SK7352001A3 - Substituted indolealkanoic acids compounds and use thereof for reducing serum triglyceride levels - Google Patents

Substituted indolealkanoic acids compounds and use thereof for reducing serum triglyceride levels Download PDF

Info

Publication number
SK7352001A3
SK7352001A3 SK735-2001A SK7352001A SK7352001A3 SK 7352001 A3 SK7352001 A3 SK 7352001A3 SK 7352001 A SK7352001 A SK 7352001A SK 7352001 A3 SK7352001 A3 SK 7352001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
alkyl
optionally substituted
phenyl
alkoxy
Prior art date
Application number
SK735-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Janet Sredy
Jorge Jacot
Original Assignee
Inst For Pharm Discovery Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Inst For Pharm Discovery Inc filed Critical Inst For Pharm Discovery Inc
Publication of SK7352001A3 publication Critical patent/SK7352001A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Vynález popisuje spôsoby pre redukciu sérových koncentrácií glukózy a triglyceridov a pre inhibíciu angiogenézy, ktoré zahrnujú podanie substituovaných indolalkánových kyselín pacientom, ktorí potrebujú takú liečbu. Vynález tiež popisuje zlúčeniny použiteľné pri liečbe angiogenézy, hyperglykémie, hyperlipidémie a chronických komplikácií pri diabetes mellitus. Vynález tiež popisuje farmaceutické prostriedky obsahujúce také zlúčeniny.
Doterajší stav techniky
Použitie inhibítorov aldóza-reduktázy (ARI) pre liečbu diabetických komplikácií je dobre známe. Komplikácie vznikajú zo zvýšených koncentrácií glukózy v tkanivách ako nervové j tkanivo, tkanivo obličky, sietnice a šošovky, v ktorých glukóza vstupuje do polyolovej dráhy a je premieňaná na sorbitol pôsobením aldóza-reduktázy. Pretože sorbitol neprekonáva ľahko bunečné membrány, akumuluje sa vnútri niektorých buniek, čo vedie k zmenám osmotického tlaku, k zmenám oxidačne/redukčného stavu pyridínových nukleotidov (napríklad k zvýšenému pomeru NADH/NAD+ ) a k zníženiu intracelulárnych koncentrácií myoinozitolu. Tieto biochemické zmeny, ktoré môžu byť spojené s diabetickými komplikáciami, môžu byť kontrolované inhibítormi aldóza-reduktázy.
Použitie inhibítorov aldóza-reduktázy pre liečbu diabetických komplikácií je dôkladne opísané v literatúre, viď: (a) Textbook of Diabetes, 2. vydanie; Pickup, J.C. and Williams, G. (vyd.), Blackwell Science, Boston, MA 1997; (b)
Larson, E.R., Lipinski, C.A. and Sarges, R., Medicinal Research Reviews, 1988, 8(2), 159-198; (c) Dvornik, D., Aldose Reductase Inhibition, Porte, D: (ed.), Biomedical Information Corp., New York, NY, Mc Graw Hill, 1987; (d) Petrash, J.M.,
Tarle, I., Wilson, D:K., Quiocho, F.A., Perspectives in Diabetes, Aldose Reductase Catalysis and Crystalography: Insights from Recent Advances in Enzýme Structure and Function, Diabetes, 1994, 43: 955; (e) Aotsuka, T., Abe, N,,
Fukushima, K., Ashizawa, N. and Yoshida, M., Bioorg. and Med. Chem. Letters, 1997, 7, 1677, (f) T., Nagaki, Y., Yshii, A:,
Konishi, Y., Yago, H., Seishi, S:, Okukado, N., Okamoto, K.,
J. Med. Chem. 1997, 40: 684; (g) Ashizawa, N., Yoshida, M.,
Sugiyama, Y., Akaike, N., Ohbayashi, S., Aotsuka, T., Abe, N., Fukushima, K., Matsuura, A., Jpn. J. Pharmacpl., 1997, 73, 133; (h) Kador, P.F., Sharpless, N.E., Molecular Pharmacology,
1983, 24, 521; (i) Kador, P.F., Kinoshita, J.H., Sharpless,
N.E:, J. Med. Chem. 1985, 28(7): 841; (j) Hotta, N., Biomed. and Pharmacother., 1995, 5: 232; (k) Mylar, B., Larson, E.R.,
Beyer, T.A., Zembrowski, W.J., Aldinger, C.E., Dee, F.D., Siegel, T.W., Singleton, D.H., J. Med. Chem. 1991, 34:108; (1) Dvornik, D., Croatica Chemica Acta 1996, 69(2), 613.
Skoršie popísané inhibítory aldóza-reduktázy , ktoré najtesnejšie súvisia s predkladaným vynálezbm zahrnujú tie, ktoré sú opísané v (a) U.S. patente č. 5700819, 2-substituted benzothiazole derivatives useful in the treatment of diabetic complications; (b) U.S. patente č. 4868301, Processes and intermediates for the preparation of oxophtalazinyl acetic acids having benzothiazole or other heterocyclic side chains; (c) U.S. patente č.5330997, lH-indazole-3-acetic acids as aldose reductase inhibitors. Nakoľko bolo vyvinuté veľa inhibítorov aldóza-reduktázy, žiadny nepreukázal dostatočnú účinnosť v klinických pokusoch na človeku bez významných nežiadúcich účinkov. Preto nie sú v Spojených Štátoch Amerických v súčasnosti schválené žiadne inhibítory aldózareduktázy ako terapeutické činidlá preto stále trvá potreba nových, účinných a bezpečných liekov pre liečbu komplikácií diabetes mellitus.
Liečba pre normalizáciu plazmatických koncentrácií glukózy u ludí postihnutých diabetom 2. typu v súčasnosti zahrnuje diétu, pohybovú aktivitu a orálne činidlá ako sú sulfonylmočoviny, metformín a zlúčeniny glitazónového typu. Mnoho z týchto činidiel má vediaj šie účinky a majú obmedzenú účinnosť. Existuje potreba nových činidiel, ktoré nemajú tieto nevýhody. Vzhľadom k obmedzenej účinnosti každej metódy liečby sú často orálne činidlá podávané v kombinácii alebo spoločne s inzulínom.
Zvýšené koncentrácie triglyceridov v krvi sú tiež často spojené s diabetom; ale však, tento stav sa tiež často vyskytuje u pacientov bez diabetu. Mechanizmu spôsobujúcemu prítomnosť zvýšených hladín triglyceridov u pacientov, ako diabetikov tak ostatných, je odlišný od mechanizmu, ktorý je príčinou chronických komplikácií, ktoré súvisia s diabetom, ktoré sú priamo liečiteľné inhibíciou aktivity aldózareduktázy. Existuje preto potreba liečby zvýšených koncentrácií triglyceridov v krvi u diabetikov a/alebo u pacientov bez diabetu, napríklad u kardiakov.
r r
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje zlúčeniny, ktoré interagujú s a inhibujú aldóza-reduktázu. V najširšom aspekte teda vynález poskytuje zlúčeniny vzorca I:
nebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde
A znamená Ci~C4alkylénová skupina voliteľne substituovaná Ci-C2alkylom alebo mono- alebo disubstituovaná halogénom, výhodne fluórom alebo chlórom;
Z znamená väzbu, O, S, C(O)NH alebo Ci-C3alkylén voliteľne substituovaný Ci_C2alkylom;
Ri je vodík, alkyl majúci 1-6 atómov uhlíka, halogén, 2-, 3alebo 4-pyridyl, alebo fenyl, kde fenyl alebo pyridyl je voliteľne substituovaný až tromi skupinami vybranými zo skupiny zahrnujúci halogén, hydroxy, Ci-C6alkoxy, Ci-C6alkyl, nitro, amino alebo mono- alebo di (Ci-C6) alkylamino;
R2, R3, R4 a R5 sú každý nezávisle vodík, halogén, nitro alebo alkylová skupina tvorená 1-6 atómami uhlíka (ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacej halogény);
0R7, SR7, (S(O)R7, S(O)2(R7)2, C(O)N(R7)2 nebo N(R7)2, kde každý R7 je nezávisle vodík, alkylová skupina tvorená 1-6 atómami uhlíka (ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacej halogénmi) alebo benzyl, kde fenylová časť je voliteľne substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúce halogén, Ci-C6alkyl, Ci-Cgalkoxy, amino a mono- alebo di (Ci-Cé) alkylamino; fenyl alebo heteroaryl, ako je • v e ι» t r
2-, 3- nebo 4-imidazolyl alebo 2-, 3- alebo 4--pyridyl, kcje každý fenyl alebo heteroaryl je voliteľne substituovaný až tromi skupinami nezávisle vybranými skupiny zahrnujúce halogén, Ci~C6alkyl, Ci-C6alkoxy, amino a mono- alebo di (CxC6) alkylamino; fenoxy, kde fenylová časť je voliteľne substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúce halogén, Ci~C6alkyl, Ci-Cealkoxy, amino a mono- alebo di (Ci-Cg) alkylamino; alebo skupina vzorca kde
J znamená väzbu, CH2, kyslík alebo dusík; ói každý r je nezávisle 2 alebo 3;
Rg znamená hydroxylovú skupinu alebo skupinu vytvárajúcu preliečivo;
R8 znamená vodík, Ci-Cgalkyl, fluór alebo trifluórmetyl; a
Ar znamená aryl alebo heteroaryl, z ktorý každý je voliteľne substituovaný až piatimi skupinami.
V inom aspekte poskytuje vynález spôsoby prípravy takých zlúčenín.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu inhibujú aldózareduktázu. Pretože je aldóza-reduktáza zásadná pre produkciu vysokých hladín sorbitolu u jedincov s diabetom, sú inhibítory aldóza-reduktáz použiteľné v prevencii a/alebo liečbe rôznych komplikácií spojených s diabetom. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú preto účinné pri liečbe diabetických komplikácií v dôsledku svojej schopnosti inhibovať aldózareduktázu.
V inom aspekte vynález poskytuje spôsob pre liečbu a/alebo prevenciu chronických komplikácii spojených s diabetes mellitus, vrátane, napríklad, diabetickej katarakty, retinopatie, keratopatie, hojenie rán, diabetické uveitídy, diabetické kardiomyopatie, nefropatie a neuropatie.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu majú tiež antihyperglykemickú aktivitu a sú preto použiteľné pre liečbu hyperglykémie a zvýšených sérových koncentrácií triglyceridov. V súlade s tým poskytuje vynález spôsob prevencie a/alebo zmiernenia komplikácií spojených s hyperglykémiou použitia zlúčenín podľa predkladaného vynálezu.
Bolo zistené, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu znižujú koncentrácie triglyceridov. Nakoľko sú sérové koncentrácie triglyceridov často zvýšené u pacientov s diabetom, sú tiež často zvýšené u pacientov bez diabetu čo vedie k vzniku rôznych ochorení a porúch, napríklad ochorenia srdca. Z dôvodu svojej schopnosti redukovať sérové koncentrácie triglyceridov sú zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu užitočné pre liečbu, tzn. prevenciu a/alebo zmiernenie, zvýšenie sérových koncentrácií triglyceridov u diabetikov a u ostatných pacientov.
Tak môžu byť zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu použité ako antihyperlipidemické a/alebo antihyperglykemické činidlá. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť podávané v kombinácii s inými činidlami znižujúcimi koncentráciu glukózy alebo tukov, rovnako ako s inými činidlami, ktoré sú podávané špecificky pre liečbu komplikácií diabetu.
Bolo tiež zistené, že zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu, vykazujú anti-angiogénnu aktivitu v známych testoch in vitro. Objav tejto biologickej aktivity u zlúčenín podľa predkladaného vynálezu je neočakávaný. V dôsledku tejto biologickej aktivity môžu byť zlúčeniny podía predkladaného Vynálezu použité pre liečbu rôznych ochorení, pri ktorých dochádza k aberantnej vazoproliferácii. Podía predkladaného vynálezu môže byť zlúčenina podaná cicavcu, ktorý potrebuje inhibíciu angiogenézie, tzn. inhibíciu vazoproliferácie. Príklady takých ochorení sú diabetická retinopatia, makulárna degenerácia, ktorá súvisí s vekom, retinopatia nedonošencov, neovaskularizácia rohovky, pterygium a akýkoľvek nádor, ktorý je závislý na angiogenézii. Podávanie zlúčenín podľa predkladaného vynálezu nie je obmedzené na určitý spôsob podania a tieto zlúčeniny môžu byt podané systémovo alebo lokálne do oka vo vhodnom očnom roztoku. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť podané v kombinovanej terapii s inými známymi anti-angiogennými činidlami.
Tiež bolo zistené, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu podporujú hojenie rán u cicavcov. Vo výhodnom aspekte sú zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu použiteľné pre podporenie hojenia rán u cicavcov. Tak môžu byť zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu použité pri liečbe rán u cicavcov, výhodne u človeka, lepšie u pacientov s diabetes mellitus.
V ešte inom aspekte vynález poskytuje farmaceutické prostriedky obsahujúce zlúčeniny vzorca I.
V ešte iŕiom aspekte vynález poskytuje použitie zlúčenín vzorca I pre prípravu lieku pre liečbu akéhokoľvek ochorenia alebo poruchy z (a) vyššie uvedených ochorení a porúch, (b) r r ochorení a porúch spojených s komplikáciami diabetu, hyperglykémiou alebo hypertrigyceridémiou, alebo (c) pri inhibícii vazoproliferácie.
Podrobný popis vynálezu
Termín liečba, ako je tu použitý, zahrnuje ako prevenciu, tak zmiernenie ochorenia.
Číslovanie zlúčenín vzorca I je nasledujúce:
Re
Ako bolo uvedené vyššie, vynález poskytuje nové substituované indolalkanové kyseliny použitelné pre liečbu a/alebo prevenciu komplikácií spojených s alebo vznikajúcich v dôsledku zvýšených koncentrácií glukózy u jedinca trpiaceho diabetes mellitus. Tieto zlúčeniny sú znázornené vyššie uvedeným vzorcom I.
V zlúčeninách vzorca I zahrnuje arylová a heteroarylová skupina znázornená Ar:
fenylovú skupinu volitelne substituovanou až 5 skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúce halogén, alkylové skupiny tvorená 1-6 atómami uhlíka (ktoré môžu byť r r f t* «·,· .· r r r r *r r r r s· substituované jedným alebo viacej halogénmi), nitro, OR?, SR7, (S(O)R7, 5(0)2(^7)2 alebo N(R7)2, kde každý R7 je nezávisle vodík, alkylová skupina tvorená 1-6 atómami uhlíka (ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacej halogénmi) alebo benzyl, kde fenylová časť je voliteľne substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnpjúce halogén, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, amino a mono- alebo di(Ci~ Ce)alkylamiho; alebo môže byť fenylová skupina kondenzovaná s benzo- skupinou, kde benzo skupina je voliteľne substituovaná jedným alebo dvoma z nasledujúcej skupiny: halogén, kyán, nitro, trifluórmetyl, perfluóretyl, trifluóračetyl alebo (CiC6)alkanoyl, hydroxy, Cj.-C6alkyl, Ci-Côalkoxy, Ci~C6alkylthio, trifluórmetoxy, trifluórmetyltio, (Ci-Ce)alkylsulfinyl, (CiCe) alkylsulfonyl, heterocyklický 5-článkový kruh obsahujúci jeden dusik, kyslík alebo síru, dva dusíky, z ktorý jeden môže byť nahradený kyslíkom alebo sírou, alebo tri dusíky, z ktorých jeden môže byť nahradený kyslíkom alebo sírou, kde uvedený heterocyklický 5-článkový kruh je substituovaný jedným alebo dvoma fluórmi, chlórmi, Ci-C6alkylmi alebo fenylmi, alebo je kondenzovaný s benzo skupinou, alebo je substituovaný jedným zo skupiny zahrnujúcej pyridyl, furyl alebo tienyl, uvedená fenylová alebo benzo skupina je voliteľne substituovaná jedným zo skupiny zahrnujúcej jód, kyán, nitro, perfluóretyl, trifluóračetyl alebo Ci-Cgalkanoyl, jedným alebo dvoma substituentmi zo skupiny zahrnujúcej fluór, chlór, bróm, hydroxy, Ci-C6alkyl, Ci~C6alkoxy, (C1-C6) alkyltio, trifluórmetoxy, trifluórmetyltio, (Ci-Ce)alkylsulfinyl, (CiCg)alkylsulfonyl alebo trifluórmetyl, alebo dvomi fluórmi alebo dvomi trifluórmetylmi s jedným hydroxylom alebo jednou Ci~ Côalkoxy skupinou, alebo jedným alebo - lepšie - dvoma fluórmi a jedným trifluórmetylom, alebo tromi fluórmi, uvedený pyridyl, furyl alebo tienyl sú voliteľne substituované v pozícii 3 fluórom, chlórom, brómom, Ci-C6alkylom alebo Ci~ Cgalkoxylom;
heterocyklický 6-článkový kruh obsahujúci jeden až tri atómy dusíka, alebo jeden alebo dva atómy dusíka a jeden kyslík alebo síru, kde uvedený heterocyklický 6-článkový kruh je substituovaný jedným alebo dvomi Ci-C6alkylmi alebo fenylmi, alebo je kondenzovaný s benzo skupinou, alebo je substituovaný jedným zo skupiny zahrnujúcej pyridyl, furyl alebo tienyl, kde uvedená fenylová alebo benzo skupina je voliteľne substituovaná jedným zo skupiny zahrnujúcej jód a trifluórmetyltio, alebo jedným alebo dvomi substituentmi zo skupiny zahrnujúcej fluór, chlór, bróm, Cj-Cealkyl, Ci~C6alkoxy, (Ci-C6) alkyltio, (Ci-Ce) alkylsulfinyl, (Οι-Οβ) alkylsulfonyl alebo trifluórmetyl, a kde uvedený pyridyl, furyl alebo tienyl sú voliteľne substituované v pozícii 3 fluórom, chlórom, brómom, Ci-Cealkylom alebo Ci-C6alkoxylom;
uvedený benzo-kondenzovaný heterocyklický 5-článkový alebo 6-článkový kruh je voliteľne substituovaný v heterocyklickom
5-článkovom alebo 6-článkovom kruhu jedným zo skupiny zahrnujúci fluór, chlór, bróm, metoxy alebo trifluórmetyl;
oxazol alebo tiazol kondenzovaný s 6-článkovou aromatickou skupinou obsahujúcou jeden alebo dva atómy dusíka, s tiofénom alebo s furánom, kde každý je voliteľne substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej chlór, bróm, trifluórmetyl, metyltio alebo metylsulfinyl; imidazolpyridín alebo triazolpyridín voliteľne substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej trifluórmetyl, trifluórmetyltio, bróm alebo Ci-C6alkoxy, alebo dvomi fluórmi alebo chlórmi;
tienotiofén alebo tienofurán voliteľne substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej fluór, chlór alebo trifluórmetyl; tientriazol voliteľne substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej chlór alebo trifluórmetyl;
naftotiazol, naftoxazol alebo tienizotiazol.
Výhodné zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú tie zlúčeniny obecného vzorca I, kde Ar znamená voliteľne substituovaný benzotiazolyl, benzoxazolyl, izochinolyl, benzotiofén-yl, benzfurán-yl alebo benzimidazolyl, alebo substituovaný oxadiazolyl alebo indolyl. Iné výhodné zlúčeniny vzorca I sú tie, kde Ra znamená trifluórmetyl, Z znamená kovalentnú väzbu alebo CH2, Re znamená hydroxy a každý z R2-R5 znamenajú nezávisle vodík, halogén, lepšie bróm alebo chlór, Ci-C6alkyl, fenoxy, benzyloxy alebo Ci-Cžalkoxy, a Rx znamená vodík alebo metyl.
Výhodné zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú tie, kde Z znamená kovalentnú väzbu, R6 znamená hydroxy, Ar znamená voliteľne substituovaný benzotiazol-2-yl, benzotiazol-5-yl, benzoizotiazol-3-yl, benzoxazol-2-yl, 2-chinolyl, 2chinoxalyl, oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl, benzotiofén-2-yl, benzofuranyl-2-yl alebo tiazol[4,5]pyridin-2-yl, tieno[2,3b]pyridín-2-yl, imidazo[1,5-a]pyridin-2-yl alebo indol-2-yl, alebo substituovaný izotiazol-4-yl, 1,3, 4-oxadiazol-5-yl, 1,2,5-tiadiazol-3-yl, oxazol-2-yl, tiazol-2-yl alebo tiazol-4yl; R2-R5 znamenajú nezávisle vodík, halogén, lepšie bróm alebo chlór, Ci~C2alkyl, fenoxy, benzyloxy alebo fenyl, kde každá fenylová časť je voliteľne substituovaná Ci-C6alkylom, halogénom, Ci-C6alkoxylom, hydroxylom, amino skupinou alebo mono- alebo di (Ci-Cô) alkylmino skupinou; Ra je vodík, fluór nebo Ci~C2alkyl a Ri znamená vodík alebo metyl.
Iné výhodné zlúčeniny sú tie, v ktorých je metylénový mostík spojujúci indolylovú skupinu s Ar umiestnený v polohe a r r r r 12 p ' vzhľadom k atómu dusíka v Ar, napríklad keď Ar znamená benzoxazol-2-yl alebo 1,2,4-oxadiazol-3-yl, ako bolo uvedené vyššie.
Ďalšie výhodné zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú tie, kde Z znamená kovalentnú väzbu, R.6 znamená hydroxy, Ra znamená vodík, Ar znamená voliteľne 4,5,6 alebo 7 substituovaný benzotiazolyl, benzoxyzolyl, benzimidazolyl, benzotiofenyl, benzfuranyl alebo indolyl, alebo Ar znamená 2benzotiazolyl substituovaný na benzo skupine jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej trifluóracetyl alebo trifluórmetyltio, alebo jedným alebo dvomi substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej chlór, bróm, hydroxy, metyl, metoxy, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, trifluórmetyltio alebo jedným- alebo lepšie dvomi - fluórmi a jedným trifluórmetylom, alebo dvomi fluórmi alebo dvomi trifluórmetylmi s jednou metoxy skupinou, alebo tromi fluórmi, alebo 6,7-benzo skupinou, a tie zlúčeniny, kde jeden z R2 a R3 znamená vodík, fluór, chlór, bróm alebo metyl a jeden z a Rs znamená vodík, alebo chlór, bróm, metyl, izopropyl, metoxy, nitro alebo trifluórmetyl; alebo R3 a R4 znamenajú 5,6-difluór, Ra znamená vodík; a tie zlúčeniny, kde AR znamená voliteľne substituovaný benzotiazol-2-yl alebo chinoxalyl a R3 a R4 znamenajú každý chlór, a Ri znamená vodík alebo metyl.
Ďalšími výhodnými zlúčeninami sú tie, kde Z je kovalentná väzba, R6 znamená hydroxy, Ar znamená voliteľne substituovaný benzotiazol-2-yl, R3 a R4 znamenajú vodík a R5 znamená metyl; tie, kde Z je kovalentná väzba, R6 znamená hydroxy, R3, R4 a R5 znamenajú vodík, chlór, fluór, bróm alebo Ci-C2alkyl, Ra znamená vodík a Ar znamená voliteľne 4,5,6 nebo 7benzosubstituovaný benzotiazolyl-2-trifluórmetyl, benzoxazoly2-trifluórmetyl, benzimidazolyl-2-trifluórmetyl, benzfurán-213 trifluórmetyl, benzfurán-3-trifluórmetyl, benzotiofén-2trifluórmetyl, benzotiofén-3-trifluórmetyl, indolyl-2trifluórmetyl, alebo indolyl-3-trifluórmetyl; a ty zlúčeniny, kde Z znamená CH2, R6 znamená hydroxy, Ar znamená voliteľne substituovaný benzotiazol-2-yl, benzotiazol-5-yl, benzoizotiazol-3-yl, benzoxazol-2-yl, 2-chinolyl, 2chinoxalyl, oxazolo[4,5-b]pyridín-2-yl alebo tiazol[4,5]pyridín-2-yl, alebo substituovaný 1,3,4-oxadiazol-
5-yl, 1,2,5-tiadiazol-3-yl, izotiazol-5-yl, izotiazol-4-yl,
1,3,4-oxadiazol-5-yl, 1,2,5-tiadiazol-3-yl, oxazol-2yl, tiazol-2-yl alebo tiazol-4-yl; a R3, R4 a R5 znamenajú nezávisle vodík, bróm, chlór, fluór, Ci~C2alkyl alebo trifluórmetyl, a R6 znamená vodík.
Obecne, Ri v špecifických zlúčeninách popísaných vyššie znamená vodík, halogén, výhodne chlór alebo fluór, Ci~C6alkyl, alebo fenyl voliteľne substituovaný až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, Ci~ C6alkoxy, Ci-C6alkyl, amino alebo mono- alebo di(CiΟβ)alkylamino. Výhodnými skupinami Ri sú vodík a metyl.
Výhodnými zlúčeninami podľa predkladaného vynálezu sú tie, kde Ar vo vzorcu I znamená substituovaný fenyl, tzn. zlúčeniny vzorca II:
kde
II
A znamená Či~C4alkylenová skupina voliteľne substituovaná Ci-C2alkylom;
Z znamená väzbu alebo Ci-C3alkylén voliteľne substituovaný Ci-C2alkylom;
Ra znamená vodík, Ci-C6alkyl, chlór, bróm, fluór alebo trifluórmetyl;
Ri znamená vodík, Ci-C6alkyl, fluór alebo fenyl voliteľne substituovaný až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, Ci-C6alkoxy, Ci-C6alkyl, amino alebo mono- alebo di (Ci-C6) alkylamino;
R2, R3, R4 a R5 znamenajú každý nezávisle:
vodík, halogén, alkyl obsahujúci 1-6 atómov uhlíka) (ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacej halogénmi), nitro, 0R7, SR7, (S(O)R7, S(O)2(R7)2, C(O)N(R7)2 nebo N(R7)2, kde každý R7 je nezávisle vodík, alkylová skupina tvorená 1-6 atómami uhlíka (ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacej halogény) alebo benzyl, kde fenylová časť je voliteľne substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, Ci-Cgalkyl, Ci-Cgalkoxy, amino a mono- alebo di (Ci~C6) alkylamino;
fenyl alebo heteroaryl, ako je 2-, 3- alebo 4-imidazolyl alebo 2-, 3- alebo 4-pyridyl, kde každý fenyl alebo heteroaryl je voliteľne substituovaný až tromi skupinami nezávisle vybranými skupiny zahrnujúcimi halogén, Ci-C6alkyl, Ci-Cgalkoxy, amino a mono- alebo di (Ci-Cé) alkylamino;
fenoxy, kde fenylová část je voliteľne substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, Ci-C6alkyl, Ci-Cgalkoxy, amino a mono- nebo di (Ci~ Ô6) alkylamino; alebo skupina vzorca kde
J znamená väzbu, CH2, kyslík alebo dusík; a každý r je nezávisle 2 alebo 3;
R6 znamená vodík, alkoxy skupinu tvorenú 1-6 atómami uhlíka alebo -OM+, kde M+ je katión vytvárajúci farmaceutický prijateľnú soľ; a
R8, R9 a Rio znamenajú nezávisle vodík, fluór,, chlór, bróm, trifluórmetyl alebo nitro.
Ďalšími výhodnými zlúčeninami podľa predkladaného vynálezu sú tie, kde Ar znamená substituovaný benzotiazol, tzn.
zlúčeniny vzorca III:
kde
A znamená Ci-C4alkylenová skupina voliteľne substituovaná Ci-C2alkylom;
Z znamená väzbu alebo Ci-C3alkylén voliteľne substituovaný Ci-C2alkylom;
Ra znamená vodík, Ci-C6alkyl, chlór, bróm, fluór alebo trifluórmetyl;
Ri znamená vodík, Ci-Côalkyl, halogén (výhodne chlór alebo fluór) alebo fenyl voliteľne substituovaný až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúci halogén, Ci-Côalkoxy, Ci-Côalkyl, amino alebo mono- alebo di(Ci-C6) alkylamino;
R2, R3, R4 a R5 znamenajú každý nezávisle:
vodík, halogén, alkyl obsahujúci 1-6 atómov uhlíka) (ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacej halogénmi), nitro,
OR7, SR7, (S(O)R7, S(O)2(R7)2, C(O)N(R7)2 alebo N(Rt)2, kde každý r e
R7 je nezávisle vodík, alkylová skupina tvorená 1-6 atómami uhlíka (ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacej halogénmi) alebo benzyl, kde fenylová časť je voliteľne substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, amino a mono- alebo di(Ci~C6) alkylamino;
fenyl alebo heteroaryl, ako je 2-, 3- alebo 4-imidazolyl alebo 2-, 3- alebo 4-pyridyl, kde každý fenyl alebo heteroaryl je voliteľne substituovaný až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, Ci-C6alkyl, CiC6alkoxy, amino a mono- alebo di (Ci-C6)alkylamino;
fenoxy, kde fenylová časť je voliteľne substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúci halogén, Ci-C6alkyl, Ci-Côalkoxy, amino a mono- alebo di (Ci~ C6>alkylamino; alebo skupina vzorca
kde
J znamená väzbu, CH2, kyslík alebo dusík; a každý r je nezávisle 2 alebo 3;
R6 znamená vodík, Ci-C6alkoxy alebo -0M+, kde M+ je katión vytvárajúci farmaceutický prijateľnú sol; a
Rn, Ri2< R13 a R14 znamenajú nezávisle vodík, halogén, nitro, hydroxy, Ci~C6alkyl, Ci-C6alkoxy, Ci-Cgalkylthio, trifluórmetyl, trif luórmetoxy, Ci-Cgalkylsulfinyl alebo Ci-Côalkylsulfonyl.
