CZ20011864A3 - Sloučeniny substituovaných indolalkanových kyselin a jejich pouľití pro sníľení zvýąených sérových koncentrací triglyceridů - Google Patents

Sloučeniny substituovaných indolalkanových kyselin a jejich pouľití pro sníľení zvýąených sérových koncentrací triglyceridů Download PDF

Info

Publication number
CZ20011864A3
CZ20011864A3 CZ20011864A CZ20011864A CZ20011864A3 CZ 20011864 A3 CZ20011864 A3 CZ 20011864A3 CZ 20011864 A CZ20011864 A CZ 20011864A CZ 20011864 A CZ20011864 A CZ 20011864A CZ 20011864 A3 CZ20011864 A3 CZ 20011864A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
optionally substituted
fluoro
alkoxy
Prior art date
Application number
CZ20011864A
Other languages
English (en)
Inventor
Janet Sredy
Jorge Jacot
Original Assignee
The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc. filed Critical The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc.
Publication of CZ20011864A3 publication Critical patent/CZ20011864A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Sloučeniny substituovaných indolalkanových kyselin a jejich použití pro snížení zvýšených sérových koncentrací triglyceridů
Oblast techniky
Vynález popisuje způsoby redukce sérových koncentrací glukosy a triglyceridů a inhibice angiogenese, které zahrnují podání substituovaných indolalkanových kyselin pacientům, kteří potřebují takovou léčbu. Vynález také popisuje sloučeniny použitelné při léčbě angiogenese, hyperglykemie, hyperlipidemie a chronických komplikací při diabetes mellitus. Vynález také popisuje farmaceutické prostředky obsahující takové sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
Použití inhibitorů aldosa-reduktasy (ARI) pro léčbu diabetických komplikací je dobře známo. Komplikace vznikají ze zvýšených koncentrací glukosy ve tkáních jako nervová tkáň, tkáň ledviny, sítnice a čočka, ve kterých glukosa vstupuje do polyolové dráhy a je přeměňována na sorbitol působením aldosareduktasy. Protože sorbitol nepřekonává snadno buněčné membrány, akumuluje se uvnitř některých buněk, což vede ke změnám osmotického tlaku, ke změnám oxidačně/redukčního stavu pyridinových nukleotidů (například ke zvýšenému poměru NADH/NAD+) a ke snížení intracelulárních koncentrací myoinositolu. Tyto biochemické změny, které mohou být spojeny s diabetickými komplikacemi, mohou být kontrolovány inhibitory aldosa-reduktasy.
Použití inhibitorů aldosa-reduktasy pro léčbu diabetických komplikací je důkladně popsáno v literatuře, viz: (a) Textbook of Diabetes, 2. vydání; Pickup, J.C. and Williams, G. (vyd.), Blackwell Science, Boston, MA 1997; (b) Larson, E.R.,
Lipinski, C.A. and Sarges, R., Medicinal Research Reviews, 1988, 8(2), 159-198; (c) Dvornik, D., Aldose Reductase Inhibition, Porte, D: (ed.), Biomedical Information Corp., New York, NY, Mc Graw Hill, 1987; (d) Petrash, J.M., Tarle, I.,
Wilson, D:K., Quiocho, F.A., Perspectives in Diabetes, Aldose Reductase Catalysis and Crystalography: Insights from Recent Advances in Enzyme Structure and Function, Diabetes, 1994, 43: 955; (e) Aotsuka, T., Abe, N., Fukushima, K., Ashizawa, N. and
Yoshida, M., Bioorg. and Med. Chem. Letters, 1997, 7, 1677, (f) T., Nagaki, Y., Yshii, A:, Konishi, Y., Yago, H., Seishi, S:, Okukado, N., Okamoto, K., J. Med. Chem. 1997, 40: 684; (g)
Ashizawa, N., Yoshida, M., Sugiyama, Y., Akaike, N., Ohbayashi, S., Aotsuka, T., Abe, N., Fukushima, K., Matsuura, A., Jpn. J. Pharmacol., 1997, 73, 133; (h) Kador, P.F.,
Sharpless, N.E., Molecular Pharmacology, 1983, 24, 521; (i)
Kador, P.F., Kinoshita, J.H., Sharpless, N.E:, J. Med. Chem. 1985, 28(7): 841; (j) Hotta, N., Biomed. and Pharmacother.,
1995, 5: 232; (k) Mylar, B., Larson, E.R., Beyer, Τ.Ά.,
Zembrowski, W.J., Aldinger, C.E., Dee, F.D., Siegel, T.W., Singleton, D.H., J. Med. Chem. 1991, 34:108; (1) Dvornik, D.,
Croatica Chemica Acta 1996, 69(2), 613.
Dříve popsané inhibitory aldosa-reduktasy nej těsněji související s předkládaným vynálezem zahrnují ty, které jsou popsány v (a) U.S. patentu č. 5700819, 2-substituted benzothiazole derivatives useful in the treatment of diabetic complications; (b) U.S. patentu č. 4868301, Processes and intermediaťes for the preparation of oxophtalazinyl acetic acids having benzothiazole or other heterocyclic side chains; (c) U.S. patentu č.5330997, lH-indazole-3-acetic acids as aldose reductase inhibitors. Ačkoliv bylo vyvinuto mnoho inhibitorů aldosa-reduktasy, žádný neprokázal dostatečnou účinnost v klinických pokusech na člověku bez významných nežádoucích účinků. Proto nejsou ve Spojených Státech Amerických v současnosti schváleny žádné inhibitory aldosareduktasy jako terapeutická činidla proto stále trvá potřeba nových, účinných a bezpečných léků pro léčbu komplikaci diabetes mellitus.
Léčba pro normalizaci plasmatických koncentrací glukosy u lidí postižených diabetem 2. typu v současnosti zahrnuje dietu, pohybovou aktivitu a orální činidla jako jsou sulfonylmočoviny,metformin a sloučeniny glitazonového typu. Mnoho z těchto činidel má vedlejší účinky a mají omezenou účinnost. Existuje potřeba nových činidel, které nemají tyto nevýhody. Vzhledem k omezené účinnosti každé metody léčby jsou často orální činidla podávána v kombinaci nebo společně s inzulínem.
Zvýšené koncentrace triglyceridů v krvi jsou také často spojeny s diabetem; nicméně, tento stav se také často vyskytuje u pacientů bez diabetů. Mechanismu způsobující přítomnost zvýšených hladin triglyceridů u pacientů, jak diabetiků tak ostatních, je odlišný od mechanismu, který je příčinou chronických komplikací souvisejících s diabetem, které jsou přímo léčitelné inhibicí aktivity aldosa-reduktasy. Existuje proto potřeba léčby zvýšených koncentrací triglyceridů v krvi u diabetiků a/nebo u pacientů bez diabetů, například u kardiaků.
• to ···· to
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje sloučeniny, které interagují s a inhibuji aldosa-reduktasu. V nej širším aspektu tedy vynález poskytuje sloučeniny vzorce I:
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde
A znamená Ci-C4alkylenová skupina volitelně substituovaná Ci-C2alkylem nebo mono- nebo disubstituovaná halogenem, výhodně fluorem nebo chlorem;
Z znamená vazbu, 0, S, C(O)NH nebo Ci-C3alkylen volitelně substituovaný Ci-C2alkylem;
Ri je vodík, alkyl mající 1-6 atomů uhlíku, halogen, 2-, 3nebo 4-pyridyl, nebo fenyl, kde fenyl nebo pyridyl je volitelně substituovaný až třemi skupinami vybranými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, Ci-C6alkoxy, Ci-C6alkyl, nitro, amino nebo mono- nebo di (C1-C6) alkylamino;
R2, R3, R4 a Rs jsou každý nezávisle vodík, halogen, nitro nebo alkylová skupina tvořená 1-6 atomy uhlíku (které mohou být substituované jedním nebo více halogeny);
OR7, SR7, (S(O)R7, S(O)2(R7)2, C(O)N(R7)2 nebo N(R7)2, kde každý R7 je nezávisle vodík, alkylová skupina tvořená 1-6 atomy uhlíku (které mohou být substituované jedním nebo více halogeny) nebo benzyl, kde fenylová část je volitelně substituovaná až třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, amino a mono- nebo di (Οι-Οε) alkylamino; fenyl nebo heteroaryl, jako je ·· ·· • 9 ·· • ·
2-, 3- nebo 4-imidazolyl nebo 2-, 3- nebo 4-pyridyl, kde každý fenyl nebo heteroaryl je volitelně substituovaný až třemi skupinami nezávisle vybranými skupiny zahrnující halogen, CiCealkyl, Ci-C6alkoxy, amino a mono- nebo dí (Ci-Cg) alkylamino; fenoxy, kde fenylová část je volitelně substituovaná až třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, amino a mono- nebo di (Ci-Ce) alkylamino; nebo skupina vzorce kde
J znamená vazbu, CH2, kyslík nebo dusík; a každý r je nezávisle 2 nebo 3;
R6 znamená hydroxylovou skupinu nebo skupinu vytvářející proléčivo;
Re znamená vodík, Ci-C6alkyl, fluor nebo trifluormethyl; a
Ar znamená aryl nebo heteroaryl, z nichž každý je volitelně substituovaný až pěti skupinami.
V jiném aspektu poskytuje vynález způsoby přípravy takových sloučenin.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují aldosareduktasu. Protože je aldosa-reduktasa zásadní pro produkci vysokých hladin sorbitolu u jedinců s diabetem, jsou inhibitory aldosa-reduktas použitelné v prevenci a/nebo léčbě různých komplikací spojených s diabetem. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou proto účinné při léčbě diabetických komplikací v důsledku své schopnosti inhibovat aldosa-reduktasu.
·· ♦· ·· ·· ··· ···· · • · · · · · ··· ·
V jiném aspektu vynález poskytuje způsob pro léčbu a/nebo prevenci chronických komplikaci spojených s diabetes mellitus, včetně, například, diabetické katarakty, retinopatie, keratopatie, hojení ran, diabetické uveitidy, diabetické kardiomyopatie, nefropatie a neuropatie.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají také antihyperglykemickou aktivitu a jsou proto použitelné pro léčbu hyperglykemie a zvýšených sérových koncentrací triglyceridů. V souladu s tím poskytuje vynález způsob prevence a/nebo zmírnění komplikací spojených s hyperglykemií použití sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Bylo zjištěno, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu snižují koncentrace triglyceridů. Ačkoliv jsou sérové koncentrace triglyceridů často zvýšené u pacientů s diabetem, jsou také často zvýšené u pacientů bez diabetů což vede ke vzniku různých onemocnění a poruch, například onemocnění srdce. Z důvodu své schopnosti redukovat sérové koncentrace triglyceridů jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu užitečné pro léčbu, tj. prevenci a/nebo zmírnění, zvýšeních sérových koncentrací triglyceridů u diabetiků a u ostatních pacientů.
Tak mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu použity jako antihyperlipidemická a/nebo antihyperglykemická činidla. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podávány v kombinaci s jinými činidly snižujícími koncentraci glukosy nebo tuků, stejně jako s jinými činidly, které jsou podávány specificky pro léčbu komplikací diabetů.
Bylo také zjištěno, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazpjí anti-angiogenní aktivitu ve známých testech ··· · · · ♦ ·· • · ··· · ··· · · in vitro. Objev této biologické aktivity u sloučenin podle předkládaného vynálezu je neočekávaný. V důsledku této biologické aktivity mohu být sloučeniny podle předkládaného vynálezu použity pro léčbu různých onemocnění, při kterých dochází k aberantní vazoproliferaci. Podle předkládaného vynálezu může být sloučenina podána savci, který potřebuje inhibici angiogenese, tj. inhibici vazoproliferace. Příklady takových onemocnění jsou diabetická retinopatie, makulární degenerace související s věkem, retinopatie nedonošenců, neovaskularizace rohovky, pterygium a jakýkoliv nádor, který je závislý na angiogenesi. Podávání sloučenin podle předkládaného vynálezu není omezeno na určitý způsob podání a tyto sloučeniny mohou být podány systémově nebo lokálně do oka ve vhodném očním roztoku. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podány v kombinované terapii s jinými známými anti-angiogenními činidly.
Také bylo zjištěno, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu podporují hojení ran u savců. Ve výhodném aspektu jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu použitelné pro podpoření hojení ran u savců. Tak mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu použity při léčbě ran u savců, výhodně u člověka, lépe u pacientů s diabetes mellitus.
V ještě jiném aspektu vynález poskytuje farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny vzorce I.
V ještě jiném aspektu vynález poskytuje použití sloučenin vzorce I pro přípravu léku pro léčbu jakéhokoliv onemocnění nebo poruchy z (a) výše uvedených onemocněni a poruch, (b) onemocnění a poruch spojených s komplikacemi diabetů, hyperglykemií nebo hypertrigyceridemií, nebo (c) při inhibici vazoproliferacp.
• ··· φ φφ ·· ··
Podrobný popis vynálezu
Termín léčba, jak je zde použit, zahrnuje jak prevenci, tak zmírnění onemocnění.
Číslování sloučenin vzorce I je následující:
Jak bylo uvedeno výše, vynález poskytuje nové substituované indolalkanové kyseliny použitelné pro léčbu a/nebo prevenci komplikací spojených s nebo vznikajících v důsledku zvýšených koncentrací glukosy u jedince trpícího diabetes mellitus. Tyto sloučeniny jsou znázorněny výše uvedeným vzorcem I.
Ve sloučeninách vzorce I zahrnuje arylová a heteroarylová skupina znázorněná Ar:
fenylovou skupinu volitelně substituovanou až 5 skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, alkylové skupiny tvořená 1-6 atomy uhlíku (které mohou být substituované jedním nebo více halogeny), nitro, OR7, SR7, (S(O)R7, S(O)2(R7)2 nebo N(R7)2, kde každý R7 je nezávisle vodík, alkylová skupina tvořená 1-6 atomy uhlíku (které mohou být substituované jedním nebo více halogeny) nebo benzyl, kde fenylová část je volitelně substituovaná až třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, Ci~C6alkyl, Ci-Csalkoxy, amino a mono- nebo di (C1-C6) alkylamino; nebo může být fenylová skupina kondenzovaná s benzo- skupinou, kde benzo skupina je volitelně substituovaná jedním nebo dvěma z následující skupiny: halogen, kyan, nitro, trifluormethyl,
99 ·· ·· ·· • * · · 9 9 9 ···
9 999 9 9 99 · · perfluorethyl, trifluoracetyl nebo (C1-C6)alkanoyl, hydroxy, Ci-C6alkyl, Ci-Cealkoxy, Ci-C6alkylthio, trifluormethoxy, trifluormethylthio, (C1-C6) alkylsulfinyl, (C1-C6) alkylsulfonyl, heterocyklický 5-členný kruh obsahující jeden dusík, kyslík nebo síru, dva dusíky, z nichž jeden může být nahrazen kyslíkem nebo sírou, nebo tři dusíky, z nichž jeden může být nahrazen kyslíkem nebo sírou, kde uvedený heterocyklický 5členný kruh je substituovaný jedním nebo dvěma fluory, chlory, Ci-C6alkyly nebo fenyly, nebo je kondenzován s benzo skupinou, nebo je substituovaný jedním ze skupiny zahrnující pyridyl, furyl nebo thienyl, uvedená fenylová nebo benzo skupina je volitelně substituovaná jedním ze skupiny zahrnující jod, kyan, nitro, perfluorethyl, trifluoracetyl nebo Ci-C6alkanoyl, jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, hydroxy, Ci-Cealkyl, Ci-C6alkoxy, (Ci-Ce) alkylthio, trifluormethoxy, trifluormethylthio, (Ci-Ců)alkylsulfinyl, (CiC6)alkylsulfonyl nebo trifluormethyl, nebo dvěma fluory nebo dvěma trifluormethyly s jedním hydroxylem nebo jednou CiCealkoxy skupinou, nebo jedním nebo - lépe - dvěma fluory a jedním trifluormethylem, nebo třemi fluory, uvedený pyridyl, furyl nebo thienyl jsou volitelně substituovány ve pozici 3 fluorem, chlorem, bromem, Ci-C6alkýlem nebo Ci-C6alkoxylem;
heterocyklický 6-členný kruh obsahující jeden až tři atomy dusíku, nebo jeden nebo dva atomy dusíku a jeden kyslík nebo síru, kde uvedený heterocyklický 6-členný kruh je substituovaný jedním nebo dvěma Ci-Cealkyly nebo fenyly, nebo je kondenzován s benzo skupinou, nebo je substituovaný jedním ze skupiny zahrnující pyridyl, furyl nebo thienyl, kde uvedená fenylová nebo benzo skupina je volitelně substituovaná jedním ze skupiny zahrnující jod a trifluormethylthio, nebo jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, Ci-C6alkyl, Ci~C6alkoxy, (C1-C6) alkylthio, (Ci~ Οδ)alkylsulfinyl, (Ci-Có)alkylsulfonyl nebo trifluormethyl, a • · * ··· kde uvedený pyridyl, furyl nebo thienyl jsou volitelně substituovány ve pozici 3 fluorem, chlorem, bromem, CiCgalkylem nebo Ci-C6alkoxylem;
uvedený benzo-kondenzovaný heterocyklický 5-členný nebo 6členný kruh je volitelně substituovaný v heterocyklickém 5členném nebo 6-členném kruhu jedním ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, methoxy nebo trifluormethyl;
oxazol nebo thiazol kondenzovaný s 6-člennou aromatickou skupinou obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, s thiofenem nebo s furanem, kde každý je volitelně substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující chlor, brom, trifluormethyl, methylthio nebo methylsulfinyl; imidazolpyridin nebo triazolpyridin volitelně substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující trifluormethyl, trifluormethylthio, brom nebo Ci-C6alkoxy, nebo dvěma fluory nebo chlory;
thienothiofen nebo thienofuran volitelně substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující fluor, chlor nebo trifluormethyl; thientriazol volitelně substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující chlor nebo trifluormethyl;
naftothiazol, naftoxazol nebo thienisothiazol.
Výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde Ar znamená volitelně substituovaný benzothiazolyl, benzoxazolyl, isochinolyl, benzothiofen-yl, benzfuran-yl nebo benzimidazolyl, nebo substituovaný oxadiazolyl nebo indolyl. Jiné výhodné sloučeniny vzorce I jsou ty, kde Ra znamená trifluormethyl, Z znamená kovalentní vazbu nebo CH2, R6 znamená hydroxy a každý z R2-R5 znamenají nezávisle vodík, halogen, lépe brom nebo chlor, Ci-C6alkyl, fenoxy, benzyloxy nebo Ci-C2alkoxy, a Ri znamená vodík nebo methyl.
<· ·· ·· *· ·· • · · · · · · · < · ····· · · ·· · *
Výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou ty, kde Z znamená kovalentní vazbu, R6 znamená hydroxy, Ar znamená volitelně substituovaný benzothiazol-2-yl, benzothiazol-5-yl, benzoisothiazol-3-yl, benzoxazol-2-yl, 2-chinolyl, 2chinoxalyl, oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl, benzothiofen-2-yl, benzofuranyl-2-yl nebo thiazol[4,5]pyridin-2-yl, thieno[2,3b]pyridin-2-yl, imidazo[1,5-a]pyridin-2-yl nebo indol-2-yl, nebo substituovaný isothiazol-4-yl, 1,3,4-oxadiazol-5-yl,
1,2,5-thiadiazol-3-yl, oxazol-2-yl, thiazol-2-yl nebo thiazol-
4-yl; R2-R5 znamenají nezávisle vodik, halogen, lépe brom nebo chlor, Ci-C2alkyl, fenoxy, benzyloxy nebo fenyl, kde každá fenylová část je volitelně substituovaná Ci-C6alkylem, halogenem, Ci-C6alkoxylem, hydroxylem, amino skupinou nebo mono- nebo di (C1-C6) alkylmino skupinou; Ra je vodik, fluor nebo Ci-C2alkyl a Ri znamená vodik nebo methyl.
Jiné výhodné sloučeniny jsou ty, ve kterých je methylenový můstek spojující indolylovou skupinu s Ar umístěn v poloze a vzhledem k atomu dusíku v Ar, například když Ar znamená benzoxazol-2-yl nebo 1,2,4-oxadiazol-3-yl, jak bylo uvedeno výše.
Další výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou ty, kde Z znamená kovalentní vazbu, Re znamená hydroxy, Ra znamená vodík, Ar znamená volitelně 4,5,6 nebo 7 substituovaný benzothiazolyl, benzoxyzolyl, benzimidazolyl, benzothiofenyl, benzfuranyl nebo indolyl, nebo Ar znamená 2-benzothiazolyl substituovaný na benzo skupině jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující trifluoracetyl nebo trifluormethylthio, nebo jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující chlor, brom, hydroxy, methyl, methoxy, trifluormethyl·, trifluormethoxy, trifluormethylthio nebo jedním- nebo lépe dvěma - fluory a jedním trifluormethylem, nebo dvěma fluory nebo dvěma trifluormethyly s jednou methoxy skupinou, nebo třemi fluory, nebo 6,7-benzo skupinou, a ty sloučeniny, kde jeden z R2 a R3 znamená vodík, fluor, chlor, brom nebo methyl a jeden z R4 a Rs znamená vodík, nebo chlor, brom, methyl, isopropyl, methoxy, nitro nebo trifluormethyl; nebo R3 a R4 znamenají 5,6-difluor, Ra znamená vodík; a ty sloučeniny, kde AR znamená volitelně substituovaný benzothiazol-2-yl nebo chinoxalyl a R3 a R4 znamenají každý chlor, a Ri znamená vodík nebo methyl.
Dalšími výhodnými sloučeninami jsou ty, kde Z je kovalentní vazba, R6 znamená hydroxy, Ar znamená volitelně substituovaný benzothiazol-2-yl, R3 a R4 znamenají vodík a R5 znamená methyl; ty, kde Z je kovalentní vazba, R6 znamená hydroxy, R3, R4 a R5 znamenají vodík, chlor, fluor, brom nebo Ci-C2alkyl, Ra znamená vodík a Ar znamená volitelně 4,5,6 nebo 7- benzosubstituovaný benzothiazolyl-2-trifluormethyl, benzoxazoly-2-trifluormethyl, benzimidazolyl-2-trifluormethyl, benzfuran-2-trifluormethyl, benzfuran-3-trifluormethyl, benzothiofen-2-trifluormethyl, benzothiofen-3-trifluormethyl, indolyl-2-trifluormethyl, nebo indolyl-3-trifluormethyl; a ty sloučeniny, kde Z znamená CH2, R6 znamená hydroxy, Ar znamená volitelně substituovaný benzothiazol-2-yl, benzothiazol-5-yl, benzoisothiazol-3-yl, benzoxazol-2-yl, 2-chinolyl, 2-chinoxalyl, oxazolo[4,5b]pyridin-2-yl nebo thiazol[4,5]pyridin-2-yl, nebo substituovaný 1,3,4-oxadiazol-5-yl, 1,2,5-thiadiazol-3-yl, isothiazol-5-yl, isothiazol-4-yl, 1,3,4-oxadiazol-5-yl, 1,2,5thiadiazol-3-yl, oxazol-2yl, thiazol-2-yl nebo thiazol-4-yl; a R3, R4 a Rs znamenají nezávisle vodík, brom, chlor, fluor, CiC2alkyl nebo trifluormethyl, a R6 znamená vodík.
· • 9
9*99 • 9 • · 9
Obecně, Ri ve specifických sloučeninách popsaných výše znamená vodík, halogen, výhodně chlor nebo fluor, Ci-C6alkyl, nebo fenyl volitelně substituovaný až třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, Ci-C6alkoxy, Ci-C6alkyl, amino nebo mono- nebo di (Οι-Οε) alkylamino. Výhodnými skupinami Ri jsou vodík a methyl.
Výhodnými sloučeninami podle předkládaného vynálezu jsou ty, kde Ar ve vzorci I znamená substituovaný fenyl, tj. sloučeniny vzorce II:
II kde
A znamená Ci-C4alkylenová skupina volitelně substituovaná Ci-C2alkylem;
Z znamená vazbu nebo Ci~C3alkylen volitelně substituovaný Ci-C2al kýlem;
Ra znamená vodík, Ci~C6alkyl, chlor, brom, fluor nebo trifluormethyl;
Ri znamená vodík, Ci-C6alkyl, fluor nebo fenyl volitelně substituovaný až třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, Ci-C6alkoxy, Ci-C6alkyl, amino nebo mono- nebo di (Ci-Ce) alkylamino;
R2, R3, R4 a Rs znamenají každý nezávisle:
vodík, halogen, alkyl obsahující 1-6 atomů uhlíku) (které mohou být substituované jedním nebo více halogeny), nitro, OR7, SR7, (S(O)R7, S(O)2(R7)2, C(O)N(R7)2 nebo N(R7)2, kde každý R7 je nezávisle vodík, alkylová skupina tvořená 1-6 atomy
• · · 4 * · · • · 4 4 4 · « 4 4 · ·
• · • 4»
4· 4 4 4« 44 44 4*4
uhlíku (které mohou být substituované jedním nebo více halogeny) nebo benzyl, kde fenylová část je volitelně substituovaná až třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, amino a mono- nebo di (C1-C6) alkylamino;
fenyl nebo hetéroaryl, jako je 2-, 3- nebo 4-imidazolyl nebo 2-, 3- nebo 4-pyridyl, kde každý fenyl nebo heteroaryl je volitelně substituovaný až třemi skupinami nezávisle vybranými skupiny zahrnující halogen, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, amino a mono- nebo di (C1-C6) alkylamino;
fenoxy, kde fenylová část je volitelně substituovaná až třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, amino a mono- nebo di (CiC6) alkylamino; nebo skupina vzorce kde
J znamená vazbu, CH2, kyslík nebo dusík; a každý r je nezávisle 2 nebo 3;
Ró znamená vodík, alkoxy skupinu tvořenou 1-6 atomy uhlíku nebo -OM+, kde M+ je kation vytvářející farmaceuticky přijatelnou sůl; a
Re, R9 a R10 znamenají nezávisle vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethyl nebo nitro.
Dalšími výhodnými sloučeninami podle předkládaného vynálezu jsou ty, kde Ar znamená substituovaný benzothiazol, tj. sloučeniny vzorce III:
III ** ·· 99 *· 9« <
4·· 9 9 9 9 · · 9 9
9 999 · · 99 9 9 · • ·· 9 9 · 9 9 · · ♦ 9* • · · · 9 9·· 999 ·· ·· <9 ♦·*99 kde
A znamená Ci-C4alkylenová skupina volitelně substituovaná Ci~C2alkylem;
Z znamená vazbu nebo Ci-C3alkylen volitelně substituovaný Ci-C2alkylem;
Ra znamená vodík, Ci-C6alkyl, chlor, brom, fluor nebo trifluormethyl;
Ri znamená vodík, Ci-C6alkyl, halogen (výhodně chlor nebo fluor) nebo fenyl volitelně substituovaný až třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, Ci-C6alkoxy, Ci-C6alkyl, amino nebo mono- nebo di (Ci-Cě) alkylamino;
R2, R3, R4 a Rs znamenají každý nezávisle:
vodík, halogen, alkyl obsahující 1-6 atomů uhlíku) (které mohou být substituované jedním nebo více halogeny), nitro, OR?, SR?, (S(O)R?, S(O)2(R7)2, C(O)N(R?)2 nebo N(R?)2, kde každý R7 je nezávisle vodík, alkylová skupina tvořená 1-6 atomy uhlíku (které mohou být substituované jedním nebo více halogeny) nebo benzyl, kde fenylová část je volitelně substituovaná až třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, amino a mono- nebo di (C1-C6) alkylamino;
fenyl nebo heteroaryl, jako je 2-, 3- nebo 4-imidazolyl nebo 2-, 3- nebo 4-pyridyl, kde každý fenyl nebo heteroaryl je volitelně substituovaný až třemi skupinami nezávisle vybranými skupiny zahrnující halogen, Ci~C6alkyl, Ci-C6alkoxy, amino a mono- nebo di (C1-C6) alkylamino;
fenoxy, kde fenylová část je volitelně substituovaná až třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, amino a mono- nebo di(CiCe) alkylamino; nebo skupina vzorce
··· ···· ·«· • · · · · · ··· · · • ·· ··· ·· ··· · kde
J znamená vazbu, CH2, kyslík nebo dusík; a každý r je nezávisle 2 nebo 3;
R6 znamená vodík, Ci-C6alkoxy nebo -OM+, kde M+ je kation vytvářející farmaceuticky přijatelnou sůl; a
R11, R12, R13 a R14 znamenají nezávisle vodík, halogen, nitro, hydroxy, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, Ci-C6alkylthio, trifluormethyl, trifluormethoxy, Ci-C6alkylsulfinyl nebo CiCealkylsulfonyl.
