JP4579681B2 - 抗糖尿病薬および抗肥満薬として有用な置換ヘテロシクロ誘導体および方法 - Google Patents
抗糖尿病薬および抗肥満薬として有用な置換ヘテロシクロ誘導体および方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4579681B2 JP4579681B2 JP2004520148A JP2004520148A JP4579681B2 JP 4579681 B2 JP4579681 B2 JP 4579681B2 JP 2004520148 A JP2004520148 A JP 2004520148A JP 2004520148 A JP2004520148 A JP 2004520148A JP 4579681 B2 JP4579681 B2 JP 4579681B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- mmol
- reduced pressure
- under reduced
- etoac
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 41
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 title description 20
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 title description 12
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 title description 7
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 title description 6
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 793
- -1 amino, substituted amino Chemical group 0.000 claims description 232
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 48
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004447 heteroarylalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005226 heteroaryloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005137 alkenylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005225 alkynyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005162 aryl oxy carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005224 heteroarylcarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005143 heteroarylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 462
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 336
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 230
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 203
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 200
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 194
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 155
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 135
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 134
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 134
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 121
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 107
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 97
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 95
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 87
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 86
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 86
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 81
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 74
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 73
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 72
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 68
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 67
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 61
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 59
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 54
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 46
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 44
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 43
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 41
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 37
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 37
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 36
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 35
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 35
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000002585 base Substances 0.000 description 34
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 30
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 30
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 29
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 27
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 27
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 27
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 27
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 26
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 25
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 25
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 24
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 23
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 20
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 17
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 16
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 15
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 15
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 15
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 12
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 12
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 12
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical group CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 11
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 11
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 11
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 10
- QQMUCXBXQAFBAF-UHFFFAOYSA-N carbamic acid;pyrrolidine Chemical class NC(O)=O.C1CCNC1 QQMUCXBXQAFBAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 10
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 10
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 10
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WMNMMTGBUYIWTA-UHFFFAOYSA-N carbamic acid;piperidine Chemical class NC(O)=O.C1CCNCC1 WMNMMTGBUYIWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 9
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical group CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 9
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 8
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 7
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102100031545 Microsomal triglyceride transfer protein large subunit Human genes 0.000 description 7
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 7
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 7
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 7
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 7
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 7
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 6
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 6
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 6
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 6
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 6
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- RPZAAFUKDPKTKP-UHFFFAOYSA-N n-(methoxymethyl)-1-phenyl-n-(trimethylsilylmethyl)methanamine Chemical compound COCN(C[Si](C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 RPZAAFUKDPKTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004059 squalene synthase inhibitor Substances 0.000 description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 6
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OZMLUMPWPFZWTP-UHFFFAOYSA-N 2-(tributyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetonitrile Chemical compound CCCCP(CCCC)(CCCC)=CC#N OZMLUMPWPFZWTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000009515 Arachidonate 15-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 5
- 108010048907 Arachidonate 15-lipoxygenase Proteins 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 description 5
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 5
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 5
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 5
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 5
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 5
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 5
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 5
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 5
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 5
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 5
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 4
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEJWEQRQIPHIHJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-5-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethanol Chemical compound O1C(C)=NC(CCO)=C1C1=CC=CC=C1 KEJWEQRQIPHIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FZRBTBCCMVNZBD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=NC(Cl)=N1 FZRBTBCCMVNZBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 4
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 4
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 4
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 description 4
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 description 4
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 4
- JYVXNLLUYHCIIH-ZCFIWIBFSA-N R-mevalonolactone, (-)- Chemical class C[C@@]1(O)CCOC(=O)C1 JYVXNLLUYHCIIH-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 4
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 4
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 4
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 4
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 4
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 4
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 4
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 3
- RYWGPCLTVXMMHO-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl) carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=C(Cl)C=C1 RYWGPCLTVXMMHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYWDUQCSMYWUHV-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-hydroxypentan-2-one Chemical compound CC(=O)C(Cl)CCO FYWDUQCSMYWUHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical class COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 3
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 description 3
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 description 3
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical class [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010000775 Hydroxymethylglutaryl-CoA synthase Proteins 0.000 description 3
- 102100028888 Hydroxymethylglutaryl-CoA synthase, cytoplasmic Human genes 0.000 description 3
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 3
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 3
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 3
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000029828 Melanin-concentrating hormone receptor Human genes 0.000 description 3
- 108010047068 Melanin-concentrating hormone receptor Proteins 0.000 description 3
- 108010015181 PPAR delta Proteins 0.000 description 3
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 description 3
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 3
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940123518 Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitor Drugs 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 3
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 3
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003262 anti-osteoporosis Effects 0.000 description 3
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 3
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 3
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 3
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 3
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 3
- JQOAQUXIUNVRQW-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC.CCCCCC JQOAQUXIUNVRQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 3
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical group [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MYMIAGKKDMXTGP-UHFFFAOYSA-N n-(methoxymethyl)-1-(4-methoxyphenyl)-n-(trimethylsilylmethyl)methanamine Chemical compound COCN(C[Si](C)(C)C)CC1=CC=C(OC)C=C1 MYMIAGKKDMXTGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- CWPIBZMCMRNFHK-UHFFFAOYSA-N piperazin-1-ium;carbamate Chemical compound NC(O)=O.C1CNCCN1 CWPIBZMCMRNFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 3
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 3
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 3
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 3
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 3
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 3
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 3
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 3
- KRRBFUJMQBDDPR-UHFFFAOYSA-N tetrabutylazanium;cyanide Chemical compound N#[C-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC KRRBFUJMQBDDPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000721 thyroid hormone receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000004217 thyroid hormone receptors Human genes 0.000 description 3
- JYVXNLLUYHCIIH-UHFFFAOYSA-N (+/-)-mevalonolactone Natural products CC1(O)CCOC(=O)C1 JYVXNLLUYHCIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 2
- XOFZPIYYMJUNRG-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl) carbonochloridate Chemical compound CC1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 XOFZPIYYMJUNRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 102100036506 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710186107 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 Proteins 0.000 description 2
- BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC=NC(Cl)=N1 BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYWHQBLLIBQGCU-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethanol Chemical compound OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 JYWHQBLLIBQGCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-phenoxypropanoic acid Chemical class OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=CC=C1 ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COJRWHSKVYUZHQ-UHFFFAOYSA-N 3-(1-hydroxyethyl)phenol Chemical compound CC(O)C1=CC=CC(O)=C1 COJRWHSKVYUZHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]-2-methoxy-n-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C(OC)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 5-[[(2r)-2-benzyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(O[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 0.000 description 2
- BTDUOYHOTYFZIC-UHFFFAOYSA-N 6-dibutylphosphanylhex-2-enenitrile Chemical compound C(#N)C=CCCCP(CCCC)CCCC BTDUOYHOTYFZIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 2
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 2
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 2
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 2
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 2
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 2
- LMZJKRKBSZOBBF-UHFFFAOYSA-M CC(C)(C)[Si](C)(C)Oc1ccc([Mg]Br)cc1 Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Oc1ccc([Mg]Br)cc1 LMZJKRKBSZOBBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 2
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 2
- 102000012336 Cholesterol Ester Transfer Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010061846 Cholesterol Ester Transfer Proteins Proteins 0.000 description 2
- 229940122502 Cholesterol absorption inhibitor Drugs 0.000 description 2
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002905 Colesevelam Polymers 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 102000012289 Corticotropin-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 2
- 102000034534 Cotransporters Human genes 0.000 description 2
- 108020003264 Cotransporters Proteins 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000393 Ghrelin Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010016122 Ghrelin Receptors Proteins 0.000 description 2
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 2
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 2
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 229940127470 Lipase Inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 2
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical group CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHLBNYSZXLDEJQ-UHFFFAOYSA-N N-formyl-L-leucylester Natural products CCCCCCCCCCCC(OC(=O)C(CC(C)C)NC=O)CC1OC(=O)C1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- FCIDXUCYDOUKMZ-UHFFFAOYSA-N OC(C1=C[NH+]=[C-]1)=O Chemical compound OC(C1=C[NH+]=[C-]1)=O FCIDXUCYDOUKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940080774 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonist Drugs 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010073771 Soybean Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102100024550 Sphingomyelin phosphodiesterase 2 Human genes 0.000 description 2
- 102000001494 Sterol O-Acyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 108010054082 Sterol O-acyltransferase Proteins 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATZKAUGGNMSCCY-VVFNRDJMSA-N [(1r,2r,3r)-2-[(3e)-4,8-dimethylnona-3,7-dienyl]-2-methyl-3-[(1e,5e)-2,6,10-trimethylundeca-1,5,9-trienyl]cyclopropyl]methyl phosphono hydrogen phosphate Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\[C@@H]1[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@]1(C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C ATZKAUGGNMSCCY-VVFNRDJMSA-N 0.000 description 2
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYAJBRQELLCANX-UHFFFAOYSA-N acetic acid acetylene Chemical compound C#C.CC(O)=O KYAJBRQELLCANX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108010014210 axokine Proteins 0.000 description 2
- HKVFISRIUUGTIB-UHFFFAOYSA-O azanium;cerium;nitrate Chemical compound [NH4+].[Ce].[O-][N+]([O-])=O HKVFISRIUUGTIB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- QXYRYKDOIBQPNR-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one phenol Chemical compound O=C1CCN1.OC1=CC=CC=C1 QXYRYKDOIBQPNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOBBJIMCPKUYDM-UHFFFAOYSA-N azetidine;carbamic acid Chemical compound C1CNC1.NC(O)=O AOBBJIMCPKUYDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940077737 brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 2
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- SOGXWMAAMKKQCB-UHFFFAOYSA-M chloroalumane Chemical compound Cl[AlH2] SOGXWMAAMKKQCB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 2
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 2
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- ZQSIJRDFPHDXIC-UHFFFAOYSA-N daidzein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC=C2C1=O ZQSIJRDFPHDXIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N darglitazone Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCC(=O)C(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 description 2
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 2
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 2
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 2
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 2
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005027 hydroxyaryl group Chemical group 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- BBPRUNPUJIUXSE-DXKRWKNPSA-N ifetroban Chemical compound CCCCCNC(=O)C1=COC([C@H]2[C@H]([C@@H]3CC[C@H]2O3)CC=2C(=CC=CC=2)CCC(O)=O)=N1 BBPRUNPUJIUXSE-DXKRWKNPSA-N 0.000 description 2
- 229950004274 ifetroban Drugs 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 2
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 2
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 2
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C[CH-]C LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 229940057061 mevalonolactone Drugs 0.000 description 2
