JP4579681B2 - 抗糖尿病薬および抗肥満薬として有用な置換ヘテロシクロ誘導体および方法 - Google Patents

Description

本発明は、血中グルコース値、トリグリセリド値、インスリン値および非エステル化脂肪酸値を調整し、そして糖尿病と肥満の治療に特に有用な新規置換ヘテロシクロ誘導体、並びにそのような置換酸誘導体単独、またはその他の抗糖尿病薬および／または抗脂血症薬および／または他の治療薬と併せて使用することにより高血糖、高インスリン血症、高脂血症、肥満、動脈硬化および関連疾患の他、糖尿病、特に２型糖尿病を治療する方法に関する。

本発明によれば、下式（Ｉ）の置換ヘテロシクロ誘導体が提供され、

（式中、Ｄは−ＣＨ＝またはＣ＝Ｏまたは（ＣＨ₂）_mで、ｍは０、１、２または３；ｎは０、１または２で、ｐは１または２；ｑは０、１または２；ＱはＣまたはＮ；
Ａは（ＣＨ₂)_xで、ｘは１から５；またはＡは(ＣＨ₂)ｘ¹で、ｘ¹は１から５かつ任意の位置にアルケニル結合またはアルキニル結合を包含し、またはＡは(ＣＨ₂)ｘ²-Ｏ-(ＣＨ₂)ｘ³で、ｘ²は０から５、ｘ³は０から５、但し少なくとも一つのｘ²およびｘ³は０でないものとし；

Ｂは結合または(ＣＨ₂)ｘ⁴でｘ⁴は１から５；
ＸはＣＨまたはＮ；
Ｘ₂はＣ、Ｎ、ＯまたはＳ；
Ｘ₃はＣ、Ｎ、ＯまたはＳ；
Ｘ₄はＣ、Ｎ、ＯまたはＳ；
Ｘ₅はＣ、Ｎ、ＯまたはＳ；
Ｘ₆はＣ、Ｎ、ＯまたはＳ；但し、少なくとも一つのＸ₂、Ｘ₃、Ｘ₄、Ｘ₅およびＸ₆はＮ；そして少なくとも一つのＸ₂、Ｘ₃、Ｘ₄、Ｘ₅およびＸ₆はＣである。
上記で定義したＸからＸ₆において、ＣはＣＨを含んでもよい。

Ｒ¹はＨまたはアルキル；
Ｒ²はＨ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、またはシアノ；
Ｒ^2a、Ｒ^2bおよびＲ^2cは同一又は異なって、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、置換アミノおよびシアノから選択され；

Ｒ³は、水素、アルキル、アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール-ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニル、置換アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロヘテロアルキル-ヘテロアリールアルキル; ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、アルキルアリールオキシカルボニル、アリールヘテロアリールアルキル、アリールアルキルアリールアルキル、アリールオキシアリールアルキル、ハロアルコキシアリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアリールオキシカルボニル、アリールオキシアリールオキシカルボニル、アリールスルフィニルアリールカルボニル、アリールチオアリールカルボニル、アルコキシカルボニルアリールオキシカルボニル、アリールアルケニルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシアリールアルキル、アリールオキシアリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、

アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリール-ヘテロアリールカルボニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニル、置換アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロヘテロアルキル-ヘテロアリールアルキル；ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、アルキルアリールオキシカルボニル、アリールヘテロアリールアルキル、アリールアルキルアリールアルキル、アリールオキシアリールアルキル、ハロアルコキシアリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアリールオキシカルボニル、アリールオキシアリールオキシカルボニル、アリールスルフィニルアリールカルボニル、アリールチオアリールカルボニル、アルコキシカルボニルアリールオキシカルボニル、アリールアルケニルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシアリールアルキル、アリールオキシアリールカルボニル、アリールオキシアリールアルキルオキシカルボニル、アリールアルケニルオキシカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールオキシアルキルオキシカルボニル、

アリールアルキルスルホニル、アリールチオカルボニル、アリールアルケニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アルコキシアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、アリールヘテロアリールアルキル、アルコキシアリールカルボニル、アリールオキシヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシアリールアルキル、アリールアリールアルキル、アリールアルケニルアリールアルキル、アリールアルコキシアリールアルキル、アリールカルボニルアリールアルキル、アルキルアリールオキシアリールアルキル、アリールアルコキシカルボニルヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアリールアルキル、アリールカルボニルヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアリールアルキル、アリールアルケニルヘテロアリールアルキル、アリールアミノアリールアルキル、アミノカルボニルアリールアリールアルキルから選択され；

ＥはＣＨまたはＮ；
Ｚは、(ＣＨ₂)ｘ⁵で、ｘ⁵は０（即ち、単結合または二重結合）、１または２（好ましくは０から１）；またはＺは(ＣＨ₂)ｘ⁶で、ｘ⁶は２から５（好ましくは２から３）であり、アルケニル結合（Ｃ＝Ｃ）を鎖中に含み；またはＺは-(ＣＨ₂)ｘ⁷-Ｏ-(ＣＨ₂)ｘ⁸-でｘ⁷は０から４（好ましくは０から２）、ｘ⁸は０から４（好ましくは０から２）であり；
(ＣＨ₂)ｘ、(ＣＨ₂)ｘ¹、(ＣＨ₂)ｘ²、(ＣＨ₂)ｘ³、(ＣＨ₂)ｘ⁴、(ＣＨ₂)ｘ⁵、(ＣＨ₂)ｘ⁶、(ＣＨ₂)ｘ⁷、(ＣＨ₂)ｘ⁸、(ＣＨ₂)_m、(ＣＨ₂)_n、(ＣＨ₂)_pおよび(ＣＨ₂)_qは任意で置換されてもよく；

Ｙは、ＣＯ₂Ｒ⁴（Ｒ⁴はＨまたはアルキル、またはプロドラッグエステル）またはＹはＣに結合した1-テトラゾール、構造式Ｐ(Ｏ)(ＯＲ^4a)Ｒ⁵のホスフィン酸、（ここでＲ^4aはＨまたはプロドラッグエステル、Ｒ⁵はアルキルまたはアリール）、または構造式Ｐ(Ｏ)(ＯＲ^4a)₂のホスホン酸である。）
そして、そのすべての立体異性体、プロドラッグエステル、および薬学的に許容される塩が包含される。

本発明化合物は下記構造のものを含む；

式Ｉの化合物中、構造式ＩＡおよびＩＢのものが好ましい；

（式中、ＸはＣＨ）、

（式中、ＸはＣＨ）。

式Ｉの化合物中、構造式ＩＣおよびＩＤのものがより好ましい；

（式中、ＸはＣＨ）、

（式中、ＸはＣＨ、ｑは０、Ｚは単結合）。

上記化合物ＩＣにおいて、Ｒ¹はアルキル、好ましくはＣＨ₃；Ｒ^2aはアルキル、アルコキシまたはハロゲン、ｘ²は１から３；Ｄは-ＣＨ=または(ＣＨ₂)ｍであってｍは０であるかまたは(ＣＨ₂)ｍがＣＨ₂若しくはＣＨ-アルキル、ＸはＣＨ、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｘ₄、Ｘ₅およびＸ₆は全体で１個、２個または３個の窒素原子を表し；(ＣＨ₂)ｎは結合またはＣＨ₂；ｐは１；Ｚは結合、ｑは１；Ｒ³はアルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシカルボニルまたはアリールアルキル；ＹはＣＯ₂Ｒ⁴；ｎは０が最も好ましい。
上記化合物ＩＤにおいて、Ｒ¹はアルキル、好ましくはＣＨ₃；Ｒ^2aはアルキル、アルコキシまたはハロゲン、ｘ²は１から３；Ｄは-ＣＨ=または(ＣＨ₂)ｍであってｍは０であるかまたは(ＣＨ₂)ｍがＣＨ₂若しくはＣＨ-アルキル、ＸはＣＨ、Ｘ₂、Ｘ₃、Ｘ₄、Ｘ₅およびＸ₆は全体で１個、２個または３個の窒素原子を表し；(ＣＨ₂)ｎは結合またはＣＨ₂；ｐは１；Ｚは結合、ｑは０または１；Ｒ³はアルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシカルボニルまたはアリールアルキル；ＹはＣＯ₂Ｒ⁴；ｎは０が最も好ましい。

本発明化合物中に存在する下式

の例としては、下式

が含まれるが、これらに限定はされず、以下で行うヘテロアリールの定義で包含される５員環も同様に含まれる。好ましいのは式

である。

本発明化合物中に存在する下式

の例としては、下式

が含まれるが、これらに限定はされない。

好ましい本発明化合物としては下記化合物が含まれる；

加えて、本発明に従って、構造式Ｉの化合物の治療上の有効量を必要な患者に投与し、糖尿病、特にII型糖尿病、および、Ｉ型糖尿病のような関連病、インスリン抵抗性、高血糖、抗インスリン血症、血中脂肪酸値若しくはグリセロール値上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド血症、炎症、Ｘ症候群、糖尿病性合併症、代謝不全症候群、アテローム性動脈硬化、および関連疾患を治療する方法が提供される。
加えて、本発明に従って、構造式Ｉの化合物の治療上の有効量を必要な患者に投与し、初期の悪性病変（例えば胸の非浸潤性乳管癌、上皮内小葉癌）、前悪性病変〔例えば、胸の線維腺腫、前立腺上皮内腫瘍（ＰＩＮ）、脂肪肉腫、および種々のその他の上皮性腫瘍（胸、前立腺、大腸、卵巣、胃および肺を含む）、過敏性腸症候群、クローン病、胃潰瘍炎、および骨粗鬆症および乾癬等の増殖性疾患〕を治療する方法が提供される。

加えて、本発明に従って、構造式Ｉの化合物と他のタイプの抗糖尿病薬および／または抗脂血症薬、および／または脂質調節薬および／または他のタイプの治療薬とを組み合わせ、その治療上の有効量を必要な患者に投与して、糖尿病およびこれまで若しくは以降に定義する関連疾患を治療する方法が提供される。
本発明の上記の方法においては、構造式Ｉの化合物は該抗糖尿病薬（その作用機序にも依存するが）との重量比で0.01：１から100：１の範囲で、好ましくは0.5：１から10：１の範囲で用いられる。
「Ｘ症候群」または代謝不全症候群として総括的に呼ばれる症状、病気および疾患には、高血糖、および／または前糖尿病性のインスリン抵抗性症候群が含まれ、高インスリン血症、異常脂質血症を生じさせるインスリン抵抗状態、II型糖尿病へと進行する耐糖能異常、および糖尿病性合併症へと進行し得る高血糖症により特徴づけられる。
「糖尿病および関連疾患」の語はII型糖尿病、Ｉ型糖尿病、耐糖能異常、肥満、高血糖、Ｘ症候群、代謝不全症候群、糖尿病性合併症および高インスリン血症をいう。

「糖尿病性合併症」として総括的に呼ばれる症状、病気および疾患には、網膜症、神経障害、腎症、およびその他の既に知られた糖尿病に伴う合併症が含まれる。
ここでいう「他のタイプの治療薬」とは、一つ以上の抗糖尿病薬（構造式Ｉの化合物以外のもの）、一つ以上の抗肥満薬、および／または一つ以上の脂質低下薬、一つ以上の脂質調節薬（抗アテローム性動脈硬化薬を含む）、および／または一つ以上の抗血小板薬、一つ以上の高血圧治療薬、一つ以上の抗ガン薬、一つ以上の関節炎治療薬、一つ以上の抗骨粗鬆薬、一つ以上の抗肥満薬、一つ以上の免疫変調疾患の治療薬、および／または一つ以上の神経性拒食症治療薬をいう。
ここでいう「脂質調節」薬の語は、ＬＤＬを低下させおよび／またはＨＤＬを増加させおよび／またはトリグリセリドを低下させおよび／または総コレステロールを低下させる薬物および／または脂質疾患を治療するための他の公知のメカニズムをいう

発明の詳細な記述
本発明の式Ｉの化合物は、当業者により使用されている刊行された関連文献と同様、続く一般的合成スキームに従って製造できる。これら反応のための試薬と工程の例は以降および実施例に記載した。以下のスキームにおける保護および脱保護は該技術分野で知られた一般法により行うことができる〔例えば、Greene, T. W. and Wuts, P. G. M., Protecting Groups in Organic Synthesis,3rd Edition, 1999 [Wiley]を参照〕。

本願の化合物合成において必要とされる重要な中間体の合成をスキーム１に示す。アルコール１（Ｒ⁵(ＣＨ₂)ｘ²ＯＨ）（好ましくは、2-フェニル-5-メチル-オキサゾール-4-エタノール）を標準的なMitsunobu反応条件下（例えば、Mitsunobu,O., Synthesis, 1981,1参照）でヒドロキシアリールまたはヘテロアリール-アルデヒド２と縮合させ、重要な中間体を提供する。或いは、アルコール１を標準的な条件下でメタンスルホン酸エステルに変換する；その後メシレート４を用いてヒドロキシアリールまたはヘテロアリール-アルデヒド２をアルキル化し、アルデヒド３を提供することができる。

ピロリジン酸Ｉの合成をスキーム２に示す。アルデヒド３をHorner-Emmons試薬(ＣＦ₃ＣＨ₂Ｏ)₂Ｐ(Ｏ)ＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ₃ ５ (W. C. Still et al., Tetrahedron Lett. 1985, 24,4405-5508)で処理するとＺ-アルケニルエステル６が得られる。このＺ-アルケニルエステル６をN-トリメチルシリルメチル N-メトキシメチルベンジルアミン７と文献の条件下（例えば、J.S.Carey, J.Org.Chem., 2001,66,2526-2529）で反応させると対応するN-ベンジルピロリジンエステル８が得られる。N-ベンジル基の脱保護（水素化反応）により重要中間体、ピロリジンエステル９を得る。ピロリジン９とクロロ蟻酸エステル１０〔Ｒ⁶ＯＣＯ−Ｃｌ（ここで、Ｒ⁶はＨを除く任意のＲ³の置換基）〕とを反応させピロリジン-カルバメートエステル１１を得る。エステル１１を脱保護すれば、本発明のシス置換ピロリジン-カルバメート酸Ｉが得られる。

スキーム３は重要中間体ピロリジンエステル９からのその他のアナログの合成を示す。パラジウムに媒介される、９とアリール若しくはヘテロアリールブロミドとの反応（例えば、Buchwald et.al.,の方法、J.Am.Chem.Soc., 2001,123, 7727）は本発明に係るN-アリールまたはN-ヘテロアリールピロリジン酸IIを提供する。９と適当なアルデヒドＲ^3aＣＨＯの還元的アミノ化（例えば、Abdel-Magid et al,の方法、J.Org.Chem., 1996, 61, 3849）は本発明に係る置換アルキルピロリジン酸IIIを与える。適切な塩基の存在下で９を種々の酸クロリドＲ^3aＣＯＣｌで処理すると対応する本発明のアミドピロリジン酸IVが得られる。９を種々のイソシアネートＲ^3aＮ=Ｃ=Ｏと反応させると対応する本発明のウレアピロリジン酸Ｖが得られる。９を塩化スルホニルＲ^3bＳＯ₂Ｃｌと反応させると対応する本発明のスルホンアミドピロリジン酸VIを提供する。スキーム３に示されたピロリジン９のこれら代表的な反応はまた、以下の重要な二級アミン中間体にも適用でき対応する官能基を有するアナログを与えると解される。

本発明に係る同族のシス置換ピロリジン酸VIIの合成をスキーム４に示す。アルデヒド３を置換アルキニル金属試薬（例えば、n-ブチルリチウムのような適当な塩基の存在下でアルキン１２より発生させた）で処理するとアセチレンアルコール付加物１３が提供される。アルコール１３は標準的な方法（例えば、Ｅｔ₃ＳｉＨ／ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ、J.Org.Chem., 1990,55, 555）で脱酸素化させてアルキノエートエステル１４とする。アルキノエートエステル１４を標準的な方法（例えば、Ｈ₂／リンドラー触媒）で選択的に還元し、Ｚ-アルケニルエステル１５とする。それから、このＺ-アルケニル不飽和エステル１５をN-トリメチルシリルメチル N-メトキシメチルベンジルアミン７と標準的な文献記載の条件下（J.S.Carey, J.Org.Chem., 2001,66,2526-2529）で反応させ、対応するN-ベンジルピロリジンエステル１６を得る。N-ベンジル基の脱保護（水素化反応）により重要中間体、ピロリジンエステル１７を得る。ピロリジン１７とクロロ蟻酸エステル１０とを反応させピロリジン-カルバメートエステル１８を得る。エステル１８を脱保護すれば、本発明のシス置換ピロリジン-カルバメート酸VIIが得られる。

重要な中間体、ピロリジンエステル１７合成の別法（ｍ=０の特殊な場合）をスキーム４Aに示す。標準的な条件下でアルコール１３をアセチル化してアセチレンアセテート１３Ａを得、これをN-トリメチルシリルメチル N-メトキシメチルベンジルアミン７と標準的な文献記載の条件下（J.S.Carey, J.Org.Chem., 2001,66,2526-2529）で反応させてN-ベンジルジヒドロピロール１６Ａとする。該ベンジリックアセテート、即ち、ジヒドロピロールとN-ベンジル基の徹底的な水素化／加水素分解により、中間体ピロリジンエステル１７が得られる。

スキーム５は本発明のトランス置換ピロリジンカルバメート酸VIIIの合成ルートを図示する。アルデヒド３をホスホラニリデンエステル１９とともにWittig反応（例えば、"Preparation of Alkenes, A Practical Approach", J.M.J.Williams, Ed., Chapter 2, "The Wittig reaction and related methods", N.J.Lawrence, Oxford University Press, 1996）に供し、Ｅ-アルケニルエステル２０を優先的に得る。Ｅ-アルケニルエステル１５をそれからN-トリメチルシリルメチル N-メトキシメチルベンジルアミン７と標準的な文献記載の条件下（J.S.Carey, J.Org.Chem., 2001,66,2526-2529）で反応させて対応するトランス置換N-ベンジルピロリジンエステル２１を得る。N-ベンジル基の脱保護（水素化反応）により重要中間体、ピロリジンエステル２２を得る。ピロリジン２２とクロロ蟻酸エステル１０とを反応させピロリジン-カルバメートエステル２３を得る。エステル２３を脱保護すれば、本発明のシス置換ピロリジン-カルバメート酸VIIIが得られる。

本発明に係るジヒドロピロール酸Ｖの二つの別途合成経路をスキーム６−８に連続して示す。第一の経路（スキーム６および７）においては、最初にヒドロキシアセチレンエステル１３をアセチル化してアセチレンアセテート２４とする。N-トリメチルシリルメチルN-メトキシメチル4-メトキシベンジルアミン２５（ベンジルアミンに代えて4-メトキシベンジルアミンを使用する以外は化合物７と同様にして調製した；J.S.Carey, J.Org.Chem., 2001,66,2526-2529）との双極子環状付加反応により対応するジヒドロピロールエステル２６が提供される。アリルアセテート２６の脱酸素化（例えば、(Ｐｈ₃Ｐ)₂ＰｄＣｌ₂媒介反応；Tsuji, J., et al, Synthesis, 1986, 623-727）により二つのアルケン異性体、β,γ-不飽和エステル２７およびジヒドロピロールエステル２８が得られる。4-メトキシベンジルアミンの脱保護（例えば、Yang,B.V., Synlett, 1993,195-196）により対応する二つの重要なアミンエステル中間体２９および３０が得られる。ジヒドロピロール２９と３０をクロロ蟻酸エステル１０とを反応させピロリジン-カルバメートエステル３１と３２をそれぞれ得る。該エステル３１および３２を脱保護することにより本発明のジヒドロピロールカルバメート酸IXおよびＸを得る。

もう一つの別途合成経路（１３の脱酸素化が容易に生じて１４を与えるような基質の場合）には１４とN-トリメチルシリルメチルN-メトキシメチル4-メトキシベンジルアミン２５（スキーム６と同様）との反応が含まれ、これにより対応するジヒドロピロールエステル３０が直接的に提供される（スキーム８に示す）。本発明のカルバメート酸Ｘを与える残りの合成経路はスキーム５に示されたものと同様である。

ジヒドロピロールカルバメート酸アナログXIの合成をスキーム９に示す。塩基の存在下でメシル酸エステル４によりハロゲン化フェノールまたはヒドロキシヘテロアレーン３２をアルキル化してハロアレーン３３を得る。標準的なSonogashiraの条件下（参照；Organocopper Reagents, a Practical Approach, R.J.K.Taylor, Ed., Chapter 10, pp 217-236, Campbell,I.B., Oxford University Press, 1994）で３３とシリルアルキン３４とを縮合させアリールアルキン３５を得る。シリル基を除去し（例えば、フッ化物）、塩基と適当なクロロ蟻酸エステル３６（例えば、クロロ蟻酸メチル）とで処理してアルキノエートエステル３７が提供される。N-トリメチルシリルメチルN-メトキシメチル4-メトキシベンジルアミン２５との双極子環状付加反応により対応するジヒドロピロールエステル３８が得られる。N-メトキシベンジルアミンの脱保護は標準的な条件下で達成されジヒドロピロールエステル３９が提供される。その後、この中間体を求電子剤（例えば、塩基の存在下でクロロ蟻酸エステル１０）と反応させ、カルバメート４０を得る。他の求電子剤（スキーム３の例と類似）と３９との反応もまた同様に達成されると解される。カルバメートエステル４０を脱保護してカルバメート酸XIが提供される。

同族のジヒドロピロール酸XIIの合成をスキーム１０に示す。中間体４１のようにジヒドロピロールエステル３９を適切に保護する（例えば、t-ブチルオキシカルバメートまたはベンジルオキシカルバメートとしてのＰＧ₂）。ジヒドロピロールエステル４１を標準的な文献記載の方法（例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム）により還元しアリルアルコール４２を得る。標準的な文献記載の方法（例えば、ブロム化にはＰｈ₃Ｐ／ＣＢｒ₄またはＰＢｒ₃；クロル化にはＰｈ₃Ｐ／ＣＣｌ₄）によりハロゲン化を行い対応するアリルハライド４３を得る。４３のカルボニル化〔ルテニウム触媒とメタノール存在下で一酸化炭素と反応；(Kiji, J. et al, Bull.Chem.Soc.Jpn., 1996,69,1029-1031)参照〕によりジヒドロピロールエステル４４が提供される。４４の脱保護によりジヒドロピロール４５が得られ、これをクロロ蟻酸エステル１０と反応させてカルバメートエステル４６を得る。その後、カルバメートエステル４６を脱保護して、本発明に係るジヒドロピロール酸XIIを得る。

シス-3,4-二置換ピロリジン酸XIIIの合成をスキーム１１に示す。保護ジヒドロピロールエステル４１を水素化するとシス-3,4-二置換ピロリジンエステル４７が提供される。アミンの脱保護によりピロリジンエステル４８が得られ、これをクロロ蟻酸エステル１０と反応させてピロリジンカルバメートエステル４９を得る。エステル４９の脱保護により本発明に係るピロリジンカルバメート酸XIIIが得られる。
同族のシス-3,4-二置換ピロリジン酸XIVの合成をスキーム１２に示す。中間体ジヒドロピロールエステル４４の水素化により、シス-3,4-二置換ピロリジンエステル５０が提供され、脱保護によりピロリジンエステル５１を得る。ピロリジン５１とクロロ蟻酸エステル１０との反応により対応するピロリジンカルバメートエステル５２が得られ、これを脱保護することにより本発明に係るシス-3,4-二置換ピロリジン酸XIVが提供される。

同族体ピロリジン酸XIVの別途合成をスキーム１３に示す。ピロリジンエステル４７を脱保護して酸５３を得る。酸５３を標準的なArndt-Eistertの手順（参照；E.Gordon et al., J.Med.Chem., 1988,31,2199）に従って炭素鎖を延長する。最初に、標準的条件下（クロロ蟻酸イソブチル、続いてジアゾメタンと反応）でジアゾケトンへと変換し、該ジアゾケトンをメタノール存在下、銀塩（例えば、安息香酸銀）で処理して同族のピロリジンエステル５０を得る。ピロリジン５０を脱保護し続いてクロロ蟻酸エステル１０と反応させてカルバメートエステル５２とし、これを脱保護して本発明に係る同族体ピロリジン酸XIVが得られる。

エーテルを含むアナログXVおよびXVIの合成をスキーム１４-１５に示す。スキーム１４で、アルデヒド５５をHorner-Emmons試薬５(W.C.Still et al., Tetrahedron Lett. 1985,24,4405-5508)で処理してＺ−アルケニルエステル５６を得る。このＺ−アルケニルエステル５６とN-トリメチルシリルメチル N-メトキシメチルベンジルアミン７とを標準的な文献記載の条件下（例えば、J.S.Carey, J.Org.Chem., 2001,66,2526-2529）で反応させて対応するN-ベンジルピロリジンエステル５７を得る。ハロアレーン５７と適当な金属化剤（例えば、臭化イソプロピルマグネシウム、参照；P.Knochel et al., Synthesis, 2002, 565-569）とを反応させて対応するアリールマグネシウム試薬を調製し、これをホルムアルデヒドと反応させてアリールアルコール５８を得る。塩基の存在下でアルコール５８をメシレート４で処理して対応するエーテル５９とし、これを脱保護してピロリジンエステル６０を得る。ピロリジン６０とクロロ蟻酸エステル１０とを反応させてカルバメートエステル６１とし、これを脱保護すると本発明に係るエーテル酸XVが提供される。

スキーム１５でハロアリールピロリジンエステル５７をStilleの縮合条件下（参照；Farina,V., Krishnamurthy,V., and Scott,W.J., Organic Reactions, 1997,50, 1）、適当なビニル錫試薬（例えば、トリブチルビニル錫）で処理すると対応するビニル中間体が得られ、ハイドロボレーション（例えば、ホウ素-ＴＨＦ）によりアルコール６２を与える。塩基の存在下アルコール６２をメシレート４で処理すると対応するエーテル６３を与え、これを脱保護してピロリジン６４を得る。ピロリジン６４をクロロ蟻酸エステル１０と反応させてカルバメートエステル６５とし、これを脱保護すると本発明に係るエーテルピロリジン酸XVIが得られる。

炭素結合アナログXVIIの合成をスキーム１６に示す。適切なパラジウム触媒〔例えば、(Ｐｈ₃Ｐ)₂ＰｄＣｌ₂〕と銅(I)塩（例えば、ＣｕＩ）の存在下でハロアリールピロリジンエステル５７とヘテロアリール(Ｒ⁵)-置換アセチレン６６とをSonogashira縮合反応〔参照；Organocopper Reagents, a Practical Approach, R. J. K. Taylor, Ed., Chapter10, pp 217-236, Campbell,I.B., Oxford University Press, 1994〕に供するとアリールアセチレン６７が得られる。このアリールアセチレンエステル６７を水素化して対応するピロリジンエステル６８とする。ピロリジン６８をクロロ蟻酸エステル１０と反応させてカルバメートエステル６９とし、これを脱保護して本発明に係るアルキルアリールピロリジン酸XVIIを得る。

ピペリジン酸アナログXVIIIの合成をスキーム１７に示す。ハロアレーン７０の金属化(例えば、臭化イソプロピルマグネシウム；P. Knochel et al., Synthesis, 2002,565-569、またはマグネシウム／アントラセン)により対応する有機マグネシウム試薬７１を調製し、これを適当なクロロ蟻酸エステル１０および銅(I)塩（例えば、ＣｕＢｒ.ＳＭｅ₂）の存在下ピリジンエステル７２と反応させて対応するジヒドロピリジンカルバメートエステル７３を与える（参照；D. J. Wallace et al., Synthesis, 2001,1784-1789）。該ジヒドロピリジンエステル７３の還元（例えば、水素化）によりピペリジンカルバメートエステル７４が得られ、その脱保護によりフェノール７５が得られる。塩基の存在下で、フェノール７５をメシレート４と反応させるとピペリジンカルバメートエステル７６を与え、これを脱保護すると本発明に係るピロリジンカルバメート酸XVIIIを得る。

テトラヒドロピリジン酸XIXの合成をスキーム１８に示す。適切に保護したピペリドン７７を塩基の存在下でアルデヒド７８と反応させ（標準的なアルドール反応）、続いて脱酸素化することにより2-アルキルピペリドン７９を得る。塩基（例えば、ｉＰｒ₂ＮＭｇ）の存在下熱力学的条件のもとで７９を無水トリフルオロメタンスルホン酸で処理してエノールトリフレート８０を得る。標準的な文献記載の条件（例えば、S. K. Thompson et al., J.Org.Chem., 1990,55,3004）によるパラジウム媒介のカルボニル化を行って、適当なアルコール（好ましくはメタノール）の存在下で一酸化炭素と反応させ、テトラヒドロピリジンエステル８１を得る。８１を脱保護して８２とし、メシレート４でアルキル化してテトラヒドロピリジンエステル８３とする。８３を脱保護し、続いてクロロ蟻酸エステル１０と反応させてテトラヒドロピリジンカルバメートエステル８４を得る。カルバメートエステル８４の脱保護により本発明に係るテトラヒドロピリジンカルバメート酸XIXが得られる。

シス-3,4-二置換ピペリジン酸XXの合成をスキーム１９に示す。テトラヒドロピリジンエステル８３を還元して（水素化）シス-3,4-二置換ピペリジンエステル８５を得る。該ピペリジン８５を脱保護し、続いてクロロ蟻酸エステル１０と反応させるとピペリジンカルバメートエステル８６を得る。カルバメートエステル８６を脱保護すると本発明に係るシス-3,4-二置換ピペリジンカルバメート酸XXが得られる。
ピペラジン酸XXI（式Ｉにおいて、ｑ=１、Ｚは結合、ｐ=２およびＥは窒素）の合成をスキーム２０Ａおよび２０Ｂに示す。スキーム２０Ａで、アルデヒド７８と容易に得られる一保護ピペラジンエステル８７との還元的アミノ化によりアルキル化ピペラジンエステル８８が得られる。８８を脱保護してフェノール８９とし、これを塩基の存在下メシレート４でアルキル化してアルキル化ピペラジンエステル９０を得る。アミンを選択的に脱保護しクロロ蟻酸エステル１０と反応させるとピペラジンカルバメートエステル９１を与える。カルバメートエステル９１の脱保護により本発明に係るピペラジンカルバメート酸XXIが得られる。

或いは、ピペラジンカルバメート酸XXIはまたスキーム２０Ｂに示した合成経路に従って合成することもできる。一保護ピペラジンエステル８７とアルデヒド３の還元的アミノ化により、重要な中間体である、アルキル化ピペラジンエステル９０を直接得ることができる。スキーム２０Ａの記載と同様、三工程を含む合成経路；1)９０のアミン官能基の選択的脱保護、2)クロロ蟻酸エステル１０との反応、3)酸の脱保護、により本発明に係るピペラジンカルバメート酸XXIが提供される。付け加えると、ピペラジンエステル９０を完全に脱保護するとピペラジン酸９２が得られ、これをクロロ蟻酸エステル１０と反応させると本発明に係るピペラジンカルバメート酸XXIが得られる。

アゼチジン酸XXII（式Ｉにおいて、Ｚは結合、ｑ=０、ｐ=１、およびＥはＣＨ）の合成をスキーム２１に示す。ヒドロキシアリールエステル９３を塩基性条件下でメシレート４によりアルキル化し、脱保護して酸９４とする。酸９４を標準的条件（触媒量のジメチルホルムアミド存在下シュウ酸クロリド）で酸クロリドへと変換し、Staudingerの条件下（参照；R.M.Adlington et.al., J.Med.Chem., 2001,44,1491）で９５のようなビスイミンと反応させて重要中間体である、β-ラクタムアルデヒド９６を得る。アルデヒド９６を保護し（例えば、ジメチルアセタール）続いてそのβ-ラクタムアセタールを還元すると（例えば、ＡｌＨ₂Ｃｌ、参照；B.Alcaide et.al. J.Org.Chem., 1999,64,9596）対応するアゼチジンアセタール９７が提供される。該アゼチジンを標準的条件（例えば、硝酸アンモニウムセリウム）で脱保護しクロロ蟻酸エステル１０と反応させると対応するアゼチジンカルバメートが得られる。該アルデヒドを標準的条件（水性酸）で脱保護し、標準的な酸化（例えば、ＮａＣｌＯ₂／Ｈ₂ＮＳＯ₃Ｈ、参照；B.O.Lindgren et.al., Acta Chem.Scand., 1973,27,888 または E.Dalcanale et.al., J.Org.Chem., 1986,51,567）を行うと本発明に係るアゼチジンカルバメート酸XXIIが得られる。

中間体β-ラクタムアルデヒド９６を直接酸化する（例えば、Lindgren酸化）と本発明に係るアゼチジノンXXIIIが提供される。
シス二置換β-ラクタム酸XXIVおよび対応するトランス二置換アゼチジノン酸XXVを合成する一般法をスキーム２２に記載する。適切に保護したカルボン酸９８（例えば、ＰＧ₁=ベンジル）を酸クロリド９９へと変換し、これを適当な置換基を有するビスイミン（例えば、９５）とStaudinger反応（参照；；R.M.Adlington et.al., J.Med.Chem., 2001,44,1491）をさせて重要な中間体、β-ラクタムアルデヒド１００を得る。アルデヒド１００を酸化して（例えば、Lindgren酸化）対応するカルボン酸とし、続いてこれを保護（エステル化）することによりβ-ラクタムエステル１０１とする。N-4-メトキシフェニル基を除去することにより対応する脱保護β-ラクタムエステル１０２が得られ、これは種々の多様なアリールボロン酸１０３

（式中、Ｒ⁸は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ又は置換アミノ、Ｘ₁はＣＨまたはＮ）
と銅触媒下で反応して（Chan,D.M.T. et al., Tetrahedron Lett., 1998,39,2933; Evans,D.A. et al., Tetrahedron Lett., 1998,39,2937）対応するN-アリールエステル１０４を与える。フェノールを脱保護し、塩基性条件下でメシレート４によりアルキル化を行うと、アルキル化β-ラクタムエステル１０５が得られる。β-ラクタムエステル１０５を適切に脱保護すると、本発明のシス二置換アゼチジノン酸XXIVおよびエピメリ化したトランス二置換アゼチジノン酸XXVの混合物が得られる。

アゼチジノン酸XXIIIの別途合成をスキーム２３に示す。アゼチジノンエステル１０１のフェノール部分を脱保護してフェノール１０２とし、塩基触媒下でメシレート４によりアルキル化してアルキル化フェノールアゼチジノンエステル１０７とする。最終保護基を除去することによりアゼチジノン酸XXIIIが得られる。酸XXIIIの更に別の合成経路をスキーム２４に示す。β-ラクタムアルデヒド中間体１００を標準的方法で還元し（例えば、ＮａＢＨ₄）、その後フェノールを脱保護してフェノールアゼチジノンアルコール１０８を得る。１０８をメシレート４でアルキル化してアルキル化フェノールアゼチジノンアルコール１０９とし、これを標準的な文献の方法で酸化すると（例えば、Jones試薬）本発明に係るアゼチジノン酸XXIIIが得られる。

スキーム２１−２４においては、最終目的物のアゼチジノン酸XXIII-XXVと同様、多数の中間体のラセミ体が調製用のキラルなＨＰＬＣによって個々のエナンチオマーに分離されることに注意すべきである。
キラルで重要なアゼチジノン中間体１１２を直接的に不整合成する手段をスキーム２５に示す。酸クロリド９９と、１１０のような適切に保護したカルボキシトシルイミンとをキラルなリガンドの存在下で縮合すると（参照；Taggi,A.E. et al., J.Am.Chem.Soc., 2002,124,6626）、高いエナンチオ選択性でキラルなシス二置換β-ラクタム１１１を得る。トシル化β-ラクタム１１１をN-脱保護すると対応するβ-ラクタムを与え、これを銅触媒下で多様なアリールボロン酸と反応させる（Chan,D.M.T. et al., Tetrahedron Lett., 1998,39,2933; Evans,D.A. et al., Tetrahedron Lett., 1998,39,2937）と対応するN-アリールエステル１１２が得られる。キラルな中間体１１２はスキーム２１−２４および２６の記載と同様の工程により、キラルなアゼチジノン酸XXIII−XXVを与えることができる。

N-カルバメートアゼチジン酸XXIIを合成する別法をスキーム２６に示す。アゼチジノンアルデヒド中間体１００を還元すると（例えば、クロロアランにより）N-アリールアゼチジンアルコール１１３を得る。N-アリールアゼチジンを脱保護して対応するアゼチジンとし続いて適切なクロロ蟻酸エステル１０と反応させN-カルバメートアゼチジンアルコール１１４とする。アゼチジンアルコール１１４を酸化して（例えば、Jones試薬）酸とし、これを保護して（エステル化）アゼチジンカルバメートエステル１１５を得る。１１５の脱保護により遊離フェノールを得、これを塩基触媒下でメシレート４と反応させアルキル化アゼチジンカルバメートエステル１１７とする。最後に、１１７を脱保護すると、目的とする本発明のカルバメート酸XXIIが得られる。

対応するN-アリールアゼチジン酸XXVIの合成をスキーム２７に示す。ラセミ体のN-アリールアゼチジノンエステル１０４またはキラルなN-アリールアゼチジノンエステル１１２を還元すると（例えば、クロロアランにより）対応するアゼチジンアルコール１１８が得られる。１１８のフェノールを脱保護しメシレート４でアルキル化して最後に酸化する（例えば、Jones試薬）と本発明に係るN-アリールアゼチジン酸XXVIが得られる。

アゼチジノン酸XXVIIとピロリジノン酸XXVIIIはスキーム２８に示す一般法に従って得られる〔先行文献: Wee,A.G.H.; Liu,B-S.; Zhang,L., J.Org.Chem., 1992,57(16),4404; または Wee,A.G.H.; Liu, B., Tetrahedron Lett., 1996,37(2),145-148〕。中間体のアニリン１２１は、a)アルデヒド３と適切なアニリンとの還元的アミノ化〔例えば、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)₃〕、または、b)アニリンカルバメート１１９を塩基（例えば、ＮａＨ）の存在下ハロゲン化アルキル１２０でアルキル化し、それからカルバメートを求核性塩基（例えば、ＫＯＨ）で除去することにより得られる。塩基（例えば、Ｅｔ₃Ｎ、ピリジンまたはＤＭＡＰ）の存在下アニリン１２１をマロン酸クロリド１２２でアシル化してマロン酸アミド１２３を得る。β-ケトアミド１２３を塩基（例えば、ＤＢＵ）の存在下適切なジアゾ化試薬（例えば、メタンスルホニルアジド）で処理してジアゾエステル１２４とする。ロジウム媒介によるジアゾエステル１２４の分子内環化反応（Ｃ−Ｈ挿入）で、対応するアゼチジノンとピロリジノンエステル混合物が得られる。これらエステルの脱保護により、本発明のアゼチジノン酸XXVIIをジアステレオマー（シスおよびトランス）混合物として、そして本発明のピロリジノン酸XXVIIIをジアステレオマー（シスおよびトランス）混合物として得る。XXVIIとXXVIIIの生成比はアニリン部分の置換基を適宜選択することにより制御できる。

ピペリジンカルバメート酸XIXおよびピペリジンN-アリール酸XXIXの別途合成をスキーム２９に示す。適切に保護されたアリール置換ハライド７０を活性化亜鉛で処理するとアリール亜鉛試薬１２５が得られる（参照；Rieke,R., et al., J.Org.Chem., 1991,56,1445-1453）。適切に保護されたピペリジンエステル１２６を標準的な文献の条件(参照；Bellina,F., et al., Tetrahedron, 1999,55,2103-2112)で対応するエノールノナフレート１２７に変換する。エノールノナフレート１２７をパラジウム触媒の存在下アリール亜鉛試薬１２５で処理する(参照；Bellina,F., et al., Tetrahedron, 1999,55,2103-2112)と、縮合物のα、β-不飽和エステル８１が得られる。８１のフェノールを脱保護してメシレート４でアルキル化（スキーム１８と同様）するとピペリジンエステル８３が得られる。８３の水素化およびN-脱保護により重要なピペリジンエステル１２８が提供され、これはスキーム１９の工程に従って本発明のピペリジンカルバメート酸XXへと変換される。

スキーム３０に示すように、中間体ピペリジンエステル１２８はパラジウム触媒(例えば、Buchwald et.al.の方法； J.Am.Chem.Soc., 2001,123,7727)の存在下アリールまたはヘテロアリールハライドと反応して本発明のN-アリールまたはN-ヘテロアリールピペリジン酸XXIXを提供する。或いは、中間体ピペリジンエステル１２８は、塩基の存在下で電子欠乏型ヘテロアリールハライドと直接反応して本発明のN-ヘテロアリールピペリジン酸XXXを与える。

スキーム３１はα,β-不飽和ピペリジン酸の合成を示す。N-保護ピペリジンエステル８１のフェノール部分を脱保護しメシレート４でアルキル化してアルキル化フェノール８３とし、これを脱保護すると重要な遊離ピペリジン中間体１２９が得られる。中間体１２９を適切なクロロ蟻酸エステル１０で処理し、脱保護すると本発明のピペリジンカルバメート酸XIXが得られる（スキーム１８と同様）。或いは、ピペリジン１２９をパラジウム触媒の存在下(例えば、Buchwald et.al.の方法； J.Am.Chem.Soc., 2001,123,7727)、アリールハライドまたはヘテロアリールハライドで処理し続いて酸を脱保護すると、本発明のN-アリールまたはN-ヘテロアリールピペリジン酸XXXIおよびXXXIIを与える。付け加えると、電子欠乏型ヘテロアリールハライドは塩基の存在下で直接ピペリジン中間体１２９と反応させ、続いて酸の脱保護をすることにより本発明のN-ヘテロアリールピペリジン酸XXXIIを与える。

本発明のβ,γ-不飽和ピペリジン酸XXXIII−XXXVの合成をスキーム３２に示す。ピペリジンα,β-不飽和エステル中間体１２９をクロロ蟻酸エステル１０と反応させて、対応するピペリジンカルバメートα,β-不飽和エステル１３０とする。酸の塩基触媒による脱保護（エステルの加水分解）で、本発明のピペリジンカルバメートβ,γ-不飽和酸XXXIIIが得られる。同様に、ピペリジン１２９をパラジウム触媒の存在下でアリールハライドと反応させると（スキーム３１と同様）、対応するN-アリールピペリジンα,β-不飽和エステルが得られ、これを塩基で加水分解すると本発明のN-アリールピペリジンβ,γ-不飽和酸XXXIVが得られる。ピペリジン１２９を塩基の存在下でπ-欠乏型ヘテロアリールハライドと反応させると対応するN-ヘテロアリールピペリジンα,β-不飽和エステルが得られ、これを塩基で加水分解すると本発明のN-ヘテロアリールピペリジンβ,γ-不飽和酸が得られる。

本発明のピロリジノン酸XXXVIの製造をスキーム３３に示す。適切に保護したピロリジノンエステル１３０を適当な塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド）で脱プロトン化し、保護アリールハライド７０でアルキル化してアルキル化ピロリジノンエステル１３１を得る。ピロリジノンエステル１３１のフェノールを脱保護しメシレート４でアルキル化してピロリジノンエステル１３２とし、これを脱保護して重要なピロリジノンエステル中間体１３３を得る。適切なアリールボロン酸を使用してパラジウム媒介のアリール化を行い、続いて酸を脱保護すれば本発明のピロリジノン酸XXXVIが得られる。
本発明のピロリジノン酸XXXVIIおよびXXXIXの製造をスキーム３４に示す。The appropriately protected適切に保護したピロリジノン エステル１３４を適当な塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド）で脱プロトン化し、アリールハライド７０でアルキル化してアルキル化ラクタムエステル１３５(参照；Saksena,A.K., et al., W0 02/08256; August,R.A., J.Chem.Soc.Perkin I, 1996,507-514)を得る。１３５のフェノール部分を脱保護し、続いて塩基の存在下メシレート４でアルキル化してアルキル化フェノールラクタムエステル１３６を得る。ラクタムのN-脱保護により重要な中間体ラクタム１３７が得られ、これを適切なアリールボロン酸と反応させると対応するN-アリールラクタムエステルとなり、酸を脱保護すれば本発明のN-アリールピロリジノン酸XXXVIIが得られる。或いは、ラクタム１３７をアリールボロン酸と反応させて対応するN-アリールラクタムエステルとした後、そのラクタムを還元すると（例えば、二段階の反応、a)LiBHEt₃，b)Et₃SiH/BF OEt₂ ; 参照；Ezquerra,J., J.Org.Chem., 1995,60,2925-2930）対応するピロリジンエステルが得られる。これを、脱保護すれば、本発明のN-アリールピロリジン酸XXXIXが得られる。

本発明のN-置換ピロリジン酸XXXVIII-XXXXの製造をスキーム３５に示す。 The lactam ラクタムエステル１３６を還元して（例えば、二段階の反応、a)LiBHEt₃，b)Et₃SiH/BF OEt₂）対応するピロリジンエステルとし、これをN-脱保護すると重要な中間体のピロリジンエステル１３９が得られる。ピロリジン１３９とクロロ蟻酸エステル１０とを反応させてカルバメートピロリジンエステル１４０とし、これを脱保護すると本発明のカルバメート ピロリジン酸XXXVIIIとなる。ピロリジン１３９をパラジウム触媒の存在下でアリールハライドと反応させると(スキーム３１と同様)対応するN-アリールピロリジンエステルとなり、その酸を脱保護すれば本発明のN-アリールピロリジン酸XXXIXが得られる。ピロリジン１３９を塩基またはパラジウム触媒の存在下でπ-欠乏性ヘテロアリールハライドと反応させると対応するN-ヘテロアリールピロリジンエステルが得られ、その酸を脱保護すれば本発明のN-ヘテロアリールピロリジン酸XXXXが得られる。

本発明のピロリジン酸XLI-XLIIIの合成をスキーム３６に示す。ベンズアミド保護α-アミノ酸エステル１４１を塩基の存在下メシレート４を用いてアルキル化するとフェノール１４２を得る。ベンズアミド部分とエステル部分とを還元し(例えば、LiAlH₄またはLiBH₄)続いて得られたアミンを塩基存在下でアクリロニトリルとMichael反応させて5-アミノニトリル１４３を得る。アルコール１４３をクロル化し(例えば、SOC1₂により)、続いて塩基触媒下で(例えば、NaN(TMS)₂)分子内環化反応をさせることによりシアノピロリジン１４４を得る。この一連の反応は文献に記載がある (R.Achini, Helv.Chim.Acta, 1981,64,2203-2218)。適当なアルコール中でニトリルの酸加水分解(例えば、H₂SO₄)を行うと対応するピロリジンエステルが得られ、これを脱ベンジル化すれば（例えば、水素化)重要な中間体である、ピロリジン エステル１４５が得られる。ピロリジン１４５とクロロ蟻酸エステルとを反応させて対応するカルバメートピロリジンエステルとし、これを脱保護することにより本発明のカルバメートピロリジン酸XLIが得られる。パラジウム触媒の存在下、ピロリジン１４５とアリールハライドとを反応させる(スキーム３１と同様)と対応するN-アリールピロリジンエステルが得られ、その酸を脱保護すると、本発明のアリールピロリジン酸XLIIが得られる。ピロリジン１４５とπ-欠乏性ヘテロアリールハライドとをパラジウム触媒または塩基の存在下で反応させると対応するN-ヘテロアリールピロリジンエステルとなり、これを脱保護することにより本発明のN-ヘテロアリールピロリジン酸XLIIIが得られる。

ピロリジン酸XLIVおよびXLVの不整合成をスキーム３７に示す。マレイミド１４６をN-トリメチルシリルメチル N-メトキシメチルベンジルアミン７と標準的な文献の条件下（例えば、J.S.Carey, J.Org.Chem., 2001,66,2526-2529)で反応させると対応するN-ベンジルピロリジン-エステル１４７が得られる。イミド１４７を適切に保護されたアリールGrignard試薬１４８と反応させ、中間体のヒドロキシラクタムを還元する（例えば、NaBH₄）と、分子内環化反応が熱的に誘導されてラクトン１４９が得られる。ラクトン１４９のフェノール部分を脱保護し、続いて塩基性条件でメシレート４を用いてそのフェノールをアルキル化するとアルコキシフェノール１５０が得られる。N-ベンジル基を脱保護 (水素化)するとベンジル化ラクトンのC-O結合の加水素分解が同時に起こってピロリジン酸１５１が得られ、これを適当なアルコールで再度保護すると重要な中間体のピロリジンエステル１５２が得られる。１５２を適切なクロロ蟻酸エステル１０と反応させ、酸で脱保護すると(スキーム４と同様)本発明のキラルなピロリジンカルバメート酸XLIVが得られる。１５２と適切なアリールハライドまたはヘテロアリールハライドを反応させ、続いて、酸で脱保護すると(スキーム３５と同様)、本発明に係るキラルなN-アリールピロリジン酸XLVおよびキラルなN-ヘテロアリールピロリジン酸XLVIがそれぞれ得られる。

本発明のヒダントイン酸XLVIIの合成をスキーム３８に示す。アリールアルデヒド３とアスパラギン酸誘導体１５３との還元的アミノ化（例えば、NaBH(OAc)₃またはNaBH₃CN）によりアミノジエステル１５４が得られる。アミノジエステル１５４と適切なアリールイソシアネート１５５とを加熱して反応させるとヒダントインエステル１５６が生成する。ヒダントインエステル１５６を脱保護すると本発明のヒダントイン酸XLVIIが得られる。(L)-または(S)-アスパラギン酸ジエステルを使用すれば本発明のヒダントイン酸XLVIIエナンチオマーが個々に得られることに注意すべきである。
本発明のピペリジン酸XLVIII-Lの合成をスキーム３９に示す。塩基存在下でα-カルボアルコキシピペリドン１５７をノナフリルフルオリドと反応させるとエノールノナフレート１５８が得られる。エノールノナフレート１５８と有機亜鉛試薬１２５（スキーム２９で前述；参照：Bellina,F. et al, Tetrahedron, 1999,55,2103-2112）とをパラジウム媒介で縮合させてα,β-不飽和エステル１５９を得る。フェノール１５９を脱保護し、メシレート４(スキーム１８と同様)でアルキル化して、ピペリジンエステル１６０とする。１６０のN-脱保護により重要なピペリジンエステル１６１が提供され、これは, which is then converted according to the sequence in スキーム３７の工程に従って本発明のピペリジンカルバメート酸XLVIII、N-アリールピペリジン酸XLIXおよびN-ヘテロアリールピペリジン酸Lへと変換される。

本発明のピペリジン酸L1-LIIIの製造をスキーム４０に示す。塩基存在下でα-カルボアルコキシピペリドン１５７を無水トリフルオロメタンスルホン酸で処理してエノールトリフレート１６２とする。エノールトリフレート１６２と Palladium- mediated coupling of enol triflate 162 to an 適切に置換されたアリールボロン酸１６３とをパラジウム媒介で縮合反させると（参照：Wustrow,D.J., Wise,L.D., Synthesis, 1991,993-995）縮合物のピペリジンα,β-不飽和エステル１６４が得られる。１６４のフェノール部分を脱保護し、続いてメシレート４でアルキル化を行うとアルコキシフェノールピペリジンエステル１６５となり、N-脱保護により遊離のピペリジンエステル１６６が得られる。
ピペリジンエステル１６６をスキーム３７の工程に従って変換すると本発明のピペリジンカルバメート酸LI、N-アリールピペリジン酸LII、およびN-ヘテロアリールピペリジン酸LIIIが得られる。

スキーム４１は本発明のピペリジン酸LIV-LVIの合成を図示する。α,β-不飽和エステル１６６の還元（水素化）により対応するピペリジンエステル１６７が得られる。ピペリジンエステル１６７はスキーム３７の工程に従ってピペリジンカルバメート酸LIV、N-アリールピペリジン酸LV、およびN-ヘテロアリールピペリジン酸LVIへと変換される。

上記スキームにおいて、ＰＧはカルボン酸の保護基を表す。ＰＧ₂はアミンの保護基である。ＰＧ₃はフェノールの保護基である。
特に言及しない限り、「低級アルキル」「アルキル」または「アルク（alk）」の語は単独で若しくは他の語の一部として用いた場合、通常鎖では、直鎖または分枝鎖を有する炭素数１から２０、好ましくは１から１０、より好ましくは１から８の炭化水素をいい、通常鎖の中に酸素若しくは窒素原子を含んでもよく、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4-ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4-トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、種々の分枝鎖を有するその異性体等であり、さらに、ハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）、ＣＦ₃、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール（アリール）、ジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロヘテロアルキル、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキル、アルキルチオおよび／またはＲ³の任意の置換基のような、１個から４個の置換基を含む炭化水素も含まれる。

特に言及しない限り、「シクロアルキル」の語は、単独で若しくは他の語の一部として用いた場合、飽和または一部不飽和（１個または２個の二重結合を含む）の環状炭化水素で１個から３個の環状構造を含むものをいい、単環アルキル、二環アルキル、および三環アルキルが含まれる。環を構成する炭素は総数３から２０、好ましくは３から１０であり、アリールとして定義される１個若しくは２個の芳香環と縮合してもよく、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクデシルおよびシクロドデシル、シクロヘキセニル

等が含まれ、これらはいずれも、１個から４個の、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および／またはアルキルチオおよび／またはアルキルの任意の置換基等で任意に置換され得る。

「シクロアルケニル」の語は、単独で若しくは他の語の一部として用いた場合、炭素数３から１２、好ましくは５から１０を含み、１個若しくは２個の二重結合を有する環状炭化水素をいう。シクロアルケンの例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキサジエニルおよびシクロヘプタジエニルを包含し、シクロアルキルで定義された置換基を任意に有してもよい。

ここで用いる「シクロアルキレン」の語はシクロアルキルであって複数の自由結合を有し、そして

等のような結合基をもつものをいい、シクロアルキルで定義された置換基を任意に有してもよい。

「アルカノイル」の語は単独で若しくは他の語の一部として用いた場合、カルボニルに結合したアルキル基をいう。
特に言及しない限り、「低級アルケニル」または「アルケニル」の語は、それ自身若しくは他の語の一部として用いた場合、通常鎖において、直鎖または分枝鎖を有する炭素数２から２０、好ましくは２から１２、より好ましくは１から８のラジカルをいい、１個から６個の二重結合を含み、任意で酸素または窒素原子を含んでもよく、例えば、ビニル、2-プロペニル、3-ブテニル、2-ブテニル、4-ペンテニル、3-ペンテニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、2-ヘプテニル、3-ヘプテニル、4-ヘプテニル、3-オクテニル、3-ノネニル、4-デセニル、3-ウンデセニル、4-ドデセニル、4,8,l2-テトラデカトリエニル等が含まれ、これらは１個から４個の置換基、即ち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオ、および／またはアルキルについて述べた任意の置換基で置換され得る。

特に言及しない限り、「低級アルキニル」または「アルキニル」の語は、それ自身若しくは他の語の一部として用いた場合、通常鎖において、直鎖または分枝鎖を有する炭素数２から２０、好ましくは２から１２、より好ましくは２から８のラジカルをいい、通常鎖に１個の三重結合を含み、任意で酸素または窒素原子を含んでもよく、例えば、2-プロピニル、3-ブチニル、2-ブチニル、4-ペンチニル、3-ペンチニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、2-ヘプチニル、3-ヘプチニル、4-ヘプチニル、3-オクチニル、3-ノニニル、4-デシニル、3-ウンデシニル、4-ドデシニル等が含まれ、これらは１個から４個の置換基、即ち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および／またはアルキルチオ、および／またはアルキルについて述べた任意の置換基で置換され得る。

「アリールアルケニル」または「アリールアルキニル」の語は、それ自身若しくは他の語の一部として用いた場合、上記のアルケニルまたはアルキニルであってアリール置換基を有するものをいう。
上記で定義したアルキルにおいて他のグループと結合する単結合を二つの異なる炭素原子が有する場合、これをアルキレンといい上記で定義したアルキルの置換基を任意に有することができる。
上記で定義したアルケニル若しくはアルキニルにおいて他のグループと結合する単結合を二つの異なる炭素原子が有する場合、これらはそれぞれアルケニレンおよびアルキニレンといい、上記で定義したアルケニルおよびアルキニルの置換基を任意に有することができる。

(CH₂)_x、(CH₂)_x ¹、(CH₂)_x ²、(CH₂)_x ³、(CH₂)_x ⁴、(CH₂)_m、(CH₂)_n、(CH₂)_pおよび(CH₂)_qは、上記で定義したアルキレン、アレニル、アルケニレンまたはアルキニレンを包含し、それぞれ通常鎖において（x¹、x²、x³、x⁴、m、n、pおよびqで定義された炭素数に加えて）任意で酸素又は窒素を含んでもよく、アルキル、アルケニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオアルキル、ケト、C₃−C₆シクロアルキル、アルキルカルボニルアミノまたはアルキルカルボニルオキシを含む１個、２個または３個の置換基で任意に置換され得る；アルキル置換基は炭素数１から４のアルキレンであってもよく、(CH₂)_x、(CH₂)_x ¹、(CH₂)_x ²、(CH₂)_x ³、(CH₂)_x ⁴、(CH₂)_x ⁵、(CH₂)_x ⁶、(CH₂)_x ⁷、(CH₂)_x ⁸、(CH₂)_m、(CH₂)_n、(CH₂)_p、またはシクロアルキル基を形成する(CH₂)_qにおける１個または２個の炭素に結合してもよい。
(CH₂)_x、(CH₂)_x ¹、(CH₂)_x ²、(CH₂)_x ³、(CH₂)_x ⁴、CH₂)_x ⁵、(CH₂)_x ⁶、(CH₂)_x ⁷、(CH₂)_x ⁸、(CH2)m、(CH2)n、(CH₂)_p、(CH₂)_q、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンの例としては以下のものが含まれる；

「ハロゲン」または「ハロ」の語は、それ自身若しくは他の語の一部として用いた場合、CF3と同様、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素をいい、フッ素および塩素が好ましい。
「金属イオン」の語は亜鉛やアルミニウムと同様、ナトリウム、カリウム、リチウムのようなアルカリ金属イオン、およびマグネシウム、カルシウムのようなアルカリ土類金属をいう。

特に言及しない限り、「アリール」の語または置換基

（式中、ＱはＣ）
は、それ自身若しくは他の語の一部として用いた場合、環構成部分の炭素数６から１０の単環性および二環性の芳香族基（例えば、フェニルや、1-ナフチル若しくは2-ナフチルを含むナフチル等）をいい、炭素環やヘテロ環に縮合した１個から３個の追加的な環構造（アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール若しくはシクロヘテロアルキル環で、例えば、

）

を任意で含むことができ、更に置換可能な炭素上に、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル-アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルケニル、アミノカルボニルアリール、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、１個若しくは２個の置換基（アルキル、アリールまたは定義された任意のアリール化合物）を含む置換アミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノまたはアリールスルホアミノカルボニルおよび／またはアルキルについて述べた任意の置換基から選択される１個、２個若しくは３個の置換基を有してもよい。

特に言及しない限り、「低級アルコキシ」、「アルコキシ」、「アリールオキシ」および「アラルコキシ」の語は、それ自身若しくは他の語の一部として用いた場合、酸素原子に結合した上記のアルキル、アラルキルまたはアリール基を任意に含むことができる。
特に言及しない限り、「置換アミノ」の語は、それ自身若しくは他の語の一部として用いた場合、１個若しくは２個の置換基を有するアミノをいい、同一又異なって、例えば、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはチオアルキルのような置換基がある。これらの置換基はカルボン酸および／またはアルキルについて述べた任意の置換基で更に置換され得る。加えて、アミノ置換基が、それらが結合した窒素原子と一緒になり1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、1-アゼピニル、4-モルホリニル、4-チアモルホリニル、1-ピペラジニル、4-アルキル-1-ピペラジニル、4-アリールアルキル-1-ピペラジニル、4-ジアリールアルキル-1-ピペラジニル、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、または1-アゼピニルを形成することもでき、これらは、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシで任意に置換されてもよい。

特に言及しない限り、「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、「アリールチオ」および「アラルキルチオ」の語は、それ自身若しくは他の語の一部として用いた場合、硫黄原子に結合した任意の上記アルキル、アラルキルまたはアリールをいう。
特に言及しない限り、「低級アルキルアミノ」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」および「アリールアルキルアミノ」の語は、それ自身若しくは他の語の一部として用いた場合、窒素原子と結合した任意の上記アルキル、アリールまたはアリールアルキルをいう。
特に言及しない限り、「アシル」の語は、それ自身若しくは他の語の一部として用いた場合、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）に結合した有機ラジカルをいう；アシルの例としては、カルボニルに結合した任意のＲ³置換基が包含され、例えば、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロアロイル、シクロアルカノイル、シクロヘテロアルカノイル等が含まれる。

特に言及しない限り、「シクロヘテロアルキル」の語は、それ自身若しくは他の語の一部として用いた場合、飽和若しくは一部不飽和で、例えば窒素、酸素および／または硫黄のようなヘテロ原子１個若しくは２個を含む５員環、６員環若しくは７員環をいい、これらは炭素上若しくはヘテロ原子上で可能ならリンカー(CH2)p（ｐは１、２または３）を介して、例えば、

等のように結合する。上記グループは、例えば、アルキル、ハロ、オキソおよび／またはアルキル若しくはアリールについて述べた任意の置換基が含まれる。加えて、任意のシクロヘテロアルキル環がシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール若しくはシクロヘテロアルキル環に縮合してもよい。

特に言及しない限り、「ヘテロアリール」の語は、下式を含む５員環または６員環芳香環をいい、

（式中、ＱはＮ）

これらは、例えば、窒素、酸素、または硫黄のような１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含み、さらにアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル環（例えば、ベンゾチオフェニル、インドリル）と縮合した環、および可能ならN-オキシドも包含される。ヘテロアリール基はアルキルまたはアリールについて述べた任意の置換基を１個から４個有することもできる。ヘテロアリール基の例としては；

等が含まれる。

「シクロヘテロアルキルアルキル」の語は、それ自身若しくは他の語の一部として用いた場合、シクロヘテロアルキル基であってＣ上またはヘテロ原子上で(CH2)p鎖を介して結合したものをいう。
「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールアルケニル」の語は、それ自身若しくは他の語の一部として用いた場合、上記で定義したヘテロアリール基であってＣ上またはヘテロ原子上で-(CH2)p-鎖、アルキレンまたはアルケニレンを介して結合したものをいう。
「ポリハロアルキル」の語は、ここで用いる場合、上記で定義したアルキル基であって、２個から９個、好ましくは２個から５個のハロ置換基、例えば、ＦやＣｌ、好ましくはＦを含み、例えば、ＣＦ₃ＣＨ₂、ＣＦ₃、ＣＦ₃ＣＦ₂ＣＨ₂等が含まれる。
「ポリハロアルキルオキシ」の語は、ここで用いる場合、上記で定義したアルコキシ基またはアルキルオキシ基であって、２個から９個、好ましくは２個から５個のハロ置換基、例えば、ＦやＣｌ、好ましくはＦを含み、例えば、ＣＦ₃ＣＨ₂Ｏ、ＣＦ₃Ｏ、ＣＦ₃ＣＦ₂ＣＨ₂Ｏ等が含まれる。

「プロドラッグエステル」の語は、ここで用いる場合、当該技術分野で知られたプロドラッグのエステルを含み、例えばメチル、エチル、ベンジル等のカルボン酸およびリン酸エステル等が包含される。Ｒ⁴のその他のプロドラッグエステルの例としては以下のグループ：（1-アルカノイルオキシ）アルキル、例えば

（式中、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^cはＨ、アルキル、アリールまたはアリールアルキル；但し、Ｒ^aＯはＨＯでない）
がある。

Ｒ⁴のプロドラッグエステルの例としては

が含まれる。

その他のＲ⁴の適切なプロドラッグエステルの例としては

〔式中、Ｒ^aは、Ｈ、アルキル（例えば、メチルまたはt-ブチル）、アリールアルキル（例えばベンジル）またはアリール（例えばフェニル）；Ｒ^dは、Ｈ、アルキル、ハロゲン、アルコキシ；Ｒ^eは、アルキル、アリール、アリールアルキル又はアルコキシ；ｎは、０、１または２〕
が含まれる。

構造式Ｉの化合物が酸の形態をとる場合、薬学的に許容される塩を形成することが可能であり、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属の塩、カルシウムやマグネシウムのようなアルカリ土類金属の塩、亜鉛やアルミニウム、その他、アンモニウム、コリン、ジエタノールアミン、リシン（ＤまたはＬ）、エチレンジアミン、t-ブチルアミン、t-オクチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）、N-メチルグルコサミン（ＮＭＧ）、トリエタノールアミンおよびデヒドロアビエチルアミン等のカチオンの塩が含まれる。
本発明のすべての立体異性体は、混合物、純品又は実質上の純品のいずれであっても考慮される。本発明の化合物はいずれの炭素上においても、任意の若しくはＲ置換基を含んで不斉中心を有することがでる。その結果、式Ｉの化合物はエナンチオマー、ジアステレオマーまたはその混合物として存在し得る。製造工程においてはラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを用いることができる。ジアステレオマーまたはエナンチオマーの混合物が得られた場合は、慣用的な方法、例えば、クロマトグラフや分別結晶によって分離することができる。

望むならば、式Ｉの化合物は一つ以上の脂質低下剤若しくは高脂血症治療剤および／または一つ以上の他のタイプの治療薬、例えば、抗糖尿病薬、抗肥満薬、抗高血圧薬、血小板凝集阻害薬、および／または抗骨粗鬆症薬と組み合わせて使用してもよく、これらは同じ経口の用量形態で、異なる経口の用量形態で、または注射によっても投与することができる。
望むならば、式Ｉの化合物は一つ以上の脂質低下剤若しくは高脂血症治療剤および／または一つ以上の他のタイプの治療薬、例えば、抗糖尿病薬、抗肥満薬、抗高血圧薬、血小板凝集阻害薬、および／または抗骨粗鬆症薬と組み合わせて使用してもよく、これらは同じ経口の用量形態で、異なる経口の用量形態で、または注射によっても投与することができる。

式Ｉの化合物と任意に組み合わせて使用できる若しくは高脂血症治療剤には、１個、２個、３個若しくはそれより多いＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクァレン合成酵素阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＡＣＡＴ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸Ｎａ⁺／胆汁酸共輸送体阻害剤、ＬＤＬ受容体活性の上方制御体、胆汁酸抑制剤、および／またはニコチン酸およびその誘導体が含まれる。
ここで使用されるＭＴＰ阻害剤としては、ＵＳ特許5,595,872号、5,739,135号、5,712,279号、5,760,246号、5,827,875、5,885,983号、ＵＳ特許出願09/175,180号（1998年10月20日出願、現在特許5,962,440号）に開示されたものが含まれる。これらの特許若しくはその出願中に記載された中で好ましいとされるＭＴＰ阻害剤が、ここでも好ましい。これらの特許若しくはその出願は参考のためにここで援用する。
本発明に従って使用される最も好ましいＭＴＰ阻害剤としては、米国特許5,739,135号、5,712,279号および5,760,246号に記載された好ましいＭＴＰ阻害剤が包含される。

