BRPI0620736A2 - compostos orgánicos - Google Patents

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BRPI0620736A2
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Takeru Ehara
Philipp Grosche
Osamu Irie
Yuki Iwaki
Muneto Mogi
Masaki Suzuki
Fumiaki Yokokawa
Kazuhide Konishi
Takanori Kanazawa
Shimpei Kawakami
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Novartis Ag
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Abstract

COMPOSTOS ORGáNICOS. A presente invenção refere-se a compostos de 3,5-piperidina substituída, estes compostos para uso em diagnóstico e tratamento terapêutico de um animal de sangue quente, especialmente para o tratamento de uma doença (= distúrbio) que depende da atividade de renina; o uso de um composto de tal classe para a preparação de uma formulação farmacêutica para o tratamento de uma doença que depende da atividade de renina; o uso de um composto de tal classe no tratamento de uma doença que depende da atividade de renina; formulações farmacêuticas compreendendo um composto de 3,5-piperidina substituida, e/ou um método para tratamento compreendendo administrar um composto de 3,5-piperidina substituida, um método para a fabricação de um composto de 3,5-piperidina substituida, e novos intermediários e etapas parciais para sua síntese. Os compostos preferidos (que podem também estar presentes como sais) têm a Fórmula I'em que R1, R2, T, R3 e R4 são como definidos na especificação.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS ORGÂNICOS".
A invenção refere-se a compostos de 3,5-piperidina substituída, estes compostos para uso no diagnóstico e tratamento terapêutico de um animal de sangue quente, especialmente para o tratamento de uma doença (= distúrbio) que depende da atividade de renina; o uso de um composto de tal classe para a preparação de uma formulação farmacêutica para o trata- mento de uma doença que depende da atividade de renina; o uso de um composto de tal classe no tratamento de uma doença que depende da ativi- dade de renina; formulações farmacêuticas compreendendo um composto de 3,5-piperidina substituída, e/ou um método para tratamento compreen- dendo administrar um composto de 3,5-piperidina substituída, um método para a fabricação de um composto de 3,5 - ρ i ρ e ri d i ná sííb st i tu ida, e novos intermediários e etapas parciais para sua síntese.
A presente invenção refere-se a um composto da Fórmula Γ
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
R1 é hidrogênio, alquila não-substituída ou substituída, alquenila não-substituída ou substituída, alquinila não-substituída ou substituída, arila não-substituída ou substituída, heterociclila não-substituída ou substituída ou cicloalquila não-substituída ou substituída;
R2 é alquila não-substituída ou substituída, alquenila não- substituída ou substituída, alquinila não-substituída ou substituída, arila não- substituída ou substituída, heterociclila não-substituída ou substituída, ciclo- alquila ou acila substituída ou não-substituída;
R3 é hidrogênio, arila não-substituída ou substituída ou alquila não-substituída ou substituída;
R4 é alquila não-substituída ou substituída, alquenila não- substituída ou substituída, alquinila não-substituída ou substituída, arila não- substituída ou substituída, heterociclila não-substituída ou substituída, ciclo- alquila ou acila substituída ou não-substituída;
ou R3 e R4 podem juntamente formar um anel de hidrocarbone- to saturado contendo hidrogênio de 3 a 7 membros que pode ser não- substituído ou substituído;
R6 é hidrogênio, halo, alquila não-substituída ou alcóxi não- substituído;
R7 e R8 são independentemente um do outro hidrogênio ou ha- lo; e
Té metileno ou carbonila;
ou um sal deste.
A presente invenção também se refere a um composto da Fór- mula I
em que
R1 é hidrogênio, alquila não-substituída ou substituída, alquenila não-substituída ou substituída, alquinila não-substituída ou substituída, arila não-substituída ou substituída, heterociclila não-substituída ou substituída ou cicloalquila não-substituída ou substituída;
R2 é alquila não-substituída ou substituída, alquenila não- substituída ou substituída, alquinila não-substituída ou substituída, arila não- substituída ou substituída, heterociclila não-substituída ou substituída, ciclo- alquila ou acila substituída ou não-substituída;
R3 é hidrogênio, arila não-substituída ou substituída ou alquila não-substituída ou substituída;
R4 é alquila não-substituída ou substituída, alquenila não- substituída ou substituída, alquinila não-substituída ou substituída, arila não- substituída ou substituída, heterociclila não-substituída ou substituída, ciclo- alquila ou acila substituída ou não-substituída;
ou R3 e R4 podem juntamente formar um anel de hidrocarbone- to saturado contendo hidrogênio de 3 a 7 membros que pode ser não- substituído ou substituído; e
T é metileno ou carbonila;
ou um sal deste.
Os compostos da Fórmula I são modalidades preferidas da Fór- mula Γ em que R6, R7 e R8 são cada qual hidrogênio.
Os compostos da presente invenção exibem atividade inibidora na renina de enzima natural. Desse modo, compostos de Fórmula Γ ou I po- dem ser empregados para o tratamento (este termo também incluindo profi- laxia) de um ou mais distúrbios ou doenças especialmente selecionados das doenças fornecidas em detalhes abaixo, especialmente até estas doenças poderem ser moduladas (mais especialmente beneficamente influenciadas) por inibição de renina.
Listadas abaixo estão as definições de vários termos usados para descrever os compostos da presente invenção bem como seu uso e síntese, materiais de partida e intermediários e similares. Estas definições, substituindo-se um, mais do que um ou todos os símbolos ou expressões gerais usados na presente descrição, e desse modo, produzindo modalida- des preferidas da invenção, preferivelmente aplicam-se aos termos como eles são usados através de toda o relatório descritivo, a menos que eles se- jam de outro modo, limitados em casos específicos individualmente ou como parte de um grupo maior.
O termo "inferior" ou "C1-C7-" define uma porção com até e inclu- indo maximamente 7, especialmente até e incluindo maximamente 4, átomos de carbono, a referida porção sendo de cadeia ramificada ou linear (uma ou mais vezes) e ligada por meio de um carbono terminal ou não-terminal. Infe- rior ou C1-C7-alquila, por exemplo, é n-pentila, n-hexila ou n-heptila ou prefe- rivelmente C1-C4-alquila, especialmente como metila, etila, n-propila, sec- propila, n-butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila.
Halo ou halogênio é preferivelmente flúor, cloro, bromo ou iodo, mais preferivelmente flúor, cloro ou bromo. Se não explicitamente ou implici- tamente de outro modo estabelecido, halo pode também representar mais do que um substituinte de halogênio em porções tais como alquila, alcanoíla e similares (por exemplo, em trifluorometila, trifluoroacetila).
Alquila não-substituída ou substituída é preferivelmente C1-C20- alquila, mais preferivelmente C1-C7-alquila, que é de cadeia linear ou ramifi- cada (uma ou, onde apropriado, mais vezes), que é não-substituída ou subs- tituída por uma ou mais, por exemplo, até três porções selecionadas de he- terociclila não-substituída ou substituída como descrito abaixo, especialmen- te pirrolila, furanila, tienila (= tiofenila), tiazolila, pirazolila, triazolila, tetrazoli- la, oxetidinila, 3-(C1-C7-alquil)-oxetidinila, piridila, pirimidinila, morfolino, tio- morfolino, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranonila, tetra- hidro-piranila, 1H-indazanila, benzofuranila, benzotiofenila, (mais preferivel- mente) isoquinolinila, quinolinila, ou especialmente indolila, cada uma das quais é não-substituída ou substituída como descrito abaixo para heterocicli- la não-substituída ou substituída, por exemplo, por um a três substituintes independentemente selecionados de hidróxi, halo, tais como cloro, C1-C7- alquila, tal como metila, ciano e C1-C7-alcanoíla, tal como acetila; de cicloal- quila não-substituída ou substituída como descrito abaixo, especialmente ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila cada uma das quais é não-substituída ou substituída como descrito abaixo para cicloalquila não- substituída ou substituída, especialmente por até quatro porções C1-C7- alquila; de arila não-substituída ou substituída como descrito abaixo, especi- almente fenila não-substituída ou substituída, naftila, indenila ou indanila; e do grupo consistindo em C2-C7-alquenila, C2-C7-alquinila, halo, hidróxi, Cr C7-alcóxi, halo-C1-C7-alcóxi, tal como trifluorometóxi, hidróxi-C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi, fenil- ou naftilóxi, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilóxi, Cr C7-alcanoilóxi, (C1-C7-alquila, hidróxi-C2-C7-alquila (com o hidróxi não em posição 1), C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, fenila e/ou fenil-C1-C7-alquila)- aminocarbonilóxi, benzoil- ou naftoilóxi, C1-C7-alquiltio, halo-C1-C7-alquitio, tal como trifluorometiltio, hidróxi-C1-C7-alquiltio, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquiltio, fenil- ou naftiltio, fenil- ou naftil-C1-C7-alquiltio, nitro, amino, mono- ou di-(Cr Cy-alquila, fenila, naftila, fenil-C1-C7-alquila, naftil-C1-C7-alquila, IYidroxi-C2- C7-alquila (com o hidróxi não em posição 1) e/ou C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquil)- amino, C1-C7-alcanoilamino, benzoil- ou naftoilamino, C1-C7- alquilsulfonilamino, fenil- ou naftilsulfonilamino, fenil- ou naftil-C-i-C7- alquilsulfonilamino, fenil- ou naftil-C1-C7-alquil-carbonilamino, carboxila, Cr C7-alquil-carbonila, C1-C7-alcóxi-carbonila, fenil- ou naftiloxicarbonila, fenil- ou naftil-C1-C7-alcoxicarbonila, carbamoíla, N- mono- ou N,N-di-(C-i-C7- alquil)-aminocarbonila, N-mono- ou N,N-di-(naftil- ou fenil-C1-C7-alquila, hi- dróxi-C2-C7-alquila (com o hidróxi não em posição 1) e/ou C1-C7-alcóxi-Cr C7-alquil)-aminocarbonila, ciano, sulfenila (-S-OH), sulfonila (-S(=0)-0H), Cr C7-alquilsulfinila (C1-C7-alquil-S(=0)-), fenil- ou naftilsulfinila, fenil- ou naftil- C1-C7-alquilsulfinila, sulfonila, C-i-C7-alquilsulfonila, fenil- ou naftilsulfonila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfonila, sulfamoíla, N-mono ou N,N-di-(C1-C7- alquila, fenil-, naftila, fenil-C-i-C7-alquila, naftil-C1-C7-alquila, hidróxi-C2-C7- alquila e/ou C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquil)-aminossulfonila, N-mono-, N'-mono-, N,N-di- ou N,N,N'-tri-(C1-C7-alquila, hidróxi-C2-C7-alquila (com o hidróxi não em posição 1), C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, fenila e/ou fenil-C1-C7-alquil)- aminocarbonilamino ou -aminocarbonilóxi e N-mono-, ?'-mono-, N,N-di- ou N.N.N-trHC-i^-alquila, hidróxi-C2-C7-alquila (com o hidróxi não em posição 1), C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, fenila e/ou fenil-C1-C7-alquil)- aminossulfonilamino;
onde qualquer fenila, naftila, indenila, indanila, piridila ou indolini- la, mencionada como substituinte de ou como parte de um substituinte de alquila substituída (mencionada no parágrafo precedente) é não-substituída ou substituída por uma ou mais, preferivelmente até três, porções indepen- dentemente selecionadas do grupo consistindo em C1-C7-alquila, C1-C7- alcóxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alquenila, C1-C7-alquinila, halo-C1-C7-alquila, tal como trifluorometila, halo, especialmente flúor, cloro, bromo ou iodo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi, fenilóxi, naftilóxi, fenil- ou naftil-Cr C7-alcóxi, C1-C7-alcanoilóxi, fenil- ou naftil-C1-C7-alcanoilóxi, amino, mono- ou di-(C1-C7-alquila, fenila, naftila, fenil-C1-C7-alquila, naftil-C1-C7-alquila, Cr C7-alcanoíla e/ou fenil- ou naftil-C1-C7-alcanoil)-amino, carbóxi, C1-C7- alcoxicarbonila, fenoxicarbonila, naftiloxicabonila, fenil-C1-C7- alquiloxicarbonila, naftil-C1-C7-alcoxicarbonila, carbamoíla, N-mono- ou N1N- di-(C1-C7-alquila, fenila, naftila, fenil-C1-C7alquila e/ou naftil-C1-C7-alquil)- aminocarbonila, ciano, sulfonila, sulfamoíla, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7- alquila, fenila, naftila, fenil-C1-C7-alquila e/ou naftil-C1-C7-alquil)- aminossulfonila e nitro, ou preferivelmente, onde substituintes preferidos são mencionados, por um ou mais destes substituintes mencionados. Muito es- pecialmente preferida, alquila não-substituída ou substituída (especialmente como R2 ou como parte de acila R4) é fenilmetila, 2-ciclo-hexil-2-fenil-etila, 2,2-difeniletila, 2,2-difenil-n-butila, 2,3-difenil-n-propila, naftilmetila, 2-fenil-2- piridietila, indolilmetila, 2-C1-C7-alcoxicarbonil-2,2-difenil-etila, 4-metil-2-fenil- n-pentila ou 5-C1-C7-alcóxi-2-difenilmetilpentila, onde qualquer fenila, naftila, piridila ou indolila mencionada como substituinte de alquila substituída, é não-substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente até três, por- ções independentemente selecionadas do grupo consistindo em C1-C7- alquila, hidróxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, ro-hidróxi-C2-C7- alcóxi-C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alquila, oxo-C1-C7-alquila, C-i-C-alcanoíla, fenila, halo, especialmente cloro ou bromo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, C1-C7- alcóxi-C1-C7-alcóxi, fenóxi, halo-C1-C7-alcóxi, amino, C1-C7-alcanoilamino, C1-C7-alcanossulfonila e ciano (onde preferivelmente qualquer porção men- cionada antes compreendendo um O, halo, ou S por meio do qual ela é liga- da, não é ligada a um nitrogênio de anel).
Alquenila não-substituída ou substituída é preferivelmente C2- C20-alquenila, mais preferivelmente C2-C7-alquenila com uma ou, se possí- vel, mais ligações duplas, que é de cadeia linear ou ramificada (uma ou, on- de apropriado, mais vezes), que é não-substituída ou substituída por uma ou mais, por exemplo, até três porções selecionadas daquelas mencionadas como substituintes para alquila substituída e de arila não-substituída ou substituída, cada qual preferivelmente como descrito acima ou abaixo. Subs- tituintes com um hidrogênio ativo (por exemplo, hidróxi ou amino) estão pre- ferivelmente presentes na forma de tautomêros em equilíbrio se ligados dire- tamente a um carbono com uma ligação dupla, preferivelmente em tais subs- tituintes de posições com hidrogênio ativo são evitados.
Alquinila não-substituída ou substituída é preferivelmente C2-C2O- alquinila, mais preferivelmente C2-C7-alquinila com uma ou, se possível, mais ligações triplas, que é de cadeia linear ou ramificada (uma ou, onde apropriado, mais vezes), que é não-substituída ou substituída por uma ou mais, por exemplo, até três porções selecionadas daquelas mencionadas como substituintes para alquila substituída, e de arila não-substituída ou substituída, cada qual preferivelmente como descrito acima ou abaixo. Subs- tituintes com um hidrogênio ativo (por exemplo, hidróxi ou amino) estão pre- ferivelmente presentes na forma de tautomêros em equilíbrio, se ligados di- retamente a um carbono com uma ligação tripla, preferivelmente em tais substituintes de posições com hidrogênio ativo são evitados.
Arila não-substituída ou substituída preferivelmente é uma arila mono- ou bicíclica com 6 a 22 átomos de carbono, especialmente fenila, in- denila, indanila ou naftila, e é não-substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente uma a três, porções, preferivelmente independente- mente selecionadas do grupo consistindo em um substituinte da Fórmula - (C0-C7-alquileno)-(X)r(C1-C7-alquileno)-(Y)s-(C0-C7-alquileno)-H onde C0- alquileno significa que uma ligação está presente em vez da ligação de al- quileno, alquileno em cada caso pode ser de cadeia linear ou ramificada e não-substituído ou substituído por exemplo, por uma ou mais porções como definido para alquila substituída, especialmente por halo, especialmente flú- or, hidróxi, C1-C7-alcóxi, fenilóxi, naftilóxi, C1-C7-alcanoilóxi, benzoilóxi, naf- toilóxi, amino, mono- ou di-(C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoíla, fenil-C1-C7- alcanoíla, naftil-C1-C7-alcanoíla, fenila, naftila, fenil-C1-C7-alquila e/ou naftil- C1-C7-alquil)-amino, carbóxi, C1-C7-alcoxicarbonila ou ciano, r e s, cada qual independentemente um do outro, são 0 ou 1 e cada de X e Y, se presente e independentemente dos outros, é -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; - CO-NV-; -NV-SO2-, -SO2-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV- SO2-NV- em que V é hidrogênio ou alquila não-substituída ou substituída como definido acima, especialmente C1-C7-alquila, ou é fenila, naftila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquila ou halo-C1-C7-alquila; onde o referido substituinte -(C0- C7-alquileno)-(X)r-(C1-C7-alquileno)-(Y)s-(Co-C7-alquileno)-H é preferivelmen- te C1-C7-alquila, tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, halo-C1-C7-alquila, tal como trifluorometila, hidróxi- C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, tal como 3-metoxipropila ou 2- metoxietila, ro-hidróxi-C2-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi- C1-C7-alquila, fenilóxi- ou naftilóxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoilóxi-C1-C7- alquila, amino-C1-C7-alquila, tal como aminometila, C1-C7-alcóxi-C1-C7- alquilamino-C1-C7-alquila, mono- ou di- (C1-C7-alquil-, naftil-, fenila, naftil-C1- C7-alquila e/ou fenil-C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoilamino- C1-C7-alquila, C1-C7-alquil-0-C0-NH-C1-C7-alquila, C1-C7-alquilsulfonilamino- C1-C7-alquila, C1-C7-alquil-NH-CO-NH-C1-C7-alquila, C1-C7-alquil-NH-S02- NH-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi, hidróxi-C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcóxi-Cr C7alcóxi, C1-C7-alcanoilóxi, halo-C1-C7-alcóxi, tal como trifluorometóxi, fenil- ou naftil-C1-C7-alcanoilóxi, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilaminocarbonilóxi, halo- C-i-C7-alquiltio, tal como trifluorometiltio, fenil- ou naftiI-C1-C7-aIquiltio, mono- ou dí-(C1-C7-alquil-, naftil-C1-C7-alquil-, fenil-C1-C7-alquil- e/ou C1-C7-alcóxi- C1-C7-alquil-)amino, C1-C7-alcanoilamino, C1-C7-alquilsulfonilamino, fenil- ou naftil-C1-C7-alcanoilamino, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilaminocarbonilamino, carbóxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-carbonila, hidróxi-C1-C7-alcoxicarbonila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi-carbonila, amino-C1-C7-alcoxicarbonila, (N-) mono- (C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alcoxicarbonila, C1-C7-alcanoilamino-C1-C7- alcoxicarbonila, N- mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7- alquila, naftil-C1-C7-alquila e/ou fenil-C1-C7-alquil)-aminocarbonila, C1-C7- alquilsulfonila, halo-C1-C7-alquilsulfonila, hidróxi-C1-C7-alquilsulfonila, C1-C7- alcóxi-C1-C7-alquilsulfonila, amino-C1-C7-alquilsulfonila, N-mono- ou di-(Cr C7-alquil)-amino-C1-C7-alquilsulfonila, C1-C7-alcanoilamino-C1-C7- alquilsulfonila, N-C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquilcarbamoíla ou N-mono- ou N,N-di- (C1-C7-alquil)-aminossulfonila; de C2-C7-alquenila, C2-C7-alquinila, fenila, naf- tila, heterociclila, especialmente como definido abaixo para heterociclila, pre- ferivelmente selecionada de pirrolila, furanila, tienila, pirimidina-2,4-diona-1-, -3- ou -5-ila e tetra-hidrofuranila, [fenil- ou naftil- ou heterociclila ou tri- halo(especialmente triflúor)metóxi]-C1-C7-alquila ou -C1-C7-alquilóxi em que fenila ou naftila é preferivelmente não-substituída ou substituída, preferivel- mente por C1-C7-alcóxi e/ou halo e em que heterociclila é como definido a- baixo, preferivelmente selecionada de pirrolila, furanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila e tienila; tal como benzila ou naftilmetila, tetra-hidrofuranil- ou tetra-hidropiranil-C1-C7-alquila, benzoil- ou naftoilamino-C1-C7-alquila, (fe- nil- ou naftil- ou heterociclil)-sulfonilamino-C1-C7-alquila em que fenila ou naf- tila ou heterociclila é não-substituída ou substituída, preferivelmente por uma ou mais, especialmente uma a três, porções C1-C7-alquila, (fenila ou naftila ou heterociclil)-C1-C7-alquilsulfonilamino-C1-C7-alquila, halo, hidróxi, (hetero- ciclila ou fenila ou naftil)-óxi, naftil-C1-C7-alquilóxi, benzoil ou naftoil ou hete- rociclilcarbonil)-óxi, (fenila ou naftila ou heterociclil)- aminocarbonilóxi, (fenila ou naftila ou heterociclil)-tio, (benzoíla ou naftoíla ou heterociclil)-tio, nitro, amino, di-((naftila ou fenila ou heterociclil)-C1-C7-alquil)-amino, (benzoíla ou naftoíla ou heterociclil)-amino, (fenila ou naftila ou heterociclil)-C1-C7- carbonilamino, (fenila ou naftila ou heterociclil)-sulfonilamino em que fenila ou naftila é não-substituída ou substituída preferivelmente por uma ou mais, especialmente uma a três, porções C1-C7-alquila, (fenila ou naftila ou hetero- ciclil)-CrC7-alquilsulfonilamino, (fenila ou naftila ou heterociclil)- aminocarbonilamino, (fenila ou naftila ou heterociclil)-C1-C7- aminocarbonilamino, (fenila ou naftila ou heterociclil)-oxicarbonilamino, (feni- la ou naftila ou heterociclil)-C1-C7-alquiloxicarbonilamino, carboxila, C1-C7- alquil-carbonila, halo-C1-C7-alquilcarbonila, hidróxi-C1-C7-alquilcarbonila, Cr C7-alcóxi-C1-C7-alquilcarbonila, amino-C1-C7-alquilcarbonila, (N-) mono- ou (N,N-) di-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alquilcarbonila, C1-C7-alcanoilamino-C1- C7-alquilcarbonila, halo-C1-C7-alcoxicarbonila, (fenila ou naftila ou (especial- mente mono- ou bicíclica) heterociclil)-oxicarbonila, (fenila ou naftila ou hete- rociclila)-C1-C7-alcoxicarbonila, (N,N-) di-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7- alcoxicarbonila, carbamoíla, N-mono ou N,N-di-(naftila ou fenila ou hete- rociclil)-aminocarbonila, ciano, C1-C7-alquileno que é não-substituído ou substituído por até quatro substituintes de C1-C7-alquila e ligado a dois áto- mos de anel de adjacentes da porção de arila, sulfenila, sulfinila, C1-C7- alquilsulfinila, (fenila ou naftila ou heterociclil)-sulfinila em que fenila ou nafti- la é não-substituída ou substituída preferivelmente por uma ou mais, especi- almente uma a três, porções C1-C7-alquila, fenil- ou naftil-C1-C7- alquilsulfinila, sulfonila, (fenila ou naftila ou heterociclil)-sulfonila em que feni- la ou naftila é não-substituída ou substituída preferivelmente por uma ou mais, especialmente uma a três, porções C1-C7-alquila, (fenila ou naftila ou heterociclil)-C1-C7-alquilsulfonila, sulfamoíla e N-mono ou N,N-di-(C1-C7- alquila, fenil-, naftila, heterociclila, fenil-C1-C7-alquila, naftil-C1-C7-alquila e/ou heterociclil-C1-C7-alquil)-aminossulfonila;
onde qualquer fenila ou naftila ou heterociclila (cuja heterociclila é preferivelmente como definido para heterociclila, mais preferivelmente é selecionada de pirrolila, furanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila e tieni- la) mencionada como substituinte de ou como parte de um substituinte de arila substituída mencionada em um dos dois parágrafos precedentes é não- substituída ou substituída por uma ou mais, preferivelmente até três, porções independentemente selecionadas do grupo consistindo em C1-C7-alquila, C1- C7-alquenila, C1-C7-alquinila, halo-C1-C7-alquila, tal como trifluorometila, ha- lo, especialmente flúor, cloro, bromo ou iodo, hidróxi, CrC7-alcóxi, fenilóxi, naftilóxi, fenil- ou naftil-C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcanoilóxi, fenil- ou naftil-C1-C7- alcanoilóxi, amino, mono- ou di-(C1-C7-alquila, fenila, naftila, fenil-C1-C7- alquila, naftil-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoíla e/ou fenil- ou naftil-C1-C7- alcanoil)-amino, carbóxi, C1-C7-alcoxicarbonila, fenoxicarbonila, naftiloxica- bonila, fenil-C1-C7-alquiloxicarbonila, naftil-C1-C7-alcoxicarbonila, carbamoíla, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquila, fenila, naftila, fenil-C1-C7-alquila e/ou naf- til-C1-C7-alquil)-aminocarbonila, ciano, sulfonila, sulfamoíla, N-mono- ou N1N- di-(C1-C7-alquila, fenila, naftila, fenil-C1-C7-alquila e/ou naftil-C1-C7-alquil)- aminossulfonila e nitro, ou preferivelmente, onde substituintes preferidos são mencionados, por um ou mais destes substituintes mencionados.
Heterociclila não-substituída ou substituída é preferivelmente uma porção heterocíclica mono ou bicíclica com um sistema de anel insatu- rado, parcialmente saturado ou saturado com preferivelmente 3 a 22 (mais preferivelmente 3 a 14) átomos de anel e com um ou mais, preferivelmente um a quatro, heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio (=Ν-, -NH- ou -NH- substituído), oxigênio e enxofre (-S-, S(=0)- ou S-(=0)2-) que é não-substituído ou substituído por um ou mais, por exemplo, até três, substituintes preferivelmente independentemente selecionados dos substitu- intes acima mencionados para arila (onde preferivelmente tais substituintes que compreendem um S1 O ou halo que se liga à heterociclila não está liga- do por meio de um nitrogênio de anel) e de oxo (=0) e tioxo (=S). Preferi- velmente, heterociclila não-substituída ou substituída é selecionada das se- guintes porções: <formula>formula see original document page 13</formula> <formula>formula see original document page 14</formula> <formula>formula see original document page 15</formula> <formula>formula see original document page 16</formula> <formula>formula see original document page 17</formula>
onde em cada caso onde um H está presente ligado a um átomo de anel, a ligação com o asterisco conectando a respectiva porção heterociclila ao res- to da molécula, o H pode ser substituído com a referida ligação e se presen- te um ou mais outros átomos de H ligados a um átomo de anel podem ser substituídos por um ou mais substituintes como exatamente descrito. Muito preferidas como heterociclila não-substituída ou substituída são tetra- hidrofuranila, tetra-hidropiranila, piperidinila, piridila, tiofenila, tiazolila, pirazo- lila, indolila, quinolinila, ou 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onila, cada uma das quais é não-substituída ou substituída por um ou mais, especialmente até três substituintes independentemente selecionados dos substituintes men- cionados para arila substituída acima, especialmente por uma ou mais, es- pecialmente até três, porções independentemente selecionadas do grupo consistindo em C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alquila, oxo-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoíla, fenila, halo, especialmente cloro ou bro- mo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi, fenóxi, halo-C1-C7-alcóxi, amino, C1-C7-alcanoilamino, C1-C7-alcanossulfonila e ciano.
Cicloalquila não-substituída ou substituída é preferivelmente mono- ou bicíclica, mais preferivelmente monocíclica, C3-C-10-cicloalquila que pode incluir uma ou mais ligações duplas e/ou triplas, e é não-substituída ou substituída por um ou mais, por exemplo, um a quatro substituintes preferi- velmente independentemente selecionados daqueles acima mencionados como substituintes para arila, especialmente C3-C8-cicloalquila que é não- substituída ou substituída por até quatro substituintes selecionados de Cr C7-alquila, de fenila que é não-substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente até três, substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, halo-C1-C7- alquila, oxo-C1-C7-alquila, CrC7-alcanoíla, fenila, halo, tal como cloro, hidró- xi, C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi, halo-C1-C7alcóxi, fenóxi, amino, C1-C7-alcanoilamino, carbamoíla, C1-C7-alcanossulfonila e ciano, de carba- moíla e de ciano; preferida é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila ou ciclo-octila que é não-substituída ou substituída por até qua- tro porções selecionadas de hidroxila, hidroxil-C1-C7-alquila, C1-C7-alquila, carbamoíla e ciano.
Acila é preferivelmente aril-carbonila ou -sulfonila não- substituída ou substituída, heterociclilcarbonila ou -sulfonila não-substituída ou substituída, cicloalquil carbonila ou -sulfonila não-substituída ou substituí- da, formila ou (alquila não-substituída ou substituída, aril-C1-C7-alquila não- substituída ou substituída, heterociclil-C1-C7-alquila não-substituída ou subs- tituída ou cicloalquil-C1-C7-alquila não-substituída ou substituída)-carbonila ou -sulfonila, ou (especialmente se ligada a N1 S ou O) alquiloxicarbonila não-substituída ou substituída, aril-oxicarbonila não-substituída ou substituí- da, heterocicliloxicarbonila não-substituída ou substituída, ciclo- alquiloxicarbonila não-substituída ou substituída, aril-C1-C7-oxicarbonila não- substituída ou substituída, heterociclil-C1-C7-oxicarbonila não-substituída ou substituída, cicloalquil-C1-C7-oxicarbonila não-substituída ou substituída ou N-mono- ou N,N-di-(arila não-substituída ou substituída, heterociclila não- substituída ou substituída, cicloalquila não-substituída ou substituída, aril-C1- C7-alquila não-substituída ou substituída, heterociclil-C1-C7-alquila não- substituída ou substituída, cicloalquil-C1-C7-alquila não-substituída ou substi- tuída ou alquila não-substituída ou substituída)-aminocarbonila ou - aminossulfonila, com a condição de que -porções ligadas à oxicarbonila se- jam preferivelmente ligadas a um nitrogênio no resto da molécula; porções acila preferidas são C1-C7-alcanoíla que é não-substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente até três, por exemplo, uma ou duas porções independentemente selecionadas do grupo consistindo em hidróxi, amino, N- mono- ou N,N-di-C1-C7-alquilamino e C1-C7alcanoilamino, tal como acetila, 2-metil-propionila, 2-etil-butirila, 3-metil-butirila, 3,3-dimetil-butirila, 2,2- dimetil-propionila, 3,3-dimetil-butirila, 3-hidróxi-2,2-dimetil-propionila, N,N- dimetil-amino-acetila ou 2-(N-acetilamino)-4-metil-butirila, benzoíla ou naftoí- la não-substituída ou mono-, di- ou tri-(halo, C1-C7-alcóxi e/ou C1-C7-alquil)- substituída, tal como 4-metil-benzoíla, ou 3,4-dimetoxibenzoíla, fenil- ou naf- til-C2-C7-alcanoíla em que fenila ou naftila é não-substituída ou substituída por um ou mais, especialmente até três, substituintes de C1-C7-alcóxi, tal como 3-fenil-propionila, 2,2,-dimetil-2-fenilacetil ou 3-etoxifenilacetila, C3-C8- cicloalquilcarbonila que é não-substituída ou substituída por uma ou mais, por exemplo, até quatro, substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em C1-C7-alquila, carbamoíla e ciano, tal como ciclopropil- carbonila, 2,2,3,3-tetrametil-ciclopropilcarbonila, 1-carbamoil- ciclopropilcarbonila, ciclobutilcarbonila ou 1-ciano-ciclopropilcarbonila, ben- zo[b]tiofenilcarbonila, tal como benzo[b]tiofen-2-carbonila, tetra- hidrofuranilcarbonila, tal como tetra-hidrofuran-2-carbonila, piperidinilcarboni- la que é não-substituída ou substituída por Ci-C7-alcanoíla, tal como 1-acetil- piperidina-4-carbonila, CrC7-alquilsulfonila, tal como metilsulfonila, (fenil- ou naftil)-CrC7-alquilsulfonila, tal como fenilmetanossulfonila, [CrC7-alquil-, fe- nil-, halo-alquila inferior-, halo, oxo-CrC7-alquil-, CrC7-alquilóxi-, fenil-CrC7- alcóxi, halo-Ci-C7-alquilóxi-, fenóxi-, CrC7-alcanoilamino-, C1-C7- alquilsulfonila, ciano e/ou CrC7-alquilsulfonil-]-(mono-, di- ou tri-)substituída) (fenil-or naftil)- CrC7-alquilsulfonila ou (não-substituída ou [Ci-C7-alquil-, fe- nil-, halo-alquila inferior-, halo, oxo-C-i-C7-alquil-, Ci-C7-alquilóxi-, fenil-CrC7- alcóxi-, halo-CrC7-alquilóxi-, fenóxi-, Ci-C7-alcanoilamino-, C1-C7- alquilsulfonila, ciano e/ou CrC7-alquilsulfonil-]-(mono-, di- ou tri-)substituída) (fenil-ou naftil)-sulfonila em que se mais do que um substituinte estiver pre- sente, os substituintes são selecionados independentemente daqueles men- cionados, tais como metanossulfonila, fenilmetanossulfonila, fenilsulfonila, naftaleno-1-sulfonila, naftaleno-2-sulfonila, tolueno-4-sulfonila, 4-isopropil- benzenossulfonila, bifenil-4-sulfonila, 2-trifluorometil-benzenossulfonila, 3-tri- fluorometil-benzenossulfonila, 4-trifluorometilsulfonila, 4-cloro- benzenossulfonila, 3-cloro-benzenossulfonila, 2-cloro-benzenossulfonila, 2,4- diflúor-benzenossulfonila, 2,6-diflúor-benzenossulfonila, 2,5-dicloro- benzenossulfonila, 2,4-diclorobenzenossulfonila, 3,4-dicloro- benzenossulfonila, 3,5-dicloro-benzenossulfonila, 2,3-dicloro- benzenossulfonila, 3-metóxi-benzenossulfonila, 4-metóxi-benzenossulfonila, 2,5-dimetóxi-benzenossulfonila, 2,4-dimetoxibenzenossulfonila, 4- trifluorometóxi-benzenossulfonila, 2-benzilóxi-benzenossulfonila, 4-fenóxi- benzenossulfonila, 4-(2-oxo-propil)-benzenossulfonila, 3-acetil- benzenossulfonila, 4-acetilamino-benzenossulfonila, 4-ciano-benzenossul- fonila, 3-ciano-benzenossulfonila, 2-ciano-benzenossulfonila ou 4- metanossulfonil-benzenossulfonila; halo-tiofeno-2-sulfonila, tal como 5-cloro- tiofeno-2-sulfonila, quinolina-sulfonila, tal como quinolina-8-sulfonila, (C1-C7- alcanoilamino e/ou CrC7-alquil)- tiazol-sulfonila substituída, tal como 2- acetilamino-4-metil-tiazol-5-sulfonila, (halo e/ou CrC7-alquil)- pirazolsulfonila substituída, tal como 5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonila, piridina- sulfonila, tal como piridina-3-sulfonila, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquila, (não-substituída ou substituída por C1-C7-alquila e/ou halo) fenila ou naftila, fenil-C1-C7-alquila, naftil-C1-C7-alquila ou C3-C8-cicloalquil)-aminocarbonila, tal como C1-C7-alquilaminocarbonila, especialmente N-terc-butil- aminocarbonila, N-fenil-aminocarbonila, N-(3-cloro-fenil)-aminocarbonila ou fenil-C1-C7-alquilaminocarbonila, especialmente N-benzil-aminocarbonila, ou (C1-C7-alquila, fenila, naftila, fenil-C1-C7-alquila, naftil-C1-C7-alquila e/ou C1- C7-alcóxi-C1-C7-alquil)-oxicarbonila, por exemplo, C1-C7-alcoxicarbonila, tal como metoxietilcarbonila, isopropiloxicarbonila, terc-butiloxicarbonila, isobuti- loxicarbonila ou 2-(metóxi)-etoxicarbonila, ou fenil-C1-C7-alquiloxicarbonila, tal como benziloxicarbonila.
O anel de hidrocarboneto saturado contendo nitrogênio de 3 a 7 membros formado por R3 e R4 que pode ser não-substituído ou substituído é preferivelmente não-substituído ou substituído por um ou mais, por exem- plo, um a quatro substituintes preferivelmente independentemente selecio- nados daqueles acima mencionados como substituintes para arila, especi- almente um anel de 4 a 7 membros que é não-substituído ou substituído por até quatro substituintes, tal como um substituinte, selecionado de hidróxi, halo, tal como cloro, C1-C7-alquila, tal como metila, ciano, hidróxi-C1-C7- alquila, halo-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoíla, tal como acetila, C1-C7-alcóxi, halo-C1-C7-alcóxi, tal como trifluorometóxi, hidróxi-C1-C7-alcóxi, e C1-C7- alcóxi-C1-C7-alcóxi; preferivelmente um anel de pirrolidina ou piperidina é formado por R3 e R4 que é não-substituído ou substituído por até quatro porções selecionadas de C1-C7-alquila, hidroxila, halo, hidróxi-C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alquila e ciano.
T é metileno (CH2) ou preferivelmente carbonila (C(=0)).
Em todas as definições acima e abaixo a pessoa versada na técnica, sem experimentação indevida, será capaz de reconhecer quais são especialmente relevantes (por exemplo, aqueles se presentes fornecem compostos que são suficientemente estáveis para a fabricação de produtos farmacêuticos, por exemplo, tendo uma meia-vida de mais do que 30 segun- dos, preferivelmente de mais do que uma semana) e, desse modo, são pre- ferivelmente abrangidas pelas presentes reivindicações e que ligações e substituições apenas quimicamente praticáveis (por exemplo, no caso de ligações duplas ou triplas, grupos hidróxi ou amino transportando hidrogênio e similares podem ser evitados a fim de evitar tautomerismo) são abrangi- das, bem como formas tautoméricas onde presentes, especialmente em e- quilíbrio. Por exemplo, preferivelmente, por razões de estabilidades ou prati- cabilidade química, átomos diretamente vicinais em cadeia preferivelmente não são selecionados de óxi mais óxi, tio mais óxi, óxi mais tio ou tio mais tio, exceto onde os sistemas de anel ou similares estão presentes que são suficientemente estáveis. Ligações de substituintes por meio de um O (por exemplo, em C1-C7-alcóxi) ou S que é parte deles são preferivelmente não ligados, por exemplo, em anéis.
Os sais são especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula Γ ou I. Eles podem ser formados onde grupos formadores de sal, tais como grupos básicos ou acídicos estão presentes, os quais podem existir de forma dissociada pelo menos parcialmente, por e- xemplo, em uma faixa de pH de 4 a 10 em soluções aquosas, ou podem ser isolados especialmente em forma sólida, especialmente cristalina.
Tais sais são formados, por exemplo, como sais de adição de ácido, preferivelmente com ácidos orgânicos ou inorgânicos, de compostos de Fórmula I com átomo de nitrogênio básico (por exemplo, imino ou amino), especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis. Ácidos inorgânicos adequados são, por exemplo, ácidos de halogênio, tais como ácido clorídico, ácido sulfúrico, ou ácido fosfórico. Ácidos orgânicos adequados são, por e- xemplo, ácidos carboxílicos, fosfônicos, sulfônicos ou sulfâmicos, por exem- plo, ácido acético, ácido propiônico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido suc- cínico, ácido cítrico, aminoácidos, tais como ácido glutâmico ou ácido aspár- tico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido benzoico, ácido metano- ou etano-sulfônico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido ben- zenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 1,5-naftaleno-dissulfônico, ácido N-ciclo-hexilsulfâmico, ácido N-metil-, N-etil- ou N-propil-sulfâmico, ou outros ácidos protônicos orgânicos, tal como ácido ascórbico. Na presença de radicais negativamente carregados, tais como carbóxi ou sulfonila, os sais podem também ser formados com bases, por exemplo, sais de amônio ou metal, tais como sais de metal de álcali ou alca- lino-terroso, por exemplo, sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, ou sais de amônio com aminas orgânicas adequadas ou amônia, tais como mo- noaminas terciárias, por exemplo, trietilamina ou tri(2-hidroxietil)amina, ou bases heterocíclicas, por exemplo, N-etil-piperidina ou N,N'-dimetil- piperazina.
Quando um grupo básico e um grupo ácido estão presentes na mesma molécula, um composto de Fórmula Γ ou I pode também formar sais internos.
Para os propósitos de isolamento ou purificação, é também pos- sível usar os sais farmaceuticamente inaceitáveis, por exemplo, picratos ou percloratos. Para uso terapêutico, apenas sais farmaceuticamente aceitáveis ou compostos livres são empregados (onde aplicável compreendido em pre- parações farmacêuticas), e estes são, portanto, preferidos.
Em vista da relação íntima entre os compostos em forma livre e na forma de seus sais, incluindo aqueles sais que podem ser usados como intermediários, por exemplo, na purificação ou identificação dos compostos ou sais destes, qualquer referência a "compostos", "materiais de partida" e "intermediários" anteriormente ou a seguir, especialmente ao(s) composto(s) da Fórmula Γ ou I ou seus precursores, deve ser entendida como referindo- se também a um ou mais sais destes ou uma mistura de um composto livre correspondente, cada um dos quais destina-se a incluir também qualquer solvato, precursor metabólico tal como éster ou amida do composto de Fór- mula Γ ou I, ou sal de qualquer um ou mais destes, como apropriado e expe- diente e se não mencionado explicitamente de outro modo. Formas de cris- tais diferentes podem ser obteníveis e em seguida são também incluídas.
Onde a forma plural é usada para compostos, materiais de parti- da, intermediários, sais, preparações farmacêuticas, doenças, distúrbios e similares, isto destina-se significar um (preferido) ou mais composto(s) sim- ples, sais, preparação(ões) farmacêutica(s), doença(s), distúrbio(s) ou simi- lares, onde o singular ou o artigo indefinido ("um", "uma") é usado, destina- se a incluir o plural (por exemplo, também isômeros de configuração diferen- tes do mesmo composto, por exemplo, enantiômeros em racematos ou simi- lares) ou preferivelmente o singular ("um").
Os compostos da presente invenção podem possuir dois ou mais centros assimétricos dependendo da seleção dos substituintes. As con- figurações absolutas preferidas são como especificamente indicadas aqui. Entretanto, quaisquer possíveis enantiômeros geométricos, enantiômeros ou diastereoísômeros isolados ou puros, por exemplo, misturas de enantiôme- ros, tais como racematos, são abrangidos pela presente invenção.
Como descrito acima, os compostos da presente invenção são inibidores de atividade de renina e, desse modo, podem ser empregados para o tratamento de hipertensão, aterosclerose, síndrome coronariana ins- tável, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrose cardía- ca, cardiomiopatia pós-infarto, síndrome coronariana instável, disfunção di- astólica, doença renal crônica, fribose hepática, complicações que resultam de diabetes, tal como nefropatia, vasculopatia e neuropatia, doenças dos vasos coronarianos, restenose após angioplasia, pressão intraocular eleva- da, glaucoma, crescimento vascular anormal e/ou hiperaldosteronismo, e/ou outro dano cognitivo, doença de Alzheimer, demência, estados de ansiedade e distúrbios cognitivos, e similares, especialmente onde a inibição de ativi- dade de renina (especialmente inadequada) é requerida.
Atividade de renina "inadequada" preferivelmente refere-se a um estado de um animal de sangue quente, especialmente um ser humano, on- de renina mostra a atividade de renina que é muito elevada na situação mencionada (por exemplo, devido a um ou mais de regulação incorreta, su- perexpressão, por exemplo, devido à amplificação de gene ou redisposição de cromossoma ou infecção por microorganismos tais como vírus que ex- pressa um gene aberrante, atividade anormal, por exemplo, induzindo a uma especificidade de substrato errônea ou uma renina hiperativa, por exemplo, produzida em quantidades normais, atividade muito baixa de produto de ati- vidade de renina removendo séries de reação, concentração do substrato elevada e/ou similares) e/ou induz à ou suporta um distúrbio ou doença de- pendente de renina como mencionado acima e abaixo, por exemplo, por ati- vidade de renina muito elevada. Tal atividade de renina inadequada pode, por exemplo, compreender uma atividade maior do que a normal, ou tam- bém uma atividade na faixa normal ou mesmo abaixo da normal que, entre- tanto devido aos processos precedentes, paralelos e/ou subsequentes, por exemplo, sinalização, efeito regulador sobre outros processos, concentração de substrato ou produto mais elevada e similares, induz à sustentação direta ou indireta ou manutenção de uma doença ou distúrbio, e/ou uma atividade que suporta a deflagração e/ou presença de uma doença ou distúrbio de qualquer outro modo. A atividade inadequada de renina pode ou não ser de- pendente de outros mecanismos paralelos suportando o distúrbio ou doença, e/ou o efeito profilático ou terapêutico pode ou não incluir outros mecanis- mos além da inibição de renina. Portanto, "dependente" pode ser lido como "dependente entre outros", (especialmente em casos onde uma doença ou distúrbio é realmente exclusivamente dependente apenas de renina) preferi- velmente como "dependente principalmente", mais preferivelmente como "dependente essencialmente apenas". Uma doença dependente da atividade de renina (especialmente inadequada) pode também ser aquela que sim- plesmente responde à modulação de atividade de renina, especialmente res- pondendo de uma maneira benéfica (por exemplo, reduzindo a pressão san- güínea) em caso de inibição de renina.
Onde uma doença ou distúrbio dependente da (= que "depende de", "dependendo") atividade de uma renina (especialmente inadequada) é mencionado (tal como na definição de "uso" no seguinte parágrafo e também especialmente onde um composto da Fórmula Γ ou I é mencionado para uso no diagnóstico ou tratamento terapêutico que é preferivelmente o tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de atividade de renina inadequada, isto refere-se preferivelmente a qualquer um ou mais distúrbios ou doenças que dependem de atividade inadequada de renina natural e/ou uma ou mais formas alteradas ou mutadas desta.
Onde subseqüentemente ou acima o termo "uso" é mencionado (como verbo ou substantivo) (com relação ao uso de um composto da Fór- mula Γ ou I ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um método de uso deste), isto (se não indicado diferentemente ou a ser lido diferente- mente no contexto) inclui qualquer uma ou mais das seguintes modalidades da invenção, respectivamente (se não estabelecido de outro modo): o uso no tratamento de uma doença ou distúrbio que depende de (especialmente ina- dequada) atividade de renina, o uso para a fabricação de composições far- macêuticas para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio que depen- de da (especialmente inadequada) atividade de renina; um método de uso de um ou mais compostos da Fórmula Γ ou I no tratamento de uma doença ou distúrbio que depende da (especialmente inadequada) atividade de reni- na; uma preparação farmacêutica compreendendo um ou mais compostos da Fórmula Γ ou I para o tratamento de uma doença ou distúrbio que depen- de da (especialmente inadequada) atividade de renina; e um ou mais com- postos da Fórmula Γ ou I para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio em um animal de sangue quente, especialmente um ser humano, preferi- velmente uma doença que depende da (especialmente inadequada) ativida- de de renina; como apropriado e expediente, se não estabelecido de outro modo.
Os termos "tratar", "tratamento" ou "terapia" referem-se ao tra- tamento profilático (por exemplo, retardando ou prevenindo o início de uma doença ou distúrbio) ou preferivelmente terapêutico (incluindo, porém não limitado a, preventivo, retardo de início e/ou progresso, paliativo, cura, alívio de sintoma, redução de sintoma, melhora da condição do paciente, modula- ção de renina e/ou inibição de renina) de referida(s) doença (s) ou distúr- bio(s), especialmente de um ou mais distúrbios ou doenças mencionados acima ou abaixo.
Modalidades Preferidas de acordo com a invenção
Os grupos de modalidades preferidas da invenção mencionados abaixo não devem ser considerados como exclusivos, de preferência, por exemplo, a fim de substituir símbolos ou expressões gerais com definições mais específicas, partes daqueles grupos de compostos podem ser alterna- das ou trocadas usando as definições acima fornecidas, ou omitidas, como apropriado, e cada qual das especificações mais específicas, independente de quaisquer outras, pode ser introduzida independentemente de ou junta- mente com uma ou mais outras definições mais específicas para outros sím- bolos ou expressões gerais.
A invenção preferivelmente refere-se a um composto da Fórmula Γ ou I em que as porções T-NR1R2 e NR3R4 são ligadas na configuração c/s (como isômero puro ou mistura de isômeros eis) ou alternativamente on- de estas porções são ligadas em configuração trans (como isômero puro ou como mistura dos isômeros trans) em relação ao anel de piperidina central.
A invenção, desse modo, mais preferivelmente refere-se a um composto da Fórmula Γ ou I como definido anteriormente e a seguir que tem a configuração mostrada na seguinte Fórmula IA ou ΓΑ,
R1 ou um sal (preferível e farmaceuticamente aceitável) deste, ou alternativamente a configuração mostrada na seguinte Fórmula IB ou l'B,
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ou um sal (preferível e farmaceuticamente aceitável) deste, onde em Fórmu- la IA, ΓΑ, IB e Fórmula ΓΒ R1, R2, T, R3 e R4 são como definidos acima ou abaixo para um composto da Fórmula I ou Γ.
Alternativamente e também mais preferivelmente, a invenção refere-se a um composto da Fórmula Γ ou I como definido anteriormente e a seguir que tem a configuração mostrada na seguinte Fórmula IC ou l'C,
<formula>formula see original document page 28</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,
ou alternativamente a configuração mostrada na seguinte Fórmula ID ou l'D,
<formula>formula see original document page 28</formula>
ou um sal (preferível e farmaceuticamente aceitável) deste, onde a Fórmula IC, l'C, ID e Fórmula 1'D R1, R2, T, R3 e R4 são como definidos acima ou abaixo para um composto da Fórmula I.
Quando R6 é diferente de hidrogênio, os compostos preferidos têm a configuração, como mostrado na Fórmula ΙΈ
<formula>formula see original document page 29</formula>
Em uma primeira modalidade, a invenção especialmente refere- se a um composto da Fórmula Γ ou I, preferivelmente I, em que
R1 é hidrogênio, alquila não-substituída ou substituída ou ciclo- alquila não-substituída ou substituída;
R2 é alquila não-substituída ou substituída, arila não-substituída ou substituída, heterociclila não-substituída ou substituída ou cicloalquila não-substituída ou substituída;
R3 é hidrogênio ou alquila não-substituída ou substituída, R4 é alquila ou acila não-substituída ou substituída; e T é carbonila (C(=0));
ou um sal (preferível e farmaceuticamente aceitável) deste; onde preferivelmente alquila não-substituída ou substituída, ci- cloalquila não-substituída ou substituída, arila e/ou acila não-substituída ou substituída são como definidas como determinado acima como definições preferidas.
Em outra modalidade preferida, a invenção especialmente refe- re-se a um composto da Fórmula Γ ou I, preferivelmente I, em que
R1 é hidrogênio, alquila não-substituída ou substituída ou ciclo- alquila não-substituída ou substituída;
R2 é alquila não-substituída ou substituída, arila não-substituída ou substituída, heterociclila não-substituída ou substituída ou cicloalquila não-substituída ou substituída;
R3 é hidrogênio ou alquila não-substituída ou substituída,
R4 é alquila não-substituída ou substituída, arila não-substituída ou substituída, heterociclila ou acila não-substituída ou substituída; e T é carbonila (C(=0));
ou um sal (preferível e farmaceuticamente aceitável) deste; onde preferivelmente alquila não-substituída ou substituída, ci- 5 cloalquila não-substituída ou substituída, arila não-substituída ou substituída, heterociclila e/ou acila não-substituída ou substituída são como definidas como determinado acima como definições preferidas.
Altamente preferido é um composto da Fórmula G ou I, preferi- velmente I, em que
R1 é hidrogênio, C1-C7-alquila, C3-C8-cicloalquila ou fenil-C1-C7- alquila, preferivelmente C1-Cz-alquila, tal como etil ou isopropila, ou C3-C8- cicloalquila, tal como ciclopropila;
R2 é fenil-C1-C7-alquila, naftil-C1-C7-alquila, piridil-C1-C7-alquila, indolil-C1-C7-alquila, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridil-C1-C7-alquila, quinolinil-C1-C7- alquila, 1H-piridin-2-onil-C1-C7-alquila, tiofenil-C1-C7-alquila, cromanil-C1-C7- alquila, 2,3-di-hidrobenzofuranil-C1-C7-alquila, fenila, 4H-benzo[1,4]oxazin-3- on-ila, 3,4-di-hidro-1 H-quinolin-2-onila, ou é acila tal como fenilcarbonila ou indolilcarbonila onde cada fenila, naftila, piridila, indolila, pirrolo[2,3-b]piridila, quinolinila,1H-piridin-2-onila, tiofenila, cromanila, 2,3-di-hidrobenzofuranila, 3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-onila ou 4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-ila mencionada para R2 até aqui é não-substituída ou substituída por uma ou mais, especi- almente até três, porções independentemente selecionadas do grupo consis- tindo em C1-C7-alquila, Ci-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alquila, hidróxi- C1-C7-alquila, fenila, fenila que é mono-, di- ou trissubstituída com halo, hi- dróxi, C1-C7-alcóxi, e/ou C1-C7-alquila; halo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, ciano, Cr C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquilamino-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoilamino, N- mono-C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquil-aminocarbonila, Cr C7-alcanoíla e C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi;
R3 é hidrogênio, C1-C7-alquila tal como metila;
R4 é selecionado do grupo consistindo em:
- C4-C10-alquila ramificada que pode ser não-substituída ou substituída com um ou mais, tal como um ou dois grupos consistindo em: heterociclila não-substituída ou substituída, especialmente pirro- Iila1 furanila, tienila, tiazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, ou pirimi- dinila, cada uma das quais é não-substituída ou substituída como descrito aqui, preferivelmente não-substituída; arila não-substituída ou substituída, especialmente fenila não-substituída ou substituída como descrito aqui; halo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, halo-C1-C7-alcóxi, tal como trifluorometóxi, hidróxi-C1- C7-alcóxi, e N- mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-aminocarbonila;
- C1-C7-alquila de cadeia linear que pode ser ligada ao carbono terminal e não-terminal e que pode ser não-substituída ou substituída com um ou mais, tal como um ou dois grupos consistindo em:
heterociclila não-substituída ou substituída, especialmente mor- folino, tiomorfolino, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotiofenila, piridila, ou pirrolidin-2-onila, cada uma das quais é não-substituída ou substituída como descrito aqui, preferivel- mente não-substituída; arila não-substituída ou substituída, especialmente fenila não-substituída ou substituída como descrito aqui; não-substituída ou substituída C3-C8-cicloalquila, tal como ciclo-heptila, ciclo-hexila ou ciclopen- tila, que é não-substituída ou substituída como descrito aqui; halo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, halo-C1-C7-alcóxi, tal como trifluorometóxi, hidróxi-C1-C7-alcóxi, N- mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-amino, e N- mono- ou N,N-di-(C1-C7- alquil)-aminocarbonila;
- C3-C8-cicloalquila não-substituída ou substituída, tal como ciclo- hexila ou ciclopropila, que é não-substituída ou substituída como descrito aqui,
- arila não-substituída ou substituída, tal como fenila, que é não- substituída ou substituída como descrito aqui,
- heterociclila não-substituída ou substituída, tal como piridila, pirrolininila ou piperidinila, que é não-substituída ou substituída como descri- to aqui, ou
- acila, tal como (alquila não-substituída ou substituída, aril-Cr C7-alquila não-substituída ou substituída, heterociclil-C1-C7-alquila não- substituída ou substituída ou cicloalquil-C1-C7-alquila não-substituída ou substituída)-sulfonila, especialmente fenilmetanossulfonila;
ou R3 e R4 formam juntos um anel de pirrolidina ou piperidina que é não-substituída ou substituída por até quatro porções selecionadas de C1-C7-alquila, hidroxila, halo, hidróxi-C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alquila e cia- no; e
T é carbonila ou metileno;
ou um sal (preferível e farmaceuticamente aceitável) deste.
Também altamente preferido é um composto da Fórmula Γ ou I, preferivelmente I, em que
R1 é hidrogênio, C1-C7-alquila, C3-C8-cicloalquila ou fenil-C1-C7-
alquila, preferivelmente C1-C7-alquila, tal como etila ou isopropila, ou C3-C8- cicloalquila, tal como ciclopropila;
R2 é fenil-C1-C7-alquila, naftil-CrC7-alquila, piridil-C1-C7-alquila, indolil-C1-C7-alquila, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridil-C1-C7-alquila, quinolinil-C1-C7- alquila, 1H-piridin-2-onil-C1-C7-alquila, 4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-ila, 3,4-di- hidro-1 H-quinolin-2-onila, onde cada fenila, naftila, piridila, indolila, pirro- lo[2,3-b]piridila, quinolinila,1 H-piridin-2-onila, 3,4-di-hidro-1 H-quinolin-2-onila ou 4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-ila mencionada para R2 até aqui é não- substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente até três, porções independentemente selecionadas do grupo consistindo em C1-C7-alquila, Ci- C7-alcóxi-C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alquila, fenila, halo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquilamino-C1-C7- alquila, C1-C7-alcanoilamino, N- mono-C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquil- aminocarbonila, e C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi;
R3 é hidrogênio, C1-C7-alquila tal como metila;
R4 é selecionado do grupo consistindo em:
- C4-C10-alquila ramificada que pode ser não-substituída ou substituída com um ou mais, tal como um ou dois grupos consistindo em:
heterociclila não-substituída ou substituída, especialmente pirro- lila, furanila, tienila, tiazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, ou pirimi- dinila, cada uma das quais é não-substituída ou substituída como descrito aqui, preferivelmente não-substituída; arila não-substituída ou substituída, especialmente fenila não-substituída ou substituída como descrito aqui; halo, hidróxi, C1-C7-alcóxí, halo-C1-C7-alcóxi, tal como trifluorometóxi, hidróxi-C1- C7-alcóxi, e N- mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-aminocarbonila;
- C1-C7-alquila de cadeia linear que pode ser ligada ao carbono terminal e não-terminal e que pode ser não-substituída ou substituída com um ou mais, tal como um ou dois grupos consistindo em:
heterociclila não-substituída ou substituída, especialmente mor- folino, tiomorfolino, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila ou tetra-hidrotiofenila, cada uma das quais é não- substituída ou substituída como descrito aqui, preferivelmente não- substituída; arila não-substituída ou substituída, especialmente fenila não- substituída ou substituída como descrito aqui; C3-C8-cicloalquila não- substituída ou substituída, tal como ciclo-hexila, que é não-substituída ou substituída como descrito aqui; halo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, halo-C1-C7-alcóxi, tal como trifluorometóxi, hidróxi-C1-C7-alcóxi, e N- mono- ou N,N-di-(C1-C7- alquil)-aminocarbonila;
- C3-C8-Cicloalquila não-substituída ou substituída, tal como ciclo- hexila, que é não-substituída ou substituída como descrito aqui, ou
- acila, tal como (alquila não-substituída ou substituída, aril-C1- C7-alquila não-substituída ou substituída, heterociclil-C1-C7-alquila não- substituída ou substituída ou cicloalquil-C1-C7-alquila não-substituída ou substituída)-sulfonila, especialmente fenilmetanossulfonila;
ou R3 e R4 formam juntos um anel de pirrolidina ou piperidina que é não-substituída ou substituída por até quatro porções selecionadas de C1-C7-alquila, hidroxila, halo, hidróxi-C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alquila e da- no; e
T é carbonila;
ou um sal (preferível e farmaceuticamente aceitável) deste.
Definições Preferidas para R1
Como R1, hidrogênio, C1-C7Alquila, halo-C1-C7-alquila, fenil-C1- C7-alquila, ou C3-C8-cicloalquila é preferida. R1 é mais preferivelmente C1- C7-alquila, tal como metila, etila, isopropila ou n-butila, preferivelmente etila, isopropila ou n-butila ou é C3-C8-cicloalquila, tal como C3-, C4-, C5- ou C6- cicloalquila, mais preferivelmente R1 é ciclopropila. Definições Preferidas para R2
Como R2, estas ou preferivelmente quaisquer outras porções mencionadas aqui como incluindo-se sob a definição de R2 são preferidas.
Em uma modalidade preferida, R2 é alquila não-substituída ou substituída, preferivelmente substituída.
Exemplos preferidos para alquila são C1-C7-alquila de cadeia linear ou ramificada que pode ser substituída ou não-substituída. Exemplos preferidos incluem metila, etila, isopropila, n-propila, n-butila, sec-butila ou terc-butila, mais preferivelmente metila, etil ou isopropila, mais preferivel- mente metila. A porção alquila é preferivelmente mono-, di- ou trissubstituí- da, mais preferivelmente monossubstituída. Substituintes adequados para a porção alquila são como definidos aqui, preferivelmente C1-C4-alcóxi, halo, hidróxi, fenila não-substituída ou substituída, preferivelmente substituída, naftila não-substituída ou substituída, preferivelmente substituída, fenil- ou naftilóxi não-substituído ou substituído, preferivelmente substituído, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilóxi não-substituído ou substituído, preferivelmente substitu- ído, heterociclila não-substituída ou substituída, preferivelmente substituída, cicloalquila não-substituída ou substituída, preferivelmente substituída, nitro, amino, amino-C1-C7-alquila, aminocarbonila N-mono- ou N,N-dissubstituída, carboxila, e ciano, mais preferivelmente fenila não-substituída ou substituída, preferivelmente substituída, naftila não-substituída ou substituída, preferi- velmente substituída, fenil- ou naftilóxi não-substituído ou substituído, prefe- rivelmente substituído, ou heterociclila não-substituída ou substituída, prefe- rivelmente substituída, mais preferivelmente não-substituída ou substituída, preferivelmente substituída, fenila ou heterociclila não-substituída ou substi- tuída, preferivelmente substituída. A porção heterociclila é neste contexto preferivelmente mono- ou bicíclica. Os sistemas de anel aromáticos são pre- feridos, ou em particular, se a porção bicíclica é contemplada, sistemas de anel parcialmente saturados, em particular por meio dos quais um dos anéis é aromático e o outro é saturado ou parcialmente saturado, mais preferidos são os aromáticos. A porção heterociclila pode conter uma porção oxo. A porção heterociclila tem preferivelmente 1, 2 ou 3, mais preferivelmente 1 ou 2, mais preferivelmente 1, heteroátomo selecionado de O, N ou S1 mais pre- ferivelmente O ou N. Exemplos particularmente preferidos incluem anéis de 5- ou 6 membros preferivelmente contendo um átomo de nitrogênio ou enxo- fre, em particular piridila ou 1 H-piridin-2-onila ou tiofenil; ou sistemas de anel bicíclicos preferivelmente contendo um átomo de N ou O, em particular indo- lila, 1H-indazolila, quinolila, isoquinolila, 1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-benzoxazinila, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onila, pirrolo[2,3-b]piridila, cromanila, ou 2,3-di- hidrobenzofuranila.
Cada porção mencionada acima como sendo substituída, em particular fenila ou heterociclila, pode ser substituída por uma ou mais, por exemplo, até três, substituintes. Em uma modalidade é preferivelmente dis- substituída. Em outra modalidade, fenila é preferivelmente trissubstituída. A porção heterociclila pode preferivelmente ser mono- ou trissubstituída. Subs- tituintes adequadas para estas porções são preferivelmente independente- mente selecionadas do grupo consistindo em CrC7-alquila, hidróxi-CrC7- alquila, Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alquila, Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alquila, CrC7-alcanoilóxi-CrC7-alquila, amino-CrC7-alquila, CrC7-alcóxi-CrC7- alquilamino-Ci-C7-alquila, CrC7-alcanoilamino-Ci-C7-alquila, CrC7- alquilsulfonilamino-CrC7-alquila, carbóxi-CrC7-alquila, CrC7-alcoxicarbonil- CrC7-alquila, halo, hidróxi, Ci-C7-alcóxi, CrC7-alcóxi-Ci-C7-alcóxi, carbóxi- CrC7-alcóxi, amino-C-i-C7-alcóxi, N-Ci-C7-alcanoilamino-CrC7-alcóxi, car- bamoil-C-i-C7-alquila, carbamoil-C-i-C7-alcóxi, N-CrC7-alquilcarbamoil-Ci-C7- alcóxi, CrC7-alcanoíla, CrC7-alquilóxi-CrC7-alcanoíla, CrC7-alcóxi-CrC7- alcanoíla, carboxila, carbamoíla, N-CrC7-alcóxi-CrC7-alquilcarbamoíla, ha- lo-C1-C7-alquila, fenila, fenila que é mono-, di- ou trissubstituída com halo, hidróxi, CrC7-alcóxi, e/ou CrC7-alquila; ciano, CrC7-alcanoilamino, e N- mono-CrC7-alcóxi-Ci-C7-alquil-aminocarbonila; mais preferivelmente CrC7- alquila, CrC7-alcóxi-CrC7-alquila, halo-CrC7-alquila, hidróxi-CrC7-alquila, fenila, fenila que é mono-, di- ou trissubstituída com halo, hidróxi, CrC7- alcóxi, e/ou CrC7-alquila; halo, hidróxi, CrC7-alcóxi, ciano, CrC7-alcóxi-Cr C7-alcóxi-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquilamino-C1-C7-alquila, C1-C7- alcanoilamino, N- mono-C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquil-aminocarbonila, C1-C7- alcanoíla e C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi. A porção heterociclila é preferivelmen- te substituída no N, se presente.
Em uma segunda modalidade R2 é preferivelmente arila não- substituída ou substituída.
Exemplos preferidos de arila incluem fenila ou naftila, mais pre- ferivelmente fenila. Quando a porção arila é substituída, é preferivelmente mono- ou dissubstituída. Em uma modalidade, a porção arila é trissubstituí- dA. Mais preferivelmente arila é dissubstituída. Substituintes adequados são como definidos aqui, preferivelmente CrC7-alquila, hidróxi-CrC7-alquila, Cr C7-alcóxi-CrC7-alquila, Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alcóxi-CrC7-alquila, C1-C7- alcanoilóxi-CrC7-alquila, amino-CrC7-alquila, CrC7-alcóxi-CrC7- alquilamino-CrC7-alquila, CrC7-alcanoilamino-CrC7-alquila, CrC7- alquilsulfonilamino-CrC7-alquila, carbóxi-CrC7-alquila, CrC7-alcoxicarbonil- CrC7-alquila, halo, hidróxi, CrC7-alcóxi, CrC7-alcóxi-CrC7-alcóxi, carbóxi- CrC7-alcóxi, amino-CrC7-alcóxi, N-CrC7-alcanoilamino-CrC7-alcóxi, car- bamoil-CrC7-alquila, carbamoil-CrC7-alcóxi, N-CrC7-alquilcarbamoil-CrC7- alcóxi, CrC7-alcanoíla, CrC7-alquilóxi-CrC7-alcanoíla, CrC7-alcóxi-CrC7- alcanoíla, carboxila, carbamoíla, N-CrC7-alcóxi-CrC7-alquilcarbamoíla, Cr C7-alcóxi-CrC7-alcanoilamino, halo-CrC7-alquila, fenila, fenila que é mono-, di- ou trissubstituída com halo, hidróxi, CrC7-alcóxi, e/ou CrC7-alquila; cia- no, CrC7-alcanoilamino, e N- mono-CrC7-alcóxi-CrC7-alquil- aminocarbonila; mais preferivelmente CrC7-alquila, CrC7-alcóxi-CrC7- alquila, halo-CrC7-alquila, hidróxi-CrC7-alquila, fenila, fenila que é mono-, di- ou trissubstituída com halo, hidróxi, CrC7-alcóxi, e/ou CrC7-alquila; halo, hidróxi, CrC7-alcóxi, ciano, CrC7-alcóxi-CrC7-alcóxi-alquila, CrC7-alcóxi- CrC7-alquilamino-CrC7-alquila, CrC7-alcanoilamino, N- mono-CrC7-alcóxi- CrC7-alquil-aminocarbonila, CrC7-alcóxi-CrC7-alcanoilamino, halo-CrC7- alquila, CrC7-alcanoíla e CrC7-alcóxi-CrC7-alcóxi, ainda mais preferivel- mente CrC7-alquila, CrC7-alcóxi, ciano, CrC7-alcanoíla, CrC7-alcóxi-Cr C7-alcanoilamino, halo, halo-CrC7-alquila e CrC7-alcóxi-CrC7-alcóxi, mais preferivelmente C1-C7-alquila, ciano, C1-C7-alcanoíla, C1-C7-alcóxi-C1-C7- alcanoilamino, halo, halo-C1-C7-alquila e C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi.
Em uma terceira modalidade, R2 é preferivelmente heterociclila não-substituída ou substituída.
A porção heterociclila é preferivelmente mono- ou bicíclica, mais preferivelmente bicíclica. Em uma modalidade, a porção heterociclila é prefe- rivelmente monocíclica. Sistemas de anel aromático são preferidos, ou sis- temas de anel parcialmente saturados, em particular pelo meio dos quais um dos anéis é aromático e o outro é saturado ou parcialmente saturado, mais preferidos são parcialmente saturados. A porção heterociclila tem preferi- velmente 1, 2 ou 3, mais preferivelmente 1 ou 2, mais preferivelmente 2, he- teroátomos selecionados de O, N ou S, mais preferivelmente O ou Ν. O sis- tema de anel de contém preferivelmente uma porção oxo. Exemplos preferi- dos incluem anéis bicíclicos de 10 membros preferivelmente contendo um átomo de nitrogênio, em particular, quinolila, isoquinolila, 1,2,3,4-tetra-hidro- 1,4-benzoxazinila, 4H-benzo[1,4joxazin-3-onila, 3,4-di-hidro-2H- benzo[1,4]oxazila, 3,4-di-hidro-1 H-quínolin-2-onila, ou 4H-benzo[1,4]tiazin-3- onila; mais preferivelmente quinolila, isoquinolila, 1,2,3,4-tetra-hidro-1,4- benzoxazinila, 4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-ila, 3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-onila, ou 4H-benzo[1,4]tiazin-3-onila; ou sistemas de anel bicíclicos de 9 membros preferivelmente contendo um átomo de N, em particular indolila, 1H- indazolila, benzotiofenila, imidazo[1,2-a]piridila ou 3H-benzooxazol-2-onila, mais preferivelmente 4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-ila, 3,4-di-hidro-1H-quinolin- 2-onila. Em outra modalidade, a porção heterociclila é preferivelmente um anel de monocíclico de 6 membros, preferivelmente contendo um átomo de N, em particular pirimidila e piridila. Cada heterociclila é não-substituída ou substituída por um ou mais, por exemplo, até três, substituintes independen- temente selecionados do grupo consistindo em C1-C7-alquila, hidróxi-C1-C7- alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoilóxi-C1-C7-alquila, amino-C1-C7-alquila, N-mono ou N,N-di(C1- C7-alquil)amino-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquilamino-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-alquila, C1-C7-alquilsulfonilamino-C1-C7-alquila, carbóxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcoxicarbonil-C1-C7-alquila, halo, hidróxi, C1-C7- alcóxi, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi, carbóxi-C1-C7-alcóxi, amino-C1-C7-alcóxi, N-C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-alcóxi, carbamoil-C1-C7-alquila, Carbamoil-C1- C7-alcóxi, N-C1-C7-alquilcarbamoil-C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcanoíla, C1-C7- alcóxi-CrC7-alcanoíla, carboxila, carbamoíla, N-C1-CraIcoxi-C1-C7- alquilcarbamoíla, halo-CrC7-alquila, fenila, fenila que é mono-, di- ou tris- substituída com halo, hidróxi, CrC7-alcóxi, e/ou C1-C7-alquila; ciano, C1-C7- alcanoilamino, e N- mono-CrC7-alcóxi-CrC7-alquil-aminocarbonila; mais preferivelmente selecionados do grupo consistindo em C1-C7-alquila, hidróxi- C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, CrC7-alcóxi-C1-C7-alcóxi-C1-C7- alquila, C1-C7-alcanoilóxi-C1-C7-alquila, amino-CrC7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1- C7-alquilamino-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoilamino-CrC7-alquila, C1-C7- alquilsulfonilamino-C1-C7-alquila, carbóxi-CrC7-alquila, CrC7-alcoxicarbonil- C1-C7-alquila, halo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, CrC7-alcóxi-CrC7-alcóxi, carbóxi- C1-C7-alcóxi, amino-C1-C7-alcóxi, N-CrC7-alcanoilamino-CrC7-alcóxi, car- bamoil-CrC7-alquila, carbamoil-CrC7-alcóxi, N-CrC7-alquilcarbamoil-CrC7- alcóxi, CrC7-alcanoíla, CrC7-alquilóxi-CrC7-alcanoíla, carboxila, carbamoí- la, N-CrC7-alcóxi-CrC7-alquilcarbamoíla, halo-CrC7-alquila, fenila, fenila que é mono-, di- ou trissubstituída com halo, hidróxi, CrC7-alcóxi, e/ou C1- C7-alquila; ciano, CrC7-alcanoilamino, e N- mono-CrC7-alcóxi-CrC7-alquil- aminocarbonila; ainda mais preferivelmente CrC7-alquila, CrC7-alcóxi-Cr C7-alquila, halo-CrC7-alquila, hidróxi-CrC7-alquila, fenila, fenila que é mono- di- ou trissubstituída com halo, hidróxi, CrC7-alcóxi, e/ou CrC7-alquila; ha- lo, hidróxi, CrC7-alcóxi, ciano, CrC7-alcóxi-CrC7-alcóxi-alquila, C1-C7- alcóxi-CrC7-alquilamino-CrC7-alquila, CrC7-alcanoilamino, N- mono-CrC7- alcóxi-CrC7-alquil-aminocarbonila, CrC7-alcanoíla e CrC7-alcóxi-CrC7- alcóxi, N-mono ou N,N-di(CrC7-alquil)amino-CrC7-alquila, amino-CrC7- alquila, CrC7-alquilóxi-CrC7-alcanoíla; ainda mais preferivelmente C1-C7- alquila, CrC7-alcóxi-CrC7-alquila, halo-CrC7-alquila, hidróxi-CrC7-alquila, fenila, fenila que é mono-, di- ou trissubstituída com halo, hidróxi, C1-C7- alcóxi, e/ou C1-C7-alquila; halo, hidróxi, CrC7-alcóxi, ciano, CrC7-alcóxi-Cr C7-alcóxi-alquila, C1-C7-alcóxi-CrC7-alquilamino-CrC7-alquila, C1-C7- alcanoilamino, N- mono-C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquil-aminocarbonila, C1-C7- alcanoíla e C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi; ainda mais preferivelmente C1-C7- alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, C1-C7alcanoila, halo-C1-C7-alquila, hidró- xi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi, N-mono ou N,N-di(C1-C7- alquil)amino-C1-C7-alquila, amino-Ci-C7-alquila, C1-C7alquiloxi-C1-C7- alcanoíla, fenila, ou fenila que é mono-, di- ou trissubstituída com halo, hi- dróxi, C1-C7-alcóxi, e/ou C1-C7-alquila, mais preferivelmente C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, fenila, ou fenila que é mono-, di- ou trissubstituída com halo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, e/ou C1-C7-alquila. A porção heterociclila é preferivelmente substituída no N, se presente.
Em uma quarta modalidade, R2 é preferivelmente acila em que acila é como definida aqui.
Acila é preferivelmente aril-carbonila ou -sulfonila não- substituída ou substituída, heterociclilcarbonila ou sulfonila não-substituída 15 ou substituída. Arila, que é preferivelmente fenila, e heterociclila têm as mesmas definições preferidas como fenila e heterociclila descritas como um substituinte de alquila substituída (veja a sexta modalidade). Quando R2 é acila, T é preferivelmente metileno. R2 mais preferivelmente tem um dos sig- nificados mencionados aqui diferente de acila.
Desse modo, preferivelmente R2 é pirimidila, piridila, fenil-C1-C7- alquila, naftil-C1-C7-alquila, piridil-C1-C7-alquila, indolil-C1-C7-alquila, 1H- pirrolo[2,3-b]piridil-C1-C7-alquila, quinolinil-C1-C7-alquila, 1 H-piridin-2-onil-C1- C7-alquila, tiofenil-C1-C7-alquila, cromanil-C1-C7-alquila, 2,3-di- hidrobenzofuranil-C1-C7-alquila, fenila, 4H-benzo[1,4]oxazin-3-onila, 3,4-di- hidro-2H-benzo[1,4]oxazila, 3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-onila, ou é acila tal como fenilcarbonila ou indolilcarbonila onde cada fenila, naftila, piridila, piri- midila, indolila, pirrolo[2,3-b]piridila, quinolinila,1 H-piridin-2-onila, tiofenila, cromanila, 2,3-di-hidrobenzofuranila, 3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-onila, 3,4-di- hidro-2H-benzo[1,4]oxazila ou 4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-ila mencionada pa- ra R2 contanto que um substituinte ou parte de um substituinte seja não- substituído ou substituído por uma ou mais, especialmente até três, porções independentemente selecionadas do grupo consistindo em C1-C7-alquila, C1- C7-alcóxi-C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alquila, hidróxi-Ci-C7-alquila, fenila, fenila que é mono-, di- ou trissubstituída com halo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, e/ou C1- C7-alquila; halo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, ciano, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi-Ci-C7- alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquilamino-C1-C7-alquila, CrC7-alcanoilamino, N- mono-C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquilaminocarbonila, C1-C7-alcanoíla, C1-C7- alcóxi-C1-C7-alcanoíla, amino-C1-C7-alquila e C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi.