Vo výhodných zlúčeninách vzorca III predstavujú R2, R3, R4 a R5 v kombinácii substituenty vybrané zo skupiny zahrnujúcej r r e r? ? r- rr 17' Č.
bróm, kyán alebo nitro, jeden alebo dva zo skupiny zahrnujúcej fluór, chlór, hydroxy, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy alebo trifluórmetyl, alebo dva fluóry alebo dva metyly s jednou hydroxylovou skupinou alebo jednou Ci~C6alkoxylovou skupinou, alebo jeden - lepšie dva - fluóry a jeden metyl, alebo tri fluóry. Najmä výhodné významy pre substituenty R2, R3, R4 a R5 sú, nezávisle, fluór, chlór, nitro a trifluórmetyl.
Vo výhodných zlúčeninách vzorcov II a III je A výhodne metylén, metylén substituovaný metylom,' alebo etylén.
Výhodné zlúčeniny vzorca II sú tie, kde Rg znamená fluór, Rg znamená vodík a Rio znamená bróm, alebo tie, kde Rg a Rio znamenajú vodík a Rg znamená nitro.
Výhodné zlúčeniny vzorca III sú tie, kde je benzotiazolová skupina substituovaná nitro skupinou, jedným, dvomi alebo tromi fluórmi, jedným alebo dvomi chlórmi, nebo aspoň jednou trifluórmetylovou skupinou. Výhodnejšie zlúčeniny vzorca II sú tie, kde A znamená metylén, Ri znamená vodík alebo metyl, Z znamená väzbu a R6 znamená hydroxylovú skupinu alebo CiCgalkoxy skupinu.
Ešte výhodnejšie zlúčeniny vzorca II sú tie, kde Rn, R12 a Rií sú fluóry a R13 znamená vodík. Iné ešte výhodnejšie zlúčeniny vzorca II sú tie, kde Ra znamená metyl alebo vodik, Z znamená metylén alebo - lepšie - väzbu, A znamená CHF alebo Ci alebo C2 alkylén, výhodne metylén, Ri znamená metyl alebo vodík, a Rn, Ri2 a R14 sú halogény alebo Ci-C3alkyl. Ešte výhodnejšie zlúčeniny vzorca III sú tie, kde Ra znamená metyl alebo vodík, Z znamená metylén alebo - lepšie - väzbu, A znamená CHF alebo Ci alebo C2 alkylén, výhodne metylén, Ri r r 18 znamená metyl alebo vodík, a R1U Ri2 a Ri4 sú fluóry alebo chlóry.
Najmä výhodné zlúčeniny vzorca I sú tie, kde R3 a R4 sú nezávisle vodík, Ci-C6alkyl, Ci-Côalkoxy alebo halogén, a Ra znamená metyl alebo vodík, Z znamená väzbu, A znamená metylén, metyl substituovaný metylénom alebo etylén, Ri znamená metyl alebo vodík, a Rn, R12 a R14 sú fluóry alebo chlóry.
Termín preliečivo označuje skupinu, ktorá je in vivo premenená na aktívnu zlúčeninu vzorca I, kde Rô znamená hydroxylovú skupinu. Také skupiny sú známe v obore a patria medzi ne skupiny vytvárajúce ester, ktoré dávajú vzniknúť esterovému preliečivu, ako sú skupiny vybrané zo skupiny zahrnujúci nasledujúce skupiny: benzyloxy, di(Ci~
C6)alkylaminoetyloxy, acetoxymetyl, pivaloyoxymetyl, ftalidoyl, etoxykarbonyloxyetyl, 5-metyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-metyl a (C1-C6)alkoxy voliteľne substituovaný N-morfolínom; a skupiny tvoriace amid, ako je di (Ci-C6) alkylamino skupina. Medzi výhodné skupiny pre prípravu preliečiv patria hydroxylová skupina, Ci-Côalkoxylová skupina a O’M+, kde M+ predstavuje katión. Medzi výhodné katióny patria sodík, draslík a amoniak. Medzi ďalšie katióny patria horčík a vápnik. Medzi ďalšie skupiny pre prípravu preliečiv patrí 0~M++, kde M++ je divalentný katión, ako je horčík alebo vápnik.
V niektorých prípadoch môžu zlúčeniny vzorca I obsahovať jeden alebo viacej asymetrických atómov uhlíka, a preto môžu existovať v rôznych stereoizomerických formách. Tieto zlúčeniny môžu byť, napríklad, racemáty alebo opticky aktívne formy. V týchto prípadoch môžu byť jednotlivé enantioméry, tzn. opticky aktívne formy, získané asymetrickou syntézou alebo štepením racemických zmesí. Štepenie racemických zmesí môže byť prevedené, napríklad, bežnými metódami, ako je kryštalizácia za prítomnosti štepiaceho činidla alebo chromatografie za použitia, napríklad, chirálne HPLC kolóny.
Medzi reprezentatívne zlúčeniny podía predkladaného vynálezu patria farmaceutický prijateľné adičné soli zlúčenín s kyselinami, kde R6 obsahuje bázický atóm dusíka, tzn. alkylamino alebo morfolino skupinu. Ďalej, pokiaľ je zlúčenina alebo preliečivo podľa predkladaného vynálezu získané vo forme adičné soli s kyselinou, môže byť voľná báza získaná alkalizáciou roztoku adičnej soli s kyselinou. Naopak, pokiaľ je produktom voľná báza, môže byť adičná soľ, konkrétne farmaceutický prijateľná adičná soľ, získaná rozpustením voľnej bázy vo vhodnom organickom rozpúšťadle a reakciou roztoku s kyselinou, za použitia bežných postupov pre prípravu adičných solí bázických zlúčenín s kyselinami.
Medzi netoxické farmaceutické soli patria soli s kyselinami ako je kyselina chlorovodíková, fosforečná, bromovodíková, sírová, sulfinová, mravčia, toluénsulfónová, metánsulfónová, dusičná, benzoová, citrónová, vínna, maleínová, jodovodíková, alkánové kyseliny, ako je kyselina octová, HOOC-(CH2) n-ACOOH, kde n je 0-4, a podobne. Medzi netoxické farmaceutické adičné soli s bázami patria soli s bázami ako je sodík, draslík, vápnik, amoniak a podobne. Odborníci v obore budú vedieť veľa netoxických farmaceutický prijateľných adičných solí.
Ako sú tu použité, sú termíny 2-benzotiazolyl a benzotiazolyl-2-ylý synonýmne.
r f r * ? r /'.r'
Reprezentatívne skupiny vzorca
zahrnujú tie, kde J znamená kyslík a r je 2 (morfolinyl), J znamená dusík a r je 2 (piperazinyl) alebo z r je 2 a druhý je 3 (homopiperazinyl), alebo J znamená CH2 a každý r je 2 (piperidyl) alebo jeden z r je 2 a druhý je 3 (homopiperidyl) . Výhodnými skupinami tohto vzorca sú morfolinyl a piperazinyl.
Medzi heterocyklické 5-článkové kruhy obsahujúce jeden až tri atómy dusíka, z ktorých jeden môže byť nahradený kyslíkom alebo sírou, patria imidazolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, oxadiazolyl, tiadiazolyl a triazolyl.
Medzi heterocyklické 6-článkové kruhy obsahujúce jeden až tri atómy dusíka, alebo jeden alebo dva atómy dusíka a jeden atóm kyslíka alebo síry, patria triazinyl, pyrimidyl, pyridazinyl, oxazinyl a triazinyl.
Heterocyklický kruh môže byť kondenzovaný s benzo skupinou tak, že uvedený kruh je naviazaný na dva susedné atómy uhlíka za vzniku fenylovej skupiny. Také benzoheterocyklické skupiny môžu byť naviazané na Z buď prostredníctvom heterocyklickej skupiny, alebo prostredníctvom benzo skupiny heterocyklického kruhu. Medzi heterocyklické kruhy kondenzované s benzo skupinou patria benzoxazolyl, chinazolín-2-yl, 2n r
Z / ' benzimidazolyl, chinazolín-4-yl a benzotiazolyl. Príkladom oxazolu alebo tiazolu kondenzovaného s 6-článkovou aromatickou skupinou obsahujúcou jeden alebo dva atómy dusíka sú pozičné izoméry ako je oxazol[4,5-b]pyridín-2-yl, tiazol[4,5-
b] pyridín-2-yl, oxazol[4,5-c]pyridín-2-yl, tiazol[4,5-
c] pyridín-2-yl, oxazol[5,4-b]pyridín -2-yl, tiazol[5,4-
b] pyridín-2-yl, oxazol[5,4-c]pyridín-2-yl a tiazol[5,4-
c] pyridín-2-yl.
Nasledujúce zlúčeniny sú uvedené ako príklady zlúčenín podľa predkladaného vynálezu.
Kyselina 3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová;
Kyselina 5-chlór-3- (4, 5, 7-t:rifluórbenzotiazol -2-yl)metyl-indol-N-octová;
Kyselina 2-metyl-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová;
Kyselina 5-metyl-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová;
Kyselina 7-metyl-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová;
Kyselina 6-chlór-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová;
Kyselina 5-benzyloxy-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová;
Kyselina 6-fluór-3- (4, 5, 7-trif luórbenzotiazol.--2-yl)metyl-indol-N-octová;
Kyselina 5-fluór-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová;
Kyselina 6-metyl-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová;
Kyselina 3-metyl(4,5,7-trifluórbenzotiazol-222
-yl)metyl-indol-N-2-propiónová;
Kyselina 3-metyl(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-3-propiónová;
Kyselina 3-(5-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová;
Kyselina 5-metyl-3-(5-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová;
Kyselina 3-(3-nitrofenyl)metyl-indol-N-octová.
Zlúčeniny uvedené vyššie, ktoré sú ďalej popísané v príkladoch a v popise vynálezu, sú ilustratívne a nijako neobmedzujú rozsah zlúčenín podlá predkladaného vynálezu.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú podané pacientovi alebo jedincovi potrebujúcemu liečbu buď samostatne, alebo v kombinácii s inými zlúčeninami majúcimi podobné alebo odlišné biologické aktivity. Napríklad môžu byť zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu podané v kombinovanej terapii, tzn. simultánne v jednej dávkovej forme alebo v oddelených dávkových formách alebo v oddelených dávkových formách v časovom intervalu hodín či dní. Príklady takých kombinovaných terapií zahrnujú podanie zlúčenín vzorca I s inými činidlami používanými pre liečbu hyperglykémie, hyperlipidémie a komplikácií diabetes mellitus.
Vhodnými zlúčeninami pre použitie v kombinovanej terapii sú:
Pre hyperglykémiu: Inzulín, Metformín, Troglitazón, Pioglyitazón, Rosiglitazón, Darglitazón, sulfonylmočoviny, ako je glizipid a glimepirid, Repaglinid, inhibítory α-glukosidázy, ako je akarbóza, miglitol;
Pre komplikácie diabetes mellitus:
ACE inhibítory: kaptopril, lizinopril,
Antagonisti receptoru pre angiotenzín II (ΆΤ1 receptoru), ako je canderzartán, lozartán, irbezartán a valzartán, MMP inhibítory
Inhibítory Proteín-kinázy C
Pre hyperlipidémiu:
Statiny, ako je atorvazatín, simvastatín, pravastatín, fluvastatin, lovastatín, cerivastatión,
Fibráty, ako je fenofibrát, bezafibrát, ciprofibrát, gemfibrozil.
Zlúčeniny obecného vzorca I môžu byť podané orálne, lokálne, parenterálne, inhalačné alebo sprejom, alebo rektálne v dávkových jednotkách obsahujúcich bežné netoxické farmaceutický prijateľné nosiče, pomocné činidlá a vehikulá. Termín parenterálne, ako je tu použitý, zahrnuje podkožné, intravenózne, intramuskulárne, intrasternálne injekčné podanie alebo podanie infúziou. Ďalej vynález poskytuje farmaceutický prostriedok obsahujúci zlúčeninu obecného vzorca I a farmaceutický prijateľný nosič. Jedna alebo viacej zlúčenín obecného vzorca I môže byť prítomná v asociácii s jedným alebo viacej farmaceutický prijateľnými riedidlami a/alebo nosičmi a/alebo pomocnými činidlami, a pokiaľ je to žádúce, tak s inými aktívnymi substanciami. Farmaceutické prostriedky obecného vzorca I môžu byť vo forme vhodnej pre orálne použitie, napríklad vo forme tabliet, piluliek, pastiliek, vodných alebo olejových suspenzií, dispergovateľných práškov alebo granúl, emulzií, kapslí z mäkkej alebo tuhej želatíny, alebo sirupov alebo elixírov.
Prostriedky pre orálne použitie môžu byť pripravené akýmkoľvek spôsobom známym v obore pre prípravu farmaceutických prostriedkov, a také prostriedky môžu obsahovať jedno alebo viacej ďalších činidiel vybraných zo skupiny zahrnujúcej sladidlá, chuťová korigens, farbivá a konzervačné činidlá, ktoré slúži pre prípravu farmaceutický elegantných a chutných prostriedkov. Tablety obsahujú aktívnu zložku v zmesi s netoxickými farmaceutický prijateľnými prísadami, ktoré sú vhodné pre výrobu tabliet. Týmito prísadami môžu byť, napríklad, inertné riedidlá, ako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý alebo fosforečnan sodný; granulačné činidlá a činidlá podporujúce rozspadavosť, ako je napríklad kukuričný škrob alebo kyselina algínová; pojivá, ako je napríklad škrob, želatína alebo arabská klovatina; a kluzné činidlá, ako je napríklad stearan horečnatý, kyselina stearová alebo talk. Tablety môžu byť nepotiahnuté alebo môžu byť potiahnuté známymi technikami za účelom odďalenia rozpadu a absorpcie v gastrointestinálnom trakte, čo predĺži účinok na dlhšiu dobu. Môže byť použitý materiál oddalujúci absorpciu, ako je glycerylmonostearát alebo glyceryldistearát.
Prostriedky pre orálne podanie môžu byť tiež pripravené ako kapsle z tuhej želatíny, v ktorých je aktívna zložka zmiešaná s inertným pevným riedidlom, ako je napríklad uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý alebo kaolín, ako kapsle z mäkkej želatíny, v ktorých je aktívna zložka zmiešaná s vodou alebo olejovým médiom, ako je napríklad podzemnicový olej, kvapalný parafín alebo olivový olej.
Vodné suspenzie obsahujú aktívne materiály vo zmesi s priesadami vhodnými pre výrobu vodných suspenzií. Takými priesadami sú suspendačné činidlá, ako je napríklad karboxymetylcelulóza sodná, metylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, alginát sodný, polyvinylpyrrolidón, tragant a arabská klovatina; disperzné alebo zmáčavá činidlá, ako sú napríklad prirodzené fosfatidy, treba lecitín, alebo kondenzačné produkty alkylenoxidu s mastnými kyselinami, ako je napríklad polyoxyetylénstearát, alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s alifatickými alkoholmi s dlhým reťazcom, ako je napríklad heptadekaetylénoxycetanol, alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s čiastočnými estermi odvodenými od mastných kyselín a hexitolu, ako je polyetylénsorbitanmonooleát, alebo kondenzačné produkty etylénoxidov s čiastočnými estermi odvodenými od mastných kyselín a anhydridov hexitolu, ako je polyetylénsorbitanmonooleát. Vodné suspenzie môžu tiež obsahovať jedno alebo viacej konzervačných činidiel, napríklad etyl- alebo n-propyl-p-hydroxybenzoát, alebo jedno alebo viacej farbív, alebo jedno alebo viacej chuťových korigens, alebo jedno alebo viacej sladidiel, ako je sacharóza alebo sacharín.
Olejové suspenzie môžu byť pripravené suspendovaním aktívnych zložiek v rastlinnom oleji, ako je napríklad podzemnicový olej, olivový olej, sezamový olej alebo kokosový olej, alebo v anorganickom oleji, ako je kvapalný parafín. Olejová suspenzie môže obsahovať zahusťovacie činidlo, ako je napríklad včelí vosk, tuhý parafín alebo cetylalkohol. Sladidlá a chuťová korigens môžu byť pridané pre prípravu chutných orálnych prostriedkov. Prostriedok môže býť konzervovaný pridaním antioxidačného činidla, ako je kyselina askorbová.
Dispergovatelné prášky a granule vhodné pre prípravu vodnej suspenzie pridaním vody obsahujú aktívnu zložku v zmesi s disperzným alebo zmáčavým činidlom, suspendačným činidlom a jedným alebo viacej konzervačným činidlom. Vhodné disperzné, zmáčavé a suspendačné činidlá sú rovnaké, ako boli opísané vyššie. Ďalej môžu byť obsiahnuté ďalšie priesady, ako sú napríklad sladidlá, chuťové korigens a farbivá.
Farmaceutické prostriedky podlá predkladaného vynálezu môžu byť tiež vo forme emulzií olej vo vode. Olejovou fázou môže byť rastlinný olej, napríklad olivový olej alebo podzemnicový olej, alebo anorganický olej, napríklad kvapalný parafín, alebo zmes týchto olejov. Vhodným emulgačným činidlom môžu byť prirodzené klovatiny, ako je napríklad arabská klovatina alebo tragant, prirodzené fosfatidy, napríklad sójový lecitín, a estery alebo čiastočné estery odvodené od mastných kyselín a hexitolu, anhydridy, napríklad sorbitanmonooleát, a kondenzačné produkty uvedených čiastočných esterov s etylénoxidom, ako je polyoxyetylénsorbitanmonooleát. Emulzie môžu tiež obsahovať sladidlá a chuťové korigens.
Sirupy a elixíry môžu byť pripravené so sladidlami, ako je napríklad glycerol, propylénglykol, sorbitol alebo sacharóza. Také prostriedky môžu obsahovať ukludňujúce a konzervačné činidla, chuťová korigens a farbiva. Farmaceutické prostriedky môžu byť vo forme sterilných injekčních vodných alebo olejových suspenzií. Tieto suspenzie môžu byť pripravené spôsoby známymi v obore za použitia vhodných disperzných alebo zmáčavých činidiel a suspendačných činidiel, ktorá bola opísaná vyššie. Sterilnými injekčnými prípravkami môžu byť tiež sterilné injekčné roztoky alebo suspenzie v netoxickom farmaceutický prijateľnom riedidle alebo rozpúšťadle, ako je napríklad roztok 1,3-butandiolu. Medzi prijateľné vehikula a rozpúšťadla, ktoré môžu byť použité, patrí voda, Ringerov roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Ďalej sa ako rozpúšťadlo alebo suspendačné médium bežne používajú sterilné, netekavé oleje. Pre tento účel môže byť použitý akýkoľvek netekavý olej, vrátane syntetických mono- alebo diglyceridov. Ďalej môžu byť pri príprave injekčných prostriedkov použité mastné kyseliny, ako je kyselina olejová.
Zlúčeniny obecného vzorca I môžu byť tiež podané vo forme čípkov pre rektálne podanie lieku. Tieto prostriedky môžu byť pripravené zmiešaním lieku s vhodnou nedráždivou prísadou, ktorá je v pevnej forme pri teplotách miestnosti, ale v kvapalnej forme pri rektálnej teplote a preto sa topí v rektu a uvoľňuje liek. Takými materiálmi sú kakaové maslo a polyetylénglykoly.
Zlúčeniny obecného vzorce I môžu byť podané parenterálne v sterilnom médiu. Liek môže byť, podľa použitého vehikula a koncentrácie, buď suspendovaný, alebo rozpustený vo vehikule. Výhodne môžu byť vo vehikule rozpustené pomocné činidlá, ako sú lokálne anestetiká, konzervačné činidlá a pufrovacie činidlá.
Dávky v rozmedzí od približne 0,1 mg do približne 140 mg na kg telesnej hmotnosti a deň sú použiteľné pri liečbe vyššie uvedených stavov, (približne 0,5 mg až približne 7 mg na pacienta a deň). Množstvo aktívnej zložky, ktoré môže byť zmiešané s nosičmi pre prípravu jednej dávky, sa líšia podľa liečeného pacienta a spôsobu podania. Dávková jednotka obyčajne obsahuje od približne 1 mg do približne 1000 mg aktívnej zložky.
Je treba si uvedomiť, že konkrétna dávka pre konkrétneho pacienta závisí na veľa faktoroch, vrátane aktivity konkrétne použité zlúčeniny, veku, telesnej hmotnosti, celkového zdravotného stavu, pohlaví, diétnych zvyklostí, doby podania, spôsobu podania a rýchlosti vylučovania, kombinácii liekov a závažnosti liečeného ochorenia.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť pripravené za použitia známych chemických reakcií a postupov. Obecné spôsoby syntézy zlúčenín sú uvedené ďalej. Je treba si uvedomiť, že charakter substituentov požadovaných pre cieľové zlúčeniny často určuje výhodný spôsob syntézy. Všetky variabilné skupiny týchto metód sú rovnaké, ako je opísané v obecnom popise, pokiaľ nie je konkrétne uvedené inak. Podrobnejšie postupy pre konkrétne príklady sú uvedené ďalej v časti Príklady prevedenia vynálezu.
Spôsoby prípravy
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, kde Ar znamená benzotiazolyl, môžu byť pripravené z substituovanej indolovej skupiny podľa nasledujúcej obecnej schémy A:
Schéma A
Ax R «5 1
Y 6 .
θ kde Rg je hydroxy |
O
Reakcia nitrilindolu IV so silnou bázou, ako je napríklad hydrid sodný, butyllítium alebo terc.butoxid sodný, v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je acetonitril, tetrahydrofurán alebo N,N-dimetylformamid, po ktoré nasleduje reakcia s alkylačným činidlom, napríklad s etyl- alebo terc.butylbrómacetátetom, vedie k zisku požadovaného Nalkylovaného produktu V. Alternatívne môže byť katalýza s fázovým prenosom použitá v dvojfázovom systéme rozpúšťadiel. Obecný prehľad takých alkylácií je uvedený v Sundberg, R.J.,
Indoles, kap. 11, Academic Press Inc., San Diego, CA, 1986. Kondenzáciou s vhodnou hydrochloridovou soľou 2-aminotiofenolu VI sa získa benzotiazolový medziprodukt VII. Tieto reakcie sa najčastejšie prevedú v alkoholových rozpoušťadloch pri zvýšených teplotách, ale však, môžu byť použité tiež iné rozpoušťadlá, ako je N,N-dimetylformamid a N-metylpyrrolidón, alebo môžu byť reakcie prevedené za absencie rozpúšťadiel. Reakčné podmienky použiteľné pre túto transformáciu boli opísané skoršie (US patent č. 5700819). Obecné spôsoby pre prípravu rôznych substituovaných 2-aminotiofenolov sú tiež dobre známe (J. Med. Chem. 1991, 34, 108; a Chem. Pharm. Bull. 1994, 42: 1264). Obecne, najlepšia metóda syntézy je určená takými faktormi, ako je dostupnosť východzích materiálov a snadnosť syntézy. Odstránenie chrániacich skupín zo skupiny alkánovej kyseliny VII môže byť prevedené spôsobmi známymi odborníkom v obore a vedie k zisku zlúčenín vzorca III. Spôsob použitý pre odstránenie chrániacich skupín závisí na typu chrániacich skupín. Popis takých chrániacich skupín a spôsobov pre ich odstránenie je uvedený v: Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, T.W. Green and P.G. Wuts, John Wiley and Sons, New York, 1991. Keď je použitý metyl alebo etylester, tak je pre jeho odstránenie bežne použitý vodný roztok hydroxidu sodného v etanole alebo dimetoxyetáne.
Pokiaľ nie je komerčne dostupný, tak môže byť nitril IV pripravený v podstate spôsobom opísaným v schéme B znázorňujúcej prípravu 3-acetonitrilom substituovaných indolov vzorca IV, kde Z znamená väzbu. Tak reaguje indolová skupina v roztoku slabej kyseliny, napríklad kyseliny octovej v etanole, s vodným formaldehydom a dimetylaminom v alkoholovom rozpúšťadle. 3-(dimetylamino)metyl-indolový produkt môže potom reagovať s kyanidom sodným alebo draselným v N,N-dimetylformamidu pri zvýšenej teplote za zisku 331 acetonitrilom substituovaného indolového medziproduktu.
Alternatívne môže byť pre prípravu 3-(dimetylamino)metylindolového medziproduktu použitá amóniová soľ ako je N,Ndimetylmetylénamóniumchlorid.
Schéma B
3- (dimetylamino) metylindolový medziprodukt môže byť tiež premenený na 3-acetonitrilom substituovaný indolový medziprodukt cez trimetylammóniovú soľ. Soľ môže byť pripravená reakciou graminového medziproduktu s alkylačným činidlom, ako je metyljodid. Trimetylamóniová sol môže byť potom premenená na nitril reakciou s kyanidom sodným alebo draselným v rozpúšťadle ako je N,N-dimetylformamid. Obecne prebieha premena na acetonitril za miernejších podmienok, ak je použitá trimetylamóniová soľ.
Alternatívne môžu ďalšie zlúčeniny, ako sú zlúčeniny, kde Z-Ar značí rôzne substituované heterocykly, pripravené za použitia obecnej metódy uvedenej v schéme C. Tu sú substituované indolové medziprodukty, kde X znamená aktivačnú skupinu ako je hydroxyl, halogén, dialkylamino, trialkylamónium alebo benzotriazol, naviazaný s Q-Y-Ar skupinami za použitia metód dobre známych v idolovej chémii. Príklady týchto metód, kde Q znamená Na alebo H a Z znamená síru, kyslík, dusík, uhlík alebo väzbu, sú opísané v (a) Tidwell, J.H., Peat, A.J., Buchwald, S.L., J. Org. Chem. 1994,
59: 7164; (b) Bruneau, P., Delvare, c., Edwards, M.P.,
McMillan, R.M., J. Med. Chem. 1991, 34: 1028; (c) Gan, T.,
Cook, J.M ., Tetrahedron Lett. 1997, 38: 1301; (d) Cerreto, F
Villa, A. , Retico, A., Scalzo, M., Eur. J. Med. Chem. 1992,
27: 701; (e) Majchrzak, M.W., Zobel , J. N., Obradovich, D. J.,
Synth. Commun. 1997, 27: 3201; (f) DeLeon, C.Y., Ganem, B., J.
Org. Chem. 1996, 61: 8730; (g) Katrizky, A.R., Toader, D.,
Xie, L., J. Org. Chem. 1996, 61: 7571.
Je treba si uvedomiť, že pri použití určitých reakcií môže byť nutné použitie chrániacej skupiny P. Obecne, P predstavuje skupiny ako je acyloxy, alkyl, sulfonyl alebo A-COOR. Použitie týchto obecných metód je uvedené v Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, T.W. Green and P.G. Wuts, John Wiley and Sons, New York, 1991.
Schéma C
Obecne, medziprodukty, kde R2-6 znamenajú aryl alebo heteroaryl, môžu byť syntetizované postupom uvedeným v schéme D. Napríklad, reakcia draselnej soli voliteľne substituovaného bromindolu s terc.butyllítiom pri nízkej teplote v eterálnom rozpúšťadle, ako je éter alebo tetrahydrofurán, po ktorej nasleduje pridanie elektrofilného činidla, predstavuje obecný spôsob pre prípravu substituovaných indolov, ako je opísané v Rapoport, H., J. Org. Chem. 1986, 51: 5106). Pro prehľad spôsobov syntézy, keď R je acyl, viď Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9: 333; keď R je tiometyl, viď Heterocycles, 1992, 34: 1169; a keď R je cykloalkyl, viď J. Med. Chem. 1999, 42: 526.
Presnejšie, pridanie trialkylboritanu, po ktorom nasleduje spracovanie kyslým činidlom, vedie k zisku požadovaných indolboritých kyselín (Heterocycles, 1992, 34: 1169). Indolborité kyseliny môžu byť použité v dobre známych kopulačných reakciách katalyzovaných prechodnými kovmi, ako je ^j^zukiho reakcia, za vzniku aryl a heteroarylindolov. Tieto reakcie sú najčastejšie prevedené vo zmesi eterálnych alebo alkoholových rozpúšťadiel s vodnou bázou za prítomnosti paládiového katalyzátora, ako je Pd(OAc)2, Pd(OAc)2/PPh3 alebo Pd(PPh3)4, ako je opísané v Tetrahedron Lett. 1998, 39: 4467; J. Org. Chem. 1999, 64: 1372; a Heterocycles, 1992, 34: 1395.
Alternatívne môže voliteľne substituovaný brómindol reagovať s kyselinou arylboritou a paládiovým katalyzátorom za zisku veľkých množstiev arylindolov (Synlett, 1994, 93) . Obecný prehľad Suzukiho kopulačných reakcií medzi kyselinami boritými a arylhalogenidmi je uvedený v Miyaura, N., Suzuki, A., Chem. Rev. 1995, 95: 2457.
Schéma D
4. a. KH,EtO2
b. terc.BuLi, 78 °C
c. B(OR)3 potom H *
2. ArX nebo HeTArX H
Pd(O),vodná baze, rozpouštédlo
ArB(OH)2 . Pd(O) vodná baze, rozpouštčôlť'
Napríklad, reakcia indolového medziproduktu X s kyselinou aryl alebo heteroarylboritou za použitia kopulačných podmienok katalyzovaných Pd vedie k zisku požadovaného aryl alebo heteroarylindiolového produktu XI, ako je opísané v schéme E.
Použiteľnosť tejto metódy je určená snadnosťou syntézy pokročilých medziproduktov typu X a komerčnou dostupnosťou kyselín aryl a heteroarylboritých.