最も好ましいＭＴＰ阻害剤は、9-[4-[4-[[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンゾイル]アミノ]-1-ピペリジニル]ブチル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-フルオレン-9-カルボキサミドである。

脂質低下剤は、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤であってもよく、限定はされないが、米国特許3,983,140号に開示されたメバスタチンおよび関連化合物、同4,231,938号に開示されたロバスタチン（メビノリン）および関連化合物、同4,346,227号に開示されたプラバスタチンおよび関連化合物、同4,448,784号および同4,450,171号に開示されたシンバスタチンおよび関連化合物が含まれる。

ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤で使用されるものは他に、特に限定はされないが、米国特許5,354,772号に開示のフルバスタチン、同4,681,893号、5,273,995号、5,385,929号および5,686,104号に記載のアトロバスタチン、同5,011,930号に開示のイタバスタチン(Nissan/Sankyo's ニスバスタチン(NK-104))、同5,260,440号に開示のShionogi-Astra/Zeneca ビサスタチン(ZD-4522)、同5,753,675号に開示のスタチン関連化合物、同4,613,610に開示のメバロノラクトン誘導体のピラゾールアナログ、PCT公開公報WO 86/03488に開示のメバロノラクトン誘導体のインデンアナログ、米国特許4,647,576号に開示の6-[2-(置換-ピロール-1-イル)-アルキル)ピラン-2-オンおよびその誘導体、PCT公開公報WO 86/07054に開示のSearle社・SC-45355(3-置換 グルタル酸誘導体)ジクロロアセテート、メバロノラクトンのイミダゾールアナログ、フランス国特許2,596,393号に開示の3-カルボキシ-2-ヒドロキシ-プロパン-ホスフィン酸誘導体、欧州特許出願0221025号に開示の2,3-二置換ピロール、フラン、およびチオフェン誘導体、米国特許4,686,237号に開示のメバロノラクトンのナフチルアナログ、米国特許4,499,289号等に開示のオクタヒドロナフタレン、欧州特許出願0,142,146A2号に開示のメビノリン（ロバスタチン）のケトアナログ、米国特許5,506,219号および5,691,322号に記載のキノリンおよびピリジン誘導体等が含まれる。

加えて、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素の阻害に有用なホスフィン酸化合物がＧＢ2205837号に開示されている。
スクァレン合成酵素阻害剤で適切に使用されるものは、米国特許5,712,396号に開示のα-ホスホノスルホン酸エステル、Biller et al, J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, No. 10, pp 1869-1871に開示のものがあり、イソプレノイド(ホスフィニル-メチル)ホスホネートおよび他のスクァレン合成酵素阻害剤、例えば、米国特許4,871,721号および4,924,024号、そしてBiller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M., and Poulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996)に開示のものが包含される。
加えて、スクァレン合成酵素阻害剤で適切に使用されるものは他に、P. Ortiz de Montellano et al, J.Med.Chem., 1977, 20, 243-249に開示のテルペノイドピロホスフェート、Corey and Volante, J.Am.Chem.Soc., 1976, 98, 1291-1293に開示のファルネシルジホスフェートアナログＡおよびプレスクァレンピロホスフェート（ＰＳＱ-ＰＰ）アナログ、McClard, R.W. et al, J.A.C.S., 1987, 109, 5544に報告されたホスフィノホスホネート、Capson, T.L., PhD dissertation, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp 16, 17, 40-43, 48-51, Summaryに報告されたシクロプロパン等が含まれる。

他の脂質低下剤で好適に使用されるものは、特に限定はされないが、例えば、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、クリノフィブレート等のフィブリン酸誘導体、米国特許3,674,836に開示のプロブコール、および関連化合物（プロブコールとゲムフィブロジルが好ましい）、胆汁酸抑制剤、例えばコレスチラミン、コレスチポールおよびDEAE-セファデックス(登録商標；Secholex、Policexide) and cholestagel (Sankyo/Geltex)、リポスタビル(Rhone-Poulenc)、エーザイE-5050 ( N-置換エタノールアミン誘導体), イマニキシル(HOE-402)、テトラヒドロリプスタチン(THL)、イスチグマスタニル(istigmastanyl)ホスホリルコリン(SPC, Roche)、アミノシクロデキストリン(田辺製薬)、味の素AJ-814 (アズレン誘導体)、メリナミド(住友)、Sandoz 58-035、American Cyanamid CL-277,082およびCL-283,546 (二置換ウレア誘導体)、ニコチン酸（ナイアシン）、アシピモックス、アシフラン、ネオマイシン、p-アミノサリチル酸、アスピリン、米国特許4,759,923号に開示のポリ(ジアリルメチルアミン)誘導体、四級アミン ポリ(塩化ジアリルジメチルアンモ二ウム) 、および例えば米国特許4,027,009号に開示されたようなイオネン、およびその他の公知の血中コレステロール低下剤等が含まれる。

脂質低下剤はＡＣＡＴ阻害剤であってもよく、例えば、Drugs of the Future 24, 9-15 (1999)、(Avasimibe)；「ACAT阻害剤 Cl-1011 はハムスター大動脈脂肪線条の退化と予防に効果的」、 Nicolosi et al, Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77-85；「FCE 27677の薬理的プロフィール:ApoB100-含有リポタンパクの肝分泌の選択的抑制に基づく、強力な脂質低下作用を有する新規ACAT阻害剤」、Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30；「RP 73163：生物学的に利用可能なアルキルスルフィニル-ジフェニルイミダゾールACAT阻害剤」、Smith, C., et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50；鄭CAT阻害剤；実験動物における脂質低下および抗アテローム性動脈硬化活性の生理学的メカニズム」、Krause et al, Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.；「ACAT阻害剤: 強力な抗アテローム性動脈硬化薬」、 Sliskovic et al, Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25；「脂質低下剤としてのアシル-CoA:コレステロールO-アシル トランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤6. 脂質調節作用を有する最初の水溶性ACAT阻害剤．アシル-CoA:コレステロール アシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害剤7.脂質低下作用が増強された一連の置換N-フェニル-N'-[(1-フェニルシクロペンチル)メチル]ウレアの開発」, Stout et al, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62、またはTS-962(大正製薬)、その他F-1394、CS-505、F-12511、HL-004、K-10085およびYIC-C8-434等が示される。

脂質低下剤は例えばMD-700 (大正製薬)およびLY295427 (Eli Lilly)等の、ＬＤＬ受容体活性の上方制御薬であってもよい。
脂質低下剤は、コレステロール吸収阻害剤であってもよく、好ましくはSchering-PloughのSCH48461（エゼチミベ）、その他Atherosclerosis 115, 45-63 (1995)およびJ. Med. Chem. 41, 973 (1998)に開示のものがある。
脂質低下剤は、回腸のＮａ⁺／胆汁酸共輸送体阻害剤であってもよく、例えば、Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999)に開示がある。
脂質調節剤は、コレステリルエステル輸送タンパク（ＣＥＴＰ）であってもよく、例えば、Pfizerの CP 529,414、その他WO/0038722 (即ち、トルセトラピブ）、EP 818448 (Bayer)および EP 992496の開示、Pharmaciaの SC-744やSC-795、その他CETi-1、JTT-705等がある。

本発明の組み合わせにおいて使用されるATPクエン酸リアーゼ阻害剤には、例えば、米国特許No. 5,447,954号に開示のものが含まれる。
その他の脂質薬としては、植物性エストロゲン化合物、例えば、WO 00/30665に開示の大豆タンパク、大豆タンパク濃縮物または大豆粉、その他ゲニステイン、ダイゼイン、グリシテインまたはエクオル等のイソフラボン、WO 2000/015201に開示のフィトステロール、フィトスタノールまたはトコトリエノール；EP 675714に開示のβ-ラクタムコレステロール吸収阻害剤；LXR 作用薬、PPARα-作用薬、および／またはFXR作用薬のようなＨＤＬ上方制御剤；PPAR δ作用薬（例えば、GW-501516、参照：Oliver, Jr., W. R., et. al, Proc.Nat.Acad.Sci.USA, 2001, 98, 5306-5311）；例えばEP 1022272に開示のＬＤＬ異化作用促進剤；例えばDE 19622222に記載のＮａ-プロトン交換阻害剤；例えば米国特許5,698,527号およびGB 2304106に記載のＬＤＬ受容体誘導因子またはステロイドグリコシド；例えばWO 94/15592に開示のβ-カロチン、アスコルビン酸、α-トコフェロールまたはレチノールのような抗酸化剤；その他ビタミンＣおよび抗ホモシステイン薬、例えば葉酸、葉酸エステル、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＥ等；WO 97/35576に開示のイゾニアジド；コレステロール吸収阻害剤、ＨＭＧ-ＣｏＡ 合成酵素阻害剤、WO 97/48701に開示のラノステロール デメチラーゼ阻害剤；異常脂質血症の治療のためのＰＰＡＲ δ 作用薬；WO 2000/050574に開示のステロール制御要素結合タンパク-I(SREBP-1)例えば、セラミド、中性スフィンゴミエリナーゼ(N-SMase)またはそのフラグメントのようなスフィンゴ脂質等が含まれる。

上記の米国特許は参考のために援用する。使用量および投与用量はPhysician's Desk Referenceおよび／または上記特許の記載による。
本発明の式Ｉの化合物は、脂質低下薬（併用する場合）に対する重量比で、500:1から1:500、好ましくは100:1から1:100の範囲で使用される。投与用量は患者の年齢、体重、状態、および投与経路、投与形態および投与計画と望まれる効果に従って注意深く調節すべきである。
脂質低下剤の投与用量および剤形はこれまでに議論した種々の特許および出願に開示がある。
他の脂質低下剤の投与用量および剤形は、使用する場合にはPhysician's Desk Referenceの最新刊に記載されるであろう。

経口投与においては、ＭＴＰ阻害剤を約0.01mgから約500mg、好ましくは約0.1mgから約100mgの範囲で、一日一回から４回投与して満足する結果を得る。
経口の好ましい剤形は、例えば錠剤またはカプセル剤であり、約1mgから約500mg、好ましくは約2mgから約400mg、より好ましくは、約5mgから約250mgのＭＴＰ阻害剤を含み、一日一回から４回投与される。
経口投与においては、ＨＭＧ-ＣｏＡ 合成酵素阻害剤、例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトロバスタチン、フルバスタチンまたはロスバスタチンをPhysician's Desk Referenceの指示に従って投与し、例えば、約1mgか2000mg、好ましくは4mgから200mgを投与して満足する結果を得る。
スクァレン合成酵素阻害剤は約10mgから約2000mg、好ましくは約25mgから約200mgの範囲で用いられる。

経口の好ましい剤形は、例えば錠剤またはカプセル剤であり、約0.1から約100mg、好ましくは約0.5mgから約80mg、さらに好ましくは約1mgから約40mgのＨＭＧ-ＣｏＡ 合成酵素阻害剤を含む。
経口の好ましい剤形は、例えば錠剤またはカプセル剤であり、約10mgから約500mg、好ましくは約25mgから約200mgのスクァレン合成酵素阻害剤を含む。
脂質低下薬は、リポキシゲナーゼ阻害薬であってもよく、例えば、例えばWO 97/12615に開示のベンズイミダゾール誘導体等の15-リポキシゲナーゼ(15-LO)阻害薬、WO 97/12613に開示の15-LO阻害薬、WO96/38144に開示のイソチアゾロン、Sendobry et al 「抗酸化的性質を欠く高選択的15-リポキシゲナーゼ阻害薬による、ウサギにおける食餌誘導性アテローム動脈硬化の軽減」, Brit.J.Pharmacology, (1997) 120, 1199-1206、および Cornicelli et al, 「15-リポキシゲナーゼおよびその阻害；血管性疾病における新たな治療の標的」, Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20、に開示の15-LO阻害薬等が含まれる。

式Ｉの化合物および脂質低下剤は同じ傾向投与の用量剤形に使用してもよいし、同時に服用される別途の投与用量剤形としてもよい。
上記の組成物は既に記述した用量剤形で単回投与または一日あたり一回から四回に分けることもできる。最初は低用量から開始して、徐々に高用量へ移行することが推奨される。
好ましい脂質低下剤はプラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトロバスタチン、フルバスタチンまたはロスバスタチンでありその他ナイアシンおよび／またはコレスタゲルである。

式Ｉの化合物と任意に組み合わせて使用することのできる抗糖尿病薬としては、インスリン分泌促進剤またはインスリン増感剤、その他好ましくは式Ｉの化合物とは異なる作用機序を有する抗糖尿病薬を含む１個、２個、３個若しくはそれより多い抗高血糖症薬若しくは抗糖尿病薬があり、例えば、インスリンの他、ビグァニド、スルホニルウレア、グルコシダーゼ阻害薬、ＰＰＡＲγ作用薬（例えばチアゾリジンジオン）、ＰＰＡＲα作用薬（例えばフィブリン酸誘導体）、ＰＰＡＲδ拮抗薬又は作用薬、ＰＰＡＲα／γ二重作用薬、ａＰ２阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼIV（ＤＰ４）阻害薬、ＳＧＬＴ２阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルカゴン様ペプチド-１（ＧＬＰ-１）、ＰＴＰ-１Ｂ（プロテインチロシンホスファターゼ-１Ｂ）阻害薬、１１β-ＨＳＤ１（11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１）阻害薬および／またはメグリチニドが含まれ得る。

その他の抗糖尿病薬は経口の抗高血糖症薬であり、例えばメトフォルミンまたはフェンフォルミンまたはその塩のようなビグァニド、好ましくはメトフォルミン塩酸塩である。
抗糖尿病薬としてビグァニドを用いる場合、式Ｉの化合物はビグァニドに対する重量比で0.001:1から10:1、好ましくは0.01:1から5:1の範囲で使用される。
その他の抗糖尿病薬はまた、好ましくはスルホニルウレアであってもよく、例えば、グリブリド（グリベンクラミドとしても知られている）、グリメピリド（米国特許4,379,785号に開示）、グリピジド、グリクラジド、クロルプロパミドその他既知のスルホニルウレアであり、または他の抗高血糖症薬でβ細胞のＡＴＰ依存性チャネルに作用するものでグリブリド、グリピジドが好ましく、これらは同一または分離した経口投与用量剤形で投与される。

式Ｉの化合物はスルホニルウレアに対する重量比で0.01:1から100:1、好ましくは0.02:1から5:1の範囲で使用される。
経口の抗糖尿病薬はグルコシダーゼ阻害薬であってもよく、例えばアカルボース（米国特許4,904,769号に開示）またはミグリトール（米国特許4,639,436号に開示）であり、これらは同一または分離した経口投与用量剤形で投与される。
式Ｉの化合物はグルコシダーゼ阻害薬に対する重量比で0.01:1から100:1、好ましくは0.05:1から10:1の範囲で使用される。
式Ｉの化合物は例えばチアゾリジンジオン経口抗糖尿病薬のようなＰＰＡＲγ作用薬、または他のインスリン増感剤（ＮＩＤＤＭ患者のインスリン感受性に影響する）、例えば、ロシグリタゾン(Glaxo SmithKline)、ピオグリタゾン(武田)、三菱のMCC-555(米国特許5,594,0l6号に開示)、Glaxo-Welcomeの GL-262570、エングリタゾン(CP-68722, Pfizer)またはダルグリタゾン(CP-86325、Pfizer）、イサグリタゾン (MIT/J&J)、JTT-501(JPNT/P&U)、L-895645 (Merck)、R-119702 (三共/WL)、NN-2344またはバラグリタゾン(Dr.Reddy/NN)、YM-440(山之内)、好ましくはロシグリタゾンおよびピオグリタゾンと組み合わせて使用できる。

式Ｉの化合物はチアゾリジンジオンに対する重量比で0.01:1から100:1、好ましくは0.05:1から10:1の範囲で使用される。
経口の抗糖尿病薬として150mgより少ないスルホニルウレアおよびチアゾリジンジオンは、式Ｉの化合物とともに一つの錠剤に組み込むことが可能である。
式Ｉの化合物は、例えばインスリンやグルカゴン様ペプチド-１（ＧＬＰ-１）のような抗高血糖症薬と組み合わせて使用することができる。グルカゴン様ペプチド-１（ＧＬＰ-１）としては、例えば、GLP-l(l-36)アミド、GLP-l(7-36)アミド、GLP-l(7-37)（Habenerの米国特許5,6l4,492号に開示；参考のためにここで援用）、その他 AC2993 (Amylin)、LY-315902 (Lilly)があり、注射、経鼻、吸入、経皮または口腔投与することができる。
使用する場合は、メトフォルミン、スルホニルウレア（例えばグリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミドおよびグリクラミド）、グルコシダーゼ阻害剤（アカルボースやミグリトール）又はインスリン（注射用、肺、口腔又は経口）は上記の剤形で、そしてPhysician's Desk Referenceに指示された使用量および投与用量で用いられる。

使用する場合は、メトフォルミンまたはその塩は一日あたり約500mgから2000mgの範囲で、単回投与または一日一回から四回に分けて用いられる。
使用する場合は、チアゾリジンジオン抗糖尿病薬は一日あたり約0.01mgから2000mgの範囲で、単回投与または一日一回から四回に分けて用いられる。
使用する場合は、インスリンはPhysician's Desk Referenceに指示された剤形、使用量および投与用量で用いられる。
使用する場合は、ＧＬＰ-１ペプチドは経口の口腔剤、経鼻投与剤または米国特許5,346,70l 号(TheraTech)、5,6l4,492号および5,63l,224号（参考のために援用）に記載の非経口投与により用いることができる。
他の抗糖尿病薬はまた、ＰＰＡＲα／γ二重作用薬であってもよく、例えば、AZ-242/テサグリタザール (Astra/Zeneca、参照 B. Ljung et. al., J. Lipid Res., 2002, 43, 1855-1863)、GW-409544(Glaxo-Wellcome)、KRP-297/MK-767 (キョーリン/Merck、参照 K.Yajima et.al., Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab., 2003, 284: E966-E971)、その他Murakami et al,「ペリオキシソーム増殖活性化受容体α（ＰＰＡＲα）およびＰＰＡＲγのコリガンドとして機能する新規なインスリン増感剤。Zucker脂肪ラット肝の異常脂質代謝におけるＰＰＡＲα活性化の効果」, Diabetes 47, 1841-1847 (1998)に開示のもの、または米国特許6414002号に開示の化合物(Bristol-Myers Squibb)がある。

他の抗糖尿病薬は、例えば米国特許仮出願60/158,773号1999年10月12日出願 (代理人ファイルLA49)に開示のＳＧＬＴ２阻害薬であってもよく、そこに記述された用量を用いることができる。同出願で好ましいとされた化合物が好ましく使用される。
他の抗糖尿病薬は、例えば米国特許出願09/391,053号1999年9月７日出願や米国特許仮出願60/127,745号1999年4月５日出願(代理人ファイルLA27*)に開示されたａＰ２阻害薬であってもよく、そこに記述された用量を用いることができる。同出願で好ましいとされた化合物が好ましく使用される。
抗糖尿病薬はＤＰ４（ジペプチジルペプチダーゼIV）阻害薬であってもよく、例えば、米国特許仮出願60/188,555号2000年3月10日出願(代理人ファイルLA50)、WO99/38501、WO99/46272、WO99/67279 (PROBIODRUG)、WO99/67278(PROBIODRUG)、WO99/61431 (PROBIODRUG)、Hughes et al, Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999に開示のNVP-DPP728A(Novartis)(1-[[[2-[(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]エチル]アミノ]アセチル]-2-シアノ-(S)-ピロリジン) (好ましい)、Yamada et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540に開示のTSL-225 (トリプトフィル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸)、Ashworth et al, Bioorg. & Med.Chem.Lett., Vol.6, No.22, pp 1163-1166および2745-2748(1996)に開示の2-シアノピロリジドおよび4-シアノピロリジド等があって、参照に記載された投与量を用いることができる。

本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて使用してもよいメグリチニドとしては、レパグリニド、ナテグリニド(Novartis)またはKAD1229（ＰＦ／キッセイ）等があり、レパグリニドが好ましい。
式Ｉの化合物はメグリチニド、ＰＰＡＲγ作用薬、ＰＰＡＲα／γ二重作用薬、ａＰ２阻害薬、ＤＰ４阻害薬、またはＳＧＬＴ２阻害薬に対する重量比で0.01:1から100:1、好ましくは0.05から10:1の範囲で使用される。
式Ｉの化合物と任意に組み合わせて使用される他のタイプの治療薬には、メラノコルチン受容体（ＭＣ４Ｒ）作用薬、メラニン濃縮ホルモン受容体（ＭＣ４Ｒ）拮抗剤、成長ホルモン分泌促進薬受容体（ＧＨＳＲ）拮抗剤、オレキシン受容体拮抗剤、ＣＣＫ（コレシストキニン）作用薬、ＧＬＰ-１作用薬、ＮＰＹ１若しくはＮＰＹ５作用薬、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗剤、ヒスタミン受容体（Ｈ３）調節剤、ＰＰＡＲγ調節剤、ＰＰＡＲδ調節剤、β３アドレナリン作用薬、リパーゼ阻害剤、セロトニン（およびドーパミン）再取り込み阻害剤、エロトニン受容体作用薬（例えばBVT-933）、ａＰ２阻害剤、甲状腺受容体作用薬および／または食欲抑制薬を含む１個、２個、３個またはそれより多い抗肥満薬がある。

式Ｉの化合物と任意に組み合わせて使用されるβ３アドレナリン作用薬には、AJ9677 (武田／大日本)、L750355 (Merck)、またはCP331648 (Pfizer)その他米国特許5,541,204号、5,770,615号、5,491,134号、5,776,983号、5,488,064号に開示の公知のβ３作用薬があり、AJ9677、L750,355およびCP331648が好ましい。
式Ｉの化合物と任意に組み合わせて使用されるリパーゼ阻害薬には、オルリスタットまたはATL-962 (Alizyme)があり、オルリスタットが好ましい。
式Ｉの化合物と任意に組み合わせて使用されるセロトニン（およびドーパミン）再取り込み阻害薬には、シブトラミン、トピラメート(Johnson & Johnson)、CNTF/アキソカイン(Regeneron)等があり、シブトラミンとトピラメートが好ましい。
式Ｉの化合物と任意に組み合わせて使用される甲状腺受容体作用薬には、WO97/21993 (U. Cal SF)、WO99/00353 (KaroBio)、GB98/284425 (KaroBio)および米国特許仮出願60/183,223号2000年2月17日出願に開示の甲状腺受容体リガンドがあり、KaroBio出願および米国仮出願に記載の化合物が好ましい。

式Ｉの化合物と任意に組み合わせて使用される食欲抑制薬には、フェンフルラミド、デキシフェンフルラミド、フルクソキサミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、クロルフェンテルミン、クロロフェクス、クロルテルミン、ピシロレクス、シブトラミン、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、またはマジンドール等がある。他の食欲抑制薬で式Ｉの化合物と任意に組み合わせて使用されるものとしては、CNTF (繊毛性神経栄養因子)/アキソカイン(Regeneron)、BDNF (脳由来神経栄養因子)、レプチンまたはカンナビノイド受容体拮抗薬〔例えば、SR-141716/リモナバント (Sanofi) or SLV-319 (Solvay)〕が含まれる。
上記の種々の抗肥満薬は式Ｉの化合物と同じ用量剤形で、または異なる用量剤形で用いられ、用量および投与計画は当業者の一般的知識またはＰＤＲに従う。
式Ｉの化合物と任意に組み合わせて使用される抗高血圧薬には、ＡＣＥ阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、ＮＥＰ／ＡＣＥ阻害薬、その他カルシウムチャネル拮抗薬、βアドレナリン拮抗薬、その他利尿薬を含む他のタイプの抗高血圧薬が包含される。

ここで用いられるアンジオテンシン転換酵素阻害薬には、例えば置換プロリン誘導体でメルカプト基（-Ｓ-）部分を有するものが含まれ、例えば、米国特許4,046,889号Ondetti, et al.に開示のいずれかで、カプトプリル、即ち、1-[(2S)-3-メルカプト-2-メチルプロピオニル]-L-プロリンが好ましく、また、例えば同4,316,906号に開示の置換プロリンメルカプトアシル誘導体も含まれ、ゾフェノプリルが好ましい。
その他、メルカプト基を有するＡＳＣＥ阻害薬で、ここで使用されるものとしてはClin. Exp. Pharmacol. Physiol. 10:131 (1983)に開示のレンチアプリル(フェンチアプリル、参天)、その他、ピボプリル、YS980等が含まれる。

ここで使用されるアンジオテンシン転換酵素阻害薬の他の例としては、米国特許4,374,829号に開示のものがいずれも含まれ、N-(1-エトキシカルボニル-3-フェニルプロピル)-L-アラニル-L-プロリン、即ち、エナラプリルが好ましく；その他、米国特許4,452,790号に開示のリン酸エステル置換アミノ若しくはイミノ酸またはその塩が含まれて、(S)-1-[6-アミノ-2-[[ヒドロキシ-(4-フェニルブチル)ホスフィニル]オキシ]-1-オキソヘキシル]-L-プロリンまたは(セロナプリル)が好ましく；米国特許4,168,267号に開示のホスフィニルアルカノイルプロリンが含まれ、フォジノプリルが好ましく；米国特許4,337,201号に開示のホスフィニルアルカノイル置換プロリン；米国特許4,432,971号に開示のホスホンアミデート等が含まれる。

ここで使用されるアンジオテンシン転換酵素阻害薬の他の例としては、欧州特許出願80822号および 60668号に開示のBeechamの BRL 36,378； C.A.102:72588vおよび Jap.J.Pharmacol. 40:373 (1986)に開示の中外の MC-838; 英国特許2103614号に開示のCiba-GeigyのCGS 14824 (3-([1-エトキシカルボニル-3-フェニル-(1S)-プロピル]アミノ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-1-(3S)-ベンズアゼピン-1-酢酸・塩酸塩)；
米国特許4,473,575号に開示のCGS 16,617 (3(S)-[[(1S)-5-アミノ-1-カルボキシペンチル]アミノ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-1H-1-ベンズアゼピン-1-エタン酸) ；Eur. Therap. Res. 39:671 (1986)および40:543 (1986)に開示のセタプリル(アラセプリル、大日本); 欧州特許79-022およびCurr. Ther. Res. 40:74 (1986)に開示のラミプリル (Hoechsst)；Arzneimittelforschung 34:1254 (1985)に開示のRu 44570 (Hoechst)；J. Cardiovasc. Pharmacol. 9:39 (1987)に開示のシラザプリル (Hoffman-LaRoche)；FEBS Lett. 165:201 (1984)に開示のR 31-2201 (Hoffman-LaRoche)；米国特許4,385,051号に開示のリジノプリル (Merck), インダラプリル (デラプリル)；J. Cardiovasc. Pharmacol. 5:643, 655 (1983)に開示のインドラプリル(Schering）；Acta. Pharmacol. Toxicol. 59 (Supp. 5):173 (1986)に開示のスピラプリル(Schering)；Eur. J. clin. Pharmacol. 31:519 (1987)に開示のペリンドプリル(Servier)；米国特許. 4,344,949号に開示のキナプリル (Warner-Lambert)；Pharmacologist 26:243, 266 (1984)に開示のCI925 (Warner-Lambert) ([3S-[2[R(*)R(*)]]3R(*)]-2-[2-[[1-(エトキシ-カルボニル)-3-フェニルプロピル]アミノ]-1-オキソプロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-6,7-ジメトキシ-3-イソキノリンカルボン酸・塩酸塩)；J. Med. Chem. 26:394 (1983)に開示のWY-44221 (Wyeth)等が包含される。

好ましいＡＣＥ阻害薬は、カプトプリル、フォシノプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、フェンチアプリル、ラミプリル、モアキシプリルである。
中性エンドペプチダーゼ阻害活性およびアンジオテンシン転換酵素阻害活性を併せ持つという点において、ＮＥＰ／ＡＣＥ阻害薬もまたここで使用することができる。適切なＮＥＰ／ＡＣＥ阻害薬の例としては、米国特許5,362,727号、5,366,973号、5,225,401号、4,722,810号、5,223,516号、4,749,688号、5,552,397号、5,504,080号、5,612,359号、5,525,723号、欧州特許出願0599,444号、0481,522号、0599,444号、0595,610号、0534363A2号、534,396号、534,492号、0629627A2号に開示のものが含まれる。
これら特許／出願中に好ましいと記載されたＮＥＰ／ＡＣＥ阻害薬および投与用量が、ここでも好ましく使用され、参考のため米国特許を援用すると、最も好ましいものはオマパチリラート、BMS 189,921 ([S-(R*,R*)]-ヘキサヒドロ-6-[(2-メルカプト-1-オキソ-3-フェニルプロピル)アミノ]-2,2-ジメチル-7-オキソ-1H-アゼピン-1-酢酸(ゲモパトリラート))、およびCGS 30440である。

アンジオテンシンII受容体拮抗薬（アンジオテンシンII拮抗薬またはAII拮抗薬ともいう）で好適に使用されるものは、特に限定はされないが、イルベサルタン、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、タソサルタン、エプロサルタン等が含まれ、イルベサルタン、ロサルタン、またはバルサルタンが好ましい。
例えば、錠剤やカプセル剤のような好ましい経口投与剤形において、は約0.1mgから500mg、好ましくは約5mgから200mg、更に好ましくは約10mgから150mgの範囲で含まれる。
非経口投与の場合は、ＡＣＥ阻害薬、ＡII拮抗薬またはＮＥＰ／ＡＣＥ阻害薬を約0.005mg/kgから10mg/kg、好ましくは約0.01mg/kgから1mg/kgの範囲で含む。
静脈内投与の場合、慣用的なビークル、例えば、蒸留水、生理食塩水、リンゲル液、またはその他の慣用的な担体が使用される。

ここで開示されたＡＣＥ阻害薬、ＡII拮抗薬およびその他の抗高血圧薬の好ましい投与用量はPhysician's Desk Reference (PDR)の最新版の記述に従うのが推奨される。
その他、好適に使用される他の抗高血圧薬としては、オマパトリラート（登録商標Vanlev）、アムロジピンベシレート（登録商標Norvasc）、プラゾシンHCl（登録商標Minipress）、ベラパミル、ニフェジピン、ナドロール、ジルチアゼム、フェロジピン、ニソルジピン、イスラジピン、ニカルジピン、アテノロール、カルベリドール、ソタロール、テラゾシン、ドキサゾシン、プロプラノロール、クロニジンHCl（登録商標Catapres）等が含まれる。
式Ｉの化合物と組み合わせて使用される利尿剤としては、ヒドロクロロチアジド、トラセミド、フロセミド、スピロノラクトン、インダパミド等が含まれる。
本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて使用される抗血小板薬としては、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、アブシキシマブ、チロフィバン、エピチフィバチド、アナグレリド、イフェトロバン等が含まれ、クロピドグレルおよびアスピリンが好ましい。

抗血小板薬はＰＤＲの指示に従った使用量で用いられる。イフェトロバンは米国特許5,100,889号の記載に従ってもよい。
本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて使用される抗骨粗鬆薬としては副甲状腺ホルモン、ビスホスホネート、例えばMK-217（アレンドロネート）（登録商標フォサマックス）が含まれる。投与用量はＰＤＲの記載に従う。
本発明の方法を実施するにあたり、構造式Ｉの化合物と他の治療薬を含み、または他の治療薬は含まず、薬学的基剤又は希釈剤とあわせた薬学的組成物が用いられる。この薬学的組成物は、慣用的な個体若しくは液体の基剤若しくは希釈剤と所望の投与形態に適した薬学上の添加物を用いて製剤化される。化合物は、ヒト、サル、イヌ等を含む哺乳動物に対して、例えば経口投与の場合は錠剤、カプセル剤、顆粒剤または粉剤の形態で投与され、また非経口投与の場合は注射剤として投与することができる。成人に対する用量は好ましくは一日あたり50mgから2,000mgが好ましく、単回用量で、または一日あたり１回から４回に分けて投与される。

経口投与のカプセル剤の典型例としては式Ｉの化合物(250 mg)、ラクトース(75 mg)、すテアリン酸マグネシウム(l5 mg)を含む。混合物を６０メッシュの篩に通してNo. lのゼラチンカプセルに充填する。
注射用剤の典型例としては式Ｉの化合物250mgを無菌的にバイアル中におき、無菌状態で凍結乾燥して封管する。使用時にバイアルの内容物を生理食塩水2mLに溶解し、注射用剤を調製する。

実施例においては、次の略号を使用する。
Ph = フェニル
Bn = ベンジル
t-Bu = tert-ブチル
Me = メチル
Et = エチル
TMS = トリメチルシリル
TMSN₃ = トリメチルシリルアジド
TMSCHN₂ = トリメチルシリルジアゾメタン
TBS = tert-ブチルジメチルシリル
TBDPS = tert-ブチルジフェニルシリル

FMOC = フルオレニルメトキシカルボニル
Boc = tert-ブトキシカルボニル
Cbz = カルボベンジルオキシ、カーボベンゾキシまたはベンジルオキシカルボニル
THF = テトラヒドロフラン
Et₂O = ジエチルエーテル
hex = ヘキサン
EtOAc = 酢酸エチル
DMF = ジメチルホルムアミド
MeOH = メタノール
EtOH = エタノール
i-PrOH = IPA = イソプロパノール
DMSO = ジメチルスルホキシド
DME = 1,2-ジメトキシエタン
DCE = 1,2-ジクロロエタン
HMPA = ヘキサメチルホスホリックトリアミド
HOAc or AcOH = 酢酸

TFA = トリフルオロ酢酸
PTSA = pTSOH = p-トルエンスルホン酸
i-Pr₂NEt = ジイソプロピルエチルアミン
Et₃N = TEA = トリエチルアミン
Et₂NH = ジエチルアミン
NMM = N-メチルモルホリン
DMAP = 4-ジメチルアミノピリジン
NaBH₄ = 水素化ホウ素ナトリウム
NaBH(OAc)₃ = 水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム
DIBALH = 水素化ジイソブチルアルミニウム
LiAlH₄ = 水素化リチウムアルミニウム
n-BuLi = n-ブチルリチウム
Pd/C = パラジウム炭素

PtO₂ = 酸化白金
KOH = 水酸化カリウム
NaOH = 水酸化ナトリウム
LiOH = 水酸化リチウム
K₂CO₃ = 炭酸カリウム
NaHCO₃ = 炭酸水素ナトリウム
H₂SO₄ = 硫酸
KHSO₄ = リン酸水素カリウム
DBU = 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン
EDC (または EDC.HCl) または EDCI (または EDCI.HCl) or EDAC = 3-エチル-3'-(ジメチルアミノ)プロピル-カルボジイミド・塩酸塩 (または 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド・塩酸塩)

HOBT または HOBT.H₂O = 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 一水和物
HOAT = 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
BOP 試薬 = ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
NaN(TMS)₂ = ナトリウム ヘキサメチルジシラジドまたはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
Ph₃P = トリフェニルホスフィン
Pd(OAc)₂ = 酢酸パラジウム
(Ph₃P)₄Pd^o = テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
DEAD = ジエチルアゾジカルボキシレート
DIAD = ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
Cbz-Cl = クロロ蟻酸ベンジル
CAN =硝酸アンモニウムセリウム

SiO₂ = シリカゲル
SAX = 強アニオン交換剤
SCX = 強カチオン交換剤
Ar = アルゴン
N₂ = 窒素
min = 分
h or hr = 時間
L = リットル
mL = ミリリットル
μL = マイクロリットル
μM = マイクロモル
g = グラム
mg = ミリグラム(s)
mol = モル
mmol = ミリモル(s)
meq = ミリ当量

RT = 室温
sat or sat'd = 飽和
aq. = 水性
TLC = 薄層クロマトグラフ
HPLC = 高速液体クロマトグラフ
LC/MS =高速液体クロマトグラフ/質量分析
MS or Mass Spec =質量分析
NMR = 核磁気共鳴
NMR スペクトル: s = シングレット; d = ダブレット; m = マルチプレット; br = ブロード; t = トリプレット
mp = 融点
ee = エナンチオメトリックエクセス
下記実施例は本発明の好ましい態様を示す。

実施例1

A.

ベンジルアミン(8.9mL；82mmol)とクロロメチルトリメチルシラン(5.0g；41mmol)をMeCN(100mL)に溶解し16時間加熱還流した。反応液をRTにまで冷却し、濾過し、濾液を減圧下で30mLにまで濃縮した。H₂Oを(100mL)加えて混合液をヘキサンで抽出した(2 x 20mL)。有機抽出液をあわせて水洗し(3 x 20mL)乾燥して(MgS0₄)減圧下で濃縮しパートＡ化合物をオイルとして得た(7.70g;収率49%)。

B.

ホルムアルデヒド(37%水溶液4.6g；55.7mmol)と1N NaOH水溶液（5滴）の溶液を0℃に冷却し、パートＡ化合物(7.70 g; 39.8 mmol)を滴下した。混合物を0℃で10分間撹拌後、MeOH(4mL)、続いてK₂CO₃(4.0g)を加えた。混合物をRTにまで加温し、RTで１時間撹拌した。有機層が分離し、K₂CO₃(2.0g)をさらに加えて反応液をRTで12時間撹拌した。Et₂O(20 mL)を混合物に加えて濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣のオイルを減圧蒸留し(80℃/0.5mmHg)パートＢ化合物をオイルとして得た(4.67g；収率49%)。

C.

3-ヒドロキシフェニルエタノール(4.0mg；28mmol)、実施例23パートＡ化合物のメシレート、(8.0g; 28 mmol)、

およびK₂CO₃(15.0g；110mmol)をMeCN(150mL)中で混合し、90℃で5時間撹拌した。この時点のLC/MSにより反応完結が示された。反応液をRTにまで冷却し、固体を濾別し、濾液をEtOAc(100mL)で希釈した。該溶液を1M塩酸(10mL)、1M NaOH(10mL)次いでH₂O(50mL)で順次洗浄し、乾燥し(Na₂SO₄)、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔Si0₂、2:1(ヘキサン:EtOAc)〕に付しパートＣ化合物をオイルとして得た(8.7g；収率96%)。

D.

パートＣ化合物(4.0 g; 12.3 mmol)をCH₂Cl₂(50 mL)に溶解し、これにフロリジル(8.0 g)、ピリジニウムクロロクロメート(4.0 g; 19 mmol)を加えて、混合物をRTで3時間撹拌した。その後混合物を無水Et₂O(200mL)で希釈し、濾過した。固体のクロム酸残存物をさらにEt₂Oで洗浄し(3 x 100mL)、有機層を合一して減圧濃縮し不純物を含むアルデヒド(3.5g)を粗生成物オイルとして得た。該アルデヒド(3.5g)、PPTS(500mg；0.50mmol)、およびエチレングリコール(5.0mL；89mmol)をトルエン(50mL)中、Dean-Stark装置で終夜加熱した。反応液をRTにまで冷却しNa₂CO₃水溶液、飽和食塩水(それぞれ50mL)で洗浄し、乾燥して(Na₂SO₄)減圧濃縮しオイルを得た。クロマトグラフに〔Si0₂、3:1(ヘキサン:EtOAc)〕よりパートＤ化合物をクリアなオイルとして得た(1.35g；収率30%)。

E.

パートＤ化合物(1.35g；3.7mmol)、氷酢酸(10mL)および水(2mL)を80℃で48時間加熱した。H₂O(100mL)を加えて混合物をEt₂OAcで抽出した(2 x 20mL)。有機層を合わせてH₂O(2 x 100mL)、飽和Na₂CO₃水溶液(2 x 100mL)で洗浄し、乾燥して(Na₂SO₄)減圧濃縮しパートＥ化合物を褐色のオイルとして得た(1.24g；収率99%)。

F.

パートＥ化合物(500mg；1.55mmol)、tert-ブチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(600mg；1.59mmol)およびトルエン(100mL)の混合物を、１時間加熱還流した。HPLC分析により反応完結が示された。冷却後、減圧下で揮発成分を除去し残渣をクロマトグラフ(Si02；ヘキサン:EtOAc 3:1)で精製してパートＦ化合物をオイルとして得た(390mg；収率60%)。

G.

パートＥ化合物(100 mg; 0.238 mmol)、パートＢ化合物(85 mg; 0.36 mmol)および触媒量のTFAの混合物をトルエン中で３時間RTで撹拌した。TLCはこの時点で反応完結を示した。減圧下で揮発成分を除去し残渣をクロマトグラフ〔Si0₂、1:1(ヘキサン:EtOAc)〕で精製してパートＧ化合物をオイルとして得た(110mg；収率93%)

H.

パートＧ化合物(22 mg; 0.036 mmol)およびTFA(1 mL)をCH₂Cl₂(2 mL)に溶解し、RTで６時間撹拌した。減圧下で揮発成分を除去し残渣を調製用HPLC〔YMC 逆層ODS 20 x 100mm カラム；流速 20mL/min；30:70(B:A)から100%Bへ10分間連続グラディエント + 100%Bで5分間それぞれ溶出、ここで溶媒A=90:10:0.1(H₂O:MeOH:TFA)、溶媒B=90:10:0.1(MeOH:H₂0:TFA)〕で精製し、題記化合物のラセミ体を得た(17mg；収率97%)。
[M+H]⁺＝ 497.2

実施例2

A.

実施例1のパートＧ化合物(94mg；0.19mmol)、10% Pd/C(10mg)およびMeOH(10mL)の混合物をＨ₂雰囲気下、RTで３時間撹拌した。この時点で、分析用HPLCは反応の完結を示した。触媒をセライト（登録商標）で濾別し、濾液を減圧下で濃縮してパートＡ化合物を粗生成物として得た。これは、さらに精製することなく次の反応に供した。

B.

未精製のパートＡ化合物(10 mg; 0.022 mmol)とDMAP(150 mg; 1.23 mmol)をピリジン(1 mL)中に溶解し、0℃に冷却してクロロ蟻酸エチル(500μL; 5.23mmol)を滴下した。反応混合物を60℃で２時間撹拌した。この時点でTLCが出発物質の消失を示した。揮発成分を減圧下で除去し；残渣をCH₂Cl₂(1mL)とTFA(1.5mL)に溶解してRTで１時間撹拌した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣をEtOAc(5mL)とH₂0(3mL)に分配した。有機層を水洗して(2 x 3mL)減圧下で濃縮し、残渣を調製用HPLC（実施例1に同じ）で精製して題記化合物を得た(5.6mg；収率53%)。
[M+H]⁺＝479.3

実施例3

実施例3(6.6mg；収率57%)は、クロロ蟻酸エチルの代わりにクロロ蟻酸フェニルを使用すること以外は実施例2と同様にして合成した。
[M+H]⁺＝527.2

実施例4

実施例2パートＡ化合物(20 mg; 0.043 mmol)、ブロモベンゼン(10 mg; 0.263 mmol)、1,3-ビス (ジフェニルホスフィノ)プロパン(DPPP; 2mg; 4.8x10^-3mmol)、ナトリウムt-ブトキシド(2 mg; 0.018 mmol)およびPd₂(ジベンジルアセトン)₃(1mg；1x10^-3mmol)とトルエン(2 mL)の混合物を90℃で６時間撹拌した。この時点でＨＰＬＣは出発物質の消滅を示した。反応混合物をRTに冷却しEtOAc(10mL)と1N HCl(10mL)に分配した。有機層を水洗し(2 x 20mL)、乾燥して(Na₂SO₄)、減圧下で濃縮した。残渣をTFA：CH₂Cl₂（1：1溶液1mL）に溶解し、反応液をRTで１時間撹拌した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣を調製用HPLC（実施例1に同じ）で精製して題記化合物をオイルとして得た(7mg；48%)。
[M+H]⁺=483.2

実施例5

A.

(CF₃CH₂O)₂P(O)CH₂CO₂CH₃(1.47g；4.62mmol)と18-クラウン-6 (6.10 g; 23 mmol)を無水THF(50mL)に溶解し、−78℃に冷却してN₂下でヘキサメチルジシラジドカリウム(0.5Mトルエン溶液9.2mL；4.62mmol)を滴下した。溶液を−78℃で30分間撹拌しその後、アルデヒド（実施例1のパートＥ化合物1.24 g; 3.86 mmol）をTHF(50 mL)に溶解して滴下した。反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、その後過剰の飽和NH₄C1水溶液(50 mL)を加えた。混合物をRTまで加温しEt₂Oで抽出した(3 x 30mL)。有機層を合わせて乾燥し、減圧下で濃縮して残渣をクロマトグラフ(Si0₂、3:1=ヘキサン:EtOAc)に付してパートＡ化合物をオイルとして得た(343mg；収率23%)。

B.

パートＡ化合物(343 mg; 0.908 mmol)、実施例1のパートＢ化合物(300mg; 1.26mmol)および触媒量のTFA(5μL)とトルエン(5.0mL)の混合物をRTで３時間撹拌した。TLCはこの時点で反応の完結を示した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフ(Si0₂、1:1=ヘキサン:EtOAc)に付してパートＢ化合物をオイルとして得た(450mg;収率98%)。

C.

パートＢ化合物(27mg; 0.053mmol)、水酸化リチウム水溶液(1M溶液1mL)およびTHF(2 mL)の混合液をRTで5時間撹拌した。この時点でLC/MSは反応の完結を示した。1M塩酸5mLを加えて混合液を酸性化し、EtOAc(10mL)で抽出した。有機層を水洗し(2 x 5mL)、乾燥して(Na₂SO₄)減圧下で濃縮した。残渣を調製用HPLC（実施例1に同じ）で精製して題記化合物を白色の凍結乾燥体として得た(24mg；収率91%)。
[M+H]⁺＝497.3

実施例6

A.

実施例5パートＢ化合物(580 mg; 1.17 mmol)および10% Pd/C (50 mg)とMeOH(25 mL)の混合物をH₂雰囲気下、RTで18時間撹拌した。この時点で分析用HPLCは反応の完結を示した。触媒を濾別（セライトパッドを使用）して濾液を減圧下に濃縮しパートＡ化合物を粗生成物オイルとして得た(400mg;81%)。これはさらに精製することなく次の反応に供した。

B.

パートＡ化合物(10 mg; 0.022 mmol)およびDMAP (150 mg; 1.23 mmol)をCH₂Cl₂(1mL)に溶解し、クロロ蟻酸エチル(500μL；5.23mmol)を滴下した。反応混合物をRTで5時間撹拌した。この時点でTLCは出発物質の消滅を示した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣をＴＨＦ（1mL）と1M水酸化リチウム水溶液1mLに溶解してRTで12時間撹拌した。反応混合物を1M塩酸（2mL）で酸性化し、EtOAc(10mL)で抽出した。有機層を水洗し(2 x 5mL)、乾燥して(Na₂SO₄)減圧下で濃縮した。残渣を調製用HPLCで精製して題記化合物を白色の凍結乾燥品として得た(6.0mg；収率56%)。
[M+H]⁺= 479.3

実施例7

実施例7の化合物(6.2mg; 53%)は、クロロ蟻酸エチルの代わりにクロロ蟻酸フェニルを使用すること以外は実施例6と同様にして合成した。
[M+H]⁺= 479.3

実施例8

実施例6のパートＡ化合物(30mg；0.071mmol)、フェニルボロン酸(15mg；0.123mmol)、Cu(OAc)₂(4mg；0.022mmol)、ミリスチン酸(3mg；0.013mmol)および2,6-ルチジン (10μL；0.056mmol)とトルエン(2mL)の混合物をRTで24時間大気中で撹拌した。この時点でＨＰＬＣは生成物の形成を示した。反応混合物をヘキサン：AcOEt＝1：1でSiO₂カートリッジを通じて溶出した。溶出液をあわせて減圧下で濃縮し、残渣を1M水酸化リチウム水溶液（0.5mL）とTHF(1mL)に溶解した。反応液をRTで２時間撹拌した。TLCは反応の完結を示した。揮発成分を減圧下で除去し残渣を調製用のHPLC（実施例1に同じ）で精製して題記化合物をオイルとして得た(6mg；収率17%)。
[M+H]⁺= 483.2

実施例9

A.

(CF₃CH₂O)₂P(O)CH₂CO₂CH₃(372 mg; 1.17 mmol)と18-クラウン-6(1.55 g; 5.85 mmol)を無水THF(5mL)に溶解し、−78℃に冷却してN₂下でヘキサメチルジシラザンカリウム(0.5Mトルエン溶液2.34mL；1.17mmol)を滴下した。溶液を−78℃で30分間撹拌し、その後、実施例47パートＢ化合物のアルデヒド(300mg;0.977mmol)

をTHF(5.5mL)に溶解して滴下した。反応混合物を−78℃で30分間撹拌しその後過剰のNH₄C1飽和水溶液(50mL)を加えた。混合物をRTまで加温しEt₂Oで抽出した(3 x 30mL)。有機層を合わせて乾燥し、減圧下に濃縮して残渣をクロマトグラフ(Si0₂、ヘキサン：EtOAc=3:1)で精製しパートＡ化合物をオイルとして得た(317mg；収率89%)。

B.

パートＡ化合物 (317mg;0.87mmol)、実施例1パートＢ化合物(300mg;1.26mmol)および触媒量のTFA(5μL)とトルエン(5.0mL)の混合物をRTで3時間撹拌した。この時点でTLCは反応の完結を示した。揮発成分を減圧下で除去し残渣をクロマトグラフで (Si0₂、ヘキサン:EtOAc=1:1) 精製しパートＢ化合物(400mg；収率92%)をオイルとして得た。

C.

パートＢ化合物(13mg;0.026mmol)を1M水酸化リチウム水溶液(0.5 mL)とTHF(1 mL)に溶解し、RTで2時間撹拌した。この時点でTLCは反応の完結を示した。反応混合物を1M塩酸(2mL)で酸性化し、EtOAc（10mL）で抽出した。有機層を水洗し(2 x 5mL)、乾燥し（Na₂SO₄）、減圧下で濃縮した。残渣を調製用HPLCで精製し（実施例1に同じ）題記化合物をオイルとして得た(6mg；収率48%)。
[M+H]⁺= 483.2

実施例10

A.

実施例9パートB化合物(400mg;0.805mmol)および10% Pd/C(50mg)とMeOH(15mL)の混合物を H₂雰囲気下、RTで5時間撹拌した。この時点で分析用HPLCは反応の完結を示した。触媒を濾別し（セライトパッドを使用）濾液を減圧下で濃縮してパートA化合物(280mg；収率85%)を粗生成物オイルとして得た。これはさらに精製することなく次の反応に供した。

B.

未精製のパート A 化合物 (15 mg; 0.037 mmol)とDMAP(13 mg; 0.1 mmol)をCH₂C1₂(1mL)に溶解し0℃に冷却して、クロロ蟻酸エチル(7μL；0.06mmol)を滴下した。反応混合物をRTで3時間撹拌した。この時点でHPLCは出発物質の消失を示した。TFA-CH₂C1₂（1:1）混合溶液(1mL)を加えて反応液をRTで1時間撹拌した。揮発成分を減圧下で除去し残渣を調製用HPLC (実施例1に同じ)で精製して題記化合物(6.4mg；収率36%)をオイルとして得た。
[M+H]⁺= 465.3

実施例11

クロロ蟻酸エチルに代えてクロロ蟻酸フェニル(8μL；0.06 mmol)を使用すること以外は実施例10と同様にして題記化合物のラセミ体 (2.7mg;収率14%)を調製した。
[M+H]⁺= 513.4

実施例13

A.

Ph₃P=CHCO₂t-Bu(200 mg; 0.53 mmol)および実施例47パートB化合物のアルデヒド(150 mg；0.49 mmol)

とトルエン(20 mL)との混合物を100℃で2時間加熱した。この時点でLC/MSは、出発物質アルデヒドの消失を示した。反応混合物をRTまで冷却し、揮発成分を減圧下で除去した。残渣をクロマトグラフ(Si0₂、3:1=ヘキサン:EtOAc)で精製しパートA化合物(120mg;60%)を透明なオイルとして得た。

B.

パートA化合物(120 mg; 0.30 mmol), 実施例1のパートB化合物(100mg; 0.421 mmol)および触媒量のTFA(5μL)とCH₂C1₂(5.0 mL)との混合物をRTで24時間撹拌した。この時点でHPLCは反応の完結を示した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフ(Si0₂、ヘキサン:EtOAc=3:1)で精製しパートB化合物(143 mg; 88%)をオイルとして得た。

C.

パートB化合物(20 mg; 0.037 mmol)を1M水酸化リチウム水溶液(0.5mL)およびTHF(1 mL)に溶解しRTで2時間撹拌した。この時点でTLCは反応の完結を示した。反応混合物を1M塩酸(2mL)で酸性化しEtOAcで抽出した(10 mL)。有機層を水洗し(2 x 5mL)、乾燥し(Na₂SO₄)減圧下で濃縮した。残渣を調製用HPLCで精製（実施例1に同じ）し題記化合物をオイルとして得た(6mg;33%)。
[M+H]⁺= 483.2

実施例14

A.

実施例10パートB化合物(143 mg; 0.265 mmol)および10% Pd/C(30 mg)とMeOH (10 mL)との混合物をH₂雰囲気下、RTで3時間撹拌した。この時点で分析用HPLCは反応の完結を示した。触媒を濾別し（セライトを使用）、濾液を減圧下で濃縮してパートA化合物を粗生成物オイルとして得た。これはさらに精製を行うことなく次の反応に供した。

B.

未精製のパートA化合物 (15 mg; 0.033 mmol)およびDMAP (15 mg; 0.122 mmol)をCH₂C1₂(1 mL)に溶解しに冷却して、クロロ蟻酸エチル(7μL；0.06 mmol)を滴下した。反応混合物をRTで3時間撹拌した。この時点でHPLCは出発物質の消失を示した。TFA-CH₂Cl₂（1:1）混合物(1mL)を加えて、RTで1時間撹拌した。揮発成分を減圧下に除去し残渣を残渣を調製用HPLCで精製（実施例1に同じ）し題記化合物をオイルとして得た(16mg;57%)。
[M+H]⁺= 465.3

実施例15

クロロ蟻酸エチルに代えてクロロ蟻酸フェニル(8μL；0.04mmol)を使用すること以外は実施例11と同様にして実施例15化合物(19mg;収率62%)を調製した。
[M+H]⁺= 513.4

実施例16

題記化合物を調製するために本質的には実施例8の方法に従った。
実施例14パートA化合物(40 mg; 0.089 mmol)、フェニルボロン酸(12 mg; 0.10 mmol) Cu(OAc)₂(1 mg; 5.5 x 10^-3mmol)、ミリスチン酸(1 mg; 4.3x10^-3mmol)および2,6-ルチジン (18μL：0.16 mmol)とトルエン(1 mL)の混合物をRTで24時間大気中で攪拌した。この時点でHPLCは目的物の生成を示した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣にTFA-CH₂C1₂（1:1）混合溶液(1mL)を加えて溶解し、RTで1時間撹拌した。この時点でTLCは反応の完結を示した。揮発成分を減圧下に除去し残渣を調製用HPLCで精製して題記化合物(4mg;9%)をオイルとして得た。
[M+H]⁺= 469.2

実施例17

A.

プロピオン酸tert-ブチル (0.808 g; 6.4 mmol)を無水THF (10 mL)に溶解し、-74℃に冷却してn-BuLi (2.5Mヘキサン溶液2.60 mL)を滴下した。反応混合物を-74℃で30分間攪拌し、その後実施例436パートA化合物のアルデヒド(1.79 g; 5.83 mmol)

を無水THF(10 mL)に溶解して-74℃で加えた(滴下中に-68℃にまで上昇した)。反応混合物を-70℃で1時間攪拌しその後、NH₄C1飽和水溶液(10 mL)を加えて反応を停止した。混合物をRTまで加温しEtOAc (2 x 20mL)で抽出した。有機層を合わせて水洗し、乾燥し(Na₂SO₄)減圧下で濃縮してパートA化合物を粗生成物として得た。これは更に精製することなく次の反応に供した。

B.

パートA化合物 (1.75 g; 4.08 mmol)をCH₂Cl₂ (10 mL)に溶解し、続いて無水酢酸(0.75 g; 8.2 mmol)、ピリジン (1.16 g; 16.3 mmol)およびDMAP (10 mg)を加えた。反応液をRTで2時間攪拌すると、LC/MSは反応の完結を示した。EtOAc (150 mL)を加えて溶液を 1M 塩酸(2X)次いでH₂0で洗浄し減圧下で濃縮した。残渣のオイルをクロマトグラフ(Si0₂、ヘキサン:EtOAc=3:1)で精製しパートB化合物(1.79g;92%)をオイルとして得た。

C.

4-メトキシベンジルアミン (11.2 g; 82 mmol)およびMe₃SiCH₂Cl(5.0 g; 41 mmol)をMeCN(50 mL)に溶解しN₂雰囲気中で16時間還流した。それから、反応混合物をRTにまで冷却し、濾過して、濾液を減圧下で体積30mLにまで濃縮した。水(100 mL)を加えて混合物をヘキサン(2 x 20mL)で抽出した。有機層を合わせて水洗し(3 x 20 mL)、乾燥し(MgSO₄)、減圧下で濃縮してパートC化合物を粗生成物（7.6g；41%）として得た。これは、更に精製することなく次の反応に供した。

D.

37%ホルムアルデヒド水溶液(2.8 g ; 34 mmol) を0℃に冷却し未精製のパートC化合物(7.6 g; 34 mmol)を滴下し、続いて、1N NaOH水溶液を5滴滴下した(生成した蟻酸を中和するため)。反応混合物を0℃で10分間攪拌し、MeOH (5 mL)を一度に加えた。水分を吸収するためにK₂CO₃ (4 g)を加え、その後混合物をRTで1時間攪拌して濾過した。濾液にK₂CO₃ (2 g)を追加し、混合物をRTでさらに12時間攪拌した。Et₂0(20mL)を加えて混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残渣のオイルを減圧下で蒸留した(bp =80℃/0.5mmHg)。パートD化合物（4.2g;46%)を透明のオイルとして得た。
EMI130.2

E.

パートB化合物(130 mg; 0.273 mmol)、パートD化合物(73 mg; 0.273 mmol)およびTFA(触媒量；数滴)とCH₂C1₂ (2 mL)の混合物をRTで2時間攪拌した。この時点で TLCは反応の完結を示した。.揮発成分を減圧下で除去し、混合物をクロマトグラフ(SiO₂、ヘキサン:EtOAc=3:1)で精製してパートE化合物(171mg; 98%)をオイルとして得た。

F.

パートE化合物(360 mg; 0.564 mmol)、(Ph₃P)₂PdCl₂(4 mg; 0.006 mmol)および蟻酸/Et₃N〔4M(1:1)ジオキサン溶液0.50mL；1.69mmol〕をジオキサン(5 mL)に溶解しN₂下で30分間還流した。この時点でLC-MSは出発物質すべての消失を示した。反応混合物をRTに冷却し、EtOAc(5 mL)で希釈して水洗した(2 x 10mL)。有機層を乾燥して(Na₂SO₄)、減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフで精製して (ISCOクロマトグラフ装置; 25g Si0₂カラム; 100%ヘキサンからヘキサン:EtOAc=70:30への連続グラディエント)パートF化合物(114mg;35%)およびピロール(パートG化合物;80mg;25%)

とピロリジン(パートH化合物;25mg;8%)

)をそれぞれ副生成物として得た。

I.

パートF化合物(114 mg; 0.1969 mmol)をCH₂Cl₂(1 mL)に溶解し−78℃に冷却して、CH₃CHClOCOCl(45μL ; 0.40 mmol)を加えた。反応混合物を−78℃で30分間攪拌し、RTに戻してから1時間攪拌した。この時点でHPLCは出発原料すべての消失を示した。揮発成分を減圧下で除去しMeOH (5 mL)を加えた。得られた溶液をRTで8時間攪拌した。揮発成分を減圧下で除去し残渣を調製用HPLC〔YMC 逆層ODS 30 x 250mmカラム;流速 = 25 mL/min; 30:70(B:A)から100%Bへ30分間連続グラディエント + 100%Bで10分間溶出、溶媒A=H₂0:MeOH:TFA(90:10:0.1)、溶媒B=MeOH:H₂0:TFA(90:10:0.1)〕で精製して、パートI化合物(81mg;89%)をTFA塩として得た。

J.

パートI化合物(18 mg; 0.032 mmol)、クロロ蟻酸フェニル(6.3μL;0.05mmol)およびDMAP(11mg;0.09mmol)をCH₂C1₂(3 mL)に溶解し、RTで30分間攪拌した。EtOAc(10mL)を加えて、混合物をH₂0(2 x 20mL)、 1N塩酸(10mL)で順次洗浄し、乾燥した(Na₂SO₄)。揮発成分を減圧下で除去し残渣のオイルを TFA-CH₂C1₂（1:1）混合溶液(1mL)に溶解しRTで1時間攪拌した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣を調製用HPLCで精製して（実施例１に同じ）題記化合物(13mg;78%)をオイルとして得た。
[M+H]⁺=525.1

実施例18

実施例17パートJ化合物(25 mg; 0.054 mmol)、クロロ蟻酸エチル(11 mg; 0.10 mmol)およびDMAP(61 mg; 0.50 mmol)をCH₂Cl₂(2 mL)に溶解してRTで30分間攪拌した。EtOAc (10 mL)を加えて、H₂0 (2 x 20 mL)および1N 塩酸(10mL)で順次洗浄し乾燥した（Na₂SO₄)。揮発成分を減圧下で除去し残渣のオイルを TFA-CH₂C1₂（1:1）混合溶液(1mL)に溶解しRTで1時間攪拌した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣を調製用HPLC (実施例１と同じ条件) で精製して 実施例16化合物(17 mg;66%)をオイルとして得た。
[M+H]⁺= 477.1

実施例19

実施例17パートJ化合物からニ段階で実施例17を合成した例に従って、実施例17パートG化合物(16 mg; 0.035 mmol)とクロロ蟻酸フェニル(13μL;0.10mmol)より実施例19化合物を調製した。調製用HPLC(実施例1と同じ条件)の精製により、実施例19化合物(9 mg; 49%)を白色固体として得た。
[M+H]⁺= 525.1

実施例19A

A.

D-(lS)-(-)-2,10-カンファースルタム(1.0 g; 4.64 mmol)を無水トルエン (5mL)に溶解し、RTでアルゴン下Me₃Al(2.0Mトルエン溶液2.3mL；4.6mmol)を加えた。溶液をRTで1時間攪拌し、その後(CF₃CH₂0)₂P(O)CH₂CO₂CH₃(1.50g;4.71mmol)を加えた。反応液を75℃で3日間攪拌し、RTに冷却して、NH₄C1飽和水溶液 (50mL)とEt₂0(25mL)に分配した。有機層を乾燥して(MgS04)減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフ(Si0₂、ヘキサン:EtOAc=3:1)および調製用HPLC(YMC ODS 逆層30 x 250mmカラム；流速= 25mL/min; A:B=80:20から100%Bへ30分間連続グラディエント、次いで100% Bで15分間溶出; 溶媒A=H₂O:MeOH:TFA(90:10:0.1)；溶媒B=MeOH:H₂0:TFA(90:10:0.1)で更に精製してパートA化合物(491 mg; 21%)をオイルとして得た。

B.

パートA化合物(491 mg; 0.98 mmol)および18-クラウン-6 (2.1 g; 8 mmol)をTHF(20 mL)に溶解し、N₂雰囲気下で−78℃に冷却してKN(TMS)₂(0.5Mトルエン溶液2.35mL;1.18mmol)を滴下した。反応液を−78℃で30分間攪拌し、その後、アルデヒド(実施例1パートE化合物377mg;1.18mmol)をTHF (5 mL)に溶解して加え、反応液を−78℃で更に30分間攪拌した。NH₄C1飽和水溶液(5 mL)をゆっくりと加え反応液をRTにまで加温した。混合物をEt₂0(3 x 30mL)で抽出し、乾燥し(Na₂SO₄)減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフ〔Si0₂、3:1(hex: EtOAc)〕で精製しパートB化合物(Z-異性体;100mg;18%)をオイルとして得た。同時にパートC化合物

(E-異性体;50mg;9%)もオイルとして得られた。

C.

パートB化合物(100 mg; 0.178 mmol)、実施例1パートB化合物(100 mg;0. 421 mmol)および触媒量のTFA(5μL)とトルエン (2.0 mL)の混合物をRTで3時間攪拌した。TLCは反応の完結を示した。反応混合物を EtOAc (10 mL)とNaHCO₃飽和水溶液(20 mL)とに分配し、有機層を乾燥し(Na₂SO₄)減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフ (SiO₂、ヘキサン:EtOAc=3:1)で精製しパートC化合物(56mg;45%)をオイルとして得た。

D.

パートC化合物(56 mg; 0.081 mmol)および10% Pd/C(30 mg)とMeOH(5mL + HOAc１滴)の混合物をH₂雰囲気下、RTで5時間攪拌した。混合物を濾過し濾液を減圧下で濃縮して パートD化合物(42 mg; 85%)をオイルとして得た。

E.

パートD化合物(20 mg; 0.033 mmol)、DMAP (12 mg; 0.1 mmol)およびクロロ蟻酸エチル(5 mg; 0.05 mmol)とCH₂Cl₂ (1 mL)の混合物をRTで30分間攪拌した。EtOAc (10 mL)とH₂O(20 mL)とに分配し、有機層をH₂0および1M塩酸(それぞれ10mL)で洗浄し,乾燥して(Na₂SO₄)減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフ(Si0₂、100%ヘキサンからヘキサン:EtOAc=30:70への25分間の連続グラディエント) で精製しパートE化合物(4 mg; 18%)をオイルとして得た。

F.