Ve výhodných sloučeninách vzorce III představují R2, R3, R4 a R5 v kombinaci substituenty vybrané ze skupiny zahrnující brom, kyan nebo nitro, jeden nebo dva ze skupiny zahrnující fluor, chlor, hydroxy, Ci-Cgalkyl, Ci-C6alkoxy nebo trifluormethyl, nebo dva fluory nebo dva methyly s jednou hydroxylovou skupinou nebo jednou Ci-C6alkoxylovou skupinou, nebo jeden - lépe dav - fluory a jeden methyl, nebo tři fluory. Zejména výhodné významy pro substituenty R2, R3, R4 a R5 jsou, nezávisle, fluor, chlor, nitro a trifluormethyl.
Ve výhodných sloučeninách vzorců II a III je A výhodně methylen, methylen substituovaný methylem, nebo ethylen.
Výhodné sloučeniny vzorce II jsou ty, kde Rs znamená fluor, R9 znamená vodík a R10 znamená brom, nebo ty, kde Rs a R10 znamenají vodík a R9 znamená nitro.
Výhodné sloučeniny vzorce III jsou ty, kde je benzothiazolová skupina substituovaná nitro skupinou, jedním, dvěma nebo třemi fluory, jedním nebo dvěma chlory, nebo alespoň jednou trifluormethylovou skupinou. Výhodnější sloučeniny vzorce II jsou ty, kde A znamená methylen, Ri ·· · · ·· ·· ·· ··· znamená vodík nebo methyl, Z znamená vazbu a Rď znamená hydroxylovou skupinu nebo Ci-C6alkoxy skupinu.
Ještě výhodnější sloučeniny vzorce II jsou ty, kde Rn, R12 a R14 jsou fluory a R13 znamená vodík. Jiné ještě výhodnější sloučeniny vzorce II jsou ty, kde Ra znamená methyl nebo vodík, Z znamená methylen nebo - lépe - vazbu, A znamená CHF nebo Ci nebo C2 alkylen, výhodně methylen, Ri znamená methyl nebo vodík, a Rn, R12 a R14 jsou halogeny nebo Ci-C3alkyl. Ještě výhodnější sloučeniny vzorce III jsou ty, kde Ra znamená methyl nebo vodík, Z znamená methylen nebo - lépe - vazbu, A znamená CHF nebo Ci nebo C2 alkylen, výhodně methylen, Ri znamená methyl nebo vodík, a Rn, R12 a R14 jsou fluory nebo chlory.
Zejména výhodné sloučeniny vzorce I jsou ty, kde R3 a R4 jsou nezávisle vodík, Ci~C6alkyl, Ci-C6alkoxy nebo halogen, a Ra znamená methyl nebo vodík, Z znamená vazbu, A znamená methylen, methyl substituovaný methylenem nebo ethylen, Ri znamená methyl nebo vodík, a R11, R12 a R14 jsou fluory nebo chlory.
Termín proléčivo označuje skupinu, která je in vivo přeměněna na aktivní sloučeninu vzorce I, kde R6 znamená hydroxylovou skupinu. Takové skupiny jsou známé v oboru a patří mezi ně skupiny vytvářející ester, které dávají vzniknout esterovému proléčivu, jako jsou skupiny vybrané ze skupiny zahrnující následující skupiny: benzyloxy, di(CiCě)alkylaminoethyloxy, acetoxymethyl, pivaloyoxymethyl, ftalidoyl, ethoxykarbonyloxyethyl, 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-
4-yl-methyl a (C1-C6)alkoxy volitelně substituovaný Nmorfolinem; a skupiny tvořící amid, jako je di(CiC6)alkylamino skupina. Mezi výhodné skupiny pro přípravu proléčiv patří· hydroxylová skupina, Ci-C6alkoxylová skupina a • · · · · · ··· ·· • ·· · · · · · ···· • · · · · · · · ·· • · ·· · · · ·· · ·
O M+, kde M+ představuje kation. Mezi výhodné kationy patří sodík, draslík a amoniak. Mezi další kationy patří hořčík a vápník. Mezi další skupiny pro přípravu proléčiv patří 0_M++, kde M++ je divalentni kation, jako je hořčík nebo vápník.
V některých případech mohou sloučeniny vzorce I obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku, takže mohou existovat v různých stereoizomerických formách. Tyto sloučeniny mohou být, například, racematy nebo opticky aktivní formy. V těchto případech mohou být jednotlivé enantiomery, tj. opticky aktivní formy, získány asymetrickou syntézou nebo štěpením racemických směsí. Štěpení racemických směsí může být provedeno, například, běžnými metodami, jako je krystalizace za přítomnosti štěpícího činidla nebo chromatografie za použití, například, chirální HPLC kolony.
Mezi representativní sloučeniny podle předkládaného vynálezu patří farmaceuticky přijatelné adiční soli sloučenin s kyselinami, kde Rď obsahuje bazický atom dusíku, tj. alkylamino nebo morfolino skupinu. Dále, pokud je sloučenina nebo proléčivo podle předkládaného vynálezu získáno ve formě adiční soli s kyselinou, může být volná baze získána alkalizací roztoku adiční soli s kyselinou. Naopak, pokud je produktem volná baze, může být adiční sůl, konkrétně farmaceuticky přijatelná adiční sůl, získána rozpuštěním volné baze ve vhodném organickém rozpouštědle a reakci roztoku s kyselinou, za použití běžných postupů pro přípravu adičních solí bazických sloučenin s kyselinami.
Mezi netoxické farmaceutické soli patří soli s kyselinami jako je kyselina chlorovodíková, fosforečná, bromovodíková, sírová, sulfinová, mravenčí, toluensulfonová, methansulfonová, dusičná, benzo.ová, citrónová, vinná, maleinová, jodovodíková, ··· ···· ·» · • · · · · · · · · ·· • ·· · · · ·· ···· • · · · · · · ··· • · ·· ·· ·· ·· · alkanové kyseliny, jako je kyselina octová, HOOC-(CH2) n-ACOOH, kde n je 0-4, a podobně. Mezi netoxické farmaceutické adiční soli s bázemi patří soli s bázemi jako je sodík, draslík, vápník, amoniak a podobně. Odborníci v oboru budou znát mnohé netoxické farmaceuticky přijatelné adiční soli.
Jak jsou zde použity, jsou termíny 2-benzothiazolyl a benzothiazolyl-2-yl synonymní.
Representativní skupiny vzorce
zahrnují ty, kde J znamená kyslík a r je 2 (morfolinyl) , J znamená dusík a r je 2 (piperazinyl) nebo z r je 2 a druhý je 3 (homopiperazinyl) , nebo J znamená CH2 a každý r je 2 (piperidyl) nebo jeden z r je 2 a druhý je 3 (homopiperidyl). Výhodnými skupinami tohoto vzorce jsou morfolinyl a piperazinyl.
Mezi heterocyklické 5-členné kruhy obsahující jeden až tři atomy dusíku, z nichž jeden může být nahrazen kyslíkem nebo sírou, patří imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl a triazolyl.
Mezi heterocyklické 6-členné kruhy obsahující jeden až tři atomy dusíku, nebo jeden nebo dva atomy dusíku a jeden atom kyslíku nebo síry, patří triazinyl, pyrimidyl, pyridazinyl, oxazinyl a triazinyl.
• · · ···· · · «· • ···· · · · · · ·· • · w ··· ·· · · · *· ···* · ♦ · · · ·· • · · · ·· · · ·· ···
Heterocyklický kruh může být kondenzován s benzo skupinou tak, že uvedený kruh je navázán na dva sousední atomy uhlíku za vzniku fenylové skupiny. Takové benzoheterocyklické skupiny mohou být navázány na Z buď prostřednictvím heterocyklické skupiny, nebo prostřednictvím benzo skupiny heterocyklického kruhu. Mezi heterocyklické kruhy kondenzované s benzo skupinou patří benzoxazolyl, chinazolin-2-yl, 2-benzimidazolyl, chinazolin-4-yl a benzothiazolyl. Příkladem oxazolu nebo thiazolu kondenzovaného s 6-člennou aromatickou skupinou obsahující jeden nebo dva atomy dusíku jsou poziční izomery jako je oxazol[4,5-b]pyridin-2-yl, thiazol[4,5-b]pyridin-2-yl, oxazol[4,5-c]pyridin-2-yl, thiazol[4,5-c]pyridin-2-yl, oxazol[5,4-b]pyridin-2-yl, thiazol[5,4-b]pyridin-2-yl, oxazol[5,4-c]pyridin-2-yl a thiazol[5,4-c]pyridin-2-yl.
Následující sloučeniny jsou uvedeny jako příklady sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Kyselina 3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octová;
Kyselina 5-chlor-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octová;
Kyselina 2-methyl-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octová;
Kyselina 5-methyl-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octová;
Kyselina 7-methyl-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octová;
Kyselina 6-chlor-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octová;
Kyselina 5-benzyloxy-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octová;
Kyselina 6->fluor-3- (4,5,7-trifluorbenzothiazol-221 ** et ·* »ei • · « 4*·· · 4·· • · · 44 4 ·» 44 4 ·· • 44 «·· 44 4*4 44
4444 4*44 · ·· ·· *4 4 4 4 4 44 4 4 4
-yl)methyl-indol-N-octová;
Kyselina 5-fluor-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octová;
Kyselina 6-methyl-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octová;
Kyselina 3-methyl(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-2-propionová;
Kyselina 3-methyl(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-3-propionová;
Kyselina 3-(5-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octová;
Kyselina 5-methyl-3-(5-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octová;
Kyselina 3-(3-nitrofenyl)methyl-indol-N-octová.
Sloučeniny uvedené výše, které jsou dále popsány v příkladech a v popisu vynálezu, jsou ilustrativní a nijak neomezují rozsah sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou podány pacientovi nebo jedinci potřebujícímu léčbu buď samostatně, nebo v kombinaci s jinými sloučeninami majícími podobné nebo odlišné biologické aktivity. Například mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu podány v kombinované terapii, tj. simultánně v jedné dávkové formě nebo v oddělených dávkových formách nebo v oddělených dávkových formách v časovém intervalu hodin či dnů. Příklady takových kombinovaných terapií zahrnují podání sloučenin vzorce I s jinými činidly používanými pro léčbu hyperglykemie, hyperlipidemie a komplikací diabetes mellitus.
Vhodnými sloučeninami pro použití v kombinované terapii jsou:
Pro hyperglykemii: Inzulín, Metformin, Troglitazon,
Pioglyitazon, Rosiglitazon, Darglitazon, sulfonylmočoviny, jako je glizipid a glimepirid, Repaglinid, inhibitory a-glukosidasy, jako je akarbosa, miglitol;
Pro komplikace diabetes mellitus:
ACE inhibitory: kaptopril, lisinopril,
Antagonisté receptoru pro angiotensin II (AT1 receptoru), jako je candersartan, losartan, irbesartan a valsartan,
MMP inhibitory
Inhibitory Protein-kinasy C
Pro hyperlipidemii:
Statiny, jako je atorvasatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, lovastatin, cerivastation,
Fibráty, jako je fenofibrat, bezafibrat, ciprofibrat, gemfibrozil.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být podány orálně, lokálně, parenterálně, inhalačně nebo sprejem, nebo rektálně v dávkových jednotkách obsahujících běžné netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče, pomocná činidla a vehikula. Termín parenterálně, jak je zde použit, zahrnuje podkožní, intravenosní, intramuskulární, intrasternální injekční podání nebo podání infusí. Dále vynález poskytuje farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič. Jedna nebo více sloučenin obecného vzorce I může být přítomna v asociaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými ředidly a/nebo nosiči a/nebo pomocnými činidly, a pokud je to žádoucí, tak s jinými aktivními substancemi. Farmaceutické prostředky obecného vzorce I mohou’ být ve formě vhodné pro orální použití,
například ve formě tablet, pilulek, pastilek, vodných nebo olejových suspenzí, dispergovatelných prášků nebo granulí, emulsí, kapslí z měkké nebo tuhé želatiny, nebo sirupů nebo elixírů.
Prostředky pro orální použití mohou být připraveny jakýmkoliv způsobem známým v oboru pro přípravu farmaceutických prostředků, a takové prostředky mohou obsahovat jedno nebo více dalších činidel vybraných ze skupiny zahrnující sladidla, chuťová korigens, barviva a konzervační činidla, která slouží pro přípravu farmaceuticky elegantních a chutných prostředků. Tablety obsahují aktivní složku ve směsi s netoxickými farmaceuticky přijatelnými přísadami, které jsou vhodné pro výrobu tablet. Těmito přísadami mohou být, například, inertní ředidla, jako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktosa, fosforečnan vápenatý nebo fosforečnan sodný; granulační činidla a činidla podporující rozpadavost, jako je například kukuřičný škrob nebo kyselina alginová; pojivá, jako je například škrob, želatina nebo arabská klovatina; a kluzná činidla, jako je například stearan hořečnatý, kyselina stearová nebo talek. Tablety mohou být nepotažené nebo mohou být potažené známými technikami za účelem oddálení rozpadu a absorpce v gastrointestinálním traktu, což prodlouží účinek na delší dobu. Může být použit materiál oddalující absorpci, jako je glycerylmonostearat nebo glyceryldistearat.
Prostředky pro orální podání mohou být také připraveny jako kapsle z tuhé želatiny, ve kterých je aktivní složka smísena s inertním pevným ředidlem, jako je například uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý nebo kaolin, jako kapsle z měkké želatiny, ve kterých je aktivní složka smísena s vodou
nebo olejovým mediem, jako je například podzemnicový olej, kapalný parafin nebo olivový olej.
Vodné suspenze obsahuji aktivní materiály ve směsi s přísadami vhodnými pro výrobu vodných suspenzí. Takovými přísadami jsou suspendační činidla, jako je například karboxymethylcelulosa sodná, methylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, alginat sodný, polyvinylpyrrolidon, tragant a arabská klovatina; disperzní nebo smáčivá činidla, jako jsou například přirozené fosfatidy, třeba lecitin, nebo kondenzační produkty alkylenoxidu s mastnými kyselinami, jako je například polyoxyethylenstearat, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s alifatickými alkoholy s dlouhým řetězcem, jako je například heptadekaethylenoxycetanol, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s částečnými estery odvozenými od mastných kyselin a hexitolu, jako je polyoxyethylensorbitanmonooleat, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s částečnými estery odvozenými od mastných kyselin a anhydridů hexitolu, jako je polyethylensorbitanmonooleat. Vodné suspenze mohu také obsahovat jedno nebo více konzervačních činidel, například ethyl- nebo n-propyl-p-hydroxybenzoat, nebo jedno nebo více barviv, nebo jedno nebo více chuťových korigens, nebo jedno nebo více sladidel, jako je sacharosa nebo sacharin.
Olejové suspenze mohou být připraveny suspendováním aktivních složek v rostlinném oleji, jako je například podzemnicový olej, olivový olej, sezamový olej nebo kokosový olej, nebo v anorganickém oleji, jako je kapalný parafin. Olejová suspenze může obsahovat zahušťovací činidlo, jako je například včelí vosk, tuhý parafin nebo cetylalkohol. Sladidla a chuťová korigens mohou být přidána pro přípravu chutných orálních prostředků. Prostředek může být konzervován přidáním antioxidačního činidla, jako je kyselina askorbová.
Dispergovatelné prášky a granule vhodné pro přípravu vodné suspenze přidáním vody obsahují aktivní složku ve směsi s disperzním nebo smáčivým činidlem, suspendačním činidlem a jedním nebo více konzervačním činidlem. Vhodná disperzní, smáčivá a suspendační činidla jsou stejná, jak byla popsána výše. Dále mohou být obsaženy další přísady, jako jsou například sladidla, chuťová korigens a barviva.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být také ve formě emulzí olej ve vodě. Olejovou fází může být rostlinný olej, například olivový olej nebo podzemnicový olej, nebo anorganický olej, například kapalný parafin, nebo směs těchto olejů. Vhodným emulgačním činidlem mohou být přirozené klovatiny, jako je například arabská klovatina nebo tragant, přirozené fosfatidy, například sojový lecitin, a estery nebo částečné estery odvozené od mastných kyselin a hexitolu, anhydridy, například sorbitanmonooleat, a kondenzační produkty uvedených částečných esterů s ethylenoxidem, jako je polyoxyethylensorbitanmonooleat. Emulze mohou také obsahovat sladidla a chuťová korigens.
Sirupy a elixíry mohou být připraveny se sladidly, jako je například glycerol, propylenglykol, sorbitol nebo sacharosa. Takové prostředky mohou obsahovat zklidňující a konzervační činidla, chuťová korigens a barviva. Farmaceutické prostředky mohou být ve formě sterilních injekčních vodných nebo olejových suspenzí. Tyto suspenze mohou být připraveny způsoby známými v oboru za použiti vhodných disperzních nebo smáčivých činidel a suspendačních činidel, která byla popsána výše. Sterilními injekčními přípravky mohu být také sterilní ··· · ♦ · · ·♦·· • ···· · ··· · · · • ·· ··· ·· ··· · · • · · · · · · ♦ ·· · ·· ·· ·· ·· ·· ♦ · · injekční roztoky nebo suspenze v netoxickém farmaceuticky přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, jako je například roztok 1,3-butandiolu. Mezi přijatelná vehikula a rozpouštědla, která mohu být použita, patří voda, Ringerův roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Dále se jako rozpouštědlo nebo suspendační medium běžně používají sterilní, netěkavé oleje. Pro tento účel může být použit jakýkoliv netěkavý olej, včetně syntetických mono- nebo diglyceridů. Dále mohou být při přípravě injekčních prostředků použity mastné kyseliny, jako je kyselina olejová.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být také podány ve formě čípků pro rektální podání léku. Tyto prostředky mohou být připraveny smísením léku s vhodnou nedráždivou přísadou, která je v pevné formě při teplotách místnosti, ale v kapalné formě při rektální teplotě a proto taje v rektu a uvolňuje lék. Takovými materiály jsou kakaové máslo a polyethylenglykoly.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být podány parenterálně ve sterilním mediu. Lék může být, podle použitého vehikula a koncentrace, buď suspendován, nebo rozpuštěn ve vehikulu. Výhodně mohou být ve vehikulu rozpuštěna pomocná činidla, jako jsou lokální anestetika, konzervační činidla a pufrovací činidla.
Dávky v rozmezí od přibližně 0,1 mg do přibližně 140 mg na kg tělesné hmotnosti a den jsou použitelné při léčbě výše uvedených stavů, (přibližně 0,5 mg až přibližně 7 mg na pacienta a den). Množství aktivní složky, které může být smíseno s nosiči pro přípravu jedné dávky, se liší podle léčeného pacienta a způsobu podání. Dávková jednotka obvykle obsahuje od přibližně 1 mg do přibližně 1000 mg aktivní složky.
···· ···· ·· · ·· ·· ·· · · ·« ···
Je třeba si uvědomit, že konkrétní dávka pro konkrétního pacienta závisí na mnoha faktorech, včetně aktivity konkrétní použité sloučeniny, věku, tělesné hmotnosti, celkového zdravotního stavu, pohlaví, dietních zvyklostí, doby podání, způsobu podání a rychlosti vylučování, kombinaci léků a závažnosti léčeného onemocnění.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny za použití známých chemických reakcí a postupů. Obecné způsoby syntézy sloučenin jsou uvedeny dále. Je třeba si uvědomit, že charakter substituentů požadovaných pro cílové sloučeniny často určuje výhodný způsob syntézy. Všechny variabilní skupiny těchto metod jsou stejné, jak je popsáno v obecném popisu, pokud není konkrétně uvedeno jinak. Podrobnější postupy pro konkrétní příklady jsou uvedeny dále v části Příklady provedení vynálezu.
Způsoby přípravy
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, kde Ar znamená benzothiazolyl, mohou být připraveny ze substituované indolové skupiny podle následujícího obecného schématu A:
• · ·· ··
Schéma A
Reakce nitrilindolu IV se silnou baží, jako je například hydrid sodný, butyllithium nebo terc.butoxid sodný, v polárním aprotickém rozpouštědlu, jako je acetonitril, tetrahydrofuran nebo Ν,Ν-dimethylformamid, po které následuje reakce s álkylačním činidlem, například s ethyl- nebo terc.butylbromacetatetm, vede k zisku požadovaného Nalkylovaného produktu V. Alternativně může být katalýza s fázovým přenosem použita ve dvoj fázovém systému rozpouštědel. Obecný přehled takových alkylací je uveden • * • ··· • · • ·· • · · · · · · · · · · ·· ·· ·· ·· « · ·»· v Sundberg, R.J., Indoles, kap. 11, Academie Press lne., San Diego, CA, 1986. Kondenzací s vhodnou hydrochloridovou soli 2aminothiofenolu VI se získá benzothiazolový meziprodukt VII. Tyto reakce se nej častěji provedou v alkoholových rozpouštědlech při zvýšených teplotách, nicméně, mohou být použita také jiná rozpouštědla, jako je N,N-dimethylformamid a N-methylpyrrolidon, nebo mohou být reakce provedeny za absence rozpouštědel. Reakční podmínky použitelné pro tuto transformaci byly popsány dříve (US patent č. 5700819). Obecné způsoby pro přípravu různých substituovaných 2-aminothiofenolů jsou také dobře známé (J. Med. Chem. 1991, 34, 108; a Chem. Pharm. Bull. 1994, 42: 1264). Obecně, nejlepší metoda syntézy je určena takovými faktory, jako je dostupnost výchozích materiálů a snadnost syntézy. Odstranění chránících skupin ze skupiny alkanové kyseliny VII může být provedeno způsoby známými odborníkům v oboru a vede k zisku sloučenin vzorce
III. Způsob použitý pro odstranění chránících skupin závisí na typu chránících skupin. Popis takových chránících skupin a způsobů pro jejich odstranění je uveden v: Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, T.W. Green and P.G. Wuts, John Wiley and Sons, New York, 1991. Když je použit methyl nebo ethylester, tak je pro jeho odstranění běžně použit vodný roztok hydroxidu sodného v ethanolu nebo dimethoxyethanu.
Pokud není komerčně dostupný, tak může být nitril IV připraven v podstatě způsobem popsaným ve schématu B znázorňujícím přípravu 3-acetonitrilem substituovaných indolů vzorce IV, kde Z znamená vazbu. Tak reaguje indolová skupina v roztoku slabé kyseliny, například kyseliny octové v ethanolu, s vodným formaldehydem a dimethylaminem v alkoholovém rozpouštědle. 3-(dimethylamino)methyl-indolový produkt může potom reagovat s kyanidem sodným nebo draselným v N,N-dimethyl-formamidu při zvýšené teplotě za zisku 3• · Φ Φ · 9 9 »«·
Φ » ·Μ · Φ · Φ φ *
ΦΦΦΦ «φφφ ΦΦ φ
ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦ acetonitrilem substituovaného indolového meziproduktu.
Alternativně může být pro přípravu 3-(dimethylamino)methylindolového meziproduktu použita ammoniová sůl jako je N,Ndimethylmethylenammoniumchlorid.
Schéma B
3-(dimethylamino)methylindolový meziprodukt může být také přeměněn na 3-acetonitrilem substituovaný indolový meziprodukt přes trimethylammoniovou sůl. Sůl může být připravena reakcí graminového meziproduktu s alkylačním činidlem, jako je methyljodid. Trimethylammoniová sůl může být potom přeměněna na nitril reakcí s kyanidem sodným nebo draselným v rozpouštědlu jako je N,N-dimethylformamid. Obecně probíhá přeměna na acetonitril za mírnějších podmínek, je-li použita trimethylammoniová sůl.
Alternativně mohou být další sloučeniny, jako jsou sloučeniny, kde Z-Ar znamená různé substituované heterocykly, připraveny za použití obecné metody uvedené ve schématu C. Zde jsou substituované indolové meziprodukty, kde X znamená
aktivační skupinu jako je hydroxyl, halogen, dialkylamino, trialkylammonium nebo benzotriazol, navázány s Q-Y-Ar skupinami za použití metod dobře známých v idolové chemii. Příklady těchto metod, kde Q znamená Na nebo H a Z znamená síru, kyslík, dusík, uhlík nebo vazbu, jsou popsány v (a) Tidwell, J.H., Peat, A.J., Buchwald, S.L., J. Org. Chem. 1994, 59: 7164; (b) Bruneau, P., Delvare, C., Edwards, M.P., McMillan, R.M., J. Med. Chem. 1991, 34: 1028; (c) Gan, T., Cook, J.M., Tetrahedron Lett. 1997, 38: 1301; (d) Cerreto, F., Villa, A., Retico, A., Scalzo, M., Eur. J. Med. Chem. 1992, 27: 701; (e) Majchrzak, M.W., Zobel, J.N., Obradovich, D.J.,
Synth. Commun. 1997, 27: 3201; (f) DeLeon, C.Y., Ganem, B., J.
Org. Chem. 1996, 61: 8730; (g) Katrizky, A.R., Toader, D.,
Xie, L., J. Org. Chem. 1996, 61: 7571.
Je třeba si uvědomit, že při použití určitých reakcí může být nutné použití chránící skupiny P. Obecně, P představuje skupiny jako je acyloxy, alkyl, sulfonyl nebo A-COOR. Použití těchto obecných metod je uvedeno v Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, T..W. Green and P.G. Wuts, John Wiley and Sons, New York, 1991.
Schéma C
Obecně, meziprodukty, kde R2-6 znamenají aryl nebo heteroaryl, mohou být syntetizovány postupem uvedeným ve schématu D. Například, reakce draselné soli volitelně substituovaného bromindolu s terc.butyllithiem při nízké teplotě v etherálním rozpouštědle, jako je ether nebo tetrahydrofuran, po které následuje přidání elektrofilního činidla, představuje obecný způsob pro přípravu substituovaných indolů, jak je popsáno v Rapoport, H., J. Org. Chem. 1986, 51: 5106). Pro přehled způsobů syntézy, když R je acyl, viz Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9: 333; když R je thiomethyl, viz Heterocycles, 1992, 34: 1169; a když R je cykloalkyl, viz J. Med. Chem. 1999, 42: 526.
Přesněji, přidání trialkylboritanu, po kterém následuje zpracování kyselým činidlem, vede k zisku požadovaných indolboritých kyselin (Heterocycles, 1992, 34: 1169). Indolborité kyseliny mohou být použity v dobře známých kopulačních reakcích katalyzovaných přechodnými kovy, jako je Suzukiho reakce, za vzniku aryl a heteroarylindolů. Tyto reakce jsou nej častěji provedeny ve směsi etherálních nebo alkoholových rozpouštědel s vodnou baží za přítomnosti palladiového katalyzátoru, jako je Pd(OAc)2, Pd(OAc)2/PPh3 nebo Pd(PPh3)4, jak je popsáno v Tetrahedron Lett. 1998, 39: 4467;
J. Org. Chem. 1999, 64: 1372; a Heterocycles, 1992, 34: 1395.
Alternativně může volitelně substituovaný bromindol reagovat s kyselinou arylboritou a palladiovým katalyzátorem za zisku velkých množství arylindolů (Synlett, 1994, 93) . Obecný přehled Suzukiho kopulačních reakcí mezi kyselinami boritými a arylhalogenidy je uveden v Miyaura, N., Suzuki, A., Chem. Rev. 1995, 95: 2457.
• 44 ·
Schéma D
1. a. KH,EtO2 1 b. terc.BuLi, 78 °C
c. B(OR)3 potom H * , - ti.
2. ArX nebo HeTArX
Pd(O),vodná baze, rozpouštědlo • 44* ·4 • 4 444
4 4«
4 4· • 4·· ··* ♦ •· V 4
444 • 4 4 »
44 »44 • 4 444
ArB(OH)2 . Pd(0) vodná baze, rozpouštědlo
Například, reakce indolového meziproduktu X s kyselinou aryl nebo heteroarylboritou za použití kopulačních podmínek katalyzovaných Pd vede k zisku požadovaného aryl nebo heteroarylindiolového produktu XI, jak je popsáno ve schématu E. Použitelnost této metody je určena snadností syntézy pokročilých meziproduktů typu X a komerční dostupností kyselin aryl a heteroarylboritých.
