置は、2位であることが好ましい。
[1−13−c−5−1] 式(A1a)において、G1を含む環において、フェニル基の3位との結合位置を1’位とした場合、qが1である際のR9の結合位置は、2’位(但しG1が窒素原子である場合を除く)または6’位であることが好ましい。また、qが2である際のR9の結合位置は、2’位及び6’位、2’位及び5’位、または5’位及び6’位であることが好ましく(但し、結合位置が窒素原子である場合を除く)、より好ましくは2’位及び6’位、または2’位及び5’位である。qが3である際のR9の結合位置は、2’位、5’位及び6’位であることが好ましい(但し、結合位置が窒素原子である場合を除く)。
また、式(A1c)において、G1を含む環において、フェニル基の3位との結合位置を1’位とした場合、qが1である際のR9の結合位置は、2’位(但しG1が窒素原子である場合を除く)または6’位であることが好ましい。また、qが2である際のR9の結合位置は、2’位及び6’位、2’位及び5’位、2’位及び4’位、4’位及び6’位、または5’位及び6’位であることが好ましく(但し、結合位置が窒素原子である場合を除く)、より好ましくは2’位及び6’位、2’位及び5’位、または2’位及び4’位である。qが3である際のR9の結合位置は、2’位、5’位及び6’位、または2’位、4’位及び6’位、または2’位、4’位及び5’位であることが好ましい(但し、結合位置が窒素原子である場合を除く)。
[1−13−c−6] 式(A1a)において、rが0または1であることが好ましく、rが1の場合はR10の結合位置は2位であることが好ましい。また、G1が基:=CH−または基:=CR9−、G2が基:=CH−または窒素原子、G3が基:=CH−であり、qが1または2である場合には、R9の結合位置は2’位及び/または6’位であることがより好ましい。
また、式(A1c)において、rが0または1であることが好ましく、rが1の場合はR10の結合位置は2位であることが好ましい。また、G1が基:=CH−または基:=CR9−、G2が基:=CH−または窒素原子、G3が基:=CH−であり、qが1または2である場合には、R9の結合位置は2’位及び/または6’位であることがより好ましい。
[1−13−c−7] 前記式(A)、式(A)−1、式(A1)、式(A2)、式(A1)−1、式(A2)−1、式(A1a)または式(A1b)において、R8は、好ましくは、各々独立に、置換基Maで1〜5個置換されたC1〜6アルコキシル基、置換基Maで1〜5個置換されたC2〜6アルケニルオキシ基、置換基Maで1〜5個置換されたC2〜6アルキニルオキシ基、基:−CONRdRe2、アラルキルオキシ基、非芳香族ヘテロ環オキシ基(当該ヘテロ環オキシ基は、オキソ基で任意に1〜2個置換されていてもよい)または非芳香族ヘテロ環カルボニル基(当該ヘテロ環カルボニル基は、オキソ基で任意に1〜2個置換されていてもよい)であり;置換基Maは、各々独立に、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環基(当該ヘテロ環基は、−OH、C1〜6アルキル基もしくはオキソ基で任意に1〜3個置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−NRb1Rc1、基:−SO2NRdReまたは基:−CONRdReを表し;Re2は、C1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環基(当該ヘテロ環基は、−OH、C1〜6アルキル基もしくはオキソ基で任意に1〜3個置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−SO2NRdRe、基:−CONRdReまたは基:−NRb1Rc1で任意に1〜5個置換されている)を表す。
[1−13−c−7−2] 更に好ましくは、R8は、C1〜6アルコキシル基(当該アルコキシル基は、−OH、メトキシ、エトキシ、4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、3−メチルオキセタン−3−イル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、−NH2、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、2−オキソ−1−ピロリジニル、5−オキソ−2−ピロリジニル、スルファモイル、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、カルバモイル、メチルカルバモイルまたはジメチルカルバモイルで1〜5個置換されている)、基:−CONRd4Re4(Rd4は、水素原子もしくはC1〜4アルキル基を表し、Re4は、C1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、−OH、メトキシ、エトキシ、4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、3−メチルオキセタン−3−イル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、−NH2、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、2−オキソ−1−ピロリジニル、5−オキソ−2−ピロリジニル、スルファモイル、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、カルバモイル、メチルカルバモイルまたはジメチルカルバモイルで1〜5個置換されている)を表す)、ベンジルオキシ、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシまたは(ピロリジン−1−イル)カルボニルが挙げられる。R8としてのC1〜6アルコキシル基またはRe4としてのC1〜6アルキル基における、−OH、メトキシ、エトキシ、4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル、3−メチルオキセタン−3−イル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、−NH2、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、2−オキソ−1−ピロリジニル、5−オキソ−2−ピロリジニル、スルファモイル、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、カルバモイル、メチルカルバモイルまたはジメチルカルバモイルの置換数は、1〜2であることが特に好ましい。
また、WO2010/143733号パンフレットの式(I)等においてAで表される基に置換されているC1〜6アルコキシル基またはヘテロ環オキシ基、とりわけ、25−26頁の[9](c)に示されている(2)〜(8)で置換されたC1〜6アルコキシル基または[9](e)に示されているヘテロ環オキシ基、及び実施例にて示される該当基も、本願のR8の具体例として参照することができる。同様に、以下のパンフレットにおける式や実施例にて示される該当基も、本願のR8の具体例として参照することができる。
WO2008/001931号パンフレット 式(I)におけるR1−X−O−で表される基;
WO2010/123017号パンフレット 式(I)におけるR7で表される基;
WO2010/123016号パンフレット 式(I)におけるR10で表される基;
WO2009/054423号パンフレット 式(II)におけるA及びBで表される基。
より好ましくは、R9は、各々独立に、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基(当該C1〜4アルキル基は、ハロゲン原子もしくは−OHで1〜5個置換されていてもよい)、C2〜3アルケニル基、またはC1〜4アルコキシル基(当該C1〜4アルコキシル基は、ハロゲン原子で1〜5個置換されていてもよい)、C2〜3アルカノイル基、基:−S(O)iRa(RaはC1〜2アルキル基を表す)、基:−CONRdRe(Rd、Reは、各々独立に、水素原子もしくはC1〜2アルキル基を表す)または基:−NRb1Rc1(Rb1、Rc1はそれらが結合する窒素原子とともに3〜6員の環状基を形成しており、当該環状基は、その環内の炭素原子1もしくは2個が、酸素原子、窒素原子あるいはカルボニル基で置き換えられていてもよい)である。更に好ましくは、各々独立に、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲン原子で1〜5個置換されていてもよいC1〜4アルキル基、またはハロゲン原子で1〜5個置換されていてもよいC1〜4アルコキシル基である。
より具体的には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、シクロプロピルメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、ビニル、アセチル、メチルスルホニル、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、1−ピペリジニル、4−モルホリニル、2−オキソオキサゾリジン−3−イル等である。更に好ましくは、フッ素原子、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシが挙げられる。
WO2008/001931号パンフレット 式(I)におけるR2、R3、R4及びR5で表される基;
WO2010/123017号パンフレット 式(I)におけるR5、R6、R7及びRYで表される基;
WO2010/123016号パンフレット 式(I)におけるR8、R9、R10及びRYで表される基;
WO2009/054423号パンフレット 式(II)、式(III)におけるR3、R4、A及びBで表される基。
[1−13−c−9] 前記式(A)、式(A)−1、式(A1)、式(A2)、式(A1)−1、式(A2)−1、式(A1a)、式(A1b)または式(A1c)において、R10は、好ましくは、各々独立に、ハロゲン原子、ハロゲン原子で1〜5個置換されていてもよいC1〜4アルキル基、またはハロゲン原子で1〜5個置換されていてもよいC1〜4アルコキシル基が挙げられる。より具体的には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、トリフルオロメトキシ等である。より好ましくは、フッ素原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシが挙げられる。
また、前記式(A)−1、式(A1)−1及び式(A2)−1における、(R8)s及び(R9)qを有する環A’’部分の具体例としては、前記態様[1]に記載の「置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリール基」の具体例、または「置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロ環基」の具体例のうち、ベンゼン環、ピリジン環またはピリミジン環を有する基と同じものが挙げられる。
前記式(A1a)、式(A1b)または式(A1c)における、R8及び(R9)qを有する環部分の具体例は、前記態様[1]に記載の「置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリール基」の具体例、または「置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロ環基」の具体例のうち、ベンゼン環、ピリジン環またはピリミジン環を有し、R8の何れかの基をp位もしくはm位に有する、またはR8の何れかの基を有しないものが挙げられる。例えば、式(A1a)においては、4位にR8の何れかの基を有するフェニル基(4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)フェニル等)、6位にR8の何れかの基を有する3−ピリジニル基(6−(3−メチルスルホニル−プロポキシ)ピリジン−3−イル等)等が挙げられ、更にR9の何れかの基を同時に有する基(4−(2−エトキシ−エトキシ)−2,6−ジメチルフェニル、6−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−2−メチルピリジン−3−イル等)も挙げられる。
また、WO2010/143733号パンフレットの式(I)等におけるAで表される基、またはWO2007/033002号パンフレットの式(V)におけるQで表される基、とりわけ、各々のパンフレットの実施例にて示される該当基のうち、環状基を有する基も本願の(R8)s及び(R9)qを有する環A’部分の具体例として挙げられる。同様に、以下のパンフレットにおける式や実施例にて示される該当基も、本願の(R8)s及び(R9)qを有する環A’部分の具体例として参照することができる。
WO2008/001931号パンフレット 式(I)におけるR1−X−O−、R2、R3、R4及びR5を有するフェニル基;
WO2010/123017号パンフレット 式(I)におけるR5、R6及びR7を有する6員環基;
WO2010/123016号パンフレット 式(I)におけるR8、R9及びR10を有する6員環基;
WO2009/054423号パンフレット 式(II)及び式(III)で表される基。
すなわち、4−(3−メチルスルホニル−プロポキシ)−2,6−ジメチルフェニル、4−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ)−2,6−ジメチルフェニル、2−(4−モルホリノ)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル、2−エチル−6,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル、2−エトキシ−6,7−ジフルオロ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル等が挙げられる。
R9cは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基またはC1〜6アルコキシル基を表し;R9dは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、−OH、C1〜4アルキル基、C1〜3アルコキシル基またはC1〜2アルキルチオ基を表し;
R10aは、C1〜10アルキル基(当該C1〜10アルキル基は、ハロゲン原子、−OHもしくはC1〜4アルコキシル基(当該C1〜4アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OHもしくはC1〜2アルコキシル基で任意に1〜4個置換されていてもよい)で任意に1〜4個置換されていてもよい)、C2〜10アルケニル基(当該C2〜10アルケニル基は、ハロゲン原子、−OHもしくはC1〜4アルコキシル基(当該C1〜4アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OHもしくはC1〜2アルコキシル基で任意に1〜4個置換されていてもよい)で任意に1〜4個置換されていてもよい)、C1〜10アルコキシル基(当該C1〜10アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OHもしくはC1〜2アルコキシル基で任意に1〜4個置換されていてもよい)またはC2〜10アルケニルオキシ基(当該C2〜10アルケニルオキシ基は、ハロゲン原子、−OHもしくはC1〜2アルコキシル基で任意に1〜4個置換されていてもよい)を表し;
R10b、R10c及びR10dは、各々独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、C1〜4アルキル基またはC1〜4アルコキシル基を表す)が挙げられる。
式(A1)−1−1において、R10aは、好ましくは下記式(R10a’)
式(A1)−1−1において、W、Y及びZは好ましくは=CH−であり、R9cは好ましくはフッ素原子またはブトキシ基であり、R9dは好ましくはメトキシ基であり、R10b、R10c及びR10dは好ましくは水素原子である。
式(A1)−1−1として、具体的には、6−(1,1−ジメチルエチル)−2’−フルオロ−5’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−3−イル、2’−ブトキシ−6−(1,1−ジメチルエチル)−5’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−3−イル等が挙げられる。
式(A1)−1−2において、R10aのアルキル鎖またはアルケニル鎖は直鎖、分枝鎖または環状のものであり、環状の基が置換した直鎖もしくは分枝鎖の基、または直鎖もしくは分枝鎖の基が置換した環状の基等も含まれる。R10aがC1〜10アルキル基の場合、具体的には、前記態様[1−13−c−11]に記載の前記式(R10a’)等が挙げられる。R10aとして、より具体的には、1,1−ジメチルエチル(tert−ブチル)、2,2−ジメチルシクロペンチル、5,5−ジメチルシクロペント−1−エニル、2,2−ジメチル−1−ヒドロキシプロピル、2,2−ジメチル−1−メトキシプロピル等が挙げられる。また、WO2009/048527号パンフレットの式IにおいてAで表される基、WO2009/111056号パンフレットの式I及び式IIIにおいてAで表される基、及びWO2010/045258号パンフレットの式I’AにおいてAで表される基、特に実施例にて示される該当基も本願のR10aの具体例として挙げられる。
式(A1)−1−2において、W及びZは好ましくは=CH−であり、R9cは好ましくはフッ素原子であり、R9dは好ましくはメトキシ基であり、R10b及びR10dは好ましくは水素原子であり、R10cは好ましくは水素原子またはフッ素原子である。
式(A1)−1−2として、具体的には、2−(1,1−ジメチルエチル)−2’−フルオロ−5’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル、2−(2,2−ジメチルシクロペンチル)−2’−フルオロ−5’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル、2−(2,2−ジメチル−1−メトキシプロピル)−2’−フルオロ−5’−メトキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル等が挙げられる。
環A'''はベンゼン環またはピリジン環を表し;
Tは−CH2−、酸素原子、−S(O)i−(iは0〜2の整数を表す)または−NR7−(R7は、前記式(I)のR7と同じ定義を表す)を表し;
R13は、各々独立に、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜10アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜10アルケニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜10アルキニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜10アルコキシル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜10アルケニルオキシ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜10アルキニルオキシ基、−SH、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)及び基:−NRbRcから任意に選ばれる基を表し;
R13aは、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリール基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロ環基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアラルキル基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環アルキル基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環オキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアラルキルオキシ基、置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ基及び置換スピロピペリジニルメチル基から任意に選ばれる基を表し;
R14は、各々独立に、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルケニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルキニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルコキシル基、−SH、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)及び基:−NRbRcから任意に選ばれる基を表し;
以上のRa、Rb、Rc、置換基RI、置換基RIIの定義は、前記式(I)と同じである)で表される。前記式(AA)におけるXを含むリンカー部及びR14の結合位置は、Tを含む環内の取りうる任意の位置であり、R13及びR13aの結合位置は、環A'''内の取りうる任意の位置である。
式(AA)−1として、好ましくは、環A’はベンゼン環、ピリジン環、またはピリミジン環である。すなわち、好ましくは、以下の式(AA)−1−1
[1−13−d−2] 式(AA)、式(AA)−1または式(AA)−1−1において、環A'''は、好ましくはベンゼン環である。
[1−13−d−3] 式(AA)、式(AA)−1または式(AA)−1−1において、fは0または1であることが好ましく、より好ましくは0である。gは2または3であることが好ましく、より好ましくは2である。また、fが0であり、gが2または3であることが好ましく、より好ましくはfは0であり、gは2である。
[1−13−d−4−1] 式(AA1)において、Xを含むリンカー部の結合位置を1位とした場合、R13aの置換位置は4位または5位であることが好ましく、より好ましくは4位である。
[1−13−d−5] 式(AA)、式(AA)−1、式(AA)−1−1または式(AA1)としてより具体的には、下記の式(AA1)−1
[1−13−d−5−1] 式(AA1)−1として具体的には、下記の式(AA1a)−1
式(AA1a)−1として、好ましくは、環A’はベンゼン環、ピリジン環、またはピリミジン環である。すなわち、好ましくは、以下の式(AA1a)−1−1
[1−13−d−7−1] 式(AA1)−1または式(AA1b)としてより具体的には、下記の式(AA1b)−1
[1−13−d−9] 式(AA)、式(AA1)または式(AA1b)において、q2は好ましくは1である。
[1−13−d−10] 式(AA)、式(AA)−1、式(AA)−1−1、式(AA1)、式(AA1)−1、式(AA1a)−1、式(AA1a)−1−1、式(AA1b)または式(AA1b)−1において、好ましくは、r1は0または1であり、より好ましくは0である。
[1−13−d−11−1] 式(AA)、式(AA1)または式(AA1b)において、R13aは、より好ましくは、置換基RIIaで1〜5個置換されていてもよいアリール基、置換基RIIaで1〜5個置換されていてもよいヘテロ環基、置換基RIIaで1〜5個置換されていてもよいアラルキル基、置換基RIIaで1〜5個置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環アルキル基、置換基RIIaで1〜5個置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基RIIaで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基、置換基RIIaで1〜5個置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環オキシ基、置換基RIIaで1〜5個置換されていてもよいアラルキルオキシ基及び置換スピロピペリジニルメチル基から任意に選ばれる基(以上の置換基RIIaの定義は、前記態様[1−1−d]に記載の定義と同じである)が挙げられる。置換基RIIaによる置換は、1〜3個であることが好ましい。
[1−13−d−11−2] より具体的には、式(AA)、式(AA1)または式(AA1b)において、R13aは、前記の「置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリール基」「置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロ環基」「置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアラルキル基」「置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基」「置換基RIIで1〜5個置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環アルキル基」「置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリールオキシ基」「置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールオキシ基」「置換基RIIで1〜5個置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環オキシ基」「置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアラルキルオキシ基」「置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロアリールアルキルオキシ基」「置換スピロピペリジニルメチル基」等として具体的に挙げた基が挙げられる。
[1−13−d−11−3] また、R13aの具体例としては、前記態様[1−13−c−10]に記載の前記部分構造式(A’)に加え、式(A’)が酸素原子、C1〜6アルキル基またはC1〜6アルコキシル基に置換した基、が挙げられる。とりわけ、R13aが式(A’)で表される基または式(A’)が酸素原子に置換した基(式(A’)−O−)である場合は、、式(A’)−V−と表すことができる。例えば、式(AA)においてR13aが式(A’)の場合は、式(AA)−1においてVが結合手の場合と表すことができる。式(AA)においてR13aが式(A’)−O−の場合は、式(AA)−1においてVが酸素原子の場合と表すことができる。
式(AA)−1、式(AA1)−1、式(AA1a)−1または式(AA1b)−1において、式(A’)−V−部分のより具体的なものとして、Vが結合手の場合は、前記態様[1−13−c−10]に記載の前記部分構造式(A’)の具体的な基、すなわち、前記態様[1]に記載の「置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリール基」の具体例、または「置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロ環基」の具体例のうちヘテロアリール基を有する基と同じものが挙げられる。Vが酸素原子の場合は、前記態様[1−13−c−10]に記載の前記部分構造式(A’)の具体的な基が酸素原子に置換した基、すなわち、前記態様[1]に記載の「置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリール基」の具体例、または「置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロ環基」の具体例のうちヘテロアリール基を有する基と同じものが酸素原子に置換した基が挙げられる。
[1−13−d−12−1] 式(AA)、式(AA)−1、式(AA)−1−1、式(AA1)、式(AA1)−1、式(AA1a)−1、式(AA1a)−1−1、式(AA1b)または式(AA1b)−1において、R13は、より好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、ハロゲン原子、−OHもしくはC1〜4アルコキシル基で任意に1〜5個置換されていてもよい)、C2〜6アルケニル基(当該C2〜6アルケニル基は、ハロゲン原子、−OHもしくはC1〜4アルコキシル基で任意に1〜5個置換されていてもよい)、C1〜6アルコキシル基(当該C1〜6アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OHもしくはC1〜4アルコキシル基で任意に1〜5個置換されていてもよい)及びC2〜6アルケニルオキシ基(当該C2〜6アルケニルオキシ基は、ハロゲン原子、−OHもしくはC1〜4アルコキシル基で任意に1〜5個置換されていてもよい)から任意に選ばれる基が挙げられる。
[1−13−d−12−2] 具体的には、式(AA)、式(AA)−1、式(AA)−1−1、式(AA1)、式(AA1)−1、式(AA1a)−1、式(AA1a)−1−1、式(AA1b)または式(AA1b)−1において、R13は、シアノ基、前記の「ハロゲン原子」「置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基」「置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルコキシル基」等として具体的に挙げた基が挙げられる。より具体的には、R13は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ等である。
[1−13−d−13] 式(AA)、式(AA)−1、式(AA)−1−1、式(AA1)、式(AA1)−1、式(AA1a)−1、式(AA1a)−1−1、式(AA1b)または式(AA1b)−1において、R14は、好ましくは、ハロゲン原子、またはハロゲン原子で1〜5個置換されていてもよいC1〜4アルキル基が挙げられる。より具体的には、R14は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル等である。
[1−13−d−14] 式(AA)−1、式(AA)−1−1、式(AA1)−1、式(AA1a)−1、式(AA1a)−1−1または式(AA1b)−1において、環A’、環A’’、R8及びR9の好ましい態様は、前記態様[1−13−c−2]、[1−13−c−7]、[1−13−c−7−1]、[1−13−c−7−2]または[1−13−c−8]に記載の好ましい態様と同じである。また、(R8)s及び(R9)qを有する環A’部分は、前記態様[1−13−c−10]記載の前記式(A’)と表すことができ、(R8)s及び(R9)qを有する環A’部分の好ましい態様は、前記態様[1−13−c−10]に記載の好ましい態様と同じである。
[1−13−d−15−1] 式(AA)−1、式(AA)−1−1、式(AA1)−1、式(AA1a)−1、式(AA1a)−1−1または式(AA1b)−1において、sが1の場合、環A’におけるR8の結合位置はVの結合位置に対してm位またはp位が好ましく、より好ましくはp位である。
[1−13−e−1] 式(A)−IVとして、環A1は5もしくは6員の非芳香族ヘテロ環基または5もしくは6員のヘテロアリール基であり、具体的には、環A1はピロリジン、ピペリジン、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−オキサジアゾールであることが好ましい。より好ましくは、環A1はピロリジン、ピペリジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、またはチアゾールであり、ピロリジン、ピペリジン、チオフェンまたはチアゾールであることが更に好ましい。
[1−13−e−2] 前記式(I)における環Aまたは前記式(A)−IVとして、好ましくは、下記部分構造式(A1)−IV
[1−13−e−3] 前記式(I)における環Aまたは前記式(A)−IVとして、好ましくは、下記部分構造式(A2)−IV
式(A2)−IVとして、具体的には、下記態様[1−13−e−7]に記載の式(A3)−IVまたは下記態様[1−13−e−8]に記載の式(A4)−IVが挙げられる。また、WO2005/086661号パンフレット、WO2005/051890号パンフレット、WO2004/022551号パンフレット、WO2004/011446号パンフレットにおいて、本願の式(A2)−IVに該当する基(例えば、WO2005/086661号パンフレットの25頁[0195]における、Wの例示としての5員環基等)、とりわけ各々の実施例にて示される該当基も本願の式(A2)−IVの具体例として挙げられる。
[1−13−e−5] 式(A)−IV、式(A1)−IVまたは式(A2)−IVとして、より具体的には、sは0または1であることが好ましく、sが1であり環A’が6員環の場合は、R8の置換位置はp位であることが好ましい。また、qは0〜2の整数であることがより好ましく、1または2であることが更に好ましい。特に好ましくは、sが0または1であり、qが2である。
[1−13−e−6] 式(A)−IVまたは式(A1)−IVとして、より具体的には、rは0であることが好ましい。
[1−13−e−7] 前記式(I)における環A、式(A)−IVまたは式(A2)−IVとして、好ましくは、下記部分構造式(A3)−IV
式(A3)−IVにおいて、好ましくは、R9は、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、ハロゲン原子で任意に1〜5個置換されていてもよい)及びC1〜6アルコキシル基(当該C1〜6アルコキシル基は、ハロゲン原子で任意に1〜5個置換されていてもよい)から任意に選ばれる基である。qは0〜2の整数が好ましい。R10fは、水素原子またはC1〜6アルキル基が好ましく、より好ましくは水素原子またはメチル基である。
式(A3)−IVとして、具体的には、4−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)チアゾール−5−イル、4−メチル−2−(4−ブトキシ−3−クロロフェニル)チアゾール−5−イル等が挙げられる。また、WO2008/030520号パンフレットにおいて、本願の式(A3)−IVと同様の式で表される基、すなわち8頁の式VIICとして表される基における該当基、特に実施例にて示される該当基も本願の式(A3)−IVの具体例として挙げられる。
式(A4)−IVにおいて、好ましくは、Z1は−CR10e−であり、R10eは水素原子またはメチル基であり、Z2は硫黄原子であり、Z3は−CR10f−であり、R10fは水素原子である。X2は−CH=CH−または−N(Rz1)CH2−であり、Rz1はメチル基である。
式(A4)−IVとして、具体的には、5−(スピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−1’−イルメチル)−2−チエニル、4−メチル−5−(スピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−1’−イルメチル)−2−チエニル、5−(1−メチルスピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1’−イルメチル)−2−チエニル等が挙げられる。また、WO2011/066183号パンフレットにおいて、本願の式(A4)−IVと同様の式で表される基、特に実施例にて示される該当基も本願の式(A4)−IVの具体例として挙げられる。
[1−13−e−9] 式(A)−IV、式(A1)−IVまたは式(A2)−IVにおいて、より好ましくは、R8は、C1〜6アルコキシル基(当該C1〜6アルコキシル基は、−OH、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、スルファモイル、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、−NH2、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、2−オキソ−1−ピロリジニル、5−オキソ−2−ピロリジニルまたは3−メチルオキセタン−3−イルで1〜5個置換されている)、基:−CONRd4Re4(Rd4は、水素原子もしくはC1〜4アルキル基を表し、Re4は、C1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、−OH、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、スルファモイル、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、−NH2、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、2−オキソ−1−ピロリジニル、5−オキソ−2−ピロリジニルまたは3−メチルオキセタン−3−イルで1〜5個置換されている)を表す)、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシまたは(ピロリジン−1−イル)カルボニルが挙げられる。−OH、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、スルファモイル、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、−NH2、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、2−オキソ−1−ピロリジニル、5−オキソ−2−ピロリジニルまたは3−メチルオキセタン−3−イルの置換数は、1〜2であることが好ましい。
より具体的には、R8は、2−ヒドロキシエトキシ、3−ヒドロキシプロポキシ、3−ヒドロキシブトキシ、3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ、2,3−ジヒドロキシプロポキシ、(2R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ、(2S)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ、(3S)−3−ヒドロキシブトキシ、(3R)−3−ヒドロキシブトキシ、3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルプロポキシ、3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−2−メチルプロポキシ、2−アミノエトキシ、3−アミノプロポキシ、2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)エトキシ、3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロポキシ、(5−オキソ−2−ピロリジニル)メトキシ、2−エトキシエトキシ、2−メチルスルホニルエトキシ、3−メチルスルホニル−プロポキシ、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ、(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)メトキシ、(3−メチルオキセタン−3−イル)メトキシ、2−アセチルアミノ−エトキシ、2−アセチルアミノ−エトキシ、3−アセチルアミノ−プロポキシ、2−メチルスルホニルアミノ−エトキシ、3−メチルスルホニルアミノ−プロポキシ、2−カルバモイル−エトキシ、3−カルバモイル−プロポキシ、2−メチルカルバモイル−エトキシ、3−メチルカルバモイル−プロポキシ、2−ジメチルカルバモイル−エトキシ、3−ジメチルカルバモイル−プロポキシ、2−スルファモイル−エトキシ、3−スルファモイル−プロポキシ、2−メチルスルファモイル−エトキシ、3−メチルスルファモイル−プロポキシ、2−ジメチルスルファモイル−エトキシ、3−ジメチルスルファモイル−プロポキシ、N−(2−ヒドロキシエチル)カルバモイル、N−(2−メトキシエチル)カルバモイル、N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルカルバモイル、N−(2−メトキシエチル)−N−メチルカルバモイル、N−(2−メチルスルホニル−エチル)カルバモイル、N−(2−メチルスルホニル−エチル)−N−メチルカルバモイル、(ピロリジン−1−イル)カルボニル等である。
[1−13−e−11] 式(A)−IV、式(A1)−IVまたは式(A2)−IVにおける(R8)s及び(R9)qを有する環A’部分の好ましい態様は、前記態様[1−1−d]に記載のLの好ましい態様のうち、アリール基またはヘテロアリール基を有する基と同じものが挙げられる。また、(R8)s及び(R9)qを有する環A’部分の具体例としては、前記態様[1]に記載の「置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいアリール基」の具体例、または「置換基RIIで1〜5個置換されていてもよいヘテロ環基」の具体例のうちヘテロアリール基を有する基と同じものが挙げられる。より具体的には、ベンゼン、ナフタレン、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、キノリンまたはジベンゾフランを有する基と同じものが挙げられる。
[1−13−f−1] 式(A)−Vにおいて、X3は−CRV1RV2−(RV1、RV2の定義は、前記式(A)−Vと同じである)であるのが好ましい。
[1−13−f−2] 式(A)−Vにおいて、n1が0〜4の整数であり、n2が1〜3の整数であり、n3が1または2であることが好ましい。より好ましくは、n1が2または3であり、n2が1または2であり、n3が1である。
[1−13−f−3] 式(A)−Vにおいて、qが0〜2の整数であり、rが0〜2の整数であることが好ましい。より好ましくは、q及びrは0である
[1−13−f−4] 式(A)−Vにおいて、sが0または1であることが好ましい。より好ましくは、sは0である
[1−13−f−5] 式(A)−Vとして、より好ましくは、以下の式(A1)−V
式(A)−Vまたは式(A1)−Vとして、具体的には、スピロ[4,5]デク−6−エン−7−イル、スピロ[5,5]ウンデク−2−イル、スピロ[5,5]ウンデク−1−エン−2−イル、スピロ[5,5]ウンデク−2−エン−2−イル等が挙げられる。
また、WO2009/054479号パンフレットにおいて、本願の式(A)−Vまたは式(A1)−Vと同様の式で表される基、すなわち4−5頁の項2にスピロ環ABとして表される基、特に実施例にて示される該当基も本願の式(A)−Vまたは式(A1)−Vの具体例として挙げられる。
式(A)−Vにおいて、R9またはR10にて置換された基として、WO2009/054479号パンフレットの式[Ia]として表される式において、置換基(−OH基、C1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシル基またはオキソ基)により置換されたスピロ環ABとして表される該当基、特に実施例にて示される該当基も本願の式(A)−Vの具体例として挙げられる。