パートE化合物(4 mg; 5.9x10^-3mmol)を1N水酸化リチウム水溶液(1 mL)およびTHF(2 mL)に溶解しRTで3時間攪拌した。その後、過剰の1M塩酸とEtOAcに分配し、有機層を水洗し、乾燥し(Na₂SO₄)、減圧下に濃縮した。残渣を調製用のHPLC（実施例１の合成と同様）で精製して題記化合物(0.9mg;32%)を得た。
[M+H]⁺= 479.2
キラル分析HPLC (Daicel Chiralcel OJ-H 4.6 x 250mmカラム):流速= 1mL/min; イソクラティック条件、A:B=80:20, 溶媒A=ヘプタン+0.1%TFA、溶媒B=MeOH:EtOH:TFA(50:50:0.1); 検出波長=220nm; 保持時間= 20.0min; ee =95%
残りの物質はキラルなエピメリ化したトランス異性体であった。

実施例20

実施例19AパートD化合物から実施例20化合物(0.5 mg; 16%)を調製した (実施例19AパートD化合物からの実施例19Aの合成と同じ方法を使用)。
[M+H]⁺= 527.2
キラル分析HPLC (Daicel Chiralcel OD 4.6 x 250mmカラム):流速=1mL/min;イソクラティック条件A:B=85:15、溶媒A=ヘプタン + 0.1% TFA、溶媒B=MeOH:EtOH:TFA(50:50:0.1); 検出波長 = 220nm; 保持時間 = 21.3 min; ee =93%

実施例21

A.

D-(lR)-(+)-2,10-カンファースルタムの代わりにL-(lS)-(-)-2,10-カンファースルタム(1.0g)を使用すること以外は実施例19パートA化合物の場合と同様にして、パートA化合物(630 mg; 27%)を合成した。

B.

パートA化合物(630 mg; 1.26 mmol)および18-クラウン-6(2.66 g; 10.1 mmol)を無水THF(25 mL)に溶解しN₂下−78℃に冷却して、KN(TMS)₂(0.5Mトルエン溶液2.51 mL;1.26mmol)を滴下した。反応液を−78℃で15分間攪拌した後、実施例1パートE化合物(610mg;1.90mmol)をTHF (5 mL)に溶解して滴下した。反応液を−78℃で更に30分間攪拌した後過剰のH₂0を注意深く加えて反応を停止した。反応液をRTにまで加温し、NH₄Cl飽和水溶液およびEtOAcに分配した。有機層をH₂0および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgS0₄)減圧下で濃縮した。残渣を クロマトグラフ(Si0₂、100%ヘキサンから100%EtOAcへ50分間の連続グラディエント)で精製しパートB化合物のZ-オレフィン(293 mg; 28%)をオイルとして得た。加えて、対応するパートC化合物のE-オレフィン(149 mg; 14%)もまたオイルとして得られた。

D.

パートB化合物(290 mg; 0.517 mmol)をトルエン(1.3 mL)に溶解し、実施例1パートB化合物(270 mg; 1.14 mmol)および触媒量のTFA(1μL)を順次加えた。反応液をRTで3時間攪拌し、EtOAcおよびNaHCO₃飽和水溶液に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフ(SiO₂、100%ヘキサンから100%EtOAcへ40分間の連続グラディエント)で精製しパート D化合物(176 mg;49%)およびジアステレオマー生成物(41 mg;11%)を得た。これは、実施例19パートC化合物に該当した。

E.

パートD化合物(87 mg; 0.126 mmol)および10% Pd/C (42 mg)とMeOH:EtOAc (4:1溶液2.5mL)との混合物をH₂中RTで24時間攪拌した。混合物を濾過し濾液を減圧下で濃縮してパートE化合物(70 mg; 92%)をオイルとして得た。

F.

パートE化合物(35 mg; 0.058 mmol)、Et₃N(16μL;0.12mmol)、DMAP(一結晶)およびクロロ蟻酸フェニル (15μL;0.12mmol)とCH₂Cl₂ (1 mL)の混合物をRTで2時間攪拌し、その後、1N 塩酸とEtOAcに分配した。有機層をH₂0、および食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ(Si0₂、100%ヘキサンから100%EtOAcへ35分間の連続グラディエント)で精製し、パートF化合物(30 mg; 72%)をオイルとして得た。

G.

パートF化合物(15 mg; 0.021 mmol)およびLiOH H₂0(40 mg;0.95 mmol)と THF/H₂0 (2:1溶液4mL)の混合物をRTで18時間攪拌した。EtOAcを加え、1N塩酸で反応液をpH2に調節した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na₂SO₄)、減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ(Si0₂、ヘキサン:EtOAc=1:1から ヘキサン:EtOAc:酢酸=10: 10: 1へのニ段階グラディエント)で精製し題記化合物(6.5 mg; 60%)を白色固体として得た。
[M+H]⁺= 527.6
キラル分析HPLC (Daicel Chiralcel OD 4.6 x 250mmカラム): 流速= 1mL/min; イソクラティック条件、A:B=85:15, 溶媒A=ヘプタン + 0.1%TFA; 溶媒B=MeOH:EtOH:TFA(50:50:0.1)；検出波長 = 220 nm; 保持時間 = 15.6 min; ee =99%

実施例21 (別途合成)

A.

エチル トリメチルシリルプロピノエート(2.65 g; 15.6 mmol)および実施例436パートA化合物のアルデヒド (4.0 g; 13.0 mmol)

をCH₂C1₂ (100 mL)に溶解しRTで、フッ化カリウム (910 mg; 15.6 mmol)および18-クラウン-6 (1.26 g; 4.7 mmol)を続いて加えた。反応混合物をRTで18時間攪拌し、その後濃塩酸(5 mL)とMeOH (20 mL)混合物をゆっくりと加えた。反応液をRTで3時間攪拌し、その後1N塩酸と食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し(MgS0₄)減圧下で濃縮した。残渣をCH₂C1₂(40 mL)に溶解し、塩化アセチル(1.20 g; 15.6 mmol)およびEt₃N (2.2 mL; 15.6 mmol)を続いてゆっくりと加えた。反応液をRTで30分間攪拌し、食塩水と NaHC0₃飽和水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(MgS0₄)、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフ (Si0₂、ヘプタン:EtOAc=7:3)で精製してパートA化合物(3.26 g;56%)を薄黄色オイルとして得た。

B.

パートA化合物(2.50 g; 5.60 mmol)をCH₂Cl₂ (40 mL)に溶解し、RTで実施例1パートB化合物(1.70 g; 7.2 mmol)をCH₂Cl₂ (40 mL)に溶解して加えた。溶液をRTで10分間攪拌し、その後TFA (0.50 mL)を滴下した。反応液をRTで1時間攪拌するとHPLCは30%のパートA化合物が残存することを示した。実施例1パートA化合物(0.57 g; 2.4 mmol)を追加して反応液を更に30分間攪拌した。溶液をNaHC0₃飽和水溶液で洗浄し、乾燥し(MgS0₄)減圧下で乾燥した。残渣をクロマトグラフ(Si0₂、ヘプタン:EtOAc=6:4)で精製し、パートB化合物(2.3 g)を薄黄色オイルとして得た。

C.

未精製のパートB化合物(2.3 g)、10% Pd/C(600 mg)および濃塩酸(5滴)と MeOH (40 mL)との混合物をH₂中(60psi)で96時間攪拌した。触媒を濾別し（セライト）、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を EtOAcと1N NaOH水溶液に分配し、有機層を乾燥し減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ(Si02、CH₂Cl₂:MeOH=10:1)で精製しパートC化合物(1.70 mg;ニ工程で収率70%)のラセミ体を薄黄色オイルとして得た。個々のエナンチオマーを調製用HPLCで分離した； Chiralcel OD キラルカラム、5 cm x 50cm; 20μM；流速 = 45 mL/min；イソクラティック溶媒系 = 80%ヘプタン + 0.1%Et₂NH & 20% IPA + 0.1%Et₂NH。
パートC化合物(1.72 g)は3回クロマトグラフに付した。最初の分画は同条件／45分-1時間で溶出され(3R,4S)エナンチオマー (下記参照) (パートD化合物)と決定された。

第二の分画は同条件／1時間-1時間15分で溶出され(3S,4R)エナンチオマー (下記参照) (パートE化合物)と決定された。

実施例22

実施例21 パートE化合物から実施例21の合成と同様二段階で、題記化合物(4.3 mg;二工程収率16%)を調製した。
[M+H]⁺=479.5
キラル分析HPLC (Daicel Chiralcel OD 4.6 x 250mmカラム):流速= 1mL/min; イソクラティック条件、A:B=80:20, 溶媒A ヘプタン + 0.1%TFA; 溶媒B=MeOH:EtOH:TFA(50:50:0.1)；検出波長 = 220 nm; 保持時間 = 14.6 min; ee =99%

実施例23

A.

5-フェニル-2-メチル-オキサゾール-4-エタノール(20.00g、0.098 mol)をCH₂Cl₂ (100 mL)に溶解し、-5℃に冷却してメタンスルホン酸クロリド(12.40 g, 0.108 mol)を一度に加えた（発熱反応）。再び、-5℃に冷却してからEt₃N (11.1 g, 0.110 mol)を30分間かけてゆっくりと滴下した(内部温度<3℃)。反応液をRTにまで加温し1時間攪拌した(反応は分析用のHPLCで追跡)。この時点で出発物質は消失した。反応液を3N塩酸で洗浄した(2 x 50 mL)。水層を合わせてCH₂Cl₂で抽出した。有機層を合わせてNaHCO₃飽和水溶液、および食塩水で洗浄し(それぞれ50 mL)、乾燥して(Na₂SO₄)減圧下で30mLにまで濃縮した。メチル tert-ブチルエーテル(120 mL)を加えて混合物を撹拌した。白色固体が生成した。混合物を−20℃に冷却して結晶化を完成させた。生成物を濾取して減圧下で乾燥しパートA化合物(23.3 g,85%)を白色固体として得た。母液を減圧下で濃縮しメチル tert-ブチルエーテル／ヘプタンとから再結晶してパートA化合物の二次晶(3.3g,12%；総収率97%)を得た。

B.
エチル プロピノエート(10.0 g; 100 mmol)を無水THF (200 mL)に溶解し−78℃に冷却して、n-BuLi (2.5Mヘキサン溶液40mL；100mmol)を30分間かけて滴下した。反応液を−78℃で30分間撹拌し、その後4-ベンジルオキシベンズアルデヒド(21.0 g; 100 mmol)をTHF (100 mL)に溶解して滴下した。反応液を−78℃で1時間撹拌し、過剰のNH₄C1飽和水溶液を注意して滴下し反応を停止させた。混合物をRTまで加温し、揮発成分を減圧下に除去して残渣をEtOAcとNH₄C1飽和水溶液に分配した。有機層を乾燥し(Na₂SO₄)減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ(Si0₂、100%ヘキサンから100%EtOAcへ50分間の連続グラディエント)で精製してパートB化合物(7.0g ; 23%)をオイルとして得た。
[M+H]⁺ =311;
¹H-NMR(CDC1₃)δ 7.35(m, 7H), 6.95(d, J=8.4Hz, 2H), 5.47(d, J=6Hz, 1h), 5.05(s, 2 H), 4.20(q, J=7.2Hz, 2H), 1.27(t, J=7.2Hz, 3H).
¹³C-NMR(CDC1₃)δ 159.6, 137.4, 131.6, 129.0, 128.6, 128.4, 127.8, 115.6, 87.3, 78.2, 70.5, 64.3, 62.6, 14.4.

C.

パートB化合物(4.50 g; 14.5 mmol)をCH₂Cl₂ (50 mL)に溶解し、0℃ に冷却してピリジン(1.80 mL; 22.3 mmol)次いで塩化アセチル(1.30 mL; 18.1mmol)を加えた。反応液を0℃で2時間撹拌し、CH₂C1₂と5% 塩酸に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮してパートC化合物(5.0 g ; 95%)をオイルとして得た。
[M+H]⁺＝353 ;
¹H-NMR(CDC1₃)δ 7.40(m, 7H), 6.98(d, 2H), 6.47(s, 1H), 5.07(s, 2H), 4.24(q, J=7.2Hz, 2H), 2.08(s, 3H), 1.30(t, J=7.2Hz, 3H).
¹³C-NMR(CDC1₃)δ 169.8, 160.1, 153.4, 137.0, 129.8, 129.0, 128.5, 128.0, 127.8, 115.6, 83.4, 78.5, 70.5, 64.9, 62.6, 21.2, 14.5.

D.

パートC化合物 (1.0 g; 2.84 mmol)をトルエン(2 mL)に溶解し、RTで実施例1パートB化合物 (900 mg; 3.8 mmol)次いでTFA (100μL)を順次加えた；激しい発熱反応が生じた。反応液をRTで2時間撹拌し、それから減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ(SiO₂、100%ヘキサンから100% EtOAcへ50分間の連続グラディエント)で精製してパートD化合物 (700 mg; 72%)を淡黄色のオイルとして得た。
[M+H]⁺= 486;
¹H-NMR(CDC1₃)δ 7.32(m, 12H), 6.88(d, J=8.4 Hz, 2H), 4.98(s, 2H), 4.15(q, J=7.2Hz, 2H), 3.66(m, 6H), 2.01(s, 3H), 1.19(t, 3H).
¹³C-NMR(CDC1₃)δ 169.5, 163.3, 158.6, 150.8, 138.8, 136.8, 130.4, 128.5, 128.5, 128.4, 127.9, 127.8, 127.4, 127.1, 114.8, 70.8, 70.0, 60.5, 60.3, 60.0, 21.0, 14.2.

E.

パートD化合物(700 mg; 1.44 mmol)および10% Pd/C (100 mg)とHOAc (5 mL)およびTFA (1 mL)の混合物をH2雰囲気下(風船)で48時間撹拌した。触媒をセライトで濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をTHF (20 mL)に溶解しNaHC0₃飽和水溶液(pH= 9)とジ-tertブチルジカーボネート (320 mg; 145 mmol)を加えた。反応液をRTで2時間撹拌しそれから減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcとNa水溶液に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥して(MgS0₄) 減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフ(Si0₂、100%ヘキサンから100% EtOAcへの50分間の連続グラディエント)で精製してパートE化合物 (300 mg; 60%)をオイルとして得た。

F.

パートE化合物 (50 mg; 0.14 mmol)、パートA化合物 (50 mg; 0.17 mmol)およびK₂CO₃ (23 mg; 0.17 mmol)とMeCN (5 mL)の混合物を85℃で18時間撹拌した。反応液をRTまで冷却し揮発成分を減圧下に除去してEtOAcおよびNH4C1飽和水溶液に分配した。有機層を乾燥し(MgSO₄)減圧下に濃縮して残渣をクロマトグラフ(SiO₂、100%ヘキサンから100% EtOAcへの50分間の連続グラディエント) で精製しパートF化合物を得た。
パートF化合物の別途合成法は次のとおりである；
パートE化合物(700 mg; 2.0 mmol)および5-フェニル-2-メチル-オキサゾール-4-エタノール(500 mg, 2.46 mol)をトルエン(15 mL)に溶解し、RTでシアノメチレントリブチルホスフィン (500μL; 2.0 mmol)を滴下した。混合物を油浴中で2時間88℃に加熱した。RTにまで冷却し減圧下に濃縮して残渣をクロマトグラフ(SiO₂、100%ヘキサンから100% EtOAcへの50分間の連続グラディエント) で精製しパートF化合物 (800 mg;75%)を得た。
[M+H]⁺= 536.6

G.

未精製のパートF化合物とLiOH H₂O(25mg;0.61mmol)をTHF (2 mL)、MeOH(1mL)およびH₂0(0.3mL)に溶解し0℃で2時間撹拌した。NH₄C1飽和水溶液で反応を停止させ減圧下に濃縮した。残渣をNH₄Cl飽和水溶液とEtOAcに分配し、有機層を乾燥し(Na₂S0₄)減圧下に濃縮した。残渣を調製用HPLC（実施例1と同じ）で精製し凍結乾燥して題記化合物(5.0 mg; 7%)を固体として得た。
[M+H]⁺= 507.4
¹H-NMR(CD₃0D)δ 7.85(m, 2H), 7.37(m, 3H), 6.99(d, 2H;J=8.4Hz), 6.77(m, 2H), 4.13(m, 2H), 3.51(m, 1H), 3.35(m, 1H), 3.15(m, 2H), 3.00(m, 1H), 2.87(t, 2H;J=8.4Hz), 2.70(m, 1H), 2.55(m, 1H), 2.32(m, 1H), 2.27(s, 2H), 1.35(2S, 9H).

追記すると、上記の調製用HPLCで後から溶出する二番目の分画は、エピメリ化したトランス異性体の実施例24化合物(5.0 mg ; 7%)と同定された。

[M+H]⁺=507.4
¹H-NMR(CD₃0D)δ 7.94(m, 2H), 7.4(m, 3H), 7.09(d, 2H ; J=6.4Hz), 6.84(d, J=8.0Hz, 2H), 4.22 (m, 2H), 3.60(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.35(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.95(t, 2H; J=6.4Hz), 1.80(m, 2H), 2.60(m, 2H), 2.37(s, 3H), 1.4(s, 9H).

実施例25

A.

クロロアセトニトリル(7.5 g; 0.10 mmol)とヒドロキシルアミン塩酸塩(6.95 g; 0.10 mmol)をH₂0 (25 mL)中で激しく撹拌しNa₂CO₃(5.3 g; 0.05 mmol)を注意して加えた；この間反応温度は30℃以下に維持した。混合物を30℃で15分間撹拌しそれからEt₂O (2 x 80 mL)で抽出した。有機層を合わせて乾燥し(Na₂SO₄)減圧下で濃縮してパートA化合物 (6.9 g;64%)を白色の固体として得た。

B.

パートA化合物 (1.0 g; 9.0 mmol)およびK₂CO₃ (870 mg; 6.3 mmol)とアセトン(45 mL)の混合物を0℃に冷却し塩化ベンゾイル(1.0 mL; 9.0 mmol)をアセトン(5 mL)に溶解して滴下した。反応液をRTにまで加温しRTで30分間撹拌した。揮発成分を減圧下で除去し残渣をH₂0およびEtOAcに分配した。有機層を食塩水で洗浄し乾燥し(MgSO₄)減圧下で濃縮してパートB化合物 (1.50 g; 76%)を白色固体として得た。

C.

未精製のパートB化合物 (1.50 g)をHOAc (25 mL)に溶解し1.5時間加熱還流した。その後、揮発成分を減圧下に除去し残渣をH₂0 (40 mL)およびEtOAc (50 mL)に分配した。有機層をH₂0 (2 x 40 mL)、NaHCO₃飽和水溶液 (2 x 40 mL)および食塩水(40 mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO₄)減圧下に乾燥した。残渣をクロマトグラフ (SiO₂、ヘキサン:EtOA=4:1からヘキサン:EtOA=7:3への連続グラディエント)で精製してパートC化合物 (840 mg; 61%)を白色固体として得た。

D.

未精製のパートC化合物 (120 mg; 0.60 mmol)、実施例23 パートE化合物 (100 mg; 0.30 mmol)およびK₂CO₃ (83 mg;0. 60 mmol)をMeCN (3 mL)と混合し90℃で8時間加熱した。RTへ冷却後、混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し残渣をクロマトグラフ(SiO₂、ヘキサン:EtOA=9:1からヘキサン:EtOA=3:1への連続グラディエント)で精製しパートD化合物 (140 mg; 96%)をシロップとして得た。
[M+H]⁺=508.3; [M+Na]⁺=530.3

E.

パートD化合物 (140 mg; 0.28 mmol)とHC1 (4M ジオキサン溶液700μL)をCH₂C1₂ (5 mL)に溶解しRTで2時間撹拌した。その後、減圧下に濃縮してパートE化合物 (100 mg;82%)を白色固体として得た。

F.

未精製のパートE化合物 (25 mg; 0.056 mmol)、クロロ蟻酸フェニル(9μL ; 0.067 mmol)およびNaHC0₃ (24 mg; 0.28 mmol)をH₂0およびTHF (それぞれ2mL)に溶解し、RTで1時間撹拌した。その後、H₂0およびEtOAc(それぞれ3mL)に分配し、有機層を乾燥して(MgSO₄)減圧下に乾燥した。残渣をクロマトグラフ(SiO₂、ヘキサン:EtOA=9:1からヘキサン:EtOA=3:1への連続グラディエント)で精製しパートF化合物 (27 mg; 91%)を白色固体として得た。
[M+H]⁺= 528.2

G.

パートF化合物 (27 mg; 0.05 mmol)およびLiOH H₂0(11 mg; 0.25 mmol)をTHFおよびH20(それぞれ1mL)に溶解しRTで終夜撹拌した。1N 塩酸でpHを〜3に調節し混合物をH20とEtOAcに分配した。有機層を乾燥し (Na2SO4) 減圧下に濃縮した。残渣を調製用HPLC (溶媒A:溶媒B=1:1から100%溶媒Bへの10分間の連続グラディエント、その後100%溶媒Bで5分間溶出；それ以外は実施例1と同じ) で精製し二つの化合物を得た。短い保持時間の化合物を1,4-ジオキサンから凍結乾燥して題記化合物(11 mg; 41%)を白色固体として得た。
[M+H]⁺= 500.0
¹H-NMR(CD₃0D)δ 8.14(m, 2H), 7.65(m, 1H), 7.58(m, 2H), 7.35(m, 2H), 7.20(m, 3H), 7.08(m, 2H), 7.03(m, 2H), 5.24(s, 2H), 3.90(m, 0.5H), 3.75(m, 1H), 3.56(m, 1H), 3.29-3.50(m, 2.5H), 2.75-2.92(m, 2H), 2.54(m, 1H).
第二の化合物(より長い保持時間) は対応するエピメリ化したトランス異性体と決定された。この化合物もジオキサンより凍結乾燥して実施例26化合物(6 mg; 23%)を白色固体として得た。

実施例26

[M+H]⁺=500.0
¹H-NMR(CD₃0D)δ 8.14(m, 2H), 7.65(m, 1H), 7.58(m, 2H), 7.35(m, 2H), 7.20(m, 3H), 7.08(m, 2H), 7.03 (m, 2H), 5.24(s, 2H), 3.90(m, 0.5H), 3.75(m, 1H), 3.65(m, 1H), 3.50(m, 0.5H), 3.32(m, 0.5H), 3.22(m, 0.5H) 2.85-2.97(m, 2H), 2.78(m, 1H), 2.65(m, 1H).

実施例27

A.

実施例25 パートE化合物 (25 mg; 0.056 mmol)とクロロ蟻酸エチル (7μL ;0. 067 mmol)を反応させ(実施例25 パートF化合物の調製と同じ方法を使用)パートA化合物 (20 mg; 74%)を白色固体として得た。
[M+H]⁺= 480.21

B.

パートA化合物 (20 mg ; 0.042 mmol)およびLiOH H₂0(9 mg; 0.21 mmol)をTHFおよびH₂0(それぞれ1mL)に溶解し RTで終夜撹拌した。1N 塩酸でpHを〜3に調節し混合物をH₂0とEtOAcに分配した。有機層を乾燥し (Na₂SO₄) 減圧下に濃縮した。残渣を調製用HPLC(実施例25と同様)で精製して二つの化合物を得た。保持時間の短い化合物を1,4-ジオキサンから凍結乾燥して題記化合物 (9.3 mg; 49%)を白色固体として得た。
[M+H]⁺=452.1

分析HPLC: 保持時間=4.91min 〔YMC S5 ODS 4.6 x 50mmカラム; 溶媒A:溶媒B=50:50から100% Bへ8分間の連続グラディエント; 溶媒A=90:10:0.1(H₂O:MeOH:TFA);溶媒B=90:10:0.1(MeOH:H₂O:TFA)；流速=2.5 mL/min〕
¹H-NMR(CD₃0D)δ 8.14(m, 2H), 7.65(m, 1H), 7.60(m, 2H), 7.14(m, 2H), 7.01(m, 2H), 5.24(s, 2H), 4.10(m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.50(m, 1H), 3.20-3.33(m, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.70(m, 1H), 2.45(m, 1H), 1.22(m, 3H).
第二の化合物 (より長い保持時間) は対応するエピメリ化したトランス異性体と決定された。この化合物もジオキサンから凍結乾燥して実施例28化合物 (3.2 mg; 17%)を白色固体として得た。

実施例28

[M+H]⁺=452.0
保持時間= 5.14分〔YMC S5 ODS 4.6 x 50mmカラム; 溶媒A:溶媒B=50:50から100% Bへ8分間の連続グラディエント; 溶媒A=90:10:0.1(H₂O:MeOH:TFA);溶媒B=90:10:0.1(MeOH:H₂O:TFA)；流速=2.5 mL/min〕
¹H-NMR(CD₃0D)δ 8.14(m, 2H), 7.67(m,1H), 7.59(m, 2H), 7.16(m, 2H), 7.01(m, 2H), 5.24(s, 2H), 4.08(m, 2H), 3.67(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.42(m, 1H), 3.10(m, 1H), 2.90(m, 1H), 2.82(m, 1H), 2.68(m, 1H), 2.60(m,1H), 1.22(m, 3H).

実施例29

A.

L-(lR)-(+)-2,10-カンファースルタム(1.0 g; 4.64 mmol)を無水トルエン(5 mL)に溶解し、RTでN₂雰囲気下、Me₃Al(2.0Mトルエン溶液3.0mL;6.0 mmol)を加えた。溶液をRTで2時間撹拌し、その後、Ph₃P=CHCO₂CH₃(1.70 g; 5.0 mmol)を加えた。反応液を封管中で2時間150℃に加熱して撹拌し、それからRTに冷却してH₂0およびEtOAc(それぞれ50mL)に分配した。有機層を水洗し(2 x 50 mL)、乾燥しdried(Na₂SO₄)減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフ(Si0₂、ヘキサン:EtOAc=3:1)で精製しパートA化合物 (1.0 g;39%)をオイルとして得た。

B.

パートA化合物(200 mg; 0.39 mmol)およびアルデヒド(実施例1パートE化合物;110mg;0.35mmol)をトルエン(20mL)に溶解し、2時間還流した。その後、減圧下に濃縮し残渣をクロマトグラフ(Si0₂、ヘキサン:EtOAc=3:1)で精製してパートB化合物(51 mg; 23%)をオイルとして得た。

C.

パートB化合物(51 mg; 0.090 mmol)をトルエン(2 mL)に溶解し実施例1パートB化合物(36 mg; 0.15 mmol)および触媒量のTFA(1μL)を順次加えた。反応液をRTで3時間撹拌しEtOAc (10 mL)およびNaHCO₃飽和水溶液(20 mL)に分配した。有機層を乾燥し(Na₂SO₄)減圧下に濃縮して残渣をクロマトグラフ (SiO₂、ヘキサン:EtOAc=3:1)で精製しパートC化合物(35 mg; 56%)をオイルとして得た。

D.

パートC化合物(35 mg; 0.058 mmol)および10% Pd/C (5 mg)とMeOH (5 mL) およびHOAc (200μL)の混合物をH₂雰囲気下(風船)で5時間撹拌した。セライトにより濾過し固体を除去して濾液を減圧下に濃縮してパートD 化合物(25 mg; 71%)をオイルとして得た。

E.

パートD化合物(25 mg; 0.033 mmol)、DMAP (13 mg; 0.1 mmol)およびクロロ蟻酸フェニル(78 mg;0. 5 mmol)とCH₂C1₂ (3 mL)の混合物をRTで30分間撹拌し、それからEtOAcおよびH₂0(それぞれ20 mL)に分配した。有機層をH₂0、および1M塩酸(それぞれ10mL)で洗浄し、乾燥し(Na₂SO₄)減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ (Si0₂、100%ヘキサンからヘキサン:EtOAc=30:70へ25分間で連続グラディエント)で精製しパートE 化合物(17 mg;57%)をオイルとして得た。

F.

パートA 化合物(17 mg; 0.024 mmol)を1N LiOH水溶液(0.5 mL ; 0.50 mmol)とTHF (1.5 mL)に溶解し RTで6時間撹拌した。それから1N塩酸(1 mL)とEtOAc (2 mL)に分配し、有機層を乾燥して(Na₂SO₄)減圧下に濃縮した。残渣を調製用HPLC (実施例25に同じ)で精製して題記化合物(6 mg; 47%)を白色固体として得た。
[M+H]⁺=527.0

実施例30

A.

実施例29パートAと同様にして、D-(lS)-(-)-2,10-カンファースルタム(1.0 g; 4.64 mmol)をPh₃P=CHC0₂CH₃(1.70 g; 5.0 mmol)およびMe₃Al(2Mトルエン溶液3mL)と反応させパートA化合物(1.0 g; 39%)をオイルとして得た。

B.

実施例29パートBと同様にして、パートA化合物(200 mg; 0.39 mmol)を実施例1パートE化合物のアルデヒド(110 mg; 0.35mmol)と反応させパートB化合物 (45 mg; 20%)をオイルとして得た。

C.

実施例29 パートCと同様にして、パートB 化合物(45 mg; 0.08 mmol)を実施例1パートB 化合物(36 mg; 0.15 mmol)と反応させパートC化合物(28 mg; 51%)をオイルとして得た。

D.

パートC 化合物(28 mg; 0.046 mmol)を用いて(実施例29パートDと同様)パートD 化合物(20 mg; 72%)をオイルとして得た。

E.

実施例29 パートEと同様にして、パートD 化合物(20 mg; 0.033 mmol)をクロロ蟻酸フェニル(78 mg; 0.50 mmol)と反応させ、パートE 化合物(18 mg; 75%)をオイルとして得た。

F.

実施例29 パートFと同様にして、パートE化合物(18 mg; 0.025 mmol)を1M LiOH水溶液 (0.5mL)で処理して題記化合物(7 mg; 53%)を固体として得た。
[M+H]⁺=527.0

実施例31

A.

実施例23パートF 化合物(30 mg; 0.056 mmol)をCH₂Cl₂ (1 mL)に溶解し、RTでHCl(4Mジオキサン溶液250μL)を加えた。反応液をRTで30分間撹拌し、減圧下で濃縮してパートA化合物を粗生成物として得た。

B.

未精製のパートA化合物、クロロ蟻酸エチル(50μL ; 0.52 mmol)、THF (5 mL)およびNaHC0₃飽和水溶液 (pH約9に調整するために十分な量)の混合物をRTで30分間撹拌した。それから、減圧下に濃縮し残渣をH₂0およびEt₂0に分配した。水層をEt₂0で抽出し、有機層を合一して乾燥し(MgSO₄)減圧下で濃縮してパートB 化合物(25 mg ; 76%)をオイル状粗生成物として得た。

C.

パートB 化合物(5 mg; 0.01 mmol)とHOAc (500μL)および20%塩酸(150μL)の混合物を 80℃で18時間撹拌した。RTに冷却し減圧下に濃縮した。残渣をEtOAcおよびNH₄C1飽和水溶液に分配し、有機層を乾燥して(Na₂SO₄)減圧下に濃縮した。残渣をジオキサンから凍結乾燥して題記化合物(5 mg; 100%)をオイルとして得た。
[M+H]⁺= 478.2

実施例32

A.

3-ヒドロキシフェニルエタノール (30.0 g;0. 217 mol)、臭化ベンジル(28.4mL ; 0. 239 mol)およびK₂CO₃(45 g; 0.326 mol)とMeCN (500 mL)の混合物をRTで48時間撹拌して、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し残渣をヘキサンから再結晶してパートA 化合物 (49 g;99%)を白色結晶として得た。

B.

パートA 化合物 (40 g; 175 mmol)およびフロリジル(180 g)とCH₂Cl₂ (1 L)の混合物にピリジニウムクロロクロメート (40 g ; 186 mmol)を分割して加えた。反応液をRTで3.5時間撹拌して、フロリジルを通じて濾過した。濾液にピリジニウムクロロクロメート (20 g; 93 mmol)およびフロリジル(70 g)を加えて、反応液をRTでさらに2時間撹拌した。フロリジルを通じて濾過し、濾液を減圧下に濃縮してパートB 化合物 (34 g; 86%)をオイル状粗生成物として得た。

C.

(CF₃CH₂0)₂POCH₂CO₂CH₃(29.1 g; 91.5 mmol)および18-クラウン-6 (25 g ; 95.4 mmol)を無水THF (600 mL)に溶解してAr下−78℃に冷却しKN(TMS)₂(1Mトルエン溶液186 mL)を滴下した。反応液を−78℃で10分間撹拌し、それからパートB 化合物 (17.3 g; 76.5 mmol)をTHF (100 mL)に溶解してカニューレを介して15分間で滴下した。反応液を−78℃で2時間撹拌してから、NH₄C1飽和水溶液(150 mL)を注意してゆっくり加え反応を停止した。混合物をRTまで加温し、EtOAcで抽出した。有機層を水洗し (150 mL)、乾燥し(MgS0₄)減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔Si0₂、10:1から4:1(ヘキサン:EtOAc)の段階グラディエント〕に付してクラウンエーテルを除去し、粗生成物をクロマトグラフ〔Si0₂、10:1から5:1(ヘキサン:EtOAc)への連続グラディエント〕で精製しパートC 化合物 (6.5 g;30%)を薄黄色オイルとして得た。

D.

パートC 化合物 (3.90 g; 13.8 mmol)およ実施例1パートB 化合物 (5.0 g; 20.7 mmol)をトルエン(40 mL)に溶解し0℃に冷却してTFA (200μL)を滴下した。反応液を0℃で30分間撹拌し、EtOAc (150 mL)およびNaHC0₃飽和水溶液(100 mL)に分配した。有機層を食塩水で洗浄し(100 mL)、乾燥し(MgS0₄)減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔Si0₂、4:1から1:1(ヘキサン:EtOAc)への連続グラディエント〕で精製しパートD 化合物 (5.50 g; 96%)をオイルとして得た。

E.

パートD化合物 (5.50 g; 13.3 mmol)、10% Pd/C (300 mg)およびHOAc (1.13 mL; 20 mmol)とEtOH(100 mL)の混合物をH₂雰囲気中(風船)で26時間撹拌した。触媒を濾別し（セライト）、濾液を減圧下に濃縮してパートE化合物 (3.60 g;92%)をオイルとして得た。

F.

パートE 化合物 (3.60 g; 12.2 mmol)、ジ-tertブチルジカーボネート(2.66 g ; 24.4mmol)およびNaHC0₃ (2.05 g; 24.4 mmol)をTHFおよびH₂0 (それぞれ100 mL)と混合し、RTで1時間撹拌した。EtOAc (150 mL)および(100 mL)に分配し、有機層を食塩水で洗浄し(100 mL)、乾燥し(MgSO₄)、減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔Si0₂、4:1から3:2(ヘキサン:EtOAc)への連続グラディエント〕で精製しパートF 化合物 (3.70 g; 91%)をシロップとして得た。

G.

パートF 化合物 (150 mg; 0.43 mmol)、 実施例25パートC化合物(120 mg; 0.62 mmol)およびK₂CO₃ (118 mg; 0.86 mmol)とMeCN (6 mL)との混合物を80℃で16時間加熱した。その後、RTに冷却し、濾過して濾液を減圧下に濃縮し、残渣をクロマトグラフ〔Si0₂、9:1から7:3(ヘキサン:EtOAc)への連続グラディエント〕で精製してパートG 化合物 (200 mg; 94%)をシロップとして得た。

H.

パートG 化合物 (200 mg; 0.41 mmol)とHCl/ジオキサン(4M溶液1.0mL)およびCH₂C1₂ (4 mL)との混合物をRTで1時間撹拌し、それから減圧下で濃縮しパートH 化合物 (165 mg; 92%)を白色固体として得た。これは、さらに精製することなく次の反応に供した。

I.

パートH 化合物 (23 mg; 0.052 mmol)、クロロ蟻酸フェニル (8μL;0. 062mmol)およびNaHC0₃ (22 mg; 0.26 mmol)とTHFおよびH₂0 (それぞれ1 mL)との混合物をRTで1時間撹拌した。H₂0 (5 mL)およびEtOAc (10 mL)に分配し、有機層を乾燥して(MgS0₄)、減圧下に濃縮し、残渣を調製用HPLC (実施例25と同様)で精製してパートI 化合物 (20 mg; 75%)を無色のシロップとして得た。

J.

パートI 化合物 (20 mg; 0.039 mmol)と濃塩酸(0.2mL)およびHOAc (1 mL)との混合物を70℃で18時間撹拌した。RTに冷却して減圧下に濃縮し残渣を調製用HPLC(実施例25と同様)で精製し、ジオキサンから凍結乾燥して題記化合物 (10 mg; 51%)を白色固体として得た。
[M+H]⁺= 500.O

実施例33

実施例32パートH 化合物 (23 mg; 0.052 mmol)とクロロ蟻酸エチル(6μL;0.062 mmol)を反応させ (実施例32の合成と同じ二段階合成を使用)、題記化合物 (7.7 mg; 二段階の収率33%)を白色固体として得た。
[M+H]⁺= 452.0

実施例34

A.

4-ヨードフェノール (3.27 g; 14.9 mmol)、K₂CO₃ (3 g; 21.7 mmol)および 実施例47パートA化合物のメシレート (3.0 g; 10.7 mmol)とMeCN (50 mL)の混合物をN₂下で終夜加熱還流した。反応液をRTにまで冷却し、EtOAcおよびH₂0(それぞれ200 mL)に分配した。有機層を1MNaOH水溶液(2 x 20 mL)、およびH₂0で洗浄し、乾燥して(Na₂SO₄)減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔Si0₂、100%ヘキサンから7:3(ヘキサン:EtOAc)へ20分間連続グラディエント、続いて7:3(ヘキサン:EtOAc)で15分間溶出〕で精製して、パートA 化合物 (2.50 g; 57%)を白色固体として得た。

B.

パートA 化合物 (2.24 g; 5.53 mmol)、Cu(I)I(42mg;0.221mmol)、(Ph₃P)₂PdCl₂(78mg;0.11mmol)、K₂CO₃(3.05g;22.1mmol)およびトリメチルシリルアセチレン(3.9mL;27.7mmol)とTHF (20 mL)の混合物を封管中、RTで60時間撹拌した。暗色の混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔Si0₂、100%ヘキサンから4:1(ヘキサン:EtOAc)へ25分間連続グラディエント、続いて4:1(ヘキサン:EtOAc)で10分間溶出〕で精製しパートB 化合物 (2.04 g; 98%)を褐色固体として得た。

C.

パートB 化合物 (2.04 g; 5.44 mmol)およびフッ化テトラブチルアンモニウム (1M THF溶液5.44mL)をTHF (60 mL)に溶解し、RTで30分間撹拌した。減圧下で濃縮し残渣をクロマトグラフ 〔Si0₂；100%ヘキサンからヘキサン:EtOAc(3:1)〕で精製しパートC 化合物 (1.50 g; 91%)をわずかに黄色がかった固体として得た。

D.

パートC 化合物 (875 mg; 2.89 mmol)をTHF (10 mL)に溶解し−78℃に冷却して、メチルリチウム (1.4M Et₂0溶液3.0mL；4.20mmol)を滴下した。反応液を-78 ℃で30分間撹拌しその後、ジメチルカーボネート (900μL；10.6 mmol)を滴下して、−78℃で30分間撹拌を続けた。その後、反応液をRTにまで加温し(30分間)、RTで30分間撹拌した。過剰のNH₄Cl飽和水溶液を加えて反応を停止させ、混合物にEtOAc (150 mL)を加えて分配した。有機層を乾燥し(MgS0₄)、減圧下に濃縮して残渣を クロマトグラフ〔Si0₂；100%ヘキサンからヘキサン:EtOAc(3:1)へ10分間のグラディエント、ヘキサン:EtOAc(3:1)で5分間、ヘキサン:EtOAc(3:1)からヘキサン:EtOAc(2:1)へ5分間のグラディエント、そしてヘキサン:EtOAc(2:1)で10分間それぞれ溶出〕で精製してパートD 化合物 (800 mg;77% )を白色固体として得た。

E.

パートD化合物 (700 mg; 2.2 mmol)をトルエン(5 mL)に溶解し、TFA(100μL)続いて実施例1 パートB 化合物(678 mg; 2.86 mmol)を2分間でそれぞれ加えた。反応液をRTで10分間撹拌し、実施例1パートB 化合物 (290 mg; 1.23 mmol)をさらに15分間かけて加えた。最後に実施例1パートB 化合物 (290 mg; 1.23 mmol)を30分間かけて加えた。この時点で分析用HPLCは目的物53%、二置換体15%、および未反応出発物質12% を示した。混合物をEtOAcおよびNaHC0₃飽和水溶液 (それぞれ20mL)に分配し、有機層を減圧下に濃縮してクロマトグラフ〔Si0₂、100%ヘキサンからヘキサン:EtOAc(85:15)へ15分間の連続グラディエント、ヘキサン:EtOAc(85:15)で3分間、ヘキサン:EtOAc(85:15)からヘキサン:EtOAc(3:2)へ5分間の連続グラディエント、そしてヘキサン:EtOAc(3:2)で5分間それぞれ溶出〕で精製してパートE 化合物 (596 mg; 62%)を粘性のオイルとして得た。

F.

パートE 化合物 (122 mg; 0.247 mmol)をCH₂C1₂ (3 mL)に溶解し−78℃に冷却して、CH₃CHC10COC1(53μL;0.49 mmol)を滴下した。混合液を−78℃で30分間撹拌し、その後RTにまで加温してRTで3時間撹拌した。減圧下で濃縮し、残渣をMeOH (3 mL)に溶解して混合物をRTで72時間撹拌した。減圧下に濃縮してパートF 化合物を泡状の粗生成物として得た。これはさらに精製することなく次の反応に供した。

G.

未精製のパートF化合物、NaHC0₃ (84 mg; 1.0 mmol)およびジtert-ブチルジカーボネート (84 mg; 0.38 mmol)とTHF/H₂0(1:1溶液3mL)の混合物をRTで2時間撹拌し、その後 EtOAcおよびH₂0(20 mL)に分配した。有機層を減圧下に濃縮し残渣をクロマトグラフ〔Si0₂、100%ヘキサンからヘキサン:EtOAc(85:15)へ10分間の連続グラディエント、ヘキサン:EtOAc(85:15)で3分間、ヘキサン:EtOAc(85:15)からヘキサン:EtOAc(3:2)へ10分間の連続グラディエント、そしてヘキサン:EtOAc(3:2)で5分間それぞれ溶出〕で精製してパートG化合物(55mg;二工程の収率44%)をオイルとして得た。加えて、パートE化合物(30 mg;25%)もまた得られた。

H.

パートG 化合物 (55 mg; 0.11 mmol)およびLiOH H₂0(10 mg;0. 23 mmol)とTHF/H₂0(1:1溶液1.6 mL)の混合物をRTで16時間撹拌した。その後1M塩酸を加えてpHを約5に調節した。有機層を減圧下に濃縮して残渣をクロマトグラフ〔Si0₂、ヘキサン:EtOAc(3:1)、そして100%EtOAc、そしてEtOAc:MeOH(10:1)〕で精製して題記化合物(45 mg; 80%)を泡状で得た。
[M+H]⁺= 491

実施例35

実施例34 パートE化合物(20 mg; 0.040 mmol)およびLiOH H₂0 (8 mg; 0.19 mmol)とTHF/H₂0 (1:1溶液1.6 mL)の混合物をRTで20時間撹拌し、その後1M塩酸でpHを約5に調節した。.減圧下でTHFを除去し、混合物をEtOAc (10 mL)で抽出した。有機層を減圧下に濃縮して得られた白色固体をMeOHより結晶化させて精製した。これをCH₂C1₂ (1 mL)に溶解し、HC1/ジオキサン (4N溶液 4滴)を加えた。揮発成分を減圧下に除去し、題記化合物(10 mg; 48%)を白色固体として得た。
[M+H]⁺= 481

実施例36

A.

3-ヒドロキシフェニルアセチレン(1.0 g; 8.46 mmol)、K₂CO₃ (4.0 g; 30 mmol)および実施例47パートA化合物のメシレート (3.0 g; 10.7 mmol)とMeCN (10 mL)の混合物を5時間、90℃にN₂下で加熱した。反応液をRTに戻し、個体を濾別した。濾液をEtOAcおよびH₂0 (それぞれ100 mL)に分配し、有機層を塩酸、およびNaOH水溶液 (それぞれ1M溶液10 mL)で洗浄し、乾燥し(Na₂SO₄)減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ(Si0₂、ヘキサン:EtOAc=3:1)で精製し、パートA化合物(1.25 g; 49%)を白色の結晶として得た。

B.

パートA化合物(1.09 g; 3.59 mmol)を無水THF (10 mL)に溶解し、−78℃に冷却してメチルリチウム (1.4M Et₂0溶液3.2 mL)を滴下した。反応液を−78℃で2時間撹拌し、その後、無水ジメチルカーボネート (1 mL; 12 mmol)を一度に加えた。反応液をRTにまで加温し、RTで30分間撹拌して、NH₄Cl飽和水溶液(5 mL)を加えた。混合物をEtOAcおよびH₂0 (それぞれ50 mL)に分配し、有機層を水洗し(2 x 50 mL)、乾燥して(Na₂SO₄)減圧下に濃縮した。残渣を クロマトグラフ(Si0₂、ヘキサン:EtOAc=3:1)で精製してパートB化合物 (1.07 g; 83%)をオイルとして得た。 as an oil.

C.

パートB化合物 (1.07 g; 3.0 mmol)、実施例17 パートD化合物 (0. 79 g; 3.0 mmol)およびTFA (1滴)とトルエン(10 mL)の混合物をRTで3時間撹拌し、それから減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ(SiO₂、ヘキサン:EtOAc=1:1)で精製し、パート C化合物 (1.01 g; 64%)を白色結晶として得た。

D.

パート C化合物(500 mg; 0.953 mmol)をHOAc/濃塩酸 (4:1溶液5 mL)に溶解し、66℃で30分間撹拌した。反応液をRTに冷却し、氷水 (100 mL)およびEtOAc (20 mL)に分配した。水層をEtOAcで抽出し (2 x 20 mL)、有機層を合わせてH₂0 (2 x 50 mL)、pH4の緩衝水 (50 mL)で洗浄し、乾燥して(Na₂SO₄)減圧下に体積約5 mLに濃縮した。沈殿を濾取して減圧下に乾燥し題記化合物(310 mg; 63%)を白色固体として得た。
[M + H]⁺= 511.2

実施例37

A.

実施例36 パートC 化合物 (474 mg; 0.90 mmol)を無水CH₂Cl₂ (0.5 mL)に溶解し、-78 ℃に冷却してCH₃CHC10COC1 (140 StL ; 1.8 mmol)を加えた。反応液を−78℃で30分間撹拌し、−20℃にまで加温して−20℃で1時間撹拌した。揮発成分を減圧下に除去してMeOH (10 mL)を加えた。溶液を RTで8時間撹拌した。揮発成分を減圧下に除去してパートA 化合物 (450 mg; 99%)を粗生成物オイルとして得た。これはさらに精製することなく次の反応に供した。

B.

パートA 化合物 (50 mg; 0.123 mmol)をTHF (1 mL)に溶解し0 ℃に冷却して、NaHC0₃飽和水溶液 (1 mL)を加え、続いてクロロ蟻酸エチル(22 mg; 0.20 mmol)を加えた。反応液を0℃で15分間撹拌し、EtOAcおよびH₂0 (それぞれ5 mL)に分配した。有機層を水洗し(5 mL)、乾燥して(MgS0₄)減圧下に濃縮した。この未精製のカルバメートエステルと酢酸／濃塩酸(4: 1)混合物を80℃で18時間加熱した。反応液をRTに冷却し減圧下に濃縮した。混合物をEtOAc (10 mL)で抽出し、有機層を減圧下に濃縮し残渣を調製用HPLC (実施例1に同じ) で精製し、題記化合物(10 mg; 17%)を白色固体として得た。
[M + H]⁺=463.2

実施例38

クロロ蟻酸エチルに代えてクロロ蟻酸フェニル(31 mg; 0.20 mmol)を使用すること以外は実施例37と同様にして、実施例37パートA化合物(50 mg; 0.123 mmol)から題記化合物(16 mg; 26%)を調製した。

実施例39

実施例37化合物(5 mg; 0.011 mmol)および10% Pd/C (5 mg)とMeOH (2 mL)の懸濁液をH₂雰囲気下 (風船) RTで2時間撹拌した。触媒をセライトで濾別して、濾液を減圧下に濃縮し、残渣を調製用HPLC (実施例1の精製と同様)で精製して題記化合物(1.0 mg; 20%)を白色固体として得た。
[M + H]⁺=465.2

実施例40

実施例39の合成と同様にして、題記化合物 (3.0 mg; 60%)を実施例38 化合物 (5 mg; 0.0098 mmol)から調製した。
[M + H]⁺= 513.2

実施例41

A.

実施例36化合物(500 mg; 0.952 mmol)を無水THF (10 mL)に溶解し、DIBALH (1Mヘキサン溶液 2.4 mL; 2.4 mmol)を滴下した。反応液を-70℃で20分間撹拌してからRTまで加温してRTで2時間撹拌した。再度、-70℃まで冷却しMeOH (1 mL)を滴下して反応を停止させた。混合物をRTまで戻し、Rochelleの塩 (1M水溶液10 mL)を加えて撹拌を1時間続けた。混合物をH₂O および Et₂O (それぞれ20 mL)に分配し、水層をEt₂O (20 mL)で更に抽出した。有機層を合わせて乾燥し(Na₂SO₄)減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO₂、EtOAc:hex:Et₃N(3:1:0.08)〕で精製してパートA化合物(374 mg; 79%)をオイルとして得た。

B.

パートA化合物(261 mg; 0.53 mmol)をCH₂Cl₂ (5 mL)に溶解して−78℃に冷却し、CH₃CHClOCOCl(143 mg; 1.0 mmol)を加えた。反応混合物を−78℃で30分間撹拌しRTまで加温してRTで1時間撹拌した。この時点でHPLCはすべての出発物質の消失を示した。揮発成分を減圧下に除去しMeOH (10 mL)を加えて、溶液をRTで8時間撹拌した。揮発成分を減圧下に除去し、パートB化合物 (100 mg; 51%)を粗生成物オイルとして得た。これは更に精製することなく、次の反応に供した。

C.

未精製のパートB化合物(100 mg; 0.27 mmol)、クロロ蟻酸エチル(47μL; 0.50 mmol)をNaHCO₃飽和水溶液(2 mL)およびTHF (1 mL)に溶解して、0℃で15分間撹拌し、H₂OおよびEtOAC (それぞれ5 mL)に分配した。有機層をH₂O (5 mL)で洗浄し、乾燥して(Na₂SO₄)減圧下に濃縮した。残渣を調製用HPLC (実施例1の精製と同様)で精製して、パートC化合物(30 mg; 25%)をオイルとして得た。

D.

パートC化合物(30 mg; 0.067 mmol)、ポリビニルピリジン (300 mg)およびCH₂Cl₂ (1 mL)の混合物を0℃に冷却し、三臭化リン (1M CH₂Cl₂溶液134μL； 0.134 mmol)を5分間で滴下した。反応液をRTまで加温し、RTで30分間撹拌した。濾過して、濾液をCH₂Cl₂ (20 mL)およびH₂O (50 mL)に分配し、有機層をNaHCO₃ 飽和水溶液(2 x 20 mL)で洗浄し、乾燥して(Na₂SO₄)減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ(SiO₂; hex:EtOAc 3:1)で精製し、パートD化合物 (13 mg; 38%)をオイルとして得た。

E.

パートD化合物 (13 mg; 0.025 mmol)、(Ph₃P)₄Pd゜(5 mg; 4.3 x 10^-3 mmol)、KHCO₃ (100 mg; 1.0 mmol)および無水MeOH (5 mL)の混合物をオートクレーブ中で一酸化炭素を用いて100 psiに加圧した（容器はCOで3回フラッシュ）。反応混合物をRTで3日間撹拌した。その後、COガスを放出し、混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し残渣をクロマトグラフ〔SiO₂; 3:1(hex:EtOAc)〕で精製して、パートE化合物 (9.3 mg; 76%)をオイルとして得た。

F.

パートE 化合物 (9.3 mg; 0.019 mmol)、LiOH (1N水溶液0.5 mL)およびTHF (1 mL)の混合物をRTで2時間撹拌してから、EtOAc (10 mL)および1M 塩酸(5 mL)に分配した。有機層をH₂O (3 x 10 mL)で洗浄し、減圧下に濃縮した。残渣を調製用HPLC(実施例1と同様)で精製して、題記化合物(8.3 mg; 92%)をオイルとして得た。
[M + H]⁺ = 477.2

実施例42

実施例 41 化合物 (4 mg; 0.01 mmol)および10% Pd/C (2 mg)とMeOH (1 mL)の懸濁液をRTでH₂ 雰囲気下(風船)2時間撹拌した。触媒をセライト（登録商標）で濾別し、濾液を減圧下に濃縮して題記化合物 (3 mg; 60%)を白色固体として得た。
[M + H]⁺ = 479.2

実施例 43

A.

実施例 34 パートG 化合物 (420 mg; 0.833 mmol)を無水THF (8 mL)に溶解し−78℃Cに冷却してアルゴン下DIBALH (1M ヘキサン溶液1.8 mL; 1.8 mmol)を滴下した。反応液を−78℃で5分間撹拌し、RTにまで加温して RTで30分間撹拌した。出発物質が残存していたので反応液を再度 −78℃に冷却して DIBALH (1Mヘキサン溶液0.4 mL; 0.4 mmol)を追加した。その後、反応液をRTにまで戻し、RTで1.5 時間撹拌した。反応液を−78℃に冷却してMeOH (0.5 mL)を滴下し、続いて Rochelleの塩 (2.35 g)をH₂O 10 mLに溶解して加えた。混合物をRTにまで戻し、RTで1.5時間撹拌した。EtOAc (20 mL) を加えて撹拌を10分間続けた。有機層を減圧下に濃縮して、クロマトグラフ〔SiO₂、2:1から1:2(hex:EtOAc)、その後100% EtOAc〕で精製し、パートA 化合物 (352 mg; 88%) を固体の泡として得た。

B.

パートA 化合物 (25 mg; 0.053 mmol)をCH₂Cl₂ (0.5 mL)に溶解してRTで CCl₄ (35 mg; 0.228 mmol) およびPh₃P (24 mg; 0.092 mmol)を加えた。反応液 RTで終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO₂; 100%hexから2:1(hex:EtOAc)〕で精製しパートB 化合物 (10 mg; 38%)をオイルとして得た。

C.

(Ph₃P)₄Pd (9 mg; 0.0078 mmol)およびKHCO₃ (50 mg; 0.50 mmol)と無水MeOH (1 mL) の混合物にパートC 化合物 (10 mg; 0.020 mmol)をEtOAc (0.8 mL)に溶解して加えた。反応混合物をオートクレーブ中一酸化炭素で 100 psiに加圧した。反応混合物をRTで2時間撹拌し、COガスを放出して混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮して残渣をクロマトグラフ (SiO₂; 2:1 hex:EtOAc)で精製し、パートC 化合物 (8 mg; 76%)をオイルとして得た。

D.

パートC 化合物 (12 mg; 0.023 mmol)をTFA (0.2 mL)およびCH₂Cl₂ (1 mL)に溶解し RTで2.5時間撹拌した。減圧下に濃縮してパートD 化合物 をオイルとして得た。これはさらに精製することなく次の反応に供した。

E.

パートD 化合物をTHF (0.7 mL)に溶解しNaHCO₃(8 mg; 0.095 mmol)をH₂O (0.7 mL)に溶解して加え、続いてクロロ蟻酸エチル (3μL; 0.030 mmol)を加えた。反応液をRTで2.5時間撹拌し、その後 EtOAcおよびH₂O (それぞれ10 mL)に分配した。有機層を乾燥し (MgSO₄)減圧下に濃縮した。残渣を クロマトグラフ 〔(SiO₂、2:1(hex:EtOAc)〕で精製してパートE 化合物 (9.5 mg; 二工程の収率84% ) をオイルとして得た。

F.

パートE 化合物 (9.5 mg; 0.019 mmol)およびLiOH.H₂O (7 mg; 0.17 mmol) とTHF/H₂O (1:1溶液1.4 mL)の混合物をRTで2時間撹拌し、その後 1M塩酸でpHを約5に調節した。混合物をEtOAc (10 mL)で抽出し、有機層を減圧下に濃縮して、残渣をクロマトグラフ〔SiO₂、1:1(hex:EtOAc)、100% EtOAc、その後10:1(EtOAc:MeOH)〕で精製し、それからさらに調製用HPLC 〔30:70(A:B)から100% Bへ10分間の連続グラディエント溶出する以外は 実施例 1 化合物の場合と同様〕で精製して題記化合物 (4.2 mg; 46%)を白色の泡として得た。
[M + H]⁺ = 477

実施例 44

実施例 43 パートC 化合物 (10 mg; 0.019 mmol)およびLiOH H₂O (2 mg; 0.048 mmol)と THF/H₂O (1:1 溶液1.4 mL)の混合物をRTで16時間撹拌し、その後1M塩酸でpHを 約5に調節した。混合物をEtOAc (10 mL)で抽出し、有機層を減圧下に濃縮して残渣をクロマトグラフ 〔SiO₂、3:1(hex:EtOAc)、それから100% EtOAc、それから10:1(EtOAc:MeOH) 〕で精製し、題記化合物 (6 mg; 62%)を泡として得た。
[M + H]⁺ = 504.2

実施例 45

A.

実施例 32 パートF 化合物 (1.20 g; 3.6 mmol)、K₂CO₃ (1.0 g; 7.2 mmol)および1,2-ジブロモエタン (3.1 mL; 36 mmol)とMeCN (50 mL)の混合物を46時間加熱還流した。この間、K₂CO₃ (0.5 g at 12 & 36 h)を二回追加した。反応液をRTに冷却し濾過して濾液を減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO₂、100% hexから3:7(hex:EtOAc)への連続グラディエント〕で精製しパートA 化合物 (1.10 g; 70%)をシロップとして得た。

B.

パートA 化合物 (1.05 g; 2.4 mmol)およびシアン化テトラブチルアンモニウム(1.27 g; 4.8 mmol) とCH₂Cl₂ (25 mL)の混合物を RTで18時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣を クロマトグラフ〔SiO₂、4:1から3:2(hex:EtOAc)へ段階的グラディエント溶出 〕で精製して、パートB 化合物 (900 mg; 98%)をシロップとして得た。
[M + Na]⁺ = 411.2

C.

パートB 化合物 (200 mg; 0.52 mmol)およびNH₂OH (50%水溶液136 mg ) とMeOH (6 mL) およびH₂O (3 mL)の混合物を95℃で3時間撹拌した。RTに冷却して減圧下に濃縮した。残渣をH₂O とEtOAcに分配し、有機層を乾燥し (MgSO₄)減圧下に濃縮してパートC 化合物 (200 mg; 92%)を未精製の白色固体として得た。これはさらに精製することなく次の反応に供した。
[M + H]⁺ = 422.3

D.

パートC 化合物 (90 mg; 0.22 mmol)および塩化ベンゾイル (30 μL; 0.26 mmol)とピリジン (5 mL)の混合物を4時間還流した。RTまで冷却し減圧下に濃縮した。残渣を EtOAc (10 mL)およびH₂O (5 mL)に分配し有機層を食塩水で洗浄し(5 mL)乾燥して(MgSO₄)減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO₂、9:1から5:1(hex:EtOAc)への連続グラディエント〕で精製してパートD 化合物 (70 mg; 65%)をシロップとして得た。
[M + H]⁺ = 508.3

E.

パートD 化合物 (70 mg; 0.14 mmol)およびHCl/ジオキサン (4M ジオキサン溶液1 mL; 4.0 mmol)とCH₂Cl₂ (3 mL)の混合物をRTで2.5時間撹拌した。減圧下に濃縮してパートE 化合物 (50 mg; 79%)を得た。これは、更なる精製を行うことなく、次の反応に供した。

F.

パートE 化合物 (25 mg; 0.055 mmol)、クロロ蟻酸フェニル(8 μL; 0.11 mmol)およびNaHCO₃ (23 mg; 0.28 mmol)とTHF/H₂O (1:1溶液2 mL)の混合物を RTで1時間撹拌した。EtOAcおよびH₂O (それぞれ5 m)に分配し、有機層を乾燥して(MgSO₄)減圧下に濃縮した。残渣を調製用HPLC (実施例 26と同様)で精製してパートF 化合物 (19 mg; 66%)をシロップとして得た。
[M + H]⁺ = 528.2

G.

パートF 化合物 (19 mg; 0.036 mmol)と濃塩酸/氷酢酸 (1:4溶液2 mL)の混合物を70℃で16時間撹拌した。RTまで冷却して減圧下に濃縮し、残渣を調製用HPLC (パートF 化合物の精製と同様)で精製してジオキサンより凍結乾燥し、題記化合物 (17 mg; 92%)を白色の固体として得た。
[M + H]⁺ = 514.2

実施例 46

A.

実施例 45 パートE 化合物 (25 mg; 0.055 mmol)、クロロ蟻酸フェニル(6 μL; 0.11 mmol)およびNaHCO₃ (23 mg; 0.28 mmol)とTHF/H₂O (1:1溶液2 mL)の混合物をRTで1時間撹拌し、それからEtOAc およびH₂O (それぞれ5 mL)に分配した。有機層を乾燥し(MgSO₄)減圧下で濃縮した。残渣を 調製用HPLC (実施例 26の精製と同様) で精製しパートA 化合物 (18 mg; 69%)をシロップとして得た。
[M + H]⁺ = 480.2

B.

パートA 化合物 (18 mg; 0.038 mmol)および濃塩酸/氷酢酸 (1:4溶液2 mL)の混合物を70℃で16時間撹拌した。RTまで冷却し、減圧下に濃縮した。残渣を調製用HPLC (パートF 化合物の精製に同じ)で精製し、ジオキサンから凍結乾燥して題記化合物 (17 mg; 97%)を白色固体として得た。
[M + H]⁺ = 466.2

実施例 47

A.

5-フェニル-2-メチルオキサゾール-4-エタノール (20.0 g, 0.098 mol)をCH₂Cl₂ (100 mL)に溶解し-5℃に冷却して、塩化メタンスルホニル (12.40 g, 0.108 mol)を一度に加えた(発熱反応)。再度 -5℃に冷却し、Et₃N (11.1 g, 0.110 mol)をゆっくり30分間かけて加えた(内部温度<3℃)。反応液をRTまで加温し1時間撹拌した(反応は分析用 HPLCで追跡した)。この時点で出発物質は消滅した。反応液を3N塩酸(2 x 50 mL)で洗浄し、水層を合わせてCH₂Cl₂ (50 mL)で抽出した。合わせた有機層をNaHCO₃ 飽和水溶液、次いで食塩水(それぞれ50 mL)で洗浄し、乾燥して(Na₂SO₄)体積約30 mLにまで濃縮した。メチルtert-ブチルエーテル(120 mL)を加えて混合物を撹拌した；白色の固体が析出した。混合物を−20℃に冷却して結晶化を完結させた。生成物を濾取して減圧下に乾燥し目的のメシレート (23.3 g, 85%)を白色固体として得た。母液を減圧下に濃縮してメチルtert-ブチルエーテル/ヘプタンから再結晶し、目的のメシレート二次晶 (3.3 g, 12%; 総収率= 97%)を得た。

B.

パートA 化合物 (13.6 g, 0.048 mol)、4-ヒドロキシベンズアルデヒド (7.09 g, 0.058 mol)およびK₂CO₃ (9.95 g, 0.072 mol)とDMF (110 mL)の混合物を100℃で2時間加熱した(反応完結は分析用HPLCによる)。混合物をRTまで冷却し氷水(400 mL)中に注いで30分間撹拌した。固体の生成物を濾取して 冷水(3 x 25 mL)で洗浄し、減圧下50-60℃で終夜乾燥して得られた粗生成物をMTBE-ヘキサンから再結晶しパートB 化合物(12.2 g, 82%;二次晶含む)を白色固体として得た。

C.

パートB 化合物 (2.70 g; 8.80 mmol)、エチルトリメチルシリルプロピノエート (2.0 mL; 10.5 mmol)をCH₂Cl₂ (40 mL)に溶解し、RTでKF (570 mg; 9.8 mmol)および触媒の18-クラウン-6 (50 mg; 0.20 mmol)を加えた。反応液を45℃で18時間撹拌し、この時点で分析用HPLCは反応の完結を示した。反応液を1N 塩酸で抽出し乾燥し(Na₂SO₄)減圧下に濃縮した。減圧下に濃縮しMeOH (50 mL)および TFA (2 mL)を加えて混合物をRTで4時間撹拌した。減圧下で濃縮してEt₂OおよびNaHCO₃飽和水溶液に分配し、有機層を乾燥して(Na₂SO₄) 減圧下で濃縮しパートC 化合物 (3.50 g; 90%)を得た。
これは更なる精製を行うことなく、次の反応に供した。

D.

パートC 化合物 (3.50 g; 8.6 mmol)をCH₂Cl₂ (20 mL) に溶解し、0℃に冷却してピリジン(1.0 mL; 12.3 mmol)次いで塩化アセチル (0.8 mL; 11.2 mmol)を加えた。反応液を0℃で30分間撹拌し、次いで10% 塩酸およびNaHCO₃飽和水溶液で抽出した。有機層を乾燥し (MgSO₄)減圧下に濃縮してパートD 化合物 (4.0 g; 98%) をオイルとして得た。これは 更なる精製を行うことなく、次の反応に供した。

E.

パートD 化合物 (4.0 g; 8.9 mmol)および実施例 1 パートB 化合物 (3.0 g; 12.6 mmol)をトルエン(15 mL)に溶解し、RT でTFA (100 μL)をゆっくり加えた。発熱反応が生じ、反応液をRTで3時間撹拌した。それから減圧下に濃縮し、残渣をクロマトグラフ (SiO₂、100% hexから100% EtOAcへの連続グラディエント)で精製してパートE 化合物 (2.5 g; 48%)を オイルとして得た。

F.

パートE 化合物 (2.50 g; 4.3 mmol)および10% Pd/C (500 mg)と氷酢酸 (20 mL)の混合物を耐圧容器中H₂ 雰囲気下(65 psi)で48時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧下に濃縮して残渣をEtOAcおよびNaHCO₃飽和水溶液に分配した。有機層を乾燥し(Na₂SO₄)減圧下に濃縮して パートF 化合物 (1.70 g; 90%; 酢酸塩)をオイルとして得た。

G.

パートF 化合物 (25 mg; 0.057 mmol)、 2-クロロベンゾキサゾール (10 mg; 0.065 mmol)およびEt₃N (20 μL; 0.14 mmol)とトルエン (1 mL)の混合物を封管中120℃で3時間撹拌した。RTにまで冷却し減圧下に濃縮して、残渣をEt₂Oおよび NaHCO₃飽和水溶液に分配した。有機層を乾燥し (MgSO₄)減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ (SiO₂、100% hexから100% EtOAcへの連続グラディエント)で精製してパートG 化合物 (20 mg; 63%)をオイルとして得た。

H.

