BG104432A - Терапевтично използване на хинолинови производни - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до метод за медииране активността на РРAR- рецептор, включващ контактуванена този РРАR- рецептор със съединение с формулав която А е О, S, ( ) или химична връзка, В е О, S, SO, SO2, NR1, химична връзка, D e O, S, NR1, или химична връзка, Е е химична връзка, а има стойност 0-2, b - 0-1, с от 0 до 4, d от 0 до 5, е - от 0 до 4, f - от 0 до 5, n е 0-2, R, R' и R1 санезависимо един от друг водород, R2 e -(СН2)q - Хили два вицинални R2, взети заедно с въглероднитеатоми, към които са свързани, образуват циклоалкилен, или съседни R1 и R2, взети заедно, q е 0-3, Х е водород.

Description

Това изобретение се отнася до използуването на хинолинил фенилни съединения и техни фармацевтични състави като PPAR-γ лигандни рецепторни съединяващи вещества, където PPAR-γ лигандните рецепторни съединяващи вещества на това изобретение са полезни като агонисти или антагонисти на PPAR-γ рецептора.

Техническа същност на изследването

Биологични процеси, модулирани от PPAR-γ, се считат биологични процеси, които са модулирани от рецептор или съчетания на рецептори, които са отговорни за PPAR-γ лигандните рецепторни съединяващи вещества, описани тук. Например, клетъчна диференциация, за да се възпроизведат клетки на мастните депа, регулация на инсулиновата чувствителност и нивата на кръвната захар, които са въвлечени в хипогликемия/хиперинсулинизъм (в резултат на, например, нарушена функция на панкреасните бета клетки, инсулин секретиращи тумори и/или автоимунна хипогликемия вследствие антитела към инсулина, инсулиновия рецептор или антитела, които стимулират панкреасните бета клетки) и образуването на макрофаги, което води до образуване на атеросклеротични плаки.

Установени са две изоформи на PPAR-γ рецептора, наречени PPARγΐ и PPAR-γΣ и е показано, че се различават в техните амино краища.

Затлъстяването е излишно натрупване на мастна тъкан. Последна разработка в тази област показва, че активираният рецептор-у (PPAR-γ) пероксизомният пролифератор играе централна роля в генната ···· ·· ···« ·· • · · · · ··· · · ··· · • · · · · · · • ·· · · · · · • · · ·· ·· · ·· ·· експресия и диференциация на мастната клетка. Излишната мастна тъкан е свързана с развитието на сериозни болестни състояния, например, неинсулино зависим захарен диабет (NIDDM), хипертония, заболяване на коронарните артерии, хиперлипидемия и определени злокачествени заболявания. Мастната клетка също може да повлияе върху глюкозната хомеостаза чрез продукцията на туморен некротичен фактор a (TNFa) и други молекули. Едно от най-ранните събития в диференцияцията на мастна клетка е експресията на γ изоформата на PPAR-γ.

Неинсулино зависим захарен диабет (NIDDM) или II стадий на диабета е най-честата форма на диабет, с 90-95% от хипергликемични пациенти, преживяващи тази форма на заболяване. При NIDDM се оказва, че има намаляване на панкреасната β-клетьчна маса, няколко явни дефекта в инсулиновата секреция и намаляване на тъканната чувствителност към инсулин. Симптомите на тази форма на диабет включват умора, често уриниране, жажда, загуба на тегло, затъмнено зрение, чести инфекции и бавно зарастване на рани, диабетно увреждане на нерви и бъбречно заболяване.

Резистентност към метаболитните действия на инсулина е един от ключовите белези на неинсулин зависимия диабет (NIDDM). Инсулиновата резистентност се характеризира с увредено усвояване и преработване на глюкозата в инсулин-чувстителните органи мишени, например, мастните клетки и скелетната мускулатура и чрез увредено инхибиране на чернодробното отделяне на глюкоза. Относителният дефицит на инсулин и невъзможността на инсулина да подтисне чернодробното отделяне на глюкоза води до резистентна хипергликемия. Чернодробните β-клетки се опитват да компенсират резистентността на инсулина чрез отделяне на по-големи количества инсулин, обаче β-клетките не са в състояние да поддържат това високо отделяне на инсулин и накрая глюкозоиндуцираната инсулинова секреция спада, довеждайки до срив на глюкозната хомеостаза и до последващо развитие на открит диабет.

Хиперинсулинемията също е свързана с инсулиновата

резистентност, хипертриглицеридемията и нарастналата плазмена концентрация на липопротеини с ниска плътност. Връзката на инсулиновата резистентност и хиперинсулинемията с тези метаболитни нарушения е определена като синдром X и като тясно свързана с нарасналия риск от хипертония и заболяване на коронарните артерии.

Метформин е известен на специалистите в областта като използуван в лечението на диабета при човек (Патент на САЩ No. 3,174,901). Метформин действува първоначално за намаляване на чернодробната продукция на глюкоза при пациента. Троглитазон е известен като действуващ първоначално за подпомагане способността на мускулите на пациента да отговорят на инсулина и да усвоят глюкозата. Известно е, че комбинираното лечение, съдържащо метформин и троглитазон, може да бъде използувано при лечението на нарушения, свързани с диабета (Today's News Connection, AAAS Eureka Alert Press Releases, March 26,1996).

Настоящето изобретение разкрива поредица от съединения за използуване при стимулиране инсулиновата чувствителност и осигуряване на захарен контрол, както и известен брой други фармацевтични приложения, свързани с него.

йшммШ

··*· ·· ···· ·· ·· • ··· ♦ · · · ··· * · ··· · · · · ··· 4 · · · · · · • · · · ···· ··· ·· ··· ·· ··

Кратко описание на изобретението

Предмет на това изобретение е използуването на хинолинил фенилни съединения и техни фармацевтични състави като PPAR-γ лигандните рецепторни съединяващи вещества , които са полезни като агонисти или антагонисти на PPAR-γ рецептор.

Хинолинил фенилните съединения за използуване, съгласно изобретението, са с формула I

)·’

където

А е 0, S

Ri Ri I I C=C— , или химична връзка;

В е 0, S, SO, S0₂, NRi, химична връзка, о

II —_с—₍

R« II I —c— N— .

или химична връзка;.

Е е химична връзка или a e 0-2; b e 0-1; c e 0-4;

d e 0-5;

е е 0-4;

f е 0-5;

η е 0-2;

R е независимо водород, алкил, хидрокси, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил, хало, нитро, циано или ацил;

R е независимо водород, алкил, хидрокси, алкокси или хало;

Ri е независимо водород, алкил или аралкил или двойка Ri и Ri, взети заедно с въглеродния атом, към който двойката R, и R, са прикрепени за образуване на =CHRi;

R₂ е -(CH₂)_q - X или два порочни R₂, взети заедно с въглеродните атоми, чрез които двата порочни R₂ са свързани за образуване на циклоалкилен или двойка Ri и R₂, взета заедно с въглеродния атом, към който двойката Ri и R₂ е прикрепена за образуване на циклоалкилен, =CHRi или карбонил;

q е 0-3;

X е водород, алкил, алкенил, циклоалкил, хетероциклил, арил, хетероарил, аралкил, хетероаралкил, хидрокси, алкокси, аралкокси, хетероаралкокси, карбокси, алкоксикарбонил, тетразолил, aqnnHNSO2-, ΥΎ²Ν- или YVNCO-;

Y¹ и Υ² са независимо водород, алкил, арил, аралкил или хетероаралкил или един от Υ¹ и Υ² е водород или алкил и другият от Υ¹ и Υ² е ацил или ароил;

Υ³ _и Υ⁴ са водород, алкил, арил, аралкил или хетероаралкил;

Ζ е RiO₂C-, CN, хало, RiO₂SHNCO-, (Ri)₂NCO-, RiO-или тетразолил; и R₃ е водород, алкил, фенил или бензил, или производна фармацевтично допустима сол.

• · · · • · · · · · • · ·· · · · ·· · ·

КРАТКО ОПИСАНИЕ НА ФИГУРАТА

ФИГУРА 1 представя графика на ефекта на съединението с формула VI и Троглитазон® върху човешките първични мастни клетки за предизвикване на диференциация на мастната клетка, където клетъчните култури на първичната мастна клетка са обработвани със съединенията. Накрая на култивирането, клетъчните култури са оцветявани с маслена червена-0 боя и определяни количествено чрез измерване на тяхната оптична плътност.

ФИГУРА 2 представя графика на ефекта на съединението с формула VI върху диференциацията на мастната клетка на човешките първични мастни клетки.

ФИГУРА 3 представя графики на ефекта на съединението с формула VI и Троглитазон® върху плазмените параметри при db/db модел на мишка с диабет II тип, където на групите животни (п=12) били приложени съединения като смесена храна и където плазмените параметри са кръвна захар, свободни мастни киселини (FFA), триглицериди и инсулин.

ФИГУРА 4 представя графика на продължителността на ефекта на съединението с формула VI и Троглитазон® върху понижаване кръвната захар при db/db модел мишка, с приема му чрез храната.

ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Използуваните по-горе и в цялото описание на настоящето изобретение термини, освен ако не е споменато друго, трябва да се разбира, че имат следните значения:

·· ·

Определения

В настоящата инструкция, терминът съединения за използуване, съгласно изобретението и еквивалентните изрази, възнамерява да обхване съединения с обща формула (I), както по-горе тук са описани, като този израз включва пролекарствата, фармацевтично допустимите соли и разтворителите, напр. хидрати, където контекстът позволява това. По подобен начин, позоваването на междинни продукти, предявени или не, сами по себе си като патентни претенции, възнамерява да обхване техните соли и разтворители, където контекстът позволява това. За яснота, особените моменти, когато контекстът позволява това, са показани понякога в текста, но тези моменти са ясно илюстрирани и не се цели изключване на други моменти, когато контекстът позволява това.

Пролекарство означава съединение, което се превръща in vivo посредством метаболизъм (напр. чрез хидролиза) в съединение с формула (I), включително производни N-оксиди. Например, естер на съединение с формула (I), съдържащ хидрокси група, може да се превърне чрез хидролиза in vivo в изходната молекула. Друга възможност е, естер на съединение с формула (I), съдържащ карбокси група може да се превърне чрез хидролиза in vivo в изходната молекула.

Пациент включва както човек, така и други бозайници.

Ri Ri I I —c=c—

В настоящето изобретение единицата обхваща сини анти- конфигурации.

Химична връзка означава директна връзка.

Ацил означава Н-СО- или алкил-СО- група, при която алкидната група е, както по-горе е описана. Предпочитаните ацили съдържат понизш алкил. Примерните ацилни групи включват формил, ацетил, пропаноил, 2-метилпропаноил, бутаноил и палмитоил.

Алкенил означава алифатна въглеводородна група, съдържаща двойна връзка между два въглеродни атома и която може да бъде права или разклонена. Разклонената верига може да има около 2 до около 15 въглеродни атома. За предпочитане алкенилната група има 2 до около 12 въглеродни атома; а по за предпочитане около 2 до около 4 въглеродни атома във веригата. Разклонен означава, че една или повече по-низши алкидни груги, такива като метил, етил или пропил са прикрепени към линейна алкенилна верига. По-низш алкенил означава около 2 до 4 въглеродни атома във веригата, която може да бъде права или разклонена. Примерните алкенилни групи включват етенил, пропенил, и-бутенил, г-бутенил, З-метилбут-2-енил, и-пентенил, хептенил, окгенил, и деценил.

Алкокси означава алкил-О- група, при която алкидната група е, както по-горе е описана. Примерните алкокси групи включват метокси, етокси, м-пропокси, z-пропокси, и-бутокси, и хептокси.

Алкоксикарбонил означава алкил-О-СО- група, при която алкидната група е, както по-горе е описана. Примерните алкоксикарбонилни групи включват метоксикарбонил, етоксикарбонил или t- бутилоксикарбонил.

Алкил означава алифатна въглеводородна група, която може да бъде права или разклонена, имаща 1 до около 20 въглеродни атоми във веригата. Предпочитаните алкилни групи имат 1 до около 12 въглеродни атоми във веригата. Разклонена означава, че един или повече по-низши алкилни групи като например, метил, етил или пропил са прикрепени към линейна алкилна верига. По-низш алкил означава около 1 до около 4 въглеродни атоми във веригата, която може да бъде права или разклонена. Алкилът може да бъде заместен с един или повече заместители от алкилни групи, които могат да бъдат еднакви или различни, и включват хало, карбокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, хетероаралкоксикарбонил, YVNCO-, където Y¹ и Y² са независимо водород, алкил, арил, аралкил или хетероаралкил, или Y¹ и Y² взети заедно с азотния атом, към който Y¹ и Y² са прикрепени, образуват хетероциклил. Примерните алкилни групи включват метил, трифлуорметил, етил, л-пропил, z-пропил, n-бутил, г-бутил, п-пентил, 3пентил, карбоксиметил, метоксикарбонилетил, бензилоксикарбонилметил, пиридилметилоксикарбонилметил.

Алкилсулфинил означава алкил-SO- група, където алкидната група е, както по-горе е описана. Предпочитани групи са тези, където алкидната група е по-низш алкил.

Алкилсулфонил означава алкил-БОг- група, където алкидната група е, както е описана по-горе. Предпочитаните групи са тези, при които алкидната група е по-низш алкил.

Алкилтио означава алкил-S- група, при която алкидната група е, както по-горе е описана. Примерните алкилтио групи включват метилтио, етилтио, z-пропилтио и хептилтио.

·· ···· ·· • · ···· • · · - - ··· · · · · ·· · • ·· · ···· ··· ·· ··· · · ··

Аралкокси означава an аралкил-О- група, където аралкилната група е, както по-горе е описана. Примерни аралкокси групи включват бензилокси и 1- или 2-нафталенметокси.

Аралкоксикарбонил означава аралкил-О-СО- група, където аралкилната група е, както е описана тук. Примерната аралкоксикарбонилна група е бензилоксикарбонил.

групи включват

Аралкил означава арил-алкил- група, при която арилът и алкилът са, както по-горе са описани. Предпочитаните аралкили съдържат понизша алкилна половина. Примерните аралкилни бензил, 2-фенетил и нафтленметил.

Аралкилсулфонил означава аралкил-БОггрупа, където аралкилната група е, както по-горе е описана.

Аралкилсулфинил означава аралкил-SOаралкилната група е, както по-горе е описана.

група, където

Аралкилтио означава аралкил-S- група, при която аралкилната група е, както по-горе е описана. Примерната аралкилтио група е бензилтио.

Ароил означава арил-СО- група, при която арилната група е, както по-горе е описана. Примерните групи включват бензоил и 1- и 2нафтоил.

j _tl„

Мм ····

Арил означава ароматна моноциклична или полициклична пръстенна система с около 6 до около 14 въглеродни атоми, за предпочитане от около 6 до около 10 въглеродни атоми. Арилът е възможно заместен с една или повече заместители с пръстенни системи които могат да бъдат еднакви или различни, както е определено тук. Примерните арилни групи включват фенил или нафтил или фенил заместен или нафтил заместен.

Арилдиазо означава арил-диазо- група, където арилната и диазо групата е, както е определена тук.

Кондензиран арилциклоалкенил означава кондензиран арил и циклоалкенил, както е определена тук. Предпочитани кондензирани арилциклоалкенили са тези, където производният арил е фенил и циклоалкенилът се състои от около 5 до около 6 пръстенни атоми. Кондензиран арилциклоалкенил като променлива величина може да бъде свързан чрез всеки производен атом на пръстенната система, който има тази възможност. Кондензираният арилциклоалкенил може да бъде независимо заместен от един или повече заместители от пръстенна система, където заместителят с пръстенна система е както е определен тук. Примерен кондензиран арилциклоалкенил включва 1,2-дихидронафтилен, инден и подобните.

Кондензиран арилциклоалкил означава кондензиран арил и циклоалкил, както е определено тук. Предпочитани кондензирани арилциклоалкили са тези, където производният арил е фенил и циклоалкилът се състои от около 5 до около 6 пръстенни атоми. Кондензиран арилциклоалкил като променлива величина може да бъде свързан чрез всеки производен атом на пръстенната система, който има тази възможност. Кондензираният арилциклоалкил може да бъде независимо заместен от един или повече заместители от пръстенна система, където заместителят с пръстенна система е, както е определен тук. Примерен кондензиран арилциклоалкил включва

1.2.3.4- тетрахидронафтилен и подобните.

Кондензиран арилхетероцикленил означава кондензиран арил и хетероцикленил, както е определено тук. Предпочитани кондензирани арилхетероцикленили са тези, където производният арил е фенил и хетероцикленилът се състои от около 5 до около 6 пръстенни атоми. Кондензиран арилхетероцикленил като променлива величина може да бъде свързан чрез всеки производен атом на пръстенната система, който има тази възможност. Обозначението аза, окса или тиа като префикс преди хетероцикленилната част на кондензирания арилхетероцикленил определя, че като пръстенен атом присьствува поне, съответно азотен, кислороден или серен атом. Кондензираният арилхетероцикленил е възможно заместен от един или повече заместители с пръстенни системи, където заместител с пръстенни системи е, както е определен тук. Азотният атом на кондензирания арилхетероцикленил може да бъде основен азот атом. Азотният или серният атом на хетероцикленилната част на кондензирания арилхетероцикленил е също възможно окислен до съответния N-оксид, S-оксид или S,S-flHOKcnfl. Примерният кондензиран арилхетероцикленил включва ЗН-индолинил, 1Н-2-оксохинолил, 2Н-1-оксоизохинолил, 1,2дихидрохинолинил, 3,4-дихидрохинолинил, 1,2-дихидроизохинолинил,

3.4- дихидроизохинолинил и подобните.

Кондензиран арилхетероциклил означава кондензиран арил и хетероциклил, както е определено тук. Предпочитани кондензирани арилхетероциклили са тези, където производният арил е фенил и хетероциклилът се състои от около 5 до около 6 пръстенни атоми. Кондензиран арилхетероциклил като променлива величина може да бъде свързан чрез всеки атом на производна пръстенна система, който има тази възможност. Обозначението аза, окса или тиа като префикс преди хетероциклилната част на кондензирания арилхетероциклил определя, че като пръстенен атом присъствува поне, съответно азотен, кислороден или серен атом. Кондензираният арилхетероциклил е възможно заместен от един или повече заместители с пръстенни системи, където заместител с пръстенни системи е, както е определен тук. Азотният атом на кондензирания арилхетероциклил може да бъде основен азот атом. Азотният или серният атом на хетероциклилната част на кондензирания арилхетероциклил е също възможно окислен до съответния N-оксид, S-оксид или 8,8-диоксид. Примерният кондензиран арилхетероциклил включва индолинил, 1,2,3,4-тетрахидроизохинолин,

1,2,3,4-тетрахидрохинолин, 1Н-2,3-дихидроизоиндол-2-ил, 2,3дихидробенз[Пизоиндол-2-ил, 1,2,3,4-тетрахидробенз[д]изохинолин-2ил и подобните.

Арилокси означава арил-О- група, където арилната група е, както е определена тук. Примерни групи включват фенокси и 2нафтилокси.

Арилоксикарбонил означава арил-О-СО- група, където арилната група е, както е определена тук. Примерни арилоксикарбонилни групи включват феноксикарбонил и нафтоксикарбонил.

Арилсулфонил означава apnn-SO₂- група, където арилната група е, както е определена тук.

·· ···· • ·

Арилсулфинил означава арил-SO- група, където арилната група е, както е определена тук.

Арилтио означава арил-S- група, при която арилната група е, както по-горе е описана. Примерните арилтио групи включват фенилтио и нафтилтио.

Карбокси означава а НО(О)С- (карбоксилна киселинна) група.

Съединения на изобретението и еквивалентните изрази, възнамеряват да обхванат съединения с обща формула (I), както погоре тук са описани, като този израз включва пролекарствата, фармацевтично допустимите соли и разтворителите, напр. хидрати, където контекстът позволява това. По подобен начин, позоваването на междинни продукти, предявени или не, сами по себе си като патентни претенции, възнамерява да обхване техните соли и разтворители, където контекстът позволява това. За яснота, особените моменти, когато контекстът позволява това, са показани понякога в текста, но тези моменти са ясно илюстрирани и не се цели изключване на други моменти, когато контекстът позволява това.

Циклоалкокси означава циклоалкил-О- група, където циклоалкилната група е, както е определена тук. Примерни циклоалкокси групи включват циклопентилокси и циклохексилокси.

Циклоалкенил означава неароматна моно- или полициклична пръстенна система от около 3 до около 10 въглеродни атоми, за предпочитане от 5 до около 10 въглеродни атоми. Предпочитаните ·· ···· • · пръстенни размери на пръстените на пръсгенната система е около 5 до около 6 пръстенни атоми. Циклоалкинилът е възможно заместен с един или повече заместители с пръстенни системи, които могат да бъдат еднакви или различни и са, както са определени тук. Примерен моноцикличен циклоалкенил включва циклопентенил, циклохексенил, циклохептенил и подобните. Примерен полицикличен циклоалкенил е норборниленил.

Циклоалкил означава неароматна моно- или полициклична пръсгенна система от около 3 до около 10 въглеродни атоми, за предпочитане от около 5 до около 10 въглеродни атоми. Предпочитаните пръстенни размери на пръстените на пръсгенната система са около 5 до около 6 пръстенни атоми. Циклоалкилът е възможно заместен с един или повече заместители с пръстенни системи, които могат да бъдат еднакви или различни и са, както са определени тук. Примерният моноцикличен циклоалкил включва циклопентил, циклохексил, циклохептил и подобните. Примерен моноцикличен циклоалкил включва 1-декалин, норборнил, адамант-(1или 2-)ил и подобните.

Циклоалкилен означава бивалентна, наситена карбоксилна група, притежаваща около 3 до около 6 въглеродни атоми. Предпочитани циклоалкилен групи включват 1,1-, 1,2-, 1,3- или 1,4цис или транс-циклохексилен.

Диазо означава бивалентен -N=N- остатък.

Хало означава флуор, хлор, бром или йод. Предпочитани са флуор, хлор или бром и по-предпочитани са флуор или хлор.

·· ····

Хетероаралкил означава хетероарил-алкил- група, при която хетероарилът и алкилът са, както по-горе са описани. Предпочитаните хетероаралкили съдържат по-низша алкилна половина. Примерните хетероаралкилни групи могат да съдържат тиенилметил, пиридилметил, имидазолилметил и пиразинилметил.

Хетероаралкилтио означава аралкил-S- група, където аралкилната група е, както е определена тук. Примерна аралкилтио група е бензилтио.

Хетероаралкокси означава хетероаралкил-О- група, където хетероаралкилната група е, както е определена тук. Примерна хетероаралкокси група е 4-пиридилметилокси.

Хетероароил означава хетероарил-СО- група, където хетероарилната група е, както е определена тук. Примерни групи включват тиофеноил, никотиноил, пирол-2-илкарбонил и 1- 2-нафтоил и пиридиноил.

Хетероарилдиазо означава хетероарил-диазо- група, където хетероарилна и диазо групи са, както са определени тук.