[1−13−f−7] 式(A)−Vにおいて、R8は、好ましくは、各々独立に、C1〜6アルコキシル基(当該C1〜6アルコキシル基は、−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環基(当該ヘテロ環基は、C1〜4アルキル基もしくはオキソ基で任意に1〜2個置換されていてもよい)及び基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)から任意に選ばれる基で1〜5個置換されている)、基:−CONRd3Re3(Rd3は、水素原子もしくはC1〜4アルキル基を表し、Re3は、C1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環基(当該ヘテロ環基は、C1〜4アルキル基もしくはオキソ基で任意に1〜2個置換されていてもよい)及び基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)から任意に選ばれる基で1〜5個置換されている)を表す)、アラルキルオキシ基、非芳香族ヘテロ環オキシ基(当該ヘテロ環オキシ基は、オキソ基で任意に1〜2個置換されていてもよい)、非芳香族ヘテロ環カルボニル基(当該ヘテロ環カルボニル基は、オキソ基で任意に1〜2個置換されていてもよい)または−NHRV4(RV4は、C1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環基(当該ヘテロ環基は、C1〜4アルキル基もしくはオキソ基で任意に1〜2個置換されていてもよい)及び基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)から任意に選ばれる基で1〜5個置換されていてもよい)またはC2〜7アルカノイル基(当該C2〜7アルカノイル基は、−OH、C1〜6アルコキシル基、非芳香族ヘテロ環基(当該ヘテロ環基は、C1〜4アルキル基もしくはオキソ基で任意に1〜2個置換されていてもよい)及び基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)から任意に選ばれる基で1〜5個置換されていてもよい)を表す)が挙げられる。より具体的には、−OH、メトキシ、エトキシ、2−オキソ−1−ピロリジニル、5−オキソ−2−ピロリジニル、3−メチルオキセタン−3−イルもしくはメチルスルホニルで1〜2個置換されたC1〜6アルコキシル基、基:−CONRd4Re4(Rd4は、水素原子もしくはC1〜4アルキル基を表し、Re4は、C1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、−OH、メトキシ、エトキシ、2−オキソ−1−ピロリジニル、5−オキソ−2−ピロリジニル、3−メチルオキセタン−3−イルもしくはメチルスルホニルで1〜5個置換されている)を表す)、アラルキルオキシ基、(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシ、(ピロリジン−1−イル)カルボニルまたは−NHRV4(RV4は、C1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、−OH、エトキシ、2−オキソ−1−ピロリジニル、5−オキソ−2−ピロリジニル、3−メチルオキセタン−3−イルもしくはメチルスルホニルで1〜2個置換されていてもよい)またはC2〜7アルカノイル基(当該C2〜7アルカノイル基は、−OH、エトキシ、2−オキソ−1−ピロリジニル、5−オキソ−2−ピロリジニル、3−メチルオキセタン−3−イルもしくはメチルスルホニルで1〜2個置換されていてもよい)を表す)である。
[1−13−f−9] 前記式(AA)−VにおけるR13aの好ましい態様は、前記態様[1−13−d−11]〜[1−13−d−11−3]に記載の好ましい態様と同じである。より好ましくは、式(A’)−V−で表される基である。
[1−13−f−10] 前記式(I)における環Aまたは前記式(AA)−Vとして、好ましくは、以下の式(AA1)−V
[1−13−f−12] 式(AA)−Vまたは式(AA1)−Vにおいて、rが0〜2の整数であることが好ましい。式(AA1)−Vにおいて、qは0〜3の整数であることが好ましく、より好ましくはqが0〜2の整数であり、sは0または1が好ましい。より好ましくは、qまたはsのいずれかが1以上である。
[1−13−f−13] 式(AA1)−Vにおいて、環A’、R8及びR9の好ましい態様は、前記態様[1−13−c−2]、[1−13−c−7]〜[1−13−c−7−2]または[1−13−c−8]に記載の好ましい態様と同じである。また、(R8)s及び(R9)qを有する環A’部分の好ましい態様は、前記態様[1−13−c−10]に記載の好ましい態様と同じである。
式(AA)−Vまたは式(AA1)−Vにおいて、R10の好ましい態様は、前記態様[1−13−f−6]に記載の好ましい態様と同じである。
[1−13−g−1] 式(A)−VIにおいて、好ましくは、RxもしくはRxaの少なくとも1つは水素原子である。より好ましくは、Rxaが水素原子でありRxが水素原子、フッ素原子、メチル、トリフルオロメチル及びメトキシから選ばれる基であり、または、Rxaが水素原子もしくは塩素原子でありRxが水素原子であり、または、RxとRxaとの双方が水素原子である。
式(A)−VIにおいて、Rxbは、好ましくは、水素原子、メチル、トリフルオロメチル及びメトキシから選ばれる基であり、より好ましくは水素原子である。
式(A)−VIにおいて、X1は、好ましくは、−CH(Ry)CH2−、−C(Ry)=CH−または−N(Rz)CH2であり、より好ましくは、−C(Ry)=CH−または−N(Rz)CH2である。
式(A)−VIにおいて、Ryは、好ましくは水素原子またはメチルであり、より好ましくは水素原子である。
式(A)−VIにおいて、Rzは、好ましくは水素原子またはC1〜3アルキルであり、より好ましくはメチルである。
また、具体的には、前記態様[1−13−g]において、式(A)−VIにおける下記部分構造式(SP)−CH2−が、
式(AA)−VIにおける、q、s、R8及びR9の好ましい態様は、前記態様[1−13−c−3]、[1−13−c−5]、[1−13−c−7]〜[1−13−c−7−2]または[1−13−c−8]に記載の好ましい態様と同じである。
式(AA)−VIIにおける、q、s、R8及びR9の好ましい態様は、前記態様[1−13−c−3]、[1−13−c−5]、[1−13−c−7]〜[1−13−c−7−2]または[1−13−c−8]に記載の好ましい態様と同じである。
Lで1〜5個置換されていてもよいフタラジニルとして、具体的には、4−クロロ−1−フタラジニル、4−トリフルオロメチル−1−フタラジニル、4−シアノ−1−フタラジニル、4−シクロプロピルメトキシ−1−フタラジニル等が挙げられる。
また、WO2010/091176号パンフレットの式(I)等におけるGで表される基、特に実施例にて示される該当基も本願の環Aの具体例として挙げられる。
Dは−CO−CR14bR14c−または−(CR14bR14c)m(mは1または2を表す)−を表し;Eは−CR14dR14e−を表し;
L1は、C1〜10アルキル基(当該C1〜10アルキル基は、ハロゲン原子で任意に1〜5個置換されていてもよい)、アリール基(当該アリール基は、ハロゲン原子、C1〜6アルキル基もしくはハロゲン化C1〜6アルキル基で任意に1〜5個置換されていてもよい)、ヘテロ環基(当該ヘテロ環基は、ハロゲン原子、C1〜6アルキル基もしくはハロゲン化C1〜6アルキル基で任意に1〜5個置換されていてもよい)、アラルキル基(当該アラルキル基は、ハロゲン原子、C1〜6アルキル基もしくはハロゲン化C1〜6アルキル基で任意に1〜5個置換されていてもよい)、ヘテロアリールアルキル基(当該ヘテロアリールアルキル基は、ハロゲン原子、C1〜6アルキル基もしくはハロゲン化C1〜6アルキル基で任意に1〜5個置換されていてもよい)、C2〜7アルカノイル基及び基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表し、Raの定義は、前記式(I)と同じである)から任意に選ばれる基を表し;
R14aは、各々独立に、ハロゲン原子、C1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、ハロゲン原子で任意に1〜5個置換されていてもよい)またはC1〜6アルコキシル基(当該C1〜6アルコキシル基は、ハロゲン原子で任意に1〜5個置換されていてもよい)を表し;
R14b、R14c、R14d、R14eは、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子またはC1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、ハロゲン原子で任意に1〜5個置換されていてもよい)を表し、R14cとR14eはそれらが結合する炭素原子とともに5〜6員のアリール基またはヘテロアリール基(環B1)を形成してもよい)が挙げられる。
式(A)−VIIIにおいて、L1は、好ましくは、C1〜4アルキル基(当該C1〜4アルキル基は、ハロゲン原子で任意に1〜5個置換されていてもよい)、ヘテロアリール基(当該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、C1〜4アルキル基もしくはハロゲン化C1〜4アルキル基で任意に1〜5個置換されていてもよい)及び基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表し、Raの定義は、前記式(I)と同じである)から任意に選ばれる基である。
式(A)−VIIIとして、具体的には、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−イソキノリル、2−シクロプロピルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−オキソ−4−イソキノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2−(2−メチルプロピル)−1−オキソ−4−イソキノリル、1−(5−フルオロ−2−ピリジニル)−3−ピペリジニル、1−(5−トリフルオロメチル−2−ピリジニル)−3−ピペリジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−メチルスルホニル−4−キノリル、8−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−メチルスルホニル−4−キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−キノリル、8−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−キノリル等が挙げられる。
また、WO2010/085525号パンフレットの式(I)等におけるD及びEを含む環状基、特に実施例にて示される該当基も本願の環A及び式(A)−VIIIの具体例として挙げられる。
RX1、RX5は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、C1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、ハロゲン原子で任意に1〜5個置換されていてもよい)、フェニル基及び基:−COORfから任意に選ばれる基を表し;
RX2、RX4は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、C1〜6アルキル基(当該C1〜6アルキル基は、ハロゲン原子で任意に1〜5個置換されていてもよい)及び基:−COORfから任意に選ばれる基を表し;
Rfは、水素原子もしくはC1〜6アルキル基を表す)が挙げられる。
式(A)−IXにおいて、RX3は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、C1〜6アルキル基、トリフルオロメチル基、メトキシカルボニル基またはフェニル基である。RX1、RX5は、好ましくは、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシカルボニル基またはフェニル基である。RX2、RX4は、好ましくは、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基である。
式(A)−IXとして、具体的には、2−((2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)アミノ)−2−オキソアセチル、2−((4−イソプロピル−2−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−2−オキソアセチル、2−((2,4−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−2−オキソアセチル、2−((4−ブロモ−3−クロロフェニル)アミノ)−2−オキソアセチル等が挙げられる。
また、WO2009/039943号パンフレットの式(I)における、本願の式(A)−IXと同様の式で表される基、特に実施例にて示される該当基も本願の環A及び式(A)−IXの具体例として挙げられる。
従って、本発明の前記式(I)における環Aの好ましい態様[1−13−e−8]、[1−13−g]および[1−13−h]に加えて、改めて、以下の[1−13−e−8a]、[1−13−ga]および[1−13−ha]が挙げられることが理解される。
[1−13−e−8a] 前記式(I)における環Aとして、好ましくは、下記部分構造式(A5)−IVa
式(A5)−IVaにおいて、好ましくは、Z1は−CR10e−であり、R10eは水素原子またはメチル基であり、Z2は硫黄原子であり、Z3は−CR10f−であり、R10fは水素原子である。X2は−CH=CH−または−N(Rz1)CH2−であり、Rz1はメチル基である。
式(A5)−IVaとして、具体的には、5−(スピロ[イソベンゾフラン−1(3H),4’−ピペリジン]−1’−イルメチル)−2−チエニル、5−(スピロ[ベンゾフラン−3(2H),4’−ピペリジン]−1’−イルメチル)−2−チエニル、5−(スピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),4’−ピペリジン]−1’−イルメチル)−2−チエニル、5−(3−オキソスピロ[4−アザイソベンゾフラン−1(3H),4’−ピペリジン]−1’−イルメチル)−2−チエニル、5−(3−オキソスピロ[6−アザイソベンゾフラン−1(3H),4’−ピペリジン]−1’−イルメチル)−2−チエニル、5−(スピロ[5−フルオロイソベンゾフラン−1(3H),4’−ピペリジン]−1’−イルメチル)−2−チエニル、5−(スピロ[6−フルオロイソベンゾフラン−1(3H),4’−ピペリジン]−1’−イルメチル)−2−チエニル、5−(スピロ[5−フルオロ−6−アザイソベンゾフラン−1(3H),4’−ピペリジン]−1’−イルメチル)−2−チエニル或いは5−(スピロ[6−フルオロ−5−アザイソベンゾフラン−1(3H),4’−ピペリジン]−1’−イルメチル)−2−チエニル等や、5−(7−フルオロ−1H−スピロ[フルオロ[3,4−c]ピリジン−3,4’−ピペリジン]−1’−イルメチル)−2−チエニル等が挙げられる。
具体的例としては、式(A)−VIaにおける下記部分構造式(SP’)−CH2−
具体的例としては、式(A)−VIIaにおける下記部分構造式(SP’)−CH2−
[1−14−a] 式(B)において、環Bが単環の場合は、J1に環Bが結合するのが好ましい。
[1−14−a−1] 式(B)において、環Bがベンゼン環、ピリジン環またはピリミジン環である場合は、下記式(B)−1
[1−14−a−2] 式(B)として、より好ましくは、以下の式(B1)または式(B2)
[1−14−a−4] 式(B)または式(B)−1として、より好ましくは、以下の式(B1a)または式(B1b)
[1−14−a−5] 式(B)または式(B)−1として、更に好ましくは、式(B1a)が挙げられる。
[1−14−b] 式(B)において、環Bが前記式(BB1)もしくは式(BB2)である場合は、下記式(BB1)−1または式(BB2)−1
[1−14−c−1] 環Aが前記態様[1−13−c]に記載の前記式(A)であり、環A’−V−がXを含むリンカー部との結合位置に対してp位に結合している場合、具体的には、前記態様[1−13−c−12]に記載の前記式(A1)−1−2である場合、式(B)−1として、イソチアゾリル基はXを含むリンカー部との結合位置に対してm位に結合することが好ましい。
また、式(B)、式(B)−1、式(B1)、式(B2)、式(B1a)、式(B1b)、式(BB1)−1、式(BB2)−1、式(BB1)−1a、式(BB1)−1b、式(BB2)−1aまたは式(BB2)−1bにおいて、R2a及びR2bは、水素原子、ハロゲン原子またはC1〜4アルキル基が好ましく、より具体的には、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチルであることが好ましく、R2a、R2bのどちらか一つが水素原子であることがより好ましい。更に好ましくは、R2a、R2bは共に水素原子である。
式(B)、式(B)−1、式(B1)、式(B2)、式(B1a)、式(B1b)、式(BB1)−1、式(BB2)−1、式(BB1)−1a、式(BB1)−1b、式(BB2)−1aまたは式(BB2)−1bにおいて、hは0または1であることが好ましく、nは1または2であることが好ましい。J1aがCR11aであり、hが0の場合は、nは1であることがより好ましい。J1aが窒素原子であり、hが0の場合は、nは2であることがより好ましい。hが1〜3の整数である場合は、nは2であることがより好ましい。
前記式(I)または式(B)において、式(B−Het)は、下記式(B−Het)−1または(B−Het)−2
[1−14−e−1] 式(B−Het)または式(B−Het)−1として、より好ましくは、以下の式(B−Het)−1a、式(B−Het)−1b、式(B−Het)−1c、式(B−Het)−1d、式(B−Het)−1eまたは式(B−Het)−1f
前記態様[1]の前記式(I)において、環Bに結合した環状アミド構造(すなわち前記式(B−Het))が上記式(B−Het)−1aである化合物は、式(I)−1aと表す。同様に式(B−Het)−1bを有する化合物は式(I)−1bと表し、式(B−Het)−1cを有する化合物は式(I)−1cと表し、式(B−Het)−1dを有する化合物は式(I)−1dと表し、式(B−Het)−1eを有する化合物は式(I)−1eと表し、式(B−Het)−1fを有する化合物は式(I)−1fと表し、式(B−Het)−2aを有する化合物は式(I)−2aと表し、式(B−Het)−2bを有する化合物は式(I)−2bと表し、式(B−Het)−2cを有する化合物は式(I)−2cと表し、式(B−Het)−2dを有する化合物は式(I)−2dと表し、式(B−Het)−2eを有する化合物は式(I)−2eと表し、式(B−Het)−2fを有する化合物は式(I)−2fと表し、式(B−Het)−3cを有する化合物は式(I)−3cと表し、式(B−Het)−3fを有する化合物は式(I)−3fと表す。
[1−14−e−2] 前記態様[1]の各態様における化合物に用いられるそれぞれの式において、式(B−Het)部分としては、例えば以下に示される式(het1)〜(het9)等から適宜選ばれうる。
(式中、j、k、X、R3、R4、R5及びR6の各々の定義は、前記態様[1]記載の前記式(I)と同じであり、●は環Aとの結合手を表す)で表される。
式(C)として、好ましくは、以下の式(c1)〜式(c6)が具体例として挙げられる。
[1−15−b] 環Aが単環またはスピロ環の場合、すなわち環Aがフェニル基、単環式のヘテロ環基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基またはスピロ環基の場合、具体的には、前記態様[1−13−c]〜[1−13−c−12]に記載の前記式(A)、式(A)−1、式(A1)、式(A2)、式(A1)−1、式(A2)−1、式(A1a)、式(A1b)、式(A1c)、式(A1)−1−1もしくは式(A1)−1−2、前記態様[1−13−e]〜[1−13−e−8]に記載の前記式(A)−IV、式(A1)−IV、式(A2)−IV、式(A3)−IVもしくは式(A4)−IV、前記態様[1−13−f]〜[1−13−f−10]に記載の前記式(A)−V、式(A1)−V、式(AA)−Vもしくは式(AA1)−V、前記態様[1−13−g]〜[1−13−g−2]に記載の前記式(A)−VIもしくは式(AA)−VI、または前記態様[1−13−e−8a]もしくは[1−13−ga]に記載の前記式(A5)−IVaもしくは式(A)−VIaである場合、式(C)として、更に好ましくは式(c2)または式(c5)であり、特に好ましくは式(c2)である。
[1−15−c] 環Aが縮環の場合、すなわち環Aが縮環式のアリール基、部分的に水素化された縮環式のアリール基、縮環式のヘテロアリール基、部分的に水素化された縮環式ヘテロアリール基、または縮環式の非芳香族ヘテロ環基の場合、具体的には、前記態様[1−13−d]〜[1−13−d−7−1]に記載の前記式(AA)、式(AA)−1、式(AA)−1−1、式(AA1)、式(AA1)−1、式(AA1a)−1、式(AA1a)−1−1、式(AA1b)または式(AA1b)−1、前記態様[1−13−h]もしくは[1−13−h−1]に記載の前記式(A)−VIIもしくは式(AA)−VII、前記態様[1−13−i]に記載のフタラジニル基、前記態様[1−13−j]に記載の前記式(A)−VIII、または前記態様[1−13−ha]に記載の前記式(A)−VIIaである場合、式(C)として、更に好ましくは式(c1)または式(c4)であり、特に好ましくは式(c1)である。
[1−15−d] 環Aが2−フェニルアミノ−2−オキソアセチル基の場合、具体的には前記態様[1−13−k]に記載の前記式(A)−IXである場合、リンカー部として、−NR7−であることが好ましく、より好ましくは式(c4)である。
より具体的には、n、p、h、j、k、環A、環B’、X、J1a、J2、R1、R2a、R2b、R3、R4、R5及びR6の好ましい態様は、前記態様[1−1]〜[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の好ましい態様と同じである。また、前記態様[1−13]、[1−14]、[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の環A、部分構造式(B)−1、部分構造式(B−Het)−1、部分構造式(C)に該当する、式(I)−1の部分構造の好ましい態様は、前記態様[1−13]、[1−14]、[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかの記載と同じである。
より具体的には、n、p、q、r、s、h、j、k、環A’、環B’、X、V、J1a、J2、R1、R2a、R2b、R3、R4、R5、R6、R8、R9及びR10の好ましい態様は、前記態様[1−1]〜[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の好ましい態様と同じである。また、前記態様[1−13−c]、[1−14]、[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の部分構造式(A)、部分構造式(B)−1、部分構造式(B−Het)−1、部分構造式(C)に該当する、式(II)の部分構造の好ましい態様は、前記態様[1−13−c]、[1−14]、[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかの記載と同じである。
式(II)として、好ましくは、環A’はベンゼン環、ピリジン環、またはピリミジン環である。すなわち、好ましくは、前記式(I)において環Aが前記式(A)−1である化合物であり、下記式(II)−1
より具体的には、n、p、q、r、s、h、j、k、環A’’、環B’、X、V、J1a、J2、R1、R2a、R2b、R3、R4、R5、R6、R8、R9及びR10の好ましい態様は、前記態様[1−1]〜[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の好ましい態様と同じである。また、前記態様[1−13−c]、[1−14]、[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の部分構造式(A)−1、部分構造式(B)−1、部分構造式(B−Het)−1、部分構造式(C)に該当する、式(II)−1の部分構造の好ましい態様は、前記態様[1−13−c]、[1−14]、[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかの記載と同じである。
前記式(II)または式(II)−1として、Xは酸素原子または−NH−であることが好ましく、より好ましくはXは酸素原子である。また、前記式(II)または式(II)−1において、jは1であることが好ましい。kは0であることが好ましい。前記式(II)または式(II)−1において、より好ましくは、Xが酸素原子であり、kが0である。更に好ましくは、Xが酸素原子であり、jが1であり、kが0である。
前記式(II)または式(II)−1として、環B’においてXを含むリンカー部と環状アミド構造がp位に位置すること、すなわち部分構造として前記式(B1)を有することが好ましい。環B’はベンゼン環であることが好ましい。
前記式(II)または式(II)−1において、qまたはsのいずれかが1以上であることが好ましく、より好ましくはsが1である。
前記式(II)または式(II)−1において、好ましくは、Xが酸素原子であり、kが0であり、qまたはsのいずれかが1以上であり、より好ましくは、Xが酸素原子であり、kが0であり、sが1である。
前記式(II)の化合物において、好ましくは、部分構造式(A)は式(A2)−1において環A’’−O−が3位に結合したもの、式(A1a)、式(A1b)または式(A1c)であり、部分構造式(B)−1は式(B1a)または式(B1b)であり、部分構造式(C)は式(c2)または式(c5)である。より好ましくは、部分構造式(A)は式(A2)−1において環A’’−O−が3位に結合したもの、式(A1a)または式(A1c)であり、部分構造式(B)−1は式(B1a)であり、部分構造式(C)は式(c2)である。更に好ましくは、部分構造式(B)−1内の部分構造式(B−Het)−1は、前記態様[1−14−e−1]に記載の式(B−Het)−1a、式(B−Het)−1b、式(B−Het)−1c、式(B−Het)−1d、式(B−Het)−1eまたは式(B−Het)−1fである。これら各式の任意の組み合わせは、本発明の式(I)の好ましい化合物の一部を構成する。
より具体的には、n、p、q、r、s、j、k、環A’’、環B’、X、V、R1、R2a、R2b、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10及びR11aの好ましい態様は、前記態様[1−1]〜[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の好ましい態様と同じである。また、前記態様[1−13−c]、[1−14]、[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の部分構造式(A)−1、部分構造式(B)−1、部分構造式(B−Het)−1a、部分構造式(C)に該当する、式(II)−1aの部分構造の好ましい態様は、前記態様[1−13−c]、[1−14]、[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかの記載と同じである。
前記式(II)−1aとして、Xは酸素原子または−NH−であることが好ましく、より好ましくはXは酸素原子である。また、前記式(II)−1aにおいて、jは1であることが好ましい。kは0であることが好ましい。前記式(II)−1aにおいて、より好ましくは、Xが酸素原子であり、kが0である。更に好ましくは、Xが酸素原子であり、jが1であり、kが0である。
前記式(II)−1aとして、環B’においてXを含むリンカー部と環状アミド構造がp位に位置することが好ましい。環B’はベンゼン環であることが好ましい。
前記式(II)−1aにおいて、qまたはsのいずれかが1以上であることが好ましく、より好ましくはsが1である。
前記式(II)−1aにおいて、好ましくは、Xが酸素原子であり、kが0であり、qまたはsのいずれかが1以上であり、より好ましくは、Xが酸素原子であり、kが0であり、sが1である。
より具体的には、p、q、r、s、j、k、環A’’、環B’、X、V、R1、R2a、R2b、R3、R4、R5、R6、R8、R9及びR10の好ましい態様は、前記態様[1−1]〜[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の好ましい態様と同じである。また、前記態様[1−13−c]、[1−14]、[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の部分構造式(A)−1、部分構造式(B)−1、部分構造式(B−Het)−1b、部分構造式(C)に該当する、式(II)−1bの部分構造の好ましい態様は、前記態様[1−13−c]、[1−14]、[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかの記載と同じである。
前記式(II)−1bとして、Xは酸素原子または−NH−であることが好ましく、より好ましくはXは酸素原子である。また、前記式(II)−1bにおいて、jは1であることが好ましい。kは0であることが好ましい。前記式(II)−1bにおいて、より好ましくは、Xが酸素原子であり、kが0である。更に好ましくは、Xが酸素原子であり、jが1であり、kが0である。
前記式(II)−1bとして、環B’においてXを含むリンカー部と環状アミド構造がp位に位置することが好ましい。環B’はベンゼン環であることが好ましい。
前記式(II)−1bにおいて、qまたはsのいずれかが1以上であることが好ましく、より好ましくはsが1である。
前記式(II)−1bにおいて、好ましくは、Xが酸素原子であり、kが0であり、qまたはsのいずれかが1以上であり、より好ましくは、Xが酸素原子であり、kが0であり、sが1である。
より具体的には、p、q、r、s、j、k、環A’’、環B’、X、V、R1、R2a、R2b、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11a、R12a及びR12bの好ましい態様は、前記態様[1−1]〜[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の好ましい態様と同じである。また、前記態様[1−13−c]、[1−14]、[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の部分構造式(A)−1、部分構造式(B)−1、部分構造式(B−Het)−1c、部分構造式(C)に該当する、式(II)−1cの部分構造の好ましい態様は、前記態様[1−13−c]、[1−14]、[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかの記載と同じである。
前記式(II)−1cとして、Xは酸素原子または−NH−であることが好ましく、より好ましくはXは酸素原子である。また、前記式(II)−1cにおいて、jは1であることが好ましい。kは0であることが好ましい。前記式(II)−1cにおいて、より好ましくは、Xが酸素原子であり、kが0である。更に好ましくは、Xが酸素原子であり、jが1であり、kが0である。
前記式(II)−1cとして、環B’においてXを含むリンカー部と環状アミド構造がp位に位置することが好ましい。環B’はベンゼン環であることが好ましい。
前記式(II)−1cにおいて、qまたはsのいずれかが1以上であることが好ましく、より好ましくはsが1である。
前記式(II)−1cにおいて、好ましくは、Xが酸素原子であり、kが0であり、qまたはsのいずれかが1以上であり、より好ましくは、Xが酸素原子であり、kが0であり、sが1である。
より具体的には、p、q、r、s、j、k、環A’’、環B’、X、V、R1、R2a、R2b、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11a及びR12cの好ましい態様は、前記態様[1−1]〜[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の好ましい態様と同じである。また、前記態様[1−13−c]、[1−14]、[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の部分構造式(A)−1、部分構造式(B)−1、部分構造式(B−Het)−1d、部分構造式(C)に該当する、式(II)−1dの部分構造の好ましい態様は、前記態様[1−13−c]、[1−14]、[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかの記載と同じである。
前記式(II)−1dとして、Xは酸素原子または−NH−であることが好ましく、より好ましくはXは酸素原子である。また、前記式(II)−1dにおいて、jは1であることが好ましい。kは0であることが好ましい。前記式(II)−1dにおいて、より好ましくは、Xが酸素原子であり、kが0である。更に好ましくは、Xが酸素原子であり、jが1であり、kが0である。
前記式(II)−1dとして、環B’においてXを含むリンカー部と環状アミド構造がp位に位置することが好ましい。環B’はベンゼン環であることが好ましい。
前記式(II)−1dにおいて、qまたはsのいずれかが1以上であることが好ましく、より好ましくはsが1である。
前記式(II)−1dにおいて、好ましくは、Xが酸素原子であり、kが0であり、qまたはsのいずれかが1以上であり、より好ましくは、Xが酸素原子であり、kが0であり、sが1である。
より具体的には、p、q、r、s、j、k、環A’’、環B’、X、V、R1、R2a、R2b、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11a、R12c及びh1の好ましい態様は、前記態様[1−1]〜[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の好ましい態様と同じである。また、前記態様[1−13−c]、[1−14]、[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の部分構造式(A)−1、部分構造式(B)−1、部分構造式(B−Het)−1e、部分構造式(C)に該当する、式(II)−1eの部分構造の好ましい態様は、前記態様[1−13−c]、[1−14]、[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかの記載と同じである。
より具体的には、p、q、r、s、j、k、環A’’、環B’、X、V、R1、R2a、R2b、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11a、R12a、R12b及びh1の好ましい態様は、前記態様[1−1]〜[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の好ましい態様と同じである。また、前記態様[1−13−c]、[1−14]、[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の部分構造式(A)−1、部分構造式(B)−1、部分構造式(B−Het)−1f、部分構造式(C)に該当する、式(II)−1fの部分構造の好ましい態様は、前記態様[1−13−c]、[1−14]、[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかの記載と同じである。
より具体的には、n、p、q、r、s、h、環A’’、環B’、J1a、J2、R1、R2a、R2b、R8、R9、R10、破線及びEの好ましい態様は、前記態様[1−1]〜[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の好ましい態様と同じである。また、前記態様[1−13−c−1]または[1−14−a−2]のいずれかに記載の部分構造式(A1)−1、部分構造式(B1)に該当する、式(II−1)−1の部分構造の好ましい態様は、前記態様[1−13−c]、[1−14]またはそれらの下位態様のいずれかの記載と同じである。
前記式(II−1)−1において、Eは式(c2)または式(c5)であることが好ましく、より好ましくはEは式(c2)である。
前記式(II−1)−1において、環B’はベンゼン環であることが好ましい。
前記式(II−1)−1において、Eと環A’’がm位に位置することが好ましい。
前記式(II−1)−1において、qまたはsのいずれかが1以上であることが好ましく、より好ましくはsが1である。
前記式(II−1)−1において、好ましくは、Eが式(c2)であり、qまたはsのいずれかが1以上であり、より好ましくは、Eが式(c2)であり、sが1である。
より具体的には、n、p、q、r、s、環A’’、環B’、R1、R2a、R2b、R8、R9、R10、R11a、破線及びEの好ましい態様は、前記態様[1−1]〜[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の好ましい態様と同じである。また、前記態様[1−13−c−1]、[1−14]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の部分構造式(A1)−1、部分構造式(B1)、部分構造式(B−Het)−1aに該当する、式(II−1)−1aの部分構造の好ましい態様は、前記態様[1−13−c]、[1−14]またはそれらの下位態様のいずれかの記載と同じである。
前記式(II−1)−1aにおいて、Eは式(c2)または式(c5)であることが好ましく、より好ましくはEは式(c2)である。
前記式(II−1)−1aにおいて、環B’はベンゼン環であることが好ましい。
前記式(II−1)−1aにおいて、Eと環A’’がm位に位置することが好ましい。
前記式(II−1)−1aにおいて、qまたはsのいずれかが1以上であることが好ましく、より好ましくはsが1である。
前記式(II−1)−1aにおいて、好ましくは、Eが式(c2)であり、qまたはsのいずれかが1以上であり、より好ましくは、Eが式(c2)であり、sが1である。
より具体的には、p、q、r、s、環A’’、環B’、R1、R2a、R2b、R8、R9、R10、破線及びEの好ましい態様は、前記態様[1−1]〜[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の好ましい態様と同じである。また、前記態様[1−13−c−1]、[1−14]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の部分構造式(A1)−1、部分構造式(B1)、部分構造式(B−Het)−1bに該当する、式(II−1)−1bの部分構造の好ましい態様は、前記態様[1−13−c]、[1−14]またはそれらの下位態様のいずれかの記載と同じである。
前記式(II−1)−1bにおいて、Eは式(c2)または式(c5)であることが好ましく、より好ましくはEは式(c2)である。
前記式(II−1)−1bにおいて、環B’はベンゼン環であることが好ましい。
前記式(II−1)−1bにおいて、Eと環A’’がm位に位置することが好ましい。
前記式(II−1)−1bにおいて、qまたはsのいずれかが1以上であることが好ましく、より好ましくはsが1である。
前記式(II−1)−1bにおいて、好ましくは、Eが式(c2)であり、qまたはsのいずれかが1以上であり、より好ましくは、Eが式(c2)であり、sが1である。
より具体的には、p、q、r、s、環A’’、環B’、R1、R2a、R2b、R8、R9、R10、R11a、R12a、R12b、破線及びEの好ましい態様は、前記態様[1−1]〜[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の好ましい態様と同じである。また、前記態様[1−13−c−1]、[1−14]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の部分構造式(A1)−1、部分構造式(B1)、部分構造式(B−Het)−1cに該当する、式(II−1)−1cの部分構造の好ましい態様は、前記態様[1−13−c]、[1−14]またはそれらの下位態様のいずれかの記載と同じである。
前記式(II−1)−1cにおいて、Eは式(c2)または式(c5)であることが好ましく、より好ましくはEは式(c2)である。
前記式(II−1)−1cにおいて、環B’はベンゼン環であることが好ましい。
前記式(II−1)−1cにおいて、Eと環A’’がm位に位置することが好ましい。
前記式(II−1)−1cにおいて、qまたはsのいずれかが1以上であることが好ましく、より好ましくはsが1である。
前記式(II−1)−1cにおいて、好ましくは、Eが式(c2)であり、qまたはsのいずれかが1以上であり、より好ましくは、Eが式(c2)であり、sが1である。
より具体的には、p、q、r、s、環A’’、環B’、R1、R2a、R2b、R8、R9、R10、R11a、R12c、破線及びEの好ましい態様は、前記態様[1−1]〜[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の好ましい態様と同じである。また、前記態様[1−13−c−1]、[1−14]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の部分構造式(A1)−1、部分構造式(B1)、部分構造式(B−Het)−1dに該当する、式(II−1)−1dの部分構造の好ましい態様は、前記態様[1−13−c]、[1−14]またはそれらの下位態様のいずれかの記載と同じである。
前記式(II−1)−1dにおいて、Eは式(c2)または式(c5)であることが好ましく、より好ましくはEは式(c2)である。
前記式(II−1)−1dにおいて、環B’はベンゼン環であることが好ましい。
前記式(II−1)−1dにおいて、Eと環A’’がm位に位置することが好ましい。
前記式(II−1)−1dにおいて、qまたはsのいずれかが1以上であることが好ましく、より好ましくはsが1である。
前記式(II−1)−1dにおいて、好ましくは、Eが式(c2)であり、qまたはsのいずれかが1以上であり、より好ましくは、Eが式(c2)であり、sが1である。
より具体的には、p、q、r、s、環A’’、環B’、R1、R2a、R2b、R8、R9、R10、R11a、R12c、h1、破線及びEの好ましい態様は、前記態様[1−1]〜[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の好ましい態様と同じである。また、前記態様[1−13−c−1]、[1−14]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の部分構造式(A1)−1、部分構造式(B1)、部分構造式(B−Het)−1eに該当する、式(II−1)−1eの部分構造の好ましい態様は、前記態様[1−13−c]、[1−14]またはそれらの下位態様のいずれかの記載と同じである。
より具体的には、p、q、r、s、環A’’、環B’、R1、R2a、R2b、R8、R9、R10、R11a、R12a、R12b、h1、破線及びEの好ましい態様は、前記態様[1−1]〜[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の好ましい態様と同じである。また、前記態様[1−13−c−1]、[1−14]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の部分構造式(A1)−1、部分構造式(B1)、部分構造式(B−Het)−1fに該当する、式(II−1)−1fの部分構造の好ましい態様は、前記態様[1−13−c]、[1−14]またはそれらの下位態様のいずれかの記載と同じである。
より具体的には、n、p、q、r、h、J1a、J2、R1、R2a、R2b、R8、R9、R10及びG2の好ましい態様は、前記態様[1−1]〜[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の好ましい態様と同じである。また、前記態様[1−13−c−3−1]または[1−14−a−4]に記載の部分構造式(A1a)、部分構造式(B1a)に該当する、式(II−1−A)の部分構造の好ましい態様は、前記態様[1−13−c]、[1−14]またはそれらの下位態様のいずれかの記載と同じである。
[1−16−1−2a] 前記式(II−1−A)において、rは0または1であり、R10はC1〜4アルキル基であることが好ましい。また、qは1〜3の整数であり、R9はハロゲン原子またはC1〜4アルキル基であることが好ましい。R8は、C1〜6アルコキシル基(当該アルコキシル基は、−OH、エトキシ、メチルスルホニル、スルファモイル、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、−NH2、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、2−オキソ−1−ピロリジニルもしくは3−メチルオキセタン−3−イルで1〜5個置換されている)または(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシが好ましい。より好ましくは、R8は、C1〜6アルコキシル基(当該アルコキシル基は、−OH、エトキシ、メチルスルホニル、−NH2、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、2−オキソ−1−ピロリジニルもしくは3−メチルオキセタン−3−イルで1〜5個置換されている)または(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)オキシである。更に好ましくは、R8は、C1〜6アルコキシル基(当該アルコキシル基は、−OH、エトキシ、メチルスルホニルもしくは−NH2で1〜2個置換されている)である。