パートG 化合物 (10 mg; 0.018 mmol)、氷酢酸 (1 mL)および20% 塩酸 (0.25 mL)の混合物を80℃で18時間加熱した。RTまで冷却し減圧下に濃縮して、残渣をCH₂Cl₂およびNH₄Cl飽和水溶液に分配した。有機層を乾燥し(Na₂SO₄) 減圧下に濃縮して、残渣を調製用HPLC (実施例 26と同様)で精製し、H₂Oから凍結乾燥して題記化合物 (5 mg; 55%)を白色固体として得た。
[M + H]⁺ = 524.6
¹H-NMR(CD₃OD) δ 7.85(m, 2H), 7.37(m, 4H), 7.20(m, 2H), 7.07(m, 3H), 6.79(d, J=8.8Hz, 2H), 4.12(t, J=6.4Hz, 2H), 3.95(m, 1 h), 3.80(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.30(m, 1H), 2.87(m, 4H), 2.45(m, 1H).

実施例 48

A.

実施例 47 パートF 化合物 (17 mg; 0.039 mmol)、 2-クロロ-ピリミジン(25 mg; 0.22 mmol) およびEt₃N (30 μL; 0.22 mmol)の混合物を封管中、130℃で3時間加熱した。RTに冷却し、減圧下に濃縮して、残渣をEt₂O およびNaHCO₃ 飽和水溶液(それぞれ20 mL)に分配した。有機層を乾燥して(MgSO₄)減圧下に濃縮しパートA 化合物を粗生成物として得た。これは更なる精製を行うことなく、次の反応に供した。

B.

パートA 化合物と氷酢酸(1 mL)および20% 塩酸(0.25 mL)の混合物を85℃で18時間撹拌した。RTに冷却し減圧下に濃縮して、残渣をCH₂Cl₂ およびNH₄Cl飽和水溶液に分配した。有機層を乾燥し(Na₂SO₄)減圧下に濃縮して、残渣を調製用HPLC (10分間のグラディエントに代えて8分間のグラディエントとすること以外は実施例1と同様にして)で精製して、水から凍結乾燥し題記化合物 (10 mg; 50%)を褐色の固体として得た。
[M + H]⁺ = 485.2

実施例 49

実施例 48の調製と同様にして、実施例 47 パートF 化合物 (25 mg; 0.058 mmol)および 2,4-ジクロロ-ピリミジン (10 mg; 0.067 mmol)から題記化合物 (1.2 mg; 4%)を調製した。
[M + H]⁺ = 501.2
位置異性体である実施例 49A 化合物0.8 mg (3%)を同時に得た。

[M + H]⁺ = 501.2

実施例 50

実施例 48の合成と同様にして、実施例 47 パートF 化合物 (25 mg; 0.057 mol)および2-クロロ-4-トリフルオロメチル-ピリミジン (10 mg; 0.054 mmol)から題記化合物 (15 mg; 50%)を調製した。
[M + H]⁺ = 553.2

実施例 51

A.

実施例 23 パートE 化合物 (1.05 g; 3.0 mmol)、K₂CO₃ (1.66 g; 12 mmol)および1,2-ジブロモエタン (2.6 mL; 30 mmol)とMeCN (25 mL)の混合物を40時間加熱還流した。この間、K₂CO₃ (1.5 g、12ｈおよび36 h後)を二回追加した。反応液をRTに冷却し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、残渣をクロマトグラフ〔SiO₂、9:1から3:1(hex:EtOAc)への段階的グラデイエント〕で精製し、パートA 化合物 (1.05 g; 76%)をシロップとして得た。

B.

パートA 化合物 (1.04 g; 2.3 mmol)およびシアン化テトラブチルアンモニウム (1.23 g; 4.6 mmol)とCH₂Cl₂ (10 mL)の混合物をRTで64時間撹拌した。減圧下に濃縮して、残渣をクロマトグラフ〔SiO₂、9:1から7:3 (hex:EtOAc)への段階的グラディエント〕で精製して、パートB 化合物 (860 mg; 94%)をシロップとして得た。
[M + H]⁺ = 403.4

C.

パートB 化合物 (160 mg; 0.40 mmol)、NH₂OH (50%水溶液105 mg)とMeOH (4 mL)およびH₂O (2 mL)の混合物を95℃で3時間撹拌した。RTに冷却し減圧下に濃縮して、残渣をH₂OおよびEtOAcに分配した。有機層を乾燥して(MgSO₄)減圧下に濃縮し、粗生成物のパートC 化合物 (165 mg; 95%)を白色固体として得た。これは更なる精製を行うことなく、次の反応に供した。
[M + H]⁺ = 436.4

D.

パートC 化合物 (95 mg; 0.22 mmol)および塩化ベンゾイル (30 μL; 0.26 mmol) とピリジン (5 mL)の混合物を130℃で4時間撹拌した。RTに冷却し、減圧下に濃縮して残渣をEtOAcおよび 1M 塩酸(それぞれ4 mL)に分配した。有機層を食塩水で洗浄し(4 mL)乾燥して(MgSO₄)減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO₂、9:1から4:1(hex:EtOAc)への段階的グラディエント〕で精製してパートD 化合物 (85 mg; 75%)をシロップとして得た。
[M + H]⁺ = 522.4

E.

パートD 化合物 (85 mg; 0.16 mmol)とHCl/ジオキサン (4M溶液0.6 mL; 2.4 mmol)およびCH₂Cl₂ (3 mL)の混合物をRTで2時間撹拌した。減圧下に濃縮して、パートE 化合物 (75 mg; 100%)を白色固体として得た。これは更なる精製を行うことなく、次の反応に供した。

F.

パートE 化合物 (25 mg; 0.055 mmol)、クロロ蟻酸フェニル(8 μL; 0.11 mmol)およびNaHCO₃ (23 mg; 0.28 mmol)とTHF/H₂O (1:1溶液2 mL)の混合物をRTで1時間撹拌した。EtOAcおよびH₂O (それぞれ4 mL)に分配し、有機層を乾燥し(MgSO₄)減圧下に濃縮して残渣を調製用HPLC (実施例 26と同様)で精製し、パートF 化合物 (21 mg; 71%)を固体として得た。

G.

パートF 化合物 (21 mg; 0.039 mmol)および濃塩酸/氷酢酸 (1:5 溶液2.4 mL)の混合物 を70℃で16時間撹拌した。RTに冷却し減圧下に濃縮して、残渣を調製用HPLC (パートF 化合物の精製と同様)で精製した。ジオキサンより凍結乾燥し、題記化合物 (14 mg; 70%)を白色固体として得た。
[M + H]⁺ = 514.2

実施例 52

実施例 51 パートE 化合物から二工程で実施例 51を合成する方法に従い、実施例 51 パートE 化合物 (25 mg; 0.055 mmol)およびクロロ蟻酸エチル (6μL; 0.066 mmol)から題記化合物 (15 mg; 二工程の収率59%)を調製した。
[M + H]⁺ = 466.2

実施例 53

実施例 51 パートE 化合物から二工程で実施例 51を合成する方法に従い、実施例 51 パートE 化合物 (25 mg; 0.055 mmol)およびクロロ蟻酸イソブチル (9μL; 0.066 mmol)から題記化合物 (15 mg; 二工程の収率52%)を調製した。
[M + H]⁺ = 494.2

実施例 54

A.

4-クロロアセト酢酸メチル (400 mg; 2.6 mmol)およびアジ化ナトリウム (136 mg; 2.1 mmol)とアセトン (6 mL)の混合物を アジドが溶解するまでH₂O (約1 mL)で希釈した。混合物を50℃で1時間加熱し、RTで終夜撹拌し、それから50℃で2時間加熱した。反応液をRTに冷却してアセトンを減圧下に除去した。水層を CH₂Cl₂で抽出し有機層を合わせて乾燥し (MgSO₄) 減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO₂、100% hexから3:2(hex:EtOAc)への連続グラディエント〕で精製し、パートA 化合物(237 mgs; 72%)を得た。

B.

パートA 化合物 (237 mg; 1.51 mmol)および樹脂に結合したPh₃P (3 mmol/g樹脂1.56 g; 4.68 mmol)とジオキサン(5 mL)の混合物をRTで10分間振盪した。塩化ベンゾイル (263 mg; 1.87 mmol)を加えて反応液を75℃で2時間加熱し、それからRTに冷却して濾過した。濾液を減圧下に濃縮して残渣をクロマトグラフ〔SiO₂、100% hexから1:1(hex:EtOAc)への連続グラディエント; 化合物はセライト(登録商標)を用いてカラムに付した。〕で精製し to give パートB 化合物 (95 mg; 28%)を薄白黄色固体として得た。

C.

RTで、LiAlH₄ のTHF溶液 (1M溶液2.0 mL; 2.0 mmol)をto パートB 化合物 (95 mg; 0.44 mol)に滴下した。反応液をRTで終夜撹拌し、それから0℃に冷却してH₂Oを注意深く添加し反応を停止させた。3 N NaOH水溶液を加え、混合物を減圧下に濃縮して、残渣をCH₂Cl₂およびH₂Oに分配した。水層をCH₂Cl₂で抽出し有機層を合わせて乾燥し(Na₂SO₄)減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ 〔SiO₂、100% hexから100% EtOAcへの連続グラディエント; 化合物はCH₂Cl₂用いてカラムに付した。〕で精製してパートC 化合物 (100 mg; 100%)を無色のオイルとして得た。

D.

実施例 32 パートF 化合物 (100 mg; 0.298 mmol)および4M HCl/ジオキサン (1 mL; 4 mmol)とCH₂Cl₂ (1 mL)の混合物をRTで2時間撹拌し、それから減圧下に濃縮した。残渣(未精製のピロリジン-フェノール)、クロロ蟻酸フェニル (60 μL; 0.461 mmol) および飽和水溶液NaHCO₃ (1.5 mL)とTHF (1 mL) の混合物をRTで終夜撹拌し、その後THFを減圧下に除去した。水層をCH₂Cl₂ (3X)で抽出し、有機層を合わせて乾燥して(MgSO₄) 減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ (SiO₂、100% hexから100% EtOAcへの連続グラディエント)で精製して、パートD 化合物 (110 mg; 100%)を無色のオイルとして得た。

E.

パートC 化合物 (25 mg; 0.132 mmol)、パートD 化合物 (35 mg; 0.098 mmol)およびシアノメチレントリブチルホスホラン (60 μL; 0.25 mmol)とトルエン (500 μL)の混合物を70℃で終夜振盪し、減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO₂、100% hexから2:3(hex:EtOAc) への連続グラディエント〕で精製し、パートE 化合物 (9 mg; パートD 化合物を50%含む; 13%)を黄色のオイルとして得た。
[M + H]⁺ = 527.3

F.

パートE 化合物 (4.5 mg; 0.008 mmol)と濃塩酸 (100 μL)およびHOAc (400 μL)の混合物を70℃で24時間加熱した。RTに冷却し 減圧下に濃縮して、残渣を調製用HPLC (実施例 26の精製と同様)で精製し、題記化合物 (2 mg; 40%)を固体として得た。
[M + H]⁺ = 513.1

実施例 55

A.

実施例 23 パートE 化合物 (100 mg; 0.271 mmol)および4M HCl/ジオキサン (1 mL; 4 mmol)とCH₂Cl₂ (1 mL)の混合物をRTで2時間撹拌し減圧下に濃縮した。残渣(未精製のピロリジン-フェノール)、クロロ蟻酸フェニル (60 μL)およびNaHCO₃ 飽和水溶液(1.5 mL)とTHF (1 mL)の混合物をRTで終夜撹拌し、THFを減圧下に除去した。水層をCH₂Cl₂ (3X)で抽出し、有機層を合わせて乾燥し(MgSO₄) and 減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ (SiO₂、100% hexから100% EtOAcへの連続グラディエント)で精製し、パートA 化合物 (65 mg; 62%)を無色のオイルとして得た。

B.

実施例 54 パートC 化合物 (25 mg; 0.132 mmol)、パートA 化合物 (35 mg; 0.095 mmol) およびシアノメチレントリブチルホスホラン (60 μL; 0.248 mmol)とトルエン(500 μL)の混合物を70℃で終夜振盪し、減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ 〔SiO₂、100% hexから 2:3(hex:EtOAc)への連続グラディエント〕で精製し、パートB 化合物 (30 mg;パートA 化合物を50%含む; 43%)を黄色のオイルとして得た。
[M + H]⁺ = 541.4

C.

パートB 化合物 (15 mg; 0.027 mmol)と濃塩酸(100 μL)および酢酸 (400 μL)の混合物を70℃で24時間撹拌し、RTに冷却して減圧下に濃縮した。残渣を調製用HPLC (実施例 26の精製と同様)で精製し、題記化合物 (3 mg; 20%)を固体として得た。
[M + H]⁺ = 513.1

実施例 56

A.

プロピオニル酢酸エチル (10.0 g, 69.4 mmol)をCHCl₃ (60 mL)に溶解して0℃に冷却し、Br₂ (3.6 mL; 69.4 mmol)をCHCl₃ (20 mL)に溶解して滴下し、得られた混合物を0℃で0.5時間撹拌した。反応液をRTに加温し、RT fで0.5時間撹拌した。該混合物に空気を1時間バブルさせた。揮発成分を減圧下に除去し、パートA 化合物 (15.3 g, 収率>95%)を未精製の油状残渣として得た。これはさらに精製することなく次の反応に供した。

B.

パートA 化合物 (400 mg; 1.79 mmol)およびアジ化ナトリウム (136 mg; 2.09 mmol)とアセトン (6 mL)およびH₂O (1 mL)の混合物をRTで1時間、さらに50℃で1時間撹拌した。分析用のHPLCはこの時点で出発物質の消失を示した。減圧下でアセトンを除去し、水層をCH₂Cl₂で抽出した。有機層を合わせて乾燥し(MgSO₄)、減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO₂、100% hexから1:1(hex:EtOAc)への連続グラディエント〕で精製し、パートB 化合物 (280 mg; 85%)を黄白色のオイルとして得た。

C.

パートB 化合物 (100 mg; 0.54 mmol)および樹脂に結合したPh₃P (3 mmol/g 樹脂540 mg; 1.62 mmol)とジオキサン (4 mL)の混合物をRTで10分間振盪し、塩化ベンゾイル (84 mg; 0.60 mmol)を加えて反応液を75℃で2時間加熱した。RTに冷却して濾過した。濾液を減圧下に濃縮して残渣をクロマトグラフ〔SiO₂、100% hexから1:1(hex:EtOAc)へ連続グラディエント；化合物はセライト(登録商標)でカラムに装填〕で精製し、 パートC 化合物 (280 mg; 85%)を黄白色のオイルとして得た。

D.

LiAlH₄ のTHF溶液 (1M溶液1 mL; 1 mmol)を0℃でパートC 化合物 (75 mg; 0.30 mol)に滴下した。反応液をRTに加温し、RTで終夜撹拌してから、再度0℃に冷却しH₂Oを注意深く添加して反応を停止させた。3N NaOH水溶液を加えて混合物を減圧下に濃縮し、残渣をCH₂Cl₂およびH₂Oに分配した。水層をCH₂Cl₂で抽出し、有機層を合わせて乾燥し(Na₂SO₄)減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO₂、100% hexから100% EtOAcへ連続グラディエント; 化合物はCH₂Cl₂で充填〕で精製し、パートD 化合物 (55 mg; 89%)を無色のオイルとして得た。

E.

パートD 化合物 (25 mg; 0.123 mmol)、実施例 54 パートD 化合物 (35 mg; 0.098 mmol) およびシアノメチレントリブチルホスホラン (60 μL; 0.248 mmol)とトルエン(500 μL)の混合物を70℃で終夜振盪し、減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ 〔SiO₂、100% hexからto 2:3(hex:EtOAc)への連続グラディエント〕で精製し、パートE 化合物 (33 mg；実施例 54 パートD 化合物を10%含む; 60%)を黄色のオイルとして得た。
[M + H]⁺ = 541.4

F.

パートE 化合物 (16 mg; 0.031 mmol)、濃塩酸 (100 μL)および酢酸 (400 μL)に混合物を 70℃で24時間加熱した。RTに冷却して減圧下に濃縮した。残渣を調製用HPLC (実施例 26の精製に同じ)で精製し、題記化合物 (7.5 mg; 45%)を個体として得た。
[M + H]⁺ = 527.1

実施例 57

A.

実施例 56 パートD 化合物 (25 mg; 0.123 mmol)、実施例 55 パートA 化合物 (35 mg; 0.095 mmol)およびシアノメチレントリブチルホスホラン (60 μL; 0.248 mmol)とトルエン(500 μL)の混合物を70℃で終夜振盪し、減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO₂、100% hexから2:3(hex:EtOAc)への連続グラディエント〕で精製し、パートA 化合物 (27 mg; 実施例 56 パートD 化合物12%を含む; 43%)を黄色のオイルとして得た。
[M + H]⁺ = 555.4

B.

パートA 化合物 (13 mg; 0.024 mmol)、濃塩酸 (100 μL)およびHOAc (400 μL)の混合物を70℃で24時間加熱した。RTに冷却して減圧下に濃縮した。残渣を調製用HPLC (実施例 26の精製に同じ)で精製し、題記化合物 (7.5 mg; 60%) を固体として得た。
[M + H]⁺ = 527.1

実施例 58

A.

4-ホルミル-2-フェニルイミダゾール (100 mg, 0.58 mmol)をCH₂Cl₂ (2 mL)に溶解し、KOH (30%水溶液2 mL)、続いて硫酸ジメチル (66 μL, 0.70 mmol)および臭化テトラブチルアンモニウム (10 mg; 0.039 mmol)を加えた。反応混合物をRTで終夜撹拌し、ETOAcおよび水に分配した。有機層を食塩水で洗浄し減圧下に濃縮して、残渣をクロマトグラフ〔SiO₂、1:1(hex:EtOAc)から100% EtOAcへの連続グラディエント〕で精製し、1-メチル-2-フェニル-イミダゾール-5-カルボキシアルデヒド (35 mg; 32%; 最初に溶出した分画; パートA 化合物)およびパートB 化合物

(45 mg; 42%; 第二の分画)を、それぞれ固体として得た。

C.

パートA 化合物 (50 mg, 0.27 mmol)をMeOH (2 mL)に溶解し、NaBH₄ (30 mg; 0.79 mmol)を加えた。混合物をRTで1時間撹拌し、その後、過剰のNH₄Cl飽和水溶液(1 mL)を加えて反応を停止させた。 揮発成分を減圧下に除去し、残渣をNaHCO₃飽和水溶液およびEtOAcに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥して (Na₂SO₄)減圧下に濃縮し、パートC 化合物(37 mg, 75%)を固体として得た。

D.

実施例 23 パートE 化合物 (50 mg; 0.14 mmol)、パートC 化合物 (40 mg; 0.21 mmol) およびシアノメチレントリブチルホスホラン (50 mg; 0.21 mmol)とトルエン (1.5 mL)の混合物を88℃で3時間撹拌した。RTに冷却して減圧下に濃縮し、残渣をクロマトグラフ〔SiO₂、3:2から1:4(hex:EtOAc)への連続グラディエント〕で精製しパートD 化合物 (30 mg; 40%) をオイルとして得た。

E.

パートD 化合物 (30 mg; 0.057 mmol)、LiOH.H₂O (30 mg; 0.71 mmol)、MeOH (0.3 mL)、THF (1 mL)およびH₂O (0.5 mL)の混合物をRTで1時間撹拌し、その後NH₄Cl飽和水溶液(1 mL)を加えた。揮発成分を減圧下に除去し、残渣をEtOAcおよびH₂Oに分配した。水層をEtOAcで抽出し、有機層を合わせて乾燥し(Na₂SO₄)減圧下に濃縮した。残渣を調製用HPLC〔40:60(A:B)から100% Bへの連続グラディエントを用いる以外は実施例 26の精製法と同様〕で精製し、題記化合物 (5 mg; 17%)を固体として得た。
[M + H]⁺ = 527.1
加えて、エピメリ化した化合物、実施例 59(5 mg; 17%)もまた固体として得られた。

実施例 59

[M + H]⁺ = 527.1

実施例 60

A.

N-1-Boc-N-4-Fmoc-2-ピペラジンカルボン酸 (5.0 g; 11 mmol)をMeOH (250 mL)に溶解し、RTで5分間 HClガスをバブルさせた。反応液をRTで5時間撹拌し、それから減圧下に濃縮した。残渣をEtOAc および1N NaOH水溶液に分配し、有機層を乾燥し(MgSO₄)減圧下に濃縮して、パートA 化合物 (3.8 g; 95%)をオイルとして得た。

B.

パートA 化合物 (1.0 g; 2.7 mmol)および実施例 47 パートB 化合物 (840 mg; 2.7 mmol)のアルデヒド

をCH₂Cl₂ (150 mL)に溶解し、RTでHOAc (1 mL)次いでNaBH(OAc)₃ (930 mg; 4.7 mmol)を順次加えた。反応液をRTで1時間撹拌し、NaHCO₃飽和水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO₄)減圧下に濃縮して、パートB 化合物 (1.74 g; 97%)を オイルとして得た。

C.

パートB 化合物 (1.74 g; 2.65 mmol)とKOH (740 mg; 13.2 mmol)をMeOH/H₂O (1:1溶液40 mL)に溶解し、RT で18時間撹拌した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣を調製用HPLC 〔YMC 逆層カラムODS 30 x 250 mm カラム; 検出 220 nm; 流速 = 25 mL/min; 100% Aから100% Bへ30分間の連続グラディエント + 10 分間100% Bでそれぞれ溶出、溶媒A = 90:10:0.1(H₂O:MeOH:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H₂O:TFA)〕で精製して、パートC 化合物 (510 mg; 40%)を オイルとして得た。

D.

パートC 化合物 (50 mg; 0.11 mmol)およびクロロ蟻酸4-クロロフェニル (28 mg; 0.14 mmol)をCH₂Cl₂ (2 mL)に溶解し、RTでEt₃N (70 μL; 0.52 mmol)を加えた。反応液をRTで16時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣を調製用HPLC 〔YMC 逆層カラムODS 20 x 100 mm カラム; 検出 220 nm; 流速 = 20 mL/min; 100% Aから100% Bへ30分間の連続グラディエント + 10 分間100% Bでそれぞれ溶出、溶媒A = 90:10:0.1(H₂O:MeOH:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H₂O:TFA)〕で精製し、題記化合物 (28 mg; 44%)を固体として得た。
[M + H]⁺ = 577.2

実施例61-71
種々のクロロ蟻酸エステルを使用し、(実施例 60 パートC 化合物から) 実施例 60と同様にして、実施例61から71を調製した。

実施例72-73
実施例 60の合成と同様にして実施例72および73を調製した。但し、実施例 60のアルデヒドに代えて、実施例 436 パートA 化合物

を使用した点のみが異なる。

実施例74-88
実施例 45 化合物を調製する一般法（塩化ベンゾイルに代えて、適切な置換塩化ベンゾイルを使用）に従って、以下の本発明化合物を実施例 45 パートC 化合物より合成した。

実施例 89

A.

ベンズアルデヒド(23.8 g, 234 mmol)をEtOAc (150 mL; あらかじめHClガスで飽和)に溶解し、2,3-ブタンジオン・モノオキシム (25.0 g, 234 mmol)を一度に加えて、得られた溶液をRTで12時間撹拌した。分析用HPLCは全ての出発物質の消失を示した。反応混合物を減圧下に濃縮して、パートA 化合物を白色固体として得た。これは更なる精製を行うことなく、次の反応に供した。

B.

パートA 化合物をCHCl₃(200 mL)に溶解し、 was added dropwise POCl₃(30 mL, 320 mmol)を滴下した。反応液を50^oCで12時間撹拌してから、減圧下に濃縮した。褐色の残渣をEtOAc (300 mL)および1N NaOH水溶液に分配し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥して(MgSO₄) 減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ (SiO₂、Et₂O)で精製し、パートB 化合物 (41.5 g; 86%)を薄い褐色の固体として得た(分析用HPLCおよび¹H-NMR分析の結果、純度>95%)。

C.

実施例 23 パートE 化合物 (140 mg; 0.4 mmol)、

パートB 化合物 (124 mg; 0.6 mmol)およびK₂CO₃ (83 mg; 0.6 mmol)とCH₃CN (10 mL)の混合物を95℃で2時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下に濃縮して残渣をクロマトグラフ〔SiO₂、9:1から4:1 (hex:EtOAc)〕で精製し、パートC 化合物 (180 mg; 86%)をオイルとして得た。

D.

パートC 化合物 (180 mg; 0.35 mmol)をCH₂Cl₂ (5 mL)に溶解し、HCl/ジオキサン(4M 溶液0.5 mL; 2 mmol)を加えた。反応液をRTで2時間撹拌し、減圧下に濃縮してパートD 化合物 (152 mg; 96%)を白色固体として得た。これはさらに精製することなく次の反応に供した。

E.

パートD 化合物 (25 mg; 0.055 mmol)、クロロ蟻酸イソブチル (11 μL; 0.083 mmol)およびNaHCO₃ (18 mg; 0.22 mmol)をTHF:H₂Oの1:1溶液 (3 mL)に溶解して、RTで30分間撹拌した。EtOAcおよびH₂Oに分配し、有機層を乾燥して(MgSO₄)減圧下に濃縮した。残渣を. 調製用HPLC 〔YMC 逆層ODS 20 x 100 mm カラム; 検出 220 nm; 流速 = 20 mL/min; 50% Aから100% Bへ10分間の連続グラディエント + 100% Bで3分間それぞれ溶出、 溶媒A = 90:10:0.1(H₂O:MeOH:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H₂O:TFA)〕から精製して、パートE 化合物 (20 mg; 70%)をオイルとして得た。

F.

パートE 化合物 (20 mg; 0.04 mmol)およびLiOH (6 mg; 0.16 mmol)をTHF/H₂O (1:1溶液2 mL)に溶解し、RTで18時間撹拌した。1M 塩酸で反応液をpH 3に酸性化し、EtOAc (2x)で抽出した。有機層を合わせて乾燥し(Na₂SO₄)減圧下に濃縮して、残渣を調製用HPLC 〔YMC 逆層ODS 20 x 100 mm カラム; 検出 220 nm; 流速 = 20 mL/min; 50% Aから100% Bへ10分間の連続グラディエント + 100% Bで3分間それぞれ溶出、 溶媒A = 90:10:0.1(H₂O:MeOH:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H₂O:TFA)〕で精製し、題記化合物(7.3mg; 39%)を白色固体として得た。
[M + H]⁺ = 493.5

加えて、上記粗生成物の調製用HPLC精製における第二分画は、エピメリ化したトランス異性体である、実施例 90 化合物 (白色固体; 3.6 mg; 19%)と同定された。
[M + H]⁺ = 493.5

実施例91-94
実施例89-90の一般合成法に従って、本発明の以下の化合物(実施例91-94)を調製した。

実施例95-97
実施例 23 パートE 化合物(エチルエステル)に代えて実施例 32 パートF 化合物 (メチルエステル)

を使用すること以外は実施例 89の一般合成法に従って、本発明の以下の化合物を合成した。

実施例 98

A.

実施例 32 パートF 化合物 (600 mg; 1.8 mmol)、

K₂CO₃ (1.2; 9.0 mmol)およびα-クロロアセトニトリル (0.6 mL; 9.0 mmol)とCH₃CN (10 mL)の混合物を 95℃で3時間加熱した。固体を濾別して濾液を減圧下に濃縮し、残渣をクロマトグラフ〔SiO₂、4:1から7:3(hex:EtOAc)〕で精製してパートA 化合物(554 mg; 83%)をオイルとして得た。

B.

パートA 化合物 (554 mg; 1.5 mmol)をCH₂Cl₂ (5 mL)に溶解し、HCl/ジオキサン (4M溶液1 mL; 4 mmol)を加えた。混合物をRTで3時間撹拌し、揮発成分を減圧下に除去し、未精製のパートB 化合物 (425 mg; 収率92%)を白色固体として得た。これはさらに精製することなく次の反応に供した。

C.

パートB 化合物 (425 mg; 1.4 mmol), クロロ蟻酸フェニル (205 μL; 1.7 mmol)およびNaHCO₃ (470 mg; 5.6 mmol)をTHF/H₂O (1:1溶液10 mL)に溶解し、RTで1時間撹拌した。EtOAc およびH₂Oに分配し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥して (MgSO₄)減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO₂、4:1から7:3 (hex:EtOAc)〕で精製して、パートC 化合物(500 mg; 93%)をオイルとして得た。

D.

パートC 化合物 (500 mg; 1.3 mmol)、およびNH₂OH (420 mg; 3.3 mmol)をMeOH (10 mL) およびH₂O (5 mL)に溶解して95℃で3時間撹拌した。揮発成分を減圧下に除去し残渣をジオキサンより凍結乾燥して、パートD 化合物 (493 mg; 91%)を固体として得た。これはさらに精製することなく次の反応に供した。

E.

パートD 化合物 (25 mg; 0.06 mmol)をピリジン(1 mL)に溶解し、塩化p-メチルベンゾイル (9 μL; 0.07 mmol)を加えた。反応液を115℃で4時間撹拌した。それからRTに冷却し減圧下に濃縮して、パートE 化合物を粗生成物として得た。これは、更なる精製を行うことなく、次の反応に供した。

F.

未精製のパートE 化合物およびLiOH (9 mg; 0.2 mmol)をTHF/H₂O (1:1溶液2 mL)に溶解し、RTで18時間撹拌した。過剰の1M 塩酸で溶液をpH 3に酸性化し、水層をEtOAc (2x)で抽出した。有機層を合わせて乾燥し(MgSO₄)減圧下に濃縮した。残渣を調製用HPLC〔YMC 逆層ODS 20 x 100 mm カラム; 検出at 220 nm; 流速 = 20 mL/min; 50% Aから100% Bへ10分間の連続グラディエント + 100% Bで3分間それぞれ溶出、溶媒A = 90:10:0.1(H₂O:MeOH:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H₂O:TFA)〕で精製し、題記化合物(8.5 mg; 二工程の収率28%)を白色固体として得た。
[M + H]⁺ = 514.6

実施例99-105
実施例 98を合成する一般法に従って、下記の化合物を調製した

実施例 106

A.

ビス(トリフルオロエチル)ホスホノ酢酸メチル (1.3 g; 4.1 mmol)を無水THF (10 mL)に溶解し−78℃に冷却して、アルゴン下で NaH (60%鉱油分散体141 mg; 3.6 mmol)を一度に加え、混合物を−78℃で30分間撹拌した。3-ベンジルオキシ-ベンズアルデヒド (500 mg; 2.4 mmol)を無水THF (5 mL)に溶解して滴下し、反応液を-78℃で3時間撹拌した。NH₄Cl飽和水溶液を滴下して反応を停止し、RTまで加温してEtOAcおよびH₂Oに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥して(MgSO₄)減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO₂、100% hexから85:15(hex:EtOAc)〕で精製し、パートA 化合物 (目的のシス異性体; 470 mg)を オイルとして得た。

加えて、トランス異性体のパートB 化合物 (60 mg)もまたオイルとして得た。

両異性体を合わせた収率は96%であった。

C.

パートA 化合物 (470 mg; 1.8 mmol)および実施例 1 パートB 化合物 (622 mg; 2.7 mmol)をトルエン (15 mL)に溶解し、TFA (50μL)を滴下した。混合物をRTで1時間撹拌した。EtOAcおよびNaHCO₃飽和水溶液に分配し、有機層を乾燥して (MgSO₄)減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO₂、100% hexから7:3(hex:EtOAc)〕で精製し、パートC 化合物 (650 mg; 92%)をオイルとして得た。

D.

パートC 化合物 (600 mg; 1.5 mmol)をDCE (5 mL)に溶解し0℃に冷却して、クロロ蟻酸1-クロロエチル (321 μL; 3.0 mmol)を滴下し反応混合物を60℃で2時間加熱した。揮発成分を減圧下に除去し残渣をMeOH (5 mL)に溶解して60℃で1時間加熱した。揮発成分を減圧下に除去し、残渣を凍結乾燥 (ジオキサン)して、パートD 化合物 (590 mg)を粗生成物の白色固体として得た。これは更なる精製を行うことなく、次の反応に供した。

E.

パートD 化合物 (590 mg; 1.7 mmol)、ジ-tert-ブチルジカーボネート(327 mg; 1.5 mmol)およびNaHCO₃ (252 mg; 3.0 mmol)をTHF/H₂O (1:1溶液10 mL)に溶解し、RTで1時間撹拌した。それから、EtOAcおよびH₂Oに分配し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥して (MgSO₄)減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO₂、9:1から4:1(hex:EtOAc)〕で精製し、パートE 化合物(530 mg; 二工程の収率86%)をオイルとして得た。

F.

パートE 化合物 (530 mg; 1.3 mmol)を無水THF (5 mL)に溶解し、−78℃に冷却して LiAlH₄(1M THF溶液1.3 mL; 1.3 mmol)を滴下した。混合物を0℃まで加温し、0℃で30分間撹拌してから、EtOAcおよび酒石酸ナトリウムカリウム飽和水溶液を注意深く滴下して反応を停止した。EtOAcおよびH₂Oに分配し、有機層を乾燥して(MgSO₄)減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO₂; 4:1から3:2(hex:EtOAc)〕で精製して、パートF 化合物(390 mg; 79%)をオイルとして得た。

G.

パートF 化合物 (250 mg; 0.7 mmol)およびPh₃P (206 mg; 0.8 mmol)をCH₂Cl₂ (4 mL)に溶解し0℃に冷却して、CBr₄(323 mg; 1.0 mmol)をCH₂Cl₂(1 mL)に溶解して滴下した。混合物をRTで2時間撹拌してから、2時間加熱還流した。RTまで冷却し、揮発成分を減圧下で除去して、残渣をクロマトグラフ〔SiO₂、9:1から7:3(hex:EtOAc)〕で精製しパートG 化合物 (169 mg; 70%)を得た。

H.

パートG 化合物 (169 mg; 0.4 mmol)およびシアン化テトラブチルアンモニウム(406 mg; 1.6 mmol)をCH₂Cl₂ (10 mL)に溶解し、RTで18時間撹拌してから、2時間加熱還流した。揮発成分を減圧下で除去して、残渣をクロマトグラフ〔SiO₂、9:1から7:3(hex:EtOAc)〕で精製し、パートH 化合物 (45 mg; 65%)を得た。

I.

パートH 化合物 (2.9 g; 7.4 mmol)を30% KOH水溶液 (10 mL)およびMeOH (20 mL)に溶解し、100℃で5時間加熱した。RTまで冷却して、1M 塩酸でpH 5に酸性化し、EtOAc およびH₂Oに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥して(MgSO₄)減圧下に濃縮し、パートI 化合物 (2.8 g; 93%)を粗生成物として得た。これはさらに精製することなく次の反応に供した。

J.

パートI 化合物 (2.8 g; 6.9 mmol)をMeOH (30 mL)に溶解し−78℃に冷却してTMSCHN₂ 溶液(2Mヘキサン溶液17.1 mL; 34.2 mmol)を滴下した。RTまで加温してRTで5時間撹拌した。揮発成分を減圧下に除去し、残渣をクロマトグラフ〔SiO₂、100% hexから3:7(hex:EtOAc)〕で精製して、パートJ 化合物 (2.5 g; 86%)をオイルとして得た。

K.

パートJ 化合物 (1.0 g; 2.4 mmol)、10% Pd/C (80 mg)、MeOH (30 mL)および氷酢酸 (5 滴)の混合物をRT、H₂ 雰囲気下(風船)で4時間撹拌した。過剰のNaHCO₃ で中和して濾過し、濾液を減圧下に濃縮してパートK 化合物(730 mg; 93%)をオイルとして得た。

L.

パートK 化合物 (120 mg; 0.4 mmol)、実施例 25 パートC 化合物 (116 mg; 0.6 mmol)

K₂CO₃ (100 mg; 0.8 mmol)およびCH₃CN (6 mL)の混合物を95℃で2時間加熱した。RTまで冷却し、固体を濾別して濾液を減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO₂; 95:5から85:15(hex:EtOAc)〕で精製し、パートL 化合物 (160 mg; 91%)をオイルとして得た。

M.

パートL 化合物 (145 mg; 0.3 mmol)をHCl/ジオキサン(4M溶液0.5 mL; 2.0 mmol)およびCH₂Cl₂ (4 mL)に溶解し、RTで2時間撹拌した。揮発成分を減圧下に除去し、パートM 化合物 (126 mg; 100%)を白色固体として得た。

N.

パートM 化合物 (20 mg; 0.05 mmol)、クロロ蟻酸エチル (6 μL, 0.07 mmol)およびNaHCO₃ (16 mg; 0.2 mmol)をTHF/H₂O (1:1溶液2 mL)に溶解しRTで1時間撹拌した。EtOAcおよびH₂Oに分配し、有機層を乾燥して(MgSO₄)減圧下に濃縮し、パートN 化合物を得た。これは更なる精製を行うことなく、次の反応に供した。

O.

パートN 化合物およびLiOH (10 mg; 0.24 mmol)をTHF/H₂O (1:1溶液2 mL)に溶解しRTで2時間撹拌した。1M 塩酸でpH 2に酸性化し、EtOAcおよびH₂Oに分配した。有機層を乾燥し(MgSO₄)減圧下に濃縮して、残渣を調製用HPLC〔YMC 逆層 ODS 20 x 100 mm カラム; 検出 220 nm; 流速 = 20 mL/min; 50% Aから100% Bへ10分間の連続グラディエント + 100% Bで4分間それぞれ溶出、溶媒A = 90:10:0.1(H₂O:MeOH:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H₂O:TFA)〕で精製し、ジオキサンより凍結乾燥して題記化合物 (15 mg; 収率71%)を白色固体として得た。
[M + H]⁺ = 452.5

実施例107-111
実施例 106の合成に従い、下記の本発明化合物を調製した。

実施例 112

A.

実施例 106 パートM 化合物 (26 mg; 0.06 mmol)、

2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン(10 μL, 0.07 mmol) およびEt₃N (21μL; 0.15 mmol)をトルエン(5 mL)に溶解し80℃で30分間撹拌した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣をEtOAc およびH₂Oに分配した。有機層を乾燥し(MgSO₄)減圧下に濃縮して、パートA 化合物を粗生成物として得た。これは、更なる精製を行うことなく、次の反応に供した。

B.

未精製のパートA 化合物 およびLiOH (10 mg; 0.24 mmol)をTHF/H₂O (1:1溶液2 mL)に溶解し、RTで2時間撹拌した1M塩酸を加えてpH 2に酸性化し、EtOAcおよびH₂Oに分配した。有機層を乾燥して (MgSO₄)減圧下に濃縮し、残渣を調製用HPLC〔YMC 逆層ODS 20 x 100 mm カラム; 検出 220 nm; 流速 = 20 mL/min; 50% Aから100% Bへ10分間の連続グラディエント + 100% Bで4分間それぞれ溶出、溶媒A = 90:10:0.1(H₂O:MeOH:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H₂O:TFA)〕で精製した。ジオキサンから凍結乾燥して題記化合物(31 mg; 97%)を白色固体として得た。
[M + H]⁺ = 526.0
実施例 113

A.

実施例 106 パートK 化合物 (120 mg; 0.4 mmol)、

実施例 89 パートB 化合物 (112 mg; 0.6 mmol)、

およびK₂CO₃ (100 mg; 0.8 mmol)とCH₃CN (6 mL)の混合物を95℃で2時間加熱した。RTまで冷却し固体を濾別して濾液を減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO₂、95:5から85:15(hex:EtOAc)〕で精製して、パートA 化合物 (145 mg; 80%)をオイルとして得た。

B.

パートA 化合物 (133 mg; 0.3 mmol)およびHCl/ジオキサン (4M溶液0.5 mL; 2.0 mmol)をCH₂Cl₂ (4 mL)に溶解し、RTで2時間撹拌した。それから減圧下に濃縮してパートB 化合物(110 mg; 95%)を白色固体として得た。これは、更なる精製を行うことなく、次の反応に供した。

C.

パートB 化合物 (16 mg; 0.04 mmol)、2-クロロ蟻酸エチル (5 μL, 0.06 mmol)およびNaHCO₃(15 mg; 0.2 mmol)をTHF/H₂O (1:1溶液2 mL)に溶解し、RTで1時間撹拌した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣をおよびH₂Oに分配した。有機層を乾燥し(MgSO₄)、減圧下に濃縮して、パートC 化合物を得た。これは、更なる精製を行うことなく、次の反応に供した。

D.

パートC 化合物およびLiOH.H₂O (10 mg; 0.24 mmol)をTHF:H₂O(1:1溶液；2 mL)に溶解し、RTで2時間撹拌した。1M塩酸でpH 2に酸性化し、EtOAcおよびH₂Oに分配した。有機層を、乾燥し(MgSO₄)減圧下に濃縮して、残渣を調製用HPLC 〔YMC 逆層ODS 20 x 100 mm カラム; 検出 220 nm; 流速= 20 mL/min; 50% A から100% Bへ10分間の連続グラディエント + 100% Bで4分間それぞれ溶出、溶媒A = 90:10:0.1(H₂O:MeOH:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H₂O:TFA)〕で精製した。ジオキサンから凍結乾燥して題記化合物 (11 mg; 66%)を白色固体として得た。
[M + H]⁺ = 465.5

実施例114-118
実施例 113の合成に従って、下記の本発明化合物を調製した。

実施例 119

A.

実施例 106 パートK 化合物 (150 mg; 0.5 mmol)、

α-クロロアセトニトリル(140 μL; 2.5 mmol)およびK₂CO₃ (310 mg; 2.5 mmol)をCH₃CN (15 mL)に溶解し、 90℃で2時間加熱した。固体を濾別して濾液を減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO₂、85:15(hex:EtOAc)〕で精製して、パートA 化合物 (90mg; 54%)をオイルとして得た。

B.

パートA 化合物 (90 mg; 0.2 mmol)およびHCl/ジオキサン (4M溶液0.5 mL; 2.0 mmol)をCH₂Cl₂ (4 mL)に溶解し、RTで3時間撹拌した。揮発成分を減圧下で除去し、パートB 化合物を得た。これは、更なる精製を行うことなく、次の反応に供した。

C.

パートC 化合物、クロロ蟻酸イソブチル (37μL; 0.3 mmol)およびNaHCO₃ (80 mg; 1.0 mmol)とTHF:H₂O(1:1溶液4 mL)の混合物をRTで30分間撹拌し、EtOAcおよびH₂Oに分配した。有機層を乾燥し(MgSO₄)減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO₂、3:1(hex:EtOAc)〕で精製してパートC 化合物 (30 mg; 33%) オイルとして得た。

D.

パートC 化合物 (90 mg; 0.2 mmol)および50% NH₂OH/H₂O (75 mg)をMeOH (6 mL)とH₂O (3 mL)に溶解し、90℃で3時間加熱した。揮発成分を減圧下に除去し、残渣をジオキサンから凍結乾燥してパートD 化合物を桃色の固体(75 mg)として得た。これは更なる精製を行うことなく、次の反応に供した。

E.

パートC 化合物 (15 mg; 0.04 mmol)および4-tert-ブチル-塩化ベンゾイル(8 μL; 0.04 mmol)をピリジン(1 mL)に溶解し、115℃で4時間加熱した。RTまで冷却し、揮発成分を減圧下に除去して残渣を調製用HPLC 〔YMC 逆層 ODS 20 x 100 mm カラム; 検出 220 nm; 流速 = 20 mL/min; 50% A から100% B へ10分間の連続グラディエント + 100% Bで5分間それぞれ溶出、溶媒A = 90:10:0.1(H₂O:MeOH:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H₂O:TFA)〕で精製してパートE 化合物を得た。

F.

パートE 化合物およびLiOH.H₂O (15 mg)をTHF:H₂O (1:1溶液2 mL)に溶解し、RTで4時間撹拌した。 1M塩酸で酸性化し、揮発成分を減圧下で除去して残渣を調製用HPLC 〔YMC 逆層 ODS 20 x 100 mm カラム; 検出 220 nm; 流速 = 20 mL/min; 50% A から100% B へ10分間の連続グラディエント + 100% Bで5分間それぞれ溶出、溶媒A = 90:10:0.1(H₂O:MeOH:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H₂O:TFA)〕で精製した。ジオキサンより凍結乾燥し題記化合物(2.0 mg; 二工程の収率10%)を白色の凍結乾燥体として得た。
[M + H]⁺ = 536.6

実施例120-122
実施例 119合成の一般法に従い、以下の化合物を調製した。

実施例 123

A.

実施例 106 パートK 化合物 (50 mg; 0.15 mmol)、

5-クロロメチル-3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール (58 mg; 0.3 mmol)、

K₂CO₃ (41 mg; 0.3 mmol)およびCH₃CN (10 mL)の混合物を90℃で2時間加熱した。RTまで冷却して、固体を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO₂、9:1から4:1(hex:EtOAc)〕で精製し、パートA 化合物 (60 mg; 82%)を白色固体として得た。

B.

パートA 化合物 (60 mg; 0.12 mmol)およびHCl/ジオキサン(4M溶液0.5 mL; 2.0 mmol) をCH₂Cl₂ (5 mL)に溶解し、RTで2時間撹拌した。反応液を濃縮してパートB 化合物(45 mg; 86%)を白色固体として得た。これは、更なる精製を行うことなく、次の反応に供した。

C.

パートB 化合物 (15 mg; 0.04 mmol)、クロロ蟻酸イソブチル (7 μL, 0.06 mmol)およびNaHCO₃ (12 mg; 0.16 mmol)をTHF:H₂O (1:1溶液2 mL)に溶解し、RTで30分間撹拌した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣を EtOAc およびH₂Oに分配した。有機層を乾燥し (MgSO₄)減圧下に濃縮して、パートC 化合物を得た。これは、更なる精製を行うことなく、次の反応に供した。

D.

未精製のパートC 化合物およびLiOH.H₂O (8 mg; 0.2 mmol)をTHF:H₂O (1:1溶液2 mL)に溶解し、RTで6時間撹拌した。1M塩酸でpH 2に酸性化し、EtOAc およびH₂Oに分配した。有機層を乾燥し(MgSO₄) 減圧下に濃縮して残渣を調製用HPLC〔YMC 逆層 ODS 20 x 100 mm カラム; 検出 220 nm; 流速 = 20 mL/min; 50% A から100% B へ10分間の連続グラディエント + 100% Bで5分間それぞれ溶出、溶媒A = 90:10:0.1(H₂O:MeOH:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H₂O:TFA)〕で精製した。ジオキサンより凍結乾燥し題記化合物 (11 mg; 66%)を白色固体として得た。
[M + H]⁺ = 480.0

実施例s 124-125
実施例 123合成の一般法に従って、下記の化合物を調製した。

実施例 126

A.

実施例 123 パートB 化合物 (30 mg; 0.07 mmol)、

2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン (22 μL, 0.14 mmol)およびEt₃N (39 μL; 0.28 mmol)をトルエン(8 mL)に溶解し、85℃で1時間撹拌した。揮発成分を減圧下に除去し、残渣をクロマトグラフ〔SiO₂、9:1から4:1(hex:EtOAc)〕で精製して、パートA 化合物 (36 mg; 96%)を白色固体として得た。

B.

パートA 化合物 (36 mg; 0.07 mmol)およびLiOH.H₂O (14 mg; 0.4 mmol)を THF:H₂O (1:1溶液2 mL)に溶解し、RTで18時間撹拌した。1M塩酸で pH 2に酸性化しEtOAcおよびH₂Oに分配した。有機層を. 乾燥し(MgSO₄)減圧下に濃縮した。残渣を調製用HPLC 〔YMC 逆層 ODS 20 x 100 mm カラム; 検出 220 nm; 流速 = 20 mL/min; 50% A から100% B へ10分間の連続グラディエント + 100% Bで5分間それぞれ溶出、溶媒A = 90:10:0.1(H₂O:MeOH:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H₂O:TFA)〕で精製し、ジオキサンより凍結乾燥して題記化合物(33 mg; 94%)を白色固体として得た。
[M + H]⁺ = 526.0

実施例127-130
実施例 126合成の一般法に従い、下記の本発明化合物を調製した(実施例 129は実施例 89 パートB 化合物、 実施例 130は実施例 23 パートA 化合物をそれぞれ使用して)。

実施例 131

A.

3-アジド-5-ヒドロキシ-ペンタン-2-オン (実施例 229 パートA 化合物; 500 mg; 3.5 mmol)、

ポリマー結合Ph₃P (1.75 g; 5.25 mmol)および無水ジオキサン (10 mL)混合物をRTで10分間撹拌し、その後ベンジルカルボニルクロリド (0.9 mL; 7.0 mmol)を滴下した。反応液を80℃で18時間加熱した。RTまで冷却して樹脂を濾別した。濾液を減圧下に濃縮して、残渣を調製用HPLC 〔YMC 逆層 ODS 30 x 250 mm カラム; 検出 220 nm; 流速 = 20 mL/min; 50% A から100% B へ30分間の連続グラディエント + 100% Bで7分間それぞれ溶出、溶媒A = 90:10:0.1(H₂O:MeOH:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H₂O:TFA)〕で精製し、パートA 化合物(200 mg; 17%)をオイルとして得た。

B.

パートA 化合物 (200 mg; 0.6 mmol)およびLiOH.H₂O (100 mg; 2.4 mmol)をTHF:H₂O(1:1溶液6 mL)に溶解し、50℃で2時間加熱した。RTまで冷却し、EtOAcおよびH₂Oに分配した。有機層を乾燥し (MgSO₄)減圧下に濃縮してパートB 化合物(110 mg; 85%)をオイルとして得た。これは、更に精製することなく次の反応に供した。

C.

パートB 化合物 (75 mg; 0.4 mmol)およびEt₃N (100 μL; 0.8 mmol)をCH₂Cl₂ (5 mL)に溶解し、O℃に冷却して塩化メタンスルホニル (32 μL; 0.5 mmol)を滴下した。反応液をRTに加温してRTで1.5時間撹拌し、CH₂Cl₂ および1M 塩酸に分配した。有機層をNaHCO₃ 飽和水溶液および食塩水で洗浄し乾燥して(MgSO₄)減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO₂、9:1から7:3(hex:EtOAc)〕で精製してパートC 化合物 (95 mg; 93%)をオイルとして得た。

D.

実施例 106 パートK 化合物 (270 mg; 0.8 mmol)およびHCl/ジオキサン(4M溶液1.0 mL; 4.0 mmol)をCH₂Cl₂ (3 mL)に溶解し、RTで2時間撹拌した。揮発成分を減圧下に除去しパートD 化合物を粗生成物として得た。これは、更なる精製を行うことなく、次の反応に供した。

E.

未精製のパートD 化合物、クロロ蟻酸イソブチル (90 μL, 0.68 mmol)およびNaHCO₃ (336 mg; 4.0 mmol)をTHF/H₂O (1:1溶液6 mL)に溶解し、RTで30分間撹拌した。EtOAc およびH₂Oに分配し、有機層を乾燥して (MgSO₄)減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO₂; 3:1(hex:EtOAc)〕で精製し、パートE 化合物 (200 mg; 二工程収率74%)をオイルとして得た。

F.

パートC 化合物 (30 mg; 0.1 mmol)、パートD 化合物 (15 mg; 0.05 mmol)、K₂CO₃ (10 mg; 0.075 mmol)およびCH₃CN (1 mL)の混合物を95℃で30時間加熱した。揮発成分を減圧下に除去し、残渣をEtOAcおよびH₂Oに分配した。有機層を乾燥し (MgSO₄)減圧下に濃縮した。残渣を調製用HPLC 〔YMC 逆層 ODS 20 x 100 mm カラム; 検出 220 nm; 流速 = 20 mL/min; 50% A から100% B へ10分間の連続グラディエント + 100% Bで5分間それぞれ溶出、溶媒A = 90:10:0.1(H₂O:MeOH:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H₂O:TFA)〕で精製し、パートF 化合物 (13 mg; 収率48%)を得た。

G.

パートD 化合物 (13 mg; 0.02 mmol)およびLiOH.H₂O (10 mg; 0.1 mmol)をTHF:H₂O (1:1溶液1 mL)に溶解し、RTで18時間撹拌した。1M塩酸で酸性化してpH 1 とし、EtOAc およびH₂Oに分配した。有機層を乾燥し(MgSO₄)減圧下に濃縮して、残渣をジオキサンから凍結乾燥し題記化合物 (9 mg; 39%)を白色固体として得た。
[M + H]⁺ = 521.6

実施例132-143
実施例 131合成の一般法に従い、本発明の下記化合物を調製した。必要なアリールオキサゾール−エタノール試薬は実施例 231 パートA 化合物合成の一般法に従って調製した。

実施例 144

A.

キラルな4-(3-ヒドロキシフェニル)-1-(4-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イル)-ピロリジン-3-カルボン酸エチルエステル (24 mg; 0.06 mmol;実施例 243 パートA 化合物をキラルな調製用HPLCで分離して得た)、

メタンスルホン酸2-[2-(4-tert-ブチルフェニル)-5-メチル-オキサゾール-4-イル]-エチルエステル (41 mg; 0.12 mmol; オキサゾール-エタノールは実施例 231 パートA 化合物合成の一般法に従って調整した。メシレートは実施例 23 パートA 化合物合成の一般法に従って、該アルコールより調製した。)、

K₂CO₃ (14 mg; 0.09 mmol)およびCH₃CN (1 mL)の混合物を90℃で18時間加熱した。 K₂CO₃ (14 mg; 0.09 mmol)を追加して、さらに18時間 90℃で加熱を続けた。反応液をRTまで冷却し、揮発成分を減圧下に除去した。残渣をMeOH (2 mL)中にとり、超音波処理して濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、残渣を調製用HPLC〔YMC 逆層 ODS 20 x 100 mm カラム; 検出 220 nm; 流速 = 20 mL/min; 30% A から100% B へ10分間の連続グラディエント + 100% Bで6分間それぞれ溶出、溶媒A = 90:10:0.1(H₂O:MeOH:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H₂O:TFA)〕で精製し、パートA 化合物 (シスジアステレオマー; 7.6 mg; 22%)を得た。
単離された第二生成物はパートB 化合物 (トランスジアステレオマー; 20 mg; 57%)であった。

B.

パートA 化合物 (7.6 mg; 0.01 mmol)を濃塩酸/HOAc (1:9溶液1 mL)に溶解し、80℃で6時間加熱した。RTまで冷却し、揮発成分を減圧下に除去し残渣を調製用HPLC 〔YMC 逆層 ODS 20 x 100 mm カラム; 検出 220 nm; 流速 = 20 mL/min; 30% A から100% B へ10分間の連続グラディエント + 100% Bで5分間それぞれ溶出、溶媒A = 90:10:0.1(H₂O:MeOH:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H₂O:TFA)〕で精製した。ジオキサンから凍結乾燥して題記化合物(2.5 mg; 収率34%) を白色固体として得た。
[M + H]⁺ = 609.6

実施例 145

実施例 144 パートCと同じ工程に従い、実施例 144 パートB 化合物を題記化合物へ変換した。
[M + H]⁺ = 609.6

実施例146-147
実施例144および145を合成する一般法に従い、エナンチオマーから本発明の下記化合物を調製した。

実施例 148

A.

実施例 23 パートF 化合物 (240 mg; 0.45 mmol)をHOAc (20 mL)および20%塩酸 (5 mL)に溶解し、85℃で4時間撹拌した。RTまで冷却し減圧下に濃縮してパートA 化合物 (200 mg; 100%)をオイルとして得た。

B.

パートA 化合物 (20 mg; 0.037 mmol)、NaHCO₃ (8 mg; 0.09 mmol)およびクロロ蟻酸4-クロロフェニル (10 μL; 0.074 mmol)をTHF (0.5 mL)および水(50μL)と混合し、RTで1時間撹拌した。減圧下に濃縮し、残渣をEtOAc (2 mL)および飽和KHSO₄ (1 mL)に分配した。有機層を食塩水 (1 mL)で洗浄し、乾燥して(Na₂SO₄)減圧下に濃縮した。残渣を調製用HPLC (実施例 1の記載に同じ)で精製し、凍結乾燥 (水)して題記化合物 (18.3 mg; 66%)をオイルとして得た。
[M + H]⁺ = 561.2

実施例149-157
実施例 148の合成に従い、適切なクロロ蟻酸エステルを用いて、本発明の化合物149-157を調製した(実施例 148 パートA 化合物から)。

実施例s 158-163
実施例 148の合成に従い、適切なクロロ蟻酸エステルを用いて、本発明の実施例158-163を調製した(実施例 148 パートA 化合物から)。

実施例 164

A.

実施例 31 パートA 化合物 (5 mg; 0.012 mmol)、5-クロロ-1-フェニル-テトラゾール(15 μL; 0.11 mmol)およびEt₃N (40 μL; 0.29 mmol)をトルエン(1 mL)に溶解し、封管中、120℃で18時間撹拌した。RTまで冷却して減圧下に濃縮し、残渣をEtOAc (10 mL)および食塩水 (5 mL)に分配した。有機層を乾燥し(Na₂SO₄)減圧下に濃縮して、残渣を調製用HPLC (実施例 1の記載に同じ)で精製した。凍結乾燥（水）してパートA 化合物 (5 mg; 75%)を オイルとして得た。

B.

パートA 化合物 (5 mg; 0.0087 mmol)をHOAc (0.8 mL)および20%塩酸 (0.2 mL) に溶解し、88℃で4時間撹拌した。RTまで冷却し、減圧下に濃縮して残渣を調製用HPLC (as described for 実施例 1)で精製した。凍結乾燥(水)して題記化合物 (2 mg; 42%)を オイルとして得た。
[M + H]⁺ = 551.2
¹H-NMR(CD₃OD): δ 7.86(m, 2H), 7.38(m, 8H), 6.87(m, 2H), 6.69(m, 2H), 4.12(t, J=7Hz, 2H), 3.49(m, 1H), 3.40(m, 1H), 3.06(m, 1H), 3.01(m, 2H), 2.88(t, J=7Hz, 2H), 2.67(m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.36(m, 1H), 2.28(s, 3H).

実施例165-169
適切なヘテロアリールクロリドを用いて、実施例164(実施例 31 パートA 化合物から)の合成と同様にし、本発明の実施例165-169を調製した。

実施例 170

A.

実施例 23 パートE 化合物 (1.00 g; 2.9 mmol), 5-フェニル-2-メチル-オキサゾール-4-エタノール (700 mg; 3.4 mmol)、シアノメチレントルブチルホスホラン (830 mg; 3.5 mmol)およびトルエン(15 mL)の混合物を、85℃で4時間撹拌した。RTまで冷却し減圧下に濃縮して、残渣をクロマトグラフ 〔SiO₂; 7:3から3:7(hex:EtOA)への連続グラディエント〕で精製して、パートA 化合物 (1.30 g; 85%)をオイルとして得た。

B.

パートA 化合物 (1.3 g; 2.4 mmol)をDCE (10 mL)およびHCl/ジオキサン(4M溶液2.5 mL; 10 mmol)に溶解し、RTで3時間撹拌した。減圧下に濃縮して残渣をEtOAc (30 mL)およびNaHCO₃ 飽和水溶液(10 mL)に分配し、有機層を乾燥して(Na₂SO₄)減圧下に濃縮し、パートB 化合物 (530 mg; 50%; ラセミ体)を無色オイルとして得た。

C.

ラセミ体であるパートB 化合物 (530 mg; 1.2 mmol)の個々のエナンチオマーを下記条件の調製用HPLCで分離した： ChiralPak AD キラルカラム、 5 cm X 50 cm, 20μ; イソクラティック溶媒系: 15:85=A:B(A = 50% MeOH + 50% EtOH + 0.1% Et₂NH; B = 100% ヘプタン + 0.1% Et₂NH); 注入体積= 10 mL MeOH; 検出波長 = 220 nm; 流速 = 50 mL/min。最初にカラムから溶出するエナンチオマーがパートC 化合物 (245 mg; 46 mg)であり、これをオイルとして得た。
分析用キラルHPLC 条件: ChiralPak AD キラルカラム 4.6 X 250 mm; イソクラティック溶媒系: 15%A + 85%B、溶媒A = 50% MeOH + 50% EtOH + 0.1% Et₂NH、溶媒B = 100% ヘプタン + 0.1% Et₂NH; 検出波長= 254 nm; 流速 = 1 mL/min; 保持時間 = 13.3 min. ［α］(0.48w/v%)_MeOH ⁵⁸⁹ = +10.9゜
パートB 化合物の他方のエナンチオマー(パートC 化合物よりも遅れてカラムから溶出する)はパートD 化合物 (245 mg; 46%)と同定され、オイルとして単離した。パートC 化合物と同じ分析HPLC条件下で、パートD 化合物 = 26.7 min．［α］(0.50w/v%)_MeOH ⁵⁸⁹ = -12.3゜．

D.

E.

パートC 化合物 (225 mg; 0.52 mmol)、2-クロロ-4-トリフルオロメチルピリミジン (77μL; 0.64 mmol)およびEt₃N (130 μL; 0.93 mmol)をトルエン(4.5 mL)に溶解し、封管中60℃で3時間撹拌した。RTまで冷却して and 減圧下に濃縮し、残渣をEtOAc (10 mL) および食塩水 (5 mL)に分配した。有機層を乾燥し(Na₂SO₄)減圧下に濃縮して、残渣をクロマトグラフ〔SiO₂、100% hexから1:1(hex:EtOAc)への連続グラディエント〕で精製し、パートE 化合物 (300 mg; 100%)を無色のオイルとして得た。

F.

パートE 化合物 (300 mg; 0.52 mmol) をHOAc (4 mL)および20%塩酸(1 mL)に溶解し70℃で18時間撹拌した。RTまで冷却し減圧下に濃縮して、残渣をEtOAc (30 mL)および水(10 mL)に分配し、有機層を食塩水 (10 mL)で洗浄し、乾燥して(Na₂SO₄)減圧下に濃縮した。残渣を調製用HPLC (実施例 1と同様)で精製し、凍結乾燥(ジオキサン)して題記化合物 (230 mg; 81%)を白色固体として得た。
[M + H]+ = 553.2
［α］(0.96w/v%)_MeOH ⁵⁸⁹= -70.8゜
分析用キラルHPLC: Chiralpak AD キラルカラム 4.6 X 250 mm, 10μ; イソクラティック溶媒系: 3:7 A:B、溶媒A = 100% IPA + 0.1% TFA、溶媒B = 100% ヘプタン
検出 = 254 nm; 流速 = 2 mL/min; 保持時間 = 6.7 min.
¹H-NMR(CD₃OD): δ 8.41(m, 1H), 7.85(m, 2H), 7.36(m, 3H), 7.00(d, J=9Hz, 2H), 6.76(m, 3H), 4.13(m, 2H), 3.81(m, 1H), 3.62(m, 1H), 3.51(m, 2H), 3.18(m, 1H), 2.87(m, 2H), 2.73(m, 2H), 2.41(m, 1H), 2.28(s, 3H).

実施例 170 パートC 化合物の別途合成:

未精製の実施例 184 パートG 化合物をHPLC〔YMC 逆層 ODS 20 x 100 mm カラム; 流速 = 20 mL/min；20:100(B:A)から100% Bへ10分間の連続グラディエント + 100% Bで2分間それぞれ溶出、, 溶媒A = 90:10:0.1 (₂O:MeOH:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H₂O:TFA)〕で精製し、純粋な実施例 184 パートG 化合物を白色の凍結乾燥体として得た。この凍結乾燥体をEtOH (10 mL)に溶解し、HCl/ジオキサン(1N溶液3 mL)を加えて、反応液をRTで24時間撹拌した。減圧下に濃縮して残渣をHPLC〔YMC 逆層 ODS 20 x 100 mm カラム; 流速 = 20 mL/min、25:100(B:A)から100% Bへ連続グラディエント + 100% Bで2分間それぞれ溶出、溶媒A = 90:10:0.1(H₂O:MeOH:TFA)、溶媒B= 90:10:0.1(MeOH:H₂O:TFA)〕で精製しすべての点で純粋な実施例 170 パートC 化合物と一致する物質(13 mg; 33%)を得た。［α］_Methanol ^{589 nm} = +14.27゜

実施例 171

A.

実施例 170 パートE 化合物の合成と同じ方法により、実施例 170 パートD 化合物 (225 mg; 0.52 mmol)からパートA 化合物 (300 mg; 100%)を調製した。

B.

実施例 170 パートF 化合物の合成に使用した方法により、パートA 化合物 (225 mg; 0.52 mmol)から題記化合物を調製した。調製用HPLC (実施例 1に記載の条件を使用)で精製し、題記化合物(180 mg; 63%)を白色固体として得た。
[M + H]⁺ = 553.2
［α］0.96w/v%)_MeOH ⁵⁸⁹= +70.4゜
分析用キラルHPLC: Chiralpak AD キラルカラム; 4.6 X 250 mm、10μ; イソクラティック溶媒系: 30%A + 70%B、溶媒A = 100% IPA + 0.1% TFA、溶媒B = 100% ヘプタン
検出 = 254nm; 流速 = 2 mL/min；保持時間 = 10.1 min.
¹H-NMR (CD₃OD): δ 8.41 (m, 1H), 7.85 (m, 2 H), 7.36 (m, 3 H), 7.00 (d, J = 9 Hz, 2 H), 6.76 (m, 3 H), 4.13 (m, 2 H), 3.81 (m, 1H), 3.62 (m, 1 H), 3.51 (m, 2 H), 3.18 (m, 1 H), 2.87 (m, 2H), 2.73 (m, 2 H), 2.41 (m, 1 H), 2.28 (s, 3H).

実施例 172

実施例 170 パートC 化合物より実施例 148を合成した二工程の方法を使用し、クロロ蟻酸イソブチル (50 μL; 0.45 mmol)と実施例 170 パートC 化合物 (131 mg; 0.30 mmol)の反応により題記化合物を調製した。調製用HPLC (実施例 1に記載の条件を使用)で精製し、題記化合物 (75 mg; 44%)を白色固体として得た。
[M + H]⁺ = 507.2
¹H-NMR(CD₃OD): δ 7.86(m, 2H), 7.37(m, 3H), 6.99(m, 2H), 7.75(m, 2H), 4.13(m, 2H), 3.72(m, 2H), 3.58(m, 1H), 3.41(m, 1H), 3.21(m, 3 ), 3.03(m, 1H), 2.87(m, 2H), 2.71(m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.33(m, 1H), 1.80(s, 3H), 0.81(q, J=7Hz, 6H).

実施例 173

実施例 170 パートC 化合物より実施例 148を合成した二工程の方法を使用し、クロロ蟻酸フェニル (50 μLL; 0.45 mmol)と実施例 170 パートC 化合物 (109 mg; 0.25 mmol)との反応により、題記化合物を調製した。調製用HPLC (実施例 1に記載の条件を使用)で精製し、題記化合物(80 mg; 61%)を白色固体として得た。
[M + H]⁺ = 527.2
¹H-NMR(CD₃OD): δ 7.85(m, 2H), 7.37(m, 3H), 7.26(m, 2H), 7.10(m, 1H), 7.00(m, 4H), 6.78(m, 2H), 4.13(m, 2H), 3.80(m, 1H), 3.65(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.24(m, 1H), 3.11(m, 1H), 2.87(m, 2H), 2.74(m, 1H), 2.66(m, 1H), 2.42(m, 1H), 2.27(d, J=5HZ, 3H).