Desse modo, preferivelmente R2 pode ser fenil-C1-C7-alquila, naftil-C1-C7-alquila, piridil-C1-C7-alquila, indolil-C1-C7-alquila, 1H-pirrolo[2,3- b]piridil-C1-C7-alquila, quinolinil-C1-C7-alquila, 1H-piridin-2-onil-C1-C7-alquila, tiofenil-C1-C7-alquila, cromanil-C1-C7-alquila, 2,3-di-hidrobenzofuranil-C1-C7- alquila, fenila, 4H-benzo[1,4]oxazin-3-on-ila, 3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-onila, ou é acila tal como fenilcarbonila ou indolilcarbonila onde cada fenila, naftila, piridila, indolila, pirrolo[2,3-b]piridila, quinolinila,1H-piridin-2-onila, tiofenila, cromanila, 2,3-di-hidrobenzofuranila, 3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-onila ou 4H- benzo[1,4]oxazin-3-on-ila mencionada para R2 contanto que um substituinte ou parte de um substituinte seja não-substituído ou substituído por uma ou mais, especialmente até três, porções independentemente selecionadas do grupo consistindo em CrC7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, halo-C1-C7- alquila, hidróxi-C1-C7-alquila, fenila, fenila que é mono-, di- ou trissubstituída com halo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, e/ou C1-C7-alquila; halo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, ciano, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7- alquilamino-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoilamino, N- mono-C1-C7-alcóxi-C1-C7- alquilaminocarbonila, C1-C7-alcanoíla e C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi.
Exemplos particularmente preferidos para R2 são
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Definições Preferidas para T
T é preferivelmente carbonila ou metileno, mais preferivelmente carbonila. Quando T é metileno, R2 é preferivelmente acila.
Definições Preferidas para R3
R3 é preferivelmente hidrogênio ou C1-C7-alquila, tal como meti- la, mais preferivelmente hidrogênio. Quando R3 é C1-C7-alquila, preferivel- mente C1-C4-alquila, tal como metila, então R4 é preferivelmente C1-C7- alquila substituída ou não-substituída, preferivelmente C1-C4-alquila, por e- xemplo, alquila substituída com fenila, mais preferivelmente ele é isobutila ou benzila.
Definições Preferidas para R4
Como R4, estas ou preferivelmente quaisquer outras porções mencionadas aqui como incluindo-se sob a definição de R4 são preferidas.
Em uma quinta modalidade preferida, R4 é alquila ramificada não-substituída ou substituída.
Alquila ramificada é uma porção com preferivelmente 3 a 15, mais preferivelmente 4 a 10 átomos de carbono, tais como, isopropila, isobu- tila, sec-butila, t-butila, 1-metil-butila, 2-metil-butila, 3-metil-butila, 1-metil- pentila, 2-metil-pentila, 3-metil-pentila, 4-metil-pentila, 1-metil-hexila, 2-metil- hexila, 3-metil-hexila, 4-metil-hexila, 5-metil-hexila, 1-etil-propila, 1-etil-butila, 1-etil-pentila, 1-etil-hexila, 2-etil-butila, 2-etil-pentila, 2-etil-hexila, 3-etil- pentila, 3-etil-hexila, 4-etil-hexila, 1-propil-butila, 1-propil-pentila, 1-propil- hexila, 2-propil-pentila, 2-propil-hexila, 3-propil-hexila, 1,2-dimetil-propila, 1,2- dimetil-butila, 1,2-dimetil-pentila, 1,2-dimetil-hexila, 1,3-dimetil-butila, 1,3- dimetil-pentila, 1,3-dimetil-hexila, 1,4-dimetil-pentila, 1,4-dimetil-hexila, 1,5- dimetil-hexila, 2,2-dimetil-propila, 2,2-dimetil-butila, 2,2-dimetil-pentila, 2,2- dimetil-hexila, 2,3-dimetil-butila, 2,3-dimetil-pentila, 2,3-dimetil-hexila, 2,4- dimetil-pentila, 2,4-dimetil-hexila, 2,5-dimetil-hexila, 3,3-dimetil-butila, 3,3- dimetil-pentila, 3,3-dimetil-hexila, 3,4-dimetil-pentila, 3,4-dimetil-hexila, 3,5- dimetil-hexila, 4,4-dimetil-pentila, 4,4-dimetil-hexila, 4,5-dimetil-hexila, 1- propil-3-metil-propila, 1 -propil-3-metil-butila, 1-propil-3-metil-pentila, 1-propil- 2-metil-hexila, 1,2,2-trimetil-propila, 1,2,2-trimetil-butila, 1,2,2-trimetil-pentila, 1,2,2-trimetil-hexila, 1,3,3-trimetil-butila, 1,3,3-trimetil-pentila, 1,3,3- trimetilhexila, 1,4,4-trimetilpentila, 1,4,4-trimetil-hexila, 1,5,5-trimetilhexila, 1- etil-2-metil-butila, 1-etil-2-metil-pentíla, 1 -etil-2-metil-hexila, 1 -etil-3-metil- pentila, 1 -etil-3-metil-hexila, 2-etil-4-metil-pentila, 3-etil-4-metil-hexila, 1- isobutil-3-metil-butila, mais preferivelmente isobutila, 1,2-dimetil-propila, 1- metil-butila, 3-metil-butila, 2-etil-butila, 1,3-dimetil-butila, 2,2-dimetil-propila, 2,2-dimetil-butila, 1-propil-3-metil-butila, 1,3,3-trimetil-butila, 1 -etil-3-metil- hexila, e 1 -isobutil-3-metil-butila. A alquila ramificada pode ser substituída ou não-substituída. Quando a porção alquila é substituída, ela é preferivelmente mono-, di- ou trissubstituída, mais preferivelmente monossubstituída. Substi- tuintes adequados para a porção alquila são como definidos aqui, preferi- velmente Ci-C4-alcóxi, tal como metóxi ou etóxi, halo, hidróxi, arila não- substituída ou substituída, preferivelmente não-substituída tal como fenila ou naftila, heterociclila não-substituída ou substituída, preferivelmente não- substituída, nitro, amino, amino-C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alcóxi, tal como trifluorometóxi, hidróxi-C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcanoilamino, tal como - NHCOMe, aminocarbonila, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-amino, N- mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-aminocarbonila, tal como C0N(Me)2, carboxi- la, C1-C7-alquiloxicarbonila, e ciano, por meio dos quais substituintes de feni- la ou heterociclila adequados incluem C1-C7-alquila, tal como metiía, -O-C1- C7-alquila, halo-C1-C7-alquila, halo, hidroxila e amino; mais preferivelmente C1-C4-alcóxi, tal como metóxi ou etóxi, halo, hidróxi, arila não-substituída ou substituída, preferivelmente não-substituída tal como fenila ou naftila, hete- 30 rociclila não-substituída ou substituída, preferivelmente não-substituída, ni- tro, amino, amino-C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alcóxi, tal como trifluorometóxi, hidróxi-C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcanoilamino, tal como -NHCOMe, aminocarbo- nila, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-aminocarbonila, tal como CON(Me)2, carboxila, C1-C7-alquiloxicarbonila, e ciano, por meio dos quais substituintes de fenila ou heterociclila incluem C1-C7-alquila, tal como metila, -O-C1-C7- alquila, halo-C1-C7-alquila, halo, hidroxila e amino; airida mais preferivelmen- te N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-amino, aminocarbonila, ciano, heteroci- clila não-substituída ou substituída, preferivelmente não-substituída; arila não-substituída ou substituída, especialmente fenila não-substituída ou subs- tituída como descrito aqui; halo, hidróxi, C1-C4-alcóxi, tal como metóxi ou etóxi, halo-C1-C7-alcóxi, tal como trifluorometóxi, hidróxi-C1-C7-alcóxi, e N- mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-aminocarbonila; substituintes ainda mais pre- feríveis incluem heterociclila não-substituída ou substituída, preferivelmente não-substituída; arila não-substituída ou substituída, especialmente fenila não-substituída ou substituída como descrito aqui; halo, hidróxi, C1-C4-alcóxi, tal como metóxi ou etóxi, halo-CrC7-alcóxi, tal como trifluorometóxi, hidróxi- C1-C7-alcóxi, e N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-aminocarbonila; ainda mais preferivelmente N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-amino, aminocarbonila, ciano, heterociclila não-substituída ou substituída, preferivelmente não- substituída; arila não-substituída ou substituída, especialmente fenila não- substituída ou substituída como descrito aqui; hidróxi, C1-C4-alcóxi, tal como metóxi ou etóxi, ou N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-aminocarbonila, tal co- mo CON(Me)2; especialmente hidroxila ou N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)- aminocarbonila, tal como CON(Me)2. Quando o substituinte é heterociclila, exemplos preferidos para a porção heterociclila são anéis mono- ou bicícli- cos. Preferidos são os sistemas de anel de 3 a 14, mais preferivelmente 5 a 11 membros. A porção heterociclila pode ser saturada, parcialmente satura- da ou aromática, em particular se uma porção monocíclica for contemplada, anéis aromáticos ou saturados, mais preferivelmente saturados, ou, em par- ticular se uma porção bicíclica for contemplada, sistemas de anel aromáticos ou parcialmente saturados, em particular por meio dos quais um dos anéis é aromático e o outro saturado ou parcialmente saturado. A porção heterocicli- la tem preferivelmente 1, 2 ou 3, mais preferivelmente 1 ou 2 heteroátomos selecionados de O, N ou S, mais preferivelmente O ou N. Exemplos particu- larmente preferidos incluem anéis de 5- ou 6 membros preferivelmente con- tendo um átomo de nitrogênio ou oxigênio, especialmente pirrolila, furanila, tienila, tiazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, tetra-hidopiranila, piridila, ou pirimidinila, em particular tetra-hidopiranila.
Em uma segunda modalidade preferida, R4 é alquila de cadeia linear não-substituída ou substituída.
Alquila de cadeia ramificada é uma porção com preferivelmente 1 a 7, mais preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono tal como metila, etila, n- propila, n-butila ou n-pentila, preferivelmente metila, etila, n-propila ou n- pentila, mais preferivelmente metila. Alquila é preferivelmente substituída. Quando a porção alquila é substituída, ela é preferivelmente mono-, di- ou trissubstituída, mais preferivelmente mono- ou dissubstituída. Substituintes adequados para uma porção alquila são como definidos aqui, preferivelmen- te C1-C4-alcóxi, tal como metóxi, isopropóxi ou etóxi, especialmente, isopro- póxi ou etóxi, halo, hidróxi, arila não-substituída ou substituída, preferivel- mente não-substituída tal como fenila ou naftila, heterociclila não-substituída ou substituída, preferivelmente não-substituída, não-substituída ou substituí- da C3-C8-cicloalquila, tal como ciclo-heptila, ciclo-hexila ou ciclopentila, nitro, amino, amino-C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alcóxi, tal como trifluorometóxi, hi- dróxi-C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcanoilamino, tal como -NHCOMe, aminocarboni- la, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-amino,tal como N(Me)2 ou N(Et)2, N- mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-aminocarbonila, tal como CON(Me)2, carboxi- la, C1-C7-alquiloxicarbonila, e ciano, por meio dos quais substituintes de ci- cloalquila, fenila ou heterociclila adequados incluem C1-C7-alquila, tal como metila, C1-C7-alcóxi, halo-C1-C7-alquila, hidróxi-C1-C7-alquila, halo, hidroxila e amino. Substituintes de alquila mais preferíveis, incluem C1-C4-alcóxi, tal como isopropóxi ou etóxi, heterociclila não-substituída ou substituída, que é não-substituída ou substituída como descrito aqui, preferivelmente não- substituída; arila não-substituída ou substituída, especialmente fenila não- substituída ou substituída como descrito aqui; C3-C8-cicloalquila não- substituída ou substituída, tal como ciclo-heptila, ciclo-hexila ou ciclopentila, que é não-substituída ou substituída como descrito aqui; halo, hidróxi, C1-C7- alcóxi, halo-C1-C7-alcóxi, tal como trifluorometóxi, hidróxi-C1-C7-alcóxi, N- mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-amino, e N- mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)- aminocarbonila. Ainda mais preferivelmente, substituintes de alquila incluem heterociclila substituída ou não-substituída, preferivelmente não-substituída, especialmente pirazila, isoxazolila, morfolinila, tiomorfolinila, piperidinila, pi- perazinila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrotiofenila, piridila, ou pirrolidin-2-onila, arila não-substituída ou substituí- da, especialmente fenila não-substituída ou substituída como descrito aqui; C3-C8-cicloalquila não-substituída ou substituída, tal como ciclo-heptila, ciclo- hexila ou ciclopentila, que é não-substituída ou substituída como descrito aqui; hidróxi, C1-C7-alcóxi, e N- mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-amino. Quan- do o substituinte é heterociclila, exemplos preferidos para a porção heteroci- clila são anéis mono- ou bicíclicos; mais preferivelmente heterociclila substi- tuída ou não-substituída, preferivelmente não-substituída, especialmente morfolinila, tiomorfolinila, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotiofenila, piridila, ou pirrolidin-2- onila, fenila não-substituída ou substituída, C3-C8-Cicloalquila não-substituída ou substituída, tal como ciclo-heptila, ciclo-hexila ou ciclopentila, que é não- substituída ou substituída como descrito aqui; hidróxi, C1-C7-alcóxi, tal como metóxi, e N- mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-amino. Quando o substituinte é heterociclila, exemplos preferidos para a porção heterociclila são anéis mo- no· ou bicíclicos. Preferidos são os sistemas de anel de 3 a 14, mais preferi- velmente 5 a 11 membros. A porção heterociclila pode ser saturada, parci- almente saturada ou aromática, em particular se uma porção monocíclica for contemplada, anéis aromáticos ou saturados, mais preferivelmente satura- dos, ou, em particular se uma porção bicíclica for contemplada, sistemas de anel parcialmente saturados ou aromáticos, em particular por meio dos quais um dos anéis é aromático e o outro é saturado ou parcialmente saturado. A porção heterociclila tem preferivelmente 1, 2 ou 3, mais preferivelmente 1 ou 2 heteroátomos selecionados de O, N ou S, mais preferivelmente O ou N. Exemplos particularmente preferidos incluem anéis de 5 ou 6 membros pre- ferivelmente contendo um átomo de nitrogênio ou oxigênio, mais preferível- mente pirazila, isoxazolila, morfolinila, tiomorfolinila, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotiofenila, piridila, ou pirrolidin-2-onila; mais preferivelmente morfolinila, tiomorfolinila, piperi- dinila, piperazinila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrotiofenila, piridila, ou pirrolidin-2-onila. Se a porção heterociclila for subs- tituída, ela é preferivelmente monossubstituída com substituintes como defi- nido aqui, preferivelmente C1-C7-alquila tal como metila.
Em uma terceira modalidade preferida, R4 é C3-C8-cicloalquila não-substituída ou substituída.
Exemplos preferidos para a porção cicloalquila são anéis mono- cíclicos, preferivelmente C3-C8-cicloalquila, mais preferivelmente C3, C4, C5, C6, e Cycicloalquila, ainda mais preferivelmente C3, C5 e C6-cicloalquila. A porção cicloalquila pode ser substituída ou não-substituída, preferivelmente substituída. Quando a porção cicloalquila é substituída, ela é preferivelmente monossubstituída.
Substituintes adequados para a porção cicloalquila são como definidos aqui, preferivelmente C1-C7-alquila tal como metila e isobutila, ami- nocarbonila, C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquila tal como metoximetila, etoximetila e isopropoximetila, C1-C4-alcóxi, tal como OMe, OEt, preferivelmente OMe, halo, hidroxila, hidroxil-C1-C4-alquila, tal como CH2-OH,, arila não-substituída ou substituída, preferivelmente não-substituída, tal como fenila substituída ou não-substituída, preferivelmente não-substituída, heterociclila, nitro, ami- no, amino-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoilamino, carboxila, e ciano. Mais prefe- rivelmente, substituintes incluem C1-C4-alcóxi, tal como OMe, OEt, preferi- velmente OMe1 halo, hidroxil-C1-C4-alquila, tal como CH2-OH, arila não- substituída ou substituída, preferivelmente não-substituída, tal como fenila substituída ou não-substituída, preferivelmente não-substituída, heterociclila, nitro, amino, amino-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoilamino, carboxila, e ciano. Ainda mais preferivelmente, substituintes incluem C1-C8-alquila tal como me- tila e isobutila, aminocarbonila, C1-C8-alcóxi-C1-C8-alquila tal como metoxi- metila, etoximetila e isopropoximetila, C1-C4-alcóxi, tal como OMe, OEt, pre- ferivelmente OMe, hidroxila, hidroxil-C1-C4-alquila, fenila ou heterociclila tal como piridila ou tetra-hidropiranila. Mais preferivelmente, substituintes inclu- em hidroxila, hidroxil-C1-C4-alquila, fenila ou heterociclila tal como piridila ou tetra-hidropiranila.
Quando o substituinte é heterociclila, exemplos preferidos para a porção heterociclila são anéis mono- ou bicíclicos. Sistemas de anéis prefe- ridos são 3 a 14, mais preferivelmente de 5 a 11 membros. A porção hetero- ciclila pode ser saturada, parcialmente saturada ou aromática, em particular se uma porção monocíclica for contemplada, anéis aromáticos ou saturados, mais preferivelmente saturados, ou, em particular se uma porção bicíclica for contemplada, sistemas de anel parcialmente saturados ou aromáticos, em particular por meio dos quais um dos anéis é aromático e o outro é saturado ou parcialmente saturado. A porção heterociclila tem preferivelmente 1, 2 ou 3, mais preferivelmente 1 ou 2 heteroátomos selecionados de O, N ou S, mais preferivelmente O ou N. Exemplos particularmente preferidos incluem anéis de 5 ou 6 membros preferivelmente contendo um átomo de nitrogênio ou oxigênio, especialmente morfolino, tiomorfolino, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotiofenila, piridila, ou pirrolidin-2-onila. A porção arila ou heterociclila pode ser substituída ou não-substituída. Quando a porção arila ou heterociclila é substituída, ela é preferivelmente monossubstituída. Em uma modalidade, substituintes ade- quados para a porção arila e heterociclila são halo, tal como flúor.
Em uma quarta modalidade preferida, R4 é arila não-substituída ou substituída.
Exemplos preferidos da porção de arila incluem arila mono- ou bicíclica com 6 a 22 átomos de carbono, especialmente fenila, indanila, in- denila, ou naftila, mais preferivelmente fenila. Em uma modalidade, a porção arila é indanila. Quando a porção arila é substituída, ela é preferivelmente mono-, di- ou trissubstituída, em particular dissubstituída. Substituintes ade- quados são como definidos aqui, preferivelmente C1-C7-alquila, tal como Me, C1-C7-alcóxi, tal como OMe e OEt, halo-C1-C7-alquila, halo, tal como F, C1- C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi, tal como O-C3H6OCH3, hidróxi, nitro, amino, amino- C1-C7-alquila, carboxila, e ciano; mais preferivelmente C1-C7-alquila, tal co- mo Me1 C1-C7-alcóxi, tal como OMe e OEt, halo-C1-C7-alquila, ou halo, tal como F; ainda mais preferivelmente C1-C7-alquila, tal como Me, C1-C7-alcóxi, tal como OMe, halo-C1-C7-alquila, halo, tal como F1 C1-C7-alcóxi-C1-C7- alcóxi, tal como O-CaH6OCH3, hidróxi, nitro, amino, amino-C1-C7-alquila, car- boxila, e ciano; mais preferivelmente C1-C7-alquila, tal como Me, C1-C7- alcóxi, tal como OMe, halo-C1-C7-alquila, ou halo, tal como F.
Em uma quinta modalidade preferida, R4 é heterociclila não- substituída ou substituída.
Exemplos preferidos para uma porção heterociclila são anéis mono- ou bicíclicos. Sistemas de anel de preferidos são de 3 a 14, mais pre- ferivelmente 5 a 11 membros. A porção heterociclila pode ser saturada, par- cialmente saturada ou aromática, em particular se uma porção monocíclica for contemplada, anéis aromáticos ou saturados, mais preferivelmente satu- rados, ou, em particular se uma porção bicíclica for contemplada, sistemas de anel parcialmente saturados ou aromáticos, em particular por meio dos quais um dos anéis é aromático e o outro é saturado ou parcialmente satu- rado. A porção heterociclila tem preferivelmente 1, 2 ou 3, mais preferivel- mente 1 ou 2 heteroátomos selecionados de O, N ou S, mais preferivelmente O ou Ν. A porção heterociclila pode ter uma porção oxo. Exemplos preferi- dos incluem anéis de 5, 6 ou 7 membros preferivelmente contendo um áto- mo de nitrogênio ou oxigênio, especialmente azepan-2-onila, tetra- hidropiranila, 1 H-piridin-2-onila, piridila, piperidinila, piperazinila ou pirrolidini- la. Exemplos particularmente preferidos incluem anéis de 5 ou 6 membros preferivelmente contendo um átomo de nitrogênio ou oxigênio, especialmen- te 1 H-piridin-2-onila, piperidinila, piperazinila ou pirrolidinila. A porção hete- rociclila pode ser substituída ou não-substituída. Quando a porção heteroci- clila é substituída, ela é preferivelmente monossubstituída ou dissubstituída. Substituintes adequados para a porção heterociclila são como definidos a- qui, preferivelmente C1-C7-alquila, tal como metila, n-propila, isopropila ou isobutila, halo, hidróxi, C1-C7-alcanoíla, tal como COMe1 carboxila, C1-C7- alquilsulfonila, tal como S02Me, arila substituída ou não-substituída, preferi- velmente não-substituída, tal como fenila, e ciano. Mais preferivelmente, substituintes incluem C1-C7-alquila, tal como metila, n-propila, isopropila ou isobutila, halo, hidróxi, C1-C7-alcanoíla, tal como COMe, carboxila e ciano. Ainda mais preferivelmente, substituintes incluem C1-C7-alquila, hidroxila, C1- C7-alcanoíla, C1-C7-alquilsulfonila, tal como SO2Me, arila substituída ou não- substituída, preferivelmente não-substituída, tal como fenila, e ciano. Mais preferivelmente substituintes incluem C1-C7-alquila, hidroxila ou C1-C7- alcanoíla.
Em uma sexta modalidade preferida, R4 é acila.
Exemplos preferidos de acila são como definidos aqui, tal como (alquila não-substituída ou substituída, aril-C1-C7-alquila não-substituída ou substituída, heterociclil-C1-C7-alquila não-substituída ou substituída ou ciclo- alquil-C1-C7-alquila não-substituída ou substituída)-carbonila ou sulfonila, preferivelmente sulfonila, mais preferivelmente arila não-substituída ou subs- tituída-C1-C7-alquil-carbonila ou sulfonila, mais preferivelmente, -sulfonila, especialmente fenilmetanossulfonila.
Desse modo, R4 é preferivelmente selecionado do grupo consis- tindo em:
- C4-C10-alquila ramificada que pode ser não-substituída ou substituída com um ou mais, tal como um ou dois grupos consistindo em:
heterociclila não-substituída ou substituída, preferivelmente não- substituída, especialmente pirrolila, furanila, tienila, tiazolila, pirazolila, triazo- lila, tetrazolila, tetra-hidropiranila, piridila, ou pirimidinila, cada uma das quais é não-substituída ou substituída como descrito aqui, arila não-substituída ou substituída, preferivelmente não-substituída, especialmente fenila não- substituída ou substituída como descrito aqui; halo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, ha- lo-C1-C7-alcóxi, especialmente trifluorometóxi, hidróxi-C1-C7-alcóxi, e N- mo- no· ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-aminocarbonila; N-mono- ou N,N-di-(C1-C7- alquil)-amino, aminocarbonila, ou ciano; especialmente N-mono- ou N,N-di- (C1-C7-alquil)-amino, aminocarbonila, ciano, heterociclila não-substituída ou substituída, preferivelmente não-substituída; arila não-substituída ou substi- tuída, preferivelmente não-substituída, especialmente fenila não-substituída ou substituída como descrito aqui; hidróxi, C1-C4-alcóxi, tal como metóxi ou etóxi, ou N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-aminocarbonila, tal como CON(Me)2;
- C1-C7-alquila de cadeia linear que pode ser ligada ao carbono terminal e não-terminal e que pode ser não-substituída ou substituída com um ou mais, tal como um ou dois grupos consistindo em:
heterociclila não-substituída ou substituída, preferivelmente não- substituída, especialmente pirazila, isoxazolila, morfolinila, tiomorfolinila, pi- peridinila, piperazinila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, te- tra-hidrotiofenila, piridila, ou pirrolidin-2-onila, cada uma das quais é não- substituída ou substituída como descrito aqui; arila não-substituída ou substi- tuída, preferivelmente não-substituída, especialmente fenila não-substituída ou substituída como descrito aqui; não-substituída ou substituída, preferi- velmente não-substituída, C3-C8-cicloalquila, tal como ciclo-heptila, ciclo- hexila ou ciclopentila, que é não-substituída ou substituída como descrito aqui; halo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, halo-C1-C7-alcóxi, tal como trifluorometóxi, hidróxi-C1-C7-alcóxi, N- mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-amino, e N- mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-aminocarbonila; especialmente heterociclila não- substituída ou substituída, preferivelmente não-substituída, especialmente pirazila, isoxazolila, morfolinila, piperidinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila, piridila, ou pirrolidin-2-onila, cada uma das quais é não- substituída ou substituída como descrito aqui; arila não-substituída ou substi- tuída, preferivelmente não-substituída, especialmente fenila não-substituída ou substituída como descrito aqui; C3-C8-cicloalquila não-substituída ou substituída, preferivelmente não-substituída, tal como ciclo-heptila ou ciclo- hexila, que é não-substituída ou substituída como descrito aqui; hidróxi, C1- C7-alcóxi, N- mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-amino e, N- mono- ou N,N-di- (C1-C7-alquil)-aminocarbonila;
- C3-C8-cicloalquila não-substituída ou substituída, tal como ci- clopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila ou ciclopropila, que é não- substituída ou substituída como descrito aqui,
- arila não-substituída ou substituída, tal como fenila e indanila, que é não-substituída ou substituída como descrito aqui, - heterociclila não-substituída ou substituída, tal como azepan-2- onila, tetra-hidropiranila, 1 H-piridin-2-onila, piridila, piperidinila, piperazinila ou pirrolidinila, que é não-substituída ou substituída como descrito aqui, ou
- acila, tal como (alquila não-substituída ou substituída, aril-C1- C7-alquila não-substituída ou substituída, heterociclil-C1-C7-alquila não- substituída ou substituída ou cicloalquil-C1-C7-alquila não-substituída ou substituída)-sulfonila, especialmente fenilmetanossulfonila.
Desse modo, R4 pode ser selecionado do grupo consistindo em:
- C4-C10-alquila ramificada que pode ser não-substituída ou substituída com um ou mais, tal como um ou dois grupos consistindo em: heterociclila não-substituída ou substituída, especialmente pirro- lila, furanila, tienila, tiazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, ou pirimi- dinila, cada uma das quais é não-substituída ou substituída como descrito aqui, preferivelmente não-substituída; arila não-substituída ou substituída, 15 especialmente fenila não-substituída ou substituída como descrito aqui; halo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, halo-C1-C7-alcóxi, tal como trifluorometóxi, hidróxi-C1- C7-alcóxi, e N- mono- ou N,N-di-(CrC7-alquil)-aminocarbonila;
- C1-C7-alquila de cadeia linear que pode ser ligada ao carbono terminal e não-terminal e que pode ser não-substituída ou substituída com um ou mais, tal como um ou dois grupos consistindo em:
heterociclila não-substituída ou substituída, especialmente mor- folino, tiomorfolino, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotiofenila, piridila, ou pirrolidin-2-onila, cada uma das quais é não-substituída ou substituída como descrito aqui, preferivel- mente não-substituída; arila não-substituída ou substituída, especialmente fenila não-substituída ou substituída como descrito aqui; C3-C8-cicloalquila não-substituída ou substituída, tal como ciclo-heptila, ciclo-hexila ou ciclo- pentila, que é não-substituída ou substituída como descrito aqui ; halo, hi- dróxi, C1-C7-alcóxi, halo-C1-C7-alcóxi, tal como trifluorometóxi, hidróxi-C1-C7- alcóxi, N- mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-amino, e N- mono- ou N,N-di-(C1- C7-alquil)-aminocarbonila;
- C3-C8-cicloalquila não-substituída ou substituída, tal como ciclo- hexila ou ciclopropila, que é não-substituída ou substituída como descrito aqui,
- arila não-substituída ou substituída, tal como fenila, que é não- substituída ou substituída como descrito aqui,
- heterociclila não-substituída ou substituída, tal como piridila, pirrolininila ou piperidinila, que é não-substituída ou substituída como descri- to aqui, ou
- acila, tal como (alquila não-substituída ou substituída, aril-C1- C7-alquila não-substituída ou substituída, heterociclil-C1-C7-alquila não- substituída ou substituída ou cicloalquil-C1-C7-alquila não-substituída ou substituída)-sulfonila, especialmente fenilmetanossulfonila;
Definições particularmente preferidas de R4 incluem: <formula>formula see original document page 58</formula> <formula>formula see original document page 59</formula> <formula>formula see original document page 60</formula> <formula>formula see original document page 61</formula> <formula>formula see original document page 62</formula> <formula>formula see original document page 63</formula> <formula>formula see original document page 64</formula> <formula>formula see original document page 65</formula> <formula>formula see original document page 66</formula> <formula>formula see original document page 67</formula>
Alternativamente, R3 e R4 podem formar um anel contendo ni- trogênio como descrito aqui, preferivelmente, R3 e R4 formam juntos um anel de pirrolidina ou piperidina que é não-substituído ou substituído, preferi- velmente por até quatro porções selecionadas de Ci-C7-alquila, hidroxila, halo, hidróxi-CrC7-alquila, halo-Ci-C7-alquila e ciano. Desse modo, exem- plos particularmente preferidos dos anéis formados por R3 e R4 são:
<formula>formula see original document page 67</formula>
, e
Definições Preferidas para R6
Como R6, estas ou preferivelmente quaisquer outras porções mencionadas aqui como incluindo-se sob a definição de R6 são preferidas.
Preferivelmente, R6 é hidrogênio, OH, F, C1-C4-alquila ou C1-C4- alcóxi, mais preferivelmente hidrogênio. Em uma modalidade, R6 é OH, F1 C1-C4-alquila ou C1-C4alcoxi, preferivelmente OH.
Definições Preferidas para R7 e R8
Como R5 e R6, estas ou preferivelmente quaisquer outras por- ções mencionadas aqui como incluindo-se sob a definição de R5 e R6 são preferidas.
Preferivelmente tanto R7 quanto R8 são hidrogênio. Em uma modalidade, R7 e R8 são independentemente um do outro halo, tal como F. É preferido nesta modalidade, que um de R7 e R8 seja hidrogênio e o outro seja F.
Modalidades particulares da invenção, especialmente de com- postos da Fórmula Γ ou I e/ou sais destes, são fornecidas nos Exemplos - a invenção desse modo, em uma modalidade muito preferida, refere-se a um composto da Fórmula Γ ou I, ou um sal deste, selecionada dos fornecidos nos Exemplos, bem como o uso destes de acordo com a invenção.
Processo de Fabricação
Um composto de Fórmula I, ou um sal deste, é preparado analo- gamente aos métodos que, para outros compostos, são em princípio conhe- cidos na técnica, a fim de que para os novos compostos da Fórmula I o pro- cesso seja novo pelo menos como processo de analogia, especialmente como descrito ou em analogia a métodos descritos aqui nos Exemplos ilus- trativos, ou modificações destes, preferivelmente em geral ao:
a) reagir um composto da Fórmula II,
<formula>formula see original document page 68</formula>
em que T é metileno ou preferivelmente carbonila, PG é um grupo de prote- ção e R3 e R4 são como definidos para um composto da Fórmula I como descrito acima, ou (preferivelmente) um derivado ativado deste, com um composto da Fórmula III,
R1-NH-R2 (III)
em que R1 e R2 são como definidos para um composto da Fórmula I de a-
cordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13; ou
b) reagir um composto da Fórmula IV,
<formula>formula see original document page 68</formula>
em que PG é um grupo de proteção e R1 e R2 são como definidos para um composto da Fórmula I como descrito acima, ou (preferivelmente) um deri- vado ativado deste, com um composto da Fórmula V,
R3-NH-R4 (V) em que R1 e R2 são como definidos para um composto da Fórmula IV; e, se desejado, subsequente a qualquer um ou mais dos processos acima mencionados converter um composto obtenível da Fórmula I ou uma forma protegida deste em um diferente composto da Fórmula I, converter um sal de um composto obtenível de Fórmula I no composto livre ou um sal diferente, converter um composto livre obtenível de Fórmula I em um sal deste, e/ou separar uma mistura obtenível de isômeros de um composto de Fórmula I em isômeros individuais;
onde em qualquer um dos materiais de partida, além dos grupos de proteção específicos mencionados, outros grupos de proteção podem estar presentes, e quaisquer grupos de proteção ou resinas ligadas são removidos em um estágio apropriado a fim de obter um composto correspondente da Fórmula I, ou um sal deste.
Para a preparação de um andaime quiral os seguintes métodos como mencionado abaixo podem ser seguidos.
Um composto da Fórmula Vl
<formula>formula see original document page 69</formula>
em que PG é um grupo de proteção, é reagido com um álcool R50H, em que R5 é alquila não-substituída ou substituída ou alquenila, preferivelmente C1-C4 alquila, na presença de um catalisador de amina quiral para obter um composto de Fórmula Vlla ou Vllb:
<formula>formula see original document page 69</formula>
em que PG e R5 são como definidos no composto de Fórmula VI. Um com- posto de Fórmula Vl pode ser preparado de acordo com métodos bem- conhecidos na técnica ou como descrito aqui.
Surpreendentemente descobriu-se que com esta reação usando um catalisador de amina quiral, um monoéster pode ser preparado em uma estereosseletividade elevada. Esta é a principal melhora aos processos para preparar um tal monoéster conhecido até hoje. Referência é feita em particu- lar a Park, J.-S.; Yeom1 C.-E.; Choi, S.H.; Ahn, Y.S.; Ro, S.; Jeom, Y.H.; Shin, D.-K.; Kim, B.M. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1611-1614, que é por meio deste incorporada por referência, onde o anidrido é enzimaticamente hidrolisado. Embora o composto quiral desejado possa ser obtido, a reação prossegue de preferência lentamente e com seletividade inferior, a saber um equivalente enantiomérico na faixa de 20-30%. Um tal resultado é muito infe- rior à presente conversão onde uma estereosseletividade elevada é obtida.
É facilmente evidente que é vital obter uma boa estereosseletividade, visto que esta conversão é em um estágio pouco precoce de fabricação para pre- parar os compostos da Fórmula I, uma vez que evita a produção de produtos colaterais indesejados e reduz drasticamente a quantidade de material de partida rendendo a preparação total de compostos da Fórmula I mais eficien- te e econômica.
Modalidades preferidas deste processo da presente invenção são descritas abaixo.
A regiosseletividade é dependente da natureza do catalisador de amina quiral. Exemplos preferidos do catalisador de amina quiral são aminas terciárias, mais preferivelmente cincona alcalóides, tal como quinidina e qui- nina, mais preferivelmente cincona alcalóides modificados. Exemplos de tais cincona alcalóides modificados são fornecidos abaixo. Para uma descrição mais detalhada, referência é feita a Tian, S.-K.; Chen, Y.; Hang, J.; Tang, L.; McDiad, P.; Deng, L. Acc. Chem. Res. 2004, 37, 621-631 e referências cita- das aqui, que são por meio deste incorporadas por referência. <formula>formula see original document page 71</formula>
4-clorobenzoato de hidroquinidina 4-clorobenzoato de hidroquinina 4-metil-2-quinolil éter de hidroquinidina 4-metil-2-quinolil éter de hidroquinina 9-0-(9'-fenantril)éter de hidroquinidina 9-0-(9'-fenantril)éter de hidroquinina 2,5-difenil-4,6-pirimidinadi-il-diéter de hidroquinidina 2,5-difenil-4,6-pirimidinadi-il-diéter de hidroquinina 1,4-ftalazinedi-il-diéter de hidroquinidina 1,4-ftalazinadi-il-diéter de hidroquinina antraquinona-1,4-di-il-diéter de hidroquinidina antraquinona-1,4-di-il-diéter de hidroquinina
Nos Exemplos mostrados abaixo, a modificação é apenas mos- trada com respeito a DHQD, entretanto, é facilmente evidente que os deriva- dos correspondentes de DHQ tal como (DHQ)2AQN podem ser empregados. A natureza da amina influencia a posição da formação de éster e, desse modo, a estereosseletividade. Por exemplo, quando usando quinidina, DHQD ou um derivado deste, os compostos de Fórmula Vllb podem ser pre- parados. Contrariamente, quando usando quinina, DHQ ou um derivado des- te, os compostos de Fórmula Vlla podem ser preparados. Nenhuma prefe- rência particular é dada quanto a qual estereômero é seletivamente prepara- do, uma vez que os compostos preferidos da presente invenção podem ser preparados de qualquer precursores Vlla e Vllb escolhendo-se as seqüên- cias de reação seguintes apropriadas e os respectivos reagentes de amina destes. Todavia, preferivelmente, um composto de Fórmula Vllb é obtido. O catalisador de amina de seleção é, portanto, quinidina, DHQD ou um deriva- do deste, em particular (DHQD)2AQN. Quando um composto de Fórmula Vlla deve ser preparado, o catalisador de amina de seleção é, portanto, qui- nina, DHQ ou um derivado deste, em particular (DHQ)2AQN.
Para condições de reação, referência é feita novamente a Tian, S.-K. e outros. Especificamente, o catalisador de amina quiral é tipicamente empregado em uma quantidade abaixo da equimolar, preferivelmente abaixo de 50% em mol, tal como 5 a 40% em mol, mais preferivelmente 10 a 35% em mol, mais preferivelmente 30% em mol.
O álcool R50H é um álcool adequado para esterificação em um composto de Fórmula Vl e hidrólise na presença de uma amida como pre- sente em um composto de Fórmula VIII, tal como alquila não-substituída ou substituída ou alquenila, preferivelmente C1-C4 alquila, por meio dos quais alquila substituída é preferivelmente selecionada de alquila substituída por halo ou arila, em particular flúor ou fenila. Exemplos de alquila substituída incluem trifluorometila, difluorometila, difluoroetila, fluorometila, fluoroetila ou benzila. Mais preferivelmente, R50H é metila.
Solventes de reação podem ser escolhidos como descrito abai- xo, em particular preferidos são os solventes etéreos tais como éter de dieti- la ou tetra-hidrofurano (THF) ou misturas destes tais como éter de dietila: THF (4:1) ou (3:1). A temperatura de reação pode ser escolhida a fim de le- var a reação à conclusão de uma maneira eficiente enquanto ao mesmo tempo suprimir a formação de produtos colaterais indesejados tanto quanto possível. As temperaturas de reação típicas são -100 a 20°C, tal como -80 a 10°C, preferivelmente -40 a 0°C.
A conversão prossegue com estereosseletividade elevada, pre- ferivelmente mais do que 60% de equivalente enantiomérico, mais preferi- velmente mais do que 70% de equivalente enantiomérico, ainda mais prefe- rivelmente mais do que 80% de equivalente enantiomérico, mais preferivel- mente mais do que 90% de equivalente enantiomérico, tal como mais do que 95% de equivalente enantiomérico. Praticamente cerca de 100% de equiva- lente enantiomérico, tal como 98% de equivalente enantiomérico podem ser obtidos.
A separação do produto desejado pode ser obtida por técnicas de recristalização adequadas conhecidas na técnica. Por exemplo, referên- cia é feita aos métodos de recristalização empregados em Park, J.-S.; Yeom, C.-E.; Choi, S.H.; Ahn, Y.S.; Ro, S.; Jeom, Y.H.; Shin, D.-K.; Kim, B.M. Te- trahedron Lett. 2003, 44, 1611-1614 e a referência citada aqui, que são por meio deste incorporadas por referência. Desse modo, aminas quirais tais como feniletilamina podem ser empregadas para separação por resolução cinética.
Como uma etapa seguinte ou individual, um composto de Fórmula (Vila)
<formula>formula see original document page 73</formula>
em que PG é um grupo de proteção e R5 é alquila ou alquenila não- substituída ou substituída, preferivelmente C1-C4 alquila, ou (preferivelmente) um derivado ativado deste, é reagido com um composto da Fórmula III,
R1-NH-R2 (III)
em que R1 e R2 são como definidos para um composto da Fórmula I de a - cordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13; para obter a amida de- sejada de Fórmula VIII <formula>formula see original document page 74</formula>
que é submetida à hidrólise da porção éster para obter um composto de Fórmula IX
<formula>formula see original document page 74</formula>
cujo composto ou (preferivelmente) um derivado ativado deste, pode ser su- cessivamente reagido com um composto da Fórmula V,
R3-NH-R4 (V)
em que R3 e R4 são como definidos para um composto da Fórmula I de a- cordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13; para obter um composto de Fórmula X:
<formula>formula see original document page 74</formula>
e, se desejado, subsequente a qualquer um ou mais dos processos acima mencionados um composto obtenível da Fórmula I ou uma forma protegida deste é convertido em um diferente composto da Fórmula I, um sal de um composto obtenível de Fórmula I é convertido no composto livre ou um sal diferente, um composto livre obtenível de Fórmula I é convertido em um sal deste, e/ou uma mistura obtenível de isômeros de um composto de Fórmula I é separada em isômeros individuais;
onde em qualquer um dos materiais de partida, além dos grupos de proteção específicos mencionados, outros grupos de proteção podem estar presentes, e quaisquer grupos de proteção ou resinas ligadas são re- movidos em um estágio apropriado a fim de obter um composto correspon- dente da Fórmula I, ou um sal deste. Alternativamente, um composto de Fórmula (Vlla)
<formula>formula see original document page 75</formula>
em que PG é um grupo de proteção e R5 é alquila ou alquenila substituída não-substituída, preferivelmente C1-C4 alquila,
ou (preferivelmente) um derivado ativado deste, é reagido com um composto da Fórmula V,
R3-NH-R4 (V)
em que R3 e R4 são como definidos para um composto da Fórmula I de a- cordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13; para obter a amida desejada de Fórmula Xl
<formula>formula see original document page 75</formula>
que é submetida à hidrólise da porção éster para obter um composto de Fórmula Xl
<formula>formula see original document page 75</formula>
cujo composto ou (preferivelmente) um derivado ativado deste, pode ser su- cessivamente reagido com um composto da Fórmula III,
R1-NH-R2 (III)
em que R1 e R2 são como definidos para um composto da Fórmula I de a - cordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13; para obter um composto de Fórmula Xlll
<formula>formula see original document page 75</formula> e, se desejado, subsequente a qualquer um ou mais dos processos acima mencionados um composto obtenível da Fórmula I ou uma forma protegida deste é convertido em um diferente composto da Fórmula I, um sal de um composto obtenível de Fórmula I é convertido no composto livre ou um sal diferente, um composto livre obtenível de Fórmula I é convertido em um sal deste, e/ou uma mistura obtenível de isômeros de um composto de Fórmula I é separada em isômeros individuais;
onde em qualquer um dos materiais de partida, além dos grupos de proteção específicos mencionados, outros grupos de proteção podem estar presentes, e quaisquer grupos de proteção ou resinas ligadas são re- movidos em um estágio apropriado a fim de obter um composto correspon- dente da Fórmula I, ou um sal deste.
Alternativamente, como uma etapa seguinte ou individual, um composto de Fórmula (VIIb)
<formula>formula see original document page 76</formula>
em que PG é um grupo de proteção e R5 é alquila ou alquenila não- substituída ou substituída, preferivelmente C-1-C4 alquila, ou (preferivelmente) um derivado ativado deste, é reagido com um composto da Fórmula III,
R1-NH-R2 (III)
em que R1 e R2 são como definidos para um composto da Fórmula I de a- cordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13; para obter a amida de- sejada de Fórmula XIV
<formula>formula see original document page 76</formula>
que é submetida à hidrólise da porção éster para obter um composto de Fórmula XV <formula>formula see original document page 77</formula>
cujo composto ou (preferivelmente) um derivado ativado deste, pode ser su- cessivamente reagido com um composto da Fórmula V,
R3-NH-R4 (V)
em que R3 e R4 são como definidos para um composto da Fórmula I de a- cordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13; para obter um composto de Fórmula XIII
<formula>formula see original document page 77</formula>
e, se desejado, subsequente a qualquer um ou mais dos processos acima mencionados um composto obtenível da Fórmula I ou uma forma protegida deste é convertido em um diferente composto da Fórmula I, um sal de um composto obtenível de Fórmula I é convertido no composto livre ou um sal diferente, um composto livre obtenível de Fórmula I é convertido em um sal deste, e/ou uma mistura obtenível de isômeros de um composto de Fórmula I é separada em isômeros individuais;
<formula>formula see original document page 77</formula>
onde em qualquer um dos materiais de partida, além dos grupos de proteção específicos mencionados, outros grupos de proteção podem estar presentes, e quaisquer grupos de proteção ou resinas ligadas são re- movidos em um estágio apropriado a fim de obter um composto correspon- dente da Fórmula I, ou um sal deste.
Alternativamente, um composto de Fórmula (VIIb)
<formula>formula see original document page 77</formula>
em que PG é um grupo de proteção e R5 é alquila ou alquenila preferível- mente C1-C4 alquila não-substituída ou com alquila substituída por halo ou, ou (preferivelmente) um derivado ativado deste, é reagido com um composto da Fórmula V,
<formula>formula see original document page 78</formula>
em que R3 e R4 são como definidos para um composto da Fórmula I de a- cordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13; para obter a amida desejada de Fórmula XVI
<formula>formula see original document page 78</formula>
que é submetida à hidrólise da porção éster para obter um composto de Fórmula XVII
<formula>formula see original document page 78</formula>
cujo composto ou (preferivelmente) um derivado ativado deste, pode ser su- cessivamente reagido com um composto da Fórmula III,
R1-NH-R2 (III)
em que R1 e R2 são como definidos para um composto da Fórmula I de a- cordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13; para obter um composto de Fórmula X
<formula>formula see original document page 78</formula>
e, se desejado, subsequente a qualquer um ou mais dos processos acima mencionados um composto obtenível da Fórmula I ou uma forma protegida deste é convertido em um diferente composto da Fórmula I, um sal de um composto obtenível de Fórmula I é convertido no composto livre ou um sal diferente, um composto livre obtenível de Fórmula I é convertido em um sal deste, e/ou uma mistura obtenível de isômeros de um composto de Fórmula I é separada em isômeros individuais;
onde em qualquer um dos materiais de partida, além dos grupos de proteção específicos mencionados, outros grupos de proteção podem estar presentes, e quaisquer grupos de proteção ou resinas ligadas são removidos em um estágio apropriado a fim de obter um composto correspondente da Fórmula I, ou um sal deste.
Preferivelmente o método para preparar um andaime eis quiral produz um composto de Fórmula X.
Dois dos métodos preferidos são mostrados abaixo nos Esque- mas 3a e 3b como uma seqüência. Deve-se observar que a breve descrição sobre cada uma das setas para cada conversão foi adicionada para os pro- pósitos de ilustração apenas e não deve ser considerada como Iimitante com respeito à seqüência ou cada etapa individual.
Esquema 3a
<formula>formula see original document page 79</formula> Esquema 3b
<formula>formula see original document page 80</formula>
EDCI 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodi-imida
HOAt 1-Hidróxi-7-azabenzotriazol
A desproteção e hidrólise de éster podem ser realizadas de a- cordo com métodos bem-conhecidos na técnica, veja também a referência feita abaixo com respeito aos métodos de desproteção e proteção. Condições de Reação Preferidas
As condições de reação preferidas para as reações menciona- das acima, bem como para as transformações e conversões, são como se- gue (ou análogas aos métodos usados nos Exemplos ou como descrito aqui):
A reação sob a) e b) ou para a preparação de composto de Fór- mulas VIII, Χ, XI, e Xlll preferivelmente ocorre sob condições de condensa- ção ou substituição habituais.
No caso de um composto da Fórmula Il em que T é carbonila (isto é, o composto da Fórmula IV é um ácido carbônico) no caso de um composto de Fórmula IV, ou na preparação de composto de Fórmulas VIII, X, XII e XIII, a reação preferivelmente ocorre com um derivado ativado do composto da Fórmula II, IV, VIIa, Vllb, IX, ou XII. Como um derivado ativado de um ácido da Fórmula II, IV, Vila, Vllb1 IX1 ou Xll ésteres reativos (tais co- mo o hidroxibenzotriazol (HOBT), éster de pentafluorofenila, 4-nitrofenila ou N-hidroxissuccinimida), halogenetos de ácido (tal como o brometo ou cloreto de ácido) ou anidridos reativos (tais como anidridos mistos com ácidos alca- noicos inferiores ou anidridos assimétricos) são preferidos. Derivados de ácido carbônico podem também e preferivelmente ser formados in situ. A reação é realizada dissolvendo-se os compostos das Fórmulas II, IV1 Vila, Vllb, IX, ou XII e III ou V em um solvente adequado, por exemplo um hidro- carboneto halogenado, tal como cloreto de metileno, N,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, cloreto de metileno, acetonitrila ou uma mistura de dois ou mais tais solventes, e pela adição de uma base adequada, por exemplo trietilamina, di-isopropiletilamina (DIPEA) ou N- metilmorfolina e, se o derivado reativo do ácido da Fórmula IV for formado in situ, um agente de acoplamento que forma um derivado reativo preferido do ácido carbônico de Fórmula II, IV, VIIa, Vllb, IX, ou Xll in situ, por exemplo diciclo-hexilcarbodi-imida/1 -hidroxibenzotriazol (DCC/ HOBT); cloreto de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOPCI); tetrafluorato de 0-(1,2-di-hidro-2- oxo-1-piridil)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (TPTU); tetrafluoroborato de O- benzotriazol-1-il)-N,N,N', Ν'-tetrametilurônio (TBTU); (benzotriazol-1-ilóxi)- tripirrolidinofosfônio-hexafluorofosfato (PyBOP), cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida/hidroxibenzotriazol ou/1-hidróxi-7- azabenzotriazol (EDC/HOBT ou EDC/HOAt), HOAt sozinho, cloreto de 4- (4,6-dimetóxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolínio (DMT-MM), hexafluorofosfa- to de O-(1H-e-clorobenzotriazol-l-il)-1.1.3.3-tetrametilurônio (HCTU), anidri- do propilfosfônico ou com 1-cloro-2-metil-propenil)-dimetilamina (=1-cloro- N,N,2-trimetil-1-propenilamina). Para revisão de alguns outros agentes de acoplamento possíveis, veja, por exemplo, Klauser; Bodansky, Synthesis 1972, 453-463. A reação pode ocorrer em uma temperatura dentre aproxi- madamente -20 e 50°C, especialmente entre 0°C e 30°C, por exemplo, a 0°C para temperatura ambiente. A reação pode ser realizada sob um gás inerte, por exemplo, nitrogênio ou argônio.
No caso de um composto da Fórmula II em que T é metileno, em um derivado ativado o grupo de OH é preferivelmente substituído por um grupo de partida, tal como halo, por exemplo, cloro, bromo ou iodo, ou sulfo- nilóxi orgânico, tal como tosilóxi ou metanossulfonilóxi. A reação com um composto da Fórmula III então preferivelmente ocorre sob condições-padrão para substituição nucleofílica.
A remoção de grupos de proteção PG e/ou outros grupos de pro- teção pode então em qualquer caso ocorrer como descrito sob o processo a) ou as condições de processos gerais.
Reações e Conversões Opcionais
Os compostos da Fórmula I, ou formas protegidas destes dire- tamente obtidas de acordo com qualquer um dos procedimentos preceden- tes ou após introduzir os grupos de proteção novamente, que são incluídos subseqüentemente como materiais de partida para conversões igualmente mesmo se não especificamente mencionadas, podem ser convertidos em diferentes compostos da Fórmula I de acordo com procedimentos conheci- dos, onde requerido após a remoção dos grupos de proteção.
Onde R1 é hidrogênio em um composto da Fórmula I, este pode ser convertido em um composto correspondente em que R1 tem um signifi- cado diferente de hidrogênio fornecido para compostos da Fórmula I por re- ação com um composto da Fórmula XVIII,
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em que R1 é definido como R1 em um composto da Fórmula I diferente de hidrogênio e Q é um grupo de proteção (por exemplo, preferivelmente sele- cionado de halo, por exemplo, cloro, de aril-sulfonilóxi não-substituído ou substituído, tal como toluolsulfonilóxi, de alquilsulfonilóxi não-substituído ou substituído, tal como metilsulfonilóxi ou trifluorometilsulfonilóxi, com a reação deixada ocorrer, por exemplo, na presença de uma base, tal como um sal de metal de álcali de um ácido mais fraco, por exemplo, um carbonato de metal de álcali e/ou um hidrogenocarbonato de metal de álcali, tal como carbonato de sódio ou potássio e/ou hidrogenocarbonato de sódio ou potássio (NaH- CO3 ou KHCO3) em um solvente apropriado, por exemplo, dimetilacetamida, dioxano e/ou H2O, em temperaturas preferidas entre -20 e 50 °C, por exem- plo, a -5 a 30°C.), ou em que Q é -CHO (a fim de que o composto da Fór- mula IV seja um aldeído) e então R1* é a porção complementar para uma porção R1 que inclui um grupo metileno (resultando em um grupo R1 da Fórmula RT-CH2-) por exemplo, sob condições de amidação redutiva como segue: A reação preferivelmente ocorre sob condições habituais para ami- dação redutiva, por exemplo, na presença de um agente de hidrogenação apropriado, tal como hidrogênio na presença de um catalisador ou um hidre- to complexo, por exemplo, triacetoxiboroidreto de sódio ou cianoboroidreto de sódio, em um solvente apropriado, tal como um hidrocarboneto haloge- nado, por exemplo, cloreto de metileno ou 1,2,-dicloroetano, e opcionalmen- te um ácido carbônico, por exemplo, ácido acético, em temperaturas preferi- das entre -10°C e 50°C, por exemplo, de 0°C até a temperatura ambiente.
Em um composto da Fórmula I em que R3 é hidrogênio, alquila não-substituída ou substituída R3 pode ser introduzida por reagir um com- posto da Fórmula I em que R3 é hidrogênio e R1, R2, R4 e T são como defi- nidos para um composto da Fórmula I com um composto da Fórmula XIX,
<formula>formula see original document page 83</formula>
em que R3 é alquila não-substituída ou substituída e Q é como definido para um composto da Fórmula XVIII. As condições de reação são preferivelmente como descritas para a reação de um composto da Fórmula XVIII no parágra- fo precedente. A reação preferivelmente ocorre na presença de um grupo de proteção no nitrogênio do anel de piperidina central, isto é, com um compos- to da Fórmula I em uma forma protegida em que R3 é hidrogênio que é sub- seqüentemente removido.
Em alguns casos, as conversões preferivelmente ocorrem com compostos da Fórmula Γ ou I em forma protegida; a subsequente remoção de grupo de proteção pode ser obtida como descrito acima e abaixo sob "Condições de Processo Gerais", fornecendo um composto correspondente da Fórmula Γ ou I. A remoção de um tal grupo de proteção pode ocorrer sob condições habituais, por exemplo, como descrito nos livros didáticos padrão justamente referenciados. Por exemplo, um grupo de proteção 9H-fluoren-9- ilmetiloxicarbonila pode ser removido reagindo-se com uma base de nitrogê- nio secundária apropriada, tal como piperidina, em um solvente apropriado, tal como uma N,N-di(C1-C7-alquil)-C1-C7-alcanoilamida, por exemplo, dimeti- lacetamida, em temperaturas habituais, por exemplo, de 0 a 50 °C, por e- xemplo, à temperatura ambiente, C1-C7-alcoxicarbonila, tal como terc- butoxicarbonila, pode ser removida por reação com com um ácido, tal como ácido clorídico, em um solvente apropriado, tal como cloreto de metileno ou dioxano, em temperaturas habituais, por exemplo, na faixa de 0 a 50 °C, por exemplo, à temperatura ambiente, ou usando CF3S03Si(CH3)3 ou similar em um solvente apropriado, tal como cloreto de metileno, na presença de 2,6- lutidina, onde as temperaturas podem ser na mesma faixa como justamente descrito.
Sais de compostos de Fórmula Γ ou I tendo pelo menos um gru- po de formação de sal podem ser preparados em uma maneira conhecida per se. Por exemplo, sais de compostos de Fórmula Γ ou I tendo grupos de ácidos podem ser formados, por exemplo, tratando-se os compostos com compostos de metal, tal como sais de metal de álcali de ácidos carboxílicos orgânicos adequados, por exemplo, o sal de sódio de ácido 2-etilhexanoico, com compostos de metal alcalino-terroso ou metal de álcali orgânico, tal co- mo os hidróxidos correspondentes, carbonatos ou hidrogenocarbonatos, tais como hidróxido de sódio ou potássio, carbonato ou hidrogenocarbonato, com compostos de cálcio correspondentes ou com amônia ou uma amina orgâni- ca adequada, quantidades estequiométricas ou apenas um pequeno exces- so do agente de formação de sal preferivelmente sendo usado. Sais de adi- ção de ácido de compostos de Fórmula Γ ou I são obtidos de maneira habi- tual, por exemplo, tratando-se os compostos com um ácido ou um reagente de permuta de ânion adequado. Sais internos de compostos de Fórmula Γ ou I contendo grupos formadores de sal ácido ou básico, por exemplo, um gru- po carbóxi livre e um grupo amino livre, podem ser formados, por exemplo, pela neutralização de sais, tais como sais de adição de ácido, para ponto isoelétrico, por exemplo, com bases fracas, ou por tratamento com permuta- dores de íon.
Um sal de um composto da Fórmula Γ ou I pode ser convertido de maneira habitual no composto livre; sais de metal e amônio podem ser convertidos, por exemplo, por tratamento com ácidos adequados, e sais de adição de ácido, por exemplo, por tratamento com um agente básico ade- quado. Em ambos os casos, permutadores de íon adequados podem ser usados.
Misturas estereoisoméricas, por exemplo misturas de diastereô- meros, podem ser separadas em seus isômeros correspondentes de uma maneira conhecida per se por meio de métodos de separação apropriados. Misturas diastereoméricas, por exemplo, podem ser separadas em seus di- astereômeros individuais por métodos de cristalização fracionada, cromato- grafia, distribuição de solvente e procedimentos similares. Esta separação pode ocorrer no nível de um dos compostos de partida ou em um composto de Fórmula Γ ou I propriamente. Enantiômeros podem ser separados através da formação de sais diastereoméricos, por exemplo, por formação de sal com um ácido quiral enantiômero-puro, ou por métodos de cromatografia, por exemplo, por HPLC, usando substratos cromatográficos com ligantes quirais.
Intermediários e produtos finais podem ser preparados e/ou puri- ficados de acordo com métodos-padrão, por exemplo, usando métodos cro- matográficos, métodos de distribuição, (re-) cristalização, e similares.
Materiais de Partida
Na subsequente descrição de materiais de partida (este termo incluindo também intermediários) e sua síntese, R1, R1, R2, T, R3, R4, R5, PG e Q têm os significados fornecidos acima ou nos Exemplos para os res- pectivos materiais de partida ou intermediários, se não indicados de outro modo diretamente ou pelo contexto. Grupos de proteção, se não especifica- mente mencionados, podem ser introduzidos e removidos em etapas apro- priadas a fim de prevenir grupos funcionais, a reação dos quais não é dese- jada na etapa ou etapas de reação correspondentes, empregando grupos de proteção, métodos para sua introdução e sua remoção são como descrito acima ou abaixo, por exemplo, nas referências mencionadas sob "Condições de Processos Gerais". A pessoa versada na técnica facilmente será capaz de decidir se e que grupos de proteção são úteis ou requeridos.
Onde para quaisquer dos materiais de partida (por exemplo, di- astereômeros, enantiômeros) isômeros estão presentes, eles podem ser se- parados de acordo com procedimentos-padrão em estágios apropriados.
Outros materiais de partida, por exemplo, compostos da Fórmula III, V, VI, Vlla, Vllb, XVIII ou sua síntese ou métodos análogos para sua sín- tese são conhecidos na técnica, comercialmente disponíveis, e/ou eles po- dem ser encontrados em ou analogamente derivados a partir dos Exemplos.
Condições de Processo Gerais
As seguintes aplicam-se em geral (onde possível) a todos os processos mencionados anteriormente e a seguir, enquanto condições de reação especificamente mencionadas acima e abaixo são preferidas:
Em quaisquer das reações mencionadas anteriormente e a se- guir, grupos de proteção podem ser usados onde apropriado ou desejado, mesmo se isto nao for especificamente mencionado, para proteger grupos funcionais que não se destinam tomar parte em uma determinada reação, e eles podem ser introduzidos e/ou removidos em estágios apropriados ou desejados. Reações compreendendo o uso de grupos de proteção são, por- tanto, incluídas quando possível onde reações sem menção específica de proteção e/ou desproteção são descritas neste relatório descritivo.
Dentro do escopo desta descrição apenas um grupo facilmente removível que não é um constituinte do produto final desejado particular de Fórmula Γ ou I é designado um "grupo de proteção" ou PG, a menos que o contexto indique de outro modo. A proteção de grupos funcionais por tais grupos de proteção, os próprios grupos de proteção, e as reações apropria- das para sua introdução e remoção são descritas, por exemplo, em traba- lhos de referência padrão, tal como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres e Nova Iorque 1973, em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Terceira edição, Wiley, Nova Iorque 1999, em "The Peptides"; Volume 3 (editores: E. Gross e J. Meienhofer), Academic Press, London e Nova Yorque 1981, em "Metoden der organischen Chemie" (Metods of Organic Chemistry), Houben Weyl1 4a edição, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, em H.- D. Jakubke e H. Jeschkeit, "Aminosáuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, e Basel 1982, e em Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides e Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Uma característica de grupos de pro- teção é que eles podem ser facilmente removidos (isto é, sem a ocorrência de reações secundárias indesejadas), por exemplo, por solvólise, redução, fotólise ou alternativamente sob condições fisiológicas (por exemplo, por cli- vagem enzimática).
Exemplos do grupo de proteção ou PG, em particular para nitro- gênio tal como o nitrogênio de piperidina do composto de Fórmula Γ ou I são grupos alcoxicarbonila, sulfonila e acila. Grupos de proteção preferidos com- preendem, por exemplo, (i) CrC2-alquila que é mono-, di- ou trisubstituída por fenila, tal como benzila, (ou) benzidrila ou tritila, em que o anel de fenila é não-substituído ou substituído por um ou mais, por exemplo, dois ou três, resíduos, por exemplo, aqueles selecionados do grupo consistindo em Cr C7-alquila, hidróxi, CrC7-alcóxi, C2-C8-alcanoil-óxi, halogênio, nitro, ciano, e CF3; fenil-C1-C2-alcoxicarbonila; e alila ou cinamila. Especialmente preferi- das são (por exemplo, C1-C7) alcoxicarbonila inferior, tal como terc- butoxicarbonila ou benziloxicarbonila; benziloxicarbonila (Cbz), 9- fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc), benziloximetila (BOM), pivaloil-óxi-metila (POM), tricloroetoxicarbonila (Troc), 1-adamantiloxicarbonila (Adoc)1 porém, podem também ser benzila, cumila, benzidrila, tritila, alila, aloc (aliloxicarbo- nila). O grupo de proteção pode também ser silila, como trialquilsilila, espe- cialmente trimetilsilila, terc-butil-dimetilsilila, trietilsilila, triisopropilsilila, trime- tilsililetoximetila (SEM), e pode também ser sulfonila substituída ou sulfenila substituída. Mais preferida é (por exemplo, C1-C7) alcoxicarbonila inferior, tal como terc-butoxicarbonila. O grupo de proteção pode também ser um grupo sulfonila, preferivelmente um grupo arilsulfonila tal como um grupo fenilsulfo- nila substituída ou não-substituída. Neste caso, fenila, se substituída, pode ser mono-, di- ou trissubstituída, preferivelmente mono- ou dissubstituída com um substituinte adequado tal como CrCz-alquila, -0-C1-C7-alquila, halo- C1-C7-alquila, -O-halo-C1-C7-alquila, halo, hidróxi, nitro, ciano, mais preferi- velmente nitro ou metila. Exemplos particularmente preferidos do grupo de proteção sulfonila são 2,4-dinitrofenilsulfonila, 4-nitrofenilsulfonila, 2- nitrofenilsulfonila e 4-metilfenilsulfonila.
Todas as etapas de processo acima mencionadas podem ser realizadas sob condições de reação que são conhecidas ger se, preferivel- mente aquelas especificamente mencionadas, na ausência ou, habitualmen- te, na presença de solventes ou diluentes, preferivelmente solventes ou dilu- entes que são inertes com respeito aos reagentes usados e os dissolve, na ausência ou presença de catalisador, agentes de condensação ou neutrali- zação, por exemplo, permutadores de íon, tais como permutadores de cá- tion, por exemplo, na forma de H+, dependendo da natureza da reação e/ou dos reagentes em temperatura reduzida, normal ou elevada, por exemplo, em uma faixa de temperatura de cerca de -100°C a cerca de 190°C, preferi- velmente de aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, por exem- plo, de -80 a -60°C, à temperatura ambiente, de -20 a 40°C ou em tempera- tura de refluxo, sob pressão atmosférica ou em um vaso fechado, onde a- propriado sob pressão, e/ou em uma atmosfera inerte, por exemplo, sob at- mosfera de argônio ou nitrogênio.
Os solventes, a partir dos quais aqueles solventes que são ade- quados para qualquer reação particular podem ser selecionados, incluem aqueles especificamente mencionados ou, por exemplo, água, ésteres, tais como alquila inferior-alcanoatos inferiores, por exemplo, acetato de etila, éte- res, tal como éteres alifáticos, por exemplo, éter de dietila, ou éteres cíclicos, por exemplo, tetra-hidrofurano ou dioxano, hidrocarbonetos aromáticos líqui- dos, tais como benzeno ou tolueno, álcoois, tais como metanol, etanol ou 1- ou 2-propanol, nitrilos, tais como acetonitrila, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, como cloreto de metileno ou clorofórmio, amidas de ácido, tais como dimetilformamida ou dimetilacetamida, bases, tais como bases de ni- trogênio heterocíclicas, por exemplo, piridina ou N-metilpirrolidin-2-ona, ani- dridos de ácido carboxílico, tais como anidridos de ácido alcanoico inferiores, por exemplo, anidrido acético, hidrocarbonetos cíclicos, lineares ou ramifica- dos, tal como ciclo-hexano, hexano ou isopentano, ou misturas destes, por exemplo, soluções aquosas, a menos que de outro modo indicado na descri- ção dos processos. Tais misturas de solventes podem também ser usadas na preparação, por exemplo, por cromatografia ou separação.
A invenção também se refere àquelas formas dos processos em que um composto obtenível como intermediário em qualquer estágio do pro- cesso é usado como material de partida e as etapas de processo restantes são realizadas, ou em que um material de partida é formado sob as condi- ções de reação ou é usado na forma de um derivado, por exemplo, em for- ma protegida ou na forma de um sal, ou um composto obtenível pelo pro- cesso de acordo com a invenção é produzido sob as condições de processo e processado também in sjtu. Nos processos da presente invenção aqueles materiais de partida são preferivelmente usados que resultam em compostos de Fórmula Γ ou I descritos como sendo preferidos. Preferência especial é dada às condições de reações que são idênticas ou análogas àquelas men- cionadas nos Exemplos. A invenção também se refere a novos compostos de partida e intermediários descritos aqui, especialmente aqueles induzindo aos novos compostos da Fórmula Γ ou I ou compostos da Fórmula Γ ou I mencionados como preferido aqui.
Uso farmacêutico, métodos e preparações farmacêuticas
Como descrito acima, os compostos da Fórmula Γ ou I são inibi- dores de atividade de renina e, desse modo, podem ser de uso para o trata- mento de hipertensão, aterosclerose, síndrome coronariana instável, insufi- ciência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, cardiomi- opatia pós-infarto, síndrome coronariana instável, disfunção diastólica, doen- ça renal crônica, fibrose hepática, complicações que resultam de diabetes, tal como nefropatia, vasculopatia e neuropatia, doenças dos vasos coronari- anos, restenose após angioplasia, pressão intraocular elevada, glaucoma, crescimento vascular anormal e/ou hiperaldosteronismo, e/ou outro dano cognitivo, alzheimers, demência, estados de ansiedade e distúrbios cogniti- vos, e similares. Hipertensão, pelo menos como um componente da doença a ser tratada, é especialmente preferida, significando que a hipertensão so- zinha ou em combinação com uma ou mais outras doenças (especialmente das mencionadas) pode ser tratada (profilática e/ou terapeuticamente).
A presente invenção também fornece composições farmacêuti- cas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com- posto farmacologicamente ativo da Fórmula Γ ou I, sozinho ou em combina- ção com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
As composições farmacêuticas de acordo com a presente inven- ção são aquelas adequadas para administração entérica, tal como oral ou retal, transdérmica e parenteral a mamíferos, incluindo homem, para inibir atividade de renina, e para o tratamento de condições associadas com ativi- dade de renina (especialmente inadequada). Tais condições incluem hiper- tensão, aterosclerose, síndrome coronariana instável, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, cardiomiopatia pós-infarto, síndrome coronariana instável, disfunção diastólica, doença renal crônica, fibrose hepática, complicações que resultam de diabetes, tal como nefropati- a, vasculopatia e neuropatia, doenças dos vasos coronarianos, restenose após angioplasia, pressão intraocular elevada, glaucoma, crescimento vas- cular anormal e/ou hiperaldosteronismo, e/ou outro dano cognitivo, alzhei- mers, demência, estados de ansiedade e distúrbios cognitivos e similares. Especialmente preferida é uma doença que compreende hipertensão, mais especialmente a própria hipertensão, onde o tratamento com uma composi- ção farmacêutica ou o uso de um composto da Fórmula Γ ou I para sua sín- tese é útil profilatica e/ou (preferivelmente) terapeuticamente.
Desse modo, os compostos farmacologicamente ativos da Fór- mula Γ ou I podem ser empregados na fabricação de composições farma- cêuticas compreendendo uma quantidade eficaz destas em combinação ou mistura com excipientes ou veículos adequados para aplicação entérica ou parenteral. Comprimidos e cápsulas de gelatina são preferidos compreen- dendo o ingrediente ativo juntamente com: a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina;
b) lubricantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou poletilenoglicol; para comprimidos também
c) aglutinantes, por exemplo, silicato de alumínio magnésio, pas- ta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de só- dio e/ou polivinilpirrolidona; se desejado
d) disintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou
e) absorventes, colorantes, aromatizantes e adoçantes.
Composições injetáveis são preferivelmente soluções ou sus- pensões isotônicas aquosas, e supositórios são vantajosamente preparados a partir de suspensões ou emulsões gordurosas.
As referidas composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como agentes conservantes, estabilizantes, umectantes ou emulsificantes, promotores de solução, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões. Além disso, elas podem também conter outras substâncias terapeuticamente valiosas. As referidas composições são preparadas de acordo com métodos de mistura, granulação ou revestimento convencionais, respectivamente, e conter cerca de 0,1-75%, preferivelmente cerca de 1- 50%, do ingrediente ativo.
Formulações adequadas para aplicação transdérmica incluem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção com veículo. Veículos vantajosos incluem solventes absorvíveis farmacologica- mente aceitáveis para ajudar a passagem através da pele do hospedeiro. Caracteristicamente, dispositivos transdérmicos são na forma de bandagem compreendendo um membro de reforço, um reservatório contendo o com- posto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreira de controle da taxa para liberar o composto para a pele do hospedeiro em uma taxa con- trolada e predeterminada durante um período prolongado de tempo, e meios para segurar o dispositivo à pele.
Consequentemente, a presente invenção fornece composições farmacêuticas como descrito acima para o tratamento de condições media- das por atividade de renina, preferivelmente, hipertensão, aterosclerose, síndrome coronariana instável, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrose cardíaca, cardiomiopatia pós-infarto, síndrome coronariana instável, disfunção diastólica, doença renal crônica, fibrose hepática, compli- cações que resultam de diabetes, tais como nefropatia, vasculopatia e neu- ropatia, doenças dos vasos coronarianos, restenose após angioplasia, pres- são intraocular elevada, glaucoma, crescimento vascular anormal e/ou hipe- raldosteronismo, e/ou outro dano cognitivo, alzheimers, demência, estados de ansiedade e distúrbios cognitivos, bem como métodos de seu uso.
As composições farmacêuticas podem conter uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula Γ ou I como definido aqui, sozinha ou em combinação com outro agente terapêutico, por exemplo, cada qual em uma dose terapêutica eficaz como repostado na técnica. Tais agentes terapêuticos incluem:
a) agentes antidiabéticos tais como insulina, miméticos e deriva- dos de insulina; secretagogos de insulinas tais como as sulfoniluréias, por exemplo, Glipizida, gliburída e Amarila; Iigantes de receptor de sulfoniluréia insulinotrópica tais como meglitinidas, por exemplo, nateglinida e repaglinida; ligantes de receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR); inibido- res de proteína tirosina fosfatase-1B (PTP-1B) tais como PTP-112; inibidores de GSK3 (glicogênio sintase cinase-3) tais como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 e NN-57-05445; Iigantes de RXR tais como GW- 0791 e AGN-194204; inibidores de cotransportador de glicose dependente de sódio tais como T-1095; inibidores de glicogênio fosforilase A tais como BAY R3401; biguanidas tal como metformina; inibidores de alfa-glicosidase tais como acarbose; GLP-1 (peptídeo-1 glucagon-símile), análogos de GLP- 1 tais como Exendin-4 e GLP-1 miméticos; e inibidores de DPPIV (dipeptidil peptidase IV) tal como LAF237;
b) agentes hípolipidêmicos tais como inibidores da coenzima (HMG-CoA) redutase de 3-hidróxi-3-metil-glutarila, por exemplo, lovastatina, pitavastatina, sinvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velosta- tina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina e rivastatina; ini- bidores de esqualeno sintase; Iigantes de FXR (receptor de farnesoide X) e LXR (receptor de X de fígado); colestiramina; fibratos; ácido nicotínico e as- pirina;
c) agentes antiobesidade tais como orlistat; e
d) agentes anti-hipertensivos, por exemplo, diuréticos de alça tal como ácido etacrínico, furosemida e torsemida; inibidores de enzima conver- tora de angiotensina (ACE) tais como benazeprila, captoprila, enalaprila, fo- sinoprila, lisinoprila, moexiprila, perinodoprila, quinaprila, ramiprila e trando- laprila; inibidores da bomba de membrana de Na-K-ATPase tais como digo- xina; inibidores de neutralendopeptidase (NEP); inibidores de ACE/NEP tais como omapatrilat, sampatrilat e fasidotrila; antagonistas de angiotensina Il tais como candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan e valsar- tan, em particular valsartan; bloqueadores de receptor D-adrenérgico tais como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propra- nolol, sotalol e timolol; agentes de inotrópicos tais como digoxina, dobutami- na e milrinona; bloqueadores de canal de cálcio tais como anLodipina, bepri- dila, diltiazen, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina e verapamila; antagonistas de receptor de aldosterona; e inibidores de aldoste- rona sintase.
Outros compostos antidiabéticos específicos por Patel Mona em Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633, nas figuras 1 a 7, que são aqui incorporados por referência. Um composto da Fórmula Γ ou I pode ser administrado simultaneamente, antes ou após os ingredientes ativos, sepa- radamente pela via igual ou diferente de administração ou juntamente na mesma formulação farmacêutica.
A estrutura dos agentes terapêuticos identificados por números de código, marcas registradas ou genéricas pode ser tirada a partir da edi- ção atual do compêndio padrão "The Merck Index" ou das bases de dados, por exemplo, Patentes Internationais (por exemplo, IMS World Publications).
O conteúdo correspondente das mesmas é por meio desta incorporado por referência. Consequentemente, a presente invenção fornece composições ou produtos farmacêuticos compreendendo uma quantidade terapeuticamen- te eficaz de um composto da Fórmula Γ ou I sozinha ou em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de outro agente terapêutico, prefe- rivelmente selecionado dentre agentes antidiabéticos, agentes hipolipidêmi- cos, agentes antiobesidade e agentes anti-hipertensivos, mais preferivel- mente de antidiabéticos, agentes anti-hipertensivos, e agentes hipolipidêmi- cos como descrito acima.
A presente invenção também se refere às composições farma- cêuticas como descrito acima para uso como um medicamento.
A presente invenção também se refere ao uso de composições farmacêuticas ou combinações como descrito acima para a preparação de um medicamento para o tratamento de condições mediadas por atividade de renina (especialmente inadequada), preferivelmente, hipertensão, ateroscle- rose, síndrome coronariana instável, insuficiência cardíaca congestiva, hiper- trofia cardíaca, fibrose cardíaca, cardiomiopatia pós-infarto, síndrome coro- nariana instável, disfunção diastólica, doença renal crônica, fibrose hepática, complicações que resultam de diabetes, tal como nefropatia, vasculopatia e neurooatia. doenças dos vasos coronarianos. restenose aDÓs anaioolasia. pressão intraocular elevada, glaucoma, crescimento vascular anormal e/ou hiperaldosteronismo, e/ou outro dano cognitivo, alzheimers, demência, esta- dos de ansiedade e distúrbios cognitivos, e similares.
Desse modo, a presente invenção também se refere a um com- posto de Fórmula Γ ou I para uso como um medicamento, ao uso de um composto de Fórmula Γ ou I para a preparação de uma composição farma- cêutica para a preparação e/ou tratamento de condições mediadas por ativi- dade de renina (especialmente inadequada), e a uma composição farmacêu- tica para uso em condições mediadas por atividade de renina (especialmen- te inadequada) compreendendo um composto de Fórmula Γ ou I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em associação com um material veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção também fornece um método para a prepa- ração e/ou tratamento de condições mediadas por atividade de renina (es- pecialmente inadequada), que compreende administrar uma quantidade te- rapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula Γ ou I a um animal de sangue quente, especialmente um ser humano, em necessidade de tal tratamento.