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N netoglitazone Chemical compound FC1=CC=CC=C1COC1=CC=C(C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=C2)C2=C1 PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108040005466 neutral sphingomyelin phosphodiesterase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- LVRLSYPNFFBYCZ-VGWMRTNUSA-N omapatrilat Chemical compound C([C@H](S)C(=O)N[C@H]1CCS[C@H]2CCC[C@H](N2C1=O)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 LVRLSYPNFFBYCZ-VGWMRTNUSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229940127017 oral antidiabetic Drugs 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- PXTVBRBJKTZPND-UHFFFAOYSA-N phenol;pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1.OC1=CC=CC=C1 PXTVBRBJKTZPND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 2
- RHGYHLPFVJEAOC-FFNUKLMVSA-L pitavastatin calcium Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1.[O-]C(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 RHGYHLPFVJEAOC-FFNUKLMVSA-L 0.000 description 2
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- WFXFYZULCQKPIP-UHFFFAOYSA-N prazosin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 WFXFYZULCQKPIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 2
- 150000003147 proline derivatives Chemical class 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 2
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 2
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 2
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 2
- BSHDUMDXSRLRBI-JOYOIKCWSA-N rentiapril Chemical compound SCCC(=O)N1[C@H](C(=O)O)CS[C@@H]1C1=CC=CC=C1O BSHDUMDXSRLRBI-JOYOIKCWSA-N 0.000 description 2
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 2
- JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N rimonabant Chemical compound CC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 2
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 2
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940001941 soy protein Drugs 0.000 description 2
- 238000003883 substance clean up Methods 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- CXGTZJYQWSUFET-IBGZPJMESA-N tesaglitazar Chemical compound C1=CC(C[C@H](OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCC1=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=C1 CXGTZJYQWSUFET-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 2
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isradipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=NON=C12 HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQPPJGMMIYJVBR-UHFFFAOYSA-N (10S)-3c-Acetoxy-4.4.10r.13c.14t-pentamethyl-17c-((R)-1.5-dimethyl-hexen-(4)-yl)-(5tH)-Delta8-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren Natural products CC12CCC(OC(C)=O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C BQPPJGMMIYJVBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCIVUMDLBQZEHP-UHFFFAOYSA-N (2-methylpropan-2-yl)oxycarbamic acid Chemical compound CC(C)(C)ONC(O)=O RCIVUMDLBQZEHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-NZEUDUFCSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[(1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(C(=O)OCC)CCC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-NZEUDUFCSA-N 0.000 description 1
- ZXEIEKDGPVTZLD-NDEPHWFRSA-N (2s)-2-dodecylsulfanyl-n-(4-hydroxy-2,3,5-trimethylphenyl)-2-phenylacetamide Chemical compound O=C([C@@H](SCCCCCCCCCCCC)C=1C=CC=CC=1)NC1=CC(C)=C(O)C(C)=C1C ZXEIEKDGPVTZLD-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 1
- FEOHYDSNGHIXOM-WLDMJGECSA-N (3R,4R,5S,6R)-3-amino-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-2,4,5-triol Chemical compound CC1(O)[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO FEOHYDSNGHIXOM-WLDMJGECSA-N 0.000 description 1
- CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N (3beta,5alpha)-4,4-Dimethylcholesta-8,24-dien-3-ol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21 CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPYQDDHAJRABQA-DYESRHJHSA-N (3r)-3-[(13r)-13-hydroxy-10-oxotetradecyl]-5,7-dimethoxy-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC2=C1C(=O)O[C@@H]2CCCCCCCCCC(=O)CC[C@@H](C)O LPYQDDHAJRABQA-DYESRHJHSA-N 0.000 description 1
- RICKQPKTSOSCOF-HKUYNNGSSA-N (3s)-2-[(2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C[C@@H](C(O)=O)N1C(=O)[C@@H](N)CC1=CNC2=CC=CC=C12 RICKQPKTSOSCOF-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- AXJQVVLKUYCICH-OAQYLSRUSA-N (4s)-5-(4-chlorophenyl)-n-(4-chlorophenyl)sulfonyl-n'-methyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrazole-2-carboximidamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C([C@H](C1)C=2C=CC=CC=2)=NN1C(=NC)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 AXJQVVLKUYCICH-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- YGEPYVAQKIHLFY-FYWRMAATSA-N (e)-3-(3,5-dimethoxy-4-octoxyphenyl)-1-[4-(3,4-dimethylphenyl)piperazin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OCCCCCCCC)=C(OC)C=C1\C=C\C(=O)N1CCN(C=2C=C(C)C(C)=CC=2)CC1 YGEPYVAQKIHLFY-FYWRMAATSA-N 0.000 description 1
- GJJVAFUKOBZPCB-ZGRPYONQSA-N (r)-3,4-dihydro-2-methyl-2-(4,8,12-trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl)-2h-1-benzopyran-6-ol Chemical class OC1=CC=C2OC(CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 GJJVAFUKOBZPCB-ZGRPYONQSA-N 0.000 description 1
- POPHMOPNVVKGRW-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydronaphthalene Chemical compound C1CCC2CCCCC2=C1 POPHMOPNVVKGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLHMJWHSBYZWJJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazole 1-oxide Chemical compound O=S1C=CC=N1 JLHMJWHSBYZWJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JENANTGGBLOTIB-UHFFFAOYSA-N 1,5-diphenylpentan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCC(=O)CCC1=CC=CC=C1 JENANTGGBLOTIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEPMZBKVHFSIAX-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2,3-dihydropyrrole Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCC=C1 BEPMZBKVHFSIAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYTLYKGXLMKYMV-UHFFFAOYSA-N 14alpha-methylzymosterol Natural products CC12CCC(O)CC1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C XYTLYKGXLMKYMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSIXBBPOJBJQHN-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-ene Chemical compound C1CC2C(C)=C(C)C1C2 LSIXBBPOJBJQHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethylpentan-2-amine Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)N QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTLKROSJMNFSQZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-methylpyrimidine Chemical compound CC1=CC(Cl)=NC(Cl)=N1 BTLKROSJMNFSQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSEAAPGIZCDEEH-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyrazine Chemical compound ClC1=CN=CC(Cl)=N1 LSEAAPGIZCDEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYLWVNHBVAEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-oxazol-2-yl)ethanol Chemical compound OCCC1=NC=CO1 MYLWVNHBVAEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBOIEEOKKSYDDX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-tert-butylphenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)=N1 RBOIEEOKKSYDDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDFXJBQEWLCGHP-MFOYZWKCSA-N 2-[2-[(z)-(pyridine-4-carbonylhydrazinylidene)methyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1\C=N/NC(=O)C1=CC=NC=C1 MDFXJBQEWLCGHP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- MKJQESRCXYYHFR-UHFFFAOYSA-N 2-[7-(2,2-dimethylpropanoylamino)-4,6-dimethyl-1-octyl-2,3-dihydroindol-5-yl]acetic acid;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)C(=O)NC1=C(C)C(CC(O)=O)=C(C)C2=C1N(CCCCCCCC)CC2.CC(C)(C)C(=O)NC1=C(C)C(CC(O)=O)=C(C)C2=C1N(CCCCCCCC)CC2 MKJQESRCXYYHFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BBVQDWDBTWSGHQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC(Cl)=NC2=C1 BBVQDWDBTWSGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGLLZQRUXJGTAD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-ethylpyrimidine Chemical compound CCC1=CN=C(Cl)N=C1 BGLLZQRUXJGTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YZQLWPMZQVHJED-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanethioic acid S-[2-[[[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]-oxomethyl]amino]phenyl] ester Chemical compound C=1C=CC=C(SC(=O)C(C)C)C=1NC(=O)C1(CC(CC)CC)CCCCC1 YZQLWPMZQVHJED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- LFKJFIOTRHYONM-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1h-imidazole-5-carbaldehyde Chemical compound N1C(C=O)=CN=C1C1=CC=CC=C1 LFKJFIOTRHYONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- VWFJDQUYCIWHTN-YFVJMOTDSA-N 2-trans,6-trans-farnesyl diphosphate Chemical class CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CO[P@](O)(=O)OP(O)(O)=O VWFJDQUYCIWHTN-YFVJMOTDSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 2-{[3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy}-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBJAVDICOKSIV-MRVPVSSYSA-N 3-[(1r)-1-phenylethyl]pyrrole-2,5-dione Chemical compound C1([C@H](C)C=2C=CC=CC=2)=CC(=O)NC1=O QSBJAVDICOKSIV-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- NBYATBIMYLFITE-UHFFFAOYSA-N 3-[decyl(dimethyl)silyl]-n-[2-(4-methylphenyl)-1-phenylethyl]propanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(NC(=O)CC[Si](C)(C)CCCCCCCCCC)CC1=CC=C(C)C=C1 NBYATBIMYLFITE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFUBPPOENKIUEQ-UHFFFAOYSA-N 3-azido-5-hydroxypentan-2-one Chemical compound OCCC(C(=O)C)N=[N+]=[N-] PFUBPPOENKIUEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONZQYZKCUHFORE-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1,1,1-trifluoropropan-2-one Chemical compound FC(F)(F)C(=O)CBr ONZQYZKCUHFORE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AODMJIOEGCBUQL-UHFFFAOYSA-N 3-ethynylphenol Chemical group OC1=CC=CC(C#C)=C1 AODMJIOEGCBUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- MTBHIZCUPAVJLC-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-phenylimidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CN1C(C=O)=CN=C1C1=CC=CC=C1 MTBHIZCUPAVJLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAICGBJIBWDEIZ-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 JAICGBJIBWDEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPTJELQXIUUCEY-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-lanostan Natural products C1CC2C(C)(C)C(O)CCC2(C)C2C1C1(C)CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 FPTJELQXIUUCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVHNNCSUTNWKFC-UHFFFAOYSA-N 4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperazine-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ZVHNNCSUTNWKFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBQLYIISSRXYKL-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,2-oxazolidine-3,5-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NOC1=O QBQLYIISSRXYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUSNOPLQVRUIIM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(4,4-dimethyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1NC(C)(C)CN1C(N=C1N)=NC=C1C(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 FUSNOPLQVRUIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXNQOXJLUJUCGE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(4,4-dimethyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrimidine-5-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1NC(C)(C)CN1C(N=C1N)=NC=C1C(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MXNQOXJLUJUCGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSMDINRNYYEDRN-UHFFFAOYSA-N 4-iodophenol Chemical compound OC1=CC=C(I)C=C1 VSMDINRNYYEDRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVTWZSXLLMNMQC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZVTWZSXLLMNMQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNLMYNASWOULQY-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylbenzoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 WNLMYNASWOULQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMSYUUPMPGDIOE-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-3-phenyl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound O1C(CCl)=NC(C=2C=CC=CC=2)=N1 XMSYUUPMPGDIOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IETKPTYAGKZLKY-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(3-methyl-4-oxoquinazolin-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O IETKPTYAGKZLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPGIBDJXEVAVTO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C(Br)C=N1 XPGIBDJXEVAVTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHELIGKVOGTMGF-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-phenyltetrazole Chemical compound ClC1=NN=NN1C1=CC=CC=C1 DHELIGKVOGTMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- VFFZWMWTUSXDCB-ZDUSSCGKSA-N 6-[2-[[2-[(2s)-2-cyanopyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]ethylamino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N1([C@@H](CCC1)C#N)C(=O)CNCCNC1=CC=C(C#N)C=N1 VFFZWMWTUSXDCB-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- XEIVCDDCSGGZSG-UHFFFAOYSA-N 7-[3-[(3-formylphenoxy)methyl]-1,5-dimethylpyrazol-4-yl]-3-(3-naphthalen-1-yloxypropyl)-1H-indole-2-carboxylic acid Chemical compound Cc1c(c(COc2cccc(C=O)c2)nn1C)-c1cccc2c(CCCOc3cccc4ccccc34)c([nH]c12)C(O)=O XEIVCDDCSGGZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCLFPKBADABTMG-UHFFFAOYSA-N 9-[4-[4-[[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzoyl]amino]piperidin-1-yl]butyl]-n-(2,2,2-trifluoroethyl)fluorene-9-carboxamide Chemical group C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1(C(=O)NCC(F)(F)F)CCCCN(CC1)CCC1NC(=O)C1=CC=CC=C1OCC(F)(F)F ZCLFPKBADABTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004146 ATP citrate synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000662 ATP citrate synthases Proteins 0.000 description 1
- DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N Acipimox Chemical compound CC1=CN=C(C(O)=O)C=[N+]1[O-] DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N Alacepril Chemical compound CC(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102100034613 Annexin A2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000668 Annexin A2 Proteins 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 101100460788 Arabidopsis thaliana NPY5 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000006218 Arndt-Eistert homologation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- PTQXTEKSNBVPQJ-UHFFFAOYSA-N Avasimibe Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1CC(=O)NS(=O)(=O)OC1=C(C(C)C)C=CC=C1C(C)C PTQXTEKSNBVPQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N Butyl carbitol 6-propylpiperonyl ether Chemical compound C1=C(CCC)C(COCCOCCOCCCC)=CC2=C1OCO2 FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 description 1
- 239000002081 C09CA05 - Tasosartan Substances 0.000 description 1
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 1
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 1
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 102000018208 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050007331 Cannabinoid receptor Proteins 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- IFYLTXNCFVRALQ-OALUTQOASA-N Ceronapril Chemical compound O([C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)P(O)(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 IFYLTXNCFVRALQ-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCKAMNXUHHNZLN-UHFFFAOYSA-N Chlorphentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 ZCKAMNXUHHNZLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N Ciprofibrate Natural products C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1[C@H]1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- BMOVQUBVGICXQN-UHFFFAOYSA-N Clinofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(CC)C(O)=O)=CC=C1C1(C=2C=CC(OC(C)(CC)C(O)=O)=CC=2)CCCCC1 BMOVQUBVGICXQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 1
- 241000694440 Colpidium aqueous Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPJYKMSFRBJOSW-JHSUYXJUSA-N Damsin Chemical compound C[C@H]1CC[C@H]2C(=C)C(=O)O[C@H]2[C@]2(C)C(=O)CC[C@@H]12 HPJYKMSFRBJOSW-JHSUYXJUSA-N 0.000 description 1
- 229940122680 Demethylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 1
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 1
- GGUVRMBIEPYOKL-WMVCGJOFSA-N GW 409544 Chemical compound C([C@H](NC(/C)=C\C(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(C=C1)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 GGUVRMBIEPYOKL-WMVCGJOFSA-N 0.000 description 1
- BKLIAINBCQPSOV-UHFFFAOYSA-N Gluanol Natural products CC(C)CC=CC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(O)C(C)(C)C4CC3 BKLIAINBCQPSOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000007390 Glycogen Phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- 108010046163 Glycogen Phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 101150026303 HEX1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 description 1
- 101710092928 Insulin-like peptide-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010073094 Intraductal proliferative breast lesion Diseases 0.000 description 1
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- PMRVFZXOCRHXFE-FMEJWYFOSA-L Kad 1229 Chemical compound [Ca+2].C([C@@H](CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)[O-])C1=CC=CC=C1.C([C@@H](CC(=O)N1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)[O-])C1=CC=CC=C1 PMRVFZXOCRHXFE-FMEJWYFOSA-L 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- LOPKHWOTGJIQLC-UHFFFAOYSA-N Lanosterol Natural products CC(CCC=C(C)C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 LOPKHWOTGJIQLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000203494 Lens culinaris subsp culinaris Species 0.000 description 1
- 235000014647 Lens culinaris subsp culinaris Nutrition 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229940122142 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- 208000000265 Lobular Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N Mazindol Chemical compound N12CCN=C2C2=CC=CC=C2C1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004378 Melanocortin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000950 Melanocortin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000006957 Michael reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000534 N(2)-L-lysino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])[*])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])N([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- BVMWIXWOIGJRGE-UHFFFAOYSA-N NP(O)=O Chemical class NP(O)=O BVMWIXWOIGJRGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150027439 NPY1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150111774 NPY5R gene Proteins 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N Nerifoliol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGJMECOVZZEUSW-UHFFFAOYSA-N O[PH2]=O.CC(O)CC(O)=O Chemical class O[PH2]=O.CC(O)CC(O)=O YGJMECOVZZEUSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940123730 Orexin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100272976 Panax ginseng CYP716A53v2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 102100038831 Peroxisome proliferator-activated receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- 229940122054 Peroxisome proliferator-activated receptor delta agonist Drugs 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRKXJJYSKUIIEN-LLVKDONJSA-N Pivopril Chemical compound CC(C)(C)C(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CCCC1 XRKXJJYSKUIIEN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000009822 Sterol Regulatory Element Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010020396 Sterol Regulatory Element Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- ZWZUFQPXYVYAFO-UHFFFAOYSA-N Tert-butyl (triphenylphosphoranylidene)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 ZWZUFQPXYVYAFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N Torsemide Chemical compound CC(C)NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CN=CC=C1NC1=CC=CC(C)=C1 NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 1