Schéma E
ArB(OH)2, DME
Pd(OAc)2, PPH3,
M Na2CO3
Dále, některé reakce s organokovovými činidly eliminuji potřebu de novo konstrukce indolového jádra. Například • ·
Stillova reakce slouží jako obecná metoda pro syntézu regiokontrolovaných substitucí indolových meziproduktů, jak je popsáno ev Farina, V., Krishnamurthy, V., Scott, W., Organic Reactions, 1998, 50: 1-652. Jak je uvedeno v následujícím schématu, může indol sloužit jako organocínová sloučenina nebo arylhalogenid. Stannylindol (XII), kde P znamená vhodnou chránící skupinu, jako je [2-(trimethyl)ethoxy]methyl (SEM) nebo alkylový substituent, může reagovat s mnoha činidly (tj. vinyl/allyl-halogenidy, vinyltriflaty, aryl/heteroarylhalogenidy a acylhalogenidy) za přítomnosti Pd(O)Ln katalyzátoru, za zisku požadovaných indolů (XII) (Synnlett
1993, 771; Helv. Chim. Acata 1993, 76: 2356; a J. Org. Chem.
1994, 59: 4250). Naopak, halogenindol (XIV) může reagovat s různými cínovými činidly za Střílových reakčních podmínek za zisku požadovaných substituovaných indolů (XV), jak je popsáno v Heterocycles, 1988, 27: 1585, a Synth. Comm. 1992, 22: 1627.
Obecný postup pro meziproduktů za použití sloučenin vzorce
NRxRx2 (NR1R2 ve následujícím schématu) je uveden v následujícím schématu F. Ve schématu F jsou Rx a Rx2 stejné nebo odlišné a představují vodík, Ci-Cgalkyl, nebo tvoří Rx a Rx2 dohromady skupinu vzorce:
• ·
kde J a každý r jsou stejné, jak bylo definováno výše pro vzorec I.
Jak je uvedeno ve schématu F, nukleofilní substituce X (X znamená halogen, výhodně fluor) v aromatickém systému je metodou často používanou pro substituování aromatických kruhů aminovými a etherovými skupinami. Jak 4-, tak 5-fluor-2nitrotoluen je dostatečně aktivován pro to, aby mohl být substituován aminy za přítomnosti K2CO3 v polárním aprotickém rozpouštědlu, jako je, například, DMSO, jak je popsáno v J. Med. Chem. 1993, 36: 2716. Leigruber-Batchova dvoustupňová metoda je obecným postupem pro přípravu indolového kruhového systému z vhodného o-nitrotoluenu. Tato reakce vyžaduje kondenzaci o-nitrotoluenu s N,N-dimethylformamid dimethylacetalem, a potom redukční cyklizaci za vhodných podmínek, jako je vodík přes palladiový katalyzátor nebo Zn/HOAc, jak je popsáno v Sundberg, R.J., Indoles, kap. 2, Academie Press lne., San Diego, CA, 1996. Příkladný popis procesu je uveden v Organic Synthesis, 1984, 63: 214.
Schéma F
H
DMSO. Δ RV2 ,KjCO3
H2. Pd/C EtOAc/HOAc 55 psi
nebo Zn/HOAc
Δ • ·
Obecný postup syntézy meziproduktů, kde R je aromatická, heteroaromatická nebo alkylová skupina, je uveden v následujícím schématu G. Jak bylo uvedeno výše, nukleofilní substituce halogenu, výhodně fluoru, v aromatickém systému je metodou často používanou pro substituování aromatických kruhů aminovými a etherovými skupinami. Jak 4-, tak 5-fluor-2nitrotoluen je dostatečně aktivován pro to, aby mohl být substituován alkoholy nebo fenoly za přítomnosti K2CO3 v polárním aprotickém rozpouštědlu, jako je, například, DMSO. Podobný systém využívající KOH a fenol je popsán v J. Med. Chem. 1994, 37: 1955. Alternativně může být metoda katalýzy fázového přenosu mezi pevnou a kapalnou fází (PTC) použita pro přípravu etherových meziproduktů tohoto typu, jak je popsáno v Synth. Comm. 1990, 20: 2855. Vhodně substituovaná onitrotoluen může být potom přeměněn na vhodný indol za použití Leimgruber-Batchovi metody, která byla popsány výše.
Schéma G
N H
H
Příprava alkoxy-indolových meziproduktů, kde R znamená CiCealkyl, je uvedena ve schématu H. Komerčně dostupné nitrofenoly mohou být alkylovány za mírných podmínek za přítomnosti baze, jako je například K2CO3 nebo CS2CO3, v polárním aprotickém rozpouštědlu, jako je například CH3CN, s různými vhodnými alkylhalogenidy. Viz Synth. Coiran. 1995, 25: 1367. Alkoxy-o-nitrotoluen může být potom přeměněn na požadovaný indol způsobem popsaným výše.
Schéma H
Alternativně, některé příklady podle předkládaného vynálezu, kde Z znamená vazbu a Ar znamená substituovaný heterocyklus, jako je thiazol; nebo Z znamená amid a Ar znamená substituovaný fenyl, mohou být připraveny z derivátu kyseliny indol-3-octové, jak je ilustrováno ve schématu I. Při použití této metody je skupina karboxylové kyseliny aktivována a navázána s arylaminem. Mezi některé příklady aktivačních metod dobře známých odborníkům v oboru patří tvorba chloridu kyseliny, směsných anhydridů a kopulačních činidel, jako je
1,3-cyklohexylkarbodiimid (DCC). Přehled takových metod je uveden v Bodanzsky, M., Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, New York, 1984. V případech, kdy Z znamená vazba a Ar znamená substituovaný benzothiazol nebo benzoxazol, může být meziprodukt ve formě amidu nebo thioamidu cyklizován za vzniku aromatického kruhu. Příklady těchto reakcí vytvářejících heterocykly jsou uvedeny v Mylar, B.L. et al.,
J. Med. Chem. 1991, 34: 108. Dále, karboxylová kyselina může být přeměněna na chlor- nebo bromfenylketon a může být kondenzována s nukleofilními činidly, jako jsou thioamidy nebo
2-aminothiofenoly, za vzniku thiazolových nebo benzothiazinových derivátů. Příklady metod pro přípravu chlornebo brommethylketonů jsou uvedeny v Rotella, D.P., Tetrahedron Lett. 1995, 36: 5453; a Albeck, A., Persky, R., Tetrahedron 1994, 50: 6333. Podle reakčních podmínek v dané sekvenci reakcí může být nutná chránící skupina. Je také třeba si uvědomit, že konkrétní pořadí stupňů použitých při syntéze závisí na konkrétní připravované sloučenině. P může představovat H, A-COOH, A-COO-nižší alkyl nebo prostou chránící skupinu, která může být odstraněna v pozdějším stupni syntézy. Když je použita taková chránící skupina, tak může být skupina A-CO2R6 vložena téměř na konci syntézy, po navázání 2Ar skupiny. Způsoby pro navázání Z-Ar skupiny jsou podobné již popsaným způsobům.
•9 99 ··
9 9 · · ♦
9 99 9· ·
Jiná strategie vyžaduje syntézu substituovaných indolů pomocí intarmolekulové cyklizace anilinového dusíku se substituovaným alkinem, jak je uvedeno ve schématu J. typické postupy využívají komerčně dostupných derivátů o-jodanilinu.
• ·
Když jsou tyto meziprodukty nedostupné, tak se regioselektivní ortho-jodinace aromatických aminů použije pro přípravu požadovaného meziproduktu (J. Org. Chem. 1996, 61, 5804). Například, jodfenylové meziprodukty reagují s trimethylsilylacetylenem za přítomnosti Pd katalyzátoru a zdroje Cu(I), jako je jodid měďný, za vzniku o-alkylanilinů. Viz Heterocycles, 1996, 43: 2471, aj. Org. Chem. 1997, 62: 6507. Další zpracování o-alkylanilinu na požadovaný indol může být provedeno mědí-zprostředkovanou cyklizací nebo bazíindukovaným uzavřením aminového kruhu za vzniku alkinové funkce (J. Med. Chem. 1996, 39: 892). Alternativní modifikace byly provedeny v acetylenových derivátech za vzniku propracovanějších indolových struktur, jak je popsáno v J. Am. Chem. Soc. 191, 113: 6689; Tetrahedron Lett. 1993, 24: 2823; a Tetrahedron Lett. 1993, 34: 6471.
Schéma J
Redukce
RO
Odborníkům v oboru bude jasné, že výchozí materiály a kroky použité pro přípravu sloučenin podle předkládaného vynálezu budou různé, jak je demonstrováno v následujících příkladech. V některých případech je pro provedení některých výše uvedených transformací nutné chránění některých reaktivních skupin. Potřeba použití takových chránících skupin bude jasná odborníkům v oboru, stejně jako podmínky nutné pro navázání a odstranění takových skupin.
Všechny články a citace, včetně patentů, jsou zde uvedeny jako odkazy.
• 9 ·*
4 • · ·· ·· ·· • · · · · · • 4 · 4 · ··
Příprava sloučenin podle předkládaného vynálezu je dále ilustrována v následujících příkladech, které neomezují rozsah vynálezu na konkrétní sloučeniny a postupy popsané v příkladech.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1:
Příprava kyseliny 2-methyl-3-(4,5,7-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octové
OH
Kyselina 2-methyl-3-(4,5,7-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octová se připraví způsobem analogickým se způsobem podle příkladu 2, s tou výjimkou, že v části 1 se místo 5-chlorindolu použije 2-methylindol. T.t. 178-180 °C; '’ήNMR (DMSO-de, 300 Mhz) δ 7,75-7,62 (m, 1H) , 7,45 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 9 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 5,00 (s, 2 H), 4,60 (s, 2H), 2,38 (s, 3H) ; LRMS vypočteno pro C19H13F3N2O2S: 390,0; zjištěno 391,0 (M + 1) + . Analýza vypočtena pro C19H13F3N2O2S: C, 58,46; H, 3,36; N, 7,18; S, 8,21. Zjištěno: C, 58,47; H, 3,29, N, 7,12, S, 8,18.
Příklad 2:
Příprava kyseliny 5-chlor-3-(4,5,7-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octové
5-chlorindol-3-acetonitrii
Roztok vodného formaldehydu (37%, 2,95 ml, 66,0 mmol) a dimethylaminu (40%, 5,30 ml, 66,0 mmol) ve 20 ml EtOH se ochladí na teplotu O°C. 5-chlorindol (4,0 g, 26,4 mmol) se rozpustí ve směsi HOAc:EtOH (1:1, 40 ml) a přidá se po kapkách do reakční směsi. Po míšení po dobu 2 hodin při této teplotě se směs nechá zahřát na teplotu místnosti a mísí se přes noc. Směs se přidá do nasyceného roztoku NaHCC>3. Potom se přidává 1 N NaOH, dokud není pH mezi 9-10. Vzniká směs se extrahuje CH2CI2 (3x). Organické vrstvy se kombinují a promyji se nasyceným vodným roztokem NaCl, suší se přes MgSO4, filtrují se a zahustí se ve vakuu za zisku 4,65 g (85%) 5-chlor-3-[(dimethylamino)methyl]indolu ve formě žlutého prášku, bez dalšího přečištění se 5-chlor-3-[(dimethylamino)methyl]indol (4,65 g, 22,4 mmol) rozpustí v dimethylformamidu (80 ml) při teplotě okolí za míšení. Do této směsi se přidá KCN (2,18 g,
33,5 mmol) v H2O (10 ml). Směs se zahřeje na 140 °C a mísí se po dobu 14 hodin. Přidá se H2O a směs se extrahuje EtOAc (2X) . Organické vrstvy se kombinují a promyji se nasycenou solankou, suší se přes MgSO4, přefiltrují se a zahustí se ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na SÍO2 (3:2, heptane: EtOAc) za zisku 2,65 g (63%) 5-chloroindol-3-acetonitrilu. 1H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 11,30 (br s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,42-7,38 (m, 2H), 7,05 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,70 (s, 2H). ' φφ φφ • · φ φ φ φ · φφ φ
φ« φφ » φ φφφ
Kyselina 5-chlor-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octová
Kyselina 5-chlor-3-(4,5,7-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octová se připraví způsobem analogickým se způsobem podle příkladu 3 (části 1-7), s tou výjimkou, že v části 5 se místo 3-indolylacetonitrilu použije 5-chlorindol-
3-acetonitril. T.t. 188-189 °C; XH NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 7,73-7,68 (m, 1H), 7,63 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,45 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,14 (dd , Ji = 9,0, J2 = 2,4 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,65 (s, 2H); LRMS vypočteno pro C18H10F3N2O2SCI: 410,0; zjištěno 411,0 (M +1)+. Analýza vypočtena pro C18H10F3N2O2SCI: C, 52,63 ; H, 2,45; N, 6,82; S, 7,81. Zjištěno: C, 52,56; H, 2,40, N, 6,71, S, 7,72.
Příklad 3:
Příprava kyseliny 3-(4,5,7-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octové
O
2,3,5,6-tetrafluoracetanilid:
Roztok 2,3,5,6-tetrofluoranilinu (200 g, 1,21 mol) v bezvodém pyridinu (103 ml, 1,27 mol) reaguje s anhydridem kyseliny octové (120 ml, 1,27 mol) a směs se zahřívá po dobu 2 hodin při teplotě 120 °C. Po ochlazeni na teplotu místnosti se roztok vnese do ledově chladné vody (500 ml). Vzniklá sraženina se odfiltruje, rozpustí se v ethylacetatu, suší se přes MgSCh, přefiltruje se a zahustí se. Pevný materiál se promyje heptanem (200 ml) a suší se za zisku 2,3,5,6 -tetrafluoracetanilidu ve formě bílého krystalického pevného materiálu (206 g, 82%): T.t. 136-137 °C; Rf 0,48 (50% ethylacetat v heptanu); 1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,10(s, 1H), 7,87-7,74 m,1H), 2,09 (s, 3H). Analýza vypočtena pro C8H5F4NO: C, 46,39; H, 2,43; N, 6,67. Zjištěno: C, 46,35; H, 2,39; N ,6,68.
2.3.5.6- ettrafluothioacetanilid
Plamenem sušená, 4-hrdlá, 5000 ml baňka s okrouhlým dnem se naplní sulfidem fosforečným (198 g, 0,45 mol) a ten se ředí bezvodým benzenem (3000 ml, 0,34 mol). Najednou se přidá
2.3.5.6- tetrafluoracetanilid (185 g, 0,89 mol a světle žlutá suspenze se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 3 hodin. Roztok se ochladí na 0 °C a přefiltruje se. Nerozpustný materiál se promyje etherem (2 x 250 ml) a kombinovaný filtrát se extrahuje 10% vodným roztokem NaOH (750 ml, 500 ml). Po ochlazení vodné vrstvy na 0 °C se tato vrstva opatrně okyselí koncentrovanou HC1 (pH 2-3). Vysrážený materiál se odfiltruje a promyje se vodou (500 ml) Žluto-oranžový materiál se rozpustí v ethylacetatu (1000 ml), suší se přes MgSO4 a aktivní uhlí (3 g), přefiltruje se přes slabou vrstvu oxidu křemičitého (50 g) a zahustí se. Získaný pevný materiál se trituruje s heptanem (500 ml) a přefiltruje se za zisku
2.3.5.6- tetrafluothioacetanilidu (174,9 g, 88%). T.t. 103-104 °C; Rf 0, 67 (50% ethylacetat v heptanu); ^-NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 11,20 (s, 1H) , 8,00-7,88 (m, 1H), 2,66 (s, 3H) . Analýza vypočtena pro C8H5F4NS: C, 43,05; H, 2,26; N, 6,28. Zjištěno: C, 43,10; H, 2,23; N, 6,19.
4,5,7-trifluor-2-methylbenzothiazol
Plamenem sušená 5000 ml baňka s oblým dnem vybavená horní míchačkou se naplní hydridem sodným (15,9 g, 0,66 mol) a ten se naředí se bezvodým toluenem (3000 ml, 0,2 M). Suspenze se ochladí na 0 °C a najednou se přidá 2,3,5,6-tetrafluorthioacetanilid (134 g, 0,60 mol). Roztok se zahřeje na teplotu místnosti během 1 hodiny a potom se zahřeje na teplotu zpětného toku. Po 30 minutách se opatrně přidá dimethylformamid (400 ml) a směs se mísí po dobu dalších 2 hodin. Roztok se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se do ledové vody (2000 ml). Roztok se extrahuje ethylacetatem (1500 ml) a promyje se nasyceným vodným roztokem NaCl (1000 ml). Organická vrstva se zahustí do sucha, naředí se heptanem a postupně se promyje vodou (300 ml) a nasyceným vodným roztokem NaCl (1000 ml). Organická vrstva se suší přes MgSO4, přefiltruje se a zahustí se za zisku 4,5,7-trifluor-2-methylbenzothiazolu (116,8 g, 96%) ve formě světle hnědé pevné látky. T.t.: 91-92 °C; Rf 0, 56 (30% ethylacetat v heptanu) ; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,76-7,67 (m, 1H), 2,87 (s, 3H); Analýza vypočtena pro C8H4F3NS: C, 47,29; H, 1,98; N, 6,82; S, 15,78. Zjištěno: C, 47,56; H, 2,07; N, 6,82; S, 15,59.
2-amino-3,4,6-trifluorthiofenol, hydrochlorid
Roztok 4,5,7-trifluor-2-methylbenzothiazolu (25,0 g, 123 mmol) v ethylenglykolu (310 ml, 0,4 M) a 30% vodném roztoku NaOH (310 ml, 0,4 M) se odplynuje za použití proudu dusíku a potom se zahřívá při teplotě zpětného toku (125 °C) po dobu 3 hodin. Roztok se ochladí na teplotu 0 °C a okyselí se na pH 3-4 koncentrovanou HC1 (přibližně 200 ml). Roztok se extrahuje etherem (750 ml) a promyje se vodou (200 ml). Organická vrstva se suší přes Ná2SO4, přefiltruje se a zpracuje se 2,2-di terč.butyl-4-methylfenolem (0,135 g, 0,5 mol%) . Po zahuštění do sucha se surový produkt rozpustí v bezvodém methanolu (200 ml) a zpracuje se roztokem HC1 v 1,4-dioxanu (37 ml, 4N, 148 mol). Vzniklá směs se zahustí do sucha, trituruje se s isopropyletherem (100 ml) a přefiltruje se za zisku 2-amino-
3,4,6-trifluorthiofenolu, hydrochloridu (19,3 g, 73%) ve formě světle hnědé pevné látky, která se použije bez dalšího přečištění. T.t.: 121-124 °C; Rf 0,43 (30% ethylacetat v heptanu); Analýza vypočtena pro C6H5CIF3NS: C, 33,42; H, 2,34; N, 6,50; S, 14,87. Zjištěno: C, 33,45; H, 2,27; N, 6,48; S, 14,96.
Ethylester kyseliny 3-kyanmethyl-indol-N-octové
Pod atmosféru dusíku reaguje roztok 3-indolyl-acetonitrilu (25,0 g, 160 mmol) v suchém acetonitrilu (530 ml, 0,3 M) s hydridem sodným (95%, 4,2 g, 168 mmol) a směs se mísí po dobu 30 minut. Po kapkách se během 10 minut přidá ethylbromacetat (21,3 ml, 192 mmol) a roztok se mísí při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Po zahuštění za redukovaného tlaku se získaný zbytek rozpustí v ethylacetatu a promyje se nasyceným vodným roztokem NaCl. Organické extrakty se suší přes MgSOí, přefiltrují se a zahustí se. Surový produkt se rekrystalizuje z heptanu a ethylacetatu za zisku titulní sloučeniny ve formě bílé krystalické pevné látky. T.t.: 98-99 °C; Rf 0,29 (30% ethylacetat v heptanu); NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,59 (dd, Ji = 7,8 Hz, J2 = 0,6 Hz, 1H) , 7,40 (dd, Ji =
8.1 Hz, J2 = 0,6 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,18 (b t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,10 (b t, J - 7,2 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,14 (q, J =
7.2 Hz, 2H), 4,06 (s, 2H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LRMS vypočteno pro Ci4Hi4N2O2: 242,3; zjištěno 243,0 (M+l) + . Analýza vypočtena pro Ci4Hi4N2O2: C, 69,49; H, 5,82; N, 11,56. Zjištěno: C, 69,39; H, 5', 89; N, 11,59.
Μ • 9 ·* • · · • 9 999 • 9 9 ♦ • 9 9 · ··
99 *> <9 99
• • • • 9 9
9 « 99 • ·
• 9 9 • • ·· ♦
9 • 9 • 9 ·
9« «9 9·
Ethylester kyseliny 3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octové
Pod atmosférou dusíku se roztok ethylesteru kyseliny 3acetonitril-indol-N-octové (11,0 g, 45,4 mmol) v bezvodém ethanolu (90 ml, 0,5 M) zpracuje 2-amino-3, 4,6trifluorthiofenolem, hydrochloridem (12,7 g, 59,0 mmol) a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 16 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se roztok zahustí za redukovaného tlaku, naředí se ethylacetatem a promyje se 2N HC1 a nasyceným vodným roztokem NaCl. Organická vrstva se suší přes MgSOí, přefiltruje se a zahustí se. Po přečištění MPLC (10-50% ethylacetat v heptanu, 23 ml/min, 150 minut) se získá ethylester kyseliny 3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octové (6,0 g, 36%) ve formě bílé krystalické pevné látky. T.t.: 110-111 °C; Rf 0,41 (30% ethylacetat v heptanu); XH NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 7,74-7,66 (m, 1H), 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,46 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,15 (br t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,04 (br t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H) , 4,66 (s, 2H) , 4,14 (q, J = 7,2 Hz, 3H). LRMS vypočteno pro C20H15F3N2O2S: 404,4; zjištěno 405,0 (M+l) + . Analýza vypočtena pro C20H15F3N2O2S: C, 59,40; H, 3,74; N, 6,93, S, 7,93. Zjištěno: C, 59,52; H, 3,72; N, 6,92, S, 8,04.
Kyselina 3-(4,5,7-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová
Roztok ethylesteru kyseliny 3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octové (5,91 g, 14,6 mmol) v 1,2dimethoxyethanu (73 ml, 0,2 M) se ochladí na 0 °C a po kapkách se během 15 minut přidá vodný roztok NaOH (1,25 N, 58 ml, 73,1
mmol). Po dokončení adice se roztok mísí po dobu dalších 30 minut, okyselí se na pH 3 pomocí 2N HCI a zahustí se za redukovaného tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetatu (200 ml) a promyje se nasyceným vodným roztokem NaCl (30 ml). Organický extrakt se suší přes Na2SO4, přefiltruje se a zahustí se. Získaný materiál se mísí jako suspenze v heptanu, přefiltruje se a suší se za zisku kyseliny 3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octové (5,38 g, 98%) ve formě světle žluté pevné látky. T.t.: 177-178 °C; Rf 0,44 (20% methanol v dichlormethanu); XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,74-7,65 (m, 1H), 7,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,15 (b t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,03 (b t, J = 7,2 Hz, 1H), 5,03 (s ,2H), 4,65 (s ,2H); . LRMS vypočteno pro C18H11F3N2O2S: 376,4; zjištěno 375,0 (M-l)+. Analýza vypočtena pro C18H11F3N2O2S: C, 57,44; H, 2,95; N, 7,44; S, 8,52. Zjištěno: C, 57,58; H, 2,99; N, 7,38; S, 8,51.
Příklad 4:
Příprava kyseliny 5-methyl-3-(4,5,7-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octové
Kyselina 5-methyl-3-(4,5,7-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octová se připraví způsobem analogickým se způsobem podle příkladu 2, s tou výjimkou, že v části 1 se místo 5-chlorindolu použije 5-methylindol. T.t. 131-133 °C; XH NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 7,73-7,62 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,30 (s, 1H) , 7,27 ’(d, J = 9,0 Hz, 1H) , 6,96 (dd, Ji= 9,0 Hz, J2 =
2,4 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 2,32 (s, 3H); LRMS vypočteno pro C19H13F3N2O2S: 390,0; zjištěno 391,0 (M+l)+. Analýza vypočtena pro C19H13F3N2O2S: C, 58,46; H, 3,36; N, 7,18 S, 8,21. Zjištěno: C, 58,36; H, 3,30; N, 7,10; S, 8,20.
Přiklad 5:
Příprava kyseliny 7-methyl-3-(4,5,7-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octové
Kyselina 7-methyl-3-(4,5,7-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octová se připraví způsobem analogickým se způsobem podle příkladu 2, s tou výjimkou, že v části 1 se místo 5-chlorindolu použije 7-methylindol. T.t. 216-218 °C; 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 7,73-7,63 (m, 1H), 7,36-7,32 (m, 2H) , 6,92-6,88 (m, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 2,55 (s, 3H) ; LRMS vypočteno pro C19H13F3N2O2S: 390,0; zjištěno 391,0 (M+l)+. Analýza vypočtena pro C19H13F3N2O2S: C, 58,46; H, 3,36; N, 7,18 S, 8,21. Zjištěno: C, 58,37; H, 3,37; N, 7,11; S, 8,13.
Příklad 6:
Příprava kyseliny 6-chlor-3-(4,5,7-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octové
Kyselina 6-chlor-3-(4,5,7-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octová se připraví způsobem analogickým se způsobem podle příkladu 2, s tou výjimkou, že v části 1 se místo 5-chlorindolu použije 6-chlorindol. T.t. 194-195 °C; XH NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 7,73-7,63 (m, 1H) , 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46-7,42 (m, 2H), 7,00 (dd, Ji= 8,4 Hz, J2 = 2,1 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,62 (s, 2H); LRMS vypočteno pro C18H10F3N2O2SCI: 410,0; zjištěno 411,0 (M+l) + . Analýza vypočtena pro C18H10F3N2O2SCI: C, 52,63; H, 2,45; N, 6,82 S, 7,81. Zjištěno: C, 5’2,50; H, 2,44; N, 6,74; S, 7,69.
» ·
Příklad 7:
Příprava kyseliny 5-benzyloxy-3-(4,5,7-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octové
Kyselina 5-benzyloxy-3-(4,5,7-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octová se připraví způsobem analogickým se způsobem podle příkladu 2, s tou výjimkou, že v části 1 se místo 5-chlorindolu použije 5-benzyloxyindol. T.t. 165-168 °C; XH NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 7,73-7,65 (m, 1H), 7,40-7,30 (m, 3H), 7,28-7,10 (m, 4H), 7,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,97-6,80 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 4,57 (s, 2H); LRMS vypočteno pro C25H17F3N2O2S: 482,0; zjištěno 483,0 (M+l) + .
Příklad 8:
Příprava kyseliny 6-fluor-3-(4,5,7-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octové
Kyselina 6-fluor-3-(4,5,7-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octová se připraví způsobem analogickým se způsobem podle příkladu 2, s tou výjimkou, že v části 1 se místo 5-chlorindolu použije 6-fluorindol. T.t. 200-203 °C; XH NMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ 7,73-7,65 (m, 1H), 7,53 (dd, Ji= 8,4 Hz, J2 = 3,3 Hz, 1H) , 6, 93-6, 68 (m, 1H) , 5,11 (s, 2H) , 4,64 (s, 2H) ; LRMS vypočteno pro C18H10F4N2O2S: 394,0; zjištěno 395,0 (M+l)+.
• · · ♦
Příklad 9:
Příprava kyseliny 6-fluor-3-(4,5,7-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octové
OH
Kyselina 5-fluor-3-(4,5,7-trifluormethylbenzothiazol-2-yDmethyl-indol-N-octová se připraví způsobem analogickým se způsobem podle příkladu 2, s tou výjimkou, že v části 1 se místo 5-chlorindolu použije 5-f luorindol. T.t. 193-195 °C; 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 7,65 (m, 1H) , 7,51 (s, 1H) , 7,42 (br dd, Ji= 9,0 Hz, J2 = 4,8 Hz, 1H) , 7,34 (br dd, Ji= 9,9 Hz, J2 =
2,4 Hz, 1H), 7,02-6,96 (m, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,62 (s, 2H); LRMS vypočteno pro C18H10F4N2O2S: 394,0; zjištěno 395,0 (M+l)+.