Schéma E
ArB(OH)21 DME
Pd(OAc)2. PPH3,
M Na2CO3
OEt
Ďalej, niektoré reakcie s organokovovými činidlami eliminujú potrebu de novo konštrukcie indolového jadra. Napríklad Stillova reakcia slúži ako obecná metóda pre syntézu regiokontrolovaných substitúcií indolových medziproduktov, ako je opísané ev Farina, V., Krishnamurthy, V., Scott, W., Organic Reactions, 1998, 50: 1-652. Ako je uvedené v nasledujúcej schéme, môže indol slúžiť ako organocínová zlúčenina alebo arylhalogenid. Stannylindol (XII), kde P znamená vhodnú chrániacu skupinu, ako je [2(trimetyl)etoxy]metyl (SEM) alebo alkylový substituent, môže reagovať s veľa činidlami (tj. vinyl/allyl-halogenidmi, vinyltriflatmi, aryl/heteroaryl-halogenidmi a acylhalogenidmi) za prítomnosti Pd(O)Ln katalyzátoru, za zisku požadovaných indolov (XII) (Synnlett 1993, 771; Helv. Chim. Acata 1993, 76: 2356; a J. Org. Chem. 1994, 59: 4250) . Naopak, halogénindol (XIV) môže reagovať s rôznymi cínovými činidlami za Stillových reakčných podmienok za zisku požadovaných substituovaných indolov (XV), ako je opísané v Heterocycles, 1988, 27: 1585, a Synth. Comm. 1992, 22: 1627.
RX. Pd(O)L**·
--------------K
P
XIII
Obecný postup pre medziprodukty za použitia zlúčenin vzorca NRxRx2 (NRxR2 v nasledujúcej schéme) je uvedený v nasledujúcej schéme F. V schéme F sú Rx a RX2 rovnaké alebo odlišné a predstavujú vodik, Ci-C6alkyl, alebo tvoria Rx a RX2 dohromady skupinu vzorca:
kde J a každý r sú rovnaké, ako bolo definované vyššie pre vzorec I.
Ako je uvedené v schéme F, nukleofilnej substitúcie X (X znamená halogén, výhodne fluór) v aromatickom systéme je metódou často používanou pre substituovanie aromatických kruhov amínovými a éterovými skupinami. Ako 4-, tak 5-fluór-2nitrotoluén je dostatočne aktivovaný pre to, aby mohol byť substituovaný amínmi za prítomnosti K2CO3 v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je, napríklad, DMSO, ako je opísané v J. Med. Chem. 1993, 36: 2716. Leigruber-Batchova dvojstupňová metóda ° r f f-c * f * r ,.
r * · ~, r *1' je obecným postupom pre prípravu indolového kruhového systému z vhodného o-nitrotoluénu. Táto reakcia vyžaduje kondenzáciu o-nitrotoluénu s N,N-dimetylformamid dimetylacetálom, a potom redukčnú cyklizáciu za vhodných podmienok, ako je vodík cez paládiový katalyzátor alebo Zn/HOAc, ako je opísané v Sundberg, R.J., Indoles, kap. 2, Academic Press Inc., San Diego, CA, 1996. Príkladný popis procesu je uvedený v Organic Synthesis, 1984, 63: 214.
Schéma F
H2, Pd/C EtOAc/HOAc 55 psi nebo Zn/HOAc
Δ
Obecný postup syntézy medziproduktov, kde R je aromatická, heteroaromatická alebo alkylová skupina, je uvedený v nasledujúcej schéme G. Ako bolo uvedené vyššie, nukleofilná substitúcia halogénu, výhodne fluóru, v aromatickom systéme je metódou často používanou pre substituovanie aromatických kruhov amínovými a éterovými skupinami. Ako 4-, tak 5-fluór-2nitrotoluén je dostatočne aktivovaný pre to, aby mohol byť substituovaný alkoholmi alebo fenolmi za prítomnosti K2CO3 v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je, napríklad, DMSO.
Podobný systém využívajúci KOH a fenol je opísaný v J. Med. Chem. 1994, 37: 1955. Alternatívne môže byť metóda katalýzy fázového prenosu medzi pevnou a kvapalnou fázou (PTC) použitá pre prípravu éterových medziproduktov tohto typu, ako je opísané v Synth. Comm. 1990, 20: 2855. Vhodne substituovaný onitrotoluén môže byť potom premenený na vhodný indol za použitia Leimgruber-Batchovi metódy, ktorá bola opísaná vyššie.
Schéma G
Príprava alkoxy-indolových medziproduktov, kde R znamená Ci-C6alkyl, je uvedená v schéme H. Komerčné dostupné nitrofenoly môžu byť alkylované za miernych podmienok za prítomnosti bázy, ako je napríklad K2CO3 alebo Cs2CO3, v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad CH3CN, s rôznymi vhodnými alkylhalogenidmi. Viď Synth. Comm. 1995, 25: 1367. Alkoxy-o-nitrotoluén môže byť potom premenený na požadovaný indol spôsobom opísaným vyššie.
Schéma H
H
Alternatívne, niektoré príklady podľa predkladaného vynálezu, kde Z znamená väzbu a Ar znamená substituovaný heterocyklus, ako je tiazol; alebo Z znamená amid a Ar znamená substituovaný fenyl, môžu byť pripravené z derivátu kyseliny indol-3-octovej, ako je ilustrované v schéme I. Pri použití tejto metódy je skupina karboxylovej kyseliny aktivovaná a naviazaná s arylaminom. Medzi niektoré príklady aktivačných metód dobre známych odborníkom v obore patrí tvorba chloridu kyseliny, zmesných anhydridov a kopulačných činidiel, ako je 1,3-cyklohexylkarbodiimid (DCC). Prehľad takých metód je uvedený v Bodanzsky, M., Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, New York, 1984. V prípadoch, kedy Z znamená väzba a Ar znamená substituovaný benzotiazol alebo benzoxazol, môže byť medziprodukt vo forme amidu alebo tioamidu cyklizovaný za vzniku aromatického kruhu. Príklady týchto reakcií vytvárajúcich heterocykly sú uvedené v Mylar, B.L. et al., J. Med. Chem. 1991, 34: 108. Ďalej, karboxylová kyselina môže byť premenená na chlór- alebo brómfenylketón a môže byť kondenzovaná s nukleofilnými činidlami, ako sú tioamidy alebo 2-aminotiofenoly, za vzniku tiazolových alebo benzotiazinových derivátov. Príklady metód pre prípravu chlór- alebo brómmetylketónov sú uvedené v Rotella, D.P., Tetrahedron Lett. 1995, 36: 5453; a Albeck, A., Persky, R., Tetrahedron 1994, 50: 6333. Podľa reakčných podmienok v danej sekvencií reakciou môže byť nutná chrániaca skupina. Je tiež treba si uvedomiť, že konkrétne poradia stupňov použitých pri syntéze závisia na konkrétnej pripravovanej zlúčenine. P môže predstavovať H, ACOOH, A-COO-nižší alkyl alebo prostou chrániacu skupinu, ktorá môže byť odstránená v neskoršom stupni syntézy. Keď je použitá taká chrániaca skupina, tak môže byť skupina A-COžRs vložená takmer na konci syntézy, po naviazaní 2-Ar skupiny. Spôsoby pre naviazaní Z-Ar skupiny sú podobné už opísaným spôsobom.
« r r
Schéma I
Rio
OH
Iná stratégia vyžaduje syntézu substituovaných indolov pomocou intramolekulovej cyklizácie anilínového dusíka s substituovaným alkinom, ako je uvedené v schésse J. typické postupy využívajú komerčne dostupných derivátov o-jódanilínu.
Keď sú tieto medziprodukty nedostupné, tak sa regioselektívna orto-jodinácia aromatických aminov použije pre prípravu požadovaného medziproduktu (J. Org. Chem. 1996, 61, 5804) . Napríklad, jodfenylové medziprodukty reagujú s trimetylsilylacetylénom za prítomnosti Pd katalyzátora a zdroja Cu(I), ako je jodid meďný, za vzniku o-alkylanilínov. Viď Heterocycles, 1996, 43: 2471, aj. Org. Chem. 1997, 62: 6507. Ďalšie spracovanie o-alkylanilínu na požadovaný indol môže byť prevedené meďou-sprostredkovanou cyklizáciou alebo bázou-indukovaným uzavretím amínového kruhu za vzniku alkinovej funkcie (J. Med. Chem. 1996, 39: 892) . Alternatívne modifikácie boli prevedené v acetylénových derivátoch za vzniku prepracovanejších indolových štruktúr, ako je opísané v J. Am. Chem. Soc. 191, 113: 6689; Tetrahedron Lett. 1993, 24: 2823; a Tetrahedron Lett. 1993, 34: 6471.
Schéma J
Redukce
RO
Odborníkom v obore bude jasné, že východzie materiály a kroky použité pre prípravu zlúčenín podlá predkladaného vynálezu budú rôzne, ako je demonštrované v nasledujúcich príkladoch. V niektorých prípadoch je pre prevedenie niektorých vyššie uvedených transformácií nutné chránenie niektorých reaktívnych skupín. Potreba použitia takých chrániacich skupín bude jasná odborníkom v obore, rovnako ako podmienky nutné pre naviazanie a odstránenie takých skupín.
P «·
Všetky články a citácie, vrátane patentov, sú tu uvedené ako odkazy.
Príprava zlúčenín podľa predkladaného vynálezu je ďalej ilustrovaná v nasledujúcich príkladoch, ktoré neobmedzujú rozsah vynálezu na konkrétne zlúčeniny a postupy opísané v príkladoch.
Príklady prevedenia vynálezu
Príklad 1:
Príprava kyseliny 2-metyl-3-(4,5, 7-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octovej
OH
Kyselina 2-metyl-3-(4,5,7-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová sa pripraví spôsobom analogickým so spôsobom podľa príkladu 2, s tou výnimkou, že v časti 1 sa miesto 5-chlórindolu použije 2-metylindol. T.t. 178-180 °C; ΣΗNMR (DMSO-d6, 300 Mhz) δ 7, 75-7, 62 (m, IH) , 7,45 (d, J = 9, 0 Hz, IH), 7,39 (d, J = 9,0 Hz, IH) , 7,08 (t, J = 9 Hz, IH) , 6,99 (t, J = 9,0 Hz, IH), 5,00 (s, 2 H), 4,60 (s, 2H) , 2,38 (s, 3H) ; LRMS vypočítané pre C19H13F3N2O2S: 390, 0; zistené 391,0 (M + 1) + . Analýza vypočítaná pre C19H13F3N2O2S: C, 58, 46; H, 3,36; N, 7,18; S, 8,21. Zistené: C, 58,47; H, 3,29, N, 7,12, S, 8,18.
Príklad 2:
Príprava kyseliny 5-chlór-3-(4,5,7-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octovej
OH
5-chlórindol-3-acetônitrií
Roztok vodného formaldehydu (37%, 2,95 ml, 66,0 mmol) a dimetylaminu (40%, 5,30 ml, 66,0 mmol) v 20 ml EtOH sa ochladí na teplotu O°C. 5-chlórindol (4,0 g, 26,4 mmol) sa rozpustí v zmesi HOAc:EtOH (1:1, 40 ml) a pridá sa po kvapkách do reakčnej zmesi. Po miešaní po dobu 2 hodín pri tejto teplote sa zmes nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc. Zmes sa pridá do nasýteného roztoku NaHCO3. Potom sa pridáva 1 N NaOH, dokial nie je pH medzi 9-10. Vzniknutá zmes sa extrahuje CH2CI2 (3x). Organické vrstvy sa kombinujú a premyjú sa nasýteným vodným roztokom NaCl, suší sa cez MgSO4, filtrujú sa a zahustia sa vo vákuu za zisku 4,65 g (85%) 5chlór-3-[(dimetylamino)metyl]indolu ve forme žltého prášku. Bez ďalšieho prečistenia sa 5-chlór-3-[(dimetylamino)metyl]indol (4,65 g, 22,4 mmol) rozpustí v dimetylformamidu (80 ml) pri teplote okolia za miešaní. Do tejto zmesi sa pridá KCN (2,18 g, 33,5 mmol) v H2O (10 ml) . Zmes sa zohreje na. 140 °C a mieša sa po dobu 14 hodín. Pridá sa H2O a zmes sa extrahuje EtOAc (2Χ) . Organické vrstvy sa kombinujú a premyjú sa nasýtenou soiankou, suší sa cez MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa prečisti rýchlou chromatografiou na SiO2 (3:2, heptáne: EtOAc) za zisku 2,65 g (63%) 5-chlóroindol-3-acetonitrilu. 1H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 11,30 (br s, 1H) , 7,63 (s, 1H) , 7,42-7,38 (m, 2H) , 7,05 (d, J = 6,0 Hz, 1H) , 5,70 (s, 2H).
Kyselina 5-chlór-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová
Kyselina 5-chlór-3- (4,5,7-trif luórmetylbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová sa pripraví spôsobom analogickým so spôsobom pódia príkladu 3 (časti 1-7), s tou výnimkou, že v časti 5 sa miesto 3-indolylacetonitrilu použije 5chlórindol-3-acetonitril. T.t. 188-189 °C; Y NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 7,73-7, 68 (m, 1H) , 7,63 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H) , 7,45 (d, J = 9,0 Hz, W), 7,14 (dd , Jx = 9,0, J2 = 2, 4 Hz, 1H) , 5,04 (s, 2H) , 4,65 (s, 2H) ; LRMS vypočítané pre C18HioF3N202SC1 : 410,0; zistené 411,0 (M +1) + . Analýza vypočítaná pre Ci8Hi0F3N2O2SC1 : C, 52,63 ; H, 2,45; N, 6,82; S, 7,81. Zistené: C, 52, 56; H, 2,40, N, 6,71, S, 7,72.
Príklad 3:
Príprava kyseliny 3- (4,5, 7-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octovej
O
2,3,5,6-tetrafluóracetanilid:
Roztok 2,3,5,6-tetrofluóranilínu (200 g, 1,21 mol) v bezvodnom pyridínu (103 ml, 1,27 mol) reaguje s anhydridom kyseliny octovej (120 ml, 1,27 mol) a zmes sa zohrieva po dobu 2 hodín pri teplote 120 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa roztok vnesie do ľadovo chladnej vody (500 ml). Vzniklá zrazenina sa odfiltruje, rozpustí sa v etylacetátu, suší sa cez MgSO4, prefiltruje sa a zahustí sa. Pevný materiál sa premyje heptánom (200 ml) a súši sa za zisku 2,3,5,6
-tetrafluóracetanilidu vo forme bieleho kryštalického pevného materiálu (206 g, 82%) : T.t. 136-137 °C; Rf 0,48 (50% etylacetát v heptáne) ; 1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,10 (s, 1H), 7,87-7,74 m,1H), 2,09 (s, 3H). Analýza vypočítaná pre C8H5F4NO: C, 46, 39; H, 2,43; N, 6,67. Zistené: C, 46, 35; H, 2,39; N ,6,68.
2,3,5,6-tetrafluórtioacetanilid
Plameňom sušená, 4-hrdlová, 5000 ml banka s okrúhlym dnom sa naplní sulfidom fosforečným (198 g, 0,45 mol) a ten sa riedi bezvodným benzénom (3000 ml, 0,34 mol). Naraz sa pridá
2,3,5,6-tetrafluóracetanilid (185 g, 0,89 mol a svetlo žltá suspenzia sa zohrieva pri teplote spätného toku po dobu 3 hodín. Roztok sa ochladí na 0 °C a prefiltruje sa. Nerozpustný materiál sa premyje éterom (2 x 250 ml) a kombinovaný filtrát sa extrahuje 10% vodným roztokom NaOH (750 ml, 500 ml). Po ochladení vodnej vrstvy na 0 °C sa táto vrstva opatrne okyslí koncentrovanou HC1 (pH 2-3). Vyzrážaný materiál sa odfiltruje a premyje sa vodou (500 ml) Žlto-oranžový materiál sa rozpustí v etylacetáte (1000 ml), suší sa cez MgSO4 a aktívne uhlie (3 g), prefiltruje sa cez slabú vrstvu oxidu kremičitého (50 g) a zahustí sa. Získaný pevný materiál sa tritúruje s heptánom (500 ml) a prefiltruje sa za zisku 2,3,5,6tetrafluórtioacetanilidu (174,9 g, 88%). T.t. 103-104 °C; Rf 0, 67 (50% etylacetát v heptáne) ; 1H-NMR (DMSO-d,5, 300 MHz) δ 11,20 (s, 1H), 8,00-7,88 (m, 1H), 2,66 (s, 3H)„ Analýza vypočítaná pre C8H5F4NS: C, 43,05; H, 2,26; N, 6,28. Zistené: C, 43,10; H, 2,23; N, 6,19.
4,5,7-trifluór-2-metylbenzotiazol
Plameňom sušená 5000 ml banka s okrúhlym dňom vybavená hornou miešačkou sa naplní hydridom sodným (15,9 g, 0,66 mol) a ten sa nariedi bezvodným toluénom (3000 ml, 0,2 M). Suspenzia sa ochladí na 0 °C a najednou sa pridá 2,3,5,6-tetrafluór-tioacetanilid (134 g, 0,60 mol). Roztok sa zohreje na teplotu, miestnosti počas 1 hodiny a potom sa zohreje na teplotu spätného toku. Po 30 minútach sa opatrne pridá dimetylformamid (400 ml) a zmes sa mieša po dobu ďalších 2 hodín. Roztok sa ochladí na teplotu 0 °C a pridá sa do ladovej vody (2000 ml). Roztok sa extrahuje etylacetátom (1500 ml) a premyje sa nasýteným vodným roztokom NaCI (1000 ml). Organická vrstva sa zahustí do sucha, nariedi sa heptánom a postupne sa premyje vodou (300 ml) a nasýteným vodným roztokom NaCI (1000 ml). Organická vrstva sa suší cez MgSO4, prefiltruje sa a zahustí sa za zisku 4,5,7-trifluór-2-metylbenzotiazolu (116,8 g, 96%) vo forme svetle hnedej pevnej látky. T.t.: 91-92 °C; Rf 0, 56 (30% etylacetát v heptáne); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,76-7,67 (m, 1H), 2,87 (s, 3H); Analýza vypočítaná pre C8H4F3NS: C, 47,29; H, 1,98; N, 6,82; S, 15,78. Zistené: C, 47,56; H, 2,07; N, 6,82; S, 15,59.
2-amino-3,4,6-trifluórtiofenol, hydrochlorid
Roztok 4,5, 7-trifluór-2-metylbenzotiazolu (25,0 g, 123 mmol) v etylénglykolu (310 ml, 0,4 M) a 30% vodnom roztoku NaOH (310 ml, 0,4 M) sa odplynuje za použitia prúdu dusíka a potom sa zohrieva pri teplote spätného toku (125 °C) po dobu 3 hodín. Roztok sa ochladí na teplotu 0 °C a okyslí sa na pH 3-4 koncentrovanou HC1 (približne 200 ml). Roztok sa extrahuje éterom (750 ml) a premyje sa vodou (200 ml). Organická vrstva sa súši cez Na2SOí, prefiltruje sa a spracuje sa 2,2-diterc.butyl-4-metylfenolom (0,135 g, 0,5 mol%). Po zahustení do sucha sa surový produkt rozpustí v bezvodnom metanole (200 ml) a spracuje sa roztokom HC1 v 1,4-dioxáne (37 ml, 4N, 148 mol). Vzniklá zmes sa zahustí do sucha, tritúruje se sa izopropyléterom (100 ml) a prefiltruje sa za zisku 2-amino-
3,4,6-trifluórtiofenolu, hydrochloridu (19,3 g, 73%) vo forme svetlo hnedej pevnej látky, ktorá sa použije bez ďalšieho prečistenia. T.t.: 121-124 °C; Rf 0,43 (30% etylacetát v heptáne); Analýza vypočítaná pre C6H5CIF3NS: C, 33,42; H, 2,34; N, 6,50; S, 14,87. Zistené: C, 33,45; H, 2,27; N, 6,48; S, 14,96.
Etylester kyseliny 3-kyanmetyl-indol-N-octové
Pod atmosféru dusíka reaguje roztok 3-indolyl-acetonitrilu (25,0 g, 160 mmol) v suchom acetonitrilu (530 ml, 0,3 M) s hydridom sodným (95%, 4,2 g, 168 mmol) a zmes sa mieša po dobu 30 minút. Po kvapkách sa počas 10 minút pridá etylbrómacetát (21,3 ml, 192 mmol) a roztok sa mieša pri teplote okolia po dobu 16 hodín. Po zahustení za redukovaného tlaku sa získaný zvyšok rozpustí v etylacetáte a premyje sa nasýteným vodným roztokom NaCl. Organické extrakty sa sušia cez MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa. Surový produkt sa rekryštalizuje z heptánu a etylacetátu za zisku titulnej zlúčeniny vo forme bielej kryštalickej pevnej látky. T.t.: 98 °C; Rf 0, 29 (30% etylacetát v heptáne); XH NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 7,59 (dd, Jx = 7,8 Hz, J2 = 0,6 Hz, 1H) , 7,40 (dd, Jx =
8.1 Hz, J2 = 0,6 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H) , 7,18 (b t, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,10 (b t, J = 7,2 Hz, 1H) , 5,12 (s, 2H) , 4,14 (q, J =
7.2 Hz, 2H), 4,06 (s, 2H) , 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H) . LRMS vypočítané pre CX4HX4N2O2: 242,3; zistené 243, 0 (M+l)+. Analýza vypočítaná pre CX4HX4N2O2: C, 69, 49; H, 5,82; N, 11,56. Zistené: C, 69, 39; H, 5,89; N, 11,59.
Etylester kyseliny 3-(4,5, 7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octovej
Pod atmosférou dusíka sa roztok etylesteru kyseliny 3acetonitril-indol-N-octovej (11,0 g, 45,4 mmol) v bezvodnom etanole (90 ml, 0,5 M) spracuje 2-amino-3,4,6trifluórtiofenolom, hydrochloridom (12,7 g, 59,0 mmol) a zmes sa zohrieva pri teplote spätného toku po dobu 16 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa roztok zahustí za redukovaného tlaku, nariedi sa etylacetátom a premyje sa 2N HC1 a nasýteným vodným roztokom NaCl. Organická vrstva sa suší cez MgSO4, prefiltruje sa a zahustí sa. Po prečistení MPLC (1050% etylacetát v heptáne, 23 ml/min, 150 minút) sa získa etylester kyseliny 3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octovej (6,0 g, 36%) vo forme bielej kryštalickej pevnej látky. T.t.: 110-111 °C; Rf 0,41 (30% etylacetát v heptáne); 2H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,74-7, 66 (m, 1H) , 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H) , 7,40 (d, J == 8,1 Hz, 1H) , 7,15 (br t, J = 6,9 Hz, 1H) , 7,04 (br t, J = 7,8 Hz, 1H) , 5,14 (s, 2H), 4,66 (s, 2H) , 4,14 (q, J = 7,2 Hz, 3H) . LRMS vypočítané pre C2oHX5F3N202S: 404,4; zistené 405, 0 (M+l) + .
Analýza vypočítaná pre C20HX5F3N2O2S: C, 59, 40; H, 3,74; N, 6,93, S, 7,93. Zistené: C, 59,52; H, 3,72; N, 6,92, S, 8,04.
Kyselina 3-(4,5,7-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová
Roztok etylesteru kyseliny 3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octovej (5,91 g, 14,6 mmol) v 1,2dimetoxyetáne (73 ml, 0,2 M) sa ochladí na 0 °C a po kvapkách sa počas 15 minút pridá vodný roztok NaOH (1,25 N, 58 ml, 73,1 mmol). Po dokončení adície sa roztok mieša po dobu ďalších 30 minút, okyslí sa na pH 3 pomocou 2N HC1 a zahusti sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (200 ml) a premyje sa nasýteným vodným roztokom NaCl (30 ml). Organický extrakt sa suší cez Na2SO4, prefiltruje sa a zahustí sa. Získaný materiál sa mieša ako suspenzia v heptáne, prefiltruje sa a suší sa za zisku kyseliny 3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octovej (5,38 g, 98%) vo forme svetlo žltej pevnej látky. T.t.: 177-178 °C; Rf 0,44 (20% metanol v dichlórmetáne); XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 7,74-7, 65 (m, 1H) , 7,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,46 (s, 1H) , 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,15 (b t, J = 6,9 Hz, 1H) , 7,03 (b t, J = 7,2 Hz, 1H) , 5,03 (s ,2H), 4,65 (s , 2H) ; . LRMS vypočítané pre C18H11F3N2O2S: 376,4; zistené 375,0 (M-l)+. Analýza vypočítaná pre C18H11F3N2O2S: C, 57,44; H, 2,95; N, 7,44; S, 8,52. Zistené: C, 57, 58; H, 2,99; N, 7,38; S, 8,51.
Príklad 4:
Príprava kyseliny 5-metyl-3-(4,5,7-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octovej
OH
Kyselina 5-metyl-3-(4,5,7-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová sa pripraví spôsobom analogickým so spôsobom podľa príkladu 2, s tou výnimkou, že v časti 1 sa miesto 5-chlorindolu použije 5-metylindol. T.t. 131-133 °C; XH NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 7, 73-7, 62 (m, 1H) , 7,39 (s, 1H) , 7,30 (s, 1H), 7,27 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 6,96 (dd, Jf= 9,0 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H) , 4,98 (s, 2H) , 4,60 (s, 2H) , 2,32 (s, 3H) ; LRMS vypočítané pre C19H13F3N2O2S: 390, 0; zistené 391,0 (M+l) + . Analýza vypočítaná pre C19H13F3N2O2S: C, 58, 46; H, 3,36; N, 7,18
5, 8,21. Zistené: C, 58,36; H, 3,30; N, 7,10; S, 8,20.
Príklad 5:
Príprava kyseliny 7-metyl-3-(4,5, 7-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octovej
Kyselina 7-metyl-3-(4,5,7-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová sa pripraví spôsobom analogickým so spôsobom podľa príkladu 2, s tou výnimkou, že v časti 1 sa miesto 5-chlórindolu použije 7-metylindol. T.t. 216-218 °C; XH NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 7,73-7, 63 (m, 1H) , 7,36-7,32 (m, 2H) ,
6, 92-6, 88 (m, 2H) , 5,17 (s, 2H) , 4,60 (s, 2H) , 2,55 (s, 3H) ; LRMS vypočítané pre Ci9H13F3N2O2S: 390, 0; zistené 391,0 (M+l) + . Analýza vypočítaná pre C19H13F3N2O2S: C, 58,46; H, 3,36; N, 7,18 S, 8,21. Zistené: C, 58,37; H, 3,37; N, 7,11; S, 8,13.
Príklad 6:
Príprava kyseliny 6-chlór-3- (4,5, 7-trifluórmetyl.benzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octovej
Kyselina 6-chlór-3-(4,5,7-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová sa pripraví spôsobom analogickým so spôsobom podľa príkladu 2, s tou výnimkou, že v časti 1 sa miesto 5-chlórindolu použije 6-chlórindol. T.t. 194-195 °C; XH NMR (DMSO-de, 300 MHz) Ô 7,73-7, 63 (m, 1H) , 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7, 46-7, 42 (m, 2H) , 7,00 (dd, Ji= 8,4 Hz, J2 = 2,1 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,62 (s, 2H); LRMS vypočítané pre C18H10F3N2O2SCI: 410,0; zistené 411,0 (M+l)+. Analýza vypočítaná pre C18H10F3N2O2SCI: C, 52, 63; H, 2,45; N, 6,82 S, 7,81.
Zjišténo: C, 52,50; H, 2,44; N, 6,74; S, 7,69.
Príklad 7:
Príprava kyseliny 5-benzyloxy-3-(4,5,7-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octovej
Kyselina 5-benzyloxy-3-(4,5,7-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová sa pripraví spôsobom analogickým so spôsobom podlá príkladu 2, s tou výnimkou, že v časti 1 sa namiesto 5-chlórindolu použije 5-benzyloxyindol. T.t. 165-168 °C; 3H NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 7, 73-7, 65 (m, 1H) , 7,40-7,30 (m, 3H) , 7,28-7,10 (m, 4H) , 7,10 (d, J= 2,4 Hz, 1H) , 6,976,80 (m, 1H), 5,05 (s, 2H) , 4,95 (s, 2H) , 4,57 (s, 2H) ; LRMS vypočítané pre C25H17F3N2O2S: 482,0; zistené 483, 0 (M+l) + .
Príklad 8:
Príprava kyseliny 6-fluór-3-(4,5,7-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octovej
Kyselina 6-fluór-3-(4,5,7-trifluórmetylbenzotiazol-253
-yl)metyl-indoí-N-octová sa pripraví spôsobom analogickým so spôsobom podlá-príkladu 2, s tou výnimkou, že v časti 1 sa namiesto 5-chlórindolu použije 6-fluórindol. T.t. 200-203 °C; hí NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 7,73-7,65 (m, 1H) , 7,53 (dd, Ji= 8,4 Hz, J2 = 3,3 Hz, 1H) , 6, 93-6, 68 (m, 1H), 5,11 (s, 2H) , 4,64 (s, 2H) ; LRMS vypočítané pre C18H10F4N2O2S: 394,0; zistené 395,0 (M+l)+.
Príklad 9:
Príprava kyseliny 6-fluór-3-(4,5,7-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octovej
OH
Kyselina 5-fluór-3-(4,5,7-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová sa pripraví spôsobom analogickým so spôsobom podía príkladu 2, s tou výnimkou, že v časti 1 sa namiesto 5-chlórindolu použije 5-fluórindol. T.t. 193-195 °C; 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 7,65 (m, 1H) , 7,51 (s, 1Ή) , 7,42 (br dd, Ji= 9,0 Hz, J2 = 4,8 Hz, 1H) , 7,34 (br dd, Ji= 9,9 Hz, J2 = 2,4 Hz', 1H) , 7,02-6,96 (m, 1H) , 5,03 (s, 2H) , 4,62 (s, 2H) ; LRMS vypočítané pre C18H.1OF4N2O2S: 394, 0; zistené 395,0 (M+l)+.