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N Vitamin B6 Natural products CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- NWLFOBZKYXKBOF-NSVAZKTRSA-N [(1s,2s)-2-[[2,2-dimethylpropyl(nonyl)carbamoyl]amino]cyclohexyl] 3-[[(4r)-2,2,5,5-tetramethyl-1,3-dioxane-4-carbonyl]amino]propanoate Chemical compound CCCCCCCCCN(CC(C)(C)C)C(=O)N[C@H]1CCCC[C@@H]1OC(=O)CCNC(=O)[C@H]1C(C)(C)COC(C)(C)O1 NWLFOBZKYXKBOF-NSVAZKTRSA-N 0.000 description 1
- OURRXQUGYQRVML-AREMUKBSSA-N [4-[(2s)-3-amino-1-(isoquinolin-6-ylamino)-1-oxopropan-2-yl]phenyl]methyl 2,4-dimethylbenzoate Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=C([C@@H](CN)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C=C1 OURRXQUGYQRVML-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- OHPUQUBYKZJOLY-UHFFFAOYSA-M [Br-].C1=CC([Mg+])=CC=C1OC1OCCCC1 Chemical compound [Br-].C1=CC([Mg+])=CC=C1OC1OCCCC1 OHPUQUBYKZJOLY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYJKEHKQUPSJDH-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;potassium Chemical compound [K].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FYJKEHKQUPSJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 229960003526 acipimox Drugs 0.000 description 1
- 229950007884 alacepril Drugs 0.000 description 1
- 238000005575 aldol reaction Methods 0.000 description 1
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- 125000005282 allenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 description 1
- OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N anagrelide Chemical compound N1=C2NC(=O)CN2CC2=C(Cl)C(Cl)=CC=C21 OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001694 anagrelide Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- DPGJICIWQCCGTR-UHFFFAOYSA-N aniline;carbamic acid Chemical compound NC(O)=O.NC1=CC=CC=C1 DPGJICIWQCCGTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005015 aryl alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005164 aryl thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005325 aryloxy aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 150000001509 aspartic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 229950010046 avasimibe Drugs 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical group C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVXPPSFKJQWISH-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamoperoxoate Chemical compound NC(=O)OOCC1=CC=CC=C1 SVXPPSFKJQWISH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 201000003149 breast fibroadenoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003714 breast lobular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- CUZMQPZYCDIHQL-VCTVXEGHSA-L calcium;(2s)-1-[(2s)-3-[(2r)-2-(cyclohexanecarbonylamino)propanoyl]sulfanyl-2-methylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound [Ca+2].N([C@H](C)C(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C([O-])=O)C(=O)C1CCCCC1.N([C@H](C)C(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C([O-])=O)C(=O)C1CCCCC1 CUZMQPZYCDIHQL-VCTVXEGHSA-L 0.000 description 1
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 1
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 229940063628 catapres Drugs 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVCQKIKWYUURMU-UHFFFAOYSA-N cetilistat Chemical compound C1=C(C)C=C2C(=O)OC(OCCCCCCCCCCCCCCCC)=NC2=C1 MVCQKIKWYUURMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002397 cetilistat Drugs 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOCUOKHIVGWCTJ-UHFFFAOYSA-N chloromethyl(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)CCl OOCUOKHIVGWCTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007046 chlorphentermine Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Chemical group O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N cilazapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 description 1
- 229960002174 ciprofibrate Drugs 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N ciprofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003072 clinofibrate Drugs 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- HXCXASJHZQXCKK-UHFFFAOYSA-N clortermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1Cl HXCXASJHZQXCKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000649 clortermine Drugs 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005112 cycloalkylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 235000007240 daidzein Nutrition 0.000 description 1
- 229950006689 darglitazone Drugs 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- FSEUPUDHEBLWJY-HWKANZROSA-N diacetylmonoxime Chemical compound CC(=O)C(\C)=N\O FSEUPUDHEBLWJY-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N diazomethanone Chemical compound [N]N=C=O XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940120124 dichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N dihydrolanosterol Natural products CC(C)CCCC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POCFBDFTJMJWLG-UHFFFAOYSA-N dihydrosinapic acid methyl ester Natural products COC(=O)CCC1=CC(OC)=C(O)C(OC)=C1 POCFBDFTJMJWLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940125542 dual agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229950002375 englitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 description 1
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 1
- ADFCQWZHKCXPAJ-GFCCVEGCSA-N equol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1[C@@H]1CC2=CC=C(O)C=C2OC1 ADFCQWZHKCXPAJ-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 235000019126 equol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCZLBERYFYDXOM-UHFFFAOYSA-N ethenyltin Chemical compound [Sn]C=C UCZLBERYFYDXOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical class [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;oxolane Chemical compound CCOCC.C1CCOC1 CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCMNUJXHKOQIIB-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(3-hydroxyphenyl)-1-[4-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]pyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CN(C=2N=C(C=CN=2)C(F)(F)F)CC1C1=CC=CC(O)=C1 FCMNUJXHKOQIIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFXZANXYUCUTQH-UHFFFAOYSA-N ethynol Chemical group OC#C QFXZANXYUCUTQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 1
- 229940121360 farnesoid X receptor (fxr) agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001490 fosamax Drugs 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 description 1
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 description 1
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N genistein 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 description 1
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- DXYUAIFZCFRPTH-UHFFFAOYSA-N glycitein Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C2=O)=C1OC=C2C1=CC=C(O)C=C1 DXYUAIFZCFRPTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008466 glycitein Nutrition 0.000 description 1
- NNUVCMKMNCKPKN-UHFFFAOYSA-N glycitein Natural products COc1c(O)ccc2OC=C(C(=O)c12)c3ccc(O)cc3 NNUVCMKMNCKPKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- IZZWJPQHPPRVLP-UHFFFAOYSA-N hexane;2-methoxy-2-methylpropane Chemical compound CCCCCC.COC(C)(C)C IZZWJPQHPPRVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 229950010293 imanixil Drugs 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical class [H]N=* 0.000 description 1
- 230000008102 immune modulation Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N indapamide Chemical compound CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004569 indapamide Drugs 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical class C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- ADFCQWZHKCXPAJ-UHFFFAOYSA-N indofine Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1CC2=CC=C(O)C=C2OC1 ADFCQWZHKCXPAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009810 indolapril Drugs 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 206010073096 invasive lobular breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N isocyanato(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)N=C=O NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N isoflavone Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC(OC)=C1C1=COC2=C(C=CC(C)(C)O3)C3=C(OC)C=C2C1=O CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002515 isoflavone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008696 isoflavones Nutrition 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 229960004427 isradipine Drugs 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940058690 lanosterol Drugs 0.000 description 1
- CAHGCLMLTWQZNJ-RGEKOYMOSA-N lanosterol Chemical compound C([C@]12C)C[C@@H](O)C(C)(C)[C@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@H]([C@H](CCC=C(C)C)C)CC[C@@]21C CAHGCLMLTWQZNJ-RGEKOYMOSA-N 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- 102000005861 leptin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010019813 leptin receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000002697 lyase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- CGJMROBVSBIBKP-UHFFFAOYSA-N malonamic acid Chemical compound NC(=O)CC(O)=O CGJMROBVSBIBKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960000299 mazindol Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 description 1
- OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004329 metformin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- PVSJXEDBEXYLML-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[bis(2,2,2-trifluoroethoxy)phosphoryl]acetate Chemical compound COC(=O)CP(=O)(OCC(F)(F)F)OCC(F)(F)F PVSJXEDBEXYLML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFLMYYLFSNEOOT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-3-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)CCl HFLMYYLFSNEOOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 1
- 229950009116 mevastatin Drugs 0.000 description 1
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940064639 minipress Drugs 0.000 description 1
- 229960003365 mitiglinide Drugs 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- XGZVNVFLUGNOJQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;ethyl acetate Chemical compound CN(C)C=O.CCOC(C)=O XGZVNVFLUGNOJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRMKZDOWCOBWNU-UHFFFAOYSA-N n-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-2-tetradecylsulfanylacetamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCSCC(=O)NC1=C(C(C)C)C=CC=C1C(C)C KRMKZDOWCOBWNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYHAZQCTATWYDN-UHFFFAOYSA-N n-[6-methyl-2,4-bis(methylsulfanyl)pyridin-3-yl]-2-[4-[2-([1,3]oxazolo[4,5-b]pyridin-2-ylsulfanyl)ethyl]piperazin-1-yl]acetamide Chemical compound CSC1=CC(C)=NC(SC)=C1NC(=O)CN1CCN(CCSC=2OC3=CC=CN=C3N=2)CC1 XYHAZQCTATWYDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BHQIGUWUNPQBJY-UHFFFAOYSA-N n-diazomethanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)N=[N+]=[N-] BHQIGUWUNPQBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWLISCJHYITNQF-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-1-phenylmethanamine Chemical compound CONCC1=CC=CC=C1 QWLISCJHYITNQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGESLFUSXZBFQF-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-prop-2-enylprop-2-en-1-amine Chemical class C=CCN(C)CC=C WGESLFUSXZBFQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 description 1
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 1
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 1
- 229960000227 nisoldipine Drugs 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005830 nonesterified fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940036132 norvasc Drugs 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002734 organomagnesium group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097271 other diuretics in atc Drugs 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-M pent-4-enoate Chemical compound [O-]C(=O)CCC=C HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 1
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003243 phenformin Drugs 0.000 description 1
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- XHTJLMYQJHCUPE-UHFFFAOYSA-N phosphanylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(P)=O XHTJLMYQJHCUPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- PYJNAPOPMIJKJZ-UHFFFAOYSA-N phosphorylcholine chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOP(O)(O)=O PYJNAPOPMIJKJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008288 physiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000003128 phytoestrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940068065 phytosterols Drugs 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- 229950008688 pivopril Drugs 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000371 poly(diallyldimethylammonium chloride) polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002717 polyvinylpyridine Polymers 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 150000003148 prolines Chemical class 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N propanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CC(Cl)=O SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 208000021046 prostate intraepithelial neoplasia Diseases 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N pyridoxal hydrochloride Natural products CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJRYYOWARFCJQZ-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carbonitrile Chemical compound N#CN1CCCC1 QJRYYOWARFCJQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEBFJDSTVCGBNX-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine;urea Chemical class NC(N)=O.C1CCNC1 UEBFJDSTVCGBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 1
- 235000020944 retinol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011607 retinol Substances 0.000 description 1
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003015 rimonabant Drugs 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L rosuvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- IMNTVVOUWFPRSB-JWQCQUIFSA-N sch-48461 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1N(C=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)[C@@H]1CCCC1=CC=CC=C1 IMNTVVOUWFPRSB-JWQCQUIFSA-N 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- CLDWGXZGFUNWKB-UHFFFAOYSA-M silver;benzoate Chemical compound [Ag+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 CLDWGXZGFUNWKB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N sotalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 1
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002909 spirapril Drugs 0.000 description 1
- HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N spirapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- 108700035424 spirapril Proteins 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960000651 tasosartan Drugs 0.000 description 1
- ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N tasosartan Chemical compound C12=NC(C)=NC(C)=C2CCC(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 1
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001693 terazosin Drugs 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- JAELLLITIZHOGQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC(C)(C)C JAELLLITIZHOGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950004704 tesaglitazar Drugs 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZVQXQPNJHRNGID-UHFFFAOYSA-N tetramethylsuccinonitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C(C)(C)C#N ZVQXQPNJHRNGID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N tirofiban Chemical compound C1=CC(C[C@H](NS(=O)(=O)CCCC)C(O)=O)=CC=C1OCCCCC1CCNCC1 COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 229960003425 tirofiban Drugs 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 229930003802 tocotrienol Natural products 0.000 description 1
- 239000011731 tocotrienol Substances 0.000 description 1
- 229940068778 tocotrienols Drugs 0.000 description 1
- 235000019148 tocotrienols Nutrition 0.000 description 1
- 229960005461 torasemide Drugs 0.000 description 1
- CMSGWTNRGKRWGS-NQIIRXRSSA-N torcetrapib Chemical compound COC(=O)N([C@H]1C[C@@H](CC)N(C2=CC=C(C=C21)C(F)(F)F)C(=O)OCC)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 CMSGWTNRGKRWGS-NQIIRXRSSA-N 0.000 description 1
- 229950004514 torcetrapib Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- 235000019158 vitamin B6 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011726 vitamin B6 Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229960002769 zofenopril Drugs 0.000 description 1
- IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N zofenopril Chemical compound C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1 IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
- 150000004798 β-ketoamides Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Aは(CH2)xで、xは1から5;またはAは(CH2)x1で、x1は1から5かつ任意の位置にアルケニル結合またはアルキニル結合を包含し、またはAは(CH2)x2-O-(CH2)x3で、x2は0から5、x3は0から5、但し少なくとも一つのx2およびx3は0でないものとし;
XはCHまたはN;
X2はC、N、OまたはS;
X3はC、N、OまたはS;
X4はC、N、OまたはS;
X5はC、N、OまたはS;
X6はC、N、OまたはS;但し、少なくとも一つのX2、X3、X4、X5およびX6はN;そして少なくとも一つのX2、X3、X4、X5およびX6はCである。
上記で定義したXからX6において、CはCHを含んでもよい。
R2はH、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、またはシアノ;
R2a、R2bおよびR2cは同一又は異なって、H、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、置換アミノおよびシアノから選択され;
Zは、(CH2)x5で、x5は0(即ち、単結合または二重結合)、1または2(好ましくは0から1);またはZは(CH2)x6で、x6は2から5(好ましくは2から3)であり、アルケニル結合(C=C)を鎖中に含み;またはZは-(CH2)x7-O-(CH2)x8-でx7は0から4(好ましくは0から2)、x8は0から4(好ましくは0から2)であり;
(CH2)x、(CH2)x1、(CH2)x2、(CH2)x3、(CH2)x4、(CH2)x5、(CH2)x6、(CH2)x7、(CH2)x8、(CH2)m、(CH2)n、(CH2)pおよび(CH2)qは任意で置換されてもよく;
そして、そのすべての立体異性体、プロドラッグエステル、および薬学的に許容される塩が包含される。
上記化合物IDにおいて、R1はアルキル、好ましくはCH3;R2aはアルキル、アルコキシまたはハロゲン、x2は1から3;Dは-CH=または(CH2)mであってmは0であるかまたは(CH2)mがCH2若しくはCH-アルキル、XはCH、X2、X3、X4、X5およびX6は全体で1個、2個または3個の窒素原子を表し;(CH2)nは結合またはCH2;pは1;Zは結合、qは0または1;R3はアルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシカルボニルまたはアリールアルキル;YはCO2R4;nは0が最も好ましい。
加えて、本発明に従って、構造式Iの化合物の治療上の有効量を必要な患者に投与し、初期の悪性病変(例えば胸の非浸潤性乳管癌、上皮内小葉癌)、前悪性病変〔例えば、胸の線維腺腫、前立腺上皮内腫瘍(PIN)、脂肪肉腫、および種々のその他の上皮性腫瘍(胸、前立腺、大腸、卵巣、胃および肺を含む)、過敏性腸症候群、クローン病、胃潰瘍炎、および骨粗鬆症および乾癬等の増殖性疾患〕を治療する方法が提供される。
本発明の上記の方法においては、構造式Iの化合物は該抗糖尿病薬(その作用機序にも依存するが)との重量比で0.01:1から100:1の範囲で、好ましくは0.5:1から10:1の範囲で用いられる。
「X症候群」または代謝不全症候群として総括的に呼ばれる症状、病気および疾患には、高血糖、および/または前糖尿病性のインスリン抵抗性症候群が含まれ、高インスリン血症、異常脂質血症を生じさせるインスリン抵抗状態、II型糖尿病へと進行する耐糖能異常、および糖尿病性合併症へと進行し得る高血糖症により特徴づけられる。
「糖尿病および関連疾患」の語はII型糖尿病、I型糖尿病、耐糖能異常、肥満、高血糖、X症候群、代謝不全症候群、糖尿病性合併症および高インスリン血症をいう。
ここでいう「他のタイプの治療薬」とは、一つ以上の抗糖尿病薬(構造式Iの化合物以外のもの)、一つ以上の抗肥満薬、および/または一つ以上の脂質低下薬、一つ以上の脂質調節薬(抗アテローム性動脈硬化薬を含む)、および/または一つ以上の抗血小板薬、一つ以上の高血圧治療薬、一つ以上の抗ガン薬、一つ以上の関節炎治療薬、一つ以上の抗骨粗鬆薬、一つ以上の抗肥満薬、一つ以上の免疫変調疾患の治療薬、および/または一つ以上の神経性拒食症治療薬をいう。
ここでいう「脂質調節」薬の語は、LDLを低下させおよび/またはHDLを増加させおよび/またはトリグリセリドを低下させおよび/または総コレステロールを低下させる薬物および/または脂質疾患を治療するための他の公知のメカニズムをいう
本発明の式Iの化合物は、当業者により使用されている刊行された関連文献と同様、続く一般的合成スキームに従って製造できる。これら反応のための試薬と工程の例は以降および実施例に記載した。以下のスキームにおける保護および脱保護は該技術分野で知られた一般法により行うことができる〔例えば、Greene, T. W. and Wuts, P. G. M., Protecting Groups in Organic Synthesis,3rd Edition, 1999 [Wiley]を参照〕。
同族のシス-3,4-二置換ピロリジン酸XIVの合成をスキーム12に示す。中間体ジヒドロピロールエステル44の水素化により、シス-3,4-二置換ピロリジンエステル50が提供され、脱保護によりピロリジンエステル51を得る。ピロリジン51とクロロ蟻酸エステル10との反応により対応するピロリジンカルバメートエステル52が得られ、これを脱保護することにより本発明に係るシス-3,4-二置換ピロリジン酸XIVが提供される。
ピペラジン酸XXI(式Iにおいて、q=1、Zは結合、p=2およびEは窒素)の合成をスキーム20Aおよび20Bに示す。スキーム20Aで、アルデヒド78と容易に得られる一保護ピペラジンエステル87との還元的アミノ化によりアルキル化ピペラジンエステル88が得られる。88を脱保護してフェノール89とし、これを塩基の存在下メシレート4でアルキル化してアルキル化ピペラジンエステル90を得る。アミンを選択的に脱保護しクロロ蟻酸エステル10と反応させるとピペラジンカルバメートエステル91を与える。カルバメートエステル91の脱保護により本発明に係るピペラジンカルバメート酸XXIが得られる。