Příklad 10:
Příprava kyseliny 6-methyl-3-(4,5,7-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octové
Kyselina 6-methyl-3-(4,5,7-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octová se připraví způsobem analogickým se způsobem podle příkladu 2, s tou výjimkou, že v části 1 se místo 5-chlorindolu použije 6-methylindol. T.t. 211-213 °C; Rf 0,50 (10% methanol v dichlormethanu); 1H-NMR (DMSO-d6, 300 Mhz) δ 7,72-7,63 (m, 1H), 7,37 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 2,37 (s, 3H).
• ·
Přiklad 11:
Příprava kyseliny 3-(5-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octové
Kyselina 3-(5-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-indolN-octová se připraví způsobem analogickým se způsobem podle příkladu 3 (kroky 5-7), s tou výjimkou, že v kroku 6 se místo
2-amino-3,4,6-trifluorthiofenol hydrochloridu použije 2-amino-
4-(trifluormethyl)-benzothiazol hydrochlorid. T.t. 233-234 °C; 1H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,29 (s, 1H) , 8,19 (br d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,68 (br d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,49 (br d, J = 6,9 Ηζ,ΙΗ), 7,41 (s, 1H), 7,38 (br d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,12 (br t, J = 6,9, 1H), 7,00 (br t, J = 6,9 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H) , 4,60 (s, 2H).
Příklad 12:
Příprava kyseliny 5-methyl-3-(5-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octové
Kyselina 5-methyl-3-(5-trifluormethylbenzothiazol-2yl)methyl-indol-N-octová se připraví způsobem analogickým se způsobem podle příkladu 2, s tou výjimkou, že v kroku 1 se místo 5-chlorindolu použije 5-methylindol, a že v kroku 2 se místo 2-amino-3,4,6-trifluorthiofenol hydrochloridu použije 2amino-4-(trifluormethyl)-benzothiazol hydrochlorid (příklad 3, část 6). T.t. 248-249 °C; XH-NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,27 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,35 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,1, 1H), 6,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 2,31 (s, 3H). LRMS vypočteno pro C20H15F3N2O2S: ; zjištěno 405 (M+H) .
··· · ♦ · · · · • · ··· ···· ·· • ·· ·♦· ·· ··· · • · · · ···· ·· ·· ·· · · · · · ·
Příklad 13:
Příprava kyseliny 3-(3-nitrofenyl)methyl-indol-N-octové
OH’
Příprava ethylesteru kyseliny indol-N-octové
Pod atmosférou dusíku se roztok indolu (15,0 g, 128 mmol) v suchém acetonitrilu (300 ml, 0,4 M) zpracuje hydridem sodným (95%, 3,69 g, 153 mmol) a směs se mísí podobu 30 minut. Po kapkách během 10 minut se přidá ethylbromacetat (17,0 ml, 153 mmol) a roztok se misi při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Po zahuštění za redukovaného tlaku se zbytek rozpustí v ethylacetátu a promyje se nasyceným vodným roztokem NaCl. Organické extrakty se suší přes MgSOí, přefiltrují se a zahustí se. Surový produkt se přečistí rychlou chromatografií (50% ethylacetat v heptanu): Rf 0,25 (40% ethylacetat v heptanu); 1H-NMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 7,53 (d, J = 6,3 Hz, 1H) , 7,38-7,31 (m, 2H), 7,11 (br t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,02 (br t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,02 (br t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,45-6,43 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,12 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Příprava ethylesteru kyseliny 3-(3-nitrofenyl)methyl-indol-N-octové
Ethylester kyseliny indol-N-octové (0,500 g, 2,50 mmol) se rozpustí v 1,4-dioxanu (5 ml) při teplotě místnosti za míšení. Do tohoto roztoku se přidá Ag2CO3/celit (50% hmot., 0,500 g, 0,9 mmol). Směs se zahřeje na 90 °C a tak se ponechá přes noc. Do reakční směsi se přidá H2O a reakční směs se potom extrahuje EtOAc (2x). Organické vrstvy se kombinují a promyjí se • · • · · · · ·· · • · ·· ♦ ·· • ·· ··· ·· • · · · · ·· ·· ·· · · · · · nasycenou solankou, suší se přes MgSO4, přefiltrují se a zahustí se ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na SÍO2 (3:2 heptan:EtOAc) za zisku titulní sloučeniny (180 mg, 22%) ve formě světle žlutého oleje. XH-NMR (DMSQ-d6, 300 MHz) δ 8,10 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,59-7,57 (m, 1H) , 7,46-7,39 (m, 1H) , 7,33 (d, J=8,l Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,13-6,89 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,19 (s, 2H) , 4,13 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .
Příprava kyseliny 3-(3-nitrofenyl)methyl-indol-N-octové
Ethylesteru kyseliny 3-(3-nitrofenyl)methyl-indol-N-octové (0,175 g, 0,5 mmol) se rozpustí v THF:EtOH (1:4, 5 ml) při teplotě místnosti za míšení. Směs se ochladí na 0 °C a zpracuje se 1N NaOH (1,55 ml, 1,6 mmol). Směs se mísí při této teplotě po dobu 2 hodin. Potom se přidá 1N HC1 a směs se extrahuje EtOAc (2x). Organické vrstvy se kombinují a promyjí se nasycenou solankou, suší se přes MgSO4, přefiltrují se a zahustí se ve vakuu. Zbytek se trituruje s heptanem a filtruje se ve vakuu s několika promytími heptanem za zisku 110 mg (69%) požadované sloučeniny ve formě špinavě bílého prášku, t.t. 163-165 °C. 1H~NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 8,11 (s, 1H) , 8,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,53 (t, J =
8,1 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,11 (t, J = 7,2 Hz, 1H) , 6,97 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,18 (s, 2H). LRMS vypočteno pro C17H14N2O4S: 310,0; zjištěno 311 (M+l) .
Příklad 14:
Příprava kyseliny 2-fenyl-3-(4,5,7-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octové
Kyselina 2-fenyl-3-(4,5,7-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octová se připraví způsobem analogickým se způsobem podle příkladu 2, s tou výjimkou, že v části 1 se místo 5-chlorindolu použije 2-fenylindol. T.t. 238-239 °C; Rf 0,60 (10% methanol v chloroformu); 1H-NMR (DMSO-d6, 300 Mhz) δ 7,60-7,70 (m, 1H), 7,39-7,58 (m, 7H), 7,20 (t, J = 9 Hz, 1H) , 7,07 (t, J = 9 Hz, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,45 (s, 2H). LRMS vypočteno pro C24H15F3N2O2S: 452,0; zjištěno 453,0 (M+l) . Analýza vypočtena pro C24H15F3N2O2S: C, 63,71; H, 3,34; N, 6,19; S, 7,09. Zjištěno: C, 63,46; H, 3,32; N, 6,11; S, 6,96.
Příklad 15:
Příprava kyseliny 5-fenyl-3-(4,5,7-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octové
Ethylester kyseliny 3-kyanmethyl-5-fenyl-indol-N-octové
Ethylester kyseliny 5-brom-3-kyanmethyl-indol-N-octové (1,0 g, 3,1 mmol) a kyselina fenylboritá (0,418 g, 3,4 mmol) se rozpustí v bezvodém DME při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku a směs se zpracuje Pd(OAc)2 (2,1 mg, 0,0093 mmol) a Pph3 (7,4 mg, 0,028 mmol). Tato směs se zahřeje na teplotu zpětného toku a injekční stříkačkou se přidá 2 M Na2CO3 (3,11 ml, 6,2 mmol). Po 12 hodinách se směs ochladí na teplotu místnosti a přidá se do H2O (50 ml) . Vzniklá směs se extrahuje EtOAc (2x, 100 ml) a organické vrstvy se kombinují a promyjí se nasyceným vodným roztokem NaCl, suší se přes MgSO4, přefiltrují se a zahustí se ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na SÍO2 (heptan až 1:1 heptan:EtOAc) za zisku titulní sloučeniny (445 mg, 45%) ve formě bílé pevné látky (445 mg, • ·
45%). 1H-NMR (DMSO-de, 300 Mhz) δ 7,64-7,74 (m, 4H) , 7,39-7,44 (m, 4H), 7,29-7,34 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,15 (q, J = 7,2 HZ, 2H), 4,08 (s, 2H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Kyselina 5-fenyl-3-(4,5,7-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octová
Kyselina 5-fenyl-3-(4,5,7-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octová se připraví způsobem analogickým se způsobem podle příkladu 2, s tou výjimkou, že v části 1 se místo 5-chlorindolu použije 5-fenylindol. T.t. 156-159 °C; Rf 0,55 (10% methanol v chloroformu); 1H-NMR (DMSO-d6, 300 Mhz) δ 7,66-7,69 (m, 4H), 7,57-7,60 (m, 1H), 7,39-7,47 (m, 3H), 7,29-
7,35 (m, 2H) , 5,06 (s, 2H), 4,66 (s, 2H). LRMS vypočteno pro C24H15F3N2O2S: 452,0; zjištěno 453,0 (M+l). Analýza vypočtena pro C24H15F3N2O2S: C, 63,71; H, 3,34; N, 6,19; S, 7,09. Zjištěno: C, 63,54; H, 3,32; N, 6,13; S, 7,01.
Příklad 16:
Příprava kyseliny 6-fenyl-3-(4,5,7-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octové
Stupeň 1: 6-fenylindol
Roztok 6-bromindolu (2,0 g, 10,20 mmol) v bezvodém toluenu / (20 ml) pod atmosférou dusíku se zpracuje Pd[P(Ph3)]4 (10% mol). Po míšení směsi podobu 30 minut se přidá kyselina
- fenylboritá (1,87 g, 15,30 mmol) v bezvodém EtOH (10 ml) a potom se přidá nasycený roztok NaHCCb (6 ml). Dvoj fázová směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 24 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs přidá do nasyceného roztoku solanky a extrahuje se EtOAc (2x). Organická vrstva se suší přes MgSO4, přefiltruje se a zahustí se ve vakuu. Zbytek • · · · · · · ··· ·· ··· ··· ·· ··· se přečisti rychlou chromatografií (1:1 CH2C12/heptan) za zisku požadovaného materiálu ve formě bílého prášku (900 mg, 45%). 1H-NMR (DMSO-de, 300 Mhz) δ 11,15 (br s, 1H), 7,58-7,66 (m, 4H), 7,41-7,47 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,26-7,31 (m, 2H), 6,42 (m, 1H).
Příprava kyseliny 6-fenyl-3-(4,5,7-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octové
Kyselina 6-fenyl-3-(4,5,7-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octová se připraví způsobem analogickým se způsobem podle příkladu 2, s tou výjimkou, že v části 1 se místo 5-chlorindolu použije 6-fenylindol. T.t. 156-159 °C; Rf 0,50 (10% methanol v chloroformu); 1H-NMR (DMSO-d6, 300 Mhz) 8 7,65-7,75 (m, 4H), 7,57-7,62 (m, 1H), 7,41-7,50 (m, 3H), 7,267,38 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,68 (s, 2H) . LRMS vypočteno pro C24H15F3N2O2S: 452,0; zjištěno 453, 0 (M+l). Analýza vypočtena pro C24H15F3N2O2S: C, 63,71; H, 3,34; N, 6,19; S, 7,09. Zjištěno: C, 63,46; H, 3,33; N, 6,10; S, 6,96.
Příklad 17:
Příprava kyseliny 5-morfolin-3-(4,5,7-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octové
5-morfolin-2-nitrotoluen • · • · • · ·· • · · · ·· · · · · ···
Směs 5-fluor-2-nitrotoluenu (5,11 g, 32,9 mmol), morfolinu (4,31 ml, 49,4 mmol) a K2CO3 (6,83 g, 49,4 mmol) se naředí v bezvodém DMSO (80 ml) při teplotě místnosti za míšení. Směs se zahřívá při teplotě 80 °C po dobu 24 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se přidá H2O a vzniklá směs se extrahuje EtOAc (3x, 50 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem NaCl (100 ml), suší se přes MgSO4, přefiltruje se a zahustí se ve vakuu. Zbytek ve formě pevné látky se trituruje v heptanu (200 ml) a přefiltruje se za zisku požadovaného materiálu (7,10 g, 97%) ve formě žlutého prášku. Rf 0,40 (75% heptan/25% ethylacetat) . ^-NMR (DMSO-de, 300 Mhz) δ 7,96 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 8,85-8,88 (m, 2H), 3,70 (t, J = 5,0 Hz, 4H),
3,35 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,53 (s, 3H).
Příprava 5-morfolinindolu
Pod atmosfétou dusíku se roztok 5-morfolin-2-nitrotoluenu (7,0 g, 31,5 mmol) v DMF (100 ml) zpracuje dimethylformamiddimethylacetalem (4,81 ml, 36,2 mmol) a pyrrolidinem (2,62 ml,
31,5 mmol). Směs se zahřívá při teplotě 100 °C po dobu 12 hodin. Po ochlazení se směs zahustí ve vakuu za zisku meziproduktu ve formě cihlově červené pevné látky.
Enaminový meziprodukt se rozpustí v EtOAc (200 ml) a přidá se do předem naplněné Parrovy baňky s 10% Pd/C (600 mg) v EtOAc (40 ml). Směs se hydrogenuje na Parrově třepacím přístroji při 55 psi po dobu 2,5 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje přes vrstvu celitu s několika výplachy EtOAc a filtrát se zahusti ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií přes SÍO2 (1:1 hept/EtOAc) za zisku 2,0 g (31% ve 2 podílech) požadovaného indolu ve formě krémového prášku. Rf 0,30 (10% methanol v chloroformu); 1H-NMR (DMSO-d6, 300 Mhz) δ 10,77 (br S,'1H), 7,24 (s, 1H), 7,18-7,20 (m, 1H), 6,97 (d, J • ·
= 1,8 Hz, 1H), 6,81 (dd, Ji = 8,7 Hz, J2 = 2,1 Hz, 1H), 6,25 (dd, J1 = 3,0 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H) , 3,7 (t, J = 4,50 Hz, 4H) , 2,96 (t, J = 4,50 Hz, 4H).
Příprava kyseliny 5-morfolin-3-(4,5,7-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octové
Kyselina 5-morfolin-3-(4,5,7-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octová se připraví způsobem analogickým se způsobem podle příkladu 2, s tou výjimkou, že v části 1 se místo 5-chlorindolu použije 5-morfolinindol. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 Mhz) δ 7, 64-7,72 (m, 1H) , 7,34 (s, 1H), 7,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 6,91 (dd, Ji = 9,0 Hz, J2 =
2,4 Hz, 1H), 4,95 (s, 2H) , 4,60 (s, 2H), 3,70-3,73 (m, 4H), 2,97-3,00 (m, 4H) ; LRMS vypočteno pro C22H18F3N3O3S: 461,0; zjištěno 462,0 (M+l) . Analýza vypočtena pro C22H18F3N3O3S: C, 55,11; H, 4,20; N, 8,76; S, 6,69. Zjištěno: C, 55,11; H, 4,05; N, 8,57; S, 6,50.
Příklad 18
Příprava kyseliny 6-morfolin-3-(4,5,7-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octové
Příprava 4-morfolin-2-nitrotoluenu
Směs 4-fluor-2-nitrotoluenu (15,34 g, 98,9 mmol), morfolinu (12,94 ml, 49,4 mmol) a K2CO3 (6,83 g, 148,3 mmol) se naředí v bezvodém DMSO (250 ml) při teplotě místnosti za míšení. Směs se zahřívá při teplotě 120 °C po dobu 24 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se přidá H2O a vzniklá směs se extrahuje EtOAc (3x, 75 ml). Organická vrstva se promyje nasycenou solankou (100 ml), suší se přes MgSO4, přefiltruje se a zahustí se ve vakuu. Zbytek ve formě pevné látky se trituruje v heptanu (200 • · • · ·· • · · · · · · · ·· · •« · · ·· 9 9 9· ··· ml) a přefiltruje se za zisku požadovaného materiálu (8,00 g, 36,4%) ve formě žlutého prášku. Rf 0,40 (25% ethylacetat v heptanu) . ^-NMR (DMSO-de, 300 Mhz) δ 7,40 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,20 (dd, Ji = 8,7 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1H), 3,70 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,35 (t, J = 4,8 Hz, 4H) , 2,36 (s, 3H) .
Příprava 6-morfolinindolu
Pod atmosférou dusíku se roztok 4-morfolin-2-nitrotoluenu (7,1 g, 31,9 mmol) v DMF (100 ml) zpracuje dimethylformamiddimethylacetalem (4,92 ml, 37,1 mmol) a pyrrolidinem (2,67 ml,
31,5 ml) . Směs se zahřívá při teplotě 100 °C po dobu 12 hodin. Po ochlazení se směs zahustí ve vakuu za zisku meziproduktu ve formě cihlově červené pevné látky. Surový meziprodukt se rozpustí v ledovém HOAc (250 ml) a zahřeje se na 85 °C. Po částech se do roztoku během 30 minut přidá Zn (18,17 g, 0,278 mol) . Směs se zahřívá podobu 4 hodin. Po ochlazeni na teplotu okolí se směs neutralizuje nasyceným roztokem NaHCO3 a extrahuje se Et2O (3x, 300 ml). Kombinované organické extrakty se promyji nasycenou solankou, suší se přes MgSO-s, filtrují se a zahustí se ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií přes S1O2 (heptan až 2:1 heptan/EtOAc) za zisku požadovaného materiálu (1,0 g, 11% ve 2 podílech). Rf 0,50 (2:1 heptan/EtOAc); 1H-NMR (DMSO-de, 300 Mhz) δ 10,73 (br s, 1H),
7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H) , 6,73 (dd, Ji = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H) , 6,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,72 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,02 (t, J = 4,8 Hz, 1H) .
Příprava kyseliny 6-morfolin-3-(4,5,7-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octové
Kyselina 6-morfolin-3-(4,5,7-trifluormethylbenzothiazol-261 • · ·· ♦ · • ··
-yl)methyl-indol-N-octová se připraví způsobem analogickým se způsobem podle příkladu 2, s tou výjimkou, že v části 1 se místo 5-chlorindolu použije 6-morfolinindol. T.t. 178-180 °C; XH-NMR (DMSO-dg, 300 Mhz) δ 7,66-7,72 (m, 1H) , 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,37-3,75 (m, 4H), 3,09-3,13 (m, 4H) ; LRMS vypočteno pro C22H18F3N3O3S: 461,0; zjištěno 462,0 (M+l) . Analýza vypočtena pro C22H18F3N3O3S: C, 49,74; H, 3,72; N, 7,57; S, 5,77. Zjištěno: C, 49,73; H, 3,36; N, 7,69; S, 5,58.
Příklad 19
Příprava kyseliny 5-fenoxy-3-(4,5,7-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octové
5-fenoxy-2-nitrotoluen
Roztok fenolu (12,16 g, 0,129 mol) v bezvodém DMSO se zpracuje K2CO3 (17,88 g, 0,129 mol) a směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 15 minut. Do roztoku se injekční stříkačkou přidá 5-fluor-2-nitrotoluen (13,38 g, 0,086 mol). Vzniklá směs se zahřívá při teplotě 80 °C po dobu 12 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí se směs přidá do H2O (100 ml) . Po extrakci EtOAc (2x, 100 ml) se organické vrstvy kombinují a promyjí se nasycenou solankou, suší se přes MgSO4, přefiltrují se a zahustí se ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií /heptan až 8:1'heptan/EtOAc) za zisku požadovaného materiálu ·· ·· ·· ·♦ ·· « · · ♦ ♦ · · · • · ··· · · ·· · • · · 9 · · ·· ··· *99* · · 9 · · ·* ·· ♦ · ·· ·· (12,50 g, 63%) ve formě žluté krystalické pevné látky. Rf 0,60 (85% heptan/25% EtOAc). XH-NMR (DMSO-de, 300 Mhz) δ 8,05 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 77,44-7,47 (m, 2H) , 7,23-7,29 (m, 1H), 7,127,16 (m, 2H), 7,04 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 6,90 (dd, Ji = 9,0 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H).
5-fenoxyindol
Roztok 5-fenoxy-2-nitrotoluenu (10,03 g, 0,0428 mol) v bezvodém DMF se zpracuje N,N-dimethylformamiddimethylacetalem (6,73 ml, 0,0508 mol) a pyrrolidinem (3,63 ml, 0,0438 mol) a směs se zahřívá při teplotě 110 °C po dobu
2,5 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs naředí EtOAc (500 ml) a promyje se H2O (500 ml) . Organické vrstvy se suší přes MgSO4, přefiltrují se a zahustí se ve vakuu. Surový meziprodukt se rozpustí v ledovém HOAc (250 ml) a zahřeje se na 85 °C. Po částech se do roztoku během 30 minut přidá Zn (24,62 g, 0,377 mol). Směs se zahřívá podobu 4 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs neutralizuje nasyceným roztokem NaHCO3 a extrahuje se Et2O (3x, 300 ml). Kombinované organické extrakty se promyjí nasycenou solankou, suší se přes MgSO4, filtruji se a zahustí se ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií přes SiO2 (heptan až 2:1 heptan/EtOAc) za zisku požadovaného materiálu (3,1 g, 34%) ve formě bílého krystalického prášku. Rf 0,50 (2:1 heptan/EtOAc); XH-NMR (DMSOde, 300 Mhz) δ 11,12 (br s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,30-7,38 (m, 1H), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,17 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,89-7,02 (m, 1H) , 6, 86-6, 88 (m, 2H) , 6,80 (dd, Ji = 8,7 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 6,37 (m, 1H).
Příprava kyseliny 5-fenoxy-3-(4,5,7-trifluormethylbenzothiazol-2-yl) methyl-indol-N-octové • · • ♦ ·· • ·· · · · ♦· ··· · · ···· · ♦ · · · · · ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·
Kyselina 5-fenoxy-3-(4,5,7-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octová se připraví způsobem analogickým se způsobem podle příkladu 2, s tou výjimkou, že v části 1 se místo 5-chlorindolu použije 5-fenoxyindol. T.t. 128-130 °C; 1H-NMR (DMSO-de, 300 Mhz) δ 7,65-7,70 (m, 1H), 7,41 (s, 1H) , 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21-7,27 (m, 3H), 6,98 (m, 1H), 6,83-6,90 (m, 3H), 5,02 (s, 2H), 4,60 (s, 2H); LRMS vypočteno pro C24H15F3N2O3S: 468,0; zjištěno 467,0 (M-l) + . Analýza vypočtena pro C24H15F3N2O3S: C, 55,11; H, 4,20; N, 8,76; S, 6,69. Zjištěno: C, 55,11; H, 4,05; N, 8,57; S, 6,50.
Příklad 20
Příprava kyseliny 7-fluor-3-(4,5,7-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octové
Kyselina 7-fluor-3-(4,5,7-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octová se připraví způsobem analogickým se způsobem podle příkladu 2, s tou výjimkou, že v části 1 se místo 5-chlorindolu použije 7-fluorindol. T.t. 194-196 °C; Rf 0,60 (10% methanol v chloroformu); 1H-NMR (DMSO-d6, 300 Mhz) δ 7,67-7,73 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,35 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 6,89-6,99 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,64 (s, 2H); LRMS vypočteno pro Ci8HioF4N202S»H20: 394,0; zjištěno 395,0 (M+l) + . Analýza vypočtena pro C18H10F4N2O2S: C, 50,23; H, 3,28; N, 6,51; S, 7,45. Zjištěno: C, 50,70; H, 2,52; N, 6,60; S, 7,57.
Příklad 21
Příprava kyseliny 7-brom-3-(4,5,7-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octové
Kyselina 7-brom-3-(4,5,7-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octová se připraví způsobem analogickým se způsobem podle’ příkladu 2, s tou výjimkou, že v části 1 se « φ · · 9 4 ·«···
4 444 >4 444*4 • 4*· 444« 444 ·« «4 44 ·· ···*· místo 5-chlorindolu použije 7-bromindol. T.t. 228-230 °C; Rf 0,40 (10% methanol v chloroformu); 1H-NMR (DMSO-d6, 300 Mhz) δ 7,65-7,74 (m, 1H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,49 (s, 1H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H) , 4,65 (s, 2H) ; LRMS vypočteno pro CisHioF3N202SBr: 454,0 pro 79Br a 456, 0 pro 81Br; zjištěno 453,0 (M-1)+. Analýza vypočtena pro Ci8HioF3N202SBr: C, 47,49; H, 2,21; N, 6,15; S, 7,04. Zjištěno: C, 47,65; H, 2,27; N, 6,15; S, 6,98.
Příklad 22
Příprava kyseliny 7-chlor-3-(4,5,7-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octové
Kyselina 7-chlor-3-(4,5,7-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octová se připraví způsobem analogickým se způsobem podle příkladu 2, s tou výjimkou, že v části 1 se místo 5-chlorindolu použije 7-chlorindol. T.t. 228-230 °C; Rf 0,38 (10% methanol v chloroformu); 1H-NMR (DMSO-d6, 300 Mhz) δ 7,62-7,73 (m, 1H), 7,52 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,15 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,65 (s, 2H) ; LRMS vypočteno pro C18H10F3N2O2SCI: 410,0; zjištěno 409, 0 (M-l) + . Analýza vypočtena pro C18H10F3N2O2SCI: C, 52,63; H, 2,45; N, 6,82; S, 7,81. Zjištěno: C, 52,60; H, 2,54; N, 6,66; S, 7,59.
Příklad 23
Příprava kyseliny 3-(5-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octové
* 4 • ·· • 99· • 9 9 99· • · · · 4 · ·· 4 4 4 ·· • · · 4 <444 ··* • 4 44 4 4 44 9····
Kyselina 3-(5-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octová se připraví způsobem analogickým se způsobem podle příkladu 3, s tou výjimkou, že v části 6 se místo 2-amino-
4,5,7-trifluorthiofenolu, hydrochloridu, použije 2-amino-4fluorthiofenol, hydrochlorid. T.t. 208 (rozklad.) °C; Rf 0,10 (10% methanol v chloroformu); 1H-NMR (DMSO-d6, 300 Mhz) δ 12,91 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 8,9, 5,6 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 10,0,
2,6 Hz,
1H)
7,50 (d,
J = 7,8 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,37 (s,
Hz.
1H), 7,26
1H), 7,13 (t,
J = 7,8 Hz,
2H); LRMS m/z 341,0 (M+l)+, 339,0
7,8 Hz,
1H)
7,01 (t,
1H), 5,01 (s, 2H), 4,56 (M-l). Analýza vypočtena (s, pro
C18H13FN2O2S: C, 63,52; H, 3,85; N,
8,23; S, 9,42. Zjištěno:
C,
63,40; H, 3,80; N, 8,37; S, 9,43.
Příklad 24
Příprava kyseliny 3-(6-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octové
Kyselina 3-(5-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octová se připraví způsobem analogickým se způsobem podle příkladu 3, s tou výjimkou, že v části 6 se místo 2-amino-
4,5,7-trifluorthiofenolu, hydrochloridu, použije 2-amino-5fluorthiofenol, hydrochlorid. T.t. 203 °C (rozklad.); Rf 0,13 (10% methanol v chloroformu); 1H-NMR (DMSO-d6, 300 Mhz) δ 12,91 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 8,9, 5,0 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,2, 2,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,32 (dt, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,00 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,54 (s, 2H); LRMS m/z 341,0 (M+l)+, 339,0 (M-l). Analýza vypočtena pro C18H13FN2O2S: C, 63,52; H, 3,85; N, 8,23; S, 9,42. Zjištěno: C, 63,52; H, 3,86; N, 8,35; S, 9,53.
Sloučeniny příkladů 25-32 byly připraveny v podstatě stejně jako sloučeniny výše uvedených příkladů 1 a/nebo 3, s vhodnou záměnou výchozích materiálů.
Příklad 25
Kyselina 3-(4,5,7-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-2-propionová
T.t. 176-177 °C; Rf 0,34 (20% methanol v dichlormethanu); 1HNMR (DMSO-de, 300 Mhz) δ 7,60-7,73 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,52 d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 1H), t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,35 (q, J = 8,1 HZ, 1H), 4,64 (s, 2H), 1,72 (d, J = 8,1 Hz, 3H); LRMS vypočtena pro C19H13F3N2O2S: 390,0; Zjištěno: 391,0 (M+l) + . Analýza vypočtena pro Ci9Hi3F3N2O2S«H2O: C, 55,88; H, 3,70; N, 6,86; S, 7,85. Zjištěno: C, 56,09; H, 3,31; N, 6,89; S, 7,99.