より具体的には、n、p、q、r、R1、R2a、R2b、R8、R9、R10、R11a及びG2の好ましい態様は、前記態様[1−1]〜[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の好ましい態様と同じである。また、前記態様[1−13−c−3−1]、[1−14]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の部分構造式(A1a)、部分構造式(B1a)、部分構造式(B−Het)−1aに該当する、式(II−1−A)−aの部分構造の好ましい態様は、前記態様[1−13−c]、[1−14]またはそれらの下位態様のいずれかの記載と同じである。また、q、r、R8、R9、R10の好ましい態様は、前記態様[1−16−1−2a]の記載と同じである。
より具体的には、p、q、r、R1、R2a、R2b、R8、R9、R10及びG2の好ましい態様は、前記態様[1−1]〜[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の好ましい態様と同じである。また、前記態様[1−13−c−3−1]、[1−14]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の部分構造式(A1a)、部分構造式(B1a)、部分構造式(B−Het)−1bに該当する、式(II−1−A)−bの部分構造の好ましい態様は、前記態様[1−13−c]、[1−14]またはそれらの下位態様のいずれかの記載と同じである。また、q、r、R8、R9、R10の好ましい態様は、前記態様[1−16−1−2a]の記載と同じである。
より具体的には、p、q、r、R1、R2a、R2b、R8、R9、R10、R11a、R12a、R12b及びG2の好ましい態様は、前記態様[1−1]〜[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の好ましい態様と同じである。また、前記態様[1−13−c−3−1]、[1−14]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の部分構造式(A1a)、部分構造式(B1a)、部分構造式(B−Het)−1cに該当する、式(II−1−A)−cの部分構造の好ましい態様は、前記態様[1−13−c]、[1−14]またはそれらの下位態様のいずれかの記載と同じである。また、q、r、R8、R9、R10の好ましい態様は、前記態様[1−16−1−2a]の記載と同じである。
より具体的には、p、q、r、R1、R2a、R2b、R8、R9、R10、R11a、R12c及びG2の好ましい態様は、前記態様[1−1]〜[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の好ましい態様と同じである。また、前記態様[1−13−c−3−1]、[1−14]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の部分構造式(A1a)、部分構造式(B1a)、部分構造式(B−Het)−1dに該当する、式(II−A−1)−dの部分構造の好ましい態様は、前記態様[1−13−c]、[1−14]またはそれらの下位態様のいずれかの記載と同じである。また、q、r、R8、R9、R10の好ましい態様は、前記態様[1−16−1−2a]の記載と同じである。
より具体的には、p、q、r、R1、R2a、R2b、R8、R9、R10、R11a、R12c、h1及びG2の好ましい態様は、前記態様[1−1]〜[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の好ましい態様と同じである。また、前記態様[1−13−c−3−1]、[1−14]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の部分構造式(A1a)、部分構造式(B1a)、部分構造式(B−Het)−1eに該当する、式(II−1−A)−eの部分構造の好ましい態様は、前記態様[1−13−c]、[1−14]またはそれらの下位態様のいずれかの記載と同じである。また、q、r、R8、R9、R10の好ましい態様は、前記態様[1−16−1−2a]の記載と同じである。
より具体的には、p、q、r、R1、R2a、R2b、R8、R9、R10、R11a、R12a、R12b、h1及びG2の好ましい態様は、前記態様[1−1]〜[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の好ましい態様と同じである。また、前記態様[1−13−c−3−1]、[1−14]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の部分構造式(A1a)、部分構造式(B1a)、部分構造式(B−Het)−1fに該当する、式(II−1−A)−fの部分構造の好ましい態様は、前記態様[1−13−c]、[1−14]またはそれらの下位態様のいずれかの記載と同じである。また、q、r、R8、R9、R10の好ましい態様は、前記態様[1−16−1−2a]の記載と同じである。
具体的には、n、p、q、r、h、J1a、J2、R1、R2a、R2b、R9、R10及びG2の好ましい態様は、前記態様[1−1]〜[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の好ましい態様と同じである。また、前記態様[1−13−c−3−1]または[1−14−a−4]に記載の部分構造式(A1c)、部分構造式(B1a)に該当する、式(II−1−B)の部分構造の好ましい態様は、前記態様[1−13−c]、[1−14]またはそれらの下位態様のいずれかの記載と同じである。
[1−16−1−3−a] 前記態様[1−16−1−3]の前記式(II−1−B)の化合物において、下記式(II−1−B)−a
より具体的には、n、p、q、r、R1、R2a、R2b、R9、R10、R11a及びG2の好ましい態様は、前記態様[1−1]〜[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の好ましい態様と同じである。また、前記態様[1−13−c−3−1]、[1−14]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の部分構造式(A1c)、部分構造式(B1a)、部分構造式(B−Het)−1aに該当する、式(II−1−B)−aの部分構造の好ましい態様は、前記態様[1−13−c]、[1−14]またはそれらの下位態様のいずれかの記載と同じである。また、q、r、R9、R10の好ましい態様は、前記態様[1−16−1−3a]の記載と同じである。
より具体的には、p、q、r、R1、R2a、R2b、R9、R10及びG2の好ましい態様は、前記態様[1−1]〜[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の好ましい態様と同じである。また、前記態様[1−13−c−3−1]、[1−14]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の部分構造式(A1c)、部分構造式(B1a)、部分構造式(B−Het)−1bに該当する、式(II−1−B)−bの部分構造の好ましい態様は、前記態様[1−13−c]、[1−14]またはそれらの下位態様のいずれかの記載と同じである。また、q、r、R9、R10の好ましい態様は、前記態様[1−16−1−3a]の記載と同じである。
より具体的には、p、q、r、R1、R2a、R2b、R9、R10、R11a、R12a、R12b及びG2の好ましい態様は、前記態様[1−1]〜[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の好ましい態様と同じである。また、前記態様[1−13−c−3−1]、[1−14]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の部分構造式(A1c)、部分構造式(B1a)、部分構造式(B−Het)−1cに該当する、式(II−1−B)−cの部分構造の好ましい態様は、前記態様[1−13−c]、[1−14]またはそれらの下位態様のいずれかの記載と同じである。また、q、r、R9、R10の好ましい態様は、前記態様[1−16−1−3a]の記載と同じである。
より具体的には、p、q、r、R1、R2a、R2b、R9、R10、R11a、R12c及びG2の好ましい態様は、前記態様[1−1]〜[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の好ましい態様と同じである。また、前記態様[1−13−c−3−1]、[1−14]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の部分構造式(A1c)、部分構造式(B1a)、部分構造式(B−Het)−1dに該当する、式(II−1−B)−dの部分構造の好ましい態様は、前記態様[1−13−c]、[1−14]またはそれらの下位態様のいずれかの記載と同じである。また、q、r、R9、R10の好ましい態様は、前記態様[1−16−1−3a]の記載と同じである。
より具体的には、p、q、r、R1、R2a、R2b、R9、R10、R11a、R12c、h1及びG2の好ましい態様は、前記態様[1−1]〜[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の好ましい態様と同じである。また、前記態様[1−13−c−3−1]、[1−14]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の部分構造式(A1c)、部分構造式(B1a)、部分構造式(B−Het)−1eに該当する、式(II−1−B)−eの部分構造の好ましい態様は、前記態様[1−13−c]、[1−14]またはそれらの下位態様のいずれかの記載と同じである。また、q、r、R9、R10の好ましい態様は、前記態様[1−16−1−3a]の記載と同じである。
より具体的には、p、q、r、R1、R2a、R2b、R9、R10、R11a、R12a、R12b、h1及びG2の好ましい態様は、前記態様[1−1]〜[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の好ましい態様と同じである。また、前記態様[1−13−c−3−1]、[1−14]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の部分構造式(A1c)、部分構造式(B1a)、部分構造式(B−Het)−1fに該当する、式(II−1−B)−fの部分構造の好ましい態様は、前記態様[1−13−c]、[1−14]またはそれらの下位態様のいずれかの記載と同じである。また、q、r、R9、R10の好ましい態様は、前記態様[1−16−1−3a]の記載と同じである。
より具体的には、n、p、h、J1a、J2、R1、R2a、R2b、W、Y、Z、R9c、R9d、R10a1、R10a2、R10a3、R10b、R10c及びR10dの好ましい態様は、前記態様[1−1]〜[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の好ましい態様と同じである。
より具体的には、n、p、h、J1a、J2、R1、R2a、R2b、W、Y、Z、R9c、R9d、R10a、R10b、R10c及びR10dの好ましい態様は、前記態様[1−1]〜[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の好ましい態様と同じである。
より具体的には、n、p、h、j、k、f、g、q1、q2、r1、環A'''、環B’、J1a、J2、T、X、R1、R2a、R2b、R3、R4、R5、R6、R13、R13a及びR14の好ましい態様は、前記態様[1−1]〜[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかの記載と同じである。
前記式(III)において、Xは酸素原子または−NH−であることが好ましく、より好ましくはXは酸素原子である。また、前記式(III)において、jは0であることが好ましく、kは0であることが好ましい。前記式(III)において、より好ましくは、Xが酸素原子であり、jが0であり、kが0である。
前記式(III)において、環B’はベンゼン環であることが好ましい。
前記式(III)において、q1またはq2のいずれかが1以上であることが好ましく、より好ましくはq2が1である。
前記式(III)において、好ましくは、Xが酸素原子であり、jが0であり、kが0であり、q1またはq2のいずれかが1以上であり、より好ましくは、Xが酸素原子であり、jが0であり、kが0であり、q2が1である。
式(III)の環B’に結合した当該環状アミド構造は、前記態様[1−14−e]に記載の部分構造式(B−Het)−1で表され、好ましくは、前記態様[1−14−e−1]に記載の式(B−Het)−1a、(B−Het)−1b、式(B−Het)−1c、式(B−Het)−1d、式(B−Het)−1eまたは式(B−Het)−1fが挙げられる。式(III)において式(B−Het)−1aを有する化合物は式(III)−1aと表され、式(B−Het)−1bを有する化合物は式(III)−1bと表され、式(B−Het)−1cを有する化合物は式(III)−1cと表され、式(B−Het)−1d有する化合物は式(III)−1dと表され、式(B−Het)−1eを有する化合物は式(III)−1eと表され、式(B−Het)−1fを有する化合物は式(III)−1fと表される。
より具体的には、n、p、h、q1、q2、r1、環B’、T、J1a、J2、R1、R2a、R2b、R13、R13a、R14及びEの好ましい態様は、前記態様[1−1]〜[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の好ましい態様と同じである。
前記式(III−1)において、Eは式(c1)または式(c4)であることが好ましく、より好ましくはEは式(c1)である。
前記式(III−1)において、環B’はベンゼン環であることが好ましい。
前記式(III−1)において、q1またはq2のいずれかが1以上であることが好ましく、より好ましくはq2が1である。
前記式(III−1)において、好ましくは、Eが式(c1)であり、q1またはq2のいずれかが1以上であり、より好ましくは、Eが式(c1)であり、q2が1である。
式(III−1)の環B’に結合した当該環状アミド構造は、前記態様[1−14−e]に記載の部分構造式(B−Het)−1で表され、好ましくは、前記態様[1−14−e−1]に記載の式(B−Het)−1a、(B−Het)−1b、式(B−Het)−1c、式(B−Het)−1d、式(B−Het)−1eまたは式(B−Het)−1fが挙げられる。式(III−1)において式(B−Het)−1aを有する化合物は式(III−1)−1aと表され、式(B−Het)−1bを有する化合物は式(III−1)−1bと表され、式(B−Het)−1cを有する化合物は式(III−1)−1cと表され、式(B−Het)−1d有する化合物は式(III−1)−1dと表され、式(B−Het)−1eを有する化合物は式(III−1)−1eと表され、式(B−Het)−1fを有する化合物は式(III−1)−1fと表される。
より具体的には、n、p、h、q、q1、r1、s、環A’、V、T、J1a、J2、R1、R2a、R2b、R8、R9、R13、R14及びEaの好ましい態様は、前記態様[1−1]〜[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の好ましい態様と同じである。
前記式(III−1)−1において、Eaは式(c1)であることが好ましい。
前記式(III−1)−1において、qまたはsのいずれかが1以上であることが好ましい。
前記式(III−1)−1において、より好ましくは、Eaが式(c1)であり、qまたはsのいずれかが1以上である。
式(III−1)−1の環Bに結合した当該環状アミド構造は、前記態様[1−14−e]に記載の部分構造式(B−Het)−1で表され、好ましくは、前記態様[1−14−e−1]に記載の式(B−Het)−1a、(B−Het)−1b、式(B−Het)−1c、式(B−Het)−1d、式(B−Het)−1eまたは式(B−Het)−1fが挙げられる。式(III−1)−1において式(B−Het)−1aを有する化合物は式(III−1)−1−1aと表され、式(B−Het)−1bを有する化合物は式(III−1)−1−1bと表され、式(B−Het)−1cを有する化合物は式(III−1)−1−1cと表され、式(B−Het)−1d有する化合物は式(III−1)−1−1dと表され、式(B−Het)−1eを有する化合物は式(III−1)−1−1eと表され、式(B−Het)−1fを有する化合物は式(III−1)−1−1fと表される。
より具体的には、n、p、h、q、q1、r1、s、環A’’、V、J1a、J2、R1、R2a、R2b、R8、R9、R13及びR14の好ましい態様は、前記態様[1−1]〜[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の好ましい態様と同じである。
前記式(III−1−A)−1において、qまたはsのいずれかが1以上であることが好ましい。
式(III−1−A)−1の環Bに結合した当該環状アミド構造は、前記態様[1−14−e]に記載の部分構造式(B−Het)−1で表され、好ましくは、前記態様[1−14−e−1]に記載の式(B−Het)−1a、(B−Het)−1b、式(B−Het)−1c、式(B−Het)−1d、式(B−Het)−1eまたは式(B−Het)−1fが挙げられる。式(III−1−A)−1において式(B−Het)−1aを有する化合物は式(III−1−A)−1−1aと表され、式(B−Het)−1bを有する化合物は式(III−1−A)−1−1bと表され、式(B−Het)−1cを有する化合物は式(III−1−A)−1−1cと表され、式(B−Het)−1d有する化合物は式(III−1−A)−1−1dと表され、式(B−Het)−1eを有する化合物は式(III−1−A)−1−1eと表され、式(B−Het)−1fを有する化合物は式(III−1−A)−1−1fと表される。
より具体的には、n、p、h、q、q1、r1、s、環A’’、V、J1a、J2、R1、R2a、R2b、R8、R9、R13及びR14の好ましい態様は、前記態様[1−1]〜[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の好ましい態様と同じである。
前記式(III−1−B)−1において、qまたはsのいずれかが1以上であることが好ましい。
式(III−1−B)−1の環Bに結合した当該環状アミド構造は、前記態様[1−14−e]に記載の部分構造式(B−Het)−1で表され、好ましくは、前記態様[1−14−e−1]に記載の式(B−Het)−1a、(B−Het)−1b、式(B−Het)−1c、式(B−Het)−1d、式(B−Het)−1eまたは式(B−Het)−1fが挙げられる。式(III−1−B)−1において式(B−Het)−1aを有する化合物は式(III−1−B)−1−1aと表され、式(B−Het)−1bを有する化合物は式(III−1−B)−1−1bと表され、式(B−Het)−1cを有する化合物は式(III−1−B)−1−1cと表され、式(B−Het)−1d有する化合物は式(III−1−B)−1−1dと表され、式(B−Het)−1eを有する化合物は式(III−1−B)−1−1eと表され、式(B−Het)−1fを有する化合物は式(III−1−A)−1−1fと表される。
より具体的には、n、p、h、q、r、s、環A’、J1a、J2、R1、R2a、R2b、R8、R9、R10及びg1の好ましい態様は、前記態様[1−1]〜[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の好ましい態様と同じである。
より具体的には、n、p、h、q、J1a、J2、R1、R2a、R2b、R9及びR10fの好ましい態様は、前記態様[1−1]〜[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の好ましい態様と同じである。
より具体的には、n、p、h、J1a、J2、R1、R2a、R2b、Z1、Z2、Z3及びX2の好ましい態様は、前記態様[1−1]〜[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の好ましい態様と同じである。
より具体的には、n、p、h、q、r、s、J1a、J2、R1、R2a、R2b、R8、R9、R10、n1、n2、n3及びX3の好ましい態様は、前記態様[1−1]〜[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の好ましい態様と同じである。
より具体的には、n、p、h、J1a、J2、n1、n2、R1、R2a及びR2bの好ましい態様は、前記態様[1−1]〜[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の好ましい態様と同じである。
より具体的には、n、p、h、q、r、s、環A’、V、J1a、J2、R1、R2a、R2b、R8、R9、R10及びn4の好ましい態様は、前記態様[1−1]〜[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の好ましい態様と同じである。
尚、前記態様[1−13−g]に記載の置換スピロピペリジニルメチル基を有する部分構造式(A)−VI部分の好ましい態様及び具体例としては、前記態様[1−13−g]及び[1−13−g−1]に記載の好ましい態様及び具体例と同じものを挙げることができる。
より具体的には、X、n、p、h、q、s、J1a、J2、R1、R2a、R2b、R8、R9及びRxbの好ましい態様は、前記態様[1−1]〜[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の好ましい態様と同じである。
より具体的には、n、p、h、j、k、環A、X、J1、J2、R1、R2a、R2b、R3、R4、R5及びR6の好ましい態様は、前記態様[1−1]〜[1−15]またはそれらの下位態様のいずれかに記載の好ましい態様と同じであり、G、W1、W2及びW3の好ましい態様は、前記態様[1−10]またはそれらの下位態様に記載の好ましい態様と同じである。
[1−17−a] 前記式(I)−B1または式(I)−B2において、好ましい化合物は、環AがLで1〜5個置換されていてもよいC6〜14アリール基またはLで1〜5個置換されていてもよい3〜14員のヘテロ環基であり、Xを含むリンカー部が前記態様[1−15]に記載の前記式(c1)または式(c4)である化合物である。
より好ましくは、環Aが、Lで1〜5個置換されていてもよいフェニル基、Lで1〜5個置換されていてもよいフタラジニル基、または前記態様[1−13−j]に記載の前記式(A)−VIIIであり、Xを含むリンカー部が前記式(c1)である化合物である。
更に好ましくは、環Aが、フェニル基(当該フェニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜6アルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシル基または−SF5で任意に1〜3個置換されていてもよい)、フタラジニル基(当該フタラジニル基は、ハロゲン原子、シアノ基、C1〜6アルキル基、ハロゲン化C1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシル基または−SF5で任意に1〜3個置換されていてもよい)または前記式(A)−VIIIであり、Xを含むリンカー部が前記式(c1)である化合物である。
5−[4−[[3−[4−(2−エトキシエトキシ)−2,6−ジメチルフェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1−オキソ−1,2−チアゾリジン−3−オン(実施例1);
5−[4−[[3−[4−(2−エトキシエトキシ)−3−フルオロ−2,6−ジメチルフェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1−オキソ−1,2−チアゾリジン−3−オン(実施例2);
5−[4−[[3−[3−フルオロ−4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,6−ジメチルフェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1−オキソ−1,2−チアゾリジン−3−オン(実施例3);
5−[4−[[3−[4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,6−ジメチルフェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1−オキソ−1,2−チアゾリジン−3−オン(実施例4):
5−[4−[[3−[2,4−ジメチル−6−(3−メチルスルホニルプロポキシ)ピリジン−3−イル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1−オキソ−1,2−チアゾリジン−3−オン(実施例5);
5−[4−[[3−[6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,4−ジメチルピリジン−3−イル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1−オキソ−1,2−チアゾリジン−3−オン トリフルオロ酢酸塩(実施例6);
5−[4−[[3−[4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,5−ジメチルフェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1−オキソ−1,2−チアゾリジン−3−オン(実施例7);
5−[4−[[3−[4−(3−ヒドロキシプロポキシ)−2,6−ジメチルフェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1−オキソ−1,2−チアゾリジン−3−オン(実施例8);
5−[4−[[3−[4−[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロポキシ]−2,6−ジメチルフェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1−オキソ−1,2−チアゾリジン−3−オン(実施例10);
5−[4−[[3−[4−(3−アミノプロポキシ)−2,6−ジメチルフェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1−オキソ−1,2−チアゾリジン−3−オン トリフルオロ酢酸塩(実施例11);
5−[4−[[3−[4−[(3R)−3−ヒドロキシブトキシ]−2,6−ジメチルフェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1−オキソ−1,2−チアゾリジン−3−オン(実施例12);
5−[4−[[3−[2,6−ジメチル−4−(3−メチルスルホニルプロポキシ)フェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1−オキソ−1,2−チアゾリジン−3−オン(実施例13);
5−[4−[[3−(2,6−ジメチルフェニル)フェニル]メトキシ]フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(実施例14);
5−[4−[[3−[2,6−ジメチル−4−(3−メチルスルホニルプロポキシ)フェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(実施例15);
5−[2−クロロ−4−[[3−(2,6−ジメチルフェニル)フェニル]メトキシ]フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(実施例16);
5−[4−[[3−(2,6−ジメチルフェニル)フェニル]メトキシ]−2−メチルフェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン(実施例17);
5−[4−[[3−(2,6−ジメチルフェニル)フェニル]メトキシ]フェニル]−4−メチル−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンの合成(実施例18);
5−[4−[[3−[2,6−ジメチル−4−(3−メチルスルホニルプロポキシ)フェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2−チアゾリジン−3−オン(実施例19);
5−[4−[[3−[6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,4−ジメチルピリジン−3−イル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2−チアゾリジン−3−オン(実施例20);
5−[4−[[3−(2,6−ジメチルフェニル)フェニル]メトキシ]フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,6−チアジアジナン−3−オン(実施例21);
5−[4−[[3−(2,6−ジメチルフェニル)フェニル]メトキシ]フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2−チアジナン−3−オン(実施例22);
5−[4−[[(1R)−4−[6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,6−ジメチルフェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]−1−オキソ−1,2−チアゾリジン−3−オン(A)(実施例24);
4−(((1R)−1−(4−(1−オキソ−1,2−チアゾリジン−3−オン−5−イル)フェノキシ)−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(A)(実施例25);
4−(((1R)−1−(4−(1,1−ジオキソ−1,2,6−チアジアジナン−3−オン−5−イル)フェノキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(実施例26);
5−(4−(((R)−4−フェノキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)−1−オキソ−1,2−チアゾリジン−3−オン(実施例27);
5−(4−((7−(トリフルオロメチル)−2、3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)オキシ)フェニル)−1−オキソ−1,2−チアゾリジン−3−オン(実施例28);
5−(4−(((R)−4−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)−1−オキソ−1,2−チアゾリジン−3−オン(実施例29);
5−(4−(((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)−1−オキソ−1,2−チアゾリジン−3−オン(実施例30);
5−[4−[[3−[2,6−ジメチル−4−(3−メチルスルホニルプロポキシ)フェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2−チアジナン−3−オン(実施例31);
4−(((1R)−1−(4−(1,1−ジオキソ−3−オキソ−1,2−チアジナン−5−イル)フェノキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(実施例32);
5−(4−(((R)−4−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)−1,1−ジオキソ−1,2−チアジナン−3−オン(実施例33);
5−(4−(((R)−4−(4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)−1,1−ジオキソ−1,2−チアジナン−3−オン(実施例34)、及び
5−[4−[[3−[6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,4−ジメチルピリジン−3−イル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2−チアジナン−3−オン(実施例35)
もしくはこれらの塩、またはそれらの溶媒和物、あるいはそれらの光学異性体が挙げられる。また、後述の構造式3ないし12にて示される(実施例1P)から(実施例157P)の化合物、もしくはこれらの塩、またはそれらの溶媒和物、あるいはそれらの光学異性体が挙げられる。
なお、血糖値と疾病のかかわりにおいて、糖尿病は、空腹時血糖値が126mg/dl以上または随時血糖値もしくは75g経口ブドウ糖負荷試験(OGTT)2時間値が200mg/dl以上を示す事を特徴とする。境界型糖尿病(耐糖能障害とも言う)とは、空腹時血糖値が110mg/dl以上126mg/dl未満である空腹時血糖異常(IFG)、及び/または、75gOGTT2時間値が140mg/dl以上200mg/dl未満である耐糖能異常(IGT)をさす。
インスリン抵抗性とは、生体においてインスリンが血糖を降下させることが出来なくなった病態を指し、臨床において定量グルコースクランプ法やHOMA−IRにより評価される。インスリン抵抗性は高インスリン血症をきたし、高血圧症・冠動脈疾患のリスクとなることが知られている。
また“肥満症”とは、「肥満に起因ないし関連する健康障害を合併するか、その合併が予測される場合で、医学的に減量を必要とする病態」と日本肥満学会により定義されている。ここで定義される“肥満”とは、BMI(身体質量指数、kg/m2)により評価される。一般的にBMIが25以上を肥満と診断する。治療の成果として、BMIを軽減することが挙げられる。
以上の全ての態様において、「化合物」の文言を用いるとき、「その製薬学的に許容される塩」についても言及するものとする。また、本発明化合物は不斉炭素を有する場合があり、本発明化合物には、幾何異性体、互変異性体、光学異性体などの各種の立体異性体の混合物や単離されたものが含まれる。また、前記式(I)の化合物には、立体障害による軸不斉を有することがあり、軸不斉(軸性キラリティー)により生じる異性体も前記式(I)に包含される。かかる立体異性体の単離、精製は、優先晶出やカラムクロマトグラフィーを用いた光学分割あるいは不斉合成を通じて当業者が通常の技術により為し得ることができる。
これらの塩は常法,例えば、当量の本発明化合物と所望の酸あるいは塩基等を含む溶液を混合し、所望の塩をろ取するか溶媒を留去して集めることにより得ることができる。また、本発明化合物またはその塩は、水、エタノール、グリセロールなどの溶媒と溶媒和物を形成しうる。
また、本発明化合物の塩には、モノ塩およびジ塩が含まれる。或いは本発明化合物は側鎖の置換基によっては、酸付加塩と塩基の塩の両方を同時に形成しうる。更に本発明は、本発明の式(I)で表される化合物の水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形のもの等も含まれる。尚、当然ながら本発明は、後述実施例に記載された化合物に限定されるものではなく、本発明の式(I)で示される化合物または製薬学的に許容される塩の全てを包含するものである。
また、本発明化合物は、同位元素(例えば、3H、14C、35S等)などで標識されていてもよい。
以下に、本発明の式(I)で表される化合物の製造方法について説明する。
本発明の式(I)で表される化合物、その塩およびそれらの溶媒和物は、既知の一般的化学的な製造方法の組み合わせにより製造することができ、以下に代表的な製造方法を説明する。
以下の製造方法の各々の式中における環A、環B、環A’、環A’’、環A'''、環B’、X、V、T、J1、J1a、J2、R1、R2a、R2b、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11a、R11b、R11c、R12a、R12b、R12c、R13、R13a、R14、n、p、q、q1、q2、r、r1、s、h、j、k、f、g、g1、X3、n1、n2、n3、n4、Z1、Z2、Z3、Rx、Rxa、Rxb、X1、等の定義は、特に断らない限り、前記第1の態様に記載された式(I)、式(A)、式(A)−1、式(AA)、式(A1)−IV、式(A2)−IV、式(A)−V、式(AA)−V、式(A)−VI、式(B)−Iの各々の定義と同一である。
製造方法中におけるmの定義は、1または2の整数である。
製造方法中におけるh2の定義は、0〜2の整数である。
製造方法中におけるg−1の定義は、0〜3の整数である。
製造方法中におけるR’の定義は、特に断らない限り、メチル基、エチル基、t−ブチル基等のC1〜6アルキル基である。
製造方法中におけるR’’の定義は、特に断らない限り、水素原子、水酸基、またはメトキシ基、エトキシ基等のC1〜6アルコキシル基である。
製造方法中におけるY、Y1、Y2の定義は、特に断らない限り、ハロゲン原子、またはニトロ基、保護されたイミノ基(‐NP1 2)、ホルミル基、エステル基である。
製造方法中におけるZの定義は、特に断らない限り、水酸基、ハロゲン原子、またはメタンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基等の脱離基である。
製造方法中におけるWの定義は、特に断らない限り、ボロン酸、ボロン酸エステル、またはトリフルオロボレート塩である。
製造方法中におけるW1、W2の定義は、特に断らない限り、W1が水酸基、ハロゲン原子、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基の場合、W2はボロン酸、ボロン酸エステル、またはトリフルオロボレート塩であり、W1がボロン酸、ボロン酸エステル、またはトリフルオロボレート塩の場合、W2は水酸基、ハロゲン原子、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である。
製造方法中における*の定義は、キラル中心である。
以上のこうした保護基の導入・除去の方法は、保護される基あるいは保護基の種類により適宜行われるが、例えば、グリーン(Greene)らの[プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis) 第4版、2007年、ジョン ウィリー アンド サンズ(John Wiley & Sons)]の成書に記載の方法により行うことができる。
また、必要となる出発原料は、市販されているか、あるいは市販品から有機化学的一般的製造方法により容易に得ることが出来る。
<製造方法A>
<前記式(I)−1aにおいて、R2a=R2b=H、R11a=Hの場合>
後述の(製造方法E)または(製造方法F)で得られる式(IX)−1aで表される化合物からイソチアゾール閉環反応を行う。式(IX)−1aで表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば[新編 ヘテロ環化合物 応用編、41‐57頁、2004年、講談社]、または[ケミッシェ・ベリヒテ(Chemische Berichte)、94、2950、1961年]、および[ケミッシェ・ベリヒテ(Chemische Berichte)、96、944、1963年]に記載された方法に準じて、メタノール、エタノール、水等の反応に関与しない溶媒、またはその混合溶媒中、0℃から溶媒が還流する温度で水硫化ナトリウム、硫化水素ガス等のチオール(SH)源と反応させた後、得られるチオール付加体を、ヨウ素、臭素等のハロゲン存在下で、更にピリジン、炭酸カリウム等の塩基存在下あるいは非存在下、メタノール、エタノール、酢酸エチル、水等の反応に関与しない溶媒、またはその混合溶媒中、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(I)−1a−1で表される化合物を製造することができる。
<工程2>
式(I)−1a−1で表される化合物の硫黄原子の酸化反応を行う。式(I)−1a−1で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば[実験化学講座 第4版 20 有機合成V 酸化反応、276‐280頁、1992年、丸善]に記載された方法に準じて、過酸化水素水、m−クロロ過安息香酸(MCPBA)、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、オキソン(登録商標)(DuPont)またはtert−ブチルヒドロペルオキシド(TBHP)等の過酸または過酸化物の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、もしくはアセトニトリル、メタノール、アセトン、水等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、またはこれらの混合溶媒中、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(I)−1a−2で表される化合物を製造することができる。上述の酸化反応において酸化剤の選択、試薬の当量、反応温度、反応時間、溶媒等を適宜選択することにより、スルホキシド(n=1)およびスルホン(n=2)の作り分けが可能であり、またこれらスルホキシドおよびスルホンはカラムクロマトグラフィー等の一般的手法によって分離することができる。
式(I)−1a−2で表される化合物の還元反応を行う。式(I)−1a−2で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば[Japan Institute of Heterocyclic Chemistry,(2004),64,101−120]に記載された方法に準じて、水素化トリ(sec−ブチル)ホウ素リチウム(L−selectride),水素化トリ(sec−ブチル)ホウ素カリウム,水素化ホウ素リチウム、ラネーニッケル(Raney−Ni)−蟻酸等の還元剤、もしくは金属あるいは半金属の水素化物やその錯化合物の還元剤の存在下、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、もしくはアセトニトリル、メタノール等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、またはこれらの混合溶媒中、−78℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(I)−1aで表される化合物を製造することができる。
<工程4>
式(I)−1aの光学活性体である式(I)−1a−3は、文献公知の方法、例えば[実験化学講座 第4版 26 有機合成VIII 不斉合成・還元・糖・標識化合物、23‐68頁、1992年、丸善]に記載された方法に準じて、式(I)−1a−2で表される化合物の存在下、例えば光学活性なジクロロ[ビス(ジフェニルホスフィノ)ビナフチル][ジフェニルエチレンジアミン]ルテニウム、および水酸化カリウム、カリウムt−ブトキシド等の塩基試薬存在下、水素ガス雰囲気下、2−プロパノール溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、光学活性体として式(I)−1a−3で表される化合物を製造することができる。別法として、クロロトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)等の遷移金属錯体、および光学活性な2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル等の試薬、および水素、犠酸−トリエチルアミン等の水素源存在下、エタノール等の溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、光学活性体として式(I)−1a−3で表される化合物を製造することができる。
以降の製造方法において、イソチアゾール環の還元反応を行う場合、<製造方法A><工程4>に準じて還元反応を行うことで、対応する光学活性体が得られるものとする。
前記式(II)−1aおよび前記式(III)−1aで表される化合物は、(製造方法A)において式(I)−1aで表される化合物に包含され、同様な製造方法で製造することができる。また、前記式(II−B)、式(II−C)、式(IV−1)、式(IV−3)、式(IV−4)、式(V)、式(V−A)、式(VI)、式(VI−A)、式(I)−B1及び式(I)−B2において、式(B−Het)−1aを有する化合物も、式(I)−1aで表される化合物に包含され、(製造方法A)と同様な製造方法で製造することができる。これら式(I)−1aで表される化合物は、式(I)で表される化合物に包含される。
同様に、以下の(製造方法B)以降の製造方法においても、前記式(II)−1aならびに前記式(III)−1aで表される化合物、及び前記式(II−B)、式(II−C)、式(IV−1)、式(IV−3)、式(IV−4)、式(V)、式(V−A)、式(VI)、式(VI−A)、式(I)−B1ならびに式(I)−B2において、式(B−Het)−1aを有する化合物は、式(I)−1aで表される化合物に包含され、同様な製造方法で製造することができ、これら式(I)−1aで表される化合物は、式(I)で表される化合物に包含される。