シス二置換β-ラクタム酸XXIVおよび対応するトランス二置換アゼチジノン酸XXVを合成する一般法をスキーム22に記載する。適切に保護したカルボン酸98(例えば、PG1=ベンジル)を酸クロリド99へと変換し、これを適当な置換基を有するビスイミン(例えば、95)とStaudinger反応(参照;;R.M.Adlington et.al., J.Med.Chem., 2001,44,1491)をさせて重要な中間体、β-ラクタムアルデヒド100を得る。アルデヒド100を酸化して(例えば、Lindgren酸化)対応するカルボン酸とし、続いてこれを保護(エステル化)することによりβ-ラクタムエステル101とする。N-4-メトキシフェニル基を除去することにより対応する脱保護β-ラクタムエステル102が得られ、これは種々の多様なアリールボロン酸103
と銅触媒下で反応して(Chan,D.M.T. et al., Tetrahedron Lett., 1998,39,2933; Evans,D.A. et al., Tetrahedron Lett., 1998,39,2937)対応するN-アリールエステル104を与える。フェノールを脱保護し、塩基性条件下でメシレート4によりアルキル化を行うと、アルキル化β-ラクタムエステル105が得られる。β-ラクタムエステル105を適切に脱保護すると、本発明のシス二置換アゼチジノン酸XXIVおよびエピメリ化したトランス二置換アゼチジノン酸XXVの混合物が得られる。
キラルで重要なアゼチジノン中間体112を直接的に不整合成する手段をスキーム25に示す。酸クロリド99と、110のような適切に保護したカルボキシトシルイミンとをキラルなリガンドの存在下で縮合すると(参照;Taggi,A.E. et al., J.Am.Chem.Soc., 2002,124,6626)、高いエナンチオ選択性でキラルなシス二置換β-ラクタム111を得る。トシル化β-ラクタム111をN-脱保護すると対応するβ-ラクタムを与え、これを銅触媒下で多様なアリールボロン酸と反応させる(Chan,D.M.T. et al., Tetrahedron Lett., 1998,39,2933; Evans,D.A. et al., Tetrahedron Lett., 1998,39,2937)と対応するN-アリールエステル112が得られる。キラルな中間体112はスキーム21−24および26の記載と同様の工程により、キラルなアゼチジノン酸XXIII−XXVを与えることができる。
本発明のピロリジノン酸XXXVIIおよびXXXIXの製造をスキーム34に示す。The appropriately protected適切に保護したピロリジノン エステル134を適当な塩基(例えば、リチウムジイソプロピルアミド)で脱プロトン化し、アリールハライド70でアルキル化してアルキル化ラクタムエステル135(参照;Saksena,A.K., et al., W0 02/08256; August,R.A., J.Chem.Soc.Perkin I, 1996,507-514)を得る。135のフェノール部分を脱保護し、続いて塩基の存在下メシレート4でアルキル化してアルキル化フェノールラクタムエステル136を得る。ラクタムのN-脱保護により重要な中間体ラクタム137が得られ、これを適切なアリールボロン酸と反応させると対応するN-アリールラクタムエステルとなり、酸を脱保護すれば本発明のN-アリールピロリジノン酸XXXVIIが得られる。或いは、ラクタム137をアリールボロン酸と反応させて対応するN-アリールラクタムエステルとした後、そのラクタムを還元すると(例えば、二段階の反応、a)LiBHEt3,b)Et3SiH/BF OEt2 ; 参照;Ezquerra,J., J.Org.Chem., 1995,60,2925-2930)対応するピロリジンエステルが得られる。これを、脱保護すれば、本発明のN-アリールピロリジン酸XXXIXが得られる。
本発明のピペリジン酸XLVIII-Lの合成をスキーム39に示す。塩基存在下でα-カルボアルコキシピペリドン157をノナフリルフルオリドと反応させるとエノールノナフレート158が得られる。エノールノナフレート158と有機亜鉛試薬125(スキーム29で前述;参照:Bellina,F. et al, Tetrahedron, 1999,55,2103-2112)とをパラジウム媒介で縮合させてα,β-不飽和エステル159を得る。フェノール159を脱保護し、メシレート4(スキーム18と同様)でアルキル化して、ピペリジンエステル160とする。160のN-脱保護により重要なピペリジンエステル161が提供され、これは, which is then converted according to the sequence in スキーム37の工程に従って本発明のピペリジンカルバメート酸XLVIII、N-アリールピペリジン酸XLIXおよびN-ヘテロアリールピペリジン酸Lへと変換される。
ピペリジンエステル166をスキーム37の工程に従って変換すると本発明のピペリジンカルバメート酸LI、N-アリールピペリジン酸LII、およびN-ヘテロアリールピペリジン酸LIIIが得られる。
特に言及しない限り、「低級アルキル」「アルキル」または「アルク(alk)」の語は単独で若しくは他の語の一部として用いた場合、通常鎖では、直鎖または分枝鎖を有する炭素数1から20、好ましくは1から10、より好ましくは1から8の炭化水素をいい、通常鎖の中に酸素若しくは窒素原子を含んでもよく、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4-ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4-トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、種々の分枝鎖を有するその異性体等であり、さらに、ハロ(例えば、F、Br、Cl、I)、CF3、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール(アリール)、ジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロヘテロアルキル、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキル、アルキルチオおよび/またはR3の任意の置換基のような、1個から4個の置換基を含む炭化水素も含まれる。
特に言及しない限り、「低級アルケニル」または「アルケニル」の語は、それ自身若しくは他の語の一部として用いた場合、通常鎖において、直鎖または分枝鎖を有する炭素数2から20、好ましくは2から12、より好ましくは1から8のラジカルをいい、1個から6個の二重結合を含み、任意で酸素または窒素原子を含んでもよく、例えば、ビニル、2-プロペニル、3-ブテニル、2-ブテニル、4-ペンテニル、3-ペンテニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、2-ヘプテニル、3-ヘプテニル、4-ヘプテニル、3-オクテニル、3-ノネニル、4-デセニル、3-ウンデセニル、4-ドデセニル、4,8,l2-テトラデカトリエニル等が含まれ、これらは1個から4個の置換基、即ち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオ、および/またはアルキルについて述べた任意の置換基で置換され得る。
上記で定義したアルキルにおいて他のグループと結合する単結合を二つの異なる炭素原子が有する場合、これをアルキレンといい上記で定義したアルキルの置換基を任意に有することができる。
上記で定義したアルケニル若しくはアルキニルにおいて他のグループと結合する単結合を二つの異なる炭素原子が有する場合、これらはそれぞれアルケニレンおよびアルキニレンといい、上記で定義したアルケニルおよびアルキニルの置換基を任意に有することができる。
(CH2)x、(CH2)x 1、(CH2)x 2、(CH2)x 3、(CH2)x 4、CH2)x 5、(CH2)x 6、(CH2)x 7、(CH2)x 8、(CH2)m、(CH2)n、(CH2)p、(CH2)q、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンの例としては以下のものが含まれる;
「金属イオン」の語は亜鉛やアルミニウムと同様、ナトリウム、カリウム、リチウムのようなアルカリ金属イオン、およびマグネシウム、カルシウムのようなアルカリ土類金属をいう。
は、それ自身若しくは他の語の一部として用いた場合、環構成部分の炭素数6から10の単環性および二環性の芳香族基(例えば、フェニルや、1-ナフチル若しくは2-ナフチルを含むナフチル等)をいい、炭素環やヘテロ環に縮合した1個から3個の追加的な環構造(アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール若しくはシクロヘテロアルキル環で、例えば、
特に言及しない限り、「置換アミノ」の語は、それ自身若しくは他の語の一部として用いた場合、1個若しくは2個の置換基を有するアミノをいい、同一又異なって、例えば、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはチオアルキルのような置換基がある。これらの置換基はカルボン酸および/またはアルキルについて述べた任意の置換基で更に置換され得る。加えて、アミノ置換基が、それらが結合した窒素原子と一緒になり1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、1-アゼピニル、4-モルホリニル、4-チアモルホリニル、1-ピペラジニル、4-アルキル-1-ピペラジニル、4-アリールアルキル-1-ピペラジニル、4-ジアリールアルキル-1-ピペラジニル、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、または1-アゼピニルを形成することもでき、これらは、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシで任意に置換されてもよい。
特に言及しない限り、「低級アルキルアミノ」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」および「アリールアルキルアミノ」の語は、それ自身若しくは他の語の一部として用いた場合、窒素原子と結合した任意の上記アルキル、アリールまたはアリールアルキルをいう。
特に言及しない限り、「アシル」の語は、それ自身若しくは他の語の一部として用いた場合、カルボニル(C=O)に結合した有機ラジカルをいう;アシルの例としては、カルボニルに結合した任意のR3置換基が包含され、例えば、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロアロイル、シクロアルカノイル、シクロヘテロアルカノイル等が含まれる。
「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールアルケニル」の語は、それ自身若しくは他の語の一部として用いた場合、上記で定義したヘテロアリール基であってC上またはヘテロ原子上で-(CH2)p-鎖、アルキレンまたはアルケニレンを介して結合したものをいう。
「ポリハロアルキル」の語は、ここで用いる場合、上記で定義したアルキル基であって、2個から9個、好ましくは2個から5個のハロ置換基、例えば、FやCl、好ましくはFを含み、例えば、CF3CH2、CF3、CF3CF2CH2等が含まれる。
「ポリハロアルキルオキシ」の語は、ここで用いる場合、上記で定義したアルコキシ基またはアルキルオキシ基であって、2個から9個、好ましくは2個から5個のハロ置換基、例えば、FやCl、好ましくはFを含み、例えば、CF3CH2O、CF3O、CF3CF2CH2O等が含まれる。
がある。
が含まれる。
本発明のすべての立体異性体は、混合物、純品又は実質上の純品のいずれであっても考慮される。本発明の化合物はいずれの炭素上においても、任意の若しくはR置換基を含んで不斉中心を有することがでる。その結果、式Iの化合物はエナンチオマー、ジアステレオマーまたはその混合物として存在し得る。製造工程においてはラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを用いることができる。ジアステレオマーまたはエナンチオマーの混合物が得られた場合は、慣用的な方法、例えば、クロマトグラフや分別結晶によって分離することができる。
望むならば、式Iの化合物は一つ以上の脂質低下剤若しくは高脂血症治療剤および/または一つ以上の他のタイプの治療薬、例えば、抗糖尿病薬、抗肥満薬、抗高血圧薬、血小板凝集阻害薬、および/または抗骨粗鬆症薬と組み合わせて使用してもよく、これらは同じ経口の用量形態で、異なる経口の用量形態で、または注射によっても投与することができる。
ここで使用されるMTP阻害剤としては、US特許5,595,872号、5,739,135号、5,712,279号、5,760,246号、5,827,875、5,885,983号、US特許出願09/175,180号(1998年10月20日出願、現在特許5,962,440号)に開示されたものが含まれる。これらの特許若しくはその出願中に記載された中で好ましいとされるMTP阻害剤が、ここでも好ましい。これらの特許若しくはその出願は参考のためにここで援用する。
本発明に従って使用される最も好ましいMTP阻害剤としては、米国特許5,739,135号、5,712,279号および5,760,246号に記載された好ましいMTP阻害剤が包含される。
スクァレン合成酵素阻害剤で適切に使用されるものは、米国特許5,712,396号に開示のα-ホスホノスルホン酸エステル、Biller et al, J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, No. 10, pp 1869-1871に開示のものがあり、イソプレノイド(ホスフィニル-メチル)ホスホネートおよび他のスクァレン合成酵素阻害剤、例えば、米国特許4,871,721号および4,924,024号、そしてBiller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M., and Poulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996)に開示のものが包含される。
加えて、スクァレン合成酵素阻害剤で適切に使用されるものは他に、P. Ortiz de Montellano et al, J.Med.Chem., 1977, 20, 243-249に開示のテルペノイドピロホスフェート、Corey and Volante, J.Am.Chem.Soc., 1976, 98, 1291-1293に開示のファルネシルジホスフェートアナログAおよびプレスクァレンピロホスフェート(PSQ-PP)アナログ、McClard, R.W. et al, J.A.C.S., 1987, 109, 5544に報告されたホスフィノホスホネート、Capson, T.L., PhD dissertation, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp 16, 17, 40-43, 48-51, Summaryに報告されたシクロプロパン等が含まれる。
脂質低下剤は、コレステロール吸収阻害剤であってもよく、好ましくはSchering-PloughのSCH48461(エゼチミベ)、その他Atherosclerosis 115, 45-63 (1995)およびJ. Med. Chem. 41, 973 (1998)に開示のものがある。
脂質低下剤は、回腸のNa+/胆汁酸共輸送体阻害剤であってもよく、例えば、Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999)に開示がある。
脂質調節剤は、コレステリルエステル輸送タンパク(CETP)であってもよく、例えば、Pfizerの CP 529,414、その他WO/0038722 (即ち、トルセトラピブ)、EP 818448 (Bayer)および EP 992496の開示、Pharmaciaの SC-744やSC-795、その他CETi-1、JTT-705等がある。
その他の脂質薬としては、植物性エストロゲン化合物、例えば、WO 00/30665に開示の大豆タンパク、大豆タンパク濃縮物または大豆粉、その他ゲニステイン、ダイゼイン、グリシテインまたはエクオル等のイソフラボン、WO 2000/015201に開示のフィトステロール、フィトスタノールまたはトコトリエノール;EP 675714に開示のβ-ラクタムコレステロール吸収阻害剤;LXR 作用薬、PPARα-作用薬、および/またはFXR作用薬のようなHDL上方制御剤;PPAR δ作用薬(例えば、GW-501516、参照:Oliver, Jr., W. R., et. al, Proc.Nat.Acad.Sci.USA, 2001, 98, 5306-5311);例えばEP 1022272に開示のLDL異化作用促進剤;例えばDE 19622222に記載のNa-プロトン交換阻害剤;例えば米国特許5,698,527号およびGB 2304106に記載のLDL受容体誘導因子またはステロイドグリコシド;例えばWO 94/15592に開示のβ-カロチン、アスコルビン酸、α-トコフェロールまたはレチノールのような抗酸化剤;その他ビタミンCおよび抗ホモシステイン薬、例えば葉酸、葉酸エステル、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンE等;WO 97/35576に開示のイゾニアジド;コレステロール吸収阻害剤、HMG-CoA 合成酵素阻害剤、WO 97/48701に開示のラノステロール デメチラーゼ阻害剤;異常脂質血症の治療のためのPPAR δ 作用薬;WO 2000/050574に開示のステロール制御要素結合タンパク-I(SREBP-1)例えば、セラミド、中性スフィンゴミエリナーゼ(N-SMase)またはそのフラグメントのようなスフィンゴ脂質等が含まれる。
本発明の式Iの化合物は、脂質低下薬(併用する場合)に対する重量比で、500:1から1:500、好ましくは100:1から1:100の範囲で使用される。投与用量は患者の年齢、体重、状態、および投与経路、投与形態および投与計画と望まれる効果に従って注意深く調節すべきである。
脂質低下剤の投与用量および剤形はこれまでに議論した種々の特許および出願に開示がある。
他の脂質低下剤の投与用量および剤形は、使用する場合にはPhysician's Desk Referenceの最新刊に記載されるであろう。
経口の好ましい剤形は、例えば錠剤またはカプセル剤であり、約1mgから約500mg、好ましくは約2mgから約400mg、より好ましくは、約5mgから約250mgのMTP阻害剤を含み、一日一回から4回投与される。
経口投与においては、HMG-CoA 合成酵素阻害剤、例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトロバスタチン、フルバスタチンまたはロスバスタチンをPhysician's Desk Referenceの指示に従って投与し、例えば、約1mgか2000mg、好ましくは4mgから200mgを投与して満足する結果を得る。
スクァレン合成酵素阻害剤は約10mgから約2000mg、好ましくは約25mgから約200mgの範囲で用いられる。
経口の好ましい剤形は、例えば錠剤またはカプセル剤であり、約10mgから約500mg、好ましくは約25mgから約200mgのスクァレン合成酵素阻害剤を含む。
脂質低下薬は、リポキシゲナーゼ阻害薬であってもよく、例えば、例えばWO 97/12615に開示のベンズイミダゾール誘導体等の15-リポキシゲナーゼ(15-LO)阻害薬、WO 97/12613に開示の15-LO阻害薬、WO96/38144に開示のイソチアゾロン、Sendobry et al 「抗酸化的性質を欠く高選択的15-リポキシゲナーゼ阻害薬による、ウサギにおける食餌誘導性アテローム動脈硬化の軽減」, Brit.J.Pharmacology, (1997) 120, 1199-1206、および Cornicelli et al, 「15-リポキシゲナーゼおよびその阻害;血管性疾病における新たな治療の標的」, Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20、に開示の15-LO阻害薬等が含まれる。
上記の組成物は既に記述した用量剤形で単回投与または一日あたり一回から四回に分けることもできる。最初は低用量から開始して、徐々に高用量へ移行することが推奨される。
好ましい脂質低下剤はプラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトロバスタチン、フルバスタチンまたはロスバスタチンでありその他ナイアシンおよび/またはコレスタゲルである。
抗糖尿病薬としてビグァニドを用いる場合、式Iの化合物はビグァニドに対する重量比で0.001:1から10:1、好ましくは0.01:1から5:1の範囲で使用される。
その他の抗糖尿病薬はまた、好ましくはスルホニルウレアであってもよく、例えば、グリブリド(グリベンクラミドとしても知られている)、グリメピリド(米国特許4,379,785号に開示)、グリピジド、グリクラジド、クロルプロパミドその他既知のスルホニルウレアであり、または他の抗高血糖症薬でβ細胞のATP依存性チャネルに作用するものでグリブリド、グリピジドが好ましく、これらは同一または分離した経口投与用量剤形で投与される。
経口の抗糖尿病薬はグルコシダーゼ阻害薬であってもよく、例えばアカルボース(米国特許4,904,769号に開示)またはミグリトール(米国特許4,639,436号に開示)であり、これらは同一または分離した経口投与用量剤形で投与される。
式Iの化合物はグルコシダーゼ阻害薬に対する重量比で0.01:1から100:1、好ましくは0.05:1から10:1の範囲で使用される。
式Iの化合物は例えばチアゾリジンジオン経口抗糖尿病薬のようなPPARγ作用薬、または他のインスリン増感剤(NIDDM患者のインスリン感受性に影響する)、例えば、ロシグリタゾン(Glaxo SmithKline)、ピオグリタゾン(武田)、三菱のMCC-555(米国特許5,594,0l6号に開示)、Glaxo-Welcomeの GL-262570、エングリタゾン(CP-68722, Pfizer)またはダルグリタゾン(CP-86325、Pfizer)、イサグリタゾン (MIT/J&J)、JTT-501(JPNT/P&U)、L-895645 (Merck)、R-119702 (三共/WL)、NN-2344またはバラグリタゾン(Dr.Reddy/NN)、YM-440(山之内)、好ましくはロシグリタゾンおよびピオグリタゾンと組み合わせて使用できる。
経口の抗糖尿病薬として150mgより少ないスルホニルウレアおよびチアゾリジンジオンは、式Iの化合物とともに一つの錠剤に組み込むことが可能である。
式Iの化合物は、例えばインスリンやグルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)のような抗高血糖症薬と組み合わせて使用することができる。グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)としては、例えば、GLP-l(l-36)アミド、GLP-l(7-36)アミド、GLP-l(7-37)(Habenerの米国特許5,6l4,492号に開示;参考のためにここで援用)、その他 AC2993 (Amylin)、LY-315902 (Lilly)があり、注射、経鼻、吸入、経皮または口腔投与することができる。
使用する場合は、メトフォルミン、スルホニルウレア(例えばグリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミドおよびグリクラミド)、グルコシダーゼ阻害剤(アカルボースやミグリトール)又はインスリン(注射用、肺、口腔又は経口)は上記の剤形で、そしてPhysician's Desk Referenceに指示された使用量および投与用量で用いられる。
使用する場合は、チアゾリジンジオン抗糖尿病薬は一日あたり約0.01mgから2000mgの範囲で、単回投与または一日一回から四回に分けて用いられる。
使用する場合は、インスリンはPhysician's Desk Referenceに指示された剤形、使用量および投与用量で用いられる。
使用する場合は、GLP-1ペプチドは経口の口腔剤、経鼻投与剤または米国特許5,346,70l 号(TheraTech)、5,6l4,492号および5,63l,224号(参考のために援用)に記載の非経口投与により用いることができる。
他の抗糖尿病薬はまた、PPARα/γ二重作用薬であってもよく、例えば、AZ-242/テサグリタザール (Astra/Zeneca、参照 B. Ljung et. al., J. Lipid Res., 2002, 43, 1855-1863)、GW-409544(Glaxo-Wellcome)、KRP-297/MK-767 (キョーリン/Merck、参照 K.Yajima et.al., Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab., 2003, 284: E966-E971)、その他Murakami et al,「ペリオキシソーム増殖活性化受容体α(PPARα)およびPPARγのコリガンドとして機能する新規なインスリン増感剤。Zucker脂肪ラット肝の異常脂質代謝におけるPPARα活性化の効果」, Diabetes 47, 1841-1847 (1998)に開示のもの、または米国特許6414002号に開示の化合物(Bristol-Myers Squibb)がある。
他の抗糖尿病薬は、例えば米国特許出願09/391,053号1999年9月7日出願や米国特許仮出願60/127,745号1999年4月5日出願(代理人ファイルLA27*)に開示されたaP2阻害薬であってもよく、そこに記述された用量を用いることができる。同出願で好ましいとされた化合物が好ましく使用される。
抗糖尿病薬はDP4(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害薬であってもよく、例えば、米国特許仮出願60/188,555号2000年3月10日出願(代理人ファイルLA50)、WO99/38501、WO99/46272、WO99/67279 (PROBIODRUG)、WO99/67278(PROBIODRUG)、WO99/61431 (PROBIODRUG)、Hughes et al, Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999に開示のNVP-DPP728A(Novartis)(1-[[[2-[(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]エチル]アミノ]アセチル]-2-シアノ-(S)-ピロリジン) (好ましい)、Yamada et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540に開示のTSL-225 (トリプトフィル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸)、Ashworth et al, Bioorg. & Med.Chem.Lett., Vol.6, No.22, pp 1163-1166および2745-2748(1996)に開示の2-シアノピロリジドおよび4-シアノピロリジド等があって、参照に記載された投与量を用いることができる。
式Iの化合物はメグリチニド、PPARγ作用薬、PPARα/γ二重作用薬、aP2阻害薬、DP4阻害薬、またはSGLT2阻害薬に対する重量比で0.01:1から100:1、好ましくは0.05から10:1の範囲で使用される。
式Iの化合物と任意に組み合わせて使用される他のタイプの治療薬には、メラノコルチン受容体(MC4R)作用薬、メラニン濃縮ホルモン受容体(MC4R)拮抗剤、成長ホルモン分泌促進薬受容体(GHSR)拮抗剤、オレキシン受容体拮抗剤、CCK(コレシストキニン)作用薬、GLP-1作用薬、NPY1若しくはNPY5作用薬、コルチコトロピン放出因子(CRF)拮抗剤、ヒスタミン受容体(H3)調節剤、PPARγ調節剤、PPARδ調節剤、β3アドレナリン作用薬、リパーゼ阻害剤、セロトニン(およびドーパミン)再取り込み阻害剤、エロトニン受容体作用薬(例えばBVT-933)、aP2阻害剤、甲状腺受容体作用薬および/または食欲抑制薬を含む1個、2個、3個またはそれより多い抗肥満薬がある。
式Iの化合物と任意に組み合わせて使用されるリパーゼ阻害薬には、オルリスタットまたはATL-962 (Alizyme)があり、オルリスタットが好ましい。
式Iの化合物と任意に組み合わせて使用されるセロトニン(およびドーパミン)再取り込み阻害薬には、シブトラミン、トピラメート(Johnson & Johnson)、CNTF/アキソカイン(Regeneron)等があり、シブトラミンとトピラメートが好ましい。
式Iの化合物と任意に組み合わせて使用される甲状腺受容体作用薬には、WO97/21993 (U. Cal SF)、WO99/00353 (KaroBio)、GB98/284425 (KaroBio)および米国特許仮出願60/183,223号2000年2月17日出願に開示の甲状腺受容体リガンドがあり、KaroBio出願および米国仮出願に記載の化合物が好ましい。
上記の種々の抗肥満薬は式Iの化合物と同じ用量剤形で、または異なる用量剤形で用いられ、用量および投与計画は当業者の一般的知識またはPDRに従う。
式Iの化合物と任意に組み合わせて使用される抗高血圧薬には、ACE阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、NEP/ACE阻害薬、その他カルシウムチャネル拮抗薬、βアドレナリン拮抗薬、その他利尿薬を含む他のタイプの抗高血圧薬が包含される。
その他、メルカプト基を有するASCE阻害薬で、ここで使用されるものとしてはClin. Exp. Pharmacol. Physiol. 10:131 (1983)に開示のレンチアプリル(フェンチアプリル、参天)、その他、ピボプリル、YS980等が含まれる。
米国特許4,473,575号に開示のCGS 16,617 (3(S)-[[(1S)-5-アミノ-1-カルボキシペンチル]アミノ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-2-オキソ-1H-1-ベンズアゼピン-1-エタン酸) ;Eur. Therap. Res. 39:671 (1986)および40:543 (1986)に開示のセタプリル(アラセプリル、大日本); 欧州特許79-022およびCurr. Ther. Res. 40:74 (1986)に開示のラミプリル (Hoechsst);Arzneimittelforschung 34:1254 (1985)に開示のRu 44570 (Hoechst);J. Cardiovasc. Pharmacol. 9:39 (1987)に開示のシラザプリル (Hoffman-LaRoche);FEBS Lett. 165:201 (1984)に開示のR 31-2201 (Hoffman-LaRoche);米国特許4,385,051号に開示のリジノプリル (Merck), インダラプリル (デラプリル);J. Cardiovasc. Pharmacol. 5:643, 655 (1983)に開示のインドラプリル(Schering);Acta. Pharmacol. Toxicol. 59 (Supp. 5):173 (1986)に開示のスピラプリル(Schering);Eur. J. clin. Pharmacol. 31:519 (1987)に開示のペリンドプリル(Servier);米国特許. 4,344,949号に開示のキナプリル (Warner-Lambert);Pharmacologist 26:243, 266 (1984)に開示のCI925 (Warner-Lambert) ([3S-[2[R(*)R(*)]]3R(*)]-2-[2-[[1-(エトキシ-カルボニル)-3-フェニルプロピル]アミノ]-1-オキソプロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-6,7-ジメトキシ-3-イソキノリンカルボン酸・塩酸塩);J. Med. Chem. 26:394 (1983)に開示のWY-44221 (Wyeth)等が包含される。
中性エンドペプチダーゼ阻害活性およびアンジオテンシン転換酵素阻害活性を併せ持つという点において、NEP/ACE阻害薬もまたここで使用することができる。適切なNEP/ACE阻害薬の例としては、米国特許5,362,727号、5,366,973号、5,225,401号、4,722,810号、5,223,516号、4,749,688号、5,552,397号、5,504,080号、5,612,359号、5,525,723号、欧州特許出願0599,444号、0481,522号、0599,444号、0595,610号、0534363A2号、534,396号、534,492号、0629627A2号に開示のものが含まれる。
これら特許/出願中に好ましいと記載されたNEP/ACE阻害薬および投与用量が、ここでも好ましく使用され、参考のため米国特許を援用すると、最も好ましいものはオマパチリラート、BMS 189,921 ([S-(R*,R*)]-ヘキサヒドロ-6-[(2-メルカプト-1-オキソ-3-フェニルプロピル)アミノ]-2,2-ジメチル-7-オキソ-1H-アゼピン-1-酢酸(ゲモパトリラート))、およびCGS 30440である。
例えば、錠剤やカプセル剤のような好ましい経口投与剤形において、は約0.1mgから500mg、好ましくは約5mgから200mg、更に好ましくは約10mgから150mgの範囲で含まれる。
非経口投与の場合は、ACE阻害薬、AII拮抗薬またはNEP/ACE阻害薬を約0.005mg/kgから10mg/kg、好ましくは約0.01mg/kgから1mg/kgの範囲で含む。
静脈内投与の場合、慣用的なビークル、例えば、蒸留水、生理食塩水、リンゲル液、またはその他の慣用的な担体が使用される。
その他、好適に使用される他の抗高血圧薬としては、オマパトリラート(登録商標Vanlev)、アムロジピンベシレート(登録商標Norvasc)、プラゾシンHCl(登録商標Minipress)、ベラパミル、ニフェジピン、ナドロール、ジルチアゼム、フェロジピン、ニソルジピン、イスラジピン、ニカルジピン、アテノロール、カルベリドール、ソタロール、テラゾシン、ドキサゾシン、プロプラノロール、クロニジンHCl(登録商標Catapres)等が含まれる。
式Iの化合物と組み合わせて使用される利尿剤としては、ヒドロクロロチアジド、トラセミド、フロセミド、スピロノラクトン、インダパミド等が含まれる。
本発明の式Iの化合物と組み合わせて使用される抗血小板薬としては、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、アブシキシマブ、チロフィバン、エピチフィバチド、アナグレリド、イフェトロバン等が含まれ、クロピドグレルおよびアスピリンが好ましい。
本発明の式Iの化合物と組み合わせて使用される抗骨粗鬆薬としては副甲状腺ホルモン、ビスホスホネート、例えばMK-217(アレンドロネート)(登録商標フォサマックス)が含まれる。投与用量はPDRの記載に従う。
本発明の方法を実施するにあたり、構造式Iの化合物と他の治療薬を含み、または他の治療薬は含まず、薬学的基剤又は希釈剤とあわせた薬学的組成物が用いられる。この薬学的組成物は、慣用的な個体若しくは液体の基剤若しくは希釈剤と所望の投与形態に適した薬学上の添加物を用いて製剤化される。化合物は、ヒト、サル、イヌ等を含む哺乳動物に対して、例えば経口投与の場合は錠剤、カプセル剤、顆粒剤または粉剤の形態で投与され、また非経口投与の場合は注射剤として投与することができる。成人に対する用量は好ましくは一日あたり50mgから2,000mgが好ましく、単回用量で、または一日あたり1回から4回に分けて投与される。
注射用剤の典型例としては式Iの化合物250mgを無菌的にバイアル中におき、無菌状態で凍結乾燥して封管する。使用時にバイアルの内容物を生理食塩水2mLに溶解し、注射用剤を調製する。
Ph = フェニル
Bn = ベンジル
t-Bu = tert-ブチル
Me = メチル
Et = エチル
TMS = トリメチルシリル
TMSN3 = トリメチルシリルアジド
TMSCHN2 = トリメチルシリルジアゾメタン
TBS = tert-ブチルジメチルシリル
TBDPS = tert-ブチルジフェニルシリル
Boc = tert-ブトキシカルボニル
Cbz = カルボベンジルオキシ、カーボベンゾキシまたはベンジルオキシカルボニル
THF = テトラヒドロフラン
Et2O = ジエチルエーテル
hex = ヘキサン
EtOAc = 酢酸エチル
DMF = ジメチルホルムアミド
MeOH = メタノール
EtOH = エタノール
i-PrOH = IPA = イソプロパノール
DMSO = ジメチルスルホキシド
DME = 1,2-ジメトキシエタン
DCE = 1,2-ジクロロエタン
HMPA = ヘキサメチルホスホリックトリアミド
HOAc or AcOH = 酢酸
PTSA = pTSOH = p-トルエンスルホン酸
i-Pr2NEt = ジイソプロピルエチルアミン
Et3N = TEA = トリエチルアミン
Et2NH = ジエチルアミン
NMM = N-メチルモルホリン
DMAP = 4-ジメチルアミノピリジン
NaBH4 = 水素化ホウ素ナトリウム
NaBH(OAc)3 = 水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム
DIBALH = 水素化ジイソブチルアルミニウム
LiAlH4 = 水素化リチウムアルミニウム
n-BuLi = n-ブチルリチウム
Pd/C = パラジウム炭素
KOH = 水酸化カリウム
NaOH = 水酸化ナトリウム
LiOH = 水酸化リチウム
K2CO3 = 炭酸カリウム
NaHCO3 = 炭酸水素ナトリウム
H2SO4 = 硫酸
KHSO4 = リン酸水素カリウム
DBU = 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン
EDC (または EDC.HCl) または EDCI (または EDCI.HCl) or EDAC = 3-エチル-3'-(ジメチルアミノ)プロピル-カルボジイミド・塩酸塩 (または 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド・塩酸塩)
HOAT = 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
BOP 試薬 = ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
NaN(TMS)2 = ナトリウム ヘキサメチルジシラジドまたはナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド
Ph3P = トリフェニルホスフィン
Pd(OAc)2 = 酢酸パラジウム
(Ph3P)4Pdo = テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
DEAD = ジエチルアゾジカルボキシレート
DIAD = ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
Cbz-Cl = クロロ蟻酸ベンジル
CAN =硝酸アンモニウムセリウム
SAX = 強アニオン交換剤
SCX = 強カチオン交換剤
Ar = アルゴン
N2 = 窒素
min = 分
h or hr = 時間
L = リットル
mL = ミリリットル
μL = マイクロリットル
μM = マイクロモル
g = グラム
mg = ミリグラム(s)
mol = モル
mmol = ミリモル(s)
meq = ミリ当量
sat or sat'd = 飽和
aq. = 水性
TLC = 薄層クロマトグラフ
HPLC = 高速液体クロマトグラフ
LC/MS =高速液体クロマトグラフ/質量分析
MS or Mass Spec =質量分析
NMR = 核磁気共鳴
NMR スペクトル: s = シングレット; d = ダブレット; m = マルチプレット; br = ブロード; t = トリプレット
mp = 融点
ee = エナンチオメトリックエクセス
下記実施例は本発明の好ましい態様を示す。
[M+H]+= 497.2
[M+H]+=479.3
[M+H]+=483.2
[M+H]+=497.3
[M+H]+= 479.3
[M+H]+= 483.2
[M+H]+= 483.2
[M+H]+= 465.3
[M+H]+= 513.4
[M+H]+= 483.2
[M+H]+= 465.3
[M+H]+= 513.4
実施例14パートA化合物(40 mg; 0.089 mmol)、フェニルボロン酸(12 mg; 0.10 mmol) Cu(OAc)2(1 mg; 5.5 x 10-3mmol)、ミリスチン酸(1 mg; 4.3x10-3mmol)および2,6-ルチジン (18μL:0.16 mmol)とトルエン(1 mL)の混合物をRTで24時間大気中で攪拌した。この時点でHPLCは目的物の生成を示した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣にTFA-CH2C12(1:1)混合溶液(1mL)を加えて溶解し、RTで1時間撹拌した。この時点でTLCは反応の完結を示した。揮発成分を減圧下に除去し残渣を調製用HPLCで精製して題記化合物(4mg;9%)をオイルとして得た。
[M+H]+= 469.2
EMI130.2
[M+H]+=525.1
[M+H]+= 477.1
[M+H]+= 525.1
[M+H]+= 479.2
キラル分析HPLC (Daicel Chiralcel OJ-H 4.6 x 250mmカラム):流速= 1mL/min; イソクラティック条件、A:B=80:20, 溶媒A=ヘプタン+0.1%TFA、溶媒B=MeOH:EtOH:TFA(50:50:0.1); 検出波長=220nm; 保持時間= 20.0min; ee =95%
残りの物質はキラルなエピメリ化したトランス異性体であった。
[M+H]+= 527.2
キラル分析HPLC (Daicel Chiralcel OD 4.6 x 250mmカラム):流速=1mL/min;イソクラティック条件A:B=85:15、溶媒A=ヘプタン + 0.1% TFA、溶媒B=MeOH:EtOH:TFA(50:50:0.1); 検出波長 = 220nm; 保持時間 = 21.3 min; ee =93%
[M+H]+= 527.6
キラル分析HPLC (Daicel Chiralcel OD 4.6 x 250mmカラム): 流速= 1mL/min; イソクラティック条件、A:B=85:15, 溶媒A=ヘプタン + 0.1%TFA; 溶媒B=MeOH:EtOH:TFA(50:50:0.1);検出波長 = 220 nm; 保持時間 = 15.6 min; ee =99%
パートC化合物(1.72 g)は3回クロマトグラフに付した。最初の分画は同条件/45分-1時間で溶出され(3R,4S)エナンチオマー (下記参照) (パートD化合物)と決定された。
[M+H]+=479.5
キラル分析HPLC (Daicel Chiralcel OD 4.6 x 250mmカラム):流速= 1mL/min; イソクラティック条件、A:B=80:20, 溶媒A ヘプタン + 0.1%TFA; 溶媒B=MeOH:EtOH:TFA(50:50:0.1);検出波長 = 220 nm; 保持時間 = 14.6 min; ee =99%
エチル プロピノエート(10.0 g; 100 mmol)を無水THF (200 mL)に溶解し−78℃に冷却して、n-BuLi (2.5Mヘキサン溶液40mL;100mmol)を30分間かけて滴下した。反応液を−78℃で30分間撹拌し、その後4-ベンジルオキシベンズアルデヒド(21.0 g; 100 mmol)をTHF (100 mL)に溶解して滴下した。反応液を−78℃で1時間撹拌し、過剰のNH4C1飽和水溶液を注意して滴下し反応を停止させた。混合物をRTまで加温し、揮発成分を減圧下に除去して残渣をEtOAcとNH4C1飽和水溶液に分配した。有機層を乾燥し(Na2SO4)減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフ(Si02、100%ヘキサンから100%EtOAcへ50分間の連続グラディエント)で精製してパートB化合物(7.0g ; 23%)をオイルとして得た。
[M+H]+ =311;
1H-NMR(CDC13)δ 7.35(m, 7H), 6.95(d, J=8.4Hz, 2H), 5.47(d, J=6Hz, 1h), 5.05(s, 2 H), 4.20(q, J=7.2Hz, 2H), 1.27(t, J=7.2Hz, 3H).