Příklad 26
Kyselina 3-(4,5,7-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-3-propionová
·» * β '4# f*
• · • • · • · • ♦ ··
67 • · ··· • · • ♦ •
• · • · * • » • · ·
• · • » 3 · • · Λ · •
·· ·· Ť0 4 · * > ·
T.t. 200-201 °C; Rf 0,50 (20% methanol v dichlormethanu); MNMR (DMSO-de, 300 Mhz) δ 7,63-7,71 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,47 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 7,14 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,00 (t, J =
7,5 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,39 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 6,6 Hz, 2H) ; LRMS vypočtena pro C19H13F3N2O2S: 390,0; Zjištěno: 391,0 (M+l)+. Analýza vypočtena pro Ci9Hi3F3N2O2S*H2O: C, 58,46; H, 3,36; N, 7,18; S, 8,21. Zjištěno: C, 58,63; H, 3,40; N, 7,20; S, 8,30.
Příklad 27
Kyselina 6-brom-3-(5-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octová
T.t. 265-267 °C; Rf 0,19 (20% methanol v dichlormethanu); 1HNMR (DMSO-de, 300 Mhz) δ 8,28 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,67-7,69 (srn, 2H), 7,43-7,47 (m, 2H), 7,14 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,61 (s, 2H); LRMS vypočteno pro
Ci9Hi2F3N2O2SBr: 469, 0; Zjištěno: 469,0 (M+l)+ pro Br = 79. Analýza vypočtena pro Ci9Hi2F3N2O2SBr: C, 48,63; H, 2,58; N, 5,97; S, 6,83. Zjištěno: C, 48,60; H, 2,63; N, 5,88; S, 6,91.
Příklad 28
Kyselina 6-methoxy-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octová
T.t. 118-120 °C; Rf 0,27 (20% methanol v dichlormethanu); XHNMR (DMSO-de, 300 Mhz) δ 7,63-7,73 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 3,07 (s, 3H); LRMS vypočteno pro C19H13F3IW3S: 406, 0; Zjištěno: 407,0 (M+l) + . Analýza vypočtena pro Ci9Hi3F3N2O3S: C, 53,77; H, 3,56; N, 6,60; S, 7,56. Zjištěno: C, 53,87; H, 3,56; N, 6,67; S, 7,67.
Příklad 29
Kyselina 4-chlor-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octová
F
T.t. 203-206 °C; Rf 0,24 (20% methanol v dichlormethanu) ; '’ήNMR (DMSO-de, 300 Mhz) δ 7,63-7,71 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,33 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,12 (dd, Ji = 9,0, J2 = 7,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 5,08 (s, 2H), 4,78 (s, 2H); LRMS vypočteno pro C18H10F3N2O2SCI: 410,0; Zjištěno: 411,0 (M+l)+ a 409, 0 (M-l) + .
Příklad 30
Kyselina 5-methoxy-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octová
T.t. 165-167 °C; Rf 0,37 (20% methanol v dichlormethanu); 1HNMR (DMSO-d6, 300 Mhz) δ 7,61-7,70 (m, 1H) , 7,35 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 3,72 (s, 3H); LRMS vypočteno pro C10H13F3N2O2S: 406,0; Zjištěno: 407,0 (M+l)+ a 405,0 (M-l) + .
Příklad 31
Kyselina 5-brom-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octová
T.t. 209-294 °C; Rf 0,18 (20% methanol v dichlormethanu); 1H-
NMR (DMSO-de, 300 Mhz) δ 7,78 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,65-7,73
(m, 1H), 7,49 (s, 1H) , 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,25 (dd, Ji
9,0, J2 = 1,8 Hz, 1H) , 5,04 (s, 2H), 4,64 (s, 2H) ; LRMS
vypočteno pro CisHioFsNžOaSBr: 455,0; Zjištěno: 455,0 (M+l)+ pro Br 79 a 457,0 (M+l)+ pro Br 81.
Příklad 32
Kyselina 3-(6-chlorbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octová
Příklad 33
Representativní sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly testovány na svou účinnost a selektivitu jako inhibitory lidské aldosa-reduktasy. Účinnost sloučenin nebo inhibiční účinek sloučenin na aldosa-reduktasu byly testovány za použití metod podobných metodám popsaným v Butera et al., J. Med.
Chem. 1989, 32: 757. Za použiti tohoto testu byly stanoveny koncentrace nutné pro inhibici aktivity lidské aldosareduktasy (hALR2) o 50% (IC50).
Ve druhém testu bylo mnoho stejných sloučenin testováno na jejich schopnost inhibovat aldehyd-reduktasu (hALRl), strukturálně příbuzný enzym. Použitými testovacími metodami byly metody podle Ishii et al., J. Med. Chem. 1996, 39: 1924. Za použití tohoto testu byly stanoveny koncentrace nutné pro inhibici aktivity lidské aldehyd-reduktasy o 50% (IC50).
Z těchto dat byly určeny poměry hALRl/hALR2. Protože je žádoucí vysoká účinnost testovaných sloučenin jako inhibitorů aldosa-reduktasy, jsou žádoucí nízké hodnoty IC50 pro hALR2. Na druhou stranu, vysoká účinnost testovaných sloučenin v inhibici aldehyd-reduktasy je nežádoucí a jsou vhodné vysoké hodnoty IC50 pro hALRl. Proto je poměr hALRl/hALR2 použit pro stanoveni selektivity testovaných sloučenin. Význam této selektivity je popsán v Kotani et al., J. Med. Chem. 40: 684, 1997 .
Výsledky všech těchto testů jsou kombinovány a uvedeny v tabulce 1.
Příklad č. hALR2 (IC50) (nM) hALRl (IC50) (nM) hALRl/hALR2
1 8 13000 1200
2 10 11000 1100
3 5 27000 5400
4 8 34000 4250
5 6 21000 3500
6 8 2700 340
7 12 4800 400
8 7 7500 1100
9 11 21000 1900
10 5 13000 2600
11 99 5600 57
12 102 10000 98
13 73 13000 178
14 101 16000 160
15 53 10000 190
16 25 6200 2ý8
17 8 41000 5100
18 15 >100 μΜ >6700
19 30 11000 370
20 7 7000 1000
21 14 18000 1300
22 9,1 19000 2100
23 9 6500 720
24 1040 4500 4
25 160 6500 41
26 17 88000 5200
27 52 <5000 <96
28 5 12000 2400
29 11 14000 1270
30 7,7 21000 2700
31 13 9700 746
32 660 netestováno netestováno
Tolrestat 13 1940 149
Výsledky ukazují lepší účinnost a selektivitu representativních sloučenin podle předkládaného vynálezu. Takové sloučeniny jsou užitečné při léčbě chronických komplikací vznikajících v důsledku diabetes mellitus, jako je, například, diabetická katarakta, retinopatie a neuropatie.
Jedním aspektem předkládaného vynálezu je tedy léčba takových komplikací sloučeninami podle předkládaného vynálezu; léčba zahrnuje jak prevenci, tak zmírnění obtíží· Sloučeniny jsou použitelné, například, při léčbě diabetická katarakty, retinopatie a neuropatie.
Ve třetí, volitelné sadě pokusů mohou být sloučeniny testovány na svou schopnost normalizovat nebo redukovat akumulaci sorbitolu v nervus ischiadicus krys s diabetem indukovaným streptozotocinem. Použitými metodami testu byly metody podle Mylari et al., J. Med. Chem. 34: 108, 1991.
Příklad 34
Aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu ve snížení koncentrace glukosy v krvi je demonstrována následujícími pokusy na diabetických (db/db) myších.
db/db (C57BL/KsJ) myši vykazují mnoho metabolických abnormalit, které jsou spojeny s diabetem 2. typu u člověka. Myši jsou obézní, extrémně hyperglykemické a také hyperinsulinemické. Antihyperglykemickými činidly, která jsou dostupná pro člověka a která jsou také účinná v tomto modelu, jsou meťformin a troglitazon, u kterých byl u obou prokázán přínos u db/db myší při dávkách nad 100 mg/kg/den. Proto se předpokládá, že sloučeniny účinné v tomto modelu budou účinné také u člověka.
Samci db/db myší (stáří 8 týdnů) se získali od Jackson Laboratories a nechali se aklimatizovat po dobu 1 týdnů před zahájením pokusu. Vzorek krve se odebral z ocasní žíly a potom se odstředěním izolovala plasma a koncentrace glukosy v plasmě se měřila enzymaticky na COBAS automatické klinickém • · · analyzátoru vybaveném glukosovým křtem, který využívá hexokinas pro kvantifikaci množství glukosy ve vzorku (Roche Diagnostic Systems, kit č. 47382). Myši s nejnižšími hodnotami plasmatické glukosy byly vyloučeny z testu a zbývající myši byly randomizovány podle svých individuálních hodnot plasmatické glukosy do 3 léčebných skupin (n = 12 na skupinu): kontrolní neléčené skupiny db/db myší, skupiny db/db myší léčené 100 mg sloučeniny na kg/den a skupiny db/db myší léčené 300 mg sloučeniny na kg/den. Sloučenina příkladu 1 byla podávána v potravě vmíšením sloučeniny do standardní práškové potravy pro hlodavce (Tekland LM-485 Mouse/Rat Sterilizable Diet 7012, Harland Tekland).
Léčba sloučeninou byla prováděna po dobu 4 týdnů, během kterých byla jednou týdně měřena koncentrace glukosy v krvi z ocasní žíly za použití One Touch II glukometru (Lifescan, lne.). Hodnoty koncentrace glukosy v krvi u myší ve skupinách léčených sloučeninou byly srovnávány s hodnotami glukosy v krvi u myší z kontrolní neléčené skupiny pomocí analýzy variance, po které následoval Dunettův srovnávací test (jednosměrný).
Výsledky uvedené v tabulce 1 ukazují, že testovaná sloučenina podle předkládaného vynálezu snižuje glukosu u diabetických db/db myší během 4-týdenního testovacího období. Průměrná procentuální změna v glukose při léčbě lékem po dobu 4 týdnů bylo 12% snížení při dávce 100 mg/kg/den a 40% snížení při dávce 300 mg/kg/den. Tento stupeň snížení glukosy je podobný účinku troglitazonu [+/-5[[4-[(3,4-dihydro-6~hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzpyran-2-yl)methoxy]fenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion], který se též označuje jako CS045 (Endocrinology, 1996, 137, 4189) a mnohem lepší než popisované snížení v tomto modelu pro metformin. Proto jsou testované sloučeniny podle předkládaného vynálezu vhodné jako antihyperglykemická činidla.
Tabulka 1: Snížení koncentrace glukosy v krvi
Skupina Koncentrace glukosy v krvi (mg/dl)
týden 0 týden 2 týden 3 týden 4
Diabetické myši 299 ± 80 313 + 90 305 ± 57 345 ± 46
Diabetické myši + testovaná sloučenina (100 mg/kg/den) 323 ± 79 284 ± 75 258 ± 60** 303 ± 79
Diabetické myši + testovaná sloučenina (300 mg/kg/den) 313 ± 52 240 ± 85 197 ± 77** 207 + 77**
n = 12 na skupinu ** p <0,05 ve srovnání s skupinou diabetických myší
Data jsou uvedena jako průměr ± SD
Příklad 35
Test popsaný v tomto příkladu byl proveden pro stanovení toho, zda mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu účinné v léčbě zvýšených sérových koncentrací triglyceridů u diabetiků, stejně jako u pacientů bez diabetů. Testy byly provedeny pro stanovení účinku sloučeniny příkladu 1 na sérové koncentrace triglyceridů u krys s diabetem indukovaným streptozotocinem. Tato zvířata představují dobře zavedený model diabetů a vykazují většinu metabolických abnormalit spojených s hyperglykemií, včetně hypertriglyceridemie, viz Schnatz, et al., Diabetologie 8: 125, 1972.
Diabetes je indukován u zvířat následujícím způsobem: samci Sprague-Dawley krys (150 g), získaní od Harlan Tekland (Madison, WI), se nechají aklimatizovat po dobu 1 týdne a voda ·· ·
• ·· «V ·» • · ♦ • · * · ·
• ♦ · ♦ · ·· je jim podávána podle potřeby. Potrava (7012CM, Harland Tekland certifikovaná LM-485 myší/krysi) je odebrána v 13,00 v den před injekcí streptozotocinu (STZ, Sigma, kat. č. S01230, šarže č. 66H0468). STZ, 40 mg/kg, je připraven v 0,03 M citratovém pufru, pH 4,5 a je podán intraperitoneálně po 24hodinovém lačnění. Kontrolním zvířatům je podán citratový pufr.
Dvě hodiny po injekci STZ se opět podá potrava. Dva dny po injekci STZ se měří koncentrace glukosy v krvi a zvířata s hodnotou <300 mg/dl se eliminují z testu. Zvířata s koncentrací glukosy v krvi < 300 mg/dl se randomizují do diabetické kontrolní skupiny a léčených skupin.
Všechny tři skupiny zvířat se sledují a srovnávají. Skupiny jsou: (nediabetická) kontrolní skupina (n=5); neléčená diabetická (kontrolní) skupina (n=7); a léčená diabetická skupina (n=7). Denní dávky se podávají v 10,00 jako jediné dávky testované sloučeniny ve 2% Tween 90 v salinické roztoku po dobu 15 následujících dnů. Nediabetické a diabetické kontrolní skupině se podává vehikulum.
Po poslední dávce (den 8) se všechny skupiny zvířat nechají lačnit po dobu 4 hodin a uvedou se do anestesie CO2 a do EDTA zkumavek se punkcí srdce odebere krev. Plasma se separuje od krevních buněk odstředěním. Koncentrace triglyceridů v plasmě se kvantifikují na automatickém COBAS analytickém systému využívajícím Roche činidlo pro triglyceridy (kat. č. 44119). Tento test je standardní spektrofotometrický enzymový test využívající Trinderovi reakce pro měření konečného produktu (Trinder, P., Ann. Clin. Biochem. 6: 24-17, 1969). Statistické srovnáni mezi skupinami využívá jednocestného t-testu.
Ί6
Tabulka 2 ukazuje výsledky testů. Jak je vidět, podáváni denní dávky 10 mg/kg statisticky významně snižuje průměrnou plasmatickou koncentraci triglyceridů u léčených zvířat o 68% ve srovnání s průměrnou koncentrací pro neléčená diabetická zvířata. Data jasně prokazují účinnost testované sloučeniny ve snížení sérových koncentrací triglyceridů u diabetických zvířat; tato vlastnost není obecně vlastní ARI třídě. Podle těchto dat lze předpokládat, že podobný účinek bude i u nediabetických pacientů se zvýšenými hladinami triglyceridů.
Tabulka 2: Účinnost testovaných sloučenin ve snížení koncentrací triglyceridů
Skupina n Plasmatické triglyceridy (mg/dl) Snížení triglyceridů ve srovnání s diabetiky
Kontrolní 5 62 ± 5
Diabetická 7 335 ± 83*
Diabetická + testovaná sloučenina (10 mg/kg/den) 7 149 ± 29** 68%
* p < 0,01 ve srovnání s kontrolní skupinou ** p < 0,01 ve srovnání s diabetickou skupinou
Příklad 36
Anti-angiogenní vlastnosti sloučenin podle předkládaného vynálezu byly prokázány v následujících pokusech za použití testu krysího aortálního kroužku.
Krysy (mladší než 6 týdnů, přibližně 150 g) se jednotlivě utratí pomocí oxidu uhličitého. Ve střední čáře se sterilně otevře hrudník a dutina břišní. Zvířata se položí na pravý bok, aby bylo možno odstranit vnitřnosti. Břišní a hrudní • · · · ···· • · · · · ·· • ·· ··· ·· • · · · · ·· ·· · · · · ··· aorta se opatrně separuje od páteře dissekcí podél dlouhé osy aorty. Izolovaná aorta se vloží do Petriho misky obsahující sterilní, ledově chladný Hankův vyvážený roztok solí (Gibco BRL Life Technologies, Rockville, MD) pro další mikrodissekce za použití dissekčního mikroskopu. Obsah lumen aorty se odstraní injekcí Hankova vyváženého roztoku solí injekční stříkačkou. Přilehlá tuková a pojivová tkáň a segmenty interkostálních arterií se odstraní z vnějšího povrchu aorty pomocí sterilních mikrochirurgických nástrojů. Aorta se potom přenese do čisté Petriho misky obsahující Hankův vyvážený roztok solí a celá aorta se nařeže na kroužky o sile 1 až 2 mm. Oba koncové kroužky a jakýkoliv kroužek, který se zdá být poškozený, se odstraní. Aorta se uchovává ponořená do Hankova vyváženého roztoku solí na ledu do přenesení na 48-jamkovou plotnu.
Za použití 48-jamkové tkáňové kultivační plotny, která je ochlazována na ledu, v prostředí pro kultivaci tkání, se 120 μΐ roztátého Matrigelu® (Becton Dickinson Labware, Bedford, MA) vnese do každé jamky pomocí sterilní pipety. Matrigel ztuhne po umístění kultivační plotny na dobu 30 minut do zvhlčovaného tkáňového inkubátoru při teplotě 37 °C za přítomnosti 5% CO2. Jeden aortální kroužek se vloží na hranu, jedním ze dvou naříznutých povrchů v Matrigelu®, do centra každé jamky za použití sterilních klíštěk. Uspořádání kultivační plotny je takové, že kroužky od různých zvířat jsou umístěny v jednom sloupci na plotně. Při tomto uspořádání představují výsledky pozorování výsledky od 6 zvířat (n=6). Aortální kroužky se úplně ponoří do Matrigelu® přidáním dalších 50 μΐ chladného Matrigelu® pipetou ke každému kroužku, za zachování správné orientace kroužku. Plotna s aortálními kroužky se umístí do inkubátoru při 37 °C s 97% vlhkostí na dobu 6 dnů.
• ·· · · · · · • · · 9 9 9 · • ·· ··· · · ···· · · · · ·· 9 ·· · · · · 99 9· 999
Každá 48-jamková tkáňová kultivační plotna má následující uspořádání: 6 negativních jamek, šest pozitivních jamek, se zbývajícími jamkami použitými pro hodnocení různých koncentrací testované sloučeniny v násobcích šesti. Šest negativních kontrol tvoří 1584 μΐ lidského endotelového bezsérového media (SFM, bazální růstové medium) Gibco-BRL Life Technologies) a 16 μΐ 100% sterilně přefiltrovaného DMSO. Šest pozitivních kontrol tvoří 1484 μΐ bezsérového media (SFM) a 100 μΐ růstového doplňku pro endotelové buňky (ECGS, při pracovní koncentraci 200 μg/ml) (Becton-Dickinson Labware, Bedford, MA) a 16 μΐ 100% sterilně přefiltrovaného DMSO. Šest jamek, pro každou koncentraci testované sloučeniny, se skládá z: 1484 μΐ SFM, 100 μΐ ECGS, 16 μΐ testované sloučeniny rozpuštěné ve 100% sterilně filtrovaném DMSO. Konečná koncentrace DMSO ve všech jamkách je 1%. Všechny testované sloučeniny jsou naředěny 1:100 ze zásobních roztoků.
Antiangiogenní aktivita je ověřena za použití dvojitě překříženého pokusu. Negativní kontrolní (negativní), pozitivní kontrolní (pozitivní) a experimentální skupině (prevence) se mění medium každých 24 hodin po dobu 6 dnů. Složení media pro výměnu je stejné, jak bylo popsáno pro každou skupinu. Prevenční skupině se podává 50 μπιοί koncentrace testované sloučeniny po dobu 6 následujících dnů. Pokusné skupině označené jako odebrání se podává 50 μπιοί koncentrace testované sloučeniny během dnů 1, 2 a 3 a potom se sloučenina odstraní opakovaným promytím čerstvým mediem. Aortální kroužky ve skupině označené jako odebrání se kultivuji po dobu dalších tří dnů za nepřítomnosti sloučeniny a ve dny 4, 5 a 6 se ošetřují stejně jako kroužky pozitivní kontrolní skupiny. Pokusná skupina označená jako intervence se podává stejné ošetření jako pozitivní kontrolní skupině ve dny 1, 2 a 3, a potom se ve dny 4, 5 a 6 podává 50 μΐ testované sloučeniny stejně, jako ve skupině označené prevence.
Pro kvantifikaci angiogenni odpovědi se použije mikroskop s invertovaným obrazem (Zeiss, Axiovert 25) pracující při nízké intenzitě osvětlení s úplným uzavřením irisové clonky pro maximalizaci hloubky pole. Mikroskop je napojen na CCD kameru (Cohu lne.) pro digitální zachycení obrazu počítačem a každá jamka obsahující aortální kroužek je digitálně dokumentována pro kvantitativní analýzu (Alpha Innotek, lne.) při zvětšení 5x. Průměrný lineární růst cév (v mm) je určen z adventiciálního okraje aortálního kroužku do nejvzdálenějšího místa detekovatelného růstu cév. Tato lineární vzdálenost je měřena v 16 rovnoměrně rozložených radiálních směrech v poli 360 stupňů.
Po ukončení testu se medium aspiruje a do každé jamky se přidá Diff-Quik fixační činidlo (Dade-Behring) podle návodu výrobce pro konzervaci vzorků, které jsou uskladněny v uzavřeném stavu při teplotě 4 °C.
Antiangiogenní efekt sloučeniny přikladu 1 je ukázán v následující tabulce 3.
Tabulka 3
Skupina Lineární mikrovaskulární růst (mm)***
Negativní kontrola 0,72 ± 0,39, n = 6 **
Pozitivní kontrola 2,95 ± 0,52, n = 6
Prevence (dny 1-6) 1,46 ± 0,48, n = 6 *
Odebrání (dny 4-6) 2,31 ± 0,71, n = 5
Intervence (dny 4-6) 1, 97 ± 0,66, n = 5
*** hodnoty jsou průměry ± SD, n = počet zvířat ** p < 0,001 ve srovnání s pozitivní kontrolou * p < 0,05 ve srovnání s pozitivní kontrolou
Statistická analýza byla provedena za použití KruskalWallisova testu a Dunnových mnohonásobných srovnání
Příklad 37
Diabetickým miniprasatům ošetřeným STZ majícím různé rány se podávala sloučenina příkladu 1. Tato zvířata byla srovnávána s kontrolními STZ diabetickými miniprasaty také majícími rány, ale neléčenými sloučeninou. U zvířat, kterým byla podávána sloučenina příkladu 1, bylo pozorováno statisticky významné zlepšení hojení ran. Proto jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu schopné podporovat hojení ran u diabetických savců.
Vynález a způsoby a procesy výroby a použití, jak byly nyní popsány, umožňuje odborníkům v oboru vyrábět a používat sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Je třeba si uvědomit, že uvedený popis se týká výhodných provedení předkládaného , vynálezu a že mohou být připraveny modifikace, které také spadají do rozsahu vynálezu, který je definován v následujících patentových nárocích.

Claims (10)

  1. Patentové nároky
    1. Sloučeniny substituovaných indolalkanových kyselin vzorce _í nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde
    A znamená Ci-C4alkylenovou skupinu volitelně substituovanou Ci-C2alkylem nebo mono- nebo disubstituovaná halogenem;
    Z znamená vazbu, 0, S, C(O)NH nebo Ci-C3alkylen volitelně substituovaný Ci_C2alkylem;
    Ri znamená vodík, alkyl mající 1-6 atomů uhlíku, halogen, 2-,
    3- nebo 4-pyridyl, nebo fenyl, kde fenyl nebo pyridyl je volitelně substituovaný až třemi skupinami vybranými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, Ci-C6alkoxy, Ci-C6alkyl, nitro, amino nebo mono- nebo di (Ci-Cg) alkylamino;
    R2, R3, R4 a R5 jsou každý nezávisle vodík, halogen, nitro nebo alkylová skupina tvořená 1-6 atomy uhlíku (které mohou být substituované jedním nebo více halogeny);
    0R7, SR7, (S(O)R7, S(O)2(R7)2, C(O)N(R7)2 nebo N(R7)2, kde každý R7 je nezávisle vodík, alkylová skupina tvořená 1-6 atomy uhlíku (které mohou být substituované jedním nebo více halogeny) nebo benzyl, kde fenylová část je volitelně substituovaná až třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, Ci-C6alkyl, CiC6alkoxy, amino a mono- nebo di (Ci-C6) alkylamino;
    fenyl nebo heteroaryl, jako je 2-, 3- nebo 4-imidazolyl • · nebo 2-, 3- nebo 4-pyridyl, kde každý fenyl nebo heteroaryl je volitelně substituovaný až třemi skupinami nezávisle vybranými skupiny zahrnující halogen, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, amino a mono- nebo di (Ci~C6) alkylamino;
    fenoxy, kde fenylová část je volitelně substituovaná až třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, Ci-Cgalkyl, Ci-C6alkoxy, amino a mono- nebo di (Ci-C6) alkylamino; nebo skupina vzorce λ n£N~(CH2/ kde
    J znamená vazbu, CH2, kyslík nebo dusík; a každý r je nezávisle 2 nebo 3;
    R6 znamená hydroxylovou skupinu nebo skupinu vytvářející proléčivo;
    R8 znamená vodík, Ci-C6alkyl, fluor nebo trifluormethyl; a
    Ar znamená fenylovou skupinu volitelně substituovanou až 5 skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, alkylové skupiny tvořené 1-6 atomy uhlíku (které mohou být substituované jedním nebo více halogeny), nitro, 0R7, SR7, (S(O)R7, S(O)2(R7)2 nebo N(R7)2, kde R7 znamená vodík, alkylová skupina tvořená 1-6 atomy uhlíku (které mohou být substituované jedním nebo více halogeny) nebo benzyl, kde fenylová část je volitelně substituovaná až třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, C1-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, amino a mononebo di (Ci-C6) alkylamino; nebo může být fenylová skupina kondenzovaná s benzo- skupinou, kde benzo- skupina je volitelně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty z následující skupiny: halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, perfluorethyl, trifluoracetyl nebo (CxC6)alkanoyl, hydroxy, Ci-C6alkyl, Ci~C6alkoxy, CiC6alkylthio, trifluormethoxy, trifluormethylthio, (CiC6) alkylsulf inyl, (Ci-C6) alkylsulfonyl ;
    heterocyklický 5-členný kruh obsahující jeden dusík, kyslík nebo síru, dva dusíky, z nichž jeden může být nahrazen kyslíkem nebo sírou, nebo tři dusíky, z nichž jeden může být nahrazen kyslíkem nebo sírou, kde uvedený heterocyklický 5-členný kruh je substituovaný jedním nebo dvěma fluory, chlory, Ci~C6alkyly nebo fenyly, nebo je kondenzován s benzo- skupinou, nebo je substituovaný jedním ze skupiny zahrnující pyridyl, furyl nebo thienyl, uvedená fenylová nebo benzo- skupina je volitelně substituovaná jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující jod, kyan, nitro, perfluorethyl, trifluoracetyl nebo Ci-C6alkanoyl, jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, hydroxy, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, (Ci-C6) alkylthio, trifluormethoxy, trifluormethylthio, (Ci-C6) alkylsulfinyl, (Ci-C6)alkylsulfonyl nebo trifluormethyl, nebo dvěma fluory nebo dvěma trifluormethyly s jedním hydroxylem nebo jednou Ci-C6alkoxy skupinou, nebo jedním nebo - lépe - dvěma fluory a jedním trifluormethylem, nebo třemi fluory, a uvedený pyridyl, furyl nebo thienyl jsou volitelně substituovány ve pozici 3 fluorem, chlorem, bromem, Ci-C6alkylem nebo Ci-C6alkoxylem;
    heterocyklický 6-členný kruh obsahující jeden až tři atomy dusíku, nebo jeden nebo dva atomy dusíku a jeden kyslík nebo síru, kde uvedený heterocyklický 6-členný kruh je substituovaný jedním nebo dvěma Ci-C6alkyly nebo fenyly, nebo je kondenzován s benzo- skupinou, nebo je substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny ·· · ·· ··· • · · «· ♦ ♦ ·«·· • · · ♦ · · · ·· • · · · · · · · ♦ ·· • · ·♦···· ···· ·· ··· ·· ·· ♦ ·· zahrnující pyridyl, furyl nebo thienyl, kde uvedená fenylová nebo benzo- skupina je volitelně substituovaná jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující jod a trifluormethylthio, nebo jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, Cj.-C6alkyl, Ci-Cgalkoxy, (Ci-C6) alkylthio, (Ci-C6) alkyl sul finyl, (Ci~C6) alkylsulfonyl nebo trifluormethyl, a kde uvedený pyridyl, furyl nebo thienyl jsou volitelně substituovány ve pozici 3 fluorem, chlorem, bromem, Ci-C6alkylem nebo CiCealkoxy- skupinou;
    uvedený benzo-kondenzovaný heterocyklický 5-členný nebo 6členný kruh je volitelně substituovaný v heterocyklickém 5-členném nebo 6-členném kruhu jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, methoxy nebo trifluormethyl;
    oxazol nebo thiazol kondenzovaný s 6-člennou aromatickou skupinou obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, s thiofenem nebo s furanem, kde každý je volitelně substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující chlor, brom, trifluormethyl, methylthio nebo methylsulfinyl;
    imidazolpyridin nebo triazolpyridin volitelně substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující trifluormethyl, trifluormethylthio, brom nebo CiC6alkoxy, nebo dvěma fluory nebo chlory;
    thienothiofen nebo thienofuran volitelně substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující fluor, chlor nebo trifluormethyl;
    thientriazol volitelně substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující chlor nebo trifluormethyl;
    naftothiazol, naftoxazol nebo thienisothiazol • · pro použití pro snížení zvýšených sérových koncentrací triglyceridů u savců.