これら(製造方法A)においてn=0の場合は、<工程2>の酸化工程を省略することで製造することができる。
同様に、以下の(製造方法B)以降の製造方法においても、n=0,1,2を特に断らない場合は、各反応スキーム中に示される酸化工程において、(製造方法A)<工程2>の酸化反応に準じてn=1もしくは2の酸化物(スルフォキシドもしくはスルフォン誘導体)を製造し、あるいはこの酸化工程を省略することでn=0の化合物(スルフェンアミド誘導体)を製造し得ることが理解される。
<前記式(I)−1aにおいて、R2a=R2b=H、R11a=Hの場合>
式(B−I)で表される化合物からイソチアゾール閉環反応を行う。式(B−I)で表される化合物(自体公知もしくは後述の(製造方法E)で示されるように公知の化合物から容易に製造可能であり、適宜保護して得られる化合物)を用い、(製造方法A)<工程1>と同様の方法で反応を行い、式(B−II)で表される化合物を製造することができる。
<工程2>
式(B−II)で表される化合物の保護基P2による保護反応を行う。式(B−II)で表される化合物に、保護基P2を保護基の種類に応じた方法で反応させることにより、式(B−III)で表される化合物を製造することができる。
<工程3>
式(B−III)で表される化合物の保護基P1の脱保護反応を行う。式(B−III)で表される化合物を用い、保護基P1を保護基の種類に応じた方法で脱保護することにより、式(B−IV)で表される化合物を製造することができる。
式(B−IV)で表される化合物と式(B−V)で表される化合物の置換反応を行う。
<Z=ハロゲン、メタンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基の場合>
式(B−IV)で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば、[実験化学講座 第4版 20 有機合成II アルコール・アミン、187‐200頁および284‐292頁、1992年、丸善]および[実験化学講座 第4版 20 有機合成VI ヘテロ元素・典型金属元素化合物、319‐350頁、1992年、丸善]に記載された方法に準じて、式(B−V)で表される化合物の存在下、トリエチルアミン、ピリジン、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下または非存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、もしくはN,N‐ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、またはこれらの混合溶媒中、0℃から溶媒が還流する温度で置換反応を行い、式(B−VI)で表される化合物を製造することができる。
<Z=水酸基、X≠−NR7−、k=0の場合>
式(B−IV)で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば、[テトラへドロン(Tetrahedron)、67(10)、3140−3149頁、2011年]に記載された方法に準じて、式(B−V)で表される化合物の存在下、tert−ブトキシカリウム等の塩基、及び酢酸銅等の触媒の存在下、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、またはこれらの混合溶媒中、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行うことにより、式(B−VI)で表される化合物を製造することができる。
<Z=水酸基、X=窒素原子、k=0の場合>
式(B−IV)で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば、[WO2010/143733号パンフレット、71頁、[0179]:Reaction scheme1のStep2]、[テトラヘドロン・レター(Tetrahedron Letters)、36、63733−6374、1995年]、[テトラヘドロン・レター(Tetrahedron Letters)、38、5831−5834、1997年]に記載された方法に準じて、式(B−V)で表される化合物の存在下、トリフェニルホスフィン等の有機リン化合物、及びアゾジカルボン酸エステル、アゾジカルボン酸アミド等のアゾ化合物の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、もしくはN,N‐ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、またはこれらの混合溶媒中、0℃から溶媒が還流する温度で光延反応を行うことにより、式(B−VI)で表される化合物を製造することができる。
なお、本工程で用いられる式(B−V)で表される化合物は、自体公知、もしくは後述の(製造方法J)、(製造方法J−1)、(製造方法J−2)、(製造方法J−3)、(製造方法J−4)、(製造方法J−5)および(製造方法J−6)で示されるように、文献公知の方法に準じて対応する公知の化合物から製造することができる。例えば[WO2005/063729号パンフレット 参考例2、3等]、[WO2005/086661号パンフレット 実施例18等]、[WO2008/001931号パンフレット 反応式2、参考例15‐19等]、[WO2009/039943号パンフレット 51−52頁]、[WO2009/054423号パンフレット 製造例12、24、37等]、[WO2010/085525号パンフレット 実施例2−5、3−3、4−4等]、[WO2010/091176号パンフレット 実施例1−3等]に記載された方法に準じて、対応する化合物から製造することができ、実施例25−5等の化合物を適宜保護して得られる化合物等が挙げられる。
ここで、WO2009/039943号パンフレットの式(I)における、本願の式(A)−IXと同様の式で表される化合物においては、式(B−V)として、WO2009/039943号パンフレット 52頁に記載の式IIIとして表され、前記<Z≠水酸基の場合>の条件で反応させることにより、式(B−VI)で表される化合物(X=窒素原子)を製造することができる。
式(B−VI)で表される化合物の硫黄原子の酸化反応を行う。式(B−VI)で表される化合物を用い、(製造方法A)<工程2>と同様の方法で反応を行い、式(B−VII)で表される化合物を製造することができる。
<工程6>
式(B−VII)で表される化合物の保護基P2の脱保護反応を行う。式(B−VII)で表される化合物を用い、保護基P2を保護基の種類に応じた方法で脱保護することにより、式(I)−1a−2で表される化合物を製造することができる。
<工程7>
式(B−VI)で表される化合物の硫黄原子の酸化反応と脱保護反応を同時に行う。P2の保護基が一般的酸化方法によって脱保護されうる保護基の場合、式(B−VI)で表される化合物を用い、(製造方法A)<工程2>と同様の方法で反応を行い、式(I)−1a−2で表される化合物を製造することができる。
<工程8>
式(I)−1a−2で表される化合物の還元反応を行う。式(I)−1a−2で表される化合物を用い、(製造方法A)<工程3>と同様の方法で反応を行い、式(I)−1aで表される化合物を製造することができる。
<前記式(I)−1aまたは式(I)−2aにおいて、R2b=H、R11b=Hの場合>
後述する(製造方法H)、(製造方法H−1)、(製造方法H−2)または(製造方法H−3)にて得られる式(C−I)で表される化合物と、後述する(製造方法I)にて得られる式(C−II)(式(G−III)aまたは式(I−I))で表される化合物の置換反応を行う。式(C−I)および式(C−II)で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば[実験化学講座 第5版 18 有機化合物の合成 VI −金属を用いる有機合成−、327‐352頁、2004年、丸善]、および[ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Journal of Medicinal Chemistry)、48(20)、6326‐6339、2005年]に記載された方法に準じて、パラジウム触媒、ホスフィン系試薬若しくはアルキルアンモニウムハライド試薬、塩基試薬の3種の共存下、トルエン、キシレン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(I)−1a−2/式(I)−2a−2で表される化合物を製造することができる。パラジウム触媒としては、例えば、酢酸パラジウム(II)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)等が挙げられる。ホスフィン系試薬としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリス(tert−ブチル)ホスフィン、トリス(o−トリル)ホスフィン、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル、ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリスイソプロピルビフェニル(Xphos)等挙げられる。塩基試薬としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン及びリン酸カリウム等が挙げられる。また、上記反応では、ホスフィン系試薬の替わりにテトラメチルアンモニウムクロリドやテトラブチルアンモニウムクロリド等のアルキルアンモニウムハライド試薬を用いることもできる。
また本工程で用いられる式(C−II)は、n=0の場合は後述の式(G−III)aで表される化合物であり、n≠0の場合は後述の式(I−I)で表される化合物である。
式(I)−1a−2/式(I)−2a−2で表される化合物の還元反応を行う。式(I)−1a−2/式(I)−2a−2で表される化合物を用い、(製造方法A)<工程3>と同様の方法で反応を行い、式(I)−1a/式(I)−2aで表される化合物を製造することができる。
本明細書における前記式(I)−1a−2/式(I)−2a−2および前記式(I)−1a/式(I)−2aにおいて、n=1の場合、式(I)−1a−2/式(I)−2a−2および式(I)−1a/式(I)−2aには光学異性体が存在する。後述する(製造方法I)より得られる光学活性な式(I−I)をキラルカラム分割により分割した際の、カラム溶出時間の早いエナンチオマーA(I−I−A)より導かれる場合に得られる化合物は式(I)−1a−2(A)/式(I)−2a−2(A)として表わす。
また、式(I−I)をキラルカラム分割により分割した際の、カラム溶出時間の溶出時間の遅いエナンチオマー(B)(I−I−B)を用いる場合に得られる化合物は、式(I)−1a−2(B)/式(I)−2a−2(B)として表わす。また、この化合物を用いて還元反応によって得られる式(I)−1a(B)/式(I)−2a(B)の化合物にも異性体(ジアステレオマー)が存在し、同様に、式(I)−1a(B)−a/式(I)−2a(B)−a、及び式(I)−1a(B)−b/式(I)−2a(B)−bとして表わす。当該ジアステレオマーを化合物名で表わすときは、化合物名(B)−a、化合物名(B)−bとして表わす。
本明細書における前記式(I)−1a/式(I)−2aにおいてn=2の場合、式(I)−1a/式(I)−2aには光学異性体が存在する。当該異性体の分離については、キラルカラムクロマトグラフィーを用いた光学分割あるいは不斉合成によって当業者が通常の技術によりなし得ることができる。
<前記式(I)−1aにおいて、R2a≠H、R2b=H、R11a=Hの場合>
前述する(製造方法B)<工程4>により得られる式(B−VI)aで表される化合物のイソチアゾール環上への置換反応を行う。
<R2a=ハロゲン原子の場合>
式(B−VI)aで表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば[オルガニック アンド バイオモレキュラーケミストリー(Organic And Biomolecular Chemistry)、5(3)、643−471頁、2007年]に記載された方法に準じて、対応するハロゲン化剤、例えばN−フルオロジベンゼンスルホンイミド、N−クロロスクシンイミド、N−ブロモスクシンイミド、またはN−ヨードスクシンイミド等の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、もしくはN,N‐ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、またはこれらの混合溶媒中、−78℃から溶媒が還流する温度でハロゲン化反応を行うことにより、式(B−VI)bで表される化合物を製造することができる。
(製造方法D)<工程1><R2a=ハロゲン原子の場合>で得られる式(B−VI)bで表される化合物(R2a=I,Br)を用い、文献公知の方法、例えば[テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Letters)、40(47)、8193−8195、1999年]に記載された方法に準じて、対応するシアノ化剤、例えばシアン化亜鉛、フェロシアン化カリウム等の存在下、酢酸パラジウム(II)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)等のパラジウム触媒、トリフェニルホスフィン、トリス(tert−ブチル)ホスフィン、トリス(o−トリル)ホスフィン等のホスフィン系試薬、およびトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、リン酸カリウム等の有機または無機塩基存在下、トルエン、キシレン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(B−VI)bで表される化合物を製造することができる。またはホスフィン系試薬の替わりにテトラメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド等を用いて、同様な方法にて製造することができる。
式(B−VI)bで表される化合物の硫黄原子の酸化反応を行う。式(B−VI)bで表される化合物を用い、(製造方法A)<工程2>と同様の方法で反応を行い、式(B−VII)bで表される化合物を製造することができる。
<工程3>
式(B−VII)bで表される化合物の保護基P2の脱保護反応を行う。式(B−VII)bで表される化合物を用い、(製造方法B)<工程6>と同様の方法で反応を行い、式(I)−1a−2で表される化合物を製造することができる。
<工程4>
式(B−VI)bで表される化合物の酸化反応ならびに保護基P2の脱保護反応を同時に行う。式(B−VI)bで表される化合物を用い、(製造方法B)<工程7>と同様の方法で反応を行い、式(I)−1a−2で表される化合物を製造することができる。
<工程5>
式(I)−1a−2で表される化合物の還元反応を行う。式(I)−1a−2で表される化合物を用い、(製造方法A)<工程3>と同様の方法で反応を行い、式(I)−1aで表される化合物を製造することができる。
式(IX)−1aおよび式(B−I)で表される化合物は、以下の方法で製造可能である。
式(E−I)で表される化合物のアルキニル化反応を行う。自体公知もしくは公知の化合物から容易に製造可能である式(E−I)で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば[実験化学講座 第4版 19 有機合成I 炭化水素・ハロゲン化合物、318−335頁、1992年、丸善]および[WO2008/066131号パンフレット 参考例1]に記載された方法に準じて、対応するプロピオール酸エステル、例えばプロピオール酸メチル、プロピオール酸エチル等と、酸化銅(II)の存在下、トルエン、キシレン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(E−II)で表される化合物を製造することができる。
あるいは対応するプロピオール酸のオルトエステル、例えば3,3,3−トリエトキシプロピン、または対応するプロピオール酸エステル、例えばプロピオール酸メチル、プロピオール酸エチル等の存在下、ヨウ化銅(I)または臭化亜鉛の存在下、酢酸パラジウム(II)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)等のパラジウム触媒、トリフェニルホスフィン、トリス(tert−ブチル)ホスフィン、トリス(o−トリル)ホスフィン等のホスフィン系試薬、およびトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、リン酸カリウム、炭酸カリウム等の有機または無機塩基存在下、トルエン、キシレン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(E−II)で表される化合物を製造することもできる。
式(E−II)で表される化合物の加水分解反応を行う。式(E−II)で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば[実験化学講座 第4版 22 有機合成IV 酸・アミノ酸・ペプチド、1−43頁、1992年、丸善]等に記載された方法に準じて、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、水、およびメタノール、エタノール、2−プロパノール、N,N−ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(E−III)で表される化合物を製造することができる。
<工程3>
式(E−III)で表される化合物のアミド化反応を行う。式(E−III)で表される化合物とアンモニア水またはアンモニアガスを用い、文献公知の方法、例えば[実験化学講座 第4版 22 有機合成IV 酸・アミノ酸・ペプチド、191−309頁、1992年、丸善]等に記載された方法に準じて、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)、ベンゾトリアゾール−1−イロキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト(BOP試薬)、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィニッククロリド(BOP−Cl)、2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロホスフェイト(CIP)、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(DMTMM)等の縮合剤の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒、もしくはメタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、またはこれらの混合溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下または非存在下、0℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式(B−I)で表される化合物を製造することができる。また、式(E−III)で表される化合物を酸クロライドに変換した場合、[実験化学講座 第4版 22 有機合成IV 酸・アミノ酸・ペプチド、144−146頁、1992年、丸善]等に記載された方法に準じて、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、もしくはN,N−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、またはこれらの混合溶媒中、0℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式(B−I)で表される化合物を製造することができる。
式(B−I)で表される化合物の保護基P1の脱保護反応を行う。式(B−I)で表される化合物を用い、(製造方法B)<工程3>と同様の方法で反応を行い、式(E−IV)で表される化合物を製造することができる。
<工程5>
式(E−IV)で表される化合物と式(B−V)で表される化合物の置換反応を行う。式(E−IV)で表される化合物と式(B−V)で表される化合物を用い、(製造方法B)<工程4>と同様の方法で反応を行い、式(IX)−1aで表される化合物を製造することができる。
<工程6>
式(B−I)で表される化合物は、式(E−II)で表される化合物からも製造することができる。即ち、文献公知の方法、例えば[テトラへドロン(Tetrahedron)、61(48)、11333−11344頁、2001年]等に記載された方法に準じて、アンモニア存在下、水、およびメタノール、エタノール、2−プロパノール、N,N−ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、−78℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(E−II)で表される化合物を製造することができる。
式(F−I)で表される化合物と式(B−V)で表される化合物の置換反応を行う。自体公知もしくは公知の化合物から容易に製造可能である式(F−I)で表される化合物と式(B−V)で表される化合物を用い、(製造方法B)<工程4>と同様の方法で反応を行い、式(F−II)で表される化合物を製造することができる。
<工程2>
式(F−II)で表される化合物のアルキニル化反応を行う。式(F−II)で表される化合物を用い、(製造方法E)<工程1>と同様の方法で反応を行い、式(F−III)で表される化合物を製造することができる。
<工程3>
式(F−III)で表される化合物の加水分解反応を行う。式(F−III)で表される化合物を用い、(製造方法E)<工程2>と同様の方法で反応を行い、式(F−IV)で表される化合物を製造することができる。
<工程4>
式(F−IV)で表される化合物のアミド化反応を行う。式(F−IV)で表される化合物を用い、(製造方法E)<工程3>と同様の方法で反応を行い、式(IX)−1aで表される化合物を製造することができる。
<工程5>
式(IX−Ia)で表される化合物は、式(F−III)で表される化合物から<製造方法E><工程6>と同様の方法で製造することもできる。
式(G−I)で表される化合物のホウ素化反応を行う。
<W=ボロン酸エステルの場合>
自体公知もしくは公知の化合物から容易に製造可能である式(G−I)で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば[ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(The Journal of Organic Chemistry)、60、7508‐2665、1995年]に記載された方法に準じて、ビス(ピナコラート)ジボロン、ビス(ネオペンチルグリコラート)ジボロン等のジボロンエステル存在下、酢酸パラジウム(II)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)等のパラジウム触媒の存在下、トリフェニルホスフィン、トリス(tert−ブチル)ホスフィン、トリス(o−トリル)ホスフィン、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル等のホスフィン系試薬、およびトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、酢酸カリウム等の有機または無機塩基存在下または非存在下、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、1,4−ジオキサン等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(G−II)で表されるボロン酸エステルを製造することができる。またはホスフィン系試薬の替わりにテトラメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド等を用いて、同様な方法にて製造することができる。
<W=ボロン酸の場合>
式(G−I)で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば[ケミッシェ・ベリヒテ(Chemische Berichte)、42、3090、1909年]に記載された方法に準じて、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム等のアルキルリチウム、イソプロピルマグネシウムクロリド等のグリニャール(Grignard)試薬、または金属マグネシウムの存在下、トリメチルボレート、トリイソプロピルボレート等のトリアルキルボレートを加え、−78℃から室温で反応を行った後、塩酸、硫酸等の酸を加え、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(G−II)で表されるボロン酸を製造することができる。
(製造方法G)<工程1><W=ボロン酸エステルまたはボロン酸の場合>で得られる式(G−II)で表される化合物(W=ボロン酸エステルまたはボロン酸)を用い、文献公知の方法、例えば[ケミカル・レビューズ(Chemical Reviews)、108、288‐325、2008年]に記載された方法に準じて、ジフッ化水素カリウム(KHF2)存在下、メタノール、エタノール、水等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(G−II)で表されるトリフルオロボレート塩を製造することができる。
<W=ボロン酸 N−メチルイミノ二酢酸(MIDA)エステルの場合>
(製造方法G)<工程1><W=ボロン酸の場合>で得られる式(G−II)で表される化合物(W=ボロン酸)を用い、文献公知の方法、例えば[ジャーナル・オブ・オルガノメタリック ケミストリー(Journal of Organometallic Chemistry)、307(1)、1‐6、1986年]に記載された方法に準じて、N−メチルイミノ二酢酸(MIDA)の存在下、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはジメチルスルホキシド等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(G−II)で表されるボロン酸 N−メチルイミノ二酢酸(MIDA)エステルを製造することができる。
<工程2>
式(G−II)で表される化合物と式(G−III)で表される化合物との置換反応を行う。式(G−II)で表される化合物と自体公知もしくは公知の化合物から容易に製造可能である式(G−III)で表される化合物を用い、(製造方法C)<工程1>と同様の方法で反応を行い、式(B−II)で表される化合物を製造することができる。
式(H−I)で表される化合物と式(B−V)で表される化合物の置換反応を行う。自体公知もしくは公知の化合物から容易に製造可能である式(H−I)で表される化合物と式(B−V)で表される化合物を用い、(製造方法B)<工程4>と同様の方法で反応を行い、式(H−II)で表される化合物を製造することができる。
<工程2>
式(H−II)で表される化合物のホウ素化反応を行う。式(H−II)で表される化合物を用い、(製造方法G)<工程1>と同様の方法で反応を行い、式(C−I)で表される化合物を製造することができる。
<工程3>
式(H−I)で表される化合物のホウ素化反応を行う。式(H−I)で表される化合物を用い、(製造方法G)<工程1>と同様の方法で反応を行い、式(H−III)で表される化合物を製造することができる。
<工程4>
式(H−III)で表される化合物と式(B−V)で表される化合物の置換反応を行う。式(H−III)で表される化合物と式(B−V)で表される化合物を用い、(製造方法B)<工程4>と同様の方法で反応を行い、式(C−I)で表される化合物を製造することができる。
<前記式(C−II)において、nが1または2の場合>
なお、式(G−III)a及び式(I−I)で表される化合物は、式(C−II)で表される化合物に包含される。
前記式(I−I)において、mが1の時、式(I−I)の化合物には、光学活性異性体が存在する。当該異性体の分離については、カラムクロマトグラフィーを用いた光学分割あるいは不斉合成によって当業者が通常の技術によりなし得ることができる。例えば、後述する実施例1の工程5のように、分取クロマトグラフィーを用いて、各々のエナンチオマーを得ることができる。
<製造方法J>
<V=結合手の場合>
自体公知もしくは公知の化合物から容易に製造可能である式(J−I)で表される化合物と式(J−II)で表される化合物(但し、W1がハロゲン原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基の場合、W2はボロン酸、ボロン酸エステル、またはトリフルオロボレート塩であり、また、W1とW2が逆の場合もある)を用い、(製造方法C)<工程1>と同様の方法で反応を行い、式(B−V)−IIで表される化合物を製造することができる。
<V=酸素原子の場合>
式(J−I)で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば[テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Letters)、44、3863‐3865、2003年]に記載された方法に準じて、式(J−II)で表される化合物(但し、W1が水酸基の場合、W2はボロン酸、ボロン酸エステル、またはトリフルオロボレート塩であり、また、W1とW2が逆の場合もある)の存在下、酢酸銅(II)、トリフルオロ酢酸銅(II)等の銅触媒、およびトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、ジクロロメタン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(B−V)−IIで表される化合物を製造することができる。
また、R8もしくはR9が電子吸引基の場合、または環A’がヘテロアリールの場合は、式(J−I)で表される化合物(W1=水酸基)と式(J−II)で表される化合物(W2=ハロゲン原子)を用い、(製造方法B)<工程4>と同様の方法で反応を行い、式(B−V)−IIで表される化合物を製造することもできる。
なお、本工程で用いられる式(J−II)で表される化合物は、自体公知もしくは公知の化合物から容易に製造可能である。具体的には、文献公知の方法、例えば[WO2005/063729号パンフレット 参考例1等]、[WO2008/001931号パンフレット 反応式2<工程4A>、参考例1,54等]及び[WO2009/054423号パンフレット 製造例37等]に記載された方法に準じて、対応する化合物から対応するハロゲン誘導体を製造することができる。また、(製造方法G)<工程1>と同様の方法でハロゲン誘導体のホウ素化反応を行うことで、ボロン酸誘導体を製造することができる。
<前記式(B−V)−IIにおいて、j=1、R3,R4=H、Z=OHの場合>
式(J1−I)で表される化合物の環上への置換反応を行う。
<V=結合手の場合>
自体公知もしくは公知の化合物から容易に製造可能である式(J1−I)で表される化合物と式(J−II)で表される化合物を用い、(製造方法J)<V=結合手の場合>と同様の方法で反応を行い、式(J1−II)で表される化合物を製造することができる。
<V=酸素原子の場合>
式(J1−I)で表される化合物と式(J−II)で表される化合物を用い、(製造方法J)<V=酸素原子の場合>と同様の方法で反応を行い、式(J1−II)で表される化合物を製造することができる。
<工程2>
式(J1−II)で表される化合物の還元反応を行う。式(J1−II)で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば[実験化学講座 第4版 26 有機合成VIII 不斉合成・還元・糖・標識化合物、234−245頁、1992年、丸善]等に記載された方法に準じて、(R’’=Hの場合)水素化ホウ素ナトリウム、(R’’=C1〜6アルコキシル基の場合)水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAH)、水素化リチウムアルミニウム(LAH)、水素化トリエトキシアルミニウムリチウム、(R’’=OHの場合)ボラン−テトラヒドロフラン(BH3・THF)、ボラン−ジメチルスルフィド(BH3・Me2S)等の存在下、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、もしくはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等の反応に関与しない溶媒、またはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(B−V)−II−1で表される化合物を製造することができる。
また、式(B−V)−II−1で表される化合物は、文献公知の方法、例えば[WO2005/063729号パンフレット 参考例2、3等]、[WO2008/001931号パンフレット 反応式2、参考例15‐19等]、[WO2008/130514号パンフレット 方法A、方法C等]、[WO2009/048527号パンフレット 反応式5、6、実施例66.6等]及び[WO2009/054423号パンフレット 製造例12、24、37等]に記載された方法に準じて、対応する化合物から製造することもできる。
<V=結合手の場合>
自体公知もしくは公知の化合物から容易に製造可能である式(J2−I)で表される化合物と式(J−II)で表される化合物を用い、(製造方法J)<V=結合手の場合>と同様の方法で反応を行い、式(B−V)−IIIで表される化合物を製造することができる。
<V=酸素原子の場合>
式(J2−I)で表される化合物と式(J−II)で表される化合物を用い、(製造方法J)<V=酸素原子の場合>と同様の方法で反応を行い、式(B−V)−IIIで表される化合物を製造することができる。
式(J2−I)で表される化合物には、Zを含むリンカー部と環上の炭素原子との結合によって当該炭素原子が不斉炭素となり光学異性体が存在する。当該異性体は自体公知もしくは公知の化合物から容易に製造可能であり、カラムクロマトグラフィーを用いた光学分割あるいは不斉合成によって当業者が通常の技術により当該エナンチオマーを得ることができる。例えば、光学分割カラムによって異性体を分離し、[Agric.Biol.Chem.,46(10),2579−2585,1982]に記載された方法に準じて絶対配置を決めることができる。また、[WO2009/157418号パンフレット 実施例51、実施例52]に記載された方法に準じて、当該エナンチオマーを得ることが可能である。このようなエナンチオマーを用いることで、式(B−V)−IIIの各々のエナンチオマー(例えば、後述実施例25−5の化合物)を製造することができる。
<前記式(B−V)−IIIにおいて、j=0、Z=OHの場合>
式(J3−I)で表される化合物の環上への置換反応を行う。
<V=結合手の場合>
自体公知もしくは公知の化合物から容易に製造可能である式(J3−I)で表される化合物と式(J−II)で表される化合物を用い、(製造方法J)<V=結合手の場合>と同様の方法で反応を行い、式(J3−II)で表される化合物を製造することができる。
<V=酸素原子の場合>
式(J3−I)で表される化合物と、式(J−II)で表される化合物を用い、(製造方法J)<V=酸素原子の場合>と同様の方法で反応を行い、式(J3−II)で表される化合物を製造することができる。
<工程2>
式(J3−II)で表される化合物の還元反応を行う。式(J3−II)で表される化合物と、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAH)、水素化リチウムアルミニウム(LAH)を用い、(製造方法J−1)<工程2>と同様の方法で反応を行い、式(B−V)−III−1の化合物を製造することができる。
また、式(B−V)−III−1で表される化合物は、文献公知の方法、例えば[WO2005/063729号パンフレット 参考例2、3等]、[WO2008/001931号パンフレット 反応式2、参考例15‐19等]及び[WO2009/054423号パンフレット 製造例12、24、37等]に記載された方法に準じて、対応する化合物から製造することもできる。
<製造方法J−4>
<前記式(B−V)において、環Aが前記部分構造式(A1)−IVであり、j=1、R3,R4=H、Z=OHの場合>
<製造方法J−5>
<前記式(B−V)において、環Aが前記部分構造式(AA1)−V(但し、V=酸素原子の場合)であり、j=1、R3,R4=H、Z=OHの場合>
式(J5−I)〔式中R’’=C1〜6アルコキシ基を表わす〕で表される化合物の酸化反応を行う。自体公知もしくは公知の化合物から容易に製造可能である式(J5−I)で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば[ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー(Jounal of Organic Chemistry)、43、2057、1978年]等に記載された方法に準じて、3,5−ジメチルピラゾールの存在下、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゼン等の反応に関与しない溶媒、またはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で三酸化クロム(CrO3)と反応を行い、式(J5−II)で表される化合物を製造することができる。
<工程2>
[式(J5−III)の環構造が2重結合を有する(γ−ヒドロキシ−α,β−不飽和エステル)場合]
式(J5−II)で表される化合物の還元反応を行う。式(J5−II)で表される化合物と、水素化ホウ素ナトリウムおよび塩化セリウムを用い、(製造方法J−1)<工程2>と同様の方法で反応を行い、式(J5−III)で表される化合物を製造することができる。
[式(J5−III)の環構造が飽和である(γ−ヒドロキシ−α,β−飽和エステル)場合]
式(J5−II)で表される化合物の還元反応を行う。式(J5−II)で表される化合物と、水素化ホウ素ナトリウムを用い、(製造方法J−1)<工程2>と同様の方法で反応を行い、式(J5−III)で表される化合物を製造することができる。
式(J5−III)で表される化合物と式(J−II)bで表される化合物の置換反応を行う。自体公知もしくは公知の化合物から容易に製造可能である式(J−II)bで表される化合物と、式(J5−III)で表される化合物を用い、(製造方法B)<工程4>と同様の方法で反応を行い、式(J5−IV)で表される化合物を製造することができる。
<工程4>
[脂肪族環構造が2重結合を有する(γ−ヒドロキシ−α,β−不飽和エステル)場合]
式(J5−IV)で表される化合物の還元反応を行う。式(J5−IV)で表される化合物と、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAH)を用い、(製造方法J−1)<工程2>と同様の方法で反応を行い、式(B−V)−Vで表される化合物を製造することができる。
[脂肪族環構造が飽和である(γ−ヒドロキシ−α,β−飽和エステル)場合]
式(J5−IV)で表される化合物の還元反応を行う。式(J5−IV)で表される化合物と、、水素化リチウムアルミニウム(LAH)または水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAH)を用い、(製造方法J−1)<工程2>と同様の方法で反応を行い、式(B−V)−Vで表される化合物を製造することができる。
<製造方法J−6>
<前記式(B−V)において、環Aが前記部分構造式(AA)−VIであり、j=1、R3,R4=H、Z=OHの場合>
式(J6−I)〔式中R’ ’=C1〜6アルコキシ基を表わす〕で表される化合物の還元的アミノ化反応を行う。自体公知もしくは公知の化合物から容易に製造可能である式(J6−I)で表される化合物と式(J6−II)で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば[ザ・ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー(The Journal of Organic Chemistry)、61、3849−3862、1996年]に記載された方法に準じて、水素化トリアセトキシホウ素化ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等の還元剤存在下、触媒量の酢酸の存在下あるいは非存在下、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応することにより式(J6−III)で表される化合物を製造することができる。
<工程2>
式(J6−III)で表される化合物の還元反応を行う。式(J6−III)で表される化合物を用い、(製造方法J−1)<工程2>と同様の方法で反応を行い、式(B−V)−VIで表される化合物を製造することができる。
<製造方法H−1>
<前記式(C−I)において、環Aが前記部分構造式(A)であり、環Bが環B’であり、j=1、k=0、R3,R4=H、X=NR7の場合>
<前記式(C−I)において、環Aが下記部分構造式(AA1)
上記<工程2>は、例えば、[WO2006/083454号パンフレット 62頁、予備的実施例のステップA及びB]、あるいは[WO2010/143733号パンフレット 参考例68]等、公知の還元的アミノ化反応の条件を参照し行うことができる。また、上記<工程3>は、例えば、[WO2010/143733号パンフレット[0184]、Step7]等、公知の置換反応の条件に従い行うことができる。
<前記式(C−I)において、環Aが下記部分構造式(A)−V
尚、上記式(H3−I)で表される化合物は、自体公知もしくは公知の化合物から容易に製造可能であり、例えば、[WO2009/054479号パンフレット 製造方法B、CまたはD等(段落[0185]〜[0264])]を参考とすることができる。
<製造方法H−4>
<前記式(H3−I)において、n3=1であり、n3部分の炭素原子に隣接する破線が二重結合であり、その他の破線が単結合である場合>
式(H4−I)で表される化合物と式(H4−II)(但し、式(H4−II)におけるX3aは、各々独立に、−CRV1aRV2a−または−NRV3a−を表し、RV1a、RV2a、RV3aは、各々独立に、水素原子、−OHまたは−NH2を表し、Z1、Z2は前記Zと同じ定義を表し、Z1、Z2は好ましくはハロゲン原子である)で表される化合物の置換反応を行う。自体公知もしくは公知の化合物から容易に製造可能である式(H4−I)で表される化合物と式(H4−II)で表される化合物を用い、[WO2009/054479号パンフレット 製造方法D1−1(例えば、実施例41の工程1、実施例104の工程4)]に記載された方法に準じて、式(H4−III)で表される化合物を製造することができる。例えば、溶媒中、室温ないし加熱下、塩基存在下、縮合する。塩基として、カリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウム等が挙げられる。溶媒としては芳香族炭化水素系溶媒、例えばトルエン等が挙げられる。
<工程2>
式(H4−III)で表される化合物から、[WO2009/054479号パンフレット 製造方法C1−1 工程1〜4(例えば、実施例41の工程2〜4)]に記載された方法に準じて、式(H4−IV)で表される化合物を製造することができる。
<工程3>
式(H4−IV)で表される化合物から、[WO2009/054479号パンフレット 製造方法C1−1 工程5(例えば、実施例41の工程5)]に記載された方法に準じて、式(H3−I)−1で表される化合物を製造することができる。
<前記式(C−I)において、環Aが下記部分構造式(A)−VI
下記のスキームに示されるように、WO2011/046851号パンフレット8−9頁のScheme Iに準じて、step 1aにおいて式(1)で表される置換ベンジルブロミドと、式(SP)で表される適当な置換スピロピペリジン或いはそれらの塩酸やトリフルオロ酢酸との塩とを、ジイソプロピルエチルアミンや炭酸セシウムの適当な塩基の存在下に反応させて、式(4)で表される化合物を得る。このエステルをstep2にて、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、リチウムアルミニウムヒドリド、水素化ホウ素ナトリウム等で適宜還元するすることにより、式(B−V)で表される置換ベンジルアルコールを得る。この式(B−V)で表される化合物は、先の(製造方法B)、(製造方法E)、(製造方法F)、(製造方法H)または後述の(製造方法L)等において適宜用いられることが出来る。なお、step 1aの代わりに先にstep1bにて還元を施し式(2)で表される化合物としたのち、上記と同様にstep1cにて式(SP)で表される化合物と反応させて式(B−V)で表される化合物を得ることもできる。