Хетероарил означава от 5 до около 14 членна ароматна моноциклична или полициклична въглеводородна пръстенна система, за предпочитане около 5 до около 10 въглеродни атоми, при която един или повече въглеродни атоми в пръстенната система е/са елемент(и) различни от въглерод, например, азот, кислород или сяра. Предпочитани пръстенни размери на пръстените на пръстенната система включват около 5 до около 6 пръстенни атоми. Хетероарилът s

е независимо заместен от един или повече заместители с пръстенни системи, които могат да бъдат еднакви или различни и са, както са определени тук. Обозначението аза, окса или тиа като префикс преди хетероарил определя, че като пръстенен атом присъствува поне, съответно азотен, кислороден или серен атом. Азотен атом на хетероарил може да бъде основен азот атом и е също независимо окислен до съответния N-оксид. Примерни хетероарил и заместени хетероарилни групи включват пиразинил, тиенил, изотиазолил, оксазолил, пиразолил, фуразанил, пиролил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазо[1,2-а]пиридин, имидазо[2,1-Ь]тиазолил, бензофуразанил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиенил, тиенопиридил, тиенопиримидил, пиролопиридил, имидазопиридил, бензоазаиндол, 1,2,4-триазинил, бензтиазолил, фуранил, имидазолил, индолил, индолизинил, изоксазолил, изохинолинил, изотиазолил, оксадиазолил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пиролил, хиназолинил, хинолинил, 1,3,4-тиадиазолил, тиазолил, тиенил и триазолил.

Кондензиран хетероарилциклоалкенил означава кондензиран хетероарил и циклоалкенил, както е определена тук. Предпочитани кондензирани хетероарилциклоалкенили са тези, където производният хетероарил е фенил и циклоалкенилът се състои от около 5 до около 6 пръстенни атоми. Кондензиран хетероарилциклоалкенил като променлива величина може да бъде свързан чрез всеки атом на производна пръстенна система, който има тази възможност. Обозначението аза, окса или тиа като префикс преди хетероарилната част на кондензирания хетероарилциклоалкенил определя, че като пръстенен атом присъствува поне, съответно азотен, кислороден или серен атом. Кондензираният хетероарилциклоалкенил е възможно заместен от един или повече заместители с пръстенни системи, квдето заместител с пръстенни системи е, както е определен тук. Азотният атом на кондензирания хетероарилциклоалкенил може да бъде основен азот атом. Азотният атом на хетероарилната част на кондензирания хетероарилциклоалкенил е също възможно окислен до съответния Nоксид. Примерен кондензиран хетероарилциклоалкенил включва 5,6дихидрохинолил, 5,6-дихидроизохинолил, 5,6-дихидрохиноксалинил, 5,6-дихидрохиназолинил, 4,5-дихидро-1Н-бензимидазолил, 4,5дихидробензохазолил и подобните.

Кондензиран хетероарилциклоалкил означава кондензиран хетероарил и циклоалкил, както е определено тук. Предпочитани кондензирани хетероарилциклоалкили са тези, където производният хетероарил се състои от около 5 до около 6 пръстенни атоми и циклоалкилът се състои от около 5 до 6 пръстенни атоми. Кондензиран хетероарилциклоалкил като променлива величина може да бъде свързан чрез всеки атом на производна пръстенна система, който има тази възможност. Обозначението аза, окса или тиа като префикс преди хетероарилната част на кондензирания хетероарилциклоалкил определя, че като пръстенен атом присьсгвува поне, съответно азотен, кислороден или серен атом. Кондензираният хетероарилциклоалкил е възможно заместен от един или повече заместители с пръстенни системи, където заместител с пръстенни системи е, както е определен тук. Азотният атом на кондензирания хетероарилциклоалкил може да бъде основен азот атом. Азотният атом на хетероарилната част на кондензирания хетероарилциклоалкил е също възможно окислен до съответния N-оксид. Примерен кондензиран хетероарилциклоалкил включва 5,6,7,8-тетрахидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрахидроизохинолил, ·»·· ·· ···· ·· ·· • · · · · ♦ · · ··· · · · ·♦ · · · · ··· · · · · ·· · • ·· · ···· ··· ·· ·* ··

5,6,7,8-тетрахидрохиноксалинил, 5,6,7,8-тетрахидрохиназолил, 4,5,6,7тетрахидро-1Н-бензимидазолил, 4,5,6,7-тетрахидробензоксазолил, 1Н4-окса-1,5-диазанафтален-2-онил, 1,3-дихидроимидазол-[4,5]-пиридин2-онил и подобните.

Кондензиран хетероарилхетероцикленил означава кондензиран хетероарил и хетероцикленил, както е определена тук. Предпочитани кондензирани хетероарилхетероцикленили са тези, където производният хетероарил се състои от около 5 до около 6 пръстенни атоми и хетероцикленилът се състои от около 5 до около 6 пръстенни атоми. Кондензиран хетероарилхетероцикленил като променлива величина може да бъде свързан чрез всеки атом на производна пръстенна система, който има тази възможност. Обозначението аза, окса или тиа като префикс преди хетероцикленилната част на кондензирания хетероарилхетероцикленил определя, че като пръстенен атом присъствува поне, съответно азотен, кислороден или серен атом. Кондензираният хетероарилхетероцикленил е възможно заместен от един или повече заместители с пръстенни системи, където заместител с пръстенни системи е, както е определен тук. Азотният атом на кондензирания хетероарилхетероцикленил може да бъде основен азот атом. Азотният или серният атом на хетероарилната част на кондензирания хетероарилхетероцикленил е също възможно окислен до съответния N-оксид. Азотният или серният атом на хетероарилната или хетероциклилната част на кондензирания хетероарилхетероциклил е също възможно окислен до съответния Nоксид, S-оксид или 8,8-диоксид. Примерен кондензиран хетероарилхетероцикленил включва 7,8-дихидро[1,7]нафтиридинил,

1.2- дихидро[2,7]нафтиридинил, 6,7-дихидро-ЗН-имидазо[4,5-с]пиридил,

1.2- дихидро-1,5-нафтиридинил, 1,2-дихидро-1,6-нафтиридинил, 1,2- ···· ·· ·«·· *· ** ··· · · · · · · · • ··· · · ··· · · · » • ···· ······ • ··· ····· Z(J ··· ··· ·· ··· ·· ·· дихидро-1,7- нафтиридинил, 1,2-дихидро-1,8-нафтиридинил, 1,2дихидро-2,6-нафтиридинил и подобните.

Кондензиран хетероарилхетероциклил означава кондензиран хетероарил и хетероциклил, както е определена тук. Предпочитани кондензирани хетероарилхетероциклили са тези, където производният хетероарил се състои от около 5 до около 6 пръстенни атоми и хетероциклилът се състои от около 5 до около 6 пръстенни атоми. Кондензиран хетероарилхетероциклил като променлива величина може да бъде свързан чрез всеки атом на производна пръстенна система, който има тази възможност. Обозначението аза, окса или тиа като префикс преди хетероарилната или хетероциклилната част на кондензирания хетероарилхетероциклил определя, че като пръстенен атом присъствува поне, съответно азотен, кислороден или серен атом. Кондензираният хетероарилхетероциклил е възможно заместен от един или повече заместители с пръстенни системи, където заместител с пръстенни системи е, както е определен тук. Азотният атом на кондензирания хетероарилхетероциклил може да бъде основен азот атом. Азотният или серният атом на хетероарилната част на кондензирания хетероарилхетероциклил е също възможно окислен до съответния N-оксид. Азотният или серният атом на хетероарилната или хетероциклилната част на кондензирания хетероарилхетероциклил е също възможно окислен до съответния N-оксид, S-оксид или S,Sдиоксид.

Примерен кондензиран хетероарилхетероциклил включва 2,3-дихидро1Нпирол[3,4-Ь]хинолин-2-ил, 1,2,3,4-тетрахидробенз[Ь][1,7]нафтиридин2-ил, 1,2,3,4-тетрахидробенз[Ь][1,6]нафтиридин-2-ил, 1,2,3,4тетрахидро-9Н-пиридо[3,4-Ь]индол-2-ил, 1,2,3,4-тетрахидро-9Нпиридо[4,3-Ь]индол-2ил, 2,3-дихидро-1Н-пироло[3,4-Ь]индол-2-ил, 1Н• ········· • · · ····· «····· · · · · ·· ·

2,3,4,5-тетрахидроазепино[3,4-Ь]индол-2-ил, 1Н-2,3,4,5тетрахидроазепино[4,3-Ь]индол-3-ил, 1Н-2,3,4,5-тетрахидроазепино[4,5-

b] индол-2-ил, 5,6,7,8-тетрахидро[1,7]нафтиридинил, 1,2,3,4тетрахидро[2,7]нафтиридил, 2,3-дихидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридил,

2,3-дихидро[1,4]диоксино[2,3-Ь]пиридил, 3,4-дихидро-2Н-1окса[4,6]диазанафталенил, 4,5,6,7-тетрахидро-31Ч-имидазо[4,5-

c] пиридил, 6,7-дихидро[5,8]диазанафталенилил, 1,2,3,4тетрахидро[1,5]нафтиридинил, 1,2,3,4-тетрахидро[1,6]нафтиридинил, 1,2,3,4-тетрахидро[1,7]нафтиридинил, 1,2,3,4тетрахидро[1,8]нафтиридинил, 1,2,3,4тетрахидро[2,6]нафтиридинил и подобните.

Хетероарилсулфонил означава хетероарил-БОг- група, където хетероарилната група е, както е определена тук.

Хетероарилсулфинил означава хетероарил -SO- група, където хетероарилната група е, както е определена тук.

Хетероарилтио означава хетероарил -S- група, където Ф хетероарилната група е, както е определена тук. Примерни хетероарил тио групи включват пиридилтио и хинолинилтио.

Хетероцикленил означава неароматна моноциклична или полициклична въглеводородна пръстенна система от около 3 до около 10 въглеродни атоми, за предпочитане от около 5 до около 10 въглеродни атоми, при която един или повече въглеродни атоми в пръстенната система е/са елемент(и) различни от въглерод, например, азот, кислород или сяра. Предпочитани пръстенни размери на пръстените на пръстенната система включват около 5 до около 6 ·· · · · · пръстенни атоми. Обозначението аза, окса или тиа като префикс преди хетероцикленила определя, че като пръстенен атом присьствува поне, съответно азотен, кислороден или серен атом. Хетероцикленилът е възможно заместен от един или повече заместители с пръстенни системи, където заместител с пръстенни системи е, както е определен тук. Азотният атом на хетероцикленила може да бъде основен азот атом. Азотният или серният атом на хетероцикленила също е възможно окислен до съответния N-оксид, S-оксид или 8,8-диоксид. Примерни моноциклични азахетероцикленилни групи включват 1,2,3,4тетрахидрохидропиридин, 1,2-дихидропиридил, 1,4-дихидропиридил, 1,2,3,6-тетрахидропиридин, 1,4,5,6-тетрахидропиримидин, 2пиролинил, 3-пиролинил, 2-имидазолинил, 2-пиразолинил и подобните. Примерни оксахетероцикленилни групи включват 3,4-дихидро-2Нпиран, дихидрофуранил и флуордихидрофуранил Примерна мултициклична оксахетероцикленилна група е 7оксабицикло[2.2.1]хептенил. Примерни моноциклични тиахетероцикленилни пръстени включват дихидротиофенил и дихидротиопиранил.

Хетероциклил означава неароматна наситена моноциклична или полициклична пръстенна система от около 3 до около 10 въглеродни атоми, за предпочитане около 5 до около 10 въглеродни атоми, при която един или повече въглеродни атоми в пръстенната система е/са елемент(и) различни от въглерод, например, азот, кислород или сяра. Предпочитани пръстенни размери на пръстените на пръстенната система включват около 5 до около 6 пръстенни атоми. Обозначението аза, окса или тиа като префикс преди хетероциклил определя, че като пръстенен атом присъсгвува поне, съответно азотен, кислороден или серен атом. Хетероциклилът е възможно заместен от един или повече

заместители с пръстенни системи, които могат да бъдат еднакви или различни и са, както са определени тук. Азотният атом на хетероциклила може да бъде основен азот атом. Азотният или серният атом на хетероциклила е също възможно окислен до съответния Nоксид, S-оксид или 8,8-диоксид. Примерни моноциклични хетероциклилни пръстени включват пиперидил, пиролидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 1,3диоксоланил, 1,4-диоксанил, тетрахидрофуранил, тетрахидротиофенил, тетрахидротиопиранил и подобните.

Заместители с пръстенни системи включва водород, алкил, циклоалкил, хетероциклил, арил, хетероарил, аралкил, хетероаралкил, хидрокси, алкокси, арилокси, аралкокси, ацил, ароил, хало, нитро, циано, карбокси, аралкоксикарбонил, хетероарил сулфонил, алкоксикарбонил, алкилсулфонил, алкилсулфинил, арилоксикарбонил, арилсулфонил, арилсулфинил, хетероарилсулфинил, алкилтио, арилтио, хетероарилтио, аралкилтио,

хетероаралкилтио, кондензиран циклоалкил, кондензиран циклоалкенил, кондензиран хетероциклил, кондензиран хетероцикленил, арилазо, хетероарилазо, R^aR^bN-, R^cR^dNCO- или R^cR^dNSO₂-. Където пръстенът е циклоалкил, циклоалкенил, хетероциклил или хетероцикленил, замесгителът с пръстенни системи също включва производен оксо върху въглероден атом(и). R^a и R^b са независимо водород, алкил, арил, аралкил или хетероаралкил или един от R^a и R^b е водород или алкил и другият от R^a и R^b е ароил или хетероароил. R^c и R^d са независимо водород, алкил, арил. аралкил или хетероаралкил.

'Тетразолил означава група с формула z^N^N

NH I

където производният водороден атом е независимо заместен чрез алкил, карбоксиалкил или алкоксикарбонилалкил.

PPAR-γ лигандно рецепторно съединяващо вещество означава лиганд, който се свързва към PPAR-γ рецептор. PPAR-γ лигандните рецепторни съединяващи вещества на това изобретение са полезни като агонисти или антагонисти на PPAR-γ рецептора.

Терминът фармацевтично допустима сол се отнася до относително нетоксична, неорганична и органична кисела адитивна сол на съединение на настоящето изобретение. Сол може да бъде приготвена in situ по време на крайното изолиране и пречистване на съединение или чрез отделно реагиране на пречистено съединение в неговата основа форма с подходяща органична или неорганична киселина и изолиране на така образуваната сол. Представителни соли включват хидробромидни, хидрохлоридни, сулфатни, бисулфатни, фосфатни, нитратни, ацетатни, оксалатни, валератни, олеатни, палмитатни, стеаратни, лауратни, боратни, бензоатни, лактатни, фосфатни, тосилатни, цитратни, малеатни, фумаратни, сукцинатни, тартратни, нафтилатни, мезилатни, глюкохептонатни, лактиобионатни, лаурилсулфонатни соли и подобните. (Виж, например S. М. Berge, et al., Фармацевтични соли, J. Pharm. Sci., 66: 1-19 (1977), който е включен тук чрез позоваване.) с · · · « ·

Третиране означава частично или пълно освобождаване или предпазване на един или повече физиологични или биохимични параметри, свързани с действието на PPAR-γ.

Терминът модулира се отнася до възможността на съединение за било директно (чрез свързване към рецептора като лиганд) или индиректно (като прекурсор за лиганд или индуктор, който предизвиква получаването на лиганд от прекурсора) индуцира генната(генните) експресия поддържана под хормонален контрол или до подтисната генна(генните) експресия поддържана под такъв контрол.

Терминът затлъстяване се отнася като цяло до хора, които са поне около 20-30% над средното тегло за възрастта, пола и височината им. Технически затлъстял се определя за мъже, като хора, чийто индекс на телесна маса е по-голям от 27.3 kg/m². Специалистите в областта бързо разбират, че методът на изобретението не се ограничава до тези, които попадат в горните критерии. Наистина, методът на изобретението може да бъде благоприятно практикуван от хора, които попадат извън обичайните критерии, например от тези, които са склонни към пълнеене.

Фразата ефективно количество за понижаване нивата на кръвната захар се отнася до нива на съединение, достатъчни за получаване на концентрации в кръвообращението, достатъчно високи за постигане на желания ефект. Такава концентрация обикновено попода в границите между ЮпМ до 2пМ; с предпочитани концентрации в границите на 100nm до около 500пМ.

Предпочитани аспекти

От една страна изобретението се отнася до използуването на хинолинил фенилни съединения и техните фармацевтични състави като PPAR-γ лигандни рецепторни съединяващи вещества.

От една страна изобретението се отнася до използуването на хинолинил фенилни съединения и техни фармацевтични състави като PPAR-γ лигандни рецепторни агонисти.

От една страна изобретението се отнася до използуването на хинолинил фенилни съединения и техни фармацевтични състави като PPAR-γ рецептор антагонисти.

От една страна изобретението се отнася до третиране на пациент, страдащ от физиологично нарушение, което може да бъде модулирано чрез съединение с формула I, което има PPAR-γ лигандно свързващо действие, съдържащо прилагане на пациента на фармацевтично допустимо количество от съединението или производна фармацевтично допустима сол. Физиологични нарушения, които могат да бъдат модулирани включват, например, клетъчна диференциация, за да се възпроизведат клетки на мастните депа, регулация на инсулиновата чувствителност и нивата на кръвната захар, особено по отношение на хипогликемия/хиперинсулинизъм (в резултат, например, на нарушена функция на β-клетките на панкреаса, инсулин сескретиращи тумори и /или автоимунна хипогликемия вследствие антитела към инсулин, инсулиновите рецептор или антитела, които стимулират β-клетките на панкреаса), образуването на макрофаги, което води до развитието на атеросклеротични плаки и подобните.

От друга страна, изобретението се отнася до метод на лечение на болестно състояние при пациент с фармакологично ефективно количество от съединение с формула I или производна фармацевтично приемлива сол, където болестта е свързана с физиологично вредно ниво на инсулин, глюкоза, свободни мастни киселини (FFA) или триглицериди в кръвта.

От една страна изобретението се отнася до използуването на хинолинил фенилни съединения и техните фармацевтични състави като противодиабетни, противолипидемични, антихипертензивни и антисклеротични вещества и в лечението на затлъстяването.

От друга страна, изобретението се отнася до метод на лечение на хипергликемия при пациент, съдържащ прилагане на пациента на фармакологично ефективно количество от съединение с формула I или производна фармацевтично допустима сол, ефективно за понижаване нивото на кръвната захар. По-предпочитана е хипергликемия, която може да бъде третирана съгласно това изобретение, е диабет тип II.

От друга страна, изобретението се отнася до метод на лечение на хиперинсулинизъм при пациент, съдържащ прилагане на пациента на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I или производна фармацевтично допустима сол.

От друга страна, изобретението се отнася до метод на лечение на инсулинова резистентност при пациент, съдържащ прилагане на пациента на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I или производна фармацевтично допустима сол.

·· ····

От друга страна, изобретението се отнася до метод на лечение на сърдечносъдово заболяване при пациент, съдържащ прилагане на пациента на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I или производна фармацевтично допустима сол. Попредпочитано сърдечносъдово заболяване, лечимо съгласно това изобретение, е атеросклероза.

От друга страна, изобретението се отнася до метод на лечение на хиперлипидемия при пациент, съдържащ прилагане на пациента на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I или производна фармацевтично допустима сол.

От друга страна, изобретението се отнася до метод на лечение на хипертония при пациент, съдържащ прилагане на пациента на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I или производна фармацевтично допустима сол.

От друга страна, изобретението се отнася до метод на лечение на нарушения в храненето при пациент, съдържащ прилагане на пациента на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I или производна фармацевтично допустима сол. Нарушения на храненето включват регулацията на апетита или приема на храна при пациенти, страдащи от недохранване, такива като анорексия невроза и прехранване, такива като затлъстяване и анорексия булимия.

По-нататъшен предмет на изобретението, е получаване на китове, които имата множество активни съставки (с или без носител) които ·· ···· • · заедно могат да бъдат ефективно използувани за извършване на нови терапевтични комбинации на изобретението.

Друг предмет на изобретението, е получаване на нов фармацевтичен състав, който е ефективен, в и сам по себе си, за използуване в изгодна лечебна комбинация, защото той включва множество активни съставки, които могат да бъдат използуван съгласно изобретението.

От друга страна, настоящето изобретение дава метод за лечение на болестно състояние при пациент, където болестта е свързана с физиологично опасно ниво на инсулин, глюкоза, свободни мастни киселини (FFA) или триглицериди в кръвта, съдържащ прилагане на пациента на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I и прилагане на терапевтично ефективно количество от допълнително хипогликемично вещество.

От друга страна, изобретението се отнася до метод на лечение на болестно състояние при пациент, където болестта е свързана с физиологично опасно ниво на инсулин, глюкоза, свободни мастни киселини (FFA) или триглицериди в кръвта, съдържащ прилагане на пациента на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I и прилагане терапевтично ефективно количество на бигванидиново съединение.

От друга страна, изобретението дава метод на лечение на болестно състояние при пациент, където болестта е свързана с физиологично опасно ниво на инсулин, глюкоза, свободни мастни киселини (FFA) или триглицериди в кръвта, съдържащ прилагане на ·· ···· • ·

пациента на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I и прилагане на терапевтично ефективно количество на метформин.

Изобретението дава също китове или отделни опаковки, комбиниращи две или повече активни съставки, полезни в лечението на болестта. Кит може да даде (самостоятелно или в съчетание с фармацевтично приемлив разредител или носител), съединението с формула (I) и допълнително хипогликемично вещество (самостоятелно ⁹ или в съчетание с разредител или носител).

Съществуват много известни хипогликемични вещества в тази област, например, инсулин; бигванидини, такива като метформин или буформин; сулфонилкарбамиди, такива като ацетохексамид, хлорпропамид, толазамид, толбутамид, глибурид, глипизид или гликлазид; тиазолидиндиони, такива като троглитазон; инхибитори на а-гликозидаза, такива като акарбоза или миглатол; или В₃ адренорецепторни агонисти, такива като CL-316, 243.

ф Понеже е известно, че сулфонилкарбамиди могат да бъдат стимулатори на отделянето на инсулин, но не са в състояние да действуват върху инсулиновата резистентност и съединения с формула I са в състояние да действуват върху инсулиновата резистентност, очевидно е, че съчетание на тези медикаменти може да бъде използувано като лекарство при състояния, свързани както с дефицит в инсулиновата секреция, така и при инсулинова резистентност.

Поради това, изобретението дава също метод на лечение на пациент със захарен диабет II тип, съдържащ прилагане на съединение *·»· · · · · · · ··9 9 • 9 9 9 9 9 99

999 9 9999 9 999

9 9 9 9 9 9 9 99

9 9 · · 9 9· • · · 9 9 99 9 9 99 9 с формула I и едно или повече допълнителни хипогликемични вещества, избрани от групата, състояща се от сулфонилкарбамиди, бигванидини, тиазолидиндиони, В₃-адренорецепторни агонисти, инхибитори на а-гликозидаза и инсулин.

Изобретението дава също метод на лечение на пациент със захарен диабет II тип, съдържащ прилагане на съединение с формула I и сулфонилкарбамид, избран от групата, състояща се от

ацетохексамид, хлорпропамид, толазамид, толбутамид, глибурид, глипизид и гликлазид.

Изобретението дава също метод на лечение на пациент със захарен диабет II тип, съдържащ прилагане на съединение с формула I и бигванидин, избран от групата, състояща се от метформин и буформин.

Изобретението дава също метод на лечение на пациент със захарен диабет II тип, съдържащо прилагане на съединение с формула I и а-гликозидазен инхибитор, избран от групата, съдържаща акарбоза и миглатол.

Изобретението дава също метод на лечение на пациент със захарен диабет II тип, съдържащ прилагане на съединение с формула I и тиазолидиндион, например троглитазон.