Príklad 10:
Príprava kyseliny 6-metyl-3-(4,5, 7-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octovej
Kyselina 6-metyl-3-(4,5,7-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová sa pripraví spôsobom analogickým so spôsobom podľa príkladu 2, s tou výnimkou, že v časti 1 sa namiesto 5-chlórindolu použije 6-metylindol. T.t. 211-213 °C; Rf 0,50 (10% metanol v dichlórmetánu); 1H-NMR (DMSO-d6, 300 Mhz) δ 7,72-7, 63 (m, 1H) , 7,37 (d, J = 7,1 Hz, 1H) , 7,35 (s, 1H) , 7,18 (s, 1H) , 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 5,08 (s, 2H) , 4,60 (s, 2H) , 2,37 (s, 3H) .
Príklad 11:
Príprava kyseliny 3-(5-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octovej
Kyselina 3-(5-trifluórmetylbenzothiazol-2-yl)metyl-indol-Noctová sa pripraví spôsobom analogickým so spôsobom podľa príkladu 3 (kroky 5-7), s tou výnimkou, že v kroku 6 sa namiesto 2-amino-3,4,6-trifluórtiofenol hydrochloridu použije 2-amino-4-(trifluórmetyl)-benzotiazol hydrochlorid. T.t. 233234 °C; 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,29 (s, 1H) , 8,19 (br d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,68 (br d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,49 (br d, J = 6,9 Ηζ,ΙΗ), 7,41 (s, 1H) , 7,38 (br d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,12 (br t, J = 6,9, 1H), 7,00 (br t, J = 6,9 Hz, 1H) , 5,01 (s, 2H), 4,60 (s, 2H).
Príklad 12:
Príprava kyseliny 5-metyl-3-(5-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octovej
Kyselina 5-metyl-3-(5-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metylindol-N-octová sa pripraví spôsobom analogickým so spôsobom podľa príkladu 2, s tou výnimkou, že v kroku 1 sa namiesto 5 chlórindolu použije 5-metylindol, a že v kroku 2 sa namiesto 2-amino-3,4,6-trifluórtiofenol hydrochloridu použije 2-amino4-(trifluórmetyl)-benzotiazol hydrochlorid (príklad 3, časť 6). T.t. 248-249 °C; 2H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,27 (s, 1H) , 8,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,35 (s, 1H) , 7,27 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,1, 1H) , 6,95 (d, J = 8, 1 Hz, 1H) , 4,96 (s, 2H) , 4,57 (s, 2H) , 2,31 (s, 3H) . LRMS vypočítané pre C20H15F3N2O2S: ; zistené 4 05 (HR-H) .
Príklad 13:
Príprava kyseliny 3- (3-nitrofenyl)metyl-indol-N-octovej
OH’
Príprava etylesteru kyseliny indol-N-octovej
Pod atmosférou dusíka sa roztok indolu (15,0 g, 128 mmol) v suchom acetonitrilu (300 ml, 0,4 M) spracuje hydridom sodným (95%, 3,69 g, 153 mmol) a zmes sa mieša po dobu 30 minút. Po kvapkách počas 10 minút sa pridá etylbrómacetát (17,0 ml, 153 mmol) a roztok sa mieša pri teplote miestnosti po dobu 16 hodín. Po zahustení za redukovaného tlaku sa zvyšok rozpustí v etylacetáte a premyje sa nasýteným vodným roztokom NaCl. Organické extrakty sa sušia cez MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa. Surový produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou (50% etylacetát v heptáne): Rf 0,25 (40% etylacetát v heptáne) ; 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,53 (d, J 6,3 Hz, 1H) , 7,38-7,31 (m, 2H) , 7,11 (br t, J = 7,2 Hz, 1H) ,
7,02 (br t, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,02 (br t, J = 7,2 Hz, 1H) , 6, 45-6, 43 (m, 1H) , 5,10 (s, 2H) , 4,12 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,19 (t, J = 7,2 HZ, 3H).
Príprava etylesteru kyseliny 3- (3-nitrofenyl)metyl-indol-N-octovej
Etylester kyseliny indol-N-octovej (0,500 g, 2,50 mmol) sa rozpustí v 1,4-dioxane (5 ml) pri teplote miestnosti za miešania. Do tohto roztoku sa pridá Ag2CO3/celit (50% hmôt., 0, 500 g, 0,9 mmol) . Zmes sa zohreje na 90 °C a tak sa ponechá cez noc. Do reakčnej zmesi sa pridá H20 a reakčná zmes sa potom extrahuje EtOAc (2x). Organické vrstvy sa kombinujú a premyjú sa nasýtenou solankou, suší sa cez MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na SiO2 (3:2 heptán:EtOAc) za zisku titulnej zlúčeniny (180 mg, 22%) vo forme svetlo žltého oleja. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,10 (s, 1H) , 8,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,75 (d, J= 7,2 Hz, 1H) , 7, 59-7, 57 (m, 1H), 7, 46-7, 39 (m, 1H), 7,33 (d, J= 8,1 Hz, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 7,13-6,89 (m, 2H) , 5,06 (s, 2H) , 4,19 (s, 2H) , 4,13 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 1, 18 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .
Príprava kyseliny 3-(3-nitrofenyl)metyl-indol-N-octovej
Etylesteru kyseliny 3-(3-nitrofenyl)metyl-indol-N-octovej (0,175 g, 0,5 mmol) sa rozpustí v THF:EtOH (1:4, 5 ml) pri teplote miestnosti za miešania. Zmes sa ochladí na 0 °C a spracuje sa IN NaOH (1,55 ml, 1,6 mmol). Zmes sa mieša pri tejto teplote po dobu 2 hodín. Potom sa pridá IN HC1 a zmes sa extrahuje EtOAc (2x). Organické vrstvy sa kombinujú a premyjú sa nasýtenou solankou, suší sa cez MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa ve vákuu. Zvyšok sa tritúruje s heptánom a f r e r filtruje sa vo vákuu s niekoľkými premytiami heptánom za zisku 110 mg (69%) požadovanej zlúčeniny vo forme špinavo bieleho prášku, 1.1. 163-165 °C. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,11 (s, 1H) , 8,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,53 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,11 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 6,97 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 4,96 (s, 2H) , 4,18 (s, 2H) . LRMS vypočítané pre Ci7Hi4N2O4S: 310,0; zistené 311 (M+l).
Príklad 14:
Príprava kyseliny 2-fenyl-3-(4, 5,7-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octovej
Kyselina 2-fenyl-3-(4,5,7-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová sa pripraví spôsobom analogickým so spôsobom podľa príkladu 2, s tou výnimkou, že v časti 1 sa namiesto 5-chlórindolu použije 2-fenylindol. T.t. 238-239 °C; Rf 0,60 (10% metanol v chloroformu); 1H-NMR (DMSO-d6, 300 Mhz) Ô 7, 60-7,70 (m, 1H), 7,39-7,58 (m, 7H), 7,20 (t, J = 9 Hz, 1H) , 7,07 (t, J = 9 Hz, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,45 (s, 2H). LRMS vypočítané pre C24Hi5F3N2O2S: 452,0; zistené 453, 0 (M+l). Analýza vypočítaná pre C24Hi5F3N2O2S: C, 63,71; H, 3,34; N, 6,19; S, 7,09. Zistené: C, 63, 46; H, 3,32; N, 6,11; S, 6,96.
Príklad 15:
Príprava kyseliny 5-fenyl-3-(4, 5,7-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octovej
Etylester kyseliny 3-kyanmetyl-5-fenyl-indol-N-octovej
Etylester kyseliny 5-bróm-3-kyanmetyl-indol-N-octovej (1,0 g, 3,1 mmol) a kyselina fenylboritá (0,418 g, 3,4 mmol) sa rozpustí v bezvodnom DME pri teplote miestnosti pod atmosférou vodíka a zmes sa spracuje Pd(OÄc)2 (2,1 mg, 0, 0093 mmol) a Pph3 (7,4 mg, 0,028 mmol). Táto zmes sa zohreje na teplotu spätného toku a injekčnou striekačkou sa pridá 2 M Na2CO3 (3,11 ml, 6,2 mmol). Po 12 hodinách sa zmes ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa do H2O (50 ml). Vzniknutá zmes sa extrahuje EtOAc (2x, 100 ml) a organické vrstvy sa kombinujú a premyjú sa nasýteným vodným roztokom NaCl, suší sa cez MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na SiO2 (heptán až 1:1 heptán:EtOAc) za zisku titulnej zlúčeniny (445 mg, 45%) vo forme bielej pevnej látky (445 mg, 45%). 1H-NMR (DMSO-d6, 300 Mhz) δ 7, 64-7,74 (m, 4H) , 7,39-7,44 (m, 4H) , 7, 29-7,34 (m, 1H) , 5,20 (s, 2H) , 4,15 (q, J = 7,2 HZ, 2H) , 4,08 (s, 2H) , 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .
Kyselina 5-fenyl-3-(4,5,7-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová
Kyselina 5-fenyl-3-(4,5,7-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová sa pripraví spôsobom analogickým so spôsobom podlá príkladu 2, s tou výnimkou, že v části 1 sa namiesto 5-chlórindolu použije 5-fenylindol. T.t. 156-159 °C; Rf 0,55 (10% metanol v chloroforme); XH-NMR (DMSO-d6, 300 Mhz) δ 7, 66-7, 69 (m, 4H) , 7, 57-7, 60 (m, 1H) , 7, 39-7,47 (m, 3H) , 7,297,35 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,66 (s, 2H). LRMS vypočítané pre C2-1H15F3N2O2S: 452,0; zistené 453, 0 (M+l) . Analýza vypočítaná pre C24H15F3N2O2S: C, 63,71; H, 3,34; N, 6,19; S, 7,09. Zistené: C, 63, 54; H, 3,32; N, 6,13; S, 7,01.
Príklad 16:
Príprava kyseliny 6-fenyl-3-(4,5,7-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octovej
Stupeň 1: 6-fenylindol
Roztok 6-brómindolu (2,0 g, 10,20 mmol) v bezvodnom toluéne (20 ml) pod atmosférou dusíka sa spracuje Pd[P(Ph3)]4 (10% mol). Po miešaní zmesi po dobu 30 minút sa pridá kyselina fenylboritá (1,87 g, 15,30 mmol) v bezvodnom EtOH (10 ml) a potom sa pridá nasýtený roztok NaHCO3 (6 ml). Dvojfázová zmes sa zohrieva pri teplote spätného toku po dobu 24 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes pridá do nasýteného roztoku soľanky a extrahuje sa EtOAc (2x). Organická vrstva sa suší cez MgSO4, prefiltruje sa a zahustí sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou (1:1 CH2Cl2/heptán) za Zisku požadovaného materiálu vo forme bieleho prášku (900 mg, 45%). 1H-NMR (DMSO-de, 300 Mhz) 8 11,15 (br s, 1H) , 7,58-7, 66 (m, 4H), 7,41-7,47 (m, 2H) , 7,36 (m, 1H) , 7,26-7,31 (m, 2H) , 6,42 (m, 1H) .
Príprava kyseliny 6-fenyl-3-(4,5,7-trifluórmetylbenzotiazol-2-y1)metyl-indol-N-octovej
Kyselina 6-fenyl-3-(4,5,7-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová sa pripraví spôsobom analogickým so spôsobom podľa príkladu 2, s tou výnimkou, že v časti 1 sa namiesto 5-chlórindolu použije 6-fenylindol. T.t. 156-159 °C; Rf 0,50 (10% metanol v chloroformu); 1H-NMR (DMSO-d6, 300 Mhz) δ 7, 65-7,75 (m, 4H) , 7,57-7, 62 (m, 1H) , 7,41-7,50 (m, 3H) , 7,267,38 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,68 (s, 2H). LRMS vypočítané pre C24Hi5F3N2O2S: 452,0; zistené 453, 0 (M+1). Analýza vypočítaná pre
C24H15F3N2O2S: C, 63,71; H, 3,34; N, 6,19; S, 7,09. Zistené: C, 63, 46; H, 3,33; N, 6,10; S, 6,96.
Príklad 17:
Príprava kyseliny 5-morfolín-3-(4,5,7-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octovej
5-morfolín-2-nitrotoluén
Zmes 5-fluór-2-nitrotoluénu (5,11 g, 32,9 mmol), morfolínu (4,31 ml, 49,4 mmol) a K2CO3 (6,83 g, 49,4 mmol) sa nariedi v bezvodnom DMSO (80 ml) pri teplote miestnosti za miešania. Zmes sa zohrieva pri teplote 80 °C po dobu 24 hodín. Po ochladení na teplotu okolia sa pridá H2O a vzniklá zmes sa extrahuje EtOAc (3x, 50 ml). Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom NaCl (100 ml), suší sa cez MgSO4, prefiltruje sa a zahustí sa vo vákuu.
Zvyšok vo forme pevnej látky sa trituruje v heptáne (200 ml) zisku požadovaného materiálu (7,10 g, a prefiltruje sa za
97%) vo forme žltého prášku. Rf 0,40 (75% heptán/25% etylacetát). XH-NMR (DMSO-d6,
300 Mhz) δ 7,96 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 8, 85-8,88 (m, 2H) , 3,70 (t, J = 5,0 Hz,
4H) , 3, 35 (t, J = 5,0 Hz, 4H) ,
2,53 (s, 3H).
Príprava 5-morfolínindolu • r
Pod atmosférou dusíka sa roztok 5-morfolín-2-nitrotoluénu (7,0 g, 31,5 mmol) v DMF (100 ml) spracuje dimetylformamiddimetylacetálom (4,81 ml, 36,2 mmol) a pyrrolidínom (2,62 ml, 31,5 mmol) . Zmes sa zohrieva pri teplote 100 °C po dobu 12 hodín. Po ochladení sa zmes zahustí vo vákuu za zisku medziproduktu vo forme tehlovo červenej pevnej látky.
Enamínový medziprodukt sa rozpustí v EtOAc (200 ml) a pridá sa do napred naplnenej Parrovej banky s 10% Pd/C (600 mg) v EtOAc (40 ml). Zmes sa hydrogenuje na Parrovom triasacom prístroju pri 55 psi po dobu 2,5 hodiny. Katalyzátor sa odfiltruje cez vrstvu celitu s niekoľkými výplachmi EtOAc a filtrát sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou cez SiO2 (1:1 hept/EtOAc) za zisku 2,0 g (31% v 2 podíloch) požadovaného indolu vo forme krémového prášku. Rf 0,30 (10% metanol v chloroformu); 1H-NMR (DMSO-d6, 300 Mhz) δ 10,77 (br s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,18-7,20 (m, 1H), 6,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 6,81 (dd, Ji = 8,7 Hz, J2 = 2,1 Hz, 1H) , 6,25 (dd, Ji = 3,0 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H) , 3,7 (t, J = 4,50 Hz, 4H) , 2, 96 (t, J = 4,50 Hz, 4H) .
Príprava kyseliny 5-morfolín-3-(4,5,7-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octovej
Kyselina 5-morfolín-3-(4,5,7-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová sa pripraví spôsobom analogickým so spôsobom podľa príkladu 2, s tou výnimkou, že v časti 1 sa namiesto 5-chlórindolu použije 5-morfolinindol.. 1H-NMR (DMSOd6, 300 Mhz) δ 7, 64-7, 72 (m, 1H) , 7,34 (s, 1H) , 7,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 6,91 (dd, Ji = 9,0 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H) , 4,95 (s, 2H) , 4,60 (s, 2H) , 3,70-3, 73 (m, 4H) , 2, 97-3, 00 (m, 4H) ; LRMS vypočítané pre C22H18F3N3O3S: 461,0; zistené 462,0 (M+l). Analýza vypočítaná pre C22Hi8F3N3O3S: C, r “
55,11; H, 4,20; N, 8,76; S, 6,69. Zjišténo: C, 55,11; H, 4,05; N, 8,57; S, 6,50.
Príklad 18
Príprava kyseliny 6-morfolín-3-(4,5,7-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octovej
Príprava 4-morfolín-2-nitrotoluénu
Zmes 4-fluór-2-nitrotoluénu (15,34 g, 98,9 mmol), morfolínu (12,94 ml, 49,4 mmol) a K2CO3 (6,83 g, 148,3 mmol) sa nariedí v bezvodnom DMSO (250 ml) pri teplote miestnosti za miešania. Zmes sa zahrieva pri teplote 120 °C po dobu 24 hodín. Po ochladení na teplotu okolia sa pridá H2O a vzniklá zmes sa extrahuje EtOAc (3x, 75 ml). Organická vrstva sa premyje nasýtenou solankou (100 ml), suší sa cez MgSO4, prefiltruje sa a zahustí sa vo vákuu. Zvyšok vo forme pevnej látky sa trituruje v heptáne (200 ml) a prefiltruje sa za zisku požadovaného materiálu (8,00 g, 36,4%) vo forme žltého prášku. Rf 0, 40 (25% etylacetát v heptáne). 1H-NMR (DMSO-d6, 300 Mhz) δ 7,40 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,20 (dd, Ji = 8, 7 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1H) , 3,70 (t, J = 4,8 Hz, 4H) , 3,35 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,36 (s, 3H).
Príprava 6-morfolínindolu
Pod atmosférou dusíka sa roztok 4-morfolín-2-nitrotoluénu (7,1 g, 31,9 mmol) v DMF (100 ml) spracuje dimetylformamiddimetylacetálom (4,92 ml, 37,1 mmol) a pyrrolidínom (2,67 ml, 31,5 ml). Zmes sa zohrieva pri teplote 100 °C po dobu 12 hodín. Po ochladení sa zmes zahustí vo vákuu za zisku medziproduktu vo forme tehlovo červenej pevnej látky. Surový medziprodukt sa rozpustí v ľadovom HOAc (250 ml) a zohreje sa na 85 °C. Po častiach sa do roztoku počas 30 minút pridá Zn (18,17 g, 0,278 mol). Zmes sa zohrieva po dobu 4 hodín. Po ochladení na teplotu okolia sa zmes neutralizuje nasýteným roztokom NaHCO3 a extrahuje sa Et2O (3x, 300 ml). Kombinované organické extrakty sa premyjú nasýtenou solankou, sušia sa cez MgSO4, filtrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou cez SiO2 (heptán až 2:1 heptán/'EtOAc) za zisku požadovaného materiálu (1,0 g, 11% v 2 podieloch). Rf 0,50 (2:1 heptán/EtOAc) ; 1H-NMR (DMSO-d6, 300 Mhz) δ 10,73 (br s, 1H) , 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,11 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 6,73 (dd, Ji = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H) , 6,25 (d, J = 2,4
Hz, 1H) , 3,72 (t, J = 4,8 Hz, 4H) , 3,02 (t, J == 4,8 Hz, 1H) .
Príprava kyseliny 6-morfolin-3-(4,5,7-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octovej
Kyselina 6-morfolín-3-(4,5,7-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová sa pripraví spôsobom analogickým so spôsobom podlá príkladu 2, s tou výnimkou, že v časti 1 sa namiesto 5-chlórindolu použije 6-morfolínindolT.t. 178-180 °C; XH-NMR (DMSO-d6, 300 Mhz) δ 7, 66-7, 72 (m, 1H) , 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H) , 7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,96 (s, 2H) , 4,58 (s, 2H) , 3, 37-3, 75 (m, 4H) , 3,09-3,13 (m, 4H) ; LRMS vypočítané pre C22H18F3N3O3S: 461,0; zistené 462, 0 (M+l) . Analýza vypočítaná pre C22Hi8F3N3O3S: C, 49,74; H, 3,72; N, 7,57; S, 5,77. Zistené: C, 49,73; H, 3,36; N, 7,69; S, 5,58.
Príklad 19
Príprava kyseliny 5-fenoxy-3-(4,5,7-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octovej
5-fenoxy-2-nitrotoluén
Roztok fenolu (12,16 g, 0,129 mol) v bezvodnom DMSO sa spracuje K2CO3 (17,88 g, 0,129 mol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti po dobu 15 minút. Do roztoku sa injekčnou striekačkou pridá 5-fluór-2-nitrotoluén (13,38 g, 0,086 mol). Vzniklá zmes sa zohrieva pri teplote 80 °C po dobu 12 hodín. Po ochladení na teplotu okolia sa zmes pridá do H2O (100 ml). Po extrakcii EtOAc (2x, 100 ml) sa organické vrstvy kombinujú a premyjú sa nasýtenou soľankou, suší sa cez MgSO4, prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou /heptán až 8:1 heptán/EtOAc) za zisku požadovaného materiálu (12,50 g, 63%) vo forme žltej kryštalickej pevnej látky. Rf 0,60 (85% heptán/25% EtOAc). XHNMR (DMSO-d6, 300 Mhz) Ô 8,05 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 77, 44-7, 47 (m, 2H), 7,23-7,29 (m, 1H) , 7,12-7,16 (m, 2H) , 7,04 (d, J =
2,7 Hz, 1H) , 6,90 (dd, J], = 9,0 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1H) , 2,51 (s, 3H) .
5-fenoxyindol
Roztok 5-fenoxy-2-nitrotoluénu (10,03 g, 0,0428 mol) v bezvodnom DMF sa spracuje N,N-dimetylformamiddimetylacetalom (6,73 ml, 0,0508 mol) a pyrrolidínom (3,63 ml, e r r r 65
0,0438 mol) a zmes sa zahrieva pri teplote 110 °C po dobu 2,5 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes nariedí EtOAc (500 ml) a premyje sa H20 (500 ml). Organické vrstvy sa sušia cez MgSCL, prefiltrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Surový medziprodukt sa rozpustí v ľadovom HOAc (250 ml) a zahreje sa na 85 °C. Po častiach sa do roztoku počas 30 minút pridá Zn (24,62 g, 0,377 mol). Zmes sa zohrieva po dobu 4 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes neutralizuje nasýteným roztokom NaHCO3 a extrahuje sa Et2O (3x, 300 ml) . Kombinované organické extrakty sa promyjú nasýtenou soľankou, sušia sa cez MgSO4, filtrujú sa a zahustia sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou cez SiO2 (heptán až 2:1 heptán/EtOAc) za zisku požadovaného materiálu (3,1 g, 34%) vo forme bieleho kryštalického prášku. Rf 0,50 (2:1 heptán/EtOAc); 1H-NMR (DMSOd6, 300 Mhz) δ 11,12 (br s, IH), 7,48 (s, IH) , 7,30-7, 38 (m, IH) , 7,25-7,29 (m, 2H) , 7,17 (d, J= 2,7 Hz, IH), 6,89-7,02 (m, IH) , 6, 86-6, 88 (m, 2H) , 6,80 (dd, Ji = 8,7 Hz, J2 = 2,4 Hz, IH) , 6,37 (m, IH) .
Príprava kyseliny 5-fenoxy-3-(4,5, 7-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octovej
Kyselina 5-fenoxy-3-(4,5,7-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová sa pripraví spôsobom analogickým so spôsobom podľa príkladu 2, s tou výnimkou, že v časti 1 sa namiesto 5-chlórindolu použije 5-fenoxyindol. T.t. 128-130 °C; 1H-NMR (DMSO-d6, 300 Mhz) δ 7, 65-7,70 (m, IH) , 7,41 (s, IH) , 7,42 (d, J = 8,4 Hz, IH) , 7,21-7,27 (m, 3H) , 6,98 (m, IH) , 6, 83-6, 90 (m, 3H) , 5,02 (s, 2H) , 4,60 (s, 2H) ; LRMS vypočítané pre C24Hi5F3N2O3S: 468,0; zistené 467,0 (M-l)+. Analýza vypočítaná pre C24Hi5F3N2O3S: C, 55,11; H, 4,20; N, 8,76; S, 6,69. Zistené: C, 55,11; H, 4,05; N, 8,57; S, 6,50.
Príklad 20
Príprava kyseliny 7-fluór-3-(4,5,7-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octovej
Kyselina 7-fluór-3-(4,5,7-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová sa pripraví spôsobom analogickým so spôsobom podlá príkladu 2, s tou výnimkou, že v časti 1 sa namiesto 5-chlórindolu použije 7-fluórindol. T.t. 194-196 °C; Rf 0,60 (10% metanol v chloroformu); 1H-NMR (DMSO-d6, 300 Mhz) δ 7,67-7,73 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,35 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6, 89-6, 99 (m, 2H) , 5,06 (s, 2H) , 4,64 (s, 2H) ; LRMS vypočítané pre Ci8HioF4N202S«H20: 394,0; zistené 395, 0 (M+l)+. Analýza vypočítaná pre Ci8H10F4N2O2S : C, 50, 23; H, 3,28; N, 6,51; S, 7,45. Zistené: C, 50,70; H, 2,52; N, 6,60; S, 7,57.
Príklad 21
Príprava kyseliny 7-bróm-3-(4,5,7-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octovej
Kyselina 7-bróm-3-(4,5,7-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová sa pripraví spôsobom analogickým so spôsobom podía príkladu 2, s tou výnimkou, že v časti 1 sa namiesto 5-chlórindolu použije 7-brómindol. T.t. 228-230 °C; Rf 0,40 (10% metanol v chloroformu); 1H-NMR (DMSO-d6, 300 Mhz) δ 7,65-7,74 (m, 1H) , 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,49 (s, 1H) , 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,94 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 5,29 (s, 2H) , 4,65 (s, 2H) ; LRMS vypočítané pre Ci8HioF3N202SBr: 454, 0 pre 79Br a 456, 0 pre 81Br; zistené 453,0 (M-l) + . Analýza vypočítaná pre Ci8HioF3N202SBr: C, 47,49; H, 2,21; N, 6,15; S, 7,04. Zistené: C, 47, 65; H, 2,27; N, 6,15; S, 6,98.
Príklad 22
Príprava kyseliny 7-chlór-3-(4,5,7-trifluórmetylbenzotiazol67
-2-yl)metyl-inďol-N-octovej
Kyselina 7-chlór-3- (4,5, 7-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová sa pripraví spôsobom analogickým so spôsobom podía príkladu 2, s tou výnimkou, že v časti 1 sa namiesto 5-chlórindolu použije 7-chlórindol. T.t. 228-230 °C; Rf 0,38 (10% metanol v chloroformu); 1H-NMR (DMSO-de, 300 Mhz) δ 7, 62-7, 73 (m, 1H) , 7,52 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,49 (s, 1H) , 7,15 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,00 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 5,25 (s, 2H) , 4,65 (s, 2H) ; LRMS vypočítané pre C18H10F3N2O2SCI: 410,0; zistené 409, 0 (M-l)+. Analýza vypočítaná pre C18H10F3N2O2SCI: C, 52,63; H, 2,45; N, 6,82; S, 7,81. Zistené: C, 52,60; H, 2,54; N, 6,66; S, 7,59.
Príklad 23
Príprava kyseliny 3-(5-trifluórbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octovej
Kyselina 3-(5-trifluórbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová sa pripraví spôsobom analogickým so spôsobom podía príkladu 3, s tou výnimkou, že v časti 6 sa namiesto 2-amino4,5, 7-trifluórtiofenolu, hydrochloridu, použije 2-amino-4f luórtiofenol, hydrochlorid. T. t. 208 (rozklad.) °C; Rf 0,10 (10% metanol v chloroformu); 1H-NMR (DMSO-d6, 300 Mhz) δ 12,91 (s, 1H) , 7,98 (dd, J = 8,9, 5,6 Hz, 1H) , 7,78 .(dd, J = 10,0, 2,6 Hz, 1H) , 7,50 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,40 (s, 1H) , 7,37 (s,
J = 7,8 Hz. 1H), 7,26 (dt, J = 8,
7,8 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 7,8 Hz, 2H) ; LRMS m/z 341,0 (M+l)+, 339,0 C18H13FN2O2S: C, 63,52; H, 3,85; N, 63,40; H, 3,80; N, 8,37; S, 9,43.
, 2,4 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 1H) , 5,01 (s, 2H) , 4,56 (s, (M-l). Analýza vypočítaná pre 8,23; S, 9,42. Zistené: C,
Príklad 24
Príprava kyseliny 3- (6-trifluórbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octovej
Kyselina 3- (5-trifluórbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová sa pripraví spôsobom analogickým so spôsobom podľa príkladu 3, s tou výnimkou, že v časti 6 sa namiesto 2-amino4,5,7-trifluórtiofenolu, hydrochloridu, použije 2-amino-5fluórtiofenol, hydrochlorid. T.t. 203 °C (rozklad.); Rf 0,13 (10% metanol v chloroforme); 1H-NMR (DMSO-d6, 300 Mhz) δ 12,91 (s, 1H) , 7,95 (dd, J = 8,9, 5,0 Hz, 1H) , 7,86 (dd, J = 8,2,
2,8 Hz, 1H) , 7,50 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,40-7, 35 (m, 2H) , 7,32 (dt, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H) , 7,13 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,00 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 5,01 (s, 2H) , 4,54 (s, 2H) ; LRMS m/z 341,0 (M+l)+, 339, 0 (M-l). Analýza vypočítaná pre C18H13FN2O2S: C, 63, 52; H, 3,85; N, 8,23; S, 9,42. Zistené: C, 63, 52; H, 3,86; N, 8,35; S, 9,53.
Zlúčeniny príkladov 25-32 boli pripravené v podstate rovnako ako zlúčeniny vyššie uvedených príkladov 1 a/alebo 3, s vhodnou zámenou východzích materiálov.