或いは、式(B−V)で表される化合物をstep3aにおいてフォスフォロストリブロミド等の適当なブロム化剤により式(B−V’)で表されるベンジルブロミドに誘導し、次いでStep4bで先の式(B−IV)で表されるフェノール誘導体と反応させて、式(B−VI)で表される化合物を得る経路も可能である。
また、式(B−V’)で表される化合物は、step5a/bで式(H3−II)で表される化合物又は式(H1−II)で表される化合物と反応させることで、夫々対応する式(C−I)−VIで表される化合物(X=酸素原子或いは−NR7−)に導かれる。或いは、step3bで式(B−V)で表される化合物を、デスマーチン試薬等の適当な酸化剤により式(5)で表されるアルデヒドへと酸化し、次いでstep5cで式(H1−II)で表される化合物との酸化的アミノ化により式(C−I)−VIで表される化合物へと導くことが出来る。或いはまた、step5dで式(B−V)で表される化合物を直接光延反応により式(H3−II)で表される化合物と反応させることで、式(C−I)−VIで表される化合物(X=酸素原子或いは−NR7−)へと導くことが出来る。
式(C−I)−VIで表される化合物は、step7において式(C−II)で表される化合物と反応させることで、式(VI)−1a−2で表される化合物(X=酸素原子或いは−NR7−)へと導かれる。
得られた式(VI)−1a−2で表される化合物を用い、(製造方法A)<工程3>と同様の方法で還元反応を行い、式(VI)−1aで表される最終化合物を製造することができる。
WO2011/046851号パンフレット29−31頁により、本発明の製造方法Uに適した具体的な公知の式(B−V)で表される化合物として、(4−(スピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−1’−イルメチル)フェニル)メタノールの他、[3−クロロ−4−(スピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−1’−イルメチル)フェニル]メタノール、[2−メトキシ−4−(スピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−1’−イルメチル)フェニル]メタノール、[3−フルオロ−4−(スピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−1’−イルメチル)フェニル]メタノール、[4−(スピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−1’−イルメチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール、[3−クロロ−4−[(1−メチルスピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)メチル]フェニル]メタノール、[4−(スピロ[インダン−1,4’−ピペリジン]−1’−イルメチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール、[4−(スピロ[インダン−1,4’−ピペリジン]−1’−イルメチル)フェニル]メタノール、が利用可能である。
また、同様に利用可能な式(B−V’)で表される化合物としては、同号パンフレット31−32頁にそれらの対応するブロムメチル体が、PrepNo.56−61として開示されている。
以上は、イソチアゾール環がヘテロ原子Xに対してp位に置換した化合物の製造方法の説明であるが、更に、式(1)もしくは式(2)で表される出発物質の代わりに、それぞれ適宜入手もしくは合成しうるm位の異性体を用いれば、それぞれイソチアゾール環がヘテロ原子Xに対してm位に置換した化合物を同様に得ることができる。
(製造方法H−5)の上記の各製造ルートにおいて、式(SP)で表される置換スピロピペリジンに代えて他方の式(SP’)で表される置換スピロピペリジンを用いることにより、式(B−V)、式(B−V’)、式(C−1)−VI、式(B−VI)および式(VI)−1a−2で表される化合物の式(SP)部分を式(SP’)に置き換えた、式(B−Va)、式(B−Va’)、式(C−1)−VIa、式(B−VIa)及び式(VIa)−1a−2で表される化合物が得られることが理解される。
また、(製造方法H−5)、(製造方法H−5a)で説明した式(B−V)、式(B−V’)、式(B−Va)及び式(B−Va’)で表される化合物は、何れも先の(製造方法B)、(製造方法E)、(製造方法F)、(製造方法H)または後述の(製造方法L)等における式(B−V)で表される化合物として、それぞれの工程(例えば(製造方法B)<工程4>)において用いられることが出来る。
<製造方法H−5b>
(製造方法H−5)もしくは(製造方法H−5a)において、step1a、1bおよび1cで用いられる式(1)もしくは式(2)で表される出発物質の代わりに、WO2011/066183号パンフレット5〜10頁のschemeIあるいはschemeIIIの説明に準じて、対応する下記の式(1)で表されるブロモメチル−ヘテロアリールカルボン酸誘導体或いは式(2)で表されるブロモメチル−ヘテロアリールのメチルアルコール
<製造方法K>
<前記式(I)−1aにおいて、環Aが前記部分構造式(AA)−1(すなわち式(III)−1a1)であり、X=酸素原子、R2b=H、R11a=Hの場合>
式(H−III)aで表される化合物と式(K−I)で表される化合物の置換反応を行う。前述する(製造方法H)<工程3>にて得られる式(H−III)aで表される化合物と、自体公知もしくは公知の化合物から容易に製造可能である式(K−I)で表される化合物を用い、(製造方法B)<工程4>と同様の方法で反応を行い、式(K−II)で表される化合物を製造することができる。
<工程2>
式(K−II)で表される化合物と式(I−I)aで表される化合物との置換反応を行う。式(K−II)で表される化合物と式(I−I)aで表される化合物を用い、(製造方法C)<工程1>と同様の方法で反応を行い、式(K−III)で表される化合物を製造することができる。
<工程3>
式(K−III)で表される化合物と式(J−II)で表される化合物との置換反応を行う。
<V=結合手の場合>
式(K−III)で表される化合物と式(J−II)で表される化合物を用い、(製造方法C)<工程1>と同様の方法で反応を行い、式(III)−1a1−2で表される化合物を製造することができる。
<V=酸素原子の場合>
式(K−III)で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば[テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Letters)、49、1851−1855、2008年]に記載された方法に準じて、式(J−II)で表される化合物の存在下、ヨウ化銅(I)、臭化銅(I)、塩化銅(I)、酸化銅(I)等の銅触媒、リン酸カリウム、炭酸カリウム、tert−ブトキシナトリウム等の塩基、および1−ブチルイミダゾール、1−メチルイミダゾール、2,2’−ビピリジン等の添加物存在下、トルエン、キシレン、1,4−ジオキサン、N−メチルピロリドン等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(III)−1a1−2で表される化合物を製造することができる。
また別の文献公知の方法、例えば[ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティ(Journal of the American Chemical Society)、121、4369‐4378、1999年]に記載された方法に準じて、式(K−III)および式(J−II)で表される化合物の存在下、酢酸パラジウム(II)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)等のパラジウム触媒、(2−ビフェニル)ジ−(tert−ブチル)ホスフィン、2−ジ−(tert−ブチル)−2’−(N、N−ジメチルアミノ)ビフェニル、2−ジシクロヘキシル−2’−(N、N−ジメチルアミノ)ビフェニル等のホスフィン系試薬、およびリン酸カリウム、水素化ナトリウム、tert−ブトキシナトリウム等の塩基存在下、ジクロロメタン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(III)−1a1−2で表される化合物を製造することもできる。
<工程4>
式(III)−1a1−2で表される化合物の還元反応を行う。式(III)−1a1−2で表される化合物を用い、(製造方法A)<工程3>と同様の方法で反応を行い、式(III)−1a1で表される化合物を製造することができる。
なお、式(K−I)で表される化合物には、Zの炭素原子との結合によって当該炭素原子が不斉炭素となり光学異性体が存在する。前記式(J2−I)と同様に、当該異性体は自体公知もしくは公知の化合物から容易に製造可能であり、カラムクロマトグラフィーを用いた光学分割あるいは不斉合成によって当業者が通常の技術により当該エナンチオマーを得ることができる(例えば、(1S)−4−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オール)。このようなエナンチオマーを用いることで、式(K−II)、式(K−III)、式(III)−1a1−2、式(III)−1a1の各々のエナンチオマー(例えば、後述実施例23−3、実施例23−4、実施例23−5、実施例23の化合物)を製造することができる。
<前記式(I)−1aにおいて、R2b=H、R11a=Hの場合>
式(B−II)で表される化合物の硫黄原子の酸化反応を行う。式(B−II)で表される化合物を用い、(製造方法A)<工程2>と同様の方法で反応を行い、式(L−I)で表される化合物を製造することができる。
<工程2>
式(L−I)で表される化合物の還元反応を行う。式(L−I)で表される化合物を用い、(製造方法A)<工程3>と同様の方法で反応を行い、式(L−II)で表される化合物を製造することができる。
<工程3>
式(L−III)で表される化合物の保護基P3による保護反応を行う。式(L−II)で表される化合物を用い、(製造方法B)<工程2>と同様の方法で反応を行い、式(L−III)で表される化合物を製造することができる。
<工程4>
式(L−III)で表される化合物の保護基P1の脱保護反応を行う。式(L−III)で表される化合物を用い、(製造方法B)<工程3>と同様の方法で反応を行い、式(L−IV)で表される化合物を製造することができる。
<工程5>
式(L−IV)で表される化合物と式(B−V)で表される化合物の置換反応を行う。
式(L−IV)で表される化合物を用い、(製造方法B)<工程4>と同様の方法で反応を行い、式(L−V)で表される化合物を製造することができる。
<工程6>
式(L−V)で表される化合物の保護基P3の脱保護反応を行う。式(L−V)で表される化合物を用い、(製造方法B)<工程3>と同様の方法で反応を行い、式(I)−1aで表される化合物を製造することができる。
<前記式(I)において、X=酸素原子の場合>
(製造方法G)<工程1>と同様の方法で反応を行い、式(G−II)で表される化合物を製造することができる。
<工程2>
(製造方法G)<工程2>と同様の方法で反応を行い、式(L−I)aで表される化合物を製造することができる。
<工程3>
(製造方法L)<工程2>と同様の方法で反応を行い、式(L−II)aで表される化合物を製造することができる。
<工程4>
(製造方法L)<工程3>と同様の方法で反応を行い、式(L−III)aで表される化合物を製造することができる。
<工程5>
(製造方法L)<工程4>と同様の方法で反応を行い、式(L−IV)aで表される化合物を製造することができる。
<工程6>
(製造方法L)<工程5>と同様の方法で反応を行い、式(L−V)aで表される化合物を製造することができる。
<工程7>
(製造方法L)<工程6>と同様の方法で反応を行い、式(I)−1a/式(I)−2aで表される化合物を製造することができる。
(式中 W=ハロゲン原子、n=2の場合)
式(C−I)で表される化合物の反応を行う。前出の式(C−I)で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば[テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Letters)、26(22)、2667−2670、1985年]に記載された方法に準じて、ジ酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム等のパラジウム触媒、および炭酸カリウム、炭酸銀、トリブチルアミン等の塩基の存在下、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(M−I)の化合物を製造することができる。
<工程2>
式(M−I)で表される化合物の反応を行う。式(M−I)で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば[オルガニック・レターズ(Organic Letters)、7(22)、5067−5069、2005年]に記載された方法に準じて、亜硫酸ナトリウム等の硫黄試剤の存在下、エタノール、水等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度もしくはマイクロウェーブ反応装置を用いて高温高圧化で反応を行い、式(M−II)の化合物を製造することができる。
<工程3>
式(M−II)で表される化合物の反応を行う。式(M−II)で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば[オルガニック・レターズ(Organic Letters)、7(22)、5067−5069、2005年]に記載された方法に準じて、五塩化リン等の塩素化試剤の存在下、塩化メチレン、DMF等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、更にアンモニア水で反応を停止させることで式(M−III)の化合物を製造することができる。
<工程4>
式(M−III)で表されるで表される化合物の保護基P3による保護反応を行う。式(M−III)で表される化合物を用い、(製造方法B)<工程2>と同様の方法で反応を行い、式(M−IV)で表される化合物を製造することができる。
式(M−II)で表される化合物の反応を行う。式(M−II)で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば[オルガニック・レターズ(Organic Letters)、7(22)、5067−5069、2005年]に記載された方法に準じて、五塩化リン等の塩素化試剤の存在下、塩化メチレン、DMF等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、更に保護された2級アミン、例えばベンジルアミン、トシルアミン等で反応を停止させることで式(M−IV)の化合物を製造することができる。
<工程6>
<R2b≠水素原子の場合>
式(M−IV)で表される化合物の置換反応を行う。式(M−IV)で表される化合物と、例えばR2bXで表されるハロゲン化アルキル等を用い、文献公知の方法、例えば[実験化学講座 第5版 16 有機化合物の合成IV カルボン酸・アミノ酸・ペプチド、1−70頁、2005年、丸善]等に記載された方法に準じて、ナトリウムエトキシド、ナトリムメトキシド、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、エタノール、水、N,N−ジメチルホルムアミド、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(M−V)で表される化合物を製造することができる。
<工程7>
式(M−V)で表される化合物の閉環反応を行う。式(M−V)で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば[オルガニック・レターズ(Organic Letters)、7(22)、5067−5069、2005年]に記載された方法に準じて、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の存在下、メタノール、エタノール等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行うことで式(M−VI)の化合物を製造することができる。
<工程8>
式(M−VI)で表される化合物の保護基P3の脱保護反応を行う。(製造方法B)<工程3>と同様の方法で反応を行い、式(I)−1aで表される化合物を製造することができる。
<製造方法N>
(式中 n=2の場合)
前出の式(H−II)で表される化合物(但し、Y=保護されたイミノ基(−NP1 2))を用いて、(製造方法B)<工程3>と同様の方法で反応を行い、式(N−I)で表される化合物を製造することができる。
<工程2>
式(N−I)で表される化合物の反応を行う。式(N−I)で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば[ケミカル&ファーマシューティカル・ブルテン(Chemical & Pharmaceutical Bulletin)、43(5)、820−841、1995年]に記載された方法に準じて、自体公知もしくは公知の化合物から容易に製造可能である式(N−II)で表される化合物の存在下、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下または非存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、もしくはN,N‐ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、またはこれらの混合溶媒中、0℃から溶媒が還流する温度で置換反応を行い、式(N−III)で表される化合物を製造することができる。
式(N−III)で表される化合物の反応を行う。式(N−III)で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば[WO2007/110337号パンフレット]に記載された方法に準じて、例えばn−(クロロスルホニル)−1、1−ジメチルエチルエステルカルバミン酸等の硫黄試剤の存在下、およびジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下または非存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、もしくはN,N‐ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、またはこれらの混合溶媒中、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(N−IV)で表される化合物(n=0,1,2)をそれぞれ製造することができる。
<工程4>
式(N−IV)で表される化合物の脱保護を行う。(製造方法B)<工程3>と同様の方法で反応を行い、式(N−V)で表される化合物を製造することができる。
<工程5>
式(N−V)で表される化合物の加水分解を行う。(製造方法E)<工程2>と同様の方法で反応を行い、式(N−VI)で表される化合物を製造することができる。
<工程6>
式(N−VI)で表される化合物の閉環反応を行う。(製造方法E)<工程3>と同様の方法で反応を行い(但し、アンモニア非存在下)、式(I)−1bで表される化合物を製造することができる。
<工程7>
式(N−V)で表される化合物の閉環反応を行う。(製造方法M)<工程7>と同様の方法で反応を行い、式(I)−1bで表される化合物を製造することができる。
前記式(II)−1bおよび前記式(III)−1bで表される化合物は、(製造方法N)において式(I)−1bで表される化合物に包含され、同様な製造方法で製造することができ、これら式(I)−1bで表される化合物は、式(I)で表される化合物に包含される。
(式中 n=2の場合)
式(O−I)で表される化合物の反応を行う。自体公知もしくは公知の化合物から容易に製造可能である式(O−I)で表される化合物と式(N−II)で表される化合物を用い、(製造方法N)<工程2>と同様の方法で反応を行い、式(O−II)で表される化合物を製造することができる。
<工程2>
式(O−II)で表される化合物の反応を行う。(製造方法N)<工程3>と同様の方法で反応を行い、式(O−III)で表される化合物を製造することができる。
<工程3>
式(O−III)で表される化合物の脱保護を行う。(製造方法B)<工程3>と同様の方法で反応を行い、式(O−VI)で表される化合物を製造することができる。
<工程4>
式(O−VI)で表される化合物の閉環反応を行う。(製造方法M)<工程7>と同様の方法で反応を行い、式(O−V)で表される化合物を製造することができる。
<工程5>
式(O−V)で表される化合物の保護基P1の脱保護反応を行う。(製造方法B)<工程3>と同様の方法で反応を行い、式(O−VI)で表される化合物を製造することができる。
<工程6>
式(O−VI)で表される化合物と式(B−V)で表される化合物の置換反応を行う。(製造方法B)<工程4>と同様の方法で反応を行い、式(O−VII)で表される化合物を製造することができる。
<工程7>
式(O−VII)で表される化合物の保護基P3の脱保護反応を行う。(製造方法B)<工程3>と同様の方法で反応を行い、式(I)−1bで表される化合物を製造することができる。
前記式(II)−1bおよび前記式(III)−1bで表される化合物は、(製造方法O)において式(I)−1bで表される化合物に包含され、同様な製造方法で製造することができ、これら式(I)−1bで表される化合物は、式(I)で表される化合物に包含される。
<製造方法P>
(式中 n=2の場合)
式(P−I)で表される化合物の閉環反応を行う。文献公知の方法、例えば[バイオオーガニック&メディシナル・ケミストリー(Bioorganic & Medicinal Chemistry)、16(7)、3550−3556、2008年]に記載された方法に準じて製造可能である式(P−I)で表される化合物を用いて、(製造方法M)<工程7>と同様の方法で反応を行い、式(P−II)で表される化合物を製造することができる。
<工程2>
式(P−II)で表される化合物と式(G−II)で表される化合物の置換反応を行う。[式中W=ハロゲンの場合]式(P−II)で表される化合物と前出の式(G−II)で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば[WO2007/067615号パンフレット]に記載された方法に準じて、式(O−V)で表される化合物を製造することができる。[式中W=ボロン酸、ボロン酸エステルの場合]式(P−II)で表される化合物と前出の式(G−II)で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば[バイオオーガニック&メディシナル・ケミストリー(Bioorganic & Medicinal Chemistry)、14(17)、5833−5849頁、2006年]に記載された方法に準じて式(O−V)で表される化合物を製造することができる。
<工程3>
式(P−II)で表される化合物と式(H−III)で表される化合物の置換反応を行う。式(P−II)で表される化合物と前出の式(H−III)で表される化合物を用い、(製造方法P)<工程2>と同様の方法で反応を行い、式(O−VI)で表される化合物を製造することができる。
<製造方法Q>
<製造方法R>
<前記式(I)−cにおいて、R2a=R2b=H、R12b=H、アルキル、アルケニル、アルキニルの場合>
(式中 n=2、Y=ホルミル基またはCOR11a基である)
式(H−II)で表される化合物と式(R−I)で表される化合物との反応を行う。(製造方法H)<工程1>の方法をもちいて既存の化合物から容易に得られる式(H−II)で表される化合物と式(R−I)で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば[シンレット(Synlett)、5、843−838、2005年]に記載された方法に準じて、ヘキサメチルジシラザンリチウム、tert−ブトキシカリウム等の塩基、クロロリン酸ジエチル等の存在下、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、もしくはN,N‐ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、またはこれらの混合溶媒中、−78℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(R−II)で表される化合物を製造することができる。
<工程2>
式(R−II)で表される化合物の反応を行う。式(R−II)で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば[ヘテロサイクリック コミュニケーションズ(Heterocyclic Communications)、3(1)、19−22、1995年]に記載された方法に準じて、マロン酸エステル、水素化ナトリウム、tert−ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムメトキシド等の塩基存在下、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、もしくはN,N‐ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、またはこれらの混合溶媒中、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(R−III)で表される化合物を製造することができる。
<工程3>
式(R−III)で表される化合物の反応を行う。文献公知の方法、例えば[ケミカル&ファーマシューティカル・ブルテン(Chemical & Pharmaceutical Bulletin)、33(12)、5316−5327、1985年]に記載された方法に準じて、式(R−III)で表される化合物の存在下、塩化ナトリウム存在下または非存在下、ジメチルスルホキシド、N,N‐ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、またはこれらの混合溶媒中、0℃から溶媒が還流する温度で置換反応を行い、式(R−IV)で表される化合物を製造することができる。
<工程4>
式(R−IV)で表される化合物の保護基P1の脱保護反応を行う。(製造方法B)<工程3>と同様の方法で反応を行い、式(R−V)で表される化合物を製造することができる。
<工程5>
式(R−V)で表される化合物の閉環反応を行う。(製造方法M)<工程7>と同様の方法で反応を行い、式(I)−1cで表される化合物を製造することができる。
前記式(II)−1cおよび前記式(III)−1cで表される化合物は、(製造方法R)において式(I)−1cで表される化合物に包含され、同様な製造方法で製造することができ、これら式(I)−1cで表される化合物は、式(I)で表される化合物に包含される。同様に、以下の(製造方法S)以降の製造方法においても、前記式(II)−1cおよび前記式(III)−1cで表される化合物は、式(I)−1cで表される化合物に包含され、同様な製造方法で製造することができ、これら式(I)−1cで表される化合物は、式(I)で表される化合物に包含される。
<前記式(I)−1cにおいて、R2aまたは/およびR2b≠H、R12b=Hの場合>
(式中 n=2の場合)
式(R−IV)で表される化合物の置換反応を行う。(製造方法M)<工程6>と同様の方法で反応を行い、式(S−I)で表される化合物を製造することができる。
<工程2>
式(S−I)で表される化合物の保護基P1の脱保護反応を行う。(製造方法B)<工程3>と同様の方法で反応を行い、式(S−II)で表される化合物を製造することができる。
<工程3>
式(S−II)で表される化合物の閉環反応を行う。(製造方法M)<工程7>と同様の方法で反応を行い、式(I)−1cで表される化合物を製造することができる。
<前記式(I)−1cにおいて、R12b=H、アルキル、アルケニル、アルキニルの場合>
(式中 n=2、Y=ホルミル基またはCOR11a基である)
式(G−I)で表される化合物の反応を行う。自体公知もしくは公知の化合物から容易に製造可能である式(G−I)で表される化合物と式(R−I)で表される化合物を用い、(製造方法R)<工程1>と同様の方法で反応を行い、式(T−I)で表される化合物を製造することができる。
<工程2>
式(T−I)で表される化合物の反応を行う。(製造方法R)<工程2>と同様の方法で反応を行い、式(T−II)で表される化合物を製造することができる。
<工程3>
式(T−II)で表される化合物の反応を行う。(製造方法R)<工程3>と同様の方法で反応を行い、式(T−III)で表される化合物を製造することができる。
式(T−III)で表される化合物の保護基P2の脱保護反応を行う。(製造方法B)<工程3>と同様の方法で反応を行い、式(T−IV)で表される化合物を製造することができる。
<工程5>
式(T−IV)で表される化合物の閉環反応を行う。(製造方法M)<工程7>と同様の方法で反応を行い、式(T−V)で表される化合物を製造することができる。
<工程6>
式(T−V)で表される化合物の保護基P3による保護反応を行う。式(T−V)で表される化合物を用い、(製造方法B)<工程2>と同様の方法で反応を行い、式(T−VI)で表される化合物を製造することができる。
<工程7>
式(T−VI)で表される化合物の保護基P1の脱保護反応を行う。(製造方法B)<工程3>と同様の方法で反応を行い、式(T−VII)で表される化合物を製造することができる。
<工程8>
式(T−VII)で表される化合物と式(B−V)で表される化合物の置換反応を行う。(製造方法B)<工程4>と同様の方法で反応を行い、式(T−VIII)で表される化合物を製造することができる。
<工程9>
式(T−VIII)で表される化合物の保護基P3の脱保護反応を行う。(製造方法B)<工程3>と同様の方法で反応を行い、式(I)−1cで表される化合物を製造することができる。
<製造方法U>
<前記式(I)において、J1=J1a=CR11a、J2=CR12aR12b、h=1〜3の場合、すなわち式(I)−1cまたは式(I)−1fの場合>
(式中 n=2、Y=ハロゲンである)
式(G−II)で表される化合物の反応を行う。文献公知の方法、例えば[ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Journal of Organic Chemistry)、49(16)、2922−2925、1984年]等に記載された方法に準じて、自体公知もしくは公知の化合物から容易に製造可能である式(G−II)で表される化合物および式(G−I)の各種環状エーテル(例えば、エチレンオキシド、オキセタン、テトラヒドロフラン等)、n−ブチルリチウムもしくはグリニャール試薬等の塩基、およびトリフッ化ジエチルエーテル錯体(BF3・Et2O)等のルイス酸存在下、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、もしくはN,N‐ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、またはこれらの混合溶媒中、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(U−II)で表される化合物を製造することができる。
<工程2>
式(U−II)で表される化合物の反応を行う。式(U−II)の化合物を用い、文献公知の方法、例えば[実験化学講座 第5版 13 有機化合物の合成I 炭化水素・ハロゲン化物、374−420頁、2004年、丸善]等に記載された方法に準じて、三臭化りん等のハロゲン化剤存在下、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(U−III)で表される化合物を製造することができる。
<工程3>
式(U−III)で表される化合物の反応を行う。文献公知の方法、例えば、[ユストゥス リービッヒ アンナーレン デア ケミー(Justus Liebigs Annalen der Chemie)、586、158−164頁、、1954年]等に記載された方法に準じて、式(U−III)で表される化合物の存在下、亜流酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、二亜硫酸ナトリウム、チオウレア等の硫黄試剤の存在下、メタノール、エタノール等アルコール系溶媒、もしくは水等の反応に関与しない溶媒中、またはこれらの混合溶媒中、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行うことにより、式(U−IV)で表される化合物を製造することができる。
式(U−II)で表される化合物の反応を行う。例えば、[オルガニックリアクション(Organic Reaction)、42、1992年]等に記載された方法に準じて、式(U−II)で表される化合物とチオ酢酸を用い、トリフェニルホスフィン等の有機リン化合物およびアゾジカルボン酸エステル、アゾジカルボン酸アミド等のアゾ化合物の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、もしくはN,N‐ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、またはこれらの混合溶媒中、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い得られた化合物を、例えば、[カナディアン ジャーナル オブ ケミストリー(Canadian Jounal of Chemistry)、62(3)、610−614頁、1984年]等に記載された方法に準じて、酢酸溶媒中、塩素と反応させることにより、式(U−IV)で表される化合物を製造することができる。
<工程5>
[X4=OH、もしくはONa、OK等の塩の場合]
式(U−III)で表される化合物の反応を行う。(製造方法M)<工程3>と同様の方法で反応を行い、式(U−IV)で表される化合物を製造することができる。
[X4=Clの場合]
式(U−III)で表される化合物の反応を行う。(製造方法M)<工程3>に示されている、ハロゲン化の工程を除いた同様の方法で反応を行い、式(U−IV)で表される化合物を製造することができる。
<工程6>
式(U−IV)で表される化合物の保護基P3による保護反応を行う。式(U−IV)で表される化合物を用い、(製造方法B)<工程2>と同様の方法で反応を行い、式(U−V)で表される化合物を製造することができる。
<工程7>
式(U−V)で表される化合物の反応を行う。例えば、R11a≠H、Y2=ブロモの場合、文献公知の方法、例えば[ジャーナル オブ オルガニック ケミストリー(Journal of Organic Chemistry)、57(10)、2967−2970頁、1992年]等に記載された方法に準じて、式(U−V)で表される化合物、および、ブロモ化剤として2−ブロモプロパン二酸−1,3−ジエチルエステルを用い、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(U−VI)で表される化合物を製造することができる。また、R11a=H、Y2=クロロ、ブロモ等のハロゲンの場合、[実験化学講座 第5版 13 有機化合物の合成I 炭化水素・ハロゲン化物、374−420頁、2004年、丸善]等に記載された方法に準じて、N−クロロスクシンイミド、N−ブロモスクシンイミド等のハロゲン化剤とα,α′‐アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)存在下、四塩化炭素、クロロホルム等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(U−VI)で表される化合物を製造することができる。
<工程8>
式(U−VI)で表される化合物とメチルカルボン酸エステルの置換反応を行う。例えば、[テトラヘドロン(Tetrahedron)、65(28)、5462‐5471、2009年]等に記載された方法に準じて、式(U−VI)で表される化合物、および、臭化インジウム(InBr3)、式(U−VIII)で表わされるシリルエノレートを用いて式(U−VIII)で表される化合物を製造することができる。
式(U−IX)で表される化合物の保護基P3の脱保護反応を行う。(製造方法B)<工程3>と同様の方法で反応を行い、式(U−X)で表される化合物を製造することができる。
<工程10>
式(U−X)で表される化合物の閉環反応を行う。(製造方法M)<工程7>と同様の方法で反応を行い、式(U−XI)で表される化合物を製造することができる。
<工程11>
式(U−XI)で表される化合物の保護基P4による保護反応を行う。式(U−XI)で表される化合物を用い、(製造方法B)<工程2>と同様の方法で反応を行い、式(U−XII)で表される化合物を製造することができる。
<工程12>
式(U−XII)で表される化合物の保護基P1の脱保護反応を行う。(製造方法B)<工程3>と同様の方法で反応を行い、式(U−XIII)で表される化合物を製造することができる。
<工程13>
式(U−XIII)で表される化合物と式(B−V)で表される化合物の置換反応を行う。(製造方法B)<工程4>と同様の方法で反応を行い、式(U−XIV)で表される化合物を製造することができる。
<工程14>
式(U−XIV)で表される化合物の保護基P4の脱保護反応を行う。(製造方法B)<工程3>と同様の方法で反応を行い、式(I)−1c(h2=0の場合)または式(I)−1f(h2=1または2の場合)で表される化合物を製造することができる。
前記式(II)−1fおよび前記式(III)−1fで表される化合物は、(製造方法U)において式(I)−1fで表される化合物に包含され、同様な製造方法で製造することができ、これら式(I)−1fで表される化合物は、式(I)で表される化合物に包含される。
前記式(I)において、式(I)−1cおよび式(I)−1fには光学異性体が存在する。当該異性体の分離においてはキラルカラムクロマトグラフィーを用いた光学分割あるいは不斉合成を通じて当業者が通常の技術によりなし得ることができる。
<製造方法V>
<前記式(I)−1dにおいて、n=1〜2、R2a=R2b=H、Y=CH=CH−COOR’、n=2の場合>
式(H−II)で表される化合物の反応を行う。(製造方法H)<工程1>の方法をもちいて既存の化合物から容易に得られる式(H−II)で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば[ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー(Journal of Organic Chemistry)、50(13)、2259−2263、1985年]に記載された方法に準じて、酢酸アンモニウム、アルキルアンモニウムもしくはアンモニア水等のアミン類、およびマロン酸等の存在下、エタノール、ブタノール、水等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、またはこれらの混合溶媒中、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(V−I)で表される化合物を製造することができる。
<工程2>
式(V−I)で表される化合物の反応を行う。文献公知の方法、例えば[シンレット(Synlett)、5、843−838、2005年]に記載された方法に準じて、式(V−I)で表される化合物とN−クロロスルホニルカルバミン酸エステル等の硫黄試剤、および水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、もしくはトリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、もしくはメタノール、エタノール、N,N‐ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、またはこれらの混合溶媒中、−78℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(V−II)で表される化合物を製造することができる。
<工程3>
式(V−II)で表される化合物の保護基P1およびP2の脱保護反応を行う。(製造方法B)<工程3>と同様の方法で反応を行い、式(V−III)で表される化合物を製造することができる。
<工程4>
式(V−V)で表される化合物の閉環反応を行う。(製造方法M)<工程7>と同様の方法で反応を行い、式(I)−1dで表される化合物を製造することができる。
前記式(II)−1dおよび前記式(III)−1dで表される化合物は、(製造方法V)において式(I)−1dで表される化合物に包含され、同様な製造方法で製造することができ、これら式(I)−1dで表される化合物は、式(I)で表される化合物に包含される。
同様に、以下の(製造方法W)以降の製造方法においても、前記式(II)−1dおよび前記式(III)−1dで表される化合物は、式(I)−1dで表される化合物に包含され、同様な製造方法で製造することができ、これら式(I)−1dで表される化合物は、式(I)で表される化合物に包含される。
<n=2、R11a=Hの場合>
式(G−I)で表される化合物の反応を行う。自体公知もしくは公知の化合物から容易に製造可能である式(G−I)で表される化合物を用い、(製造方法V)<工程1>と同様の方法で反応を行い、式(W−I)で表される化合物を製造することができる。
<工程2>
式(W−I)で表される化合物の反応を行う。(製造方法V)<工程4>と同様の方法で反応を行い、式(W−II)で表される化合物を製造することができる。
<R12c≠水素原子の場合>
式(W−II)で表される化合物の反応を行う。文献公知の方法、例えば[シンレット(Synlett)、5、697−699、2002年]に記載された方法に準じて、式(W−II)で表される化合物とR12cOHで表される化合物を用い、トリフェニルホスフィン等の有機リン化合物およびアゾジカルボン酸エステル、アゾジカルボン酸アミド等のアゾ化合物の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、もしくはN,N‐ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、またはこれらの混合溶媒中、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行うことにより、式(W−III)で表される化合物を製造することができる。
<工程4>
<R2aおよび/またはR2b≠水素原子の場合>
式(W−III)で表される化合物の置換反応を行う。(製造方法M)<工程6>と同様の方法で反応を行い、式(W−IV)で表される化合物を製造することができる。
<工程5>
式(W−IV)で表される化合物の保護基P2、P3の脱保護反応を行う。式(W−IV)で表される化合物を用い、(製造方法B)<工程3>と同様の方法で反応を行い、式(W−V)で表される化合物を製造することができる。
<工程6>
式(W−V)で表される化合物の閉環反応を行う。式(W−V)で表される化合物を用い、(製造方法M)<工程7>と同様の方法で反応を行い、式(W−VI)で表される化合物を製造することができる。
<工程7>
式(W−VI)で表される化合物の保護基P4による保護反応を行う。式(W−VI)で表される化合物を用い、(製造方法B)<工程2>と同様の方法で反応を行い、式(W−VII)で表される化合物を製造することができる。
<工程8>
式(W−VII)で表される化合物の保護基P1の脱保護反応を行う。(製造方法B)<工程3>と同様の方法で反応を行い、式(W−VIII)で表される化合物を製造することができる。
<工程9>
式(W−VIII)で表される化合物と式(B−V)で表される化合物の置換反応を行う。(製造方法B)<工程4>と同様の方法で反応を行い、式(W−IX)で表される化合物を製造することができる。
<工程10>
式(W−IX)で表される化合物の保護基P4の脱保護反応を行う。(製造方法B)<工程3>と同様の方法で反応を行い、式(I)−1dで表される化合物を製造することができる。
<製造方法X>
<前記式(I)において、J1=J1a=CR11a、J2=NR12c、h=1〜3の場合、すなわち式(I)−1dまたは式(I)−1eの場合、及びn=2、R11a=Hの場合>
式(X−I)で表される化合物の保護基P2による保護反応を行う。後述する(製造方法Y)または(製造方法Z)にて得られる式(X−I)で表される化合物を用い、(製造方法B)<工程2>と同様の方法で反応を行い、式(X−II)で表される化合物を製造することができる。
<工程2>
式(X−II)で表される化合物の反応を行う。例えば[シンレット(Synlett)、6、833−836、2006年]に記載された方法に準じて式(X−II)で表される化合物と式(X−III)で表される化合物から、式(X−IV)で表される化合物を製造することができる。