実施例 174

A.

2-クロロピリミジン (2.8 mL; 24.6 mmol)をEt₂O (75 mL)中に懸濁し−40℃に冷却して、メチルリチウム溶液 (1.4M Et₂O溶液20 mL; 28 mmol)を加えた。混合物を−40℃で30分間撹拌し、0℃まで加温して0℃で30分間撹拌した。再度、−40℃に冷却してHOAc (1.7 mL)、水(0.3 mL)およびTHF (10 mL)の混合溶液を滴下し、続いてDDQ溶液(7.0 g；THF25 mL中に溶解)を加えた。混合物をRTまで加温し、RTで10分間撹拌して再度0℃に冷却した。NaOH水溶液(1.2 g；H₂O 10mL中に溶解)を加えて混合物を0℃で10分間撹拌し有機層を乾燥し(MgSO₄/K₂CO₃)減圧下に濃縮して、パートA 化合物 (1.1 g; 35%)を固体として得た。

B.

実施例 170 パートC 化合物から実施例 170を合成した二工程の方法を用いて、実施例 170 パートC 化合物 (100 mg; 0.24 mmol)とパートA 化合物 (34 mg; 0.26 mmol)の反応により、題記化合物を調製した。調製用HPLC (実施例 1の記載と同じ条件を使用)で精製し、題記化合物(90 mg; 78%)を得た。
[M + H]⁺ = 499.2
分析用キラルHPLC: Chiral AD カラム; 4.6 X 250 mm, 10μ; イソクラティック溶媒系: 20%A + 80%B; 溶媒A = 100% IPA + 0.1% TFA、溶媒B = 100% ヘプタン + 0.1% TFA; 検出 = 261 nm; 流速 = 1 mL/min; 保持時間 = 10.86 min.
¹H-NMR(CD₃OD): δ 8.13(m, 1H), 7.94(m, 2H), 7.46(m, 3H), 7.14(m, 2H), 6.86(m, 3H), 4.22(t, J=6Hz, 2H), 4.12(m, 1H), 3.83(m, 1H), 3.57(m, 1H), 3.42(m, 1H), 3.32(m, 1H), 2.97(m, 4H), 2.55(m, 4H), 2.39(s, 3H)．

実施例 175

実施例 170 パートD 化合物から実施例 170を合成する二工程の方法を用い、実施例 170 パートD 化合物 (60 mg; 0.14 mmol)と実施例 174 パートA 化合物 (23 mg; 0.18 mmol)の反応により、題記化合物を調製した。調製用HPLC (実施例 1の記載と同じ条件を使用)で精製し、題記化合物 (50 mg; 73%)を白色固体として得た。
[M + H]⁺ = 499.2
分析用キラルHPLC: Chiralpak AD キラルカラム; 4.6 X 250 mm, 10μ; イソクラティック溶媒系: 20%A + 80%B; 溶媒A = 100% IPA + 0.1% TFA、溶媒B = 100% ヘプタン+ 0.1% TFA; 検出 = 261 nm; 流速= 1 mL/min；保持時間 = 17.32 min.
¹H-NMR (CD₃OD): δ 8.17(m, 1H), 7.94(m, 2 H), 7.45(m, 3 H), 7.13(m, 2 H), 6.85(m, 3 H), 4.20(t, J=6Hz, 2H), 4.11(m, 1H), 3.83(m, 1H), 3.57(m, 1H), 3.42(m, 1H), 3.32(m, 1H), 2.97(m, 4H), 2.55(m, 4H), 2.39(s, 3H)．

実施例 176

A.

実施例 31 パートA 化合物 (600 mg; 1.38 mmol)およびジケテン (126 μL; 1.7 mmol)をMeCN (4 mL)に溶解し70℃で4時間撹拌した。RTまで冷却し減圧下に濃縮して、残渣をクロマトグラフ〔SiO₂、100% EtOAc から1:4(MeOH/EtOAc)へ連続グラディエント〕、パートA 化合物 (450 mg; 63%)をオイルとして得た。

B.

パートA 化合物 (15 mg; 0.029 mmol)をHOAc (0.8 mL)および20% 塩酸 (0.2 mL)に溶解し、70℃で18時間撹拌したRTまで冷却し、減圧下に濃縮して残渣を調製用HPLC (実施例 1の記載と同様)で精製し凍結乾燥（水）して題記化合物 (8 mg; 56%)をオイルとして得た。
[M + H]⁺ = 491.2
¹H-NMR(CD₃OD): δ 7.86(m, 2H), 7.37(m, 3 H), 7.00(m, 2H), 6.76(m, 2H), 4.13(t, J=6Hz, 2H), 3.67(m, 1H), 3.59(m, 1H), 3.26(m, 2H), 3.20(m, 2H), 3.15(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.87(m, 2H), 2.70(m, 1H), 2.37(m, 1H), 2.28(s, 3H), 2.10(m, 3H).

実施例 177

A.

実施例 176 パートA 化合物 (100 mg; 0.19 mmol)およびフェニルヒドラジン (19 μL; 0.19 mmol)をEtOH (1 mL)に溶解し、メタンスルホン酸(6 μL)を加えた。混合物をRTで3時間撹拌し、ピリジン(100 μL)を加えて、混合物を減圧下に濃縮した。残渣をピリジン(1 mL)に溶解し、POCl₃ (54 μL; 0.58 mmol)を加えた。混合物をRTで18時間撹拌し、その後、水(0.2 mL)を加えて反応を停止させた。混合物をEtOAc (10 mL)およびNaHCO₃飽和水溶液(5 mL)に分配し、有機層を乾燥して(Na₂SO₄)減圧下に濃縮した。残渣を調製用HPLC (as described for 実施例 1)で精製し、凍結乾燥（水）して題記化合物 (18 mg; 17%)をオイルとして得た。

B.

実施例 164の題記化合物に記載の方法により、実施例 177 の題記化合物 (3.4 mg; 71%)をパートA 化合物 (5 mg; 0.008 mmol)から調製した。
[M + H]⁺ = 563.3
¹H-NMR(CD₃OD): δ 7.95(m, 2H), 7.53(m, 5H), 7.46(m, 4H), 7.94(m, 2H), 6.78(m, 2H), 4.20(t, J=6Hz, 2H), 3.42(m, 1H), 3.36(m, 1H), 3.24(m, 1H), 2.97(m, 5H), 2.76(m, 1H), 2.67(m, 1H), 2.39(s, 3H), 2.32(s, 3H)．

実施例 178

実施例 170 パートE 化合物 (30 mg; 0.052 mmol)およびLiOH.H₂O (15 mg; 0.35 mmol)をTHF (0.8 mL)、MeOH (0.3 mL)およびH₂O (0.3 mL)に溶解して、RTで2.5時間撹拌した。減圧下に濃縮して、残渣を1N塩酸(5 mL) およびEtOAc (20 mL)に分配し、有機層を食塩水 (5 mL)で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)して減圧下に濃縮し、残渣を調製用HPLC (実施例 1と同様)で精製した。凍結乾燥(ジオキサン)して題記化合物 (3 mg; 11%)を白色固体として得た。
[M + H]⁺ = 553.3
¹H-NMR (CD₃OD): δ 8.41 (m, 1H), 7.85 (m, 2 H), 7.37 (m, 3 H), 7.05 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.77 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.69 (s, 1H), 4.14 (m, 2 H), 3.81 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.85 (m, 4H), 2.62 (m, 1H), 2.27 (m, 3H).

実施例 179

実施例 171 パートA 化合物 (50 mg; 0.087 mmol)およびLiOH.H₂O (15 mg; 0.35 mmol)をTHF (1 mL)、MeOH (0.2 mL)およびH₂O (0.2 mL)に溶解し、RTで3時間撹拌した。減圧下に濃縮して、残渣を1N塩酸(5 mL)およびEtOAc (20 ml)に分配し、有機層を食塩水 (5 mL)で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)して減圧下に濃縮した。残渣を調製用HPLC (実施例 1と同様)で精製し、凍結乾燥(ジオキサン)して題記化合物 (10 mg; 21%)を白色固体として得た。
[M + H]⁺ = 553.3
¹H-NMR(CDCl₃): δ 8.40(m, 1H), 7.92(m, 2H), 7.26(m, 3H), 7.02(d, J=8Hz, 2H), 6.75(d, J=8Hz, 2H), 6.69(d, J=5Hz, 1H), 4.14(m, 2H), 3.90(m, 1H), 3.71(m, 2H), 2.94(m, 2H), 2.85(m, 4H), 2.62(m, 1H), 2.31(m, 3H).

実施例 180

A.

実施例 23 パートF 化合物からの実施例 31 パートA 化合物の合成と同様にして、対応するメチルエステル（実施例 23 パートB 化合物の合成においてメチルプロピノエートを使用すること以外は、実施例 23 パートF 化合物の合成方法にそのまま従って合成した）よりパートA 化合物を合成した。

B.

パートA 化合物 (50 mg; 0.12 mmol)およびトリメチルシリルイソシアネート (20 μL; 0.14 mmol)をTHF (1 mL)に溶解し、RTで18時間撹拌した。揮発成分を減圧下に除去し、残渣をEtOAc (10 mL)および食塩水 (5 mL)に分配し、有機層を乾燥して(Na₂SO₄)減圧下に濃縮、パートB 化合物 (60 mg; 100%)をオイルとして得た。

C.

パートB 化合物 (60 mg; 0.13 mmol)およびブロモトリフルオロアセトン(17 μL; mmol)をトルエン(1.5 mL)に溶解し、80℃で3時間撹拌した。揮発成分を減圧下に除去しクロマトグラフ〔SiO₂、85:15から2:3(hex:EtOAc)への連続グラディエント〕で精製して、化合物 (25 mg; 35%)を無色のオイルとして得た。

D.

パートC 化合物 (8 mg; 0.014 mmol)およびLiOH H₂O (4 mg; 0.092 mmol)をTHF (0.33 mL)、MeOH (0.15 mL)およびH₂O (0.15 mL)に溶解し、RTで1時間撹拌した。減圧下に濃縮して、残渣を塩酸(5 mL)およびEtOAc (20 mL)に分配し、有機層を乾燥して(Na₂SO₄)減圧下に濃縮した。残渣を調製用HPLC (実施例 1と同様)で精製し、凍結乾燥 (ジオキサン)して題記化合物 (2.1 mg; 27%)を固体として得た。
[M + H]⁺ = 542.3
¹H-NMR(CD₃OD): δ 7.95(m, 2H), 7.84(m, 1H), 7.46(m, 3H), 7.12(d, J=8Hz, 2H), 6.86(d, J=8Hz, 2H), 4.22(t, J=4Hz, 2H), 3.83(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.38(m, 1H), 3.24(m, 1H), 2.96(t, J=8Hz, 2H), 2.84(m, 2H), 2.49(m, 1H), 2.37(m, 3H).

加えて、未精製加水分解生成物の調製用HPLCから遅れて溶出する分画はエピメリ化したトランス異性体実施例 181 (2.0 mg; 26%)と同定された。

実施例 181
[M + H]⁺ = 542.3
¹H-NMR(CD₃OD): δ 7.95(m, 2H), 7.84(m, 1H), 7.46(m, 3 H), 7.12(d, J=8Hz, 2H), 6.86(d, J=8Hz, 2H), 4.22(t, J=4Hz, 2H), 3.81(m, 1H), 3.72(m, 1H), 3.54(m, 1H), 3.30(m, 1H), 2.97 (m, 3H), 2.90(m, 1H), 2.80(m, 1H), 2.63(m, 1H), 2.37(m, 3H).

実施例 182

実施例 180 パートC 化合物 (15 mg; 0.03 mmol)をHOAc (0.8 mL)および20%塩酸 (0.2 mL)に溶解し70℃で3日間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して、残渣を調製用HPLC (実施例 1と同様) で精製し、凍結乾燥（水）して題記化合物 (13 mg; 86%)をオイルとして得た。
[M + H]⁺ = 559.2

実施例 183

実施例 164 パートB 化合物の記載と同じ方法に従い、実施例 170 パートC 化合物 (50 mg; 0.12 mmol)より題記化合物 (5 mg; 9.6%)を調製した。
[M + H]⁺ = 449.4
¹H-NMR (CD₃OD): δ 8.01(m, 2H), 7.53(m, 3H), 7.15(t, J=9Hz, 2H), 6.91(m, 2H), 4.27(t, J=4Hz, 2H), 3.84(m, 1H), 3.74(m, 1H), 3.65(m, 1H), 3.49(m, 1H), 3.29(m, 1H), 3.17(m, 1H), 3.03(m, 2H), 2.73(m, 1H), 2.51(m, 1H), 2.45(m, 3H), 2.03(m, 3H).

実施例 184

A.

実施例 148 パートA 化合物の記載と同様にして、実施例 170 パートC 化合物 (200 mg; 0.46 mmol)より、パートA 化合物 (186 mg; 100%)を調製した。

B.

実施例 148の合成に用いた方法と同様にして、パートA 化合物 (15 mg; 0.035 mmol)およびクロロ蟻酸ベンジル(15μL; 0.14 mmol)の反応により題記化合物を調製した。調製用HPLC (実施例 1の記載と同様)で精製し、題記化合物(10 mg; 54%)をオイルとして得た。
[M + H]⁺ = 541.3
¹H-NMR(CD₃OD): δ 7.95(m, 2H), 7.48(m, 3H), 7.33(m, 5H), 7.05(m, 2H), 6.83(m, 2H), 5.10(m, 2H), 4.22(t, J=4Hz, 2H), 3.71(m, 1H), 3.52(m, 1H), 3.30(m, 2H), 3.12(m, 1H), 2.96(m, 2H), 2.78(m, 1H), 2.69(m, 1H), 2.42(m, 1H), 2.37(m, 3H).
［α］(0.97w/v%)_MeOH ⁵⁸⁹ = -33.7゜

実施例 184 化合物 の別途合成法を以下に示す。
C.

(R)-(+)-(1-フェニルエチル)マレイミド (3 g; 15 mmol)、

および実施例 1 パートB 化合物 (4.56 g; 19.2 mmol)をCH₂Cl₂ (50 mL)に溶解し、0℃に冷却してTFA (0.1 mL)を加えた。溶液をRTまで加温し、RTで2時間撹拌した。減圧下に濃縮して、残渣をクロマトグラフ〔SiO₂、4:1(hex:EtOAc)〕で精製し、パートC 化合物 (4.2 g; 84%)を白色固体として得た。

D.

パートC 化合物 (1.5 g; 4.4 mmol)をTHF (5 mL)に溶解し、−20℃(CCl₄/ドライアイス浴)に冷却して、臭化4-tert-ブチルジメチルシリルオキシフェニルマグネシウム (0.58M THF溶液15 mL)をシリンジポンプを使用し1時間かけて滴下した。滴下完了30分後にはHPLCで反応の完結が認められた。その後、EtOH (30 mL)を加え、続いてNaBH₄ (0.42 g; 11 mmol)を加えた。混合物を0℃で2時間撹拌し、RTで18時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して、残渣をEtOAcおよび10% K₂CO₃水溶液に分配し、有機層を乾燥し (MgSO₄)減圧下に濃縮した。残渣をトルエン(50 mL)に溶解し、混合物を110℃で8時間撹拌した。RTまで冷却し減圧下に濃縮して、残渣をクロマトグラフ〔SiO₂、9:1(hex:EtOAc)〕で精製し、パートD 化合物(0.92 g; 45%)を透明なオイルとして得た。

E.

パートD 化合物 (500 mg; 1.18 mmol)をTHF (5 mL)に溶解し0℃に冷却して、 (n-Bu)₄NF(1M THF溶液1.3 mL; 1.0 mmol)を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、減圧下に濃縮してパートE 化合物(360 mg; 99%)を粗生成物オイルとして得た。

F.

未精製のパートE 化合物 (360 mg; 1.2 mmol)、MeCN (10 mL)、実施例 23 パートA 化合物 (400 mg; 1.42 mmol)およびK₂CO₃ (196 mg; 1.42 mmol)の混合物を85℃で18時間撹拌した。RTまで冷却し減圧下に濃縮して、残渣をEtOAc (20 mL)および食塩水 (10 mL)に分配した。有機層を分液して乾燥し(Na₂SO₄)減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO₂、100% hex から3:7(hex:EtOAc)への連続グラディエント〕で精製して、パートF 化合物 (320 mg; 55%)を無色の液体として得た。

G.

パートF 化合物 (600 mg; 1.2 mmol)、10% Pd/C (30 mg)およびHOAc (24 mL)の混合物をH₂ 雰囲気下(60 psi)で18時間撹拌した。混合物をセライト（登録商用）を用いて濾過し、セライト（登録商用）パッドを MeOH (30 mL)で洗浄した。濾液を合わせて減圧下に濃縮し、パートG 化合物 (500 mg; 100%)をオイルとして得た。これは、実施例 170 パートC 化合物 (参照：実施例 170)への変換により、(3S,4R)エナンチオマーと同定された。

H.

実施例 148 パートB 化合物の合成と同じ方法を用いて、パートG 化合物 (130 mg; 0.32 mmol)とクロロ蟻酸ベンジルとの反応により、題記化合物 (130 mg; 75%)を調製した。

実施例 185

実施例 148の合成と同様にして、実施例 184 パートA 化合物 (15 mg; 0.035 mmol)とクロロ蟻酸p-トリル (10 μL; 0.09 mmol)より、題記化合物を調製した。調製用HPLC (実施例 1の記載と同じ条件)で精製し、題記化合物 (10 mg; 54%)をオイルとして得た。
[M + H]⁺ = 541.3
¹H-NMR(CD₃OD): δ 7.95(m, 2H), 7.47(m, 3 H), 7.13(m, 4 H), 6.95(m, 2 H), 6.86(m 2 H), 4.22(t, J=4Hz, 2H), 3.86(m, 1H), 3.74(m, 1H), 3.52(m, 1H), 3.33(m, 1H), 3.20(m, 1H), 2.98(m, 2H), 2.84(m, 1H), 2.75(m, 1H), 2.49(m, 1H), 2.36(m, 3H), 2.31(s, 3H).
［α］(0.69w/v%)_MeOH ⁵⁸⁹ = -50.6゜
実施例 148 パートB 化合物の合成と同様にして、実施例 184 パートE 化合物 (130 mg; 0.32 mmol)とクロロ蟻酸p-トリル (50 μL; 0.35 mmol)の反応から、実施例 185 (135 mg; 78%)を調製した。

実施例 186

実施例 164の合成と同様にして、実施例 180 パートA 化合物 (20 mg; 0.048 mmol)と with 2,6-ジクロロピラジン (15 mg; 0.10 mmol)との反応により、題記化合物 (5 mg; 20%)を調製した。
[M + H]⁺ = 519.2

実施例 187

実施例 164 パートA 化合物の合成と同様にして.、実施例 148 パートA 化合物 (25 mg; 0.062 mmol)と2,4-ジクロロ-6-メチルピリミジン (15 mg; 0.092 mmol)との反応により題記化合物 (6 mg; 18%)を調製した。
[M + H]⁺ = 533.1

¹H-NMR (CD₃OD): δ 7.95(m, 2H), 7.46(m, 3H), 7.12(m, 2H), 6.87(d, J=4Hz, 2H), 6.50(m, 1H), 4.21(m, 2H), 4.07(m, 1H), 3.83(m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.62(m, 1H), 3.51(m, 1H), 3.37(m, 1H), 2.97(m, 2H), 2.90(m, 1H), 2.50(m, 1H), 2.37(s, 3H), 2.34(m, 3H).
調製用HPLC 精製から得た第二の化合物 (遅れて溶出)は実施例 188 (3 mg; 9%)と同定された。
[M + H]⁺ = 533.1
¹H-NMR(CD₃OD): δ 7.95(m, 2H), 7.46(m, 3H), 7.12(m, 2H), 6.87(d, J=4Hz, 2H), 6.67(m, 1H), 4.24(m, 2H), 3.97(m, 1H), 3.74(m, 1H), 3.54(m, 1H), 3.43(m, 1H), 3.30(m, 2H), 2.97(m, 2H), 2.86(m, 1H), 2.50(m, 1H), 2.38(m, 6H).

実施例188

実施例189

実施例 164 パートA 化合物の合成と同様にして、実施例 148 パートA 化合物 (20 mg; 0.050 mmol)と2,4-ジクロロピリミジン (15 mg; 0.10 mmol)から題記化合物 (5 mg; 18%)を調製した。
[M + H]⁺ = 519.2

調製用HPLC精製において遅れて溶出する第二の化合物として、実施例 190 (2 mg; 8%)を得た。
[M + H]⁺ = 519.1

実施例 191

A.

臭化4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-フェニルマグネシウムに代えて臭化4-テトラヒドロピラニルオキシ-フェニルマグネシウムを使用すること以外は実施例 184 パートD 化合物の合成法と同じ方法により、(R)-(+)-(1-フェニルエチル)マレイミドからパートA 化合物を合成した。

B.

パートA 化合物 (200 mg; 0.51 mmol)をCH₂Cl₂ (5 mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸.H₂O (116 mg; 0.61 mmol)を加えてRTで4時間撹拌した。減圧下に濃縮してパートB 化合物 (150 mg; 96%)を粗生成物として得た。

C.

実施例 184 パートF 化合物の工程と同様にして、未精製のパートB 化合物 (30 mg; 0.097 mmol)と実施例 277 パートE 化合物のメシレート (33 mg; 0.11 mmol)を反応させ、パートC 化合物 (30 mg; 58%)を調製した。

D.

実施例 184 パートG 化合物の調製と同様にして、パートC 化合物 (30 mg; 0.057 mmol)より、パートD 化合物 (20 mg; 100%)を調製した。

F.

実施例 148 化合物の調製と同様にして、パートD 化合物 (20 mg; 0.057 mmol) およびクロロ蟻酸イソブチル (8 μL; 0.057 mmol)との反応により題記化合物 (20 mg; 65%)を調製した。
[M + H]⁺ = 537.4
¹H-NMR (CD₃OD): δ 7.51(m, 2H), 7.37(m, 1H), 7.07(d, J=8Hz, 2H), 7.01(d, J=8Hz, 1H), 6.84(d, J=8Hz, 2H), 4.21(m, 2H), 3.84(s, 3H), 3.81(m, 2H), 3.67(m, 1H), 3.50(m, 1H), 3.29(m, 2H), 3.12(m, 1H), 2.95(m, 2H), 2.79(m, 1H), 2.68(m, 1H), 2.42(m, 1H), 2.36(s, 3H), 1.89(m, 1H), 0.89(dd, J=6Hz, 6H).

実施例 192

A.

実施例 184 パートF 化合物の調製と同様にして、実施例 191 パートB 化合物 (30 mg; 0.097 mmol)および実施例 264 パートB 化合物のメシレート (33 mg; 0.11 mmol)との反応によりパートA 化合物 (30 mg; 58%)を調製した。

B.

実施例 184 パートG 化合物の調製と同様にして、パートA 化合物 (30 mg; 0.057 mmol)より、パートB 化合物 (20 mg; 100%)を調製した。

C.

実施例 148合成と同様にして、パートB 化合物 (20 mg; 0.057 mmol)とクロロ蟻酸イソブチル (8 μL; 0.057 mmol)との反応により、パートC 化合物 (15 mg; 49%)を調製した。
[M + H]⁺ = 537.3

実施例 193

A.

ラセミ体である実施例 23 パートF 化合物 (800 mg; 1.50 mmol)から下記条件の調製用HPLCにより、パートA 化合物 (3R,4S エナンチオマー; 200 mg; 25%)を単離した。ChiralPak AD カラム, 5 cm X 50 cm, 20μ; イソクラティック溶媒系、10%A:90%B (A = 100% IPA + 0.1% HOAc; B = 100% hex + 0.1% HOAc); 注入体積 = 10 mL in IPA; 検出= 220 nm; 流速 = 50 mL/min。
分析用キラルHPLC: Chiralpak AD column 4.6 X 250 mm；イソクラティック溶媒系、10%A + 90%B; 溶媒A = 100% IPA + 0.1% HOAc; 溶媒B = 100% hex + 0.1% HOAc; 検出 = 254 nm; 流速 = 1 mL/min；保持時間 = 5.7 min.

B.

パートA 化合物 (5 mg; 0.0094 mmol)をHOAc (1 mL)および20%塩酸(0.25 mL) に溶解し、85℃で18時間撹拌した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣をTHF (1 mL)に溶解した。NaHCO₃飽和水溶液(0.5 mL)およびジ-tert-ブチルジカーボネート (10 mg; 0.046 mmol)を加えた。反応液をRTで3時間撹拌してから、NH₄Cl (0.5 mL) 飽和水溶液を加えて反応を停止した。混合物をEtOAc (50 mL)およびNH₄Cl飽和水溶液(10 mL)に分配し、有機層を乾燥(Na₂SO₄)して減圧下に濃縮した。残渣を調製用HPLC (実施例 1と同様)で精製し、凍結乾燥（水）して題記化合物 (3 mg; 63%)を白色固体として得た。
[M + H]⁺ = 506.6

パートB 化合物はまた、下記の合成経路によっても調製した。
実施例 170 パートC 化合物 (350 mg; 0.81 mmol)をHOAc (4 mL)および20% 塩酸 (1 mL)に溶解し、85℃で6時間撹拌した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣をTHF (5 mL)に溶解した。NaHCO₃飽和水溶液で約pH 9に調節し、(Boc)₂O (280 mg; 1.28 mmol)を加えた。反応液をRTで18時間撹拌してから、NH₄Cl飽和水溶液 (50 mL)でpHを約3-4に調節し反応を停止させた。有機層を乾燥(Na₂SO₄)し減圧下に濃縮して、残渣をクロマトグラフ(SiO₂、100% hexから100% EtOAcへの連続グラディエント)で精製した。得られた黄色オイルをジオキサンより凍結乾燥して、題記化合物 (250 mg; 61%)を淡黄色の固体として得た。
[M + H]⁺ = 506.6
［α］(12 mg/2 mL)_MeOH ⁵⁸⁹ = -33.67゜

実施例 194

実施例 170 パートD 化合物 (210 mg; 0.48 mmol)から、実施例 193 化合物の第二合成経路と同様にして、題記化合物 (150 mg; 61%)を調製した。
[M + H]⁺ = 506.6
［α］(8.8 mg/2 mL)_MeOH ⁵⁸⁹ = +33.93゜

実施例 195

実施例 164を合成する二工程の方法を用いて、実施例 180 パートA 化合物 (50 mg; 0.12 mmol)および2-クロロ-5-ブロモピリミジン (100 mg)の反応により、題記化合物 (34 mg; 51%)を調製した。
[M + H]⁺ = 563.2

実施例 196

実施例 164を合成する二工程の方法を用いて、実施例 180 パートA 化合物 (50 mg; 0.12 mmol)および 2-クロロ-5-エチルピリミジン (100 mg)の反応により、題記化合物 (31 mg; 51%)を調製した。
[M + H]⁺ = 513.3

実施例 197

A.

実施例 32 パートF 化合物 (1.66 g; 4.9 mmol)、2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-エタノール (1.11 g, 5.4 mmol)およびトルエン(40 mL)の混合物に、シアノメチレントリブチルホスフィン (3.58 g; 14.8 mmol)を滴下した。混合物を80℃で3時間撹拌し、RTに冷却した。減圧下に濃縮して、残渣をEtOAcおよび水に分配し、有機層を水(2x)および食塩水で洗浄し乾燥(Na₂SO₄)した。減圧下に濃縮して、残渣をクロマトグラフ〔SiO_、ヘキサンからhex:EtOAc(2:3)へ段階的グラディエント〕で精製し、パートA 化合物 (2.44 g; 95%)をオイルとして得た。

B.

パートA 化合物 (2.34 g; 4.49 mmol)および4M HCl/ジオキサン(50 mL)をCH₂Cl₂ (50 ml)に溶解し、RTで4.5時間撹拌した。減圧下に濃縮して、EtOAcおよびNaHCO₃飽和水溶液に分配し、有機層をNaHCO₃飽和水溶液(2X)、水および食塩水で洗浄し乾燥(Na₂SO₄)した。減圧下に濃縮し、パートB 化合物 (1.72 g; 91%)をオレンジ色のオイルとして得た。

C.

パートB 化合物の各エナンチオマーを下記条件の調製用HPLCで分離した：CHIRALCEL OD カラム（Chiral Technologies Inc）5 cm ID X 50 cm, 20 μ: 流速 = 45 mL/min; イソクラティック条件 = 80:20 (A:B)、溶媒A = ヘプタン + 0.1% Et₂NH、溶媒B = iPrOH + 0.1% Et₂NH；検出波長 = 279 nm。キラル調製用HPLCから最初に溶出する分画は目的とする3R,4S エナンチオマー(760 mg; パートC 化合物)と同定された。
分析用キラルHPLC：Daicel Chiralcel OD 4.6 x 500 mm カラム；流速 = 1 mL/min; イソクラティック条件= 80:20(A:B)、溶媒A = ヘプタン + 0.1% Et₂NH、溶媒B = IPA + 0.1% Et₂NH；検出波長 = 279 nm; 保持時間 = 21 min. 旋光度= +13.36゜

キラルな当該調製用HPLCから遅れて溶出される第二の分画(660 mg)は、対応するエナンチオマー(パートD 化合物)と同定された。
分析用キラルHPLC (上記と同じ条件)； 保持時間 = 29 min. 旋光度= -13.60゜

E.

パートCの3R,4S エナンチオマー (10.0 mg; 0.0238 mmol)をNaHCO₃飽和水溶液(0.50 mL)とTHF (0.50 mL)に溶解し0℃に冷却して、クロロ蟻酸4-クロロフェニル(4.0 μL; 0.0286 mmol)を加えた。反応液を0℃で30分間撹拌し、温度をRTに戻してRTで終夜撹拌した。揮発成分を減圧下に除去し残渣をEtOAcおよび水に分配した。水溶液をEtOAc (2X)で抽出し、有機層を合わせて水(1x)および食塩水 (1X)で洗浄し乾燥(Na₂SO₄)した。減圧下に濃縮しパートE 化合物を得た。
これは、更に精製することなく次の反応に供した。

F.

パートE 化合物をHOAc (0.80 mL)および濃塩酸 (0.20 mL)に溶解し、70℃で6.5時間振盪した。RTまで冷却して 減圧下に濃縮し残渣を調製用HPLC〔YMC Combiprep ODS-A 30 X 50 mm カラム; 流速 = 35 mL/min; 20:80(B:A)から100% Bへ8分間の連続グラディエント、溶媒A = 90:10:0.1(H₂O:MeOH:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H₂O:TFA)〕で精製して、題記化合物 (6.3 mg; 47%)を得た。
[M + H]⁺ = 561.23

実施例198-219
実施例 197 (実施例 197 パートC 化合物から)と同様にして、適切なクロロ蟻酸エステルを用い実施例198から219 を調製した。

実施例 220

A.

実施例 197 パートCに記載の条件を使用して、ラセミ体である実施例 21 パートC 化合物 (970 mg)を分離した。上記に示す、目的の3R,4S エナンチオマー (140 mg; 分析用キラルHPLCの保持時間 = 16 分)を得た。

B.

キラルなパートA 化合物 (10 mg; 0.0230 mmol)をHOAC (800 μL)および 濃塩酸(200 μL)中に溶解し、70℃で終夜振盪した。減圧下で濃縮し純粋な題記化合物(10.1 mg; 94%)を得た。
[M + H]⁺ = 407.44

実施例 221

実施例 220 (6.1 mg; 0.015 mmol)をNaHCO₃飽和水溶液(0.50 mL)およびTHF (0.50 mL)に溶解し0℃に冷却して、ジ-tert-ブチルジカーボネート (4 mg; 0.017 mmol)を加えた。反応液を0℃で10分間撹拌し、次いでRTにまで加温してRTで2.5時間撹拌した。揮発成分を減圧下に除去し、水およびEtOAcを加えた。混合物を0℃に冷却し、水層をKHSO₄飽和水溶液で酸性化してpH 1とし、EtOAc (2X)で抽出した。有機層を合わせて水(2X)および食塩水で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)した。減圧下に濃縮し、残渣を調製用HPLC (実施例 197 パートFと同様)で精製して、題記化合物 (3.2 mg, 42%)を得た。
[M + H]⁺ = 507.30

実施例 222

実施例 220 (9.3 mg; 0.023 mmol)をTHF (250μL)およびNaHCO₃飽和水溶液(250 μL)に溶解し、エチルイソシアネート (2.18 μL; 0.0276 mmol)をRTで加えた。反応液をRTで終夜撹拌した。エチルイソシアネート(2.2 μL)を追加し、反応を完結させた(6時間)。揮発成分を減圧下に除去し、残渣を水に溶解して0℃に冷却し、KHSO₄.飽和水溶液でpH 1に酸性化した。白色の沈殿が析出した。水層をEtOAc (3X)で抽出し、有機層を合わせて水(2X)および食塩水で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)した。濾過して濾液を減圧下に濃縮し、残渣を調製用HPLC〔Phenomenex Luna 5μ 21.2 X 100mm カラム; 流速 = 20 mL/min; 20:80(B:A)から100% Bへ10分間の連続グラディエント、溶媒A = 90:10:0.1(H₂O:MeOH:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H₂O:TFA)〕で精製して、題記化合物 (9.6 mg; 87%)を得た。
[M + H]⁺ = 478.49

実施例 223

実施例 220 (9.3 mg; 0.023 mmol)をTHF (250 μL)およびNaHCO₃飽和水溶液(250 μL)に溶解し、フェニルイソシアネート(3.75 μL; 0.0345 mmol)をRTで加えた。反応液をRTで終夜撹拌し濃縮した。固体を水に再溶解し氷冷してKHSO₄飽和水溶液を加えてpH 1.0 に酸性化した。該酸性溶液をEtOAc (3X)で抽出し、有機層を合わせて水(2X)および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過して濾液を濃縮し、調製用HPLC (実施例 222と同様)で精製して、題記化合物 (9.1 mg; 75%)を得た。
[M + H]⁺ = 526.49

実施例 224

A.

実施例 220 パートA 化合物 (10 mg; 0.0230 mmol)をCH₂Cl₂ (500 μL)に溶解し、TEA (4.8 μL; 0.035 mmol)およびフェニルアセチルクロリド(3.7 μL; 0.028 mmol)を加えた。反応液をRTで3時間撹拌し減圧下に濃縮して残渣をEtOAcおよび水に分配した。有機層を水(2X)および食塩水で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)した。減圧下に濃縮しパートA 化合物 (12.5 mg)を黄色のオイルとして得た。これは、更なる精製を行うことなく、次の反応に供した。

B.

パートA 化合物をHOAc (800 μL)および濃塩酸(200 μL)に溶解し、反応液を70℃で13.5時間浸透した。RTに冷却し減圧下に濃縮して、残渣を調製用HPLC (実施例 222と同様)で精製して題記化合物 (5.0 mg; 41%)を固体として得た。
[M + H]⁺ = 525.50.

実施例 225

フェニルアセチルクロリドに代えてブチリルクロリドを用いる以外は、実施例 224の記載と同様にして実施例 225 (7.1 mg; 65%)を合成した。
[M + H]⁺ = 477.50.

実施例 226

実施例 220 (9.3 mg; 0.023 mmol)およびフェニルスルホニルクロリド (4.4 μL; 0.035 mmol)をTHF (250 μL)およびNaHCO₃飽和水溶液(250 μL)に溶解しRTで3.5時間撹拌した。減圧下に濃縮して残渣を水に溶解し、0℃に冷却してKHSO₄ 飽和水溶液を加えpH 1 に酸性化した（沈殿が析出）。混合物をEtOAc (3X)で抽出し、有機層を合わせて水(2X)および食塩水で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)した。減圧下に濃縮し、残渣を調製用HPLC (実施例 222と同様)で精製して、題記化合物 (8.1 mg; 64%)を得た。
[M + H]⁺ = 547.46

実施例 227

フェニルスルホニルクロリドに代えてエタンスルホニルクロリドを使用する以外は実施例 226と同様にして、実施例 227 (4.4 mg; 38%)を合成した。
[M + H]⁺ = 499.46

実施例 228

実施例 220 (9.3 mg; 0.023 mmol)をTHF (250 μL)およびNaHCO₃ 飽和水溶液(250 μL)に溶解し、RTでN-メチル-N-フェニルカルバモイルクロリド(4.7 mg; 0.028 mmol)を加えた。反応液をRTで3.5時間撹拌し、減圧下に濃縮して残渣を水に溶解した。0℃に冷却し、KHSO₄飽和水溶液を加えてpH 1.0に酸性化した（沈殿が生成）。混合物をEtOAc (3X)で抽出し、有機層を合わせて水(2X)および食塩水で洗浄し乾燥(Na₂SO₄)した。減圧下に濃縮して、生成物を調製用HPLC (実施例 222と同様)で生成し題記化合物 (6.5 mg; 52%)を固体として得た。
[M + H]⁺ = 540.24

実施例 229

A.

3-クロロ-5-ヒドロキシ-2-ペンタノン(5 g; 36.7 mmol)、アジ化ナトリウム (4.8 g; 73.8 mmol)、アセトン(100 mL)およびH₂O (約30 mL)の混合物を50℃で2.5時間撹拌した。反応液をRTに冷却しアセトンを減圧下に除去した。水層をCH₂Cl₂で抽出し有機層を合わせて乾燥(Na₂SO₄)し減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ (SiO₂、100% hexから100% EtOAcへ連続グラディエント)で精製して、パートA 化合物 (4.38 g; 82%)を得た。

B.

パートA 化合物 (500 mg; 3.50 mmol)、樹脂に結合したPh₃P (3 mmol/g樹脂1.50 g; 4.50 mmol)およびジオキサン (20 mL)の混合物をRTで10分間振盪した。フェニルアセチルクロリド (1 g; 6.50 mmol)を加えて80℃で18時間加熱した。RTに冷却し濾過した。濾液とMeOH (20 mL)およびLiOH(2N水溶液6 mL)の混合物を70℃で15分間振盪した。LiOHの2N水溶液を溶液のpHが9となるまで加え、混合物を減圧下に濃縮して水とCH₂Cl₂に分配した。水層をCH₂Cl_2.で抽出し有機層を合わせて乾燥(Na₂SO₄)し減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ (SiO₂、 20%hex/EtOAcから100%EtOAcへの連続グラディエント)で精製し、パートB 化合物 (140 mg; 19%)を黄白色オイルとして得た。
[M + H]⁺ = 218;
¹H-NMR(CDCl₃) δ 7.31(m, 5H), 4.03(s, 2H), 3.87(t, J=6.0Hz, 2H), 2.64(t, J=6.0Hz, 2H), 2.19(s, 3H).

C.

実施例 23 パートD 化合物 (4.8 g; 10 mmol)、10% Pd/C (500 mg)およびHOAc (100 mL)の混合物を H₂ 雰囲気下(60 psi)で18時間撹拌した。触媒をCelite(登録商標)で濾別し、濾液を減圧下に濃縮して残渣をトルエン中で共沸脱水した。その後、1N HCl/ジオキサン (50 mL)で10分間処理し、減圧下に濃縮して、パートC 化合物 (3.3g; 95%)をオレンジ色のオイルとして得た。これは、更なる精製を行うことなく、次の反応に供した。
[M + H]⁺ = 250.11

D.

パートC 化合物 (300 mg, 1.05 mmol)、THF (3 mL)およびNa₂CO₃ 飽和水溶液(5 mL)の混合物にクロロ蟻酸エチル (120 μL, 1.30 mmol)を加え、反応液をRTで終夜撹拌した。THFを減圧下で除去し、水溶液をCH₂Cl₂で抽出した。有機層を合わせて乾燥し (Na₂SO₄)減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ (SiO₂、100% hexから100% EtOAcへ連続グラディエント)で精製し、パートD 化合物 (110 mg; 32%)を得た。
[M + H]⁺ = 322.18

E.

パートD 化合物 (13 mg, 40 μmol)、パートB 化合物 (10.3 mg, 48 μmol)、シアノメチレントリブチルホスフィン (30 μL, 120 μmol)およびトルエン (0.5 mL)混合物を70℃で18時間加熱した。h. The mixture 混合物を減圧下に濃縮して、得られた残渣をクロマトグラフ(SiO₂、100% hexから60% EtOAcへ連続グラディエント)で精製し、パートE 化合物をオイルとして得た。
[M + H]+ = 521.24

F.

パートE 化合物を25% 濃塩酸/HOAc (1 mL)に溶解し70℃で8時間加熱した。揮発成分を減圧下に除去し残渣をHPLC (実施例 1と同様)で処理して、凍結乾燥(2-4%メタノール/水)し、題記化合物(5.0 mg; 二工程の収率26%)を白色固体として得た。
[M + H]⁺ = 493.20

実施例 230

A.

実施例 229 パートC 化合物 (300 mg, 1.05 mmol)、THF (3 mL)およびNa₂CO₃ 飽和水溶液(5 mL)の混合物にクロロ蟻酸フェニル(160 μL, 1.30 mmol)を加えた。反応液をRTで終夜撹拌し、その後THFを減圧下で除去して得られた水溶液をCH₂Cl₂で抽出した。有機層を合わせて乾燥(Na₂SO₄)し、減圧下に濃縮して、残渣をクロマトグラフ (SiO₂、100% hexから100% EtOAcへの連続グラディエント) で精製し、パートA 化合物 (140 mg; 36%)を無色のオイルとして得た。
[M + H]⁺ = 370.14

B.

パートA 化合物 (15 mg, 40 μmol)、実施例 229 パートB 化合物 (10.3 mg, 48 μmol)、シアノメチレントリブチルホスフィン (30 μL, 120 μmol)およびトルエン(0.5 mL)の混合物を70℃で18時間加熱した。揮発成分を減圧下で除去して残渣をクロマトグラフ〔SiO₂、100% ヘキサンから60:4(hex:EtOAc)への連続グラディエント〕で精製し、パートB 化合物をオイルとして得た。
[M + H]+ = 569.18

C.

パートB 化合物を25%濃塩酸/HOAc (1 mL)に溶解して70℃で20時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮して残渣を調製用HPLC (実施例 1と同様)で精製し、凍結乾燥(2-4%メタノール／水)して題記化合物 (10.5 mg; 二工程の収率48%)を白色固体として得た。
[M + H]+ = 541.18

実施例 231

A.

実施例 229 パートA 化合物 (500 mg; 3.50 mmol)、樹脂に結合したPh₃P (3 mmol/g樹脂1.50 g; 4.50 mmol)およびジオキサン (20 mL)の混合物をRTで10分間振盪した。塩化3-クロロベンゾイル (1.22 g; 6.50 mmol)を加えて反応液を80℃で18時間加熱した。RTに冷却して濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をMeOH (10 mL)、THF(10 mL) および LiOH (2N 水溶液6 mL)に溶解し、混合物を 50℃で振盪し溶液のpHが9で一定となるまでLiOH水溶液を追加した。混合物を50℃で6時間加熱し、RTに冷却して濃縮した。残渣をH₂OおよびCH₂Cl₂に分配し、有機層を合わせて乾燥し(Na₂SO₄)減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ(SiO₂、20% hex/EtOAcから100% EtOAcへ連続グラディエント)で精製し、パートA 化合物 (80 mg; 9%)を得た。
[M + H]⁺ = 260.36;

B.

実施例 230 パートA 化合物 (15 mg, 40 μmol)、パートA 化合物 (11.4 mg, 48 μmol)、シアノメチレントリブチルホスフィン (30 μL, 120 μmol)およびトルエン(0.5 mL)の混合物を70℃で18時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮して、残渣をクロマトグラフ (SiO₂、100% hexから60:40 EtOAcへの連続グラディエント)で精製して、パートB 化合物を得た。
[M + H]+ = 589.44

C.

パートB 化合物を濃塩酸/HOAc (1:3混合物1 mL)に溶解し、70℃で18時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮して残渣を調製用HPLC (実施例 1と同様) で精製し、凍結乾燥(2-4%メタノール/水)して題記化合物 (5.6 mg; 二工程の収率25%)を白色固体として得た。
[M + H]+ = 561.63

実施例 232

実施例 229 パートD 化合物 (13 mg, 40 μmol)、実施例 231 パートA 化合物 (11.4 mg, 48 μmol)、シアノメチレントリブチルホスフィン (30 μL, 120 μmol)およびトルエン(0.5 mL)の混合物を70℃で18時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮し、残渣をクロマトグラフ (SiO₂、100% hexから60% EtOAcへの連続グラディエント)で精製してパートE 化合物のエチルエステルを得た ([M + H]⁺ = 541.46)。このエステルを25%濃塩酸/酢酸 (1 mL)に溶解し70℃で18時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をHPLC (実施例 1と同様)で精製し凍結乾燥(2-4%メタノール/水)して題記化合物 (3.5 mg; 18%)を白色固体として得た。
[M + H]+ = 513.54

実施例 233

A.

塩化3-クロロベンゾイルの代わりに塩化4-tert-ブチルベンゾイルを使用する以外は、実施例 231 パートA 化合物を合成する一般法に従って、パートA 化合物を合成した。

B.

塩化3-クロロベンゾイルの代わりに塩化4-tert-ブチルベンゾイル(1.37 g; 6.50 mmol)を使用する以外は、実施例 231の方法を使用して、パートA 化合物および実施例 230 パートA 化合物 (15 mg; 40 μmol)より、題記化合物 (11 mg; 50%)を調製した。
[M + H]+ = 583.64

実施例 234

塩化3-クロロベンゾイルの代わりに塩化4-tert-ブチルベンゾイル(1.37 g; 6.50 mmol)を使用する以外は、実施例 232の方法を使用して、実施例 229 パートD 化合物 (13 mg, 40μM)から、題記化合物 (7 mg; 30%)を調製した。
[M + H]+ = 535.64

実施例235-241
種々のクロロ蟻酸エステルを使用し、実施例 43 (実施例 43 パートD 化合物から)と同様にして、本発明の実施例235-241を調製した。

実施例 242

A.

実施例 43パートC 化合物 (105 mg; 0.202 mmol)、10% Pd/C (75 mg)およびMeOH/HOAc (1:1溶液3 mL)の混合物をH₂雰囲気下(75 psi) RTで48時間撹拌した。触媒をCelite(登録商標)で濾別し、濾液を減圧下に濃縮してパートA 化合物 (85 mg; 81%)を得た。
[M + H]⁺ = 521.5

B.

パートA 化合物 (10 mg; 0.019 mmol)、LiOH.H₂O (8 mg; 0.19 mmol)および THF/H₂O (1:1溶液1 mL)の混合物をRTで16時間撹拌した。その後1M塩酸を加えてpHを約5に調節した。混合物をEtOAc (2 mL)で抽出し、有機層を減圧下に濃縮して残渣を調製用HPLC〔YMC 逆層 ODS 20 x 100 mm カラム; 流速 = 20 mL/min; 30:70(B:A)から100% Bへの10分間の連続グラディエント + 100% Bで5分間それぞれ溶出、溶媒A = 90:10:0.1(H₂O:MeOH:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H₂O:TFA)〕で精製した。生成物をさらにクロマトグラフ (SiO₂、EtOAc)で精製し、題記化合物 (2.3 mg; 24%)を無色のオイルとして得た。
[M + H]⁺ = 507.1

実施例 243

A.

実施例 229 パートC 化合物 (920 mg;3.69 mmol)、

2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン(0.53 mL; 4.43 mmol)、Et₃N (1.03 mL; 7.38 mmol)およびトルエン (12.3 mL)の混合物を80℃で2時間撹拌し、その後反応液をEtOAc (65 mL)および1M 塩酸(25 mL)に分配した。有機層を水(2 x 65 mL)および食塩水 (70 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO₄)して減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ (SiO₂、90% hexから100% EtOAcへの連続グラディエント)で精製し、パートA 化合物 (918 mg; 63%)を無色のオイルとして得た。

B.

4-クロロメチル-5-メチル-2-フェニルオキサゾール (12.6 mg; 0.0608 mmol)、

パートA 化合物 (12 mg; 0.0304 mmol)、K₂CO₃ (8.4 mg; 0.0608 mmol)およびCH₃CN (1 mL)の混合物を 70℃で15時間撹拌した。その後反応液をEtOAc (10 mL)およびH₂O (5 mL)に分配し、有機層を食塩水 (20 mL)で洗浄し乾燥した(MgSO₄)。減圧下に濃縮して、パートB 化合物をオイルとして得た。これは、更なる精製を行うことなく、次の反応に供した。

C.

パートB 化合およびLiOH.H₂O (5.1 mg)をTHF (1 mL)およびH₂O (0.5 mL)に溶解し、RTで16時間撹拌した。さらに70℃で6時間加熱してから、反応混合物を RTに冷却し、1N塩酸でpHを約2に調節した。混合物を EtOAc (10 mL)および水(5 mL)に分配し有機層を食塩水 (20 mL)で洗浄し乾燥(MgSO₄)した。減圧下に濃縮し、残渣を調製用HPLC (30:70(A:B)から100% Bへ10分間の連続グラディエント＋100% B で4分間それぞれ溶出する以外は実施例1と同様にした)で精製して二つの化合物を得た。HPLCで先に溶出する化合物を1,4-ジオキサンから凍結乾燥して題記化合物 (1.8 mg; 二工程収率11% )を白色固体として得た。
[M + H]⁺ = 539.0
第二の化合物 (遅れて溶出)は対応するエピメリ化した実施例 243のトランス異性体と決定された。これも1,4-ジオキサンから凍結乾燥して実施例 244 (1.1 mg; 二工程収率6.7%)を白色固体として得た。

実施例 244

[M + H]⁺ = 539.0

実施例 245

A.

実施例 25 パートC 化合物 (11.8 mg; 0.0608 mmol)、実施例 243 パートA 化合物 (12 mg; 0.0304 mmol)、K₂CO₃ (8.4 mg; 0.0608 mmol)およびCH₃CN (1 mL)の混合物を70℃で15時間撹拌した。それから、 RTまで冷却し、EtOAc (10 mL)およびH₂O (5 mL)に分配し、有機層を食塩水 (20 mL)で洗浄し、乾燥した(MgSO₄)。減圧下に濃縮してパートA 化合物を粗生成物 オイルとして得た。これは更なる精製を行うことなく、次の反応に供した。

B.

未精製のパートA 化合物をHOAc/濃塩酸(9:1溶液1.2 mL)に溶解し、70℃で17時間撹拌した。RTまで冷却し減圧下に濃縮して、残渣を調製用HPLC (30:70(A:B)から100% Bへ10分間の連続グラディエント＋100% B で4分間それぞれ溶出する以外は実施例1と同様にした) で精製し、題記化合物 (2.0 mg; 二工程の収率13%)を白色固体として得た。
[M + H]⁺ = 526.0

実施例 246

A.

実施例 23 パートE 化合物 (640 mg; 1.83 mmol)、α-クロロアセトニトリル(0.232 mL; 3.66 mmol)、K₂CO₃ (506 mg; 3.66 mmol)およびCH₃CN (9.2 mL)の混合物を70℃で18時間撹拌した。RTまで冷却し、EtOAc (150 mL)およびH₂O (80 mL)に分配して、有機層を食塩水 (20 mL)で洗浄し、乾燥した(MgSO₄)。減圧下に濃縮し、残渣をクロマトグラフ (SiO₂、100% hexから100% EtOAcへ55分間の連続グラディエント)で精製してパートA 化合物 (590 mg; 83%)をオイルとして得た。

B.

パートA 化合物 (590 mg; 1.52 mmol)およびHCl (4Mジオキサン溶液0.76 mL)をCH₂Cl₂ (4 mL)に溶解し、RTで3時間撹拌した。その後、減圧下に濃縮してパートB 化合物 (355 mg; 81%)をオイルとして得た。

C.

パートB 化合物 (355 mg; 1.23 mmol)、2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン(0.298 mL; 2.47 mmol)、Et₃N (0.344 mL; 2.47 mmol)およびトルエン(5 mL)の混合物を80℃で2時間撹拌した。その後、反応液をEtOAc (35 mL)および1M塩酸(15 mL)に分配し、有機層をH₂O (2 x 35 mL)および 食塩水 (40 mL)で洗浄し乾燥(MgSO₄)した。減圧下に濃縮して、残渣をクロマトグラフ (SiO₂、90% hexから100% EtOAcへの連続グラディエント)で精製しパートC 化合物 (246 mg; 46%)を無色のオイルとして得た。

D.

パートC 化合物 (246 mg; 0.567 mmol)、ヒドロキシルアミン (50%水溶液112 mg; 1.70 mmol)およびMeOH:H₂O (2:1溶液6 mL)の混合物を5時間加熱還流した。その後、揮発線分を減圧下で除去し、残渣をEtOAc (30 mL)およびH₂O (15 mL)に分配した。有機層を食塩水 (40 mL)で洗浄し乾燥(MgSO₄)した。減圧下に濃縮して、パートD 化合物 (208 mg, 79%)を粗生成物 オイルとして得た。

E.

パートD 化合物 (30 mg; 0.0642 mmol)、ピペロニロイルクロリド (23.6 mg; 0.128 mmol)およびトルエン (1 mL)の混合物を115℃で6時間振盪した。RTまで冷却し減圧下に濃縮して、残渣を調製用HPLC 〔30:70(A:B)から100% Bへ10分間の連続グラディエント＋100% B で4分間それぞれ溶出する以外は実施例1と同様にした〕で精製し、題記化合物 (14 mg, 37%)をオイルとして得た。

F.

パートE 化合物 (14 mg; 0.0235 mmol)をHOAc/濃塩酸 (9:1溶液1.5 mL)に溶解し、70℃で17時間撹拌した。RTまで冷却し減圧下に濃縮して、残渣を調製用HPLC 〔30:70(A:B)から100% Bへ10分間の連続グラディエント＋100% B で4分間それぞれ溶出する以外は実施例1と同様にした〕で精製し、題記化合物 (6.4 mg; 48%)を白色固体として得た。
[M + H]⁺ = 570.0

実施例247-250
種々の酸クロリドを使用し実施例 246 (実施例 246 パートD 化合物から)と同様にして、実施例 247から250を調製した。

実施例 251

A.

4-tert-ブチル-ベンゾニトリル (5.0 g; 31.4 mmol)、ヒドロキシルアミン・HCl (3.27 g; 47.1 mmol)、K₂CO₃ (8.68 g; 62.8 mmol)およびEtOH (170 mL)の混合物を18時間撹拌しながら還流した。RTまで冷却して濾過し、濾液を減圧下に濃縮してパートA 化合物を粗生成物の固体として得た。これは、さらに精製することなく次の反応に供した。

B.

未精製のパートA 化合物 をCH₂Cl₂ (50 mL)に溶解し、RTでα-クロロアセチルクロリド (2.97 mL; 37.3 mmol)、続いてEt₃N (5.2 mL; 37.3 mmol)を加えた。反応混合物をRTで2時間撹拌し、その後揮発成分を減圧下に除去し残渣をトルエン (80 mL)に溶解した。反応混合物を12時間加熱還流し、RTに冷却してEtOAc (150 mL)およびH₂O (100 mL)に分配した。有機層を食塩水 (200 mL)で洗浄し乾燥した(MgSO₄)。減圧下に濃縮し、残渣をクロマトグラフ (SiO₂、100% hexから100% EtOAcへ連続グラディエント)で精製してパートB 化合物 (746 mg; 二工程の収率9.5%)を固体として得た。

C.

パートB 化合物 (25.5 mg; 0.102 mmol)、実施例 243 パートA 化合物 (20 mg; 0.051 mmol)、K₂CO₃ (14.1 mg; 0.102 mmol)およびCH₃CN (1.2 mL)の混合物を90℃で14時間撹拌した。その後反応液をEtOAc (10 mL)およびH₂O (5 mL)に分配して、有機層を食塩水 (20 mL)で洗浄し乾燥した (MgSO₄)。減圧下に濃縮して、パートB 化合物を粗生成物オイルとして得た。これは、更なる精製を行うことなく、次の反応に供した。

D.

パートC 化合物をHOAc/濃塩酸(9:1溶液1.2 mL)に溶解し、70℃で17時間撹拌した。RTまで冷却し減圧下に濃縮して、残渣を調製用HPLC 〔30:70(A:B)から100% Bへ10分間の連続グラディエント＋100% B で4分間それぞれ溶出する以外は実施例1と同様にした〕で精製し、題記化合物 (10.4 mg; 35%)を白色結晶として得た。
[M + H]⁺ = 582.0

実施例 252

A.

4-ビフェニルカルボニトリル (5.0 g; 27.9 mmol)、ヒドロキシルアミン・HCl (2.9 g; 41.8 mmol)、K₂CO₃ (7.7 g; 55.8 mmol)およびEtOH (150 mL)の混合物を18時間撹拌しながら還流した。RTまで冷却し濾過した。濾液を減圧下に濃縮してパートA 化合物を固体の粗生成物として得た。これは、さらに精製することなく次の反応に供した。

B.

未精製のパートA 化合物 をCH₂Cl₂ (50 mL)に溶解し、RTでα-クロロアセチルクロリド (2.7 mL; 33.5 mmol)、続いてEt₃N (4.7 mL; 33.5 mmol)を加えた。反応混合物をRTで2時間撹拌し、その後揮発成分を減圧下で除去し残渣をトルエン(80 mL)に溶解した。反応混合物を13 時間撹拌しながら加熱還流し、その後RTまで冷却した。反応液をEtOAc (150 mL)およびH₂O (100 mL)に分配し、有機層を食塩水 (200 mL)で洗浄し乾燥した(MgSO₄)。減圧下に濃縮して、残渣をクロマトグラフ (SiO₂、100% hexから100% EtOAcへの連続グラディエント)で精製しパートB 化合物 (431 mg; 二工程の収率5.7%)を固体として得た。

C.

パートB 化合物 (27.5 mg; 0.102 mmol)、実施例 243 パートA 化合物 (20 mg; 0.051 mmol)、K₂CO₃ (14.1 mg; 0.102 mmol)およびCH₃CN (1.2 mL)の混合物を90℃で14時間撹拌した。RTまで冷却しEtOAc (10 mL)およびH₂O (5 mL)に分配した。有機層を食塩水 (20 mL)で洗浄し乾燥した(MgSO₄)。減圧下に濃縮し、パートB 化合物をオイルの粗生成物として得た。これは、更なる精製を行うことなく、次の反応に供した。

D.

パートC 化合物をHOAc/濃塩酸 (9:1溶液1.2 mL)に溶解し、70℃で17時間撹拌した。RTまで冷却し減圧下に濃縮して残渣を調製用HPLC〔30:70(A:B)から100% Bへ10分間の連続グラディエント＋100% B で4分間それぞれ溶出する以外は実施例1と同様にした〕で精製して題記化合物 (4.1 mg; 13%)を白色固体として得た。
[M + H]⁺ = 602.0

実施例 253

A.

実施例 51 パートB 化合物 (329 mg; 0.82 mmol)およびHCl(4Mジオキサン溶液0.41 mL; 1.64 mmol)をCH₂Cl₂ (5 mL)に溶解し、RTで3時間撹拌した。減圧下に濃縮してパートA 化合物 (188 mg; 76%)をオイルの粗生成物として得た。

B.

未精製のパートA 化合物 (188 mg; 0.623 mmol)、2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン (0.150 mL; 1.25 mmol)、Et₃N (0.175 mL; 1.25 mmol)およびトルエン (6.2 mL)の混合物を80℃で2時間撹拌した。RTまで冷却しEtOAc (35 mL)および1M塩酸(15 mL)に分配した。有機層をH₂O (2 x 35 mL)および食塩水 (40 mL)で洗浄し乾燥した(MgSO₄)。減圧下に濃縮して、残渣をクロマトグラフ (SiO₂、90% hexから100% EtOAcへの連続グラディエント)で精製し、パートB 化合物 (170 mg; 61%)を無色のオイルとして得た。

C.

パートB 化合物 (170 mg; 0.379 mmol)、ヒドロキシルアミン・HCl (50%水溶液75 mg; 1.138 mmol)およびMeOH:H₂O (2:1溶液5 mL)の混合物を5時間加熱還流した。RTまで冷却し、減圧下に濃縮して、残渣をEtOAc (30 mL)およびH₂O (15 mL)に分配した。有機層を食塩水 (40 mL)で洗浄し乾燥して(MgSO₄)減圧下に濃縮した。パートC 化合物 (149 mg, 82%)をオイルの粗生成物として得た。

D.

パートC 化合物 (28 mg; 0.0582 mmol)、塩化4-tert-ブチルベンゾイル(22.8 mg; 0.116 mmol)およびトルエン (1 mL)の混合物を115℃で6時間振盪した。RTまで冷却して減圧下に濃縮し、残渣を調製用HPLC〔30:70(A:B)から100% Bへ10分間の連続グラディエント＋100% B で4分間それぞれ溶出する以外は実施例1と同様にした〕で精製して、パートD 化合物 (22 mg, 61%)をオイルとして得た。

E.

パートD 化合物 (22 mg; 0.0353 mmol)をHOAc/濃塩酸(9:1溶液1.3 mL)に溶解し、70℃で16時間撹拌した。RTまで冷却し減圧下に濃縮して、残渣を調製用HPLC 〔30:70(A:B)から100% Bへ10分間の連続グラディエント＋100% B で4分間それぞれ溶出する以外は実施例1と同様にした〕で精製し、題記化合物 (10.8 mg; 51%)を白色固体として得た。
[M + H]⁺ = 596.5

実施例 254-255
種々の酸クロリドを使用し、実施例 253 (from 実施例 253 パートC 化合物)と同様にして本発明の実施例254-255を調製した。

実施例 256

A.

4-クロロメチル-5-フェニルイソキサゾール (14.7 mg; 0.076 mmol)、実施例 243 パートA 化合物 (15 mg; 0.038 mmol)、K₂CO₃ (10.5 mg; 0.076 mmol)およびCH₃CN (1 mL)の混合物を90℃で16時間加熱した。その後、反応液をEtOAc (10 mL)およびH₂O (5 mL)に分配し、有機層を食塩水 (20 mL)で洗浄し、乾燥した(MgSO₄)。減圧下に濃縮して、パートA 化合物をオイルとして得た。これは更なる精製を行うことなく、次の反応に供した。

B.

パートA 化合物およびLiOH.H₂O (8.0 mg; 0.19 mmol)をTHF (1.2 mL)およびH₂O (0.6 mL)に溶解し 60℃で12時間撹拌した。RTまで冷却し、1N塩酸でpH を約2 に調節した。混合物を (10 mL)およびH₂O (5 mL)に分配し、有機層を食塩水 (20 mL)で洗浄し乾燥した(MgSO₄)。減圧下に濃縮し残渣を調製用HPLC〔30:70(A:B)から100% Bへ10分間の連続グラディエント＋100% B で4分間それぞれ溶出する以外は実施例1と同様にした〕で精製し、二つの生成物を得た。保持時間の短い化合物を1,4-ジオキサンより凍結乾燥して題記化合物 (8.1 mg; 二工程の収率41%)を白色固体として得た。
[M + H]⁺ = 525.3
第二の化合物 (長い保持時間)は、エピメリ化により生じた実施例 256のトランス異性体と決定された。この化合物も1,4-ジオキサンより凍結乾燥して実施例 257 (1.1 mg; 二工程の収率5.5%)を白色固体として得た。

実施例 257

[M + H]⁺ = 525.3

実施例 258

A.

5-クロロメチル-3-フェニルイソキサゾール (14.7 mg; 0.076 mmol)、実施例 243 パートA 化合物 (15 mg; 0.038 mmol)、K₂CO₃ (10.5 mg; 0.076 mmol)およびCH₃CN (1 mL)の混合物を90℃で16時間加熱した。RTまで冷却してEtOAc (10 mL)およびH₂O (5 mL)に分配た。有機層を食塩水 (20 mL)で洗浄し乾燥した (MgSO₄)。減圧下に濃縮しパートA 化合物をオイルの粗生成物として得た。これは、更なる精製を行うことなく、次の反応に供した。

B.

未精製のパートA 化合物および LiOH.H₂O (8.0 mg; 0.19 mmol)をTHF (1.2 mL) およびH₂O (0.6 mL)に溶解し60 ℃で12時間撹拌した。RTまで冷却し、1N塩酸でpHを約2に調節した。混合物をEtOAc (10 mL) およびH₂O (5 mL)に分配し有機層を食塩水 (20 mL)で洗浄し乾燥した(MgSO₄)。減圧下に濃縮し、残渣を調製用HPLC〔30:70(A:B)から100% Bへ10分間の連続グラディエント＋100% B で4分間それぞれ溶出する以外は実施例1と同様にした〕で精製して、二つの化合物を得た。保持時間の短い化合物を1,4-ジオキサンより凍結乾燥して題記化合物 (4.0 mg; 二工程の収率20%)を白色固体として得た。
[M + H]⁺ = 525.3
第二の化合物 (長い保持時間)は、エピメリ化により生じた実施例 258のトランス異性体と決定された。
この化合物も1,4-ジオキサンより凍結乾燥して実施例 259 (1.0 mg; 二工程の収率5.0%)を白色固体として得た。

実施例 259

[M + H]⁺ = 525.3

実施例 260

A.

実施例 243 パートA 化合物 (16 mg; 0.0405 mmol)をトルエン(0.4 mL)に溶解し、実施例 233 パートA 化合物 (15.7 mg; 0.0608 mmol)およびシアノメチレントリ-n-ブチルホスホラン (29.4 mg; 0.122 mmol)を順次加えた。反応混合物を80℃で8時間加熱し、RTまで冷却してから減圧下に濃縮した。残渣を調製用HPLC〔30:70(A:B)から100% Bへ10分間の連続グラディエント＋100% B で4分間それぞれ溶出する以外は実施例1と同様にした〕で精製してパートA 化合物 (7.3 mg; 28%)を得た。

B.