В по-горе описаните методи, съединение с формула I може да бъде въведено самостоятелно или в съчетание с едно или повече допълнителни хипогликемични вещества. Кобминирано лечение включва прилагане на единичен фармацевтично дозиран състав, който i<n(rf~.T—t'¹' - · ·· ···· съдържа съединение c формула I и едно или повече допълнително хипогликемично вещество, както и прилагане на съединение с формула I и всяко допълнително хипогликемично вещество в в негов отделен фармацевтично дозиран състав. Например, съединение с формула I и хипогликемично вещество може да бъде въведено на пациента заедно в единичен орално дозиран състав, такъв като таблетка или капсула или всяко вещество, въведено в отделен орално дозиран състав. Когато се използуват отделно дозирани състави, съединението с формула I и едно или повече допълнителни хипогликемични вещества могат да бъдат въведени по същество по същото време, т.е. съвместно, или през отделно провтарящи се интервали, т.е. последователно.

Например, съединението с формула I може да бъде въведено в съчетание с едно или повече от следните допълнителни хипогликемични вещества, например, инсулин; бигванидини, такива като метформин или буформин; сулфонилкарбамиди, такива като ацетохексамид, хлорпропамид, толазамид, толбутамид, глибурид, глипизид или гликлазид; тиазолидиндиони, такива като троглитазон; инхибитори на а-гликозидаза, такива като акарбоза или миглатол; или Вз-адренорецепторни агонисги, такива като CL-316, 243.

Съединението с формула I се въвежда за предпочитане с бигванидин, особено, метформин.

Съединенията с формула I съдържат поне три ароматни пръстена, които могат да бъдат обозначени, както е показано по-долу във формула II и, за които начинът им на заместване по веригата по отношение един към друг, също е показан по-долу.

·· ···· • · • · · ·

-T(C).-D-(C)r-E-Z

Пръстен III

Пръстен II

Пръстен I (II)

Предпочитан аспект на съединението с формула II е заместване върху хинолиновия пръстен, т.е. пръстен I, предпочитащо на 2-позиция за разширяване на страничната верига. Тъй като тази странична верига нараства от хинолиновия пръстен, двата фенилни пръстени, обозначени като пръстен II и пръстен III са независимо заместени по веригата в орто, мета или пара позициите по отношение един на друг и пръстен II също е независимо заместен в орто, мета и пара позициите по отношение на хинолиновия пръстен.

Друг предпочитан аспект на съединение с формула II е предпочитан начин на заместване за пръстен II, който е мета или пара, т.е.:

R₂ (С)с-В — ^R1

Ша или

ШЬ

Пръстен III е възможно заместен равно в оро, мета или пара позиции,

т.е.:

или

По-нататъшен предпочитан аспект на съединението с формула II е описан чрез по-долната формула V:

(V) ···· • ·· • · ·· ··«· • ·· • ·· · · • ·· • ·· ·· ·· · ···· • · ·· • · ·· • · ·· • · ·· ···· където c+d =1-3 и R, R_x, R₂, e, f, n, D, Е и Z са, както е описано no горе.

По-нататъшен предпочитан аспект на съединение с формула I е, a=l.

По-нататъшен предпочитан аспект на съединение с формула I е, а=0.

По-нататъшен предпочитан аспект на съединение с формула I е,

Ь=0.

По-нататъшен предпочитан аспект на съединение с формула I е, с=0

По-нататъшен предпочитан аспект на съединение с формула I е, d=0.

По-нататъшен предпочитан аспект на съединение с формула I е, d=l.

По-нататъшен предпочитан аспект на съединение с формула I е, а=1, А е 0 и Ь=0.

По-нататъшен предпочитан аспект на съединение с формула I е,

Ri Ri I I —c=c— a=0, А е и b=0.

По-нататъшен предпочитан аспект на съединение с формула I е, където с=0 и d= I.

По-нататъшен предпочитан аспект на съединение с формула I е, където с=0, В е 0 и d=l.

По-нататъшен предпочитан аспект на съединение с формула I е,

Ri Ri I I —C=c— и d=0.

където с=0, В е

По-нататъшен предпочитан аспект на съединение с формула I е, където а+Ь=0-2.

• · · · · · • ·

По-нататъшен предпочитан аспект на съединение с формула I е, където а+Ь=1.

По-нататъшен предпочитан аспект на съединение с формула I е, където а=1.

По-нататъшен предпочитан аспект на съединение с формула I е, където с=1, d=0.

По-нататъшен предпочитан аспект на съединение с формула I е, където В е химична връзка.

По-нататъшен предпочитан аспект на съединение с формула I е, където с=1, d=0 и В е химична връзка.

По-нататъшен предпочитан аспект на съединение с формула I е, където e+f=0-4.

По-нататъшен предпочитан аспект на съединение с формула I е, където e+f=3.

По-нататъшен предпочитан аспект на съединение с формула I е, където e+f=l.

По-нататъшен предпочитан аспект на съединение с формула I е, където e+f=l и D и Е са химични връзки.

По-нататъшен предпочитан аспект на съединение с формула I е, където е=0.

По-нататъшен предпочитан аспект на съединение с формула I е, където f=l, 2 или 3.

По-нататъшен предпочитан аспект на съединение с формула I е, където е=0 и D е 0.

По-нататъшен предпочитан аспект на съединение с формула I е, където е=0 и D е химична връзка.

По-нататъшен предпочитан аспект на съединение с формула I е, където е=0, D е химична връзка и Е е химична връзка.

По-нататъшен предпочитан аспект на съединение с формула I е, • · където Ri е Н, алкил или арил.

По-нататъшен предпочитан аспект на съединение с формула I е, където R е хало, алкил, водород, алкокси или алкоксикарбонил.

По-нататъшен предпочитан аспект на съединение с формула I е,

където А е

По-нататъшен предпочитан аспект на съединение с формула I е,

където В е

По-нататъшен предпочитан аспект на съединение с формула I е,

където D е

По-нататъшен предпочитан аспект на съединение с формула I е,

където Е е

По-предпочитан аспект на съединение с формула I е този, където Ζ е -COORi, -CN, Cl, R₃O₂SHNCO- или тетразолил.

По-предпочитан аспект на съединение с формула I е този, където X е водород, алкил, алкенил, циклоалкил, арил, аралкил, хидрокси, алкокси, аралкокси, карбокси, алкоксикарбонил, тетразолил, ацилН№0₂-, YVN- или yVnCO-.

По-предпочитан аспект на съединение с формула I е този, където Y¹ и Y² са независимо водород, алкил или аралкил или един от Y¹ и Y² е водород и другият от Y¹ и Y² е ацил.

По-предпочитан аспект на съединение с формула I е този, където Y³ и Y⁴ са водород.

По-предпочитан аспект на съединението с формула V е този, където Z e-COORi, -CN, R3O2SHNCO-, CI или тетразолил.

Предпочитано съединение, съгласно изобретението, е избрано от групата с формули, състоящи се от

машммм

«ШИЙ

•	····
• ·	•
•	···
•	• ·
•	•
···	···

·· ···· • ·· • ···· • ·· • ·· ·· ·♦· ···· • · ·♦ • · ·· • · · ·· • · ·· ····

• · · · • · ♦ · · ·

xz

• · ·« ··♦··· • ♦ · ·.

··· · ···· • · · ·· • · ·· ···· ····· ··· · • * ·· • · ·· • · · ·· • · ·· ····

t мММ

♦ •♦ft ft ft ft · · · ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft

Предпочитано съединение, съгласно изобретението, е избрано от групата с формули, състоящи се от

• · • · • · • · • ·

Предпочитано съединение, съгласно изобретението, е избрано от групата с формули, състоящи се от

и

По-предпочитано съединение има формулата:

По-предпочитано съединение има формула VI:

Това изобретение също обхваща всички съчетания на предпочитани аспекти на изобретението, съобщени тук.

Съединения, полезни съгласно това изобретение, се приготвят на части, както е характерно за дълго верижна молекула. Така е удобно да се синтезират тези молекули чрез използуване на реакции на кондензиране от към А, В и D страни на молекулата. Съединения с формула I се приготвят чрез прилагането или адаптирането на известни методи, с което се има предвид методи, използувани до сега или описани в литературата. Така, съединения с формула I се

мм приготвят чрез известни на специалистите процедури от известни съединения или бързо приготвящи се междинни продукти. Примерни общи процедури са както следва и са показани където R, R¹, Ri и R₂ са всички водород; b, d и е са 0; а, с и f са 1; или Ь, с, е и f са 0 и а и d са 1. В е 0, S или NR и Z е -CN, COOR или тетразолил. Така, с цел приготвяне на съединението с долната формула,

ч I² I² -j-(C).-D-(C)r-E-Z

Ri се прилагат следните реакции или съчетания на реакции:

където:

R, R¹, R_lr R₂, a, b, c, d, e, f, n, А и D са, както са определени погоре; В е 0 или S; Е е химична връзка; Z е -CN, -COORi или тетразол и L е напускаща група, такава като хало, тосилат или мезилат. Където В е 0 или S, всяка основа, нормално използувана за премахване на алкохол или тиол, може да бъде използувана, такава като натриев хидрид, натриев хидрооксид, триетиламин, натриев бикарбонат или диизопропил/етиламин.

Температурите на реакцията са в границите от около стайната температура до температура на нагряване с обратен хладник и времето на реакция варира от около 2 до около 96 часа. Реакцията обикновено се извършва в разтворител, който ще разтвори както реагиращите вещества, така и инертните. Разтворителите включват, но не се ограничават до, диетилов етер, тетрахидрофуран, Ν,Νдиметилформамид, диметилсулфоксид, диоксан и подобните.

В случая, където В е SO или SO₂, третирането на тио съединение с m-хлорбензоена киселина или натриев перийодат води до сулфинил съединение. Приготвянето на сулфонилно съединение може да бъде съпроводено чрез известни процедури, такива като разтваряне на сулфинилно съединение в оцетна киселина и третиране с 30% Н₂О.

Тези съединения, където В е

О —с— могат да бъдат приготвени чрез следната последователност на реакции:

• ft ftftftft ft ft ft ft ft ft ft • ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft

HSCH₂CH₂CH₂SH

CJHCI3/HC1

(1) nBuLi (2) ClCH₂-4>-CN

CN

HgCl₂-HgO

CH3CH

Кондензиране на алдехид c 1,3-пропандитиол води до дитианното съединение. Това може да бъде извършено в хлороформ при понижени температури на около -20° С, при барботиране на HCI газ в реакционната смес. Дитианното съединение след това се обработва с N-бутил литий в неполярен разтворител при около -78° С и след това реагира с заместения бензил хлорид. Това води до добавяне на пръстен III към молекулата. Дитианната половина след това се обработва със смес на живачен хлорид-живачен оксид за образуване на комплекс, който след това отцепва напускащото желано съединение.

•t ··»·

Тези съединения, където А е

Ri Ri I I —C=c— са приготвени чрез реагиране на подходящ алдехид или кетон със заместено реагиращо вещество на Wittig с формула

след това кондензирането води до образуване на двойна връзка. Реагиращото вещество на Wittig се приготвя чрез известни на специалистите процедури, такива като реакция на трифенил фосфин или диетилфосфон, с подходящ заместен алкил/арил бромид, след това чрез обработване със силна органометална основа, такива като n-BuLi или NaOH се стига до желания добив. Общоприети условия за Wittig реакция могат да бъдат използувани съгласно стандартната практика, например виж Bestmann и Vostrowsky, Top. Curr. Chem. 109, 85-164 (1983) и Pommer и Thieme, Top. Curr. Chem. 109,165-188 (1983).

Няма особено ограничение за природата на разтворителя, който трябва да се използува, при условие, че той няма нежелан ефект върху реакцията или върху участвуващите реактиви.

Разбира се, това Wittig кондензиране може да се осъществи също, когато реактивът на Wittig се образува върху пръстен I на молекула, която след това кондензира с алдехида от част на пръстен II.

• ···· ·· ··*· ·· ·· ·· · · · · · · · · ···· · · · ·· · ·· · • · · · · · · · ·· · • · · · · ···· ··· ··· ·« ·*· ··

Тези съединения, където А е химична връзка, могат да бъдат приготвени чрез известни методи на съединяване, например, реакцията на подходящ алкил халид с подходящ органометален реактив, такива като литиев органомеден реактив (See Posner, Org. React. 22, 235-400 (1975), Normant, Synthesis 63-80 (1972), Posner, Въведение в синтеза, използувайки органомедни реактиви рр 68-81, Wiley, New York, 1980); съединяване на подходящ литий органомеден реактив или реактив на Grignard, с подходящ естер на сярна или сулфонова киселина (виж Въведение в синтеза, използувайки органомедни реактиви рр 68 81, Wiley, New York, 1980, Kharasch и Reinmuth Реакции на Grignard на неметални вещества, рр 1277-1286, Prentice-Hall, Englewood Cliffs, NJ, 1954); или други известни реакции за образуване на алкилни връзки (See March Advanced Organic Chemistry pp 1149, Third Edition, Wiley, NY, 1985).

където X¹ е халид, естер на сярна киселина или сулфонов естер, Y¹ е литиев органомеден реактив или Реактив на Grignard .

Няма особено ограничение за природата на реактива или разтворителя, който трябва да бъде използуван, при условие, че той ···· ······ • · ♦· ··· · ···· • · · ·· • · ·· ··· ····· няма нежелан ефект върху реакцията или върху участвуващите реактиви.

Алтернативно, съединения, където А е химична връзка, могат да бъдат приготвени чрез редукция на подходящите съединения, където А е

Ri Ri

I I —c=c— c подходящ редуциращ реактив, например Нг/Pd/C.

Няма особено ограничение за разтворителя или природата на редуциращия реактив, който трябва да се използува в тази реакция и всеки обичайно използуван разтворител и редуциращ реактив в реакциите от този тип може да бъде използуван тук, при условие, че той няма нежелан ефект върху другите части на молекулата. Пример на подходящ редуциращ реактив е Нг/Pd/C. Други редуциращи реактиви са известни в тази област, например, виж: Mitsui и Kasahara, в Zabicky, Химията на алкените, vol. 2, рр. 175-214, Interscience, NY, 1970; и Rylander Каталитично хидрогениране над платинени метали, рр. 59-120, Academic Press, NY 1967.

Тези съединения, където В е

Ri Ri —С=С— са приготвени чрез реагиране на подходящия алдехид или кетон с заместено реагиращо вещество на Wittig с формула

след това кондензирането води до образуване на двойната връзка. Реагиращото вещество на Wittig се приготвя чрез известни на специалистите процедури, такива като реакция на трифенил фосфин или диетилфосфон, с подходящ заместен алкил/арил бромид, след това обработването със силна органометална основа, такава като n-BuLi или NaOH, води до желания добив. Общоприети условия за Wittig реакция могат да бъдат използувани съгласно стандартната практика, например виж Bestmann и Vostrowsky, Top. Curr. Chem. 109, 85-164 (1983) и Pommer и Thieme, Top. Curr. Chem. 109,165-188 (1983).

Няма особено ограничение за природата на разтворителя, който трябва да се използува, при условие, че той няма нежелан ефект върху реакцията или върху участвуващите реактиви.

Разбира се, това Wittig кондензиране може да се осъществи също, когато реактивът на Wittig се образува върху пръстен II на молекула, която след това кондензира с алдехида от част на пръстен III.

Тези съединения, където В е химична връзка могат да бъдат приготвени чрез известни методи на съединяване, например, реакцията на подходящ алкил халид с подходящ органометален реактив, такива като литиев органомеден реактив (See Posner, Org. React. 22, 235-400 (1975), Normant, Synthesis 63-80 (1972), Posner, Въведение в синтеза, използувайки органомедни реактиви рр 68-81, Wiley, New York, 1980);

• ·

съединяване на подходящ литий органомеден реактив или реактив на Grignard, с подходящ естер на сярна или сулфонова киселина (виж Въведение в синтеза, използувайки органомедни реактиви рр 68 81, Wiley, New York, 1980, Kharasch и Reinmuth Реакции на Grignard на неметални вещества, рр 1277-1286, Prentice-Hall, Englewood Cliffs, NJ, 1954); или други известни реакции за образуване на алкилни връзки (See March Advanced Organic Chemistry pp 1149, Third Edition, Wiley, NY, 1985).

където X¹ е халид, естер на сярна киселина или сулфонов естер, Y¹ е а литиев органомеден реактив или Реактив на Grignard .

Няма особено ограничение за природата на реактива или разтворителя, който трябва да бъде използуван, при условие, че той няма нежелан ефект върху реакцията или върху участвуващите реактиви.

Алтернативно, съединения, където В е химична връзка, могат да бъдат приготвени чрез редукция на подходящите съединения, където В е

Ri Ri

I I —c=cc подходящ редуциращ реактив, например H^Pd/C.

• · • ·

Няма особено ограничение за разтворителя или природата на редуциращия реактив, който трябва да се използува в тази реакция и всеки обичайно използуван разтворител и редуциращ реактив в реакциите от този тип може да бъде използуван тук, при условие, че той няма нежелан ефект върху другите части на молекулата. Пример на подходящ редуциращ реактив е Нг/Pd/C. Други редуциращи реактиви са известни в тази област, например, виж: Mitsui и Kasahara, в Zabicky, Химията на алкените, vol. 2, рр. 175-214, Interscience, NY, 1970; и Rylander Каталитично хидрогениране над платинени метали, рр. 59-120, Academic Press, NY 1967.

Няма особено ограничение за природата на разтворителя, който трябва да бъде използуван, при условие, че той няма нежелан ефект върху реакцията или върху участвуващите реактиви.

Тетразолът може да бъде образуван от нитрит на различни етапи на синтеза чрез обработване с азотводородна киселина, образувана in situ от натриев азид и киселина.

Когато В е

или

тогава кондензацията на киселия ахлид с подходящия анилин ще даде желаното съединение, както е показано по-долу в следната схема.

СНа-О • ·

Тези съединения, където D и/или С са

се приготвят чрез реагиране на подходящ алдехид или кетон със заместен реактив на Witting с формула о

r₂ I (ETO)2-P-(C)f-Z

I Η където Ζ е циано или карбалкокси. Условията на реакция ще бъдат подобни на тези за А и В по-горе.

Тези съединения, където D и/или Е са химична връзка, могат също да бъдат синтезирани чрез подобни методи на съединяване на тези за А и В по-горе.

Съединения, полезни съгласно изобретението, могат да бъдат приготвени чрез прилагането или адаптирането на известни методи, с което се има предвид методи, използувани до сега или описани в

• ··· ·· ···· · · ·· • · · · · · · · ··· · ···· · ·· · ··· · · · · · · · • · · · · · · * • ·· · · · · · · · ··

литературата, например тези описани от R. С. Larock в Нови органични трансформации, VCH publishers, 1989.

В следващите описани тук реакции може да бъде необходимо да се защитят функционални групи на реактив, например хидрокси, амино, имино, тио или карбокси групи, където това е желателно в крайния продукт, за да се избегне тяхното нежелателно участие в реакциите. Общоприети защитни групи могат да бъдат използувани съгласно стнадартната практика, например виж T.W. Green и P.G.M.Wuts в Защитни групи в органичната химия John Wiley и Sons, 1991; J. F. W. McOmie в Защитни групи в органичната химия Plenum Press, 1973.

Съгласно по-нататъшна черта на настоящето изобретение, съединения, полезни съгласно изобретението, могат да бъдат приготвени чрез вътрешно преобразуване на други съединения на изобретението.

Съединение на изобретението, включващо група съдържаща един или повече азотни пръстенни атоми, за предпочитане имин (=N-), може да бъде превърнато в съответното съединение, където един или повече азотни пръстенни атоми на група са окислени до N-оксид, за предпочитане чрез реагиране с перкиселина, например пероцетна киселина в оцетна киселина или m-хлорпероксибензоена киселина в инертен разтворител, такъв като дихлорметан, при температура от около стайна температура до температурата на нагряване с обратен хладник, за предпочитане при повишена температура.

• 9

• е · · · · ·· • · · • · ·· · • · · ·

Продуктите на това изобретение могат да бъдат получени като рацемични смеси на техни дясно- и лявовъртящи изомери, понеже поне един асиметричен въглероден атом може да е налице. Когато два асиметрични въглеродни атоми са налице, продуктът може да съществува само като смес на диазоизомери, на основата на син- и анти- конфигурации. Тези диазоизомери могат да бъдат отделени чрез фракционна кристализация. Всеки диазоизомер може след това да бъде отново разтворен в дясно- и лявовъртящи оптични изомери чрез общоприети методи.

•

Ясно е на специалистите в тази област, че определени съединения с формула I могат да показват геометричен изомеризъм. Геометрични изомери включват цис- и транс- форми на съединения на изобретението, които имат алкенилна половина. Настоящето изобретение съдържа индивидуалните геометрични изомери и стереоизомери и производни смеси.

Такива изомери могат да бъдат отделени от техните смеси, чрез прилагането или адаптирането на известни методи, например ф хроматографски техники и рекристализационни техники или те са отделно приготвени от подходящи изомери на техни междинни продукти, например чрез прилагането или адаптирането на методи, описани тук.

Разтваряне може най-добре да се извършва на междинния етап, където е удобно да се комбинира рацемичното съединение с оптично активно съединение чрез образуването на сол, естер или амид за образуване на два диастереометрични продукти. Ако се добавя киселина към оптично активна основа, след това два диазоизомерни • · • ··· · · · · · a·· ··· ·· ··· ·· ·· соли се получават, които притежават различни свойства и различна разтворимост и могат да бъдат разделени чрез фракционна кристализация. Когато солите са напълно разделени чрез повторна кристализация, основата се разцепва чрез киселинна хидролиза и се получават енантиомерно пречистени киселини.

Съединения, полезни съгласно изобретението, са полезни под формата на свободната основа или киселина или под формата на производна фармацевтично допустима сол. Всички форми са обхванати от това изобретение.

Когато съединение, полезно съгласно изобретението, е заместено с основна половина, се образуват кисели адитивни соли и те са просто поудобна форма за използуване; и, на практика, използуване на солевата форма непосредствено води до използуване на свободната основна форма. Киселините, които могат да бъдат използуване за приготвяне на кисели адитивни соли, включват предпочитащо тези, които, когато се комбинират със свободната база, дават фармацевтично допустими соли, това са, соли, чиито аниони не са токсични за пациента във фармацевтични дози на солите, така, че полезните ефекти, характерни за свободната база, не се опорочават от страничните ефекти, които се приписват на анионите. Въпреки, че фармацевтично допустими соли на споменатите основни съединения се предпочитат, всички кисели адитивни соли се използуват като ресурси за свободната основна форма, дори ако дадената сол, сама по себе си, е желана само като междинен продукт, като например, когато солта се образува само с цел пречистване и идентификация, или когато тя се използува като междинен продукт при приготвяне на фармацевтично допустима сол чрез йонно обменни процедури. Фармацевтично допустими соли, обект ···· ·· ···· ·· ·· • ··· ···· ··· · · · ·· · · · · ··· · ··· · · · • ·· · ···· • · · · · ··· · · · · на настоящето изобретение, са тези, произлезли от следните киселини: минерални киселини, такива като, солна киселина, трифлуороцетна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина и сулфаминова киселина и органични киселини, такива като, оцетна киселина, лимонена киселина, млечна киселина, винена киселина, малонова киселина, метансулфонова киселина, етансулфонова киселина, бензенсулфонова киселина, р-толуенсулфонова киселина, циклохексилсулфаминова киселина, хининова киселина и подобни. Съответните кисели адитивни соли включват съответно следните: хидрохалиди, напр. хидрохлорид и хидробромид, трифлуорацетат, сулфат, фосфат, нитрат, сулфамат, ацетат, цитрат, лактат, тартарат, малонат, оксалат, салицилат, пропионат, сукцинат, фумарат, малеат, метилен-бис-βхидроксинафтоати, гентизати, мезилати, изетионати и ди-ртолуоилтартаратметансулфонат, етансулфонат, бензенсулфонат, ртолуенсулфонат, циклохексилсулфамат и хинат.