<工程3>
<R12c≠水素原子の場合>
式(X−IV)で表される化合物の反応を行う。(製造方法W)<工程3>と同様の方法で反応を行い、式(X−V)で表される化合物を製造することができる。
<工程4>
式(X−V)で表される化合物の置換反応を行う。(製造方法U)<工程2>と同様の方法で反応を行い、式(X−VI)で表される化合物を製造することができる。
<工程5>
式(X−VI)で表される化合物の置換反応を行う。例えば[ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー(Journal of the American Chemical Society)、73、3987−3993、1953年]に記載された方法に準じて式(X−VI)で表される化合物から、式(X−VII)で表される化合物を製造することができる。
式(X−VII)で表される化合物の保護基P3、P4の脱保護反応を行う。式(X−VII)で表される化合物を用い、(製造方法B)<工程3>と同様の方法で反応を行い、式(X−VIII)で表される化合物を製造することができる。
<工程7>
式(X−VIII)で表される化合物の閉環反応を行う。式(X−VIII)で表される化合物を用い、(製造方法M)<工程7>と同様の方法で反応を行い、式(X−IX)で表される化合物を製造することができる。
<工程8>
式(X−IX)で表される化合物の保護基P5による保護反応を行う。式(X−IX)で表される化合物を用い、(製造方法B)<工程2>と同様の方法で反応を行い、式(X−X)で表される化合物を製造することができる。
<工程9>
式(X−X)で表される化合物の保護基P1の脱保護反応を行う。(製造方法B)<工程3>と同様の方法で反応を行い、式(X−XI)で表される化合物を製造することができる。
<工程10>
式(X−XI)で表される化合物と式(B−V)で表される化合物の置換反応を行う。(製造方法B)<工程4>と同様の方法で反応を行い、式(X−XII)で表される化合物を製造することができる。
<工程11>
式(X−XII)で表される化合物の保護基P5の脱保護反応を行う。(製造方法B)<工程3>と同様の方法で反応を行い、式(I)−1d(h2=0の場合)または式(I)−1e(h2=1または2の場合)で表される化合物を製造することができる。
前記式(II)−1eおよび前記式(III)−1eで表される化合物は、(製造方法X)において式(I)−1eで表される化合物に包含され、同様な製造方法で製造することができ、これら式(I)−1eで表される化合物は、式(I)で表される化合物に包含される。
<製造方法Y>
<前記式(X−I)において、h2=0、Y=ハロゲン原子の場合>
式(Y−I)で表される化合物の反応を行う。文献公知の方法、例えば[テトラヘドロン(Tetrahedron)、57(24)、5243−5253、2001年]に記載の方法に準じて、式(Y−I)で表される化合物を用い、n−ブチルリチウム等の塩基およびジメチルホルムアミド存在下、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、もしくはヘキサン、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、またはこれらの混合溶媒中、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行うことにより、式(Y−II)で表される化合物を製造することができる。
<工程2>
式(Y−II)で表される化合物の還元を行う。式(Y−II)の化合物を用い、(製造方法J−1)<工程2>と同様の方法で反応を行い、式(X−I)aで表される化合物を製造することができる。
<前記式(X−I)において、h2=1〜2の場合>
<製造方法Z>
<式中、Y=−CH=CH−COOR’>
自体公知もしくは公知の化合物から容易に製造できる 式(G−I)で表される化合物を用い、(製造方法V)<工程1>及び<工程2>、もしくは<工程3>の方法を用い、式(Z−I)で表される化合物を製造することができる。
<工程2>
式(Z−I)で表される化合物の保護基P1の脱保護反応を行う。(製造方法B)<工程3>と同様の方法で反応を行い、式(Z−II)で表される化合物を製造することができる。
<工程3>
式(Z−II)で表される化合物と式(B−V)で表される化合物の置換反応を行う。(製造方法B)<工程4>と同様の方法で反応を行い、式(V−II)で表される化合物を製造することができる。
<n=1、2の場合>
自体公知もしくは公知の化合物(環Bがベンゼン環の場合、例えば、4−ヒドロキシ−α−メチルフェニル酢酸(東京化成社製)等のフェニル酢酸誘導体、環Bが2,3−ジヒドロベンゾフラン環、3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピラン環、もしくは2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン環等の2環性ヘテロ環の場合、例えば、WO2006/083781号パンフレットに記載されている方法に準じで合成できる、2,3−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−3−ベンゾフラン酢酸、3,4−ジヒドロ−7−ヒドロキシ−2H−1−ベンゾピラン−4−酢酸、2,3−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−ベンゾ[b]チオフェン−3−酢酸等)から容易に製造できる式(AA−I)で表される化合物を用い、(製造方法B)<工程2>と同様の方法で反応を行い、式(AA−II)で表される化合物を製造することができる。
<工程2>
式(AA−II)で表される化合物の置換反応を行う。式(AA−II)で表される化合物と式(AA−III)で表される化合物を用い、(製造方法X)<工程5>と同様の方法で反応を行い、式(AA−IV)で表される化合物を製造することができる。
<工程3>
式(AA−IV)で表される化合物の保護基P1の脱保護反応を行う。式(A−IV)で表される化合物を用い、(製造方法B)<工程3>と同様の方法で反応を行い、式(AA−V)で表される化合物を製造することができる。
<工程4>
式(AA−V)で表される化合物の閉環反応を行う。式(AA−V)で表される化合物を用い、(製造方法M)<工程7>と同様の方法で反応を行い、式(I)−2a/式(I)−2c/式(I)−2fで表される化合物を製造することができる。
<n=2の場合>
自体公知もしくは公知の化合物(環Bがベンゼン環の場合は、例えば、4−(1−ブロモエチル)−フェノール等のベンジルブロマイド誘導体、環Bが2環性化合物の場合は、例えば、2,3−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−3−ベンゾフラン環の場合は、6−ヒドロキシ−3(2H)−ベンゾフランから文献公知の方法に従い誘導される、3−(ブロモメチル)−6−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロベンゾフラン等)から容易に製造できる 式(BB−I)で表される化合物を用い、(製造方法U)<工程3>と同様の方法に従い、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム等の硫黄原を反応させることで、式(BB−II)で表される化合物を製造することができる(式(BB−II)中、MはNa、K、等の金属を表す)。
<工程2>
式(BB−II)で表される化合物のハロゲン化スルホニル化、およびそれに続くスルホンアミド化を行う。式(BB−II)で表される化合物を用い、(製造方法M)<工程5>と同様の方法で反応を行い、式(BB−III)で表される化合物を製造することができる。
<工程3>
式(BB−III)で表される化合物の置換反応を行う。式(BB−III)で表される化合物と式(BB−IV)で表される化合物を用い、(製造方法X)<工程5>と同様の方法で反応を行い、式(BB−V)で表される化合物を製造することができる。
<工程4>
式(BB−V)で表される化合物の保護基P1の脱保護反応を行う。式(BB−V)で表される化合物を用い、(製造方法B)<工程3>と同様の方法で反応を行い、式(BB−VI)で表される化合物を製造することができる。
<工程5>
式(BB−VI)で表される化合物の閉環反応を行う。式(BB−VI)で表される化合物を用い、(製造方法M)<工程7>と同様の方法で反応を行い、式(I)−3c/式(I)−3fで表される化合物を製造することができる。
本発明化合物や医薬組成物は、医療現場で行われている一般的な方法で、他の薬物もしくは薬剤と併用することも可能である。特にGPR40アゴニスト仲介状態の予防・進行遅延・治療における使用、中でも糖尿病(1型糖尿病、2型糖尿病、境界型糖尿病(耐糖能異常(IGT)及び/または空腹時血糖異常(IFG)))、インスリン抵抗性、高インスリン血症、肥満・肥満症、もしくはこれらに起因ないし関連する各種疾患からなる群から選択される少なくとも1つの疾患において使用するものである。
例えば、インスリン抵抗性改善薬・糖尿病薬としては、1)PPARγ作動薬(具体的には、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ネトグリタゾン等)、2)ビグアナイド剤(具体的には、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン等)、3)スルホニル尿素剤(具体的には、トルブタミド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリピジド、グリメピリド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド等)、4)速効型インスリン分泌促進剤(具体的には、ナテグリニド、ミチグリニド、レパグリニド等)5)αグルコシダーゼ阻害剤(具体的には、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール、カミグリボース、アジポシン、エミグリテート、プラジミシン−Q、サルボスタチン等)、6)インスリンまたはインスリン誘導体(具体的には、インスリン亜鉛懸濁液、インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、レギュラーインスリン、NPHインスリン、インスリングラルギン、インスリンデテミル、混合型インスリン等)、7)GLP−1及びGLP−1作動薬(具体的には、エキセナチド、リラグルチド等)、8)DPP−IV阻害剤(具体的には、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、サクサグリプチン、NVP−DPP−728等)、9)α2拮抗薬(具体的には、ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン等)等が挙げられる。
その他、脂質低下薬・脂質異常症治療剤が挙げられる。例えば、1)ω3脂肪酸類(具体的には、イコサペント酸エチル(EPA−E製剤)、ドコサヘキサエン酸(DHA)等)、2)HMG−CoA還元酵素阻害剤(具体的には、アトルバスタチン、シンバスタチン、ピタバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン等)3)HMG−CoA合成酵素阻害剤、4)コレステロール吸収阻害剤(具体的には、エゼチミブ)、5)アシル−CoA・コレステロールアシル転移酵素(ACAT)阻害剤、6)CETP阻害剤、7)スクアレン合成酵素阻害剤、8)抗酸化剤(具体的には、プロブコール等)、9)PPARα作動薬(具体的には、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、ゲムフィブロジル、KRP−101等)、10)PPARδ作動薬、11)LXR作動薬、12)FXR作動薬(具体的には、INT−747等)、13)MTTP阻害剤、14)スクアレンエポシダーゼ阻害剤、15)胆汁酸吸収阻害剤(具体的には、コレスチラミン、コレスチポール等)等が挙げられる。
その他、抗肥満薬が挙げられる。具体的には、1)CB−1受容体拮抗薬(具体的には、リモナバン、SR−147778、BAY−65−2520等)2)モノアミン再取り込み阻害剤(具体的には、シブトラミン、マジンドール等)、3)セロトニン再取り込み阻害剤(具体的には、フルオキセチン、パロキセチン等)4)リパーゼ阻害剤(具体的には、オルリスタット、セチリスタット等)5)ニューロペプチドY(NPY)受容体拮抗薬(具体的には、S−2367等)6)ペプチドYY(PYY)受容体拮抗薬、7)アドレナリンβ3受容体作動薬(具体的には、KRP−204、TRK−380/TAC−301等)等が挙げられる。
他の薬物と併用して用いるだけではなく、他の治療法と合わせて治療を行うことも可能である。例えば、体重コントロール・運動療法・食事療法による生活習慣の改善や放射線療法等が挙げられる。
糖尿病、肥満以外のGPR40が関与する疾患には、それぞれの領域で使用されている薬物との併用が可能である。
前記疾患に対して既存薬と併用することにより、既存薬の投薬量を下げることが可能であり、既存薬の副作用を軽減することが可能となる。もちろん、当該薬物を用いた併用方法は、前記疾患に限定されるものではなく、且つ併用される薬物は前記に例示した化合物に限定されない。
本発明化合物と併用される薬物とを組み合わせて使用する場合は、別々の製剤であっても、合剤であってもよい。また、別々の製剤においては、両者を同時に服用することも、時間をずらして投与することも可能である。
本発明の医薬は、医薬組成物の形態で投与される。
本発明の医薬組成物は、本発明の式(I)または式(II)で表される化合物の少なくとも一つ以上を含んでいればよく、医薬上許容される添加剤と組み合わせてつくられる。より詳細には、賦形剤(例;乳糖、白糖、マンニット、結晶セルロース、ケイ酸、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン)、結合剤(例;セルロース類(ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC))、結晶セルロース、糖類(乳糖、マンニット、白糖、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール)、デンプン類(トウモロコシデンプン、バレイショデンプン)、α化デンプン、デキストリン、ポリビニルピロリドン(PVP)、マクロゴール、ポリビニルアルコール(PVA))、滑沢剤(例;ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルボキシメチルセルロース)、崩壊剤(例;デンプン類(トウモロコシデンプン、バレイショデンプン)、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン)、被膜剤(例;セルロース類(ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC))、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、メタクリル酸コポリマーLD)、可塑剤(例;クエン酸トリエチル、マクロゴール)、隠蔽剤(例;酸化チタン)、着色剤、香味剤、防腐剤(例;塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸エステル)、等張化剤(例;グリセリン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、マンニトール、ブドウ糖)、pH調節剤(例;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、塩酸、硫酸、リン酸緩衝液等の緩衝液)、安定化剤(例;糖、糖アルコール、キサンタンガム)、分散剤、酸化防止剤(例;アスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、没食子酸プロピル、dl−α−トコフェロール)、緩衝剤、保存剤(例;パラベン、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム)、芳香剤(例;バニリン、l−メントール、ローズ油)、溶解補助剤(例;ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート80、ポリエチレングリコール、リン脂質コレステロール、トリエタノールアミン)、吸収促進剤(例;グリコール酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、アシルカルニチン類、リモネン)、ゲル化剤、懸濁化剤、または乳化剤、一般的に用いられる適当な添加剤または溶媒の類を、本発明の化合物と適宜組み合わせて種々の剤形とすることが出来る。
本発明化合物の投与量は、通常成人1日当たり0.005mg〜3.0g、好ましくは0.05mg〜2.5g、より好ましくは0.1mg〜1.5gであるが、症状あるいは投与経路に応じて適宜増減できる。
全量を1回あるいは2−6回に分割して経口または非経口投与することや、点滴静注等、連続投与することも可能である。
なお、本明細書において引用された全ての刊行物、例えば先行技術文献、及び公開公報、特許公報その他の特許文献は、その全体が参照として本明細書に組み入れられる。
以下に実験例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
以下の薬理実施例1ないし7は、本発明の化合物の有効性を試験する方法を提供する。
ヒト由来GPR40を安定発現したCHO細胞株を用いて被検化合物のアゴニスト作用を決定した。本細胞株を2×104cells/100μL/wellでクリアボトム96穴プレートに播種し,10%牛胎児血清、100U/mLペニシリン、0.1mg/mLストレプトマイシン、400μg/mLジェネティシンを含むハムF−12培地を用い、CO2培養器にて一晩培養した。蛍光カルシウム指示試薬としてCalcium−4アッセイキット(モレキュラーデバイス)を用いた。カルシウム指示試薬溶液100mLに対し77mg/mLプロベネシド(インビトロジェン)を1mL加え、等量の20mM HEPES含有ハンクス平衡塩溶液(HBSS)と混合させた溶液(ローディング溶液)を調製した。培養液を除いた細胞に200μLのローディング溶液を加えてCO2培養器にて1時間培養した。被検化合物は20mM HEPES含有HBSSで希釈し、細胞に50μLずつ添加するとともにCa2+ 濃度の変動を細胞内イオン測定装置で測定した。蛍光強度変化の用量反応曲線から被検化合物のEC50値を算出した。EC50値が0.3μM未満の本発明化合物をAとして、またEC50値が0.3μM以上・3μM未満の本発明化合物をBとして、表1に示した。
一晩絶食させた雄性C57BL/6JマウスあるいはSDラットを用いて、被検化合物の糖負荷後における血糖上昇抑制作用を検討する。被検化合物は、溶媒(例えば0.5%カルボキシメチルセルロース等)で懸濁させ、グルコース負荷前に経口投与する。対照群には溶媒のみを投与する。採血は、化合物投与前(前採血)、化合物投与後グルコース負荷直前、グルコース負荷、15,30,60,120分後に行い、採取した血液で血糖値を測定する。本発明化合物の好ましい化合物は0.3〜10mg/kgの用量で経口投与することにより、血糖上昇抑制作用を有する。
(1)DMSO析出溶解性(Kinetic Solubility)
本発明化合物の10mMのDMSO溶液を最終濃度100μMとなるように50mMリン酸緩衝液(pH7.4)に添加する。その溶液を室温で1.5時間、600rpmにて撹拌しながらインキュベーションした後、フィルタープレート(4μm、MultiScreen Solubilityフィルタープレート(Millipore))でろ過し、プレートリーダー(Powerscan HT(大日本製薬))を用いて、ろ液の吸光度を最大吸収波長で測定する。同時に、試験化合物の既知濃度(1、3、10、30、100μM)を添加したDMSO溶液を検量線標準溶液として各々の標準溶液吸光度を測定し、検量線を作成する。ろ液および標準溶液の吸光度値より化合物の溶解度(μM)を算出する。
(2)結晶溶解性(Thermodynamic Solubility)
本発明化合物を1mg/mLとなるように水に添加する。その溶液を37℃で24時間静置した後、遠心分離する。得られた上清をHPLCにて分析し、最大吸収波長にてピークを検出し、ピーク面積を測定する。同様に試験化合物の既知濃度(0.03、0.1、0.3、1、3、10μg/mL)を添加したDMSO溶液を検量線標準溶液として各々のピーク面積を測定し、検量線のピーク面積より化合物の溶解度(μg/mL)を算出する。
本発明化合物の10mMのDMSO溶液を最終濃度1μMとなるように肝ミクロソーム溶液(ヒト、マウスまたはラット;XenoTech)、NADPH生成溶液(β−NADP、Glucose−6−Phosphate、G−6−PDH(Y)、MgCl2を含む水)に添加する。その溶液を37℃で20分間インキュベートした後、アセトニトリルで反応停止する。同様にインキュベート中の所定時間にサンプリングを行い、反応停止する。これらの反応液をフィルタープレート(MultiScreenHTS−HVプレート(Millipore))で遠心ろ過し、高速液体クロマトグラム/マススペクトロメトリーを用いて、ろ液中の試験化合物を測定する。同様に反応時間0分のサンプルをコントロールとして測定し、そのコントロールにおける化合物濃度を100%とし、各反応液における化合物の残存率を算出する。これらの残存率を時間に対してプロットし、得られた回帰直線の傾きから代謝クリアランスCL(μL/mg/min)を算出する。
hERG(human ether−a−go−go related gene)チャネルに対する作用を全自動パッチクランプシステム(Patchliner(Nanion))を用いて測定する。細胞(hERG−HEK(Upstate))のhERG IKr電流を確認するため、膜電位を−80mVに保持して定期的に脱分極パルスを加える。発生した電流が安定した後、試験化合物を添加する。試験化合物のhERGチャネルに対する作用は、40mV、0.5秒間の脱分極パルスに続く−40mV、0.5秒間の再分極パルスによって誘導されるテール電流の変化によって確認する。刺激は10秒に1回の頻度で行う。測定は室温で行う。hERGチャネル阻害率は、試験化合物適用前の最大テール電流に対する適用2分後のテール電流の減少率(抑制率)として算出する。
この抑制率を算出することにより、薬物によるQT延長とそれに続く致死的な副作用(心室頻拍や突然死等)を誘発する可能性が示される。
本発明化合物を7あるいは8週齢の雄性のC57BL/6J JclマウスあるいはSDラットに1mg/kg(投与溶媒は、DMSO:Tween80:超純水=1:1:8、10mL/kg)で経口単回投与する。投与後、マウスの際には、0.25、0.5、1、2時間後に腹大静脈より、ラットの際には、0.5、1、2、4時間後に頚静脈より採血する。血液を遠心分離(3000rpm、15分間、4℃)して得られた血漿を用いて、高速液体クロマトグラム/マススペクトロメトリーにて、血漿中の試験化合物を測定する。同様に試験化合物の既知濃度(0.01、0.02、0.05、0.1、0.2、0.5、1μg/mL)を添加した標準溶液を測定し、作成した検量線より血漿中濃度(μg/mL)を算出し、最高血漿中濃度をCmax(μg/mL)とする。
本発明化合物をマウスまたはラットに単回で経口投与し、死亡例は認められず、目立った行動異常も観察されないことにより、本発明化合物の安全性が示される。
更に、本発明化合物は、前記の試験を行うことにより、溶解性、代謝安定性、薬物動態、hERGチャネル阻害作用の回避等の1つの点において良好であることが確認される。
従って、本発明化合物は、GPR40アゴニストとして、インスリン分泌促進薬や、糖尿病(とりわけ、2型糖尿病もしくは境界型糖尿病)や肥満・肥満症の予防及び/または治療剤に用いることが期待される。
以下に、本発明の医薬組成物の例を挙げる。
製剤例1 錠剤
実施例2の化合物 100g
乳糖 137g
結晶セルロース 30g
ヒドロキシプロピルセルロース 15g
カルボキシメチルスターチナトリウム 15g
ステアリン酸マグネシウム 3g
前記成分を秤量した後、均一に混合する。この混合物を打錠して重量150mgの錠剤とする。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 9g
マクロゴール6000 1g
酸化チタン 2g
前記成分を秤量した後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール6000を水に溶解、酸化チタンを分散させる。この液を、製剤例1の錠剤300gにフィルムコーティングし、フィルムコート錠を得る。
実施例6の化合物 50g
乳糖 435g
ステアリン酸マグネシウム 15g
前記成分を秤量した後、均一に混合する。混合物をカプセル封入器にて適当なハードカプセルに重量300mgずつ充填し、カプセル剤とする。
実施例8の化合物 100g
乳糖 63g
トウモロコシデンプン 25g
ヒドロキシプロピルセルロース 10g
タルク 2g
前記成分を秤量した後、実施例8の化合物、乳糖、トウモロコシデンプンを均一に混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を加え、湿式造粒法により顆粒を製造する。この顆粒にタルクを均一に混合し、適当なハードカプセルに重量200mgずつ充填し、カプセル剤とする。
実施例11の化合物 200g
乳糖 790g
ステアリン酸マグネシウム 10g
前記成分をそれぞれ秤量した後、均一に混合し、20%散剤とする。
実施例13の化合物 100g
乳糖 200g
結晶セルロース 100g
部分α化デンプン 50g
ヒドロキシプロピルセルロース 50g
前記成分を秤量した後、実施例13の化合物、乳糖、結晶セルロース、部分α化デンプンを加えて均一に混合し、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)の水溶液を加え、湿式造粒法により顆粒又は細粒を製造する。この顆粒又は細粒を乾燥し、顆粒剤又は細粒剤とする。
核磁気共鳴スペクトル(NMR)の測定には、ジェオールJNM−ECX400(JEOL JNM−ECX400)FT−NMR(日本電子(株)製)、ジェオールJNM−ECX300(JEOL JNM−ECX300)FT−NMR(日本電子(株)製)を用いた。LC/MSはWaters FractionLynx MSシステム(Waters製)を用い、カラムはWaters製、SunFireカラム(4.6mm×5cm、5μm)を用いた。移動相は、メタノール:0.05%酢酸水溶液=1:9(0分)〜10:0(5分)〜10:0(7分)、またはメタノール:0.05%トリフルオロ酢酸水溶液=1:9(0分)〜10:0(5分)〜10:0(7分)のグラジエント条件を用いた。分取系には化合物により適宜変更したグラジエント条件を用いた。本発明においては、光学異性混合物の分取クロマトグラフィーにおいて、溶出時間の早いエナンチオマーをA、溶出時間の遅いエナンチオマーをB、溶出時間の早いジアステレオマーをa、溶出時間の遅いジアステレオマーをbとして表す。
4−ヒドロキシフェニルボロン酸 N−メチルイミノ二酢酸エステルの合成
4−ヒドロキシフェニルボロン酸(10.3g)、N−メチルイミノ二酢酸(11.0g)のジメチルスルホキシド(37mL)−トルエン(333mL)の懸濁液を、1.5時間加熱還流した。トルエンを減圧留去後、反応液を水(400mL)に注ぎ、1.5時間撹拌した。析出物を濾取し、水洗後、減圧乾燥して標記化合物(16.4g)を灰白色固体として得た。
(参考例2)
3’−(ブロモメチル)−2,6−ジメチル−4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)−1,1’−ビフェニルの合成
48%臭化水素酸(15ml)に室温で濃硫酸(1.4g)を滴下して、[WO2008/001931号パンフレット]に記載された方法に準じて合成された[2’,6’−ジメチル−4’−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]−[1,1’−ビフェニル]−3−イル]メタノール(25g)を5回に分けて添加した。反応液を60度で2.5時間かくはんし48%臭化水素酸(3.3ml)追加し、さらに1時間同温度でかくはんした。放冷後、水を加えて、酢酸エチルにて抽出し、得られた有機層を水洗、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して標記化合物(27g)を淡黄色固体として得た。
5−[4−[[3−[4−(2−エトキシエトキシ)−2,6−ジメチルフェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1−オキソ−1,2−チアゾリジン−3−オンの合成
<工程1>1−ブロモ−2,6−ジメチル−4−(2−エトキシエトキシ)ベンゼンの合成
[WO2005/063729号パンフレット 参考例31]に記載された方法に準じて、4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノール(10.0g)と2−クロロエチル エチルエーテル(5.94mL)より、標記化合物(12.8g)を無色油状物として得た。
<工程2>(3−(2,6−ジメチル−4−(2−エトキシエトキシ)フェニル)フェニル)メタノールの合成
(実施例1)<工程1>で得られた化合物(6.40g)と、3−(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸(3.56g)の1,4−ジオキサン(70mL)−水(7mL)混合溶液に、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(1.35g)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(SPhos;1.92g)、リン酸カリウム一水和物(10.8g)を順次加え、100℃で4時間加熱撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=80:20〜75:25)で精製し、標記化合物(4.13g)を無色油状物として得た。
<工程3>4−((3−(2,6−ジメチル−4−(2−エトキシエトキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニルボロン酸 N−メチルイミノ二酢酸エステルの合成
(実施例1)<工程2>で得られた化合物(1.50g)、(参考例1)で得られた化合物(1.49g)、トリ−n−ブチルホスフィン(1.48mL)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液に、氷冷下、1,1’−アゾビス(N,N−ジメチルホルムアミド)(1.03g)を加え、室温で2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、標記化合物(2.37g)を白色アモルファス固体として得た。
<工程4>5−クロロ−イソチアゾール−3−オール 1−オキシドの合成
5−クロロ−イソチアゾール−3−オール(31.8g)のジクロロメタン(640mL)懸濁液に、氷冷下、m−クロロ過安息香酸(含量65%)(60.7g)を加え、室温で15時間撹拌した。反応液を濾過後、濾液を減圧濃縮。残渣にジクロロメタンを加え、析出物を濾別した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=67:33〜60:40)で精製して、標記化合物(26.0g)を白色固体として得た。
(実施例1)<工程4>で得られた化合物(30.5g)を分取クロマトグラフィー(カラム:(株)ダイセル化学工業製 CHIRALPAK AS−H(5cm×25cm)、溶出液;二酸化炭素:メタノール=86:14(V/V)、流速:200g/秒、UV:238nm検出)を用いて光学分割を行うことで、標記化合物の各エナンチオマーを得た。
第一分画(14.7g、白色固体、>99%ee、リテンションタイム4.8分(エナンチオマーA:実施例1−5(A))。
第二分画(14.1g、白色固体、>98%ee、リテンションタイム5.3分(エナンチオマーB:実施例1−5(B))。
光学純度とリテンションタイムは、下記条件で決定した。(カラム:(株)ダイセル化学工業製 CHIRALPAK AD−H (0.46cm×25cm)、溶出液;メタノール:酢酸=100:0.1(V/V)、流速:1.0mL/分、UV:282nm検出、カラム温度:40℃)。
以下、(実施例1)<工程5>で得られたエナンチオマーA(実施例1−5(A))を用いて合成した化合物及びその誘導体は、化合物名の後ろに(A)、(実施例1)<工程5>で得られたエナンチオマーB(実施例1−5(B))を用いて合成した化合物及びその誘導体は、化合物名の後ろに(B)と記す。
(実施例1)<工程3>で得られた化合物(0.20g)の1,4−ジオキサン(3.7mL)溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液(1.1mL)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液に(実施例1)<工程5>で得られたエナンチオマーA(実施例1−5(A))(74mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(SPhos;31mg)、酢酸パラジウム(8.4mg)を順次加え、90℃で3時間加熱撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をLC/MSにて分取精製し、標記化合物(9.2mg)を淡黄色アモルファス固体として得た。
<工程7>5−[4−[[3−[4−(2−エトキシエトキシ)−2,6−ジメチルフェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1−オキソ−1,2−チアゾリジン−3−オン(A)の合成
(実施例1)<工程6>で得られた化合物(50mg)の無水THF(1mL)溶液に、0℃にて1MのL−Selectride−テトラヒドロフラン溶液(0.31mL)を加えて、同温度で1.5時間撹拌した。反応液に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、標記化合物(4.6mg)を白色固体として得た。尚、当該工程における還元反応における標記化合物は、新たな不斉点を有するジアステレオ混合物である。
5−[4−[[3−[4−(2−エトキシエトキシ)−3−フルオロ−2,6−ジメチルフェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1−オキソ−1,2−チアゾリジン−3−オン(A)
5−[4−[[3−[3−フルオロ−4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,6−ジメチルフェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1−オキソ−1,2−チアゾリジン−3−オン(A)
5−[4−[[3−[4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,6−ジメチルフェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1−オキソ−1,2−チアゾリジン−3−オン(A)
光学活性5−[4−[[3−[2,4−ジメチル−6−(3−メチルスルホニルプロポキシ)ピリジン−3−イル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1−オキソ−1,2−チアゾリジン−3−オン(A)−a及び(A)−bの合成
<工程1>5−(4−((3−(2,4−ジメチル−6−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)ピリジン−3−イル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)の合成
(実施例1)の<工程1>から<工程6>と同様の方法、もしくはこれに準ずる方法で、対応する原料から対応する置換フェニルボロン酸エステルを経由し表記化合物を合成した。
<工程2>5−[4−[[3−[2,4−ジメチル−6−(3−メチルスルホニルプロポキシ)ピリジン−3−イル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1−オキソ−1,2−チアゾリジン−3−オン(A)−a及び(A)−bの合成
(実施例5)<工程1>で得られた化合物(200mg)の無水THF(6mL)溶液に、0℃にて1MのL−Selectride−テトラヒドロフラン溶液(1.5mL)を加えて、同温度で1時間撹拌した。反応液に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をLC/MSにて分取精製することで、標記化合物の各ジアステレオマーを得た。
第一分画(1.6mg、淡黄色固体、リテンションタイム5.25分、ジアステレオマーa:実施例5(A)−a)。
第二分画(3.4mg、淡黄色固体、リテンションタイム5.32分、ジアステレオマーb:実施例5(A)−b)。
以下、例えば、実施例5<工程1>で得られたエナンチオマーA(実施例5−1(A))を用いて、実施例5<工程2>における還元反応によって得られるジアステレオ混合物は、実施例5<工程2>のように光学活性なジアステレオマーに分離することができる。例えば、分割カラムを用いた場合には、当該分離条件にて先に溶出する第1分画をジアステレオマーa(実施例5(A)−a)として化合物名の最後にa、後に溶出する第2分画をジアステレオマーb(実施例5(A)−b)として化合物名の最後にbと記す。
例えば、実施例5<工程1>において、実施例1<工程5>で得られるエナンチオマーBを用いることにより、実施例5−1(B)、実施例5(B)−a、実施例5(B)−bを同様に得ることができる。
5−[4−[[3−[6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,4−ジメチルピリジン−3−イル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1−オキソ−1,2−チアゾリジン−3−オン(A)−a トリフルオロ酢酸塩、及び(A)−b トリフルオロ酢酸塩
第一分画(6.4mg、無色アモルファス固体、リテンションタイム5.72分、ジアステレオマーa:実施例6(A)−a)。
第二分画(8.1mg、無色油状物、リテンションタイム5.77分、ジアステレオマーb:実施例6(A)−b)。
5−[4−[[3−[4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,5−ジメチルフェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1−オキソ−1,2−チアゾリジン−3−オン(A)−a及び(A)−bの合成
<工程1>3−ヒドロキシ−5−(4−((4’(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2’,5’−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール 1−オキシド(A)の合成
(実施例1)の<工程1>から<工程6>と同様の方法、もしくはこれに準ずる方法で、対応する原料から対応する置換フェニルボロン酸エステルを経由し標記化合物を合成した。
<工程2>5−[4−[[3−[4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,5−ジメチルフェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1−オキソ−1,2−チアゾリジン−3−オン(A)−a及び(A)−bの合成
(実施例7)<工程1>で得られた化合物(100mg)の無水THF(3mL)溶液に、0℃にて1MのL−Selectride−テトラヒドロフラン溶液(0.79mL)を加えて、同温度で1.5時間撹拌した。反応液に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をLC/MSにて分取精製し、得られた固体を分取クロマトグラフィー(カラム:(株)ダイセル化学工業製 CHIRALPAK IB(2cm×25cm)、溶出液;ヘキサン:エタノール:トリフルオロ酢酸=70:30:0.1(V/V)、流速:17mL/分)を用いて光学分割を行うことで、標記化合物の各ジアステレオマーを得た。リテンションタイムはLC/MSで決定した。
第一分画(10mg、無色アモルファス固体、リテンションタイム6.20分、ジアステレオマーa:実施例7(A)−a)。
第二分画(21mg、無色アモルファス固体、リテンションタイム6.10分、ジアステレオマーb:実施例7(A)−b)。
5−[4−[[3−[4−(3−ヒドロキシプロポキシ)−2,6−ジメチルフェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1−オキソ−1,2−チアゾリジン−3−オン(A)の合成
<工程1>1−ブロモ−4−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)−2,6−ジメチルベンゼンの合成
(実施例1)<工程1>の方法に準じて、4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノール(4.00g)と、3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピルブロミド(5.55g)より、標記化合物(7.60g)を無色油状物として得た。
<工程2>(3−(2,6−ジメチル−4−(3−(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシフェニル)フェニル)メタノールの合成
(実施例1)<工程2>の方法に従い、(実施例8)<工程1>で得られた化合物(3.60g)より、標記化合物(1.34g)を茶色油状物として得た。
<工程3>4−((3−(4−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)−2,6−ジメチルフェニル)フェニル)メトキシ)フェニルボロン酸 N−メチルイミノ二酢酸エステルの合成
(実施例1)<工程3>の方法に従い、(実施例8)<工程2>で得られた化合物(1.20g)より、標記化合物(1.21g)を淡黄色アモルファス固体として得た。
<工程4>5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−(3−ヒドロキシプロポキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)の合成
(実施例8)<工程3>で得られた化合物(0.20g)の1,4−ジオキサン(3.2mL)溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液(0.9mL)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液に(実施例1)<工程5>で得られたエナンチオマーA(62mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(SPhos;26mg)、酢酸パラジウム(7.1mg)を順次加え、100℃で2時間加熱撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をエタノール(5.0mL)−テトラヒドロフラン(5.0mL)に溶解し、濃塩酸(4.1mL)を加え、室温で8時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え弱酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をLC/MSにて分取精製し、標記化合物(23mg)を淡黄色アモルファス固体として得た。
<工程5>
5−[4−[[3−[4−(3−ヒドロキシプロポキシ)−2,6−ジメチルフェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1−オキソ−1,2−チアゾリジン−3−オン(A)の合成
(実施例1)<工程7>の方法に従い、(実施例8)<工程4>で得られた化合物(11mg)より、標記化合物(4.2mg)を淡黄色アモルファス固体として得た。尚、標記化合物は、ジアステレオ混合物である。
5−[4−[[3−[4−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ]−2,6−ジメチルフェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1−オキソ−1,2−チアゾリジン−3−オン(A)