パートA 化合物 (7.3 mg; 0.011 mmol)およびLiOH.H₂O (8.5 mg; 0.202 mmol)をTHF (1.2 mL)およびH₂O (0.6 mL)に溶解し、60℃で15時間撹拌した。RTまで冷却し1N塩酸でpH を約2に調節した。混合物をEtOAc (10 mL)およびH₂O (5 mL)に分配し、有機層を食塩水 (20 mL)で洗浄し乾燥した(MgSO₄)。減圧下に濃縮して、残渣を調製用HPLC 〔30:70(A:B)から100% Bへ10分間の連続グラディエント＋100% B で4分間それぞれ溶出する以外は実施例1と同様にした〕で精製し、二つの化合物を得た。保持時間の短い化合物を1,4-ジオキサンより凍結乾燥し、題記化合物 (2.6 mg; 39%)を白色固体として得た。
[M + H]⁺ = 609.5
第二の化合物 (長い保持時間)は、エピメリ化により生じた実施例 260のトランス異性体と決定された。この化合物も1,4-ジオキサンより凍結乾燥し、実施例 261 (1.2 mg; 4.9% for two steps) を白色固体として得た。

実施例 261

[M + H]⁺ = 609.4

実施例 262

実施例 261の合成に従い、実施例 229 パートB 化合物 (13.2 mg; 0.0608 mmol)および実施例 243 パートA 化合物より、題記化合物 (4.8 mg; 21%)を調製した。
[M + H]⁺ = 567.4

実施例 263

実施例 262の合成に従い、実施例 229 パートB 化合物 (13.2 mg; 0.0608 mmol)より、題記化合物 (1.2 mg; 5.2%)を調製した。
[M + H]⁺ = 567.4

実施例 264

A.

塩化3-クロロベンゾイルに代えて塩化4-メトキシベンゾイルを使用すること以外は実施例 231 パートA 化合物の合成と同様にして、パートA 化合物を調製した。

B.

実施例 23 パートA 化合物を合成する一般法に従って、パートA 化合物よりパートB 化合物を合成した。

C.

実施例 243 パートA 化合物 (20 mg; 0.051 mmol)、パートB 化合物 (24 mg; 0.076 mmol)、K₂CO₃ (21 mg; 0.152 mmol)およびCH₃CN (1.0 mL)の混合物を90 ℃で22時間撹拌した。RTまで冷却し、EtOAc (10 mL)およびH₂O (5 mL)に分配した。有機層を食塩水 (20 mL)で洗浄し乾燥した(MgSO₄)。減圧下に濃縮し、残渣を調製用HPLC 〔30:70(A:B)から100% Bへ10分間の連続グラディエント＋100% B で4分間それぞれ溶出する以外は実施例1と同様にした〕で精製して、パートC 化合物 (14.5 mg; 47%)を得た。

D.

パートC 化合物 (14.5 mg; 0.0238 mmol)をHOAc/濃塩酸(9:1溶液1.2 mL)に溶解し、75℃で18時間撹拌した。RTまで冷却し減圧下に濃縮して、残渣を調製用HPLC 〔30:70(A:B)から100% Bへ10分間の連続グラディエント＋100% B で4分間それぞれ溶出する以外は実施例1と同様にした〕で精製し、題記化合物 (7.3 mg; 53%) as を白色固体として得た。
[M + H]⁺ = 583.2

実施例265-267
本発明の実施例265-267は適切に置換したフェニルオキサゾールメシレートを用いて、実施例264と同様の方法で調製した。

実施例268

A.

実施例229 パートC化合物 (70 mg;0.28 mmol)

2-クロロ-4-メチル-ピリミジン(36 mg; 0.28 mmol)およびiPr₂NEt (97.5 μL; 0.56 mmol) とトルエン(2.3 mL)の混合物を80℃で2時間撹拌した。RTにまで冷却しEtOAc (15 mL)および1M塩酸 (10 mL)に分配した。有機層をH₂O (2 x 15 mL)および食塩水(20 mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO₄)減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO₂、90% hexから100% EtOAcへの連続グラディエント溶出〕で精製し、パートA 化合物 (82 mg; 86%)を無色のオイルとして得た。

B.

パートA 化合物 (15 mg; 0.044 mmol)、実施例264 パートB 化合物 (23.3 mg; 0.0748 mmol)および K₂CO₃ (10.9 mg; 0.0792 mmol)とCH₃CN (1.0 mL) との混合物を90℃で30時間撹拌し、RTにまで冷却してEtOAc (10 mL)およびH₂O (5 mL)に分配した。有機層を食塩水(20 mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO₄)減圧下で濃縮してパートB 化合物を粗生成物として得た。これは更に精製することなく次の反応に供した。

C.

未精製のパートB 化合物をHOAc/濃塩酸(9:1溶液1.0 mL)に溶解し、75℃で18時間撹拌した。RTにまで冷却して減圧下で濃縮し、残渣を調製用HPLC〔30:70(溶媒A:溶媒B)から100% Bへ10分間の連続グラディエント、続いて4分間100% B溶出すること以外は実施例1と同様〕で精製して題記化合物 (3.8 mg; 二工程の収率16%)を白色の固体として得た。
[M + H]⁺ = 529.1

実施例269-270
本発明の実施例269-270は、適切なメシレート(実施例264 パートB 化合物と同様に合成)を用いて実施例268と同様の方法で調製した。

実施例271

A.

実施例229 パートC化合物 (476 mg;1.91 mmol),

クロロ蟻酸イソブチル (248 μL; 1.91 mmol)およびNaHCO₃ (241 mg; 2.87 mmol)とジオキサン/H₂O (2:1溶液9.6 mL)の混合物を RTで3時間撹拌し、EtOAc (150 mL)およびH₂O (100 mL)に分配した。有機層を食塩水で洗浄し(140 mL),乾燥し(MgSO₄)減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフ(SiO₂、90% hexから100% EtOAcへの連続グラディエント溶出)で精製し、 パートA 化合物 (513 mg; 77%)を無色のオイルとして得た。

B.

パートA 化合物 (20 mg; 0.057 mmol)、実施例264 パートB 化合物 (32 mg; 0.104 mmol)および K₂CO₃ (14.2 mg; 0.104 mmol)とCH₃CN (1.0 mL)の混合物を90℃で30時間撹拌した。RTまで冷却しEtOAc (10 mL)およびH₂O (5 mL)に分配した。有機層を食塩水 (20 mL)で洗浄し乾燥して(MgSO₄)減圧下で濃縮 し、パートB 化合物を粗生成物として得た。これはさらに精製することなく次の反応に供した。

C.

パートB 化合物をHOAc/ 濃塩酸(9:1溶液1.0 mL)に溶解し、75℃で18時間撹拌した。RTまで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を調製用HPLC(30:70(溶媒A:溶媒B)から100% Bへ10分間の連続グラディエント、続いて4分間100% Bで溶出する以外は実施例1と同様)で精製して二つの化合物を得た。保持時間の短い化合物を1,4-ジオキサンから凍結乾燥して題記化合物 (8.5 mg; 28%)を白色固体として得た。
[M + H]⁺ = 537.3
第二の化合物（長い保持時間）はエピメリ化した対応する実施例271のトランス誘導体と決定した。
これも1,4-ジオキサンから凍結乾燥して実施例272 (5.8 mg; 二工程の収率19%)を白色固体として得た。

実施例272

[M + H]⁺ = 537.2

実施例273-274
本発明の実施例273 から274は、適切に置換したフェニルオキサゾールメシレートを用いて 実施例272と同様にして調製した。

実施例275-276
本発明の実施例275-276は実施例272と同様にして調製した。これらはエピメリ化した、実施例273-274に対応するトランス異性体と決定された。

実施例277

A.

実施例184 パートD 化合物 (200 mg; 0.46 mmol)

をトルエン(2 x 10 mL)で洗浄し、CH₂Cl₂ (10 mL)に溶解して0℃に冷却し、クロロ蟻酸α-クロロエチル (0.16 g, 1.2 mmol)を加えた。溶液を56℃で2時間加熱し、RTに冷却して減圧下で濃縮した。残渣をトルエンで洗浄し、MeOH (5 mL)に溶解して2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフ 〔SiO₂、9:1(CH₂Cl₂:0.1% NH₄OHを含むMeOH)で溶出〕で精製し、パートA 化合物を透明なオイル(0.1 g;66%)として得た。

B.

パートA 化合物 (0.1 , 0.3 mmol)をトルエン(5 mL)に溶解し、2-クロロ-4-トリフルオロメチルピリミジン (81 mg, 0.45 mmol)およびiPr₂NEt (57 mg, 0.45 mmol)を加えた。溶液を80℃で5時間撹拌しRTに戻して減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO₂、4:1(EtOAc:hex)〕で精製しパートB 化合物(89 mg; 80%)を透明のオイルとして得た。

C.

パートB 化合物 (290 mg; 0.61 mmol)およびフッ化テトラブチルアンモニウム (1M THF溶液1.22 mL; 1.22 mmol)とTHF (3.1 mL)の混合物を RTで3時間撹拌し、反応液をEtOAc (60 mL)およびH₂O (30 mL)に分配した。有機層を 食塩水 (40 mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO₄減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフ 〔SiO₂; 9:1(hex:EtOAc)から100% EtOAcへの連続グラディエント溶出〕で精製し、パートC化合物 (140 mg; 63%)を無色オイルとして得た。

D.

塩化3-クロロベンゾイルに代えて塩化4-メトキシベンゾイルを用いること以外は実施例231 パートA 化合物の合成と同様にしてパートD 化合物 を合成した。

E.

実施例23 パートA 化合物の合成と同様にしてパートD 化合物よりパートE 化合物を合成した。

F.

パートC化合物 (47 mg; 0.129 mmol)、パートE 化合物 (60 mg; 0.193 mmol)およびK₂CO₃ (36 mg; 0.258 mmol)とCH₃CN (1.5 mL)の混合物を 90℃で18時間撹拌した。RTに冷却して EtOAc (10 mL)およびH₂O (5 mL)に分配した。有機層を食塩水 (20 mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO₄)減圧下で濃縮し、パートF 化合物を粗生成物として得た。これはさらに精製することなく次の反応に供した。

G.

未精製のパートF 化合物 および10% Pd/C(8 mg)とMeOH (1.5 mL)の混合物をH₂ 雰囲気下(風船)、RTで18時間撹拌した。触媒を濾別し(登録商標Celite )濾液を減圧下で濃縮した。残渣を調製用HPLC〔40:60(溶媒A:溶媒B)から100% Bへ10分間の連続グラディエント、続いて4分間 100% Bで溶出すること以外は実施例1と同様〕で精製して、題記化合物 (3.0 mg; 二工程の収率4)を白色固体として得た。
[M + H]⁺ = 583.1

実施例278

実施例21 パートE 化合物 (130 mg; 0.299 mmol)、フェニルボロン酸(50 mg; 0.41 mmol)、Cu(OAc)₂ (5 mg; 0.027 mmol)、2,6-ルチジン(0.5 mL)およびモレキュラーシーブ(4 A)とトルエン(2 mL)の混合物をRTで24時間大気中で撹拌した。この時点でHPLCは目的物の生成を示した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸/濃塩酸(3:1溶液2 mL)に溶解して70℃で18時間撹拌した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣を調製用HPLC(実施例1と同様)で精製して、題記化合物 (28 mg; 19.4%)をオイルとして得た。

[M + H]⁺ = 483.1,
［α］_CH2Cl2 ^589nm = -18.3゜(c = 1.0; 25℃)
¹H-NMR (CDCl₃)：δ 8.03-8.01 (2H, dd, J = 1.8 Hz), 7.56-7.48 (3H, m), 7.37-7.33 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.26-7.24 (2H, m), 7.17-7.13 (2H, m), 6.71-6.75 (3H, m), 4.27-4.18 (2H, m), 4.11-4.06 (1H, m), 3.79-3.76 (1H, dd, J = 4.4 Hz), 3.62-3.58 (1H, m), 3.47-3.42 (1H, t, J = 10 Hz), 3.38-3.33 (1H, m), 3.14-3.07 (3H, m), 2.97-2.92 (1H, dd, J = 6.1 Hz), 2.67-2.61 (1H, dd, J= 4.8 Hz), 2.46 (3H, s)

実施例279

題記化合物 (41 mg; 28.4%) を実施例21 パートE 化合物 (先の実施例化合物の合成と同様にして合成)から調製した。
[M + H]⁺ = 483.1
［α］_CH2Cl2 ^589nm = 20゜, (c=1.0; 25℃)
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.03-8.00 (2H, dd, J = 1.8 Hz), 7.56-7.48 (3H, m), 7.37-7.33 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.26-7.24 (2H, m), 7.17-7.13 (2H, m), 6.71-6.75 (3H, m), 4.27-4.18 (2H, m), 4.11-4.06 (1H, m), 3.79-3.76 (1H, dd, J = 4.4 Hz), 3.62-3.58 (1H, m), 3.47-3.42 (1H, t, J = 10 Hz), 3.38-3.34 (1H, m), 3.14-3.04 (3H, m), 2.98-2.93 (1H, dd, J = 6.1 Hz), 2.62-2.56 (1H, dd, J= 4.8 Hz), 2.44(3H, s)

実施例280

実施例21 パートE 化合物 (50 mg; 0.115 mmol)、2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-ピリミジン(21 mg; 0.115 mmol)およびEt₃N (50 mg; 0.5 mmol)とトルエン(3 mL)の混合物を50℃で1時間、大気中で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸/濃塩酸 (3:1溶液2 mL)に溶解し、80℃で18時間撹拌した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣を調製用HPLC(実施例1と同様)で精製して題記化合物 (60 mg; 90%) を白色固体として得た。
[M + H]+ = 553.3,
［α］_CH2Cl2 ^589nm = -37.7゜; (c=1.25; 25℃)
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.55 (1H, s), 8.01-7.99 (2H, d, J = 8 Hz), 7.53-7.46 (3H, m), 7.12-7.21 (1H, m), 6.84-6.69 (4H, m), 4.17-4.27 (2H, t, J = 8 Hz), 3.98-4.08 (1H, m), 3.50-3.80 (3H, m), 3.18-3.30 (1H, m), 3.03-3.13 (2H, t, J= 8 Hz), 2.77-2.96 (2H, m), 2.57-2.67 (1H, m), 2.44 (3H, s)

実施例281

A.

実施例12 パートC化合物 (550 mg; 0.92 mmol)および10% Pd/C(30 mg)とMeOH (10 mL)との混合物をH₂雰囲気下、RTで2時間撹拌した。この時点で分析用HPLCは反応の完結を示した。触媒を濾別し(登録商標Celiteを使用)、濾液を減圧下で濃縮してパートA 化合物を粗生成物オイルとして得た。これは更に精製することなく次の反応に供した。

B.

未精製のパートA 化合物およびジ-tert-ブチルジカーボネート (300 mg; 1.3 mmol)と NaHCO₃ 飽和水溶液(5 mL) およびTHF (5 mL)混合物をRTで2時間撹拌し、EtOAc およびH₂O (それぞれ20 mL)に分配した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣を調製用HPLC(実施例1と同様)で精製して題記化合物 (237 mg; 二工程収率52%)をオイルとして得た。

C.

第１工程:ジアゾメタンの調製：
KOH 水溶液(40%水溶液; 2 mL)およびジエチルエーテル(5 mL)の溶液に1-メチル-3-ニトロ-1-ニトロソグアニジン (176 mg; 1.2 mmol) を0℃でゆっくりと加え、反応液を0℃でさらに30分間撹拌した。水層を除いて、ジアゾメタンを含む上部の黄色有機層を固体KOH (1 g)上0℃で乾燥し、これを更に精製することなく次の反応に用いた。

第二工程:ジアゾケトンの調製:
パートB 化合物 (237 mg; 0.48 mmol)をTHF (10 mL)および N-メチルモルホリン (61 mg; 0.6 mmol)に溶解し −20℃に冷却してクロロ蟻酸イソブチル (82 mg; 0.6 mmol)を5分間で加えた。反応液を−20℃でさらに30分間撹拌し、0℃でCH₂N₂ の溶液(第一工程)に加えた。0℃で30分間撹拌後反応液をRTで更に3時間撹拌した。減圧下で濃縮して残渣を クロマトグラフ (SiO₂、3:1=Hex:EtOAc)で精製しパートC化合物 (150 mg; 60%)をオイルとして得た。

D.

パートC化合物 (150 mg; 0.29 mmol)を無水MeOH (1 mL)に溶解し、安息香酸銀 (15 mg; 0.065 mmol)をEt₃N (0.7 mL)に溶解して加え、反応液をRTで30分間撹拌した。その後。EtOAc (10 mL)を加えて、溶液を1N 塩酸(5 mL)およびH₂O (5 mL x 2)で洗浄し、乾燥して(Na₂SO₄)減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフ 〔SiO₂、3:1(Hex:EtOAc)〕で精製し、パートD 化合物 (78 mg; 31%)をオイルとして得た。

E.

パートD 化合物 (78 mg; 0.15 mmol)およびTFA (1 mL)をCH₂Cl₂ (1 mL)に溶解し、RTで30分間撹拌した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣を調製用HPLC(実施例1と同様) で精製してパートE 化合物 (80 mg; 99%)を得た。

F.

パートE 化合物 (10 mg; 0.018 mmol)およびDMAP (12 mg; 0.1 mmol)をCH₂Cl₂ (1 mL)に溶解し0℃に冷却して、クロロ蟻酸エチル(4 μL; 0.032 mmol).を加えた。反応混合物をRTにまで加温しRTで3時間撹拌した。この時点でHPLCはすべての出発物質の消失を示した。SiO₂を通しHex:EtOAc (3:1)で溶出して固体を濾取し、濾液を減圧下で濃縮して Cartg (SiO₂、Hex:EtOAc 3:1)とし、パートF 化合物を粗生成物オイルとして得た。

G.

パートF 化合物を LiOH水溶液 (1 M水溶液1 mL)および THF (1 mL)に溶解し、RTで2時間撹拌した。この時点でTLCは反応の完結を示した。1M塩酸(2 mL ) で反応混合物を酸性化し、EtOAc (2 x 2 mL)で抽出した。有機層をH₂O (2 x 2 mL)で洗浄し、減圧下で濃縮して残渣調製用HPLC(実施例1と同様)で精製して、題記化合物 (7.4 mg; 85.9%)をオイルとして得た。
[M + H]⁺ = 479.2

実施例282-288
適切なクロロ蟻酸エステルを用い、先の実施例と同様にして実施例282から288を調製した。

実施例289

A.

実施例36 パートB 化合物 (2 g; 2.77 mmol)、実施例1 パートB 化合物 (0.8 g; 3.0 mmol)およびTFA (1滴)と CH₂Cl₂ (10 mL)の混合物をRTで3時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO₂; hex:EtOAc(1:1)〕で精製してパートC化合物 (1.66 g; 64%)をオイルとして得た。

B.

パートA 化合物 (2.5 g; 5.05 mmol)をCH₂Cl₂ (10 mL)に溶解し−78℃に冷却して、CH₃CHClOCOCl (0.5 mL; 4.45 mmol)を加えた。反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、RTにまで加温してRTで1時間撹拌した。この時点で HPLCはすべての出発物質の消失を示した。揮発成分を減圧下で除去し、MeOH (10 mL)を加えて溶液を RTで8時間撹拌した。揮発成分を減圧下で除去し、パートB 化合物を粗生成物として得た。これはさらに精製することなく次の反応に供した。

C.

未精製のパートB 化合物およびジ-tert-ブチルジカーボネート (800 mg; 3.66 mmol)を NaHCO₃ 飽和水溶液(10 mL)およびTHF (10 mL)に溶解し、RTで2時間撹拌した。EtOAcおよびH₂O (20 mL)に分配し、有機層を 減圧下で濃縮して残渣をクロマトグラフ〔SiO₂; Hex:EtOAc(3:1)〕で精製してパートC化合物 (2.1 g; 二工程の収率82%)をオイルとして得た。

D.

パートC化合物 (373 mg; 0.74 mmol)を無水THF (3 mL)に溶解し-70℃に冷却して、 DIBALH (1Mヘキサン溶液1.5 mL; 1.5 mmol)を滴下した。反応液を-70℃で20分間撹拌し、RTに加温して RTで2時間撹拌した。再度、-70℃に冷却し、MeOH (1 mL)を滴下して反応を停止させた。混合物を RTまで加温しRochelleの塩(1M水溶液10 mL)を加えて 1時間撹拌を続けた。混合物をH₂OおよびEt₂O (それぞれ20 mL )に分配し、水層をEt₂O (20 mL)で抽出した。有機層をあわせて乾燥し(Na₂SO₄)減圧下で濃縮してパートD 化合物を粗生成物として得た。これはさらに精製することなく次の反応に供した。

E.

未精製のパートC化合物およびPh₃P (232 mg; 0.89 mmol)をCH₂Cl₂ (1 mL)に溶解し0℃に冷却して、CBr₄ (294 mg; 0.89 mmol)を分割して加えた。反応液をRTに加温し、RTで2時間撹拌した。減圧下で濃縮して、残渣をクロマトグラフ〔SiO₂、3:1(hex:EtOAc)〕で精製し、パートE 化合物 (270 mg; 二工程の収率68%)をオイルとして得た。

F.

パートE 化合物 (270 mg; 0.5 mmol)、(Ph₃P)₄Pd゜(58 mg; 0.05 mmol)およびKHCO₃ (200 mg; 2.0 mmol)と無水MeOH (5 mL)の混合物をオートクレーブ中一酸化炭素で 100 psiに加圧した(容器をCOで3回フラッシュした)。反応混合物をRTで3時間撹拌し、その後 COを放出して混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣クロマトグラフ〔SiO₂、3:1 (hex:EtOAc)〕で精製し、パートF 化合物 (150 mg; 56%)をオイルとして得た。

G.

パートF 化合物 (150 mg; 0.29 mmol)および10% Pd/C(10 mg)とMeOH (5 mL)の懸濁液をH₂ 雰囲気下(風船)、RTで2時間撹拌した。触媒を濾別し（登録商標：Celite）、濾液を減圧下で濃縮し、パートG 化合物 (147 mg; 二工程の収率56%)をオイルとして得た。

H.

I.

パートG 化合物 (147 mg; 0.283 mmol)ラセミ体の二つのエナンチオマーを調製用HPLCにより分離した。条件は次の通り；ChiralPAK@AS 5 cm x 50 cm キラルカラム；流速 = 40 mL/min; イソクラチック条件= 93:7(イソプロパノール:ヘキサン)。分析用のキラルHPLCは、Daicel Chiralcel AS 4.6 x 250 mm カラム: 流速= 1.5 mL/min; イソクラチック条件= 80:20 (ヘキサン:iPrOH); 検出波長 = 220 nm。
パートG 化合物 (エナンチオマーI)(60 mg; 81.6%; 保持時間 = 4.64 min; ee >95%)をオイルとして得た。
パートH 化合物 (エナンチオマーII) (55 mg; 74.8%; 保持時間 = 6.29 min; ee >90%)をオイルとして得た。

J.

パートH 化合物 (エナンチオマー I; 60 mg; 0.115 mmol)をTFA (0.5 mL)および CH₂Cl₂ (0.5 mL)に溶解し RTで2.5時間撹拌した。減圧下で濃縮し、パートJ 化合物をオイルとして得た。これはさらに精製することなく次の反応に供した.

K.

パートJ 化合物 (0.038 mmol)、DMAP (30 mg; 0.3 mmol)およびクロロ蟻酸n-プロピル(36 mg; 0.3 mmol)とCH₂Cl₂ (1 mL)の混合物をRTで1時間撹拌した。その後、SiO₂カートリッジに付しEtOAc/Hexane (1:3)でフラッシュしてパートK 化合物を粗生成物として得た。

L.

パートK 化合物 をLiOH水溶液 (1M水溶液1 mL)およびTHF (1 mL)に溶解し、RTで2時間撹拌した。 h; TLCはこの時点で反応の完結を示した。1M塩酸(2 mL)で反応混合物を酸性化し、EtOAc (2 mL)で抽出した。有機層を H₂O (2 x 2 mL)で洗浄し、減圧下で濃縮して、残渣を調製用HPLC(実施例1と同様)で精製して題記化合物 (28 mg; 95%)をオイルとして得た。
[M + H]⁺ = 493.2,
［α］_CH2Cl2 ^589nm = 25.5; (c = 0.65; 25℃)
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.02-8.0 (2H, dd, J = 8 Hz), 7.6-7.46 (3H, m), 7.23-7.19 (1H, t, J = 12 Hz), 6.78-6.65 (3H, m), 4.3-4.07 (4H, m), 3.85-3.52 (4H, m), 3.20-3.1 (1H, m), 3.09-3.01( 2H, t, J = 6.2 Hz), 2.98-2.89 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.20-2.11 (1H, m), 1.96-1.85 (1H, m), 1.74-1.62 (2H, m), 0.97-0.95 (3H, m)

実施例290-292
クロロ蟻酸イソブチルを使用し実施例289と同様にして実施例289 パートJ 化合物から実施例290を調製した。
実施例2-3はそれぞれクロロ蟻酸n-プロピルおよびクロロ蟻酸イソブチルを使用し実施例289 パートH 化合物から実施例289を合成するのと同様にして、実施例289 パートI 化合物から調製した。

実施例293

A.

実施例2 パートB 化合物 (250 mg; 0.522 mmol)、ホスゲン(1M CH₂Cl₂溶液5 mL)および触媒量のDMFの混合物を封管中60℃で18時間撹拌した。減圧下で濃縮し、パートA 化合物を粗生成物として得た。これは、さらに精製することなく次の反応に供した。

B.

パートA 化合物をCH₂Cl₂ (2 mL)に溶解し0℃に冷却して、ジアゾメタン (実施例281 パートCで調製)を加えた。反応液を0℃で30分間撹拌し、RTでさらに3時間撹拌した。揮発成分を減圧下に除去し、残渣をクロマトグラフ (SiO₂、Hex:EtOAc=3:1)で精製して、パートB 化合物 (180 mg; 57% for 2 steps) を黄色オイルとして得た。

C.

パートB 化合物 (180 mg; 0.36 mmol)を無水 MeOH (4 mL)に溶解し、PhCO₂Ag (146 mg; 0.7 mmol)をEt₃N( 5 mL)に溶解して加えた。反応液をRTで30分間撹拌し、その後EtOAc (5 mL)および1N 塩酸(5 mL x 1)に分配した。有機層をH₂O (5 mL x 2)で洗浄し、乾燥し(Na₂SO₄)減圧下で濃縮してパートC化合物を粗生成物として得た。

D.

未精製のパートD 化合物を LiOH.H₂O水溶液(1 M水溶液1 mL)および THF (2 mL)に溶解しRTで3時間撹拌した。この時点でTLCは反応の完結を示した。1M塩酸(2 mL)で反応混合物を酸性化し、EtOAc (2 mL)で抽出した。有機層を H₂O (2 x 2 mL)で洗浄し、減圧下で濃縮して、残渣を調製用HPLC(実施例1)で精製して題記化合物 (160 mg; 二工程の収率90%)を得た。
[M + H]⁺ = 493.2
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.03-8.0 (2H, m), 7.56-7.51 (3H, m), 7.19-7.15 (1H, m), 6.76-6.70 (3H, m), 4,24-4.21 (2H, m), 4.12-4.07 ( 2H, q, J =7.0 Hz), 3.83-3.74 (1H, m), 3.53-3.41 (1H, m), 3.13-3.01 (4H, m), 2.83-2.77 (1H, m), 2.55-2.43 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.34-2.13 (3H, m), 1.27-1.19 (3H, m)

実施例294

クロロ蟻酸エチルの代わりにクロロ蟻酸フェニルを使用すること以外は実施例293の合成と同様にして、実施例3 化合物から題記化合物 (16 mg; 32%)を調製した。
[M + H]⁺ = 541.3
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.03-8.00 (2H, m), 7.56-7.49 (3H, m), 7.33-7.28 (2H, m), 7.19-7.15 (2H, m), 7.08-7.05 (2H, m), 6.75-6.71 (3H, m), 4,25-4.23 (2H, t, J = 5 Hz), 3.98-3.85 (1H, m), 3.70-3.58 (1H, m), 3.31-3.13 (2H, m), 3.11-3.09 (2H, t, J = 5 Hz), 2.86-2.80 (1H, m), 2.61-2.57 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.34-2.13 (3H, m)

実施例295

実施例293の合成と同様にして、実施例22 化合物から題記(15 mg; 三工程の総収率42% )を調製した。
[M + H]⁺ = 493.2;
［α］_CH2Cl2 ^589nm = -16.1゜ (c=0.6; 25℃)
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.03-8.02 (2H, m), 7.56-7.51 (3H, m), 7.19-7.15 (1H, m), 6.76-6.70 (3H, m), 4,25-4.22 (2H, t, J = 5.72 Hz), 4.13-4.08 (2H, m), 3.57-3.53 (1H, m), 3.33-3.09 (6H, m), 2.75-2.07 (8H, m), 1.25-1.22 (3H, m)

実施例296

A.

DL-ピログルタミン酸 (5 g; 0.039 mol)およびHClO₄ (70% 溶液1.25 mL)を酢酸tert-ブチル (60 mL)に溶解し、RTで18時間撹拌した。その後、NaHCO₃ 飽和水溶液(100 mL)および氷中に注いでEtOAc (20 mL x 3)で抽出した。有機層を合わせて乾燥し(Na₂SO₄)、減圧下で濃縮してパートA 化合物(4.36 g; 60.3%)を白色の結晶として得た。

B.

パートA 化合物 (4.36 g; 23.5 mmol)、ジ-tert-ブチルジカーボネート (10.7 g; 50 mmol)および DMAP (6.1 g; 50 mmol)とMeCN (20 mL)の混合物をRTで18時間撹拌した。揮発成分を減圧下に除去し残渣をクロマトグラフ (SiO₂、Hex:EtOAc=1:1)で精製して、パートB 化合物 (6.6 g; 98.4%)をオイルとして得た。

C.

3-ヒドロキシベンジルアルコール (2 gm; 16 mmol)、実施例23 パートA 化合物 (2.0 g; 7.11 mmol)のメシレート

およびK₂CO₃ (5.0 g; 36 mmol)とMeCN (100 mL)の混合物を80℃で10時間撹拌した。この時点でLC/MSは反応の完結を示した。反応液をRTに冷却し、固体を濾別し、濾液をEtOAc (100 mL)および 1M塩酸 (10 mL)に分配した。有機層を1M NaOH水溶液 (10 mL) 、次いでH₂O (50 mL)で洗浄し、乾燥して(Na₂SO₄)減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフ (SiO₂、2:1=Hex:EtOAc)で精製して、パートC化合物 (2.15 g; 98%)を白色結晶として得た。

D.

パートC化合物 (2.15 g; 6.95 mmol)およびPBr₃ (1M CH₂Cl₂溶液10 mL)とCH₂Cl₂ (5 mL)の混合物をRTで0.5時間撹拌した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフ (SiO₂; Hex:EtOAc 3:1)で精製して、パートD 化合物 (2.0 g; 75%)を白色結晶として得た。

E.

パートB 化合物 (200 mg; 0.7 mmol)をTHF (5 mL)に溶解し−74℃に冷却して、LiN(TMS)₂(1M THF溶液1.2 mL)を滴下した。反応液を−74℃で40分間撹拌し、その後パートD 化合物 (200 mg; 0.54 mmol)をTHF (5 mL)に溶解して−60℃で滴下した。反応液を−60℃で2時間撹拌し、それからNH₄Cl飽和水溶液 (1 mL)を滴下して反応を停止した。混合物をRTまで加温し、EtOAc (2 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて水洗し、乾燥して (Na₂SO₄)減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフ (SiO₂; Hex:EtAc 3:1)で精製して、目的とするシス異性体 (27 mg; 6.5%) パートE 化合物およびその他のトランス異性体パートF 化合物 (8.7 mg; 2.4%)をオイルとして得た。

パートF 化合物:

パートG 化合物:

パートE 化合物 (シス異性体; 27 mg; 0.047 mmol)をTHF (5 mL)に溶解し−74℃に冷却して、N₂下でLiEt₃BH (1M THF溶液0.06 mL)を加えた。反応液を−74℃で30分間撹拌してから、NaHCO₃ 飽和水溶液(1 mL)およびH₂O₂１滴を滴下して反応を停止させた。混合物をRTに戻し、EtOAc (2 x 10 mL)で抽出した。有機層を合わせて水洗し、乾燥して(Na₂SO₄)減圧下で濃縮した。この粗生成物とEt₃SiH (1M THF溶液7.5μL; 0.06 mmol)をCH₂Cl₂ (5 mL)に溶解し、-74℃に冷却してBF₃.OEt₂ (7.6 μL; 0.06 mmol)を加えた。反応液を-74℃で30分間撹拌し、さらにEt₃SiH (7.5 μL)およびBF₃-OEt₂ (7.6 μL)を追加した。反応液をRTに加温し、RTでさらに30分間撹拌し、それから NaHCO₃ 飽和水溶液(1 mL)を滴下して反応を停止した。CH₂Cl₂ (2 x 10 mL)で抽出し、有機層を合わせてNa₂SO₄ 上で乾燥し減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ (SiO₂、Hex:EtOAc=2:1)で精製して、パートG 化合物 (23 mg, 80%)を得た。

H.

パートH 化合物および TFA (1 mL)をCH₂Cl₂ (1 mL)に溶解し、RTで1時間撹拌した。その後、揮発成分を減圧下で除去しパートH 化合物 (15 mg; 79%)を粗生成物として得た。これはさらに精製することなく次の反応に供した。

I.

未精製のパートI 化合物、NaHCO₃飽和水溶液 (2 mL)およびクロロ蟻酸フェニル (50 μL; 0.36 mmol)をTHF (2 mL)に溶解しRTで30分間撹拌した。EtOAcおよびH₂O (それぞれ10 mL)に分配し、有機層を乾燥して (MgSO₄)減圧下で濃縮した。残渣を調製用HPLC(実施例1と同様)で精製し題記化合物 (19 mg; 76.7%)をオイルと咲いて得た。
[M + H]⁺=527.3
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.98-7.94 (2H, m), 7.49-7.10 (9H, m), 6.75-6.68 (3H, m), 4.54-4.20 (3H, m), 3.88-3.74 (1H, m), 3.57-3.42 (1H, m), 3.02-2.99 (2H, t, J =5 Hz), 2.83-2.74 (2H, m), 2.58-2.50 (1H, m), 2.40-2.33 (4H, m), 2.02-1.92 (1H, m)

実施例297

このトランス異性体(6.6 mg; 83.5%)は、先のシス異性体の合成と同様にしてパートF 化合物から調製した。
[M + H]⁺=527.3
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.03-7.98 (2H, m), 7.56-7.47 (3H, m), 7.35-7.27 (2H, m), 7.22-7.05 (4H, m), 6.75-6.69 (3H, m), 4.61 ‐4.49 (1H, m), 4.23-4.20 ( 2H, t, J =8.0 Hz), 3.79-3.70 (1H, m), 3.29-3.20 (1H, m), 3.09-3.06 (2H, t, J = 8 Hz), 2.78-2.60 (3H, m), 2.45 (3H, s), 2.40-1.92 (2H, m)

実施例298

A.

N-ベンゾイル-L-チロシンエチルエステル (1.0 g; 3.19 mmol)、 5-フェニル-2-メチル-オキサゾール-4-エタノール(650 mg; 3.19 mmol)およびシアノメチレン-トリ-n-ブチルホスホラン (1.15 g; 4.79 mmol)とトルエン (10 mL)の混合物を70℃で3時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフ(SiO₂、Hex:EtAc=2:1)で精製してパートA 化合物 (1.28 g; 81%)を黄色かかった結晶として得た。

B.

パートA 化合物 (500 mg; 1.0 mmol)およびLiAlH₄ (1M THF溶液2 mL )をTHF に溶解し50℃で1時間撹拌した。MeOH (1 mL)をゆっくりと加え、続いてRochelleの塩 (1 M水溶液5 mL)を加えた。混合物をRTで18時間撹拌し、濾過し、濾液をEt₂O (20 mL)で希釈してH₂O (3 x 30 mL)で洗浄し、乾燥した(MgSO₄)。減圧下で濃縮 してパートB 化合物 (394 mg; 89%)を白色固体として得た。

C.

パートB 化合物 (300 mg; 0.68 mmol)、アクリロニトリル (4.3 mL)およびHOAc (41 μL)をEtOH (5 mL)に溶解し、75℃で30時間撹拌した。RTに冷却しEtOAc(20 mL)および NaOH水溶液(1M水溶液10 mL)に分配した。有機層をH₂O (2 x 30 mL)で洗浄し、乾燥して(MgSO₄)減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO₂、2:1(Hex:EtOAc)〕で精製してパートC化合物 (180 mg; 89%)をオイルとして得た。

D.

パートC化合物 (182 mg; 0.367 mmol)およびSOCl₂ (0.25 mL; 3.4 mmol)とCHCl₃ (5 mL)の混合物を30分間加熱環流した。RTにまで冷却しEt₂O 100 mLを加えた。混合物を濾過して回収した固体を減圧下で乾燥し、パートD 化合物 (200 mg; 99%)を白色固体として得た。

E.

パートD 化合物 (200 mg; 0.36 mmol)をTHF (5 mL)に溶解し、RTでN₂下 NaN(TMS)₂ (1M THF溶液0.80 mL; 0.80 mmol)を滴下した。反応液をRTで1時間撹拌しそれからNH₄Cl飽和水溶液(1 mL)を加えて反応を停止させた。混合物をEtOAc (10 mL)で抽出し有機層を水洗し(2 x 10 mL)、乾燥して(Na₂SO₄)減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO₂、2:1(Hex:EtOAc)〕で精製し、パートE 化合物 (21 mg; 24%)、加えてトランス異性体パートF 化合物 (21 mg; 24%)をオイルとして得た。
パートF 化合物:

G.

パートE 化合物 (21 mg; 0.044 mmol)およびH₂SO_4-MeOH (10%溶液; 2 mL)の混合物を80℃で72時間撹拌した。RTに冷却し、混合物をEtOAcおよびH₂O (それぞれ10 mL)に分配した。有機層をH₂O (2 x 10 mL)で洗浄し、乾燥して(Na₂SO₄)減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO₂、1:1(Hex:EtOAc)〕で精製しパートG 化合物 (20 mg; 89%)をオイルとして得た。

H.

パートF 化合物 (パートE 化合物からのパートG 化合物の合成と同様にして)から パートH 化合物 (20 mg; 89%)を調製しオイルとして得た。
パートG 化合物およびパートH 化合物の合成と同様にして、N-ベンゾイル-D-チロシンエチルエステルからパートI 化合物 (18 mg; 80%)およびパートJ 化合物 (19 mg; 82%)を調製した。
パートI 化合物:

パートJ 化合物:

K.

パートG 化合物 (20 mg; 0.039 mmol)およびCH₃CHClOCOCl (5 μL; 0.05 mmol)をCH₂Cl₂ (2 mL)に溶解しRTで18時間撹拌した。揮発成分を減圧下に除去しMeOH (2 mL)を加えて、溶液をRTで8時間撹拌した。揮発成分を減圧下に除去し、残渣を調製用HPLC〔YMC逆層ODS 30 x 250 mmカラム；流速 = 25 mL/min; 30:70(B:A)から100% Bへ30分間の連続グラディエント、その後100% Bで10分間それぞれ溶出、溶媒 A = 90:10:0.1(H₂O:MeOH:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H₂O:TFA)〕で精製して パートK 化合物 (16 mg; 80%)をTFA塩として得た。

L.

パートK 化合物 (16 mg; 0.038 mmol)、2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-ピリミジン (10 mg; 0.04 mmol)およびEt₃N (25 mg; 0.25 mmol)とトルエン(2 mL)の混合物を60℃で2時間撹拌し、それからRTに冷却して減圧下で濃縮した。残渣をHOAc/濃塩酸 (3:1溶液5 mL)に溶解し75℃で18時間撹拌した。揮発成分を減圧下に除去し、残渣を調製用HPLC(実施例1と同様)で精製して題記化合物 (5.4 mg; 30%)を白色固体として得た。

[M + H]⁺= 553.2
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.50-8.49 (1H, d, J = 4 Hz), 7.91-7.90 (2H, m), 7.40-7.30 (3H, m), 7.09-7.07 (2H, d, J = 8 Hz), 6.78-6.73 (3H, m), 4.28 (1H, s, broad), 4.15-4.13 ( 2H, t, J = 4 Hz), 4.00 (1H, s, br), 3.85 (1H, s, br), 3.28-3.26 (1H, d, J = 8 Hz), 3.07-3.05 (1H, m), 2.98-2.92 (2H, t, J = 4 Hz), 2.45 (1H, s, br), 2.32 (3H, s), 2.24-2.16 (2H, m)
キラル分析用HPLC(Daicel Chiralcel AD 4.6 x 250 mm カラム)：流速 = 1 mL/min; イソクラティック条件= 100:7(A:B), 溶媒A = ヘプタン + 0.1% TFA; 溶媒B IPA + 0.1% TFA; 検出波長= 220 nm; 保持時間= 23 min; ee > 90%

実施例299

A.

実施例298 パートG 化合物から実施例298 パートK 化合物を調製したように、実施例298 パートH 化合物からパートA 化合物を調製した。

B.

実施例298 パートK 化合物から実施例298化合物を調製したように、パートA 化合物から題記化合物 (6.9 mg; 三工程の総収率42%)を調製した。
[M + H]⁺ = 553.3
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.61-8.60 (1H, d, J = 4 Hz), 8.03-8.01 (2H, d, J = 8 Hz), 7.60-7.50 (3H, m), 7.12-7.10 (2H, d, J = 8 Hz), 6.88-6.87 (1H, m), 6.82-6.81 (2H, d, J = 8 Hz) 4.50 (1H, s, broad), 4.15-4.13 ( 2H, t, J =4.8 Hz), 3.82-3.81 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.13-3.10 (4H, m), 2.61 (1H, s, broad), 2.48 (3H, s), 2.18-2.16 (2H, m)
キラル分析用HPLC(Daicel Chiralcel OD 4.6 x 500 mmカラム): 流速= 1 mL/min; イソクラティック条件 = 93:7(A:B)、溶媒A = ヘプタン + 0.1% TFA、溶媒B = IPA + 0.1% TFA; 検出波長 = 220 nm; 保持時間 = 32 min; ee > 90%

実施例300

A.

実施例298 パートG 化合物から実施例298 パートK 化合物を調製した方法に従い、実施例298 パートI 化合物からパートA 化合物を調製した。

B.

パートA 化合物から (実施例299 化合物の合成と同様にして)、題記化合物 (11.7 mg；三工程の総収率66%)を調製した。
[M + H]⁺ = 553.3
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.57-8.56 (1H, d, J = 4 Hz), 7.99-7.97 (2H, m), 7.44-7.38 (3H, m), 7.16-7.15 (2H, d, J = 8 Hz), 6.83-6.82 (3H, m), 4.35 (1H, s, broad), 4.23-4.20 ( 2H, t, J =8 Hz), 4.07 (1H, s, broad), 3.94 (1H, s, broad), 3.36-3.33 (1H, d, J = 8 Hz), 3.18-3.11 (1H, m), 3.02-3.00 (2H, m), 2.50 (1H, s, broad), 2.39 (3H, s), 2.30-2.20 (2H, m)
キラル分析用HPLC(Daicel Chiralcel AD 4.6 x 250 mm column): 流速= 1 mL/min; イソクラティック条件 = 90:10(A:B)、溶媒A = ヘプタン + 0.1% TFA、溶媒B = IPA + 0.1% TFA; 検出波長 = 220 nm; 保持時間 = 13.45 min; ee > 90%

実施例301

A.

実施例298 パートG 化合物から実施例298 パートK 化合物を調製した方法に従って、実施例298 パートJ 化合物から パートA 化合物を調製した。

B.

パートA 化合物から (実施例299の合成と同様にして)、題記化合物 (4.4 mg; 三工程の総収率50%)を調製した。
[M + H]⁺ = 553.3
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.61-8.60 (1H, d, J = 4 Hz), 8.03-8.01 (2H, d, J = 8 Hz), 7.58-7.50 (3H, m), 7.12-7.10 (2H, d, J = 8 Hz), 6.88-6.87 (1H, m), 6.83-6.81 (2H, d, J = 8 Hz) 4.50 (1H, s, broad), 4.23-4.21 ( 2H, t, J =4.8 Hz), 3.82-3.81 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.13-3.10 (4H, m), 2.61 (1H, s, broad), 2.47 (3H, s), 2.18-2.16 (2H, m)
キラル分析用 HPLC(Daicel Chiralcel OD 4.6 x 500 mm カラム): flow rate = 1 mL/min; イソクラティック条件 = 93:7(A:B)、溶媒A = ヘプタン + 0.1% TFA、溶媒B IPA + 0.1% TFA; 検出波長 = 220 nm; 保持時間 = 39 min; ee > 90%

実施例302

A.

実施例298 パートG 化合物 (34 mg; 0.066 mmol)およびPd-黒 (20 mg)とHCO₂H-MeOH (9:1溶液3 mL)の懸濁液をRTで1時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液をEtOAc (5 mL)および1M NaOH水溶液 (2 mL)に分配し、有機層を水洗し、乾燥し(Na₂SO₄)減圧下で濃縮してパートA 化合物 (27 mg; 97.2%)をオイルとして得た。これはさらに精製することなく次の反応に供した。

B.

パートA 化合物 (18 mg; 0.042 mmol)、DMAP (12 mg; 0.1 mmol)およびクロロ蟻酸フェニル (15 μL; 0.12 mmol)とCH₂Cl₂ (1 mL)の混合物をRTで2時間撹拌した。1N 塩酸およびEtOAcに分配し、有機層をH₂Oおよび食塩水で洗浄し、乾燥して(MgSO₄)減圧下で濃縮した。未精製残渣のカルバメートエステルおよびHOAc/濃塩酸 (4:1溶液5 mL)の混合物を80℃で18時間撹拌した。RTに冷却し、減圧下で濃縮して、混合物をEtOAcおよびH₂O (それぞれ5 mL)に分配した。有機層を減圧下で濃縮し残渣を調製用HPLC(実施例1と同様)で精製して題記化合物 (11.6 mg; 71%)を白色固体として得た。

[M + H]⁺ = 527.1
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.99-7.97 (2H, m), 7.47-7.43 (3H, m), 7.40-7.3 (2H, m), 7.25-7.10 (5H, m), 6.82-6.80 (2H, d, J = 8 Hz), 4.50-4.10 (3H, m), 4.05-3.90 (1H, m), 3.75-3.63 (1H, m), 3.29-3.19 (1H, m), 3.18-3.01 (3H, m), 2.74-2.50 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.26-2.10 (2H, m)
キラル分析用HPLC(Daicel Chiralcel OD 10 um4.6 x 250 mm カラム): 流速 = 1.0 mL/min; イソクラティック条件= 85:15(A:B)、溶媒A = 0.1% TFAを含むヘキサン、溶媒B = 0.1% TFAを含むイソプロパノール; 検出波長 = 220 nm; 保持時間 = 12.39 min; ee > 90%

実施例303

クロロ蟻酸フェニルに代えてクロロ蟻酸エチルを用いること以外は実施例302の合成と同様にして、実施例302 パートA 化合物から題記化合物 (12 mg; 78%)を調製した。
[M + H]⁺ = 479.2
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.99-7.97 (2H, d, J = 8 Hz), 7.52-7.45 (3H, m), 7.06 (2H, s), 6.80-6.78 (2H, d, J = 8 Hz), 4.21-4.14 ( 4H, m), 4.01-3.79 (2H, m), 3.52-3.47 (1H, t, J = 8 Hz), 3.32-2.85 (4H, m), 2.56-2.47 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.23-1.89 (2H, m), 1.30-1.27 (3H, t, J = 8 Hz)
キラル分析用HPLC(Daicel Chiralcel AD 10 um 4.6 x 250 mm カラム): 流速 = 1.0 mL/min; イソクラティック条件= 90:10(A:B)、溶媒A = 0.1% TFAを含むヘキサン、溶媒B = 0.1% TFAを含むイソプロパノール; 検出波長 = 220 nm; 保持時間 = 20.43 min; ee > 90%

実施例304

実施例302 パートA 化合物からの実施例302の合成と同様にして、実施例299 パートA 化合物から題記化合物 (15.6 mg; 70%)を調製した。
[M + H]⁺ = 527.1
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.98-7.97 (2H, d, J = 8 Hz), 7.45-7.29 (5H, m), 7.23-7.02 (5H, m), 6.85-6.82 (2H, d, J = 8 Hz), 4.45-4.20 (3H, m), 3.82-3.56 (2H, m), 3.08-2.85 (4H, m), 2.62-2.80 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.13-2.03 (2H, m)
キラル分析用HPLC(Daicel Chiralcel OD 10 um4.6 x 250 mm column): 流速 = 1.0 mL/min; イソクラティック条件= 85:15(A:B)、溶媒A = 0.1% TFAを含むヘキサン、溶媒B = 0.1% TFAを含むイソプロパノール; 検出波長 = 220 nm; 保持時間 =18.18 min; ee > 90%

実施例305

A.

実施例298 パートG 化合物からの実施例302 パートA 化合物の合成と同様にして、実施例298 パートH 化合物からパートA 化合物 (37 mg; 90%)を調製した。

B.

実施例302 パートA 化合物からの実施例303の合成と同様にして、題記化合物 (16 mg; 79%)を調製した。
[M + H]⁺ = 479.2
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.00-7.97 (2H, m), 7.50-7.45 (3H, m), 7.05 (2H, s), 6.81-6.79 (2H, d, J = 8 Hz), 4.21-4.11 (5H, m), 3.65-3.48 (2H, m), 3.06-2.51 (5H, m), 2.42 (3H, s), 2.08-1.95 (2H, m), 1.29-1.26 (3H, t, J = 4 Hz)
キラル分析用HPLC(Daicel Chiralcel AD 10 um 4.6 x 250 mm カラム): 流速 = 1.0 mL/min; イソクラティック条件= 90:10(A:B)、溶媒 A = 0.1% TFAを含むヘキサン、溶媒B = 0.1% TFAを含むIPA; 検出波長 = 220 nm; 保持時間 = 27.23 min; ee > 90%

実施例306

A.

実施例パートA 化合物と同様にして、実施例298 パートI 化合物からパートA 化合物 (39 mg; 97%)を調製した。

B.

実施例302 パートA 化合物からの実施例302の合成と同じ方法により、パートA 化合物から題記化合物(12 mg; 47%)を調製した。
[M + H]⁺ = 527.1
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.99-7.97 (2H, m), 7.52-7.43 (3H, m), 7.40-7.30 (2H, m), 7.23-7.00 (5H, m), 6.87-6.72 (2H, d, J = 8 Hz), 4.50-4.10 (3H, m), 4.05-3.90 (1H, m), 3.75-3.63 (1H, m), 3.29-3.19 (1H, m), 3.18-3.01 (3H, m), 2.74-2.50 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.26-2.10 (2H, m)
キラル分析用HPLC(Daicel Chiralcel OD 10 um4.6 x 250 mm カラム): 流速 = 1.0 mL/min; イソクラティック条件= 85:15(A:B)、溶媒A = ヘキサン＋0.1% TFA; 溶媒B = iPrOH＋0.1% TFA; 検出波長 = 220 nm; 保持時間 = 17.3 min; ee > 90%

実施例307

クロロ蟻酸フェニルに代えてクロロ蟻酸エチルを用いること以外は実施例306と同様にして、実施例306 パートA 化合物から題記化合物 (14 mg; 64%)を調製した。
[M + H]⁺ = 479.2
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.99-7.97 (2H, d, J = 8 Hz), 7.52-7.45 (3H, m), 7.06 (2H, s), 6.80-6.78 (2H, d, J = 8 Hz), 4.21-4.14 ( 4H, m), 4.01-3.79 (2H, m), 3.52-3.47 (1H, t, J = 8 Hz), 3.32-2.85 (4H, m), 2.56-2.47 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.23-1.89 (2H, m), 1.30-1.27 (3H, t, J = 8 Hz)
キラル分析用 HPLC(Daicel Chiralcel AD 10 um 4.6 x 250 mm カラム): 流速 = 1.0 mL/min; イソクラティック条件= 90:10 A:B、溶媒A = HEX ＋0.1% TFA、溶媒B = IPA＋ 0.1% TFA; 検出波長= 220 nm; 保持時間 = 29.29 min; ee > 90%

実施例308

A.

実施例302 パートA 化合物の合成と同一の方法により、実施例298 パートJ 化合物からパートA 化合物 (48 mg; 90%)を調製した。

B.

実施例302 パートA 化合物からの実施例302の合成と同じ方法により、パートA 化合物から題記化合物 (26 mg; 86%)を調製した。
[M + H]⁺ = 527.1
¹H-NMR (CDCl₃): δ 7.98-7.97 (2H, d, J = 8 Hz), 7.45-7.29 (5H, m), 7.23-7.02 (5H, m), 6.85-6.82 (2H, d, J = 8 Hz), 4.45-4.20 (3H, m), 3.84-3.54 (2H, m), 3.13-2.85 (4H, m), 2.62-2.80 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.13-2.03 (2H, m)
キラル分析用 HPLC(Daicel Chiralcel OD 10 um4.6 x 250 mm column): 流速 = 1.0 mL/min; イソクラティック条件= 85:15 (A:B)、溶媒A = HEX ＋0.1% TFA、溶媒B = IPA ＋ 0.1% TFA; 検出波長= 220 nm; 保持時間 = 21 min; ee > 90%

実施例309

クロロ蟻酸フェニルに代えてクロロ蟻酸エチルを用いること以外は実施例302と同様にして、実施例308 パートA 化合物から題記化合物 (18.4 mg; 67%)を調製した。
[M + H]⁺ = 479.2
¹HNMR (CDCl₃): δ 8.00-7.97 (2H, m), 7.50-7.45 (3H, m), 7.05 (2H, s), 6.81-6.79 (2H, d, J = 8 Hz), 4.21-4.11 (5H, m), 3.65-3.48 (2H, m), 3.06-2.86 (4H, m), 2.51-2.69 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.08-1.95 (2H, m), 1.29-1.26 (3H, t, J = 4 Hz)
キラル分析用HPLC(Daicel Chiralcel AD 10 um 4.6 x 250 mm column): 流速 = 1.0 mL/min; イソクラティック条件= 90:10(A:B)、溶媒A = HEX ＋ 0.1% TFA、溶媒B = IPA ＋ 0.1% TFA; 検出波長 = 220 nm; 保持時間 = 29.50 min; ee > 90%

実施例310

A.

テトラヒドロピリジン-3-カルボメトキシトリフレート(0.58 g; 1.3 mmol)

(Astles, P. C., et. al., PCT国際出願(2001), WO 01/90101の方法に従って調製した)、3-ヒドロキシ-フェニルボロン酸(0.24 g;1.7 mmol)、(Ph₃P)₄Pd゜(0.41g; 0.35 mmol)および臭化テトラブチルアンモニウム(0.57g; 1.7 mmol)とジオキサン(10 mL)の混合物を90℃で5時間撹拌した。RTに冷却し減圧下で濃縮して、残渣をEtOAcおよび食塩水に分配した。有機層を乾燥し(MgSO₄)、減圧下で濃縮して、残渣をクロマトグラフ〔SiO₂、9:1(hex:EtOAc)〕で精製して、パートA 化合物 (0.35 g; 70%)を得た。

B.

パートA 化合物 (0.2 g 0.57 mmol)、実施例23 パートA 化合物 (0.19 g;0.69 mmol)およびK₂CO₃ (0.095 g; 0.69 mmol)とMeCN (10 mL)の混合物を80℃で8時間撹拌した。RTに冷却し減圧下で濃縮して、残渣をEtOAcおよび食塩水に分配した。有機層を乾燥し(MgSO₄)、減圧下で濃縮して残渣をクロマトグラフ (SiO₂; 4:1 hex:EtOAc)で精製し、パートB 化合物 (0.15 g; 50%)をオイルとして得た。

C.

パートB 化合物 (0.1 g; 0.28 mmol)および1N KOH水溶液(2 mL)をMeOH (5 mL)に溶解し、RTで18時間撹拌した。それから減圧下で濃縮し、残渣を1N塩酸で中和しEtOAc (3x)で抽出した。有機層を合わせて乾燥し (Na₂SO₄)減圧下に濃縮して題記化合物を得た。
[M + H]⁺ = 553.2

実施例311

A.

3-(3-ヒドロキシフェニル)-プロピオン酸メチルエステル (3.12 g; 17.3 mmol)、実施例23 パートA 化合物 (4.86 g; 17.3 mmol)

およびK₂CO₃ (4.9 g; 36 mmol)とMeCN (100 mL)の混合物を油浴中90℃で終夜加熱した。揮発成分を減圧下に除去し、残渣をH₂OおよびEtOAcに分配した。水層をEtOAc (2x)で抽出し、有機層を合一して乾燥し (MgSO₄)減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフ(SiO₂、100% hexから100% EtOAcへの連続グラディエント)で精製し、目的物と未反応フェノールの混合物を得た。これを2N NaOH水溶液で繰り返し洗浄しパートA 化合物 (4.0 g; 63%)を黄白色固体として得た。
[M + H]⁺ = 366.3

B.

パートA 化合物 (2.02 g; 5.55 mmol)を無水THF (30 mL)に溶解し0℃に冷却して固体のLiAlH₄ (290 mg; 7.63 mmol)を注意しながら少しずつ加えた。反応液をRTに加温し、RTで終夜撹拌した。過剰の1N 塩酸 (30 mL)を注意しながら加えて反応を停止させ、混合物をEtOAc (2x)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥して(Na₂SO₄)減圧下で濃縮し、パートB 化合物 (1.90 g; 未精製100% )を得た。これは更に精製することなく次の反応に供した。
[M + H]⁺ = 324.4

C.

Dess-Martin ペリオジナン (3.6 g; 8.5 mmol)をCH₂Cl₂ (50 mL)に懸濁し、RTでパートB 化合物 (1.90 g; 5.64 mmol)を CH₂Clに溶解して滴下した。反応液をRTで4.5時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフ(SiO₂、100% hexから100% EtOAcへ連続グラディエント)で精製し、パートC化合物 (1.70 g; 90%)を無色のオイルとして得た。

Ｅ.

参照：Sano, S.; Yokoyama, K.; Fukushima, M.; Yagi, T.; Nagao, Y. Chem. Commun. 1997, 6, 559-560
NaH (60%混合物 65 mg; 1.63 mmol)を無水のTHF (10 mL)に懸濁し−78℃に冷却して、N₂下に(CF₃CH₂O)₂P(O)CH₂CO₂CH₃ (380 μL; 1.79 mmol)を滴下した。反応液を−78℃で10分間撹拌し、それからパートC化合物 (343 mg; 1.02 mmol)をTHF (5 mL)に溶解して5分間で滴下した。反応液を−78℃で6時間撹拌し(この時点ではかなりのパートC化合物が残存)、ゆっくりとRTにまで加温してRTで終夜撹拌した。過剰のNH₄Cl飽和水溶液を加えてから混合物を EtOAc (3x)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し(Na₂SO₄)、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフ (SiO₂、100% hexから100% EtOAcへの連続グラディエント)で精製して、Z-異性体 パートD 化合物 (199 mg; 50%)、およびE-異性体 パートE 化合物 (86 mg; 22%)をそれぞれ無色のオイルとして得た。
パートD 化合物 (Z-異性体)データ:
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 2.27 (s, 3H), 2.62 (t. J = 7.7 Hz, 2H), 2.83-2.90 (m, 4H), 3.58 (s, 3H), 4.14 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.69 (dt, J = 11.4, 1.8 Hz, 1H), 6.12 (dt, J = 11.4, 7.5 Hz, 1H), 6.6-6.72 (m, 3H), 7.08 (t, J = 7.9, 1H), 7.28-7.35 (m, 3H), 7.89 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 2H).

E.

パートE 化合物 (E-isomer) データ:
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 2.29 (s, 3H), 2.38-2.46 (m, 2H), 2.64 (t. J = 7.9 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 4.16 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 5.75 (dt, J = 15.8, 1.8 Hz, 1H), 6.6-6.7 (m, 3H), 6.90 (dt, J = 15.4, 7.0 Hz, 1H), 7.1 (t, J = 7.9, 1H), 7.3-7.4 (m, 3H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 2H).

F.

パートD 化合物 (126 mg; 0.32 mmol)をトルエン(4 mL)に溶解し、実施例1 パートB 化合物 (192 mg; 1.23 mmol)次いでTFA (4 drops)を連続して加えた。反応液をRTで2時間撹拌し、それから実施例1 パートB 化合物 (100 mg)を加えた。揮発成分を減圧下に除去し、残渣をクロマトグラフ (SiO₂、100% hex から100% EtOAcへの連続グラディエント)で精製してパートF 化合物(189 mg;未反応の実施例1 パートB 化合物を含む; 100%) を無色のオイルとして得た。

G.

パートF 化合物 (24 mg; 0.046 mmol)と in 20% 塩酸(0.25 mL)およびHOAc (0.75 mL)の混合物を80℃で3時間撹拌した。その後、揮発成分を減圧下に除去し、残渣を調製用HPLC(YMC ODS 20 x 100 mm 逆層カラム、実施例1に従い、50:50(A:B)から100% B へ10分間の連続グラディエント)で精製し、ジオキサンから凍結乾燥して題記化合物 (7 mg; 25%)を白色固体として得た。
[M + H]⁺ = 511.6

実施例312

A.

実施例311 パートE 化合物 (70 mg, 0.179 mmol)をトルエン(3 mL)に溶解し、実施例1 パートB 化合物 (0.4 g, 1.68 mmol)、続いて TFA (2滴)を加えた。混合物をRTで16時間撹拌し、減圧下で濃縮して残渣をクロマトグラフ (SiO₂; 100% hexから100% EtOAcへ)で精製し、パートA 化合物 (34 mg, 36%)を無色のオイルとして得た。
[M + H]⁺ = 525.5

B.

パートA 化合物 (34 mg, 0.065 mmol)を20% 塩酸/HOAc (1:3溶液1 mL)に溶解し、80℃で3時間加熱した。RTに冷却して減圧下で濃縮し、残渣を調製用HPLC(YMC ODS 20 x 100 mm 逆層カラム、実施例1の精製法に従い 70:30(A:B)から100% Bへ10分間の連続グラディエント)で精製した。ジオキサンから凍結乾燥して題記化合物 (12.8 mg, 32%)を 白色固体として得た。
[M + H]⁺ = 511.6

実施例313

A.

実施例311 パートF 化合物 (5.1 g, 9.7 mmol)と30% HCOOH-MeOH (50 mL)および Pd 黒 (1 g) の混合物をRTで16時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して残渣をEtOAcおよび NaHCO₃飽和水溶液に分配した。水層をEtOAc (x 2)で抽出し、有機層を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥して(Na₂SO₄)減圧下に濃縮し、パートA 化合物 (4.3 g; 9.9 mmol; 100%)を無色のオイルとして得た。

B.

調製用HPLC〔Chiralpak AD キラルカラム, 5 cm x 50 cm, 20μ; イソクラティック 20% EtOH-MeOH(1:1) + 85% ヘプタン、流速 = 45 mL/min〕により、パートA 化合物 (ラセミ体)を二つのエナンチオマーに分離してパートB 化合物 (1.8 g; 先に溶出するエナンチオマー) および パートC化合物 (2.0 g; 遅れて溶出するエナンチオマー)を無色のオイルとして得た。立体化学の絶対配置は恣意的に割り当てたものである。

C.

D.

パートB 化合物 (20 mg, 0.046 mmol), 2-クロロ-4-トルフルオロメチルピリミジン(24 mg, 0.131 mmol)およびiPr₂NEt (26 μ, 0.15 mmol)とトルエン0.5 mLの混合物をRTで1時間撹拌した。減圧下で濃縮し、残渣を調製用HPLC〔YMC ODS 20 x 100 mm 逆層カラム、実施例1の方法に従い20:80(A:B)から100% Bへ10分間の連続グラディエント〕で精製し、パートD 化合物 (22 mg; 82%)を無色のオイルとして得た。パートD 化合物における立体化学の絶対配置は恣意的に割り当てたものである。
[M + H]⁺ = 581.4

E.

パートD 化合物 (22 mg, 0.038 mmol)を20% 塩酸/HOAc (1:3溶液; 1 mL)に溶解し、70℃で19時間加熱した。減圧下で濃縮し、残渣を調製用HPLC〔Phenomenex LUNA 5μ C18(2) 21.2 x 100 mm 逆層カラム、実施例1の一般法に従い20:80(A:B)から100% Bへ10分間の連続グラディエント〕で精製して、題記化合物 (13.5 mg, 63%)を無色オイルとして得た。
[M + H]⁺ = 567.4

実施例314

実施例318の合成に従い、クロロ蟻酸フェニルと実施例313 パートA 化合物 (ラセミ体)を用いて、題記化合物 (ラセミ体)を調製した。
[M + H]⁺ = 541.5

実施例315

実施例318の合成に従い、クロロ蟻酸エチルと実施例313 パートA 化合物 (ラセミ体)を用いて、題記化合物 (ラセミ体)を調製した。
[M + H]⁺ = 493.5

実施例316

実施例313 パートB 化合物 (キラル体)を用いて、実施例315と同様にして、題記化合物を調製した。
[M + H]⁺ = 493.3

実施例317

実施例313 パートC化合物およびクロロ蟻酸エチルを用いて、実施例316と同様にして、題記化合物を調製した。
[M + H]⁺ = 493.3

実施例318

A.

実施例313 パートB 化合物 (120 mg, 0.286 mmol)をCH₂Cl₂ (5 mL)に溶解し、Et₃N (80 μL, 0.575 mmol)、続いてクロロ蟻酸フェニル (50 μL, 0.4 mmol)をRTで加えた。反応液をRT で3時間撹拌し、CH₂Cl₂(25 mL)および1N 塩酸(20 mL)に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥して(Na₂SO₄)減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフ (SiO₂、100% hexから100% EtOAcへの連続グラディエント)で精製し、パートA 化合物 (144 mg, 91%)を無色のオイルとして得た。

B.

パートA 化合物 (144 mg, 0.26 mmol)を20% 塩酸/HOAc (1:3溶液3 mL)に溶解し、70℃で19時間加熱した。RTに冷却して、減圧下で濃縮し、残渣を調製用HPLC〔YMC ODS 20 x 100 mm 逆層カラム、実施例1の一般法に従い、20:80(A:B)から100%Bへ10分間の連続グラディエント〕で精製して、題記化合物 (135 mg, 96%)を黄白色固体として得た。立体化学の絶対配置は恣意的に割り当てたものである。
[M + H]⁺ = 541.38

実施例319

実施例313 パートC化合物とクロロ蟻酸フェニルを用いて、実施例318の合成と同様にして題記化合物を調製した。立体化学の絶対配置は恣意的に割り当てたものである。

実施例320-330
シス実施例313 パートA 化合物（ラセミ体）と適切なクロロ蟻酸エステルを用い、実施例318の調製と同様にして、本発明の実施例320-330を調製した。

実施例331

A.

実施例312パートA化合物(240 mg, 0.46 mmol)およびPd黒(235 mg)と30% HCOOH-MeOH (5 mL)の混合物を室温で3.5時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧下に濃縮してEtOAcおよびNaHCO₃飽和水溶液に分配した。水層をEtOAc (x 2)で抽出し、有機抽出層を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥し(Na₂SO₄)、減圧下に濃縮してパートA化合物(220 mg; 100%, 純度約92%)を無色のオイルとして得た。

B.