Uma dosagem unitária para um mamífero de cerca de 50-70 kg pode conter entre cerca de 1 mg e 1000 mg, vantajosamente entre cerca de 5-600 mg do ingrediente ativo. A dosagem terapeuticamente eficaz do com- posto ativo é dependente da espécie de animal de sangue quente (especi- almente mamífero, mais especialmente ser humano), do peso corporal, ida- de e condição do indivíduo, da forma de administração, e do composto en- volvido.
De acordo com os anteriores, a presente invenção também for- nece um produto farmacêutico compreendendo uma combinação terapêuti- ca, por exemplo, um kit, kit de partes, por exemplo, para uso em qualquer método como definido aqui, compreendendo um composto de Fórmula Γ ou I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, a ser usado concomi- tantemente ou em seqüência com pelo menos uma composição farmacêuti- ca compreendendo pelo menos outro agente terapêutico, preferiveimeníe selecionado de agentes antidiabéticos, agente hipolipidêmicos, agentes anti- obesidade ou agentes anti-hipertensivos. O kit pode compreender instruções para sua administração.
Similarmente, a presente invenção fornece um kit de partes compreendendo: (i) uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula Γ ou I de acordo com a invenção; e (ii) uma composi- ção farmacêutica compreendendo um composto selecionado de um antidia- bético, um agente hipolipidêmico, um agente antiobesitdade, um agente anti- hipertensivo, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, na forma de du- as unidades separadas dos componentes (i) a (ii).
Igualmente, a presente invenção fornece um método como defi- nido acima compreendendo a coadministração, por exemplo, concomitante- mente ou em seqüência, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula Γ ou I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e pelo menso uma segunda substância de fármaco, a referida segunda subs- tância de fármaco preferivelmente sendo um antidiabético, um agente hipoli- pidêmico, um agente antiobesidade ou um agente anti-hipertensivo, por e- xemplo, como indicado acima.
Preferivelmente, um composto da invenção é administrado a um mamífero em necessidade disto.
Preferivelmente, um composto da invenção é usado para o tra- tamento de uma doença que responde a uma modulação de atividade de renina (especialmente inadequada), especialmente uma ou mais das doen- ças específicas acima mencionadas.
Finalmente, a presente invenção fornece um método ou uso que compreende administrar um composto de Fórmula Γ ou I em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente antidiabético, um agente hipolipidêmico, um agente antiobesidade ou um agente anti- hipertensivo.
Ultimamente, a presente invenção fornece um método ou uso que compreende administrar um composto de Fórmula Γ ou I na forma de uma composição farmacêutica como descrito aqui,
As propriedades acima citadas são demonstráveis em testes in vitro e in vivo usando vatajosamente mamíferos, por exemplo, camundon- gos, ratos, macacos ou tecidos, órgãos isolados e preparações destes. Os referidos compostos podem ser aplicados in vitro na forma de soluções, por exemplo, preferivelmente soluções aquosas, e in vivo entericamente, paren- teralmente, vantajosamente intravenosamente, por exemplo, como uma sus- pensão ou em solução aquosa. O nível de concentração in vitro pode variar entre concentrações de cerca de 10"3 molares e 10"10 molares. Uma quanti- dade terapeuticamente eficaz in vivo pode variar dependendo da via de ad- ministração, entre cerca de 0,001 e 500 mg/kg, preferivelmente entre cerca de 0,1 e 100 mg/kg.
Como descrito acima, os compostos da presente invenção têm propriedades inibidoras de enzima. Em particular, eles inibem a ação da re- nina de enzima natural. A renina passa dos rins para o sangue onde realiza a clivagem de angiotensinogênio, liberando a angiotensina I de decapeptí- deo que é em seguida clivada nos pulmões, nos rins e outros órgãos para formar a angiotensina Il de octapeptídeo. O octapeptídeo aumenta a pressão sangüínea tanto diretamente por vasoconstrição arterial quanto indiretamen- te liberando-se das glândulas adrenais a aldoesterona de hormônio de re- tenção de íon de sódio, acompanhada por um aumento no volume de fluído extracelular cujo aumento pode ser atribuído à ação de angiotensina II. Inibi- dores da atividade enzimática de renina induzem a uma redução na forma- ção de angiotensina I1 e consequentemente uma quantidade menor de angi- otensina Il é produzida. A concentração reduzida daquele hormônio de pep- tídeo ativo é uma causa direta do efeito hipotensivo de inibidores de renina.
A ação de inibidores de renina pode ser demonstrada entre ou- tros experimentalmente por métodos de testes in vitro, a redução na forma- ção de angiotensina I sendo avaliada em vários sistemas (plasma humano, renina humana purificada juntamente com substratos de renina sintética ou natural).
Entre outros os seguintes testes in vitro podem ser usados:
Renina humana recombinante (expressa em células de Ovário de Hamster Chinês e purificada usando métodos-padrão) em concentração de 7,5 nM é incubada com composto de teste em várias concentrações du- rante 1 hora a TA em tampão de Tris-HCI a 0,1 M, pH 7,4, contendo de NaCI a 0,05 M, EDTA a 0,5 mM e 0,05% de CHAPS. Substrato de peptídeo sinté- tico Arg-Glu(EDANS)-lle-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-lle_His_Thr-Lys- (DABCYL)-Arg9 é adicionado a uma concentração final de 2 μΜ e o aumen- to na fluorescência é registrado em um comprimento de onda de excitação de 350 nm e em um comprimento de onda de emissão de 500 nm em um espectrofluorímetro de microplaca. Os valores de IC5o são calculados a partir da porcentagem de inibição de atividade de renina como uma função de concentração de composto de teste (ensaio FRET, Transferência de Energia de Ressonância por Fluorescência). Compostos da Fórmula Γ ou I, neste ensaio, preferivelmente podem mostrar valores de IC50 na faixa de 1 nM a 20 μΜ.
Alternativamente, renina humana recombinante (expressa em células de Ovário de Hamster Chinês e purificada usando métodos-padrão) em concentração de 0,5 nM incubada com composto de teste em várias con- centrações durante 2 horas a 37°C em tampão de Tris-HCI a 0,1 M, pH 7.4, contendo NaCI a 0,05 M, EDTA a 0,5 mM e 0,05% de CHAPS. Substrato de peptídeo sintético Arg-Glu(EDANS)-Me-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-lle_His_Thr- Lys(DABCYL)-Arg9 é adicionado a uma concentração final de 4 μΜ e o au- mento na fluorescência é registrado em um comprimento de onda de excita- ção de 340 nm e em um comprimento de onda de emissão de 485 nm em um espectrofluorímetro de microplaca. Os valores de IC5o são calculados a partir da porcentagem de inibição de atividade de renina como uma função de concentração de composto de teste (ensaio FRET, Transferência de E- nergia de Ressonância por Fluorescência). Compostos da Fórmula I' ou I, neste ensaio, preferivelmente podem mostrar valores de IC50 na faixa de 1 nM a 20 μΜ.
Em outro ensaio, renina humana recombinante reforçada por plasma humano (expressa em células de Ovário de Hamster Chinês e purifi- cada usando métodos-padrão) em concentração de 0,8 nM incubado com composto de teste em várias concentrações durante 2 horas a 37°C em Tris/HCI a 0,1 M, pH 7,4 contendo NaCI a 0,05 M, EDTA a 0,5 mM e 0,025% de (peso/volume) CHAPS. Substrato de peptídeo sintético Ac-Ile-His-Pro- Phe-His-Leu-Val-lle-His-Asn-Lys-[DY-505-X5] é adicionado a uma concen- tração final de 2,5 μΜ. A reação de enzima é interrompida adicionando-se um inibidor de bloqueio. O produto da reação é separado por eletroforese capilar e quantificado por avaliação espectrofotométrica em comprimento de onda de 505 nM. Os valores de IC50 são calculados a partir da porcentagem de inibição de atividade de renina como uma função de concentração de composto de teste. Compostos da Fórmula Γ ou I, neste ensaio, preferivel- mente podem mostrar valores de IC50 na faixa de 1 nM a 20 μΜ.
Em outro ensaio, renina humana recombinante (expressa em células de Ovário de Hamster Chinês e purificada usando métodos-padrão) em concentração de 0,8 nM incubada com composto de teste em várias con- centrações durante 2 horas a 37°C em Tris/HCI a 0,1 M, pH 7,4 contendo NaCI a 0,05 de M1 EDTA a 0,5 mM e 0,025% (peso/volume) de CHAPS. Substrato de peptídeo sintético Ac-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn- Lys-[DY-505-X5] é adicionado a uma concentração final de 2,5 μΜ. A reação de enzima é interrompida adicionando-se um excesso de inibidor de blo- queio. O produto da reação é separado por eletroforese capilar e quantifica- do por avaliação espectrofotométrica em um comprimento de onda de 505 nM. Os valores de IC5o são calculados a partir da porcentagem de inibição de atividade de renina como uma função de concentração de composto de teste. Compostos da Fórmula Γ ou I, neste ensaio, preferivelmente mostram valores de IC5o na faixa de 1 nM a 20 μΜ.
Em animais deficientes de sal, inibidores de renina realizam uma redução na pressão sangüínea. A renina humana pode diferir da renina de outras espécies. A fim de testar os inibidores de renina humana, primatas, por exemplo, sagüis (Callithrix jacchus) podem ser usados, porque a renina humana e a renina de primata são substancialmente homólogas na região enzimaticamente ativa. Entre outros, os seguintes testes in vivo podem ser usados;
Compostos da Fórmula Γ ou I podem ser testados in vivo em primatas como desrito na literatura (veja, por exemplo, por Schnell CR e ou- tro. Avaliação da pressão sangüínea e freqüência cardíaca por telemetria em sagüis não reprimidos, conscientes. Am J Physiol 264 (Heart Circ Physiol 33). 1993: 1509-1516; ou Schnell CR e outro, avaliação da pressão sanguí- nea, freqüência cardíaca, temperatura corporal, ECG e atividade por teleme- tria em sagüis não reprimidos, conscientes. Procedimentos do quinto simpó- sio de FELASA: Welfare e Science. Eds BRIGHTON. 1993.
Exemplos
Os seguintes exemplos servem para ilustrar a invenção sem Iimi- tar o escopo desta:
Nos seguintes exemplos, o anel de piperidina central é exibido em uma configuração específica. Entretanto, esta destina-se a incluir tam- bém o composto que é a imagem de espelho com respeito aos substituintes neste anel de piperidina central. Em outros termos, se não mencionado de outro modo um composto de Fórmula Γ ou I ou um precursor deste é de fato presente como uma mistura do composto mostrado e a imagem de espelho com respeito aos substituintes ligados ao anel de piperidina central (onde nenhum outro centro quiral estar presente, os exemplos são desse modo, misturas enantioméricas, especialmente racematos). Por exemplo, onde a piperidina trissubstituída central é representada na seguinte configuração:
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esta também destina-se a incluir a imagem de espelho da Fórmula
<formula>formula see original document page 100</formula>
e similares. Em outros termos, se nenhum outro grupo quiral estiver presen- te, um composto da Fórmula Γ ou I ou um precursor do mesmo é um race- mato. Se outros grupos quirais estiverem presentes, misturas diastereoméri- cas ou enantioméricas podem estar presentes.
O mesmo é também verdadeiro para intermediários e materiais de partida, se não indicado de outro modo ou sugerido de outro modo pelo contexto.
Em qualquer caso, entretanto, compostos essencialmente puros da Fórmula Γ ou I, em que o composto essencialmente puro, na configura- ção como exibido está presente, são uma modalidade especialmente prefe- rida da invenção. Eles podem ser obtidos, por exemplo, de acordo com pro- <table>table see original document page 101</column></row><table> <table>table see original document page 102</column></row><table> <table>table see original document page 103</column></row><table> <table>table see original document page 104</column></row><table> <table>table see original document page 105</column></row><table> <table>table see original document page 106</column></row><table> <table>table see original document page 107</column></row><table> <table>table see original document page 108</column></row><table> <table>table see original document page 109</column></row><table> <table>table see original document page 110</column></row><table> <table>table see original document page 111</column></row><table> <table>table see original document page 112</column></row><table> <table>table see original document page 113</column></row><table> <table>table see original document page 114</column></row><table> <table>table see 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ou um sal (preferível e farmaceuticamente aceitável) deste, respectivamente.
Abreviações
Ac acetila
BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftila
Boc terc-butoxicarbonila
(Boc)2O dicarbonato de di-terc-butila <table>table see original document page 182</column></row><table> <table>table see original document page 183</column></row><table>
As temperaturas são medidas em graus Celsius. A menos que de outro modo indicado, as reações ocorrem em TA. A menos que de outro modo indicado, as reações de hidrogenação na presença de H2 ocorrem em pressão atmosférica. A irradiação por micro-ondas é realizada usando-se uma máquina "Biotage Initiator 60".
Condição de HPLC-A:
Coluna: CombiScreen ODS-AM, 50 χ 4,6 mm.
Taxa de fluxo: 2,0 mL/min
Fase móvel: A) TFA/água (0.1/100, volume/volume), B)
TFA/acetonitrila (0,1/100,volume/volume)
Gradiente: gradiente linear de 5% de B a 100% de B em 5 minu- tos em seguida 100% de B em 2 minutos
Detecção: UV a 215nm
Condição de HPLC-B:
Coluna: ACQUITY UPLC® BEH C18 1,7 μηι, 50 χ 2,1 mm.
Taxa de fluxo: 0,5 mL/min
Fase móvel: A) TFA/água (0,1/100, volume/volume), B)
TFA/acetonitrila (0,1/100,volume/volume)
Gradiente: gradiente linear de 5% de B a 100% de B em 2 minu- tos em seguida 100% de B em 1 minuto
Detecção: UV a 215nm Condição de HPLC-C:
Coluna: ACQUITY UPLC® BEH C18 1,7 μηι, 50 χ 2,1 mm. Taxa de fluxo: 0,5 mL/min
Fase móvel: A) TFA/água (0,1/100, volume/volume), B) TFA/acetonitrila (0,1/100,volume/volume)
Gradiente: 5% de B em 0,5 minutos em seguida gradiente linear de 5% de B a 100% de B em 5,0 minutos em seguida 100% de B em 1,5 min
Detecção: UV a 215nm Condições de TLC: os valores de Rf para TLC são avaliados em placas de TLC de 5 χ 10 cm, sílica-gel F254· Merck, Darmstadt1 Alemanha.
Os métodos para preparar os compostos de Fórmula I são des- critos em detalhes abaixo. Deve-se observar que a breve descrição sobre cada uma das setas para cada conversão foi adicionada para os propósitos de ilustração e não deve ser considerada como Iimitante com respeito à se- qüência ou cada etapa individual.
Esquema 1 (para andaime-cis-racêmico)
<formula>formula see original document page 184</formula>
Esquema 2 (para andaime-cis-racêmico)
<formula>formula see original document page 184</formula> Esquema 3 (para andaime-cis-quiral)
<formula>formula see original document page 185</formula>
Esquema 4 (para análogos de cis-3-metileno)
<formula>formula see original document page 185</formula> Esquema 5 (para andaime-trans-racêmico)
<formula>formula see original document page 186</formula>
Separado por cromatografia de sílica-gel
<formula>formula see original document page 186</formula>
Esquema 6 (para análogos de trans-3-metileno)
<formula>formula see original document page 186</formula> Esquema 7 (para análogos de 5-flúor)
<formula>formula see original document page 187</formula>
O material de partida é preparado como segue:
A preparação de anidrido cíclico mostrado como intermediário no Esquema 1, 2, 3 e o material de partida de éster de dimetila de ácido piperi- dina-3,5-dicarboxílico para andaime-trans no Esquema 4:
Esquema 9
<formula>formula see original document page 188</formula>
Ácido 3,5-piridinadicarboxílico (1,5g, 63 mmols) e H2SO4 concen- trado (0,9 mL) em MeOH (15 mL) são aquecidos em um forno micro-ondas a 120°C durante 2 horas. O solvente é evaporado para fornecer um resíduo que é dividido entre acetato de etila e NaHCO3 saturado aquoso. A fase or- gânica é lavada com salmoura, seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada para fornecer um sólido amarelo-claro.
MS (LC-MS):196 [M+H]+ TLC1 Rf (acetato de etila/hexano 1:1) = 0,56.
B: éster de dimetila de ácido piperidina-3.5-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 188</formula>
Éster de dimetila de ácido piridina-3,5-dicarboxílico (5,3 g, 27 mmols) e Rh/Pt02 (0,5 g) em MeOH (200 mL) são agitados sob hidrogênio durante a noite. A mistura resultante é filtrada e os solventes são evapora- dos para deixar um óleo marrom. MS (LC-MS): 202 [M+H]+
C: éster de 3,5-dimetila de éster de 1-terc-butila de ácido piperidina-1,3,5- tricarboxílico <formula>formula see original document page 189</formula>
Uma solução de éster de dimetila de ácido piperidina-3,5- dicarboxílico (5,4 g, 26,8 mmols) em CH2CI2 (55 mL) é tratada com Boc2O (6,4 g, 29,5 mmols) e a reação é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação é interrompida com HCI aquoso a 0,1 N e a fase orgânica é lavada com HCl aquoso a 0,1 N. As fases aquosas combinadas são extraídas 2 vezes com CH2Cl2/MeOH (9/1) antes das fases orgânicas combinadas se- rem secas sobre Na2S04, filtradas e evaporadas. O resíduo resultante é pu- rificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluente: CH2CI2/MeOH 95:5) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo. MS (LC-MS): 302 [M+H]+ TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95:5) = 0,5.
D: éster de 1-terc-butila de ácido piperidina-1,3,5-tricarboxílico
<formula>formula see original document page 189</formula>
A uma solução de éster de 3,5-dimetila de éster de 1-terc-butila de ácido piperidina-1,3,5-tricarboxílico (6,8 g, 22,5 mmols) em MeOH/água (4:1, 120 mL), K2CO3 (9,4 g, 68 mmols) é adicionado. A reação é agitada em refluxo durante a noite. O MeOH é evaporado e o resíduo é extraído com diclorometano e HCI aquoso a 1N. A fase orgânica é seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada para fornecer um sólido amarelo-claro. MS (LC-MS): 274 [M+H]+.
E: éster de terc-butila de ácido 2,4-dioxo-3-oxa-7-aza-biciclo[3,3,1]nonano-7- carboxílico <formula>formula see original document page 190</formula>
Uma suspensão de éster de 1-terc-butila de ácido piperidina- 1,3,5-tricarboxílico (1 g, 3,6 mmols) em anidrido acético (20 ml_) é aquecida em refluxo durante 2 horas. A mistura reacional é evaporada três vezes com tolueno antes dela ser seca sob vácuo elevado à temperatura ambiente du- rante a noite para fornecer um sólido amarelo. MS (LC-MS): 278 [M+Na]+. (3S, 5R)-Material de partida-F
<formula>formula see original document page 190</formula>
À solução de material de partida-E (401,5 mg, 1,57 mmol, XXIII) e (DHQD)2AQN cemercialmente disponível (423,6 mg, 0,47 mmol, 95% de pureza)3 dissolvida em Et2O (60 ml_) e THF (20 mL) sob N2, MeOH (0,64 mL, 15,67 mmols) é adicionado a -40°C. Após agitação naquela temperatura du- rante 24 horas, ácido cítrico aquoso saturado é adicionado. A mistura rea- cional é extraída com EA. A fase orgânica é lavada com salmoura, seca so- bre Na2S04 e submetida à cromatografia de sílica para fornecer (3S, 5R)- material de partida-F em 98% de equivalente enatiomérico. Material amorfo branco ES-MS: M+H-tBu =232; HPLC: ctRef =2.73 minutos, HPLC quiral (co- luna: QUIRALPAH AD-H (0,46 cmX25 cm), eluente: hexano / i-PrOH = 95 / 5, taxa de fluxo:0.5 mL/min, detecção : UV 210 nm, temperatura : rt) ír = 33,25 minutos para (3R, 5S)-material de partida-F, 35,56 minutos para (3S, 5R)-material de partida-F, a Chen, Y.; Tian, S-K.; Deng, Li. J. Am. Chem. Soe. 2000, 122,9542-9543. (3R. 5S)-Material de partida-F <formula>formula see original document page 191</formula>
A uma solução de (3R, 5S)-material de partida-F (72% de ee) (4,2 g, 14,6 mmols) em EtOH quente (20 mL) é adicionada (R)-1- feniletilamina (1,79 g, 14,76 mmols) a 70 °C. a solução é resfriada até a tem- peratura ambiente e deixada repousar durante 1 hora, que resulta na precipi- tação de um sal. O sal é coletado por filtragem. Após repetir o mesmo pro- cedimento de rescritalização três vezes, o sal resultante foi dissolvido em água, acidificado com HCI aquoso a 1M e extraído cinco vezes com éter. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com MgSO4. A concentração sob pressão reduzida fornece (3R, 5S)-material de partida-F: cristal incolor; ES-MS: M+H = 288: BW = 2,67 min. HPLC quiral: AD-H, 5% de i-PrOH/Hexano, fluxo de 0,5 mL/min, 210 nm, tRet = 33 (maior), 36 (menor).
(3R, 5S)-material de partida-F (72% de ee)
A uma solução de material de partida-E (200 mg, 0,78 mmol) em THF (10 mL) e éter (30 mL) são adicionados (DHQ)2AQN (67 mg, 0,08 mmol) e MeOH (0,32 mL) a 0°C sob N2. A mistura resultante é agitada du- rante 5 horas a 0°C. Após adicionar HCI aquoso a 1M a mistura é extraída com EtOAc, as fases orgânicas são lavadas com salmoura e secas com MgSO4. A concentração sob pressão reduzida e cromatografia rápida de síli- ca-gel fornece (3R, 5S)-material de partida-F: ES-MS: M+H = 288: Ctret = 2.67 min. HPLC quiral: 72% de equivalente enantiomérico, AD-H, 5% i- PrOH/Hexano, fluxo 0,5 mL/min, 210 nm, tRet = 33 (maior), 36 (menor).
Exemplo 1
<formula>formula see original document page 192</formula>
A uma solução do Intermediário 1.1 (1 eq) em DCM são adicio- nados 2,6-lutidina (3 eq) e TMSOTf (3 eq) à temperatura ambiente e agita- dos durante 30 minutos. Após adição de uma gota de MeOH e AcOH, a mis- tura reacional é concentrada sob pressão reduzida e purificada com RP- HPLC para fornecer exemplo 1: ES-MS: M+H = 469: ctRet = 2,75 minutos.
Intermediário 1.1
<formula>formula see original document page 192</formula>
A uma solução do Intermediário 1.2 (50 mg, 0,10 mmol) em DMF (1 mL) são adicionados EDCI HCI (29 mg, 0,15 mmol), HOAt (4 mg, 0,03 mmol) e isobutilamina (7,8 mg, 0,11 mmol) à temperatura ambiente. Após agitação durante 7 horas à temperatura ambiente, a mistura reacional é in- terrompida com H2O (10 mL) e extraída com EtOAcZEt2O duas vezes apro- ximadamente 1:1, 40mL). A camada orgânica é sucessivamente lavada com 5% de KHS04aq (duas vezes), 5% de NaHCO3 aquoso, H2O, e salmoura, em seguida seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida para fornecer o Intermediário 1.1 como um material amorfo branco; ES-MS: M= 569; HPLC: AtRet = 3,95 minutos.
Intermediário 1.2 A uma solução de material de partida-E (511 mg, 2 mmols) em THF são adicionados EtsN e Intermediário 1.3 (516 mg, 2 mmols) a 0°C. Após agitação durante 1 hora a 60°C a mistura reacional é interrompida com NaHC03 aquoso saturado (10 mL) e água (30 mL), e lavada com Et2O (duas vezes). À camada aquosa são em seguida adicionados 5% de KHSO4 aquoso (10 mL), e extraída com EtOAc (duas vezes). A camada orgânica combinada é lavada com H2O, e salmoura, em seguida seca sobre Na2S04 e concentrada em pressão reduzida para fornecer o Intermediário 1.2 como um material amorfo branco; ES-MS: M= 514; HPLC: aW = 3,65 minutos.
Intermediário 1.3
<formula>formula see original document page 193</formula>
Uma mistura de Intermediário 1.4 (780 mg, 3,6 mmols), ciclopro- pilamina (410 mg, 7,2 mmols), AcOH (0,5 mL) e NaBH(OAc)3 (1,1 g, 5,4 mmols) em DCM (3 mL) e MeOH (1 mL) é agitada sob N2 a 0°C. Após agita- ção à temperatura ambiente durante 1 hora, a mistura reacional é interrom- pida com NaHCO3 aquoso saturado e extraída com DCM. As fases orgâni- cas combinadas são lavadas com H2O, salmoura e secas (Na2SO4). A con- centração sob pressão reduzida e cromatografia rápida em sílica-gel fornece o Intermediário 1.3 como um óleo amarelo; ES-MS: [M+H]+ = 202; HPLC: Atret 2,67 min
Intermediário 1.4 <formula>formula see original document page 194</formula>
A uma mistura de indol-3-carboxaldeído (1,0 g, 6,9 mmols), éster de 3-metóxi-propila de ácido tolueno-4-sulfônico (2,1 g, 9,0 mmols) e Kl (1,1 g, 7,0 mmol) em DMF (15 mL), NaH (320 mg, 7,5 mmols) é adicionado sob N2 a 0°C. Após agitação a 50 0C durante 4 horas, a mistura reacional é su- 5 plementada com H2O e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combina- das são lavadas com H2O, salmoura e secas (Na2SO4). A concentração sob pressão reduzida e cromatografia rápida em sílica-gel fornece o Intermediá- rio 1.4 como um óleo incolor; ES-MS: [M+H]+ = 218, HPLC: AtRet, = 3,18 minutos.
Exemplos 2-12, 16-18, 21-24, 28-31, 35-36, 49-51, e 344-347 são sintetizados por condensação e desproteção do Intermediário 1.2 analo- gamente à preparação do exemplo 1.
Exemplo 13
<formula>formula see original document page 194</formula>
Exemplo 13 é sintetizado por desproteção do Intermediário 13.1 analogamente à preparação do exemplo 1: ES-MS: M+H = 513: AtRet = 2,83 minutos.
Intermediário 13.1 <formula>formula see original document page 195</formula>
A uma solução do Intermediário 13.2 (240 mg, 0,64 mmol) em DMF (1,5 mL) são adicionados EDCI HCI (184 mg, 0,96 mmol), HOAt (26 mg, 0,2 mmol) e Intermediário 1.3 (248 mg, 0,96 mmol) à temperatura ambi- ente. Após agitação durante 2,5 horas à temperatura ambiente, a mistura reacional é interrompida com H2O (10 mL) e extraída com EtOAcZEt2O duas vezes aproximadamente 1:1, 40mL). A camada orgânica é sucessivamente lavada com 5% de KHSO4 aq. (duas vezes), 5% de NaHC03aq, H2O, e sal- moura, em seguida seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o Intermediário 13.1 como um material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+= 613; HPLC: ctRet = 3,76 minutos.
Intermediário 13.2
<formula>formula see original document page 195</formula>
A uma solução do Intermediário 13.3 (250 mg, 0,65 mmol) em THF (5 mL) são adicionados H2O (2,5 mL) e LiOH-H2O (55 mg, 1,3 mmol) a O°C. Após agitação durante 3 horas a 0°C, a mistura reacional é interrompi- da com 5% de KHS04 aquoso (5 mL) e extraída com EtOAc (20mL). A ca- mada orgânica é sucessivamente lavada com H2O e salmoura, em seguida seca sobre Na2SO4 e concentrada em pressão reduzida para fornecer o In- termediário 13.2 como um material amorfo branco; ES-MS: [M]+= 372; H- PLC: ctRet =2,50 minutos.
Intermediário 13.3 <formula>formula see original document page 196</formula>
A uma solução de (3S, 5R)-material de partida-F (200 mg, 0,70 mmol) em DMF (1 mL) são adicionados EDCI HCI (200 mg, 1,04 mmol), HOAt (29 mg, 0,21 mmol) e S-(+)-leucinol (122 mg, 1,04 mmol) à temperatu- ra ambiente. Após agitação durante 3 horas à temperatura ambiente, a mis- tura reacional é interrompida com H2O (10 mL) e extraída com EtOAcZEt2O duas vezes aproximadamente 1:1, 20 mL). A camada orgânica é sucessiva- mente lavada com 5% de KHS04aq (duas vezes), 5% de NaHC03aq, H2O, e salmoura, em seguida seca sobre Na2S04 e concentrada em pressão redu- zida para fornecer o Intermediário 13.3 como um material amorfo branco; ES-MS: [M]+= 387; HPLC: ctRer = 2,93 minutos.
Exemplo 14
<formula>formula see original document page 196</formula>
Exemplo 14 é sintetizado por desproteção do Intermediário 14.1 analogamente à preparação do exemplo 1: ES-MS: M+H = 513: AW = 2,69 minutos.
Intermediário 14.1
<formula>formula see original document page 196</formula> Intermediário 14.1 é sintetizado por condensação do Intermediá- rio 14.2 (240 mg, 0,64 mmol) com Intermediário 1.3 (248 mg, 0,96 mmol) analogamente á preparação do Intermediário 13.1. Material amorfo branco; ES-MS: [IVRH]+= 613; HPLC: Ctret= 3,76 minutos.
Intermediário 14.2
<formula>formula see original document page 197</formula>
Intermediário 14.2 é sintetizado por hidrólise do Intermediário 14.3 (250 mg, 0,65 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 13.2. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+= 373; HPLC: Ctret = 2,68 minutos.
Intermediário 14.3
<formula>formula see original document page 197</formula>
Intermediário 14.3 é sintetizado por condensação de (3S, 5R)- material de partida-F (200 mg, 0,70 mmol) com R(-)-leucinol (122 mg, 1,04 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 13.3. Material amorfo branco; ES-MS: [M]+= 387; HPLC: ctRet= 3,00 minutos.
Exemplo 15
<formula>formula see original document page 197</formula>
Exemplo 15 é sintetizado por desproteção do Intermediário 15.1 analogamente à preparação do exemplo 1: ES-MS: M+H = 483: atret = 3,02 minutos. Intermediário 15.1
<formula>formula see original document page 198</formula>
Intermediário 15.1 é sintetizado por condensação do Intermediá- rio 15.2 (220 mg, 0,64 mmol) com Intermediário 1.3 (199 mg, 0,77 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 13.1. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+= 583; HPLC: CtRet=4,14 minutos.
Intermediário 15.2
<formula>formula see original document page 198</formula>
Intermediário 15.2 é sintetizado por hidrólise do Intermediário 15.3 (240 mg, 0,67 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 13.2. Material amorfo branco; ES-MS: [M]+= 342; HPLC: CtRet= 3,02 minutos.
Intermediário 15.3
<formula>formula see original document page 198</formula>
Intermediário 15.3 é sintetizado por condensação de (3S, 5R)- material de partida-F (200 mg, 0,70 mmol) com isoamilamina (91 mg, 1,04 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 13.3. Material amorfo branco; ES-MS: [M]+= 356; HPLC: ctRet= 3,43 minutos.
Exemplos 96-97 são sintetizados por condensação e desprote- ção do Intermediário 15.2 analogamente à preparação do exemplo 1.
Exemplo 19 <formula>formula see original document page 199</formula>
Exemplo 19 é sintetizado por desproteção do Intermediário 19.1 analogamente à preparação do exemplo 1. Alternativamente desproteção do Intermediário 19.1 é realizada por tratamento com HCI a 4 N seguida por concentração.: ES-MS: M+H = 500: ctret = 2,60 minutos.
Intermediário 19.1
<formula>formula see original document page 199</formula>
A uma solução do Intermediário 19.2 (90 mg, 0,26 mmol ) em THF (2 mL) são adicionados EtaN (29 mg, 0,29 mmol) e cloroformiato de i- sobutila (43 mg, 0,31 mmol) a 0 0C. Após agitação durante 1 hora a 0°C, o precipitado branco é filtrado através de almofada de celite e o filtrado é con- centrado sob pressão reduzida.
A uma solução do resíduo em THF (2 mL) são adicionados In- termediário 19.3 (108 mg, 0,39 mmol) e MgBr2 OEt2 (100 mg, 0,39 mmol) à temperatura ambiente. Após agitação durante 3 dias à temperatura ambien- te, a mistura reacional é interrompida com H2O (10 mL) e extraída com EtO- Ac/Et20 duas vezes aproximadamente 1:1, 40 mL). A camada orgânica é sucessivamente lavada com 5% de KHSO4 aquoso (duas vezes), 5% de NaHCOa aquoso, H2O, e salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. A purificação de RP-HPLC fornece o Intermediário 19.1 como material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+= 601; HPLC: AW= 3,60 minutos.
Intermediário 19.2 <formula>formula see original document page 200</formula>
Intermediário 19.2 é sintetizado pela abertura de anel de material de partida-E (70 mg, 0,27 mmol) com isoamilamina (36 mg, 0,41 mmol) ana- logamente à preparação do Intermediário 1.2. Material amorfo branco; ES- MS: [M]+= 342; HPLC: AtRet = 3,02 minutos.
Intermediário 19.3
<formula>formula see original document page 200</formula>
A uma suspensão de Intermediário 19.4 (5 g, 24,5 mmols), éster de 3-metóxi-propila de ácido tolueno-4-sulfônico (7,18 g, 29,4 mmols) e Kl (816 mg, 4,9 mmols) em DMF (125 mL) é adicionado NaH (60% em óleo, 1,18 g, 29,4 mmols) a 0 °C. A mistura reacional é agitada a 60 0C durante 3 horas. Após adição de água, a mistura reacional é extraída com EtOAc, a camada orgânica é lavada com água, salmoura e seca (MgSOzi). A concen- tração sob pressão reduzida e cromatografia rápida em sílica-gel fornece o Intermediário 19.3: Cristal amarelo; ES-MS: M+H = 277: AtRet = 2,60 minutos.
Intermediário 19.4
<formula>formula see original document page 200</formula>
A uma suspensão de Fe (5,24 g, 93,9 mmols) em HCIaq a 6M (15,65 mL) é adicionado Intermediário 19.5 (5 g, 18,8 mmols) em EtOH (100 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional é agitada a 60°C durante 3 horas. Após adição de NaOHaq a 1M (94 mL), a mistura reacional é filtrada sobre uma almofada de celite. A massa de celite é lavada com EtOH. Con- centração sob pressão reduzida fornece o Intermediário 19,4: pó branco; ES- MS: M+H = 205: AW = 1.95 minuto.
Intermediário 19.5
<formula>formula see original document page 201</formula>
A uma suspensão de NaBH4 (7,47 g, 197 mmols) em THF (290 mL) é adicionado BF3-Et2O (28 g, 197 mmols) a 0°C. A mistura resultante é agitada durante 30 minutos. Uma solução do Intermediário 19.6 (3,9 g, 131,6 mmols) em THF (290 mL) é adicionada à mistura reacional. A mistura rea- cional é agitada a 0°C durante 2 horas. A mistura é despejada em água ge- lada e extraída com EtOAc, lavada com salmoura e seca (MgSO4). A con- centração sob pressão reduzida e cromatografia rápida em sílica-gel fornece o Intermediário 19.5: Cristal amarelo; ES-MS: M+H = 267: AW = 3,52 minutos.
Intermediário 19.6
<formula>formula see original document page 201</formula>
A uma solução do Intermediário 19.7 (11 g, 49,1 mmols) e bro- moacetato de metila (11,3 g, 73,7 mmols) em acetonitrila (132 mL) é adicio- nado carbonato de potássio (11,5 g, 83,5 mmols) à temperatura ambiente. A mistura reacional é agitada durante a noite. Após adição de água, a mistura reacional é extraída com EtOAc, lavada com salmoura e seca (MgSO4). A concentração sob pressão reduzida e cromatografia rápida em sílica-gel for- nece o Intermediário 19.6: Óleo laranja; ES-MS: M+H = 297: AW = 3,37 minutos.
Intermediário 19.7
<formula>formula see original document page 201</formula>
A uma solução de 4-amino-2-nitrofenol (20 g, 116 mmols) em MeOH (160 mL) é adicionado AcOH (40 mL) e [(1-etoxiciclopropil)- óxi]trimetilsilano (22,1 g, 127 mmols) à temperatura ambiente. A mistura rea- cional é agitada sob refluxo durante 4 horas. A mistura reacional é diluída com EtOAc, lavada com 2% de K2COaaq, salmoura e seca (MgS04). Con- centração sob pressão reduzida fornece o Intermediário 19.7: cristal verme- lho; ES-MS: M+H = 225: AtRet = 3,38 minutos.
Síntese alternativa de Intermediário 19.3
Intermediário 19.3 é sintetizado pelo procedimento alternativo seguinte.
A O°C, uma solução de 2-amino-4-nitrofenol (6,24 g, 40,5 mmols) em DMF (62 mL) é tratada com K2CO3 (8,44 g, 61,1 mmols) e cloreto de cloroacetila (X. Huang1 C. Chan1 Synthesis 1984, 31, 851.) (3,5 mL, 44,0 mmols), agitada na mesma temperatura durante 40 minutos, aquecida para 60°C, e agitada durante 23 horas, resfriada para 0°C, e tratada com Kl (1,32 g, 7,95 mmols) e uma solução de 1-metóxi-3-(p-toluenossulfonilóxi)propano (12,1 g, 49,5 mmols) em DMF (24 mL). Após adição de 60% de NaH (2,00 g, 50,0 mmols) durante 10 minutos, a mistura é agitada a 0°C durante 1 hora, aquecida para 60°C, agitada durante 24 horas, e tratada com H2O (650 mL). Após extração da mistura com EtOAc (3 χ 80 mL) e Et2O (3 χ 80 mL), a ca- mada orgânica combinada é lavada com H2O (2 χ 50 mL), seca (Na2SO4), e evaporada. Uma cromatografia rápida de SiO2 (300 g, hexano/EtOAc 5:4) fornece 4-(3-metoxipropil)-6-nitro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona como sólido amarelo.
À temperatura ambiente, uma solução etanólica (1100 mL) de 4- (3-metoxipropil)-6-nitro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (91,0 g, 0,34 mol) é tra- tada com HCl a 6N (170 mL, 1,02 mol de HCI) e Fe pulverizado (57,0 g, 1,02 mol), aquecida para 70°C, agitada durante 15 horas, resfriada para 0°C, tratada com NaOH a 6N (250 mL), e filtrada sobre uma almofada de celite. O filtrado é diluído com CH2CI2 (1000 mL), e a camada aquosa é separada. A camada orgânica é lavada com salmoura (2 χ 300 mL), seca (Na2SO4), e evaporada para fornecer 6-amino-4-(3-metoxipropil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3- ona como sólido marrom-claro. À temperatura ambiente, uma solução metanólica (20 mL) de 6- amino-4-(3-metoxipropil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (2,49 g, 10,5 mmols) é tratada com AcOH (5,0 mL) e [(1-etoxicicopropil)-óxi]trimetilsilano (2,1 mL, 10,5 mmols), agitada a 70°C sob refluxo durante 1,5 hora. Na mesma tem- peratura, a esta mistura é adicionada em gotas uma solução metanólica (3,7 mL) de NaBH3CN (0,73 g, 11,6 mmols) durante 5 minutos, e a mistura resul- tante é agitada a 70°C sob refluxo durante 2 horas, e evaporada. Após coe- vaporação com PhMe por diversas vezes até o odor de AcOH desaparecer, o resíduo é dissolvido em EtOAc (200 mL), e a solução é lavada com solu- ção aquosa saturada de NaHCO3 (40 mL) e salmoura (40 mL), seca (Na2S04), e evaporada. Uma cromatografia rápida de S1O2 (100 g, CH2Cl2/EtOAc 1:1) fornece o Intermediário 19.3 como sólido branco.
<formula>formula see original document page 203</formula>
Exemplo 20 é sintetizado por desproteção do Intermediário 20.1 analogamente à preparação do exemplo 1: ES-MS: M+H = 534: c^Ret = 2,61 minutos.
<formula>formula see original document page 203</formula>
Intermediario 20.1 e sintetizado pela condensacao do Intermedi- ário 20.2 (90 mg, 0,24 mmol) com Intermediário 19.3 (108 mg, 0,39 mmol ) analogamente à preparação do Intermediário 19.1. Material amorfo branco; ES-MS: [M+Hf = 635; HPLC: AtReí = 3,59 minutos. Intermediário 20.2
<formula>formula see original document page 204</formula>
Intermediário 20.2 é sintetizado pela abertura de anel de material de partida-E (70 mg, 0,27 mmol) com 2-fenetilamina (50 mg, 0,41 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.2. Material amorfo branco; ES-MS: [M]+= 376; HPLC: Ctret = 3,01 minutos.
Exemplo 25
<formula>formula see original document page 204</formula>
Exemplo 25 é sintetizado por desproteção do Intermediário 25.1 analogamente à preparação do exemplo 1: ES-MS: M+H = 514: ctret = 2,02, 2,17 minutos.
Intermediário 25.1
<formula>formula see original document page 204</formula>
Intermediário 25.1 é sintetizado por condensação do Intermediá- rio 33.2 (50 mg, 0,13 mmol) com Intermediário 25.2 (49 mg, 0,19 mmol) ana- logamente à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco; ES- MS: [M-lBu+H]+= 557; HPLC: CW =2,86, 2,96 minutos. Intermediário 25.2
<formula>formula see original document page 205</formula>
Intermediário 25.2 (184 mg, 0,843 mmol) e ciclopropilamina (114 mg, 2 mmols) são dissolvidos em CH2CI2, a solução é agitada durante 15 minutos à temperatura ambiente seguida pela adição de cianoboroidreto de sódio (530 mg, 2,5 mmols). A mistura reacional é agitada durante 40 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional é dividida entre AcOEt (100 mL) e NaHCOaa 1M. A camada orgânica é lavada com NaHCOa aquoso a 1M (2 χ 20 mL), salmoura (1x5 mL), seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o Intermediário 25.3 como um óleo amarelo; ES-MS: [M]+= 259; HPLC: CtRet =1,55 minuto.
Intermediário 25.3
<formula>formula see original document page 205</formula>
7-azaindol é suspenso em DMF (4 mL), terc-butóxido de potás- sio (135 mg, 1,2 mmol) é adicionado e a mistura reacional é agitada durante 20 minutos a 80°C. 3-tosilóxi-1-metoxipropano (415 mg, 1,7 mmol) dissolvi- do em DMF (2 mL) é adicionado e a agitação é continuada durante 21 horas. A mistura reacional é dividida entre AcOEt e NaHCOs a 1M (10 mL). A ca- mada orgânica é lavada com NaHCOa a 1M (2 χ 20 mL), salmoura (1x5 mL), seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo é dissolvido em DMF (3 mL) e em seguida tratado com uma solução de POCI3 (175 mg, 1,1 mmol) em DMF (1,5 mL) (15 minu- tos de pré-ativação). A solução é agitada durante 1 hora à temperatura am- biente e durante outras 16 horas a 60°C. A mistura reacional é despejada em água que é basificada com NaHCO3 a 1M1 e extraída com AcOEt (3 χ 50 mL). A camada orgânica combinada é lavada com salmoura (1 χ 10 mL), seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para forne- cer o Intermediário 25.3 como um óleo amarelo; ES-MS: [M]+= 259; HPLC: ctRet =1,55 minuto.
Exemplo 26
Exemplo 26 é sintetizado por desproteção do Intermediário 26.1 analogamente à preparação do exemplo 1: ES-MS: M+H = 511: ctRet = 2,78, 2,98 minutos.
Intermediário 26.1 é sintetizado por condensação do Intermediá- rio 33.2 (50 mg, 0,13 mmol) com Intermediário 26.2 (48 mg, 0,19 mmol) ana- logamente à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco; ES- MS: [Μ-tΒυ+Η]+=611; HPLC: CtRet = 3,86 minutos.
Intermediário 26.2 <formula>formula see original document page 207</formula>
A uma suspensão de NaH (97 mg, 60% de dispersão em óleo mineral, 2,4 mmols) e 1-propanol (303 μL, 4,1 mmols) em NMP (3 mL) é adi- cionado Intermediário 26.3 (200 mg, 0,81 mmol). Após agitação durante 3 horas a 70°C, a mistura é dividida entre AcOEt (50 mL) e NaHCO3 a 1M (10 mL). A camada orgânica é lavada com NaHCOa aquoso a 1M (2 χ 10 mL), salmoura (1x5 mL), seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida . A mistura do resíduo e solução de BH3 (1M em THF1 5 mmols) é agitada à temperatura ambiente. Após agitação durante 36 horas à tempera- tura ambiente, MeOH é adicionado à mistura reacional e a mistura é agitada durante 3,5 horas a 50°C. A mistura reacional é dividida entre AcOEt (50 mL) e NaHCO3 a 1 Μ. A camada orgânica é lavada com NaHCO3 aquoso a 1M (2 χ 10 mL), salmoura (1x5 mL), seca sobre MgS04, filtrada e concen- trada sob pressão reduzida para fornecer o Intermediário 26.2 como um óleo incolor; ES-MS: [M+H]+= 257; HPLC: Ctret =2,47 minutos.
Intermediário 26.3
<formula>formula see original document page 207</formula>
Uma mistura de ácido 4-carboxílico de 2-cloroquinolina (1g, 4,8 mmols), cloreto de oxalila (4 mL) e DMF (20 μl) em CH2Cl2 (20 mL) é agita- da à temperatura ambiente. Após agitação durante 2,5 horas à temperatura ambiente, a mistura reacional é concentrada sob pressão reduzida.
A uma suspensão do resíduo em CH2Cl2 (10 mL) são adiciona- dos di-isopropilamina de etila (1,65 mL, 9,6 mmols) e ciclopropilamina (668 μί, 9,6 mmols) à temperatura ambiente. Após agitação durante 1 hora à temperatura ambiente, a mistura reacional é dividida entre AcOEt (300 mL) e NaHCO3 a 1M (50 mL). A camada orgânica é lavada com NaHCO3 a 1M (2 χ 30 mL), salmoura (1x10 mL), seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o Intermediário 26.3 como um pó branco; ES-MS: [M]+= 246; HPLC: CW = 2,50 minutos.
Exemplo 27
<formula>formula see original document page 208</formula>
Exemplo 27 é sintetizado por desproteção do Intermediário 27.1 analogamente à preparação do exemplo 1: ES-MS: M+H = 527: CW = 2,53, 2,71 minutos.
<formula>formula see original document page 208</formula>
Intermediário 27.1 é sintetizado por condensação do Intermediá- rio 33.2 (50 mg, 0,13 mmol) com Intermediário 27.2 (51,2 mg, 0,19 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco; ES-MS: [M-lBu+H]+=627; HPLC: CW = 3,56 minutos.
Intermediário 27.2 <formula>formula see original document page 209</formula>
Intermediário 27.2 é sintetizado por eterificação seguido por re- dução de Intermediário 26.3 (200 mg, 0,81 mmol) analogamente à prepara- ção do Intermediário 27.2. Óleo incolor branco; ES-MS: [M+H]+= 273; HPLC: ctret =2,05 minutos.
Exemplo 32
<formula>formula see original document page 209</formula>
Exemplo 32 é sintetizado por desproteção do Intermediário 32.1 analogamente à preparação do exemplo 1: ES-MS: M+H = 518: CW = 2,70, 2,84 minutos.
<formula>formula see original document page 209</formula>
Intermediário 32.1 é sintetizado por condensação do Intermediá- rio 33.2 (50 mg, 0,134 mmol) com Intermediário 32.2 (55 mg, 0,21 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+= 618; HPLC: CtRet = 3,93 minutos.
Intermediário 32.2
<formula>formula see original document page 210</formula>
Uma mistura de Intermediário 32.3 (190 mg, 0,68 mmol) e BH3 (1M em THF, 4 mL, 4 mmols) é agitada a 50°C. Após agitação durante 80 horas a 50 0C1 a mistura reacional é resfriada a 0°C, 1 mL de MeOH é adi- cionado. Após agitação durante 2 horas a 50°C, a mistura reacional é resfri- ada até a temperatura ambiente, em seguida diluída com NaOH aquoso a 1N e extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas são extraídas com HCI aquoso a 1M, em seguida a camada de HCI é acidificada com NaOH aquoso a 1N (pH>12). A camada aquosa é extraída com CH2CI2. Os extratos orgâni- cos combinados são lavados com H2O e salmoura, secos sobre Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o Intermediário 32.2 como um óleo incolor; ES-MS: [M+H]+= 264; HPLC: CtRet =2,37 minutos.
Intermediário 32.3
<formula>formula see original document page 210</formula>
A uma solução do Intermediário 32.4 (400 mg, 2,4 mmols) e ci- clopropilamina (200 μί, 2,9 mmols) em DMF (5 mL) são adicionados ED- Cl.HCl (690 mg, 3,6 mmols) e HOAt (98 mg, 0,72 mmol). Após agitação du- rante 2 horas, a reação é interrompida com H2O (10 mL) e 5% de KHSO4 aquoso (10 mL) e extraída com EtOAc duas vezes (30 mL). As camadas or- gânicas combinadas são lavadas com H2O e salmoura, em seguida secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer a amida desejada.
A uma solução da amida e éster de 3-metoxipropila de ácido to- lueno-4-sulfônico (1,2 g, 4,8 mmols) em DMF (10 mL) são adicionados K2CO3 (663 mg, 4,8 mmols) e Kl (100 mg, 0,6 mmol). Após agitação durante 2 horas a 80°C, a reação é interrompida com H2O (5 mL) e extraída com EtOAc (20 mL). A camada orgânica é sucessivamente lavada com 5% de KHSO4 aquoso, 5% de NaHCO3 aquoso, H2O1 e salmoura, em seguida seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o Intermediário 32.3. como um óleo incolor; ES-MS: [M+H]+= 278; HPLC: CtRet =2,78 minutos.
Intermediário 32.4
A uma solução do Intermediário 32.5 (1,2 g, 7,3 mmols) e H2SO4 (464 μl, 8,7 mmols) em H2O (25 mL) é adicionado NaNO2 aquoso (601 mg em 10 mL, 8,7 mmols). Após agitação durante 2 horas a 80°C, a mistura reacional é resfriada até a temperatura ambiente e é despejada em gelo/5% de NaHCO3 aquoso (100 g/50 mL). Após agitação durante 10 minutos, a mistura reacional é acidificada com 5% de KHSO4 aquoso (pH<3), em se- guida extraída com EtOAc duas vezes. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com H2O e salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o Intermediário 32.4 como um amorfo ama- relo-claro; ES-MS: [M+H]+= 166; HPLC: CtRet =2,06 minutos.
Intermediário 32.5 <formula>formula see original document page 212</formula>
A uma solução do Intermediário 32.6 (1,5 g, 7,7 mmols) em Me- OH (60 mL) é adicionado Pd(en)cat (60 mg), em seguida a mistura é agitada sob atmosfera de H2. Após agitação durante 2 horas, o catalizador é removi- do por filtração através de uma almofada de celite e a massa de celite é la- vada com MeOH. Concentração do filtrado fornece o Intermediário 32.5 co- mo um sólido marrom; ES-MS: [M+H]+= 165; HPLC: ctRef =1,25 minuto.
Intermediário 32.6
<formula>formula see original document page 212</formula>
A uma solução de ácido 2,3-dimetilbenzoico (3 g, 20 mmols) em H2SO4 concentrado (40 mL) é adicionado KNO3 (2,02 g, 22 mmols) a 0°C. Após agitação durante 5 horas a 0°C, a mistura reacional é despejada em gelo, em seguida o precipitado branco é coletado por filtração. O precipitado coletado é triturado com CH3CN (10 mL) e H2O (20 mL) e os sólidos são co- letados por filtração para fornecer o Intermediário 32.6 como um material sólido branco; ES-MS: [M+H]+= 195; HPLC: ctRef =2,73 minutos.
Exemplo 33
<formula>formula see original document page 212</formula>
Exemplo 33 é sintetizado por desproteção do Intermediário 33.1 analogamente à preparação do exemplo 1: ES-MS: M+H = 531: cW = 2,30, 2,47 minutos. <formula>formula see original document page 213</formula>
Intermediário 33.1 é sintetizado pela condensação do Intermedi- ário 33.2 (90 mg, 0,24 mmol) com Intermediário 19.3 (108 mg, 0,39 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 19.1. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+= 631; HPLC: AtRet = 3,22, 3,29 minutos.
Intermediário 33.2
<formula>formula see original document page 213</formula>
Intermediário 33.2 é sintetizado pela abertura de anel de material de partida-E (70 mg, 0,27 mmol) com DL-IeucinoI (49 mg, 0,41 mmol) analo- gamente à preparação do Intermediário 1.2. Material amorfo branco; ES-MS: [M]+= 372; HPLC: CtRet = 2,50, 2,74 minutos.
Exemplo 34 é sintetizado por desproteção do Intermediário 34.1 analogamente à preparação do exemplo 1: ES-MS: M+H = 567: ctRet = 3,01 min.
Intermediário 34.1 <formula>formula see original document page 214</formula>
A uma solução do Intermediário 1.2 (50 mg, 0,1 mmol) e fenil metanossulfonamida (26 mg, 0,15 mmol) em DMF foram adicionados ED- Cl.HCl (29 mg, 0,15 mmol) e DMAP (6 mg, 0,05 mmol) à temperatura ambi- ente. Após agitação durante 64 horas, a mistura reacicnal é interrompida com H2O (10 mL) e extraída com EtOAc (20 mL). A camada orgânica é su- cessivamente lavada com 5% de KHSO4 aq, 5% de NaHCOs aq H2O, e sal- moura, em seguida seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o Intermediário 34.1 como um sólido amarelo; ES-MS: [M+H]+= 667; HPLC: CW =4,06 minutos.
Exemplo 37
<formula>formula see original document page 214</formula>
Exemplo 37 é sintetizado por desproteção do Intermediário 37.1 analogamente à preparação do exemplo 1: ES-MS: M+H = 520: cW = 2,62, 2,76 minutos.
Intermediário 37.1 <formula>formula see original document page 215</formula>
Intermediário 37.1 é sintetizado por condensação do Intermediá- rio 37.2 (50 mg, 0,13 mmol) com Intermediário 33.2 (41 mg, 0,16 mmol ) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+= 620; HPLC: CtRet =3,65 minutos.
Intermediário 37.2
<formula>formula see original document page 215</formula>
Intermediário 37.2 é sintetizado por condensação do Intermediá- rio 37.3 (2,50 g, 11,1 mmols) e ciclopropilamina (855 mg, 15,0 mmols) ana- logamente à preparação do Intermediário 1.3. Óleo amarelo; ES-MS: M+H = 266; HPLC: AÍRet = 2,48 minutos.
Intermediário 37.3
<formula>formula see original document page 215</formula>
Intermediário 37.3 é sintetizado por oxidação de MnÜ2 de Inter- mediário 37.4 (4,20 g, 18,6 mmols) em tolueno à temperatura ambiente du- rante 12 horas. Óleo amarelo; ES-MS: M+H = 225; HPLC: AW = 3,59 minutos.
Intermediário 37.4 <formula>formula see original document page 216</formula>
Uma mistura de Intermediário 37.5 (5 g, 19,7 mmols) e LAH (528 mg, 20 mmols) em THF (110 mL) é agitada sob N2 a 0°C durante 3 horas. Após adição de H2O, a mistura reacional é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H2O, salmoura e secas (Na2SO4). A concentração sob pressão reduzida e cromatografia rápida em sílica-gel for- nece o Intermediário 37.4 como um óleo incolor; ES-MS: M+H = 227; HPLC: aW = 2,85 minutos.
Intermediário 37.5
<formula>formula see original document page 216</formula>
A uma mistura de éster de metila de ácido 3-metóxi-5- hidroxibenzoico (23,2 g, 127 mmols), éster de 3-metóxi-propila de ácido tolu- eno-4-sulfônico (40.7 g, 167 mmols) e Kl (2,23 g, 13,4 mmols) em DMF (350 mL), K2CO3 (53,1 g, 384 mmols) é adicionado sob N2. Após agitação a 60°C durante 17 horas, a mistura reacional é suplementada com H2O e extraída com Et2O. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H2O e secas (Na2SOzi). A concentração sob pressão reduzida e cromatografia rápida em sílica-gel fornece o Intermediário 37.5 como um óleo incolor; ES-MS: M+H = 255, HPLC: AW = 3,80 minutos.
Exemplo 38 <formula>formula see original document page 217</formula>
Exemplo 38 é sintetizado por desproteção do Intermediário 38.1 analogamente à preparação do exemplo 1: ES-MS: M+H = 520: ctret = 2,56 minutos.
Intermediário 38.1
<formula>formula see original document page 217</formula>
Intermediário 38.1 é sintetizado por condensação do Intermediá- rio 38.2 (50 mg, 0,13 mmol) com Intermediário 33.2 (41 mg, 0,16 mmol) ana- logamente à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco; ES- MS: [M+H]+= 620; HPLC: Ctret =3,43, 3,49 minutos.
Intermediário 38.2
<formula>formula see original document page 217</formula>
Intermediário 38.2 é sintetizado por redução de Intermediário 38.3 (824 mg, 3,3 mmols) analogamente à preparação do Intermediário 37.4. Pó branco; HPLC: AW = 2,52 min; Rf = 0,21 (EtOAc:n-Hex=1:1)
Intermediário 38.3 <formula>formula see original document page 218</formula>
Intermediário 38.3 é sintetizado por alquilação de metiléster de ácido 3-hidroximetil)-5-metóxi-benzoico (1,85 g, 9,4 mmols) (veja por exem- plo, Synthetic Communications, 2001, 31, 1921-1926) analogamente à pre- paração do Intermediário 37.5. Material amorfo branco; ES-MS: M+H = 255; HPLC: atRet = 3,44 min
Exemplo 39
<formula>formula see original document page 218</formula>
Exemplo 39 é sintetizado por desproteção do Intermediário 39.1 analogamente à preparação do exemplo 1: ES-MS: M+H = 430: ctRet = 2,68, 2,87 minutos.
Intermediario 39.1
<formula>formula see original document page 218</formula>
A uma solução do Intermediário 33.2 ( 50 mg, 0,13 mmol) em DMF (1 mL) são adicionados EDCI HCI (40 mg, 0,20 mmol), HOAt (5,5 mg, 0,04 mmol) e ciclopropil-(2,3-dimetilbenzil)amina (34 mg, 0,16 mmol) e EtaN (16 mg, 0,16 mmol) à temperatura ambiente. Após agitação durante 48 ho- ras à temperatura ambiente, a mistura reacional é interrompida com H2O (10 mL) e extraída com EtOAc. A camada orgânica é sucessivamente lavada com 5% de KHS04aq, 5% de NaHCOsaq, H2O, e salmoura, em seguida se- ca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o Inter- mediário 39.1 como material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+= 530; HPLC: ctret =3,85 minutos.
Exemplo 40
<formula>formula see original document page 219</formula>
Exemplo 40 é sintetizado por desproteção do Intermediário 40,1 analogamente à preparação do exemplo 1: ES-MS: M+H = 462: Ctret = 2,47, 2,63 minutos.
Intermediário 40,1
<formula>formula see original document page 219</formula>
Intermediário 40,1 é sintetizado por condensação de ciclopropil- (3,5-dimetoxibenzil)amina (50 mg, 0,13 mmol) com Intermediário 33.2 (39 mg, 0,16 mmol ) analogamente à preparação do Intermediário 40,1. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+= 562; HPLC: Ctret =3,53 minutos.
Exemplo 41
<formula>formula see original document page 219</formula>
Exemplo 41 é sintetizado por desproteção do Intermediário 41.1 analogamente à preparação do exemplo 1: ES-MS: M+H = 519: cUet = 1.96, 2,06 minutos. Intermediário 41.1
<formula>formula see original document page 220</formula>
Intermediário 41.1 é sintetizado por condensação do Intermediá- rio 33.2 (50 mg, 0,13 mmol) com Intermediário 41.2 (58 mg, 0,16 mmol) ana- logamente à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco; ES- MS: [M+H]+= 719; HPLC: CtRet =3,95 minutos.
Intermediário 41.2
<formula>formula see original document page 220</formula>
Intermediário 41.2 é sintetizado por aminação de Intermediário 41.3 (770 mg, 1,98 mmol) e ciclopropilamina (1,4 mL, 19,8 mmols) analoga- mente à preparação do Intermediário 42.2. Óleo incolor; ES-MS: M+H = 365; HPLC: btRet = 1,56min.
Intermediário 41.3
<formula>formula see original document page 220</formula>
Intermediário 41.3 é sintetizado por bromação de Intermediário 41.4 (800 mg, 2,46 mmols) analogamente à preparação do Intermediário 42.3. Óleo incolor; ES-MS: M+H = 389, 391; HPLC: BtRet = 2,1 min.
Intermediário 41.4 <formula>formula see original document page 221</formula>
Uma mistura de Intermediário 41.5 (2 g, 7,5 mmols) e LAH (1,4 g, 37,4 mmols) em THF (70 mL) é agitada sob N2 a 0°C. Após agitação du- rante 6 horas a 70°C, a mistura reacional é resfriada a 0°C, e deca-hidrato de sulfato de sódio é adicionado à mistura. Os materiais cinza resultantes são removidos por filtração através de almofada de celite, em seguida o fil- trado é concentrado sob pressão reduzida para fornecer o bruto.
A uma solução do produto bruto em CH2Cl2 são adicionados Εt3Ν e Boc2O à temperatura ambiente. Após agitação durante 18 horas à temperatura ambiente, a mistura reacional é acidificada com uma solução de KHSO4 a 1N e extraída com CH2Cl2. A camada orgânica é lavada com sal- moura, seca sobre Na2S04, e concentrada. Cromatografia rápida em sílica- gel fornece o Intermediário 41.4 como um amorfo branco; ES-MS: M+H = 240; HPLC: AW = 1.72 minuto.
Intermediário 41.5
<formula>formula see original document page 221</formula>
A uma solução de éster de monometila de ácido 5- metoxiisoftálico (2 g, 9,5 mmols) em DMF (20 mL) são adicionados EDCI HCl (2,7 g, 14,3 mmols), HOAt (0,97 g, 7,1 mmo) e 2-metoxietilamina (786 mg, 10,5 mmols) à temperatura ambiente. Após agitação durante 4 horas à temperatura ambiente, a mistura reacional é interrompida com H2O (10 mL) e extraída com EtOAc. A camada orgânica é sucessivamente lavada com H2O duas vezes e salmoura, em seguida seca sobre Na2SO4. Concentração sob pressão reduzida fornece o Intermediário 41.5 como um material sólido branco; ES-MS: M+H= 268; HPLC: AtRet = 2,38 minutos.
Síntese de exemplo 42
<formula>formula see original document page 222</formula>
A uma solução do Intermediário 42.1 (1 eq) em DCM são adicio- nados 2,6-lutidina (3 eq) e TMSOTf (3 eq) à temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos. Após adição de uma gota de MeOH e AcOH, a mistura reacional é concentrada sob pressão reduzida e purificada com RP-HPLC para fornecer exemplo 42: ES-MS: M+H = 531: CtRet = 2,58, 2,86 minutos.
Intermediário 42.1
<formula>formula see original document page 222</formula>
Intermediário 42.1 é sintetizado por condensação do Intermediá- rio 33.2 (81 mg, 0,22 mmol) e Intermediário 42.2 (60 mg, 0,22 mmol) analo- gamente à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco; ES-MS: M+H = 631; HPLC: BtRet = 1,89 minuto.
Intermediário 42.2 <formula>formula see original document page 223</formula>
A uma solução de ciclopropilamina (1,1 mL) em DMF (5 mL) é adicionado K2CO3 (663 mg, 4,8 mmols) e uma solução do Intermediário 42.3 (480 mg, 1,6 mmol) em DMF at 60°C. Após agitação durante 30 minutos, a mistura reacional é diluída com EtOAc, lavada com água, salmoura e seca (MgS04). A concentração sob pressão reduzida e cromatografia rápida em sílica-gel fornece o Intermediário 42.2 : ES-MS: M+H = 277: et-Ret = 1,42 minuto.
Intermediário 42.3
<formula>formula see original document page 223</formula>
A uma solução do Intermediário 42.4 (324 mg, 1,37 mmol) em CH2CI2 (15 mL) são adicionados PPh3 (430 mg, 1,64 mmol) e NBS (292 mg, 1,64 mmol) à temperatura ambiente. Após agitação durante 3 horas, a mistu- ra é concentrada sob pressão reduzida e cromatografia rápida em sílica-gel para fornecer o Intermediário 42.3 : ES-MS: M+H = 300, 302: BW = 1-89 minuto.
Intermediário 42.4
<formula>formula see original document page 223</formula>
Uma solução do Intermediário 42.5 (400 mg, 1,58 mmol) em H- Cl/dioxano a 4M (5 mL) é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura é concentrada sob pressão reduzida. A uma solução do resíduo e- vaporado em CH2Cb (10 mL) é adicionada N-etildi-isopropilamina (0,95 mL) e cloreto de n-valeroíla (0,4 mL) à temperatura ambiente. Após agitação du- rante 2 horas, a mistura reacional é diluída com EtOAc, a camada orgânica é lavada com HCIaq a 1M, NaHCOaaq saturado e salmoura. Em concentração sob pressão reduzida, o resíduo evaporado é dissolvido em MeOH. Metóxido de sódio é adicionado e a solução é agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após adição de NH4CI, a solução é concentrada a vácuo e purificada por uma coluna de sílica-gel para fornecer o Intermediário 42.4: ES-MS: M+H = 238: BtRet = 1.53 min
Intermediário 42.5
<formula>formula see original document page 224</formula>
A uma solução do Intermediário 42.6 (1,9 g, 6,75 mmols) em THF (100 mL) é adicionado LAH (513 mg, 13,5 mmols) a 0°C. A mistura reacional é aquecida até a temperatura ambiente após agitação durante 1 hora, a mistura é interrompida com 5g de Na2SO4-IOH2O, e filtrada sobre uma almofada de celite. A concentração sob pressão reduzida e cromatogra- fia rápida em sílica-gel fornece o Intermediário 42.5: ES-MS: M+H = 253: BtRet = 1.65 minutos.
Intermediário 42.6
<formula>formula see original document page 224</formula>
A uma solução de éster de monometila de ácido 5-metóxi- isoftálico (5 g, 23,8 mmols) em f-BuOH (20 mL) e dioxano (20 mL) são adi- cionados trietilamina (3,8 mL, 28,6 mmols) e DPPA (6,15 mL, 28,6 mmols) a 0°C. A mistura reacional é aquecida para 80°C. Após agitação durante 4 horas, a mistura é diluída com EtOAc1 a camada orgânica é lavada com H- Claq a 1Μ, água, NaHC03 aq sat. e salmoura. A concentração sob pressão reduzida e cromatografia rápida em sílica-gel fornece o Intermediário 42,6: ES-MS: M (- t-Bu) = 255: BW = 1.94 minuto.
<formula>formula see original document page 225</formula>
Exemplo 43 é sintetizado por desproteção do Intermediário 43.1 analogamente à preparação do exemplo 42: ES-MS: M+H = 533: ctRef = 2,15, 2,28 minutos.
Intermediário 43.1
<formula>formula see original document page 225</formula>
Intermediário 43.1 é sintetizado por condensação do Intermediá- rio 33.2 (67 mg, 0,18 mmol) e Intermediário 43.2 (50 mg, 0,18 mmol) analo- gamente à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco; ES-MS: M+H = 633; HPLC: BW = 1.73 minuto.
Intermediário 43.2
<formula>formula see original document page 225</formula>
Intermediário 43.2 é sintetizado por aminação de Intermediário 43.3 (320 mg, 1,06 mmol) e ciclopropilamina (1,1 mL, 15,9 mmols) analoga- mente à preparação do Intermediário 42.2. Óleo incolor; ES-MS: M+H = 279; HPLC: bW = 1.22 minutos.
Intermediário 43.3
Intermediário 43.3 é sintetizado por brominação de 3- hidroximetil-5-metóxi-N-(2-metoxietil)-benzamida (250 mg, 1,05 mmol) ana- logamente à preparação do Intermediário 42.3. Óleo incolor; ES-MS: M+H = 301, 303; HPLC: BtRet = 1,61 minuto.
Exemplo 44
<formula>formula see original document page 226</formula>
Exemplo 44 é sintetizado por desproteção do Intermediário 44.1 analogamente à preparação do 42. Material amorfo branco; ES-MS: M+H = 558; HPLC: CtRet = 2,93, 3,08 minutos.
Intermediário 44.1
<formula>formula see original document page 226</formula>
Intermediário 44.1 é sintetizado por condensação do Intermediá- rio 33.2 (67 mg, 0,18 mmol) e Intermediário 44.2 (50 mg, 0,18 mmol) analo- gamente à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco; ES-MS: M+H = 658; HPLC: BtRet = 2,06 minutos.
Intermediário 44.2 <formula>formula see original document page 227</formula>
Uma mistura de 3-flúor-5-(trifiuorometil)benzilbromida (1,00 g, 3,9 mmols), carbonato de potássio (1,62 g, 11,7 mmols), ciclopropilamina (223 mg, 39 mmols) em DMF (15 mL) é agitada a 6°C durante 1 hora. A mistura é filtrada, e o filtrado é adicionado a uma suspensão de 60% de NaH (312 mg, 7,8 mmols) e 3-metóxi-1-propanol (417 mg, 4,68 mmols) em DMF (30 mL) a 0°C durante 10 minutos. A mistura reacional é agitada durante 5 horas a 60 °C. Após adição de H2O, a mistura reacional é extraída com E- tOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura e secas (MgSO4). A concentração sob pressão reduzida e cromatografia rápi- da em sílica-gel fornece o Intermediário 44.2: Óleo amarelo; ES-MS: M+H = 304: aW = 2,47 minutos.
Exemplo 45
<formula>formula see original document page 227</formula>
Exemplo 45 é sintetizado por desproteção do Intermediário 45.1 analogamente à preparação do exemplo 1: ES-MS: M+H = 547: cW = 2,75 minutos.
Intermediário 45.1 <formula>formula see original document page 228</formula>
Intermediário 45.1 é sintetizado por condensação do Intermediá- rio 45.2 (195 mg, 0,48 mmol) com Intermediário 1.3 (190 mg, 0,72 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+= 647; HPLC: CtRet = 3,79 minutos.
Intermediário 45.2
<formula>formula see original document page 228</formula>
Intermediário 45.2 é sintetizado por hidrólise do Intermediário 45.3 (210 mg, 0,5 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 13.2. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+= 407; HPLC: CtRet= 2,74 minutos.
Intermediário 45.3
<formula>formula see original document page 228</formula>
Intermediário 45.3 é sintetizado por condensação de (3S, 5R)- material de partida-F (150 mg, 0,70 mmol) com D-(+)-fenilalaninol (118 mg, 0,783 mmol ) analogamente à preparação do Intermediário 13.3. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+= 421; HPLC: CtRet = 3,03 minutos.
Exemplo 46 <formula>formula see original document page 229</formula>
Exemplo 46 é sintetizado por desproteção do Intermediário 46.1 analogamente à preparação do exemplo 1: ES-MS: M+H = 547: ctret = 2,83 minutos.
Intermediário 46.1
<formula>formula see original document page 229</formula>
Intermediário 46.1 é sintetizado por condensação do Intermediá- rio 46.2 (195 mg, 0,48 mmol) com Intermediário 1.3 (190 mg, 0,72 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+= 647; HPLC: Ctret = 3,73 minutos.
Intermediário 46.2
<formula>formula see original document page 229</formula>
Intermediário 46.2 é sintetizado por hidrólise do Intermediário 46.3 (205 mg, 0,49 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 13.2. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+= 407; HPLC: Ctret= 2,54 minutos.
Intermediário 46.3 Intermediário 46.3 é sintetizado por condensação de (3S, 5R)- material de partida-F (150 mg, 0,70 mmol) com L-(-)-fenilalaninol (118 mg, 0,783 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 13.3. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+= 421; HPLC: Ctret = 2,97 minutos.
Exemplo 47
<formula>formula see original document page 230</formula>
Exemplo 47 é sintetizado por desproteção do Intermediário 47.1 analogamente à preparação do exemplo 1: ES-MS: M+H = 547: ctret = 2,83 minutos.
Intermediário 47.1
<formula>formula see original document page 230</formula>
Intermediário 47.1 é sintetizado por condensação do Intermediá- rio 47,2 (195 mg, 0,48 mmol) com Intermediário 1.3 (190 mg, 0,72 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+= 647; HPLC: Ctret = 3,74 minutos.
Intermediário 47.2 <formula>formula see original document page 231</formula>
Intermediário 47.2 é sintetizado por hidrólise do Intermediário 47.3 (205 mg, 0,49 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 13.2. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+= 407; HPLC: CtRet= 2,52 minutos.
Intermediário 47.3
<formula>formula see original document page 231</formula>
Intermediário 47.3 é sintetizado por condensação de (3S, 5R)- material de partida-F (150 mg, 0,70 mmol) com (R)-3-amino-fenilalanina-1-ol (118 mg, 0,783 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 13.3. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+= 421; HPLC: CtRet = 2,95 minutos.
Exemplo 48
<formula>formula see original document page 231</formula>
Exemplo 48 é sintetizado por desproteção do Intermediário 48.1i analogamente a preparaçao do exemplo 1: ES-MS M+H = 547: ctRet = 2,68 minutos.
Intermediário 48.1 <formula>formula see original document page 232</formula>
Intermediário 48.1 é sintetizado por condensação do Intermediá- rio 48.2 (195 mg, 0,48 mmol) com Intermediário 1.3 (190 mg, 0,72 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+= 647; HPLC: CW = 3,77 minutos.
Intermediário 48.2
<formula>formula see original document page 232</formula>
Intermediário 48.2 é sintetizado por hidrólise do Intermediário 48.3 (200 mg, 0,48 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 13.2. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+= 407; HPLC: CW= 2,72 minutos.
Intermediário 48.3
<formula>formula see original document page 232</formula>
Intermediário 48.3 é sintetizado por condensação de (3S, 5R)- material de partida-F (150 mg, 0,70 mmol) com S-3-amino-fenilalanina-1-ol (118 mg, 0,783 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 13.3. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+= 421; HPLC: CW = 3,01 minutos.
Exemplo 52 <formula>formula see original document page 233</formula>
Exemplo 52 é sintetizado por desproteção do Intermediário 52.1 analogamente à preparação do exemplo 1: ES-MS: M+H = 515: cW = 2,82, 2,98 minutos.
Intermediário 52.1
<formula>formula see original document page 233</formula>
Intermediário 52.1 é sintetizado por condensação do Intermediá- rio 33.2 (76 mg, 0,20 mmol) com Intermediário 52.2 (80 mg, 0,31 mmol ) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+= 615; HPLC: CW = 3,90 minutos.
Intermediário 52.2
<formula>formula see original document page 233</formula>
A uma solução de 1-(3-metoxipropil)-1H-indol-3-carbaldeído (350 mg, 1,61 mmol) em CH2Cb / MeOH são adicionados isopropilamina (115 mg, 1,93 mmol), AcOH (192 mg, 3,2 mmols) e cianoboroidreto de sódio (1,02 g, 4,83 mmols) à temperatura ambiente. Após agitação durante 20 horas à temperatura ambiente, a mistura reacional é interrompida com 5% de NaH- CO3 aquoso (10 mL) e água (40 mL), e extraída com CH2CI2 (duas vezes). A camada orgânica combinada é lavada com H2O e salmoura, em seguida se- ca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. A purificação de cromatografia de S1O2 fornece o Intermediário 52.2 como um óleo marrom; ES-MS: [M+H]+= 261; HPLC: ctRet = 2,25 minutos.
Exemplo 53
<formula>formula see original document page 234</formula>
Exemplo 53 é sintetizado por desproteção do Intermediário 53.1 analogamente à preparação do exemplo 42. Material amorfo branco; ES-MS: M+H = 518; HPLC: BtRet =1,63 minuto.
Intermediário 53.1 é sintetizado por condensação do Intermediá- rio 33.2 (100 mg, 0,27 mmol) e Intermediário 53.2 (106 mg, 0,40 mmol) ana- logamente à preparação do Intermediário 42.1; ES-MS: M+H = 618; HPLC: BtRet = 2,04 minutos.
Intermediário 53.2 <formula>formula see original document page 235</formula>
Intermediário 53.3 (537 mg, 2,13 mmols) em MeOH (4 mL) é tra- tado com NaOH aquoso a 5N. Após agitação a 75°C durante 2 horas, a mis- tura reacional é resfriada até a temperatura ambiente e acidificada com HCI a 1 Ν. A mistura é diluída com AcOEt1 lavada com salmoura, seca (MgSO4) e concentrada. O resíduo é dissolvido em DMF (2 mL) e tratado com ciclopro- pilamina (0,30 mL, 4,29 mmols), EDCI (615 mg, 3,21 mmols) e HOAt (291 mg, 2,13 mmols). Após agitação durante 2 horas, a mistura reacional é diluí- da com AcOEt, lavada com salmoura, seca (MgSO4) e concentrada. A uma solução do resíduo em THF (3 mL) é adicionado complexo de BH3 THF (1,0 M, 2,7 mL). Após agitação a 60°C durante 2 horas, a mistura é resfriada até a temperatura ambiente e H2O e MeOH são adicionados. A mistura é extraí- da com AcOEt1 lavada com salmoura, seca (MgSO4) e concentrada. O resí- duo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o Intermediário 53.2; ES-MS: M+H = 264; HPLC: BW = 1.50 minuto.
Intermediário 53.3
<formula>formula see original document page 235</formula>
A uma solução do Intermediário 53.4 (482 mg, 2,67 mmols) em DMF é adicionado NaH (128 mg, 3,2 mmols) à temperatura ambiente. Éster de 3-metoxipropila de ácido tolueno-4-sulfônico (784 mg, 3,2 mmols) e Kl (44 mg, 0,27 mmol) são adicionados e a mistura é aquecida para 65°C. Após agitação durante 3 horas, H2O é adicionado. A mistura é extraída com AcO- Et, lavada com salmoura, seca (MgSO4) e concentrada. O resíduo é purifi- cado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o Intermediário 53.3; ES-MS: M+H = 221; HPLC: BW = 2,03 minutos.