Киселите адитивни соли на съединения, полезни съгласно изобретението, се приготвят чрез реакция на свободната база със съответната киселина чрез прилагане или адаптиране на известни методи. Например, киселите адитивни соли на съединения на това изобретение се приготвят или чрез разтварянето на свободната база във воден или водно-алкохолен разтвор или други подходящи разтворители, съдържащи подходящата киселина и изолирайки солта чрез изпаряване на разтвора, или чрез реагиране на свободната база и киселина в органичния разтворител, като в този случай солта се отделя директно или може да бъде получена чрез концентриране на разтвора.

Съединеният, полезни съгласно изобретението, могат да бъдат регенерирани от солите чрез прилагане или адаптиране на известни ·· ···· методи. Например, изходни пептидни съединения на изобретението могат да бъдат регенерирани от техните кисели адитивни соли чрез третиране с основа, например воден разтвор на натриев бикарбонат или воден разтвор на амоняк.

Когато съединението, полезно съгласно изобретението, е заместено с кисела половина, се образуват основни адитивни соли и те са просто по-удобна форма за използуване; и, на практика, използуване на солевата форма непосредствено води до използуване на свободната кисела форма. Основите, които могат да бъдат използувани за приготвяне на основни адитивни соли, включват предпочитащо тези, които, когато се комбинират със свободната киселина, дават фармацевтично допустими соли, това са, соли, чиито катиони не са токсични за животинския организъм във фармацевтични дози на солите, така, че полезните ефекти, характерни за свободната киселина, не се опорочават от страничните ефекти, които се приписват на катионите. Фармацевтично допустими соли, включващи например соли на алкални и алкалоземни метали, които са обхванати от изобретението, са тези производни на следните бази: натриев хидрид, натриев хидроокис, калиев хидроокис, калциев хидроокис, алуминиев хидроокис, литиев хидроокис, магнезиев хидроокис, цинков хидроокис, амоняк, етилендиамин, N-метил-глюкамин, лизин, аргинин, орнитин, холин, Ν,Ν-дибензилетилендиамин, хлорпрокаин, диетаноламин, прокаин, диетиламин, N-бензилфентиламин, пиперазин, трис(хидроксиметил)аминометан, тетраметиламониев хидроокис и подобните на тези.

Метална соли на съединения, полезни съгласно настоящето изобретение, могат да се получат чрез свързване на хидрид, хидроокис, карбонат или подобно реагиращо съединение на избрания метал във воден или органичен разтворител със свободната кисела форма на пептидното съединение. Водният разтворител, който се използува, може да бъде вода или може да бъде смес на вода с органичен разтворител, за предпочитане алкохол, като например метанол или етанол; кетон, като например ацетон; алифатен етер, като например тетрахидрофуран, или естер, като например етилацетат. Такива реакции обикновено протичат при температура на околната среда, но когато се налага, могат да протичат при загряване.

Аминосоли на съединения, полезни съгласно настоящето, могат да се получат чрез свързване на амин във воден или органичен разтворител със свободната кисела форма на пептидното съединение. Подходящи водни разтворители включват вода и смеси на вода с алкохоли, като например метанол или етанол; етери, като например тетрахидрофуран; нитрили, като например ацетонитрил, или кетони, като например ацетон. Аминокиселинни соли могат да се получат по подобен начин.

Основните адитивни соли на съединенията, полезни съгласно изобретението, могат да бъдат регенерирани от солите чрез прилагането или адаптирането на известни методи. Например, изходни пептидни съединения на изобретението могат да бъдат регенерирани от техните основни адитивни соли чрез третиране с киселина, например солна киселина.

Солени форми, полезни съгласно изобретението, също включват съединения, които имат кватернерен азот. Кватернерни соли се

образуват чрез методи, такива като чрез алкилиране на sp³ или sp² хибридизиран азот в съединенията.

Както е само по себе си очевидно за специалистите в тази област, някои от съединенията, полезни съгласно изобретението, не образуват стабилни соли. Обаче, кисели адитивни соли се образуват най-често от съединения, полезни съгласно изобретението, които имат азотсъдържаща хетероарилна група и/или където съединенията съдържат амино група като заместител. Предпочитани кисели адитивни соли на съединения, полезни съгласно изобретението, са тези, в които няма киселинна лабилна група.

Както и полезни сами по себе си като активни съединения, солите на съединения, полезни съгласно изобретението, са полезин с цел пречистване на съединенията, например чрез използуване на разликите в разтворимостта между солите и изходните съединения, страничните продукти и/или изходните вещества, по начини, известни на специалистите в областта.

Разни заместители на съединенията, полезни съгласно изобретението, например, както е определено в R, Ri и R₂ могат да присъствуват в изходните съединения, добавени към един от междинните продукти или добавени след образуване на крайните продукти чрез известни методи на реакции на заместване или превръщане. Ако заместителите сами по себе си са реактив, след това заместителите могат сами по себе си да бъдат защитени съгласно известните методи в тази област. Най-различни защитни групи, известни в тази област, могат да бъдат използувани. Примери на много от тези възможни групи могат да се открият в Защитни групи при ·· ···· органичния синтез от Т. W. Green, John Wiley и Sons, 1981. Например, нитро групи могат да бъдат добавени към ароматния пръстен чрез нитриране и нитро групата да бъде превърната в други групи, такива като амино чрез редукция и хало чрез диазотизация на амино група и заместване на диазо група. Ацилни групи могат да бъдат заместени върху арилните групи чрез Friedel-Crafts ацилиране. Ацилните групи могат след това да бъдат превърнати в съответните алкилни групи чрез различни методи, включително Wolff Kishner редукция и Clemmenson редукция . Амино групи могат да бъдат алкилирани за образуване на моно и диалкиламино групи; и меркапто и хидрокси групи могат да бъдат алкилирани за образуване на съответните етери. Първичните алкохоли могат да бъдат окислени чрез окислителни агенти, известни в тази област, за да се образуват карбоксилни киселини или алдехиди и вторичните алкохоли могат да бъдат окислени за образуване на кетони. Така, реакции на заместване или промяна могат да се използуват за получаване на различни заместители през молекулата на началния материал, междинни продукти или крайния продукт.

Изходните материали и междинните продукти са приготвени чрез прилагането или адаптирането на известни методи, например методи, както са описани в примерите от позоваването или техните явни химични еквиваленти.

Настоящето изобретение е подкрепено по-нататък с примери, но не се ограничава от следните примери, които илюстрират приготвянето на съединения съгласно изобретението.

·· ····

ПРИМЕР 1

3-(2-ХИНОЛИНИЛМЕТИЛОКСИ)БЕНЗИЛ АЛКОХОЛ

Смес на 12.8 g (0.06 mol) 2-хинолинилметил хлорид HCI, 7.5 g (0.06 mol) 3-хидроксибензил алкохол и 18 g калий карбонат в 50 mL DMF се загрява при 70° С в продължение на една нощ. Реакционната смес се изсипва във вода и утаеният продукт се събира, филтрува се и се изсушава за получаване на 3-(2-хинолинилметилокси)бензил алкохол.

ПРИМЕР 2

Когато 2-хинолинилметил хлорид от горния пример 1 е заместен от хинолиново съединения от долната таблица 1, тогава се получава съответният продукт.

ТАБЛИЦА 1

2-хлорметилхинолин

2-бромметилхинолин

2-(1-хлоретил)хинолин

2-(2-хлоретил)хинолин

2- брометилхинолин

3- хлорметилхинолин

4- хлорметилхинолин

2-(в-хлоретил)хинолин

2-(р-хлорпропил)хинолин

2-(р-хлор-р-фенетил)хинолин

2-хлорметил-4-метилхинолин

2-хлорметил-6-метилхинолин ·· ·»·· ··

2-хлорметил-8-метилхинолин

2-хлорметил-6-метоксихинолин

2-хлорметил-6-нитрохинолин

2-хлорметил-6,8-диметилхинолин

ПРИМЕР 3

Когато 3-хидроксибензил алкохол от горния пример 1 е заместен от съединенията на долната таблица I, тогава се получава съответният продукт.

ф ТАБЛИЦА II

1.2- бензолдиол

1.3- бензолдиол

1.4- бензолдиол

2- меркаптофенол

3- меркаптофенол

4- меркаптофенол

1.3- димеркаптобензол

1.4- димеркаптобензол

3- хидроксибензилал кохол ф 3-хидроксиетилфенол

4- хидроксибензилалкохол

4- хидроксиетил фенол

2- метилрезорсинол

5- метилрезорсинол

5-метоксирезорсинол

5-метил-1,4-дихидроксибензол,

3- (1\1-ацетиламино)фенол

3-(М-ацетиламино)бензилалкохол

2-хидрокси-а-метилбензилалкохол

2-хидрокси-а-етилбензилалкохол

2- хидрокси-а-пропилбензилалкохол

3- хидрокси-а-метилбензил алкохол

3-хид рокси-а-етил бензи л а л кохол

3- хидрокси-а-пропилбензилалкохол

4- хидрокси-а-метилбензилал кохол

4-хидрокси-а-етилбензил ал кохол

4-хидрокси-а-пропилбензилалкохол

ПРИМЕР 4

Когато съединенията на таблица I, пример 2 са реагирали със съединенията на таблица II, пример 3 при условията на пример 1, тогава се получават съответните продукти.

ПРИМЕР 5

3-(2-ХИНОЛИНИЛМЕТИЛОКСИ)БЕНЗИЛХЛОРИД

Към разбъркан разтвор на 14.5 g 3-(2-хинолинилметилокси)бензил алкохол в 150 mL СНС1₃ се добавя капково 7.5 mL тионил хлорид в продължение на 10 min. Реакционната смес се разбърква в продължение на 4 часа при стайна температура и след това се измива с NaHCO₃ разтвор. Органичният разтвор се разделя, изсушава се и се изпарява за получаване на 3-(2-хинолинилметилокси)бензил хлорид, който се използува без по-нататъшно пречистване в следващия етап.

ПРИМЕР 6

Когато съединенията, приготвени чрез примери 2-4, се използуват вместо 3-(2-хинолинилметилокси)бензил алкохол в пример 5, тогава се приготвя съответният хлорид.

ПРИМЕР 7

3-ГЗ-(2-ХИНОЛИНИЛМЕТИЛОКСИ)БЕНЗИЛОКСИ1БЕНЗОНИТРИЛ

Разтвор на 0.65 g (5.4 mmol) 3-хидроксибензонитрил,1.5 g (5.3 mmol) 3-(2-хинолинилметилокси)бензил хлорид и 0.75 g (5.4 mmol) калиев карбонат в 15mL DMF се загрява при 60° С в продължение на една нощ. Реакционната смес се изсипва във вода. Утаеният продукт се събира върху филтър и се пречиства чрез суха колонна хроматография за получаване на 3[3-(2-хинолинилметилокси)бензилокси]бензонитрил. (МР 86-87° С)

ПРИМЕР 8

Когато 3-хидроксибензонитрил от горния пример 7 е заместен от съединенията на долната таблица III, тогава се получава съответният продукт.

ТАБЛИЦА III

2- хидроксибензонитрил

3- хидроксибензонитрил

4- хидроксибензонитрил

2- цианометилфенол

3- цианометилфенол

4- цианометил фенол

2- цианоетилфенол

3- цианоетилфенол

4- цианоетилфенол

2- цианопропилфенол

3- цианопропилфенол

4-цианопропил фенол

3- цианобутилфенол

4- цианобутил фенол

2-метил-З-хидроксибензонитрил

4- метил-З-хидроксибензонитрил

5- метил-З-хидроксибензонитрил

2- метил-4-хидроксибензонитрил

3- метил-4-хидроксибензонитрил

5-метил-4-хидроксибензонитрил

4- метокси-З-хидроксибензонитрил

3- метокси-4-хидроксибензонитрил

2-метокси-4-хидроксибензонитрил

2- метокси-4-хидроксибензонитрил

4- карбометокси-З-хидроксибензонитрил

5- карбометокси-З-хидроксибензонитрил

3- карбометокси-4-хидроксибензонитрил

2,5-диметил-4-хидроксибензонитрил

З-метил-4-цианометилфенол.

2-метил-4-цианометилфенол

2-метил-З-цианометилфенол

4-метил-З-цианометилфенол

5-метил-З-цианометил фенол

2- меркаптобензонитрил

3- меркаптобензонитрил

4- меркаптобензонитрил

3- меркаптобензилнитрил

4- меркаптобензилнитрил

4-метил-З-меркаптобензонитрил

2-цианометил-1-хидроксиметилбензол ···· • · • · • · • ·

3- цианометил-1-хидроксиметил бензол

4- цианометил-1-хидроксиметилбензол

2- хидроксиметилбензонитрил

3- хидроксиметилбензонитрил

4- хидроксиметилбензонитрил

3- (1М-ацетиламино)бензонитрил

4- (1М-ацетиламино)бензонитрил

ПРИМЕР 9

Когато съединенията на пример 6 се използуват вместо 3-(2хинолинилметилокси)бензил хлорид в примери 7 и 8, тогава се получават следните нитрили.

ПРИМЕР 10

5-ГЗ-(3-(2-ХИНОЛИНИЛМЕТИЛОКСИ)БЕНЗИЛОКСИ)ФЕНИЛ1ТЕТРАЗОЛ

Смес на 1.2 g (3.28 mmol) 3-[3-(2хинолинилметилокси)бензилокси]бензонитрил, 1.89 g (16.4 mmol) пиридин хидрохлорид И1.06 g (16.4 mmol) натриев азид в 10 mL DMF се загрява при 100° С в продължение на 4 дни. Реакционната смес се изсипва във вода. Суровият продукт се събира върху филтър и рекристализира от етилацетат за получаване на 5-[3-(3-(2хинолинилметилокси)бензилокси)фенил]тетразол. (М.Р. 169-172° С.)

ПРИМЕР 11

Когато 4-хидроксибензил алкохол се използува вместо 3хидроксибензил алкохол в пример 1 и 4-хидроксибензонитрил се използува вместо 3-хидроксибензонитрил в пример 7, тогава ···· • · · ·· ·· · • · · · • ·· • ·· • ·· • ·· полученият продукт е 5-[4-(4-(2хинолинилметилокси)бензилокси)фенил]тетразол. (М.Р. 210-213° С.)

ПРИМЕР 12

4Когато 4-цианометилфенол се използува вместо хидроксибензонитрил в пример 11, тогава полученият продукт е 5-[4(4(2-хинолинилметилокси)бензилокси)бензил]тетразол. (М.Р. 179-181° С.)

ПРИМЕР 13

Когато нитрилните съединения на пример 9 се използуват вместо

3-[3-(2-хинолинилметилокси)бензилокси]бензонитрил в пример 10 се получава съответният тетразол продукта. Представителни примери на съединения, получени чрез това изобретение са показани в долната таблица IV.

ТАБЛИЦА IV

5-[3-(4-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)фенил]тетразол

5-[2-(4-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)фенил]тетразол

5-[4-(3-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)фенил]тетразол

5-[4-(2-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)фенил]тетразол

5-[2-(3-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)фенил]тетразол

5-[3-(3-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)бензил]тетразол

5-[4-(3-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)бензил]тетразол

5-[3-(4-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)бензил]тетразол

5-[2-(3-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)бензил]тетразол

5-[4-(2-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)бензил]тетразол

5-[2-(4-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)бензил]тетразол

5-[2-(3-(4-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)фенил)пропил]тетразол

5-[2-(3-(4-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)фенил)бутил]тетразол мм

5-[3-(3-(4-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)фенил)бутил]тетразол

5-[3-(3-(2-хинолинилметилтио)бензилокси)фенил]тетразол 5-[3-(3-(2-хинолинилметилтио)бензилтио)фенил]тетразол 5-[3-(3-(2-хинолинилметилокси)бензилтио)фенил]тетразол 5-[4-(3-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)-3-метоксифенил]тетразол 5-[3-(3-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)-4-метоксифенил]тетразол 5-(4-(4-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)-3-метоксифенил]тетразол 5-[3-(4-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)-4-метоксифенил]тетразол 5-[4-(3-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)-2-метоксифенил]тетразол 5-[4-(3-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)-3-карбометоксифенил]тетразол 5-[4-(3-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)-3-метоксибензил;тетразол 5-[4-(4-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)-3-метоксибензил]тетразол 5-[4-(4-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)-3-карбометоксибензил]тетразол 5-[4-(3-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)-3-карбометоксибензил]тетразол 5-[4-(3-(2-хинолинилметилокси)бензилтио)фенил]тетразол

5-[3-(4-(2-хинолинилметилокси)бензилтио)фенил]тетразол

5-[4-(3-(2-хинолинилметилокси)-1\1-ацетил-бензиламино)фенил]тетразол

5-[4-(4-(2-хинолинилметилокси)-1М-ацетил-бензиламино)фенил]тетразол

ПРИМЕР 14

МЕТИЛ 3-МЕТОКСИ-4-ГЗ-(2-ХИНОЛИНИЛМЕТИЛОКСИ)БЕНЗИЛОКСИ1БЕНЗОАТ

Смес на 3 g 3-(2-хинолинилметилокси)бензил хлорид, 1.93 g метил

4-хидрокси-З-метоксибензоат и 1.5 g калиев карбонат в 30mL DMFce загрява при 50° С в продължение на една нощ. Реакционната смес се изсипва във вода, твърдият продукт се събира върху филтър и се пречиства чрез суха колонна хроматография за получаване на метил 3-

9999 метокси-4-(3-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)-бензоат. (М.Р.100101° С.)

ПРИМЕР 15

3-МЕТОКСИ-4-ГЗ-(2-ХИНОЛИНИЛМЕТИЛОКСИ)БЕНЗИЛОКСИ1-БЕНЗОЕНА КИСЕЛИНА

Смес на 2.6 g метил 3-метокси-4-[3-(2хинолинилметилокси)бензилокси)бензоат и 0.6 g NaOH в15 mL THF и 2 mL Н₂О се загрява при 60° С в продължение на една нощ. Реакционната смес се разрежда с 20 mL Н₂О и се подкиселява до pH 4. Продуктът се събира върху филтър и се изсушава за получаване на 3метокси-4-(3-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)бензоена киселина. (М.Р. 188-190° С.)

ПРИМЕР 16

Когато метил 4-хидрокси-З-метоксибензоат е заместен в процедурата на пример 14 със съединенията от таблица V, по-долу, тогава се получават съответните продукти. Представителни примери на съединения, приготвени чрез това изобретение, са показани в таблица VI.

ТАБЛИЦА V метил 2-хидроксибензоат метил 3-хидроксибензоат метил 4-хидроксибензоат метил 4-хидрокси-З-метоксибензоат • · · · · ·

метил З-хидрокси-4-метоксибензоат метил 4-хидрокси-2-метоксибензоат метил З-хидрокси-4-метоксибензоат етил 4-хидрокси-З-етоксибензоат метил 4-хидрокси-З-метилбензоат метил З-хидрокси-4-метилбензоат метил 4-хидрокси-2-метилбензоат метил З-хидрокси-4-метилбензоат метил 4-хидрокси-2_/6-диметилбензоат метил 4-хидрокси-2,5-диметилбензоат метил 2-хидроксифенилацетат метил 3-хидроксифенилацетат метил 4-хидроксифенилацетат метил 4-хидроксифенилпропионат метил 4-хидроксифенилбутират метил 4-хидроксифенил-З-метилбутират метил 4-хидрокси-З-метилфенилацетат метил З-хидрокси-4-метилфенилацетат метил 4-хидрокси-З-метоксифенилацетат метил З-хидрокси-4-метоксифенилацетат метил 2-хидроксиметилбензоат метил 3-хидроксиметилбензоат метил 4-хидроксиметилбензоат метил 2-хидроксиметилфенилацетат метил 3-хидроксиметилфенилацетат метил 4-хидроксиметилфенилацетат

3- меркаптобензоат

4- меркаптобензоат 3-меркаптометилбензоат иммммйИмн

3- (1Ч-ацетиламино)бензоат

4- (1М-ацетиламино)бензоат

4-(1\1-бензиламино) бензоат

ТАБЛИЦА VI

4-(3-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)бензоена киселина 4-(4-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)бензоена киселина 3-(4-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)бензоена киселина

3- (3-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)бензоена киселина

2- (4-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)бензоена киселина

4- (3-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)фенилоцетна киселина 4-(3-(2-хинолинилметилокси)фенокси)бензоена киселина 4-(3-(2-хинолинилметилокси)бензилоксиметил)бензоена киселина

3- метил-4-(3-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)бензоена киселина

4- метил-3-(3-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)бензоена киселина

2- метил-4-(3-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)бензоена киселина

3- метокси-4-(3-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)бензоена киселина

4- метокси-3-(3-(2-хинолинилметилокси) бензилокси)бензоена киселина 2,6-диметил-4-(3-(2-хинолинилметилокси)бензилоксибензоена киселина 4-(3-(2-хинолинилметилокси)бензилтио)бензоена киселина 4-(3-(2-хинолинилметилокси)бензиламино)бензоена киселина

ПРИМЕР 17

3-МЕТ0КСИ-4-(3-(2-ХИН0ЛИНИЛМЕТИЛ0КСИ)ФЕН0КСИМЕТИЛ)БЕН30ИЛ-1МБЕНЗОЛСУЛФОНАМИД

Реакционна смес на 0.73 g 3-метокси-4-(3-(2хинолинилметилокси)фенокси)бензоена киселина, 0.28 g бензол сулфонамид, 0.28 g 4-диметилпиридин и 0.44 g 1-(3-диметиламино-пропил)-3етилкарбодимид хидрохлорид в 50 mL СН₂С1₂ се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Разтворителят се отстранява и остатъкът се екстрахира в етилацетат. Органичният разтвор се измива с вода и се изпарява. Продуктът се пречиства чрез суха колонна хроматография за получаване на 3-метокси-4-(3(2хинолинилметилокси)феноксиметил)бензоил-1\1-бензолсулфонамид. (М.Р. 156-158° С.)

ПРИМЕР 18

Когато 3-метокси-4-(3-(2хинолинилметилокси)феноксиметил)бензоена киселина на пример 17 е заместена от киселините на това изобретение, такива като тези на пример 16, таблица VI и пример 25, таблица IX, тогава се приготвя съответното бензолсулфонамидно съединение.

Когато бензолсулфонамид е заместен в по-горните примери чрез сулфонамид с формула NH2SO2R3 или амин с формула HN(Ri)₂, тогава се получава съответният продукт.

ПРИМЕР 19

МЕТИЛ 3-(3-(2-ХИН0ЛИНИЛМЕТИЛ0КСИ)ФЕН0КСИМЕТИЛ)БЕН30АТ

Смес на 3-(2-хинолинилметилокси)фенол(2.51д,0.01то1), 1.85 д (O.Olmol) метил 3-хлорметилбензоат и 1.5 д калиев карбонат в 30 mL DMS се загрява при 50° С в продължение на една нощ. Реакционната смес се изсипва във вода, екстрахира се с етилацетат и органичният разтвор се разделя, изсушава се и се изпарява до сухост. Рекистализация от етилацетат дава метил 3-(3-(2хинол инил метилокси)феноксиметил)бензоат. (М. Р.93-94С.)'

ПРИМЕР 20

Смес на 1.6 g метил 3-(3-(2хинолинилметилокси)феноксиметил)бензоат и 0.5 g NaOH в 20 mL THF и 5mL Н₂О се загрява при 50° С в продължение на една нощ. Реакционната смес се подкиселява до pH 4 чрез IN НС1 разтвор, филтрува се и се изсушава на 3-(3-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)-бензоена киселина. (М.Р. 149-151° С.)