Príklad 25
Kyselina 3-(4,5,7-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-2-propiónová • e • t
T.t. 176-177 °C; Rf 0,34 (20% metanol v dichlórmetáne); 1H-NMR (DMSO-de, 300 Mhz) δ 7, 60-7, 73 (m, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 7,52 d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,44 (d, J = 8, 1 Hz, 1H) , t, J = 7,5 Hz, 1H) ,
7,02 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,35 (q, J = 8,1 HZ, 1H) , 4,64 (s,
2H) , 1,72 (d, J = 8,1 Hz, 3H) ; LRMS vypočítaná pre C19H13F3N2O2S:
390,0; Zistené: 391,0 (M+l)+. Analýza vypočítaná pre C19Hi3F3N2O2S«H2O: C, 55, 88; H, 3,70; N, 6,86; S, 7,85. Zistené: C, 56, 09; H, 3,31; N, 6,89; S, 7,99.
Príklad 26
Kyselina 3-(4,5,7-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-3-propiónová
T.t. 200-201 °C; Rf
0,50 (20% metanol v dichlórmetáne); 1H-NMR (DMSO-de, 300 Mhz) 0 7, 63-7,71 (m, 1H) , 7,51 (s, 1H) , 7,47 (d
J = 3,0 Hz, 2H) , 7,14 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,00 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 4,61 (s, 2H) , 4,39 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,75 (t, J = 6,6 Hz, 2H) ; LRMS vypočítaná pre Ci9H13F3N2O2S: 390, 0; Zistené: 391,0 (M+l)+. Analýza vypočítaná pre Ci9Hi3F3N2O2S*H2O: C, 58,46;
H, 3,36; N, 7,18; S, 8,21. Zistené: C, 58,63; H, 3,40; N, 7,20; S, 8,30.
Príklad 27
Kyselina 6-bróm-3-(5-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová
T. t. 265-267 °C; Rf 0,19 (20% metanol v dichlórmetáne); 1H-NMR (DMSO-de, 300 Mhz) δ .8,28 (s, 1H) , 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7, 67-7, 69 (sm, 2H) , 7,43-7,47 (m, 2H) , 7,14 (d, J= 9,0 Hz, 1H) , 5,04 (s, 2H), 4,61 (s, 2H); LRMS vypočítané pre Ci9Hi2F3N2O2SBr: 469,0; Zistené: 469, 0 (M+l)+ pro Br = 79. Analýza vypočítaná pre Ci9Hi2F3N2O2SBr: C, 48, 63; H, 2,58; N, 5,97; S, 6,83. Zistené: C, 48, 60; H, 2,63; N, 5,88; S, 6,91.
Príklad 28
Kyselina 6-metoxy-3-(4,5, 7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová
T. t. 118-120 °C; Rf 0, 27 (20% metanol v dichlórmetáne); 1H-NMR (DMSO-d6, 300 Mhz) δ 7, 63-7,73 (m, 1H) , 7,39 (s, 1H) , 7,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,07 (s, 1H) , 6,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 4,97 (s, 2H), 4,61 (s, 2H),'3,07 (s, 3H); LRMS vypočítané pre Ci9Hi3F3N2O3S: 406, 0; Zistené: 407,0 (M+l) + . Analýza vypočítaná pre Ci9H13F3N2O3S: C, 53, 77; H, 3,56; N, 6,60; S, 7,56. Zistené: C, 53, 87; H, 3,56; N, 6,67; S, 7,67.
Príklad 29
Kyselina 4-chlór-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metylr- r
-indol-N-octová
T.t. 203-206 °C; Rf 0,24 (20% metanol v dichlórmetáne); 1H-NMR (DMSO-de, 300 Mhz) δ 7,63-7,71 (m, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 7,33 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,12 (dd, Ji = 9,0, J2 = 7,8 Hz, 1H) , 7,03 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H) , 4,78 (s, 2H) ; LRMS vypočítané pre Ci8HioF3N2O2SCl: 410,0; Zistené: 411,0· (M+l)+ a 409, 0 (M-l)+.
Príklad 30
Kyselina 5-metoxy-3-(4, 5, 7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová
T.t. 165-167 °C; Rf 0,37 (20% metanol v dichlórmetáne); 1H-NMR (DMSO-de, 300 Mhz) δ 7,61-7,70 (m, 1H) , 7,35 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,90 (s, 1H) , 6,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 4,79 (s, 2H), 4,56 (s, 2H) , 3,72 (s, 3H) ; LRMS vypočítané pre CioHi3F3N202S: 406, 0; Zistené: 407, 0 (M+l)+ a 405, 0 (M-l) + .
Príklad 31
Kyselina 5-bróm-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová
T.t. 209-294 °C; Rf 0,18 (20% metanol v dichlórmetáne); 1H-NMR (DMSO-de, 300 Mhz) δ 7,78 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7, 65-7, 73 (m,
1H) , 7,49 (s, 1H) , 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,25 (dd, Ji = 9,0, J2 = 1,8 Hz,' 1H), 5,04 (s, 2H) , 4,64 (s, 2H) ; LRMS vypočítané pre Ci8HiOF3N2O2SBr: 455, 0; Zistené: 455, 0 (M+l)+ pre Br 79 a 457,0 (M+l)+ pre Br 81.
Príklad 32
Kyselina 3-(6-chlórbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová
Cl
OH
Príklad 33
Reprezentatívne zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu boli testované na svoju účinnosť a selektivitu ako inhibítory ľudskej aldóza-reduktázy. Účinnosť zlúčenín alebo inhibíčny účinok zlúčenín na aldóza-reduktázu boli testované za použitie metód podobných metódam opísaným v Butera et al., J. Med. Chem. 1989, 32: 757. Za použitia tohto testu boli stanovené koncentrácie nutné pre inhibíciu aktivity ľudskej aldózareduktázy (hALR2) o 50% (IC50).
Ve druhom teste bolo veľa rovnakých zlúčenín testovaných na ich schopnosť inhibovať aldehyd-reduktázu (hALRl), štrukturálne príbuzný enzým. Použitými testovacími metódami boli metódy podľa Ishii et al., J. Med. Chem. 1996, 39: 1924. Za použitia tohto testu boli stanovené koncentrácie nutné pre inhibíciu aktivity ľudskej aldehyd-reduktázy o 50% (IC50).
Z týchto dát boli určené pomery hALRl/hALR2. Pretože je žiadúca vysoká účinnosť testovaných zlúčenín ako inhibítorov aldóza-reduktázy, sú žiadúce nízke hodnoty IC50 pre hALR2. Na druhú stranu, vysoká účinnosť testovaných zlúčenín v inhibícii aldehyd-reduktázy je nežiadúce a sú vhodné vysoké hodnoty IC50 pre hALRl. Preto je pomer hALRl/hALR2 použitý pre stanovenie selektivity testovaných zlúčenín. Význam tejto selektivity je popísaný v Kotani et al., J. Med. Chem. 40: 684, 1997.
Výsledky všetkých týchto testov sú kombinované a uvedené v tabuľke 1.
Príklad č. hALR2 (IC50) (nM) hALRl (IC50) (nM) hALRl/hALR2
1 8 13000 1200
2 10 11000 1100
3 5 27000 5400
4 8 34000 4250
5 6 21000 3500
t p p p r
P
6 8 2700 340
7 12 4800 400
8 7 7500 1100
9 11 21000 1900
10 5 13000 2600
11 99 5600 57
12 102 10000 98
13 73 13000 178
14 101 16000 160
15 53 10000 190
16 25 6200 248
17 8 41000 5100
18 15 >100 μΜ >6700
19 30 11000 370
20 7 7000 1000
21 14 18000 1300
22 9,1 19000 2100
23 9 6500 720
24 1040 4500 4
25 160 6500 41
26 17 88000 5200
27 52 <5000 <96
28 5 12000 2400
29 11 14000 1270
30 7,7 21000 2700
31 13 9700 746
32 660 netestované netestované
Tolrestat 13 1940 149
Výsledky ukazujú lepšiu účinnosť a selektivitu reprezentatívnych zlúčenín podlá predkladaného vynálezu. Také zlúčeniny sú užitočné pri liečbe chronických komplikácií r r 75 vznikajúcich v dôsledku diabetes mellitus, ako je, napríklad, diabetická katarakta, retinopatia a neuropatia. Jedným aspektom predkladaného vynálezu je teda liečba takých komplikácií zlúčeninami podľa predkladaného vynálezu; liečba zahrnuje ako prevenciu, tak zmiernenie obtiaži. Zlúčeniny sú použitelné, napríklad, pri liečbe diabetickej katarakty, retinopatie a neuropatie.
Ve tretej, voliteľnej sade pokusov môžu byť zlúčeniny testované na svoju schopnosť normalizovať alebo redukovať akumuláciu sorbitolu v nervus ischiadicus krýs s diabetom indukovaným streptozotocínom. Použitými metódami testu boli metódy podľa Mylari et al., J. Med. Chem. 34: 108, 1991.
Príklad 34
Aktivita zlúčenín podľa predkladaného vynálezu v znížení koncentrácie glukózy v krvi je demonštrovaná nasledujúcimi pokusmi na diabetických (db/db) myšiach.
db/db (C57BL/KsJ) myši vykazujú veľa metabolických abnormalít, ktoré sú spojené s diabetom 2. typu u človeka. Myši sú obézne, extrémne hyperglykemické a tiež hyperinsulinemické. Antihyperglykemickými činidlami, ktoré sú dostupné pre človeka a ktoré sú tiež účinné v tomto modele, sú metformín a troglitazón, u ktorých bol u oboch preukázaný prínos u db/db myši pri dávkach nad 100. mg/kg/deň. Preto sa predpokladá, že zlúčeniny účinné v tomto modele budú účinné tiež u človeka.
Samcovia db/db myší (veku 8 týždňov) sa získali od Jackson
Laboratories a nechali sa aklimatizovať po dobu 1 týždňa pred zahájením pokusu. Vzorka krvi sa odobrala z chvostnej žily a potom sa odstredením izolovala plazma a koncentrácia glukózy v plazme sa merala enzymaticky na COBAS automatickom klinickom analyzátore vybavenom glukózovým kitom, ktorý využíva hexokináz pre kvantifikáciu množstva glukózy vo vzorke (Roche Diagnostic Systems, kit č. 47382). Myši s najnižšími hodnotami plazmatickej glukózy boli vylúčené z testu a zvyšné myši boli randomizované podľa svojich individuálnych hodnôt plazmatické glukózy do 3 liečebných skupín (n = 12 na skupinu): kontrolné neliečené skupiny db/db myší, skupiny db/db myší liečené 100 mg zlúčeniny na kg/deň a skupiny db/db myší liečené 300 mg zlúčeniny na kg/deň. Zlúčenina príkladu 1 bola podávaná v potrave vmiešaním zlúčeniny do štandardnej práškovej potravy pre hlodavce (Tekland LM-485 Mouse/Rat Sterilizable Diét 7012, Harland Tekland).
Liečba zlúčeninou bola prevádzaná po dobu 4 týždňov, počas ktorých bola jednou týždne meraná koncentrácia glukózy v krvi z chvostnej žily za použitia One Touch II glukometra (Lifescan, Inc.). Hodnoty koncentrácia glukózy v krvi u myši v skupinách liečených zlúčeninou boli srovnávané s hodnotami glukózy v krvi u myší z kontrolnej neliečenej skupiny pomocou analýzy variancie, po ktorej nasledoval Dunettov srovnávací test (jednosmerný).
Výsledky uvedené v tabuľke 1 ukazujú, že testovaná zlúčenina podľa predkladaného vynálezu znižuje glukózu u diabetických db/db myší počas 4-týždenného testovacího obdobia. Priemerná procentuálna zmena v glukóze pri liečbe liekom po dobu 4 týžňov bolo 12% zníženie pri dávke 100 mg/kg/deň a 40% zníženie pri dávke 300 mg/kg/deň. Tento stupeň zníženia glukózy je podobný účinku troglitazónu [ + /-5[ [4[(3,4-dihydro-6-hydroxy77
-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzpyrán-2-yl)metoxy]fenyl] -metyl] 2,4-tiazolidindión], ktorý sa tiež označuje ako CS-045 (Endocrinology, 1996, 137, 4189) a o veľa lepší ako popisované zníženie v tomto modele pre metformín. Preto sú testované zlúčeniny podía predkladaného vynálezu vhodné ako antihyperglykemické činidlá.
Tabuľka 1: Zníženie koncentrácie glukózy v krvi
Skupina Koncentrácie glukózy v krvi (mg/dl)
týždeň 0 týždeň 2 týždeň 3 týždeň 4
Diabetické myši 299 ± 80 313 ± 90 305 ± 57 345 ± 46
Diabetické myši + testovaná zlúčenina (100 mg/kg/deň) 323 ± 79 284 ± 75 258 ± 60** 303 ± 79
Diabetické myši + testovaná zlúčenina (300 mg/kg/deň) 313 ± 52 240 ± 85 197 ± 77** 207 ± 77**
n = 12 na skupinu ** p <0,05 v zrovnaní so skupinou diabetických myší
Dáta sú uvedené ako priemer ± SD
Príklad 35
Test popísaný v tomto príklade bol prevedený pre stanovenie toho, či môžu byť zlúčeniny podľa predkládaného vynálezu účinné v liečbe zvýšených sérových koncentrácií triglyceridov u diabetikov, rovnako ako u pacientov bez diabetu. Testy boli prevedené pre stanovenie účinku zlúčeniny príkladu 1 na sérové koncentrácie triglyceridov u krýs s diabetom indukovaným streptozotocínom. Tieto zvieratá predstavujú dobre zavedený model diabetu a vykazujú väčšinu metabolických abnormalít spojených s hyperglykémiou, vrátane hypertriglyceridémie, viď Schnatz, et al., Diabetológie 8: 125, 1972.
r f r e
'. .
Diabetes je indukovaný u zvierat nasledujúcim spôsobom: samcovia Sprague-Dawley krýs (150 g), získaný od Harlan Tekland (Madison, WI), sa nechajú aklimatizovať po dobu 1 týždňa a voda je im podávaná podlá potreby. Potrava (7012CM, Harland Tekland certifikovaná LM-485 myší/krýs) je odobraná v 13,00 v deň pred injekciou streptozotocínu (STZ, Sigma, kat. č. S01230, šarža č. 66H0468). STZ, 40 mg/kg, je pripravený v 0,03 M citrátovom pufre, pH 4,5 a je podaný intraperitoneálne po 24-hodinovom lačnení. Kontrolným zvieraťom je podaný citrátový pufor.
Dve hodiny po injekcii STZ sa opäť podá potrava. Dva dni po injekcii STZ sa merí koncentrácie glukózy v krvi a zvieratá s hodnotou <300 mg/dl sa eliminujú z testu. Zvieratá s koncentráciou glukózy v krvi < 300 mg/dl sa randomizujú do diabetickej kontrolnej skupiny a liečených skupín.
Všetky tri skupiny zvierat sa sledujú a srovnávajú. Skupiny sú: (nediabetická) kontrolná skupina (n=5); neliečená diabetická (kontrolná) skupina (n=7); a liečená diabetická skupina (n=7). Denné dávky sa podávaj! v 10,00 ako jediné dávky testované zlúčeniny v 2% Tween 90 v salinickom roztoku po dobu 15 nasledujúcich dňov. Nediabetické a diabetické kontrolnej skupine sa podáva vehikulum.
Po poslednej dávke (deň 8) sa všetky skupiny zvierat nechajú lačniť po dobu 4 hodín a uvedú sa do anestézie CO2 a do EDTA skúmaviek sa punkciou srdca odeberie krv. Plazma sa separuje od krvných buniek odstredením. Koncentrácie triglyceridov v plazme sa kvantifikujú na automatickom COBAS analytickom systéme využívajícom Roche činidlo pre triglyceridy (kat. č. 44119). Tento test je štandardný spektrofotometrický enzýmový test využívajúci Trinderove reakcie pre meraní konečného produktu (Trinder, P., Ann. Clin. Biochem. 6: 24-17, 1969). Štatistické srovnanie medzi skupinami využíva jednocestného t-testu.
Tabuľka 2 ukazuje výsledky testov. Ako je vidieť, podávanie denné dávky 10 mg/kg štatisticky významne znižuje priemernú plazmatickú koncentráciu triglyceridov u liečených zvierat o 68% v srovnaní s priemernou koncentráciou pre neliečené diabetické zvieraťa. Dáta jasne preukazujú účinnosť testovanej zlúčeniny v znížení sérových koncentrácií triglyceridov u diabetických zvierat; táto vlastnosť nie je obecne vlastná ARI triede. Podľa týchto dát možno predpokladať, že podobný účinok bude aj u nediabetických pacientov so zvýšenými hladinami triglyceridov.
Tabuľka 2: Účinnosť testovaných zlúčenín v znížení koncentrácií triglyceridov
Skupina n Plazmatické triglyceridy (mg/dl) Zníženie triglyceridov v srovnaní s diabetikmi
Kontrolní 5 62 + 5
Diabetická 7 335 + 83*
Diabetická + testovaná sloučenina (10 mg/kg/den) 7 149 ± 29** 68%
* p < 0,01 v zrovnaní s kontrolnou skupinou ** p < 0,01 v zrovnaní s diabetickou skupinou
Príklad 36
Anti-angiogénne vlastnosti zlúčenín podľa predkladaného vynálezu boli preukázané v nasledujúcich pokusoch za použitia testu krysacieho aortálneho kružku.
Krysy (mladšie ako 6 týždňov, približne 150 g) sa jednotlivo utrácajú pomocou oxidu uhličitého. V strednej čiare sa sterílne otvoria hrudník a dutina brušná. Zvieratá sa položia na pravý bok, aby bolo možné odstrániť vnútornosti. Brušná a hrudná aorta sa opatrne separuje od chrbtice dissekciou pozdĺž dlhej osy aorty. Izolovaná aorta sa vloží do Petriho misky obsahujúcej sterilný, ľadovo chladný Hankov vyvážený roztok soľou (Gibco BRL Life Technologies, Rockville, MD) pre ďalšie mikrodissekcie za použitia dissekčného mikroskopu. Obsah lumen aorty sa odstráni injekciou Hankova vyváženého roztoku soľou injekčnou striekačkou. Priľahlé tukové a pojivové tkanivo a segmenty interkostálnych artérií sa odstráni z vonkajšieho povrchu aorty pomocou sterilných mikrochirurgických nástrojov. Aorta sa potom prenesie do čistej Petriho misky obsahujúcej Hankov vyvážený roztok solí a celá aorta sa narežie na krúžky o sile 1 až 2 mm. Oba koncové krúžky a akýkoľvek krúžok, ktorý sa zdá byť poškodený, sa odstráni. Aorta sa uchováva ponorená do Hankova vyváženého roztoku solí na ľadu do prenesenia na 48-jamkovú platňu.
Za použitia 48-jamkovej tkanivovej kultivačnej platne, ktorá je ochladzovaná na ľade, v prostredí pre kultiváciu tkanív, so 120 μΐ roztopeného Matrigelu® (Becton Dickinson Labware, Bedford, MA) vnesie do každej jamky pomocou sterilnej pipety. Matrigel ztuhne po umiestnení kultivačnej platne na dobu 30 minút do zvhľčovaného tkanivového inkubátora pri teplote 37 °C za prítomnosti 5% CO2. Jeden aortálny krúžek sa vloží na hranu, jedným z dvoch narezaných povrchov v Matrigele®, do centra každej jamky za použitia sterilných klieštičiek. Usporiadanie kultivačnej platne je také, že krúžky od rožných zvierat sú umiestnené v jednom, stĺpci na platni. Pri tomto usporiadaní predstavujú výsledky pozorovania výsledky od 6 zvierat (n=6). Aortálne krúžky sa úplne ponoria do Matrigelu® pridaním ďalších 50 μΐ chladného Matrigelu® pipetou ku každému krúžku, za zachovania správnej orientácie krúžku. Platňa s aortálnymi krúžkami sa umiestni do inkubátorov pri 37 °C s 97% vlhkosťou na dobu 6 dní.
Každá 48-jamková tkanivová kultivačná platňa má nasledujúce usporiadanie: 6 negatívnych jamiek, šesť pozitívnych jamiek, so zvyšnými jamkami použitými pre hodnotenia rôznych koncentrácií testovanej zlúčeniny v násobkoch šiestich. Šesť negatívnych kontrol tvorí 1584 μΐ ľudského endotelového bezsérového média (SEM, bazálne rastové médium) Gibco-BRL Life Technologies) a 16 μΐ 100% sterilné prefiltrovaného DMSO. Šesť pozitívnych kontrol tvorí 1484 μΐ bezsérového média (SEM) a 100 μΐ rastového doplňku pre endotelové bunky (ECGS, pri pracovnej koncentrácii 200 μg/ml) (Becton-Dickinson Labware, Bedford, MA) a 16 μΐ 100% sterilné prefiltrovaného DMSO. Šesť jamiek, pre každú koncentrácii testovanej zlúčeniny, sa skládá z: 1484 μΐ SEM, 100 μΐ ECGS, 16 μΐ testovanej zlúčeniny rozpustenej v 100% sterilné filtrovanom DMSO. Konečná koncentrácia DMSO vo všetkých jamkách je 1%. Všetky testované zlúčeniny sú nariedené 1:100 zo zásobných roztokov.
Antiangiogénna aktivita je overená za použitia dvojito prekríženého pokusu. Negatívnu kontrolnú (negatívnu), pozitívnu kontrolnú (pozitívnu) a experimentálnej skupine (prevencie) sa mení médium každých 24 hodín po dobu 6 dní. Zloženie média pre výmenu je rovnaké, ako bolo popísané pre každú skupinu. Prevenčnej skupine sa podáva 50 μιηοΐ koncentrácie testovanej zlúčeniny po dobu 6 nasledujúcich dni. Pokusnej skupine označenej ako odohranie sa podáva 50 μπιοί koncentrácie testovanej zlúčeniny počas dni 1, 2 a 3 a potom sa zlúčenina odstráni opakovaným premytím čerstvým médiom. Aortálne krúžky v skupine označenej ako odohranie sa kultivujú po dobu ďalších troch dní za neprítomnosti zlúčeniny a v dni 4, 5 a 6 sa ošetrujú rovnako ako krúžky pozitívnej kontrolnej skupiny. Pokusná skupina označená ako intervencia sa podáva rovnaké ošetrenie ako pozitívnej kontrolnej skupine v dni 1, 2 a 3, a potom sa v dni 4, 5 a 6 podáva 50 μΐ testovanej zlúčeniny rovnako, ako v skupine označené prevencia.
Pre kvantifikáciu angiogénnej odpovedi sa použije mikroskop s invertovaným obrazom (Zeiss, Axiovert 25) pracujúci pri nízkej intenzite osvetlenia s úplným uzavretím irisovej clonky pre maximalizácii hĺbky póla. Mikroskop je napojený na CCD kameru (Cohu Inc.) pre digitálne zachytenie obrazu počítačom a každá jamka obsahujúca aortálny krúžok je digitálne dokumentovaná pre kvantitatívnu analýzu (Alpha Innotek, Inc.) pri zväčšení 5x. Priemerný lineárny rast ciev (v mm) je určený z adventiciálneho okraja aortálneho krúžku do najvzdialenejšieho miesta detekovatelného rastu ciev. Táto lineárna vzdialenosť je meraná v 16 rovnomerne rozložených radiálných smeroch v poli 360 stupňov.
Po ukončení testu sa médium ašpiruje a do každej jamky sa pridá Diff-Quik fixačné činidlo (Dade-Behring) podía návodu výrobca pre konzerváciu vzorkov, ktoré sú uskladnené v uzavretom stave pri teplote 4 °C.
Antiangiogénny efekt zlúčeniny príkladu 1 je ukázaný v nasledujúcej tabulke 3.
Tabulka 3
Skupina Lineárny mikrovaskulárny rast (mm)***
Negatívna kontrola 0,72 ± 0,39, n = 6 **
Pozitívna kontrola 2, 95 ± 0,52, n = 6
Prevencia (dni 1-6) 1,46 ± 0,48, n = 6 *
Odohranie (dni 4-6) 2,31 ± 0,71, n = 5
Intervencia (dni 4-6) 1,97 ±0,66, n = 5
*** hodnoty sú priemery ± SD, n = počet zvierat ** p < 0,001 v zrovnaní s pozitívnou kontrolou * p < 0,05 v zrovnaní s pozitívnou kontrolou Štatistická analýza bola prevedená za použitia KruskalWallisova testu a Dunnových mnohonásobných srovnaní
Príklad 37
Diabetickým miniprasiatom ošetreným STZ majúcim rôzne rany sa podávala zlúčenina príkladu 1. Táto zvieratá bola srovnávaná s kontrolnými STZ diabetickými miniprasiatmi tiež majúcimi rany, ale neliečenými zlúčeninou. U zvierat, ktorým bola podávaná zlúčenina príkladu 1, bolo pozorované štatisticky významné zlepšenie hojenia rán. Preto sú zlúčeniny podía predkladaného vynálezu schopné podporovať hojenie rán u diabetických cicavcov.
Vynález a spôsoby a procesy výroby a použitie, ako boli teraz popísané, umožňuje odborníkom v obore vyrábať a používať zlúčeniny podía predkladaného vynálezu. Je treba si uvedomiť, že uvedený popis sa týka výhodných prevedení predkladaného vynálezu a že môžu byť pripravené modifikácie, ktoré tiež spadajú do rozsahu vynálezu, ktorý je definovaný v nasledujúcich patentových nárokoch.

Claims (8)

  1. Zlúčeniny substituovaných indolalkánových kyselín vzorca alebo ich farmaceutický'prijatelné soli, kde
    A znamená Ci-C4alkylénová skupina voliteľne substituovaná Ci-C2alkylom alebo mono- alebo disubstituovaná halogénom;
    Z znamená väzbu, O, S, C(O)NH alebo Ci-C3alkylén voliteľne substituovaný Ci-C2alkylom;
    Ri znamená vodík, alkyl majúci 1-6 atómov uhlíka, halogén, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, alebo fenyl, kde fenyl alebo pyridyl je voliteľne substituovaný až.tromi skupinami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, hydroxy, Ci-C6alkoxy, CiC6alkyl, nitro, amino alebo mono- nebo di(Ci-Cô)alkylamino;
    R2, &3ζ R-4 a Rs sú každý nezávisle vodík, halogén, nitro alebo alkylová skupina tvorená 1-6 atómami uhlíka (ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacej halogénmi);
    OR7, SR7, (S(O)R7, S(0) 2 (R7)2, C(O)N(R7)2 alebo N(R7)2, kde každý R7 je nezávisle vodík, alkylová skupina tvorená 1-6 atómami uhlíka (ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacej halogénmi) alebo benzyl, kde fenylová časť je voliteľne substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúce halogén, Ci-Cgalkyl, CiCôalkoxy, amino a mono- alebo di(Ci-Ce)alkylamino,· fenyl alebo heteroaryl, ako je 2-, 3- alebo 4-imidazolyl alebo 2-, 3- alebo 4-pyridyl, kde každý fenyl alebo heteroaryl je voliteľne substituovaný až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, amino a mono- alebo di (Ci-C6) alkylamino;
    fenoxy, kde fenylová časť je voliteľne substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, Ci-Côalkyl, Ci-C8alkoxy, amino a mono- alebo di (Ci-C6) alkylamino; alebo skupina vzorca (ciiA λ Y'(CH2/ kde
    J znamená väzbu, CH2, kyslík alebo dusík; a každý r je nezávisle 2 alebo 3;
    R6 znamená hydroxylovú skupinu alebo skupinu vytvárajúcu preliečivo;
    R8 znamená vodík, Ci~C6alkyl, fluór alebo trifluórmetyl; a Ar znamená fenylovú skupinu voliteľne substituovanú až 5 skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, alkylové skupiny tvorené 1-6 atómami uhlíka (ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacej halogénmi), nitro, OR7,
    SR7, (S(O)R7, S(O)2(R7)2 nebo N(R7)2, kde R7 znamená vodík, alkylová skupina tvorená 1-6 atómami uhlíka (ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacej halogénmi) alebo benzyl, kde fenylová časť je voliteľne substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúce halogén, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, amino a monoalebo di (Ci-Cô) alkylamino; alebo môže byť fenylová skupina kondenzovaná s benzo- skupinou, kde benzo- skupina je voliteľne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi z následujúcej skupiny: halogén, kyán, nitro, trifluórmetyl, perfluóretyl, trifluóracetyl alebo (CiCeJalkanoyl, hydroxy, Ci-Cgalkyl, Ci-C6alkoxy, CjCgalkyltio, trifluórmetoxy, trifluormetyltio, (Ci~ C6) alkylsulfinyl, (Ci-Ce) alkylsulfonyl;
    heterocyklický 5-článkový kruh obsahujúci jeden dusík, kyslík alebo síru, dva dusíky, z ktorých jeden môže byť nahradený kyslíkom alebo sírou, alebo tri dusíky, z ktorých jeden môže byť nahradený kyslíkom alebo sírou, kde uvedený heterocyklický 5-článkový kruh je substituovaný jedným alebo dvoma fluórmi, chlórmi, Ci-Côalkylmi alebo fenylmi, alebo je kondenzovaný s benzo- skupinou, alebo je substituovaný jedným zo skupiny zahrnujúce pyridyl, furyl alebo tienyl, uvedená fenylová alebo benzo- skupina je voliteľne substituovaná jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej jód, kyán, nitro, perfluóretyl, trifluóracetyl alebo Ci-C6alkanoyl, jedným alebo dvoma substituentmi zo skupiny zahrnujúcej fluór, chlór, bróm, hydroxy, Ci-C6alkyl, Ci~C6alkoxy, (Ci-C6) alkyltio, trifluórmetoxy, trifluórmetyltio, (Ci-C6)alkylsulfinyl, (Ci-Cg)alkylsulfonyl alebo trifluórmetyl, alebo dvoma fluórmi alebo dvoma trifluórmetylmi s jedným hydroxylom alebo jednou Ci~C6alkoxy skupinou, alebo jedným alebo - lepšie - dvoma fluórmi a jedným trifluórmetylom, alebo tromi fluórmi, a uvedený pyridyl, furyl alebo tienyl sú voliteľne substituované v pozícii 3 fluórom, chlórom, brómom, Ci-Côalkylom alebo Ci-C6alkoxylom;
    heterocyklický 6-článkový kruh obsahujúci jeden až tri atómy dusíka, alebo jeden alebo dva atómy dusíka a jeden kyslík alebo síru, kde uvedený heterocyklický 6-článkový kruh je substituovaný jedným alebo dvoma Ci~C6alkylmi alebo fenylmi, alebo je substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej pyridyl, furyl alebo tienyl, kde uvedená fenylová alebo benzo- skupina je voliteľne substituovaná jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej jód a trifluórmetyltio, alebo jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej fluór, chlór, bróm, Ci-Côalkyl, Ci-C6alkoxy, (Ci—C6) alkyltio, (Ci-C6) alkylsulf inyl, (Cj-Cg) alkylsulfonyl alebo trifluórmetyl, a kde uvedený pyridyl, furyl alebo tienyl sú voliteľne substituované v pozícii 3 fluórom, chlórom, brómom, Ci-C6alkylom alebo CiCgalkoxy- skupinou;
    uvedený benzo-kondenzovaný heterocyklický 5-článkový alebo 6článkový kruh je voliteľne substituovaný v heterocyklickom
    5-článkovom alebo 6-článkovom kruhu jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej fluór, chlór, bróm, metoxy alebo trifluórmetyl;
    oxazol alebo tiazol kondenzovaný s 6-článkovou aromatickou skupinou obsahujúcou jeden alebo dva atómy dusíka, s tiofénom alebo s furánom, kde každý je voliteľne substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej chlór, bróm, trifluórmetyl, metyltio alebo metylsulfinyl;
    imidazolpyridín alebo triazolpyridín voliteľne substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej trifluórmetyl, trifluórmetyltio, bróm alebo Ci-C6alkoxy, alebo dvomi fluórmi alebo chlórmi; tienotiofén alebo tienofurán voliteľne substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej fluór, chlór alebo trifluórmetyl;
    tientriazol voliteľne substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej chlór alebo trifluórmetyl;
    naftotiazol, naftoxazol alebo tienizotiazol;
    na použitie na zníženie zvýšených sérových koncentrácií triglyceridov.