13C-NMR(CDC13)δ 159.6, 137.4, 131.6, 129.0, 128.6, 128.4, 127.8, 115.6, 87.3, 78.2, 70.5, 64.3, 62.6, 14.4.
[M+H]+=353 ;
1H-NMR(CDC13)δ 7.40(m, 7H), 6.98(d, 2H), 6.47(s, 1H), 5.07(s, 2H), 4.24(q, J=7.2Hz, 2H), 2.08(s, 3H), 1.30(t, J=7.2Hz, 3H).
13C-NMR(CDC13)δ 169.8, 160.1, 153.4, 137.0, 129.8, 129.0, 128.5, 128.0, 127.8, 115.6, 83.4, 78.5, 70.5, 64.9, 62.6, 21.2, 14.5.
[M+H]+= 486;
1H-NMR(CDC13)δ 7.32(m, 12H), 6.88(d, J=8.4 Hz, 2H), 4.98(s, 2H), 4.15(q, J=7.2Hz, 2H), 3.66(m, 6H), 2.01(s, 3H), 1.19(t, 3H).
13C-NMR(CDC13)δ 169.5, 163.3, 158.6, 150.8, 138.8, 136.8, 130.4, 128.5, 128.5, 128.4, 127.9, 127.8, 127.4, 127.1, 114.8, 70.8, 70.0, 60.5, 60.3, 60.0, 21.0, 14.2.
パートF化合物の別途合成法は次のとおりである;
パートE化合物(700 mg; 2.0 mmol)および5-フェニル-2-メチル-オキサゾール-4-エタノール(500 mg, 2.46 mol)をトルエン(15 mL)に溶解し、RTでシアノメチレントリブチルホスフィン (500μL; 2.0 mmol)を滴下した。混合物を油浴中で2時間88℃に加熱した。RTにまで冷却し減圧下に濃縮して残渣をクロマトグラフ(SiO2、100%ヘキサンから100% EtOAcへの50分間の連続グラディエント) で精製しパートF化合物 (800 mg;75%)を得た。
[M+H]+= 536.6
[M+H]+= 507.4
1H-NMR(CD30D)δ 7.85(m, 2H), 7.37(m, 3H), 6.99(d, 2H;J=8.4Hz), 6.77(m, 2H), 4.13(m, 2H), 3.51(m, 1H), 3.35(m, 1H), 3.15(m, 2H), 3.00(m, 1H), 2.87(t, 2H;J=8.4Hz), 2.70(m, 1H), 2.55(m, 1H), 2.32(m, 1H), 2.27(s, 2H), 1.35(2S, 9H).
1H-NMR(CD30D)δ 7.94(m, 2H), 7.4(m, 3H), 7.09(d, 2H ; J=6.4Hz), 6.84(d, J=8.0Hz, 2H), 4.22 (m, 2H), 3.60(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.35(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.95(t, 2H; J=6.4Hz), 1.80(m, 2H), 2.60(m, 2H), 2.37(s, 3H), 1.4(s, 9H).
[M+H]+=508.3; [M+Na]+=530.3
[M+H]+= 528.2
[M+H]+= 500.0
1H-NMR(CD30D)δ 8.14(m, 2H), 7.65(m, 1H), 7.58(m, 2H), 7.35(m, 2H), 7.20(m, 3H), 7.08(m, 2H), 7.03(m, 2H), 5.24(s, 2H), 3.90(m, 0.5H), 3.75(m, 1H), 3.56(m, 1H), 3.29-3.50(m, 2.5H), 2.75-2.92(m, 2H), 2.54(m, 1H).
第二の化合物(より長い保持時間) は対応するエピメリ化したトランス異性体と決定された。この化合物もジオキサンより凍結乾燥して実施例26化合物(6 mg; 23%)を白色固体として得た。
1H-NMR(CD30D)δ 8.14(m, 2H), 7.65(m, 1H), 7.58(m, 2H), 7.35(m, 2H), 7.20(m, 3H), 7.08(m, 2H), 7.03 (m, 2H), 5.24(s, 2H), 3.90(m, 0.5H), 3.75(m, 1H), 3.65(m, 1H), 3.50(m, 0.5H), 3.32(m, 0.5H), 3.22(m, 0.5H) 2.85-2.97(m, 2H), 2.78(m, 1H), 2.65(m, 1H).
[M+H]+= 480.21
[M+H]+=452.1
1H-NMR(CD30D)δ 8.14(m, 2H), 7.65(m, 1H), 7.60(m, 2H), 7.14(m, 2H), 7.01(m, 2H), 5.24(s, 2H), 4.10(m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.50(m, 1H), 3.20-3.33(m, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.70(m, 1H), 2.45(m, 1H), 1.22(m, 3H).
第二の化合物 (より長い保持時間) は対応するエピメリ化したトランス異性体と決定された。この化合物もジオキサンから凍結乾燥して実施例28化合物 (3.2 mg; 17%)を白色固体として得た。
保持時間= 5.14分〔YMC S5 ODS 4.6 x 50mmカラム; 溶媒A:溶媒B=50:50から100% Bへ8分間の連続グラディエント; 溶媒A=90:10:0.1(H2O:MeOH:TFA);溶媒B=90:10:0.1(MeOH:H2O:TFA);流速=2.5 mL/min〕
1H-NMR(CD30D)δ 8.14(m, 2H), 7.67(m,1H), 7.59(m, 2H), 7.16(m, 2H), 7.01(m, 2H), 5.24(s, 2H), 4.08(m, 2H), 3.67(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.42(m, 1H), 3.10(m, 1H), 2.90(m, 1H), 2.82(m, 1H), 2.68(m, 1H), 2.60(m,1H), 1.22(m, 3H).
[M+H]+=527.0
[M+H]+=527.0
[M+H]+= 478.2
[M+H]+= 500.O
[M+H]+= 452.0
[M+H]+= 491
[M+H]+= 481
[M + H]+= 511.2
[M + H]+=463.2
[M + H]+=465.2
[M + H]+ = 477.2
[M + H]+ = 479.2
[M + H]+ = 477
[M + H]+ = 504.2
[M + Na]+ = 411.2
[M + H]+ = 422.3
[M + H]+ = 508.3
[M + H]+ = 528.2
[M + H]+ = 514.2
[M + H]+ = 480.2
[M + H]+ = 466.2
これは更なる精製を行うことなく、次の反応に供した。
[M + H]+ = 524.6
1H-NMR(CD3OD) δ 7.85(m, 2H), 7.37(m, 4H), 7.20(m, 2H), 7.07(m, 3H), 6.79(d, J=8.8Hz, 2H), 4.12(t, J=6.4Hz, 2H), 3.95(m, 1 h), 3.80(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.30(m, 1H), 2.87(m, 4H), 2.45(m, 1H).
[M + H]+ = 485.2
[M + H]+ = 501.2
位置異性体である実施例 49A 化合物0.8 mg (3%)を同時に得た。
[M + H]+ = 553.2
[M + H]+ = 403.4
[M + H]+ = 436.4
[M + H]+ = 522.4
[M + H]+ = 514.2
[M + H]+ = 466.2
[M + H]+ = 494.2
[M + H]+ = 527.3
[M + H]+ = 513.1
[M + H]+ = 541.4
[M + H]+ = 513.1
[M + H]+ = 541.4
[M + H]+ = 527.1
[M + H]+ = 555.4
[M + H]+ = 527.1
[M + H]+ = 527.1
加えて、エピメリ化した化合物、実施例 59(5 mg; 17%)もまた固体として得られた。
[M + H]+ = 577.2
種々のクロロ蟻酸エステルを使用し、(実施例 60 パートC 化合物から) 実施例 60と同様にして、実施例61から71を調製した。
実施例 45 化合物を調製する一般法(塩化ベンゾイルに代えて、適切な置換塩化ベンゾイルを使用)に従って、以下の本発明化合物を実施例 45 パートC 化合物より合成した。
[M + H]+ = 493.5
[M + H]+ = 493.5
実施例 23 パートE 化合物(エチルエステル)に代えて実施例 32 パートF 化合物 (メチルエステル)
[M + H]+ = 514.6
[M + H]+ = 452.5
[M + H]+ = 526.0
実施例 113
[M + H]+ = 465.5
[M + H]+ = 536.6
[M + H]+ = 480.0
[M + H]+ = 526.0
実施例 126合成の一般法に従い、下記の本発明化合物を調製した(実施例 129は実施例 89 パートB 化合物、 実施例 130は実施例 23 パートA 化合物をそれぞれ使用して)。
[M + H]+ = 521.6
実施例 131合成の一般法に従い、本発明の下記化合物を調製した。必要なアリールオキサゾール−エタノール試薬は実施例 231 パートA 化合物合成の一般法に従って調製した。
単離された第二生成物はパートB 化合物 (トランスジアステレオマー; 20 mg; 57%)であった。
[M + H]+ = 609.6
[M + H]+ = 561.2
[M + H]+ = 551.2
1H-NMR(CD3OD): δ 7.86(m, 2H), 7.38(m, 8H), 6.87(m, 2H), 6.69(m, 2H), 4.12(t, J=7Hz, 2H), 3.49(m, 1H), 3.40(m, 1H), 3.06(m, 1H), 3.01(m, 2H), 2.88(t, J=7Hz, 2H), 2.67(m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.36(m, 1H), 2.28(s, 3H).
分析用キラルHPLC 条件: ChiralPak AD キラルカラム 4.6 X 250 mm; イソクラティック溶媒系: 15%A + 85%B、溶媒A = 50% MeOH + 50% EtOH + 0.1% Et2NH、溶媒B = 100% ヘプタン + 0.1% Et2NH; 検出波長= 254 nm; 流速 = 1 mL/min; 保持時間 = 13.3 min. [α](0.48w/v%)MeOH 589 = +10.9゜
パートB 化合物の他方のエナンチオマー(パートC 化合物よりも遅れてカラムから溶出する)はパートD 化合物 (245 mg; 46%)と同定され、オイルとして単離した。パートC 化合物と同じ分析HPLC条件下で、パートD 化合物 = 26.7 min.[α](0.50w/v%)MeOH 589 = -12.3゜.
[M + H]+ = 553.2
[α](0.96w/v%)MeOH 589= -70.8゜
分析用キラルHPLC: Chiralpak AD キラルカラム 4.6 X 250 mm, 10μ; イソクラティック溶媒系: 3:7 A:B、溶媒A = 100% IPA + 0.1% TFA、溶媒B = 100% ヘプタン
検出 = 254 nm; 流速 = 2 mL/min; 保持時間 = 6.7 min.
1H-NMR(CD3OD): δ 8.41(m, 1H), 7.85(m, 2H), 7.36(m, 3H), 7.00(d, J=9Hz, 2H), 6.76(m, 3H), 4.13(m, 2H), 3.81(m, 1H), 3.62(m, 1H), 3.51(m, 2H), 3.18(m, 1H), 2.87(m, 2H), 2.73(m, 2H), 2.41(m, 1H), 2.28(s, 3H).
[M + H]+ = 553.2
[α]0.96w/v%)MeOH 589= +70.4゜
分析用キラルHPLC: Chiralpak AD キラルカラム; 4.6 X 250 mm、10μ; イソクラティック溶媒系: 30%A + 70%B、溶媒A = 100% IPA + 0.1% TFA、溶媒B = 100% ヘプタン
検出 = 254nm; 流速 = 2 mL/min;保持時間 = 10.1 min.
1H-NMR (CD3OD): δ 8.41 (m, 1H), 7.85 (m, 2 H), 7.36 (m, 3 H), 7.00 (d, J = 9 Hz, 2 H), 6.76 (m, 3 H), 4.13 (m, 2 H), 3.81 (m, 1H), 3.62 (m, 1 H), 3.51 (m, 2 H), 3.18 (m, 1 H), 2.87 (m, 2H), 2.73 (m, 2 H), 2.41 (m, 1 H), 2.28 (s, 3H).
[M + H]+ = 507.2
1H-NMR(CD3OD): δ 7.86(m, 2H), 7.37(m, 3H), 6.99(m, 2H), 7.75(m, 2H), 4.13(m, 2H), 3.72(m, 2H), 3.58(m, 1H), 3.41(m, 1H), 3.21(m, 3 ), 3.03(m, 1H), 2.87(m, 2H), 2.71(m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.33(m, 1H), 1.80(s, 3H), 0.81(q, J=7Hz, 6H).
[M + H]+ = 527.2
1H-NMR(CD3OD): δ 7.85(m, 2H), 7.37(m, 3H), 7.26(m, 2H), 7.10(m, 1H), 7.00(m, 4H), 6.78(m, 2H), 4.13(m, 2H), 3.80(m, 1H), 3.65(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.24(m, 1H), 3.11(m, 1H), 2.87(m, 2H), 2.74(m, 1H), 2.66(m, 1H), 2.42(m, 1H), 2.27(d, J=5HZ, 3H).
[M + H]+ = 499.2
分析用キラルHPLC: Chiral AD カラム; 4.6 X 250 mm, 10μ; イソクラティック溶媒系: 20%A + 80%B; 溶媒A = 100% IPA + 0.1% TFA、溶媒B = 100% ヘプタン + 0.1% TFA; 検出 = 261 nm; 流速 = 1 mL/min; 保持時間 = 10.86 min.
1H-NMR(CD3OD): δ 8.13(m, 1H), 7.94(m, 2H), 7.46(m, 3H), 7.14(m, 2H), 6.86(m, 3H), 4.22(t, J=6Hz, 2H), 4.12(m, 1H), 3.83(m, 1H), 3.57(m, 1H), 3.42(m, 1H), 3.32(m, 1H), 2.97(m, 4H), 2.55(m, 4H), 2.39(s, 3H).
[M + H]+ = 499.2
分析用キラルHPLC: Chiralpak AD キラルカラム; 4.6 X 250 mm, 10μ; イソクラティック溶媒系: 20%A + 80%B; 溶媒A = 100% IPA + 0.1% TFA、溶媒B = 100% ヘプタン+ 0.1% TFA; 検出 = 261 nm; 流速= 1 mL/min;保持時間 = 17.32 min.
1H-NMR (CD3OD): δ 8.17(m, 1H), 7.94(m, 2 H), 7.45(m, 3 H), 7.13(m, 2 H), 6.85(m, 3 H), 4.20(t, J=6Hz, 2H), 4.11(m, 1H), 3.83(m, 1H), 3.57(m, 1H), 3.42(m, 1H), 3.32(m, 1H), 2.97(m, 4H), 2.55(m, 4H), 2.39(s, 3H).
[M + H]+ = 491.2
1H-NMR(CD3OD): δ 7.86(m, 2H), 7.37(m, 3 H), 7.00(m, 2H), 6.76(m, 2H), 4.13(t, J=6Hz, 2H), 3.67(m, 1H), 3.59(m, 1H), 3.26(m, 2H), 3.20(m, 2H), 3.15(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.87(m, 2H), 2.70(m, 1H), 2.37(m, 1H), 2.28(s, 3H), 2.10(m, 3H).
[M + H]+ = 563.3
1H-NMR(CD3OD): δ 7.95(m, 2H), 7.53(m, 5H), 7.46(m, 4H), 7.94(m, 2H), 6.78(m, 2H), 4.20(t, J=6Hz, 2H), 3.42(m, 1H), 3.36(m, 1H), 3.24(m, 1H), 2.97(m, 5H), 2.76(m, 1H), 2.67(m, 1H), 2.39(s, 3H), 2.32(s, 3H).
[M + H]+ = 553.3
1H-NMR (CD3OD): δ 8.41 (m, 1H), 7.85 (m, 2 H), 7.37 (m, 3 H), 7.05 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.77 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.69 (s, 1H), 4.14 (m, 2 H), 3.81 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.85 (m, 4H), 2.62 (m, 1H), 2.27 (m, 3H).
[M + H]+ = 553.3
1H-NMR(CDCl3): δ 8.40(m, 1H), 7.92(m, 2H), 7.26(m, 3H), 7.02(d, J=8Hz, 2H), 6.75(d, J=8Hz, 2H), 6.69(d, J=5Hz, 1H), 4.14(m, 2H), 3.90(m, 1H), 3.71(m, 2H), 2.94(m, 2H), 2.85(m, 4H), 2.62(m, 1H), 2.31(m, 3H).
[M + H]+ = 542.3
1H-NMR(CD3OD): δ 7.95(m, 2H), 7.84(m, 1H), 7.46(m, 3H), 7.12(d, J=8Hz, 2H), 6.86(d, J=8Hz, 2H), 4.22(t, J=4Hz, 2H), 3.83(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.38(m, 1H), 3.24(m, 1H), 2.96(t, J=8Hz, 2H), 2.84(m, 2H), 2.49(m, 1H), 2.37(m, 3H).
[M + H]+ = 542.3
1H-NMR(CD3OD): δ 7.95(m, 2H), 7.84(m, 1H), 7.46(m, 3 H), 7.12(d, J=8Hz, 2H), 6.86(d, J=8Hz, 2H), 4.22(t, J=4Hz, 2H), 3.81(m, 1H), 3.72(m, 1H), 3.54(m, 1H), 3.30(m, 1H), 2.97 (m, 3H), 2.90(m, 1H), 2.80(m, 1H), 2.63(m, 1H), 2.37(m, 3H).
[M + H]+ = 559.2
[M + H]+ = 449.4
1H-NMR (CD3OD): δ 8.01(m, 2H), 7.53(m, 3H), 7.15(t, J=9Hz, 2H), 6.91(m, 2H), 4.27(t, J=4Hz, 2H), 3.84(m, 1H), 3.74(m, 1H), 3.65(m, 1H), 3.49(m, 1H), 3.29(m, 1H), 3.17(m, 1H), 3.03(m, 2H), 2.73(m, 1H), 2.51(m, 1H), 2.45(m, 3H), 2.03(m, 3H).