ПРИМЕР 21

Когато процедурите от примери 19 и 20 са спазени и метил 3хлорметилбензоат е заместен чрез метил 4-хлорметилбензоат, тогава приготвеният продукт е 4-(3-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил) бензоена киселина. (М.Р. 190-191° С.)

ПРИМЕР 22

Когато процедурите от примери 19 и 20 се следват и метил 3хлорметилбензоат е заместен от метил З-метокси-4-хлорметилбензоат, тогава приготвеният продукт е 3-метокси-4-(3-(2хинолинилметилокси)феноксиметил)бензоена киселина. (М.Р.208-210⁰ • с.)

ПРИМЕР 23

Когато процедурата на пример 19 е спазена и съединенията от долната таблица VII са използувани вместо метил-3-хлорметилбензоат, тогава се получава съответният продукт.

ТАБЛИЦА VII етил 2-хлорметилбензоат етил 3-хлорметилбензоат ·· ···· • · • ··· етил 4-хлорметилбензоат етил 3-хлорметилбензоат метил 4-хлорметилбензоат метил 2-метил-5-хлорметилбензоат метил 2-метил-З-хлорметилбензоат метил З-метил-5-хлорметилбензоат метил 4-метил-5-хлорметилбензоат метил 2-метил-4-хлорметилбензоат метил З-метил-4-хлорметилбензоат метил 2-метокси-5-хлорметилбензоат метил 2-метокси-З-хлорметилбензоат метил 2-метокси-4-хлорметилбензоат метил 3-метокси4хлорметилбензоат метил 3-хлорметилфенилацетат метил 4-хлорметилфенилацетат метил 3-хлорметилфенилпропионат метил 4-хлорметилфенилпропионат метил 3-хлорметилфенилбутират метил 4-хлорметилфенилбутират метил 3-хлорметилфенилизопропионат метил 4-хлорметилфенилизопропионат метил 3-хлорметилфенилизопропионат метил 4-хлорметилфенилизобутират

ПРИМЕР 24

Когато процедурата на пример 19 е спазена и съединението от долната таблица VIII се използува вместо 3-(2хинолинилметилокси)фенол, тогава се получава съответният продукт.

MMI

ТАБЛИЦА VIII

3- (2-хинолинилметилокси)фенол

4- (2-хинолинилметилокси)фенол

3- (2-хинолинилметилтио)фенол

4- (2-хинолинилметилтио)фенол

5- метил-3-(2-хинолинилметилокси)фенол

2-метил-3-(2-хинолинилметилокси)фенол.

5-метокси-3-(2-хинолинилметилокси)фенол

2-метил-4-(2-хинолинилметилокси)фенол

2- метокси-4-(2-хинолинилметилокси)фенол

3- метокси-4-(2-хинолинилметилокси)фенол

3-метил-4-(2-хинолинилметилокси)фенол

3- (2-хинолинилметилокси)фенилмеркаптан

4- (хинолинилметилокси)фенилмеркаптан

3- (2-хинолинлметилтио)фенилмеркаптан

4- (2-хинолинилметилтио)фенилмеркаптан Н-бензил-3-(2-хинолинилметилокси)фениламин Н-метил-3-(2-хинолинилметилокси)фениламин Н-ацетил-3-(2-хинолинилметилокси)фениламин 1\1-ацетил-4-(2-хинолинилметилокси)фениламин

ПРИМЕР 25

Когато процедурите на примери 19 и 20 са спазени, използувайки съединенията от таблица VII, пример 23 и таблица VIII, пример 24, тогава се получава съответния продукт. Представителни примери на съединения приготвени чрез това изобретение са показани в таблица IX.

ТАБЛИЦА IX

3- (4-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)бензоена киселина

4- (4-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)бензоена киселина

2-(3-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)бензоена киселина

2-(4-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)бензоена киселина

2-метил-3-(3-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)бензоена киселина

2-етил-3-(3-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)бензоена киселина

2- метокси-3-(3-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)бензоена киселина

3- метил-4-(3-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)бензоена киселина

2-метил-4-(3-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)бензоена киселина

2- метокси-4-(3-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)бензоена киселина

3- (3-(2-хинолинилметилокси)-5-метилфеноксиметил)бензоена киселина

3-(3-(2-хинолинилметилокси)-5-метоксифеноксиметил)бензоена киселина

3-(4-(2-хинолинилметилокси)-3-метилфеноксиметил)бензоена киселина

3-(4-(2-хинолинилметилокси)-2-метилфеноксиметил)бензоена киселина

2- метил-3-(3-(2-хинолинилметилокси)-2-метилфеноксиметил)бензоена киселина

3- (3-(2-хинолинилметилтио)феноксиметил)бензоена киселина

4- (4-(2-хинолинилметилтио)феноксиметил)бензоена киселина

3-(3-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)фенилоцетна киселина

3-(3-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)фенилпропионова киселина

3- (3-(2-хинолинилметилуху)фенилтиометил)бензоена киселина

4- (3-(2-хинолинилметилокси)фенилтиометил)бензоена киселина

3-(4-(2-хинолинилметилокси)фенилтиометил)бензоена киселина

3- (3-(2-хинолинилметилокси)фенил-1М-ацетиламино-метил)бензоена киселина

4- (4-(2-хинолинилметилокси)фенил-1\1-ацетиламинометил)бензоена киселина

ПРИМЕР 26 • ·

4- (3-(2-ХИНОЛИНИЛМЕТИЛОКСИ)ФЕНОКСИМЕТИЛ)БЕНЗОНИТРИЛ

Разтвор на 7.24 g (19.92 mmol) натриев 3(2хинолинилметилокси)феноксидпентахидрат и 4.68 g (23.90 mmol) рцианобензил бромид в 34 mL сух DMF се разбърква при 75° С под азот в продължение на 2 дни. Реакционната смес се изстудява до стайна температура, след това се изсипва в 400 mL 3:1 H₂O/Et₂O, разклаща се; и фазите се разделят. Водният слой се екстрахира и измива се с 1:1 солна луга/Н₂О и солна луга. Етерният разтвор се изсушава над 1:1 Na₂SO₄MgSO₄, филтрува се и се концентрира. Суровият продукт кристализира от 70% ЕЮАс/хексан да се получи 4-(3-(2хинолинилметилокси)фенокси-метил)бензонитрил. (М.Р.112.5⁰ С).

ПРИМЕР 27

5- (4-(3-(2-ХИНОЛИНИЛМЕТИЛОКСИ)ФЕНОКСИМЕТИЛ)ФЕНИЛТЕТРАЗОЛ Суспензия на 2.0 g (5.48 mol) 4-(3-(2хинолинилметилокси)феноксиметил)бензонитрил, 1.78 g (27.4 mmol) натриев азид и 3.16 g (27.4 mmol) пиридин хидрохлорид в 12 mL сух DMF се разбърква под азот при 100° С в продължение на 20 часа. Реакционната смес след това се изстудява до стайна температура и се концентрира. Остатъкът се събира върху 100 mL IN воден NaOH и разтворът се екстрахира с етер. Водният слой се подкиселява до pH 6 с 1N воден HCI и преципитатът се събира, превръща в прах с вода, филтрува се и се лиофилизира до получаване на 5-(4-(3-(2хинолинилметилокси)фенокси-метил)фенил)тетразол. (М.Р. 91° С dec.)

ПРИМЕР 28

Когато процедурите на примери 26 и 27 са спазени и рцианобензил бромидът е заместен от о-цианобензил бромид, тцианобензил)бромид, о-(цианометил)бензилбромид, т-(цианометил) бензилбромид, р-(цианометил)-бензил бромид, тогава приготвените продукти са:

5-(2-(3-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)фенил)тетразол (М.Р.166-170⁰ С);

5-(3-(3-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)фенил)тетразол(М.Р.115° Cdec.);

5-(2-(3-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)бензил)тетразол(М.Р.145.5-147° С);

5-3-(3-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)бензил)тетразол(М.Р. 161-164° С);и

5-(4-(3-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)бензил)тетразол(М.Р.149-152° С).

ПРИМЕР 29

Когато процедурата на пример 26 е спазена и съединенията от таблица X по-долу са използувани вместо р-цианобензилбромид, тогава се получава съответния продукт.

ТАБЛИЦА X

2- метил-4-цианобензил бромид

3- метил-4-цианобензил бромид

З-метокси-2-цианобензил бромид

2- метил-З-цианобензил бромид

3- циано-4-метилбензил бромид

4- метокси-2-цианобензил бромид

З-циано-5-метилбензил бромид 2-метил-5-цианобензил бромид 2-метокси-5-цианобензил бромид 2-метокси-4-цианобензил бромид 2-метокси-З-цианобензил бромид • ·

2,6-диметил-4-цианобензил бромид З-метокси-4-цианобензил бромид 2-метил-6-цианобензил бромид о-цианобензил бромид т- цианобензил бромид р-цианобензил бромид

2- цианометилбензил бромид

3- цианометилбензил бромид

4- цианометилбензил бромид 3-(1'-цианоетил)бензил бромид

3- (2'-цианоетил)бензил бромид

4- (Г-цианоетил)бензил бромид

4-(2'-цианоетил)бензил бромид 3-(1'-цианопропил)бензил бромид 3-(2'-цианопропил)бензил бромид

3- (3'-цианопропил)бензил бромид

4- (1'-цианопропил)бензил бромид

4-(2'-цианопропил)бензил бромид

4-(3'-цианопропил)бензил бромид 3-(1'-цианобутил)бензил бромид 3-(2'-цианобутил)бензил бромид 3-(3'-цианобутил)бензил бромид

3- (4'-цианобутил)бензил бромид

4- (1'-цианобутил)бензил бромид

4-(2'-цианобутил)бензил бромид

4-(3'-цианобутил)бензил бромид

4-(4'-цианобутил)бензил бромид 3-(2'-метил-1'-цианобутил)бензил бромид 3-(3'-метил-Г-цианобутил)бензил бромид >· ···· • · • · · · ·· · · • · • « • · • ·

4-(2'-метил-Г-цианобутил)бензил бромид

4-(3'-метил-1'-цианобутил)бензил бромид

ПРИМЕР 30

Когато процедурата на пример 26 е спазена и натриева или друга подходяща сол на алкохол или меркаптан от таблица VIII, пример 24 се използуван вместо натриев 3-(2-хинолинилметилокси)-феноксид, тогава се получава съответният продукт.

ПРИМЕР 31

Когато процедурите на примери 26 и 27 са спазени, използувайки съединенията от таблица X, пример 29 и подходяща алкохол, тио или амино сол образувана в пример 30, тогава се получават следните продукти. Представителни примери на съединения приготвени чрез това изобретение са показани в таблица XI.

ТАБЛИЦА XI

5-(4-(4-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)фенил)тетразол

5-(3-(4-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)фенил)тетразол

5-(3-(2-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)фенил)тетразол

5-(2-(4-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)фенил)тетразол

5-(4-(2-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)фенил)тетразол

5-(2-(2-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)фенил)тетразол

5-(3-(3-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)фенил)тетразол

5-(4-(3-(2-хинолинилметилокси)-5-метоксифеноксиметил)фенил)тетразол

5-(4-(3-(2-хинолинилметилокси)-5-метилфеноксиметил)фенил)тетразол

5-(3-(4-(2-хинолинилметилокси)-2-метилфеноксиметил)фенил)тетразол

5-(3-(4-(2-хинолинилметилокси)-2-метоксифеноксиметил)фенил)тетразол

5-(4-(3-(2-хинолинилметилокси)-2-метилфеноксиметил)фенил)тетразол

99

• · 9 9 · • 99 · · ··♦ · • · · · · · · • · • 999

99

99 • 99

99

5-(4-(4-(2-хинолинилметилокси)-2-метилфеноксиметил)фенил)тетразол

5-(4-(4-(2-хинолинилметилокси)-3-метилфеноксиметил)фенил)тетразол

5-(4-(3-(2-хинолинилметилтио)феноксиметил)фенил)тетразол

5-(3-(3-(2-хинолинилметилтио)феноксиметил)фенил)тетразол 5-(2-(3-(2-хинолинилметилтио)феноксиметил)фенил)тетразол 5-(2-(4-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)бензил)тетразол 5-(4-(4-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)бензил)тетразол 5-(3-(4-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)бензил)тетразол 5-(4-(3-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)фенетил)тетразол 5-(3-(2-(4-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)фенил)пропил)тетразол 5-(4-(3-(2-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)фенил)бутил)тетразол 5-(2-(4-(3-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)фенил)пропил)тетразол 5-(3-(4-(3-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)фенил)бутил)тетразол 5-(4-(4-(3-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)фенил)-3метилбутил)тетразол 5-(4-(3-(2-хинолинилметилокси)фенилтиометил)фенил)тетразол 5-(4-(3-(2-хинолинилметилтио)фенилтиометил)фенил)тетразол 5-(4-(3-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)-3-метилфенил)тетразол 5-(4-(3-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)-2-метилфенил)тетразол 5-(4-(3-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)-2-метоксифенил)тетразол 5-(4-(3-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)-3-метоксифенил)тетразол 5-(2-(4-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)-3-метилфенил)тетразол 5-(3-(4-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)-4-метоксифенил)тетразол 5-(3-(3-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)-4-метоксифенил)тетразол 5-(4-(3-(2-хинолинилметилокси)-5-метилфеноксиметил)-2метоксифенил)тетразол

5-(4-(3-(2-хинолинилметилокси)-И-ацетилфениламинометил)фенил)тетразол 5-(4-(3-(2-хинолинилметилтио)-^ацетилфениламинометил)фенил)тетразол

МШ·

ПРИМЕР 32

5^3-^(2ХИН0ЛИНИЛМЕТИЛ0КСИ)ФЕН0КСИМЕТИЛ)ФЕН0КСИМЕТИЛТЕТРА30Л

A. а-(3-хидроксиметилфеноксиацетонитрил

Смес на 3-хидроксиметилфенол (0.081 mol), бромацетонитрил (0.081 mol) и безводен калиев карбонат (0.081 mol) в ацетон (160 ml) и диметилформамид (20 ml) се загрява до нагряване с обратен хладник в продължение на 48 часа. Реакционната смес се филтрува и се изпарява. Остатъкът се разрежда с етилацетат (150 ml), измива с 10% воден натриев хидроокис разтвор (3x100 ml) и след това със солна луга (3x100 ml). Етил ацетатният разтвор се изсушава (магнезиев сулфат) и анализира хроматографски, използувайки колона силиконов гел (са.ЮОд) и отмива с 1:1 петролен етер:етилацетат (21). Полученото масло се използува направо в следващия етап.

B. а-(3-хлорметилифенокси)ацетонитрил а-(3-Хидроксиметилфенокси)ацетонитрил (0.055 mol) се разбърква в диетилов етер (150 ml) с тионил хлорид (0.060 mol) и няколко капки диметилформамид при 40° С в продължение на 1 час. Разтворът се измива с вода и солна луга, след това се изпарява за получаване на а(З-хлорметилфенокси)ацетонитрил като жълто масло, което се използува направо в следващия етап.

С_«НЗ-(4-(2хинолинилметилокси)Феноксиметил)Фенокси)ацетонитрил

Смес на а-(3-хлорметилфенокси)ацетонитрил (0.025 mol), натрий

4-(2-хинолинилметилокси)феноксид (0.025 mol) и безводен калиев карбонат (0.125 mol) в диметилсулфоксид (50 ml) се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа. Реакцията се разрежда с вода (600 ml) и се екстрахира с етилацетат (3x150 ml). Етилацетатният разтвор се измива с вода (3x100 ml) и солна луга (100 ml), след това се изсушава и се изпарява за получаване на а-(3-(4-(2хинолинил-метилокси)феноксиметил)фенокси)ацетонитрил. (М.Р.110114° С.)

D 5-(3-(4-(2-хинолинилметилокси)Феноксиметил1ФеноксиметилУгетразол а-(3-(4-(2хинолинилметилокси)феноксиметил)фенокси)ацетонитрил (8.12 mmol), натриев азид (24.4 mmol) и амониев хлорид (24.4 mmol) в диметилформамид (10 ml) се загряват при 115-120° С в продължение на 6 часа. След охлаждане, реакционната смес се разрежда с етилацетат (150 ml), измива се с вода (6x100 ml) след това се изсушава и се изпарява. Остатъкът се анализира хроматографски, използувайки колона силиконов гел (360 д) и отмива с градиент на изопропанол в метиленхлорид за получаване на 5-(3-(4-(2хинолинилметилокси)феноксиметил)феноксиметил)тетразол. (М.Р.131♦ 32° С.)

ПРИМЕР 33

Когато натриев 4-(2-хинолинилметилокси)феноксид от пример 32, етап С, е заместен с натриев 3-(2-хинолинилметилокси)феноксид, приготвеният продукт е 5-(3-(3-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)феноксиметил)тетразол. (М.Р.135-137° С.)

ПРИМЕР 34 ···· it ···· ···· • · · · · ·· ··« · ···· · ·· ··· · · · · ·· • · · · · · · ··· ·· ·· · ·· ··

Когато а-(З-хидроксиметилфенокси) ацетонитрил от пример 32, етап В, е заместен с а-(4-хидроксиметилфенокси)ацетонитрил, тогава приготвеният продукт е 5-(4-(3(2хинолинилметилокси)феноксиметил)феноксиметил)тетразол. (М.Р.154156° С.)

ПРИМЕР 35

Когато а-(3-хидроксиметилфенокси)ацетонитрил от пример 32, етап ф В, е заместен с а-(2-хидроксиметилфенокси)ацетонитрил или а-((2хидроксиметил-5-карбометокси)фенокси)ацетонитрил, тогава приготвените продукти са 5-(2-(3(2хинолинилметилокси)феноксиметил)феноксиметил)тетразол (М.Р. 118120° С) или 5-(2-(3-(2-хинолинилметилокси)-феноксиметил)-5карбометокси-феноксиметил)тетразол. (М.Р.159-162⁰ С.)

ПРИМЕР 36

Когато бромацетонитрил от пример 32, етап А е заместен от нитрили от таблица XII по-долу, тогава се приготвя съответният продукт:

Ф ТАБЛИЦА XII бромацетонитрил а-бром-а-метилацетонитрил а-бром-р-етилацетонитрил а-бромпропионитрил.

β-бромпропионитрил р-бром-р-метилпропионитрил-бромбутиронитрил β-бромбутиронитрил а-бромбутиронитрил ··· · ···· · ·· · • · · · · · · · · « • · · · ····

ПРИМЕР 37

Когато 3-хидроксиметилфенол от пример 32, етап А е заместен от съединенията от таблица Xllla по-долу, тогава се приготвят съответните продукти.

ТАБЛИЦА ХШа

2- хидроксиметилфенол

3- хидроксиметилфенол

4- хидроксиметил фенол

3- меркаптобензилалкохол

4- меркаптобензилалкохол

3- хидроксиметил-1Ч-ацетиламидин

4- хидроксиметил-М-ацетиламидин 4-хидроксиметиламидин 4-метил-2-хидроксиметилфенол

2- метил-5-хидроксиметилфенол

4- метил-З-хидроксиметил фенол

5- метил-З-хидроксиметилфенол

3- метил-4-хидроксиметилфенол

2- метил-4-хидроксиметилфенол

3- метил-5-хидроксиметилфенол

4- метокси-З-хидроксиметилфенол

З-метокси-4-хидроксиметилфенол

2- метокси-4-хидроксиметилфенол

5- метокси-З-хидроксиметилфенол

3- метокси-5-хидроксиметилфенол

2-метокси-5-хидроксиметилфенол

2-( 1 '-хид роксиетил )фенол

3- (1'-хид роксиетил )фенол

4- ( Г-хид роксиетил )фенол

2- (2'-хидроксиетил)фенол

3- (2'-хидроксиетил)фенол

4- (2'-хид роксиетил )фенол

2- (3'-хидроксипропил)фенол

3- (3'-хидроксипропил)фенол

4- (3'-хидроксипропил)фенол

2- (2'-хидроксипропил)фенол

3- (2'-хидроксипропил)фенол

4- (2'-хидроксипропил)фенол

2- (1'-хидроксипропил)фенол

3- (1'-хидроксипропил)фенол

4- ( Г-хид роксипропил)фенол

3- (4'-хидроксибутил)фенил

4- (4'-хидроксибутил)фенил

ПРИМЕР 38

Следните процедури на примери 32 до 34, когато натриев 4-(2хинолин-илметилокси)феноксид на пример 32, етап С, е заместен чрез металната хидрокси, тио или аминосоли от съединенията от таблица VIII, пример 24, след това се приготвя съответният продукт. Представителни примери на съединения приготвени чрез това изобретение са показани в таблица ХШЬ.

ТАБЛИЦА ХШЬ

5-(4-(4-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)феноксиметил)тетразол

5-(4-(2-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)феноксиметил)тетразол

5-(3-(2-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)феноксиметил)тетразол

5-(2-(4-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)феноксиметил)тетразол

5-(2-(3-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)феноксиметил)тетразол

5-(2-(2-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)феноксиметил)тетразол

5-(3-(4-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)-2метоксифеноксиметил)тетразол

5-(3-(4-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)-3метоксифеноксиметил)тетразол

5-(4-(3-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)-2метоксифеноксиметил)тетразол

5-(4-(3-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)-3метоксифеноксиметил)тетразол

5-(4-(3-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)-3метилфеноксиметил)тетразол

5-(4-(4-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)-2метоксифеноксиметил)тетразол

5-(4-(4-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)-3метоксифеноксиметил)тетразол

5-(4-(4-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)-3метилфеноксиметил)тетразол <ф 5-(4-(4-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)-2метилфеноксиметил)тетразол

5-(4-(4-(2-хинолинилметилокси)-2метилфеноксиметил)феноксиметил)тетразол

5-(4-(4-(2-хинолинилметилокси)-3метилфеноксиметил)феноксиметил)тетразол

5-(4-(4-(2-хинолинилметилокси)-3метоксифеноксиметил)феноксиметил)тетразол,

5-(3-(3-(2-хинолинилметилокси)-4метоксифеноксиметил)феноксиметил)тетразол • · · ·

5-(3-(3-(2-хинолинилметилокси)-4метилфеноксиметил)феноксиметил)тетразол 5-(4-(4-(2-хинолинилметилокси)-2-метилфеноксиметил)-3метилфеноксиметил)тетразол

5-(4-(4-(2-хинолинилметилокси)-3-метилфеноксиметил)-2метилфеноксиметил)тетразол 5-(2-(3-(4-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)фенокси)етил)тетразол 5-(3-(3-(4-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)фенокси)пропил)тетразол 5-(2-(3-(4-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)фенокси)пропил)тетразол 5-(3-(3-(4-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)фенокси)бутил)тетразол 5-(4-(4-(2-хинолинилметилокси)фенилтиометил)феноксиметил)тетразол 5-(4-(4-(2-хинолинилметилокси)фенилтиометил)фенилтиометил)тетразол 5-(4-(4-(2-хинолинилметилтио)феноксиметил)феноксиметил)тетразол 5-(4-(4-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)фенил-1Чацетиламинометил)тетразол

5-(3-(4-(4-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)фенилтио)бутил)тетразол 5-(3-(3-(4-(2-хинолинилметилокси)фенокси-Гетил)феноксиметил)тетразол

5-(3-(3-(4-(2-хинолинилметилокси)фенокси-2'пропил)феноксиметил)тетразол 5-(3-(3-(4-(2-хинолинилметилокси)фенокси-3'бутил)феноксиметил)тетразол

ПРИМЕР 39

3-(3-(2-ХИНОЛИНИЛМЕТИЛОКСИ)БЕНЗИЛОКСИ)БЕНЗАЛДЕХИД

Когато 3-хидроксибензонитрил от пример 7 е заместен от 3хидроксибензалдехид, тогава приготвеният продукт е 3-[3-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)бензалдехид.