5−[4−[[3−[4−[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロポキシ]−2,6−ジメチルフェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1−オキソ−1,2−チアゾリジン−3−オン(A)
5−[4−[[3−[4−(3−アミノプロポキシ)−2,6−ジメチルフェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1−オキソ−1,2−チアゾリジン−3−オン トリフルオロ酢酸塩の合成
<工程1>3−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)プロピル)カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
(実施例1)<工程3>の方法に準じて、4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノール(5.00g)と(3−ヒドロキシプロピル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(5.2g)より、標記化合物(6.6g)を白色固体として得た。
<工程2>(3−((3’−ホルミル−2,6−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)オキシ)プロピル)カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
(実施例1)<工程2>の方法に準じて、(実施例11)<工程1>で得られた化合物(2.3g)と3−ホルミルフェニルボロン酸(0.95g)より、標記化合物(1.95g)を赤色油状物として得た。
<工程3>3−((3’−ヒドロキシメチル−2,6−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)オキシ)プロピル)カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
(実施例11)<工程2>で得られた化合物(1.84g)をテトラヒドロフラン(12.0mL)−メタノール(6.0mL)溶液に溶解して、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(0.18g)を少しずつ加えて、反応液を室温に戻して2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えpH7として酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=75:25〜70:30)で精製し、標記化合物(1.73g)をアモルファス固体として得た。
<工程4>(3−((2,6−ジメチル−3’−(4−(6−メチル−4,8−ジオキソ−1,3,6,2−ジオキサザボロカン−2イル)フェノキシ)メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)オキシ)プロピル)カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
実施例1<工程3>の方法に従い、(実施例11)<工程3>で得られた化合物(1.70g)より、標記化合物(2.09g)を白色アモルファス固体として得た。
実施例1<工程6>の方法に従い、(実施例1)<工程5>で得られたエナンチオマーA(実施例1−5(A))を用い、(実施例11)<工程4>で得られた化合物(100mg)より、標記化合物(45.6mg)を白色アモルファス固体として得た。
<工程6>5−(4−((4’−(3−アミノプロポキシ)−2’,6’−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3(2H)−オン 1−オキシド(A)の合成
(実施例11)<工程5>で得られた化合物(45mg)を酢酸エチル(1.0mL)に溶解して、4M塩化水素酢酸エチル溶液(1.0mL)を加えて、室温下一夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮して乾燥し、標記化合物(49mg)を黄色固体として得た。
<工程7>
5−[4−[[3−[4−[(3R)−3−ヒドロキシブトキシ]−2,6−ジメチルフェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1−オキソ−1,2−チアゾリジン−3−オン(A)の合成
(実施例1)<工程7>の方法に従い、(実施例11)<工程6>で得られた化合物(50mg)より、標記化合物(26mg)を無色アモルファス固体として得た。尚、標記化合物は、ジアステレオ混合物である。
5−[4−[[3−[4−[(3R)−3−ヒドロキシブトキシ]−2,6−ジメチルフェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1−オキソ−1,2−チアゾリジン−3−オン(A)の合成
<工程1>(3R)−3−アセトキシブトキシ 4−メチルベンゼンスルホネートの合成
[テトラヘドロン:アシンメトリー(Tetrahedron:Asymmetry),5(1),117−118,1994年]の方法に準じて合成した(3R)−3−ヒドロキシブトキシ 4−メチルベンゼンスルホネート(35.0g)より、常法に従い水酸基をアセチル化して、標記化合物(15.6g)を黄色油状物として得た。
<工程2>4−((3R)−3−アセトキシブトキシ)−1−ブロモ−2,6−ジメチルベンゼンの合成
(実施例1)<工程1>の方法に準じて、4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノール(5.00g)と、(実施例12)<工程1>で得られた化合物(7.83g)より、標記化合物(4.09g)を無色油状物として得た。
<工程3>(3−(4−((3R)−3−アセトキシブトキシ)−2,6−ジメチルフェニル)フェニル)メタノールの合成
(実施例1)<工程2>の方法に従い、(実施例12)<工程2>で得られた化合物(2.00g)より、標記化合物(1.36g)を茶色油状物として得た。
<工程4>4−((3−(4−((3R)−3−アセトキシブトキシ)−2,6−ジメチルフェニル)フェニル)メトキシ)フェニルボロン酸 N−メチルイミノ二酢酸エステルの合成
(実施例1)<工程3>の方法に従い、(実施例12)<工程3>で得られた化合物(1.20g)より、標記化合物(1.83g)を白色固体として得た。
<工程5>5−(4−((3−(2,6−ジメチル−4−((3R)−3−ヒドロキシブトキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)の合成
(実施例12)<工程4>で得られた化合物(0.40g)の1,4−ジオキサン(7.0mL)溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液(2.1mL)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液に(実施例1)<工程5>で得られたエナンチオマーA(137mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(SPhos;57mg)、酢酸パラジウム(39mg)を順次加え、100℃で2時間加熱撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をエタノール(5.0mL)に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液(4.9mL)を加え、室温で8時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え弱酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をLC/MSにて分取精製し、標記化合物(29mg)を淡黄色アモルファス固体として得た。
<工程6>
5−[4−[[3−[4−[(3R)−3−ヒドロキシブトキシ]−2,6−ジメチルフェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1−オキソ−1,2−チアゾリジン−3−オン(A)の合成
(実施例1)<工程7>の方法に従い、(実施例12)<工程5>で得られた化合物(11mg)より、標記化合物(5.2mg)を淡黄色アモルファス固体として得た。尚、標記化合物は、ジアステレオ混合物である。
5−[4−[[3−[2,6−ジメチル−4−(3−メチルスルホニルプロポキシ)フェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1−オキソ−1,2−チアゾリジン−3−オン(A)の合成
<工程1>(3−(2,6−ジメチル−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)フェニル)メタノールの合成
(実施例1)<工程2>の方法に従い、[WO2005/063729号パンフレット]に記載された方法に準じて合成した1−ブロモ−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2,6−ジメチルベンゼン(15.0g)より、標記化合物(10.4g)を橙色固体として得た。
<工程2>4−((3−(2,6−ジメチル−4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニルボロン酸 N−メチルイミノ二酢酸エステルの合成
(実施例1)<工程3>の方法に従い、(実施例13)<工程1>で得られた化合物(0.20g)より、標記化合物(0.24g)を淡黄色アモルファス固体として得た。
<工程3>4−((3−(2,6−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)フェニル)メトキシ)フェニルボロン酸 N−メチルイミノ二酢酸エステルの合成
(実施例13)<工程2>で得られた化合物(4.18g)のテトラヒドロフラン(70mL)溶液に、氷冷下、1Mフッ化テトラブチルアンモニウム−テトラヒドロフラン溶液(14.6mL)を加え、氷冷下30分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=33:67〜20:80)で精製し、標記化合物(1.06g)をベージュ色アモルファス固体として得た。
<工程4>4−((3−(2,6−ジメチル−4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)フェニル)メトキシ)フェニルボロン酸 N−メチルイミノ二酢酸エステルの合成
(実施例1)<工程1>の方法に準じて、(実施例13)<工程3>で得られた化合物(0.20g)と、[WO2007/018314号パンフレット]に記載された方法に準じて合成した3−(メチルスルホニル)プロピル 4−メチルベンゼンスルホネート(0.14g)より、標記化合物(79mg)を白色固体として得た。
(実施例1)<工程6>の方法に従い、(実施例1)<工程5>で得られたエナンチオマーA(実施例1−5(A))を用い、(実施例13)<工程4>で得られた化合物(76mg)より、標記化合物(15mg)をベージュ色固体として得た。
<工程6>5−[4−[[3−[2,6−ジメチル−4−(3−メチルスルホニルプロポキシ)フェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1−オキソ−1,2−チアゾリジン−3−オン(A)−a及び(A)−bの合成
(実施例7)<工程2>の方法に従い、(実施例13)<工程5>で得られた化合物(100mg)より、標記化合物の各ジアステレオマーを得た。分取条件は以下の条件を用いた。分取クロマトグラフィー(カラム:(株)ダイセル化学工業製 CHIRALPAK IB(2cm×25cm)、溶出液;ヘキサン:エタノール:トリフルオロ酢酸=50:50:0.1(V/V)、流速:17mL/分)。リテンションタイムはLC/MSで決定した。
第一分画(7.8mg、無色アモルファス固体、リテンションタイム5.62分、ジアステレオマーa:実施例13(A)−a)。
第二分画(6.0mg、無色アモルファス固体、リテンションタイム5.53分、ジアステレオマーb:実施例13(A)−b)。
5−[4−[[3−(2,6−ジメチルフェニル)フェニル]メトキシ]フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンの合成
<工程1>(4−((2’,6’−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メトキシ)フェニル)カルバミン酸 tert−ブチルエステルの合成
(2’,6’−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メタノール(4.0g)、4−ヒドロキシカルバミン酸 tert−ブチルエステル(5.91g)、トリ−n−ブチルホスフィン(6.97mL)のテトラヒドロフラン(80mL)溶液に、氷冷下、1,1’−アゾビス(N,N−ジメチルホルムアミド)(4.87g)を加え、室温で62時間撹拌した。析出した固体をろ別し、ろ液を減圧下留去して得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=95:5)で2回精製し、標記化合物(6.17g)を無色アモルファス固体として得た。
<工程2>4−((2’,6’−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メトキシ)アニリンの合成
(実施例14)<工程1>で得られた化合物(6.15g)を酢酸エチル(27mL)に溶解して、4M塩化水素酢酸エチル溶液(19mL)を加えて、室温下一夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで薄め、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮乾燥して、標記化合物(4.58g)を淡茶色油状物として得た。
<工程3>2−((4−((2’,6’−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メトキシ)フェニル)アミノ)酢酸tert−ブチルの合成
(実施例14)<工程2>で得られた化合物(0.50g)のN,N’−ジメチルホルムアミド(3.3mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.57mL)、2−ブロモ酢酸tert−ブチル(0.23mL)を順に加え、60度にて4時間撹拌した。反応溶液を室温へ戻し、水で薄めた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=90:10)で精製し、標記化合物(0.60g)を淡黄色油状物として得た。
<工程4>2−((N−(tert−ブトキシカルボニル)スルファモイル)(4−((2’,6’−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メトキシ)フェニル)アミノ)酢酸tert−ブチルの合成
tert−ブタノール(0.14mL)の塩化メチレン(0.70mL)溶液に、氷冷下、クロロスルホニルイソシアネート(0.13mL)を加え、室温にて30分撹拌し、クロロスルホニルカルバミン酸 tert−ブチルエステルの塩化メチレン溶液を調製した。この混合溶液を、(実施例14)<工程3>で得られた化合物(0.30g)、ジイソプロピルエチルアミン(0.38mL)の塩化メチレン(0.70mL)溶液に氷冷下で加え、室温にて4時間撹拌した。反応溶液を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物を含む混合物(0.48g)を無色アモルファス固体として得た。
<工程5>2−((4−((2’,6’−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メトキシ)フェニル)(スルファモイル)アミノ)酢酸の合成
(実施例14)<工程4>で得られた化合物(0.30g)の塩化メチレン(3.0mL)溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸(0.8mL)を加え、室温にて21時間撹拌した。反応溶液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物(0.20g)を茶色アモルファス固体として得た。
<工程6>5−[4−[[3−(2,6−ジメチルフェニル)フェニル]メトキシ]フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンの合成
(実施例14)<工程5>で得られた化合物(80.0mg)のテトラヒドロフラン(1.2mL)溶液に、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(27.8mg)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl;34.8mg)を順に加え、室温にて10分間撹拌した。続いて、トリエチルアミン(27.84μl)を加え、室温にて15時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加え、1M塩酸、飽和食塩水で順に洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をプレパラティブTLC(溶出液;塩化メチレン:メタノール=20:1、1%酢酸)で精製し、得られた化合物をエーテルでトリチュレートし、標記化合物(10.2mg)を茶色固体として得た。
5−[4−[[3−[2,6−ジメチル−4−(3−メチルスルホニルプロポキシ)フェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンの合成
<工程1>(4−((2’,6’−ジメチル−4’−(3−メチルスルホニル)プロポキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メトキシ)フェニル)カルバミン酸 tert−ブチルエステルの合成
(実施例14)<工程1>の方法に従い、[WO2008/001931号パンフレット]に記載された方法に準じて合成された{2’,6’−ジメチル−4’−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]−[1,1’−ビフェニル]−3−イル}メタノール(1.0g)より、標記化合物(1.54g)を白色アモルファス固体として得た。
<工程2>4−((2’,6’−ジメチル−4’−(3−メチルスルホニル)プロポキシ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メトキシ)アニリンの合成
(実施例14)<工程2>の方法に従い、(実施例15)<工程1>で合成された化合物(1.53g)より、標記化合物(1.18g)を淡黄色油状物として得た。
<工程3>2−((4−((2’,6’−ジメチル−4’−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メトキシ)フェニル)アミノ)酢酸エチルの合成
(実施例14)<工程3>の方法に準じて、(実施例15)<工程2>で得られた化合物(0.40g)と2−ブロモ酢酸エチル(95.6μl)から、標記化合物(0.40g)を淡黄色油状物として得た。
<工程4>2−((N−(tert−ブトキシカルボニル)スルファモイル)(4−((2’,6’−ジメチル−4’−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メトキシ)フェニル)アミノ)酢酸エチルの合成
(実施例14)<工程4>の方法に従い、(実施例15)<工程3>で得られた化合物(0.38g)より、標記化合物(0.55g)を茶色アモルファス固体として得た。
<工程5>2−((4−((2’,6’−ジメチル−4’−[3−(メチルスルホニル)プロポキシ]−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メトキシ)フェニル)(スルファモイル)アミノ)酢酸エチルの合成
(実施例14)<工程5>の方法に従い、(実施例15)<工程4>で得られた化合物(0.53g)より、標記化合物(0.47g)を茶色アモルファス固体として得た。
<工程6>5−[4−[[3−[2,6−ジメチル−4−(3−メチルスルホニルプロポキシ)フェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンの合成
(実施例15)<工程5>で得られた化合物(0.20g)のエタノール(0.80mL)溶液に、氷冷下、2M水酸化ナトリウム水溶液(0.33mL)を加え、30分撹拌した。反応溶液に、酢酸エチルと1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をLC/MSにて分取精製し、標記化合物(17mg)を淡ベージュ色固体として得た。
5−[2−クロロ−4−[[3−(2,6−ジメチルフェニル)フェニル]メトキシ]フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンの合成
<工程1>(2−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)カルバミン酸 tert−ブチルエステルの合成
4−アミノ−3−クロロフェノール塩酸塩(1.0g)、トリエチルアミン(0.77mL)のテトラヒドロフラン(4.6mL)溶液に、ジ−tert−ブチル カーボネート(1.39mL)をゆっくり滴下し、8時間加熱還流した。反応溶液を室温へ戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物を含む混合物(1.42g)を淡茶色固体として得た。
<工程2>(2−クロロ−4−((2’,6’−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メトキシ)フェニル)カルバミン酸 tert−ブチルエステルの合成
(実施例14)<工程1>の方法に従って、(実施例16)<工程1>で得られた化合物(0.69g)を用いて、標記化合物を含む混合物(0.83g)を無色油状物として得た。
<工程3>2−クロロ−4−((2’,6’−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メトキシ)アニリン塩酸塩の合成
(実施例16)<工程2>で得られた化合物(0.78g)の酢酸エチル(3.0mL)溶液に4M塩化水素酢酸エチル溶液(2.23mL)を加え、室温で3時間撹拌した。析出した固体を濾取し、減圧乾燥し、標記化合物(0.47g)を白色固体として得た。
<工程4>2−((2−クロロ−4−((2’,6’−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メトキシ)フェニル)アミノ)酢酸エチルの合成
(実施例14)<工程3>の方法に準じて、(実施例16)<工程3>で得られた化合物(0.40g)と2−ブロモ酢酸エチル(0.24mL)を用いて、標記化合物(357mg)を淡黄色油状物として得た。
<工程5>2−((2−クロロ−4−((2’,6’−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メトキシ)フェニル)(スルファモイル)アミノ)酢酸エチルの合成
(実施例14)<工程4>及び(実施例14)<工程5>の方法に従って、(実施例16)<工程4>で得られた化合物(0.34g)を用いて、標記化合物を含む混合物(839mg)を茶色油状物として得た。
<工程6>5−[2−クロロ−4−[[3−(2,6−ジメチルフェニル)フェニル]メトキシ]フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンの合成
(実施例15)<工程6>の方法に準じて、(実施例16)<工程5>で得られた化合物(0.80g)を用いて、標記化合物(46mg)を淡茶色アモルファス固体として得た。
5−[4−[[3−(2,6−ジメチルフェニル)フェニル]メトキシ]−2−メチルフェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンの合成
<工程1>(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)カルバミン酸 tert−ブチルエステルの合成
(実施例16)<工程1>の方法に従って、4−アミノ−3−メチルフェノール(1.0g)を用いて、標記化合物(1.71g)を淡茶色アモルファス固体として得た。
<工程2>(4−((2’,6’−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メトキシ)−2−メチルフェニル)カルバミン酸 tert−ブチルエステルの合成
(実施例16)<工程2>の方法に従って、(実施例17)<工程1>で得られた化合物(0.40g)を用いて、標記化合物(0.70g)を無色アモルファス固体として得た。
<工程3>4−((2’,6’−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メトキシ)−2−メチルアニリン塩酸塩の合成
(実施例16)<工程3>の方法に従って、(実施例17)<工程2>で得られた化合物(0.65g)を用いて、標記化合物(0.47g)を白色固体として得た。
<工程4>2−((4−((2’,6’−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メトキシ)−2−メチルフェニル)アミノ)酢酸エチルの合成
(実施例16)<工程4>の方法に従って、(実施例17)<工程3>で得られた化合物(0.40g)を用いて、標記化合物(0.31g)を茶色油状物として得た。
<工程5>2−((4−((2’,6’−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メトキシ)−2−メチルフェニル)(スルファモイル)アミノ)酢酸エチルの合成
(実施例16)<工程5>の方法に従って、(実施例17)<工程4>で得られた化合物(0.30g)を用いて、標記化合物を含む混合物(895mg)を茶色油状物として得た。
<工程6>5−[4−[[3−(2,6−ジメチルフェニル)フェニル]メトキシ]−2−メチルフェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンの合成
(実施例15)<工程6>の方法に準じて、(実施例17)<工程5>で得られた化合物(0.85g)を用いて、標記化合物(27mg)を茶色アモルファス固体として得た。
5−[4−[[3−(2,6−ジメチルフェニル)フェニル]メトキシ]フェニル]−4−メチル−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンの合成
<工程1>2−((4−((2’,6’−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メトキシ)フェニル)アミノ)プロピオン酸エチルの合成
(実施例14)<工程3>の方法に準じて、(実施例14)<工程2>で得られた化合物の塩酸塩(0.50g)と2−ブロモプロピオン酸エチル(0.39mL)から、標記化合物(0.56g)を橙色油状物として得た。
<工程2>2−((N−(tert−ブトキシカルボニル)スルファモイル)(4−((2’,6’−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メトキシ)フェニル)アミノ)プロピオン酸エチルの合成
(実施例14)<工程4>の方法に従って、(実施例18)<工程1>で得られた化合物(0.55g)を用いて、標記化合物を含む混合物(753mg)を茶色アモルファス固体として得た。
<工程3>2−((4−((2’,6’−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メトキシ)フェニル)(スルファモイル)アミノ)プロピオン酸エチルの合成
(実施例14)<工程5>の方法に従って、(実施例18)<工程2>で得られた化合物(0.74g)を用いて、標記化合物を含む混合物(0.70g)を茶色アモルファス固体として得た。
<工程4>5−[4−[[3−(2,6−ジメチルフェニル)フェニル]メトキシ]フェニル]−4−メチル−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オンの合成
(実施例15)<工程6>の方法に従って、(実施例18)<工程3>で得られた化合物(0.30g)を用いて、標記化合物(5mg)を淡黄色固体として得た。
5−[4−[[3−[2,6−ジメチル−4−(3−メチルスルホニルプロポキシ)フェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2−チアゾリジン−3−オンの合成
<工程1>5−(4−((2’,6’−ジメチル−4’−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メトキシ)フェニル)イソチアゾール−3(2H)−オン 1,1−ジオキシドの合成
(実施例13)<工程5>で得られた化合物(50mg)のメタノール(5.0mL)溶液に、水(0.5mL)、OXONE(登録商標)(117mg)を加え、40度で18時間撹拌した。続いて、100度で23時間撹拌した。反応溶液を室温へ戻し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物を含む混合物(50.0mg)を無色固体として得た。
<工程2>5−[4−[[3−[2,6−ジメチル−4−(3−メチルスルホニルプロポキシ)フェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2−チアゾリジン−3−オンの合成
(実施例1)<工程7>の方法に従って、(実施例19)<工程1>で得られた化合物(50mg)を用いて、標記化合物(6.0mg)を無色固体として得た。尚、標記化合物は、ラセミ混合物である。
5−[4−[[3−[6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,4−ジメチルピリジン−3−イル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2−チアゾリジン−3−オンの合成
(実施例6)で得られた化合物(50mg)のアセトン(5mL)溶液に、水(0.5mL)、OXONE(登録商標)(363mg)を加え、90度で16時間撹拌した。反応溶液を室温へ戻し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;塩化メチレン:メタノール=20:1)で精製し、標記化合物(11mg)を無色アモルファス固体として得た。尚、標記化合物は、ラセミ混合物である。
5−[4−[[3−(2,6−ジメチルフェニル)フェニル]メトキシ]フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,6−チアジアジナン−3−オンの合成
<工程1>4−((2’,6’−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メトキシ)ベンズアルデヒドの合成
(2’,6’−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メタノール(1.0g)、4−ヒドロキシベンズアルデヒド(0.58g)、トリフェニルホスフィン(1.48g)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、氷冷下、40%ジイソプロピルアゾジカルボン酸ジイソプロピル−トルエン溶液(1.09mL)を加え、氷冷下、3時間撹拌した。更に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル−トルエン溶液(0.6mL)を加え、室温にて12時間撹拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣に水を加え、有機溶媒で抽出した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜100:20)で精製し、標記化合物(1.2g)を無色油状物として得た。
<工程2>3−アミノ−3−(4−((2’,6’−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メトキシ)フェニル)プロピオン酸エチルの合成
(実施例21)<工程1>で得られた化合物(1g)、酢酸アンモニウム(0.73g)、マロン酸モノエチル(0.44g)、エタノール(15mL)の混合溶液を20時間加熱還流した。反応溶液を室温へ戻し、2M水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜100:20)で精製し、標記化合物(0.28g)を黄色油状物として得た。
<工程3>3−(4−((2’,6’−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メトキシ)フェニル)−3−(スルファモイル)プロピオン酸エチルの合成
(実施例14)<工程4>の方法に従って、(実施例21)<工程2>で得られた化合物(200mg)を用いて、標記化合物を含む混合物(8mg)を淡黄色アモルファス固体として得た。
<工程4>5−[4−[[3−(2,6−ジメチルフェニル)フェニル]メトキシ]フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,6−チアジアジナン−3−オンの合成
(実施例15)<工程6>の方法に従って、(実施例21)<工程3>で得られた化合物(7.0mg)を用いて、標記化合物(3.2mg)を淡黄色固体として得た。尚、標記化合物は、ラセミ混合物である。
5−[4−[[3−(2,6−ジメチルフェニル)フェニル]メトキシ]フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2−チアジナン−3−オンの合成
<工程1>N,N−ビス(4−メトキシベンジル)メタンスルホンアミドの合成
メタンスルホンアミド(5g)のN,N−ジメチルホルムアミド(75mL)溶液に、炭酸カリウム(29.1g)を加え、室温にて5時間撹拌した。この溶液に、p−メトキシベンジルクロリド(18.1g)を加え、室温にて19時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物(17.1g)を白色固体として得た。
<工程2>2−(4−((2’,6’−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メトキシ)フェニル)−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)エテンスルホンアミドの合成
(実施例22)<工程1>で得られた化合物(1.19g)のテトラヒドロフラン(5.5mL)溶液に、−20℃にて、1Mリチウムヘキサメチルジシラジド−テトラヒドロフラン溶液(8.29mL)を滴下した。−20℃で1時間撹拌した後、ジエチルクロロホスフェート(0.51mL)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液を滴下した。−20℃で1時間撹拌した後、(実施例21)<工程1>で得られた化合物(0.75g)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液を滴下した。室温にて19時間撹拌した後、反応溶液に1M塩酸、水を順に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=90:10〜80:20)で精製し、標記化合物(890mg)を無色油状物として得た。
<工程3>ジメチル 2−(2−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−1−(4−((2’,6’−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メトキシ)フェニル)エチル)マロネートの合成
ジメチルマロネート(0.54g)のテトラヒドロフラン(6mL)溶液に、28% ナトリウムメトキシド−メタノール溶液(0.81g)を加え、1時間撹拌した。続いて、(実施例22)<工程2>で得られた化合物(0.87g)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液を加え、17時間加熱還流した。反応溶液を室温へ戻し、10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=85:15〜70:30)で精製し、標記化合物(730mg)を白色アモルファス固体として得た。
<工程4>メチル 4−(N,N−ビス(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−3−(4−((2’,6’−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メトキシ)フェニル)ブタノエートの合成
(実施例22)<工程3>で得られた化合物(0.72g)のN,N−ジメチルホルムアミド(6.0mL)溶液に、水(33.8mg)、塩化ナトリウム(54.92mg)を加え、2.5時間加熱還流した。反応溶液を室温へ戻し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=85:15〜70:30)で精製し、標記化合物(358mg)を無色油状物として得た。
<工程5>メチル 3−(4−((2’,6’−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メトキシ)フェニル)−4−スルファモイルブタノエートの合成
(実施例22)<工程4>で得られた化合物(0.32g)の塩化メチレン(3.0mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.60mL)を加え、室温にて15時間撹拌した。反応溶液を10%炭酸カリウム水溶液と酢酸エチルの混合溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=75:25〜65:35)で精製し、標記化合物(150mg)を無色油状物として得た。
<工程6>5−[4−[[3−(2,6−ジメチルフェニル)フェニル]メトキシ]フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2−チアジナン−3−オンの合成
(実施例22)<工程5>で得られた化合物(140mg)のメタノール(2.0mL)とテトラヒドロフラン(1.0mL)の混合溶液に、28%ナトリウムメトキシド
−メタノール溶液(57.7mg)を加え、1時間撹拌した。反応溶液に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をn−ヘキサン:酢酸エチル=2:1の混合溶液でトリチュレートし、標記化合物(93mg)を白色固体として得た。尚、標記化合物は、ラセミ混合物である。
5−(4−(((R)−4−(6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)−1−オキソ−1,2−チアゾリジン−3−オン(A)の合成
<工程1>4−(5−ブロモ−6−メチルピリジン−2−イルオキシ)−2−メチルブタン−2−オールの合成
水素化ナトリウム(ミネラルオイル約40%添加、0.38g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)懸濁液に、氷冷下、5−ブロモ−2−ヒドロキシ−6−メチルピリジン(1.00g)、3−ヒドロキシ−3−メチルブチル 4−メチルベンゼンスルフォネート(1.51g)を加え、60℃で2.5時間撹拌した。3−ヒドロキシ−3−メチルブチル 4−メチルベンゼンスルフォネート(0.50g)を追加し、60℃で1.5時間撹拌した。更に、水素化ナトリウム(ミネラルオイル約40%添加、40mg)を追加した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=50:50〜33:67)で精製し、標記化合物(1.3g)を淡黄色油状物として得た。
<工程2>4−[5−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)−6−メチルピリジン−2−イル]オキシ−2−メチルブタン−2−オールの合成
(実施例23)<工程1>で得られた化合物(2.85g)とビス(ネオペンチルグリコレート)ジボロン(2.82g)の1,4−ジオキサン(45mL)溶液に、酢酸カリウム(3.06g)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(0.42g)を加え、脱気後、16時間加熱還流した。反応液に水(200mL)を加え、酢酸エチル(200mL)で抽出し、飽和食塩水(80mL)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=95:5〜80:20)で精製し、標記化合物(2.2g)を得た。
<工程3>4−(((1R)−4−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニルボロン酸 N−メチルイミノ二酢酸エステルの合成
(参考例1)で得られた化合物(0.20g)、市販もしくは公知の方法によって得られる(1S)−4−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オール(153mg)、トリ−n−ブチルホスフィン(0.50mL)、テトラヒドロフラン(3mL)の混合溶液に、氷冷下、1,1’−アゾビス(N,N−ジメチルホルムアミド)(0.35g)を加え、室温で1.5時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=50:50〜0:100)で精製し、減圧下溶媒を留去し、標記化合物を含む粗生成物を得た。
<工程4>5−(4−((1R)−4−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルオキシ)フェニル)イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)の合成
(実施例1)<工程6>の方法に従い、(実施例23)<工程3>で得られた粗生成物(178mg)より、標記化合物(24.6mg)を得た。
<工程5>3−ヒドロキシ−5−(4−(((R)−4−(6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)イソチアゾール 1−オキシド(A)の合成
(実施例23)<工程4>で得られた化合物(50mg)、(実施例23)<工程2>で得られた化合物(49.4mg)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(7.1mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’、4’、6’−トリイソプロピルビフェニル(XPhos;11.8mg)、炭酸カリウム(34.2mg)、1,4−ジオキサン(1.0mL)、水(0.5mL)の混合溶媒を4時間加熱還流した。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;酢酸エチル:メタノール=100:0〜80:20)で精製し、減圧下溶媒を留去し、標記化合物(12mg)を無色アモルファス固体として得た。
<工程6>5−(4−(((R)−4−(6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2−メチルピリジン−3−イル)−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)−1−オキソ−1,2−チアゾリジン−3−オン(A)の合成
(実施例7)<工程2>の方法に準じて、(実施例23)<工程5>で得られた化合物(0.13g)より、標記化合物の各ジアステレオマーを得た。
第一分画(10.3mg、白色アモルファス固体、リテンションタイム5.85分(LC/MS)、ジアステレオマーa:実施例23(A)−a)。
第二分画(3.3mg、白色アモルファス固体、リテンションタイム5.77分(LC/MS)、ジアステレオマーb:実施例23(A)−b)。
5−[4−[[(1R)−4−[6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,6−ジメチルフェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]−1−オキソ−1,2−チアゾリジン−3−オン(A)の合成
<工程1>4−(4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシ)−2−メチルブタン−2−オールの合成