[M + H]+ = 541.3
1H-NMR(CD3OD): δ 7.95(m, 2H), 7.48(m, 3H), 7.33(m, 5H), 7.05(m, 2H), 6.83(m, 2H), 5.10(m, 2H), 4.22(t, J=4Hz, 2H), 3.71(m, 1H), 3.52(m, 1H), 3.30(m, 2H), 3.12(m, 1H), 2.96(m, 2H), 2.78(m, 1H), 2.69(m, 1H), 2.42(m, 1H), 2.37(m, 3H).
[α](0.97w/v%)MeOH 589 = -33.7゜
C.
[M + H]+ = 541.3
1H-NMR(CD3OD): δ 7.95(m, 2H), 7.47(m, 3 H), 7.13(m, 4 H), 6.95(m, 2 H), 6.86(m 2 H), 4.22(t, J=4Hz, 2H), 3.86(m, 1H), 3.74(m, 1H), 3.52(m, 1H), 3.33(m, 1H), 3.20(m, 1H), 2.98(m, 2H), 2.84(m, 1H), 2.75(m, 1H), 2.49(m, 1H), 2.36(m, 3H), 2.31(s, 3H).
[α](0.69w/v%)MeOH 589 = -50.6゜
実施例 148 パートB 化合物の合成と同様にして、実施例 184 パートE 化合物 (130 mg; 0.32 mmol)とクロロ蟻酸p-トリル (50 μL; 0.35 mmol)の反応から、実施例 185 (135 mg; 78%)を調製した。
[M + H]+ = 519.2
[M + H]+ = 533.1
調製用HPLC 精製から得た第二の化合物 (遅れて溶出)は実施例 188 (3 mg; 9%)と同定された。
[M + H]+ = 533.1
1H-NMR(CD3OD): δ 7.95(m, 2H), 7.46(m, 3H), 7.12(m, 2H), 6.87(d, J=4Hz, 2H), 6.67(m, 1H), 4.24(m, 2H), 3.97(m, 1H), 3.74(m, 1H), 3.54(m, 1H), 3.43(m, 1H), 3.30(m, 2H), 2.97(m, 2H), 2.86(m, 1H), 2.50(m, 1H), 2.38(m, 6H).
[M + H]+ = 519.2
[M + H]+ = 537.4
1H-NMR (CD3OD): δ 7.51(m, 2H), 7.37(m, 1H), 7.07(d, J=8Hz, 2H), 7.01(d, J=8Hz, 1H), 6.84(d, J=8Hz, 2H), 4.21(m, 2H), 3.84(s, 3H), 3.81(m, 2H), 3.67(m, 1H), 3.50(m, 1H), 3.29(m, 2H), 3.12(m, 1H), 2.95(m, 2H), 2.79(m, 1H), 2.68(m, 1H), 2.42(m, 1H), 2.36(s, 3H), 1.89(m, 1H), 0.89(dd, J=6Hz, 6H).
[M + H]+ = 537.3
分析用キラルHPLC: Chiralpak AD column 4.6 X 250 mm;イソクラティック溶媒系、10%A + 90%B; 溶媒A = 100% IPA + 0.1% HOAc; 溶媒B = 100% hex + 0.1% HOAc; 検出 = 254 nm; 流速 = 1 mL/min;保持時間 = 5.7 min.
[M + H]+ = 506.6
実施例 170 パートC 化合物 (350 mg; 0.81 mmol)をHOAc (4 mL)および20% 塩酸 (1 mL)に溶解し、85℃で6時間撹拌した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣をTHF (5 mL)に溶解した。NaHCO3飽和水溶液で約pH 9に調節し、(Boc)2O (280 mg; 1.28 mmol)を加えた。反応液をRTで18時間撹拌してから、NH4Cl飽和水溶液 (50 mL)でpHを約3-4に調節し反応を停止させた。有機層を乾燥(Na2SO4)し減圧下に濃縮して、残渣をクロマトグラフ(SiO2、100% hexから100% EtOAcへの連続グラディエント)で精製した。得られた黄色オイルをジオキサンより凍結乾燥して、題記化合物 (250 mg; 61%)を淡黄色の固体として得た。
[M + H]+ = 506.6
[α](12 mg/2 mL)MeOH 589 = -33.67゜
[M + H]+ = 506.6
[α](8.8 mg/2 mL)MeOH 589 = +33.93゜
[M + H]+ = 563.2
[M + H]+ = 513.3
分析用キラルHPLC:Daicel Chiralcel OD 4.6 x 500 mm カラム;流速 = 1 mL/min; イソクラティック条件= 80:20(A:B)、溶媒A = ヘプタン + 0.1% Et2NH、溶媒B = IPA + 0.1% Et2NH;検出波長 = 279 nm; 保持時間 = 21 min. 旋光度= +13.36゜
分析用キラルHPLC (上記と同じ条件); 保持時間 = 29 min. 旋光度= -13.60゜
これは、更に精製することなく次の反応に供した。
[M + H]+ = 561.23
実施例 197 (実施例 197 パートC 化合物から)と同様にして、適切なクロロ蟻酸エステルを用い実施例198から219 を調製した。
[M + H]+ = 407.44
[M + H]+ = 507.30
[M + H]+ = 478.49
[M + H]+ = 526.49
[M + H]+ = 525.50.
[M + H]+ = 477.50.
[M + H]+ = 547.46
[M + H]+ = 499.46
[M + H]+ = 540.24
[M + H]+ = 218;
1H-NMR(CDCl3) δ 7.31(m, 5H), 4.03(s, 2H), 3.87(t, J=6.0Hz, 2H), 2.64(t, J=6.0Hz, 2H), 2.19(s, 3H).
[M + H]+ = 250.11
[M + H]+ = 322.18
[M + H]+ = 521.24
[M + H]+ = 493.20
[M + H]+ = 370.14
[M + H]+ = 569.18
[M + H]+ = 541.18
[M + H]+ = 260.36;
[M + H]+ = 589.44
[M + H]+ = 561.63
[M + H]+ = 513.54
[M + H]+ = 583.64
[M + H]+ = 535.64
[M + H]+ = 521.5
[M + H]+ = 507.1
[M + H]+ = 539.0
第二の化合物 (遅れて溶出)は対応するエピメリ化した実施例 243のトランス異性体と決定された。これも1,4-ジオキサンから凍結乾燥して実施例 244 (1.1 mg; 二工程収率6.7%)を白色固体として得た。
[M + H]+ = 526.0
[M + H]+ = 570.0
[M + H]+ = 582.0
[M + H]+ = 602.0
[M + H]+ = 596.5
[M + H]+ = 525.3
第二の化合物 (長い保持時間)は、エピメリ化により生じた実施例 256のトランス異性体と決定された。この化合物も1,4-ジオキサンより凍結乾燥して実施例 257 (1.1 mg; 二工程の収率5.5%)を白色固体として得た。
[M + H]+ = 525.3
第二の化合物 (長い保持時間)は、エピメリ化により生じた実施例 258のトランス異性体と決定された。
この化合物も1,4-ジオキサンより凍結乾燥して実施例 259 (1.0 mg; 二工程の収率5.0%)を白色固体として得た。
[M + H]+ = 609.5
第二の化合物 (長い保持時間)は、エピメリ化により生じた実施例 260のトランス異性体と決定された。この化合物も1,4-ジオキサンより凍結乾燥し、実施例 261 (1.2 mg; 4.9% for two steps) を白色固体として得た。
[M + H]+ = 567.4
[M + H]+ = 567.4
[M + H]+ = 583.2
[M + H]+ = 529.1
[M + H]+ = 537.3
第二の化合物(長い保持時間)はエピメリ化した対応する実施例271のトランス誘導体と決定した。
これも1,4-ジオキサンから凍結乾燥して実施例272 (5.8 mg; 二工程の収率19%)を白色固体として得た。
[M + H]+ = 583.1
[α]CH2Cl2 589nm = -18.3゜(c = 1.0; 25℃)
1H-NMR (CDCl3):δ 8.03-8.01 (2H, dd, J = 1.8 Hz), 7.56-7.48 (3H, m), 7.37-7.33 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.26-7.24 (2H, m), 7.17-7.13 (2H, m), 6.71-6.75 (3H, m), 4.27-4.18 (2H, m), 4.11-4.06 (1H, m), 3.79-3.76 (1H, dd, J = 4.4 Hz), 3.62-3.58 (1H, m), 3.47-3.42 (1H, t, J = 10 Hz), 3.38-3.33 (1H, m), 3.14-3.07 (3H, m), 2.97-2.92 (1H, dd, J = 6.1 Hz), 2.67-2.61 (1H, dd, J= 4.8 Hz), 2.46 (3H, s)
[M + H]+ = 483.1
[α]CH2Cl2 589nm = 20゜, (c=1.0; 25℃)
1H-NMR (CDCl3): δ 8.03-8.00 (2H, dd, J = 1.8 Hz), 7.56-7.48 (3H, m), 7.37-7.33 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.26-7.24 (2H, m), 7.17-7.13 (2H, m), 6.71-6.75 (3H, m), 4.27-4.18 (2H, m), 4.11-4.06 (1H, m), 3.79-3.76 (1H, dd, J = 4.4 Hz), 3.62-3.58 (1H, m), 3.47-3.42 (1H, t, J = 10 Hz), 3.38-3.34 (1H, m), 3.14-3.04 (3H, m), 2.98-2.93 (1H, dd, J = 6.1 Hz), 2.62-2.56 (1H, dd, J= 4.8 Hz), 2.44(3H, s)
[M + H]+ = 553.3,
[α]CH2Cl2 589nm = -37.7゜; (c=1.25; 25℃)
1H-NMR (CDCl3): δ 8.55 (1H, s), 8.01-7.99 (2H, d, J = 8 Hz), 7.53-7.46 (3H, m), 7.12-7.21 (1H, m), 6.84-6.69 (4H, m), 4.17-4.27 (2H, t, J = 8 Hz), 3.98-4.08 (1H, m), 3.50-3.80 (3H, m), 3.18-3.30 (1H, m), 3.03-3.13 (2H, t, J= 8 Hz), 2.77-2.96 (2H, m), 2.57-2.67 (1H, m), 2.44 (3H, s)
KOH 水溶液(40%水溶液; 2 mL)およびジエチルエーテル(5 mL)の溶液に1-メチル-3-ニトロ-1-ニトロソグアニジン (176 mg; 1.2 mmol) を0℃でゆっくりと加え、反応液を0℃でさらに30分間撹拌した。水層を除いて、ジアゾメタンを含む上部の黄色有機層を固体KOH (1 g)上0℃で乾燥し、これを更に精製することなく次の反応に用いた。
パートB 化合物 (237 mg; 0.48 mmol)をTHF (10 mL)および N-メチルモルホリン (61 mg; 0.6 mmol)に溶解し −20℃に冷却してクロロ蟻酸イソブチル (82 mg; 0.6 mmol)を5分間で加えた。反応液を−20℃でさらに30分間撹拌し、0℃でCH2N2 の溶液(第一工程)に加えた。0℃で30分間撹拌後反応液をRTで更に3時間撹拌した。減圧下で濃縮して残渣を クロマトグラフ (SiO2、3:1=Hex:EtOAc)で精製しパートC化合物 (150 mg; 60%)をオイルとして得た。
[M + H]+ = 479.2
パートG 化合物 (エナンチオマーI)(60 mg; 81.6%; 保持時間 = 4.64 min; ee >95%)をオイルとして得た。
パートH 化合物 (エナンチオマーII) (55 mg; 74.8%; 保持時間 = 6.29 min; ee >90%)をオイルとして得た。
[M + H]+ = 493.2,
[α]CH2Cl2 589nm = 25.5; (c = 0.65; 25℃)
1H-NMR (CDCl3): δ 8.02-8.0 (2H, dd, J = 8 Hz), 7.6-7.46 (3H, m), 7.23-7.19 (1H, t, J = 12 Hz), 6.78-6.65 (3H, m), 4.3-4.07 (4H, m), 3.85-3.52 (4H, m), 3.20-3.1 (1H, m), 3.09-3.01( 2H, t, J = 6.2 Hz), 2.98-2.89 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.20-2.11 (1H, m), 1.96-1.85 (1H, m), 1.74-1.62 (2H, m), 0.97-0.95 (3H, m)
クロロ蟻酸イソブチルを使用し実施例289と同様にして実施例289 パートJ 化合物から実施例290を調製した。
実施例2-3はそれぞれクロロ蟻酸n-プロピルおよびクロロ蟻酸イソブチルを使用し実施例289 パートH 化合物から実施例289を合成するのと同様にして、実施例289 パートI 化合物から調製した。
[M + H]+ = 493.2
1H-NMR (CDCl3): δ 8.03-8.0 (2H, m), 7.56-7.51 (3H, m), 7.19-7.15 (1H, m), 6.76-6.70 (3H, m), 4,24-4.21 (2H, m), 4.12-4.07 ( 2H, q, J =7.0 Hz), 3.83-3.74 (1H, m), 3.53-3.41 (1H, m), 3.13-3.01 (4H, m), 2.83-2.77 (1H, m), 2.55-2.43 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.34-2.13 (3H, m), 1.27-1.19 (3H, m)
[M + H]+ = 541.3
1H-NMR (CDCl3): δ 8.03-8.00 (2H, m), 7.56-7.49 (3H, m), 7.33-7.28 (2H, m), 7.19-7.15 (2H, m), 7.08-7.05 (2H, m), 6.75-6.71 (3H, m), 4,25-4.23 (2H, t, J = 5 Hz), 3.98-3.85 (1H, m), 3.70-3.58 (1H, m), 3.31-3.13 (2H, m), 3.11-3.09 (2H, t, J = 5 Hz), 2.86-2.80 (1H, m), 2.61-2.57 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.34-2.13 (3H, m)
[M + H]+ = 493.2;
[α]CH2Cl2 589nm = -16.1゜ (c=0.6; 25℃)
1H-NMR (CDCl3): δ 8.03-8.02 (2H, m), 7.56-7.51 (3H, m), 7.19-7.15 (1H, m), 6.76-6.70 (3H, m), 4,25-4.22 (2H, t, J = 5.72 Hz), 4.13-4.08 (2H, m), 3.57-3.53 (1H, m), 3.33-3.09 (6H, m), 2.75-2.07 (8H, m), 1.25-1.22 (3H, m)
[M + H]+=527.3
1H-NMR (CDCl3): δ 7.98-7.94 (2H, m), 7.49-7.10 (9H, m), 6.75-6.68 (3H, m), 4.54-4.20 (3H, m), 3.88-3.74 (1H, m), 3.57-3.42 (1H, m), 3.02-2.99 (2H, t, J =5 Hz), 2.83-2.74 (2H, m), 2.58-2.50 (1H, m), 2.40-2.33 (4H, m), 2.02-1.92 (1H, m)
[M + H]+=527.3
1H-NMR (CDCl3): δ 8.03-7.98 (2H, m), 7.56-7.47 (3H, m), 7.35-7.27 (2H, m), 7.22-7.05 (4H, m), 6.75-6.69 (3H, m), 4.61 ‐4.49 (1H, m), 4.23-4.20 ( 2H, t, J =8.0 Hz), 3.79-3.70 (1H, m), 3.29-3.20 (1H, m), 3.09-3.06 (2H, t, J = 8 Hz), 2.78-2.60 (3H, m), 2.45 (3H, s), 2.40-1.92 (2H, m)
パートF 化合物:
パートG 化合物およびパートH 化合物の合成と同様にして、N-ベンゾイル-D-チロシンエチルエステルからパートI 化合物 (18 mg; 80%)およびパートJ 化合物 (19 mg; 82%)を調製した。
パートI 化合物:
1H-NMR (CDCl3): δ 8.50-8.49 (1H, d, J = 4 Hz), 7.91-7.90 (2H, m), 7.40-7.30 (3H, m), 7.09-7.07 (2H, d, J = 8 Hz), 6.78-6.73 (3H, m), 4.28 (1H, s, broad), 4.15-4.13 ( 2H, t, J = 4 Hz), 4.00 (1H, s, br), 3.85 (1H, s, br), 3.28-3.26 (1H, d, J = 8 Hz), 3.07-3.05 (1H, m), 2.98-2.92 (2H, t, J = 4 Hz), 2.45 (1H, s, br), 2.32 (3H, s), 2.24-2.16 (2H, m)
キラル分析用HPLC(Daicel Chiralcel AD 4.6 x 250 mm カラム):流速 = 1 mL/min; イソクラティック条件= 100:7(A:B), 溶媒A = ヘプタン + 0.1% TFA; 溶媒B IPA + 0.1% TFA; 検出波長= 220 nm; 保持時間= 23 min; ee > 90%
[M + H]+ = 553.3
1H-NMR (CDCl3): δ 8.61-8.60 (1H, d, J = 4 Hz), 8.03-8.01 (2H, d, J = 8 Hz), 7.60-7.50 (3H, m), 7.12-7.10 (2H, d, J = 8 Hz), 6.88-6.87 (1H, m), 6.82-6.81 (2H, d, J = 8 Hz) 4.50 (1H, s, broad), 4.15-4.13 ( 2H, t, J =4.8 Hz), 3.82-3.81 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.13-3.10 (4H, m), 2.61 (1H, s, broad), 2.48 (3H, s), 2.18-2.16 (2H, m)
キラル分析用HPLC(Daicel Chiralcel OD 4.6 x 500 mmカラム): 流速= 1 mL/min; イソクラティック条件 = 93:7(A:B)、溶媒A = ヘプタン + 0.1% TFA、溶媒B = IPA + 0.1% TFA; 検出波長 = 220 nm; 保持時間 = 32 min; ee > 90%
[M + H]+ = 553.3
1H-NMR (CDCl3): δ 8.57-8.56 (1H, d, J = 4 Hz), 7.99-7.97 (2H, m), 7.44-7.38 (3H, m), 7.16-7.15 (2H, d, J = 8 Hz), 6.83-6.82 (3H, m), 4.35 (1H, s, broad), 4.23-4.20 ( 2H, t, J =8 Hz), 4.07 (1H, s, broad), 3.94 (1H, s, broad), 3.36-3.33 (1H, d, J = 8 Hz), 3.18-3.11 (1H, m), 3.02-3.00 (2H, m), 2.50 (1H, s, broad), 2.39 (3H, s), 2.30-2.20 (2H, m)
キラル分析用HPLC(Daicel Chiralcel AD 4.6 x 250 mm column): 流速= 1 mL/min; イソクラティック条件 = 90:10(A:B)、溶媒A = ヘプタン + 0.1% TFA、溶媒B = IPA + 0.1% TFA; 検出波長 = 220 nm; 保持時間 = 13.45 min; ee > 90%
[M + H]+ = 553.3
1H-NMR (CDCl3): δ 8.61-8.60 (1H, d, J = 4 Hz), 8.03-8.01 (2H, d, J = 8 Hz), 7.58-7.50 (3H, m), 7.12-7.10 (2H, d, J = 8 Hz), 6.88-6.87 (1H, m), 6.83-6.81 (2H, d, J = 8 Hz) 4.50 (1H, s, broad), 4.23-4.21 ( 2H, t, J =4.8 Hz), 3.82-3.81 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.13-3.10 (4H, m), 2.61 (1H, s, broad), 2.47 (3H, s), 2.18-2.16 (2H, m)
キラル分析用 HPLC(Daicel Chiralcel OD 4.6 x 500 mm カラム): flow rate = 1 mL/min; イソクラティック条件 = 93:7(A:B)、溶媒A = ヘプタン + 0.1% TFA、溶媒B IPA + 0.1% TFA; 検出波長 = 220 nm; 保持時間 = 39 min; ee > 90%
1H-NMR (CDCl3): δ 7.99-7.97 (2H, m), 7.47-7.43 (3H, m), 7.40-7.3 (2H, m), 7.25-7.10 (5H, m), 6.82-6.80 (2H, d, J = 8 Hz), 4.50-4.10 (3H, m), 4.05-3.90 (1H, m), 3.75-3.63 (1H, m), 3.29-3.19 (1H, m), 3.18-3.01 (3H, m), 2.74-2.50 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.26-2.10 (2H, m)
キラル分析用HPLC(Daicel Chiralcel OD 10 um4.6 x 250 mm カラム): 流速 = 1.0 mL/min; イソクラティック条件= 85:15(A:B)、溶媒A = 0.1% TFAを含むヘキサン、溶媒B = 0.1% TFAを含むイソプロパノール; 検出波長 = 220 nm; 保持時間 = 12.39 min; ee > 90%
[M + H]+ = 479.2
1H-NMR (CDCl3): δ 7.99-7.97 (2H, d, J = 8 Hz), 7.52-7.45 (3H, m), 7.06 (2H, s), 6.80-6.78 (2H, d, J = 8 Hz), 4.21-4.14 ( 4H, m), 4.01-3.79 (2H, m), 3.52-3.47 (1H, t, J = 8 Hz), 3.32-2.85 (4H, m), 2.56-2.47 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.23-1.89 (2H, m), 1.30-1.27 (3H, t, J = 8 Hz)
キラル分析用HPLC(Daicel Chiralcel AD 10 um 4.6 x 250 mm カラム): 流速 = 1.0 mL/min; イソクラティック条件= 90:10(A:B)、溶媒A = 0.1% TFAを含むヘキサン、溶媒B = 0.1% TFAを含むイソプロパノール; 検出波長 = 220 nm; 保持時間 = 20.43 min; ee > 90%
[M + H]+ = 527.1
1H-NMR (CDCl3): δ 7.98-7.97 (2H, d, J = 8 Hz), 7.45-7.29 (5H, m), 7.23-7.02 (5H, m), 6.85-6.82 (2H, d, J = 8 Hz), 4.45-4.20 (3H, m), 3.82-3.56 (2H, m), 3.08-2.85 (4H, m), 2.62-2.80 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.13-2.03 (2H, m)
キラル分析用HPLC(Daicel Chiralcel OD 10 um4.6 x 250 mm column): 流速 = 1.0 mL/min; イソクラティック条件= 85:15(A:B)、溶媒A = 0.1% TFAを含むヘキサン、溶媒B = 0.1% TFAを含むイソプロパノール; 検出波長 = 220 nm; 保持時間 =18.18 min; ee > 90%
[M + H]+ = 479.2
1H-NMR (CDCl3): δ 8.00-7.97 (2H, m), 7.50-7.45 (3H, m), 7.05 (2H, s), 6.81-6.79 (2H, d, J = 8 Hz), 4.21-4.11 (5H, m), 3.65-3.48 (2H, m), 3.06-2.51 (5H, m), 2.42 (3H, s), 2.08-1.95 (2H, m), 1.29-1.26 (3H, t, J = 4 Hz)
キラル分析用HPLC(Daicel Chiralcel AD 10 um 4.6 x 250 mm カラム): 流速 = 1.0 mL/min; イソクラティック条件= 90:10(A:B)、溶媒 A = 0.1% TFAを含むヘキサン、溶媒B = 0.1% TFAを含むIPA; 検出波長 = 220 nm; 保持時間 = 27.23 min; ee > 90%
[M + H]+ = 527.1