« ««·· ·· ···· ·♦ ·· • · · · · · · · ·· ···· · ···· · · ·· • ···· ······ • ν ·· ·«··· ··· ··· ·· ··· ·· ··

ПРИМЕР 40

Когато 3-хидроксибензалдехид от пример 39 е заместен от съединенията от таблица XIV по-долу, тогава се получава съответният продукт.

ТАБЛИЦА XIV

2- хидроксибензалдехид

3- хидроксибензалдехид

4- хидроксибензалдехид

2-метил-З-хидроксибензалдехид

5- метил-З-хидроксибензалдехид

2- метил-4-хидроксибензалдехид

3- метил-4-хидроксибензалдехид

5-метокси-З-хидроксибензалдехид

4- метокси-З-хидроксибензалдехид

2- метокси-З-хидроксибензалдехид

5- карбометокси-З-хидроксибензалдехид

3- хидроксифенилацеталдехид

4- хидроксифенилацеталдехид

3- хидроксифенилпропионалдехид

4- хидроксифенилпропионалдехид

3- хидроксифенилизопропионалдехид

4- хидроксифенилизопропионалдехид

3- хидроксифеноксиацеталдехид

4- хидроксифенилтиопропионалдехид

ПРИМЕР 41

Когато 3-(2-хинолинилметилокси)бензилхлорид от пример 39 е заместен от съединенията, приготвени чрез примери 2-6 и 3хидроксибензалдехид от пример 39 е заместен от съединенията от таблица XIV, пример 40, тогава са получени съответните продукти.

ПРИМЕР 42

3-(3-(2-ХИНОЛИНИЛМЕТИЛОКСИ)БЕНЗИЛОКСИ)ЦИНАМИЛНИТРИЛ

Натриев хидрид (60% маслена дисперсия, 1.2 д) и диетилцианометилфосфонат (5ml) се сливат и се разбъркват в THF (50 ml) в продължение на 5 минути. Тогава, това се добавя към THF разтвор на 3-(3-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)бензалдехид (9.59 д). Реакционната смес се разбърква за още 30 минути и се изсипва в ледена вода. Суровият продукт се филтрува и се анализира хроматографски, използувайки суха колона силиконов гел, използувайки хлороформ като отмиващ агент за получаване на 3-(3-(2хинолинилметилокси)бензилокси)цинамилнитрил.

ПРИМЕР 43

Когато 3-(3-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)бензалдехид от пример 42 е заместен от съединенията на пример 41, се приготвя съответният продукт.

Когато диетилцианометилфосфонат, в по-горния пример, е заместен от диетилцианретилфосфат, диетилцианопропилфосфат или диетилцианоизопропилфосфат, тогава се получават съответните продукти.

ПРИМЕР 44 ♦ · ··<

100

5-(3-(3-(2ХИНОЛИНИЛМЕТИЛОКСИ)БЕНЗИЛОКСИ)СТИРИЛТЕТРАЗОЛХИДРОХЛОРИД

Смес на 3-(3-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)цинамилнитрил (0.03 mol), безводен алуминиев хлорид (0.03 mol) и натриев азид (0.09 mol) в THF (30 ml) се разбърква и загрява до нагряване с обратен хладник за 18 часа. Солна киселина (18% HCI15 ml) се добавя и след това реакционната смес се изсипва в ледена вода. Преципитатът се събира и след това кристализира от метанол-етилацетат за получаване на чист 5-(3-(3(2хинолинилметилокси)бензилокси)стирил)тетразолхидрохлорид.

Свободната основа се получава чрез обработване на сол с един еквивалент на разтвор на натриев хидрооксид, последвано от отстраняване на натриев хлорид и вода.

ПРИМЕР 45

Когато 3-(3-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)цинамилнитрил от пример 44 е заместен от съединенията, образувани в пример 43, тогава се приготвя съответният продукт. Представителни съединения приготвени чрез това изобретение са описани в таблица XV.

ТАБЛИЦА XV

5-(4-(3-(2-хинолинилметилокси)фенокси)сгирил)тетразол

5-(4-(3-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)стирил)тетразол

5-(3-(4-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)стирил)тетразол 5-(4-(4-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)стирил)тетразол 5-(4-(3-(2-хинолинилметилокси)-4-метилбензилокси)стирил)тетразол 5-(4-(3-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)3-метилстирил)тетразол 5-(3-(3-(2-хинолинилметилтио)бензилокси)стирил)тетразол

101

5-(3-(4-(2-хинолинилметилтио)фенокси)стирил)тетразол 5-(3-(4-(2-хинолинилметилокси)бензилтио)сгирил)тетразол 5-(3-(4-(3-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)фенокси)-2-пропен-1ил)тетразол

ПРИМЕР 46

З-МЕТИЛ КАРБОЕТОКСИ-5-(4-(3-(2ХИНОЛИНИЛМЕТИЛОКСИ1ФЕНОКСИМЕТИЛ1ФЕНИЛТЕТРАЗОЛ

Към разтвор на 0.2 g натрий в 30 ml етанол се добавя първо 1 g 5(4-(3-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)фенил)тетразол и след това след 30 минути 0.6 g етилбромацетат и разбъркването продължава 16 часа при 80° С. Разтворителят след това се отстранява, разрежда с вода, филтрува се, измива се с етер и се изсушава за получаване на желаното съединение, също отнасящо се до етил 5-(4-(3-(2хинолинилметилокси)феноксиметил)фенил)тетразол-3-ил ацетат.

Когато етилбромацетат в по-горната процедура е заместен с Ν,Νдиетил-а-бромацетамид, Ν,Ν-диетил-аминоетил бромид или Νацетиламиноетил бромид или N-ацетил-а-бромацетамид, тогава се получават съответните продукти.

ПРИМЕР 47

Н4-(3^2ХИНОЛИНИЛМЕТИЛОКСИ)ФЕНОКСИМЕТИЛ)ФЕНИЛ)ТЕТРАЗОЛ-3-ИЛ) ОЦЕТНА КИСЕЛИНА

Смес на 1 g етил[5-(4-(3-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)фенил)тетразол-3-ил]ацетат в 5 ml етанол и 40 ml (ММ

102

IN NaOH се разбърква при 70° С в продължение на 4 часа. Тя се охлажда, разрежда се с вода, подкиселява се с оцетна киселина, филтрува се, измива се с вода и след това етилацетат, за получаване на 5-(4-(3-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)фенил)-тетразол-3-ил оцетна киселина.

По подобен начин, могат да бъдат приготвени заместените тетразоли на това изобретение.

ПРИМЕР 48

4-(4-(2-ХИНОЛИНИЛМЕТИЛСУЛФОНИЛ)ФЕНОКСИМЕТИЛ)БЕНЗОЕНА КИСЕЛИНА

A. 4-(4-(2-хинолинилметилтио)феноксиметил)бензоена киселина (4 mmol) в дихлоретен (50 ml) се разбъркват с т-хлорпербензоена киселина (4 mmol) и твърд калиев хидро карбонат (1.0 д). Реакцията се оценява с TLC и по консумацията на изходното тио съединение, сместа се филтрува, измива се с разреден воден натриев бисулфит, изсушава се и се изпарява за получаване на 4-(4-(2хинолинилметилсулфинил)феноксиметил)бензоена киселина.

B. Към 3 mmol сулфинил съединение от етап А в оцетна киселина (40 mmol) се добавя 30% водородпероксид (2 ml). Сместа се разбърква при стайна температура и се оценява с TLC. По изчезването на сулфинилното изходно съединение, реакционната смес се разрежда с дихлорметан, измива с разреден воден натриев бисулфит и вода, изсушава се и се изпарява за получаване на 4-(4-(2хинолинилметилсулфонил)феноксиметил)бензоена киселина.

фффф фф ф Ф Ф<ффф · · ф ф ф фф ффф ффф фф фф'

ФФ фф ф фф ф фф ф фф ф фф фф фф

103

По подобен начин, могат да бъдат приготвени сулфинилните и сулфонилните съединения на това изобретение.

ПРИМЕР 49

5-(3-МЕТИЛ-4-(4-(4-(2-ХИНОЛИН-

ИЛМЕТИЛОКСИ)БЕНЗИЛОКСИ)ФЕНИЛ)БУТИЛ)ТЕТРАЗОЛ

А.4-бензилокси-а-метил-канелена киселина етилестер

Към разтвор на натриев хидрид (60% маслена дисперсия, 3.1 д) и диетил 2-фосфонопропионат (15.5 д) в тетрахидрофуран (50 ml) се добавя капково тетрахидрофуранов разтвор на 4-бензилоксибензалдехид (10.6 д). След бъркане на стайна температура за 2 часа, реакционната смес се изсипва в ледена вода. Неразтворимото твърдо вещество се събира и се използува директно в следващия етап.

В.4-бензилокси-а-метил-канелен алкохол

Тетрахидрофуранов разтвор на 4-бензилокси-а-метил-канелена киселина етилестер (11.9 д) се добавя капково под аргон и с бъркане към охладения тетрахидрофуранов разтвор на литиев алуминиев хидрид (2.5 д). Реакционната смес се бърка в продължение на 18 часа и тогава излишният реактив се разрушава по общоприетия начин. Остатъкът, който се получава от изпаряването на разтвора, се разделя във вода/етилацетатна смес и от органичния слой се получава желаният продукт. Той се използува директно в следващия етап.

С.4-бензилокси-а-метил-канелен алдехид

Манганов диоксид (15 g общо) се добавя на порции към дихлорметанов разтвор (100 ml) 4-бензилоксиметилканелен алкохол с

104 бъркане в продължение на повече от една седмица. След две филтрации, филтратът се изпарява до получаване на смола. При третиране със студен хексан, се получава суров продукт, който се използува директно в следващия етап.

Р.5-(р-бензилоксиФенил)-4-метил-2,4-пентадиеннитрил

Към разтвор на натриев хидрид (60% маслена дисперсия, 1.5 д) и диетилцианометилфосфонат (5.4 д) в тетрахидрофуран (50 ml) се добавя капково тетрахидрофуранов разтвор на 4-бензилокси-а-метилцинамил алдехид (4.8 д). След бъркане на стайна температура в продължение на 2 часа, реакционната смес се изсипва в ледена вода. Неразтворимият материал се събира и се използува директно в следващия етап.

E. 5-( р-хидроксиФенил-4-метил валеронитрил.

5-(р-Бензилоксифенил-4-метил-2,4-пентадиеннитрил (4.3 д) разтворен в етанол се хидрогенира (0.8 g 5% паладий върху активен въглен като катализатор) около 30 psi в продължение на една нощ. След филтруване на катализатора, разтворителят се изпарява за получаване на масло, което се използува директно в следващия етап.

F. 4-метил-5-(4-(4-(2хинолинилоксиметил)бензилокси)Фенил)валеронитрил

Реакционна смес на 5-хидроксифенил-4-метил-валеронитрил (2.9 д), 4-(2-хинолинилметилокси)бензил хлорид хидрохлорид (6.3 д) и безводен калиев карбонат (30 д) в диметилформамид (60 ml) се разбърква и се загрява (110° С) в продължение на 5 часа. След това, разтворителят се отстранява под налягане и остатъкът се разделя в смес на хлороформ/вода. Органичният слой се изпарява и полученото ··· · • · ·· ··♦·

105 масло се пречиства чрез суха колона силиконов гел (хлороформ като отмиващ агент) за получаване на продукта, който може да се използува директно в следващия етап.

С.5-(3-метил-4-(4-(4-(2-хинолинилметилоокси1бензилокси)Фенил)бутил)тетразол

Смес на 4-метил-5(4-(4-(2хинолинилметилокси)бензилокси)фенил)валеронитрил (1.5 д.), натриев азид (3 д), амониев хлорид (1.9 д) в диметилформамид (20 ml) се разбърква и се загрява при 135° С за 18 часа. След охлаждане, реакционната смес се изсипва в ледена вода и неразтворимият материал се оттделя чрез хлороформ. Остатъкът от изпарението на хлороформ се пречиства чрез суха колона силиконов гел (5% метанол хлороформ като отмиващ агент) за получаване на 5-(3-метил-4-(4-(4-(2хинолинилметилокси)бензилокси)-фенил)бутил)тетразол.

ПРИМЕР 50

Когато 2-хлорметилхинолин от пример 49, част F е заместен от хинолинови съединения от примери 5 и 6, тогава се получава съответният продукт. Когато продуктите се обработват съгласно процедурите на етапи F и G, тогава се получават съответните тетразолни продукти.

ПРИМЕР 51

Когато диетил 2-фосфонопропионат от пример 49, етап А е заместен от Wittig реактив и от таблица XVI по-долу, тогава се получават съответните продукти.

ТАБЛИЦА XVI ···· • «« ·· ·

106 диетил 2-фосфоноацетат диетил 2-фосфонопропионат диетил 3-фосфонопропионат диетил 4-фосфонобутират диетил 3-фосфонобутират диетил 2-фосфонобутират диетил 5-фосфонопентаноат диетил 4-фосфонопентаноат диетил 3-фосфонопентаноат диетил 4-фосфоно-З-метилбутират диетил 4-фосфоно-2,3-диметилбутират диетил 5-фосфоно-4-метилпентаноат диетил 5-фосфоно-3,4-диметилпентаноат диетил 4-фосфоно-3,3-диметилбутират диетил 4-фосфоно-З-фенилбутират диетил 4-фосфоно-З-бензилбутират диетил 3-фосфоно-2,2-диметилпропионат диетил 4-фосфоно-2-пропилбутират диетил 4-фосфоно-З-пропилбутират диетил 3-фосфонометилхексаноат диетил 4-фосфонохептаноат

ПРИМЕР 52

Когато диетилцианометилфосфонат от пример 49, етап D е заместен от Wittig реактиви от таблица XVII по-долу, тогава се получават съответните продукти.

ТАБЛИЦА XVII диетил 2-фосфоноацетонитрил

107 диетил 3-фосфонопропионитрил диетил 2-фосфонопропионитрил диетил 4-фосфонобутиронитрил диетил 3-фосфонобутиронитрил диетил 2-фосфонобутиронитрил диетил 5-фосфонопентанонитрил диетил 4-фосфонопентанонитрил диетил 3-фосфонопентанонитрил диетил 2-фосфонопентанонитрил диетил 4-фосфоно-5-фенилпентанонитрил диетил 4-фосфоно-З-фенилбутиронитрил диетил 4-фосфоно-5-циклопропилпентанонитрил диетил 4-фосфонохексанонитрил диетил 4-фосфонохептанонитрил диетил 4-фосфоно-5-карбетоксипентанонитрил диетил 4-фосфоно-З-метиленбутиронитрил диетил 4-фосфоно-З-етилиденбутиронитрил диетил 1-фосфонометил-1-цианоетилциклопропан диетил 1-фосфонометил-1-цианометилциклобутан диетил 1-фосфонометил-2-цианометилциклобутан диетил 1-фосфонометил-2-цианометилциклопентан

ПРИМЕР 53

Когато диетил2-фосфонопропионат на пример 49, етап А е заместен с Wittig реактиви от таблица XVII, пример 52, тогава се получават съответните продукти. Когато тези продукти се обработват съгласно процедурата на пример 50, тогава се получава съответният продукт.

ПРИМЕР 54

108

Когато 4-хидрокси-З-метоксибензоат на пример 14 е заместен с 3хидроксиметилфенол, след това приготвеният продукт е 3(3-(2хинолинилметилокси)бензилокси)бензил алкохол.

ПРИМЕР 55

Когато 4-хидрокси-З-метоксибензоат от пример 14 е заместен със съединенията от таблица XVIII по-долу и 3-(2-хинолинлметилокси)бензил хлорид е заместен от съединенията на пример 6, тогава се приготвят съответните продукти.

ТАБЛИЦА XVIII

1.2- дихидроксибензол

1.3- дихидроксибензол

1.4- дихид роксибензол

2- меркаптофенол

3- меркаптофенол

4- меркаптофенол

1,3-димеркаптобензол

3-хидроксиметилфенол

3-хидроксиетилфенол

3- меркаптометилфенол

4- хидроксиметил фенол

4- хидроксиетилфенол

2-метилрезорсинол

5- метилрезорсинол

5-метил-1,4-дихидроксибензол

ПРИМЕР 56

109

5-(3-ХЛ0РПР0ПИЛУГЕТРА30Л

Смес на 3.5 g 4-хлорбутиронитрил, 2.3 g натриев азид и 1.9 g амониев хлорид в 50 mL диметил-формамид се разбъркват при 140° С в продължение на 20 часа. Реакционната смес се изсипва върху лед, прави се основна с 1N натриев хидроокис и се екстрахира два пъти с етилацетат. Водната фракция е подкиселена с оцетна киселина и се екстрахира с етилацетат. Изпаряване на етилацетата дава 5(3хлорпропил)-тетразол, който се използува директно в следващия етап.

ПРИМЕР 57

Когато 4-хлорбутиронитрил от пример 56 по-горе е заместен от нитриди от таблица XIX по-долу, тогава се получава съответният продукт.

ТАБЛИЦА XIX хлорацетонитрил бромацетонитрил

3- хлорпропионитрил

4- хлорбутиронитрил

5- хлорпентанонитрил

6- хлорхексанонитрил 2-хлорпропионитрил 2-метил-З-хлорпропионитрил

2- хлорбутиронитрил

3- хлорбутиронитрил

4- метил-5-хлорпентанонитрил

2- метил-З-хлорпропионитрил

3- бензил-4-хлорбутиронитрил З-карбетоксиметил-4-хлорбутиронитрил З-метоксиметил-4-хлорбутиронитрил

110

2.3- диметил-4-хлорпентанонитрил

3.3- диметил-4-хлорпентанонитрил спиро-(3,3-циклопропан)-4-хлорбутиронитрил 1-хлорметил-2-цианометилциклобутан 1-хлорметил-2-цианометилциклохексан З-циклопропилметил-4-хлорбутиронитрил З-диметиламинометил-4-хлорбутиронитрил З-метилен-4-хлорбутиронитрил

З-пропилиден-4-хлорбутиронитрил

ПРИМЕР 58

5-(4-(3-(3-(2ХИНОЛИНИЛМЕТИЛОКСИ)БЕНЗИЛОКСИ)ФЕНИГПБУТИЛ)ТЕТРАЗОЛ

Смес на (0.014 mol) 3-(3-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)бензил алкохол (0.14 mol) 5-(3-хлорпропил)тетразол и 2 g (0.036 mol) КОН в 5 ml вода и 50 ml етанол се загрява на парна баня в продължение на 3 часа. Реакционната смес се концентрира до сухост и суспендира се във вода и се екстрахира с метилен хлорид. Метилен хлоридният екстрат се измива с вода, изсушава се над MgSO₄ и се концентрира под понижено налягане до получаване на твърдо вещество, което се пропуска през колона силиконов гел, използувайки хексан/етилацетат като отмиващо вещество. Изпаряването на отмиващото вещество дава 5-(4-(3-(3-(2хинолинилметилокси)бензилокси)фенил)бутил)тетразол.

ПРИМЕР 59

Когато 3-(3-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)бензил алкохол от пример 58 е заместен от съединенията, приготвени чрез примери 54 и

·· ♦ ···

111 и 5-(3-хлорпропил)тетразол е заместен от съединенията, приготвени чрез пример 57, тогава се получава съответният продукт.

ТАБЛИЦА XX

5-(4-(4-(3-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)фенил)бутил)тетразол

5-(3-(4-(3-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)фенил)бутил)тетразол

5-(3-(4-(4-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)фенил)бутил)тетразол 5-(2-(3-(3-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)фенил)пропил)тетразол 5-(3-(3-(3-(2-хинолинилметилтио)6ензилокси)фенил)бутил)тетразол 5-(3-(3-(3-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)фенил)бутил)тетразол 5-(3-(3-(3-(2-хинолинилметилокси)бензилтио)фенил)бутил)тетразол 5-(4-(3-(3-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)фенил)бутил)тетразол 5-(3-(3-(3-(2-хинолинилметилокси)фенокси)фенил)бутил)тетразол

ПРИМЕР 60

Когато 3-хидроксибензонитрил в пример 7 е заместен от 3хидроксибензалдехид, тогава приготвеният продуктът е 3-(2хинолинилметилокси)бензалдехид.

ПРИМЕР 61

Когато 3-хидроксибензалдехид в пример 60 е заместен от съединенията от таблица XIV, пример 40 и 3-(2хинолинилметилокси)бензилхлорид е заместен от хлоридите, приготвени в примери 5 и 6, тогава се приготвя съответният продукт.

ПРИМЕР 62 5-(4-(3-(2-ХИНОЛИНИЛМЕТИЛОКСИ)БЕНЗОИЛМЕТИЛ)ФЕНИЛ)ТЕТРАЗОЛ

А.2-(3-(2-хинолинилметилокси(ФенилМ,3-дитиан,

112

1М разтвор на 3-(2-хинолинилметилокси)бензалдехид (0.01 mol) в хлороформ се съединява с еквимоларно количество 1,3 пропан-дитиол при -20° С. Сух газ на HCI се пуска бавно през разтвора за 5-10 минути. Реакционната смес след това се оставя да достигне стайната температура. След 3 часа, реакционната смес се обработва чрез обилно измиване с вода, 10% водна КОН и вода и се изсушава над К₂СО₃. Изпаряване на разтворителя дава желания продукт, който се пречиства чрез колонна хроматография за получаване на продукта, който се използува директно в следващия етап.

B. 2-(3-(2-хинолинилметилоокси)Фенил-2-(3-цианобензил )-1,3дитиан.

Към 0.2М TNF разтвор на 2-(3-(2хинолинил-метилокси)фенил)-1,3дитиан (0.01 mol) се добавя 5% излишък на N-бутил литий в N-хексан (2.5 М) при скорост 3-5 ml/min при -78° С. След 3 часа, 4цианобензилхлорид (0.01 mol в 20 mL THF) се добавя капково в продължение на повече от 10 минути. Разбърква 3 часа при -78° С и след това реакционната смес се оставя да достигне бавно 0° С. Сместа се изсипва в 3 обема вода, екстрахира се с хлороформ, давайки неорганичен разтвор, който се измива два пъти с вода, 7% воден КОН и отново с вода. Органичният слой се изсушава над К₂СО₃ и се концентрира. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография за получаване на желания продукт, който се използува директно в следващия етап.

C. 4-(3-(2-хинолинилметилокси)бензоилметил)бензонитрил

Към разтвор на 2-(3-(2-хинолинилметилокси)-1,3-дитиан (1.0 mmol) в 80% воден ацетонитрил (10 ml) се добавя живачен хлорид (2.2 mmol) като разтвор в същата разтворителна смес. Живачният оксид ·· ···· • · • ···

113 (1.1 mmol) се добавя след това като буфер към реакционната смес до рН=7. Дитиан-живачният хлориден комплекс се отделя като бял преципитат. Реакционната смес се загрява до нагряване с обратен хладник под азот в продължение на 5 часа, след това се охлажда и филтрува през Super Gel. Филтруваният кек се измива старателно с 1:1 хексан-дихлорметан. Органичната фаза се измива с 5М воден амониев ацетат, вода и солна луга. Органичната фаза след това се изсушава с MgSO₄ и се концентрира за получаване на суровия продукт, който се * пречиства чрез колонна хроматография за получаване на 4-(3-(2хинолинилметилокси)бензоилметил)бензонитрил.