  2. 2. Zlúčeniny na použitie podľa nároku 1, kde Ar znamená aryl alebo heteroaryl, kde každý z nich je voliteľne substituovaný až štyrmi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej vodík, fluór, chlór, bróm, trifluórmetyl a nitro.
  3. 3. Zlúčeniny na použitie podlá nároku 1, kde Ar znamená substituovaný fenyl vzorca II alebo substituovaný benzotiazol vzorca III
    Rz Λ
    O’*” fV Bs* !Í in kde Rg, Rg', Rg, Rg', Rio, Rn, R12, R13 a Rn sú nezávisle vodík, fluór, chlór, bróm, trifluórmetyl alebo nitro.
  4. 4.
    Zlúčeniny na použitie podľa nároku 3, kde A znamená metylén a Z znamená väzbu.
  5. 5.
    Zlúčeniny na použitie podľa nároku 3, kde Ra znamená vodík a Z znamená väzbu.
  6. 6.
    Zlúčeniny na použitie podľa nároku 3, kde A znamená metylén, Ra znamená vodík a Z znamená väzbu.
  7. 7. Zlúčeniny na použitie podľa nároku 6, kde Ar znamená substituovaný benzotiazol vzorca III.
    8. Zlúčeniny na použitie podľa nároku 7, kde aspoň jeden Z Rn, R12, R13 ' a Ri 4 znamená trifluórmetyl. 9. Zlúčeniny na použitie podľa nároku 8, kde R12 znamená trifluórmetyl. 10. Zlúčeniny na použitie podľa nároku 7, kde R11, R12 a R13
    znamenajú fluóry a R13 znamená vodík.
    11. Zlúčeniny na použitie podľa nároku 10, kde, Rg znamená vodík.
    12. Zlúčeniny na použitie podlá nároku 10, kde R6 znamená Ci~ C6alkyl.
    13. Zlúčeniny na použitie podlá nároku 6, kde Ar znamená substituovaný fenyl vzorca II.
    14. Zlúčeniny na použitie podľa nároku 13, kde aspoň jeden z R8, Rs-, R9, R9' a Rio znamená trifluórmetyl.
    15. Zlúčeniny na použitie podlá nároku 14, kde Rg znamená trifluórmetyl.
    16. Zlúčeniny na použitie podľa nároku 15, kde R8-, Rs·, R9, R9' a Rio znamenajú fluóry a Ri3 znamená vodík.
    17. Zlúčeniny na použitie podľa nároku 16, kde R6 znamená vodík.
    18. Zlúčeniny na použitie podľa nároku 17, kde Rg znamená CiC6alkyl.
    19. Zlúčeniny na použitie podľa nároku 1, kde zlúčeninou je etylester kyseliny 3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octovej ..
    20. Zlúčeniny na použitie podľa nároku 1, kde zlúčeninou je kyselina 3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-
    -yl)metyl-indol-N-octová.
    21. Zlúčeniny na použitie podľa nároku 1, kde zlúčeninou je kyselina 5-chlór-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová.
    22. Zlúčeniny na použitie podľa nároku 1, kde zlúčeninou je kyselina 5-chlór-3-(4,5,7-
    -trifluórbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová.
    23. Zlúčeniny na použitie podía nároku 1, kde zlúčeninou je kyselina 2-metyl-3-(4,5,7-
    -trifluórbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová.
    24. Zlúčeniny na použitie podľa nároku 1, kde zlúčeninou je kyselina 5-metyl-3-(4,5,7-
    -trifluórbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová.
    25. Zlúčeniny na použitie podľa nároku 1, kde zlúčeninou je kyselina 7-metyl-3-(4,5,7-
    -trifluórbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová.
    26. Zlúčeniny na použitie podlá nároku 1, kde zlúčeninou je kyselina 6-chlór-3-(4,5,7-
    -trifluórbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová.
    27. Zlúčeniny na použitie podľa nároku 1, kde zlúčeninou je kyselina 5-benzyloxy-3-(4,5,7-
    -trifluórbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová.
    28. Zlúčeniny na použitie podľa nároku 1, kde zlúčeninou je kyselina 6-fluór-3-(4,5,7-
    -trifluórbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová.
    29. Zlúčeniny na použitie podľa nároku 1, kde zlúčeninou je kyselina 5-fluór-3-(4,5,7-
    -trifluórbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová.
    30. Zlúčeniny na použitie podlá nároku 1, kde zlúčeninou je kyselina 6-metyl-3-(4,5,7-
    -trifluórbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová.
    31. Zlúčeniny na použitie podlá nároku 1, kde zlúčeninou je kyselina 3-(5-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-Noctová.
    32. Zlúčeniny na použitie podľa nároku 1, kde zlúčeninou je kyselina 5-metyl-3-(5-
    -trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová.
    33. Zlúčeniny na použitie podľa nároku 1, kde zlúčeninou je kyselina 3-(3-nitrofenyl)metyl-indol-N-
    -octová.
    34. Zlúčeniny na použitie podľa nároku 1, kde zlúčeninou je etylester kyseliny 3-(3-nitrofenyl)metyl-indol-N-octovej.
    35. Zlúčeniny na použitie podľa nároku 1, kde zlúčeninou je kyselina 3-(3-nitrofenyl)metyl-indol-N-
    -octová.
    36. Zlúčeniny na použitie podľa nároku 1, kde zlúčeninou je kyselina 2-fenyl-3-(4,5,7-
    -trifluórbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová.
    37. Zlúčeniny na použitie podľa nároku 1, kde zlúčeninou je kyselina 5-fenyl-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová.
    38. Zlúčeniny na použitie podlá nároku 1, kde zlúčeninou je kyselina 6-fenyl-3-(4,5,7-
    -trifluórbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová.
    39. Zlúčeniny na použitie podlá nároku 1, kde zlúčeninou je kyselina 5-morfolín-3-(4,5,7-
    -trifluórbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová.
    40. Zlúčeniny na použitie podlá nároku 1, kde zlúčeninou je kyselina 6-morfolín-3-(4,5,7-
    -trifluórbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová.
    41. Zlúčeniny na použitie podlá nároku 1, kde zlúčeninou je kyselina 5-fenoxy-3-(4,5,7-
    -trifluórbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová.
    42. Zlúčeniny na použitie podlá nároku 1, kde zlúčeninou je kyselina 7-fluór-3-(4,5,7-
    -trifluórbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová.
    43. Zlúčeniny na použitie podlá nároku 1, kde zlúčeninou je kyselina 7-bróm-3-(4,5,7-
    -trifluórbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová.
    44. Zlúčeniny na použitie podľa nároku 1, kde zlúčeninou je kyselina chlór-3-(4,5,7-
    -trifluórbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová.
    45. Zlúčeniny na použitie podľa nároku 1, kde zlúčeninou je kyselina 3-[(5-fluórbenzotiazol-2- yl)metyl]-indol-N-octová.
    46. Zlúčeniny na použitie podľa nároku 1, kde zlúčeninou je kyselina 3-[(6-fluórbenzotiazol-2- yl)metyl]-indol-N-octová.
    47. Zlúčeniny na použitie podľa nároku 3, kde Ar znamená substituovaný benzotiazol vzorca III, R12 znamená trifluórmetyl, A znamená metylén, metylén substituovaný metylovou skupinou alebo etylén, a R2, R3, R4 a R5 v kombinácii predstavujú jednu skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej bróm, kyán alebo nitro, jednu alebo dve skupiny vybrané zo skupiny zahrnujúce fluór, chlór, hydroxy, Ci-C6alkyl, Ci~C6alkoxy alebo trifluórmetyl, alebo dva fluóry alebo dva metyly s jednou hydroxylovou skupinou alebo jednou Ci-Cealkoxy skupinou, alebo jeden - alebo lepšie dva - fluóry a jeden metyl, alebo tri fluóry.
    48. Zlúčeniny na použitie podľa nároku 9, diabetom. kde cicavec trpí 49. Zlúčeniny na použitie podľa nároku 3, diabetom. kde cicavec netrpí 50. Zlúčeniny na použitie podľa nároku 1, kde zlúčenina je podaná v kombinovanej terapii spoločne s aspoň jedným ďalším
    činidlom používaným pre liečbu hyperglykémie, hyperlipidémie alebo komplikácií diabetes mellitus.
    51. Zlúčeniny na použitie pre zníženie zvýšených sérových koncentrácií glukózy vyznačujúce sa tým, že cicavcovi, ktorý potrebuje takú liečbu,· je podané účinné množstvo zlúčeniny vzorca:
    alebo jej farmaceutický prijateľné soli, kde
    A znamená Ci-C4alkylénová skupina voliteľne substituovaná
    Ci-C2alkylom alebo mono- alebo disubstituovaná halogénom;
    Z znamená väzbu, O, S, C(O)NH alebo Ci~C3alkylen voliteľne substituovaný Ci_C2alkylom;
    Ri znamená vodík, alkyl majúci 1-6 atómov uhlíka, halogén, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, alebo fenyl, kde fenyl alebo pyridyl je voliteľne substituovaný až tromi skupinami vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, hydroxy, Ci-Cgalkoxy, Ci~
    C6alkyl, nitro, amino alebo mono- alebo di (Ci-C6) alkylamino;
    R2, R3, R4 a R5 sú každý nezávisle vodík, halogén, nitro alebo alkylová skupina tvorená 1-6 atómami uhlíka (ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacej halogénmi);
    0R7, SR7, (S(O)R7, S(O)2(R7)2, C(O)N(R7)2 nebo N(R7)2, kde každý R7 je nezávisle vodík, alkylová skupina tvorená 1-6 atómami uhlíka (ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacej halogénmi) alebo benzyl, kde fenylová časť je voliteľne substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúce halogén, Ci-C6alkyl, Ci~ C6alkoxy, amino a mono- alebo di (Ci-Cs)alkylamino;
    fenyl alebo heteroaryl, ako je 2-, 3- alebo 4-imidazolyl alebo 2-, 3- alebo 4-pyridyl, kde každý fenyl alebo heteroaryl je volitelne substituovaný až tromi skupinami nezávisle vybranými skupiny zahrnujúcej halogén,
    Ci-C6alkyl, Ci~C6alkoxy, amino a mono- alebo di (Ci-C6) alkylamino;
    fenoxy, kde fenylová časť je voliteľne substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúce halogén, Ci-Cgalkyl, Ci-Cgalkoxy, amino a mono- alebo di (Ci-Cď) alkylamino; alebo skupina vzorca kde
    J znamená väzbu, CH2, kyslík alebo dusík; a každý r je nezávisle 2 alebo 3;
    R6 znamená hydroxylovú skupinu alebo skupinu vytvárajúcu preliečivo;
    Rg znamená vodík, Ci-C6alkyl, fluór alebo trifluórmetyl; a
    Ar znamená fenylovú skupinu voliteľne substituovanú až 5 skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, alkylové skupiny tvorené 1-6 atómami uhlíka (ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacej halogénmi), nitro, OR7, SR7, (S(O)R7, S(O)2(R7)2 alebo N(R7)2, kde R7 znamená vodík, alkylová skupina tvorená 1-6 atómami uhlíka (ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacej halogénmi) alebo benzyl, kde fenylová časť je voliteľne substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúce halogén, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, amino a monoalebo di (Ci-Cg) alkylamino; alebo môže byť fenylová skupina kondenzovaná s benzo- skupinou, kde benzo- skupina je voliteľne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi z nasledujúcej skupiny: halogén, kyán, nitro, trifluórmetyl, perfluóretyl, trifluóracetyl alebo (Ci~ Ce)alkanoyl, hydroxy, Ci-C6alkyl, Ci-Cealkoxy, CjC6alkyltio, trifluórmetoxy, trifluórmetyltio, (CiC6) alkylsulfinyl, (Ci~C6) alkylsulfonyl;
    heterocyklický 5-článkový kruh obsahujúci jeden dusík, kyslík alebo síru, dva dusíky, z ktorých jeden môže byť nahradený kyslíkom alebo sírou, alebo tri dusíky, z ktorý jeden môže byť nahradený kyslíkom alebo sírou, kde uvedený heterocyklický 5-článkový kruh je substituovaný jedným alebo dvoma fluórmi, chlórmi, Ci-C6alkylmi alebo fenylmi, nebo je kondenzovaný s benzo- skupinou, alebo je substituovaný jedným zo skupiny zahrnujúcej pyridyl, furyl alebo tienyl, uvedená fenylová alebo benzo- skupina je voliteľne substituovaná jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej jód, kyán, nitro, perfluóretyl, trifluóracetyl alebo Ci-C6alkanoyl, jedným alebo dvoma substituentmi zo skupiny zahrnujúcej fluór, chlór, bróm, hydroxy, Ci-Cgalkyl, Ci-Côalkoxy, (Ci-Cg) alkyltio, tri f luórmetoxy, trif luórmetyltio, (Ci-Ce)alkylsulfinyl, (Ci-Cô)alkylsulfonyl alebo trifluórmetyl, alebo dvoma fluórmi alebo dvoma trifluórmetylmi s jedným hydroxylom alebo jednou Ci-C6alkoxy skupinou, alebo jedným alebo - lepšie - dvoma fluórmi a jedným trifluórmetylom, alebo tromi fluórmi, a uvedený pyridyl, furyl alebo tienyl sú voliteľne substituované ve pozícii 3 fluórom, chlórom, brómom, Ci~C6alkylom alebo Ci-C6alkoxylom; heterocyklický β-článkový kruh obsahujúci jeden až tri atómy dusíka, alebo jeden alebo dva atómy dusíka a jeden kyslík alebo síru, kde uvedený heterocyklický 6-článkový kruh je substituovaný jedným alebo dvoma Ci~Csalkylmi alebo fenylmi, alebo je substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej pyridyl, furyl alebo tienyl, kde uvedená fenylová alebo benzo- skupina je voliteľne substituovaná jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej jód a trifluórmetyltio, alebo jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej fluór, chlór, bróm, Ci-Cealkyl, Ci-C6alkoxy, (Ci~Ce) alkyltio, (Ci-C6) alkylsulfinyl, (Ci-C6) alkylsulfonyl alebo trifluórmetyl, a kde uvedený pyridyl, furyl alebo tienyl sú voliteľne substituované v pozícii 3 fluórom, chlórom, brómom, Ci-Cgalkylom alebo CiCealkoxy- skupinou;
    uvedený benzo-kondenzovaný heterocyklický 5-článkový alebo 6článkový kruh je voliteľne substituovaný v heterocyklickom
    5-článkovom alebo 6-článkovom kruhu jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej fluór, chlór, bróm, metoxy alebo trifluórmetyl;
    oxazol alebo tiazol kondenzovaný s 6-článkovou aromatickou skupinou obsahujúcou jeden alebo dva atómy dusíka, s tiofénom alebo s furánom, kde každý je voliteľne
    100 substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujpcej chlór, bróm, trifluórmetyl, metyltio alebo metylsulfinyl;
    imidazolpyridin alebo triazolpyridin voliteľne substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej trifluórmetyl, trifluórmetyltio, bróm alebo Ci~ Côalkoxy, alebo dvomi fluórmi alebo chlórmi;
    tienotiofén alebo tienofurán voliteľne substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej fluór, chlór alebo trifluórmetyl;
    tientriazol voliteľne substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej chlór alebo trifluórmetyl;
    'naftotiazol, naftoxazol alebo tienizotiazol.
    52. Zlúčeniny na použitie pre inhibiciu angiogenézy vyzná čujúce sa tým, že cicavcovi, ktorý potrebuje takú liečbu, je podané účinné množstvo zlúčeniny vzorca:
    alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, kde
    A znamená Ci-C4alkylénová skupina voliteľne substituovaná Ci-C2alkylom alebo mono- alebo disubstituovaná halogénom;
    Z znamená väzbu, O, S, C(O)NH alebo Ci-C3alkylén voliteľne substituovaný Ci_C2alkylom;
    Rx znamená vodík, alkyl majúci 1-6 atómov uhlíka, halogén, 2-,
    101
    3- alebo 4-pyridyl, alebo fenyl, kde fenyl alebo pyridyl je voliteľne substituovaný až tromi skupinami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, hydroxy, Ci-C6alkoxy, Ci~ C6alkyl, nitro, amino alebo mono- nebo di (Ci-Cô) alkylamino;
    R2, R3, Rí a R5 sú každý nezávisle vodík, halogén, nitro alebo alkylová skupina tvorená 1-6 atómami uhlíka (ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacej halogénmi);
    OR7, SR7, (S(O)R7, S(O)2(R7)2, C(O)N(R7)2 alebo N(R7)2, kde každý R7 je nezávisle vodík, alkylová skupina tvorená 1-6 atómami uhlíka (ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacej halogénmi) alebo benzyl, kde fenylová časť je voliteľne substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúce halogén, Ci-C6alkyl, CiCsalkoxy, amino a mono- alebo di(Ci-C6)alkylamino;
    fenyl alebo heteroaryl, ako je 2-, 3- alebo 4-imidazolyl alebo 2-, 3- alebo 4-pyridyl, kde každý fenyl alebo heteroaryl je voliteľne substituovaný až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, amino a mono- alebo di (Ci-Cô) alkylamino;
    fenoxy, kde fenylová časť je voliteľne substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, Ci-Côalkyl, Ci-C6alkoxy, amino a mono- alebo di (C1-C6) alkylamino; alebo skupina vzorca
    Xn'(ch2/ kde
    102
    J znamená väzbu, CH2, kyslík alebo dusík; a každý r je nezávisle 2 alebo 3;
    R6 znamená hydroxylovú skupinu alebo skupinu vytvárajúcu preliečivo;
    R8 znamená vodík, C!-C6alkyl, fluór alebo trifluórmetyl; a
    Ar znamená fenylovú skupinu voliteľne substituovanú až 5 skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, alkýlové skupiny tvorené 1-6 atómami uhlíka (ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacej halogénmi), nitro, OR7,
    SR7, (S(O)R7, S(O)2(R7)2 nebo N(R7)2, kde R7 znamená vodík, alkylová skupina tvorená 1-6 atómami uhlíka (ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacej halogénmi) alebo benzyl, kde fenylová časť je voliteľne substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúce halogén, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, amino a monoalebo di (Ci-C6) alkylamino; alebo môže byť fenylová skupina kondenzovaná s benzo- skupinou, kde benzo- skupina je voliteľne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi z následujúcej skupiny: halogén, kyán, nitro, trifluórmetyl, perfluóretyl, trifluóračetyl alebo (Ci~ C6)alkanoyl, hydroxy, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, CiC6alkyltio, trifluórmetoxy, trifluórmetyltio, (CiCq) alkylsulfinyl, (Ci-Cg) alkylsulfonyl;
    heterocyklický 5-článkový kruh obsahujúci jeden dusík, kyslík alebo síru, dva dusíky, z ktorých jeden môže byť nahradený kyslíkom alebo sírou, alebo tri dusíky, z ktorých jeden môže byť nahradený kyslíkom alebo sírou, kde uvedený
    103 heterocyklický 5-článkový kruh je substituovaný jedným alebo dvoma fluórmi, chlórmi, Ci-C6alkylmi alebo feny1mi, alebo je kondenzovaný s benzo- skupinou, alebo je substituovaný , jedným zo skupiny zahrnujúce pyridyl, furyl alebo tienyl, uvedená fenylová alebo benzo- skupina je voliteľne substituovaná jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej jód, kyán, nitro, perfluóretyl, trifluóracetyl alebo Ci-C6alkanoyl, jedným alebo dvoma substituentmi zo skupiny zahrnujúcej fluór, chlór, bróm, hydroxy, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, (Cj-Ce) alkyltio, trifluórmetoxy, trifluórmetyltio, (Ci~C6) alkylsulfinyl, (Cj-Cô) alkylsulfonyl alebo trifluórmetyl, alebo dvoma fluórmi alebo dvoma trifluórmetylmi s jedným hydroxylom alebo jednou Ci-Cealkoxy skupinou, alebo jedným alebo - lepšie - dvoma fluórmi a jedným trifluórmetylom, alebo tromi fluórmi, a uvedený pyridyl, furyl alebo tienyl sú voliteľne substituované v pozícii 3 fluórom, chlórom, brómom, Ci-C6alkylom alebo Ci-C6alkoxylom; heterocyklický 6-článkový kruh obsahujúci jeden až tri atómy dusíka, alebo jeden alebo dva atómy dusíka a jeden kyslík alebo síru, kde uvedený heterocyklický 6-článkový kruh je substituovaný jedným alebo dvoma Ci-C6alkylmi alebo fenylmi, alebo je substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej pyridyl, furyl alebo tienyl, kde uvedená fenylová alebo benzo- skupina je voliteľne substituovaná
    104 jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej jód a trifluórmetyltio, alebo jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej fluór, chlór, bróm, Ci-C6alkyl, Cj-Cgalkoxy, (Ci-C6) alkyltio, (Ci~C6) alkylsulfinyl, (Ci-Cô) alkylsulfonyl alebo trifluórmetyl, a kde uvedený pyridyl, furyl alebo tienyl sú voliteľne substituované v pozícii 3 fluórom, chlórom, brómom, Ci-C6alkylom alebo CiCealkoxy- skupinou;
    uvedený benzo-kondenzovaný heterocyklický 5-článkový alebo 6článkový kruh je voliteľne substituovaný v heterocyklickom
    5-článkovom alebo 6-článkovom kruhu jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej fluór, chlór, bróm, metoxy alebo trifluórmetyl;
    oxazol alebo tiazol kondenzovaný s 6-článkovou aromatickou skupinou obsahujúcou jeden alebo dva atómy dusíka, s tiofénom alebo s furánom, kde každý je voliteľne substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúci chlór, bróm, trifluórmetyl, metyltio alebo metylsulfinyl;
    imidazolpyridín alebo triazolpyridín voliteľne substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej trifluórmetyl, trifluórmetyltio, bróm alebo Cj.Cealkoxy, alebo dvoma fluórmi alebo chlórmi;
    tienotiofén alebo tienofurán voliteľne substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej fluór, chlór alebo trifluórmetyl;
    tientriazol voliteľne substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej chlór alebo trifluórmetyl;
    105 naftotiazol, naftoxazol alebo tienizotiazol.
    53. Zlúčeniny na použitie pre zníženie zvýšených sérových koncentrácií glukózy a triglyceridov vyznačujúce s a t ý m, že cicavcu, ktorý potrebuje takú liečbu, je podané účinné množstvo zlúčeniny vzorca:
    Ra alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, kde
    A znamená Ci-C4alkylénová skupina voliteľne substituovaná Ci-C2alkylom alebo mono- alebo disubstituovaná halogénom;
    Z znamená väzbu, 0, S, C(0)NH alebo Ci-C3alkylén voliteľne substituovaný Ci-C2alkylom;
    Ri znamená vodík, alkyl majúci 1-6 atómov uhlíka, halogén, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, alebo fenyl, kde fenyl alebo pyridyl je voliteľne substituovaný až tromi skupinami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, hydroxy, Ci-Cgalkoxy, CiC6alkyl, nitro, amino alebo mono- nebo di (Ci-C6) alkylamino;
    R2, R3z Rí a R5 sú každý nezávisle vodík, halogén, nitro alebo alkylová skupina tvorená 1-6 atómami uhlíka (ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacej halogénmi);
    0R7, SR7, (S(O)R7, S(O)2(R7)2, C(O)N(R7)2 alebo N(R7)2, kde každý R7 je nezávisle vodík, alkylová skupina tvorená 1-6 atómami uhlíka (ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacej halogénmi) alebo benzyl, kde fenylová časť je
    106 voliteľne substituovaná, až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúce halogén, Ci-C6alkyl, Ci~ C6alkoxy, amino a mono- alebo di (Ci-C6) alkylamino;
    fenyl alebo heteroaryl, ako je 2-, 3- alebo 4-imidazolyl alebo 2-, 3- alebo 4-pyridyl, kde každý fenyl alebo heteroaryl je voliteľne substituovaný až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, amino a mono- alebo di (Ci-C6) alkylamino;
    fenoxy, kde fenylová časť je voliteľne substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, Ci-C6alkyl, Ci-Côalkoxy, amino a mono- alebo di (Ci-Cô) alkylamino; alebo skupina vzorca
    Xn'(ch2/ kde
    J znamená väzbu, CH2, kyslík alebo dusík; a každý r je nezávisle 2 alebo 3;
    R6 znamená hydroxylovú skupinu alebo skupinu vytvárajúcu preliečivo;
    R8 znamená vodík, Ci-Cealkyl, fluór alebo trifluórmetyl; a
    Ar znamená fenylovú skupinu voliteľne substituovanú až 5 skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, alkylové skupiny tvorené 1-6 atómami uhlíka (ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacej halogénmi), nitro, OR7,
    SR?, (S (O) R?, S (O) 2 (R?) 2 nebo N (R?) 2, kde R? znamená vodík, alkylová skupina tvorená 1-6 atómami uhlíka (ktoré môžu
    107 byť substituované jedným alebo viacej halogénmi) alebo benzyl, kde fenylová časť je voliteľne substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúce halogén, Ci-C6alkyl, Ci-Cgalkoxy, amino a monoalebo di (Ci-Ce) alkylamino; alebo môže byť fenylová skupina kondenzovaná s benzo- skupinou, kde benzo- skupina je voliteľne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi z následujúcej skupiny: halogén, kyán, nitro, trifluórmetyl, perfluóretyl, trifluóracetyl alebo (Ci~ C6)alkanoyl, hydroxy, Ci~C6alkyl, Ci-C6alkoxy, CiC6alkyltio, trifluórmetoxy, trifluórmetyltio, (Ci~ C6) alkylsulfinyl, (Ci~C6) alkylsulfonyl;
    heterocyklický 5-článkový kruh obsahujúci jeden dusík, kyslík alebo síru, dva dusíky, z ktorých jeden môže byť nahradený kyslíkom alebo sírou, alebo tri dusíky, z ktorých jeden môže byť nahradený kyslíkom alebo sírou, kde uvedený heterocyklický 5-článkový kruh je substituovaný jedným alebo dvoma fluórmi, chlórmi, Ci-Cgalkylmi alebo feny1mi, alebo je kondenzovaný s benzo- skupinou, alebo je substituovaný jedným zo skupiny zahrnujúce pyridyl, furyl alebo tienyl, uvedená fenylová alebo benzo- skupina je voliteľne substituovaná jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej jód, kyán, nitro, perfluóretyl, trifluóracetyl alebo Ci-C6alkanoyl, jedným alebo dvoma substituentmi zo skupiny zahrnujúcej fluór, chlór, bróm, hydroxy, Ci-C6alkyl, Ci-Cgalkoxy, (Ci-C6) alkyltio, trifluórmetoxy, trifluórmetyltio, (Ci-Cg)“ r r
    108 alkylsulfinyl, (Ci-C6) alkylsulfonyl alebo trifluórmetyl, alebo dvoma fluórmi alebo dvoma trifluórmetylmi s jedným hydroxylom alebo jednou Ci-C6alkoxy skupinou, alebo jedným alebo - lepšie - dvoma fluórmi a jedným trifluórmetylom, alebo tromi fluórmi, a uvedený pyridyl, furyl alebo tienyl sú voliteľne substituované v pozícii 3 fluórom, chlórom, brómom, Ci-C6alkylom alebo Ci-C6alkoxylom;
    heterocyklický 6-článkový kruh obsahujúci jeden až tri atómy dusíka, alebo jeden alebo dva atómy dusíka a jeden kyslík alebo síru, kde uvedený heterocyklický 6-článkový kruh je substituovaný jedným alebo dvoma Ci~C6alkylmi alebo feny1mi, alebo je substituovaný jedným substítuentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej pyridyl, furyl alebo tienyl, kde uvedená fenylová alebo benzo- skupina je voliteľne substituovaná jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej jód a trifluórmetylfio, alebo jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej fluór, chlór, bróm, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, (Ci-C6) alkyltio, (Ci-C6) alkylsulfinyl, (Ci~C6) alkylsulfonyl alebo trifluórmetyl, a kde uvedený pyridyl, furyl alebo tienyl sú voliteľne substituované v pozícii 3 fluórom, chlórom, brómom, Ci-C6alkylom alebo Ci~ Côalkoxy- skupinou;
    uvedený benzo-kondenzovaný heterocyklický 5-článkový alebo
    6článkový kruh je voliteľne substituovaný v heterocyklickom
    109
    5-článkovom alebo 6-článkovom kruhu jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej fluór, chlór, bróm, metoxy alebo trifluórmetyl;
    oxazol alebo tiazol kondenzovaný s 6-článkovou aromatickou skupinou obsahujúcou jeden alebo dva atómy dusíka, s tiofénom alebo s furánom, kde každý je voliteľne substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúci chlór, bróm, trifluórmetyl, metyltio alebo metylsulfinyl;
    imidazolpyridín alebo triazolpyridín voliteľne substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej trifluórmetyl, trifluórmetyltio, bróm alebo CiCôalkoxy, alebo dvoma fluórmi alebo chlórmi;
    tienotiofén alebo tienofurán voliteľne substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej fluór, chlór alebo trifluórmetyl;
    tientriazol voliteľne substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej chlór alebo trifluórmetyl;
    naftotiazol, naftoxazol alebo tienizotiazol.