Intermediário 53.4
<formula>formula see original document page 236</formula>
A uma solução do Intermediário 53.5 (1,89 g, 7,10 mmols) em EtOH (75 mL) são adicionados 10% de Pd/C (0,19 g, 0,07 mmol). A mistura reacional é agitada sob H2 à temperatura ambiente durante 20 horas em se- guida agitada a 40°C durante 2 horas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura é filtrada e o filtrado é concentrado a vácuo para forne- cer o Intermediário 53.4; ES-MS: M+H = 181; HPLC: BtRet = 2,08 minutos.
Intermediário 53.5
<formula>formula see original document page 236</formula>
Intermediário 53,6 (8,5 g, 21,8 mmols), trimetilsililacetileno (9,23 mL, 43,6 mmols), Pd(PPh3)4 (1,2 g, 1,04 mmol), Cul (0,21 g, 1,04 mmol) e di- isopropiletilamina (11 mL, 43,6 mmols) em diclorometano (100 mL) são agi- tados à temperatura ambiente durante 12 horas. Após adição de H2O, a ca- mada orgânica é separada e concentrada. O resíduo é purificado por croma- tografia de coluna em sílica-gel. O produto é dissolvido em THF (20 mL) e tratado com TBAF em THF (1,0 M, 22,1 mL) a -78°C. Após agitação durante 0,5 hora, H2O é adicionado e a mistura é extraída com AcOEt, lavada com salmoura, seca (MgSO4) e concentrada. O resíduo é purificado por cromato- grafia de coluna em sílica-gel para fornecer o Intermediário 53.5; Rf= 0,5 (20% de AcOEt em n-hexano) 1H-RMN (CDCI3) 7,77 (1H, s), 7,64 (1H, s), 7,4 (5 horas, m), 7,27 (1H, s), 5,10 (2H, s), 3,91 (3H, s), 3,09 (1H, s).
Intermediário 53.6 <formula>formula see original document page 237</formula>
A uma solução do Intermediário 53,7 (2,47 g, 9,56 mmols) e di- sopropiletilamina (4,12 mL, 23,9 mmols) em diclorometano (30 mL) é adicio- nado Tf2O (1,93 mL, 11,5 mmols) a -78°C. Após agitação durante 4 horas, a reação é interrompida com H2O e aquecida até a temperatura ambiente. A camada orgânica é separada, concentrada e purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o Intermediário 53,6; ES-MS: M+ = 390; HPLC: BtRet = 2,23 minutos.
Intermediário 53.7
<formula>formula see original document page 237</formula>
A uma solução de éster de metila de ácido 3,5-di- hidroxibenzoico (5,22 g, 31,0 mmols) e K2CO3 (6,4 g, 46,3 mmols) em ace- tona (75 mL) é adicionada brometo de benzila (4,06 mL, 34,1 mmols). Após agitação a 55 0C durante 15 horas, a mistura é resfriada até a temperatura ambiente e o precipitado resultante é removido por filtração. O filtrado é con- centrado, diluído com Et2O e lavado com salmoura. A camada orgânica é seca (MgS04), concentrada e purificada por cromatografia de coluna em síli- ca-gel para fornecer o Intermediário 53,7; ES-MS: M+H = 259; HPLC: Btret = 1,84 minuto.
Exemplo 54 <formula>formula see original document page 238</formula>
Exemplo 54 é sintetizado por desproteção do Intermediário 54.1 analogamente à preparação do exemplo 42. Material amorfo branco; ES-MS: M+H = 521; HPLC: BtRet = 1,52 minuto.
Intermediário 54.1
<formula>formula see original document page 238</formula>
Intermediário 54.1 é sintetizado por condensação do Intermediá- rio 33.2 (100 mg, 0,27 mmol) e Intermediário 54.2 (230 mg, 0,86 mmol) ana- logamente à preparação do Intermediário 42.1; ES-MS: M+H = 621; HPLC: etRet = 1,93 minuto.
Intermediário 54.2
<formula>formula see original document page 238</formula>
A uma solução do Intermediário 54.3 (199 mg, 0,88 mmol) e Et3N (0,081 mL, 1,04 mmol) em diclorometano (3 mL) é adicionado MsCI (0,081 mL, 1,05 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 1 hora, H2O é adicionado e a mistura é extraída com diclorometano. A camada orgânica é concentrada. O resíduo é dissolvido em DMF (3 mL) e tratado com K2CO3 (242 mg, 1,75 mmol) e ciclopropilamina (0,12 mL, 1,75 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 5 horas, a mistura é diluída com AcOEt, lavada com H2O e salmoura. A camada orgânica é seca (Mg- SO4), concentrada e purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o Intermediário 54.2; ES-MS: M+H = 267; HPLC: BW = 1.37 minuto.
Intermediário 54.3
<formula>formula see original document page 239</formula>
A uma solução do Intermediário 54.4 (290 mg, 1,21 mmol) e EtaN (1,57 mmol) em THF (4 mL) é adicionado etilformiato de cloro (0,15 mL, 1,56 mmol) a 0°C. Após agitação durante 0,5 hora, o precipitado resultante é removido por filtração, e o filtrado é concentrado a vácuo. O resíduo é dis- solvido em EtOH (3 mL) e tratado com NaBH4 (59 mg, 1,56 mmol) à tempe- ratura ambiente. A reação é interrompida com H2O1 e a mistura é extraída com AcOEt. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel para for- necer o Intermediário 54.3; ES-MS: M+H = 228; HPLC: BtRet = 1,50 minuto.
Intermediário 54.4
<formula>formula see original document page 239</formula>
1-metoxipropanol (3 mL) é tratado com NaH (0,42g, 10,4 mmols) à temperatura ambiente. Após agitação durante 15 minutos, uma solução de ácido 2,6-dicloroisocotínico (1 g, 5,2 mmols) em DMF (7 mL) é adicionado. A mistura reacional é aquecida para 80°C e agitada durante 7 horas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, H2O e HCI a 0,5 N são adiciona- dos e a mistura é extraída com AcOEt. A camada orgânica é seca (MgSO4) e concentrada a vácuo. O resíduo é dissolvido em DMF (5 mL) e tratado com NaOMe (2,25 g, 25% em peso em MeOH). Após agitação a 100°C durante 5 horas, HCl a 0,5 N é adicionado e a mistura reacional é extraída com AcOEt, seca (MgSO4) e concentrada. O resíduo é purificado por RP-HPLC para for- necer o Intermediário 54.4; ES-MS: M+H = 242; HPLC: Btret = 1,63 minuto.
Exemplo 55
<formula>formula see original document page 240</formula>
Exemplo 55 é sintetizado por desproteção do Intermediário 55.1 analogamente à preparação do exemplo 1: ES-MS: M+H = 554: Ctret = 2,81 minutos.
<formula>formula see original document page 240</formula>
Intermediario 55.1 e sintetizado por condensacao do Intermedi- rio 55.2 (100 mg, 0,20 mmol) com cloridrato de dimetilamida de ácido 2-(R)- amino-4-metilpentanoico (56 mg, 0,29 mmol) analogamente á preparação do Intermediário 39.1. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+= 654; HPLC: ctret = 3,93 minutos.
Intermediário 55.2 <formula>formula see original document page 241</formula>
Intermediário 55.2 é sintetizado por hidrólise do Intermediário 55.3 (900 mg, 1,71 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 13.2. Material amorfo branco; ES-MS: [M+Hf = 514; HPLC: ctRet =3,67 minutos.
Intermediário 55.3
<formula>formula see original document page 241</formula>
Intermediário 55.3 é sintetizado por condensação de (3R, 5S)- material de partida-F (500 mg, 1,74 mmol) com Intermediário 1.3 (675 mg, 2,61 mmols) analogamente à preparação do Intermediário 13.3. Material amorfo branco; ES-MS: [M]+= 528; HPLC: ctRet =4,09 minutos.
Exemplo 56
<formula>formula see original document page 241</formula>
Exemplo 56 é sintetizado por desproteção do Intermediário 56.1 analogamente à preparação do exemplo 42. Material amorfo branco; ES-MS: M+H = 491; HPLC: BtRet = 1,57 minuto.
Intermediário 56.1 <formula>formula see original document page 242</formula>
Intermediário 56.1 é sintetizado por condensação do Intermediá- rio 33.2 (100 mg, 0,27 mmol) e Intermediário 56.2 (110 mg, 0,47 mmol) ana- logamente à preparação do Intermediário 42.1 ; ES-MS: M+H = 591; HPLC: btret = 1,64 minuto.
Intermediário 56.2
<formula>formula see original document page 242</formula>
Intermediário 56.2 é sintetizado por reação de Intermediário 56.3 (1, 235 mg, 91 mmols) analogamente à preparação do Intermediário 54.2; ES-MS: M+H = 237; HPLC: BtRet = 1,08 minuto.
Intermediário 56.3
<formula>formula see original document page 242</formula>
Intermediário 56,3 é sintetizado por reação de Intermediário 56.4 (235 mg, 1,91 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 54.3; ES- MS: M+H = 198; HPLC: B^Ret= 1,09 minuto.
Intermediário 56.4
<formula>formula see original document page 242</formula> A uma solução de ácido 2-piperidona-3-carboxílico (2,14 g, 15,4 mmols) em DMF (20 mL) é adicionado NaH (1,54 g, 38,5 mmols). Após agi- tação durante 1 hora, éster de 3-metoxipropila de ácido tolueno-4-sulfônico (9,4 g, 38,5 mmols) e Kl (0,26 g, 1,54 mmol) são adicionados. Após aqueci- 5 mento a 110 0C, a mistura é tratada com H2O e extraída com AcOEt. A ca- mada orgânica é seca (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel. O éster obtido é tratado com 5N de NaOH aquoso (5 mL) em EtOH (5 mL) e agitado a 70°C durante 2 horas. A mistura é resfria- da até a temperatura ambiente, acidificada com 1N de HCl e extraída com AcOEt. A camada orgânica é seca (MgSO4) e concentrada para fornecer o Intermediário 56.4; ES-MS: M+H = 212; HPLC: Btret= 1,18 minuto.
Exemplo 57
<formula>formula see original document page 243</formula>
Exemplo 57 é sintetizado por desproteção do Intermediário 57.1 analogamente à preparação do exemplo 42. Material amorfo branco; ES-MS: M+H = 519; HPLC: BW = 1,56 minuto.
<formula>formula see original document page 243</formula>
Intermediário 57.1 é sintetizado por condensação do Intermediá- rio 33.2 (85 mg, 0,23 mmol) e Intermediário 57.2 (60 mg, 0,23 mmol) analo- gamente à preparação do Intermediário 42.1 ; ES-MS: M+H = 619; HPLC: btret = 1,77 minuto.
Intermediário 57.2 <formula>formula see original document page 244</formula>
Intermediário 57.2 é sintetizado por reação de Intermediário 57.3 (178 mg, 0,79 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 54.2; ES- MS: M+H = 265; HPLC: BW = 1.36 minuto.
Intermediário 57.3
<formula>formula see original document page 244</formula>
Intermediário 57.3 é sintetizado por reação de Intermediário 57.4 (190 mg, 0,79 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 54.3; ES- MS: M+H = 226; HPLC: BW = 1,48 minuto.
Intermediário 57.4
<formula>formula see original document page 244</formula>
1-metoxipropanol (1,5 mL) é tratado com NaH (0,17g, 4,3 mmols) à temperatura ambiente. Após agitação durante 15 minutos, uma solução do Intermediário 57.5 (400 mg, 2,16 mmols) em DMF (3 mL) é adi- cionada. A mistura reacional é aquecida para 100 0C e agitada durante 3 horas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, H2O e HCI a 0,5 N são adicionados e a mistura é extraída com AcOEt. A camada orgânica é seca (MgSO4) e concentrada a vácuo para fornecer o Intermediário 57.4; ES-MS: M+H = 240; HPLC: BW = 1,60 minuto.
Intermediário 57.5 <formula>formula see original document page 245</formula>
Ácido 6-etil-2-oxo-1,2-di-hidro-piridina-4-carboxílico (590 mg, 3,53 mmols) é tratada com POCI3 (5 mL) e aquecido a 100°C durante 1 ho- ra. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura é concentrada e o resíduo é despejado em água gelada. A mistura é extraída com diclorome- tano, e a camada orgânica é concentrada para fornecer o Intermediário 57.5; ES-MS: M+ = 185; HPLC: BW= 1,59 minutos.
Exemplo 58
<formula>formula see original document page 245</formula>
Exemplo 58 é sintetizado por desproteção do Intermediário 58.1 analogamente à preparação do exemplo 42. Material amorfo branco; ES-MS: M+H = 508; HPLC: ctRet = 2,25, 2,38 minutos.
Intermediário 58.1
<formula>formula see original document page 245</formula>
Intermediário 58.1 é sintetizado por condensação do Intermediá- rio 33.2 (54 mg, 0,145 mmol) e Intermediário 58.2 (54 mg, 0,22 mmol) analo- gamente à preparação do Intermediário 42.1 ; ES-MS: M+H = 608; HPLC: ctret = 3,35 minutos.
Intermediário 58.2 <formula>formula see original document page 246</formula>
Intermediário 58.2 é sintetizado por redução de Intermediário 58.3 (102 mg, 0,38 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 78.2. Óleo amarelo; ES-MS: [M+H]+ = 254; HPLC: AW=1,80 minuto.
Intermediário 58.3
<formula>formula see original document page 246</formula>
Intermediário 58.3 é sintetizado por condensação de analoga- mente à preparação Intermediário 58.4 (200 mg, 0,83 mmol) com etilamina de Intermediário 1.1. Óleo amarelo; ES-MS: [M+H]+= 267; HPLC: CW=3,88 minutos.
Intermediário 58.4
<formula>formula see original document page 246</formula>
Uma solução de éster de metila de ácido 4-metóxi-3-(3-metóxi- propóxi)-benzoico (140 g, 0,55 mol) e NaOH (1 N, 825 mL, 0,825 mol) em MeOH (840 mL) é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Após conclusão, o solvente é removido sob pressão reduzida, o resíduo é diluído com água (200 mL) e extraído duas vezes com EtOAc (250 mL). A camada aquosa é acidificada com adição de HCI aquoso (2N, 470 mL) e extraída 3 vezes com EtOAc (1 L). Os extratos orgânicos combinados são lavados com salmoura, secos sobre NaaSO4, filtrados e concentrados. O material bruto é purificado por cristalização em EtOAc para fornecer o composto do título.
MS (LC-MS): 239,1 [M-H]'
tR (HPLC, CC 70/4 nucleosila 3 C18HD coluna, 20 a 100% de CH3CN em H2O em 2, em seguida 4 minutos com 100% de CH3CN, CH3CN e H2O com 0,1% de TFA , fluxo: 1,5 mL/min): 2,43 minutos.
Intermediário 58.5
<formula>formula see original document page 247</formula>
Uma solução de metil-3-hidróxi-4-metoxibenzoato (89,3 g, 0,49 mol), K2CO3 (100,5 g, 0,727 mol) e 1-bromo-3-metóxi-propano (80 g, 0,523 mol) em CH3CN (1100 mL) é refluxada durante 6 horas. Após conclusão da reação, a mistura é resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é tomado em EtOAc (500 mL) e lavado com água. A camada aquosa é extraída novamente duas vezes com EtOAc e os extratos orgânicos combinados são secos sobre MgSO4, filtrados e concen- trados para fornecer o composto do título que é também usado sem purifica- ção na etapa seguinte.
tR (HPLC, CC 70/4 nucleosila 3 C18HD coluna, 20 a 100% de CH3CN em H2O em 2, em seguida 4 minutos com 100% de CH3CN1 CH3CN e H2O com 0,1% de TFA, fluxo: 1,5 mL/min): 3,07 minutos.
Exemplo 59
<formula>formula see original document page 247</formula>
Exemplo 59 é sintetizado por desproteção do Intermediário 59.1 analogamente à preparação do exemplo 42. Material amorfo branco; ES-MS: Μ+Η = 529; HPLC: CW = 2,66, 2,82 minutos.
A uma solução do Intermediário 33.2 (80 mg, 0,22 mmol) em THF (3 mL), Et3N (0,114 mL, 0,86 mmol) e cloroformiato de isobutila (0,113 mL, 0,86 mmol) são adicionados a 0°C. Após agitação durante 0,5 hora na mesma temperatura, o precipitado resultante é filtrado e o filtrado é concen- trado. O resíduo é dissolvido em THF (3 mL), Intermediário 59.2 (59 mg, 0,22 mmol) e MgBr2-OEt2 (51 mg, 0,2 mmol) são adicionados à temperatura ambiente. Após agitação durante 12 horas, a reação é interrompida com H2O e a mistura resultante é extraída com AcOEt, lavada com solução de HCI a 1N e salmoura. A camada orgânica é seca (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o Interme- diário 59.1. Material amorfo branco; ES-MS: M+H = 629; HPLC: ctRet = 3,16, 3,23 minutos.
Intermediário 59.2
<formula>formula see original document page 248</formula>
Intermediário 59.2 é sintetizado por alquilação de Intermediário 59.3 (85 mg, 0,42 mmol) e éster de 3-metóxi-propila de ácido tolueno-4- sulfônico (100 μl, 0,46 mmol) analogamente a um método conhecido (veja por exemplo, European Journal de Medicinal Chemistry 1998, 33, 957-967 ou EP 432893). Óleo amarelo; ES-MS: M+H = 275; HPLC: AtRet = 2,52 minutos.
Intermediário 59.3 <formula>formula see original document page 249</formula>
Uma mistura de metiléster de ácido (E)-3-(4-ciclopropilamino-2- nitrofenil)-acrílico (130 mg, 0,50 mmol) e NiCI2-6H20 (120 mg, 0,50 mmol) em MeOH (5 mL) é resfriada para 0°C e NaBH4 (113 mg, 3,0 mmols) é adi- cionado em porções. A solução resultante é agitada a 0°C durante 2 horas, em seguida a 60°C durante 21 horas. A mistura reacional é diluída com H2O e extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H2O e secas sobre Na2SO4. A concentração sob pressão reduzida e croma- tografia rápida em sílica-gel fornece o Intermediário 59.3 como pó marrom; Rf = 0,2 (EtOAc:n-Hex =1:1) ;1H RMN (CDCI3)1 □□ 0,48-0,52 (2H, m), 0,71- 0,75 (2H, m), 2,37-2,42 (1H, m), 2,60 (1H, t), 2,86 (2H, t), 4,15 (1H, s), 6,18 (1H, d), 6,38-6,41 (1H, m), 6,95 (1H, d), 7,31 (1H, s).
Exemplo 60
<formula>formula see original document page 249</formula>
Exemplo 60 é sintetizado por desproteção do Intermediário 60,1 analogamente à preparação do exemplo 1: ES-MS: M+H = 525: cW = 2,76 minutos.
Intermediário 60.1
<formula>formula see original document page 249</formula>
Exemplo 60.1 é sintetizado por condensação do Intermediário 60.2 com a amina correspondente analogamente à preparação do exemplo 1.1: ES-MS: M+H = 625: ctRet = 3,73 minutos.
Intermediário 60.2
<formula>formula see original document page 250</formula>
Intermediário 60.2 é sintetizado por hidrólise do Intermediário 60.3 analogamente á preparação do Intermediário 13.2. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+= 514; HPLC: ctRet= 3,75 minutos.
Intermediário 60.3
<formula>formula see original document page 250</formula>
Exemplo 60.3 é sintetizado por condensação de (3R, 5S)- material de partida-F com Intermediário 1.3 analogamente à preparação do exemplo 1.1: ES-MS: M+H = 528: AtRet =4,14 minutos.
Exemplos 66-76, 80-81, 85-86, 91 são sintetizados por conden- sação do Intermediário 60.2 com aminas correspondentes seguido por des- proteção analogamente à preparação do exemplo 1.
Exemplo 61
<formula>formula see original document page 250</formula>
Exemplo 61 é sintetizado por desproteção do Intermediário 61.1 analogamente à preparação do exemplo 1: ES-MS: M+H = 506: cW = 2,41, 2,57 minutos.
Intermediário 61.1
<formula>formula see original document page 251</formula>
Intermediário 61.1 é sintetizado por condensação do Intermediá- rio 61.2 (40 mg, 0,16 mmol) com Intermediário 33.2 (59 mg, 0,16 mmol) ana- logamente à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco; ES- MS: [M+H]+= 606; HPLC: Ctret =3,44, 3,50 minutos.
Intermediário 61.2
<formula>formula see original document page 251</formula>
Intermediário 61.2 é sintetizado por redução de Intermediário 61.3 (426 mg, 1,61 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 78.2. Óleo amarelo; ES-MS: M+H = 252; HPLC: ctRet = 1,86 minuto.
Intermediário 61.3
<formula>formula see original document page 251</formula>
Intermediário 61.3 é sintetizado por condensação do Intermediá- rio 61.4 (565,9 mg, 2,5 mmols) com ciclopropilamina (0,17 mL, 2,5 mmols) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Óleo amarelo; ES-MS:
M+H = 267; HPLC: CW=2,42 minutos. Intermediário 61.4
<formula>formula see original document page 252</formula>
Intermediário 61.4 é sintetizado por hidrólise do Intermediário 61.5 (857,8 mg, 3,79 mmols) analogamente à preparação do Intermediário 58.4. Material branco; ES-MS: M+H = 227; HPLC: ctret =2,34 minutos.
Intermediário 61.5
<formula>formula see original document page 252</formula>
Intermediário 61.5 é sintetizado por alquilação de éster de metila de ácido 3-metóxi-5-hidroxibenzoico (1 g, 5,48 mmols) com bromo-2-metóxi- etano (0,514 mL, 5,48 mmols) analogamente à preparação do Intermediário 37.5. Material branco; ES-MS: M+H = 241 HPLC: Ctret = 2,93 minutos.
Exemplo 62
<formula>formula see original document page 252</formula>
Exemplo 62 é sintetizado por desproteção do Intermediário 62.1 analogamente à preparação do exemplo 1: ES-MS: M+H = 533: ctret = 2,66, 2,82 minutos.
Intermediário 62.1 <formula>formula see original document page 253</formula>
Intermediário 62.1 é sintetizado por condensação do Intermediá- rio 62.2 (109 mg, 0,269 mmol) com Intermediário 33.2 (100 mg, 0,269 mmol) analogamente á preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+= 606; HPLC: ctRet = 3,44, 3,50 minutos.
Intermediário 62.2
<formula>formula see original document page 253</formula>
Intermediário 62.2 é sintetizado por redução de Intermediário 62.3 (825 g, 2,81 mmols) analogamente à preparação do Intermediário 78.2. Óleo amarelo; ES-MS: M+H = 280; HPLC: ctRet = 2,27 minutos.
Intermediário 62.3
<formula>formula see original document page 253</formula>
Intermediário 62.3 é sintetizado por condensação do Intermediá- rio 62.4 (965,8 mg, 3,78 mmols) com ciclopropilamina (0,26 mL, 3,78 mmols) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Óleo amarelo; ES-MS: M+H = 294; HPLC: ctRet=2,82 minutos.
Intermediário 62.4 Intermediário 62.4 é sintetizado por hidrólise do Intermediário 62.5 (1,20 g, 4,47 mmols) analogamente à preparação do Intermediário 58.4. Material branco; ES-MS: M+H = 255; HPLC: ctRet = 2,84 minutos.
Intermediário 62.5
<formula>formula see original document page 254</formula>
A uma solução de éster de metila de ácido 3-metóxi-5- hidroxibenzoico (1 g, 5,48 mmols) em THF (10 mL) sob N2 à temperatura ambiente são adicionados PPh3 (1,43 g, 5,45 mmols), DEAD (2,48 mL em 40% de tolueno, 5,48 mmols), 4-metóxi-butan-1-ol (770mg, 7,39 mmols). Após agitação à temperatura ambiente durante 7 horas, a mistura reacional é concentrada sob pressão reduzida e submetida à cromatografia para for- necer o Intermediário 62.5. Material branco; ES-MS: M+H = 269 HPLC: AW = 3,65 minutos.
Exemplo 63
<formula>formula see original document page 254</formula> Exemplo 63 é sintetizado por desproteção do Intermediário 63.1 analogamente à preparação do exemplo 1: ES-MS: M+H = 527: cW = 2,73, 2,87 minutos.
Intermediário 63.1
<formula>formula see original document page 255</formula>
Exemplo 63.1 é sintetizado por desproteção do Intermediário 60.2 (103 mg, 0,2 mmol) com 3-amino-5-metilexan-2-ol (Angewandte Che- mie 1987, 99, 1186.) (26 mg, 0,2 mmol) analogamente à preparação do e- xemplo 1.1: ES-MS: M+H = 627: CW = 3,79, 3,86 minutos.
Exemplo 64
<formula>formula see original document page 255</formula>
Exemplo 64 é sintetizado por desproteção do Intermediário 64.1 analogamente à preparação do exemplo 1: ES-MS: M+H = 490: ctRet = 2,73, 2,83 minutos.
Intermediário 64.1
<formula>formula see original document page 255</formula>
Intermediário 64.1 é sintetizado por condensação do Intermediá- rio 33.2 (80 mg, 0,22 mmol) e Intermediário 64.2 (51 mg, 0,22 mmol) analo- gamente à preparação do Exemplo 19.1: ES-MS: M+H = 490: CtRet = 2,66, 2,83 minutos.
Intermediário 64.2
<formula>formula see original document page 256</formula>
Intermediário 64.2 é sintetizado por ciclopropanação de Interme- diário 64.3 (800 mg, 4,1 mmols) analogamente à preparação do Intermediá- rio 19.5, 19.6. Óleo amarelo; ES-MS: M+H = 236; HPLC: Actret = 2,98 minutos.
Intermediário 64.3
<formula>formula see original document page 256</formula>
Intermediário 64.3 é sintetizado por redução de Intermediário 64.4 (266 mg, 1,00 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 87.3. Sólido marrom; ES-MS: M+H = 197; HPLC: Actret = 2,19 minutos.
Intermediário 64.4
<formula>formula see original document page 256</formula>
Intermediário 64.4 é sintetizado por alquilação de 5-metil-2-nitro- fenol (5,0 g, 32,6 mmols) analogamente à preparação do Intermediário 37.5. Sólido vermelho; ES-MS: M+H = 226; HPLC: AtRet =4,06 minutos.
Exemplo 65
<formula>formula see original document page 256</formula>
Exemplo 65 é sintetizado por desproteção do Intermediário 65.1 analogamente à preparação do exemplo 1: ES-MS: M+H = 517: ctRet = 2,13, 2,18 minutos.
<formula>formula see original document page 257</formula>
Intermediário 65.1 é sintetizado por condensação do Intermediá- rio 33.2 (81 mg, 0,22 mmol) e Intermediário 65.2 (56 mg, 0,22 mmol) analo- gamente à preparação do Exemplo 19.1: ES-MS: M+H = 517: ctReí = 2,13, 2,18 minutos.
Intermediário 65.2
<formula>formula see original document page 257</formula>
Intermediário 65.2 é sintetizado por alquilação de Intermediário 19.4 (204 mg, 1 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 19.3. Material amorfo branco; ES-MS: M+H = 263; HPLC: BW = 1,44 minuto.
Exemplo 77
<formula>formula see original document page 257</formula>
Exemplo 77 é sintetizado por desproteção do Intermediário 77.1 analogamente à preparação do exemplo 1: ES-MS: M+H = 539: ctReí = 3,57 minutos.
Intermediário 77.1 <formula>formula see original document page 258</formula>
Exemplo 77.1 é sintetizado por condensação do Intermediário 60.2 com 1 -lsobutil-3-metilbutilamina (J. Am. Chem. Soe. 1944, 66, 1516.) analogamente à preparação do exemplo 1.1: ES-MS: M+H = 639: cW =4,72 minutos.
Exemplo 78
<formula>formula see original document page 258</formula>
Exemplo 78 é sintetizado por desproteção do Intermediário 78.1 analogamente à preparação do exemplo 1: ES-MS: M+H = 520: cW = 2,43 minutos.
Intermediário 78.1
<formula>formula see original document page 258</formula>
Intermediário 78.1 é sintetizado por condensação do Intermediá- rio 78.2 (46 mg, 0,172 mmol) com Intermediário 33.2 (54 mg, 0,145 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+= 620; HPLC: ctRet = 3,48 minutos.
Intermediário 78.2
<formula>formula see original document page 259</formula>
Uma mistura de Intermediário 78.3 (300 mg, 1,07 mmol) e BH3 (1M em THF, 9 mL, 9 mmols) é agitada a 50°C durante 16 horas. A reação é interrompida com MeOH (2 mL) e NaOH a 2N aquoso em seguida agitada a 100°C. Após agitação durante 15 horas, a reação é interrompida com H2O (5mL) e extraída com CH2CI2 duas vezes (30 mL). As camadas orgânicas combinadas são sucessivamente lavadas com 5% de NaHC03 aquoso, H2O, e salmoura, em seguida secas sobre Na2SÜ4 e concentradas sob pressão reduzida. A purificação de RP-HPLC fornece o Intermediário 78.2. Óleo inco- lor; ES-MS: [M+H]+= 266; HPLC: ctRet= 1,85 minuto.
Intermediário 78.3
<formula>formula see original document page 259</formula>
A uma solução do Intermediário 78.4 (300 mg, 1,25 mmol) e ci- clopropilamina (130 μl, 1,87 mmol) em CH2CI2 (10 mL) são adicionados EDCI HCI (358 mg, 1,87 mmol) e HOAt (255 mg, 1,87 mmol), em seguida a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação é inter- rompida com H2O (5 mL) e extraída com EtOAc (50 mL, duas vezes). As camadas orgânicas combinadas são sucessivamente lavadas com 5% de KHSO4 aquoso, 5% de NaHCO3 aquoso, H2O, e salmoura, em seguida se- cas sobre Na2S04 e concentradas sob pressão reduzida. Cromatografia de coluna de Si02 fornece o Intermediário 78.3. Material amorfo branco: ES- MS: [M+H]+= 280: HPLC: CW = 2,27 minutos.
Intermediário 78.4
<formula>formula see original document page 260</formula>
Intermediário 78.4 é sintetizado por alquilação de ácido A- hidróxi-3-metoxibenzoico (2 g, 11,9 mmols) com éster de 3-metoxipropila de ácido tolueno-4-sulfônico (4,4 g, 17,8 mmols) analogamente à preparação do Intermediário 1.4. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+= 241; HPLC: CW = 2,27 minutos.
Exemplo 79
<formula>formula see original document page 260</formula>
Exemplo 79 é sintetizado por desproteção do Intermediário 79.1 analogamente à preparação do exemplo 1: ES-MS: M+H = 555: tf-Ret = 3,02, 3,09, 3,16 minutos.
Intermediário 79.1
<formula>formula see original document page 260</formula> <formula>formula see original document page 261</formula>
Exemplo 79.1 é sintetizado por condensação do Intermediário 60.2 (98 mg, 0,19 mmol) com 4-amino-2,6-dimetil-heptan-3-ol (47 mg, 0,18 mmol) analogamente è preparação do exemplo 1.1: ES-MS: M+H = 655: C- tRet =4,17, 4,22 minutos.
Exemplo 82
<formula>formula see original document page 261</formula>
Exemplo 82 é sintetizado por desproteção do Intermediário 82.1 analogamente à preparação do exemplo 1: ES-MS: M+H = 545: Ctret = 2,24, 2,30 minutos.
Intermediário 82.1
<formula>formula see original document page 261</formula>
Intermediário 82.1 é sintetizado por condensação do Intermediá- rio 33.2 (81 mg, 0,22 mmol) e Intermediário 82.2 (62 mg, 0,22 mmol) analo- gamente à preparação do 19.1: ES-MS: M+H = 545: Ctret = 2,24, 2,30 minu- tos.
Intermediário 82.2 <formula>formula see original document page 262</formula>
Intermediário 82.2 é sintetizado por alquilação de Intermediário 19.4 (200 mg, 1 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 19.3. Material amorfo branco; ES-MS: M+H = 291; HPLC: BW = 1.56 minuto.
Exemplo 83
<formula>formula see original document page 262</formula>
Exemplo 83 é sintetizado por desproteção do Intermediário 83.1 analogamente à preparação do exemplo 1: ES-MS: M+H = 568: AW = 2,89 minutos.
Exemplo 84
<formula>formula see original document page 262</formula>
Exemplo 84 é sintetizado por desproteção do Intermediário 84.1 analogamente à preparação do exemplo 1: ES-MS: M+H = 568: AW = 2,87 minutos.
Intermediário 83.1 & 84.1 <formula>formula see original document page 263</formula>
Condensação de Intermediário 60.2 com Intermediário 83.2 é executada analogamente à preparação do exemplo 1.1. A diastereomistura resultante é separada por HPLC preparativa (Quiralpak AD-H1 fluxo; 10 mL / min, 15% de iPrOH em n-hexano) para fornecer o Intermediário 83.1 e 84.1 (Estereoquímica do centro quaternário não é determinada):
Intermediário 83.1: ES-MS: M+H = 668: ctRet = 3,89 minutos.
Intermediário 84.1: ES-MS: M+H = 668: CW = 3,89 minutos.
Intermediário 83.2
<formula>formula see original document page 263</formula>
Uma mistura de Intermediário 83.3 (420 mg, 1,54 mmol) em HCI em dioxano (4N, 5 mL) é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Concentração sob pressão reduzida fornece o Intermediário 83.2. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+= 173; HPLC: cW = 1,35 minuto.
Intermediário 83.3
A uma solução de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-2,4- dimetilpentanoico (400 mg, 1,63 mmol) e cloridrato de dimetilamina (200 mg, 2,5 mmols) em CH2CI2 (8 mL) são adicionados EDCI HCl (480 mg, 2,5 mmois), HOAt (340 mg, 2,5 mmols) e Et3N (349 μL, 2,5 mmols) à temperatu- ra ambiente. Após agitação durante 20 horas, a reação é interrompida com H2O (20 mL) e extraída com EtOAc (50 mL). A camada orgânica é sucessi- vamente lavada com 5% de KHSO4 aquoso, 5% de NaHCOs aquoso, H2O1 e salmoura, em seguida seca sobre Na2SO4. Concentração sob pressão redu- zida fornece o Intermediário 83.3. Material amorfo branco: ES-MS: [M+H]+= 273: HPLC: ctRet = 2,96 minutos.
Exemplo 87
<formula>formula see original document page 264</formula>
Exemplo 87 é sintetizado por desproteção do Intermediário 87.1 analogamente à preparação do exemplo 1: ES-MS: M+H = 559: ctRet = 2,57, 2,73 minutos.
Intermediário 87.1
<formula>formula see original document page 264</formula>
Intermediário 87.1 é sintetizado por condensação do Intermediá- rio 33.2 (41 mg, 0,11 mmol) e Intermediário 87.2 (28 mg, 0,09 mmol) analo- gamente à preparação do Exemplo 19. 1: ES-MS: M+H = 559: ctRet = 2,57, 2,73 minutos.
Intermediário 87.2
<formula>formula see original document page 264</formula>
Em temperatura ambiente, uma solução metanólica (3,2 mL) de Intermediário 87.3 (400 mg, 1,5 mmol) é tratada com AcOH (0,8 mL) e [(1- etoxicicopropil)-óxi]trimetilsilano (0,58 mL, 2,66 mmols), agitada a 70 0C sob refluxo durante 1,5 hora. Na mesma temperatura, a esta mistura é adiciona- da em gotas uma solução metanólica (3 mL) de NaBH3CN (0,17 g, 2,7 mmols) durante 5 minutos, e a mistura resultante é agitada a 70 °C sob re- fluxo durante 2 horas, e evaporada. Após coevaporação com PhMe por di- versas vezes até o odor de AcOH desaparecer, o resíduo é dissolvido em EtOAc e a solução é lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura seca (MgS04), a mistura reacional é concentrada sob pressão re- duzida e purificada com Cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o Intermediário 87,2: ES-MS: M+H = 305: BW = 1,66 minuto.
Intermediário 87.3
<formula>formula see original document page 265</formula>
A uma solução do Intermediário 87.4 (500 mg, 1,7 mmol) em EtOH (2 mL) são adicionados NH4CI (182 mg, 3,4 mmols), água (2 mL) e Zn (555 mg, 8,5 mmols). A mistura é agitada a 80°C durante 1 hora. Após filtra- ção em uma almofada de celite, a solução é diluída com EtOAc, lavada com NaHC03aq saturado, salmoura e seca (MgSO4). Concentração sob pressão reduzida fornece o Intermediário 87.3: ES-MS: M+H = 265: BtReí = 1,32 minutos.
Intermediário 87.4
<formula>formula see original document page 265</formula>
Intermediário 87.4 é sintetizado por alquilação de 2,2-dimetil-6- nitro-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (835 mg, 3,76 mmols, Bioorganic & Medici- nal Chemistry 2002, 10, 2663-2669.) analogamente à preparação do Inter- mediário 19.3. Cristal amarelo; ES-MS: M+H = 295; HPLC: BW = 1,89 minu- to.
Exemplo 88
<formula>formula see original document page 266</formula>
Exemplo 88 é sintetizado por desproteção do Intermediário 88.1 analogamente à preparação do exemplo 1: ES-MS: M+H = 527: ctret = 2,83 minutos.
Intermediário 88.1
<formula>formula see original document page 266</formula>
Exemplo 88.1 é sintetizado por condensação do Intermediário 60.2 com (S)-3-amino-5-metilexan-1-ol analogamente à preparação do e- xemplo 1.1: ES-MS: M+H = 627: Ctret = 3,83min.
Exemplo 89
<formula>formula see original document page 266</formula>
Exemplo 89 é sintetizado por desproteção do Intermediário 89.1 analogamente à preparação do exemplo 1: ES-MS: M+H = 548: ctret = 2,43, 2,55 minutos.
<formula>formula see original document page 267</formula>
Intermediário 89.1 é sintetizado por condensação do Intermediá- rio 89.2 (94 mg, 0,32 mmol) com Intermediário 33.2 (100 mg, 0,27 mmol) analogamente á preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+= 648; HPLC: CW = 3,43 minutos.
Intermediário 89.2
<formula>formula see original document page 267</formula>
Intermediário 89.2 é sintetizado por redução de Intermediário 89.3 (94 mg, 0,32 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 78.2. Óleo incolor; ES-MS: [M+H]+= 294; HPLC: Ctret = 1,92 minuto.
Intermediário 89.3
<formula>formula see original document page 267</formula>
A uma solução do Intermediário 89.4 (400 mg, 1,3 mmol) em THF (20 mL) é adicionado MeMgBr em THF (3 M em THF1 1,7 mL, 5,2 mmols) a -78°C. Após agitação a -78°C durante 2 horas, MeMgBr adicional (3 M em THF, 1,7 mL, 5,2 mmols) é adicionado à mistura, em seguida a mis- tura é agitada a 0°C durante 4 horas. A reação é interrompida com NH4CI aquoso saturado (100 mL) e extraída com EtOAc. A camada orgânica é su- cessivamente lavada com 5% de KHS04 aquoso, 5% de NaHCO3 aquoso, H2O, e salmoura, em seguida seca sobre Na2SO4. Concentração sob pres- são reduzida fornece o Intermediário 89.3. Óleo incolor; ES-MS: [M+H]+ = 308; HPLC: ctRe/ = 2,36 minutos.
Intermediário 89.4
<formula>formula see original document page 268</formula>
Intermediário 89.4 é sintetizado por condensação do Intermediá- rio 89.5 com ciclopropilamina analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+= 308; HPLC: ctRet = 2,71 minutos.
Intermediário 89.5
<formula>formula see original document page 268</formula>
A uma solução do Intermediário 89.6 (5 g, 18 mmols) em THF (100 mL) é adicionado LiOH (957 mg, 22,8 mmols) em H2O (50 mL) a 0°C. Após agitação a 0°C durante 3 horas, a mistura reacional é acidificada com 5% de KHS04 aquoso e extraída com EtOAc duas vezes. As camadas or- gânicas combinadas são sucessivamente lavadas com 5% de KHSO4 aquo- so, H2O, e salmoura, em seguida secas sobre NaaSO4 e concentradas sob pressão reduzida. Cromatografia de coluna de S1O2 fornece o Intermediário 89.5. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+ = 269; HPLC: BW = 2,70 minutos.
Intermediário 89.6
<formula>formula see original document page 269</formula>
Intermediário 89.6 é sintetizado por condensação de éster de dimetila de ácido 5-hidroxi-isoftálico (4 g, 19 mmols) com éster de 3- metoxipropila ácido tolueno-4-sulfônico (9,3 g, 38 mmols) analogamente à preparação do Intermediário 1.4. Material sólido branco; ES-MS: [M+H]+= 283; HPLC: CW = 3,35 minutos.
Exemplo 90
<formula>formula see original document page 269</formula>
Exemplo 90 é sintetizado por desproteção do Intermediário 90.1 analogamente à preparação do exemplo 1: ES-MS: M+H = 532: cW = 3,02, 3,17 minutos.
Intermediário 90.1 <formula>formula see original document page 270</formula>
Intermediário 90.1 é sintetizado por condensação do Intermediá- rio 90.2 (50 mg, 0,322 mmol) com Intermediário 33.2 (100 mg, 0,27 mmol) analogamente á preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+= 632; HPLC: ctRet =4,14 minutos.
Intermediário 90.2
<formula>formula see original document page 270</formula>
Intermediário 90.2 é sintetizado por redução de Intermediário 90.3 (360 mg, 1,24 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 78.2. Óleo incolor; ES-MS: [M+H]+ = 278; HPLC: ctRet= 2,63 minutos.
Intermediário 90.3
<formula>formula see original document page 270</formula>
A uma solução do Intermediário 89.4 (400 mg, 1,3 mmol) em CH2CI2 (18 mL) são adicionados Et3SiH (1,04 mL, 6,5 mmols) e TFA (2 mL) à temperatura ambiente. Após agitação durante 25 horas, a reação é inter- rompida com H2O (50 mL) e extraída com CH2CI2- A camada orgânica é su- cessivamente lavada com 5% de KHSO4 aquoso, 5% de NaHC03 aquoso, H2O1 e salmoura, em seguida seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pres- são reduzida. Cromatografia de coluna de SiO2 fornece o Intermediário 90.3. Óleo incolor; ES-MS: [M+H]+ = 292; HPLC: CW = 3,28 minutos.
Exemplo 92
<formula>formula see original document page 271</formula>
Exemplo 92 e sintetizado por desprotecao do Intermediario 92.1 analogamente à preparação do exemplo 1: ES-MS: M+H = 532: ctRet = 2,65, 2,80 minutos.
<formula>formula see original document page 271</formula>
Intermediário 92.1 é sintetizado por condensação do Intermediá- rio 92.2 (34 mg, 0,12 mmol) com Intermediário 33.2 (48 mg, 0,076 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+= 632; HPLC: ctRet = 3,70 minutos.
Intermediário 92.2 <formula>formula see original document page 272</formula>
Intermediário 92.2 é sintetizado por redução de Intermediário 92.3 (72,9 mg, 0,25 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 78.2. Óleo amarelo; ES-MS: [M+H]+ = 278; HPLC: CW= 2,16 minutos.
Intermediário 92.3
<formula>formula see original document page 272</formula>
Intermediário 92.3 é sintetizado por condensação do Intermediá- rio 92.4 (75,6 mg, 0,3 mmol) com ciclopropilamina (0,041 mL, 0,6 mmol) ana- logamente à preparação do Intermediário 1.1. Óleo amarelo; ES-MS: M+H = 292; HPLC: CW= 2,65 minutos.
Intermediário 92.4
<formula>formula see original document page 272</formula>
Intermediário 92.4 é sintetizado por hidrólise do Intermediário 92.5 (84,3 mg, 0,3 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 58.4. Material branco; ES-MS: M+H = 253; HPLC: CW = 2,66 minutos.
Intermediário 92.5 de ácido 4-hidróxi-2,3-di-hidro-benzofuran-6-carboxílico (J. Org. Chem. 1994, 59, 2043) (89,8 mg, 0,43 mmol) com 3-metóxi-propan-1-ol (0,05 mL, 0,52 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 62.5. Material branco; ES-MS: M+H = 281, HPLC: AtRet= 3,60 minutos.
Exemplo 93
<formula>formula see original document page 273</formula>
Exemplo 93 é sintetizado por desproteção do Intermediário 93.1 analogamente à preparação do exemplo 1: ES-MS: M+H = 541: AW = 2,35, 2,54 minutos.
Intermediário 93.1
<formula>formula see original document page 273</formula>
Intermediário 93.1 é sintetizado por condensação do Intermediá- rio 33.2 (33 mg, 0,115 mmol) com Intermediário 93.2 (68 mg, 0,18 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+= 641; HPLC: BW = 1,83, 1,88 minutos.
Intermediário 93.2 <formula>formula see original document page 274</formula>
Intermediário 93.2 é sintetizado por eterificação seguido por re- dução de Intermediário 26.3 (119 mg, 0,48 mmol) analogamente à prepara- ção do Intermediário 27.2. Óleo incolor branco; ES-MS: [M+H]+= 287; HPLC: etRet = 1.43 minuto.
Exemplo 94
<formula>formula see original document page 274</formula>
Exemplo 94 é sintetizado por desproteção do Intermediário 94.1 analogamente à preparação do exemplo 1: ES-MS: M+H = 507; ctRef = 2,99, 3,15 minutos.
Intermediário 94.1
<formula>formula see original document page 274</formula>
Intermediário 94.1 é sintetizado por condensação do Intermediá- rio 33.2 (79 mg, 0,21 mmol) com Intermediário 94.2 (60 mg, 0,24 mmol) ana- Iogamente à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco; ES- MS: M+H =607; HPLC: ctRet =4,12 minutos.
Intermediário 94.2
<formula>formula see original document page 275</formula>
Intermediário 94.2 é sintetizado por alquilação redutiva de Inter- mediário 94.3 (289 mg, 1,36 mmol) com ciclopropilamina (0,14 mL, 2,02 mmols) analogamente à preparação do Intermediário 1.3. Óleo incolor; ES- MS: [M+H]+= 253; HPLC: BtRet= 1,52 minutos.
Intermediário 94.3
<formula>formula see original document page 275</formula>
A uma solução do Intermediário 94.4 (405 mg, 1,54 mmol) em Et2O (4 mL) resfriada para -78°C é adicionada terc-BuLi (1,47 M, 2,3 mL, 3,38 mmols) gota a gota. Após a adição ser completada, a reação é agitada a -78°C durante mais 10 minutos. Uma solução de DMF (0,24 mL, 3,12 mmols) em Et2O (2 mL) é adicionada por meio de siringa à mistura reacional. A reação é deixada aquecer lentamente para temperatura ambiente e em seguida interrompida com água. A mistura transferida para um funil separa- tório e a camada aquosa extraída com EtOAc/n-hexano (1:1). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura e em seguida se- cas sobre Na2SO,*. A solução é filtrada e o solvente é evaporado a vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o Intermediário 94.3. Óleo incolor; ES-MS: [M+H]+= 212; HPLC: BtRet= 1,90 minuto.
Intermediário 94.4
<formula>formula see original document page 276</formula>
A uma solução do Intermediário 94.5 (1,88 g, 6,52 mmols) em THF (20 mL) resfriada para 0°C é adicionado NaH (60%, 392 mg, 9,8 mmols). Após 10 minutos, Mel (0,61 mL, 9,8 mmols) é adicionado à mistura reacional. A reação é deixada aquecer para temperatura ambiente durante 1 hora. NaH (60%, 100 mg, 2,5 mmols) e Mel (0,2 mL, 3,2 mmols) são adicio- nados, e a mistura é agitada durante 40 minutos. A reação é interrompida com KHSO4 aquoso, e a mistura resultante é extraída com EtOAc. Os extra- tos orgânicos combinados são lavados com água e salmoura e em seguida secos sobre Na2SO4. A solução é filtrada e o solvente é evaporado a vácuo.
O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para forne- cer o Intermediário 94.4. Óleo incolor; ES-MS: [M+H]+= 262; HPLC: BW= 2,30 minutos.
Intermediário 94.5
<formula>formula see original document page 276</formula>
A uma solução do Intermediário 94.6 (1,88 g, 6,85 mmols) em THF-MeOH (8-20 mL) a 0°C é adicionado NiCI2 (90 mg, 0,69 mmol). A esta suspensão é adicionado NaBH4 (280 mg, 7,4 mmols) em porções. Após a adição ser completada, a mistura é agitada a 0°C durante 30 minutos. A re- ação é interrompida com KHSO4 aquoso, e a mistura resultante é extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados são lavados com água e salmoura e em seguida secos sobre Na2SO4. A solução é filtrada e o solven- te é evaporado a vácuo. O resíduo é diretamente usado durante a reação seguinte sem outra purificação.
A uma solução do resíduo em CH2CI2 é adicionado DIBAL (1,0 M, 14,3 mL, 14,3 mmols) a -78°C. Após agitação a -78°C durante 30 minu- tos, a reação é interrompida com KHSO4 aquoso, e a mistura resultante é extraída com CH2CI2. Os extratos orgânicos combinados são lavados com água, NaHCOa aquoso saturado, água e salmoura e em seguida secos so- bre Na2SO4. A solução é filtrada e o solvente é evaporado a vácuo. O resí- duo é diretamente usado durante a reação seguinte sem outra purificação.
A uma solução do resíduo em MeOH (20 mL) é adicionado Na- BH4 (240 mg, 6,34 mmols) a 0°C. Após agitação à temperatura ambiente durante 1 hora, a reação é interrompida com KHSO4 aquoso, e a mistura resultante é extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados são lavados com água e salmoura e em seguida secos sobre Na2SO4. A solução é filtrada e o solvente é evaporado a vácuo. O resíduo é purificado por cro- matografia de coluna em sílica-gel para fornecer o Intermediário 94.5. Óleo incolor; ES-MS: [M+H]+= 248; HPLC: BtRet= 1,94 minuto.
Intermediário 94.6
<formula>formula see original document page 277</formula>
A uma solução de 4-bromo-5-etiltiofeno-2-carbaldeído (4,13 g, 18,8 mmols) em tolueno (30 mL) é adicionado Ph3P=CHCO2Me (9,4 g, 28,1 mmols). A mistura reacional é agitada a 80 0C durante 40 minutos, em se- guida diluída com n-hexano/Et20. O precipitado resultante é filtrado através de uma almofada de sílica, e o filtrado é evaporado a vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o Interme- diário 94.6. Óleo incolor; ES-MS: [M+H]+= 274; HPLC: Btret= 2,21 minutos.
Exemplo 95
<formula>formula see original document page 278</formula>
Exemplo 95 é sintetizado por desproteção do Intermediário 95.1 analogamente à preparação do exemplo 1: ES-MS: M+H = 546: cW = 3,00, 3,14 minutos.
Intermediário 95.1
<formula>formula see original document page 278</formula>
Intermediário 95.1 é sintetizado por condensação do Intermediá- rio 95.2 (115 mg, 0,31 mmol) com Intermediário 33.2 (114 mg, 0,31 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+= 646; HPLC: Ctret =4,02 minutos.
Intermediário 95.2
<formula>formula see original document page 278</formula>
Intermediário 95.2 é sintetizado por alquilação de Intermediário 95.3 (468,4 mg, 1,486 mmol) com ciclopropilamina (0,12 mL, 1,78 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 98.2. Material branco; ES-MS: [M+H]+ = 292; HPLC: Btret= 1,55 minuto
Intermediário 95.3
<formula>formula see original document page 279</formula>
Intermediário 95.3 é sintetizado por brominação de Intermediário 95.4 (465,5 mg, 1,84 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 98.3. Material branco; ES-MS: [M+H]+ = 316; HPLC: Btret = 2,12 minutos.
Intermediário 95.4
<formula>formula see original document page 279</formula>
Intermediário 95.4 é sintetizado por redução de Intermediário 95.5 (440,8 mg, 1,50 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 37.4. Material branco; ES-MS: [M+H]+ = 253; HPLC: Btret = 1,67 minuto.
Intermediário 95.5
<formula>formula see original document page 279</formula>
Intermediário 95.5 é sintetizado por alquilação de éster de etila de ácido 5-hidróxi-croman-7-carboxílico (J. Org. Chem. 1994, 59, 2043.) (1,4 g, 6,3 mmols) com 3-metóxi-propan-1-ol (0,91 mL, 9,5 mmols) analogamente à preparação do Intermediário 62.5. Material branco; ES-MS: M+H = 295, HPLC: ctRet= 3,96 minutos.
Exemplo 98 <formula>formula see original document page 280</formula>
Exemplo 98 é sintetizado por desproteção do Intermediário 98.1 analogamente à preparação do exemplo 1: ES-MS: M+H = 536: ctRet = 2,79, 2,94 minutos.
Intermediário 98.1
<formula>formula see original document page 280</formula>
Intermediário 98.1 é sintetizado por condensação do Intermediá- rio 98.2 (126 mg, 0,449 mmol) com Intermediário 33.2 (110 mg, 0,299 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+ = 636; HPLC: ctRet = 3,85 minutos.
Intermediário 98.2
<formula>formula see original document page 280</formula>
A uma solução do Intermediário 98.3 (150 mg, 0,52 mmol) em DMF (1 mL) são adicionados K2CO3 (350 mg, 2,6 mmols) e (R)-isobutilamina (190 mg, 2,6 mmols) à temperatura ambiente, em seguida a mistura é agita- da a 80°C. Após agitação a 80 0C durante 2 horas, a reação é interrompida com H2O (50 mL) e extraída com EtOAcZEt2O aproximadamente 1/1, 50 mL).
A camada orgânica é sucessivamente lavada com 5% de NaHCOa aquoso, H2O, e salmoura, em seguida seca sobre Na2SO4. Concentração sob pres- são reduzida fornece o Intermediário 98.2. Óleo incolor; ES-MS: [M+H]+ = 282; HPLC: CW= 2,32 minutos.
Intermediário 98.3
<formula>formula see original document page 281</formula>
Uma mistura de Intermediário 37.4 (11,1 g, 49,0 mmols), P- Ph3(21,9 g, 83,5 mmols) e NBS (13,2 g, 74,2 mmols) em DCM (170 mL) é agitada sob N2 em TA. Após agitação de 14 horas, a mistura reacional é concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia rápida em sílica-gel para fornecer o Intermediário 98.3 como um óleo incolor; ES-MS: M+ = 291; HPLC: AW =4,09 minutos.
Exemplo 99
<formula>formula see original document page 281</formula>
Exemplo 99 é sintetizado por desproteção do Intermediário 99.1 analogamente à preparação do exemplo 1: ES-MS: M+H = 536: ct-Ret= 2,79, 2,94 minutos.
Intermediário 99.1 <formula>formula see original document page 282</formula>
Intermediário 99.1 é sintetizado por condensação do Intermediá- rio 99.2 (126 mg, 0,449 mmol) com Intermediário 33.2 (110 mg, 0,299 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+ = 636; HPLC: Ctret = 3,85 minutos.
Intermediário 99.2
<formula>formula see original document page 282</formula>
Intermediário 99.2 é sintetizado por (S)-isobutilamina de alquila- ção (190 mg, 2,6 mmols) com Intermediário 98.3 (150 mg, 0,52 mmol) ana- logamente à preparação do Intermediário 98.2. Óleo incolor; ES-MS: [M+H]+ = 282; HPLC: ctret = 2,31 minutos.
Exemplo 100
<formula>formula see original document page 282</formula>
Exemplo 100 é sintetizado por desproteção do Intermediário 100.1 analogamente à preparação do exemplo 1: ES-MS: M+H = 546: ctRet = 3,12, 3,22 minutos.
Intermediário 100.1
<formula>formula see original document page 283</formula>
Intermediário 100.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 100.2 (50 mg, 0,172 mmol) com Intermediário 33.2 (54 mg, 0,145 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+ = 646; HPLC: ctRet =4,52 minutos.
Intermediário 100.2
<formula>formula see original document page 283</formula>
Intermediário 100.2 é sintetizado por redução de Intermediário 100.3 (125 mg, 0,41 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 78.2. óleo incolor; ES-MS: [M+H]+ = 292; HPLC: CtRet = 2,92 minutos.
Intermediário 100.3
<formula>formula see original document page 283</formula> Intermediário 100.3 é sintetizado por condensação de ácido 4- terc-butil-3-(3-metóxi-propóxi)-benzoico (112 mg, 0,42 mmol) com ciclopropi- Iamina (44 μL, 0,63 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+= 306; HPLC: CtRet= 3,88 minutos.
Exemplo 101
Exemplo 101 é sintetizado por desproteção do Intermediário 101.1 analogamente à preparação do exemplo 1: ES-MS: M+H = 520: cW = 2,32, 2,43 minutos.
Intermediário 101.1
<formula>formula see original document page 284</formula>
Intermediário 101.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 101.2 (46 mg, 0,172 mmol) com Intermediário 33.2 (54 mg, 0,145 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+ = 620; HPLC: Ctret = 3,43 minutos.
Intermediário 101.2 <formula>formula see original document page 285</formula>
Intermediário 101.2 é sintetizado por redução de Intermediário 101.3 (115 mg, 0,42 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 78.2. óleo incolor; ES-MS: [M+H]+ = 266; HPLC: cW= 1,87 minuto.
Intermediário 101.3
<formula>formula see original document page 285</formula>
Intermediário 101.3 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 78.4 (100 mg, 0,42 mmol) com ciclopropilamina (44 μΙ_, 0,63 mmol) ana- logamente à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco; ES- MS: [M+Hf = 280; HPLC: ctReí = 2,82 minutos. Exemplo 102 <formula>formula see original document page 285</formula>
Exemplo 102 é sintetizado por condensação do Intermediário 33.2 (112 mg, 0,3 mmol) e Intermediário 102.1 (79 mg, 0,3 mmol) seguido por desproteção analogamente à preparação do Exemplo 19. ES-MS: M+H = 517: ctRet = 2,49, 2,66 minutos.
Intermediário 102.1 <formula>formula see original document page 286</formula>
Intermediário 102.2 (540 mg, 1,88 mmol), ciclopropilamina (322 mg, 5,64 mmols), Pd2(Clba)3 (191 mg, 0,2 mmol), rac-BINAP (392 mg, 0,62 mmol) e terc-butóxido de sódio (303 mg, 3,2 mmols) em tolueno (10 mL) são agitados a 80 0C durante 1,5 hora. Após adição de água, a mistura reacional é extraída com EtOAc. As fases orgânicas são lavadas com NaHCOsaq sa- turado, salmoura e secas (MgS04). Concentração sob pressão reduzida e purificação com cromatografia de coluna em sílica-gel fornecem o Intermedi- ário 102.1: Óleo incolor, ES-MS: M+H = 397: BtRet = 1,97 minutos.
Intermediário 102.2
<formula>formula see original document page 286</formula>
A uma solução de 4-bromo-2-hidroxiacetofenona (2,3 g, 10,7 mmols) em DMF são adicionados K2CO3 (4,4 g, 32 mmols), éster de 3- metóxi-propila de ácido tolueno-4-sulfônico (3,1 g, 12.84 mmols) e Kl (355 mg, 2,14 mmols). A mistura reacional é agitada a 60 0C durante 5 horas. A- pós adição de água, a mistura é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura e secas (MgSO4). Concen- tração sob pressão reduzida e purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel fornece o Intermediário 102.2: cristal amarelo-pálido, ES-MS: M+H = 288: AtRet = 3,65min.
Exemplo 103 <formula>formula see original document page 287</formula>
Exemplo 103 é sintetizado por desproteção do Intermediário 103.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 557: c^Ret = 3,35 minutos.
<formula>formula see original document page 287</formula>
Intermediário 103.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 55.2 (100 mg, 0,195 mmol) e Intermediário 103.2 (58 mg, 0,293 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 39.1. ES-MS: M+H = 657: cW =4,45 minutos.
Intermediário 103.2
<formula>formula see original document page 287</formula>
Intermediário 103.2 é sintetizado por desproteção do Intermediá- rio 103.3 (490 mg, 1,9 mmol) analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS = 167: CW = 1,86 minutos.
Intermediário 103.3 <formula>formula see original document page 288</formula>
Uma mistura de Intermediário 103.4 (1 g, 5,3 mmols) e [bis(trifluoroacetóxi)iodo]benzeno (3,4 g, 8 mmols) em tBuOH (12 mL) é agi- tada a 90°C. Após 2 horas, piridina é adicionada à mistura reacional e a mis- tura é agitada na mesma temperatura. Após mais 6 horas, a mistura reacio- nal é resfriada à temperatura ambiente e diluída com H2O (50 mL) e extraída com EtOAc (100 mL). A fase orgânica é sucessivamente lavada com 5% de KHSO4 aquoso, 5% de NaHCO3 aquoso, H2O, e salmoura, em seguida seca sobre Na2S04 e concentrada a vácuo. Purificação por cromatografia de co- luna de S1O2 fornece o Intermediário 103.3: Material sólido branco: ES-MS = 262: ctRet =4,10 minutos.
Intermediário 103.4
<formula>formula see original document page 288</formula>
Uma mistura de 1-fenilciclopentanocarbonitrila (CAS 77-57-6, 3 g, 18 mmols) e KOH aquoso (8M em H2O1 20 mL) em EtOH (20 mL) é agita- da sob refluxo. Após 8 horas, a mistura reacional é resfriada até a tempera- tura ambiente e despejada em gelo / 5% de KHSO4 aquoso (cerca de 1:1 v/v) e extraída com Et2O (200 mL). A fase orgânica é sucessivamente lavada com 5% de KHSO4 aquoso, H2O, e salmoura, em seguida seca sobre Na2SÜ4 e concentrada a vácuo. O resíduo é suspenso em hexano/Et20, e o material sólido resultante é coletado por filtração para fornecer o Intermediá- rio 103.4: Material sólido branco: ES-MS = 262: Ctret = 190 minutos.
Exemplo 104 <formula>formula see original document page 289</formula>
Exemplo 104 é sintetizado por desproteção do Intermediário 104.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 546: cW = 3,53 minutos.
<formula>formula see original document page 289</formula>
Intermediário 104.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 104.2 (80 mg, 20 mmols) e Intermediário 62.2 (80 mg, 30 mmols) analo- gamente à preparação do Intermediário 39.1: ES-MS: M+H = 646: ctRet =4,67 minutos.
Intermediário 104.2
<formula>formula see original document page 289</formula>
A uma solução de LiOH-H2O (101 mg, 2,4 mmols) em H2O (5 mL) é adicionada uma solução do Intermediário 104.3 (470 mg, 1,14 mmols) em THF (5 m L) a 0°C, em seguida a mistura é agitada a 0°C. Após 1,5 ho- ra, a mistura reacional é interrompida com 5% de KHSO4 aquoso (30 mL), e extraída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com 5% de KHS04aq, H2O, e salmoura, em seguida seca sobre Na2SO4. A solução é filtrada e o filtrado é evaporado a vácuo para fornecer o Intermediário 104.2. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+ = 3,86; HPLC: ctRet= 399 minutos.
Intermediário 104.3
<formula>formula see original document page 290</formula>
A uma solução de (3S, 5R)-material de partida-F (400 mg, 1,4 mmol) e cloridrato de 1-isobutil-3-metilbutilamina (CAS N0 65530-92-9, JACS 1944, 66, 1516-1520). Em CH2CI2 (5 mL) são adicionados EDCI.HCI (400 mg, 2,1 mmols), HOAt (286 mg, 2,1 mmols) e Et3N (253 uL, 1,8 mmol), em seguida a mistura é agitada à temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura reacional é interrompida com H2O (50 mL) e extraída com EtOAc (100 mL). A fase orgânica combinada é sucessivamente lavada com 5% de KHSO4 aquoso, 5% de NaHCO3 aquoso, H2O, e salmoura, em seguida seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o Intermediário 104.3. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+ = 413; HPLC: ctRet=A,29 minutos.
Exemplo 105
<formula>formula see original document page 290</formula>
Exemplo 105 é sintetizado por desproteção do Intermediário 105.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 585: ctRet = 3,46 minutos.
Intermediário 105.1
<formula>formula see original document page 290</formula> <formula>formula see original document page 291</formula>
Intermediário 105.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 105.2 (80 mg, 0,2 mmol) e Intermediário 87.2 (61 mg, 0,2 mmol) analo- gamente à preparação do Exemplo 19.1: ES-MS: M+H = 685: CW = 2,28 minutos.
Exemplo 106
<formula>formula see original document page 291</formula>
Exemplo 106 é sintetizado por desproteção do Intermediário 106.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 572: ctReí = 3,60 minutos.
<formula>formula see original document page 291</formula>
Intermediário 106.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 106.2 (103,0 mg, 0,26 mmol) e Intermediário 95.2 (97,6 mg, 0,33 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 39.1: ES-MS: M+H = 672: BtReí = 2,36 minutos.
Exemplo 107 <formula>formula see original document page 292</formula>
Exemplo 107 é sintetizado por desproteção do Intermediário 107.1 analogamente à preparação do Exemplo 1: ES-MS: M+H = 532: ctRet = 2,65, 2,80 minutos.
Intermediário 107.1
<formula>formula see original document page 292</formula>
Intermediário 107.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 33.2 (145,4 mg, 0,39 mmol) e Intermediário 107,2 (42,2 mg, 0,39 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 39.1: ES-MS: M+H =632: Btret = 1,94 minuto.
Intermediário 107,2
<formula>formula see original document page 292</formula>
Intermediário 107,2 é sintetizado por alquilação de Intermediário 107.3 (117,8 mg, 0,39 mmol) com ciclopropilamina (0,05 mL, 0,72 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 42.2: Material branco; ES-MS: [M+H]+= 278; HPLC: Btret = 1,43 minuto.
Intermediário 107.3 <formula>formula see original document page 293</formula>
Intermediário 107.3 é sintetizado por brominação de Intermediá- rio 107.4 (128,6 mg, 0,54 mmol) analogamente à preparação do Intermediá- rio 42.3: Material branco; ES-MS: [M+H]+= 301; HPLC: btRet= 1.98 minuto.
Intermediário 107.4
<formula>formula see original document page 293</formula>
Intermediário 107.4 é sintetizado por redução de Intermediário 107.5 (473,3 mg, 1,68 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 42.5: Material branco; ES-MS: [M+H-H20]+= 221; HPLC: BtRet= 1,47 minuto.
Intermediário 107.5
<formula>formula see original document page 293</formula>
Intermediário 107.5 é sintetizado por alquilação de éster de etila de ácido 5-hidróxi-croman-7-carboxilico (612,1 mg, 2,75 mmols) com 2- metóxi-etanol (0,26 mL, 3,3 mmols) analogamente à preparação do Interme- diário 62.5: Material branco; ES-MS: M+H = 281, HPLC: BtRet= 1.97 minuto.
Exemplo 108
<formula>formula see original document page 293</formula>
Exemplo 108 é sintetizado por desproteção do Intermediário 108.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 579: ctRet = 2,85 minutos.
<formula>formula see original document page 294</formula>
Intermediário 108.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (100 mg, 0,179 mmol) e 2-metóxi-5-metilanilina (24,5 mg, 0,179 mmol) analogamente à preparação do Exemplo 19.1: ES-MS: M+H = 679: btRet = 2,01 min.
Intermediário 108.2
<formula>formula see original document page 294</formula>
Intermediário 108.2 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 87.2 (609 mg, 2 mmols) e (3R, 5S)-material de partida-F (24,5 mg, 0,179 mmol) analogamente à preparação do Exemplo 19.1, seguido por hidrólise com NaOHaq. a 1N ES-MS: M+H = 560: BW = 1.87 minuto.
Exemplo 109
<formula>formula see original document page 294</formula>
Exemplo 109 é sintetizado por desproteção do Intermediário 109.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 516: cW = 3,70 minutos.
Intermediário 109.1 <formula>formula see original document page 295</formula>
Intermediário 109.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 104.2 (72 mg, 0,181 mmol) e Intermediário 64.2 (72 mg, 0,3 mmol) ana- logamente à preparação do Exemplo 19.1: ES-MS: M+H = 616: ctRet = 2,36 minutos.
Exemplo 110
<formula>formula see original document page 295</formula>
Exemplo 110 é sintetizado por desproteção do Intermediário 110.1 analogamente à preparação do Exemplo 1: ES-MS: M+H = 601: ctRet = 2,96, 3,06 minutos .
Intermediário 110.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (156,6 mg, 0,28 mmol) e Intermediário 110.2 (56,4 mg, 0,288 mmol) analogamente à preparação do Exemplo 39.1: ES-MS: M+H = 701: ctftef =4,01, 4,06 minutos .
Intermediário 110.2 <formula>formula see original document page 296</formula>
Intermediário 110.2 é sintetizado por desproteção do Intermediá- rio 110.3 analogamente à preparação do Exemplo 19: isômero maior ES-MS: M+H = 160: cW = 1,81 minuto. Isômero menor ES-MS: M+H = 160: CW = 1,87 minutos.
Intermediário 110.3
<formula>formula see original document page 296</formula>
À solução de éster de metila de ácido (R)-2-terc- butoxicarbonilamino-4-metil-pentanoico (1,762 g, 7,2 mmols, CAS 133467- 01-3) em tolueno (30 mL) sob N2 a -78 °C, DIBAL (16,8 mL de 0,94 M em Hexano, 15,8 mmols) é lentamente adicionado durante um período de 1 ho- ra. A mistura reacional é agitada naquela temperatura durante 30 minutos. MeOH (2,0 mL) é adicionado à solução de reação a -78 °C. A solução resul- tante é aquecida até a temperatura ambiente. Uma solução de sal Roschelle (7,4 g, 26,3 mmols) em H2O (30 mL) é adicionada. A mistura reacional é agi- tada à temperatura ambiente durante 15 minutos e filtrada através de celites e extraída com Et2O. A fase orgânica é seca sobre MgS04 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o aldeído produto bruto (cCAS 116662- 96-5).
A uma solução do aldeído produto bruto em tolueno (30 mL ) sob N2 a -78 °C, /'-PrLi (33 mL de 0,7 M em pentano, 23,1 mmols) é adicionado. A temperatura é deixada elevar para temperatura ambiente. A mistura rea- cional é agitada à temperatura ambiente durante alguns minutos, em segui- da NH4CI aquoso saturado é adicionado à solução e extraído com EtOAc. A fase orgânica é seca sobre Na2SO4, concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto. O produto bruto é purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o álcool desejado (taxa diastereomérica = 1,25/1). Os dois diastereômeros podem ser separados por cromatografia em sílica- gel.
Isômero maior ES-MS: IVKH-tBu = 204: CW = 3,66 minutos. I- sômero menor ES-MS: IVkH-tBu = 204: ctRet = 3,81 minutos.
Exemplo 111
<formula>formula see original document page 297</formula>
Exemplo 111 é sintetizado por desproteção do Intermediário 111.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 540: ctRet = 2,90 minutos.
Intermediario 111.1
<formula>formula see original document page 297</formula>
Intermediário 111.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 111.2 (60 mg, 0,15 mmol) e Intermediário 62.2 (61 mg, 0,23 mmol) ana- logamente á preparação do Intermediário 39.1: ES-MS: M+H = 640: ctRet = 3,94 minutos.
Intermediário 111.2
<formula>formula see original document page 297</formula>
Intermediário 111.2 é sintetizado por saponificação de Interme- diário 111.3 analogamente à preparação do Intermediário 13.2: Material a - morfo branco; ES-MS: [M+H]+ = 393; HPLC: ctRet = 2,93 minutos. Intermediário 111.3
<formula>formula see original document page 298</formula>
Intermediário 111.3 é sintetizado por condensação de (3S, 5R)- material de partida-F e 2-metóxi-5-metilanilina analogamente à preparação do Intermediário 13.3: Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+ = 407; HPLC: ctRef= 3,34 minutos.
Exemplo 112
<formula>formula see original document page 298</formula>
Exemplo 112 é sintetizado por desproteção do Intermediário 112.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 682: cW =4,04 minutos.
Intermediário 112.1
<formula>formula see original document page 298</formula>
Intermediário 112.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 105.1 (22 mg, 0,055 mmol) e Intermediário 112.2 (22 mg, 0,055 mmol) analogamente à preparação do Exemplo 19.1: ES-MS: M+H = 782: btret = 2,40 minutos. Intermediário 112.2
<formula>formula see original document page 299</formula>
Uma mistura de 6-bromo-2-(3,5-difluorofenil)-4-(3-metoxipropil)- 2-metil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (144 mg, 0,338 mmol), ciclopropilamina (38 mg, 0,666 mmol), Pd2(dba)3 (15 mg, 0,016 mmol), NaOiBu (39 mg, 0,406 mmol), e bifenil-2-il-di-terc-butilfosfano (15 mg, 0,0503 mmol) em tolueno (1,6 mL) é aquecida sob N2 a 80°C durante 3,5 horas. Após filtração através de uma almofada de celite, o filtrado é concentrado. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o Intermediário 112.2: ES-MS: M+H = 402: BW = 2,08 minutos.
Exemplo 113
<formula>formula see original document page 299</formula>
Exemplo 113 é sintetizado por desproteção do Intermediário 113.1 analogamente à preparação do Exemplo 1: ES-MS: M+H = 532: ctReí = 3,11, 3,19 minutos.
Intermediário 113.1
<formula>formula see original document page 299</formula>
Intermediário 113.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 113.2 (117 mg, 0,237 mmol) e Intermediário 110.2 (116 mg, 0,594 mmol) analogamente à preparação do Exemplo 39.1: ES-MS: M+H = 632: βÍReí = 2,14 minutos.
Intermediário 113.2
<formula>formula see original document page 300</formula>
Intermediário 113.2 é sintetizado por saponificação de Interme- diário 113.3 analogamente à preparação do Intermediário 13.2: Material a - morfo branco; ES-MS: [M+H]+ = 491; HPLC: BW = 1,95 minuto.
Intermediário 113.3
<formula>formula see original document page 300</formula>
Intermediário 113.3 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 64.2 (234 mg, 0,993 mmol) e (3R, 5S)-material de partida-F (200 mg, 0,696 mmol) analogamente à preparação do Exemplo 19.1: ES-MS: M+H = 505: stReí = 2,13 minutos.
Exemplo 114
<formula>formula see original document page 300</formula>
Exemplo 114 é sintetizado por desproteção do Intermediário 114.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 566: CW = 3,08 minutos.
Intermediário 114.1 <formula>formula see original document page 301</formula>
Intermediário 114.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 114.2 (150 mg, 0,38 mmol) e Intermediário 95.2 (160 mg, 0,55 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 39.1: ES-MS: M+H = 606: ctret =4,16 minutos.
Exemplo 115
<formula>formula see original document page 301</formula>
Exemplo 115 é sintetizado por desproteção do Intermediário 115.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 552: ctret = 2,94 minutos.
Intermediário 115.1
<formula>formula see original document page 301</formula>
Intermediário 115.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 111.2 (85 mg, 0,22 mmol) e Intermediário 92.2 (63 mg, 0,226 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 39.1: ES-MS: M+H = 652: Ctret = 3,97 minutos.
Exemplo 116 <formula>formula see original document page 302</formula>
Exemplo 116 é sintetizado por desproteção do Intermediário 116.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 510: ctRet = 2,97 minutos.
Intermediário 116.1
<formula>formula see original document page 302</formula>
Intermediário 116.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 111.2 (78 mg, 0,197 mmol) e Intermediário 64.2 (118 mg, 0,50 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 19.1: ES-MS: M+H = 610: ctRet =4,11 min.
Exemplo 117
<formula>formula see original document page 302</formula>
Exemplo 117 é sintetizado por desproteção do Intermediário 117.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 557: ctRet = 2,47 minutos.
Intermediario 117.1
<formula>formula see original document page 302</formula> Intermediário 117.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (50 mg, 0,09 mmol) com 4-aminometiltetra-hidropirano (21 mg, 0,18 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: Material a- morfo branco, ES-MS: M+H = 657: ctRef = 3,43 minutos.
Exemplo 118
<formula>formula see original document page 303</formula>
Intermediário 108.2 (50 mg, 0,09 mmol) é acoplado com 4- aminometiltetra-hidropirano (21 mg, 0,18 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3. O produto de acoplamento resultante é tratado com HCI-1,4-dioxano a 4N seguido por concentração para fornecer o composto do título. ES-MS: M+H = 543: CW = 2,51 minutos.
Exemplo 119
<formula>formula see original document page 303</formula>
Exemplo 119 é sintetizado por desproteção do Intermediário 119.1 analogamente à preparação do Exemplo 1: ES-MS: M+H = 586: ctReí = 2,70 minutos.
<formula>formula see original document page 303</formula>
Intermediário 119.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (100 mg, 0,178 mmol) com Intermediário 119.2 (32 mg, 0,178 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 687: Ctret = 3,79 minutos.
Intermediário 119.2
<formula>formula see original document page 304</formula>
Intermediário 119.2 é sintetizado por saponificação de Interme- diário 119.3 analogamente à preparação do Intermediário 13.2: ES-MS: M+H = 146: BtRet = 1,20 minuto.
Intermediário 119.3
<formula>formula see original document page 304</formula>
A uma solução de éster de metila de ácido (R)-2-terc- butoxicarbonilamino-4-metil-pentanoico (1,762 g, 7,2 mmols,CAS 133467- 01-3) em THF (20 mL) sob N2 a -78 °C, MeLi (4,3 mL de 3.0 M em dietoxie- tano, 13,04 mmols) é adicionado. Após agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos, NH4CI aquoso saturado é adicionado. A mistura reacio- nal é extraída com EtOAc. A fase orgânica é seca sobre Na2SO4, e concen- trada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto. O produto bruto é purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o Intermediário 119.3 (699,6 mg). ES-MS: M+H = 172: BW = 1,55 minuto.
Exemplo 120
<formula>formula see original document page 304</formula>
Exemplo 120 é sintetizado por desproteção do Intermediário 120,1 analogamente à preparação do Exemplo 1: ES-MS: M+H = 587: ctret = 2,87 minutos.