Р.5-(4-(3-(2-Хинолинилметилокси)бензоилметил)-Фенил)тетразол.

Хетерогенна смес на 4-(3-(2хинолинилметилокси)бензоилметил)бензонитрил (1.35 mmol), NaN₃(6.77 mmol), пиридинов хидрохлорид (6.77 mmol) в DMF (3 ml) се загрява при 100° С в продължение на 3 часа под азот. Реакционната смес се изсипва във вода и продуктът се събира върху филтър. Рекистализация от ЕЮАсDMF дава 5-(4-(3-(2-хинолинилметилокси)бензоилметил)фенил)тетразол.

ПРИМЕР 63

Когато 3-(2-хинолинилметилокси)бензалдехид в пример 62, етап А е заместен от алдехидите от пример 61 и 4-цианобензилхлорид от пример 62, етап В е заместен от съединенията от таблица X, пример 29 или таблица VII, пример 23, тогава се получават съответните продукти. Представителни съединения, приготвени чрез това изобретение, са показани в таблица XXI.

ТАБЛИЦА XXI

5-(4-(4-(2-хинолинилметилокси)бензоилметил)фенил)тетразол

114

5-(4-(3-(2-хинолинилметилокси)бензоилметил)бензил)тетразол 5-(3-(4-(3-(2-хинолинилметилокси)бензоилметил)фенил)пропил)тетразол 5-(3-(3-(2-хинолинилметилтио)бензоилметил)фенил)тетразол 5-(4-(3-(2-хинолинилметилокси)бензоилетил)бензил)тетразол

ПРИМЕР 64

5-(3-(3-(2-ХИН0ЛИНИЛМЕТИЛ0КСИ)БЕН30ИЛАМИН0)ФЕНИЛУГЕТРА30Л

A. З-(2-хинолинилметилокси)бензоена киселина

Смес на 28.16 g (0.132 mol) 2-хинолин-илметил хлорид HCI, 18 g (0.132 mol) 3-хидроксибензоена киселина и 39.6 g калиев карбонат в 110 mL DMF се загрява на 70° С в продължение на една нощ. Реакционната смес се изсипва във вода и утаеният продукт се събира, филтрува се и се изсушава за получаване на 3(2хинолинилметилокси)бензоена киселина.

B. З-(2-Хинолинилметилокси)бензоено кисел хлорид

Смес на 15.6 g (0.1 mol) 3-(2-хинолинилметилокси)бензоена киселина и 11.9 g (0.1 mol) тионилхлорид се загрява до нагряване с обратен хладник в продължение на 4 часа. Реакционната смес след това се изпарява до сухост на стайна температура и се използува директно в следващия етап.

C. З-(3-(2-Хинолинилметилокси)бензоиламино)бензонитрил

Разтвор на 3-аминобензонитрил (10 mmol) в 50 mL хлороформ и триетиламин (11 mmol) се добавя към разтвор на 10 mmol 3-(2хинолин-илметилокси)бензоено кисел хлорид в 20 mL хлороформ в продължение на повече от 10 минути. Реакцията се разбърква на • · · · · ·

115 стайна температура за 2 часа и се изсипва във вода и след това се екстрахира в хлорорм. Органичният разтвор се изсушава и се изпарява за получаване на 3-(3-(2хинолинилметилокси)бензоиламино)бензонитрил.

Р.5-(3-(3-(2-хинолинилметилокси)бензоиламино)ФенилУгетразол

Смес на 10 mmol на 3-(3-(2-хинолинилметилокси)бензоиламино)бензонитрил, 50 mmol натриев азид и 50 mmol пиридин HCI в 30 mL DMF се загрява при 100° С в продължение на 2 дни. Реакционната смес се изсипва във вода и продуктът се събира върху филтър. Рекистализация от етилацетат и DMF дава 5-(3-(3-(2хинолинилметилокси)бензоиламино)фенил)тетразол.

По подобен начин,могат да бъдат направени съединенията на това изобретение

О R.

I I където В е __А Λ

ПРИМЕР 65

5-3-(3-(2ХИНОЛИНИЛМЕТКИЛОКСИ)АНИЛИНОКАРБОНИЛ1ФЕНИЛЯЕТРАЗОЛ

Когато процедурата на пример 64 е спазена и се използува 3-(2хинолинилметилокси)анилин вместо 3-аминобензонитрил и 3цианобензоена киселина се използува вместо 3-(2хинолинилметилокси)бензоена киселина, тогава приготвеният продукт е 5-(3-(3-(2-хинолинилметилокси)анилинокарбонил)фенил)тетразол.

• · · · • · · · · · • · • ·

116

По подобен начин,могат да бъдат направени съединенията на това изобретение където В е.

Ri О I II N—С

Синтез на съединение с Формула (VI)

Съединение с формула (VI) се приготвя при многоетапен синтез, показан в по-долната схема. Ключовият начален материал е хиналдин. В първия етап той е хлориран до образуване на 2-хлорметилхинолин, който без изолиране, реагира с хидрохинона за образуване на междинния продукт 4-(хинолин-2-ил-метокси)фенол (VIII). Този междинен продукт след това се обработва с α,α'-дихлор-о-ксилен до образуване на 2-[4-хинолин-2-ил-метокси)феноксиметил]бензил хлорид, който се превръща in sito до 2-[4-хинолин-2-илметокси)феноксиметил]фенилацетонитрил (IX), предпоследния предшественик на (VI).

(IX) се превръща в (VI) суров, в реакция с натриев азид и амониев хлорид, който превръща нитрилната група в тетразолов пръстен. Пречистването на крайния продукт се съпровожда от рекистализация на суровия материал от метанол до получения чист (VI).

1) Clj, 1 Д44лсШогоЬсп2впе * Jo.a'-didiloroo-xyicne.

(VII)

2) MeOH, Hydriquinone, 11,0

(VIII)

MeOH

117

Описаните по-горе методи се използуват за приготвяне на следните съединения на това изобретение:

5-[2-(4-(2-хинолинилметокси)феноксиметил)бензил]тетразол (М.Р.108111° С)

CALC:	С, 59.87; Н,5.96; N,13.96
FOUND:	С, 59.67, 60.01; Н,5.62, 5.63; N,. 13,73, 13.77

5-[4-Метокси-3-(3-(2-хинолинилметокси)феноксиметил)фенил]тетразол (М.Р. 184-87° С)

CALC:	С, 67.63; Н, 4.88; N, 15.78
FOUND:	С, 67.18; Н, 5.13; N, 15.40

5-[3-(4-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)фенил]тетразол (М.Р.176-

177° С) CALC:	С, 69.63; Н, 4.75; N, 16.92
FOUND:	С, 69.58, 69.64; Н, 5.00, 4.98; N, 16.66,16.63

5-[3-Метокси-4-(4-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)фенил]тетразол (М.Р. 195-97° С)

CALC:	С, 67.63; Н, 4.88; N, 15.77
FOUND:	С, 67.27; Н, 4.89; N, 15.41

5-[4-(3-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)-Зметоксифенил]тетразол (М.Р. 189-91° С)

CALC:	С, 66.95; Н, 4.95; N, 15.61
FOUND:	С, 66.48; Н, 5.14; N, 14.93

мн

118

5-[3-(4-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)бензил]тетразол (M.P.139-

44° С) CALC:	С, 70.53; Н, 5.03; N, 16.45
FOUND:	С, 70.33, 70.54; Н, 5.25, 5.36; N, 16.38, 16.41

5-[4-(4-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)бензил]тетразол (М.Р.167-

71° С) CALC:	С, 67.33; Н, 5.31; N, 15.70
FOUND:	С, 67.54, 67.67,;Н, 5.33, 5.33; N, 15.48,15.52

5-[4-Метокси-3-(4-(2хинолинилметилокси)фенилметилокси)фенил]тетразол (М.Р.210-13® С)

CALC:	С, 68.33; Н, 4.82; N, 4.90
FOUND:	С, 68.32; Н, 4.90; N, 14.79

4-[3-(2-Хинолинилметилокси)феноксиметил]феноксиоцетна киселина (M.P.164(dec))

CALC:	С, 69.27; Н, 5.35; N, 3.23
FOUND:	С, 69.53, 69.65; Н, 5.11, 5.05; N, 3.21, 3.12

5-[2-(4-(2-Хинолинилметилокси)феноксиметил)феноксиметил]тетразол (М.Р. 183-85° С)

CALC:	С, 65.63; Н, 5.08; N, 15.31
FOUND:	С, 65.77, 65.52; Н, 4.99, 5.03; N, 14.92, 15.03

4-[4-(2-Хинолинилметилокси)феноксиметил]феноксиоцетна киселина (176° C(dec))

CALC:	С, 71.50; Н, 5.16; N, 3.34
FOUND:	С, 71.10, 71.17; Н, 5.27, 5.33; N, 3.37, 3.34

• · · • · · · • · · • · · • · ·

119

4-[3-(2-Хинолинилметилокси)феноксиметил]фенилоцетна киселина (М.Р. 158-60° С)

CALC:	С, 75.17; Н, 5.30; N, 3.51
FOUND:	С, 74.89; Н ,5.36; N, 3.37

2-[3-(3-(2-Хинолинилметилокси)феноксиметил)фенокси]пентанова киселина (М.Р. 133-35° С)

CALC:	С, 73.51; Н, 5.95; N, 3.06
FOUND:	С, 73.35, 73.60; Н, 5.95, 5.98; N, 3.08, 3.05

2-[3-(2-Хинолинилметилокси)феноксиметил]феноксиоцетна киселина (М.Р.169-172⁰ С)

CALC:	С, 72.28; Η, 5.10; Ν, 3.37
FOUND:	С, 69.34; 69.69; Ν, 5.10, 5.13; Ν, 3.00, 3.08
CALC:	С, 69.27; Η, 5.35; Ν, 3.23 (като хидрат)

2-[4-(2-Хинолинилметилокси)феноксиметил]канелена киселина (М.Р. 175-178° С)

CALC:	C, 75.90; H, 5.14; N, 3.40
FOUND:	C, 73.92; H, 5.20; N, 3.01
CALC:	C, 74.27; H, 5.27; N, 3.33 (като хидрат)

6-Ацетил-2-пропил-3-[3-(2-хинолинилметилокси)бензилокси]феноксиоцетна киселина (М.Р. 153-58° С)

CALC:	C, 72.13; H, 5.85; N, 2.90
FOUND:	C, 71.68, 72.08; H, 5.88, 5.83; N, 2.65, 2.70

• ···· ·· ···· ·· ·· ··· ··· · · · · • · · · · ···· · ·· · • · · · · ······ • ··· ····· ··· ··· ·· ··· ·· ··

2-[2-(4-(7-Хлорхинолин-2-илметилокси)феноксиметил)фенокси]пропионова киселина(М.Р. 169-173° С)

CALC:	C,67.32;H,4.78;N,3.02;CI,7.64
FOUND:	C,65.18;H,4.90;N,2.84;CI,8.33
CALC:	C,65.41;H,4,96;N,2.93;CI,7.42(KaTO хидрат)

2-[4-(2-Хинолинилметилокси)феноксиметил]фенилоцетна киселина (М.Р. 181-83° С)

CALC:	C, 75.17; H, 5.30; N, 3.51
FOUND:	C, 75.12, 74.96; H, 5.50, 5.49; N, 3.16, 3.16

3-[3-(2-Хинолинилметилокси)феноксиметил]феноксиоцетна киселина (М.Р. 146-51° С)

CALC:	C, 72.28; H. 5.10; N.3.37
FOUND:	C, 71.82, 71.80; H, 5.24, 5.23; N, 2.98, 3.00
CALC:	C, 71.50; H, 5.16; N, 3.34 (като хидрат)

2-[4-(2-Хинолинилметилокси)феноксиметил]феноксиоцетна киселина (М.Р.153-57° С)

CALC:	C, 72.28; H, 5.10; N, 3.37.
FOUND:	C, 72.30, 71.72; H, 5.39, 5.30; N, 2.94, 2.89

5-[2-(4-(7-Хлорхинолин-2-илметилокси)-феноксиметил)бензил]тетразол (М.Р. 159-63° С)

CALC:	C, 65.57; H, 4.40;.N, 15.29
FOUND:	C, 64.16; H, 4.72; N, 14.98
CALC:	C, 64.30; H, 4.53; N, 14.99 (като хидрат)

·· ···· • ·

121

2-Карбометокси-5-[3-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил]феноксиоцетна киселина (М.Р. 187-89° С)

CALC:	С; 68.49; Η, 4.90; Ν, 2.95
FOUND:	С, 66.71; Η, 4.96; Ν, 2.70
CALC:	С, 66.59; Η, 5.07; Ν, 2.87 (като хидрат)

2-[3-(2-Хинолинилметилокси)феноксиметил]-6-метилфеноксиоцетна киселина (М.Р.149-53° С)

CALC; FOUND:	C, 72.71; H, 5.40; N, 3.26 C, 71.23; H, 5.46; N, 3.08
CALC:	C, 71.22; H, 5.51; N, 3.19 (като хидрат)

2-[3-(3-(2-Хинолинилметилокси)феноксиметил)фенокси]глутарова киселина (М.Р.129-30⁰ С)

CALC:	C, 69.00; H, 5.17; N, 2.87
FOUND:	C, 58.19; H, 4.93; N, 2.23
CALC:	C, 58.23; H, 5.17; N, 2.43 (като хидрат)

2-[3-(2-Хинолинилметилокси)феноксиметил]бензилмалонова киселина (М.Р. 164-65° С)

CALC:	C, 70.89; H, 4.08; N, 3.06
FOUND:	C, 70.51, 70.61; H, 5.03, 5.24; N, 3.03, 2.90

2-[2-(3-(2-Хинолинилметилокси)феноксиметил)фенокси]пентанова киселина (М.Р. 118-20° С)

CALC:	C, 73.51; H, 5.95; N, 3.06
FOUND:	C, 73.26; H, 6.07; N, 2.79

122

2-[4-(2-Хинолинилметилокси)феноксиметил]-6-метилфеноксиоцетна киселина (М.Р.-151-53⁰ С)

CALC:	C, 72.71; H, 5.40; N, 3.26
FOUND:	C, 71.41; H, 5.58; N, 3.03
CALC:	C, 71.22; H, 5.51; N, 3.19 (като хидрат)

2-[2-(4-(2-Хинолинилметилокси)феноксиметил)фенокси]пентанова киселина (М.Р.85-92⁰ С)

CALC:	C, 73.51; H, 5.95; N, 3.06.
FOUND:	C, 71.73, 71.79; H, 5.96, 5.91; N, 3.06, 2.83
CALC:	C, 72.09; H, 6.05; N, 3.00 (като хидрат)

2-Карбометокси-5-[4-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил]феноксиоцетна киселина (М.Р. 149-51° С)

CALC:	C, 68.49; H, 4.90; N, 2.95
FOUND:	C, 68.00, 68.08; H, 4.98, 5.04; N, 2.90, 2.90

2-[2-(4-(2-Хинолинилметилокси)феноксиметилфенокси]пропионова киселина (М.Р.161-64⁰ С)

CALC:	C, 72.71; H, 5.40; N, 3.26
FOUND:	C, 70.96, 71.10; H, 5.51, 5.58; N, 3.08, 3.10
CALC:	C, 71.22; H, 5.52; N, 3.19 (като хидрат)

2-[2-(3-(2-Хинолинилметилокси)феноксиметил)фенокси]глутарова киселина (М.Р.83° С dec)

CALC:	C, 68.98;H, 5.17; N ,2.87
FOUND:	C, 64.10, 63.75; H, 4.89, 4.92; N, 2.64, 2.69
CALC:	C, 63.74; H, 5.63; N, 2.65 (като хидрат)

·· ····

123

2-(3-[2-Хинолинилметилокси]бензилокси)феноксиоцетна киселина (М.Р. 153-55° С)

CALC:	С, 72.28; Η, 5.10; Ν, 3.37
FOUND:	С, 71.75; Η, 5.14; Ν, 3.38
CALC:	С, 71.50; Η, 5.16; Ν, 3.34 (като хидрат)

2-(2-[4-(2-Хинолинилметилокси)феноксиметил]4хлорфенокси)пропионова киселина (М.Р. 196-99° С)

CALC:	C, 67.32; H, 4.78; N, 3.02
FOUND:	C, 67.40, 67.43; H, 4.89, 4.94; N, 3.01, 3.13

2-(2-[3-(2-Хинолинилметилокси)феноксиметил]4хлорфенокси)пропионова киселина (М.Р. 169-71° С)

CALC:	C, 67.32; H, 4,78; N, 3.02
FOUND:	C, 65.47; H, 5.31; N, 2.78
CALC:	C, 65.41; H, 4.96; N, 2.93 (като хидрат)

2-(2-[3-(2-Хинолинилметилокси)феноксиметил]4хлорфенокси)пентанова киселина (М.Р. 144-45° С)

CALC:	C, 68.36; H, 5,33; N, 2.85
FOUND:	C, 67.74, 67.86; H, 5.39, 5.47; N, 2.91, 2.84
CALC:	C, 67.74; H, 5.38; N, 2.82 (като хидрат)

2-(2-[4-(2-Хинолинилметилокси)феноксиметил]-4хлорфенокси)пентанова киселина (М.Р. 155-56° С)

CALC:	C, 68.36; H, 5:33; N, 2.85
FOUND:	C, 65.96; H, 5.59; N, 2.66
CALC:	C, 65.95; H, 5.53; N, 2.75 (като хидрат)

124

2-(2-[4-(2-Хинолинилметилокси)феноксиметил]-4хлорфенокси)пентанова киселина (М.Р. 155-56° С)

CALC:	С, 68.36; Η, 5.33; Ν, 2.85
FOUND:	С, 66.15; Η, 5.58; Ν, 2.68
CALC:	С, 65.95; Η, 5.53; Ν, 2.75 (като хидрат)

2-(2-[4-(2-Хинолинилметилокси)феноксиметил]-6хлорфенокси)пентанова киселина (М.Р. 161-62° С)

CALC:	C, 68.36; H, 5.33; N, 2.85
FOUND:	C, 68.15; H, 5.36; N, 2.72

2-(2-[3-(2-Хинолинилметилокси)феноксиметил]-6хлорфенокси)пентанова киселина (М.Р. 169-70° С)

CALC:	C, 68.36; H, 5.33; N, 2.85
FOUND:	C, 68.10; H, 5.39; N, 2.72

2-(2-[3-(2-Хинолинилметилокси)феноксиметил]-6-хлорфенокси)-4метилпентанова киселина (М.Р. 164-66° С)

CALC:	C, 68.84; H, 5.58 ;N, 2.77
FOUND:	C, 68.84; H, 5.70; N, 2.69

2-(2-(4-(2-Хинолинилметилокси)феноксиметил]-6-хлорфенокси)-4метилпентанова киселина (М.Р. 167-69° С)

CALC:	C, 68.84; H, 5.58; N, 2.77
FOUND:	C, 68.78; H, 5.67; N, 2.68

5-[3-(3-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)-4-метоксифенил]тетразол (М.Р.204-07⁰ С)

CALC:

C, 67.63; H, 4.88; N, 15.78

125 • ···· ·· ···· ·· ·· ··· ··· ···· • ··· · ···· · ·· · • ··· · ··· · · · • · · · ····· ··· ··· ·♦ ··· ·· ··

FOUND:

С, 67.11; Н, 5.15; N, 15.86

^[3-Метокси-4-(3-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)бензоил)бензол сулфонамид хидрохлорид (M.P.dec.88)

CALC:	С, 62.99; Н, 4.60; N, 4.74
FOUND:	С, 63.88; Н, 5.13; N, 4.80

5-Карбокси-2-(3-(2-хинолинилметилокси)феноксиметил)феноксиоцетна киселина (М.Р.226-28⁰ С)

CALC:	С, 61.90; Н, 5.18; N, 2.77
FOUND:	С, 61.62; Н, 5.11; N, 2.67

5-[3-Метокси-4-(3-(2-хинолинилметилокси)бензилокси)фенил]тетразол (М.Р. 204-05° С)

CALC:	С, 67.67; Н, 5.14; N, 15.87
FOUND:	С, 67.63; Н, 4.88; N, 15.78

5-(4-(3-(2-Хинолинилметилокси)бензилокси)фенил)тетразол. (М.Р. 233

36° С)

CALC: С, 69.58; Н, 4.73; N, 16.91

FOUND: С, 69.59; Н, 4.89; N, 16.91

МР 156-158 *с

MPtt*C(dcc.)

MP 112-116 *С

·· · · • · · • · · • · ·· ·

126

М.Р. 115°C(dec.)

М.Р. 210-13°C

M.P. 154-56°C

127

M.P. 204-7°C

М.Р. 149-51°С

N=N / I

M.P. 204-5°C

M.P. 74-77°C

128

М.Р. 144-47°С

М.Р. 241-43°С

М.Р. 83-86°С

М.Р. 53-55°С

N.wfaaa ···· • · · • · · ·

129

НСкЛЗ (Γ

мшмм

М.Р. 129-ЗСР С

М.Р. 196-9?С ;

····

• · ·

··· • · · · ·· ·

131

M.P. 167-69°C ; М.Р. 123-25°C »

M.P. 76-87°C

M.P. 156-57°C

132

М.Р.189-91°С

М.Р. 173-77°С

133

Found: C, 74.10; H, 6.16; N, 2.93.

···· • · ·· • · ·· • · ·· • · ·· ····

Cl

N=N

I \

M.P.174-75°C

134

М.Р. 121-23°C .

Използувайки комбинация на по-горните примери, различни съединения могат да бъдат създадени в обхвата на това изобретение.

Съединения, съгласно изобретението, показват изразени фармакологични действия, съгласно опитите, описани в литературата, като се вярва, че резултатите от тези опити корелират с фармакологичното действие при хората и други бозайници. Получените резултати от фармакологичния опит са характерни белези на съединенията на настоящето изобретение.

Съединенията на настоящето изобретение имат потенциалното действие като PPAR-γ лигандните рецепторни съединяващи вещества и притежават противодиабетно, противолипидемично, антихипертензивно и антисклеротично действие и се очаква също да са ефективни при лечението на диабет, затлъстяване и други свързани с това заболявания.

Действието на съединение с формула VI е изследвано в няколко съответни предклинични опита in vitro и in vivo, с регистрирана марка Троглитазон®. Първоначалните резултати показват, че съединението с формула VI е по-силен PPAR-γ лигндно рецепторно съединително • · ·

135 вещество от Троглитазон® и показва значително по-добра ефективност при моделите на диабет.

Беше определено, че съединенията на изобретението действуват чрез PPAR-γ и бе оценена биологичната ефективност при подходящите модели in vitro и in vivo. Тези експерименти вклюват регистрирана марка срещу известно терапевтично съединение в тази област, Троглитазон® (CSO-45). Извършените опити са както следва:

• Мастноклетъчна диференциация

Оценка на възможността да се индуцира диференциация на първични човешки пре-мастоцитни култури до мастоцити.

• LTD₄ съединяване

Данните, получени за съединението с формула VI, показват, че то е мощен антагонист на рецептора на морското свинче (Kd=3nM).

• Перорална ефективност при db/db мишки

Извършено бе изследване по време на хранене на този генетичен моден на диабет II тип. Двете специфични цели на това изследване бяха да се демонстрира ефикасността и да се определи мощността относно регистрираното съединение Троглитазон®.

Мастноклетъчна диференциация.

Възможността на съединение VI за предизвикване на мастноклетъчна диференциация на първичните човешки премастоцитни култули, бе оценена и сравнена директно с Троглитазон®.