  2. 2. Sloučeniny pro použití podle nároku 1, kde Ar znamená aryl nebo heteroaryl, kde každý z nich je volitelně substituovaný až čtyřmi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethyl a nitro.
  3. 3. Sloučeniny pro použití podle nároku 1, kde Ar znamená substituovaný fenyl vzorce II nebo substituovaný benzothiazol vzorce III
    II kde R8, R8 z, Rg, Rg', R10, Rn, R12, R13 a R14 jsou nezávisle vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethyl nebo nitro.
  4. 4. Sloučeniny pro použití podle nároku 3, kde Ar znamená methylen a Z znamená vazbu.
  5. 5. Sloučeniny pro použití podle nároku 3, kde Ra znamená vodík a Z znamená vazbu.
  6. 6. Sloučeniny pro použití podle nároku 3, kde A znamená methylen, Ra znamená vodík a Z znamená vazbu.
  7. 7. Sloučeniny pro použití podle nároku 6, kde Ar znamená substituovaný benzothiazol vzorce III.
    • ·
  8. 8. Sloučeniny pro použití podle nároku 7, kde alespoň jeden z Rn, Ri2, R13 a Ri4 znamená trif luormethyl.
  9. 9. Sloučeniny pro použití podle nároku 8, kde Ri2 znamená trifluormethyl.
    10. Sloučeniny pro použití podle nároku 7, znamenají fluory a Ri3 znamená vodík. kde Rn, R12 a Ri3 11. Sloučeniny pro použití podle nároku 10, kde R6 znamená vodík. 12. Sloučeniny pro použití podle nároku 10, kde R6 znamená C C6alkyl. 13. Sloučeniny pro použití podle nároku 6, kde Ar znamená
    substituovaný fenyl vzorce II.
    14. Sloučeniny pro použití podle nároku 13, kde alespoň jeden z R8>, R8'z R9, R9> a Rio znamená trif luormethyl.
    15. Sloučeniny pro použití podle nároku 14, kde R9 znamená trifluormethyl.
    16. Sloučeniny pro použití podle nároku 15, kde R8>, R8-, R9, R9a Rio znamenají fluory a R13 znamená vodík.
    17. Sloučeniny pro použití podle nároku 16, kde Re znamená vodík.
    18. Sloučeniny pro použití podle nároku 16, kde R6 znamená Ci~ C6alkyl.
    ·· · * · ·· • · · • · · • · · • 9 999
    19. Sloučeniny pro použití podle nároku 1, kde sloučeninou je ethylester kyseliny 3 -(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové.
    20. Sloučeniny pro použití podle nároku 1, kde sloučeninou je kyselina 3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N octová.
    21. Sloučeniny pro použití podle nároku 1, kde sloučeninou je kyselina 5-chlor-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová.
    22. Sloučeniny pro použití podle nároku 1, kde sloučeninou je kyselina 5-chlor-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová.
    23. Sloučeniny pro použití podle nároku 1, kde sloučeninou je kyselina 2-methyl-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová.
    24. Sloučeniny pro použití podle nároku 1, kde sloučeninou je kyselina 5-methyl-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová.
    25. Sloučeniny pro použití podle nároku 1, kde sloučeninou je kyselina 7-methyl-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová.
    26. Sloučeniny pro použití podle nároku 1, kde sloučeninou je kyselina 6-chlor-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová.
    27. Sloučeniny pro použití podle nároku 1, kde sloučeninou je kyselina 5-benzyloxy-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2- yl)methyl-indol-N-octová.
    28. Sloučeniny pro použití podle nároku 1, kde sloučeninou je kyselina 6-fluor-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová.
    29. Sloučeniny pro použití podle nároku 1, kde sloučeninou je kyselina 5-fluor-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová.
    30. Sloučeniny pro použití podle nároku 1, kde sloučeninou je kyselina 6-methyl-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová.
    31. Sloučeniny pro použití podle nároku 1, kde sloučeninou je kyselina 3-(5-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-Noctová.
    32. Sloučeniny pro použití podle nároku 1, kde sloučeninou je kyselina 5-methyl-3~(5-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová.
    33. Sloučeniny pro použití podle nároku 1, kde sloučeninou je kyselina 3-(3-nitrofenyl)methyl-indol-N-octová.
    34. Sloučeniny pro použití podle nároku 1, kde sloučeninou je ethylester kyseliny 3-(3-nitrofenyl)methylindol-N-octové.
    35. Sloučeniny pro použití podle nároku 1, kde sloučeninou je kyselina 3-(3-nitrofenyl)methyl-indol-N-octová.
    • · · • · ·
    36. Sloučeniny pro použití podle nároku 1, kde sloučeninou je kyselina 2-fenyl-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová .
    37. Sloučeniny pro použití podle nároku 1, kde sloučeninou je kyselina 5-fenyl-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová .
    38. Sloučeniny pro použití podle nároku 1, kde sloučeninou je kyselina 6-fenyl-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová .
    39. Sloučeniny pro použití podle nároku 1, kde sloučeninou je kyselina 5-morfolin-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová .
    40. Sloučeniny pro použití podle nároku 1, kde sloučeninou je kyselina 6-morfolin-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová.
    41. Sloučeniny pro použití podle nároku 1, kde sloučeninou je kyselina 5-fenoxy-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová.
    42. Sloučeniny pro použití podle nároku 1, kde sloučeninou je kyselina 7-fluor-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová .
    43. Sloučeniny pro použití podle nároku 1, kde sloučeninou je kyselina 7-brom-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová .
    • 4 4« 4 ·* ··· • 4 · · · · · 4 4444
    444 <44 444 « ♦ ♦ 4 · 44 ·4
    4 4 4 4 4 4 44
    4444 44 ··· 44 44444
    44. Sloučeniny pro použití podle nároku 1, kde sloučeninou je kyselina chlor-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová .
    45. Sloučeniny pro použití podle nároku 1, kde sloučeninou je kyselina 3-[(5-fluorbenzothiazol-2-yl)methyl]-indol-N-octová.
    46. Sloučeniny pro použití podle nároku 1, kde sloučeninou je kyselina 3-[(6-fluorbenzothiazol-2-yl)methyl]- indol-N-octová.
    47. Sloučeniny pro použití podle nároku 3, kde Ar znamená substituovaný benzothiazol vzorce III, Ri2 znamená trifluormethyl, A znamená methylen, methylen substituovaný methylovou skupinou nebo ethylen, a R2, R3, R4 a R5 v kombinaci představují jednu skupinu vybranou ze skupiny zahrnující brom, kyan nebo nitro, jednu nebo dvě skupiny vybrané ze skupiny zahrnující fluor, chlor, hydroxy, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy nebo trifluormethyl, nebo dva fluory nebo dva methyly s jednou hydroxylovou skupinou nebo jednou Ci-C6alkoxy skupinou, nebo jeden - nebo lépe dva - fluory a jeden methyl, nebo tři fluory.
    48. Sloučeniny diabetem.
    pro použití podle nároku
    9, kde savec trpí
    49. Sloučeniny diabetem.
    pro použití podle nároku
    9, kde savec netrpí sloučenina je kde nároku podle použití
    50. Sloučeniny podána v kombinované terapii společně s činidlem používaným pro léčbu hyperglykemie, hyperlipidemie nebo komplikací diabetes mellitus.
    pro
    1, alespoň jedním dalším
    51. Sloučeniny pro použití pro snížení zvýšených sérových koncentrací glukosy, kde savci, který potřebuje takovou léčbu, je podáno účinné množství sloučeniny vzorce:
    nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde
    A znamená Ci-C4alkylenová skupina volitelně substituovaná
    Ci-C2alkylem nebo mono- nebo disubstituovaná halogenem;
    Z znamená vazbu, O, S, C(O)NH nebo Ci-C3alkylen volitelně substituovaný Ci-C2alkylem;
    Ri znamená vodík, alkyl mající 1-6 atomů uhlíku, halogen, 2-,
    3- nebo 4-pyridyl, nebo fenyl, kde fenyl nebo pyridyl je volitelně substituovaný až třemi skupinami vybranými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, Ci~C6alkoxy, Ci-C6alkyl, nitro, amino nebo mono- nebo di (Ci-C6) alkylamino;
    R2, R3, R4 a R5 jsou každý nezávisle vodík, halogen, nitro nebo alkylová skupina tvořená 1-6 atomy uhlíku (které mohou být substituované jedním nebo více halogeny);
    OR7, SR7, (S(O)R7, S(O)2(R7)2, C(O)N(R7)2 nebo N(R7)2, kde každý R7 je nezávisle vodík, alkylová skupina tvořená 1-6 atomy uhlíku (které mohou být substituované jedním nebo více halogeny) nebo benzyl, kde fenylová část je volitelně substituovaná až třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, Ci-C6alkyl, CxC6alkoxy, amino a mono- nebo di (Ci~C5) alkylamino;
    fenyl nebo heteroaryl, jako je 2-, 3- nebo 4-imidazolyl nebo 2-, 3- nebo 4-pyridyl, kde každý fenyl nebo
    9 9 9 9
    9 9 9
    9 999 · heteroaryl je volitelně substituovaný až třemi skupinami nezávisle vybranými skupiny zahrnující halogen, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, amino a mono- nebo di (Ci-C6) alkylamino;
    fenoxy, kde fenylová část je volitelně substituovaná až třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, Ci-C6alkyl, C!-C6alkoxy, amino a mono- nebo di (Ci-C6) alkylamino; nebo skupina vzorce kde
    J znamená vazbu, CH2, kyslík nebo dusík; a každý r je nezávisle 2 nebo 3;
    Re znamená hydroxylovou skupinu nebo skupinu vytvářející proléčivo;
    Rg znamená vodík, Ci-C6alkyl, fluor nebo trifluormethyl; a
    Ar znamená fenylovou skupinu volitelně substituovanou až 5 skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, alkylové skupiny tvořené 1-6 atomy uhlíku (které mohou být substituované jedním nebo více halogeny), nitro, 0R7, SR7, (S(O)R7, S(O)2(R7)2 nebo N(R7)2, kde R7 znamená vodík, alkylová skupina tvořená 1-6 atomy uhlíku (které mohou být substituované jedním nebo více halogeny) nebo benzyl, kde fenylová část je volitelně substituovaná až třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, amino a mononebo di (Ci-C6) alkylamino; nebo může být fenylová skupina kondenzovaná s benzo- skupinou, kde benzo- skupina je volitelně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty ·> 9· • Μ · • · ·
    4 »·· · • · ···* φ·
    • • 9 • • 9 * • · ·· • · • • 9 • 9 · > 9 9 9 • • · 9 9 • 99
    z následující skupiny: halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, perfluorethyl, trifluoracetyl nebo (CxC6)alkanoyl, hydroxy, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, Cj.C6alkylthio, trifluormethoxy, trifluormethylthio, (CxC6) alkylsulf inyl, (Ci-C6) alkylsulfonyl ;
    heterocyklický 5-členný kruh obsahující jeden dusík, kyslík nebo síru, dva dusíky, z nichž jeden může být nahrazen kyslíkem nebo sírou, nebo tři dusíky, z nichž jeden může být nahrazen kyslíkem nebo sírou, kde uvedený heterocyklický 5-členný kruh je substituovaný jedním nebo dvěma fluory, chlory, Ci-Csalkyly nebo fenyly, nebo je kondenzován s benzo- skupinou, nebo je substituovaný jedním ze skupiny zahrnující pyridyl, furyl nebo thienyl, uvedená fenylová nebo benzo- skupina je volitelně substituovaná jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující jod, kyan, nitro, perfluorethyl, trif luoracetyl nebo Cx-Cgalkanoyl, jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, hydroxy, Cj.-C6alkyl, C!-C6alkoxy, (Ci-C6) alkylthio, trifluormethoxy, trifluormethylthio, (Ci-C6) alkylsulfinyl, (Ci-C5) alkylsulfonyl nebo trifluormethyl, nebo dvěma fluory nebo dvěma trifluormethyly s jedním hydroxylem nebo jednou Ci-C6alkoxy skupinou, nebo jedním nebo - lépe - dvěma fluory a jedním trifluormethylem, nebo třemi fluory, a uvedený pyridyl, furyl nebo thienyl jsou volitelně substituovány ve pozici 3 fluorem, chlorem, bromem, Ci~C6alkylem nebo Ci-C6alkoxylem;
    heterocyklický 6-členný kruh obsahující jeden až tři atomy dusíku, nebo jeden nebo dva atomy dusíku a jeden kyslík nebo síru, kde uvedený heterocyklický 6-členný kruh je substituovaný jedním nebo dvěma Ci-C6alkyly nebo fenyly, nebo je kondenzován s benzo- skupinou, nebo je substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující pyridyl, furyl nebo thienyl, kde uvedená fenylová nebo benzo- skupina je volitelně substituovaná jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující jod a trifluormethylthio, nebo jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, (Ci-C6) alkylthio, (Ci-C6) alkylsulfinyl, (Ci-C6) alkylsulf onyl nebo trifluormethyl, a kde uvedený pyridyl, furyl nebo thienyl jsou volitelně substituovány ve pozici 3 fluorem, chlorem, bromem, Ci-C6alkylem nebo CiC6alkoxy- skupinou;
    uvedený benzo-kondenzovaný heterocyklický 5-členný nebo 6členný kruh je volitelně substituovaný v heterocyklickém 5-členném nebo 6-členném kruhu jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, methoxy nebo trifluormethyl;
    oxazol nebo thiazol kondenzovaný s 6-člennou aromatickou skupinou obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, s thiofenem nebo s furanem, kde každý je volitelně substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující chlor, brom, trifluormethyl, methylthio nebo methylsulfinyl;
    imidazolpyridin nebo triazolpyridin volitelně substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující trifluormethyl, trifluormethylthio, brom nebo CiC6alkoxy, nebo dvěma fluory nebo chlory;
    thienothiofen nebo thienofuran volitelně substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující fluor, chlor nebo trifluormethyl;
    thientriazol volitelně substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující chlor nebo trifluormethyl; naftothiazol, naftoxazol nebo thienisothiazol.
    52. Sloučeniny pro použití pro inhibici angiogenese, kde savci, který potřebuje takovou léčbu, je podáno účinné množství sloučeniny vzorce:
    nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde
    A znamená Cx-C4alkylenová skupina volitelně substituovaná Ci-C2alkylem nebo mono- nebo disubstituovaná halogenem;
    Z znamená vazbu, O, S, C(O)NH nebo Ci-C3alkylen volitelně substituovaný Ci_C2alkylem;
    Rx znamená vodík, alkyl mající 1-6 atomů uhlíku, halogen, 2-,
    3- nebo 4-pyridyl, nebo fenyl, kde fenyl nebo pyridyl je volitelně substituovaný až třemi skupinami vybranými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, Ci-C6alkoxy, Ci-C6alkyl, nitro, amino nebo mono- nebo di(Ci~C6)alkylamino;
    R2, R3, R4 a R5 jsou každý nezávisle vodík, halogen, nitro nebo alkylová skupina tvořená 1-6 atomy uhlíku (které mohou být substituované jedním nebo více halogeny);
    0R7, SR7, (S(O)R7, S(O)2(R7)2, C(O)N(R7)2 nebo N(R7)2, kde každý R7 je nezávisle vodík, alkylová skupina tvořená 1-6 atomy uhlíku (které mohou být substituované jedním nebo více halogeny) nebo benzyl, kde fenylová část je volitelně substituovaná až třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, Ci-Csalkyl, CiC6alkoxy, amino a mono- nebo di(Ci-C6)alkylamino;
    fenyl nebo heteroaryl, jako je 2-, 3- nebo 4-imidazolyl
    4 4 nebo 2-, 3- nebo 4-pyridyl, kde každý fenyl nebo heteroaryl je volitelně substituovaný až třemi skupinami nezávisle vybranými skupiny zahrnující halogen, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, amino a mono- nebo di (Ci-C6) alkylamino;
    fenoxy, kde fenylová část je volitelně substituovaná až třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, Ci-C6alkyl, Ci~C6alkoxy, amino a mono- nebo di (Ci-C6) alkylamino; nebo skupina vzorce (CHA \ ^N-(CH2/ kde
    J znamená vazbu, CH2, kyslík nebo dusík; a každý r je nezávisle 2 nebo 3;
    Rs znamená hydroxylovou skupinu nebo skupinu vytvářející proléčivo;
    R8 znamená vodík, C1-C6alkyl, fluor nebo trifluormethyl; a Ar znamená fenylovou skupinu volitelně substituovanou až 5 skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, alkylové skupiny tvořené 1-6 atomy uhlíku (které mohou být substituované jedním nebo více halogeny), nitro, 0R7, SR7, (S(O)R7, S(O)2(R7)2 nebo N(R7)2, kde R7 znamená vodík, alkylová skupina tvořená 1-6 atomy uhlíku (které mohou být substituované jedním nebo více halogeny) nebo benzyl, kde fenylová část je volitelně substituovaná až třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, amino a mononebo di(Ci-C6)alkylamino; nebo může být fenylová skupina kondenzovaná s benzo- skupinou, kde benzo- skupina je volitelně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty z následující skupiny: halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, perfluorethyl, trifluoracetyl nebo (CxC6)alkanoyl, hydroxy, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, CiC6alkylthio, trifluormethoxy, trifluormethylthio, (CiC6) alkylsulf inyl, (Ci~C6) alkylsulf onyl ;
    heterocyklický 5-členný kruh obsahující jeden dusík, kyslík nebo síru, dva dusíky, z nichž jeden může být nahrazen kyslíkem nebo sírou, nebo tři dusíky, z nichž jeden může být nahrazen kyslíkem nebo sírou, kde uvedený heterocyklický 5-členný kruh je substituovaný jedním nebo dvěma fluory, chlory, Ci-C6alkyly nebo fenyly, nebo je kondenzován s benzo- skupinou, nebo je substituovaný jedním ze skupiny zahrnující pyridyl, furyl nebo thienyl, uvedená fenylová nebo benzo- skupina je volitelně substituovaná jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující jod, kyan, nitro, perfluorethyl, trifluoracetyl nebo Ci~C6alkanoyl, jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, hydroxy, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, (Ci-C6) alkylthio, trifluormethoxy, trifluormethylthio, (Ci-C6) alkylsulfinyl, (Ci-C6)alkylsulfonyl nebo trifluormethyl, nebo dvěma fluory nebo dvěma trifluormethyly s jedním hydroxylem nebo jednou Ci-C6alkoxy skupinou, nebo jedním nebo - lépe - dvěma fluory a jedním trifluormethylem, nebo třemi fluory, a uvedený pyridyl, furyl nebo thienyl jsou volitelně substituovány ve pozici 3 fluorem, chlorem, bromem, Ci-C6alkylem nebo Ci-C6alkoxylem;
    heterocyklický 6-členný kruh obsahující jeden až tři atomy dusíku, nebo jeden nebo dva atomy dusíku a jeden kyslík nebo síru, kde uvedený heterocyklický 6-členný kruh je substituovaný jedním nebo dvěma Ci-Cgalkyly nebo fenyly, nebo je kondenzován s benzo- skupinou, nebo je substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující pyridyl, furyl nebo thienyl, kde uvedená fenylová nebo benzo- skupina je volitelně substituovaná jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující jod a trifluormethylthio, nebo jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, Ci-C6alkyl, Cx-Csalkoxy, (Ci-C6) alkylthio, (Ci-C6) alkyl sul finyl, (Ci-C6) alkylsulf onyl nebo trifluormethyl, a kde uvedený pyridyl, furyl nebo thienyl jsou volitelně substituovány ve pozici 3 fluorem, chlorem, bromem, Ci-C6alkylem nebo CxC6alkoxy- skupinou;
    uvedený benzo-kondenzovaný heterocyklický 5-členný nebo 6členný kruh je volitelně substituovaný v heterocyklickém 5-členném nebo 6-členném kruhu jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, methoxy nebo trifluormethyl;
    oxazol nebo thiazol kondenzovaný s 6-člennou aromatickou skupinou obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, s thiofenem nebo s furanem, kde každý je volitelně substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující chlor, brom, trifluormethyl, methylthio nebo methylsulfinyl;
    imidazolpyridin nebo triazolpyridin volitelně substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující trifluormethyl, trifluormethylthio, brom nebo CxC6alkoxy, nebo dvěma fluory nebo chlory;
    thienothiofen nebo thienofuran volitelně substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující fluor, chlor nebo trifluormethyl;
    thientriazol volitelně substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující chlor nebo trifluormethyl;
    naftothiazol, naftoxazol nebo thienisothiazol.
    53 . Sloučeniny pro použití pro snížení zvýšených sérových koncentrací glukosy a triglyceridů, kde savci, který potřebuje takovou léčbu, je podáno účinné množství sloučeniny vzorce:
    nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde
    A znamená Ci~C4alkylenová skupina volitelně substituovaná Ci-C2alkylem nebo mono- nebo disubstituovaná halogenem;
    Z znamená vazbu, 0, S, C(0)NH nebo Ci-C3alkylen volitelně substituovaný Ci-C2alkylem;
    Rx znamená vodík, alkyl mající 1-6 atomů uhlíku, halogen, 2-,
    3- nebo 4-pyridyl, nebo fenyl, kde fenyl nebo pyridyl je volitelně substituovaný až třemi skupinami vybranými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, Ci-C6alkoxy, Cj.-Cgalkyl, nitro, amino nebo mono- nebo di(Ci-Ce)alkylamino;
    R2, R3z R4 a R5 jsou každý nezávisle vodík, halogen, nitro nebo alkylová skupina tvořená 1-6 atomy uhlíku (které mohou být substituované jedním nebo více halogeny);
    0R7, SR7, (S(O)R7, S(O)2(R7)2, C(0)N(R7)2 nebo N(R7)2, kde každý R7 je nezávisle vodík, alkylová skupina tvořená 1-6 atomy uhlíku (které mohou být substituované jedním nebo více halogeny) nebo benzyl, kde fenylová část je volitelně substituovaná až třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, Ci-C6alkyl, Ci~ C6alkoxy, amino a mono- nebo di (Ci-C6) alkylamino;
    100 • · · · fenyl nebo heteroaryl, jako je 2-, 3- nebo 4-imidazolyl nebo 2-, 3- nebo 4-pyridyl, kde každý fenyl nebo heteroaryl je volitelně substituovaný až třemi skupinami nezávisle vybranými skupiny zahrnující halogen, Ci~C6alkyl, Ci~C6alkoxy, amino a mono- nebo di (Ci-C6) alkylamino;
    fenoxy, kde fenylová část je volitelně substituovaná až třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, amino a mono- nebo di (Ci-C6) alkylamino; nebo skupina vzorce kde
    J znamená vazbu, CH2, kyslík nebo dusík; a každý r je nezávisle 2 nebo 3;
    Re znamená hydroxylovou skupinu nebo skupinu vytvářející proléčivo;
    Ra znamená vodík, Ci-C6alkyl, fluor nebo trifluormethyl; a
    Ar znamená fenylovou skupinu volitelně substituovanou až 5 skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, alkylové skupiny tvořené 1-6 atomy uhlíku (které mohou být substituované jedním nebo více halogeny), nitro, OR7, SR7, (S(O)R7z S(O)2(R7)2 nebo N(R7)2, kde R7 znamená vodík, alkylová skupina tvořená 1-6 atomy uhlíku (které mohou být substituované jedním nebo více halogeny) nebo benzyl, kde fenylová část je volitelně substituovaná až třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, amino a mononebo di (Ci-CG)alkylamino; nebo může být fenylová skupina kondenzovaná s benzo- skupinou, kde benzo- skupina je
    101 volitelně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty z následující skupiny: halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, perfluorethyl, trifluoracetyl nebo (CiC6)alkanoyl, hydroxy, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, Ci~ C6alkylthio, trifluormethoxy, trifluormethylthio, (CiC6) alkylsulf inyl, (Ci-C6) alkylsulfonyl ;
    heterocyklický 5-členný kruh obsahující jeden dusík, kyslík nebo síru, dva dusíky, z nichž jeden může být nahrazen kyslíkem nebo sírou, nebo tři dusíky, z nichž jeden může být nahrazen kyslíkem nebo sírou, kde uvedený heterocyklický 5-členný kruh je substituovaný jedním nebo dvěma fluory, chlory, Ci-C6alkyly nebo fenyly, nebo je kondenzován s benzo- skupinou, nebo je substituovaný jedním ze skupiny zahrnující pyridyl, furyl nebo thienyl, uvedená fenylová nebo benzo- skupina je volitelně substituovaná jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující jod, kyan, nitro, perfluorethyl, trifluoracetyl nebo Ci-C6alkanoyl, jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, hydroxy, Ci-C6alkyl, Ci-Cealkoxy, (Ci-C6) alkylthio, trifluormethoxy, trifluormethylthio, (Ci-C6) alkylsulfinyl, (Ci-C6)alkylsulfonyl nebo trifluormethyl, nebo dvěma fluory nebo dvěma trifluormethyly s jedním hydroxylem nebo jednou Ci-C6alkoxy skupinou, nebo jedním nebo - lépe - dvěma fluory a jedním trifluormethylem, nebo třemi fluory, a uvedený pyridyl, furyl nebo thienyl jsou volitelně substituovány ve pozici 3 fluorem, chlorem, bromem, Cx-Cealkylem nebo Ci-C6alkoxylem;
    heterocyklický 6-členný kruh obsahující jeden až tři atomy dusíku, nebo jeden nebo dva atomy dusíku a jeden kyslík nebo síru, kde uvedený heterocyklický 6-členný kruh je substituovaný jedním nebo dvěma Ci-C6alkyly nebo fenyly, nebo je kondenzován s benzo- skupinou, nebo je
    102 • · ♦ · substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující pyridyl, furyl nebo thienyl, kde uvedená fenylová nebo benzo- skupina je volitelně substituovaná jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující jod a trifluormethylthio, nebo jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, (Ci-C6) alkylthio, (Ci-C6) alkylsulf inyl, (Ci-C6) alkylsulfonyl nebo trifluormethyl, a kde uvedený pyridyl, furyl nebo thienyl jsou volitelně substituovány ve pozici 3 fluorem, chlorem, bromem, Ci-C6alkylem nebo CxC6alkoxy- skupinou;
    uvedený benzo-kondenzovaný heterocyklický 5-členný nebo 6členný kruh je volitelně substituovaný v heterocyklickém 5-členném nebo 6-členném kruhu jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, methoxy nebo trifluormethyl;
    oxazol nebo thiazol kondenzovaný s 6-člennou aromatickou skupinou obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, s thiofenem nebo s furanem, kde každý je volitelně substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující chlor, brom, trifluormethyl, methylthio nebo methylsulfinyl;
    imidazolpyridin nebo triazolpyridin volitelně substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující trifluormethyl, trifluormethylthio, brom nebo CxC6alkoxy, nebo dvěma fluory nebo chlory;
    thienothiofen nebo thienofuran volitelně substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující fluor, chlor nebo trifluormethyl;
    thientriazol volitelně substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující chlor nebo trifluormethyl;
    103 naftothiazol, naftoxazol nebo thienisothiazol.