    54. Zlúčeniny na použitie pre podporenie hojenia rán u cicavcov vyznačujúce sa tým, že cicavcovi, ktorý potrebuje takú liečbu, je podané účinné množstvo zlúčeniny vzorca:
    110 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, kde
    A znamená Ci-C4alkylénová skupina voliteľne substituovaná
    Ci-C2alkylom alebo mono- alebo disubstituovaná halogénom;
    Z znamená väzbu, O, S, C(O)NH alebo Ci~C3alkylén voliteľne substituovaný Ci-C2alkylom;
    Ri znamená vodík, alkyl majúci 1-6 atómov uhlíka, halogén, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, alebo fenyl, kde fenyl alebo pyridyl je voliteľne substituovaný až tromi skupinami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, hydroxy, Ci-C6alkoxy, Ci~
    C6alkyl, nitro, amino alebo mono- nebo di (Ci~C6) alkylamino;
    R2, R3, R4 a Rs sú každý nezávisle vodík, halogén, nitro alebo alkylová skupina tvorená 1-6 atómami uhlíka (ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacej halogénmi);
    OR7, SR7, (S (0)R7, S(O)2(R7)2, C(O)N(R7)2 alebo N(R7)2, kde každý R7 je nezávisle vodík, alkylová skupina tvorená 1-6 atómami uhlíka (ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacej halogénmi) alebo benzyl, kde fenylová časť je voliteľne substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúce halogén, Ci-Cgalkyl, CiC6alkoxy, amino a mono- alebo di (Ci-C6)alkylamino;
    fenyl alebo heteroaryl, ako je 2-, 3- alebo 4-imidazolyl alebo 2-, 3- alebo 4-pyridyl, kde každý fenyl alebo heteroaryl je voliteľne substituovaný až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, Ci~C6alkyl, Ci-C6alkoxy, amino a mono- alebo di (Ci-Cô) alkylamino;
    fenoxy, kde fenylová časť je voliteľne substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, C!-C6alkyl, Ci-Cgalkoxy, amino a mono- alebo
    111 di (Ci~Ce) alkylamino; alebo skupina vzorca
    CC’jwT' λ kde
    J znamená väzbu, CH2, kyslík alebo dusík; a každý r je nezávisle 2 alebo 3;
    R6 znamená hydroxylovú skupinu alebo skupinu vytvárajúcu preliečivo;
    R8 znamená vodík, Ci-Côalkyl, fluór alebo trifluórmetyl; a
    Ar znamená fenylovú skupinu voliteľne substituovanú až 5 skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, alkylové skupiny tvorené 1-6 atómami uhlíka (ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacej halogénmi), nitro, 0R7,
    SR7, (S(O)R7, S(O)2(R7)2 nebo N(R7)2, kde R7 znamená vodík, alkylová skupina tvorená. 1-6 atómami uhlíka (ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacej halogénmi) alebo benzyl, kde fenylová časť je voliteľne substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúce halogén, Ci~C6alkyl, Ci-C6alkoxv, amino a monoalebo di (Ci-Cg) alkylamino; alebo môže byť fenylová skupina kondenzovaná s benzo- skupinou, kde benzo- skupina je voliteľne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi z následujúcej skupiny: halogén, kyán, nitro, trifluórmetyl, perfluóretyl, trifluóracetyl alebo (Ci~ C6)alkanoyl, hydroxy, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, CjCealkyltio, trifluórmetoxy, trifluórmetyltio, (CxÚ6) alkylsulfinyl, (Ci-C6) alkylsulfonyl;
    112 heterocyklický 5-článkový kruh obsahujúci jeden dusík, kyslík alebo síru, dva dusíky, z ktorých jeden môže byť nahradený kyslíkom alebo sírou, alebo tri dusíky, z ktorých jeden môže byť nahradený kyslíkom alebo sírou, kde uvedený heterocyklický 5-článkový kruh je substituovaný jedným alebo dvoma fluórmi, chlórmi, Ci-C6alkylmi alebo fenylmi, alebo je kondenzovaný s benzo- skupinou, alebo je substituovaný jedným zo skupiny zahrnujúce pyridyl, furyl alebo tienyl, uvedená fenylová alebo benzo- skupina je volitelne substituovaná jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej jód, kyán, nitro, perfluóretyl, trifluóracetyl alebo Cx-Cgalkanoyl, jedným alebo dvoma substituentmi zo skupiny zahrnujúcej fluór, chlór, bróm, hydroxy, Cj-Cealkyl, Ci~C6alkoxy, (Ci-C6) alkyltio, trifluórmetoxy, trifluórmetyltio, (Ci-Ce)alkylsulfinyl, (Ci~C6) alkylsulfonyl alebo trifluórmetyl, alebo dvoma fluórmi alebo dvoma trifluórmetylmi s jedným hydroxylom alebo jednou Ci-Côalkoxy skupinou, alebo jedným alebo - lepšie - dvoma fluórmi a jedným trifluórmetylom, alebo tromi fluórmi, a uvedený pyridyl, furyl alebo tienyl sú voliteľne substituované v pozícii 3 fluórom, chlórom, brómom, Ci-C6alkylom alebo Ci-C6alkoxylom;
    heterocyklický 6-článkový kruh obsahujúci jeden až tri atómy dusíka, alebo jeden alebo dva atómy dusíka a jeden kyslík r r
    113 alebo síru, kde uvedený heterocyklický 6-článkový kruh je substituovaný jedným alebo dvoma Ci-C6alkylmi alebo feny1mi, alebo je substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej pyridyl, furyl alebo tienyl, kde uvedená fenylová alebo benzo- skupina je voliteľne substituovaná jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej jód a trifluórmetyltio, alebo jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej fluór, chlór, bróm, Ci~C6alkyl, Ci-Cgalkoxy, (Ci-Ce) alkyltio, (Ci-C6) alkylsulfinyl, (Ci~C6) alkylsulfonyl alebo trifluórmetyl, a kde uvedený pyridyl, furyl alebo tienyl sú voliteľne substituované v pozícii 3 fluórom, chlórom, brómom, C!-C6alkylom alebo CiCôalkoxy- skupinou;
    uvedený benzo-kondenzovaný heterocyklický 5-článkový alebo
    6článkový kruh je voliteľne substituovaný v heterocyklickom
    5-článkovom alebo 6-článkovom kruhu jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej fluór, chlór, bróm, metoxy alebo trifluórmetyl;
    oxazol alebo tiazol kondenzovaný s 6-článkovou aromatickou skupinou obsahujúcou jeden alebo dva atómy dusíka, s tiofénom alebo s furánom, kde každý je voliteľne substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúci chlór, bróm, trifluórmetyl, metyltio alebo metylsulfinyl;
    imidazolpyridín alebo triazolpyridín voliteľne substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej trifluórmetyl, trifluórmetyltio, bróm alebo Ci~
    114
    Côalkoxy, alebo dvoma fluórmi alebo chlórmi; tienotiofén alebo tienofurán voliteľne substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej fluór, chlór alebo trifluórmetyl;
    tientriazol voliteľne substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej chlór alebo trifluórmetyl;
    naftotiazol, naftoxazol alebo tienizotiazol.
    55. Zlúčeniny na použitie podľa nároku 54, kde cicavec trpí diabetom.
    56. Zlúčeniny na použitie podľa nároku 55, kde cicavcom je človek.
    57. Použitie zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli pre prípravu lieku pre liečbu zvýšených sérových koncentrácií triglyceridov, kde zlúčeninou vzorca I je·* alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, kde
    A znamená Ci-C4alkylénová skupina voliteľne substituovaná Ci-C2alkylom alebo mono- alebo disubstituovaná halogénom;
    Z znamená väzbu, 0, S, C(O)NH alebo Ci~C3alkylén voliteľne substituovaný Ci_C2alkylom;
    Ri znamená vodík, alkyl majúci 1-6 atómov uhlíka, halogén, 2-, r e t e o
    r. 9 e 9
    115 /..'·
    3- alebo 4-pyridyl, alebo fenyl, kde fenyl alebo pyridyl je voliteľne substituovaný až tromi skupinami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, hydroxy, Ci-Csalkoxy, CiC6alkýl, nitro, amino alebo mono- nebo di (Ci-C6)alkylamino;
    R2, R3/ R4 a R5 sú každý nezávisle vodík, halogén, nitro alebo alkylová skupina tvorená 1-6 atómami uhlíka (ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacej halogénmi);
    OR7, SR7, (S(O)R7, S(O)z(R7)2, C(O)N(R7)2 alebo N(R7)2, kde ' každý R7 je nezávisle vodík, alkylová skupina tvorená 1-6 atómami uhlíka (ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacej halogénmi) alebo benzyl, kde fenylová časť je voliteľne substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúce halogén, Ci-C6alkyl, CiC6alkoxy, amino a mono- alebo di (Ci~C6) alkylamino,· fenyl alebo heteroaryl, ako je 2-, 3- alebo 4-imidazolyl alebo 2-, 3- alebo 4-pyridyl, kde každý fenyl alebo heteroaryl je voliteľne substituovaný až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, Ci-C6alkyl, Ci-Cgalkoxy, amino a mono- alebo di (Ci-Cô) alkylamino;
    fenoxy, kde fenylová časť je voliteľne substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, amino a mono- alebo di (Ci-C6) alkylamino; alebo skupina vzorca kde
    116
    J znamená väzbu, CH2, kyslík alebo dusík; a každý r je nezávisle 2 alebo 3;
    R6 znamená hydroxylovú skupinu alebo skupinu vytvárajúcu preliečivo;
    Rg znamená vodík, Ci-C6alkyl, fluór alebo trifluórmetyl; a
    Ar znamená fenylovú skupinu voliteľne substituovanú až 5 skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, alkylové skupiny tvorené 1-6 atómami uhlíka (ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacej halogénmi), nitro, OR?,
    SR7, (S(O)R7, S (0)2^7)2 nebo N(R7)2, kde R7 znamená vodík, alkylová skupina tvorená 1-6 atómami uhlíka (ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacej halogénmi) alebo benzyl, kde fenylová časť je voliteľne substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúce halogén, Ci-Côalkyl, Ci~C6alkoxy, amino a monoalebo di (Ci-C6) alkylamino; alebo môže byť fenylová skupina kondenzovaná s benzo- skupinou, kde benzo- skupina je voliteľne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi z následujúcej skupiny: halogén, kyán, nitro, trifluórmetyl, perfluóretyl, trifluóracetyl alebo (Ci~ C6)alkanoyl, hydroxy, Ci-Cealkyl, Ci-C6alkoxy, CiCealkyltio, trifluórmetoxy, trifluórmetyltio, (Ci~ C6) alkylsulfinyl, (Ci~C6) alkylsulfonyl;
    heterocyklický 5-článkový kruh obsahujúci jeden dusík, kyslík alebo síru, dva dusíky, z ktorých jeden môže byť nahradený kyslíkom alebo sírou, alebo tri dusíky, z ktorých jeden môže byť nahradený kyslíkom alebo sírou, kde uvedený
    117 heterocyklický 5-článkový kruh je substituovaný jedným alebo dvoma fluórmi, chlórmi, Ci-C6alkylmi alebo fenylmi, alebo je kondenzovaný s benzo- skupinou, alebo je substituovaný jedným zo skupiny zahrnujúce pyridyl, furyl· alebo tienyl, uvedená fenylová alebo benzo- skupina je voliteľne substituovaná jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej jód, kyán, nitro, perfluóretyl, trifluóracetyl alebo Ci-C6alkanoyl, jedným alebo dvoma substituentmi zo skupiny zahrnujúcej fluór, chlór, bróm, hydroxy, Ci-Cgalkyl, Ci-C6alkoxy, (Ci-Ce) alkyltio, trifluórmetoxy, trifluórmetyltio, (Ci-Ce) alkylsulfinyl, (Ci-C6)alkylsulfonyl alebo trifluórmetyl, alebo dvoma fluórmi alebo dvoma trifluórmetylmi s jedným hydroxylom alebo jednou Ci~C6alkoxy skupinou, alebo jedným alebo - lepšie - dvoma fluórmi a jedným trifluórmetylom, alebo tromi fluórmi, a uvedený pyridyl, furyl alebo tienyl sú voliteľne substituované v pozícii 3 fluórom, chlórom, brómom, Ci-C6alkylom alebo Ci-C6alkoxylom; heterocyklický 6-článkový kruh obsahujúci jeden až tri atómy dusíka, alebo jeden alebo dva atómy dusíka a jeden kyslík alebo síru, kde uvedený heterocyklický 6-článkový kruh je substituovaný jedným alebo dvoma Ci-Cgalkylmi alebo fenylmi, alebo je substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej pyridyl, furyl alebo tienyl, kde uvedená fenylová alebo benzo- skupina je voliteľne substituovaná
    118 jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej jód a trifluórmetyltio, alebo jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej fluór, chlór, bróm, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, (Ci-C6) alkyltio, (Ci-C6) alkylsulfinyl, (Ci—C6) alkylsulfonyl alebo trifluórmetyl, a kde uvedený pyridyl, furyl alebo tienyl sú voliteľne substituované v pozícii 3 fluórom, chlórom, brómom, Ci~C6alkylom alebo CxCgalkoxy- skupinou;
    uvedený benzo-kondenzovaný heterocyklický 5-článkový alebo 6článkový kruh je voliteľne substituovaný v heterocyklickom
    5-článkovom alebo 6-článkovom kruhu jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej fluór, chlór, bróm, metoxy alebo trifluórmetyl;
    oxazol alebo tiazol kondenzovaný s 6-článkovou aromatickou skupinou obsahujúcou jeden alebo dva atómy dusíka, s tiofénom alebo s furánom, kde každý je voliteľne substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúci chlór, bróm, trifluórmetyl, metyltio alebo metylsulfinyl;
    imidazolpyridín alebo triazolpyridín voliteľne substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej trifluórmetyl, trifluórmetyltio, bróm alebo Ci~ C6alkoxy, alebo dvoma fluórmi alebo chlórmi;
    tienotiofén alebo tienofurán voliteľne substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej fluór, chlór alebo trifluórmetyl;
    tientriazol voliteľne substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej chlór alebo trifluórmetyl;
    119 <· í· t f
  8. 9 C naftotiazol, naftoxazol alebo tienizotiazol.
    58. Použitie zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľné soli pre prípravu lieku pre liečbu zvýšených sérových koncentrácií glukózy, kde zlúčeninou vzorca I je:
    OR6 alebo jej farmaceutický prijatelnej soli, kde
    A znamená Ci-C4alkylénová skupina voliteľne substituovaná
    Cx-C2alkylom alebo mono- alebo disubstituovaná halogénom;
    Z znamená väzbu, 0, S, C(0)NH alebo Ci~C3alkylén voliteľne substituovaný C1_C2alkylom;
    Ri znamená vodík, alkyl majúci 1-6 atómov uhlíka, halogén, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, alebo fenyl, kde fenyl alebo pyridyl je voliteľne substituovaný až tromi skupinami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, hydroxy, Ci-C6alkoxy, Ci~
    C6alkyl, nitro, amino alebo mono- nebo di (Ci-Ce) alkylamino;
    R2, R3, R4 a R5 sú každý nezávisle vodík, halogén, nitro alebo alkylová skupina tvorená 1-6 atómami uhlíka (ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacej halogénmi);
    0R7, SR7, (S(O)R7, S (O)2(R7) 2, C(O)N(R7)2 alebo N(R7)2, kde každý R7 je nezávisle vodík, alkylová skupina tvorená 1-6 atómami uhlíka (ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacej halogénmi) alebo benzyl, kde fenylová časť je voliteľne substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúce halogén, Ci~C6alkyl, Ci120
    Cgalkoxy, amino a mono- alebo di (Ci-C8) alkylamino;
    fenyl alebo heteroaryl, ako je 2-, 3- alebo 4-imidazolyl alebo 2-, 3- alebo 4-pyridyl, kde každý fenyl alebo heteroaryl je voliteľne substituovaný až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, Ci-C6alkyl, Ci-Côalkoxy, amino a mono- alebo di (Ci-C6) alkylamino;
    fenoxy, kde fenylová časť je voliteľne substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, Ci-Cgalkyl, Ci-C6alkoxy, amino a mono- alebo di (Ci-C6) alkylamino; alebo skupina vzorca kde
    J znamená väzbu, CH2, kyslík alebo dusík; a každý r je nezávisle 2 alebo 3;
    R6 znamená hydroxylovú skupinu alebo skupinu vytvárajúcu prelieČivo;
    R8 znamená vodík, Cj-Cgalkyl, fluór alebo trifluórmetyl; a
    Ar znamená fenylovú skupinu voliteľne substituovanú až 5 skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, alkylové skupiny tvorené 1-6 atómami uhlíka (ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacej halogénmi), nitro, OR·?,
    SR?, (S (O) R?, S(O)2(Rj)2 nebo N(R?)2, kde R? znamená vodík, alkylová skupina tvorená 1-6 atómami uhlíka (ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacej halogénmi) alebo benzyl, kde fenylová časť je voliteľne substituovaná až
    121 tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúce halogén, Ci-Cgalkyl, Ci-Côalkoxy, amino a monoalebo di (Ci-C6) alkylamino; alebo môže byť fenylová skupina kondenzovaná s benzo- skupinou, kde benzo- skupina je voliteľne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi z následujúcej skupiny: halogén, kyán, nitro, trifluórmetyl, perfluóretyl, trifluóracetyl alebo (CiC6)alkanoyl, hydroxy, Cj-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, Ci~ Cgalkyltio, trifluórmetoxy, trifluormetyltio, (CiC6) alkylsulfinyl, (Cj-C6) alkylsulfonyl;
    heterocyklický 5-článkový kruh obsahujúci jeden dusík, kyslík alebo síru, dva dusíky, z ktorých jeden môže byť nahradený kyslíkom alebo sírou, alebo tri dusíky, z ktorých jeden môže byť nahradený kyslíkom alebo sírou, kde uvedený heterocyklický 5-článkový kruh je substituovaný jedným alebo dvoma fluórmi, chlórmi, Ci-C6alkylmi alebo fenylmi, alebo je kondenzovaný s benzo- skupinou, alebo je substituovaný jedným zo skupiny zahrnujúce pyridyl, furyl alebo tienyl, uvedená fenylová alebo benzo- skupina je voliteľne substituovaná jedným substituentom vybraným .zo skupiny zahrnujúcej jód, kyán, nitro, perfluóretyl, trifluóracetyl alebo Ci-Cgalkanoyl, jedným alebo dvoma substituentmi zo skupiny zahrnujúcej fluór, chlór, bróm, hydroxy, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, (Ci~C6) alkyltio, trifluórmetoxy, trifluormetyltio, (Ci-C6)~ alkylsulfinyl, (Ci-Ce) alkylsulfonyl alebo trifluórmetyl, alebo dvoma fluórmi alebo dvoma trifluórmetylmi s jedným e r
    122 ......
    hydroxylom alebo jednou Ci~C6alkoxy skupinou, alebo jedným alebo - lepšie - dvoma fluórmi a jedným trifluórmetylom, alebo tromi fluórmi, a uvedený pyridyl, furyl alebo tienyl sú voliteľne substituované v pozícii 3 fluórom, chlórom, brómom, Ci-C6alkylom alebo Ci-C6alkoxylom;
    heterocyklický 6-článkový kruh obsahujúci jeden až tri atómy dusíka, alebo jeden alebo dva atómy dusíka a jeden kyslík alebo síru, kde uvedený heterocyklický 6-článkový kruh je substituovaný jedným alebo dvoma Ci-C6alkylmi alebo fenylmi, alebo je substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej pyridyl, furyl alebo tienyl, kde uvedená fenylová alebo benzo- skupina je voliteľne substituovaná jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej jód a trifluórmetyltio, alebo jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej fluór, chlór, bróm, Ci-Cgalkyl, C!-C6alkoxy, (Ci-Cô) alkyltio, (Ci-C6) alkylsulfinyl, (Ci~C6) alkylsulfonyl alebo trifluórmetyl, a kde uvedený pyridyl, furyl alebo tienyl sú voliteľne substituované v pozícii 3 fluórom, chlórom, brómom, Ci-C6alkylom alebo Ci~ Côalkoxy- skupinou;
    uvedený benzo-kondenzovaný heterocyklický 5-článkový alebo 6článkový kruh je voliteľne substituovaný v heterocyklickom
    5-článkovom alebo 6-článkovom kruhu jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej fluór, chlór, bróm,
    123 · ...r.· metoxy alebo trifluórmetyl;
    oxazol alebo tiazol kondenzovaný s 6-článkovou aromatickou skupinou obsahujúcou jeden alebo dva atómy dusíka, s tiofénom alebo s furánom, kde každý je voliteľne substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúci chlór, bróm, trifluórmetyl, metyltio alebo metylsulfinyl;
    imidazolpyridin alebo triazolpyridín voliteľne substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej trifluórmetyl, trifluórmetyltio, bróm alebo CiCealkoxy, alebo dvoma fluórmi alebo chlórmi;
    tienotiofén alebo tienofurán voliteľne substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej fluór, chlór alebo trifluórmetyl;
    tientriazol voliteľne substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej chlór alebo trifluórmetyl;
    naftotiazol, naftoxazol alebo tienizotiazol.
    59. Použitie zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli pre prípravu lieku pre inhibíciu angiogenézie, kde zlúčeninou vzorca I je:
    alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, kde
    A znamená Ci-C4alkylénová skupina voliteľne substituovaná
    Ci~C2alkylom alebo mono- alebo disubstituovaná halogénom;
    Z znamená väzbu, 0, S, C(O)NH alebo Ci~C3alkylén voliteľne
    124 substituovaný Ci_C2alkýlom;
    Ri znamená vodík, alkyl majúci 1-6 atómov uhlíka, halogén, 2-,
    3- alebo 4-pyridyl, alebo fenyl, kde fenyl alebo pyridyl je voliteľne substituovaný až tromi skupinami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, hydroxy, Ci-C6alkoxy, Ci~
    C6alkyl, nitro, amino alebo mono- nebo di(Ci-C6) alkylamino;
    R2, R3, R< a R5 sú každý nezávisle vodík, halogén, nitro alebo alkylová skupina tvorená 1-6 atómami uhlíka (ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacej halogénmi);
    0R7, SR7, (S(O)R7, S(O)2(R7)2, C(O)N(R7)2 alebo N(R7)2, kde každý R7 je nezávisle vodík, alkylová skupina tvorená 1-6 atómami uhlíka (ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacej halogénmi) alebo benzyl, kde fenylová časť je voliteľne substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými žo skupiny zahrnujúce halogén, Ci-Cgalkyl, Ci~ Côalkoxy, amino a mono- alebo di (Ci-Cô)alkylamino;
    fenyl alebo heteroaryl, ako je 2-, 3- alebo 4-imidazolyl alebo 2-, 3- alebo 4-pyridyl, kde každý fenyl alebo heteroaryl je voliteľne substituovaný až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, Ci-C6alkyl, Ci-Csalkoxy, amino a mono- alebo di (Ci-C6) alkylamino;
    fenoxy, kde fenylová časť je voliteľne substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, amino a mono- alebo di (Ci-Cď) alkylamino; alebo skupina vzorca
    125 kde
    J znamená väzbu, CH2, kyslík alebo dusík; a každý r je nezávisle 2 alebo 3;
    R6 znamená hydroxylovú skupinu alebo skupinu vytvárajúcu preliečivo;
    R8 znamená vodík, Ci-C6alkyl, fluór alebo trifluórmetyl; a
    Ar znamená fenylovú skupinu voliteľne substituovanú až 5 skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, alkylové skupiny tvorené 1-6 atómami uhlíka (ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacej halogénmi), nitro, OR7,
    SR7, (S(O)R7, S(O)2(R7)2 nebo N(R7)2, kde R7 znamená vodík, alkylová skupina tvorená 1-6 atómami uhlíka (ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacej halogénmi) alebo benzyl, kde fenylová časť je voliteľne substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúce halogén, Ci-Cgalkyl, Ci~C6alkoxy, amino a monoalebo di (Ci-C6) alkylamino; alebo môže byť fenylová skupina kondenzovaná s benzo- skupinou, kde benzo- skupina je voliteľne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi z následujúcej skupiny: halogén, kyán, nitro, trifluórmetyl, perfluóretyl, trifluóracetyl alebo (CjCôJalkanoyl, hydroxy, Ci~C6alkyl, Ci-C6alkoxy, C7Cgalkyltio, trifluórmetoxy, trifluormetyltio, (CiΟδ) alkylsulfinyl, (Ci-Cô) alkylsulfonyl;
    heterocyklický 5-článkový kruh obsahujúci jeden dusík, kyslík alebo síru, dva dusíky, z ktorých jeden môže byť nahradený kyslíkom alebo sírou, alebo tri dusíky, z ktorých jeden
    126 môže byť nahradený kyslíkom alebo sírou, kde uvedený heterocyklický 5-článkový kruh je substituovaný jedným alebo dvoma fluórmi, chlórmi, Ci~C6alkylmi alebo fenylmi, alebo je kondenzovaný s benzo- skupinou, alebo je substituovaný jedným zo skupiny zahrnujúce pyridyl, furyl alebo tienyl, uvedená fenylová alebo benzo- skupina je voliteľne substituovaná jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej jód, kyán, nitro, perfluóretyl, trifluóračetyl alebo Ci-Cgalkanoyl, jedným alebo dvoma substituentmi zo skupiny zahrnujúcej fluór, chlór, bróm, hydroxy, Ci-C6alkyl, Ci-Côalkoxy, (Cj-Ce) alkyltio, trifluórmetoxy, trifluórmetyltio, (Ci-Cg)~ alkylsulfinyl, (Ci-C6)alkylsulfonyl alebo trifluórmetyl, alebo dvoma fluórmi alebo dvoma trifluórmetylmi s jedným hydroxylom alebo jednou Ci-Cealkoxy skupinou, alebo jedným alebo - lepšie - dvoma fluórmi a jedným trifluórmetylom, alebo tromi fluórmi, a uvedený pyridyl, furyl alebo tienyl sú voliteľne substituované v pozícii 3 fluórom, chlórom, brómom, Ci-Cgalkylom alebo Ci~C6alkoxylom;
    heterocyklický 6-článkový kruh obsahujúci jeden až tri atómy dusíka, alebo jeden alebo dva atómy dusíka a jeden kyslík alebo síru, kde uvedený heterocyklický 6-článkový kruh je substituovaný jedným alebo dvoma Ci-C6alkylmi alebo fenylmi, alebo je substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny m
    » o * r r r r r r r « Ô r· » zahrnujúcej pyridyl, furyl alebo tienyl, kde uvedená fenylová alebo benzo- skupina je voliteľne substituovaná jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej jód a trifluórmetyltio, alebo jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej fluór, chlór, bróm, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, (Ci-Cô) alkyltio, (Ci-C6) alkylsulf inyl, (Cj-Ce) alkylsulfonyl alebo trifluórmetyl, a kde uvedený pyridyl, furyl alebo tienyl sú voliteľne substituované v pozícii 3 fluórom, chlórom, brómom, Ci-C6alkylom alebo CiCôalkoxy- skupinou;
    uvedený benzo-kondenzovaný heterocyklický 5-článkový alebo 6článkový kruh je voliteľne substituovaný v heterocyklickom
    5-článkovom alebo 6-článkovom kruhu jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej fluór, chlór, bróm, metoxy alebo trifluórmetyl;
    oxazol alebo tiazol kondenzovaný s 6-článkovou aromatickou skupinou obsahujúcou jeden alebo dva atómy dusíka, s tiofénom alebo s furánom, kde každý je voliteľne substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúci chlór, bróm, trifluórmetyl, metyltio alebo metylsulfinyl;
    imidazolpyridín alebo triazolpyridín voliteľne substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej trifluórmetyl, trifluórmetyltio, bróm alebo Ci~ Cgalkoxy, alebo dvoma fluórmi alebo chlórmi;
    tienotiofén alebo tienofurán voliteľne substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej fluór, chlór alebo trifluórmetyl;
    tientriazol voliteľne substituovaný jedným substituentom
    128 vybraným zo skupiny zahrnujúcej chlór alebo trifluórmetyl;
    naftotiazol, naftoxazol alebo tienizotiazol.