Intermediário 120.1 <formula>formula see original document page 305</formula>
Intermediário 120.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (100 mg, 0,178 mmol) com Intermediário 120.2 (46 mg, 0,253 mmol) analogamente á preparação do Intermediário 32.3: Material amorfo brancos, ES-MS: M+H = 687: ctRet = 3,74 minutos.
Intermediário 120.2
<formula>formula see original document page 305</formula>
Intermediário 120.2 é sintetizado por saponificação de Interme- diário 120.3 analogamente à preparação do Intermediário 13.2: ES-MS: M+H = 146: btRet = 1,23 minutos.
Intermediário 120.3
<formula>formula see original document page 305</formula>
A uma solução de éster de metila de ácido (S)-2-terc- butoxicarbonilamino-4-metil-pentanoico (5430, mg, 2,213 mmols, CAS 63096-02-6) em THF (15 mL) sob N2 at -78 °C, MeLi (4,3 mL de 3,0 M em dietoxietano, 13,04 mmols) é adicionado. Após agitação à temperatura am- biente durante a noite, NH4CI aq. sat. é adicionado. A mistura reacional é extraída com EtOAc. A fase orgânica é seca sobre Na2SC^ e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto. O produto bruto é purifi- cado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o Intermediário 120.3 (243,6 mg). ES-MS: M+H = 172: btRet = 1,55 minuto.
Exemplo 121 <formula>formula see original document page 306</formula>
Exemplo 121 é sintetizado por desproteção do Intermediário 121.1 analogamente à preparação do Exemplo 1: ES-MS: M+H = 557: ctReí = 2,60, 2,76 minutos.
<formula>formula see original document page 306</formula>
Intermediário 121.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 33.2 (112 mg, 0,3 mmol) e Intermediário 121.2 (91 mg, 0,3 mmol) analo- gamente à preparação do Exemplo 19.1: ES-MS: M+H = 657: stRet = 1>90 min
Intermediário 121.2
<formula>formula see original document page 306</formula>
A 0°C, uma solução do Intermediário 121.3 (2,62 g, 11,4 mmols) e 1-metóxi-3-(p-toluenossulfonilóxi)propano (3,31 g, 13,5 mmols) em DMF (40 mL) é tratada com Kl (0,57 g, 3,43 mmols). Após adição de 60% de NaH (0,55 g, 13,5 mmols) durante 5 minutos, a mistura é agitada a 0°C durante 30 minutos, aquecida para 60 °C, agitada durante 13 horas, e tratada com H2O (200 mL). Após extração da mistura com EtOAc (2 χ 30 mL) e Et2O (2 χ 30 mL), a camada orgânica combinada é lavada com H2O (2 χ 25 mL), seca (Na2SO4), e evaporada. Cromatografia rápida de SiO2 (120 g, hexano/EtOAc 3:2) fornece o Intermediário 121.2 como um sólido amarelo-claro. Rf (hexa- no/EtOAc 3:2) 0,47. 1H-RMN (400 MHz1 CDCI3) 0,49 - 0,53 (m, 2 Η), 0,70 - 0,76 (m, 2 Η), 1,12 (s), 1,86 - 1,95 (m, 2 H), 2,38 - 2,44 (m, 1 H), 2,61 (s), 3,32 (s), 3,44 (t, J = 6,0), 3,93 (t, J = 9,0), 4,17 (br, s), 6,45 (dd, J = 9,0, 0,4), 6,52 (d, J = 0,4), 6,92 (d, J = 9,0), 13C-RMN (100 MHz, CDCI3) 175,6 (s), 5 148,2 (s), 140,0 (s), 128,9 (d), 114,4 (s), 107,1 (d), 100,0 (d), 70,5 (f), 58,6 (g), 40,3 (0, 39,5 (f), 37,5 (s), 27,7 (f), 25,4 (d), 24,5 (2q), 7,4 (21).
Intermediário 121.3
<formula>formula see original document page 307</formula>
Em temperatura ambiente, uma suspensão metanólica (23 mL) de 3,3,7-triamino-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona (Y. Matsumoto, R. Tsuzuki, A. Matsuhisa, T. Yoden, Y. Yamagiwa, I. Yanagisawa, T. Shibanuma, H. No- hira, Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 393.) (2,85 g, 15,0 mmols) é tratada com AcOH (6,0 mL) e [(1-etoxicicopropil)-óxi]trimetilsilano (3,0 mL, 15,0 mmols), aquecida para 70 °C e agitada durante 2 horas sob refluxo (observando que a mistura permutou de uma suspensão para uma solução homogênea). Na mesma temperatura, a esta solução é adicionada em gotas uma solução metanólica (5,0 mL) de NaBH3CN (1,02 g, 16,2 mmols) durante 5 minutos, e a mistura resultante é agitada a 70 °C sob refluxo durante 2 horas, e tratada com CH2Cb (100 mL) e NaOH a 5 N (50 mL). Após separação das camadas juntas, a camada aquosa é extraída com CH2CI2 (3 χ 30 mL). A camada or- gânica combinada é lavada com salmoura (40 mL), seca (Na2S04), e evapo- rada. Cromatografia rápida de S1O2 (130 g, hexano/EtOAc 1:1) fornece o In- termediário 121.3 como um sólido amarelo-claro. Rf (hexano/EtOAc 1:1) 0,48, 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 0,47 - 0,52 (m, 2 H), 0,69 - 0,75 (m, 2 H), 1,20 (s), 2,38 - 2,43 (m, 1 H), 2,66 (s), 4,14 (br, s), 6,19 (d, J = 0,4), 6,40 (dd, J = 9,0, 0,4), 6,91 (d, J = 9,0), 7,71 (br, s), 13C-RMN (100 MHz, CDCI3) 176,9 (s), 148,3 (s), 137,6 (s), 129,0 (d), 112,4 (s), 107,9 (d), 99,4 (d), 39,6 (t), 37,7 (s), 25,3 (d), 24,5 (2q), 7,4 (2t).
Exemplo 122 <formula>formula see original document page 308</formula>
Exemplo 122 é sintetizado por desproteção do Intermediário 122.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 604: ctRet = 2,45 minutos.
Intermediário 122.1
<formula>formula see original document page 308</formula>
Intermediário 122.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (50 mg, 0,089 mmol) com Intermediário 122.2 (32 mg, 0,14 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 704: ctRet = 3,21 minutos.
Intermediário 122.2
<formula>formula see original document page 308</formula>
Intermediário 122.2 é sintetizado por desproteção do Intermediá- rio 122.3 (580 mg, 2,21 mmols) analogamente à preparação do Intermediário 103.2: ES-MS: M+H = 163: ctRet = 0,43 minuto.
Intermediário 122.3
<formula>formula see original document page 308</formula>
Intermediário 122.3 é sintetizado por recombinação de Interme- diário 122.4 (600 mg, 3,15 mmols) analogamente à preparação do Interme- diário 103.3: ES-MS: M+H = 263: CW = 2,14 minutos.
Intermediário 122.4
<formula>formula see original document page 309</formula>
Uma mistura de Intermediário 122.5 (900 mg, 5,23 mmols) e tri- metilsilanolato de potássio (1,5 g, 10,4 mmols) em tolueno (50 mL) é agitada a 100°C. Após 16 horas, a mistura reacional é resfriada à temperatura am- biente e diluída com H2O (100 mL), e extraída com EtOAc (200 mL). A fase orgânica é sucessivamente lavada com H2O e salmoura, em seguida seca sobre Na2SO4 A solução é filtrada e o solvente é evaporado a vácuo para fornecer o Intermediário 122.4: Material sólido branco: ES-MS = 191: ctRef = 1,15 minuto.
Intermediário 122.5
<formula>formula see original document page 309</formula>
Uma mistura de ciclopentanocarbonitrila (800 mg, 8,4 mmols), cloridrato de 4-cloropiridina (1,9 g, 12,6 mmols) e KHMDS (5 g, 25 mmols) em THF (20 mL) é agitada a 70°C. Após 16 horas, a mistura reacional é res- friada até a temperatura ambiente e despejada em H2O e extraída com Et2O (500 mL). Os extratos orgânicos são sucessivamente lavados com 5% de NaHCO3 aquoso, H2O, e salmoura, em seguida secos sobre Na2SO4 e con- centrados a vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna de SiO2 para fornecer o Intermediário 122.5: Óleo incolor: ES-MS = 173: cW = 1,45 minuto.
Exemplo 123 <formula>formula see original document page 310</formula>
Uma mistura de Intermediário 123.1 (40 mg, 0,058 mmol) em HCI-1,4-dioxano a 4N (1 mL) é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, e concentrada para fornecer exemplo 123: ES-MS: M+H = 596: ctRet = 2,91 minutos.
Intermediário 123.1
<formula>formula see original document page 310</formula>
Intermediário 123.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (35 mg, 0,063 mmol) e Intermediário 123.2 (13 mg, 0,068 mmol) analogamente à preparação do Exemplo 19.1: ES-MS: M+H = 696: ctRet = 3,95 minutos.
Intermediário 123.2
<formula>formula see original document page 310</formula>
Uma mistura de (2-(N-terc-butoxicarbonilamino)-4-flúor-3- metilanisol (1,442 g, EP0409484A2) em HCI-1,4-dioxano a 4 N é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, e filtrada para fornecer o Intermediário 123.2 como um sólido branco.
Exemplo 124 <formula>formula see original document page 311</formula>
A uma mistura de Intermediário 124.1 (72 mg, 0,132 mmol) e (R)-(-)-leucinol (17 mg, 0,145 mmol) em DMF (1 mL) são adicionados ED- CI.HCI (28 mg, 0,146 mmol) e HOAt (20 mg, 0,146 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 1,5 hora, a mistura é diluída com EtOAc, Ia- vada com KHSO4 aquoso, água, NaHC03 aquoso saturado, água, e salmou- ra. A mistura é seca sobre Na2S04, filtrada, e concentrada. O resíduo é puri- ficado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o composto do título protegido por Boc (107 mg, 0,167 mmol), que é tratado com TM- SOTf e 2,6-lutidina para desproteção do Boc analogamente à preparação do Exemplo 1: ES-MS: M+H = 542: CW = 3,12 minutos.
Intermediário 124.1
<formula>formula see original document page 311</formula>
Intermediário 124.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 124. 2 (85 mg, 0,295 mmol) e (3R, 5S)-material de partida-F (85 mg, 0,295 mmol) analogamente à preparação do Exemplo 19.1, seguido por hi- drólise analogamente à preparação do Exemplo 13.2: ES-MS: M+H = —: ctRet = — min.
Intermediário 124. 2
<formula>formula see original document page 311</formula>
À temperatura ambiente, uma solução do Intermediário 121.2 (4120, mg, 1,36 mmol) em THF (4,1 mL) é tratada com solução de BH3-THF a 1M (13,6 mL, 13,6 mmols), aquecida para 60° C e agitada durante 6 horas sob refluxo. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura é tra- tada com MeOH (16 mL), agitada durante 30 minutos na mesma temperatu- ra, e evaporada. Após despejo do resíduo em H2O (50 mL), a fase aquosa é tratada com NaOH a 5 N para ajustar seu pH 9-10, e extraída com EtOAc (4 χ 15 mL). A camada orgânica combinada é lavada com salmoura (10 mL), seca (Na2SO4), e evaporada. Cromatografia rápida de SiO2 (25 g, CH2CI2/EtOAc 15:1) fornece o Intermediário 124. 2 como um óleo amarelo- claro. Rf (CH2CI2/EtOAc 15:1) 0,67, 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 0,47 - 0,51 {m, 2 H), 0,63 - 0,69 (m, 2 H), 0,96 (s), 1,81 - 1,89 (m, 2 H), 2,38 - 2,44 (m, 1 H), 2,39 (s), 2,85 (s), 3,35 (f, J = 6,0), 3,37 (s), 3,46 (t, J = 9,0), 4,00 (br, s), 6,07 - 6,10 (m, 2 H), 6,74 (d, J = 9,0), 13C-RMN (100 MHz, CDCI3) 148,1 (s), 144,7 (s), 130,1 (d), 111,4 (s), 101,1 (d), 95,3 (d), 70,4 (t), 61,3 (f), 58,6 (q), 48,3 (0, 41,3 (f), 28,4 (s), 27,1 (f), 26,6 (2q), 25,5 (d),7,3 (21).
Exemplo 125
<formula>formula see original document page 312</formula>
A uma solução do Intermediário 125.3 (50 mg, 0,125 mmol ) em THF (1,0 mL), Et3N (0,02 mL, 0,138 mmol) e cloroformiato de 2,2,2-tricloro- 1,1-dimetiletila (33 mg, 0,138 mmol) são adicionados a 0°C. Após agitação durante 1 hora na mesma temperatura, o precipitado resultante é filtrado e o filtrado é concentrado. O resíduo é dissolvido em THF (1 mL), Intermediário 125.1 (31 mg, 0,125 mmol) e MgBr2 (36 mg, 0,138 mmol) são adicionados à temperatura ambiente. Após agitação durante 16 horas, a reação é inter- rompida com H2O e a mistura resultante é extraída com AcOEt, lavada com KHS04aq saturado e salmoura. A camada orgânica é seca (MgSO4), con- centrada e purificado por RP-HPLC seguida por desproteção do grupo Boc com HCI a 4 N em dioxano para fornecer exemplo 125: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 527; HPLC: AW = 3,44 minutos.
Intermediário 125.1
<formula>formula see original document page 313</formula>
Uma mistura de Intermediário 125.2 (4,20 g, 15,5 mmols), ciclo- propílamina (639 mg, 11,1 mmols), Pd2(dba)3 (91 mg, 0,10 mmol), NaOtBu (528 mg, 5,5 mmols) e BINAP racêmico (186 mg, 0,30 mmol) em tolueno (3 mL) é aquecida sob N2 a 90°C durante 6 horas. Após adição de H2O em TA, a mistura reacional é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H2O e secas (MgS04). A concentração sob pressão redu- zida e cromatografia rápida em sílica-gel fornece o Intermediário 152.1: Ma- terial amorfo branco; ES-MS: M+H = 247; HPLC: AW = 3,57 minutos.
Intermediário 125.2
<formula>formula see original document page 313</formula>
Uma mistura de 4-bromo-2-fluorobenzonitrila (5,00 g, 25,0 mmols), 3-metoxipropan-1-ol (3,30 g, 38,0 mmols) e K2CO3 (3,50 g, 38 mmols) em DMF (30 mL) é aquecida a 80 °C durante 24 horas. Após adição de H2O à temperatura ambiente, a mistura reacional é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas duas vezes com H2O, e secas (MgS04). A concentração sob pressão reduzida e cromatografia rápida em sílica-gel fornece o Intermediário 125.2. Sólidos brancos; ES-MS: M+H = 270; HPLC: AW = 2,40 minutos. Intermediário 125.3 <formula>formula see original document page 314</formula>
A uma solução de cloridrato de 1-lsobutil-3-metil-butilamina (1,08 g, 6 mmols) e trietilamina (1,73 mL, 12 mmols) em THF (50 mL) é adicionado éster de terc-butila de ácido 2,4-dioxo-3-oxa-7-aza-biciclo[3,3,1]nonano-7- carboxílico (1,02 g, 4 mmols) a 0°C e a mistura é agitada durante 1,5 hora. A mistura é diluída com EtOAc, lavada com 1N de HCIaq, água e salmoura. A camada orgânica é seca sobre MgS04 e concentrada a vácuo para forne- cer o Intermediário 125.3: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 399: etRef = 2,01 minutos.
Exemplo 126
<formula>formula see original document page 314</formula>
Exemplo 126 é sintetizado por condensação de e Intermediário 111.2 (64 mg, 0,163 mmol) e Intermediário 125.1 (40 mg, 0,163 mmol) ana- logamente à preparação do exemplo 125: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 521: CW = 2,76 minutos.
Exemplo 127
<formula>formula see original document page 314</formula>
Uma mistura de Intermediário 127.1 (81 mg, 0,058 mmol) em HCI-1,4-dioxano a 4 N (1 mL) é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, e concentrada para fornecer exemplo 127: ES-MS: M+H = 566: d-Ret = 2,80 minutos.
Intermediário 127.1 <formula>formula see original document page 315</formula>
Intermediário 127.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 111.2 (58 mg, 0,148 mmol) e Intermediário 127.2 (44 mg, 0,15 mmol) analogamente à preparação do Exemplo 19.1: ES-MS: M+H = 666: ctRet = 3,89 minutos.
Intermediário 127.2
<formula>formula see original document page 315</formula>
Em temperatura ambiente, uma solução metanólica (20 mL) de Intermediário 127.3 (0,95 g, 2,23 mmols) é tratada com 10% de Pd/C (0,10 g), agitada durante 2 horas sob H2, tratada com corrente de N2, e filtrada so- bre uma almofada de celite. Após lavagem da massa com MeOH por várias vezes, o filtrado combinado é evaporado para fornecer o Intermediário 127.2 como sólido marrom. Rf(hexano/EtOAc 1:1) 0,56.1H-RMN (270 MHz, CDCI3) 1,26 (t, J = 9,0), 1,45 (s), 1,88 - 1,95 (m, 2 H), 3,13 (q, J = 9,0), 3,34 (s), 3,45 (t, J = 6,0), 3,94 (f, J = 6,0), 6,24 (dd, J = 9,0, 0,4), 6,35 (d, J = 0,4), 6,78 (d, J = 9,0), 13C-RMN (67,5 MHz1 CDCI3) 169,0 (s), 144,0 (s), 135,0 (s), 129,6 (s), 118,0 (d), 107,5 (d), 99,7 (d), 77,5 (s), 69,9 (t), 58,7 (q), 39,2 (t), 39,1 (t), 27,7 (t), 23,6 (2q), 15,0 (q).
Intermediário 127.3
<formula>formula see original document page 315</formula>
A 0°C, uma solução do Intermediário 127.4 (1,06 g, 2,67 mmols) e iodoetano (1,1 mL, 13,8 mmols) em DMF (15 mL) é tratada com 60% de NaH (0,13 g, 3,25 mmols) durante 5 minutos. A mistura é agitada a 0°C du- rante 20 minutos, aquecida até a temperatura ambiente, agitada durante 14 horas, e despejada em H2O (100 mL). Após extração da mistura com EtOAc (2x15 mL) e Et20 (2 χ 15 mL), a camada orgânica combinada é lavada com H2O (20 mL), seca (Na2SO4), e evaporada. Cromatografia rápida de SiO2 (30 g, hexano/EtOAc 4:3) fornece o Intermediário 127.3 como um óleo amarelo. Rf (hexano/EtOAc 3:2) 0,38. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 1,17 (f, J = 9,0), 1,48 (s), 1,82 - 1,90 (m, 2 H), 3,27 (s), 3,38 (t, J = 3,5), 3,69 (q, J = 9,0), 3,94 (t, J = 3,5), 5,15 (s), 6,76 - 6,90 (m, 3 H), 7,16 - 7,35 (m, 5 H).
Intermediário 127.4
<formula>formula see original document page 316</formula>
Em temperatura ambiente, uma solução de 2,2-dimetil-6-nitro- 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (Bioorganic & Medicinal Chemistry 2002, 10, 2663-2669.) (2,01 g, 6,83 mmols) em EtOAc (20 mL) é tratada com di-hidrato de estanho(ll) cloreto (5,48 g, 24,3 mmols), aquecida para 80°C, agitada du- rante 6 horas sob refluxo, resfriada até a temperatura ambiente, e tratada com NaOH a 5 N (12 mL). Após filtração para remover o precipitado resul- tante, a massa é lavada com quantidade pequena de EtOAc. À temperatura ambiente, o filtrado combinado é tratado com cloreto de benziloxicarbonila (1,5 mL, 10,5 mmols), aquecida para 60°C, agitada durante 14 horas na mesma temperatura, e resfriada até a temperatura ambiente. Após separa- ção das camadas juntas, a camada aquosa é extraída com EtOAc (2x5 mL), e a camada orgânica combinada é lavada com solução de NaHCO3 aquosa saturada (2x5 mL), seca (Na2SO4), e evaporada. O resíduo é sus- penso em 15 mL de Et2O, e o precipitado resultante é coletado por filtração, e lavado com Et2O por diversas vezes para fornecer o Intermediário 127.4 como um sólido branco. Rf (hexano/EtOAc 3:2) 0,38. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 1,46 (S)1 1,88 - 1,96 (m, 2 H), 3,30 (s), 3,40 (f, J = 6,0), 3,96 (f, J = 6,0), 5,19 (s), 6,64 (br, s), 6,83 - 6,89 (m, 2 H), 7,20 - 7,26 (m, 1 H), 7,31 - 7,42 (m, 5 Η).
Exemplo 128
<formula>formula see original document page 317</formula>
Exemplo 128 é sintetizado por desproteção do Intermediário 128.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 545: cW = 2,64 minutos.
Intermediário 128.1
<formula>formula see original document page 317</formula>
Intermediário 128.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (128 mg, 0,23 mmol) com 2-lsopropóxi-etilamina (31 μΙ_, 0,25 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 645: CtRet = 3,67 minutos.
Exemplo 129
<formula>formula see original document page 317</formula>
Exemplo 129 é sintetizado por desproteção do Intermediário 129.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 584: cW = 2,37 minutos.
Intermediário 129.1 <formula>formula see original document page 318</formula>
Intermediário 129.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (104 mg, 0,19 mmol) com 1-(3-amino-propil)-pirolidin-2-ona (29 μL, 0,20 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 684: ctRef = 3,26 minutos.
Exemplo 130
<formula>formula see original document page 318</formula>
Exemplo 130 é sintetizado por desproteção do Intermediário 130.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 571: tf-Ret = 2,68 minutos.
Intermediário 130.1
<formula>formula see original document page 318</formula>
Intermediário 130.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (104 mg, 0,18 mmol) com 1-aminometil-ciclo-hexanol (34 mg, 0,20 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 671: Ctret = 3, 61 minutos.
Exemplo 131 <formula>formula see original document page 319</formula>
Exemplo 131 é sintetizado por desproteção do Intermediário 131.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 538: ctRet = 2,72 minutos.
Intermediário 131.1
<formula>formula see original document page 319</formula>
Intermediário 131.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 111.2 (64 mg, 0,163 mmol) e Intermediário 102.1 (64 mg, 0,163 mmol) analogamente à preparação do exemplo 125: Material amorfo branco, ES- MS: M+H = 638: ctRet = 3,74 minutos.
Exemplo 132
<formula>formula see original document page 319</formula>
Exemplo 132 é sintetizado por desproteção do Intermediário 132.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 549: ctRet = 2,84 minutos.
Intermediário 132.1 <formula>formula see original document page 320</formula>
Intermediário 132.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (100 mg, 0,18 mmol) com o-tolilamina (32 mg, 0,27 mmol) analo- gamente à preparação do Intermediário 32.3: Material amorfo branco, ES- MS: M+H = 649: CtRet = 3,93 minutos.
Exemplo 133
<formula>formula see original document page 320</formula>
Exemplo 133 é sintetizado por desproteção do Intermediário 133.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 565: cW = 2,88 minutos.
Intermediário 133.1
<formula>formula see original document page 320</formula>
Intermediário 133.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (100 mg, 0,18 mmol) com 2-metóxi-fenilamina (33 mg, 0,27 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 665: CW =4,00 minutos.
Exemplo 134 <formula>formula see original document page 321</formula>
Exemplo 134 é sintetizado por desproteção do Intermediário 134.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 579: cW = 3,05 minutos.
Intermediário 134.1
<formula>formula see original document page 321</formula>
Intermediário 134.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (100 mg, 0,18 mmol) com 2-metóxi-5-metil-fenilamina (37 mg, 0,27 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: Material a- morfo branco, ES-MS: M+H = 679: cW =4,16 minutos.
Exemplo 135
<formula>formula see original document page 321</formula>
Exemplo 135 é sintetizado por desproteção do Intermediário 135.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 579: ctRe( = 2,91 minutos.
Intermediário 135.1 <formula>formula see original document page 322</formula>
Intermediário 135.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (100 mg, 0,18 mmol) com 5-metóxi-2-metil-fenilamina (37 mg, 0,27 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: Material a- morfo branco, ES-MS: M+H = 679: ctRet = 3,95 minutos.
Exemplo 136
<formula>formula see original document page 322</formula>
Exemplo 136 é sintetizado por desproteção do Intermediário 136.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 580: ctRef = 2,60 minutos.
Intermediario 136.1
<formula>formula see original document page 322</formula>
Intermediário 136.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (100 mg, 0,18 mmol) com 2-metóxi-4-metilpiridin-3-ilamina (48 mg, 0,20 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 680: CW = 3,62 minutos.
Exemplo 137 <formula>formula see original document page 323</formula>
Exemplo 137 é sintetizado por desproteção do Intermediário 137.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 598: cW = 2,52, 2,67 minutos,
<formula>formula see original document page 323</formula>
Intermediário 137.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (80 mg, 0,14 mmol) com Intermediário 137,2 (39 mg, 0,172 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 698: CW = 3,20, 3,33 minutos.
Intermediário 137.2
<formula>formula see original document page 323</formula>
Uma mistura de Intermediário 137.3 (200 mg, 0,83 mmol) e LiA- IH4 ( 96 mg, 2,48 mmols) em THF (8 mL) é agitada a 60°C. Após 2 horas, a mistura reacional é resfriada para 0°C, em seguida Na2SO4 IOH2O é adicio- nado à mistura reacional e agitada durante 0,5 hora. A suspensão é filtrada, HCI em MeOH é adicionado à solução, em seguida o solvente é evaporado a vácuo para fornecer o Intermediário 137,2: Óleo incolor: ES-MS = 157: ci-Ret = 0,62 minuto.
Intermediário 137.3 <formula>formula see original document page 324</formula>
Uma mistura de Intermediário 137.4 (1,3 g, 3,36 mmols) e TBAF (1 M em THF, 6,7 mmols) em THF (6 mL) é agitada a 60°C. Após 4 horas, a mistura reacional é resfriada até a temperatura ambiente, e interrompida com H2O (100 mL) e extraída com EtOAc (100 mL) duas vezes. A fase orgâ- nica combinada é sucessivamente lavada com 5% de NaHCOs aquoso, H2O, e salmoura, em seguida seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão re- duzida. Purificação por cromatografia de coluna de SiO2 fornece o Interme- diário 137.3: Óleo incolor: ES-MS = 243: ctRet = 2,29 minutos.
Intermediário 137.4
<formula>formula see original document page 324</formula>
Uma mistura de Intermediário 137.5 (1 g, 3,7 mmols) e [bis(trifluoroacetóxi)iodo]benzeno (2,4 g, 5,6 mmols) em 2-trimetilsilil etanol (10 mL) é agitada a 90°C. Após 0,5 hora, piridina (1 mL) é adicionada à mis- tura reacional e a mistura é agitada na mesma temperatura. Após mais 1,5 hora, a mistura reacional é resfriada até a temperatura ambiente e diluída com H2O (50 mL) e extraída com EtOAc (100 mL). A fase orgânica é suces- sivamente lavada com 5% de KHSO4 aquoso, 5% de NaHC03 aquoso, H2O, e salmoura, em seguida seca sobre Na2SO4 e concentrada a vácuo. Purifi- cação por cromatografia de coluna de SiO2 fornece o Intermediário 137.4: Óleo incolor: ES-MS = 387: ctRet =4,79 minutos.
Intermediário 137.5
<formula>formula see original document page 324</formula>
Intermediário 137.5 é sintetizado pela reação de Intermediário 137.6 com KOH analogamente à preparação do Intermediário 103.4: ES-MS: M+H = 271: CW = 2,91 minutos.
Intermediário 137.6
<formula>formula see original document page 325</formula>
A uma solução de éster de terc-butila de ácido 3-cianopirolidina- 1-carboxílico (1 g, 5,1 mmols) em THF (25 mL) é adicionada solução de LDA (2M em THF, 3,8 mmols) a -78 °C. Após agitação durante 1 hora a -78 0C, à solução é adicionada iodeto de isobutila (1,8 g, 10 mmols) a -78 0C1 em se- guida a mistura é agitada na mesma temperatura. Após 2 horas, a mistura reacional é interrompida com 5% de KHSO4 aquoso (50 mL) e extraída com Et2O (100 mL). A fase orgânica é sucessivamente lavada com 5% de KH- S04aq, 5% de NaHCOaaq, H2O, e salmoura, em seguida seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia de colu- na de SiO2 fornece o Intermediário 137.6: Óleo incolor: ES-MS: M+H = 253: ctRet = 3,75 minutos.
Exemplo 138
<formula>formula see original document page 325</formula>
Exemplo 138 é sintetizado por desproteção do Intermediário 138.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 544: ctRet = 1,39 minuto.
Intermediário 138.1 <formula>formula see original document page 326</formula>
Intermediário 138.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (100 mg, 0,179 mmol) com N*1*,N*1*-dimetil-propano-1,3-diamina (22 mg, 0,214 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: Ma- terial amorfo branco, ES-MS: M+H = 644: bW = 1.65 minuto.
Exemplo 139
<formula>formula see original document page 326</formula>
Exemplo 139 é sintetizado por desproteção do Intermediário 139.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 586: BW = 1,41 min.
Intermediário 139.1
<formula>formula see original document page 326</formula>
Intermediário 139.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (100 mg, 0,179 mmol) com 3-morfolin-4-il-propilamina (31 mg, 0,214 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 686: bW = 1,86 minutos.
Exemplo 140 <formula>formula see original document page 327</formula>
Exemplo 140 é sintetizado por desproteção do Intermediário 140.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 558: BtRet = 1,40 minutos.
Intermediário 140.1
<formula>formula see original document page 327</formula>
Intermediário 140.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (100 mg, 0,179 mmol) com N*1*,N*1*-dietil-etano-1,2-diamina (25 mg, 0,214 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 658: BtRet = 1,68 minutos.
Exemplo 141
<formula>formula see original document page 327</formula>
Exemplo 141 é sintetizado por desproteção do Intermediário 141.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 572: BtRet = 1,39 minutos.
Intermediário 141.1
<formula>formula see original document page 327</formula> Intermediário 141.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (100 mg, 0,179 mmol) com 2-morfolin-4-il-etilamina (28 mg, 0,214 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 672: Btret = 1,66 minutos.
Exemplo 142
<formula>formula see original document page 328</formula>
Exemplo 142 é sintetizado por desproteção do Intermediário 142.1 analogamente á preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 584: ctRet = 2,34 minutos.
Intermediário 142.1
<formula>formula see original document page 328</formula>
Intermediário 142.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (78 mg, 0,14 mmol) com Intermediário 142.2 (27 mg, 0,15 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 684: Ctret = 3,23 minutos.
Intermediário 142.2
<formula>formula see original document page 328</formula>
Intermediário 142.2 é sintetizado por desproteção do Intermediá- rio 142.3 analogamente à preparação do exemplo 19.
Intermediário 142.3
<formula>formula see original document page 328</formula> A uma solução de 4-(N-boc-amino)-piperidina (524,4 mg, 2,62 mmols) em piridina (3 mL) sob N2 à temperatura ambiente, cloreto de acetila (279 μL, 3,93 mmols) é adicionada a 0°C. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Após adição de HCI a 1N a 0°C, a mistura é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com 1N de HCI e salmoura e secas sobre Na2SO4. Concentração sob pres- são reduzida fornecer o Intermediário 142.3: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 243: BW = 1,46 minuto.
Exemplo 143
<formula>formula see original document page 329</formula>
Exemplo 143 é sintetizado por desproteção do Intermediário 143.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 571: ctRet = 2,57 minutos.
Intermediário 143.1
<formula>formula see original document page 329</formula>
Intermediário 143.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (123 mg, 0,22 mmol) com 2-(tetra-hidro-piran-4-il)-etilamina (31 mg, 0,24 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 671: ctReí = 3,53 minutos.
Exemplo 144 <formula>formula see original document page 330</formula>
Exemplo 144 é sintetizado por desproteção do Intermediário 144.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 602: ctRet = 2,48 minutos.
Intermediário 144.1
<formula>formula see original document page 330</formula>
Intermediário 144.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 144.2 (100 mg, 0,17 mmol) com Intermediário 122.2 (63 mg, 0,27 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: ES-MS: M+H = 702: ctRet = 3,19 minutos.
Intermediário 144.2
<formula>formula see original document page 330</formula>
Intermediário 144.2 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 138.2 (1 g, 3,3 mmols) e (3R, 5S)-material de partida-F (862 mg, 3 mmols) analogamente à preparação do Exemplo 19.1, seguido por hidrólise com LiOHag. a 1 N ES-MS: M+H = 558: ctRet = 3,44 minutos.
Exemplo 145 <formula>formula see original document page 331</formula>
Exemplo 145 é sintetizado por desproteção do Intermediário 145.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 546: CW = 2,38 minutos.
Intermediário 145.1
<formula>formula see original document page 331</formula>
Intermediário 145.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 145.2 (75 mg, 0,15 mmol) com Intermediário 122.2 (54 mg, 0,23 mmol) analogamente á preparação do Intermediário 32.3. Óleo incolor: ES-MS: M+H = 646: BW = 1,70 minutos.
Intermediário 145.2
<formula>formula see original document page 331</formula>
Intermediário 145.2 é sintetizado por saponificação de Interme- diário 145.3 analogamente à preparação do Intermediário 13.2. Material a- morfo branco; ES-MS: M+H = 502: BW = 1,81 min.
Intermediário 145.3 ário 125.1 (500 mg, 2,03 mmols) e (SR,5S)-material de partida-F (612 mg, 2,13 mmols) analogamente à preparação do exemplo 125: Óleo amarelo; ES-MS: M+H = 546: BW = 1,96min.
Exemplo 146
<formula>formula see original document page 332</formula>
Exemplo 146 é sintetizado por desproteção do Intermediário 146.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 555: cW = 2,46 minutos.
<formula>formula see original document page 332</formula>
Intermediário 146.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 144.2 (75 mg, 0,15 mmol) com 4-aminometiltetra-hidropirano (26 mg, 0,23 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: Óleo incolor, ES-MS: M+H = 655: BW = 1.84 minutos.
Exemplo 147 <formula>formula see original document page 333</formula>
Exemplo 147 é sintetizado por desproteção do Intermediário 147.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 573: ctRet = 2,91 minutos.
Intermediário 147.1
<formula>formula see original document page 333</formula>
Intermediário 147.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (100 mg, 0,178 mmol) com cloridrato de (fi)-1-metoximetil-3- metilbutilamina (Org. Lett. 2001, 3, 1241.) (139,6 mg, 0,83 mmol) analoga- mente à preparação do Intermediário 32.3: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 673: ctRet =4,01 minutos.
Exemplo 148
<formula>formula see original document page 333</formula>
Exemplo 148 é sintetizado por desproteção do Intermediário 148.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 587: ctRet = 3,05 minutos.
Intermediário 148.1 <formula>formula see original document page 334</formula>
Intermediário 148.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (100 mg, 0,178 mmol) com cloridrato de Intermediário 148.2 (44 mg, 0,24 mmol) analogamente á preparação do Intermediário 32.3: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 687: ctRef =4,22 minutos.
Intermediário 148.2
<formula>formula see original document page 334</formula>
Intermediário 148.2 é sintetizado por desproteção do Intermediá- rio 148.3 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 146: BtRet = 1,32 minutos.
Intermediário 148.3
<formula>formula see original document page 334</formula>
A uma solução de Boc-D-Leucinol (277,9 mg, 1,278 mmol) em THF (5 mL) sob N2 a 0°C, é adicionado NaH (80,3 mg de 60% em peso em óleo mineral, 2,00 mmols). Após agitação na mesma temperatura durante alguns minutos, Etl (0,122 mL, 1,53 mmol) é adicionado. A solução resultan- te é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A reação é interrompi- da com H2O e a mistura é extraída com EtOAc, seca sobre Na2SO4 Concen- tração sob pressão reduzida fornece o produto bruto. O produto bruto é puri- ficado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o Intermediário 148.3 (55,3 mg): ES-MS: M+H-Boc = 146: Btret = 2,11 minutos. Exemplo 149
<formula>formula see original document page 335</formula>
Exemplo 149 é sintetizado por desproteção do Intermediário 149.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 586: ctRet = 2,56 minutos.
Intermediário 149.1
<formula>formula see original document page 335</formula>
Intermediário 149.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (100 mg, 0,178 mmol) com cloridrato de (R)-4,N*1*,N*1*- trimetilpentano-1,2-diamina (W02006009869) (63,1 mg, 0,29 mmol) analo- gamente à preparação do Intermediário 32.3: Material amorfo branco, ES- MS: M+H = 686: ctRet = 3,36 minutos.
Exemplo 150
<formula>formula see original document page 335</formula>
Exemplo 150 é sintetizado por desproteção do Intermediário 150,1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 585: BtRet = 1,91 minutos.
Intermediário 150.1 <formula>formula see original document page 336</formula>
Intermediário 150,1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 104.2 (200 mg, 0,502 mmol) e Intermediário 150.2 (168 mg, 0,552 mmol) analogamente à preparação do Exemplo 19.1: ES-MS: M+H = 685: ctReí =4,68 minutos.
Intermediário 150.2
<formula>formula see original document page 336</formula>
A uma suspensão de hidreto de sódio (56,8 mg, 2,37 mmols) em DMF (10,0 mL) é adicionada 6-ciclopropilamino-2,2-dimetil-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona (500 mg, 2,15 mmols) em DMF (5,0 mL) a 0°C. A- pós agitação durante 15 minutos na mesma temperatura, éter de etila de 2- bromoetila (362 mg, 2,37 mmols) e iodeto de potássio (5,0 mg, 0,03 mmol) são adicionados. A mistura é agitada durante 2 horas a 50°C, e H2O é adi- cionado. A mistura resultante é extraída com EtOAc, e a camada orgânica é seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o Interme- diário 150.2: ES-MS: M+H = 305: BtRet= 1,74 minutos.
Exemplo 151
<formula>formula see original document page 336</formula> Exemplo 151 é sintetizado por desproteção do Intermediário 151.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 599: ctRet = 3,17 minutos.
Intermediário 151.1
<formula>formula see original document page 337</formula>
Intermediário 151.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (56 mg, 0,10 mmol) com Intermediário 151.2 analogamente à pre- paração do Intermediário 32.3: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 699: ctRet =4,27 minutos.
Intermediário 151.2
<formula>formula see original document page 337</formula>
Intermediário 151.2 é sintetizado por desproteção do Intermediá- rio 151.3 analogamente à preparação do exemplo 19. O cloridrato de amina resultante é diretamente usado para a reação seguinte.
Intermediário 151.3
<formula>formula see original document page 337</formula>
A uma solução do Intermediário 151.4 (202,6 mg, 0,88 mmol) em DMF (2 mL) sob N2 à temperatura ambiente são adicionados NaH (42,4 mg, 1,06 mmol) e Etl (76,9 μL, 0,97 mmol) a 0°C. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, H2O é adicionado à so- lução resultante. A fase aquosa é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secas sobre Na2SOA- Concentra- ção sob pressão reduzida e purificação por cromatografia de coluna em síli- ca-gel fornece o Intermediário 151.3: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 258: bW = 2,15 minutos.
Intermediário 151.4
<formula>formula see original document page 338</formula>
À solução de cloridrato de 1-aminometil-1-ciclo-hexanol (7090, mg, 4,28 mmols) em dioxano (8,6 mL) e H2O (4,3 mL) sob N2 à temperatura ambiente, NaOH a 1N (8,6 mL, 8,56 mmols) e (Boc)2O (1,03 mg, 4,71 mmols) são adicionados a O °C. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após o volume de solvente ser concentrado sob pressão reduzida, ácido cítrico aquoso saturado é adicionado à solução re- sultante. A fase aquosa é extraída com Et2O. As fases orgânicas combina- das são secas sobre Na2S04, concentradas sob pressão reduzida para for- necer o Intermediário 151.4: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 230: bW= 1>72 minuto.
Exemplo 152
<formula>formula see original document page 338</formula>
Exemplo 152 é sintetizado por desproteção do Intermediário 152.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 583: c^Ret = 2,58 minutos.
Intermediário 152.1
<formula>formula see original document page 338</formula>
Intermediário 152.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (50 mg, 0,09 mmol) com Intermediário 152.2 (23 mg, 0,1 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 683: CW = 3,57 minutos.
Intermediário 152.2
<formula>formula see original document page 339</formula>
EtMgBr (9,1 mL, 9,1 mmols, 1 M em THF) é adicionado sob ar- gônio a -78°C a uma solução de 4-cianotetra-hidro-4H-pirano (4,1 mmols) e Ti(OiPr)4 (1,33 mL, 4,56 mmols) em Et2O (42 mL). A solução é lentamente aquecida até a temperatura ambiente durante 1 hora, e em seguida é agita- da à temperatura ambiente durante 30 minutos. A esta etapa, BFsOEt2 (1,16 mL, 8,3 mmols) é adicionado e a agitação é continuada durante 2 horas. A- gua (10 mL) é adicionada, seguido por 10% de HCI aquoso (10 mL) e Et2O (20 mL). A 10% de solução de NaOH aquosa é adicionada à mistura clara resultante até o pH torna-se básico. O produto é extraída com Et2O (2x30 mL). Os extratos orgânicos combinados são secos com Na2SO4. Após eva- poração do solvente, o produto é usado para reação seguinte sem purifica- ção: Óleo amarelo. ES-MS: M+H = 142: BtRef = 0,73 minutos
Exemplo 153
<formula>formula see original document page 339</formula>
Exemplo 153 é sintetizado por desproteção do Intermediário 153.1 (74 mg, 0,12 mmol) analogamente à preparação do Exemplo 19: ES- MS: M+H = 544: ctReí = 2,40 minutos.
Intermediário 153.1 Intermediário 153.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 153.2 (56 mg, 0,209 mmol) e Intermediário 111.2 (75 mg, 0,19 mmol) analogamente à preparação do exemplo 125: Óleo incolor; ES-MS: M+H = 644: ctret = 3,37 minutos.
Intermediário 153.2
<formula>formula see original document page 340</formula>
Intermediário 153.2 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 153.3 (550 mg, 2,6 mmols) com 2-metoxietilamina (233 mg, 3,1 mmols) analogamente à preparação do Intermediário 32.3. Sólido branco; ES-MS: M+H = 282; HPLC: Atret = 2,95 minutos.
Intermediário 153.3
<formula>formula see original document page 340</formula>
Intermediário 153.3 é sintetizado por hidrólise do Intermediário 153.4 (1,5 g, 6,6 mmols) analogamente à preparação do Intermediário 13.2. Sólido branco; ES-MS: M+H = 211; HPLC: Atret = 3,05 minutos.
Intermediário 153.4
<formula>formula see original document page 340</formula>
Intermediário 153.4 é sintetizado por ciclopropanação de éster de metila de ácido 5-amino-2-clorobenzoico (2 g, 10,8 mmols) analogamente à preparação do Intermediários 19.5 e 19.6. Sólido branco; ES-MS: M+H = 225; HPLC: Atret = 3,84 minutos.
Exemplo 154 <formula>formula see original document page 341</formula>
Exemplo 154 é sintetizado por desproteção do Intermediário 154.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 607: ctRet = 2,76 minutos.
Intermediario 154.1
<formula>formula see original document page 341</formula>
Intermediário 154.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (120 mg, 0,21 mmol) com cloridrato de (R)-1-amino-2-metil-1- fenilpropan-2-ol (CAS 110480-87-0) (75,8 mg, 0,376 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 707: ctRet = 3,75 minutos.
Exemplo 155
<formula>formula see original document page 341</formula>
Exemplo 155 é sintetizado por desproteção do Intermediário 155.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 585: ctRet = 2,71 minutos.
Intermediário 155.1 <formula>formula see original document page 342</formula>
Intermediário 155.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (100 mg, 0,178 mmol) com cloridrato de 1-metil-1-(tetra- hidropiran-4-il)-etilamina (J. Med. Chem. 1996, 39, 2795.) (48 mg, 0,266 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 685: ctRet = 3,71 minutos.
Exemplo 156
<formula>formula see original document page 342</formula>
Exemplo 156 é sintetizado por desproteção do Intermediário 156.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 577: ctRet = 3,07 minutos.
Intermediário 156.1
<formula>formula see original document page 342</formula>
Intermediário 156.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (120 mg, 0,21 mmol) com 1-metil-1-fenil-etilamina (0,045 mL, 0,315 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 677: rf-Ret =4,09 minutos.
Exemplo 157 <formula>formula see original document page 343</formula>
Exemplo 157 é sintetizado por condensação do Intermediário 157.1 (130 mg, 0,25 mmol) e Intermediário 122.2 (77 mg, 0,33 mmol) analo- gamente à preparação do Intermediário 39.1 seguido por desproteção ana- logamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 563: cW = 2,30 minutos.
Intermediário 157.1
<formula>formula see original document page 343</formula>
Intermediário 157.1 é sintetizado por saponificação de Interme- diário 157,2 analogamente à preparação do Intermediário 13.2. Material a- morfo branco; ES-MS: M+H = 519: cW = 3,31 minutos.
Intermediário 157.2
<formula>formula see original document page 343</formula>
Intermediário 157.2 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 102.1 (100 mg, 0,38 mmol) e (3R,5S)-material de partida-F (120 mg, 0,42 mmol) analogamente à preparação do exemplo 125: Óleo amarelo; ES- MS: M+H = 533: BW = 1.96 minuto.
Exemplo 158 <formula>formula see original document page 344</formula>
Exemplo 158 é sintetizado por desproteção do Intermediário 158.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 607: cW = 2,87 minutos.
<formula>formula see original document page 344</formula>
Intermediário 158.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (150 mg, 0,268 mmol) com cloridrato de (S)-1-amino-2-metil-1- fenilpropan-2-ol (Synthesis 2004, 909.) (100 mg, 0,47 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 707: cW = 3,73 minutos.
Exemplo 159
<formula>formula see original document page 344</formula>
Exemplo 159 é sintetizado por desproteção do Intermediário 159.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 570: ctRef = 2,22 minutos.
Intermediário 159.1 <formula>formula see original document page 345</formula>
Intermediário 159.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (80 mg, 0,14 mmol) com C-(1-metilpiperidin-4-il)-metilamina (22 mg, 0,17 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 670: ct-Ret = 3,01 minutos.
Exemplo 160
<formula>formula see original document page 345</formula>
Exemplo 160 é sintetizado por desproteção do Intermediário 160.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 566: ctRet = 2,37 minutos.
Intermediario 160.1
<formula>formula see original document page 345</formula>
Intermediário 160.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (80 mg, 0,143 mmol) com 3-amino-4-metil-1H-piridin-2-ona (WO 2004063155) (28 mg, 0,172 mmol) analogamente à preparação do Interme- diário 32.3: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 666: ctRet = 3,17 minutos.
Exemplo 161 <formula>formula see original document page 346</formula>
Exemplo 161 é sintetizado por desproteção do Intermediário 161.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 612: ctRet = 2,57 minutos.
Intermediário 161.1
<formula>formula see original document page 346</formula>
Intermediário 161.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (80 mg, 0,143 mmol) com Intermediário 161.2 (29 mg, 0,172 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 712: CtRet = 3,22 minutos.
Intermediário 161.2
<formula>formula see original document page 346</formula>
Intermediário 161.2 é sintetizado por redução de Intermediário 161.3 (100 mg, 0,39 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 137,2: Óleo incolor, ES-MS: M+H = 171: ctRet = 0,67 minutos.
Intermediário 161.3
<formula>formula see original document page 346</formula>
Intermediário 161.3 é sintetizado por desproteção do Intermediá- rio 161.4 (300 mg, 0,75 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 137.3: Óleo incolor, ES-MS: M+H = 257: CtRet = 2,47 minutos. Intermediário 161.4
<formula>formula see original document page 347</formula>
A uma solução do Intermediário 161.5 (700 mg, 2,45 mmols) em tolueno (20 mL) são adicionados EtaN (3 mL, 9,8 mmols), 2- (trimetilsilil)etanol (580 mg, 4,9 mmols) e DPPA (1,06 mL, 4,9 mmols), em seguida a mistura é agitada a 100°C. Após 2 horas, CuCl2 (100 mg, 0.74 mmol) é adicionado à mistura, em seguida a mistura é agitada a 100°C. A- pós 4 horas, a mistura reacional é resfriada até a temperatura ambiente e interrompida com H2O (50 mL) e extraída com EtOAc (200 mL). A fase orgâ- nica é sucessivamente lavada com 5% de NH4CI aquoso duas vezes, 5% de NaHCOa aquoso, H2O e salmoura, em seguida seca sobre Na2SO4 e con- centrada a vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna de Si- O2 para fornecer o Intermediário 161.4: Óleo incolor, ES-MS: M+H = 401: ctRet =4,99 minutos.
Intermediário 161.5
<formula>formula see original document page 347</formula>
Uma mistura de Intermediário 161.6 (2,3 g, 7,7 mmols) e KOHaq (8 M em H2O, 20 mL) em etilenoglicol (60 mL) é agitada a 120°C. Após 15 horas, a mistura reacional é resfriada até a temperatura ambiente e inter- rompida com 5% de KHSO4 aquoso por pH <4, em seguida extraída com Et2O duas vezes (300 mL χ 2). A fase orgânica combinada é sucessivamen- te lavada com H2O duas vezes, e salmoura, em seguida seca sobre Na2SO4.
A mistura é filtrada, e o filtrado é evaporado a vácuo para fornecer o Inter- mediário 161.5: Material sólido branco: ES-MS = 286: CW = 3,63 minutos.
Intermediário 161.6 <formula>formula see original document page 348</formula>
A uma solução de éster de 4-metila de éster de 1-terc-butila de
ácido piperidina-1,4-dicarboxílico (2 g, 8,2 mmols) em THF (80 mL) é adicio- nado LDA (2M de solução, 6 mmols) a -78°C. Após agitação durante 0,5 hora, à solução é adicionada iodeto de isobutila (1,3 mL, 16 mmols) a -78°C, em seguida a mistura é aquecida até temperatura ambiente. Após agitação durante 2 horas, a mistura reacional é interrompida com 5% de KHSO4 a- quoso (200 mL) e extraída com Et2O (500 mL). A fase orgânica é sucessi- vamente lavada com H2O duas vezes, e salmoura, em seguida seca sobre Na2SO4 e concentrada a vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna de SiO2 para fornecer o Intermediário 161.6: Óleo incolor: ES-MS = 299: Ctret =4,37 minutos.
Exemplo 162
<formula>formula see original document page 348</formula>
Exemplo 162 é sintetizado por desproteção do Intermediário 162.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 543: cW = 2,37 minutos.
Intermediário 162.1
<formula>formula see original document page 348</formula>
Intermediário 162.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (100 mg, 0,18 mmol) com 4-aminotetra-hidropirano (27 mg, 0,27 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: Óleo incolor, ES- MS: M+H = 643, Btret = 1.83 minutos. Exemplo 163
<formula>formula see original document page 349</formula>
Exemplo 163 é sintetizado por desproteção do Intermediário 163.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 557: AtRet = 2,25 minutos.
Intermediario 163.1
<formula>formula see original document page 349</formula>
Intermediário 163.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (99,6 mg, 0,18 mmol) com (rac)-trans-4-aminociclo-hexanol (22,5 mg, 0,20 mmol) analogamente á preparação do Intermediário 32.3: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 657: BtRet = 1,78 minutos.
Exemplo 164
<formula>formula see original document page 349</formula>
Exemplo 164 é sintetizado por desproteção do Intermediário 164.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 564: AtRet = 2,95 minutos.
Intermediário 164.1 <formula>formula see original document page 350</formula>
Intermediário 164.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 164.2 (40 mg, 0,163 mmol) com Intermediário 111.2 (64 mg, 0,163 mmol) analogamente á preparação do Intermediário 32.3: Óleo incolor, ES- MS: M+H = 664, CW =4,24 minutos.
Intermediário 164.2
<formula>formula see original document page 350</formula>
Intermediário 164.2 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 164.3 (626 mg, 2,00 mmols) e ciclopropilamina (343 mg, 6,00 mmols) analogamente à preparação do Intermediário 112.2. Óleo amarelo; ES-MS: M+H = 290; HPLC: AW =4,12 minutos.
Intermediário 164.3
<formula>formula see original document page 350</formula>
Uma mistura de 3-flúor-4-(trifluorometil)bromobenzeno (3,00 g, 12,35 mmols), 60% de NaH (1,48 g, 37,05 mmols) e 3-metóxi-1-propanol (1,67 g, 18,5 mmols) em DMF (80 mL) é agitadá a 0°C durante 30 minutos.
A mistura reacional é agitada a 60°C durante 30 minutos. Após adição de H2O, a mistura reacional é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combi- nadas são lavadas com salmoura e secas (MgSO4). A concentração sob pressão reduzida e cromatografia rápida em sílica-gel fornece o Intermediá- rio 164.3: Óleo amarelo; ES-MS: M+H = 292: AW =4,39 minutos.
Exemplo 165 <formula>formula see original document page 351</formula>
Exemplo 165 é sintetizado pela desproteção do Intermediário 165.1 (95 mg, 0,13 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 103.2: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 632: ctRet = 2,25 minutos.
Intermediário 165.1
<formula>formula see original document page 351</formula>
Intermediário 165.2 é sintetizado por a condensação de 1-metil- 4-fenilpiperidin-4-ilamina (CASNo, 100316-65-2, 45 mg, 0,17 mmol) com In- termediário 108.2 (80 mg, 0,14 mmol) analogamente à preparação do Inter- mediário 1.1: Óleo incolor, ES-MS: M+H = 732: ctRet = 3,00 minutos.
Exemplo 166
<formula>formula see original document page 351</formula>
Exemplo 166 é sintetizado por condensação do Intermediário 108.2 (100 mg, 0,18 mmol) e Intermediário 166.1 (55 mg, 0,23 mmol) analo- gamente à preparação do Intermediário 1.1 seguida por desproteção do gru- po Boc com HCI/dioxano a 4N. ES-MS: M+H = 604: AtRet = 2,14 minutos.
Intermediário 166.1 <formula>formula see original document page 352</formula>
Intermediário 166.2 (300 mg, 1,58 mmol) e bis(trifluoroacetóxi)iodobenzeno (1 g, 2,37 mmols) é dissolvido em t-BuOH (3 mL) e agitado a 70°C durante 5 horas. A mistura é diluída com AcOEt1 lava- da com NaHC03aq saturado. A camada orgânica é extraída com HCIaq a 2 Ν. A camada aquosa é lavada com AcOEt em seguida basificada com NaO- Haq a 5 Ν. A camada aquosa é extraída novamente com AcOEt e os extra- tos são lavados com salmoura. Concentração a vácuo e desproteção do grupo Boc com HCI a 4N em dioxano e EtOH fornece o Intermediário 166.1 como cristais brancos. ES-MS: M+H = 263, AW = 1,97 minuto.
Intermediário 166.2
<formula>formula see original document page 352</formula>
Intermediário 166.2 é sintetizado por hidrólise de 1 -piridin-3-il- ciclopentanocarbonitrila (630 mg, 3,66 mmols) com KOTMS (939 mg, 7,32 mmols) em tolueno a 100 °C durante 8 horas. Intermediário 166.2: cristais brancos; ES-MS: M+H = 191: BtReí= 1,05 minutos.
Exemplo 167
<formula>formula see original document page 352</formula>
Exemplo 167 é sintetizado por condensação do Intermediário 108.2 (100 mg, 0,18 mmol) e benzilamina (38 mg, 0,358 mmol) analogamen- te à preparação do Intermediário 1.1 seguido por desproteção do grupo Boc com HCI/dioxano a 4 N. ES-MS: M+H = 549: AtRet = 2,62 minutos.
Exemplo 168 <formula>formula see original document page 353</formula>
Exemplo 168 é sintetizado por desproteção do Intermediário 168.1 (80 mg, 0,12 mmol) analogamente à preparação do Exemplo 123. Ma- terial amorfo branco, ES-MS: M+H = 575: AtRei = 2,75 minutos.
<formula>formula see original document page 353</formula>
Intermediario 168.1 e sintetizado por condensacao do Intermedi- ário 108.2 (100 mg, 0,18 mmol) e 2-aminoindano (31 mg, 0,23 mmol) analo- gamente à preparação do Intermediário 1.1. Óleo incolor, ES-MS: M+H = 675: aW = 3,95 minutos.
Exemplo 169
<formula>formula see original document page 353</formula>
Exemplo 169 é sintetizado pela desproteção do Intermediário 169.1 (75 mg, 0,12 mmol) analogamente à preparação do Exemplo 1. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 622: cW = 2,45 minutos. Intermediário 169.1 <formula>formula see original document page 354</formula>
Intermediário 169.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 169.2 (50 mg, 0,120 mmol) com Intermediário 94.2 (37 mg, 0,144 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 13.1. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 652: ctReí=4,64 minutos.
Intermediário 169.2
<formula>formula see original document page 354</formula>
Intermediário 169.2 é sintetizado por hidrólise do Intermediário 169.3 (700 mg, 1,63 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 13.2. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 417: Ctret = 3,35 minutos.
Intermediário 169.3
<formula>formula see original document page 354</formula>
Intermediário 169.3 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 103.2 (400 mg, 2 mmols) com (3S, 5R)-material de partida-F (575 mg, 2 mmols) analogamente à preparação do Intermediário 13.3. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 431: ctret= 3,80 minutos.
Exemplo 170 <formula>formula see original document page 355</formula>
Exemplo 170 é sintetizado por desproteção do Intermediário 170.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 563: ctRet = 2,99 minutos.
Intermediario 170.1
<formula>formula see original document page 355</formula>
Intermediário 170.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (103 mg, 0,18 mmol) com (R)-(+)-feniletilamina (26 μΙ_, 0,20 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: ES-MS: M+H = 663: ctRet = 3,87 minutos.
Exemplo 171
<formula>formula see original document page 355</formula>
Exemplo 171 é sintetizado por desproteção do Intermediário 171.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 563: ctRet = 2,96 minutos.
Intermediário 171.1 <formula>formula see original document page 356</formula>
Intermediário 171.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (109 mg, 0,19 mmol) com (S)-(-)-feniletilamina (27 μΙ_, 0,21 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: ES-MS: M+H = 663: ctReí =4,01 minutos.
Exemplo 172
<formula>formula see original document page 356</formula>
Exemplo 172 é sintetizado por de a desproteção Intermediário 172.1 (95 mg, 0,12 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 103.2. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 622: CW= 2,45 minutos.
Intermediário 172.1
<formula>formula see original document page 356</formula>
Intermediário 172.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 172.2 (44 mg, 0,172 mmol) com Intermediário 108.2 (80 mg, 0,143 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 722: cW= 3,38 minutos. Intermediário 172.2 <formula>formula see original document page 357</formula>
Intermediário 172.2 é sintetizado por desproteção do Intermediá- rio 172.3 (200 mg, 0,71 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 103.2. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 181: CW= 1.42 minutos.
Intermediário 172.3
<formula>formula see original document page 357</formula>
Intermediário 172.3 é sintetizado por reação de recombinação de Intermediário 172.4 (300 mg, 1,44 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 103.3. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 281: CW = 2,63 minutos.
Intermediário 172.4
<formula>formula see original document page 357</formula>
Intermediário 172.4 é sintetizado pela reação de Intermediário 172.5 (400 mg, 2,1 mmols) com trimetilsilanolato de potássio (600 mg, 90% de pureza, 4,2 mmols) analogamente à preparação do Intermediário 122.4: Sólido branco, ES-MS: M+H = 209: CW = 1,60 minutos.
Intermediário 172.5
<formula>formula see original document page 357</formula>
Intermediário 172.5 é sintetizado pela reação de 3,5- difluoropiridina (1,9 g, 12,6 mmols) com ciclopentanocarbonitrila (1 g, 10,5 mmols) analogamente à preparação do Intermediário 122.5. Óleo incolor, ES-MS: M+H = 279: CW = 3,05 minutos.
Exemplo 173
<formula>formula see original document page 358</formula>
Exemplo 173 é sintetizado por desproteção do Intermediário 173.1 (153 mg, 0,23 mmol) analogamente à preparação do Exemplo 123. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 565: AW = 2,82 minutos.
Intermediário 173.1
<formula>formula see original document page 358</formula>
Intermediário 173.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 173.2 (150 mg, 0,38 mmol) e Intermediário 127.2 (117 mg, 0,4 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 19.1. Óleo incolor, ES-MS: M+H = 665: A\Ret =4,03 minutos.
Intermediário 173.2
<formula>formula see original document page 358</formula>
Intermediário 173.2 é sintetizado por hidrólise do Intermediário 173.3 (474 mg, 1,17 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 13.2. Cristal incolor, ES-MS: M+H = 391: AW = 3,10 minutos.
Intermediário 173.3 <formula>formula see original document page 359</formula>
Intermediário 173.2 é sintetizado por condensação de (3S, 5R)- material de partida-F (431 mg, 1,5 mmol) com Cumilamina (264 mg, 1,95 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 13.3. Óleo incolor, ES- MS: M+H = 405: AtRei = 3,54 minutos.
Exemplo 174
<formula>formula see original document page 359</formula>
Exemplo 174 é sintetizado por desproteção do Intermediário 174.1 (157 mg, 0,24 mmol) analogamente à preparação do Exemplo 1. Ma- terial amorfo branco, ES-MS: M+H = 551: aW = 2,68 minutos.
Intermediário 174.1
<formula>formula see original document page 359</formula>
Intermediário 174.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 173.2 (150 mg, 0,38 mmol) e Intermediário 174.2 (112 mg, 0,4 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 19.1. Óleo incolor, ES-MS: M+H = 651: AtRet = 3,85 minutos.
Intermediário 174.2 <formula>formula see original document page 360</formula>
Em temperatura ambiente, uma solução metanólica (37 mL) de Intermediário 174.3 (1,84 g, 4,46 mmols) é tratada com 10% de Pd/C (0,18 g), agitada durante 2 horas sob borbulhamento de um fluxo contínuo de H2, tratada com corrente de N2, e filtrada sobre uma almofada de celite. Após lavagem da massa com MeOH por várias vezes, o filtrado combinado é eva- porado para fornecer o composto desejado como material cristalino amarelo- claro. Rf (hexano/EtOAc 1:1) 0,33. 1H-RMN (270 MHz1 CDCI3) 1,45 (s), 1,90 - 1,95 (m, 2 H), 2,82 (s), 3,34 (s), 3,43 (br, s), 3,45 (t, J = 6,0), 3,96(f, J = 6,0), 6,25 (dd, J = 9,0, 0,4), 6,36 (d, J = 0,4), 6,80 (d, J = 9,0), 13C-RMN (67,5 MHz, CDCI3) 169,1 (s), 144,9 (s), 135,0 (s), 129,6 (s), 118,0 (d), 107,0 (d), 99,3 (d), 77,5 (s), 69,9 (t), 58,7 (q), 39,2 (Q1 31,3 (q), 27,7 (t), 23,6 (2q).
Intermediário 174.3
<formula>formula see original document page 360</formula>
A 0°C, uma solução do Intermediário 127.4 (1,811 g, 4,54 mmols) e iodometano (1,4 mL, 22,5 mmols) em DMF (18 mL) é tratada com 60% de NaH (0,228 g, 5,70 mmols) durante 5 minutos, a mistura é agitada a 0°C durante 40 minutos, aquecida até a temperatura ambiente, agitada du- rante 14 horas, e despejada em H2O (120 mL). Após a extração da mistura com EtOAc (2x15 mL) e Et2O (2x15 mL), a camada orgânica combinada é lavada com H2O (25 mL), seca (Na2SO4, e evaporada. Cromatografia rápida de SiO2 (70 g, hexano/EtOAc 4:3) fornece o composto desejado como um óleo incolor. (hexano/EtOAc 3:2) 0,42.1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 1,50 (s), 1,81 - 1,90 (m, 2 H), 3,29 (s), 3,30 (s), 3,38 (f, J = 3,5), 3,92 (f, J = 3,5), 5,16 (s), 6,80 - 6,96 (m, 3 Η), 7,20 - 7,33 (m, 5 Η).
Exemplo 175
<formula>formula see original document page 361</formula>
Exemplo 175 é sintetizado por desproteção do Intermediário 175.1 (75 mg, 0,11 mmol) analogamente à preparação do Exemplo 1. Mate- rial amorfo branco, ES-MS: M+H = 565: AtRet = 2,20 minutos.
Intermediário 175.1
<formula>formula see original document page 361</formula>
Intermediário 175.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (100 mg, 0,18 mmol) e C-(5-metilpirazin-2-il)metilamina (29 mg, 0,24 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Óleo incolor, ES-MS: M+H = 665: BtRef = 1.81 minutos.
Exemplo 176
<formula>formula see original document page 361</formula>
Exemplo 176 é sintetizado por desproteção do Intermediário 176.1 analogamente à preparação do exemplo 19 : ES-MS: M+H = 590: ctRef = 3,13 minutos.
Intermediário 176.1 <formula>formula see original document page 362</formula>
Intermediario 176.1 é sintetizado por condensacao do intermedi- ário 169.2 (79,9 mg, 0,19 mmol) e Intermediário 107,2 (55,9 mg, 0,19 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: ES-MS: M+H = 690: ctret =4,50 minutos.
Exemplo 177
<formula>formula see original document page 362</formula>
Exemplo 177 é sintetizado por desproteção do Intermediário 177.1 analogamente à preparação do exemplo 19: M. ES-MS +H = 585: ctret = 2,43 minutos.
Intermediário 177.1 <formula>formula see original document page 363</formula>
Intermediário 177.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 169.2 (107,3 mg, 0,26 mmol) e Intermediário 177.2 (79,21 mg, 0,28 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 39.1: ES-MS: M+H = 585: atRet = 2,43 minutos.
Intermediário 177.2
<formula>formula see original document page 363</formula>
A uma solução de ciclopropil amina (2,5 mL, 35,52 mmols) em DMF (1 mL) sob N2 a 0°C, sal de cloridrato de Intermediário 177.3 (396,5 mg, 1,31 mmol) dissolvido em DMF (3 mL) é lentamente adicionado. A mis- tura resultante é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação é interrompida com H2O e extraída com EtOAc, lavada com H2O, e seca sobre Na2S04. Concentração sob pressão reduzida fornece o Intermediário 177.2 (336,8 mg): ES-MS: M+H = 585: AtRet = 2,43 minutos.
Intermediário 177.3 <formula>formula see original document page 364</formula>
À solução do Intermediário 177.4 (293 mg, 1,184 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) sob N2 a 0°C, SOCI2 (0,43 mL, 5,92 mmols) é adicionado. A solução de reação é agitada à temperatura ambiente durante a noite. Con- centração sob pressão reduzida fornece o sal de cloridrato Intermediário 177,3. ES-MS: M+H =265.96: AW = 2,05 minutos.
Intermediário 177.4
<formula>formula see original document page 364</formula>
A uma solução do Intermediário 177.5 (624 mg, 2,26 mmols) em MeOH (50 mL) sob N2 a 0°C, NaBH4 (112 mg, 2,96 mmols) é adicionado. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente durante a noite. Em se- guida, NaBH4 em excesso (624,5 mg, 16.54 mmols) é adicionado à solução de reação. A solução resultante é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Após concentração sob pressão reduzida, NaHC03 aq. é adicionado e a mistura resultante é extraída com CH2CI2, seca sobre Na2SO4. Concen- tração sob pressão reduzida fornece o produto bruto. O produto bruto é puri- ficado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o Intermediário 177.4 desejado. ES-MS: M+H =248, AW = 1.82 minuto.
Intermediário 177.5 <formula>formula see original document page 365</formula>
Intermediário 177.5 é sintetizado por alquilação de 4-oxo-1,4-di- hidro-2-quinolinocarboxilato de metila (Bioorganic & Medicinal Chemistry 20, 5453-5463, 2004 ) (78,4 mg, 0,38 mmol) com 3-metóxi-propan-1-ol (0,037 mL, 0,39 mmol) analogamente à preparação do Intemediate 62.5. ES-MS: M+H =276, AtRet = 2,17 minutos.
Exemplo 178
<formula>formula see original document page 365</formula>
Exemplo 178 é sintetizado por condensação do Intermediário 113.2 (120 mg, 0,24 mmol) e (S)-1-amino-2-metil-1-fenilpropan-2-ol (65 mg, 0,32 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1 seguido por desproteção do grupo Boc com TMSOTf e 2,6-lutidina. ES-MS: M+H = 538: ctRet = 3,0 minutos.
Exemplo 179
<formula>formula see original document page 365</formula>
Exemplo 179 é sintetizado por desproteção do Intermediário 179.1 (93 mg, 0,15 mmol) analogamente à preparação do Exemplo 1. Mate- rial amorfo branco, ES-MS: M+H = 516: CW = 2,79 minutos. Intermediário 179.1
<formula>formula see original document page 366</formula>
Exemplo 179.1 é sintetizado por desproteção do Intermedi- ário 113.2 (120 mg, 0,25 mmol) e cloridrato de 1-metil-1-(tetra-hidropiran-4- il)-etilamina (J. Med. Chem. 1996, 39, 2795.) (88 mg, 0,49 mmol) analoga- mente à preparação do Intermediário 1.1. Óleo incolor, ES-MS: M+H = 616: btRet = 2,04 minutos.
Exemplo 180
<formula>formula see original document page 366</formula>
Exemplo 180 é sintetizado por condensação do Intermediário 108.2 (100 mg, 0,18 mmol) e C-(5-metilisoxazol-3-il)metilamina (40 mg, 0,36 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1 seguido por despro- teção do grupo Boc com HCI/dioxano a 4N. ES-MS: M+H = 554: ctRet = 2,56 minutos.
Exemplo 181
<formula>formula see original document page 366</formula>
Exemplo 181 é sintetizado por desproteção do Intermediário 181.1 analogamente à preparação do exemplo 1. Diastereômeros podem ser separados por HPLC preparativa reversa : M+H =543, ctRet = 2,33 minutos.
Intermediário 181.1 <formula>formula see original document page 367</formula>
Intermediário 181.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (150 mg, 0,268 mmol) e trans-2-amino ciclofenol racêmico (36,8 mg, 0,268 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: ES-MS: M+H = 643: CW = 3,35 minutos.
Exemplo 182
<formula>formula see original document page 367</formula>
Exemplo 182 é sintetizado por desproteção do Intermediário 182.1 analogamente à preparação do exemplo 1. M+H =543, CW = 2,51 minutos.
Intermediário 182.1
<formula>formula see original document page 367</formula>
Intermediário 182.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (150 mg, 0,268 mmol) e (1S, 2S)-trans-2-amino ciclopentanol (36,8 mg, 0,268 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: ES-MS: M+H = 643: CW = 3,43 minutos.
Exemplo 183 <formula>formula see original document page 368</formula>
Exemplo 183 é sintetizado por desproteção do Intermediário 183.1 analogamente à preparação do exemplo 19. M+H =619, ctRet = 2,62 minutos.
Intermediário 183.1
<formula>formula see original document page 368</formula>
Intermediário 183.1 é sintetizado por condensacao do intermedi- ário 183.2 (62,3 mg, 0,114 mmol) e Intermediário 103.2 (30 mg, 0,113 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: ES-MS: M+H = 719: Ctret = 3,51 min.
Intermediário 183.2 <formula>formula see original document page 369</formula>
183.3 analogamente à preparação do Intermediário 13.2: ES-MS: M+H = 546: BtRet = 1 >97 minutos.
<formula>formula see original document page 369</formula>
Intermediario 183.3 e sintetizado por condensacao de (3R, 5R)- material de partida-F (150 mg, 0,52 mmol) com Intermediário 95.2 (152 mg, 0,52 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.3: ES-MS: M+H = 561: BtRet = 2,14 minutos.
Exemplo 184
<formula>formula see original document page 369</formula>
Exemplo 184 é sintetizado por desproteção do Intermediário 184.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 575: ctRet = 2,94 minutos.
Intermediário 184.1 <formula>formula see original document page 370</formula>
Intermediário 184.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (112 mg, 0,2 mmol) e 1-fenil-ciclopropilamina (32 mg, 0,24 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3. ES-MS: [M+H]+ = 675; HPLC: Ctret = 3,95 minutos.
Exemplo 185
<formula>formula see original document page 370</formula>
Exemplo 185 é sintetizado pela desproteção do Intermediário 185.1 (38 mg, 0,06 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 103.2: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 603: Ctret = 2,87 minutos.
Intermediário 185.1
<formula>formula see original document page 370</formula>
Intermediário 185.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 103.2 (21 mg, 0,11 mmol) com Intermediário 108.2 (50 mg, 0,09 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 703: Ctret =4,28 minutos.
Exemplo 186 <formula>formula see original document page 371</formula>
Exemplo 186 é sintetizado por desproteção do Intermediário 186.1 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H =572, aW = 2,57 minutos.
Intermediario 186.1
<formula>formula see original document page 371</formula>
Intermediario 186.1 e sintetizado por condensacao do Intermedi- ário 181.2 (46,7 mg, 0,085mmol) e cloridrato de 1-metil-1-(tetra-hidropiran-4- il)-etilamina (J. Med. Chem. 1996, 39, 2795.) (23 mg, 0,128 mmol) analoga- mente à preparação do Intermediário 32.3: ES-MS: M+H = 672: aW = 3,79 minutos.
Exemplo 187
<formula>formula see original document page 371</formula>
Exemplo 187 é sintetizado por desproteção do Intermediário 187.1 analogamente à preparação do exemplo 19: M+H =613, ctRe? = 3,01 min. Intermediário 187.1
<formula>formula see original document page 372</formula>
Intermediário 187.1 é sintetizado por desproteção do Intermediá- ário 108.2 (150 mg, 0,268 mmol) e cloridrato de Intermediário 187.2 (105 mg, 0,51 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: ES-MS: M+H =713: ctRet =4,05 minutos.
Intermediário 187.2
<formula>formula see original document page 372</formula>
Intermediário 187.2 é sintetizado por desproteção do Intermediá- rio 187.3 analogamente à preparação do exemplo 19: M+H =172, atRet = 1,20 minutos.
Intermediário 187.3
<formula>formula see original document page 372</formula>
A uma solucao do Intermediario 187.4 (1,1565 g, 4,66 mmols) em EtOH (10 mL) / AcOH (2mL) sob N2 à temperatura ambiente, tiouréia (426 mg, 5,6 mmols) é adicionado. A mistura reacional é agitada a 80°C durante 9 horas. Concentração sob pressão reduzida fornece a amina desejada.
A uma solução de produto bruto em CH2Cl2 (20 mL) sob N2 à temperatura ambiente, trietilamina (2,25 mL, 23,3 mmols) e Boc2O (2,5 g, 11,65 mmols) são adicionados. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente durante 1,5 hora. Concentração sob pressão reduzida fornece o produto bruto. O produto bruto é purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o Intermediário 187.3 desejado. M+H-Boc=172, AW = 3,55 minutos.
Intermediário 187.4
<formula>formula see original document page 373</formula>
A uma solução de 3-(tetra-hidro-piran-4-il)-pentanol (Collection of Czechoslovak Chemical Communications (1938), 10 399-410.) (991,1 mg, 5,75 mmols) e cloroacetonitrila (0,44 mL) em AcOH (0,88 mL) sob N2 a 0 °C, H2SO4C. (0,88 mL) é lentamente adicionado. Em seguida, a solução de rea- ção aquecida até a temperatura ambiente e agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação é interrompida com NaHCOs aquosos saturado, extraída com EtOAc e seca sobre MgSO4. Concentração sob pressão redu- zida fornece o Intermediário 187.4 (1,16 g). M+H=248, aW = 2,57 minutos.
Exemplo 188
Exemplo 188 é sintetizado por desproteção do Intermediário 188.1 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H =504, cW = 3,06 minutos.
Intermediário 188.1 <formula>formula see original document page 374</formula>
Intermediario 188.7 e sintetizado por condensacao do Intermedi- ário 113.2 (72,8 mg, 0,148 mmol) e cloridrato de (R)-1-metoximetil-3- metilbutilamina (Org. Lett. 2001, 3, 1241) (105 mg, 0,51 mmol) analogamen- te à preparação do Intermediário 32.3: Material branco. ES-MS: M+H = 604: ctRet =4,30 minutos.
Exemplo 189
<formula>formula see original document page 374</formula>
Exemplo 189 é sintetizado por desproteção do Intermediário 189.1 (175 mg, 0,26 mmol) analogamente à preparação do Exemplo 1. Ma- terial amorfo branco, ES-MS: M+H = 577: ctRef = 2,99 minutos.
<formula>formula see original document page 374</formula>
Intermediario 189.1 e sintetizado por condensacao do Intermedi- ário 173.2 (160 mg, 0,41 mmol) e Intermediário 189.2 (125 mg, 0,41 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 19.1. Óleo incolor, ES-MS: M+H = 677: BtRef = 2,1 minutos.
Intermediário 189.2 <formula>formula see original document page 375</formula>
À temperatura ambiente, uma solução metanólica (7,5 mL) de Intermediário 189.3 (941 mg, 3,56 mmols) é tratada com AcOH (1,9 mL) e [(1-etoxicicopropil)-óxi]trimetilsilano (0,71 mL, 3,56 mmols), aquecida para 60°C, agitada durante 1 hora sob refluxo. Na mesma temperatura, a esta mistura é adicionada em gotas uma solução metanólica (1,3 mL) de Na- BH3CN (0,255 g, 4,06 mmols) durante 5 minutos, e a mistura resultante é agitada a 60 °C sob refluxo durante 2 horas, e tratada com CH2CI2 (50 mL) e NaOH a 5 N (10 mL). Após separação das duas camadas, a camada aquosa é extraída com CH2CI2 (3x10 mL). A camada orgânica combinada é lavada com salmoura (15 mL), seca (Na2SO4), e evaporada. Cromatografia rápida de SiO2 (30 g, hexano/EtOAc 1:1) fornece o composto desejado como um sólido amarelo. Rf (hexano/EtOAc 1:1) 0,48. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 0,48 - 0,53 (m, 2 H), 0,68 - 0,73 (m, 2 H), 1,30 (s), 2,34 - 2,41 (m, 1 H), 2,95 (br, s), 3,32 (s), 3,74 (br, s), 3,76 (t, J = 6,0), 3,96 (br, s), 6, 54 (dd, J = 9,0, 0,4), 6,60 - 6,81 (m, 1 H), 6,68 (d, J = 9,0).
Intermediário 189.3
<formula>formula see original document page 375</formula>
Em temperatura ambiente, uma solução do Intermediário 189.4 (1,178 g, 4,00 mmols) em EtOAc (18 mL) é tratada com di-hidrato de esta- nho (II) cloreto (3,15 g, 14,0 mmols), aquecida para 80 °C, agitada durante 6 horas sob refluxo, resfriada para 0 0C, e tratada com NaOH a 5 N (20 mL). O precipitado resultante é removido por filtração, e lavado com EtOAC por vá- rias vezes. Após separação das duas camadas do filtrado combinado, a ca- mada orgânica é lavada com salmoura (20 mL), seca (Na2SO4), e evaporada para fornecer o composto desejado como um óleo marrom. Rf (CH2CI2/EtOAc 1:1) 0,30. 1H-RMN (400 MHz1 CDCI3) 1,32 (s), 2,91 (br, s), 3,34 (s), 3,42 (br, s), 3,71 (br, s), 3,78 (t, J = 6,0), 6,46 (dd, J = 9,0, 0,4), 6,46 - 6,68 (m, 1H), 6,68 {d, J = 9,0).
Intermediário 189.4
<formula>formula see original document page 376</formula>
A 0°C, uma solução do Intermediário 189.5 (1,090 g, 5,23 mmols) em DMF (11 mL) é tratada com K2CO3 (2,39 g, 17,3 mmols) e cloreto de 3-metoxipropiônico (0,85 mL, 7,83 mmols), agitada na mesma temperatu- ra durante 30 minutos, aquecida até a temperatura ambiente, agitada duran- te 20 horas, e tratada além disso com cloreto de ácido (0,85 mL, 7,83 mmols). Após agitação durante 3 horas, a mistura é tratada com cloreto de ácido adicional (4.0 mL, 36,9 mmols), agitada à temperatura ambiente duran- te 1 hora, tratada com NaOH a 1 N (30 mL), e extraída com EtOAc (3 χ 20 mL) e Et2O (3 χ 20 mL). A camada combinada é lavada com NaOH a 1 N (15 mL), NaOH a 5 N (15 mL), e H2O (2 χ 20 mL), seca (Na2SO4)1 e evaporada. Cromatografia rápida de SiO2 (60 g, hexano/EtOAc 3:4) fornece o composto desejado como amarelo cristlino. Rf (hexano/EtOAc 1:1) 0,40. 1H-RMN (400 MHz1 CDCI3) 1,37 (s), 2,84 - 2,93 (m, 2 H), 3,38 (s), 3,72 - 3,84 (m, 2 H), 3,81 (f, J = 6,0), 6,95 (d, J = 9,0), 7,94 (dd, J = 9,0, 0,4), 7,94 - 8,93 (m, 1H), 13C-RMN (100 MHz, CDCI3) 170,1 (s), 140,4 (s), 121,7 (s), 120,3 (d), 117,8 (s e 2d), 77,2 (s), 68,7 (t), 59,0 (q), 34,4 (t), 24,6 (2q).
Intermediário 189.5
<formula>formula see original document page 376</formula>
A 0°C, estado sólido de 2,2-dimetil-6-nitro-4H-benzo[1,4]oxazin- 3-ona (5,763 g, 25,9 mmols) é adicionado a solução de BH3-THF a 1,0 M (65 mL, 65,0 mmols). A mistura é agitada na mesma temperatura durante 15 minutos, aquecida para 80°C, agitada durante 3 horas sob refluxo, resfriada para 0°C, e lentamente tratada com MeOH (8 mL). Após agitação a 80°C durante 1 hora sob refluxo, a solução é resfriada para 0°C novamente, tra- tada com HCI a 12 N (8 mL), aquecida para 80°C, agitada durante 1 hora sob refluxo, e evaporada. Após lavagem do resíduo com Et2Ü por várias ve- zes, o sólido é tratado com 280 mL de NaOH a 0,2 Ν. O precipitado resultan- te é coletado por filtração, e lavado com H2O divesas vezes para fornecer o composto desejado como um sólido amarelo. Rf (hexano/EtOAc 2:1) 0,50. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 1,38 (s), 3,12 (s), 4,11 (br, s), 6,78 (d, J = 9,0), 7,49 (d, J = 0,4), 7,58 (dd, J = 9,0, 0,4).
Exemplo 190
<formula>formula see original document page 377</formula>
Exemplo 190 é sintetizado por desproteção do Intermediário 190,1 (70 mg, 0,11 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 103.2: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 531: CtRet = 3,00 minutos.
Intermediário 190.1
<formula>formula see original document page 377</formula>
Intermediário 190,1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 169.2 (50 mg, 0,12 mmol) com Intermediário 190.2 (45 mg, 0,18 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 19.1: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 631: CW = 3,95 minutos.
Intermediário 190.2 À temperatura ambiente, uma solução metanólica (240 mL) de Intermediário 190.3 (28,2 g, 0,147 mol) é tratada com AcOH (60 mL) e [(1- etoxicicopropil)-óxi]trimetilsilano (29 mL, 0,147 mol, Aldrich), aquecida para 70 °C, agitada durante 2 horas sob refluxo. Na mesma temperatura, a esta mistura é adicionada em gotas uma solução metanólica (50 mL) de Na- BH3CN (10,1 g, 0,161 mol) durante 5 minutos, e a mistura resultante é agita- da a 70°C sob refluxo durante 2 horas, e tratada com CH2CI2 (800 mL) e NaOH a 5 N (400 mL). Após separação das duas camadas, a camada aquo- sa é extraída com CH2CI2 (3 χ 200 mL). A camada orgânica combinada é lavada com salmoura (300 mL), seca (Na2SO^, e evaporada. Cromatografia rápida de SiO2 (1000 g, hexano/EtOAc 5:4) fornece o produto desejado co- mo um sólido branco. Rf (hexano/EtOAc 5:4) 0,48. 1H-RMN (400 MHz, CD- Cl3) 0,46 - 0,53 (m, 2 H), 0,64 - 0,73 (m, 2 H), 1,50 (s), 2,36 - 2,43 (m, 1 H), 4,06 (br, s), 6,25 (d, J = 0,4), 6,39 (dd, J = 9,0, 0,4), 6,79 (d, J = 9,0), 13C- 15 RMN (100 MHz, CDCI3) 170,7 (s), 144,3 (s), 134,5 (s), 127,2 (s), 118,0 (d), 108,6 (d), 99,9 (d), 77,8 (s), 25,7 (d), 23,4 (2q), 7,3 (21). Intermediário 190.4
<formula>formula see original document page 378</formula>
À temperatura ambiente, uma solução de 2-amino-4-nitrofenol (82,5 g, 0,54 mol, Tokyo Chemical Industry) em DMF (660 mL) é tratada com 20 2-bromoisobutirato de etila (160 mL, 1,07 mol) e KF (124.7 g, 2,15 rnols), agitada na mesma temperatura durante 1 hora, aquecida para 60 °C, e agi- tada durante 48 horas. Após despejo da mistura em H2O (3500 mL), o preci- pitado resultante é coletado por filtração, e lavado com H2O e Et2O por di- versas vezes para fornecer o produto desejado como um sólido amarelo. Rf 25 (hexano/EtOAc 2:1) 0,42. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1,48 (s), 7,16 (d, J = 9,0), 6,42 (d, J = 0,4), 8,00 (dd, J = 9,0, 0,4), 13C-RMN (100 MHz, DMSO- d6) 167,7 (s), 147,5 (s), 142,0 (s), 128,0 (s), 119,2 (d), 117,3 (d), 110,3 (d), 78,9 (s), 23,7 (2q). Exemplo 191 <formula>formula see original document page 379</formula>
Exemplo 191 é sintetizado por desproteção do Intermediário 191.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 542: ctRef = 2,53, 2,57 minutos.
Intermediário 191.1
<formula>formula see original document page 379</formula>
Intermediário 191.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (70 mg, 0,125 mmol) com tetra-hidropirano 3-il-amina (25 mg, 0,182 mmol, CAS-675112-58-0) analogamente à preparação do Intermediá- rio 32.3: ES-MS: M+H = 642: BW = 1.93 minutos.
Exemplo 192
<formula>formula see original document page 379</formula>
Exemplo 192 é sintetizado por desproteção do Intermediário 192.1 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H =621 cW = 3,20 minutos.
Intermediário 192.1 <formula>formula see original document page 380</formula>
Ntermediario 192.1 e sintetizado por condensacao do Intermedi- ário 108.2 (32,9 mg, 0,058 mmol) e cloridrato do Intermediário 192.2 (12,7 mg, 0,058 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: ES-MS: M+H = 721: ctRet =4,24 minutos.
Intermediário 192.2
<formula>formula see original document page 380</formula>
Intermediário 192.2 é sintetizado por desproteção do Intermediá- rio 192.3 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco (para sal de cloridrato): M+H = 180 CW = 1 >90 minutos.
Intermediário 192.3
<formula>formula see original document page 380</formula>
A uma solução de éster de terc-butila de ácido ((S)-2-hidróxi-2- metil-1 -fenil-propil)-carbâmico (Synthesis, 2004, 909) (112,1 mg, 0,422 mmol) em DMF (3 mL) sob N2 a 0 °C, NaH (71 mg de 60% em peso em óleo mineral, 1,78 mmol) é adicionado. Após agitação à temperatura ambiente durante 10 minutos, a solução resfriada a 0 °C. Em seguida, iodeto de metila (26,27 μL, 0,422 mmol) é adicionado à mistura reacional. A solução de rea- ção é agitada à temperatura ambiente durante 1,25 hora. A reação é inter- rompida com KHS04 aquoso saturado e extraída com EtOAc1 lavada com H2O, seca sobre MgS04. Concentração sob pressão reduzida fornece o pro- duto bruto. O produto bruto é purificado em sílica-gel para fornecer o Inter- mediário 192.3 desejado. M+H -tBu= 224 CW = 3,97 minutos.
Exemplo 193
<formula>formula see original document page 381</formula>
Exemplo 193 é sintetizado por desproteção do Intermediário 193.1 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H =573 ctRet = 2,67 minutos.
Intermediário 193.1
<formula>formula see original document page 381</formula>
Intermediário 193.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 183.2 (38,2 mg, 0,0698 mmol) e cloridrato de (R)-4,N*1*,N*1*- trimetilpentano-1,2-diamina (W02006009869) (15,15 mg, 0,0698 mmol) ana- logamente à preparação do Intermediário 32.3: ES-MS: M+H = 673: ctRet = 3,65 minutos.
Exemplo 194 <formula>formula see original document page 382</formula>
Exemplo 194 e sintetizado por desprotecao do Intermediario 194.1 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H =621 ctRet = 3,18 minutos.
Intermediário 194.1
<formula>formula see original document page 382</formula>
Intermediario 194.1 e sintetizado por condesacao do Intermedi- ário 108.2 (21.26 mg, 0,038 mmol) e cloridrato Intermediário 194.2 (13,7 mg, 0,063 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: ES-MS: M+H = 721: CW =4,25 minutos.
Intermediário 194.2
<formula>formula see original document page 382</formula>
Intermediário 194.2 é sintetizado por desproteção do Intermediá- rio 194.3 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco (para sal de cloridrato): M+H = 180 cÍRet = 1 >89 minutos.
Intermediário 194.3 <formula>formula see original document page 383</formula>
Intermediário 194.3 é sintetizado por alquilação de éster de terc- butila de ácido ((R)-2-hidróxi-2-metil-1-fenil-propil)-carbâmico (Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic e Bio-Organic Chemistry (1999), (4), 387-398.) analogamente à preparação do Intermediário 192.3: M+H-Bu = 224 ctRef = 3,96 minutos.
Exemplo 195
<formula>formula see original document page 383</formula>
Exemplo 195 é sintetizado por desproteção do Intermediário 195.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 509: CW = 2,86 minutos.
Intermediário 195.1
<formula>formula see original document page 383</formula>
Intermediário 195.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 195.2 (34 mg, 0,143 mmol) e Intermediário 173.2 (46 mg, 0,118 mmol) analogamente à preparação do exemplo 125: Óleo incolor; ES-MS: M+H = 609: cW = 3,83 minutos.
Intermediário 195.2 <formula>formula see original document page 384</formula>
Uma mistura de Intermediário 195.3 (260 mg, 1,2 mmol) e ciclo- propilamina (210 mg, 3,7 mmols) em THF (4 mL) é agitada em tubo selado a 100°C durante 10 horas, em seguida é irradiada por micro-ondas a 180 °C durante 30 minutos. Após diluição com EtOAc1 a mistura é lavada com água e salmoura, seca sobre IV^SO4, filtrada, e concentrada a vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o Inter- mediário 195.2: óleo amarelo-pálido; 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): □ 0,51 (2H, m), 0,78 (2H, m), 1,98 (3H, s), 2,03 (2H, quint,), 2,71 (1H, m), 3,35 (3H, s), 3,52 (2H, t), 4,37 (2H, t), 5,03 (1H, br), 7,87 (1H, s).
Intermediário 195.3
<formula>formula see original document page 384</formula>
A uma solução de 3-metóxi-propan-1-ol (1,4 g, 15,5 mmols) em THF (20 mL) é adicionado NaH (60%, 440 mg, 11 mmols) a 0 0C. Após agi- tação durante 30 minutos, a solução resultante transferida em uma solução de 2,4-dicloro-5-metilpirimidina (2 g, 12,3 mmols) a -8 0C. A mistura é agita- da durante 50 minutos, em seguida a reação é interrompida com a adição de KHSO4 aquoso. A mistura é extraída com éter, e os extratos são lavados com água e salmoura. A camada orgânica é seca sobre MgaSO4, filtrada, e concentrada a vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o Intermediário 195.3: Óleo incolor; 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): 2,05 (2H, quint,), 2,13 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,53 (2H, t), 4,48 (2H,t), 8,81 (1H, s). Exemplo 196 <formula>formula see original document page 385</formula>
Exemplo 196 é sintetizado por desproteção do Intermediário 196.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 529: cW = 2,89 minutos.
Intermediário 196.1
<formula>formula see original document page 385</formula>
Intermediário 196.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (102 mg, 0,18 mmol) com (R)-(-)-2-amino-3-metilbutano (23 μΙ_, 0,20 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: ES-MS: M+H = 629: ctRef = 3,93 minutos.
Exemplo 197
<formula>formula see original document page 385</formula>
Exemplo 197 é sintetizado por desproteção do Intermediário 197.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 593: CW = 2,96 minutos.
Intermediário 197.1 <formula>formula see original document page 386</formula>
Intermediário 197.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (101 mg, 0,18 mmol) com (R)-(+)-4-metóxi-D-metilbenzilamina (29 μL, 0,20 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: ES-MS: M+H = 693: ctRet = 3,97 minutos.
Exemplo 198
<formula>formula see original document page 386</formula>
Exemplo 198 é sintetizado por desproteção do Intermediário 198.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 529: ctRet = 2,87 minutos.
<formula>formula see original document page 386</formula>
Intermediário 198.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (110 mg, 0,20 mmol) com (S)-(+)-2-amino-3-metilbutano (25 μL, 0,22 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: ES-MS: M+H = 629: cW = 3,96 minutos.
Exemplo 199 <formula>formula see original document page 387</formula>
Exemplo 199 é sintetizado por desproteção do Intermediário 199.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 593: CW = 2,97 minutos.
<formula>formula see original document page 387</formula>
Intermediário 199.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (103 mg, 0,18 mmol) com (S)-(-)-4-metóxi-D-metilbenzilamina (30 μL, 0,20 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: ES-MS: M+H = 693: CW = 3,98 minutos.
Exemplo 200
<formula>formula see original document page 387</formula>
Exemplo 200 é sintetizado por desproteção do Intermediário 200.1 (100 mg, 0,15 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 103.2. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 570: CW = 2,54 minutos.
Intermediário 200.1 <formula>formula see original document page 388</formula>
Intermediário 200.1 é sintetizado por condensação de cloridrato de 1-aminociclopentanocarbonitrila (32 mg, 0,216 mmol) com Intermediário 108.2 (100 mg, 0,18 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 652: cW = 3,81 minutos.
Exemplo 201
<formula>formula see original document page 388</formula>
Exemplo 201 é sintetizado por desproteção do Intermediário 201.1 (70 mg, 0,11 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 103.2. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 555: CW =2,40 minutos. Intermediário 201.1
<formula>formula see original document page 388</formula>
Intermediário 201.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 201.2 (100 mg, 0,19 mmol) com 1-metil-1-(tetra-hidro-piran-4-il)etilamina (28 mg, 0,22 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1: Mate- rial amorfo branco, ES-MS: M+H = 655: tf-Ret = 3,32 minutos. Intermediário 201.2
<formula>formula see original document page 388</formula>
Intermediário 201.2 é sintetizado por hidrólise do Intermediário 201.3 (400 mg, 0,74 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 13.2. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 530: cUet = 3,05 minutos.
Intermediário 201.3
<formula>formula see original document page 389</formula>
Intermediário 201.3 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 19.3 (303 mg, 1,04 mmol) com (3R, 5S)-material de partida-F (250 mg, 0,87 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 19.1. Material a- morfo branco, ES-MS: M+H = 544: CW = 3,42 minutos.
Exemplo 202
<formula>formula see original document page 389</formula>
Exemplo 202 é sintetizado por desproteção do Intermediário 202.1 (80 mg, 0,13 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 103.2. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 633: CW = 2,66 minutos.
Intermediário 202.1
<formula>formula see original document page 389</formula>
Intermediário 202.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 201.2 (100 mg, 0,19 mmol) com (R)-l-fenetilamina (28 mg, 0,22 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 633: CW = 3,57 minutos.
Exemplo 203 <formula>formula see original document page 390</formula>
Exemplo 203 é sintetizado por desproteção do Intermediário 203.1 (30 mg, 0,04 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 103.2. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 578: CW = 3,60 minutos.
Intermediário 203.1
<formula>formula see original document page 390</formula>
Intermediário 203.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 203.2 (50 mg, 0,09 mmol) com Intermediário 103.2 (22 mg, 0,11 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 678: ctReí =4,62 minutos.
Intermediário 203.2
<formula>formula see original document page 390</formula>
Intermediário 203.2 é sintetizado por hidrólise do Intermediário 203.3 (250 mg, 0,46 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 13.2. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 535: CW = 3,88 minutos.
Intermediário 203.3 <formula>formula see original document page 391</formula>
Intermediário 203.3 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 203.4 (160 mg, 573 mmols) com (3R, 5S)-material de partida-F (137 mg, 0,48 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1: Material amor- fo branco, ES-MS: M+H = 549: CW =4,31 minutos.
Intermediário 203.4
<formula>formula see original document page 391</formula>
Intermediário 203.4 é sintetizado por reação de Intermediário 203.5 (350 mg, 1,2 mmol) com ciclopropilamina (685 mg, 12 mmols) analo- gamente à preparação do Intermediário 41.2: Óleo amarelo, ES-MS: M+H = 280: cW = 2,52 minutos. Intermediário 203.5
<formula>formula see original document page 391</formula>
Intermediário 203.5 é sintetizado por reação de Intermediário 203.6 (650 mg, 2,7 mmols) com N-bromossucinimida (730 mg, 4,1 mmols) analogamente à preparação do Intermediário 42.3: Óleo amarelo, ES-MS: M+H = 303, 305: ctRef =4,06 minutos.
Intermediário 203.6 <formula>formula see original document page 392</formula>
Intermediário 203.6 é sintetizado por redução Mitsunobu de áci- do 3-hidróxi-5-metóxi-4-metilbenzoico (CAS N0 72922-62-4, 1 g, 5,5 mmols) com 3-metoxipropanol seguido por redução com analogia às preparações de Intermediário 42.5 e Intermediário 62.5: Óleo amarelo, ES-MS: M+H = 241: ctRet = 2,87 minutos.
Exemplo 204
<formula>formula see original document page 392</formula>
Exemplo 204 é sintetizado por desproteção do Intermediário 204.1 (40 mg, 0,06 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 103.2. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 538: CW = 3,28 minutos.
Intermediário 204.1
<formula>formula see original document page 392</formula>
Intermediário 204.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 203.2 (50 mg, 0,09 mmol) com (R)-l-fenetilamina (14 mg, 0,11 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 638: CW =4,31 minutos.
Exemplo 205 <formula>formula see original document page 393</formula>
Exemplo 205 é sintetizado por desproteção do Intermediário 205.1 (60 mg, 0,08 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 103.2. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 660: ctRet = 2,75 minutos.
Intermediário 205.1
<formula>formula see original document page 393</formula>
A uma solução do Intermediário 205.2 (150 mg, 0,21 mmol) em CH2CI2 aquoso são adicionados 5% de NaHCOa aquoso (1 mL) e anidrido acético (103 mg, 1 mmol) à temperatura ambiente. Após agitação durante 30 horas à temperatura ambiente, a mistura reacional é diluída com CH2Cb (20 mL) e lavada com 5% de NaHCOa aquoso, H2O, e salmoura, em seguida seca sobre Na2SO4 e concentrada a vácuo.
A purificação de RP-HPLC fornece o Intermediário 205.1: Mate- rial amorfo branco, ES-MS: M+H = 760: ctRet = 3,65 minutos.
Intermediário 205.2
<formula>formula see original document page 393</formula>
A uma solução do Intermediário 205.3 (655 mg, 0,77 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) são adicionados trietilsilano (600 mg, 5,2 mmols), trietilamina (155 mg, 1,54 mmol) e PdCl2 (89 mg, 0,5 mmol) à temperatura ambiente. Após agitação durante 4 horas à temperatura ambiente, a mistura reacional é interrompida com H2O (50 mL) e extraída com EtOAc (100 mL). A fase or- gânica é sucessivamente lavada com 5% de NaHC03aq, H2O1 e salmoura, em seguida seca sobre Na2SCXj e concentrada a vácuo. Purificação por cro- matografia de coluna de SiO2 fornece o Intermediário 205.2: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 718: CW = 3,29 minutos.
Intermediário 205.3
<formula>formula see original document page 394</formula>
Intermediário 205.3 é sintetizado por condensação de éster de benzila de ácido 4-amino-4-fenil-piperidina-1-carboxílico (CASNo, 619295- 93-1, 310 mg, 1 mmol) com Intermediário 108.2 (467 mg, 0,83 mmol) analo- gamente à preparação do Intermediário 1.1: Óleo incolor, ES-MS: M+H = 852: cW =4,43 minutos.
Exemplo 206
<formula>formula see original document page 394</formula>
Exemplo 206 é sintetizado pela desproteção do Intermediário 206.1 (55 mg, 0,07 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 103.2. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 696: CW = 2,99 minutos.
Intermediário 206.1
<formula>formula see original document page 394</formula>
Intermediário 206.1 é sintetizado por sulfonilação de Intermediá- rio 205.2 (150 mg, 0,21 mmol) com cloreto de metanossulfonila (114 mg, 1 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 205.1: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 796: CW = 3,88 minutos. Exemplo 207
<formula>formula see original document page 395</formula>
Exemplo 207 é sintetizado por desproteção do Intermediário 207.1 (57 mg, 0,08 mmol) analogamente à preparação do Exemplo 1. Mate- rial amorfo branco, ES-MS: M+H = 579: ctRet = 3,20 minutos.
<formula>formula see original document page 395</formula>
Intermediário 207.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 173.2 (50 mg, 0,128 mmol) e Intermediário 207.2 (39 mg, 0,128 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 19.1. Óleo incolor, ES-MS: M+H = 679: BW = 2,21 minutos.
Intermediário 207.2
<formula>formula see original document page 395</formula>
À temperatura ambiente, uma solução do Intermediário 87.4 (1,530 g, 5,20 mmols) em EtOAc (15 mL) é tratada com di-hidrato de esta- nho (II) cloreto (4.17 g, 18,5 mmols), aquecida para 80°C, agitada durante 6 horas sob refluxo, resfriada até a temperatura ambiente, e tratada com Na- OH a 5 N (10 mL). Após filtração para remover o precipitado resultante, a massa é lavada com uma quantidade pequena de EtOAc. À temperatura ambiente, o filtrado combinado é tratado com 2-iodopropano (3,1 mL, 31,0 mmols), aquecida para 70 °C, agitada durante 18 horas na mesma tempera- tura sob refluxo, e resfriada até a temperatura ambiente. Após separação duas camadas, a camada aquosa é extraída com EtOAc (3x6 mL), e a ca- mada orgânica combinada é lavada com salmoura (10 mL), seca (Na2SO4)1 e evaporada. Cromatografia rápida de SiO2 (70 g, hexano/EtOAc 11:8) for- necer o produto desejado como um sólido amarelo-claro. Rf (hexano/EtOAc 3:2) 0,45. 1H-RMN (400 MHz1 CDCI3) 1,21 (d, J = 6,2), 1,45 (s), 1,90 - 1,95 (m, 2 H), 3,34 (s), 3,40 (br, s), 3,43 (t, J = 6,0), 3,55 (sep„ J = 6,2), 3,94 (t, J = 6,0), 6,24 (dd, J = 9,0, 0,4), 6,32 (d, J = 0,4), 6,77 (d, J = 9,0).
Exemplo 208
<formula>formula see original document page 396</formula>
Exemplo 208 é sintelizado por desprotecao do Intermediario 208.1 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H = 586 AtReí = 2,25 minutos.
Intermediário 208.1
<formula>formula see original document page 396</formula>
Intermediario 208.1 é sintelizado por condensacao do Intermedi- ário 208.2 (121,8 mg, 0,22 mmol) e cloridrato de (R)-4,N*1*,N*1*- trimetilpentano-1,2-diamina (W02006009869) (47,2 mg, 0,22 mmol) analo- gamente à preparação do Intermediário 32.3: ES-MS: M+H = 686: AW = 3,15 minutos. Intermediário 208.2
<formula>formula see original document page 397</formula>
Intermediário 208.2 é sintetizado por hidrólise do Intermediário 208.3 analogamente à preparação do Intermediário 13.2: ES-MS: M+H = 560: ctReí = 3,38 minutos.
Intermediário 208.3
<formula>formula see original document page 397</formula>
Intermediário 208.3 é sintetizado por condensação de (3R, 5R)- material de partida-F (139,6 mg, 0,486 mmol) e Intermediário 150.2 (148 mg, 0,486 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: ES-MS: M+H = 574: AW = 3,80 minutos.
Exemplo 209
<formula>formula see original document page 397</formula>
Exemplo 209 é sintetizado por desproteção do Intermediário 209.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 569: cW = 3,27 minutos.
Intermediário 209.1 <formula>formula see original document page 398</formula>
Intermediário 209.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (99 mg, 0,18 mmol) com (R)-(-)-1-ciclo-hexiletilamina (28 μΙ_, 0,19 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: ES-MS: M+H = 669: cW =4,20 minutos.
Exemplo 210
<formula>formula see original document page 398</formula>
Exemplo 210 é sintetizado por desproteção do Intermediário 210,1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 2,53: cW = 499 minutos.
Intermediário 210.1
<formula>formula see original document page 398</formula>
Intermediario 210.1 e sintetizado por condensacao do Intermedi- ário 108.2 (56 mg, 0,1 mmol) e ciclopropilamina (8 μΙ_, 0,12 mmol) analoga- mente à preparação do Intermediário 32.3. ES-MS: M+H = 599: ctRet = 3,53 minutos. Exemplo 211 <formula>formula see original document page 399</formula>
Exemplo 211 é sintetizado por desproteção do Intermediário 211.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 3,08: tf-Ret = 575 minutos.
Intermediário 211.1
<formula>formula see original document page 399</formula>
Intermediário 211.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (100 mg, 0,18 mmol) e cloridrato de trans-2-fenilciclopropilamina (37 mg, 0,22 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3 na presença de Et3N (33 μL, 0,23 mmol). ES-MS: M+H = 675: CW =4,07 minutos.
Exemplo 212
<formula>formula see original document page 399</formula>
Exemplo 212 é sintetizado por desproteção do Intermediário 212.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 2,71: cW = 513 minutos.
Intermediário 212.1 <formula>formula see original document page 400</formula>
Intermediário 212.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (56 mg, 0,1 mmol) e ciclobutilamina (10 μΐ_, 0,12 mmol) analoga- mente à preparação do Intermediário 32.3. ES-MS: M+H = 613: CW = 3,74 minutos.
Exemplo 213
<formula>formula see original document page 400</formula>
Exemplo 213 é sintetizado por desproteção do Intermediário 213.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 2,54: ctRet = 543 minutos.
Intermediário 213.1
<formula>formula see original document page 400</formula>
Intermediário 213.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (100 mg, 0,18 mmol) e Intermediário 213.2 (30 mg, 0,22 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3 na presença de Et3N (33 μL, 0,22 mmol). ES-MS: M+H = 643: CW = 3,53 minutos.
Intermediário 213.2 <formula>formula see original document page 401</formula>
Intermediário 213.2 é sintetizado por desproteção do Intermediá- rio 213.3 analogamente à preparação do Exemplo 19. O material é usado na etapa seguinte sem outra purificação.
Intermediário 213.3
<formula>formula see original document page 401</formula>
Intermediário 213.3 é sintetizado por metilação de éster de terc- butila de ácido 1-(hidroximetil)ciclopropilcarbâmico (J. Med. Chem. 1988, 31, 2004-2008) analogamente à preparação do Intermediário 151.3: 1H RMN (CDCI3) □ 0,73-0,90 (m, 4 H), 1,44 (s, 9 H), 3,37 (s, 3 H), 3,39 (s, 3 H), 5,00 (br s, 1 H): Rf = 0,38 (AcOEt: n-hexano = 1:1).
Exemplo 214
<formula>formula see original document page 401</formula>
Exemplo 214 é sintetizado por desproteção do Intermediário 214.1 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H = 557 ct Ret = 2,69 minutos.
Intermediário 214.1
<formula>formula see original document page 401</formula> Intermediário 214.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (150 mg, 0,268 mmol) e cloridrato de Intermediário 214.2 (40,6 mg, 0,268 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: ES-MS: M+H = 657: CW = 3,69 minutos.
Intermediário 214.2
<formula>formula see original document page 402</formula>
Intermediário 214.2 é sintetizado por desproteção do Intermediá- rio 214.3 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco para sal de cloridrato: ES-MS: M+H = 116 BW = 0,71 minutos.
Intermediário 214.3
<formula>formula see original document page 402</formula>
A uma solução de éster de terc-butila de ácido ((1S, 2S)-2- hidróxi-ciclopentil)-carbâmico (Journal of Organic Chemistry (2004), 69(17), 5725-5734.) (261,0 mg, 1,29 mmol) em THF (10 mL) sob N2 a 0 °C, NaH (114 mg de 60% em peso em óleo mineral, 2,85 mmols) é adicionado. Após agitação naquela temperatura durante 5 minutos, iodeto de metila (80.3 μι., 1,29 mmol) é adicionado. A solução resultante é agitada à temperatura am- biente durante 45 minutos. A reação é interrompida com H2O e extraída com EtOAc, seca sobre Na2SO4. Concentração sob pressão reduzida fornece o produto bruto. O produto bruto é purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o Intermediário 214.3 desejado. ES-MS: M+H-tBu = 160: aW = 2,90 minutos.
Exemplo 215 <formula>formula see original document page 403</formula>
Exemplo 215 é sintetizado por desproteção do Intermediário 215.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 570: CW = 2,59, 2,65 minutos.
Intermediario 215.1
<formula>formula see original document page 403</formula>
Intermediário 215.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (98 mg, 0,175 mmol) com 1-(tetra-hidropiran-4-il)-etilamina (28 mg, 0,217 mmol, CAS-854697-78-2) analogamente à preparação do Inter- mediário 32.3: ES-MS: M+H = 671: ctRef = 3,45 minutos.
Exemplo 216
<formula>formula see original document page 403</formula>
Exemplo 216 é sintetizado por desproteção do Intermediário 216.1 (65 mg, 0,1 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 103.2. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 564: cW = 3,29 minutos.
Intermediário 216.1 <formula>formula see original document page 404</formula>
Intermediário 216.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 37.2 (48 mg, 0,18 mmol) com Intermediário 169.2 (50 mg, 0,12 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 664: CW =4,37 minutos.
Exemplo 217
<formula>formula see original document page 404</formula>
Exemplo 217 é sintetizado por desproteção do Intermediário 217.1 (100 mg, 0,15 mmol) analogamente à preparação do Exemplo 1. Ma- terial amorfo branco, ES-MS: M+H = 552: cW = 2,79 minutos.
Exemplo 218
<formula>formula see original document page 404</formula>
Exemplo 218 é sintetizado por desproteção do Intermediário 218.1 (45 mg, 0,08 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 103.2. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 501: CW = 2,63 minutos. Intermediário 218.1
<formula>formula see original document page 404</formula> Intermediário 218.1 é sintetizado por condensação de isopropi- Iamina (8,3 mg, 0,135 mmol) com Intermediário 108.2 (50 mg, 0,09 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 601: Ctret = 3,66 minutos.
Exemplo 219
<formula>formula see original document page 405</formula>
Exemplo 219 é sintetizado por desproteção do Intermediário 219.1 (10 mg, 0,02 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 103.2. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 503: Ctret = 2,30 minutos. Intermediário 219.1
<formula>formula see original document page 405</formula>
Intermediário 219.1 é sintetizado por condensação de 2- aminopropanol (8,3 mg, 0,135 mmol) com Intermediário 108.2 (50 mg, 0,09 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 603: Ctret = 3,18 minutos.
Exemplo 220
<formula>formula see original document page 405</formula>
Exemplo 220 é sintetizado por desproteção do Intermediário 220,1 (50 mg, 0,08 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 103.2. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 531: Ctret = 2,58 minutos. Intermediário 220,1 <formula>formula see original document page 406</formula>
Intermediário 220,1 é sintetizado por condensação de 2- etoxietilamina (12 mg, 0,135 mmol) com Intermediário 108.2 (50 mg, 0,09 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 631: c^Ret = 3,58 minutos.
Exemplo 221
<formula>formula see original document page 406</formula>
Exemplo 221 é sintetizado por desproteção do Intermediário 221.1 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H = 571 cW = 2,81 minutos.
Intermediário 221.1
<formula>formula see original document page 406</formula>
Intermediário 221.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (148.1 mg, 0,265 mmol) e cloridrato de Intermediário 221.2 (60,5 mg, 0,365 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: ES-MS: M+H = 671: CW = 3,84 minutos.
Intermediário 221.2 <formula>formula see original document page 407</formula>
Intermediário 221.2 é sintetizado por desproteção do Intermediá- rio 221.3 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco (para sal de cloridrato): ES-MS: M+H = 130 ctReí = 1,03 minutos. Intermediário 221.3
<formula>formula see original document page 407</formula>
Intermediário 221.3 é sintetizado por alquilação de éster de terc- butila de ácido ((1S, 2S)-2-hidróxi-ciclopentil)-carbâmico (Journal of Organic Chemistry (2004), 69(17), 5725-5734.) analogamente à preparação do In- termediário 214.3. Óleo incolor branco: ES-MS: M+H-tBu = 174 CW = 3,22 minutos.
Exemplo 222
<formula>formula see original document page 407</formula>
Exemplo 222 é sintetizado por desproteção do Intermediário 222.1 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H = 587 ctRet = 3,17 minutos.
Intermediário 222.1 <formula>formula see original document page 408</formula>
Intermediario 222.1 e sintetizado por condensacao do Intermedi- ário 104.2 (119,2 mg, 0,21 mmol) e cloridrato Intermediário 148.2 (68 mg, 0,37 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: ES-MS: M+H = 687: ctRet =4,30 minutos.
Exemplo 223
<formula>formula see original document page 408</formula>
Exemplo 223 é sintetizado por desproteção do Intermediário 223.1 (35 mg, 0,05 mmol) analogamente à preparação do exemplo 1. Mate- rial amorfo branco, ES-MS: M+H = 569: ctRet = 3,20 minutos.
Intermediario 223.1
<formula>formula see original document page 408</formula>
Intermediário 223.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (100 mg, 0,18 mmol) e 2,5-dimetilciclo-hexilamina (60 mg) analo- gamente à preparação do Intermediário 39.1: Óleo incolor, ES-MS: M+H = 669: ctRet =4,29 minutos.
Exemplo 224 <formula>formula see original document page 409</formula>
Exemplo 224 é sintetizado por desproteção do Intermediário 224.1 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H = 577 cW = 3,13 minutos.
Intermediário 224.1
<formula>formula see original document page 409</formula>
Intermediário 224.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (150 mg, 0,268 mmol) e (R)-etilbenzilamina (0,0385 mL, 0,268 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: ES-MS: M+H = 677: ctRef =4,15 minutos.
Exemplo 225
<formula>formula see original document page 409</formula>
Exemplo 225 é sintetizado por desproteção do Intermediário 225.1 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H = 577 ctret = 3,12 minutos. <formula>formula see original document page 410</formula>
Intermediario 225.1 e sintetizado por condensacao do Intermedi ário 108.2 (150 mg, 0,268 mmol) e (S)-etil benzilamina (0,0385 mL, 0,268 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: ES-MS: M+H = 677: cW =4,14 minutos.
<formula>formula see original document page 410</formula>
Exemplo 226 e sintetizado por desprotecao do Intermediario 226.1 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H = 573: cW = 3,03 minutos.
<formula>formula see original document page 410</formula>
Intermediário 226.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 104.2 (155,6 mg, 0,278 mmol) e cloridrato de (f?)-1-metoximetil-3- metílbutilamina (Org. Lett. 2001, 3, 1241) (56 mg, 0,33 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: ES-MS: M+H = 673: CtRet =4,14 minutos.
Exemplo 227
<formula>formula see original document page 411</formula>
Exemplo 227 é sintetizado por desproteção do Intermediário 227.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 583: ctRet = 2,67 minutos.
Intermediário 227.1
<formula>formula see original document page 411</formula>
Intermediário 227.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 208.2 (150 mg, 0,27 mmol) com Intermediário 152.2 (76 mg, 0,40 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 683: ctRet = 3,71 minutos.
Exemplo 228
<formula>formula see original document page 411</formula>
Exemplo 228 é sintetizado por desproteção do Intermediário 228.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 587: ctRet = 2,78 minutos.
Intermediário 228.1 <formula>formula see original document page 412</formula>
Intermediário 228.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 208.2 (150 mg, 0,27 mmol) com cloridrato de (S)-1-etoximetil-3- metilbutilamina (W09315047, 54 mg, 0,30 mmol) analogamente à prepara- ção do Intermediário 32.3: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 687: Ctret =4,27 minutos.
Exemplo 229
<formula>formula see original document page 412</formula>
Exemplo 229 é sintetizado por desproteção do Intermediário 229.1 analogamente à preparação do exemplo 19: ES-MS: M+H = 555: cW = 3,04 minutos.
Intermediário 229.1
<formula>formula see original document page 412</formula>
Intermediário 229.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (100 mg, 0,18 mmol) com Intermediário 229.2 (29,4 mg, 0,20 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 655: Ctret =4,14 minutos.
Intermediário 229.2 <formula>formula see original document page 413</formula>
EtMgBr (13.2 mL, 13,2 mmols, 1 M em THF) é adicionado sob argônio a -78 0C a uma solução de 4-cianotetra-hidro-4H-pirano (500mg, 6,01 mmols) e Ti(OiPr)4 (1,94 mL, 6,60 mmols) em Et2O (60 mL). A solução é lentamente aquecida até a temperatura ambiente durante 1 hora, é em se- guida agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A esta etapa, BFaOEt2 (1,69 mL, 12,02 mmols) é adicionado e a agitação é continuada durante 2 horas. Água (10 mL) é adicionada, seguido por 10% de HCI aquo- so (10 mL) e Et2O (20 mL). Uma solução de NaOH a 10% aquosa é adicio- nada à mistura clara resultante até o pH torna-se básico. O produto é extraí- do com Et2O (2x30 mL). Os extratos orgânicos combinados são secos com Na2SO4. Após evaporação do solvente, o produto é usado para reação se- guinte sem purificação: Óleo amarelo. ES-MS: M+H = 114: bW= 1,25 minu- tos.
Exemplo 230
<formula>formula see original document page 413</formula>
Exemplo 230 é sintetizado por desproteção do Intermediário 230.1 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H = 671 :AW = 3,68 minutos.
Intermediário 230.1
<formula>formula see original document page 413</formula> Intermediário 230.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (100 mg, 0,1786mmol) e cloridrato de 1-metoximetil- ciclopentilamina (Journal de Medicinal Chemistry (2006), 49(11), 3068-3076.) (40,5 mg, 0,187 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: ES-MS: M+H = 571: AW = 2,50 minutos.
Exemplo 231
<formula>formula see original document page 414</formula>
Exemplo 231 é sintetizado por desproteção do Intermediário 231.1 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H = 621: aW = 2,87 minutos.
Intermediário 231.1
<formula>formula see original document page 414</formula>
Intermediário 231.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 208.2 (100 mg, 0,1786 mmol) e cloridrato de Intermediário 192.2 (40,5 mg, 0,187 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: ES-MS: M+H = 721: AW =4,09 minutos.
Exemplo 232 <formula>formula see original document page 415</formula>
Exemplo 232 é sintetizado por desproteção do Intermediário 232.1 analogamente à preparação do exemplo 19: ES-MS: M+H = 557: CW = 2,52 minutos.
Intermediario 232.1
<formula>formula see original document page 415</formula>
Intermediário 232.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (102 mg, 0,18 mmol) com cloridrato de (1R, 2R)-2-amino-ciclo- hexanol (31 mg, 0,20 mmol, CAS-13374-31-7) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: ES-MS: M+H = 657: CW = 3,37 minutos.
Exemplo 233
<formula>formula see original document page 415</formula>
Exemplo 233 é sintetizado por desproteção do Intermediário 233.1 analogamente à preparação do Exemplo 19: ES-MS: M+H = 585: ctRet = 2,85 minutos.
Intermediario 233.1
<formula>formula see original document page 415</formula> Intermediário 233.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (105 mg, 0,19 mmol) com cloridrato de 1-metóxi-ciclo- hexanometanamina (51 mg, 0,28 mmol) analogamente à preparação do In- termediário 32.3: ES-MS: M+H = 685: CtRet = 3,70 minutos.
Exemplo 234
<formula>formula see original document page 416</formula>
Exemplo 234 é sintetizado por desproteção do Intermediário 234.1 analogamente à preparação do exemplo 19: ES-MS: M+H = 569: ctRet = 3,19 minutos.
Intermediário 234.1
<formula>formula see original document page 416</formula>
Intermediário 234.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (118 mg, 0,21 mmol) com (S)-(+)-1-ciclo-hexiletilamina (34 μΙ_, 0,23 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: ES-MS: M+H = 669: BtRet =4,36 minutos.
Exemplo 235
<formula>formula see original document page 416</formula>
Exemplo 235 é sintetizado por desproteção do Intermediário 235.1 analogamente à preparação do exemplo 19: ES-MS: M+H = 585: ctRet = 2,79 minutos.
Intermediário 235.1 <formula>formula see original document page 417</formula>
Intermediário 235.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (133 mg, 0,24 mmol) com cloridrato de trans-2-etóxi-ciclo- hexanamina (47 mg, 0,26 mmol, CAS-56251-94-6) analogamente à prepara- ção do Intermediário 32.3: ES-MS: M+H = 685: CW = 3,83 minutos.
Exemplo 236
<formula>formula see original document page 417</formula>
Exemplo 236 é sintetizado por desproteção do Intermediário 236.1 analogamente à preparação do exemplo 19: ES-MS: M+H = 3,04: CW = 593 minutos.
Intermediário 236.1
<formula>formula see original document page 417</formula>
Intermediário 236.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (100 mg, 0,18 mmol) e 1-(4-fluorofenil)ciclopropilamina (J. Org. Chem. 2003, 68, 7133-7136, 41 mg, 0,27 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3. ES-MS: M+H = 693: CW =4,05 minutos. Exemplo 237 <formula>formula see original document page 418</formula>
Exemplo 237 é sintetizado por desproteção do Intermediário 237.1 analogamente à preparação do exemplo 19: ES-MS: M+H = 2,65: cW = 557 minutos.
Intermediário 237.1
<formula>formula see original document page 418</formula>
Intermediário 237.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (123 mg, 0,2 mmol) e Intermediário 237.2 (50 mg, 0,33 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3 na presença de Et3N (46 μL, 0,33 mmol). ES-MS: M+H = 657: CW = 3,66 minutos.
Intermediário 237.2
<formula>formula see original document page 418</formula>
Intermediário 237.2 é sintetizado por desproteção do Intermediá- rio 237.3 analogamente à preparação do exemplo 19. O material é usado na etapa seguinte sem outra purificação.
Intermediário 237.3
<formula>formula see original document page 418</formula>
Intermediário 237.3 é sintetizado por etilação de éster de terc- butila de ácido 1-(hidroximetil)ciclopropilcarbâmico (J. Med. Chem. 1988, 31, 2004-2008) analogamente à preparação do Intermediário 151.3. ES-MS: M+H = 215: CW = 2,92 minutos.
Exemplo 238
<formula>formula see original document page 419</formula>
Exemplo 238 é sintetizado por desproteção do Intermediário 238.1 analogamente à preparação do exemplo 19: ES-MS: M+H = 2,60: cW = 543 minutos. Intermediário 238.1
<formula>formula see original document page 419</formula>
Intermediário 238.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 208.2 (94 mg, 0,17 mmol) e Intermediário 213.2 (23 mg, 0,17 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3 na presença de EtaN (26 μl, 0,18 mmol). ES-MS: M+H = 643: CW = 3,61 minutos. Exemplo 239
<formula>formula see original document page 419</formula>
Exemplo 239 é sintetizado por desproteção do Intermediário 239.1 analogamente à preparação do exemplo 19: ES-MS: M+H = 2,79: cW = 515 minutos. Intermediário 239.1
<formula>formula see original document page 420</formula>
Intermediário 239.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (94 mg, 0,17 mmol) e terc-butilamina (23 mg, 0,17 mmol) analo- gamente á preparação do Intermediário 32.3. ES-MS: M+H = 615: ctReí = 3,88 minutos.
Exemplo 240
<formula>formula see original document page 420</formula>
Exemplo 240 é sintetizado por desproteção do Intermediário 240.1 analogamente à preparação do exemplo 19: ES-MS: M+H = 573: cW = 3,07 minutos.
Intermediário 240.1
<formula>formula see original document page 420</formula>
Intermediário 240.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 208.2 (100 mg, 0,18 mmol) com cloridrato de (S)-1-metoximetil-3- metilbutilamina (J. Org. Chem. 1978, 43, 892. 36,4 mg, 0,20 mmol) analo- gamente à preparação do Intermediário 32.3: Material amorfo branco, ES- MS: M+H = 673: CW =4,12 minutos.
Exemplo 241 <formula>formula see original document page 421</formula>
Exemplo 241 é sintetizado por desproteção do Intermediário 241.1 analogamente à preparação do exemplo 19: ES-MS: M+H = 587: ctRef = 3,09 minutos.
Intermediário 241.1
<formula>formula see original document page 421</formula>
Intermediário 241.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (100 mg, 0,18 mmol) com cloridrato de (S)-1-etoximetil-3- metilbutilamina (W09315047, 36,4 mg, 0,20 mmol) analogamente à prepa- ração do Intermediário 32.3: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 687: cW =4,21 minutos.
Exemplo 242
<formula>formula see original document page 421</formula>
Exemplo 242 é sintetizado pela desproteção do Intermediário 242.1 (120 mg, 0,20 mmol) analogamente à preparação do exemplo 19: Ma- terial amorfo branco, ES-MS: M+H = 515: cW = 2,84 minutos.
Intermediário 242.1
<formula>formula see original document page 421</formula> Intermediário 242.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 148.2 (49mg, 0,27 mmol) com Intermediário 242.2 (110 mg, 0,23 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 615: ctRet = 3,85 minutos.
Intermediário 242.2
<formula>formula see original document page 422</formula>
Intermediário 242.2 é sintetizado por hidrólise do Intermediário 242.3 (120 mg, 0,24 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 13.2: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 488: CtRet = 3,13 minutos.
Intermediário 242.3
<formula>formula see original document page 422</formula>
Intermediário 242.3 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 190.2 (311 mg, 1,25 mmol) com (3R, 5S)-material de partida-F (300 mg, 1 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 19.1: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 502: CtRet = 3,48 minutos.
Exemplo 243
<formula>formula see original document page 422</formula>
Exemplo 243 é sintetizado por desproteção do Intermediário 243.1 analogamente à preparação do exemplo 19: ES-MS: M+H = 555: ct-Ret = 3,06 minutos.
Intermediário 243.1 <formula>formula see original document page 423</formula>
Intermediário 243.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (100 mg, 0,18 mmol) com ciclo-heptilamina (410, mg, 0,36 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 655: CW = 3,91 minutos.
Exemplo 244
<formula>formula see original document page 423</formula>
Exemplo 244 é sintetizado por desproteção do Intermediário 244.1 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H = 585 ictRet = 3,03 minutos.
Intermediário 244.1
<formula>formula see original document page 423</formula>
Intermediário 244.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (102,4 mg, 0,183 mmol) e cloridrato de 1-etoximetil- ciclopentilamina (Journal de Medicinal Chemistry (2006), 49(11), 3068-3076.) (32,8 mg, 0,183 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: ES-MS: M+H = 685: AW = 3,90 minutos.
Exemplo 245 <formula>formula see original document page 424</formula>
Exemplo 245 é sintetizado por desproteção do Intermediário 245.1 analogamente à preparação do exemplo 19: ES-MS: M+H = 2,73: cW = 545 minutos.
Intermediário 245.1
<formula>formula see original document page 424</formula>
Intermediário 245.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (100 mg, 0,18 mmol) e 2-metóxi-1,1-dimetil-etilamina (25 mg, 0,18 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3. ES-MS: M+H = 645: cW = 3,81 minutos.
Exemplo 249
<formula>formula see original document page 424</formula>
Exemplo 249 é sintetizado por desproteção do Intermediário
249.1 analogamente à preparação do exemplo 19: ES-MS: M+H = 2,88: cW = 559 minutos.
Intermediário 246.1 <formula>formula see original document page 425</formula>
Intermediário 246.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (100 mg, 0,18 mmol) e Intermediário 246.2 (28 mg, 0,18 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3. ES-MS: M+H — 659; ctReí =4,00 minutos.
Intermediário 246.2
<formula>formula see original document page 425</formula>
Intermediário 246.2 é sintetizado por desproteção do Intermediá- rio 246.3 analogamente à preparação do exemplo 19. O material é usado na etapa seguinte sem outra purificação.
Intermediário 246.3
<formula>formula see original document page 425</formula>
Intermediário 246.3 é sintetizado por etilação de éster de terc- butila de ácido (2-hidróxi-1,1-dimetil-etil)-carbâmico (J. Org. Chem. 2003, 68, 743-746) analogamente à preparação do Intermediário 151.3: 1H RMN (CD- Cl3) 1,19 (t, 3 H), 1,29 (s, 6 H), 1,43 (s, 9 H), 3,33 (s, 2 H), 3,51 (q, 2 H), 4,78 (br s, 1 H).
Exemplo 247 <formula>formula see original document page 426</formula>
Exemplo 247 é sintetizado por desproteção do Intermediário 247.1 (45 mg, 0,07 mmol) analogamente à preparação do exemplo 19: Mate- rial amorfo branco, ES-MS: M+H = 529: tf-Ret = 2,93 minutos.
Intermediário 247.1
<formula>formula see original document page 426</formula>
Intermediário 247.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 148.2 (18mg, 0,1 mmol) com Intermediário 247,2 (43 mg, 0,085 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 629: CW =4,08 minutos.
Intermediário 247,2
<formula>formula see original document page 426</formula>
Intermediário 247,2 é sintetizado por hidrólise do Intermediário 247.3 (45 mg, 0,087 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 13.2. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 502: CW = 3,37 minutos.
Intermediário 247.3
<formula>formula see original document page 426</formula>
A uma solução do Intermediário 242.3 (50 mg, 0,1 mmol) em DMF são adicionados K2CO3 (17 mg, 0,12 mmol) e iodeto de metila (20 mg, 0,2 mmol). A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente durante 30 horas. Após adição de 5% de KHSO4 aquoso, a mistura é extraída com E- tOAc. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura e secas (Na2SO4). Concentração sob pressão reduzida e purificação por RP- HPLC fornece o Intermediário 247.3: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 516: cW = 3,76.
Exemplo 248
<formula>formula see original document page 427</formula>
Exemplo 248 é sintetizado por desproteção do Intermediário 248.1 (80 mg, 0,13 mmol) analogamente à preparação do exemplo 1. Mate- rial amorfo branco, ES-MS: M+H = 514: ctRef = 3,15 minutos.
Intermediário 248.1
<formula>formula see original document page 427</formula>
Intermediário 248.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 248.4 (83 mg, 0,22 mmol) e Intermediário 248.2 (56 mg, 0,22 mmol) analogamente à preparação do exemplo 125. Óleo incolor, ES-MS: M+H = 614: BtRef = 2,18 minutos.
Intermediário 248.2
<formula>formula see original document page 427</formula>
Intermediário 248.2 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 248.3 (500 mg, 1,79 mmol) e ciclopropilamina (305 mg, 5,30 mmols) analogamente à preparação do Intermediário 112.2. Material amorfo branco; ES-MS: M+H = 256; HPLC: AtRet =4,07 minutos.
Intermediário 248.3
<formula>formula see original document page 428</formula>
Intermediário 248.3 é sintetizado por condensação de 5-bromo- 2-clorofenol (1,50 g, 7,20 mmols) e éster de 3-metoxipropila de ácido tolue- no-4-sulfônico (1,95 g, 8,00 mmols) analogamente à preparação do Interme- diário 37.5. Óleo incolor; ES-MS: M+H = 280; HPLC: AtRet =4,59 minutos.
Intermediário 248.4
<formula>formula see original document page 428</formula>
Intermediário 248.4 é sintetizado por hidrólise do Intermediário 248.5 (920 mg, 2,36 mmols) analogamente à preparação do Intermediário 13.2. Material amorfo branco; ES-MS: [M+Hf= 377; HPLC: BtRet= 1,78 minutos.
Intermediário 248.5
<formula>formula see original document page 428</formula>
Intermediário 248.5 é sintetizado por condensação de (3S, 5R)- material de partida-F (765 mg, 2,66 mmols) com (R)-l-fenil-etilamina (0,88 mL, 2,92 mmols) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 391: BtRet = 1,93 minutos.
Exemplo 249 <formula>formula see original document page 429</formula>
Exemplo 249 é sintetizado por desproteção do Intermediário 249.1 (60 mg, 0,1 mmol) analogamente à preparação do exemplo 1. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 512: ctReí = 3,18 minutos.
Intermediário 249.1
<formula>formula see original document page 429</formula>
Intermediário 249.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 248.4 (83 mg, 0,22 mmol) e Intermediário 249.2 (56 mg, 0,22 mmol) analogamente à preparação do exemplo 125. Óleo incolor, ES-MS: M+H = 612: BtRei = 2,20 minutos.
Intermediário 249.2
<formula>formula see original document page 429</formula>
Intermediário 249.2 é preparado por ciclopropilação com Inter- mediário 249.3 (340 mg, 1,6 mmol) analogamente à preparação do Interme- diário 87,2. Sólido branco, ES-MS: M+H = 254: BW = 2,14 minutos.
Intermediário 249.3
<formula>formula see original document page 429</formula>
A uma solução do Intermediário 249.4 (555 mg, 2,28 mmols) em EtOH (3 mL) é adicionado cloreto de amônio (244 mg, 4,56 mmols), água (3 mL) e Zn (746 mg, 11,4 mmols). A mistura é agitada a 80 °C durante 30 mi- nutos e em seguida filtrada em celites. O filtrado é concentrado a vácuo e purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o Interme- diário 249.3 como um óleo incolor. ES-MS: M+H = 214: BtRet = 1.54 minutos.
Intermediário 249.4
<formula>formula see original document page 430</formula>
Intermediário 249.4 é sintetizado por alquilação de 4-flúor-2- metil-5-nitrofenol (171 mg, 1 mmol) analogamente à preparação do Interme- diário 37.5. Óleo incolor, ES-MS: M+H = 244: BtRet = 2,02 minutos.
Exemplo 250
<formula>formula see original document page 430</formula>
Exemplo 250 é sintetizado por desproteção do Intermediário 250,1 (35 mg, 0,05 mmol) analogamente à preparação do exemplo 123. Ma- terial amorfo branco, ES-MS: M+H = 555: ctRet = 3,11 minutos.
Intermediário 250.1
<formula>formula see original document page 430</formula>
Intermediário 250.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (100 mg, 0,18 mmol) e 1-amino-1-metilciclo-hexano analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Óleo incolor, ES-MS: M+H = 655: BtRet = 2,19 minutos.
Exemplo 251 <formula>formula see original document page 431</formula>
Exemplo 251 é sintetizado por desproteção do Intermediário 251.1 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H = 571: ctRet = 2,81 minutos.
Intermediário 251.1
<formula>formula see original document page 431</formula>
Intermediário 251.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 104.2 (118,2 mg, 0,21 mmol) e cloridrato de Intermediário 221.2 (46,9 mg, 0,28 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: ES-MS: M+H = 671: CW = 3,92 minutos.
Exemplo 252
<formula>formula see original document page 431</formula>
Exemplo 252 é sintetizado por desproteção do Intermediário 252.1 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H = 573 :ctRet = 2,92 minutos.
Intermediário 252.1 <formula>formula see original document page 432</formula>
Intermediario 252.1 e sintetizado por condensacao do Intermedi ário 108.2 (100 mg, 0,1786mmol) e cloridrato de Intermediário 252.2 (34 mg, 0,20 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: ES-MS: M+H = 673: ctReí =4,04 minutos.
Intermediário 252.2
<formula>formula see original document page 432</formula>
Intermediário 252.2 é sintetizado por desproteção do Intermediá- rio 252.3 analogamente à preparação do exemplo 19. ES-MS: M+H = 132:BW= 1,17 minutos.
Intermediário 252.3
<formula>formula see original document page 432</formula>
Intermediário 252.3 é sintetizado por alquilação de Boc-D-valinol (Journal of Organic Chemistry (2000), 65(16), 5037-5042.) analogamente à preparação do Intermediário 151.3. ES-MS: M+H-Boc = 132:Βΐ«βί = 2,03 mi- nutos.
Exemplo 253 <formula>formula see original document page 433</formula>
Exemplo 253 é sintetizado por desproteção do Intermediário 253.1 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H = 559 :ctf?eí = 2,74 minutos.
Intermediário 253.1
<formula>formula see original document page 433</formula>
Intermediário 253.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (100 mg, 0,178 mmol) e (R)-1-metoximetil-2-metil-propilamina (W09507257) (27,3 mg, 0,178mmol) analogamente à preparação do Inter- mediário 32.3: ES-MS: M+H = 659: CW = 3,87 minutos.
Exemplo 254
<formula>formula see original document page 433</formula>
Exemplo 254 é sintetizado por desproteção do Intermediário 254.1 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H = 607 :CW = 3,08 minutos.
Intermediário 254.1 <formula>formula see original document page 434</formula>
Intermediário 254.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (100 mg, 0,178 mmol) e (S)-2-etóxi-1-fenil-etilamina (W02005080373) (35,9 mg, 0,178mmol) analogamente à preparação do In- termediário 32.3: ES-MS: M+H = 707: ctRef =4,09 minutos.
Exemplo 255
<formula>formula see original document page 434</formula>
Exemplo 255 é sintetizado por desproteção do Intermediário 255.1 analogamente à preparação do exemplo 19: ES-MS: M+H = 619: ctReí = 3,13 minutos.
Intermediário 255.1
<formula>formula see original document page 434</formula>
Intermediário 255.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (100 mg, 0,18 mmol) com Intermediário 255.2 (46,2 mg, 0,22 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 718: BW = 2,18 minutos.
Intermediário 255.2 <formula>formula see original document page 435</formula>
Intermediário 255.2 é sintetizado por desproteção do Intermediá- rio 255.3 analogamente à preparação do exemplo 19: ES-MS: M+H = 178: stReí = 1,32 minutos. Intermediário 255.3
<formula>formula see original document page 435</formula>
A uma solução de éster de terc-butila de ácido ((1R,2S)-2- hidróxi-indan-1-il)-carbâmico (300 mg, 1,20 mmol) em DMF (3 ml_) sob N2 a 0 °C, é adicionado NaH (104 mg de 60% em peso em óleo mineral, 2,60 mmols). Após agitação na mesma temperatura durante alguns minutos, Etl (0,10 ml_, 1,20 mmol) é adicionado. A solução resultante é agitada à tempe-
10 ratura ambiente durante 2 horas. A reação é interrompida com H2O e a mis- tura é extraída com EtOAc e seca sobre Na2SO^ Concentração sob pressão reduzida fornece o produto bruto. O produto bruto é purificado por cromato- grafia em sílica-gel para fornecer o Intermediário 255.3: ES-MS: M+H-'Bu - 222: BtRef = 2,14 minutos.
Exemplo 256
<formula>formula see original document page 435</formula>
Exemplo 256 é sintetizado por desproteção do Intermediário 256.1 analogamente à preparação do exemplo 19: ES-MS: M+H = 577: CW = 3,14 minutos.
Intermediário 256.1 <formula>formula see original document page 436</formula>
Intermediário 256.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 208.2 (150 mg, 0,27 mmol) com 1-metil-1-fenil-etilamina (540, mg, 0,40 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 677: BW = 2,17 minutos.
Exemplo 257
<formula>formula see original document page 436</formula>
Exemplo 257 é sintetizado por desproteção do Intermediário 257.1 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H = 593 :CW = 2,94 minutos.
Intermediário 257.1
<formula>formula see original document page 436</formula>
Intermediário 257.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (120 mg, 0,2136 mmol) e (S)-2-metóxi-1-fenil-etilamina (Tetrahe- dron: Asymmetry (2003), 14(5), 525-528.) (40,08 mg, 0,2136 mmol) analo- gamente à preparação do Intermediário 32.3: ES-MS: M+H = 693: ctRef = 3,93 minutos.
Exemplo 258
<formula>formula see original document page 437</formula>
Exemplo 258 é sintetizado por desproteção do Intermediário 258.1 analogamente à preparação do exemplo 19: ES-MS: M+H = 619: cW = 3,20 minutos.
Intermediário 258.1
<formula>formula see original document page 437</formula>
Intermediário 258.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (100 mg, 0,18 mmol) com Intermediário 258.2 (46,2 mg, 0,22 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 718: BW = 2,18 minutos.
Intermediário 258.2
<formula>formula see original document page 437</formula>
Intermediário 258.2 é sintetizado por desproteção do Intermediá- rio 258.3 analogamente à preparação do exemplo 19: ES-MS: M+H = 178: BtRet = 1,32 minutos.
Intermediário 258.3 <formula>formula see original document page 438</formula>
Intermediário 258.3 é sintetizado por alquilação de éster de terc- butila de ácido ((1S,2R)-2-hidróxi-indan-1-il)-carbâmico (300 mg, 1,20 mmol) com NaH (104 mg de 60% em peso em óleo mineral, 2,60 mmols) e Etl (0,10 mL, 1,20 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 148.3. Material amorfo branco, ES-MS: M+H-'Bu = 222: ctReí =4,07 minutos.
Exemplo 259
<formula>formula see original document page 438</formula>
Exemplo 259 é sintetizado por desproteção do Intermediário 259.1 analogamente à preparação do exemplo 19: ES-MS: M+H = 2,38: ctRef = 544 minutos.
Intermediário 259.1
<formula>formula see original document page 438</formula>
Intermediário 259.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (100 mg, 0,18 mmol) e 2-amino-2-metilpropionitrila (23 mg, 0,27 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3. ES-MS: M+H = 626: cW = 3,65 minutos.
Exemplo 260 <formula>formula see original document page 439</formula>
Exemplo 260 é sintetizado por desproteção do Intermediário 260.1 (72 mg, 0,1 mmol) analogamente à preparação do exemplo 123. Mate- rial amorfo branco, ES-MS: M+H = 569: CW = 3,19 minutos. Intermediário 260.1
<formula>formula see original document page 439</formula>
Intermediário 260.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (100 mg, 0,18 mmol) e (R)-2,2-dimetilciclo-hexilamina (44 mg, 0,27 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Óleo incolor, ES-MS: M+H = 669: BW = 2,20 minutos.
Exemplo 261
<formula>formula see original document page 439</formula>
Exemplo 261 é sintetizado por desproteção do Intermediário 261.1 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H = 573: cÍReí = 2,97 minutos.
Intermediário 261.1 <formula>formula see original document page 440</formula>
Intermediario 261.1 e sintetizado por condensacao do Intermedi- ário 108.2 (100 mg, 0,178 mmol) e cloridrato de Intermediário 261.2 (42,8 mg, 0,26mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: ES-MS: M+H = 673: ctRet =4,01 minutos.
Intermediário 261.2
<formula>formula see original document page 440</formula>
Intermediário 261.2 é sintetizado por desproteção do Intermediá- rio 261.3 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H = 132: BtRet = 1,20 minutos.
Intermediário 261.3
<formula>formula see original document page 440</formula>
Intermediário 261.3 é sintetizado por alquilação de Boc-L-valinol (Journal of the American Chemical Society (2004), 126(37), 11440-11441.) analogamente à preparação do Intermediário 151.3: M+H-Boc = 132: BtRet = 2,17 minutos.
Exemplo 262 <formula>formula see original document page 441</formula>
Exemplo 262 é sintetizado por desproteção do Intermediário 262.1 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H = 607: cW = 3,06 minutos.
Intermediário 262.1
<formula>formula see original document page 441</formula>
Intermediário 262.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (100 mg, 0,178 mmol) e cloridrato deD-etoximetil- benzenometanamina (EP691346) (47,3 mg, 0,23 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: ES-MS: M+H = 707: CW =4,13 minutos.
Exemplo 263
<formula>formula see original document page 441</formula>
Exemplo 263 é sintetizado por desproteção do Intermediário 263.1 (44 mg, 0,07 mmol) analogamente à preparação do exemplo 123. Ma- terial amorfo branco, ES-MS: M+H = 569: CW = 3,19 minutos.
Intermediário 263.1 <formula>formula see original document page 442</formula>
Intermediário 263.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (100 mg, 0,18 mmol) e (S)-2,2-dimetilciclo-hexilamina (44 mg, 0,27 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Óleo incolor, ES-MS: M+H = 669: BW = 2,23 minutos.
Exemplo 264
<formula>formula see original document page 442</formula>
Exemplo 264 é sintetizado por desproteção do Intermediário 264.1 analogamente à preparação do exemplo 19: ES-MS: M+H = 619: ctRef = 3,05 minutos.
Intermediário 264.1
<formula>formula see original document page 442</formula>
Intermediário 264.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (100 mg, 0,18 mmol) com Intermediário 264.2 (470, mg, 0,22 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 719: CW =4,15 minutos.
Intermediário 264.2 <formula>formula see original document page 443</formula>
Intermediário 264.2 é sintetizado por desproteção do Intermediá- rio 264.3 analogamente à preparação do exemplo 19: ES-MS: M+H = 178: βtRet = 1,32 minutos.
Intermediário 264.3
<formula>formula see original document page 443</formula>
Intermediário 264.3 é sintetizado por alquilação de éster de terc- butila de ácido ((1S,2S)-2-hidróxi-indan-1-il)-carbâmico (140 mg, 0,56 mmol) com NaH (49,3 mg de 60% em peso em óleo mineral, 1,23 mmol) e Etl (0,05 mL, 0,67 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 148.3. Material amorfo branco, ES-MS: M+H-fBu = 222: BtRet = 2,06 minutos.
Exemplo 265
<formula>formula see original document page 443</formula>
Exemplo 265 é sintetizado por desproteção do Intermediário 265.1 analogamente à preparação do exemplo 19. ES-MS: M+H = 575: ctRet = 2,73 minutos.
Intermediário 265.1 <formula>formula see original document page 444</formula>
Intermediário 265.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (100 mg, 0,18 mmol) e 2-metóxi-1-metoximetil-1-metil-etilamina (37 mg, 0,22 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3. ES- MS: M+H = 675: CW = 3,80 minutos. Intermediário 265.2 <formula>formula see original document page 444</formula>
Intermediário 265.2 é sintetizado por desproteção do Intermediá- rio 265.3 analogamente à preparação do exemplo 19. O material é usado na etapa seguinte sem outra purificação. Intermediário 265.3
<formula>formula see original document page 444</formula> Intermediário 265.3 é sintetizado por metilação de 2-terc-butoxicarbonilamino-2-metil-1,3-propanodiol comercial- mente disponível analogamente à preparação do Intermediário 151.3. ES- MS: M+H = 234: ctRet = 3,38 minutos.
Exemplo 266
<formula>formula see original document page 444</formula>
Exemplo 266 é sintetizado por desproteção do Intermediário 266.1 (120 mg, 0,19 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 103.2. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 531: CW = 2,54 minutos.
Intermediário 266.1
<formula>formula see original document page 445</formula>
Intermediário 266.1 é sintetizado por condensação de (R)-2- metóxi-1 -metiletilamina (CAS No1 626220-76-6, 40 mg, 0,322 mmol) com Intermediário 108.2 (120 mg, 0,214 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 631: cW = 3,57 minutos.
Exemplo 267
<formula>formula see original document page 445</formula>
Exemplo 267 é sintetizado por desproteção do Intermediário 267.1 (115 mg, 0,18 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 103.2. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 545: CW = 2,68 minutos.
Intermediário 267.1
<formula>formula see original document page 445</formula>
Intermediário 267.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 267.2 (45 mg, 0,322 mmol) com Intermediário 108.2 (120 mg, 0,214 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 645: CW = 3,73 minutos.
Intermediário 267.2 <formula>formula see original document page 446</formula>
Intermediário 267.2 é sintetizado por desproteção do Intermediá- rio 267.3 (441 mg, 2,17 mmols) analogamente à preparação do Intermediário 103.2. Material amorfo branco, 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): □ 1,15 (3H, t), 1,17 (3H, d), 3,37-3,59 (5 horas, m), 8,00 (3H, br).
Intermediário 267.3
<formula>formula see original document page 446</formula>
Intermediário 267.3 é sintetizado por alquilação de éster de terc- butila de ácido ((R)-2-hidróxi-1-metiletil)carbâmico (898 mg, 5,13 mmols) a- nalogamente à preparação do Intermediário 148.3. Material amorfo branco, 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): □ 1,17 (3H, t), 1,19 (3H, d), 1,45 (9H, s), 3,33- 3,39 (2H, m), 3,43-3,52 (2H, m), 3,80 (1H, br), 4,69 (1H, br).
Exemplo 268
<formula>formula see original document page 446</formula>
Exemplo 268 é sintetizado por desproteção do Intermediário 268.1 (110 mg, 0,17 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 103.2. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 545: ctRet = 2,68 minutos.
Intermediário 268.1
<formula>formula see original document page 446</formula>
Intermediário 268.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 268.2 (45 mg, 0,322 mmol) com Intermediário 108.2 (120 mg, 0,214 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 645: ctRet = 3,74 minutos.
Intermediário 268.2
<formula>formula see original document page 447</formula>
Intermediário 268.2 é sintetizado por desproteção do Intermediá- rio 268.3 (221 mg, 1,06 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 103.2. Material amorfo branco: 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): 1,24 (3H, t), 1,44 (3H, d), 3,52-3,67 (5 horas, m), 8,39 (3H, br).
Intermediário 268.3
<formula>formula see original document page 447</formula>
Intermediário 268.3 é sintetizado por alquilação de éster de terc- butila de ácido ((S)-2-hidróxi-1-metiletil)carbâmico (936 mg, 5,34 mmols) a- nalogamente à preparação do Intermediário 148.3. Material amorfo branco: 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): □ 1,17 (3H, t), 1,19 (3H, d), 1,45 (9H, s), 3,33- 3,39 (2H, m), 3,43-3,52 (2H, m), 3,80 (1H, br), 4,69 (1H, br).
15 Exemplo 269
Exemplo 269 é sintetizado por desproteção do Intermediário 269.1 (40 mg, 0,06 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 103.2. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 563: CW = 3,48 minutos.
Intermediário 269.1 <formula>formula see original document page 448</formula>
Intermediário 269.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 269.2 (56 mg, 0,2 mmol) com Intermediário 169.2 (70 mg, 0,17 mmol) analogamente à preparação do exemplo 125. Material amorfo branco, ES- MS: M+H = 663: CW = 3,85 minutos.
Intermediário 269.2
<formula>formula see original document page 448</formula>
Intermediário 269.2 é sintetizado por deidração de Intermediário 269.3 (400 mg, 1,5 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 90.3. Sólido branco, ES-MS: M+H = 265: CW = 2,59 minutos.
Intermediário 269.3
<formula>formula see original document page 448</formula>
Intermediário 269.3 é sintetizado por alquilação de Intermediário 269.4 (500 mg, 1,5 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 89.3. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 281: ctRef = 2,03 minutos. Intermediário 269.4 <formula>formula see original document page 449</formula>
Uma mistura de 2,4-dicloronicotinato de metila (8 g, 39 mmols), 3-metoxipropanol (18 g, 195 mmols), e K2CO3 (16 g, 116 mmols) em DMF (70 mL) é agitada a 80°C. Após agitação durante 18 horas, a mistura rea- cional é resfriada até a temperatura ambiente, despejada em gelo/EtOAc (500/500cc v/v), e separada. A fase orgânica é sucessivamente lavada com H2O duas vezes, e salmoura, em seguida seca sobre Na2S04 e concentrada a vácuo. O material bruto é usado durante a reação seguinte sem outra puri- ficação.
Uma mistura do produto bruto, ciclopropilamina, e K2CO3 em NMP é agitada a 80°C. Após agitação durante 28 horas, a mistura reacional é resfriada à temperatura ambiente, despejada em gelo/EtOAc (500/500 v/v) e extraída. A fase orgânica é sucessivamente lavada com H2O duas vezes, salmoura, seca sobre Na2S04 e concentrada a vácuo. Purificação por cro- matografia de coluna de SiO2 fornece o Intermediário 269.4: Sólido branco, ES-MS: M+H = 399: ctRet = 2,19 minutos.
Exemplo 270
<formula>formula see original document page 449</formula>
Exemplo 270 é sintetizado por desproteção do Intermediário 270.1 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H = 593: ctRet = 2,90 minutos.
Intermediário 270.1 <formula>formula see original document page 450</formula>
Intermediário 270.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (100 mg, 0,178 mmol) e cloridrato de (R)-(-)-1-amino-1-fenil-2- metoxietano (Organic Syntheses (1998), 75 19-30.). 33,2 mg, 0,178 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: ES-MS: M+H = 693: cW = 3,97 minutos.
Exemplo 271
<formula>formula see original document page 450</formula>
Exemplo 271 é sintetizado por desproteção do Intermediário 271.1 analogamente à preparação do exemplo 19: ES-MS: M+H = 619: AW = 2,70 minutos.
Intermediário 271.1
<formula>formula see original document page 450</formula>
Intermediário 271.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (100 mg, 0,18 mmol) com Intermediário 271.2 (470, mg, 0,22 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 719: BW = 2,17 minutos. Intermediário 271.2
<formula>formula see original document page 451</formula>
Intermediário 271.2 é sintetizado por desproteção do Intermediá- rio 271.3 analogamente à preparação do exemplo 19: ES-MS: M+H = 178: BtRet = 1,34 minutos.
Intermediário 271.3
<formula>formula see original document page 451</formula>
Intermediário 271.3 é sintetizado por alquilação de éster de terc- butila de ácido ((1R,2R)-2-hidróxi-indan-1-il)-carbâmico (Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 255., 250 mg, 1,00 mmol) com NaH (88 mg de 60% em peso em óleo mineral, 2,20 mmols) e Etl (0,09 mL, 1,1 mmol) analogamente à prepa- ração do Intermediário 148.3. Material amorfo branco, ES-MS: Μ+Η-tΒu = 222: btRet = 2,07 minutos.
Exemplo 272
<formula>formula see original document page 451</formula>
Exemplo 272 é sintetizado por desproteção do Intermediário 272.1 (120 mg, 0,19 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 103.2. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 531: ctRet = 2,58 minutos.
Intermediário 272.1 <formula>formula see original document page 452</formula>
Intermediário 272.1 é sintetizado por condensação de (S)-2- metóxi-1-metiletilamina (40 mg, 0,322 mmol) com Intermediário 108.2 (120 mg, 0,214 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 631: ctRet = 3,59 minutos.
Exemplo 273
<formula>formula see original document page 452</formula>
Exemplo 273 é sintetizado por desproteção do Intermediário 273.1 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H = 559 :ctRet = 2,80 minutos.
Intermediário 273.1
<formula>formula see original document page 452</formula>
Intermediário 273.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (100 mg, 0,178 mmol) e (S)-1-metoximetil-2-metil-propilamina (Journal of Organic Chemistry (1988), 53(13), 2991-9:)27,3 mg, 0,178 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3. ES-MS: M+H = 659: ctRet = 3,85 minutos.
Exemplo 274 <formula>formula see original document page 453</formula>
A uma solução do Intermediário 274.1 (110 mg, 0,18 mmol) em CH2CI2 (3 mL) são adicionados TMSOTf (98 μL, 0,54 mmol), 2,6-lutidina (64 μl, 0,54 mmol) à temperatura ambiente, em seguida a mistura é agitada à temperatura ambiente. Após 5 horas, a mistura reacional é interrompida com H2O e extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada é sucessivamente lavada com H2O, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purifica- do por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer exemplo 274. Material pó branco; ES-MS: [M+H]+ = 526; HPLC: CW= 2,63 minutos.
Exemplo 275
<formula>formula see original document page 453</formula>
A uma solução do Intermediário 275.1 (140,9 mg, 0,19 mmol) em CH3CN (2 mL) / H2O (2 mL) à temperatura ambiente sob N2, TFA (2 mL) é adicionado. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. Concentração sob pressão reduzida fornece o produto bruto. O pro- duto bruto é purificado por HPLC de fase reversa para fornecer o exemplo 275 desejado. ES-MS: M+H = 559: CW = 2,94 minutos.
<formula>formula see original document page 453</formula>
Intermediário 275.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 275.2 (101,8 mg, 0,165 mmol) e cloridrato de Intermediário 148.2 (36 mg, 0,198 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3. ES-MS: M+H = 743: ctRet =4,63, 4.71 minutos.
Intermediário 275.2
<formula>formula see original document page 454</formula>
Intermediário 275.2 é sintetizado por hidrólise do Intermediário 275.3 analogamente à preparação do Intermediário 13.2. ES-MS: M+H = 616: ctRet = 3,88 minutos.
Intermediário 275.3
<formula>formula see original document page 454</formula>
Intermediário 275.3 é sintetizado por condensação de (3R, 5R)- material de partida-F (150 mg, 0,52 mmol) e Intermediário 275.3 (192,9 mg, 0,535 mmol) analogamente à preparação do exemplo 19.1. ES-MS: M+H = 630: ctRet =4,30 minutos.
Intermediário 275.4
<formula>formula see original document page 454</formula>
Intermediário 275,4 é sintetizado por alquilação de 6- ciclopropilamino-2,2-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (776,8 mg, 3,34 mmols) e 2-(2-bromoetóxi)-tetra-hidro-2H-pirano (0,61 mL, 4,01 mmols) ana- logamente à preparação do Intermediário 150.2. ES-MS: M+H -THP= 277: ctRet = 3,33 minutos.
Exemplo 276
<formula>formula see original document page 455</formula>
Exemplo 276 é sintetizado por desproteção do Intermediário 276.1 (50 mg, 0,08 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 103.2. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 547: CW= 2,86 minutos.
Intermediário 276.1
<formula>formula see original document page 455</formula>
Intermediário 276.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 269.2 (56 mg, 0,2 mmol) com Intermediário 292.3 (67 mg, 0,17 mmol) analogamente à preparação do exemplo 125. Material amorfo branco, ES- MS: M+H = 647: CW = 3,83 minutos.
Exemplo 277
<formula>formula see original document page 455</formula>
Exemplo 277 é sintetizado por desproteção do Intermediário 277.1 (60 mg, 0,09 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 103.2. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 573: CW = 2,93 minutos.
Intermediário 277.1 <formula>formula see original document page 456</formula>
Uma mistura de Intermediário 277.2 (100 mg, 0,132 mmol) e HCl em MeOH (0,5M em MeOH1 10 mL) é agitada à temperatura ambiente. Após agitação durante 1 hora, a mistura reacional é diluída com H2O (50 mL) e extraída com EtOAc (100 mL). A fase orgânica é sucessivamente lavada com 5% de KHS04aq, 5% de NaHC03aq, H2O1 e salmoura, em seguida se- ca sobre Na2SO4 e concentrada a vácuo. Purificação por cromatografia de coluna de SiO2 fornece o Intermediário 277.1: Material amorfo amarelo, ES- MS: M+H = 673: ctRet = 3,96 minutos.
Intermediário 277.2
<formula>formula see original document page 456</formula>
Intermediário 277.2 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 148.2 (45 mg, 0,25 mmol) com Intermediário 277.3 (130 mg, 0,21 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 757: ctRet =4,67 minutos.
Intermediário 277.3
<formula>formula see original document page 456</formula>
Intermediário 277.3 é sintetizado por hidrólise do Intermediário 277.4 (610 mg, 0,95 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 13.2. Material amorfo amarelo, ES-MS: M+H = 630: ctRet = 3,93 minutos.
Intermediário 277.4 <formula>formula see original document page 457</formula>
Intermediário 277.4 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 277.5 (600 mg, 1,54 mmol) com (3R, 5S)-material de partida-F (340 mg, 1,2 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 19.1. Material amor- fo branco, ES-MS: M+H = 644: CW =4,32 minutos.
Intermediário 277.5
<formula>formula see original document page 457</formula>
Intermediário 277.5 é sintetizado por alquilação de 6- ciclopropilamino-2,2-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (500 mg, 2,15 mmols) com 2-(3-bromopropóxi)tetra-hidropirano (580mg, 2,6 mmols) analo- gamente à preparação do Intermediário 150.2. Material amorfo amarelo, ES- MS: M+H = 375: CW = 3,43 minutos.
Exemplo 278
<formula>formula see original document page 457</formula>
Exemplo 278 é sintetizado por desproteção do Intermediário 278.1 (50 mg, 0,08 mmol) analogamente à preparação do exemplo 123. Ma- terial amorfo branco, ES-MS: M+H = 536: ctRer = 3,41 min.
Intermediário 278.1 <formula>formula see original document page 458</formula>
Intermediário 278.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 249.2 (38 mg, 0,15 mmol) e Intermediário 292.3 (60 mg, 0,15 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Óleo incolor, ES-MS: M+H = 636: bW = 2,36 minutos.
Exemplo 279
<formula>formula see original document page 458</formula>
Exemplo 279 é sintetizado por desproteção do Intermediário 279.1 (20 mg, 0,03 mmol) analogamente à preparação do exemplo 123. Ma- terial amorfo branco, ES-MS: M+H = 492: CW = 2,79 minutos.
Intermediário 279.1
<formula>formula see original document page 458</formula>
Intermediário 279.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 249.2 (38 mg, 0,15 mmol) e Intermediário 279.2 (54 mg, 0,15 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Óleo incolor, ES-MS: M+H = 592: cW = 3,92 minutos.
Intermediário 279.2 <formula>formula see original document page 459</formula>
Intermediário 279.2 é sintetizado por saponificação de Interme- diário 279.3 (60 mg, 0,16 mmol) analogamente à preparação do Intermediá- rio 13.2. Óleo incolor, ES-MS: M+H = 357: BtRet = 1,58 minutos.
Intermediário 279.3
<formula>formula see original document page 459</formula>
Intermediário 279.3 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 213.2 (54 mg, 0,4 mmol) e (3S,5R)-material de partida-F (115 mg, 0,4 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Óleo incolor, ES- MS: M+H = 371: BtRet = 1,72 minutos.
Exemplo 280
<formula>formula see original document page 459</formula>
Exemplo 280 é sintetizado por desproteção do Intermediário 280,1 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H = 573 :ctRet = 3,07 minutos.
Intermediário 280.1 <formula>formula see original document page 460</formula>
Intermediário 280.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 104.2 (147,2mg, 0,263 mmol) e cloridrato de Intermediário 261.2 (44,9 mg, 0,268 mmol) analogamente á preparação do Intermediário 32.3. ES-MS: M+H = 673: tf-Ret =4,21 minutos.
Exemplo 281
<formula>formula see original document page 460</formula>
Exemplo 281 é sintetizado por desproteção do Intermediário 281.1 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H =613 :ctReí = 3,34 minutos.
Intermediário 281.1
<formula>formula see original document page 460</formula>
Intermediário 281.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (120 mg, 0,214 mmol) e cloridrato de Intermediário 281.2. (70,8 mg, 0,34 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: ES-MS: M+H = 713: CW =4,56 minutos. Intermediário 281.2
<formula>formula see original document page 461</formula>
Intermediário 281.2 é sintetizado por desproteção do Intermediá- rio 281.3 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H =172 :BtReí = 1.48 minutos.
Intermediário 281.3
<formula>formula see original document page 461</formula>
Intermediário 281.3 é sintetizado por alquilação de Boc-D-ciclo- hexilgicinol comercialmente disponível analogamente à preparação do In- termediário 151.3. M+H-Boc = 172: Bt Ret = 2,34 minutos.
Exemplo 282
<formula>formula see original document page 461</formula>
Exemplo 282 é sintetizado por desproteção do Intermediário 282.1 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H =613 :ctReí = 3,39 minutos.
Intermediário 282.1 <formula>formula see original document page 462</formula>
Intermediário 282.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (120 mg, 0,214 mmol) e cloridrato de Intermediário 281.2 (50 mg, 0,24 mmol) analogamente á preparação do Intermediário 32.3. ES-MS: M+H = 713: ctRef =4,53 minutos.
Intermediário 282.2
<formula>formula see original document page 462</formula>
Intermediário 282.2 é sintetizado por desproteção do Intermediá- rio 282.3 analogamente à preparação do exemplo 19. ES-MS: M+H = 172: etRef = 1.55 minutos.
Intermediário 282.3
<formula>formula see original document page 462</formula>
A uma solução de N-boc-L-ciclo-hexilglicinol comercialmente disponível (499 mg, 2,05 mmols) em DMF (8 mL) sob N2 à temperatura am- biente são adicionados NaH (164 mg, 4,10 mmols) e Etl (179 μL, 2,26 mmols) a 0 °C. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente duran- te 2 horas. Em seguida, H2O é adicionado à solução resultante. A fase a- quosa é extraída com CH2CI2. As fases orgânicas combinadas são secas sobre Na2SC>4. Concentração sob pressão reduzida e purificação com cro- matografia de coluna em sílica-gel fornecem o Intermediário 282.3: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 272: BW = 2,46 minutos.
Exemplo 283
<formula>formula see original document page 463</formula>
Exemplo 283 é sintetizado por desproteção do Intermediário 283.1 analogamente à preparação do exemplo 19. ES-MS: M+H = 515: cW = 2,79 minutos.
Intermediário 283.1
<formula>formula see original document page 463</formula>
Intermediário 283.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (100 mg, 0,18 mmol) e (S)-(+)-sec-butilamina (22 μL, 0,22 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3. ES-MS: M+H = 615: cW = 3,90 minutos.
Exemplo 284
<formula>formula see original document page 463</formula> Exemplo 284 é sintetizado por desproteção do Intermediário 284.1 analogamente à preparação do exemplo 1.: ES-MS: M+H = 515: ctRet = 2,81 minutos.
Intermediário 284.1
<formula>formula see original document page 464</formula>
Intermediário 284.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (100 mg, 0,18 mmol) e (R)-(-)-sec-butilamina (22 μL, 0,22 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3. ES-MS: M+H = 615: cW = 3,89 minutos.
Exemplo 285
<formula>formula see original document page 464</formula>
Exemplo 285 é sintetizado por desproteção do Intermediário 285.1 analogamente à preparação do exemplo 19. ES-MS: M+H = 545: CW = 2,82 minutos.
Intermediário 285.1
<formula>formula see original document page 464</formula>
Intermediário 285.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 208.2 (150 mg, 0,27 mmol) e Intermediário 267.2 (41 mg, 0,30 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3. ES-MS: M+H = 645: ctRet = 3,91 minutos.
Exemplo 286
Exemplo 286 é sintetizado por desproteção do Intermediário 286.1 analogamente à preparação do exemplo 19. ES-MS: M+H = 559: ctRet = 2,90 minutos.
Intermediário 286.1
<formula>formula see original document page 465</formula>
Intermediário 286.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 208.2 (150 mg, 0,27 mmol) e (R)-1-metoximetil-2-metil-propilamina (46 mg, 0,30 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3. ES-MS: M+H = 659: CtRet =4,05 minutos.
Exemplo 287
<formula>formula see original document page 465</formula>
Exemplo 287 é sintetizado por desproteção do Intermediário 287.1 analogamente à preparação do exemplo 19. ES-MS: M+H = 619: CtRet = 2,70 minutos.
Intermediário 287.1
<formula>formula see original document page 466</formula>
Intermediário 287.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (150 mg, 0,27 mmol) com cloridrato de (S)-1-metoximetil-3- metilbutilamina (J. Org. Chem. 1978, 43, 892, 68,7 mg, 0,41 mmol) analo- gamente à preparação do Intermediário 32.3. Material amorfo branco, ES- MS: M+H = 673: CW =4,11 minutos.
Exemplo 288
<formula>formula see original document page 466</formula>
Exemplo 288 é sintetizado por desproteção do Intermediário 288.1 analogamente à preparação do exemplo 19. ES-MS: M+H = 572: ctRet = 3,08 minutos.
Intermediário 288.1
<formula>formula see original document page 466</formula>
Intermediário 288.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 208.2 (150 mg, 0,27 mmol) com Intermediário 252.2 (60,0 mg, 0,35 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 672: BW = 2,23 minutos.
Exemplo 289 <formula>formula see original document page 467</formula>
289.1 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H =599: ctRet = 3,18 minutos.
Intermediário 289.1
<formula>formula see original document page 467</formula>
ário 108.2 (120 mg, 0,214 mmol) e cloridrato de Intermediário 289.2 41,3 mg, 0,214 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3. ES-MS: M+H = 699: CW =4,38 minutos.
Intermediário 289.2
<formula>formula see original document page 467</formula>
Intermediário 289.2 é sintetizado por desproteção do Intermediá- rio 289.3 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H =158 :s\Ret = 1,39 minutos.
Intermediário 289.3
<formula>formula see original document page 467</formula> <formula>formula see original document page 468</formula>
A uma solução de N-boc-D-ciclo-hexil glicinol comercialmente disponível (500 mg, 2,05 mmols) em THF (10 mL) sob N2 a 0°C, NaH (102,6 mg de 60% em peso em óleo mineral, 2,565 mmols) é adicionado. A mistura reacional é agitada naquela temperatura durante alguns minutos. Iodeto de metila é adicionado. Após agitação à temperatura ambiente durante 30 minu- tos, a reação é interrompida com KHSO4 aquoso saturado e extraída com Et2O, seca sobre MgSO4. Concentração sob pressão reduzida fornece o produto bruto. O produto bruto é purificado com cromatografia em sílica-gel para fornecer o Intermediário 289.3 desejado. M+H-Boc =158 :BtReí = 2,24 minutos.
Exemplo 290
<formula>formula see original document page 468</formula>
Exemplo 290 é sintetizado por desproteção do Intermediário 290,1 (110 mg, 0,16 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 103.2. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 589: CW = 3,34 minutos.
Intermediário 290,1
<formula>formula see original document page 468</formula>
Intermediário 290,1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 148.2 (45mg, 0,25 mmol) com Intermediário 290.2 (110 mg, 0,2 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 689: CW =4,52 minutos.
Intermediário 290.2
<formula>formula see original document page 469</formula>
Intermediário 290.2 é sintetizado por hidrólise do Intermediário 290.3 (350 mg, 0,6 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 13.2. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 562: ctReí = 3,77 minutos.
Intermediário 290.3
<formula>formula see original document page 469</formula>
Intermediário 290.3 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 207.2 (640 mg, 2,1 mmols) com (3R, 5S)-material de partida-F (500 mg, 1,7 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 19.1. Material amor- fo branco, ES-MS: M+H = 576: ÚRet =4,20 minutos.
Exemplo 291
<formula>formula see original document page 469</formula>
Exemplo 291 é sintetizado por desproteção do Intermediário 291.1 (20 mg, 0,03 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 103.2. Msaterial amorfo branco, ES-MS: M+H = 519: CW = 2,64 minutos.
Intermediário 291.1 <formula>formula see original document page 470</formula>
Intermediário 291.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 291.2 (35mg, 0,15 mmol) com Intermediário 292.3 (54 mg, 0,14 mmol) analogamente à preparação do exemplo 125. Material amorfo branco, ES- MS: M+H = 619: CW = 3,57 minutos.
Intermediário 291.2
<formula>formula see original document page 470</formula>
Uma mistura de Intermediário 291.3 (100 mg, 0,4 mmol) e SOCI2 (4 ml_) é agitada a 0 0C. Após agitação durante 3 horas, a mistura é concen- trada a vácuo. O resíduo é usado durante a reação seguinte sem outra puri- ficação.
Uma mistura do resíduo e NaBH4 (100 mg, 2,64 mmols) em DMSO (4 mL) é agitada à temperatura ambiente. Após agitação durante 1 hora, a mistura reacional é diluída com H2O e extraída com Et2O. A fase or- gânica é lavada com H2O, e salmoura, em seguida seca sobre Na2S04 e concentrada a vácuo. A purificação de RP-HPLC fornece o Intermediário 291.2: Sólido branco, ES-MS: M+H = 237: CW = 2,20 minutos.
Intermediário 291.3
<formula>formula see original document page 470</formula>
Intermediário 291.3 é sintetizado por redução de Intermediário 269.4 (700 mg, 2,1 mmols) analogamente à preparação do Intermediário 37.4. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 253: CW = 1.70 minutos. <formula>formula see original document page 471</formula>
Exemplo 292 é sintetizado por desproteção do Intermediário 292.1 (20 mg, 0,03 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 103.2. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 573: CW = 3,12 minutos.
Intermediário 292.1
<formula>formula see original document page 471</formula>
Intermediário 292.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 292.2 (60 mg, 0,25 mmol) com Intermediário 292.3 (85 mg, 0,21 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 19.1. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 673: CW =4,27 minutos.
Intermediário 292.2
<formula>formula see original document page 471</formula>
Intermediário 292.2 é sintetizado por alquilação de 6- ciclopropilamino-2,2-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (500 mg, 2,15 mmols) com 1-bromo-2-metoxietano (576 mg, 2,6 mmols) analogamente à preparação do Intermediário 150.2: Material amorfo amarelo, ES-MS: M+H = 291: CW = 2,72 minutos.
Intermediário 292.3 <formula>formula see original document page 472</formula>
Intermediário 292.3 é sintetizado por hidrólise do Intermediário 292.4 (450 mg, 1,1 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 13.2. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 401: CW = 3,37 minutos.
Intermediário 292.4
<formula>formula see original document page 472</formula>
Intermediário 292.4 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 148.2 (228 mg, 1,2 mmol) com (3S, 5R)-material de partida-F (320 mg, 1,1 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 415: cW = 3,77 minutos.
Exemplo 293
<formula>formula see original document page 472</formula>
Exemplo 293 é sintetizado por desproteção do Intermediário 293.1 (52 mg, 0,088 mmol) analogamente à preparação do exemplo 123. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 494: CW = 2,98 minutos. Intermediário 293.1
<formula>formula see original document page 472</formula>
Inter,ediario 293.1 é sintelizado por condensacao do intermedi- ário 293.2 (70 mg, 0,14 mmol) e cloridrato de (R)-l-etoximetil propilamina (21 mg, 0,15 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Óleo incolor, ES-MS: M+H = 592: CW = 3,92 minutos.
Intermediário 293.2
<formula>formula see original document page 473</formula>
Intermediário 293.2 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 249.2 (280 mg, 1,1 mmol) e (3S,5R)-material de partida-F (345 mg, 1,2 mmol) analogamente à preparação do exemplo 125. Óleo incolor, ES-MS: M+H = 509: BW = 3,95 minutos.
Exemplo 294
<formula>formula see original document page 473</formula>
Exemplo 294 é sintetizado por desproteção do Intermediário 294.1 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H =587: cW = 3,17 minutos.
Intermediário 294.1
<formula>formula see original document page 473</formula>
Intermediário 294.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (120 mg, 0,214 mmol) e cloridrato de Intermediário 294.2 44 mg, 0,242 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3. ES-MS: Μ+Η = 687: CW =4,26 minutos.
Intermediário 294.2
<formula>formula see original document page 474</formula>
Intermediário 294.2 é sintetizado por desproteção do Intermediá- rio 294.3 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H =146 :BW = 1.34 minutos.
Intermediário 294.3
<formula>formula see original document page 474</formula>
Intermediário 294.3 é sintetizado por alquilação de éster de terc- butila de ácido ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-carbâmico (Chemical & Pharmaceutical Bulletin (2004), 52(1), 111-119) (300 mg, 1,38 mmol) analo- gamente à preparação do Intermediário 151.3. Material branco: M+H -Boc =146 :BtReí = 2,26 minutos.
Exemplo 295
<formula>formula see original document page 474</formula>
Exemplo 295 é sintetizado por desproteção do Intermediário 295.1 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H =573: CW = 3,05 minutos.
Intermediário 295.1 <formula>formula see original document page 475</formula>
Intermediario 295.1 é sintezado por condensacao do intermedi- ário 108.2 (100 mg, 0,178 mmol) e cloridrato de (S)-1-metoximetil-2,2- dimetil-propilamina (Tetrahedron Letters (1982), 23(36), 3711-14.) (37,2 mg, 0,221 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3. ES-MS: M+H = 673: CW =4,07 minutos.
Exemplo 296
<formula>formula see original document page 475</formula>
Exemplo 296 é sintetizado por desproteção do Intermediário 296.1 analogamente à preparação do exemplo 19. Sólido branco; ES-MS: M+H = 547: CW = 1,97 minutos. Intermediário 296.1
<formula>formula see original document page 475</formula>
Intermediário 296.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 296.2 (36 mg, 0,14 mmol) e Intermediário 292.3 (42 mg, 0,11 mmol) analogamente à preparação do exemplo 125. Óleo amarelo-pálido; ES-MS: M+H = 647: CW = 2,54 minutos.
Intermediário 296.2 A uma solução do Intermediário 296.3 (1,0 g, 3,6 mmols) em THF, é gotejado MeLi (14 ml_, 14 mmols, 1,0 M em Et2O) a -78°C. A mistura reacional é aquecida até 0°C. Após agitação a 0°C durante 2 horas, a rea- ção é interrompida com NH4CI aquoso e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados são lavados com água e salmoura, secos sobre Mg2SO4, filtrados, e concentrados a vácuo. A uma solução do resíduo resul- tante e trietilsilano (2,8 mL, 18 mmols, CAS: 617-86-7) em CH2Cl2, é adicio- nado TFA (1,4 mL, 18 mmols) a 0°C. Após agitação à temperatura ambiente durante 4 horas, o solvente é removido a vácuo. Uma solução do resíduo em EtOAc é lavada com NaHCO3 aquoso saturado e água, seca sobre Mg2SO4, filtrada, e concentrada a vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o Intermediário 296.2 (897 mg, 3,4 mmols): Óleo incolor; ES-MS: M+H = 265: CW = 2,12 minutos.
Intermediário 296.3
Uma mistura de Intermediário 296.4 (2,0 g, 7,7 mmols) e ciclo- propilamina (2,7 mL, 38,5 mmols) em N-metilpirolidona (NMP, 10 mL) é agi- tada com condensador a 90 0C durante 8 horas. Após resfriamento até a temperatura ambiente e diluição com EtOAc, a mistura é lavada com água e salmoura, seca sobre Mg2SO4, filtrada, e concentrada a vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o Interme- diário 296.3 (1,4 mg, 5,0 mmols): Óleo amarelo-pálido; ES-MS: M+H = 281: cW = 1,92 minutos. Intermediário 296.4
<formula>formula see original document page 477</formula>
A uma solução de ácido 2,6-dicloronicotínico (10 g, 52 mmols. CAS: 38496-18-3) em 3-metóxi-1-propanol (26 mL, 90 mmols, CAS: 1589-49- 7), é gotejado NaH (6,2 g, 160 mmols) a 0°C. A mistura reacional é aqueci- da até 60°C. Após agitação a 60°C durante 4 horas, a reação é resfriada até a temperatura ambiente e diluída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados são lavados com ácido cítrico aquoso e água, secos sobre Mg2SCX1, filtrados, e concentrados a vácuo. Uma mistura do resíduo resultan- te, Mel (9,7 mL, 156 mmols) e K2CO3 (22 g, 156 mmols) em DMF (20 mL) é agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após adição de água, a mistura é extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados são lava- dos três vezes com água, secos sobre Mg2SO4, filtrados, e concentrados a vácuo para fornecer o Intermediário 296.4 (13 g, 50 mmols): Óleo amarelo- pálido; ES-MS: M+H = 260: CW = 2,00 minutos.
Exemplo 297
<formula>formula see original document page 477</formula>
Exemplo 297 e sintetixado por desprotecao do Intermediario 297.1 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H =587:ctRef = 3,15 minutos.
Intermediário 297.1 <formula>formula see original document page 478</formula>
Intermediário 297.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (120 mg, 0,214 mmol) e cloridrato de Intermediário 297.2 (38,8 mg, 0,214 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3. ES-MS: M+H = 686: CW =4,31 minutos.
Intermediário 297.2
<formula>formula see original document page 478</formula>
Intermediário 297.2 é sintetizado por desproteção do Intermediá- rio 297.3 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H =146 :bW = 1,35 minutos.
Intermediário 297.3
<formula>formula see original document page 478</formula>
Intermediário 297.3 é sintetizado por alquilação de éster de terc- butila de ácido ((R)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-carbâmico (300 mg, 1,38 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 151.3. Material branco: M+H -Boc =146: BW = 2,25 minutos.
Exemplo 298 <formula>formula see original document page 479</formula>
Exemplo 298 é sintetizado por desproteção do Intermediário 298.1 analogamente à preparação do exemplo 19. ES-MS: M+H = 2,82: ctRei = 557 minutos.
Intermediário 298.1
<formula>formula see original document page 479</formula>
Intermediário 298.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 208.2 (100 mg, 0,18 mmol) e Intermediário 237.2 (33 mg, 0,22 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3 na presença de EtaN (30 μL, 0,22 mmol). ES-MS: M+H = 657: CW = 3,87 minutos.
Exemplo 299
<formula>formula see original document page 479</formula>
Exemplo 299 é sintetizado por desproteção do Intermediário 299.1 analogamente à preparação do exemplo 19. ES-MS: M+H = 3,19: tf-Ret = 575 minutos.
Intermediário 299.1 <formula>formula see original document page 480</formula>
Intermediário 299.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 299.2 (140 mg, 0,25 mmol) e cloridrato de (f?)-1-metoximetil-3- metilbutilamina (Org. Lett. 2001, 3, 1241.) (46 mg, 0,28 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3 na presença de EtaN (42 μΐ_, 0,30 mmol).
ES-MS: M+H = 675: CW =4,37 minutos.
Intermediário 299.2
<formula>formula see original document page 480</formula>
Intermediário 299.2 é sintetizado por hidrólise do Intermediário 299.3 (1,9 g, 3,3 mmols) analogamente à preparação do Intermediário 13.2. ES-MS: [M+H]+ = 562; HPLC: CW= 3,80 minutos.
Intermediário 299.3
<formula>formula see original document page 480</formula>
Intermediário 299.3 é sintetizado por condensação de (3R,5S)- Material de Partida (630 mg, 2,2 mmols) e Intermediário 207.2 (670 mg, 2,2 mmols) analogamente à preparação do Intermediário 19.1. ES-MS: M+H = 562: cW = 3,80 minutos. Exemplo 300
<formula>formula see original document page 481</formula>
Exemplo 300 é sintetizado por desproteção do Intermediário 300,1 analogamente à preparação do exemplo 19. ES-MS: M+H = 599: cW = 3,33 minutos.
Intermediário 300.1
<formula>formula see original document page 481</formula>
Intermediário 300.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (151 mg, 0,27 mmol) com Intermediário 300.2 (57 mg, 0,30 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3. ES-MS: M+H = 699: tf-Ret =4,39 minutos.
Intermediário 300.2
<formula>formula see original document page 481</formula>
Intermediário 300.2 é sintetizado por desproteção do Intermediá- rio 300.3 analogamente à preparação do exemplo 19. ES-MS: M+H = 158: etfie/ = 1,49 minutos.
Intermediário 300.3
<formula>formula see original document page 481</formula>
A uma solução de N-boc-L-ciclo-hexilglicinol (505 mg, 2,07 mmols) em THF (20 mL) sob N2 à temperatura ambiente são adicionados NaH (91 mg, 2,28 mmols) e Mel (142 μL, 2,28 mmols) a 0°C. A mistura rea- cional é agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. Em seguida, H2O é adicionado à solução resultante. A fase aquosa é extraída com CH2Cl2. As fases orgânicas combinadas são secas sobre Na2SO. Concentração sob pressão reduzida e purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel fornece o Intermediário 300.3: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 258: bW = 2,35 minutos.
Exemplo 301
<formula>formula see original document page 482</formula>
Exemplo 301 é sintetizado por desproteção do Intermediário 301.1 analogamente à preparação do exemplo 19. ES-MS: M+H = 531: ctRet = 2,71 minutos.
Intermediário 301.1
<formula>formula see original document page 482</formula>
Intermediário 301.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 208.2 (150 mg, 0,27 mmol) com Intermediário 267.2 (440, mg, 0,35 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 631: BW = 2,07 minutos.
Exemplo 302
<formula>formula see original document page 482</formula>
Exemplo 302 é sintetizado por desproteção do Intermediário 302.1 analogamente à preparação do exemplo 19. ES-MS: M+H = 575: ctRe? = 3,20 minutos.
Intermediário 302.1
<formula>formula see original document page 483</formula>
Intermediário 302.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 299.2 (150 mg, 0,27 mmol) com Intermediário 252.2 (450, mg, 0,35 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 675: BW = 2,29 minutos.
Exemplo 303
<formula>formula see original document page 483</formula>
Exemplo 303 é sintetizado por desproteção do Intermediário 303.1 analogamente à preparação do exemplo 19. ES-MS: M+H = 547: ctf?e/ = 2,96 minutos.
Intermediário 303.1
<formula>formula see original document page 483</formula>
Intermediário 303.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 299.2 (150 mg, 0,27 mmol) com Intermediário 267.2 (45,0 mg, 0,32 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 646: BW = 2,18 minutos.
Exemplo 304 <formula>formula see original document page 484</formula>
Exemplo 304 é sintetizado por desproteção do Intermediário 304.1 analogamente à preparação do exemplo 19. ES-MS: M+H = 627: cW = 3,61 minutos.
Intermediário 304.1
<formula>formula see original document page 484</formula>
Intermediário 304.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (150 mg, 0,27 mmol) com Intermediário 304.2 (71,5 mg, 0,32 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 727: BW = 2,43 minutos.
Intermediário 304.2
<formula>formula see original document page 484</formula>
Intermediário 304.2 é sintetizado por desproteção do Intermediá- rio 304.3 analogamente à preparação do exemplo 19. ES-MS: M+H = 186: BtRef = 1,68 minutos.
Intermediário 304.3
<formula>formula see original document page 484</formula> Intermediário 304.3 é sintetizado por alquilação de N-boc-(S)-2- amino-3-ciclo-hexil-propan-1-ol (1,0 g, 3,88 mmols) com NaH (346 mg de 60% em peso em óleo mineral, 8,56 mmols) e Etl (0,31 mL, 3.88 mmols) a- nalogamente à preparação do Intermediário 148.3. Material amorfo branco ES-MS: M+H = 286: BW = 2,49 minutos.: Rf = 0,75 (AcOEt:n-hexano = 1:2).
Exemplo 305
<formula>formula see original document page 485</formula>
Exemplo 305 é sintetizado por desproteção do Intermediário 305.1 analogamente à preparação do exemplo 19. ES-MS: M+H = 613: ctRet = 3,43 minutos.
Intermediário 305.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (150 mg, 0,27 mmol) com Intermediário 305.2 (670, mg, 0,33 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 713: CW =4,60 minutos.
Intermediário 305.2
<formula>formula see original document page 485</formula>
Intermediário 305.2 é sintetizado por desproteção do Intermediá- rio 305.3 analogamente à preparação do exemplo 19. ES-MS: M+H = 172: btRet = 1,57 minutos.
Intermediário 305.3
<formula>formula see original document page 486</formula>
Intermediário 305.3 é sintetizado por alquilação de N-boc-(S)-2- amino-3-ciclo-hexil-propan-1-ol (1,0 g, 3,88 mmols) com NaH (346 mg de 5 60% em peso em óleo mineral, 8,56 mmols) e Mel (0,24 mL, 3.88 mmols) analogamente à preparação do Intermediário 148.3. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 272: BW = 2,40 minutos.
Exemplo 306
<formula>formula see original document page 486</formula>
Exemplo 306 é sintetizado por desproteção do Intermediário 306.1 (110 mg, 0,16 mmol) analogamente à preparação do exemplo 123. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 575: ctRef = 3,13 minutos.
Intermediário 306.1
<formula>formula see original document page 486</formula>
Intermediário 306.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (100 mg, 0,18 mmol) e (R)-l-aminoindano (31 mg, 0,23 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Óleo incolor, ES-MS: M+H = 675: BtRet = 2,24 minutos.
Exemplo 307 <formula>formula see original document page 487</formula>
Exemplo 307 é sintetizado por desproteção do Intermediário 307.1 (120 mg, 0,18 mmol) analogamente à preparação do exemplo 123. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 575: CW = 3,10 minutos.
Intermediário 307.1
<formula>formula see original document page 487</formula>
Intermediário 307.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (100 mg, 0,18 mmol) e (S)-l-aminoindano (31 mg, 0,23 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Óleo incolor, ES-MS: M+H = 675: BtRei = 2,25 minutos.
Exemplo 308
<formula>formula see original document page 487</formula>
Exemplo 308 é sintetizado por desproteção do Intermediário 308.1 (60 mg, 0,1 mmol) analogamente à preparação do exemplo 123. Mate- rial amorfo branco, ES-MS: M+H = 508: cW = 3,21 minutos.
<formula>formula see original document page 487</formula>
Intermediário 308.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 308.2 (100 mg, 0,19 mmol) e cloridrato de (R)-1-etoximetil propilamina (29 mg, 0,21 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Óleo incolor, ES-MS: M+H = 608: BW = 2,33 minutos.
Intermediário 308.2
<formula>formula see original document page 488</formula>
Intermediario 308.2 e sintetizado por condensacao do Intermedi- ário 308.3 (535 mg, 2 mmols) e (SR,5S)-material de partida-F (575 mg, 2 mmols) analogamente à preparação do exemplo 125. Óleo incolor, ES-MS: M+H = 523: BW = 2,25 minutos.
Intermediário 308.3
<formula>formula see original document page 488</formula>
Intermediário 308.3 é preparado por ciclopropilação com Inter- mediário 308.4 (2,9 g, 12,8 mmols) analogamente à preparação do Interme- diário 87.2. Óleo incolor, ES-MS: M+H = 308: CW =4,45 minutos.
Intermediário 308.4
<formula>formula see original document page 488</formula>
Intermediário 308.4 é preparado por hidrogenação com Interme- diário 308.5 (3,3 g, 12,8 mmols) analogamente à preparação do Intermediá- rio 32.5. Óleo incolor, ES-MS: M+H = 228: BW = 1,76 minutos.
Intermediário 308.5 <formula>formula see original document page 489</formula>
Intermediário 308.5 é preparado por alquilação com 2-etil-4-flúor- 5-nitrofenol (5,7 g, 30.78 mmols) analogamente à preparação do Intermediá- rio 37.5. Óleo amarelo-pálido, bW = 1,96 minutos, TLC: Rf = 0,5 (Hexa- no:AcOEt = 3:1).
Exemplo 309
<formula>formula see original document page 489</formula>
Exemplo 309 é sintelizado por desprotecao do intermediario 309.1 (82 mg, 0,13 mmol) analogamente à preparação do exemplo 123. Ma- terial amorfo branco, ES-MS: M+H = 518: cW = 3,65 minutos. Intermediário 309.1
<formula>formula see original document page 489</formula>
Intermediário 309.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 308.2 (100 mg, 0,19 mmol) e cloridrato de 1-metilciclo-hexilamina (38 mg, 0,21 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Óleo inco- lor, ES-MS: M+H = 618: BW = 2,50 minutos.
Exemplo 310
<formula>formula see original document page 489</formula> Exemplo 310 é sintetizado por desproteção do Intermediário 310,1 (52 mg, 0,08 mmol) analogamente à preparação do exemplo 123. Ma- terial amorfo branco, ES-MS: M+H = 522: CtRet = 3,39 minutos.
Intermediario 310,1
<formula>formula see original document page 490</formula>
Intermediário 310,1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 310.2 (102 mg, 0,19 mmol) e cloridrato de (R)-l-etoximetil propilamina (29 mg, 0,21 mmol) analogamente á preparação do Intermediário 1.1. Óleo incolor, ES-MS: M+H = 622: BtRet = 2,40 minutos.
Intermediário 310.2
<formula>formula see original document page 490</formula>
Intermediário 310.2 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 308.3 (533 mg, 1,96 mmol) e (SR,5S)-material de partida-F (564 mg, 1,96 mmol) analogamente à preparação do exemplo 125. Óleo incolor, ES- MS: M+H = 391: AtRet = 3,97 minutos.
Intermediário 310.3
<formula>formula see original document page 490</formula>
Intermediário 310.3 é preparado por ciclopropilação com Inter- mediário 310.4 (1,84 g, 7,63 mmols) analogamente à preparação do Inter- mediário 87,2. Óleo incolor, ES-MS: M+H = 281: CtRet = 2,42 minutos. Intermediário 310.4
<formula>formula see original document page 491</formula>
Intermediário 310.4 é preparado por hidrogenação com Interme- diário 310,5 (2,1 g, 7,74 mmols) analogamente á preparação do Intermediá- rio 32.5. Óleo incolor, ES-MS: M+H = 241: CW = 1.87 minutos.
Intermediário 310.5
<formula>formula see original document page 491</formula>
Intermediário 310.5 é preparado por alquilação com 2-isopropil- 4-flúor-5-nitrofenol (2,83 g, 14,2 mmols) analogamente à preparação do In- termediário 37.5. Óleo amarelo-pálido, 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): □ 1,25 (6H, d), 2,10 (2H, quint,), 3,34 (1H, m), 3,36 (3H, s), 3,57 (2H, t), 4,13 (2H, t), 7,08 (1H, d), 7,51 (1H, d).
Exemplo 311
<formula>formula see original document page 491</formula>
Exemplo 311 é sintetizado por desproteção do Intermediário 311.1 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H =573: ct Ret — 3,01 minutos.
Intermediário 311.1 <formula>formula see original document page 492</formula>
Intermediário 311.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (120 mg, 0,214 mmol) e cloridrato de (R)-1-metoximetil-2,2- dimetil-propilamina (Tetrahedron Letters (1982), 23(36), 3711-14.) (32,7 mg, 0,25 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3. ES-MS: M+H = 676: cW =4,16 minutos.
Exemplo 312
<formula>formula see original document page 492</formula>
Exemplo 312 é sintetizado por desproteção do Intermediário 312.1 analogamente à preparação do exemplo 19. ES-MS: M+H = 3,11: rf-Ret = 573 minutos.
Intermediário 312.1
<formula>formula see original document page 492</formula>
Intermediário 312.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 299.2 (140 mg, 0,25 mmol) e Intermediário 221.2 (46 mg, 0,28 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3 na presença de ΕίβΝ (42 μL, 0,30 mmol). ES-MS: M+H = 673: ctRe? =4,20 minutos.
Exemplo 313 <formula>formula see original document page 493</formula>
Exemplo 313 é sintetizado por desproteção do Intermediário 313.1 analogamente à preparação do exemplo 19. ES-MS: M+H = 571: ctRet = 2,89 minutos.
Intermediário 313.1
<formula>formula see original document page 493</formula>
Intermediário 313.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (150 mg, 0,27 mmol) com Intermediário 313.2 (540, mg, 0,32 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 671: BtRet = 2,15 minutos.
Intermediário 313.2
<formula>formula see original document page 493</formula>
A uma solução do Intermediário 313.3 (0,1 M em Metanol) é adi- cionado paládio em carvão vegetal (5% em mol). Uma lenta corrente de hi- drogênio foi em seguida passada através desta solução durante 1 dia. De tempo a tempo, solução de MeOH de ácido clorídico foi adicionada para aci- dificar a solução. Após filtração através de uma camada de celite, o filtrado foi concentrado a vácuo. O produto é usado para reação seguinte sem purifi- cação: Óleo amarelo. ES-MS: M+H = 130: BtRet = 1,39 minutos.
Intermediário 313.3 EtMgBr (8,85 mL, 8,85 mmols, 1 M em THF) é adicionado sob argônio a 0°C a uma solução do Intermediário 313.4 (700 mg, 2,36 mmols) e Ti(0'Pr)4 (1,14 mL, 3,89 mmols) em THF (10 mL). A solução é lentamente aquecida até a temperatura ambiente, é em seguida agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Água (10 mL) é adicionada, seguido por 10% de HCI aquoso (10 mL) e Et2O (20 mL). Uma solução de NaOH aquosa a 10% é adicionada à mistura clara resultante até o pH torna-se básico. O pro- duto é extraído com Et2O (2x30 mL). Os extratos orgânicos combinados são secos com Na2SO4. Após evaporação do solvente, o produto é usado para reação seguinte sem purificação: Óleo amarelo. ES-MS: M+H = 310: BtReí = 1,85 minutos.
Intermediário 313.4
Ácido 2-isopropoxiacético (1,0 g, 8,47 mmols) é tratada à tempe- ratura ambiente com cloreto de oxalila (0,87 mL, 11,0 mmols) em CH2Ci2 (20 mL) e a mistura é agitada durante 1 hora nesta temperatura. O cloreto de oxalila em excesso é em seguida evaporado a vácuo. O resíduo é dissolvido em CH2CI2 (30 mL), e em seguida Et3N (3,38 g, 25,4 mmols) e dibenzilamina (2,51 g, 12,7 mmols) são adicionados. Após agitação durante 3 horas à tem- peratura ambiente, a mistura reacional é lavada com ácido clorídico a 1 N (20 mL), solução de NaHCO3 saturada (100 mL), e salmoura (100 mL), e seca com NaSO4. Concentração sob pressão reduzida fornece o produto bruto. O produto bruto é purificado por cromatografia em sílica-gel para for- necer o Intermediário 313.4 (1,71 g): ES-MS: M+H = 298: BW = 2,13 minu- tos.
Exemplo 314
<formula>formula see original document page 495</formula>
Exemplo 314 é sintetizado por desproteção do Intermediário 314.1 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H =621: ctRet = 3,31 minutos.
Intermediário 314.1
<formula>formula see original document page 495</formula>
Intermediário 314.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (120 mg, 0,214 mmol) e cloridrato de Intermediário 314.2 (46,1 mg, 0,214 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3. ES-MS: M+H = 721: CtRet =4,38 minutos.
Intermediário 314.2
<formula>formula see original document page 495</formula>
Intermediário 314.2 é sintetizado por desproteção do Intermediá- rio 314.3 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H =180 :BW = 1,48 minutos.
Intermediário 314.3
<formula>formula see original document page 496</formula>
Intermediário 314.3 é sintetizado por alquilação de N-boc-(R)- fenil-alaniol (Tetrahedron Letters (2004), 45(11), 2467-2471.) (200mg, 0,795 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 151.3. Material branco: M+H -Boc =180: BW = 2,24 minutos.
Exemplo 315
<formula>formula see original document page 496</formula>
Exemplo 315 é sintetizado por desproteção do Intermediário 315.1 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H =607: ctRef = 3,19 minutos.
Intermediário 315.1
<formula>formula see original document page 496</formula>
Intermediário 315.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (120 mg, 0,214 mmol) e cloridrato de (S)-1-metoximetil-2-fenil- etilamina (Journal of Organic Chemistry (1988), 53(13), 2991-9.) (43.16 mg, 0,214 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3. ES-MS: M+H = 707: tf-Ret =4,18 minutos.
Exemplo 316
<formula>formula see original document page 497</formula>
Exemplo 316 é sintetizado por desproteção do Intermediário 316.1 (104 mg, 0,16 mmol) analogamente à preparação do exemplo 123. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 550: cW = 3,64 minutos.
Intermediário 316.1
<formula>formula see original document page 497</formula>
Intermediário 316.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 308.2 (100 mg, 0,19 mmol) e cloridrato de (R)-1-etoximetil-3-metil buti- Iamina (29 mg, 0,21 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Óleo incolor, ES-MS: M+H = 650: BW = 2,50 minutos.
Exemplo 317
<formula>formula see original document page 497</formula>
Exemplo 317 é sintetizado por desproteção do Intermediário 317.1 (114 mg, 0,17 mmol) analogamente à preparação do exemplo 123. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 564: CW = 3,78 minutos.
Intermediário 317.1 <formula>formula see original document page 498</formula>
Intermediaro 317.1 e sintetizado por condensacao do Intermedi- ário 310.2 (102 mg, 0,19 mmol) e cloridrato de (R)-1-etoximetil-3-metil buti- Iamina (38 mg, 0,21 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Óleo incolor, ES-MS: M+H = 664: BtRet = 2,56 minutos.
Exemplo 318
<formula>formula see original document page 498</formula>
Exemplo 318 é sintetizado por desproteção do Intermediário 318.1 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H =621: ctRet = 3,29 minutos.
Intermediário 318.1
<formula>formula see original document page 498</formula>
Intermediaro 318.1 e sintetizado por condensacao do Intermedi- ário 108.2 (120 mg, 0,214 mmol) e cloridrato de Intermediário 318.2 (46,1 mg, 0,214 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3. ES-MS: M+H = 721: CtRet =4,42 minutos.
Intermediário 318.2 <formula>formula see original document page 499</formula>
Intermediário 318.2 é sintetizado por desproteção do Intermediá- rio 318.3 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H =180: bW = 1-50 minutos.
Intermediário 318.3
<formula>formula see original document page 499</formula>
Intermediário 318.3 é sintetizado por alquilação de N-boc-(S)- fenil-alaniol (Journal of Organic Chemistry (2000), 65(16), 5037-5042.) (200mg, 0,795 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 151.3. Material branco: M+H -Boc =180: BW = 2,24 minutos.
Exemplo 319
<formula>formula see original document page 499</formula>
Exemplo 319 é sintetizado por desproteção do Intermediário 319.1 analogamente à preparação do exemplo 19. ES-MS: M+H = 627: AW = 3,07 minutos.
Intermediário 319.1 <formula>formula see original document page 500</formula>
Intermediário 319.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (150 mg, 0,27 mmol) com Intermediário 319.2 (670, mg, 0,33 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 727: BW = 2,51 min.
Intermediário 319.2
<formula>formula see original document page 500</formula>
Intermediário 319.2 é sintetizado por desproteção do Intermediá- rio 319.3 analogamente à preparação do exemplo 19. ES-MS: M+H = 186: bW = 1.70 minutos.
Intermediário 319.3
<formula>formula see original document page 500</formula>
Intermediário 319.3 é sintetizado por alquilação de N-boc-(R)-2- amino-3-ciclo-hexil-propan-1-ol (471 mg, 1,83 mmol) com NaH (161 mg de 60% em peso em óleo mineral, 4,00 mmols) e Etl (0,15 ml_, 1,83 mmol) ana- logamente à preparação do Intermediário 148.3. Material amorfo branco, ES-
MS: M+H = 286: BW = 2,53 minutos.
Exemplo 320 <formula>formula see original document page 501</formula>
Exemplo 320 é sintetizado por desproteção do Intermediário 320,1 analogamente à preparação do exemplo 19: ES-MS: M+H = 613: ctRef = 3,43 minutos.
Intermediário 320.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (150 mg, 0,27 mmol) com Intermediário 320.2 (68,5 mg, 0,33 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 713: BW = 2,43 minutos.
Intermediário 320.2
<formula>formula see original document page 501</formula>
Intermediário 320.2 é sintetizado por desproteção do Intermediá- rio 320.3 analogamente à preparação do exemplo 19. ES-MS: M+H = 172: BtRet = 1,63 minutos.
Intermediário 320.3
<formula>formula see original document page 501</formula>
Intermediario 320.3 e sintetizado por alquilacao de N-boc- (R)-2- amino-3-ciclo-hexil-propan-1-ol (440 mg, 1,71 mmol) com NaH (151 mg de 60% em peso em óleo mineral, 3,76 mmols) e Mel (0,11 mL, 1,71 mmol) a- nalogamente à preparação do Intermediário 148.3. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 272: BW = 2,43 minutos.
Exemplo 321
<formula>formula see original document page 502</formula>
Exemplo 321 é sintetizado por desproteção do Intermediário 321.1 analogamente à preparação do exemplo 19. ES-MS: M+H = 601: cW = 3,46 minutos.
Intermediário 321.1
<formula>formula see original document page 502</formula>
Intermediário 321.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 292.3 (150 mg, 0,38 mmol) com Intermediário 321.2 (130 mg, 0,41 mmol) analogamente á preparação do Intermediário 19.1. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 701: BW = 2,42 minutos.
Intermediário 321.2
<formula>formula see original document page 502</formula>
Intermediário 321.2 é sintetizado por alquilação de Intermediário 190.2, 6-ciclopropilamino-2,2-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (600 mg, 2,59 mmols) com NaH (113 mg de 60% em peso em óleo mineral, 2,84 mmols), Kl (471 mg, 2,84 mmols) e p-toluenossulfonato de 2-lsopropoxietila (735 mg, 2,84 mmols, Macromolecules 1996, 29, 7544-7552) analogamente à preparação do Intermediário 150.2. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 319: btRet = 2,02 minutos.
Exemplo 322
<formula>formula see original document page 503</formula>
Exemplo 322 é sintetizado por desproteção do Intermediário 322.1 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H =607: ctRet = 3,20 minutos.
Intermediário 322.1
<formula>formula see original document page 503</formula>
Intermediario 322.1 e sintetizado por condensacao do Intermedi- ário 108.2 (120 mg, 0,214 mmol) e cloridrato de (R)-1-metoximetil-2-fenil- etilamina (Tetrahedron Letters (1999), 40(7), 1241-1244.) (43.16 mg, 0,214 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3. ES-MS: M+H = 707: ctRet =4,25 minuros.
Exemplo 323 <formula>formula see original document page 504</formula>
Exemplo 323 é sintetizado por desproteção do Intermediário 323.1 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H =607: ctReí = 3,21 minutos.
Intermediário 323.1
<formula>formula see original document page 504</formula>
Intermediário 323.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (100 mg, 0,178 mmol) e cloridrato de Intermediário 323.2 (35,9 mg, 0,178 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3. ES-MS: M+H = 707: CW =4,22 minutos.
Intermediário 323.2
<formula>formula see original document page 504</formula>
Intermediário 323.2 é sintetizado por desproteção do Intermediá- rio 323.3 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H =166: βtReí = 1.39 minutos.
Intermediário 323.3 <formula>formula see original document page 505</formula>
Intermediário 323.3 é sintetizado por alquilação de éster de terc- butila de ácido ((R)-3-hidróxi-1-fenil-propil)-carbâmico (W02005009959) (200 mg, 0,795 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 289.3. Mate- rial branco: M+H -Boc =166: btRet = 2,15 minutos.
Exemplo 324
<formula>formula see original document page 505</formula>
Exemplo 324 é sintetizado por desproteção do Intermediário 324.1 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H = 621: ctRet = 3,33 minutos.
Intermediário 324.1
<formula>formula see original document page 505</formula>
Intermediário 324.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (100 mg, 0,178 mmol) e cloridrato de Intermediário 324.2 (38,3 mg, 0,178 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3. ES-MS: M+H = 721: ctRet =4,39 minutos. Intermediário 324.2
<formula>formula see original document page 506</formula>
Intermediário 324.2 é sintetizado por desproteção do Intermediá- rio 324.3 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H =180: etRef = 1,50 minutos.
Intermediário 324.3
<formula>formula see original document page 506</formula>
Intermediário 324.3 é sintetizado por alquilação de éster de terc- butila de ácido ((R)-3-hidróxi-1-fenil-propil)-carbâmico (W02005009959) (200 mg, 0,795 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 151.3. Mate- rial branco: M+H -Boc =166: BtRet = 2,15 minutos.
Exemplo 325
<formula>formula see original document page 506</formula>
Exemplo 325 é sintetizado por desproteção do Intermediário 325.1 analogamente à preparação do exemplo 19. ES-MS: M+H = 585: cW = 3,77 minutos.
Intermediário 325.1 <formula>formula see original document page 507</formula>
Intermediário 325.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 292.3 (100 mg, 0,25 mmol) com Intermediário 325.2 (83 mg, 0,28 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 19.1. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 685: AW =4,57 minutos.
Intermediário 325.2
<formula>formula see original document page 507</formula>
Intermediário 325.2 é sintetizado por alquilação de Intermediário 190.2, 6-ciclopropilamino-2,2-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (600 mg, 2,59 mmols) com NaH (113 mg de 60% em peso em óleo mineral, 2,84 mmols) e 1-Iodopentano (0,37 mg, 2,84 mmols) analogamente à preparação do Intermediário 150.2. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 303: bW = 2,21 minutos.
Exemplo 326
<formula>formula see original document page 507</formula>
Exemplo 326 é sintetizado por desproteção do Intermediário 326.1 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H =621 :ct Rei = 3,29 minutos. Intermediário 326.1
<formula>formula see original document page 508</formula>
Intermediário 326.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (100 mg, 0,178 mmol) e cloridrato de Intermediário 326.2 (38,3 mg, 0,178 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3. ES-MS: M+H = 721: CtRet =4,44 minutos.
Intermediário 326.2
<formula>formula see original document page 508</formula>
Intermediário 326.2 é sintetizado por desproteção do Intermediá- rio 326.3 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H =180 :btRet = 1,46 minutos.
Intermediário 326.3
<formula>formula see original document page 508</formula>
Intermediário 326.3 é sintetizado por alquilação de éster de terc- butila de ácido ((S)-3-hidróxi-1-fenil-propil)-carbâmico (Tetrahedron Letters (1994), 35(10), 1589-92.) (246 mg, 0,98 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 151,3. Material branco: M+H =280, ctRet=4,13 minutos.
Exemplo 327
<formula>formula see original document page 509</formula>
Exemplo 327 é sintetizado por desproteção do Intermediário 327.1 (25 mg, 0,04 mmol) analogamente à preparação do exemplo 123. Ma- terial amorfo branco, ES-MS: M+H =520: ctRet = 3,09 minutos.
Intermediário 327.1
<formula>formula see original document page 509</formula>
Intermediário 327.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 308.2 (100 mg, 0,19 mmol) e cloridrato de (1R,2R)-2-aminociclo-hexanol (32 mg, 0,21 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Óleo incolor, ES-MS: M+H = 620: BtRet = 2,28 minutos.
Exemplo 328
<formula>formula see original document page 509</formula>
Exemplo 328 é sintetizado por desproteção do Intermediário 328.1 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H =607:ctRet = 3,17 minutos.
Intermediário 328.1 <formula>formula see original document page 510</formula>
Intermediário 328.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (100 mg, 0,178 mmol) e cloridrato de Intermediário 328.2 (35,9 mg, 0,178 mmol) analogamente á preparação do Intermediário 32.3. ES-MS: M+H = 707: CW =4,26 minutos.
Intermediário 328.2
<formula>formula see original document page 510</formula>
Intermediário 328.2 é sintetizado por desproteção do Intermediá- rio 328.3 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H =166: BtReí= 1,41 minutos.
Intermediário 328.3
<formula>formula see original document page 510</formula>
Intermediário 328.3 é sintetizado por alquilação de éster de terc- butila de ácido ((S)-3-hidróxi-1-fenil-propil)-carbâmico (Tetrahedron Letters (1994), 35(10), 1589-92.) (237 mg, 0,89 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 289.3. Material branco: M+H = 266, 3,79 minutos.
Exemplo 329 <formula>formula see original document page 511</formula>
Exemplo 329 é sintetizado por desproteção do Intermediário 329.1 (60 mg, 0,09 mmol) analogamente à preparação do exemplo 123. Ma- terial amorfo branco, ES-MS: M+H =533: CW = 2,95, 3,09 minutos.
Intermediário 329.1
<formula>formula see original document page 511</formula>
Intermediário 329.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 308.2 (50 mg, 0,1 mmol) e alfa-amino-epsilon-caprolactam (15 mg, 0,12 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Óleo incolor, ES- MS: M+H = 633: BW = 2,18 minutos.
Exemplo 330
<formula>formula see original document page 511</formula>
Exemplo 330 é sintetizado por desproteção do Intermediário 330.1 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H = 593 :ct Ret — 3,17 minutos.
Intermediário 330.1 <formula>formula see original document page 512</formula>
Intermediário 330.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 208.2 (100 mg, 0,178 mmol) e cloridrato de (R)-(-)-1-amino-1-fenil-2- metoxietano (Organic Syntheses (1998), 75 19-30.) (36,1 mg, 0,19 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3. E3-MS: M+H =693 : cW =4,19 minutos.
Exemplo 331
<formula>formula see original document page 512</formula>
Exemplo 331 é sintetizado por desproteção do Intermediário 331.1 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H =587:ct Ret = 3,32 minutos.
Intermediário 331.1
<formula>formula see original document page 512</formula>
Intermediário 331.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (62,68 mg, 0,112 mmol) e cloridrato de Intermediário 331.2 (24,5 mg, 0,13 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3. ES-MS: Μ+Η = 687: CW =4,31 minutos.
Intermediário 331.2
<formula>formula see original document page 513</formula>
Intermediário 331.2 é sintetizado por desproteção do Intermediá- rio 331.3 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H =146 :Bt Ret= 1,91 min
Intermediário 331.3
<formula>formula see original document page 513</formula>
Intermediário 331.3 é sintetizado por alquilação de éster de terc- butila de ácido [(S)-1-(2-hidróxi-etil)-3-metil-butil]-carbâmico (US5925658) (61,2 mg, 0,264 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 289.3. Material branco: M+H -Boc =146 :Bt Ret = 2,34 minutos.
Exemplo 332
<formula>formula see original document page 513</formula>
Exemplo 332 é sintetizado por desproteção do Intermediário 332.1 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H =601 :ctfie( = 3,51 minutos.
Intermediário 332.1 <formula>formula see original document page 514</formula>
Intermediário 332.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (46,8 mg, 0,084 mmol) e cloridrato de Intermediário 332.2 (16,4 mg, 0,084 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3. ES-MS: M+H = 701: ctRet =4,55 minutos.
Intermediário 332.2
<formula>formula see original document page 514</formula>
Intermediário 332.2 é sintetizado por desproteção do Intermediá- rio 332.3 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H =160 :BtRet = 1,58 minutos.
Intermediário 332.3
<formula>formula see original document page 514</formula>
Intermediário 332.3 é sintetizado por alquilação de éster de terc- butila de ácido [(S)-1-(2-hidróxi-etil)-3-metil-butil]-carbâmico (US5925658)(71,4 mg, 0,3086 mmol) analogamente à preparação do Inter- mediário 151.3., Material branco: M+H -Boc =160 :btRet = 2,38 minutos.
Exemplo 333 <formula>formula see original document page 515</formula>
Exemplo 333 é sintetizado por desproteção do Intermediário 333.1 analogamente à preparação do exemplo 19. ES-MS: M+H = 619: ctRer = 3,57 minutos.
Intermediário 333.1
<formula>formula see original document page 515</formula>
Intermediário 333.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 208.2 (100 mg, 0,18 mmol) com Intermediário 258.2 (46,2 mg, 0,22 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 719: BÍRet = 2,43 minutos.
Exemplo 334
<formula>formula see original document page 515</formula>
Exemplo 334 é sintetizado por desproteção do Intermediário 334.1 analogamente à preparação do exemplo 19. ES-MS: M+H = 571: cW = 3,20 minutos.
Intermediário 334.1 <formula>formula see original document page 516</formula>
Intermediário 334.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 208.2 (150 mg, 0,27 mmol) com Intermediário 313.2 (540, mg, 0,32 mmol) analogamente á preparação do Intermediário 32.3. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 671: BW = 2,28 minutos.
Exemplo 335
<formula>formula see original document page 516</formula>
Exemplo 335 é sintetizado por desproteção do Intermediário 335.1 analogamente à preparação do exemplo 1. M+H =572, CW = 2,96 mi- nutos.
Intermediário 335.1
<formula>formula see original document page 516</formula>
A uma solução do Intermediário 335.2 (212 mg, 0,265 mmol) em MeOH (10 mL) e CH2CI2 (5 mL) é adicionada hidrato de hidrazina (66 mg, 1,32 mmol) à temperatura ambiente. Após agitação durante 30 horas à tem- peratura ambiente, a mistura reacional é diluída com CH2CI2 (20 mL) e lava- da com H2O (50 mL). A camada orgânica é seca sobre MgSO4 e concentra- da a vácuo. O resíduo bruto é purificado por RP-HPLC para fornecer o In- termediário 335.1: Óleo incolor, ES-MS: M+H = 672: BW = 2,05 minutos.
<formula>formula see original document page 517</formula>
Intermediário 335.2 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 292.3 (200 mg, 0,499 mmol) e Intermediário 335.3 (230 mg, 0,549 mmol) analogamente á preparação do Intermediário 32.3. ES-MS: M+H = 802: bW = 2,43 minutos.
Intermediário 335.3
<formula>formula see original document page 517</formula>
Intermediário 335.3 é sintetizado por alquilação de Intermediário 190.2, 6-ciclopropilamino-2,2-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (200 mg, 0,861 mmol) e 2-(3-bromo-propil)-isoindol-1,3-diona (254 mg, 0,947 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 150.2. M+H =420, etRet = 2,07 minutos. Exemplo 336 <formula>formula see original document page 518</formula>
Exemplo 336 é sintetizado por desproteção do Intermediário 336.1 analogamente à preparação do exemplo 1. M+H =601, ctReí = 3,53 minutos.
ário 292.3 (150 mg, 0,375 mmol) e Intermediário 336.2 (179 mg, 0,562 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3. ES-MS: M+H = 7.1: bW = 2,45 minutos.
Intermediário 336.2
<formula>formula see original document page 518</formula>
A uma solução do Intermediário 190.2, 6-ciclopropilamino-2,2- dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (200 mg, 0,861 mmol) em DMF (10 mL) são adicionados 60% de NaH em óleo mineral (38 mg, 0,95 mmol) a 0°C. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. A- pós adição de 1-cloro-4-metóxi-butano (116 mg, 0,947 mmol) e Nal (13 mg, 0,0861 mol) à temperatura ambiente, a mistura é agitada à temperatura am- biente durante 3 horas. À mistura reacional é adicionada água (30 mL) e ex- traída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados são secos (MgS04) e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatogra- fia de coluna em sílica-gel para fornecer o Intermediário 336.2: amorfo ama- relo, ES-MS: M+H = 319: BW= 1.97 minuto.
Exemplo 337
<formula>formula see original document page 519</formula>
Exemplo 337 é sintetizado por desproteção do Intermediário 337.1 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H =601 :aW = 2,77 minutos.
Intermediário 337.1
<formula>formula see original document page 519</formula>
Intermediário 337.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (62,6 mg, 0,118 mmol) e cloridrato de Intermediário 337.2 (21,9 mg, 0,118 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3. ES-MS: M+H = 701: aW =4,03 minutos. Intermediário 337.2 <formula>formula see original document page 520</formula>
A uma solução do Intermediário 337.3 (47 mg, 0,14 mmol) em MeOH, 20% de Pd(OH)2 / C são adicionados e a mistura reacional hidroge- nolisada (4 kg / cm2) à temperatura ambiente durante a noite. Após conver- são completa, o catalisador é filtrado. Concentração sob pressão reduzida fornece o produto bruto. Em seguida, HCI a 4N em dioxano (1 mL) são adi- cionados e o solvente é evaporado para fornecer o sal. Material branco: M+H =160 :AtRet = 1,61 minuto.
Intermediário 337.3
<formula>formula see original document page 520</formula>
Intermediário 337.3 é sintetizado por alquilação de Intermediário 337.4 (182,4 mg, 0,56 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 289.3. Material branco: M+H=340 :CtRet = 3,63 minutos.
Intermediário 337.4
<formula>formula see original document page 520</formula>
A uma solução de éster de metila de ácido (R)-2-dibenzilamino- 4-metil-pentanoico (Journal of Organic Chemistry (1997), 62(7), 2292- 2297.)(767.7 mg, 2,358 mmols) em THF (5 mL) sob N2 a 0°C, MeMgBr (7,6 mL de 0,93M em THF. 7,07 mmols) é adicionado. A mistura reacional é agi- tada à temperatura ambiente durante 3 horas. A reação é interrompida com KHSO4 aquoso saturado e extraída com EtOAc1 lavada com salmoura e se- ca sobre MgSO4. Concentração sob pressão reduzida fornece o produto bru- to. O produto bruto é purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o Intermediário 337.4. M+H=326: CtRet = 3,30 minutos. Exemplo 338
<formula>formula see original document page 521</formula>
Exemplo 338 é sintetizado por desproteção do Intermediário 338.1 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H =601 :ct Ret = 3,14 minutos.
Intermediário 338.1
<formula>formula see original document page 521</formula>
Intermediário 338.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (100mg, 0,178 mmol) e cloridrato de Intermediário 338.2(36,3 mg, 0,185 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3. ES-MS: M+H = 701: cW =4,25 minutos.
Intermediário 338.2
<formula>formula see original document page 521</formula>
Intermediário 338.2 é sintetizado por desproteção do Intermediá- rio 338.3 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H =160: aW = 1.66 minutos.
Intermediário 338.3 <formula>formula see original document page 522</formula>
Intermediário 338.3 é sintetizado por alquilação de Intermediário 338.4 (201,5 mg, 0,87 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 151.3. Material branco: M+H-Boc =160: At Ret — 3,79 minutos.
Intermediário 338.4
<formula>formula see original document page 522</formula>
A uma solução de ácido (R)-3-terc-butoxicarbonilamino-5-metil- hexanoico (471 mg, 1,92 mmol) (Synthesis, 1992, 1104) em THF (1 mL) sob N2 a 0 °C, trietilamina (0,4 mL, 2,88 mmols) e cloroformiato de isobutila (0,25 mL, 1,92 mmol) são adicionados. A mistura reacional é agitada naquela temperatura durante alguns minutos. Filtração em Celites e concentração sob pressão reduzida fornecem o anidrido.
A uma solução do anidrido em MeOH sob N2 a 0 °C, NaBH4 (726 mg, 19,2 mmols) é adicionado. A mistura reacional é agitada naquela tempe- ratura durante 2 horas. Concentração sob pressão reduzida para remover o solvente (MeOH) fornece um sólido. Em seguida, KHSO4 aquoso é adicio- nado à mistura, que é extraída com CH2CI2, seca sobre Na2SO4. Concentra- ção sob pressão reduzida fornece o produto bruto. O produto bruto é purifi- cado por cromatografia em sílica-gel para fornecer o Intermediário 338.4. Exemplo 339 <formula>formula see original document page 523</formula>
Exemplo 339 é sintetizado por desproteção do Intermediário 339.1 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H =587: ctReí = 2,49 minutos.
Intermediário 339.1
<formula>formula see original document page 523</formula>
Intermediário 339.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (99,4mg, 0,177 mmol) e cloridrato de Intermediário 339.2 (48,5 mg, 0,27 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3. ES-MS: M+H = 687: CW =4,09 minutos.
Intermediário 339.2
<formula>formula see original document page 523</formula>
Intermediário 339.2 é sintetizado por desproteção do Intermediá- rio 339.3 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H =146: AtRef = 1,46 minutos.
Intermediário 339.3 <formula>formula see original document page 524</formula>
Intermediário 340.2 é sintetizado por a alquilação de Intermediá- 338.4 (200,4 mg, 0,87 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 289.3. Material branco: M+H-Boc =146: AW = 3,48 minutos.
Exemplo 340
Exemplo 340 é sintetizado por desproteção do Intermediário
340.1 (35 mg, 0,05 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 103.2. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 575: CW = 3,15 minutos.
Intermediário 340.1
Intermediário 340.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 340.2 (60 mg, 0,25 mmol) com Intermediário 292.3 (85 mg, 0,21 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 19.1. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 675: CW =4,24 minutos.
Intermediário 340.2
<formula>formula see original document page 524</formula>
Intermediário 340.2 é sintetizado por condensação do Intermedi- rio 190.2, 6-ciclopropilamino-2,2-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (465 mg, 2 mmols) com 3-flúor-1-tosiloxipropano (557 mg, 2,64 mmols) analogamente à preparação do Intermediário 59.2. Sólido marrom, ES-MS: M+H = 293: cW = 2,93 minutos.
Exemplo 341
<formula>formula see original document page 525</formula>
Exemplo 342 é sintetizado por desproteção do Intermediário 341.1 analogamente à preparação do exemplo 19 ES-MS: M+H = 601: cW = 3,38 minutos.
Intermediário 341.1
<formula>formula see original document page 525</formula>
Intermediário 341.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 292.3 (108 mg, 0,27 mmol) com Intermediário 341.2 (98 mg, 0,28 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 19.1. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 701: BW = 2,27 minutos.
Intermediário 341.2
<formula>formula see original document page 525</formula>
Intermediário 341.2 é sintetizado por alquilação de Intermediário 190.2, 6-ciclopropilamino-2,2-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (500 mg, 2,15 mmols) com NaH (104 mg de 60% em peso em óleo mineral, 2,58 mmols) e iodeto de D-Propoxietila (505 mg, 2,37 mmols, JP2001011072) analogamente à preparação do Intermediário 150.2. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 319: BtRet = 1.88 minutos.
Exemplo 342
<formula>formula see original document page 526</formula>
Exemplo 342 é sintetizado por desproteção do Intermediário 342.1 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H =601:ct Ret = 3,18 minutos.
Intermediário 342.1
<formula>formula see original document page 526</formula>
Intermediário 342.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (140 mg, 0,25 mmol) e cloridrato de Intermediário 342.2 (54 mg, 0,28 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3. ES-MS: M+H = 701: ctRet =4,25 minutos.
Intermediário 342.2
<formula>formula see original document page 526</formula>
Intermediário 342.2 é sintetizado por desproteção do Intermediá- rio 342.3 (590 mg, 1,74 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 337.2 ES-MS: M+H =160 :Bt Ret= 1,38 minutos.
Intermediário 342.3 <formula>formula see original document page 0</formula>
Intermediário 342.3 é sintetizado por alquilação de Intermediário 342.4 (182,4 mg, 0,56 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 289.3. Material branco: M+H= 340 :ct Ret = 3,59 minutos.
Intermediário 342.4
<formula>formula see original document page 0</formula>
Intermediário 342.4 é sintetizado por alquilação de éster de meti- la de ácido (S)-2-dibenzilamino-4-metil-pentanoico (Eur. Pat. Appl. (1997), EP 767168 A2 19970409)(2,4 g, 7,25 mmols) analogamente à preparação do Intermediário 337.4. Óleo incolor: M+H=326 :ct Ret = 3,23 minutos.
Exemplo 343
<formula>formula see original document page 0</formula>
Exemplo 343 é sintetizado por desproteção do Intermediário 343.1 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H =600:ct Ret = 2,60 minutos.
Intermediário 343.1 <formula>formula see original document page 528</formula>
A uma solução do Intermediário 343.2 (60 mg, 0,08 mmol) em
DMF (3 mL) são adicionados solução de dimetilamina a 2 M em THF (3 mL) à temperatura ambiente. Após agitação durante 6 horas a 50°C, a mistura reacional é diluída com AcOEt (20 mL) e lavada com H2O1 em seguida seca sobre Na2SCO4 e concentrada a vácuo. Amorfo branco, ES-MS: M+H = 700: ct Ret = 3,47 minutos.
Intermediário 343.2
<formula>formula see original document page 528</formula>
A uma solução do Intermediário 277.1 (104 mg, 0,16 mmol) em CH2CI2 (3 mL) são adicionados Et3N (27 μl, 0,19 mmol) e cloreto de meta- nossulfonila (13 μl, 0,17 mmol) à temperatura ambiente. Após agitação du- rante 15 horas à temperatura ambiente, a mistura reacional é diluída com CH2CI2 (20 mL) e lavada com H2O, em seguida seca sobre Na2SÜ4 e con- centrada. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 751: ct Ret =4,08 minutos. Exemplo 348 <formula>formula see original document page 529</formula>
Exemplo 348 e sintetizado por desprotecao do Intermediario 348.1 analogamente à preparação do exemplo 1. ES-MS: M+H = 483: AtRet = 3,02 minutos.
Intermediario 348.1
<formula>formula see original document page 529</formula>
Intermediário 348.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 348.2 (72 mg, 0,14 mmol) com isoamilamina (18 mg, 0,21 mmol) anak> gamente à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+ = 583; HPLC: CtRet=4,13 minutos.
Intermediario 348.2
<formula>formula see original document page 529</formula>
Intermediário 348.2 é sintetizado por hidrólise do Intermediário 348.3 (80 mg, 0,15 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 13.2. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+= 514; HPLC: CtRet= 3,67 minutos.
Intermediário 348.3 Intermediário 348.3 é sintetizado por condensação de (3S, 5R)- material de partida-F (50 mg, 0,17 mmol) com Intermediário 1.3 (54 mg, 0,21 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco; ES-MS: [M]+= 528; HPLC: cW=4,14 minutos.
Exemplos 349-350 são sintetizados por condensação e despro- teção de (3S, 5R)-material de partida-F analogamente à preparação do e- xemplo 348.
Exemplo 349
<formula>formula see original document page 530</formula>
Exemplo 349 é sintetizado por desproteção do Intermediário 349.1 analogamente à preparação do exemplo 19: ES-MS: M+H = 490: ctReí = 3,35 minutos.
Intermediário 349.1
<formula>formula see original document page 530</formula>
Intermediário 349.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 349.2 (112,5 mg, 0,33 mmol) com Intermediário 37.2 (150mg, 0,57 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+= 590; HPLC: BW= 2,12 minutos.
Intermediário 349.2
<formula>formula see original document page 531</formula>
Intermediário 349.2 é sintetizado por hidrólise do Intermediário 349.3 (248,5 mg, 0,697 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 13.2. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+= 343; HPLC: BW= 1,83 minu- tos.
Intermediário 349.3
<formula>formula see original document page 531</formula>
Intermediário 349.3 é sintetizado por condensação de (3R, 5S)- material de partida-F (200 mg, 0,696 mmol) com isoamilamina (24 mg, 0,84 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco; ES-MS: [M]+= 357; HPLC: AW= 1,95 minutos.
Exemplo 350
<formula>formula see original document page 531</formula>
Exemplo 350 é sintetizado por desproteção do Intermediário 350,1 analogamente à preparação do exemplo 19: ES-MS: M+H = 501: ctRet = 3,10 minutos.
Intermediário 350.1 <formula>formula see original document page 532</formula>
Intermediário 350.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 349.2 (122,5 mg, 0,36 mmol) com Intermediário 87.2 (99,4 mg, 0,36 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+= 601; HPLC: BtRet= 2,02 minutos.
Exemplo 351
<formula>formula see original document page 532</formula>
Exemplo 351 é sintetizado por desproteção do Intermediário 351.1 analogamente à preparação do Exemplo 1. ES-MS: M+H = 482: ctRet = 2,88 minutos.
Intermediário 351.1
<formula>formula see original document page 532</formula>
Intermediário 351.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 351.2 (121 mg, 0,33 mmol) com Intermediário 351.6 (100 mg, 0,47 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 583: CtRet = 3,93 minutos.
Intermediário 351.2 <formula>formula see original document page 533</formula>
A uma solução do Intermediário 351.3 (141 mg, 0,43 mmol) em CH2CI2 (5 mL) sob N2 à temperatura ambiente, AcOH (0,091 mL, 1,596 mmol), ciclopropilamina (0,11 mL, 1,57 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (338 mg, 1,596 mmol) são adicionados. A mistura reacional é agitada à tem- peratura ambiente durante a noite. Em seguida, NaHCO3 aquosos saturado é adicionado à solução resultante. A fase aquosa é extraída com CH2CI2. A fase orgânica combinada é seca sobre Na2S04, concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. ES-MS: M+H = 368: cW = 2,65 minutos.
Intermediário 351.3
<formula>formula see original document page 533</formula>
A uma solução do Intermediário 351.4 (436 mg, 1,33 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) sob N2 à temperatura ambiente, pirodinano de Dess-Martin (670 mg, 1,58 mmol) é adicionado. A mistura reacional é agitada naquela temperatura durante 1 hora e concentrada sob pressão reduzida para forne- cer produto bruto. O produto bruto é purificado por cromatografia em sílica- gel para fornecer o Intermediário 351.3. ES-MS: M+H = 327: CW = 2,97 mi- nutos.
Intermediário 351.4 A uma solução do Intermediário 351.5 (1,42 g, 4,15 mmols) em THF (20 mL) sob N2 a 0 °C, trietilamina (0,78 mL, 5,6 mmols) e cloroformiato de isobutila (0,61 mL, 4,68 mmols) são adicionados. Após agitação na mes- ma temperatura durante 5 minutos, a solução de reação é filtrada através de Celites, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o anidrido mistu- rado correspondente.
A uma solução do anidrido em THF/MeOH(10 mL / 10 mL) sob N2 a 0 °C, NaBH4 (324 mg, 8,58 mmols) é adicionado. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A reação é interrompida com NH4CI aquoso saturado e extraída com EtOAc. A fase orgânica combi- nada é seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para forne- cer o produto bruto. O produto bruto é purificado em sílica-gel para fornecer o Intermediário 351.4. ES-MS: M+H = 329: CW = 2,87 minutos.
Intermediário 351.5
<formula>formula see original document page 534</formula>
A uma solução de trietilamina (7,1 mL, 0,051 mol) e 3-metil- butilamina (3 mL, 0,025 mol) em THF (49 mL) sob N2 a 0 0C é adicionada material de partida-E (1 g, 0,039 mol). Após agitação à temperatura ambien- te durante 40 minutos, KHSO4 aquoso saturado é adicionado. A fase aquosa é extraída com EtOAc e a fase orgânica combinada é seca sobre Na2SO4. Concentração sob pressão reduzida fornece o Intermediário 351.5. ES-MS: M+H = 343: ctRef = 3,00 minutos. Intermediário 351.6
<formula>formula see original document page 534</formula> A uma solução do Intermediário 1.4 (1,5197 g, 0,069 mol) em tBuOH (30 mL) e H2O (15 mL) sob N2 à temperatura ambiente são adiciona- dos 2-metil-2-buteno (15,6 mL, 0,15 mol), NaH2PO4 (4,0 g, 0,033 mol) e Na- ClO2 (2,88 g de 80%, 0,025 mmol). Após agitação naquela temperatura du- rante a noite, salmoura é adicionada. A fase aquosa é extraída com EtOAc, seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto. O produto bruto é purificado em cromatografia em sílica-gel para fornecer o Intermediário 351.6. ES-MS: M+H = 234: CW = 2,61 minutos.
(rac)-trans Material de partida G
<formula>formula see original document page 535</formula>
A uma solução de matéria de partida-β (4,97 g, 25 mmol ) em CH2CI2 (70 mL) sob N2, trietilamina (5,2 mL, 37,5 mmols), Boc2O (5,7 g, 26,1 mmols) e DMAP( 116,6 mg, 0,95 mmol) são adicionados a 0°C. A solução resultante é agitada à temperatura ambiente durante a noite, e em seguida, NH4CI aquoso saturado é adicionado. A mistura reacional é extraída com CH2CI2, seca sobre Na2SO4, concentrada sob pressão reduzida e submetida à cromatografia em sílica-gel para fornecer (rac)-trans-material de partida-G como um material de xarope branco. ES-MS: M+H-tBu =246; HPLC: ai-Ret =3,17 minutos para trans isômero, 3,30 minutos para eis isômero.
Ref. Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 1541-1545.
(rac)-trans Material de partida-H
<formula>formula see original document page 535</formula>
A uma solução de (rac)-trans-material de partida-G (702,3 mg, 2,33 mmols) em MeOH (4,8 mL)-H20 (1,2 mL) sob N2, Ba(OH)2, 8H20 (367 mg, 1,16 mmol) é adicionado à temperatura ambiente. Após agitação naque- la temperatura durante 50 minutos, H2O e KHS04 aquoso saturado é adicio- nado. A mistura reacional é extraída com CH2CI2, seca sobre Na2SOzj, con- centrada sob pressão reduzida e submetida à cromatografia em sílica-gel para fornecer (rac)-trans material de partida-H como um material de xarope branco. ES-MS: M+H-tBu =232; HPLC: AW =2,50 minutos para trans isô- mero.
Ref: Aust,. J. Chem. 1986, 39, 2061
Exemplo 352
Exemplo 352 é sintetizado por desproteção do Intermediário 352.1 analogamente à preparação do exemplo 1. Material amorfo branco; ES-MS: M+H = 490; HPLC: AtReí = 2,88 minutos.
Intermediário 352.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 352.2 (117,4 mg, 0,34 mmol) e Intermediário 37.2 (90,2 mg, 0,34 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco; ES-MS: M+H = 590; HPLC: AW =4,18 minutos.
Intermediário 352.2 <formula>formula see original document page 537</formula>
A uma solução do Intermediário 352.3 (5050, mg, 1,42 mmol) em THF (8,5 mL), NaOH aquoso a 1 N é adicionado à temperatura ambiente. Após agitação naquela temperatura durante 4 horas, ácido cítrico é adicio- nado a 0°C. A fase orgânica é extraída com EÍ20, seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o Intermediário 352.2. Ma- terial amorfo branco; ES-MS: M+H = 342; HPLC: CtRet = 3,00 minutos para trans-isômero, 3,09 minutos para cis-isômero.
Intermediário 352.3
<formula>formula see original document page 537</formula>
Intermediário 173.3 é sintetizado por condensação de (rac)-trans material de partida-H (2,5 g, 8,7 mmols) e 3-metil-butilamina (1,2 mL, 10,44 mmols) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco; ES-MS: M+H = 356; HPLC: BtRet= 1.82 minutos.
Exemplo 353
<formula>formula see original document page 537</formula>
Exemplo 353 é sintetizado por desproteção do Intermediário 353.1 analogamente à preparação do exemplo 1. Material amorfo branco; ES-MS: M+H = 483; HPLC: AtRet = 2,97 minutos. Intermediário 353.1
<formula>formula see original document page 538</formula>
Intermediário 353.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 353.2 (71,3 mg, 0,21 mmol) e Intermediário 1.3 (53,7 mg, 0,21 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco; ES-MS: M+H = 583; HPLC: AW =4,34 minutos.
Exemplo 354
<formula>formula see original document page 538</formula>
Exemplo 354 é sintetizado por desproteção do Intermediário 354.1 analogamente à preparação do exemplo 1. Material amorfo branco; ES-MS: M+H = 489; HPLC: AW = 2,54 minutos.
Intermediário 354.1
<formula>formula see original document page 538</formula>
Intermediário 354.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 352.2 (96,5 mg, 0,28 mmol) e 6-etilamino-4-(3-metoxipropil)-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona (74 mg, 0,28 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 59.1. Material amorfo branco; ES-MS: M+H = 589; HPLC: A\Ret = 3,67 minutos.
Exemplo 355 <formula>formula see original document page 539</formula>
Exemplo 355 é sintetizado por desproteção do Intermediário 355.1 analogamente à preparação do exemplo 1. Material amorfo branco; ES-MS: M+H = 501; HPLC: AW= 2,54 minutos.
Intermediário 355.1
<formula>formula see original document page 539</formula>
Intermediário 355.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 352.2 (59.2mg, 0,18 mmol) e Intermediário 19.3 (49,1 mg, 0,18 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 59.1. Material amorfo branco; ES-MS: M+H = 601; HPLC: AtReí = 3,68 minutos.
Exemplo 356
<formula>formula see original document page 539</formula>
Exemplo 356 é sintetizado por desproteção do Intermediário 356.1 analogamente à preparação do exemplo 1. Óleo incolor branco; ES- MS: [M+H]+= 490; HPLC: AW= 2,68 minutos.
Intermediário 356.1 <formula>formula see original document page 540</formula>
Intermediário 356.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 352.2 (60mg, 0,226 mmol) com Intermediário 101.2 (68,4mg, 0,20mmol) analogamente á preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+= 590; HPLC: ctRet=4,10 minutos.
Exemplo 357
<formula>formula see original document page 540</formula>
Exemplo 357 é sintetizado por desproteção do Intermediário 357.1 analogamente à preparação do exemplo 1. Óleo incolor branco; ; ES- MS: [M+H]+=4,78; HPLC: AtRet = 2,67 minutos.
Intermediário 357.1
<formula>formula see original document page 540</formula>
Intermediário 357.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 352.2 (36,6 mg, 0,144 mmol) com Intermediário 58.2 (49,47 mg, 0,144 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+= 578; HPLC: AtRet= 3,82 minutos.
Exemplo 358 <formula>formula see original document page 541</formula>
Exemplo 358 é sintetizado por desproteção do Intermediário 358.1 analogamente à preparação do exemplo 19. ES-MS: [M+H]+= 490; HPLC: CW = 2,70 minutos.
Intermediário 358.1
<formula>formula see original document page 541</formula>
Uma mistura de Intermediário 58.4 (49 mg, 0,22 mmol) e SOCl2 (1,0 ml) em CH2CI2 (1,0 mL) é agitada a 50°C durante 3 horas. Após a mis- tura ser concentrada a vácuo, o cloreto de ácido resultante é tratado com Intermediário 358.2 (53 mg, 0,14 mmol) e Et3N (0,030 mL, 0,22 mmol) em CH2CI2 (2,0 mL) a 0 0C durante 1 hora. Após a mistura ser concentrada a vácuo, o resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para ν fornecer o Intermediário 358.1: Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+= 590; HPLC: BW= 1.97 minutos.
Intermediário 358.2
<formula>formula see original document page 541</formula>
Intermediário 358.2 é sintetizado por alquilação redutiva de α- clopropilamina (0,5 mL, 7,15 mmols) com Intermediário 358.3 (778 mg, 2,38 mmols) analogamente à preparação do Intermediário 1.3. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+= 368; HPLC: CW= 2,67 minutos. Intermediário 358.3 <formula>formula see original document page 542</formula>
À solução do Intermediário 358.4 (926 mg, 2,82 mmols) em CH2CI2 (14,1 mL) sob N2 à temperatura ambiente é adicionado Periodinano de Desss-Martin (1,43 mg, 3,38 mmols). A mistura reacional é agitada na mesma temperatura durante 1 hora. Após a reação ser interrompida com NaHCO3 aquoso saturado e 5% de Na2SO3 aquoso, sob resfriamento com banho gelado, a mistura é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combi- nadas são lavadas com água e salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentra- das sob pressão reduzida para fornecer o Intermediário 358.3: Material a- morfo branco, ES-MS: M+H = 288: aW= 3,65 minutos.
Intermediário 358.4
<formula>formula see original document page 542</formula>
A uma solução do Intermediário 109.3 (1,06 g, 2,98 mmols) em THF (14 mL) sob N2 à temperatura ambiente é adicionado LiBH4 (129,8 mg, 5,96 mmols). A mistura reacional é agitada na mesma temperatura durante 2 horas. Após a reação ser interrompida por adição de H2O, a mistura é extra- ida com GH2CI2, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão re- duzida para fornecer o Intermediário 358.4: Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 329: CW= 2,91 minutos.
Exemplo 359
<formula>formula see original document page 542</formula>
Exemplo 359 é sintetizado por desproteção do Intermediário 359.1 analogamente à preparação do exemplo 19. ES-MS: [M+H]+= 490; HPLC: ctRet= 2,91 minutos.
Intermediário 359.1
<formula>formula see original document page 543</formula>
Intermediário 359.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 358.2 (56 mg, 0,15 mmol) com ácido 3-metóxi-5-(3-metoxipropóxi)- benzoico (preparado por hidrólise do Intermediário 37.5) analogamente à preparação do Intermediário 358.1. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+= 590; HPLC: cW=4,03 minutos.
Exemplo 360
<formula>formula see original document page 543</formula>
Exemplo 360 é sintetizado por desproteção do Intermediário 360.1 analogamente à preparação do Exemplo 1. ES-MS: M+H = 501: ctReí = 3,19 minutos.
Exemplo 361
<formula>formula see original document page 543</formula>
Exemplo 361 é sintetizado por desproteção do Intermediário 361.1 analogamente à preparação do Exemplo 1. ES-MS: M+H = 501: AtRef = 3,00 minutos. Intermediário 361.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 361.2 (121.7 mg, 0,229 mmol) com 3-metil-butilamina (0,027 mL, 0,23 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 601: AW =4,74 minutos.
<formula>formula see original document page 544</formula>
Intermediário 361.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 361.2 (180,8 mg, 0,34 mmol) com 3-metil-butilamina (0,039 mL, 0,34 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3. Material amorfo branco, ES-MS: M+H = 601: BW = 2,19 minutos.
Intermediário 360.2
<formula>formula see original document page 544</formula>
Intermediário 360.2 é sintetizado por saponificação de Interme- diário 360.3 analogamente à preparação do Intermediário 13.2. Material a- morfo branco, ES-MS: M+H = 532: AtRet = 3,65 minutos.
Intermediário 361.2 <formula>formula see original document page 545</formula>
Intermediário 361.2 é sintetizado por saponificação de Interme- diário 361.3 analogamente à preparação do Intermediário 13.2. Material a- morfo branco, ES-MS: M+H = 532: AtRet = 3,68 minutos.
Intermediário 360.3 e 361.3
<formula>formula see original document page 545</formula>
Intermediário 360.3 e 361.3 são sintetizados por condensação do Intermediário 360.4 (266,8 mg, 0,87 mmol) com Intermediário 1.3 (227 mL, 0,88 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 32.3. As mistu- ras cis-trans correspondentes são separadas por cromatografia em sílica- gel. cis-3,5-piperidina, Intermediário 360.3: ES-MS: M+H = 546: AtRet =4,27 minutos. frans-3,5-piperidina, Intermediário 361.3: ES-MS: M+H = 546: AtRet =4,25 minutos.
Intermediário 360.4
<formula>formula see original document page 545</formula>
A uma solução de éster de 3-metila de éster de 1-terc-butila de ácido (rac)-piperidina-1,3,5-tricarboxílico (214,2 mg, 0,74 mmol) em THF (20 mL) sob N2 a -78°C é lentamente adicionado LDA (0,89 mL de 2 M em THF / heptano / 2- etilbenzeno , 1,78 mmol). Após agitação na mesma temperatu- ra durante 30 minutos, a temperatura de reação é deixada elevar para 0 °C. A solução é agitada a 0 0C durante 15 minutos, em seguida a mistura rea- cional é resfriada para -78 "C. A/-fluorobenzenossulfonamida (682,8 mg, 2,16 mmols) é adicionado à solução. A solução resultante é agitada à temperatu- ra ambiente durante a noite. A reação é interrompida com NH4CI aquoso sa- turado e KHSO4 aquoso saturado. A fase aquosa é extraída com EtOAc, a fase orgânica é seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob pressão re- duzida para fornecer o produto bruto. O produto bruto é purificado por cro- matografia em sílica-gel para fornecer o Intermediário 360.4 como uma mis- tura de cis-trans 3,5-piperidina. ES-MS: M+H-lBu = 251: AW = 2,64, 2,78 minutos.
Exemplo 362
<formula>formula see original document page 546</formula>
362.1 analogamente à preparação do Exemplo 1. ES-MS: M+H = 499: βi-Ret =
Exemplo 362 é sintetizado por desproteção do Intermediário 1,79 minutos.
Intermediário 362.1
<formula>formula see original document page 546</formula>
Intermediário 362.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 362.2 (108 mg, 0,204 mmol) com isoamilamina (19,6 mg, 0,225 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 13.1. ES-MS: M+H = 599: BW = 2,16 minutos.
Intermediário 362.2
<formula>formula see original document page 547</formula>
Intermediário 362.2 é sintetizado por hidrólise do Intermediário 362.3 (136 mg, 0,25 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 13.2. ES-MS: M+H = 530: BW= 1,93 minutos.
Intermediário 362.3
<formula>formula see original document page 547</formula>
Intermediário 362.3 é sintetizado por condensação de éster de 3- metila de éster de 1-terc-butila de ácido (3R,4R,5S)-4-hidroxipiperidina-1,3,5- tricarboxílico (X. Liang, A. Lohse, M. Bols J. Org. Chem. 2000, 65, 7432.) (100 mg, 0,33 mmol) com Intermediário 1.3 (94 mg, 0,363 mmol) analoga- mente à preparação do Intermediário 13.3. ES-MS: M+H = 544: Btret = 2,07 minutos.
Exemplo 363 <formula>formula see original document page 548</formula>
Exemplo 363 é sintetizado por desproteção do Intermediário
363.1 analogamente à preparação do exemplo 19: ES-MS: M+H = 588: tf-Ret = 3,48 minutos.
Intermediário 363.1
<formula>formula see original document page 548</formula>
A uma solução do Intermediário 363.2 (170 mg, 0,3 mmol) e 1- isobutil-3-metilbutilamina (65 mg, 0,36 mmol) em DMF (2 mL) são adiciona- dos EDCI.HCl (86 mg, 0,45 mmol), HOAt (61 mg, 0,45 mmol) a 0°C em se- guida a mistura é agitada à temperatura ambiente. Após 3 horas, a mistura reacional é interrompida com H2O e extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada é sucessivamente lavada com H2O1 em seguida seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel para fornecer o Intermediário 363.1.
ES-MS: [M+H]+ = 688; HPLC: CW= 5,18 minutos.
Intermediário 363.2 <formula>formula see original document page 549</formula>
Intermediário 363.2 é sintetizado por hidrólise do Intermediário 363.3 analogamente à preparação do lntermediário13.2: ES-MS: [M+H]+ = 3,65; HPLC: CtRet= 563 minutos.
Intermediário 363.3
<formula>formula see original document page 549</formula>
Intermediário 363.3 é sintetizado por condensação de éster de 3- metila de éster de 1-terc-butila de ácido (3R,4R,5S)-4-hidroxipiperidina-1,3,5- tricarboxílico (X. Liang, A. Lohse, M. Bols J. Org. Chem. 2000, 65, 7432.) (91 mg, 0,3 mmol) e ciclopropil-[5-(3-metóxi-propóxi)croman-7-ilmetil]amina (96 mg, 0,33 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 363.1. Material amorfo branco; ES-MS: [M+H]+ = 577; HPLC: CtRet=4,12 minutos.
Exemplo 364
<formula>formula see original document page 549</formula>
Exemplo 364 é sintetizado por desproteção do Intermediário 364.1 analogamente à preparação do exemplo 19 ES-MS: M+H = 588: CtRet = 2,99 minutos.
Intermediário 364.1 Intermediário 364.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 363.2 (38 mg, 0,21 mmol) e 1-metil-1-(tetra-hidropiran-4-il)-etilamina (38 mg, 0,21 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 363.3: ES-MS: [M+H]+ = 688; HPLC: ctRef=4,24 minutos.
Exemplo 365
Exemplo 365 é sintetizado por desproteção do Intermediário 365.1 analogamente à preparação do exemplo 19: ES-MS: M+H = 590: cW = 3,35 minutos.
Intermediário 365.1
Intermediário 365.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 363.2 (120 mg, 0,2 mmol) e cloridrato de Intermediário 148.2 (37mg, 0,2 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 363.3 na presença de Et3N (31 μΙ_, 0,22 mmol): ES-MS: M+H = 690: CW =4,67 minutos. Exemplo 366
<formula>formula see original document page 551</formula>
Exemplo 366 é sintetizado por desproteção do Intermediário 366.1 analogamente à preparação do exemplo 19: ES-MS: M+H = 603: ctRet = 3,15 minutos.
Intermediário 366.1
<formula>formula see original document page 551</formula>
Intermediário 366.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 366.2 (120 mg, 0,2 mmol) e cloridrato de Intermediário 148.2 (25 mg, 0,13 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 363.3 na presença de Et3N (20 μL, 0,13 mmol): ES-MS: M+H = 703: CW =4,45 minutos.
Intermediário 366.2
<formula>formula see original document page 551</formula>
Intermediário 366.2 é sintetizado por hidrólise do Intermediário 366.3 analogamente à preparação do Intermediário 13.2: ES-MS: M+H = 576: cW = 3,53 minutos. Intermediário 366.3 <formula>formula see original document page 552</formula>
Intermediário 366.3 é sintetizado por condensação de éster de 3- metila de éster de 1-terc-butila de ácido (3R,4R,5S)-4-hidroxipiperidina-1,3,5- tricarboxílico (X. Liang1 A. Lohse, M. Bols J. Org. Chem. 2000, 65, 7432.) e Intermediário 87.2 analogamente á preparação do Intermediário 19.1: ES- MS: M+H = 590: CW = 3,86 minutos.
Exemplo 367
<formula>formula see original document page 552</formula>
Exemplo 367 é sintetizado por desproteção do Intermediário 367.1 analogamente à preparação do exemplo 19: ES-MS: M+H = 545: ctRet = 2,87 minutos.
Intermediário 367.1
<formula>formula see original document page 552</formula>
Intermediário 367.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 366.2 (60 mg, 0,1 mmol) e (S)-(+)-2-amino-3-metilbutano (14 μL, 0,12 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 363.3 na presença de Et3N (20 μL, 0,13 mmol): ES-MS: M+H = 645: CtRet=4,16 minutos.
Exemplo 368 <formula>formula see original document page 553</formula>
Exemplo 368 é sintetizado por desproteção do Intermediário 368.1 analogamente à preparação do exemplo 19: ES-MS: M+H = 603: ctReí = 3,22 minutos. Intermediário 368.1
Intermediário 368.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 368.2 (100 mg, 0,18 mmol) e cloridrato de Intermediário 148.2 (35 mg, 0,19 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 363.3 na presença de Et3N (30 μΙ_, 0,22 mmol): ES-MS: M+H = 703: CW =4,56 minutos.
Intermediário 368.2
Intermediário 368.2 é sintetizado por hidrólise do Intermediário 368.3 analogamente à preparação do Intermediário 13.2: ES-MS: M+H = 576: cÍReí = 3,66 minutos. Intermediário 368.3 <formula>formula see original document page 554</formula>
Intermediário 368.3 é sintetizado por condensação de éster de 3- metila de éster de 1-terc-butila de ácido (3R,4R,5S)-4-hidroxipiperidina-1,3,5- tricarboxílico (X. Liang, A. Lohse1 M. Bols J. Org. Chem. 2000, 65, 7432.) e Intermediário 150.2 analogamente á preparação do Intermediário 19.1: ES- MS: M+H = 590: CW =4,03 minutos.
Exemplo 369
Exemplo 369 é sintetizado por desproteção do Intermediário 369.1 (60 mg, 0,1 mmol) analogamente à preparação do Exemplo 123. E- xemplo 369. Material amorfo branco, ES-MS: M+H =520: ctRet = 3,17 minu- tos.
Intermediário 369.1
Intermediário 369.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 308.2 (100 mg, 0,19 mmol) e 4-metil tetra-hidropiran-4-ilamina (43 mg, 0,21 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Intermediário 369.1: Óleo incolor, ES-MS: M+H = 620: AW = 3,85 minutos.
Exemplo 370 Exemplo 370 é sintetizado por desproteção do Intermediário 370,1 (62 mg, 0,09 mmol) analogamente à preparação do Exemplo 123. Ma- terial amorfo branco, ES-MS: M+H = 557: ctRef = 2,77 minutos. Intermediário 370.1
Intermediário 370.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 108.2 (100 mg, 0,18 mmol) e 4-metiltetra-hidropiran-4-ilamina (43 mg, 0,23 mmol) analogamente à preparação do Intermediário 1.1. Intermediário 370,1: Óleo incolor, ES-MS: M+H = 657: AW = 3,32 minutos.
Exemplo 371
Exemplo 371 é sintetizado por desproteção do Intermediário 371.1 analogamente à preparação do exemplo 19. Material branco: M+H =575:αϊ Ret = 3,33 minutos. Intermediário 371.1 <formula>formula see original document page 556</formula>
Intermediário 371.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 371.2 (100 mg, 0,18 mmol) e cloridrato de Intermediário 148.2 (40mg, 0,22 mmol) analogamente à preparação do Exemplo 19 na presença de Et3N (31 μL, 0,22 mmol). Intermediário 371.1: ES-MS: M+H = 675: AtRet =4,51 mi- nutos.
Intermediário 371.2
<formula>formula see original document page 556</formula>
Intermediário 371.2 é sintetizado por hidrólise do Intermediário 371.3 analogamente à preparação do Intermediário 13.2. ES-MS: M+H = 548: ctRet = 3,25 minutos.
Intermediário 371.3
<formula>formula see original document page 556</formula>
Intermediário 371.3 é sintetizado por condensação do (3R,5S)- material de partida e Intermediário 127.2 analogamente à preparação do In- termediário 19.1. Intermediário 371.3: ES-MS: M+H = 562: ATRet =4,16 minu- tos.
Exemplo 372
<formula>formula see original document page 557</formula>
Exemplo 372 é sintetizado por desproteção do Intermediário 372.1 analogamente à preparação do Exemplo 19. ES-MS: M+H = 561: c^tRet = 3,28 minutos.
Intermediário 372.1
Intermediário 372.1 é sintetizado por condensação do Intermedi- ário 207.2 (140 mg, 0,25 mmol) e Intermediário 246.2 (46 mg, 0,3 mmol) analogamente à preparação do exemplo 19 na presença de ΕίβΝ (42 μL, 0,30 mmol). Intermediário 372.1: ES-MS: M+H = 661: CW =4,44 minutos.
Exemplo 373: Cápsulas Macias
5000 cápsulas de gelatina macias, cada uma compreendendo como ingrediente ativo 0,05 g de qualquer um dos compostos de fórmula I mencionados em qualquer um dos exemplos precedentes, são preparadas como segue:
Composição
Ingrediente ativo 250 g
Lauroglicol 2 litros
Processo de preparação: O ingrediente ativo pulverizado é suspenso em Lauroglykol® (laureto de propileno glicol, Gattefossé S.A., Saint Priest, França) e moído em um pulverizador para produzir um tamanho de partícula de cerca de 1 a 3 pm. 0,419 g de porção da mistura é em seguida introduzidos em cápsulas de gelatina macias usando uma máquina de en- chimento de cápsula.
Exemplo 375: Comprimidos compreendendo compostos da fórmula I
Comprimidos, compreendendo, como ingrediente ativo, 100 mg de qualquer um dos compostos de fórmula I em qualquer um dos exemplos precedentes são preparados com a composição seguinte, seguindo proce- dimentos-padrão:
Composição
<table>table see original document page 558</column></row><table>
Fabricação: O ingrediente ativo é misturado com os materiais veículos e prensado por meio de uma máquina de formação de comprimido (Korsch EKO, 10 mm de diâmetro de estampa).
Avicel® é celulose microcristalina (FMC, Filadélfia, USA). PVPPXL é polivinilpolipirolidona, reticulada (BASF, Alemanha). Aerosil® é dióxido de silício (Degussa, Alemanha).

Claims (30)

1. Composto da Fórmula Γ <formula>formula see original document page 559</formula> em que R1 é hidrogênio, alquila não-substituída ou substituída, alquenila não-substituída ou substituída, alquinila não-substituída ou substituída, arila não-substituída ou substituída, heterociclila não-substituída ou substituída ou cicloalquila não-substituída ou substituída; R2 é alquila não-substituída ou substituída, alquenila não- substituída ou substituída, alquinila não-substituída ou substituída, arila não- substituída ou substituída, heterociclila não-substituída ou substituída, ciclo- alquila ou acila substituída ou não-substituída; R3 é hidrogênio, arila não-substituída ou substituída ou alquila não-substituída ou substituída; R4 é alquila não-substituída ou substituída, alquenila não- substituída ou substituída, alquinila não-substituída ou substituída, arila não- substituída ou substituída, heterociclila não-substituída ou substituída, ciclo- alquila ou acila substituída ou não-substituída; ou R3 e R4 podem juntamente formar um anel de hidrocarbone- to saturado contendo hidrogênio de 3 a 7 membros que pode ser não- substituído ou substituído; R6 é hidrogênio, halo, alquila não-substituída ou alcóxi não- substituída; R7 e R8 são independentemente um do outro hidrogênio ou ha- lo; e Té metileno ou carbonila; ou um sal deste.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo uma estru- tura de acordo com a Fórmula I <formula>formula see original document page 560</formula> em que R1 é hidrogênio, alquila não-substituída ou substituída, alquenila não-substituída ou substituída, alquinila não-substituída ou substituída, arila não-substituída ou substituída, heterociclila não-substituída ou substituída, ou cicloalquila não-substituída ou substituída; R2 é alquila não-substituída ou substituída, alquenila não- substituída ou substituída, alquinila não-substituída ou substituída, arila não- substituída ou substituída, heterociclila não-substituída ou substituída, ciclo- alquila ou acila substituída ou não-substituída; R3 é hidrogênio, arila não-substituída ou substituída ou alquila não-substituída ou substituída; R4 é alquila não-substituída ou substituída, alquenila não- substituída ou substituída, alquinila não-substituída ou substituída, arila não- substituída ou substituída, heterociclila não-substituída ou substituída, ciclo- alquila ou acila substituída ou não-substituída; ou R3 e R4 podem juntamente formar um anel de hidrocarbone- to saturado contendo hidrogênio de 3 a 7 membros que pode ser não- substituído ou substituído; e T é metileno ou carbonila; ou um sal deste.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R1 é hidrogênio, alquila não-substituída ou substituída ou ciclo- alquila não-substituída ou substituída; R2 é alquila não-substituída ou substituída, arila não-substituída ou substituída ou heterociclila não-substituída ou substituída; R3 é hidrogênio ou alquila não-substituída ou substituída, R4 é alquila não-substituída ou substituída, cicloalquila ou acila não-substituída ou substituída; ou R3 e R4 podem juntamente formar um anel de hidrocarbone- to saturado contendo hidrogênio de 3 a 7 membros que pode ser não- substituído ou substituído; e T é carbonila (C(=0)); ou um sal (preferível e farmaceuticamente aceitável) deste;
4. Composto de acordo com qualquer uma das reinvindicações precedentes, em que as expressões gerais têm os seguintes significados: "C1-C7-" define uma porção com até e incluindo maximamente 7, especialmente até e incluindo maximamente 4, átomos de carbono, a referi- da porção sendo de cadeia linear (uma ou mais vezes) ou ramificada e liga- da por meio de um carbono terminal ou não-terminal; halo ou halogênio é flúor, cloro, bromo ou iodo, mais preferivel- mente flúor, cloro ou bromo; alquila não-substituída ou substituída é C1-C20-alquila, mais pre- ferivelmente C1-C7-alquila, que é de cadeia linear ou ramificada uma ou, on- de apropriado, mais vezes, que é não-substituída ou substituída por uma ou mais, por exemplo, até três porções selecionadas de heterociclila não- substituída ou substituída como descrito abaixo, especialmente pirrolila, fu- ranila, tienila, tiazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxetidinila, 3-(C1-C7- alquil)-oxetidinila, piridila, pirimidinila, morfolino, tiomõrfolino, piperidinila, pi- perazinila, pirrolidinila, tetra-hidrofuran-onila, tetra-hidro-piranila, 1H- indazanila, benzofuranila, benzotiofenila, isoquinolinila, quinolinila, ou indoli- la, cada uma das quais é não-substituída ou substituída como descrito abai- xo for heterociclila não-substituída ou substituída, por exemplo, por um a três substituintes independentemente selecionado de hidróxi, halo, tal como clo- ro, C1-C7-alquila, tal como metila, ciano e C1-C7-alcanoíla, tal como acetila; de cicloalquila não-substituída ou substituída como descrito abaixo, especi- almente ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila cada uma das quais é não-substituída ou substituída como descrito abaixo para cicloalquila não-substituída ou substituída, especialmente por até quatro C1-C7-alquila porções; de arila não-substituída ou substituída como descrito abaixo, espe- cialmente fenila não-substituída ou substituída, naftila, indenila ou indanila como descrito abaixo,; e do grupo consistindo em C2-C7-alquenila, C2-C7- alquinila, halo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, halo-C1-C7-alcóxi, tal como trifluoro- metóxi, hidróxi-C-i-Cr-alcóxi, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi, fenil- ou naftilóxi, fe- nil- ou naftil-C1-C7-alquilóxi, C1-C7-alcanoilóxi, (C1-C7-alquila, hidróxi-C2-C7- alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, fenila e/ou fenil-C1-C7-alquil)-amino- carbonilóxi, benzoil- ou naftoilóxi, C1-C7-alquiltio, halo-C1-C7-alquiltio, tal co- mo trifluorometiltio, hidróxi-C1-C7-alquiltio, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquiltio, fenil- ou naftiltio, fenil- ou naftil-C1-C7-alquiltio, nitro, amino, mono- ou di-(C1-C7- alquila, fenila, naftila, fenil-C1-C7-alquila, naftil-C1-C7-alquila, hidróxi-C2-C7- alquila e/ou C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquil)-amino, C1-C7-alcanoilamino, benzoil- ou naftoilamino, C1-C7-alquilsulfonilamino, fenil- ou naftilsulfonilamino), fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfonilamino, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilcarbonilamino, carboxila, C1-C7-alquil-carbonila, C1-C7-alcóxi-carbonila, fenil- ou naftiloxicar- bonila, fenil- ou naftil-C1-C7-alcoxicarbonila, carbamoíla, N- mono- ou N,N-di- (C1-C7-alquil)-aminocarbonila, N-mono- ou N,N-di-(naftil- ou fenil-C1-C7- alquila, hidróxi-C2-C7-alquila e/ou C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquil)-aminocarbonila, ciano, sulfenila (-S-OH), sulfonila (-S(=0)-0H), C1-C7-alquilsulfinila (C1-C7- alquil-S(=0)-), fenil- ou naftilsulfinila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfinila, sul- fonila, C-i-C7-alquilsulfonila, fenil- ou naftilsulfonila, fenil- ou naftil-C1-C7- alquilsulfonila, sulfamoíla, N-mono ou N,N-di-(C1-C7-alquila, fenil-, naftila, fenil-C1-C7-alquila, naftil-C1-C7-alquila, hidróxi-C2-C7-alquila e/ou C1-C7- alcóxi-C1-C7-alquil)-aminossulfonila, N-mono-, ?'-mono-, N,N-di- ou N,N,N''- tri-(C1-C7-alquila, hidróxi-C2-C7-alquiia, C1-C7-aicóxi-C1-C7-alquiia, fenila e/ou fenil-C1-C7-alquil)-aminocarbonilamino ou -aminocarbonilóxi e N-mono-, N'- mono-, N,N-di- ou N,N,N'-tri-(C1-C7-alquila, hidróxi-C2-C7-alquila,C1-C7- alcóxi-C1-C7-alquila, fenila e/ou fenil-C1-C7-alquil)-aminossulfonilamino; onde qualquer fenila, naftila, indenila, indanila, piridila ou indolini- la, mencionada como substituinte de ou como parte de um substituinte de alquila substituída mencionada no parágrafo precedente é não-substituída ou substituída por uma ou mais, preferivelmente até três, porções indepen- dentemente selecionadas do grupo consistindo em C1-C7-alquila, C1-C7- alcóxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alquenila, C1-C7-alquinila, halo-C1-C7-alquila, tal como trifluorometila, halo, especialmente flúor, cloro, bromo ou iodo, (os se- guintes substituintes -óxi preferivelmente não sendo ligados a um nitrogênio de anel) hidróxi, C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcóxi-C1-C1--alcóxi, fenilóxi, naftilóxi, fenil- ou naftil-C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcanoilóxi, fenil- ou naftil-C1-C7- alcanoilóxi, amino, mono- ou di-(C1-C7-alquila, fenila, naftila, fenil-C1-C7- alquila, naftil-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoíla e/ou fenil- ou naftil-C1-C7- alcanoil)-amino, carbóxi (preferivelmente não ligados a um nitrogênio de a - nel), C1-C7-alcoxicarbonila, fenoxicarbonila, naftiloxicabonila, fenil-C1-C7- alquiloxicarbonila, naftil-Ci-C7-alcoxicarbonila, carbamoíla, N-mono- ou N,N- di-(C-i-C7-alquila, fenila, naftila, fenil-C1-C7-alquila e/ou naftil-C1-C7-alquil)- aminocarbonila, ciano, sulfonila, sulfamoíla, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7- alquila, fenila, naftila, fenil-C1-C7-alquila e/ou naftil-C1-C7-alquil)- aminossulfonila e nitro, ou preferivelmente, onde substituintes preferidos são mencionados, por um ou mais destes substituintes mencionados; especial- mente muito preferida, alquila não-substituída ou substituída é fenilmetila, 2- ciclo-hexil-2-fenil-etila, 2,2-difeniletila, 2,2-difenil-n-butila, 2,3-difenil-n-propila, naftilmetila, 2-fenil-2-piridietila, indolilmetila, 2-C1-C7-alcoxicarbonil-2,2- difenil-etila, 4-metil-2-fenil-n-pentila ou 5-C1-C7-alcóxi-2-difenilmetilpentila, onde qualquer fenila, naftila, piridila ou indolila mencionada como substituin- te de alquila substituída é não-substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente até três, porções independentemente selecionadas do grupo consistindo em C1-C7-alquila, hidróxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7- alquila, Ѡ-hidroxi-C2-C7-alcoxi-C1-C7-alcoxi,fenoxi , halo-C1-C7-alquila, OXO-C1-C7- alquila, C1-C-alcanoíla, fenila, halo, especialmente cloro ou bromo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi, fenóxi, halo-C1-C7-alcóxi, amino, C1- C7-alcanoilamino, C1-C7-alcanossulfonila e ciano; alquenila não-substituída ou substituída é C2-C20-alquenila, mais preferivelmente C2-C7-alquenila com uma ou, se possível, mais ligações du- plas, que é de cadeia linear ou ramificada, que é não-substituída ou substitu- ida por uma ou mais, por exemplo, até três porções selecionadas daquelas mencionadas como substituintes para alquila substituída e de arila não- substituída ou substituída, cada qual preferivelmente como desC1-ito acima ou abaixo; alquinila não-substituída ou substituída é C2-C20-alquinila, mais preferivelmente C2-C7-alquinila com uma ou, se possível, mais ligações tri- plas, que é de cadeia linear ou ramificada, que é não-substituída ou substitu- ida por uma ou mais, por exemplo, até três porções selecionadas daquelas mencionadas como substituintes para alquila substituída e de arila não- substituída ou substituída, cada qual preferivelmente como descrito acima ou abaixo; arila não-substituída ou substituída é uma arila mono- ou bicícli- ca com 6 a 22 átomos de carbono, especialmente fenila, indenila, indanila ou naftila, e é não-substituída ou substituída por uma ou mais, especialmente uma a três, porções, preferivelmente independentemente selecionadas do grupo consistindo em um substituinte da Fórmula -(C0-C7-alquileno)-(X)r-(C1-C7- alquileno)-(Y)s-(C0-C7-alquileno)-H onde Co-alquileno significa que uma liga- ção está presente em vez de ligação de alquileno, alquileno em cada caso pode ser de cadeia linear ou ramificada e não-substituída ou substituída por exemplo, por uma ou mais porções como definido para alquila substituída, especialmente por halo, especialmente flúor, hidróxi, C1-C7-alcóxi, fenilóxi, naftilóxi, C1-C7-alcanoilóxi, benzoilóxi, naftoilóxi, amino, mono- ou di-(C1-C7- alquila, C1-C7-alcanoíla, fenil-C1-C7-alcanoíla, naftil-C1-C7-alcanoíla, fenila, naftila, fenil-C1-C7-alquila e/ou naftil-C1-C7-alquil)-amino, carbóxi, CrC7- alcoxicarbonila ou ciano, r e s, cada qual independentemente um do outro, são 0 ou 1 e cada de X e Y, se presente e independentemente um dos ou- tros, é -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-SO2-, -SO2- NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV- em que V é hidro- gênio ou alquila não-substituída ou substituída como definido acima, especi- almente C1-C7-a!quila, ou é fenila, naftila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquila ou ha- lo-C1-C7-alquila; onde o referido substituinte -(C0-C7-alquileno)-(X)r-(C1-C7- alquileno)-(Y)s-(C0-C7-alquileno)-H é preferivelmente C1-C7-alquila, tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, halo-C1-C7-alquila, tal como trifluorometila, hidróxi-C1-C7-alquila, C1-C7- alcóxi-C1-C7-alquila, tal como 3-metoxipropila ou 2-metoxietila, co-hidróxi-C2- C7-alcóxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, fenilóxi- ou naftilóxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoilóxi-C1-C7-alquila, amino-C1-C7-alquila, tal como aminometila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquilamino-C1-C7-alquila, mono- ou di- (C1-C7-alquil-, naftil-, fenila, naftil-C1-C7-alquila e/ou fenil-C1-C7-alquil)- amino-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-alquila, C1-CraIquiI-O-CO- NH-C1-C7-alquila, C1-C7-alquilsulfonilamino-C1-C7-alquila, C1-C7-alquil-NH- CO-NH-CrCy-alquila, C1-C7-alquil-NH-S02-NH-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi, hidróxi-C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcóxi-C1-C7alcóxi, C1-C7-alcanoilóxi, halo-C1-C7- alcóxi, tal como trifluorometóxi, fenil- ou naftil-C1-C7-alcanoilóxi, fenil- ou naf- til-C1-C7-alquilaminocarbonilóxi, halo-C1-C7-alquiltio, tal como trifluorometiltio, fenil- ou naftil-C1-C7-alquiltio, mono- ou di-(C1-C7-alquil-, naftil-C1-C7-alquil-, fenil-C1-C7-alquil- e/ou C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquil-)amino, C1-C7- alcanoilamino, C1-C7-alquilsulfonilamino, fenil- ou naftil-C1-C7-alcanoilamino, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilaminocarbonilamino, carbóxi-C1-C7-alquila, C1-C7- alcóxi-carbonila, hidróxi-C1-C7-alcoxic.arbonila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcoxi- carbonila, amino-C1-C7-alcoxicarbonila, (N-) mono-(C1-C7-alquil)-amino-Cr C7-alcoxicarbonila, C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-alcoxicarbonila, N- mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, naftil-C1-C7-alquila e/ou fenil-C1-C7-alquil)-aminocarbonila, C1-C7-alquilsulfonila, halo-C1-C7-alquil- sulfonila, hidróxi-C1-C7-alquilsulfonila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquilsulfonila, ami- no-C1-C7-alquilsulfonila, N-mono- ou di-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7-alquil- sulfonila, C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-alquilsulfonila, N-C1-C7-alcóxi-C1-C7- alquilcarbamoíla ou N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-aminossulfonila; de C2-C7-alquenila, C2-C7-alquinila, fenila, naftila, heterociclila, especialmente como definido abaixo para heterociclila, preferivelmente sele- cionada de pirrolila, furanila, tienila, pirimidina-2,4-diona-1-, -3- ou -5-ila e tetra-hidrofuranila, [fenil- ou naftil- ou Ca-Cs-cicloalquila ou heterociclila ou tri- halo(especialmente triflúor)metóxi]-C1-C7-alquila ou -C1-C7-alquilóxi em que fenila ou naftila é preferivelmente não-substituída ou substituída, preferivel- mente por C1-C7-alcóxi e/ou halo e em que heterociclila é como definido a- baixo, preferivelmente selecionada de pirrolila, furanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila e tienila; tal como benzila ou naftilmetila, tetra-hidrofuranil- ou tetra-hidropiranil-C1-C7-alquila, benzoil- ou naftoilamino-C1-C7-alquila, (fe- nil- ou naftil- ou (especialmente mono- ou bicíclica) heterociclil)- sulfonilamino-C1-C7-alquila em que fenila ou naftila ou heterociclila é não- substituída ou substituída, preferivelmente por uma ou mais, especialmente uma a três, C1-C7-alquila porções, (fenila ou naftila ou (especialmente mono- ou bicíclica) heterociclil)-C1-C7-alquilsulfonilamino-C1-C7-alquila, halo, hidró- xi, heterociclila ou fenila ou naftil)-óxi, benzoíla ou naftoíla ou heterociclilcar- bonil)-óxi, (fenila ou naftila ou heterociclil)-aminocarbonilóxi, (fenila ou naftila ou heterociclil)-tio, (benzoíla ou naftoíla ou heterociclil)-tio, nitro, amino, di- ((naftila ou fenila ou heterociclil)-C1-C7-alquil)-amino, (benzoíla ou naftoíla ou heterociclil)-amino, (fenila ou naftila ou heterociclil)-C1-C7-carbonilamino, (fe- nila ou naftila ou heterociclil)-sulfonilamino em que fenila ou naftila é não- substituída ou substituída preferivelmente por uma ou mais, especialmente uma a três, porções C1-C7-alquila, (fenila ou naftila ou heterociclil)-C1-C7- alquilsulfonilamino, (fenila ou naftila ou heterociclil)-aminocarbonilamino, (fe- nila ou naftila ou heterociclil)-C1-C7-aminocarbonilamino, (fenila ou naftila ou heterociclil)-oxicarbonilamino, (fenila ou naftila ou heterociclil)-C1-C7- alquiloxicarbonilamino, carboxila, C1-C7-alquil-carbonila, halo-C1-C7-alquilcar- bonila, hidróxi-C1-C7-alquilcarbonila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquilcarbonila, ami- no-C1-C7-alquilcarbonila, (N-) mono- ou (N,N-) di-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7- # alquilcarbonila, C1-C7-alcanoilamino-C1-C7-alquilcarbonila, halo-C1-C7-alcoxi- carbonila, (fenila ou naftila ou (especialmente mono- ou bicíclica) heteroci- clil)-oxicarbonila, (fenila ou naftila ou (especialmente mono- ou bicíclica) he- terociclila)-C1-C7-alcoxicarbonila, (N,N-) di-(C1-C7-alquil)-amino-C1-C7- alcoxicarbonila, carbamoíla, N-mono ou N,N-di-(naftila ou fenila ou (especi- almente mono- ou bicíclica) heterociclil)-aminocarbonila, ciano, C1-C7- alquileno que é não-substituído ou substituído por até quatro substituintes de C1-C7-alquila e ligado a dois átomos de anel de adjacente da porção de arila, sulfenila, sulfinila, C1-C7-alquilsulfinila, (fenila ou naftila ou (especialmente mono- ou bicíclica) heterociclil)-sulfinila em que fenila ou naftila é não- substituída ou substituída preferivelmente por uma ou mais, especialmente uma a três, C1-C7-alquila porções, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfinila, sulfoni- la, (fenila ou naftila ou (especialmente mono- ou bicíclica) heterociclil)- sulfonila em que fenila ou naftila é não-substituída ou substituída preferivel- mente por uma ou mais, especialmente uma a três, porções C1-C7-alquila, (fenila ou naftila ou (especialmente mono- ou bicíclica) heterociclil)-C1-C7- alquilsulfonila, sulfamoíla e N-mono ou N,N-di-(C1-C7-alquila, fenil-, naftila, (especialmente mono- ou bicíclica) heterociclila, fenil-C1-C7-alquila, naftil-Cr C7-alquila e/ou (especialmente mono- ou bicíclica) heterociclil-C1-C7-alquil)- aminossulfonila; onde qualquer fenila ou naftila ou heterociclila (cuja heterociclila é preferivelmente como definido para heterociclila, mais preferivelmente é selecionada de pirrolila, furanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila e tieni- la) mencionada como substituinte de ou como parte de um substituinte de arila substituída (mencionada nos dois parágrafos precedentes iniciando com "um substituinte da Fórmula -(C0-C7-alquileno)-(X)r-(C1-C7-alquileno)- (Y)s-(C0-C7-alquileno)-H" e terminado com "aminossulfonil") é não- substituído ou substituído por uma ou mais, preferivelmente até três, porções independentemente selecionadas do grupo consistindo em C1-C7-alquila, C1- C7-alquenila, C1-C7-alquinila, halo-C1-C7-alquila, tal como trifluorometila, ha- lo, especialmente flúor, cloro, bromo ou iodo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, fenilóxi, naftilóxi, fenil- ou naftil-C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcanoilóxi, fenil- ou naftil-C1-C7- alcanoilóxi, amino, mono- ou di-(C1-C7-alquila, fenila, naftila, fenil-C1-C7- alquila, naftil-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoíia e/ou fenil- ou naftil-C1-C7- alcanoil)-amino, carbóxi, C1-C7-alcoxicarbonila, fenoxicarbonila, naftiloxica- bonila, fenil-C1-C7-alquiloxicarbonila, naftil-C1-C7-alcoxicarbonila, carbamoíla, N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquila, fenila, naftila, fenil-C1-C7-alquila e/ou naf- til-C1-C7-alquil)-aminocarbonila, ciano, sulfonila, sulfamoíla, N-mono- ou N1N- di-(Ci-C7-alquila, fenila, naftila, fenil-C1-C7-alquila e/ou naftil-C1-C7-alquil)- aminossulfonila e nitro, ou preferivelmente, onde substituintes preferidos são mencionados, por um ou mais destes substituintes mencionados; heterociclila não-substituída ou substituída é uma porção hetero- cíclica mono- ou bicíclica com um sistema de anel insaturado, parcialmente saturado ou saturado com preferivelmente 3 a 22, mais preferivelmente 3 a 14, átomos de anel de e com um ou mais, preferivelmente um a quatro, hete- roátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre que é não-substituído ou substituído por uma ou mais, por exemplo, até três, substitutentes preferivelmente independentemente selecionados dos substi- tuintes acima mencionados para arila e de oxo e tioxo; preferivelmente, hete- rociclila não-substituída ou substituída é selecionada das seguintes porções: <formula>formula see original document page 569</formula> <formula>formula see original document page 570</formula> <formula>formula see original document page 571</formula> <formula>formula see original document page 572</formula> <formula>formula see original document page 573</formula> <formula>formula see original document page 574</formula> onde em cada caso onde um H está presente ligado a um átomo de anel de com o asterisco ligando a respectiva porção heterociclila ao resto da molécu- la o H pode ser substituído com a referida ligação e se presentes um ou mais outros átomos de H ligados a um átomo de anel pode ser substituído por um ou mais substituintes como justamente descrito; muito preferidas como heterociclila não-substituída ou substituída são tetra-hidrofuranila, te- tra-hidropiranila, piperidinila, piridila, tiofenila, tiazolila, pirazolila, indolila, qui- nolinila, ou 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onila, cada uma das quais é não- substituída ou substituída por um ou mais, um ou mais, especialmente até três substituintes especialmente até três substituintes independentemente selecionados dos substituintes mencionados para arila substituída acima, especialmente por uma ou mais, especialmente até três, porções indepen- dentemente selecionadas do grupo consistindo em C1-C7-alquila, C1-C7- alcóxi-C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alquila, oxo-CrC7-alquila, Ci-C7-alcanoíla, fenila, halo, especialmente cloro ou bromo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, C1-C7- alcóxi-C1-C7-alcóxi, fenóxi, halo-C1-C7-alcóxi, amino, C1-C7-alcanoilamino, C1-C7-alcanossulfonila e ciano; cicloalquila não-substituída ou substituída é preferivelmente C3- C10-cicloalquila mono- ou bicíclica, mais preferivelmente monocíclica, que pode incluir uma ou mais ligações duplas e/ou triplas, e é não-substituída ou substituída por um ou mais, por exemplo, um a quatro substituintes preferi- velmente independentemente selecionados daqueles acima mencionados como substituintes para arila, especialmente C3-C8-cicloalquila que é não- substituída ou substituída por até quatro substituintes selecionados de C1- C7-alquila, de fenila que é não-substituída ou substituída por um ou mais, especialmente até três, substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, halo-C1-C7- alquila, oxo-C1-C7-alquila, CrC7-alcanoíla, fenila, halo, tal como cloro, hidró- xi, C1-C7-alcóxi, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi, halo-C1-C7alcóxi, fenóxi, amino, C1-C7-alcanoilamino, carbamoíla, C1-C7-alcanossulfonila e ciano, de carba- moíla e de ciano; preferida é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila ou ciclo-octila que é não-substituída ou substituída por até qua- tro porções selecionadas de hidroxila, hidroxil-C1-C7-alquila, C1-C7-alquila, carbamoíla e ciano; acila é preferivelmente aril-carbonila ou -sulfonila não-substituída ou substituída, heterociclilcarbonila ou -sulfonila não-substituída ou substitu- ída, cicloalquilcarbonila ou -sulfonila não-substituída ou substituída, formila ou (alquila não-substituída ou substituída, aril-C1-C7-alquila não-substituída ou substituída, heterociclil-C1-C7-alquila não-substituída ou substituída ou cicloalquil-C1-C7-alquila não-substituída ou substituída)-carbonila ou - sulfonila, ou (especialmente se ligada a N, S ou O) alquiloxicarbonila não- substituída ou substituída, aril-oxicarbonila não-substituída ou substituída, heterocicliloxicarbonila não-substituída ou substituída, cicloalquiloxicarbonila não-substituída ou substituída, aril-C1-C7-oxicarbonila não-substituída ou substituída, heterociclil-C1-C7-oxicarbonil não-substituída ou substituída, ci- cloalquil-C1-C7-oxicarbonila não-substituída ou substituída ou N-mono- ou N,N-di-(arila não-substituída ou substituída, heterociclila não-substituída ou substituída, cicloalquila não-substituída ou substituída, aril-C1-C7-alquila não- substituída ou substituída, heterociclil-C1-C7-alquila não-substituída ou subs- tituída, cicloalquil-C1-C7-alquila não-substituída ou substituída ou alquila não- substituída ou substituída)-aminocarbonila ou -aminossulfonila, com a condi- ção de que porções ligadas à oxicarbonila sejam preferivelmente ligadas a um nitrogênio no resto da molécula; porções acila preferidas são C1-C7- alcanoíla que é não-substituída ou substituída por uma ou mais, especial- mente até três, por exemplo, uma ou duas porções independentemente se- lecionadas do grupo consistindo em hidróxi, amino, N-mono- ou N,N-di-C1 C7-alquilamino e C1-C7-alcanoilamino, tal como acetila, 2-metil-propionila, 2- etil-butirila, 3-metil-butirila, 3,3-dimetil-butirila, 2,2-dimeti-propionila, 3,3- dimetil-butirila, 3-hidróxi-2,2-dimetil-propionila, N,N-dimetil-amino-acetil ou 2- (N-acetilamino)-4-metil-butirila, não-substituída ou mono-, di- ou tri-(halo, Cr C7-alcóxi e/ou C1-C7-alquil)- benzoíla ou naftoíla substituída, tal como 4- metil-benzoíla, ou 3,4-dimetoxibenzoíla, fenil- ou naftil-C2-C7-alcanoíla em que fenila ou naftila é não-substituída ou substituída por uma ou mais, espe- cialmente até três, substituintes de C1-C7-alcóxi, tal como 3-fenil-propionila, -2,2,-dimetil-2-fenilacetila ou 3-etoxifenilacetila, C3-C8-cicloalquilcarbonila que é não-substituída ou substituída por uma ou mais, por exemplo, até quatro, substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em C1- C7-alquila, carbamoíla e ciano, tal como ciclopropilcarbonila, 2,2,3,3- tetrametil-ciclopropilcarbonila, 1 -carbamoil-ciclopropilcarbonila, ciclobutilcar- bonila ou 1-ciano-ciclopropilcarbonila, benzo[b]tiofenilcarbonila, tal como benzo[b]tiofen-2-carbonila, tetra-hidrofuranilcarbonila, tal como tetra- hidrofuran-2-carbonila, piperidinilcarbonila que é não-substituída ou substitu- ída por C1-C7-alcanoíla, tal como 1-acetil-piperidina-4-carbonila, C1-C7-alquil- sulfonila, tal como metilsulfonila, (fenil- ou naftil)-C1-C7-alquilsulfonila, tal co- mo fenilmetanossulfonila, [C1-C7-alquil-, fenil-, halo-alquila inferior-, halo, oxo-C1-C7-alquil-, C1-C7-alquilóxi-, fenil-C1-C7-alcóxi-, halo-C1-C7-alquilóxi-, fenóxi-, C1-C7-alcanoilamino-, C1-C7-alquilsulfonila, ciano e/ou C1-C7- alquilsulfonil-]-(mono-, di- ou tri-)substituída) (fenil-ou naftil)- C1-C7- alquilsulfonila ou (não-substituída ou [C1-C7-alquil-, fenil-, halo-alquila inferi- or-, halo, oxo-C1-C7-alquil-, C1-C7-alquilóxi-, fenil-C1-C7-alcóxi-, halo-C1-C7- alquilóxi-, fenóxi-, C1-C7-alcanoilamino-, C1-C7-alquilsulfonila, C1ano e/ou C1- C7-alquilsulfonil-]-(mono-, di- ou tri-)substituída) (fenil-ou naftil)-sulfonila, em que se mais do que um substituinte estiver presente os substituintes são se- leC1onados independentemente daqueles menC1onados, tal como metanos- sulfonila, fenilmetanossulfonila, fenilsulfonila, naftaleno-1-sulfonila, naftaleno- -2-sulfonila, tolueno-4-sulfonila, 4-isopropil-benzenossulfonila, bifenil-4- sulfonila, 2-trifluorometil-benzenossulfonila, 3-trifluorometil- benzenossulfonila, 4-trifluorometilsulfonila, 4-cloro-benzenossulfonila, 3- cloro-benzenossulfonila, 2-cloro-benzenossulfonila, 2,4-diflúor- benzenossulfonila, 2,6-diflúor-benzenossulfonila, 2,5-dicloro- benzenossulfonila, 2,4-diclorobenzenossulfonila, 3,4-dicloro- benzenossulfonila, 3,5-dicloro-benzenossulfonila, 2,3-dicloro- benzenossulfonila, 3-metóxi-benzenossulfonila, 4-metóxi-benzenossulfonila, -2,5-dimetóxi-benzenossulfonila, 2,4-dimetoxibenzenossulfonila, A- trifluorometóxi-benzenossulfonila, 2-benzilóxi-benzenossulfonila, 4-fenóxi- benzenossulfonila, 4-(2-oxo-propil)-benzenossulfonila, 3-acetil- benzenossulfonila, 4-acetilamino-benzenossulfonila, 4-Ciano-benzenossul- fonila, 3-Ciano-benzenossulfonila, 2-Ciano-benzenossulfonila ou 4- metanossulfonil-benzenossulfonila; halo-tiofeno-2-sulfonila, tal como 5-cloro- tiofeno-2-sulfonila, quinolina-sulfonila, tal como quinolina-8-sulfonila, (C1-C7- alcanoilamino e/ou C1-C7-alquil)-tiazol substituído-sulfonila, tal como 2- acetilamino-4-metil-tiazol-5-sulfonila, (halo e/ou C1-C7-alquil)-pirazolsulfonila substituída, tal como 5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonila, piridina- sulfonila, tal como piridina-3-sulfonila, N-mono- ou N,N-di-(CrC7-alquila, (não-substituída ou substituída por C1-C7-alquila e/ou halo) fenila ou naftila, fenil-C1-C7-alquila, naftil-C1-C7-alquila ou C3-C8-cicloalquil)-aminocarbonila, tal como C1-C7-alquilaminocarbonila, especialmente N-terc-butil- aminocarbonila, N-fenil-aminocarbonila, N-(3-cloro-fenil)-aminocarbonila ou fenil-C1-C7-alquilaminocarbonila, especialmente N-benzil-aminocarbonila, ou (C1-C7-alquila, fenila, naftila, fenil-C1-C7-alquila, naftil-C1-C7-alquila e/ou C1- C7-alcóxi-C1-C7-alquil)-oxicarbonila, por exemplo, C1-C7-alcoxicarbonila, tal como metoxietilcarbonila, isopropiloxicarbonila, terc-butiloxicarbonila, isobuti- loxicarbonila ou 2-(metóxi)-etoxicarbonila, ou fenil-C1-C7-alquiloxicarbonila, tal como benziloxicarbonila; o anel de hidrocarboneto saturado contendo nitrogênio de 3 a 7 membros formado por R3 e R4 que pode ser não-substituído ou substituído é preferivelmente não-substituído ou substituído por um ou mais, por exem- plo, um a quatro substituintes preferível e independentemente selecionados daqueles mencionados acima como substituintes para arila, especialmente um anel de 4 a 7 membros que é não-substituído ou substituído por até qua- tro substituintes, tal como um substituinte, selecionado de hidróxi, halo, tal como cloro, C1-C7-alquila, tal como metila, ciano, hidróxi-C1-C7-alquila, halo- C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoíla, tal como acetila, C1-C7-alcóxi, halo-C1-C7- alcóxi, tal como trifluorometóxi, hidróxi-C1-C7-alcóxi, e C1-C7-alcóxi-C1-C7- alcóxi; preferivelmente um anel de pirrolidina ou piperidina é formado por R3 e R4 que é não-substituído ou substituído por até quatro porções seleciona- das de C1-C7-alquila, hidroxila, halo, hidróxi-C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alquila e ciano; e T é metileno (CH2) ou preferivelmente carbonila (C(=0)), ou um sal (preferível e farmaceuticamente aceitável) deste.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que as porções T-NR1R2 e NR3R4 são ligadas em configu- ração eis em relação à piperidina central, ou um sal (preferível e farmaceuti- camente aceitável) deste.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que as porções T-NR1R2 e NR3R4 são ligadas em configuração trans em relação ao anel de piperidina central, ou um sal (preferível e farma- ceuticamente aceitável) deste.
7. Composto de acordo com a reivindicação 5, que tem a confi- guração mostrada na seguinte Fórmula IA ou I'Α, <formula>formula see original document page 579</formula> ou um sal (preferível e farmaceuticamente aceitável) deste, em que R1, R2, T1 R3 e R4 são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 4.
8. Composto de acordo com a reivindicação 5, que tem a confi- guração mostrada na seguinte Fórmula IB ou I'Β, <formula>formula see original document page 579</formula> ou um sal (preferível e farmaceuticamente aceitável) deste, em que R1, R2, T, R3 e R4 são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 4.
9. Composto de acordo com a reivindicação 6, que tem a confi- guração mostrada na seguinte Fórmula IC ou l'C, <formula>formula see original document page 580</formula> ou um sal (preferível e farmaceuticamente aceitável) deste, em que R1, R2, T, R3 e R4 são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 4.
10. Composto da Fórmula I de acordo com a reivindicação 6, que tem a configuração mostrada na seguinte Fórmula ID ou l'D, <formula>formula see original document page 580</formula> ou um sal (preferível e farmaceuticamente aceitável) deste, em que R1, R2, T, R3 e R4 são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 4.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que R1 é hidrogênio, C1-C7-alquila, C3-C8-cicloalquila ou fenil-C1-C7- alquila, preferivelmente C1-C7-alquila, tal como etila ou isopropila, ou C3-Cs- cicloalquila, tal como ciclopropila; R2 é pirimidila, piridila, fenil-C1-C7-alquila, naftil-C1-C7-alquila, piridil-C1-C7-alquila, indolil-C1-C7-alquila, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridil-C1-C7-alquila, quinolinil-C1-C7-alquila, 1 H-piridin-2-onil-C1-C7-alquila, tiofenil-C1-C7-alquila, cromanil-C1-C7-alquila, 2,3-di-hidrobenzofuranil-C1-C7-alquila, fenila, 4H- benzo[1,4]oxazin-3-onila, 3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazila, 3,4-di-hidro-1H- quinolin-2-onila, ou é acila tal como fenilcarbonila ou indolilcarbonila onde cada fenila, naftila, piridila, pirimidila, indolila, pirrolo[2,3-b]piridila, quinolini- la,1 H-piridin-2-onila, tiofenila, cromanila, 2,3-di-hidrobenzofuranila, 3,4-di- hidro-1H-quinolin-2-onila, 3,4-di-hidro-2H- benzo[1,4]oxazila ou 4H-ben- zo[1,4]oxazin-3-on-ila mencionada para R2 contanto que um substituinte ou parte de um substituinte seja não-substituído ou substituído por uma ou mais, especialmente até três, porções independentemente selecionadas do grupo consistindo em C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, halo-C1-C7- alquila, hidróxi-C1-C7-alquila, fenila, fenila que é mono-, di- ou trissubstituída com halo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, e/ou C1-C7-alquila; halo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, ciano, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi-C1-C7- alquilamino-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoilamino, N- mono-C1-C7-alcóxi-C1-C7- alquilaminocarbonila, C1-C7-alcanoíla, C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcanoíla, amino- C1-C7-alquila e C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi; R3 é hidrogênio, C1-C7-alquila tal como metila, R4 é selecionado do grupo consistindo em: - C4-C10-alquila ramificada que pode ser não-substituída ou substituída com um ou mais, tal como um ou dois grupos consistindo em: heterociclila não-substituída ou substituída, preferivelmente não- substituída, especialmente pirrolila, furanila, tienila, tiazolila, pirazolila, triazo- lila, tetrazolila, tetra-hidropiranila, piridila, ou pirimidinila, cada uma das quais é não-substituída ou substituída como descrito aqui, arila não-substituída ou substituída, preferivelmente não-substituída, especialmente fenila não- substituída ou substituída como descrito aqui; halo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, ha- lo-C1-C7-alcóxi, especialmente trifluorometóxi, hidróxi-C1-C7-alcóxi, e N- mo- no- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-aminocarbonila; N-mono- ou N,N-di-(C1-C7- alquil)-amino, aminocarbonila, ou ciano; especialmente N-mono- ou N,N-di- (C1-C7-alquil)-amino, aminocarbonila, ciano, heterociclila não-substituída ou substituída, preferivelmente não-substituída; arila não-substituída ou substi- tuída, preferivelmente não-substituída, especialmente fenila não-substituída ou substituída como descrito aqui; hidróxi, C1-C4-alcóxi, tal como metóxi ou etóxi, ou N-mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-aminocarbonila, tal como CON(Me)2; - C1-C7-alquila de cadeia linear que pode ser ligada ao carbono terminal e não-terminal e que pode ser não-substituída ou substituída com um ou mais, tal como um ou dois grupos consistindo em: heterociclila não-substituída ou substituída, preferivelmente não- substituída, especialmente pirazila, isoxazolila, morfolinila, tiomorfolinila, pi- peridinila, piperazinila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, te- tra-hidrotiofenila, piridila, ou pirrolidin-2-onila, cada uma das quais é não- substituída ou substituída como descrito aqui; arila não-substituída ou substi- tuída, preferivelmente não-substituída, especialmente fenila não-substituída ou substituída como descrito aqui; C3-C8-cicloalquila não-substituída ou substituída, preferivelmente não-substituída, tal como ciclo-heptila, ciclo- hexila ou ciclopentila, que é não-substituída ou substituída como descrito aqui; halo, hidróxi, C1-C7-alcoxi, halo-C1-C7-alcóxi, tal como trifluorometóxi, hidróxi-C1-C7-alcóxi, N- mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-amino, e N- mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-aminocarbonila; especialmente heterociclila não- substituída ou substituída, preferivelmente não-substituída, especialmente pirazila, isoxazolila, morfolinila, piperidinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila, piridila, ou pirrolidin-2-onila, cada uma das quais é não- substituída ou substituída como descrito aqui; arila não-substituída ou substi- tuída, preferivelmente não-substituída, especialmente fenila não-substituída ou substituída como descrito aqui; C3-C8-cicloalquila não-substituída ou substituída, preferivelmente não-substituída, tal como ciclo-heptila ou ciclo- hexila, que é não-substituída ou substituída como descrito aqui; hidróxi, C1- C7-alcóxi, N- mono- ou N,N-di-(C1-C7-alquil)-amino e, N- mono- ou N,N-di- (C1-C7-alquil)-aminocarbonila; - C3-C8-cicloalquila não-substituída ou substituída, tal como ci- clopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila ou ciclopropila, que é não- substituída ou substituída como descrito aqui, - arila não-substituída ou substituída, tal como fenila e indanila, que é não-substituída ou substituída como descrito aqui, - heterociclila não-substituída ou substituída, tal como azepan-2- onila, tetra-hidropiranila, 1 H-piridin-2-onila, piridila, piperidinila, piperazinila ou pirrolidinila, que é não-substituída ou substituída como descrito aqui, ou - acila, tal como (alquila não-substituída ou substituída, aril-C1- C7-alquila não-substituída ou substituída, heterociclil-C1-C7-alquila não- substituída ou substituída ou cicloalquil-C1-C7-alquila não-substituída ou substituída)-sulfonila, especialmente fenilmetanossulfonila; ou R3 e R4 formam juntos um anel de pirrolidina ou piperidina que é não-substituído ou substituído por até quatro porções selecionadas de C1-C7-alquila, hidroxila, halo, hidróxi-C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alquila e ciano; e T é carbonila ou metileno; ou um sal (preferível e farmaceuticamente aceitável) deste.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que R6 é OH, F, C1-C4-alquila ou C1-C4-alcoxi.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que R7 e R8 são independentemente um do outro F.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que um de R7 e R8 é hidrogênio e o outro é F.
15. Composto da Fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ou 11, selecionado dos compostos da Fórmula: <formula>formula see original document page 583</formula> como representado na seguinte tabela: <table>table see original document page 584</column></row><table> <table>table see original document page 585</column></row><table> <table>table see original document page 586</column></row><table> <table>table see original document page 587</column></row><table> <table>table see original document page 588</column></row><table> <table>table see original document page 589</column></row><table> <table>table see original document page 590</column></row><table> <table>table see original document page 591</column></row><table> <table>table see original document page 592</column></row><table> <table>table see original document page 593</column></row><table> <table>table see original document page 594</column></row><table> <table>table see original document page 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655</column></row><table> <table>table see original document page 656</column></row><table> <table>table see original document page 657</column></row><table> <table>table see original document page 658</column></row><table> <table>table see original document page 659</column></row><table> <formula>formula see original document page 659</formula> <table>table see original document page 660</column></row><table> <table>table see original document page 661</column></row><table> <formula>formula see original document page 661</formula> <table>table see original document page 661</column></row><table> <formula>formula see original document page 661</formula> <table>table see original document page 662</column></row><table> <table>table see original document page 663</column></row><table> <formula>formula see original document page 664</formula> <table>table see original document page 664</column></row><table> <formula>formula see original document page 664</formula> <table>table see original document page 664</column></row><table> <table>table see original document page 665</column></row><table> <table>table see original document page 666</column></row><table> ou um sal (preferível e farmaceuticamente aceitável) deste, respectivamente.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 12, selecionado dos compostos da Fórmula: <table>table see original document page 666</column></row><table> ou um sal (preferível e farmaceuticamente aceitável) deste, respectivamente.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -1, 13 ou 14, selecionado dos compostos da Fórmula: <formula>formula see original document page 667</formula> como representado na seguinte tabela: <table>table see original document page 667</column></row><table> ou um sal (preferível e farmaceuticamente aceitável) deste, respectivamente.
18. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, para uso no diagnósti- co ou tratamento terapêutico de um animal de sangue quente.
19. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, para uso como definida na reivindicação 18, no tratamento de uma doença que depende da ativida- de de renina, especialmente hipertensão.
20. Uso de um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel deste, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, 18 ou -19 para a fabricação de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença que depende da atividade de renina, especialmente hiperten- são.
21. Uso de um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel deste, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, 18 ou -19 para o tratamento de uma doença que depende da atividade de renina, especialmente hipertensão.
22. Formulação farmacêutica, compreendendo um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19 e pelo menos um material veículo farmaceuti- camente aceitável.
23. Método para tratamento de uma doença que depende da atividade de renina, compreendendo administrar a um animal de sangue quente, especialmente um humano, em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou um sal farmaceuti- camente aceitável deste, como definido em qualquer uma das reivindicações -1 a 19.
24. Processo para a fabricação de composto, ou um sal farma- ceuticamente aceitável deste, como definido em qualquer uma das reivindi- cações 1 a 19, o referido processo compreendendo a) reagir um composto da Fórmula II, <formula>formula see original document page 668</formula> em que T é metileno ou preferivelmente carbonila, PG é um grupo de prote- ção e R3 e R4 são como definidos para um composto da Fórmula I em qual- quer uma das reivindicações 1 a 19, ou (preferivelmente) um derivado ativa- do deste, com um composto da Fórmula III, R1-NH-R2 (III) em que R1 e R2 são como definidos para um composto da Fórmula I em qualquer uma das reivindicações 1 a 13; ou b) reagir um composto da Fórmula IV, <formula>formula see original document page 669</formula> em que PG é um grupo de proteção e R1 e R2 são como definidos para um composto da Fórmula I em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, ou (pre- ferivelmente) um derivado ativado deste, com um composto da Fórmula V, R3-NH-R4 (V) em que R1 e R2 são como definidos para um composto da Fórmula IV; e, se desejado, subsequente a qualquer um ou mais dos processos acima mencionados converter um composto obtenível da Fórmula I ou uma forma protegida deste em um diferente composto da Fórmula I, converter um sal de um composto obtenível de Fórmula I no composto livre ou um sal diferente, converter um composto livre obtenível de Fórmula I em um sal deste, e/ou separar uma mistura obtenível de isômeros de um composto de Fórmula I em isômeros individuais; onde em qualquer um dos materiais de partida, além dos grupos de proteção específicos mencionados, outros grupos de proteção podem estar presentes, e quaisquer grupos de proteção ou resinas ligadas são re- movidos em um estágio apropriado a fim de obter um composto correspon- dente da Fórmula I, ou um sal deste.
25. Processo para a fabricação de um composto de Fórmula Vlla <formula>formula see original document page 669</formula> em que PG é um grupo de proteção, com um álcool R50H, em que R5 é alquila não-substituída ou substituída ou alquenila, preferivelmente CrC4 alquila, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, o referido processo compreendendo reagir um composto da Fórmula VI <formula>formula see original document page 670</formula> em que PG é como definido nas Fórmulas Vlla ou Vllb, na presença de um catalisador de amina quiral.
26. Processo de acordo com a reivindicação 25, para a fabrica- ção de um composto da Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19.
27. Processo para a fabricação de um composto da Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, o referido processo compreendendo reagir um composto de Fórmula (Vila) <formula>formula see original document page 670</formula> em que PG é um grupo de proteção e R5 é alquila não-substituída ou substi- tuída ou alquenila, preferivelmente C1-C4 alquila, ou (preferivelmente) um derivado ativado deste, com um com- posto da Fórmula III, R1-NH-R2 (III) em que R1 e R2 são como definidos para um composto da Fórmula I em qualquer uma das reivindicações 1 a 19; para obter a amida desejada de Fórmula Vlll <formula>formula see original document page 670</formula> que é submetida à hidrólise da porção éster para obter um composto de Fórmula IX <formula>formula see original document page 671</formula> cujo composto ou (preferivelmente) um derivado ativado deste, pode ser su- cessivamente reagido com um composto da Fórmula V, <formula>formula see original document page 671</formula> em que R3 e R4 são como definidos para um composto da Fórmula I em qualquer uma das reivindicações 1 a 19; para obter um composto de Fórmula X <formula>formula see original document page 671</formula> e, se desejado, subsequente a qualquer um ou mais dos processos acima mencionados converter um composto obtenível da Fórmula I ou uma forma protegida deste em um diferente composto da Fórmula Ij converter um sal de um composto obtenível de Fórmula I no composto livre ou um sal diferente, converter um composto livre obtenível de Fórmula I em um sal deste, e/ou separar uma mistura obtenível de isômeros de um composto de Fórmula I em isômeros individuais; onde em qualquer um dos materiais de partida, além dos grupos de proteção específicos mencionados, outros grupos de proteção podem estar presentes, e quaisquer grupos de proteção ou resinas ligadas são re- movidos em um estágio apropriado a fim de obter um composto correspon- dente da Fórmula I, ou um sal deste.
28. Processo para a fabricação de um composto da Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, o referido processo compreendendo reagir um composto de Fórmula (VIIa) <formula>formula see original document page 672</formula> em que PG é um grupo de proteção e R5 é não-substituído com alquila substituída ou alquenila, preferivelmente C1-C4 alquila, ou (preferivelmente) um derivado ativado deste, com um com- posto da Fórmula V, R3-NH-R4 (V) em que R3 e R4 são como definidos para um composto da Fórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19; para obter a amida desejada de Fórmula XI <formula>formula see original document page 672</formula> que é submetida à hidrólise da porção éster para obter um composto de Fórmula XI <formula>formula see original document page 672</formula> cujo composto ou (preferivelmente) um derivado ativado deste, pode ser su- cessivamente reagido com um composto da Fórmula III, R1-NH-R2 (III) em que R1 e R2 são como definidos para um composto da Fórmula I em qualquer uma das reivindicações 1 a 19; para obter um composto de Fórmula Xlll <formula>formula see original document page 672</formula> e, se desejado, subsequente a qualquer um ou mais dos processos acima mencionados converter um composto obtenível da Fórmula I ou uma forma protegida deste em um diferente composto da Fórmula I1 converter um sal de um composto obtenível de Fórmula I no composto livre ou um sal diferente, converter um composto livre obtenível de Fórmula I em um sal deste, e/ou separar uma mistura obtenível de isômeros de um composto de Fórmula I em isômeros individuais; onde em qualquer um dos materiais de partida, além dos grupos de proteção específicos mencionados, outros grupos de proteção podem estar presentes, e quaisquer grupos de proteção ou resinas ligadas são re- movidos em um estágio apropriado a fim de obter um composto correspon- dente da Fórmula I, ou um sal deste.
29. Processo para a fabricação de um composto da Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, o referido processo compreendendo reagir um composto de Fórmula (VIIb) <formula>formula see original document page 673</formula> em que PG é um grupo de proteção e R5 é alquila não-substituída ou substi- tuída ou alquenila, preferivelmente C1-C4 alquila, ou (preferivelmente) um derivado ativado deste, é reagido com um composto da Fórmula III, <formula>formula see original document page 673</formula> em que R1 e R2 são como definidos para um composto da Fórmula I em qualquer uma das reivindicações 1 a 19; para obter a amida desejada de Fórmula XIV <formula>formula see original document page 673</formula> que é submetida à hidrólise da porção éster para obter um composto de Fórmula XV <formula>formula see original document page 674</formula> cujo composto ou (preferivelmente) um derivado ativado deste, pode ser su- cessivamente reagido com um composto da Fórmula V, R3-NH-R4 (V) em que R3 e R4 são como definidos para um composto da Fórmula I em qualquer uma das reivindicações 1 a 19; para obter um composto de Fórmu- la XIII <formula>formula see original document page 674</formula> e, se desejado, subsequente a qualquer um ou mais dos processos acima mencionados converter um composto obtenível da Fórmula I ou uma forma protegida deste em um diferente composto da Fórmula I, converter um sal de um composto obtenível de Fórmula I no composto livre ou um sal diferente, converter um composto livre obtenível de Fórmula I em um sal deste, e/ou separar uma mistura obtenível de isômeros de um composto de Fórmula I em isômeros individuais; onde em qualquer um dos materiais de partida, além dos grupos de proteção específicos mencionados, outros grupos de proteção podem estar presentes, e quaisquer grupos de proteção ou resinas ligadas são re- movidos em um estágio apropriado a fim de obter um composto correspon- dente da Fórmula I, ou um sal deste.
30. Processo para a fabricação de um composto da Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, o referido processo compreendendo reagir um composto de Fórmula (VIIb) <formula>formula see original document page 674</formula> <formula>formula see original document page 675</formula> em que PG é um grupo de proteção e R5 é não-substituído com haloalquila substituída ou alquenila, preferivelmente C1-C4 alquila, ou (preferivelmente) um derivado ativado deste, com um composto da Fór- mula V1 R3-NH-R4 (V) em que R3 e R4 são como definidos para um composto da Fórmula I em qualquer uma das reivindicações 1 a 19; para obter a amida desejada de Fórmula XVI <formula>formula see original document page 675</formula> que é submetida à hidrólise da porção éster para obter um composto de Fórmula XVII <formula>formula see original document page 675</formula> cujo composto ou (preferivelmente) um derivado ativado deste, pode ser su- cessivamente reagido com um composto da Fórmula III, R1-NH-R2 (III) em que R1 e R2 são como definidos para um composto da Fórmula I em qualquer uma das reivindicações 1 a 19; para obter um composto de Fórmu- la X <formula>formula see original document page 675</formula> e, se desejado, subsequente a qualquer um ou mais dos processos acima mencionados converter um composto obtenível da Fórmula I ou uma forma protegida deste em um diferente composto da Fórmula I, converter um sal de um composto obtenível de Fórmula I no composto livre ou um sal diferente, converter um composto livre obtenível de Fórmula I em um sal deste, e/ou separar uma mistura obtenível de isômeros de um composto de Fórmula I em isômeros individuais; onde em qualquer um dos materiais de partida, além dos grupos de proteção específicos mencionados, outros grupos de proteção podem estar presentes, e quaisquer grupos de proteção ou resinas ligadas são re- movidos em um estágio apropriado a fim de obter um composto correspon- dente da Fórmula I, ou um sal deste.
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