136

Изолирани бяха човешки подкожни първични мастни клетки от мастна тъкан, получено чрез оперативно липосукцио. Първични мастни клетки бяха изкуствено модифицирани при висока плътност в среда на първични мастни клетки (DME/F-10,l:l,(v/v), съдържаща 10% фетален серум от прасеца). Клетките бяха държани в продължение на една нощ за контакт. Лекарственото лечение бе започнато на втория ден чрез променяне до свободна от серум среда., съдържаща изпитното съединение в подходяща концентрация. Основната среда, която бе използувана като отрицателния контрол, съдържаше DME/F-10, биотин (33μΜ), пантотенат (17μΜ), инсулин (ЮОпМ) и дексаметазон (ΙμΜ). Културата бе поддържана в продължение на 14 дни с третиране на съединението през първите 5 дни. На края на култивирането, клетките бяха фиксирани в 5% формалин и оцветени с маслена червена О-боя. Боята бе извлечена чрез изопропанол и определена количествено чрез измерване оптичната плътност при 500nm.

Резултатите in vitro са обобщени в таблицата по-долу и във фигура 1 и фигура 2. Тези резултати показват, че съединението с формула VI е активно в опита за диференцияция и по-мощно, отколкото Троглитазон® (CS-045) в опита. Съединението с формула VI също се свързва тясно с LTD₄ рецептора, докато Троглитазон® е лишен от това действие.

ТАБЛИЦА 1.0бобщение на ЕС₅о/1С5о(пМ) за PPAR лигандно рецепторно свързване

	Мастноклетъчна3 Диференциация	LTD? Свързване
Съединение VI	1000-300	38
Съединение VI в серум	1000-3000	88
Троглитазон® (Rezulin)™	>3000	>10000

137 ^а Диференциация на човешката мастна клетка на съединение в присъствието на инсулин и дексаметазон ^ьКьза свързване на съединение към LTD₄ рецептора в ТНР-1 клетки

Съединението с Формула VI в db/db мишки

Съединението с формула VI и Троглитазон® било изучено в генетичен модел на диабет (db/db мишки). Всичките 70 женски db/db мишки (C57BI/Ksdb+/+; Jackson Labs, Maine), на 3 месечна възраст, получили или само храна за ядене (миша храна # 5001), 50 или 150тд/кд/дневно съединение с формула VI и 50 или 150тд/кд/дневно Троглитазон® смесен с храна. Шест животни бяха умъртвени на 0 ден за получаване на базисните стойности, останалите 64 животни бяха рандомизирано разпределени в 5 групи. На 0, 8, 12 и 16 ден през опашната вена бе определена кръвната захар (двукратно), използувайки One Touch® глюкомер. На 16 ден, животните бяха анестезирани, използувайки фенобарбитал, кръвта бе изтеглена в EDTA епруветка и следните органи бяха отделени: сърце, черен дроб, мозък, бяла и кафява мастна тъкан и тибиата. Плазмата бе приготвена и бе държана замразена, докато пробите бяха изследвани за глюкоза, свободни мастни киселини, инсулин и триглицериди.

Група I	контрол N=12	контрол
Група II	locomp.VI	50тд/кд/дневно (съединение с формула VI)

N=13 ····

138

Група!!! hicomp.VI

150тд/кд/дневно (съединение с формула VI)

	N=13
rpynaIV	loTro	50тд/кд/дневно Троглитазон®
	N=13
rpynaV	hiTro	150тд/кд/дневно Троглитазон®
	N=13
Плазмата бе	изследвана за глюкоза, триглицериди, свободни
мастни	киселини	и инсулин. Последните два метода бяха леко
модифицирани за	използуване на по-малки количества плазма.

Изследване на глюкозата. Плазмената глюкоза бе измерена със Sigma Chemicals Diagnostic kit (#315-500). Изследване на триглицеридите. Плазмените триглицериди бяха измерени със Sigma Chemicals Diagnostic kit (#339-SOOP). Изследване на инсулина. Плазменият инсулин бе измерен, използувайки радиоимунен анализ (RIA) kit от Unco Research Inc. (#RI-13K). Този кит бе леко модифизиран, използувайки 10 μΙ плазма. Този кит използува антитяло, направено специфично против инсулин на плъхове. Кръстосаната активност на това антитяло с инсулина на мишката е 100 %. Изследване на свободните мастни киселини. Плазмените свободни мастни киселини бяха измерени, използувайки кит, получен от Wako Chemicals Inc. (NEFA-C;#99475409). Този кит използува in vitro ензимен колориметричен метод за количествено определяне на неестерифицирани мастни киселини в серума и плазмата. Този метод лежи на ацилирането на коензим А от мастните киселини в присъствието на добавена ацил-СоА синтетаза. Този метод бе леко модифициран до използуването на 5 μΙ плазма и бе •· ·♦·· • ♦ • ··· « · ·· ···

139 добре извършен в 96-гнезден формат (MJohnson&J.Peters,

J.AnimalScience 71:753-756,1993).

Генетичните диабетни мишки C57BL/6J-db/db бяха използувани като съответствуващи на човека, характеризиращи се с хипергликемия, инсулинова резистентност и затлъстяване. В миналото това се използуваше като модел за оценка на антидиабетните действия на различни терапевтични средства, например, тиазолидиндиони, Троглитазон®, енглитазон и циглитазон. Данни от експеримент на db/db мишка показват, че съединението с формула VI е ефективно при този модел за понижаване на кръвната захар, свободните мастни киселини, триглицеридите и инсулина в този NIDDM модел (фигура 3). Профилът е паралелен на този, който се съобщава от другите инсулинови сенсибилизатори в тиазолидиндионовия клас съединения. Освен това, съединението е по-ефикасно от Троглитазон® при същите дозировки. Специфично, данните от фигура 4 показват, че съединение VI има поне три пъти по-голяма мощ от Троглитазон® при понижаване на кръвната захар при db/db мишка. Тези данни предполагат, че съединението с формула VI имат съществено значимо орално антидиабетно действие.

Би било очевидно за специалистите в областта, че изследванията на PPAR-γ лигандното рецепторно свързване също могат да се извършат за да демонстрират свързването на съединенията на настоящето изобретение към човешкия PPAR-γ, използувайки известно PPAR-γ лигандно рецепторно свързване като радиолиганд (напр.СТроглитазон®). Специалист в областта може лесно да синтезира радиобелязан Троглитазон®, например ,чрез реагиране на етил 3-[4[(6-ацетокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-ил)-метокси]фенил]-2140 хлорпропионат с ¹⁴С-тиокарбамид, следвайки процедурата подчертана в lMed.Chem.1989,32,421.

Свързващ опит за PPAR-γ би могъл да се извършва чрез следните процедури: Пречистен GST-PPAR-y-LBD белтък (5 mg/100 ml

PBS/гнездна) се инкубира с разклащане в 96-гнездна плочка с глутатионово покритие (Pierce) в продължение на 4 часа (С5Т=глутатион S-трансфераза, 1_ВО=лигандно свързваща област). Супернантите се отхвърлят. Плочката се измива три пъти със свързващия буфер (ЮтМ Трие, 50тМ KCI,10mM DTT, 0.05% Tween-20, рН=8.0). За Scatchard анализ, радиобелязан известно PPAR-γ лигандно рецепторно свързващо вещество (напр.¹⁴С-Троглитазон®) се добавя (5150 пМ) с или без 100-кратен излишък на небелязано известно PPAR-γ лигандно рецепторно свързващо вещество и се инкубира при RT за 3 часа. Несвързаният материал се отделя чрез аспирация. Чинийката се измива три пъти със свързващия буфер. Течният сцинтилат се добавя към чинийката (lOOml/гнездо) и чинийката се преброява на β-брояч. За конкурентно свързване при опитите, различни количества от съединение на настоящето изобретение (напр. съединението с формула VI) (1-200пМ) се добавят и инкубират при RT в продължение на 3 часа в присъствието на 60 пМ радиобелязано известно PPAR-γ лигандно рецепторно свързващо вещество. Лигандните свързващи смеси се аспирират, чинийката се измива три пъти със свързващия буфер, течен сцинтилат се добавя към чинийката (100 ml/гнездо) и чинийката се прочита на β-брояч. Инхибиране на свързващото вещество на известно PPAR-γ лигандно рецепторно свързващо вещество (напр. ¹⁴СТроглитазон®) от съединение на настоящето изобретение ще бъде

141 показано в графика на специфична активност (срт) срещу Log [inhibitor] (nM).

Съединенията, използувани съгласно изобретението могат да бъдат приложени на пациент в най-различни форми, приспособени към избрания път на прилагане, т.е. орален или парентерален. Парентерално прилагане в това отношение включва прилагане чрез следните пътища: интравенозен, интрамускулен, подкожен, вътреочен, интрасиновиален, трансепителиален, включително трансдермален, офталмно, сублингвален и букален; повърхностно, включително офталмно, дермално, окулярно, ректално и назална инхалация чрез инсуфлация и аерозолно и ректално системно.

Активното съединение може да бъде орално приложено, например с инертен разредител или с асимилиращи се, годни за ядене, носители или може да бъде включено в желатинови капсули с твърди или меки обвивки или може да бъде компресирано в таблетки или може да бъде директно в състава на храната. За орално терапевтично прилагане, активното съединение може да бъде включено с пълнители и използувано под формата на таблетки за гълтане, букални таблетки, пастили, капсули, еликсири, суспензии, сиропи, облатки и подобните. Такива състави и препарати ще съдържат поне 0.1% от активното съединение. Процентът на съставите и препаратите може, разбира се, да бъде 2% до около 6% от общото тегло. Количеството на активното съединение в такива терапевтично полезни състави е такова, че да се получи удобна дозировка. Предпочитани състави или препарати, съгласно настоящето изобретение, се приготвят така, че една орална доза да съдържа между 50 и 300 mg от активното съединение.

• ·· · • · · · · · • ·

142

Таблетките, пастелите, пилюли, капсули и подобните могат също да съдържат следното: Свързващо вещество, такова като смолист трагант, акация, пшеничено нишесте или желатин; инертни пълнители, такива като дикалциев фосфат; раздробяващи вещества, такива като пшеничено нишесте, картофено нишесте, алгинова киселина и подобните; лубриканти, такива като магнезиев стеарат; и подсладители, такива като захароза, лактоза или захарин могат да бъдат добавени или ароматизатори, такива като мента, масло от Gaultheria (ароматично канадско дърво) или черешов ароматизатор. Когато единично дозираната форма е капсула, тя може да съдържа, освен материали от горния вид, течен носител. Различни други материали могат да присъствуват като покрития или по друг начин, променяйки физичната форма на дозираната единица. Например, таблетки, пилюли или капсули могат да бъдат покрити с шеллак, захар или и двете. Сироп или еликсир могат да съдържат активното съединение, захароза като подсладител, метил и пропилпапрабени като консерванти, боя и ароматизатор, като например с черешов или портокалов аромат. Разбира се, всеки използуван материал при приготвяне на на някоя дозирана единична форма трябва да е фармацевтично чист и по същество нетоксичен в използуваните количества. Освен това, активното съединение може да бъде вклюено в препарати и състави, поддържащи бавното му освобождаване.

Активното съединение може да бъде приложено парентерално или интраперитонеално. Разтвори на активното съединение като свободна основа или фармакологично допустима сол могат да бъдат приготвени във вода, подховящо смесени със сърфектант, такъв като хидроксипропил-целулоза. Дисперсия също може да бъде приготвена в глицерол, течни полиетилен гликоли и техни смеси и в масла. При

143

обикновени условия на съхранение и използуване, тези препарати съдържат консервант да предпазва растежа на микроорганизми.

Фармацевтичните форми, подходящи за инжекторно използуване включват стерилни водни разтвори или дисперсии и стерилни прахове за за непосредствено приготвяне преди употреба на стерилни инжекционни разтвори или дисперсии. Във всички случаи, формата трябва да е стерилна и трябва да бъде течна до такава степен, че да е лесна работата със спринцовката. Тя трябва да е сгаилна при условията на производство и съхранение и да бъде предпазена срещу действието на микроорганизните, такива като бактерии и гъби. Носителят трябва да бъде разтворител или дисперсна среда, съдържаща, например, вода, етанол, полиол (например, глицерол, пропилен гликол и течен полиетиленгликол и подобните), подходящи производни смеси и растителни масла. Трябва да се поддържа точна течливост, например ,чрез използуването на покрития, такива като лецитин, чрез поддържането на необходимия размер на частиците в случай на дисперсия и чрез използуването на сърфектанти. Предпазването на действието на микроорганизмите може да бъде извършено от различни антибактериални и противогъбични вещества, например, парабени, хлорбутанол, фенол, сорбинова киселина, тимерозал и подобните. В много случаи, за предпочитане е да се включват изотонични вещества, например, захари или натриев хлорид. Продължителната абсорбция на инжекционните състави на веществата забавящи абсорбцията, например, алуминиев моностеарат и желатин.

Стерилни инжекционни разтвор са приготвени чрез включване на активно съединение в необходимото количество разтворител с различните други състави, изброени по-горе, както се налага, последвано от филтърна стерилизация. Като цяло, дисперсиите се

144 • ft ft ft ft · ft · ·· · • ft · · • ft ft ’· ··· · · ··· · ! · 1 ζ ··· ····· ······ ·· · · · · · · · приготвят чрез включване на различни стерилизационни активни съставки в стерилния пълнител, който съдържа базисна дисперсионна среда и необходимите други съставки от тези, изброени по-горе. В случай, че са необходими стерилни прахове за приготвянето на стерилни инжекционни разтвори, предпочитаните методи на приготвяне са вакуумно изсушаване и изсушаваща технника чрез охлаждане, което води до получаване на прах с активна съставка плюс всяка допълнително желана съставка от предишния производен сгерилно-филтруван разтвор.

Терапевтичните съединения, използвани съгласно това изобретение могат да бъдат приложени към пациента сами или в съчетание с фармацевтично допустими носители, както бе споменато по-горе, съотношението, на които се определя чрез разтворимостта и химичната структура на съединението, избраният път на прилагане и стандартната фармацевтична практика.

Лекарят ще определи дозата на настоящите лекарствени средства, които ще са най-подходящи за профилактика или лечение и ще варира ф с формата на прилагане и особеното избрано съединение, то трябва да варира при отделния пациент, който се лекува. Той обикновено ще иска да започне лечение с малки дози чрез бавно нарастване, докато се постигне оптималния ефект при определените обстоятелства. Терапевтичното дозиране обикновено е от 0,1 до 100 mM/дневно или от около 0.1 mg до около 50 mg/kg телесно тегло дневно или 10 mg до около 50 mg/kg телесно тегло дневно или по-предпочитащо 30 mg до около 50 mg/kg телесно тегло дневно и повече, въпреки че може да бъде приложена в няколко различни единични дозировки. По-високите дозировки озискват орално прилагане.

145

Съединенията, използувани съгласно изобретението, могат да бъдат прилагани толкова често, колкото е необходимо с цел получаване на желания лечебен ефект. Някои пациенти могат да отговорят бързо на по-висока или по-ниска доза и могат да открият много по-ниска поддържаща адекватна доза. За други пациенти, може да бъде необходимо да имат продължително лечение при скорост 1 до 4 дози дневно, съгласно физиологичните изисквания за всеки отделен пациент. Обикновено, активният продукт може да бъде приложен орално 1 до 4 пъти дневно. Не е необходимо да се отбелязва, че за други пациенти, ще е необходимо да се предпишат не повече от една или две дози дневно.

Специалист в областта ще оцени веднага, че настоящето изобретение е добре приспособено да изпълни целите на изобретение и да получи крайните резултати и споменатите предимства, както и тези включени тук. Съединенията, съставите и методите, описани тук са представени като представителни за предпочитаните примерни изпълнения или които възнамеряват да са примерни и не възнамеряват да ограничават обхвата на настоящето изобретение.

Claims (24)

1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

   1.Метод за постигане на активност на PPAR-γ рецептор, съдържащ съединяване на споменатия PPAR-γ рецептор със съединение с формула I, характеризираща се с това, че:

   Ri Ri I I —C=c—

   A e 0, S , или химична връзка;

   В е 0, S, SO, S0₂, NRi, химична връзка,

   Ri Ri —C=C—

   0 II —c—,

   R, 0

   I II —N—C — или

   Ri Ri

   I I —c^~c

   D e 0, S, NRi, или химична връзка;.

   Е е химична връзка или

   Ri R1 I I —C=c— a e 0-2; b e 0-1; ceO-4; d e 0-5; eeO-4; feO-5;

   n e 0-2;

   • · · ··· · · · · ···· · ···· · ·· · • ···· ······ • ··· ····· ♦ ♦· ··· ·· ··· ·· ··

   R е независимо водород, алкил, хидрокси, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил, хало, нитро, циано или ацил;

   R' е независимо водород, алкил, хидрокси, алкокси или хало;

   Ri е независимо водород, алкил или аралкил или двойка Ri и Ri, взети заедно с въглеродния атом, към който двойката Ri и Ri са прикрепени за образуване на =CHRi;

   R2 е -(CH₂)_q - X или два порочни R₂, взети заедно с въглеродните атоми, чрез които двата порочни R₂ са свързани за образуване на циклоалкилен или двойка Ri и R₂, взета заедно с въглеродния атом, към който двойката Ri и R₂ е прикрепена за образуване на циклоалкилен, =CHRi или карбонил;

   q е 0-3;

   X е водород, алкил, алкенил, циклоалкил, хетероциклил, арил, хетероарил, аралкил, хетероаралкил, хидрокси, алкокси, аралкокси, хетероаралкокси, карбокси, алкоксикарбонил, тетразолил, ацилН№02-, ΥΎ²Ν- или YYNCO-;

   Y¹ и Y² са независимо водород, алкил, арил, аралкил или хетероаралкил или един от Y¹ и Y² е водород или алкил и другият от Y¹ и Y² е ацил или ароил;

   Y³ _MY⁴ca водород, алкил, арил, аралкил или хетероаралкил;

   Z е RiO₂C-, CN, хало, RiO₂SHNCO-, (Ri)₂NCO-, RiO- или тетразолил; и

   R₃ е водород, алкил, фенил или бензил, или производна фармацевтично допустима сол.
2. 2.Метод, съгласно патентна претенция 1, характеризиращ се с това, че постигането на активност е агонистично.
3. 3. Метод, съгласно патентна претенция 1, характеризиращ се с това, че постигането на активност е антагонистично.
4. 4. Метод за лечение на физиологично състояние при пациент, когато споменатото състояние е свързано с физиологично вредно ниво на инсулин, глюкоза, свободни мастни киселини (FFA) или триглицериди, съдържащ прилагане на пациента на фармакологично ефективно количество от съединение с формула характеризираща се c това, че:

   Rt Ri I I —C=C—

   А е 0, S , или химична връзка;

   В е 0, S, SO, S0₂, NRi, химична връзка, о II —с —С=с—

   D е 0, S, NRi,

   Е е химична връзка или

   Ri Ri

   I I —C=C— или химична връзка;.

   a e 0-2; b e 0-1; ceO-4;

   • * • ·· · ··· · • · · d е 0-5;

   е е 0-4;

   feO-5;

   η е 0-2;

   R е независимо водород, алкил, хидрокси, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил, хало, нитро, циано или ацил;

   R’ е независимо водород, алкил, хидрокси, алкокси или хало;

   Ri е независимо водород, алкил или аралкил или двойка Ri и Ri, взети заедно с въглеродния атом, към който двойката Ri и Ri са прикрепени за образуване на =CHRi;

   R₂ е -(CH₂)_q - X или два порочни R₂, взети заедно с въглеродните атоми, чрез които двата порочни R₂ са свързани за образуване на циклоалкилен или двойка Ri и R₂, взета заедно с въглеродния атом, към който двойката Ri и R₂ е прикрепена за образуване на циклоалкилен, =CHRi или карбонил;

   q е 0-3;

   X е водород, алкил, алкенил, циклоалкил, хетероциклил, арил, хетероарил, аралкил, хетероаралкил, хидрокси, алкокси, аралкокси, хетероаралкокси, карбокси, алкоксикарбонил, тетразолил, ацилН№02-, ΥΎ²Ν- или YYNCO-;

   Y¹ и Y² са независимо водород, алкил, арил, аралкил или хетероаралкил или един от Y¹ и Y² е водород или алкил и другият от Y¹ и Y² е ацил или ароил;

   Y³ _MY⁴ca водород, алкил, арил, аралкил или хетероаралкил;

   Z е RiO₂C-, CN, хало, RASHNCO-, (Ri)₂NCO~, RiO- или тетразолил; и

   Rje водород, алкил, фенил или бензил, или производна фармацевтично допустима сол.
5. 5. Метод, съгласно патентна претенция 4, характеризиращ се с това, че физиологичното състояние е хипергликемия.
6. 6. Метод, съгласно патентна претенция 5, характеризиращ се с това, че хипергликемията е диабет.
7. 7. Метод, съгласно патентна претенция 5, характеризиращ се с това, че хипергликемията е диабет тип II.
8. 8. Метод, съгласно патентна претенция 4, характеризиращ се с това, че физиологичното състояние е хиперглинсулинизъм.
9. 9. Метод, съгласно патентна претенция 8, характеризиращ се с това, че хиперглинсулинизмът е синдром X.
10. 10. Метод, съгласно патентна претенция 4, характеризиращ се с това, че физиологичното състояние е инсулинова резистентност.
11. 11. Метод, съгласно патентна претенция 4, характеризиращ се с това, че физиологичното състояние е сърдечно съдово състояние.
12. 12. Метод, съгласно патентна претенция 11, характеризиращ се с това, че сърдечно съдовото състояние е атеросклероза.
13. 13. Метод, съгласно патентна претенция 4, характеризиращ се с това, че физиологичното състояние е хиперлипидемия.
14. 14. Метод, съгласно патентна претенция 4, характеризиращ се с това, че физиологичното състояние е хипертония.

    • · ···· ··· ·· ···· • · • ··♦ ·» ·· ·
15. 15. Метод, съгласно патентна претенция 4, характеризиращ се с това, че физиологичното състояние е нарушение на храненето.
16. 16. Метод, съгласно патентна претенция 1, характеризиращ се с това, че съединението е с формула където c+d=l.
17. 17. Метод, съгласно патентна претенция 16, характеризиращ се с това, че с=0, d=l и В е химична връзка.
18. 18. Метод, съгласно патентна претенция 16, характеризиращ се с това, че e+F=l и D и Е са химични връзки.
19. 19. Метод за лечение на физиологично състояние при пациент, характеризиращ се с това, че споменатото състояние е свързано с физиологично вредно ниво на инсулин, глюкоза, свободни мастни киселини (FFA) или триглицериди,съдържащ прилагане на пациента на фармакологично ефективно количество от съединение избрано от групата еммйшм*ани ·· ···· • ·· • ·· · · • ·· • ··

    9··· ·

    I • · · · • · Λ A a * •

    IZ «айЛ!».

    • · производна фармацевтично допустима сол.
20. 20. Метод, съгласно патентна претенция 19, характеризиращ се с това, че съединението е избрано от групата, състояща се от формулите ···· • ·· • · · · или производна фармацевтично допустима сол.

    • · • · • ·
21. 21. Метод, съгласно патентна претенция 19, характеризиращ се с това, че съединението е с формула или производна фармацевтично допустима сол.
22. 22. Метод, съгласно патентна претенция 19, характеризиращ се с това, че съединението е с формула или производна фармацевтично допустима сол.
23. 23. Метод, съгласно патентна претенция 14, характеризиращ се с това, че съдържа по-нататъшно прилагане на хипогликемично вещество.
24. 24. Метод, съгласно патентна претенция 23, характеризиращ се с това, че хипогликемичното вещество е метформин.