    60. Použitie zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli pre prípravu lieku pre podporu hojenia rán, kde zlúčeninou vzorca I je:
    R.
    OR6 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, kde
    A znamená Ci-C4alkylénová skupina voliteľne substituovaná Ci-C2alkylom alebo mono- alebo disubstituovaná halogénom;
    Z znamená väzbu, O, S, C(O)NH alebo Ci-C3alkylén voliteľne substituovaný Ci-C2al kýlom;
    Rx znamená vodík, alkyl majúci 1-6 atómov uhlíka, halogén, 2-,
    3- alebo 4-pyridyl, alebo fenyl, kde fenyl alebo pyridyl je voliteľne substituovaný až tromi skupinami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, hydroxy, Ci-C6alkoxy, Ci~
    C6alkyl, nitro, amino alebo mono- nebo di (Ci-C6) alkylamino;
    R2, R3, r4 a r5 sú každý nezávisle vodík, halogén, nitro alebo alkylová skupina tvorená 1-6 atómami uhlíka (ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacej halogénmi);
    OR7, Sr7, (S(O)R7, S(O)2(r7)2, C(O)N(R7)2 alebo N(R7)2, kde každý R7 je nezávisle vodík, alkylová skupina tvorená 1-6 atómami uhlíka (ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacej halogénmi) alebo benzyl, kde fenylová časť je
    129 voliteľne substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúce halogén, Ci-C-6alkyl, CiCgalkoxy, amino a mono- alebo di (Ci-Cô) alkylamino;
    fenyl alebo heteroaryl, ako je 2-, 3- alebo 4-imidazolyl alebo 2-, 3- alebo 4-pyridyl, kde každý fenyl alebo heteroaryl je voliteľne substituovaný až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, Ci~C6alkyl, Ci-C6alkoxy, amino a mono- alebo di (Ci~C6) alkylamino;
    fenoxy, kde fenylová časť je voliteľne substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, Ci-C6alkyl, Ci-Côalkoxy, amino a mono- alebo di (Ci-C6) alkylamino; alebo skupina vzorca kde
    J znamená väzbu, CH2, kyslík alebo dusík; a každý r je nezávisle 2 alebo 3;
    R6 znamená hydroxylovú skupinu alebo skupinu vytvárajúcu preliečivo;
    R8 znamená vodík, Ci-C6alkyl, fluór alebo trifluórmetyl; a
    Ar znamená fenylovú skupinu voliteľne substituovanú až 5 skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, alkylové skupiny tvorené 1-6 atómami uhlíka (ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacej halogénmi), nitro, 0R7,
    SR?z (S(O)R7, S (O) 2 (R7) 2 nebo N(R7)2z kde R7 znamená vodík, alkylová skupina tvorená 1-6 atómami uhlíka (ktoré môžu
    130 byť substituované jedným alebo viacej halogénmi) alebo benzyl, kde fenylová časť je voliteľne substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúce halogén, Ci-Cgalkyl, Ci-Cgalkoxy, amino a monoalebo di (Ci-C6) alkylamino; alebo môže byť fenylová skupina kondenzovaná s benzo- skupinou, kde benzo- skupina je voliteľne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi z následujúcej skupiny: halogén, kyán, nitro, trifluórmetyl, perfluóretyl, trifluóracetyl alebo (Ci~ C6)alkanoyl, hydroxy, Cj-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, CiC6alkyltio, trifluórmetoxy, trifluormetyltio, (CiC6) alkylsulfinyl, (Ci~C6) alkylsulfonyl;
    heterocyklický 5-článkový kruh obsahujúci jeden dusík, kyslík alebo síru, dva dusíky, z ktorých jeden môže byť nahradený kyslíkom alebo sírou, alebo tri dusíky, z ktorých jeden môže byť nahradený kyslíkom alebo sírou, kde uvedený heterocyklický 5-článkový kruh je substituovaný jedným alebo dvoma fluórmi, chlórmi, Ci-C6alkylmi alebo fenylmi, alebo je kondenzovaný s benzo- skupinou, alebo je substituovaný jedným zo skupiny zahrnujúce pyridyl, furyl alebo tienyl, uvedená fenylová alebo benzo- skupina je voliteľne substituovaná jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej jód, kyán, nitro, perfluóretyl, trifluóracetyl alebo Ci-C6alkanoyl, jedným alebo dvoma substituentmi zo skupiny zahrnujúcej fluór, chlór, bróm, hydroxy, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, (Ci-C6) alkyltio, trifluórmetoxy, trifluormetyltio, (Ci-Ce)“
    131 alkylsulfinyl, (Ci-C6)alkylsulfonyl alebo trifluórmetyl, alebo dvoma fluórmi alebo dvoma trifluórmetylmi s jedným hydroxylom alebo jednou Ci-Cgalkoxy skupinou, alebo jedným alebo - lepšie - dvoma fluórmi a jedným trifluórmetylom, alebo tromi fluórmi, a uvedený pyridyl, furyl alebo tienyl sú volitelne substituované v pozícii 3 fluórom, chlórom, brómom, Ci-Cgalkylom alebo Ci-Cgalkoxylom;
    heterocyklický 6-článkový kruh obsahujúci jeden až tri atómy dusíka, alebo jeden alebo dva atómy dusíka a jeden kyslík alebo síru, kde uvedený heterocyklický 6-článkový kruh je substituovaný jedným alebo dvoma Ci-Cgalkylmi alebo feny1mi, alebo je substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej pyridyl, furyl alebo tienyl, kde uvedená fenylová alebo benzo- skupina je voliteľne substituovaná jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej jód a trifluórmetyltio, alebo jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej fluór, chlór, bróm, Ci-C6alkyl, Ci-Côalkoxy, (Ci-Cg) alkyltio, (Ci-Cg) alkylsulf inyl, (Ci-C6) alkylsulfonyl alebo trifluórmetyl, a kde uvedený pyridyl, furyl alebo tienyl sú voliteľne substituované v pozícii 3 fluórom, chlórom, brómom, Ci-Cgalkylom alebo CiCgalkoxy- skupinou;
    uvedený benzo-kondenzovaný heterocyklický 5-článkový alebo
    6článkový kruh je voliteľne substituovaný v heterocyklickom
    132
    5-článkovom alebo 6-článkovom kruhu jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej fluór, chlór, bróm, metoxy alebo trifluórmetyl;
    oxazol alebo tiazol kondenzovaný s 6-článkovou aromatickou skupinou obsahujúcou jeden alebo dva atómy dusíka, s tiofénom alebo s furánom, kde každý je voliteľne substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúci chlór, bróm, trifluórmetyl, metyltio alebo metylsulfinyl;
    imidazolpyridín alebo triazolpyridín voliteľne substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej trifluórmetyl, trifluórmetyltio, bróm alebo CiCealkoxy, alebo dvoma fluórmi alebo chlórmi;
    tienotiofén alebo tienofurán voliteľne substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej fluór, chlór alebo trifluórmetyl;
    tientriazol voliteľne substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej chlór alebo trifluórmetyl;
    naftotiazol, naftoxazol alebo tienizotiazol.
    61. Použitie zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli pre prípravu lieku pre liečbu zvýšených sérových koncentrácií triglyceridov, kde zlúčeninou vzorca I je:
    Z
    Ar
    OR6
    133 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, kde
    A znamená Ci-C4alkylénová skupina voliteľne substituovaná Ci-C2alkylom alebo mono- alebo disubstituovaná halogénom;
    Z znamená väzbu, O, S, C(O)NH alebo Ci~C3alkylén voliteľne substituovaný Ci-C2alkylom;
    Ri znamená vodík, alkyl majúci 1-6 atómov uhlíka, halogén, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, alebo fenyl, kde fenyl alebo pyridyl je voliteľne substituovaný až tromi skupinami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, hydroxy, Ci-C6alkoxy, CiC6alkyl, nitro, amino alebo mono- nebo di (Ci-C6) alkylamino;
    R2, R3, R4 a R5 sú každý nezávisle vodík, halogén, nitro alebo alkylová skupina tvorená 1-6 atómami uhlíka (ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacej halogénmi);
    OR7, SR7, (S(O)R7, S(O)2(R7)2, C(O)N(R7)2 alebo N(R7)2, kde každý R7 je nezávisle vodík, alkylová skupina tvorená 1-6 atómami uhlíka (ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacej halogénmi) alebo benzyl, kde fenylová časť je voliteľne substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúce halogén, Ci-Cgalkyl, Ci~ Cealkoxy, amino a mono- alebo di (Ci-Ce) alkylamino;
    fenyl alebo heteroaryl, ako je 2-, 3- alebo 4-imidazolyl alebo 2-, 3- alebo 4-pyridyl, kde každý fenyl alebo heteroaryl je voliteľne substituovaný až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, Ci-Cealkyl, Ci-Cealkoxy, amino a mono- alebo di (Ci-C6) alkylamino;
    fenoxy, kde fenylová časť je voliteľne substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, amino a mono- alebo
    134 di (Ci-C6) alkylamino; alebo skupina vzorca λ
    kde
    J znamená väzbu, CH2, kyslík alebo dusík; a každý r je nezávisle 2 alebo 3;
    R6 znamená hydroxylovú skupinu alebo skupinu vytvárajúcu preliečivo;
    R8 znamená vodík, Ci-C6alkyl, fluór alebo trifluórmetyl; a
    Ar znamená fenylovú skupinu voliteľne substituovanú až 5 skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, alkylové skupiny tvorené 1-6 atómami uhlíka (ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacej halogénmi), nitro, 0R7,
    SR7, (S(O)R7/ S(O)2(R7)z nebo N(R7)2, kde R7 znamená vodík, alkylová skupina tvorená 1-6 atómami uhlíka (ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacej halogénmi) alebo benzyl, kde fenylová časť je voliteľne substituovaná až tromi skupinami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúce halogén, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, amino a monoalebo di (Ci-C6) alkylamino; alebo môže byť fenylová skupina kondenzovaná s benzo- skupinou, kde benzo- skupina je voliteľne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi z následujúcej skupiny: halogén, kyán, nitro, trifluórmetyl, perfluóretyl, trifluóracetyl alebo (CiCeJalkanoyl, hydroxy, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, CjC6alkyltio, trifluórmetoxy, trifluormetyltio, (CiC6) alkylsulfinyl, (Ci-Cô) alkylsulfonyl;
    135 .' · heterocyklický 5-článkový kruh obsahujúci jeden dusík, kyslík alebo síru, dva dusíky, z ktorých jeden môže byť nahradený kyslíkom alebo sírou, alebo tri dusíky, z ktorých jeden môže byť nahradený kyslíkom alebo sírou, kde uvedený heterocyklický 5-článkový kruh je substituovaný jedným alebo dvoma fluórmi, chlórmi, Ci-Cgalkylmi alebo fenylmi, alebo je kondenzovaný s benzo- skupinou, alebo je substituovaný jedným zo skupiny zahrnujúce pyridyl, furyl alebo tienyl, uvedená fenylová alebo benzo- skupina je voliteľne substituovaná jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej jód, kyán, nitro, perfluóretyl, trifluóracetyl alebo Ci-C6alkanoyl, jedným alebo dvoma substituentmi zo skupiny zahrnujúcej fluór, chlór, bróm, hydroxy, Ci~C6alkyl, Ci-Cgalkoxy, (Ci-Ce) alkyltio, trifluórmetoxy, trifluórmetyltio, (Ci-C6)alkylsulfinyl, (Ci-Cg)alkylsulfonyl alebo trifluórmetyl, alebo dvoma fluórmi alebo dvoma trifluórmetylmi s jedným hydroxylom alebo jednou Ci-C6alkoxy skupinou, alebo jedným alebo - lepšie - dvoma fluórmi a jedným trifluórmetylom, alebo tromi fluórmi, a uvedený pyridyl, furyl alebo tienyl sú voliteľne substituované v pozícii 3 fluórom, chlórom, brómom, Ci-Cgalkylom alebo Ci-C6alkoxylom; heterocyklický 6-článkový kruh obsahujúci jeden až tri atómy dusíka, alebo jeden alebo dva atómy dusíka a jeden kyslík
    136 alebo síru, kde uvedený heterocyklický 6-článkový kruh je substituovaný jedným alebo dvoma Ci~C6alkylmi alebo feny1mi, alebo je substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej pyridyl, furyl alebo tienyl, kde uvedená fenylová alebo benzo- skupina je voliteľne substituovaná jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej jód a trifluórmetyltio, alebo jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej fluór, chlór, bróm, Ci-Cgalkyl, Ci-Cealkoxy, (Ci-Ce) alkyltio, (Ci-C6) alkylsulfinyl, (Ci-C6) alkylsulfonyl alebo trifluórmetyl, a kde uvedený pyridyl, furyl alebo tienyl sú voliteľne substituované v pozícii 3 fluórom, chlórom, brómom, Ci-Cgalkylom alebo CxCôalkoxy- skupinou;
    uvedený benzo-kondenzovaný heterocyklický 5-článkový alebo
    6článkový kruh je voliteľne substituovaný v heterocyklickom
    5-článkovom alebo 6-článkovom kruhu jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej fluór, chlór, bróm, metoxy alebo trifluórmetyl;
    oxazol alebo tiazol kondenzovaný s 6-článkovou aromatickou skupinou obsahujúcou jeden alebo dva atómy dusíka, s tiofénom alebo s furánom, kde každý je voliteľne substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúci chlór, bróm, trifluórmetyl, metyltio alebo metylsulfinyl;
    imidazolpyridin alebo triazolpyridín voliteľne substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej trifluórmetyl, trifluórmetyltio, bróm alebo Ci~
    137
    Cgalkoxy, alebo dvoma fluórmi alebo chlórmi;
    tienotiofén alebo tienofurán voliteľne substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej fluór, chlór alebo trifluórmetyl;
    tientriazol voliteľne substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny zahrnujúcej chlór alebo trifluórmetyl;
    naftotiazol, naftoxazol alebo tienizotiazol.
    62. Použitie podľa akéhokoľvek z nárokov 57-61, kde zlúčeninou vzorca I je:
    Etylester kyseliny 3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octovej;
    Kyselina 5-chlór-3- (4, 5, 7-trifluórbenzotiazo.'L-2-yl)metyl-indol-N-octová;
    Kyselina 2-metyl-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová;
    Kyselina 5-metyl-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová;
    Kyselina 7-metyl-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová;
    Kyselina 6-chlór-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl) metyl-indol-N-octová;
    Kyselina 5-benzyloxy-3- (4, 5, 7-trif luórbenzot.iazol-2-yl)metyl-indol-N-octová;
    Kyselina 6-fluór-3- (4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová;
    Kyselina 5-fluór-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová;
    Kyselina 6-metyl-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová;
    Kyselina 3-(5-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová;
    138
    Kyselina 5-metyl-3-(5-trifluórmetylbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová;
    Etylester kyseliny 3-(3-nitrofenyl)metyl-indol-N-octovej;
    Kyselina 3-(3-nitrofenyl)metyl-indol-N-octová;
    Kyselina 2-fenyl-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová;
    Kyselina 5-fenyl-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová;
    Kyselina 6-fenyl-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl) metyl-indol-N-octová;
    Kyselina 5-morfolin-3-(4,5, 7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová;
    Kyselina 6-morfolin-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová;
    Kyselina 5-fenoxy-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová;
    Kyselina 7-fluór-3-(4,5, 7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová;
    Kyselina 7-bróm-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová;
    Kyselina chlór-3-(4,5,7-trifluórbenzotiazol-2-yl)metyl-indol-N-octová;
    Kyselina 3-[(5-fluórbenzotiazol-2-yl)methylJ-indol-N-octová;
    Kyselina 3-[(6-fluórbenzotiazol-2-yl)metyl]-indol-N-octová.
SK735-2001A 1998-12-01 1999-12-01 Substituted indolealkanoic acids compounds and use thereof for reducing serum triglyceride levels SK7352001A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11039598P 1998-12-01 1998-12-01
PCT/US1999/028483 WO2000032180A2 (en) 1998-12-01 1999-12-01 Antihypertriglyceridemic, antihyperglycemic, anti-angiogenic and wound healing substituted indolealkanoic acids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK7352001A3 true SK7352001A3 (en) 2002-06-04

Family

ID=22332786

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK735-2001A SK7352001A3 (en) 1998-12-01 1999-12-01 Substituted indolealkanoic acids compounds and use thereof for reducing serum triglyceride levels

Country Status (30)

Country Link
US (5) US6555568B1 (sk)
EP (1) EP1135124B1 (sk)
JP (1) JP2002531398A (sk)
KR (1) KR20010086075A (sk)
CN (1) CN1368883A (sk)
AP (1) AP2001002146A0 (sk)
AT (1) ATE265210T1 (sk)
AU (1) AU770925B2 (sk)
BG (1) BG105531A (sk)
BR (1) BR9915882A (sk)
CA (1) CA2385845A1 (sk)
CZ (1) CZ20011864A3 (sk)
DE (1) DE69916881T2 (sk)
DZ (1) DZ2953A1 (sk)
EE (1) EE200100296A (sk)
HK (1) HK1046372A1 (sk)
HU (1) HUP0104953A3 (sk)
ID (1) ID30037A (sk)
IL (1) IL143247A0 (sk)
MX (1) MXPA02003118A (sk)
NO (1) NO20012690L (sk)
OA (1) OA12035A (sk)
PL (1) PL349016A1 (sk)
SK (1) SK7352001A3 (sk)
TN (1) TNSN99224A1 (sk)
TR (1) TR200101539T2 (sk)
TW (1) TW584560B (sk)
WO (1) WO2000032180A2 (sk)
YU (1) YU40101A (sk)
ZA (1) ZA200104126B (sk)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA02003122A (es) * 1998-03-31 2004-04-21 Inst For Pharm Discovery Inc Acidos indolalcanoicos substituidos.
TNSN99224A1 (fr) * 1998-12-01 2005-11-10 Inst For Pharm Discovery Inc Methodes de reduction des niveaux de glucose et triglyceride en serum et pour suppression de l'antigenese utilisant les acides la indolealkanoique
WO2001064205A2 (en) * 2000-03-02 2001-09-07 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Compositions containing a substituted indolealkanoic acid and an angiotensin converting enzyme inhibitor
US20020012630A1 (en) * 2000-05-09 2002-01-31 James Nolan Methods for testing compounds useful in treating diabetic complications
TWI224101B (en) 2001-06-20 2004-11-21 Wyeth Corp Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
DK1397130T3 (da) 2001-06-20 2007-11-12 Wyeth Corp Substituerede indolsyrederivater som inhibitorer af plasminogenaktivatorinhibitor-1 (PAI-1)
BR0316584A (pt) 2002-12-10 2005-10-04 Wyeth Corp Derivados de ácido acético indol oxo-acetil amino substituìdo como inibidores do inibidor-1 do ativador do plasminogênio (pai-1)
JP2006510673A (ja) 2002-12-10 2006-03-30 ワイス プラスミノゲンアクティベータインヒビター１（ｐａｉ−１）のインヒビターとしての、アリール、アリールオキシ、および、アルキルオキシ置換１ｈ−インドール−３−イルグリオキシル酸誘導体
US7348351B2 (en) 2002-12-10 2008-03-25 Wyeth Substituted 3-alkyl and 3-arylalkyl 1H-indol-1yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
DE60306548T2 (de) 2002-12-10 2007-06-21 Wyeth Substituierte 3-carbonyl-1-yl-essigsäure-derivate als plasminogen aktivator inhibitor(pai-1) inhibitoren
UA80453C2 (en) 2002-12-10 2007-09-25 Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
JP4828414B2 (ja) * 2003-04-28 2011-11-30 ニツポネツクス・インコーポレーテツド インドール酢酸誘導体および薬剤としてのそれらの使用
US7268159B2 (en) 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles
US7141592B2 (en) 2003-09-25 2006-11-28 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7446201B2 (en) 2003-09-25 2008-11-04 Wyeth Substituted heteroaryl benzofuran acids
US7342039B2 (en) 2003-09-25 2008-03-11 Wyeth Substituted indole oximes
US7582773B2 (en) 2003-09-25 2009-09-01 Wyeth Substituted phenyl indoles
US7351726B2 (en) 2003-09-25 2008-04-01 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7442805B2 (en) 2003-09-25 2008-10-28 Wyeth Substituted sulfonamide-indoles
US7332521B2 (en) 2003-09-25 2008-02-19 Wyeth Substituted indoles
US7265148B2 (en) 2003-09-25 2007-09-04 Wyeth Substituted pyrrole-indoles
US7411083B2 (en) 2003-09-25 2008-08-12 Wyeth Substituted acetic acid derivatives
US7163954B2 (en) 2003-09-25 2007-01-16 Wyeth Substituted naphthyl benzothiophene acids
GB0324763D0 (en) 2003-10-23 2003-11-26 Oxagen Ltd Use of compounds in therapy
DE602005025755D1 (de) 2004-06-04 2011-02-17 Teva Pharma Irbesartan enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
WO2006023865A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Wyeth Oxazolo-naphthyl acids as plaminogen activator inhibtor type-1 (pai-1) modulators useful in the treatment of thrombosis and cardiovascular diseases
JP2008521829A (ja) * 2004-11-30 2008-06-26 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｐａｒ活性化合物
WO2006060535A2 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Plexxikon, Inc. Indole derivatives for use as ppar active compounds
AU2006279496A1 (en) 2005-08-17 2007-02-22 Wyeth Substituted indoles and use thereof
US20070072904A1 (en) * 2005-09-07 2007-03-29 Jack Lin PPAR active compounds
JP5270542B2 (ja) 2006-07-22 2013-08-21 オキサジェン リミテッド Ｃｒｔｈ２アンタゴニスト活性を有する化合物
PE20090159A1 (es) * 2007-03-08 2009-02-21 Plexxikon Inc COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs
ES2442717T3 (es) 2008-01-18 2014-02-13 Atopix Therapeutics Limited Compuestos que tienen actividad antagonista de CRTH2
US7750027B2 (en) * 2008-01-18 2010-07-06 Oxagen Limited Compounds having CRTH2 antagonist activity
WO2009093029A1 (en) 2008-01-22 2009-07-30 Oxagen Limited Compounds having crth2 antagonist activity
JP2011509990A (ja) 2008-01-22 2011-03-31 オキサジェン リミテッド Ｃｒｔｈ２アンタゴニスト活性を有する化合物
EP3563842A1 (en) 2009-04-29 2019-11-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same
EP2970119B1 (en) * 2013-03-14 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
GB201322273D0 (en) 2013-12-17 2014-01-29 Atopix Therapeutics Ltd Process
GB201407820D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
GB201407807D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3557142A (en) 1968-02-20 1971-01-19 Sterling Drug Inc 4,5,6,7-tetrahydro-indole-lower-alkanoic acids and esters
IE47592B1 (en) 1977-12-29 1984-05-02 Ici Ltd Enzyme inhibitory phthalazin-4-ylacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions thereof,and process for their manufacture
JPS55167282A (en) 1979-06-12 1980-12-26 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Piperazine derivative or its salt and its preparation
US4283539A (en) 1979-12-18 1981-08-11 Pfizer Inc. Isoquinoline acetic acids
US4363912A (en) 1980-12-15 1982-12-14 Pfizer Inc. Indole thromboxane synthetase inhibitors
US4442118A (en) * 1981-07-23 1984-04-10 Ayerst, Mckenna & Harrison, Inc. Aldose reductase inhibition by 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acetic acid
GB8607294D0 (en) 1985-04-17 1986-04-30 Ici America Inc Heterocyclic amide derivatives
IL80475A (en) 1985-11-07 1993-01-31 Pfizer Heterocyclic-substituted 4-oxo (or thio)-3h- phthalazinyl-acetic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4939140A (en) 1985-11-07 1990-07-03 Pfizer Inc. Heterocyclic oxophthalazinyl acetic acids
WO1993012786A1 (en) 1986-07-10 1993-07-08 Howard Harry R Jr Indolinone derivatives
US4960785A (en) * 1988-12-16 1990-10-02 Pfizer Inc. Indolinone derivatives
US4868301A (en) 1987-06-09 1989-09-19 Pfizer Inc. Processes and intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids having benzothiazole or other heterocyclic side chains
US5064852A (en) * 1988-12-16 1991-11-12 Pfizer Inc. Indolinone derivatives
US4996204A (en) 1989-05-11 1991-02-26 Pfizer Inc. Pyrido[2,3-d]pyridazinones as aldose reductase inhibitors
FR2647676A1 (fr) 1989-06-05 1990-12-07 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de pyridazinone, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme inhibiteurs de l'aldose reductase
GB8916774D0 (en) * 1989-07-21 1989-09-06 Bayer Ag New indole derivatives,a process for their preparation and their use in medicaments
WO1991009019A1 (en) 1989-12-15 1991-06-27 Pfizer Inc. Substituted oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof
US5312829A (en) * 1990-05-21 1994-05-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivatives
US5236945A (en) 1990-06-11 1993-08-17 Pfizer Inc. 1H-indazole-3-acetic acids as aldose reductase inhibitors
US5116753A (en) * 1991-07-30 1992-05-26 The Salk Institute For Biological Studies Maintenance of pancreatic islets
GB9122590D0 (en) 1991-10-24 1991-12-04 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
JP3195455B2 (ja) 1993-01-06 2001-08-06 ウェルファイド株式会社 キノリン−３−酢酸誘導体、その製造法と用途
US5391551A (en) * 1993-05-10 1995-02-21 Pfizer Inc. Method of lowering blood lipid levels
WO1995006056A1 (en) 1993-08-20 1995-03-02 University Of Medicine & Dentistry Of New Jersey Bridged polycationic polymer-oligonucleotide conjugates and methods for preparing same
GB9317764D0 (en) * 1993-08-26 1993-10-13 Pfizer Ltd Therapeutic compound
US5641800A (en) 1994-07-21 1997-06-24 Eli Lilly And Company 1H-indole-1-functional sPLA2 inhibitors
TW401301B (en) * 1994-10-07 2000-08-11 Takeda Chemical Industries Ltd Antihypertriglyceridemic composition
US5700819A (en) 1994-11-29 1997-12-23 Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. 2-substituted benzothiazole derivatives and prophylactic and therapeutic agents for the treatment of diabetic complications
IL117208A0 (en) 1995-02-23 1996-06-18 Nissan Chemical Ind Ltd Indole type thiazolidines
JPH09165371A (ja) * 1995-10-09 1997-06-24 Sankyo Co Ltd 複素環化合物を含有する医薬
MXPA02003122A (es) * 1998-03-31 2004-04-21 Inst For Pharm Discovery Inc Acidos indolalcanoicos substituidos.
TNSN99224A1 (fr) * 1998-12-01 2005-11-10 Inst For Pharm Discovery Inc Methodes de reduction des niveaux de glucose et triglyceride en serum et pour suppression de l'antigenese utilisant les acides la indolealkanoique
WO2001064205A2 (en) * 2000-03-02 2001-09-07 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Compositions containing a substituted indolealkanoic acid and an angiotensin converting enzyme inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
US6555568B1 (en) 2003-04-29
CZ20011864A3 (cs) 2002-03-13
EP1135124B1 (en) 2004-04-28
US6964980B2 (en) 2005-11-15
US20030216452A1 (en) 2003-11-20
YU40101A (sh) 2005-07-19
ID30037A (id) 2001-11-01
EE200100296A (et) 2003-02-17
BR9915882A (pt) 2001-08-21
EP1135124A2 (en) 2001-09-26
CN1368883A (zh) 2002-09-11
WO2000032180A2 (en) 2000-06-08
NO20012690D0 (no) 2001-05-31
BG105531A (en) 2001-12-31
CA2385845A1 (en) 2000-06-08
ATE265210T1 (de) 2004-05-15
TW584560B (en) 2004-04-21
HK1046372A1 (zh) 2003-01-10
AP2001002146A0 (en) 2001-06-30
WO2000032180A3 (en) 2000-11-16
DE69916881D1 (de) 2004-06-03
JP2002531398A (ja) 2002-09-24
PL349016A1 (en) 2002-06-17
HUP0104953A2 (hu) 2002-07-29
DE69916881T2 (de) 2005-02-03
HUP0104953A3 (en) 2002-08-28
DZ2953A1 (fr) 2004-03-15
US20120065203A1 (en) 2012-03-15
IL143247A0 (en) 2002-04-21
TNSN99224A1 (fr) 2005-11-10
ZA200104126B (en) 2002-05-21
AU2161600A (en) 2000-06-19
US20060074114A1 (en) 2006-04-06
US20100324105A1 (en) 2010-12-23
KR20010086075A (ko) 2001-09-07
TR200101539T2 (tr) 2001-12-21
MXPA02003118A (es) 2004-04-21
NO20012690L (no) 2001-07-27
AU770925B2 (en) 2004-03-11
OA12035A (en) 2006-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK7352001A3 (en) Substituted indolealkanoic acids compounds and use thereof for reducing serum triglyceride levels
JP3494990B2 (ja) 置換されたインドールアルカノール酸
US6521659B2 (en) Compositions containing a substituted indolealkanoic acid and an angiotensin converting enzyme inhibitor
US20010044437A1 (en) Methods for reducing uric acid levels