[WO2009/067613号パンフレット 実施例308]に記載された方法に準じて合成した3−ヒドロキシ−3−メチルブチル 4−メチルベンゼンスルフォネート(4.24g)、4−ブロモ−3、5−ジメチルフェノール(3.0g)、炭酸カリウム(3.09g)、N、N−ジメチルホルムアミド(15mL)の混合溶液を80℃で3時間撹拌した。反応液に酢酸エチル(200mL)、水(100mL)を加え、分液、抽出した。有機層を水(50mL)、飽和食塩水(50mL)で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=80:20〜70:30)で精製し、減圧下溶媒を留去し、標記化合物(3.9g)を得た。
<工程2>4−(4−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)−3,5−ジメチルフェノキシ)−2−メチルブタン−2−オールの合成
(実施例23)<工程2>の方法に従って、(実施例24)<工程1>で得られた化合物(3.90g)を用いて、標記化合物(2.65g)を得た。
<工程3>5−[4−[[(1R)−4−[6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,6−ジメチルフェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]イソチアゾール−3−オール 1−オキシド(A)の合成
(実施例23)<工程5>の方法に従って、(実施例23)<工程4>で得られた化合物(50mg)と(実施例24)<工程2>で得られた化合物(0.12g)を用いて、標記化合物(8mg)を淡黄色固体として得た。
<工程4>5−[4−[[(1R)−4−[6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,6−ジメチルフェニル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ]フェニル]−1−オキソ−1,2−チアゾリジン−3−オン(A)の合成
(実施例7)<工程2>の方法に従って、(実施例24)<工程3>で得られた化合物(0.17g)より、標記化合物の各ジアステレオマーを得た。
第一分画(34.3mg、白色アモルファス固体、リテンションタイム6.17分(LC/MS)、ジアステレオマーa:実施例24(A)−a)。
第二分画(40.5mg、白色アモルファス固体、リテンションタイム6.08分(LC/MS)、ジアステレオマーb:実施例24(A)−b)。
4−(((1R)−1−(4−(1−オキソ−1,2−チアゾリジン−3−オン−5−イル)フェノキシ)−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(A)の合成
<工程1>2−(((S)−4−ブロモ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)テトラヒドロ−2H−ピランの合成
3、4−ジヒドロ−2H−ピラン(10.6mL)を塩化メチレン(16.2mL)に溶解し、4M塩化水素1、4−ジオキサン溶液(31.1μL)を加え、市販もしくは公知の方法によって得られる(1S)−4−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オール(10.0g)を加え、室温にて3時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(60mL)を加え分液し、塩化メチレン(60mL)で抽出し、飽和食塩水(60mL)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=95:5)で精製し、減圧下溶媒を留去し、標記化合物(15g)を得た。
<工程2>5、5−ジメチル−2−((1S)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)−1、3、2−ジオキサボリナンの合成
(実施例25)<工程1>で得られた化合物(14.0g)の1,4−ジオキサン(213mL)溶液に、5,5、5’、5’−テトラメチル−2、2’−ジ(1、3、2−ジオキサボリナン)(17.3g)、酢酸カリウム(18.8g)、1、1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド−ジクロロメタン錯体(2.61g)を順次加え、3時間加熱還流した。反応液に水(300mL)を加え、酢酸エチル(250mL)で洗いながらセライト濾過を行った。濾液に飽和食塩水(200mL)を加え分液し、酢酸エチル(200mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=70:30)で精製し、減圧下溶媒を留去し、標記化合物(15.3g)を橙色油状物として得た。
<工程3>((1S)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)ボロン酸の合成
(実施例25)<工程2>で得られた化合物(8.20g)の酢酸エチル(370mL)溶液に水(1.10L)を加え、室温にて16時間撹拌した。反応液を分液し、飽和食塩水(200mL)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=90:10〜50:50)で精製し、減圧下溶媒を留去し、標記化合物(3.00g)を黄白色固体として得た。
<工程4>4−(((1S)−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの合成
(実施例25)<工程3>で得られた化合物(0.50g)の塩化メチレン(16mL)溶液に、4−ヒドロキシベンゾニトリル(0.19g)、酢酸銅(II)(0.32g)、トリエチルアミン(1.16mL)を加え、酸素雰囲気下、室温にて3日間撹拌した。反応液をセライト濾過し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、減圧下溶媒を留去し、標記化合物を(0.42g)を無色油状物として得た。
(実施例25)<工程4>で得られた化合物(0.40g)をメタノールとテトラヒドロフランの1:1混合溶媒(8.0mL)に溶解し、1M塩酸(4.0mL)を加え、室温にて18時間撹拌した。反応液を減圧下溶媒留去し、残渣を1M水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とし、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物(0.29g)を無色油状物として得た。
<工程6>(R)−4−((4−(4−シアノフェノキシ)−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニルボロン酸 N−メチルイミノ二酢酸エステルの合成
(実施例1)<工程3>の方法に従い、(実施例25)<工程5>で得られた化合物(0.3g)より、標記化合物を含む混合物(330mg)を白色固体として得た。
<工程7>4−(((1R)−1−(4−(3−ヒドロキシ−1−オキシドイソチアゾール−5−イル)フェノキシ)−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(A)の合成
(実施例1)<工程6>の方法に従い、(実施例25)<工程6>で得られた化合物(0.2g)より標記化合物(92mg)を淡黄色固体として得た。
<工程8>4−(((1R)−1−(4−(1−オキソ−1,2−チアゾリジン−3−オン−5−イル)フェノキシ)−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(A)の合成
(実施例7)<工程2>の方法に準じて、(実施例25)<工程7>で得られた化合物(130mg)より、標記化合物の各ジアステレオマーを得た。
第一分画(25.3mg、白色固体、リテンションタイム5.65分(LC/MS)、ジアステレオマーa:実施例25(A)−a)。
第二分画(31.4mg、白色固体、リテンションタイム5.60分(LC/MS)、ジアステレオマーb:実施例25(A)−b)。
4−(((1R)−1−(4−(1,1−ジオキソ−1,2,6−チアジアジナン−3−オン−5−イル)フェノキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの合成
<工程1>3−(4−ヒドロキシフェニル)−3−(2、2、2−トリフルオロアセトアミド)プロピオン酸エチルの合成
市販もしくは公知の方法によって得られる3−アミノ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸エチル(1.0g)の塩化メチレン(0.41mL)溶液に、トリフルオロ酢酸無水物(0.70mL)を10℃以下で加え、室温で5時間撹拌した。反応液に10℃以下でピリジン(0.41mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液にトリフルオロ酢酸無水物(0.70mL)、ピリジン(0.41mL)を追加し室温で15時間撹拌した。反応液を減圧下溶媒留去し、残渣を酢酸エチル(50mL)で薄め、0.5M塩酸(50ml)、水(50mL)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をヘキサンで洗浄し、標記化合物(900mg)を黄色固体として得た。
<工程2>3−(4−(((R)−4−(4−シアノフェノキシ)−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)−3−(2、2、2−トリフルオロアセトアミド)プロピオン酸エチルの合成
(実施例23)<工程3>の方法に準じて、(実施例26)<工程1>で得られた化合物(0.40g)と(実施例25)<工程5>で得られた化合物(0.33g)を用いて、標記化合物(680mg)を黄色油状物として得た。
<工程3>3−アミノ−3−(4−(((R)−4−(4−シアノフェノキシ)−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)プロピオン酸エチルの合成
(実施例26)<工程2>で得られた化合物(0.45g)をエタノール(10mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(63.2mg)を加え、室温で16時間撹拌した。反応液を水(50mL)で薄め、酢酸エチル(50mL)で抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=0:100)で精製し、減圧下溶媒を留去し、標記化合物を含む混合物(290mg)を無色固体として得た。
<工程4>3−(4−(((R)−4−(4−シアノフェノキシ)−2、3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)−3−(スルファモイルアミノ)プロピオン酸エチルの合成
クロロスルフォニルイソシアネートのテトラヒドロフラン溶液に、10℃以下で含水テトラヒドロフランを加えた。この反応液を室温で30分撹拌し、スルファモイルクロライドのテトラヒドロフラン溶液を調製した。別の容器に用意した(実施例26)<工程3>で得られた化合物のテトラヒドロフラン溶液に、ピリジン(0.10ml)を加え、10℃以下で、前述のスルファモイルクロライドのテトラヒドロフラン溶液を滴下し、室温で19時間撹拌した。反応液に水(30mL)を加え、酢酸エチル(20mL)で2回抽出し、得られた有機層を水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、減圧下溶媒を留去し、標記化合物を得た。
<工程5>4−(((1R)−1−(4−(1,1−ジオキソ−1,2,6−チアジアジナン−3−オン−5−イル)フェノキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの合成
(実施例26)<工程4>で得られた化合物(15mg)をエタノール(1.5mL)に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液(0.15mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(1mL)、水(1mL)を加え、酢酸エチル(10mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル=0:100)で精製し、減圧下溶媒を留去し、標記化合物(7.5mg)を無色アモルファス固体として得た。
(実施例27)
5−(4−(((R)−4−フェノキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)−1−オキソ−1,2−チアゾリジン−3−オン
(実施例28)
5−(4−((7−(トリフルオロメチル)−2、3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)オキシ)フェニル)−1−オキソ−1,2−チアゾリジン−3−オン
5−(4−(((R)−4−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)−1−オキソ−1,2−チアゾリジン−3−オンの合成
1規定L−Selectride−テトラヒドロフラン溶液(14.8mL)に氷冷下、テトラブチルアンモニウムクロライド(4.1g)を加え、(実施例23)<工程4>で得られた化合物(1g)の無水THF(5mL)溶液を3度以下で滴下した。室温に戻し、2日間撹拌した。反応液に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、標記化合物(0.44g)を黄色固体として得た。尚、当該工程における還元反応における標記化合物は、新たな不斉点(炭素原子)を有するジアステレオ混合物である。
5−(4−(((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)−1−オキソ−1,2−チアゾリジン−3−オンの合成
<工程1>2−ブロモ−1,3−ジメチル−5−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)ベンゼンの合成
(実施例23)<工程1>の方法に準じて、4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノール(217g)と3−(メチルスルホニル)プロピル 4−メチルベンゼンスルホネート(300g)より、標記化合物(289g)を白色固体として得た。
<工程2>2−(2,6−ジメチル−4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)−5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナンの合成
(実施例23)<工程2>の方法に従い、(実施例30)<工程1>で得られた化合物(1.0g)より、標記化合物(0.70g)をベージュ色固体として得た。
<工程3>5−(4−(((R)−4−(2,6−ジメチル−4−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)−1−オキソ−1,2−チアゾリジン−3−オンの合成
(実施例29)の化合物(0.10g)、(実施例30)<工程2>で得られた化合物(0.13g)、炭酸カリウム(34mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(XPhos;23mg)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(14mg)の1,4−ジオキサン(4mL)溶液に、水(2mL)を加えて、窒素置換して、2時間加熱還流した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、標記化合物(55mg)を淡黄色固体として得た。尚、標記化合物は、実施例29の化合物と同じ不斉点を有するジアステレオ混合物である。
5−[4−[[3−[2,6−ジメチル−4−(3−メチルスルホニルプロポキシ)フェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2−チアジナン−3−オンの合成
<工程1>N,N−ビス((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)メタンスルホンアミドの合成
DMF(35ml)に水素化ナトリウム(4.6g)を加え、メタンスルホンアミド(5.0g)のDMF(15ml)溶液を滴下した。(2−(クロロトリメトキシ)エチル)トリメチルシラン(18.6ml)を加えて、室温下2時間かくはんした。反応液を氷水中にあけ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、標記化合物(7.4g)を無色オイルとして得た。
<工程2>4−((2',6'−ジメチル−4'−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[1,1'−ビフェニル]−3−イル)メトキシ)ベンズアルデヒドの合成
(参考例2)の化合物(3.0g)のDMF(40ml)溶液に室温下、炭酸カリウム(1.2g)および4−ヒドロキシベンズアルデヒド(0.94g)を加えて窒素置換して80℃で2時間加熱撹拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して標記化合物(3.3g)を淡黄色オイルとして得た。
<工程3>(E)−2−(4−((2',6'−ジメチル−4'−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[1,1'−ビフェニル]−3−イル)メトキシ)フェニル)−N,N−ビス((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)エテンスルホンアミドの合成
(実施例31)<工程1>の化合物(2.4g)のTHF(7ml)溶液をアセトニトリル−ドライアイスバスで冷却し、1M リチウムヘキサメチルジシラザン−THF溶液(14.6ml)を滴下し、同温度で50分かくはんした。ついでクロロホスホン酸ジエチル(1.1ml)を滴下し、さらに90分かくはんした。ついで、(実施例31)<工程2>の化合物(3.0g)のTHF(10ml)溶液を滴下して、同温度で30分かくはんし、氷冷下で1時間、室温に戻して1時間それぞれかくはんした。反応液に1M塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出し、飽和重層水で洗浄し、半飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、標記化合物(6.0g)を淡黄色オイルとして得た。
ジメチルマロネート(1.5ml)のTHF(10ml)溶液に、28%ナトリウムメトキシド−メタノール溶液(2.6g)を室温下加えて、10分かくはんした後、(実施例31)<工程3>の化合物(3.5g)のTHF(30ml)溶液を加えて、65時間加熱還流した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、飽和重層水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、標記化合物(3.5g)を無色オイルとして得た。
<工程5>メチル 4−(N,N−ビス(2−(トリメチルシリル)−エトキシメチル)スルファモイル)−3−(4−((2',6'−ジメチル−4'−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[1,1'−ビフェニル]−3−イル)メトキシ)フェニル)ブタノエートの合成
(実施例31)<工程4>の化合物(3.5g)のDMF(35ml)溶液に塩化ナトリウム(0.22g)及び水(0.14ml)を加えて、17時間加熱還流した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して標記化合物(3.0g)を無色オイルとして得た。
<工程6>メチル 3−(4−((2',6'−ジメチル−4'−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)−[1,1'−ビフェニル]−3−イル)メトキシ)フェニル)−4−スルファモイルブタノエートの合成
(実施例31)<工程5>の化合物(1.5g)の酢酸(15ml)溶液に水(7.5ml)を加えて、80度で3時間加熱かくはんした。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、標記化合物(0.34g)を無色オイルとして得た。
<工程7>5−[4−[[3−[2,6−ジメチル−4−(3−メチルスルホニルプロポキシ)フェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2−チアジナン−3−オンの合成
(実施例31)<工程6>の化合物(20mg)のメタノール(0.40ml)溶液に、28%ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(8.3mg)を室温下加えて、1時間かくはんした。反応液に1M塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出し、飽和重層水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して標記化合物(15mg)を無色固体として得た。
4−(((1R)−1−(4−(1,1−ジオキソ−3−オキソ−1,2−チアジナン−5−イル)フェノキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの合成
<工程1>(E)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−N,N−ビス((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)エテンスルフォンアミドの合成
(実施例31)<工程3>の方法に従い、(実施例31)<工程1>で得られた化合物(7.5g)と4−ベンジルオキシベンズアルデヒド(4.5g)より、標記化合物(6.1g)を無色固体として得た。
<工程2>ジメチル 2−(1−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−2−(N,N−ビス(2−(トリメチルシリル)−エトキシメチル)スルファモイル)エチル)マロネートの合成
(実施例31)<工程4>の方法に従い、(実施例32)<工程1>で得られた化合物(3.0g)より、標記化合物(2.5g)を無色オイルとして得た。
<工程3>メチル 3−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−4−(N,N−ビス(2−(トリメチルシリル)−エトキシメチル)スルファモイル)ブタノエートの合成
(実施例31)<工程5>の方法に従い、(実施例32)<工程2>で得られた化合物(2.4g)より、標記化合物(1.3g)を無色オイルとして得た。
<工程4>メチル 4−(N,N−ビス(2−(トリメチルシリル)−エトキシメチル)スルファモイル)−3−(4−ヒドロキシフェニル)ブタノエートの合成
(実施例32)<工程3>の化合物(20mg)のメタノール(1.0ml)溶液に、10%パラジウム−炭素(2.0mg)を加えて、水素雰囲気化、16時間かくはんした。反応液を窒素置換後、セライトろ過して、減圧下溶媒を留去して標記化合物(17mg)を得た。
<工程5>メチル 4−(N,N−ビス(2−(トリメチルシリル)−エトキシメチル)スルファモイル)−3−(4−(((R)−4−(4−シアノフェノキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)ブタノエートの合成
(実施例25)<工程5>の化合物(0.23g)、(実施例32)<工程4>の化合物(0.48g)、モレキュラーシーブス3A(0.50g)のトルエン(9.0ml)を加熱還流して、シアノメチレントリブチルホスホラン(1.2ml)を滴下し、2.5時間加熱還流した。室温まで放冷後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n−ヘキサン:酢酸エチル)で精製し、標記化合物(0.25g)を淡黄色粘性オイルとして得た。
<工程6>4−(((1R)−1−(4−(1,1−ジオキソ−3−オキソ−1,2−チアジナン−5−イル)フェノキシ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの合成
(実施例32)<工程5>の化合物(30mg)のTHF(0.6ml)溶液に1Mテトラブチルアンモニウムフルオライド−THF溶液(0.15ml)室温下加えた。室温下30分かくはんした後、1時間加熱還流して、室温下16時間かくはんした。反応液をろ過して、酢酸エチルで洗浄、得られた有機層に1M塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;塩化メチレン:メタノール)で精製し、標記化合物(3.2mg)を淡褐色固体として得た。
5−(4−(((R)−4−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)−1,1−ジオキソ−1,2−チアジナン−3−オンの合成
<工程1>(R)−4−((4−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)ベンズアルデヒドの合成
(実施例1)<工程3>の方法に従い、(S)−4−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オール(6.0g)及び4−ヒドロキシベンズアルデヒド(3.5g)より、標記化合物(5.5g)を無色固体として得た。
<工程2>(R,E)−2−(4−((4−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)−N,N−ビス((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)エテンスルフォンアミドの合成
(実施例31)<工程3>の方法に従い、(実施例31)<工程1>で得られた化合物(6.0g)と(実施例33)<工程1>で得られた化合物(5.4g)より、標記化合物(8.2g)を黄色オイルとして得た。
<工程3>ジメチル 2−(2−(N,N−ビス(2−(トリメチルシリル)エトキシメチル)スルファモイル)−1−(4−(((R)−4−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)エチル)マロネート
(実施例31)<工程4>の方法に従い、(実施例33)<工程2>で得られた化合物(8.2g)より、標記化合物(9.6g)を黄色オイルとして得た。
(実施例31)<工程5>の方法に従い、(実施例33)<工程3>で得られた化合物(9.6g)より、標記化合物(5.9g)を無色オイルとして得た。
<工程5>5−(4−(((R)−4−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)−1,1−ジオキソ−1,2−チアジナン−3−オンの合成
(実施例32)<工程6>の方法に従い、(実施例33)<工程4>で得られた化合物(30mg)より、標記化合物(5.1mg)を薄茶色固体として得た。
5−(4−(((R)−4−(4−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,6−ジメチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)オキシ)フェニル)−1,1−ジオキソ−1,2−チアジナン−3−オンの合成
(実施例30)<工程3>の方法に従い、(実施例33)で得られた化合物(17mg)と(実施例24)<工程2>で得られた化合物(16mg)より、標記化合物(6.0mg)を白色固体として得た。
5−[4−[[3−[6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,4−ジメチルピリジン−3−イル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2−チアジナン−3−オンの合成
<工程1>(E)−2−(4−((3−ブロモベンジル)オキシ)フェニル)−N,N−ビス((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)エテンスルホンアミドの合成
(実施例31)<工程3>の方法に従い、4−[(3−ブロモベンジル)オキシ]ベンズアルデヒド(11g)と(実施例31)<工程1>で得られた化合物(13.4g)より、標記化合物(18g)を白色固体として得た。
<工程2>ジメチル 2−(2−(N,N−ビス((2−(トリメチルシリル)エトキシメチル)スルファモイル)−1−(4−((3−ブロモベンジル)オキシ)フェニル)エチル)マロネートの合成
(実施例31)<工程4>の方法に従い、(実施例35)<工程1>で得られた化合物(18g)より、標記化合物(23g)を無色オイルとして得た。
<工程3>メチル 4−(N,N−ビス(2−(トリメチルシリル)エトキシメチル)スルファモイル)−3−(4−((3−ブロモベンジル)オキシ)フェニル)ブタノエートの合成
(実施例31)<工程5>の方法に従い、(実施例35)<工程2>で得られた化合物(23g)より、標記化合物(21g)を無色オイルとして得た。
<工程4>メチル 3−(4−((3−ブロモベンジル)オキシ)フェニル)−4−スルファモイルブタノエートの合成
(実施例31)<工程6>の方法に従い、(実施例35)<工程3>で得られた化合物(1.0g)より、標記化合物(0.32g)を無色オイルとして得た。
<工程5>5−(4−((3−ブロモベンジル)オキシ)フェニル)−1,2−チアジナン−3−オン 1,1−ジオキシドの合成
(実施例31)<工程7>の方法に従い、(実施例35)<工程4>で得られた化合物(0.16g)より、標記化合物(0.12g)を白色固体として得た。
<工程6>5−[4−[[3−[6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,4−ジメチルピリジン−3−イル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2−チアジナン−3−オンの合成
(実施例30)<工程3>の方法に従い、(実施例35)<工程5>で得られた化合物(0.10g)と(実施例23)<工程2>の方法と同様の方法で合成した、4−((5−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)−4,6−ジメチルピリジン−2−イル)オキシ)−2−メチルブタン−2−オール(86mg)より、標記化合物(29mg)を白色固体として得た。
5−[4−[[3−[2,4−ジメチル−6−(3−メチルスルホニルプロポキシ)ピリジン−3−イル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2−チアゾリジン−3−オン;
5−[4−[[3−[2,4−ジメチル−6−(3−メチルスルホニルプロポキシ)ピリジン−3−イル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン;
5−[4−[[3−[6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,4−ジメチルピリジン−3−イル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン;
5−[2−クロロ−4−[[3−[2,6−ジメチル−4−(3−メチルスルホニルプロポキシ)フェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン;
5−[2−クロロ−4−[[3−[2,4−ジメチル−6−(3−メチルスルホニルプロポキシ)ピリジン−3−イル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン;
5−[2−クロロ−4−[[3−[6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,4−ジメチルピリジン−3−イル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,5−チアジアゾリジン−3−オン;
5−[4−[[3−[2,6−ジメチル−4−(3−メチルスルホニルプロポキシ)フェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,6−チアジアジナン−3−オン;
5−[4−[[3−[2,4−ジメチル−6−(3−メチルスルホニルプロポキシ)ピリジン−3−イル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,6−チアジアジナン−3−オン;
5−[4−[[3−[6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,4−ジメチルピリジン−3−イル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2,6−チアジアジナン−3−オン(実施例14P);
5−[4−[[3−[2,4−ジメチル−6−(3−メチルスルホニルプロポキシ)ピリジン−3−イル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2−チアジナン−3−オン、及び
5−(4−((3−(2,6−ジメチルフェニル)フェニル)メトキシ)フェニル)−1,1−ジオキソ−1,2−チアゾリジン−3−オン(実施例37P)。
Claims (10)
- 下記式(II)
pは0〜4の整数を表し;
hは1を表し;
jは0〜3の整数を表し;
kは0〜2の整数を表し;
Xは酸素原子、硫黄原子または−NR 7 −を表し;
J 2 は−CR 12a R 12b −を表し;
R 1 は、各々独立に、ハロゲン原子、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC 1 〜 6 アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC 2 〜 6 アルケニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC 2 〜 6 アルキニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC 1 〜 6 アルコキシル基及びシアノ基から任意に選ばれる基を表し;
以上の置換基RIは、同一または互いに異なって、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、C 1 〜 6 アルコキシル基(当該C 1 〜 6 アルコキシル基は、ハロゲン原子、−OH、C 1 〜 6 アルコキシル基、アリール基(当該アリール基は、ハロゲン原子で任意に1〜3個置換されていてもよい)、ヘテロ環基(当該ヘテロ環基は、C 1 〜 6 アルキル基もしくはオキソ基で任意に1〜3個置換されていてもよい)、基:−S(O) i R a (iは0〜2の整数を表す)、基:−SO 2 NR d R e 、基:−CONR d R e もしくは基:−NR b1 R c1 で任意に1〜5個置換されていてもよい)、基:−NR b1 R c1 及びヘテロ環オキシ基(当該ヘテロ環オキ
シ基は、C 1 〜 6 アルキル基もしくはオキソ基で任意に1〜3個置換されていてもよい)から任意に選ばれる基を表し;
R 2a 、R 2b は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、C 1 〜 6 アルキル基、C 2 〜 6 アルケニル基、C 2 〜 6 アルキニル基、C 1 〜 6 アルコキシル基及びシアノ基から任意に選ばれる基を表し;
R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 は、各々独立に、水素原子、C 1 〜 6 アルキル基、ハロゲン化C 1 〜 6 アルキル基、C 2 〜 6 アルケニル基及びC 2 〜 6 アルキニル基から任意に選ばれる基を表し;
環B’は、ベンゼン環、ピリジン環またはピリミジン環を表し;
J 1a は、CR 11a を表し;
R 11a は、水素原子、ハロゲン原子、C 1 〜 6 アルキル基、ハロゲン化C 1 〜 6 アルキル基、C 2 〜 6 アルケニル基、C 2 〜 6 アルキニル基、C 1 〜 6 アルコキシル基、ハロゲン化C 1 〜 6 アルコキシル基、C 2 〜 7 アルカノイル基及びカルボキシル基から任意に選ばれる基を表し;R 12a 、R 12b は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、C 1 〜 6 アルキル基、ハロゲン化C 1 〜 6 アルキル基、C 2 〜 6 アルケニル基、C 2 〜 6 アルキニル基、C 1 〜 6 アルコキシル基、ハロゲン化C 1 〜 6 アルコキシル基及びシアノ基から任意に選ばれる基を表し;
q、rは各々独立に0〜4の整数を表し;
sは0〜2の整数を表し(但し、q+sは0〜5の整数である);
環A'はアリール基またはヘテロアリール基を表し;
Vは結合手または酸素原子を表し;
R8は、各々独立に、置換基Mで1〜5個置換されたC1〜6アルコキシル基、置換基Mで1〜5個置換されたC2〜6アルケニルオキシ基、置換基Mで1〜5個置換されたC2〜6アルキニルオキシ基、基:−CONRdRe1、アラルキルオキシ基、ヘテロ環オキシ基(当該ヘテロ環オキシ基は、C1〜6アルキル基もしくはオキソ基で任意に1〜3個置換されていてもよい)、ヘテロ環基(当該ヘテロ環基は、C1〜6アルキル基もしくはオキソ基で任意に1〜3個置換されていてもよい)及びヘテロ環カルボニル基(当該ヘテロ環カルボニル基は、C1〜6アルキル基もしくはオキソ基で任意に1〜3個置換されていてもよい)から任意に選ばれる基を表し;
置換基Mは、各々独立に、ハロゲン原子、−OH、C1〜6アルコキシル基、アリール基(当該アリール基は、ハロゲン原子で任意に1〜3個置換されていてもよい)、ヘテロ環基(当該ヘテロ環基は、−OH、C1〜6アルキル基もしくはオキソ基で任意に1〜3個置換されていてもよい)、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−NRb1Rc1、基:−SO2NRdRe及び基:−CONRdReから任意に選ばれる基を表し;
R9、R10は、各々独立に、ハロゲン原子、−OH、シアノ基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルキル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルケニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC2〜6アルキニル基、置換基RIで1〜5個置換されていてもよいC1〜6アルコキシル基、C2〜7アルカノイル基、−SH、基:−S(O)iRa(iは0〜2の整数を表す)、基:−NRb1Rc1及び基:−CONRdReから任意に選ばれる基を表し;
R a は、C 1 〜 6 アルキル基またはハロゲン化C 1 〜 6 アルキル基を表し;
R d 、R e は、各々独立に、水素原子もしくはC 1 〜 6 アルキル基(当該C 1 〜 6 アルキル基は、ハロゲン原子、−OHもしくはC 1 〜 6 アルコキシル基で任意に1〜5個置換されていてもよい)を表し;
R b1 、R c1 は、各々独立に、水素原子、C 1 〜 6 アルキル基、C 2 〜 7 アルカノイル基及びC 1 〜 6 アルキルスルホニル基から任意に選ばれる基を表し、R b1 、R c1 はそれらが結合する窒素原子とともに3〜8員の環状基を形成してもよく、当該環状基は、その環内の炭素原子1もしくは2個が、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子(当該窒素原子は、C 1 〜 6 アルキル基で置換されていてもよい)から任意に選ばれる原子またはカルボニル基で置き換えられていてもよい、を表す)
R e1 は、C 1 〜 6 アルキル基(当該C 1 〜 6 アルキル基は、−OH、C 1 〜 6 アルコキシル基、
アリール基(当該アリール基は、ハロゲン原子で任意に1〜3個置換されていてもよい)、ヘテロ環基(当該ヘテロ環基は、C 1 〜 6 アルキル基もしくはオキソ基で任意に1〜3個置換されていてもよい)、基:−S(O) i R a (iは0〜2の整数を表す)、基:−SO 2 NR d R e 、基:−CONR d R e もしくは基:−NR b1 R c1 で任意に1〜5個置換されている)を表す)で表される化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物。 - Xが酸素原子であり、kが0であり、qまたはsのいずれかが1以上である、請求項1記載の化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物。
- 下記式(II−1)−1
環A’’は 、ベンゼン環、ピリジン環またはピリミジン環を表し;
破線は、環A’’またはR8の結合位置を表し;
Eは、以下の式(c1)〜式(c6)
- Eが式(c2)であり、qまたはsのいずれかが1以上である、請求項3記載の化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物。
- sが1である、請求項1〜4の何れか1項に記載の化合物、またはその塩またはそれらの溶媒和物。
- 以下の化合物群;
5−[4−[[3−(2,6−ジメチルフェニル)フェニル]メトキシ]フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2−チアジナン−3−オン、
5−[4−[[3−[2,6−ジメチル−4−(3−メチルスルホニルプロポキシ)フェニル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2−チアジナン−3−オン、及び
5−[4−[[3−[6−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−2,4−ジメチルピリジン−3−イル]フェニル]メトキシ]フェニル]−1,1−ジオキソ−1,2−チアジナン−3−オン
から選ばれる化合物、または製薬学的に許容されるその塩、または当該化合物の製薬学的に許容される溶媒和物または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物、または当該化合物の光学異性体、または当該異性体の製薬学的に許容される塩、または当該異性体の製薬学
的に許容される溶媒和物または当該塩の製薬学的に許容される溶媒和物。 - 請求項1ないし6の何れか1項に記載の化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも1つを有効成分として含有することを特徴とする、医薬組成物。
- 請求項1ないし6の何れか1項に記載の化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも1つを有効成分として含有することを特徴とする、インスリン分泌促進剤。
- 請求項1ないし6の何れか1項に記載の化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の1つ以上からなるGPR40活性化剤。
- 請求項1ないし6の何れか1項に記載の化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の1つ以上、並びに、
PPARγ作動薬、ビグアナイド剤、スルホニル尿素剤、速効型インスリン分泌促進剤、αグルコシダーゼ阻害剤、インスリンまたはインスリン誘導体、GLP−1及びGLP−1作動薬、DPP−IV阻害剤、α2拮抗薬、SGLT2阻害剤、ω3脂肪酸類、HMG−CoA還元酵素阻害剤、HMG−CoA合成酵素阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、アシル−CoA・コレステロールアシル転移酵素(ACAT)阻害剤、CETP阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、抗酸化剤、PPARα作動薬、PPARδ作動薬、LXR作動薬、FXR作動薬、MTTP阻害剤、スクアレンエポシダーゼ阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、CB−1受容体拮抗薬、モノアミン再取り込み阻害剤、セロトニン再取り込み阻害剤、リパーゼ阻害剤、ニューロペプチドY(NPY)受容体拮抗薬、ペプチドYY(PYY)受容体拮抗薬及びアドレナリンβ3受容体作動薬からなる群より選択される薬剤の1種以上を含有することを特徴とする医薬組成物。
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