    54. Sloučeniny pro použití pro podpoření hojení ran u savců , kde savci, který potřebuje takovou léčbu, je podáno účinné množství sloučeniny vzorce:
    R;
    OR6 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde
    A znamená Ci-C4 alky lenová skupina volitelně substituovaná Ci-C2alkylem nebo mono- nebo disubstituovaná halogenem;
    Z znamená vazbu, O, S, C(O)NH nebo Ci-C3alkylen volitelně substituovaný Ci_C2alkylem;
    Ri znamená vodík, alkyl mající 1-6 atomů uhlíku, halogen, 2-,
    3- nebo 4-pyridyl, nebo fenyl, kde fenyl nebo pyridyl je volitelně substituovaný až třemi skupinami vybranými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, Ci-C6alkoxy, Ci-C6alkyl, nitro, amino nebo mono- nebo di (Ci~C6) alkylamino;
    R2, R3, R4 a R5 jsou každý nezávisle vodík, halogen, nitro nebo alkylová skupina tvořená 1-6 atomy uhlíku (které mohou být substituované jedním nebo více halogeny);
    OR7, SR7, (S(O)R7, S(O)2(R7)2, C(O)N(R7)2 nebo N(R7)2, kde každý R7 je nezávisle vodík, alkylová skupina tvořená 1-6 atomy uhlíku (které mohou být substituované jedním nebo více halogeny) nebo benzyl, kde fenylová část je volitelně substituovaná až třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, Ci-C6alkyl, CxC6alkoxy, amino a mono- nebo di (Ci-C6) alkylamino;
    104 • · ♦ * •· •· •· ♦ · ·· •· •i •· •« fenyl nebo heteroaryl, jako je 2-, 3- nebo 4-imidazolyl nebo 2-, 3- nebo 4-pyridyl, kde každý fenyl nebo heteroaryl je volitelně substituovaný až třemi skupinami nezávisle vybranými skupiny zahrnující halogen, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, amino a mono- nebo di (Ci-C6) alkylamino;
    fenoxy, kde fenylová část je volitelně substituovaná až třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, amino a mono- nebo di (Ci-C6) alkylamino; nebo skupina vzorce kde
    J znamená vazbu, CH2, kyslík nebo dusík; a každý r je nezávisle 2 nebo 3;
    R6 znamená hydroxylovou skupinu nebo skupinu vytvářející proléčivo;
    R8 znamená vodík, Ci-C6alkyl, fluor nebo trifluormethyl; a
    Ar znamená fenylovou skupinu volitelně substituovanou až 5 skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, alkylové skupiny tvořené 1-6 atomy uhlíku (které mohou být substituované jedním nebo více halogeny), nitro, OR7, SR7, (S(O)R7, S (O) 2 (R7) 2 nebo N(R7)2, kde R7 znamená vodík, alkylová skupina tvořená 1-6 atomy uhlíku (které mohou být substituované jedním nebo více halogeny) nebo benzyl, kde fenylová část je volitelně substituovaná až třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, Ci-Cealkyl, Ci-C6alkoxy, amino a mononebo di (Ci-C6) alkylamino; nebo může být fenylová skupina
    105 ·· ·· • · · · φ · φ • · φ · · • · • · · · · · kondenzovaná s benzo- skupinou, kde benzo- skupina je volitelně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty z následující skupiny: halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, perfluorethyl, trifluoracetyl nebo (CiC6)alkanoyl, hydroxy, Ci-C6alkyl, Ci~Cealkoxy, CiCgalkylthio, trifluormethoxy, trif luormethyl thio, (C3.C6) alkylsulf inyl, (Ci-C6) alkylsulf onyl ;
    heterocyklický 5-členný kruh obsahující jeden dusík, kyslík nebo síru, dva dusíky, z nichž jeden může být nahrazen kyslíkem nebo sírou, nebo tři dusíky, z nichž jeden může být nahrazen kyslíkem nebo sírou, kde uvedený heterocyklický 5-členný kruh je substituovaný jedním nebo dvěma fluory, chlory, Ci-C6alkyly nebo fenyly, nebo je kondenzován s benzo- skupinou, nebo je substituovaný jedním ze skupiny zahrnující pyridyl, furyl nebo thienyl, uvedená fenylová nebo benzo- skupina je volitelně substituovaná jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující jod, kyan, nitro, perfluorethyl, trifluoracetyl nebo Ci-C6alkanoyl, jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, hydroxy, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, (Ci-C6) alkylthio, trifluormethoxy, trifluormethylthio, (Ci-C6) alkylsulfinyl, (Ci-C6)alkylsulfonyl nebo trifluormethyl, nebo dvěma fluory nebo dvěma trifluormethyly s jedním hydroxylem nebo jednou Ci-C6alkoxy skupinou, nebo jedním nebo - lépe - dvěma fluory a jedním trifluormethylem, nebo třemi fluory, a uvedený pyridyl, furyl nebo thienyl jsou volitelně substituovány ve pozici 3 fluorem, chlorem, bromem, Ci-Cealkylem nebo Ci-Csalkoxylem;
    heterocyklický 6-členný kruh obsahující jeden až tři atomy dusíku, nebo jeden nebo dva atomy dusíku a jeden kyslík nebo síru, kde uvedený heterocyklický 6-členný kruh je substituovaný jedním nebo dvěma Ci-C6alkyly nebo fenyly,
    106 • ♦ ♦ ♦·· ·· nebo je kondenzován s benzo- skupinou, nebo je substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující pyridyl, furyl nebo thienyl, kde uvedená fenylová nebo benzo- skupina je volitelně substituovaná jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující jod a trifluormethylthio, nebo jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, (Ci-C6) alkylthio, (Ci-C6) alkyl sul finyl, (Ci-C6) alkylsulfonyl nebo trifluormethyl, a kde uvedený pyridyl, furyl nebo thienyl jsou volitelně substituovány ve pozici 3 fluorem, chlorem, bromem, Ci-C6alkylem nebo CxC6alkoxy- skupinou;
    uvedený benzo-kondenzovaný heterocyklický 5-členný nebo 6členný kruh je volitelně substituovaný v heterocyklickém 5-členném nebo 6-členném kruhu jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, methoxy nebo trifluormethyl;
    oxazol nebo thiazol kondenzovaný s β-člennou aromatickou skupinou obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, s thiofenem nebo s furanem, kde každý je volitelně substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující chlor, brom, trifluormethyl, methylthio nebo methylsulfinyl;
    imidazolpyridin nebo triazolpyridin volitelně substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující trifluormethyl, trifluormethylthio, brom nebo CxC6alkoxy, nebo dvěma fluory nebo chlory;
    thienothiofen nebo thienofuran volitelně substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující fluor, chlor nebo trifluormethyl;
    thientriazol volitelně substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující chlor nebo
    107
    Φφ φ φ · φ · φ φ · φ · φφ ♦ trifluormethyl;
    naftothiazol, naftoxazol nebo thienisothiazol.
    55. Sloučeniny pro použití podle nároku 54, kde savec trpí diabetem.
    56. Sloučeniny pro použití podle nároku 55, kde savcem je člověk.
    57. Použití sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léku pro léčbu zvýšených sérových koncentrací triglyceridů, kde sloučeninou vzorce I je:
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde
    A znamená Ci-C4alkylenová skupina volitelně substituovaná Ců-C^alkylem nebo mono- nebo disubstituovaná halogenem;
    Z znamená vazbu, O, S, C(O)NH nebo Ci-C3alkylen volitelně substituovaný C1.C2alkylem;
    Ri znamená vodík, alkyl mající 1-6 atomů uhlíku, halogen, 2-,
    3- nebo 4-pyridyl, nebo fenyl, kde fenyl nebo pyridyl je volitelně substituovaný až třemi skupinami vybranými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, Ci-C6alkoxy, Ci-C6alkyl, nitro, amino nebo mono- nebo di (Ci~C6) alkylamino;
    R2, R3, R4 a R5 jsou každý nezávisle vodík, halogen, nitro nebo alkylová skupina tvořená 1-6 atomy uhlíku (které mohou být substituované jedním nebo více halogeny);
    OR7, SR7, (S(O)R7, S(O)2(R7)2, C(O)N(R7)2 nebo N(R7)2, kde
    9·
    108 každý R7 je nezávisle vodík, alkylová skupina tvořená 1-6 atomy uhlíku (které mohou být substituované jedním nebo více halogeny) nebo benzyl, kde fenylová část je volitelně substituovaná až třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, Ci-C6alkyl, CxC6alkoxy, amino a mono- nebo di(Ci-C6)alkylamino;
    fenyl nebo heteroaryl, jako je 2-, 3- nebo 4-imidazolyl nebo 2-, 3- nebo 4-pyridyl, kde každý fenyl nebo heteroaryl je volitelně substituovaný až třemi skupinami nezávisle vybranými skupiny zahrnující halogen, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, amino a mono- nebo di (Ci-C6) alkylamino;
    fenoxy, kde fenylová část je volitelně substituovaná až třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, amino a mono- nebo di (Ci-C6) alkylamino; nebo skupina vzorce kde
    J znamená vazbu, CH2, kyslík nebo dusík; a každý r je nezávisle 2 nebo 3;
    R6 znamená hydroxylovou skupinu nebo skupinu vytvářející proléčivo;
    Ra znamená vodík, Ci-C6alkyl, fluor nebo trifluormethyl; a
    Ar znamená fenylovou skupinu volitelně substituovanou až 5 skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, alkylové skupiny tvořené 1-6 atomy uhlíku (které mohou být substituované jedním nebo více halogeny), nitro, OR7, SR7, (S(O)R7, S (O) 2 (R7) 2 nebo N(R7)2, kde R7 znamená vodík, alkylová skupina tvořená 1-6 atomy uhlíku (které mohou
    109 být substituované jedním nebo více halogeny) nebo benzyl, kde fenylová část je volitelně substituovaná až třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, amino a mononebo di (Ci-Cg) alkylamino; nebo může být fenylová skupina kondenzovaná s benzo- skupinou, kde benzo- skupina je volitelně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty z následující skupiny: halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, perfluorethyl, trifluoracetyl nebo {C±C6)alkanoyl, hydroxy, Ci-C6alkyl, Ci~C6alkoxy, CiC6alkylthio, trifluormethoxy, trifluormethylthio, (CxC6) alkylsulf inyl, (Ci-C6) alkylsulfonyl ;
    heterocyklický 5-členný kruh obsahující jeden dusík, kyslík nebo síru, dva dusíky, z nichž jeden může být nahrazen kyslíkem nebo sírou, nebo tři dusíky, z nichž jeden může být nahrazen kyslíkem nebo sírou, kde uvedený heterocyklický 5-členný kruh je substituovaný jedním nebo dvěma fluory, chlory, Ci-C6alkyly nebo fenyly, nebo je kondenzován s benzo- skupinou, nebo je substituovaný jedním ze skupiny zahrnující pyridyl, furyl nebo thienyl, uvedená fenylová nebo benzo- skupina je volitelně substituovaná jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující jod, kyan, nitro, perfluorethyl, trifluoracetyl nebo Ci-Csalkanoyl, jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, hydroxy, Ci-C6alkyl, C!-C6alkoxy, (Ci-C6) alkylthio, trifluormethoxy, trifluormethylthio, (Ci-C6) alkylsulfinyl, (Ci-C6) alkylsulfony 1 nebo trifluormethyl, nebo dvěma fluory nebo dvěma trifluormethyly s jedním hydroxylem nebo jednou Cx-Cgalkoxy skupinou, nebo jedním nebo - lépe - dvěma fluory a jedním trifluormethylem, nebo třemi fluory, a uvedený pyridyl, furyl nebo thienyl jsou volitelně substituovány ve pozici 3 fluorem,
    110
    44 4·
    4*
    4·
    4«
    4 9
    9 · • 44 *
    4 »
    4«
    4 4 • 4444 chlorem, bromem, Ci-C6alkylem nebo Ci-C6alkoxylem;
    heterocyklický 6-členný kruh obsahující jeden až tři atomy dusíku, nebo jeden nebo dva atomy dusíku a jeden kyslík nebo síru, kde uvedený heterocyklický 6-členný kruh je substituovaný jedním nebo dvěma Ci-C6alkyly nebo fenyly, nebo je kondenzován s benzo- skupinou, nebo je substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující pyridyl, furyl nebo thienyl, kde uvedená fenylová nebo benzo- skupina je volitelně substituovaná jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující jod a trifluormethylthio, nebo jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, Ci-C6alkyl, Ci~C6alkoxy, (Ci-C6) alkylthio, (Ci-C6) alkylsulfinyl, (Ci-C6) alkylsulfonyl nebo trifluormethyl, a kde uvedený pyridyl, furyl nebo thienyl jsou volitelně substituovány ve pozici 3 fluorem, chlorem, bromem, Ci-C6alkylem nebo CiC6alkoxy- skupinou;
    uvedený benzo-kondenzovaný heterocyklický 5-členný nebo 6členný kruh je volitelně substituovaný v heterocyklickém 5-členném nebo 6-členném kruhu jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, methoxy nebo trifluormethyl;
    oxazol nebo thiazol kondenzovaný s 6-člennou aromatickou skupinou obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, s thiofenem nebo s furanem, kde každý je volitelně substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující chlor, brom, trifluormethyl, methylthio nebo methylsulfinyl;
    imidazolpyridin nebo triazolpyridin volitelně substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující trifluormethyl, trifluormethylthio, brom nebo CxC6alkoxy, nebo dvěma fluory nebo chlory;
    • 4·
    4· •4
    4» *49
    111
    φφ * · • • • φ • ΦΦΦ · • Φ • ΦΦΦ ·* Φ
    φφ φφφ φ φ φφ φ φ φ φ φ ♦ φ φ φ φ φ · φ • • φ φ φ φ φφ φ* φφ φ
    thienothiofen nebo thienofuran volitelně substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující fluor, chlor nebo trifluormethyl;
    thientriazol volitelně substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující chlor nebo trifluormethyl;
    naftothiazol, naftoxazol nebo thienisothiazol.
    58. Použití sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léku pro léčbu zvýšených sérových koncentrací glukosy, kde sloučeninou vzorce I je: nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde
    A znamená Ci-C4alkylenová skupina volitelně substituovaná Ci-C2alkylem nebo mono- nebo disubstituovaná halogenem;
    Z znamená vazbu, 0, S, C(0)NH nebo C1-C3alkylen volitelně substituovaný Ci_C2alkylem;
    Ri znamená vodík, alkyl mající 1-6 atomů uhlíku, halogen, 2-,
    3- nebo 4-pyridyl, nebo fenyl, kde fenyl nebo pyridyl je volitelně substituovaný až třemi skupinami vybranými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, Ci-C6alkoxy, Ci-C6alkyl, nitro, amino nebo mono- nebo di(Ci-C6)alkylamino;
    R2, R3, R4 a R5 jsou každý nezávisle vodík, halogen, nitro nebo alkylová skupina tvořená 1-6 atomy uhlíku (které mohou být substituované jedním nebo více halogeny);
    0R7, SR7z (S(0)R7, S(O)2(R7)2, C(O)N(R7)2 nebo N(R7)2, kde každý R7 je nezávisle vodík, alkylová skupina tvořená 1-6 • ·
    112 atomy uhlíku (které mohou být substituované jedním nebo více halogeny) nebo benzyl, kde fenylová část je volitelně substituovaná až třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, Ci-C6alkyl, CiC6alkoxy, amino a mono- nebo di(Ci-C6)alkylamino;
    fenyl nebo heteroaryl, jako je 2-, 3- nebo 4-imidazolyl nebo 2-, 3- nebo 4-pyridyl, kde každý fenyl nebo heteroaryl je volitelně substituovaný až třemi skupinami nezávisle vybranými skupiny zahrnující halogen, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, amino a mono- nebo di (C!-C6) alkylamino;
    fenoxy, kde fenylová část je volitelně substituovaná až třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, amino a mono- nebo di (Ci-C6) alkylamino; nebo skupina vzorce (c/a j kde
    J znamená vazbu, CH2, kyslík nebo dusík; a každý r je nezávisle 2 nebo 3;
    Rs znamená hydroxylovou skupinu nebo skupinu vytvářející proléčivo;
    Rs znamená vodík, Ci-C6alkyl, fluor nebo trifluormethyl; a Ar znamená fenylovou skupinu volitelně substituovanou až 5 skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, alkylové skupiny tvořené 1-6 atomy uhlíku (které mohou být substituované jedním nebo více halogeny), nitro, OR7, SR7, (S(O)R7, S(O)2(R7)2 nebo N(R7)2, kde R7 znamená vodík, alkylová skupina tvořená 1-6 atomy uhlíku (které mohou být substituované jedním nebo více halogeny) nebo • ·
    113 • · · · ···· ·· ♦·· ·· ·· benzyl, kde fenylová část je volitelně substituovaná až třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, Ci-Csalkyl, Ci-C6alkoxy, amino a mononebo di (Ci-C6) alkylamino; nebo může být fenylová skupina kondenzovaná s benzo- skupinou, kde benzo- skupina je volitelně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty z následující skupiny: halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, perfluorethyl, trifluoracetyl nebo (CiC6)alkanoyl, hydroxy, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, CiC6alkylthio, trifluormethoxy, trifluormethylthio, (CxC6) alkylsulf inyl, (Ci-C6) alkylsulf onyl ;
    heterocyklický 5-členný kruh obsahující jeden dusík, kyslík nebo síru, dva dusíky, z nichž jeden může být nahrazen kyslíkem nebo sírou, nebo tři dusíky, z nichž jeden může být nahrazen kyslíkem nebo sírou, kde uvedený heterocyklický 5-členný kruh je substituovaný jedním nebo dvěma fluory, chlory, Ci-C6alkyly nebo fenyly, nebo je kondenzován s benzo- skupinou, nebo je substituovaný jedním ze skupiny zahrnující pyridyl, furyl nebo thienyl, uvedená fenylová nebo benzo- skupina je volitelně substituovaná jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující jod, kyan, nitro, perfluorethyl, trifluoracetyl nebo Ci~C6alkanoyl, jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, hydroxy, Ci-C6alkyl, Cx-Csalkoxy, (Ci-C6) alkylthio, trifluormethoxy, trifluormethylthio, (Ci-C6) alkylsulfinyl, (Ci-Cs) alkylsulfonyl nebo trifluormethyl, nebo dvěma fluory nebo dvěma trifluormethyly s jedním hydroxylem nebo jednou Ci-C6alkoxy skupinou, nebo jedním nebo - lépe - dvěma fluory a jedním trifluormethylem, nebo třemi fluory, a uvedený pyridyl, furyl nebo thienyl jsou volitelně substituovány ve pozici 3 fluorem, chlorem, bromem, Ci-C6alkylem nebo Ci-C6alkoxylem;
    • · • · · ·· · ·
    .. . · · ·· ·
    114 · ··· ·1 * • · · · ···· ····· heterocyklický 6-členný kruh obsahující jeden až tři atomy dusíku, nebo jeden nebo dva atomy dusíku a jeden kyslík nebo síru, kde uvedený heterocyklický 6-členný kruh je substituovaný jedním nebo dvěma Ci-C6alkyly nebo fenyly, nebo je kondenzován s benzo- skupinou, nebo je substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující pyridyl, furyl nebo thienyl, kde uvedená fenylová nebo benzo- skupina je volitelně substituovaná jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující jod a trifluormethylthio, nebo jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, Ci-C6alkyl, Ci-Cgalkoxy, (Ci-C6) alkylthio, (Ci-C6) alkylsulf inyl, (Ci-C6) alkylsulf onyl nebo trifluormethyl, a kde uvedený pyridyl, furyl nebo thienyl jsou volitelně substituovány ve pozici 3 fluorem, chlorem, bromem, Ci-C6alkylem nebo CxC6alkoxy- skupinou;
    uvedený benzo-kondenzovaný heterocyklický 5-členný nebo 6členný kruh je volitelně substituovaný v heterocyklickém 5-členném nebo 6-členném kruhu jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, methoxy nebo trifluormethyl;
    oxazol nebo thiazol kondenzovaný s 6-člennou aromatickou skupinou obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, s thiofenem nebo s furanem, kde každý je volitelně substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující chlor, brom, trifluormethyl, methylthio nebo methylsulfinyl;
    imidazolpyridin nebo triazolpyridin volitelně substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující trifluormethyl, trifluormethylthio, brom nebo CxC6alkoxy, nebo dvěma fluory nebo chlory;
    thienothiofen nebo thienofuran volitelně substituovaný
    115 • · · · jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující fluor, chlor nebo trifluormethyl;
    thientriazol volitelně substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující chlor nebo trifluormethyl;
    naftothiazol, naftoxazol nebo thienisothiazol.
    59. Použití sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léku pro inhibici angiogenese, kde sloučeninou vzorce I je:
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde
    A znamená Cx-C4alkylenová skupina volitelně substituovaná Cx-C2alkylem nebo mono- nebo disubstituovaná halogenem;
    Z znamená vazbu, O, S, C(O)NH nebo Ci-C3alkylen volitelně substituovaný Cx-C2alkylem;
    Rx znamená vodík, alkyl mající 1-6 atomů uhlíku, halogen, 2-,
    3- nebo 4-pyridyl, nebo fenyl, kde fenyl nebo pyridyl je volitelně substituovaný až třemi skupinami vybranými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, Ci-C6alkoxy, Cx-C6alkyl, nitro, amino nebo mono- nebo di (Cx-C6) alkylamino;
    R2, R3, R4 a R5 jsou každý nezávisle vodík, halogen, nitro nebo alkylová skupina tvořená 1-6 atomy uhlíku (které mohou být substituované jedním nebo více halogeny);
    0R7, SR7, (S(O)R7, S(O)2(R7)2, C(O)N(R7)2 nebo N(R7)2, kde každý R7 je nezávisle vodík, alkylová skupina tvořená 1-6 atomy uhlíku (které mohou být substituované jedním nebo • ·
    116 více halogeny) nebo benzyl, kde fenylová část je volitelně substituovaná až třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, Ci-C6alkyl, CiC6alkoxy, amino a mono- nebo di (Ci-C6) alkylamino;
    fenyl nebo heteroaryl, jako je 2-, 3- nebo 4-imidazolyl nebo 2-, 3- nebo 4-pyridyl, kde každý fenyl nebo heteroaryl je volitelně substituovaný až třemi skupinami nezávisle vybranými skupiny zahrnující halogen, Ci-C6alkyl, Ci-Csalkoxy, amino a mono- nebo di (Ci-C6) alkylamino;
    fenoxy, kde fenylová část je volitelně substituovaná až třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, Ci-C6alkyl, Ci-Csalkoxy, amino a mono- nebo di (Ci-C6) alkylamino; nebo skupina vzorce kde
    J znamená vazbu, CH2, kyslík nebo dusík; a každý r je nezávisle 2 nebo 3;
    R6 znamená hydroxylovou skupinu nebo skupinu vytvářející proléčivo;
    R8 znamená vodík, Ci-C6alkyl, fluor nebo trifluormethyl; a Ar znamená fenylovou skupinu volitelně substituovanou až 5 skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, alkylové skupiny tvořené 1-6 atomy uhlíku (které mohou být substituované jedním nebo více halogeny), nitro, OR7, SR7, (S(O)R7, S(O)2(R7)2 nebo N(R7)2, kde R7 znamená vodík, alkylová skupina tvořená 1-6 atomy uhlíku (které mohou být substituované jedním nebo více halogeny) nebo benzyl, kde fenylová část je volitelně substituovaná až • ·
    117 ····· ·····*
  10. 11/ Φ · · · · · ·
    .... .. ··· ·· ·· · třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, Ci-Cgalkyl, Ci-Cealkoxy, amino a mononebo di (Ci-C6) alkylamino; nebo může být fenylová skupina kondenzovaná s benzo- skupinou, kde benzo- skupina je volitelně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty z následující skupiny: halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, perfluorethyl, trifluoracetyl nebo (CxC6)alkanoyl, hydroxy, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, CiC6alkylthio, trifluormethoxy, trifluormethylthio, (CxC6) alkylsulf inyl, (Ci-C6) alkylsulfonyl ;
    heterocyklický 5-členný kruh obsahující jeden dusík, kyslík nebo síru, dva dusíky, z nichž jeden může být nahrazen kyslíkem nebo sírou, nebo tři dusíky, z nichž jeden může být nahrazen kyslíkem nebo sírou, kde uvedený heterocyklický 5-členný kruh je substituovaný jedním nebo dvěma fluory, chlory, Ci-C6alkyly nebo fenyly, nebo je kondenzován s benzo- skupinou, nebo je substituovaný jedním ze skupiny zahrnující pyridyl, furyl nebo thienyl, uvedená fenylová nebo benzo- skupina je volitelně substituovaná jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující jod, kyan, nitro, perfluorethyl, trifluoracetyl nebo Ci-C6alkanoyl, jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, hydroxy, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, (Ci-C6) alkylthio, trifluormethoxy, trifluormethylthio, (Ci~C6) alkylsulfinyl, (Ci-C6)alkylsulfonyl nebo trifluormethyl, nebo dvěma fluory nebo dvěma trifluormethyly s jedním hydroxylem nebo jednou Ci-C6alkoxy skupinou, nebo jedním nebo - lépe - dvěma fluory a jedním trifluormethylem, nebo třemi fluory, a uvedený pyridyl, furyl nebo thienyl jsou volitelně substituovány ve pozici 3 fluorem, chlorem, bromem, Ci-C6alkylem nebo Ci-C5alkoxylem;
    heterocyklický 6-členný kruh obsahující jeden až tři atomy
    118 dusíku, nebo jeden nebo dva atomy dusíku a jeden kyslík nebo síru, kde uvedený heterocyklický 6-členný kruh je substituovaný jedním nebo dvěma Ci-C6alkyly nebo fenyly, nebo je kondenzován s benzo- skupinou, nebo je substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující pyridyl, furyl nebo thienyl, kde uvedená fenylová nebo benzo- skupina je volitelně substituovaná jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující jod a trifluormethylthio, nebo jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, Ci-Csalkyl, Ci-C6alkoxy, (Ci-C6) alkylthio, (Ci - C6) alkyl sul finyl, (Ci-C6) alkylsulfonyl nebo trifluormethyl, a kde uvedený pyridyl, furyl nebo thienyl jsou volitelně substituovány ve pozici 3 fluorem, chlorem, bromem, Ci-C6alkylem nebo CiC6alkoxy- skupinou;
    uvedený benzo-kondenzovaný heterocyklický 5-členný nebo 6členný kruh je volitelně substituovaný v heterocyklickém 5-členném nebo 6-členném kruhu jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, methoxy nebo trifluormethyl;
    oxazol nebo thiazol kondenzovaný s 6-člennou aromatickou skupinou obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, s thiofenem nebo s furanem, kde každý je volitelně substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující chlor, brom, trifluormethyl, methylthio nebo methylsulfinyl;
    imidazolpyridin nebo triazolpyridin volitelně substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující trifluormethyl, trifluormethylthio, brom nebo Cj.C6alkoxy, nebo dvěma fluory nebo chlory;
    thienothiofen nebo thienofuran volitelně substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující • ♦
    119 fluor, chlor nebo trifluormethyl;
    thientriazol volitelně substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující chlor nebo trifluormethyl;
    naftothiazol, naftoxazol nebo thienisothiazol.