1H-NMR (CDCl3): δ 7.99-7.97 (2H, m), 7.52-7.43 (3H, m), 7.40-7.30 (2H, m), 7.23-7.00 (5H, m), 6.87-6.72 (2H, d, J = 8 Hz), 4.50-4.10 (3H, m), 4.05-3.90 (1H, m), 3.75-3.63 (1H, m), 3.29-3.19 (1H, m), 3.18-3.01 (3H, m), 2.74-2.50 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.26-2.10 (2H, m)
キラル分析用HPLC(Daicel Chiralcel OD 10 um4.6 x 250 mm カラム): 流速 = 1.0 mL/min; イソクラティック条件= 85:15(A:B)、溶媒A = ヘキサン+0.1% TFA; 溶媒B = iPrOH+0.1% TFA; 検出波長 = 220 nm; 保持時間 = 17.3 min; ee > 90%
[M + H]+ = 479.2
1H-NMR (CDCl3): δ 7.99-7.97 (2H, d, J = 8 Hz), 7.52-7.45 (3H, m), 7.06 (2H, s), 6.80-6.78 (2H, d, J = 8 Hz), 4.21-4.14 ( 4H, m), 4.01-3.79 (2H, m), 3.52-3.47 (1H, t, J = 8 Hz), 3.32-2.85 (4H, m), 2.56-2.47 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.23-1.89 (2H, m), 1.30-1.27 (3H, t, J = 8 Hz)
キラル分析用 HPLC(Daicel Chiralcel AD 10 um 4.6 x 250 mm カラム): 流速 = 1.0 mL/min; イソクラティック条件= 90:10 A:B、溶媒A = HEX +0.1% TFA、溶媒B = IPA+ 0.1% TFA; 検出波長= 220 nm; 保持時間 = 29.29 min; ee > 90%
[M + H]+ = 527.1
1H-NMR (CDCl3): δ 7.98-7.97 (2H, d, J = 8 Hz), 7.45-7.29 (5H, m), 7.23-7.02 (5H, m), 6.85-6.82 (2H, d, J = 8 Hz), 4.45-4.20 (3H, m), 3.84-3.54 (2H, m), 3.13-2.85 (4H, m), 2.62-2.80 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.13-2.03 (2H, m)
キラル分析用 HPLC(Daicel Chiralcel OD 10 um4.6 x 250 mm column): 流速 = 1.0 mL/min; イソクラティック条件= 85:15 (A:B)、溶媒A = HEX +0.1% TFA、溶媒B = IPA + 0.1% TFA; 検出波長= 220 nm; 保持時間 = 21 min; ee > 90%
[M + H]+ = 479.2
1HNMR (CDCl3): δ 8.00-7.97 (2H, m), 7.50-7.45 (3H, m), 7.05 (2H, s), 6.81-6.79 (2H, d, J = 8 Hz), 4.21-4.11 (5H, m), 3.65-3.48 (2H, m), 3.06-2.86 (4H, m), 2.51-2.69 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.08-1.95 (2H, m), 1.29-1.26 (3H, t, J = 4 Hz)
キラル分析用HPLC(Daicel Chiralcel AD 10 um 4.6 x 250 mm column): 流速 = 1.0 mL/min; イソクラティック条件= 90:10(A:B)、溶媒A = HEX + 0.1% TFA、溶媒B = IPA + 0.1% TFA; 検出波長 = 220 nm; 保持時間 = 29.50 min; ee > 90%
[M + H]+ = 553.2
[M + H]+ = 366.3
[M + H]+ = 324.4
NaH (60%混合物 65 mg; 1.63 mmol)を無水のTHF (10 mL)に懸濁し−78℃に冷却して、N2下に(CF3CH2O)2P(O)CH2CO2CH3 (380 μL; 1.79 mmol)を滴下した。反応液を−78℃で10分間撹拌し、それからパートC化合物 (343 mg; 1.02 mmol)をTHF (5 mL)に溶解して5分間で滴下した。反応液を−78℃で6時間撹拌し(この時点ではかなりのパートC化合物が残存)、ゆっくりとRTにまで加温してRTで終夜撹拌した。過剰のNH4Cl飽和水溶液を加えてから混合物を EtOAc (3x)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフ (SiO2、100% hexから100% EtOAcへの連続グラディエント)で精製して、Z-異性体 パートD 化合物 (199 mg; 50%)、およびE-異性体 パートE 化合物 (86 mg; 22%)をそれぞれ無色のオイルとして得た。
パートD 化合物 (Z-異性体)データ:
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.27 (s, 3H), 2.62 (t. J = 7.7 Hz, 2H), 2.83-2.90 (m, 4H), 3.58 (s, 3H), 4.14 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.69 (dt, J = 11.4, 1.8 Hz, 1H), 6.12 (dt, J = 11.4, 7.5 Hz, 1H), 6.6-6.72 (m, 3H), 7.08 (t, J = 7.9, 1H), 7.28-7.35 (m, 3H), 7.89 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 2H).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.29 (s, 3H), 2.38-2.46 (m, 2H), 2.64 (t. J = 7.9 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 4.16 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 5.75 (dt, J = 15.8, 1.8 Hz, 1H), 6.6-6.7 (m, 3H), 6.90 (dt, J = 15.4, 7.0 Hz, 1H), 7.1 (t, J = 7.9, 1H), 7.3-7.4 (m, 3H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 2H).
[M + H]+ = 511.6
[M + H]+ = 525.5
[M + H]+ = 511.6
[M + H]+ = 581.4
[M + H]+ = 567.4
[M + H]+ = 541.38
[M + H]+ = 380.3
LC-MS for パート D: [M + H]+ = 392.3;
TLC: Rf (7:3 hex: EtOAc) = 0.43 (パート D 化合物, Z-異性体).
[M + H]+ = 525.4
[M + H]+ = 511.4
[M + H]+ = 435.4
[M + H]+ = 507.3
[M + H]+ = 493.5
[M + H]+ = 581.4
[M + H]+ = 567.4
[M + H]+ = 352.3
[M + H]+ = 324.4
[M + H]+ = 511.6
[M + H]+ = 497.4
[M + H]+ = 511.6
[M + H]+ = 497.4
[M + H]+ = 421.3
[M + H]+ = 521.5
[M + H]+ = 507.5
[M + H]+ = 421.3
[M + H]+ = 544.4
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (m, 5 H), 4.21 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.59 (s, 2 H), 3.12 (s, 2 H), 2.58 (m, 2 H), 2.52 (m, 2 H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
[M + H]+ = 366.5
[M + H]+ (エレクトロスプレー) = 509.0
[M + H]+ = 447.5
[M + H]+ = 547.2
[M + H]+ = 519.0
[M + H]+ = 449.5
[M + H]+ = 595.6
[M + H]+ = 567.0
[M + H]+ = 541.0
[M + H]+ = 565.0
[M + H]+ = 366.5
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-6.69 (m, 6 H),6.66-6.63 (m, 3 H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.68 (s, 2 H), 3.41 (s, 2 H), 2.90 (s, 2 H), 2.46-2.40 (m, 4 H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3 H)
13C-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 167.6, 159.5, 145.0, 140.7, 137.7, 129.1, 128.8, 128.1, 127.0, 124.1, 121.0, 114.3, 111.3, 61.7, 60.1, 56.8, 55.0, 48.9, 38.1, 26.9, 14.1
[M + H]+ = 352.4
[M + H]+ = 364.4
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.65-6.61 (m, 3 H), 4.11 (m, 2 H), 3.92 (m, 1 H), 3.78 (m, 1 H),2.90-2.86 (m, 2 H), 2.60-2.17 (m, 4 H), 1.75 (m, 2 H), 1.38 (s, 9 H), 1.23 (t, 7.1 Hz, 3 H).
[M + H]+ = 449.5
[M + H]+ = 567.4
[M + H]+ = 521.3
[M + H]+ = 513.4
[M + H]+ = 466.7
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 (m, 5 H), 7.02 (t, J = Hz, 1 H), 6.70 (m, 1 H), 6.60 (m, 2 H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.66 (s, 2 H), 3.40 (s, 2 H), 2.88 (s, 2 H), 2.60-2.39 (m, 4 H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.89 (s, 9 H), 0.10 (s, 6 H).
13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 167.7, 155.6, 145.2, 140.6, 137.9, 129.1, 128.8, 128.1, 121.7, 120.2, 117.8, 61.8, 60.1, 57.0, 49.0, 38.0, 27.0, 25.7, 18.2, 14.2
[M + H]+ = 261.3
[M + H]+ = 547.7
[M + H]+ = 447.5
[M + H]+ = 547.6
[M + H]+ = 519.2
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.96 (m, 2 H), 7.47 (m, 3 H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.83-6.80 (m, 3 H), 4.21 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 3.89-3.50 (m, 8 H), 2.97 (t, J =6.7 Hz, 2 H), 2.47 (s, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 2.00-1.60 (m, 1 H), 0.92-0.71 (br., 6 H)
13C-NMR (100.6 MHz, CD3OD) δ 169.2, 159.5, 158.5, 155.3, 140.1, 131.6, 130.2, 129.1, 128.5, 125.7, 124.6, 120.9, 114.8, 112.1, 71.4, 66.0, 46.3, 40.0, 37.2, 27.5, 26.0, 25.6, 18.4, 9.6
[M + H]+ = 519.2
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.95 (m, 2 H), 7.46 (m, 3 H), 7.18 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.85-6.66 (m, 4 H), 4.22 (br. S, 2 H), 4.95-4.85 (m, 3 H), 3.40 (m, 3 H), 2.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.90 (m, 1 H), 2.38 (s, 3 H), 2.10-1.73 (m, 3 H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 3 H)
13C-NMR (125.7 MHz, DMSO-d6, t = 100℃) δ 174.4, 159.2, 159.0, 153.2, 145.2, 141.5, 133.4, 130.3, 129.7, 129.3, 128.0, 126.1, 123.7, 121.9, 116.0, 115.3, 113.1, 71.9, 70.0, 40.7, 40.2, 39.6, 28.0, 26.4, 25.0, 19.2, 10.2
[α]24 D = -108.8 o (c = 0.358 g/100 mL, MeCN).
実施例391
[M + H]+ = 380.5
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.24 (m, 5 H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 6.83 (d, J = 7.4 Hz, 2 H),4.21 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.58 (s, 2 H), 3.03 (s, 2 H), 2.73-2.47 (m, 8 H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)
[M + H]+ = 461.5
[M + H]+ = 533.5
本発明の実施例394-399を実施例392及び実施例393の合成用として記載の方法により製造した。N-ピリジン化合物は実施例 364 パートB 化合物の合成用として記載の方法により合成した。
[α]24 D= -10.3o (c = 0.15 g/100 mL, MeCN)。
後で流出してくる画分(エナンチオマー)は, 実施例 401 (立体化学の絶対配置は恣意的に割り当てた)として特徴付けられた:保持時間= 72 min; 12.2 mg,白色固体, 81% 回収率,>99% e.e.). [M + H]+ = 535.2, [α]24 D= +9.6o (c = 0.54 g/100 mL, MeCN)
[M + H]+ = 352.4
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.27 (m, 6 H), 6.82 (m, 1 H), 6.75-6.70 (m, 2 H), 3.93 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.67 (s, 2 H), 3.28 (s, 2 H), 2.80-2.56 (m, 4 H), 0.90 (t, J = 7.1 Hz, 3 H)
13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 168.1, 159.1, 144.4, 141.8, 137.3, 129.7, 129.0, 128.8, 128.2, 127.1, 125.5, 119.5, 112.8, 112.7, 61.8, 59.9, 58.1, 55.0, 48.8, 26.7, 13.4
[M + H]+ = 435.5
[M + H]+ = 507.2
本発明の実施例s 403-405を実施例 402用として記載されている方法により製造した。 N-ピリジン化合物は実施例 364 パートB 化合物の合成用として記載されている方法を用いて製造した。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.33 (br s, 1 H), 7.37-6.34 (m, 9 H), 3.85 (q, t = 7.0 Hz, 2 H), 3.70 (s, 2 H), 3.24 (s, 2 H), 2.76 (m, 2 H), 2.62 (m, 2 H), 0.83 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)
13C-NMR (125 MHz, CDCl3) δ 168.3, 156.2, 144.2, 141.3, 135.4, 129.7, 129.2, 128.3, 127.6, 125.4, 118.7, 115.0, 114.0, 107.5, 103.0, 61.9, 60.3, 57.3, 48.8, 26.0, 13.3
[M + H]+ = 433.5
[M + H]+ = 533.6
[M + H]+ = 491.6
[M + H]+ = 533.6
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (dd, J = 2.0 & 7.9 Hz, 2 H), 7.33 (m, 3 H), 7.17 (s 1 H), 7.16 (d, J = 10.6 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 4.16 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.96 (s, 2 H), 3.56 (s, 3 H), 3.50 (t, J = 5.5 Hz, 2 H), 2.91 (m, 4 H), 2.30 (s, 3 H), 2.15 (br. s, 2 H), 1.39 (s, 9 H)
[M + H]+ = 433.5
[M + H]+ = 519.3
本発明の実施例407-408を実施例406の合成用として記載されている方法により製造した。N-ピリジン化合物は実施例 364 パートB 化合物の合成用として記載されている方法を使用して合成した。
[M + H]+ = 521.1
[M + H]+ = 495.5
実施例 419 パートA 化合物 (3.0 g, 10.93 mmol)、
[M - H+] = 400.1.
[M + H]+ = 404.3.
[M + Na]+ = 336.2.
[M + H]+ = 499.4.
[M−H+] = 495.3.
[M + H]+ = 513.3
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.38 (s, 3H), 2.87 (dd, J = 14.9, 7.47 Hz, 1H), 2.95-3.1 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.7-3.8 (m, 1H), 4.05-4.15 (br, t, J = 6.15 Hz, 2H), 4.58 (d, J = 5.72 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.36 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.36 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 9.24 Hz, 2H), 7.35-7.45 (m, 3H), 7.92 (d, J = 7.48 Hz, 2H).
G.
[M + H]+ = 418.5.
[M + H]+ = 432.5.
[M + H]+ = 526.8.
[M + H]+ = 513.4.
分析用キラルHPLC (Daicel Chiralcel AD 4.6 x 250 mm column, 流速 = 1 mL/min; イソクラティック条件= 65:35 A:B, ここでA = ヘプタン + 0.1% TFA そして B = IPA + 0.1% TFA; 検出波長 = 264 nm): 保持時間 = 9.91 min; ee = 96%.
[M + H]+ = 513.4; [α]D = +20.77゜(c = 0.062, CDCl3, 24 ℃);
分析用キラルHPLC (Daicel Chiralcel AD 4.6 x 250 mm column, 流速 = 1 mL/min; イソクラティック条件= 65:35 A:B, ここで A = ヘプタン + 0.1% TFA そして B = IPA + 0.1% TFA; 検出波長 = 264 nm): 保持時間 = 15.96 min; ee = >99%.立体化学の絶対配置は恣意的に割り当てた。1H NMR:実施例 414と同一。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.81(dd, J =15.4, 8.4 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 14.9, 7.9 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.83 (br. q, J = 7.92 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 5.72 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 6.14 (br. s, 1H), 6.89 (d, J = 8.32 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.36 Hz, 2H), 7.26-7.43 (m, 5H); [M ‐ H+] = 324.6
[M + H]+ = 458.5.
[M + H]+ = 368.4.
[M + H]+ = 539.4.
立体化学の絶対配置は暫定的に割り当てた。
分析用キラルHPLC (Daicel Chiralcel AD 4.6 x 250 mm column, 流速 = 1 mL/min; イソクラティック条件 = 60:40 A:B, ここで A = ヘプタン + 0.1% TFA そして B = IPA + 0.1% TFA; 検出波長 = 254 nm): 保持時間 = 10.96 min; ee = 99%, 純度 = 85% (15% trans-異性体含有)。
[M + H]+ = 539.4
立体化学の絶対配置は恣意的に割り当てた。
1H NMR: 実施例 417と同一。
分析用キラルHPLC (Daicel Chiralcel AD 4.6 x 250 mm column, 流速 = 1 mL/min; イソクラティック条件 = 60:40 A:B, ここでA = ヘプタン + 0.1% TFA そしてB = IPA + 0.1% TFA; 検出波長 = 254 nm): 保持時間= 21.84 min; ee = 99%, 純度= 99%.
パートA 化合物 (3.8 g, 0.014 mol)とEt3N (3.39 ml, 0.024 mol)の乾燥トルエン(110 mL)溶液との混合物にN2 下40℃でパートE 化合物 (6.77 g in 5 mL トルエン; 0.0247 mol)を2.5時間以上かけて滴下した。反応体を35−40℃で更に1.5時間撹拌し,次いでHCl (20 mL 濃HCl in 130 mL H2O)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌しEtOAc (250 mL)で抽出した。集めた有機抽出体を(Na2SO4)で乾燥,真空で濃縮し,残渣をEt2Oから再結晶してパートF 化合物を得た。更に母液を集め、真空で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー (SiO2、100% hex から 55:45(hex:EtOAc)へ 35分間の連続グラディエント+55:45(hex:EtOAc)で10分間溶出)にかけ更にパート F 化合物 (合計回収率 = 4.03 g, 80%) を固体として得た。
[M + H]+ = 402.3.
[M + H]+ = 513.4
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.40 (s, 3H), 2.99 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.23(dd, J = 14.5, 12.3 Hz, 1H) , 3.32 (dd, J = 14.5, 3.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.83-3.92 (m, 1H), 4.20-4.45 (m, 2H), 4.50 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.80-6.98 (m, 5H), 7.20-7.50 (m, 6H), 7,92-7.98 (m, 2H).
1H NMR: 実施例 419と同一。
A.
[M + H]+ = 527.2.
[M + H]+ = 513.2; [α]D = + 83.1゜(c = 0.16, CDCl3, 25℃).