実施例318パートB化合物と同様にして、未精製のパートA化合物(24 mg, 0.05 mmol)をCH₂Cl₂ (2 mL)中でクロロ蟻酸イソプロピル(60 μL; 0.06 mmol)およびEt₃N (40 μL, 0.287 mmol)と反応させ、パートB化合物をオイルとして得た。これは更に精製することなく次の反応に供した。

C.

実施例318パートB化合物と同様にして、パートB化合物を酸に加水分解して題記化合物(3.6 mg; 三工程の収率14%)を無色のオイルとして得た。

実施例332-339
実施例331の合成と同様にして（実施例331パートAと適切なクロロ蟻酸エステルを用いて）、本発明の実施例332-339をライブラリーの一部として調製した。

実施例340

A.

４−ヒドロキシフェニルプロパンエチルエステル (1.8 g; 9.28 mmol)、実施例 23 パートA の化合物 (2.63 g; 9.36 mmol)

及びK₂CO₃ (2.65 g; 19.2 mmol)のMeCN (50 mL)中での混合物を油浴中90℃で一昼夜加熱した。揮発物を真空で除去し残渣をH₂OとEtOAc間で分配した。水性層をEtOAcで２回抽出し、有機抽出層をあわせてMgSO₄ 上で乾燥し真空下濃縮した。残渣をクロマトグラフにかけ(SiO₂; 100% hex から100% EtOAcへの連続グラディエント) パートA 化合物(1.9 g, 54%)を白色固体として得た。
[M + H]⁺ = 380.3

B.

パートA 化合物 (1.87 g; 5 mmol)の無水THF (30 mL)溶液に0℃ で固体LiAlH₄ (295 mg; 7.6 mmol)を注意深く徐々に添加した。反応混合物を室温にまで加温し、室温で一昼夜撹拌し、次いで、過剰の1N HCで注意深く反応を停止した。この混合物を EtOAcで２回抽出した。有機抽出層を合わせ塩水で洗浄、Na₂SO₄ で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフにかけ (SiO₂; 100% hex から100% EtOAcでの連続グラデュエント) 粗パートB 化合物 (1.49 g; 88%)を黄金色油として得た。

C.

室温のCH₂Cl₂ (30 mL)中のDess-Matinペリオディナン(2.1 g; 4.95 mmol)に パートB 化合物(1.49 g; 4.42 mmol)のCH₂Cl₂ (30 mL)溶液を５分間かけて滴下した。反応体を室温で１時間撹拌し真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフし (SiO₂; 100% hex から100% EtOAcで連続グラディエント)パートC 化合物 (1.41 g; 95%)を無色固体として得た。

D.

無水THF (40 mL)中−78℃ NaH (340 mg の 60% 混合物; 8.5 mmol)懸濁液に窒素気流下 (CF₃CH₂O)₂P(O)CH₂CO₂CH₃ (2.2 mL; 10.41 mmol)を滴下した。この溶液を−78℃で10分間撹拌し、次いで パートC 化合物 (1.41 g; 4.21 mmol)の THF (10 mL)溶液を５分掛けて滴下した。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、室温で一昼夜撹拌した。NH₄Clを加え、混合物をEtOAcで三回抽出した。有機抽出層を合わせてNa₂SO₄ で乾燥、真空で濃縮して、残渣をクロマトグラフィーにかけパート D 化合物のZ異性体 (1.16 g; 70.2%)を無色油としてまた パートE 化合物のＥ異性体 (209 mg; 12.7%)を無色固体として得た。
LC-MS for パート D: [M + H]⁺ = 392.3;
TLC: R_f (7:3 hex: EtOAc) = 0.43 (パート D 化合物, Z-異性体).

E.

TLC: R_f (7:3 hex: EtOAc) = 0.36 (パート E 化合物, E-異性体)

F.

パート D 化合物 (1.04 g, 2.66 mmol)のトルエン溶液(10 mL)に実施例 1 パート B 化合物 (1.0 gm, 4.2 mmol)を加え次いで TFA (5 滴)を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌し、真空で濃縮しクロマトグラフィーにかけ(SiO₂、100% hex から100% EtOAcへの連続グラディエント）パート F 化合物 (1.26 g, 91%) を無色油として得た。
[M + H]⁺ = 525.4

G.

パート G 化合物 (トランス異性体)をパート E 化合物 (E-アルケン)から定量的収率で製造した (パート F 化合物と同様に)。

H.

パート F 化合物 (11.8 mg, 0.023 mmol)の20% HCl:HOAc溶液 (1 mL of a 1:3 溶液) を75℃で 3.5時間加熱し次いで室温まで冷却し真空で濃縮した。残渣をプレパラティブHPLCにかけ(Phenomenex LUNA 5μ C18(2) 21.2 x 100 mm 逆層カラム, 30:70(A:B)から100% Bへ10分間の連続グラディエント、実施例 1の一般的手順による)表題の化合物(10.7 mg, 93%)を無色の油として得た。
[M + H]⁺ = 511.4

実施例341

表題化合物をE-アルケニルエステル、実施例 340 パート G 化合物から製造した (実施例 340と同一の合成工程を使用した)。
[M + H]⁺ = 511.4

実施例342

A.

実施例 340 パート F 化合物 (1.24 g, 2.36 mmol)とPd黒(164 mg)の30% HCOOH-MeOH (12 mL)溶液との混合物を室温で１６時間撹拌した。触媒を濾去した；濾液を真空で濃縮し、EtOAcと飽和NaHCO₃水溶液間で分配した。水性層をEtOAcで二回抽出し有機抽出層を合わせて食塩水で洗浄し、Na₂SO₄ で乾燥、真空で濃縮して パート A 化合物 (983 mg; 2.26 mmol, 96%)を無色の油として得た。
[M + H]⁺ = 435.4

B.

パート A 化合物 (20 mg, 0.11 mmol)のCH₂Cl₂ (0.5 mL)溶液にEt₃N (25 μL, 0.18 mmol)とエチルクロロフォーメート(20 μL, 0.21 mmol)を添加し混合物を室温で２時間撹拌した。揮発物を真空で除去し残渣をプレパラティブHPLC (Phenomenex LUNA 5μ C18(2) 21.2 x 100 mm 逆層カラム、20:80(A:B)から 100% Bへ10分間の連続グラディエント； 実施例 1記載の一般的手法による)で精製した。
[M + H]⁺ = 507.3

C.

パート B 化合物の20% HCl:HOAc (1 mL of a 1:3 溶液)溶液を75℃で一昼夜加熱し、次いで室温まで冷却し真空で濃縮した。残渣プレパラティブHPLC (YMC ODS 20 x 100 mm 逆層カラム逆層カラム、20:80(A:B)から 100% Bへ10分間の連続グラディエント；実施例 1の手法に従う)にかけ表題化合物を得た(14.6 mg; 64% ２工程)。
[M + H]⁺ = 493.5

実施例343-345
本発明の実施例343-345は実施例 342の合成のために記述されている一般的な工程に従って製造された (実施例 342 パート A 化合物と好適なクロロフォーメートを使用)。

実施例346

A.

実施例 340 パート G 化合物のPd黒-で触媒化する加水素分解とそれに続く実施例 342 パート A類似の方法によりパート A 化合物を得た。

B.

表題の化合物がパート A 化合物から実施例 342に記載の方法によって製造された。
[M + H]⁺ = 493.4

実施例347

実施例 346 パート A 化合物から実施例 346の製造と類似の方法で、エチルクロロフォーメートを使用して、表題化合物が製造された。
[M + H]⁺ = 541.4

実施例348(エナンチオマー1）

A.

ラセミ体である実施例 342 パート A 化合物 (800 mg)の二種のエナンチオマーをプレパラティブHPLCで分離して（Chiralpak AD キラルカラム; 5 cm x 50 cm, 20 μ; イソクラティック 15% EtOH-MeOH (1:1) + 85% ヘプタン+ 0.1% Et₂NH)パート A 化合物(284 mg;先に流出するエナンチオマー）及びパート B 化合物 (232 mg;後から流出するエナンチオマー)を得、又同時に71 mg の混合体画分を無色の油として得た。二種のエナンチオマーにおける立体化学の絶対配置は恣意的に割り当てたものである。

B.

C.

実施例 348は実施例 342に従ってエチルクロロフォーメートとパート A 化合物から製造された。
[M + H]⁺ = 493.3

実施例349（エナンチオマー２）

表題化合物が実施例 342の方法に従って、エチルクロロフォーメート及びパート B 化合物から製造された。
[M + H]⁺ = 493.3

実施例350

A.

実施例 342 パート A 化合物 (20 mg, 0.046 mmol)溶液、2-クロロ-4-トリフルオロメチルピリミジン(30 mg, 0.166 mmol)及びiPr₂NEt (26 μL, 0.15 mmol)のCH₂Cl₂ (0.5 mL) 溶液からなる溶液を室温で一昼夜撹拌し真空で濃縮した。残渣をプレパラティブ HPLC (Phenomenex LUNA 5μ C18(2) 21.2 x 100 mm 逆層カラム、20:80(A:B)から100% Bへ10分間の連続グラディエント、実施例 1記載の一般的方法による)で精製してパート A 化合物を無色の油として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
[M + H]⁺ = 581.4

B.

パート A 化合物の20% HCl:HOAc溶液 (1 mL of a 1:3 溶液)を75℃で１９時間加熱し次いで室温まで冷却し真空で濃縮した。残渣 をプレパラティブHPLC (YMC ODS 20 x 100 mm 逆層カラム、20:80(A:B) から 100% Bへ10分間の連続グラディエント； 実施例 1に記載の方法による)で精製し表題化合物(5.2 mg, 20% ２工程)を無色の油として得た。
[M + H]⁺ = 567.4

実施例351

表題化合物を実施例 174 パート A 化合物を用いて実施例 350に記載の合成方法に倣って製造した。
[M + H]⁺ = 513.5

実施例352

A.

3-(3-ヒドロキシフェニル)-プロピオン酸メチルエステル (3.2 g, 17.83 mmol)、K₂CO₃ (4.9 g, 35.5 mmol)、実施例 89 パートB 化合物 (3.72 g, 17.93 mmol)の CH₃CN (50 mL)溶液の混合物を80℃で16 時間加熱し室温に冷却して濾過した。濾液を 真空で濃縮し、EtOAc とH₂Oの間で分配した。水性層をEtOAc で２回抽出し有機抽出層を集めて塩水で洗浄、(Na₂SO₄)で乾燥、濾過そして真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー (SiO₂、100% から 100% EtOAcへの連続グラディエント)してパートA 化合物 (4.26 g, 68%)を黄金色油として得た。
[M + H]⁺ = 352.3

B.

パートB 化合物 (4.3 g, 12.1 mmol)のTHF (50 mL)溶液に0℃でLiAlH₄ (600 mg, 15.8 mmol)を添加し反応させ室温まで加温し、次いで室温で16時間撹拌した。 混合物を 1N HCl水溶液で注意深く中和し、EtOAc で２回抽出、塩水で洗浄そして(Na₂SO₄)で乾燥し、真空で濃縮した。 残渣をクロマトグラフィー (SiO₂、100% hex から100% EtOAcへ連続グラディエント)してパート B 化合物 (3.3 gm, 84%)を無色固体として得た。
[M + H]⁺ = 324.4

C.

Dess-Martin試薬(5.0 g, 11.8 mmol)のCH₂Cl₂ (25 mL)分散液にパート B 化合物 (3.3 g, 10.2 mmol)のCH₂Cl₂ (35 mL)溶液を室温で滴下し得られた混合物 を室温で１時間撹拌した。混合物を次いで真空で濃縮し残渣をクロマトグラフィー (SiO₂、100% hex から 100% EtOAc)にかけパートC 化合物 (2.69 g, 82%)を黄金色油として得た。

D.

NaH (60% の油 670 mg中への分散液,16.75 mmol)のTHF (100 mL)懸濁液を室温で15分撹拌し−78℃まで冷却した。[Bis-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-フォスフォリル]-酢酸メチルエステル (4.5 mL, 21.3 mmol)を加え、混合物を−78℃で２０分撹拌した。パートC 化合物 (2.69 gm, 8.38 mmol)のTHF (20 mL)溶液を−78℃の反応体に滴下した。反応を室温で行い、室温で16時間撹拌し次いでNH₄Cl水溶液で反応を停止させた。水性層をEtOAcで２回抽出し、集められた有機抽出層を塩水で洗浄、(Na₂SO₄)で乾燥して真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー (SiO₂、100% hex から 100% EtOAcへの連続グラディエント; 3 times)にかけパートD 化合物 (Z-アルケン; 2.22 g, 70%)及びパートE 化合物 (E-アルケン; 0.346 g, 11%)を得た。

E.

F.

パートD 化合物 (2.22 g, 5.88 mmol)のトルエン(20 mL)溶液に 実施例 1 パートB 化合物 (2.14 gm, 9 mmol)を添加し次いでTFA (5 滴)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌し、真空で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー (SiO₂、100%hex から 100% EtOAc)にかけ パートF 化合物 (3.0 g, 100%)を無色の油として得た。
[M + H]⁺ = 511.6

G.

パートF 化合物 (51 mg, 0.1 mmol)の20% HCl:HOAc (3 mL of a 1:3 溶液)溶液を70^oCに５時間加熱し、次いで室温まで冷却し真空で濃縮した。残渣をプレパラティブ HPLC (YMC ODS 20 x 100 mm 逆層カラム、70:30(A:B) から 100% Bへ10分間の連続グラディエント、実施例 1の一般的手法による)で精製し表題化合物 (0.8 mg, 1.6%)を無色の油として得た。
[M + H]⁺ = 497.4

実施例353

A.

実施例 352 パートE 化合物 (346 mg, 0.92 mmol)のトルエン(5 mL)溶液に実施例 1 パート化合物 (387 mg, 1.63 mmol)、次いでTFA (5 滴)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌し真空で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー (SiO₂、100% hex から 100% EtOAc)にかけパートA 化合物 (414 mg, 88%)を無色の油として得た。
[M + H]⁺ = 511.6

B.

パートA 化合物 (16 mg, 0.03 mmol)の20% HCl:HOAc (2 mL of a 1:3 溶液)溶液を70^oCで５時間加熱し次いで室温まで冷却し真空で濃縮した。残渣をプレパラティブ HPLC (YMC ODS 20 x 100 mm 逆層カラム、70:30(A:B) から 100% Bへ10分間の連続グラディエント、 実施例 1の一般的手法による)で精製した表題化合物 (1.5 mg, 10%)を無色の油として得た。
[M + H]⁺ = 497.4

実施例354

A.

実施例 352 パートF 化合物 (514 mg, 1 mmol)とPd黒(392 mg)の30% HCO₂H-MeOH (5 mL) 溶液の混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し真空で濃縮しEtOAcと飽和 NaHCO₃.水溶液との間で分配した。水性層をEtOAc で２回抽出し、有機抽出層を集めて塩水で洗浄、(Na₂SO₄)で乾燥して真空濃縮し粗パートA 化合物 (369 mg; 0.88 mmol, 88%)を無色の油として得た。
[M + H]⁺ = 421.3

B.

パートA 化合物 (44 mg, 0.11 mmol)のCH₂Cl₂ (2 mL)溶液にEt₃N (50 μL, 0.36 mmol)とイソブチルクロロフォーメート(35 μL, 0.27 mmol)を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を次いで真空で濃縮しプレパラティブ HPLC (YMC ODS 20 x 100 mm 逆層カラム、20:80(A:B) から 100% Bへ10分間の連続グラディエント：実施例 1の一般的手法による)で精製したパートA 化合物を得た。
[M + H]⁺ = 521.5

C.

パートB 化合物の20% HCl:HOAc (1 mL of a 1:3 溶液)溶液を70℃で３時間加熱し次いで 室温まで冷却して、真空で濃縮した。残渣をプレパラティブ HPLC (YMC ODS 20 x 100 mm 逆層カラム、30:70(A:B)から100% Bへ10分間の連続グラディエント：実施例 1の一般的手法による)で精製した表題化合物 (3.3 mg; 6% for 2 工程)を無色の油として得た。
[M + H]⁺ = 507.5

実施例355-357
本発明の実施例355-357 (シス-二置換ピロリジン化合物)を実施例 356と同様の方法で製造した:

実施例358

A.

実施例 353 パートA 化合物 (395 mg, 0.78 mmol)の30% HCOOH-MeOH (5 mL)溶液とPd黒 (318 mg)の混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過、濾液を真空で濃縮しEtOAc と飽和NaHCO₃水溶液との間で分配した。水性層をEtOAc で２回抽出し、集められた有機抽出層を塩水で洗浄、(Na₂SO₄)で乾燥、次いで真空で濃縮して粗パートA 化合物 (294 mg; 0.7 mmol, 90%)を黄金色油として得た。
[M + H]⁺ = 421.3

B.

表題化合物をパートA 化合物から、実施例 354の合成法に従って製造した。２工程収率5%。
[M + H]⁺ = 479.1

実施例359-361
本発明の下記化合物を実施例 358 パートA 化合物から出発して実施例 354と同様の工程で製造した。

実施例362

A.

1-ベンジル-3-オキソ-4-ピペリジンカルボン酸エチルエステル塩酸塩(5.0 g, 16.77 mmol)のMeOH (16 mL)溶液に0℃でK₂CO₃ 水溶液(2.55 g, 18.47 mmol; in 26 mL H₂O)を加えた。混合物を0℃で10分間撹拌し、CH₂Cl₂ で４回(4 X 30 mL)抽出した。有機抽出層を集めて(K₂CO₃)で乾燥、真空で濃縮して対応する遊離塩基(3.5 g, 80%)を得た。β-ケトエステル遊離塩基(1.37 g, 5.22 mmol)をトルエンから２回ストリッピングし、無水THF (50 mL)に溶解してAr下-70℃にまで冷却した。次いで、KN(TMS)₂ のトルエン溶液(13.5 mL of 0.5 M 溶液)を滴下した。-70℃で15分間撹拌後、1,1,2,2,3,3,4,4,4-ノナフルオロ-1-ブタンスルフォニルルルオロライド(1.28 mL, 6.78 mmol)を添加した。反応体を室温まで加温し室温で一昼夜撹拌した。次いで、飽和NH₄Cl (200 mL)水溶液で洗浄した。水性層をEt₂O で３回(3 X 50 mL)抽出し、有機抽出層を集め(Na₂SO₄)で乾燥、真空で濃縮してパートA 化合物を褐色の油として得た (2.84 g, 100%)。これを更に精製することなく次の工程に使用した。
[M + H]⁺ = 544.4
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.26 (m, 5 H), 4.21 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.59 (s, 2 H), 3.12 (s, 2 H), 2.58 (m, 2 H), 2.52 (m, 2 H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H)

B.

ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0) [Pd(dba)₂] (0.18 g, 0.31 mmol)と1,1'-ビス(ジフェニル-フォスフォノ)フェロセン(dppf) (0.18 g, 0.31 mmol)の無水THF (21 mL)溶液からなる溶液にAr下4-メトキシベンジル亜鉛塩化物(25.0 ml, 11.5 mmol, 0.5 M in THF)を室温で添加した。反応混合物を室温で20分間撹拌した。パート化合物(2.84 g, 5.22 mmol; 使用前に無水トルエンから３回ストリッピングした)の乾燥THF (20 mL)溶液を徐々にPd触媒/有機亜鉛試薬混合物に添加した。混合物をAr下65℃で１２時間加熱し、室温にまで冷却しCH₂Cl₂ (70 mL)と飽和NaHCO₃水溶液との間で分配した。 固体を濾去し,水性層をCH₂Cl₂ で４回(4 X 30 mL)抽出した。有機抽出層を集め、(K₂CO₃)で乾燥、真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフ〔SiO₂、85:15(ヘキサン:EtOAc)〕にかけパートB 化合物を淡黄色油として得た (1.37 g, 72%)。
[M + H]⁺ = 366.5

C.

0℃の化合物 B (1.0 g, 2.74 mmol)のCH₂Cl₂ (15 mL)溶液にBBr₃ のCH₂Cl₂ 溶液(1.0 M 溶液6.5 mL; 6.49 mmol)を添加した。混合物を0℃で２時間撹拌した。EtOH (1 mL)と飽和NaHCO₃ (10 mL)水溶液を段階的に加えて反応を停止させた。水性層をCH₂Cl₂ (3 X 10 mL)で３回抽出し、有機抽出層を集めて(Na₂SO₄)で乾燥、真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー〔SiO₂; 4:1(hex:EtOAc)〕にかけてパートC 化合物 (0.59 g, 61%)を淡黄色固体として得た。

D.

パートC 化合物 (0.264 g, 0.753 mmol)と実施例 23 パート化合物 (0.265 g, 0.942 mmol) を乾燥トルエンから３回ストリッピングし、無水MeCN (7.5 mL)に溶解した; 最後に無水K₂CO₃ (0.13 g, 0.942 mmol)を添加した。反応体を90℃で一昼夜撹拌した。追加の 実施例 23 パートA 化合物をすべてのパートC 化合物が消費されるまで添加した。揮発物を 真空で留去し残渣を水(15 mL)に溶解し、CH₂Cl₂ で３回(3 X 15 mL)抽出した。有機抽出層を集め(K₂CO₃)で乾燥、真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー〔SiO₂、4:1(hex:EtOAc)〕にかけ化合物D (0.202 g, 50%)を淡黄色油として得た。

E.

パートD 化合物のHCl/HOAc (1 mL conc. HCl:HOAc 溶液; 20:80 v/v)溶液を封管内で90℃で８時間加熱し、次いで室温にまで冷却した。揮発分を真空で留去し、残渣をプレパラティブ HPLC〔YMC S5 ODS 20X250 mm column;50:50(A:B)から 100%Bへ連続グラディエント、ここで溶媒 A = 90:10:0.1(H₂O:CH₃CN:TFA)、溶媒 B = 90:10:0.1(CH₃CN:H₂O:TFA)〕で精製しCH₃CN/H₂Oから凍結乾燥して表題化合物 (5.6 mg, 50%)をTFA塩(淡黄色油)として得た。
[M + H]⁺ (エレクトロスプレー) = 509.0

実施例363

A.

実施例 362 パートD 化合物 (40 mg, 0.0745 mmol)とプロトンスポンジ[1,8-ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン] (2.0 mg)を乾燥トルエンから２回ストリッピングし、CH₂Cl₂ (1 mL)に溶解した。0℃のこの溶液にα-クロロエチルクルロフォーメート(21 μL, 0.186 mmol)を滴下した。反応混合物を室温まで加温し、次いでAr下40℃で１時間加熱した。揮発分を真空で留去した; MeOH (1 mL)を加え、混合物を50℃で１時間加熱し室温にまで冷却した。揮発分を真空で留去して粗パートA 化合物を淡黄色油として得,これを更に精製することなく次の反応に使用した。
[M + H]⁺ = 447.5

B.

パートA 化合物 (ca 0.0745 mmol)の1,4-ジオキサン/H₂O溶液(2.0 mL 1:1 溶液)にイソブチルクロロフォーメート(15.0 μL, 0.064 mmol)とNaHCO₃ (25.0 mg, 0.298 mmol)を段階的に添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、水(3 mL)とCH₂Cl₂ (5 mL)間で分配した。水性層をCH₂Cl₂ で２回(2 X 5 mL)抽出し、有機抽出層を集めて(Na₂SO₄)で乾燥し真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー〔SiO₂、3:1(hex:EtOAc)〕にかけパート 化合物を無色の油 として得た(32.5 mg, 80%)。
[M + H]⁺ = 547.2

C.

パートB 化合物 (32.5 mg, 0.0595 mmol)の20% HCl/HOAc (2.0 mL conc HCl:HOAc 溶液; 20:80 v/v)溶液を封鎖チューブ中で110℃で２時間加熱し、次いで室温にまで冷却した。揮発分を真空で留去し,残渣をプレパラティブ HPLC〔YMC S5 ODS 20 mm x 100 mm column、7:3(A:B) から 100% Bへ、10分間の連続グラディエント; 流速 = 20 mL/min, ここで溶媒A = 90:10:0.1(H₂O:MeOH:TFA) そして溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H₂O:TFA)〕で精製して表題化合物 (15.4 mg; 50%)を無色の固体として得た。
[M + H]⁺ = 519.0

実施例364

A.

実施例 362 パートD 化合物 (0.26 g, 0.48 mmol)と10% Pd/C (0.1 g)のHOAc溶液(4.8 mL)との混合物をH₂ 雰囲気下(60 psi圧力)で一昼夜撹拌した。触媒を濾去し濾液を真空で濃縮して粗パートA 化合物を淡黄色油として得た (0.117 g, 54%)。これを更に精製することなく次の工程に使用した。
[M + H]⁺ = 449.5

B.

パートA 化合物 (38.5 mg, 0.086 mmol)、2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(21 μL, 0.172 mmol)及びiPr2NEt (40 ・L, 0.215 mmol)の乾燥トルエン(1 mL)溶液の混合物を100℃で３時間加熱した。揮発分を真空で留去し、残渣 をプレパラティブ HPLC〔YMC S5 ODS 20 mm x 100 mm column、7:3(A:B)から100% Bへ10分間の連続グラデエント; 流速 = 20 mL/min, ここで溶媒A = 90:10:0.1(H₂O:MeOH:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H₂O:TFA)〕で精製してパートB 化合物 (22.2 mg, 44% 収率)を白色固体として得た。
[M + H]⁺ = 595.6

C.

パートB 化合物 (22.2 mg, 0.0373 mmol)を：1)標準HCl/HOAc/110℃方法で脱保護、及び 2)プレパラティブ HPLCで精製した。両方とも実施例 363 パートCに倣った。表題化合物を白色固体 (12.6 mg, 60%)として得た。
[M + H]⁺ = 567.0

実施例365

A.

実施例 364 パートA 化合物 (35.5 mg, 0.0793 mmol)の1,4-ジオキサン/H₂O (2.0 mL 1:1 溶液)にイソブチルクロロフォーメート(15.0 μL, 0.111 mmol)及びNaHCO₃ (27.0 mg, 0.317 mmol)を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、水(3 mL)を添加した。水性層をCH₂Cl₂ で３回(3 x 5 mL)抽出し、有機抽出層を集め(Na₂SO₄)で乾燥、真空で濃縮してパートA 化合物を得た。

B.

粗パートA 化合物 を: 1)同じHCl/HOAc/110^oC法で脱保護し、及び2)プレパラティブ HPLCで精製した。両方とも実施例 363 パートCに倣った。表題化合物を白色固体として得た (20.6 mg, 50%収率). [M + H]⁺ = 521.1

実施例366

実施例 364 パートA 化合物 (20 mg, 0.045 mmol)をフェニルクロロフォーメート(8.5 μL, 0.067 mmol)と反応させ、次いでエステルの酸性加水分解に付し（両工程とも 実施例 365による)表題化合物(12.0 mg, 50%収率)を白色固体として得た。
[M + H]⁺ = 541.0

実施例367

実施例 363 パートA 化合物 (76.7 mg; 0.171 mmol)を2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(41.7μL; 0.342 mmol)と反応させ,次いで酸性加水分解に付し (両工程とも実施例 365に記載の一般的手法による)表題化合物 (29 mg; 30%)を白色固体として得た。
[M + H]⁺ = 565.0

実施例369

A.

3-メトキシベンジリル塩化亜鉛(15 mL 0.5 M 溶液、THF中, 7.47 mmol)を実施例 362 パートA 化合物 (1.85 g, 3.40 mmol)と実施例 362 パートB 化合物の製造用に記載されている一般的な手法によって反応させパートA 化合物 (0.972 g, 78%)を淡黄色油として得た。
[M + H]⁺ = 366.5
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.24-6.69 (m, 6 H),6.66-6.63 (m, 3 H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.68 (s, 2 H), 3.41 (s, 2 H), 2.90 (s, 2 H), 2.46-2.40 (m, 4 H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3 H)
¹³C-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 167.6, 159.5, 145.0, 140.7, 137.7, 129.1, 128.8, 128.1, 127.0, 124.1, 121.0, 114.3, 111.3, 61.7, 60.1, 56.8, 55.0, 48.9, 38.1, 26.9, 14.1

B.

パートA 化合物を実施例 362 パートC 化合物用として記載されている一般的手法によりBBr₃脱保護に付した。パートB 化合物 (42%)を褐色油として分離した。
[M + H]⁺ = 352.4

C.

パートC 化合物をパートB 化合物から実施例 362 パートD 化合物用として記載されている一般的手法によって製造し、淡黄色油 (50%)としてこれを得た。
[M + H]⁺ = 537.7

D.

パート C 化合物から実施例 362 パートE 化合物製造用として記載されている一般的手法により表題化合物(50%)を褐色固体として得た。
[M + H]⁺ = 509.0

実施例370

A.

実施例 369 パートA 化合物 (0.824 g, 2.25 mmol)と10% Pd-C (1.65 g)のHOAc (23 mL)溶液との混合物をH₂ 雰囲気下(80 psi)で一昼夜撹拌した。触媒を濾去し、揮発分を真空で除去しパートA 化合物を褐色油として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。

B.

0℃の粗パートA 化合物のCH₂Cl₂ (23 mL)溶液にBBr₃ (11.7 mL, 11.7 mmol, 1 M）のCH₂Cl₂ 溶液を徐々に15分かけて添加した。反応体を0℃で１時間撹拌し、MeOH (1 mL)と飽和NaHCO₃ 溶液(10 mL)で反応停止した。有機抽出層を分離;水性層をCH₂Cl₂ で三回(3 X 15 mL)抽出した。有機抽出層を集め真空で濃縮して粗パート化合物を褐色油として得た。

C.

パートB 化合物の1,4-ジオキサン-H₂O溶液(20 mL, 1:1 v/v)にジ-t−ブチル二炭酸(0.419 g, 1.91 mmol)及びNaHCO₃ (0.322 g, 3.83 mmol)を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、H₂O 及び EtOAc (各15 mL)間で分配した。水性層をEtOAc で２回(2 x 15 mL)抽出し有機抽出層を集めて(Na₂SO₄)で乾燥、真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー〔SiO₂、4:1から65:35(hex:EtOAc)へ段階的グラディエント〕にかけて表題化合物を無色の油として得た (0.413 g, 51% ３工程全体での収率)。
[M + H]⁺ = 364.4
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.65-6.61 (m, 3 H), 4.11 (m, 2 H), 3.92 (m, 1 H), 3.78 (m, 1 H),2.90-2.86 (m, 2 H), 2.60-2.17 (m, 4 H), 1.75 (m, 2 H), 1.38 (s, 9 H), 1.23 (t, 7.1 Hz, 3 H)．

D.

パートC 化合物 (0.413 g, 1.13 mmol)と2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エタノール(0.255 g, 1.25 mmol)を乾燥トルエンから３回ストリッピングした。これら化合物の混合物の乾燥トルエン(12 mL)溶液にBu₃PCHCN (0.302 g, 1.25 mmol)を加えた。混合物をAr中で50℃に２時間加熱し、次いで室温にまで冷却し、揮発分を真空で留去した。残渣をクロマトグラフィー〔SiO₂; 5:1から7:3(hex:EtOAc)〕にかけパートD 化合物を無色の油として得た(0.370 g, 60%)。

E.

0℃のMeOH (4.0 mL)溶液に徐々に酢酸クロライド(1.2 mL)を加えた。混合物を0℃で１時間撹拌し、パートD 化合物 (50 mg, 0.091 mmol)に加えた。混合物を0℃で15分間撹拌し室温にまで加温した。揮発分を真空で留去し粗パートE 化合物(41.1 mg, 93%)を得、これを更に精製することなく次の反応に使用した。
[M + H]⁺ = 449.5

F.

実施例 364に記載の方法によりパートE 化合物を2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジンと反応させた。この反応の粗生成物を酸性加水分解に付しプレパラティブ HPLC (実施例 363に従って)にかけ表題化合物を白色固体として得た(27% 2 工程)。
[M + H]⁺ = 567.4

実施例371

実施例 370 パートE 化合物をイソ-ブチルクロロフォーメートと反応させ、次いで酸性加水分解に付しプレパラティブ HPLC 精製(実施例 363記載と同様)をして表題化合を白色固体として得た。
[M + H]⁺ = 521.3

実施例372

実施例 370 パートE 化合物を2-クロロ-4-メチルピリジン(実施例 174 パートA 化合物)と実施例 364 パートB 化合物について記載の一般的手法により反応させた。粗生成物酸性加水分解に付しHPLC精製(実施例 363と同様)して表題化合物を白色固体として得た(30% 収率、２工程)。
[M + H]⁺ = 513.4

実施例373

A.

3-ヒドロキシベンツアルデヒド(3.59 g, 28.51 mmol),t-ブチルジメチルシリル塩化物(5.1 g, 32.79 mmol)及びイミダゾール(3.92 g, 57.02 mmol)のDMF (50 mL)溶液の混合物を室温で2時間撹拌し飽和NH₄Cl (100 mL)溶液及びEt₂O (50 mL)間で分配した。水性層を Et₂Oで２回 (2 x 50 mL)抽出し;有機抽出層を集めH₂O (2 X 50 mL)及び塩水(50 mL)で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)で乾燥、真空で濃縮してパートA 化合物を黄色油として得た(6.74 g, 100%収率)。

B.

0℃のパートA 化合物 (6.74 g; 28.5 mmol)のMeOH (100 mL)溶液にNaBH₄ (2.37 g, 62.7 mmol)を10分以上かけて徐々に添加し、反応体を0^oCで１時間撹拌した。飽和NH₄Cl水溶液 (100 mL)を加え、混合物をEtOAcで３回 (3 X 50 mL)抽出した。有機抽出層を集めH₂O (2 X 50 mL)及び塩水(50 mL)で洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)で乾燥、真空で濃縮してパートB 化合物を黄色油として得た(7.41 g, 100%)。

C.

0℃のパートB 化合物 (7.41 g; 28.5 mmol)とPh₃P (9.44 g, 35.6 mmol)のCH₂Cl₂ (56 mL)溶液に１０分以上かけて徐々にCBr₄ (11.94 g, 35.6 mmol)を添加した。混合物を４０分以上かけて室温にまで加温し元の容積の1/5にまで濃縮した。次いで、ヘキサン(60 mL)を添加した。沈殿を濾去し、ヘキサンで洗浄した。濾液と洗浄液を集め真空で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー〔SiO₂; 95:5(hex:EtOAc)〕にかけパートC 化合物 (10.2 g, 100%)を無色の油として得た。

D.

0℃のRieke亜鉛(23 mL の活性亜鉛粉末のTHF懸濁液[THF100mL中にZn 5g含有]、17.8 mmol)のTHF (18 mL)溶液にパートC 化合物 (4.10 g, 13.7 mmol)のTHF (18 mL)溶液をAr下に添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、Ar下過剰の亜鉛を濾去し、ベンジル亜鉛溶液 を1,1'-ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン(dppf) (0.156 g, 0.274 mmol) とビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0) [Pd(dba)₂] (0.157 g, 0.274 mmol)の混合物にAr下添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、次いでこれに実施例 362 パートA 化合物 (2.47 g, 4.56 mmol)のTHF (18 mL)溶液を滴下した。混合物を65℃に12時間加熱し、次いで室温にまで冷却した。飽和NaHCO₃ (60 mL)水溶液を添加した; 固体を濾去し、ケーキをEt₂Oで洗浄した。水性層をEt₂Oで三回 (3 X 30 mL)抽出した。有機抽出層と洗浄液を集め(Na₂SO₄)で乾燥し、真空で濃縮し、クロマトグラフィー〔SiO₂; 85:15(ヘキサン:EtOAc)〕にかけパートD 化合物を淡黄色油として得た (0.982 g, 46%)。
[M + H]⁺ = 466.7
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.17 (m, 5 H), 7.02 (t, J = Hz, 1 H), 6.70 (m, 1 H), 6.60 (m, 2 H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.66 (s, 2 H), 3.40 (s, 2 H), 2.88 (s, 2 H), 2.60-2.39 (m, 4 H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.89 (s, 9 H), 0.10 (s, 6 H)．
¹³C NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 167.7, 155.6, 145.2, 140.6, 137.9, 129.1, 128.8, 128.1, 121.7, 120.2, 117.8, 61.8, 60.1, 57.0, 49.0, 38.0, 27.0, 25.7, 18.2, 14.2

E.

0℃のパートD 化合物 (0.391 g, 0.842 mmol)とプロトンスポンジ(3 mg)のCH₂Cl₂ (8 mL)溶液からなる溶液にα-クロロエチルクロロフォーメート(0.233 mL, 2.10 mmol)をゆっくり添加した。混合物を40℃で１時間加熱し; 揮発分を真空で留去し,残渣のMeOH (8 mL)溶液を40℃で1時間加熱した。揮発分を真空で除去してパートE 化合物を黄色油として得、これを更に精製することなく次の反応に使用した。
[M + H]⁺ = 261.3

F.

化合物 Eの1,4-ジオキサン/H₂O溶液(10 mL of a 1:1 v/v 溶液)にジ-t-ブチル二炭酸(0.165 g, 0.758 mmol)とNaHCO₃ (0.212 g, 2.53 mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、H₂O (20 mL)とCH₂Cl₂ (15 mL)間で分配した。水性層をCH₂Cl₂ で２回(2 X 15 mL)抽出し、有機抽出層を集め(Na₂SO₄)で乾燥、真空で濃縮し、クロマトグラフィー〔SiO₂、4:1(hex:EtOAc)〕にかけてパートF 化合物を無色の油として得た(0.218 g, 72%収率 ２工程全体)。[M + H]⁺ = 362.4

G.

パートF 化合物 (0.218 g, 0.603 mmol)と2-(5-メチル2-フェニルオキサゾール-4-イル)エタノール(0.184 g, 0.904 mmol)を乾燥トルエンから三回ストリッピングし、次いで乾燥トルエン(6 mL)に溶解した。Bu₃PCHCN (0.20 mL, 0.905 mmol)を滴下し混合物をAr下0^oCで２時間加熱し、次いで室温にまで冷却した。揮発分を真空で除去し、残渣をクロマトグラフィー〔SiO₂、5:1から7:3(hex:EtOAc)へのグラディエント〕にかけパートG 化合物を無色の油として得た(0.297 g, 90%)。
[M + H]⁺ = 547.7

H.

パートG 化合物を実施例 370 (パートE)に記載のAcCl/MeOH法を用いて脱保護し(N-Boc基の除去)油状のパートH 化合物 (0.263 g; 100%収率)を得た。
[M + H]⁺ = 447.5

I.

パートH 化合物 (39.1 mg; 0.081 mmol)を(実施例 363のように)イソブチルクロロフォーメート(11.6 ・L, 0.090 mmol)と反応させ、化合物 I (44.5 mg; 100%)を淡黄色油として得、これを更に精製することなく次の反応に使用した。
[M + H]⁺ = 547.6

J.

パートI化合物 (22.2 mg; 0.040 mmol)を実施例 362 パートEに記載のように酸性条件下(20% HCl/HOAc)で加水分解した。粗生成物をプレパラティブ HPLC〔YMC S5 ODS 20 X 250 mm column、50:50(A:B)から 100% Bへ連続グラディエント、ここで溶媒A = 90:10:0.1(H₂O:CH₃CN:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(CH₃CN:H₂O:TFA)〕で精製して表題化合物 (38%)を白色固体として得た。
[M + H]⁺ = 519.2
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.96 (m, 2 H), 7.47 (m, 3 H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.83-6.80 (m, 3 H), 4.21 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 3.89-3.50 (m, 8 H), 2.97 (t, J =6.7 Hz, 2 H), 2.47 (s, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 2.00-1.60 (m, 1 H), 0.92-0.71 (br., 6 H)
¹³C-NMR (100.6 MHz, CD₃OD) δ 169.2, 159.5, 158.5, 155.3, 140.1, 131.6, 130.2, 129.1, 128.5, 125.7, 124.6, 120.9, 114.8, 112.1, 71.4, 66.0, 46.3, 40.0, 37.2, 27.5, 26.0, 25.6, 18.4, 9.6

実施例374-380
本発明の実施例374-380を実施例363, 364, 370 及び 373の合成用として記載されている一般的手法によって製造した。

実施例381

実施例 373 パートI 化合物 (24 mg, 0.044 mmol), LiOH.H₂O (4.2 mg, 0.175 mmol)及び MeOH (1滴)のTHF-H₂O溶液 (1.5 mL, 2:1 v/v)を室温で3時間撹拌した。反応体を1N HCl水溶液でpH2にまで酸性化し、EtOAc で三回(3 x 5 mL)抽出した。有機抽出層を集め真空で濃縮し残渣をプレパラティブ HPLC〔YMC S5 ODS 20X250 mm column；50:50(A:B)から 100% Bへ連続グラディエント、ここで溶媒 A = 90:10:0.1(H₂O:CH₃CN:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(CH₃CN:H₂O:TFA)〕で精製して表題化合物 (11.9 mg, 52%)を白色固体として得た。
[M + H]⁺ = 519.2
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.95 (m, 2 H), 7.46 (m, 3 H), 7.18 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.85-6.66 (m, 4 H), 4.22 (br. S, 2 H), 4.95-4.85 (m, 3 H), 3.40 (m, 3 H), 2.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.90 (m, 1 H), 2.38 (s, 3 H), 2.10-1.73 (m, 3 H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 3 H)
¹³C-NMR (125.7 MHz, DMSO-d₆, t = 100℃) δ 174.4, 159.2, 159.0, 153.2, 145.2, 141.5, 133.4, 130.3, 129.7, 129.3, 128.0, 126.1, 123.7, 121.9, 116.0, 115.3, 113.1, 71.9, 70.0, 40.7, 40.2, 39.6, 28.0, 26.4, 25.0, 19.2, 10.2

実施例382-389
本発明の実施例382-389を実施例373及び実施例381の合成用として記載されている方法により製造した。

実施例390

実施例 381(ラセミ混合物; 50 mg)のそれぞれ二種のエナンチオマーをプレパラティブ HPLC (Chiralpak(登録商標) AD キラルカラム; 5 cm X 50 cm, 20 μ, Chiral Technologies Inc; イソクラティック溶媒系: 6% i-PrOH/ ヘプタン; 流速 = 40 mL/min)により分離した。先に流出してくる画分(単一エナンチオマー)は実施例 390 (立体化学性は恣意的に割り当てた）として特徴付けられた。: 保持時間= 45 min; 22.5 mg, 白色固体, 90% 回収率,>99% e.e., [M + H]⁺ = 519.2,
［α］₂₄ ^D = -108.8 ^o (c = 0.358 g/100 mL, MeCN).

後で流出する画分(単一エナンチオマー),は実施例 391 (立体化学性は恣意的に割り当てた)として特徴付けられた:保持時間= 60 min; 17.6 mg, 白色固体, 70% 回収率,>99% e.e.). [M + H]⁺ = 519.2, ［α］ ₂₄ ^D= +100.3 ^o (c = 0.50 g/100 mL, MeCN)
実施例391

実施例392

A.

0℃のZnCl₂ のTHF (12.65 mL 1 M 溶液, 12.65 mmol)溶液に 4-メトキシフェネチルマグネシウムクロライドのTHF (19.5 mL 0.5 M 溶液, 9.73 mmol)溶液を滴下した。0℃で４０分撹拌後,ビス(ジベンジリデンアセトン)パラヂウム(0) [Pd(dba)₂] (0.153 g, 0.265 mmol)と1,1'-ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン(dppf) (0.152 g, 0.265 mmol)を添加した。反応剤混合物を室温で10分間撹拌し、次いで実施例 362 パートA 化合物 (2.4 g, 4.42 mmol)のTHF (18 mL)溶液を滴下した。反応体を65℃で12時間加熱し次いで室温まで冷却し、真空で濃縮した。残渣をCH₂Cl₂ (80 mL)と飽和NaHCO₃ (40 mL)水溶液間で分配した。水性層をCH₂Cl₂ で４回(4 X 30 mL)抽出した。有機抽出層を集め(K₂CO₃)で乾燥し, 真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー〔SiO₂、85:15(hex:EtOAc)〕にかけパートA 化合物を淡黄色の油として得た(0.989 g, 59%)。
[M + H]⁺ = 380.5
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.35-7.24 (m, 5 H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 6.83 (d, J = 7.4 Hz, 2 H),4.21 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.58 (s, 2 H), 3.03 (s, 2 H), 2.73-2.47 (m, 8 H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)

B.

0℃のパートA 化合物 (0.483 g, 1.273 mmol)のCH₂Cl₂ (13 mL)溶液にBBr₃ のCH₂Cl₂ (3.2 mL 1.0 M 溶液; 3.20 mmol)の溶液を滴下した。混合物を0^oCで1.5時間撹拌し、EtOH (1 mL)と飽和NaHCO₃水溶液(10 mL)を順次添加し反応を停止させた。水性層を更にCH₂Cl₂ で三回(3 X 10 mL)抽出した。有機抽出層を集めNa₂SO₄ で乾燥し真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー〔SiO₂、3:1(hex:EtOAc)〕にかけパートB 化合物 (0.443 g, 95%)を淡黄色固体として得た。

C.

パートB 化合物 (0.443 g, 1.212 mmol)と実施例 23 パートA 化合物 (0.426 g, 1.516 mmol)を乾燥トルエンで三回ストリッピングし、次いで,無水MeCN (12 mL)に溶解し、無水 K₂CO₃ (0.503 g, 3.63 mmol)を加えた。反応混合物を90℃で一昼夜撹拌した。追加の実施例 23 パートA 化合物 (0.341 g, 1.21 mmol)を添加し、反応体を90^oCで更に4時間保持した。揮発分を真空で除去し,残渣を水(15 mL)に溶解し、CH₂Cl₂ で三回(3 X 15 mL)抽出した。有機抽出層を集め(K₂CO₃)て乾燥し真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー〔SiO₂、4:1(hex:EtOAc)〕にかけパートC 化合物 (0.400 g, 60%)を淡黄色油として得た。

D.

パートC 化合物 (0.216 g, 0.394 mmol)とプロトンスポンジ[1,8-ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン] (4.0 mg)を乾燥トルエンから二回ストリッピングし,CH₂Cl₂ (4 mL)に溶解した。この 0℃溶液にα-クロロエチルクロロフォーメート(0.10 mL, 0.906 mmol)を滴下した。反応体を室温まで加温し、次いでAr下40℃に１時間加熱した。揮発分を真空で除去した; MeOH (4 mL)を加え混合物を50℃で１時間加熱した。揮発分を真空で除去し粗パートD 化合物 (0.156 g, 80% 収率)を淡黄色油として得,これを更に精製することなく次の工程に使用した。
[M + H]⁺ = 461.5

E.

パートE 化合物化合物を実施例 363 パートB 化合物の合成用として記載されている方法によって、パートD 化合物及びイソブチルクロロフォーメートから製造した。

F.

表題化合物 (白色固体; 60% ２工程全体)を実施例 363の合成用として記載の方法によりパートE 化合物から酸性加水分解次いでプレパラティブ HPLCによる精製によって製造した。
[M + H]⁺ = 533.5

実施例393

A.

実施例 392 パートA 化合物 (0.506 g, 1.33 mmol)と10% Pd/C (1.02 g)のHOAc (14 mL)溶液との混合物を常圧H₂ (80 psi 圧力)下一昼夜撹拌した。次いで触媒を濾去し、濾液を真空で濃縮して粗パートA化合物を褐色油として得た。

B.

0℃の粗パートA 化合物のCH₂Cl₂ (13 mL)溶液にBBr₃ (4.0 mL, 4.0 mmol, 1 M in CH₂Cl₂)を１５分以上かけて滴下した。混合物を0^oCで1時間撹拌し、MeOH (1 mL)及び飽和NaHCO₃ 水溶液(10 mL)をゆっくり添加して反応を停止させ、水とCH₂Cl_2.間で分配した。水性層をCH₂Cl₂ で２回(2 X 15 mL)抽出した。有機抽出層を集め減圧下濃縮して粗パートB 化合物を褐色油として得た。

C.

粗パートB 化合物, ジ-t-ブチル二炭酸(0.291 g, 1.334 mmol)及びNaHCO₃ (0.448 g, 5.33 mmol)の1,4-ジオキサン-H₂O (13.4 mL, 1:1 v/v)溶液からなる溶液を室温で1時間撹拌し、次いでH₂O とEtOAc (それぞれ15 mL )間で分配した。水性層をEtOAc で２回(2 X 15 mL)抽出した。有機抽出層を集め(Na₂SO₄)で乾燥し真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー〔SiO₂、7:3(hex:EtOAc)〕にかけパートC 化合物を白色固体として得た (0.277 g, 55% 収率；３工程全体)。

D.

パートC 化合物 (0.277 g, 0.734 mmol)及び2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エタノール(0.224 g, 1.102 mmol)を乾燥トルエンから三回ストリッピングし、乾燥トルエン(7.4 mL)に溶解し、Bu₃PCHCN (0.266 g, 1.102 mmol)を添加した。混合物をAr下50^oCで ２時間加熱し、次いで室温にまで冷却し揮発分を真空で除去した。残渣を精製して〔SiO₂、3:18(hex:EtOAc)〕パートD 化合物を無色の油として得た(0.373 g, 90%)。

E.

パートD 化合物 (64 mg, 0.114 mmol)のN-Bocの脱保護を実施例 370 パートE 化合物の合成用として記載のAcCl/MeOH 法によって行い油状のパートE 化合物 (56.7 mg, 100%)を得た。

F.

パートF 化合物を実施例 363 パートB 化合物の合成用として記載の方法によりパートE 化合物とイソブチルクロロフォーメートから製造した。

G.

表題化合物 (白色固体)を実施例 363の合成用として記載の方法によりパートF 化合物から酸性加水分解及びプレパラティブ HPLCによる精製により製造した。
[M + H]⁺ = 535.4

実施例394-399
本発明の実施例394-399を実施例392及び実施例393の合成用として記載の方法により製造した。N-ピリジン化合物は実施例 364 パートB 化合物の合成用として記載の方法により合成した。

実施例400

実施例 393 (ラセミ体; 30 mg)の二つの各エナンチオマーをプレパラティブ HPLCで分離した: (Chiralcel(登録商標) OJ キラルカラム; 2 cm X 25 cm, Chiral Technologies Inc; イソクラティック溶媒系: 15% EtOH-MeOH (1:1) with 0.1% TFA + 85% ヘプタン(0.1% TFA); 流速 = 7 mL/min. 先に流出する画分(エナンチオマー)は実施例 400 (立体化学の絶対配置は恣意的に割り当てた）として特徴付けられた:保持時間= 45 min; 13.6 mg,白色固体, 90% 回収率,>99% e.e., [M + H]⁺ = 535.1,
［α］₂₄ ^D= -10.3^o (c = 0.15 g/100 mL, MeCN)。
後で流出してくる画分(エナンチオマー)は, 実施例 401 (立体化学の絶対配置は恣意的に割り当てた)として特徴付けられた:保持時間= 72 min; 12.2 mg,白色固体, 81% 回収率,>99% e.e.). [M + H]⁺ = 535.2, ［α］₂₄ ^D= +9.6^o (c = 0.54 g/100 mL, MeCN)

実施例401

実施例402

A.

実施例 362 パートA 化合物 (1.93 g, 3.55 mmol)を実施例 392 パートAに記載の方法により3-メトキシフェニルマグネシウムクロライド(7.8 mL, 1 M 溶液 in THF, 7.8 mmol)と反応させてパートA 化合物 (0.745 g, 60%)を淡黄色油として得た。
[M + H]⁺ = 352.4
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.38-7.27 (m, 6 H), 6.82 (m, 1 H), 6.75-6.70 (m, 2 H), 3.93 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.67 (s, 2 H), 3.28 (s, 2 H), 2.80-2.56 (m, 4 H), 0.90 (t, J = 7.1 Hz, 3 H)
¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃) δ 168.1, 159.1, 144.4, 141.8, 137.3, 129.7, 129.0, 128.8, 128.2, 127.1, 125.5, 119.5, 112.8, 112.7, 61.8, 59.9, 58.1, 55.0, 48.8, 26.7, 13.4

B.

パートA 化合物 (0.241 g, 0.687 mmol)と10% Pd/C (0.48 g)のHOAc (10 mL)溶液との混合物をH₂雰囲気下(80 psi)下に24時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を真空で濃縮して粗パートB化合物を褐色油として得た。

C.

0℃の粗パートB 化合物のCH₂Cl₂ (6.8 mL)溶液にBBr₃ (3.41 mL, 3.41 mmol, 1 M in CH₂Cl₂)を15分かけてゆっくり添加した。混合物を0℃で1時間撹拌した。MeOH (1 mL)と飽和NaHCO₃ (10 mL)水溶液をゆっくり添加して反応を停止させた。水性層をCH₂Cl₂ で三回(3 X 10 mL)抽出した。有機抽出層を真空で濃縮して粗パートC 化合物を褐色油として得た。

D.

粗パート C 化合物,ジ-t-ブチル二炭酸(0.151 g, 0.687 mmol)及びNaHCO₃ (0.230 g, 2.74 mmol)の1,4-ジオキサン-H₂O (4.0 mL, 1:1 v/v)溶液からなる溶液を室温で1時間撹拌した。H₂O (15 mL)を添加し混合物をEtOAc で三回(3 X 10 mL)抽出した。集めた有機抽出体を(Na₂SO₄)で乾燥し真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー〔SiO₂、3:1(hex:EtOAc)〕にかけパートD 化合物を無色の油(0.106 g, 45% ３工程全体の収率)として得た。

E.

パートD 化合物 (0.105 g, 0.300 mmol)と2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エタノール(0.092 g, 0.450 mmol)を乾燥トルエンから三回ストリッピングし、乾燥トルエン(3.0 mL)に溶解しBu₃PCHCN (0.108 g, 0.450 mmol)を添加した。混合物をAr下50℃で２時間加熱し、次いで室温まで冷却し、真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー〔SiO₂、3:1(hex:EtOAc)〕にかけパート化合物を無色の油として得た(0.119 g, 75%)。

F.

MeOH (12.5 mL)に0℃でアセチルクロライド(3.2 mL)をゆっくり添加した。溶液を0℃で1時間撹拌し、次いでパートE 化合物 (0.119 g, 0.223 mmol)に添加した。混合物を0℃で15分撹拌し、次いで除序に室温にまで加温した。揮発分を真空で除去して粗パートF 化合物 (99.9 mg, 95%)を得,これを更に精製することなく次の反応に使用した。
[M + H]⁺ = 435.5

G.

パートG化合物を実施例 363 パートB化合物の合成用として記載されている方法により、パートF化合物及びイソブチルクロロフォーメートから製造した。

H.

表題化合物 (白色固体)を実施例 363の合成用として記載されている方法によりパートG 化合物から酸性加水分解及びプレパラティブ HPLCによる精製により製造した。
[M + H]⁺ = 507.2

実施例403-405
本発明の実施例s 403-405を実施例 402用として記載されている方法により製造した。 N-ピリジン化合物は実施例 364 パートB 化合物の合成用として記載されている方法を用いて製造した。

実施例406

A.

実施例 362 パートA 化合物 (1.68 g, 3.11 mmol)及び3-ヒドロキシフェニル硼酸(0.86 g, 6.22 mmol)の1,4-ジオキサン(31 mL)溶液からなる溶液にPd(PPh₃)₄ (1.08 g, 0.933 mmol), LiCl (0.263 g, 6.21 mmol), 及びK₂CO₃ (3.1 mL 2 M 溶液, 6.21 mmol)水溶液を添加した。混合物をAr下115℃で12時間加熱し、次いで室温まで冷却した。沈殿物を濾去した。H₂O (40 mL)を加え、混合物をCH₂Cl₂ で三回(3 X 20 mL)抽出した。集めた有機抽出体を(NaHCO₃)で乾燥し真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー〔SiO₂、7:3(hex:EtOAc)〕にかけパートA 化合物 (1.03 g, 95%)を無色の油として得た。
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.33 (br s, 1 H), 7.37-6.34 (m, 9 H), 3.85 (q, t = 7.0 Hz, 2 H), 3.70 (s, 2 H), 3.24 (s, 2 H), 2.76 (m, 2 H), 2.62 (m, 2 H), 0.83 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)
¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 168.3, 156.2, 144.2, 141.3, 135.4, 129.7, 129.2, 128.3, 127.6, 125.4, 118.7, 115.0, 114.0, 107.5, 103.0, 61.9, 60.3, 57.3, 48.8, 26.0, 13.3

B.

パートA 化合物 (1.0 g, 2.97 mmol)と実施例 23 パートA 化合物 (1.04 g, 3.70 mmol) を乾燥トルエンから三回ストリッピングし、次いで無水MeCN (30 mL)に溶解した;最後に無水K₂CO₃(1.64 g, 11.86 mmol)を添加した。反応体を90℃で一昼夜撹拌した。更に実施例 23 パートA 化合物 (0.416 g, 1.48 mmol)を添加し混合物を90℃で更に4時間撹拌した。揮発分を真空で除去し,残渣を水(30 mL)に溶解しCH₂Cl₂ で三回(3 X 20 mL)抽出した。集めた有機抽出体を(K₂CO₃)で乾燥し真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー〔SiO₂、7:3(hex:EtOAc)〕にかけパートB 化合物 (0.93 g, 60%)を淡黄色油として得た。

C.

実施例 373 パートEに記載の方法を用いて、パートB 化合物 (0.594 g; 1.14 mmol)をパートC 化合物に変換した。パート C 化合物を油状物として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
[M + H]⁺ = 433.5

D.

パートC 化合物の1,4-ジオキサン/H₂O溶液(22 mL of a 1:1 v/v 溶液)にジ-t-ブチル二炭酸(0.25 g, 1.137 mmol)及びNaHCO₃ (0.24 g, 2.84 mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次いでH₂O (20 mL)及びCH₂Cl₂ (15 mL)間で分配した。水性層をCH₂Cl₂ で２回(2 X 15 mL)抽出した。集めた有機抽出体を(Na₂SO₄)で乾燥し,真空で濃縮し,クロマトグラフィー〔SiO₂、4:1(hex:EtOAc)〕にかけパートD 化合物を無色の油 (0.55 g, 91%：２工程全体)として得た。
[M + H]⁺ = 533.6

E.

パートD 化合物 (0.55 g, 1.04 mmol)のTHF (10 mL)溶液に‐78℃でLiAlH₄ のTHF (1.56 mL 1 M 溶液, 1.56 mmol)溶液を添加した。反応体を徐々に0℃まで加温し12時間撹拌した。飽和NH₄Cl水溶液 (10 mL)を加えた;沈殿物を濾去した。水性層をCH₂Cl₂ で三回(3 X 10 mL)抽出した。集めた有機抽出体を(Na₂SO₄)で乾燥,真空で濃縮しクロマトグラフィー〔SiO_2、55:45(hex:EtOAc)〕パートE 化合物 (0.389 g, 76%)を白色固体として得た。
[M + H]⁺ = 491.6

F.

0℃のパートE 化合物 (0.389 g, 0.792 mmol)及びPPh₃ (0.262 g, 0.991 mmol)のCH₂Cl₂ (8 mL)溶液からなる溶液にCBr₄ (0.332 g, 0.991 mmol)を分割添加した。混合物を徐々に室温まで加温し室温で2時間撹拌した。揮発分を真空で除去し,残渣をクロマトグラフィー〔SiO₂、90:10から85:15(hex:EtOAc)への連続グラディエント〕にかけパートF 化合物 (0.407 g, 93%)を淡黄色油として得た。

G.

パートF 化合物 (0.371 g, 0.671 mmol)及び(PPh₃P)₄Pd (0.155 g, 0.134 mmol)のMeOH (8 mL)溶液からなる溶液にKHCO₃ (0.268 g, 2.68 mmol)を加えた。混合物をステンレス鋼ボンベ中100psiのCOガス下室温で一昼夜撹拌した。揮発分を真空で除去し残渣をH₂O中(10 mL)に取りCH₂Cl₂ で三回(3 X 10 mL)抽出した。集めた有機抽出体を(Na₂SO₄)で乾燥し、真空で濃縮しクロマトグラフィー〔4:1(hex:EtOAc)〕にかけてパートG 化合物 (0.218 g, 61%)を無色の油として得た。
[M + H]⁺ = 533.6
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.91 (dd, J = 2.0 & 7.9 Hz, 2 H), 7.33 (m, 3 H), 7.17 (s 1 H), 7.16 (d, J = 10.6 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 4.16 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.96 (s, 2 H), 3.56 (s, 3 H), 3.50 (t, J = 5.5 Hz, 2 H), 2.91 (m, 4 H), 2.30 (s, 3 H), 2.15 (br. s, 2 H), 1.39 (s, 9 H)

H.

化合物 G(0.218 g; 0.410 mmol)をアセチルクロライド/MeOH脱保護条件下におき(実施例 402 パートF 化合物のときと同様)N-Boc基を脱保護しパートH 化合物をHCl塩として得た(0.171 g; 89%)。
[M + H]⁺ = 433.5

I.

パートI 化合物を実施例 363 パートB 化合物の合成用として記載されている方法によりパートH 化合物及びイソブチルクロロフォーメートから製造した。

J.

表題化合物 (白色固体)を実施例 363の合成用として記載されている方法によりパートG 化合物から酸性加水分解とプレパラティブ HPLCによる精製によって製造した。
[M + H]⁺ = 519.3

実施例407-408
本発明の実施例407-408を実施例406の合成用として記載されている方法により製造した。N-ピリジン化合物は実施例 364 パートB 化合物の合成用として記載されている方法を使用して合成した。

実施例409

A.

実施例 406 パートH 化合物 (13.2 mg; 0.0282 mmol)とPd/C (40 mg, 10%)のHOAc (10 mL)溶液の混合物をH₂下(60-70 psi)一昼夜撹拌してパートA 化合物を得た(12.2 mg; 100%)。

B.

パートB 化合物を実施例 363 パートB 化合物の合成用として記載されている方法によりパートA 化合物とイソブチルクロロフォーメートから製造した。

C.

表題化合物 (白色固体)を実施例 363の合成用として記載されている方法によりパートB 化合物から酸性加水分解とプレパラティブ HPLCによる精製により製造した。
[M + H]⁺ = 521.1

実施例410

実施例 410を実施例 409の合成用として記載の一般的な方法により製造した。
[M + H]⁺ = 541.1

実施例413

表題化合物を実施例 363の合成用として記載されている方法により実施例 406 パートB 化合物から酸性加水分解により製造した。粗生成物をプレパラティブ HPLCにより精製し(やはり実施例 363の方法による)表題化合物 (10.7 mg, 56.7%)を白色固体として得た。
[M + H]⁺ = 495.5

実施例414

A.

(Ref. Adlington, R.M. et al. J. Med. Chem. 2001, 44, 1491)
実施例 419 パートA 化合物 (3.0 g, 10.93 mmol)、

とEt₃N (1.6 mL, 11.5 mmol)の乾燥トルエン(70 mL)溶液との混合物に45℃でN₂下3-(4-ベンジルオキシフェニル)-プロピオニルクロライド溶液(実施例 419 パート E 化合物と同様の手法で製造した。但し、3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸; 2.93 g in 5 mL トルエン; 10.93 mmol)を45分以上かけて滴下した。溶液を45℃で更に4時間撹拌し、次いで室温にまで冷却し、HCl (9 mL 濃塩酸 in 66 mL H₂O)水溶液を添加した。混合物を室温で16時間撹拌し、EtOAc (200 mL)で抽出した。集めた有機抽出体を(Na₂SO₄)で乾燥し,真空で濃縮、残渣をクロマトグラフィー (SiO₂、100% hex から 100% EtOAcへ連続グラディエント)にかけてパートA 化合物 (1.71 g, 39%)を黄色固体として得た。
[M - H⁺] = 400.1.

B.

パートA 化合物 (108 mg; 0.269 mmol)のTHF (6 mL)溶液とLiBH₄ (8 mg, 0.367 mmol)との混合物を室温で一昼夜撹拌し、飽和NaHCO₃ 水溶液とEtOAc間で分配した。水性層をEtOAcで抽出し集めた有機抽出体を塩水で洗浄、(Na₂SO₄)で乾燥,真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー〔SiO₂、0から100%(EtOAc-ヘキサン)の連続グラディエント〕にかけパートB 化合物を白色固体として得た(60 mg, 55%)。
[M + H]⁺ = 404.3.

C.

パートB 化合物 (60 mg; 0.149 mmol)と10% Pd/C (30 mg)のEtOAc (10 mL)溶液との混合物をH₂ 下(1 気圧)室温で5時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を真空で濃縮してパートC 化合物 (45 mg, 97%)を無色の油として得た。
[M + Na]⁺ = 336.2.

D.

パートC 化合物 (45 mg; 0.144 mmol), 実施例 23 パートA 化合物 (62 mg; 0.22 mmol), 及び粉末状K₂CO₃ (45 mg; 0.33 mmol)のCH₃CN (8 mL)溶液からなる混合物を一昼夜加熱環流し、次いで室温にまで冷却しEtOAc (25 mL)及びH₂O (25 mL)間で分配した。有機層を水、塩水で洗浄しNa₂SO₄で乾燥、真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー (SiO₂、100% hex から100% EtOAcへ連続グラディエント)にかけパートD 化合物 (30 mg; 42%)を無色の油として得た。
[M + H]⁺ = 499.4.

E.

Dess-Martinペリオディナン(48 mg, 0.11 mmol)のCH₂Cl₂ (3 mL)分散液にパートD 化合物 (30 mg, 0.06 mmol)のCH₂Cl₂ (3 mL)溶液を滴下し、得られた混合物を室温で7時間撹拌した。揮発分を真空で除去し残渣をクロマトグラフィー (SiO₂、100% hex から 100% EtOAcへ連続グラディエント)にかけパートE 化合物 (19.6 mg, 66%)を淡黄色の油として得た。
[M−H⁺] = 495.3.

F.

パートE 化合物 (19 mg, 0.04 mmol)のアセトン(1.5 mL)にJones試薬(4滴)を添加した。反応体を室温で3時間撹拌し水とEtOAc (それぞれ20 mL )間で分配した。有機層をH₂O,塩水で洗浄、(Na₂SO₄)で乾燥、真空で濃縮した。残渣をプレパラティブ HPLC〔YMC 逆層ODS 20 x 100 mm column; 流速 = 20 mL/min; 10 min 連続グラディエント； 70:30(B:A)から100% B、ここで溶媒A = 90:10:0.1(H₂O:MeOH:TFA)、そして溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H₂O:TFA)〕で精製して表題化合物を得た(4.9 mg; 25%)。
[M + H]⁺ = 513.3
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.38 (s, 3H), 2.87 (dd, J = 14.9, 7.47 Hz, 1H), 2.95-3.1 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.7-3.8 (m, 1H), 4.05-4.15 (br, t, J = 6.15 Hz, 2H), 4.58 (d, J = 5.72 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.36 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.36 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 9.24 Hz, 2H), 7.35-7.45 (m, 3H), 7.92 (d, J = 7.48 Hz, 2H).

別途合成法：実施例414
G.

実施例 414 パートA 化合物 (979 mg, 2.44 mmol)のアセトン(75 mL)溶液にJones試薬 (2.6 mL)を滴下した。反応体を室温0℃で1.5時間撹拌し、真空で濃縮した。 残渣を水とEtOAc (各100 mL)間で分配した。有機層をH₂O, 塩水で洗浄、(Na₂SO₄)で乾燥、真空で濃縮して粗パートG 化合物 (787 mg)を得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
[M + H]⁺ = 418.5.

H.

0℃の粗 パートG 化合物のCH₂Cl₂:CH₃OH (1:1, 20 mL)溶液にTMSCHN₂ (3 mL 2M 溶液 in ヘキサン, 6 mmol)を滴下し、混合物を0℃で1時間撹拌した。揮発分を真空で除去し 残渣をクロマトグラフィー (SiO₂、100% hex から 100% EtOAcへ連続グラディエント)にかけパートH 化合物 (477 mg, 45% ２工程全体)をオフホワイト固体として得た。
[M + H]⁺ = 432.5.

I.

パートH 化合物 (76 mg; 0.176 mmol)と10% Pd/C (33 mg)のEtOAc (5 mL)溶液との混合物をH₂ (1気圧)下室温で一昼夜撹拌した。HPLCは完全な変換がなされていることを示した。 更に10% Pd/C (37 mg)を添加し混合物を更に室温で2時間H₂下で撹拌した。触媒を濾去し、濾液を真空で濃縮してパートI 化合物 (49 mg, 81%)を白色固体として得た。

J.

パートI 化合物 (49 mg; 0.144 mmol), 実施例 23 パートA 化合物 (65 mg; 0.23 mmol)及び粉末状K₂CO₃ (40 mg; 0.29 mmol)のCH₃CN (10 mL)溶液からなる混合物を一昼夜加熱環流し、この時点でポイントHPLCが完全な変換がなされていることを示した。更に実施例 23 パートA 化合物 (63 mg; 0.22 mmol)とK₂CO₃ (49 mg; 0.36 mmol)を添加し混合物を更に１２時間加熱環流し、次いで室温まで冷却、EtOAc とH₂O (各25 mL)間で分配した。水性層EtOAc で２回(x 2)抽出し集めた有機抽出体を水、塩水で洗浄、(Na₂SO₄)で乾燥、真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー (SiO₂、100% ヘキサンから 100% EtOAcへ連続グラディエント)にかけパートJ 化合物 (68 mg; 83%)を無色の油として得た。
[M + H]⁺ = 526.8.

K.

パートH 化合物 (67 mg, 0.127 mmol)とLiOH.H₂O (10 mg, 0.238 mmol)のH₂O (0.3 mL)溶液を含むTHF (1.2 mL)溶液を室温で５時間撹拌し、EtOAc (20 mL)と1N HCl (10 mL)水溶液間で分配した。水性層をEtOAc で２回抽出し集めた有機抽出体を塩水で洗浄(Na₂SO₄)で乾燥し、真空で蒸留して表題化合物 (60.5 mg; 93%)を白色固体として得た。
[M + H]⁺ = 513.4.

実施例415

実施例 414 パートJ 化合物 (31 mg)のラセミ体をプレパラティブ HPLC〔Chiracel chiral AD 5 x 50 cm column; 流速 = 45 mL/min; イソクラティック溶媒系 65:35(A:B)、ここで溶媒A = ヘプタン + 0.1% TFA そして溶媒B = イソプロパノール + 0.1% TFA)〕で二つのエナンチオマーにそれぞれ分離した。先に流出する画分を真空で濃縮して実施例 415を得た。

[M + H]⁺ = 513.4; ［α］_D = -16.0゜(c = 0.075, CDCl₃, 24℃); 立体化学の絶対配置は恣意的に割り当てた。¹H NMRスペクトラムは実施例 414と同一であった。
分析用キラルHPLC (Daicel Chiralcel AD 4.6 x 250 mm column, 流速 = 1 mL/min; イソクラティック条件= 65:35 A:B, ここでA = ヘプタン + 0.1% TFA そして B = IPA + 0.1% TFA; 検出波長 = 264 nm): 保持時間 = 9.91 min; ee = 96%.

実施例416

後で流出する画分を真空で蒸留して実施例 416を得た。
[M + H]⁺ = 513.4; ［α］_D = +20.77゜(c = 0.062, CDCl₃, 24 ℃);
分析用キラルHPLC (Daicel Chiralcel AD 4.6 x 250 mm column, 流速 = 1 mL/min; イソクラティック条件= 65:35 A:B, ここで A = ヘプタン + 0.1% TFA そして B = IPA + 0.1% TFA; 検出波長 = 264 nm): 保持時間 = 15.96 min; ee = >99%.立体化学の絶対配置は恣意的に割り当てた。¹H NMR:実施例 414と同一。

実施例417

A.

0℃の実施例 414 パートH 化合物 (366 mg; 0.85 mmol)のCH₃CN (15 mL)溶液にアンモニウムセリウム硝酸水溶液(990 mg; 1.8 mmol in 5 mL H₂O)を添加した。反応 混合物を0℃で3時間撹拌し、EtOAc (100 mL)を添加した。有機層を飽和Na₂SO₃ (15 mL)水溶液で洗浄、(Na₂SO₄)で乾燥、真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー (SiO₂、100% hex から100% EtOAcへ連続グラディエント)にかけパートA 化合物 (173 mg; 63%)を黄色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.81(dd, J =15.4, 8.4 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 14.9, 7.9 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.83 (br. q, J = 7.92 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 5.72 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 6.14 (br. s, 1H), 6.89 (d, J = 8.32 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.36 Hz, 2H), 7.26-7.43 (m, 5H); [M ‐ H⁺] = 324.6

B.

パートA 化合物 (57.7 mg, 0.178 mmol)の (2.5 mL)溶液にp-t-ブチルフェニル硼酸(66 mg, 0.37 mmol)、Cu(OAc)₂ (34 mg 0.187)、Et₃N (74 μL, 0.53 mmol)、ピリジン(55 μL, 0.68 mmol)及び4Å分子篩(33 mg; 400℃一昼夜予備加熱)を添加した。空気を反応混合物に通し、室温で1.5時間撹拌した。揮発分を真空で除去し残渣をクロマトグラフィー (SiO₂、100% hex から 100% EtOAcへ連続グラディエント)にかけパートB 化合物 (49 mg, 60%)を無色の油として得た。
[M + H]⁺ = 458.5.

C.

パートB 化合物と10% Pd/C (49 mg)のEtOAc (5 mL)溶液との混合物をH₂下(1気圧)室温で2時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を真空で濃縮してパートC 化合物を得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
[M + H]⁺ = 368.4.

D.

粗パートC 化合物, 実施例 23 パートA 化合物 (65 mg; 0.23 mmol)及び粉末状K₂CO₃ (70 mg; 0.51 mmol)のCH₃CN (3 mL)溶液からなる混合物を95℃で16時間撹拌し、EtOAc (20 mL)と1N HCl (10 mL)水溶液間で分配した。水性層をEtOAc で２回(x 2)抽出し、集めた有機抽出体を塩水で洗浄、(Na₂SO₄)で乾燥、真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー (SiO₂、100% hex から 100% EtOAcへ連続グラディエント)にかけパートD 化合物 (50.3 mg, 85%)を無色の油として得た。

E.

パートD 化合物 (50 mg, 0.091 mmol)とLiOH.H₂O (9 mg, 0.214 mmol)のH₂O (0.5 mL)溶液及び THF (3 mL)からなる溶液を室温で７時間撹拌し、EtOAc (20 mL)と1N HCl (10 mL)水溶液間で分配した。水性層をEtOAc で２回抽出し、集めた有機抽出体を塩水で洗浄、(Na₂SO₄)で乾燥、真空で濃縮した。残渣をプレパラティブ HPLC〔YMC 逆層 ODS 20 x 100 mm column; 流速 = 20 mL/min；60:40(B:A)から 100% Bへ10分間の連続グラディエント、ここで溶媒 A = 90:10:0.1(H₂O:MeOH:TFA)、そして溶媒 B = 90:10:0.1(MeOH:H₂O:TFA)〕で精製してパートE 化合物を得た。

F.

パートE 化合物をプレパラティブ HPLC (Chiracel chiral AD 5 X 50 cm column; 流速 = 45 mL/min; isocratic mobile phase 85:15 A:B, ここで溶媒 A = ヘプタン + 0.1% TFA そして溶媒 B = IPA + 0.1% TFA)によりそれぞれのエナンチオマーに分離した。先に流出する画分を真空で蒸留して実施例 417を得た(15 mg, 31% 収率; 50% 理論回収率)。
[M + H]⁺ = 539.4.
立体化学の絶対配置は暫定的に割り当てた。

¹H-NMR: δ 1.21 (s, 9H), 2.33 (m, 3H), 2.82 (dd, J = 14.94, 7.9 Hz, 1H), 2.92-3.05 (m, 3H), 3.72 (q, J = 7.48 Hz, 1H), 3.95-4.1 (m, 2H), 4.54 (d, J = 6.16 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.36 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.36 Hz, 2H), 7.18-7.4 (m, 7H), 7.86 (d, J = 7.48 Hz, 2H), 9.98 (br. s, 1H).
分析用キラルHPLC (Daicel Chiralcel AD 4.6 x 250 mm column, 流速 = 1 mL/min; イソクラティック条件 = 60:40 A:B, ここで A = ヘプタン + 0.1% TFA そして B = IPA + 0.1% TFA; 検出波長 = 254 nm): 保持時間 = 10.96 min; ee = 99%, 純度 = 85% (15% trans-異性体含有)。

実施例418

上記分離において、後で流出する画分を真空で濃縮して実施例 418を得た (8 mg, 16% 収率; 50% 理論回収率)。
[M + H]⁺ = 539.4
立体化学の絶対配置は恣意的に割り当てた。
¹H NMR: 実施例 417と同一。
分析用キラルHPLC (Daicel Chiralcel AD 4.6 x 250 mm column, 流速 = 1 mL/min; イソクラティック条件 = 60:40 A:B, ここでA = ヘプタン + 0.1% TFA そしてB = IPA + 0.1% TFA; 検出波長 = 254 nm): 保持時間= 21.84 min; ee = 99%, 純度= 99%.

実施例419

A.

p-アニシジン(12.3 g; 0.1 mol)のMeOH (60 mL)溶液に58℃でグリオキザール(13.4 g, 40% 溶液 in H₂O, 0.05 mol)を2分以上かけて添加した。反応混合物を58℃で更に２時間撹拌し、次いで室温にまで冷却した。混合物を濾過してパートA 化合物を黄色固体として得た(11.0 g, 82%)。

B.

3-(3-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸(18.5 g, 0.11 mol)のMeOH (150 mL)溶液に室温で濃H₂SO₄ (3 mL)を添加した。反応混合物50℃で1時間撹拌した。揮発分を真空で除去し残渣を飽和NaHCO₃ (70 mL)水溶液とEtOAc (400 mL)間で分配した。有機層を(MgSO₄)で乾燥、真空で濃縮して油状の粗パートB 化合物 (20.0 g, 99%)を得た。

C.

パートB 化合物 (20.0 g, 0.11 mol), 臭化ベンジル(13.5 ml, 0.113 mol)及び粉末状 K₂CO₃ (22.7 g, 0.164 mol)のCH₃CN (400 mL)溶液からなる混合物を70℃で12時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。濾液を真空で濃縮して油状のパートC 化合物 (30.0 g; 100%)を得た。

D.

パートC 化合物 (30 g, 0.111 mol)とLiOH (5.57 g in 300 mL H₂O, 0.132 mol)の水溶液を含むTHF (300 mL)溶液を室温で16時間撹拌し、更にLiOH.H₂O (1.0 g, 0.238 mmol)を添加した。反応体を室温で更に36時間撹拌し、濃 HClでpH4まで酸性化した。有機揮発分を真空で除去し、水性層をEtOAc で２回(2 X 100 mL)抽出した。集めた有機抽出体を(MgSO₄)で乾燥、真空で濃縮してパートD 化合物 (28.1 g, 99%)を得た。

E.

0℃のパートD 化合物 (28.1 g, 0.111 mol)のCH₂Cl₂ (100 mL)溶液にDMF (0.5 mL)とオキザリルクロライド(20 mL, 0.229 mol)を75分以上かけて添加した。揮発分を真空で除去し残渣を蒸留して(Kugelrohr; bp = 200℃ @ 0.1 mm Hg)パートE 化合物 (24.2 g; 80%)を澄明な油として得た。

F.

Ref: Adlington, R.M. et al J. Med. Chem. 2001, 44, 1491
パートA 化合物 (3.8 g, 0.014 mol)とEt₃N (3.39 ml, 0.024 mol)の乾燥トルエン(110 mL)溶液との混合物にN₂ 下40℃でパートE 化合物 (6.77 g in 5 mL トルエン; 0.0247 mol)を2.5時間以上かけて滴下した。反応体を35−40℃で更に1.5時間撹拌し,次いでHCl (20 mL 濃HCl in 130 mL H₂O)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌しEtOAc (250 mL)で抽出した。集めた有機抽出体を(Na₂SO₄)で乾燥,真空で濃縮し,残渣をEt₂Oから再結晶してパートF 化合物を得た。更に母液を集め、真空で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー (SiO₂、100% hex から 55:45(hex:EtOAc)へ 35分間の連続グラディエント＋55:45(hex:EtOAc)で10分間溶出)にかけ更にパート F 化合物 (合計回収率 = 4.03 g, 80%) を固体として得た。

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.87(dd, J = 14.4, 9.7 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 9.7, 6.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.02 (dt, J = 9.7, 6.2 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 6.2, 2.7 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.86-7.50 (m, 13H), 9.60 (d, J = 2.7 Hz, 1H);
[M + H]⁺ = 402.3.

G.

パートF 化合物 (2.0 g, 4.98 mmol)と10% Pd/C (1.85 g)のEtOAc (150 mL)溶液からなる混合物をH₂ (60 psi)下室温で24時間撹拌した。この時点で反応が完了していたことが HPLCで判明した。触媒を濾去し〔セライト(登録商標)〕濾液を真空で濃縮してパートG 化合物 (1.42 g, 91%)を白色泡状体として得た。

H.

パートG 化合物 (1.42 g; 4.53 mmol), 実施例 23 パートA 化合物 (1.91 g; 6.79 mmol) 及び粉末状K₂CO₃ (1.37 g; 9.93 mmol)のCH₃CN (40 mL)溶液からなる混合物を85℃で22時間撹拌した。この時点ですべての出発物質が消費されていることがポイントHPLC分析により確認された。反応混合物をEt₂O (200 mL)とH₂O (50 mL)間で分配した。有機層を水で２回(2 x 50 mL)洗浄し(MgSO₄)で乾燥して真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー〔SiO₂、5:1から2:1(hex:EtOAc)への段階的グラディエント〕にかけパートH 化合物 (1.36 g; 60%)を白色泡状体として得た。

I.

Dess-Martin ペリオジナン(116 mg; 0.27 mmol)のCH₂Cl₂ (1.3 mL)溶液混合物に室温で パートH 化合物 (100 mg; 0.20 mmol)のCH₂Cl₂ (1.3 mL)溶液を添加した。反応体を室温で 30分撹拌した。揮発分を真空で除去した。残渣をクロマトグラフィー〔SiO₂、2:1(hex:EtOAc)〕にかけて油状のパートI 化合物 (96 mg; 96%)を得た。

J.

0℃のパートI 化合物 (96 mg, 2.23 mmol)のアセトン(75 mL)溶液にJones試薬(2.25 mL)を滴下した。反応体を室温で30分撹拌し、揮発分を真空で除去し、残渣を水(60 mL)とEtOAc (200 mL)間で分配した。有機層を(MgSO₄)で乾燥、真空で濃縮して粗生成物を得、これをSiO₂ (100% EtOAc)を通して濾過した。揮発分を真空で除去し残渣をプレパラティブ HPLC 〔YMC 逆層ODS 20 x 100 mm column; 流速 = 20 mL/min;； 70:30(B:A)から100% Bへ10分間の連続グラディエント+ 100% Bで10分間それぞれ溶出、ここで溶媒A = 90:10:0.1(H₂O:MeOH:TFA)、 そして溶媒 B = 90:10:0.1(MeOH:H₂O:TFA)〕で精製して実施例 419 (32 mg; 32%)を得た。
[M + H]⁺ = 513.4
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.40 (s, 3H), 2.99 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.23(dd, J = 14.5, 12.3 Hz, 1H) , 3.32 (dd, J = 14.5, 3.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.83-3.92 (m, 1H), 4.20-4.45 (m, 2H), 4.50 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.80-6.98 (m, 5H), 7.20-7.50 (m, 6H), 7,92-7.98 (m, 2H).

実施例420

実施例 419, パートJ 化合物のそれぞれのエナンチオマーをプレパラティブ HPLC (Chiracel chiral OD 5 X 50 cm column; 流速 = 45 mL/min；イソクラティック移動層70:30(A:B)、 ここで溶媒 A = ヘプタン + 0.1% TFA そして溶媒 B = イソプロパノール+ 0.1% TFA)により分離した。先に流出する画分は実施例 420. [M + H]⁺ = 513.2; ［α］_D = - 74.8゜ (c = 0.16, CDCl₃, 25℃)を生成させた; 立体化学の絶対配置は暫定的に割り当てた。¹H NMR: 実施例 419と同一. 分析用キラルHPLC (Daicel Chiralcel AD 4.6 x 250 mm column): 流速 = 1 mL/min; イソクラティック条件= 70:30(A:B)、ここで A = ヘプタン + 0.1% TFA、そして B = イソプロパノール + 0.1% TFA; 検出波長 = 264 nm; 保持時間 = 7.89 min; ee > 99%.

実施例421

上記キラル分離(実施例 420)で、後で流出する画分は実施例 421を与えた(先に流出したエナンチオマーが出てきた後、イソクラティック移動層は60:40(A:B)になった： ここで溶媒A = ヘプタン + 0.1% TFA そして溶媒 B = IPA + 0.1% TFA); [M + H]⁺ = 513.4; ［α］_D = + 58.8゜(c = 0.16, CDCl₃, 25℃);完全立体化学の絶対配置は暫定的に割り当てた。
¹H NMR: 実施例 419と同一。

実施例420及び421の製造のための他の方法が開発された。
A.

0℃の実施例 419, パートJ 化合物 (800 mg, 1.56 mmol)のCH₂Cl₂/MeOH (8.3 mL/8.3 mL)溶液にTMSCHN₂ 溶液(3.7 mL 2M 溶液 ヘキサン; 0.074 mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。揮発分を真空で除去し残渣をクロマトグラフィー (SiO₂、100% hex から 60:40(hex:EtOAc)へ30分間の連続グラディエント ＋ 60:40(hex:EtOAc）で10分間それぞれ溶出)にかけパートA 化合物 (0.4 g, 49%)を得た。
[M + H]⁺ = 527.2.

B.

ラセミ体(パートA 化合物)の二つのエナンチオマーがプレパラティブ HPLC (Chiralcel chiral OD 5 x 50 cm column; 流速 = 45 mL/min；イソクラティック移動層60:40(A:B)；ここで溶媒 A = ヘプタン + 0.1% TFA、そして溶媒 B = IPA + 0.1% TFA)で分離された。先に流出する画分はパートB 化合物を与えそして後で流出するエナンチオマーは下記パートC 化合物を与えた(先に流出するエナンチオマーを含有する画分が回収された後に、イソクラティック移動層は20:80(A:B）になった。ここで溶媒 A = ヘプタン + 0.1 % TFA そして溶媒 B = IPA + 0.1% TFA)。分析用キラルHPLC (Daicel Chiralcel OD 4.6 x 250 mm column): 流速 = 1.5 mL/min；イソクラティック条件= 60:40(A:B)、ここで A = ヘプタンそして B = IPA, 検出波長 = 264 nm; 保持時間 = 32.9 min;

C.

キラル分析HPLC (Daicel Chiralcel OD 4.6 x 250 mm column): 流速 = 1.5 mL/min;イソクラティック条件= 60:40 A:B, ここでA = ヘプタンそして B = IPA, 検出波長= 264 nm; 保持時間= 42.7 min;

D.

パートB 化合物 (146 mg, 0.277 mmol)のTHF (6 mL)溶液にLiOH (23.3 mg in 3 mL H₂O, 0.554 mmol)水溶液を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、過剰量の1M HCl水溶液でpH3まで酸性化し、次いで有機層を真空で除去した。残存水性層をEtOAc で２回(2 X 15 mL)抽出した。集めた有機抽出体を順次H₂O及び塩水(各50 mL)で洗浄,(Na₂SO₄)で乾燥,濾過し、真空で濃縮して実施例 421 化合物を白色固体として得た (120 mg ; 85%)。
[M + H]⁺ = 513.2; ［α］_D = + 83.1゜(c = 0.16, CDCl₃, 25℃).
¹H NMR:実施例 419と同一。
キラル分析 HPLC (Daicel Chiralcel AD 4.6 x 250 mm column): 流速 = 1 mL/min; イソクラティック条件 = 70:30 A:B, ここでA = ヘプタン + 0.1% TFA そして B = IPA+0.1% TFA; 検出波長 = 264 nm; 保持時間= 12.9 min; ee > 93%

E.

パートC 化合物 (90 mg, 0.171 mmol)のTHF (4 mL)溶液及びLiOH (14.3 mg in 1.8 mL H₂O, 0.34 mmol)水溶液を室温で16時間撹拌し、次いで過剰量の 1 M HCl水溶液でpH3にまで酸性化した。有機揮発分を真空で除去した。残存水性層をEtOAc で２回(2 X 15 mL)抽出した。集めた有機抽出体を順次H₂O及び塩水(各50 mL)で洗浄,(Na₂SO₄)で乾燥して真空で濃縮し実施例 420 化合物を白色固体として得た(70 mg ; 80%); [M + H]⁺ = 513.2; ［α］_D = - 82.3゜(c = 0.18, CDCl₃, 25℃).
¹H-NMR: 実施例 419と同一。
キラル分析HPLC (Daicel Chiralcel AD 4.6 x 250 mm column): 流速 = 1 mL/min; イソクラティック条件 = 70:30 A:B, ここで A = ヘプタン + 0.1% TFA そしてB = IPA+0.1% TFA; 検出波長= 264 nm; 保持時間 = 8.0 min; ee > 99%

実施例422

A.

0℃の実施例 419, パートF 化合物 (0.896 g, 2.23 mmol)のアセトン(75 mL)溶液にJones試薬(2.25 mL)を滴下した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。揮発分を真空で除去し残渣を水(60 mL)とEtOAc (200 mL)間で分配した。有機層を(MgSO₄)で乾燥し、真空で濃縮してパートA 化合物を得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
[M + H]⁺ = 418.3.

B.

0℃のパートA 化合物のCH₂Cl₂/MeOH (7 mL/7 mL)溶液にTMSCHN₂ のヘキサン溶液(3 mL 2M 溶液)を添加した。反応体を室温で30分間撹拌した。揮発分を真空で除去し残渣をクロマトグラフィー (SiO₂、100% hex から 50:50(hex:EtOAc)へ30分間の連続グラディエント)にかけパートB 化合物 (0.60 g, 62%)を得た。
[M + H]⁺ = 432.4.

C.

0℃のパートB 化合物 (0.60 g; 1.4 mmol)のCH₃CN (17 mL)溶液にセリックアンモニウム硝酸塩 (1.5 g; 2.73 mmol)のH₂O (9.6 mL)溶液を添加した。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、EtOAc (150 mL)を添加した。有機層を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(15 mL), 乾燥(MgSO₄)で洗浄し、真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー〔SiO₂、3:1 から1:1(hex:EtOAc)への段階的グラディエント〕にかけパートC 化合物 (0.342 g; 75%)を無色の油として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.78 (dd, J = 14.9, 8.4 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 14.9, 7.5 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.81 (m, 1H), 4.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.98 (bs, 1H), 5.03 (s, 2H), 6.70-6.85 (m, 3H), 7.13 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25-7.40 (m, 5H); [M + H]⁺ = 326.3.

D.

パートC 化合物 (27.9 mg, 0.086 mmol)のDCE (1.2 mL)溶液にp-t-ブチルフェニル硼酸 (31.3 mg, 0.176 mmol), Cu(OAc)₂ (16 mg 0.088 mmol), Et₃N (35 μL, 0.25 mmol), ピリジン(25 μL. 0.31 mmol)及び4Å分子篩(150 mg; 400℃一昼夜予備乾燥)を添加した。空気を反応混合物に通し,室温で1.5時間撹拌した。揮発分を真空で除去し残渣をクロマトグラフィー〔SiO₂、3:1(hex:EtOAc)〕にかけパートD 化合物 (38.6 mg, 98%)を得た。
[M + H]⁺ = 458.3.

E.

パートD 化合物 (38.6 mg; 0.084 mmol)と10% Pd/C (20 mg)のEtOAc (3 mL)溶液の混合物をH₂ (バルーン)下室温で3時間撹拌した。この時点で反応が完了していることがHPLCで解った。触媒を濾去し〔Celite(登録商標)〕濾液を真空で濃縮して固体状のパートE 化合物 (20 mg, 65%)を得た。
[M + H]⁺ = 367.3.

F.

パートE 化合物 (13.2 mg; 0.036 mmol), 実施例 23 パートA 化合物 (30 mg; 0.107 mmol) 及び粉末状K₂CO₃ (23 mg; 0.167 mmol)のCH₃CN (1.5 mL)溶液からなる混合物を85℃で 16時間撹拌し沈殿物を濾過した。濾液を真空で濃縮し残渣をクロマトグラフィー 〔SiO₂、3:1から1.5:1(hex:EtOAc)〕へ段階的グラディエントにかけ油状のパートF 化合物 (11.1 mg; 56%)を得た。
[M + H]⁺ = 553.4.

G.

パートF 化合物 (11.1 mg, 0.019 mmol)及びLiOH.H₂O (H₂O 0.6mL中2 mg； 0.047 mmol)水溶液のTHF (0.8 mL)溶液を室温で16時間撹拌し、更にLiOH.H₂O (2 mg, 0.047 mmol)を添加した。更に24時間撹拌後、混合物を1M HCl水溶液でpH4にまで酸性化した。揮発分を真空で除去し残渣を水(2 mL)とEtOAc (6 mL)間で分配した。有機層を(MgSO₄)で乾燥し真空で濃縮した。残渣をプレパラティブ HPLC〔75:25(A:B)から100%Bへ12分間の連続グラディエント; A = 90:10:0.1(H₂O:MeOH:TFA)、B = 90:10:0.1(MeOH:H₂O:TFA)；流速 = 20 mL/min; 検出 at 220 nm; YMC ODS 20 x 100 mm column〕にかけ実施例 422 (2.08 mg; 19%)を粘稠な油状物として得た。
[M + H]⁺ = 539.2.

実施例423-427
実施例423-427を適切な置換フェニル硼酸を用いて実施例 422 (実施例 422, パートC 化合物から)と同様の手法で製造した。

実施例428

実施例 427の製造途上で, 最終加水分解工程において、遅れて流出する副産物をプレパラティブ HPLCを用いて分離し、これが対応するトランス異性体(表題化合物)であることを確認した。カルボン酸の立体中心においてエピマー化が起こったものと推定される。. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.24 (s, 3H), 2.86 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.00-3.15 (m, 2H), 3.60-3.63 (m, 1H),4.15 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.36 (s, 1H), 6.68-6.85 (m, 3H), 7.10 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25-7.50 (m, 6H), 7.55 (s, 1H), 7.85-7.90 (m, 2H);
[M + H]⁺ = 551.3.

実施例429

A.

0℃の実施例 422, パートA 化合物 (2.3 g, 5.73 mmol)のCH₂Cl₂ (9 mL)溶液にt-ブチル 2,2,2,-トリクロロアセチミデート(3.55 mL, 19.8 mmol)及びBF₃.OEt₂ (0.305 ml, 2.4 mmol)の溶液を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、過剰量の固体 NaHCO₃ を添加し 5分間撹拌を続けた。固体を濾去し(Celite(登録商標))濾液を真空で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー〔SiO₂、100% hex から 75:25(hex:EtOAc)へ25分間の連続グラディエント＋75:25(hex:EtOAc)で15分間それぞれ溶出〕にかけパートA 化合物 (1.66 g, 62 %)を得た。
[M + H]⁺ = 474.5

B.

0℃のパートA 化合物 (1.78 g; 1.64 mmol)のCH₃CN (50 mL)溶液にセリックアンモニウム硝酸塩水溶液 (4.12 g; 7.51 mmol in 28 mL H₂O)を加えた。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、EtOAc (250 mL)と飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(50 mL)間で分配した。有機層を(MgSO₄)で乾燥し真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー〔SiO₂、3:1 から2:1(hex:EtOAc)へ段階的グラディエント〕にかけパートB 化合物 (1.13 g; 82%)を無色の油として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.40 (s, 9H), 2.93(dd, J = 15.4, 7.9 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 14.9, 7.9 Hz, 1H), 3.83 (m, 1H), 4.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H),5.01 (s, 2H), 6.02 (bs, 1H), 6.84 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.21 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30-7.45 (m, 5H); [M + Na]⁺ = 390.2.

C.

パートB 化合物ラセミ体の二つのエナンチオマーをプレパラティブ HPLC (Chiralcel chiral AD 5 X 50 cm column; 流速 = 45 mL/min; イソクラティック移動層 92:8(A:B)で60分間、85:15(A:B)で60分間、80:20(A:B）で60分間、77:23(A:B)で60分間溶出、ここで溶媒 A = ヘプタン + 0.1% TFA そして溶媒 B = イソプロパノール + 0.1% TFA)により分離した。先に流出する画分はパートC 化合物であると確認された。
[M + Na]⁺ = 390.2; ［α］_D = + 23.5゜ (c = 0.41, CDCl₃, 25℃).
キラル分析HPLC (Daicel Chiralcel AD 4.6 x 250 mm column): 流速 = 1 mL/min; イソクラティック条件 = 70:30(A:B)、ここでA = ヘプタン + 0.1% TFA そして B = IPA+0.1% TFA; 検出波長 = 254 nm; 保持時間 = 9.43 min; ee > 99%

D.

後で流出される画分はパートD 化合物であることが確認された。
[M + Na]⁺ = 390.2; ［α］_D = - 17.9゜ (c = 0.45 , CDCl₃, 25℃). キラル分析 HPLC (Daicel Chiralcel AD 4.6 x 250 mm column): 流速 = 1 mL/min; イソクラティック条件= 70:30 A:B, ここで A = ヘプタン + 0.1% TFA そして B = IPA+0.1% TFA; 検出波長 = 254 nm; 保持時間 = 29.1 min; ee > 97.5%

E.

パートC 化合物 (270 mg, 0.75 mmol)のDCE (12 mL)溶液にp-t-ブチルフェニル硼酸(377 mg, 2.11 mmol), Cu(OAc)₂ (160 mg, 0.88 mmol), Et₃N (0.511 μL, 3.67 mmol), ピリジン(297 μL, 3.67 mmol)及び4Å分子篩(200 mg; 400℃で一昼夜予備加熱)を添加した。空気を反応混合物中に通し,室温で5時間撹拌した。固体を濾去し(Celite(登録商標))濾液を真空で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー〔SiO₂、100% hex から 75:25(hex:EtOAc)へ25分間の連続グラディエント＋75:25(hex:EtOAc)で15分間それぞれ溶出〕にかけてパートE 化合物 (355 mg, 96%)を得た。
[M + H]⁺ = 500.3.

F.

パートE 化合物 (355 mg; 0.71 mmol)と10% Pd/C (200 mg)のEtOAc (40 mL)溶液の混合物をH₂ (バルーン)中室温で3時間撹拌した。この時点で反応が完了していることがHPLCで確認された。触媒を濾去し〔Celite(登録商標)〕濾液を真空で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー〔SiO₂、4:1 から 3:1そして1:1 (hex:EtOAc)への段階的グラディエント〕にかけてパートF 化合物を白色固体として得た(254 mg, 87%)。
[M + H]⁺ = 410.4.

G.

パートF 化合物 (200 mg; 0.49 mmol)、実施例 23 パートA 化合物 (302 mg; 1.07 mmol) 及び粉末状K₂CO₃ (270 mg; 1.96 mmol)のCH₃CN (15 mL)溶液の混合物を85℃で22時間撹拌し、次いで室温にまで冷却し沈殿物を濾去した。濾液を真空で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー〔SiO₂、100% hex から 66:33(hex:EtOAc)へ20分間の連続グラディエント＋66:33(hex:EtOAc)で15分間それぞれ溶出〕にかけて固体状のパートG 化合物を得た(246 mg, 84%)。
[M + H]⁺ = 595.5.

H.

パートG 化合物 (229 mg; 0.385 mmol)とTFA (5 mL)のCH₂Cl₂ (5 mL)溶液からなる溶液を室温で4時間撹拌した。揮発分を真空で除去し残渣をプレパラティブ HPLC 〔Phenomenex 逆層 Luna C18 5μ 30 x 250 mm column; 流速 = 20 mL/min; 80:20(B:A)から100% Bへ30分間の連続グラディエント + 100% Bで15分間それぞれ溶出、ここで溶媒 A = 90:10:0.1(H₂O:MeOH:TFA)、そして溶媒 B = 90:10:0.1(MeOH:H₂O:TFA)〕で精製して製品を得、これをクロマトグラフィー〔SiO₂、15:1 から 10:1(CH₂Cl₂:MeOH)への段階的グラディエント〕にかけて実施例 429を白色固体として得た(145 mg; 70%)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.29 (s, 9H), 2.40 (s, 3H), 3.00 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.23 (dd, J = 14.5, 11.8 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 14.5, 3.6 Hz, 1H), 3.83-3.92 (m, 1H), 4.20-4.43 (m, 2H), 4.50 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.20-7.35 (m, 7H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7,92-7.98 (m, 2H);
[M + H]⁺ = 539.1. ［α］_D = - 76.2゜ (c = 0.5, CDCl₃, 25℃); 立体化学の絶対配置は暫定的に割り当てた。
キラル分析HPLC (Daicel Chiralcel AD 4.6 x 250 mm column): 流速 = 1 mL/min; イソクラティック= 70:30 A:B, ここで A =ヘプタン + 0.1% TFA そして B = IPA+0.1% TFA; 検出波長 = 254 nm; 保持時間 = 7.96 min; ee > 99%

実施例430

実施例 429の製造途上において, 後で流出する副産物をプレパラティブ HPLCで分離しこれが対応するトランスエピマー(表題化合物)であることが確認された。カルボン酸の立体中心においてエピマー化が起こったものと推定される。立体化学の相対配置および絶対配置は暫定的に割り当てた。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.27 (s, 9H), 2.51 (s, 3H), 3.02-3.13 (m, 3H), 3.35 (dd, J = 15.9, 3.3 Hz, 1H), 3.73-3.80 (m, 1H), 3.83-3.92 (m, 1H), 4.20-4.30 (m, 2H), 6.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50-7.61 (m,,3H), 8.05-8.09 (m, 2H); [M + H]⁺ = 539.2.

実施例431

表題化合物を実施例 429 パートD 化合物から出発して実施例 429のようにして製造した。
¹H NMR: 実施例 11と同一; [M + H]⁺ = 539.1; ［α］_D = + 62.0゜ (c = 0.5, CDCl₃, 25℃).立体化学の絶対配置は暫定的に割り当てた。キラル分析用HPLC (Daicel Chiralcel AD 4.6 x 250 mm column): 流速 = 1 mL/min; イソクラティック条件 = 70:30 A:B, ここで A = ヘプタン + 0.1% TFA そして B = イソプロパノール + 0.1% TFA; 検出波長 = 264 nm; 保持時間 = 9.25 min; ee = 99.3%

実施例432-435
アルキル化工程の途上で、実施例432-435を、種々の2-置換フェニル-5-メチルオキサゾール-4-エタノールメシレート(実施例 231, パートA 化合物における一般的な方法により製造)を使用して実施例 429(実施例429, パートF 化合物から出発)に倣って製造した。

* キラル分析HPLC (Daicel Chiralcel AD 4.6 x 250 mm column): 流速 = 1 mL/min; イソクラティック条件 = 70:30 A:B, ここでA =ヘプタン + 0.1% TFA そしてB = イソプロパノール + 0.1% TFA; 検出波長 = 264 nm.

実施例436

A.

パートA 化合物を、4-ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに3-ヒドロキシベンツアルデヒドを使用することを除き、実施例 47 パートB 化合物の製造と全く同一の方法によって製造した。

B.

HClガスを N-1-Boc-N-4-Fmoc-2-ピペリジンカルボン酸(5.0 g; 11 mmol)のMeOH (250 mL)溶液中に室温で5分間注入した。反応体を室温で5時間撹拌し真空で濃縮した。残渣をEtOAcと1N NaOH水溶液間で分配した。有機層を(MgSO₄)で乾燥し真空で濃縮して油状のパートB 化合物 (3.8 g; 95%)を得た。

C.

室温のパートB 化合物 (1.0 g; 2.7 mmol)とパートA 化合物 (840 mg; 2.7 mmol)のCH₂Cl₂ (150 mL)溶液にNaBH(OAc)₃ (930 mg; 4.4 mmol)を添加した。反応体を室温で18時間撹拌し飽和NaHCO₃水溶液で洗浄した。有機層を(MgSO₄)で乾燥し真空で濃縮して油状のパートC 化合物 (1.74 g; 97%)を得た。

D.

パート C 化合物 (1.74 g; 2.65 mmol)とKOH (740 mg; 13.2 mmol)のMeOH/H₂O溶液 (40 mL 1:1 溶液)からなる溶液を室温で18 時間撹拌した。揮発分を真空で除去し,残渣をプレパラティブ HPLC〔YMC 逆層ODS 30 x 250 mm column; 検出 220 nm; 流速 = 25 mL/min; from 100% A から100% Bへ30分間の連続グラディエント + 100% Bで10分間それぞれ溶出、ここで 溶媒A = 90:10:0.1(H₂O:MeOH:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H₂O:TFA)〕で精製して油状のパート D 化合物 (510 mg; 40%)を得た。

E.

室温のパート D 化合物 (50 mg; 0.11 mmol)と4-クロロフェニルクロロフォーメート(28 mg; 0.14 mmol)のCH₂Cl₂ (2 mL)溶液にEt₃N (70 μL; 0.52 mmol)を添加した。反応体を 室温で16時間撹拌し真空で濃縮した。残渣をプレパラティブ HPLC〔YMC 逆層ODS 20 x 100 mm column; 検出 220 nm; 流速 = 20 mL/min; from 100% A から100% Bへ30分間の連続グラディエント + 100% Bで10分間それぞれ溶出、ここで溶媒A = 90:10:0.1(H₂O:MeOH:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H₂O:TFA)〕で精製して固体状の表題化合物 (28 mg; 44%)を得た。
[M + H]⁺ = 577.4

実施例437-441
本発明の実施例s 437-441を実施例 436の合成用に記載された一般的な方法により製造した。

実施例442

A.

HClを室温で5分間N-1-Boc-N-4-Fmoc-2-ピペリジンカルボン酸(2.0 g; 4.4 mmol)の MeOH (100 mL)溶液に注入した。反応体を室温で3時間撹拌し、真空で濃縮した。残渣を EtOAc と 1N NaOH水溶液間で分配した。有機層を(MgSO₄) で乾燥し真空で濃縮して油状のパート A 化合物 (1.2 g; 75%)を得た。

B.

室温のパート A 化合物 (1.1 g; 3.0 mmol)と実施例 47 パート B 化合物 (925 mg; 3.0 mmol)

のCH₂Cl₂ (150 mL)溶液からなる溶液にNaBH(OAc)₃(930 mg; 4.4 mmol)を室温で添加した。反応体を室温で18時間撹拌し、飽和NaHCO₃水溶液で洗浄した。有機層を(MgSO₄)で乾燥し真空で濃縮した。残渣をプレパラティブ HPLC〔YMC 逆層 ODS 20 x 100 mm column; 検出 220 nm; 流速 = 20 mL/min; 100% Aから100% Bへ30分間の連続グラディエント + 100% Bで10分間それぞれ溶出、ここでA = 90:10:0.1(H₂O:MeOH:TFA)、そしてB = 90:10:0.1(MeOH:H₂O:TFA)〕で精製して固体状のパート B 化合物 (625 mg; 34%)を得た。

C.

パート B 化合物 (315 mg; 0.5 mmol)とピロリジン(1.0mL; 12.0 mmol)のDMF (5 mL)溶液からなる溶液を室温で18時間撹拌した。揮発分を真空で除去し,残渣をプレパラティブ HPLC〔YMC 逆層 ODS 30 x 250 mm column; 検出 220 nm; 流速 = 25 mL/min；100% Aから100% Bへ30分間の連続グラディエント + 100% Bで10分間それぞれ溶出, ここで A = 90:10:0.1(H₂O:MeOH:TFA)、B = 90:10:0.1(MeOH:H₂O:TFA)〕で精製して油状のパート C 化合物 (105 mg; 50%)を得た。

D.

室温のパート C 化合物 (20 mg; 0.05 mmol)及び2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-ピリミジン(8.5 mg; 0.05 mmol)のCH₃CN (2 mL)溶液からなる溶液にCs₂CO₃ (15 mg; 0.05 mmol)を添加した。反応混合物を60℃で18時間撹拌し真空で濃縮して粗パート D 化合物を得,これを更に精製することなく次の工程に使用した。

E.

粗パート D 化合物のMeOH/H₂O溶液(2 mL 1:1 溶液)及びKOH (5 mg, 0.09 mmol)からなる溶液を60℃で18時間撹拌し、次いで室温まで冷却し真空で濃縮した。残渣をプレパラティブ HPLC〔YMC 逆層 ODS 20 x 100 mm column; 検出 220 nm; 流速 = 20 mL/min；100% Aから100% Bへ30分間の連続グラディエント + 100% Bで10分間それぞれ溶出, ここで A = 90:10:0.1(H₂O:MeOH:TFA)、B = 90:10:0.1(MeOH:H₂O:TFA)〕で精製した固体状の表題化合物 (13 mg; 50%)を得た。
[M + H]⁺ = 568.6

実施例443-445
本発明の実施例443-445を実施例442の合成用として記載された一般的な方法により製造した。

実施例446

A.

室温で5分間、HClガスをN-4-Boc-N-1-Fmoc-2-ピペラジンカルボン酸(1.0 g; 2.2 mmol)の MeOH (100 mL)溶液に注入した。反応体を室温で2時間撹拌し真空で濃縮した。残渣を EtOAc と1N NaOH水溶液間で分配した。有機層を(MgSO₄)で乾燥し真空で濃縮して油状の パート A 化合物 (0.8g; 99%)を得た。

B.

室温のパート A 化合物 (800 mg; 2.2 mmol)及び実施例 47 パート B 化合物 (670 mg; 2.2 mmol)のCH₂Cl₂ (100 mL)溶液からなる溶液にNaBH(OAc)₃ (1.5 g; 7.0 mmol)を添加した。反応体を室温で48時間撹拌し真空で濃縮した。残渣をEtOAc と飽和NaHCO₃.水溶液間で分配した。有機層を抽出し,(MgSO₄)で乾燥、真空で濃縮した油状のパート B 化合物 (1.02 g; 73%)を得た。

C.

パート B 化合物 (1.0 g; 1.6 mmol)及びピロリドン(3.2 mL; 38.8 mmol)のDMF (15 mL)溶液からなる溶液を室温で18時間撹拌した。揮発分を真空で除去し,残渣をプレパラティブ HPLC〔Shimadzu VP 逆層 ODS 20 x 250 mm column;検出 254 nm; 流速 = 20 mL/min; 90% A から100% Bへ10分間の連続グラディエント + 10 min hold time at 100% Bで10分間それぞれ溶出、ここで溶媒A = 90:10:0.1(H₂O:MeOH:TFA)、そして溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H₂O:TFA)〕で精製した油状のパート C 化合物 (575 mg; 85%)を得た。

D.

室温のパート C 化合物 (21 mg; 0.05 mmol)及びフェニルクロロフォーメート(9.0 mg; 0.05 mmol)のCH₂Cl₂ (2 mL)溶液からなる溶液にEt₃N (30 μL; 0.21 mmol)を添加した。反応体を室温で16時間撹拌し真空で濃縮した。残渣をMeOH (2.0 mL)に溶解し2.0 mLの2.0M KOH 溶液を添加した。反応体を室温で8時間撹拌し、真空で濃縮した。残渣をプレパラティブ HPLC〔YMC 逆層 ODS 20 x 100 mm column; 検出 220 nm; 流速 = 20 mL/min;90% A から100% Bへ10分間の連続グラディエント + 100% Bで10分間それぞれ溶出、ここで溶媒A = 90:10:0.1(H₂O:MeOH:TFA)、そして溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H₂O:TFA)〕で精製して固体状の表題化合物 (4.0 mg; 15%)を得た。
[M + H]⁺ = 542.6

実施例447-460
本発明の実施例447-460を実施例446の合成用として記載されている一般的な方法により製造した。

実施例461

A.

室温で5分間HClガスをN-1-Boc-N-4-Fmoc-2-ピペラジンカルボン酸(4.0 g; 8.8 mmol)のMeOH (200 mL)溶液に注入した。反応体を室温で2時間撹拌し、真空で濃縮した。残渣をEtOAc と1N NaOH水溶液間で分配した。有機層を(MgSO₄)で乾燥し真空で濃縮して油状のパート A 化合物 (1.4 g; 42%)を得た。

B.

実施例 23 パート A 化合物 (1.1 g; 3.7 mmol), 4-ヒドロキシ-安息香酸メチルエスエル(570 mg; 3.7 mmol),及びK₂CO₃ (515 mg; 3.7 mmol)のCH₃CN (100 mL)溶液からなる溶液を撹拌下90℃で18時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空で除去した。 残渣をEtOAc と1 N NaOH間で分配した。有機層を抽出し(MgSO₄)で乾燥、真空で濃縮してパート B 化合物 (1.1 g; 91%)を得た。

C.

パート B 化合物 (1.1 g; 3.3 mmol)及び水酸化カリウム(1.8 g; 33 mmol)の1:1 MeOH:H₂O (100 mL)溶液からなる溶液を室温 で18時間撹拌した。溶媒を真空で除去し,残渣をEtOAc とH₂O間で分配した。水性層をN HClを用いてpH4にした。有機層を抽出し、(MgSO₄)で乾燥、濃縮してパート C 化合物 (1.1 g; >99%)を得た。

D.

パート C 化合物 (1.1 g; 3.4 mmol)及び蓚酸クロライド(1.5 mL; 17 mmol)のCH₂Cl₂ (100 mL)溶液からなる溶液を室温で18時間撹拌した。２回目の蓚酸クロライド(1.5 mL; 17 mmol)を反応体に加え、混合物を室温で更に18時間撹拌した。溶媒を真空で除去して パート D 化合物 (1.16 g; >99%)を得た。

E.

室温のパート A 化合物 (1.25 g mg; 3.4 mmol)及びパート D 化合物 (1.16 g; 3.4 mmol) のH₂Cl₂ (100 mL)溶液にEt₃N (1.0 mL; 6.8 mmol)を添加した。反応体を室温で18時間撹拌し真空で濃縮した。残渣をEtOAcと飽和NaHCO₃.水溶液間で分配した。有機層を抽出し(MgSO₄)で乾燥、真空で濃縮して油状のパート E 化合物 (1.7 g; 75%)を得た。

F.

パート E 化合物 (1.7 g; 2.5 mmol)とピロリジン(5.2 mL; 62.5 mmol)のDMF (10 mL)溶液からなる溶液を室温で18時間撹拌した。揮発分を真空で除去し,残渣をプレパラティブ HPLC〔Shimadzu VP 逆層 ODS 20 x 250 mm column; 検出 254 nm; 流速 = 20 mL/min; 90:10(A:B)から100% Bへ10分間の連続グラディエント + 10 min hold time at 100% Bで10分間それぞれ溶出、ここで溶媒A = 90:10:0.1(H₂O:MeOH:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H₂O:TFA)〕で精製して油状のパート F 化合物 (1.08 g; 96%)を得た。

G.

室温のパート F 化合物 (50 mg; 0.11 mmol)及びフェニルクロロフォーメート(21 mg; 0.13 mmol)のCH₂Cl₂ (2 mL)溶液からなる溶液にEt₃N (70 μL; 0.48 mmol)を添加した。反応体を室温で16時間撹拌し真空で濃縮した。残渣をMeOH (2.0 mL)に溶解しKOH (2.0 mL 2 M 溶液)を加えた。反応体を室温で8時間撹拌し真空で濃縮した。残渣をプレパラティブ HPLC (パート Fに記載通りに）で精製して固体状の表題化合物 (10.0 mg; 16%)を得た。
[M + H]⁺ = 556.6

実施例462-468
本発明の実施例462-468を実施例461の合成用として記載されている一般的な方法によって製造した。

実施例469

室温の実施例 461 パート F 化合物 (50 mg; 0.11 mmol)及び2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリミジン(21 mg; 0.11 mmol)のCH₃CN (2 mL)溶液からなる溶液にCs₂CO₃ (37 mg; 0.11 mmol)を添加した。反応体を室温で16時間、次いで60℃で4時間撹拌し、真空で濃縮した。残渣をMeOH (2.0 mL)に溶解しKOH (2.0M 溶液2.0 mL)水溶液を加えた。反応体を60℃で18時間撹拌し真空で濃縮した。残渣をプレパラティブ HPLC〔YMC 逆層 ODS 20 x 100 mm column; 検出 220 nm; 流速 = 20 mL/min; 90% Aから100% Bへ10分間の連続グラディエント + 100% Bで10分間それぞれ溶出、ここで溶媒A = 90:10:0.1(H₂O:MeOH:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H₂O:TFA)〕で精製して固体状の表題 化合物 (5.0 mg; 10%)を得た。
[M + H]⁺ = 582.5

実施例470

A.

室温で5分間HClガスをN-1-Boc-N-4-Fmoc-2-ピペラジンカルボン酸(4.0 g; 8.8 mmol) のMeOH (200 mL)溶液に注入した。反応体を室温で2時間撹拌し、真空で濃縮した。残渣をEtOAc と1N NaOH水溶液間で分配した。有機層を(MgSO₄)で乾燥し真空で濃縮して油状のパート A 化合物 (1.4 g; 42%)を得た。

B.

3-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステルを4-ヒドロキシ安息香酸メチルエステルに代えて使用する以外は実施例 461 パートB-D 化合物の合成用として記載されている方法によってパート B 化合物を製造した。

C.

室温のパート A 化合物 (1.25 g mg; 3.4 mmol), パート B 化合物 (1.16 g; 3.4 mmol)及び Et₃N (1.0 mL; 6.8 mmol)のCH₂Cl₂ (100 mL)溶液からなる溶液を室温で18時間撹拌し真空で濃縮した。残渣をEtOAc と飽和NaHCO₃水溶液間で分配した。有機層を抽出し(MgSO₄) で乾燥、真空で濃縮して油状のパート C 化合物 (2.2 g; 99%)を得た。

D.

パート C 化合物 (2.2 g; 3.3 mmol)及びピロリジン(6.8 mL; 82.0 mmol)のDMF (10 mL)溶液からなる溶液を室温で18時間撹拌した。揮発分を真空で除去し残渣をプレパラティブ HPLC〔Shimadzu VP 逆層 ODS 20 x 250 mm column; 検出 254 nm; 流速 = 20 mL/min; 90% A から100% Bへ10分間の連続グラディエント + 10 min hold time at 100% Bで10分間それぞれ溶出、ここで溶媒A = 90:10:0.1(H₂O:MeOH:TFA)、そして溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H₂O:TFA)〕で精製して油状のパート D 化合物 (382 mg; 26%)を得た。

E.

室温のパート D 化合物 (40 mg; 0.09 mmol)及びフェニルクロロフォーメート(17 mg; 0.11 mmol)のCH₂Cl₂ (2 mL)溶液からなる溶液にEt₃N (60 μL; 0.39 mmol)を添加した。反応体を室温で16時間撹拌し真空で濃縮した。残渣をメタノール(2.0 mL)に溶解しKOH (2.0 mL of a 2 M 溶液)水溶液を加えた。反応体を室温で8時間撹拌し真空で濃縮した。残渣をプレパラティブ HPLC (パート D 化合物用に記載したように)で精製して固体状の表題化合物 (11.0 mg; 22%)を得た。
[M + H]⁺ = 556.6

実施例471-477
本発明の実施例471-477を実施例470の合成用として記載されている一般的な方法により製造した。

実施例478

室温の実施例 470 パート D 化合物 (40 mg; 0.09 mmol)と2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(17 mg; 0.09 mmol)のCH₃CN (2 mL)溶液からなる溶液に Cs₂CO₃ (30 mg; 0.09 mmol)を添加した。反応体を室温で18 時間攪拌し真空で濃縮した。残渣をメタノール(2.0 mL)に溶解し、KOH (2.0 mL of a 2 M 溶液)水溶液を添加した。反応体を室温で18時間攪拌し、真空で濃縮した。残渣をプレパラティブ HPLC 〔YMC 逆層 ODS 20 x 100 mm column; 検出 220 nm; 流速 = 20 mL/min; 90% Aから100% Bへ10分間の連続グラディエント+ 100% Bで10分間それぞれ溶出、ここで溶媒A = 90:10:0.1(H₂O:MeOH:TFA)、そして溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H₂O:TFA)〕で精製して固体状の表題化合物 (3.0 mg; 6%)を得た。
[M + H]⁺ = 582.5

実施例479

A.

実施例 242 パート A 化合物 (65.6 mg; 0.126 mmol)のTFA (1 mL)及び CH₂Cl₂ (4 mL)溶液を室温で1.5 時間攪拌し、真空で濃縮して油状のパート A 化合物(66 mg)を得,これを更に精製することなく次の工程に使用した。

B.

パート A 化合物 (9.4 mg, 0.0176 mmol)とNaHCO₃ (15 mg; 0.178 mmol)のH₂O (0.7 mL)及び THF (1 mL)溶液にフェニルクロロフォーメート(15 mg, 0.0285 mmol)を添加した。反応体を室温で2時間攪拌し、EtOAcとH₂O (それぞれ1 mL )間で分配した。有機層を真空で濃縮して油状のパート B 化合物を得た。

C.

パート B 化合物とLiOH.H₂O (8 mg; 0.19 mmol)のTHF/H₂O (1 mL of a 1:1 溶液)との混合物を室温で16時間攪拌し、1M HCl水溶液でpHを5以下に調整した。混合物をEtOAc (2 mL)で抽出し、集めた有機抽出体真空で濃縮し、残渣をプレパラティブ HPLC〔YMC 逆層 ODS 20 x 100 mm column; 流速 = 20 mL/min; 30:70(B:A)から100% Bへ10分間の連続グラディエント+ 100% Bで5分間それぞれ溶出、ここで溶媒 A = 90:10:0.1(H₂O:MeOH:TFA)、そして溶媒 B = 90:10:0.1(MeOH:H₂O:TFA)〕で精製して表題化合物 (5.0 mg; 54%)を得た。
[M + H]⁺ = 527.0

実施例480-486
本発明の実施例480-486を種々のクロロフォーメートを用いて実施例 479 (実施例 479 パート A 化合物から)の合成法と類似の手法で製造した。

実施例487

A.

実施例 419 パート F 化合物 (2.0 g, 4.99 mmol)のTHF (60 mL)溶液にLiBH₄ (0.18 g 8.26 mmol)及びMeOH (6 ml)を添加した。反応体を室温で2時間攪拌した。揮発分を真空で除去し、残渣をNaHCO₃ (20 mL)水溶液とEtOAc (250 mL)間で分配した。有機層を(MgSO₄)で乾燥し真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー (SiO₂、92:8(hex:EtOAc)から65:35(hex:EtOAc)へ40分間の連続グラディエント＋ 65:35(hex:EtOAc)で20分間それぞれ溶出)にかけ固体状のパート A 化合物 (1.5 g, 75%)を得た。

B.

モノクロロアランを文献(Ref: Benito Alcaide et al, JOC 1999, 64, 9596)に従って製造した。無水AlCl₃ (400 mg , 3.1 mmol)の乾燥Et₂O (5 mL)溶液に よく攪拌したLiAlH₄ (118 mg, 1.73 mmol)の無水Et₂O懸濁液を添加した。混合物を30分間加熱還流し次いで室温まで冷却した。このモノクロロアランのEt₂O (10 mL, 約3.1 mmol)溶液の一部をカニューレを通してパート A 化合物 (0.7 g, 1.73 mmol)のTHF (21 mL)溶液に室温で加えた。混合物を室温で1.5時間攪拌し、次いで水(5 mL)とEtOAc (150 mL)間で分配した。有機層を(MgSO₄)で乾燥し真空で濃縮した; 残渣をクロマトグラフィー (SiO₂; 3:2 hex:EtOAc) にかけてパート B 化合物 (0.38 g; 56 %)を無色の油として得た。
[M + H]⁺ = 390.3.

C.

0℃のパート B 化合物 (0.2 g; 0.52 mmol)のCH₃CN (3 mL)溶液にセリックアンモニウム硝酸塩(0.422 g in 2.1 mL H₂O; 0.77 mmol)を添加した。反応体を0℃で30分間攪拌し、EtOAc (10 mL)と飽和亜硫酸ナトリウム(5 mL)間で分配した。有機層を(MgSO₄)で乾燥、真空で濃縮して油状の粗パート C 化合物を得た。

D.

パート C 化合物のTHF (3 mL)溶液にNaHCO₃ (0.128 g in 2 mL H₂O; 1.52 mmol)水溶液と4-メトキシフェニルクロロフォーメート(0.1 ml, 0.67 mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌し、水(5 mL)とEtOAc (20 mL)間で分配した。有機層を(MgSO₄)で乾燥、 真空で濃縮した; 残渣をクロマトグラフィー〔SiO₂、2:1 から1.5:1(hex:EtOAc)への段階的グラディエント〕にかけてパート D 化合物 (31.2 mg; 14% ２工程全体)を無色の油として得た。
[M + H]⁺ = 434.3.

E.

室温のDess-Martinペリオディナン(58 mg; 0.137 mmol)のCH₂Cl₂ (3 mL)混合物にパート D 化合物 (40 mg; 0.093 mmol)溶液を添加した。反応体を室温で30時間攪拌した。揮発分を真空で除去した。残渣をクロマトグラフィー〔SiO₂、2:1(hex:EtOAc)〕にかけ油状のパート E 化合物を得た。

F.

0℃のパート E 化合物のアセトン(2 mL)溶液にJones 試薬(約3 滴)を添加した。反応体を室温で30分間攪拌した。揮発分を真空で除去し、残渣を水(2 mL)とEtOAc (5 mL)間で分配した。有機層を(MgSO₄)で乾燥し真空で濃縮して粗パート F 化合物を得, これを更に精製することなく次の工程に使用した。[M + H]⁺ = 448.3

G.

0℃のパート F 化合物のMeOH (1.5 mL)及びCH₂Cl₂ (0.5 mL)溶液にTMSCHN₂ (0.2 mL 2M 溶液 in ヘキサン; 0.4 mmol)を添加した。反応体を室温で2時間攪拌した。揮発分を真空で除去した。残渣をクロマトグラフィー〔SiO₂、3:1から2:1(hex:EtOAc)への段階的グラディエント〕にかけ油状のパート G 化合物 (30 mg; 70% ２工程全体)を得た。
[M + H]⁺ = 462.3

H.

パート G 化合物 (30 mg; 0.065 mmol)と10% Pd/C (8 mg)のEtOAc (3.5 mL)溶液との混合物をH₂ (バルーン)下室温で4時間攪拌した。この時点で反応が完結していることがHPLCで確認された。触媒をCelite(登録商標)で濾去し濾液を真空で濃縮して粗パート H 化合物 (17.0 mg, 71 %) を白色の固体をして得、これを更に精製することなく次に工程に使用した。
[M + H]⁺ = 372.6.

I.

パート H 化合物 (17 mg; 0.045 mmol), 実施例 23 パート A 化合物 (23 mg; 0.082 mmol)及び粉末状K₂CO₃ (16 mg; 0.115 mmol)のCH₃CN (2 mL)溶液からなる混合物を90℃で4時間攪拌し、次いで追加分の実施例 23 パート A 化合物 (20 mg; 0.082 mmol)を添加した。反応混合物を90℃で更に14間攪拌し、室温まで冷却して濾過した。濾液を真空で濃縮した。 残渣をクロマトグラフィー (SiO₂; ステップワイズグラディエント；3:1 から 1:1 hex:EtOAc)にかけ油状のパート I 化合物を得た。

J.

パート I 化合物及びLiOH (4 mg in 0.6 mL H₂O, 0.095 mmol)水溶液のTHF (1.5 mL)溶液からなる混合物を室温で6時間攪拌し、1M HClを加えてpH 4にまで酸性化した。 揮発分を真空で除去し残渣を水(2 mL)とEtOAc (10 mL)間で分配した。有機層を(MgSO₄)で乾燥し真空で濃縮した。残渣をプレパラティブ HPLC〔70:30(A:B)から100%Bへの連続グラディエント、ここで溶媒A = 90:10:0.1(H₂O:MeOH:TFA)、溶媒B = 90:10:0.1(MeOH:H₂O:TFA); 12分間20 mL/minで溶出; 検出 220 nm; YMC ODS 20 x 100 mm column〕で精製して油状の表題化合物 (4.0 mg; 16 %)を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 2.28(3H, s), 2.55-2.65 (1H, m), 2.89-2.90 (3H, m),3.2-3.3 (1H ,m), 3.69 (3H, s), 3.70-4.10 (2H, m),4.14 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.70-4.90 (1H, m), 6.60-7.10 (m, 8H), 7.35-7.40 (3H, m), 7.80-7.90 (2H, m)
[M + H]+ = 543.2

実施例488

A.

粗実施例 310 (約100 mg)のCH₂Cl₂ (5 mL)溶液に蓚酸クロライド(1.4 mL of a 1 mL 溶液 in CH₂Cl₂; 1.4 mmol)とDMF一滴を加えた。この溶液を18時間室温で攪拌し真空で濃縮して パート A 化合物を得た。

B.

ジアゾメタン20 mLのEt₂O溶液(10 mL の50% KOH水溶液及び 1-メチル-3-ニトロ-1-ニトロソグアニン(0.411 g; 2.8 mmoL) の20 mL Et₂O溶液から0℃で実施例 281 パート Cに記載の方法によって製造)の混合物にパート A 化合物のCH₂Cl₂ (2 mL) 及びEt₂O (10 mL)溶液を添加した。この溶液を4 時間室温で攪拌し真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー〔SiO₂、4:1(hex:EtOAc)〕にかけパート B 化合物を得た。

C.

パート B 化合物のMeOH (5 mL)溶液に安息香酸銀(64 mg; 0.28 mmol)とEt₃N (0.2 mL)を室温で添加した。混合物を室温で4時間攪拌し濾過した。1 N KOH (2 mL)水溶液を濾液に添加し混合物を3時間室温で攪拌し、次いで1 N HClで中和し,真空で濃縮し、塩水とEtOAc間で分配した。有機層を塩水で洗浄し真空で濃縮した。残渣をHPLC〔YMC 逆層 ODS 20 x 100 mm column; 流速 = 20 mL/min;；30:70(B:A)から100% Bへ10分間の 連続グラディエント+ 100% Bで5分間それぞれ溶出、ここで溶媒 A = 90:10:0.1(H₂O:MeOH:TFA)、そして溶媒 B = 90:10:0.1(MeOH:H₂O:TFA)〕で精製して表題化合物 (7 mg; 7%)を得た。
[M + H]⁺ = 553.2

Claims (4)

1. 下式化合物
   

   

   〔式中、ｎは０、１または２；ｗは１または２；ｔは０または１；
   Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５およびＸ_６よりなる５員環はオキサゾール環であり；
   Ｒ^１はメチル；
   Ｒ^２はＨ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノまたは置換アミノ；
   Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂおよびＲ^２ｃは同一若しくは異なってＨ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、置換アミノまたはシアノ；
   Ｒ^３は水素、アルキル、アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール-ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニル、置換アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロヘテロアルキル-ヘテロアリールアルキル ; ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、アルキルアリールオキシカルボニル、アリールヘテロアリールアルキル、アリールアルキルアリールアルキル、アリールオキシアリールアルキル、ハロアルコキシアリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアリールオキシカルボニル、アリールオキシアリールオキシカルボニル、アリールスルフィニルアリールカルボニル、アリールチオアリールカルボニル、アルコキシカルボニルアリールオキシカルボニル、アリールアルケニルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシアリールアルキル、アリールオキシアリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリール-ヘテロアリールカルボニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニル、置換アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロヘテロアルキル-ヘテロアリールアルキル；ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、アルキルアリールオキシカルボニル、アリールヘテロアリールアルキル、アリールアルキルアリールアルキル、アリールオキシアリールアルキル、ハロアルコキシアリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアリールオキシカルボニル、アリールオキシアリールオキシカルボニル、アリールスルフィニルアリールカルボニル、アリールチオアリールカルボニル、アルコキシカルボニルアリールオキシカルボニル、アリールアルケニルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシアリールアルキル、アリールオキシアリールカルボニル、アリールオキシアリールアルキルオキシカルボニル、アリールアルケニルオキシカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールオキシアルキルオキシカルボニル、アリールアルキルスルホニル、アリールチオカルボニル、アリールアルケニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アルコキシアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、アリールヘテロアリールアルキル、アルコキシアリールカルボニル、アリールオキシヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシアリールアルキル、アリールアリールアルキル、アリールアルケニルアリールアルキル、アリールアルコキシアリールアルキル、アリールカルボニルアリールアルキル、アルキルアリールオキシアリールアルキル、アリールアルコキシカルボニルヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアリールアルキル、アリールカルボニルヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアリールアルキル、アリールアルケニルヘテロアリールアルキル、アリールアミノアリールアルキル、アミノカルボニルアリールアリールアルキルから選択され；
   Ｙは、ＣＯ _２ Ｒ ^４ （Ｒ ^４ はＨまたはアルキル）：
   さらに下式の部分
   

   

   は、
   

   

   で表される。〕、
   そのすべての立体異性体および薬学的に許容される塩。
2. 下式の部分
   

   

   が
   

   

   である、請求項１の化合物。
3. 下式
   

   

   で表される、請求項１の化合物。
4. 下式
   

   

   

   

   

   で表される、請求項１の化合物。