    60. Použití sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léku pro podporu hojení ran, kde sloučeninou vzorce I je:
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde
    A znamená Ci-C4alkylenová skupina volitelně substituovaná Ci-C2alkylem nebo mono- nebo disubstituovaná halogenem;
    Z znamená vazbu, O, S, C(O)NH nebo Ci-C3alkylen volitelně substituovaný C1-C2alkylem;
    Rx znamená vodík, alkyl mající 1-6 atomů uhlíku, halogen, 2-,
    3- nebo 4-pyridyl, nebo fenyl, kde fenyl nebo pyridyl je volitelně substituovaný až třemi skupinami vybranými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, Ci-C5alkoxy, Ci-C6alkyl, nitro, amino nebo mono- nebo di (Ca.-Cs) alkylamino;
    R2, R3z R4 a R5 jsou každý nezávisle vodík, halogen, nitro nebo alkylová skupina tvořená 1-6 atomy uhlíku (které mohou být substituované jedním nebo více halogeny);
    OR7, SR7z (S(O)R7, S(O)2(R7)2, C(O)N(R7)2 nebo N(R7)2, kde každý R7 je nezávisle vodík, alkylová skupina tvořená 1-6 atomy uhlíku (které mohou být substituované jedním nebo více halogeny) nebo benzyl, kde fenylová část je
    120 volitelně substituovaná až třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, Ci-C6alkyl, CxC6alkoxy, amino a mono- nebo di (Cx-C6) alkylamino;
    fenyl nebo heteroaryl, jako je 2-, 3- nebo 4-imidazolyl nebo 2-, 3- nebo 4-pyridyl, kde každý fenyl nebo heteroaryl je volitelně substituovaný až třemi skupinami nezávisle vybranými skupiny zahrnující halogen, Cx-C6alkyl, Cx-C6alkoxy, amino a mono- nebo di (Cx-Cg) alkylamino;
    fenoxy, kde fenylová část je volitelně substituovaná až třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, Cx-C6alkyl, Cx-C6alkoxy, amino a mono- nebo di (Cx-C6) alkylamino; nebo skupina vzorce kde
    J znamená vazbu, CH2, kyslík nebo dusík; a každý r je nezávisle 2 nebo 3;
    R6 znamená hydroxylovou skupinu nebo skupinu vytvářející proléčivo;
    R8 znamená vodík, Cx-C6alkyl, fluor nebo trifluormethyl; a
    Ar znamená fenylovou skupinu volitelně substituovanou až 5 skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, alkylové skupiny tvořené 1-6 atomy uhlíku (které mohou být substituované jedním nebo více halogeny), nitro, OR7, SR7, (S(O)R7, S(O)2(R7)2 nebo N(R7)2, kde R7 znamená vodík, alkylová skupina tvořená 1-6 atomy uhlíku (které mohou být substituované jedním nebo více halogeny) nebo benzyl, kde fenylová část je volitelně substituovaná až třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny
    121 • · · · ♦ · · ···· ·♦ ··· ♦♦ ♦♦ zahrnující halogen, Ci-C6alkyl, C!-C6alkoxy, amino a mono nebo di (Ci-C6) alkylamino; nebo může být fenylová skupina kondenzovaná s benzo- skupinou, kde benzo- skupina je volitelně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty z následující skupiny: halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, perfluorethyl, trifluoracetyl nebo (CiC6)alkanoyl, hydroxy, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, CiC5alkylthio, trifluormethoxy, trifluormethylthio, (CiC6) alkylsulf inyl, (Ci-C6) alkylsulfonyl ;
    heterocyklický 5-členný kruh obsahující jeden dusík, kyslík nebo síru, dva dusíky, z nichž jeden může být nahrazen kyslíkem nebo sírou, nebo tři dusíky, z nichž jeden může být nahrazen kyslíkem nebo sírou, kde uvedený heterocyklický 5-členný kruh je substituovaný jedním nebo dvěma fluory, chlory, Ci-C6alkyly nebo fenyly, nebo je kondenzován s benzo- skupinou, nebo je substituovaný jedním ze skupiny zahrnující pyridyl, furyl nebo thienyl, uvedená fenylová nebo benzo- skupina je volitelně substituovaná jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující jod, kyan, nitro, perfluorethyl, trifluoracetyl nebo Ci-C6alkanoyl, jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, hydroxy, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, (Ci-C6) alkylthio, trifluormethoxy, trifluormethylthio, (Ci-C6) alkylsulfinyl, (Ci-Cg)alkylsulfonyl nebo trifluormethyl, nebo dvěma fluory nebo dvěma trifluormethyly s jedním hydroxylem nebo jednou Ci-C6alkoxy skupinou, nebo jedním nebo - lépe - dvěma fluory a jedním trifluormethylem, nebo třemi fluory, a uvedený pyridyl, furyl nebo thienyl jsou volitelně substituovány ve pozici 3 fluorem, chlorem, bromem, Ci-C6alkylem nebo Ci-C6alkoxylem;
    heterocyklický 6-členný kruh obsahující jeden až tři atomy dusíku, nebo jeden nebo dva atomy dusíku a jeden kyslík
    122 • » · · ···· ·♦ ··· »· nebo síru, kde uvedený heterocyklický 6-členný kruh je substituovaný jedním nebo dvěma Cx-C6alkyly nebo fenyly, nebo je kondenzován s benzo- skupinou, nebo je substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující pyridyl, furyl nebo thienyl, kde uvedená fenylová nebo benzo- skupina je volitelně substituovaná jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující jod a trifluormethylthio, nebo jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, Ci-C6alkyl, Cx-C6alkoxy, (Ci-C6) alkylthio, (Ci-C6) alkylsulf inyl, (Cx-C6) alkylsulf onyl nebo trifluormethyl, a kde uvedený pyridyl, furyl nebo thienyl jsou volitelně substituovány ve pozici 3 fluorem, chlorem, bromem, Cx-C6alkylem nebo CxC6alkoxy- skupinou;
    uvedený benzo-kondenzovaný heterocyklický 5-členný nebo 6členný kruh je volitelně substituovaný v heterocyklickém 5-členném nebo 6-členném kruhu jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, methoxy nebo trifluormethyl;
    oxazol nebo thiazol kondenzovaný s 6-člennou aromatickou skupinou obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, s thiofenem nebo s furanem, kde každý je volitelně substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující chlor, brom, trifluormethyl, methylthio nebo methylsulfinyl;
    imidazolpyridin nebo triazolpyridin volitelně substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující trifluormethyl, trifluormethylthio, brom nebo CxC6alkoxy, nebo dvěma fluory nebo chlory;
    thienothiofen nebo thienofuran volitelně substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující fluor, chlor nebo trifluormethyl;
    123 φφφφ φφ thientriazol volitelně substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující chlor nebo trifluormethyl;
    naftothiazol, naftoxazol nebo thienisothiazol.
    61. Použití sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léku pro léčbu zvýšených sérových koncentrací triglyceridů, kde sloučeninou vzorce I je:
    R;
    R.
    0R6 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde
    A znamená C1-C4alkylenová skupina volitelně substituovaná
    Ci-Csalkylem nebo mono- nebo disubstituovaná halogenem;
    Z znamená vazbu, 0, S, C(O)NH nebo Cx-C3alkylen volitelně substituovaný Cx-C2alkylem;
    Rx znamená vodík, alkyl mající 1-6 atomů uhlíku, halogen, 2-,
    3- nebo 4-pyridyl, nebo fenyl, kde fenyl nebo pyridyl je volitelně substituovaný až třemi skupinami vybranými ze skupiny zahrnující halogen, hydroxy, Cx-C6alkoxy, Cx-C6alkyl, nitro, amino nebo mono- nebo di (Cx-C6) alkylamino;
    R2, R3, R4 a R5 jsou každý nezávisle vodík, halogen, nitro nebo alkylová skupina tvořená 1-6 atomy uhlíku (které mohou být substituované jedním nebo více halogeny);
    0R7, SR7, (S(O)R7, S(O)2(R7)2, C(O)N(R7)2 nebo N(R7)2, kde každý R7 je nezávisle vodík, alkylová skupina tvořená 1-6 atomy uhlíku (které mohou být substituované jedním nebo více halogeny) nebo benzyl, kde fenylová část je volitelně substituovaná až třemi skupinami nezávisle
    124 • · vybranými ze skupiny zahrnující halogen, Ci-C6alkyl, Ci~ C6alkoxy, amino a mono- nebo di(Ci-C6)alkylamino;
    fenyl nebo heteroaryl, jako je 2-, 3- nebo 4-imidazolyl nebo 2-, 3- nebo 4-pyridyl, kde každý fenyl nebo heteroaryl je volitelně substituovaný až třemi skupinami nezávisle vybranými skupiny zahrnující halogen, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, amino a mono- nebo di (Ci-C6) alkylamino;
    fenoxy, kde fenylová část je volitelně substituovaná až třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, Ci-C6alkyl, Ci~C6alkoxy, amino a mono- nebo di (Ci-C6) alkylamino; nebo skupina vzorce kde
    J znamená vazbu, CH2, kyslík nebo dusík; a každý r je nezávisle 2 nebo 3;
    R6 znamená hydroxylovou skupinu nebo skupinu vytvářející proléčivo;
    Rg znamená vodík, Ci-C6alkyl, fluor nebo trifluormethyl; a
    Ar znamená fenylovou skupinu volitelně substituovanou až 5 skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, alkylové skupiny tvořené 1-6 atomy uhlíku (které mohou být substituované jedním nebo více halogeny), nitro, 0R7, SR7, (S(O)R7, S(O)2(R7)2 nebo N(R7)2, kde R7 znamená vodík, alkylová skupina tvořená 1-6 atomy uhlíku (které mohou být substituované jedním nebo více halogeny) nebo benzyl, kde fenylová část je volitelně substituovaná až třemi skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, amino a mono125 • « * · • · ♦ ·
    9 · · ·· « · · ·· ♦ nebo di(Ci-C6)alkylamino; nebo může být fenylová skupina kondenzovaná s benzo- skupinou, kde benzo- skupina je volitelně substituovaná jedním nebo dvěma substituenty z následující skupiny: halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, perfluorethyl, trifluoracetyl nebo (CxC6)alkanoyl, hydroxy, Ci-Csalkyl, Ci-C6alkoxy, CxC6alkylthio, trifluormethoxy, trifluormethylthio, (CxC6) alkylsulf inyl, (Ci~C6) alkylsulfonyl ;
    heterocyklický 5-členný kruh obsahující jeden dusík, kyslík nebo síru, dva dusíky, z nichž jeden může být nahrazen kyslíkem nebo sírou, nebo tři dusíky, z nichž jeden může být nahrazen kyslíkem nebo sírou, kde uvedený heterocyklický 5-členný kruh je substituovaný jedním nebo dvěma fluory, chlory, Ci-C6alkyly nebo fenyly, nebo je kondenzován s benzo- skupinou, nebo je substituovaný jedním ze skupiny zahrnující pyridyl, furyl nebo thienyl, uvedená fenylová nebo benzo- skupina je volitelně substituovaná jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující jod, kyan, nitro, perfluorethyl, trifluoracetyl nebo Ci-C6alkanoyl, jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, hydroxy, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, (Ci-C6) alkylthio, trifluormethoxy, trifluormethylthio, (Ci-C6) alkylsulfinyl, (Ci-C6)alkylsulfonyl nebo trifluormethyl, nebo dvěma fluory nebo dvěma trifluormethyly s jedním hydroxylem nebo jednou C!-C6alkoxy skupinou, nebo jedním nebo - lépe - dvěma fluory a jedním trifluormethylem, nebo třemi fluory, a uvedený pyridyl, furyl nebo thienyl jsou volitelně substituovány ve pozici 3 fluorem, chlorem, bromem, Ci-C6alkylem nebo Ci-C6alkoxylem;
    heterocyklický 6-členný kruh obsahující jeden až tři atomy dusíku, nebo jeden nebo dva atomy dusíku a jeden kyslík nebo síru, kde uvedený heterocyklický 6-členný kruh je
    126 substituovaný jedním nebo dvěma Cx-Cgalkyly nebo fenyly, nebo je kondenzován s benzo- skupinou, nebo je substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující pyridyl, furyl nebo thienyl, kde uvedená fenylová nebo benzo- skupina je volitelně substituovaná jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující jod a trifluormethylthio, nebo jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, (Ci-C6) alkylthio, (Ci-C6) alkylsulf inyl, (Ci-C6) alkylsulfonyl nebo trifluormethyl, a kde uvedený pyridyl, furyl nebo thienyl jsou volitelně substituovány ve pozici 3 fluorem, chlorem, bromem, Ci-C6alkylem nebo CiC6alkoxy- skupinou;
    uvedený benzo-kondenzovaný heterocyklický 5-členný nebo 6členný kruh je volitelně substituovaný v heterocyklickém 5-členném nebo 6-členném kruhu jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, methoxy nebo trifluormethyl;
    oxazol nebo thiazol kondenzovaný s 6-člennou aromatickou skupinou obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, s thiofenem nebo s furanem, kde každý je volitelně substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující chlor, brom, trifluormethyl, methylthio nebo methylsulfinyl;
    imidazolpyridin nebo triazolpyridin volitelně substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující trifluormethyl, trifluormethylthio, brom nebo CiC6alkoxy, nebo dvěma fluory nebo chlory;
    thienothiofen nebo thienofuran volitelně substituovaný jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující fluor, chlor nebo trifluormethyl;
    thientriazol volitelně substituovaný jedním substituentem
    127 • ♦ · · · · · · • · ♦φ · · • φ φφ φ · ♦· • ·· · · • «4 φ φφ ♦ *··· vybraným ze skupiny zahrnující chlor nebo trifluormethyl;
    naftothiazol, naftoxazol nebo thienisothiazol.
    62. Použití podle jakéhokoliv z nároků 57-61, kde sloučeninou vzorce I je:
    ethylester kyseliny 3 -(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octové;
    kyselina 5-chlor-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octová;
    kyselina 2-methyl-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octová;
    kyselina 5-methyl-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octová;
    kyselina 7-methyl-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octová;
    kyselina 6-chlor-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octová;
    kyselina 5-benzyloxy-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octová;
    kyselina 6-fluor-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl- indol-N-octová;
    kyselina 5-fluor-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octová;
    kyselina 6-methyl-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octová;
    kyselina 3-(5-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octová;
    kyselina 5-methyl-3-(5-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octová;
    ethylester kyseliny 3-(3-nitrofenyl)methyl-indol-N-octové;
    kyselina 3-(3-nitrofenyl)methyl-indol-N-octová;
    kyselina 2-fenyl-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl128
    * φφ φφ Φ • φ Φ • • • Φ • • Φ • φφ Φ ΦΦ
    • Φ ΦΦ φ · φ Φ • · · • ···
    ΦΦ · • φ φφ φ φ φ • φ · φ • φ φ φφ φφφ
    -indol-N-octová;
    kyselina 5-fenyl-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octová;
    kyselina 6-fenyl-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octová;
    kyselina 5-morfolin-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octová;
    kyselina 6-morfolin-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octová;
    kyselina 5-fenoxy-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octová;
    kyselina 7-fluor-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octová;
    kyselina 7-brom-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-indol-N-octová;
    kyselina chlor-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl- indol-N-octová;
    kyselina 3-[(5-fluorbenzothiazol-2-yl)methyl]-indol-N-octová;
    kyselina 3- [ (6-fluorbenzothiazol-2-yl)methyl]-indol-N-octová.
CZ20011864A 1998-12-01 1999-12-01 Sloučeniny substituovaných indolalkanových kyselin a jejich pouľití pro sníľení zvýąených sérových koncentrací triglyceridů CZ20011864A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11039598P 1998-12-01 1998-12-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20011864A3 true CZ20011864A3 (cs) 2002-03-13

Family

ID=22332786

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20011864A CZ20011864A3 (cs) 1998-12-01 1999-12-01 Sloučeniny substituovaných indolalkanových kyselin a jejich pouľití pro sníľení zvýąených sérových koncentrací triglyceridů

Country Status (30)

Country Link
US (5) US6555568B1 (cs)
EP (1) EP1135124B1 (cs)
JP (1) JP2002531398A (cs)
KR (1) KR20010086075A (cs)
CN (1) CN1368883A (cs)
AP (1) AP2001002146A0 (cs)
AT (1) ATE265210T1 (cs)
AU (1) AU770925B2 (cs)
BG (1) BG105531A (cs)
BR (1) BR9915882A (cs)
CA (1) CA2385845A1 (cs)
CZ (1) CZ20011864A3 (cs)
DE (1) DE69916881T2 (cs)
DZ (1) DZ2953A1 (cs)
EE (1) EE200100296A (cs)
HK (1) HK1046372A1 (cs)
HU (1) HUP0104953A3 (cs)
ID (1) ID30037A (cs)
IL (1) IL143247A0 (cs)
MX (1) MXPA02003118A (cs)
NO (1) NO20012690L (cs)
OA (1) OA12035A (cs)
PL (1) PL349016A1 (cs)
SK (1) SK7352001A3 (cs)
TN (1) TNSN99224A1 (cs)
TR (1) TR200101539T2 (cs)
TW (1) TW584560B (cs)
WO (1) WO2000032180A2 (cs)
YU (1) YU40101A (cs)
ZA (1) ZA200104126B (cs)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA02003122A (es) * 1998-03-31 2004-04-21 Inst For Pharm Discovery Inc Acidos indolalcanoicos substituidos.
TNSN99224A1 (fr) * 1998-12-01 2005-11-10 Inst For Pharm Discovery Inc Methodes de reduction des niveaux de glucose et triglyceride en serum et pour suppression de l'antigenese utilisant les acides la indolealkanoique
WO2001064205A2 (en) * 2000-03-02 2001-09-07 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Compositions containing a substituted indolealkanoic acid and an angiotensin converting enzyme inhibitor
US20020012630A1 (en) * 2000-05-09 2002-01-31 James Nolan Methods for testing compounds useful in treating diabetic complications
TWI224101B (en) 2001-06-20 2004-11-21 Wyeth Corp Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
DK1397130T3 (da) 2001-06-20 2007-11-12 Wyeth Corp Substituerede indolsyrederivater som inhibitorer af plasminogenaktivatorinhibitor-1 (PAI-1)
BR0316584A (pt) 2002-12-10 2005-10-04 Wyeth Corp Derivados de ácido acético indol oxo-acetil amino substituìdo como inibidores do inibidor-1 do ativador do plasminogênio (pai-1)
JP2006510673A (ja) 2002-12-10 2006-03-30 ワイス プラスミノゲンアクティベータインヒビター１（ｐａｉ−１）のインヒビターとしての、アリール、アリールオキシ、および、アルキルオキシ置換１ｈ−インドール−３−イルグリオキシル酸誘導体
US7348351B2 (en) 2002-12-10 2008-03-25 Wyeth Substituted 3-alkyl and 3-arylalkyl 1H-indol-1yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
DE60306548T2 (de) 2002-12-10 2007-06-21 Wyeth Substituierte 3-carbonyl-1-yl-essigsäure-derivate als plasminogen aktivator inhibitor(pai-1) inhibitoren
UA80453C2 (en) 2002-12-10 2007-09-25 Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
JP4828414B2 (ja) * 2003-04-28 2011-11-30 ニツポネツクス・インコーポレーテツド インドール酢酸誘導体および薬剤としてのそれらの使用
US7268159B2 (en) 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles
US7141592B2 (en) 2003-09-25 2006-11-28 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7446201B2 (en) 2003-09-25 2008-11-04 Wyeth Substituted heteroaryl benzofuran acids
US7342039B2 (en) 2003-09-25 2008-03-11 Wyeth Substituted indole oximes
US7582773B2 (en) 2003-09-25 2009-09-01 Wyeth Substituted phenyl indoles
US7351726B2 (en) 2003-09-25 2008-04-01 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7442805B2 (en) 2003-09-25 2008-10-28 Wyeth Substituted sulfonamide-indoles
US7332521B2 (en) 2003-09-25 2008-02-19 Wyeth Substituted indoles
US7265148B2 (en) 2003-09-25 2007-09-04 Wyeth Substituted pyrrole-indoles
US7411083B2 (en) 2003-09-25 2008-08-12 Wyeth Substituted acetic acid derivatives
US7163954B2 (en) 2003-09-25 2007-01-16 Wyeth Substituted naphthyl benzothiophene acids
GB0324763D0 (en) 2003-10-23 2003-11-26 Oxagen Ltd Use of compounds in therapy
DE602005025755D1 (de) 2004-06-04 2011-02-17 Teva Pharma Irbesartan enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
WO2006023865A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Wyeth Oxazolo-naphthyl acids as plaminogen activator inhibtor type-1 (pai-1) modulators useful in the treatment of thrombosis and cardiovascular diseases
JP2008521829A (ja) * 2004-11-30 2008-06-26 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｐａｒ活性化合物
WO2006060535A2 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Plexxikon, Inc. Indole derivatives for use as ppar active compounds
AU2006279496A1 (en) 2005-08-17 2007-02-22 Wyeth Substituted indoles and use thereof
US20070072904A1 (en) * 2005-09-07 2007-03-29 Jack Lin PPAR active compounds
JP5270542B2 (ja) 2006-07-22 2013-08-21 オキサジェン リミテッド Ｃｒｔｈ２アンタゴニスト活性を有する化合物
PE20090159A1 (es) * 2007-03-08 2009-02-21 Plexxikon Inc COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs
ES2442717T3 (es) 2008-01-18 2014-02-13 Atopix Therapeutics Limited Compuestos que tienen actividad antagonista de CRTH2
US7750027B2 (en) * 2008-01-18 2010-07-06 Oxagen Limited Compounds having CRTH2 antagonist activity
WO2009093029A1 (en) 2008-01-22 2009-07-30 Oxagen Limited Compounds having crth2 antagonist activity
JP2011509990A (ja) 2008-01-22 2011-03-31 オキサジェン リミテッド Ｃｒｔｈ２アンタゴニスト活性を有する化合物
EP3563842A1 (en) 2009-04-29 2019-11-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same
EP2970119B1 (en) * 2013-03-14 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
GB201322273D0 (en) 2013-12-17 2014-01-29 Atopix Therapeutics Ltd Process
GB201407820D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
GB201407807D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3557142A (en) 1968-02-20 1971-01-19 Sterling Drug Inc 4,5,6,7-tetrahydro-indole-lower-alkanoic acids and esters
IE47592B1 (en) 1977-12-29 1984-05-02 Ici Ltd Enzyme inhibitory phthalazin-4-ylacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions thereof,and process for their manufacture
JPS55167282A (en) 1979-06-12 1980-12-26 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Piperazine derivative or its salt and its preparation
US4283539A (en) 1979-12-18 1981-08-11 Pfizer Inc. Isoquinoline acetic acids
US4363912A (en) 1980-12-15 1982-12-14 Pfizer Inc. Indole thromboxane synthetase inhibitors
US4442118A (en) * 1981-07-23 1984-04-10 Ayerst, Mckenna & Harrison, Inc. Aldose reductase inhibition by 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acetic acid
GB8607294D0 (en) 1985-04-17 1986-04-30 Ici America Inc Heterocyclic amide derivatives
IL80475A (en) 1985-11-07 1993-01-31 Pfizer Heterocyclic-substituted 4-oxo (or thio)-3h- phthalazinyl-acetic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4939140A (en) 1985-11-07 1990-07-03 Pfizer Inc. Heterocyclic oxophthalazinyl acetic acids
WO1993012786A1 (en) 1986-07-10 1993-07-08 Howard Harry R Jr Indolinone derivatives
US4960785A (en) * 1988-12-16 1990-10-02 Pfizer Inc. Indolinone derivatives
US4868301A (en) 1987-06-09 1989-09-19 Pfizer Inc. Processes and intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids having benzothiazole or other heterocyclic side chains
US5064852A (en) * 1988-12-16 1991-11-12 Pfizer Inc. Indolinone derivatives
US4996204A (en) 1989-05-11 1991-02-26 Pfizer Inc. Pyrido[2,3-d]pyridazinones as aldose reductase inhibitors
FR2647676A1 (fr) 1989-06-05 1990-12-07 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de pyridazinone, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme inhibiteurs de l'aldose reductase
GB8916774D0 (en) * 1989-07-21 1989-09-06 Bayer Ag New indole derivatives,a process for their preparation and their use in medicaments
WO1991009019A1 (en) 1989-12-15 1991-06-27 Pfizer Inc. Substituted oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof
US5312829A (en) * 1990-05-21 1994-05-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivatives
US5236945A (en) 1990-06-11 1993-08-17 Pfizer Inc. 1H-indazole-3-acetic acids as aldose reductase inhibitors
US5116753A (en) * 1991-07-30 1992-05-26 The Salk Institute For Biological Studies Maintenance of pancreatic islets
GB9122590D0 (en) 1991-10-24 1991-12-04 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
JP3195455B2 (ja) 1993-01-06 2001-08-06 ウェルファイド株式会社 キノリン−３−酢酸誘導体、その製造法と用途
US5391551A (en) * 1993-05-10 1995-02-21 Pfizer Inc. Method of lowering blood lipid levels
WO1995006056A1 (en) 1993-08-20 1995-03-02 University Of Medicine & Dentistry Of New Jersey Bridged polycationic polymer-oligonucleotide conjugates and methods for preparing same
GB9317764D0 (en) * 1993-08-26 1993-10-13 Pfizer Ltd Therapeutic compound
US5641800A (en) 1994-07-21 1997-06-24 Eli Lilly And Company 1H-indole-1-functional sPLA2 inhibitors
TW401301B (en) * 1994-10-07 2000-08-11 Takeda Chemical Industries Ltd Antihypertriglyceridemic composition
US5700819A (en) 1994-11-29 1997-12-23 Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. 2-substituted benzothiazole derivatives and prophylactic and therapeutic agents for the treatment of diabetic complications
IL117208A0 (en) 1995-02-23 1996-06-18 Nissan Chemical Ind Ltd Indole type thiazolidines
JPH09165371A (ja) * 1995-10-09 1997-06-24 Sankyo Co Ltd 複素環化合物を含有する医薬
MXPA02003122A (es) * 1998-03-31 2004-04-21 Inst For Pharm Discovery Inc Acidos indolalcanoicos substituidos.
TNSN99224A1 (fr) * 1998-12-01 2005-11-10 Inst For Pharm Discovery Inc Methodes de reduction des niveaux de glucose et triglyceride en serum et pour suppression de l'antigenese utilisant les acides la indolealkanoique
WO2001064205A2 (en) * 2000-03-02 2001-09-07 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Compositions containing a substituted indolealkanoic acid and an angiotensin converting enzyme inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
US6555568B1 (en) 2003-04-29
EP1135124B1 (en) 2004-04-28
US6964980B2 (en) 2005-11-15
US20030216452A1 (en) 2003-11-20
YU40101A (sh) 2005-07-19
ID30037A (id) 2001-11-01
EE200100296A (et) 2003-02-17
BR9915882A (pt) 2001-08-21
SK7352001A3 (en) 2002-06-04
EP1135124A2 (en) 2001-09-26
CN1368883A (zh) 2002-09-11
WO2000032180A2 (en) 2000-06-08
NO20012690D0 (no) 2001-05-31
BG105531A (en) 2001-12-31
CA2385845A1 (en) 2000-06-08
ATE265210T1 (de) 2004-05-15
TW584560B (en) 2004-04-21
HK1046372A1 (zh) 2003-01-10
AP2001002146A0 (en) 2001-06-30
WO2000032180A3 (en) 2000-11-16
DE69916881D1 (de) 2004-06-03
JP2002531398A (ja) 2002-09-24
PL349016A1 (en) 2002-06-17
HUP0104953A2 (hu) 2002-07-29
DE69916881T2 (de) 2005-02-03
HUP0104953A3 (en) 2002-08-28
DZ2953A1 (fr) 2004-03-15
US20120065203A1 (en) 2012-03-15
IL143247A0 (en) 2002-04-21
TNSN99224A1 (fr) 2005-11-10
ZA200104126B (en) 2002-05-21
AU2161600A (en) 2000-06-19
US20060074114A1 (en) 2006-04-06
US20100324105A1 (en) 2010-12-23
KR20010086075A (ko) 2001-09-07
TR200101539T2 (tr) 2001-12-21
MXPA02003118A (es) 2004-04-21
NO20012690L (no) 2001-07-27
AU770925B2 (en) 2004-03-11
OA12035A (en) 2006-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20011864A3 (cs) Sloučeniny substituovaných indolalkanových kyselin a jejich pouľití pro sníľení zvýąených sérových koncentrací triglyceridů
JP3494990B2 (ja) 置換されたインドールアルカノール酸
US6521659B2 (en) Compositions containing a substituted indolealkanoic acid and an angiotensin converting enzyme inhibitor
US20010044437A1 (en) Methods for reducing uric acid levels