1H NMR:実施例 419と同一。
キラル分析 HPLC (Daicel Chiralcel AD 4.6 x 250 mm column): 流速 = 1 mL/min; イソクラティック条件 = 70:30 A:B, ここでA = ヘプタン + 0.1% TFA そして B = IPA+0.1% TFA; 検出波長 = 264 nm; 保持時間= 12.9 min; ee > 93%
1H-NMR: 実施例 419と同一。
キラル分析HPLC (Daicel Chiralcel AD 4.6 x 250 mm column): 流速 = 1 mL/min; イソクラティック条件 = 70:30 A:B, ここで A = ヘプタン + 0.1% TFA そしてB = IPA+0.1% TFA; 検出波長= 264 nm; 保持時間 = 8.0 min; ee > 99%
[M + H]+ = 418.3.
[M + H]+ = 432.4.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.78 (dd, J = 14.9, 8.4 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 14.9, 7.5 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.81 (m, 1H), 4.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.98 (bs, 1H), 5.03 (s, 2H), 6.70-6.85 (m, 3H), 7.13 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25-7.40 (m, 5H); [M + H]+ = 326.3.
[M + H]+ = 458.3.
[M + H]+ = 367.3.
[M + H]+ = 553.4.
[M + H]+ = 539.2.
[M + H]+ = 551.3.
[M + H]+ = 474.5
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 (s, 9H), 2.93(dd, J = 15.4, 7.9 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 14.9, 7.9 Hz, 1H), 3.83 (m, 1H), 4.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H),5.01 (s, 2H), 6.02 (bs, 1H), 6.84 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.21 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30-7.45 (m, 5H); [M + Na]+ = 390.2.
[M + Na]+ = 390.2; [α]D = + 23.5゜ (c = 0.41, CDCl3, 25℃).
キラル分析HPLC (Daicel Chiralcel AD 4.6 x 250 mm column): 流速 = 1 mL/min; イソクラティック条件 = 70:30(A:B)、ここでA = ヘプタン + 0.1% TFA そして B = IPA+0.1% TFA; 検出波長 = 254 nm; 保持時間 = 9.43 min; ee > 99%
[M + Na]+ = 390.2; [α]D = - 17.9゜ (c = 0.45 , CDCl3, 25℃). キラル分析 HPLC (Daicel Chiralcel AD 4.6 x 250 mm column): 流速 = 1 mL/min; イソクラティック条件= 70:30 A:B, ここで A = ヘプタン + 0.1% TFA そして B = IPA+0.1% TFA; 検出波長 = 254 nm; 保持時間 = 29.1 min; ee > 97.5%
[M + H]+ = 500.3.
[M + H]+ = 410.4.
[M + H]+ = 595.5.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29 (s, 9H), 2.40 (s, 3H), 3.00 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.23 (dd, J = 14.5, 11.8 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 14.5, 3.6 Hz, 1H), 3.83-3.92 (m, 1H), 4.20-4.43 (m, 2H), 4.50 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.20-7.35 (m, 7H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7,92-7.98 (m, 2H);
[M + H]+ = 539.1. [α]D = - 76.2゜ (c = 0.5, CDCl3, 25℃); 立体化学の絶対配置は暫定的に割り当てた。
キラル分析HPLC (Daicel Chiralcel AD 4.6 x 250 mm column): 流速 = 1 mL/min; イソクラティック= 70:30 A:B, ここで A =ヘプタン + 0.1% TFA そして B = IPA+0.1% TFA; 検出波長 = 254 nm; 保持時間 = 7.96 min; ee > 99%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27 (s, 9H), 2.51 (s, 3H), 3.02-3.13 (m, 3H), 3.35 (dd, J = 15.9, 3.3 Hz, 1H), 3.73-3.80 (m, 1H), 3.83-3.92 (m, 1H), 4.20-4.30 (m, 2H), 6.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50-7.61 (m,,3H), 8.05-8.09 (m, 2H); [M + H]+ = 539.2.
1H NMR: 実施例 11と同一; [M + H]+ = 539.1; [α]D = + 62.0゜ (c = 0.5, CDCl3, 25℃).立体化学の絶対配置は暫定的に割り当てた。キラル分析用HPLC (Daicel Chiralcel AD 4.6 x 250 mm column): 流速 = 1 mL/min; イソクラティック条件 = 70:30 A:B, ここで A = ヘプタン + 0.1% TFA そして B = イソプロパノール + 0.1% TFA; 検出波長 = 264 nm; 保持時間 = 9.25 min; ee = 99.3%
アルキル化工程の途上で、実施例432-435を、種々の2-置換フェニル-5-メチルオキサゾール-4-エタノールメシレート(実施例 231, パートA 化合物における一般的な方法により製造)を使用して実施例 429(実施例429, パートF 化合物から出発)に倣って製造した。
[M + H]+ = 577.4
[M + H]+ = 568.6
[M + H]+ = 542.6
[M + H]+ = 556.6
[M + H]+ = 582.5
[M + H]+ = 556.6
[M + H]+ = 582.5
[M + H]+ = 527.0
[M + H]+ = 390.3.
[M + H]+ = 434.3.
[M + H]+ = 462.3
[M + H]+ = 372.6.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.28(3H, s), 2.55-2.65 (1H, m), 2.89-2.90 (3H, m),3.2-3.3 (1H ,m), 3.69 (3H, s), 3.70-4.10 (2H, m),4.14 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.70-4.90 (1H, m), 6.60-7.10 (m, 8H), 7.35-7.40 (3H, m), 7.80-7.90 (2H, m)
[M + H]+ = 543.2
[M + H]+ = 553.2
Claims (4)
- 下式化合物
X2、X3、X4、X5およびX6よりなる5員環はオキサゾール環であり;
R1はメチル;
R2はH、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノまたは置換アミノ;
R2a、R2bおよびR2cは同一若しくは異なってH、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、置換アミノまたはシアノ;
R3は水素、アルキル、アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール-ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニル、置換アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロヘテロアルキル-ヘテロアリールアルキル ; ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、アルキルアリールオキシカルボニル、アリールヘテロアリールアルキル、アリールアルキルアリールアルキル、アリールオキシアリールアルキル、ハロアルコキシアリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアリールオキシカルボニル、アリールオキシアリールオキシカルボニル、アリールスルフィニルアリールカルボニル、アリールチオアリールカルボニル、アルコキシカルボニルアリールオキシカルボニル、アリールアルケニルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシアリールアルキル、アリールオキシアリールカルボニル、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリール-ヘテロアリールカルボニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニル、置換アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロヘテロアルキル-ヘテロアリールアルキル;ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、アルキルアリールオキシカルボニル、アリールヘテロアリールアルキル、アリールアルキルアリールアルキル、アリールオキシアリールアルキル、ハロアルコキシアリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアリールオキシカルボニル、アリールオキシアリールオキシカルボニル、アリールスルフィニルアリールカルボニル、アリールチオアリールカルボニル、アルコキシカルボニルアリールオキシカルボニル、アリールアルケニルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシアリールアルキル、アリールオキシアリールカルボニル、アリールオキシアリールアルキルオキシカルボニル、アリールアルケニルオキシカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールオキシアルキルオキシカルボニル、アリールアルキルスルホニル、アリールチオカルボニル、アリールアルケニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アルコキシアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、アリールヘテロアリールアルキル、アルコキシアリールカルボニル、アリールオキシヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシアリールアルキル、アリールアリールアルキル、アリールアルケニルアリールアルキル、アリールアルコキシアリールアルキル、アリールカルボニルアリールアルキル、アルキルアリールオキシアリールアルキル、アリールアルコキシカルボニルヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアリールアルキル、アリールカルボニルヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアリールアルキル、アリールアルケニルヘテロアリールアルキル、アリールアミノアリールアルキル、アミノカルボニルアリールアリールアルキルから選択され;
Yは、CO 2 R 4 (R 4 はHまたはアルキル):
さらに下式の部分
そのすべての立体異性体および薬学的に許容される塩。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US39450802P | 2002-07-09 | 2002-07-09 | |
PCT/US2003/022149 WO2004004665A2 (en) | 2002-07-09 | 2003-07-02 | Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005536494A JP2005536494A (ja) | 2005-12-02 |
JP2005536494A5 JP2005536494A5 (ja) | 2006-06-08 |
JP4579681B2 true JP4579681B2 (ja) | 2010-11-10 |
Family
ID=30115727
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004520148A Expired - Fee Related JP4579681B2 (ja) | 2002-07-09 | 2003-07-02 | 抗糖尿病薬および抗肥満薬として有用な置換ヘテロシクロ誘導体および方法 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7279485B2 (ja) |
EP (1) | EP1656368A4 (ja) |
JP (1) | JP4579681B2 (ja) |
AU (1) | AU2003259131A1 (ja) |
IS (1) | IS7630A (ja) |
NO (1) | NO329938B1 (ja) |
PL (1) | PL374860A1 (ja) |
TW (1) | TW200422298A (ja) |
WO (1) | WO2004004665A2 (ja) |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7084156B2 (en) * | 2001-11-27 | 2006-08-01 | Merck & Co., Inc. | 2-Aminoquinoline compounds |
CA2468159A1 (en) * | 2001-11-27 | 2003-06-05 | Merck & Co., Inc. | 4-aminoquinoline compounds |
US20060142277A1 (en) * | 2002-11-15 | 2006-06-29 | Cadila Healthcare Limited | Substituted aralkyl derivatives |
JPWO2004069798A1 (ja) * | 2003-02-10 | 2006-05-25 | 萬有製薬株式会社 | ピペリジン誘導体を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤 |
DE10308355A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-12-23 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
WO2006039334A1 (en) * | 2004-09-29 | 2006-04-13 | Schering Corporation | Combinations of substituted azetidonones and cb1 antagonists |
GB0505969D0 (en) | 2005-03-23 | 2005-04-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2006105127A2 (en) | 2005-03-31 | 2006-10-05 | Takeda San Diego, Inc. | Hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors |
WO2007002557A1 (en) * | 2005-06-28 | 2007-01-04 | Merck & Co., Inc. | Niacin receptor agonists, compositions containing such compounds and methods of treatment |
WO2007021803A1 (en) * | 2005-08-12 | 2007-02-22 | Schering Corporation | Compounds for the treatment of inflammatory disorders |
ZA200802857B (en) | 2005-09-14 | 2009-09-30 | Takeda Pharmaceutical | Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes |
KR101368988B1 (ko) | 2005-09-16 | 2014-02-28 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 디펩티딜 펩티다제 억제제 |
BRPI0620736A2 (pt) | 2005-12-30 | 2011-12-20 | Novartis Ag | compostos orgánicos |
WO2007112347A1 (en) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
US8324383B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-12-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile |
TW200838536A (en) | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
US8093236B2 (en) | 2007-03-13 | 2012-01-10 | Takeda Pharmaceuticals Company Limited | Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
ES2541107T3 (es) | 2007-06-25 | 2015-07-16 | Novartis Ag | Derivados de N5-(2-etoxietil)-N3-(2-piridinil)-3,5-piperidindicarboxamida para su uso como inhibidores de renina |
JP2012512221A (ja) * | 2008-12-16 | 2012-05-31 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ピロリジン−3−カルボン酸の製造方法 |
FR2941457A1 (fr) * | 2009-01-28 | 2010-07-30 | Sanofi Aventis | Derives de thiadiazoles et d'oxadiazoles leur preparation et leur application en therapeutique |
AR075177A1 (es) * | 2009-01-28 | 2011-03-16 | Sanofi Aventis | Derivados de tiadiazoles y oxadiazoles, metodo de preparacion, intermediarios de sintesis, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento de trastornos metabolicos, tales como obesidad y diabetes, entre otros. |
BR112012007979A2 (pt) * | 2009-10-06 | 2016-03-29 | Bristol Myers Squibb Co | moduladores de gpr40 de pirrolidina |
NZ604035A (en) | 2010-06-04 | 2015-02-27 | Albany Molecular Res Inc | Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof |
PT2800738T (pt) | 2012-01-06 | 2020-06-23 | Novartis Ag | Compostos heterocíclicos e métodos para a utilização dos mesmos |
NZ627560A (en) * | 2012-01-25 | 2016-08-26 | Novartis Ag | Heterocyclic piperazine compounds and methods for their use |
AU2013344604B2 (en) | 2012-11-16 | 2017-07-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Dihydropyrazole GPR40 modulators |
WO2014130311A1 (en) * | 2013-02-19 | 2014-08-28 | Sun Chemical Corporation | Printable radiation curable barrier coatings |
US8652527B1 (en) | 2013-03-13 | 2014-02-18 | Upsher-Smith Laboratories, Inc | Extended-release topiramate capsules |
US9101545B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-08-11 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Extended-release topiramate capsules |
JP2017119628A (ja) * | 2014-05-09 | 2017-07-06 | 日産化学工業株式会社 | 置換アゾール化合物及び糖尿病治療薬 |
CN107677753B (zh) * | 2017-11-24 | 2021-03-16 | 中山奕安泰医药科技有限公司 | 一种依替米贝中间体的检测方法 |
US11034669B2 (en) | 2018-11-30 | 2021-06-15 | Nuvation Bio Inc. | Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof |
CN112876427B (zh) * | 2021-01-18 | 2022-04-22 | 万华化学集团股份有限公司 | 一种安赛蜜的制备方法 |
CN112679407B (zh) * | 2021-03-17 | 2021-06-04 | 南京桦冠生物技术有限公司 | 一种手性5-取代脯氨酸类化合物的制备方法 |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH05213884A (ja) | 1991-06-14 | 1993-08-24 | Upjohn Co:The | 新規な4−アミノキノリン類およびこれを有効成分とする高血圧・鬱血性心不全の予防・治療剤 |
GB9113628D0 (en) | 1991-06-25 | 1991-08-14 | Ici Plc | Heterocyclic derivatives |
US5631365A (en) * | 1993-09-21 | 1997-05-20 | Schering Corporation | Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
JP3290664B2 (ja) | 1993-12-28 | 2002-06-10 | 明治製菓株式会社 | 3環性ベンゾアゼピンおよびベンゾチアゼピン誘導体 |
JPH08325263A (ja) | 1995-05-31 | 1996-12-10 | Sumitomo Metal Ind Ltd | 新規2−アミノ−3−フェニルプロピオン酸誘導体 |
US6143718A (en) * | 1995-06-07 | 2000-11-07 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of Type II diabetes mellutis with amylin agonists |
US6093714A (en) | 1995-06-15 | 2000-07-25 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Tricyclic benzazepine compounds |
AU719146B2 (en) | 1996-02-02 | 2000-05-04 | Merck & Co., Inc. | Antidiabetic agents |
WO1997028149A1 (en) | 1996-02-02 | 1997-08-07 | Merck & Co., Inc. | Method for raising hdl cholesterol levels |
AU712607B2 (en) | 1996-02-02 | 1999-11-11 | Merck & Co., Inc. | Method of treating diabetes and related disease states |
WO1997028137A1 (en) | 1996-02-02 | 1997-08-07 | Merck & Co., Inc. | Heterocyclic derivatives as antidiabetic and antiobesity agents |
GB9604242D0 (en) | 1996-02-28 | 1996-05-01 | Glaxo Wellcome Inc | Chemical compounds |
CA2259431A1 (en) | 1996-07-01 | 1998-01-08 | Eli Lilly And Company | Hypoglycemic and hypolipidemic compounds |
EP0925063A4 (en) | 1996-07-01 | 2000-12-27 | Lilly Co Eli | Blood-glucose-lowering and lipid-lowering compounds |
EP0948327B1 (en) | 1996-12-23 | 2006-03-08 | Merck & Co., Inc. | Antidiabetic agents |
WO1999007357A1 (fr) | 1997-08-08 | 1999-02-18 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | REGULATEURS DE TYPE η DE RECEPTEUR ACTIVE D'AGENT DE PROLIFERATION DE PEROXYSOME |
AU8750298A (en) | 1997-08-28 | 1999-03-22 | Ono Pharmaceutical Co. Ltd. | Peroxisome proliferator-activated receptor controllers |
WO1999015520A1 (fr) | 1997-09-19 | 1999-04-01 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Composes de benzene fusionnes ou non fusionnes |
EP1026167B1 (en) | 1997-09-29 | 2003-03-05 | Meiji Seika Kaisha Ltd. | Tricyclic triazolobenzazepine derivatives, process for producing the same and antiallergic agents |
CN1302206A (zh) | 1997-10-17 | 2001-07-04 | 阿温蒂斯药物制品公司 | 喹啉衍生物的治疗用途 |
WO1999016758A1 (en) | 1997-10-27 | 1999-04-08 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
JP4345230B2 (ja) * | 1998-03-10 | 2009-10-14 | 小野薬品工業株式会社 | カルボン酸誘導体およびその誘導体を有効成分として含有する薬剤 |
DE69828445D1 (de) | 1998-04-23 | 2005-02-03 | Reddys Lab Ltd Dr | Heterozyklische verbindungen,und deren verwendung in arzneimittel,verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen |
EP1091943B1 (en) * | 1998-06-30 | 2005-11-30 | Pfizer Products Inc. | Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases |
GB9817118D0 (en) | 1998-08-07 | 1998-10-07 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compounds |
ATE368037T1 (de) | 1999-04-28 | 2007-08-15 | Sanofi Aventis Deutschland | Di-aryl-säurederivate als ppar rezeptor liganden |
BR0010126A (pt) | 1999-04-28 | 2002-02-26 | Aventis Pharma Gmbh | Derivados de ácido tri-arìlico como ligandos receptores de ppar |
US6414002B1 (en) * | 1999-09-22 | 2002-07-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method |
TW200514783A (en) * | 1999-09-22 | 2005-05-01 | Bristol Myers Squibb Co | Substituted acid derivatives useful as antiodiabetic and antiobesity agents and method |
SK6432002A3 (en) * | 1999-11-10 | 2003-02-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | 5-Membered N-heterocyclic compounds with hypoglycemic and hypolipidemic activity |
US7105556B2 (en) * | 2001-05-30 | 2006-09-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Conformationally constrained analogs useful as antidiabetic and antiobesity agents and method |
US6967212B2 (en) * | 2001-05-30 | 2005-11-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted azole acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method |
-
2003
- 2003-07-02 PL PL03374860A patent/PL374860A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-07-02 WO PCT/US2003/022149 patent/WO2004004665A2/en active Application Filing
- 2003-07-02 EP EP03763485A patent/EP1656368A4/en not_active Withdrawn
- 2003-07-02 AU AU2003259131A patent/AU2003259131A1/en not_active Abandoned
- 2003-07-02 JP JP2004520148A patent/JP4579681B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-07 TW TW092118514A patent/TW200422298A/zh unknown
- 2003-07-08 US US10/616,365 patent/US7279485B2/en active Active
-
2005
- 2005-01-05 IS IS7630A patent/IS7630A/is unknown
- 2005-01-06 NO NO20050077A patent/NO329938B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-07-18 US US11/779,319 patent/US7951793B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2004004665A2 (en) | 2004-01-15 |
EP1656368A4 (en) | 2009-08-26 |
AU2003259131A1 (en) | 2004-01-23 |
NO20050077L (no) | 2005-02-03 |
EP1656368A2 (en) | 2006-05-17 |
AU2003259131A8 (en) | 2004-01-23 |
TW200422298A (en) | 2004-11-01 |
US20070287713A1 (en) | 2007-12-13 |
PL374860A1 (en) | 2005-11-14 |
NO329938B1 (no) | 2011-01-24 |
US7279485B2 (en) | 2007-10-09 |
US7951793B2 (en) | 2011-05-31 |
US20040063700A1 (en) | 2004-04-01 |
IS7630A (is) | 2005-01-05 |
WO2004004665A3 (en) | 2004-03-25 |
JP2005536494A (ja) | 2005-12-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4579681B2 (ja) | 抗糖尿病薬および抗肥満薬として有用な置換ヘテロシクロ誘導体および方法 | |
JP4332315B2 (ja) | 抗糖尿病剤および抗肥満剤として有用な置換酸誘導体および方法 | |
US6875782B2 (en) | Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method | |
US6727271B2 (en) | Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method | |
EP1401433B1 (en) | Azole acid derivatives, alone or in combination, for treating diabetes and dyslipidemias; and for treating malignant diseases | |
EP1589006A1 (en) | Oxa- and thiazole derivatives useful as antidiabetics and antidiobesity agents |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060412 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060412 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20091027 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100127 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20100127 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100223 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100623 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20100721 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100810 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100826 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130903 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |