KR20060015573A - 신규한 디아자비시클로노넨 유도체 - Google Patents

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KR20060015573A
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다니엘 부르
월터 피슈리
루보스 레멘
실비아 리차드-빌드스테인
토마스 웰러
티에르리 시프페르렌
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액테리온 파마슈티칼 리미티드
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Abstract

본 발명은 신규한 3,9-디아자비시클로[3.3.1]노넨 유도체 및 관련 화합물과 약제학적 조성물의 제조에 사용되는 활성 성분으로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화합물의 제조 방법, 하나 또는 둘 이상의 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 특히 레닌 억제제로서의 용도를 포함하는 관련 측면에도 관한 것이다.
디아자비시클로 노넨, 아스파르틸 프로테아제 억제제, 레닌 억제제, 안지오텐신, RAS, 고혈압, 충혈성 심장 질환.

Description

신규한 디아자비시클로노넨 유도체{NOVEL DIAZABICYCLONONENE DERIVATIVES}
본 발명은 일반식 I의 신규한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화합물의 제조 방법, 식 I의 화합물을 하나 또는 둘 이상 함유하는 약제학적 조성물과 특히 그것들을 심장혈관 장애 및 신장 기능부전시 레닌 억제제로서 사용하는 것을 포함하는 관련 측면에도 관한 것이다. 나아가 이들 화합물은 다른 아스파르틸 프로테아제의 억제제로서 간주될 수 있고, 따라서 말라리아를 치료하기 위한 플라스멥신(plasmepsin)의 억제제로서 유용할 것이며, 진균류 감염을 치료하기 위해 아스파르틸 프로테아제를 분비하는 칸디다 알비칸스(Candida albicans)의 억제제로서도 유용할 것이다.
레닌-안지오텐신 시스템 (RAS)에서 생물학적으로 활성인 안지오텐신 II (AngII)는 2-단계 메카니즘에 의해 생성된다. 매우 특이적인 효소인 레닌은 안지오텐시노겐을 안지오텐신 I (AngI)으로 절단하고, 그것은 나중에 덜 특이적인 안지오텐신-전환 효소 (ACE)에 의해 AngII로 프로세스된다. Ang II는 AT1 및 AT2로 불리는 최소한 2개의 수용체 하위타입에 대해 작용하는 것으로 알려져 있다. AT1이 AngII의 공지된 기능의 대부분을 전달하는 것처럼 보이는 한편, AT2의 역할은 아직까지 잘 알려져 있지 않다.
RAS의 조절은 심장혈관 질병의 치료에 있어 중요한 진전을 나타낸다. ACE 억제제 및 AT1 차단제는 고혈압을 치료하기 위해 채택되었다 (Waeber B. et al., "The renin-angiotensin system: role in experimental and human hypertension", in Berkenhager W. H., Reid J. L. (eds): Hypertension, Amsterdam, Elsevier Science Publishing Co, 1996, 489-519; Weber M. A., Am. J. Hypertens ., 1992, 5, 247S). 또한 ACE 억제제는 신장 보호에 (Rosenberg M. E. et al., Kidney International, 1994, 45, 403; Breyer J. A. et al., Kidney International, 1994, 45, S156), 충혈성 심장 질환에 (Vaughan D. E. et al., Cardiovasc . Res., 1994, 28, 159; Fouad-Tarazi F. et al., Am. J. Med ., 1988, 84 (Suppl. 3A), 83) 및 심근 경색에 (Pfeffer M. A. et al., N. Engl . J. Med ., 1992, 327, 669) 사용된다.
레닌 억제제를 개발하기 위한 이론적 근거는 레닌에 대한 특이성이다 (Kleinert H. D., Cardiovasc . Drugs, 1995, 9, 645). 레닌에 대해 알려져 있는 유일한 기질은 안지오텐시노겐으로, 그것은 오직 레닌에 의해서만 (생리적 조건하에서) 프로세스된다. 대조적으로 ACE는 또한 AngI 외에도 브래디키닌을 절단할 수 있고, 키마제(chymase), 세린 프로테아제에 의해 우회될 수 있다 (Husain A., J. Hypertens., 1993, 11, 1155). 그러므로 환자에게서 ACE의 억제는 감기와 (5-20 %) 잠재적으로 생명을 위협하는 혈관신경성 부종 (0.1-0.2 %)을 유발하는 브래디키닌 축적을 유도한다 (Israili Z. H. et al., Annals of Internal Medicine, 1992, 117, 234). 키마제는 ACE 억제제에 의해 억제되지 않는다. 그러므로 AngII의 형성은 여전히 ACE 억제제로 치료되는 환자에게서 가능하다. 다른 한편 AT1 수용체의 (예컨대 로사르탄에 의한) 차단은 AngII에 대한 다른 AT-수용체 하위타입의 과잉 노출을 유도하게 되고, 그것의 농도는 AT1 수용체의 차단에 의해 극적으로 증가된다. 이것은 AT1 수용체 길항제의 안전성 및 효능 프로필과 관련하여 심각한 의문을 불러일으킨다. 요약하자면 레닌 억제제는 ACE 억제제 및 AT1 차단제와는 안전성의 견지에서뿐만 아니라 중요하게는 RAS를 차단하는 효능의 견지에서도 상이할 것으로 예상된다.
레닌 억제제는 그것들의 펩티드를 모방한 듯한 특성 (Kleinert H. D., Cardiovasc. Drugs, 1995, 9, 645)으로 인한 불충분한 경구 활성 때문에 레닌 억제제에 관한 임상 경험은 제한되어 있다 (Azizi M. et al., J. Hypertens ., 1994, 12, 419; Neutel J. M. et al., Am. Heart, 1991, 122, 1094). 여러 가지 화합물의 임상적 개발은 이런 문제와 함께 제품의 고비용 때문에 중단되었다. 4개의 키랄 중심을 함유하는 단 하나의 화합물만이 임상 시도에 도입되었다 (Rahuel J. et al., Chem. Biol ., 2000, 7, 493; Mealy N. E., Drugs of the Future, 2001, 26, 1139). 그러므로 대규모로 제조될 수 있고, 대사상으로 안정하고 경구적으로도 생체 내에서 활성이며 충분히 가용성인 레닌 억제제를 찾게 되었다. 최근에 시험관내에서 높은 활성을 나타내는 첫 번째 비-펩티드 레닌 억제제가 발명되었다 (Oefner C. et al., Chem . Biol ., 1999, 6, 127; 특허 출원 공보 W097/09311; Marki H. P. et al., Il Farmaco, 2001, 56, 21). 그러나 이들 화합물의 개발 상태는 알려져 있지 않다.
본 발명은 저분자량이며 비-펩티드 성질을 가지는 레닌 억제제의 확인에 관한 것이다. 본 발명에서는 생체조직의 레닌-키마제 시스템이 신장, 심장 및 혈관의 재구성, 아테롬성 동맥 경화증, 및 가능하다면 재협착증과 같은 병리생리적으로 변형된 국소 기능을 유도하면서 활성화될 수 있는 혈압 조절 이상을 나타내는 데 활성인 경구적으로 활성이며, 장기간 작용하는 레닌 억제제를 설명한다.
본 발명은 비-펩티드 레닌 억제제를 설명한다.
특히 본 발명은 다음 일반식 I의 신규 화합물, 및 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미체 혼합물, 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체적 라세미체, 부분입체적 라세미체의 혼합물, 및 메소-형태와 같은 거울상이성질체의 혼합물, 및 약제학적으로 허용될 수 있는 염, 용매 복합체 및 형태학적 형태에 관한 것이다:
식 I
Figure 112005062946657-PCT00001
상기 식에서,
W는 메타 또는 파라 위치에서 V에 의해 치환되는, 6각의, 벤젠-융합되지 않은 페닐 또는 헤테로아릴 고리이고;
V는 -O-CH2-CH(OCH3)-CH2-O-; -O-CH2-CH(CH3)-CH2-O-; -O-CH2-CH(CF3)-CH2-O-; -O-CH2-C(CH3)2-CH2-O-; -O-CH2-C(CH3)2-O-; -O-C(CH3)2-CH2-O-; -O-CH2-CH(CH3)-O-; -O-CH(CH3)-CH2-O-; -O-CH2-C(CH2CH2)-O-; -O-C(CH2CH2)-CH2-O- 이며;
U는 아릴, 헤테로아릴을 나타내고;
T는 -CONR1-; -(CH2)pOCO-; -(CH2)pN(R1)CO-; -(CH2)pN(Rl)SO2-; 또는 -COO-를 나타내며;
Q는 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌을 나타내고;
M은 수소, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴을 나타내며;
L은 -R3; -COR3; -COOR3; -CONR2R3; -SO2R3; -SO2NR2R3; -COCH(아릴)2를 나타내고;
R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 시클로알킬-저급 알킬을 나타내며;
R2 및 R2'은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬-저급 알킬을 나타내고;
R3은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬-저급 알킬, 아릴-저급 알킬; 헤테로아릴-저급 알킬, 헤테로시클릴-저급 알킬, 아릴옥시-저급 알킬, 헤테로아릴옥시-저급 알킬을 나타내는 것으로, 이들 기는 치환되지 않거나 히드록시, -OCOR2, -COOR2, 저급 알콕시, 시아노, -CONR2R2', -CO-모르폴린-4-일, -CO-((4-저급알킬)피페라진-1-일), -NH(NH)NH2-, -NR4R4', 또는 저급 알킬로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있지만, 단 탄소 원자는 이 탄소 원자가 sp3-혼성화되는 경우 최대 하나의 헤테로원자에 부착되어야 하며;
R4 및 R4'은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, -COOR2, -CONH2를 나타내고;
k는 0 또는 1의 정수이며;
m 및 n은 0 또는 1의 정수를 나타내는데, 단 m이 1의 정수를 나타낼 때는 n은 정수 0이어야 하고, n이 정수 1을 나타낼 때는 m은 0의 정수를 나타내야 하며, k가 정수 0을 나타내는 경우 n은 정수 0을 나타내야 하고;
p는 정수 1, 2, 3 또는 4이다.
일반식 I의 정의에서 -다른 언급이 없는 한- 용어 "저급 알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 임의로 할로겐에 의해 치환될 수 있는 1 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자로 이루어진 포화된, 직쇄 및 분지된 사슬 기를 의미한다. 저급 알킬기의 실례로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 및 헵틸이 있다. 바람직하게는 메틸, 에틸 및 이소프로필기 이다.
용어 "저급 알콕시"는 R-O 기를 말하며, 여기서, R은 저급 알킬이다. 저급 알콕시기의 실례로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 이소-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시기가 있다.
용어 "저급 알케닐"은 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 임의로 할로겐에 의해 치환될 수 있는 2 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자로 이루어지고 올레핀 결합을 포함하고 있는 직쇄 및 분지된 사슬 기를 의미한다. 저급 알케닐의 실례는 비닐, 프로페닐 또는 부테닐이다.
용어 "저급 알키닐"은 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 임의로 할로겐에 의해 치환될 수 있는 2 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자로 이루어지고 삼중 결합을 포함하고 있는 직쇄 및 분지된 사슬 기를 의미한다. 저급 알키닐의 실례는 에티닐, 프로피닐 또는 부티닐이다.
용어 "저급 알킬렌"은 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 임의로 할로겐에 의해 치환될 수 있는 1 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 및 분지된 이가 사슬 기를 의미한다. 저급 알킬렌의 실례는 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌이다.
용어 "저급 알케닐렌"은 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 임의로 할로겐에 의해 치환될 수 있는 2 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자로 이루어지고 올레핀 결합을 포함하고 있는 직쇄 및 분지된 이가 사슬 기를 의미한다. 저급 알케닐렌의 실례는 비닐렌, 프로페닐렌 및 부테닐렌이다.
용어 "저급 알킬렌디옥시"는 각 단부에서 산소 원자에 의해 치환된 저급 알킬렌을 말한다. 저급 알킬렌디옥시의 실례는 바람직하게는 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시이다.
용어 "저급 알킬렌옥시"는 산소 원자에 의해 한 단부가 치환된 저급 알킬렌을 말한다. 저급 알킬렌옥시의 실례는 바람직하게는 메틸렌옥시, 에틸렌옥시 및 프로필렌옥시이다.
용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하며, 바람직하게는 플루오르, 염소 및 브롬이다.
용어 "시클로알킬"은 단독으로 또는 조합하여, 3 내지 7개의 탄소 원자를 가지는 포화된 고리형 탄화수소 고리 시스템을 의미하며, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이 있고, 이것들은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알케닐렌, 저급 알콕시, 저급 알킬렌옥시, 저급 알킬렌디옥시, 히드록시, 할로겐, -CF3, -NR1R1', -NR1C(O)R1', -NR1S(O2)R1', -C(O)NR1R1',저급 알킬카르보닐, -COOR1, -SR1, -SOR1, -SO2R1, -SO2R1R1'에 의해 단일- 또는 다중치환될 수 있고, 이 때 R1'은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 시클로알킬-저급 알킬을 나타낸다. 시클로프로필기가 바람직한 기이다.
용어 "아릴"은 단독으로 또는 조합하여 페닐, 나프틸 또는 인다닐기, 바람직하게는 페닐기를 나타내며, 임의로 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알케닐렌 또는 저급 알킬렌에 의해 단일- 또는 다중치환되어 아릴 고리와 함께 5각형 또는 6각형 고리를 형성할 수 있고, 저급 알콕시, 저급 알킬렌디옥시, 저급 알킬렌옥시, 히드록시, 히드록시-저급 알킬, 할로겐, 시아노, -CF3, -OCF3, -NR1R1', -NR1R1'-저급 알킬, -NR1C(O)R1', -NR1S(O2)R1', C(O)NR1R1', -NO2, 저급 알킬카르보닐, -COOR1, -SR1, -SOR1, -SO2R1, -SO2NR1R1', 벤질옥시에 의해 단일- 또는 다중 치환될 수 있으며, 이 때 R1'은 상기와 같은 의미를 갖는다. 바람직한 치환기는 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬, CF3, OCF3이다.
용어 "아릴옥시"는 Ar-O기를 나타내며, 이 때 Ar은 아릴이다. 저급 아릴옥시기의 실례는 페녹시이다.
용어 "헤테로시클릴"은 단독으로 또는 조합하여, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 또는 두 개의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하고, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시 및 할로겐으로 임의로 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 (방향족은 아님) 5-, 6- 또는 7각형 고리를 의미한다. 질소 원자는 존재하는 경우 -COOR2 기로 치환될 수 있다. 그러한 고리의 실례로는 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로피롤릴, 이미다졸리디닐, 디히드로피라졸릴, 피라졸리디닐, 디히드로퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐이 있다.
용어 "헤테로아릴"은 단독으로 또는 조합하여, 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 6각형 방향족 고리; 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 벤젠-융합된 6각형 방향족 고리; 하나의 산소, 하나의 질소 또는 하나의 황 원자를 함유하는 5각형 방향족 고리; 하나의 산소, 하나의 질소 또는 하나의 황 원자를 함유하는 벤젠-융합된 5각형 방향족 고리; 하나의 산소와 하나의 질소 원자를 함유하는 5각형 방향족 고리 및 벤젠-융합된 그것의 유도체; 황 및 질소 또는 산소 원자를 함유하는 5각형 방향족 고리 및 벤젠-융합된 그것의 유도체; 2개의 질소 원자를 함유하는 5각형 방향족 고리와 벤젠-융합된 그것의 유도체; 3개의 질소 원자를 함유하는 5각형 방향족 고리와 벤젠-융합된 그것의 유도체; 또는 테트라졸릴 고리를 의미한다. 그러한 고리 시스템의 실례로는 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 피리디닐, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이미다졸릴, 트리아지닐, 티아지닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 쿠마리닐, 벤조티오페닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐이 있다. 그런 고리는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 저급 알킬렌디옥시, 저급 알킬렌옥시, 히드록시-저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 할로겐, 시아노, -CF3, -OCF3, -NR1R1', -NR1R1'-저급 알킬, -N(R1)COR1, -N(R1)SO2R1, -CONR1R1', -NO2, 저급 알킬카르보닐, -COOR1, -SR1, -SOR1, -SO2R1, -SO2NR1R1', 다른 아릴, 다른 헤테로아릴 또는 다른 헤테로시클릴 등에 의해 적절하게 치환될 수 있고, 이 때 R1'은 상기에서 규정된 것과 같은 의미를 갖는다.
용어 "헤테로아릴옥시"는 Het-O 기를 의미하며, Het은 헤테로아릴이다.
용어 "sp3-혼성화된"은 탄소 원자를 말하며 이 탄소 원자가 탄소 원자 주변에 정사각형 모양으로 놓여있는 네 개의 치환기에 대해 네 개의 결합을 형성하는 것을 의미한다.
"약제학적으로 허용될 수 있는" 염이라는 표현은 살아있는 유기체에 독성을 나타내지 않는 무기산 또는 유기산, 예컨대 염산 또는 브롬화수소산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 아세트산, 말레산, 타르타르산, 벤조산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등을 포함하는 염이거나, 식 I의 화합물이 자연계에서 산인 경우 알칼리 또는 알칼리토 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 등을 포함하는 염을 의미한다.
본 발명의 화합물은 또한 산소 (히드록실 축합), 황 (술피드릴 축합) 및/또는 질소와 같은 하나 또는 그 이상의 부위를 통해 니트로세이트된(nitrosated) 식 I의 니트로세이트된 화합물을 포함한다. 본 발명의 니트로세이트된 화합물은 당업자에게 공지되어 있는 종래 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어 화합물을 니트로세이트하는 방법들은 미국 특허 제 5,380,758호 및 5,703,073호; WO 97/27749; WO 98/19672; WO 98/21193; WO 99/00361 및 오외 등의 문헌(Oae et al, Org. Prep. Proc. Int., 15(3): 165-198 (1983))에 설명되어 있고 본 발명의 명세서에 참고문헌으로 포함되어있다.
일반식 I의 화합물은 둘 또는 그 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 광학적으로 순수한 경상 이성질체, 라세미체 혼합물, 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체적 라세미체, 부분입체적 라세미체의 혼합물, 및 메소-형태와 같은 거울상이성질체의 혼합물, 및 약제학적으로 허용될 수 있는 염의 형태로 제조될 수 있다.
본 발명은 이들 형태를 모두 포함한다. 혼합물은 공지되어 있는 방법 그 자체, 예를 들면 칼럼 크로마토그래피, 얇은 막 크로마토그래피, HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물 군은 일반식 I의 화합물 중에서 W, V, U, T, Q, L, 및 M은 상기 일반식 I에 대해 규정된 것과 같고, k는 1이며, n은 0이고 m은 1인 화합물들이다.
바람직한 다른 화합물 군은 W, V, U, T, Q, M, k, m 및 n은 상기 일반식 I에대해 규정된 것과 같고, L은 H, -COR3'', -COOR3'', -CONR2''R3''을 나타내는 일반식 I의 화합물로서, 이 때 R2'' 및 R3''은 독립적으로 저급 알킬, 저급 시클로알킬-저급 알킬을 나타내며, 저급 알킬 및 저급 시클로알킬-저급 알킬기는 치환되지 않거나 할로겐, 시아노, 히드록시, -OCOCH3, -CONH2, -COOH, -NH2로 단일치환되고, 단 sp3-혼성화된 탄소의 경우에는 최대 하나의 헤테로원자에 부착되는 것을 조건으로 한다.
일반식 I의 화합물의 더욱 바람직한 다른 군은 W, V, U, L, k, m, 및 n은 상기 일반식 I에 대해 규정된 것과 같고, T는 -CONR1-이며, Q는 메틸렌이고, M은 아릴, 헤테로아릴인 화합물들이다.
일반식 I의 화합물의 더욱 바람직한 다른 군은 W, U, L, T, Q, M, k, m, 및 n은 상기 일반식 I에 대해 규정된 것과 같고, V가 -O-CH2-CH(CH3)-CH2O-, -O-CH2-C(CH3)2-CH2-O-인 화합물들이다.
일반식 I의 화합물의 더욱 바람직한 다른 군은 V, U, T, Q, M, L, k, m, 및 n은 상기 일반식 I에 대해 규정된 것과 같고, W가 1,4-이중치환된 페닐 고리인 화합물들이다.
일반식 I의 화합물의 바람직한 다른 군은 W, V, Q, T, M, L, k, m, 및 n은 상기 일반식 I에 대해 규정된 것과 같고, U가 단일-, 이중- 또는 삼중치환된 페닐 또는 헤테로아릴인 화합물들로, 이때 치환기는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, CF3이다.
특별히 바람직한 일반식 I의 화합물들은 다음과 같다:
(1R, 5S)-7-{4-[(2S)-2-메틸-3-(2,3,6-트리플루오로페녹시)프로폭시]-페닐}-3,9-디아자비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 시클로프로필-(2,3-디클로로벤질)아미드;
(1S, 5R)-7-{4-[(2S)-2-메틸-3-(2,3,6-트리플루오로페녹시)프로폭시]페닐}-3,9-디아자비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 시클로프로필-(2,3-디클로로벤질)아미드;
(1R, 5S)-7-{4-[(2S)-2-메틸-3-(2,3,6-트리플루오로페녹시)프로폭시]-페닐}-3,9-디아자비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 시클로프로필-(2,3-디클로로벤질)아미드와 (1S, 5R)-7-{4-[(2S)-2-메틸-3-(2,3,6-트리플루오로페녹시)프로폭시]페닐}-3,9-디아자비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 시클로프로필-(2,3-디클로로벤질)아미드의 혼합물.
일반식 I의 화합물 및 그것들의 약제학적으로 허용될 수 있는 염은 예컨대 약제학적 조성물의 형태로 사용될 수 있다. 최소한 하나의 일반식 I의 화합물과 통상적인 담체 물질 및 보조제를 함유하는 이들 약제학적 조성물은, 특히 심장혈관 및 신장 질병을 포함하여 레닌 안지오텐신 시스템 (RAS)의 조절 장애와 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 그런 질병의 실례를 들면 고혈압, 관상동맥 질환, 심장 기능부전, 신장 기능부전, 신장과 심근의 허혈, 및 신장 질환이 있다. 화합물들은 또한 발기 기능장애, 사구체신염, 신장성 복통, 및 녹내장을 치료하기 위한 풍선 또는 스텐트 혈관형성술 이후의 재협착증을 방지하기 위해서도 사용될 수 있다. 나아가 화합물들은 당뇨 합병증, 혈관 또는 심장 수술 후의 합병증, 재협착증, 기관 이식 후 면역억제제를 사용한 치료의 합병증, 시클로스포린 치료의 합병증, 뿐만 아니라 현재 RAS와 관련된 것으로 알려져 있는 다른 질병의 치료 및 예방에도 사용될 수 있다.
다른 구현예로 본 발명은 고혈압, 충혈성 심장 질환, 폐고혈압, 심장 기능부전, 신장 기능부전, 신장 또는 심근 허혈, 아테롬성 동맥경화증, 신장 질환, 발기 기능장애, 사구체신염, 신장성 복통, 녹내장, 당뇨 합병증, 혈관 또는 심장 수술 후의 합병증, 재협착증, 기관 이식 후 면역억제제를 사용한 치료의 합병증, 및 RAS와 관련된 다른 질병과 같은 RAS와 관련된 질병의 치료 및/또는 예방 방법에도 관련되는데, 그 방법은 사람 또는 동물에게 일반식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 나아가 상술된 것과 같은 일반식 I의 화합물을 고혈압, 충혈성 심장 질환, 폐고혈압, 심장 기능부전, 신장 기능부전, 신장 또는 심근 허혈, 아테롬성 동맥경화증, 신장 질환, 발기 기능장애, 사구체신염, 신장성 복통, 녹내장, 당뇨 합병증, 혈관 또는 심장 수술 후의 합병증, 재협착증, 기관 이식 후 면역억제제를 사용한 치료의 합병증, 및 RAS와 관련된 것으로 알려져 있는 다른 질병과 같은 RAS와 관련된 질병의 치료 및/또는 예방을 위해 사용하는 용도에 관한 것이다.
또한 본 발명은 상기에서 규정된 것과 같은 화합물을 고혈압, 관상 동맥 질환, 심장 기능부전, 신장 기능부전, 신장 및 심근 허혈, 및 신장 질환과 같은 RAS 관련 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에 사용하는 것에 관한 것이다. 이들 의약은 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
일반식 I의 화합물은 또한 하나 또는 둘 이상의 다른 약리학적으로 활성인 화합물, 예를 들면 다른 레닌 억제제, ACE-억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 내피 수용체 길항제, 혈관확장제, 칼슘 길항제, 칼륨 활성화제, 이뇨제, 교감신경 차단제, 베타-아드레날린성 길항제, 알파-아드레날린성 길항제, 및 중성 엔도펩티다제 억제제와 조합되어 상기에서 언급된 것과 같은 질병의 치료를 위해 사용될 수 있다.
상기 일반식 I에 포함되는 활성 성분으로 유도될 수 있는 모든 선구 약물 형태도 본 발명에 포함된다.
일반식 I의 화합물은 아래에서 대략적으로 설명되는 방법에 의해, 실시예에서 설명되는 방법에 의해, 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학
일반식 I에 포함되는 화합물을 제조하기 위해 필요한 화학은 앞서 발표된 특허 출원, 예를 들면 WO 03/093267 또는 WO 04/002957에 설명되어 있다. 일반식 I에서 V로 표시되는 링커는 시판되는 글리세롤 유도체로부터, 시판되는 3-히드록시-2,2-디메틸프로피온산 메틸 에스테르로부터, (R)- 또는 (S)-3-히드록시-2-메틸프로피온산으로부터 (Locher, T.; et al.; PCT Int. Appl. WO 0022153 Al 20000420, 2000; Vogel, G.; et al.; Chemistry and Physics of Lipids, 1990, 52, 99; Seebach, D.; et al.; Helv . Chim . Acta, 1986, 69, 1147), 또는 (R)- 또는 (S)-3-히드록시-2-(트리플루오로메틸)프로피온산으로부터 (Goetzoe, S. P.; et al.; Chimia, 1996, 50, 20) 제조될 수 있다. 또한 메틸 1-히드록시-1-시클로프로판 카르복실레이트 또는 락트산의 모든 유도체가 출발 물질로서 사용될 수 있다. 이들 출발 물질은 모두 보호 단계, 페놀 유도체, 히드록시헤테로고리, 히드록시시클로알킬, 또는 히드록시헤테로아릴 (전형적으로 미쯔노부 결합반응을 통하여)을 사용한 결합 단계, 환원 단계, 및/또는 탈보호 단계를 조합함으로써 부분 V-U에 대한 전구체로 전환될 수 있다. 예를 들어 A유형의 화합물은 상기에서 언급한 화합물 중 하나로부터 제조될 수 있는 한편, Ra- 및 Rb-기는 일반식 I (또는 그런 기에 대한 전구체)에서 정의된 것과 같고 COORc는 적당한 에스테르, 전형적으로 메틸, 에틸, 또는 벤질 에스테르이다. 에스테르의 환원으로 B 유형의 화합물이 생성되고, 그런 다음 미찌노부 결합반응을 통해 C 유형의 화합물이 유도된다. 이 과정이 진행되는 동안 보호기(PG)는 절단되고 다음 화학 반응으로 보다 적절한 보호기 (PG')로 대체되어 D 유형의 화합물이 생성된다. 이것과 공지된 비닐 트리플레이트 E와의 결합으로 F유형의 비시클로노넨이 생성될 수 있다. 이것의 보호기를 조작함으로써 G 유형의 화합물이 형성되고, 이것은 탈보호되면 H 유형의 비시클로노넨이 형성된다. 다음 단계, 예를 들어 미쯔노부 결합반응을 통해 H 유형의 화합물은 V-U 부분이 완전히 제자리에 있는 J 유형의 비시클로노넨이 형성된다. 이것의 비누화로 K 유형의 화합물이 형성된 후, 예컨대 아미드 결합으로 인해 L 유형의 화합물이 생성된다. 여기에서 Boc-보호기가 제거된 후 알킬화 또는 아실화 반응에 의해 M 유형의 비시클로노넨이 형성되고, 다음 단계로 탈보호되어 원하는 최종 화합물 N이 생성된다.
개략도 1
Figure 112005062946657-PCT00002
일반식 I의 화합물 및 그것들의 약제학적으로 허용될 수 있는 산 부가염은 의약으로서, 예컨대 장내, 비경구, 또는 국소 투여를 위한 약제학적 제제의 형태로 사용될 수 있다. 그것들은 예를 들면 경구적으로, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀션 또는 현탁액의 형태로, 직장내로, 예컨대 좌제의 형태로, 비경구로, 예컨대 주사액 또는 주입액의 형태로, 또는 국소적으로, 예컨대 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여될 수 있다.
약제학적 제제의 제조는 당업자에게 친숙한 방식으로, 원하는 식 I의 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용될 수 있는 산 부가염을 임의로 다른 치료적으로 쓸모있는 물질과 조합하여 적당하고 비-독성인 비활성의 치료적으로 부합하는 고체 또는 액체 담체 물질과, 필요에 따라 통상적인 약제학적 보조제와 함께 생약 투여 형태로 이루어질 수 있다.
적당한 담체 물질은 무기 담체 물질뿐만 아니라 유기 담체 물질도 포함한다. 그러므로 예를 들어 락토스, 옥수수 전분 또는 그것의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 그것의 염은 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위해 적당한 담체 물질은 예를 들면 식물성 기름, 왁스, 지방 및 반-고체 및 액체 폴리올이다 (그러나 활성 성분의 성질에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우 담체가 필요하지 않은 경우도 있다). 용액 및 시럽의 제조에 적당한 담체 물질로는 예를 들면 물, 폴리올, 수크로스, 전화당 등이 있다. 주사에 적당한 담체 물질은 예를 들면 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 기름이다. 좌약제에 적당한 담체 물질은 예를 들면 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방 및 반-액체 또는 액체 폴리올이다. 국소용 제제에 적당한 담체 물질은 글리세리드, 반-합성 및 합성 글리세리드, 수소처리된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알코올, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로스 유도체이다.
통상적인 안정제, 보존제, 습윤 및 유화제, 농도-개선제, 풍미-개선제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제 및 차단제 및 항산화제까지 약제학적 보조제로서 고려된다.
일반식 I의 화합물의 단위용량은 조절되어야 할 질병, 환자의 연령 및 개인적 상태 및 투여 방식에 따라 넓은 범위 내에서 달라질 것이며, 물론 각각의 특별한 경우에 개인적 필요조건에 적합하게 될 것이다. 성인 환자의 경우라면 하루에 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 보통은 약 50 mg 내지 약 500 mg의 단위용량이 고려된다.
약제학적 제제는 편리하게도 일반식 I의 화합물을 약 1 내지 500 mg, 바람직하게는 5 내지 200 mg 함유한다.
다음의 실시예는 본 발명을 더욱 상세하게 설명하기 위해 제시된다. 그러나 실시예는 어떤 방식으로든 본 발명의 범주를 제한하려는 의도는 없다.
약어
ACE: 안지오텐신 전환 효소
AcOH: 아세트산
Ang: 안지오텐신
aq.: 수성
Bn: 벤질
Boc: tert-부틸옥시카르보닐
BSA: 우혈청 알부민
BuLi: n-부틸리튬
DIBAL: 디이소부틸알루미늄하이드라이드
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
DMAP: 4-N,N-디메틸아미노피리딘
DMSO: 디메틸술폭시드
EDC·HCl: 에틸-N,N-디메틸아미노프로필카르보디이미드 염산염
EIA: 효소 면역분석법
eq.: 당량
Et: 에틸
EtOAc: 에틸 아세테이트
FC: 플래쉬 크로마토그래피
HOBt: 히드록시벤조트리아졸
LC-MS: 액체 크로마토그래피-질량 분광학
MeOH: 메탄올
org.: 유기
PG: 보호기
Ph: 페닐
RAS: 레닌 안지오텐신 시스템
rt: 실온
sol.: 용액
TBAF: 테트라-n-부틸 암모늄 플로라이드
TBDMS: tert-부틸디메틸실릴
Tf: 트리플루오로메틸술포닐
THF: 테트라히드로푸란
TMAD: N,N,N',N'-테트라메틸아조디카르복시아미드
선구 물질
(R)-3-( tert - 부틸디페닐실라닐옥시 )-2- 메틸프로피온산 메틸 에스테르 (A)의 제조
CH2Cl2 (150 ml)중의 (-)-메틸 D-β-히드록시이소부티레이트 (5.54 ml, 50 mmol)와 이미다졸 (8.51 g, 125 mmol)의 혼합물에 tert-부틸디페닐실릴 클로라이드 (19.5 ml, 75 mmol)를 첨가하였다. 그것을 18시간 동안 교반한 후 혼합물을 CH2Cl2로 희석하여 포화 NH4Cl 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시킨 후 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 그것을 FC (헵탄/EtOAc 100:0 → 90:10)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (15.32 g, 86 %).
(S)-3-( tert - 부틸디페닐실라닐옥시 )-2- 메틸프로판 -1-올 (B)의 제조
DIBAL 용액 (헥산 중의 1M, 113.2 ml, 113.2 mmol)을 추가로 THF (400 ml)로 희석하고, 그것에 THF (150 ml)내에서 화합물 A (13.44 g, 37.7 mmol) 용액을 -78 ℃에서 첨가하였다. 그 용액을 30분 동안 -78 ℃에서 교반한 후 MeOH (11.3 ml)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 따뜻해지도록 놓아두었다. 포화 NH4Cl 용액을 과립상 고체가 형성될 때까지 서서히 첨가하였다. 혼합물을 Na2SO4 패드상에서 여과하였다. 그것을 FC (헵탄/EtOAc 98/2 → 95/5 → 90:10 → 80:20)에 의해 정제함으로써 표제 화합물을 얻었다 (11.6 g, 93 %). LC-MS: Rt=1.12, ES+: 329.28.
(S)-[3-(4- 브로모페녹시 )-2- 메틸프로폭시 ]- tert - 부틸디페닐실란 (C)의 제조
4-브로모페놀 (7.07 g, 40.2 mmol)과 DIPEA (0.58 ml, 3.3 mmol)를 톨루엔 (335 ml)내의 화합물 B (11 g, 33.48 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그런 다음 아조디카르복실산 디피페리다이드 (12.67 g, 50.2 mmol)를 첨가하고, n-트리부틸포스핀 (16.52 ml, 67 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후 60 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그것을 실온으로 냉각시킨 후 물을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시킨 후 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 그것을 FC (헵탄/EtOAc 95/5)로 정제하여 표제 화합물 (16.0 g, 99 %)을 얻었다. LC-MS; Rt=1.29분.
(S)-[3-(4- 브로모페녹시 )-2- 메틸프로폭시 ]- tert - 부틸디메틸실란 (D)의 제조
THF (200 ml)내의 화합물 C (13.1 g, 27 mmol)의 용액에 TBAF (THF내의 1M 용액, 54 ml, 54 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 냉각조를 제거하고 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 거기에 AcOEt와 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하였다. 수성층을 AcOEt로 추출하고 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조시킨 다음 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 그것을 FC (헵탄/EtOAc 80/20 → 50/50 → 0/100)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (3.79 g, 57 %).
CH2Cl2 (45 ml)중의 앞서 얻어진 화합물 (3.79 ml, 15.5 mmol)과 이미다졸 (2.63 g, 38.7 mmol)의 혼합물에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (3.5 g, 23.2 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후에 그 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 포화 NH4Cl 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 후 용매를 감압하에 제거하였다. 그것을 FC (헵탄/EtOAc 98/2 → 95/5)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (3.1 g, 56 %). LC-MS; Rt=1.24분.
(1R, 5S)-7-{(2S)-4-[3-( tert - 부틸디메틸실라닐옥시 )-2- 메틸프로폭시 ] 페닐 }-9-메틸-3,9-디아자비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6-디카르복실산 3- tert -부틸 에스테르 6-에틸 에스테르와 (1S, 5R)-7-{(2S)-4-[3-( tert - 부틸디메틸실라닐옥시 )-2- 메틸프로폭시 ]페닐}-9-메틸-3,9-디아자비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6-디카르복실산 3- tert -부틸 에스테르 6-에틸 에스테르의 1:1 혼합물 (F)의 제조
BuLi (헥산 중의 1.6 M, 3.2 ml, 5.12 mmol)을 THF (4 ml)내에서 화합물 D (1.8 g, 5 mmol) 용액에 -78 ℃ 에서 첨가하였다. 그 혼합물을 30분 동안 이 온도에서 교반한 후, ZnCl2 (THF 중의 1 M, 3시간 동안 160 ℃에서 건조된 ZnCl2와 THF 로부터 제조됨, 6 ml, 6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 따뜻해지도록 놓아두었다가 THF (6 ml)내의 비시클로노넨 E (0.91 g, 2 mmol)의 용액과, Pd(PPh3)4 (58 mg, 0.05 mmol)를 차례로 첨가하였다. 그 혼합물을 40 ℃로 가열하고 그 온도에서 30분 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 (3회) 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조시킨 후 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 그것을 FC (헵탄/AcOEt 50:50 → 0/100; 그리고 나서 EtOAc/MeOH 95/5)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.49 g, 41 %). LC-MS; Rt=1.03 ES+:589.36.
(1R, 5S)-7-{(2S)-4-[3-( tert - 부틸디메틸실라닐옥시 )-2- 메틸프로폭시 ] 페닐 }-3,9-디아자비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6,9-트리카르복실산 3- tert -부틸 에스테르 6-에틸 에스테르 9-(2,2,2- 트리클로로 -1,1-디메틸에틸) 에스테르와 (1S, 5R)-7-{(2S)-4-[3-( tert - 부틸디메틸실라닐옥시 )-2- 메틸프로폭시 ] 페닐 }-3,9- 디아자비시클로[3.3.1]논 -6-엔-3,6,9-트리카르복실산 3- tert -부틸 에스테르 6-에틸 에스테르 9-(2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸에틸) 에스테르의 1:1 혼합물 (G)의 제조
CH2ClCH2Cl (10 ml)내에서 비시클로노넨 F (0.49 g, 0.83 mmol)와 β,β,β-트리클로로-tert-부틸클로로포르메이트 ( 1 g, 4.15 mmol)의 용액을 환류 온도로 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 놓아두었다가 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 FC (EtOAc/헵탄 5/95 → 10/90)에 의해 정제하여 표제 화 합물을 얻었다 (0.40 g, 61 %). LC-MS: Rt=1.33. ES+:777.25.
(1R, 5S)-7-[4-((2R)-3-히드록시-2- 메틸프로폭시 ) 페닐 ]-3,9- 디아자비시클로[3.3.1]논 -6-엔-3,6,9-트리카르복실산 3- tert -부틸 에스테르 6-에틸 에스테르 9-(2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸에틸) 에스테르와 (1S, 5R)-7-[4-((2S)-3-히드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-3,9-디아자비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6,9-트리카르복실산 3-tert-부틸 에스테르 6-에틸 에스테르 9-(2,2,2- 트리클로로 -1,1-디메틸에틸) 에스테르의 1:1 혼합물 (H)의 제조
THF (5 ml)내의 비시클로노넨 G (0.40 g, 0.51 mmol)의 용액에 TBAF (THF내의 1M 용액, 0.76 ml, 0.76 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 냉각조를 제거하고 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 거기에 AcOEt와 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하였다. 수성층을 AcOEt로 추출하고 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조시킨 다음 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 그것을 FC (헵탄/EtOAc 30/70 → 50/50 → 2/1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.26 g, 78 %).
LC-MS; Rt=1.95분.
(1R, 5S)-7-{4-[(2S)-2- 메틸 -3-(2,3,6- 트리플루오로페녹시 ) 프로폭시 ] 페닐 }-3,9-디아자비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6,9-트리카르복실산 3- tert -부틸 에스테르 6-에틸 에스테르 9-(2,2,2- 트리클로로 -1,1-디메틸에틸) 에스테르와 (1S, 5R)-7-{4-[(2S)-2- 메틸 -3-(2,3,6- 트리플루오로페녹시 ) 프로폭시 ] 페닐 }-3,9- 디아자비시클로 [3. 3.1]논 -6-엔-3,6,9-트리카르복실산 3- tert -부틸 에스테르 6-에틸 에스테르 9- (2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸에틸) 에스테르의 1:1 혼합물 (J)의 제조
2,3,6-트리플루오로페놀 (0.07 g, 0.48 mmol)과 DIPEA (0.007 ml, 0.04 mmol)을 톨루엔 (5 ml)내의 화합물 H (0.26 g, 0.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 거기에 아조디카르복실산 디피페리드 (0.15 g, 0.6 mmol)를 첨가하고, 트리부틸포스핀 (0.20 ml, 0.8 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반한 후 80 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 물을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시킨 후 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 그것을 FC (헵탄/EtOAc 20/80)로 정제하여 표제 화합물 (0.28 g, 89 %)을 얻었다.
LC-MS; Rt=1.26분, ES+:795.08.
(1R, 5S)-7-{4-[(2S)-2- 메틸 -3-(2,3,6- 트리플루오로페녹시 ) 프로폭시 ] 페닐 }-3,9-디아자비시클로[3.3.1]논-6-엔-3,6,9-트리카르복실산 3- tert -부틸 에스테르 9-(2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸에틸) 에스테르와 (1S, 5R)-7-{4-[(2S)-2-메틸-3-(2,3,6- 트리플루오로페녹시 ) 프로폭시 ] 페닐 }-3,9- 디아자비시클로[3.3.1]논 -6-엔-3,6,9-트리카르복실산 3- tert -부틸 에스테르 9-(2,2,2- 트리클로로 -1,1-디메틸에틸) 에스테르의 1:1 혼합물 (K)의 제조
EtOH (5 ml)내의 비시클로노넨 J (0.28 g, 0.36 mmol)와 수성 1 M NaOH (3.6 ml, 3.6 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 수성 1 M HCl로 산성화하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 (3회) 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 물질을 FC (헵탄/EtOAc 30/70 → 50/50)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.20 g, 72 %). LC-MS: Rt=1.19, MS-: 765.17.
(1R, 5S)-6-[시클로프로필-(2,3-디클로로벤질)카바모일]-7-{4-[(2S)-2-메틸-3-(2,3,6- 트리플루오로페녹시 ) 프로폭시 ] 페닐 }-3,9- 디아자비시클로[3.3.1]논 -6-엔-3,9-디카르복실산 3- tert -부틸 에스테르 9-(2,2,2- 트리클로로 -1,1-디메틸에틸) 에스테르와 (1S, 5R)-6-[시클로프로필-(2,3-디클로로벤질)카바모일]-7-{4-[(2S)-2-메틸-3-(2,3,6- 트리플루오로페녹시 ) 프로폭시 ] 페닐 }-3,9- 디아자비시클로[3.3.1]논 -6-엔-3,9-디카르복실산 3- tert -부틸 에스테르 9-(2,2,2- 트리클로로 -1,1-디메틸에틸) 에스테르의 1:1 혼합물 (L)의 제조
CH2Cl2 (5 ml)내의 비시클로노넨 K (0.20 g, 0.26 mmol), (2,3-디클로로벤질)시클로프로필아민 (0.17 mg, 0.78 mmol), DMAP (0.004 g, 0.06 mmol), DIPEA (0.18 ml, 1.0 mmol), HOBt (0.04 g, 0.32 mmol) 및 EDC·HCl (0.074 g, 0.39 mmol)의 혼합물을 2일 동안 교반하였다. 그런 다음 EDC·HCl (0.074 g, 0.39 mmol)과 DIPEA (0.07 ml, 0.39 mmol)를 첨가하고, 교반을 2일 동안 계속하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 수성 1 M HCl로 세척하였다 (2회). 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과한 다음 용매를 감압하에 제거하였다. 그것을 FC (헵탄/EtOAc 20:80 → 30/70)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.11 g, 44 %). LC-MS: Rt=1.34분; ES+: 964.19.
(1R, 5S)-7-{4-[(2S)-2- 메틸 -3-(2,3,6- 트리플루오로페녹시 ) 프로폭시 ] 페닐 }-3,9-디아자비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 시클로프로필-(2,3-디클로로벤질)아미드와 (1S, 5R)-7-{4-[(2S)-2- 메틸 -3-(2,3,6- 트리플루오로페녹시 ) 프로폭시 ] 페 닐}-3,9-디아자비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 시클로프로필 -(2,3- 디클로로 벤질)아미드의 1: 혼합물의 제조
비시클로노넨 L (0.11 g, 0.11 mmol)을 THF (3 ml)와 AcOH (0.3 ml)에 녹이고 아연 (0.14 g, 2.2 mmol)으로 처리하였다. 현탁액을 2시간 동안 교반하였고 Titan® HPLC 필터를 통해 여과하였다. 여과물을 감압하에 증발시키고 남은 잔류물을 다음 단계에서 추가의 정제 과정 없이 사용하였다.
CH2Cl2 (2 ml)내의 앞서 얻어진 물질 (0.08 g, 0.11 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후 4 M HCl/디옥산 (2 ml)을 첨가하였다. 실온에서 2.5시간이 지난 후에 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 고진공하에서 건조시켰다. 표제 화합물을 예비-HPLC에 의해 정제하였다. LC-MS: Rt=0.80분; ES+: 660.38.
일반식 I의 화합물 및 그것들의 염의 활성을 측정하기 위하여 다음의 분석을 수행하였다.
본 발명의 화합물에 의한 인간 재조합 레닌의 억제
효소를 이용한 시험관내 분석을 384-웰 폴리프로필렌 플레이트 (Nunc)에서 수행하였다. 분석 완충액은 1 mM의 EDTA와 0.1 %의 BSA를 함유하고 있는 10 mM의 PBS (Gibco BRL)로 이루어졌다. 인큐베이션 물질은 웰 당 50 ㎕의 효소 혼합물과 2.5 ㎕의 DMSO중의 레닌 억제제로 구성되었다. 효소 혼합물은 4 ℃에서 사전에 혼합하였고, 다음의 성분들로 구성되었다:
＊ 인간 재조합 레닌 (0.16 ng/ml)
＊ 합성 인간 안지오텐신(1-14) (0.5 μM)
＊ 히드록시퀴놀린 술페이트 (1 mM)
혼합물을 37 ℃에서 3시간 동안 인큐베이션하였다.
효소 활성과 그것의 억제를 측정하기 위하여, 축적된 AngI 을 384-웰 플레이트 (Nunc)에서 효소 면역분석법 (EIA)에 의해 검출하였다. 5 ㎕의 인큐베이션 물질 또는 표준 물질을 사전에 AngI과 우혈청 알부민의 공유 복합체 (AngI-BSA)로 코팅하여 놓은 면역 플레이트에 옮겼다. 0.01 %의 트윈 20을 포함하는 상기에서 언급한 분석 완충액내의 AngI-항체 75 ㎕를 첨가하고 일차로 4 ℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 플레이트를 0.01 %의 트윈 20을 포함하는 PBS로 3회 세척한 후, 2시간 동안 실온에서 항토끼-과산화효소 결합 항체 (WA 934, Amersham)와 함께 인큐베이션하였다. 플레이트를 3회 세척한 다음 과산화효소 기질인 ABTS (2,2'-아지노-디-(3-에틸벤즈티아졸린술포네이트))를 첨가하고, 플레이트를 60분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 0.1 M 시트르산 pH 4.3을 사용하여 반응을 중지시킨 후, 플레이트를 미소플레이트 판독기로 405 nm에서 평가하였다. 각 농도 지점에서 억제 백분율을 계산하였고, 효소 활성이 50 % 억제된 (IC50) 레닌 억제의 농도를 측정하였다. 시험한 모든 화합물의 IC50-값은 100 nM 아래였다. 그러나 선택된 화합물은 매우 양호한 생체내 활성을 나타냈고, 선행 기술의 화합물보다 대사상으로도 더 안정하였다.
본 발명의 신규한 3,9-디아자비시클로[3.3.1]노넨 유도체를 심장혈관 장애 및 신장 기능부전시 레닌 억제제로서, 선행 기술의 화합물보다 매우 양호한 생체내 활성을 나타내며, 대사상으로도 안정하게 사용할 수 있다.

Claims (12)

  1. 다음 일반식 I의 화합물, 및 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미체 혼합물, 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체적 라세미체, 부분입체적 라세미체의 혼합물, 및 메소-형태와 같은 거울상이성질체의 혼합물, 및 약제학적으로 허용될 수 있는 염, 용매 복합체 및 형태학적 형태,
    일반식 I
    Figure 112005062946657-PCT00003
    상기 식에서,
    W는 메타 또는 파라 위치에서 V에 의해 치환되는, 6각형의, 벤젠-융합되지 않은 페닐 또는 헤테로아릴 고리이고,
    V는 -O-CH2-CH(OCH3)-CH2-O-; -O-CH2-CH(CH3)-CH2-O-; -O-CH2-CH(CF3)-CH2-O-; -O-CH2-C(CH3)2-CH2-O-; -O-C(CH3)2-CH2-O-; -O-CH2-CH(CH3)-O-; -O-CH(CH3)-CH2-O-; -O-CH2-C(CH2CH2)-O-; -O-C(CH2CH2)-CH2-O- 이며,
    U는 아릴, 헤테로아릴을 나타내고,
    T는 -CONR1-; -(CH2)pOCO-; -(CH2)pN(R1)CO-; -(CH2)pN(Rl)SO2-; 또는 -COO-를 나타내며,
    Q는 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌을 나타내고,
    M은 수소, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴을 나타내며,
    L은 -R3; -COR3; -COOR3; -CONR2R3; -SO2R3; -SO2NR2R3; -COCH(아릴)2를 나타내고,
    R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 시클로알킬-저급 알킬을 나타내며,
    R2 및 R2'은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬-저급 알킬을 나타내고,
    R3은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬-저급 알킬, 아릴-저급 알킬, 헤테로아릴-저급 알킬, 헤테로시클릴-저급 알킬, 아릴옥시-저급 알킬, 헤테로아릴옥시-저급 알킬을 나타내는 것으로, 이들 기는 치환되지 않거나 히드록시, -OCOR2, -COOR2, 저급 알콕시, 시아노, -CONR2R2', -CO-모르폴린-4-일, -CO-((4-저급알킬)피페라진-1-일), -NH(NH)NH2-, -NR4R4', 또는 저급 알킬로 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있지만, 단 탄소 원자는 이 탄소 원자가 sp3-혼성화되는 경우 최대 하나의 헤테로원자에 부착되어야 하며,
    R4 및 R4'은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, -COOR2, -CONH2를 나타내고,
    k는 0 또는 1의 정수이며,
    m 및 n은 0 또는 1의 정수를 나타내는데, 단 m이 1의 정수를 나타낼 때는 n은 정수 0이어야 하고, n이 정수 1을 나타낼 때는 m은 0의 정수를 나타내야 하며, k가 정수 0을 나타내는 경우 n은 정수 0을 나타내야 하고,
    p는 정수 1, 2, 3 또는 4이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 W, V, U, T, Q, L, 및 M은 상기 일반식 I에 대해 규정된 것과 같고, k는 1이며, n은 0이고 m은 1인 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 및 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미체 혼합물, 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체적 라세미체, 부분입체적 라세미체의 혼합물, 및 메소-형태와 같은 거울상이성질체의 혼합물, 및 약제학적으로 허용될 수 있는 염, 용매 복합체 및 형태학적 형태.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 W, V, U, T, Q, M, k, m, 및 n은 상기 일반식 I에 대해 규정된 것과 같고, L은 -COR3'', -COOR3'', -CONR2''R3''을 나타내며, 이 때 R2'' 및 R3''은 독립적으로 저급 알킬, 저급 시클로알킬-저급 알킬을 나타내며, 저급 알킬 및 저급 시클로알킬-저급 알킬기는 치환되지 않거나 할로겐, -CN, -OH, -OCOCH3, -CONH2, -COOH, 또는 -NH2로 단일치환되고, 단 탄소 원자는 이 탄소 원자가 sp3-혼성화된 경우에는 최대 하나의 헤테로원자에 부착되는 것을 조건으로 하는 것을 특징으로 하는 화합물, 및 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미체 혼합물, 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체적 라세미체, 부분입체적 라세미체의 혼합물, 및 메소-형태와 같은 거울상이성질체의 혼합물, 및 약제학적으로 허용될 수 있는 염, 용매 복합체 및 형태학적 형태.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 W, V, U, L, k, m, 및 n은 상기 일반식 I에 대해 규정된 것과 같고, T는 -CONR1-을 나타내며, Q는 메틸렌을 나타내고, M은 아릴, 헤테로아릴을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물, 및 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미체 혼합 물, 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체적 라세미체, 부분입체적 라세미체의 혼합물, 및 메소-형태와 같은 거울상이성질체의 혼합물, 및 약제학적으로 허용될 수 있는 염, 용매 복합체 및 형태학적 형태.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 W, U, L, T, Q, M, k, m, 및 n은 상기 일반식 I에 대해 규정된 것과 같고, V는 -O-CH2-CH(CH3)-CH2O-, -O-CH2-C(CH3)2-CH2-O-를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물, 및 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미체 혼합물, 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체적 라세미체, 부분입체적 라세미체의 혼합물, 및 메소-형태와 같은 거울상이성질체의 혼합물, 및 약제학적으로 허용될 수 있는 염, 용매 복합체 및 형태학적 형태.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 V, U, T, Q, M, L, k, m, 및 n은 상기 일반식 I에 대해 규정된 것과 같고, W는 1,4-이중치환된 페닐 고리를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물, 및 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미체 혼합물, 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체적 라세미체, 부분입체적 라세미체의 혼합물, 및 메소-형태와 같은 거울상이성질체의 혼합물, 및 약제학적으로 허용될 수 있는 염, 용매 복합체 및 형태학적 형태.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 W, V, Q, T, M, L, m, 및 n은 상기 일반식 I에 대해 규정된 것과 같고, U는 단일-, 이중-, 또는 삼중-치환된 페닐 또는 헤테로아릴이며, 이 때에 치환기는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, CF3인 것을 특징으로 하는 화합물, 및 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미체 혼합물, 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체적 라세미체, 부분입체적 라세미체의 혼합물, 및 메소-형태와 같은 거울상이성질체의 혼합물, 및 약제학적으로 허용될 수 있는 염, 용매 복합체 및 형태학적 형태.
  8. 제 1 항 내지 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    다음 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    (1R, 5S)-7-{4-[(2S)-2-메틸-3-(2,3,6-트리플루오로페녹시)프로폭시]-페닐}-3,9-디아자비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 시클로프로필-(2,3-디클로로벤질)아미드;
    (1S, 5R)-7-{4-[(2S)-2-메틸-3-(2,3,6-트리플루오로페녹시)프로폭시]페닐}-3,9-디아자비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 시클로프로필-(2,3-디클로로벤질)아미드;
    (1R, 5S)-7-{4-[(2S)-2-메틸-3-(2,3,6-트리플루오로페녹시)프로폭시]-페닐}- 3,9-디아자비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 시클로프로필-(2,3-디클로로벤질)아미드와 (1S, 5R)-7-{4-[(2S)-2-메틸-3-(2,3,6-트리플루오로페녹시)프로폭시]페닐}-3,9-디아자비시클로[3.3.1]논-6-엔-6-카르복실산 시클로프로필-(2,3-디클로로벤질)아미드의 혼합물.
  9. 최소한 하나의 제 1 항 내지 8 항 중 어느 한 항의 화합물과 통상의 담체 물질 및 보조제를 함유하는 약제학적 조성물로서, 심장혈관 및 신장 질병, 고혈압, 충혈성 심장 질환, 폐고혈압, 심장 기능부전, 신장 기능부전, 신장 또는 심근의 허혈, 아테롬성 동맥경화증, 신장 질환, 발기 기능장애, 사구체신염, 신장성 복통, 녹내장, 당뇨 합병증, 혈관 또는 심장 수술 후의 합병증, 재협착증, 기관 이식 후 면역억제제를 사용한 치료의 합병증, 및 RAS와 관련된 것으로 알려져 있는 다른 질병을 포함하여, 레닌-안지오텐신 시스템 (RAS)의 조절장애와 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물.
  10. 고혈압, 충혈성 심장 질환, 폐고혈압, 심장 기능부전, 신장 기능부전, 신장 또는 심근의 허혈, 아테롬성 동맥경화증, 신장 질환, 발기 기능장애, 사구체신염, 신장성 복통, 녹내장, 당뇨 합병증, 혈관 또는 심장 수술 후의 합병증, 재협착증, 기관 이식 후 면역억제제를 사용한 치료의 합병증, 및 RAS와 관련된 다른 질병을 포함하여, RAS와 관련된 질병의 치료 또는 예방 방법으로서,
    제 1 항 내지 8 항 중 어느 한 항의 화합물을 사람 또는 동물에게 투여하는 것으로 이루어지는 방법.
  11. 제 1 항 내지 8 항 중 어느 한 항의 화합물을 고혈압, 충혈성 심장 질환, 폐고혈압, 심장 기능부전, 신장 기능부전, 신장 또는 심근의 허혈, 아테롬성 동맥경화증, 신장 질환, 발기 기능장애, 사구체신염, 신장성 복통, 녹내장, 당뇨 합병증, 혈관 또는 심장 수술 후의 합병증, 재협착증, 기관 이식 후 면역억제제를 사용한 치료의 합병증, 및 RAS와 관련된 것으로 알려져 있는 다른 질병을 포함하여, RAS와 관련된 질병을 치료 또는 예방하기 위하여 사용되는 것을 특징으로 하는 제 1항 내지 8항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  12. ACE-억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 내피 수용체 길항제, 혈관확장제, 칼슘 길항제, 칼륨 활성화제, 이뇨제, 교감신경 차단제, 베타-아드레날린성 길항제, 알파-아드레날린성 길항제, 및 중성 엔도펩티다제 억제제를 포함하는 다른 약리학적으로 활성을 나타내는 화합물과 조합되어 제 9 항 내지 11 항 중 어느 한 항에 열거된 것과 같은 질병의 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는, 제 1 항 내지 8 항 중 어느 한 항의 하나 또는 둘 이상의 화합물의 용도.
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